Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Medicamente
Medicamente
Medicamentele sunt substanţe chimice naturale sau sintetice, simple sau amestecuri,
de uz uman sau veterinar, intern sau extern, destinate vindecării, ameliorării sau
recunoaşterii unor boli sau tulburări ale organismului.
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
1
-hipertensive
-hipotensive
-anticanceroase
1.4.Medicaţia sângelui
1.5.Medicaţia aparatului respirator
1.6.Medicaţia aparatului digestive
1.7.Chimioterapice:
- antiseptice şi dezinfectante
- sulfamide
- antibiotice
- antituberculoase
- anticanceroase
- biocatalizatori :
- vitamine
- hormoni
- enzyme
- glucide, proteine, grăsimi
1.8.Medicaţia aparatului renal şi a uterului
1.9. Medicaţia oftalmologică, O.R.L. şi stomatologică
2.DUPĂ PROVENIENŢĂ
2.1.Naturale :
2.1.1.Minerale : sulf, acid boric
2.1.2.Vegetale :
2.1.2.1.Părţi de plante uscate: pulberi
2.1.2.2.Sucuri şi extracte:
a.sucuri apoase, ceiuri
b.tincturi
2.1.2.3.Substanţe medicamentoase :
a.simple
b.amestecuri
2.1.3.Animale (opoterapice):
2.1.3.1.Produse: uleiuri, untură de peşte
2.1.3.2.Pulberi, extract de glande, organe
2.1.3.3.Substanţe medicamentoase
2.2.Sintetice
3.1.De uz intern :
- oral :
- peroral (cu lichid)
- bucal
- sublingual
- respiratoriu
2
- parenteral (prin injectare)
- subcutanat
- prin mucoase, rectal, vaginal, uretral (supozitoare)
3.2.De uz extern :
- unguente
- cutanat sau pe mucoase
- săpunuri
- linimente
- dermato – cosmetice şi de igienă
- emplastre
4.DUPĂ DESTINAŢIE
4.1.de uz uman
4.2.de uz veterinar
3
Indicele terapeutic reprezintă raportul dintre doza letală 50% (DL) după 24-48 ore şi
doza eficientă 50% (DE), acest raport trebuie să fie mai mare sau egal cu 10.
Capitolul I
CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR
4
9. aerosoli
1.Excipienţi diluanţi :
Sunt substanţe inerte de adaus şi se utilizează în cazul substanţelor medicamentoase
foarte active şi care se folosesc în doze foarte mici.
De exemplu : lactoza, amidonul, etc.
2.Excipienţi aglutinanţi :
Sunt substanţe inerte de adaus care au ca scop uşurarea procesului de prelucrare a
produsului, dând o coeziune mai mare a amestecului.
De exemplu : zahărul, soluţia de glicerină, metilceluloza, amidonul. Aceştia se adaugă
înainte de granulare.
3.Excipienţi lubrifianţi :
Au rolul de a uşura trecerea amestecului în mod uniform prin pâlnia de umplere
împiedicând înfundarea (griparea0 utilajului
De exemplu : grăsimi (stearină, stearat de Ca şi Mg, unt de cacao0, pulberi solide (talc,
acid boric)
4.Excipienţi dezagreganţi :
Asigură proprietăţile tabletelor de desfacere şi dizolvare pe parcursul tractului digestiv
într-un anumit timp şi conform prescripţiilor din Farmacopee, sunt substanţe care în
5
momentul îmbibării cu apă îşi măresc foarte mult volumul, producând desfacerea
comprimatului.
De exemplu : amidon, gelatină, carboximetilceluloză.
5.Excipienţi coloranţi :
Sunt substanţe inerte cu proprietăţi colorante, care se adaugă cu scopul diferenţierii
drajeurilor unele faţă de altele.
De exemplu : albastru de metilen, indigo cloraminul.
Obţinerea comprimatelor
6
Granulele uscate se cântăresc şi apoi se adaugă cantitatea prescrisă de material
dezagregant (amidon) şi lubrifiant (talc) şi se omogenizează într-un omogenizator. Apoi
se transportă la depozitul de granule. De aici se recoltează probele de laborator apoi
containerele se etichetează şi se sigilează.
8.Formarea comprimatelor :
Fazele comprimării :
17. umplerea matriţei
18. comprimarea
19. evacuarea comprimatelor
Maşinile de comprimat pot fi :
20. maşini rotative – au pâlnia de umplere fixă, matriţele fixate pe un dispozitiv care
execută o mişcare circulară sub pâlnie
21. maşini excentrice – cu pâlnia mobilă şi matriţa fixă
Dezavantajele procesului clasic de obţinere a comprimatelor :
22. nu se reuşeşte obţinerea întotdeauna a unui produs cu dezagregare corespunzătoare
23. instalaţiile sunt voluminoase
24. în cazul produselor sensibile, prelucrarea se face greu, ele find influenţate de
umiditate şi căldură în timpul granulării şi uscării.
Evitarea acestor probleme se realizează în instalaţii moderne, în care se efectuează
comprimarea directă a amestecului de substanţă activă cu un adjuvant şi un lubrifiant
Obţinerea drajeurilor
1.Pregătirea nucleelor :
Comprimatele destinate drajefierii se usucă la 35-40°C, până la 4% umiditate.
2.Pregătirea mestecurilor şi soluţiei de drajefiere :
Materiile auxiliare folosite la drajefiere, se cântăresc şi se omogenizează, se prepară
apoi un sirop simplu într-un vas prevăzut cu manta de încălzire prin dizolvarea zahărului
în apă la 100°C.Separat se prepară un sirop colorat, acesta se obţine prin dizolvarea unui
colorant alimentar în cantitatea prescrisă în apă şi apoi amestecarea cu siropul simplu la
cald.
Soluţia izolatoare se compune din :
25. şelac şi alcool în proporţie de 1 :3
26. colofoniu şi alcool în proporţie de 1 :2
3.Drajefierea propriu-zisă :
Drajefierea propriu-zisă constă în realizarea următoarelor operaţii :
7
1. izolarea nucleului – prin amestecarea nucleelor în soluţie izolatoare în mai multe
reprize ; între reprize se face pudrarea cu talc ; operaţia se repetă până la obţinerea
unor forme perfct rotunjite ; nucleele se usucă apoi la 35-40°C
2. acoperirea cu cuşe enterosolubile – se realizează prin introducerea nucleelor într-o
turbină în mişcare şi adăugând în porţiuni mici soluţia enterosolubilă
3. acoperirea cu talc, făină, amidon, carbonat de magneziu după caz – în nele cazuri
se realizează acoperirea cu sirop simplu şi pudrarea se face cu talc, făină, amidon
4. uscarea – se realizează la 35-40°C timp de 16 ore
5. acoperirea cu zahăr şi talc
6. acoperirea cu sirop colorant sau simplu
4.Controlul şi lustruirea drajeurilor :
Pentru obţinerea unui aspect lucios, drajeurile mate uscate se introduc într-o turbină
care se roteşte continuu aproximativ 2 ore.
Medicamentele injectabile sunt soluţii sterile de substanţă activă în apă, ulei sau alţi
dizolvanţi, sau suspensii sterile în uleiuri şi sunt destinate administrării parenterale.
Ele se fabrică în recipiente de sticlă sau fiole.
Fiolele farmaceutice sunt recipiente de sticlă ermetic închise de forme şi dimensiuni
diferite conţinând doze de soluţii sau substanţe solide. Capacitatea fiolelor este diferită :
1, 2, 5, 20 şi 50 ml.Sticla utilizată la realizarea fiolelor trebuie să fie sticlă neutră.
La fabricarea medicamentelor injectabile se utilizează o singură substanţă sau
substanţe asociate. Acestea trebiue să fie pure pentru a se asigura efecte terapeutice,
pentru a se înlătura reacţiile secundare şi eventualele combinaţii dintre impurităţi şi
substanţele medicamentoase.
Substanţele utilizate pot fi solubile sau insolubile în cantitatea de dizolvant prescrisă.
În unele cazuri, produsele se prepară sub formă de emulsie sau suspensie. Soluţiile
obţinute trebuie să aibă un pH neutru sau apropiat de cel al serului sanguin (pH 7,4).
În unele cazuri, substanţele medicamentiase se alterează în timp scurt în soluţii
apoase. În aceste cazuri este necesară adăugarea unor dizolvanţi speciali, sau chiar
înfiolarea substanţelor solide, solubilizarea realizându-se numai în momentul
administrării.
Dizolvanţii utilizaţi se aleg în funcţie de proprietăţile substanţelor medicamentoase şi
de câte ori este posibil se foloseşte apa distilată sau bidistilată.
27. apa distilată sau bidistilată – este supusă unui control riguros iar circulaţia ei în
instalaţii se face prin conducte de sticlă sau furtunuri de cauciuc, prin cădere liberă,
evitându-se transportul cu pompe.
28. Uleiuri vegetale (de măsline, de floarea-soarelui, de migdale) – acestea trebuie
neutralizate, decantate, uscate şi sterilizate
Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească soluţiile injectabile :
29. să nu fie dureroase la administrare
30. să fie dozate exact
31. să fie limpezi
8
32. să fie sterile
33. să fie conservabile în timp
34. să fie izotonice
Izotonizarea soluţiilor injectabile este o condiţie esenţială, în corp, concentraţia
substanţelor active în interiorul celulelor trebuie să fie egală cu concentraţia acestor
substanţe în afara lor.
Administrarea unor soluţii mai concentrate (hipertonice) sau mai diluate (hipotonice)
produce dezechilibre însoţite de durere.
Fazele procesului de fabricare a fiolelor cu soluţii injectabile :
1. prepararea soluţiilor pentru înfiolare
2. înfiolarea oluţiei
3. sterilizarea fiolelor cu soluţii injectabile
4. verificarea etanşeităţii
5. signarea (imprimarea pe fiole a denumirii produsului, concentraţia, capacitatea
fiolei, seria, garanţia)
6. controlul soluţiilor
7. înfiolarea
Soluţiile medicamentoase sunt preparate constituite din mai multe componente dintre
care unul este în concentraţie mai mare şi constituie dizolvantul.
Clasificare :
1.după natura dizolvanţilor :
- soluţii apoase
- soluţii eterice
- soluţii eterice
2.După modul de administrare :
- soluţii de uz intern
- soluţii de uz extern
9
FABRICAREA SIROPURILOR MEDICAMENTOASE
10
FABRICAREA SOLUŢIILOR PERFUZABILE MULTIDOZE
Soluţiile perfuzabile multidoze sunt soluţii diluate de NaCl, KCl, CaCl2, glucoză sau
amestecuri ale acestora care se prepară după tehnologia fabricării soluţiilor injectabile şi
se ambalează în recipiente de unică folosinţă din sticlă sau polietilenă cu capacităţi de
250-1000 ml.
Fiecare flacon are alăturat un perfuzor de asemenea, de unică folosinţă. Flacoanele
trebuie să fie confecţionate din material neutru, să fie curate şi sterilizate, înainte de
umplere, pe flacon se imprimă denumirea, concentraţia, data fabricării şi termenul de
valabilitate.
Capsulele
11
Pulberile
Supozitoare şi ovule
Sunt forme medicamentoase solide care la temperature corpului trec de la starea solidă
la cea lichidă.
Supozitoarele se administrează pe cale rectală, iar ovulele pe cale vaginală
Excipienţi utilizaţi pentru înglobarea substanţelor active sunt :
46. emulgin
47. unt de cacao
48. glicerina
49. gelatina
Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească excipienţii :
50. să se dizolve la cel mult 37°C
51. să nu reacţuioneze cu substanţa activă
52. să nu fie iritanţi
53. să aibe o elasticitate şi plasticitate bună, astfel încât să poată fi mulaţi
Operaţiile procesului tehnologic :
1. pregătirea materiilor prime
2. pregătirea masei de turnare
3. turnarea supozitoarelor
4. ambalarea
Unguentele
Aerosolii
Sub denumirea de aerosol se întelege în general osuspensie fină a unui solid sau lichid
într-un mediu gazos.
