LIPOPROTEINELE PLASMATICE. DISLIPIDEMIILE.

INVESTIGAREA MODIFICĂRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC.

PRINCIPIILE FARMACOTERAPIEI DISLIPIDEMIILOR

Principalele lipide din plasmă cu importanţă practică sunt: acizii graşi (AG),
trigliceridele (TG), fosfolipidele (FL) şi colesterolul (Col).
Lipidele plasmatice pot fi analizate prin două procedee:
a) dozarea lipidelor ca specii moleculare, prin reacţii specifice sau prin extracţie
cu solvenţi selectivi şi dozarea fiecărei fracţiuni; lipemia totală este de 4-8 g/l,
trigliceridele – 0,5 – 1,9 g/l, fosfolipidele totale – 1,8 – 2,6 g/l, colesterolul total
– 1,5 – 2,5 g/l, acizii graşi liberi – 0,08 – 0,2 g/l.
b) Separarea lipoproteinelor ca entităţi morfofuncţionale şi cercetarea compoziţiei
lor proteice şi lipidice.
Lipoproteinele plasmatice reprezintă complexe lipoproteice cu funcţie de transport
a lipidelor exo- şi endogene. Componentele proteice sînt denumite apolipoproteine
(apo). LP au o structură comună, lipidele nepolare, TG şi esterii colesterolului, formează
un miez hidrofob, iar lipidele amfipatice, colesterolul şi fosfolipidele, şi
apolipoproteinele alcătuiesc învelişul hidrofil. LP cuprind şi cantităţi mici de glucide
(sub formă de glicoproteine). Asocierea LP se face prin legături necovalente. În timpul
metabolismului intravascular al LP are loc schimbul şi transferul de proteine şi lipide
între clasele de lipoproteine sau între acestea şi ţesuturi.

ANALIZA LIPOPROTEINELOR PLASMATICE

LP plasmatice pot fi separate prin ultracentrifugare şi prin electroforeză.

Ultracentrifugarea are la bază diferenţele de densitate în raport de componenţa
lipidică şi proteică. TG pure au densităţi de 0,95 g/cm 3, proteinele pure au densităţi mai
mari de 1,28 g/cm3. În câmpuri gravitaţionale puternice LP, după densitatea mediului de
suspensie se vor sedimenta (dacă au densităţi mai mari decât ale mediului) sau vor flota,
dacă au densităţi mai mici. Prin centrifugare au fost obţinute 4 fracţiuni lipoproteice
majore:
- chilomicronii
- LP cu densitate foarte mică (VLDL, de la very low density lipoproteins)
- LP cu densitate mică (LDL, de la low density lipoproteins)
- LP cu densitate mare (HDL, de la high density lipoproteins)
LP, în principal prin componentele lor proteice superficiale, poartă sarcini electrice
şi pot fi separate prin electroforeză. Separarea se efectuează la pH alcalin (8,6) pe
geluri de agaroză, de poliacrilamidă. Prin această tehnică sînt separate 4 fracţiuni:
- chilomicronii care nu migrează
- pre -  - LP (corespund VLDL)
-  - LP (corespund LDL)
-  - LP (corespundHDL)
De notat că serul obţinut din sângele normal recoltat dimineaţa după un post de 10
12 ore (a jeun) nu cuprinde chilomicroni şi VLDL sînt prezenţi în urme. Acizii graşi
liberi, asociaţi cu serumalbumina, nu constituie o fracţiune lipoproteică propriu zisă.
 Tabelul 1: Principalele clase de lipoproteine şi caracteristicile lor

Lipoproteina Chilomicroni VLDL IDL LDL HDL

(pre--LP) (-LP) ( - LP)
Densitate, g/c0m3 < 0,94 0,94-1,006 1,000 1,019- 1,063-1,21
1,063
Diametru, nm 75-600 25-75 1,019 20-25 10-20
Proteine, % 1-2 7-10 14-25 45-55
Lipide, % 98-99 90-93 75-86 45-55
Trigliceride, % 86-94 55-65 8-12 3-6
Colesterol, % 0,5-1 6-8 5-10 3-5
Colesteride, % 1-3 12-14 35-40 14-18
Fosfolipide, % 3-8 12-18 20-25 20-30
Timpul de 10-15 min 2-4 h. 2,5 zile 3-5 zile
înjumătăţire
Sursă Intestin Ficat Circulaţie Ficat
Intestin Intestin
Circulaţie
Rol Transportul Transportul Transportul Transportul
TG exogene TG Col spre Col spre
endogene ţesuturi ficat
Rol pro- Rol pro- Rol anti-
ATS ATS ATS
Concentraţia în - 50-200 200-300 B. 170-350
plasmă, mg/dl F. 220-470
Apoproteinele B 48, E B – 100, C B – 100, A – I, II, D, A – I, II, D,
constituente A – I, II, IV -I C I, II, III, E, C – I, II, E, C – I, II,
C – I, II, III C – II, III, E III III
E

Apoproteinele îndeplinesc următoarele roluri în cadrul metabolismului LP:

- asigură solubilizarea lipidelor în mediul apos al plasmei
- sînt cofactori pentru enzimele esenţiale ale metabolismului lipidic
- sînt lianţi pentru diferiţi receptori
Apoproteinele se găsesc sub diferite variante, fiind incluse în diferite LP şi având
funcţii distincte.
 Tabelul 2: Principalele tipuri de apoproteine şi caracteristicile lor

