Prof Dr Luminita Smaranda Iancu

Virusuri hepatitice

n acest capitol sunt reunite virusuri hepatitice cu genom ARN

sau ADN.
Cadru nosologic: hepatitele acute sunt boli infecioase
caracterizate printr-o faz preicteric cu tulburri dispeptice i astenie,
o faz cu icter de tip hepatocelular, cu o durat de 1-2 sptmni i
leziuni hepatice necrotice, inflamatorii i regenerative.
Etiologia hepatitelor acute este variat:
* hepatite acute neinfecioase (intoxicaii, hipersensibilizri
medicamentoase);
* hepatite acute infecioase (determinate de virusuri, bacterii
sau protozoare);
* hepatite acute de etiologie neprecizat (hepatite granulo-
matoase sau din cadrul bolilor de sistem).
Aa-numitele hepatite virale (HV) reunesc un grup de virusuri
caracterizate prin: inciden mare, gravitate acut posibil, tendin
spre cronicizare, existena unor mijloace specifice de diagnostic i
profilaxie. In aceast categorie majoritatea autorilor au inclus:
VHA, VHB, VHC, VHD (sau agentul Delta), VHE, VHG. Alte virusuri, cu
tropism hepatic (ex. VEB, VCM, virusul rujeolos, virusul febrei galbene
etc.) pot determina o simptomatologie specific unei hepatite acute
dar, n cazul ultimelor virusuri enumerate, afectarea hepatic este
secundar.
Virusuri hepatitice cu transmitere enteral: VHA i VHE
VHA i infecia cu VHA
ncadrare taxonomic: iniial (1983) VHA a fost considerat ca
enterovirus 72, deci membru al familiei Picornaviridae, genul
Enterovirus; ulterior, caracteristicile fizico-chimice i structura genomului
au impus nfiinarea genului Heparnavirus, n cadrul aceleai familii, cu
VHA ca unic reprezentant.
Structur: VHA este un virus ARN, nenvelit cu genom cu
polaritate pozitiv; are un diametru de 27 nm i o simetrie icosaedric;
a fost descris o singur variant antigenic major.
Rezistena la factori fizico-chimici: este un virus mai stabil,
mai rezistent dect alte picornavirusuri: este relativ rezistent la
cldur (rmne nc infecios dup nclzire 10-12 ore la 60C); este
inactivat n 4 minute la 70C i este imediat inactivat la 85C. Este
stabil la pH acid (3) dar inactivat de ctre un pH alcalin (ex. 10). Este
rezistent la tratarea cu alcool-eter i cloroform (probabil datorit
absenei nveliului lipidic). Este inactivat n 30 minute de ctre
concentraii de 1 ml/L acid hipocloros, iod, hipoclorit de sodiu,
permanganat de potasiu; nu pare a fi influenat de cloramina T.
Patogenie: virus transmis predominant pe cale fecal-oral, se
multiplic iniial, probabil, n ficat de unde este eliminat prin bil n
intestin. Prezena antigenelor virale n ganglioni intestinali, splin sau
rinichi este, probabil, datorat reteniei virusului i nu dovada direct a
multiplicrii virale n aceste sedii. Prima dovad a infeciei este
detectarea de antigene virale n MF, urmat de creterea
transaminazelor i debutul bolii, de cele mai multe ori icteric. Viremia,
precede icterul cu 10-14 zile i dureaz cteva zile dup apariia
acestuia. In paralel cu episodul viremic se nregistreaz eliminarea
VHA prin MF n cantiti importante, eliminare care poate dura 2-3
sptmni de la debutul clinic.
Imunitatea: nivelul anti-VHA este suficient pentru a preveni o
nou reinfecie; unele studii indic i intervenia imunitii celulare n
eliminarea virusului ca i intervenia ei n patogenie. VHA poate infecta
persistent hepatocitele fr a determina un ECP; nivelul maxim al viremiei
ca i al eliminrii prin fecale precede apariia simptomatologiei. Anti-VHA
apar o dat cu debutul clinic sau chiar anterior debutului bolii, i n
rarele cazuri cnd nu sunt decelabili, IFN este detectabil anterior
seroconversiei. Sunt Ac de tip neutralizant dirijai fa de antigenele
capsidei. Aceste date sugereaz indirect rolul imunitii mediate celular
n distrucia hepatocitelor infectate cu VHA i apariia hepatitei. In
acest mecanism nu pare a interveni imunitatea celular Ac-dependent.
Exist studii contradictorii n legtur cu rolul celulelor NK.
Citotoxicitatea mediat celular este important n apariia rspunsului
imun; celulele T citotoxice virus-specifice apar n cursul infeciei;
celulele CD8+ ar avea rol n distrugerea hepatocitelor infectate. Ac
prezeni n saliv nu au capaciti de tip neutralizant probabil datorit
rolului modest al Ac secretori n aprarea antiviral. In formele
fulminante este implicat cel mai probabil un rspuns imunopatologic;
aceast form grav, cu un procent de mortalitate de 50%, este, de
fapt, un rejet acut al ficatului: necroza hepatic survine ca rezultat al
fixrii de antigene virale n hepatocite i al distrugerii lor de ctre
limfocitele T imunocompetente (este distrus virusul concomitent cu
distrugerea celulei gazd); este un rspuns imun celular patologic.
Forme clinice: de regul sunt de severitate medie sau
anicterice dar pot evolua i sever ca HV prelungite i foarte rar (0.1%)
sub form de hepatite acute fulminante (necroz acut de ficat ce duce
la insuficien hepato-renal cu un procentaj foarte mare de
mortalitate - 80-90%).
Formele subclinice, inaparente reprezint peste 90% din cazurile
nregistrate la copii; cu vrst numrul acestora scade (la adult,
formele subclinice sunt ntre 25 - 50%); acest aspect are implicaii
epidemiologice importante n relaie cu o surs de infecie dificil de
depistat.
Perioada de incubaie: ntre 15 - 50 de zile (cu o medie de 28 de
zile).
Perioada prodromal sau faza preicteric: poate dura maxim 7-
10 zile, frecvent precednd apariia icterului; n aceast perioad
pacienii prezint: febr, stare de oboseal, indispoziie, mialgii,
anorexie, greuri, vrsturi. Pot apare dureri la nivelul hipocondrului
drept. Splenomegalia este prezent la 10 - 15 % dintre pacieni. De
regul nu exist diaree; dac aceasta este semnalat, cel mai probabil
este determinat de o infecie bacterian dobndit din aceeai surs
de infecie. Debutul fazei icterice: icterul poate fi precedat de apariia
urinii nchise la culoare, scaune decolorate i decolorarea conjunctivei,
sclerelor i pielii. Se poate semnala prezen eritemului palmar sau
angioamelor n form de pianjen.

0 1 2 3 4 5 6
12 25

Timpul (luni) de la expunere

Fig. 32: Evoluia markerilor n infecia cu VHA

 Durata perioadei de stare este variabil; semnele clinice i testele
biochimice sugestive pentru o hepatit acut se pot remite n 4-8
sptmni. HVA nu se cronicizeaz niciodat.
S-au descris forme colestatice prelungite cu: febr, prurit, icter
prelungit, scdere n greutate.
Complicaii: rash cutanat (de regul, urticarian), meningoencefalit,
sindrom Guillain-Barr, insuficien renal, complicaii hematologice i
cardiovasculare.
Forme fulminante: sunt foarte rare (0.1%) (reprezint 5-20% din
formele de hepatit fulminant) dar cu mortalitate de 50%. Mai
frecvente la aduli, dup 50 de ani.
Mortalitate: 0.15 decese la 1000 de mbolnviri; la aduli (peste 40
de ani) mortalitatea poate fi peste 2%.