Părţile componente ale unui aerosol :
- recipientul
12
- produsul activ de distribuit
- gaz propulsor
- valvă
Recipientele au diferite forme şi pot fi confecţionate din metal (aluminiu) sau mase
plastice. Produsul activ de distribuit reprezintă substanţa sau amestecul de substanţe
medicamentoase.
Gaze propulsoare utilizate :
- azot
- dioxid de carbon
- freon (diclor-difluor-metan), etc
Aerosolii se utilizează în tratamentul astmului, bronşitei, arsurilor.
Procesul de condiţionare a flacoanelor cu aerosoli presupune fazele :
1. umplerea flacoanelor cu produs active (50-80 % din volumul total)
2. montarea valvei
3. umplerea cu gaz propulsor şi punerea sub presiune
4. verificarea etanşeităţii ansamblului
Capitolul II
MEDICAMENTE DE SINTEZĂ
Corpul uman are o structură complexă şi este format din totalitatea organelor,
sistemelor, şi aparatelor care sunt corelate in mod unitar din punct de vedere morfologic
şi funcţional.
Celula este elementul de bază, particula elementară care alcătuieşte materia vie.
Ţesuturile sunt formate dintr-un ansamblu de celule diferenţiate ca structură şi care au
funcţii asemănăoare.
Organele sunt formate din mai multe ţesuturi care se asociază şi îndeplinesc o anumită
funcţie (organe de văz, de auz, etc).
Glandele sunt organe care produc anumite secreţi indispensabile funcţionării normale
a organismului (ficat, pancreas, tiroidă)
Sistemul este format din mai multe organe cu structură şi functii asemănătoare formate
cu preponderenţă din acelaşi tesut (sistem nervos, cardiovascular, muscular, etc).
Aparatul este compus din mai multe organe cu tructură diferită, dar care au funcţii
asemănătoare (aparatul digestiv, aparatul respirator, etc).
Sistemul nervos coordonezaă şi reglează activitatea intregului organism. El
recepţionează, transmite şi prelucrează toate informaţiile interne sau externe cu ajutorul
celulei nervoase (neuronul). În acest fel se realizează adaptarea organismului la condiţiile
de mediu şi se coordonează funcţiile organelor interne.
13
Sistemul nervos primeşte timuli (informaţii) din meiul înconjurător prin intermediul
organelor de simţ (văz, auz, miros, etc) şi din interiorul organismului prin muşchi, organe
interne, articulaţii. Aceste informaţii sunt prelucrate de către creier, care transmite apoi
comenzile organelor de execuţie.
Impulsul nervos se transmite cu ajutorul nervilor. Aceştia fac legatura intre sistemul
nervos central (creier) şi periferia organismului (piele, glande, muşchi, organe de simţ).
MEDICAMENTE ANESTEZICE
PROTOXIDUL DE AZOT
14
- punct de topire: -188,4°C
- solubil în apă, alcool etilic, eter etilic
- se păstrează in cilindrii de oţel (buteliila presiunea de 30 atm)
- se administrează în amestec cu oxigenul în proporţie de 20%
- are acţiune anestezică de scurtă durată şi produce o revenire rapidă
- se utilizeazăca narcotic în intervenţiile chirurgicale de scurtă durată (stomatologie,
chirurgia obstetricală)
Obţinere :
In laborator :
- se obţine prin încalzirea azotatului de amoniu uscat la 170°C :
CICLOPROPANUL
CH2
CH2
C
H2
Proprietăţi şi acţiune farmacologică:
- gaz incolor cu punct de fierbere de 34°C la presiunea de 750 mm Hg
- este solubil în alcool etilic, eter etilic
- este un narcotic mai puternic decât protoxidul de azot
dezavantaj : este exploziv şi sensibilizează puternic cordul
15
CLOROFORMUL
CHCl3
2HOH
16
CLOROFORM TEHNIC
↓
SPALARE CU APA
↓
TRATARE CU ACID SULFURIC
↓
NEUTRALIZARE
↓
DISTILARE
↓
USCARE
↓
PURIFICARE
↓
CLOROFORM PT NARCOZA
LA AMBALAT
KELENUL
CH3 – CH2 – Cl
Obţinere:
1. din alcool etilic şi acid clorhidric în prezenţă de clorură de zinc (cataliozator)
17
2. O altă metodă constă în adiţia acidului clorhidric la etenă la 400°C folosind un raport
de reactanţi de 1 mol etenă şi 10 moli acid clorhidric (1:10)
- metoda se aplică industrial
- se utilizează clorură ferică ca şi catalizator
HALOTANUL (NARCOTANUL)
Structură şi denumire:
F3C – CH – Cl
|
Br
1,1,1 – TRIFLUOR – 2,2 – BROMCLORETAN
Obţinere:
Din 1,1,1- trifluor – 2 – cloretan şi brom la 465°
ETERUL ETILIC
Structură şi denumire :
Obţinere:
18
1.Din alcool etilic în prezenţa acidului sulfuric, conform reacţiei:
CH3 – CH2 – OH + CH3 – CH2 – OH CH3 – CH2 – O – CH2 – CH3 +
HOH
2.Din alcool etilic în prezenţa clorurii de zinc cu formarea intermediară a unui complex:
CH3 – CH2 – OH + ZnCl2 COMPLEX C2H5 – O – C2H5 + HOH +
ZnCl2
Schema instalaţiei de fabricare a eterului pentru narcoză:
Formulă generală :
R2
R1 (CH2)2 N
R3
Clasificare :
1. Derivaţi ai acidului benzoic
COOH COOR
19
DERIVAŢI (ESTERI) AI ACIDULUI BENZOIC
L – COCAINA
Structură :
H
H2C CH C COOCH3
N CH3 HC COOC6H5
CH2 CH CH2
COOH COOR
NH2 NH2
ACID ESTER AL ACIDULUI
P – AMINOBENZOIC P - AMINOBENZOIC
Formula generală :
COOR
N R1
H
20
În funcţie de R şi R1 avem următorii compuşi :
- Acidul aminobenzoic (vitamina H)
- Anestezina
- Pantocaina
- Procaina
SINTEZA ANESTEZINEI
Structură şi denumire :
COOC2H5
NH2
ANESTEZINA, BENZOCAINA
ETOFORM,
DENUMIRE CHIMICA : P – AMINOBENZOAT DE ETIL, ESTER ETILIC AL ACIDULUI P -
AMINOBENZOIC
Obţinere :
materia primă este p- nitrotoluenul
CH3 COOH
Na2CrO7 + H2SO4
KMnO4 OH
NO2 NO2
P – NITROTOLUEN ACID P – NITROBENZOIC
Metoda 1:
21
COOH COOC2H5 COOC2H5
C2H5OH [H]
ESTERIFICARE
Metoda 2 :
COOH COOH COOC2H5 COOC2H5
22
SINTEZA PROCAINEI
Structură şi denumire :
C2H5
COO C C N
H2 H2 C2H5
NH2
PROCAINA
DENUMIRE CHIMICA: P-AMINOBENZOAT DE DIETILAMINOETIL
Este cel mai cunoscut şi utilizat anestezic local cu o toxicitate redusă si putând fi
obţinut printr-o sinteză simplă.
Se administrează sub formă de clorhidrat sau asociată cu adrenalina.
Gerovital H3 :
- drajeuri ce conţin :
- procaină hidroclorică 100 mg/drajeu
- acid benzoic 6 mg/drajeu
- metabisulfit de potasiu 5 mg/drajeu
- fiole ce conţin :
- 5 cm³ soluţie procaină hidroclorică
Gerovitalul H3 este utilizat în tratamentul bătrâneţii, oboseală fizică şi psihică, astenie,
convalescenţă, surmenaj.
Aslavital :
- drajeuri
- cremă de faţă
- fiole
Conţine procaină hidroclorică şi alţi compuşi activatori
23
Obţinerea procainei :
Procaina se poate obţine prin 2 metode :
1. Din anestezină printr-o reacţie de transesterificare cu dietilaminoetanol :
C2H5
COOC2H5 COO CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
+ HO C C N + C2H5OH
H2 H2 C2H5
NH2
ANESTEZINA DIETILAMINOETANOL PROCAINA ETANOL
C2H5
COONa COO CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
+ Cl CH2 CH2 N + NaCl
C2H5
NH2
P-AMINOBEN- DIETILAMINOCLORETAN PROCAINA
ZOAT DE SODIU NOVOCAINA
DERIVAŢI DE ACETANILIDĂ
XILINA
Structură şi denumire :
C2H5
NH CO CH2 NH
C2H5
H3C CH3
Cl
Acţiune :
- are acţiune anestezică locală de 2 ori mai puternică decât procaina
- acţiunea este rapidă şi de durată mai mare
- are toxicitate mai mare decât procaina
- este utilizată în chirurgie, în cazurile de intoleranţă la procaină
Mod de prezentare :
- fiole cu 10-20 cm³ soluţie apoasă de concentraţie 0,5%
- fiole cu 2 cm³ soluţie apoasă injectabilă de concentraţie 2 %
24
MEDICAMENTE ANALGEZICE, ANTIINFLAMATORII ŞI ANTIPIRETICE
Clasificare :
Clasificarea se face după acţiunea lor :
Analgezice narcotice
Analgezice nenarcotice
ANALGEZICE NARCOTICE
MORFINA ŞI DERIVAŢII SAI
R1
N CH3
H
R2
STRUCTURA FENANTRENICA
25
sintetic
4 Heroină - - C21H23O5N 369 179 clorhidrat
(diacetil- OCOCH3 OCOCH3
morfină, ester
parţial solubil)
5 Papaverină - - C20H21O4N 339 147 Clorhidrat
MORFINA
Structură
HO
N CH3
H
HO
Proprietăţi :
- cristale galbene-albicioase sau pulbere albă cristalină
- nu are miros
- are gust amar
- se colorează la lumină
- are punct de topire : 254°C
Acţiune farmacologică :
- acţiunea este complexă, predominând cea analgezică
- acţionează asupra SNC, deprimând unele zone şi stimulând altele
- se utilizează pentru combaterea durerilor neoplazice (canceroase), renale, biliare
PAPAVERINA
Structură :
26
CH2 OMe
OMe
Me = CH3
Structura papaverinei este de tip izochinolinică
CODENALUL
Comprimatele conţin :
- codeină 15,5 mg / comprimat
- fenobarbital (cu efect de liniştire) 8,5 mg / comprimat
Codeina are un efect analgezic de 10 ori mai mare decât morfina, efectul principal fiind
antitusiv.
ANALGEZICE NENARCOTICE
Clasificare :
1. Derivaţi ai acidului salicilic (salicilaţii)
2. Derivaţi de pirazolonă şi pirazolidindionă
3. Derivaţi de anilină
27
ACIDUL SALICILIC
Structură şi denumire :
COOH
OH
ACID SALICILIC
ACID O-HIDROXIBENZOIC
Se găseşte in salcie sub forma unui glicozid numit salicină, apare în căpşuni.
Proprietăţi:
- substanţă cristalină aciculară incoloră sau pulbere cristalină albă
- nu are miros, are gust dulceag la început, apoi acru
- punct de topire: 159°C (sublimează)
- puţin solubil în apă şi parţial solubil în alcool etilic (49,6 g acid salicylic se dizolvă în
100 cm³ alcool la 15°C).
- solubil în hidroxizi şi carbonaţi alcalini, grăsimi, solvenţi organici
- are proprietăţi antiseptice şi dezinfectante slabe
- utilizat la conservarea alimentelor, în dermatologie
- nu poate fi utilizat ca atare ca medicament analgezic, datorită acţiunii iritante
Structura generală :
NH2
SALICILAŢI DERIVAŢI AI ACIDULUI ACID
(SARURI, ESTERI) O-ACETILSALICILIC P-AMINOSALICILIC
28
În funcţie de R şi R1, avem următoriicompuşi :
+
Na
COO CONH2
OH OH
SINTEZA ASPIRINEI
Aspirina a fost introdusă în terapeutică în 1899. Este cel mai utilizat medicament de
sinteză.
