Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Managementul Coagularii Si Terapia Cu Derivate de Sange Prof Dr. Grigore Tinica, Dr. Barbieru Mihaela-Signed
Managementul Coagularii Si Terapia Cu Derivate de Sange Prof Dr. Grigore Tinica, Dr. Barbieru Mihaela-Signed
COAGULARII SI TERAPIA
CU DERIVATE DE SANGE
Prof. Dr. GrigoreTinica
dr. Barbieru Mihaela
CUPRINS
1. Hemostaza fiziologica...............................................................................................3
1.1 Hemostaza primara...................................................................................................3
1.2 Hemostaza secundara ( coagularea ).........................................................................5
1.3 Fibrinoliza...............................................................................................................11
2. Tulburari ale hemostazei.......................................................................................13
2.1 Diateze trombotice..................................................................................................13
2.2 Diateze hemoragice................................................................................................20
Teste biologice de explorare a hemostaze in cadrul sindroamelor
hemoragice....................................... ............................................................................21
Purpure vasculare................................................................................... ...............26
Purpure trombocitopenice..................................................................... ...............27
Trombocitopatii...................................................................................... ..............28
Coagulopatii............................................................................................ ..............30
3. Tratamentul anticoagulant............................................................................... ....36
3.1 Heparinele...............................................................................................................36
3.2 Antagonistii vitaminei K.........................................................................................44
4. Profilaxia antitrombotica in protezele valvulare............................................... 48
5. Tratamentul anticoagulant in protezele vasculare............................................ 50
6. Transfuzia................................................................................................................52
6.1 Grupe sanguine si antigeni specifici...................................................................... 52
6.2 Probe de compatibilitate....................................................................................... 53
6.3 Reactii adverse ale transfuziei................................................................................53
6.4 Conservarea produselor sanguine.......................................................................... 57
6.5 Sange si derivati.................................................................................................... 58
6.6 Alternative la transfuzia de sange allogen................................................ .............68
7. Anomalii ale hemostazei la pacientii cardiaci supusi interventiilor
chirurgicale cardiace.................................................................................................71
7.1 Screening-ul preoperator al hemostazei.................................................................71
7.2 Tulburari ale hemostazei dobandite intraoperator..................................................73
7.3 Profilaxia anomaliilor dobandite............................................................................81
8. Managementul hemoragiei post by-pass cardiopulmonar..................................84
8.1 Evaluarea functiei hemostatice...............................................................................84
8.2 Hemoragia datorata unei hemostaze chirurgicale inadecvate.................................86
8.3 Terapia suportiva....................................................................................................87
8.4 Tratamentul deficientelor hemostatice post by-pass...............................................88
Bibliografie..................................................................................................................91
HEMOSTAZA FIZIOLOGICA
Cand endoteliul vascular este lezat , se produc modificari care vor conduce la
initierea aderarii si agregarii plachetare.
2. Plachetele ( trombocitele ): elemente figurate produse din citoplasma
megacariocitelor, au un diametru longitudinal de 2-4 si un diametru transversal de
1; numarul de trombocite este de 150 000 - 300000/mmc; timpul de supravietuire de
7-11 zile. Nu prezinta nucleu. Membrana celulara se prelungeste intracitoplasmatic
printr-un sistem canalicular deschis. In citoplasma se mai gasesc microtubule si
formatiuni fibrilare cu rol de citoschelet , precum si trei tipuri de granule:
- granule alfa: contin factorul von Willebrand, factorul 4 plachetar, PDGF;
- granule dense:contin calciu, adenine nucleotide, serotonina;
-granule lizozomale:contin hidrolaze acide.
La exterior prezinta un invelis de mucopolizaharide cu rol in adezivitatea
plachetara si absorbtia fibrinogenului si a factorului VIII.
Membrana este constituita din glicoproteine , fosfolipide si colesterol.
Glicoproteinele au un rol esential structural si functional. Unele dintre ele , foarte
bogate in acid sialic, poarta sarcini negative cu rol de respingere intre celule, altele au
rol de receptor. Cele mai importante sunt complexele Ib-IX si IIb- IIIa.
complexul Ib-IX- complex transmembranar cu rol de receptor pentru trombina si
factorul von Willebrand, in adezivitatea plachetara;
complexul IIb-IIIa-apartine familiei integrinelor; in timpul activarii, complexul isi
modifica conformatia si devine receptor pentru fibrinogen (esential in agregabilitatea
plachetara), pentru calciu, factorul von Willebrand.
Fiziologia hemostazei primare
Etapa hemostazei primare cuprinde:
a) contractia vasului sectionat -fenomen reflex ce poate fi eficient in oprirea
hemoragiei la nivelul vaselor de calibru mic.
b) adeziunea trombocitara -adica fixarea lor la structurile subendoteliale ( colagen,
microfibrile, membrana bazala); procesul necesita prezenta factorului von Willebrand
ce realizeaza legatura intre trombocite si structurile subendoteliale; fixarea se face pe
complexul Ib-IX dar si pe IIb-IIIa in functie de modalitatea de activare a
trombocitelor.
c) activarea trombocitara -urmeaza imediat adeziunii trombocitare si consta in
activitatea de sinteza si eliminarea continutului granulatiilor plachetare alfa, dense si
lizozomale. Exista doua tipuri de excretii:
-tipul I ce implica numai granulele dense si alfa; inductorii sunt: ADP,
adrenalina, serotonina, colagenul subendotelial, complexe immune, PAF, acid
arahidonic, trombina in doze mici;
-tipul II ce implica toate tipurile de granule si are ca inductor trombina in doze
mari.
4
Factor VIII
HMWK,
Kininogen
Factor tisular
Proteina S
REGLATORI SI
ALTI FACTORI
Factor von
Willebrand
Proteina C
Trombomodulina
Antitrombina III
Reglarea coagularii
Trebuie retinute cateva aspecte:
- activarea caii extrinseci conduce la formarea primelor urme de trombina ce
constituie elementul central al sistemului, deoarece prezinta un puternic efect de
autopotentare prin retroactivarea factorilor IX, VIII, V si in acelasi timp activeaza
plachetele ;
- in vivo activarea caii intrinseci nu implica factorii de contact ;
- legarea factorilor dependenti de vit K ( II, VII, IX, X ) de fosfolipide se face prin
intermediul ionilor de calciu , in timp ce cofactorii VIIIa , Va nu au nevoie de calciu;
- fosfolipidele anionice sunt oferite de membranele trombocitelor activate.
Procesul coagularii se afla, ca intregul proces de hemostaza, sub un control
strict la care participa reactii amplificatoare si inhibitorii pentru a-l mentine in limite
fiziologice.
Reactii de amplificare ( de tip feedback):
1.trombina si factorul Xa activeaza factorii VII, VIII si V;
2.XIIa activeaza prekalikreina in kalikreina ce activeaza la randul sau pe XII.
Reactii inhibitorii:
1.viteza fluxului sanguin care dilueaza si indeparteaza din focar factorii coagularii
care sunt activati;
2.trombina se fixeaza si se incorporeza in trombus , fiind sechestrata;
3.trombina este inactivate de trombomodulina din celulele endoteliele;
4.alfa-trombina isi autocatalizeaza transformarea in beta si gamma-trombina inactive;
5. trombina si Xa sunt inactivate la nivelul grupelor de heparan sulfat de pe celulele
endoteliale in prezenta antitrombinei III ( cel mai important inhibitor fiziologic al
trombinei );
6.inhibitorul caii factorului tisular formeaza un complex binar cu Xa, neutralizandul,apoi formind un complex cuaternar cu factorul VIIa asociat cu factorul
tisular,inhibind astfel calea axtrinseca;
7. factorii Va si VIIIa sunt proteolizati de proteina C activata de trombina in prezenta
proteinei S si a fosfolipidelor membranare;
8. factorii activati sunt epurati de catre ficat.