Apoproteina LP în care se Locul Conc. în Funcţia

găseşte sintezei plasmă,
predominant mg/dl
A– I HDL intestin, 100-120 Constituent major al HDL.
ficat B 115-190 Activator al LCAT. Legarea
F 115-220 de receptorii HDL şi
transportul invers al Col
A – II HDL intestin, 30-50 Rol structural Activator al
ficat 21-53 TGLH
A – IV CM, HDL intestin, <50 Activator al LCAT.
ficat 13-16 Transportul invers al Col
B – 100 VLDL, LDL, IDL ficat 70-120 Biosinteza şi secreţia
B 70-160 VLDL. Legarea cu
F 60-150 receptorii specifici pentru
LDL (exercită un feedback
negativ asupra sintezei Col)
B – 48 CM Intestin <50 Secreţia chilomicronilor
C–I CM, VLDL, HDL ficat 4-8 Activator al LCAT (in vitro)
C – II CM, VLDL, HDL ficat 3-7 Activator al
B 2-8 lipoproteidlipazei
F 1-6
C – III CM, VLDL, HDL ficat 12-20 Inhibitor al
B 5-18 lipoproteidlipazei
F 7-16
D HDL ficat 6-10 Transportor de Col
esterificat între diverse LP
E (E2, E3, IDL, CM, VLDL Ficat, 3-6 Legarea cu receptorii apo E
E4) macrofage B 1-6 (E3/4) din hepatocit.
F 1-5 Legarea cu receptorii B/E
din ţesut (E4/4).
Influenţează creşterea şi
repararea SN.
Apo (a) LP (a) ficat < 30 Necunoscută. Factor de risc
pentru ATS. Reglarea
activităţii procoagulante
H CM 0-35

Tabelul 3: Principalele enzime specifice implicate în metabolismul lipoproteinelor

 Enzima Funcţia specifică
Lipoproteidlipaza endotelială Degradarea TG din CM şi VLDL, avînd drept
(LPL) catalizator apo C II
Lipaza hepatică (TGLH) Completează activitatea LPL, hidrolizînd TG şi FL
din restul chilo, LDL, şi HDL
Lecitin-colesterol-acil-transferaza Maturarea -LP prin esterificarea Col liber. Reacţia
(LCAT) activată de apo AI
Proteina de transfer a esterilor de Catalizează transferul esterilor de Col de pe HDL şi
Col (CEPT) LDL pe LP bogate în TG; fenomenul este
concomitent cu transferul TG pe HDL şi LDL
Acil-colesterol-acil-transferaza Catalizează esterificarea Col la nivelul ţesuturilor
(ACAT) periferice, necesare stocării Col
HMG-CoA reductaza Enzima reglatoare în sinteza endogenă de Col

CHILOMICRONII

Chilomicronii sunt lipoproteine cu un conţinut mare de lipide (98-99%) şi puţine

proteine (1-2%). Au densităţi mai mici ca ale serului (1,006) şi prin păstrarea serului la
rece chilomicronii se ridică la suprafaţă sub forma unui strat cremos. Sunt sintetizaţi în
celulele mucoasei intestinale şi încorporează lipidele alimentare absorbite. Sunt secretaţi
în vasele limfatice care drenează intestinul şi la nivelul canalului toracic trec în plasmă.
Particulile primare, adîcă chilomicronii născânzi, cuprind apo-B48 şi apoA. În plasmă
are loc transferul pe chilomicroni a apoproteinelor C şi E de la -LP. Chilomicronii sînt
prezenţi în plasmă după îngerare de alimente bogate în grăsimi. După 6-7 ore de la
îngestia de grăsimi chilomicronii dispar din sânge.
Catabolismul chilomicronilor are loc în două etape. În prima etapă TG componente
sînt hidrolizate sub acţiunea lipoproteidlipazei. Această enzimă hidrolizează TG din
componenţa lipoproteinelor. Posedă specificitate faţă de legăturile 1 şi 3 din TG, 2-
monogliceridele obţinute sînt scindate la glicerol şi acid gras numai după izomerizarea
în 1(3)-monoglicerid. Ţesuturile cele mai bogate în lipoproteidlipază sînt ţesutul
adipos, muşchii scheletici, miocardul, glanda mamară, pulmon. Aceste ţesuturi
utilizează acizi graşi pentru oxidare (muşchi scheletici, miocard), depozitare (ţesut
adipos), secreţie de grăsimi (glanda mamară). Enzima se află pe suprafaţa luminală a
endoteliului vascular fiind ancorată prin glicozaminoglicani. Heparina eliberează
enzima în plasmă. Lipoproteidlipaza este activată de apo C II. Lipoproteidlipaza din
miocard are afinitate mai mare pentru substrat (Km mic) decât enzima din ţesutul adipos,
adîcă cînd nivelul chilomicronilor este scăzut, miocardul extrage cu viteză mai mare
trigliceridele plasmatice decât ţesutul adipos. Activitatea lipoproteidlipazei în ţesutul
adipos este reglată de factori nutriţionali şi hormonali. Activitatea enzimei creşte după
ingestia de grăsimi şi glucide. Lipoproteidlipaza din glanda mamară este dependentă de
stimularea prin prolactină, are activitate ridicată numai în perioada de lactaţie. Pe
măsură ce hidroliza trigliceridelor avansează, componenţii superficiali devin
supranumerari. Colesterolul liber, fosfolipidele, apo C sînt transferate pe -LP şi
chilomicronii devin “resturi chilomicronice”.
A două etapă a catabolismului chilomicronilor constă în captarea resturilor de către
ficat, captare facilitată de apo E (interacţionează cu E-receptorii din hepatocit).
Componenţii resturilor chilomicronice sânt hidrolizaţi şi utilizaţi în mod specific. Pe
această cale ajunge la ficat o parte din colesterolul exogen şi cel intestinal.

