Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
(1) (2)
(3) (4)
(5)
1.4. Psoriazis pustular
Psoriazisul pustular este caracterizat de pustule sterile, multiple și coagulate. Această
patologie poate fi localizată sau generalizată. Au fost descrise două fenotipuri distincte:
psoriazis pustulosa palmoplantar (PPP) și acrodermatită continuă de Hallopeau (ACS).
Ambele afectează mâinile și picioarele; PPP se manifestă la nivelul palmelor și tălpilor, iar
ACS este mai dezordonat localizat la vârfurile degetelor mâinilor și degetelor de la picioare.
Psoriazisul pustular generalizat se dezvoltă progresiv și rapid caracterizat prin roșeață difuză
și pustule subcorneale, și este însoțit deseori de simptome sistemice.
Psoriazisul eritrodermic este o condiție acută în care peste 90% din suprafața corpului
este eritematoasă și inflamată. Eritroderma poate apărea în toate tipurile de psoriazis și
necesită un tratament urgent.
(6)
Comorbidități în psoriazis
Psoriazisul afectează pielea, poate afecta articulațiile, fiind asociat cu numeroase
patologii. Inflamația nu se limitează numai la nivelul pielii, ci poate ajunge și la diferite
organe. Astfel, s-a postulat că psoriazisul este mai degrabă o boală sistemică, decar una
dermatologică. Pacienții cu psoriazis prezintă hiperlipidemie crescută, hipertensiune arterială,
boală coronariană, diabet de tip II și creșterea indicelui de masă corporală. Sindromul
metabolic, care cuprinde condițiile menționate anterior la un singur pacient, este de două ori
mai frecventă la pacienții cu psoriazis. Placa coronariană este de două ori mai des întâlnită la
pacienții cu psoriazis în comparație cu un grup de pacienți martor. Numeroase studii au
demonstrat o prevalență mare de a bolilor diabetice și cardiovasculare corelate cu severitatea
psoriazisului. Opiniile sunt împărțite în ceea ce privește contribuția psoriazisului ca factor de
risc cardiovascular. Dovezile susțin că psoriazisul poate crește riscul de infarct miocardic,
accident vascular cerebral și moartea datorată bolilor cardiovasculare. Riscul a fost găsit și în
cazul pacienților cu forme ușoare și medii de psoriazis.
Prin evaluarea tomografică a inflamației vasculare, s-a constatat că psoriazisul
reprezintă un factor negativ. Inflamația foci a fost înregistrată așa cum era de așteptat la
nivelul pielii, articulațiilor și tendoanelor. De asemenea, la nivelul ficatului și la nivelul aortei
s-a descoperit o inflamație sistemică subclinică. În plus, inflamația a fost redusă în ficat,
splină și aortă după tratamentul cu ustekinumab. Un nou biomarker pentru evaluarea riscului
de boli cardiovasculare la pacienții cu psoriazis a fost propus spectroscopia de rezonanță
magnetică nucleară.
Inflamația psoriazică a articulațiilor duce la artrita psoriazică. În general, manifestările
la nivelul pielii preced artrita psoriazică, care împărtășește cronicitatea psoriazisului și
necesită terapia sistemică datorate unei potențiale progresii distructive. Artrita psoriazică se
dezvoltă la un procent mai mare de 40% dintre pacienții cu psoriazis; aproximativ 15% dintre
pacienți nu sunt diagnosticați de artrita psoriazică. Varianta poliarticulară este frecvent
asociată cu implicarea unghiilor. Acestea pot prezenta o inflamație psoriazică și poate să
afecteze mai mult de jumătate dintre pacienții cu psoriazis. Prezentarea clinică a psoriazisului
unghiilor depinde de structura afectată de procesul inflamator. Implicarea matricei unghiilor
prezintă: denivelări, leuconichie și onicodistrofie, în timp ce inflamația patului unghiilor se
prezintă ca decolorare, sângerări subunghiale și onicoliză. Unghiile psoriatice sunt asociate
cu artrita psoriazică (80% dintre pacienții cu artrită psoriazică prezintă manifestări la nivelul
unghiilor).
Psoriazisul a fost asociat cu o incidență mare a bolilor cronice gastrointestinale și
renale. De asemenea, această afecțiune a fost asociată cu boala hepatică ușoară. Psoriazisul
poate fi și un factor de risc pentru boala renală cronică și pentru stadiul terminal al acesteia,
independent de factorii de risc tradiționali (demografic, cardiovascular sau legate de
medicamente).
Luate împreună, diferiții factori care contribuie la apariția bolii sistemice din psoriazis
pot avea un efect dramactic asupra calității vieții pacienților. Cea mai mare povară a bolii este
considerată a fi datorate simptomelor patologiei, care include: durerea, pruritul și sângerarea.
Impactul psoriazisului asupra sănătății mintale și psihologice trebuie luat în considerare.
Pacienții cu psoriazis pot prezenta depresie și anxietate însoțite de tentative de suicid.
Tratamentul pentru psoriazis poate duce la reducerea simptomelor anxietății.
2.Patogeneza
Semnul distinctiv al psoriazisului este susținut de inflamația care duce la o proliferare
necontrolată a keratinocitelor și diferențiere disfuncțională. Histologia plăcii de psoriazis se
prezintă sub formă de ,,acanthosis” (hiperplazie epidermică), care stă la baza inflitratelor
inflamatorii compuse din celule dermice dentritice, macrofage, celule T și neutrofile.