Structură şi denumire :
COOH
OCOCH3
ASPIRINA
DENUMIRE CHIMICA: ACID OACETILSALICILIC, ACID 2- ACETOIBENZOIC, ACID 2 –
ACETILSALICILIC
Proprietăţi:
- substanţă cristalină aciculară incoloră sau pulbere albă
- nu are miros, sau uneori are miros slab de acid acetic (oţet)
- este parţial solubilă în apă şi alcool etilic 90% 920 g / 100 cm³ la 20°C)
- se dizolvă în soluţii de hidroxizi, carbonaţi alcalini şi amoniac
- în aer umed hidrolizează parţial Sunt cunoscute 2 forme polimorfe de acid o-
acetilsalicilic (Tawashi 1968) :
Forma I : obţinută la temperatură obişnuită din soluţie saturată de acid salicilic
farmaceutic in etanol 95% cu punct de topire 143 - 144°C
29
Forma II : obţinută prin cristalizarea lentă la temperatura obisnuită din soluţie saturată de
acid acetilsalicilic farmaceutic in n – hexan, cu punct de topire 123 - 125°C
Analiza de difracţie cu raze X si analiza spectrală în IR au evidenţiat o aranjare
diferită a moleculelor în cristale.
Proprietăţi farmacocinetice :
- absorbţie digestivă bună
- forma polimorfă I realizează concentraţii sanguine aproape duble faţă de forma II
- la primul pasaj hepatic 30% din cantitatea de acid o-acetilsalicilic este transformată în
acid salicilic care se resoarbe şi este activ farmacodinamic
- absorbţie lentă şi incompletă pe cale rectală
- circulă legat 50 – 90% de proteinele plasmatice
- concentraţia sanguină, in doze terapeutice obişnuite, este de 60 μg / ml iar în doze
antiinflamatorii de 150 – 300 μg / ml
- este distribuită inegal în ţesuturi, traversează bariera hemato-encefalică şi placenta
- trece în cantităţi mici în laptele matern (la doze terapeutice)
- eliminarea renală cu filtrare glomerulară şi reabsorbţie tubulară
- în urina alcalină este grăbită eliminarea
- T1/2 este de 3-6 ore pentru doze de circa 0,5 g şi de 20-30 ore pentru doze mari (peste
4 g / zi)
Acţiune farmacologică :
Aspirina are acţiune analgezică, antiinflamatorie, ntitermică şi anticoagulantă de
intensitate moderată, uşurând sau înlăturând durerile de cap (cefalee), nevralgiile (de-a
lungul unui trunchi nervos0, dureri dentare, artralgii 9articulare, reumatice), mialgii
(dureri musculare), dureri menstruale
Fenomene secundare :
Principalele fenomene secundare sunt tulburările gastrointestinale la doze crescute şi
repetate şi rar hemoragii sanguine
Se administrează sub formă de comprimate
Acidul salicilic efervescent (efesal), obţinut prin asociere cu citrat de sodiu şi bicarbonat
de sodiu, este mai bine tolerat de organism prin micşorarea iritaţiei gastrice
Obţinerea aspirinei :
La noi în ţară , aspirina se fabrică la Întreprinderea chimică ,,Sinteza« Oradea.
Sinteza are la bază reactia de acetilare a acidului salicilic care se poate face cu urmatorii
compuşi :
Acidul salicilic se obţine folosind ca materie primă fenolul, printr-o reacţie de tip Kolbe-
Schmidt :
30
+
Na
T=120 ,P=6atm
FENOL FENOLAT DE SALICILAT DE ACID
SODIU SODIU SALICILIC
ACID
SALICILIC ASPIRINA
1. Acetilarea:
Se realizează într-un reactor emailat prevăut cu gitator şi manta de încălzire. În reactor
se introduce prin aspirare, acidul acetic şi anhidrida acetică şi se adaugă sub agitare
acidul salicylic. Se încălzeşte masa de reacţie până la 46°C şi apoi se opreşte aburul.
Când temperatura de reacţie a ajuns la 51°C, se adaugă piridina. Datorită caracterului
exoterm al reacţiei, temperatura va creşte in continuare până la 71°C. Masa de reacţie se
filtrează în filtrul 5.
2. Cristalizarea :
Are loc în cristalizorul 6 prevăzut cu manta de incălzire-răcire, unde suspensia se răceşte
la 18-20°C timp de 6 ore. Separarea cristalelor de aspirină se face prin trecerea suspensiei
cu ajutorul aerului comprimat în centrifugă sau filtru-presă 7. Aspirina se spală cu cid
acetic. Apel mume (filtrat) se colectează în montejusul 9 şi se pot utiliza la o nouă
acetilare.
3. Uscarea :
Uscarea aspirinei se face la 50-60°C în uscătorul 8 pe tăvi până la dispariţia mirosului de
acid acetic (3-4 ore). Vaporii de acid acetic sunt evacuaţi printr-un exhaustor.
4. Măcinarea :
Se realizează într-o moară (sau sită vibratoare).
5. Ambalarea:
Se face în saci de hârtie.
6. Recuperarea aspirinei :
Apele mume rezultate la spălarea aspirinei sunt trecute cu ajutorul aerului comprimat în
distilatorul 10 unde se separă acidul acetic la 118-120°C ce este condensat şi răcit în
schimbătorul de căldură 13.
Purificarea superioară a acidului acetic se face în bidistilatorul 15.
31
Aspirina din apele mume este filtrată în filtrul 11 şi dupa cristalizare în cristalizorul 12
este reintrodusă în centrifuga 7.
Salicilamida
Structură şi denumire :
CONH2
OH
O- HIDROXIBENZILAMIDA
Acţiune farmacologică:
acţiune analgezică, antiinflamatorie, antipiretică
Obţinere :
Din salicilat de metil şi amoniac. La rândul său, salicilatul de metil se obţine din acid
salicilic şi metanol :
COOCH3 CONH2
COOH
OH OH
OH NH3
CH3OH + CH3OH
+
Salicilatul de sodiu
Structură şi denumire :
COONa
OH
Acţiune farmacologică:
acţiune analgezică slabă
predomină actiunea antiinflamatorie
are şi acţiune antireumatică
se utilizează în tratamentul reumatismului poliarticular
32
Salicilatul de izo-amil
Salicilatul de fenil
NR R R1 R2 M P.T.
CR (g) °C
T
1. PIRAZOLONA -H - - 84 165
2 FENAZONA -H - - 188 112,8
(ANTIPIRINA)
3 AMINOFENAZONA CH3 – N – - - 231 108
(PIRAMIDON) CH3
4 SALDOREN - - - 326 92
(SALIPIRINA)
SALICILAT DE
ANTIPIRINA
CH3
5 NORAMIDOPIRIN N - - 333 -
CH2 SO3Na
METASULFONAT
SODIU
(ALGOCALMIN)
6 FENILBUTAZONA - -H -C4H9 308 105
(BUTAZOLIDIN)
33
ALGOCALMINUL
Structură şi denumire :
H3C
N O
NaSO3 H2C O N C6H5
N
C6H5
ALGOCALMIN (NORAMIDOPIRIN METASULFONAT SODIU)
Obţinere :
Procesul tehnologic cuprinde trei etape :
Fabricarea sării sodice a sulfonatului aminoantipirinei
Fabricarea algocalminului
Purificarea algocalminului
FENILBUTAZONA
Structură şi denumire:
C4H9 O
O N C6H5
N
C6H5
BUTAZOLIDIN
este un derivate de pirazolidindionă
se utilizează sub formă de drajeuri, supozitoare si unguente
are acţiune antiinflamatorie, antireumatică puternică, slab antiseptic şi antispastic
DERIVAŢI DE ANILINĂ
FENACETINA
34
OC2H5
NHCOCH3
FENACETINA, 4 – ACETILAMINOFENETOL
Proprietăţi:
pulbere albă sau substanţă cristalină in foiţe
punct de topire: - 134,7°C
solubilă în glicerină, şi parţial solubilă în alţi solvenţi organici
fenacetina se metabolizează prin procese biochimice, rezultând aniline şi/sau p –
fenetidina, substanţe toxice care duc la apariţia unor fenomene de anemie, slăbiciune,
cianoză(colorarea în albastru vânăt a mucoaselor), hipotermie (scăderea tensiunii sub
valorile normale) şi mai rar convulsii.
Obţinere:
Materiile prime sunt 4-nitroclorbenzen şi 4-aminofenol.
Fazele procesului tehnologic pornind de la clorbenzen:
1.Nitrarea clorbenzenului cu amestec nitrant (amestec sulfonitric : acid azotic şi acid
sulfuric) :
reactorul utilizat este prevăzut cu agitator şi manta de încălzire-răcire
Cl Cl
HNO3 + H2SO4
+ OH2
NO2
2.Separarea p-nitroclorbenzenului prin precipitare cu gheaţă şi centrifugare.
3.Etoxilarea p-nitroclorbenzenului cu soluţie alcoolică de KOH şi NaOH la 77°C în
prezenţa catalizatorului (dioxid de Mn sau oxid de Ca)
Cl OC2H5
MnO2 CaO
+ C2H5OH + ClH
NO2 NO2
P –AMINOCLOR P - NITROFENETOL
BENZEN
4.Reducerea p-nitrofenetolului cu sulfură de sodiu (Na2S) şi apă la 10 - 120°C sau cu Fe
si HCl:
35
OC2H5 OC2H5
[H]
NO2 NH2
P – NITROFENETOL P – FENETIDINA
5.Decantarea soluţiei, tratarea cu NaCl şi filtrarea.
6.Acetilarea p-fenetidinei în reactoare căptuşite antiacid cu anhidridă acetică sau acid
acetic:
OC2H5 OC2H5
+ (CH3CO)2O + CH3COOH
NH2 NHCOCH3
P-FENETIDINA ANHIDRIDA FENACETINA
ACETICA
7.Separarea şi purificarea fenacetinei.
ANTINEVRALGICE
Compoziţia antinevralgicului:
aspirină 250 mg / comprimat
fenacetină 150 mg / comprimat
cafeină 50 mg / comprimat
Produsul are efect analgezic, antipiretic şi antiinflamator datorită aspirinei şi fenacetinei
şi efect slab stimulent psihomotor datorită cafeinei.
Antinevralgicul S, conţine :
salicilamidă 250 mg / comprimat
fenacetină 150 mg / comprimat
cafeină 50 mg / comprimat
Produsul este mai bine tolerat gastric.
36
MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI DIGESTIV
MEDICAMENTE PURGATIVE
Sunt medicamente de origine vegetală sau sintetică care acţionează asupra pereţilor
intestinali favorizând mişcări ale acestora şi care declanşează defecaţia (eliminarea
materialelor fecale).
Se administrează în caz de constipaţie, administrarea lor fiind necesară deoarece în cazul
constipaţiei cronice se produce trecerea substanţelor toxice din fecale în sânge, fenomen
cu efecte dăunătoare asupra funcţionării organismului.
Administrarea medicamentelor purgative se face la indicaţia medicului deoarece în caz de
abuz se poate produce iritarea mucoasei intestinale.
Substanţe cu acţiune purgativă :
substanţe organice : glicerina, soluţii concentrate de zaharuri, fenolftaleina, uleiul de
parafină ;
substanţe anorganice : sulfatul de magneziu (sare amară) ;
FENOLFTALEINA
Strucură :
OH
C OH
O
C
O
Proprietăţi:
substanţă albă cristalină, insolubilă în apă şi apă acidulată
solubilă în soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini
Obţinere :
Obţinerea are la bază reacţia de condensare a fenolului cu anhidridă ftalică în prezenţa
unor substanţe deshidratante (acid sulfuric, acid clorsulfonic, clorură de zinc) :
37
OH
CO
HSO3Cl
O + 2 O + H2SO4 + ClH
CO
O
ANHIDRIDA FENOL FENOLFTALEINA
FTALICA
VITAMINE
Vitaminele sunt substanţe organice naturale sau sintetice care au acţiune regulatoare
asupra unor factori fiziologici vitali şi sunt indispensabile funcţionării normale a
organismului.