Diagnostic : se bazeaz pe teste nespecifice i specifice.

Recoltarea, transportul i conservarea probelor: respectarea
normelor de recoltare i transport contribuie la meninerea nivelului
real al anti-VHA (IgM sau totali). Titrul Ac-lor de regul este stabil i
nu scade considerabil dup 3 sptmni de conservare a probelor de
ser la 4C; totui repetate cicluri nghe-dezghe duc la scderea
titrului Ac-lor; testele comerciale n uz recomand ca proba de ser s
nu se menin mai mult de 5 zile la frigider.
Probele de materii fecale pot conine virus (antigen VHA) dac
sunt prelevate 10-14 zile anterior debutului bolii sau n primele zile de
boal (de regul, 10 zile de la debut); probele de materii fecale, ca i
cele de saliv, destinate diagnosticului direct se prelucreaz utiliznd o
soluie de tampon fosfat salin ce conin azot de sodiu (0.02%). Probele
pot fi conservate peste 6 luni la -70C fr scderea titrului antigenului
sau Ac-lor.
Probele obinute prin puncie biopsie hepatic (PBH) se pot
utiliza pentru IME sau IF; majoritate autorilor contraindic PBH n
formele acute.
Saliva, urina i bila pot fi utile pentru evidenierea de Ac (nu toi
autori recomand utilizarea acestor probe pentru trusele comerciale n uz).
I. Testele de laborator nespecifice (transaminaze, bilirubin, etc.)
nu pot diferenia HV ntre ele; nivelul ALAT crete brusc, cu un
maximum ntre 300- 3000 UI/L; nivelul transaminazelor nu se
coreleaz cu severitatea bolii. Bilirubina totala: variaz intre 5-15 mg
% (cu creterea relativ egal pentru fracia conjugat versus
neconjugat). Nivelule transaminazelor, de regul, se normalizeaz n
4-6 luni i este invariabil normal dup 12 luni. Tulburri hematologice
posibile (dar rare): trombocitopenie, leukopenie i anemie moderat,
hipoalbumine-mie, creterea timpului pe protrombin.
II. Teste specifice:
(a) Izolarea VHA este dificil; chiar i dup adaptarea tulpinii pe CC,
trebuie s treac cteva sptmni sau luni pn la creterea
important a cantitii de virus. Iniial s-au folosit CC obinute din
hepatocite obinute de la marmote adulte (se utilizau extracte hepatice
proaspete); n ultimul timp s-au utilizat celule de la maimua verde
african sau celule fetale de rinichi de maimu (FrhK- 4 i 6), celule
diploide umane fibroblastice pulmonare embrionare, CC derivate din
celule hepatice ca liniile continui: PLC/PRF5, HepG2, Vero, MRC-5, etc.
De regul, cantitile de virus care se obin sunt mici (nu mai mult de
100 ng/ml).
(a) Diagnosticul direct const n evidenierea virionilor prin IME n
materii fecale sau pe fragmente tisulare hepatice. Costul ridicat i
timpul necesar efecturii acestor examene nu au impus IME n practica
curent.
(b) Diagnosticul indirect: evidenierea anti-VHA/IgM prin ELISA (cel
mai frecvent) semnific infecia acut sau recent (aceti Ac apar
precoce i se negativeaz dup luni de zile) fiind ulterior nlocuii de cei
de clas IgG care persist toat viaa.
Probele de urin i saliv pot fi utilizate mai ales n cazul copiilor.
ELISA poate evidenia Ac-antiVHA/IgM n saliva pacienilor cu infecie
acut dar nu i din saliva celor fr infecie recent. Anti-VHA/IgM
persist 2-4 luni. Raportul IgM/IgG al anti-VHA se coreleaz cu
intervalul scurs de la debutul infeciei. IgA i IgG anti-VHA se pot
evidenia n saliva celor cu HVA sau a celor care au trecut prin boal.
Nu se cunoate exact rolul IgA n prevenia bolii.
Exist i posibilitatea diagnosticului prin utilizarea RIH
(neutralizarea infectivitii virusului cu 0.03% beta-propriolacton nu
mpiedic reacia).
Interpretare: evaluarea IgM i a anti-VHA/totali fac dovada
infeciei acute, respectiv a trecerii prin boal. Ac de clas IgM sunt
aproape ntotdeauna prezeni n ser pentru cteva luni in timpul bolii
acute de aceea IgM sunt markerii infeciei recente. Trusele de
diagnostic ELISA determin prezena anti-VHA/totali (IgM i IgG);
testul este (+) n infecia acut (datorit fraciei IgM) i rmne pozitiv
indefinit (pe seama IgG).
Rezultate: anti-VHA/totali (+) i anti-VHA/IgM (-) este caracteristic
pentru infecia cu VHA n antecedente i pentru protecia fa de o
nou reinfecie. Uneori, cnd exist o surs exogen pentru anti-
VHA/totali testul poate fi pozitiv (ex. transfuzii recente, nou-nscui i
copii n primele 6 luni de viat).
Tratament: un drog antipicornavirus (Disoxaril) inhib
asamblarea unora dintre ele dar nu pare s aib efect pentru tulpina
de VHA testat (H141); s-au obinut cu acest drog efecte modeste pe
alte 3 tulpini virale. Ribavirina i amantadina au demonstrat in vitro o
aciune antiviral la concentraii asemntoare cu cele utilizate in vivo.
Nu s-au ntreprins studii clinice ample n acest sens.
Epidemiologie
Virus uman cu transmiterea: (1) predominant fecal-oral (ap i
alimente contaminate cu fecale); de regul bolnavii au o aceeai surs
de infecie (n rile dezvoltate aceast surs este de cele mai multe
ori un turist ce s-a rentors dintr-o zon endemic); colectivitile de
copii precolari sunt de multe ori o surs de virus; (2) transmiterea pe
cale sexual a fost raportat la homosexuali; (3) transmiterea prin
transfuzii dei este rara este posibil (se transfuzeaz snge de la
donator aflat n perioad de viremie - de 1-2 sptmni, care prezint
o form subclinic de boal).
Prevenie
Se pot aplica 3 metode:
(1) metodele nespecifice caracteristice bolilor cu transmitere fecal-oral;
(2) utilizarea de imunoglobulin uman n primele dou sptmni de
la expunere scade cu peste 80% apariia formelor icterice dar nu
obligator i a bolii;
(3) vaccinarea, de curnd posibil, dispune de mai multe variante de
vaccin: viu atenuat, inactivat sau obinut prin recombinare genetic
(nc n curs de evaluare).
Studiile epidemiologice cu un VVA replicat pe CC au evideniat
creterea important a Ac anti-VHA neutralizani iar vaccinul inactivat
este bine tolerat.
Vaccinarea se face selectiv pentru grupele cu risc crescut, de
regul persoanele care cltoresc n zone endemice. Cu timpul, preul
de cost mai sczut va putea contribui la indicarea acestei vaccinri pe
scar larg, la copii.
Infecia cu VHE: virus NANB cu transmitere enteral a fost
iniial vizualizat n 1983 de Balayan prin IME n materii fecale dar
clonat i secveniat n 1990 de Reyes i colab. Este un mic virus ARN,
cu genom pozitiv, m.c., de 29 nm (limite 27-32 nm), nenvelit,
asemntor calicivirusurilor dar i togavirusurilor; temporar este
ncadrat n familia Caliciviridae; dup unii autori, n genul Hepevirus,
dup alii n curs de clasificare. Se cunosc puine date despre
rezistena la ageni fizico-chimici (cu finalitate practic : prevenia a
fost eficient prin clorinarea apei).
Gazda final este omul; s-au infectat experimental i maimue
cynomolgus (maimua verde african, tamarine, Rhesus).
Cultiv foarte dificil pe CC unde se obin cantiti infime de
antigen (fr importan practic). Dificultile de cultivare fac ca
vaccinarea s fie soluionat prin tehnicile de inginerie genetic.
Patogenie:
 Virus transmis pe cale fecal-oral. Se multiplic iniial, probabil,
n intestin iar viremia, la om, a fost semnalat la aproximativ 3
sptmni de la contactul infectant precednd cu o sptmn debutul
bolii. Ac anti-VHE apar precoce, la debutul bolii constatndu-se
prezena ambilor tipuri de Ac IgM i IgG. Prezena Ac IgM variaz ntre
6 i 8 luni, iar IgG, persist la valori redus pn la 14 ani. In paralel
cu aceste tipuri de Ac, n serul pacienilor au fost detectai i Ac de tip
IgA. Nu se cunosc nc datele privind rolul Ac-lor n ceea ce privete
protecia lor fa de o nou mbolnvire sau gradul i durata imunitii
dobndite. Cel mai probabil, aceti Ac sunt de tip neutralizant i
persist toat viaa. Tot cu titlul de ipotez este i mecanismul imun al
producerii hepatitei de ctre VHE, datorit suprapunerii debutului clinic
cu cel al apariiei Ac-lor. Nu se cunoate de asemenea patogenia
formelor cu evoluie sever la gravide, la care mortalitatea poate
atinge valori de 17-20%.
Incubaie: mai lung ca la HVA (n medie 40 de zile);
Clinica similar cu cea a HVA, dar afecteaz mai ales adulii
tineri i determin forme fulminante cu mortalitate crescut la gravide.
Debut brusc cu : febr, icter, anorexie, greuri, dureri abdominale. Nu
se cronicizeaz niciodat.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10 11
Timpul de la expunere (n sptmni)
Fig. 33: Evoluia markerilor in HVE