LIPOPROTEINELE CU DENSITATE FOARTE JOASĂ (VLDL, pre-β-LP)

Pre--LP sînt sintetizate în ficat, au un conţinut ridicat de lipide (90-93%) - 55-

65% TG, 12-18% fosfolipide, colesterol esterificat 12-14% şi colesterol liber 6-8%.
Particulile născânde cuprind apo B-100 drept componentă majoră, în plasmă primesc
apo C şi apo E de la -LP.
Funcţia principală a pre--LP este transportul trigliceridelor sintetizate în ficat spre
ţesuturile extrahepatice. VLDL sînt prezente în plasmă după ingerare de raţii bogate în
glucide. Excesul caloric de glucoză este convertit în ficat în trigliceride şi exportat sub
formă de pre--LP. Sângele recoltat dimineaţă de la un subiect normal după un post de
8-10 ore este practic lipsit de VLDL. În foame prelungită, în inaniţie, în diabet, plasma
cuprinde VLDL ca urmare a unei sinteze crescute de trigliceride hepatice pe seama
acizilor graşi liberi circulanţi.
VLDL circulante, îmbogăţite în apo C-II, activator al lipoproteidlipazei, sînt
supuse acţiunii acestei enzime care hidrolizează trigliceridele. Glicerolul este eliberat în
plasmă, iar acizii graşi sînt captaţi în ţesuturi. Progresiv cu scăderea trigliceridelor are
loc şi pierderea de apo C-II care trece pe HDL. Particulele se îmbogăţesc cu colesterol,
furnizat de HDL. Apo D, componentă a HDL, funcţionează ca o acil-colesterol-ester-
transferază şi colesterolul esterificat este transferat din HDL pe VLDL.
Îmbogăţirea VLDL în colesterol mai poate avea loc cu participarea lecitin-
colestrol-acil-transferazei (LCAT) enzimă plasmatică. Apo C-I, component al VLDL,
activează această enzimă. LCAT catalizează reacţia:
Lecitină + Colesterol 2-lizolecitină + Acilcolesterol
Lizolecitina mai hidrofilă este eliberată în plasmă, iar acilcolestrolul nepolar
migrează în miezul particulei. Locurile superficiale eliberate vor fi ocupate cu colesterol
furnizat de HDL.
Paralel cu hidroliza trigiceridelor, îmbogăţirea cu Col, apo C trec la HDL, astfel
VLDL sînt transformate în IDL. Cca 50% sunt catabolizate în ficat prin interacţiunea cu
E-receptorii, iar 50% sînt transformate în LDL. În acest proces locul primordial îi revine
trigliceridlipazei hepatice, care scindează trigliceridele IDL, astfel transformându-le în
LDL.
 LIPOPROTEINELE CU DENSITATE JOASĂ (LDL, β-LP)

-LP au un conţinut lipidic de 75-86%, componenta majoritară fiind colesterolul,

35-40% colesterol esterificat, 3-10% colesterol liber, 20-25% fosfolipide şi 8-12%
trigliceride. Apo majoritară este B-100.
LDL se formează în plasmă din VLDL după îndepărtarea trigliceridelor sub
acţiunea LPL şi TGL – H şi îmbogăţire cu colesterol. LDL sînt prezente în sângele
recoltat dimineaţa după un post de 8-10 ore şi cuprinde aproximativ 70% din
colesterolul total plasmatic.
LDL au rol de a furniza colesterol diverselor ţesuturi. Catabolismul LDL se
realizează pe două căi:
Calea specifică prin receptori reglabili caracteristică pentru ficat, suprarenale,
limfocite, fibroblaşti, celule musculare netede. Metabolizarea -LP pe acesta cale
include următoarele etape:
1. LDL plasmatice prin intermediul apo B-100 şi apo E interacţionează cu
receptorii specifici de pe suprafaţa celulelor
2. Lipoproteinele fixate pe receptori sînt translocate în interiorul celulei după care
particulele lipoproteice fuzionează cu lizozomii (endocitoză).
3. În lizozomi componentele LDL, proteine, fosfolipide, colesterol esterificat,
trigliceride sînt hidrolizate de enzime lizozomale. Colesterolul liber este utilizat
pentru nevoile proprii ale celulei (construcţia membranelor, sinteza de hormoni
steroidici, acizi biliari) iar surplusul este esterificat şi depozitat în celulă.
Această reacţie este catalizată de enzima acil-CoA-colesterolaciltransferaza
(ACAT), rezultând esteri ai colesterolului cu acizii palmitic, palmitooleic, oleic.
Colesterolul liber furnizat celulelor de LDL:
- inhibă HMG-CoA-reductaza, ca rezultat sinteza colesterolului în ţesuturile
extrahepatice este menţinută la un nivel scăzut;
- inhibă sinteza receptorilor B,E, astfel determină micşorarea numărului lor pe
membrană şi diminuarea captării LDL
- activează enzima microzomială ACAT
Afinitatea receptorilor membranari pentru LDL, necesară stocării Col, este foarte
mare, funcţionând maximal la o concentraţie a colesterolului LDL de 25 mg%. La om
valoarea LDL-colesterolului este de 120mg%, ceea ce explică incidenţă crescută a
aterosclerozei.
Calea nespecifică caracteristică pentru macrofage.
Macrofagele posedă mecanisme alternative de înglobare a LDL indepenedente de
receptorii clasici pentru LDL. Macrofagele încorporează LDL care prezintă alterări ale
componentelor proteice sau lipidice. Receptorii care recunosc LDL modificate sînt
numiţi “scavenger receptors” (gunoier) sau receptori pentru acetil-LDL. Aceşti receptori
nu sînt reglaţi prin feed-back negativ (cum se reglează receptorul clasic LDL) şi, ca
urmare, prin încărcarea macrofagelor în mod excesiv cu Col apar “celulele spumoase”.
Modificările biochimice ale LDL constau în acetilări, glicozilări ale apo (apo B-100,
apo E) şi /sau alterări oxidative ale acizilor graşi nesaturaţi.
Hepatocitele posedă receptori pentru LDL (care prezintă specificitate pentru apo E)
având capacitatea de a internaliza aceste lipoproteine.
 LIPOPROTEINELE CU DENSITATE ÎNALTĂ (HDL, α-LP)