Heparina este un mucopolizaharid produs de mastocitele perivasculare ca si de
cele circulante; este un anticoagulant complex ; prin potentarea ATIII impiedica
activarea protrombinei, inhiba activarea proteazica a trombinei, inhiba factorii IX, X,
XII.
10
III FIBRINOLIZA
11
1.
2.
3.
4.
12
TULBURARILE HEMOSTAZEI
O hemostaza eficienta presupune:
DIATEZELE TROMBOTICE
Trombozele reprezinta cea mai frecventa cauza de deces in SUA si alte tari
industrializate. Prezenta cazurilor fatale este de aproximativ patru ori mai mare decat a
neoplasmelor in faza terminala.
Trombozele pot fi arteriale sau venoase , urmate sau nu de accidente embolice
ceea ce creaza boala trombo-embolica.
Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt :
emboli pulmonere;
tromboze cerebro-vasculare;
tromboze coronariene;
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
CID;
Embolii pulmonare;
Tratamentul cu L-asparaginaza;
Contraceptie orala;
Hepatite acute;
Hepatopatii cronice;
Sindrom nefrotic.
Manifestari:
1.
debut in adolescenta sau la adultul tanar;
2.
accidente trombotice venoase profunde;
3.
embolii pulmonare-relativ frecvente;
4.
situs-urile mai frecvent implicate : venele membrelor inferioare , venele iliofemurale, mezenterice, vena cava,venele renale,retiniene;
5.
uneori implicarea venelor cerebrale si suprahepatice (sindrom Budd-Chiari);
6.
caracteristic:caracterul recidivant al trombozelor venoase profunde ;
7.
trombozele arteriale sunt rare; trombozele pot fi precipitate de factorii obisnuiti;
8.
manifestarile apar la heterozigoti;
9.
trombozele apar cand activitatea AT-III este sub 75%.
Investigatii de laborator :
-testele globale ale coagularii, testele de fibrinoliza, de sangerare si de agregare
plachetara sunt normale;
-aPTT nu este alungit prin administrarea de heparina;
-dozarea activitatii biologice AT-III- scazuta;
-dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in
deficitele calitative.
-dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in
deficitele calitative.
2. Deficitul in cofactor II al heparinei ( HC-II)
- deficitele ereditare sunt numai cantitative ( tipul I);
16
17
- Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/embolii pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai
rare;
- Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata.
Investigatii de laborator :- testele globale de hemostaza sunt normale;
- dozarea functioanala a proteinei S scazuta.
5. Deficite ale sistemului fibrinolitic asociate cu tromboze :
a). Deficite ereditare :
- Deficite ale plasminogenului;
- Deficite ale activatorului plasminogenului;
- Deficite ale inhibitorilor activatorilor fibrinogenului.
b). Deficite dobandite:
- Diabetul zaharat asociaza anomalii ale functiei trombocitare,
factorilor coagularii si sistemului fibrinolitic ;
- Neoplasmele - asociaza cresterea concentratiei factorilor coagularii cu
alterarea componentelor sistemului fibrinolitic; elementul central este
cresterea concentratiei sanguine si tisulare a PAI-1;
- Tratamentul hormonal- mai ales cel substitutiv cu doze fiziologice de
hormoni estrogeni, asociaza risc trombotic cardio-vascular si cerebral
crescut.
6. Rezistenta plasmatica la proteina C activata: mutatia punctiforma in gena
factorului V ( inlocuirea argininei 506 cu glutamina ) determina un factor V
modificat structural numit factor V Leiden , care este rezistent la actiunea proteinei
C activate. Reprezinta un factor de risc ereditar pentru tromboza ce a fost descoperit
recent.
7. Mutatia G20210A din gena protrombinei afost descrisa pentru prima data in
1996; este o anomalie ereditara cu transmitere AD; prezenta mutatiei antreneaza o
crestere a riscului si incidentei trombozelor venoase si mai putin a celor arteriale.
8. Hiperhomocisteinemia
Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia antreneaza un risc trombotic
crescut nu sunt bine definite . Au fost formulate mai multe mecanisme :
- toxicitate endoteliala directa prin inhibarea oxidului nitric ;
- homocisteinilarea proteinelor cu inactivarea acestora ( se poate
incorpora in factorul V antrenand rezistenta la proteina C activata);
- activarea sistemului coagularii si inhibarea sistemului fibrinolitic.
Cauzele pot fi ereditare sau dobandite ( fumatul , consumul de alcool, deficite
viatminice B12, folati, B 6, insuficienta renala).
9. Prezenta de anticoagulanti circulanti ( sindromul antifosfolipidic)- reprezinta la
ora actuala , cea mai frecventa cauza de deficit proteic sanguin dobandit asociat cu
18
19
DIATEZELE HEMORAGICE
20
21
23
24
B. Teste specifice
1. Dozarea plasminogenului se utilizeaza teste cromogene ( determina activitatea
plasminogenului ) sau imunologice ( determina cantitativ plasminogenul ).Se
elibereaza o culoare a carei intensitate este proportionala cu cantitatea de
plasminogen.
2. Dozarea activatorilor (t-PA) se utilizeaza metode cromogene sau imunologice
; metoda cromogena este indirecta deoarece activatorii de masurat sunt cuplati cu
cantitati determinate de reactiv plasminogenic care este masurat prin sistemul
plasminogenic. Tehnica imunologica utilizeaza metoda ELISA cu anticorpi
monoclonali. Scaderea concentratiei este observata in boala tromboembolic asi in
infarstul de miocard.
3. Dozarea inhibitorilor plasmatici ai activatorilor (ai PAI-1) sunt disponibile
cateva metode imunometrice ( cantitative ) si amidolidice ( calitative ) de apreciere a
acestor inhibitori .
Concentratia crescuta a inhibitorilor este evidentiata in boala tromboembolica si
infarctul de miocard, putand constitui un factor de risc.
C. Teste indirecte
1. Dozarea PDF serici rezulta din degradarea fibrinei sau fibrinogenului.
Valori normale : < 10g/ml .
Interpretarea rezultatelor :
-valori crescute in fibrinoliza primara si in scindarea cheagului de fibrina;
-pacientii cu disfibrinogenemii pot prezenta valori fals pozitive;
-pacientii care prezinta factor reumatoid valori fals crescute.
2. Dozarea D-dimeri
-D-dimerii reprezinta complexe alcatuite din 2 fragmente D, care iau nastere din
degradarea cheagului de fibrina produs de plasmina;
-este un test utilizat in diagnosticul CID( este caracterizata prin activarea de
trombina si plasmina cu formarea cheagului urmata de liza acestuia );
-D-dimerii pot fi crescuti la pacientii cu tromboza venoasa sau embolie pulmonara
reflectand astfel o fibrinoliza patologica.
3. Dozarea fragmentelor D, E .
4. Dozarea complexelor plasmina 2 antiplasmina.
25
PURPURELE VASCULARE
Sunt afectiuni apartinand patologiei hemostazei primare si se datoreaza unui
deficit functional sau structural al peretelui vascular , in timp ce trombocitele si cei
doi factori ai coagularii implicati ( factorul von Willebrand si fibrinogenul ) sunt
normali.
Tipuri etiologice
1.Purpure vasculare autoimune:
purpure alergice:-purpura reumatoidaSchoenlein-Henoch;
purpure medicamentoase: atropina, ampicilina, antivitaminice K, chinina,
barbiturice , fenacetina, fenilbutazona, sulfonamide;
purpura fulminans.
2.Purpure vasculare infectioase:
bacteriene ( meningococ , septicemii , febra tifoida, scarlatina, difterie,
tuberculoza, endocardite, leptospiroze);
virale ( gripa, rujeola, rubeola, varicela);
Rickettsiene;
Protozoare ( malarie, toxoplasmoza).
