MECANISME FIZIOPATOLOGICE ALE HIPERTENSIUNII

ARTERIALE ÎN FEOCROMOCITOMĂ ȘI DIAGNOSTICUL DE

LABORATOR
(Revista literaturii)

Ursu Maria - rezident

Catedra de medicină de laborator
IP USMF „Nicolae Testemițanu”
tel.: + 373 068078864, marcika.miron@gmail.com
 Rezumat
Feocromocitomul reprezintă o tumoră neuroendocrină rară, care derivă
din celulele cromafine ale medulosuprarenalei, generînd secreție excesivă de
catecolamine, cu apariția salturilor paroxistice hipertensive cu risc vital. S-a
observat că hipertensiunea arterială rămâne manifestarea clinică de bază în
feocromocitom, fiind de cele mai multe ori subdiagnosticată în multe părți ale
lumii. Feocromocitoamele produc hormonii de stres, adrenalina și noradrenalina,
care sunt secretați neregulat și în cantități total imprevizibile în circulația
sangvină, creînd apariția tensiunii arteriale paroxistice sau permanente,
palpitațiilor cardiace prin stimularea α 1, 2 și β1 -adrenoreceptorilor. Vizavi de acest
mecanism patogenetic, în feocromocitom intervin și alți factori: stresul oxidativ,
citokinele, neuropeptidul Y, endotelina-1, care manifestă efecte vasoconstrictive
creșterea rezistenței vasculare periferice și apariția hipertensiunii arteriale. Pe
lângă secreția hormonală, se mai inițiază și stresul oxidativ, cu acumularea
prooxidanților, eliberarea speciilor reactive de oxigen, care prin numeroase
mecanisme patogenetice directe și indirecte, induc hipertensiunea arterială, de
rând cu producția citokinelor proinflamatorii. Determinarea în laborator a
catecolaminelor şi metaboliţilor lor (metanefrine, acid vanilmandelic, acid
homovanilic și cromogranina A) este esenţială în diagnosticul şi monitorizarea
feocromocitomului.
Cuvinte-cheie: feocromocitom, catecolamine, stres oxidativ, endotelina
1, neuropeptidul Y.
Introducere
Feocromocitomul reprezinta o tumoră neuroendocrină rară care derivă din
celulele cromafine ale glandei medulosuprarenale (denumite feocromocite), care
secretă catecholamine. Deși această tumoare a fost recunoscută încă de la
inceputul secolului XX, multe progrese recente din domeniul oncologiei au
schimbat fundamental înțelegerea noastră a acestei tumori, conducând la o mai
bună evaluare a diagnosticului, la strategii noi și mai adecvate pentru pacient și
respectiv la ameliorarea calității vieții. Secreția excesivă de catecholamine
produsă de feocromocitom poate genera salturi paroxistice hipertensive cu risc
vital, sau frecvente complicații cardiace.[1] Conform unui studiu efectuat de
Paraby, hipertensiunea severă asociată cu feocromocitom, a fost confirmată
chirurgical în 5 din 35 de cazuri (14,3%) comparativ cu cazurile de tumori
adrenale non-feocromocitom care au fost confirmate chirurgical în 2 din 106
cazuri (1,9%). Astel, în absența diagnosticului sau în caz de diagnostic eronat,
feocromocitomul poate avea consecințe grave, adesea fatale. La ora actuală,
tumora afectează aproximativ 1 din 2500-6500 persoane, anual în Satele Unite,
fiind diagnosticate circa 500-1600 cazuri. Fiziopatologia manifestărilor clinice ale
feocromocitomului este rezultatul secreției exagerate de catecholamine:
norepinefrină, epinefrină sau mai rar, dopamină, a căror secreție poate fi
intermitentă, continuă sau cu creșteri paroxistice pe fondul unor valori medii.[2]
Catecholaminele acționează prin intermediul receptorilor adrenergici, a căror
stimulare, va conduce la creșterea tensiunii arteriale, creșterea contractilității
cardiace, glicogenoliză. Manifestările clinice ale tumorii pot varia de la
asimptomatice cu valorile normale ale tensiunii arteriale, la pacienții cu
feocromocitom ereditar, sau incidentom de dimensiuni mici, până la semne clinice
evidente și potențial letale la bolnavii la care se atestă dimensiuni mari ale tumorii,
funcționale, apărute sporadic.[1] Astfel, hipertensiunea arterială reprezintă un
semn clinic de bază și se determină în forma paroxismală – în 50% din cazuri, iar
în cea persistentă – în 30%. Mult timp, văzută ca pe o raritate, hipertensiunea
arterială de cauză suprarenală este cu siguranță subdiagnosticată în multe părți ale
lumii, iar în cazul pacienților hipertensivi cu feocromocitom, stabilirea
diagnosticului de certitudine, reprezintă deseori o provocare, iar evoluția și
complicațiile sunt de multe ori dezastruoase, deoarece hipertensiunea arterială
este direct implicată în apariția hipertrofiei ventriculare stângi, inclusiv și a
complicațiilor cardiovasculare și cerebrovasculare. Prevalența feocromocitomului
printre cazurile de hipertensiune arterială fiind de 0,2-1,2%.[3] Cu toate acestea,
se asociază cu prezența unor forme severe, deseori maligne de hipertensiune cu
un răspuns incomplet la terapia uzuală. Îmbucurător este faptul că supraviețuirea
bolnavilor după intervenție chirurgicală este aproximativ 98-100%.[2] Deci,
feocromocitomul reprezintă o tumoră neuroendocrină rară, care secretă cantități
excesive de catecholamine, și poate avea efecte cardiovasculare cu risc major,
uneori fatale. Este un diagnostic ce nu trebuie de omis, în cadrul evaluării