Neovascularizarea este, de asemenea, o caracteristică proeminentă. Căile inflamatorii active în
placa de psoriazis și în celelalte variante clinice se suprapun, dar prezintă și diferențe discrete
care reprezintă fenotipul diferit și rezultatele tratamentului.
2.1 Principalele citokine și tipuri de celule în plăcile de psoriazis
Tulburările răspunsurilor imune înnăscute și adaptative sunt responsabile pentru
dezvoltarea și susținerea inflamației psoriazice. O activare a sistemelor imune înnăscute
datorate semnalelor de pericol endogen și citokinele coexistă în mod corespunzător cu
perpetuarea autoinflamatorie la unii pacienți și cu reacții autoimune bazate pe celulele-T la
alți pacienți. Astfel, psoriazisul prezintă trăsături ale unei boli autoimune pe fond
(auto)inflamator cu mecanisme care se suprapun și chiar se potențează reciproc.
Principalele constatări clinice în psoriazis sunt evidente la nivelul stratului extern al
pielii, care este alcătuită din keratinocite. Cu toate acestea, dezvoltarea plăcii de psoriazis nu
se limitează la inflamația stratului epidermic, ci mai degrabă este modelată de interacțiunea
keratinocitelor cu diferite tipuri de celule (celule imune înnăscute și vascularizație) care
acoperă stratul dermic a pielii. Patogeneza psoriazisului poate fi conceptualizată într-o fază de
inițiere, eventual declanșate de traumă (fenomenul Koebner), infecții sau medicamente și o
fază de întreținere caracterizată printr-un progresie clinică cronică.
Este cunsocut că celulele dendritice joacă un rol important în starea inițială a bolii.
Celulele dendritice sunt celule prezentatoare de antigen. Cu toate acestea, activarea lor în
psoriazis nu este foarte clară. Unul dintre mecanismele propuse implică recunoașterea
peptidelor antimicrobiene care sunt secretate de keratinocite ca răspuns la rănire și sunt
supraexprimate în piele psoriazică. Printre cele mai studiate peptide antimicrobiene sunt
LL37, β-defensine și proteinele S100. LL37 sau catelicidinul i-a fost atribuit rolul patogen în
psoriazis. Acesta este produs de keratinocitele deteriorate și, care, ulterior, formează material
auto-genetic din alte celule distruse. LL37 legat de ADN stimulează receptorul 9 toll-like
(TLR9) în celulele dendritice plasmacitoide. Activarea acestor celule dendritice reprezintă
cheia dezvoltării plăcii de psoriazis și este caracterizat de producția tipului I de interferon
(INF-α și IFN-β). Semnalizarea IFN de tip I indică maturarea fenotipică a celulelor dendritice
mieloide și a fost implicat în diferențierea și funcționarea celulelor Th1 si Th17, respectiv în
producția de INF- Ɣ și interleukina IL-17.
În timp ce complexul LL37-ADN stimulează celulele dendritice plasmacioide prin
TLR9, LL37 legat de ARN stimulează aceleași celule prin TLR7. În plus, complexul LL37-
ARN actionează asupra celulelor dendritice mieloide prin TLR8. Celulele dendritice mieloide
activate migrează în ganglionii limfatici drenați și secretă factorul de necroză tumorală (TNF-
α), IL-23 și IL-12, ultimele două modulând diferențierea și proliferarea subseturilor de celule
Th17 și Th1. În plus, monocitele slan, care sunt importante celule proinflamatorii găsite în
leziunile psoriazice, răspund la activarea LL37-ARN prin secretarea unor cantități mari de
TNF-α, IL-12, and IL-23.
Activarea răspunsului imun adaptativ prin subtipuri de celule T conduce la faza de
întreținere a inflamației psoriazice. Citokine Th17, numite IL-17, IL-21 și IL-22 activează
proliferarea keratinocitelor în epidermă.
Mediul inflamator activează proliferarea keratinocitelor prin TNF-α, IL-17 și IFN- Ɣ.
Keratinocitele sunt, de asemenea, activate de LL37 și ADN, și cresc foarte mult producția de
IFN de tip I. În plus, participă activ la cascada inflamtorie prin citokine (IL-1, IL-6 și TNF-α),
chemokine și secreție de AMP.
Calea inflamatorie TNF-α-IL-23-Th17 caracterizează psoriazisul de tip placă. Familia
IL-17 este compusă din șase membrii: IL-17 A-F. Acestea sunt produse de diferite tipuri de
celule și sunt reglatori importanți ai răspunsurilor inflamatorii. Până în prezent, semnalizarea
relevantă din punct de vedere clinic în psoriazis este mediată mai ales de IL-17A și IL-17F;
ambele acționează pe același receptor, dar au potențe diferite. IL-17A exercită un efect mai
puternic decât IL-17F, iar heterodimerul IL-17A/IL-17F are un efect intermediar. IL-17A se
leagă de receptorul său trimeric compus din două subunități IL-17RA și o subunitate IL-
17RC, care a dus la recrutarea proteinei adaptor ACT1. Interacțiunea dintre ACT1 și
complexul receptorilor IL-17 duce la activarea unei serii de kinaze intracelulare incluzând:
kinază extracelulară reglată de semnal (ERK), p38 MAPK (p38 mitogen-activated protein
kinases), TGF-beta-kinază activată (TAK1), l-kappaB kinază (IKK) și glicogen sintetaza
kinaza 3 beta (GSK-3 beta).