3.Purpure vasculare prin malformatii structurale:
Telangiectazia hemoragica ereditara;
Fragilitate capilara ereditara : sdr. Ehlers-Danlos, boala Marfan,
osteogeneza imperfecta, pseudoxantoma elasticum;
Fragilitate vasculara dobandita: scorbut, purpura senila, corticoterapia
prelungita, boala Cushing, purpura casectica.
4.Purpure vasculare de etiologie mixta:
Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr. inrudite: hipersensibilitate
la AND, purpura psihogena;
Paraproteinemii: purpura hiperimunglobulinemica primitiva, purpura
crioglobulinemica, purpura hiperglobulinemica din ciroze, sarcoidoza;
Purpura ortostatica, purpura mecanica;
Purpure dermatologice: angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita
pigmentara cu lichenificare, purpura anulara telangiectatica.
26
PURPURE TROMBOCITOPENICE
TROMBOCITOPATII
Trombocitopatiile reprezinta anomalii functionale ale trombocitelor.
Pot fi constitutionale sau dobandite.
A.Trombopatii constitutionale :sunt boli relativ rare , transmise genetic.
Trombastenia Glanzmann se caracterizeaza prin anomalii cantitative sau
calitative ale glicoproteinei GP IIbIIIa, care reprezinta un receptor pentru fibrinogen
( cu rol in agregarea plachetara ), factorul von Willwbrand, fibronectina. Consecinta
va fi o absenta a angregarii trombocitare. Anomaliile functionale ale acestei boli pot
28
29
COAGULOPATIILE
I.
II.
Coagulopatii ereditare
Coagulopatii dobandite
I.
Coagulopatii ereditare:
hemofiliile;
alterari ereditare alefibrinogenului ( afibrinogenemia,hipofibrinogenemia,
disfibrinogenemia);
deficit ereditar de protrombina, de factor V ( parahemofilie ), de factor
VII, FX, F XI ( hemofilie C ), F XII , de prekalikreina, de kininogen cu greutate
moleculara mare, FXIII.
Hemofiliile : boli hemoragice ereditare cu transmitere gonosomal recesiva (
legata de cromosomul X); se datoreaza unor anomalii moleculare a unei proteine cu
rol in coagulare denumita factor anti-hemofilic. Existenta a doi factori antihemofilici A si B ne permite sa distingem doua forme de hemofilie : A si B.
Hemofilia A este forma cea mai frecventa ( 80-85% din cazuri ).
Factorul VIII ( anti-hemofilic A ) este sintetizat in ficat , de catre celulele
sinusoidale. Exista mai multe forme de factor VIII in sange, toate formand un
complex cu factorul Willebrand.
Factorul IX ( anti-hemofilic B) este un factor vitamina-K dependent, sintetizat in
ficat. Este activat de complexul F VIIa-factor tisular sau de F XIa si are rolul de a
activa FX.
30
Genele codante pentru cei doi factori se afla pe bratul lung al cromozomului X.
Mutatii sau deletii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau
calitative ale unuia din factori cu afectarea coagularii si cresterea riscului hemoragic.
Manifestarile clinice ale bolii sunt variabile in functie de severitatea bolii (
data de importanta deficitului in F VIII, F IX).
Clasificarea hemofiliilor in functie de concentratia factorilor VIII, IX:
- < 1% hemofilie severa sangerare spontana;
- 1-5% hemofilie moderata sangerare dupa trauma;
- 6-24% hemofilie usoara sangerare dupa interventii chirurgicale sau
trauma majore;
- 25-49% - limita inferioara a normalului sau subnormal- foarte putin
probabil sa sangereze.
Investigatii paraclinice:
- teste de orientare: alungirea timpului de coagulare corectat dupa incubare cu
plasma proaspata; celelalte teste din bilantul coagularii sunt normale.
- teste de confirmare : masurarea concentratiei plasmatice a FVIII, respectiv IX.
Tratamentul curativ al hemofiliilor se va institui prompt, in primele 12 ore de
la instalarea manifestarilor hemoragice, altfel exista riscul instalarii sechelelor (
major dupa 48h).
Produse administrate pacientilor hemofilici :
pentru hemofilia A :
- sange integral proaspat;
- plasma proaspata congelata;
- crioprecipitat congelat: - doza de incarcare: 20-40 U FVIII/Kgc;
- doza de intretinere : 10-20 U FVIII/Kgc.
Timpul de injumatatire a FVIII este de 12h; pentru sangerarile severe doza de
intretinere se va repeta la 8-12h.
pentru hemofilia B : - plasma proaspata +/- congelata ;
- concentrat de complex protrombinic;
- concentrat de F IX .
In prezent sunt disponibili F VIII si F IX cu puritate mare si recombinant. Aceste
produse sunt preferate deoarece au un risc redus de complicatii trombotice , dar
sunt foarte scumpe.
31
mai complexe , implica mai multi factori ai coagularii , pot asocia trobocitopenie,
trombocitopatii, inhibitori ai coagularii, anomalii vasculare.
a). Defecte in sinteza factorilor coagularii:
1. deficit in sinteza factorilor dependenti de vitamina K:
- boala hemoragica a nou-nascutilor;
- sindroame colestatice intra sau extrahepatice;
- sindroame de malabsorbtie;
- deficit nutritional;
- administrarea de medicamente cu actiune de antagonisti ai vit K ( cumarinice,
indandione ), de alterare a florei intestinale ( antibiotice cu spectru larg,
sulfamide), chelatori lipide ( colestiramina ).
2 . boala hepatica : afectarea functiilor hepatice poate antrena alterari complexe
ale hemostazei:
- deficit in biosinteza factorilor coagularii si inhibitori
- sinteza de factori anormali, cu deficite functionale;
- deficit in procesul de clearance plasmatic al factorilor coagularii activati;
- accelerarea distructiei factorilor coagularii;
- trombocitopenie;
- trombocitopatie.
b). distructia sau consumul excesiv al factorilor coagularii- coagularea
intravasculara diseminata sau localizata;
c). prezenta de inhibitori patologici ai coagularii prezenta de anticorpi
specifici anti-VIII, -IX, -X, -XIII,-VII, anti factor von Willebrand.
d).alte coagulopatii :
- dupa transfuzii masive;
- sangerari asociate cu circulatia extracorporeala se datoreaza dilutiei
factorilor coagularii, neutralizarea incompleta a heparinei, distructie trombocitara
dobandita, trombocitopenie, activarea trombocitelor si factorilor pe suprafetele
artificiale.
- anomalii induse de medicamente: antibiotice ( altereaza flora intesstinala si
sinteza vit K), aspariginaza ( determina deficit de fibrinogen si alti factori ai
coagularii ), citostatice ( afecteaza fibrinoformarea ).
BOALA WILLEBRAND
Boala von Willebrand este o afectiune genetica caracterizata prin tulburari
hemoragice cauzate de deficienta unei proteine cunoscuta sub numele de factorul
von Willebrand.
Factorul von Willebrand este o glicoproteina care circulain plasma in concentratii de
10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli , factorul von Willebrand este eliberat din
32
granulele depozit din plachete si celulele endoteliale. Factorul von Willebrand are
doua roluri :
mediaza adeziunea plachetelor la locul de leziune vasculara ( in mod normal
factorul von Willebrand nu interactioneaza cu plachetele , dar in conditiile
lezarii peretelui vascular sufera o modificare conformationala prin
interactiunea cu colagenul denudat. Aceasta modificare conformationala a
factorului von Willebrand permite legarea de receptorul glicoproteic Gp Ib al
trombocitelor );
leaga si stabilizeaza factorul procoagulant VIII.