-LP au un conţinut lipidic de 45-55%, predominând fosfolipidele – 20-30%,

colesterolul 17-23% şi trigliceridele 3-6%. Componenţa proteică majoritară este apo A
(AI, AII) dar conţin cantităţi mici de apo C, D, E. Nu cuprind apo B.
HDL sînt secretate şi sintetizate de hepatocite şi enterocite sub forma unor
particule născânde de formă discoidală, alcătuite dintr-un strat dublu lipidic (fosfolipide,
colesterol) şi apo A, apo E. Particulele născânde din intestin nu conţin apo E. Prin
schimburi între celelalte lipoproteine plasmatice şi celule particulele născânde se
transformă în HDL mature. În aceste transformări un rol deosebit îl are LCAT
plasmatică, activată de apo AI component al HDL născânde. Sub acţiunea acestei
enzime colesterolul este esterificat la acil-colesterol, care migrează în interiorul
particulei. Stratul superficial al HDL este ocupat de colesterolul preluat din ţesuturi şi
din alte LP plasmatice (chilomicroni). Reacţia catalizată de LCAT decurge şi pe
suprafaţa HDL mature, atunci cînd ele sînt suprasaturate cu colesterol liber. Colesterolul
esterificat format este transferat pe chilomicroni, VLDL, LDL cu participarea proteinei
transportor de colesterol esterificat (apo D) din componenţa HDL. HDL 3 sărace în
colesterol, devin puternici acceptori de colesterol şi fosfolipide. În acest proces un rol
important îi revine lipoproteidlipazei, care catalizează hidroliza trigliceridelor din
componenţa chilomicronilor şi VLDL.
HDL sînt LP prezente în sângele recoltat de la un subiect normal (după 8-10 ore de
post) alături de LDL. LDL cuprind 30% din colesterolul total din plasmă.
HDL sînt catabolizaţi la nivelul ficatului. Prin intermediul apo E particulele
interacţionează cu receptorii de pe suprafaţa hepatocitelor, sînt internalizaţi şi
componentele degradate. Rolul principal al HDL este transportul colesterolului din
celulele extrahepatice în ficat, sediul catabolismului colesterolului (transformare în acizi
biliari şi excreţie prin bilă).

LIPOPROTEINA(a)

Lipoproteinele(a) reprezintă complexe lipoproteice cu densitatea de 1,05-1,085

g/cm3 şi diametrul 21,0-16,5 nm. Conţin 27% proteine, 65% lipide şi 8% glucide.
Lipidele – 59% colesterol esterificat, 14% colesterol liber, 14 fosfolipide, raportul
lecitină/sfingomielină este 2:1. Proteinele sînt reprezentate de apo B-100 şi apo (a) –
proteină cu un grad înalt de glicozilare – 28%. Datorită componentei glucidice apo (a)
interacţionează cu metalele, în deosebi cu Ca2+ (reacţie reversibilă). Conţinutul înalt de
acizi sialici conferă apo (a) sarcină electrică mai negativă şi determină mobilitatea
VLDL. În LP (a) apo (a) este fixată de apo B printr-o punte disulfidică. Se consideră că
sediul sintezei LP (a) este ficatul. Referitor la catabolismul LP(a) se presupune captarea
lor cu participarea receptorilor pentru LDL. Dar afinitatea receptorilor pentru LP(a) este
mult redusă comparativ cu LDL. Aceasta se lămureşte prin faptul că apo (a) este fixat cu
apo B-100 în locul de interacţiune cu receptorul (AA 3345-338) din apo B-100. Timpul
de înjumătăţire este egal cu 3,3 zile. Concentraţia LP (a) este de 3,2 mg% (0,045-13,3
mg).
 Aterogenitatea LP (a) se explică în felul următor:
- Apo (a) fixând apo B împiedică degradarea acestor LP prin intermediul
receptorilor LDL, ceea ce determină circulaţia mai îndelungată a lor în sânge,
face posibilă modificarea LP (a) şi pătrunderea lor în celule prin endocitoză
nereglată.
- Apo (a) intervin în mecanismele coagulării, şi anume concurează cu
plasminogenul pentru locurile de fixare la fibrină, astfel diminuează fibrinoliza.
- Apo (a) stimulează creşterea celulelor musculare netede în intima aortei.

DISLIPOPROTEIDEMIILE (DLP)

Modificarea concentraţiei lipidelor totale plasmatice, a uneia dintre fracţiuni sau

alterarea raportului dintre diversele componente este denumită dislipidemie. Dacă ţinem
seamă că lipidele sînt încorporate în lipoproteine rezultă că orice dislipidemie este o
dislipoproteidemie.
DLP sunt hiperlipoproteidemii (HLP) şi hipolipoproteidemii. HLP constau în
creşterea concentraţiei fracţiunilor normale LDL şi HDL sau apariţia şi persistenţa în ser
a chilomicronilor şi VLDL, lipoproteine care sînt practic absente în serul recoltat
dimineaţa după o noapte de post. DLP sînt clasificate în primare şi secundare. DLP
primare (ereditare, familiale) sînt datorate genelor care controlează sinteza, transportul
sau utilizarea LP. Cele secundare sînt consecinţa unor maladii ale organelor interne,
depind de gravitatea patologiei primare şi pot fi înlăturate prin tratarea ei. Ambele sînt
clasificate de Asociaţia Europeană de ateroscleroză în hipercolesterolemii,
hipertrigliceridemii şi hiperlipidemii mixte sau combinate.
HLP primare sunt clasificate după Friederickson în funcţie de aspectul fenotipic,
după aspectul serului, metodele de separare a lipoproteinelor şi examenul biochimic în
şase tipuri, I-VI, tipul II având două variante IIa şi IIb.