Medicamentele care vizează TNF-α, IL-23 și IL-17 și căile de semnalizare, cum ar fi
JAK/STAT, sunt eficiente în managementul clinic al plăcilor de psoriazis. Cu toate acestea,
căile inflamatorii alternative pot fi valabile și pentru variantele diferite de psoriazis.
2.2.Fiziopatologia în variante diferite de psoriazis
Întrucât axa TNF-α-IL23-Th17 joacă un rol central în psoriazisul în plăci mediat cu
celule T, sistemul imunitar înnăscut pare să joace un rol mai proeminent în variantele
pustuloase ale psoriazisului. Diferite patomecanisme sunt asociate cu subtipuri de psoriazis.
În psoriazisul gutat, superantigenii streptococici sunt considerați stimulatori a
expansiunii celulelor T în piele. S-a demonstrat că există o omologie secvențială considerabilă
între proteina M streptococică și keratina umană.
Psoriazisul pustular se caracterizează prin expresia crescută a IL-1β, IL-36α și IL-36 Ɣ,
în comparație cu psoriazisul vulgar. Cu toate acestea, IL-17 de semnalizare este, de asemenea,
implicată în psoriazisul pustular și pacienții cu psoriazis pustular generalizat fără mutații ale
IL-36R au răspuns la tratamente anti-IL-17.
În psoriazisul unghiilor și în artrita psoriazică, o expresie crescută a TNF-α, NFkB, IL-
6 și IL-8 în unghiile afectate de psoriazis este în concordanță cu markerii inflamatori găsiți pe
leziunile psoriazice ale pielii. Fiziopatologia artritei psoriazice este explicată astfel: citokinele
proinflamatorii (IL-1, IFN-Ɣ, TNF-α) ajung în țesutul sinovial al articulațiilor. Infiltrarea
celulelor în artrita psoriazică, în țesuturi și în lichidul sinovial a dus la extinderi mari de celule
T CD8+. Distrugerea osoasă este parțial mediată prin IL-17A semnal, care induc activarea
receptorului pentru factorul nuclear kappa b, și care la rândul său activează osteoclastele.
Citokinele proinflamatorii IL-1β și TNF-α acționează sinergic la locul inflamației.
2.3.Autoimunitatea în psoriazis
Psoriazisul prezintă mecanisme patologice autoimune. Această zonă de cercetare
importantă va permite o înțelegere mai profundă a măsurii în care celulele T specifice
autoantigenului contribuie la dezvoltarea, cronificarea și evoluția generală a bolii.
LL37 este unul dintre cei mai studiați antigeni în psoriazis. Celulele CD4+ și CD8+
specifice pentru LL37 au fost găsite la două-treimi dintre pacienții cu plăci de psoriazis
moderate până la stadii grave. Celulele T specifice LL37 produc IFN-Ɣ, iar celulele T CD4+
produc și IL-17, IL-21 și IL-22. Celulele T specifice LL37 pot fi găsite în leziunile pielii sau
în sânge, unde se corelează cu activitatea bolii. Celulele T CD8+ activate prin LL37 se
angajează în epidermotropism, în recunosșterea autoantigenă și în secreția ulterioară de
citokine Th17. Proteina melanocitară ADAMTSL5 s-a dovedit a fi un autoantigen HLA-
C*06:02 recunoscut de o celulă TCR CD8+ autoreactivă. Această constatare stabilește
melanocitele ca celule țintă autoimune, dar nu exclude alte ținte celulare.
Alți candidați autoantigenici sunt reprezentați de antigenele lipidice generate de
fosfolipaza A2 și keratina 17 derivată din foliculul de păr. Expunerea keratinei 17 duce doar
la proliferarea celulelor T CD8+ la pacienții cu alela HLA-Cw*0602.
2.4.Genetica
Psoriazisul are o componentă genetică care este susținută de modelele de agregare
familială. Rudele de gradul I și cele de gradul al II-lea alea pacienților cu psoriazis au o
incidență crescută a dezvoltării psoriazisului, în timp ce gemenii monozigoți au un risc de
două până la de trei ori mai mare în comparație cu gemenii dizigoți. Determinarea efectului
precis al geneticii în modelarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptive s-a dovedit
problematică pentru psoriazis și alte numeroase boli mediate imunitar. Genetica celorlalte
variante asociate psoriazisului sunt implicate în diferite procese biologice, incluzând funcții
imune precum: prezentarea antigenului, inflamația și biologia keratinocitelor.
2.4.1. Prezentarea antigenului
Studiile de legătură la nivel de genom ale familiilor afectate de psoriazis au detectat
până în prezent cel puțin 60 de loci cromozomiali legați de susceptibilitatea psoriazică; cel
mai proeminent locus este PSORS1 cărora li s-a atribuit până la 50% din eritabilitatea bolii.
PSORS1 este situat pe cromozomul 6p21 în cadrul complexului major de histocompatibilitate
(MHC), care se află în mod specific în regiunea telomerică clasa I a HLA-B și se întinde pe
un segment de aproximativ 220 kb-lungime și corespunde la HLA-Cw6. HLA-Cw6 este
strâns legată de psoriazisul cu debut precoce și acut. HLA-C*06:02 este prezentă la mai mult
de 60% dintre pacienții și crește riscul de psoriazis de nouă până la 23 de ori. Cu toate
acestea, nu ar putea fi stabilită o legătură între psoriazisul cu debut târziu sau psoriazisul
pustular și PSORS1, eventual reflectând un fond genetic heterogen asociat cu diferite
fenotipuri clinice. PSORS4 se întinde pe gena CARD14, în timp ce PSORS4 este situat în
complexul de diferențiere epidermală.
