Glucoza constituie principalul factor reglator al secreției de insulină

În cazul persoanelor sănătoase, valoarea concentrației plasmatice de glucoză se situează într-un interval
suficient de restrâns. După un repaus alimentar nocturn, această valoare oscilează între 4-5 mM; concentrația
plasmatică de glucoză crește postprandial, dar chiar și în urma unui aport nutritiv consistent, aceasta nu depășește
10 mM. Creșterile moderate de glucoză în plasmă determină variații sinergice ale secreției de insulină și peptidă C;
prin urmare, crește concentrația plasmatică de insulină, așa cum reiese și din testul oral de toleranță la glucoză (vezi
figura 51-3A). Pe de altă parte, o diminuare în concentrația plasmatică de glucoză, de doar 20%, scade semnificativ
concentrația plasmatică de insulină. Variațiile concentrației plasmatice de glucoză, ce se produc ca răspuns în urma
prezenței sau absenței aportului alimentar, reprezintă principalul factor determinant al secreției de insulină. În
cazul unui pacient cu diabet zaharat de tip I, cauzat de degradarea insulelor pancreatice, ingestia orală de glucoză
fie produce deversarea unei cantități reduse de insulină în sânge, fie nu produce răspuns hormonal din partea
pancreasului; determină însă o creștere a concentrației plasmatice de glucoză pe termen lung (vezi figura 51-3B).
Infuzarea intravenoasă în bolus a unei doze de 0,5 g de glucoză/kg corp determină o creștere mai rapidă a
concentrației plasmatice de glucoză față de glucoza administrată oral. O creștere atât de rapidă a concentrației
plasmatice de glucoză conduce la diferențierea a 2 faze distincte ale secreției de insulină (vezi figura 51-3C). Faza
acută sau faza primară a răspunsului insulinic durează între 2-5 minute, în timp ce faza secundară a răspunsului
insulinic se prelungește atât timp cât nivelul glucozei din sânge se menține la nivele crescute. Insulina eliberată în
timpul fazei acute a răspunsului insulinic, drept consecință a infuzării intravenoase de glucoză, provine din masa de
insulină preformată, stocată în veziculele secretorii fie ancorate în membrana plasmatică a celulei β pancreatice, fie
aflate în apropierea acestei membrane. Insulina corespunzătoare celei de-a doua faze își are proveniența tot din
insulina preformată în interiorul veziculelor, dar și cu participarea unei cantități reduse de insulină nou sintetizată.
Una dintre primele afecțiuni metabolice perceptibile, prezentă atât în diabetul de tip I cât și în cel de tip II, este
reprezentată de absența primei faze a secreției de insulină, după cum stabilește testul intravenos de toleranță la
glucoză. Dacă un individ este pus fie să consume o cantitate exclusiv de glucoză fie să o combine cu alte alimente de
natură nonglucidică, atunci concentrației plasmatice de glucoză i se descrie o creștere mult mai lentă (vezi figura
51-3A), deoarece, din punct de vedere fiziologic, apariția glucozei în plasmă depinde de vidanjarea gastrică și
absorbția intestinală. Având în vedere creșterea lentă a valorii concentrației plasmatice de glucoză, faza acută a
răspunsului insulinic nu mai poate fi diferențiată de cea cronică; drept urmare, doar o singură fază a secreției de
insulină este sesizabilă. Cu toate acestea, efectul răspunsului hormonal al insulinei, aparținând ingestiei orale, îl
depășește pe cel observat în momentul apariției unor variații similare ale concentrației plasmatice de glucoză
produse de infuzarea intravenoasă (vezi figura 51-3A). Această diferență este cunoscută sub numele de efect
incretinic.

300 150 300 150

Insulină după TOTG

Glucoză
200 100 Insulină 200 100 Insulină
măr (μU/ml) (μU/ml)

Glucoză
Glucoză 100 50 Glucoză 100 50
(mg/dl) (mg/dl)
Insulină după
TIVTG Insulină
0 0
0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6
Timp (ore) Timp (ore)
51-3A. Pacient sănătos primind aport oral vs intravenos 51-3B. Pacient diabetic primind aport
de glucoză oral de glucoză

1
 300 150
Glucoză

200 100 Insulină

(μU/ml)

Glucoză 100 50
(mg/dl)

Insulină
0
0 1 2 3 4 5 6
Timp (ore)
51-3C. Pacient sănătos primind aport
intravenos de glucoză

