Sclerodermia

Sef lucrari Dr Elena Rezus

Este o boală cronică a ţesutului conjunctiv, caracterizată prin anomalii
vasculare complexe structurale si functionale , cu fibroză şi leziuni
degenerative, care interesează tegumentul şi organele interne
Scleros = dur
Derma = piele
EPIDEMIOLOGIE

 Boală rară (<1‰)

 Incidenţa creşte cu vârsta ( incidenţa maximă: 20-40 de

ani)

 F/B: >3:1
ETIOLOGIE
1. Factori imunologici
- anomalii serologice : hipergammaglobulinemie, crioglobulinemie, FR +, ANA
prezenti (90%)
- autoanticorpi specifici: anticentromer, antitopoizomerază I (antiScl70)
- ↑ activitatea LTh (CD4+); ↓ activitatea LTs (CD8+)
- ↑ IL-2 = acţiune proinflamatorie

2. Factori de mediu
▪ Stress
▪ factori toxici: expunere la praf de siliciu, policlorură de vinil, hidrocarburi
aromatice (benzen), uleiuri toxice, medicamente (bleomicină, pentazocin)
3. Genetici:
- anomalii cromozomiale
- HLA DR 1 – forme limitate; HLA DR 2 si DR 5 – forme difuze de
sclerodermie; - HLA A1 si B8
 PATOGENIE
 Incomplet cunoscută
 Trăsătura dominantă: supraproducţia şi acumularea de
colagen, fibronectină, glucozaminoglicani în tegumente şi
viscere, posibil prin alterarea celulelor endoteliale şi apoi prin
activarea fibroblaştilor

 Patogeneza SS cuprinde 4 etape majore:

1. anomaliile imunologice
2. disfuncţia vasculară şi lezarea celulelor endoteliale
3. repararea (remodelarea) vasculară excesivă care determină
cicatrizare şi fibroză
4. atrofia tisulară şi a organelor
Injuria vasculară si proliferare
Disfuncţia endotelială

1. activitate crescută a radicalilor liberi de oxigen

2. expresia scazută a sintetazei NO endoteliale(NOS)
3. polimorfismul genei NOS
4. disponibilitate scazută a substratului NOS, L-arginina
5. anticorpii circulanţi anticelulă endotelială ce determină
apoptoza celulelor endoteliale
 Injuria vasculară si proliferare
 Initial are loc un proces de infiltrare cu celule mononucleare si
apoptoză a celulelor endoteliale urmate de fibroză perivasculară
 Factorul von Willebrand - un marker de injurie tisulară

 Apoptoza celulelor endoteliale este mediată de Ac anti celulă

endotelială
 Ac anti celulă endotelială
 se corelează cu extensia si severitatea bolii
 nu sunt specifici sclerodermiei
 pot fi secundari apoptozei endoteliale, mai degrabă decât
cauza primară a apoptozei.

 De asemenea leziunea endotelială pare a fi datorată si serin-

proteazelor continute de Ly T citolitice, precum si de hipoxia
ţesuturilor înconjuratoare.
 Endotelina in Sclerodermie
• Endotelina – rol cheie in patogenia sclerodermie, una din cele
mai puternice substante vasoconstrictoare, avand si proprietati
proinflamatorii si profibrotice
• Creşterea producţiei de endotelină, în particular în forma
sistemică, cu fibroză pulmonară (nivel ridicat de ET-1 in
lavajul bronho-alveolar), HTAP, şi criză renală
•
La nivelul pielii

creşterea situsurilor de legare

creşterea expresiei de ET-1 a ET-1 cu upreglarea ETAR si creşterea expresiei ET-1
atât în tegumetul implicat ETBR in microvase, epiderm se asociază cu gradul de
cât si cel sănătos, în vasele si foliculii piloşi (fig.2) hiperpigmentare a pielii
superficiale, in stadiile precoce in stadiile precoce a SS
Afectarea renală
Injuria celulelor endot.

