Limfocitele B

Limfocitele B reprezint ntre 15 si 20% din totalul de limfocite circulante. Ele

recunosc specific antigene si secret specific anticorpi n cadrul RIU. n viata fetal,
sunt produse de ctre sacul vitelin, ficat si mduva hematogen, urmnd ca la adult
s fie produse n permanent de ctre mduva hematogen. Cele mai multe
limfocite B mor prin apoptoz nainte s ajung la periferia organismului. n mduva
hematogen, limfocitele B se dezvolt dintr-o celul stem si trec apoi prin diferite
stadii succesive de dezvoltare, adic prolimfocitB, prelimfocitB si LB imatur, apoi
sunt eliberate prin citodiabaz n circulatie. n toate aceste stadii, limfocitul B are
receptori pentru IL7, iar pe msur ce se diferentiaz, n fiecare stadiu se
rearanjeaz genomul care sintetizeaz imunoglobulinele din BCR, ceea ce d o mare
specificitate si variabilitate situsului de recunoastere a antigenului. n fiecare stadiu,
aproximativ 5 milioane de limfocite B mor zilnic. n stadiul de prolimfocit, se
realizeaz cupluri de adeziune ntre celulele stromale si limfocitul B, iar n stadiul de
prelimfocit se leag de IL7 secretat de aceste celule stromale, apoi se desprind de
acestea; concomitent, se sintetizeaz lanturile H si L ale receptorului BCR, lanturi
codificate de gene V,D,J (pentru lantul greu) si V,J (pentru lantul usor); nc din
stadiul de prelimfocit, vor lua nastere dou tipuri de limfocite B limfocite B1 si
limfocite B2. n ultimul stadiu de dezvoltare din mduva hematogen, limfocit B
imatur, limfocitele B au un BCR complet dar nu sunt capabile s declanseze un
rspuns imun umoral; cele mai multe mor prin apoptoz, iar cele care
supravietuiesc trec n circulatie ca limfocite B1 si B2 imature capabile s strbate
orice capilar cu HEV, iar de aici n splin, unde se matureaz antigen-dependent.
n splin, se localizeaz initial n PALS extern unde coopereaz cu celulele
reticulate splenice si formeaz limfocitele B marginale. Localizarea limfocitelor n
splin este obligatorie, n cazul n care ies din splin intr n apoptoz, iar cele care
se asigur c limfocitele B rmn n splin sunt urmtoarele molecule: CD74, care
fixeaz MIF (migration inhibiting factor) si se sintetizeaz NF-kB si factori
antiapoptotici, Ly49D, un receptor membranar a crui legare duce la sintez de IL12
si IL18, IL15, iar IL18 si IL15 stimuleaz autocrin limfocitul B naiv si se secret IFN
n cantitti mici, care mpiedic expunerea receptorilor de adeziune ai limfocitului B
si acesta rmne astfel cantonat n splin si receptorul CCR2, care leag CCL2 si
este mpiedicat polimerizarea actinei si a trecerii limfocitului B imatur n circulatie,
precum si receptorul pentru IL7.
Dup ce se matureaz n splin, limfocitele B trec din nou n circulatie ca
limfocite B circulante si se pot cantona n OLS, n zone B dependente unde formeaz
foliculii primari si sunt asadar mature functional dar tot naive, pentru c nu au fcut
nc contact cu antigenul. Numai 10% si ntlnesc antigenele, celelalte mor fr s
si fi ntlnit vreodat antigenul. Dup ce se ntlnesc cu antigenul, devin din
limfocite B1 si B2 naive, limfocite B1 si B2 partial activate, prolifereaz clonal,
secret anticorpi specifici IgM iar dup activarea complet sufer o hipermtatie
somatic, trec n plasmocite si isi schimb izotipul secretor, secretnd acum
anticorpi IgG.
Limfocitele B1, seroase si mezoteliale se diferentiaz devreme si sunt primele
care trec din mduva hematogen n circulatie. Aici, n circulatie, au un BCR
complet format din IgM, dar IgD si receptori de adeziune membranari, ceea ce le
permite s treac prin endotelii, s se duc n focare inflamatorii, n OLS si mai ales
n cavittile seroase sau tunica submucoas a tubului digestiv; altele, mai putin,
rmn subendotelial n organele genitale. Ele sunt de obicei CD5(+) dar pot fi si
1

