De La Fizica Si Biofizica Radiofarmaceuticelor La Imagini Moleculare Si Functionale

Cipriana Valeriu
)e la fizica §i biofizica
radiofarmaceuticelor
functionale si moleculare
Cipriana Valeriu
Ştefănescu Rusu
De la fizica şi biofizica
radiofarmaceuticelor
la
imagini funcţionale şi moleculare
Cuprins
Prefaţă .............................................................................
Capitolul I
Câteva repere din istoria medicinii nucleare ...............................
Capitolul II
Caracteristici fizice şi biofizice ale unor radiofarmaceutice
II.1. 99mTechneţiu şi compuşi techneţiaţi .............................
II.1.1. 99mTc pertechnetat ......................................
II.1.2. Fosfaţi şi fosfonaţi marcaţi cu 99mTc ..................
II.1.3. 99mTc isonitrili ............................................
II.1.4. 99mTc serum albumină umană ..........................
II.1.5. Macroagregate şi microsfere marcate cu 99mTc .....
II.1.6. 99mTc sulfocoloid .........................................
II.1.7. 99mTc DTPA ................................................
II.1.8. 99mTc DMSA ...............................................
II.1.9. 99mTc MAG3 ...............................................
II.1.10. 99mTc Glucoheptonat ...................................
II.1.11. 99mTc HMPAO ............................................
II.1.12. 99mTc ECD ................................................
II.1.13. 99mTc IDA .................................................
II.1.14. 99mTc Technegaz ........................................
II.2. Iodul radioactiv şi compuşii iodaţi ...............................
II.2.1. Radioizotopii iodului ....................................
II.2.2. N-izopropil-p(123I)IAMP ..................................
II.2.3. 131I MIBG ...................................................
II.3. Alte radiofarmaceutice utilizate în medicina nucleară
convenţională ........................................................
II.3.1. Taliul 201 ..................................................
II.3.2. Galiul 67 ...................................................
II.3.3. Indiul 111 şi analogii marcaţi ai somatostatinei .....
II.3.4. Xenonul radioactiv .......................................
II.4. Radioizotopi şi radiofarmaceutice utilizate în PET ............
II.4.1. 18-Fluor şi radiofarmaceutice marcate cu 18F........
II.4.2. 11-Carbon ..................................................
II.4.3. 11-Azot .....................................................
II.4.4. 15-Oxigen ..................................................
II.4.5. Oligonucleotide radiomarcate ..........................
II.4.6. Radiofarmaceutice PET nonstandard ..................
II.5. Alte molecule radiomarcate ......................................
II.6. Radiofarmaceutice care pot fi utilizate în terapie ............
Capitolul III
Mecanisme biofizice de fixare sau de captare a radiofarmaceuticelor
III.1. Clasificări ale mecanismelor biofizice de localizare a
radiofarmaceuticelor .............................................
99m
III.2. TcO4-: mecanisme de localizare în situsurile de
biodistribuţie .......................................................
III.3. Mecanisme de captare a radiofarmaceuticelor la nivelul
celulei tiroidiene ..................................................
miocitului ............................................................
III.5. Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticelor la nivelul
osului ..................................................................
III.6. Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticelor la nivel renal
III.7. Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticelor utilizate în
scintigrafia pulmonară ............................................
III.8. Mecanisme de captare a radiofarmaceuticelor utilizate în
scintigrafia cerebrală .............................................
celulei tumorale ...................................................
leziunilor de infecţie/inflamaţie ................................
III.10. Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticelor pentru
terapie .............................................................
Capitolul IV
Experienţa personală în cercetarea unui radiofarmaceutic:
Studiul mecanismului de captare celulară a unui radiofarmaceutic
IV.1. Studiul in vitro
IV.1.1. Captarea 99mTc MIBI comparativ cu 99mTc Tetrofosmin şi
201
Tl la nivelul culturilor de celule normale şi canceroase .........
IV.1.2. Studiul mecanismului de captare a 99mTc MIBI pe culturi
de Mycobacterium Tuberculosis ........................................
IV.2. Studiul in vivo
IV.2.1. Scintigrafia cu 99mTc MIBI SPECT în glioame .................
IV.2.2. Scintigrafia cu 99mTc isonitrili în neoplasmul mamar........
IV.2.3. Scintigrafia cu 99mTc isonitrili în neurofibromatoza tip I ..
Capitolul V
Controlul de calitate a radiofarmaceuticelor ..............................
Capitolul VI
Utilizarea diagnostică a radiofarmaceuticelor în medicina nucleară
VI.1. Scintigrafia tiroidiană şi paratiroidiană .........................
VI.2. Scintigrafia osoasă .................................................
VI.3. Scintigrafia tumorală ..............................................
VI.4. Scintigrafia de perfuzie miocardică .............................
VI.5. Scintigrafia pulmonară ............................................
VI.6. Scintigrafia cerebrală .............................................
VI.7. Explorări renale cu radioizotopi .................................
VI.8. Scintigrafia situsurilor de inflamaţie/infecţie .................
VI.9. Terapia cu radioizotopi ...........................................
Bibliografie ………………………………………………………………………………………………
11
I
Câteva repere
din istoria medicinii nucleare
În principiu, se considerã cã Medicina Nuclearã a devenit domeniu distinct

odatã cu apariþia în revista Science din 14 iunie 1946 a anunþului cã izotopii
radioactivi fabricaþi în reactoarele nucleare pot fi utilizaþi în medicinã. În
anul 1951, iodul 131 sub formã de iodurã de sodiu a devenit primul radiofar-
maceutic aprobat de Food and Drug Administration (FDA autoritate de
sãnãtate americanã). Acest radiofarmaceutic, dupã cum se ºtie, este utilizat
ºi în prezent în terapia cancerului tiroidian ºi a permis obþinerea primelor
scintigrame tiroidiene. Adesea i se atribuie paternitatea termenului de
medicinã nuclearã medicului american Marshall Brucer (1991 1994), mare
apãrãtor în cadrul armatei americane al utilizãrii radionuclizilor în medicinã.
Ca profesor, el a organizat în Statele Unite un ciclu de studii care a permis
medicilor sã obþinã primele autorizaþii pentru utilizarea radioizotopilor în
medicinã.
Cronologic, scintigrafia clinicã reprezintã cel de-al doilea domeniu al
imagisticii medicale. Evoluþia sa, îndeosebi în ultimii ani, este deopotrivã
surprinzãtoare ºi excepþionalã. Sã nu uitãm, totodatã, cã istoria aplicaþiilor,
12
Fig. I.2. Cliºeu obþinut de Becquerel

în 1896, în care se observã crucea de
Malta plasatã între placa fotograficã ºi
sãrurile de uraniu
Fig.I.1.Pierre ºi Marie Curie, statuie

edificatã în gradina Institutului Curie din
Paris. În planul al doilea se observã
trandafirii Marie Curie
Fig. I.4. Frederick Joliot ºi Irène

Curie, descoperitorii radio-
activitãþii artificiale
Fig. I.3. Pierre ºi Marie Curie, împreunã

cu fiica lor, Irene. Toþi trei au fost cer-
cetãtori de valoare excepþionalã, cunos-
când bucuria consacrãrii supreme, prin
atribuirea pre-miului Nobel. Dar au avut
ºi destine tragice: Marie Curie ºi fiica sa,
Irene au decedat în urma unor leucemii, Fig. I.5. O fotografie impresionantã:
iar Pierre Curie în urma unui accident Irène Curie cu puþin timp înainte
stradal, în Paris de deces, din cauza leucemiei
13
a utilitãþii radioizotopilor în domeniile biologiei ºi a medicinii este extrem de

vastã, îndeosebi în domeniile cercetãrii ºtiinþifice. De aceea, în cele ce
urmeazã ne-am propus sã prezentãm pe scurt o serie de date istorice
asupra evoluþiei cunoaºterii de la descoperirea radioactivitãþii pânã la peri-
oada contemporanã.
Descoperitorul radioactivitãþii, Antoine Henri Becquerel (1852 1908,
premiul Nobel Fizicã, 1903) a fost influenþat de descoperirea, în noiembrie
1895, a radiaþiilor X de Wilhelm Conrad Roentgen (1845 1923, premiul
Nobel Fizicã, 1901). Henri Becquerel era specialist în fenomenele de
luminescenþã ºi în primãvara anului 1896 a observat cã sãrurile de uraniu
emit radiaþii invizibile, capabile sã impresioneze o emulsie fotograficã. El
le-a denumit radiaþii uranice, deoarece a presupus cã a decoperit o
proprietate inerentã elementului uraniu.
La sfârºitul anului 1897, o tânãrã studentã, Maria Sklodovska Curie
(1867 1934, premiul Nobel Fizicã, 1903, ºi Chimie, 1911) cãuta un subiect
pentru teza de doctorat. Soþul sãu, fizicianul Pierre Curie (1859 1906,
premiul Nobel Fizicã, 1903) îi sugereazã sã studieze radiaþiile uranice
descoperite de Becquerel. Studiul diverselor minerale de uraniu, printre
care pehblenda, relevã activitãþi radiante mult superioare uraniului însuºi.
Marie Curie, probeazã geniul sãu, intuind rapid prezenþa altor elemente
susceptibile sã emitã o radiaþie de aceeaºi naturã cu a uraniului, elemente
pe care ea le denumeºte radioactive. În iulie 1898 ea descoperã poloniu
(denumit astfel în onoarea þãrii natale), iar în decembrie acelaºi an începe,
împreunã cu soþul sãu, o muncã extenuantã pentru izolarea radiului. Într-un
hangar, ei trateazã tone de reziduuri de pehblendã. La o masã egalã, radiul
emite radiaþii de o mie de ori mai puternice decât uraniul, iar interesul
publicului pentru acest element rar, spontan luminos ºi degajând o energie
incomparabilã a fost imens. În unele reviste ale timpului diferite poþiuni, ca
ºi produse cosmetice, erau considerate aducãtoare de forþã, vigoare ºi
sãnãtate! Cu toate cã începând cu anul 1900, germanii Otto Walkoff ºi
Friedrich Giesel au observat efectele radiului asupra pielii, care conduceau
la rezultate analoge cu cele constatate câþiva ani mai înainte cu radiaþii X ...
Din curiozitate ºtiinþificã, Pierre Curie repetã experimentul, plasând timp de
10 ore o sursã de radiu în contact direct cu pielea braþului sãu. Eritemul
care se produce se transformã în plagã, fiind necesare 50 de zile pentru
vindecare. Medicul francez Henri Alexander Danlos (1844 1912) a utilizat
radiul, începând cu anul 1901, pentru tratarea tuberculozei cutanate. Ameri-
canul Graham Bell (1847 1922) a sugerat în 1903 plasarea de surse
radioactive asupra tumorilor. Acesta este începutul curieterapiei, care va fi
dezvoltatã ulterior graþie lucrãrilor lui Claudius Regaud (1870 1940)
asupra radiosensibilitãþii.
Mãsurarea mai precisã a radiaþiilor nu s-a putut efectua decât dupã
inventarea, în 1908 1910, de cãtre Hans Wilhelm Geiger (1885 1945) a
unui contor special. Sistemul este ameliorat de Walter Müller în 1928. Mai
14
târziu, contoarele Geiger- Müller vor fi înlocuite de cristale de scintilaþie

asociate cu fotomultiplicatori (Samuel Crowe Curran ºi William Baker în
1944, Harmut Kallman în 1947, Robert Hofstadter în 1948).
Între timp, a evoluat cunoaºterea atomului, modelul planetar fiind propus
de Ernst Rutherford (1871 1937, premiul Nobel Chimie, 1908) ºi dezvoltat
de Niels Bohr (1885 - 1962, premiul Nobel Fizicã, 1922) în 1912. În cursul
aceluiaºi an Frederick Soddy (1877 1956, premiul Nobel Chimie, 1921)
Fig.I.6. Georg Hevesy, laureat Nobel

Chimie, 1943, inventatorul metodei
radiotrasorilor.
Fig.I.7. Benedict Cassen, inventatorul

scanerului rectiliniu (scintigraful cu
baleiaj sau liniar).
Fig.I.9. În iunie 1958 Hal Anger

expune camera de scintilaþie la
Al V-lea miting anual al Societãþii de
Medicinã Nuclearã desfãºurat la San Fig.I.8. Hal Anger, inventatorul gamma
Francisco camerei (camera de scintilaþie)
15
introduce conceptul de izotop ºi descrie legile deplasãrii radioactive. A

devenit clar cã radioactivitatea este o proprietate a nucleului atomic.
Un moment extrem de important, eveniment major în cercetarea biome-
dicalã, a fost generat de Georg Charles de Hevesy (1885 1966, premiul
Nobel Chimie, 1943) prin fundamentarea metodei radiotrasorilor (a atomilor
marcaþi) datoritã cãreia a devenit posibilã urmãrirea substanþelor radioactive
în soluþie, apoi în plante ºi în animale (1911). Frederick Proescher a publicat
în 1913 un prim studiu asupra repartiþiei radiului injectat pe cale intra-
venoasã, în scop terapeutic. În 1924, Georg de Hevesy, J.A. Christiansen
ºi Sven Lombholt utilizeazã plumbul 210 ºi bismutul 210 pe animale. Pe
aceastã bazã, Herman Blumgart (1895 1977), un medic american, îºi
injecteazã, în 1926, câþiva milicurie de bismut 214 pentru a urmãri propria
circulaþie sanguinã ºi aplicã metoda la alþi câþiva voluntari ºi pacienþi, cu
ajutorul lui Saul Weiss.
Dar cel mai important moment istoric, care a deschis ulterior posibilitatea
obþinerii unor radioizotopi adecvaþi utilizãrii in vivo, a fost descoperirea
radioactivitãþii artificiale, în 1934, de cãtre Frédéric Joliot (1900 1958) ºi
soþia sa, Irène Joliot Curie (1897 1956), fiica iluºtrilor Marie ºi Pierre
Curie. Fãrã aceastã descoperire, pentru care cei doi cercetãtori au fost
apreciaþi cu premiul Nobel pentru Chimie, în 1935, medicina nuclearã ar fi
fost foarte rapid limitatã, deoarece cea mai mare parte dintre radioizotopii
naturali erau inutilizabili, din cauza caracteristicilor radiaþiilor emise, în mod
evident nocive pentru organism. În 1937, John Livingood, Fred Fairbrother
ºi Glenn Seaborg (1912 1999, premiul Nobel Chimie, 1959) au descoperit
fierul 59. Un an mai târziu, John Livingood ºi Glenn Seaborg pun la punct
producþia de iod 131 ºi de cobalt 60. Aceºti trei radioizotopi sunt utilizaþi ºi
în prezent în medicina nuclearã ºi în radioterapie.
În 1937 se produce un alt eveniment capital pentru evoluþia medicinii
nucleare: Emilio Segré (1905 1989, premiul Nobel Fizicã, 1959) împreunã
cu Carlo Perrier ºi Glenn Seaborg descoperã techneþiul 99m, izotopul
artificial cel mai important din imagistica scintigraficã, rãmas pânã azi
radionuclidul ideal. Dar techneþiul 99m va avea aplicaþii reale doar în 1960
prin comercializarea primelor generatoare datoritã lui Louis Stang Jr. ºi
Powell Jim Richards de la Laboratorul Naþional Brookhaven SUA. În 1989
Food and Drug Administration a aprobat primul generator de pozitroni
(rubidiu-82).
John Lawrence, fratele inventatorului ciclotronului, Ernst Orlando Lawrence
(1901 1958, premiul Nobel Fizicã, 1939) a injectat în 1936, pentru prima
oarã, o substanþã radioactivã, fosfor 32, la un pacient, în scopul tratãrii
leucemiei.
În 1938, Saul Hertz, Arthur Roberts ºi Robley Evans au iniþiat primele
studii asupra tiroidei, utilizând iodul 131 ºi tratând, în 1942, primii pacienþi
afectaþi de hipertiroidie. Pe aceeaºi bazã, Samuel Seidlin (1895 1955),
16
Fig.I.10. Powell Jim Richards, Fig.I.11. Michel Ter-Pogossian cu ciclotronul sãu

co-inventator, în 1960, de la Universitatea Washington
al generatorului de 99m
techneþiu
Fig.I.12. Ernest Lawrence, inventatorul ciclotronului
Fig.I.13. Rosalyn Yalow primind

premiul Nobel pentru medicinã, la
Stockholm în 1977
17
Leonidas Marinelli ºi Eleanor Oshry demonstreazã în 1946 cã este posibilã

dispariþia ansamblului metastazelor unui pacient cu neoplasm tiroidian,
dupã tratamentul cu iod 131. În continuare, Benedict Cassen (1902 1972)
a demonstrat cã utilizarea iodului radioactiv permite studiul nodulilor tiroidieni,
care pot fi calzi sau fixatori de iod 131, sau reci afixatori, în funcþie de
caracterul lor benign sau malign. Aceste rezultate au avut un impact consi-
derabil în dezvoltarea medicinii nucleare.
Anul 1950 este marcat de inventarea de cãtre Benedict Cassen (1902
1972) a primului aparat utilizat în imagistica nuclearã: scintigraful cu baleiaj
sau liniar. În 1953, Gordon Brownell ºi William Sweet au construit primul
detector ce permitea numãrarea prin coincidenþã a radiaþiilor obþinute prin
anihilarea pozitronilor.
Urmeazã din nou un moment excepþional: Hal Anger (n. 1920) concepe
în 1957 gamma camera (camera de scintilaþie) prin care se mãsura radio-
activitatea emisã la nivelul unei întregi suprafeþe a organismului pacientului,
spre deosebire de scintigraful liniar, în care caz mãsurarea se efectua
punct cu punct. În continuare, tehnologia a fost amelioratã considerabil,
atât în ceea ce priveºte sensibilitatea ºi rezoluþia detectorilor, cât ºi în ceea
ce priveºte viteza de mãsurare. Tomoscintigrafia, imagistica nuclearã în
douã ºi trei dimensiuni, a apãrut în 1962, îndeosebi datoritã lui David Kuhl,
care a utilizat iniþial un dispozitiv cu baleiaj. Dar metoda nu s-a dezvoltat
decât odatã cu progresele informaticii, care au permis densitometria. În
funcþie de tipul de radioelement utilizat (emiþãtor gamma sau de pozitroni)
s-au dezvoltat douã tehnici excepþionale. Astfel, în cazul emiþãtorilor gamma
s-a consacrat tomografia cu foton unic sau monofotonicã, denumitã în
englezã prin acronimul SPECT (de la Single Photon Emission Computed
Tomography = tomografie computerizatã prin emisia unui singur foton) iar
în francezã TEMP (acronim de la Tomographie par Emission Monophotonique).
Dacã radioizotopul este emiþãtor de pozitroni (engl.) sau pozitoni (franc.) pe
baza tehnologiei de detecþie în coincidenþã s-a consacrat tomografia prin
emisie de pozitroni, PET în englezã (Positrons Emission Tomography) sau
TEP în francezã (Tomographie par Emission de Positons). Timp de peste
douã decenii PET a fost consideratã mai curând o metodã utilã în cerce-
tarea creierului ºi, eventual, în cardiologie, pentru ca în ultimii ani sã se
impunã rapid în practica medicinii nucleare, declanºând o adevãratã revo-
luþie, îndeosebi în oncologia nuclearã.
Prima gamma camera SPECT a fost realizatã de John Keyes (1976). De
asemenea, Hal Anger dupã inventarea gamma camerei a contribuit la
dezvoltarea altor aparate utile în imagistica scintigraficã, printre care sca-
nerul pentru corp întreg. Dupã cum, utilizarea emiþãtorilor de pozitroni în
imagistica nuclearã se datoreazã în mare mãsurã lucrãrilor lui Michel Ter-
-Pogossian (1925 1996) ºi Michael Phelps (n.1939).
18
Fig.I.14. Michael Pelps, unul dintre Fig.I.15. Coperta revistei americane

liderii inventãrii ºi dezvoltãrii PET Journal of Nuclear Medicine
din aprilie 1991, în care se anunþa
consacrarea erei PET
Fig.I.16. Walter Wolf, unul dintre Fig.I.17. Bengot Langstrom, chimist

promotorii cei mai importanþi suedez, care a sintetizat C-11N- metil
ai dezvoltãrii radiofarmaceuticelor în spiperona, primul radiofarmaceutic
medicina nuclearã utilizat pentru obþinerea imaginii unor
neuroreceptori la om
(receptorul pentru dopaminã)
Fig.I.18. Profesorul
Henry N. Wagner Jr., unul dintre
cei mai importanþi promotori
ai medicinii nucleare pe
plan mondial, în vizitã la Institutul
Max Planck din Berlin, în 1961
19
În ideea pe care am conturat-o deja în aceste pagini, trebuie sã menþio-

nãm cã numeroasele cercetãri efectuate utilizând radioizotopi au influenþat
ºi chiar au propulsat ºi alte domenii ale cercetãrii sau ale practicii medicale.
Un bun exemplu este dezvoltarea tomografiei computerizate (Computed
Tomography în englezã ºi Tomodensimetrie à rayons X sau Scanner X în
francezã) ai cãrui inventatori, britanicul Sir Godfrey N. Hounsfield (1919
2004) ºi americanul Allan M. Cormack (1924 1998) au fost distinºi cu
premiul Nobel pentru Medicinã, în 1979. Astfel, în inventarea primului
dispozitiv CT, Hounsfield, inginer de profesie, a utilizat inteligenþa teoreticã
a lui Cormack ºi mijloacele informaticii, prin accesul lor la cel mai puternic
computer britanic, complet tranzistorizat, EMIDEC 100. Or, Cormack a
ajuns la ideea studiului absorbþiei radiaþiilor X de cãtre diferite þesuturi dupã
ce, în prealabil, a lucrat în terapia oncologicã, utilizând radiaþia gamma
emisã de cobalt 60. Primele cercetãri au constat în studiul absorbþiei acestor
radiaþii, ulterior Cormack fiind interesat de modul în care sunt atenuate
radiaþiile X în radiologia convenþionalã. În perioada 1970 1972 el a reuºit
sã stabileascã bazele matematice ºi fizice ale tomografiei computerizate,
publicate în lucrãri pe care le-a utilizat Hounsfield. Totodatã ºi ideea utilizãrii
computerului în achiziþia ºi procesarea datelor în vederea obþinerii de
imagini s-a materializat pentru prima oarã în cazul scintigrafiei, medicina
nuclearã fiind, deci, domeniul în care a debutat valorificarea mijloacelor
informaticii.
Un exemplu încã ºi mai sugestiv îl reprezintã radioimunoanaliza sau RIA
(abreviere de la Radioimmunoassay) cea mai sensibilã metodã de determi-
nare a concentraþiei unor substanþe biologic active. Metoda a fost elaboratã
în 1959, prin colaborarea dintre un fizician, Rosalyn Sussman Yallow (n.
1921, premiul Nobel Medicinã, 1977) ºi un medic, Solomon Berson (1919
1972). Posibilitatea de mãsurare a unor cantitãþi mici de substanþe (pânã la
picograme, 10-12g) conþinute în lichide biologice (sânge, lichid cefalora-
hidian, urinã, salivã etc.) ºi în extractele de þesuturi a revoluþionat în primul
rând endocrinologia, deschizând totodatã o cale nouã de cunoaºtere în
toate ramurile medicinii, atât în cercetare cât ºi în diagnostic. Principiul
metodei RIA rãmâne un model de ingeniozitate ºi raþionament. Aceastã
metodã este fondatã pe principiul competiþiei între un antigen marcat radio-
activ ºi acelaºi antigen nemarcat, în legarea cu anticorpi specifici. În ultimii
ani, principiul RIA s-a dovedit productiv, el servind la elaborarea imuno-
fluorometriei, prin marcarea antigenului cu un marker fluorescent, ca ºi la
apariþia unor metode enzimatice. De asemenea, raþionamentul utilizat la
conceperea RIA a permis elaborarea unor metode de evaluare a cineticii
de legare a moleculelor ligand la nivelul receptorilor specifici.
Sã mai menþionãm ca momente istorice, obþinerea de cãtre Henri
Wagner, în 1963, a primelor imagini pulmonare cu ajutorul agregatelor de
albuminã radiomarcate. De asemenea, faptul cã în 1973 William Strauss a
20
introdus testele de stres în imagistica miocaricã. În 1978, David Goldberg

deschide o nouã cale prin utilizarea de anticorpi radiomarcaþi la om în
scopul obþinerii unor imagini tumorale. Abia în 1992, Food and Drug Admi-
nistration a aprobat primele radiofarmaceutice de acest tip.
Dezvoltarea foarte recentã a medicinii nucleare înseamnã în primul rând
evoluþia tehnologiei PET datorat în mare mãsurã dezvoltãrii ciclotroanelor
ºi îndeosebi datoritã moleculei FDG (fluorodeoxiglucozã). Acest produs
sintetizat pentru prima oarã de echipa condusã de Al Wolf ºi Joanna Fowler
de la Laboratorul Naþional Brookhaven SUA, dupã o idee pe care a avut-o
Lon Sokoloff ºi Mark Reivich, cei ce au lucrat cu glucozã marcatã cu carbon
14. Prima imagine obþinutã de la un pacient injectat cu 18F FDG la Univer-
sitatea Pensylvania, reprezintã meritul echipei conduse de Michael Phelps,
Henry Huang, Edward Hoffman ºi David Kuhl.
În medicina nuclearã a început o nouã revoluþie, atât în domeniul tehno-
logic cât ºi al radiofarmaceuticelor. Este sugestivã în acest sens modificarea
titlului revistei Societãþii Europene de Medicinã Nuclearã: European Journal
of Nuclear Medicine & Molecular Imaging. Cea mai evidentã dezvoltare a
tehnologiei actuale este apariþia noilor dispozitive PET-CT. Conceptul de
imagini fuzionate, anatomice ºi funcþionale dateazã încã din 1980, când
Hasegawa ºi colab. au utilizat primul echipament de detecþie combinat CT
ºi SPECT. Primul prototip clinic de camerã hibridã PET-CT a apãrut în
1998, datorat grupurilor de cercetãtori conduse de D.W. Towsend ºi R.
Nutt. În ceea ce priveºte radiofarmaceuticele, cercetãrile din domeniu au
ajuns la o anvergurã extraordinarã, pe care am încercat sã o reflectãm în
paginile acestei monografii. Am ilustrat acest text cu câteva imagini istorice,
la multe având acces datoritã lui Henry N. Wagner Jr., profesor ºi promotor
de vazã al medicinii nucleare, de la Universitatea John Hopkins din Baltimore
ºi autor al unei cãrþi unice, de deosebit interes: A Personal History of Nuclear
medicine, Springer-Verlag, London, 2006. Profesorul Henry N. Wagner Jr.
este unul dintre pionierii cercetãrii în imagistica neuroreceptorilor cerebrali.
21
II
Caracteristici fizice ºi biofizice
ale radiofarmaceuticelor
Aºa cum se poate observa ºi din fig.II.1, numãrul radioizotopilor utilizaþi

astãzi în medicina nuclearã este relativ mic ºi nu are o tendinþã de creºtere
semnificativã. Radioizotopii obþinuþi uzual în generatoare (foarte cãutaþi
datoritã costului scãzut, facilitãþii în obþinere ºi disponibilitãþii în toate ser-
viciile de medicinã nuclearã), sunt ºi ei într-un numãr relativ mic (tabelele
II.4. ºi II.5). Cu toate acestea, numãrul radiofarmaceuticelor (RF) este în
continuã creºtere, prin cercetarea de noi ºi noi molecule vectoare, cu
mecanisme de localizare cât mai specifice la nivelul þesutului/organului de
vizualizat. Moleculele radiomarcate sunt din ce în ce mai diverse ºi mai
numeroase, cercetarea ºi introducerea în practica medicalã de noi radio-
trasori reprezentând una din cele douã direcþii esenþiale de dezvoltare a
domeniului medicinii nucleare (alãturi de dezvoltarea aparaturii de detecþie).
Pânã în prezent, sute de RF au fost studiate experimental in vitro ºi in
vivo. Dintre acestea, mult mai puþine s-au consacrat în practica medicinii
nucleare, fiind utilizate la om, pentru diagnostic ºi tratament. Se poate
spune cã, în prezent, existã RF foarte utilizate (de uz curent în medicina
22
nuclearã, cum sunt 99mTc, 99mTc MDP etc.), RF cu utilizare limitatã (cum sunt
unele RF din scintigrafia miocardicã, 99mTc Teboroxime etc.), RF specializate
(131I, anticorpi monoclonali radiomarcaþi etc.) ºi RF noi (îndeosebi RF PET,
cu implicaþii în diagnostic ºi terapia genicã).
Tabel II.1. Caracteristicile celor mai utilizaþi radionuclizi în medicinã (11)

Radionuclid T1/2 Mod de Energia radiaþiei g
dezintegrare (MeV)
3
H 12,3 ani b- (100) -
11
C 20,4 min b+ (100) 0,511(anihilare)
13
N 10 min b+ (100) 0,511(anihilare)
14
C 5730 ani b- (100) -
15
O 2 min b+ (100) 0,511(anihilare)
18
F 110 min b+ (97) 0,165
EC(3) 0,511(anihilare)
32
P 14,3 zile b- (100) -
51
Cr 27,7 zile EC(100)
52
Fe 8,3 ore b+ (56) 0,511(anihilare)
EC(44)
57
Co 271 zile EC (100) 0,320
58
Co 71 zile b+ (100) 0,014
EC(85,1) 0,122
0,136
59
Fe 45 zile b- (100) 1,099
1,292
60
Co 5,2 zile b- (100) 1,173
1,332
62
Zn 9,3 ore b+ (8) 0,420
EC (92) 0,511
0,548
0,597
62
Cu 9,7 min b+ (97) 0,511(anihilare)
EC(3)
67
Cu 2,6 zile b- (100) 0,185
0,92
67
Ga 78,2 ore EC (100) 0,093
0,184
0,300
0,393
68
Ga 68 min b+ (89) 0,511(anihilare)
EC(11)
82
Rb 75 sec b+ (95) 0,511(anihilare)
EC(5)
82
Sr 25,5 zile EC (100) -
23
Tabel II.1 (continuare)

Radionuclid T1/2 Mod de Energia radiaþiei g
dezintegrare (MeV)
89
Sr 50,6 zile b- (100) -
90
Sr 28,5 ani b- (100) -
90
Y 2,7 zile b- (100) -
99
Mo 66 ore b- (100) 0,181
0,740
0,780
99m
Tc 6,0 ore IT (100) 0,140
111
In 2,8 zile EC (100) 0,171
0,245
113m
In 100 min IT (100) 0,392
123
I 13,2 ore EC (100) 0,159
124
I 4,2 zile b+ (23) 0,511(anihilare)
EC (77)
125
I 60 zile EC (100) 0,035
X ray(0,027-0,032)
131
I 8,0 zile b- (100) 0,284
0,364
0,637
133
Xe 5,3 zile b- (100) 0,081
137
Cs 30,0 ani b- (100) 0,662
153
Sm 1,9 zile b- (100) 70
103
186
Re 3,8 zile b- (92) 137
EC (8)
201
Tl 73 ore EC(100) 0,167
X ray(0,069-0,083)
Radioizotopii utilizaþi în medicina nuclearã sunt, în cea mai mare mãsurã,

radioizotopi artificiali. Metodele de obþinere ale acestora includ, îndeosebi,
generatorul ºi acceleratorul de particule (ciclotronul).
Radioizotopii produºi în ciclotron depind de particula acceleratã (ira-
diantã), de energia acesteia precum ºi de nucleul iradiat (þintã). Acest mod
de producere este limitat prin costul ridicat ºi, de asemeni, prin faptul cã
radioizotopii produºi au un timp de înjumãtãþire foarte scurt ºi, deci, nu pot
fi transportaþi ºi utilizaþi departe de locul producerii, deoarece radioactivi-
tatea lor scade foarte repede.
24
Fig.II.1. Elementele cu izotopi radioactivi folosiþi

în medicina nuclearã (68)
Tabel II.2. Caracteristicile fizice ale unor radiozotopi produºi în ciclotron,

frecvent utilizaþi în medicina nuclearã convenþionalã (68)
Radio-izotop Dezintegrare T1/2 Energie fotonicã Modalitate de
fizic (keV) (%) producere
I-131 b- 8,0 zile 364 (81) Accelerator
I-123 Ec 13,2 ore 159 (83) Accelerator
Ga-67 Ec 78,3 ore 93 (37) Accelerator
185 (20)
300 (17)
395 (50
Tl-201 Ec 73,1 ore 69 (73) Accelerator
Hg rayons X
81 (20)
Hg rayons X
135 (2,5)
167 (10)
In-111 Ec 2,8 zile 171 (90) Accelerator
245 (94)
Xe-127 Ec 36 zile 172 (26) Accelerator
203 (7)
375 (17)
25
Tabel II.3. Caracteristicile fizice ale radiozotopilor produºi

în ciclotron, utilizaþi în tomografia cu emsie de pozitroni (11)
Radio- T1/2 Energie Parcurs Modalitate
nuclid (min) fotonicã (keV) mediu (mm) de producere
C-11 20 0,96 4,1 Accelerator
N-13 10 1,19 5,4 Accelerator
O-15 2 1,73 7,3 Accelerator
F-18 110 0,635 2,4 Accelerator
În aceste condiþii, o altã sursã de radioactivitate artificialã s-a dezvoltat,

ºi anume radioizotopii produºi în generator. Între metodele de obþinere ale
radioizotopilor utilizaþi în medicina nuclearã tradiþionalã, utilizarea genera-
toarelor reprezintã cea mai simplã, cea mai ieftinã ºi, deci, cea mai utilizatã
metodã pentru explorãrile cu radioizotopi.
Principiul funcþionãrii generatoarelor de radioizotopi, principiul filiaþiei
radioactive, se bazeazã pe faptul cã anumiþi radioizotopi pot da naºtere
prin dezintegrare unui alt radioizotop; primul radioizotop este numit radio-
izotop pãrinte ºi are un timp de înjumãtãþire lung, iar al doilea, radioizotop
fiu, ºi are un timp de înjumãtãþire scurt ºi caracteristici adecvate detecþiei în
medicina nuclearã.
Tabel II.4. Sisteme generatoare de radioizotopi utilizabile

Radioizotop T1 /2 Reacþia Radioizotop T1/2 Tip de coloanã
pãrinte pãrinte nuclearã fiu fiu
Mo-99 66 h Fisiune Tc-99m 6 ore Al2O 3
98
Mo(n,g)
79
Rb-81 4,5 h Br(a,2n) Kr-81m 13 sec BioRadAG50
69
Ge-68 270 zile Ga(p,2n) Ga-68 68 min Al2O 3
85
Sr-82 25 zile Rb(p,4n) Rb-82 1,3 min SnO2
112
Sn-113 115 zile Sn(n,g) In-113m 1,7 ore ZrO2
88
Y-87 3,3 zile Sr(p,2n) Sr-87m 2,3 ore Dowex 1x8
Te-132 3,2 zile I-132 2,3 ore Amoniu
molibdofosfat
63
Zn-62 9,3 ore Cu(p,2n) Cu-62 9,7 min Dowex 1x8
Cs-137 30 ani Fisiune 137m-Ba 2,6 min Amoniu
molibdofosfat
190
Os-191 15,4 zile Os(n,g) 191m-Ir 4,9 sec BioRadAG1
197
Hg-195 41,5 ore Au(p,3n) 195m-Au 30,6 sec Silica gel acoperit
cu ZnS
Un generator de radioizotopi este constituit dintr-un astfel de cuplu

radioizotop pãrinte radioizotop fiu; dintre aceºtia, numai al doilea trebuie
extras din generator ºi, ca urmare, este necesarã separarea celor doi,
printr-o metodã de separare, cum ar fi cromatografia prin schimb ionic.
26
Tabel II.5. Caracteristicile unor radionuclizi cu semiviaþã scurtã, produºi

în generator, utilizaþi frecvent în medicina nuclearã (246)
Izotop Dezinte- Foton Izotop Dezinte- Energie Reacþie
final T1/2 grare MeV iniþial T1/2 grare MeV(%)
(%) (%) (%)
68
Ga 68,3 min b+ (88) 0,511 68Ge 275 zile CE (100) - 69
Ga
CE (12) (176) (p, 2n)
1,08
(3,5)
99m
Tc 6,0 ore g (100) 0,140 99Mo 2,78 zile b- (100) 0,54 fisiune
98
(91) Mo
(n, g)
113m 112
In 100 min g (65) 0,392 113Sn 115 zile g (1,2) 0,084 Sn
CE (30) g (2) 0,255 (m, g)
CE (98)
188
Re 17 ore b- (25) 1,692 188W 65 zile CE (100) - 186
W
-
b (75) 2,118 (n, g)
187
g (15) 0,155 W
187
W (n,
g) 188W
Generatoarele permit rezolvarea problemei producerii unui numãr mare

de radioizotopi cu timp de înjumãtãþire scurt. Cel mai utilizat sistem gene-
rator în medicina nuclearã este 99Mo - 99mTc, care permite producerea 99mTc.
II.1. Techneþiul ºi compuºii techneþiaþi
II.1.1. Techneþiu-99m pertechnetat

(99mTc-pertechnetatul de sodiu,
engl. 99mTc-sodium pertechnetat, 99mTcO4-)
Techneþiul este elementul 43 în tabelul periodic al elementelor. A fost izolat

abia în 1936, când Carlo Perrier ºi Emilio Segrè au demonstrat cã radioac-
tivitatea obþinutã prin bombardarea molibdenului cu deuteroni în ciclotron
de cãtre Ernest Lawrence aparþine izotopilor elementului 43, pentru care
Mendeleev lãsase un spaþiu liber în tabelul sãu, presupunând, însã, o serie
de proprietãþi ale acestuia ºi numindu-l ekamanganese. Abia în 1947 a fost
introdusã denumirea de technetium, de la cuvântul grecesc ôå÷íçôüò care
înseamnã artificial (68).
Astãzi sunt cunoscuþi 21 de izotopi ºi numeroºi izomeri ai acestui ele-
ment, cu numãrul de masã variind de la 90 la 110. Timpul de înjumãtãþire al
acestor izotopi variazã de la mai puþin de o secundã la 4,2 x 106 ani; dintre
aceºtia, techneþiu-99m este cel mai important pentru medicinã.
27
Izotopul 99m (metastabil) al techneþiului are simbolul 99mTc, un timp de

înjumãtãþire (T1/2) de 6 ore, dezintegrându-se prin emisie g, cu o energie de
142 keV, în 99Tc, izotop cu timpul de înjumãtãþire 2,1x105 ani. Proprietãþile
fizice favorabile ale 99mTc, disponibilitatea sa în toate serviciile de medicinã
nuclearã, graþie generatorului molibden techneþiu cu ajutorul cãruia se
obþine (prezentat mai jos), precum ºi costul sãu accesibil, sunt factori care
fac din 99mTc cel mai utilizat radioizotop în medicina nuclearã.
Generatorul de Molibden99-Technetiu99m
În cazul acestui generator, 99mTc rezultã prin dezintegrarea radioactivã a 99Mo.
Acesta este obþinut prin fisiunea uraniului 235 sau prin reacþie nuclearã din
98
Mo(n,g) printr-una din urmãtoarele metode:
metoda clasicã: reacþie de activare neutronicã
Mo-98 (n,y) ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾¾® Mo-99
metoda modernã: reacþie de fisiune
U-235 (n,fisiune) ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾¾® Mo-99
Dupã obþinere, 99Mo este purificat chimic ºi plasat într-o coloanã schim-
bãtoare de anioni.
Principiul fizic de funcþionare a generatorului 99Mo 99mTc

În interiorul generatorului molibdenul, aflat sub formã de anion molibdat
(99MoO42-) este fixat, în mediu acid, pe o coloanã de aluminã; în aceste
condiþii de pH, anionul conduce la oligomeri, cum ar fi heptamolibdatul,
Mo7O246-, sau heteropolimeri, de tip Al (Mo6O24)9-, specii care sunt legate
ireversibil la suprafaþa aluminei.
La trecerea unei soluþii sterile de NaCl 0,9% (ser fiziologic), ionul per-
technetat este antrenat, prin schimb ionic (cromatografie prin schimb ionic),
în timp ce polimerii de ion molibdat sunt reþinuþi în coloanã. Separarea are
loc, deci, prin cromatografie de schimb ionic (eluþie), generatorul fiind, de
fapt, o coloanã de cromatografie.
Dacã generatoarele sunt încãrcate cu radioactivitate mare de 99Mo
(>100mCi), randamentul eluþiei poate diminua foarte mult (-20%) din acti-
vitatea prevãzutã teoretic). Acest fapt este rezultatul formãrii unei specii
reduse a ionului 99mTcO4- (probabil ionul 99mTcO42-) de cãtre produºii rezultaþi
din radioliza apei în relaþie cu radiaþia b- a 99Mo. Aceastã specie ionicã este
puternic legatã de aluminã, nefiind eluatã. Fenomenul de radiolizã poate fi
inhibat prin adãugarea unui oxidant, cum ar fi ionul NO3- adãugat la eluat,
MnO2 sau Cr2O7- fixat pe aluminã (68).
28
Tabel II.6. Caracteristicile generatorului 99Mo 99m

Tc
Caracteristici ale Radioizotop pãrinte Radioizotop fiu

radionuclidului 99
Mo 99m
Tc
T1/2 66 ore 6 ore
Dezintegrare b -
Tranziþie izomerã
99m 99
Izotopi rezultaþi Tc Tc
99
Tc
Energie fotonicã 740 keV 140 keV (89%)
780 keV
Caracteristici ale
generatorului
Compoziþia coloanei Al2O3
cromatografice
Eluent Soluþie izotonã de NaCl (0,9%)
Interval de timp de eluþie 23 ore
pentru a elua activitatea
maximã de radioizotop fiu
Alcãtuirea generatorului 99Mo 99m

Tc
Generatorul de techneþiu (99Mo-99mTc) este un dispozitiv care permite obþi-
nerea unei soluþii sterile ºi apirogene de 99mTc, sub formã de pertecnetat de
sodiu. El este alcãtuit dintr-un recipient învelit la exterior de un perete de
plumb (grosime între 41 ºi 70 mm). În recipientul din sticlã sau plastic (cu
dimensiuni 130/278 mm, pentru un generator DRYGEN SORIN) o coloanã
de cromatografie prin schimb ionic, a cãrei fazã staþionarã este alumina
(Al2O 3) se introduce radioizotopul pãrinte, molibdenul, 99Mo (obþinut prin
fisiunea uraniului, în reactorul nuclear) (97).
99
Mo se dezintegreazã prin emisie b -, cu un timp de înjumãtãþire de 66
ore (fig.II.3), producând 99mTc - stare intermediarã, metastabilã - care se
dezintegreazã prin emisie gamma ºi timp de înjumãtãþire de 6,02 ore, în
99
Tc stabil. În coloana de cromatografie, 99mTc rãmâne neadsorbit, sub formã
de 99mTcO4-, astfel încât la trecerea unei soluþii de ser fiziologic (NaCl 9,
5 25 ml), prin schimb ionic, se produce 99mTcO4- Na, care este eluat din
coloanã, (constituind faza mobilã) ºi va fi utilizat ulterior pentru explorãrile
in vivo.
29
Fig.II.2. Generatorul de Mo 99-Tc99m

a)Schema dezintegrãrii care are loc în interiorul generatorului; b) Repre-
zentare schematicã; c) Reprezentare detaliatã: 1-coloanã cromatograficã, 2-
filtru destinat retenþiei aluminei, 3-filtru destinat retenþiei aluminei, 4-ac de
intrare a soluþiei de eluþie, conectat la extremitatea superioarã a coloanei,
5-filtru de sterilizare a cãrei zonã centralã este hidrofobicã, 6-ac de ieºire a
eluatului, 7-blindaj de plumb. A-soluþie de eluþie, B-eluat. d) Aspectul exterior
al generatorului.
30
Fig. II.3. Schema de dezintegrare a 99Mo ºi cea a 99mTc (246)

Generatorul cântãreºte în medie 16 kg (exemplul unui generator DRYGEN
SORIN); radioactivitatea inclusã poate fi cuprinsã între 2,5 GBq 99Mo (67,5
mCi), corespunzând la 2,2 GBq (59,0 mCi) 99mTc la data de calibrãrii ºi 25
GBq (675,0 mCi) 99Mo, corespunzând la 21,9 GBq (591,0 mCi) 99mTc la data
calibrãrii.
Practic, în interiorul unui generator se gãsesc concomitent atât 99Mo cât

ºi Tc, dar în proporþii care se modificã continuu (fig.II.4): radioactivitatea
99m
31
molibdenului scade prin dezintegrare în 99mTc dar, secundar, ºi radioactivi-

tatea 99mTc eluat scade atât prin scãderea cantitãþii radioizotopului pãrinte
cât ºi prin dezintegrare gama. Astfel, variaþia radioactivitãþii 99mTc este o
funcþie exponenþialã complexã în timp. S-a calculat cã intervalul optim de
eluþie a unui generator este de 23 ore. Viaþa unui generator este de 3 5
perioade de înjumãtãþire ale 99Mo.
99
Mo (66 ore)
Radioactivitate
99m
Tc (6 ore)
Timp (zile)
Fig. II.4. Graficul descreºterii radioactivitãþii radionuclizilor

din generatorul de 99Mo - 99mTc (246)
Soluþia de pertechnetat de sodiu eluatã din generator trebuie sã fie o

soluþie clarã, incolorã, izotonã, sterilã ºi apirogenã, cu un pH de 4,5 - 7,5.
Soluþia eluatã din orice tip de generator comercializat trebuie sã fie con-
formã normelor Farmacopeei. Ea nu are acþiune farmacologicã.
Radiofarmaceutice marcate cu 99mTc

O mare parte din radiofarmaceuticele utilizate în prezent în medicina nuclearã
sunt complexe metalice, cele mai multe fiind marcate cu 99mTc. Complexele
metalice sunt formate prin legãturi coordinative. Aceste complexe pot fi
cationice, anionice sau neutre. Grupãrile care se pot lega la metal (cu
structurã neutrã sau ionicã), numite ºi grupãri ligand, au drept caracteristicã
comunã prezenþa uneia sau mai multor perechi de electroni care pot fi
donaþi metalului, prin coordinaþie, pentru a forma un complex. Numãrul
acestor grupãri care se pot lega la ionul metalic este denumit numãr
coordinativ. Uneori, o singurã grupare ligand poate avea mai mult decât un
atom donor ºi poate dona mai mult decât o pereche de electroni în ansam-
blul complexului, determinând o anumitã configuraþie spaþialã a acestuia.
În acest caz, se formeazã mai multe legãturi coordinative printr-un meca-
nism denumit chelare. Astfel de molecule, care permit chelarea, sunt numite
agenþi de chelare. EDTA ºi DTPA sunt exemple tipice de agenþi de chelare.
32
Donorii de electroni sunt azotul din grupul amino ºi oxigenul din grupul
carboxil. În relaþie cu numãrul de grupuri donatoare de perechi de electroni
din moleculã, liganzii se numesc unidentaþi, bidentaþi, tridentaþi etc.
Tabel II.7. Izotopi stabili ºi radioizotopi ai techneþiului (68)

Emisie
T1/2
Izotop b în MeV g în keV
90Tc 90mTc 5,0 s b+ g
90Tc 7,9s b+ g
91Tc 91mTc 3,35 s b+ g
91Tc 3,14 min b+ g 503, 2451, 1639
92Tc 4,4 min b+ 4,2, CE g 1510, 773, 329, 148
93Tc 93mTc 43,5 min CE 390 g 2645
93Tc 2,7 ore b+ 0,8 g1363, 1521, 1478
94Tc 94mTc 53 min b+ 2,5 g 871
94Tc 4,9 ore b+ 0,8 g 871, 703, 850
95Tc 95mTc 60 zile b+, CE g 204, 582, 835
95Tc 20 ore CE g 766, 1074
96Tc 96mTc 52 min CE g 778, 1200
96Tc 4,3 zile CE g 778, 850 ,813
97Tc 97mTc 91 zile g
97Tc 2,6 x 106 ani CE
98Tc 4,2 x 106 ani b- 0,4 g 745, 652
99Tc 99mTc 6 ore g 141
99Tc 2,1 x 105 ani b- 0,3
100Tc 15,8 sec b- 3,4 g 540, 591
101Tc 14,2 min b- 1,3 g 307, 545
102Tc 102mTc 4,3 min b- 1,6; 3,2 g 475, 631, 628
102Tc 5,3 sec b- 4,2 g 475
103Tc 50 sec b- 2,2 g 136, 346, 210
104Tc 18,2 min b-2,4; 4,3 g 358, 530, 884, 535
105Tc 7,6 min b- 3,4 g 143, 108, 159, 321
106Tc 36 sec b- g 270, 522, 793, 721
107Tc 21 sec b- g 103, 106, 177
108Tc 5,0 sec b- g 242, 466, 708, 732
109Tc Î 1 sec b-
110Tc 0,83 sec b- g 241
Stabilitatea unui complex metalic este influenþatã de mãrimea ionului

metalic ºi a ligandului ºi de dipol-momentul moleculei ligand. Cu cât mãrimea
ionului metalic ºi a ligandului este mai redusã, cu atât legãturile coordinative
sunt mai stabile. Stabilitatea complexului creºte prin chelare ºi cu numãrul
de atomi donori de perechi de electroni din gruparea ligand.
33
Numeroase radiofarmaceutice marcate cu 99mTc, cum ar fi 99mTc DTPA, 99mTc

gluceptat, sunt complexe formate prin coordinare între 99mTc ºi agentul de che-
lare. În aceste complexe 99mTc poate avea un numãr coordinativ între 4 ºi 9.
Marea varietate de molecule marcate cu 99mTc este posibilã ca urmare a
proprietãþilor chimice particulare ale 99mTc: posibilitatea de a exista în 9 stãri
oxidative diferite ( de la I pânã la +VII) ºi de a forma 6 legãturi coordinative
cu atomi cum ar fi fosforul, azotul, sulful, oxigenul. Geometria moleculei
ligand ºi stabilitatea complexelor formate condiþioneazã starea de oxidare
în care se gãseºte 99mTc. Principiul de bazã al marcãrii moleculelor vectoare
cu 99mTc constã în reducerea 99mTc 7+, din pertechnetatul de sodiu, la o stare
de oxidare mai micã, în care 99mTc sã fie reactiv ºi, deci, sã se poatã lega
la o moleculã de interes, chelatoare, care sã devinã vector pentru radio-
izotop (246).
În cele mai multe cazuri, moleculele vectoare sunt disponibile comercial,
sub formã de kituri. Acestea cuprind molecula vectoare în formã liofilizatã,
substanþele necesare pentru marcare (agenþi de chelare ºi de reducere),
cât ºi, uneori, stabilizatori ai moleculei marcate. Indicaþiile de preparare
care însoþesc kitul precizeazã volumul ºi activitatea de 99mTcO4- steril care
pot fi adãugate moleculei vectoare în scopul radiomarcãrii, perioada de
stabilitate a moleculei dupã marcare (cel mai frecvent circa 6 ore) ºi tem-
peratura la care trebuie pãstrat kitul anterior ºi dupã radiomarcare.
Reducerea stanoasã
Metoda cea mai frecventã de reducere a stãrii de oxidare a 99mTc este
reducerea stanoasã. Aceasta utilizeazã ionii de staniu (Sn2+) sub formã de
clorurã stanoasã (SnCl2).
Cele mai multe molecule care pot fi marcate cu techneþiu sunt agenþi de
chelare. Molecula vectoare cupleazã techneþiul prin conformaþia sa. Techne-
þiul trebuie sã fie într-o stare de oxidare redusã pentru a reacþiona cu
molecula chelatoare. Prin complexare cu un agent chelator sau ligand,
radiofarmaceuticul rezultat este susceptibil sã se oxideze, dacã în flacon
pãtrunde oxigen (în relaþie cu o preparare defectuoasã). În plus, Sn2+ se
poate oxida la Sn4+, ultimul fiind ineficient ca agent reducãtor. Din acest
motiv Sn2+ este în cantitate stoechiometric mai mare în kiturile de molecule
vectoare, pentru a contracara efectul oxigenului care poate sã pãtrundã la
introducerea acului de seringã, îndeosebi în cazul recipientelor multi-dozã
(287). Din acelaºi motiv flaconul cu moleculã vectoare poate avea atmo-
sferã de azot.
La prepararea kiturilor cu reducere stanoasã, techneþiul se poate gãsi în
trei forme:
99mTc cuplat cu molecula vectoare
99mTc sub formã de Na99mTcO4
99mTc în formã redusã ºi/sau hidrolizatã.
34
Ultimile douã forme sunt considerate impuritãþi radiochimice.

Na99mTcO4 rezultã din reducerea incompletã a techneþiului sau din oxida-
rea 99mTc legat de molecula vectoare. 99mTc în formã redusã ºi/sau hidrolizatã
rezultã din reducerea techneþiului combinat cu apã sau clorurã de sodiu
incomplet dizolvatã. Aceste impuritãþi de techneþiu existã sub formã de
particule coloidale.
În cazul în care astfel de impuritãþi sunt prezente în flaconul cu moleculã
radiomarcatã se poate observa o biodistribuþie diferitã. Astfel, pentru scinti-
grama osoasã, de exemplu, se observã, suplimentar, o imagine hepaticã,
prin fixarea particulelor coloidale la acest nivel. Ca urmare, este absolut
necesarã efectuarea controlului de calitate a radiofarmaceuticului ºi eva-
luarea randamentului de fixare.
II.1.2. Fosfaþi ºi fosfonaþi marcaþi cu 99m

Tc
Structurã ºi proprietãþi fizice
Fosfaþii ºi fosfonaþii sunt compuºi a cãror structurã permite localizarea

acestora, avidã, în os, ºi de aceea, sunt folosiþi în scintigrafia osoasã.
Legãtura P-C-P, prezentã în molecula fosfonaþilor, nu este hidrolizatã enzi-
matic, in vivo, de cãtre fosfatazã, spre deosebire de legãtura P-O-P, pre-
zentã în molecula fosfaþilor, care este hidrolizatã de fosfatazã. Ca urmare,
compuºii fosfonaþi sunt mai stabili in vivo decât fosfaþii, ceea ce îi face ºi
mai utilizaþi în scintigrafia osoasã, motiv pentru care ne vom referi îndeosebi
la aceºtia.
Difosfonaþii
Din punct de vedere chimic, difosfonaþii sunt alcãtuiþi din douã resturi de
acid fosforic legate între ele printr-un atom de carbon (fig.II.8.).
Fig. II.8. Structura generalã a difosfonaþilor
Diferenþa dintre aceºtia este datã de tipul grupãrilor radical (R, R) legate
de atomii de carbon.
35
Tc Metilen difosfonatul
99m
(engl. 99mTc Methylene diphosphonate, abrev. MDP)

Cel mai simplu difosfonat este metilen difosfonatul (MDP) (fig.II.9), în
care radicalii R ºi R sunt doi atomi de hidrogen. 99mTc MDP inhibã crista-
lizarea fosfatului de calciu in vitro.
Fig. II.9. Structura 99m

Tc-MDP
Alþi difosfonaþi
Hidroxi-metilen-difosfonatul (HMDP sau HDP)-99mTc se leagã într-un procent
mai mare decât 99mTc MDP la nivelul þesutului osos; la fel ºi hidroxietiliden-
-difosfonatul (editronat HEDP)-99mTc, dar contrastul dintre regiunile normale
ºi patologice ale scheletului nu diferã în mod substanþial.
Un numãr de alþi compuºi au fost testaþi clinic incluzând 2,3-dicarboxi-
propan, dimetil-amino-difosfonat (DMAD)-99mTc, acesta din urmã prezen-
tând un contrast mai mic între osul normal ºi þesuturile moi decât 99mTc
MDP, dar un contrast mai mare între zonele normale ºi cele patologice ale
scheletului.
Tetrafosfonaþii
Etilen-diamin-tetrametilen-fosfatul (EDTMP)-99mTc a fost testat pe animale
dar nu este de uz clinic. Prezintã un clearance mai rapid decât 99mTc MDP
de la nivelul þesuturilor moi.
Iminodifosfonaþii
Aceste molecule prezintã un nucleu central P-N-P similar nucleului P-C-P
al difosfonaþilor fiind rezistenþi la acþiunea hidroliticã a fosfatazei alcaline.
Nu a fost demonstrat nici un avantaj faþã de difosfonaþi.
Fosfaþii anorganici
Pirofosfatul 99mTc (PYP), format prin condensarea a douã molecule de
ortofosfat este cel mai cunoscut membru al acestei clase, ºi printre primii
36
compuºi utilizaþi în scintigrafia osoasã. Diferenþa dintre PYP ºi MDP este

datã de procentul captãrii osoase ºi contrastul dintre osul normal ºi þesu-
turile moi, mai scãzute în cazul PYP. Acest contrast creºte, însã, între
zonele patologice ºi cele normale ale osului.
Fig. II.10. Structura molecularã a difosfonaþilor, comparativ (246)
Mod de producere
Kiturile de MDP, HDP, Pyp sunt disponibile de la diferite firme producãtoare.
Compoziþia kitului variazã de la o firmã la alta în ceea ce priveºte cantitatea
de agent de chelare ºi cantitatea de ioni stanoºi. Toþi difosfonaþii sunt
agenþi de chelare slabi ºi tind sã se degradeze în timp, producând impuritãþi
de pertechnetat liber 99mTcO4- în prezenþa oxigenului. Aceste reacþii oxidative
pot fi prevenite prin creºterea cantitãþii de staniu, atmosferã de azot ºi/sau
adãugare de antioxidanþi. S-a constat cã o cantitate prea mare de staniu în
compoziþia unui kit de Pirofosfat determinã vizualizarea scintigraficã a
creierului pe scintigrama osoasã. Aceasta sugereazã marcarea in vivo a
hematiilor cu 99mTcO4-, ca urmare a excesului de Sn2+ rãmas dupã reducerea
99m
TcO4-. Din acest motiv se foloseºte pentru stabilizarea kitului atmosferã
de azot ºi antioxidanþi, cum ar fi acidul gentiric.
Radiomarcarea difosfonaþilor se face prin adãugarea, în flaconul cu
moleculã vectoare liofilizatã, a unui volum de 1-5 ml de soluþie de 99mTc
37
pertechnetat cu o activitate de 1,11 - 2,96 GBq (30-80 mCi), urmatã de

agitare timp de 2 minute. Randamentul de marcare trebuie sã fie peste
95% pentru ca radiofarmaceuticul sã poatã fi utilizat. Temperatura de
stocare pentru cele mai multe kituri este între 15 ºi 30°C, atât înainte cât ºi
dupã radiomarcare. Perioada de stocare dupã marcare este de 6 ore, cu
excepþia kitului de HDP care poate fi utilizat timp de 8 ore. Starea de
oxidare a 99mTc în cazul difosfonaþilor este 3+.
II.1.3. 99m
Tc izonitrili
Techneþiul este folosit în stare redusã - 99mTc (I), în combinaþie cu diverºi

derivaþi de izonitril, în special cu 99mTc MIBI ºi cu 99mTc tetrofosmin.
99m
Tc-MIBI
99m
Tc-hexakis-MIBI, (hexaMIBI, sestaMIBI cu formula 2-metoxi-izobutil-izo-
nitril), este un radiofarmaceutic brevetat de compania Du Pont, care o
comercializeazã sub numele de Cardiolite. Este compusul cel mai repre-
zentativ, având un radical R cu formula CH 2C(CH3 )2OCH3. Techneþiul se
aflã în poziþie centralã, înconjurat de 6 radicali alkil identici, legaþi prin
intermediul unui grup carbon-izonitril, în coordinaþie cu 99mTc, aºa cum se
poate observa din fig. II.11.

Tc-MIBI (246)
38
Mod de producere
Kitul cuprinde (în cazul unui Kit CARDIOLITE, DU PONT PHARMA S.U.A.):
1 mg Cu(MIBI)4BF4 ;
0,075 mg de clorurã stanoasã (dihidrat);
1 mg de clorhidrat de L-cisteinã (monohidrat);
2,6 mg de citrat de sodiu (dihidrat) ºi
20 mg de manitol.
În esenþã, marcarea este mai laborioasã decât în cazul altor radiofarma-
ceutice ºi necesitã incubarea în bain-marie la temperatura de fierbere, timp
de 10 minute, dupã cum urmeazã:
Se plaseazã flaconul într-un recipient de plumb, etichetat cu data, ora
preparãrii, volumul ºi activitatea soluþiei.
Cu ajutorul unei seringi plumbate, sterile, se extrag, aseptic, circa 1 -
3 ml de soluþie sterilã apirogenã de pertechnetat de sodiu (max 5,56
GBq, adicã 150 mCi).
Se injecteazã aseptic soluþia de pertechnetat de sodiu într-un flacon
plasat într-un recipient de plumb ºi, fãrã a scoate acul, se extrage un
volum egal de aer, pentru a menþine în flacon presiunea atmosfericã
normalã.
Se agitã câteva secunde conþinutul flaconului.
Se plaseazã vertical flaconul în bain-marie la 100°C, un timp de 10
minute, care vor fi considerate din momentul în care baia este la
fierbere; flaconul trebuie sã rãmânã vertical pe toatã durata etapei.
Dupã terminarea celor 10 minute, se scoate flaconul, împreunã cu
suportul din plumb ºi se lasã sã se rãceascã timp de 15 minute.
Se examineazã conþinutul flaconului, pentru a verifica absenþa particu-
lelor în suspensie sau o eventualã coloraþie particularã a conþinutului.
Într-o astfel de situaþie, flaconul nu poate fi utilizat pentru administrare
in vivo.
99mTc SestaMIBI astfel obþinut se extrage aseptic din flacon, utilizând
o seringã sterilã.
Radiofarmaceuticul se poate utiliza într-un interval de 6 ore din mo-
mentul preparãrii.
Verificarea marcãrii realizate trebuie efectuatã de fiecare datã, procentul
de moleculã marcatã trebuind sã fie peste 90% pentru a permite utilizarea.
99m
Tc-tetrofosmin (Mioview)
Primii doi trasori techneþiaþi ai perfuziei miocardice, 99mTc MIBI ºi teboroximul
prezentau dezavantajul unei preparãri laborioase, cu incubãri în bain-marie
la fierbere. Pentru eliminarea acestui inconvenient, a fost dezvoltat un alt
39
compus, derivat fosfinic, 99mTc Tetrofosmin (denumirea comercialã Mioview,

produs de firma Amersham). Tetrofosminul este 1,2-bisbis(2-etoxietil) fosfi-
noetan.
Mod de producere
99m
Tc-tetrofosmin se preparã cu ajutorul unui kit MYOVIEW, AMERSHAM.
Marcarea sa cu 99mTc se reduce la simpla amestecare dintre produsul
liofilizat ºi soluþia de pertechnetat.
+
H5C2-O-H2C-H2C H2C-CH2 CH2-CH2-O-C2H5
O
P P
Tc
H5C2-O-H2C-H2C CH2-CH2-O-C2H5
Fig. II.12. Structura moleculei de 99m

Tc Tetrofosmin (246)
Kitul conþine urmãtoarele :

Tetrofosmin = 0,23 mg
Clorurã stanoasã dihidrat = 0,03 mg
Sulfosalicilat disodic = 0,32 mg
40
D-Gluconat de sodiu = 1,0 mg

Bicarbonat de sodiu = 1,8 mg.
Dupã adãugarea pertechnetatului, flaconul cu moleculã vectoare este
agitat pânã la dizolvarea completã a liofilizatului în soluþia de pertechnetat
adãugatã în flacon, urmatã de o fazã de repaus de 15 minute, la tempe-
ratura camerei.
Molecula marcatã se conservã la 2-8ºC ºi poate fi utilizatã într-un interval
de 8 ore din momentul realizãrii. Urmãtoarele condiþii trebuie respectate :
soluþia de pertechnetat de sodiu utilizatã pentru marcare trebuie sã
conþinã o concentraþie în aluminiu sub valoarea de 5%;
volumul soluþiei diluate de pertechnetat de sodiu adãugatã în flacon
trebuie sã fie cuprinsã între 4 ºi 8 ml;
radioactivitatea soluþiei diluate de pertechnetat de sodiu nu trebuie sã
depãºeascã 1,1 GBq, la adãugarea în flacon;
pH-ul preparatului injectabil trebuie sã fie cuprins între 7,5 ºi 9.
99m
Tc Teboroxim
Este un compus lipofil neutru, un complex hepta coordinat, în care 99mTc
este legat cu 6 atomi de azot, care provin din trei grupãri dioximã. A ºaptea
legãturã coordinativã este realizatã cu un atom de clor, axial. Structura
molecularã este prezentatã în fig.II.13. 99mTc teboroxim este un radiofar-
maceutic de perfuzie miocardicã, cu eliminare rapidã de la nivelul miocar-
dului, motiv pentru care nu este utilizat în mod frecvent.