Figura 51-3 Rezultatele testului de toleranță la glucoză. A, În momentul în care unei persoane îi este dat să consume
o masă de glucoză (75 g), graficul concentrației plasmatice de glucoză (curba verde) prezintă o creștere lentă,
reflectând absorbția intestinală de glucoză. În urma aclimatizării, graficul concentrației plasmatice de insulină
(curba roșie continuă) ia alura unui puseu. Dacă de-a lungul unui interval prelungit de timp, se infuzează intravenos
o doză diminuată din punct de vedere cantitativ de glucoză – astfel încât să mimeze aspectul curbei verzi –
concentrația plasmatică de insulină măsoară o creștere moderată (curba roșie întreruptă). Diferența dintre cele 2
răspunsuri insulinice, indicate de curbele roșii continuă și întreruptă, este dată de efectul incretinic al ingestiei orale
de glucoză. B, În cazul unui pacient cu diabet de tip I, aceeași cantitate de glucoză administrată oral ca în cazul A,
impune o majorare semnificativă a concentrației plasmatice de glucoză, menținând-o, totodată, la un prag ridicat.
Diagnosticarea diabetului se confirmă doar dacă valoarea concentrației plasmatice de glucoză depășește 200 mg/dl,
după un interval de 2 ore. C, În urma infuzării în bolus a unei cantități considerabile de glucoză (0,5 g de glucoză/kg
corp, sub forma unei soluții de glucoză de concentrație 25%), concentrația plasmatică de glucoză atinge un anume
prag, dar mult mai rapid decât în cazul ingestiei orale. Simțind o creștere de proporții în concentrația glucozei,
celulele β pancreatice secretă o oarecare cantitate de insulină presintetizată din rezervele proprii. În urma acestei
„faze acute”, celulele secretă apoi atât insulină preexistentă, cât și insulină nou sintetizată, în timpul „fazei cronice”.

Metabolizarea glucozei de către celulele β pancreatice declanșează secreția de insulină

Celulele β pancreatice captează și metabolizează glucoza, galactoza și manoza, fiecare dintre aceste
monozaharide putând declanșa secreția de insulină la nivelul insulelor. Alte hexoze transportate în celulele β,
nemetabolizabile însă (de exemplu: 3-O-metilglucoza, 2-dezoxiglucoza), nu stimulează secreția de insulină. Deși
însăși glucoza reprezintă principalul factor secretagog, unii aminoacizi (în special arginina și leucina) și unii acizi
cetonici (de exemplu: α-cetoizocaproatul, α-cetoglutaratul), precum și cetohexozele (fructoza), pot determina o
secreție deficitară din punct de vedere cantitativ de insulină. Aminoacizii și cetoacizii nu folosesc aceleași căi
metabolice precum hexozele, altele decât oxidarea în cadrul ciclului acidului citric. Aceste observații au condus la
ipoteza conform căreia ATP-ul generat din metabolismul acestor diverși compuși ar putea fi implicat în mecanismul
de secreție a insulinei. În laborator, depolarizarea membranei celulare a insulei pancreatice, prin creșterea
extracelulară a concentrației de K+, produce secreția insulinei.
Din acest studiu, reiese imaginea de ansamblu a mecanismului de secreție de insulină, stimulat de anumiți
factori secretagogi. Rolul cheie, în acest context, este atribuit prezenței, în cadrul insulelor pancreatice, pe de o parte
a unui canal de K+ ATP-sensibil, și pe de cealaltă parte a unui canal de Ca+2 voltaj-dependent, în membrana
plasmatică. Canalul de K+ (KATP) are structură octamerică, alcătuit din 4 canale KIR 6.2 și 4 receptori pentru
sulfoniluree (SUR). Glucoza declanșează eliberarea de insulină în cadrul unui proces constituit din 7 etape:
• etapa I: Glucoza pătrunde în celulele β pancreatice prin difuziune facilitată la nivelul transportorului de
glucoză GLUT2. Aminoacizii pătrund printr-un set diferit de transportori.
• etapa a II-a: În prezența glucokinazei (enzima cu acțiune reglatoare de tip limitativ asupra glicolizei),
glucoza imediat introdusă suferă atât glicoliză, cât și oxidare în ciclul acidului citric, participând la
fosforilarea ADP-ului și crescând concentrația intracelulară de ATP. Unii aminoacizi intră și ei în ciclul