Tabelul 4: Clasificarea principalelor tipuri de HLP după Friederickson

Tipul Lipoproteina caracteristica Corespondenţa în clasificarea

HLP actuală
I Chilomicronii Hipertrigliceridemie
II a LDL Hipercolesterolemie
II b LDL şi VLDL Hiperlipidemie mixtă
III IDL Hiperlipidemie mixtă
IV VLDL Hipertrigliceridemie
V VLDL şi chilomicronii Hipertrigliceridemie
VI HDL Hipercolesterolemie
 Hiperlipoproteidemia de tip I:

(hiperchilomicronemie familială, hipertrigliceridemie exogenă majoră)

Afecţiunea este determinată de deficienţa genetică de LP sau de activatorul său,

apo C II. Scăderea secundară a degradării chilomicronilor determină acumularea în
plasmă, la peste 12 ore după un prînz bogat în lipide.

Tabloul clinic:
- crize repetate de pancreatită acută, deoarece chilomicronii sînt degradaţi
nespecific de lipaza pancreatică; liza incompletă a TG şi FL eliberează acizi
graşi şi lizolecetină, capabili să determine leziuni ale endoteliului vaselor
pancreatice şi să iniţieze autodistrugerea pancreasului;
- hepatosplenomegalia prin acumularea de chilomicroni în sistemul fagocitelor
mononucleate din aceste organe;
- xantoame multiple, eruptive şi xantelasme prin acumularea de chilomicroni în
histiocite;
- lipemia retinalis la examenul oftalmoscopic; se referă la aspectul palid al
vaselor din retină, determinat de aspectul cremos al sîngelui, cînd TG depăşesc
2000 mg/dl.
Cu toate că are loc creşterea TG, afecţiunea nu este însoţită de ateroscleroză
precoce.

Diagnosticul de laborator:
- testul chilomicronilor este pozitiv – serul răcit la 4 oC formează în eprubetă un
supranatant cremos şi infranatant clar;
- creşterea nivelului TG (4000-10 000 mg/dl), nivelul colesterolului fiind normal;
- în unele cazuri este mărită fracţia VLDL;
- activitatea LPL serice nu creşte după injectarea de heparină (LPL este activată
natural de către lanţurile de heparan-sulfat ancorate pe celulele endoteliale);
- electroforeza apoproteinelor diferenţiază cele două tipuri genetice (scăderea
LPL sau scăderea apo C II), evidenţiind un nivel normal, respectiv scăzut de
apo c II).

Hiperlipoproteidemia de tip II a:

(hiper--lipoproteidemie, hipercolesterolemie familială)

Este o afecţiune transmisă autosomal dominant determinată de mutaţii ale genei ce

codifică receptorul pentru LDL. Există cel puţin 150 de mutaţii alelice
grupate în 3 clase:
- receptor negativă – produsul genei este nefuncţional;
- receptor defectivă – produsul genei are o activitate de 1/10 din cea normală;
 - defect de internalizare – receptorul leagă normal LDL dar este incapabil să
asigure transportul său în interiorul celulei.

HLP II a poate fi determinată şi de deficitul familial de apo B 100.

Scăderea activităţii receptorului LDL are 2 consecinţe:
1. blocarea catabolismului LDL;
2. creşterea sintezei endogene de colesterol, prin anularea mecanismului de feed-
back negativ asupra sintezei celulare de Col.

Nivelul de LDL plasmatic creşte la persoanele homozigote de 6-8 ori comparativ cu

valoarea normală, proporţional cu deficienţa receptorilor LDL. Creşterea nivelului de
LDL are următoarele consecinţe:
- acumularea Col în histiocite cu formarea de xantoame;
- penetrarea LDL în peretele arterial şi încorporarea sa în celulele spumoase;
- modificarea oxidativă a LDL; LDL-oxidate au potenţial citotoxic pentru
celulele endoteliale vasculare, LDL fiind considerată astfel o particulă
aterogenă.
Tabloul clinic:
- manifestări de ateroscleorză coronariană apărute în decada a 3-4 de viaţă;
- xantoame tendinoase (cot, genunchi, tendonul lui Achile), xantelasme sau arc
corneean, datorită depunerii de Col în cornee.

Diagnosticul de laborator:
- aspectul macroscopic al serului este clar;
- electroforeza evidenţiază fenotipul IIa, cu intensificarea benzii ;
- creşterea colesterolemiei cu un nivel normal de TG;
- număr redus de receptori pentru LDL pe fibroblaste cutanate sau pe limfocite în
cultură;
- evidenţierea directă a defectului genetic în reacţia de polimerizare în lanţ
(polimeraze chain reaction).
10% din heterozigoţi prezintă o creştere concomitentă a TG şi VLDL, realizînd
fenotipul IIb.

Hiperlipoproteidemia de tip II b

Este caracterizată fenotipic prin creşterea LDL şi VLDL. Este întîlnită în cadrul:
- hipercolesterolemiei familiale;
- dis--lipoproteinemiei;
- hiperlipidemiei familiale combinate.