Boala von Willebrand poate fi clasificata in trei categorii principale :
Tipul1 se caracterizeaza prin scaderi partiale cantitative de factor von Willebrand si
factor VIII. In acest tip exista deficiente usoare , moderate de factor von Willebrand
( 20-50% din valorile normale ).
Tipul 2 se caracterizeaza prin anomalii calitative ale factorului von Willebrand.
Prezinta subtipuri : 2A, 2B, 2C, 2M, 2N.Cel mai frecvent este subtipul 2A care se
manifesta prin nivele plasmatice normale sau scazute ale factorului VIIIC si de
factor von Willebrand. In subtipul 2A se produce o degradare proteolitica in vivo a
factorului von Willebrand ( analiza multimerilor arata o scadere relativa a
complexelor multimerice cu greutate moleculara intermediara si mare )
In subtipul 2B factorul von Willebrand modificat este capabil de a se lega
spontan la receptorul Gp Ib in absenta contactului subendotelial.
In boala von Willebrand , cand factorul von Willebrand este scazut sau
anormal ( tipul 1,2A si 3), se observa o scadere a RIPA. In subtipul 2B factorul
anormal prezinta o afinitate crescuta pentru plachete.
Tipul 3 prezinta o deficienta cantitativa severa in care exista nivele foarte mici ale
factorului von Willebrand si ale factorului VIIIC, absenta de factor von Willebrand
din plachete si celule endoteliale, tulburari importante de coagulare . In acest caz nu
exista raspuns terapeutic favorabil la transfuzii sau la administrarea de DDAVP ( 1deamin-8-arginine vasopressin ).
DDAVP are ca mecanism de actiune eliberarea de factor von Willebrand si
factor VIII din celulele endoteliale rezultand o crestere de 3-5 ori a concentratiei
acestor factori.
Alte mijloace terapeutice :
concentrat de factor von Willebrand cu purificare inalta reprezinta singura
modalitate terapeutica pentru pacientii care nu pot beneficia de tratamentul cu
DDAVP.
Concentrat de factor VIII- Willebrand indicatia majora este tratamentul
curativ al hemoragiilor grave .
In absenta acestora se poate administra :
33
34
35
TRATAMENTUL ANTICOAGULANT
A. HEPARINELE
GENERALITATI
1. Heparina nefractionata
Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei
tromboembolice in 1936, dar abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine
demonstrata.
Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutate
moleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se
gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar pentru
obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc.
Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si
se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo.
Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si
peretelui vascular.
Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major la concentratii
obisnuite este potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor
coagularii activati ) prin cuplare. Activitatea AT III este mult accelerata de
36
ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta
corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.
La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni
apreciabil peste 90 sec.
Alte teste , mai putin utilizate:
- timpul de coagulare Lee-White- de 2-3 ori valoarea de baza;
- timpul de recalcifiere Howell- de 2-2,5 ori valoarea bazala;
- timpul de trombina (TT) de 2-3 ori valoarea de control.
2. Heparinele cu greutate moleculara mica ( HGMM)
Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate
cu ajutorul unor procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in
urma depolimerizarii au o greutate moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea
moleculara a produsului initial care este de 15 kD.
Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a
bazat pe ideea de a favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul
de a favoriza eficacitatea antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului
hemoragic.
Actiunea HGMM asupra factorilor Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor
moleculara . Cu cat aceasta este mai mica actiunea lor este mai selectiv orientata
catre blocarea factorului Xa, cu efecte antitrombotice notabile si cu riscuri
hemoragice mai mici. In schimb heparinele fractionate cu greutate moleculara
mai mare (~6kD) au o actiune anticoagulanta mai pronuntata , blocand
preferential activitatea trombinei si de aceea riscul hemoragic al administrarii lor
este mai ridicat.
Denumire
generica
Denumire comerciala
Enoxaparina
Dalteparin
Tinzaparin
Nadroparin
Ardeparin
Clexane
Fragmin
Logiparin/Innohep
Fraxiparin
Normoflo
Greutate
moleculara
medie
4300
5000
4500
4500
6000
D
D
D
D
D
2,7 / 1
2/1
1,9 / 1
3,2 / 1
1,8 / 1
Timp
(ore)
Na
Na
4,1
2,8
Ca
3,7
38
INDICATII
1.Heparinele nefractionate:
Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii
pulmonare, in faza acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, in
ocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o hipocoagulabilitate
pentru limitarea extinderii trombozei;
Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor
extracorporeale: chirurgie cardiaca, hemodializa;
Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;
39
CONTRAINDICATII SI PRECAUTII
Varstnici;
Insuficienta renala;
Insuficienta hepatica;
HTA severa, dificil controlata;
Diteze hemoragice severe;
Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva;
Traumatism cranio-cerebral recent;
Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic;
Endocardita infectioasa;
40
41
- Danaparoid ;
- Hirulog;
- Agenti antiplachetari- sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar
cifra trombocitara se redreseaza.
3. Rezistenta la heparina
Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a
observat de asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticoncepionalelor
orale, in coagulopatia de consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de
obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste situatii sunt necesare
doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III se
trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi
Kyberniu.
4. Ribound-ul la heparina
Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea
sangerari cu prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei
heparinei circulante, s-ar explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi
si reinytrarea in spatiul extracelular pee cale limfatica. Unele studii au evidentiat
ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura ce nivelul sanguin
al protaminei scade.
Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura
4-6 sau mai multe ore.
Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a
fost de 1, 6 mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de
protamina cardiovasculare si anticoagulante.
5. Alte complicatii :
Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;
Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara;
Osteoporoza;
Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie;
Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;
Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la
intreruperea tratamentului;
Alopecie- dupa tratamentele de lunga durata;
Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate
agrava riscul tromboembolic.
43
ANTAGONISTII VITAMINEI K
Antagoniostii vitaminei K sunt compusi chimici organici care inhiba
sinteza vitaminei K la nivelul hepatocitului. Vitamina K este o vitamina
liposolubila absorbita in prezenta bilei si indispensabila functionarii normale a
unor factori ai coagularii, numiti si factori dependenti de vitamina K ( F II, F IX,
F VII, F X ). Vitamina K este implicata si in functionalitatea a doi inhibitori ai
coagularii , proteina C si proteina S.
Vitamina K intervine in stadiul terminal al sintezei acestor proteine
favorizand gamacarboxilarea acidului glutamic situat pe extremitatea N-terminala
a lanturilor polipeptidice ale acestor proteine.
AVK inhiba actiunea epoxizilor si quinon-reductazelor impiedicand astfel
formarea vitaminei K reduse la niveluul hepatocitului. Diminuarea formei reduse
a vitaminei duce la inhibarea carboxilazei responsabila de sinteza formelor
active, carboxilate ale factorilor coagularii din precursorii lor necarboxilati,
inactivi care raman ca atare. Precursorii inactivi sunt denumiti PIVKA ( protein
induced by vitamine K absence).
Antivitaminele K ( AVK ) , sunt administrate pe cale orala; sunt absorbite
rapid si aproape in totalitate la nivelul mucoasei intestinale. Circula in plasma
libere si legate de proteine plasmatice , in special de albumina; numai forma
libera este activa , forma legata ( 75-99%) este inactiva dar constituioe rezervorul
pentru forma activa prin disocierea de prioteina in cazul diminuarii formei libere.
Acesta constituie un mecanism de prelungire a efectului. AVK sunt degradate de
enzimele microzomale hepatocitare si eliminate urinar.