Tc Teboroxim (246)
41
II.1.4. 99mTc-serum albuminã umanã

(engl. 99mTc-human serum albumin, abrev. HSA,
denumire comercialã)

Serum albumina umanã este comercializatã sub formã de kituri Amersham.
Acestea conþin HSA ºi un agent reducãtor, de exemplu Sn2+ (sub formã de
clorurã stanoasã). Deoarece pertechnetatul se combinã într-o mãsurã foarte
micã cu serum albumina, se adaugã acest agent reducãtor, cu rolul de a
reduce techneþiul de la valenþa (VII) la valenþa (V) sau (IV), facilitând, astfel,
marcarea. În aceste condiþii reacþia de marcare a serum albuminei cu 99mTc
redus este rapidã, atingând un randament de marcare de peste 95%.
Mod de producere
Marcarea se face prin adãugarea 99mTcO4- peste pulberea liofilizatã din
flacon. Înainte de marcare cu 99mTc, kitul trebuie încãlzit la temperatura
camerei. Randamentul de marcare trebuie sã fie mai mare de 90% pentru
a permite utilizarea moleculei radiomarcate. pH-ul 99mTc HSA obþinut este
de 2,5 3,3. Kiturile trebuie stocate între 2 ºi 8oC atât înainte cât ºi dupã
radiomarcare. Molecula marcatã poate fi folositã timp de 6 ore de la
radiomarcare. Înainte de administrare flaconul trebuie agitat uºor. Starea
de oxidare a 99mTc în 99mTc HSA se presupune a fi 5+.
99m
Tc HSA este folosit pentru imagini blood pool, pentru tehnici first pass
ºi gated ºi în scintigrafia pulmonarã (macroagregate sau microsfere de
serumalbuminã marcate cu 99mTc).
II.1.5. Macroagregate ºi microsfere radiomarcate
O serie de particule radioactive sau marcate cu anumiþi radioizotopi, cu dimen-

siuni variind între câþiva micrometri ºi câteva zecimi de micrometru, pot fi
folosite în explorãrile scintigrafice pentru diverse investigaþii, cum ar fi funcþia
de epurare mucociliarã a arborelui bronºic, circulaþia venoasã a membrelor
inferioare ºi în special presiunea sanguinã pulmonarã (tabelul II.8).
Macroagregatele sunt obþinute prin denaturarea unei soluþii de serumal-
buminã umanã conþinând clorurã sau tartrat stanos. Denaturarea este
provocatã de o încãlzire la 80°C sub agitare permanentã în atmosferã de
azot, pH-ul fiind stabilizat la 5, printr-un sistem acetat. În anumite tehnici
încãlzirea se face în douã etape, ce-a de-a doua etapã servind la reducerea
distribuþiei dimensiunilor ºi fragilizarea particulelor.
42
Tabel II.8. Radiotrasori de mici dimensiuni utilizaþi

Dimensiunea
Coloid Indicaþii de investigare
particulei (nm)
198
Au 5 ficat, ganglioni limfatici
coloizi cu 111In 1000 ficat, ganglioni limfatici
sulfocoloizi cu 99mTc 600 Ficat
plãmân (studiul perfuziei
macroagregate cu 99mTc 800
sanguine pulmonare)
coloizi cu 99mTc (Sn) 90 ficat, ganglioni limfatici
microsfere cu 99mTc 70 ficat, ganglioni limfatici
coloizi cu 99mTc-Re 45 ficat, ganglioni limfatici
anticorp murin 99mTc-IgG2A 10 Antigeni
99m
Tc-fitat <5 ficat, ganglioni limfatici
Microsferele de serumalbuminã umanã sunt obþinute prin emulsionarea

unui volum redus dintr-o soluþie apoasã de serumalbuminã într-un volum
mare de ulei vegetal. Emulsia este apoi încãlzitã la peste 100°C pentru
evaporarea apei conþinute în microsfere ºi pentru a le întãri. Lavajul cu un
solvent organic ca eterul permite eliminarea uleiului. Odatã uscate, micro-
sferele sunt separate în mai multe categorii, iar cele destinate marcãrii cu
99m
Tc sunt tratate cu o soluþie de clorurã stanoasã. Microsferele sunt de
obicei rigide ºi necompresibile.
Metode de marcare
Clorura stanoasã fiind inclusã în prealabil în particule ºi adãugându-se un
surfactant, se introduce o activitate de pertechnetat de sodiu radioactiv
rece în flaconul cu particule liofilizate în atmosferã de azot. O simplã agitare
a flaconului asigurã un marcaj instantaneu cu un randament excelent. MAA
(macroagregatele) sau MSA (microsferele) pot fi marcate cu mai mulþi
radioizotopi: 131I, 113mIn, 68Ga, 87mSr, 51Cr, 198Au, 111Ag, 203Hg, 82Br ºi 11C.
99m
Tc macroagregate de albuminã
(99mTc-Macroaggregated Albumin, MAA, denumire comercialã MAASOL)
99m
Tc MAA este radiofarmaceuticul de ales pentru scintigrafia pulmonarã de
perfuzie; poate fi utilizat ºi pentru explorarea radioizotopicã venoasã, în
tromboza venoasã de la nivelul membrelor inferioare.
Mod de producere
Macroagregatele de albuminã (MAA) se preparã prin încãlzirea unui ames-
tec de HSA ºi clorurã stanoasã sau tartrat în tampon acetat (pH 5) la
43
80-90°C, timp de circa 30 minute. Particulele sunt apoi spãlate cu soluþie

salinã pentru a îndepãrta orice urmã de ioni stanoºi liberi ºi sunt resus-
pendate în soluþie salinã. Suspensia este divizatã pentru a fi ulterior fur-
nizatã sub formã de kituri.
Kiturile comerciale, în formã liofilizatã, conþin particulele de MAA, clorurã
stanoasã dihidrat sau tartrat ºi HCl sau NaOH, adãugate pentru ajustarea
pH-ului. La acestea, unele firme mai adaugã substanþe inactive, cum ar fi
acetat de sodiu, HSA, acid succinic ºi lactozã pentru facilitarea dispersiei
particulelor în timpul reconstituirii cu pertecnetat. Numãrul particulelor variazã
de la un milion la 12 milioane de particule per miligram de albuminã agre-
gatã. Forma particulelor este neregulatã iar mãrimea variazã între 10 ºi 90
mm, limita maximã fiind de 150 mm. In general, kiturile se pãstreazã la
temperaturi între 2o þi 8ºC înainte de marcare.
Prepararea 99mTc MAA presupune încãlzirea moleculei la temperatura
camerei, urmatã de adãugarea 99mTcO4-, ºi, uneori, pentru ca marcarea sã
fie optimã, un interval de timp de aºteptare de circa 2 15 minute pânã în
momentul utilizãrii. Randamentul marcãrii este, de obicei, peste 90%. Mole-
cula marcatã poate fi utilizatã timp de 6-8 ore ºi trebuie pãstratã între 2° ºi
8°C pânã la utilizare.
Înainte de a extrage o dozã pentru un pacient din flaconul cu 99mTc MAA,
flaconul trebuie agitat uºor, pentru omogenizarea soluþiei, evitând astfel
formarea de conglomerate de particule. În acelaºi scop, ºi seringa cu doza
de administrat trebuie agitatã uºor înainte de administrarea i.v. a radiofar-
maceuticului.
II.1.6. 99m
Tc sulfocoloid (99mTc SC)
Mod de producere
Principiul de bazã al preparãrii 99mTc SC constã în adãugarea unui acid la
un amestec de 99mTcO4- ºi sodiu tiosulfat ºi, ulterior, în încãlzirea amestecului
rezultat la 95 - 100oC, în baie de apã, timp de 5-10 minute. pH-ul soluþiei
este ajustat la 7, folosind un tampon adecvat. Randamentul de marcare
este, de obicei, mai mare de 99%.
Kitul poate fi folosit, pentru marcare, în medie un an de la data fabricãrii.
Dupã marcare, radiofarmaceuticul poate fi utilizat, pentru admistrare la
pacienþi, timp de 6-12 ore.
Mãrimea particulelor este între 0,1 ºi 1 mm, cu o medie de 0,3 mm, cu
variaþii în funcþie de producãtor. Prezenþa ionilor de aluminiu sau a oricãrui
alt ion polivalent interferã cu particulele coloidale prin floculare, îndeosebi
în prezenþa tamponului fosfat. Problema poate fi rezolvatã prin adãugarea
de EDTA la prepararea moleculei marcate, ceea ce unii producãtori fac.
EDTA formeazã un complex cu Al 3, prevenind, astfel, flocularea 99mTc SC.
44
Ionii de Al3 pot exista în eluatul de 99mTc; când însã concentraþia lor depã-
ºeºte 10 mg/ml, eluatul nu trebuie folosit. Altfel, agregarea particulelor,
deci flocularea, va determina oprirea particulelor cu dimensiuni mai mari în
capilarele pulmonare.
Procesul de formare a 99m

Tc SC implicã douã etape:
1) În prima etapã, acidul reacþioneazã cu sodiu tiosulfat în prezenþa
99m
TcO4- ºi formeazã 99mTc 2S7, cum se observã în ecuaþia:
2Na99mTc04 + 7Na2S 2O3 + 2HCl = 99m
Tc2S7 + 7Na2SO4 + H2O + 2NaCl
2) În a doua etapã, sulful coloidal este precipitat, conform ecuaþiei:
Na2S 2O3 + 2HCl = H2 SO3 + S + 2NaCl
Se observã cã în timpul preparãrii moleculei marcate, alãturi de 99mTc SC

se formeazã, secundar ºi mai lent, ºi sulf coloidal. Cantitatea de sulf coloidal
este cu atât mai mare cu cât numãrul atomilor de 99mTc ºi de 99Tc adãugaþi
moleculei vectoare este mai mare, ceea ce se întâmplã dacã pentru mar-
care se foloseºte pertechnetat eluat dintr-un generator care nu a fost eluat
de mult timp. Sulful coloidal poate fi dizolvat prin încãlzire în soluþie uºor
alcalinã.
Starea de oxidare a 99mTc în 99mTc 2S7 este de 7+ ºi nu existã riscul
reducerii.
99m
Tc SC este folosit în scintigrafia hepato-biliarã ºi pentru vizualizarea
scintigraficã a mãduvei osoase. Mai poate fi folosit pentru evaluarea sânge-
rãrilor gastrointestinale ºi în studiul de tranzitului gastric.
Particulele cu diametrul mai mic de 1 mm, obþinute prin filtrarea suspen-
siei de 99mTc SC preparatã aºa cum s-a descris anterior printr-un filtru de
0,1-0,2 mm pot fi utilizate în limfoscintigrafie.
II.1.7. 99mTc-DTPA (acidul dietilen-triaminopentaacetic)

99m
Tc pentetate
Acidul dietilen-triaminopentaacetic marcat cu 99mTc (99mTc-DTPA) este utilizat
în mãsurarea ratei de filtrare glomerulare (RFG) prin nefrogramã.
Acesta rãspunde într-o mãsurã satisfãcãtoare criteriilor Smith pentru
trasori ai filtrãrii glomerulare (sã fie filtraþi liber, sã nu prezinte legãturi cu
proteine plasmatice, sã aibã o eliminare exclusiv prin glomeruli, sã nu fie
metabolizaþi la nivelul tubulilor, sã nu fie reabsorbiþi, sã nu prezinte toxicitate
sau efecte fiziologice, sã nu prezinte eliminare extrarenalã) (68).
45
Fig.II.14. Structura chimicã a acidului dietilen-triamino-pentaacetic

(DTPA) (68)
Mod de producere
Kitul (în cazul unui kit de la firma IZOTOP, existând ºi alte firme producã-
toare) conþine urmãtoarele :
DTPA = 9,0 mg (agent de chelare al 99mTc), liofilizat, în atmosferã de azot
Excipienþi:
clorurã stanoasã dihidrat = 0,6 mg (agent de reducere al 99mTc)
acid ascorbic = 0,5 mg (stabilizator)
NaCl 0,9% = 20,0 mg
Marcarea se efectueazã prin adãugarea de 99mTcO4- ºi agitare. Complexul
format este stabil cel puþin ºase ore. Cuantificarea gradului de legare la
proteinele plasmatice este indispensabilã pentru calcularea corectã a ratei
de filtrare glomerularã. Randamentul de marcare trebuie sã fie mai mare
de 95%, pentru a face posibilã utilizarea moleculei marcate. Temperatura
de stocare este de 15 - 30° atât înainte cât ºi dupã marcare. Starea de
oxidare a techneþiului în complexul format este de 4+.
II.1.8. 99m
Tc-DMSA (acidul dimercapto-succinic)

DMSA este un amestec de 3 stereoizomeri, concentraþia acestora în kiturile
de marcare fiind unul din factorI care poate perturba reproductibilitatea
explorãrilor. Având o fixare corticalã stabilã, acidul dimercaptosuccinic
marcat cu 99mTc (99mTc-DMSA) este utilizat în studiul parenchimului renal
funcþional.
Fig.II.15. Acidul dimercaptosuccinic (DMSA) (11)

46
Mod de producere
Kitul de DMSA, furnizat de firma AMERSHAM, conþine, în formã liofilizatã:
90% mezoizomer
10% d,l- izomer
clorurã stanoasã dihidrat.
Marcarea este realizatã prin adãugarea de 99mTcO4- ºi incubare 10 minute
la temperatura camerei. Randamentul de marcare trebuie sã fie mai mare
de 95% pentru a permite utilizarea radiofarmaceuticului. Fiind fotosensibil
kitul trebuie stocat la întuneric, la temperatura de 15 30°C. Ca urmare a
faptului cã este oxidabil, complexul DMSA techneþiat trebuie utilizat într-un
interval de 30 de minute de la preparare (246).
În relaþie cu pH-ul la care se realizeazã prepararea, molecula marcatã
rezultatã are utilizãri diferite, starea de oxidare a techneþiului fiind diferitã.
Astfel, dacã 99mTc DMSA este preparat la un pH acid, starea de oxidare a
techneþiului este 3+ ºi molecula marcatã este utilizatã pentru imagistica
corticalei renale (scintigramã renalã). Dacã 99mTc DMSA este preparat la un
pH alcalin, starea de oxidare a techneþiului este 5+. Techneþiul pentavalent
este coordinat de 4 tiolaþi de la douã molecule de DMSA ºi un grup apical
oxo, complexul având formula: [TcO(DMSA) 2]-1.
99m
Tc5+DMSA sau 99mTc(V)DMSA este folosit în detecþia cancerului me-
dular tiroidian.
II.1.9. 99m
Tc-MAG3 (Mercapto-acetilglicil-glicil-glicina)

Mercapto-acetilglicil-glicil-glicina marcatã cu 99mTc (99mTc-MAG3) este un
radiotrasor al cãrui clearance permite determinarea debitului sanguin renal,
alãturi de acidul paraaminohipuric ºi acidul ortoiodohipuric.
Structural, prezintã un miez de Tc = ON3S cu un grup carboxil la al
treilea atom de azot. 99mTc are numãr de coordinare 5, complexul având
sarcinã electricã -1. Prin ionizarea grupului carboxil la pH fiziologic, com-
plexul radiotrasor devine dianionic (sarcinã -2).
Mod de producere
Kitul de MAG3 de la firma Mallinckrodt conþine:
betiatidã N-N-N- benzoil tio acetil glicil glicinã (MAG3)
clorurã stanoasã dihidrat
sodium tartrat dihidrat
lactozã monohidrat
atmosferã de argon.
47

Tc MAG3 (246)
Marcarea cu techneþiu se realizeazã plecând de la precursorul S-benzoil

MAG3. Pertechnetatul este redus într-o primã etapã ºi complexat cu gluco-
nat sau tartrat. Plecând de la acest prim complex, în etapa a doua se
realizeazã o transchelare cu S-benzoil MAG3 (prin eliberarea grupãrI ben-
zoil MAG3 poate complexa techneþiul redus). Se formeazã 99mTc-mertiatida
(disodiu N-N-N-mercaptoacetil glicil- glicil glicinat-O-2-N,N,N,S oxotechne-
tat, adicã MAG3.
Practic, marcarea se realizeazã prin adãugarea de pertechnetat, urmatã
de introducerea de aer filtrat ºi încãlzire la 100oC, în baie de apã, timp de
10 minute, apoi rãcire timp de 15 minute. Aerul trebuie introdus pentru
oxidarea excesului de Sn2+.
pH-ul complexului format este 5-6. Randamentul de marcare trebuie sã
fie mai mare de 90%. Molecula marcatã poate fi utilizatã timp de 6 ore dupã
marcare. Temperatura de stocare este de 15-30oC atât înainte cât ºi dupã
radiomarcare. MAG3 este fotosensibil ºi din acest motiv flaconul cu radio-
farmaceutic trebuie protejat de luminã pânã în momentul folosirii.
II.1.10. 99m
Tc Glucoheptonat (99mTc GH) Gluceptat
Tc Glucoheptonat sau Gluceptat este o moleculã formatã dintr-un lanþ de
99m
7 atomi de carbon, uniþi prin legãturi covalente simple. Are o configuraþie

similarã cu glucoza sau alte zaharuri. Este excretatã prin urinã fãrã nici o
modificare.
Mod de producere
Molecula marcatã se obþine prin adãugarea pertechnetatului în flaconul cu
molecuã vectoare liofilizatã, în prezenþa ionilor stanoºi. Radiofarmaceuticul
este solubil în apã ºi stabil la pH fiziologic.
48
Dupã administrare i.v. 99mTc gluceptat se leagã puþin de proteinele plas-

matice ºi se echilibreazã repede cu spaþiul extracelular. Se eliminã renal
atât prin filtrare cât ºi prin secreþie tubularã, dar filtrarea glomerularã este
mecanismul cel mai important. Eliminarea este mai rapidã decât eliminarea
99m
Tc DTPA: la o orã rãmâne doar 5-10% 99mTc Gluceptat în sânge, spre
deosebire de mai mult de 10% în cazul 99mTc DTPA. Acest fapt permite
utilizarea 99mTc Gluceptatului pentru studiul funcþiei de eliminare renalã.

Tc Gluceptat (11)
II.1.11. 99mTc-HMPAO (hexametil-propilenaminoxima)

Ceretec®

99m
Tc-D,L-hexametil-propilenaminoxima (99mTc-HMPAO, numit ºi exameta-
zinã) este un complex lipofil care poate traversa bariera hematoencefalicã,
fiind utilizat pentru evaluarea debitului cerebral. Complexul este instabil ºi
se degradeazã spre o formã hidrofilã în soluþia de preparare, cauza degra-
dãrii fiind radioliza. De aceea, 99mTc-HMPAO trebuie administrat în primele
30 de minute dupã preparare. În sânge 99mTc-HMPAO se descompune încã
ºi mai repede decât în soluþia apoasã de preparare. Ligandul non-techneþiat
nu traverseazã BHE.
Mod de producere
Kiturile de HMPAO sunt disponibile de la firma Amersham sub denumirea
comercialã Ceretec.
Kitul este format dintr-un amestec liofilizat de exametazinã (d,l-HMPAO
pur) ºi clorurã stanoasã. Radiofarmaceuticul se preparã prin adãugarea de
49
99m
TcO4- la kit. Utilizarea moleculei marcate este condiþionatã de un randa-
ment de marcare de minim 80%. Pertechnetatul utilizat trebuie sã fi fost
eluat cu mai puþin de ore anterior utilizãrii pentru marcare, dintr-un generator
care sã nu fi fost eluat în ultimile 24 de ore. Intervalul de utilizare este de
maxim 30 minute dupã radiomarcare. Instabilitatea 99mTc HMPAO este în
relaþie cu trei factori:
pH-ul mare (9 9,8) dupã reconstituire
prezenþa unor intermediari în relaþie cu radioliza, cum ar fi radicalii
liberi OH
excesul de ioni stanoºi.
Fig. II.18. Structura 99mTc-HMPAO (11)
I.1.12. 99mTc-ECD
(engl.Technetium-99m Bicisate
Technetium-99m L,L-Ethyl Cysteinate Dimer (L,L-ECD)
Neurolite®)

99m
Tc-L,L-etilcisteinatul (99mTc-ECD) este un agent de chelare pentru 99mTc(V),
stabil, cu greutate molecularã micã, neutru, lipofil, compus diesteric care
poate traversa BHE. Dimerul etilcisteinat (ECD) existã sub forma a doi
stereoizomeri: izomerul L,L-ECD ºi izomerul D,D-ECD.
Ambii izomeri difuzeazã în creier, traversând BHE, dar doar L,L-ECD
este metabolizat printr-un proces enzimatic într-o specie polarã care este
reþinutã de creierul uman. De aceea, doar L,L-ECD este folosit ca moleculã
vectoare, pentru cuplarea cu 99mTc.
50
Fig.II.19. Structura 99m

Tc-ECD (246)
Mod de producere
Kitul de 99mTc-ECD este furnizat de firma Bristol-Myers Squibb sub denumi-

rea comercialã Neurolite. El include douã recipiente: recipientul A conþine
un amestec liofilizat de L,L-ECD.2HCL, dihidrat de clorourã stanoasã,
edetat de sodiu, manitol în atmosferã de azot. Recipientul B conþine tampon
fosfat, pH 7,5.
Etapele de preparare sunt urmãtoarele:
Se adaugã 2 ml de 99mTc-pertecnetat la tamponul fosfat (recipientul B).
Se adaugã 3 ml de ser fiziologic în recipientul A (care este fotosen-
sibil) ºi se amestecã câteva secunde ;
Se îndepãrteazã 1 ml de neurolite (recipientul A), se adaugã la
recipientul cu tampon fosfat ºi se amestecã câteva secunde ;
Se lasã în repaus 30 min la temperatura camerei, înainte de utilizare.
Soluþia preparatã este limpede, incolorã ºi fãrã particule în suspensie. În
orice altã situaþie ea nu trebuie utilizatã.
Puritatea minimã acceptabilã pentru utilizare este de 90%.
Perioada de utilizare maximã a moleculei marcate este 6 ore.
II.1.13. 99m
Tc Derivaþi IDA (acid iminodiacetic)
Primul derivat de acid iminodiacetic (IDA) utilizat în medicina nuclearã a fost

HIDA (2,6 dimethylphenylcarbamoylmethyl iminodiacetic acid sau lidofenin.
De atunci numeroºi alþi derivaþi IDA au fost dezvoltaþi pentru colecistoscin-
tigrafie: 2,6 dietil sau etilfenin DIDA, paraizopropil sau iprofenin PIPIDA,
parabutil sau butilfenin BIDA, diizopropil sau disofenin DISIDA (Hepa-
tolite, CIS-US) ºi bromotrimetil sau mebrofenin (Cholotec, Bracco Diag-
nostics), ultimii doi fiind derivaþii mai utilizaþi în prezent.
51
Fig. II.20. Structura generalã ºi particularã a unor derivaþi IDA (246)
Mod de producere
Kiturile conþin, de obicei, derivatul IDA ºi agentul reducãtor (de exemplu

clorurã stanoasã). Marcarea se realizeazã simplu, prin adãugarea 99mTcO4-
în flaconul cu moleculã vectoare liofilizatã ºi amestecare. Randamentul
captãrii este, de obicei, mai mare de 95% (valoarea minim acceptabilã
pentru a permite utilizarea radiofarmaceuticului).
DISIDA poate fi utilizat timp de 6 ore din momentul marcãrii, în timp ce
Mebrofeninul se poate utiliza 18 ore. Ambele molecule trebuie pãstrate la
temperaturi între 15 ºi 30oC atât înainte cât ºi dupã radiomarcare.
II.1.14. 99m
Tc Technegaz

Este un aerosol radiomarcat folosit în scintigrafia pulmonarã de ventilaþie.
Cu privire la structura sa, existã douã teorii:
1. 99mTc Technegaz ar fi compus din atomi de 99mTc ataºaþi la molecule
de 60-70 atomi de carbon.
52
2. O altã teorie presupune cã, într-un prim stadiu, sunt produºi, prin
evaporare, aerosoli salini, dupã care, într-un al doilea stadiu, se
vaporizeazã carbonul, care se adunã pe particulele saline din aerosoli,
care acþioneazã ca niºte centri de aglomerare.
Mod de producere
Radiofarmaceuticul este produs prin evaporarea 99mTc eluat în 0,1 0,3 ml
ser fiziologic, la 1500°C, ulterior fiind încãlzit la 2500°C, în atmosferã de
argon. Prepararea se realizeazã într-un generator Technegaz, furnizat de
firma producãtoare. Mãrimea particulelor este de 5 150 nm.
Acest radiofarmaceutic este folosit în Europa ºi Australia dar nu este
aprobat în America.
II.2. Iodul radioactiv ºi compuºi iodaþi
II.2.1. Radioizotopii iodului
Dintre toþi radioiziotopii iodului, doar trei prezintã caracteristici care sã

permitã utilizarea lor în medicina nuclearã, aºa cum se poate observa din
tabelul urmãtor.
Tabel. II.9. Caracteristicile fizice ale radionuclizilor iodului utilizaþi

Emisie g
Radioelement T1/2 Aplicaþii
(keV)
Iod 131 8,02 zile 637 Diagnostic ºi terapie (in vivo)

Iod 125 60 zile 35 Marcarea unor molecule utilizate
in vitro, în dozãri RIA
Iod 123 13,3 ore 159 Diagnostic (in vivo)
Iodul 131
Izotopul 131 al iodului are simbolul 131I, un timp de înjumãtãþire T1/2 de 8,02
zile ºi emisii principale g de 364 keV ºi b - de 606 keV. Reacþia de formare
este urmãtoarea:
53
Fig. II.21. Reacþiile de obþinere a iodului 131
Iodul 131 este primul radionuclid utilizat in vivo, cu el începând în anul

1938 istoria medicinii nucleare. În prezent el rãmâne un emiþãtor b- de
elecþie în terapie, folosit în tratamentul hipertiroidiilor ºi al cancerelor dife-
renþiate tiroidiene. Acest izotop poate, deasemeni, marca o serie de mole-
cule vectoare de interes diagnostic sau terapeutic.
Fig. II.22. Schema de dezintegrare a 131I (68)
Alegerea þintei - condiþii de iradiere

Iodul 131 este obþinut prin iradierea telurului natural sub formã de metal
sau sub formã de oxid (TeO2). Fiecare din izotopii telurului dã naºtere prin
reacþie (n, g) la nuclizi ai Te, Sb ºi I, dintre care numai izotopii iodului ridicã
probleme tehnice, neputând fi eliminaþi prin distilare (prezenþa lor contribuie
la diminuarea activitãþii specifice a 131I).
54
Formarea iodului 131

Activitatea iodului 131 format per gram de telur natural este datã de relaþia:
A( Bq / g ) =
0,602fsa
M
(1 - e - 0,693 t / T1 / 2
)
unde:
f = fluxul de neutroni (f 1013 n.cm-2.s-1)
s = secþiunea eficace de activare (s = 0,22 barn)
a = abundenþã izotopicã (a = 34,4%)
M = masa atomicã a telurului (M » 130)
t = timp de iradiere în zile
T 1/2 = perioada fizicã a iodului 131 (T1/2 = 8,02 zile)
La o radioactivitate de 37 GBq de iod 131 corespunde o masã de iod
calculabilã din relaþia:
Nm AMT1 / 2
A = lN = l unde m = , deci m = 8,10-6 g
M N ´ 0,693
Tratamentul þintei
Oxidul de telur (þinta) este dizolvat în mediu bazic, iodul este oxidat la
gradul 0 (I2) prin apã oxigenatã în mediu sulfuric în prezenþa molibdatului de
sodiu. Iodul, distilat ºi transportat de un curent de azot de mare puritate,
este introdus într-o soluþie tampon (carbonat-bicarbonat de sodiu) la pH = 10,
sau într- o soluþie de sodã. O alternativã o constituie plasarea þintei direct
într-un cuptor ºi recuperarea iodului format prin încãlzire la 650-700°C cu
antrenarea printr-un curent de oxigen ºi captarea iodului într-o soluþie de sodã.
Mai multe variante ale acestor metode de distilare pe cale umedã sau
uscatã au fost dezvoltate. Avantajul distilãrii pe cale uscatã este generarea
de cantitãþi reduse de deºeuri radioactive ºi obþinerea iodului 131 de cea
mai mare puritate; dar utilizarea acestei metode necesitã un echipament cu
cuarþ. Metoda de distilare pe cale umedã nu necesitã decât un echipament
ieftin, dar genereazã mari cantitãþi de deºeuri radioactive ºi numeroºi reactivi
care pot influenþa calitatea finalã a iodului ºi activitatea sa specificã (11,68).
Metode de radiohalogenare
Efectul steric al hidrogenului care substituie un atom de halogen dintr-o
moleculã activã nu modificã de manierã sensibilã comportamentul biologic
al acesteia. Dimpotrivã, consistenþa halogenului este mult mai importantã,
fluorul fiind echivalent cu un situs hidrofil, în timp ce iodul este asimilabil
unui situs hidrofob. Acest efect nu este totuºi determinant decât pentru
molecule marcate mici, cum ar fi analogii neuromediatorilor sau substraturile
metabolizabile. În cazul moleculelor se poate admite fãrã excepþii cã efectul
55
steric ºi consistenþa halogenilor nu modificã transformãrile lor biologice cu

condiþia ca concentraþia în iod sã fie limitatã.
Tabel II.10. Caracteristici fizice ale câtorva radioizotopi ai halogenilor (68)

Dezintegrare E Emisie g keV Moduri de producþie ºi
Radionuclid T1/2
(keV, %) (% I) aplicaþii
18 18
F 1,83 h b+ (635, 97) - O (p, n) 18F
38 37
Cl 37,3 min b- (4910) 1600 (38) Cl (4He, 3p) 38S (b-) 38Cl
75 74
Br 1,63 h b+ (1740, 75,5) 286 (92) Se (d, n) 75Br
74
CE (24,5) 141 (7) Se (p, g) 75Br
121 120
I 2,1 h b+ (1200, -) 213 (86) Te (n, g) 121Te
121
Te (b+) 121I
122 127
I 3,5 min b+ 511 (130) I (p, 6n) 122Xe (b+) 122I
CE 564 (-)
123 127
I 13,2 h CE 159 (83) I (p, 5n) 123Xe (b+) 123I
Diagnostic
124 124
I 4,2 zile b+ (1530, 11) 511 (50) Te (p, n) 124I
b+ (2130, 11) 603 (62) -
125 127
I 60 zile CE 35 (7) I (p, 3n) 125Xe (b+) 125I
Diagnostic in vitro
131 130
I 8 zile b- (606, 90) 364 (82) Te (n, g) 131mTe (b-) 131I
284 (6) Diagnostic, terapie
132 132
I 2,3 h b- (2140, 18) 668 (99) Te (b-) 132I
1185, 19, ... 773 (76) -
211 209
At 7,2 h a (7448, 58) 687 (0,24) Bi (a, 2n) 211At
a (58868, 42) Terapie
În general, metodele de marcare utilizate în cazul iodului sunt folosibile ºi

pentru brom, astatin ºi (cu rezerve) pentru fluor. Stabilitatea in vivo a macro-
moleculelor marcate cu iod trebuie sã fie foarte ridicatã, cel puþin pe durata
examenului. Iodul trebuie sã fie fixat pe un carbon sp2 sau sp3 situat în b
faþã de o legãturã C-O, structurã cunoscutã pentru stabilitatea ei in vivo.
Iodarea poate fi realizatã cu sau fãrã agent facilitant al radiomarcãrii.
Marcajul fãrã un astfel de facilitant poate furniza un produs marcat de înaltã
activitate specificã. Douã tehnici de marcare pot fi întrebuinþate: iodarea
directã a unei macromolecule sau calea indirectã, ce implicã o grupare
prosteticã (68).
Iodarea directã a macromoleculelor

Procedeu extrem de util, iodarea directã a unei proteine sau a unui peptid
poate fi realizatã prin substituþie electrofilã a I(0) sau I(+1) pe un nucleu
tirozilat sau histidilat. Introducerea atomului de iod în macromoleculã nu
modificã sensibil comportamentul sãu biologic, cu condiþia ca raportul
numãr moli iod / numãr moli substrat sã fie de ordinul unitãþii. Aceastã
56
tehnicã de marcare cu iod a fost aplicatã la numeroase macromolecule bio-

logice: proteine plasmatice (albuminã, fibrinogen), hormoni proteici (insulinã),
anticorpi ºi antigeni, peptide ºi polipeptide.
Iodul radioactiv fiind în general livrat sub formã de iodurã de sodiu, va
trebui oxidat înainte de reacþia de marcare, cu ajutorul oxidanþilor clasici.
Iodarea cu iod cu grad de oxidare 0 (I 2)

Iodul molecular radioactiv poate fi obþinut prin schimb I2/*I- sau prin oxidarea
ionilor ioduraþi (cu Fe 3+, H2O 2, IO3-, CrO4H- ). Dar acest reactiv prezintã ºi
numeroase inconveniente, în particular faptul cã iodarea se asociazã de o
pierdere de 50% din radioactivitate; în plus, iodul molecular fiind foarte
volatil, toate operaþiile de marcare trebuiesc realizate într-o incintã cu
mãnuºi blindate, la presiune negativã ºi dotatã cu un sistem de filtrare.
Iodarea cu iod cu grad de oxidare +1

Acest grad de oxidare poate fi obþinut fie plecând de la clorura de iod *ICl,
fie prin oxidarea ionilor *I-. Clorura de iod *ICl: reactivul marcat este generat
uºor prin reacþie de schimb ICl/*I-, care constituie în realitate o oxidare a ionilor
radioactivi prin iodul rece. Dupã condiþiile de marcare ale proteinei (solvent,
pH), reactivul implicat în cursul iodãrii este una din speciile urmãtoare:
ICl « IO- « IOH « IOH2+
Aceastã tehnicã permite evitarea pierderii de 50% din radioactivitate ºi
diminueazã problemele legate de radioprotecþie.
Oxidarea iodurilor cu grad de oxidare +1

Cloramina T: marcajul cu cloraminã T este tehnica cea mai utilizatã. În me-
diu apos, cloramina T elibereazã HOCl, care este de fapt specia oxidantã.
Aceasta reacþioneazã cu iodul radioactiv prezent în mediu pentru a forma
H 2OI+ în echilibru cu HOI ºi IO-. Cloramina T nu poate fi utilizatã în toate
cazurile; condiþiile de oxidare sunt drastice ºi provoacã un mare numãr de
reacþii parazite, printre care reacþii de clorurare, oxidare a tiolilor ºi a
grupãrilor tioeter, clivajul grupãrilor triptofanil ale peptidelor. Acest probleme
pot fi însã rezolvate utilizând cloramina T în concentraþie slabã; în aceste
condiþii reacþia este mai lentã dar produºii radiomarcaþi sunt de mai bunã
calitate (68).
Iodoperlele (Iodobeads)
Este vorba de o altã formã de condiþionare a cloraminei T, care este legatã
în acest caz de un suport solid. Reacþia are loc la temperatura ambiantã, cu
un randament de marcare de 95%. Aceastã tehnicã este utilizatã pentru
marcarea cantitãþilor mici de proteine sau peptide; agentul oxidant, adsorbit
57
la suprafaþa unor mici sfere de polistiren, poate fi eliminat uºor la sfârºitul

reacþiei prin simplã filtrare. Perlele pot fi conservate la +4°C la adãpost de
luminã, pe o perioadã de pânã la 6 luni.
Iodogenul
1,3,4,6-tetracloro-3a,6a-difenilglicolurilul sau Iodogenul este un agent oxi-
dant asemãnãtor cu cloramina T, dar care are 4 situsuri active. Dacã
randamentul de marcare este uneori ceva mai slab decât în cazul cloraminei
T, condiþiile de operare sunt mai uºoare ºi conservã mai bine moleculele
marcate. Iodogenul, insolubil în apã, poate fi depus sub forma unui film
subþire care acoperã pereþii flaconului cu iod radioactiv. Aceastã tehnicã
limiteazã contactul dintre moleculele de marcat ºi agentul oxidant, ºi permite
pãstrarea integritãþii macromoleculelor.
Randamentul marcãrii proteinelor ºi reacþia de oxidare

Anticorpii monoclonali marcaþi cu iod 123 permit vizualizarea scintigraficã a
proceselor patologice tumorale. Marcarea acestor macromolecule ºi a
fragmentelor lor este foarte adesea realizatã prin substituþie electrofilã
asupra grupãrilor tirozil. Randamentul iodãrii depinde de oxidantul utilizat.
Metoda care utilizeazã iodogenul are randament bun ºi nu altereazã inte-
gritatea anticorpilor, în special activitatea lor imunologicã.
Iodarea moleculelor prin calea indirectã

Iodarea directã a proteinelor prezintã o serie de dezavantaje:
macromolecula este în contact cu oxidanþi adesea foarte puternici,
care pot induce reacþii de degradare;
atacul electrofil al grupãrilor amidã poate intra în competiþie cu sub-
stituþia electrofilã a iodului pe structurile aromatice. Aceastã reacþie
duce la formarea de amidã iodatã pe azot, structurã puþin stabilã,
care va suferi in vivo o deiodare prin hidrolizã;
reactivitatea proteinei poate fi insuficientã pentru un marcaj direct.
Aceste dificultãþi sunt parþial depãºite cu ajutorul unei grupãri prostetice
ce posedã un situs de iodare ce permite accesul la un derivat radioactiv
stabil in vivo ºi un situs de ancorare activ care va reacþiona pe grupele
reziduale NH2 sau SH ale polipeptidului sau proteinei.
Douã strategii de marcare pot fi luate în considerare:
Cuplarea grupãrii prostetice la macromoleculã ºi iodarea electrofilã.
Aceastã metodã nu prezintã interes decât dacã situsul de iodare
electrofilã este mai reactiv decât grupãrile tirozil ºi histidil, sau dacã
metoda creºte densitatea acestor ultime grupãri în proteinã.
Marcarea grupãrii prostetice ºi cuplarea macromoleculei þintã. Se evitã
astfel reacþiile de degradare datorate condiþiilor de iodare adesea
58
riguroase; aceastã tehnicã este totuºi afectatã de dificultãþile de

sintezã legate de perioada scurtã a anumitor izotopi.
Iodul 123
Iodul 123, un emiþãtor g pur (energie 159 keV) produs în ciclotron, are o
perioadã fizicã de 13,6 ore ºi este preferat în diagnostic graþie proprietãþilor
sale nucleare, fiind singurul radionuclid capabil sã concureze în anumite
cazuri techneþiul-99m. În acelaºi timp, acest trasor prezintã douã incon-
veniente majore:
semiviaþã scurtã care limiteazã disponibilitatea ºi distribuþia produsului
(anticorp radiomarcat) gata de utilizare,
un cost de producþie ridicat.
Atfel, utilizarea 123I pentru marcarea unor molecule, de exemplu a anticor-
pilor, a fost, în general, abandonatã în favoarea 111I sau a 131I.
Iodul 124
Acest nuclid a fost utilizat pentru marcarea anticorpilor în scopul examinelor
PET, pentru cuantificarea fixãrii tumorale.
Iodul 125
Acest nuclid a cãrui energie g este slabã (35 keV) nu este utilizat pentru
imagisticã la om, dar este folosit pentru dozãri in vitro (RIA) ºi pentru
detecþia per-operatorie. Asocierea sa cu un anticorp poate constitui o nouã
cale pentru detecþia leziunilor tumorale în cursul unei intervenþii chirurgicale.
II.2.2. N-izopropil-p(123I)IAMP

N-izopropil-p(123I)iodoamfetamina este un radiofarmaceutic hidrofob a cãrui
lipofilie îi permite o extracþie cerebralã maximã.
Fig.II.23. Structura IAMP: formula chimicã ºi un model al moleculei (11)

59
Mod de producere
123
I IAMP este preparatã prin metoda schimbului izotopic, prin încãlzirea
123
I-NaI ºi a izopropil amfetaminei la 150°C timp de 30 minute, urmatã de
extracþia în eter ºi purificarea prin spãlare cu HCl diluat. Este preparatã
folosind 123I de înaltã puritate. pH-ul 123I-IAMP este 4-6. Perioada de expirare
este de 12 ore iar temperatura de stocare este de 5-30ºC. Totuþi, deoarece
în timp pot aparea 125I ºi alþi radiocontaminanþi, este bine ca molecula
radiomarcatã 123I IAMP sã fie utilizatã cât mai repede.
123
I-IAMP este util în evaluarea accidentelor vasculare cerebrale ºi a
altor deficite neurologice ale creierului.
II.2.3. 131
I MIBG (Metaiodobenzilguanidina)

Metaiodobenzilguanidina (MIBG) este un derivat iodat al benzilguanidinelor,
care sunt produse prin asocierea grupãrii bromobenzil a bretiliului cu guani-
dina din guanetidinã. Este o moleculã aromaticã, uºor marcabilã cu izotopi
ai iodului sau ai altor halogeni ºi care posedã o analogie structuralã cu
noradrenalina. MIBG sintetizatã sub formã de sulfat este solubilã în apã ºi
are o temperaturã de fuziune de 165°C.
Fiind un analog de norepinefrinã, este utilizat pentru imagistica inervaþiei
simpatice. A fost introdus în practica medicinii nucleare în 1980 (Wielland
et al., citat de 68). Principala sa utilizare este în detecþia feocromocitomului.
Mod de producere
MIBG este radiomarcatã (cu 123I sau 131I) prin metoda schimbului izotopic
plecând de la precursorul iodat stabil. Marcarea se realizeazã prin încãlzire
uscatã în prezenþa sulfatului de amoniu (fig.II.25), ceea ce permite, în
condiþii optime, o includere a iodului radioactiv de peste 98%. Activitatea
specificã obþinutã cu aceastã metodã este slabã, dar au fost dezvoltate ºi
metode de producere a MIBG cu înaltã activitate specificã (plecând de la
meta trimetil-sililbenzil-guanidinã).
60
Tabel II.11. Radioizotopi ai halogenilor utilizaþi pentru marcarea MXBG (68)
Perioadã Emisii Imagisticã Terapie Utilizare

123
I 13,6 ore g, e Auger Da Nu om, animal, culturi
celulare
131
I 8,05 zile b, g Da Da om, animal, culturi
celulare
125
I 60 zile e, X Nu (detecþie Da om, animal, culturi
peroperatorie) celulare
124
I 4,2 zile pozitron Da Da om
211
At 7,2 zile a Nu Da culturi celulare
18
F 110min pozitron Da Nu om, culturi celulare
76
Br 16,2 ore pozitron Da Da om, animal, culturi
celulare
Fig.II.24. Radiomarcarea MIBG de joasã activitate (68)
Aceste metode de preparare prezintã interes în terapia oncologicã prin

creºterea raportului dintre activitãþile în tumorã ºi din þesutul sãnãtos.
Fig.II.25. Radiomarcarea MIBG de înaltã activitate (68)
Alte metode, mai noi, de radiomarcare urmãresc obþinerea de MIBG de

înaltã activitate specificã. Prima dintre ele este o metodã de schimb izotopic
prin catalizã cu sulfat de cupru ºi acid ascorbic în mediu foarte acid, cu un
randament de peste 95% la 30 de minute. O a doua metodã utilizeazã
iododestanilarea 3-trimetilsililbenzilguanidinei, ceea ce permite obþinerea
unei activitãþi specifice foarte ridicate (30 TBq/mM).
131
I MIBG utilizatã în clinicã conþine 3-5% iod radioactiv liber, de care
trebuie þinut cont în evaluãrile dozimetrice ºi scintigrafice.
61
Marcarea cu alþi halogeni decât iodul ºi utilizarea MXBG

Alþi halogeni au fost utilizaþi pentru marcarea MXBG, în special 18F ºi 76Br
(emiþãtori de pozitroni), ca ºi 211At (emiþãtor a). Utilizãrile MXBG în funcþie
de izotopul X sunt rezumate de tabelul II.11.
II.3. Alte radiofarmaceutice utilizate

în medicina nuclearã convenþionalã
II.3.1.Taliul 201
Taliul este un element metalic din grupa 13, cation monovalent cu numãrul
atomic 81. Izotopul 201, cu simbol 201Tl, se dezintegreazã cu un timp de
înjumãtãþire de 3,05 zile (73,5 ore), prin capturã electronicã (100%) în
mercur-201 (201Hg) stabil. Rezultã o emisie de radiaþii gamma de 167 keV
(8%, cu parcurs de 4,95 cm în þesuturi) ºi de 135 keV (2%), împreunã cu
radiaþii X cu energii cuprinse între 69 ºi 83 keV (98%; parcurs de 4,15 cm
în þesuturi), provenite din rearanjãrile electronice de pe stratul k al 201Hg.
Contaminanþii potenþiali (203Pb, 200Tl ºi 202Tl) sunt prezenþi doar ca urme.
Mod de producere
201
Tl se obþine prin dezintegrarea 201Pb, obþinut, la rândul sãu, prin bombar-
darea cu protoni având o energie de 31 MeV, în ciclotron, a unei þinte de
taliu natural.
C.E.
203 201 201
Tl(p,3n) Pb Tl
T1/2 = 9,4h
Produsul reacþiei 203Tl(p,3n) 201Pb se transformã în 201Tl, care este, ulterior,

separat de elementul de origine prin trecerea pe o coloanã cu rãºini schim-
bãtoare de ioni.
201
Tl se utilizeazã sub formã de clorurã, în soluþie sterilã ºi izotonã.
Puritatea radionuclidului trebuie sã reprezinte cel puþin 97% din activitatea
totalã pentru ca acesta sã poatã fi utilizat. Masa de trasor injectatã în cursul
unei explorãri la om este de ordinul a 10 ng, adicã a milioana parte din doza
de la care ar putea sã aparã primele semne de intoxicaþie cu metal, deci
radiotrasorul nu prezintã risc toxic.
62
II.3.2. Galiul 67
Abrev.: 67Ga, Denumire comercialã: Neoscan® (Amersham)
Galiul este un metal post-tranziþional din grupa III în tabelul periodic. Are,
deci, 3 electroni de valenþã (starea de oxidare maximã 3+). Izotopul 67 al
galiului, utilizat în medicina nuclearã, are simbolul 67Ga. El se dezintegreazã
prin capturã electronicã în 67Zn, cu un timp de înjumãtãþire T1/2 de 78,3 ore
ºi emite radiaþii gamma cu energii într-o gamã foarte largã, de la 93 keV la
880 keV. Principalele patru emisii gama adecvate detecþiei sunt de 93 keV,
184 keV, 300 keV ºi 396 keV. Nu prezintã emisie beta.
Tabel II.12. Principalele emisii gamma ale 67Ga (6)
Emisia gamma (g) % mediu din dezintegrare Energia medie (keV)
g1 35,7 93,3
g2 19,7 184,6
g3 16,0 300,2
g4 4,5 393,5
La un pH mai mic de 2, 67Ga existã în formã ionicã. Când pH-ul creºte

spre neutralitate, 67Ga devine capabil sã complexeze numeroºi liganzi
pentru a forma chelaþi. Reacþioneazã cu acidul citric pentru a forma 67Ga
citrat, forma utilizatã în medicina nuclearã. 67Ga este apropiat ionului feric
în ceea ce priveºte sarcina, raza atomicã ºi tipurile de complexe anorganice
pe care le poate forma.
Fig.II.26. Formula 67Ga-citrat (6)

63
Mod de producere
67
Ga este produs în ciclotron. Reacþiile de formare sunt urmãtoarele:
66
Zn (d, n) 67Ga
68
Zn (p, 2n) 67Ga.
În cazul primei reacþii, þinta este constituitã din zinc natural. Principala
impuritate formatã este 66Ga, obþinut prin reacþia:
66
Zn (p, n) 66
Ga.
Randamentele de formare la finalul iradierii sunt de 12,95 MBq/mA/h
(350 mCi/mA/h) pentru 67Ga ºi de 55,5 MBq/mA/h (1,5 mCi/mA/h) pentru
66
Ga. Dar impuritãþile de 66Ga au un timp de înjumãtãþire de 9 ore, mult mai
mic faþã de timpul de înjumãtãþire al 67Ga, de 78 ore. Din acest motiv, este
necesar sã se aºtepte rãcirea þintei. Dupã 104 ore nu mai rãmâne decât
0,5% din 66Ga, dar randamentul în 67Ga nu mai este decât de 5,18 MBq/mA/
h (140 mCi/mA/h). Pentru creºterea randamentului iradierii este necesarã
utilizarea unei þinte îmbogãþite în 66Zn (> 90%). În acest caz, randamentul
dupã 104 ore de rãcire este de trei ori mai mare.
În cazul reacþiei:
68
Zn (p, 2n) 67
Ga
este de asemenea preferabilã o þintã îmbogãþitã în 68Zn. Principala impuri-
tate formatã este 68Ga prin reacþia:
68
Zn (p, n) 68
Ga.
Þinând cont de perioada de înjumãtãþire de numai 68 minute, aceastã
impuritate este rapid eliminatã prin rãcirea þintei. Þinta este dizolvatã în acid
clorhidric 1M; soluþia este apoi trecutã pe o rãºinã anionicã ºi diluatã cu HCl
1N. În aceste condiþii 67Ga este diluat ºi 68Zn rãmâne în coloanã (68Zn este
diluat într-o a doua fazã cu H2SO4 2M ºi poate fi reciclat). Soluþia de 67GaCl3
poate fi eventual trecutã a doua oarã pe o rãºinã anionicã pentru a elimina
impuritãþile metalice prezente. La utilizarea în medicina nuclearã, clorura
de galiu 67 este convertitã în citrat de galiu 67.
Galiu citrat (67Ga) poate fi furnizat laboratoarelor de medicinã nu-
clearã sub formã de soluþie injectabilã, non-pirogenicã, pentru administrare
intravenoasã, cu urmãtoarele radioactivitãþi: 244,2; 325,6; 488,4; 732,6
MBq (respectiv 6,6; 8,8; 13,2 ºi 19,8 mCi) (Bristol-Myers Squibb). pH-ul
soluþiei se ajusteazã la 4,5-8 cu acid clorhidric sau/ºi soluþie de hidroxid de
sodiu. Recipientul include, de exemplu, 10 ml de soluþie de citrat de 67Ga cu
o activitate de 74 megaBecquerel (2 milicurie) de 67Ga la data calibrãrii
(Mallinckrodt).
64
Soluþia se pãstreazã la temperatura camerei (20 25°C). Perioada de

utilizare este de 14 zile de la data producerii.
II.3.3. Indiul 111 ºi analogii marcaþi ai somatostatinei
Indiul 111 are simbol 111In ºi emisii principale g de 171 keV ºi 245 keV,
respectiv X de 13 keV. T 1/2 este de 2,8 zile.
Indiul 111 este folosit pentru marcarea anumitor molecule vectoare.
Cea mai importantã moleculã marcatã este 111In-DTPA, utilizatã în ciste-
rnografie.
Sub formã de oxinat de indiu sau de tropolonat, permite marcarea
plachetelor ºi a granulocitelor. Sub formã de clorurã, indiul constituie un
foarte bun marker al unor molecule de interes biologic (proteine, peptide).
Fig.II.27. Structura 111

InDTPA (11)
Mod de producere
111
In se obþine din 112
Cd, conform reacþiei:
112
Cd (p, 2n) 111
In.
Cadmiul natural este compus din numeroºi izotopi, iradierea unei astfel
de þinte cu protoni conducând, de fapt, la formarea mai multor izotopi de
indiu. Pentru a minimiza formarea lor, se utilizeazã þinte îmbogãþite în 111Cd
ºi 112Cd. Mai multe metode de separare chimicã pot fi, ulterior, întrebuinþate.
Dupã dizolvarea þintei în acid clorhidric, indiul 111 este coprecipitat cu
hidroxid feric prin acþiunea hidroxidului de amoniu. Cadmiul este recuperat
prin filtrare din precipitat, care este apoi dizolvat printr-o soluþie de acid
clorhidric; indiul 111 este separat de fier ºi de alte impuritãþi metalice prin
pasaj pe o rãºinã cationicã (68).
65
Fig. II.28. Schema de dezintegrare a 111

In (246)
II.3.4. Xenonul radioactiv (133Xe)

Xenonul este elementul cu numãr atomic 54, masã atomicã 131,29, den-
sitate 5,887 g/l, gaz incolor ºi inodor.
Mod de producere
Xenonul radioactiv, cel mai utilizat radiofarmaceutic gazos in scintigrafia
pulmonarã, se obþine în reactorul nuclear, prin iradierea cu neutroni a 132Xe
sau prin reacþii de fisiune a 235U, putându-se astfel produce 24 de izotopi
radioactivi ai Xe. Cei mai utilizaþi izotopi sunt: 133Xe folosit în scintigrafia
pulmonarã de perfuzie; 127Xe ºi 125Xe folosiþi în scintigrafia pulmonarã de
ventilaþie. 127Xe ºi 125Xe emit radiaþii g cu energie mai mare comparativ cu
133
Xe ºi realizeazã o iradiere internã mai redusã. Dezintegrarea 133Xe se
realizeazã prin emisie de radiaþii b .
Tabel II.13. T1/2 ºi energia radiaþiei ? pentru cei mai utilizaþi radioizotopi
ai Xenonului (180)
Izotopul radioactiv T1/2 Energia radiaþiei g
al Xe (keV)
133
Xe 5,7 zile 0,081
127
Xe 36,4 zile 172
125
Xe 17,2 ore 188
66
II.4. Radioizotopi ºi radiofarmaceutice

utilizate în PET
Principalii radioizotopi utilizaþi în tomografia prin emisie de pozitroni (PET)

sunt carbonul 11, azotul 13, oxigenul 15 ºi fluorul 18, ale cãror caracteristici
fizice principale au fost sintetizate în tabelul II.3. Câþiva dintre principalii
radiotrasori PET sunt enumeraþi în tabelul II.14.
Tabel II.14. Radiotrasori uzuali în PET (107)
Radiotrasor Analog biologic Activitate investigatã T1/2 (min)

18
F-FDG glucozã metabolismul glucozei 110
18
F-fluoro-DOPA dopaminã metabolismul aminoacizilor 110
18
Ffluorometiltirozinã tirozinã metabolismul aminoacizilor 110
18
F-fluoro-2- Fluorode- metabolismul acizilor nu-
110
deoxiuridinã oxiuridinã cleici
18 fosforilarea prin timidin-

F-fluoro-aciclovir aciclovir 110
kinazã
11
C-acetat acetat metabolismul acizilor graºi 20
13
N-amoniac - Perfuzia tisularã 10
15
O-apã apã Perfuzia tisularã 2
Aceºti radioizotopi sunt folosiþi la marcarea unei varietãþi de molecule

(7,107,120,163,291) obþinându-se, astfel, radiotrasori utilizabili în investigarea
diferitelor tipuri de metabolism ºi a altor procese biologice (tabelul II.14).
II.4.1.18Fluor ºi radiofarmaceuticele marcate cu 18

F
Fluor-18 (18F)
Fluorul este primul element al grupei a VII-a principalã a sistemului periodic.
Izotopul sãu radioactiv emiþãtor de pozitroni este fluorul 18, cu simbolul 18F.
Are emisie b+ cu o energie de 0,635 MeV, cu un parcurs mediu în þesuturi
de 2,4 mm. Timpul de înjumãtãþire de 110 minute este suficient pentru a
permite explorarea cu gamma-camera, în comparaþie cu majoritatea celor-
67
lalþi radionuclizi emiþãtori de pozitroni, care au timpi de înjumãtãþire sub

20 minute.
Fig.II.29. Formula chimicã ºi un model al moleculei de 18F FDG (107)
Fig.II.30. Graficul scãderii radioactivitãþii 18F, în relaþie cu timpul fizic

de înjumãtãþire (109 minute) (68)
Mod de producere
18-Fluor este obþinut într-un ciclotron medical (care poate sã se situeze la
cel mult 2 ore distanþã faþã de centrul PET) prin bombardarea oxigenului cu
protoni, cu scopul îmbogãþirii nucleului de fluor în protoni conform urmã-
toarei reacþii de formare:
18
O (p, n) 18
F
În acest mod atomul de fluor va deveni instabil (radioactiv) ºi, pentru a
redeveni stabil, va emite un pozitron.
68
Foiþã Câmp magnetic

carbon
Ioni
+ -
Þintã H H
Izotop
Fascicul de stabil
protoni
Izotop a) b)
c)
Fig.II.31. Schema de producere (a), colectare (b) a 18F ºi imaginea de ansamblu

a unui ciclotron PET (c) pentru producerea 18F (317)
Þinta ce trebuie bombardatã pentru producerea 18F, constituitã din H218O

(98% îmbogãþitã cu 18O), va fi supusã unui flux de 11,4 MeV (68). H218O este
introdusã într-o incintã din titan cu un volum intern de 810 ìl. În faþa incintei
se aflã o foiþã suport ce permite o trecere în proporþie de 50% a razei ce
bombardeazã incinta. La capãtul instalaþiei se aflã tuburi de colectare a 18O
ºi 18F. Instalaþia de rãcire funcþioneaza cu ajutorul apei ce înveleºte ca un
manºon complexul. Estimarea iniþialã a producerii de izotopi se face prin
mãsurarea dozei la o distanþã de 20,4 cm de iradierea a 2% H218O. O esti-
mare iniþialã a puritãþii se face prin mãsurãtori la intervale regulate de timp.
Existã mai multe reacþii care pot conduce la formarea de 18F, dar în
practicã cea mai utilizatã reacþie rãmâne obþinerea prin bombardarea cu
protoni a 18O, conform reacþiei precizate anterior. Aceasta deoarece prezintã
o serie de avantaje: randament bun, uºurinþa separãrii H218O ºi a 18F prin
pasaj pe o rãºinã anionicã, fluor obþinut cu activitate specificã ridicatã.
69
Fig.II.32. Schema de dezintegrare a 18

F (246)
F poate fi utilizat pentru marcarea a numeroase molecule dintre care

18
cea mai importantã este flouro-deoxi-glucoza (FDG). Necuplat cu o mole-

culã vectoare, sub formã de 18F fluorurã de sodiu a fost utilizat în scintigrafia
osoasã.
18
F FDG
Fluorodeoxiglucoza este un analog nemetabolizabil al glucozei.
Fig.II.33. Structura 18F-FDG, în comparaþie

cu D-glucoza ºi 2-deoxi-D-glucoza (68)
Absenþa grupãrii OH în poziþia 2 a deoxiglucozei este condiþia necesarã

blocãrii lanþului enzimatic de metabolizare a glucozei ºi a acumulãrii intrace-
lulare a radiofarmaceuticului sub formã de FDG-6P (fenomen cunoscut sub
denumirea engl. trapping).
70
Mod de producere
Sinteza FDG este realizatã, cel mai frecvent, pe cale nucleofilã. Este vorba
de o substituþie nucleofilã pe un derivat de manozã (triflat), ale cãrui funcþii
alcool sunt protejate; reacþia este catalizatã de o moleculã (Kryptofix).
Fluorul radioactiv provenit din iradierea apei îmbogãþite în 18O este mai
întâi reþinut pe o rãºinã schimbãtoare de ioni, apoi diluat într-o soluþie de
carbonat de potasiu ºi Kryptofix, înainte sã fie obþinut anhidru prin adiþie de
acetonitril ºi distilare azeotropã. Acesta reacþioneazã foarte uºor cu 1,3,4,5,6-
-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometan-sulfonil-b-D-manoza în acetonitril la tempera-
turã înaltã. Produsul intermediar este purificat pe coloanã Sep-Pak înainte
de hidroliza acidã (HCl 2N, 20 minute) sau hidrolizã alcalinã rapidã. FDG
este apoi obþinut la pH injectabil prin trecere pe rãºinã captatoare de H +. A
fost propusã ºi o metodã în fazã solidãcare, deºi are un randament mai mic,
prezintã avantajul de a suprima utilizarea Kryptofixului, produs toxic, dificil
de dozat ºi a cãrui eliminare trebuie sã fie controlatã în sinteza clasicã.
Pentru metoda de sintezã electrofilã, reacþia de elecþie constã în acþiunea
hipofluoritului de acetil asupra tri-O-acetilglucalului. În acest caz, este
adesea raportatã prezenþa unui mic procent de fluoromanozã.
Alte molecule marcate cu 18F

O serie de radiotrasori PET marcaþi cu 18F sunt menþionaþi în tabelul urmãtor.
Numãrul acestora este în continuã creºtere, cei mai mulþi fiind utilizaþi,
pânã în prezent, doar experimental.
Tabel. II.15. Câteva radiofarmaceutice marcate cu 18-Fluor, utilizabile în PET

Radiotrasor structurã chimicã Denumire / utilitate
[18F] Fluor
18
F- Produs direct, în formã
apoasã, prin bombardarea
apei cu 18O.
Utilizat în studii ale masei
osoase.
[18F] FHBG
9-(4-[18F]Fluoro-3-
Hydroxymethylbutyl) guaninã
Marker pentru timidin-kinaza de
tip 1 a virusului herpex simplex
(HSV1-tk), uitilizatã în terapia
genicã, în oncologie.
71
Tabel. II.15. (Continuare)

[18F] FLT
18
[ F]Fluorotimidinã
C10H13FN2O4
Marker pentru proliferarea
celularã, cu specificitate
mare în scintigrafia
tumoralã, comparativ cu 18F
FDG.
[18F] FMISO
[18F]Fluoromisonidazol
Folosit pentru detecþia
hipoxiei tumorale, a
infarctului miocardic, a
ischemiei cerebrale.
[18F] Haloperidol
Studiul receptorilor D2
dopaminergici
[18F] NMB
[18F](N-methyl)benperidol
Analog pentru receptorii D2
dopaminergici
1,6-[18F] Fluorodopa
Tirozinã, 2-fluoro-5-hidroxi-
hidroclorid, C9H10FNO4.ClH
Substanþã solidã, aproape
incolor, care se dizolvã în
soluþii apoase.
Este folosit pentru evaluarea
transmisiei presinaptice
dopaminergice
72
[18F] FESP
18
[ F] Fluoroetilspiperonã
C25H29F2N3O2
[18F] Fluorouracil
Studiul distribuþiei unor
medicamente
chimioterapeutice
antineoplazice
[18F] Fluoroganciclovir
Analog aciclic de guanozinã,
agent antiviral
[18F] FIAU
2'-Fluoro-5-iodouracil; 1-(2'-
Deoxy-2'-fluoro-beta-D-
arabinofuranosyl)-5-iodouracil;
1-(2-Deoxy-2-fluoro-beta-D-
arabino-furanosyl)-5-iodouracil
5-Iodo-2'-fluoroarauracil;
Fluoroiodoarauracil
C9H10FIN2O5
Studiul expresiei genelor
sinucigaºe (herpes simplex (1
timidin kinaza)
73
II.4.2. CARBON (11C)

11
C are un timp de înjumãtãþire de 20,4 minute ºi este produs în ciclotron.
Mod de producere
Deºi în naturã existã din abundenþã carbon stabil, folosirea sa completã pen-
tru sintezã nu este posibilã. Raportul 12C/11C este de aproximativ 5000/1 (68).
Cel mai comun mod de producere a carbonului 11 este reacþia dintre
protoni si azotul gazos:
14 11
N (p, a) C
14
N (p, a) 11 C
14
N211CO2
14
N (p, a) 11C
14
N2/H211CH4
Tabel II.16. Radiofarmaceutice marcate cu 11C, utilizabile în PET

2-[11C]Timidinã
C10H14N2O5
substanþã solidã albã
[11C] MAO
Studiul distribuþiei
monoaminooxidazei
(MAO)
74

C12H14N2O2
trasor pentru sinteza
aminoacizilor
(serotoninã)
[11C] DACA
N-[2 (dimethylamino)
ethyl]acridine-4-
carboxamide
11 [11C] acid acetic

CH3 Mãsurarea consumului
de oxigen la nivelul
cordului ºi al creierului
11
[ C]-â-CIT
2-â-Carbomethoxy-3-â-
(4-iodophenyl)nortro-
pane
C15H18INO2
- analog de cocainã
11
[ C]Racloprid
C15H20Cl2N2O3
Antagonist selectiv al
11
CH3 receptorilor D2
[11C] Deprenil
Studiul distribuþiei
monoaminooxidazei
(MAO) tip B
75

[11C] Leucinã
Studiul
metabolismului
aminoacizilor la nivel
tumoral, marker de
viabilitate
[11C] Metioninã
Studiul
metabolismului
aminoacizilor la nivel
tumoral (transportul
aminoacizilor, sintezã
proteicã,
transmetilare)
[11C] N-
METILSPIPERONA
Evaluarea in vivo a
receptorilor la
dopaminã în unele
boli neurologice
[11C] N Racloprid
Diagnostic imagistic
PET în boala
Parkinson ºi
schizofrenie
76
O micã fracþie de oxigen este amestecatã cu azotul gazos pentru a

asigura formarea chimica a 11CO2. Mãsurarea totalã a spectrului gamma
dupa iradierea þintei duce la identificarea tuturor radionuclizilor. Mulþi dintre
radionuclizi se gãsesc la intrarea în reacþie la nivelul þintei bombardate, iar
alþii (7Be) sunt identificaþi ca fãcând parte din radionuclizii produºi. Dupã o
perioadã de 14 luni de folosire þinta pentru 11C este spãlatã cu acid. Radioac-
tivitatea lichidului rezultat va fi analizatã prin spectroscopie gamma.
În principiu, 11C este un candidat perfect pentru orice legaturã izotopicã
sau neizotopicã cu orice compus organic (endogen sau exogen); aceasta
are o importanþã fundamentalã pentru studiile biomedicale cu PET, deºi 11C
are timpul de înjumãtaþire redus.
Chimia 11C stã la baza compuºilor iradiaþi primari 11C dioxid de carbon ºi
11
C metan. Doar 11C CO2 este folosit direct la sinteza de radiofarmaceutice.
Din punct de vedere al trasorilor folosiþi pentru 11C pot fi enumeraþi:
acidul acetic, carfentanilul, cocaina, deprenilul, leucina, metionina, N-metil-
spiperona, raclopridul etc.
II.4.3. 13 AZOT (13N)

13
N are timpul fizic de înjumãtãþire de 10 minute.
Mod de producere
Producerea 13N poate fi realizatã prin bombardarea unei þinte potrivite cu un
proton cu energie maximã Ep = 30 MeV ºi intensitate I = 500 ìA. Atomii de
13
N sunt ionizaþi ºi preacceleraþi pânã la 8 KeV înaintea accelerãrii finale din
ciclotron. Aceastã accelerare are loc pâna la 815 MeV.
Pentru a maximiza producera ºi extragerea 13N, þinta de bombardat
trebuie sã îndeplineascã urmatoarele condiþii:
o producþie ridicatã de 13N în urma selecþiei tipice;
un bun comportament termic în urma extragerii la caldurã;
o difuzie bunã a 13N în afara þintei la nivelul moleculelor corespunzã-
toare;
un timp suficient de activare.
Luând în considerare criteriile de mai sus, s-a decis folosirea grafitului
ce conþine 13C:
13C (p, n) este cea mai valoroasã reacþie pentru selecþia tipicã;
Grafitul poate suporta temperaturi mai mari de 2600K fãrã a suferi
modificãri macroscopice;
Conductivitatea termicã este bunã chiar ºi la temperaturi ridicate;
Atomii de 13N rezultã din reacþie în urma unor evenimente de substi-
tuþie:
77
13
N +14N 14
H 14N + 13N 14
H
Pierderea N2 la temperaturi înalte poate fi compensatã prin injectarea
continuã a unui flux redus de N2.
Porozitatea înaltã a grafitului ºi mãrimea sa redusã favorizeazã difuzia
moleculelor de N2, fracþia de extracþie fiind în jurul a 80 % la 2150K.
Timpii de înjumãtãþire creaþi cu ajutorul grafitului pur sunt pentru 13N
ºi 11C de 10 ºi, respectiv 20 minute.
13C conþinut în grafit nu este comercializat, dar cercetarea cu ajutorul
sãu se realizeazã în mai multe centre de medicinã nuclearã.
În studiile preliminare privind þintele de bombardat cu protoni, grafitul ce
conþine 13C a fost înlocuit de grafitul natural cu un conþinut de doar 1% 13C.
Existã mai multe metode de producere a 13N, printre care: metoda
teancului de discuri subþiri, metoda discului rãcit doar pe margini ºi metoda
discului rãcit pe faþa dorsalã.
În teancul de discuri subþiri þinta este alcãtuitã din 11 discuri de grafit,
fiecare înconjurat la o distanþã de 0, 5 cm de un cilindru ce conþine apa (rol
în rãcire). Contactul dintre discuri ºi cilindru este neglijabil, iar rãcirea
discurilor se realizeazã doar prin emisia de radiaþii. Funcþionând în acest
mod, distanþa dintre doua discuri consecutive creºte pânã la atingerea
varfului Bragg, ducând astfel la oprirea funcþionãrii. Acest model de þintã
poate fi folosit când este nevoie de o extragere bunã cu un consum redus
de energie. În acest caz, chiar ºi atunci când se foloseºte o razã de 1 KW,
discurile situate în jurul vârfului Bragg au fost distruse (11).
În cazul discului rãcit doar pe margini se utilizeazã un disc de 40 mm
diametru ºi 5 mm grosime ce vine în contact, la nivelul marginii sale, cu un
cilindru din cupru. Predominã rãcirea, iar perioadele de radiaþie sunt aproape
neglijabile. Un program pe computer aratã distribuþia radialã a temperaturii
ce depinde strâns de profilul radiaþiei. Temperatura poate fi prea mare în
centru (> 2600 K), inducând afectãri macroscopice la nivelul discului; dacã
temperatura are un nivel prea scazut (< 2000 K) este inhibatã extragerea de
13
N. Avantajul acestei metode este modelul simplu ºi folosirea facilã (68).
În metoda discului rãcit pe faþa dorsalã, acelaºi tip de disc este introdus
într-un cilindru de grafit lung de 10 cm ce se roteºte într-un cilindru confec-
þionat din aramã. Lungimea cilindrului este ajustabilã puterii razei, astfel
pãstrându-se þinta la o temperaturã optimã. Datoritã faptului cã discul este
rãcit pe faþa dorsalã, întreaga sa arie este pãstratã la aceeaºi temperaturã,
evitând astfel dificultãþile modelului anterior ºi optimizând fracþia de extrac-
þie. Cu un astfel de model se poate extrage mai mult de 80 % din producþia
de 13N.
Referitor la trasorii folosiþi pentru 13N, aceºtia sunt în numãr redus, cel
mai cunoscut fiind amoniacul.
78
Tabel II.17. Radiotrasori marcaþi cu 13N
[13N] amoniac
Mãsurarea perfuziei miocardice
ºi cerebrale
II.4.4. OXIGEN (15O)

15
O are un timp de înjumãtãþire de 2 minute.
Producerea 15O necesitã douã reacþii:
15
O (a, g)19Ne
ºi
15
O (6Li,d) 19Ne.
Dificultatea majorã constã în faptul cã oxigenul este foarte reactiv din

punct de vedere chimic ºi de aici ºi greutatea de extragere de la nivelul
þintei de bombardat (23).
Fluxul ratei pentru un asemenea proces este foarte mare (între 109 ºi
10 11 15
O/s), dar eficienþa procesului este nesatisfãcãtoare.
Metoda cea mai simplã ºi sigurã de producere a 15O este prin bombar-
darea cu deuteroni a azotului natural conform reacþiei:
N (d, n)15O
14
14
N215O2
Posibilitatea de accelerare a deuteronilor la energie micã oferã avantajul

producerii 15O din azot natural. 15O poate fi produs ca oxigen molecular
(15O2) sau direct ca dioxid de carbon (C15O2) prin amestecarea þintei gazoase
cu 5% dioxid de carbon (trasor). Monoxidul de carbon (C15O) poate fi
produs, de asemenea, foarte uºor prin reducerea C15O2 la o temperaturã de
900°C.
Din punct de vedere al trasorilor putem vorbi despre: dioxid de carbon,
oxigen molecular ºi apã.
79
Tabel II.18. Radiotrasori marcaþi cu 15O
Structurã chimicã Denumire / utilitate