Rezultatele numeroaselor studii de asociere la nivel de genom în psoriazis sunt clare
cu rolul important al PSORS1 ca factor de risc, dar s-au descoperit, de asemenea, peste 50 de
polimorfisme a unei singure nucleotide care urmează să fie asociate cu psoriazis.
2.5. Epigenetică
Căutarea eritabilității lipsă asociate cu genele candidat ale psoriazusului a determinat
căutarea modificărilor epigenetice. Mecanismele epigenetice modifică expresia genelor fără a
se schimba secvența genomică; câteva exemple includ: ARN lung necodificat (IncARN),
microARN silențios (miARN) și metilarea citozinei și guaninei.
IncARN are cel puțin 200 de nucleotide și nu are transcrise proteine. Cel puțin 971 de
IncRNA-uri s-a constatat că sunt exprimate diferențial în plăcile psoriazice în comparație cu
pielea normală.
MiARN-urile sunt ARN-uri mici, conservate evolutiv, care nu codifică, care se
asociază cu secvențe complementare în moleculele de ARNm și reglează expresia genelor la
nivel post-transcripțional. Un rol important a fost atribuit miR-31, care se găsește în pielea
psoriazică și reglează NF-kB de semnalizare, precum și atragerea leucocitelor și semnalele
endoteliale de activare a celulelor produse de keratinocite. MiR-21 este un oncomiR cu rol în
inflamație și a fost dovedit că sunt într-o cantitate mare în pielea psoriazică. Creșterea miR-21
nu a fost localizat numai în epidermă, dar se găsește și în infiltratele dermice inflamatorii și se
corelează cu expresia ARNm a TNF-α. MiR-221 și miR-222 se găsesc într-o cantitate în
pielea psoriazică. Expresia aberantă a miR-21, miR-221 și miR-222 se corelează cu o
dereglare a inhibitorului tisular al metaloproteazei 3 (TIMP3). TIMP3 este un membru al
familiei de metaloproteaze cu o gamă largă de funcții. Nivelurile crescute de miRs duc la
activarea metaloproteazelor, care conduc la inflamație (parțial prin semnalizare de TNF-α) și
proliferare epidermică. MiR-210 s-a dovedit a fi foarte exprimată la pacienții cu psoriazis și a
indus diferențierea Th17 și Th1 în timp ce inhibă diferențierea Th2 prin represiunea STAT6 și
LYN.
Nivelurile serice de miR-33, miR-126 și miR-143 au fost propuse ca biomarkeri
potențiali ai bolii. Cu toate acestea, studiile nu au reușit până în prezent să prezinte în mod
constant elevații ale unui singur miARN la pacienții psoriazici. Astfel, modificările expresiei
miARN sunt mai bine interpretate în contextul profilurilor miARN, care s-au schimbat în
urma tratamentului. Profilurile de expresie miARN ar putea fi utilizate pentru a prezice
răspunsul la tratament și personalizarea terapiilor.
Metilarea ADN-ului este un alt mecanism epigenetic cate poate modifica expresia
genelor și implică, în primul rând, alterarea covalentă a secvenței de citozină și guanină.
Metilarea acestei secvențe este, de obicei, represivă, cu excepția cazului în care inhibă
represoarele transcripționale, în cazul în care aceasta duce la activarea genelor. Au fost
detectate aproximativ 1100 de situri de secvențe metilate diferențial între pielea psoriazică și
cea de control. Dintre acesre situri, 12 corespundeau genelor care reglează diferențierea
epidermei. Schimbările spuse despre metilarea ADN-ului au revenit la valoarea inițială în
cadrul tratamentului anti-TNF-α, indicând faptul că metilarea secevnței de citozină și guanină
este dinamică.
2.6. Microbiomul
Microbiomul pielii exercită un rol activ în reglarea imună și în apărarea patogenă prin
stimularea producției de peptide antibacteriene și prin formarea biofilmului. O diferență între
microbiota colonizantă și cea a pielii sănătoase a fost găsită în mai multe boli dermatologice,
inclusiv în dermatita atopică, psoriazis și acneea vulgară. Se presupune că o activare aberantă
imună declanșată de microbiota pielii este implicată în patogeneza autoimună a bolii. De
exemplu, există tot mai multe dovezi că microbiomul în stare stabilă joacă un rol important în
boli autoimune, cum ar fi boli inflamatorii intestinale.
Diversitatea microbiană este crescută în placa psoriazică. În placa psoriazică au fost
descoperite specii de Firmicutes și Actinobacteria. Proteobacteria se găsește în cantitate mai
mare în pielea sănătoasă în comparație cu cea a pacienților cu psoriazis. Cu toate acestea, s-a
constatat că proteobacteriile se găsesc într-o cantitate mai mare în piele cu psoriazis din zona
trunchiului. În pielea psoriazică se observă prezența unei cantități mari de Corynebacterium,
Propionibacterium, Staphylococcus și Streptococcus.
Anumite ciuperci, cum ar fi Malassezia și Candida albicans, și viruși, cum ar fi virusul
papilomului uman, au fost asociați cu psoriazisul. Până în prezent, Malassezia s-a dovedit a fi
cea mai abundentă ciupercă în pielea sănătoasă (Rendon A. et al.,2019).