Actualmente se folosesc cateva preparate anticoagulante cu structura
cumarinica si indandionica, care difera prin dozele active, timpul de instalare si
durata efectului:
1. Acenocumarolul ( Acenocumarol, Nicoumalone, Sintrom, Trombostop):
- este un derivat 4-hidroxicumarinic cu potenta mare;
- efectul anticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea primei
doze si este de durata relativ scurta, se mentine 36-72 ore dupa intreruperea
tratamentului;
- timpul de injumatatire este de 8-11 ore ;
- dozele obisnuite sunt de 4 mg/zi ( in doua prize ) primele doua zile,
apoi 1-2 mg/zi ( intr-o singura priza) , in functie de activitatea protrombinica ;
- tratamentul trebuie individualizat.
44
pacientul numai pe AO. In functie de doza administrata initial, timpul necesar pentru
instalarea actiunii anticoagulante variaza intre 2 si 7 zile.
Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in practica variaza marcat in functie
de tesutul de origine si de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP
cu doua tromboplastine cu sensibilitate diferita poate da rezultate diferite. De
aici a aprut si necesitatea standardizarii TP in functie de tromboplastina utilizata.
Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de OMS in 1982 si afost denumit
International Normalized Ratio (INR).
INR-ul reprezinta raportul intre TQ bolnav si TQ martor ridicat la putere ISI
care este un indice de sensibilitate international definit pentru fiecare tromboplastina
prin raport cu o tromboplatina standard. Cu cat ISI este mai aproape de 1 cu atat
tromboplastina utilizata este mai sensibila si precizia rezultatelor este mai mare.
In perioada de incarcare cu AO, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o
saptamana; dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori
pe saptamana in primele doua saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare
pe luna. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc
medicamente noi care ar putea influneta eficienta anticoagularii.
Indicatiile tratamentului cu AVK
tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor si a
tromboemboliei pulmonare (INR intre 2 -3);
profilaxia si tratamentul complicatiilor tromboembolice in infarctul
miocardic acut;
profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace si a emboliilor
sistemice;
profilaxia primara si secundara a tromboemboliilor cu origine atriala in
fibrilatia atriala cronica;
profilaxia accidentelor tromboembolice in valvulopatiile reumatismale
mitrale;
profilaxia primara si secundara a emboliilor sistemice in
cardiomiopatia dilatativa si in infarctul miocardic sechelar (cu
anevrism);
tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive;
profilaxia primara a tromboflebitei profunde a memebrelor la pacientii
cu risc crescut;
profilaxia secundara a emboliilor paradoxale la pacientii cu persistenta
de forame ovale sau defect septal atrial, in lipsa indicatiei sau a
posibilitatii de inchidere chirurgicala.
46
47
49
2. Dupa 3 luni postoperator, in absenta factorilor de risc: doar aspirina 80 100 mg/zi
3. Dupa 3 luni postoperator, in prezenta factorilor de risc: anticoagulare orala
cu INR 2 -3 pentru valvele in pozitie aortica si INR 2,5 3,5 pentru valvele in
pozitie mitrala.
Indiferent de tipul de proteza implantata, tratamentul antitrombotic poate fi
modificat daca se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corec
condus, dupa cum urmeaza:
Anticoagulare orala initial cu INR 2 -3 = cresterea dozei de AO pentru un INR
de 2,5 3,5
Anticoagulare orala initial cu INR 2,5 3, 5 = cresterea dozei de AO pentru
un INR de 3, 5 4, 5;
Initial AO fara aspirina = se adauga aspirina 80-100 mg/zi la AO cu acelasi
INR ca inainte de TES;
Initial AO + aspirina = se creste aspirina la 160 325 mg /zi (cand cresterea
AO nu a avut efect);
Aspirina 80 -100 mg/zi = aspirina 160 -325 mg/zi si/sau AO (INR 2 -3).
50
51
TRANSFUZIA
determinarea
4. Reactii alergice
- sunt rare , dar sugereaza un deficit de Ig A al pacientului;
- cele mai multe reactii alergice sunt minore: eritem , papule, etc;
- in cazul reactiilor minore transfuzia poate fi continuata , dar se incetineste
temporar si se administreaza antihistaminice; uneori se utilizeaza antihistaminice
profilactic in cazul unei reactii alergice la sange in antecedente;
- in cazul reactiilor anafilactice, tratamentul este cel cunoscut : lichide ( cristaloide/
coloide ), adrenalina, steroizi.
4. Reactie pulmonara posttransfuzionala
- se datoreaza leucoaglutininelor ( anticorpi antileucocitari ai donorului), care
reactioneaza cu leucocitele recipientului; agregate de leucocite si activarea
54
55
6. Infectii
- tot sangele este testat pentru anticorpi impotriva hepatitei B, C, CMV si sifilis ; si
pentru antigeni virali B si HIV;
- sangele care este negativ din punct de vedere serologic pentru CMV si Ebstein
Barr ar trebui utilizat pentru pacientii cu risc mare ( femei gravide, prematuri, nounascuti cu greutate mica la nestere, imunodepromati si pacientii transplantati ).
7. Coagulopatia dilutionala
- se produce datorita administrarii rapide a mai multor unitati de sange determinand
un efect dilutional asupra plachetelor si asupra factorilor labili ai coagularii;
- sangele coaguleaza in mod normal daca nivelul factorilor de coagulare este peste
peste 20-30% din normal si daca fibrinogenul este > 75mg%;
- inlocuirea intregului volum sanguin circulant ( 80 ml /Kg) lasa pacientului
aproximativ 33% din factorii originali ai coagularii permitand astfel o coagulare
adecvata a sangelui;
- nu exista o regula de a administra PPC sau masa plachetara dupa o formula ;
- PPC se administreaza daca testele de coagulare sunt la valori prelungite ( TQ,
aPTT > 1,5-1,8 x valoarea normala ) sau dupa 5-8 unitati de sange administrate rapid
, iar testele de coagulare nu sunt determinate sau daca exista semne de sangerari
microvasculare.
- crioprecipitatul trebuie administrat numai daca fibrinogenul ramane < de 100 mg/dl
in ciuda administrarii de PPC ( o unitate de crioprecipitat creste fibrinogenul cu
aproximativ 10 mg% la un pacient adult daca sangerarea masiva se opreste).
8. Complicatii ale transfuziilor masive
Hipocalcemia
- produsele au citrat ca anticoagulant.
- in mod normal organismul metabolizeaza citratul dintr-o unitate de sanga in 5
minute.
- in transfuziile masive si rapide capacitatea de metabolizare este depasita si citratul
in exces antreneaza hipocalcemia . aceasta poate fi exacerbata de acidoza si
hipotermie antrenand tulburari cardiace;
- se recomanda administrarea unei fiole de calciu la o unitate de sange;
Hipopotasemia -eritrocitele transfuzate absorb potasiul din plasma;
Hiperpotasemie in timpul stocarii , potasiul este eliminat din celule;
Anomalii de pH citratul din produsele transfuzate prin metabolizare formeaza
bicarbonat cu tendinta la alcaloza;
Complicatii hemoragice dilutionale se produce dilutia trombocitelor , a factorilor
de coagulare, suplimentata si de anticoagulantul din solutia de conservare; acestea
56
SANGE SI DERIVATI
I. TRANSFUZIA DE ERITROCITE
PRODUSE ERITROCITARE
1. Sange integral
- contine eritrocite, proteine plasmatice si factori ai coagularii ;
- o unitate de sange integral are un volum de ~ 510 ml corespunzand la 450 ml sange
integral si 63 ml anticoagulant/ conservant ( CPDA-1 );
- poate fi conservat 35 zile ; in primele 24 ore trombocitele se inactiveaza ; treptat
scade activitatea factorilor labili V, VIII;
- poate asigura concomitent o crestere a transportului de oxigen( eritrocite), a
presiunii oncotice ( proteine plasmatice) si a unor factori ai coagularii , dar
indicatiile sale sunt azi restranse la pacientii cu pierderi masive si rapide de sange (
traumatisme, interventii chirurgicale sangerande);
- are dezavantajul de a antrena supraincarcare volumica.