Diagnostic
 Produse patologice: ser, MF, bil, PBH (foarte rar practicat n
puseu acut) sau probe necroptice.
(a) Direct:
1 evidenierea ARN/VHE prin PCR mai frecvent n ser,
comparativ cu MF. Dei este cel mai specific test, PCR este o
metod puin sensibil, datorit labilitii genomului VHE.
Pozitivitatea testelor PCR este de doar 50%;
2 detectarea virionilor n MF prin IME este o metod puin
sensibil i face obiectul laboratoarelor de cercetare;
3 identificarea de antigene virale n probe de esut hepatic prin
IF, cu reduse aplicaii practice.
(b) Indirect: evidenierea de Ac-anti-VHE prin ELISA (se
deceleaz anti-VHE/IgM sau IgG) i prin testul Western Blot (IgG, IgM
sau IgA) pentru confirmare. Anti-VHE/IgM apar precoce, ating nivelul
maxim nc din perioada acut i practic dispar dup 6-8 luni de la
debut, fiind prezeni, dup 3 luni, doar la 50% dintre pacieni; anti-
VHE/IgG apar i ei din perioada acut i persist mult timp (se pare c
sunt protectori: nu exist reinfecii la cei cu anti-VHE prezeni).
Tratament: nu exist un antiviral specific. In formele
fulminante, susinerea funciei hepatice.
Epidemiologie
Transmiterea este fecal-oral iar procesul epidemiologic se
manifest sub form de epidemii largi, izbucniri epidemice sau cazuri
sporadice. Epidemiile survin la intervale de 7-10 ani. Rspndirea
infeciei a fost semnalat doar n unele zone de pe glob: Asia de SE
(inclusiv Indonezia), Africa, Mexic. Prevalena infeciei n Europa este
redus; Ac anti-VHE, determinai pe loturi de donatori sntoi,
variaz ntre 0,4 % n Olanda i 6% n Spania.
Studiile efectuate, n Romnia, pe loturi relativ reduse,
estimeaz aceast prevalen la aproximativ 1%. Pe lng
transmiterea prin ap i alimente contaminate a mai fost semnalat i
transmiterea direct, prin contact interuman strns.
Prevenie
Msuri generale, comune celor din infecia cu VHA sau orice
patogen cu transmitere pe cale fecal-oral.
Profilaxia pasiv: IgG polivalente nu previn mbolnvirea.
Vaccinul anti-VHE este n studiu.
Virusuri hepatitice cu transmitere predominent parenteral:
VHB, VHD, VHC, VHG
VHB i infecia cu VHB:
Structura VHB: virus ADN, cu diametru de 42 nm (particula
Dane, descris n 1970), nvelit (AgHBs); in ser exist mai ales
particule AgHBs goale, de form sferic, cu diametrul de 22 nm sau
tubular (cu acelai diametru dar de lungimi variabile) (fig. 34).
 NVELI
AgHBs

ADN polimeraz

ADN d.c.
MIEZ
ADN m.c.

AgHBc

Pre S
Fig. 34: Reprezentarea schematic a structurii VHB

Genomul ADN parial dublu catenar conine 4 secvene deschise

de citire: S, C, P i X. Genele codante pentru AgHBs au trei situs-uri
denumite: preS1, preS2 i S care produc trei proteine de suprafa
distincte. Regiunea S codific pentru o protein de suprafa de mici
dimensiuni, preS2 i regiunea S codific sinteza unei proteine de
dimensiuni medii; toate trei regiunile dicteaz sinteza pentru o
protein de mari dimensiuni (fig. 35).

Fig. 35: Genomul VHB cu regiunile S, P, C i X

Regiunea C codific sinteza AgHBc, regiunea preC/C pentru

sintez AgHBe, iar regiunea P pentru ADN-polimeraz. Rolul genei X
este puin cunoscut dar se tie sigur c codific una (sau mai multe
polipeptide - denumite AgHBx) care pot regla expre genelor virale i
replicarea viral i ar putea fi promotorii carcinogenezei (tabel 19).

Tabel 19: Markeri virali i profilul testelor biochimice n HVB

Marker viral Semnificaie diagnostic

Anti HBc/IgM Infecie acut

AgHBx ? Replicare activ/ infectivitate
AgHBe Replicare activ/infectivitate
ADN/VHB Replicare activ/infectivitate
ADN-polimeraz Replicare activ/infectivitate
AgHBc (n esut hepatic) Replicare activ/infectivitate
Anti-HBe ? absena infectivitii (nu i dac
persist ADN/VHBA)
Anti HBc/IgG (totali) * cu anti-HBs = imunitate
* singur= ? imunitate (la titruri inalte
Anti-HBs sugereaz continuarea infeciei)
Imunizarea