Prod. fibrina,
agreg. plachetara Scaderea PC
Proliferare intimala
Ingustarea lumenului
Fenomen Raynaud renal

Anemie hemolit.
μangiopatica Corticosteroid hTA (infectii,
droguri,
Insuf. Cardiaca Scaderea fluxului deshidratare)
Aritmiile sanguin

Cresterea Hiperplazia aparatului HTA

juxtaglomerular
Ang II

Cresterea productiei,
eliberarii de renina

IECA

HTA maligna
Criza renala in SS
Afectarea pulmonară

Fac. de risc preexistenti Predispozitie genetica

Hipoxie/ tromboembolism/
disfunct. endoteliala

Injurie
Chei: NO, PC si vasc. Chei: serotonina,
endotelina pulmonara TGF, canale de K

Disfunctie Prolif. celulelor

endoteliala Activare netede
plachetara

Disfunct. vasc. pulm/ ocluzie/ tromboembolism

Progresie HTAP
MORFOPATOLOGIE
1. Afectarea vasculara:
 baza mecanismului fiziopatologic din
sclerodermie
 explica modificarile clinice ce apar la nivel
cutanat si visceral: fenomenul Raynaud,
telangiectazii, ulceratii digitale, HTAP, criza
renala sclerodermica, afectarea miocardica
si GI
 MORFOPATOLOGIE
Afectarea vasc. Manif. Patol. moleculara Celule afectate in
clinica vase
Fen. Raynaud Ischemie digitala Anomalii ale Celule endoteliale si
microcirculatiei si pericite
hemoreologice
Izolata Prolif fibroasa si
HTAP vasospasm care det. Cel. endoteliale
ingrosare arteriala si
ocluzie vasc.
Secundara/ in Fibroza interstitiala
relatie cu fibroza coexista cu ingrosarea Cel. musc. netede
pulm arteriala si ocluzia
vasc.
Afectare macrovasc/ Afectarea art. Dezv. ateromului, a
ATS carotide striurilor grasoase si
formare de capisoane Fibroblasti adventiciali
Boala obtructiva fibroase duce la
arteriala periferica ocluzia vasului,
ingrosarea mediei si
fibroza vaselor
 MORFOPATOLOGIE

2. Tegumente:
- la debut - aspect edemaţiat,
apoi indurat, infiltrat cu aspect
ceros, rigid
- afectare preponderenta a
tegumentelor mainilor, fata,
brate, antebrate, mai rar
trunchi si membre inferioare
 MORFOPATOLOGIE
3. Tub digestiv (toate
straturile):
- esofag (60%) în 2/3
inferioare, stomac, duoden,
intestin subţire, colon:
subţierea mucoasei,
atrofierea musculaturii
netede, creşterea cantităţii de
colagen în submucoasă şi
seroasă
- Scaderea peristalticii,
disfunctie sfincteriana
- Complicatii – ulceratii, Esofag
adenocarcinom pe zonele de
metaplazie
MORFOPATOLOGIE
4. Plămân:
- > 50% bolnavi
- fibroză interstiţială difuză,
îngroşarea membranei
alveolare, fibroză
peribronşică
- Modificari vasculare :
initial functionale, ulterior
structurale cu proliferari
intimale, fibroza
perivasculara, ocluzie
vasculara → HTAP
MORFOPATOLOGIE
5. Rinichi:
- preponderent leziuni
vasculare
- hiperplazie intimală a
arterelor interlobulare,
necroză fibrinoidă a
arteriolelor aferente,
îngroşarea membranei bazale
glomerulare
- hemoliza microangiopatica
si hiperplazie aparat
juxtaglomerular → eliberare ↑
renina si Ang
MORFOPATOLOGIE
6. Cord:
degenerarea fibrelor miocardice, arii neregulate de fibroză
interstiţială, fibroză a ţesutului de conducere, interesarea
pericardului
7. Sistem osteoarticular:
- sinovită, colagenizare, resorbtii osoase, osteoliză mai ales la
falangele distale, coaste, mandibula
8. Sistem muscular:
infiltrate limfocitare perivasculare, interstiţiale, degenerarea
fibrelor musculare netede, fibroză interstiţială
 TABLOU CLINIC
Debut: necaracteristic sau cu fenomene Raynaud
Perioada de stare:
1. Sindrom Raynaud (95%) – reacţie vasoconstrictoare
anormală
- prima expresie clinică a tulburărilor vasculare
- de obicei precede fibroza
- afectează atât circulaţia cutanată cât şi cea sistemică terminală de la
nivelul rinichiului, inimii, plămânilor şi tractului gastrointestinal
-3 faze: a) faza sincopală apare la frig
vasoconstricţie →întreruperea bruscă a circulaţiei arteriale
→ culoare albă, rece, dureroasă
b) faza asfixică – culoare albăstrui-cianotică
c) faza hiperemică – culoare roşie, fără dureri
Sindrom Raynaud
2. Manifestări tegumentare