2
 acidului citric. În ambele cazuri, următoarele raporturi ale concentrațiilor cresc: [ATP]i/[ADP]i,
[NADH]i/[NAD+]i și [NADPH]i/[NADP+]i (NADH și NAD+ sunt formele redusă, respectiv oxidată ale
nicotinamidadenindinucleotidului, iar NADPH și NADP+ sunt formele redusă, respectiv oxidată ale
nicotinamidadenindinucleotidfosfatului).
• etapa a III-a: Creșterea valorilor raporturilor concentrațiilor [ATP]i/[ADP]i, [NADH]i/[NAD+]i și
[NADPH]i/[NADP+]i acționează asupra canalelor KATP, închizându-le.
• etapa a IV-a: Micșorând conductibilitatea electrică a membranei plasmatice pentru ionul de K +, celulele β
pancreatice sunt forțate să se depolarizeze (potențialul de membrană își pierde din valoarea negativă).
• etapa a V-a: Această depolarizare activează canalele de Ca+2 voltaj-dependente.
• etapa a VI-a: Nivelul crescut al permeabilității membranei pentru Ca+2 determină intensificarea influxului
de Ca+2, deci modulează creșterea nivelului de Ca+2 liber intracelular. Această creștere a concentrației
intracelulare de Ca+2 conduce, în cele din urmă, la prestarea unui proces autocatalitic de eliberare a Ca+2-
ului, indus, evident, de Ca+2.
• etapa a VII-a: Concentrația crescută de Ca+2 intracelular stimulează, prin intermediul unei presupuse
cascade de fosforilare mediată de complexul Ca+2-calmodulină, eliberarea de insulină.
De asemenea, alți factori secretagogi au capacitatea de a modula secreția de insulină, cu ajutorul căilor
fosfolipazei C sau adenilatciclazei, în plus față de procedeul descris anterior. De exemplu, glucagonul, care
stimulează deversarea de insulină poate șunta o parte sau în totalitate calea glucoză-Ca+2 intracelular, prin
stimularea adenilatciclazei, deci crescând nivelul de AMPc cu activarea proteinkinazei A (PKA). În mod contrar,
somatostatina, compus cu rol în suprimarea eliberării de insulină, poate acționa prin inhibarea adenilatciclazei.

Factorii nervoși și umorali pot influența secreția de insulină

Insula pancreatică este bogat inervată de fibre nervoase atât simpatice, cât și parasimpatice aparținând
sistemului nervos autonom. Impulsurile nervoase reprezintă o componentă importantă în ceea ce privește
răspunsul β celular implicat într-o serie de reglări. Stimularea β-adrenergică augmentează secreția de insulină a
insulelor, pe când cea α-adrenergică o inhibă (vezi figura 51-4). Izoproterenolul este o catecolamină sintetică, un
agonist specific pentru receptorul β-adrenergic, care în urma legării la receptor, stimulează intens secreția de
insulină. În schimb, norepinefrina și agoniștii α-adrenergici reprimă eliberarea de insulină, la nivel bazal, ca răspuns
în urma hiperglicemiei. Deoarece componenta postsinaptică a fibrelor nervoase simpatice aparținând pancreasului
eliberează norepinefrină, cu acțiune preponderentă pe receptorii adrenergici α față de cei β, stimularea simpatică,
prin intermediul nervilor celiaci, inhibă secreția de insulină. În mod contrar cu stimularea α-adrenergică, stimularea
parasimpatică, prin intermediul nervului vag, care eliberează acetilcolină, determină o creștere a deversării de
insulină.

Activitatea fizică

Efectul reglării simpatice asupra secreției de insulină poate avea un rol extrem de important, cu precădere
în timpul exercițiilor fizice, când stimularea adrenergică a insulelor pancreatice este favorizată. Rolul major pe care
îl îndeplinește inhibarea α-adrenergică a secreției de insulină, în timpul activității fizice, este de a preveni o
eventuală stare de hipoglicemie. Țesutul muscular, pe timp de efort fizic, metabolizează glucoză, în ciuda nivelului
scăzut al concentrației plasmatice de insulină. Dacă ar avea loc, ipotetic vorbind, o augmentare a nivelului de
insulină, rata de utilizare a glucozei de către mușchi ar evolua sinergic, ceea ce ar împinge și mai mult organismul
într-o stare de hipoglicemie. Totodată, o creștere a concentrației de insulină ar avea efect inhibitor asupra lipolizei
și eliberării acizilor grași din adipocite, diminuând eventual disponibilitatea acizilor grași, pe care mușchiul îi poate
folosi în locul glucozei, ca sursă alternativă de energie. În cele din urmă, o creștere a concentrației de insulină ar
atenua sinteza de glucoză, la nivel hepatic. Suprimarea secreției de insulină, în timpul activității fizice, poate astfel
preveni captarea excesivă a glucozei de către mușchi, care, la rândul ei, dacă ar devansa abilitatea ficatului de a
sintetiza glucoză, ar declanșa, în cele din urmă, o stare severă de hipoglicemie, compromițând țesutul nervos din
creier, cu întreruperea oricărui exercițiu fizic!

