1

4. CELULELE AUXILIARE

Celulele auxiliare ndeplinesc roluri complementare limfocitelor, n cadrul sistemului imun

adaptativ. n acelai timp, unele celule auxiliare sunt celule efectorii ale sistemului imun nnscut.
Celulele auxiliare sunt heterogene structural i funcional i au roluri n ambele ramuri ale
rspunsului imun adaptativ: aferent i eferent.

Ramura aferent este format din mecanismele de transmitere a informaiei ca din

momentul apariiei antigenului n organism i recunoaterea lui ca non-self, pn la activarea
complet a limfocitelor efectoare: LB i LTC. Pe calea aferent, celulele auxiliare ndeplinesc
funcii importante n:
Recunoaterea i preluarea antigenelor
Prelucrarea antigenelor
Prezentarea antigenelor, n complex cu moleculele moleculele complexului major de
histocompatibilitate de tip II (MHC II)
Sinteza de citokine.

Ramura eferent reprezint ansamblul proceselor prin care sunt degradate i eliminate
antigenele solubile i corpusculate:
Captarea i fagocitarea complexelor imune
Distrugerea celulelor int acoperite de anticorpi
Degradarea resturilor celulelor distruse
Secreia de citokine i ali mediatori proflogistici.

Celulele auxiliare sunt:

Celule prezentatoare de antigen (APC)
Celule fr rol de APC: PMN circulante (neutrofile, eozinofile, bazofile) i mastocite.

Celulele APC se mpart n:

profesioniste - a cror funcie principal este procesarea i prezentarea antigenelor ctre
limfocitele T helper: macrofage, celule dendritice i limfocite B.
ocazionale - care, n anumite condiii, sub influena unor citokine exprim pe suprafa MHC II:
fibroblaste, celule gliale, celule pancreatice, celule epiteliale timice i tiroidiene, celule
endoteliale.

APC sunt celule cu rol esenial n generarea RIU i RIC fa de antigenele timodependente,
care sunt cele mai frecvente n natur. APC sunt singurele celule care pot recunoate antigenele
timodependente n form nativ. APC prelucreaz aceste antigene, selecteaz cele mai imunogene
fragmente i le prezint limfocitelor.

MACROFAGELE

Sistemul fagocitar mononuclear este format din monocite circulante i macrofage rezidente
n esuturi.
Macrofagele (MF) provin din monocite, care se gsesc n snge, n esuturi i n cavitile
naturale ale organismului. Monocitele au originea n mduva hematogen, dintr-un precursor
comun cu PMN, sub influena M-CSF i GM-CSF.
 2

Trecerea monocitelor n esuturi se face numai la nivelul anumitor zone ale endoteliului,
situate n vecintatea unui focar imun. n esuturi monocitele stimulate se deplaseaz sub aciunea
unor factori chemotactici.
Sub aciunea unor citokine cu rol inductor produse de limfocite, monocitele se difereniaz,
transformndu-se morfologic i funcional n MF rezidente i apoi n MF activate. MF activate sunt
capabile s ndeplineasc funcia de APC. MF tisulare au o durat de via de cteva luni, pn la
civa ani.
Transformarea monocitelor n MF presupune schimbri importante:
Dimensiunea celulelor crete de 5-10 ori (MF au diametre de 25-50 microni).
Crete numrul i dimensiunea mitocondriilor i lizozomilor, se dezvolt aparatul Golgi.
Crete cantitatea de enzime hidrolitice (fosfataz acid, beta-glucuronidaz, catepsin, aril-
sulfataz, lizozim, peroxidaz, colagenaz, elastaz, proteaze, lipaze, fosfolipaze, muramidaz,
etc).
Devin multinucleate prin fuzionare sau prin endomitoz.
Citoplasma emite numeroase pseudopode, care dau la microscopul electronic un aspect de
meduz cu prelungiri fine i dantelate.

MF se gsesc n aproape toate esuturile organismului, n special n esutul conjunctiv i n

apropierea membranei bazale a vaselor sanguine mici. Se afl n numr mare la nivelul unor
organe n care exista un aflux ridicat de antigene: splin, ganglioni limfatici, plmni, ficat.
Exist macrofage specifice anumitor esuturi (tabel). Acestea au capacitate de sintez de
ADN i de diviziune. Proliferarea acestor MF este indus de anumii factori locali.
Pe lng MF fixate n esuturi exist i MF libere n cavitile seroase: MF peritoneale,
pleurale i sinoviale.
Monocitele i MF se pot deplasa prin chemotactism, adic migreaz direcionat sub
influena unor stimuli chemotactici.