Rezistena virusului la ageni fizico-chimici: este un virus

stabil la condiiile mediului, rmnnd infectant la temperatura
camerei aproximativ o sptmn, la iradierea cu UV sau la 20 C
(cteva luni). Este inactivat la 100 C n 20-30 minute, prin
autoclavare. Sensibil la glutaraldehid 2%, detergeni cationi 2%,
substane alcaline, alcool 70% dar mai ales la oxidani, cum sunt
substanele clorigene (1 mg/L). Sensibil n limite largi de pH (410).
Efectul decontaminant ine i de concentraia de virus: dozele
infectante minime de 107108, pot genera infecia n prezena unor
soluii de continuitate. Deoarece viremia este important, cantiti
infime de virus transmit infecia. VHB este de 100 de ori mai infectant
dect HIV.
Evoluia markerilor serologici n infecia cu VHB:
AgHBs i AgHBe sunt primii markeri care apar (AgHBe foarte
curnd dup AgHBs); sunt urmai, la scurt interval, de anti-HBc/IgM.
Nivelul maxim al AgHBs corespunde pick-ului transaminazelor serice
apariiei icterului. La pacienii care se vindec complet, AgHBe dispare
(aproximativ cnd AgHBs este la nivel maxim) i curnd este nlocuit
de Ac anti-HBe (seroconversie poate apare dup o perioad de 1-2
sptmni sau fereastra imunologic). Anti-HBc/IgM scad i sunt
nlocuii cu Ac de clas IgG (trusele de diagnostic, de fapt se refer la
anti-HBc/totali). Anti-HBs apar ultimii i sunt singurii protectori fat de
o nou reinfecie (fig. 36).
Istoria natural a infeciei:
(a) Hepatita acut cu VHB: simptomatologia similar cu cea din alte
infecii cu virusuri hepatitice; trebuie excluse alte cauze i anamneza
trebuie s se refere n special la: transfuziile i tratamentele injectabile
din ultimele 6 luni, cltorii (mai ales n zone endemice) tatuaje,
manichiur, pedichiur, frizerie, contacte sexuale ntmpltoare.
Nivelul transaminazelor, hepatomegalia i bilirubinuria sunt
primele urmrite n stadiul preicteric cnd o hepatit acut se poate
confunda cu o apendicit sau cu o gastroenterit. Teste serologice
pentru: o infecie cu VHA (anti-VHA/IgM), markerii pentru infecia cu
VHB (AgHBs, AgHBe, anti-HBc/IgM), anti-VHC sunt obligatorii ca i
testele biochimice.
Simptomatologie: incubaia este, de regul, ntre 45 - 90 de zile
(maxim 180 de zile). Pacienii pot fi asimptomatici sau pot prezenta:
disconfort digestiv sau, uneori, se poate instala o hepatit fulminant
(riscul exist pentru 1% dintre bolnavi).

0 4 8 12 16 20 2432 64
100
Timpul (sptmni) de la expunere
Fig. 36: Evoluia markerilor in HVB cu evoluie
spre vindecare

Evoluia tipic pentru aduli: o perioad prodromal care poate

dura de la cteva zile - la cteva sptmni i se manifest prin:
anorexie, greuri, stare de ru care se accentueaz spre sear.
Formele fulminante: survin la aproximativ 1% dintre pacieni
(semne premonitorii: halena hepatic, scderea rapid de volum a
ficatului, persistena simptomatologiei la instalarea icterului,
prelungirea timpului de protrombin, etc.); se pot instala foarte rapid
cu apariia encefalopatiei, vrsturilor i strii de confuzie cu intrarea
rapid n com. Se poate semnala leucocitoza; la aproximativ 50%
dintre pacienii edemul cerebral este cauza morii.
Patogenie: necroza hepatic survine ca rezultat al fixrii de
antigene virale n hepatocite i al distrugerii lor de ctre limfocitele T
imunocompetente (distrugerea VHB dar i a celulei gazd); este o
anomalie a rspunsului imun celular. Mecanismul lezional s-ar datora
unui rspuns imunologic anormal al imunitii umorale, n lipsa unui
control supresiv, prin limfocite Ts ale imunitii celulare. Se realizeaz
o producie excesiv i precoce de Ac, urmat de formarea de
complexe Ag-Ac, care se depun n hepatocite, determinnd leziuni
hepatice, sub forma unei necroze masive; este, de fapt, un rejet acut
al ficatului, prin mecanism imunologic. Argumente: apariia precoce de
Ac n titru nalt, concomitent cu scderea AgHBs n snge i a C
(ambele implicate n formarea de complexe imune). La aduli
vindecarea survine la 80-85% din cazuri; restul devin purttori cronici
de virus; o parte evolueaz spre hepatit cronic (agresiv - HCA, sau
persistent HCP) iar parte dintre acetia evolueaz spre ciroz i
eventual spre cancer primar hepatic (CPH); la copii, infectai
transplacentari, mai ales cnd mama este AgHBe (+) rata de
cronicizare este de 90% (fig. 37).

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 ......52........................ani
Timpul (sptmni) de la expunere
 Fig. 37: Evoluia markerilor in HVB cu evoluie spre
cronicizare