pacienților cu hipertensiune permanentă sau paroxistică, cardiomiopatii cu
evoluție acută de cauză neelucidată, hipotensiune ciclică, hemoragie
intracerebrală. Recunoașterea acestor patologii induse de catecholamine din
feocromocitom, înaintea aplicării tratamentului chirurgical, este primordial pentru
reducerea morbidității și mortalității în această afecțiune.[3]
Sistemul nervos reglează un numar mare de funcții din organism.
Numeroase reglări sunt involuntare, precum ar fi bătăile inimii, reglarea termică,
saturația sângelui cu oxigen, respirația, echilibrul acido-bazic. Din acest motiv, în
organismul uman este dezvoltat un sistem de comandă specific, mult ramificat,
fiind denumit, sistemul nervos autonom sau paraganglionar format din
paraganglioni. Porțiunea internă a celor 2 suprarenale, numită medulosuprarenală
reprezintă cel mai voluminos paraganglion, iar tumorile care derivă din
medulosuprarenală (aproximativ 85-95%) se numesc, feocromocitoame, și cele
care se dezvoltă plecând de la acești paraganglioni, se numesc feocromocitoame
extrasuprarenaliene (la distanță de suprarenale) sau paraganglioame. În general,
feocromocitoamele sunt benigne, ceea ce denotă că nu sunt însoțite de metastaze
în marea majoritatea cazurilor. Tumoarea produce în exces hormonii pe care
medulosuprarenala și paraganglionii îi sintetizează prin funcția lor normală,
adrenalina și noradrenalina.[2] Concentrațiile de catecholamine în țesuturile
feocromocitomului sunt enorme, creînd un potențial vulcan care poate erupe în
orice moment. Astfel de erupții semnificative, duc la furtuni de catecholamine,
denumite în oncologie ,,atacuri”, care survenind acut, în mod neașteptat, poate
lăsa amprente traumatizante asupra sănătății pacientului. Hormonii dați, precum
și produșii lor de degradare (cataboliții), acidul vanilmandelic, metanefrina și
normetanefrina se dozează în sânge și/sau urină.[1] Feocromocitoamele își preiau
numele de la colorația lor, proprietățile tinctoriale în prezența sărurilor de crom (
de la cuvântul grecesc ,,phaos” , ce înseamnă: brun, sumbru, întunecat, ,,chroma”
, ce înseamnă culoare, dar și sensibilitate la colorația cu crom, ,,cytome” , ce
reprezintă celulă și ,,oma” , ce inseamnă, tumoare. Conform Organizației
Mondiale ale Sănătății, feocromocitomul se definește ca fiind o tumoare care
provine din celulele cromafine ale medulosuprarenalelor- paragangliom. Datorită
secreției excesive de catecholamine în feocromocitom, foarte des sunt generate
salturi paroxistice hipertensive cu risc vital major sau aritmii cardiace. Conform
studiului efectuat de Paraby, hipertensiunea severă asociată feocromocitomului, a
fost confirmată chirurgical în 5 din 35 cazuri (14,3%). Incidența anuală este de
aproximativ 400 cazuri la un milion de pacienți hipertensivi, iar în populația
generală se estimează la 1,5-2 cazuri la un milion de indivizi. Aproximativ 10%
din cazuri sunt descoperite anual întâmplător, iar până la 50% din cazuri sunt
diagnosticate la necropsie. Feocromocitomul este o tumoră care respectă ,, Regula
celor 10% ” :[3]
 10% din cazurile de feocromocitom sunt maligne (canceroase), iar restul
90% sunt benigne.
 10% din feocromocitoame apar la copii, 90% din cazuri apar la adulți.
 10% din cazurile de feocromocitom afectează ambele glande suprarenale,
iar în majoritatea cazurilor, este afectată numai una din glande suprarenale.
 10% din feocromocitoame apar în afara glandelor suprarenale
(feocromocitom extraadrenal).
 10% au incidență familială ( afectează membrii aceleași familii), cu
transmitere autosomal-dominantă, mai frecvent bilaterală, deseori fiind parte
componentă a sindromului MEN 2A și 2B, a sindromului Von Hippel-Lindau
(hemangioame neurale, cerebrale, retiniene, cerebeloase, chisturi retiniene,
hipernefrom), doar aproximativ 10% din pacienții cu feocromocitom au un
membru al familiei care suferă de această boală.
 10% din cazurile de feocromocitom fac parte din sindromul neoplaziei
endocrine multiple familiale (MEN), în care alte tumori endocrine coexistă sau se
dezvoltă ulterior.
 10% din cazuri sunt descoperite după ce un pacient are un accident vascular
cerebral.
 10% din toate cazurile de feocromocitom sunt recurente (reapariția
feocromocitomului în termen de 5-10 ani de la diagnosticul inițial).
Feocromocitoamele și paraganglioamele sunt constituite din celule principale și
din celule de susținere, care reprezintă mici cordoane celulare numite,
,,Zelballen”. Celulele principale sunt în general mari, cu nucleul voluminos.
Anume aceste celule, vor asigura sinteza de catecholamine. Celulele de susținere,
comparative cu celulele principale, au un aspect fusiform și un nucleu mic în
dimensiuni. Una dintre determinantele semnificative ale tumorii, este bogăția lor
vasculară, unde domină capilarele, dar în egală măsură și vase de calibru mai
mare.[1] Această vascularizație este adesea legată de caracterul malign și are
supraexpresia VEGF și a unuia din receptori VEGFR2. Alte semne de malignitate
sunt descrise, însă care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt multiplicările