- la debut: edemul degetelor şi mâinilor (săptămâni, luni, ani)

- faza de induraţie (piele tare, îngroşată, fără elasticitate,
aderentă de planul profund al ţesutului subcutanat)
+ ulceraţii ale pulpei degetelor, ale proeminenţelor osoase
- cicatrici cutanate
- anomalii de pigmentare, telangiectazii, calcificari subcutane
- faţă: subţierea buzelor, ştergerea ridurilor, gură mică
(microstomie), subţierea nasului, riduri periorale = facies
imobil de “icoană bizantină”
- maini : aspect de ” gheara”
* Scorul Rodnan : cuantificarea afectarii tegumentare; 17 zone,
aprecierea ingrosarii cutanate de la 0-3
Mână în gheară
Mână cu ulceraţie
Faţă de icoană bizantină
3. Manifestări osteoarticulare
- dureri, edeme şi redoare la nivelul articulaţiilor degetelor (mâini,
picioare) prin artrite neerozive
- reducerea mobilităţii articulare
- scurtari ale falangelor distale prin osteoliza

4. Manifestări musculare:
- rare (prin miozită şi slăbiciune musculară)
5. Manifestări digestive
- plenitudine gastrică, disfagie mai ales pt solide, arsură
retrosternală, regurgitaţii, RGE
- aspectul radiologic de “esofag de sticla”
- dilatare gastrică prin atonie → evacuare târzie
- hipomotilitatea intestinului subţire, meteorism, sindrom de
malabsorbţie (diaree + scădere ponderală, anemie)
6. Manifestări pulmonare
- dispnee de efort, tuse seacă
- pneumonie de aspiraţie
- în final: cord pulmonar cronic
- principala cauza de mortalitate
7. Manifestări renale (criza renala sclerodermica)
- hipertensiune arterială, uneori malignă
- insuficienţă renală
- hematurie, proteinurie
8. Manifestări cardiace
- pericardită, insuficienţă cardiacă, bloc atrioventricular, aritmii (datorate
fibrozei miocardice), angină pectorală
9. Alte:
- uscăciunea ochiului şi/sau a mucoasei bucale
- nevralgia de trigemen, de nerv median
- disfunctii sexuale
 Explorări paraclinice
1. Teste de inflamaţie: VSH, PCR, alfa 2 globuline, fibrinogen
2. Anomalii imune
-  gamaglobuline,  IgG,  crioglobuline
- AAN (95%), mai specifici fiind Ac antitopoizomerază (Scl 70) pt
formele difuze, Ac anti centromer pt formele limitate (sdr CREST), Ac
anti U3RNP la pacientii cu HTP, Ac anti ARN polimeraza III pt criza
renala sclerodermica
3. Biopsie cutanată:
- proliferări endoteliale intimale, subţierea mediei, depunere de colagen
în derm, infilitrat inflamator perivascular, atrofia epidermului in std
avansate
4. Anomalii hematologice: anemie multifactorială
5. Anomalii vasculare
- arteriografie, capilaroscopie, biopsia pulpei degetului
6. Alte explorări: tub digestiv (“esofag de sticlă”), plămân (opacităţi diverse –
fagure de miere în 2/3 inferioare), cord (EKG, echo)
Esofag de sticlă
Diagnostic pozitiv
Criteriile diagnostice ale SS
Diagnosticul pozitiv al SS se stabileşte conform criteriilor propuse
de Asociaţia Reumatologilor Americană în 1980 şi include:
Criteriul major: afectarea sclerodermică a pielii, răspîndită
proximal de articulaţiile metacarpofalangiene sau
metatarsofalangiene.
Criterii minore:
• Sclerodactilia.
• Ulceraţiile digitale şi/sau cicatrice pe falanga distală.
• Fibroza bazală pulmonară bilaterală.