2. Concentrate eritrocitare
- sunt preparate dintr-o unitate de sange integral prin sedimentare sau centrifugare si
indepartarea plasmei( cu posibilitate de conservare 35 zile) , sau prin separare totala
de plasma ( posibilitate de conservare 42 zile );
- sunt indicate in situatiile de anemie cu necesar de crestere a capacitatii de transport
a oxigenului , mai alecs la pacienti care nu tolereaza incarcare vasculara.
3.Concentrate eritrocitare cu reducerea sau depletia leucocitara
- sunt concentrate eritrocitare la care s-a redus numarul de leucocite continute pe
unitate;
58
1. Hemoragii
- aprecierea volumului pierdut se bazeaza pe parametrii clinici ( frecventa cardiaca,
tensiunea arteriala , PVC, temperatura, status respirator, diureza)
- reechilibrarea hemodinamica se bazeaza pe solutii cristaloide( ser fiziologic,
Ringer lactat), solutiile coloide nefiind superioare.
- transfuzia de sange este necesara doar cand deficitul in transport de oxigen este
major, sau se asociaza leziuni organice preexistente care potenteaza deficitul de
aport de oxigen;
- se pote utiliza sange integral sau se prefera concentrate eritrocitare cu solutii
cristaloide.
59
2. Interventii chirurgicale
- ne se recomanda utilizarea de rutina a sangelui in preoperator , la pacientii cu
anemie moderata ;
- se considera ca o Hb de 9-10 g/dl este satisfacatoare pentru interventie;
- oportunitatea transfuziei preoperatorii se apreciaza pentru fiecare caz in parte , in
functie de vechimea anemiei, toleranta ei, tare organice preexistente , durata
interventiei, potentialul hemoragic al acesteia ;
- transfuzia nu este nacesara la cei cu HB peste 10 g/dl, este de obicei indicata la cei
cu Hb sub 7g/dl, iar pentru aceia cu Hb intre aceste valori , se apreciaza individual.
4. Anemiile
- transfuziile erotrocitare reprezinta una din optiunile terapeutice ale anemiilor ,
utilizarea lor fiind variabila in functie de etiologia lor.
- indicatia de transfuzie trebuie stabilita individual pe baza unor criterii clinice si mai
putin valorice;
- in mod general s-a stabilit o valoare orientativa limita Hb de 7 g/dl- sub care
transfuzia se impune adesea, pentru combaterea sau prevenirea simptomatologiei;
- se recomnda transfuzia doar la debutul tratamentului le cei cu toleranta scazuta ,
afectiuni cardio-vasculare, la cei cu sangerari active;
- scopul transfuziilor este doar de a stabiliza pacientul;
- in anemiile hemolitice transfuziile pot fi indicate in crizele aplastice sau cand
valorile foarte scazute devin simptomatice;
- pacientii cu aplazii medulare, ca si cei cu sindroame mielodisplazice necesita
transfuzii periodice , cu frecventa variabila care pot antrena aparitia de alloimunizari
si hemocromatoza; la acesti pacienti eritropoetina ar putea reduce necesarul
transfuzional;
- la pacientii cu neoplazii, indicatia de transfuzie se bazeaza pe toleranta clinica.
II TRANSFUZIA DE GRANULOCITE
Reactii adverse:
reactii febrile;
infectii cu virusul CMV ;
reactii pulmonare- prin supraincarcare lichidiana, sechestrarea leucocitelor in
ariile de infectie pulmonara, agregare leucocitara intravasculara cu captare in
vasele pulmonare;
reactia de grefa contra gazda post-transfuzionala.
III. TRANSFUZIA DE TROMBOCITE
62
- splenomegalie;
- sangerare excesiva;
- droguri antiplachetare;
- anticorpi antiplachetari.
La pacientii refractari se poate repeta transfuzia la fiecare 6-12 ore .
Acesti pacienti refractari pot necesita plachete proaspete sau o selectie mai
atenta a donorilor bazandu-se pe sistemul HLA.
64
2. Crioprecipitatul
Este preperat dintr-o singura unitate de PPC prin incalzire la 4 C si apoi
recoltand prin centrifugare precipitatul ( fiind fractia insolubila la aceasta
temperatura);
Fiecare unitate de criprecipitat ( volum de 10-25 ml/punga ) contine 100-120 U
de factor VIII:C ( factor antihemifilic ), 100-250 mg de fibrinogen, 40-70 % din
cantitatea originala de factor VIII:FvW si 20-30% din cantitatea originala de factor
XIII.
Crioprecipitatul este utilizat pentru tratamentul sangerarilor asociate cu:
boala von Willebrand ( tip I si tip III ) cand concentratul de factor VIII,
continand cantitati adecvate de factor von Willebrand nu este disponibil;
hemofilia A ( daca nu este disponibil concentratul de factor VIII);
65
66
67
Cele mai multe programe pentru PDA solicita testarea sangelui autolog pentru
aceeasi marcheri de boala infectioasa folositi la testarea sangelui allogen.
2. Hemodilutia acuta normovolemica ( ANH) este o alta metoda de abordare a
hemoragiilor masive intraoperatorii anticipate.
La inceputul interventiei chirurgicale , imediat dupa inductia anesteziei si
inaintea inceperii actului operator propriu-zis , eritrocitele sunt indepartate in timp ce
volumul intravascular este mentinut cu solutii coloidale sau cristaloide.
Scaderea vascozitatii sanguine imbunatateste perfuzia la nivelul
microvascularizatiei. Sangele extras este pastrat la temperatura camerei si reinfuzat
la sfarsitul procedurii chirurgicale.
Aceasta metoda are limitari practice , care tin de conditia medicala a pacientului
si comorbiditatile acestuia ( pulmonare, cardiace, renale), de cantitatea de sange
extrasa, de limitele impuse de oxigenarea tesuturilor, de efectele hemodilutiei asupra
sistemului de coagulare si de intervalul de timp in care sangele poate fi stocat.
3. Salvarea celulara intraoperatorie : sangele pierdut in campul operator steril este
colectat prin aspirare sub presiune joasa intr-un rezervor , spalat si filtrat sau doar
filtrat si returnat pacientului in timpul operatiei.
O mare cantitate de sange poate fi salvata pe aceasta cale , reducand necesarul de
sange allogen. Aceasta metoda este cel mai frecvent folosita in interventiile
chirurgicale care presupun o sangerare majora ( si implicit un necesar transfuzional
crescut), cum ar fi : interventiile pe cord deschis , repararea anevrismului de aorta
abdobinala si transplantul hepatic.
Contraindicatiile acestei metode :
- malignitatea , in special daca in campul operator exista celule sau tesut
tumoral liber;
- daca are loc o trauma abdominala cu varsarea continutului intestinal in
campul operator.
Un obstacol major in utilizarea ICS ( intraoperative cell salvage) este costul
ridicat.
Complicatiile ascestei metode:
- embolie gazoasa;
- anomalii de coagulare;
- CID.
Agenti farmacologici de reducerea necesarului transfuzional si a pierderii de
sange :
1. eritropoietina;
2. lipiciul de fibrina care contine fibrinogen uman si trombina bovina;
69
70
71
73
2. Disfunctia plachetara
Desi se pot observa nemeroase anomalii hemostatice in urma CBP, cel mai
predictibil defect hemostatic rezultat in urma chirurgiei cardiace , dupa pierderea
integritatii vasculare , este disfunctia plachetara. Timpii de sangerare sunt alungiti
dupa interventia chirurgicala pe cord. Mecanismele exacte ale disfunctiei
plachetare nu sunt pe deplin intelese.