celulare multiple, forme celulare extrem de variate și progresia de burgeoane
celulare tumorale în interiorul vaselor sangvine. Numeroase studii de
imunohistochimie utilizează marcaje anticorpi antiproteine, iar în cadrul
feocromocitomului, se utilizează imunomarcajul pentru Chromogranina A, pentru
a diferenția tumora de țesuturile care o înconjoară. Punerea în evidență de
Chromogranina A, o proteină constituientă a familiei graninelor, care se găsesc în
veziculele secretorii ale celulelor neuroendocrine, constituie un marker util și
proba unei tumori endocrine active, derivate din țesuturile neuroendocrine. Dacă
marcajul este anormal, este posibil ca proteinele să aibă o structură alterată, ca
urmare a mutațiilor genelor pe care le codează. La ora actuală sunt studii
imunohistochimice pentru proteinele MEM127, SDHA și MAX.[3]
Mortalitatea chirurgicală în feocromocitom este raportată în prezent, între 2%
și 3%, fiind sub 2% pentru echipele specializate. Pacienții cu feocromocitom
benign tratat chirurgical au rata supraviețuirii de peste 95% la 5 ani postoperator,
în timp ce în feocromocitomul malign, supraviețuirea la 5 ani, este de 50%. În
timpul sarcinii, se asociază cu un prognostic sever, cu risc de mortalitate maternă
de aproximativ 48%, iar fetală de 55%. Riscul dat poate fi redus dacă diagnosticul
se stabilește înaintea nașterii.[1], [2], [3]
Pentru a înțelege mai bine acest paradox, trebuie neapărat de luat în
considerație multiplele și variabilele căi fiziopatologice care duc spre complicații
clinice semnificative. Cea de bază fiind hipertensiunea arterială, declanșată
datorită secreției excesive de catecholamine de către celulele cromafine ale
medulosuprarenalei. Pe lângă catecholamine, feocromocitomul mai secretă și alți
hormoni care influiențează asupra elevării valorilor tensiunii arteriale, precum
este: neuropeptidul Y, endotelina-1, a căror mecanism este elucidat în continuare.
De asemenea, în feocromocitom de rând cu hipersecreția hormonală, se mai
inițiază și stresul oxidativ, însoțit de disfuncție mitocondrială cu dezechilibru între
nivelurile de prooxidanți și antioxidanți. La moment sunt relevate și căile
patogenetice mai multor citokine, dintre care se enumeră TNF, IL-6, IL-17, care
de asemenea induc creșterea tensiunii arteriale ca o manifestare clinică de bază
din această tumoră.[4] Astfel, catecholaminele – norepinefrina, epinefrina și
dopamina, acționează prin intermediul receptorilor adrenergici și joacă un rol
semnificant, practic, în toate aspectele fiziologiei umane. Stimularea receptorilor
alfa-adrenergici, produce creșterea tensiunii arteriale în special, precum și
creșterea contractilității cardiace, glicogenoliză și relaxare intestinală, iar
stimularea receptorilor beta-adrenergici, produce creșterea frecvenței și
contractilității cardiace.[5] Dopamina acționează prin intermediul receptorilor
dopaminergici D1 și D2. Activarea D1 se va asocia cu vasodilatație la nivelul
arterelor renale, iar activarea D2 înhibă secreția de norepinefrină din
terminațiunile simpatice și are un ușor efect inotrop negativ asupra cordului.
Aceste caracteristici explică lipsa manifestărilor clinice caracteristice –
hipertensiune arterială și palpitații, în feocromocitomul secretant de
dopamină.[11] Secreția de catecolamine în feocromocitom are o variabilitate
extrem de impresionantă. În primul rând, secreția de catecolamine din țesutul
tumoral nu are mecanismele de reglare prezente în țesutul medulosuprarenal
normal. În al doilea rând, feocromocitomul nu este înervat, iar secreția de
catecolamine nu este precipitată de stimularea nervoasă. Aceasta este declanșată
de factori incomplet determinați, însă au fost invocate unele mecanisme precum:
presiunea mecanică directă asupra tumorii, stimuli fizici, modificări în fluxul
sangvin intratumoral, necroza tumorii, unele droguri.[18]
Un alt mecanism patogenetic le revine citokinelor, și anume în urma
eliberării TNF crește permeabilitatea capilarelor, survine lezarea endoteliului
vascular și tromboza intravasculară. Astfel, factorul de necroză tumorală (TNF-
α) reprezintă o citokină proinflamatoare, care este elaborată în feocromocitom,
avînd o gamă largă de efecte biologice și implicată în fiziopatologia numeroaselor
afecțiuni cardiovasculare, inclusiv a hipertensiunii arteriale. De asemenea TNF-
α cauzează remodelarea cardiacă prin creșterea activității totale a matrix metalo-
proteinazei (MMP) și creșterea fibrozei.[17] TNF- α stimulează producția de
angiotensină II (Ang II), iar IL-6 crește expresia AT1R în celulele musculare
netede ale vaselor sangvine, astfel potențînd efectele angiotensinei. Aceasta la
rândul său joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale și în hipertrofia
cardiacă.[19] Angiotensina II amplifică producția de SRO prin stimularea
NADPH- oxidazei, prin intermediul receptorilor de tip 1, AT1R, care la rîndul său
activează factori de transcripție sensibili la redox, cum ar fi NF- kB. Astfel
creșterea stresului oxidativ contribuie la disfuncție endotelială și la inflamație