1 criteriu major + 2 minore → SS veridică

Diagnostic diferenţial
1. Sdr Raynaud idiopatic
2. Fasciita difuza cu eozinofile
3. Poliartită reumatoidă
4. Lupus eritematos sistemic
5. Polimiozită
6. Scleredem
7. Boală mixtă a ţesutului conjunctiv
 Forme clinice
1. Sclerodermia sistemica
a) cu afectare cutanată difuză
b) cu afectare cutanată limitată
= sdr CREST
Calcinoză subcutană, fenomen Raynaud, disfuncţie
Esofagiană, Sclerodactilie, Telangiectazii
c) Sclerodermia sine scleroderma
d) Sdr overlap
2. Sclerodermia localizată
a) liniara
b) in placi (morfee)
Sindrom CREST
 Tratament
 Urmareste corectarea anomaliilor vasculare si imunologice,
stoparea fibrozei excesive
 Terapia ameliorează simptomele şi funcţia viscerelor
 Mijloace:
1. corticoterapia:
• doar la pacienţi cu afectare viscerală (pulmonara, miozita)
• Poate precipita o criza renala

2. terapia antiplachetară (aspirină)

↓
Blocarea TXA2 (vasoconstrictor şi agregant)
↓
Reduce vasoconstricţia
3. Terapia antifibrozantă
 Colchicină 1 mg/zi, 6-12 luni →↓formării de colagen
 Vitamina E; Piascledine
 Methotrexat, Ciclosporina, Interferon
 Dpenicilamina (→↓formării de colagen): 250 mg/zi → se
creşte progresiv
 Terapia biologica (anti TNFbeta) – in curs de evaluare

4. Tratamentul sindromului Raynaud

 Măsuri generale: evitarea frigului (mănuşi), oprirea fumatului
 Vasodilalator: prazosin (alfa blocant postganglionar),
prostaglandine, blocante de calciu (de tip nifedipin retard 30-
90 mg/zi), unguent cu nitroglicerină, ketanserin (antagonist de
serotonină), pentoxifilin, antagonisti R endotelina,
prostaciclina (Iloprost), inhibitori de 5 fosfodiesteraza
(Sildenafil)
5. Măsuri simptomatice:
 Antiacide (omeprazol)
 Prokinetice (metoclopramid)
 Malabsorbţie (tetraciclină 2 g/zi)
 HTA (IECA)
 Fibroză pulmonară
○ Corticopterapie
○ Vaccinare antigripală anuală
○ Vaccinare antipneumococică (la 5 ani)
 Manifestări cardiace: tratamente obişnuite (IC; aritmii etc.)
 HTP : std I si II – inhibitori de R pt endotelina si PC subcutan
(Treprostinil)
std III si IV – PC in adm iv (Epoprostenol) sau inhalator
(Iloprost)
 Criza renala: IEC, antag R Ang
Evoluţie şi prognostic
 Boală severă

 Evoluţie cronică (ani, zeci de ani): ameliorări şi

agravări

 Interesările viscerale (rinichi, cord, plămân) agravează

prognosticul

 Poate fi şi subacută → deces în câţiva ani prin

insuficienţă cardiacă sau acccidente vasculare
Bibliografie
 1. Jennifer G. Walker and Marvin J. Frizler Systemic Sclerosis. In Yehuda
Shoenfeld, Ricard Cervera, M. Eric Gershwin editors. Diagnostic Criteria in
Autoimmune Diseases USA: Humana Press, 2008, 31-37.
 2. Anca Musetescu, Paulina Ciurea. Sclerodermia. In Paulina Ciurea
Reumatologie Craiova: Editura Medicala Universitara, 2007, 55-85.
 3. Ruxandra Ionescu. Sclerodermia. in Ruxandra Ionescu Esentialul in
Reumatologie Bucuresti: Editura Amaltea, 2007, 382-399.
 4. David H. Collier Systemic Sclerosis. In Sterling G. West editor.
Rheumatology Secrets Philadelphia: HANLEY ε BELFUS, INC., 2002, 151-
160.
 5. Marc C. Hochberg, Alan J. Silman, Josef S. Smolen, Michael E.
Weinblatt, Michael H. Weisman. Rheumatology, fourth edition, Philadelphia,
Elsevier, 2008.
 6. Barbara White. Scleroderma. Rheumatic Disease Clinics of North
America 2003; 29 (2): 211-441.