Forme particulare de macrofage

esutul Forma particular a MF
esutul osos osteoclastele
articulaiile sinoviocitele
alveolele pulmonare MF alveolare
lobulii hepatici celulele Kuppfer
SNC microglia
Rinichii celulele mezangiale

Funciile principale ale macrofagelor sunt:

fagocitoza mecanism important de aprare nespecific.
procesarea i prezentarea antigenului rol de APC n imunitatea specific.
secreia de citokine si de mediatori ai inflamaiei influeneaz att imunitatea nnscut, ct i
pe cea adaptativ.

Rolul MF n cadrul aprrii nespecifice - Fagocitoza

Fagocitoza este un important mecanism de aparare nespecific, care const n nglobarea i

digerarea antigenului de ctre celule specializate.
Macrofagul poate fagocita:
antigene exogene complexe - virusuri, bacterii, parazii.
particule insolubile.
 3

celulele lezate sau moarte, resturi celulare.

factori ai coagulrii activai.
Capacitatea de fagocitoz a MF este mult crescut dac antigenul respectiv este opsonizat.
Opsonizarea reprezint procesul prin care un antigen este recunoscut de anticorpi specifici sau de
componenta C3b a complementului, care se ataeaz n numr mare pe suprafaa acestuia.
Moleculele de C3b se gsesc permanent n lichidele interstiiale, pentru c se produc
continuu, n cantiti mici, pe calea altern a complementului. Moleculele C3b se depoziteaz pe
toate suprafeele non-self, indiferent de specificitatea antigenic a acestora. Dup opsonizarea
antigenelor corpusculate cu C3b, acestea sunt captate de MF care au pe suprafa receptori pentru
C3b, numii CR (CR1 i CR3).
IgG se gsesc n cantiti mari n lichidele interstiiale i n snge. Moleculele de IgG
recunosc determinanii antigenici de pe suprafaa bacteriilor, de care se leag prin fragmentul Fab.
MF capteaz bacteriile opsonizate pentru c au pe suprafa receptori pentru fragmentul Fc
al IgG, numii Fc gama R.
Dup fagocitare, antigenele sunt distruse prin mecanisme dependente de oxigen i prin
aciunea enzimelor lizozomale.

Rolul MF n cadrul rspunsului imun adaptativ

MF particip la rspunsul imun datorit funciei lor de APC profesioniste. n funcia de

APC, MF parcurg o serie de etape:
Captarea antigenelor
Endocitarea antigenelor
Procesarea i prezentarea antigenelor
Conservarea epitopilor.

Captarea i endocitarea antigenelor se desfoar n cursul procesului de fagocitoz.

Procesarea si prezentarea antigenului

Macrofagele au capacitatea de a seleciona anumite peptide relevante din punct de vedere
antigenic, pe care le asociaz cu molecule ale complexului major de histocompatibilitate de tip II
(MHC II). Acestea vor fi expuse ulterior pe membrana MF. Antigenele sunt prezentate limfocitelor
T helper (LTH), celule cu rol esenial n imunitatea adaptativ, att umoral ct i celular. LTH
pot recunoate antigenul doar n condiiile n care acesta este prezentat mpreun cu MHC II.
Astfel, MF are funcia de celul prezentatoare de antigen. Dintre fragmentele rezultate este ales
fragmentul cel mai imunogen, care se numete epitop. Epitopul este un antigen complet, adic este
format din hapten i carrier.
MF transport antigenele spre ariile timo-dependente, adic populate cu LT, ale organelor
limfoide periferice: paracorticala ganglionilor limfatici i PALS intern a splinei.

Conservarea epitopului
n MF se conserv o cantitate mic din epitopi, care sunt eliberai progresiv n urmtoarele
zile. Conservarea are rol n ntreinerea rspunsului imun mai mult timp i n generarea unui
rspuns imun mai intens printr-o stimulare prelungit a limfocitelor.