vasculară prin stimularea factorilor de transcripție redox- senzitivi, NF- kB, și
molecule de aderență reglatoare de citokine și chemokine. Nivelurile înalte a TNF
de asemenea înhibă expresia ARNm al eNOS în celulele endoteliale și mediază
producția de SRO de către neutrofile, celulele musculare netede ale vaselor
sangvine și endoteliu. SRO în cele din urmă va scădea biodisponibilitatea NO. De
asemenea, TNF înhibă dilatarea arteriolelor endoteliu- dependentă mediată de NO
prin activarea sfingomielinazei și producția ulterioară a anionului superoxid în
celulele endoteliale.[19]
Sunt mai multe mecanisme patogenetice prin care și IL-6 este implicată
în apariția hipertensiunii arteriale din feocromocitom. Expunerea celulelor
endoteliale la hipoxie este asociată cu creșterea stresului oxidativ și a IL-6,
precum și cu creșterea permeabilității endoteliului vascular.[7] IL-6 poate stimula
expresia endotelială a moleculelor de adeziune, incluzînd ICAM-1, VCAM-1,
precum și E-selectina, mărind astfel aderența celulelor imune și extravazarea în
peretele vascular.[9] S-a demonstrat că IL-6 crește expresia ICAM-1 în celulele
endoteliale printr-un mecanism dependent de STAT-3, care implică atât creșterea
stresului oxidativ, cât și activarea lui Rac1. Pe de altă parte, IL-6, mediază
reducerea biodisponibilității NO și creșterea stresului oxidativ, asociate cu
creșterea producției endoteliale a MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1).
IL-6 înhibă de asemenea activitatea eNOS prin creșterea expresiei caveolin-1.
Caveolin-1 leagă eNOS prin intermediul interacțiunii proteină-proteină,
suprimând astfel eficient activitatea eNOS.[9] Pe lângă numeroasele efecte asupra
endoteliului, IL-6 deține de asemenea, multiple efecte asupra musculaturii netede
vasculare, precum: inducerea proliferării, migrației și hipertrofiei musculare
vasculare, îngustarea lumenului vascular, creșterea rezistenței peretelui vascular,
iar în final apariția hipertensiunii arteriale. Un mecanism comun ce leagă IL-6 cu
proliferarea, migrarea și hipertrofia celulelor musculare netede este stresul
oxidativ, în special superoxidul. Creșterea proliferării celulelor musculare netede
vasculare, ca răspuns la stimularea IL-6, este asociată și cu o creștere a factorului
de creștere derivat din plachete (PDGF, un inductor puternic al creșterii celulare).
IL-6 și TNF-α în ansamblu, stimulează sinteza endotelială a ET-1, care ulterior
interacționează cu receptorii membranari ETAR și ETB2R din celulele musculaturii
netede și provoacă vasoconstricție. Endotelina reduce vasodilatația acetilcolin-
indusă și destabilizează eNOS.[19] Interleukina IL-17 poate induce alte citokine
proinflamatorii, incluzând IL-6, factorul de necroză tumorală (TNF-α) și IL-1β,
toate fiind asociate cu disfuncția endotelială și hipertensiunea arterială. Cu toate
acestea, efectul direct al IL-17 asupra eNOS și funcției endoteliale încă nu este
complet cunoscut. Se presupune că IL-17 crește fosforilarea eNOS, conducînd
astfel la disfuncție endotelială și hipertensiune prin stimularea angiotensinei.
Unele studii au subliniat faptul că IL-17 crește fosforilarea eNOS, mediată de
RhoA/ RhoA -kinaza, ceea ce conduce la vasoconstricție și apariția hipertensiunii
arteriale. Creșterea rapidă a activării RhoA, la rândul său este datorită răspunsului
la TGF- β, hipoxie și endotelină, care cresc semnificativ expresia proteinei RhoA,
în decurs de o oră, și invers, inhibarea RhoA-kinazei îmbunătățește generarea de
NO și dilatarea vasculară.[8]
Feocromocitomul este o tumoă neuroendocrină rară, care pe lângă
secreția abundentă de catecholamine, numeroase proteine secretoare, mai secretă
și Neuropeptida Y (NPY), o peptidă vasoactivă care include 31 de aminoacizi, cu
efecte vasoconstrictoare puternice, determinînd creșteri semnificative ale
tensiunii arteriale și insuficienței cardiace, de aceea privind gestionarea
antihipertensivă în feocromocitom, trebuie de luat în considerație și efectele
posibile ale NPY pe lângă efectele catecolaminelor.[12] NPY, pe lângă alți
neurotransmițători eliberați de la nivelul terminațiunilor nervoase simpatice,
exercită atât efecte pre- , cât și postsinaptice. NPY, spre deosebire de ATP și NE,
este eliberat predominant în timpul exploziilor de activare simpatică intensă și
prelungită. Efectele vasoconstrictive ale NPY sunt mediate în principal prin
activarea receptorului Y1, localizat postsinaptic. Pe lângă efectul vasoconstrictor,
NPY mai determină proliferarea crescută și migrarea celulelor musculare netede
vasculare, din considerente că neuropeptida Y este o peptidă mitogenă.
Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, se realizează prin intermediul
receptorului Y5, care ulterior modulează căile de semnalizare STAT3 și C-Fos,
pentru a determina remodelarea vasculară.[13]
Pe lângă numeroasele efecte ale catecolaminelor, feocromocitomul în
calitate de tumoră neuroendocrină, mai secretă și alți hormoni care determină
efecte vasoconstrictive, precum este Endotelina-1 (ET-1).