Tabloul clinic:
este alcătuit din simptomatologia clinică a tipurilor genetice amintite.
 Diagnosticul de laborator:
- ser opalescent difuz;
- nivele crescute de Col şi Tg;
- electroforeza: benzile pre- şi  sînt intense dar distincte.
-

Hiperlipoproteidemia de tip III

(dis--lipoproteinemie familială, HLP cu bandă  lărgită,
hiperlipidemie remnantă)
Afecţiunea rezultă din acumularea în plasmă a particulelor rezultate din
catabolismul parţial al VLDL (IDL) şi al chilomicronilor (rest-chilo).
Defectul biochimic al bolii este apariţia izoformei apo E2 cu afinitate micşorată
faţă de apo-B,E- şi apo E-receptori, ca rezultat are loc dereglarea catabolismului VLDL
şi al chilomicronilor.
Tabloul clinic:
- se manifestă atunci cînd este însoţită de diabet zaharat, hipotireoză şi alte
anomalii metabolice, care favorizează secreţia lipoproteinelor bogate în TG sau
micşorează expresia receptorilor participanţi în catabolismul particulelor
remnante;
- xantoame cutanate;
- ateroscleroză precoce coronariană, pe arterele carotide, aorta abdominală şi
arterele periferice;
- risc crescut pentru accidente vasculare cerebrale şi coronariene.

Diagnosticul de laborator:
- ser opalescent;
- electroforeză: prezenţa unei benzii  largi (datorită formării unei lipoproteine
anormale cu proprietăţi comune LDL şi VLDL (-VLDL), îmbogăţite cu
colesterol şi apo E), din poziţia pre- pînă în poziţia ;
- nivel crescut de TG şi Col.

Hiperlipoproteidemia de tip IV
(hipertrigliceridemie familială endogenă, hiper-pre--lipoproteidemie)

Nu este cunoscută anomalia genetică, dar se presupune ca mecanism de producere

scăderea catabolismului VLDL.
 Tabloul clinic:
- asociere cu diabet zaharat, obezitate, HTA, hiperinsulinism, hiperuricemie;
- leziuni ale arterelor periferice şi coronariene (dar ateroscleroza se manifestă
lent);
- xantoame în cazurile cu trigliceridemie pronunţată;
- pancreatită;
- exacerbarea hipertrigliceridemiei în prezenţa unor factori precipitanţi:
hiperglicemie, consum de alcool, hipotiroidie, contraceptive orale.

Diagnosticul de laborator:
- ser opalescent difuz;
- nivel crescut de trigliceride;
- bandă pre- intensă;
- HDL sînt micşorate (datorită diminuării lipoproteidlipazei sau accelerării
catabolismului apo A-I şi apo A-II cauzat de hipertrigliceridemie).

Hiperlipoproteidemia de tip V
(hipergliceridemie majoră endo- şi exogenă, mixtă,
hiperpre--lipoproteidemie cu hiperchilomicronemie)

Defectul genetic nu este cunoscut.

Acest aspect fenotipic poate fi un stadiu evolutiv al hipertrigliceridemiei familiale.
În această HLP trigliceridemia este crescută atât pe seamă chilomicronilor cât şi pe
seamă VLDL. Lipidemia creşte după mese bogate în lipide şi/sau glucide.
Manifestările apar la vîrsta adultă – dureri abdominale, xantoame eruptive,
hepatosplenomegalie, risc crescut pentru boli vasculare aterosclerotice.

Hiperlipoproteidemia de tip VI (hiperalfalipoproteidemie)

Cauza apariţiei HPL de tip VI poate fi activarea sintezei apo AI sau deficienţa
ereditară a CEPT.
Este asociată cu creşterea uşoară a longevităţii şi protecţie anti ATS.

Diagnosticul de laborator:
- sporirea HDL;
- hipercolesterolemie moderată;
- diminuarea Col VLDL şi LDL.
 INVESTIGAREA MODIFICĂRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

Dislipoproteidemiile reprezintă cel mai important factor de creştere a riscului

cardiovascular şi de mortalitate.
Pentru diagnosticarea DLP sînt necesare următoarele teste:
- teste screening
- teste analitice
- teste speciale

I. TESTE SCREENING

Pentru a stabili dacă un pacient are sau nu o tulburare a metabolismului lipidic într-
o prima etapă sînt necesare următoarele trei determinări
1. Colesterolul total
2. Trigliceride
3. HDL-colesterol
Aceste teste sînt indicate pentru:
- pacienţii cu factori de risc pentru ATS (hipertensiune, obezitate, diabet zaharat)
- rudele de gradul I ale pacienţilor cu boli cardiovasculare
- pacienţii cu xantoame sau arc corneean

Determinarea colesterolului total

Determinarea colesterolului total se realizează prin metode enzimatice şi
colorimetrice
Nivelele medii de colesterol plasmatic la adulţi sînt de 1,8-2,0 g/l. Valorile maxime
ale colesterolului total pot fi calculate după formula:
2 g/l + vîrsta în decenii
Hipercolesterolemia se întîlneşte în boli ereditare (hipercolesterolemia ereditară)
sau dobîndite (obezitate, sindrom nefrotic, ATS, hipotiroidie, icter obstructiv)
Hipocolesterolemia poate fi ereditară (a-beta-lipoproteidemia, an-alfa-
lipoproteidemia) sau poate fi asociată tireotoxicozei, malabsorbţiei intestinale,
disglobulinemii, insuficienţei hepatocelulare, neoplaziilor (mai frecvent în cancerul de
colon).
Determinarea trigliceridelor
Cele mai precise metode sînt cele enzimatice. În practică se folosesc mai ales
metodele colorimetrice.
Valorile normale sînt 0,4-1,5 g/l, prezentând variaţii în funcţie de vîrstă, sex, tipul
de alimentaţie, eforturi fizice.
Hipertrigliceridemie se întîlnesc în HLP esenţiale (tip II b, IV şi V) sau secundar
în DZ, consum crescut de grăsimi, alcool sau glucide, în insuficienţa renală, utilizarea
de corticosteroizi sau estrogeni.
 Determinarea HDL-colesterolului
Dozarea HDL-colesterolului se face prin precipitarea VLDL şi LDL cu cationi
bivalenţi.
Valorile normale:
Bărbaţi – 0,35 – 0,75 g/l
Femei – 0,45 – 0,85 g/l
Importanţa dozării HDL-col este legată de rolul său antiaterogenic (fracţia HDL2),
nivelele scăzute de HDL (sub 0,35 g/l) fiind asociate cu un risc crescut de ATS şi boli
coronariene ischemice.
Nivele joase de HDL-col sunt prezente în afecţiuni ereditare (an-alfa-
lipoproteidemia) şi dobîndite (obezitate, DZ, terapie cu progesteron, fumat,
sedentarism).
Nivele crescute de HDL-col pot avea o cauză ereditară (hiper-alfa-lipoproteinemie)
şi sunt corelate cu o creştere a longevităţii.