Lipsa din organism a vitaminelor produce boli de deficienţă :
- avitaminoze : sunt tulburări caracteristice care pot determina moartea organismului
- hipovitaminoze: tulburări nacaracteristice mai uşoare, ca de exemplu: pierderi în
greutate, lipsa poftei de mâncare, încetarea creşterii ; hipovitaminozele pot apărea
datorită unei nutriţii necorespunzătoare (hrană săracă în vitamine), sau în cazul unei
alimentaţii complete, atunci când din diferite cause organismul nu asimilează vitaminele;
Hipervitaminozele: existenţa în organism a unor cantităţi prea mari de vitamine, ele
producându-se numai în cazul câtorva vitamine :D, A, K
Clasificarea vitaminelor :
Se poate face după solubilitate sau după structura chmică.
După solubilitate :
- vitamine hidrosolubile : B, C, P, H
- vitamine liposolubile :A, D, E, F, K
38
Condiţionarea vitaminelor :
- tablete : B1, B6, C, PP
- drajeuri : A, complexul vitaminic B, E
- fiole : A, complexul vitaminic B, E, D2
- capsule : E, F
- soluţii : A + D2
Uneori se utilizează amestecuri de vitamine sub diferite forme :
Electrovitul : drajeuri ce conţin vitaminele : B1 + B2 + B6 + B12 + PANTOTENAT DE
CALCIU + EXTRACT DE DROJDIE.
Polivitamine :
- drajeuri : A + B1 + B2 + C + PP
- comprimate efervescente : A + B1 + B2 + B6 + B12 + C + D2
Viplex :drajeuri : A + B1 + B2 + B6 + C + D2 + E + P + PP + LECITINA + SULFAT DE
MAGNEZIU.
Obţinerea vitaminelor :
Se face prin :
- extracţie din produsele care le conţin
- prin sinteză chimică
- prin procedee mixte
VITAMINE LIPOSOLUBILE
1.VITAMINA A
CH3 CH3
H3C CH3
CH CH C CH CH CH C CH CH CH2OH
2
CH3
Proprietăţi :
- vitamina A face parte din grupa caretonidelor
- se prezintă ca un ulei gălbui, optic inactiv, foarte autooxidabil
- este izolată în porţiunea nesaponificabilă a uleiului gras din ficatul unui peşte
39
Lipsa vitaminei A provoacă tulburări de vedere.
Deficienţele majore de vitamină A, provoacă leziuni ale corneei, boală numită
xeroftalmie.
Rol : are rol în ciclul vizual al vertebratelor, ciclu care cuprinde mai multe etape :
- absorbţia energiei luminoase de către pigmentul celulelor fotoreceptoare din retină,
cu formarea unui produs fotochimic specific
- iniţierea unui impuls nervos de către acest fotoprodus
- regenerarea formei fotosensibile a pigmentului vizual
Obţinere :
1.din ulei de peşte prin saponificare (hidroliză), extragere cu ulei de petrol şi cristalizare
in prezenţă de alcool metilic
2.pe cale sintetică pornind de la aldehida C14 (cu 14 atomi de C în moleculă) pe baza
unor reacţii chimice
Condiţionare :
- drajeuri
- fiole (soluţie uleioasă)
2.VITAMINA D
3.VITAMINA E
40
Vitamina E a fost identificată pentru prima dată în uleiurile vegetale, ca factor care
restabileşte fertilitatea la şobolanii hrăniţi exclusiv cu lapte de vacă.
Structură şi denumire :
CH3
HO
CH3 CH3 CH3
H3C O
CH3
CH3
VITAMINA E, α – TOCOFEROL
Obţinere :
- prin condensarea trimetilchinonei cu fitol
- FITOLUL :
H3C CH CH2 CH2 CH2 CH CH2 CH2 CH2 CH CH2 CH2 CH2 C CH
- TRIMETILCHINONA:
CH3
HO
H3C OH
CH3
4.VITAMINA K
41
Vitamina K are ca efect molecular imposibilitatea ficatului de a sintetiza enzima
proconvertină care catalizează o etapă din complexa secvenţă de reactii ale formării
protrombinei, precursor al trombinei – proteină care accelerează conversia fibrinogenului
în fibrină.
Dicumarolul un analog al vitaminei K produce la animale simptoame similare
carenţei în vitamină K – se pare că el blochează acţiunea vitaminei K şi de aceea este
folosit în clinică pentru a preveni coagularea în vasele sanguine.
Structură şi denumire :
O
CH3
O
Β – METIL NAFTOCHINONA
Obţinere:
Prin sinteză chimică.
Materii prime :
- beta-metilnaftalina
- dicromat de potasiu
- acid sulfuric
- acetonă
Reacţiile chimice:
O
CH3 CH3
[O]
O
B – METILNAFTALINA VITAMINA K
42
în instalaţia de filtrare, după care realizându-se o operaţie de spălare cu apă acidulată în
scopul îndepărtării săruilor de crom.
Produsul este apoi uscat şi purificat prin recristalizare din butanol.
5.VITAMINA K1
VITAMINA K 1, FILOCHINONA
VITAMINE HIDROSOLUBILE
1.COMPLEXUL VITAMINIC B
VITAMINA B1
43
Structură :
_
Cl
+
CH2 N CH3
N
S CH2 CH2 OH
H3C N NH2
_
Cl
+ CH2 SO3H
CH2 N CH3 NaHSO3 N N CH3
N
+
S CH2 CH2 OH H3C N NH2 S CH2
H3C N NH2
CH2 OH
Rol in organism:
Intervine în procesele metabolice de bază făcând legătura între metabolismul
glucidelor (zaharuri) şi lipidelor (grăsimi) şi influenţează metabolismul proteinelor
este necesară pentru funcţionarea normală a sistemului nervos şi cardiovascular
Dacă din dieta animalelor de experienţă lipseşte tiamina, se constată o scădere a
capacităţii de utilizare a piruvatului, diferită de la ţesut la ţesut. La porumbei, de exemplu,
lipsa tiaminei din alimentaţie este cel mai puternic resimţită de creier, în timp ce
activitatea ţesutului muscular este doar usor afectată.
Carenţa de tiamină provoacă la om beri-beri iar la păsări polinevrită.
Utilizări şi condiţionare:
- in tratamentul hipovitaminozelor, nevralgiilor, hepatitelor, etc
- se condiţionează sub formă de fiole şi comprimate Obţinere : prin condensarea
provitaminei b cu alcool tiazolic
44
VITAMINA B2
Structură:
OH OH OH
CH2 CH CH CH CH2 OH
H3C N O
NH
H3C
O
VITAMINA B 2, RIBOFLAVINA
- are o structura complexă şi face parte din categoria pigmenţilor galbeni numiţi flavine
ce conţin gruparea liocrom
Apare în porumb, conopidă, fasole, tomate, spanac, malţ de ovăz, lapte, gălbenuş de
ou, ficat.
Rol în organism :
- este unul dintre constituenţii celulari esenţiali intervenind in procesul de dehidrogenare
şi respiraţie celulară
- lipsa vitaminei B2 poate provoca tulburări psihice
- se utilizeaza în caz de anemie, in tratamente de insoţire a antibioticelor Se condiţionează
in fiole.
VITAMINA B5
Obţinere:
din acid nicotinic prin amonoliză oxidativă (reacţia cu amoniacul)
VITAMINA B6
45
VITAMINA B9
Se mai numeşte acid folic.
Cel mai evident simptom biochimic al carenţei în acid folic este inhibarea biosintezei
purinelor şi a pirimidin-timinei.
VITAMINA B12
BIOTINA
2.VITAMINA C
CO
HO C
HO C
H C O
HO CH
CH2OH
VITAMINA C, ACID ASCORBIC
46
- este principala vitamină e care are nevoie omul, intrucât organismul uman nu o poate
sintetiza
- necesarul zilnic este de 60-100 mg
Proprietăţi:
- pulbere albă cristalină
- are punct de topire: 189-192 °C
- este solubilă în apă
- are gust acru
- se descompune la lumină în apă şi aer
- este un agent reducător puternic, ce pierde uşor atomii de hiodrogen, transformându-se
în acid dehidroascorbic, care are de asemenea acţiune vitaminică
- acidul ascorbic îşi pierde uşor activitatea vitaminică când ciclul lactonic este hidrolizat,
cu formarea acidului dicetogluconic
Rol în organism :
- intervine in metabolismul aminoacizilor, glucidelor şi pigmenţilor
Utilizări:
- pentru mărirea rezistenţei organismului la boli
- în tratamentul şi profilaxia scorbutului şi a altor boli grave, stări febrile prelungite
- favorizează depunerea calciului în oase şi vindecarea fracturilor
Mod de condiţionare :
- comprimate
- comprimate efervescente
- fiole
Obţinere:
prin reducerea D – glucozei, urmată de o serie de reacţii chimice:
47
CH2OH COOH . HOH
H3C O C H3C O C
acetona C oxidare C
H3C O CH H3C O CH
anh. acetica
HC O CH3 CH O
H2SO4
O CH C O CH C
CH O CH3 CH2 O
DIACETON – SORBOZA HIDRATUL ACIDULUI
RANDAMENT 70-8O % DIACETON – 2 – CETO – L-
GLUCONIC
RANDAMENT 75 – 90%
COOH CO
CO
HO C
H
ClH
HO CO
HO C
H C OH
H C O
HO CH
CH
CH2OH
CH2OH
MEDICAMENTE CARDOIVASCULARE
Sunt medicamente care acţionează direct asupra inimii sau a musculaturii aparatului
circulator.
Clasificare
1. Medicamente pentru medicaţia aparatului circulator
1.tonicardiace
2.antianginoase
3.antihipotensive
4.antihipertensive
5.vasodilatatore
6.tonice şi trofice ale capilarelor şi venelor
7.sclerozante ale venelor
2. Medicamente pentru medicaţia sângelui
48
1.antianemice
2.stimulente ale leucopezei (formarea de leucocite [globule albe] )
3.antihemoragice
4.anticoagulante
5.substituenţi de plasmă
MEDICAMENTE ANTIANGINOASE
Angina pectorală este o boală de inimă care se manifestă prin crize dureroase în
zona cardiacă cu iradiere în membrul superior stâng în omoplat sau gât, însoţită de o
senzaţie de sufocare iminentă.
Medicamentele antianginoase calmează durerile produse de angina pectorală.
Exemple de medicamente anginoase :
nitroglicerina
prenylamina
nifedipinul
NITROGLICERINA
CH2 O NO2
CH O NO2
CH2 O NO2
NITROGLICERINA, TRINITROGLICERINA
TRINITRAT DE GLICERINA
Proprietăţi:
lichid uleios incolor sau slab gălbui, insolubil în apă
are punct de fierbere 160°C la preiunea de 15 mm Hg (cu explozie)
are punct de solidificare - 13,1°C
este solubilă în solvenţi organici : alcool etilic, eter, glicerină, benzen
sub formă de soluţie diluată 1 %, în amestec cu diferite pulberi sau sub formă de
comprimate nu este explozivă
Acţiune farmacologică şi mod de administrare :
are acţiune de relaxare a musculaturii netede în special a vaselor mici de sânge,
producând dilatarea acestora
nu modifică circulaţia pulmonară
în stare de vapori este toxică, concentraţia toxică : 0,5 cm³ / m³ aer
49
se administrează perlingual (sub limbă) în momentul dclanşării crizei sau înainte de
aceasta
Obţinere :
Obţinerea are la bază nitrarea glicerinei cu amestec sulfonitric (esterificare). Reacţia
are loc la 10°C.