CD5(-). Local, se multiplic spontan sub influenta IL10 si rezult limfocite B1 naive,
BCR-ul lor recunoscnd direct glucide, iar activarea sa ducnd la secretia de
anticorpi IgM si foarte putini IgG, fiind caracteristice RI primar. limfocitele B1 sunt
mai apropiate functional de imunitatea nnscut, recunoscnd antigenele care
produc cel mai frecvent mbolnviri la o specie, iar la sfrsitul RI pe care l initiaz,
nu genereaz limfocite B1 cu memorie. Anticorpii secretati de aceste limfocite B1
asigur o protectie antimicrobian imediat, si de aceea se numesc anticorpi
naturali, n intestin secretnd 50% din IgA. Limfocitele B1 au, astfel, 3 functii:
recunosc polizaharide din membrana germenilor comuni, fat de care secret
anticorpi naturali, recunosc proteine care provin din degradarea structurilor proprii
si sunt implicati n toleranta imunologic, iar pentru activare, nu au nevoie de
cooperare cu LTh, nu particip la RIU si recunosc antigene T-independente.
Limfocitele B2 prsesc mduva hematogen si au BCR, receptori pentru IL7
si CD74, splina devenind zona lor de homing obligatorie, comparativ cu limfocitele
B1 care cnd prseau splina se putea duce oriunde prin endotelii si mai ales n
seroase. Ele ajung n splin, se fixeaz pe celule reticulate splenice si se multiplic
formnd limfocitele B marginale. Legarea lui CD74 genereaz NF-kB, care
sintetizeaz factori antiapoptotici, legarea receptorului pentru IL7 duce la maturarea
functional a limfocitului B, iar BCR-ul su este alctuit predominant din IgD si mai
putin IgM, comparativ cu BCR al limfocitului B1, care continea mai mult IgM si mai
rar IgD. Clonele de limfocite B2, care recunosc un numr mare de antigene,
prsesc splina si ajung din nou n circulatie, iar apoi se cantoneaz n zone B
dependente din OLS, unde formeaz foliculii primari. n aceste zone si ntlnesc
antigenul si limfocitul B se activeaz functional (selectie clonal, multiplicare
clonal si schimbarea izotipului secretor). Imunoglobulinele secretate n urma
acestui contact si n urma activrii limfocitului B2 pot fi aceleasi ca cele din
componenta BCR sau diferite si sunt polimeri, comparativ cu BCR care sunt n
general monomeri. Dup ce se termin RIU, limfocitele B devin, o parte din ele,
limfocite B cu memorie, cu viat lung si cu capacitate mai mic de CPA, dar cu
capacitate de sintez a anticorpilor pstrat.
Limfocitele B au, la nivelul membranei, receptori cu roluri diferite. Pentru
recunoasterea specific a antigenului, limfocitul B exprim un complex, complexul
BCR. Acesta este format din imunoglobuline de tip IgM sau IgD, mai rar alte
imunoglobuline, n structura sa intrnd dou lanturi grele, transmembranare si dou
lanturi usoare, extracelulare. Lanturile usoare sunt legate ntre ele si cu lanturile
grele prin punti disulfidice si mpreun formeaz, spre captul extracelular, cte
dou situsuri de recunoastere specific a antigenelor. Mai exist dou
imunoglobuline transmembranare, Ig si Ig, care reprezint co-receptorul BCR, cu
care formeaz o unitate functional. Aceste lanturi sunt invariabile si ele nu
particip la recunoasterea antigenului, ci doar la transmiterea semnalului n
citoplasm. Complexul BCR poate recunoaste att antigene T-dependente ct si
antigene T-independente, iar legarea lor induce o activare partial. n afar de
aceast recunoastere specific a antigenului,prin BCR si celelalte dou
imunoglobuline, mai exist si o recunoastere nespecific a antigenului si anume prin
receptori TLR de tip 4 care recunosc lipopolizaharide microbiene, adic antigene Tindependente de tip 1.
Pentru o activare complet, este nevoie si de legarea antigenelor de coreceptori. Acestia sunt triada CD19CD21CD81. CD21 este un co-receptor care
recunoaste prtile din antigen opsonizate cu C3b, iar legarea antigenului att de
BCR ct si de CD21 formeaz legturi cross link care amplific semnalul prin BCR,
2