[15O] 15O2
Oxigen molecular
[15O] H2O
apã marcatã cu 15 O
Studii ale perfuziei miocardice ºi cerebrale
[15O] C15O2
Dioxid de carbon
15
O butanol
Studii ale perfuziei miocardice ºi cerebrale
Este preferabil în comparaþie cu [15O] H2O
deoarece are un coeficient de partaj mai mare
(1 faþã de 0,9)
II.4.5. Oligonucleotide radiomarcate
Oligonucleotidele reprezintã o nouã clasã de radiofarmaceutice PET, încã

puþin folosite dar foarte promiþãtoare (163,218) pentru studiul neinvaziv al
genelor, cu implicaþii în terapia unor boli cu transmisie geneticã, anterior
expresiei clinice a acestora. Aceste radiofarmaceutice s-au dezvoltat prin
disponibilitatea oligonucleotidelor sintetice. Se deosebesc oligonucleotide
antisens ºi oligonucleotide aptamer.
Oligonucleotidele antisens sunt oligonucleotide cu lanþ scurt, de câteva
nucleotide, a cãror secvenþã este complementarã ºi permite legarea la
ARN þintã (mARN sau ARNviral) inhibând translarea, ºi, în final, sinteza
unor proteine.
Oligonucleotidele aptamer sunt fragmente de ARN sintetizate in vitro,
asemãnãtoare oligonucleotidelor antisens, de care se deosebesc esenþial
deoarece se pot lega ºi la alte molecule mici, proteice, din organism
(molecule celulare de suprafaþã etc.), nu doar la acizii nucleici. Au afinitate
ºi specificitate mai mare decât anticorpii.
Principiul imagisticii cu oligonucleotide radiomarcate este urmãtorul:
oligonucleotidele radiomarcate (doze mici) administrate i.v. pacientului difu-
zeazã în organism fara a fi degradate, pãtrund în anumite celule, se hibri-
deazã specific cu o secvenþã complementarã (þintã) de ARNm (în celulele care
exprimã acest ARN); se pot observa, scintigrafic, focare de radioactivitate,
80
corespunzând supraexpresiei unei anumite gene (care codeazã o anume

disfuncþie), în regiuni bine delimitate din organism.
Principalele probleme de ordin fizic, chimic ºi biologic în cazul oligo-
nucleotidelor radiomarcate sunt urmãtoarele:
Marcarea cu atomi radioactivi care influenþeazã proprietãþile chimice
ale moleculei (iod, techneþiu, indiu). Sondele marcate cu emiþãtori b
sunt mai puþin stabile decât cele marcate cu emiþãtori g, din cauza
radiolizei.
Oligonucleotidele sunt rapid degradate in vitro, în lichidele biologice
in vivo ºi în celule de cãtre endo- ºi exonucleaze. Semiviaþa lor in vitro
poate fi limitatã la câteva ore sau chiar câteva minute în anumite culturi
celulare. Pentru a creºte rezistenþa oligonucleotidelor la nucleaze, se
poate recurge la numeroase modificãri chimice ale legãturii fosfo-
diester (fosfodiesteri, fosforotioaþi, metilfosfonaþi).
Fig. II.34. Structura de bazã a unui oligonucleotid - anomerul natural b (stânga)

ºi anomerul sintetic a (dreapta) (218)
Þinta acþiunii oligonucleotidelor fiind intracelularã, eficacitatea lor

biologicã depinde de traversarea membranelor celulare. Mecanismul
de pãtrundere intracelularã a oligonucleotidelor pare a fi endocitoza,
existând argumente în favoarea existenþei receptorilor celulari spe-
cifici. Oligonucleotidele pot fi legate prin extremitatea 3' sau 5' la o
mare varietate de molecule, cãrora le pot conferi o specificitate a
81
Fig. II.35. Oligodeoxinucleotide antisens marcate cu 18F (317)
situsului de acþiune pe ADN sau pe ARN. Ele au fost astfel cuplate cu

agenþi intercalanþi ca acridina, psoralenul sau cu agenþi alchilanþi.
Scheletul zahar-fosfat poate fi înlocuit ºi el printr-un lanþ peptidic care
leagã bazele între ele.
Hibridarea specificã în condiþiile particulare ale mediului intracelular.
Stabilitatea suficientã a moleculelor hibridate, cu un catabolism rapid
al moleculelor care nu sunt hibridate specific (ºi în acest caz o elimi-
nare rapidã a radioelementului).
II.4.6. Radiofarmaceutice PET non-standard
În urmã cu 10 ani, Pagani et al. (citat de 163) examinau 25 de radiofar-

maceutice PET non-standard, cu un timp de înjumãtãþire adecvat, discu-
tând posibilitãþile pe care le-ar aduce utilizarea acestora în imagistica PET.
Dintre acestea, doar câteva s-au dezvoltat ulterior. În prezent un numãr de
radiotrasori PET sunt în curs de cercetare : 45Ti, 60Cu, 64Cu, 66Ga, 72As, 74As,
76
Br, 86Z, 89Zr, 94mTc. Dintre acestea, 124I ºi 64Cu sunt cele pentru care cerce-
tarea este cea mai avansatã (163,164).
I
124
Recent, s-a anunþat optimizarea producerii 124I (T1/2 = 4 zile). 124I a fost
produs într-o cantitate mai mare de 3,7 GBq prin bombardarea 124TeO2 cu
un curent de 24 mA, timp de circa 8 ore. Aceasta a fost posibil prin
menþinerea þintei la 37°C, energia protonilor incidenþi fiind de 14,1 MeV. În
final, se obþine 124I cu un procent foarte mic de impuritãþi (125I 0,03%, ºi 126I
0,007%).
82
Reacþia de producere este:

124
Te (p,n)124I
64
Cu
Tehnica de producere a 64Cu a fost, deasemeni, optimizatã de curând, de
cãtre Abbas et al. (citat de 163) prin iradierea 64Zn cu deuteriu. 64Cu are un
timp de înjumãtãþire de 12,7 ore, emite beta+ ºi beta-, ceea ce face ca
acest radioizotop sã poatã fi utilizat atât pentru imagistica PET diagnosticã
cât ºi pentru tratament.
Radioizotopul este folosit pentru marcarea unor molecule vectoare cu
tropism tumoral cum ar fi 64Cu (II)diacetyl-bis (N4-methylthiosemicarbazone).
64
Cu (II)diacetyl-bis (N4-methylthiosemicarbazone), abrev. Cu-ATSM este
un nou radiotrasor PET pentru hipoxia tumoralã, în curs de evaluare in vivo,
cu rezultate promiþãtoare în cancerul pulmonar, pentru evaluarea statusului
de oxigenare tumoralã, predictiv pentru rãspunsul la terapie. 64Cu-DOTA-
-CETUXIMAB (anticorp monoclonal anti receptori EGF) este utilizat pentru
imagistica receptorilor EGF.
94m
Tc
94m
Tc este un alt radioizotop pentru care în prezent s-au extins cercetãrile
privind producerea, utilizarea PET ºi metodele de procesare ale imaginii (163).
Cele mai importante aplicaþii preclinice ale radionuclizilor non-standard
sunt:
utilizarea imagisticii PET/CT cu 124I în terapia genicã a neoplaziilor
(linii celulare de mielom care exprimã simportul sodiu-iod (NIS) pe
modele animale. Rezultatele au fost comparate cu rezultate obþinute
cu 123I)
imagistica molecularã a activitãþii EGFR kinazei cu molecule vectoare
mici marcate cu 124I
imagistica PET a neoplasmului mamar cu analogi de bombezinã
marcaþi cu 64Cu. Bombezina este un tetradecapeptid care se leagã cu
mare afinitate la receptorul GRP (gastric releasing peptid), supra-
exprimat în membrana celulelor neoplasmului mamar primar ºi meta-
stazant
imagistica PET a neoplasmului de prostatã cu 64CuCl2, cu obþinerea
de imagini pozitive în cazul recidivei locale a neoplasmului de prostat,
la ºoarece, imagini la 24 ore, în relaþie cu expresia crescutã a trans-
portorilor pentru cupru.
83
Tabel II.19. Molecule PET marcate cu 64Cu
Formula chimicã Caracteristici

[64Cu]Cu-PTSM
Denumire chimicã: [64Cu]Cu-piruvaldehidã-

bis[N4-metiltiosemicarbazonã]
Radiotrasor pentru fluxul sanguin, hipoxie,
studii de legare celularã
Timp de înjumãtãþire T1/2: 12,7 ore
[64Cu]Cu-DOTA-conjugaþi
Anticorpi, peptide, nanoparticule conjugate

cu DOTA, radiomarcate cu 64Cu pentru
imagistica PET
Timp de înjumãtãþire T1/2: 12,7 ore
Utilizarea radiofarmaceuticelor non-standard în studii PET la om include:

utilizarea imagisticii PET cu 124I la pacienþi cu neoplasm tiroidian în
contextul tratamentului cu 131, folosind ferestre de energie de achi-
ziþie adecvate, 425 650 keV sau 460 562 keV;
imagistica PET a receptorilor canabinoizi CB1 cu124I-AM281 la pacienþi
cu schizofrenie. Cuplarea ligandului radiomarcat asimetric, pe recep-
tori, poate reflecta modificãri patologice în schizofrenie.
II.5. Alte molecule radiomarcate
Peptide radiomarcate
Pentru ca un peptid sã poatã fi utilizat ca agent imagistic, el trebuie sã fie
marcat cu un radioelement care sã prezinte caracteristici favorabile detecþiei
(164,218):
prezenþa unei radiaþii g cu o energie adaptatã detecþiei cu gamma
camera (100-400 keV);
dozimetrie favorabilã, cu un minim de emisie b ºi o perioadã fizicã
adaptatã la întârzierea impusã de biodistribuþia ºi metabolismul traso-
rului, care trebuie sã se petreacã între momentul administrãrii radio-
trasorului ºi achiziþia de imagini;
sã nu modifice semnificativ afinitatea peptidelor pentru receptor;
sã ofere o legãturã stabilã, astfel încât imaginea scintigraficã sã
reflecte fidel biodistribuþia peptidului.
84
Tabel II.20. Principalele caracteristici ale radioelementelor utilizate

pentru marcarea peptidelor (218)
Radioelement Perioadã Emisii principale Energii (keV)

Iod 123 13,2 h g 160
Iod 125 59,9 zile g 27
electron
Iod 131 8 zile g 365
b 606
Techneþiu 99m 6h g 149
Indiu 111 2,8 zile g 245
Galiu 67 3,26 zile g 93
electron 8
Galiu 68 1,13 h g 511
b 1899
Marcarea cu iod radioactiv
Marcarea cu iod (iodarea directã) este metoda cea mai simplã, lucru valabil,
de altfel, ºi pentru alte molecule proteice. Se utilizeazã diverºi agenþi
oxidanþi care permit o substituþie electrofilã pe un aminoacid aromatic
(tirozinã). Dacã tirozina nu este prezentã în peptidul considerat, ea poate fi
ataºatã pe lanþul peptidic la distanþã de situsul de recunoaºtere al re-
ceptorului sau se poate substitui unei molecule de fenilalaninã. Izotopul
iodului adaptat optim la marcarea peptidelor este 123I. Inconvenientele
marcãrii cu 123I constau într-o posibilã denaturare a peptidului în cursul
reacþiei de oxidare ºi mai ales în dehalogenarea care survine in vivo prin
activitatea dehalogenazicã din þesuturi. Aceastã dehalogenare duce la
formarea de iod liber ce se fixeazã la nivel tiroidian ºi produce imagini
nespecifice. Pe de altã parte, în cazul octreotidului, marcarea cu 123I con-
duce la un produs liposolubil cu excreþie biliarã importantã, ceea ce a dus
la abandonarea produsului în practica clinicã.
Marcarea cu indiu
Marcarea cu 111In este cea mai bine adaptatã pentru utilizarea octreotidului
în medicina nuclearã. Prin legarea DTPA la octreotid rezultã pentetreotidul
neradioactiv, care, în prezenþa clorurii de 111In permite o marcare prin
chelare cu un randament apropiat de 100% ºi o excelentã stabilitate in vivo.
Timpul fizic de înjumãtãþire al indiului 111 (67 ore) ºi energia emisã sunt
bine adaptate la utilizarea clinicã a radiotrasorului.
85
Fig. II.36. Structurile 125I-Tyr ºi 111In-DTPA-d-Phe-1-octreotidului
Marcarea cu techneþiu
Marcarea cu 99mTc necesitã reducerea punþilor disulfurice ºi nu este în

general practicabilã decât pe proteine mari, neputând fi realizatã la nivelul
unui peptid deoarece se acompaniazã de o degradare considerabilã a
proprietãþilor biologice ale peptidului. De aceea s-au propus metode indi-
recte care utilizeazã chelaþi.
Marcarea prin emiþãtori de pozitroni
Marcarea prin emiþãtori de pozitroni trebuie luatã în considerare, deoarece

permite o analizã mai precisã a biodistribuþiei peptidelor radiomarcate,
datoritã rezoluþiei mai mari ºi a posibilitãþilor de cuantificare a fixãrii.
Analogi radiomarcaþi ai somatostatinei

Somatostatina (SS) este un tetradecapeptid endogen cu o punte disulfidicã
între douã reziduuri cisteinice (fig.II.37). Somatostatina circulã sub douã
forme, SS-14 ºi SS-28, care este, de fapt, un peptid precursor. SS inhibã
secreþia hormonilor hipofizari, pancreatic ºi gastrointestinali. Semiviaþa de
numai 3 minute ºi numeroasele efecte secundare ale somatostatinei au
condus la dezvoltarea de analogi cu semiviaþã mai lungã ºi cu efecte
crescute pe organele þintã (152,227). Octreotidul, care este un astfel de
analog, este un octapeptid care conservã secvenþa Phe-Trp-Lys-Thr impli-
catã în recunoaºterea pe receptor ºi care este larg întrebuinþat, atât în
scintigrafie cât ºi în clinicã.
Receptorii SS sunt cuplaþi cu proteine G ºi sunt grupaþi în 5 subclase,
toate cu aceeaºi afinitate pentru SS-14 ºi SS-28, dar cu afinitãþi diferite
pentru octreotid (maximã în cazul tipului II). Detecþia unei tumori prin
scintigrafia receptorilor pentru somatostatinã (SRS) depinde astfel de
proporþia în care este exprimat subtipul II: 30% din insulinoame, 50%
din cancerele medulare ºi tumorile ovariene nu exprimã acest subtip.
86
Fig. II.37. Structura chimicã a somatostatinei
Subtipurile de receptori au distribuþii diferite în organe ºi se regãsesc

într-o largã varietate de tumori, neuroendocrine sau de altã naturã (68).
123
I-Tyr3octreotidul a permis punerea în evidenþã a receptorilor pentru SS
in vivo. Dar radioizotopul folosit este greu disponibil, radiomarcarea este
complicatã, iar eliminarea hepatobiliarã complicã considerabil interpretarea
imaginilor. De aceea, a fost introdus în uz 1'(111In-DTPA-D -Phe 1)-octreotidul
sau 111In-pentetreotidul, cu o persistenþã plasmaticã ºi o eliminare urinarã
mai avantajoase. Injectându-se 10-20 mg de peptid, se pot vizualiza ficatul,
splina, rinichii, vezica, hipofiza, uneori vezicula biliarã ºi tiroida. Þesuturile
unde se dezvoltã o reacþie inflamatorie sunt ºi ele detectate datoritã pre-
zenþei limfocitelor.
VIP (Peptidul vaso-intestinal, Vaso-intestinal peptid)

VIP este un mediator neuroendocrin de 28 aminoacizi implicat în reglarea
schimburilor hidroelectrolitice de la nivelul aparatului digestiv. Receptorii
membranari pentru VIP sunt prezenþi la nivelul diferitelor tipuri tisulare
(intestin, pulmon, organe hematopoietice), ca ºi în afecþiuni neoplazice ale
colonului ºi pancreasului. Studii in vitro prin autohistoradiografie au eviden-
þiat receptori VIP în 100% din cazurile de tumori primitive sau metastatice
de sân sau de prostatã. Un studiu preliminar a demonstrat posibilitatea de
vizualizare in vivo a receptorilor VIP prin utilizarea VIP radiomarcat cu 123I.
Un asemenea radiofarmaceutic ar putea permite o vizualizare a unor tumori
mai frecvente ºi mai agresive decât tumorile endocrine (164).
Inconvenientul major al scintigrafiei receptorilor pentru somatostatinã
este cã o serie de tumori, cum ar fi adenocarcinoamele, nu exprimã aceºti
receptori. Acest lucru nu este valabil în cazul receptorilor pentru VIP (pre-
zenþi în adenocarcinoame ºi cancere epiteliale), cei pentru substanþa P (în
numeroase tipuri de tumori, celule vasculare ale limfoamelor ºi celule
inflamatorii) sau pentru MSH (în melanoame).
Pentru VIP marcat cu 123I existã o fixare fiziologicã pulmonarã, dar nu ºi
hepaticã, splenicã sau intestinalã, indicând absenþa excreþiei biliare a traso-
rului. Fixãri patologice au fost observate în adenocarcinoame colorectale,
87
Fig.II.38. Structura chimicã a pentetreotidului
pancreatice, gastrice, în tumori primitive ca ºi în recidive, la nivelul metasta-

zelor hepatice, ganglionare sau pulmonare, precum ºi în cazul unor tumori
neuroendocrine.
Peptidul natriuretic atrial (ANP)

ANP este un hormon produs la nivelul miocardului atrial, la vertebrate.
Forma circulantã (factorul atrial natriuretic - ANF) este constituitã din 28 de
aminoacizi. Trei subtipuri diferite de receptori pentru ANP au fost identificate
pânã în prezent. Eforturile de cercetare s-au concentrat asupra analogilor
formei circulante de 24-32 aminoacizi care posedã o punte disulfuricã
necesarã activitãþii biologice. Marcaþi cu 123I, aceºti analogi permit cunoaº-
terea cineticii ANP in vivo ºi pot servi ca radiofarmaceutice în anumite boli.
Marcarea acestor peptide este realizatã prin metodã directã cu Iodogen
sau printr-o metodã enzimaticã ce utilizeazã lactoperoxidaza. Studiile in
vivo la animal au arãtat o hiperfixare a acestor analogi la nivelul capului, în
timp ce studii in vitro indicã o densitate crescutã a receptorilor ANP la
nivelul rinichilor, medulosuprarenalelor ºi plãmânilor. In vivo, dupã injectare,
captarea este rapidã la nivelul pulmonilor ºi rinichilor, dupã care, în decurs
de 30 de minute, radioactivitatea apare la nivelul vezicii, glandelor salivare
ºi tiroidei. Majoritatea activitãþii persistã la nivelul rinichilor (68).
Receptorii pentru estrogeni

Conceptul de scintigrafie a receptorilor hormonali a pornit de la utilizarea
analogilor de estrogen marcaþi cu 77Br.
Mai mulþi radioliganzi potenþiali ai receptorilor pentru estrogen au fost
propuºi în cursul ultimilor ani. Cei care au permis aplicaþii clinice au fost
marcaþi cu emiþãtori de pozitroni: 16a-(77Br)-bromo17b-estradiol ºi 16a-
-18F-17b-estradiol, sau cu iod 123: 16a-(123I)-iodo-17b-estradiol, 17a-(123I)-
-iodovinil-11b-metoxi-estradiol (123I)-MIVE2. Iodarea se face prin substituþia
grupelor tributiletan în prezenþa N-clorosuccinimidei. Pentru a putea fi
injectatã, soluþia alcoolicã obþinutã este diluatã cu NaCl 0,9% în raport
88
volumetric 1/9, soluþia finalã fiind sterilizatã pe filtru millipore. Rezultatele

experimentelor aratã cã stereoizomerul E 20-E-MIVE2 este un ligand spe-
cific de înaltã afinitate al receptorilor pentru estradiol, utilizabil în explorarea
scintigraficã.
Utilizând PET cu 16a-18F-17b-estradiol, Mintuin et al. (citat de 68) au
observat o fixare pe tumorile primitive ale cancerului de sân, fixare corelatã
cu concentraþia în receptori pentru estrogen.
Utilizând TEMP cu E-(123I)-MIVE2 la pacienþii trataþi pentru cancer de
sân cu receptori pentru estrogen, s-a observat o fixare pe metastazele
osoase ºi ganglionare ºi lipsa acestei fixãri pe tumorile cu dimensiuni ºi
concentraþii în receptori sub anumite limite. Un alt studiu efectuat cu Z-(123I)-
-MIVE2 a dus însã la o fixare bunã atât pe tumorile primare cât ºi pe
metastaze.
În concluzie, scintigrafia cu (123I)-MIVE2 este o metodã specificã de
imagisticã a receptorilor pentru estrogeni în cancerele de sân. Ea este utilã
pentru detecþia recidivelor ºi metastazelor pãrþilor moi ºi în indicarea,
eventualã, a unui tratament hormonal. Sinteza recentã a derivaþilor de
estradiol marcaþi cu 186Re, care pãstreazã o înaltã afinitate pentru receptori,
deschide perspective de dezvoltare a liganzilor pentru radioterapia meta-
bolicã.
Rog atentie
numerotarea
subtitlurilor!!!
Aici ceva nu este
I.5.3. Derivaþi de anticorpi
in regula. Cred ca
ar trebui II.5.3.,
dar unde sunt
Anticorpi sau fragmente de anticorpi pot fi marcate cu diferiþi radioizotopi,
II.5.1 si II.5.2 ? moleculele marcate nou rezultate fiind utilizate în imunoscintigrafie.
Dupã cum se ºtie, anticorpii sunt imunoglobuline produse in vivo ca
rãspuns la agresiunea unui antigen. Anticorpii sunt produºi prin diferen-
þierea limfocitelor B. O moleculã antigenicã poate sã cuprindã mai mulþi
determinanþi care pot determina producerea mai multor anticorpi, eterogeni
ºi cu specificitate limitatã, denumiþi, din acest motiv, anticorpi policlonali.
Un model structural al unei molecule tipice de anticorp este prezentat în
fig.II.39. Este o moleculã în formã de Y, alcãtuitã din lanþuri polipetidice
identice câte douã, douã lanþuri grele ºi douã lanþuri uºoare, legate prin
punþi disulfidice. Digestia unei molecule de anticorp cu enzima proteoliticã
papainã duce la obþinerea a douã fragmente Fab ºi a unui fragment Fc, în
timp ce digestia unei molecule de anticorp cu pepsinã determinã obþinerea
unui fragment Fab ºi a unui fragment Fc. Acest lucru are importanþã în
tehnicile de radiomarcare ale anticorpilor. Fragmentele de anticorpi au
proprietãþi biologice, prezintã antigenicitate ºi au avantaje în imagistica
scintigraficã. Astfel, clearence-ul sanguin mai rapid este util pentru scã-
derea zgomutului de fond ºi creºterea contrastului regiune þintã/regiune
nonþintã.
89
Fig. II.39. Digestia unei molecule de anticorp(a) ºi marcajul direct

cu techneþiu al anticorpilor (b) (246)
90
Iniþial, anticorpi policlonali au fost marcaþi cu 131I ºi 125I ºi utilizaþi pentru

detecþia unor antigeni tumorali. Rezultatele au fost limitate de eteroge-
nitatea ºi legarea nespecificã a acestor anticorpi. În 1975 Kohler ºi Milstein
(citaþi de 314) au pus la punct tehnica de producere a anticorpilor mono-
clonali, omogeni ºi cu specificitate foarte mare pentru un anumit antigen.
Dificultatea majorã în producerea anticorpilor monoclonali care sã poatã fi
administraþi la om constã în imunogenicitatea acestora.
Folosirea de anticorpi monoclonali murini la om determinã un rãspuns
imunitar din partea organismului, cu producerea de anticorpi umani anti-
murini HAMA (human antimurin antibody). A fost dezvoltatã tehnica ADN
recombinant, în care regiunea variabilã a unui anticorp monoclonal de la
ºoarece este cuplatã cu regiunea constantã a unui anticorp monoclonal
uman, iar moleculele rezultate sunt utilizate pentru producerea de anticorpi
monoclonali la ºoarece, anticorpi care sunt mult mai puþin imunogenici la
administrarea la om.
Tabel II.21. Antigeni tumorali ºi anticorpii lor asociaþi,

cu utilizare în imunoscintigrafie (68)
Antigeni Abrevieri Anticorpi monoclonali Aplicaþii

PR1A3
Oncoantigeni anti ACE Anti-antigen
Cancer colorectal
fetali C46, BW 431/26 carcinoembrionar
FOC 23C5
AntiTAG72, Cancer colorectal
B72.3
glicoproteinã tumoralã
Antigeni Anti-antigen ovarian Cancer uterin ºi
MOv18
tumorali ovarian
Anti-antigen al Melanoame
225-28S
melanomului cutanate
Antigeni
HMFG1,2 Anti-lipide din lapte Cancer ginecologic,
epiteliali de
SM3 Anti-micunã mamar
suprafaþã
Radiomarcarea anticorpilor monoclonali, pentru imagistica scintigraficã

a unor structuri neoplazice, se poate realiza îndeosebi cu ajutorul urmãtorilor
radioizotopi: 131I, 123I, 125I, 111In ºi 99mTc. Radiomarcarea trebuie sã nu modifice
imunoreactivitatea sau proprietãþile biologice ale anticorpului monoclonal
vector. O serie de antigeni monoclonali au fost radiomarcaþi pentru utilizare
în imunoscintigrafie (tabelul II.21). Dintre cei mai utilizaþi se pot menþiona:
111
In-Capromab pendetide (ProstaScint), 111In ºi 90Y Ibritumomab Tiuxetan
(Zevalin), 99mTc Arcitumomab (CEA-Scan), 99mTc Sulesomab (LeukoScan),
99m
Tc Nofetumomab (Verluma), 111In satumomab pendetide (CYT-103, Onco-
Scint CR/OV.
91
Oncoscint CR/OV, marcat cu 111In, produs de Cytogen Corp. Princeton,

N.Y., a fost primul anticorp monoclonal aprobat ca agent de imagisticã
tumoralã de FDA, în 1994. Este un anticorp monoclonal murin, B72.3,
dirijat împotriva glicoproteinei tumorale de greutate molecularã mare TAG-72,
prezentã în majoritatea neoplasmelor colorectale ºi ovariene. Anticorpul
este marcat cu 111In prin conjugarea fragmentului Fc, pãstrând imunoreac-
tivitatea anticorpului. OncoScint este utilizat pentru localizarea ºi evaluarea
extensiei metastatice extrahepatice în neoplasmul colorectal ºi ovarian.
CEA-SCAN, marcat cu 99mTc, a fost aprobat în 1996 pentru imagistica
neoplasmului colorectal. Este reprezentat de un fragment Fab al anticorpu-
lui anti antigen carcinoembrionar, marcat cu 99mTc. Îndepãrtarea fragmen-
tului Fc al IgG, partea cea mai imunogenicã a anticorpului, scade mult
imunigenicitatea observatã frecvent la anticorpii produºi prin metoda clasicã.
ProstaScint, marcat cu 111In (Capromab Pendetide), este folosit în detecþia
neoplasmului de prostatã, primar ºi metastatic. Kitul conþine o singurã dozã
de Mab7E11.C5.3, un anticorp monoclonal murin împotriva unui antigen
prezent în neoplasmul de prostatã. Anticorpul este chelat ºi liofilizat, sub
formã de capromab pendetide. Marcarea cu 111In se realizeazã prin adãu-
garea de 111InCl3 ºi incubare timp de 30 minute la temperatura camerei.
Amestecul este apoi filtrat printr-un filtru MILLEX GV de 0,22 µm pentru
îndepãrtarea impuritãþilor. Randamentul de marcare trebuie sã fie mai mare
de 90% pentru a permite utilizarea radiofarmaceuticului, care trebuie stocat
la temperatura camerei ºi utilizat în maximum 8 ore de la marcare.
Verluma sau 99mTc Nofetumomab este reprezentat de un fragment de
anticorp monoclonal murin dirijat împotriva glicoproteinei cu greutatea mole-
cularã 40 kDa, prezentã într-o serie de neoplazii: neoplasm pulmonar,
mamar, ovarian, colorectal, prostatã. Este utilizat din 1996 pentru stadia-
lizarea pacienþilor cu neoplasm pulmonar cu celule mici.
II.6. Radiofarmaceutice
care pot fi utilizate în terapie
Utilizarea 131
I în terapie
Radioiodoterapia a fost introdusã în 1941, dar primele rezultate publicate
care atestau eficienþa metodei au fost publicate abia în 1964. Carac-
teristicile 131I au fost prezentate anterior, motiv pentru care nu vom insista
aici. 131I este consacrat pentru utilizare în terapia cancerului tiroidian sau a
unor forme de hipertiroidie. El poate fi folosit ºi pentru radiomarcarea unor
molecule vectoare, cum este cazul MIBG, 131I MIBG fiind folosit în trata-
mentul feocromocitomului.
92
Fosforul 32 (fosfat de sodiu solubil)

Utilizarea 32P în tratamentul leucemiei a constituit prima aplicaþie clinicã
terapeuticã a unui radioizotop artificial, în 1936 de cãtre John H. Lawrence.
Fosforul 32 are un T1/2 de 14,3 zile ºi se descompune exclusiv prin emisie
beta, cu o energie maximã de 1,71 MeV (medie 0,7 MeV). Parcursul mediu
în þesuturi este de 3 pânã la 8 mm.
Suspensia de fosfat cromic coloidal este folositã în principal pentru
tratamentul diseminãrii maligne la nivelul seroaselor. Dimensiunea particu-
lelor este de 0,1 - 0,3 mm, iar dozele sunt de 15-20 mCi pentru adminis-
trarea intraperitonealã, 10 mCi pentru cea intrapleuralã ºi 5 mCi pentru cea
pericardicã. Nu se administreazã intravenos, pentru a nu se acumula în
ficat. Administrarea trebuie precedatã de o scintigramã cu 99mTc SC, nece-
sarã pentru evaluarea prezenþei eventualelor compartimentãri seroase,
care reprezintã o contraindicaþie a tratamentului. Aproximativ 90% din doza
administratã se localizeazã pe suprafaþa seroasei, determinând ablaþia
radioizotopicã a depozitelor seroase ºi limfatice. Procentul de rãspuns la
tratament este de 50-80% ºi poate fi îmbunãtãþit prin asocierea cu trata-
mentul cu cisplatinã (39,58).
Stronþiul 89
Stronþiul 89 este un emiþãtor b cu un timp fizic de înjumãtãþire T1/2 de 50,6
zile, care elibereazã o energie b-max de 1,49 MeV cu un parcurs tisular
maxim de 8 mm. 89Sr mai emite ºi radiaþie g de 0,915 MeV, nepermiþând
realizarea unei scintigrafii (emisia reprezintã mai puþin de 0,5%). Elementul
este utilizat în terapie sub formã de clorurã, activitatea injectatã fiind de 4
mCi (150 MBq).
Reniul 186
Reniul 186 este un emiþãtor b cu un timp fizic de înjumãtãþire T1/2 de 3,77
zile, douã emisii principale de energie bmax de 0,94 MeV (21%) ºi 1,08
MeV (72%), cu un parcurs tisular maxim de 5 mm. Este produs prin bombar-
darea cu neutroni a reniului 185 îmbogãþit. 186Re emite ºi fotoni g cu o
energie de 137 keV, idealã pentru realizarea unei scintigrafii. Chimia reniului
ºi cea a techneþiului fiind similare, a fost posibilã fixarea unui radical
hidroxietilen difosfonat (HEDP) la 186Re, dupã reducerea la perrenat prin
staniu ionizat.
Samariul 153
Samariul 153 este un emiþãtor b cu un timp fizic de înjumãtãþire T1/2 de 1,95
zile, trei emisii principale de energie b max de 0,64 MeV (30%), 0,71 MeV
(50%) ºi 0,81 MeV (20%), cu un parcurs tisular maxim de 3 mm.
93
153
Sm emite fotoni g de 103 keV (29%), ideali pentru realizarea scinti-
grafiilor. In vitro, 153Sm formeazã o legãturã foarte stabilã cu un tetra-
fosfonat, EDTMP. Activitatea injectatã este de 10-37 MBq/kg. Radionuclidul
provine din bombardarea cu neutroni a 153Sm îmbogãþit.
Fig. II.40. Structura 153

Sm EDTMP (11)
Analogi de somatostatinã radiomarcaþi

Studii recente (58,200) au demonstrat cã o serie de analogi la somatostatinã
radiomarcaþi pot fi eficienþi pentru terapia tumorilor pozitive pentru receptori
la somatostatinã (terapie cu radionuclizi a receptorilor peptidici, PRRT
peptide receptor radionuclide therapy). Aceastã terapie permite iradierea
internã a tumorilor, îndeosebi neuroendocrine, care prezintã receptori la
somatostatinã, folosind analogi sintetici ai somatostatinei (DOTA-TATE)
radiomarcaþi cu radioizotopi emiþãtori beta. Mai mulþi radioizotopi au fost
propuºi, cum ar fi 90Ytrium sau 177Lutetium.
Fig.II.41. Structura 177Lu-DOTA-TATE (322)

94
Acest ultim radioizotop emite radiaþii beta cu parcurs scurt 1-3 mm ºi

radiaþii gamma care pot fi folosite pentru achiziþia de imagini scintigrafice
post administrare terapeuticã, permiþând o evaluare dozimetricã. 177Lute-
tium DOTA-TATE ste mai puþin nefrotoxic decât 90Ytrium DOTA-TATE, iar
iradierea secundarã a organelor interne ºi efectele secundare sunt mai
reduse decât în cazul altor analogi de somatostatinã radiomarcaþi, de
exemplu 90Ytrium DOTA-TATE.
95
III
Mecanisme biofizice de fixare
sau captare a radiofarmaceuticelor
III.1. Clasificãri ale mecanismelor biofizice

de localizare a radiofarmaceuticelor
Radiofarmaceuticele disponibile la ora actualã au provenienþe ºi structuri

suficient de eterogene. Ca urmare, procesele de fixare sau localizare la
nivelul structurilor investigate sunt diverse ºi uneori insuficient cunoscute,
astfel încât nu pot fi grupate într-o clasificare generalã unicã ºi unanim
acceptatã. Sunt posibile o serie de clasificãri dintre care cea mai utilã este
în relaþie cu mecanismul biofizic de localizare a moleculei marcate la nivelul
structurii de vizualizat. În esenþã, acest mecanism poate fi de captare
celularã sau de fixare pe o anumitã structurã.
În continuare prezentãm o serie de clasificãri elaborate dupã mai multe
criterii.
Clasificarea în funcþie de gruparea la care se leagã radioizotopul
(fig.III.1):
radioizotop izolat (ex.: 99mTc , 201Tl, 123I)
radioizotop legat de o moleculã (ex.: 99mTc MDP)
96
Un atom singur Un atom legat la Un atom legat la

o moleculã un hormon
201-Taliu 99m-Tc MDP 111-In Somatostatinã

Viabilitate miocardicã Activitate osteoblasticã Receptori hormonali
Un atom legat la Un atom legat la
un anticorp o particulã
123-Iod
Organificare tiroidianã
a iodului
99m-Tc antiACE 99m-Tc MAA
Antigeni membranari Perfuzie pulmonarã
Fig.III.1. Clasificarea radiofarmaceuticelor în relaþie cu gruparea la care se leagã

radioizotopul (157, modificat)
radioizotop legat de un hormon (ex.: 111In pentetreotid)

radioizotop legat de un anticorp (ex.: 99mTc IgG2A murin)
radioizotop legat de o particulã coloidalã (ex.: 99mTc MAA).
Clasificarea istoricã, în funcþie de tipul de emisie:
radiotrasori tradiþionali sau pentru scintigrafia convenþionalã (201Tl,
99m
Tc ºi molecule marcate cu 99mTc, izotopi radioactivi ai iodului etc.)
radiofarmaceutice PET: studiate (18FFDG, 11C metioninã, 11C timidinã,
18
F fluoroestradiol etc.), radiofarmaceutice de perspectivã (18F oligo-
nucleotide, aptameri), radiofarmaceutice non standard (64Cu, 124I etc).
Clasificarea dupã specificitate:
radiotrasori nespecifici, cum ar fi: citratul de 67Ga, 99mTc MIBI
radiotrasori specifici, cum ar fi: analogi hormonali ( 131I MIBG, iodo-
-estradiol), trasori ai unor receptori (111In pentetreotid), anticorpi mono-
clonali.
Clasificarea în funcþie de modul de producere:
în ciclotron (exemple: 18F, 11C, 13N, 15O)
în generator (exemple: 99mTc, 68Ga, 82Rb)
în reactor: radioizotopii obþinuþi în reactor nu sunt folosiþi direct în
medicina nuclearã.
97
Metabolism
glucidic: Aminoacizi:
18
18
FFDG N amoniac
Potenþial
membranar
-
de repaus
(V)
+ Purine ºi pirimidine
(componente ADN):
18
Celulã F 5FU
Acizi graºi: Nucleu

Acizi graºi
marcaþi cu 11C Mitocondrii Transport pasiv:
99m
(cu V mare) Tc isonitrili
Receptori hormonali :
Transport 111
In octreotid
activ: 201Tl (receptorul
pentru somatostatinã)
Fig. III.2. Mecanisme de captare celularã a radiofarmaceuticelor
Clasificarea în relaþie cu mecanismul biofizic de localizare a radio-

farmaceuticului (fig. III.2)
1. Mecanisme de captare celularã a radiofarmaceuticelor:
transport membranar pasiv, dependent de gradientul electrochimic
(ex.: 99mTc isonitrili)
transport activ prin intermediul unor pompe, ATP dependente (ex.:
201
Tl)
transport mediat de un receptor membranar (ex.: 67Ga)
transport prin difuziune facilitatã de un transportor proteic (ex.: 18F
FDG).
2. Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticului la nivel tisular:
Unele dintre mecanismele de fixare sunt fenomene fizice (de exemplu
fenomenul de adsorbþie pe cristalele de hidroxiapatitã, în cazul derivaþilor
fosfonaþi marcaþi cu 99mTc, în scintigrafia osoasã). Altele reprezintã feno-
mene de acumulare tisularã prin disrupþia patologicã a unor bariere tisulare
(de exemplu BHE). În unele cazuri se produce acumulare tisularã prin
vascularizaþie crescutã etc.
Clasificãri particulare în cazul unor patologii distincte, de exemplu
în scintigrafia tumoralã (a se vedea subcapitolul III.8.).
98
Tabelul III.1. Clasificarea radiofarmaceuticelor pentru diagnostic (188)
Natura moleculei Radiofarmaceuticul ºi/sau utilizarea

Radioizotopul
vectoare
99m
Particule Tc Sulfo sau fitat coloizi, cu acumulare în
Coloizi 99m
Tc ficat, splinã, mãduvã osoasã
Macroagregate 99m
Tc Macroagregate de albuminã pentru
Hematii 51
Cr scintigrafia pulmonarã
111
In, 99mTc Blood pool
Leucocite 111
In Supravieþuirea hematiilor
Trombocite 99m
Tc Acumulare în situsuri infecþioase
Hematii fragilizate Acumulare în trombi
Sferocite acumulate în splinã
99m 111 131
Proteine marcate Tc, In, I Albuminã, imunoglobuline, anticorpi
monoclonali
111
Peptide marcate In, 123I Analogi de somatostatinã
Complexe ale 99mTc 99m
Tc Analogi HIDA pentru colecist,
99m
Tc-esenþial DTPA, MAG3, DMSA pentru rinichi
anionic HMPAO pentru studii cerebrale,
neutral leucocite marcate (inflamaþii)
cationic Isonitrili (miocard)
pertechnetat bifosfonaþi (os), PYP (infarct, blood
pool)
Pertechnetat (tiroidã, diverticul
Meckel), Technegaz (pulmon)
99m
Alti compuºi Tc
201
Ioni metalici Tl, 67Ga 201
Tl pentru scintigrafia miocardicã ºi
51
Cr, 111In tumoralã, 67Ga pentru scintigrafia
tumoralã ºi situsuri infecþioase
131
Nemetalici I, Scintigrafia tiroidianã,
123
I, imunoscintigrafie (pentru
125
I, radiomarcarea anticorpilor
133 monoclonali)
Xe
Scintigrafie pulmonarã
11
Emiþãtori de C, Analogi metabolici, liganzi,
pozitroni 13
N, intermediari metabolici (studii
15
O, metabolice celulare, vascularizaþie,
18 hipoxie tisularã)
F,
68
Ga
99
III.2. 99m
TcO4- : mecanisme de localizare
în situsurile de biodistribuþie
Datã fiind importanþa deosebitã pe care 99mTc o prezintã pentru medicina

nuclearã, graþie caracteristicilor sale deosebite (a se vedea ºi subcapitolul
III.1.1), ne vom referi, pentru început, la biodistribuþia ºi mecanismele de
localizare ale acestuia în organism.
Pertechnetatul de sodiu eluat din generatorul de 99Mo - 99mTc este, din
punct de vedere chimic, o sare. În soluþie, acesta disociazã conform reacþiei:
Na99mTcO4 ® Na+ + 99m

TcO4-
În organism, anionul 99mTcO4- se localizeazã în diferite þesuturi, biodistri-

buþia sa fiind independentã de cea a Na+, ºi parþial dependentã de calea de
administrare la pacient (per os sau intravenos) (105,115).
Biodistribuþia 99m
TcO4- administrat per os
În acest caz anionul va traversa repede bariera digestivã prin difuzie simplã,
ajungând în sânge. Procesul are loc atât timp cât concentraþia 99mTcO4- în
lumenul gastric este mai mare decât în sânge.
Absorbþia 99mTcO4- începe în stomac, continuându-se în intestinul subþire.
La pacientul cu o digestie normalã, à jeun, nivelul maxim sanguin este atins
în 30 de minute dupã administrarea per os. S-a constatat cã existã o
variaþie a procentului de absorbþie ºi, ca urmare, o variaþie a concentraþiei
plasmatice a 99mTcO4-, de la pacient la pacient. Acesta este unul dintre
motivele pentru care administrarea i.v. a 99mTcO4- este consideratã metodã
de elecþie.
Biodistribuþia 99m
TcO4- administrat intravenos
În cazul administrãrii i.v., 100% din doza administratã este prezentã în
sânge din momentul administrãrii, neexistând fazã de absorbþie. Aceastã
cale de administrare permite urmãrirea distribuþiei vasculare a radiofar-
maceuticului în primele secunde dupã administrare, ceea ce constituie
baza studiilor cu radioizotopi a vascularizaþiei unor þesuturi sau organe
(flow studies).
Localizarea la nivelul stomacului
Afinitatea celulelor mucoasei stomacale pentru 99mTcO4- este determinatã
de similaritatea anionului 99mTcO4- cu ionul de Cl- . Amândoi ionii au o sarcinã
negativã. În mod normal, celulele parietale ale stomacului produc CO2 pe
cãi metabolice; acesta, împreunã cu apa, este convertit intracelular în acid
100
carbonic, care, ulterior, disociazã în H+ ºi HCO3- (111). Ionul de clor, Cl- ,

traverseazã pasiv membrana celulei parietale spre lumenul stomacal; în
mod similar, 99mTcO4- este secretat în stomac împreunã cu ionii de H+ (tot
prin difuzie pasivã), sub formã de acid pertechnic. Pe mãsurã ce concen-
traþia intracelularã a 99mTcO4- scade, acesta pãtrunde, tot prin difuzie pasivã,
printr-un cotransport antiport, cuplat cu HCO3-, în mod similar cotranspor-
tului HCO3-/Cl- . În acest mod, 99mTcO4- administrat i.v. se acumuleazã rapid
în peretele ºi lumenul stomacal, astfel încât la 30 minute dupã administrarea
i.v. stomacul, datoritã suprafeþei de absorbþie parietale ºi a mãrimii sale,
are cea mai înaltã activitate externã (cuantificatã pe scintigramã). 99mTcO4-
secretat în lumenul stomacal în modul descris anterior, este repede reab-
sorbit, realizând, astfel, un ciclu intern.
Fig. III.3. Mecanismul de transport al 99m

TcO4- la nivelul mucoasei gastrice (57)
Localizarea la nivelul glandelor salivare

Glandele salivare acumuleazã 99mTcO4- tot ca urmare a similitudinii sale cu
alþi anioni.
Saliva conþine numeroase sãruri, inclusiv anioni. Pertechnetatul din
compartimentul vascular ajunge în lichidul interstiþial al glandei salivare ºi
este secretat în salivã, ca un constituent al acesteia. În momentul secreþiei,
saliva este izotonã dar pânã la eliminarea în cavitatea bucalã devine hipo-
tonã, ca urmare a secreþiei celulelor care delimiteazã ductul de eliminare.
Acest fenomen ar putea conduce la concluzia conform cãreia concentraþia
99m
TcO4- în salivã este mai micã decât în sânge, ceea ce ar însemna cã
glandele salivare ar trebui sã aparã ca regiuni de hipofixare evidentã ºi nu
101
de hiperfixare, cum apar, de fapt, pe scintigrama cu 99mTcO4-. Acest fapt se

poate explica dacã considerãm glandele salivare ca un sistem format din
patru compartimente: vascular, interstiþial, celular ºi colector al secreþiei
(87). Dacã le comparãm cu alte þesuturi care nu au o funcþie secretorie, ºi
care prezintã doar compartiment vascular ºi celular (de exemplu muºchiul),
se pot observa urmãtoarele:
þesutul muscular care înconjoarã glandele salivare poate atinge o
concentraþie în ion pertechnetat egalã cu aceea din sânge;
celulele glandelor salivare permit intrarea 99mTcO4-. Existã 99mTcO4- în
sânge, în lichidul interstiþial, în celule ºi în produsul de secreþie al
glandelor salivare. Într-un gram de þesut al glandelor salivare existã,
deci, patru compartimente, toate conþinând pertechnetat, în timp ce
într-un gram de þesut muscular existã doar douã compartimente care
conþin acest anion. Astfel, glandele salivare pot fi vizualizate scinti-
grafic în ansamblul musculaturii înconjurãtoare.
Scintigrafic, acumularea 99mTcO4- în glandele salivare este maximã la 10
minute dupã administrarea i.v. a radiotrasorului. Atropina, utilizatã uneori
ca adjuvant, blocheazã stimularea nervoasã ºi împiedicã eliminarea salivei
în cavitatea bucalã, ceea ce ar trebui sã permitã o mai bunã vizualizare a
glandelor salivare, prin creºterea raportului de fixare þesut þintã/nonþintã.
Dar, crescând concentraþia pertechnetatului reþinut în celulele glandelor
salivare, acesta va trece prin difuzie spre compartimentul vascular, unde
concentraþia 99mTcO4- scade, în timp; acest fapt face ca utilizarea atropinei
sã nu fie unanim acceptatã. Ar putea exista, însã, un alt efect util al atropinei
în scintigrafia glandelor salivare: prin scãderea cantitãþii de salivã eliminatã
scade ºi contaminarea radioactivã a cavitãþii bucale, ceea ce face ca fixarea
99m
TcO4- la nivelul glandelor salivare sã aparã mai evidentã (115).
Localizarea la nivelul plexurilor coroide

Captarea pertechnetatului la nivelul plexurilor coroide se realizeazã la nivel
celular.
Plexurile coroide sunt structuri anatomice compuse dintr-un rând de
celule situate pe faþa internã a ventriculilor cerebrali. Funcþia acestor celule
este de a produce continuu LCR, extrãgând elementele necesare din com-
partimentul vascular. LCR formeazã o baie cu rol protector pentru cortex,
pe care îl separã de oasele cutiei craniene. Compoziþia LCR este similarã
compoþiþiei plasmei, conþinând electroliþi care provin din sânge (111).
S-a constat cã 99mTcO4- din sânge este captat de celulele coroidiene
rapid dar nu este transferat în LCR, ci rãmâne stocat la nivel celular pânã
când concentraþia sa în sânge începe sã scadã, la câteva ore dupã adminis-
trare. Din acest moment pertechnetatul se eliminã din celulele plexurilor
coroide în compartimentul vascular prin difuzie pasivã, în sensul gradien-
tului electrochimic. Gradul de captare a 99mTcO4- la nivelul plexurilor coroide
102
este diferit de la pacient la pacient, a.î. la unii pacienþi aceste structuri nu

sunt vizualizate scintigrafic. Acest fapt complicã interpretarea scintigramelor
cerebrale cu pertechnetat, motiv pentru care s-a încercat blocarea captãrii
la acest nivel prin folosirea unor subsanþe blocante cum ar fi soluþia Lugol
(o soluþie iodo-ioduratã, blocajul fiind variabil ºi existând efecte secundare)
sau soluþia de perclorat de potasiu.
Mecanismul blocãrii nu este complet elucidat. Este posibil ca ionii nega-
tivi ai substanþei blocante sã intre în competiþie cu ionii de 99mTcO4- pentru
captarea la nivelul celulelor plexurilor coroide.
Localizarea la nivelul creierului

Bariera hemato-encefalicã (BHE) nu permite trecerea ionului pertechnetat,
a.î. substanþa cerebralã nu poate fi vizualizatã cu acest radiotrasor decât în
cazul unei leziuni a BHE. Ca urmare a prezenþei sale în sânge, 99mTcO4-
permite vizualizarea, în primele secunde postadministrare, a vascularizaþiei
de la nivel cerebral, respectiv a sinusurilor venoase ale creierului.
III.3. Mecanisme de captare a radiofarmaceuticelor

la nivelul celulei tiroidiene
Iodul radioactiv: 123

I/131I
Deoarece iodul este elementul fundamental în funcþionarea glandei tiroide,
iodul radioactiv (123I sau 131I) a fost primul ºi cel mai utilizat radiofarmaceutic
pentru evaluarea funcþionalã ºi structuralã a acestei glande.
Iodul radioactiv se administreazã per os, sub formã de iodurã de sodiu
(131INa sau 123INa). Dupã administrarea p.o., iodul se absoarbe la nivelul
peretelui intestinal. Concentraþia sa maximã în sânge este atinsã la 3 ore
de la administrare. Aproximativ 90% din doza administratã este eliminatã
pe cale renalã (jumãtate din aceasta fiind eliminatã în primele 24 de ore).
Un procent foarte mic este eliminat prin transpiraþie ºi pe cale digestivã.
Tiroida capteazã iodul din circulaþia sanguinã printr-un mecanism activ.
Mecanismul de captare a fost elucidat în 1996 de cãtre grupul de cercetãtori
condus de Nancy Carrasco: o glicoproteinã formatã din 618 aminoacizi,
localizatã în membrana plasmaticã a tireocitului, mediazã transportul activ
al iodului în celulã, ATP dependent fiind numitã ºi pompã de iod sau proteinã
de simport a natriu-iodului (Sodium or Natrium Iodide-Symporter, NIS)
deoarece transportã, simultan spre interiorul celulei, un anion de iod ºi doi
cationi de sodiu (115).
Concentraþia iodului în coloidul folicular este de 30 50 de ori mai mare
decât în sânge ºi poate ajunge la pânã de 250 350 ori mai mare, în
condiþiile iodocaptãrii maxime (111).
103
Fig.III.4. Sisteme de transport membranar la nivelul tireocitului, între

care se observã proteina de simport natriu-iod (NIS), implicatã în captarea
iodului neradioactiv dar ºi radioactiv (în scintigrafia tiroidianã) (115)
Proteina NIS (fig.III.5) este influenþatã de TSH, printr-un proces de

up-regulation, în timp ce doze moderate de iod conduc la un proces de
down-regulation. Ea ar putea fi implicatã ºi în captarea altor radiotrasori
utilizaþi în scintigrafia tiroidianã, cum este 99mTc. O altã substanþã care s-a
presupus a fi transportatã prin simportul NIS, într-un mod similar cu iodul,
este percloratul, ulterior demonstrându-se cã acesta este un inhibitor al
transportului NIS, ºi acþioneazã, deci, nu ca substrat ci ca blocant al acestui
tip de transport membranar.
În fig. III.4. este reprezentatã captarea prin mecanism activ (NIS), care
are loc la nivelul membranei plasmatice bazolaterale a tireocitului, împotriva
unui gradient electric (0 - 50 mV) ºi a unui gradient de concentraþie, con-
centraþia intracelularã [I- ]C fiind mai mare decât concentraþia extracelularã
[131I-]. Transportul iodului din citoplasmã spre lumenul folicular este, probabil,
pasiv, gradientul electrochimic fiind favorabil unui astfel de transport.
99m
Tc-pertechnetat (99mTcO4-)
Un alt radiofarmaceutic captat de celula tiroidianã este 99mTc-pertechnetat
(99mTcO4-). Mecanismul acestui transport nu este complet elucidat: fie acesta
acþioneazã ca un inhibitor al captãrii iodului, fie este un substrat pentru NIS,
ca ºi alþi anioni monovalenþi, transportul sãu fiind, deci, similar cu transportul
iodului.
104
Aeastã ipotezã a similitudinii mecanismului de fixare a 99mTcO4- cu trans-

portul iodului radioactiv, la nivelul celulei tiroidiene, este în relaþie cu o serie
de factori:
99m
TcO4- prezintã o sarcinã electricã negativã ca ºi iodul (radioactiv
sau neradioactiv). Acesta ar fi unul din motivele principale pentru care
tireocitul nu face deosebire între cei doi ioni. Aceastã ipotezã este
susþinutã de faptul cã ºi alþi anioni monovalenþi sunt captaþi de tireocit,
cum ar fi ionul perclorat (ClO4-) sau ionul iodat (IO3-), dar este con-
trazisã de existenþa unor anioni monovalenþi care nu sunt captaþi de
tireocit (cum ar fi F- sau Cl-).
Fig. III.5. Sistemul de transport tireocitar NIS de la nivelul tireocitului.

A: imunolocalizarea proteinei NIS la nivelul membranei plasmatice bazolaterale a
tireocitului. B: reprezentarea schematicã a topologiei membranare a proteinei
NIS, pe baza datelor obþinute din analiza structurii secundare. C: transportul 131I
din lichidul extracelular (sau plasmã) spre lumenul tiroidian folicular (84)
105
Un alt factor care trebuie luat în considerare este greutatea mole-

cularã a anionilor monovalenþi captaþi. Examinând lista anionilor captaþi
se observã cã, dintre halogeni, numai iodul (I-) ºi astatinul (At-) sunt
captaþi de tireocit, iar dintre combinaþiile atomice cu o singurã sarcinã
negativã percloratul (ClO4-), iodatul (IO3-) ºi pertechnetatul (99mTcO4-).
Toþi aceºti anioni au în comun douã proprietãþi: toþi au o sarcinã
electricã negativã ºi toþi au o greutate molecularã relativã ³100. S-a
constatat cã anioni cu greutatea molecularã relativã sub 100 nu sunt
semnificativ captaþi (F-, Cl-, Br- sau grupuri de atomi cum ar fi NO3- sau
HCO3-).
S-ar pãrea cã, pentru ca o substanþã sã fie captatã la nivelul celulei
tiroidiene, aceasta trebuie sã îndeplineascã cel puþin douã condiþii: sã
prezinte o sarcinã negativã ºi o greutate molecularã ³100. Dar, cum existã
numeroase combinaþii atomice care îndeplinesc aceste condiþii, cu sigu-
ranþã mai existã ºi alte condiþii, foarte probabil în relaþie cu volumul ionic ºi
configuraþia molecularã.
Dupã administrare i.v., 99mTcO4- circulã, parþial, legat de proteinele plas-
matice. Se acumuleazã rapid intratiroidian, cu un raport de 10/1 faþã de
concentraþia în þesuturile înconjurãtoare. Este captat dar nu este organificat
în celula tiroidianã (asemeni altor grupãri ionice, cum ar fi percloratul),
acumulându-se intracelular (ceea ce poate explica fixarea discordantã în
cazul unor noduli afixatori de iod radioactiv). Dupã ce rãmâne o perioadã
intratireocitar (între 30 ºi 45 minute dupã atingerea concentraþiei maxime la
10 15 minute de la administrarea i.v.), ionul pertechnetat se întoarce în
sânge prin transport pasiv. În aceastã perioadã concentraþia intravascularã
scade, astfel încât raportul cel mai mare de concentraþie tireocit/sânge este
atins la circa o orã de la administrarea i.v., dupã care urmezã o scãdere a
concentraþiei intratiroidiene proporþionalã cu scãderea concentraþiei san-
guine. Circa 30% din activitatea de 99mTcO4- administratã i.v. este excretatã
prin urinã în primele 24 de ore, dupã care excreþia prin materiile fecale
devine mai importantã. Excreþia totalã (urinarã ºi fecalã) a 99mTcO4- este de
circa 50% în 3 zile ºi de 70% în 8 zile. 99mTc redus ºi 99mTc-chelaþi sunt mult
mai rapid eliminaþi pe cale renalã, fãrã a se acumula tiroidian (87).
Alte radiofarmaceutice cu tropism tiroidian

Alte radiofarmaceutice utilizate uneori pentru vizualizarea scintigraficã a
glandei tiroide, cum ar fi 201Tl, 99mTc isonitrili, 18F FDG, sunt captate la nivelul
celulei tiroidiene transformate malign, prin mecanismele specifice celulei
tumorale, descrise în subcapitolul III.8. Primii doi sunt utili în detecþia
metastazelor cancerului tiroidian, alãturi de 131I. 18F FDG s-a dovedit util
îndeosebi în stadializarea neoplasmului tiroidian folicular (246). Un alt
radiotrasor, 99mTc DMSA pentavalent, este util în detecþia cancerului medular
106
tiroidian, primar ºi metastatic, alãturi de 111In-pentetreotid, care se fixeazã

pe receptorii la somatostatinã, prezenþi la nivelul celulelor maligne.
III.4. Mecanisme de captare

a unor radiofarmaceutice la nivelul miocitului
În decursul timpului numeroase radiofarmaceutice au fost propuse ºi utili-

zate în scintigrafia miocardicã, permiþând evaluarea unor aspecte diferite
ale miocardului, în relaþie cu mecanismul lor de localizare.
Tabel III.2. Radiofarmaceutice utilizate în scintigrafia miocardicã (175)

Radiofarmaceuticul Aspectul evaluat
99m
Tc-hematii marcate Vascularizaþia miocardului
11
C-CO
201
Tl Evaluarea perfuziei miocardice
82
Rb Detecþia infarctului de miocard /
99m
Tc-MIBI, 99mTc Tetrofosmin diagnostic diferenþial cu ischemia
99m
Tc-Teboroxim miocardicã
13
N-NH3
15
O-H 2O
99m
Tc-Pyp Prezenþa ºi localizarea infarctului
111
In-Ac antimiozinã miocardic
18
F sau 123I-acizi graºi Aspecte metabolice ale miocardului
18
F FDG
11
C acetat
123
I MIBG Inervaþia miocardului
111
In trombocite marcate Trombozare
99m
Tc-Ac antifibrinã
11
C-MQNB Receptori muscarinici
11
C-CGP12177 Receptori adrenergici
III.4.1. 99m
Tc-isonitrili
Radiotrasorii 99mTc-isonitrili sunt compuºi lipofili monocationici ai 99mTc. Ei

traverseazã membrana celularã în funcþie de gradientul lor electrochimic ºi
în baza ecuaþiilor Nernst. Familia compuºilor hexakis-alkil-izonitril a fost
intens studiatã pentru utilizãrile sale în studiul viabilitãþii miocardice ºi în
oncologie (78,145,170,173,217,270-279). Structura generalã a complexelor
hexakis (alchilizonitril) 99mTc este reprezentatã în fig. III.6.
107
Fig.III.6. Sfera lipofilã rezultatã din configuraþia octaedricã a moleculei de

izonitril (dupã Piwinica-Worms D, 217). În cazul sesta MIBI, R corespunde
radicalului: CH2C(CH3) 2OCH3
99m
Tc MIBI
Caracteristica esenþialã a 99mTc MIBI, cel mai important reprezentant al izo-
nitrililor, este reprezentatã de prezenþa a ºase grupãri alchil în poziþie termi-
nalã, care formeazã o sferã de lipofilie în jurul atomului metalic. Acest fapt
permite traversarea liberã a mediului hidofob al bistratului lipidic membranar.
Fig.III.7. Transportul pasiv al 99mTc isonitrili se realizeazã dupã modelul difuziunii

simple a unei molecule lipofile, necesitând energie mai mare decât în cazul
difuziunii facilitate de un transportor (a). Transportul se face în sensul
gradientului electrochimic (b) (12, modificat)
108
Traversarea membranei plasmatice

99m
Tc are o lipofilie moderatã, dar suficientã pentru a traversa mediul hidro-
fob al membranelor. Molecula prezintã o singurã sarcinã electricã pozitivã
globalã, delocalizatã, care determinã pasajul prin membrana plasmaticã în
funcþie de potenþialul membranar:
(Tc-MIBI)cit = (Tc-MIBI)ext x e-(Df)/F/RT

Dfpl = RT/zF x ln(Tc-MIBI)ext/(Tc-MIBI)cit
sau
Dfpl = 2,3 RT/zF x log10(Tc-MIBI)ext/(Tc-MIBI)cit
dar 2,3 RT/zF @ 60 mV pentru un ion monovalent la temperatura camerei,

astfel încât:
(Tc-MIBI)cit = (Tc-MIBI)ext x 10-(Dfpl)/60
unde:
Dfpl = potenþialul membranar plasmatic
(Tc-MIBI)ext = concentraþia extracelularã a 99mTc-MIBI
(Tc-MIBI)cit = concentraþia intracitoplasmaticã a 99mTc-MIBI
RT/zF = constantã, cu
z = numãrul de electroni transferaþi per mol
F = numãrul lui Faraday, 96500 Coulomb/mol
R = constanta gazelor perfecte, 8,3145 J/mol K
T = temperatura absolutã.
Concentraþia intracitoplasmaticã a 99mTc-MIBI a fost determinatã ca fiind

de cinci ori mai mare decât concentraþia sa extracelularã. Anumite studii au
evocat ipoteza unei proteine citosolice (lizozomale) cu greutate molecularã
micã, care se cupleazã cu 99mTc-MIBI dupã ce acesta traverseazã mem-
brana plasmaticã. Recent, însã, s-a demonstrat cã aceastã ipotezã este în
relaþie cu utilizarea unor tehnici inadecvate, cu distrugerea mitocondriilor ºi
legarea 99mTc-MIBI la fragmentele membranare mitocondriale (217).
Traversarea membranei mitocondriale

Dupã intrarea în citoplasmã, radiotrasorul se acumuleazã în mitocondrii,
dupã urmãtoarea ecuaþie Nernst:
(Tc-MIBI)mit = (Tc-MIBI)cit x 10-(Dfmit)/60

unde
Dfmit = potenþialul membranar mitocondrial
(Tc-MIBI)mit = concentraþia intramitocondrialã a 99m
Tc-MIBI
109
Aceastã acumulare intramitocondrialã poate depãºi de 300 de ori con-

centraþia citosolicã; ea depinde de ambele potenþiale membranare de repaus,
atât plasmatic cât ºi mitocondrial. În acest sens, ecuaþia precedentã se mai
poate scrie:
(Tc-MIBI)mit = (Tc-MIBI)ext x 10-(Dfpl + Dfmit)/60
Distribuþia intracelularã a 99mTc-MIBI este deci de aproximativ 90% intra-

mitocondrialã ºi 10% citosolicã.
Efluxul 99mTc-MIBI
Efluxul celular de 99mTc-MIBI este mediat de o proteinã integralã a plasma-
lemei, glicoproteina MDR1-P (Pgp) cu Mr 170 kDa ºi codatã de gena MDR.
Depleþia ATP determinã creºterea acumulãrii 99mTc-MIBI de la 40% la 90%,
datoritã dependenþei Pgp de concentraþia intracelularã de ATP (310).
Fig.III.8. Reprezentarea conformaþionalã (a) ºi analiticã (b) a proteinei de eflux a

99m
Tc isonitrili (Pgp), în ansamblul bistratului lipidic membranar (84)
110
Pgp reprezintã un sistem de transport activ care asigurã efluxul unor

medicamente chimioterapice ºi a 99mTc MIBI. Proteina traverseazã mem-
brana celularã de 12 ori, în segmentul intracitoplasmatic existând douã
situsuri de legãturã a substratului (H ºi R, în fig.III.7. a).
Acumularea celularã in vitro ºi in vivo în celulele miocardice
Celulele miocardice au mitocondriile cele mai active între celulele normale,

în timp ce celulele epiteliale ºi limfocitele au cea mai redusã activitate
mitocondrialã. Celulele epiteliale normale au potenþiale mitocondriale mici
ºi, ca urmare, realizeazã o captare redusã pentru anumite molecule lipofile
cationice.
Captarea 99mTc-MIBI în miocite este de aproape 10 ori mai mare decât în
alte celule, din multiple motive: volumul mitocondriilor este mai mare în
miocite, diferenþa de potenþial electric a sarcolemei este mai mare decât
cea a membranei celulare fibroblastice, iar diferenþa de potenþial electric a
membranei mitocondriale pare sã fie mai mare în miocite.
S-a constat cã amiloridul (un inhibitor al antiportului Na+/H+), ouabaina
(inhibitor al Na+/K+ ATPazei), verapamilul (inhibitor al canalelor de calciu) ºi
bumetamida (inhibitor al cotransportului Na+K+2Cl-) nu au nici un efect
inhibitor asupra intrãrii în celulã a 99mTc-MIBI, atât la nivelul miocitelor cât ºi
a fibroblastelor (173).
Anularea diferenþei de potenþial electric transmembranar reduce, însã,
puternic captarea celularã a 99mTc-MIBI, la fel ca ºi adãugarea de valinomi-
cinã (ionofor K+). Când celulele conþin deja 99mTc MIBI, creºterea concentra-
þiei extracelulare de K+ antreneazã ieºirea radiofarmaceuticului din celule.
Scãderea diferenþei de potenþial electric de o parte ºi de alta a mem-
branei mitocondriale (valinomicinã, 2,4-dinitrofenol) provoacã ieºirea rapidã
a 99mTc-MIBI din celulã, iar hiperpolarizarea membranei mitocondriale antre-
neazã creºterea captãrii celulare de 99mTc-MIBI.
Inhibitorii de metabolism (rotenon, iodoacetat) nu reuºesc sã modifice
decât lent ºi în micã mãsurã captarea celularã a 99mTc-MIBI.
In vivo, clearance-ul sanguin al 99mTc-MIBI este mai rapid decât al altor
radiofarmaceutice cu tropim miocardic, de exemplu decât clearence-ul 201Tl,
utilizat de multe servicii de medicinã nuclearã pentru scintigrafia miocardicã
ºi, din acest motiv, reprezentând, frecvent un radiofarmaceutic de com-
paraþie pentru izonitrili. Repartiþiile miocardice iniþiale sunt bine corelate cu
acelea ale debitului sanguin, dar retenþia de taliu este de trei ori mai mare
decât cea de 99mTc-MIBI, care subestimeazã mai mult decât taliul dimen-
siunile zonelor ischemice. Redistribuþia 99mTc-MIBI este mult mai slabã decât
cea a taliului. Cele mai importante caracteristici ale unor radiofarmaceutice
utilizate în cardiologia nuclearã sunt prezentate în tabelul urmãtor.
111
Tabel III.3. Comparaþie între caracteristicile diferitelor radiofarmaceutice

pentru scintigrafia de perfuzie miocardicã (68)
201 99m 99m 99m
Caracteristica Tl Tc-MIBI Tc- Tc-N-NOET
Tetrofosmin
Lipofilicitate Hidrofil Lipofil Lipofil Lipofil
Sarcinã Cation (1+) Cation (1+) Cation (1+) Neutru
Fracþie de 73 38 37 48
extracþie (%)
Permeabilitate 1,3 0,44 0,44 1,02
capilarã
(ml/g/min)
Clearance 2 2 componente 2 componente 2 componente
sanguin (T1/2) componente (câteva (câteva (câteva
(câteva minute) minute) minute)
minute
Captare 4 1,0 *(la 1orã 1,0 (la 2 ore 2,1 (la 2 ore
miocardicã la postinjecþie) postinjecþie) postinjecþie)
repaus (%)
Captare - 1,4 (la 1orã 1,0 (la 2 ore 2,1 (2 ore)
miocardicã la postinjecþie) postinjecþie)
stress (%)
Eliminare 4 ore minimal minimal minimal
miocardicã
Excreþie 4 (24 ore) 37 (48 ore) 40 (48 ore) 0,8 (24 ore)
urinarã (%)
Redistribuþie da puþin probabil puþin probabil posibil
Captare 0,9 (24 ore) 2,6 (5 min) 1,7 (5 min) 8 (5 min)
pulmonarã (la
repaus) - (%)
Captare 4 7 (24 ore) 19,6 (5 min) 7,5 (5 min) 14 (2 min)
hepaticã la
repaus (%)
* timpul din parantezã reprezintã intervalul de timp postadministrare a radiotrasorului
99m
Tc-tetrofosmin
99m
Tc Tetrofosmin sau 99mTc Mioview face parte tot din familia compuºilor
metalici cu caracter monocationic lipofil. Mecanismul sãu de captare celu-
larã pare a fi asemãnãtor moleculei de 99mTc MIBI.
Traversarea membranei plasmatice se realizeazã dupã un model care
utilizeazã tot ecuaþiile Nernst. Acumularea finalã a fost demonstratã la
nivelul miocitelor ºi a unor tipuri de celule tumorale; în cazul miocitelor,
acumularea este demonstratã a fi tot mitocondrialã, iar efluxul realizat prin
intermediul proteinei Pgp. Date fiind diferenþele de formã ºi mãrime ale
112
moleculei, lipofilia moleculei este diferitã în raport cu lipofilia 99mTc MIBI,

ceea ce explicã cinetica relativ diferitã a celor douã molecule la nivel celular.
Fig.III.9. Structura moleculei de 99m