Aportul alimentar

Un alt cadru esențial, prin intermediul căruia factorii de natură nervoasă și umorală reglează secreția de
insulină, se amplasează în timpul perioadelor digestive. Aportul alimentar declanșează, în cascadă, o serie de
semnale nervoase, endocrine și nutriționale, prezente în cadrul a numeroase țesuturi ale organismului. Faza cefalică
a aportului alimentar, ce are loc înainte de ingestia propriu-zisă a alimentelor, conduce la stimularea secreției de
acid gastric, precum și la o creștere, în cantități mai mici, a nivelului plasmatic de insulină. Acest răspuns apare ca

3
Spațiu extracelular
Leucină Glucoză

Transportor GLUT2

Glucoza pătrunde în
Citosolul celulei celulă, prin difuziune
β pancreatice GLICOLIZĂ facilitată, mediată la
nivelul transportorului
GLUT2.
Glucokinază
Influxul crescut de glucoză stimulează
Glucozo-6-fosfat metabolizarea acesteia, crescând
concentrațiile intracelulare de [ATP]i,
Piruvat [ATP]i/ [ADP]i și [NADH]i/ [NAD+]i.

Mitocondrie
Concentrația crescută de [ATP]i și/sau
[ATP]i/ [ADP]i și/sau [NADH]i/ [NAD+]i
Ciclul inhibă activitatea canalului KATP.
CCK H2O Krebs K+
Acetilcolină CO2 Închiderea canalului de K+ declanșează
depolarizarea, cu creșterea valorii Vm.
Gq Kir 6.2 K
ATP
SUR1
Fosfolipaza C
PLC 1 Depolarizarea activează canalul
PIP2 de Ca+2 voltaj-dependent din
membrana plasmatică.
IP3
[Ca+2]
RE Ca+2
DAG
Canal de Ca+2
Proteinkinaza C voltaj-dependent
PKC [Ca+2]
Activarea canalului de Ca+2
Proteinkinaza A Granule promovează influxul ionului, deci
Alți modulatori ai secretorii concentrația acestuia va crește, cu
mecanismului de PKA eliberarea autocatalitică de Ca+2.
secreției folosesc căile
adenilatciclază – AMPc Concentrația crescută de Ca +2
Adenilatciclază
– proteinkinaza A sau duce la exocitoza și eliberarea
fosfolipaza C – AMPc
în sânge a insulinei, stocată în
fosfaditilinozitol. veziculele secretorii.
Gαs Gαs AC Gαi

Agonist Insulină
Agonist Glucagon α-adrenergic
β-adrenergic (somatostatină,
galanină)

Figura 51-4 Mecanismul secreției de insulină de către celulele β pancreatice. Nivelul extracelular crescut de glucoză
declanșează activitatea celulei β pancreatice, și anume secreția insulinei în 7 etape, ca în figură. Glucidele
metabolizabile (de exemplu: galactoza și manoza) și anumiți aminoacizi (de exemplu: arginina și leucina), pot
stimula fuziunea veziculelor din citosol, ce conțin insulină presintetizată. În afara surselor de natură alimentară,
anumiți hormoni (de exemplu: glucagonul, somatostatina, colecistokinina [CCK]) pot, de asemenea, modula secreția
de insulină. RE, reticul endoplasmatic; IP3, inozitol-1,4,5-trisfosfat; PLC, fosfolipaza C

