Aspecte de cronofarmacologie în utilizarea

medicamentelor.
Ritmurile biologice – proprietate fundamentală a tuturor sistemelor vii ce
permite adaptarea organismului viu la mediul extern.

Influențele ce permanent se repetă a factorilor externi cere formează

”ritmurile exogene” în procesul evoluției sistemelor vii este determinat apariția
structurilor ce determină ritmurile endogene.

Inițial au apărut bioritmurile metabolice celulare. Apoi pe percursul evoluției

au apărut biuritmurile sistemelor reglatoare: imun, endocrin, nervos. În urma
selecției naturale bioritmurile endogene sau fixat la nivel genetic.

În organismul uman sunt peste 500 de bioritmuri care funcționează la

diferite nivele – celular, tisular, de organe și organismului în întregime. Diapazonul
de oscilare a ritmurilor biologice este diferit: de la o porțiune de secundă pînă la
cîțiva ani.

Sunt bioritmuri cu frecvență înalt, medie și joasă (mică)

A) Bioritmurile cu frecvență înaltă (de la fracțiuni de secundă pînă la 30 de

minute)
-frecvența respirației (1⁄10 − 1⁄20 din minut);
-FCC (1⁄60 − 1⁄80 din minut);
-activitatea electrică a creerului (EEG) ș.a.

B) Ritmurile biologice cu frecvență medie (de la 30 minute pînă la 3 zile). În

acest grup sunt incluse:

 ritmurile ultradiane (cu perioada de la 30 minute pînă la 20 ore):

- alternarea fazelor de somn lent și rapid, activității generale motorii,
funcției excretoare a rinichilor.
 Ritmurile circadiene (20-28 ore):
- Modificarea temperaturii corporale, frecventței cardiace, nivelului TA,
capacității de muncă pe parcursul nictemerului.

Bioritmurile circadiene (nictemerele) sunt și cel mai bine studiate. Starea

acestor bioritmuri determină starea generală a organismului.

Au fost stabilite oscilații nictemerale a peste 300 de fincții fiziologice ale

organismului uman. Aceste studii au permis elaborarea ”sistemului circadian al
omului”. În conformitate cu acest sistem- masa corporală este maximă între orele
18-19; FCC – între orele 15-16; frecvența respirației – între orele 18-19; TA
sistolică – orele 15-18; numărul eritrocitelor în sînge – orele 11-12; numărul
leucocitelor – orele 21-23.

Bioritmurile circadiene sunt cele mai importante pentru organismul uman.

Ele determină ciclurile de activitate și ”odihnă” relativă a tuturor organelor și
sistemelor; sinteza ciclică a metaboliților și intensitatea proceselor metabolice.

Tabloul sănătății omului nu este o fotografie unimomentană, ”încremenită”,

ci este o perindare permanentă a imaginilor ca pe ecranul televizorului. (exemple:
dimineața – un nivel al TA, seara – complet alt nivel; noaptea o panoramă a
activității hormonale; ziua – altă panoramă).

Actualmente se consideră ca cele mai veridice nu măsurările cantitative

unimomentane, ci monitoringul de lungă durată a indicilor de sănătate și
caracteristicele calitative ale acestora.

Cu acest scop investigațiile se efectuează prin monitoring cu ajutorul unor

aparate mici portative care înregistrează procesele biologice din organism în regim
de timp real sau efectuînd analize – cartoframe multiple (exemplu Holter –
monitoringul ritmului cardiac).

Timpul cînd funcția studiată sau procesul studiat sunt de intesitate sau
valoare maximă se numește acrofază. Timpul cînd funcția studiată atinge valori
minime – batifază. Amplituda este gradul de deviere a indicelui studiat în ambele
direcții.

Dereglarea regularității, disbalanța ritmurilor biologice se numește

desincronoză. Poate fi cauzată de: schimbarea bruscă a regimului zilnic, zborul
peste cîteva fusuri orare, trecerea de la timpul de iarnă la timpul de vară și invers
cu mutarea acelor ceasornicului, abuzul de alcool, stresuri, insomnia de durată.