Tc-tetrofosmin (68)
În cazul miocitelor izolate, ouabaina, bumetamida, amiloridul ºi nifedipina

nu au efect inhibitor asupra captãrii 99mTc Tetrofosminului. Dimpotrivã, inhibi-
tori ai metabolismului ca acidul iodoacetic sau 2,4-dinitrofenolul induc o
scãdere de 30-50% a captãrii, scãdere legatã mai degrabã de starea
membranei în urma blocajului metabolic decât de inhibarea unui proces
activ de captare.
La nivel mitocondrial, oligomicina antreneazã o creºtere a captãrii 99mTc-
-Tetrofosminului. Pe mitocondrii izolate încãrcate cu 99mTc-Tetrofosmin,
2,4-dinitrofenolul antreneazã o scãdere cu 92% a activitãþii (13).
In vivo, tetrofosminul este utilizat frecvent în scintigrafia miocardicã,
ca urmare a facilitãþii de preparare ºi a faptului cã permite o vizualizare mai
bunã a apexului cordului, având o fixare mai micã în ficat (deoarece fixarea
hepaticã poate masca fixarea la nivelul apexului).
99m
Tc MIBI ºi 99mTc tetrofosmin sunt radiofarmaceuticele techneþiate
care s-au consacrat în scintigrafia miocardicã, deºi au mai fost studiate ºi
alte molecule techneþiate ( 99mTc teboroxim, 99mTc N-NOET etc.).
III.4.2. 201
Tl
Tl este un analog de K+ ºi, deci, pãtrunde în celulele miocardice prin

201
sistemul majoritar de transport al K+, bine reprezentant în membrana celulei

miocardice, pompa de Na+-K+ (170,173,305).
201
Tl are aceeaºi sarcinã electricã (+1) ºi proprietãþi similare cu ale K+.
Cei doi ioni au ºi aceeaºi biodistribuþie. La nivelul acestui sistem enzimatic
de transport, pompa de Na+-K+, 201Tl intrã în competiþie cu K + pentru situ-
surile de cuplare de la nivelul subunitãþii a a pompei, pe faþa externã a
membranei plasmatice (90,188).
113
Fig.III.10. Reprezentare structuralã a Na+-K+ ATP-azei, care asigurã 70%

din transportul 201Tl în celulã. Taliul se cupleaza cu situsurile subunitãþii a,
în competiþie cu K+ - (240)
Fig. III.11.Reprezentare schematicã funcþionalã a ATP-azei Na+-K+
Comportamentul celor doi ioni pare a nu fi total identic: un ion de 201Tl

ocupã douã situsuri de cuplare pentru un situs ocupat de un ion de K+;
acest fapt ar putea explica clearance-ul miocardic prelungit al 201Tl în raport
cu K+.
114
Fig.III.12. Mecanismul de captare a 201Tl în celula miocardicã,

prin intermediul pompei Na+-K+ (86, modificat)
Localizarea 201Tl în miocard depinde de doi factori: fluxul sanguin regional

ºi viabilitatea celularã în absenþa cãreia pompa de Na +-K+ ATP-dependentã
nu funcþioneazã. Ca urmare, zonele infarctizate, în care celulele sunt necro-
zate, nu pot capta 201Tl.
Dupã adminitrarea i.v. la un pacient normal care efectueazã un test
de stress (farmacologic au fizic), 201Tl este eliminat de la nivelul miocardului
cu un timp de înjumãtãþire de 3 minute. La o singurã trecere, procentul de
extracþie este de 85%. Eliminarea 201Tl din organism este majoritar renalã.
4 8% din doza administratã se eliminã în primele 24 de ore. Timpul de
înjumãtãþire biologic este de circa 10 zile iar cel efectiv de 56 de ore. Taliul
201 prezintã, comparativ cu alte radiofarmaceutice miocardice, un fenomen
de redistribuþie, fapt care face sã fie preferat de multe servicii de medicinã
nuclearã (138,188).
III.4.3. 99m
Tc Pirofosfat - imagistica infarctului miocardic
99m
Tc Pirofosfat (Pyp) este captat la nivelul miocardului infarctizat printr-un
mecanism care nu este complet elucidat (6,39,301). Captarea radiofarma-
ceuticului este atribuitã depozitãrii granulelor în mitocondriile mãrite ale
miocardului lezat. Granulele sunt alcãtuite din Ca++ ºi grupãri fosfat similare
cristalelor de hidroxiapatitã din os. Este posibil ca 99mTc Pyp sã se adsoarbã
115
pe grupãrile fosfocalcice ale granulelor ºi, astfel, sã se acumuleze în

mitocondrii. S-a sugerat, deasemeni, cã radiofarmaceuticul se leagã de
anumite proteine solubile din zona de miocard lezatã. Captarea miocardicã
a Pyp este invers proporþionalã cu fluxul regional exceptând valorile foarte
reduse, în care caz scade cu scãderea fluxului sanguin.
III.4.4. 123
I MIBG - imagistica inervaþiei cardiace
123
I MIBG este captat ºi stocat intracelular printr-un mecanism similar cu
norepinefrina (115,118,306). Aceasta este sintetizatã în celulele neuronale,
stocatã în vezicule mari ºi mici la nivelul celulelor miocardice ºi eliberatã
prin acþiunea acetilcolinei. Fiind un neurotransmiþãtor, norepinefrina mediazã
funcþia neuronilor adrenergici. Creºterea activitãþii neuronilor adrenergici
este asociatã cu creºterea secreþiei de norepinefrinã la nivelul terminaþiilor
simpatice ale nervilor, cu accentuarea pierderii de norepinefrinã din þesu-
turile inervate de aceºti neuroni.
Ca urmare a similitudinii proprietãþilor sale, 123I MIBG a fost utilizat pentru
imagistica cardiacã a pacienþilor cu boli care implicã modificãri ale concen-
traþiei de norepinefrinã, la nivel miocardic (246). Astfel, la pacienþii cu insu-
ficienþã cardiacã congestivã, terminaþiile nervoase simpatice miocardice
sunt distruse ºi depozitele de norepinefrinã sunt depletizate. În ischemia
miocardicã, ºi îndeosebi în infarct, apare o situaþie similarã, prin scãderea
concentraþiei de norepinefrinã. Depleþia depozitelor de norepinefrinã este,
deasemeni, observatã în transplantul cardiac, cardiomiopatia dilatativã
idiopaticã ºi cardiomiopatia hipertroficã. Fixarea 123I MIBG la nivel miocardic
este redusã la pacienþii cu insuficienþã cardiacã, transplant, cardiomiopatie,
infarct. Anterior imagisticii cardiace cu 123I MIBG, pacienþilor li se admi-
nistreazã soluþie Lugol, pentru a împiedica fixarea 123I la nivelul tiroidei.
Captarea radiofarmaceuticului este inhibatã de droguri cum ar fi imipramina
sau fenilpropanolamina.
III.4.5. Radiofarmaceutice PET pentru scintigrafia miocardicã
O serie de radiofarmaceutice care includ radioizotopi emiþãtori de pozitroni

pot fi utilizate ºi pentru vizualizarea miocardului (3,68, 87,91). Aceste
molecule marcate difuzeazã în organism iar distribuþia lor poate fi urmãritã
prin tomografie prin emisie de pozitroni (PET). În acest caz, radioizotopii
utilizaþi au proprietatea de a marca molecule sau analogi ai unor molecule
existente în organism, participante la o serie de procese celulare fiziologice,
inclusiv cãi metabolice. Devine, astfel, posibilã vizualizarea acestor pro-
cese sau metabolisme, in vivo, printr-o metodã neinvazivã, care a revolu-
þionat atât medicina nuclearã cât ºi imagistica molecularã. Aceasta în
116
condiþiile în care cele patru elemente fundamentale ale materiei vii (C, H,
O, N) nu posedã izotopi radioactivi ale cãror proprietãþi fizice sã fie adaptate
detecþiei scintigrafice convenþionale. În cazul a trei dintre aceste elemente
existã, însã, radioizotopi care emit pozitroni (11C, 15O ºi 13N). Un alt element
emiþãtor de pozitroni, 18F, deºi nu existã în organism, poate marca molecula
de glucozã, al cãrei metabolism devine, astfel, detectabil cu ajutorul gamma
camerei PET. Acesta, 18F FDG, este cel mai utilizat radiofarmaceutic PET
în studiul metabolic al miocardului, alãturi de alte aplicaþii ale sale (metabolis-
mul celulei neoplazice), energia necesarã miocardului pentru contractilitate
rezultând din metabolismul glucozei ºi al acizilor graºi liberi. Mecanismul
de captare al 18F FDG la nivelul celulelor miocardice este acelaºi cu meca-
nismul de captare la nivelul celulelor tumorale, fiind discutat în amãnunt la
acest subcapitol (III.11), ca urmare a interesului particular pe care acest
radiotrasor îl prezintã pentru scintigrafia tumoralã. În interiorul miocitului 18F
FDG este stocat sub formã de FDG-6P, ca ºi în celula tumoralã. Captarea
miocardicã la adultul normal este de 1 4%. Rapoartele de fixare ale
cordului cu plãmânul, sângele, ficatul sunt, respectiv, de: 20:1, 14:1 ºi 10:1.
Dupã administrarea i.v. a radiofarmaceuticului, clearence-ul sanguin al
18
F FDG este triexponenþial având trei componente cu timpul de înjumãtãþire
(0,2 0,3 min), 11,6 ± 1,1 min) ºi (88 ± 4 min) (246).
Pentru studiul metabolismului miocardului mai sunt utilizate ºi alte radio-
farmaceutice PET. Astfel, acizii graºi marcaþi cu 123I (acidul iodo-heptadeca-
noic ºi acidul para-iodofenil-pentadecanoic) pot fi utilizaþi pentru imagistica
metabolicã miocardicã. Acidul palmitic marcat cu 11C ºi acidul glutamic
marcat cu 13N sunt utilizaþi pentru imagistica PET a metabolismului mio-
cardic al aminoacizilor. 11C acetat prezintã un interes particular ca marker
metabolic, participând la metabolismul oxidativ al miocardului. Fixarea sa
permite evaluarea consumului de oxigen al miocardului ºi diagnosticul
diferenþial între miocardul viabil ºi cel necrotic.
III.5. Mecanisme de fixare a radiofarmaceuticelor

la nivelul osului
III.5.1. Caracteristici biofizice ale BP care influenþeazã

fixarea tisularã
Bifosfonaþii (BP) se numãrã printre radiofarmaceuticele cele mai repre-

zentative în imagistica nuclearã, fiind utilizaþi de mai bine de 35 de ani în
scintigrafia osoasã. Cu toate acestea, mecanismul prin care aceste molecule
radiomarcate se localizeazã la nivelul osului, deºi intens studiat (95,209,
235, 236,292) rãmâne ºi în prezent incomplet elucidat.
117
BP sunt compuºi sintetici cu structurã chimicã asemãnãtoare structurii

pirofosfatului (Pyp), cu o deosebire esenþialã:
în molecula Pyp existã douã grupãri fosfat legate printr-o legãturã
fosfoanhidridã (gruparea P-O-P),
în structura BP existã douã grupãri fosfonat legate printr-o legãturã
fosfoester, la un atom de carbon central, geminal (gruparea P-C-P),
aceastã legãturã fiind foarte rezistentã la hidrolizã acidã sau în pre-
zenþa fosfatazelor, comparativ cu legãtura P-O-P care este instabilã
în aceste condiþii.
Legãtura P O - P Legãtura P C - P
Fig. III.13. Structura BP comparativ cu structura Pyp (explicaþii în text)
În structura chimicã a BP existã ºi doi radicali laterali, R ºi R , legaþi la

atomul de carbon geminal, radicali diferiþi de la un membru al familiei BP la
altul (fig.III.13). Radicalul R, mai scurt, influenþezã proprietãþile chimice ºi
farmacocinetica BP. Radicalul R, mai lung, influenþeazã proprietãþile chi-
mice ºi modul de acþiune a BP, în special capacitatea de a inhiba rezorbþia
osoasã in vivo. BP care posedã un grup amino (-NH2) sau imino, în lanþul R
sunt de 100 500 de ori mai activi decât omologii care nu prezintã aceastã
grupare. În plus, metilarea (-CH3) grupului amino sau includerea sa într-un
heterociclu, creºte ºi mai mult puterea inhibitorie asupra rezorbþiei osoase.
În relaþie cu prezenþa grupãrilor în lanþul R, s-a stabilit chiar un factor de
merit care sã caracterizeze efectele farmacologice ale BP.
Ca ºi Pyp, BP au o structurã tridimensionalã capabilã sã lege coordinativ
metale bivalente cum ar fi Ca++, Mg++, Fe++, la un atom de oxigen din fiecare
grupare fosfo. Marea afinitate a BP pentru ionul de calciu constituie baza
mecanismului de fixare a BP la nivelul osului, atât techneþiaþi cât ºi netech-
neþiaþi (fig.III.14). Aceastã afinitate creºte dacã radicalul R este un grup
hidroxil (-OH) sau amino (-NH2), deoarece aceste grupãri permit formarea
unei conformaþii tridentate, capabile sã lege ionul de Ca++ mult mai puternic.
Cea mai mare parte a BP sunt utilizaþi, nemarcaþi radioizotopic ºi în doze
terapeutice, în tratamentul metastazelor osoase, îndeosebi ca urmare a
proprietãþii BP de a inhiba rezorbþia osoasã.
În cantitate micã ºi radiomarcaþi (îndeosebi cu 99mTc), unii BP sunt utilizaþi
în scintigrafia osoasã, ca urmare a proprietãþii acestora de a se fixa la
nivelul osului. Datã fiind cantitatea micã de BP techneþiat administratã i.v.,
118
la nivelul osului ajunge o cantitate de ordinul microgramelor, care este sub

nivelul de acþiune farmacologicã a BP (demonstrat a fi de ordinul gramelor).
Fig. III.14. Modelul moleculei de BP ºi legarea ionului de Ca++,

cu fixarea ulterioarã la nivelul osului (104, modificat)
Existã, dupã cum se poate observa, douã grupe mari de BP: techneþiaþi
ºi netechneþiaþi. Aceste grupe au o bazã structuralã comunã ºi, ca urmare,
ºi o serie de trãsãturi comune, privind mecanismul de fixare ºi de acþiune,
biodistribuþia, farmacocinetica. S-a constatat, însã, cã o serie de trãsãturi
depind de cantitatea de BP administratã, ceea ce face sã existe ºi diferenþe
între cele douã categorii de BP (95). Alte studii demonstreazã posibila
existenþã a unui fenomen de competiþie între BP techneþiaþi ºi cei tera-
peutici: pacienþii aflaþi sub tratament de lungã duratã cu BP prezintã,
scintigrafic, o fixare redusã a BP techneþiaþi în ansamblul scheletului. Nu
existã, pânã în prezent, studii comparative de mare anvergurã între cele
douã categorii de BP (235).
119
Tabel III.4. Lanþurile R ºi R pentru mai mulþi BP
Biodisponibilitatea BP în cazul administrãrii p.o. este foarte micã, sub

6%, dar creºte mult în cazul administrãrii i.v. Fixarea la nivelul osului este
de 50% din doza injectatã, cu o fixare între 20 40 % pentru BP techneþiaþi
(medronat, oxidronat, etidronat). Eliminarea se face pe cale renalã, fãrã
metabolizare, ca urmare a prezenþei grupãrii P C P, rezistentã la
hidrolizã. Eliminarea de la nivelul osului este foarte lentã (de ordinul sãptã-
mânilor) ºi depinde de viteza turnover-ului osos. Biodistribuþia BP depinde
atât de mecanismul lor de captare cât ºi de vascularizaþie, ºi nu în ultimul
rând, de tipul de BP. De exemplu, în cazul 99mTc-MDP aproximativ 40 50
% din compus va fi fixat la nivelul þesutului osos dupã 2 - 4 ore de la
injectare. Existã variaþii individuale privind rata clearance-ului radiofarma-
ceuticului de la nivel tisular. Eliminarea radiofarmaceuticului are loc pe cale
renalã, aproximativ 70% din doza administratã fiind eliminatã în decurs de
6 ore de la administrare (99, 236). Pentru un adult de 70 kg doza uzualã
este de 20 - 25 mCi. Iradierea la nivelul întregului corp este de 0,01 rad/
mCi, iar la nivelul vezicii urinare de 0,1 - 0,2 rad/mCi.
III.5.2. Mecanismul de fixare osoasã a bifosfonaþilor

techneþiaþi
BP techneþiaþi sunt formaþi din douã molecule de BP care înconjoarã un

atom de 99mTc, aflat în starea de oxidare +4. Se stabilesc douã legãturi
120
covalente cu doi atomi de oxigen ai grupãrilor fosfat (PO3-). Cele douã

legãturi restante sunt coordinative, cu douã molecule de apã. Stabilitatea
complexului este dependentã de capacitatea chelatoare a ligandului, depen-
dentã, la rândul sãu, de prezenþa grupãrii amino la nivelul radicalului R.
Au fost emise mai multe teorii, unele contradictorii, cu privire la meca-
nismul de fixare osoasã a BP techneþiaþi (209,235). Cele mai importante
sunt:
1) fixarea la nivelul fazei organice a osului (la nivelul colagenului imatur);
2) fixarea la nivelul fazei minerale a osului (pe cristalele de hidroxi-
apatitã);
3) fixarea celularã (la nivelul osteoclastelor ºi a osteoblastelor).
1) Fixarea la nivelul fazei organice a osului

Conform acestei ipoteze, BP techneþiaþi s-ar fixa pe colagenul imatur format
de cãtre osteoblaste în timpul procesului de osteoformare.
O serie de argumente contrazic aceastã teorie:
din punct de vedere chimic, BP nu prezintã afinitate particularã pentru
moleculele de colagen;
cele mai multe studii care susþin aceastã teorie se bazeazã pe utilizarea
Pyp, moleculã uºor hidrolizabilã; dupã hidroliza Pyp, partea techne-
þiatã care se fixeazã pe faza organicã poate fi pusã în evidenþã, ca
urmare a prezenþei markerului radioactiv; partea fosfat nefiind radio-
activã, nu poate fi localizatã, ea putându-se fixa pe faza mineralã a
osului.
2) Fixarea pe faza mineralã a osului

Aceasta este, în prezent, cea mai acceptatã ipotezã de fixare a BP pe os.
Se considerã cã fixarea are loc la nivelul frontului de mineralizare a osului,
în timpul procesului de osteoformare. Principiul fixãrii constã într-un schimb
între grupãrile fosfat ale cristalelor de hidroxiapatitã (Ca10(PO4)6(OH)2) în
formare ºi moleculele de fosfat ale BP.
Captarea este semnificativ mai mare la nivelul fosfatului amorf de calciu
decât la nivelul cristalelor mature de hidroxiapatitã, ceea ce explicã avidi-
tatea radiofarmaceuticului pentru zonele unde existã o osteogenezã activã.
Studii experimentale aratã cã dupã administrarea de 99mTc-MD32P, fosforul
32 se regãseºte în special în faza mineralã a osului lezat, în timp ce 99mTc
se fixeazã cu precãdere în faza organicã. Aceasta ar înseamna cã 99mTc-
-MDP este hidrolizat în 99mTc ºi compus fosfat ºi cã fiecare din aceste pãrþi
ar putea fi fixatã pe o fazã diferitã a osului (288).
Numeroase argumente sunt în favoarea acestui mecanism:
existã o analogie de structurã între hidroxiapatitã ºi BP, ambele mole-
cule incluzând grupãri fosfat cu putere chelatoare pentru ionii de
Ca++, Sr++, Pb etc.
121
Fig. III.15. Hidroxiapatita: aranjarea atomilor constituenþi (a,b) ºi procesul de

disociere electroliticã, la echilibru (c) (105)
s-a observat fixarea BP techneþiaþi la nivelul unor calcificãri ectopice

viscerale (miocard, ficat, stomac, rinichi) unde existã o matrice osoasã;
s-a demonstrat cã fixarea BP techneþiaþi este maximã între zilele 8
10 dupã un traumatism osos, moment ce corespunde debutului fazei
de mineralizare osoasã, care urmeazã fazei de rezorbþie osoasã din
zilele 2 4.
Existã ºi argumente care contrazic aceastã ipotezã. De exemplu, ima-
ginea scintigraficã în osteomalacie (în care existã un defect de mineralizare
osoasã) prezintã hiperfixãri plurifocale (coaste, omoplaþi, bazin, femur, tibie)
în zone corespunzãtoare unor imagini radiotransparente, cu absenþã de
formare de calus osos.
122
Un factor important în distribuþia în primele minute dupã injectarea

radiofarmaceuticului este fluxul sanguin regional. În consecinþã, la nivelul
zonelor hiperemice va ajunge o cantitate mai mare de radiotrasor. Fixarea
pe osul normal a 99mTc-MDP pare sã depindã de valoarea debitului sanguin,
dar aceastã dependenþã nu este întotdeauna liniarã.
Cuplarea acestor douã mecanisme, flux sanguin regional crescut ºi
activitate osteogenicã crescutã patologic, determinã o captare mai intensã
a radiotrasorului la nivelul zonelor afectate faþã de cele sãnãtoase (leziuni
hiperfixante, osteocondensante), atât precoce (în primele 5 minute) cât ºi
tardiv (la 2 4 ore).
Fig.III.16. Etapele procesului de rezorbþie osoasã (81). Vizualizarea scintigraficã

este posibilã începând cu etapele 4-5, când densitatea osoasã nu este încã
modificatã semnificativ, ºi, deci, imaginea radiologicã este negativã
Captarea scãzutã a radiofarmaceuticului este observatã precoce în

regiunile cu flux sanguin scãzut sau absent (infarct osos), sau, tardiv, în
cazul în care osul a fost distrus (ca în cazul metastazelor osteolitice, extrem
de agresive).
4) Fixarea celularã (la nivelul osteoclastelor ºi a osteoblastelor).

Existã numeroase argumente care susþin ipoteza unei fixãri ºi a unei acþiuni
farmacologice a BP la nivelul osteoclastelor ºi/sau a osteoblastelor. La
123
acest nivel BP ar pãtrunde intracelular, posibil prin pinocitozã sau fago-

citozã.
Fig.III.17. Reprezentarea diagramaticã a mecanismului de captare a BP la

nivelul osteoclastelor (A) ºi a macrofagelor (B) (95)
Bifosfonaþii legaþi de faza mineralã a osului, la nivelul lacunei de rezorbþie,

pãtrund intracelular, în osteoclast, prin endocitozã, împreunã cu sãruri dizol-
vate ºi fragmente din matricea de la nivelul spaþiului de rezorbþie, aºa cum
se poate observa din figura III.17, punctul A. S-a observat cã dacã bifosfo-
naþii sunt administraþi în lipozomi, ei pot fi fagocitaþi de macrofage (209).
III.5.3. Mecanismul de acþiune al bifosfonaþilor

Mecanismul de acþiune al BP poate fi discutat la nivel tisular, celular ºi
molecular.
1) Acþiunea la nivel tisular

La acest nivel acþiunea tuturor BP pare a fi similarã ºi constã în scãderea
turnoverului osos, având drept rezultat o scãdere a rezorbþiei osoase. Se
poate spune cã, la nivelul unitãþii osoase, formarea de os nou este mai
mare decât rezorbþia.
2) Acþiunea la nivel celular

Þinta finalã a acþiunii BP este osteoclastul. BP reduc rezorbþia osoasã
osteoclasticã ºi inhibã activitatea osteoclastelor. Aceste efecte pot rezulta
din trei mecanisme:
a) Inhibarea recrutãrii osteoclastelor la nivelul zonei (frontului) de re-
zorbþie osoasã. Aceasta implicã inhibarea diferenþierii osteoclastelor
124
din mãduva osoasã ºi inhibarea proliferãrii macrofagelor, efect care

apare la administrarea cronicã a BP. Scãderea numãrului osteoclaste-
lor poate fi determinatã direct, prin scãderea precursorilor osteoclas-
tici, sau poate fi mediatã de osteoblaste, prin creºterea secreþiei unui
factor inhibitor al formãrii osteoclastelor.
b) Scãderea activitãþii osteoclastice la suprafaþa osoasã. Acest meca-
nism este susþinut de faptul cã osteoclastele îºi schimbã morfologia,
existã modificãri la nivelul citoscheletului (în special al actinei ºi a
marginii dantelate). Efectul apare prin internalizarea BP, care este în
relaþie cu o concentraþie mare de BP la nivelul lacunei de rezorbþie
osoasã. La pH-ul de 3,5, care existã în spaþiul de rezorbþie, 50% din
cantitatea de BP este eliberatã în acest spaþiu, conducând la o con-
centraþie foarte mare de BP (sute de micromoli!).
c) Scãderea duratei de viaþã a osteoclastelor. Durata de viaþã a nucleelor
osteoclastice a fost estimatã prin mãsurãtori histomorfometrice la
circa 2 sãptãmâni. Se pare cã BP cresc apoptoza osteoclasticã, dar
nu se ºtie exact prin ce mecanism.
Fig. III.18. Reprezentare schematicã a mecanismului de acþiune

a bifosfonaþilor (209)
3) Acþiunea la nivel molecular

Mecanismele moleculare prin care BP inhibã activitatea osteoclastelor
implicã inhibarea secreþiei osteoclastice a protonilor necesari disoluþiei
materialului mineral osos prin inactivarea pompei de protoni ATP depen-
dente ºi prin blocarea activitãþii metaloproteazelor necesare în degradarea
matricii osoase a metastazelor.
125
Inhibarea activitãþii osteoclastelor se realizeazã pe douã cãi metabolice

distincte, în relaþie cu structura BP, dupã cum urmeazã:
BP care nu au grup amino sau imino în lanþul lateral R se substituie
moleculei de ATP, formând un metabolit citotoxic, astfel încât osteo-
clastul intrã în apoptozã;
BP care prezintã gruparea amino la nivelul radicalului R inhibã preni-
larea GTP-azelor, care are rol esenþial în semnalizarea intracelularã,
astfel încât este inhibtã rezorbþia osteoclastelor.
În concluzie, se poate spune cã radiotrasorii osoºi se fixeazã acolo unde
existã osteogenezã. Majoritatea studiilor pledeazã în favoarea unei fixãri la
nivelul zonei de calcificare ºi a unei absenþe a fixãrii semnificative în þesutul
osteoid. Fixarea osoasã este cu atât mai mare cu cât debitul local ºi filtrarea
capilarã sunt mai mari.

la nivel renal
III.6.1. Clasificarea radiofarmaceuticelor renale

Complexitatea funcþiilor renale ºi gradul diferit de invazivitate a unor metode
de explorare renalã sunt argumente certe pentru explicarea interesului
deosebit în dezvoltarea radiofarmaceuticelor utilizate în imagistica nuclearã
pentru evaluarea funcþionalã ºi structuralã a aparatului renal (91,188,198).
În decursul timpului au fost introduse mai multe molecule radiomarcate
pentru explorarea aparatului renal (tabelul III.5.). Dintre acestea doar câteva
s-au consacrat, fiind utilizate în prezent în explorãrile renale cu radioizotopi
(cele marcate în bold în tabel).
Informaþiile obþinute prin explorarea radioizotopicã a aparatului renal
privesc fie funcþia de filtrare glomerularã ºi eliminarea radiofarmaceuticului
prin cãile urinare (nefrograma, numitã uneori ºi scintigrafia renalã dina-
micã), fie morfologia, localizarea ºi gradul de captare a rinichilor (scinti-
grama renalã). Studiul filtrãrii glomerulare este posibil prin utilizarea de
radiofarmaceutice care sunt filtrate glomerular, numite glomerulare sau de
tip dinamic. Informaþiile care au caracter predominant morfologic pot fi
obþinute cu radiotrasori de tip static, care prezintã captare celularã.
Performanþa unui radiofarmaceutic renal se apreciazã îndeosebi în funcþie
de douã criterii: procentul de extracþie renalã ºi posibilitatea de a mãsura
clerance-ul renal. În relaþie cu acestea, cele mai importante radiofarma-
ceutice utilizate în prezent pentru obþinerea de informaþii privind aparatul
renal sunt: pentru scintigrama renalã - 99mTc DMSA ; pentru nefrogramã -
99m
Tc DTPA ºi 99mTc MAG3. La acestea se mai adaugã 99mTc GH ºi 131I OIH
(tabelul III.6).
126
Tabel III.5. Radiofarmaceutice utilizate pentru evaluarea funcþiei renale în relaþie

cu anul descoperirii acestora (GFR filtrare glomerularã)
Anul Radiotrasorul Metoda

131
1952 I-iopax Mãsurare diurezã
131
1956 I-diodrast Nefrogramã
131
1960 I-hipuran Nefrogramã
131
1968 I-hipuran Nefrogramã cu Lasix
203
1968 Hg-Cl2 Funcþia renalã separatã
99m
1969 Tc-GH Scintigrafie renalã
99m
1970 Tc-DTPA Scintigrafie renalã, GFR
131
1971 I-hipuran GFR
99m
1974 Tc-DMSA Scintigrafie renalã
131
1984 I-hipuran Nefrogramã cu Captopril
99m
1986 Tc-MAG3 Nefrogramã
Tabel III.6. Cele mai uzuale radiofarmaceutice pentru imagistica renalã

ºi caracteristicile lor
99m
Caracteristici Tc DTPA 99mTc MAG3 131
I OIH 99m
Tc DMSA 99mTc GH
T1/2 fizic 6 ore 6 ore 8 zile 6 ore 6 ore
T1/2 efectiv 1 orã - 1 orã - -
Energie de 140 140 360 140 140
emisie (keV)
Dozã (mCi) 10 - 15 5 10 0,25 0,3 25 10 - 15
Dozã (MBq) 370 - 555 185 - 370 9,25 11,1 74 - 185 370 - 555
Interval de În În momentul În 3 5 ore 3 5 ore
timp pânã la momentul adm i.v. momentul
achiziþie adm i.v. adm i.v.
Tip de Achiziþie Achiziþie Achiziþie Achiziþie Achiziþie
achiziþie dinamicã dinamicã dinamicã staticã staticã
Radiofarmaceuticele renale pot fi clasificate dupã mai multe criterii: dupã

mecanismul de captare (prezentate extensiv în continuare), dupã scopul
urmãrit (pentru evaluarea fluxului sanguin renal, pentru evaluarea canti-
tativã a filtrãrii glomerulare sau a fluxului plasmatic renal efectiv, pentru
evaluarea morfologiei renale), dupã tipul de achiziþie (radiofarmaceutice
statice pentru scintigrama renalã ºi radiofarmaceutice dinamice pentru
nefrograma renalã) etc.
Dintre toate clasificãrile radiofarmaceuticelor renale cea mai importantã
este clasificarea în relaþie cu mecanismul de captare ºi eliminare renalã a
acestora, care se coreleazã, în acelaºi timp, cu aspectul funcþiei renale pe
care îl demonstreazã scintigrafic cel mai bine radiofarmaceuticul (fig.III.19).
127
99m
Tc MAG3
Fig. III.19. Radiofarmaceutice utilizate în explorãrile renale în relaþie

cu mecanismul ºi situsul de fixare al acestora (91)
Mecanismul diferit de captare a radiofarmaceuticelor renale determinã

fixarea acestora în diferite pãrþi ale nefronului, ºi explicã complexitatea
informaþiilor obþinute, diferite în relaþie cu mecanismul de fixare ºi tipul de
explorare renalã (fig. III.19 ºi tabelul III.7).
Tabel III.7. Mecanismul de captare a radiotrasorilor renali
Mecanism de captare Radiotrasor

99m
Filtrare glomerularã Tc-DTPA
99m
Tubular Tc-MAG3
131
Tubular (80%) ºi glomerular (20%) I ºi 123I-OIH
99m
Legare corticalã Tc-DMSA
99m
Filtrare glomerularã (80%) ºi legare corticalã (20%) Tc-GH
Din punctul de vedere al mecanismului de fixare, radiofarmaceuticele

renale pot fi grupate în patru clase esenþiale:
Radiofarmaceutice eliminate prin filtrare glomerularã
Radiofarmaceutice eliminate prin secreþie tubularã
Radiofarmaceutice care sunt captate de celule, îndeosebi în tubii
proximali
Radiofarmaceutice care nu sunt extrase la nivel renal.
128
III.6.2. Radiofarmaceutice eliminate prin filtrare glomerularã
Condiþiile esenþiale pentru ca o moleculã sã poatã fi eliminatã prin filtrare

glomerularã sunt:
sã fie o moleculã fãrã sarcinã electricã
sã se lege foarte puþin sau/ºi foarte slab de proteinele plasmatice
sã aibã o greutate molecularã mai micã de 600 Da.
Multe dintre substanþele care sunt eliminate îndeosebi prin filtrare glome-
rularã pot fi marcate radioizotopic, putând fi utilizate ca radiofarmaceutice
glomerulare. Acestea sunt captate la nivel glomerular, intensitatea captãrii
fiind dependentã de debitul filtrãrii glomerulare. Ele nu trebuie sa se reab-
soarbã sau sa fie secretate în tubii renali. Caracteristic trasorilor glomerulari
este faptul cã administraþi intravenos ajung în sânge ºi, de aici difuzeazã în
lichidul extracelular, fãrã a intra însã în celule.
Substanþa radiomarcatã glomerularã trebuie sã îndeplineascã, deci,
urmãtoarele condiþii:
sã fie filtratã liber, fãrã secreþie ºi reabsorbþie la nivel tubular
sã nu interfere cu funcþia renalã
sã nu se lege de proteinele plasmatice
sã nu fie excretatã extrarenal
sã nu fie toxicã
sã aibã coeficientul de extracþie cunoscut.
Intensitatea captãrii renale este în funcþie de DFG (DFG = debitul filtrarii
glomerulare), iar eliminarea în funcþie de debitul tubular (nici nu se absoarbe,
nici nu se secretã).
Radiofarmaceuticele care îndeplinesc aceste criterii sunt 99mTc DTPA,
111
In DTPA, 51Cr EDTA, 125I iotalamat, primul fiind ºi cel mai important (115,175).
Fig.III.20. Elementele componente ale barierei glomerulare: a) imagine

în microscopie electronicã (317); b) reprezentare schematicã (15)
129
99m
Tc DTPA (acidul dietil-triamino-pentaacetic)
Acest radiofarmaceutic este un agent de chelare introdus în medicina
nuclearã din 1970. El îndeplineºte aproape în totalitate criteriile enumerate
anterior ºi, ca urmare, este utilizat pentru evaluarea filtrãrii glomerulare.
DTPA este o moleculã micã, cu greutatea molecularã relativã mai micã
de 500, hidrofilã ºi stabilã la pH fiziologic. Marcarea cu 99mTc nu îi afecteazã
biodistribuþia. Complexul format, 99mTc DTPA, prezintã sarcinã electricã -2
la pH 4,6 7. Ca urmare a caracterului hidrofil ºi a sarcinii negative, 99mTc
DTPA nu poate traversa membrana celularã, deci nu difuzeazã în ele-
mentele figurate ale sângelui sau în alte celule. Se leagã slab de proteinele
plasmatice, într-un procent de pânã la 10%, variabil în relaþie cu prove-
nienþa moleculei vectoare. Cele mai multe studii precizeazã cã 90% din
radiofarmaceuticul administrat circulã liber în plasmã, aceastã fracþiune
fiind ulterior filtratã glomerular ºi permiþând evaluarea ratei de filtrare glome-
rularã. 99mTc DTPA nu este nici reabsorbit, nici secretat tubular. Clearence-ul
de 99mTc DTPA este dependent de GFR (normal = 120 ml/min), dar, ca ºi
clearence-ul inulinei, nu este influenþat de creºterea debitului urinar obþinutã
prin administrarea de manitol, nici de blocarea secreþiei tubulare prin probe-
necid (115). Aceasta demonstreazã cã 99mTc DTPA este eliminat în principal
prin filtrare glomerularã.
Dupa injectare intravenoasã, molecula de 99mTc DTPA este rapid distri-
buitã prin circulaþia arterialã în organism. Tranzitul iniþial prin rinichi depinde
de fluxul renal ºi primele imagini obþinute dau informaþii despre perfuzia
renalã, în primul minut dupã injectare, reprezentînd faza vascularã.
Urmeazã apoi difuzarea agentului în fluidul extracelular, fãrã a pãtrunde
intracelular. Radiofarmaceuticul difuzeazã rapid din compartimentul vas-
cular prin membrana capilarã pentru a ajunge în echilibru cu compartimetul
extravascular. În 5-10 minute dupã administrarea i.v. radiofarmaceuticul
este distribuit uniform în compartimentul extravascular; deoarece acest
compartiment este de 3 4 ori mai mare decât compartimentul vascular,
timpul necesar pentru a elimina din compartimentul vascular jumãtate din
concentraþia iniþialã ajunge la 20 30 minute, iar în 2 3 ore concentraþia
rãmasã intravascular este de 10% din cea maximã (175).
Peak-ul filtrãrii glomerulare apare la 3-4 minute dupã administrarea
radiotrasorului, fracþia de extracþie fiind de 20%. Datoritã extracþiei rapide,
dupã 5 minute de la injectare se poate vizualiza sistemul colector, dar
ureterele nu sunt vizibile întotdeauna. În timpul fazei de captare glome-
rularã, corespunzãtoare parenchimului cortical, se poate vizualiza corticala
renalã, printr-un mecanism funcþional, diferit de vizualizarea scintigraficã
cu 99mTc DMSA. Timpul de injumãtãþire al radiofarmaceuticului este sub 2,5
ore, ceea ce înseamnã cã aproximativ 95% din doza administratã este
eliminatã la subiecþii normali cam în 24 ore.
130
Eliminarea radiofarmaceuticului din organism se produce, deci, aproape

exclusiv prin filtrare glomerularã. Un mic procent pare a fi extras extrarenal
ºi remanent în diferite þesuturi la 24 de ore.
Doza administratã la om reprezintã 0,005% din DL50, ceea ce permite
utilizarea trasorului în deplinã securitate.
Utilizarea 99mTc DTPA pentru efectuarea nefrogramei renale prezintã o
serie de avantaje:
marcare foarte simplã a moleculei vectoare DTPA;
posibilitatea evaluãrii GFR totale ºi relative;
vizualizare renalã bunã, cu menþiunea cã aceasta este relativ infe-
rioarã altor doi radiotrasori, 123I OIH ºi 99mTc MAG3, la pacienþii cu
insuficienþã renalã. Aceasta face ca îndeosebi cei doi radiotrasori
techneþiaþi, 99mTc DTPA ºi 99mTc MAG3, sã-ºi dispute întâietatea în
evaluarea funcþionalã renalã.
O problemã legatã de utilizarea 99mTc DTPA se referã la posibile erori în
evaluarea GFR care pot sã aparã în relaþie cu gradul de legare a radiofar-
maceuticului de cãtre proteinele plasmatice, care este diferit în funcþie de
provenienþa kitului; pentru aceasta se pot aplica, însã, corecþii matematice.
III.6.3. Radiofarmaceutice eliminate prin secreþie tubularã
Aceste radiofarmaceutice, numite ºi radiofarmaceutice tubulare, permit

mãsurarea funcþiei tubulare proximale. Trasorii captaþi la nivel tubular au
clearance-ul dependent de debitul plasmatic renal.
Dintre radiotrasorii tubulari cei mai importanþi sunt:
99mTc-MAG3 (mercapto-acetil-triglicina sau Mertiatide),
123I sau 131I OIH (acidul orto-iodo-hipuric, Hipuran).
99m
Tc-MAG3
Este un radiofarmaceutic renal care a înlocuit repede alte radiofarmaceutice
tubulare marcate cu 131I sau cu 123I, mult folosite anterior introducerii aces-
tuia, cum ar fi Hipuranul, deoarece combinã proprietãþile favorabile ale
acestuia cu proprietãþile fizice ideale pentru detecþie ale 99mTc. De la introdu-
cerea sa, în 1986, proprietãþile sale chimice, biologice ºi cinetice au fost
intens studiate ºi evaluate.
99m
Tc-MAG3 se leagã de proteinele plasmatice în proporþie de 90%,
ceea ce conduce la o filtrare glomerularã inferioarã celei observate în cazul
Hipuranului. Clearance-ul renal total al 99mTc MAG3 se realizeazã predomi-
nant prin secreþie tubularã (în proporþie de 90%, de aceea se utilizeazã
pentru calcularea debitului de excreþie tubular) ºi, într-un procent mic, prin
filtrare glomerularã, ca urmare a procentului mare de legare de proteinele
plasmatice. La pH-ul sanguin normal, MAG3 se gãseºte sub formã de
131
anion ºi poate fi transportat de proteinele tubulare; probenecidul poate

reduce mult, cu pânã la 85%, clearance-ul MAG3.
Procentul de extracþie renalã a 99mTc MAG3 este de 60%. Fracþiunea de
MAG3 care nu este filtratã glomerular, corespunzãtoare fracþiunii de MAG3
legatã de proteinele plasmatice, trece prin glomerul ºi arteriola eferentã
înspre capilarele peritubulare. Aici MAG3 va fi transportat activ cãtre celu-
lele tubulare proximale. Dupã ce a fost transportat din capilare, complexul
difuzeazã în lumenul nefronului pentru a fi excretat. Transportul activ modi-
ficã condiþia de echilibru dintre fracþiunea MAG3 liberã ºi cea legatã de pro-
teine. Pentru restabilirea echilibrului, o porþiune din complexul MAG3-proteine
plasmatice disociazã devenind, astfel, disponibilã pentru transportul tubular
ºi crescând, în acelaºi timp, excreþia renalã a radiofarmaceuticului.
Prin proprietãþile sale, 99mTc MAG3 este un bun radiotrasor tubular
pentru scintigrafia renalã dinamicã (nefrograma radioizotopicã) ºi pentru
mãsurarea fluxului plasmatic renal. Comparativ cu Hipuranul, 99mTc MAG3
dã imagini renale mult mai bune, mai ales la pacienþii cu deficit al funcþiei
renale. În cazul unui randament mic de marcare a moleculei, anumiþi produºi
suplimentari se eliminã pe cale hepaticã, cale care poate reprezenta pânã
la 10% din eliminãrile totale.
OIH (acidul ortoiodohipuric, Hipuran)

Este un agent tubular marcat cu 131I sau cu 123I. Administrat intravenos
permite vizualizarea rapidã a rinichilor atingând o concentraþie renalã maximã
în 3-5 minute; în vezica urinarã se regãseºte la circa 30 minute dupã
administrare. Vizualizarea sistemului pielocaliceal este asemãnãtoare 99mTc
DTPA, dar tranzitul este mai rapid. Se injecteazã în cantitate de 20 ìCi/ kg.
Ca urmare a prezenþei iodului radioactiv în compoziþia radiofarmaceu-
ticului, pentru prevenirea fixãrii acestuia la nivel tiroidian, este necesarã
administrarea soluþiei Lugol pacienþilor, anterior explorãrii renale radio-
izotopice. Radiofarmaceuticul traverseazã bariera feto-placentarã ºi se
eliminã în laptele matern, ceea ce determinã o contraindicaþie particularã a
acestuia la gravide ºi în perioada de alãptare. OIH se eliminã prin meca-
nisme glomerulare ºi tubulare, 20% prin filtrare glomerularã ºi 80% prin
secreþie tubularã. Fracþia de extracþie renalã este de 80%. Timpul de
înjumãtãþire este mai mic de o orã, în 24 de ore eliminându-se aproximativ
98% din doza administratã (6).
Ca urmare a dozei mici administrate (300 ìCi pentru 131I ºi 1 ìCi pentru
123
I), radiotrasorul nu poate fi utilizat pentru calcularea directã a fluxului
plasmatic renal, dar poate ajuta la calcularea fluxului plasmatic renal efectiv.
Vizualizarea sistemului pielocaliceal este similarã dar mai rapidã decât
cu 99mTc-DTPA. Imaginile obþinute cu 123I-OIH sunt superior calitative faþã
de cele cu 131I-OIH, ºi, în plus, iradierea este mai redusã.
132
Indicaþia de elecþie este utilizarea lui în studiul uropatiilor obstructive la

adulþi, al insuficienþei renale, al bolilor renovasculare ºi renale parenchi-
matoase difuze, fiind mai puþin indicat în pediatrie ca urmare a marcãrii cu
iod radioactiv.
Rezumând caracteristicile radiotrasorilor de tip tubular se pot spune
urmãtoarele:
cei mai importanþi radiotrasori tubulari sunt 131I sau 123I hippuran
(orto-iodo-hippurat) ºi 99mTc MAG3;
cleareance-ul lor este proporþional cu debitul plasmatic renal (DPR);
valorile fracþiei de extracþie (FE) pentru hippuran ºi MAG3 sunt
respectiv 0,8 ºi 0,6;
MAG3 este eliminat prin secreþie proximalã; unii autori au propus
desemnarea cleareance-ului sãu sub numele de debit de excreþie
tubularã sau ratã de excreþie tubularã (TER);
Hippuranul este eliminat prin filtrare glomerularã ºi secreþie tubularã;
captarea sa intrarenalã este determinatã de debitul plasmatic renal,
iar eliminarea depinde de secreþia tubularã ºi de debitul tubular.
99mTc MAG3 a înlocuit Hippuranul în practica curentã.
III.6.4. Radiofarmaceutice care se fixeazã la nivelul celulelor

tubilor proximali
Un numãr de substanþe (printre care ºi o serie de metale grele cum ar fi

mercurul ºi cadmiul) se fixeazã în rinichi, la nivelul celulelor tubilor proximali.
Dacã aceste substanþe sunt marcate radioizotopic ele permit vizualizarea
parenchimului renal funcþional. Radiotrasorii care se fixeazã celular mai
sunt numiþi ºi radiotrasori de tip static. Ca urmare a legãrii lor intracelulare,
la nivelul celulelor tubului proximal ºi pars recta a nefronului, aceºtia nu
permit studiul tranzitului intrarenal. Platoul de fixare, corespunzãtor fiecãrui
rinichi (în absenþa insuficienþei renale), se obþine tardiv ºi permite vizuali-
zarea masei funcþionale renale.
Douã radiofarmaceutice s-au demonstrat a fi mai mult timp reþinute la
nivel cortical renal: 99mTc-DMSA (acid dimercaptosuccinic) ºi 99mTc-GH
(glucoheptonat), acestea fãcând posibile imagini statice ale parenchimului
renal.
99m
Tc DMSA
Acidul dimercapto-succinic marcat cu 99mTc este un excelent agent imagistic
folosit în scintigrafia renalã deoarece permite obþinerea de informaþii predo-
minant morfologice, cantitative ºi calitative. Dupã injectarea i.v., 99mTc DMSA
se fixeazã pe proteinele plasmatice în proporþie foarte importantã (72-90%).
Procentul de extracþie renalã este de 4 - 5% la fiecare pasaj renal, 40 - 50%
133
acumulându-se în tubii corticali într-o orã de la administrarea i.v. ºi fiind

reþinut aici pânã la 24 de ore (6).
Radiotrasorul se localizeazã în rinichi printr-un mecanism parþial elucidat,
implicând atât filtrarea glomerularã, secreþia tubularã cât ºi, posibil, re-
zorbþia tubularã, dar localizarea se realizeazã îndeosebi în zona corticalã a
rinichiului, mai precis în celulele tubulare proximale, în proporþie de 40% din
dozã, cu un procent scãzut de excreþie urinarã prin filtrare glomerularã.
Acest fapt permite evaluarea parenchimului renal fãrã interferenþe cu activi-
tatea pelvicalicealã. Studii biochimice au arãtat cã retenþia intracelularã
este explicatã, în parte, de fixarea 99mTc DMSA pe proteinele din citosol.
Radiofarmaceuticul este regãsit în microzomii din celulele tubulare (68).
Fixarea corticalã renalã a 99mTc DMSA este stabilã, dupã captarea de fond
ºi clearance-ul urinar; la 4-6 ore dupã injectare se pot obþine imagini planare
sau SPECT.
Corelaþia între fixarea renalã globalã ºi creatinemie a fost verificatã în
absenþa insuficienþei renale. S-a demonstrat cã aceastã corelaþie este de
0,96 dacã creatinina este sub 177 mM/l ºi de 0,42 dacã depãºeºte aceastã
valoare.
99m
Tc DMSA este eliminat în proporþie de 40% pe cale renalã în primele
24 de ore de la administrare. Randamentul de marcare influenþeazã semnifi-
cativ biodistribuþia acestuia. S-a constatat cã marcarea la un pH alcalin
poate creºte procentul de eliminare renalã. Pãstrarea inadecvatã a radiofar-
maceuticului dupã marcare poate scãdea captarea renalã ºi poate creºte
captarea osoasã a radiotrasorului. Introducerea accidentalã de aer în flaco-
nul cu moleculã marcatã duce la degradare oxidativã, cu scãderea captãrii
renale ºi creºterea fixãrii hepatice ºi a zgomotului de fond, pe imaginea
scintigraficã.
99m
Tc GH (glucoheptonat sau gluceptat)
Este o moleculã formatã dintr-un lanþ liniar de 7 atomi de carbon. Configu-
raþia sa este similarã cu aceea a glucozei ºi a altor zaharuri care sunt
complet metabolizate în organism. 99mTc GH este însã excretat complet,
fãrã a fi modificat. Aceastã caracteristicã, alãturi de faptul cã prezintã o
conformaþie structuralã care permite marcarea cu 99mTc, au reprezentat
argumente pentru utilizarea acestui radiotrasor în imagistica renalã cu
radioizotopi.
Molecula marcatã este stabilã la pH fiziologic. Se leagã foarte puþin de
proteinele plasmatice ºi, ca urmare, se eliminã majoritar prin filtrare glome-
rularã ºi secundar prin secreþie tubularã. Dupã administrarea i.v., 5 - 15%
din doza administratã este reþinutã la nivelul celulelor tubulare renale, ceea
ce permite imagistica staticã a parenchimului renal. Ca urmare a eliminãrii
majoritare prin filtrare glomerularã radiotrasorul poate fi utilizat ºi în studii
dinamice, funcþionale (6).
134
Se poate observa cã 99mTc-GH combinã caracteristicile 99mTc DTPA ºi

99m
Tc DMSA, fiind eliminat prin filtrare glomerularã ca ºi 99mTc DTPA, secreþie
ºi fixare tubularã ca ºi 99mTc DMSA. Asemãnarea cu 99mTc DTPA îl indicã în
studiul fluxului sangvin renal, al funcþiei glomerulare ºi al drenajului urinar.
Prin fixarea tubularã, asemãnãtor 99mTc DMSA, permite, în 4 - 6 ore, o bunã
vizualizare scintigraficã a corticalei renale ºi obþinerea unor imagini relativ
bune ale sistemului colector pânã la nivelul vezicii urinare. Are avantajul
unei iradieri renale mai scãzute decât 99mTc DMSA. La adult, se injecteazã
în dozã de 200 ìCi/kg.
Fluxul sanguin renal se poate evalua radioizotopic în acelaºi mod ca ºi
pentru alte organe, dar nu prezintã interes decât ca primã parte a unui
studiu nefrografic, cu radiofarmaceutice care se eliminã prin filtrare glome-
rularã.
III.6.5. Alte radiofarmaceutice renale
99m
Tc-EC (etilen-dicisteinã) este un bun radiofarmaceutic pentru studiile
dinamice renale de rutinã, dând imagini calitative mai bune decit 123I-OIH
ºi 99mTc MAG3. Se obþine prin metabolizarea dimerului de etilencisteinã,
apoi marcarea acestuia cu 99mTc. Este uºor de preparat (la temperatura
camerei), este stabil mai mult de 8 ore ºi are o puritate superioarã.
Dupã administrarea i.v., radiotrasorul se leagã într-un procent de 30%
de proteinele plasmatice, procent mai mic decât cel al 99mTc MAG3 sau
OIH. Existã o captare la nivel hepatic ºi intestinal, dar aceasta este
neglijabilã. Se eliminã prin transport activ tubular în proporþie de 70%.
Clearance-ul plasmatic reprezintã 75% din clearance-ul OIH.
Un radiofarmaceutic relativ nou introdus este 99mTc-ciprofloxacina. Acesta
se eliminã rapid ºi predominant urinar (60% din activitatea injectatã se
eliminã în primele 24 ore de la administrare). Radiotrasorul se poate
acumula ºi la nivel tiroidian, hepatic, pulmonar, osos, cardiac ºi SNC,
dar într-o proporþie scãzutã.
14
C-inulina este un trasor glomerular utilizat pentru calcularea ratei de
filtrare glomerularã (GRF).
51
Cr-EDTA a fost utilizat în special în Europa, pentru calcularea GRF.
99m
Tc-MIBI (sestamibi) este un radiofarmaceutic utilizat îndeosebi în
cardiologia nuclearã, dar care permite, secundar, posibilitatea vizualizãrii
renale, prezentând la nivel renal o radioactivitate mai înaltã decât 99mTc
DTPA.
135
III.7. Mecanisme de captare / fixare

a radiofarmaceuticelor utilizate
în scintigrafia pulmonarã
Prin explorarea radioizotopicã pulmonarã se urmãreºte atât studiul ventilaþiei

pulmonare cât ºi al circulaþiei arteriale pulmonare. Se obþin informaþii îndeo-
sebi despre funcþia pulmonarã dar ºi despre morfologia plãmânilor.
Tabel.III.8. Cele mai importante radiofarmaceutice

pentru scintigrafia pulmonarã (87)
99m 133 99m
Caracteristici Tc MAA Xe Tc aerosoli
T1/2 fizic 6 (ore) 5,3 zile 6 (ore)
T1/2 efectiv 2 3 ore - 0,67
Energia fotonilor 140 80 140
gamma (keV)
Doza (mCi) 24 10 - 15 30
Doza (MBq) 74 - 148 370 - 555 1110
Interval de timp Imediat Imediat Imediat
între adminstrarea
radiotrasorului ºi
achiziþia de
imagini (ore)
Utilizare Studii de perfuzie Studii de ventilaþie Studii de ventilaþie
În funcþie de calea de administrare, radiofarmaceuticele pentru scinti-

grafia pulmonarã se clasificã în:
radiofarmaceutice administrate pe cale inhalatorie, folosite în studiul
ventilaþiei pulmonare;
radiofarmaceutice administrate parenteral, utilizate pentru studiul cir-
culaþiei pulmonare.
În funcþie de mecanismul de fixare/ captare radiotrasorii se pot clasi-
fica în:
Radiofarmaceutice ce realizeazã o blocare capilarã pulmonarã (serum
albuminã umanã radiomarcatã).
Radiofarmaceutice care difuzeazã din capilarele pulmonare în alveole
(133Xe intravenos).
Radiofarmaceutice care se fixeazã, pe cale aerianã, la nivelul arbo-
relui bronºic (gaze radioactive, aerosoli).
Radiofarmaceutice care trec prin circulaþia pulmonarã fãrã a difuza în
alveole (agenþi circulanþi).
136
Radiofarmaceutice care au afinitate pentru anumite leziuni (67Ga, 99mTc

MIBI sau Tetrofosmin).
Caracteristicile celor mai utilizate radiofarmaceutice în imagistica pulmo-
narã sunt prezentate în tabelul III.8.
III.7.1. Radiofarmaceutice pentru studiul perfuziei

pulmonare
Mecanismul de bazã al vizualizãrii perfuziei pulmonare este pur mecanic ºi
constã în blocarea, la nivelul patului capilar pulmonar, a unor particule
marcate radioactiv cu diametrul puþin mai mare decât diametrul capilarelor
blocante.
Serum albumina umanã radiomarcatã (HSA)

Cel mai utilizat radiofarmaceutic în studiul perfuziei pulmonare cu particule
este serum albumina umanã (HSA human serum albumin). Într-o primã
etapã se obþin microparticule de albuminã cu diametrul cuprins între 10 ºi
100 mm. Aceste particule sunt livrate de firma producãtoare sub formã de
liofilizat. În laboratorul de Medicinã Nuclearã, particulele de albuminã pot fi
marcate cu 131I, 99mTc sau 113mIn (6). Radiofarmaceuticul se poate prezenta
sub formã de:
macroagregate cu diametrul între 10 ºi 60 mm (macroagregate de
albuminã, MAA);
microsfere cu diametrul între 15 ºi 30 mm (microsfere, MSA).
Particule de HSA
Macroagregate Microsfere
j » 45 mm j » 15 mm
(variaþii mari ale dimensiunilor) (variaþii mici ale dimensiunilor)
Radionuclid marcant
99m
Tc, 113mIn, 131I
Fig.III.21. Tipuri de particule HSA utilizate în scintigrafia pulmonarã
Pentru o dozã de 2 - 4 mCi 99mTc MAA administratã unui adult de 70 kg,

numãrul particulelor radioactive trebuie sã fie cuprins între 100 000 ºi 400
000. Circa 95% din radiofarmaceutic este captat pulmonar, timpul efectiv
de înjumãtãþire în cazul MAA fiind de 2-3 ore. Numãrul capilarelor blocate
pentru aceastã dozã este aproape neglijabil, comparabil cu totalul de 280
137
bilioane capilare normale existente: mai puþin de 1% din arteriolele precapi-

lare pot fi blocate temporar. Particulele mai mari de 150 mm ar putea, însã,
bloca arteriole precapilare mai mari, determinând o embolia pulmonarã
regionalã. Ca urmare, radiofarmaceuticul trebuie sã nu includã particule
mai mari de 100 mm, în acest caz microemboliile cu radiofarmaceutice la
nivelul patului capilar pulmonar nefiind periculoase. Capilarele sanguine con-
stituie cel mai bun situs de blocare, deoarece posedã numeroase anastomoze,
ceea ce eliminã posibilitatea apariþiei repercursiunilor asupra debitului sanguin.
Pentru capilarele sanguine cele mai mici, având un diametru de 6-10 mm,
particulele cu diametru mai mic de 10 mm nu sunt convenabile, deoarece
ar traversa uºor reþelele capilare ale organelor ºi ar fi captate de sistemul
reticulo-endotelial (SRE) în ficat, splinã ºi mãduva osoasã. De aceea, talia
optimã a particulelor a fost estimatã ca fiind cuprinsã între 10 ºi 50 mm.
Macroagregatele comercializate în prezent au dimensiuni de 10-90 mm, iar
microsferele între 10 ºi 30 mm.
Injectare intravenoasã de HSA

j > j capilar (10mm)
Dispersie omogenã în circulaþia arterialã pulmonarã
Blocarea spaþiului precapilar => SCINTIGRAFIE
Fragmentarea particulelor ºi
eliminarea lor din organism
Fig.III.22. Mecanismul de captare a radiotrasorilor HSA la nivel pulmonar
Prezente în circulaþia pulmonarã, la nivelul patului capilar, particulele

emit radiaþii gamma care sunt detectate cu ajutorul gamma camerei
(fig.III.22). Dupã primul pasaj, peste 90% dintre particule sunt blocate în
capilarele ºi arteriolele pulmonare, distribuþia particulelor fiind legatã direct
de valoarea debitului sanguin local.
Odatã intrate în circulaþia sanguinã, particulele sunt fragmentate pro-
gresiv ºi remodelate, ca urmare a miºcãrilor respiratorii ºi a unor enzime
proteolitice, strãbat capilarele, iar clearance-ul lor depinde ºi de starea
þesutului perfuzat. Dupã traversarea reþelei capilare, particulele fragmentate
apar în sânge sub formã de microcoloizi de albuminã care vor fi captaþi ºi
degradaþi de fagocite, în SRE, în special în ficat. Aproximativ 90% din
activitatea administratã este eliminatã prin urinã în cazul MAA marcate cu
131
I. În cazul MAA techneþiate marcate prin metoda fier-ascorbat, o parte
138
semnificativã a radioactivitãþii este eliminatã pe cale digestivã. 99mTc MSA

rezistã mai bine la fragmentare ºi persistã într-o proporþie mai mare în
þesuturi.
Clearance-ul microsferelor se datoreazã unei distrucþii locale de naturã
enzimaticã legatã de acþiunea macrofagelor. La 24 de ore dupã admi-
nistrarea de MAA techneþiate, nu apare o activitate hepaticã mãsurabilã, ci
se detecteazã o activitate gastricã ce sugereazã cã o parte a techneþiului
pãrãseºte pulmonul sub formã de pertechnetat. Dupã cromatografia plas-
mei, cea mai mare parte a 99mTc se aflã sub formã de pertechnetat ºi doar
25% este legat de fragmente proteice cu masã mare.
Avantajele folosirii particulelor de HSA constau în lipsa de toxicitate
(fiind obþinute din albuminã umanã), epurarea plasmaticã rapidã ºi com-
pletã, ca ºi lipsa efectelor secundare.
Nr.
impulsuri
pasaj pulmonar
eliberarea recirculare
trasorului în
invazia
circulaþie
tmax timp
mãsoarã indicele de perfuzie vascularã
Fig.III.23. Reprezentarea graficã a dinamicii agenþilor circulanþi administraþi i.v.