Tratamentul biologic al psoriazisului
5. Brodalumab (SILIQR)
Mecanism de acțiune: Brodalumab este un anticorp monoclonal uman Ig G2 care se
leagă de receptorul IL-17A și blochează activitățile biologice ale IL-17A, IL-17F, IL-17A/F și
IL-17E. Familia de proteine IL-17 este un grup de șase citokine proinflamatorii (IL-17A-F)
produse de celulele T-helper. Acesta este un mecanism unic de acțiune, deoarece este singurul
medicament biologic din clasa ,,Agenți IL-17” care blochează întregul receptor.
Indicații: Este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever
la pacienții adulți. Un studiu de fază 2 a examinat eficacitatea brodalumabului pentru
tratamentul artritei psoriazice. Acest studiu a arătat că până în săptămâna 12, aproape 40%
dintre pacienți au reușit să atingî 20% îmbunătățirea criteriilor de răspuns (Golbari N.M. et
al., 2022).
Doze: Doza de atac este de 210 mg administrată s. c. în săptpmânile 0,1 și 2. Aceasta
este urmată de o doză de întreținere de 210 mg s.c. la fiecare 2 săîtămâni. Brodalumab are o
eficacitate foarte mare și un debut de acțiune foarte rapid.
Eficacitate: În ceea ce privește eficacitatea, 44% dintre pacienți au atins indicele zonei
și severității psoriazisului (PASI) 100 până în săptămâna 12 în studiile clinice de fază 3.
Debutul foarte rapid de acșiune atinge semnificație statistică pentru PASI 90 în săptămâna 2 și
PASI 100 în săptămâna 4, comparativ cu ustekinumab. Există date pentru salvarea de la
eșecul altor agenți biologici și este indicat pentru pacienții care nu au răspuns sau au pierdut
răspunsul la alte terapii sistemice. Acest medicament reușește frecvent în rândul pacienților
care au eșuat alte medicamente, inclusiv alți agenți IL-17. După 52 de săptămâni de tratament,
mai puțin de 3% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi împotriva brodalumab și niciunul dintre
aceștia nu a fost neutralizat (Brownstone N. D. Et al., 2021). Rezultatele din fază 3 au
demonstrat că pacienții tratați cu brodalumab pot obține o îmbunătățire clinică semnificativă
în comparație cu cei tratați cu placebo. Până în săptămâna 12, 83% dintre pacienții tratați cu
brohdalumab au obținut o reducere cu 75% a zonei psoriazisului și a scorului de severitate
(PASI 75), comparativ cu 3% dintre pacienții tratați cu placebo și aproape 42% au reușit să
obțină o rată de răspuns PASI 100. Studiile de fază 2 care au comparat brodalumab cu
ustekunumab au arătat că la doze standard, brodalumab a reușit să atingă rate mari de PASI
100, 44% și 37% față de 22% și 19% deintre pacienții tratați cu ustekinumab. Brodalumab
este, de asemenea, mai eficient decât ustekinumab la pacienții cu experiență biologică tratați
cu ustekinumab au reuțit să atingă același nivel de eficacitate. În plus, brodalumab a avut un
debut mai rapid de acțiune cu respondenții PASI 75, atingând acest punct de referință într-o
medie de 4,2 săptămâni, comparativ cu 9,4 săptîmâni pentru ustekinumab.
Reacții adverse: Brodalumabul este un medicament care modulează imunitatea,
majoritatea reacțiilor adverse la terapie se referă la un rist crescut de infecție. Cele mai
frecvente reacții adverse: nazofaringita, infecții ale tractului respirator superior, artralgie,
dureri de spate, gastroenterită. Nu există dovezi științifice convingătoare privind creșterea
riscului de tuberculoză. Datele recente de farmacovigilență pe un an publicate în august 2020,
au arătat că nu s-au încheiat noi sinucideri sau tentative de sinucidere, nu există cazuri noi de
boală inflamatorie intestinală și de reacții adverse cardiace (Golbari N.M. et al., 2022).
Costuri: Costurile de tratament sunt semnificativ mai mici și ratele PASI ridicate,
brodalumab s-a dovedit a fi agentul cel mai rentabil pentru tratamentul psoriazisului moderat
pânî la sever (Brownstone N. D. Et al., 2021).
6. Secukinumab (CosentyxR)
Mecanism de acțiune: Secukinumab este un anticorp monoclonal G1k complet uman,
care se leagă selectiv și inhibă IL-17A.
Indicații: Este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci, spondilită anchilozantă,
artrită psoriazică și spondiloartrită axială activă non-radiografică.
Doze: Doza de secukinumab pentru tratamentul psoriazisului începe cu o doză de atac
de 300 mg administrată s.c. în săptămânile 0, 1, 2, 3 și 4, urmată de o doză de întreținere de
300 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni. La pacienții cu greutate corporală mai mică și severitate
minimă a bolii, 150 mg pot fi acceptabile pentru doza de întreținere. Pentru cei care ar avea
nevoie de doze mai mari, cum ar fi cei cu boală rezistentă.
Eficacitate: Secukinumab are o eficacitate excelentă în tratamentul mai multor
domenii ale bolii. Au fost efectuate studii dedicate zonelor dificil de tratat, cum ar fi scalpul,
unghiile și psoriazisul palmoplantar, cu date care arată o eficacitate susținută mai mult de 2
ani pentru ultimile 2 afecțiuni. De asemenea este ultimul medicament biologic cu un studiu
care arată eficacitatea în tratamentul artritei psoriazice axiale. În plus, a fost recunoscut pentru
eficacitatea sa în inhibarea distrugerii articulațiilor psoriazice, făcându-l o alegere mai bună
față de un agent IL-23 sau IL-12. Alături de eficacitatea sa clinică excepțională, are și o rată
de recaptare extrem de ridicată. După întreruperea bruscă a tratamentului și erupția ulterioară,
reluarea secukinumabului a condus la 95% dintre pacienți să obțină PASI 75 până în
săptămâna 12. Secukinumabul are cea mai bună siguranță în ceea ce privește administrarea
dintre toți inhibitorii IL-17.