Materii prime:
amestec sulfonitric (acid azotic şi acid sulfuric oleum cu 7 – 8 % SO3 liber în
proporţie de 1 : 1)
glicerina de puritte 99,5 %
PRENYLAMINA (AGOZOLUL)
Structură :
H5C6
CH CH2 CH2 NH CH CH2 C6H5
H5C6
CH3
Proprietăţi:
pulbere albă sau slab gălbuie cu miros characteristic şi gust mar
solubil în alcool etilic, alcool metilic, chloroform
greu solubil în apă
punct de topire 136 - 140°C
Condiţionare:
drajeuri
fiole
supozitoare cu lactate de prenylamină
Acţiune:
Are acţiune vasodilatatoare coronariană şi cerebrală suprimând spasmele musculaturii
netede. Este slab sedativ.
Obţinere:
Prin condensarea 1,1-difenil – 3 – propilaminei cu fenilacetonă. Mediul reducător este
asigurat de borohidrură de sodium (NaBH4).
50
H5C6
CH CH2 CH2 NH2 + CH3 C CH2 C6H5
H5C6
O
1,1- DIFENIL – 3 – PROPILAMINA FENILACETONA
H5C6
CH CH2 CH2 NH CH CH2 C6H5
H5C6
CH3
PRENYLAMINA
NIFEDIPINUL
CHO
NO2
CH3CO CH2 COOCH3
MEDICAMENTE ANTIHIPOTENSIVE
Tensiunea arterială este presiunea cu care circulă sângele prin artere, respective
presiunea pe care o exercită sângele asupra pereţilor arteriali.
Tensiunea arterială maximă (sistolică) are valori normale de 120 – 240 mm Hg
Tensiunea arterială minimă (diastolică) are valori normale de 60 – 80 mm Hg (în
general ea este jumătate + 10 din tensiunea maximă [sitolică] ).
Dacă tensiunea este dereglată apare boal numită hipotensiune arterială când valoarea
tensiuni mari şi a celei mici sunt mai mici. Dacă valorile tensiunii sunt mai mari decât
valorile normale, apare boala numită hipertensiune arterială.
Pentru a trata hipotensiunea arterială sunt folosite substanţe vasoconstrictoare care
stimulează inima şi creşte debitul cardiac.
EFEDRINA:
Este un alkaloid.
51
Structură:
CH CH CH3
OH NH CH3
EFEDRINA, 1 – FENIL – 2 – METILAMINO – 1 – PROPANOL
Proprietăţi:
cristale aciculare incolore sau pulbere cristalină albă
are gust amar, nu are miros
uşor solubilă în apă, alcool, grăsimi
Condiţionare:
- comprimate de 0,050 g ce conţin clorhidrat de efedrină
fiole
MEDICAMENTE ANTIHIPERTENSIVE
RESERPINA
52
MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI RESPIRATOR
FABRICAREA RINOFUGULUI
Structură şi denumire :
NH CH2
CH2 C . ClH
N CH2
RINOFUG, CLORHIDRAT DE ALFA-NAFTIL – 4,5 – DIHIDROIMIDAZOL
Acţiune farmacologică :
Este un vasoconstrictor puternic producând descongestionarea rapidă şi intensă a
foselor nazale. Se administrează sub formă de soluţie 1 :1000.
CH2Cl
H3PO4
+ HCHO + ClH + HOH
CH3COOH
NAFTALINA FORMALDEHIDA CLORMETILNAFTALINA
CH2Cl CH2 CN
C2H5OH
+ KCN + KCl
3. Obţinerea rinofugului :
53
CH2 CN
NH CH2
CH2 C . ClH
N CH2
În urm proceselor metabolice din organism rezultă o serie de substanţe inutile sau
chiar dăunătoare care trebuie eliminate. Eliminarea lor se face în principal pe căi urinare.
În cazuri patologice, formarea urinei în organism decurge în mod normal şi deci apa şi
o serie de substanţe nu se elimină, ele fiind reţinute în organism şi produc apariţia unor
tulburări grave.
În asemenea cazuri este necesară utilizarea unor medicamente care favorizează
eliminarea urinei, deci măresc diureza.
Diureza reprezintă procesul de eliminare a urinei din organism.
Medicamentele antigutoase au rolul de a solubiliza acidul uric şi de a-l îndepărta din
organism. În caz de boală, acidul uric se acumulează în articulaţii şi produce dureri foarte
mari. Acidul uric solubilizat, se elimină prin urină
Acţiunea medicamentelor antigutoase constă în formrea unei combinaţii complexe cu
acidul uric, combinaţii solubile care se elimină prin diureză.
SULFAMIDE DIURETICE
NEFRIXUL
Structură :
54
H
Cl N
CH2
NH
H2NO2S SO2
NEFRIX,
Cl R
H2NO2S SO2NH2
Dacă R= NH2, rezultă salamida. Materia primă pentru obţinerea salamidei, respectiv
nefrixului este m-cloranilina.
H
HCHO Cl N
CH2
+ HOH
NH
H2NO2S SO2
NEFRIX
MEDICAMENTE CHIMIOTERAPICE
Clasificare:
Antiseptice şi dezinfectante
Medicamente antituberculoase
medicamente anticanceroase (citostatice)
Sulfamide
Antibiotice, etc
55
ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE
Clasificare :
halogenii şi compuşii halogenaţi : clor, hipoclorit de sodiu (NaOCl), iodul, iodoformul,
cloraminele
Compuşii oxidanţi : apa oxigenată soluţie de 30%, peroxidul de sodiu
Compuşii borului : acid boricsol 3%, tetraborat disodic soluţie 5%
Compuşii organometalici : fenosept
Alcoolii şi derivaţii lor : alcool etilic, propilenglicol
Aldehide: formaldehida soluţie 40 % sau sub formă polimerizată
Fenolii şi derivaţii lor : crezolii, rezorcina, eugenolul
Acizii fenolici : acidul salicilic
detergenţi şi coloranţi : bromocet, albastru de metilen
Cloraminele
56
monocloramine :
CO
R NHCl R CO NHCl R SO2 NHCl R NHCl
CO
dicloramine:
R – SO2NCl
Exemple de cloramine:
CH3 CH3
Proprietăţi :
substanţe cristaline cu miros de clor
se descompun sub acţiunea CO2 şi a umidităţii din aer
se utilizează ca agenţi dezinfectanţi în soluţii de concentraţii 1 – 5 %
cu apa, cloraminele hidrolizează cu formare de acid hipocloros, cu acţiune oxidantă,
conform reacţiilor :
HOCl
+ HOH O 1/2 O2
SO2 NClNa
SO2 NHNa
57
Obţinerea cloraminelor:
Materii prime:
benzen pentru obţinerea cloraminei B
toluen pentru obţinerea cloraminei T
Reacţiile care au loc :
Obţinerea o-toluensulfoclorurii şi p-toluensulfoclorurii din toluen :
CH3
SO2Cl
CH3
HSO3Cl
CH3
SO2Cl
Obţinerea zaharinei:
Obţinerea cloraminei T :
Obţinerea cloraminei B :
- HCl
58
BENZEN BENZEN DICLORAMINA CLORAMINA
SULFOCLORURA SULFONAMIDA B B
SULFAMIDE
Sulfamidele sunt compuşi organici care conţin în moleculă derivaţi ai amidei acidului
p – anilinsulfonic. Acţiunea antimicrobiană a sulfamidelor a fost descoperită în 1934.
Clasificarea sulfamidelor:
Agenţi antibacterieni
Agenţi hipoglicemianţi
Agenţi diuretici
59
Acţiunea sulfamidelor se explică prin faptul că acestea împiedică sinteza acidului folic –
substanţă indispensabilă înmulţirii celulelor microorganismelor patogene.
Obţinere :
Obţinerea are la bază reacţia de condensare a clorurii acidului N – acetilsulfanilic
(C.A.S.) cu o amidă de tipul R – NH2 unde R este un radical heterociclic (conţine un ciclu
şi alţi atomi în afară de atomi de C, de exemplu N, S, O).
Etapa următoare este reacţia de hidroliză a produşilor obţinuţi prin condensare în
scopul eliminării grupării acetil :
condensare HOH
+ H2N R
- HCl
OBŢINEREA FTALILSULFATIAZOLULUI
Structură :
COOH
H
N C
CO NH SO2 NH CH
S
Proprietăţi:
pulbere albă cristalină, fără miros, cu gust amar
sensibilă la lumină
insolubilă în apă, greu solubilă în alcool etilic
solubilă în hidroxizi şi carbonaţi alcalini
Obţinere:
Materii prime: anhidridă ftalică şi sulfatiazol.
Condiţii de lucru:
pentru faza de condensare temperature este de 80 - 85°C
agitarea energică a masei de reacţie
timp de reacţie de 4 ore
Ftalilsulfatiazolul se obţine prin reacţia de condensare :
CO H
N C
O + H2N SO2 NH CH
CO S
60
ANHIDRIDA FTALICA SULFATIAZOL
COOH
H
N C
CO NH SO2 NH
CH
S
FTALILSULFATIAZOL
1.Zaharina
Structură:
CO
NH
SO2
Zaharina este imida (amida ciclică) a acidului o-sulfobenzoic. Sarea de sodiu este olubilă
în apă şi este de aproximativ 500 de ori mai dulce decât zahărul. Este un îndulcitor
nenutritiv utilizat în diete hipocalorice şi de bolnavii de diabet.
2.Sulfapiridina
Structură
O
N
H2N S NH
3.Sulfatiazolul
Structură :
O
S
H2N S NH
N
O
61
Se utilizează la tratarea infecţiilor gastrointestinale
4.Sulfacetamida
Structură ;
O O
H2N S NH C CH3
MEDICAMENTE CITOSTATICE
(ANTICANCEROASE)
BUSULFANUL
A fost obţinut în 1961 în ţara noastră şi are acţiune asupra măduvei osoase.
Structură şi denimire :
62
Proprietăţi:
substanţă albă cristalină cu punct de topire 114 - 115°C
este parţial solubil în acetonă (2,4%), în alcool etilic (1%)
se condiţionează sub formaă de comprimate de 2 mg şi este utilizat la tratarea
leucemiei.
Obţinere :
1. obţinerea 1,4 – butandiolului
2 H2
2 HCHO + CH CH HO CH2 C C CH2O HO (CH2)4 OH
FORMALDEHIDA 1,4 – BUTINDIOL 1,4- BUTANDIOL
2. obţinerea metil-sulfoclorurii
POCl3
CH3 SO3N CH3 SO2Cl
METILSULFONAT DE SODIU METILSULFOCLORURA
INTERFERONA
MEDICAMENTE ANTITUBERCULOASE
Tuberculoza este o boală produsă de bacilul Koch, cu răspândire destul de largă. Este
o infecţie cu caracter cronic, cel mai afectat organ fiind plămânul.
Clasificare:
medicamente categoria I – puternic bactericide, cu acţiune intra şi extracelulară, de
exemplu: izoniazid (HIN), rifampicină (antibiotic)
medicamente categoria II – bactericide cu acţiune predominant extracelulară, de
exemplu: streptomicina, kanamicina, etanbutol
medicamente categoria III – bacteriostatice, de exemplu viomicina, PAS (acid p-
amino-salicilic)
63
IZONIAZID
N CO NH NH2
Proprietăţi:
substanţă cristalină, insolubilă în apă, puţin solubilă în alcool
punct de topire 170-174°C
Acţiune:
la concentraţii mici are acţiune bacteriostatică
la concentraţii mari are acţiune bactericidă
uneori poate produce tulburări neurologice şi de aceea se asociază cu vitamina B6
Obţinere :
Obţinerea are la bază următoarele reacţii :
esterificarea acidului izonicotinic cu butanol
HORMONI
Biocatalizatorii :
64
Sunt substanţe indispensabile funcţionării normale a organismului, ei au proprietatea
ca, în cantităţi foarte mici să acţioneze specific asupra unei substanţe sau a unui grup de
substanţe cu configuraţie asemănătoare în scopul desfăşurării normale a proceselor
biologice din organism.