Sursele disfunctiei plachetare includ :
interactiunea plachetelor cu suprafetele non-endoteliale ( oxigenatoarele,
sistemul de aspiratie al cardiotomiei, filtrele );
interactiunea plachetelor cu constituientii sanguini( plasmina , neutrofilele
activate,heparina);
inhibitia directa a plachetelor : hipotermia, protamina, halotanul,
nitroglicerina, nitroprusuiatul de sodiu, alte droguri cardiovasculare.
a).Suprafetele extracorporeale
` La inceperea by-pass-ului , receptorii plachetari interactioneza cu suprafetele
sintetice neendoteliale ale circulatiei extracorporeale , declansand activarea
plachetelor.
Cea mai mare arie de suprafatasintetica dintr-un circuit extracorporeal este
membrana oxigenatorului. Plachetele activate adera de suprafata si intre ele ,
formand microagregate , ceea ce duce la o reducere temporara a numarului de
trombocite circulante. Plachetele se detaseaza progresiv si se intorc in circulatie
ca un amestec de celule alterate morfologic si functional.
Un procent mic de plachete sunt complet activate , dar majoritatea au o
sensibilitate redusa la agonisti datorita pierderii receptorilor membranari sau
depletiei granulatiilor.
Eforturile de prezervare a plachetelor prin diminuarea interactiunilor
plachete-suprafete sintetice includ:
- recoltarea sangelui autolog integral sau a plasmei imbogatite in plachete,
anterior interventiei chirurgicale si reperfuzarea pacientului la iesirea din CBP.
- inhibarea farmacologica a plachetelor in timpul BPC ( de exemplu cu
dipiridamol, prostaglandine, aprotinina); aceasta metoda nu este folosita frecvent
datorita prezervarii incomplete a plachetelor si efectelor adverse locale.
In timpul circulatiei extracorporeale cu oxigenator cu bule, la disfunctia
plachetara secundara interactiunii plachete-suprafata , se asociaza si o lezare
plachetara directa . Interfetele gaz-sange produc distructia mecanica a plachetelor
si denaturarea proteinelor procoagulante.
In timpul circulatiei extracorporeale cu un oxigenator cu bule, numarul
plachetelor scade dar mult mai gradat decat in timpul CPB cu oxigenator cu
74
75
a). Hemodilutia
Reducerea numarului de plachete rezulta prin diluarea volumului sanguin in
timpul BCP prin administrarea perfuziilor ce contin fluide cristaloide sau sange
autolog si solutii cardioplegice . De exemplu daca un adult cu un numar de
trombocite preoperator de 300.000/mmc si un volum sanguin de 6 l este perfuzat
printr-un circuit extracorporeal ce contine un volum de 2000 ml si primeste 1000
ml de solutie cristaloida cardioplegica , numarul de trombocite va fi redus cu o
treime ( 200. 000/mmc).
Hemoconcentratia obtinuta prin diureze sau hemofiltrare va modera reducerea
dilutionala a numarului de trobocite.
b). Sisteme salvatoare de celule
Salvatoarele de celule separa plachetele si plasma de eritrocite inainte de
spalare si concentrare. Plachetele si proteinele plasmatice sunt indepartate .
c). Oxigenatoarele
In timpul circulatiei extracorporeale atat oxigenatoarele cu bule cat si cele cu
membrana reduc numarul de trombocite si le compromit functia, dar in proportii
diferite. La cele cu membrana trombocitele reactioneaza cu suprafata sintetica
aproape instantaneu . In timpul recircularii cu sange proaspat uman heparinizat,
in vitro, intr-un circuit de oxigenator cu membrana trombocitele scad cu 20% din
valoarea initiala in doua minute de contact. Intr-o recirculare continua
trombocitele scad cu aproape 50% in doua ore.
d). Sistemul de aspiratie
Prin reintoarcerea sangelui din campul operator la pompa, sistemele de
aspiratie ofera interfete sange-gaz si sange-tesut la nivelul carora apare activarea
76
4. Fibrinoliza
a). Activitatea fibrinolitica in timpul BCP
Activitatea fibrinolitica intensificata rezulta predominant din cresterea
nivelului activatorului tisular al plasminogenului ( tPA), eliberat din celule
vasculare endoteliale in timpul BCP.
Trombina formata in cantitati mici , in ciuda anticoagularii eficiente , induce
eliberarea t-PA. t-PA cliveaza plasminogenul in plasmina . Plasminogenul este
convertit in plasmina si de catre kalikreina si factorul XIIa , in timpul contactului
sange-suprafata sintetica a circuitului extracorporeal.
Hipotermia accentueaza fibrinoliza .
Concentratiile inhibitorilor plasminei scad in timpul hemodilutiei.
Activarea fibrinolizei apare la inceputul BCP si de obicei dispare cu cateva
minute inainte de terminarea BCP.
Implicatii clinice
Plasmina scindeaza fibrina , degradeaza mai multe proteine procoagulante si
are actiuni antiplachetare.
Produsii de scindare ai plasminei , produsi prin liza indusa de plasmina a
fibrinei si fibrinogenului, inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea plachetara.
In ciuda acestor efecte posibil antihemostatice, hipofibrinogenemia nu este
frecventa si cresterile PDF sunt de obicei minime sau nu pot fi masurate dupa
BCP deoarece statusul fibrinolitic are o viata scurta.
77
79
IN CONCLUZIE
80
83
84
prima seringa este indepartata dupa colectarea a 0,2 ml si o a doua seringa este
atasata la ac pentru colectarea probei.
2. Interpretarea ACT
Cresterea ACT-ului dupa BCP poate fi rezultatul mai multor cauze:
- erori tehnice ( contaminarea probei sanguine cu heparina, agitarea
inadecvata a probei, etc)
- conditii clinice: anticoagulare sanguina ( heparine, warfarina), exces de
protamina, aprotinina, PDF, deficienta severa a factorilor coagularii,
trombocitiopenie severa (<50.000/mmc), hemodilutie marcata,
hipotermia.
Esecul revenirii ACT-ului la valorile de baza sau normale dupa neutralizarea
heparinei, sau cresterea ACT-ului dupa o normalizare initiala , sunt datorate in
majoritatea cazurilor afectului heparinei.
Observarea reducerii ACT-ului dupa administrarea unei doze suplimentare de
protamine (50mg) va confirma prezenta heparinei . Determinarea nivelului
heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda permit infirmarea sau
excluderea diagnosticului de heparina reziduala. Este in mod particular
folositoare cand alungirea ACT persista sau creste in ciuda administrarii
suplimentare de protamina .
O valoare normala a ACT-ului nu exclude un efect heparinic mic sau o
deficienta moderata a coagularii , la un pacient cu hemoragie , deoarece testul
este sensibil doar pentru a detecta anomalii hemostatice majore.
3. Interpretarea profilului coagularii
Testele de coagulare efectuate de rutina ofera de obicei rezultate anormale dupa
BCP si nu au o specificitate mare in prezicerea cu acuratete a hemoragiilor postBCP. Semnificatia clinica variata si imprevizibila a acestor teste , dicteaza
clinicianului sa trateze pacientul si nu numerelepacientului.Daca pacientul nu
sangereaza, nu se impune nici o terapie .
In cazul pacientului care sangereaza, rezultatele anormale in profilul coagularii
, ghideaza alegerea terapiei . Un pacient cu un numar de plachete <100.000/mmc ,
care sangereaza , necesita transfuzie plachetara , datorita posibilitatii unei disfunctii
plachetare post-BCP.
Timpul de sangerare nu este utilizat de obicei dupa BCP, din cauza artefactelor
induse de variatiile fiziologice saude inconstanta tehnicii de masurare . S-a constat
ca timpul de sangerare postoperator se coreleza direct cu pierderea sanguina.