4
fiind mediat, în ambele cazuri, de nervul vag. Dacă ingestia alimentelor nu are loc, atunci concentrația de glucoză
din sânge prezintă un ușor regres, iar secreția de insulină este, din nou, suprimată. Dacă în schimb, ingestia
alimentelor are loc, acetilcolina, eliberată de fibrele postganglionare vagale de la nivelul insulelor pancreatice,
augmentează răspunsul β celular: eliberarea de insulină în prezența glucozei.
Conform discuției anterioare, după ce un individ consumă o soluție de glucoză, cuantumul total de insulină
secretată în sânge este semnificativ mai mare față de un individ căruia îi este infuzată intravenos aceiași cantitate
de glucoză (vezi figura 51-3A). Această observație a condus la efectuarea unor studii asupra factorilor enterici, sau
incretine, care augmentează răspunsul β celular al insulelor pancreatice, în urma contactului cu stimulul glucoză. În
momentul de față, se cunosc 3 peptide eliberate, de celulele intestinale, ca răspuns la ingestia de alimente, cu rol în
amplificarea secreției de insulină: colecistokinina, provenită din celulele I, peptida glucagon-similară 1 (GLP-1),
provenită din celulele L și polipeptida inhibitoare gastrică (GIP, numită și peptida insulinotropă glucoză-
dependentă), provenită din celulele K. GLP-1, probabil cea mai importantă incretină descoperită până acum,
prezintă un foarte redus timp de înjumătățire plasmatic (<2 minute), ceea ce constituie un obstacol pentru uzul
terapeutic. O peptidă analogă structural, exendina 4, se găsește în saliva monstrului Gila. Administrarea unui derivat
sintetic al exendinei 4, cu o durată de viață mult mai lungă (exenatida), este aprobată pentru tratarea pacienților
diabetici, ce contribuie la îmbunătățirea secreției de insulină și la ameliorarea stării de hiperglicemie. Ca urmare a
naturii protidice, exenatida nu poate fi administrată oral, însă în urma unei injecții subcutanate, acest compus
manifestă proprietăți curative. Există agenți administrabili pe cale orală, ce au fost concepuți pentru a preveni
acțiunea enzimei dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-4), a cărei acțiune degradantă este de a altera structura GLP-1-ului
autohton; aceste gliptine (inhibitori de DPP-4) sunt acum disponibile pentru tratarea diabetului de tip II.
În laborator, incretinele stimulează secreția insulelor Langerhans izolate, însă prezența glucozei determină o
secreție și mai abundentă. Prezența incretinelor în mucoasa tubului digestiv înștiințează în prealabil insulele
pancreatice de absorbția substanțelor nutritive, și amorsează celulele β pancreatice, amplificându-le reacția
umorală, dată de prezența glucozei. În plus, stimularea vagală a celulele β pancreatice induce insulelor o amplificare
a răspunsului hormonal.

Sulfonilureazele
O întreagă clasă de substanțe farmaceutice – agenții sulfonilureici – este folosită pentru tratarea pacienților
cu diabet de tip II, numit și diabet zaharat noninsulinodependent (NIDDM). Diabetul de tip II constituie rezultatul a
2 posibile disfuncționalități: (1) celulele β pancreatice sunt în continuare capabile de a sintetiza insulină, dar nu
sesizează în mod adecvat concentrației de glucoză din sânge și (2) țesuturile țintă ale insulinei sunt mai puțin
receptive, sau chiar rezistente la insulină.
Agenții sulfonilureici au fost descoperiți accidental. Pe parcursul elaborării unor noi antibiotice pe bază de
sulfonilamide, după cel de-Al Doilea Război Mondial, cercetătorii au remarcat efectele hipoglicemiante, asupra
animalelor de laborator, ale unor compuși înrudiți, numiți acum agenți sulfonilureici. Aceste medicamente s-au
dovedit a avea niciun efect antibiotic, deși și-au demonstrat utilitatea în tratarea hiperglicemiei, caracteristică
diabetului de tip II. Sulfonilureazele consolidează secreția de insulină, prin legarea la subunitățile SUR ale canalelor
KATP, diminuând eventualitatea deschiderii acestor canale. Acest mecanism promovează secreția de insulină
glucoză-dependentă (vezi figura 51-4). Prin stimularea secreției de insulină, sulfonilureazele contramandează
rezistența la insulină, deci reduc nivelul de glucoză din sânge al pacienților diabetici.
Spre deosebire de insulină, ce necesită a fi injectată, sulfonilureazele pot fi administrate oral, fiind preferate
de numeroși pacienți. Pe de altă parte, agenții sulfonilureici dispun de rol terapeutic doar în cazul diabetului de tip
II; celulele β pancreatice, aparținând pacienților cu diabet de tip I, suferă un proces de degradare în masă, acești
pacienți necesitând a fi tratați, folosind o terapie prin substituție cu insulină.

Bibliografie: Fiziologie medicală, ediția a 3-a – Walter Boron, Emile Boulpaep