Biocatalizatorii cuprind :
hormoni
vitamine
enzime
Randamentul catalitic al biocatalizatorilor este de la 10³, 10¹° mai mare decât al
catalizatorilor obişnuiţi.
Biocatalizatorii acţionează numai asupra reacţiilor posibile din punct de vedere
termodinamic şi pot influienţa viteza de reacţie astfel :
accelerează viteza reacţiilor biochimice => cataliză pozitivă
micşorează viteza reacţiilor biochimice => cataliză negativă
Hormonii sunt transportaţi prin sistemul circulator (sânge, limfă) la alte organe
controlând funcţiile şi dezvoltarea acestora.
Originea multor boli se găseşte în funcţionarea anormală a sistemului endocrine. Aceste
boli pot fi:
hipofuncţiune – în organism se formează cantităţi mai mici de hormone decât este
normal
hiperfuncţiune – în organism se formează cantităţi mai mari decât este normal.
Hormonii sunt necesari în cantităţi foarte mici, de exemplu :
tiroxina : 0,000001 g
adrenalina : 0,000001 g
foliculina : 0,000000001 g, etc
Mecanismul de acţiune al hormonilor se exercită atât direct cât şi prin intermediul
enzimelor.
Clasificarea hormonilor
65
HORMONI SEXUALI
1.Testosterona
H H
O
2.Androsterona
CH3 H
H
HO
H
Sunt hormoni estrogeni sau foliculoizi. Aceşti hormoni sexuali feminini sunt:
estradioli
estrona
66
1.Hormoni estrogeni
Estriolul
Estrona
Este cel mai important hormon estrogen. Este izolată din urina femeii gravide.
Structură :
O
H H
HO
2.Hormoni destrogeni
Progesterona
Este o dicetonă mononesaturată care cristalizează în 2 forme polimorfe.
Structură:
CO CH3
H H
O
Progesteronul
Pregăteşte sarcina, asigură conservarea oului fecundat şi este responsabil la păstrarea
sarcinii.
HORMONI PROTIDICI
Adrenalina
Face prte din clasa hormonilor protidici. A fost primul hormon descoperit.
Este o substanţă impaticomimetică, transmite impulsul nervos la celulă şi reglează
tensiunea arterială. Are acţiune asupra mecanismului glucidelor, producând
hiperglicemia. Se poate obţine prin sinteză chimică.
Structură :
67
HO CH CH2 NH CH3
OH
OH
HORMONI CORTICOSTEROIZI
HORMONII TIROIDEI
Tiroxina
Este principalul hormon secretat de tiroidă. Are rol de stimulare a proceselor oxidative
din organism. Poate fi obţinut prin sinteză chimică.
Tiroxina are proprietatea de a fixa iodul existent în cantităţi foarte mici în alimente.
Structură:
68
I I
HO O CH2 CH COOH
NH2
I I
HORMONII PANCREASULUI
Insulina
Capitolul II
MEDICAMENTE DE EXTRACŢIE
Sunt cunoscute şi întrebuinţate din cele mai vechi timpuri. Ele conţin principii active
extrase din plante sau produse animale cu ajutorul dizolvanţilor. După extracţie produsele
obţinute pot fi utilizate ca atare sau prelucrate pentru obţinerea principiului activ pur.
Extracţia este procesul de separare totală sau parţială a unui amestec de substanţe pe
baza solubilităţii diferite în diferiţi solvenţi. La extracţie substanţele care se extrag din
amestec trec în soluţie şi sunt separate în stare pură prin operaţii de distilare sau
cristalizare.
O importanţă deosebită pentru realizarea în condiţii bune a extracţiei o are asigurarea
unui contact cât mai bun între amestecul supus extracţiei şi dizolvant. Aparatele în care se
realizează extracţia se numesc extractoare.
Procesul de extracţie se bazează pe proprietatea pe care o au substanţele cu
concentraţii diferite, de a difuza una în alta când sunt puse în contact.
Procesul de extracţie presupune 3 etape :
- realizarea unui contact intim între amestecul supus extracţiei şi dizolvant
- separarea fazelor formate
- eliminarea şi regenerarea dizolvantului din fiecare fază
Factorii care influienţează extracţia:
1. suprafaţa de contact dintre faze – poate fi mărită prin mărunţirea substanţei solide
sau prin montarea unor dispozitive de amestecare, barbotare, pulverizare (în cazul
extracţiei lichid – lichid)
69
2. raportul dintre produsul de extras şi dizolvant – se stabileşte de la caz la caz, în
funcţie de solubilitatea substanţei ; cu cât cantitatea de dizolvant este mai mare şi
acesta se foloseşte în porţiuni mici, cu atât extracţia este mai completă
3. durata procesului de extracţie – în general prin mărirea duratei de extracţie se
măreşte şi cantitatea de substanţă extrasă ; ea are însă o anumită limită peste care
chiar dacă prelungim timpul de extracţie,procesul practic nu mai are loc
4. temperatura – în general odată cu creşterea temperaturii, creşte şi randamentul
procesului (creşte solubilitatea substanţei)
5. pH – ul – influienţează numai anumite cazuri
Extracţia solidelor
Descrierea funcţionării :
Amestecul care trebuie prelucrat se încarcă în extractorul 1, în care se introduce şi o
anumită cantitate de dizolvant pur, se menţine amestecul în contact un anumit interval de
timp, după care se trece într-o blază de distilare 2. Vaporii de dizolvant rezultaţi în
distilatorul 2 sunt trecuţi în răcitor-condensator 3 unde se răcesc şi se condensează.
Condensulobţinut se adună în colectorul 4, după care se introduce din nou în extractorul
1, pentru 0 nouă extracţie.
Operaţiile se repetă până când se extrage din substanţa solidă întreaga cantitate de
principii active.
După terminarea operaţiei, reziduul solid din extractor, se tratează cu abur, sau se
încălzeşte, pentru a se elimina întreaga cantitate de solvent.
Metoda are dezavantajul că, necesită o aparatură voluminoasă şi nu este economică.
Eficientizarea procesului se realizează prin legarea în serie a mai multor extractoare,
rezultând instalaţia de extracţie cu effect multiplu.
Clasificarea instalaţiilor de extracţie:
- instalaţii cu effect:
- simplu
- multiplu
- instalaţii cu funcţionare
- continuă
- discontinuă
- în funcţie de agitare
- fără agitatoare (rotative)
- cu agitatoare
Extracţia lichidelor
Atât substanţele din care se extrage principiul activ, cât şi dizolvantul sunt lichide.
În acest caz se alege un dizolvant care este miscibil cu amestecul lichid ce se prelucrează,
dar care este bun dizolvant pentru substanţele ce se extrag. De obicei se folosesc
dizolvanţi cu densitate mai mică decât a lichidului prelucrat.
În general operaţia se realizează discontinuu. Aparatul principal este un extractor – vas
cilindric prevăzut cu agitator mechanic în care se introduce substanţa de dizolvat şi
70
dizolvantul. Se realizează apoi o agitare energică, un anumit timp, în scopul realizării
extracţiei. Se lasă apoi aparatul în repaus şi se separă fazele, care apoi sunt prelucrate.
EXTRACTE VEGETALE
Clasificare
1.soluţii extractive apoase:
- macerate
- infuzii
- decocturi
2.soluţii extractive alcoolice, hidroalcoolice, eterice
- tincture
- extracte fluide
- extracte moi - spiss
- extracte uscate - sicc
Maceratele:
Sunt produse obţinute prin amestecarea produsului de extras cu agentul extractive,
menţinerea lor în contact pe o durată dată de timp şi separarea soluţiei extractive prin
filtrare.
Infuziile:
Sunt produse obţinute prin extracţia principiului active din materialul vegetal cu apă
fierbinte.
Decocturile:
Sunt produse obţinute prin fierberea produsului de extras cu dizolvantul necesar, în
general în apă.
Materii prime
diferite părţi ale plantelor bogate în substanţe active : rădăcini, frunze, seminţe, flori
acestea s utilizează de obicei în stare uscată, uscarea realizându-se în anumite condiţii
pentru a se evita dscompunerea principiilor active
după uscare se realizează operaţia de măcinare şi apoi extracţia
71
FABRICAREA TINCTURILOR
Funcţionarea instalaţiei :
Umectarea – planta măcinată se introduce în omogenizatorul planetar. Se introduce apoi
din vasul de măsură 2, alcoolul etilic şi se pune în funcţiune agitatorul, amestecul
menţinându-se sub agitare o oră.
Extracţia – se descarcă planta umectată în containere şi se transportă în percolatorul 3
(vas conic, vertical prevazut cu sistem hidraulic de basculare şi stuţ de golire. Peste plantă
se adaugă cantitatea necesară de alcool etilic şi se lasă în contact cu planta timp de 48 de
ore. Se scurge apoi lichidul extractiv şi se depozitează în vasul de colectare 4. Se repetă
operaţia până la epuizarea plantei. După terminarea extracţiei, alcoolul reţinut de plantă
se recuperează barbotând prin ştuţul de la partea inferioară, abur. Amestecul de vapori de
apă şi alcool se colectează într-un vas colectare. Planta epuizată se evacuează din
percolator prin basculare.
Omogenizarea – lichidul extractiv din vasul de colectare 4, se omogenizează prin
recirculare cu alutorul unei pompe 5 şi se introduce în turnul de sedimentare 6 unde se
lasă în repaus timp de 5-6 zile la temperatura de 5 - 10°C
Filtrarea şi ambalarea – după sedimentare, lichidul decantat se filtrează prin filtrul 7 şi se
ambalează în recipiente de sticlă, damigene.
72
mantaua reactorului un lichid de răcire, răcind masa de reacţie la 40-50%. Conţinutul
reactorului este trecut apoi într-o presă de plante, planta presată, reintroducându-se în
reactor, iar lichidul extractiv se colectează într-un vas colector.
După a doua extracţie, planta se consideră epuizată şi se evacuează.
Concentrarea – lichidele extractive din vasul de colectare sunt filtrate şi apoi concentrate
prin încălzire la o temperatură ce nu trebuie să depăşească 85°C. La lichidul apos
concentrat obţinut, se adaugă alcool etilic 96% până când se ajunge la o concentraţie de
70% alcool.
Se omogenizează, se filtrează şi se concentrează soluţia hidroalcoolică, prin distilare,
recuperându-se alcoolul.
Sedimentarea şi filtrarea – extractul concentrat obţinut este trecut într-un vas de
sedimentare, care este reţinut în repaus timp de 24 ore la temperatura de 5 - 10°C. Se
filtrează apoi printr-un filtru nuce. Se aduce soluţia la pH 5,5-6 prin tratare cu soluţi de
NaHCO3 (monohidrogencarbonat de sodiu sau carbonat acid de sodiu) şi se adaugă o
cantitate prescrisă de conservant (nipagin).
Lichidul extractiv rezultat, este trecut într-un alt vas de sedimentare, lăsat în repaus 6-
8 zile, la temperatura de 5 - 10°C, apoi se filtrează şi se ambalează.
EXTRACTE ANIMALE
73
După colectare şi curăţire, produsele animale se transportă în containere emailate sau
din aluminiu şi se depozitează în frigidere de tip industrial, la temperatura de 5°C. Dacă
prelucrarea produsului se face după un timp mai îndelungat, produsul respectiv trebuie
congelat în camere frigorifice la temperaturi de - 10 / - 20°C. În aceste condiţii, materia
primă îşi păstrează caracteristicile iniţiale.
Uscarea materiei prime se face ţinând cont de conţinutul ei în apă.
Conţinutul în apă (procente) a unor glande / organe animale
Metode de uscare :
prin atomizare
prin utilizarea dizolvanţilor organici deshidratanţi : acetonă, alcool, eter
Metod a doua, se aplică în cazul în care principiile active nu se dizolvă în solvenţii
respectivi, iar operaţia se efectuează la temperaturi scăzute.