Diagnosticul disfunctiei plachetare este pus cel mai adesea empiric, dedus dupa ce
alte cauze au fost excluse, sau pe baza anomaliilor trombelastografice.
85
TP si aPTT sunt adesea prelungiti cu cateva secunde dupa BCP. Valori de 1,5
ori mai mari decat timpul de control sugereaza deficienta de factor, care este
corectata prin perfuzarea de plasma proaspata congelata.
Nivelul fibrinogenului <100mg/dl , este cel mai eficient corectat prin
administrarea de crioprecipitat.
Fibrinoliza este indicata de prezenta PDF, nivelul crescut al d-dimerilor sau de
alungirea timpului de trombina, impreuna cu un nivel normal al fibrinogenului, si
dupa ce s-a exclus prezenta heparinei.
4. Trombelastograma - se considera a fi un test de mare utilitate in chirurgia
cardiaca . Metoda este relativ simpla si nu necesita cheltuieli suplimentare
semnificative.
Este un test global de coagulare care are o buna corelatie cu alte teste efectuate.
Trombelastograma furnizeaza informatii asupra statusului coagularii in
aproximativ 30 minute , fiind foarte utila in a diferentia sangerarea produsa de o
hemostaza chirurgicala inadecvata , de o sangerare cauzata de tulburari de coagulare.
Utilizarea trombelastogramei in chirurgia cardiaca imediat dupa by-pass-ul cardiopulmonar ofera trei avantaje importante :
identifica precoce pacientul cu risc crescut de sangerare ;
diferentiaza hemoragia cauzata de o sursa chirurgicala de o hemoragie
provocata de tulburari de coagulare ;
permite alegerea unui algoritm de administrare a produsilor de sange , a
protaminei sau a antifibrinoliticelor.
B. HEMORAGIA SECUNDARA UNEI HEMOSTAZE CHIRURGICALE INADECVATE (
HEMORAGIA CHIRURGICALA)
86
87
Fiecare unitate de concentrat plachetar creste numarul de plachete cu 60008000/mmc la adult. Ar trebui suplimentata cantitatea de plasma cu 1-1,5 unitati
plasma pentru fiecare 6 unitati de plachete.
Sangele proaspat integral -ofera plachete si factori de coagulare nealterati prin
conservarea sangelui.
Aceleasi beneficiile hemostatice, obtinute prin trasfuzia cu concentrate
plachetare , pot fi obtinute prin administrarea unor cantitati mai mici de sange
proaspat integral allogenic. Sangele integral extras cu pana la 48 ore anterior actului
chirurgical , s-a dovedit a indeplini multiple necesitati hemostatice dupa BCP la
copii mai mici de 2 ani.
Administrarea sangelui integral determina o reducere mai importanta a
sangerarilor si necesarului de transfuzie , comparativ cu terapia combinata:
concentrat eritrocitar+concentrat plachetar + plasma proaspata congelata.
Unii clinicieni administreaza desmopresin 0,3 mg/Kgc i.v, in efortul de a
imbunatati functia plachetara. Desmopresinul stimuleaza celulele endotaliale cu
cresterea concentratiei de factor Willebrand si factor VIII:C. Mecanismul precis prin
care desmopresinul isi exercita efectul sau benefic nu este cunoscut . Administrarea
desmopresinului dupa chirurgia cardiaca unor serii de pacienti cu hemoragie si timpi
de sangerare prelungiti , nu a reusit sa aduca nici un beneficiu hemostatic. De
administrarea de desmopresin beneficiaza o categorie speciala de pacienti : cei cu
uremie, hemofilie, boala von Willebrand, ciroza si cei cu amplitudinea maxima a
valorilor TEG(trombelastogramei) mai mica de 50 , dupa BCP.
Daca sangerarea persista , dupa administrarea concentratelor plachetare sau a
sangelui proaspat integral, se va continua administrarea de medicamente specifice
sau preparate de sange , selectate in functie de rezultatele profilului coagularii:
plasma proaspata congelata:se administreaza atunci cand TP>1,5 ori
normalul , aPTT >1,5 ori valoarea de control, TT >1,5 ori valoarea de control,
fibrinogenul <100mg/dl, TEG anormala ( R>15 min). Doza : 10 ml/Kgc.
crioprecipitatul - contine fibrinogen, factorii VIII, XIII;
- 1 unitate contine 10-20 ml;
- se administreaza atunci cand sangerarea se asociaza cu TT>1,5 x
control, fibrinogen<100mg/dl, TEG anormala ( <45 si MA<50 mm),
deficienta de F VIII:
repetarea administrarii de concentrate plachetare poate fi necesara daca
trombocitopenia ( < 100.000/mmc) sau disfunctia plachetara persista ( TS>20 min ,
TEG anormala :MA<50 min );
acid - aminocaproic o fiola 20 ml contine 5g EACA;
- se administreaza atunci cand sunt semne de activare a firinolizei ( dupa
excluderea CID-ului) : PDF> 40 l/ml, TEG anormala .
89
90
Bibliografie
1.Bick RL: Disseminated Intravascular Coagulation: objective clinical and
laboratory diagnosis, treatment and assessment of therapeutic response. Semin.
Thromb Hemost. 1996; 22(1):69-88 [ Medline];
2. Campbell Frederick W., David R Jobes , Norig Ellison, Coagulation
Management During and After Cardiopulmonary Bypass- A Practical Approach to
Cardiac Anesthesia- 2-ed, 1995, 434-464.
3. Danaila Catalin Hematologie generala . Hematologie oncologica, 2004, 241341.
4. Despotis GJ, Filos KS, Zoys TN , Hogue CWJ, Spitznagel E- Factors associated
with axcessive postoperative blood loss and hemostatic transfusion requirements: a
multivariate analysis in cardiac surgical patients, Anesth Analg 1996; 82:13-21
5. L. Gherasim, Progrese in Cardiologie ,2002, pag 225-239.
6. George I M Georgescu, Catalina Arsenescu- Tratamentul rational al bolilor
cardio-vasculare majore, Editura Polirom 2001 ,409-413.
7. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V Guide to Anticoagulant Therapy:
heparin. A statment for healtcare professionals from the American Heart
Association, Circulation 2001, Jun 19; 103 (24):2994-3018.
8. Issitt PD, Anstee DJ: Applied Blood Serology, 4th ed, Montgomery Scientific,
Miami, 1998.
9. Khuri SF, Wolfe JA, Josa M, axford TC, SzymanskiI, Assousa S, et al-
Hematological changes during and after cardiopulmonary bypass and their
relationship to the bleeding time and nonsurgical blood loss, J thorac Cardiovasc
Surg 1992; 104:94-107.
10. Delia Mut Popescu Hematologie Clinica editia a 5-a, Editura Medicala
Bucuresti 1999, 275-316.
11.Janice G. McFarland- Perioperative Blood Transfusions: Indications and Options,
Chest 1999; 115 ; 113-121.
12. Rodgers G: Acquired Coagulation Disorders. In : Kjeldberg CR, ed Practical
Diagnosis of Hematologic Disorders, 2nd ed. Amer. Society of Clinical 1995; 697731;
13. Seymour I. Schwartz 2005 Principiile chirurgiei, vol I, pag 78-100;
14. Andrew I. Schafer, Mark N. Levine, Barbara A Konkle, and Clive Kearon;
Trombotic Disorders. Diagnosis and Treatment ,Hematology 2003; 520-534;
15. Valentin Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editia a-6-a,
Editura Medicala Bucuresti 1998,465-496.
16.Grigore Tinica , Liliana Colar, A. Ciucu. Dana Horosanu- Tulburari de coagulare
in chirurgia stenozei aortice. Consideratii asupra unui caz clinic; Arta Medica , Nr
6(9), 2004 :35-42.
91
92