dup care se fosforileaz mai departe CD19 de ctre lipidele membranare. CD19,
care dispare cnd limfocitul B devine plasmocit, are un segment intracelular care se
activeaz dup legarea antigenului opsonizat de CD21, iar aceast fosforilare
cheam o kinaz, SFTK, dup care se fixeaz PI-3K si se declanseaz fosforilri
succesive a MAP-kinazelor. Limfocitul B prezint astfel ca epitopi, antigene Tdependente ctre limfocitele Th0 si acestea se diferentiaz n LTh2, iar citokinele
secretate de acesta prin cooperarea retrograd duce la activarea complet a
limfoblastilor B n plasmocite.
CD74 determin homing-ul limfocitelor B, fiind o protein transmembranar
format dintr-un singur lant, asemntor sau identic cu lantul inhibitor al moleculei
MHC II si are urmtoarele roluri: este chaperonin pentru MHC II, este co-receptor
pentru semnalizare pentru c se leag de CK proinflamatorii si MIF, iar dup legarea
MIF, se declanseaz sinteza de ADN si diviziunea celular si se sintetizeaz factori
antiapoptotici.
B7 si CD40 sunt receptori de activare indusi, B7 legndu-se de CD28 de pe
suprafata limfocitului T, iar CD40 legndu-se de CD40L de pe limfocitul T. Prin
acestea se realizeaz al doilea semnal de activare, atunci cnd ambele celule, att
limfocitul T helper ct si limfocitul B se afl n stadiul de limfoblasti.
Limfocitul B realizeaz si cupluri de adeziune cu limfocitul T helper, astfel:
ntre CD2 prezentat de limfocitul T helper, si LFA3 prezentat de limfocitul B (cuplu
de adeziune de linia I) si ntre LFA1 prezentat de limfocitul T helper si ICAM
prezentat de limfocitul B (cuplu de adeziune de linia II).
Activarea limfocitului B poate fi si activat, prin legarea receptorilor cu rol
inhibitor, n principal CD22 care contine domenii ITIM care blocheaz fosforilrile, si
prin cuplul Fas/Fas-L de activare a caspazelor cu rol apoptotic.
Limfocitul B poate fi activat n urma legrii specifice de antigene Tdependente, T-independente de tip 1 si independente de tip 2.
Antigenele T-dependente, solubile sau corpusculate, si antigenele self se
leag de limfocite B naive prin BCR, apoi complexul BCR-epitop este endocitat prin
vezicule clatrinice, prelucrat n fagolizozom si transformat n epitopi; epitopii sunt
apoi expusi pe molecule MHC II, pe suprafata limfocitului B partial activat; limfocitul
B devine astfel CPA care fixeaz epitopii prin partea hapten si prezint partea
carrier ctre limfocitele T helper 0. ntre limfoblastul B(partial activat) si LTh0 ncepe
cooperarea printr-o sinaps imun, TCR-ul limfocitului T recunoscnd simultan MHC
si epitopul. Amndou celulele se afl acum n stadiul de limfoblasti si se
sintetizeaz CD40/CD40L si CD28/B7, iar acesta va fi al doilea semnal de activare.
Al treilea semnal de activare este reprezentat de citokine, iar celulele se activeaz
complet: LTh0 devine LTh2 care stimuleaz RIU, iar limfoblastul devine plasmocit si
secret IgG sau IgM, prin schimbarea izotipului secretor. n limfoblastul B se
sintetizeaz si factorii anti-apoptotici. Legarea Ag T-dependente de BCR si coreceptori duce la activarea co-receptorului CD45 care este o protein tirozin
fosfataz, iar semnalul este dus nspre plutele lipidice, care recruteaz 3 protein
tirozin kinaze: Lyn, Fyn si Blk (mpreun, se numesc SFTK). Lyn preia fosfatul de la
CD45 si se autofosforileaz apoi se fosforileaz pe rnd domeniile ITAM ale BCR si
CD19, ceea ce atrage si Fyn si Blk, vor fi activate si ele, iar acest complex enzimatic
formeaz SFTK, adic complexul kinazic de initiere. Complexul enzimatic de initiere
cheam o alt kinaz, Syl, iar mpreun, Lyn, Fyn, Blk si Syk formeaz complexul
enzimatic releu. Complexul enzimatic releu cheam Blnk, iar acesta cheam niste
enzime, iar mpreun cu ele formeaz signalozomul, alctuit din Blnk, PLC, Btk,
Grb2 si Vav. n urma activrii PLC se sintetiezeaz factorul de transcriptie NF-AT n
3

urma cruia se sintetizeaz Ig, n urma activrii DAG se activeaz NF-kB n urma
cruia se sintetizeaz att Ig ct si factori anti-apoptotici, n urma activrii Btk si
Crb2 se activeaz AP-1 si se sintetizeaz iar Ig si factori antiapoptotici, iar n urma
activrii Vav, se activeaz PI-3K si se sintetizeaz AP-1.
Antigenele T-independente de tip 1, care sunt n principal lipopolizaharide din
membrana germenilor Gram (-) si acizi nucleici bacterieni, se fixeaz de BCR care
transmite primul semnal de activare ctre limfocitul B. Al doilea semnal este initiat
de ctre coreceptori, care leag antigen opsonizat, care dac este opsonizat cu C3d
este recunoscut de CD21, care este si tinta virusului Epstein-Barr, lipopolizaharide
care se leag de TLR4 si alti mitogeni care se leag tot de TLR4. Acest tip de
antigene Ti-1 nu are nevoie de endocitarea complexului antigen-receptor, iar dup
activare, limfocitul B devine plasmocit si secret IgM.
Antigenele T-independente de tip 2, care sunt n principal componente ale
bacteriilor Gram(+), sunt recunoscute de BCR, care initiaz primul semnal, iar al
doilea semnal vine de la co-receptori, astfel: antigenele opsonizate cu anticorpi se
leag de receptorul pentru portiunea Fc a acestora, iar alte antigene sunt
recunoscute de TLR; cnd sunt recunoscute de TLR, acestia dimerizeaz si isi cresc
foarte mult afinitatea unul fat de altul, pentru c ei sunt prezenti ca dimeri la
nivelul membranei, iar segmentele lor intracelulare, numite TIR, se apropie foarte
mult si formeaz platforma de semnalizare, care activeaz MAP-kinaze si este dus
spre nucleu al doilea semnal de activare. Limfocitul devine plasmocit si secret IgM
sau IgG.
n concluzie, rolurile limfocitelor B sunt urmtoarele: secret anticorpi, au rol
de CPA profesionale, asigur imunitatea imediat prin LB1 si au rol imunoreglator,
prin limfocitele B CD5(+).