Sinteza de citokine i de factori ai inflamaiei

Macrofagele activate secret molecule care influeneaza att mecanismele de aprare

nespecific ct i raspunsul imun adaptativ.
Macrofagele pot elibera substane cu rol proinflamator i enzime hidrolitice coninute n
 4

lizozomi, care uneori pot agrava leziunile tisulare. Celulele normale din vecintate au mecanisme
protectoare, n special contra radicalilor de oxigen (catalaz, glutation-peroxidaz). Distrugerea
excesiv a celulelor normale din vecintate caracterizeaz hipersensibilitatea de tip IV ntrziat.
Stimularea intens i de durat a MF din focarele de inflamaie cronic duce la modificarea
lor. MF se transform n celule epitelioide, cu mult citoplasm i cu o capacitate de fagocitoz
sczut. Prin fuziunea MF apar celule gigante multinucleate de dou tipuri:
Celulele Langhans au nucleii aezai la periferie, n coroan.
Celulele de tip corp strin au nucleii dispersai n toat citoplasma.

CELULELE DENDRITICE

Celulele dendritice sunt specializate n prezentarea antigenelor. Se caracterizeaz printr-o

structur arborescent, cu un corp celular cu puin citoplasm perinuclear i numeroase
prelungiri ramificate care ptrund printre celulele din jur. Aceste pseudopode au un aspect
caracteristic care a fcut s fie comparate cu dendritele neuronilor:
Sunt foarte multe, de ordinul sutelor pe o celul.
Sunt foarte subiri i lungi, depind de 4-5 ori diametrul celulei.
Datorit lungimii lor, pseudopodele celulelor dendritice permit supravegherea unor spaii
ntinse de esut cu ajutorul unui numr relativ mic de celule.

Celulele dendritice au rol de APC pentru c pot s capteze i s prezinte antigenele. Ele au
pe suprafa principalii receptori implicai n funcia de APC: CR, FcR i pot s sintetizeze
moleculele MHC II. Celulele dendritice ndeplinesc n cadrul rspunsului imun urmtoarele
funcii:
Capteaz antigenele de la porile de intrare.
Transport antigenele spre organele limfoide secundare - ganglionii limfatici i splin.
Prezint n organele limfoide secundare antigenele spre LB i LT.
Pe parcursul desfurrii funciei lor imunologice, clasele de celule dendritice se
transform una n alta. Se consider n prezent c o celul dendritic i schimb morfologia n
funcie de teritoriul unde se gsete.
Exista 4 tipuri principale de celule dendritice:
celulele Langerhans
celule dendritice interstiiale
celulele dendritice foliculare
celulele dendritice limfoide.

Celulele Langerhans

Celulele dendritice din tegumente i submucoase se numesc celule Langerhans. Sunt

aezate la porile de intrare ale antigenelor n organism:
n special subcutanat, n strat aproape continuu n stratul spinos al epidermului.
La nivelul submucoaselor bucal, faringian, bronic, digestiv, a colului uterin.
Rolul celulelor Langerhans este de captare a antigenelor, de aceea au receptorii de
suprafa pentru antigen: CR i Fc gama R. Celulele Langerhans nu prezint antigene, de aceea nu
sintetizeaz moleculele MHC II.
Dup ce celulele Langerhans capteaz antigenele din esutul subcutanat i submucos, ele
trec n limf i se transform n celule cu vluri. Celulele cu vluri au doar rol de transport al
antigenelor, aa c nu prezint pe suprafa nici receptori pentru antigene, nici molecule MHC II.
Celulele cu vluri ajung n ganglionii limfatici, n zonele populate cu LTH. Acolo se
transform n celule dendritice interdigitate. Acestea prezint antigenele spre LTH, de aceea au pe
 5

suprafa molecule MHC II. Celulele dendritice interdigitate prezint antigenele spre sute de LT
care intr ntre prelungirile lor.

Celulele dendritice interstiiale

Aceste celule se gsesc n interstiiul organelor nelimfoide: ficat, rinichi, plmn, cord.
Rolul lor este de captare a antigenelor, de aceea au receptori de suprafa pentru antigenele
opsonizate: CR i Fc gama R.
Celulele dendritice interstiiale nu prezint antigene, de aceea nu sintetizeaz moleculele
MHC II. Dup ce celulele dendritice interstiiale capteaz antigenele, ele trec n snge i se
transform n celule dendritice sanguine. Ele ajung n pulpa alb a splinei, unde se transform n
celule dendritice interdigitate i prezint antigenele spre LTH.