în timpul pasajului pulmonar (175)
Agenþii circulanþi
Administraþi intravenos, agenþii circulanþi permit o explorare funcþionalã a
circulaþiei arteriale pulmonare la primul pasaj al agentului prin plãmâni
(fig.III.23). De aici, prin venele pulmonare, moleculele ajung în cavitãþile
stângi ale inimii, apoi în circulaþia generalã ºi din nou la nivel pulmonar.
Se pot utiliza: 99mTc albuminã; 99mTc hematii; 113mIn albuminã; 113mIn
transferinã; 111In transferinã (91).
139
III.7.2. Radiofarmaceutice pentru studiul ventilaþiei

pulmonare
Radiofarmaceuticele utilizate în scintigrafia pulmonarã de ventilaþie pot fi

separate în trei clase: gaze (133Xe, 127Xe, 81mKr), pseudogaze (aerosoli
ultrafini: Technegaz ºi Pertechnegaz) ºi aerosoli (99mTc DTPA aerosol).
Tabel III.9. Caracteristicile gazelor utilizate în scintigrafia pulmonarã (175)

133 81m
Xe Kr
Energia fotonilor 80 keV 190 keV
Radiaþii b + 0
Doza mucoasa 1,20 rad 10 mrad
absorbitã bronhicã
plamâni 100 mrad 100 mrad
T1/2 5,3 zile 13 secunde
Calitatea imaginii mediocrã excelentã, mai multe
incidenþe
Evaluarea ventilaþiei computaþional direct
regionale
Mecanisme de localizare
Pentru a putea fi utilizat în scintigrafia pulmonarã, un gaz radioactiv trebuie
sã prezinte urmãtoarele proprietãþi: sã nu fie toxic, sã nu fie iritant pentru
mucoasa bronºicã, sã nu fie metabolizat în organism, sã poatã fi marcat cu
un radioizotop convenabil.
Gazele radioactive utilizate în scintigrafia de ventilaþie sunt distribuite în
plãmâni prin difuzie ºi miºcare brownianã, dupã administrare pe cale inhala-
torie (115). Ele se supun legilor fizicii cu privire la echilibrul concentraþiilor în
teritoriul pulmonar. Astfel, dacã cãile respiratorii superioare sunt permeabile
în mod normal, distribuþia radiofarmaceuticului este omogenã, ca ºi imaginea
scintigraficã obþinutã. Aceastã distribuþie omogenã nu poate fi modificatã
decât în cazul existenþei unei bariere fizice, a unui obstacol la nivelul cãilor
respiratorii superioare, situaþie în care apar ºi modificãri scintigrafice, cum
se întâmplã, de exemplu în BPOC. Dar, chiar ºi în zonele pulmonare care
corespund unei obstrucþii directe a ventilaþiei, gazul radioactiv se poate
distribui prin ventilaþie colateralã, prin porii Kohn ºi canalele Lambert, cu
apariþia unui echilibru, în timp (198).
Amândouã gazele care se pot utiliza, 133Xe ºi 81mKr, sunt biologic ºi
fiziologic inerte, ca urmare a structurii lor de gaze nobile. Ele difuzeazã
repede prin membranele celulare ºi prin barierele sânge-þesuturi. Ca urmare
140
a caracterului lipofil (demonstrat de coeficientul lor de partiþie ulei/apã foarte

ridicat) nu existã o absorbþie în circulaþia sistemicã semnificativã; totuºi, un
anumit grad de absorbþie apare, datã fiind concentraþia pulmonarã crescutã
a radiofarmaceuticului. S-a observat ºi o concentrare a radiotrasorului la
nivelul þesutului adipos. Fracþiunea absorbitã sistemic va fi eliminatã la
treceri succesive ale sângelui prin plãmân, ca urmare a gradientului de
concentraþie.
Aerosolii au o distribuþie caracteristicã în plãmâni ºi sunt eliminaþi prin
transport la nivelul membranei alveolo-capilare. De obicei, aerosolii au
particule cu diametrul între 0,5 ºi 5 mm iar distribuþia este dependentã ºi de
fenomenul de sedimentare prin greutatea particulelor, ceea ce determinã
depunerea acestora în partea centralã a cãilor respiratorii superioare, ºi
doar 1% la periferie.
Pseudogazele sunt dispersii ultrafine care difuzeazã repede ºi ajung în
þesutul pulmonar cu un indice de pãtrundere mai mare sau egal cu indicele
pentru kripton ºi xenon radioactiv. Dupã inhalare, particulele ajung pe
mucoasa pulmonarã, unde distribuþia rãmâne fixã, fãrã eliminare prin difu-
zie, ca în cazul gazelor radioactive.
Mecanismul de eliminare este diferit pentru gaze ºi aerosoli:
Pertechnegazul este eliminat, ca ºi 99mTc DTPA, prin bariera alveolo-
-capilarã.
Technegazul este eliminat prin mecanism mucociliar ºi pe cale lim-
faticã, timpul de înjumãtãþire fiind mai lung în acest caz.
Xenonul (133Xe)
Xenonul radioactiv este un radiofarmaceutic gazos foarte utilizat în scinti-
grafia pulmonarã, atât de perfuzie cât ºi de ventilaþie.
În scintigrafia pulmonarã de perfuzie, 133Xe se administreazã intravenos
ºi se va distribui omogen, foarte rapid, în circulaþia arterialã pulmonarã. Din
cantitatea injectatã, 90 % pãtrunde prin difuziune în alveole în timpul primu-
lui pasaj, restul de 10 % trece în circulaþia generalã, eliminându-se din
organism tot prin difuziune capilarã alveolarã, la urmãtoarele pasaje pulmo-
nare. Din acest motiv, imediat dupã administrarea intravenoasã a gazului,
pacientul trebuie sã efectueze o apnee de câteva secunde, timp în care
gamma camera înregistreazã imaginea perfuziei pulmonare. În timpul urmã-
toarelor respiraþii, distribuþia 133Xe se face în toate ariile în care pãtrunde
gazul, inclusiv în cele mai slab perfuzate. Eliminarea gazului din plãmîni se
face în 3 4 minute din zonele normal ventilate ºi este întârziatã în zonele
slab ventilate (188).
În relaþie cu mecanismul prezentat, în afarã de analiza scintigramei, este
utilã ºi urmãrirea graficului eliminãrii 133Xe din plãmâni, care oferã informaþii
privind ventilaþia pulmonarã din punct de vedere funcþional (fig.III.24).
141
Nr.
impulsuri
Faza de iintrare
a gazului
Faza de eliminare
a gazului
tmax timp
Fig.III.24. Reprezentarea graficã a dinamicii 133

Xe administrat intravenos (188)
Pentru un subiect normal, graficul fazei de eliminare a 133Xe are douã

curbe exponenþiale:
prima reprezintã eliminarea 133Xe în timpul primului pasaj pulmonar
(90%);
a doua reprezintã eliminarea gazului rãmas în circulaþie ºi care este
îndepãrtat la urmãtoarele pasaje pulmonare (10%);
Dacã graficul fazei de eliminare a 133Xe are mai mult de douã curbe
exponenþiale se pune problema unei perturbãri în circulaþia gazului, la
nivelul difuziunii prin membrana alveolo-capilarã sau la nivelul cãilor respi-
ratorii.
În scintigrafia pulmonarã de ventilaþie, xenonul radioactiv se adminis-
treazã pe cale inhalatorie ºi se fixeazã la nivelul bronhiilor.
Pacientul inhaleazã gazul radioactiv, administrarea fãcându-se la sfârºi-
tul inspirului. În timpul primei respiraþii se obþin scintigrame ce reprezintã
adevãrata distribuþie a ventilaþiei. Distribuþia gazului radioactiv va fi propor-
þionalã cu ventilaþia regionalã. Aceste prime scintigrame reprezintã faza de
intrare (wash-in). Urmeazã o etapã intermediarã, în care pacientul con-
tinuã sã respire în circuit închis pânã în momentul atingerii echilibrului.
Aceastã etapã dureazã aproximativ 4 minute, cu excepþia bolilor pulmonare
obstructive severe. La echilibru, numãrul de impulsuri este proporþional cu
volumul pulmonar regional. Prelungirea respiraþiei în circuit închis dupã
momentul atingerii echilibrului determinã creºterea 133Xe absorbit în þesu-
turile grase, în felul acesta încetinindu-se evacuarea gazului din zone
extrapulmonare ºi crescând doza de iradiere absorbitã, fãrã o îmbunãtãþire
în acurateþea diagnosticului imagistic.
Dupã ce se atinge etapa de echilibru, circuitul este întrerupt, pacientul
inspirã aerul mediului ambiant, dar continuã sã expire într-un sac sau
142
spirometru. În acest timp se achiziþioneazã imagini seriate ºi se urmãreºte

modul de evacuare al gazului (curba wash-out), pânã la îndepãrtarea lui.
În condiþii normale, evacuarea gazului se face în mai puþin de 90 de
secunde, în mod similar pentru cei doi plãmâni. Ariile care mai prezintã
radioactivitate dupã acest interval de timp sunt zone slab ventilate, eva-
cuarea fãcându-se mai greu.
Avantajele folosirii Xe radioactiv sunt:
permite studiul concomitent al perfuziei ºi al ventilaþiei pulmonare;
interpretarea rezultatelor se face atât pe scintigramã cât ºi pe graficul
dinamicii 133Xe la nivel pulmonar;
studiul perfuziei, efectuat anterior (eventual cu un radiotrasor techneþiat),
poate fi util în alegerea unor proiecþii optime pentru studiul ventilaþiei.
81m-Krypton
81m-Krypton (81mKr) este un gaz radioactiv utilizat în scintigrafia pulmonarã
de ventilaþie, fiind considerat agentul ideal în studiul ventilaþiei pulmonare
în situaþia unei embolii pulmonare suspecte, deoarece poate fi utilizat
imediat dupã studiul perfuziei pulmonare, având energia radiaþiei gamma
mai mare decât cea a 99mTc, ceea ce permite achiziþia de imagini chiar în
condiþiile existenþei unei activitãþi remanente de 99mTc.
Mecanismul de fixare este asemãnãtor cu al 133Xe administrat pe cale
inhalatorie, adicã se fixeazã la nivel bronºic (175).
Avantajele utilizãrii 81mKr sunt :
energia radiaþiei gamma convenabilã,
doza de radiaþie absorbitã este mai micã comparativ cu 133Xe,
posibilitatea de a înregistra mai multe incidenþe,
utilizarea mai simplã la pacienþii cu ventilaþie asistatã.
Aerosoli
Aerosolii reprezintã suspensii stabile în aer ale unor mixturi de particule
solide sau lichide. Sunt produºi de nebulizatori care permit obþinerea conve-
nabilã de aerosoli de dimensiuni submicronice ce pot ajunge la periferia
plãmânului, evitându-se depozitarea în exces la nivel central.
Cu ajutorul aerosolilor, caile aeriene pot fi investigate atât morfologic (stu-
diul permeabilitãþii bronºice ºi ventilaþia) cât ºi funcþional (studiul clereance-ului
mucociliar).
Informaþiile obþinute prin studiul cu aerosoli, depind de proprietãþile
aerosolilor ºi în mod particular de dimensiunile lor.
Aerosolii pot fi umezi sau uscaþi, solubili sau insolubili.
Aerosolii umezi se dispun mai ales proximal în arborele respirator, cei
uscaþi pot, însã, asigura o pãtrundere pânã la periferia plãmânului. Totuºi,
o bunã distribuþie perifericã poate fi obþinutã ºi cu particule mici de aerosoli
umezi (6).
143
Aerosolii care pot fi utilizaþi în practicã sunt:

acid dietiltriaminopentaacetic (DTPA)
soluþie coloidalã de sulfurã de aluminiu
microsfere HSA marcate cu 99mTc
surfactant natural exogen marcat cu 99mTc (99mTc-ENS).
Distribuþia unui aerosol depinde de dimensiunile lui. Astfel, cei care
conþin particule cu diametrul mare sunt aproape în întregime depozitaþi în
cãile aeriene, dar nu ajung în periferia plãmânului în cantitate utilã. Aerosolii
care conþin particule cu diametrul mic au o distribuþie perifericã semni-
ficativã. Particulele cu dimensiuni mici pot fi însã eliminate prin expir ºi fãrã
a fi depozitate.
Distribuþia aerosolilor:
5 10% din doza administratã se fixeazã la nivelul mucoasei cãilor
respiratorii inferioare ºi a peretelui alveolar,
50 60% se regãseºte în suspensie în aerul intrapulmonar, care este
eliminat dupã câteva minute de respiraþie,
30 45% se fixeazã la nivelul mucoasei cãilor respiratorii superioare.
Aerosolii solubili, în mod particular pertechnetatul ºi DTPA sunt destul
de repede absorbiþi de plãmâni prin difuziune pasivã, traversând membrana
alveolarã. Rata de difuziune variazã invers proporþional cu greutatea mole-
cularã. Pertechnetatul are o ratã de absorbþie de douã ori mai mare decât
DTPA (6).
Particulele depozitate în cãile aeriene sunt îndepãrtate prin activitatea
cililor ºi, în cele din urmã, prin delutiþie.
Avantajele utilizãrii aerosolilor:
eliminarea particulelor solubile se face uniform ºi relativ local, parti-
culele persistând mai mult timp în cãile aeriene (rata de absorbþie mai
micã); astfel se pot obþine mai multe proiecþii faþã de cele din studiul
perfuziei pulmonare;
În prezent se utilizeazã medicamente administrate pe cale inhalatorie
marcate cu aerosoli radioactivi pentru a observa dinamica acestor medi-
camente.
Existã, totuºi, ºi o serie de dezavantaje în utilizarea aerosolilor:
uneori aerosolii se depoziteazã central la nivelul plãmânilor ºi mai
puþin în alveole;
prezenþa radioactivitãþii într-un teritoriu care nu e ventilat poate apare
datoritã scurgerii soluþiei pe pereþii bronºiilor;
în caz de stenozã bronºicã radiofarmaceuticul se acumuleazã dea-
supra stenozei, pe scintigramã apãrând, astfel, o zonã de hiperactivi-
tate fãrã a avea însã semnificaþie funcþionalã.
Anumite radiofarmaceutice, administrate intravenos, ajung în circulaþia
pulmonarã, unde se distribuie proporþional cu fluxul sanguin, dar se vor fixa
þintit în anumite procese patologice (tumori, inflamaþii), datoritã afinitãþii
144
crescute a acestora pentru anumite celule, prin mecanisme specifice pentru

procesul patologic vizualizat, fãrã relaþie obligatorie cu localizarea pulmo-
narã a acestora. Dimensiunile acestor particule sunt mai mici decât dia-
metrul precapilar capilar, ceea ce favorizeazã ajungerea lor în circulaþia
sistemicã ºi fixarea ºi la nivelul altor organe. Dintre aceste radiofarma-
ceutice fac parte 67Ga ºi 99mTcMIBI (Tetrofosmin) la care ne referim în
subcapitolul III.8.

utilizate în scintigrafia cerebralã
Mecanismul esenþial prin care o serie de radiofarmaceutice permit vizuali-

zarea scintigraficã a creierului este în relaþie cu prezenþa BHE (175,188,
311). Astfel, radiofarmaceuticele utilizate în scintigrafia cerebralã pot fi
grupate în douã categorii: difuzibile ºi nedifuzibile.
Radiofarmaceuticele difuzibile sunt molecule lipofile care traverseazã
uºor BHE, cele mai importante fiind: 99mTc HMPAO, 99mTc ECD, 18F FDG.
Radiofarmaceuticele nedifuzibile sunt molecule hidrofile ºi polare, care
nu pot traversa BHE integrã; acestea permit vizualizarea unor procese
patologice la nivelul creierului doar dacã BHE este distrusã la nivelul respec-
tivului proces patologic. Din aceastã categorie fac parte 99mTcO4- ºi 99mTc
DTPA. Aceste radiofarmaceutice au fost primele utilizate ãn scintigrafia
cerebralã. Ulterior, odatã cu dezvoltarea trasorilor difuzibili, aria lor de
utilizare s-a restrâns mult.
99m
Tc-HMPAO
Este un radiotrasor lipofil, care difuzeazã în creier traversând BHE. Ulterior
99m
Tc-HMPAO pãtrunde în neuroni, 40% din activitate regãsindu-se în cito-
plasmã ºi 60% în lizozomi. Retenþia cerebralã a trasorului poate fi deter-
minatã de transformarea sa rapidãi într-un compus hidrofil, ca urmare a
unei reacþii cu glutationul redus (GSH).
Existenþa unei corelaþii între fixarea 99mTc-HMPAO în tumorile cerebrale
ºi conþinutul acestora în GSH este un argument în favoarea rolului GSH în
conversia 99mTc-HMPAO într-un compus hidrofil. Pe de altã parte însã, unele
experimente au arãtat cã tratarea celulelor cu unele substanþe care in-
fluenþeazã cantitatea de GSH intracelular nu are efect asupra captãrii de
99m
Tc-HMPAO. Starea de oxidare favorizeazã stabilitatea formei lipofile
difuzibile. Creºterea concentraþiei agenþilor reducãtori în mediul celular
opreºte captarea 99mTc-HMPAO ºi activeazã conversia formei lipofile într-o
formã hidrofilã.
145
Se ºtie cã modificarea fosfolipidelor membranare poate diminua permea-

bilitatea membranelor celulare pentru compuºii lipofili. Aceastã modificare
apare, de exemplu, în condiþii de ischemie celularã, când se observã de
asemenea ºi o scãdere a captãrii 99mTc-HMPAO sau, dupã caz, o creºtere
a eliminãrii trasorului în spaþiul extracelular din teritoriul ischemic.
În cazul tumorilor, fixarea 99mTc-HMPAO se coreleazã cu debitul sanguin.
99m
Tc-ECD
99m
Tc-ECD este un compus lipofil neutru care traverseazã BHE intactã, prin
difuziune pasivã, fiind reþinut în creierul uman, ca urmare a metabolizãrii.
Spre deosebire de 99mTc-HMPAO, acest complex este foarte stabil.
Dupã traversarea BHE, radiofarmaceuticul este reþinut intracerebral ca
urmare a unui proces de hidrolizã catalizatã enzimatic, a uneia sau a
ambelor grupãri ester ale moleculei, la acid carboxilic. Se formeazã un
complex anionic care nu poate traversa BHE, ceea ce împiedicã eliminarea
rapidã de la nivelul creierului. În creier, 99mTc-ECD este rapid transformat
într-un metabolit hidrofil, 99mTc-ECM, care la rândul lui se poate transforma
în 99mTc-EC. ECM ºi EC fiind molecule polare, sunt eliminate lent din creier.
Retenþia cerebralã a 99mTc-ECD pare sã depindã de activitatea esterazicã a
membranelor celulare. Astfel, dacã aceasta este ridicatã, 99mTc-ECD este
transformat într-un metabolit hidrofil în spaþiul extracelular ºi nu pãtrunde în
celule.
Studiul biodistribuþiei radiotrasorului aratã cã acesta este extras rapid din
sânge, mai mult de 90% dupã primul minut ºi mai mult de 95% dupã circa
1 orã (6). Nu se leagã de proteinele sanguine ºi nu are metaboliþi majori.
La nivelul creierului este captat rapid, 5-6% din doza injectatã în circa 5
minute. Captarea este proporþionalã cu fluxul sanguin cerebral, ºi, ca
urmare, ea este mai mare la nivelul cortexului cenuºiu faþã de substanþa
albã, cu un raport normal de captare de 2 : 1. Prezintã o captare discretã ºi
la nivelul plãmânilor.
Fig. III.25. Modelul de distribuþie 99mTc-ECD de o parte ºi de alta a barierei

hematoencefalice (68)
146
Cleareance-ul din organul þintã

Eliminarea este foarte lentã, biexponenþialã, cu timpii de înjumãtãþire de
1,3 ore (40%) ºi 42,3 ore (60%), cineticã avantajoasã pentru timpul necesar
achiziþiei de imagini SPECT. Nu se redistribuie intracerebral.
Eliminarea din organism

Este excretat prin aparatul renal (55% dupã 2 ore, 65% dupã 4 ore, 75%
dupã 24 ore) ºi prin sistemul hepatobiliar (12,5% în 48 ore). Scãderea
rapidã a radioactivitãþii din circulaþie, deci a zgomotului de fond, creºte
raportul þesut þintã-nonþintã, ºi implicit contrastul imaginii.
În prezent o mare parte dintre radiofarmaceuticele folosite în scintigrafia
cerebralã sunt radiofarmaceutice PET, cel mai important fiind 18F FDG,
detaliat în subcapitolul III.11.

la nivelul celulei tumorale
Utilizarea radioizotopilor pentru localizarea tumorilor a fost una dintre primele

aplicaþii clinice ale imagisticii cu radiotrasori. Astfel, în 1940, 32P a fost
utilizat pentru a localiza situsuri leucemice la ºoarece (Lawrence JH et al,
citat de 115). Ulterior mai mulþi cercetãtori au evaluat posibilitatea utilizãrii
32
P ca agent imagistic tumoral. În 1949, introducerea galiului radioactiv a
deschis calea localizãrii tumorilor osoase cu ajutorul radioizotopilor. Ulterior,
din ce în ce mai multe radiofarmaceutice au fost studiate pentru diagnosticul
imagistic ºi stadializarea unor neoplazii, ele formând o categorie din ce în
ce mai largã, cea a radiofarmaceuticelor oncologice. În prezent, dezvoltarea
oncolologiei nucleare s-a impus ca metodã practic neinvazivã, cu sensi-
bilitate mare de detecþie, a unor neoplazii, în contextul în care cercetarea în
domeniul cancerului continuã sã rãmânã, cu toate progresele enorme în
cercetarea biomedicalã, o problemã majorã. O perspectivã nouã este des-
chisã de studiile de genomicã ºi proteomicã ºi de imagistica molecularã cu
radioizotopi (PET Positron Emission Tomography ºi SPECT Single
Photon Emission Computer Tomography ) - (69,200).
În relaþie cu radiofarmaceuticul utilizat, imagistica scintigraficã oncologicã
permite studiul unor procese celulare, a unor molecule ºi cãi metabolice
implicate în procesul de cancerogenezã, în procesele de invazie ºi meta-
stazare, precum ºi în dobândirea rezistenþei celulare la chimioterapie.
Dintre metodele ce pot fi utilizate pentru studiul procesului malign, cele
care utilizeazã radioizotopi se pot adresa diferitelor etape de evoluþie a
neoplaziei (fig.III.26).
147
celula normalã
CANCEROGENEZÃ
· iniþiere
· promoþie
· progresie
celula malignã
(genotip ºi fenotip modificat,
caracteristic potenþialului malign)
· caracter MDR
· hipoxie tumoralã
· apoptozã
creºtere tumoralã; angiogenezã

eterogenitate clonalã :
celule cu potenþial malign diferit
metode
radioizotopice
selecþia subclonurilor cu potenþial malign crescut: de studiu in
vitro ºi in vivo
INVAZIE ªI METASTAZARE
etape ireversibile ºi obligatorii :
· eliberarea celulelor invazive din tumora primarã
· invazia membranei bazale (ataºare, proteolizã,
migrare)
· transport (sanguin, limfatic, prin contiguitate)
· oprirea celulelor
· extravazarea (ataºare, proteolizã, migrare)
· proliferarea la nivelul situsului secundar
Fig.III.26. Etape ale proceselor de cancerogenezã ºi metastazare în care se

poate utiliza imagistica cu radiofarmaceutice
Utilizarea unor radiofarmaceutice cu afinitate ºi specificitate mare, care

sã permitã cuantificarea proceselor moleculare la nivel tumoral, in vivo, de
o manierã reproductibilã în evoluþie, constituie cea mai importantã direcþie
de dezvoltare a oncologiei nucleare, cu impact determinant asupra diagnos-
ticului ºi terapiei oncologice. Astfel, transportul unor molecule, cum ar fi
glucoza ºi unii aminoacizi, este crescut în cazul celulelor transformate
neoplazic; ca urmare, evaluarea glicolizei tumorale prin tehnica PET cu 18F
FDG, analog de glucoza radiomarcat captat mult de celulele cu glicolizã
înaltã, permite vizualizarea celulelor canceroase, indiferent de localizarea
148
lor în organism, constituind, cu siguranþã, cel mai real progres în domeniul

medicinii nucleare. Aceasta tehnicã este deosebit de utilã îndeosebi pentru
diagnosticul imagistic iniþial, ºi va fi prezentatã extensiv în cele ce urmeazã.
Se poate observa cã, pentru înþelegerea mecanismelor de captare ale
radiofarmaceuticelor oncologice ºi, implicit pentru interpretarea ºi înþele-
gerea imaginilor scintigrafice obþinute, este absolut necesarã cunoaºterea
caracteristicilor biofizice modificate ale celulelor maligne, a fenotipului malign.
Alegerea unui radiofarmaceutic tumoral porneºte de la particularitãþile celulei/
þesutului tumoral de vizualizat, cu modificãri caracteristice procesului neo-
plazic studiat, alãturi de proprietãþi cât mai apropiate unui radiotrasor ideal.
III.9.1. Fenotipul celulelor canceroase
Rezultatele obþinute de numeroase studii (16,19,79,102,147,240) au permis

descrierea unui fenotip celular transformat, specific celulei tumorale ma-
ligne. Frecvent, localizarea unor molecule marcate este determinatã de
aceste caracteristici noi ale celulei tumorale, îndeosebi la nivel membranar.
Tabelul III.10. grupeazã o serie de modificãri celulare caracteristice feno-
tipului malign (datele prezentate provin din studii in vitro).
Membrana plasmaticã în cazul celulelor maligne

Interacþia celulelor în decursul etapelor cancerogenezei ºi metastazãrii,
este, în esenþa sa, un proces de suprafaþã, care funcþioneazã la parametri
anormali. Tabelul III.10. ºi fig. III.27. prezintã principalele alterãri ale mem-
branei plasmatice, apãrute ca urmare a transformãrii celulare maligne. Ele
privesc caracteristicile intrinseci ale membranei, compoziþia, fluiditatea,
potenþialul membranar de repaus, sistemele de transport membranar, re-
ceptorii, enzimele, unele molecule ale matricei de suprafaþã sau ale cito-
scheletului etc.
Activitatea unor enzime de suprafaþã este modificatã frecvent. Astfel,
activitatea colagenazei poate fi uneori crescutã ºi, ca urmare, aceasta este
implicatã în unele etape, cum ar fi distrugerea matricei extracelulare sau
procesul de infiltrare tumoralã. Celulele transformate pot secreta, în canti-
tate mai mare decât celulele normale, o serin proteazã cu rol în conversia
plasminogenului seric în plasminã, care la rândul sãu hidrolizeazã fibrina.
Este posibil ca activitatea acestei enzime sã joace un rol în determinarea
proprietãþilor morfologice ale celulelor transformate (16,240). Transportul
unor molecule, cum ar fi glucoza ºi unii aminoacizi, este crescut în cazul
celulelor transformate malign, aºa cum s-a menþionat deja. Modificarea
nivelului unor nucleotide ciclice poate influenþa o serie de procese de
transport, probabil prin fosforilarea unor proteine membranare. Modificãrile
mecanismelor de transport membranar pot fi în relaþie cu pierderea
149
Fig.III.27. Reprezentarea schematicã a modificãrilor celulare caracteristice

fenotipului malign (189, modificat)
mecanismelor de reglare a creºterii celulare. Lectinele, proteine ce

interacþioneazã cu o serie de receptori de suprafaþã, prin intermediul a
douã sau mai multe situsuri de legare, par a fi reprezentate într-o cantitate
mai micã în raport cu celulele normale. Numãrul receptorilor pentru aceste
molecule rãmâne însã normal, cu o mobilitate intramembranarã crescutã,
iar acest aspect poate fi pus în relaþie în primul rând cu alterarea fluiditãþii
membranare (19). De asemenea, uneori existã modificãri ale structurii
receptorului însuºi sau variaþii ale unuia sau mai multor sisteme moleculare
asociate citoscheletului, ce pot reduce mobilitatea componentelor suprafeþei
celulare.
Pompa de Na+-K+ prezintã o expresivitate ºi o activitate crescutã în
celulele cu potenþial malign crescut. Diferenþele de potenþial membranar,
plasmatic ºi mitocondrial, sunt ridicate la aceleaºi tipuri celulare. Aceste
modificãri ale proceselor de transport intervin în modificarea acumulãrii
150
celulare a unor radiofarmaceutice cum ar fi 201Tl (analog de potasiu, care

pãtrunde în celulã prin pompa de Na+-K+) sau 99mTc isonitrili (molecule
lipofile monocationice, al cãror influx este dependent de diferenþele de
potenþial membranar, mari în cazul celulelor canceroase). Ca urmare celu-
lele neoplazice vor acumula aceste radiofarmaceutice în cantitate mare.
Rãspunsul tumorii la chimio/radioterapie depinde de statusul unor para-
metri intratumorali ºi peritumorali, cum ar fi: hipoxia tumoralã, angiogeneza
tumoralã, apoptoza tumoralã. Ineficienþa chimioterapiei la unii pacienþi cu
neoplazii este, de exemplu, cel mai adesea explicatã prin caracterul MDR
(multidrog rezistenþã) al celulelor neoplazice (16). Toate aceste caracteristici
pot fi, în prezent, evaluate cu o serie de radiofarmaceutice tumorale.
Tabel.III.10. Modificãri ale suprafeþei celulare asociate transformãrii neoplazice

(in vitro, celulele în culturã) (Boyer B., citat de 270)
Proprietatea Autori
1. Alterãri ale comportamentului celular determinate de - Fidler
modificãri moleculare ale suprafeþei celulare: - Tao
a) sensibilitate scãzutã la inhibiþia de contact a
deplasãrii
b) sensibilitate scãzutã la inhibiþia în funcþie de
densitate a cresterii celulare
c) pierderea "dependentei de ataºare" ºi dobândirea
capacitãþii de creºtere în suspensie
2. Modificãri în adezivitatea celulã-celulã ºi celulã-substrat - Weiss
3. Comunicare celulã-celulã redusã ca urmare modificãrilor - Sheridan
în formarea si organizarea jonctiunilor gap
4. Modificãri în organizarea structuralã a membranei - Nicolson ºi col.
plasmatice
a) mobilitate crescutã a proteinelor membranare - Nicolson ºi
integrale si a glicoproteinelor Poste
b) reducerea microfilamentelor asociate membranei
si/sau a altor elemente ale citoscheletului
5. Modificãri ale încãrcãrii electrice a suprafetei celulare - Weiss
6. Modificãri ale transportului transmembranar: - Hill
a) transport crescut al glucidelor
b) transport crescut de aminoacizi
7. Modificãri ale enzimelor asociate membranei: - Murray
a) reducerea activitãtii adenilciclazei
b) stimularea activitãtii Na+K+ATPazei si pierderea
dependentei de crestere celularã în modificarea activitãtii
enzimatice
151
Tabel.III.10. (Continuare)
Proprietatea Autori
8. Modificãri în compozitia lipidicã membranarã cu alterarea - Nicolson ºi col.
fluiditãtii membranare
9. Modificãri ale glicolipidelor membranare - Tao
a)glicozilare incompletã a glicolipidelor - Terranova
b)scãderea activitãtii glicolipid glicosil transferazelor
specifice
c)creºterea reactivitãþii glicolipidelor membranare la Ac.
antiglicolipidici
10. Modificãri ale glicoproteinelor membranare: - Sheckhar
a)Sinteza incompletã a anumitor glicoproteine, pierderea - Speeg
termina-þiilor de acid sialic, prin activitate scãzutã a sialil - Wallaca
transferazei - Buick
b)sinteza crescutã de fucozã (sialoglicopeptide)
c)pierderea unor glicoproteine membranare de Gm mare
(200-250kDa), cum ar fi LETS (large external transformation
sensitive protein), proteina Z, proteina FSA, galactoproteina
A,proteina L1
11. Modificãri ale mucopolizaharidelor membranare: - Sheckhar
a)sinteza crescutã de acid hialuronic
b)sinteza crescutã de sulfatid mucopolizaharide
12. Modificãri în susceptibilitatea de aglutinare de cãtre - Nicolson
lectine
13. Modificãri antigenice: - Grunicke
a)antigene tumorale asociate
b)antigene embrionare sau "oncofetale"
c)alterarea expresiei (deleþii, amplificare) antigenelor
normale celulare
III.9.2. Clasificarea radiofarmaceuticelor tumorale
Criteriile de alegere ale radiotrasorilor pentru oncologia nuclearã pot fi

grupate astfel:
a) Dependente de caracteristicile radioizotopului:
scop: constã în fixare specificã la nivelul celulelor þesutului explorat
fãrã a produce leziuni celulare, în cazul investigaþiilor necesare diag-
nosticului ºi cu distrugerea celulelor, în cazul utilizãrii acestor inves-
tigaþii în scop terapeutic.
timp de înjumãtãþire (T1/2) scurt
energie de emisie adecvatã detecþiei (100 - 200 keV)
152
tip de emisie: radiaþii g în scop diagnostic ºi radiaþii corpusculare în

scop terapeutic.
b) Dependente de mecanismul de localizare al radiotrasorului în þesutul
studiat.
Scintigrafia poate fi utilizatã practic în vizualizarea oricãrui tip de neo-
plasm dacã existã o moleculã vectoare care sã se fixeze doar în celulele
respectivului tip de neoplasm, având urmãtoarele caracteristici:
Specificitate:
pentru celula neoplazicã în raport cu celula benignã de acelaºi tip;
pentru celula neoplazicã în raport cu celula normalã a þesutului în
care sa dezvoltat neoplasmul respectiv;
pentru celulele neoplazice cu înaltã malignitate;
pentru diferite tipuri de celule neoplazice.
În relaþie cu aceste caracteristici, existã o serie de radiotrasori utilizaþi
frecvent pentru detecþia tumorilor maligne: 201Tl, 99mTc MIBI, 18F FDG, etc.
Cei mai importanþi sunt menþionaþi în tabelul III.11.
Radiofarmaceuticele oncologice pot fi clasificate în mai multe moduri, în
relaþie cu diferitele lor proprietãþi sau mecanisme de localizare în þesutul
tumoral.
O posibilã clasificare a acestor mecanisme care stau la baza utilizãrii
radiofarmaceuticelor în detecþia tumoralã este prezentatã mai jos (188):
Interferenþa cu o funcþie normalã (ex.: defect negativ al scintigramei
hepatice cu radiocoloizi, în cazul unei tumori intrahepatice).
Alterarea perfuziei / metabolismului peritumoral (ex.: imagine scinti-
graficã osoasã pozitivã în jurul unor metastaze osteolitice).
Legare nespecificã sau acumulare (ex.: captarea 99mTc difosfonat de
cãtre neuroblastoame, fibrohistiocitoame, sau osteosarcoame, periferic).
Captare fãrã excreþie efectivã (ex.: fenomenul de trapping caracteristic
captãrii tumorale a 18F FDG,131I Roz Bengal sau 99mTc HIDA - în hepa-
toame, 99mTc pertechnetat - în tumorile Warthin).
Legare la nivelul receptorilor sau a suprafeþei celulare (± internalizare)
67Ga la nivelul receptorilor pentru transferinã,
anticorpi monoclonali marcaþi pentru o serie de markeri ai suprafeþei
celulare,
hormoni radiomarcaþi ºi cuplare cu receptori,
interleukine marcate ºi leucocite,
analogi ai somatostatinei (receptori la somatostatinã).
Alterarea perfuziei / metabolismului / transportului transmembranar la
nivelul celulelor tumorale
vascularizaþie ce diferã de aceea a þesuturilor înconjurãtoare, ca în
cazul hemangioamelor capilare, a tumorilor intrahepatice cu vas-
cularizaþie suplimentatã în special din artera hepaticã ºi, la nivelul
tuturor tumorilor, a neoangiogenezei intratumorale.
153

markeri ai vascularizaþiei tumorale,

markeri ai metabolismului oxidativ ºi ai hipoxiei tumorale,

markeri ai apoptozei tumorale,

molecule cu mecanism de captare prin transport pasiv, în relaþie cu
diferenþele de potenþial membranar (99mTc MIBI, 99mTc Tetrofosmin),
molecule cu mecanism de captare prin transport activ, pompa Na+-K+
(201Tl) sau altul decât pompa Na+-K+ (captarea radioiodului de cãtre
diferite tumori tiroidiene),
intermediari metabolici PET.
Mecanisme mixte de captare celularã.
Tabel.III.11. Radiofarmaceutice uzuale în scintigrafia tumoralã (68)
Radiofarmaceutic Dozã Dozã Tip de tumorã

(mCi) (MBq)
131
I 0,1 3,7 Cancer tiroidian
67
Ga 10 370 Limfom, boalã Hodgkin, alte tipuri de
tumori
111
In pentetreotide 3-6 111 - 222 Tumori neuroendocrine (carcinoid,
(OctreoScan) gastroma)
99m
Tc MIBI 25-30 925 - Cancer mamar, cerebral (glioblastom)
99m
Tc Tetrofosmin 1110
201
Tl 5 185 Neoplasm cerebral, cancer toroidian
131
I MIBG 0,5 18,5 Feocromocitom, neuroblastom
99m
Tc5+ DMSA 10 370 Carcinom tiroidian medular
18
F FDG 10-15 370-555 Neoplasm cerebral, neoplasm mamar,
neoplasm pulmonar, cancer cap-gât,
cancer de esofag, melanom, cancer
colorectal, limfom, cancer tiroidian
folicular
Imunoscintigrafie:
111
In Prostacint 5 185 Cancer de prostatã
(Capromab
pendetid)
99m
Tc 20-30 740-1110 Cancer colorectal
Arcitumomab
(CEA)
111
In-Ibritumomab 5 185 Limfom non-Hodgkin
Tiuxetan (Zevalin)
O serie de mecanisme ce pot fi implicate în captarea radiofarmaceuti-

celor la nivelul celulei tumorale sunt prezentate, grupat, în cele ce urmeazã.
O parte dintre radiofarmaceuticele oncologice sunt utilizate ºi în alte tipuri
154
de scintigrafie, localizându-se la nivelul altor þesuturi ºi organe prin meca-

nisme similare, motiv pentru care au fost deja prezentate ºi nu se va mai
insista asupra lor.
III.9.3. Localizarea radiofarmaceuticelor tumorale

prin interferenþa cu o funcþie normalã
Imagistica scintigraficã se bazeazã, adesea, pe utilizarea unor radiofarma-

ceutice a cãror captare indicã o funcþie specificã. Scãderea sau absenþa
acelei funcþii poate indica prezenþa unui þesut/formaþiune de altã naturã,
înlocuitoare de spaþiu, posibil o formaþiune tumoralã. De exemplu, hepatoa-
mele de minimã deviaþie nu mai pot acumula radiocoloizi (celulele reticulo-
endoteliale sunt absente sau nefuncþionale) ºi duc la apariþia unui defect
negativ pe scintigrama hepaticã. Însã ºi chisturile (hidatice, de exemplu) ºi
hematoamele pot produce defecte negative similare; în acest caz, ima-
gistica în timpul fazei de perfuzie permite diagnosticul diferenþial, demon-
strând existenþa fluxului sanguin în hepatoame, respectiv absenþa fluxului
sanguin, în chisturi sau un hematoame. O leziune hepaticã negativã
pentru captarea de radiocoloid poate fi pozitivã pentru acumularea unui alt
radiofarmaceutic, de exemplu a hematiilor marcate în cazul unui heman-
giom capilar, hemangiosarcom sau a unor hepatoame, sau a unui radiofar-
maceutic tumoral, în cazul unei tumori hepatice primare sau secundare.

prin alterarea perfuziei/metabolismului peritumoral
sau prin legare nespecificã sau acumulare
Mecanismele interacþiunii tumorã - þesut normal nu sunt complet elucidate

pentru toate tipurile tumorale. Tumorile pot fi uneori localizate prin efectele
lor asupra celulelor din apropiere. Tumorile precoce, în stadiu incipient,
sunt caracterizate prin dezlocuirea þesutului normal, organul ramânând încã
izovolumetric. De exemplu, în cazul unor neoplasme osoase primitive, dar
ºi în cazul unor metastaze osteolitice, deºi acestea nu prezintã o hiper-
captare de difosfonaþi marcaþi cu 99mTc în substanþa lor, þesutul osos încon-
jurãtor poate prezenta o discretã hiperfixare, delimitând astfel prezenþa
celulelor anormale afixatoare.
În cazul legãrii nespecifice, termenul nespecific desemneazã un meca-
nism imprecis, fenomenul fiind întâlnit într-o varietate de leziuni. Cea mai
bine documentatã este captarea 99mTc difosfonaþilor la nivelul unor tumori
extraosoase. Agenþii de imagisticã osoasã pot delimita multe leziuni (cum
ar fi sarcomul osteogen), în care mecanismul poate fi legat de depunerea
155
pe o suprafaþã asemãnãtoare osului. O treime pânã la o jumãtate din

neuroblastoame ºi majoritatea fibrohistiocitoamelor reþin 99mTc difosfonaþi.
Ambele tipuri de tumori posedã compuºi ce conþin fier (feritinã, hemosi-
derinã), ceea ce ar putea sta la baza captãrii agenþilor de imagisticã osoasã.
Multe alte tipuri de celule pot acumula 99mTc difosfonaþi, acest fapt stând la
baza detectãrii adenocarcinoamelor mucinoase ale colonului metastazate
în ficat sau a unor tipuri de cancere mamare.

prin captare fãrã excreþie efectivã
Un principiu întâlnit în imagistica PET este cunoscut sub denumirea de
trapping. 18F FDG este transportatã în mod similar glucozei ºi este apoi
fosforilatã intracelular. Urmãtoarea enzimã a lanþului metabolic nu mai pro-
ceseazã însã substratul rezultat. Astfel, acesta se acumuleazã (trapping)
pentru o perioadã de timp, permiþând realizarea imaginilor (acest mecanism
va fi detaliat în subcapitolul III.11). Prin analogie, existã câteva alte pro-
cedee de imagisticã tumoralã bazate pe captarea unui radiotrasor care nu
mai este apoi metabolizat. Agenþii de imagisticã hepatobiliarã care urmeazã
calea sânge ® celule parenchimatoase hepatice ® bilã, sunt acumulaþi de
anumite hepatoame bine diferenþiate. Atât rozul Bengal marcat cu 131I cât ºi
derivaþii de acid iminodiacetic marcaþi cu 99mTc au aceastã proprietate.
Hepatoamele nu au un sistem ductal pentru excreþia acestor agenþi ºi nu
este clar dacã cãile biochimice de excreþie sunt modificate sau nu. Hepato-
blastoamele posedã de asemenea mecanisme de captare hepatobiliarã, ca
ºi, posibil, unele carcinoame.
Oncocitomul, o tumorã salivarã, poate acumula 131INa, cu retenþie loca-
lizatã, în lipsa unui sistem de excreþie eficient pentru radiofarmaceuticul
concentrat. În consecinþã, captarea de radioiodurã a fost utilizatã ca mijloc
terapeutic pentru oncocitoame. În aceastã categorie mai intrã captarea
99m
Tc-pertechnetatului în tumora Warthin a glandelor salivare, ºi în acest
caz acumularea nefiind cuplatã cu o cale de excreþie eficientã.

prin legare la receptor sau la alte molecule
ale suprafaþei celulare
Metabolismul 67
Ga ºi al transferinei
Concentrarea 67Ga nu este specificã tumorilor, multe situsuri inflamatorii acu-
mulând ºi ele radiotrasorul (a se vedea ºi subcapitolul III.9.). În sânge, galiul
are douã situsuri principale de legare: leucocitele ºi transferina plasmaticã.
156
Legarea galiului la transferinã ºi ataºarea sa succesivã la celulele tumorale

sunt, probabil, în relaþie cu metabolismul fierului, mecanismul de interna-
lizare a complexului receptor-transferinã-fier acþionând ºi în cazul galiului.
Multe celule conþin lactoferinã, care are o afinitate pentru 67Ga chiar mai
mare decât transferina. Unele tumori, ca limfoamele ºi hepatoamele, pre-
zintã o captare crescutã a galiului, în timp ce altele sunt mai puþin avide
pentru acest radiotrasor. Acest lucru ar putea fi determinat de conþinutul în
receptori pentru transferinã ºi de depozitele interne. Transferina a fost de
asemenea folositã ca vector ºi pentru alte molecule cum ar fi citostaticele
(adriamicinã).
Fixarea 67Ga în tumori este dependentã de mai mulþi factori: hiper-per-
meabilitatea capilarã, captarea de cãtre celulele tumorale, captarea de
cãtre leucocitele care infiltreazã tumora. Hiperpermeabilitatea capilarã este
un factor constant, valabil pentru toþi trasorii cu tropism tumoral. Totuºi, ea
nu este suficientã pentru a asigura acumularea galiului. Difuziunea 67Ga
prin membranele capilare este puternic dependentã de gradul de legare a
acestuia de proteine, grad foarte variabil ºi diferit evaluat.
Captarea de cãtre celulele tumorale este un fenomen cheie în explicarea
fixãrii tumorale a galiului, care poate fi considerat un marker al viabilitãþii
tumorilor, fixarea galiului de cãtre tumori, în special dupã tratament, nede-
pinzând de volumul tumoral, ci doar deprocentul celulelor tumorale viabile
în ansamblul tumorii (24).
Unele cercetãri au demonstrat cã, spre deosebire de þesuturile normale,
unde galiul trebuie sã fie legat de transferinã pentru a fi captat, în þesuturile
tumorale acesta se acumuleazã în principal sub formã liberã. Existã, însã,
ºi cercetãri care susþin cã, complexul Galiu-transferinã este esenþial pentru
captarea tumoralã, mecanismul de intrare în celulele tumorale implicând,
cel mai adesea, receptorul pentru transferinã. Se pare, aºadar, cã existã
douã cãi de fixare, una dependentã de feritinã ºi receptorul ei ºi alta
independentã de aceºti factori (98,141). Calea independentã implicã inter-
acþiunea dintre membrana celularã ºi un complex feric, conþinutul în fier
extracelular condiþionând fixarea 67Ga în tumori, în special în cele care nu
exprimã receptori pentru transferinã. În cazul cãii dependente de transfe-
rinã, dupã internalizarea complexului 67Ga-Transferinã-receptor, se observã
efluxul unei fracþiuni importante din cantitatea de galiu (20%, faþã de 0% în
cazul fierului). Fracþiunea reþinutã în celulã se disociazã de transferinã la un
pH acid. S-a observat cã substanþele care blocheazã acidifierea receptozo-
milor, ca monezina sau clorura de amoniu, interfereazã fixarea celularã a
67
Ga (105).
Galiul ar fi transferat apoi fie pe lactoferinã, fie pe feritinã, fie pe glico-
proteine intracelulare din unele tumori. Trecerea 67Ga de la transferinã la
feritinã ar putea implica ºi molecula de ATP (115).
157
Anticorpii monoclonali marcaþi anti-markeri de suprafaþã

Iniþial, anticorpii marcaþi au fost consideraþi molecule simple, uºor de utilizat
în medicinã nuclearã. Dar achiziþia, tratamentul ºi interpretarea imaginilor
diferã semnificativ faþã de alte examinãri din medicina nuclearã, prin com-
plexitatea fenomenelor care intervin la nivelul imaginii finale în cazul utilizãrii
unei molecule biologic active (314). Rãmân încã necunoscute motivele
acumulãrii tumorale mai reduse în tumorile mari, biocinetica IgG murine,
cãile de metabolism ºi excreþie care variazã dupã metoda de marcaj ºi
dupã radionuclidul utilizat. Problema este cu atât mai dificilã cu cât se
încearcã punerea în evidenþã a unui focar tumoral a cãrui localizare ºi chiar
existenþã nu sunt certe, practic fãrã repere anatomice. Punerea în evidenþã
concomitent a organelor normale (SRE, aparatul renal) prin imunoglobuline
marcate sau produºii lor de degradare poate complica mult interpretarea
scintigramei. Achiziþia tomograficã SPECT permite o mai bunã delimitare a
focarelor tumorale ºi o localizare mai precisã în spaþiu, dar, totuºi, fãrã
raportãri la structurile normale. Formarea anticorpilor anti-imunoglobuline
murine (HAMA) se produce în 20-30% din cazuri dupã prima administrare
de anticorpi în scop diagnostic ºi în 50% din cazuri dupã a doua. Procentele
par sã fie mai mici atunci când cantitatea de proteine nu depãºeºte 1 mg.
Anumiþi liganzi, în special cei cu indiu, provoacã o creºtere a rãspunsurilor
imunitare, demonstrând astfel o imunogenicitate proprie. Reacþiile de tip
anafilactic sunt, însã, foarte rare.
Pentru ameliorarea acestor inconveniente s-a ajuns la folosirea hime-
relor de anticorpi (regiune variabilã murinã cuplatã cu regiune constantã
umanã), a anticorpilor monoclonali umani, a anticorpilor bivalenþi (un braþ al
porþiunii variabile interacþioneazã cu antigenul tumoral, iar celãlalt cu un
anticorp radiomarcat injectat ulterior) ºi a fragmentelor de anticorpi.
Principalele motive care fac dificilã utilizarea acestei clase de radiotrasori
sunt. în concluzie, urmãtoarele:
1) unele celule non-tumorale pot avea receptori pentru anticorpul utilizat,
ceea ce creºte zgomotul de fond ºi face mai dificilã detectarea tumorii,
iar când antigenul reacþioneazã cu un component sanguin, eficienþa
detecþiei scade semnificativ;
2) legarea complexului antigen-anticorp la suprafaþa celularã poate fi
însoþitã de procese de modulare antigenicã, markerul fiind îndepãrtat
de þintã;
3) sistemul imun poate produce anticorpi anti-trasor, cel mai adesea
fiind vorba de anticorpi umani antimurini (HAMA);
4) deºi redus, existã riscul de transmitere a unor virusuri;
5) radiomarcarea poate distorsiona molecula vectoare, fãcând-o mai
puþin reactivã.
158
Hormonii radiomarcaþi ºi legarea la receptori

Prezenþa unor receptori modificaþi, cu afinitate redusã pentru hormonul
endogen, sau, dimpotrivã, exprimarea unor receptori într-un þesut lipsit, în
mod normal, de astfel de receptori, pot conduce, prin utilizarea unui analog
hormonal exogen radiomarcat, la obþinerea de imagini scintigrafice care sã
evidenþieze prezenþa unui neoplasm cu aceste caracteristici (defect negativ
în primul caz ºi pozitiv în al doilea). Primul mecanism a fost observat, de
exemplu, în cazul receptorilor pentru hormon somatotrop ºi insulinã, iar al
doilea în cazul receptorilor pentru somatostatinã (tumori neuroendocrine,
limfoame, tumori ale SNC), EGF, estrogeni ºi progesteron (neoplasm ma-
mar) - (227,233).
anterior posterior
Fig.III.28. Scintigramã cu 111In octreotid; situsuri patologice de fixare

a radiotrasorului cu localizare: gastricã (gastrinom primar cunoscut) - sãgeata
neagrã ºi hepaticã (metastazã) - sãgeata albã - (316)
Interleukine marcate ºi plachete sanguine

Markerii uzuali pentru leucocite sunt 111In-oxina ºi 99mTc-HMPAO. Strategiile
folosite pentru direcþionarea leucocitelor spre tumori in vivo sunt urmã-
toarele:
limfocitele care infiltreazã tumorile (TILs) pot fi sensibilizate la unul
sau mai mulþi antigeni tumorali ºi pot fi, în consecinþã, radiomarcate ºi
folosite ca markeri de extensie tumoralã. Aceste limfocite au fost
testate ºi ca agenþi terapeutici anti-tumorali;
limfocitele din sângele perferic sunt recoltate, cultivate împreunã cu
secþiuni de tumorã autologã, apoi stimulate sã prolifereze în prezenþa
interleukinei 2 ºi reinjectate dupã radiomarcare.
159

prin alterarea perfuziei / metabolismului
la nivelul celulelor tumorale
Aceastã grupã mare ºi eterogenã include mai multe tipuri de scintigrafie
tumoralã.
Markeri ai vascularizaþiei tumorale

În acest caz realizarea imaginilor porneºte de la proprietãþile vaselor intratu-
morale, care diferã de cele din vecinãtate (ex.: hemangiom capilar care
acumuleazã lent hematii radiomarcate). Un alt exemplu implicã tumori cu
irigaþie în principal arterialã, în contrast cu circulaþia predominant venoasã
din vecinãtate. Tumorile intrahepatice sunt în mare mãsurã dependente de
irigaþia provenind din artera hepaticã. Plasarea unui cateter în artera tumo-
ralã permite introducerea de microsfere marcate cu 99mTc (20 mm diametru)
ºi realizarea unei imagini care delimiteazã tumora, concomitent cu detec-
tarea unui eventual ºunt arteriovenos.
O zonã foarte nouã a imagisticii tumorale o reprezintã radiofarmaceuti-
cele pentru angiogenza tumoralã (neoangiogeneza). Neongiogeneza repre-
zintã procesul de formare haoticã de noi capilare vasculare în interiorul
tumorii, pornind de la reþeaua vascularã preexistentã. Fãrã angiogenezã
creºterea tumoralã ar fi limitatã la 1-2 mm, iar potenþialul metastatic, depen-
dent de asemeni de angiogenezã, ar fi mult redus. Evaluarea ºi monito-
rizarea acestei caracteristici tumorale poate permite utilizarea inhibitorilor
de angiogenezã în terapie. Cum aceºtia sunt îndeosebi citostatici ºi nu
citotoxici, mãsurarea dimensiunilor tumorale pentru evaluarea rãspunsului
la terapie ar putea fi mai puþin utilã decât evaluarea statusului angiogenezei
tumorii. Existã cercetãri care demonstreazã posibilitatea evaluãrii angio-
genezei tumorale prin scintigrafie cu o serie de radiotrasori PET ºi SPECT
cu indice mare de extracþie la prima trecere, prin mãsurarea perfuziei
tumorale. Astfel de molecule marcate pot fi 99mTc MIBI sau 99mTc HMPAO,
62
Cu-PSTM (23,112, 147).
Markeri ai hipoxiei tumorale

«Radiorezistenþa hipoxicã» a fost detectatã în cazul unor tumori la animal
ºi la om. Celulele tumorale hipoxice sunt adesea cele mai îndepãrtate de
aportul sanguin ºi de aceea radioimunoterapia este mai puþin eficientã,
anticorpii marcaþi având de traversat o distanþã mai mare. Determinarea
hipoxiei tumorale poate permite selecþia unor pacienþi care sã beneficieze
de terapii mai agresive, dar metodele clasice (cea mai cunoscutã este
mãsurarea cu electrozi transdermici) sunt invazive ºi dificile în practica de
160
rutinã. Cea mai promiþãtoare metodã constã în utilizarea unor markeri

scintigrafici ai hipoxiei celulare, cu potenþial de delimitare a porþiunilor hipo-
oxigenate din tumorã. S-a propus identificarea unor compuºi mai citotoxici
pentru celulele hipoxice decât pentru cele aerobe, prin examinarea meta-
bolismului reducãtor.
Existã cel puþin douã clase de compuºi cu efect citotoxic asupra celulelor
hipoxice (268,283,291). Prima clasã include agenþi reducãtori-alchilanþi ai
quinonei, ca de exemplu mitomicina C. Efectele in vivo sunt însã reduse
faþã de cele demonstrate in vitro.
A doua clasã include sensibilizanþi ai celulelor hipoxice, cum ar fi mizoni-
dazolul.
Fig. III.29. prezintã o serie de compuºi radiomarcaþi care pot localiza
situsurile tumorale hipoxice in vivo sau in vitro. Primul este iodoazomicin-
-arabinozidul marcat cu 123I. Nucleozidele cu azomicinã sunt analogi ai
mizonidazolului, al cãrui derivat radiofluorurat este folosit ºi el în acest scop.
Glucaratul este un acid dicarboxilic cu patru grupãri H-C-OH, în timp ce gluco-
natul este un acid monocarboxilic tot cu patru grupãri H-C-OH ºi un CH2OH
terminal. Ambii compuºi pot fi marcaþi cu 99mTc. O serie de derivaþi lipofili ai
acidului boronic, care pot fi marcaþi cu 99mTc, au fost propuºi în acelaºi scop.
Acetatul, marcat cu 11C a fost utilizat ca indicator al metabolismului oxidativ.
Utilizat în scintigrafia unei tumori confirmate sau suspectate, acetatul poate
evidenþia variaþii în gradientul metabolismului oxidativ, indicând astfel situsurile
cu metabolism oxidativ scãzut ºi, posibil, metabolism anaerob (268,291).
Dintre aceºtia, cei mai utilizaþi sunt 99mTc nitroimidazolii. Scintigrafia cu
99m
Tc nitroimidazoli permite evaluarea neinvazivã a hipoxiei tumorale, radio-
farmaceuticele fiind captate ºi reþinute selectiv în þesuturile tumorale hipo-
xice. În celulele normale gruparea nitro suferã un proces de reducere la un
radical anion. În celulele hipoxice acest intermediar este în continuare
redus ºi reþinut intracelular, ceea ce determinã o imagine scintigraficã
patologicã, pozitivã la nivelul tumorii hipoxice.
Markeri ai apoptozei tumorale

Moartea celularã programatã, sau apoptoza celularã, este un factor de
condiþionare a succesului tratamentului tumoral prin chimio sau radiotera-
pie. O întreagã cascadã enzimaticã participã la acest proces, o cale majorã
fiind activarea caspazelor. În acest proces fosfatidilserina (PS) este exter-
nalizatã. Anexina V, o proteinã umanã endogenã cu masa molecularã de
36000, se leagã cu mare afinitate la PS. Anexina V poate fi marcatã cu o
serie de radioizotopi PET ºi SPECT, printre care ºi cu 99mTc. O serie de studii
demostreazã cã acumularea anexinei V radiomarcate se coreleazã bine cu
apoptoza tumoralã ºi permite, astfel, punerea în evidenþã ºi evaluarea
scintigraficã, neinvazivã a acestui caracter tumoral, care ar putea fi utilizat
ca marker evolutiv de evaluare a terapiei citotoxice neoplazice (23,55).
161
Fig.III.29. Molecule utilizate în studiul hipoxiei celulare (6)

162
Markeri ai multidrog rezistenþei celulare

Caracterul MDR (multidrogrezistenþã) este un factor major care condiþio-
neazã eficienþa chimioterapiei neoplaziilor. Acest caracter poate fi pus în
evidenþã ºi evaluat cantitativ prin scintigrafie cu 99mTc isonitrili (MIBI, Tetro-
fosmin), radiofarmaceutice tumorale al cãror eflux din celula tumoralã este
mediat de proteina Pgp, codatã de gena MDR. Supraexpresia proteinei
Pgp, în cazul celulelor MDR pozitive, va determina un eflux rapid ºi crescut
a moleculei marcate din celula tumoralã. Imaginea scintigraficã va permite
evaluarea acestui eflux prin cuantificarea gradului de fixare a radiotrasorului
la nivelul tumorii maligne. Vor putea fi, astfel, selectaþi pacienþii care nu vor
rãspunde la chimioterapie, necesitând, eventual, utilizarea unor modulatori
MDR, care sã inhibe proteina MDR, ceea ce va permite atât acumularea
radiotrasorului (ºi obþinerea unei imagini pozitive), cât ºi acumularea chimio-
terapeuticului în celula tumoralã. Existã în prezent numeroase studii care
demonstreazã cã analiza transportului 99mTc-izonitrililor reprezintã un mod
eficient ºi sensibil pentru detecþia expresiei funcþionale a proteinei Pgp ºi
caracterizarea sa cantitativã, atât studii in vitro cât ºi studii in vivo (13,26,
258,275,310).
Transportul pasiv
Dintre radiofarmaceuticele tumorale, 99mTc izonitrilii pãtrund în celulã prin
transport pasiv. Aceºti radiotrasori pot fi folosiþi atât pentru diagnosticul
pozitiv tumoral (corelat cu mecanismul de de influx celular) cât ºi pentru
evaluarea caracterului MDR tumoral (corelat cu mecanismul de de eflux
celular), cum s-a explicat anterior. Mecanismul lor de influx ºi eflux celular
a fost detaliat în subcapitolul III.3.1. O reprezentare schematicã a celor
douã posibilitãþi de utilizare a 99mTc izonitrililor în scintigrafia tumoralã este
redatã în fig. III.30, pentru cel mai studiat reprezentant al acestei clase de
compuºi radiomarcaþi, 99mTc MIBI.
Un mare numãr de linii celulare obþinute din tumori maligne (rinichi, ovar,
pancreas, pulmon, piele, sân, prostatã, uter, colon, ficat, testicul, esofag,
trahee, anumite tumori SNC, cum sunt ºi glioamele) au potenþiale mem-
branare plasmatice ºi mitocondriale ºi deci, captare de molecule lipofile
cationice, crescutã. 99mTc izonitrilii se vor acumula în aceste celule tumorale
prin acelaºi mecanism detaliat în cazul celulelor miocardice, care, ºi ele,
prezintã potenþiale membranare mari. Diferenþa dintre potenþialele mem-
branare, atât plasmatice cât ºi mitocondriale, ale celulelor epiteliale nor-
male ºi cele ale celulelor neoplazice este de minim 60 mV, foarte probabil
în relaþie cu metabolismul aerob ºi a cu glicoliza crescutã. Pentru un acelaºi
tip de neoplazie, fixarea 99mTc izonitrilor poate sã varieze în funcþie de
caracteristicile celulare maligne. De exemplu, gradul de fixare celularã
pentru linia M3Dau (melanom malign apigmentat) a fost gãsitã mult mai
163
Fig.III.30. Reprezentare schematicã a transportului 99mTc-MIBI

în celulele tumorale. A) Acumularea compuºilor în celulele tumorale
chimiosensibile. B) MDR1 intercepteazã radiotrasorii ºi îi eliminã din celulã.
C) Administrarea unui inhibitor puternic de MDR1 duce la acumularea
intracelularã de 99mTc-MIBI (68)
ridicatã decât pentru linia M4Beu (melanom malign pigmentat) ºi superioarã

chiar fixãrii la nivelul celui mai fixant tip celular normal, miocitele (270).
Anumite tipuri de celule neoplazice acumuleazã cantitãþi mici de astfel de
164
agenþi lipofili, cum ar fi acumularera de Rh123 în cazul celulelor leucemice,

a limfoamelor, neuroblastoamelor, osteosarcoamelor, carcinoamelor puþin
diferenþiate ale colonului. Este posibil ca astfel de carcinoame puþin diferen-
þiate sã aibã potenþiale mitocondriale mult mai mici decât carcinoamele cu
grad înalt de diferenþiere. Studii experimentale realizate pe celule hibride
de neuroblastom-gliom (NG108-15) în culturã, utilizând alþi cationi lipofili
(TPP) având caracteristici biofizice foarte asemãnãtoare cu 99mTc izonitrilii,
au demonstrat cã aceste celule acumuleazã cationi lipofili ºi cã la incubarea
în mediu cu o concentraþie micã de potasiu, acumularea de TPP este
ridicatã comparativ incubãrii în mediu bogat în K+ (173).
Astfel, pentru celulele hibride de neuroblastom-gliom, se considerã cã
potenþialele membranare plasmatice de repaus sunt în principal determi-
nate de gradientul de difuzie al potasiului (K+int > K+ext). Diferenþa de potenþial
membranar plasmatic, calculatã în raport cu acumularea TPP în mediu cu
concentraþii diferite de potasiu, a fost determinatã ca fiind de -66 +/- 5 mV,
la 37°C, potenþial membranar care permite acumularea intracelularã a
cationilor lipofili radiomarcaþi.
Pe celule provenind din biopsii tumorale de neuroblastom, dupã chimio-
terapie, au fost puse în evidenþã ºi concentraþii înalte ale proteinei MDR1-P.
Aceste concentraþii pot fi invocate în explicarea mecanismului de scãdere
a fixãrii 99mTc MIBI, observatã dupã chimioterapia neuroblastomului, prin
creºterea efluxului celular (68,173, 270).
Transportul activ
O serie de radiofarmaceutice pot fi captate de celula malignã prin transport
activ. Un exemplu este transportul iodului radioactiv în neoplasmele tiroidiene
bine diferenþiate. Pe lângã majoritatea carcinoamelor tiroidiene papilare ºi
foliculare, unele carcinoame medulare pot concentra ºi ele radioiodul.
Un alt exemplu este utilizarea 201Tl, ca analog de potasiu, al cãrui influx
este mediat majoritar de pompa de Na+-K+. 201Tl este un radioizotop cationic
monovalent cu proprietãþi asemãnãtoare cu ale potasiului, aºa cum s-a
discutat deja în subcapitolul III.3.2. Influxul potasiului radioactiv a fost
demonstrat la nivelul unor celule tumorale, dar cei doi radioizotopi disponibili
(42K ºi 43K) erau departe de a fi ideali, dezavantaj care a putut fi înlãturat
prin utilizarea 201Tl. Prima sa utilizare a fost în scintigrafia miocardicã,
pornind de la proprietãþile potasiului de a se fixa la nivelul celulelor mio-
cardice, ca urmare a expresiei crescute a pompei de Na+-K+. Ulterior, s-a
observat fixarea ºi la nivelul unor tipuri celulare maligne, scintigrafia onco-
logicã devenind un alt domeniu de utilizare al 201Tl (1,98). Clorura de taliu
201 este utilizatã în depistarea ºi localizarea neoplasmelor pulmonare ºi
tiroidiene, a adenoamelor paratiroidiene, glioblastoamelor, în determinarea
viabilitãþii tumorale.
165
Mecanismul de captare celularã, la nivelul celulelor maligne, este încã

subiect de controverse (13,173,305). Este, însã, unanim acceptat cã trans-
portul sãu majoritar se realizeazã prin intermediul pompei Na+-K+ ATP-
-dependentã (peste 70% din cantitatea totalã transportatã intracelular).
Transportul 201Tl poate fi inhibat de ouabainã, digitalice, furosemid (inhibitori
naturali ai pompei Na+-K+), dar dupã inhibarea totalã a pompei, mai persistã
un influx redus de 201Tl, care a fost explicat prin sistemul cotransport
Na+-K+-Cl- , sensibil la furosemid. Dupã inhibarea cu furosemid ºi a acestui
sistem de transport, influxul de 201Tl nu este complet inhibat. Fluxul restant
a fost atribuit unui canal ionic Ca++-dependent. În fine, un transport în
sensul gradientului electrochimic nu este exclus.
Utilizarea unuia sau a altuia dintre aceste sisteme de transport depinde
de tipul celulei tumorale ºi de gradul de expresie a acestora la nivelul
celular. Mai mult, utilizarea preferenþialã a unei anumite cãi poate scãdea
afinitatea de transport a altui sistem. De exemplu, celulele tumorale în
culturã prezintã o expresivitate mai mare a Na+-K+ ATP-azei în fazele iniþiale
de dezvoltare; dupã un numãr mare de pasaje, cotransportul Na+-K+ devine
predominant. Acest fapt ar putea avea implicaþii pentru scintigrafia onco-
logicã in vivo: este cunoscut cã o activitate Na+-K+ ATP-azicã înaltã caracte-
rizeazã celulele cu malignitate ridicatã, dar utilitatea 201Tl pare sã fie mai
mare pentru vizualizarea tumorilor cu potenþial malign ridicat aflate în fazele
iniþiale, decât pentru studiul metastazelor (4,90).
La nivel subcelular, o parte din 201Tl se localizeazã în mitocondrii ºi
microzomi. 201Tl nu se acumuleazã în regiunile necrotice, ca urmare a lipsei
ATP-azei funcþionale. Existã însã o anumitã captare în situsurile inflamatorii.
III.9.8. Mecanisme mixte de captare celularã

131
I MIBG
Metaiodobenzilguanidina este un analog de noradrenalinã care este captat
majoritar în mod activ în medulosuprarenalã. Compusul este apoi stocat în
sinaptozomi. Tumorile crestei neurale posedã din abundenþã sinaptozomi
ºi MIBG, de obicei marcat cu 131I, a fost folosit în localizarea lor ºi a
neoplaziilor înrudite. MIBG este destul de sensibil pentru localizarea neuro-
blastoamelor (91%) ºi feocromocitoamelor (88%), dar nu ºi pentru locali-
zarea carcinoidului, carcinomului medular tiroidian sau a celorlalte tumori
ale crestei neurale (118). 131I MIBG pãtrunde în celulã în douã moduri:
printr-un proces de captare activã ºi printr-un mecanism de difuziune pa-
sivã. Deºi existã o asemãnare între transportul membranar al noradrenalinei
ºi cel al MIBG, captarea MIBG pare sã fie un fenomen mult mai complex
(fig.III.29), iar fenomenele de difuziune joacã un rol mult mai important.
166
Dupã unele modele experimentale, MIBG este preluat în mod unic ºi

specific de cãtre receptorul la noradrenalinã, însã alte modele indicã faptul
cã un inhibitor specific al recaptãrii serotoninei, fluvoxamina, ar inhiba ºi
captarea MIBG (95%), fãrã a avea vreo influenþã asupra captãrii noradre-
nalinei. Douã ipoteze au fost avansate pentru explicarea acestor divergenþe:
fie cã MIBG împrumutã transportul serotoninei, fie cã fluvoxamina ar
inhiba ºi transportul prin difuziune.
Dupã pasajul transmembranar, MIBG poate forma un depozit citoplas-
matic sau unul vezicular. Nefiind inactivatã de cãtre MAO, molecula de
MIBG poate fi eliminatã în spaþiul sinaptic pornind din depozitul citoplas-
matic menþionat. În cazul prezenþei veziculelor, MIBG este transportatã
intravezicular printr-un mecanism activ, cuplat cu gradientul protonic produs
de pompa de protoni ATP-dependentã. Acest transport saturabil este un
antiport monoaminã/MIBG contra unui proton ºi poate fi inhibat de rezerpinã
ºi tetrabenazinã. Transportul sodiu-independent joacã un rol mult mai im-
portant pentru MIBG decât pentru noradrenalinã, chiar la concentraþii scã-
zute ale trasorului.
Fig.III.29. Reprezentarea schematicã a mecanismului celular de captare a

131
I MIBG ºi a factorilor de influenþa (188)
167
În cazul neuroblastoamelor, de exemplu, predominã depozitul citoplasma-

tic, iar în cazul feocromocitoamelor - cel vezicular (188). Aceste diferenþe în
modul de stocare au consecinþe importante în eliminarea MIBG, care pare
a se efectua prin difuziune, exocitozã ºi prin transport membranar activ.
MIBG poate fi, deci, un trasor specific pentru fenomenele de recaptare ºi
stocare a noradrenalinei, permiþând localizarea tumorilor sistemului APUD
ºi, inconstant, a cancerelor medulare tiroidiene. Explorarea inervaþiei sim-
patice a miocardului este un alt domenui de interes pentru MIBG. MIBG nu
poate traversa BHE ºi, în consecinþã, nu poate fi utilizatã în studiul termi-
naþiilor nervoase noradrenergice cerebrale (68).
III.10. Mecanisme de fixare a unor radiofarmaceutice

la nivelul situsurilor de inflamaþie/infecþie:
Galiul 67
67
Ga este un radiofarmaceutic mult studiat pentru imagistica scintigraficã a
situsurilor de inflamaþie/infecþie.
Mecanismele de fixare ale 67Ga în þesuturile patologice sunt complexe,
încã incomplet cunoscute ºi sunt diferite în relaþie cu þesutul fixator, aºa
cum s-a menþionat ºi în subcapitolul precedent. Biodistribuþia galiului 67 la
un subiect normal se explicã prin multiple mecanisme, diferite în funcþie de
organ. În patologie, aceste mecanisme pot fi perturbate, rezultând o biodis-
tribuþie diferitã a galiului de la o patologie la alta. În plus, procesele patolo-
gice implicate pot determina acumularea radiotrasorului ºi prin mecanisme
noi, care nu sunt utilizate de þesuturile normale. Toate aceste surse de
variabilitate explicã, uneori, variabilitatea biodistribuþiei într-o patologie datã
ºi de la un individ la altul pentru o aceeaºi patologie.
Transportul 67Ga în sânge se face în proporþie de 90% de cãtre proteinele
plasmatice (transferina). Ocuparea situsurilor transferinei se realizeazã în
competiþie cu fierul a cãrui afinitate este mai mare. Spre deosebire de fier,
67
Ga nu poate fi redus in vivo ºi de aceea nu reacþioneazã cu protoporfirina
IX, rãmânând legat de proteinele transportoare ale fierului sau de alte proteine
vector. 67Ga nu va fi, deci, inclus în gruparea hem, spre deosebire de fier.
În þesuturi inflamatorii, mecanismele de fixare includ, de regulã, trei etape:
disocierea complexelor 67Ga-transferinã ºi/sau eventual captare de
67
Ga liber
fixarea 67Ga pe alte proteine: feritinã, lactoferinã
captarea celularã.
La nivel celular, mecanismul biofizic preponderent de influx este endocitoza
mediatã de receptori pentru transferinã. Astfel, complexul 67Ga transferinã
168
ajuns la nivelul celulelor care prezintã receptori pentru transferinã, se

fixeazã pe receptor. 67Ga pãtrunde în celulã prin endocitozã mediatã de
receptor ºi va fi stocat intracelular în vezicule CURL. Este apoi eliberat în
citoplasmã ºi legat de proteinele citozolice (lactoferina).
Cele mai importante celule fixatoare de 67Ga sunt, deci, celule cu
receptori pentru transferinã:
celule normale în creºtere,
celule tumorale cu ratã mare de creºtere: competiþia complexelor
67
Ga transferinã ºi Fe transferinã este mai micã
Creºterea captãrii celulare de 67Ga este asociatã cu faza G2 a ciclului
celular ºi proliferarea lizozomalã.
III.10.1. Mecanisme care explicã biodistribuþia normalã

a 67Ga
Fixarea în mãduva osoasã priveºte îndeosebi 67Ga legat de transferinã ºi
se efectueazã prin fixare pe receptorii pentru transferinã ºi endocitozã.
Existã de asemenea o fixare pe leucocite în interiorul compartimentului
sanguin. În momentul în care leucocitele pãrãsesc acest compartiment, ele
sunt, deci, vectorul unei pãrþi din 67Ga administrat pacientului, care este
astfel adusã la nivel splenic, hepatic ºi medular. Fixarea în þesuturile moi ºi
ficat pare a fi diferitã de fixarea osoasã a galiului.
Fig.III.31. Receptorul pentru transferinã, implicat în captarea celularã

a 67Ga (57)
169
III.10.2. Mecanisme de fixare la nivelul situsurilor

de inflamaþie
Creºterea permeabilitãþii capilare, prezentã în orice focar inflamator, explicã

într-o bunã mãsurã acumularea de galiu. Dar creºterea acestei acumulãri
poate fi provocatã ºi de histaminã (la animalul de experienþã). Acest factor
nu este specific, fiind responsabil de acumularea în focarele inflamatorii a
foarte numeroase alte radiofarmaceutice, fãrã a putea explica de ce radio-
activitatea persistã ºi se acumuleazã în timp.
Un alt potenþial factor de retenþie ar fi captarea 67Ga de cãtre leucocitele
care infiltreazã focarul. În inflamaþia acutã este vorba în principal de poli-
nucleare neutrofile, în timp ce în inflamaþia cronicã predominã limfocitele ºi
macrofagele. În ambele cazuri se pare cã 67Ga se leagã de suprafaþa
membranarã, care acþioneazã ca o barierã de difuziune; numai în cazul în
care membrana plasmaticã este lezatã întâlnim galiu în mediul intracelular,
unde este legat de lactoferinã. În orice caz, transportul galiului prin leucocite
nu pare sã fie nici predominant, nici obligatoriu, întrucât 67Ga se acumuleazã
în sediile inflamatorii chiar în caz de agranulocitozã. Pe de altã parte,
analiza conþinutului unui abces a permis localizarea radioactivitãþii în prin-
cipal în fracþiunea noncelularã.
Principalul factor pare sã fie fixarea pe proteinele extracelulare. Transfe-
rina se regãseºte în focarele inflamatorii în cantitãþi reduse ºi probabil nu
este responsabilã de fixarea galiului, ca în cazul þesuturilor normale. Spre
deosebire de acestea, 67Ga este captat nelegat în þesuturile inflamatorii sau
pe granuloame. În acestea din urmã, 67Ga s-ar lega de lactoferinã, produsã
în cantitãþi mari de polimorfonucleare. Legarea dintre galiu ºi lactoferinã
are loc chiar în interiorul celulelor.
Fixarea pe bacterii în abcesele infecþioase este un mecanism care a fost
demonstrat in vitro ºi poate explica acumularea galiului în aceste focare.
Ea este legatã de prezenþa sideroforilor în peretele microorganismelor, cu
afinitate crescutã atât pentru fier cât ºi pentru galiu. Complexul siderofor -
67
Ga ar fi transportat direct în celulã, mediind, astfel, influxul 67Ga.
Captarea de cãtre leucocitele care infiltreazã secundar tumora este un
mecanism cu importanþã secundarã ºi foarte variabil de la o tumorã la alta.
Nu existã o relaþie caracteristicã între intensitatea fixãrii galiului ºi natura
histologicã a tumorii (98,188). Captarea galiului scade sau dispare dupã
chimio- sau radioterapie.
170
67
Ga legat de proteinele plasmatice (transferina)
celular: cuplare cu receptorul pentru transferinã
endocitozã mediatã de receptori
lizozomi (în celulele normale)
disociere ligand - receptor
stocare în vezicule CURL
legare cu proteine citozolice (lactoferina)
Fig.III.32. Etapele implicate în mecanismul de captare celularã a 67

Ga la nivelul
situsurilor inflamatorii
Fig.III.33. Mecanismul de endocitozã mediatã de receptori, implicat