Reacții adverse: Este unul dintre cele mai bine tolerate medicamente biologice
injectabile in ceea ce privește reacțiile la locul administrării și durerea. S-a constatat că există
foarte puține reacții adverse provocate de secukinumab. S-a observat o creștere ușoară a
infecțiilor fungice superficiale. Candidoza mucocutanată în grupul tratat cu secukinumab a
fost de 1,2% față de 0.3% placebo. În plus, studiile arată un risc crescut de boală inflamatorie
intestinală. Cu toate acestea, incidența bolii inflamatorii intestinale este mai mica de 1 din
1000 de pacienți tratați cu secukinuma (Brownstone N. D. Et al., 2021).
7. Ixekizumab (TaltzR)
Mecanism de acțiune: Ixeuzumab este un anticorp monoclonal IgG4 umanizat cu
afinitate mare pentru IL-17A, care inhibă interacțiunea cu receptorul IL-17.
Indicații: Psoriazisul în plăci (unicul medicament biologic de tip agent IL-17 pentru
tratamentul psoriazisului până la vârsta de 6 ani), artrita psoriazică, spondilita anchilozantă și
spondiloartrita axială non-radiografică. Ixekizumab s-a dovedit a fi superior placebo în
tratamentul psoriazisului pediatric moderat până la sever, iar profilul de siguranță a fost în
general în concordanță cu cel observat la adulți.
Doze: Doza de atac este de 160 mg s.c. și dozele ulterioare de 80 mg în săptămânile 2,
4, 6, 8, 10 și 12. Doza de întreținere este continuată de 80 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni.
Pentru a menține răspunsul la tratament, pacienții pot lua în considerație creșterea modului de
dozare la 80 mg s.c. la fiecare 2 săptămâni.
Eficacitate: Are o eficacitate foarte ridicată, așa cum s-a demonstrat printr-o atingere
PASI 75 la 90% dintre pacienți până în săptămâna 12. Datele de eficacitate indică ixekizumab
ca fiind cel mai rapid efect biologic. Comparația directă a arătat un debut mai rapid al acțiunii
decât guselkumab în tratamentul psoriazisului în plăci și inhibarea distrugerii articulațiilor și a
eroziunii osoase. În plus, când au fost combinate atât ratele PASI 100, cât și rezultatele
ameliorării artritei psoriazice, ixekuzumab a fost superior adalimumab.
Reacții adverse: Ixekizumab este o substanță bine tolerată, cu reacții adverse minime.
Nu are dovezi de risc de tuberculoză. Există o rată mare de durere și reacție la locul injectării,
dar în timpul studiilor de fază III, 97% dintre pacienții cu o reacție nu au considerat-o
suficient de semnificativă pentru a întrerupe studiul. S-a observat că reacția la locul injectării
se îmbunătățește pe parcursul tratamentului. Există o îngrijorare cu privire la riscul crescut de
IBD, cu toate acestea, incidența de IBD este mai mică de 1 la 1000 de pacienți tratați cu
ixekizumab. Studiile au arătat o ușoară creștere a infecțiilor superficiale fungice și cu drojdie,
deși rata de candida în studiile de fază III este încă mai mică de 0,6% în timpul regimului de
dozare o dată la 4 săptămâni comparativ cu 0,5% la placebo (Brownstone N. D. Et al., 2021).
7. Bimekizumab
Mecanism de acțiune: Bimekizumab este un anticorp monoclonal IgG care se leagă
selectiv de o regiune peptidică a receptorului IL-17A și IL-17F, neutralizându-le.
Indicații: Bimekizumab este indicat în tratamentul psoriazisului moderat până la sever
și a artritei psoriazice.
Eficacitate: Rezultatele obținute în studiile de fază III evidențiază că bimekizumabul
are o eficacitate superioară față de adalimumab, ustekinumab, și secukinumab (Freitas E, et
al., 2021). Studiile au demonstrat niveluri superioare de răspuns clinic cu bimekizumab în
comparație cu ustekinumab. În săptămâna 16, 85% dintre pacienții din grupul tratați cu
bimekizumab au obținut un PASI 90 față de 49,7% dintre pacienții tratați cu ustekinumab.
După o doză, s-a observat un debut mai rapid al răspunsului cu bimekinumab comparativ cu
ustekinumab, unde în săptămâna 4, 76,95% dintre pacienți. Răspunsurile clinice cu
bimekizumab au fost durabile până în săptămâna 52, când, PASI 90 a fost atins la 81,6%
dintre pacienții tratați cu bimekizumab spre deosebire de 55,8% dintre pacienții cu
ustekinumab. Datele din studii au arătat un nivel ridicat de clearence al pielii cu bimekinumab
după o doză, la 75,9% dintre pacienții care au obținut PASI 75 față de 1,2% dintre pacienții
tratați cu placebo.
Utilizare: Se află în faza III de studiu (Brownstone N. D. Et al., 2021).