Definirea strii de purttor sntos (sau purttor cronic

asimptomatic): subieci purttori ai AgHBs, de regul cu nivele
moderate ale acestuia, fr a prezenta leziuni hepatice sau teste
biochimice anormale. La aceti subieci, n general, anti-HBe apar relativ
precoce. Unii dintre ei pot prezenta leziuni hepatice fr expresie clinic;
ei trebuie s fac obiectul supravegherii la fel ca i pacienii cu HCA.
Unii pacieni cu forme cronice se pot vindeca spontan (5-15%
pe an). Aproximativ 70% pot prezenta exacerbri temporare ale bolii
cu creterea transaminazelor serice.
Evoluia spre cancer primitiv hepatic (CPH)
Studii ntreprinse n zone cu endemie crescut a infeciei cu VHB
(estimat prin prevalena AgHBs la valori intre 8-15%) arat un risc de
200 de ori mai mare pentru purttorii de AgHBs de a evolua, lent, spre
cancer hepatic.
CPH survine dup zeci de ani (20-40 de ani) de la infecia
iniial. Prevalena markerilor virali specifici pentru VHB difer de la o
regiune geografic la alta; n Asia i Africa: 60-80% dintre pacienii cu
CHP sunt AgHBs (+) (loturi martor: 5-15%); n Europa i SUA
procentul este mult mai sczut: n jur de 20-30% dintre pacienii cu
CHP au AgHBs (+); o posibilitate este i investigarea markerilor virali
la nivelul celulei hepatice (evidenierea AgHBc sau/i ADN/VHB,
integrat n genomul celulei gazd).
De regul, dispariia ADN/VHB i ADN-polimerazei este nsoit i
de dispariia AgHBe dup care urmeaz seroconversia pentru acest
sistem, cu apariia anti-HBe i dispariia AgHBs.
La unii pacieni, ADN/VHB rmne detectabil prin PCR, ceea ce
poate explica reactivarea bolii, nregistrat la aproximativ 15 % dintre
pacieni care iniial prezentau semne de remisiune. Aceast reactivare
poate fi severa i poate amenina viaa pacientului mai ales pentru cei
cu multiple episoade de remisiune.
Pentru persoanele care se menin n faza de remisiune, ADN/
VHB dispare complet ca i AgHBs. Ficatul are capaciti regenerative
mai ales dac leziunile nu au fost severe. Dac ADN/VHB s-a integrat
deja n genomul celulei gazd (argumentul hotrtor n implicarea VHB
n cancerizare) riscul cancerizrii este foarte mare, chiar n absena
semnelor evolutive (ntre 150 i 300 de ori).
Argumentul cel mai important al implicrii VHB n carcinogenez
l reprezint integrarea ADN/VHB n genomul celulei gazd.
Integrarea DNA/VHB duce la alterarea funciei genelor celulare,
n special a genelor care controleaz diviziunea i creterea celular.
Mutaii pot fi n dezavantajul gazdei, determinnd cronicizarea,
evoluia supra-acut, rezistena la antivirale sau eecuri ale vaccinrii.
Variante ale VHB
Mutaiile se produc mai ales la nivelul zonelor preC/C i preS/S.
Mutaiile de la nivelul segmentului genomic C i preC au drept
consecin absena sintezei AgHBe (mutante HBe minus), fr a fi
afectat expresia AgHBc i replicarea viral. Absena epitopilor AgHBe
la suprafaa hepatocitului infectat mpiedic recunoaterea i
eliminarea imun a celulelor infectate viral. Mutantele consecutive
modificrilor produse la nivelul zonelor preC/C sunt mai puin
vulnerabile la imunoeliminare dect virusul slbatic, ca urmare se
produce o selectare pozitiv a lor n infeciile heterogene i, de
asemenea, sunt mai agresive, se pot transmite att de la mam la ft
ct i sexual, fiind izolate mai ales din unele regiuni, iniial din jurul
Mediteranei, de unde i denumirea de tulpini mediteraneene. Ulterior
au fost izolate din numeroase regiuni de pe glob, inclusiv n ara noastr
(L.S. Iancu i colab.).
O alt variant de virus, tulpinile VHB2, sunt caracterizate prin
absena sintezei anti-HBc (prezeni ntotdeauna ca Ac care fac dovada
trecerii prin boal dar fr a conferi protecie fa de o nou
reinfecie); n acest caz, probabil, este implicat un rspuns particular al
gazdei. Varianta VHB2 a fost descris i la noi, mai ales la pacieni HIV
infectai (L.S. Iancu i colab.).
Mutaiile din regiunea preS/S conduc la absena determinantului
a al AgHBs. Regiunea preS conine epitopii care induc apariia antiHBs,
singurii Ac protectori. Modificarea peptidului preS la situs-ul de fixare
al Ac-lor determin eecuri la vaccinarea anti-VHB: persoane
imunizate corect i cu Ac antiHBs fa de tulpina clasic vor face
hepatita n cazul infectrii cu astfel de tulpini (numite vaccine escape).
Circulaia acestor tulpini este nc restrns (n Asia de SudEst) dar se
pune problema obinerii unui vaccin care s nlture acest neajuns
(T.J. Harrison).
Diagnostic
Testri de rutin:
Donatori de snge sau de organe: AgHBs i antiHBc/totali;
Gravide: AgHBs;
Bilan prevaccinal: antiHBc/totali;
Bilan postvaccinal: antiHBs (titrare).
Teste nespecifice:
nivelul transaminazelor (ALAT i ASAT) *N: 5-35 i respectiv 5
-40 UI/l) este crescut; se ating valori de 1000 - 15000 UI/l. De
regul ALAT > ASAT;
valorile bilirubinei totale (N: 0.3-1 mg/dl) variaz de la valori
mari (icter profund) n formele prelungite la valori moderate;
 sunt i forme anicterice;
fosfataza alcalin (FA) nu crete mai mult dect de 3 ori nivelul
normal (N: 13- 39 UI/l;
albumina seric poate scade uor (N: 3.5- 5 g/dl); globuline pot
rmne n limite normale (N: 0.5-1.5 g/dl) iar fierul seric este
crescut (N: 60-150 g/dl);
n stadiu preicteric pacienii, de regul, prezint leukopenie,
limfopenie i neutropenie, cu VSH crescut;
numrul de celule i VSH-ul se normalizeaz la apariia icterului;
n formele severe de boal numrul total de albe poate crete, n
paralel cu o neutropenie relativ sau absolut;
n formele severe timpul de protombrin este alungit (semn cu
prognostic defavorabil).
Diagnostic specific direct
evidenierea ADN/VHB prin tehnici de hibridzare in situ sau PCR,
urmat de secvenierea genomului, util pentru analiza tulpinilor mutante.
demonstrarea, n ser, a prezenei antigenelor VHB: AgHBs,
AgHBe, cel mai frecvent prin ELISA;
evidenierea AgHBs n hepatocit prin ME sau metode
imunohistochimice; prezena sa n ser este excepional, la
debutul bolii dar, practic nu se testeaz niciodat.
Diagnostic specific indirect - evidenierea de Ac, cel mai
frecvent, n prezent, prin ELISA:
- antiHBc/IgM, care fac dovada infeciei acute sau recente,
eventual reapar n acutizrile formelor cronice;
- anti/HBc totali (IgG), au rol anamnestic;
- antiHBe, de regul, traduc evoluia spre vindecare cu
debarasare de virus (excepie notabil tulpinile
mediteraneene);
- antiHBs, ultimii care apar i singurii protectori.
Tehnici de laborator n diagnosticul infeciei cu HVB (n special
pentru AgHBs sau antiHBs):
(1) Imun dubla difuzie (IDD): deceleaz AgHBs sau Ac anti-HBs;
sensibilitate redus; risc crescut de contaminare; se mai poate
utiliza pentru subtipizarea AgHBe;
(2) Imunoelectroforeza n contracurent: AgHBs sau antiHBs;
sensibilitate mai mare; timp de execuie mai rapid;
(3) Hemaglutinarea pasiv invers (HAPI): deceleaz numai AgHBs;
hemaglutinarea pasiv (HAP): deceleaz numai anti-HBs;
(4) ELISA i RIA: utile pentru ambii markeri;
Tratatament: IFN sau lamivudin, cu rezultate favorabile la
aproximativ 50-75% dintre pacieni. Exist tulpini rezistente la
tratament.
 Epidemiologie
Prevalena i transmiterea bolii: n ntreaga lume se estimeaz
c exist 350 milioane purttori de VHB. Prevalena formelor cronice
variaz ntre 2 i 8% (tabel 20).

Tabel 20. Status-ul endemiei cu VHB (dup Babe i Berca)

Sczut Mediu Inalt
Prevalena
* infecie < 2% 2-7% 8-15%
cronic < 20% 20-60% > 60%
* total cazuri
Distribuie America de E i SE Europei SE Asiei; China;
Nord; Europa (Ex. Uniunea Filipine;Indonezia
V; Sovietic; Asia ; Extremul
Australia; Noua Central, Israel); Orient; Africa;
Zeelanda; S N Americii de Sud Bazinul
Americii de Sud Amazonului
Insulele
Pacificului Alaska
(eschimoi)