Endotelinele constituie o familie de peptide noi cu o activitate biologică
remarcabilă, cu efecte vasoconstrictoare puternice, izolate din celulele
endoteliale. Pe baza efectelor biologice induse de ET-1, incluzînd: vasoconstricție
puternică, acțiuni proinflamatorii, efecte mitogene și proliferative, stimularea
formării radicalilor liberi și activării trombocitelor, ET-1 a fost implicată în
calitate de factor important în dezvoltarea disfuncției vasculare cu inducerea
hipertensiunii arteriale și inclusiv a bolilor cardiovasculare.[10, 14]
Sunt evidențiate câteva mecanisme esențiale legate de activarea stresului
oxidativ, care sunt implicate în evoluția hipertensiunii arteriale. Majoritatea dintre
aceste mecanisme sunt indinspensabile de endoteliul vascular.
Radicalii liberi de oxigen alterează endoteliocitul vascular, prin aceasta
reducând capacitatea celulei de a elibera cantități suficiente de factori
vasodilatatori, cum ar fi oxidul nitric, prostaciclina, factorul endotelial
hiperpolarizant, adrenomedulina. Radicalii liberi de oxigen inactivează prematur
cel mai puternic factor vasorelaxant, derivat din endoteliu, oxidul nitric,
determinând în reacția dintre NO și O2- formarea peroxinitritului, radical de azot
cititoxic cu proprietăți vasoconstrictive marcante. Un mecanism admisibil al
efectului vasoconstrictor al moleculei de ONOO-, constă în capacitatea acesteia
de a reduce activarea canalelor de potasiu de către ionii de calciu, ceea ce duce la
afectarea vasorelaxării mediate prin hiperpolarizare. În consecință, are loc
majorarea tonusului vascular bazal periferic și coronarian. Trebuie de menționat
că cantitatea crescută de peroxinitrit constituie un factor care limitează radical
efectul hipotensiv și coronarodilatator al vasodilatatorilor și compromite toleranța
donatorilor de oxid nitric.[6] Radicalii liberi de oxigen de asemenea, oxidează
moleculele de LDL, facilitând pasajul transendotelial al acestora și formarea unor
legături strânse dintre caveolina endotelială și eNOS. În consecință, accesul spre
enzima de sinteză a oxidului nitric a factorilor vasorelaxanți naturali (acetilcolina
și bradikinina) este limitat. Mai mult ca atât, molecula de NO difuzează și
penetrează miezul hidrofob al moleculei de LDL, exercitând efect antioxidant,
anihilează acțiunea prooxidantă a speciilor reactive de oxigen, a peroxinitritului,
precum și a lipooxigenazei. Astfel, viabilitatea endoteliului vascular și
funcționalitatea sistemului de sinteză a oxidului nitric reprezintă circumstanțe
esențiale în evoluția și progresia procesului aterogen și de remodelare vasculară.
Un alt mecanism important prin care stresul oxidativ mediază apariția
hipertensiunii arteriale, constă în faptul că radicalii liberi de oxigen induc acțiunea
nefavorabilă a hiperglicemiei asupra arterelor și facilitează formarea produselor
finale glicate, markeri autentici ai disfuncției endoteliale. În cadrul glicării
neenzimatice a proteinelor contractile și scheletice ale peretelui vascular se va
produce majorarea stiffness-lui arterial (rigiditate), asociată de afectarea
reactivității vasculare periferice și creșterea rezistenței vasculare periferice.
Produsele glicării proteice neenzimatice sunt estimate în sânge în calitate de
markeri de afectare a complianței arteriale și disfunției endoteliale. Pe lângă
aceasta, radicalii liberi de oxigen alterează aparatul mitocondrial al celulelor
endoteliale și musculare ale vaselor sangvine, iar prin urmare și organitul unde
aceștea se formează în proporție de 90-95 %, având drept consecință, moartea
celulară prin apoptoză, activarea fibroblaștilor și sinteza crescută de colagen,
factori favorabili ale remodelării structurale ale vaselor.[16]
Diagnosticul de laborator al feocromocitomului, se bazează în special pe
determinarea metanefrinelor libere, prin ELISA de tip competitiv.
Conform datelor actuale, se pare că determinarea metanefrinelor libere
plasmatice constituie cel mai bun test pentru excluderea
feomocromocitomului, o tumoră a suprarenalelor ce determină hipertensiune
arterială. Termenul de „metanefrine” include 2 metaboliți ai catecolaminelor:
normetanefrina si metanefrina, ce derivă din norepinefrină si respectiv
epinefrină sub acțiunea enzimei COMT (catecol-O-metiltransferaza). Acești
metaboliți denumiți „metanefrine libere” sunt stabili, fiind co-secretați
împreună cu catecolaminele de catre feocromocitoame si alte tumori de creasta
neurală, astfel încât în afecțiunile menționate sunt întâlnite în plasmă creșteri
susținute ale nivelului de metanefrine.[5]
Valorile normale Metanefrine libere :
Metanefrina<90pg/mL
Normetanefrina: <200 pg/mL
Diagnosticul de feocromocitom are probabilitate foarte mare în cazurile în care
se obțin concentrații plasmatice de metanefrine și/sau normetanefrine de
aproximativ 4 ori mai mari față de limita superioară a valorilor de referință. O
altă investigație de laborator este determinarea metanefrinelor urinare prin
metoda de Cromatografie de lichide sub înaltă presiune (HPLC). Scopul
acestui test este de a măsura cantitatea de epinefrină, norepinefrină,