Toleranță, reacții adverse: Bimekizumabul, toate studiile de fază III a arătat că este
bine tolerat, cu un profil de siguranță similar cu celelalte medicamente biologice testate, cu
excepția unei frecvențe mai mari a candidozei orale (Freitas E, et al., 2021).
10. Tildrakizumab (IlumyaR)
Mecanism de acțiune: Tildrakizumab este un anticorp monoclonal umanizat IgG1
conceput pentru a bloca selectiv IL-23 prin legarea la subunitatea p19.
Doze: Doza de încărcare este de 100 mg în săptămâna 0 și în săptămâna 4. Aceasta
este urmată de o doză de întreținere de 100 mg la fiecare 12 săptămâni. Tildrakizumab are o
rată de recaptură foarte mare, unde 85,7–96,1% dintre pacienți își vor recăpăta răspunsul
(PASI 75) după retratament. De asemenea, are o durată lungă de „recădere”. A fost nevoie de
o medie de 7,4 luni pentru ca respondenții PASI 75 să piardă jumătate din cel mai bun
răspuns.
Indicații: Tildrakizumab este indicat în pentru psoriazisul în plăci moderat pînă la
sever.
Reacții adverse: Tidrakizumab are un profil biologic foarte sigur. Acest medicament
are cel mai mic număr de reacții adverse care au apărut în cel puțin 1% din studiile de fază III
dintre toate medicamentele biologice disponibile pentru psoriazis ( infecții ale căilor
respiratorii superioare, reacție la locul injectării și diaree). Un dezavantaj este că debutul
acțiunii este mai lent decât alți agenți IL-23 prin aceea că eficacitatea atinge vârfurile mai lent
(Brownstone N. D. Et al., 2021).
11.Risankizumab
Este un anticorp monoclonal umanizat de imunoglobulina G1 care vizează în mod
special subunitatea p19 a interleukinei (IL)-23, inhibând astfel semnalizarea celulară
dependentă de IL-23 și activitatea sa proinflamatorie. Risankizumab subcutanat este aprobat
prntru tratamentul adulțilot care suferă de psoriazis în plăci de la moderat până la sever (Blair
H.A.,2020).
Interleukina 23 joacă un rol important în dezvoltarea inflamației cronice și există o
relație între receptorul pentru IL-23 sau lignadul acestuia și bolile inflamatorii, inclusiv
psoriazisul. Interleukina 23 este implicată în stimulare și are un efect asupra funcționării
limfocitelor Th17, care joacă un rol important în patologia psoriazisului. Dezvoltarea
inflamației și a răspunsului imun în psoriazis este asociat cu IL-23. Potrivit cercetărilor, lipsa
IL-23 este asociată cu oprirea dezvoltării celulelor Th17 în stadiul incipient al activării, care
este asociată cu reducerea nivelului de IL-17 proinflamator produs de Th17 stimulat. IL-23
este necesară pentru întreaga funcție inflamatorie a limfocitelor Th17. De asemenea, este
remarcat faptul ca IL-23 este implicat în inducerea activității celulelor IL-C3, care are
semificație și în patologia psoriazisului. Axa IL-23/IL-17 a fost idenficată ca principală cale
de semnalizare care duce la modificări moleculare, celulare și structurale caracteristice pielii
psoriazice. Având în vedere jocul dintre citokine și căile imune, IL-23 pare a fi o țintă
adecvată pentru anticorpii utilizați în tratarea bolilor inflamatorii, inclusiv psoriazisul
(Katarzyna Banaszczyk,2019).
Risankizumab se administrează în doză de 150 mg subcutanat în săptămâna 1 și
săptămâna 4, după care o doză de 150 mg la fiecare 12 săpămâni. Risankizumab necesită doar
4 seturi de injecții pe an pentru întreținere (o doză la 3 luni).
Risankizumab are o eficiență superioară față de adalimumab, ustekinumab și
secukinumab. În plus, s-a observat că are o durată de acțiune ridicată. După întreruperea
tratamentului, s-a observat o medie de 295 de zile pentru recurența psoriazisului la un nivel
moderat sau mai rău.
În comparație cu agenții IL-17 și IL-23, risankizumab nu prezintă risc crescut de boală
inflamatorie intestinală și infecție fungică cu candida.
Cele mai frecvente reacții adverse includ infecții ale căilor respiratorii superioare,
dureri de cap, oboseală, reacții la locul de injectare și infecții cu tinea (Brownstone D.N. et
al.,2021).
12.Guselkumab
Guselkumab este un anticorp monoclonal IgG1λ complet uman care inhibă subunitatea
p19 a interleukinei 23. Indicațiile aprobate de FDA pentru guselkumab includ psoriazisul în
plăci moderat până la sever și artrita psoriazică. Se administrează o doză de 100 mg în
săptămâna 0 și săptămâna 4, urmată de o doză de intreținere de 100 mg la fiecare 8 săptămâni.
Administrarea se realizează cu ajutorul unui auto-injector care provoacă pacienților mai
puțină durere, pacienții putând controla viteza de injectare.
Guselkumab are o eficiență foarte mare, fiind superior secukinumabului și
adalimumab în psoriazisul în plăci și pentru scalp și psoriazisul palmoplantar.
Profilul de siguranță al guselkumab este excelent cu date de siguranță de peste 3 ani.
Nu există dovezi științifice convingătoare privind crețterea riscului de tuberculoză. Până în
prezent, nu au fost ridicate îngrijorări cu privire la riscul bolii inflamtorii intestinale
(Brownstone N.D. et al.,2021).