Din glande, organe sau ţesuturi pot fi obţinute soluţii extractive, pulberi sau principii
active pure, din care apoi se pot prepara diferite forme farmaceutice.
74
FABRICAREA INSULINEI
Insulina este o pulbere microcristalină albă, care este utilizată la fabricarea soluţiilor
injectabile, folosită la tratamentul diabetului.
Materia primă: pancreasul congelat de vită şi de porc. Pancreasul se taie în bucăţi, şi
apoi este tocat la maşina de tocat, după care se expune procesului de extracţie.
Fazele procesului tehnologic :
1. tocarea şi extracţia pancreasului
2. deproteinizarea extractului alcoolic
3. acidularea şi concentrarea extractului alcoolic
4. acidularea şiprecipitarea extractului concentrat
5. purificarea insulinei brute şi cristalizarea
6. recristalizarea
7. cernere şi ambalare
FABRICAREA CATGUTULUI
75
Capitolul III
MEDICAMENTE DE BIOSINTEZĂ
BAZELE TEORETICE ALE FERMENTAŢIEI INDUSTRIALE
Clasificarea fermentaţiilor
76
Microorganismele de natură vegetală sunt răspândite în natură, dezvoltându-se mai ales
în soluri şi ape (râuri, mlaştini).
Un gram de sol poate conţine o populaţie mixtă de milioane de microorganisme.
1.Bacteriile :
Sunt microorganisme vegetale unicelulare care au următoarele caracteristici morfologice :
nu au nucleu bine definit
celulele pot avea forme diferite : sferice (coci), cilindrice (bacili), spiralate
(spirochete)
unele bacterii trăiesc grupate în formaţiuni caracteristice : streptococi, stafilococi,
diplococi
Exemple de bacterii :
. Bacteria E. coli 0157 :H7 : această bacterie produce intoxicaţii alimentare periculoase.
Specia bacteriană a fost considerată pentru prima dtă o problemă în 1982. Intoxicaţia
prodice diaree, hemoragie, tulburări renale iar în final moartea. Pentru a evita aceste
pericole, trebuie ca la prepararea cărnii temperature din interiorul acesteia să ajungă la
68°C, pentru a face să dispară culoarea roz a cărnii.
2.Drojdiile :
- au celule mai mari decât bacteriile
- au forme diferite (sferice, ovoide, elicoidale)
- nu au nucleu bine conturat în citoplasmă
- se pot asocia în lanţuri sau grămezi
3.Mucegaiurile :
Se mai numesc ciuperci sau fungii, au organul vegetativ format dintr-un tal monocelular
sau pluricelular ramificat. Talul cuprinde 2 părţi :
1. o parte vegetativă (miceliul) – alcătuită din filamente miceniene (hife) care se
ramifică şi se dezvoltă circular în jurul sporului, din care a luat maştere şi se prezintă
ca o masă pufoasă caracteristică, prin aspect şi coloraţie, fiecărei specii de ciuperci.
2. o parte reproducătoare
4.Actinomicetele :
Fac parte din categoria bacteriilor, dar au şi însuşiri caracteristice ciupercilor.. Se prezintă
sub foemă de filamente subţiri, au ramificaţii laterale, asemănătoare unor tufe, alcătuind
colonii caracteristice, diferit colorate.
În natură, microorganismele nu se găsesc sub forma unor culturi pure formate dintr-o
singură specie, ele fiind amestecuri complexe. Depistarea unor specii de microorganisme
capabile să producă prin biosinteză antibiotice, vitamine, etc, presupune o activitate
intensă de selecţionare.
77
În procesul de biosinteză, se utilizează culturi pure de mare productivitatenumite
tulpini sau suşe.
O cultură pură este aceea care provine de la o singură celulă sau de la spori izolaţi.
Pentru obţinerea culturilor pure se utilizează :
a.procese mecanice :
- izolarea din diferite medii lichide
- izolarea prin răspândirea germenilor în medii solide
b.procese biologice:
- au la bază crearea de condiţii optime pentru dezvoltarea microorganismului respective,
concomitant cu crearea unor condiţii defavorabile dezvoltării altor microorganisme
Medii de cultură
Clasificare :
1.După provenienţă :
- medii de cultură naturale
- medii de cultură artificiale (sintetice)
- medii de cultură mixte
2.După starea de agregare :
- medii de cultură solide
- medii de cultură lichide
78
să fie steril, etc
79
Procesul industrial d fermentaţie presupune în general 3 trepte care se realizează în
următoarele tipuri de fermentatoare :
Inoculatorul : vas de oţel inoxidabil, de formă cilindrică prevăzut cu manta de
încălzire-răcire, agitator, conducte de alimentare, ştuţ de eluat probe, vizor, sistem de
etanşare perfectă şi care are capacitatea de 50 – 500 litri.
Intermediarul : vas de fermentaţie asemănător din punct de vedere constructiv cu
inoculatorul, dar cu o capacitate de 10 ori mai mare. În el pe un mediu nutritiv proaspăt
se continuă creşterea biomasei provenite din inoculator până la un anumit stadiu.
Aparatul de regim : în care se realizează desăvârşirea procesului fermentativ şi care
are o construcţie asemănătoare cu inoculatorul şi intermediarul.
Aparate anexe :
- filtre
- vase antispumant
În fiecare treaptă de fermentaţie se realizează următoarele operaţii :
1. pregătirea şi sterilizarea aparaturii
2. pregătirea şi sterilizarea mediului nutritiv
3. însămânţarea
4. conducerea procesului de fermentaţie
80
Cromatografierea
Generalităţi
81
Substanţele elaborate prin metabolismul microorganismelor antagoniste se numesc
antibiotice (1940 – Woschman).
Savantul român Victor Babeş a emis anumite ipoteze referitoare la antibioză încă din
anul 1885. Primul antibiotic utilizat în terapeutică a fost penicilina, descoperită de
Flamyng în 1928. În prezent se cunosc peste 3000 de substanţe cu rol antibiotic dintre
care peste 100 se folosesc în terapeutică.
Se utilizează în special antibioticele provenite din mucegaiurile penicillium şi
streptomyces.
Nomenclatură
Clasificare
82
Procesul aparţine ingineriei biochimice şi cuprinde procese chimice, biochimice precum
şi diferite operaţii fizice.
Fazele procesului de biosinteză :
1. izolarea tulpinilor de microorganisme utile şi selecţionarea tulpinilor de însămânţat
cu activitate biologică şi reproductivă maximă 9suşe)
2. pregătirea materiilor prime intermediare şi a aparaturii
3. cultivarea microorganismului pe mediul de cultură în cele 3 etape: inoculare,
fermentaţie intermediară şi fermentaţie de regim
4. izolarea şi purificarea produsului de biosinteză prin operaţii de filtrare, extracţie,
precipitare, centrifugare, uscare
5. fabricarea antibioticului de semisinteză
6. condiţionarea şi ambalarea produsului : tablete, drajeuri, fiole, unguente, soluţii
7. controlul chimic, fizico-chimic şi microbiologic al procesului tehnologic, materiilor
prime, produse intermediare, produse finite
Tulpinile microorganismelor utile se izolează de pe fructe, cereale, din aer sau sol şi sunt
supuse apoi selecţiei. Ele se cultivă pe medii de cultură solide sau lichide, în vederea
obţinerii culturilor stoc sau a suşelor active de inoculat.
Tulpinile de culturi selecţionate pot fi păstrate intervale de timp astfel :
2 săptămâni pentru vitamina B2
3-6 luni pentru actinomicete
6-12 luni pentru fungii
Păstrarea se face la temperatura camerei (vitamina B2) sau la temperatura de 4°C pentru
majoritatea celorlalte produse de biosinteză.
Pentru anumite culturi valoroase conservarea se face prin liofilizare – procedeu
complex de evaporare a solventului în vid.
Sterilizarea
Prevenirea infectării cu spori de microorganisme dăunătoare, care pot proveni din aer,
apă, sol, medii de cultură, aparatură, etc, se realizează prin :
a.Pasteurizare – operaţia de încălzire repetată la 70-100°C, se distrug majoritatea
microorganismelor.
Sterilizarea – se poate face :
cu aer cald la 200-220°C, timp de oră
cu abur sub presiune la 120-140°C
prin utilizarea radiaţiilor UV, IR, X
cu ajutorul substanţelor chimice: de exemplu formaldehidă, oxid de etenă
83
Cephalosporin Cephalosporium- Broad spectrum Wall synthesis
acremonium
Griseofulvin Penicillium- Dermatophytic Microtubules
griseofulvin fungi
Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive Wall synthesis
bacteria
Polymyxin b Bacillus polymyxa Grsm-negative Cell membrane
bacteria
Amphotericin b Streptomyces Fungi Cell membrane
nodosus
Erythromycin Streptomyces Gram-positive- Protein synthesis
erythreus bacteria
Neomycin Streptomyces fradiae Broad spectrum Protein synthesis
Streptomycin Streptomyces griseus Gram-negative Protein sinthesis
bacteria
Tetracycline Streptomyces Broad spectrum Protein sinthesis
rimosus
Vancomycin Streptomyces Gram-positive Protein sinthesis
orientalis bacteria
Gentamicin Micromonospora Broad spectrum Protein sinthesis
purpurea
Ryfampycin Streptomyces tuberculosis Protein sinthesis
mediterranei
PENICILINE
S CH3
R CO NH CH C
CH3
O C N CH COOH
84
a. săruri cu metale alcaline (Na, K) sau alcalinopământoase (Ca), cu baze organice
(procaina)
b.esteri de exemplu, benzilpenicilina, care este N, N` - dibenziletilendiamindipenicilin
G, o moleculă de bază legând două molecule de penicilină G.
În funcţie de natura radicalului R, putem avea diferiţi compuşi:
Penicilina G (benzilpenicilina) – dacă R= benzil
CH2
O CH2
HO CH2
Sub formă de acizi, penicilinele sunt puţin stabile, de aceea se obţin sub formă de săruri
cu diferite metale (Na, K, Ca) sau cu baze organice.
Penicilinele îşi pierd cu uşurinţă activitatea antimicrobiană (se inactivează) sub
acţiunea apei, luminii, temperaturii, agenţilor oxidanţi, enzimelor.
Cea mai utilizată penicilină, datorită proprietăţilor sale fizico-chimice şi terapeutice,
este Penicilina G sare de potasiu.
Clase de peniciline
85
1.Peniciline naturale (Natural penicillins)
- penicillin G
- penicillin V
2.Aminopeniciline (Aminopenicillins)
- ampicillin
- amoxicillin
- metacillin
3.Peniciline rezistente la penicilinază (peniciline antistafilococice)
- methicillin (prototype0
- cloxacillin
- dicloxacillin
- nafcillin
- oxacillin
4.Peniciline cu spectru extins (Extenden spectrum penicillins, Antipseudomonal
penicillins)
- azlocillin
- carbenicillin
- mezlocillin
- piperacillin
- ticarcillin
5.Inhibitori beta-lactamici (beta-lactamase inhibitors)
- clavulanic acid
OBŢINEREA PENICILINEI G
Proprietăţi fizico-chimice:
Pulbere albă , inodoră. Pierde relativ repede activitatea antibacteriană sub influenţa
umidităţii, acizilor, bazelor, metalelor, alcoolilor, substanţelor oxidante, vitaminelor B şi
C, penicilinazei (enzimă produsă de unele microorganisme).
Nestabilitatea moleculei se datoreşte uşurinţei cu care este deschis inelul lactamic.
Penicilina este nestabilă în soluţie apoasă, de aceea substanţa se păstrează sub formă de
pulbere, iar soluţiile se păstrează la frigider şi se consumă în cel mult 24-48 ore de la
preparare.
Mediul de cultură este preparat, conform reţetei în recipiente direct în fermentatoare
( de exemplu, inoculator).