Celulele dendritice foliculare

Celulele dendritice foliculare reprezint un subtip care are origine i funcii diferite. Ele se
gsesc n foliculii limfatici din ganglionii limfatici, foliculi care conin limfocite B. Prezint pe
suprafa receptori pentru anticorpi i pot lega complexe imune. Antigenele din aceste complexe
imune sunt apoi prezentate spre limfocitele B.

LIMFOCITELE B

LB stimulate antigenic pot s aib funcie de APC deoarece ndeplinesc cele dou condiii
fundamentale:
Au pe suprafa receptorii de captare a antigenelor: CR, Fc gama R, BCR.
Produc cantiti mari de MHC II.

Captarea antigenelor de ctre LB are urmtoarele caractere:

LB capteaz numai antigenele solubile, adic proteine simple.
Captarea antigenelor este n principal imunologic specific. Ea se face cu receptorii BCR care
recunosc determinanii antigenici conformaionali din antigenele solubile.
ntr-o msur mai mic la captarea antigenelor particip i receptorii CR i Fc gamaR, astfel c
LB fac i captare imunologic nespecific.

NEUTROFILELE

Neutrofilele provin din mduva hematogen, din celula su comun pentru monocite i
granulocite GM-CFU. Din seria granulocitar se difereniaz neutrofilele (peste 90%), eozinofilele
i bazofilele.
Neutrofilele triesc n snge sub 24 h, chiar dac nu extravazeaz spre un focar inflamator.
Aproximativ jumtate din ele se deplaseaz lent, rostogolindu-se pe endoteliul vascular.
Neutrofilele sunt celule polinucleare, cu un diametru de aproximativ 12 microni, cu o
form variabil (datorit permanentei emiteri de pseudopode). Nucleul este multilobat i prezint
granulaii citoplasmatice care se coloreaz att cu colorani acizi ct i bazici. Neutrofilele se mai
numesc polimorfonucleare neutrofile (PMN) datorit nucleului multilobat. Reprezint 60 - 70%
din totalul leucocitelor din sangele periferic.
Neutrofilele sunt primele celule care ajung intr-un focar inflamator. Sunt celule cu rol
foarte important n imunitatea innscut (nespecific).
Neutrofilele strabat endoteliul capilar (diapedez) i se deplaseaz n esuturi
(chemotactism) pentru a ajunge la nivelul focarului imun.
 6

Neutrofilele au rol important mai ales mpotriva bacteriilor cu habitat extracelular, pe care le
fagociteaz cu ajutorul echipamentul enzimatic coninut n granulele primare i secundare:
Granulele primare au dimensiuni mai mari i sunt mai dense dect cele secundare i conin:
peroxidaz, lizozim i diverse enzime hidrolitice.
Granulele secundare conin colagenaz, lizozim i lactoferin.
Att granulele primare ct i cele secundare fuzioneaz cu fagozomul n timpul fagocitozei,
mecanism similar cu cel ntalnit n fagocitoza realizat de macrofage.
Distrugerea microorganismelor de ctre neutrofile se realizeaz prin mecanisme
dependente i independente de oxigen. Neutrofilele sintetizeaz cantiti mai mari de radicali de
oxigen, intermediari reactivi de azot i defensine dect macrofagele. n schimb, neutrofilele au o
durat de via mai scurt i sunt distruse dup ce i epuizeaz echipamentul enzimatic n timpul
fagocitozei. Macrofagele au capacitate de regenerare a lizozomilor i supravieuiesc chiar dup
fagocitoza unui numr crescut de bacterii.

COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE - MHC

Complexul major de histocompatibilitate (major histocompatibility complex - MHC) este

format din molecule aflate pe diferite suprafee celulare, cu roluri importante n funcionarea
normal a sistemului imun.
Complexul major de histocompatibilitate este implicat n imunitatea adaptativ (specific)
avnd un rol esenial n discriminarea ntre self i nonself. De asemenea, intervine i n imunitatea
nespecific. Complexul major de histocompatibilitate mai este cunoscut sub numele de sistemul
HLA (human leukocyte antigen).