în captarea 67Ga, împreunã cu receptorul pentu transferinã: a) schemã;
b) imagine în microscopie electronicã cu transmisie (57, modificat)
171

pentru terapie
Radioterapia metabolicã
Principiul general al radioterapiei metabolice (interne) este de a aduce pe
cale sistemicã un radiofarmaceutic care se va concentra selectiv în þesutul
þintã ºi îl va iradia direct in situ (radiaþie b-). În cazul metastazelor osoase,
toate localizãrile sunt, astfel, tratate printr-o injecþie intravenoasã unicã.
Ideea de a utiliza radioelemente pentru tratarea durerii în metastazele
osoase dateazã din anii 40.
Radiofarmaceuticele utilizate trebuie sã respecte o serie de condiþii
teoretice de ordin farmacocinetic, farmacologic ºi fizic (25,58,67,207).
Prima condiþie este specificitatea de fixare pe þesutul þintã a radio-
elementului ºi/sau a vectorului sãu, în vederea obþinerii celei mai intense
iradieri posibile la nivelul þesutului tumoral, dupã o activitate injectatã cât
mai micã. Iradierea þesutului tumoral va fi proporþionalã cu gradul fixãrii
tumorale a radiofarmaceuticului. Gradul de fixare evaluat în raport cu un
indice de referinþã variazã în funcþie de natura cancerului primitiv ºi este
maxim în metastazele osoase de origine prostaticã.
A doua condiþie priveºte o minimã fixarea nespecificã, corespunzând
cantitãþii de radionuclid prezent în afara þesutului tumoral þintã. Se urmã-
reºte obþinerea unui clearance sanguin ridicat (dovadã a fixãrii rapide pe
þesutul þintã) ºi a unui clearance renal ridicat.
A treia condiþie priveºte timpul de existenþã a radionuclidului în interiorul
þesutului þintã. Importanþa iradierii variazã în acelaºi sens ca ºi timpul de
înjumãtãþire biologic a radioelementului în interiorul leziunii þintã. Parametrul
esenþial care trebuie luat în considerare este timpul de înjumãtãþire efectiv
(Te), rezultat al timpul de înjumãtãþire biologic (Tb) ºi al timpul de înjumã-
tãþire fizic a radioelementului (Tr).
1 1 1
= +
Te Tr Tb
Un timp de înjumãtãþire efectiv lung are drept consecinþe:

prelungirea, în timp, a iradierii, cu scãderea debitului dozei favorabile
pe plan radiobiologic;
interferenþa cu eventualele explorãri radioizotopice ulterioare, în special
cele care utilizeazã emiþãtori de fotoni g de energie mai joasã decât
cea a fotonilor radionuclidului utilizat pentru radioterapia metabolicã.
Pe plan farmacologic, condiþiile care se urmãresc sunt urmãtoarele:
existenþa sãrurilor solubile ale radionuclidului,
172
absenþa toxicitãþii formei chimice utilizate,

posibilitatea obþinerii unei soluþii de concentraþie ridicatã, astfel încât
masa totalã de radioelement injectat sã fie cât mai scãzutã.
Problemele de ordin fizic privesc natura ºi energia radiaþiilor emise de
radionuclid, calitatea controalelor dozimetrice externe dupã terapie, radio-
protecþia, producerea ºi aprovizionarea cu radioelement.
Tabel.III.12. Caracteristici ale unor radioizotopi utilizaþi în terapie (68)

32 89 186 153 117m
Caracteristica P Sr Re Sm Sn
Timp de înjumãtãþire (zile) 14,3 50,5 3,77 1,95 13,6
Energie beta maximã (MeV) 1,71 1,49 1,08 0,81 0,152
Parcurs maxim (mm) 8,7 8 5 3 0,3
Energie gamma (keV) - - 137 103 158,6
Imagisticã nu nu da da da
Forma utilizatã fosfat clorurã HEDP EDTMP DTPA
Se pot, astfel, defini caracteristicile unui radiofarmaceutic ideal pentru

terapie, care trebuie sã aibã specificitate foarte mare pentru þesutul tumoral
þintã ºi sã aibã caracteristici fizice ale radioizotopului adecvate (emisie
beta, timp de înjumãtãþire efectiv scurt). Produsul trebuie sã se concentreze
repede în þesutul þintã ºi, apoi, sã se elimine repede din organism. Radio-
trasorii utilizaþi în prezent în terapia metabolicã ºi care îndeplinesc în mare
mãsurã aceste condiþii sunt: 32P, 89Sr, 153Sm-EDTMP, 186Re-HEDP, 117mSn-
-DTPA.
Fosforul 32 (fosfat de sodiu solubil)

Fosforul 32 este captat de majoritatea þesuturilor metabolic active din
organism, dar aproximativ 85% din dozã se localizeazã în os, datoritã
conþinutului ridicat în fosfor anorganic al acestuia. Ficatul acumuleazã de
asemenea radiofarmaceuticul ca urmare a ratei crescute a turnoverului
fosforic. Deºi 90% din fosfor este filtrat în glomeruli, 85-90% este reabsorbit
în principal în tubul contort proximal. În consecinþã. 5-10% din doza injectatã
este excretatã în urinã în primele 24 de ore ºi aproximativ 20% în prima
sãptãmânã.
Stronþiul 89
Sr++ se comportã in vivo similar ionului de Ca++, având tropism osos direct.
Odatã injectat în organism pe cale i.v., clorura de stronþiu se fixeazã rapid
în metastazele osoase. Clearance-ul plasmatic este cu atât mai rapid cu
cât volumul metastazelor este mai important. Fixarea pe metastaze este
vizibilã de la 30 de minute dupã injecþie. Fixarea ºi retenþia 89Sr au fost
173
analizate prin injectarea concomitentã cu 85Sr, care prezintã o emisie g

asociatã de înaltã energie (0,514 MeV) ºi permite realizarea unei scin-
tigrame.
Fixarea 89Sr pe metastaze este de mai lungã duratã ºi de cinci ori mai
ridicatã decât pe osul normal. Dupã gradul de metastazare osoasã, retenþia
corp întreg poate varia între 11% (metastaze puþine) ºi 88% (metastaze
multiple, diseminate).
Eliminarea radiofarmaceuticului nefixat se face în principal pe cale renalã
majoritar în primele douã zile. Clearance-ul renal scãzut al 89Sr la pacienþii
cu metastaze în comparaþie cu subiecþii sãnãtoºi nu contraindicã terapia,
atât timp cât pacienii nu suferã de insuficienþã renalã care sã poatã provoca
o iradiere de prea lungã duratã.
Dacã stronþiul se leagã direct pe os printr-un mecanism de schimb cu
ionul de calciu din cristalul de hidroxiapatitã, ceilalþi emiþãtori b ( 186Re ºi
153
Sm) au nevoie sã fie chelaþi la un ligand care sã se poatã fixa pe os:
fosfonaþi, hidroxietilen difosfonat în cazul reniului (HEDP) ºi etilendiamin-
tetra-metilenfosfonat în cazul samariului (EDTMP). Aceºti compuºi posedã
punþi P-C-P rezistente la hidroliza enzimaticã, iar mecanismul lor de fixare
pe os nu este complet elucidat. Ei se fixeazã în special pe zonele de
osteogenezã reacþionalã, pe cristalele de hidroxiapatitã ºi probabil ºi pe
colagenul imatur, printr-un mecanism similar mecanismului de fixare a
difosfonaþilor utilizaþi în scop diagnostic scintigrafic.
Reniul 186
Odatã injectat, 186Re se fixeazã pe os ºi se concentreazã în metastaze.
Scintigrafiile cu 186Re nu evidenþiazã imagini extraosoase cu excepþia cãilor
urinare (radiofarmaceuticul se eliminã predominant pe aceastã cale). Semi-
viaþa biologicã în sângele total este de 40 de ore, în plasmã fiind mai
scurtã, din cauza descompunerii complexului 186Re-HEDP ºi legãrii 186Re cu
proteinele plasmatice.
Clearance-urile sanguin ºi renal foarte ridicate, buna fixare osoasã pe
situsurile metastatice sunt argumentele principale în favoarea utilizãrii tera-
peutice a radionuclidului. În funcþie de rezultatele dozimetrice, activitãþile
injectate pot fi crescute pânã la 925-1295 MBq (25-35 mCi) fãrã a fi
periculoase pentru mãduva osoasã.
131
I - Radioiodoterapia
Utilizarea iodului 131 în tratamentul neoplasmului tiroidian ºi al unor forme
de hipertiroidie se bazeazã pe fixarea specificã a iodului la nivelul tireocitului
prin acelaºi mecanism ca ºi în cazul utilizãrii radioiodului în scintigrafia
tiroidianã diagnosticã. Deosebirea esenþialã constã în doza administratã:
micã pentru diagnostic (radiaþia utilã în acest caz fiind radiaþia gamma a
174
131
I), mare sau foarte mare pentru radioiodoterapie, pânã la 150 mCi (ra-
diaþia utilizatã în acest caz fiind radiaþia beta a 131I, care va realiza ablaþia
radioizotopicã a þesutului tiroidian restant dupã ablaþia chirurgicalã).
În radioimunoterapie, alegerea iodului 131 este bazatã pe simplitatea
marcãrii anticorpilor ºi costul de producþie redus al acestui radioelement. În
plus, 131I nu este reþinut la nivel hepatic sau renal.
Marcarea directã cu iod 131 a anticorpilor monoclonali dirijaþi contra
determinanþilor antigenici a deschis o nouã cale de tratament în anumite
cancere. Apariþia tehnicilor în doi timpi ce utilizeazã anticorpi monoclonali
bi-specifici (anti-tumoral, anti-haptenã) asociate prin injectare la 2-3 zile
dupã administrarea haptenei radiomarcate, permit minimizarea fixãrii ne-
specifice ºi creºterea contrastului tumorã/þesut. Haptena radiomarcatã
nefixatã de anticorp este eliminatã foarte rapid pe cale renalã. Anticorpii
fragmentaþi s-au dovedit incontestabil mai buni, dar retenþia renalã a frag-
mentelor face imposibilã detecþia tumorilor în vecinãtatea rinichilor; în plus,
doza absorbitã de parenchimul renal este foarte importantã în cazul frag-
mentelor marcate cu emiþãtori b.
S-a sperat cã utilizarea anticorpilor-himerã ar putea ameliora metoda
printr-o scãdere a rãspunsului imunitar ºi printr-o cineticã mai favorabilã
(partea constantã provenind dintr-o IgG umanã). Dar scãderea rãspunsului
imun nu a fost cea aºteptatã iar cinetica nu s-a modificat, în special în ceea
ce priveºte acumularea tumoralã a unui anticorp himeric în comparaþie cu
anticorpul murin din care era derivat.
Anumite progrese au fost fãcute prin tehnici care implicã injectarea
anticorpului preparat în prealabil astfel încât el poate fi marcat in vivo
(sistemul avidinã-biotinã sau anticorpi bispecifici). Aceste tehnici permit
ameliorarea contrastului tumorã/zgomot de fond prin diminuarea mare a
activitãþii circulante (167,179).
III.12. Mecanismele de captare

ale radiofarmaceuticelor PET la nivel tumoral:
imagini metabolice ale þesutului neoplazic
Posibilitatea depistãrii imagistice, neinvazive a unor caracteristici esenþiale

ale fenotipului malign cu ajutorul radiofarmaceuticelor PET a reprezentat
un progres neîndoielnic în oncologia nuclearã. Un numãr mare de radio-
farmaceutice PET pot fi captate de celula malignã ºi sunt utilizate în scinti-
grafia tumoralã (7,107,120,182,298), dupã cum se poate observa ºi din
tabelul urmãtor.
175
Tabel.III.13. Radiofarmaceutice PET în relaþie cu aspectul fiziologic evaluat

ºi patologia în care se utilizeazã (198)
Aspectul fiziologic Radiofarmaceuticul Patologia sau þesutul

evaluat þintã
Hemodinamicã:
15
Vascularizaþie CO2, H215O AVC, Infarct,
Volum sanguin 15
CO, CO 11 Activare, Cancer
13
Perfuzie NH3 Miocard
Metabolism:
Metabolism glucidic [18F] FDG Cancer, AVC, Infarct,
Metabolism oxigen 15
O2 Boalã Alzheimer,
(aerob!) Boalã Huntington
Metabolism amino [11C] metioninã Cancer
acizi
Metabolism lipidic [11C] acid palmitic, Miocard
11
[ C] acid fluoro-6-tia-heptadecanoic
Evaluarea funcþionalã a receptorilor:
Transportori [11C]CFT, [18F]fluoro-L-dopa Boalã Parkinson,
Dopaminã Schizofrenie
Receptori la [11C] SCH 23390
Dopaminã D1
Receptori la [11C] racloprid
Dopaminã D2
Receptori 5-HT (1A) [11C] WAY 100635 Schizofrenie
11
Receptori [ C] flumazenil Epilepsie
Benzodiazepinã
Receptori opioizi [11C] diprenorfinã, Durere
[11C] carfentanil
Receptori estrogeni 16 alfa-[18F]fluoro-17beta-estradiol Cancer
Mecanisme moleculare:
Potenþial 3-deoxi-3-[18F]fluoro-timidinã, Cancer
proliferativ
Sintezã AND [11C] timidinã Cancer
18
Herpes simplex [ F]5-fluorouracil, Cancer
virus 8-[18F] fluoroganciclovir, [18F]
Timidin kinaza tip 1 acicloguanozinã, [124I]FIAU
(HSV 1-tk)
176
Utilizarea 18F FDG (fig.III.34) pentru vizualizarea þesuturilor mari consu-

matoare de glucozã, a devenit în prezent cea mai importantã metodã pentru
depistarea ºi evaluarea evolutivã a þesuturilor tumorale (fig. III.35) (21,
65,69) .
Fluoro-deoxiglucoza (FDG) este un analog al glucozei, ºi, deci, pãtrunde
în celulã în acelaºi mod ca ºi glucoza. Ea poate reprezenta un marker
neinvaziv care permite obþinerea de imagini metabolice, prin vizualizarea
metabolismului glucidic celular ºi, deci, a celulelor care consumã multã
glucozã.
Fig.III.34 . Structura 18F-FDG, în comparaþie Fig.III.35. Imagine PET cu 18F FDG:

cu D-glucoza ºi 2-deoxi-D-glucoza neoplasm pulmonar (lob superior
stâng) cu metastaze (paratraheal
ºi în lobul hepatic stâng)-(315)
S-a demonstrat cã celulele canceroase au un metabolism crescut ºi

particular al glucozei prin modificãri intracelulare complexe, care vor fi
detaliate în cele ce urmeazã ºi sunt reprezentate în fig.III.36: creºterea
glicolizei anaerobe, creºterea activitãþii hexokinazei (HK) ºi piruvatkinazei
(PK), alterarea numãrului, formei ºi funcþiei mitocondriilor, creºterea trans-
portului membranar al glucozei (prin creºterea numãrului transportorilor, în
special GLUT-1 ºi GLUT-3). Prin urmare, aceste celule vor acumula 18F
FDG în cantitate mare ºi vor putea fi vizualizate prin PET cu 18F FDG.
III.12.1. Modificarea metabolismului glucidic în celula

malignã comparativ celui din celula normalã
Glucoza reprezintã sursa principalã de energie a celulei. În celula normalã

nivelul ºi direcþia metabolismului glucidic rezultã din balanþa care se rea-
lizeazã între urmãtoarele procese opuse: glicoliza (aerobã ºi anaerobã) ºi
gluconeogeneza. Echilibrul acestor procese depinde de:
Activitatea unor enzime cheie, atât pentru glicolizã cât ºi pentru
gluconeogenezã. Aceste enzime sunt în numãr de trei, pentru glicolizã
177
(hexo/glucokinaza HG/GK, fosfofructokinaza PFK ºi piruvatkinaza

PK) ºi patru enzime pentru gluconeogenezã (glucozo 6 fosfataza
G6P, fructozo 1,6 difosfataza FDP, fosfoenolpiruvatcarbokinaza
PEPCK ºi piruvatcarboxilaza PC). Activitatea enzimelor este reglatã
de anumite molecule semnal.
Fig. III.36. Metabolismul glucozei în celula normalã (A) ºi în celula tumoralã (B).
În (B) se observã modificarea glicolizei ºi inversiunea cãii pentozfosfaþilor (208)
178
Cantitatea de substrat metabolic (glucozã) intracelular, dependent de

modul de funcþionare al sistemelor de transport transmembranar al
glucozei.
Cele douã modificãri esenþiale ale metabolismului glucidic în celula
tumoralã sunt, în esenþã, creºterea glicolizei ºi creºterea captãrii celulare
de glucozã.
Modificarea glicolizei intratumorale

Cercetãrile privind modificãrile biochimice în procesul malign au fost inþiate
ºi se datoresc, în mãsurã semnificativã, biochimistului german Otto Warburg.
Acesta, în 1930, a mãsurat consumul de oxigen ºi rata glicolizei aerobe ºi
anaerobe pentru tumori de origine animalã ºi umanã, observând la nivelul
celulelor maligne, o ratã înaltã pentru glicoliza anaerobã. Acest pattern
metabolic a fost postulat drept caracteristic tuturor celulelor neoplazice
(77,172, 208).
O ratã înaltã a glicolizei aerobe intratumorale a fost atribuitã unor modifi-
cãri ale mecanismelor de cuplare a energiei lanþului respirator, în relaþie cu
modificãrile celulare caracteristice transformãrii maligne. Creºterea glico-
lizei aerobe ar reprezenta, în aceste condiþii, un mecanism compensator al
celulei maligne pentru producerea energiei (a cãrei sursã s-a demonstrat
ulterior a fi ATP-ul). Faptul cã unele þesuturi (cum ar fi retina, medulara
renalã, sau celulele mieloide ale mãduvei osoase) mai pot utiliza glicoliza
aerobã ca sursã alternativã de energie precum ºi existenþa unor tumori
(hepatomul Morris 5123 - tumorã cu creºtere lentã) cu ratã redusã pentru
acest proces constituie elemente de incertitudine în susþinerea unui pattern
al metabolismului glucidic, specific celulelor neoplazice (68,77).
Modificãrile glicolizei în tumori nu sunt cauzate, deci, de hipoxie, deºi
aceasta este adesea prezentã. Creºterea glicolizei se produce de aseme-
nea în tumorile bine vascularizate. Glucoza este convertitã în lactaþi, fãrã a
fi degradatã la CO2 ºi H2O, chiar în prezenþa oxigenului, care nu provoacã
reorientarea glucozei spre calea Embden-Meyerhof ca în celulele normale.
În acelaºi timp, capacitatea celulelor tumorale de a consuma oxigen nu
este alteratã. În aceste celule existã o reglare total modificatã a metabolis-
mului glucidic ºi a legãturilor sale cu celelalte metabolisme celulare. Aceastã
dereglare reprezintã, schematic, exagerarea adaptãrilor metabolice tranzi-
torii ºi perfect controlate din proliferarea celularã normalã.
Modificãrile glicolizei în celula malignã se însoþesc de creºterea trans-
portului transmembranar de glucozã, rezultat al dereglãrii funcþionale a
genomului în celula canceroasã (107,120,171,182,231).
Transportul glucozei în celulele normale ºi patologice

Influxul de glucozã în celula normalã se poate realiza prin trei mecanisme
independente (240):
179
difuziune pasivã: zaharurile sunt molecule hidrofile care traverseazã

lent bistratul lipidic pentru a rãspunde nevoilor metabolice ale celulei;
aceastã cale rãmâne minoritarã;
transport activ secundar: denumit ºi transport activ Na+ - glucozã,
acest transport depinde de energia furnizatã prin cuplarea la un
sistem de transport activ primar (pompa Na+-K+); transportul permite
trecerea glucozei în interiorul celulei împotriva gradientului de concen-
traþie, la nivel intestinal ºi renal (fig. III.27);
Fig.III.37. Transportul activ secundar Na+- glucozã,

cuplat la Na+- K+ ATPaza (240)
difuziune facilitatã: captarea glucozei în toate celulele se realizeazã

în principal prin difuziune facilitatã. Aceasta necesitã o interacþiune
reversibilã ºi tranzitorie cu un transportor membranar. Transportorii
membranari sunt proteine transmembranare care formeazã o familie,
prescurtatã generic GLUT.
În unele tipuri celulare glucoza poate fi transportatã heterocelular, prin
diferite sisteme de transport. De exemplu, la nivelul epiteliului intestinal,
glucoza este transportatã prin sistem activ secundar la nivelul membranei
apicale, în timp ce la nivelul membranei bazale glucoza pãrãseºte celula
prin difuziune facilitatã (fig. III.38).
Douã clase de transportori de glucozã au fost identificate în membranele
plasmatice umane: un transportor care asigurã cotransportul glucozei ºi
sodiului, responsabil de absorbþia glucozei alimentare ºi de reabsorbþia
renalã a glucozei, ºi un transportor care asigurã transportul facilitat al
glucozei în toate celulele organismului, ca de altfel ºi în celulele tumorale
(47,299).
180
Fig.III.38. Distribuþia asimetricã a sistemelor de transport implicate în transportul

transcelular al glucozei la nivelul unei celule epiteliale intestinale (240, modificat)
Co-transportul Na+/glucozã: SGLT (sodium-glucose transporters)

SGLT este prezent doar în celule epiteliale specializate (celulele tubului
contort proximal ºi enterocite). Un model al proteinei rãspunzãtoare de
acest transport este reprezentat mai jos.
Fig.III.39. Model structural al cotransportorului Na+/glucozã (SGLT), proteinã

membranarã integralã cu 14 domenii transmembranare (269)
181
Pânã în prezent au fost clonate douã gene diferite responsabile de acest

cotransport: SGLT1, izoformã de înaltã afinitate ºi de joasã capacitate, ºi
SGLT2, izoformã de joasã afinitate dar de capacitate înaltã. Mutaþii ale
aminoacizilor din structura celor doi cotransportori Na+/glucozã sunt impli-
cate în cel puþin douã boli genetice: sindromul de malabsorbþie a glucozei-
-galactozei ºi glicozuria benignã.
Transportorii GluT în celula normalã ºi în celula neoplazicã

Au fost descoperiþi, pânã în prezent, 13 membri ai familiei GLUT (299). Aceºtia
sunt proteine membranare integrale, cu 500 de aminoacizi în structura
primarã, care traverseazã membrana prin 12 segmente a-helix; amândouã
terminaþiile COOH ºi -NH2 se gãsesc intracitoplasmatic. Dintre inhibitori,
citocalazina B a permis evaluarea in vitro a numãrului total de transportori
GluT. Ea pãtrunde în celulã ºi se fixeazã de partea intracitoplasmaticã a
membranei. Nu se cunoaºte încã nici un ligand specific utilizat ca marker al
transportului in vivo de glucozã.
Fig. III.40. Modelul transportorului GLUT pentru molecula de glucozã proteinã

membranarã integralã, cu 12 domenii transmembranare (268)
Pe baza omologiilor secvenþiale ºi a similaritãþii structurale, cei 13 mem-

bri ai familiei GLUT au fost clasificaþi în trei subclase: clasa I (GLUT 14)
sunt transportori de glucozã, Clasa II (GLUT 5, 7, 9 ºi 11) sunt transportori
de fructozã iar Clasa III (GLUT 6, 8, 10, 12 ºi HMIT1 al 13-lea transportor,
numit ºi transportor H+-mioinozitol) sunt membri cu structurã atipicã, incom-
plet caracterizaþi pânã în prezent (fig.III.41, tabelul III.14 ).
GluT sunt proteine integrale ale membranei plasmatice a tuturor celulelor
ºi reprezintã principala formã de transfer a glucozei între cele trei compar-
timente: sânge, spaþiu extracelular ºi citoplasmã.
182
Fig.III.41. Familia transportorilor GLUT ºi cele trei subclase ale acestora
Majoritatea studiilor sugereazã faptul cã transportorul alterneazã între

douã conformaþii, cu expunerea situsului de legare a substratului fie de
partea extracelularã, fie de cea citoplasmicã a membranei (100,107,268,
299). Transportul glucozei pare, deci, sã se desfãºoare în patru etape:
începe prin legarea glucozei (etapa 1) pe situsul intern sau extern, inducând
o modificare conformaþionalã (etapa 2) a regiunii care formeazã tunelul ce
permite transferul transmembranar, dupã care urmeazã reorientarea situ-
sului (etapa 3). Dupã eliberarea intracelularã a glucozei (etapa 4), trans-
portorul îºi reia conformaþia iniþialã (fig.III.42.).
Fig.III.42.Etapele transportului glucozei prin intermediul

transportorilor GLUT (268)
GluT1 (fig.III.43) este abundent în hematii ºi în celulele endoteliale ale

barierelor hemato-tisulare, în special la nivelul BHE. GluT1 pare sã fie
183
specializat în aprovizionarea cu glucozã a celulelor separate de vasculari-

zaþie printr-o barierã endotelialã. Acest transportor este ºi izoforma predo-
minantã în þesuturile nediferenþiate cum ar fi cele fetale. O serie de factori
cum ar fi insulina, IGF-1, hormonii tiroidieni, oncogenele etc. cresc expresia
celularã a GluT1. Se considerã cã GluT1 mediazã transportul bazal al
glucozei, în special în celulele în curs de creºtere sau proliferare.
Fig.III.43. Structura transportorului GLUT1 (322)
GluT2 are o localizare limitatã la organele care elibereazã glucozã în

sânge, ca intestinul, ficatul, rinichiul, dar ºi la celulele b pancreatice, fiind
de asemenea responsabil de captarea hepaticã a fructozei. GluT2 are o
184
afinitate slabã pentru glucozã dar o capacitate de transport mare, nesa-

turându-se nici la concentraþii sanguine mari ale glucozei. Împreunã cu
glucokinaza, acest cotransportor formeazã un glicosenzor care semna-
leazã ficatului ºi celulelor b orice modificare a glicemiei. GluT2 pare sa mai
aibã ºi un rol în rãspunsul SNC la modificãrile glicemiei.
GluT3 este exprimat în deosebi în þesuturile mari consumatoare de
glucozã, cum ar fi creierul ºi, într-o mãsurã mai micã, ficatul, rinichiul ºi
placenta. El este transportorul neuronal de glucozã, fiind mai abundent
decât GluT1 la acest nivel. Permite un aport permanent de glucozã, chiar la
concentraþii extracelulare scãzute.
GluT4 este exprimat în þesutul adipos, ca ºi în muºchii scheletici ºi
cardiac. Aceste þesuturi insulinodependente rãspund la insulinã printr-o
creºtere rapidã ºi reversibilã a transportului de glucozã. GluT4 joacã rolul
principal în acest proces, cu toate cã þesuturile respective posedã ºi trans-
portori GluT1.
GluT5 se întâlneºte în intestinul subþire ºi într-o mai micã mãsurã la
nivel renal, cerebral, în þesuturile insulino-sensibile, testicule ºi spermã.
GluT5 are selectivitate ºi afinitate înaltã pentru fructozã. Localizat în mem-
brana intestinalã în porþiunea apicalã, el permite captarea fructozei alimen-
tare, putând fi considerat ca principalul transportor al fructozei.
GluT6 este o pseudogenã cu secvenþã apropiatã de cea a GluT3 ºi care
nu este exprimatã proteic.
GluT7 prezintã o secvenþã asemãnãtoare cu GluT2. Se presupune cã
GluT7 face parte dintr-un complex în care este inclusã ºi glucozo-6-fosfa-
taza, GluT7 fiind transportorul care permite glucozei provenite din activitatea
enzimei sã traverseze membrana microzomalã ºi sã ajungã în citoplasmã
(procesul are loc în hepatocite).
GluT8 este o proteinã membranarã formatã din 477 aminoacizi.
GluT9 prezintã 38% omologie cu structura GluT1 ºi 95% omologie cu
structura GluT5.
GluT10 este alcãtuit din 541 aminoacizi ºi prezintã omologii de structurã
cu GluT3 ºi GluT8.
GluT11 este alcãtuit din 496 aminoacizi.
GluT12 are în structura sa 617 aminoacizi ºi a fost identificat prima datã
în celulele liniei de neoplasm mamar MCF7.
GluT13 (HMIT) nu este implicat direct în transportul glucozei.
Cei mai importanþi factori implicaþi în reglarea transportorilor GluT sunt:
modificarea glicemiei, îndeosebi hipoglicemia
hipoxia
insulina, o serie de factori de creºtere (cum ar fi TNF, EGF)
unii hormoni, de exemplu estradiolul.
185
Tabel.III.14. Distribuþia transportorilor membranari de glucozã la nivelul

întregului organism (100)
Glu T1 Eritrocite, celule endoteliale ale barierei hemato-encefalice
(hemato-tisulare), þesut embrionar ºi fetal, placentã
Glu T2 Ficat, intestin, rinichi, celule b pancreatice
(transportor ºi pentru fructozã)
Glu T3 Endoteliu vascular cerebral, muºchi
Glu T4 Þesut adipos, muºchi scheletic ºi muºchi cardiac
Glu T5 Colon, rinichi, creier, testicule
(transportor ºi pentru fructozã)
Glu T6 Splinã, leucocite, creier
Glu T7 Predominã în hepatocite (este legat de o enzimã, glucoz-6-
fosfataza, cu care formeazã un complex)
Glu T8 Placentã, testicule, creier, alte þesuturi
Glu T9 Ficat, rinichi
Glu T10 Ficat, pancreas
Glu T11 Muºchi scheletic, miocard (transportor pentru fructozã)
Glu T12 Muºchi scheletic, miocard, þesut adipos, intestin subþire, prostatã
Glu T13 Predominã la nivel cerebral
Captarea celularã a glucozei este stimulatã ºi de factori de creºtere

sintetizaþi în celula malignã. Transformarea neoplazicã induce, în cele mai
multe tipuri de neoplazii, o supraexpresie a transportorilor pentru glucozã ºi
o creºtere a activitãþii enzimelor glicolitice, îndeosebi a hexokinazei. Izoen-
zimele I ºi II ale hexokinazei sunt diferite de cele care se gãsesc în celulele
normale. S-a demonstrat chiar existenþa unei hexokinaze tumorale (hexo-
kinaza tip II), a cãrei genã a fost secvenþatã. Creºterea activitãþii hexo-
kinazei depinde în mod determinant de activarea transcripþiei. Mutaþiile
genei tumorale supresoare p53 ar putea induce hiperexpresia acestei
hexokinaze tip II, alãturi de pierderea controlului ciclului celular.
În celula tumoralã, transportul glucozei este mediatã în principal de un
transportor strict analog transportorului GLUT1 de la nivelul membranei
eritrocitare ca ºi, de altfel, în majoritatea þesuturilor. Supraexpresia acestui
transportor a fost demonstratã prin evidenþierea histochimicã a proteinei
transportoare. Transformarea malignã este însoþitã de hiperexpresia ARNm
a GLUT1 în celulele proliferative. Gena transportorului GLUT1 este con-
sideratã ca o genã legatã de proliferarea celularã în aceeaºi mãsurã ca ºi
c-myc sau c-fos, care codeazã proteine efectiv implicate în reglarea ciclului
celular. S-a evidenþiat o relaþie între expresia imunohistochimicã a GLUT1
ºi o serie de markeri de prognostic ai cancerului mamar, cum ar fi gradul
histologic.
186
GLUT1 nu este, însã, singurul transportor de glucozã de la nivelul

celulelor tumorale. Mai existã la acest nivel GLUT3 ºi GLUT4, pentru
transportul glucozei ºi GLUT5, pentru transportul fructozei. Astfel, dupã
transformarea oncogenicã a celulelor se observã ºi o creºtere a ARNm
pentru GluT3. Prezenþa celor douã izoforme favorizeazã, de exemplu,
creºterea celulelor epiteliale maligne, cu acces la glucozã atât prin polul
apical (GluT3) cât ºi prin partea bazolateralã (GluT1). Supraexpresia GluT1
ºi GluT3 este localizatã în principal în zonele peri-necrotice, care sunt în
acelaºi timp ºi hipoxice, ºi ar indica o adaptare a celulelor viabile la un
micro-mediu defavorabil. Supraexpresia GluT1 în celulele canceroase nu
este, însã, o caracteristicã a tuturor tumorilor, iar transportul glucozei nu
este etapa limitantã a metabolismului tumoral al glucozei. Expresia GluT1
se coreleazã însã cu agresivitatea tumorii.
III.12.2. Acumularea 18F FDG în celula tumoralã
Fluoro-deoxiglucoza (FDG) este, aºa cum s-a menþionat, un analog al

2-deoxi-glucozei (fig.III.44) fiind transportatã în interiorul celulelor în mod
analog glucozei.
Fig.III.44. Analogia 18F FDG cu D-glucoza
Odatã ajunsã în citoplasmã, FDG va trece prin etapa de fosforilare

catalizatã de hexokinazã (prima enzimã cheie a lanþului glicolitic) transfor-
mându-se în fluoro-2-deoxiglucozã-6-fosfat. În lanþul metabolic al glucozei
urmeazã acþiunea unei a doua enzime, G-6-fosfataza, care sã determine
fosforilarea în poziþia 1. Aceasta nu mai poate acþiona deoarece FDG-6P
nu poate fi substrat pentru aceastã enzimã, astfel încât complexul va
rãmâne blocat în interiorul celulei, acumulându-se în celulã fãrã a fi degra-
dat (299). Molecula este purtãtoare a unei sarcini negative ºi nu poate
redifuza prin membrana plasmaticã, spre exterior iar pentru a putea trece
la etapele urmãtoare de catabolism, 2-deoxiglucozo-6-fosfatul necesitã
prezenþa unui atom de oxigen, legat de carbon în poziþia 2.
187
Fig.III.45. Reprezentarea schematicã a captãrii intracelulare a FDG

(unde, k1 ºi k2 sunt constante de difuzie) (68)
Existã doar posibilitatea transformãrii FDG-6P în FDG sub acþiunea

enzimei glucozo-6-fosfataza (K4). Aceastã defosforilare este prezentã în
anumite þesuturi (ficat, rinichi, intestin etc.), explicând eliminarea rapidã a
radiofarmaceuticului de la acest nivel. Ea este însã nulã sau neglijabilã în
cea mai mare parte a tumorilor, explicând acumularea cu imposibilitate de
eliminare a radiofarmaceuticului în celulele tumorale. De exemplu FDG
este eliminat rapid din hepatocite, acest fapt permiþând detecþia metasta-
zelor hepatice, la nivelul cãrora radiofarmaceuticul rãmâne captat.
În condiþii de oxigenare suficientã, producþia mitocondrialã de ATP con-
troleazã glicoliza prin inhibarea fosfofructokinazei (PFK), proces numit efect
Pasteur. Metabolismul glucidic al celulelor tumorale este profund perturbat,
fiind caracterizat printr-un hiperconsum al glucozei realizat, în special, prin
degradarea glucozei în acid lactic (glicolizã anaerobã) în detrimentul cãii
oxidative (glicolizã aerobã). Acumularea glucozei este determinatã, în pri-
mul rând, de captarea la nivel membranar. În numeroase studii s-a demon-
strat cã transportorii de la nivelul membranei celulelor tumorale prezintã o
analogie de structurã cu transportorul GluT1, iar recent, ºi GluT3. Mecanis-
mul cel mai probabil este cel consecutiv creºterii numãrului de transportori
ºi mai puþin al creºterii activitãþii acestora (100,107).
Activitatea hexokinazelor este ea însãºi crescutã. Modificãrile fosfofruc-
tokinazei (PFK) cea de-a doua enzimã cheie a cãii glicolitice - au fost mai
puþin investigate. Totuºi, unele studii consacrate acestei enzime au pus în
evidenþã o creºtere a activitãþii PFK în tumorile hepatice, creºtere variabilã
în relaþie cu gradul de diferenþiere tumoralã (299). ªi a treia enzimã cheie,
piruvatkinaza (PK), suferã modificãri: activitate de asemenea foarte cres-
cutã, observatã cu precãdere în tumorile mamare. Totodatã a fost sem-
nalatã expresia unei forme modificate a acestei enzime în tumorile mamare,
cerebrale ºi, ulterior, în toate tipurile de tumori.
188
Fig.III.46. Reprezentarea schematicã a metabolismului celular al 18F FDG (b),

comparativ cu metabolismul glucozei (a) (dupã 323)
Creºterea glicolizei în celulele neoplazice este consecinþa unei repro-

gramãri genetice perfect ordonate, care determinã modificãri cantitative ºi
calitative ale enzimelor implicate, cu inhibarea, în final, a cãii oxidative
(efect Pasteur invers). Aceastã programare reproduce într-o versiune pato-
logicã (fiind permanentã ºi neregulatã) mecanismele fiziopatologice de
adaptare metabolicã observate la nivelul þesutului sãnãtos: cicatrizare,
creºtere celularã, transformare limfocitarã. Hipermetabolizarea glucozei
poate apare la nivelul muºchilor în caz de efort sau contracþie muscularã
prelungitã. Aceastã posibilitate de captare ºi fixare a 18F FDG stã la originea
artefactelor (ce trebuiesc avute în vedere la interpretarea imaginii PET).
189
Din aceastã cauzã pacienþii trebuie sã rãmânã în decubitus dorsal 45-60

minute anterior achiziþiei de imagini.
Glucoza trece direct în lactat, fãrã a fi degradatã în CO2 ºi H2O, chiar în
condiþii de oxigenare suficientã. În anaerobiozã sau hipoxie (fenomen
întâlnit frecvent în cazul proliferãrii haotice, necontrolate a celulelor tumo-
rale) producerea de ATP în mitocondrii, plecând de la acetil coenzima A
este blocatã. Anomaliile mitocondriilor celulelor tumorale (numãr scãzut,
modificãri de formã ºi de repartiþie) sunt în prezent considerate mai curând
drept consecinþã decât factor determinant al creºterii glicolizei. Existã, de
asemenea, ºi o inversare a cãii pentozelor la nivelul þesutului tumoral .
Fig.III.47. Captarea 18F FDG ºi metabolismul acestuia într-o celulã tumoralã.

Cu cât numãrul celulelor tumorale va fi mai mare cu atât radioactivitatea 18F din
molecula de 18F FDG va fi mai mare în aceste celule ºi þesutul va putea fi
detectat cu gamma camera PET (dupã 323, modificat)
Acumularea 18F FDG în celula tumoralã depinde de mai mulþi factori:

cele mai multe studii coreleazã nivelul de fixare a radiofarmaceuticului
cu numãrul transportorilor GLUT1;
hexokinaza II (HK II) mitocondrialã pare a avea un rol de limitare a
fosforilãrii 18F FDG, dar studiile sunt contradictorii în acest sens;
acumularea 18F FDG depinde de tipul histologic al neoplaziei (în relaþie
cu numãrul transportorilor GLUT1);
acumularea 18F FDG depinde de fazele ciclului celular, fiind maximã
în decursul fazelor G1 ºi G2;
fixarea 18F FDG pare a fi mai redusã în neoplaziile chimiorezistente,
în relaþie cu hipometabolismul acestor tumori neoplazice;
fixarea 18F FDG este un factor prognostic terapeutic ºi vital.
18
F FDG a fost utilizatã pentru monitorizarea efectelor tratamentului
asupra metabolismului tumoral. S-au folosit atât metode cinetice cât ºi de
190
echilibru, evidenþiindu-se în acelaºi timp influenþa semnificativã a con-

centraþiilor plasmatice crescute de glucozã ºi insulinã asupra captãrii 18F
FDG. În timp ce unele tumori prezintã o captare crescutã a 18F FDG, altele
apar ca hipometabolice ºi numai o parte dintre tumori au o captare scãzutã
a radiotrasorului dupã terapie.
Diferenþele dintre comportamentul biologic al 18F FDG ºi cel al glucozei
sunt descrise de o constantã generalã LC (lumped constant), utilizatã în
studiile cantitative asupra consumului de glucozã în creier sau cord. Spre
deosebire de 2DG (metabolitul natural echivalent), 18F FDG posedã viteze
de transport ºi de fosforilare în creier mult mai ridicate. În cadrul experi-
mentelor in vitro, rezultatele sunt discordante dar conduc spre o relaþie
simplã între proliferarea celularã ºi captarea 2DG sau a 18F FDG. Studiul lui
Minn ºi colab., din 1991, (citat de 172) a arãtat cã captarea FDG de cãtre
o linie celularã de cancer ovarian în culturã reflectã numãrul de celule via-
bile - nivelul de captare al FDG este corelat cu conþinutul celular în ATP, iar
autorii fac din aceºti doi parametri criterii de eficacitate a chimioterapiei. Un
studiu autoradiografic recent ajunge însã la constatãri opuse: 14C-Metionina
ar reflecta mai bine prezenþa celulelor viabile, în timp ce 18F-FDG ar fi un
bun indicator al sintezei ADN ºi al activitãþii proliferative a tumorii.
Alte studii care cerceteazã efectele gemcitabinei ºi ale terapiei genice
asupra captãrii 18F FDG, indicã clar un decuplaj între transport ºi fosforilare.
Sub tratament, cele douã fenomene evolueazã de o manierã discociatã, de
unde rezultã o evoluþie complexã ºi dificil de prevãzut a captãrii celulare a
18
F FDG (225).
Fixarea 18F FDG poate depinde în mod egal sau în principal de celulele
din granulomul inflamator intratumoral. Cineticile de captare sunt diferite în
celulele inflamatorii faþã de celulele tumorale.
III.12.3. Alte radiofarmaceutice utilizate în PET
Metoda PET permite accesul ºi la alte clase de molecule relevante din

punct de vedere biologic (7,68,83,107,182,200). Numãrul moleculelor vec-
toare marcate cu radioizotopi emiþãtori de pozitroni, utilizabile în imagistica
PET este din ce în ce mai mare, fapt explicabil prin aceea cã numãrul
moleculelor participante la metabolisme sau care se pot lega la diverºi
receptori ºi care pot avea analogi ce pot fi radiomarcaþi este foarte mare.
Radiofarmaceuticele PET oncologice pot fi clasificate fie în funcþie de
radioizotopul marcant (tabelul III.15), fie în funcþie de calea metabolicã sau
procesul fiziologic urmãrit (tabelul III.16).
191
Tabel.III.15. Radiotrasorii cei mai utilizaþi în PET,

clasificaþi în funcþie de radioizotopul marcant
(în bold sunt marcaþi radiotrasorii oncologici) (68)
Izotop Radiofarmaceutic Mecanism / Metabolism studiat

18 18
F F FDG Metabolism glucidic
18
F-Fluoro-Dopa Sintezã dopaminergicã
18
F-Fluoro-misonidazole Hipoxie tumoralã
18
F-Uracil (FU) Evaluarea rãspunsului la
chimioterapie (5FU)
18
F FLT Timidinã Fluoruratã Proliferare celularã
15
O H²O15 (apã marcatã) Perfuzie
11 11
C C-Acetat Metabolism oxidativ (miocardic +
tumoral)
11
C-Palmitat Metabolism miocardic (acizi graºi)
11
C-Tirozinã Metabolism tumoral
11
C-Timidinã Proliferare celularã
11
C-Metioninã Metabolism tumoral ºi transport al
acizilor aminaþi
11
C-Colinã
11
C-Acid-Amino-IsoButiric (AIB) Metabolism tumoral al acizilor
aminaþi
11
C-Acid-Amino-Ciclopentan- Metabolism tumoral al acizilor
Carboxilic (ACPC) aminaþi
13 13
N N-NH3 (amoniac) Perfuzie miocardicã
13
N-Glutamat Metabolism tumoral
Metabolismul intens al ADN ºi ARN din celulele tumorale poate fi studiat

cu ajutorul PET. De exemplu, timidina tritiatã ºi citometria de flux au fost
utilizate în predicþia duratei de supravieþuire în limfoamele non-hodgkiniene.
11
C-timidina a fost utilizatã în evaluarea tumorilor capului ºi gâtului cu
ajutorul PET ºi au fost, de asemenea, elaborate standarde pentru utilizarea
11
C-CO. Dupã inhalare, radiotrasorul emiþãtor de pozitroni se leagã de
hemoglobinã ºi poate fi utilizat pentru delimitarea compartimentului sanguin
tumoral pre-ºi post-terapeutic. Iodul 124 (T1/2 = 4,4 zile, 26% b+) a fost
utilizat în studii cantitative ale distribuþiei anticorpilor.
Pentru a evalua proliferarea celularã tumoralã pot fi utilizaþi fie amino-
acizii radiomarcaþi, fie precursori ai membranei celulare, fie molecule com-
ponente ale ADN. Dintre aminoacizi, cel mai utilizat este 11C metionina.
Radiomarcarea unor aminoacizi, cum ar fi metionina sau tirozina, permite
studiul transportului celular al acestor aminoacizi, crescut în celulele tumo-
rale, ºi utilizarea acestor aminoacizi în sinteza proteicã. 11 C timidina poate
fi utilizatã, astfel, ca marker al proliferãrii celulare.
192
Un marker de referinþã în transportul glucozei, 3-OMG, a fost utilizat în

experimente in vitro. Ipoteza conform cãreia acest compus nu intrã în
celule decât prin difuziune facilitatã ºi echilibreazã concentraþiile de ambele
pãrþi ale membranei nu este întotdeauna valabilã în cazul celulelor tumo-
rale. Indiferent de mecanismele de intrare, 3-OMG nu este fosforilat, iar
captarea sa nu mãsoarã decât etapa de transport. In vivo, markerul este
utilizabil marcat cu 11C.
Tabel.III.16. Alterãri metabolice tumorale care pot fi puse în evidenþã

cu radiofarmaceutice PET (exemplificate) (182)
Modificarea metabolicã Radiofarmaceuticul

18
Creºterea metabolismului glucidic F FDG, 11C glucozã
11
Creºterea transportului aminoacizilor, C metioninã
creºterea sintezei proteice
11
Creºterea sintezei ADN C timidinã, 18F bromouridinã
18
Creºterea expresiei receptorilor F 17b estradiol
estrogeni
15
Creºterea fluxului sanguin O-H2O, 62Cu PTSM
18
Creºterea densitãþii de antigene F anticorpi monoclonali
tumorale
11
Creºterea densitãþii receptorilor D2 C spiperonã
18
Creºterea sau scãderea retenþiei de F fluorouracil, 11C colchicinã
chimioterapeutice
18
Hipoxia tumoralã F misonidazol
Diverse proprietãþi fizice fundamentale din fiziologia tumoralã cum ar fi

raportul debit/volum ºi volumul de distribuþie tumoralã pot fi investigate prin
PET. Fluxul sanguin tumoral poat fi mãsurat cu ajutorul 15O-H2O sau prin
inhalarea de 15O-CO2 urmate de cuantificarea imaginilor. Volumul de distri-
buþie tumoralã (porþiunea din tumorã care comunicã liber cu sângele) poate
fi studiat folosind 15O-H2O. Aceºti parametri pot fi determinaþi cantitativ
folosind tehnici de modelare matematicã (112).
III.12.3.1. Molecule marcate cu 18

F
Din punct de vedere al trasorilor folosiþi pentru 18F se pot enumera: fluorode-
oxiglucoza, fluor ionic, haloperidol, fluorodopamina, fluoroetil-spiperona,
fluorouracilul, fluorodeoxiuridina etc. - (68,182).
Fluorul ionic
Ionul de fluor radioactiv este fixat prin schimb ionic cu alþi ioni existenºi la
suprafaºa osoasã, de exemplu cu gruparea OH- . El poate fi folosit în
193
scintigrafia osoasã. Structura osoasã normalã are o distribuþie uniformã a

F . Este un indicator sensibil al patologiei osoase, dar specificitatea sa
18 -
patologicã este limitatã.
Haloperidolul
Haloperidolul este folosit ca medicament antipsihotic si antianxios. Este un
puternic antagonist al neurotransmiþãtorilor dopaminergici, acþionând asu-
pra receptorilor D2. Studii recente au demonstrat cã haloperidolul acþioneazã
ºi asupra altor tipuri de receptori dopaminergici, fiind evidenþiat la nivelul
cerebelului. Marcat cu 18F, haloperidolul poate fi utilizat în studiul imagistic
al acestor receptori.
Fluorodopamina
Este utilizatã în neurologie pentru studiul metabolismului, neurotransmiþãto-
rilor ºi a proceselor celulare. Fluorodopamina este folositã la examinarea
distribuþiei presinaptice a neurotransmiþãtorilor în studiul bolii Parkinson.
Fig.III.48. Scintigramã PET cu FDOPA (18F-l-dopa) la un pacient

cu boalã Parkinson, comparativ cu un subiect normal (323)
Fluoroetilspiperona
Este utilizatã în studiul receptorilor dopaminergici D2, pentru care are afini-
tate foarte mare, fiind de exemplu, de 10 ori mai puternicã decât raclopridul.
Din punct de vedere clinic este utilizatã în studiul bolii Parkinson ºi a
schizofreniei.
Fluorouracilul
Este utilizat la urmãrirea distribuþiei unor medicamente chimioterapeutice
în tratamentul cancerului.
194
Agenþi chimioterapeutici radiomarcaþi

O serie de agenþi chimioterapeutici radiomarcaþi cu emiþãtori de pozitroni
au fost sintetizaþi ºi utilizaþi deja, într-o mãsurã restrânsã, la pacienþi, pentru
a urmãri acumularea chimioterapeuticului în cancer. De exemplu, 18F-fluoro-
-deoxiuridina a fost folositã în terapia cancerelor colorectale ºi de alte
tipuri, iar studiile preliminare au arãtat cã are potenþial de predicþie a
rãspunsului la terapie, dupã scintigrama PET iniþialã.
Liganzi ai receptorilor tumorali

Tumorile pot exprima o varietate de markeri pe suprafaþa lor, inclusiv
receptori sau antigeni asociaþi cu tumora, cum ar fi receptorii la estrogen
sau progesteron. Au fost sintetizaþi liganzi specifici pentru aceºti receptori,
dintre care cel mai cunoscut este 18F-17b-estradiol (FES), utilizat în ima-
gistica cancerelor de sân.
Fig.III.49.Radiofarmaceutice PET utilizabile în studiul sinapselor

la nivel cerebral (323)
III.12.3.2. Molecule marcate cu 11C

Dintre moleculele vectoare care pot fi radiomarcate cu 11C se pot enumera:
acidul acetic, carfentanilul, cocaina, deprenilul, leucina, metionina, N-metil-
spiperona, raclopridul (7,68).
195
11
C-metionina ºi analogii marcaþi de aminoacizi
Utilizarea 11C-L -metioninei în imagistica tumoralã se bazeazã pe observarea
transportului ºi utilizãrii crescute a aminoacizilor în cancere, a activitãþii
crescute a cãilor de transmetilare în unele cancere. În mod normal existã o
captare substanþialã a acestui radiotrasor în pancreas, glande salivare,
ficat ºi rinichi. Ca aminoacid natural, existã un anumit grad de metabolizare
a L -metioninei în sânge.
Radiotrasorul a fost folosit în imagistica tumorilor cerebrale, a cancerelor
cap-gât, a limfoamelor ºi cancerelor pulmonare. S-a demonstrat stereo-
specificitatea captãrii tumorale, cu o captare a L-metioninei mult mai mare
decât cea a D -metioninei în tumori cerebrale cu BHE intactã. Un studiu cu
11
C-metioninã a demonstrat o captare a radiofarmaceuticului în 97% din
glioamele de grad înalt ºi în 61% din cele de grad mic, oferind o definire
imagisticã mai bunã a glioamelor decât tomografia computerizatã. Captarea
11
C-metioninei în tumori ºi slaba sa acumulare în ariile de necrozã post-ira-
diere a sugerat un posibil rol al acestui radiotrasor în diferenþierea între
tumorile recurente ºi necroza post-iradiere.
Alþi aminoacizi utilizaþi în PET sunt L-tirozina ºi o serie de aminoacizi
artificiali care nu sunt metabolizaþi semnificativ in vivo ºi reprezintã astfel o
alternativã bunã de examinare a transportului aminoacizilor în tumori (107).
11
C-timidina ºi alþi precursori ADN
Rate crescute ale sintezei de ADN caracterizeazã multe tumori cu creºtere
rapidã ºi þesuturi care prolifereazã rapid în mod normal. Din acest motiv,
unele tumori pot fi investigate cu 11C-timidinã ºi analogi structurali ai aces-
teia, deoarece timidina se fixeazã numai în þesuturi cu sintezã ADN activã.
Însã utilizarea sa este complicatã de faptul cã este rapid metabolizatã în
sânge, ceea ce înseamnã cã doar o micã fracþiune din materialul marcat
din sânge rãmâne 11 C-timidinã. Localizarea markerului radioactiv este im-
portantã în utilizarea 11C-timidinei. De exemplu, dacã este marcat pe inel în
partea opusã poziþiei C1, vor apãrea mai mulþi metaboliþi, cuantificarea
devenind mai dificilã.
Analogi structurali ai timidinei marcaþi cu 18F sunt în curs de investigare
in vivo pe pacienþi.
Acidul acetic
Legat de acidul acetic, 11C este folosit pentru mãsurarea metabolismului
oxidativ. Datoritã faptului cã inima foloseºte drept combustibil primar acizii
graºi, acest trasor este folositor îndeosebi pentru aflarea statusului meta-
bolic al miocardului.
196
Carfentanilul
Este un antagonist al receptorilor opioizi ºi are o potenþã de 8000 de ori mai
mare decât morfina. Legat de carfentanil, 11C este folosit în PET la studierea
receptorilor opioizi din creier.
Fig.III.50. Model structural al receptorului pentru opioizi ºi imagine PET cu 11C

carfentanil, demonstrând distribuþia acestora la nivel cerebral (323)
Cocaina
Imagistica PET poate fi utilizatã pentru identificarea ºi caracterizarea locului
de acþiune a unor droguri la nivelul creierului, printre care cocaina. Meta-
bolismul dopaminei este redus în consumul de cocainã. S-au cercetat ºi
receptorii D2 ºi viabilitatea acestora dupã consumul de cocainã.
Deprenilul
Distribuþia monoaminooxidazei (MAO) tip B, izoenzima ce catabolizeazã
dopamina, este monitorizatã la nivelul creierului uman cu ajutorul PET
dupã o administrarea de [11C] deprenil. Deprenilul este un puternic inhibitor
MAO ºi este folosit în clinicã la tratamentul bolii Parkinson.
Leucina
Legat la leucinã, 11C este folosit pentru observarea metabolismului amino-
acizilor ºi a sintezei proteice, fiind un bun indicator al viabilitãþii tumorale.
Metionina
Este folositã la fel ca ºi lecitina pentru evaluarea viabilitãþii tumorale.
N-metilspiperona
N-metilspiperona are afinitate crescutã pentru receptorii D2. 11C legat de
N-metilspiperonã este folosit pentru studiul neurochimic al efectului dife-
ritelor substanþe asupra funcþiei dopaminergice.
197
Raclopridul
[11C] legat de racloprid este folosit în PET la studiul sinapselor dopami-
nergice. Raclopridul este un inhibitor al funcþiei dopaminergice.
III.12.3.3. Molecule marcate cu 13N

Radiofarmaceuicele care pot fi marcate cu 13N sunt în numãr redus, cel mai
frecvent utilizat fiind amoniacul (68,77,182).
Amoniacul
N legat de amoniac poate fi utilizat în studii PET pentru mãsurarea fluxului
13
sangvin. Acest radiofarmaceutic strãbate bariera vascularã spre þesuturi

prin transport activ. 13N-amoniac s-a dovedit a fi un excelent marker de
evaluare al gradului de perfuzie sangvinã de la nivelul miocardului bolnav
sau sãnãtos. Clearence-ul sangvin al amoniacului este rapid, cu o fracþie
de retenþie ridicatã la nivel tisular, ceea ce permite un bun contrast al
imaginii în secþiune transversalã la nivelul cordului.
III.12.3.4. Molecule marcate cu 15O

Cele mai frecvent utilizate molecule vectoare pentru 15O sunt : dioxidul de
carbon, oxigenul molecular ºi apa.
Dioxidul de carbon
Poate fi folosit în studiul local al fluxului sangvin cerebral.
Oxigenul molecular
Poate fi folosit la cuantificarea oxigenãrii miocardice, a fracþiei de extracþie
a acestuia ºi la mãsurarea necrozei tumorale.
Apa
15
O-apa este folosit în multe centre PET ca trasor pentru observarea per-
fuziei sangvine a miocardului. Apa radiomarcatã cu 15O este extrasã în
proporþie de 100 % la nivel tisular, extracþia nefiind afectatã de metabolism,
ca în cazul 13N legat la amoniac, de exemplu. Un dezavantaj îl constituie
faptul cã acest trasor se concentreazã la nivelul compartimentului vascular
al miocardului, în camerele cardiace ºi la nivel pulmonar.
III.12.3.5. Oligonucleotide radiomarcate

Disponibilitatea oligonucleotidelor sintetice a permis o nouã abordare tera-
piei genice (21,91,182,215,218), a blocãrii expresiei genetice: strategia
antisens sau antimesager, care constã în hibridarea unui oligonucleotid
198
complementar la o secvenþã definitã de ARNm, împiedicând astfel trans-

ducþia genei în proteinã (fig. III.44. ºi III.45).
Fig. III.44.
Utilizarea oligonucleotidelor specifice ºi modificate chimic favorizeazã

þintirea secvenþelor de ARNm, iar administrarea de doze scãzute de oligo-
nucleotide radiomarcate specifice ar putea avea interes diagnostic în ima-
gistica nuclearã. La baza acestei tehnici stã ipotezã unei retenþii specifice
preferenþiale a sondei antisens complementarã ARNm transcris în celula
care îl exprimã.
199
În ceea ce priveºte reprimarea expresiei unei gene, efectul fiziologic

singur poate fi martorul mecanismului de acþiune investigat. În 1978 s-a
demonstrat cã un oligonucleotid alcãtuit din 13 meri poate bloca dezvoltarea
virusului sarcomului Rous în culturi de celule iar în 1994 s-a demonstrat
posibilitatea inhibãrii specifice a proliferãrii celulelor tumorale purtãtoare
ale unei mutaþii specifice (87).
Fig. III.51. Posibile situsuri de acþiune pentru oligonucleotide ºi pentru ARN

antisens: 1)ADN-ul dublu-catenar; 2)Joncþiunea intron-exon; 3)ARN-ul mesager;
4)ADN-ul complementar
În schimb, dacã se doreºte vizualizarea expresiei ARNm, trebuie demon-

strat cã imaginea obþinutã rezultã din hibridarea specificã cu þinta doritã,
scop aflat încã în studiu, dependent de posibilitatea oligonucleotidelor
radiomarcate de a difuza în organism fãrã a fi degradate, de a intra în
celule ºi de a se hibrida specific cu o secvenþã complementarã anumitã.
S-ar putea observa astfel expresia unei anumite gene în locuri determinate
din organism.
200
IV
Experienþa personalã în cercetarea unui
radiofarmaceutic:
Studiul mecanismului de captare celularã a isonitrilor
(99mTc MIBI ºi 99m
Tc Tetrofosmin), in vitro ºi in vivo
Introducerea unui radiofarmaceutic nou în practica medicalã necesitã

numeroase etape de studiu. Dacã radiofarmaceuticul este captat la nivel
celular este necesarã înþelegerea acestui mecanism de captare ºi a facto-
rilor de dependenþã a acestuia, care vor permite, ulterior, înþelegerea ima-
ginilor scintigrafice obþinute cu acest radiotrasor (78,270-279).
Studiul implicã obligatoriu o etapã in vitro ºi una in vivo, deosebit de
importante fiind:
a) studiul in vitro al captãrii radiofarmaceuticului pe anumite linii celulare
în relaþie cu patologia vizatã a fi studiatã scintigrafic, comparativ cu o
serie de celule normale. Caracteristicile fixãrii se referã pe de o parte
la evaluarea cantitativã a acesteia iar, pe de altã parte, la cinetica de
fixare a radiotrasorului.
201
b) studiul in vivo, scintigrafic, al patologiei respective. Datele obþinute in

vitro permit orientarea în stabilirea protocolului de achiziþie de imagini,
îndeosebi în alegerea momentului de realizare a imaginilor scinti-
grafice, pentru a surprinde anumite caracteristici (de exemplu influxul
cu acumularea intracelularã a radiofarmaceuticului sau efluxul aces-
tuia) importante pentru diagnosticul imagistic al leziunii.
IV.1. Studiul in vitro
IV.1.1. Captarea 99mTc MIBI comparativ cu 99mTc Tetrofosmin

ºi 201Tl la nivelul culturilor de celule normale
ºi canceroase
Scop ºi principiu
Scopul seriilor de experimente realizate a fost urmãrirea comparativã a
captãrii ºi cineticii celulare a trei radiofarmaceutice, pe linii de celule nor-
male ºi tumorale. Structura ºi, deci, mecanismele de fixare celularã ale
moleculelor utilizate sunt diferite. Celulele normale au fost alese astfel
încât sã reprezinte extremele de fixare celularã: miocitele se caracterizeazã
printr-un nivel maxim de fixare atât în cazul monocationilor lipofili cât ºi în
cazul 201Tl, iar fibroblastele dimpotrivã, realizeazã practic cele mai mici
nivele de captare celularã (78,173,217). Celulele tumorale au fost alese
încât sã prezinte caracteristici maligne diferite: douã linii ale unui aceluiaºi
neoplasm, melanomul, dar cu pattern de pigmentare ºi, implicit, malignitate
diferitã (M3Dau ºi M4Beu), ºi una dintre cele mai utilizate linii de neoplasm
mamar, MCF7. Condiþiile de incubare cu radiotrasor fiind identice (dozã,
timp, parametri), rezultatele obþinute au permis, indirect, obþinerea de infor-
maþii privind unele caracteristici fenotipice ale celulelor, în relaþie cu maligni-
tatea acestora.
Material ºi metodã
S-au utilizat culturi de celule normale ºi celule tumorale, dupã cum
urmeazã:
celulele normale, provenind din cord de ºobolan mascul nou-nãscut,
au fost miocite ºi fibroblaste, în culturã primarã.
celulele tumorale au fost: melanom malign apigmentat, M3Dau,
melanom malign pigmentat, M4Beu, neoplasm mamar, MCF7.
Tehnica de realizare a culturilor celulare de miocite ºi fibroblaste este
redatã schematic în fig. IV.1.
202
inimi de ºobolani nou-nãscuþi

(2 - 4 zile)
separarea ventriculilor
tripsinizãri repetate (x12)
celule în suspensie
(miocite ºi fibroblaste)
ataºare diferenþialã
(2 etape)
fibroblaste miocite
(ataºate) (în suspensie)
+ MEM 10%
fibroblaste miocite
(în culturã) (în culturã)
cultura celulelor (cutii de culturã cu D=35 mm; în 2 ml volum)
5 x 105 celule/cutie 4 x 105 celule/cutie
incubare 3 zile, la 37°C, în atmosferã saturatã

(95% aer, 5% CO 2)
culturi celulare în monostrat la confluenþã
Fig.IV.1. Algoritmul de realizare a culturilor de miocite ºi de fibroblaste

203
Liniile de celule tumorale maligne au fost realizate din tumorã mamarã

ºi, respectiv, metastaze de melanom într-un laborator INSERM (U218,
Lyon) ºi crioprezervate pânã în momentul utilizãrii.
Liniile celulare M4Beu, M3Dau ºi MCF7 au fost procurate de la unitatea
INSERM U218 - Centre anti-cancér Léon Bérard, Lyon. Ele au fost men-
þinute îngheþate în azot lichid pânã în momentul utilizãrii.
Dupã dezgheþare (prin menþinerea flaconului în bain-marie, la 37°C),
celulele sunt introduse în cutii de culturã cu suprafaþa de 75 cm2, cu 15 ml
mediu de culturã. Timpul de dublare a acestei linii în culturã monostrat ºi
fazã exponenþialã este de aproximativ 24 ore.
Celulele tumorale sunt incubate la 37°C, în atmosferã umedã conþinând
5% CO2. Se efectueazã 2 cicluri <tripsinizare recultivare> a câte 3 zile
fiecare.
Cu 3 zile înainte de efectuarea experimentului celulele sunt introduse în
cutii de culturã Nunclon cu diametrul de 35 mm, dupã cum urmeazã: M4Beu
- 200 000 celule/cutie, M3Dau - 300 000 celule/cutie, MCF7 - 300 000
celule/ cutie.
Numãrul de celule pentru însãmânþare este ales în funcþie de timpul de
dublare a fiecãrui tip celular ºi în funcþie de morfologia celularã, astfel încât sã
se obþinã, dupã 3 zile, acelaºi aspect de celule în monostrat la confluenþã.
Astfel, în momentul începerii experimentului avem culturi de celule nor-
male ºi tumorale, în monostrat la confluenþã, cultivate în condiþii identice
timp de 3 zile.
Cu o orã înainte de momentul de start al incubãrii cu trasor radioactiv,
mediul de culturã este înlocuit cu 2ml mediu de culturã MEM suplimentat
nutritiv. Celulele sunt incubate în condiþii identice (1 orã la 37°C, atmosferã
umidificatã, 5% CO2, 95% aer).
Incubarea cu trasor radioactiv

Procedeul de incubare cu radiotrasor este prezentat succint mai jos.
Se introduce o dozã de 37 KBq din fiecare radiotrasor în fiecare recipient
al cutiilor de culturã (3 recipiente/cutie/linie celularã). Se incubeazã 1 orã,
la 37oC în aceleaºi condiþii, menþionate anterior.
Dupã acest interval de timp, cinetica moleculei la nivel celular este opritã
prin adãugarea pentru spãlarea rapidã, de douã ori, a 2 ml soluþie NaCl
9, la 4oC. Celulele, aderente pe planºeul recipientelor de culturã, având
molecula marcatã fixatã celular, sunt gratate ºi prelevate în 2 ml de tampon
fosfat, apoi introduse în eprubete cu dop. Radioactivitatea corespunzãtoare
fiecãrei eprubete va fi mãsuratã cu ajutorul unui contor gamma automatic.
Timpul de incubare a fost ales conform datelor deja existente în literaturã
(78,173,217), pentru a fi suficient pentru internalizarea moleculei. Cinetica
trasorului fiind în relaþie cu temperatura, incubarea a fost efectuatã la 37°C,
iar oprirea sa prin trecerea bruscã la 4oC.
204
FIBROBLASTE MIOCITE MCF7 M4Beu M3Dau

(celule în monostrat la confluenþã)
volum MEM 10% identic (2 ml)

- incubare 1 orã, la 37°C
+ 20 mL moleculã marcatã (37 kBq)

INCUBARE 1 orã la 37°C
oprirea cineticii celulare a radiotrasorului

(+ 2x1 ml NaCl 9 la 4°C, rapid)
decolarea (mecanicã) a celulelor (gratarea)

+ prelevarea în 2 ml sol. NaCl 9, tampon fosfat
eprubete cu suspensii celulare cu radioactivitate corespunzãtoare

moleculei marcate captate celular în intervalul de 1 orã
mãsurarea radioactivitãþii
(spectrometru gamma automatic)
Fig.IV.2. Diagrama incubãrii celulelor cu radiofarmaceutic
Rezultate ºi statisticã
Au fost notaþi, pentru fiecare linie ºi fiecare moleculã marcatã, urmãtorii
parametri:
1) radioactivitatea totalã introdusã iniþial (în impulsuri pe minut, abrev.
cpm) = A0;
2) activitatea fixatã celular, pentru fiecare recipient al cutiei de culturã în
parte (cpm/recipient);
3) concentraþia proteinelor/recipient (mg proteine/recipient);
4) radioactivitatea/mg proteine (Act/mg prot), calculatã ca fiind raportul din-
tre activitatea fixatã celular (2) ºi concentraþia proteinelor/recipient (3);
205
5) media aritmeticã a celor 3 valori obþinute pentru fiecare linie celularã

ºi fiecare trasor în parte
(medie) = S (act/mg prot) / 3
6) procentul din activitatea totatalã adãugatã iniþial, pe care aceastã
medie a activitãþii fixate per mg proteine îl reprezintã
%A0/mg prot = (Act/mg prot)/(A0 )
Valorile obþinute pentru toate cele 6 serii de experimente au fost analizate
statistic folosind testul t Student ºi Anova.
Reprezentarea graficã a inclus urmãtoarele modalitãþi:
a) activitatea relativã: procente din activitatea iniþial adãugatã în fiecare
recipient/mg proteine (media ± deviaþia standard) (fig. IV.6, IV.7,
IV.8).
b) pentru fiecare tip celular, activitatea relativã ca procente din activitatea
relativã fixatã de miocite (fig. IV.9, IV.10, IV.11).
Fig. IV.3, IV.4, IV.5 prezintã variabilitatea determinãrilor pentru fiecare
radiofarmaceutic în parte, dupã 60 minute de incubare.
0.045
% din radioactivitatea totala/mg proteine
0.04
0.035
0.03 M4Beu
MCF7
0.025
mioc
0.02
fibro
0.015 M3Dau
0.01
0.005
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Experim ente nr.1-2-3-4-5
Fig.IV.3. Captarea 99mTc MIBI la nivelul celor 5 linii celulare, dupã 60 min.
de incubare
Dintre toþi radiotrasorii, variaþiile cele mai mari între diferitele tipuri celu-
lare s-au obþinut în cazul 99mTc MIBI. Astfel, fixarea este redusã la nivelul
fibroblastelor, rezultat concordant cu datele din literaturã.
În ceea ce priveºte liniile tumorale, existã un tip celular care fixeazã
molecula vectoare (99mTc MIBI) la acelaºi nivel ca ºi fibroblastele: MCF7.
Celulele intens fixatoare sunt miocitele ºi linia tumoralã de melanom malign
apigmentat, M3Dau. Fixarea la nivelul liniei de melanom pigmentat, M4Beu,
este intermediarã celorlalte douã tipuri de fixare tumoralã.
206
0.045
% din radioactivitatea totala/mg 0.04
0.035
M4Beu
0.03
MCF7
proteine
0.025
mioc
0.02
fibro
0.015
M3Dau
0.01
0.005
0
Experim ente nr.1-2-3-4-5
Fig. IV.4. Captarea 99m