Guselkumab reprezintă o terapie foarte promițătoare, oferind un mecanism de acțiune
alternativ cu profiluri de eficacitate și siguranță ridicate, clearance-ul total susținut cutanatși
debut rapid al efectului și la pacienții cu psoriazis care anterior nu au resușit sau au prezentat
un răspuns inadecvat la anti-TNF-α sau anti-IL12/23. Guselkumab va schimba definitiv
obiectivele terapeutice ale psoriazisului datorită rezulatelor sale la studii, favorizate și de
aderența crescută la tratament datorită regimului său de administare (Megna M et al.,2017).
Evaluările de siguranță au inclus efectele adverse apărute la tratament, inclusiv reacții
la locul de injectare și reacții alergice, electrocardiograme, semne vitale, examinări fizice,
analize concomitente ale medicamentelor și testarea tuberculozei. Determinarea gradului de
toxicitate al parametrilor clinici de laborator s-a bazat pe clasificarea Common Terminology
Criteria for Adverse Events (Sano S et al.,2018).
13.Mirikizumab
Mirikizumab este un anticorp monoclonal IgG4 umanizat care vizează în special
subunitatea p19 a IL-23. Acesta și-a demonstrat eficacitatea clinică în studiile de fază II în
psoriazis, fiind superios față de secukinumab pentru pacienții cu psoriazis de la koderat până
la sever (Blauvelt A et al.,2022).
Datele clinice din studiile de fază II au fost realizate pe pacienți cărora li s-a
administrat 300 mg mirikizumab la fiecare 8 săptămâni. Cele mai frecvente reacții adverse au
fost infecții virale și ale tractului respirator superior, durerea la locul de injectare,
hipertensiune arterială și diaree. Mirikizumab nu este încă aprobat de FDA pentru tratamentul
psoriazusului în plăci( Brownstone D.N et al.,2021).
Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina doza optimă pentru inducerea
remisiunii. Mirikizumab a arătat o eficiență durabilă pentru toată perioada de întreținere.
De asemenea, mirikizumab este și un tratament eficient în tratarea colitei ulceroase
(Sandborn W.J et al.,2020).
Discuții și concluzii
În acest proiect s-au pus în evidență cele mai relevante fapte despre fiecare agent
biologic disponibil pentru tratamentul psoriazisului, cu un accent special pe avantajele și
dezavantajele fiecărui agent. După reviziuirea tuturor opțiunilor disponibile s-a demonstrat că
ideea că mulți dintre agenții biologici mai vechi sunt învechiți poate să nu fie adevărată.
Având în vedere acest lucru, un agent biologic considerat a fi depășit se poate dovedi a fi cel
mai bun agent pentru anumiți pacienți. Un exemplu este certolizumab, care este, de asemenea,
un agent mai vechi cu mai mult de 20 de ani de utilizare. Acest agent poate fi uitat cu
ușurințăpresupunând că nu are o eficacitate mai bună decât alți agenți biologici pentru
psoriazis. Fiind un agent biologic anti-TNF, eficacitatea sa pentru artrită psoriazică este una
dintre cele mai bune, având în vedere performanța sa ridicată pentru tratamentul artritei
psoriazice, care poate să nu fie egalată de cei mai noi agenți biologici IL-23 (Brownstone N.D
et al.,2021).
Evoluțiile recente ale anticorpilor monoclonali care blochează IL-23 și IL-17 pentru
tratamentul psoriazisului moderat până la sever arată o eficacitate promițătoare în studiile
clinice. Cu toate acestea, acești anticorpi monoclonali au profil favorabil de efecte secundare,
iar pacienții trebuie în continuare testați pentru tuberculoză înainte de a începe orice agent
biologic.
Deși sunt necesare date pe termen lung și experiențe reale ale acestor agenți biologici
pentru a evalua în continuare implicațiile lor terapeutice, datele disponibile până în prezent
arată un viitor extrem de promițător pentru aprofundarea cunoștințelor noastre despre
imunopatogeneză și tratamentul psoriazisului (Caleb J et al.,2017).
Bibliografie
Freitas E, Blauvelt A., el al. Bimekizumab for the Treatment of Psoriasis. Spinger
Link, 2021; 81:1751-1762.
Golbari N.M., Brandon M., et al. Brodalumab. StatPearls, 2022; 36: 614-638.
Jeon C., Sekhon S., Yan Di et al., Monoclonal antibodies inhibiting IL-23, and -17 for
the treatment of psoriasis. Human Vaccines&Immunotherapeutics, 2017; 13 (10): 2247-2259.
Katarzyna Banaszczyk, Risankizumab in the treatment of psoriasis.
Reumatologia/Rheumatolofy, 2019; 57 (3): 158-162.
Sandborn W.J., Ferrante M., Bhandari B.R. et al., Efficacy and safety of mirikizumab
in randomized phase 2 study of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology, 2020;158
(3), 537-549.
Sano S., Kubo H., Morishima H. et al., Guselkumab, a human IL-23 monoclonal
antibody in Japanese patients with generalizes pustular psoriasis and erythrodermic psoriasis:
Efficacy and safety analuses of a 52-week, phase 3, multicenter, open-label study. The journal
of Dermatology, 2018; 42 (5): 529-539.
Rendon A. et al., Psoriasis pathogenesis and treatment, Int. J. Mol. Sci., 2019.
Subedi S., Gong Y., Chen Y. et al., Infliximab and biosimilar infliximab in psoriasis:
efficacy, loss of efficacy, and adverse events, Drug Des Devel Ther,2019;13:2491-2502.