VHB se transmite prin snge i fluidele organismului; chiar dac

VHB este prezent n snge n concentraii de 100-1000 de ori mai mari
dect secreii, att sperma ct i saliva s-au demonstrat a fi infective;
VHB se poate gsi i n secreii vaginale, urin, laptele matern, chiar i
n lacrimi, dar infectivitatea lor nu a fost demonstrat.
Sngele i preparatele de snge sunt supuse screening-ului
pentru decelarea infeciei cu VHB; n ultimii ani se constat scderea
transmiterii prin transfuzii n rile dezvoltate, devenind predominant
transmiterea pe cale sexual (mai ales la persoanele cu parteneri
multipli) i cea semnalat pentru drogaii pe cale i.v. Pentru personalul
medical, nepturile accidentale i tieturile accidentale cu obiecte
contaminate reprezint factorii de risc majori. Riscul transmiterii n
cazul unei persoane AgHBe pozitive este de 20-40% i de 2% pentru
surse AgHBe negative. Stomatologii reprezint, ca i chirurgii i
personalul de laborator o grup cu risc crescut deoarece VHB este
prezent n saliv. Contactul ntre saliv i conjunctiv este un factor de
risc; pentru personalul medical din uniti de psihiatrie mucturile sau
zgrieturile pot fi considerate factori de risc. Transmiterea fecal-oral
nu este bine argumentat. Cert este ns transmiterea de la mam la
nou-nscut, intrapartum sau postpartum.
Riscul transmiterii infeciei acute cu VHB: riscul achiziionrii
infeciei cu VHB dup contactul cu snge sau preparate de snge sau
lichide biologice contaminate depinde de mrimea inoculum-ului i cu
infectivitatea probei. Riscul transmiterii infeciei de ctre purttorii de
AgHBs variaz n limite foarte largi n raport cu concentraia virionilor:
nivelul viremiei poate fi ntre 10 virioni (sau mai puin) i pn la 10 8/
ml plasm. Unele studii au demonstrat c 16-40% dintre partenerii
sexuali ai indivizilor cu infecii cronice clinic manifeste sau subclinice
pot cpta infecia dei se pare c n aceast transmitere abraziunile
mucoasei sunt un factor obligator n transmiterea pe cale sexual.
Indivizii care au venit in contact cu snge sau preparate de snge de la
persoane AgHBe (+) prezint un risc de 3-4 ori mai mare de a
dezvolta o hepatit acut, comparativ cu cei contaminai cu snge
AgHBe (-); riscul a fost corelat i cu nivelul viremiei crescut, de regul
la pacienii AgHBe (+) (nivelul viremiei este n jur de 106 virioni/ml).
Prevenie
Prevenia general, caracteristic virusurilor cu transmitere
predominant parenteral. Prevenia specific poate fi pasiv
(imunoglobuline) sau activ (vaccinarea). Profilaxia pasiv presupune
administrarea de Ig specifice anti-VHB n cazul: accidentelor
profesionale ce presupun contaminarea (leziuni contaminate cu snge
de la pacieni infectai cu VHB), secundar contactelor sexuale cu
indivizi contagioi, pacienilor imunosupresai, nou-nscuilor din
mame infectate cu VHB i AgHBe pozitive. Pentru aceti copii se
impune i vaccinarea anti-VHB.
Imunizarea activ: n prezent se folosesc vaccinuri recombinante
(AgHBs obinut prin tehnica ADN recombinant, exprimat n culturi de
levuri - ex. Saccharomyces cerevisiae - Engerix B, Recombivax sau
celule de mamifere - Gen Hevac B). Ag astfel obinut se asambleaz
spontan n particule de 22 nm, prezentnd proprietile celui natural.
Ag folosit ca vaccin este adsorbit pe hidroxid de aluminiu i prezervat
cu thiomersal. Ac apar la 1-3 luni, i persist 8-10 ani.
Rspunsul este favorabil la 90% dintre aduli i 90-100% la
sugari dup trei doze adm i.m. (la 0, 1 i 6 luni), iar titrul minim
protector este considerat de cel puin 10 mUI/ml.
VHD i infecia cu VHD
Structura VHD: este un virus ARN defectiv, necesit pentru
replicare i iniierea infeciei prezena VHB, mai exact a AgHBs.
VHD are aproximativ 36 nm iar genomul msoar 1.7 kb, fiind
ARN m.c. i codific sinteza Ag delta (AgHD). AgD este o fosfoprotein
neglicozilat i poate fi legat de genomul VHD; este produsul
singurului segment deschis de citire (ORF5) al antigenomului VHD.
Este alctuit din 2 proteine, una de 195 aa. i cea de-a doua de 214
aa. Este inactivat de formalin i n condiii similare VHB.
Diagnostic i evoluia clinic a bolii
Coinfecia : infectarea simultan cu cele 2 virusuri (VHB +VHD);
n faza acut este posibil evoluia sever a infeciei; s-au semnalat
forme de evoluie mai severe la toxicomani. De regul nu se
cronicizeaz (2%) (fig. 38).

0 10 15 20
25
Timp de la expunere
(sptmni)
Fig. 38: Coinfecia VHB - VHD

Suprainfecia: suprapunerea VHD pe un teren AgHBs (+); poate

determina forme fulminante; formele cronice sunt foarte frecvente
(75%) (fig. 39). In hepatita cronic cu VHD leziunile hepatice sunt
severe - ciroza survenind n 40% din cazuri. In paralel cu severitatea
leziunilor se noteaz prezena anti-VHD IgM i Ac-lor totali. La unii
pacienii titrul Ac scade n paralel cu regresia leziunilor hepatice.
Detectarea ARN/VHD sau a AgHD n ser sau n esutul hepatic confirm
infecia activ cu VHD; aceti markeri pot lipsi n formele fulminante
de boal. Deoarece AgD este rar detectat n ser, chiar i cnd serul
este infecios i deoarece Ac sunt prezeni indefinit att la pacieni
cronic infectai ct i la animalele infectate experimental, se apeleaz
mai frecvent la puncia biopsie hepatic pentru a evidenia Ag
intrahepatic prin metode imunohistochimice. Este de fapt un mod de a
obiectiva replicarea activ a virusului; este de competena
laboratoarelor de referin. De regul sediul AgD n hepatocit este
intranuclear i mai rar intracitoplasmic. Dei se prefer seciunile la
criostat congelate, AgD este stabil i n preparate fixate cu formalin
sau incluse n parafin. AgD se poate detecta n ser prin RIA sau
ELISA; WB este mai sensibil dar reprezint apanajul laboratoarelor de
cercetare.
 0 10 20 30 40 50
60
Timp de la expunere
(sptmni)
Fig. 39: Suprainfecia VHB VHD

Tehnici de hibridizare: detectarea ARN intrahepatocitar prin

hibridizare in situ utiliznd 125I. Exist i posibilitatea detectrii
ARN/VHD n ser prin dot hibridizare; ambele, utile cercetrii. Pentru
diagnosticul infeciei cu VHD a fost pus la punct i "riboprobe
hibridizarea"; este una dintre cele mai sensibile metode (reactivitate la
peste 80% dintre pacienii infectai cu VHD) care nu este ns depit
de sensibilitatea PCR.
Epidemiologie
Similar cu cea a infeciei cu VHB. Vaccinarea anti-VHB previne
i infecia cu VHD.
Virusul hepatitei C (VHC): familia Flaviviridae, genul Hepacvirus.
VHC determina 90-95% din hepatitele post-transfuzionale (HPT);
dup descoperirea sa n 1989 (Choo i colab.) au fost puse la punct
teste de diagnostic, sensibile i specifice, care dup ce au fost
introduse n CRCS au dus la scderea important a cazurilor de
hepatit post-transfuzional (HPT).
Structural: este constituit dintr-o parte central care conine
genomul i un nveli extern de natur lipidic, care sufer frecvent
mutanii ce au un rol important n persistena viral.
Structura genomului: genom ARN monocatenar, cu polaritate
pozitiv, de 9400 nt. Nu conine oncogene i nu se integreaz n
genomul gazdei. Regiunea ne-structural (NS2-NS5) deine elementele
reglatorii pentru translaie i replicare. Aceast zon sintetizeaz
proteinele C100-3, C33-c, C200, 5-1-1 i ARN-polimeraza-ARN
dependent (codificate de NS5). Regiunea structural codific pentru
proteina nucleocapsidei C22 i pentru proteinele de membran i de
anvelop (gp 33, gp35 i gp70). Regiunea care codific C22 este bine
conservat, n schimb secvenele nucleotidice ale proteinei de nveli
(E1 i E2) sunt variabile, diferind de la un izolat la altul. La
extremitatea E2 se gsete regiunea hipervariabil, unde se produc
aproape 50% dintre modificrile secveniale (fig. 40).