Cercetătorii din Sietl au constatat că la femeile care lucrează în schimbul de

noapte peste 3 ani cancerul mamar are o incidență cu 40% mai mare comparativ cu
femeile ce lucrează numai ziua.

Cauza: dereglarea funcției ”ceasului” biologic cu diminuarea nivelului melatoninei

din cauza iluminării artificiale pe timpul nopții, desincronizarea hormonală cu
creșterea nivelului estrogenilor care în consecință favorizează apariția cancerului
mamar.

Existența ”ceasului” biologic individual este confirmată și prin divizarea

oamenilor în ”ciocîrlii și bufnițe”. Savanții Universității din Stanford au depistat
genele ce determină individul ca ”ciocîrlie” sau ”bufniță”. Majoritatea femeilor
nasc între miezul nopții și orele 6 dimineața, ciclul menstrual începe între 6
dimineața și amiaza zilei. Accesele de migrenă, epilepsie, agravarea diabetului apar
imediat înaintea declanșării ciclului menstrual.

Reglează activitatea ”ceasului” biologic anumite gene. Inconștient corpul

nostru ca structură biologică tinde să trăiască în concordanță cu acest ceas. În
același timp, omul este o ființă socială dependentă de viața socială și această
dependență ne impune să ignorăm, înăbușim ceasul biologic și sa tindem să trăim
contrar predestinării genetice.

Influența medicamentoasă asupra organismului de asemenea se supune

oscilațiilor ritmice.

Intervenția medicamentoasă în dinamica firească a bioritmurilor poate

provoca apariția unor deplasări stabile a bioritmurilor funcțiilor fiziologice, cu alte
cuvinte pot cauza așa numitul ritm farmacogen. Apariția lui reprezintă un indiciu
de risc sporit de apariție a reacțiilor adverse nedorite.

Studiul acestui fenomen a determinat apariția unei direcții noi în

farmacologie – cronofarmacologia.

Cronofarmacologia este un compartiment al farmacologiei ce studiază

interrelațiile între procesele fiziologice dependente de timp (ritmurile biologice și
eficacitatea preparatelor medicamentoase.

Scopurile cronofarmacologiei:

- Studiul influenței diferitor ritmuri biologice asupra intensității efectelor

farmacologice.
- Determinarea influenței medicamentelor asupra oscilațiilor ritmice a
funcțiilor organismului.

Cronofarmacoterapia studiază influența medicamentelor asupra bioritmurilor

organismului și eficacitatea lor în funcție de timpul administrării. Cronoterapia este
o terapie bazată pe înțelegerea bioritmurilor organismului.

Metodele cronofarmacologice de tratament se clasifică astfel:

1. Metoda profilactică (preventivă):

Administrarea preparatului medicamentos se face astfel ca concentrația sangvină a

acestuia să fie maximă în momentul acrofazei funcției (procesului) corectate.
Aceasta se bazează pe legea lui Wilder (1962) conform căreia funcția cu atît se
stimulează mai puțin și mai ușor se inhibă cu cît inițial ea este mai intens activată.
Astfel în tratamentul tumorilor maligne este necesar de a administra cea mai mare
parte din doza nictemerală la ora 20 cînd este maximă activitatea celulelor
tumorale, iar partea mai mică a preparatului ziua după ora 14. Acest regim de
dozare crește eficacitatea tratamentului de 2-4 ori.

AINS sunt mai eficiente în a doua jumătate a zilei și seara. Astfel la bolnavii
cu artrită reumatoidă AINS mai repede înlătură durerea și normalizează t°.

2. Metoda de imitare permite imitarea proceselor metabolice normale din

organism, pe care maladia le-a dereglat sau le-a făcut insuficient de
active. Metoda se bazează pe legitățile stabilite a modificărilor
concentrațiilor anumitor substanțe în sînge în conformitate cu bioritmul
normal al unui individ sănătos.