Pentru fermentatoarele intermediare şi de regim, mediul de cultură se prepară într-un
recipient separat şi se trimite în coloana de sterilizare unde se încălzeşte la 120-124°C
timp de 20-30 min, apoi se răceşte în schimbătorul de căldură, răcitorul 6 până la 40-
50°C se introduce în fermentatorul respectiv (intermediar sau de regim), sterilizat în
prealabil şi se răceşte la 24-28°C.
86
Sterilizarea aparaturii (inoculator, fermentetoare, conducte, filtre aer) se face cu abur
de 5 atmosfere la 125-130°C, timp de o oră.
Aerul se sterilizează prin filtrare pe filtre saci, completată cu încălzirea la 150-160°C
într-un schimbător de căldură. Sterilizarea lichidului antispumant se face prin încălzire,
timp de 3-4 ore.
Însămânţarea culturii microorganismului util se face sub protecţia flăcării, dintr-un
flacon (Erlenmeyer) în inoculator, după sterilizarea aparaturii, aerului şi mediului de
cultură.
Fermentaţia (biosinteza propriu-zisă) se realizează în 3 etape (inoculare, fermentaţie
intermediară, fermentaţie de regim) în vederea dezvoltării microorganismului sub agitare
şi aerare.
Reactorul de biosinteză 1 este un recipient din oţel V2A prevăzut cu manta de răcire 2
şi serpentine interioare de răcire 3, agitator cu turbină şi taler 5 şi racorduri de admisie
(aer, mediu fermentat-inoculat şi agent de răcire) pentru probe, AMC-uri. Reactoarele au
capacităţi crescânde : 1 :10 :100.
Controlul fermentaţiei la 8 ore apoi la 4 ore, se referă la dezvoltarea microorganismului,
pH-ul, conţinutul de zahăr, etc, aducându-se unele corecturi procesului.
Separarea biomasei (miceliu) de soluţie (ce conţine penicilină) se face prin filtrare pe
un filtru tambur, sub vacuum. Soluţia filtrată se extrage în 3 stadii în extractoare cu acetat
de butil şi acid sulfuric (pH 2), fosfat disodic (Na2HPO4) tamponat cu carbonat de sodiu
şi acetat de butil şi acid sulfuric ce extrage penicilina.
Separarea apei se face prin introducerea acetatului concentrat în vase de îngheţare la –
11 / - 12°C împreună cu cărbune activ ; prin filtrare pe un filtru de presiune ce reţine apa
sub formă de gheaţă, cărbunele şisubstanţele colorante.
Proprietăţi :
pulbere microcristalină albă cu miros caracteristic şi gust amar
se dizolvă în apă, ser fiziologic şi soluţie de glucoză
este stabilă la temperatura camerei
Acţiune :
Are acţiune bacteriostatică şi bactericidă asupra multor germeni patogeni (coci, bacili,
spirochete, virusuri).
Activitatea antimicrobiană a penicilinei se exprimă în unităţi internaţionale (UI).
O unitate internaţională reprezintă activitatea a 0,6 mg penicilină G sodică pură,
cristalizată, faţă de o tulpină standard de stafilococ auriu.
Penicilina G acţionează ca bacteriostatic la concentraţii mici şi ca bactericid la
concentraţii de 2 – 4 ori mai mari.
Obţinere
Penicilina G se obţine industrial prin biosinteză, ca rezultat al activităţii metabolice a
unei ciuperci din specia Pennicillium.
87
Se obţine prin tratarea extractului d penicilină în acetat de butil într-un reactor de
biosinteză cu soluţie alcoolică de acetat de potasiu. Cristalele de penicilină G se spală de
5 ori cu butanol, apoi cu clorură de metilen şi se usucă în vid de 4-6 mm Hg.
Produsul este cernut prin site de oţel inoxidabil (200-400 ochiuri / cm²).
Ambalarea se face în saci de hârtie, obţinându-se astfel penicilina G potasică, vrac.
Aceasta se condiţionează în flacoane de 200.000-5000000 Uisub formă de pulbere pentru
prepararea soluţiilor injectabile.
Ambalarea se face semisteril cu ajutorul dozatoarelor automate care introduc
penicilina în flacoane, în dozele prevăzute. Se captează automat, se sterilizează termic
flacoanele, se controlează, se etichetează şi se ambalează.
Fazele procesului tehnologic :
1. Fermentaţia
2. filtrarea
3. Purificarea şi concentrarea penicilinei
4. Cristalizarea
5. Condiţionarea produsului finit
6. Recuperarea dizolvanţilor
Materialul de însămânţat constă în spori de Penicillium notatum sau Penicillium
chrysogenum.
Mediul nutritiv conţine :
surse de azot : extract de porumb, făină de soia, săruri de amoniu
zaharuri : glucoză, lactoză
săruri minerale : sulfaţi de sodiu, zinc, magneziu, calciu, carbonat de Ca, fosfat de
potasiu
precursori : fenilacetamidă
soluţie de NaOH pentru reglarea Ph-ului
antispumant : ulei
Parametrii procesului :
temperatura : 24-26°C
aeraţia : 0,5 – 1 litru aer steril / litru mediu şi minut
agitarea: trebuie să fie continuă
durata procesului: 2 zile în inoculator, 20 ore în fermentatorul intermediary şi 6-7 zile
în fermentatorul de regim
pH-ul: 6,6 – 6,8 iniţial şi 7,2 – 7,5 la finalul biosintezei
Moldaminul
88
Are proprietatea de a se absorbi lent la locul infecţiei intramusculare, obţinându-se
concentraţii relativ mici, dar cu acţiune prelungită (4 zile).
Se foloseşte după vindecarea bolnavului prin tratamente cu antibiotice.
Procainpenicilina
PENICILINA V
Proprietăţi :
pulbere albă cristalizată, fără miros, cu gust amar
este insolubilă în apă, solubilă în alcool şi soluţii alkaline
este singura penicilină care poate fi folosită în mediu acid şi se administrează sb
formă de comprimate de 200.000 UI
Obţinere :
Se obţine prin fermentaţie din tulpina de penicillium chrysogenum Q 176 ,
adăugându-se în faza de fermentaţie ca precursor, acid fenoxiacetic. Separarea penicilinei
V din masa de reacţie se face prin extracţie cu acetat de butil în două etape datorită
solubilităţii mari a penicilinei V.
AMPICILINA
Obţinere :
Se obţine din acidul fenilacetic pe baza următoarelor reacţii :
Br2 NH3
CH2 COOH CH COOH CH COOH
- HBr - NHBr
Br NH2
ACID FENIL ACETIC ACID 2-BROM FENIL ACETIC ACID ALFA-AMINO
FENIL ACETIC
89
Cl-COO-C2H5
Cl-COO-CH2-C6H5 S CH3
CH CO NH CH CH C
P-NH2 CH3
O C N CH COOH
AMPICILINA
STREPTOMICINA
Structura streptomicinei:
N-metil-1-glucozamin- streptozidostreptidină
Obţinere:
Prin biosinteză din actinomicete de tip Streptomyces griseus sau actonyces
globisporus streptomycini, cu tulpina iradiată cu radiaţii gama.
Fazele procesului de biosinteză:
1. obţinerea tulpinii de microorganism de inoculat – sub formă de suspensie sau pastă
2. sterilizarea
3. fermentaţia (inoculare, fermentaţie intermediară, fermentaţie de regim)
4. separarea şi purificarea streptomicinei
5. uscarea şi condiţionarea produsului finit
Mediul de cultură :
În inoculator şi fermentatorul intermediar mdiul de cultură conţine :
sursă de azot ; făină de soia
sursă de carbon : glucoză sau dextroză
săruri minerale : sulfat de amoniu, fosfat acid de potasiu, clorură de sodiu,
carbonat de ca pentru reglarea pH-ului
antispumant : ulei de floarea soarelui
Pentru fermentatorul de regim se adaugă în plus uree, iar ca precursor ciclohehanhexol.
Parametrii procesului :
90
aeraţia : 0,4 – 0,5 atm suprapresiune
temperatura 27-28°C
agitare continuă
pH 7 – 8
durata procesului 40-50 ore în inoculator şi fermentatorul intermediar şi 120-140 ore
în fermentatorul de regim
sterilizarea se realizează cu abur
Controlul biosintezei cuprinde :determinarea dextrozei, fosforului solubil, azotului
aminic, pH-ul
TETRACICLINE
91
Antibioticele din clasa tetraciclinelor se obţin prin fermentarea în profunzime a
tulpinilor de streptomyces aureofacines.
Structură :
N(CH3)2
R1 R
2 OH R 3
OH
CONH2
OH O OH O
Denumire R1 R2 R3
7-Clortetraciclină Cl CH3 H
(Aureomicină)
Oxitetraciclina H CH3 OH
Tetraciclina H CH3 H
1-Dimetil H H H
tetraciclină
6-Dimetil -7- clor- Cl H H
tetraciclină
TETRACICLINA
92
H H N(CH3)2
H3C OH
OH
CONH2
OH
OH O OH
se foloseşte sub formă de drajeuri a 250 mg sau 125 mg (pentru copii) ori capsule
tetraciclina complex conţine şi vitamina B
Obţinere :
Se obţine prin fermentatia actinomicetului Streptomyces aureofacines în trei trepte,
asemănător ca la penicilină.
Cultura de laborator este dezvoltată în inoculator (creşterea miceliului), în
fermentatorul intermediar (80-90 ore înaceste 2 etape) şi în fermentatorul principal 90-
120 ore, unde creşte lent masa microbiană, iar cantitatea de tetraciclină este maximă.
Parametrii procesului :
temperatura 26-28°C
pH 6,5 – 6,8
viteza de agitare : 110-120 rot / min
aeraţia : 0,6 – 0,8 litri aer / litru mediu / minut
presiunea în fermentator : 1,2-1,3 atmosfere
Clorhidratul de tetraciclină
Se obţine din soluţia de tetraciclină – bază brută ce este dizolvată în amestecul de
acetat de butilmetanol, filtrată, tratată cu 10% butanol ş precipitată cu HCl sub agitare ; se
spală cu eter şi clorură de metilen, se mojarează, se cerne şi se trimite în secţiile de
condiţionare.
CLORAMFENICOLUL
Structură şi denumire :
H NH COCHCl2
* *
O2N C C CH2OH
OH H
D (-) – TREO – 2 – DICLOR – ACETAMIDO – 1 – PARA – NITROFENIL – 1,3 – PROPANDIOL
( CLOROMICETINA)
93
Se utilizează la îmbolnăviri cu febră tifoidă şi febră paratifoidă, laringotraheide (la
copii mici), pneumonii (la bătrâni), infecţii, meningite rezistente la alte antibiotice.
Se administrează cu lactobacilli (iaurt) sub formă de drajeuri ( a 250 sau 125 mg) sau
capsule, suspensie apoasă de cloramfenicol palmitat de 0,5 g.
În molecula cloramfenicolului se găsesc 2 atomi de C asimetrici care apar în 4 forme
stereoizomere optic active şi formează 2 racemici corespunzători seriei eritrozei şi
treozei, din care singurul izomer activ antibiotic este )D (-) din seria treozei
Proprietăţi :
substanţă cristalină albă sau alb-gălbuie
are gust amar, nu are miros
punct de topire: 149,7 – 150,7°C
solubil în alcool, acetonă, acetate de etil, propilenglicol, şi greu solubilă în apă (0,2 g /
100 ml ) şi instabilă în mediu acid
Obţinere:
Se poate obţine prin 2 metode:
prin fermentaţie în prezenta actinomicetului streptomyces venezuelae
sintetic, metodă ce se aplică în prezent în diferite variante industriale
Materii prime :
p – nitrobenzaldehida
p – nitroacetofenona
p – nitrofenilserinol – ce evită nitrarea intermediarilor
benzaldehidă
beta-serină
ALTE ANTIBIOTICE
Alicina
Structură şi denumire:
S CH2
H2C S
Monosulfoxidul disulfurii de alil
Este un antibiotic care face parte din clasa tioeterilor. Apare în usturoi.
94