Tc Mw la nivelul celulelor, dupã 60 min. de incubare
0.045
0.04
% din radioactivitatea totala/mg
0.035
M4Beu
0.03
MCF7
proteine
0.025
mioc
0.02
fibro
0.015
M3Dau
0.01
0.005
0
Expe rim ente nr.1-2-3-4-5
Fig. IV.5.Captarea 201Tl la nivelul celulelor utilizate, dupã 60 min. de incubare
45
40
%din radioactivitatea totala/mg
35
30
proteine
25
20
15
10
5
0
miocite fibroblaste M3Dau M4Beu MCF7
linii celulare
Fig. IV.6. Captarea 99mTc MIBI (%A 0/mg proteine) la nivelul celulelor normale
(miocite, fibroblaste) ºi tumorale (M3Dau, M4Beu, MCF7) în culturã
(rezultate obþinute pe 5 serii de experimente). Fixarea cea mai ridicatã:
melanom apigmentat M3Dau.
207
Tabel IV.1. Valorile fixãrii 99mTc MIBI pentru experimentele efectuate

(media ± d.s.), reprezentate grafic în Fig. IV.6.
Miocite Fibroblaste M3Dau M4Beu MCF7

M 29,78 10,76 38,73 17,91 10.8
Sesta MIBI DS. 5,11 2,1 5,75 2,44 2,55
p < 0,001 < 0,001 < 0,01 NS
N.B.Valorile reprezintã % din activitatea trasorului/mg proteine, p: comparaþie v.s. acelaºi
trasor la nivelul fibroblastelor
35
30
%din radioactivitatea
totala/mg proteine
25
20
15
10
5
0
linii ce lulare
Fig. IV.7. Fixarea 201Tl (%A0/mg proteine) la nivelul celulelor normale

(miocite, fibroblaste ºi tumorale (M3Dau, M4Beu, MCF7) în culturã
(rezultate obþinute pe 5 serii de experimente)
Tabel IV.2. Valorile fixãrii 201Tl pentru experimentele efectuate

(media ± d.s.), reprezentate grafic în Fig. IV.7.
Miocite Fibroblaste M3 Dau M4 Beu MCF7

M 24,5 15,06 31,31 19,38 19,97
201
Tl D.S. 2,7 1,98 6,21 2,22 3,63
p < 0,001 < 0,01 < 0,001 < 0,01
N.B. Valorile reprezintã % din activitatea trasorului/mg proteine p: comparaþie v.s. acelaºi
În cazul 99mTc Mw, între cele douã tipuri de celule normale, fixarea la
nivelul fibroblastelor este micã, reprezentând aproape jumãtate din valoarea
fixatã de miocite (55,1%) ºi este foarte asemãnãtoare cu fixarea 99mTc MIBI
la nivelul fibroblastelor.
La nivelul celulelor tumorale se observã diferenþe: fixarea 99mTc Mw este
maximã la nivelul liniei de melanom malign apigmentat M3Dau, ca ºi în
cazul 99mTc MIBI, dar diferenþa dintre fixarea M3Dau ºi miocite este mai
mare în cazul tetrofosminului. Celelalte douã linii celulare acumuleazã mai
puþin radiotrasor. Diferenþa dintre fixarea M3Dau ºi M4Beu este mai micã
decât în cazul 99mTc MIBI.
208
25
totala/mg proteine 20
15
10
0
linii celulare
Fig. IV.8. Fixarea 99mTc Mw (%A0/mg proteinã) la nivelul celulelor normale

(miocite, fibroblaste) ºi tumorale (M3Dau, M4Beu, MCF7) în culturã
(rezultate obþinute pe 5 serii de experimente)
Tabel IV.3. Valorile fixãrii 99mTc Mw pentru experimentele efectuate

(media ± d.s.), reprezentate în Fig. IV.8.
Miocite Fibroblaste M3 Dau M4 Beu MCF7

Mw M 15,37 8,47 20,37 12,6 6,22
Tetrofos D.S. 3,93 0,62 2,01 3,65 1,56
min
p < 0,02 < 0,001 < 0,05 < 0,05
N.B. Valorile reprezintã % din activitatea trasorului/mg proteine p: comparaþie v.s. acelaºi
140 128.4
% din act. fixata de miocite
120 100
100
80 61
60 36.6 36.6
40
20
0
linii celulare
Fig. IV.9. Captarea 99mTc MIBI la nivelul celulelor normale ºi tumorale exprimatã
procentual faþã de captarea la nivelul miocitelor, consideratã 100%
Celulele liniei de neoplasm mamar MCF7 sunt cele mai puþin fixatoare,
cu valori mai reduse chiar ºi decât fibroblastele.
Profilul de fixare a 99mTc Mw la nivelul celulelor studiate este foarte
apropiat de cel al 99mTc MIBI dar nu ºi de 201Tl, pentru care, chiar dacã
valoarea cea mai importantã este tot pentru M3Dau, celelalte douã linii
tumorale au valori aproape identice.
209
140 132.4
120 100
100 81.8
80
55.1
60 40.2
40
20
0
linii celulare
Fig. IV.10. Captarea 99mTc Mw la nivelul celulelor normale ºi tumorale în culturã,

exprimatã procentual faþã de captarea la nivelul miocitelor consideratã 100%
140 127.7
100
120
100 79.1 80.8
61.6
80
60
40
20
0
linii celulare
Fig. IV.11. Captarea 201Tl la nivelul liniilor celulare normale ºi tumorale exprimatã
procentual faþã de captarea la nivelul miocitelor consideratã 100%
Pentru 201Tl, la nivelul celulelor tumorale fixarea la nivelul liniei M3Dau

este cea mai ridicatã, valoarea sa fiind mai mare decât în cazul miocitelor.
Ea reprezintã 127,7%. Fixarea la nivelul liniei M4Beu este mai micã (79,1%)
asemãnãtoãre fixãrii la nivelul liniei MCF7 (80,8%). Diferenþa de fixare
dintre cele douã linii de melanom cu status diferit de pigmentare ºi maligni-
tate diferitã este evidentã, dar mai micã decât în cazul 99mTc MIBI care, deci,
se dovedeºte a fi un radiotrasor mai bun în relaþie cu malignitatea celularã.
Între celulele normale, fibroblastele sunt mai puþin fixatoare decât mioci-
tele, fiind, totodatã, ºi cele mai puþin fixatoare celule, pentru 201Tl.
Rezultatele aratã cã miocitele fixeazã intens atât monocationii lipofili cât
ºi 201Tl. Dealtfel, toate trei moleculele sunt utilizate ca markeri radioizotopici
în scintigrafia miocardicã. Miocitele sunt demonstrate a fi celulele cele mai
intens fixatoare celule normale pentru toþi cei trei radiotrasori studiaþi. La
polul opus se gãsesc fibroblastele, cu fixare foarte redusã pentru aceºti trei
radiotrasori.
210
24.5
201-Tl
Linii 15.4
ce lulare
99m-Tc Mw
29.5
99m-Tc MIBI
0 10 20 30 40
%din radioactivitate a
totala/m g prote ine
Fig. IV.12. Fixarea celor trei radiotrasori la nivelul miocitelor
15.1
201-Tl
Linii 8.5
99m-Tc Mw
celulare
10.8
99m-Tc MIBI
0 10 20 30 40
%din radioactivitatea totala/m g

prote ine
Fig. IV.13. Fixarea celor trei radiotrasori la nivelul fibroblastelor
31.3
201-Tl
Linii 20.4
99m-Tc Mw
celulare
38.1
99m-Tc MIBI
0 10 20 30 40
%din radioactivitatea totala/m g

prote ine
Fig. IV.14. Fixarea celor trei radiotrasori la nivelul liniei tumorale M3Dau
Celulele liniei M3Dau sunt cele mai intens fixatoare, atât în comparaþie
cu tipurile de celule normale cât ºi comparativ celorlalte tipuri de celule
maligne, pentru toþi trei radiotrasorii utilizaþi. Între aceºtia, 99mTc MIBI pre-
zintã acumularea cea mai ridicatã, în timp ce pentru 99mTc Mw aceasta este
asemãnãtoare ca valoare fixãrii liniei M4Beu pentru 201Tl. Pentru linia de
melanom malign M4Beu, valorile de fixare sunt mai reduse decât pentru
M3Dau, în toate cazurile.
211
19.4
201-Tl
Linii 12.6
99m-Tc Mw
celulare 18.1
99m-Tc MIBI
0 10 20 30 40
%din radioactivitate a totala/m g

prote ine
Fig. IV.15. Fixarea 99m

Tc MIBI, 99m
Tc Mw ºi 201
Tl, la nivelul liniei M4Beu
19.8
201-Tl
Linii 6.2
99m-Tc Mw
celulare
99m-Tc MIBI 9.2
0 10 20 30 40
%din radioactivitate a totala/m g

prote ine
Fig. IV.16. Fixarea celor 3 radiotrasori la nivelul liniei

de neoplasm mamar MCF7
Între celulele tumorale, fixarea liniei tumorale MCF7 este cea mai micã,
în cazul ambilor cationi lipofili, valoarea minimã fiind în cazul 99mTc Mw, la
nivel asemãnãtor fixãrii fibroblastelor. Pentru 201Tl, fixarea celulelor de
neoplasm mamar este mai ridicatã, probabil în relaþie cu mecanismele
diferite de fixare ale celor douã tipuri de molecule.
25
totala/mg proteine
20
15
10
5
0
0' 10' 30' 60' 120'
tim p in m inute
Fig. IV.17. Cinetica captãrii 99mTc Mw la nivelul miocitelor
Se poate spune cã linia de melanom malign apigmentat M3Dau este cea

mai fixatoare pentru toate moleculele marcate utilizate (128% pentru 99mTc
MIBI, 132,4% pentru 99mTc Mw, 127,7% pentru 201Tl, în raport cu miocitele)
ºi cã existã o diferenþã certã între aceste valori ºi fixarea la nivelul liniei de
melanom malign pigmenat M4Beu.
212
20
totala/mg proteine
15
10
0
0' 10' 30' 60' 120'
tim p in m inute
Fig. IV.18. Cinetica captãrii 99m

Tc Mw la nivelul liniei M4Beu
10
totala/mg proteine
4
2
0
0' 10' 30' 60' 120'
tim p in m inute

Tc Mw la nivelul liniei MCF7
45
99mTc MIBI
40 99mTc Mw
%din radioactivitatea totala/mg proteine
201 Tl
35
30
25
20
15
10
0
miocite M3Dau MCF7
linii celulare
Fig. IV.20. Comparaþie între fixarea, dupã o orã de incubare, a celor trei
radiotrasori (99mTc MIBI, 99mTc Mw ºi 201Tl) la nivelul celulelor normale
(miocite, fibroblaste) ºi tumorale (M4Beu, M5Dau, MCF7) în culturã
213
Privind comparativ curbele de fixare ale celor trei radiofarmaceutice se

poate observa alura paralelã a fixãrii celor doi monocationi lipofili. Valorile
sunt, însã, mai mici în cazul 99mTc Mw, în funcþie de caracteristicile mole-
culare ale celor doi compuºi, acestea fiind mai mici ºi decât în cazul 201Tl.
Fixarea 201Tl prezintã un aspect relativ similar fixãrii celorlate douã molecule
cu excepþia fixãrii la nivelul liniei de neoplasm mamar MCF7, mai ridicatã în
acest caz. Dintre celulele normale, miocitele sunt cele mai fixatoare, pentru
toate cele trei molecule marcate, iar dintre celulele tumorale fixarea maximã
corespunde în toate cazurile liniei de melanom malign apigmentat M3Dau,
cu malignitatea cea mai mare. Între toate tipurile celulare ºi de radiotrasori
studiate, valoarea cea mai micã de radiotrasor captat intracelular cores-
punde 99mTc Mw, la nivelul liniei celulare de neoplasm mamar MCF7 (6,22 ±
1,56) iar valoarea maximã corespunde 99mTc MIBI, la nivelul liniei de mela-
nom malign apigmentat M3Dau (38,73 ± 5,73).
Discuþii
Analizând comparativ fixarea celor trei radiotrasori utilizaþi la nivelul diferi-

telor linii celulare, se observã net o variabilitate de fixare a tuturor celor trei
trasori pentru un acelaºi tip celular dar ºi o variabilitate de fixare celularã a
fiecãrui trasor în funcþie de tipul celular. Cunoaºterea mecanismului de
captare celularã (influx ºi eflux) a fiecãrei molecule în parte permite, indirect,
stabilirea unor caracteristici fenotipice ale celulelor studiate. Cunoaºterea
fenotipului malign al diferitelor tipuri de celule implicate, face posibilã stabili-
rea unei corelaþii între gradul de fixare al moleculelor radiomarcate ºi carac-
teristicile maligne, implicit a potenþialului de invazivitate celularã.
Variabilitatea de fixare în funcþie de tipul radiotrasorului utilizat

Asemãnarea dintre captarea 99mTc Tetrofosmin (Mw) ºi 99mTc MIBI (MIBI) la
nivelul diferitor tipuri celulare nu este surprinzãtoare dacã se admit caracte-
risticile celor douã molecule: ambele sunt monocationi lipofili cu un meca-
nism de captare celularã foarte asemãnãtor. A fost demonstrat (conform
datelor prezentate în capitolul III), pentru monocationii lipofili, atât pentru
Mw cât ºi pentru MIBI, un mecanism pasiv de traversare a membranei.
Difuzia este dependentã de gradientul de concentraþie al moleculei ºi de
diferenþele de potenþial membranar, atât al membranei plasmatice (Dfpl) cât
ºi al membranei mitocondriale (Dfmit). Dependenþa se realizeazã conform
ecuaþiei Nernst care, în final, permite deducerea concentraþiei intramitocon-
driale a monocationului (Tc-MIBI)mit, (Tc-MIBI)ext fiind concentraþia extra-
celularã:
(Tc-MIBI)mit = (Tc-MIBI)ext x 10-(Dfpl + Dfmit)/60
214
Analizând structura celor douã molecule, se observã diferenþe privind

dimensiunile, forma, tipul atomilor precum ºi poziþia sarcinilor pozitive cât ºi
lipofilia, prin coeficientul de partaj. Acestea pot influenþa atât viteza influxu-
lui, cât ºi a efluxului transmembranar, ºi astfel, concentraþia intracitoplas-
maticã a moleculei libere la un moment dat, care poate fi ligand pentru
proteina membranarã de eflux PgP. Proteina PgP mediazã efluxul MIBI ºi
Mw, dar afinitatea pentru aceste molecule poate fi diferitã. Toþi aceºti factori
pot influenþa, în final, momentul realizãrii echilibrului între influx ºi eflux.
Captarea celularã pare sã depindã mai puþin de alþi factori, decât de poten-
þialele membranare ºi de proteina de eflux.
Este posibil ca aceste caracteristici sã condiþioneze un echilibru al con-
centraþiilor, realizat la un alt moment pentru Mw faþã de MIBI. Aceste
argumente ar putea explica diferenþa observatã între nivelele de fixare
dupã o orã de incubare, pentru un acelaºi tip celular.
În plus, importanþa fiecãrei diferenþe de potenþial poate fi însã, diferitã
pentru fiecare moleculã în parte. Datele din literaturã demonstreazã cã,
atât în acumularea MIBI cât ºi a Mw, potenþialul mitocondrial are o pondere
mai importantã, în comparaþie cu potenþialul membranar plasmatic (173).
În ceea ce priveºte fixarea 201Tl, acesta este un radioizotop cationic
monovalent cu proprietãþi asemãnãtoare cu ale potasiului. Date privind
mecanismul celular de captare a acestuia sunt prezentate în capitolul III.
Este unanim acceptat cã transportul sãu majoritar se realizeazã prin inter-
mediul pompei Na+-K+, ATP-dependentã (peste 70% din cantitatea total
transportatã intracelular), deci celulele cu multe pompe de Na+-K+ vor capta
mult radiofarmaceutic. S-a demonstrat cã o activitate Na+-K+ ATP-azicã
înaltã caracterizeazã celulele maligne cu malignitate ridicatã, în fazele
iniþiale. Ca urmare, este posibil ca fixarea 201Tl sã fie mai mare la nivelul
celulelor cu potenþial malign ridicat, aflate în fazele iniþiale, în comparaþie
cu acelaºi tip celular dezvoltat în metastaze.
Variabilitatea de fixare în funcþie de tipul celular

Diferenþele care au fost observate între captarea MIBI ºi Mw la nivelul
diferitelor tipuri celulare pot fi doar parþial explicate, în relaþie cu datele
existente în literaturã privind malignitatea celulelor utilizate.
În cazul celulelor normale, au fost utilizate tipurile de celule normale cu
activitate mitocondrialã extremã. Astfel, s-a demonstrat cã miocitele au
potenþiale membranare plasmatice ºi mitocondriale, ca de altfel ºi volum
mitocondrial mult mai mare decât fibrobastele. De fapt aceste celule au
mitocondriile cele mai active, dintre celulele normale, contrar fibroblastelor,
ce se aflã practic la limita inferioarã. Aceasta poate fi o explicaþie a fixãrii
crescute a moleculei, rezultatele fiind în acord cu datele din literaturã.
Aceeaºi diferenþã de fixare se observã ºi în cazul 201Tl. De altfel toate trei
moleculele sunt utilizate in vivo, în scintigrafia miocardicã.
215
Se poate considera cã diferenþa de fixare dintre cele douã tipuri celulare

reprezintã variaþia maximã, în cazul celulelor normale, aceasta fiind mai
evidentã pentru MIBI, comparativ cu celelalte douã molecule.
În cazul celulelor tumorale, variabilitatea de fixare trebuie sã ia în consi-
deraþie realizarea echilibrului de captare pe seama influxului ºi a efluxului.
Astfel, faptul cã linia tumoralã MCF7 nu acumuleazã nici Mw ºi nici MIBI
(fixare mai redusã chiar decât a fibroblastelor) dar prezintã un anumit nivel
de fixare pentru 201Tl ar putea fi în relaþie cu un caracter MDR pozitiv al
acestei linii. Datele din literaturã aratã, pentru ambii monocationi lipofili, un
eflux ºi un echilibru de fixare dependent de acest caracter celular, prin
intermediul proteinei PgP (258,310), situaþie diferitã de 201Tl. Fixarea mono-
cationilor lipofili este foarte redusã sau chiar absentã în cazul celulelor de
neoplasm mamar MDR pozitive, chiar de la începutul incubãrii. Rezultatele
noastre confirmã valorile reduse de fixare la nivelul liniei MCF7 doar în
cazul monocationilor lipofili. Incubarea realizatã a fost de o orã, conform
datelor din literaturã privind acumularea maximã a radiotrasorului pe alte
tipuri celulare. Studiind graficele cineticii unuia dintre monocationi, 99mTc
Mw, se observã o creºtere lentã a fixãrii celulare, la 2 ore, în timp ce fixarea
la nivelul liniei M4Beu ºi la nivelul miocitelor descreºte dupã acest interval
de timp (fig.IV.17IV.19). O supraexpresie a proteinei de eflux PgP în
membranele celulelor liniei MCF7 ar putea explica aceastã cineticã: efluxul
începe ºi devine preponderent în timp ce molecula se gãseºte în citosol,
înainte de a se acumula intramitocondrial. Ulterior, saturarea sa duce
probabil la creºterea influxului, în raport cu efluxul. Cum alte linii de neo-
plasm mamar concentreazã cantitãþi mari de MIBI, este posibil ca astfel de
linii sã fixeze ºi Mw. De altfel existã unele rezultate, in vivo, care demon-
streazã o acumulare specificã a Mw la nivelul unor neoplasme mamare
(171,173). În plus, celulele liniei MCF7 sunt mici, au formã epitelioidã, cu
nucleu mare, comparativ celorlalte tipuri celulare utilizate, ºi cu citoplasmã
puþinã. În consecinþã, este posibil ca ºi volumul, respectiv activitatea mito-
condrialã globalã sã fie mare, în relaþie cu rezultatele obþinute.
Diferenþele de fixare dintre cele douã linii de melanom malign, atât
pentru MIBI cât ºi pentru Mw, ar putea fi dependente de caracteristicile
fenotipice de invazivitate ale celulelor maligne. Aceste caracteristici în cazul
melanomului malign se aflã în curs de investigare. Cu siguranþã patternul
de pigmentare poate fi luat în consideraþie, deoarece celulele par a avea
întotdeauna tendinþa de a pierde pigmentarea în timp, dupã un numãr
crescut de pasaje pierzând fenotipul melanocitic. Aceasta datoritã insta-
bilitãþii fenotipice, caracteristicã esenþialã a malignitãþii. Mai mult, se pare
cã aceastã evoluþie apare fãrã relaþie cu caracterul lor iniþial sau originea
acestora (117).
Astfel, celulele liniei M3Dau sunt celule apigmentate, prezentând o formã
epitelioidã, asemãnãtoare ca mãrime miocitelor, mai mari decât celulele
216
liniilor MCF7 ºi M4Beu. Celulele prezintã un raport nucleo-plasmatic în

favoarea citoplasmei. Volumul ºi activitatea mitocondrialã sunt mari.
Celulele liniei M4Beu sunt celule cu pigmentare (iniþial intens pigmen-
tate), au formã fuziformã sau stelatã, cu dendrite lungi ºi nucleu mai mare
decât celulele liniei precedente.
De asemenea, ca ºi în cazul celulelor liniei MCF7, un caracter MDR
pozitiv al celulelor M4Beu nu poate fi exclus.
În relaþie cu datele prezentate, se poate afirma cã fixarea monocationilor
lipofili este corelatã cu malignitatea celularã. Rezultatele noastre demon-
streazã cã 99mTc MIBI este un bun marker de malignitate in vitro. Utilizarea
sa in vivo în vizualizarea tumorilor maligne poate aduce informaþii privind
potenþialul malign tumoral (a se vedea subcapitolele IV.2.1, IV.2.2., IV.2.3).
IV.I.2. Studiul mecanismului de captare a 99mTc MIBI

pe culturi de Mycobacterium Tuberculosis
Scop ºi principiu
Studiul in vitro al captãrii unor radiofarmaceutice la nivelul Mycobacterium
Tuberculosis, pe culturi de celule, poate permite utilizarea acestor molecule
radiomarcate pentru obþinerea de imagini in vivo, scintigrafice, utile pentru
urmãrirea evolutivã, funcþionalã, a leziunilor tuberculoase. În condiþiile în
care Mycobacterium Tuberculosis capteazã semnificativ radiotrasorul se
poate stabili o relaþie între imaginea scintigraficã ºi gradul de dezvoltare
(infecþie cu bacili Koch) la nivel pulmonar.
În acest sens, a fost elaborat un protocol de lucru pentru studiul in vitro
pe culturi de Mycobacterium Tuberculosis al captãrii 99mTc MIBI comparativ
captãrii pe celule normale, miocite (cu captare demonstratã a fi intensã) ºi
fibroblaste (captare slabã).
Material ºi metodã
Captarea 99mTc MIBI a fost urmãritã pe culturi (în monostrat la confluenþã)
de celule normale (miocite ºi fibroblaste) provenite din cord de ºobolan
nou-nãscut ºi pe culturi de Mycobacterium Tuberculosis realizate pe mediu
Löwenstein-Jensen (timp de 21 de zile).
Miocitele ºi fibroblastele cardiace au fost prelevate de la ºobolani Sprague-
-Dawley, de 2-4 zile iar culturile au fost realizate conform algoritmului pre-
zentat în fig. IV.21.
Pentru, incubarea cu radiotrasor, 99mTc MIBI a fost preparat utilizând
hexakis (2-metoxi-isobutil-isonitril) Cu(I) tetrafluoroborat, aflat în formã
liofilizatã, sub forma de kit. Soluþia a fost diluatã la o concentraþie cores-
punzãtoare unei activitãþi de 1,85 kBq/ml 99mTc MIBI.
217
Celule în culturã
(monostrat la confluenþã)
incubare la 37 ºC 2 ml (vol. identic) ser fiziologic 9
moleculã marcatã 1 ml; Incubare 15, 30, 60 minute la 370C
oprirea cineticii celulare a trasorului (2x1 mL NaCl 9, 40C, rapid )
decolarea mecanicã a celulelor ºi prelevare în 2ml sol. NaCl 9
eprubete cu suspensii celulare cu radioactivitate datoratã moleculei

marcate încorporat celular în intervalul de 15, 60, 90 minute
mãsurarea radioactivitãþii
Fig. IV.21. Protocol de incubare a culturilor de celule cu Tc MIBI

99m
Celulele au fost incubate cu aceastã concentraþie de 99mTc MIBI, folosind

câte trei cutii Petri pentru fiecare tip celular. Incubarea a fost opritã prin
spãlarea rapidã a celulelor, de trei ori, cu ser fiziologic rece (la 4°C). Celulele
au fost apoi preluate în ser fiziologic pentru a mãsura radioactivitatea
captatã. S-a determinat concentraþia proteinelor prin metoda Lowry.
S-a incubat, de asemenea, mediu de culturã fãrã Mycobacterium Tuber-
culosis împreunã cu radiotrasorul, pentru a exclude posibilele influenþe de
captare nespecificã asupra datelor obþinute.
Rezultate ºi statisticã
Rezultatele experimentelor au fost exprimate în procente din totalul radio-
activitãþii pe mg proteine ºi în comparaþie cu captarea miocitarã, consideratã
100%. Prelucrarea statisticã a fost fãcutã folosind testul t student pentru
date împerecheate. Captarea diferitã a radiotrasorului la nivelul diferitelor
linii celulare este prezentatã în tabelul urmãtor:
218
Tabelul IV.4. Captarea 99mTc MIBI pe culturi de Mycobacterium tuberculosis,

miocite ºi fibroblaste
Captare relativã (cpm/µg Captare relativã

Celule Intervalul proteine, % din totalul (% în comparaþie
de incubare radioactivitãþii adunate) cu miocitele,
Media ± deviaþia considerate
standard 100%)
15 minute 0,0395 ± 0,0057, p<0,001 106,47
Mycobacterium
60 minute 0,0181 ± 0,0026, p<0,002 48,79
tuberculosis
90 minute 0,0206 ± 0,0042, p<0,005 55,52
15 minute 0,0342 ± 0,0023, p<0,001 92,18
Miocite 60 minute 0,0371 ± 0,0051, p<0,001 100
90 minute 0,0252 ± 0,0039, p<0,005 67,92
15 minute 0,0149 ± 0,0025 40,16
Fibroblaste 60 minute 0,0151 ± 0,0019 40,70
90 minute 0,0150 ± 0,0022 40.43
Reprezentarea graficã a inclus urmãtoarele modalitãþi:

a) Activitatea relativã: procente din activitatea iniþial adãugatã în fiecare
recipient/mg proteine (media ± deviaþia standard) (fig. IV.22).
b) Pentru fiecare tip celular, activitatea relativã, ca procente din activi-
tatea relativã fixatã de miocite.
0.0400
0.0350
% din radioactivitatea
totala/mg proteine
0.0300
0.0250 Mycobacteium tuberculosis
0.0200 Miocite
0.0150
Fibroblaste
0.0100
0.0050
0.0000
15 minute 60 minute 90 minute
Fig. IV.22. Fixarea 99mTc MIBI (% din radioactivitatea totalã/mg proteinã) la

nivelul culturilor de Mycobacterium tuberculosis, miocite ºi fibroblaste
Captarea 99mTc MIBI la nivelul fibroblastelor a fost foarte scãzutã la toate

cele trei intervale de incubare. Captarea 99mTc MIBI la nivelul miocitelor a
fost maximã la 60 minute. Aceste date confirmã datele existente în literatura
de specialitate, aºa cum s-a precizat ºi în subcapitolul precedent.
219
120
100
% din act. fixata de
80
miocite
60 Mycobacterium tuberculosis
Miocite
40
Fibroblaste
20
0
15 m inute 60 minute 90 minute
Fig. IV.23. Captarea 99mTc MIBI la nivelul celulelor normale

ºi Mycobacterium tuberculosis exprimatã procentual faþã de captarea la nivelul
miocitelor, consideratã 100%
La nivelul Mycobacterium tuberculosis s-a înregistrat un vârf de captare

dupã 15 minute, captarea ajungând aproape la acelaºi nivel cu a miocitelor,
consideratã 100%. Ulterior, la 90 minute, s-a constatat o captare mai micã,
65,82 din captarea de la 15 minute; aceastã valoare este mai mare decât
cea înregistratã la 60 minute, care reprezintã 45,82 din captarea de la 15
minute.
0.05
0.04
0.03
0.02 0.0395
0.01 0.0181 0.0206
0 0
0 15 minute 60 minute 90 minute
Fig. IV.24. Cinetica captãrii 99mTc MIBI la nivelul Mycobacterium tuberculosis
0.04
0.035
0.03
0.025
0.02 0.0371
0.0342
0.015
0.0252
0.01
0.005
0 0
Fig. IV.25. Cinetica captãrii Tc MIBI la nivelul miocitelor

99m
220
0.016
0.014
0.012
0.01
0.008 0.0149 0.0151 0.015
0.006
0.004
0.002
0 0

Tc MIBI la nivelul fibroblastelor
Cinetica captãrii 99mTc MIBI la nivelul culturilor de Mycobacterium tuber-

culosis, miocite ºi fibroblaste este redatã în fig. IV.24 IV.26.
Aceste rezultate ar putea avea valoare pentru studiul intervalelor optime
de timp în realizarea scintigrafiei cu 99mTc MIBI la pacienþii cu tuberculozã
pulmonarã ºi în interpretarea diferenþelor obþinute în gradele de pozitivitate
ale imaginilor scintigrafice, achiziþionate la intervale diferite de timp.
Discuþii
Explicarea rezultatelor obþinute presupune:
înþelegerea structurii ºi a mecanismului de captare a moleculei de
radiofarmaceutic pe tipuri celulare deja studiate;
corelarea acestor date cu informaþii privind caracteristicile peretelui
Mycobacterium Tuberculosis.
Mecanismul de captare celularã a 99m

Tc MIBI
la nivelul leziunii tuberculoase
Printre moleculele vectoare de techneþiu utilizate în scintigrafia clinicã,
clasa complexelor hexakis (alkil isonitril) include compuºi organometalici ai
99m
Tc, cationi monovalenþi cu caracter lipofil variabil, în funcþie de natura
radicalilor alkil intramoleculari, aºa cum s-a explicat deja anterior. Acumu-
larea 99mTc MIBI la nivelul leziunilor tuberculoase se va realiza la nivel
celular, în mãsura în care factorii de dependenþã ai acumulãrii moleculei
lipofile vor fi respectaþi ºi anume:
Caracteristicile moleculare (gradul de lipofilie, poziþia sarcinii electrice
globale, aranjarea atomilor în moleculã ºi tipul de legãturi care condi-
þioneazã forma moleculei).
Caracteristicile celulare (potenþialele membranare plasmatice ºi mito-
condriale, care reprezintã factorul cel mai important; raportul mitocon-
drial volum/suprafaþã: dacã volumul este mare, captarea poate fi, de
asemenea, mare, dacã suprafaþa este micã, retenþia este prelungitã;
221
diferenþele de permeabilitate ale membranei plasmatice, forma celularã).

Diferiþi inhibitori specifici ai transportului cationic transmembranar nu
par a influenþa semnificativ acumularea intracelularã a 99mTc MIBI.
Efluxul 99mTc MIBI va fi fi mediat tot de glicoproteina MDR-1.
Pentru explicarea captãrii 99mTc MIBI la nivelul Mycobacterium Tubercu-
losis este necesarã înþelegerea caracteristicilor celulare care pot participa
la captarea radiofarmaceuticului.
Caracteristicile peretelui Mycobacterium Tuberculosis

Explicaþia captãrii 99mTc MIBI pe Mycobacterium Tuberculosis depinde de
urmãtoarele caracteristici bacteriene:
Lipofilia peretelui bacterian. În general, structura biochimicã a tuturor
micobacteriilor se caracterizeazã printr-un mare conþinut de lipide
20-45% din greutatea uscatã, iar în particular Mycobacterium Tuber-
culosis conþine 60% lipide. Conþinutul în lipide este direct proporþional
cu gradul de patogenitate (308).
În general, peretele celular al Mycobacterium tuberculosis este similar
cu al altor micobacterii, cu grosime de 20 nm (la microscopul electronic).
Este alcãtuit dintr-un strat intern electronodens ºi unul extern electrono-
transparent. Micobacteriile sunt legate structural de bacteriile Gram-pozitive
deoarece nu conþin o membranã care sã acopere stratul extern al peretelui
celular. Structura peretelui celular al Mycobacterium tuberculosis conþine
un schelet primar: peptidoglican, polimer de N-acetilglucozamina ºi acid
N-acetilmuramic.
Proteinã Lipoarabino-
manan
Micolaþi
covalent legaþi
cu arabino-
galactan
Arabinogalactan
legat cu
peptidoglican
Membranã
citoplas-
maticã
Proteine intramembranare
Fig. IV.27. Structura peretelui micobacterian

222
Componentele esenþiale ale peretelui micobacterian sunt reprezentate

de: fosfolipide (cardiolipina, fosfatidil-etanolamina, fosfatidilinositolul); acizi
micolici (peste 50% din cantitatea de lipide), constituenþi acido-rezistenþi
(acizi graºi cu lanþuri lungi, ramificate, cu greutate molecularã mare, care
apar sub forma unei reþele insolubile ce înconjoarã bacteria, reþea la care
participã ºi alþi compuºi macromoleculari nelipidici); glicolipide (factorul
cord, dimicolatul de trehalozã), sunt în raport direct proporþional cu gradul
de virulenþã; micozidele sunt glicolipide ºi peptidoglicolipide, unele având
rol de receptor. Peptidoglicolipidele sunt reprezentate de ceara D. Concen-
traþia sa este mai ridicatã (6-8% din greutatea uscatã) la tulpinile virulente
faþã de 2% la cele avirulente.
Proteinele au diferite greutãþi moleculare, mobilitãþi electroforetice, anti-
genicitãþi, activitãþi specifice.Componentele polizaharidice au o structurã
complexã, care se amplificã prin legarea lor cu lipidele ºi proteinele mico-
bacteriene.
50%
Fig. IV.28. Lipidele din peretele Mycobacterium Tuberculosis
În afarã de aceste componente, Mycobacterium tuberculosis este capabil

sã sintetizeze o varietate de alþi compuºi asociaþi cu peretele extern celular.
Aceºtia includ sulfatide, care ar putea fi implicate în virulenþa Mycobac-
terium tuberculosis, deoarece ele cauzeazã imposibilitatea fuziunii fago-
zomului cu lizozomul în macrofagele infectate. Mycobacterium tuberculosis
conþine, de asemenea, substanþe care cresc impermeabilitatea peretelui
celular micobacterian, cum ar fi triacilgliceroli ºi dimicoceronate. Din cauza
grosimii peretelui ºi a conþinutului crescut în lipide, acesta este în general
223
impermeabil pentru moleculele hidrofile. Totuºi, proteinele prezente în pe-

rete funcþioneazã ca porþi de intrare ce lasã, probabil, unele molecule
hidrofile sã treacã.
Cu privire la diferenþa de potenþial dintre cele douã feþe ale peretelui
celular nu existã date exacte în literatura de specialitate. Absenþa mitocon-
driilor face ca toþi parametrii dependenþi de acestea, cum ar fi potenþialele
mitocondriale, raportul mitocondrial volum/suprafaþã sã nu intervinã în
captarea radiotrasorului care traverseazã peretele celular ºi se acumuleazã
intracitoplasmatic. În experimentele efectuate volumul celular nu influen-
þeazã rezultatele deoarece acestea sunt prezentate raportat la cantitatea
de proteine.
Se poate spune, în concluzie, cã prin structura sa bogatã în lipide,
peretele micobacteriei poate favoriza captarea 99mTc MIBI, care este o
moleculã lipofilã.
Aceste date obþinute in vitro sunt utile pentru utilizarea 99mTc MIBI în eva-
luarea funcþionalã a leziunilor tuberculoase la pacienþi cu TBC pulmonarã.
Acest studiu face parte dintr-un proiect care a studiat captarea 99mTc
MIBI in vitro ºi in vivo la pacienþii cu tuberculozã pulmonarã, finanþat de
International Atomic Energy Agency - Viena.
IV.2. Studiul in vivo
IV.2.1. Scintigrafia cu 99m

Tc MIBI SPECT în glioame
Ipoteza utilitãþii 99mTc MIBI este susþinutã de rezultatele obþinute in vitro pe

culturi de celule.
Scop ºi principiu
Scopul studiului este de a aprecia utilitatea 99mTc MIBI in vivo, ca marker
scintigrafic de evaluare a malignitãþii tumorale, în cazul glioamelor.
Finalitatea acestui studiu constã în depistarea si localizarea zonelor cu
înalt grad de diferentiere, ºi deci cu malignitate crescutã, pentru eventuala
realizare ulterioarã de biopsii stereotaxice, cu alegerea þintitã a zonelor de
biopsiere, prin detectie scintigraficã. Spre deosebire de biopsiile ghidate
prin utilizarea de imagini RMN, scintigrafia permite orientarea spre regiunea
tumoralã de maximã malignitate, ºi, deci, ºansa unui tratament ulterior mai
adecvat.
224
Lot de studiu
Criterii de includere:
Lotul de studiu a fost constituit din pacienþi ai serviciilor de Radioterapie ºi
Neurochirurgie (Spitalul Henri Mondor, Créteil, Franþa), selecþionaþi dupã
urmãtoarele criterii:
adulþi de ambele sexe
pacienþi prezentând formatiuni tumorale intracraniene, diagnosticate
prin examen RMN, sau/ºi CT, sau/ºi histologic ca fiind glioame, ºi
anume:
detecþie primarã, anterior unui tratament chirurgical, chimioterapeutic
sau radioterapeutic;
în caz de suspiciune de recidivã tumoralã dupã tratamentul unei
tumori primare;
într-un singur caz criteriile mai sus precizate nu au fost respectate:
pacientul a fost investigat pentru o metastazã cerebralã a unui neo-
plasm mamar, înainte ºi dupã radioterapie, fiind deja într-un protocol
de studiu al neoplasmului mamar cu aceeaºi moleculã marcatã.
Criterii de excludere: Femei gravide.
Protocol de investigare a glioamelor prin tomoscintigrafie

cu 99mTc MIBI
Examenul scintigrafic (SPECT cu 99mTc MIBI) a fost efectuat:
în cadrul diagnosticului primar, anterior exerezei chirurgicale, în scopul
obþinerii unui examen de referinþã;
dupã exereza chirurgicalã, la 2-3 luni, pentru depistarea unei even-
tuale recidive tumorale.
Pentru toti pacienþii au fost efectuate, de asemenea, urmãtoarele explo-
rãri: computer tomografie cu raze X (CT); computer tomografie prin RMN
(RMN); +/- examen radiologic; examen histologic.
Pentru 2 pacienþi s-a efectuat o a doua scintigramã la 4 sãptãmâni, dupã

chimioterapie, în cadrul unui bilanþ de evaluare terapeuticã.
S-au realizat în total 14 examene SPECT cerebrale cu 99mTc MIBI pentru
un numãr de 12 pacienþi:
cu tumori cerebrale diagnosticate histologic ca fiind glioame: glioame
de grad I ºi II (3 cazuri); astrocitoame anaplazice (III) - 1 caz; glioblas-
toame multiforme (IV) - 7 cazuri.
cu alte tipuri de tumori cerebrale: metastazã cerebralã - 1 caz.
Din acest lot de studiu, 6 cazuri au fost investigate pentru o suspiciune de
recidivã tumoralã dupã tratamentul chirurgical ºi/sau radioterapie; alte 6 cazuri
au fost explorate pentru bilanþul iniþial al tumorii, înaintea oricãrui tratament.
225
Cazul numãrul 3 a fost diagnosticat în noiembrie 1994, prin biopsie

operatorie: astrocitom anaplazic (III) în transformare malignã; 10 zile dupã
exereza chirurgicalã a fost realizatã o scintigrafie cerebralã cu 99mTc MIBI ºi
OctreoscanR, într-un alt serviciu de Medicinã Nuclearã. O a doua scinti-
gramã cerebralã a fost realizatã imediat la sfârºitul chimio- ºi radioterapiei
în serviciul de la Créteil. Douã alte examene scintigrafice cerebrale au fost
realizate la un interval de 3 luni (pacientul suferise un traumatism cranian
cu 10 zile anterior examinãrii) ºi respectiv 4,5 luni dupã terminarea radio-
terapiei. Toate scintigramele au fost realizate în scopul depistãrii unei
posibile recidive tumorale.
Cazul numãrul 12 este o pacientã la care a fost diagnosticat, într-un alt
serviciu de Medicinã Nuclearã, un neoplasm mamar cu metastaze secun-
dare ganglionare (axilare), osoase diseminate (vizibile doar pe scintigrafia
cu 99mTc MDP) ºi o metastazã cerebralã. La sfârºitul radioterapiei, paralel
examenului scintigrafic corp întreg efectuat în cadrul unui protocol de
investigare scintigraficã a cancerului mamar prin 99mTc MIBI, a fost realizatã
ºi o tomoscintigrafie cerebralã cu aceeaºi moleculã marcatã.
Pe ansamblu de cazuri examinate:
11 cazuri au fost utilizate pentru aprecierea corelaþiei dintre gradul de
fixare a 99mTc MIBI ºi gradul histologic al gliomului;
6 cazuri pentru aprecierea recidivei tumorale;
6 cazuri pentru aprecierea eficienþei acestui examen în contextul
bilanþului diagnostic iniþial.
Vârstã; sex
Toti pacienþii sunt adulþi. Vârsta medie este de 49 ani (cu variaþii între 19 ºi
70 ani).
Raportul între cele douã sexe este: sex feminin/sex masculin = 4/8
pentru toate cazurile ºi 4/7 pentru glioame.
Histologie
Distribuþia între diferitele grade histologice ale glioamelor investigate, stabi-
lite prin biopsie stereotaxicã sau operatorie, este urmãtoarea:
Glioame cu grad mic de diferenþiere (gradele I ºi II) - 3 cazuri, dintre care:
gradul I = 2 cazuri
gradul II = 1 caz.
Glioame cu grad înalt de diferenþiere (gradele III,IV) - 8 cazuri, dintre care:
astrocitoame anaplazice (gradul III) - 1 caz
glioblastoame multiforme (gradul IV) - 7 cazuri.
Confirmate prin stereotaxie = 4 cazuri
Confirmate dupã tratament operator al tumorii = 7 cazuri.
226
Protocol scintigrafic
Dupã injectarea i.v. a produsului, pacientul este aºezat pe patul-anexã al
gamma-camerei, cu capul pe un suport special conceput pentru tomoscin-
tigrafia cerebralã, pentru menþinerea capului în exteriorul patului. Acest
sistem permite rotirea colimatoarelor foarte aproape de capul pacientului,
distanþã la care rezoluþia este în limite bune; de asemenea, este centrat în
câmpul de detecþie a celor douã colimatoare.
Examenul începe la 15 minute dupã injectarea dozei de 99mTc MIBI.
Pentru toate examenele scintigrafice au fost realizate achiziþii tomo-
grafice (SPECT - Single Photon Emission Computer Tomography) cu urmã-
torii parametri:
matrice 64 x 64
imagini de 30 secunde, cu un pas de 6° pe o rotaþie completã (360°)
achiziþie în mod BYTE.
Alegerea modalitãþii de realizare a scintigrafiei a þinut cont de datele
deja existente în literaturã. Specificitatea tomoscintigrafiilor cerebrale cu
99m
Tc MIBI este mult mai mare (100%) faþã de scintigrafiile planare cu 99mTc
MIBI (80%) -(142); achiziþia de imagini este realizatã dupã primele minute,
pentru a evita influenþa fixãrii prin mecanism specific, de cãtre fixarea
variabilã determinatã de fluxul sanguin regional.
Timpul de achiziþie a fost, în total, de 30 minute pentru fiecare pacient.
Metode de procesare a imaginilor

Imaginile scintigrafice au fost analizate independent, prima datã imediat
dupã realizarea fiecãrei scintigrame, ºi o a doua oarã la sfârºitul proto-
colului, 6 luni dupã explorarea primului pacient (toatã seria de imagini a fost
reluatã). În caz de discordanþã de interpretare, imaginile au fost reanalizate.
Orice fixare cerebralã a 99mTc MIBI, cu excepþia situsurilor de fixare
fiziologicã a trasorului, a fost consideratã ca fiind patologicã.
Dupã lectura imaginilor scintigrafice fãrã cunoaºterea altor rezultate
imagistice a urmat o a doua etapã, de examinare a scintigramelor compa-
rativ imaginilor CT ºi RMN, ºi cu rezultatul privind histologia tumorii.
Fixarea a fost clasificatã, calitativ, în:
+++ = intens pozitivã
++ = moderat pozitivã
+ = slab pozitivã
- = negativã
Procesarea imaginilor; cuantificarea

Procesarea imaginilor a fost realizatã cu ajutorul unui computer X Pert - PC
având ca sistem de operare IBM OS/2 2.1., cu urmãtoarele caracteristici:
227
procesor Intel i486, 32 bits, cu o memorie internã de 32 MBytes;

ecran: matrice de 1280 x 1024;
stocarea informaþiei: pe disc dur de 1,29 GB (cu posibilitatea de a
utiliza ºi alte programe XPert, de exemplu pentru datele pacienþilor).
Au fost reconstruite secþiuni cerebrale transversale, coronale ºi sagitale;
s-a utilizat un filtru Butterworth, un coeficient de atenuare tisularã de 0,12.
Reconstrucþia imaginilor s-a realizat în douã etape:
a) secþiuni cu grosime de un pixel;
b) secþiuni cu grosimea corespunzând dimensiunilor maxime ale hiper-
fixãrii tumorale (diametrul maxim tumoral).
Pentru aprecierea cantitativã a fixãrii de 99mTc MIBI, au fost desenate
regiuni de interes (ROI) circulare, reprezentând:
conturul maxim al situsului de fixare patologic, ROI T ; astfel, numãrul
de impulsuri pe aceastã regiune reprezintã totalitatea activitãþii fixate
pe ansamblul tumorii;
o regiune de interes de zgomot de fond cerebral, ROI0, - aleasã în
regiunile normale, de aceeaºi parte cu tumora;
o altã regiune de interes, la nivelul plexului coroid, ROIplx.
Analiza cantitativã a fixãrii tumorale a moleculei marcate a fost realizatã
pentru un numãr de 14 scintigrame, în mai multe maniere:
1) un index Imibio, calculat ca fiind raportul între fixarea tumorã/ zgomot
de fond (raportul numãrului de impulsuri pentru fiexare pixel între
regiunea tumoralã ROIT ºi regiunea de zgomot de fond ROI0), pentru
secþiunile reconstruite cu dimensiuni de ordinul de mãrime a tumorii;
2) un alt index Imibiplx, calculat ca fiind raportul între fixarea tumoralã ºi
fixarea la nivelul plexului coroid (raportul numãrului de impulsuri per
pixel între regiunea tumoralã ROI T ºi regiunea ROIplx), pe secþiuni cu
grosimea un pixel;
3) o histogramã de eterogenitate a tumorii, realizatã ca fiind distribuþia
impulsuri per pixel, pe o linie delimitatã manual.
Rezultate
Clasificarea rezultatelor
Fixarea patologicã a 99mTc MIBI a fost clasificatã în 4 categorii:
Adevãrat pozitiv (AP) = fixare moderatã sau intensã a 99mTc MIBI (res-
pectiv ++ sau +++) la nivelul situsului tumoral pentru o tumorã cu diagnostic
histologic de gliom de grad înalt, diagnostic primar, sau pentru o recidivã
tumoralã.
Fals pozitiv (FP) = fixare patologicã a moleculei marcate într-o regiune
nontumoralã sau necroticã, sau suprapunerea cu structuri normal fixatoare
(cum sunt plexurile coroide), pentru un gliom de grad redus.
Fals negativ (FN) = lipsa fixãrii pentru o tumorã diagnosticatã histologic
ca fiind gliom de grad înalt, sau recidivã.
228
Adevãrat negativ (AN) = lipsa fixãrii pentru glioame de grad redus sau
nonrecidivante.
Rezultatele sunt prezentate în tabelele IV.5 ºi IV.6.
Tabel IV.5. Pacienþi examinaþi pentru diagnosticul primar
Pacient REZULTAT Imagine Histologie Indica- Imibi0 Imibiplx Concor

nr. eterogenã (grad) þie -danþã
1 AP +++ da MARE Dg.I 36,03 1,39 da
2 AP + da MARE Dg.I 31,02 0,90 da
4 AP +++ da MARE Dg.I 24,04 1,25 da
5 AP ++ da MARE Dg.I 10,4 1,12 da
8 AP ++ da MARE Dg.I 9,73 1,14 da
11 AN - - MIC Dg.I - (0) - (0) da
Tabel IV.6. Pacienþi examinaþi pentru depistarea unei recidive tumorale
Pacient REZULTAT Imagine Histologie Indi- Imibi0 Imibi plx Concor

nr. eterogenã caþie -danþã
3' AP +++ nu recidivã R? 28,04 1,09 da
3'' AP +++ da recidivã R? 18,6 1,02 da
5 AP ++ da recidivã R? 12,91 0,82 da
6 FP + nu necrozã R? 11,4 0,99 nu
9 AP + da recidivã R? 4,82 0,21 da
3 AP + da recidivã R? 3,9 0,15 da
10 AN - - non R? - (0) - (0) da
recidivã
(N.B.: Dg.I = scintigrafie în scop de diagnostic primar; R? = scintigrafie pentru depistarea
unei recidive tumorale)
Valorile indicelui Imibi0 sunt reprezentate în fig. IV.29. Pentru glioamele

demonstrate histologic ca fiind cu grad mic, Imibi0 a fost practic zero (0), cu
excepþia unui singur caz. În glioamele considerate a fi cu grad histologic
înalt, Imibi0 variazã între 4,82 ºi 36,04.
Pentru valorile indicelui Imibiplx (fig.IV.30), aceleaºi evaluãri au fost rea-
lizate: valorile sunt practic la zero pentru glioamele cu grad mic, iar pentru
glioamele cu grad înalt ele sunt cuprinse între 0,21 ºi 1,39, cu o medie de
0,81.
Singurul caz în care valoarea Imibiplx este foarte apropiatã de 1 (0,99)
este totodatã ºi singurul caz fals pozitiv (pacientul nr. 6): imaginea tumoralã
se proiecteazã în zona de fixare normalã a plexului coroid. Restul valorilor
variazã între 0,21 ºi 1,39 pentru glioblastoame.
229
Fig.IV.29. Distribuþia indicilor Imibi0
Fig.IV.30. Distribuþia indicilor Imibiplx
(N.B. Imibi0, respectiv Imibiplx reprezintã raportul dintre numãrul de impulsuri/pixel în

regiunea tumoralã ºi nr. de impulsuri/pixel într-o regiune cerebralã normalã, respectiv în
regiunea plexului coroid).
230
Fig.IV.31. Ponderea imaginilor SPECT cu fixare eterogenã a radiotrasorului ºi

concordanþa cu diagnosticul histologic tumoral
Examenele SPECT au pus în evidenþã o imagine de fixare a radiotra-

sorului la nivel tumoral în toate cazurile care au fost diagnosticate ca
fiind glioame de grad înalt ºi au fost negative pentru glioamele de grad
redus. Deci a existat concordanþã cu diagnosticul histologic pentru toate
cazurile cu excepþia unui singur caz, în care imaginea tumoralã se proiecta
în zona de fixare normalã a plexului coroid. Astfel de localizãri (regiunile
paraventriculare profunde) sunt, deci, mai greu explorabile prin aceastã
metodã.
Majoritatea tumorilor au fixat radiotrasorul de o manierã eterogenã. Acest
fapt este în relaþie cu malignitatea diferitã la nivelul populaþiilor celulare
intratumorale, specificã tumorilor maligne. Din acest motiv în interpretarea
imaginilor scintigrafice eterogenitatea de fixare a radiotrasorului reprezintã
un factor de o importanþã particularã în directã relaþie cu malignitatea
celulelor . Existã deci, posibilitatea realizãrii unui pattern histologic al
tumorii fixatoare.
231
Fig. IV.32. Fixare eterogenã a 99mTc MIBI, cu localizare temporalã. Imaginea este
în cocardã cu hiperfixare perifericã tumoralã (M), care corespunde celulelor
neoplazice viabile ºi hipofixare centralã (N) corespunzând zonei de necrozã.
Plx.c. = fixarea normalã a radiotrasorului la nivelul plexurilor coroide. P. = fixarea
normalã a moleculei marcate la nivelul þesuturilor periferice cerebrale. Dg.
Glioblastom grad IV.
Fig. 80. Dg.: gliom recidivat

(pacient 9). Fixare patolo-
gicã la nivel parietal drept,
eterogenã, cu zonã centralã
afixatoare (probabil necroticã)
extinsã. Existã doar o lamã
de þesut tumoral, vizibilã dupã
filtrarea ºi alegerea unei scale
de culori adecvate. Imibio=
4,8; Imibiplx= 0,2
232
Fig. 81. Dg.: glioblastom grd. IV

(pacient 7). Se observã fixarea
normalã a plexurilor coroide ºi peri-
fericã, ºi un focar de fixare pato-
logicã, în cocardã, situat temporal
stg.; zona centralã ºi superioarã
afixatoare (necrozã?), periferic -
fixare eterogenã care corespunde
þesutului tumoral, celulele având
diferite grade de malignitate.
Imibio=10,4; Imibiplx= 1,1
Fig. 83. Dg.: glioblastom mul-

tiform (IV) (pacient 1). Fixare
patologicã la nivelul hemisferei
cerebrale stângi, deosebit de in-
tensã ºi eterogenã, dar fãrã zone
afixatoare (necrotice) vizibile.
Imibio=36,08; Imibiplx=1,39.
233
Fig. 90. Dg. Glioblastom grd. IV

- tratat chimioterapic + ra-
dioterapie, pacient 3. Suspici-
une de recidivã. Traumatism cu
10 zile anterior scintigramei.
Secþiune coronalã, cu histogramã
de eterogenitate ataºatã. Se ob-
servã, la nivel tumoral, un singur
pic de fixare - formaþiune pato-
logicã cu fixare omogenã, posibil
prin ruptura BHE ºi hemoragie in-
tratumoralã.
Fig. 91. Dg.: glioblastom

multiform (IV) - pacient 4. Sec-
þiune coronalã. Fixare eterogenã
cu periferie slab fixatoare ºi
hiperfixare intensã central. Imibi0
= 24,04.
Comentarii privind rezultatele obþinute

Pentru a încerca o explicaþie a relaþiei între fixarea tumoralã ºi gradul de
malignitate celularã este necesarã precizarea unor date privind glioamele.
În marea lor majoritate, glioamele sunt neoplazii astrogliale ce pot fi
clasificate în douã categorii:
1) astrocitoame cu grad redus de malignitate,
2) glioame maligne cu grad înalt.
234
Cele douã categorii au caracteristici net distincte în ceea ce priveºte

potenþialul lor malign, patternul distribuþiei histologice (procentul de celule
în diferite faze ale ciclului celular ºi numãrul de mitoze, morfologia ºi
activitatea organitelor celulare, prezenþã necrozei), organizarea vascularã
ºi viteza de creºtere tumoralã (166).
1) Astrocitoamele de grad redus (grad I ºi II) reprezintã 25 - 30% din toate
glioamele, cu un vârf de frecvenþã în a 3-a decadã de viaþã.
Creºterea tumoralã: sunt leziuni cu progresie lentã, care pot exista mult
timp fãrã sã asocieze o simptomatologie evidentã, ºi deci, fãrã sã poatã fi
diagnosticate. Dupã o evoluþie de ani, poate apare o agravare rapidã a
simptomatologiei, datoritã unei degenerãri maligne intratumorale, spre
histologia gliomului de grad înalt.
Macroscopie: tumora se prezintã sub forma unei infiltrãri difuze tumorale
a þesutului cerebral, sau sub forma unei leziuni bine delilmitate; frecvent,
pot apare cavitãþi pseudokistice intratumorale.
Vascularizaþie: este redusã, ca de altfel ºi procesul de neovascularizaþie
intratumoralã.
2) Glioamele de grad înalt (incidenþã anualã 3/100 000) includ astroci-
toamele anaplazice (grad III) ºi glioblastoamele multiforme (grad IV).
Printre acestea, glioblastoamele multiforme, care reprezintã aproximativ
20% din tumorile primare cerebrale, prezintã evoluþia ºi prognosticul cel
mai grav. Frecvenþa lor este de 55% din toate glioamele ºi de pânã la 90%
pentru glioamele hemisferice cerebrale ale adultului (166).
Vârful de incidenþã aparþine vârstei adulte (45-56 ani), dar nici un interval
de vârstã nu este exclus. Frecvenþa pe sexe este dublã la sexul feminin faþã
de cel masculin.
Creºtere: tumorile manifestã o creºtere rapidã, cu o invazivitate ºi o
vascularizaþie ridicatã; semnele clinice pot avea un debut brutal ºi agravare
rapidã (în câteva luni).
Macroscopie: constituþie eterogenã, cu alternanþã frecventã a zonelor
necrotice ºi celulare maligne, cu malignitate diferitã, ºi existenþa de hemo-
ragii recente sau vechi intratumorale.
Vascularizaþie: este dominatã de procesul de neovascularizaþie tumoralã,
abundent ºi eterogen ca distribuþie, în funcþie de constituþia fiecãrei regiuni
tumorale.
Având în vedere aceste precizãri imaginile obþinute scintigrafic pot fi
interpretate dupã cum urmeazã.
În marea majoritate a cazurilor, fixarea tumoralã a 99mTc MIBI a fost ete-
rogenã; acest fapt este în acord cu datele privind eterogenitatea populaþiilor
celulare intratumorale, caracteristicã tumorilor maligne; astfel de populaþii
celulare vor avea ºi un potenþial malign diferit (16,19). Din acest motiv, în inter-
235
pretarea imaginilor scintigrafice, eterogenitatea de fixare a radiotrasorului

reprezintã un factor de o importanþã particularã, în relaþie cu malignitatea
celularã. Se pot descrie mai multe tipuri de imagini:
1) Fixarea tumoralã este omogenã. Este cazul pacienþilor 6 ºi 3'; indicele
Imibi0 este ridicat. Histograma de eterogenitate va prezenta un singur
vârf corespondent.
O astfel de fixare poate fi explicatã în diferite moduri:
poate fi cazul unei tumori constituite din celule care au, toate, carac-
teristici morfofuncþionale foarte apropriate (în particular potenþiale
membranare ºi numãr de mitocondrii) ºi, în final, potenþiale maligne
apropriate, corespunzând unei omogenitãþi de grad histologic.
Este rar cazul glioamelor, care, prin evoluþia lor rapidã, sunt mai
curând predispuse sã devinã un amalgam de celule cu malignitãþi
diferite, de zone de necrozã ºi/sau hemoragie.
o barierã hemato-encefalicã net deterioratã ºi/sau o hemoragie localã
recentã pot fi deasemeni implicate. În acest caz, imaginea este reali-
zatã mai curând printr-o acumulare intralezionalã a radiotrasorului ºi
nu (sau nu în special) printr-o fixare specificã. Acesta poate fi cazul
pacientului 3', pentru care traumatismul cranian recent, colecþia peri-
fericã concomitent vizibilã ºi starea clinicã fãrã o deteriorare evidentã
în comparaþie cu ultimul examen scintigrafic realizat (cazul 3 - fixare
foarte redusã) pot pune problema unui astfel de diagnostic diferenþial.
O nouã scintigramã a fost efectuatã dupã 45 de zile. Aceasta a arãtat
o scãdere a indicelui Imibi0 (cazul nr. 3") în acelaºi timp cu o eteroge-
nitatea a fixãrii tumorale, ale cãrei dimensiuni maxime au crescut. Se
poate presupune prezenþa unei recidive tumorale, asociatã cu o he-
moragie intratumoralã survenitã prin traumatism cranian.
o a treia situaþie poate fi cazul unei formaþiuni afixatoare, dar a cãrei
imagine se proiecteazã într-o zonã în care existã formaþiuni normale
fixatoare, cum ar fi plexurile coroide (cazul pacientului nr. 6). În acest
caz indicele Imibiplx este aproximativ unitar, histograma de eteroge-
nitate prezintã un singur pic de intensitate comparabilã plexului coroid;
aceste argumente pot orienta concluzia diagnosticã (fals pozitiv, FP).
2) Cel mai frecvent tumora fixeazã radiotrasorul de manierã eterogenã, ca
urmare a consituþiei sale mixte (celule cu diferite potenþiale maligne, sau
celule necrozate, hemoragie, neovascularizaþie intratumoralã). Zonele
de hiperfixare pot coexista cu zone hipofixante sau afixatoare. Indicele
Imibi0 poate avea valori joase (cazul pacientului nr. 9). Într-un astfel de
caz, o stadializare histologicã, în funcþie de zonele cele mai maligne ale
tumorii este deosebit de importantã. Dacã zonele hiperfixatoare sunt
foarte extinse, bineînþeles indicele Imibi0 poate avea valori foarte mari
(cazul pacienþilor nr. 1, 2 ºi 4).
236
Din aceste motive, este preferabil sã calculãm indicele Imibi0, pe an-

samblul tumorii (secþiuni reconstruite având dimensiunile maximale ale
hiperfixãrii tumorale), considerând în acelaºi timp ºi eterogenitatea imaginii.
Se poate observa cã existã o variaþie mai importantã a valorilor indicelui
Imibi0 pentru glioamele examinate în cadrul diagnosticului primar, compa-
rativ pacienþilor care au fost investigaþi pentru diagnosticul unei eventuale
recidive (dispersie redusã a valorilor pentru cazurile nr. 3, 5, 9). O explicaþie
ar putea fi imaginea în cocardã regãsitã în mod frecvent (necrozã centralã
fãrã fixarea moleculei, înconjuratã de þesut tumoral recidivant, fixant). Mai
mult, este posibilã existenþa unei malignitãþi apropriate pentru celulele care
constituie þesutul tumoral recidivant, în relaþie cu selecþia de celule rezis-
tente la radio- ºi/sau chimioterapie. A fost demonstratã in vitro selecþia unor
astfel de suºe celulare, pornind de la o populaþie eterogenã de celule
gliomatoase (78).
Diagnosticul recidivelor
Intervalul dupã care apar recidivele glioamelor de grad înalt variazã între 6
luni ºi 2 ani, în funcþie de tipul histologic ºi de calitatea tratamentului propus
iniþial. Ele sunt diagnosticate fie în faþa unei reapariþii sau agravãri ale
semnelor neurologice, fie ca urmare a imagisticii realizate secvenþial, la
intervale de timp definite, dupã tratamentul iniþial. O subapreciere a evolu-
tivitãþii tumorale poate avea deci consecinþe importante, în termen de
prognostic ºi supravieþuire (270,271,278).
Comparaþie cu RMN
Regiunile fãrã contrast crescut pe imaginile RMN au fost negative în cazul
tomoscintigrafiei cu 99mTc MIBI.
Pentru leziunile cu contrast crescut pe imaginile RMN, scintigrama poate
pune în evidenþã o eterogenitate de fixare, ca urmare a unei fixãri a 99mTc
MIBI pe zonele cu grad înalt de malignitate ºi a absenþei fixãrii în regiunile
necrotice sau cu malignitate redusã.
Valorile indicilor calculaþi în studiul de faþã sunt comparabile celor regã-
site de literaturã, în ceea ce priveºte limita inferioarã consideratã pentru
glioamele cu grad înalt de malignitate (181,291). Celelalte valori sunt în
relaþie cu modalitatea de calcul a indicilor fixãrii tumorale a 99mTc MIBI,
diferitã în raport cu alte studii.
Ipoteze de explicare ale fixãrii tumorale a Tc MIBI

99m
În încercarea de a explica fixarea in vivo a 99mTc MIBI la nivelul glioamelor, în

funcþie de gradul lor histologic, trebuie considerate douã tipuri de argumente:
a) patternul celular tumoral;
b) relaþia tumorii cu bariera hemato-encefalicã.
237
CELULE NEOPLAZICE
G M Gi S
celule proliferative
celule viabile neproliferative
CELULEcelule necrozate
NON-NEOPLAZICE
fibroblaste, þesut de granulaþie
þesut cicatriceal
Legendã:
99m
celule fixatoare de Tc MIBI
99m
celule fixatoare de Tc MIBI + timidinã
99m
celule fãrã fixare de Tc MIBI
Fig. IV.33. Fixarea 99mTc MIBI la nivelul þesutului tumoral neoplazic

ºi non-neoplazic
a) mai întâi eterogenitatea celularã: tumora este constituitã dintr-un an-

samblu de celule neoplazice ºi non-neoplazice (fig.IV.33). Dintre acestea
nu toate fixeazã 99mTc MIBI:
celulele neoplazice viabile, proliferative ºi neproliferative, fixeazã 99mTc
MIBI prin mecanisme specifice; celulele neoplazice necrozate nu
fixeazã 99mTc MIBI;
la nivelul celulelor non-neoplazice, 99mTc MIBI poate fi fixat, la un nivel
redus (în special la nivelul fibroblastelor).
Deci, în ansamblul celulelor intratumorale, fixarea 99mTc MIBI depinde în
primul rând de caracteristicile celulelor maligne.
238
b) in vivo, existã ºi un alt element care poate modifica fixarea unor marcheri
tumorali la nivelul tumorilor intracerebrale: bariera hematoencefalicã
(BHE). Pentru ca molecula sã se fixeze la nivelul celulelor tumorale prin
mecanisme specifice, ea trebuie sã strãbatã mai întâi aceastã barierã;
datã fiind complexitatea BHE (fig.IV.33), deºi este o moleculã lipofilã,
99m
Tc MIBI nu o poate traversa, decât dacã bariera este alteratã, pre-
zentând o discontinuitate sau o modificare a compoziþiei sale. Imaginile
scintigrafice normale de fixare a 99mTc MIBI exclud þesutul cerebral nor-
mal, unde bariera este integrã. Acest fapt este probabil în relaþie cu
prezenþa sarcinii electrice delocalizate ºi a caracteristicilor moleculare
ale 99mTc MIBI.
spaþiul extracelular
joncþiuni
permeabile
extremitatea
astrocitului
membrana bazalã
celule epiteliale
(capilare cerebrale)
joncþiuni
impermeabile
S transportul unei
molecule prin BHE
Fig. IV.33. Elementele constitutive ale BHE ºi schema transportului

unei molecule prin BHE (dupã Rusu V., 240)
Date din literaturã sugereazã cã, în cazul unor tumori maligne, modifi-
cãrile BHE sunt în relaþie cu gradul de malignitate; tumorile primare cu
malignitate înaltã ca dealtfel ºi metastazele par a se asocia cu bariere
hemato-encefalice complet dezorganizate (16,19,46).
Dintre principalele elemente constitutive ale BHE, dezorganizarea mem-
branei bazale este probabil evenimentul cel mai important. Procesul de
neovascularizaþie intratumoralã, caracteristic tumorilor cu malignitate înaltã
ºi în relaþie cu etapa evolutivã a acesteia, poate fi deasemeni implicat în
dezorganizarea BHE. În acest caz, celulele endoteliale ale capilarelor non-
-neuronale, nou formate, permit fenomene de transport diferite în compa-
raþie cu fenomenele de transport existente în cazul capilarelor neuronale ºi
aceasta deoarece joncþiunile intercelulare nu mai sunt joncþiuni impermea-
bile. În cazul glioamelor fãrã fenomene de neovascularizaþie (glioamele cu
malignitate redusã, în primele etape evolutive) capilarele ce vin în contact
cu BHE au caracteristici foarte asemãnãtoare capilarelor cerebrale (jonc-
239
þiuni intracerebrale impermeabile); BHE îºi menþine în aceste condiþii

caracteristicile de adevãratã barierã pentru trecerea diverselor molecule.
Este ºi cazul astrocitoamelor experimentale, transplantate la animale; ultra-
structura capilarelor se schimbã doar pentru tumori de dimensiuni mari, în
stadii evolutive avansate.
Un al treilea fenomen trebuie deasemeni discutat, în cazul particular al
astrocitoamelor: relaþia strânsã a celulelor astrocitare cu BHE, în cazul
þesutului cerebral normal. Prin prelungirile celulare pediculate, aceste celule
acoperã aproape complet capilarele cerebrale (85-99%) - fig. IV.34. ; carac-
teristicile lor sunt, deci, foarte importante pentru pasajul BHE (mult timp ele
au fost considerate ca reprezentând adevãrata BHE). Este posibil ca relaþia
BHE - astrocite sã se schimbe în cursul dezvoltãrii tumorale, pe de o parte
datoritã proliferãrii eterogene a celulelor maligne, pe de altã parte datoritã
unei proliferãri anarhice a vaselor sanguine nou formate. Cu cât aceste
fenomene vor fi mai marcate (tumori cu malignitate mare), cu atât traver-
sarea BHE de cãtre diverse molecule va fi facilitatã de distribuþia mai
strânsã a elementelor deja menþionate.
prelungiri
astrocitare
celule
endoteliale
membranã
lumen bazalã
capilar
Fig. IV.34. Relaþia dintre celulele astrocitare ºi bariera hemato-encefalicã
Luând în considerare aceste argumente, fixarea 99mTc MIBI la nivelul

diferitelor tipuri de astrocitoame va fi în funcþie de:
- modificãrile BHE, în relaþie cu gradul de malignitate tumoral (prin
intermediul modificãrilor moleculare ale membranei bazale) ºi de
fenomenul de neovascularizaþie;
- caracteristicile maligne ale celulelor astrocitare (ºi de relaþiile parti-
culare ale acestora cu BHE).
Edemul citotoxic peritumoral este un alt fenomen care poate interveni,
deoarece la nivelul acestuia BHE poate pezenta unele alterãri, modificân-
du-ºi permeabilitatea.
240
Aceste argumente pot explica, parþial, fixarea 99mTc MIBI constatã in vivo,
în funcþie de malignitatea tumorii, doar la nivelul glioamelor de grad înalt.
Probleme nerezolvate
1. Deoarece 99mTc MIBI nu se fixeazã la nivelul celulelor necrotice, diag-
nosticul diferenþial dintre zonele necrozate ºi zonele tumorale cu malignitate
redusã nu este posibil. Astfel, ca ºi în cazul 201Tl, scintigrafia cu 99mTc MIBI
este negativã pentru regiunile necrotice ºi/sau sub 9 mm diametru, pentru
care aceastã metodã imagisticã nu poate oferi informaþii diagnostice.
100 E
F
D
Rt
C H
B
0
G timp
A
Fig. IV.35. Variaþia procentului de celule hipoxice intratumorale

în raport cu radioterapia (270)
Legendã : A - tumorã primarã, în stadiile iniþiale; B - celule hipoxice în timpul

creºterii tumorale; C - faza de platou, depinzând de tipul celular; D - dupã iradiere,
procentul de celule hipoxice creºte, quasi-instantaneu, în raport cu creºterea
radiorezistenþei celulare; E - procentul de celule hipoxice rãmâne neschimbat
pentru o anume perioadã de timp (variabilã în funcþie de natura tumorii), prin
blocarea progresiei ciclului mitotic; F - diminuarea numãrului de celule hipoxice,
datoritã unui fenomen de reoxigenare tumoralã; G - celulele care rãmân viabile îºi
reiau multiplicarea, cu persisten]a simultanã a celulelor hipoxice; H - minimum,
care depinde de momentul apariþiei ºi, în final, de natura tumorii; I - regãsim un
acelaºi nivel final de celule hipoxice, în mãsura în care este o caracteristicã a
tumorii.
241
2. Fixarea normalã la nivelul plexurilor coroide, care poate interfera

imaginea de fixare tumoralã pentru anumite localizãri (regiunile paraventri-
culare profunde) poate constitui un dezavantaj pentru evaluarea diagnosticã
a tumorii; în acelaºi timp, pentru alte localizãri tumorale, ea poate fi con-
sideratã un reper de localizare important.
3. O altã problemã care rãmâne neelucidatã este momentul care trebuie
ales, în raport cu radioterapia, pentru a aprecia prezenþa unei recidive;
aceasta ca urmare a posibilitãþii de obþinere a unui rezultat fals, prin exis-
tenþa celulelor necrobiotice, intratumoral.
Tabel IV.7. Relaþia dintre viabilitatea celularã ºi cinetica fixãrii 99mTc MIBI
criterii morfologice celule tumorale celule necrobiotice caractere
viabile necrotice
evenimente ciclul celular celule hipoxice (prin
celulare aport limitat de
oxigen)
reversibilitate
p e r m e a b i l i t a t e m e m b r a n a r ã crescutã
nivel
ATP
captarea nu este cuplatã la o

moleculelor poate fi cuplatã sursã de energie difuzie
substrat metabolic la o sursã de simplã
energie
nonmetabolic (trasor
mecanism specific nespecific) trasor
nespecific
Fixarea
99m
Tc MIBI ?
Celulele necrobiotice sunt celule ajunse într-un stadiu de prenecrozã,

provenind din celulele devenite hipoxice dupã radioterapie; de obicei aces-
tea sunt dispuse în jurul celulelor necrozate. Mecanismul procesului de
242
prenecrozã constã într-o oxigenare tisularã redusã ºi/sau un flux sanguin

redus (16,19). Este considerat un efect intermediar al radioterapiei care are
drept rezultat formarea de celule gigante, cu alterarea secundarã a permea-
bilitãþii membranare (cum se poate observa ºi din diagrama urmãtoare) ºi,
deci, pasajul membranar a diferitor molecule, printre care ºi 99mTc MIBI.
Procentul de celule necrotice dupã radioterapie poate creºte pânã la 90%,
în funcþie de dozã (291).
Tabelul IV.7. redã evoluþia ipoteticã a fixãrii 99mTc MIBI la nivelul celulelor
tumorale înainte ºi dupã radioterapie, ca de altfel ºi mecanismele captãrii
celulare corespondente, în relaþie cu caracteristicile celulare.
Dupã cum se poate observa, existã posibilitatea ca la unele examinãri
ale aceluiaºi pacient, la intervale de timp diferite dupã radioterapie, rezul-
tatul sã punã în evidenþã o fixare a moleculei care sã nu corespundã unei
adevãrate recidive tumorale. Ar fi necesare examinãri repetate. Dat fiind
protocolul de lucru, astfel de examene consecutive nu au fost realizate
sistematic. Rezultatele variable ale examinãrilor repetate ale pacientului nr.
3. pot fi în relaþie ºi cu aceastã ipotezã.
Din cele precizate anterior, se poate spune cã scintigrafia cu 99mTc MIBI
permite aprecierea malignitãþii celulare (ºi a viabilitãþii celulare) în cazul
glioamelor.
Aceasta, în relaþie cu alte investigaþii imagistice care pot oferi informaþii
privind aceeaºi parametri celulari.
Utilizarea scintigrafiei pentru diagnosticul tumorilor cerebrale a fost ºi
este utilizatã, permiþând obþinerea de informaþii neinvazive. Ceea ce este
însã de dorit este gãsirea unui radiotrasor care sã se fixeze specific la
nivelul celulelor tumorale cu malignitate înaltã ºi, astfel, aprecierea malig-
nitãþii ºi stabilirea unui diagnostic de grad al tumorii printr-o metodã nein-
vazivã, in vivo. 99mTc MIBI este un pas înainte în încercarea de a gãsi acest
radiotrasor ideal.