metanefrină și dopamină din urină. Epinefrina este un hormon pe care glanda
suprarenala îl produce în situații de stres sau în situații când experimentăm o
frică puternică. Epinefrina, norepinefrina și dopamina reprezintă grupul cu rol
major de catecolamine produs de către glandele suprarenale în situații de stres
puternic. Determinarea de obicei, se face pe urina recoltată în 24 de ore. Deși
testul este util în diagnosticul neuroblastomului, această condiție este evaluată
mai adecvat prin determinarea combinată de acid vanilmandelic si
homovanilic.
Acidul homovanilic (HVA) constituie un metabolit al
neurotransmițătorului dopamina. HVA prezintă valori crescute (împreună cu
celelalte catecolamine și metaboliți ai acestora) la pacienții cu tumori
secretante de catecolamine (neuroblastom, feocromocitom și alte tumori
derivate din creasta neurală).
Determinarea acidului homovanilic prin metoda HPLC (cromatografie de
lichide sub înaltă presiune), se recomandă pentru screening-ul tumorilor
secretante de catecolamine la copii, monitorizarea tratamentului la copiii cu
neuroblastom și evaluarea pacienților suspectați ca având defecte ereditare în
metabolismul catecolaminelor.[4]
Deși larg folosit în trecut în screening-ul feocromocitomului, o dată cu
introducerea testului pentru metanefrinele libere plasmatice, acidul
vanilmandelic urinar nu mai constituie decât un element adjuvant în evaluarea
pacienților suspectați de această afecțiune, având relevanță mai mare dacă
recoltarea probei se efectuează în cursul unui puseu hipertensiv. Valori
crescute ale excreției de acid vanilmandelic pot fi întalnite în caz de
hipoglicemie, de aceea se va evita efectuarea testului la pacienții care nu se
alimentează per os. Un procent de 20-32% din pacienții cu neuroblastom nu
prezintă excreție urinară crescută de acid vanilmandelic. Aceștia prezintă alte
anomalii de laborator, cum ar fi: valori crescute de metanefrine, acid
homovanilic sau dopamina. Astfel pentru diagnosticul neuroblastomului se
recomandă determinarea simultană de acid vanilmandelic si acid homovanilic.
S-a constatat că dacă aceste teste s-ar efectua în scop de screening la copiii de
vârste mai mici, numarul de copii diagnosticați cu această tumoră ar fi mai
mare – pana la 80% (neuroblastomul este a treia tumoră a copilariei, după
leucemie și gliom). La copiii mici determinarea urinară a respectivilor
metaboliți se poate face pe spoturi urinare și se raportează la valorile
creatininei urinare, deoarece urina din 24 ore este mai dificil de recoltat.[3]
Cromogranina A constituie de asemenea, un marker de prima linie
pentru diagnostic, ca alternativă sau în asociere cu determinarile de 5-HIIA
urinar, serotonina serica și urinară); ca marker de prima linie (impreună cu 5-
HIIA) pentru monitorizarea pacienților cu tumori carcinoide;
Marker adjuvant pentru diagnosticul altor tumori neuroendocrine:
feocromocitom, neuroblastom, carcinom tiroidian medular, unele tumori
hipofizare, tumori insulare pancreatice și alte apudoame. Deoarece
cromogranina A este metabolizată hepatic și excretată renal, pacienții cu
insuficiență hepatică sau renală avansată prezintă adesea valori semnificativ
crescute ale cromograninei A, ceea ce-i limitează utilitatea.[5]
Un alt factor ce poate modifica rezultatul acestei analize îl reprezintă
medicamentele care stimulează secreția celulelor neuroendocrine, în special
înhibitorii de pompă de protoni, întrucât cresc semnificativ valorile
cromograninei A serice.
Concluzii
1. Feocromocitomul prezintă o problemă actuală pentru medicina practică
care necesită implementarea noilor abordări terapeutice.
2.Hipertensiunea arterială de cauză suprarenală este cu siguranță
subdiagnosticată în multe părți ale lumii, iar stabilirea diagnosticului de
certitudine, reprezintă deseori o provocare.
3. Secreția excesivă de catecolamine de la nivelul medulosuprarenalelor,
este mecanismul fiziopatologic de bază care induce apariția hipertensiunii
arteriale secundare din feocromocitom sub forma unor salturi paroxistice
hipertensive cu risc vital major.
4. Pe lângă catecolamine, feocromocitomul mai secretă și alți hormoni,
precum neuropeptidul Y, endotelina 1, care de asemenea participă la patogenia
hipertensiunii arteriale, influiențând asupra vasoconstricției, rezistenței
vasculare, proliferării și hipertrofiei celulelor musculare netede ale vaselor
sangvine.
5. În patogenia hipertensiunii arteriale din feocromocitom participă și
sistemul imun, prin secreția de citokine proinflamatoare (TNF-α, IL-6, IL-17),
care contribuie la afectarea dilatării endotelial- dependente, prin pierderea
capacității de a răspunde la peptidele circulante, favorizând astfel spasmul
vascular îndelungat cu hipertrofia ulterioară a celulelor musculare netede.
6. Inițierea stresului oxidativ în feocromocitom, însoțit de disfuncție
mitocondrială, constituie un factor primordial de afectare a homeostaziei și stă
la baza mecanismelor fiziopatologice ale hipertensiunii arteriale, inclusiv și a
evoluției complicațiilor cardiovasculare.