II. TESTE ANALITICE

Pentru precizarea tipului de DLP şi pentru aprecierea riscului cardiovascular sunt

necesare următoarele determinări:

1. calcularea LDL-Col
2. inspecţia aspectului plasmei
3. calculaţia indicelui aterogen

Calcularea LDL-colesterolului
LDL-Col se calculează după următoarea formulă (Friedewald):

LDL-Col mmol/l = Col total – HDL col – 0,45  TG

LDL-Col g/l = Col total – HDL col – 0,2  TG

Formula nu mai este valabilă dacă TG > 4,5 mmol/l (4 g/l).

Valorile normale pentru LDL-Col sînt sub 1,3 g/l (3,3 mmol/l). Dacă valorile LDL-
Col sînt 1,3-1,6 g/l (3,3-4 mmol/l), atunci riscul cardiovascular este crescut numai dacă
există un alt factor de risc asociat (fumat, HTA, DZ). Nivele de peste 1,6 g/l reprezintă
un factor independent de risc pentru ATS.
Creşterea LDL-Col apare în HLP ereditare (tip II a, II b) sau dobândite
(hipotiroidie, sindrom nefrotic, DZ).
Nivele scăzute ale LDL-Col (sub 0,3 g/l) pot fi determinate de a-beta-
lipoproteinemia ereditară

Inspecţia aspectului plasmei

Aspectul plasmei, după ce aceasta a fost ţinută la + 4oC timp de 24 ore, furnizează
date referitoare la LP bogate în TG.
 Tabelul 5: Interpretarea aspectului plasmei

Clar TG < 2,5 g/l

Opalescent difuz TG > 5,0 g/l (aspect determinat de creşterea VLDL
şi/sau IDL)
Lactescent difuz TG>10,0 g/l (aspect determinat de creşterea VLDL
şi/sau IDL
Clar + supernatant lactescent TG>10,0 g/l (aspect datorat creşterii chilomicronilor)
Opalescent difuz + TG >10,0 g/l (aspect datorat creşterii VLDL şi
supernatant lactescent chilomicronilor)

Chilomicronii în cantitate crescută formează în eprubetă un supernatant sub formă

de inel sau guler cremos (testul chilomicronilor pozitiv). VlDL sau IDL, care au
densitatea mai mare decît chilomicronii, cînd sînt în cantitate mare, râmîn dispersate
omogen în infranatant, care devin lactescent sau opalescent. LDL sau HDL în cantitate
crescută nu modifică aspectul plasmei, deoarece conţin o cantitate mare de proteine care
le asigură solubilizarea.
Calcularea indicelui aterogen
O metoda simplă de evaluarea a riscului aterogen este calcularea raportului:
Col total – Col HDL
Col HDL
Valorile normale pentru acest indice sînt 2,0-2,49, valorile de 2,5-4 reprezintă risc
moderat cardiovascular, iar valorile mai mari de 4 reflectă riscul înalt aterogen.
Un alt indice este raportul:
Colesterol total
HDL-colesterol
Valorile normale pentru acest indice sînt sub 4.

III. TESTELE SPECIALE

1. separarea lipoproteinelor
- electroforeză
- ultracentrifugare
2. determinarea apo A şi apo B
3. determinarea LP(a)
4. teste de diagnostic utilizate doar în laboratoarele specializate
- fenotiparea apo E2 (la homozigoţii E2)
- fenotiparea apo C II (în hiperchilomicronemie)
- testarea activităţii LPL postheparină (în deficitul de LPL)
- testarea activităţii receptorilor LDL (în hipercolesterolemia familială)
 Separarea LP
În plasma recoltată după un post de 12 ore chilomicronii sînt absenţi
Concentraţia VLDL – 0,5 – 2 g/l;
LDL – 2,0 – 3,0 g/l
HDL – B: 1,7 – 3,5 g/l
F: 2,2 – 4,7 g/l

Determinarea apo A şi apo B

Mai frecvent sînt investigate apo B100, care se corelează cu Col aterogen din LDL
şi apo A, care se corelează cu Col antiaterogen din HDL.
Valorialele normale sînt pentru:
Apo B100 B: 0,7 – 1,6 g/l
F: 0,6 – 1,5 g/l
Apo A1 B: 1,15 – 1,9 g/l
F: 1,15 – 2,2 g/l
Pentru determinarea riscului aterogen se determină raportul
Apo AI
Apo B100
Valorile normale:
B: -1,4 şi >
F: - 1,6 şi >
Determinarea LP (a)
LP (a) reprezintă o LP cu compoziţia asemănătoare cu cea a LDL. LP (a) conţine
apo B100 şi glicoproteina apo(a). Această LP are un important rol proaterogen dacă
nivelele plasmatice depăşesc 0,3 g/l.
Dozarea LP(a) este necesară în special, la pacienţii foarte tineri care prezintă
complicaţii ale ATS în absenţa oricărui factor de risc. În aceste situaţii,
hiperlipoproteinemia(a) este de origine ereditară. Creşterea LP(a) este observată de
asemenea în DZ.
 FARMACOTERAPIA HIPERLIPIDEMIILOR

Statinele: Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Sinivastatin

Mecanism de acţiune:
- inhibă HMG- CoA reductaza, deci sinteza colesterolului;
- creşte sinteza receptorilor LDL, deci catabolizarea acestuia;
- unele statine scad procentul de LDL mici şi dense, la care se adaugă reducerea
oxidabilităţii LDL şi efecte favorabile pe sistemul de coagulare fibrinoliza prin
reducerea fibrinogenului, LP (a) şi PAT – I (plasminogen activator inhibitor).