5' C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 3'

Regiunea structural Regiunea ne-structural
ELISA2 C22-3 C33c C100-3

ELISA3 C22-c C33c C100-3 NS5

RIBA2 C22-3 C33c C100-3 5-1-1

RIBA3 C22-P C33c C100P NS5

Fig. 40: Reprezentarea schematic a genomului VHC si

a proteinelor pe care le codific
Replicarea VHC are loc probabil n citoplasm i const n
transcrierea catenei pozitive a ARN pe catena negativ, de pe care
sunt transcrise catene noi pozitive. Nu au fost pui n eviden
intermediari replicativi de tip ADN sau forme integrate ale ARN-VHC n
genomul gazd. Din cauza ncorporrii eronate a nucleotidelor n cursul
replicrii reverse, apar greeli de copiere a mesajului genetic, pe care
ARN-polimeraza nu are capacitatea de a le corecta. In urma defectelor
de ncorporare a nucleotidelorlor, apar tulpini virale cu proteinele
anvelopei modificate, care nu mai sunt recunoscute de Ac
neutralizani, sustrgndu-se astfel controlului imun al gazdei.
Mutantele sunt denumite escape mutants. Pot apare i mutante
rezistente la antivirale, care apoi, prin selecie, devin dominante.
Mutaiile se acumuleaz de la o generaie la alta, iar fiecare persoan
infectat prezint o populaie heterogen viral, format din mai multe
cvasispecii. Sistemul imun nu poate elimina tulpinile infectante, motiv
pentru care, cvasispeciile sunt implicate n cronicizare.
Imunitatea post-infecie este dificil de apreciat, Ac anti-VHC
sunt prezeni n paralel cu viremia, dar nu sunt protectivi, n
consecin, reinfeciile sunt posibile. Rspunsul imun celular este
mediat de limfocitele Tc, ns nu este suficient pentru a elimina
virusul. Acest rspuns este limitat din cauza mutantelor (de eludare
imunologic), consecina a variabilitii genomului viral i din cauza
existenei surselor de virus reprezentate de celulele mononucleare
periferice care pot constitui o surs posibil de reinfecie.
Virusul a fost pn nu demult necultivabil; clonarea i secvenierea
genomului au determinat descrierea a cel puin 6 genotipuri cu peste 90
de serotipuri. Pe baza analizei filogenetice a regiunii core E1 i/sau NS5
s-au descris 11 tipuri de VHC.
Se prefer clasificarea Simmons, n 6 genotipuri.
Importana cunoaterii ncadrrii ntr-un genotip sau altul pentru
tulpina infectant este legat de eficiena tratamentului cu interferon
(IFN): tipurile 1a, 2, 3, i 5 rspund eficient (i persistent) la
tratament, n schimb, tipurile 1b sau 4, rspund mai puin. Li se
atribuie n plus rol epidemiologic i pentru predicia cronicizrii.
Doz infectant: 10 4- 10 5 doze infectante /ml.
Clinic / evoluie
Transmitere: similar cu cea a VHB (sunt argumente pro- i
contra pentru transmiterile pe cale sexual i de la mam la ft).
Incubaie: 5-12 sptmni; rar exist un sindrom preicteric, n
schimb formele asimptomatice i anicterice sunt foarte frecvente
(75%). Transaminazele cresc moderat (de 3-50 de ori comparativ cu valorile
normale). Aproximativ 70-80% din cazuri evolueaz spre cronicizare, 20%
din cazuri spre ciroz hepatic i dup o perioad de latent de 20-30 de ani
se poate ajunge la CHP (5% din cei iniial infectai) (fig. 41 i 43).
Diagnostic: etapele diagnosticului infeciei cu VHC, sunt
comune cu cele ale oricrei hepatite virale (fig. 42, 44, 45 i tabel 21).
Direct:
Evidenierea ARN/VHC prin tehnici de biologie molecular
(atenie: dup prelevarea sngelui separarea serului trebuie s se fac
n maxim 4-6 ore, iar congelarea s se fac la -70C, cu evitarea
ngherii-dezgherii repetate a probei).
Sunt posibile i teste cantitative; utile n monitorizarea terapiei.
Evidenierea Ag de miez, printr-un test ELISA.
Indirect: evidenierea de Ac prin teste ELISA i confirmarea prin
RIBA (Recombinant Immunobinding Assay = test prin care se
evideniaz categorii de anticorpi).
 Fig. 41

0 1 2 3 4 5 6......... 1 2
3
Timp de la expunere (luni) .........................(ani)
Fig. 42: Evoluia markerilor n infecia cu VHC.

ELISA: generaia I-a: deceleaz numai anti-C100-3 (nu mai este

n uz); generaia a 2-a: include i C22-3 de la nivelul regiunii NC; i de
la nivelul regiunii ne-structurale: C-100-3; C33c, C200; generaia a 3-
a: Ag structurale i ne-structurale (este un test cu specificitate mai
mare dect cele de generaia a 2-a).
RIBA: generaia I-a: numai C-100-3; generaia a II-a: C22-3;
C33c; C100-3; generaia a III-a: 3 Ag recombinante (C33s, NS5, SOD) i
2 peptide sintetice (C22-3, C100-3).
Algoritmul de diagnostic: evidenierea Ac anti-VHC prin 2 teste
ELISA (serul este RR); confirmarea prin RIBA; acesta, la rndul su
poate fi "pozitiv", negativ" sau "indeterminat" (prezena unei singure
categorii de Ac din cele 4 etalate pe banda).
Semnificaia prezenei anti-VHC: infecie acut sau cronic;
trecerea prin boal n antecedente (fr semnificaie, dac nu ex.
semne de lezare hepatic) sau un rezultat fals pozitiv.

Contaminare cu VHC Hepatit acut

15-30 % 70-85%
vindecare infecie cronic

> 50%
< 5%
hepatit cronic portaj
asimptomatic

10-20%

ciroz CPH (3-5%)

Fig. 43: Evoluia natural a infeciei cu VHC

(dup Pol, citat de Sabu)
Tratament: cu IFN sau IFN + ribavirin.
Factori predictivi favorabili pentru tratamentul cu IFN: ARN/VHC
sczut; titrul Ac-lor anti-C100-3 redus; absena leziunilor hepatice
severe; TGP redus; subtipul 1a, 2, 3, 5. Rspuns slab: ciroza hepatic;
GGT crescut; Fe seric peste 140 mg/dl; feritina seric > 250 mg/l; IgM
seric > 250 mg/dl; Ac anti-nucleari (++); subtip 1b sau 4.
Contraindicaii ale terapiei cu IFN: ciroza decompensat;
hepatita autoimun; probleme cardiace pre-existente. Urmrirea
terapiei: determinarea viremiei este n favoarea raportului cost-
beneficiu: tratamentul cu IFN (i alte cheltuieli pentru ngrijiri
medicale, monitorizare, etc.) reprezint 4.7 mil. $; cheltuielile n cazul
HC cu VHC, fr tratament sunt de 16.9 mil. $ (considerate pentru
1000 de pacieni, pentru 5 ani).

Diagnosticul hepatitei
cu VHC

DIAGNOSTIC NESPECIFIC
DIAGNOSTIC SPECIFIC DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC SPECIFIC ALAT, GGT,NESPECIFIC
FA, etc.
ALAT, GGT, FA, etc.