Bibliografie:
1.Beltsevich DG, Kuznetsov NS, Kazaryan AM, et al.
Pheochromocytoma Surgery: Epidemiologic Peculiarities in Children.In:
World Journal of Surgery. 2004; 28(6):p. 592–596.
2. Bensinger SJ, Christofk HR. New aspects of the Warburg effect in
cancer cell biology. In: Semin Cell Dev Biol. 2012; 23: p. 352–361.
3. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: State-of-the-Art and Future
Prospects. In: Endocr Rev. August 1; 2003 24(4): p. 539–553.
4. Bravo EL. Pheochromocytoma: current perspectives in the
pathogenesis, diagnosis, and management. In: Arquivos Brasileiros de
Endocrinologia & Metabologia. 2004; 48: p.746–750.
5. Bryant J, Farmer J, Kessler LJ, Townsend RR, Nathanson KL.
Pheochromocytoma: the expanding genetic differential diagnosis.
Catecholamine metabolomic and secretory phenotypes in
phaeochromocytoma. In: J Natl Cancer Inst. 2003 Aug 20;95(16):p.1196-204.
6. De Caterina, R.; Libby, P.; Peng, H.B.; Thannickal, V.J.; Rajavashisth,
T.B.; Gimbrone, M.A., Jr.; Shin, W.S.; Liao, J.K. Nitric oxide decreases
cytokine-induced endothelial activation. Nitric oxide selectively reduces

 endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory

cytokines. In: J. Clin. Investig. 1995, 96, p.
 60–68. 


7.Harrison DG, Guzik TJ, Lob HE, Madhur MS, Marvar PJ, Thabet SR,

Vinh A, Weyand CM. Inflammation, immunity, and hypertension. In:

Hypertension 2011 .57: p. 132–140.


8.Hata K, Andoh A, Shimada M, Fujino S, Bamba S, Araki Y et al. IL-

17 stimulates inflam- matory responses via NF-kappaB and MAP kinase

pathways in human colonic myofibroblasts. In: Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol 2002;282: p. 1035 – 1044.
9. Heinrich, P.C.; Behrmann, I.; Haan, S.; Hermanns, H.M.; Müller-
Newen, G.; Schaper, F. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine

signalling and its regulation. In: Biochem. J. 2003, 374, p. 1–20. 


10. Hirata Y, Takagi Y, Fukuda Y, Marumo F. Endothelin is a potent

mitogen for rat vascular smooth muscle cells. In: Atherosclerosis. 1989;78:p.
225–228.
11. Isobe K, Nakai T, Yukimasa N, et al. Expression of mRNA coding
for four catecholamine- synthesizing enzymes in human adrenal
pheochromocytomas.In: Eur J Endocrinol. April 1; 1998 138(4):p.383–387.
12. Lundberg JM, Hokfelt T, Hemsen A, Theodorsson-Norheim E,
Pernow J, Hamberger B, Goldstein M. Neuropeptide Y-like immunoreactivity
in adrenaline cells of adrenal medulla and in tumors and plasma of
pheochromocytoma patients. In: Regulatory Peptides. 1986; 13: p. 169–182.
13. Movafagh S, Hobson JP, Spiegel S, Kleinman HK, Zukowska Z.,
Neuropeptide Y induces migra- tion, proliferation, and tube formation of
endothelial cells imodally via Y1, Y2, and Y5 receptors. In: FASEB J 2006.
20: p. 1927–1937.
14. Oishi S, Sasaki M, Sato T. Elevated immunoreactive endothelin levels
in patients with pheochromocytoma. 1994; 7(8):p.717–722.
15. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, et al. Pheochromocytoma:
recommendations for clinical practice from the First International Symposium.
In: Nat Clin Pract End Met. 2007; 3(2):p. 92–102.
16. Pashkow F. Oxidative stress and inflammation in heart disease: do
antioxidants have a role in treatment and/or prevention? In: Intern. J.

Inflammation. 2011;54:p. 802-810. 


17. Ramseyer VD, Hong NJ, Garvin JL. Tumor necrosis factor alpha
decreases nitric oxide synthase type 3 expression primarily via rho/rho kinase
in the thick ascending limb. In: Hypertension. 2012; 59: p.1145–1150.
18. Zelinka T, Eisenhofer G, Pacak K. Pheochromocytoma as a
catecholamine producing tumor: Implications for clinical practice. Stress. In:
The International Journal on the Biology of Stress. 2007; 10(2):p.195–203.
19. Wung,B.S.;Ni,C.W.;Wang,D.L. ICAM-1induction by TNFalpha and
IL-6 is mediated by distinct pathways via Rac in endothelial cells. In: J.
Biomed. Sci. 2005, 12, p. 91–101.



În ultimii ani, s-a pus accentul pe studierea unor markeri destul de valoroși, precum sunt
graninele. Cromograninele / secretograninele sau graninele (Cgs) reprezintă o familie de
proteine secretoare care se găsesc în veziculele cu densitate mare a celulelor endocrine,
neuroendocrine și neuronale. Membrii familiei Cgs includ cromogranina A (CgA),
cromogranina B (CgB), secretogranina II (SgII), SgIII (sau 1B1075), SgIV (sau HISL-19),
SgV (sau 7B2), SgVI (sau NESP55) SgVII (VGF) și Pro-SAAS. Secvența primară de
aminoacizi a Cgs este caracterizată prin abundența reziduurilor acide și existența mai multor
perechi de reziduuri de bază consecutive,care formează situsuri potențiale de clivaj pentru
endopeptidaze. Ca urmare, granineke servesc drept proteine precursoare care pot fi
prelucrate de proprotein convertaze (PC), care generează o varietate de peptide. Astfel,
procesarea post-translațională a CgA dă naștere peptidelor, cum ar fi, vasostatina I și II,
cromofungina, cromacina, pancreastatina, catestatina, parastatina, WE-14 și EL35.
Scindarea proteolitică a SgII generează secretoneurină (SN), EM66 și manserina. Astfel,
distribuția lor omniprezentă în țesuturile endocrine și neuroendocrine și co-secretarea lor cu
hormonii peptidici și aminele biogene, crează posibilitatea graninelor și a peptidele lor, de
a fi markeri utili de secreție din celulele neuroendocrine și neoplasme. Deși mai multe studii
au arătat că CgA este un marker sensibil de încredere pentru diagnosticul
feocromocitomului, specificitatea sa diagnostică este destul de slabă. S-a determinat
prezența peptidei de 66 aminoacizi (SgII187-252) numită EM66, derivată din SgII, în
celulele cromafinice ale suprarenalelor de șobolan, bovine și umane și care sunt în mod
semnificativ crescute în plasma pacienților cu feocromocitomom. S-a relevat de asemenea,
că WE-14, o peptidă de 14 aminoacizi derivată din procesarea proteolitică a CgA (CgA324-
337), apare în țesuturile adrenochromafine umane normale și tumorale (adică în
feocromocitom). Astfel, recent, s-a constatat că măsurarea WE-14 a îmbunătățit
sensibilitatea la diagnostic atunci când este combinată cu determinarea și a CgA sau EM66.
Prin combinarea rezultatelor celor trei teste, sensibilitatea pentru diagnosticul de
feocromocitom a fost crescută la 95%. De fapt, combinația dintre WE-14 și testele CgA
sau EM66 a atins o sensibilitate de 100% pentru diagnosticarea paraganglioamelor și a
feocromocitomelor sporadice sau maligne.