Exist 2 clase principale:

moleculele MHC I sunt glicoproteine aflate pe suprafaa aproape tuturor celulelor nucleate. Au
rolul de a prezenta antigenele peptidice interne limfocitelor T citotoxice. Neuronii i
spermatozoizii nu prezint molecule MHC I pe membrane. Limfocitele au pe suprafa numeroase
molecule ale complexului major de histocompatibilitate de tip I - pn la 105 receptori / celul.
moleculele MHC II se gsesc pe suprafaa celulelor prezentatoare de antigen (n special
macrofage, monocite, celule dendritice i limfocite B). Au rolul de a prezenta antigenele procesate
de ctre aceste celule limfocitelor T helper. Numrul moleculelor MHC II aflate pe suprafaa
monocitelor i macrofagelor neactivate este redus. Stimularea antigenic determin creterea
semnificativ a expresiei acestor receptori pe membran.

Structura moleculelor MHC de tip I

Moleculele MHC I sunt formate prin asocierea necovalent ntre un lan i o molecul de
2 - microglobulin.
Lanul este format din:
un domeniu extramembranar - care conine trei regiuni: 1, 2 i 3. Fiecare regiune este
format din aproximativ 90 de aminoacizi.
un domeniul transmembranar - alcatuit din aproximativ 25 de aminoacizi.
un domeniu intracitoplasmatic - care ancoreaz lanul alfa, format din 30 de aminoacizi.
2-microglobulina nu prezint domeniu transmembranar sau intracitoplasmatic i se leag
necovalent de regiunea 3. Regiunea 3 i 2-microglobulina nu prezint variabilitate structural
i sunt similare regiunilor constante ale moleculelor de imunoglobulin.
Prin alturarea regiunilor 1 i 2 se formeaz un situs de legare pentru antigene peptidice.
 7

Structura moleculelor MHC de tip II

Moleculele MHC II sunt alcatuite din doua lanuri polipeptidice: lanul (mai greu) i
lanul . Cele doua lanuri sunt asociate prin legaturi necovalente. Ambele lanuri prezint cte un
segment extracelular, transmembranar i intracitoplasmatic. Segmentele externe prezint cte dou
regiuni: 1 i 2, respectiv 1 i 2. Regiunile 2 i 2 sunt aezate lng membran. Situsul de
legare pentru peptidele antigenice este format prin asocierea domeniilor 1 i 1.

Funciile MHC I i MHC II

Moleculele MHC I i MHC II au un rol esenial n recunoaterea antigenului de ctre

limfocitele T. Aceste limfocite sunt implicate n generarea att a raspunsului imun umoral ct i a
celui celular. Spre deosebire de limfocitele B, limfocitele T nu pot recunoate decat acele antigene
prezentate n combinaii cu moleculele MHC (mecanism de restricie MHC).
Limfocitele T helper recunosc doar antigene exogene prezentate mpreuna cu MHC II, iar
limfocitele T citotoxice recunosc antigene endogene prezentate mpreun cu MHC I.
Moleculele MHC se asociaz cu fragmente peptidice care au fost procesate anterior n
diferite compartimente ale celulei:
MHC I se leag de peptide derivate din antigene endogene, care au fost procesate n citoplasma
celulei: proteine normale celulare, tumorale, virale, proteine care provin din bacterii cu habitat
intracelular.
MHC II formeaz complexe cu peptidele rezultate n urma procesarii antigenelor exogene, care
au fost internalizate prin fagocitoz de ctre celule specializate (mai ales macrofage i celule
dendritice).
Toate celulele care prezint pe suprafa receptori MHC I pot prezenta antigene endogene
limfocitelor T citotoxice. Aceast prezentare determin activarea limfocitelor T citotoxice, cu
declanarea raspunsului imun celular, care are drept finalitate eliminarea acestor celule neoplazice
sau infectate cu germeni intracelulari. Astfel, celulele care prezint antigene prin intermediul MHC
I catre LT citotoxice sunt de fapt celule int pentru acestea din urm.
Antigenele exogene pot fi procesate i prezentate limfocitelor T helper doar de ctre celule
specializate care au pe suprafa molecule MHC II (celule prezentatoare de antigen).