Direct
Indirect Direct
Indirect RNA/VHC
anti-VHC RNA/VHC
anti-VHC teste calitative (RT-PCR, DNA
teste tip screening (ELISA) teste calitative (RT-PCR, DNA
teste tip screening(RIBA,
(ELISA) branat)
teste de confirmare WB) branat)
teste de confirmare (RIBA, WB) teste cantitative (RT-PCR)
teste cantitative (RT-PCR)

Fig. 44: Infecia cu VHC algoritm de diagnostic

 ELISA test negativ STOP

Ser repetat reactiv (RR) n ELISA

Teste de confirmare
sau

PCR test calitativ

RIBA sau WB
rezultat (-) rezultat (+)

STOP

negativ indeterminat pozitiv RT - PCR

test cantitativ
sau/i determinarea subtipului

STOP +/- ELISA

pentru determinarea
subtipului

ELISA
teste de laborator
peste
adionale
2-3 luni
EVALUARE
CLINIC

ALAT normale ALAT crescute

RT-PCR (-) RT-PCR (-)

STOP

Fig. 45: Infecia cu VHC algoritm de diagnostic

 TABEL 21:Teste utilizate n diagnosticul infeciei cu virusul
hepatitei C
(modificat dup Linda Moyer, et al, CDC Atlanta)

Testul Utilizri Comentarii

Teste indirecte
anti-VHC
ELISA indic infecia sensibilitate > 97%
RIBA actual sau n pentru ELISA predicia
antecedente fr a pozitiv este sczut mai
diferenia ntre forma ales n zone n care
acut i cronic prevalena infeciei este
toate serurile redus (<10%)
reactive n ELISA
trebuie verificate prin
teste suplimentare, mai
ales la persoane care
nu aparin unei grupe
de risc
Serotipare precizeaz serotipul nu difereniaz subtipurile
ELISA (1-6) exist infecii duble care
fac diagnosticul dificil
Teste directe
Genom, Ag de
miez
Teste calitative evideniaz prezena evideniaz VHC precoce
RT-PCR (teste RNA/VHC la 1-2 sptmni de la
"n cas" sau confirmarea serurilor contactul infectant
comerciale) "indeterminate" n RIBA sensibilitate 100-1000
monitorizarea cpii genom/ml
terapiei prezena RNA/VHC poate
fi intermitent, deci un
singur test (-) nu este
concludent
exist reacii fals pozitive
i fals negative
Teste cantitative msoar ncrctura mai puin sensibil dect
RT-PCR (teste viral testele calitative
"n cas" sau evalueaz nu trebuie utilizat pentru
comerciale) probabilitatea excluderea infeciei cu
DNA branat rspunsului la terapia VHC sau pentru evaluarea
antiviral final a rspunsului la
 tratament
Genotipare s-au descris 6 n Romnia, predomin
hibridizare genotipuri i peste 90 genotipul 1, neresponsiv
secveniere subtipuri la tratament
durata tratamentului
este n funcie de
genotip
ELISA Ag de miez, are Este deosebit de util
* evidenierea semnifi-caia infeciei pentru a surprinde
Ag de miez active perioada ferestrei
Testul devine pozitiv imunologice
la 2 zile dup Util n centrele de
pozitivarea PCR transfuzii

Epidemiologie
OMS estimeaz, c exist n prezent 170 de milioane de
persoane infectate cu VHC. Costurile implicate de cronicizarea a 70-
85% din cazuri sunt, doar n SUA de 650 mil. $, anual.
Surse de virus: bolnavii cu hepatit acut clinic manifest sau
subclnic i pacienii cu forme cronice. Principalele surse sunt
purttorii de VHC. Deoarece viremia este mult mai redus dect n
cazul HVB, i infectivitatea VHC este mai modest.
Transmiterea se poate realiza direct, prin transfuzii de snge ale
donatorilor aflai n perioada ferestrei imunologice, transplant de
organe, percutant, favorizat de leziuni ale tegumentelor, mai rar prin
contact interuman.
Transmiterea pe cale sexual este posibil, fiind favorizat de
factori asociai (infecii veneriene, co-infecia HIV, administrarea de
droguri pe cale i.v., etc). Depinde mult de genotipul circulant i de
durata convieuirii n cuplu, cu o persoan infectat cronic.
Transmiterea transplacentar, la fel de controversat ca cea
sexual depinde nu att de genotip ct de nivelul viremiei mamei.
Niveluri de 105107 vor face posibil transmiterea. Articolele lui Ohto
sunt de referin n acest domeniu. Prezena virusului n lapte nu ar
favoriza transmiterea prin lapte. Unii autori menioneaz riscul crescut
al transmiterii dac mama este HIV infectat, afirmaie nesusinut
ns n unanimitate.
Transmiterea nosocomial este mai frecven n secii cu risc
(ex. n seciile de hemodializai, prevalena Ac- anti VHC, era n
perioada 1990 - 1994 de 77%, n prezent situndu-se ntre 3059%)
(L.S. Iancu si colab.).
 Transmiterea prin ace contaminate, pentru personalul medical
este de 1.2% dar poate ajunge pn la 10%.
Receptivitatea este general, cu afectarea predominant a
adulilor. In Romnia, pentru colectivitile de copii, prevalena Ac
anti-VHC, anterior introducerii screening-ului la donare, era de 16% iar
n rndul donatorilor sntoi, de 4.5%, deci de 10 ori mai mare
comparativ cu rile din Europa de Vest. Dup eliminarea donatorilor
purttori ai VHC, prevalena a devenit 2.7% (1997).
Infecia cu VHC recunoate o rspndirea universal, cu o
distribuie inegal pe glob. Prevalena infeciei n lume permite
descrierea a trei zone de endemie: redus (prevalen < 2.5%), medie
(prevalen 2.5%- 5%) i ridicat (prevalen 5%- 15%).
Repartiia genotipurilor este diferit: n Europa de Vest i SUA:
1a, 1b, 2a, 2b i 3a. In Europa de Sud i Est: 1b. Orientul Apropiat si
Nordul Africii: 4a. In Romnia 75% dintre tulpini sunt 1b. O persoan
poate fi infectat simultan cu mai multe subtipuri i reinfecia cu un
altul. Vaccinul este i din acest motiv dificil de obinut.
Infecia cu VHG: dup descoperirea VHC i eliminarea
donatorilor infectai cu acest virus de la donarea de snge cazurile de
HPT au persistat; logic c unul, sau mai muli ageni NANB pot exista.
De curnd, pornindu-se de la plasma unui chirurg cu hepatit acut
icteric (pacientul GB) s-au infectat experimental maimue (sp
Sanguinus); dup mai multe pasaje produsul obinut a fost distribuit n
mai multe laboratoare de cercetare; infecia transmis la Sanguinus
labiatus (dup al 11-lea pasaj) a dus la obinerea, n final la descrierea
a 2 virusuri numite: GBV-A i GBV-B (genom de peste 9 Kb i
asemntor flavirusurilor). Se pare c GBV-A este de origine simian;
rmne ntrebarea dac GBV-B a provocat hepatita chirurgului sau
este tot simian.
Caracteristici: seamn cu VHC (au i similitudini ale genomului,
pn la 25%): ARN (+), m.c.
Semnificaii clinice: VHG are tropism hepatic dar nu se cunoate
procentul cronicizrii. Unii autori l-au incriminat i n unele cazuri de
hepatit fulminant (nu s-au adus argumente foarte solide).
S-ar prea c se transmite similar cu VHC.
Diagnosticul este posibil prin metode directe (PCR) i indirecte.
VHF: existena lui este presupus. Exist mai multe ipoteze
privind existena lui i mai multe explicaii pentru denumire:
unii l-au denumit F pentru c cercettori francezi i-au presupus
existena (particule virus-like de 27-37 nm vizualizate n scaunul
maimuelor infectate cu filtrat de materii fecale de la pacieni cu
HNANB sporadic);
alii l-au asociat formelor fulminante.