De exemplu: rezistența peretelui bronșic în astmul bronșic este dependentă de

activitatea corticosuprarenalelor. Această rezistență este minimală la orele 12 ziua
și maximală la miezul nopții. Astfel remediile bronhodilatatoare trebuie
administrate la orele 20-22.

Metoda de imitare este îndeosebi utilă în tratamentul cu glucocorticoizi, deoarece

dacă corticosteroizii se administrază în conformitate cu ritmul circadian natural de
secreție și excreție a acestor hormoni modificările nedorite în corticosuprarenale
sunt minime. În tratamentul de substituție, glucocorticoizii se administrează la
orele 6-7 dimineața imitînd ritmul nictemeral de sinteză a acestora.

Administrarea preparatelor antihipertensive trebuie efectuată cu 1,5-2 ore pînă la

instalarea acrofazei TA sistolice (determinată prin investigații bioritmologice
anterioare). Aceasta perminte controlul TA cu doze de 2-3 ori mai mici comparativ
cu tratamentul tradițional cîte 1 comprimat de 2-3 ori/zi.

3. Metoda impunerii ritmurilor – conomitent se blochează ritmurile

patologice, ”incorecte” (desincroze) formate de boală și cu ajutorul
medicamentelor se formează ritmuri apropiate de cele normale. Pe acest
principiu se bazează puls-terapia multor maladii cronice. Medicamentale
se administrează în doze exact calculate în ritm exact calculat care
imitează procesele metabolice corecte.
4. Determinarea cronosensibilității (de exemplu determinarea
cronosensibilității către un preparat antihiperdensiv). Preparatul se indică
în ore diferite, efectuîng investigații concomitente clinico-farmacologice
pe parcursul a cîteva zile pentru determinarea timpului optimal de
administrare a preparatului. Actualmente este determinat timpul optimal
 de administrare pentru unele grupe de medicamente sau preparate în
parte.

Glucocorticoizii trebuie administrați odată în zi și numai în orele de

dimineață (8-11), deoarece administrarea la această oră a 10 mg (prednisolon) este
echivalentă după efect cu 30 mg administrate în alt interval de timp.

Stimulantele SNC (cafeină, niketamidă) sunt mai eficiente dacă se

administrează în partea activă a nictemerului (adică ziua), cînd acțiunea lor se
sincronizează cu ritmurile fiziologice normale.

De asemea e mai bine ca nitrații să fie administrați ziua, deoarece

administrarea lor în timpul nopții provoacă modificări hemodinamice excesive.

În tratamentul sindromului maniacal-depresiv se recomandă administrarea

preparatelor litiului de 2 ori/zi – la ora 12 - 1⁄3 din doza nictemerală, la ora 20 - 2⁄3
din doza nictemerală.

Sulfanilamidele mai bine se absorb dimineața.

Fierul administrat în tratamentul anemiei fero-deficitare mai bine se

absoarbe și se utilizează în orele de seară de aceea preparatele fierului trebuie
administrate în a II jumătate a zilei.

În insuficiența cardiacă administrarea furosemidului la ora 10 provoacă efect

preponderent diuretic, la ora 17 – efect kaliuretic.

Concluzii:

1. Eficacitatea farmacoterapeutică a preparatelor medicamentoase este în

dependență directă de ritmurile biologice ale omului, respectiv și timpul
administrării acestora.
2. Abordarea crono-farmacologică în utilizarea medicamentelor permite
micșorarea dozei nictemerale și dozei totale pentru cura de tratament,
contribuie la creșterea eficacității tratamentului.
3. Principiile cronofarmacologiei nu pot fi aplicate în tratamentul
urgențelor.

Propuneri:

1. La idicarea preparatelor medicamentoase obligator de indicat ora exactă a

administrării în conformitate cu aspectele cronofarmacologice.
2. De inclus teme pe cronofarmacologie în predarea farmacologiei, deoarece
aceste cunoștințe vor contribui la creșterea eficacității tratamentului
pacienților.