Fibraţii: Bezafibrat, Ciptofibrat, Fenofibrat, Gemifibrozil.

Mecanismul de acţiune:
Acţionează prin stimularea receptorilor nucleari larg răspindiţi în organism (PPAR
– receptorul de activare a proliferării peroxizomului). Prin aceşti receptori se activează 3
gene majore cu rol în aterogeneză, respectiv exprimarea.
1. genei lipoproteidlipazei
2. genei Apo A I şi genei Apo A II
3. diminuarea genei apo C
- activează lipoproteidlipaza
- inhibă HMG – CoA reductaza
- stimulează catabolismul LDL şi VLDL
- inhibă lipoliza TG din adipocite
- scad concentraţia în LDL mici şi dense aterogene
- cresc HDL de volum crescut care au o acţiune cardioprotectoare mai eficace
- reduc hiperlipemia postprandială
- scad fibrinogenul, avînd şi efect antitrombogen

Rezinele: Colestiramina
- blochează circuitul enterohepatic al acizilor biliari;
- activează transformarea colesterolului în acizi biliari
- stimulează captarea LDL pe calea receptorilor LDL

Acidul nicotinic şi derivaţi: Acipimox

- inhibă eliberarea AG din adipocite
 - scade sinteza şi secreţia de VLDL
Uleiul de peşte care conţine acizi polinesaturaţi omega- 3 inhibă sinteza şi secreţia de
VLDL.

Tabelul 6: Clasele şi acţiunea hipolipemiantelor

Modificări la %
clasa Col TG Col-LDL Col-HDL
Statine ↓ 20-45 ↓ 5-30 ↓ 25-60 ↑ 3-15
Fibraţi ↓ 5-20 ↓ 30-50 ↓ 10-25 ↑ 10-25
Rezine ↓ 15-30 ↑ 5-15 ↓ 15-30 ↑ 3-8
Acidul nicotinic ↓ 5-30 ↓ 15-50 ↓ 15-40 ↑ 10-20

Acţiunea hipocolesterolemiantă a :
- statinelor este gradată astfel:
Fluvastatin < Lovastatin < Pravastatin < Simvastatin < Atorvastatin
- fibraţilor este mai exprimată la fenofibrat şi Ciprofibrat, care scad Col-LDL cu
24-31 %, faţă de ceilalţi fibraţi unde scăderea colesterolului este mai puţin
exprimată (de 5-15%). Acţiunile fibraţilor şi statinelor sînt complementare, ceea
ce justifică asocierea lor. În ultimul timp se discută şi rolul statinelor în scăderea
TG şi creşterea Col-HDL.

Tabelul 7: Indicaţii de utilizare a claselor hipolipemiante

Tipul de hiperlipidemie Prima alegere Alternativă

Hipercolesterolemie Statine Rezine, acid nicotinic, fibraţii
Hiperlipidemie mixtă Fibraţii, statine Acid nicotinic
Hipertrigliceridemie fibraţii Acid nicotinic, ulei de peşte

În cazul hipercolesterolemiilor şi hipertrigliceridemiilor indicaţiile sînt statine şi

respectiv fibraţi. În cazul hiperlipidemiilor mixte se vor prescrie statine cînd predomină
hipercolesterolemie şi fibraţi, cînd predomină creşterea TG.
 Selecţia medicaţiei hipolipemiante se face în funcţie de:
Forma de hiperlipidemie
Se vor lua în consideraţie efectele lipidice “vizibile”, adîcă, acţiunea
hipolipemiantă, aşa cum este descrisă în tabelul I, şi “invizibile”, adîcă o serie de alte
efecte asupra factorilor aterogenezei, atît din sectorul lipidic, cît şi din cel nonlipidic.
Efectele “invizibile” se referă la:
1. scăderea LDL mici şi dense
2. reducerea hiperlipemiei postprandiale
3. creşterea activităţii fibrinolitice
4. reducerea trombogenezei
 cost statine > fibraţi >acipimox > rezine
 toleranţa: fibraţi şi statine > acipimox şi colestiramină

Asocieri medicamentoase
Asocierea de medicamente din două clase diferite are drept scop potenţarea
efectului hipolipemiant şi reducerea efectelor secundare, în special la formele rezistente.

Recomandari de asocieri medicamentoase:

 Colestiramină + statine
 Fibraţi + statine
Asocierea statinelor cu fibraţii creşte riscul miopatiei, care însă diminuat în cazul
utilizării de doze mici (fibratul se va administra dimineaţa şi statinele seara.
Biochimie medicală. Mic tratat.

BIBLIOGRAFIE:
1. КЛИМОВ А.Н., НИКУЛЬЧЕВА Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов
и его нарушения. Санкт-Петербург, 1999.
2. LÎSÎI L. Biochimie medicală. Chişinău, 2007.
3. DINU V., TRUTIA E., POPA-CRISTEA E., POPESCU A. Biochimie
medicală. Mic tratat. Bucureşti. 1996.
4. HÎNCU N., VEREŞIU I.A. Diabetul zaharat. Nutriţia. Bolile metabolice.
Cluj-Napoca, editura NAŢIONAL, 1999.
5. PLEŞCA-MANEA L., CUCUIANU M., CRÎSNIC I., BRUDAŞCĂ I.
Biochimie clinică. Fundamentare fiziopatologică. Cluj-Napoca, editura
ARGONAUT, 2003.