Tc MIBI în neoplasmul mamar
Scop ºi principiu
Neoplasmul mamar este una dintre neoplaziile care pot fi vizualizate prin
scintigrafia cu 99mTc MIBI. Existã studii care propun mamoscintigrafia chiar
ca o alternativã a mamografiei, pentru depistarea leziunilor primare (48,49).
Scintigrafia mamarã ar putea fi utilã îndeosebi în cazul când mamografia
nu oferã rezultate clare. Alte studii demonstreazã o mai bunã utilitate a
acestui tip de scintigrafie pentru vizualizarea stadiilor tardive ºi a unor
metastaze (ganglionare, cerebrale, pulmonare). În fine, aceeaºi explorare
imagisticã pare a fi utilã ºi în urmãrirea evolutivitãþii unei leziuni fixatoare sub
radioterapie sau a aprecierii caracterului MDR al leziunii. Studii efectuate
243
in vitro demonstreazã cã existã linii celulare de neoplasm mamar intens

fixatoare dar ºi altele care fixeazã cationii monovalenþi la un nivel mult mai
redus (217,275,276).
Scopul studiului de fatã este de a aprecia utilitatea 99mTc MIBI ca marker
scintigrafic de evaluare în cazul neoplasmului mamar ºi anume:
marker de detecþie a tumorii primare ºi a situsurilor secundare;
marker de evolutivitate sub tratament radio- si chimioterapeutic.
Constarea unei posibile diminuãri a fixãrii 99mTc MIBI la nivelul celulelor
în relaþie cu radioterapia, ar putea permite, în cazul imaginilor in vivo,
aprecierea eficienþei tratamentului utilizat ºi, în plus, o alegere mai justificatã
a chimioterapicelor utilizate ulterior, în relaþie cu caracterul MDR al tumorii.
Investigarea prin scintigrafie mamarã s-a realizat conform urmãtorului
protocol:
examen de referintã în caz de tumorã primarã mamarã palpabilã
(sau/ºi anomalie mamograficã);
în caz de creºtere izolatã a unor markeri - protocol de depistare a
unor eventuale localizãri secundare;
în cadrul protocolului de evaluare periodicã a neoplasmului mamar,
asociat cu tratament chimio- ºi radioterapeutic, alãturi de investigaþii
(printre care o scintigrafie clasicã corp întreg, la intervale de 6 luni, pe
o perioadã de 2 ani), anterior începerii unui tratament chimio- sau/ºi
radioterapeutic, ºi ulterior, dupã trei luni de tratament.
Lot de studiu
Criterii de selecþionare: pacienþii investigaþi au fost selecþionaþi dintre
pacienþii Serviciului de Oncologie ºi Radioterapie (Spitalul H. Mondor,
Créteil, France), dupã urmãtoarele criterii:
adulþi diagnosticaþi cu neoplasm mamar, în stadiile III-IV, cu sau fãrã
rezecþie a tumorii primare;
tratament chimioterapeutic ºi (eventual) radioterapeutic instituit.
Criterii de excludere: femei în perioada de graviditate.
Vârstã; sex
Vârsta medie a lotului a fost de 45,3 ani, cu extremele de 30 ani si 72 ani.
Toate persoanele au fost de sex feminin.
S-au realizat 22 examene scintigrafice pentru un numãr de 12 pacienþi.
Dintre aceºti pacienþi, în 10 cazuri a fost vorba de o leziune nou descoperitã
dar cu metastaze asociate, cazuri considerate inoperabile (stadiile III, IV),
pentru care s-a instituit, ulterior, tratament chimio- ºi radioterapic. Douã
244
paciente au prezentat leziuni primare fãrã metastaze asociate cunoscute,

dar cu pozitivitatea receptorilor EGF ºi a receptorilor steroizi intratumorali
(stadiul I).
Indicatii privind pregãtirea pacientului

Eliminarea moleculei fiind hepatobiliarã ºi intestinalã, în scopul evitãrii unei
fixãri abdominale importante, o preparare colicã ºi administrarea unui cole-
cistokinetic sunt necesare.
Doza injectatã
Dozele de 99mTc MIBI administrate au fost de 20 - 25 mCi (740 - 925 MBq).
Administrarea s-a realizat i.v. brahial, de partea opusã leziunii.
Aparatura de detecþie utilizatã

S-a utilizat o Gamma-camera HELIX Elscint, DHD, cu colimatoare paralele
pentru energie medie, sensibilitate medie.
Achiziþia scintigraficã
Se instaleazã o perfuzie i.v. într-o venã brahialã, de partea contralateralã
sânului tumoral. Pacienta este ulterior instalatã pe patul-anexã al gamma-
-camerei, în decubitus ventral, cu toracele pe un sistem special de perne
dintr-un material semi-elastic, astfel încât mamelele sã fie cât mai degajate
de peretele toracic (braþele ridicate deasupra capului). Cele douã capuri de
detecþie sunt aºezate vertical, de o parte ºi de alta a patului (poziþie de
profil toracic).
Se relizeazã injectarea i.v. a 99mTc MIBI (doza prestabilitã), prin inter-
mediul perfuziei.
Achiziþia de imagini începe imediat dupã injectarea moleculei marcate,
ºi include mai multe etape:
1. Se realizeazã imagini profil (drept ºi stâng), concomitent, în mod dina-
mic, 30 sec./imagine; timp total de achiziþie - 10 min.
Anterior achiziþiei se verificã, cu ajutorul unor repere radioactive, înca-
drarea toracelui în câmpul de detecþie al colimatorului.
2. Pacienta este aºezatã ulterior în decubitus dorsal, cu braþele ridicate
deasupra capului, câmpul de detecþie al colimatorului incluzând glandele
mamare ºi ariile ganglionare axilare.
Se realizeazã o imagine faþã anterioarã torace; timp de achiziþie - 10 min.
3. Achiziþie corp întreg (FA ºi FP), 15 cm/min.
Durata totalã a examenului scintigrafic este de 45 min.
245
Interpretarea imaginilor scintigrafice

Imaginile scintigrafice au fost iniþial analizate calitativ, de cãtre 2 medici de
medicinã nuclearã, urmãrindu-se notarea tuturor situsurilor de fixare pato-
logicã a moleculei marcate. Au fost stabilite trei grade de fixare:
++= intens pozitiv
+ = slab pozitiv
- = negativ
Procesarea imaginilor. Cuantificarea

Au fost desenate regiuni de interes în jurul imaginii patologic fixatoare; s-a
calculat un indice (Imibi) ca fiind raportul între numãrul de impulsuri/pixel la
nivelul imaginii patologice ºi la nivelul unei regiuni simetrice contralaterale
(imagine «în oglindã»), atât pentru imaginile de profil, cât ºi pentru imaginea
de faþã anterioarã torace.
Rezultate ºi comentarii
Mamoscintigrafia cu 99mTc MIBI realizatã în cazul lotului de paciente cu
neoplasm mamar a pus în evidenþã:
o fixare patologicã a moleculei marcate în 8 din cele 12 cazuri con-
siderate;
în toate cazurile fixarea a interesat tumora primarã;
dintre situsurile metastatice, au fost vizualizate:
metastazele ganglionare regionale (3 cazuri din 5);
metastazele cerebrale (1 caz din 1);
metastazele pulmonare (1 caz din 1);
Nu au fost vizualizate metastazele osoase, cu excepþia unui singur caz,
în care a fost vizualizatã doar o singurã metastazã osoasã, situatã la nivelul
capului humeral de partea contralateralã tumorii mamare; la acelaºi pacient
metastazele vertebrale ºi cele costale, identificate prin scintigrafia cu 99mTc
MDP, nu au fost vizualizate.
Dintre cazurile pozitive, examinate secvenþial, înainte ºi la un interval de
3 luni dupã instituirea radio- ºi chimioterapiei (6 din cele 8 cazuri pozitive)
s-a constat o reducere a fixãrii 99mTc MIBI, consideratã ca efect al radio-
terapiei, într-un singur caz, la prima pacientã. Reducerea a fost evidentã
(dispariþia fixãrii) în cazul metastazei cerebrale, dar nu ºi în cazul celorlalte
situsuri de fixare (tumora primarã ºi o metastazã osoasã). Trebuie men-
þionat cã scintigrama osoasã corp întreg efectuatã tot secvenþial, a eviden-
þiat creºterea numãrului de situsuri osoase metastatice. Tumora primarã în
acest caz este EGFR pozitivã ºi nu prezintã receptori pentru hormonii
steroizi, estrogeni ºi progesteron. Deasemeni markerul CA 15.3 este pozitiv
în acest caz.
246
14
Total
12 ++
+
-
10
8
Nr. cazuri
0
Total EGFR + EGFR - Fara dozare Sc. M DP (+) Sc. M DP (-)
Fig. IV. 36. Concordanþa dintre rezultatul scintigrafiei mamare cu 99mTc MIBI,
statusul receptorilor EGF tumorali ºi rezultatul scintigrafiei cu 99mTc MDP
În 3 din cele 8 cazuri pozitive, CA 15.3 a fost pozitiv iar în 5 din cele 8
cazuri pozitive, dintre care ºi cele pozitive pentru CA15.3, receptorii EGF
au fost pozitivi.
Distribuþia indicilor (Imibi) calculaþi pentru tumora primarã comparativ cu
regiunea normalã contralateralã este reprezentatã în fig. IV.38.
Din rezultatele studiului nostru se poate observa cã 99mTc MIBI se fixeazã
la nivelul tumorilor primare mamare, aflate în diferite stadii de evoluþie.
Aceastã constatare este în acord cu datele din literaturã, privind studii
realizate in vivo, ºi este susþinutã de rezultatele obþinute in vitro, îndeosebi
pe culturi de celule de neoplasm mamar BT20, care demonstreazã o fixare
crescutã a moleculei.
Fixarea la nivelul tumorii primare a fost concordantã cu mamografia ºi
ecografia pentru toate cazurile pozitive. Într-un singur caz a existat concor-
danþã între scintigrafia cu 99mTc MIBI ºi cea cu 99mTc MDP (pacientul nr. 1),
privind un singur situs. Situsurile metastatice afixatoare sunt situate costal
ºi vertebral.
Existã cazuri în care fixarea la nivel tumoral nu este detectatã. Acestea
pot fi interpretate în raport cu urmãtoarele situaþii:
1) tumora este de dimensiuni mici, sub limita de rezoluþie a detectorului,
ceea ce explicã absenþa unei fixãri detectabile a moleculei.
2) tumora are dimensiuni mari, iar echografia ºi mamografia o eviden-
þiazã. Este cazul pacientei 3., care prezenta un cancer mamar grd. IV.
247
14
Total
12 ++
+
-
10
8
Nr. cazuri
0
Total M amografie (+) M amografie (-) Ecografie (+) Ecografie (-)
Fig. IV.37. Concordanþa dintre rezultatele scintigrafiei mamare cu 99mTc MIBI,

mamografia ºi echografia mamarã
Lipsa vizualizãrii în acest caz ar putea fi în relaþie cu un caracter MDR

pozitiv al tumorii, având în vedere stadiul tumoral ºi posibilitatea achiziþiei în
timp a acestui caracter tumoral. Dupã cum a rezultat ºi din experimentele
efectuate in vitro, a fost demonstratã, pe culturi de celule de neoplasm
mamar, MCF7 MDR pozitive, lipsa fixãrii 99mTc MIBI (nivele mai mici chiar
decât fixarea fibroblastelor, consideratã cea mai joasã), printr-un eflux mult
crescut încã din primele minute. Existã ºi studii in vivo care demonstreazã
lipsa fixãrii în cazul tumorilor mamare MDR pozitive. Dar este ºi cazul
pacientei 12, la care, dat fiind stadiul precoce al tumorii (I), un astfel de
caracter este mai puþin probabil. În acest caz poate fi vorba de un tip celular
neoplazic ce nu are caracteristici celulare care sã determine acumularea
intracelularã crescutã a 99mTc MIBI. A fost demonstratã ºi pentru alte tipuri
de celule maligne posibilitatea existenþei unei mari variabilitãþi de fixare a
moleculei marcate, probabil în funcþie de malignitate. Neoplasmul mamar
respectã, desigur, caracterul de eterogenitate celularã specific tumorilor
neoplazice. Proporþia celulelor de înaltã malignitate poate fi redusã faþã de
cele cu malignitate joasã sau necrozate, care nu fixeazã 99mTc MIBI. Date
fiind dimensiunile mici ale tumorii mamare în raport cu rezoluþia detectorului,
nu poate fi discriminatã scintigrafic o eterogenitate certã de fixare a 99mTc
MIBI.
Fixarea moleculei marcate se realizeazã printr-un mecanism specific,
nefiind influenþatã de fluxul sanguin: imaginile apar imediat dupã adminis-
248
Fig. Scintigramã cu 99mTc MIBI la o pacientã cu neoplasm mamar. Se observã

fixare patologicã de 99mTc MIBI în cadranul supero-extern al sânului tumoral ºi la
nivelul capului humeral (metastazã osoasã fixatoare ºi de 99mTc MDP)
Fig. IV.38. Distribuþia indicilor Imibi în cazul neoplasmelor mamare cu imagine

pozitivã pe scintigrama mamarã cu 99mTc MIBI (N.B.: indicele Imibi reprezintã
raportul dintre numãrul de impulsuri per pixel în regiunea tumoralã ºi acelaºi
parametru în regiunea normalã contralateralã, în oglindã)
249
trarea i.v. ºi se menþin mai multe minute la aceeaºi intensitate. Corelând

datele cu rezultatele obþinute in vitro, fixarea începe sã descreascã abia
dupã 2 ore (eflux crescut) în cazul în care proteina ce mediazã efluxul, PgP,
nu este supraexprimatã, deci celulele sunt MDR negative.
Relaþia cu receptorii steroizi ºi receptorii EGF este dificil de apreciat, dat
fiind lotul mic studiat. Se pare, totuºi, cã existã o relaþie pozitivã între
intensitatea fixãrii 99mTc MIBI ºi receptorii EGF, ceea ce ar putea fi explicat
prin faptul cã aceºti receptori sunt corelaþi pozitiv cu malignitatea celularã,
din datele existente pentru unele neoplazii.
Lipsa corelaþiei dintre situsurile de fixare a 99mTc MDP (scintigrafia corp
întreg) ºi fixarea 99mTc MIBI, se explicã prin mecanismele diferite de fixare
celularã ale celor douã molecule. Caracteristicile celulelor metastazante la
nivelul diferitelor situsuri secundare pot fi diferite, calea de metastazare
fiind deasemeni diferitã. Fixarea atât a 99mTc MIBI cât ºi a 99mTc MDP la
nivelul metastazei osoase situate la nivelul capului humeral (la prima pa-
cientã), în condiþiile în care alte metastaze osoase, la aceeaºi pacientã,
sunt afixatoare de 99mTc MIBI, nu poate fi explicatã decât prin prezenþa de
caractere celulare diferite ale celulelor metastazante, chiar între meta-
stazele de acelaºi tip (osoase). Chiar ºi în aceste condiþii fixarea este mult
mai intensã pentru 99mTc MDP faþã de 99mTc MIBI: probabil existã ºi la acest
nivel o eterogenitate a celulelor metastazante, sau/ºi ele s-au format prin
mecanisme diferite (metastazare hematogenã sau limfaticã).
Apare, astfel, cã 99mTc MIBI este un marker mai bun pentru vizualizarea
tumorii primare, poate în relaþie cu receptorii EGF, deasemeni ºi pentru
vizualizarea unor metastaze, dar nu a metastazelor osoase. Din acest
punct de vedere, 99mTc MIBI nu poate fi considerat un marker prognostic în
stadiile asociate metastazelor osoase (de exemplu, pentru prima pacientã,
fixarea 99mTc MIBI a regresat la nivelul metastazei cerebrale, demonstrân-
du-se remisia sa sub radioterapie), dar concomitent, progresia rapidã a
metastazelor osoase, demonstratã de scintigrafia cu 99mTc MDP, au eviden-
þiat evolutivitatea ºi prognosticul defavorabil al neoplaziei.
99m
Tc MIBI poate fi utilizat pentru evaluarea eficienþei radioterapiei, îndeo-
sebi asupra metastazelor din þesuturi moi.
99m
Tc MIBI poate fi utilizat ca marker neinvaziv al caracterului MDR
tumoral.
Utilizarea scintigrafiei cu molecule marcate poate oferi deci, într-un mod
neinvaziv, date privind caracteristicile tumorale (eterogenitate, instabilitate
fenotipicã, cu sau fãrã tratament, proporþia celulelor cu malignitate mare, în
raport cu cele cu malignitate micã sau necrozate).
250

Tc MIBI în neurofibromatoza tip I
Scop ºi principiu
99m
Tc MIBI se fixeazã la nivelul unor tipuri de celule maligne atât in vitro cât
ºi in vivo, de unde posibilitatea unui diagnostic imagistic prin scintigrafie,
cum s-a discutat deja pentru neoplasmul mamar ºi glioame. Avantajul
acestei metode poate fi dublu: evidenþierea unor situsuri maligne noi ºi
totodatã posibilitatea identificãrii regiunilor intratumorale de înaltã malig-
nitate printr-o metodã neinvazivã. Aceste obiective sunt verificate pânã în
prezent doar pentru unele tipuri de neoplazii, rãmânând încã ipotetice
pentru altele. Nu existã studii care sã demonstreze fixarea 99mTc MIBI la
nivelul situsurilor neurofibromatozei tip I. Este motivul pentru care am
investigat aceastã fixare. Datã fiind frecvenþa micã a maladiei, lotul studiat
este alcãtuit din 4 cazuri. Studiul lor a fost iniþiat de vizualizarea întâmplã-
toare a unei astfel de leziuni. Ne-am propus, deci, investigarea fixãrii 99mTc
MIBI la nivelul unor neurofibroame, înainte de chimio- sau radioterapie ºi
verificarea corelaþiei cu gradul de malignitate al leziunilor vizualizate.
Lot de studiu
Au fost investigaþi 4 pacienþi ai Serviciului de Dermatologie al spitalului H.
Mondor Créteil cu diagnosticul de neurofibromatozã tip I, în diferite stadii
de evoluþie. Diagnosticul a fost stabililt prin examen histologic. Pacienþii nu
primiserã anterior tratament chimio- sau radioterapic.
Pacienþii sunt toþi de sex masculin, cu vârste între 18 ºi 43 ani.
Tabelul IV.8. Caracteristicile pacienþilor examinaþi
pacienþi vârstã/sex Dg. localizare IRM/ histo- R - Ch.

CT patologie terapie
1 43/m nfb.I- plex brahial + transf. -
braþ drept + malignã
transf.
malignã
2 18/m nfb.I- facies + benign --
nv. optic + -?
3 35/m nfb.I- coapsa + transf. -
dreaptã malignã
4 32/m nfb.I- braþ stâng + benign -

251
Prezentãm pe scurt caracteristicile particulare constatate în cazul a 2

bolnavi, la care a fost evidentã transformarea malignã a leziunii.
Primul pacient este un bãrbat de 44 ani, diagnosticat cu neurofibroma-
tozã difuzã, prefenþial localizatã la nivelul braþului drept. Practic, diagnosticul
a fost stabilit în primii ani de viaþã, fãrã ca maladia sã devinã simptomaticã
pânã la vârsta de 38 de ani. Din acest moment au apãrut disfuncþii pro-
gresive, senzitive ºi motorii ale braþului drept. S-a realizat o mielografie, un
examen CT ºi un examen RMN, acestea evidenþiind numeroase neuro-
fibroame intra ºi extracanalare ºi hipertrofia rãdãcinilor plexului brahial,
produsã, probabil, din cauza unei infiltraþii neurofibromatoase intrascale-
nice. Pacientul este supus exerezei unui mare numãr de leziuni, dar bene-
ficiul terapeutic este doar temporar. Un an mai târziu, se practicã o nouã
exerezã ºi laminectomia C3-D2, ceea ce determinã o ameliorare a simpto-
matologiei. Dar o lunã mai târziu sunt descoperite noi localizãri ale maladiei:
la nivel axilar ºi la nivelul bicepsului superior drept. Biopsia demonstreazã
transformarea malignã a neurofibroamelor în neurofibrosarcoame. Celulele
apar eterogene cu un randament mitotic ridicat. Concomitent se constatã ºi
focare de necrozã.
Al doilea pacient, în vârstã de 18 ani a fost diagnosticat cu neurofibro-
matozã tip I imediat dupã naºtere, provenind dintr-o familie în care mama
ºi o sorã prezintã aceeaºi maladie. Iniþial au fost prezente doar semne de
pigmentaþie, iar dupã vârsta de 2 ani au apãrut ºi alte semne, îndeosebi cu
localizare facialã, la nivelul ocular drept (considerat ca punct de plecare al
neurofibromatozei faciale) ºi ulterior la nivelul mentonului. Evoluþia rapidã,
în numãr ºi volum, a leziunilor faciale a determinat intervenþii de rezecþie
repetatã, fãrã rezultate de lungã duratã, prin recidiva rapidã ºi repetatã. În
momentul explorãrii, pacientul prezenta un neurofibrom plexiform gigant,
care genera un facies dismorfic. 10 alte neurofibroame erau localizate la
nivelul braþelor, coapselor ºi mamelei drepte. Explorarea RMN a pus în
evidenþã modificãri la nivel neuro-orbitar, cu prezenþa unei infiltraþii tisulare
retro-orbitare ºi cu creºterea diametrului nervului optic la originea sa intra-
orbitarã. Nu s-a observat prezenþa de imagini patologice encefalice. Nici
una din localizãrile leziunii nu era cunoscutã a fi degeneratã malign (neuro-
fibrosarcom) în momentul efectuãrii scintigramei cu 99mTc MIBI.
Doza administratã a fost de 20 mCi (740 MBq) 99mTc MIBI. Administrarea
s-a fãcut i.v., de partea opusã localizãrilor menþionate.
Pentru achiziþia de imagini s-a utilizat Gamma-camera DHD, cu colima-
toare de energie medie.
Achiziþia de date a început la 10 min. dupã injectarea moleculei marcate,
cuprizând urmãtoarele tipuri de imagini:
252
imagini planare (FA, FP, 10 min.) pe zona de interes (leziuni cunoscute);

imagini FA ºi FP corp întreg (cu viteza de deplasare a patului de 20
cm/min);
în situaþia în care, pe imaginile corp întreg au fost puse în evidenþã
alte situsuri de fixare patologicã, au fost realizate ºi alte imagini
planare (FA, FP,10 min) pentru zonele de interes noi.
În cazul primului pacient examinat a fost efectuat iniþial un studiu dinamic,
imediat dupã administrarea moleculei marcate. Zona de interes a fost toracele,
iar achiziþia a constat în imagini FA ºi FP a 30 secunde, timp de 10 minute.
Metode de cuantificare
Au fost desenate regiuni de interes la nivelul situsurilor de fixare patologicã
a moleculei. A fost calculat un indice, Imibi, ca fiind raportul dintre numãrul
de impulsuri înregistrate la nivelul regiunii patologice ºi numãrul de impulsuri
la nivelul unei regiuni în oglindã, realizatã simetric, pe partea contro-
lateralã.
Rezultate ºi comentarii
Tabelul urmãtor regrupeazã rezultatele obþinute:
Tabel IV.9. Indicele Imibi pentru pacienþii cu neurofibromatozã

Nr. Dg. localizãri scintigrafice IRM/CT histopatologie Imibi
pacient
1 nfb.I plex brahial + transf. malignã 6,32
- braþ drept + transf. malignã
2 nfb.I facies + benign --
- nv. optic + -? 4,67
tibial superior nf. în transf.
(situs nou evidenþiat) malignã
3 nfb.I coapsa dreaptã + transf. malignã 2,23

-
4 nfb.I braþ stâng + benign 0,83
-
În cazul primului pacient, scintigrafia cu 99mTc MIBI demonstreazã fixarea

trasorului la nivelul leziunii transformate în neurofibrosarcom (fig.IV.40).
În cazul celui de-al doilea pacient, imaginile au indicat douã situsuri de
fixare patologicã a moleculei, la nivel orbitar drept ºi la nivelul zonei de
proiecþie a extremitãþii superioare tibiale. Aceastã a doua localizare, necu-
noscutã anterior, a fost ulterior investigatã, demonstrându-se a fi histologic
un neurofibrom.
253
Imibi
5
0
1 2 3 4
Pacienþi
Fig. IV.39. Distribuþia indicilor Imibi la cazurile de neurofibromatozã studiate
Cazurile prezentate demonstreazã o fixare intensã de 99mTc MIBI la

nivelul unor leziuni de neurofibromatozã tip I. Imaginile scintigrafice sunt
eterogene ca intensitate ºi localizare, nefiind vizualizate toate situsurile
tumorale. Înþelegerea patternului de fixare a moleculei necesitã reamintirea
unor noþiuni privind neurofibromatozele.
Neurofibromatozele sunt anomalii genetice neuroectodermice (cu trans-
misie autosomal dominantã). Histologic ele pot implica o varietate de
þesuturi ºi tipuri celulare, incluzând epidermul, sistemul nervos central ºi
periferic, scheletul. Leziunile pot avea origine malformativã displazicã sau
neoplazicã. În neurofibromatoza tip I, cunoscutã ºi sub numele de maladia
Recklinghausen, pacienþii prezintã neurofibroame multiple ºi prezenþa unor
semne specifice cutanate. Acest tip de neurofibromatozã este unul din cele
mai frecvente maladii genetice (1/3000 nou-nãscuþi). Gravitatea ei poate fi
diferitã, chiar ºi pentru membrii aceleiaºi familii ºi constã în predispoziþia
evolutivã de a degenera malign în 2-5% din cazuri (dezvoltarea de tumori
ale sistemului nervos cu malignitate înaltã): sarcoame periferice, glioblas-
toame ale sistemului nervos central, cu localizare preferenþialã la nivelul
nervului optic.
În cazurile prezentate se observã o corelaþie între captarea moleculei ºi
patternul histologic al leziunii. O astfel de fixare poate fi explicatã prin
datele deja existente privind acumularea moleculei la nivelul unor tipuri de
celule maligne. Aceasta deoarece histologia neorofibroamelor include o
celularitate eterogenã: fibroblaste, celule Schwann, celule nervoase dife-
renþiate, ºi, în stadiile avansate, celule degenerate malign. Dintre acestea,
este cunoscut cã fibroblastele au un nivel foarte scãzut de captare a 99mTc
MIBI, în timp ce celule degenerate malign pot avea un nivel crescut de
254
Fig. 106 (Primul pacient): Imagini scintigrafice plane, obþinute la 10 minute dupã
administrarea i.v. a unei doze de 20 mCi 99mTc MIBI (braþul stâng). Se observã o
fixare eterogenã a radiotrasorului la nivelul plexului brahial drept, cu o regiune
de fixare de intensitate mai micã, ovoidalã, în regiunea antero-internã a braþului.
Examenul histologic a demonstrat prezenþa unui neurofibrosarcom, la acest nivel.
captare. Caracteristicile moleculare ºi mecanismul de captare celularã a

99m
Tc MIBI, deja discutat, (relaþia cu potenþialele plasmatice ºi mitocondriale,
fluiditatea membranarã, volumul ºi numãrul mitocondriilor, care pot varia în
funcþie de tipul celulei neoplazice ºi etapa procesului de malignizare) pot fi
argumente pentru eterogenitatea de fixare ºi la nivelul neurofibroamelor
(170,270, 274).
Studiile in vivo au fost efectuate în Serviciul de Medicinã Nuclearã a Spi-

talului H. Mondor Créteil (Prof. P. Galle), sub îndrumarea Prof. M. Meignan.
255
V
Controlul de calitate
al radiofarmaceuticelor
V.1. Categorii de teste ale controlului de calitate
Deoarece radiofarmaceuticele se administreazã la pacienþi, este evident cã

ele trebuie sã respecte o serie de norme de calitate, ca orice medicament.
Aceste norme obligã la un control care implicã o serie de teste specifice
care sã asigure puritatea fizico-chimicã, identitatea produsului, eficacitatea
radiotrasorului, puritatea biologicã. Altfel spus, toate testele de calitate
care trebuie aplicate unui medicament (neradioactiv) trebuie, deasemeni,
aplicate ºi radiofarmeceuticelor, cãrora li se mai adaugã teste în relaþie cu
propietatea lor de a emite radiaþii, ºi anume teste pentru puritatea radio-
nuclidicã ºi radiochimicã.
Testele cuprinse în controlul de calitate al radiofarmaceuticelor se pot
împãrþi în douã categorii: teste fizico-chimice ºi teste biologice (115,246).
Testele fizico-chimice implicã punerea în evidenþã ºi evaluarea cantitativã
a impuritãþilor radiochimice, determinarea pH-ului, a caracterului ionic,
osmolaritatea, aspectul fizic macroscopic, starea de agregare, prezenþa
unor particule coloidale.
256
Testele biologice stabilesc sterilitatea, apirogenitatea ºi toxicitatea mate-

rialului. Multe dintre aceste teste sunt efectuate de cãtre firma producã-
toare, înainte de expedierea moleculei vectoare sau a radioizotopului spre
laboratoarele de medicinã nuclearã. Unele, însã, se efectueazã în Labo-
ratorul de Medicinã nuclearã, dupã radiomarcarea moleculei vectoare ºi
condiþioneaza posibilitatea administrãrii la pacient a moleculei radiomarcate
preparate.
Ca urmare, înainte de administrarea unui radiofarmaceutic pacientului,
acesta trebuie testat pentru:
1. puritatea chimicã (detecþia impuritãþilor chimic active, mãsurarea pH etc.);
2. puritatea radiochimicã (detecþia altor compuºi chimici secundari, mar-
caþi de radioizotopul utilizat pentru marcarea moleculei vectoare);
3. puritatea radioizotopicã (detecþia altor radioizotopi, rezultaþi secundar
în preparat);
4. puritatea biologicã, pirogenitatea (soluþia nu trebuie sã conþinã agenþi
pirogeni, susceptibili sã producã febrã).
Puritatea chimicã
Aspectul fizic al unui radiofarmaceutic este un indicator macroscopic al
puritãþii chimice. Soluþia care conþine radiofarmaceuticul nu trebuie sã
prezinte particule în suspensie ºi trebuie sã aibã culoarea ºi claritatea
specificate de producãtor în prospectul care însoþeºte molecula vectoare,
respectiv radioizotopul, produs cel mai adesea într-un generator. Prezenþa
unor compuºi chimici neradioactivi, contaminanþi, în soluþia de injectat,
interzice administrarea radiofarmaceuticului la pacient. De exemplu în solu-
þia de pertechnetat eluatã din generatorul 99Mo - 99mTc principalul conta-
minant este aluminiul sub forma ionilor Al3+, care, dacã depãºesc limita de
10 mg/ml, pot determina aglutinarea hematiilor ºi/sau agregarea prepara-
telor coloidale. Impuritãþile de aluminiu provin din degradarea coloanei de
aluminã a generatorului ºi pot fi depistate colorimetric.
Soluþia de radiotrasor trebuie sã aibã un anumit pH, masurabil cu ajutorul
unui pHmetru. Optim, acest pH ar trebui sã fie de 7,4 (adicã pH-ul sângelui),
dar se admit variaþii între 2 ºi 9, ca urmare a proprietãþii de tampon a
sângelui. Soluþia trebuie verificatã ºi pentru caracterul izoton. Orice variaþii
ale presiunii osmotice trebuie remediate cu acelaºi solvent utilizat în prepa-
rarea originalã, fiind importantã pentru stabilitatea radiofarmaceuticului.
Puritatea radioizotopicã sau radionucliducã

Este definitã ca fiind procentul din radioactivitatea totalã a soluþiei repre-
zentat de radiotrasorul dorit a se afla în soluþie. Impuritãþile radioizotopice
pot sã aparã prin reacþii nucleare determinate de prezenþa altor radioizopi
257
sau prin fisiune în cazul elementelor din reactor. Este, de exemplu, cazul
impuritãþilor de 99Mo în radiofarmaceuticele techneþiate, sau a prezenþei
altor radioizotopi ai iodului în radiofarmaceuticele cu 131I.
Puritatea biologicã
Soluþia trebuie sã fie sterilã, adicã sã nu conþinã microorganisme, sã fie
apirogenã, adicã sã nu conþinã produºi ai unor microorganisme, metaboliþi
endogeni (endotoxine) pirogeni ºi sã nu fie toxicã. Testele cu privire la
puritatea biologicã sunt aceleaºi care se practicã ºi pentru orice alt medi-
cament care se administreazã la om.
Puritatea radiochimicã
Este definitã ca fiind procentul de radioactivitate sub forma doritã din întreaga
soluþie. Impuritãþile radiochimice pot sã aparã ca urmare a unui proces de
descompunere sub acþiunea solventului, a modificãrilor de temperaturã, a
luminii, a prezenþei agenþilor oxidanþi, a radiolizei. De exemplu, din genera-
torul de 99mTc pot rezulta, alãturi de pertechnetat (care trebuie sã reprezinte
minim 95% în soluþia eluatã), 99mTcO2.
Uneori radioizotopul marcant poate rãmâne liber într-un procent semnifi-
catv, fãrã sã se cupleze îndeajuns cu molecula vectoare. În acest caz pe
scintigrama efectuatã se vor regãsi ºi situsurile normale de fixare ale
99m
TcO4-, ºi un zgomot de fond care va diminua contrastul imaginii. Acestea
pot complica interpretarea scintigramei, putând conduce la rezultate fals
pozitive. Determinarea puritãþii radiochimice, sub forma randamentului de
marcare al moleculei vectoare, este unul dintre testele cele mai frecvent
efectuate în laborator. Valoarea randamentului dorit este precizat de produ-
cãtorul moleculei vectoare ºi condiþioneazã utilizarea moleculei radiomar-
cate, acesta trebuind sã fie de obicei, peste 95-98%.
Analiza radiochimicã se poate face prin: cromatografie în gel sau pe
hârtie, electroforezã, filtrare în gel, HPLC, etc.
Un exemplu de determinare a randamentului de marcare este prezentat,
în continuare, pentru cazul izonitrililor, 99mTc MIBI ºi 99mTc Tetrofosmin.
V.2. Evaluarea puritãþii radiochimice

(a randamentului de marcare) a 99mTc MIBI
(în cazul unui kit CARDIOLITE)
Material:
Placã de oxid de aluminiu Baker-Flex, nr.1, predecupatã 2,5cm x 7,5cm.
Alcool absolut.
258
Spectrometru automatic pentru mãsurarea radioactivitãþii gamma 0,74 -

11,12 GBq (20 - 300 mCi).
Seringã de 1 ml cu ac de calibru 22 - 26.
O micã cuvã de developare cu capac (un pahar Berzelius de 100 ml
acoperit cu o peliculã Parafilm este suficient).
Metodã:
Se introduce alcool în cuva de developare. Se acoperã cu peliculã de
Parafilm ºi se aºteaptã 10 minute.
Cu ajutorul unei seringi de 1 ml ºi cu un ac G(22-26) se depune o
picãturã de alcool pe placã, la 1,5 cm de extremitatea inferioarã. Nu se
lasã sã se usuce picãtura.
Se depune o picãturã de preparat pe picãtura de alcool. Se lasã sã se
usuce. Nu se încãlzeºte.
Se lasã sã migreze pânã la distanþa de 5 cm.
Se taie banda la 4 cm de extremitatea inferioarã ºi se mãsoarã fiecare
bandã la un contor gamma.
Se calculeazã procentul de puritate radiochimicã (randamentul de mar-
care) dupã cum urmeazã :
% 99mTc SestaMIBI =
(activitatea pãrþii superioare)/(activitatea celor douã pãrþi) x 100
Procentul 99mTc SestaMIBI trebuie sã fie > 90%; în caz contrar, preparatul
nu poate fi folosit.
partea superioarã
1cm
nivelul migrãrii
2,5 cm
7,5 cm nivelul de decupare
2,5 cm
picãturile
1,5 cm
partea inferioarã
Fig.V.1.Diagramã pentru evaluarea puritãþii radiochimice

259
Evaluarea puritãþii radiochimice trebuie efectuatã în cazul fiecãrei radio-

marcãri, randamentul de marcare trebuind sã fie, dacã nu existã precizãri
particulare în prospectul moleculei vectoare, peste 90% pentru a permite
efectuarea explorãrii scintigrafice.
V.3. Evaluarea puritãþii radiochimice

(a randamentului de marcare)
a 99mTc Tetrofosminului (Amersham)
Material:
Bandelete de gel de siliciu pentru cromatografie în strat subþire
(2 x 20 cm).
Cuve pentru cromatografie ascendentã.
Amestec de acetonã ºi diclormetan (35 : 65/v/v)
Seringã de 1 ml cu ac de 0,5 - 0,7 mm.
Spectrometru pentru mãsurarea radioactivitãþii.
Metodã:
Se introduce amestec de acetonã : diclormetan (35 : 65) pânã la o
înãlþime de 1 cm, în cuva de cromatografie. Se acoperã cu capacul cuvei
ºi se lasã 10 minute.
Pe o bandeletã se traseazã, cu creionul, o linie la 3 cm de la marginea
inferioarã, apoi o altã linie, coloratã, la 15 cm faþã de prima. Linia cu
creionul indicã nivelul la care se vor depune picãturile.
Se deseneazã, deasemeni, nivelul la care se va decupa în final bandeleta
(la 3 ºi 12 cm) deasupra punctului de start.
Cu ajutorul unei seringi de 1 ml cu ac se depun 10 - 20 mL din eºantion.
Nu se lasã sã se usuce.
Se plaseazã imediat bandeleta în cuva de cromatografie, fãrã sã fie în
contact cu pereþii, ºi se acoperã.
- Un depozit de 10 - 20 ml va da o patã cu un diametru de 7 - 10 mm.
Volume inferioare nu vor da rezultate fiabile pentru puritatea chimicã.
- Când solventul atinge linia coloratã, se scoate bandeleta din cuva de
cromatografie ºi se usucã.
- Se decupeazã bandeleta în 3 pãrþi, la nivelul poziþiilor în prealabil mar-
cate ºi se mãsoarã activitatea fiecãrii porþiuni.
- se calculeazã puritatea radiochimicã cu urmãtoarea formulã :
% tetrofosmin 99mTc =
(activitatea pãrþii centrale)/(activitatea celor 3 pãrþi) x 100
260
Pertechnetatul liber migreazã cel mai departe (linia coloratã). Complexul

99m
Tc-tetrofosmin migreazã în centrul bandeletei. 99mTc, redus ºi hidrolizat,
precum ºi toate impuritãþile complexelor lipofile, rãmân la linia de start
(trasatã cu creionul).
Nu se utilizeazã preparatul dacã puritatea radiochimicã este sub 90%.
261
VI
Utilizarea diagnosticã
a radiofarmaceuticelor
în medicina nuclearã
Între metodele imagistice in vivo, scintigrafia se individualizeazã printr-o

serie de caracteristici:
Ca urmare a faptului cã radiofarmaceuticele se fixezã în organism prin
mecanisme diferite, rezultã cã ele nu pot vizualiza, concomitent, toate
structurile organismului, cum se întâmplã în alte tipuri de metode de
obþinere de imagini din organism, anatomice (cum ar fi CT, RMN, echo-
grafia). Un radiofarmaceutic vizualizeazã doar anumite organe (sau
þesuturi) þintã, dar pot exista mai multe radiofarmaceutice care sã se
fixeze în acelaºi organ/þesut þintã, aºa cum este sintetizat în fig.VI.1 ºi în
tabelul VI.1.
Imaginea scintigraficã este în primul rând funcþionalã, comparativ altor
metode imagistice în care imaginea obþinutã depinde de densitatea
þesutului, conþinutul în apã etc., caracteristici care nu sunt direct în relaþie
cu funcþia, nu sunt specifice doar unui þesut, ºi conduc spre o imagine
262
structuralã, anatomicã. Din structura þintã doar zonele viabile, metabolic

active, capteazã molecula marcatã, intensitatea captãrii fiind dependentã
de activitatea metabolicã, de funcþia, þesutului respectiv (115).
Scintigrafia permite vizualizarea unor organe care nu pot fi identificate
pe radiografia convenþionalã, ca urmare a densitãþii tisulare prea apro-
piate în raport cu alte organe sau þesuturi vecine (de exemplu tiroida).
Tomodensitometria sau RMN permit deasemeni vizualizarea acestor
organe, dar informaþiile sunt în acest caz de ordin structural dar nu ºi
funcþional ca în cazul scintigrafiei.
Fig.VI.1. Radiofarmaceutice care pot fi utilizate pentru explorarea diferitelor

organe, aparate sau sisteme din organism (317)
263
Pentru o aceeaºi dozã de radiofarmaceutic administratã, uneori de

ordinul nanogramelor, imagistica nuclearã permite vizualizarea organului
în mai multe incidenþe sau/ºi urmãrirea în timp a activitãþii diferitor regiuni
(explorare funcþionalã).
Metoda este practic neinvazivã (atât administrarea radiofarmaceuticului,
cât ºi achiziþia de imagini). La dozele uzuale, iradierea pacientului este
micã.
Ca principiu fizic, metoda scintigraficã se deosebeºte net de toate cele-
lalte metode de obþinere a imaginilor din organismul uman. Astfel, dacã
în toate celelalte metode un agent fizic este dirijat din exterior cãtre
organism, în cazul scintigrafiei organismul uman devine sursã de emisie
a unui agent fizic, de regulã radiaþiile gama, care permite achiziþionarea
imaginii scintigrafice.
Tabel VI.1. Radiofarmaceutice techneþiate utilizate

Radiofar- Alte denumiri Utilizãri principale Mod de admi-
maceutic nistrare
99m 99m
Tc albuminã Tc HSA Imagini cardiace iv
bloodpool; evaluarea
pericarditei ºi a
anevrismului ventricular
99m 99m
Tc Tc MAA Scintigrafie pulmonarã, iv, intraperi-
macroagregate de venografie, evidenþierea toneal
albuminã ºuntului peritoneovenos
99m
Tc coloizi Imagini hepatice, iv
splenice, mãduvã osoasã
99m
Tc Imagini hepatice, iv
microagregate de vascularizaþie
albuminã
99m
Tc apcitid Trombozã venoasã iv
99m
Tc Carcinom colorectal iv
arcitumomab metastatic recurent
99m
Tc biciromab Limfom nonhodgkinian iv
99m 99m
Tc bicisat Tc Imagistica creierului iv
etilcisteinat
dimer, ECD
99m
Tc depreotid Diagnosticul neoplasmului iv
pulmonar cu celule mici
99m 99m
Tc disofenin Tc Imagisticã hepatobiliarã iv
diizopropil-
IDA
99m
Tc DISIDA
264
Tabel VI.1. (continuare)

maceutic nistrare
99m 99m
Tc etidronat Tc Scintigrafie osoasã iv
hidroxietilen-
difosfonat
EHDP
99m
Tc exametazinã Hexametil- Imagistica fluxului sanguin iv
propilenamin- cerebral; marcarea
oximã leucocitelor pentru
HMPAO diagnosticul situsurilor
inflamatorii
99m
Tc ferpentetat Imagisticã renalã iv
99m
Tc furifosmin Scintigrafie miocardicã de iv
perfuzie
99m
Tc gluceptat Glucoheptona Imagistica renalã ºi iv
t, GHP, GHA, cerebralã
GH
99m
Tc lidofenin HIDA Imagisticã hepatobiliarã iv
99m
Tc mebrofenin trimetilbromoI Imagisticã hepatobiliarã iv
DA, BrIDA
99m
Tc medronat MDP, metilen- Scintigrafie osoasã iv
difosfonat
99m
Tc mertiatid Mercaptoaceti Imagisticã renalã iv
l-triglicinã,
MAG3
99m
Tc Diagnosticul neoplasmului iv
nofetumomab pulmonar cu celule mici
merpentan
99m
Tc oxidronat Hidroximetile Scintigrafie osoasã iv
ndifosfonat
99m
Tc pamidronat Aminohidroxi- Scintigrafie osoasã iv
propandifosfo
nat
ADP
99m
Tc pentetat Acid dietilen Studii renale dinamice, iv
triaminopenta imagistica creierului,
-acetic imagistica plãmânului,
cisternografie
99m
Tc Imagistica: creier, iv
pertechnetat paratiroide, glande
salivare, tiroidã, stomac,
inimã, diverticul Meckel;
ºunt
265
Tabel VI.1. (continuare)

maceutic nistrare
99m
Tc pirofosfat PYP Scintigrafie osoasã, iv
imagistica infarctului
miocardic
99m
Tc (piro ºi Scintigrafie osoasã, iv
trimeta) fosfat imagistica infarctului
miocardic
99m
Tc hematii RBC Imagini cardiace blood iv
pool, detecþia
microhemoragiilor
gastrointestinale
99m
Tc sestamibi Hexakis Scintigrafie miocardicã de iv
metoxi- perfuzie, scintigrafie
izobutilizonitr tiroidianã ºi
il, MIBI, paratiroidianã, scintigrafie
hexaMIBI tumoralã
99m
Tc siboroxime Scintigrafie cerebralã iv
99m
Tc succimer Acid Scintigrafie cerebralã ºi iv
dimercapto- renalã
succinic,
DMSA
99m
Tc sulesomab Detecþia osteomielitei ºi a iv
infecþiilor în þesuturile
moi
99m
Tc sulfocoloid SC Imagisticã hepato- iv, oral,
splenicã, a mãduvei intraperi-
osoase, motilitate toneal,
gastrointestinalã, mãduvã intrarte-rial,
osoasã, ºunt peritoneo- percuta-nat,
venos transtu-bal
99m
Tc teboroxime Scintigrafie miocardicã de iv
perfuzie
99m
Tc tetrofosmin Scintigrafie miocardicã de iv
perfuzie, scintigrafie
tiroidianã ºi
paratiroidianã, scintigrafie
tumoralã
266
VI.1. Scintigrafia tiroidianã ºi paratiroidianã
VI.1.1. Scintigrafia tiroidianã
Imagistica tiroidianã cu radioizotopi a pornit de la faptul cã tireocitul utili-

zeazã iodul, deci ºi iodul radioactiv, pentru sinteza hormonilor tiroidieni.
Ulterior s-a observat cã tireocitul poate capta ºi 99mTc, acesta fiind, de
asemenea, utilizat în scintigrafia tiroidianã, din ce în ce mai mult, datoritã
caracteristicilor sale fizice convenabile (tabelul VI.2).
Radiofarmaceutice:
specifice: 123I, 131I, 99mTc ,
altele: 201Tl, 99mTc MIBI, 99mTc Tetrofosmin, 18F FDG (utile în explorarea
patologiei tiroidiene, pentru diagnosticul pozitiv ºi diferenþial al neo-
plasmului tiroidian).
Iodul radioactiv este un radiotrasor fiziologic al celulei troidiene, care
este organificat ºi participã la metabolismul tireocitului. Cei doi radioizotopi
ai iodului care pot fi folosiþi in vivo sunt 123I ºi 131I.
Iodul 131, emiþãtor g ºi b-, a fost unul dintre primele radioelemente
utilizate pentru aplicaþii in vivo ºi rãmâne pânã astãzi singurul radioelement
utilizat simultan pentru diagnostic ºi terapie, în particular în patologia tiroi-
dianã (115). În diagnostic este, însã, preferat 123I, datoritã proprietãþilor sale
fizice mai adecvate (timp fizic de înjumãtãþire mai scurt, lipsa radiaþiei beta,
deci iradiere mai micã). El este, însã, mai greu de obþinut (accelerator de
particule) ºi mai scump. Din aceste motive este încã folosit 131I.
99m
Tc este larg folosit în scintigrafia tiroidianã, fiind foarte uºor accesibil
(existent în orice laborator de medicinã nuclearã). Dar trebuie reþinut cã el
este captat de tireocit fãrã a fi organificat.
Alãturi de aceste radiofarmaceutice mai pot fi utilizate 201Tl ºi 99mTc
izonitrili, demonstrate a se fixa în cazul neoplasmului tiroidian.
Tabel VI.2. Tipuri de radiofarmaceutice utilizate în scintigrafia tiroidianã

131 123 99m
Caracteristica I I Tc
Organificare + + -
Timp fizic de înjumãtãþire 8 zile 13 ore 6 ore
Energie gama 364 159 140
Energie beta 608 - -
Iradiere tiroidianã 20 0,2 0,2x10-3
mrad/mCi 0,5 0,5x10-2 0,5x10-4
cGy/GBq
Dozã medie utilizatã (mCi) 50 100 500
267
Scintigrafia tiroidianã poate fi consideratã singurul tip de scintigrafie în

care mai este adecvat, ca mijloc de detecþie, scintigraful cu baleiaj, deoa-
rece tiroida este un organ cu suprafaþã micã, care nu necesitã un timp de
baleiere lung. Dar dispozitivul folosit de obicei este, ca pentru întreg dome-
niul scintigrafic, gamma camera. Se poate folosi fie un colimator paralel, fie
un colimator conic pin-hole, care oferã o rezoluþie mai bunã a imaginii.
Dimensiunile reale ale zonei de fixare pot fi apreciate doar printr-un calcul,
în funcþie de distanþa la care s-a aflat colimatorul ºi de dimensiunile imaginii
scintigrafice.
Tipuri de imagini:
imagini planare (FA, FP, oblice) cele mai utilizate;
achiziþia tomograficã nu este adecvatã din cauza distanþei mari la care
trebuie sã se roteascã capul de detecþie, distanþã care nu poate fi redusã
din cauza umerilor pacientului.
Se pot achiziþiona ºi imagini planare oblice sau de profil, necesare uneori
pentru aprecierea caracterului afixator al unui nodul, care din incidenþã
anterioarã sau posterioarã poate apãrea hipofixator, ca urmare a proiecþiei
unei zone anterioare sau posterioare de parenchim tiroidian fixator. Inci-
denþa este aleasã astfel încât sã punã nodulii în evidenþã: oblic anterior
drept în caz de nodul stâng, oblic anterior stâng în caz de nodul drept, profil
pentru unii noduli istmici.
Intervalul de timp la care se realizeazã imaginea scintigraficã depinde
de mecanismul de fixare a radiofarmaceuticului la nivelul tireocitului ºi de
cinetica captãrii acestuia (fig. VI.2). În relaþie cu mecanismul de captare
celularã informaþiile furnizate de imaginile scintigrafice pot fi diferite, uneori
complementare.
Captarea
(în procente)
Intervalul de timp de la
administrare (ore)
Fig.VI.2. Comparaþie între cinetica captãrii 99m

Tc ºi a 131
I la nivelul tiroidei (175)
268
Deºi imaginile scintigrafice tiroidiene sunt foarte asemãnãtoare în cazul

scintigramei normale cu 99mTc , 123I, 131I (fig.VI.3), în cazul nodulilor tiroidieni
pot exista diferenþe, care sunt în relaþie cu mecanismul de fixare al radiofar-
maceuticelor: tireocitul capteazã activ ambele tipuri de radiofarmaceutice,
însã doar iodul este organificat ºi participã la sinteza hormonilor (fig.VI.4).
Existã ºi alte diferenþe care privesc structurile normal vizualizate, momentul
achiziþiei imaginilor, farmacocinetica radiotrasorilor (93,187).
Fig.VI.3. Scintigramã tiroidianã cu 123I (131I) (a) ºi 99mTc (b): fixare tiroidianã
normalã. In (b) sunt vizualizate glandele salivare care nu pot fi puse în evidenþã
cu 123I/131I (87)
a b
Fig.VI.4. Scintigramã tiroidianã cu 99mTc (a) ºi cu 123I (b): nodul discordant LTS
(hipofixator cu 99mTc captare celularã fãrã organificare ºi afixator cu 123Iod
captare celularã cu organificare). Diagnostic confirmat histopatologic: cancer
tiroidian (87)
Indicaþii: patologia tiroidianã nodularã ºi difuzã, benignã ºi malignã.

269
Imagini scintigrafice în unele boli tiroidiene

Nodulul rece
Este cel mai frecvent dintre nodulii tiroidieni. În marea majoritate a cazurilor
de noduli solizi sau cu structurã mixtã (diagnosticatã echografic) poate fi
vorba de un neoplasm tiroidian, fãrã a exista nici o explorare imagisticã
care sã poatã afirma sau exclude cu certitudine caracterul malign al forma-
þiunii (175, 188).
Scintigrafic (fig.VI.5), nodulul evident clinic sau echografic se proiecteazã
în regiune afixatoare sau hipofixatoare (prin proiecþia parenchimului sub
sau supraiacent funcþional). Existã cazuri în care nodulul apare fixator pe
scintigrama cu 99mTc, dar afixator pe scintigrama cu 131I (fig.VI.4).
Fig. VI.5. Scintigramã cu 99m

Tc: imagine scintigraficã de nodul afixator
situat infero-extern în lobul tiroidian drept (87)
Deºi aspectul de nodul unic afixator este cel mai caracteristic pentru
neoplasmul tiroidian, nodulul neoplazic poate fi ºi fixator sau chiar hiper-
fixator (175,259). Caracteristicile imaginii scintigrafice pot chiar orienta
diagnosticul ºi spre tipul de neoplasm tiroidian, de exemplu:
a) Cancerul diferenþiat, cu frecvenþa cea mai mare între neoplasmele
tiroidiene, se prezintã scintigrafic cel mai frecvent sub forma unui nodul
afixator, aspectul fiind tipic când este totolobar sau când invadeazã
chiar ºi lobul contralateral, sau când este acompaniat de adenopatii
cervicale, vizibile ºi scintigrafic în cazul metastazelor ganglionare
(zone laterocervicale de fixare a iodului radioactiv). De menþionat
utilitatea scintigramei cu 131I în bilanþul postoperator (metastazele sunt
fixatoare de iod radioactiv) (195,248).
b) Cancerul medular, cu o frecvenþã sub 10%, dezvoltat pe seama celu-
lelor C secretante de tirocalcitoninã ºi afixatoare de iod, se prezintã
sub forma unui nodul afixator de radiofarmaceutic, într-un context
270
clinic sugestiv. Evaluarea metastazelor nu se poate face scintigrafic

cu 131I deoarece acestea nu sunt fixatoare de iod radioactiv (93,175).
c) Cancerul nediferenþiat (sub 10% din ansamblul neoplasmelor tiroi-
diene) se poate prezenta sub forma unui imagini reci scintigrafic,
situate în aria de proiecþie a unei voluminoase tumefacþii tiroidiene
indolore, într-un context clinic sugestiv, cu evoluþie rapidã spre com-
presiune trahealã, paralizie recurenþialã, disfagie (93,175).
O caracteristicã scintigraficã a caracterului malign al unui nodul tiroidian
este hiperfixarea unui radiofarmaceutic tumoral, cum ar fi 201Tl sau 99mTc
MIBI (139), aºa cum se observã în figura urmãtoare.
Fig.VI.6. Serii de scintigrame tiroidiene cu 99mTc (sus), respectiv 201Tl (jos).

Noduli cu acelaºi grad de fixare (hipofixatori) de 99mTc apar cu diferite grade de
fixare in cazul 201Tl (187)
Nodulul hiperfixator
În cazul adenomului tiroidian toxic se observã, scintigrafic, imaginea unui
nodul cu intensitate de fixare mult crescutã, uneori având caracter eterogen,
ca urmare a necrozei intranodulare (fig.VI.7). Dacã adenomul este autonom,
parenchimul adiacent este inhibat ºi, ca urmare, nu existã fixare de radio-
trasor la acest nivel. Prezenþa parenchimului trebuie verificatã echografic.
Fig. VI.7.Scintigramã tiroidianã cu 99mTc. În lobul

tiroidian stâng se observã o imagine totolobarã,
eterogen hiperfixatoare de radiotrasor (Arhiva Lab.
Med.Nucl., Spit. Sf. Spiridon Iaºi)
271
Guºa multinodularã
În cazul guºii multinodulare, evidente clinic ºi echografic, scintigrafia este
utilã pentru precizarea caracterului eterogen fixator ºi, deci, funcþional al
diferitelor regiuni (noduli fixatori sau afixatori) cât ºi, în corelaþie cu alte
explorãri de medicinã nuclearã (radioiodocaptatrea ºi mai ales dozarea
TSH ºi a hormonilor tiroidieni), a caracterului toxic sau netoxic al guºii care
alãturi de eventualele semne (clinice sau radiologice) de compresiune
trahealã, esofagianã sau recurenþialã, pot sã conducã la indicaþia de ablaþie
chirurgicalã a guºii (175).
Fig. VI.8. Imagine scintigraficã de guºã multinodularã
Imaginea scintigraficã se prezintã sub forma unei arii de fixare a radiofar-

maceuticului, situatã în zona de proiecþie a tiroidei, cu dimensiuni mult
mãrite faþã de normal, contur policiclic, eterogenitate de fixare a radio-
trasorului, individualizându-se zone net hiper-, hipo- sau afixatoare, care
corespund fiecãrui nodul în parte (fig. VI.8).
Tabel VI.3. Doze administrate ºi dozimetrie în cazul scintigramei tiroidiene
cu 99mTc, comparativ cu alte tipuri de scintigrafie cu 99mTc (175)
Doza Interval de timp pânã la

Tip de scintigrafie
MBq mCi achiziþia de imagini (min)
Tiroidã 37-111 1-3 15 -30
Glande salivare 37-74 1-2 40
Stomac 111-370 1-10 Dinamicã
Artrografie 37 1 Dinamicã
Scintigrafie cerebralã 370-740 10-20 Dinamicã
Scintigrafie a canalului 5-10 0,135- Dinamicã
lacrimal 0,27
Angiocardioscintigrafie 74-1110 20-30 Dinamicã +
staticã la 30 min
272
Contraindicaþii
Perioada de graviditate (îndeosebi primele 3 luni) ºi perioda de lactaþie.
Dozele administrate în cazul scintigrafiei cu 99mTc, cel mai frecvent tip de
scintigrafie tiroidianã, ºi dozimetria în cazul aceleiaºi explorãri sunt prezen-
tate în tabelele VI.3 ºi VI.4.
Tabel VI.4. Dozimetrie în cazul scintigrafiei tiroidiene cu 99m

Tc (175)
Organ Doze de radiaþii

mGy/MBq mrads/mCi
Tiroidã 35 130
Glande salivare ºi perete gastric 68 250
Mãduvã osoasã 5,1 19
Testicule 2,4 9
Ovare 5,9 22
Corp întreg 3,8 14
Precauþii
Administrarea de substanþe iodate sau medicamente care conþin iod (ex.
amiodoranã, substanþe de contrast iodate) anterior scintigramei (la mai
puþin de 6 sãptãmâni), administrarea de hormoni tiroidieni, antitiroidiene de
sintezã, pot determina rezultate false, blocând fixarea radiofarmaceuticului
la nivelul tireocitului. Din acest motiv ele trebuie întrerupte pentru o perioadã
anterior scintigrafiei tiroidiene (tabelul VI.5).
Tabel VI.4. Durata efectului inhibitor al unor medicamente sau substanþe

chimice asupra captãrii tiroidiene a iodului (188)
Medicamentul sau substanþa chimicã Durata efectului
T3, tiouracil, sulfonamide, ioni de cobalt, penicilinã, o sãptãmânã
ACTH, izoniazid, steroizi, bromuri, perclorat, pentotal,
nitraþi, butozolidinã, tiocianat
Ioduri, unele complexe vitaminice, unele antitusive, 2-3 sãptãmâni
dinitrofenol, alge marine
Extract de tiroidã, T4 4-6 sãptãmâni
Unele substanþe de contrast care conþin iotalamat 8 sãptãmâni
(Cholografin etc.)
Substanþe de contrast utilizate în bronhografie, > 1 an
mielografie, artrografie (ex. Lipiodol)
273
IV.1.2. Scintigrafia paratiroidianã
Scintigrama paratiroidianã este utilã pentru vizualizarea adenoamelor para-

tiroidiene, existând mai multe posibilitãþi (178,188):
99mTc MIBI (sau tetrofosmin) în dublã fazã (imagini precoce la 20
minute ºi tardive, la 2 ore).
123I sau 131I ºi 99mTc MIBI (sau tetrofosmin)
99mTc ºi 99mTc MIBI (sau tetrofosmin).
Posibilitatea vizualizãrii adenoamelor paratiroidiene prin aceastã metodã
porneºte de la un principiu, redat schematic în figura urmãtoare, care se
bazeazã pe compararea, prin sustracþie, a douã imagini scintigrafice de la
nivelul regiunii tiroidiene: una precoce, în care þesutul tiroidian nu poate fi
diferenþiat de cel paratiroidian, ºi una tardivã, în care se vizualizeazã doar
leziunile paratiroidiene.
Fig.VI.9. Principiul scintigrafiei paratiroidiene în douã faze
Vizualizarea precoce a þesutului tiroidian se face cu utilizarea unui radio-

farmaceutic cu tropism tiroidian (99mTc sau 123I/131I) în cazul metodei cu douã
radiofarmaceutice sau cu 99mTc izonitrili (MIBI sau tetrofosmin), în cazul
metodei cu 99mTc izonitrili în dublã fazã.
S-a constat cã acumularea paratiroidianã de 99mTc izonitrili începe de la
4-6 minute dupã administrare. Acest interval de timp scurt, corespunzãtor
influxului, permite achiziþionarea imaginilor precoce (la 15 - 20 minute).
Datele din literatura de specialitate aratã cã infuxul 99mTc izonitrililor este
dependent de mai mulþi factori, aºa cum s-a prezentat anterior. Atât dimen-
siunile glandei cât ºi gradul de vascularizaþie influenþeazã în sens pozitiv
captarea 99mTc izonitrili (53). În acelaºi sens influenþeazã captarea ºi celulele
274
oxifile ºi mitocondriile de la nivelul glandelor paratiroide al cãror numãr s-a

dovedit a fi crescut în afecþiunile neoplazice de la acest nivel (221). Hiper-
funcþia ºi faza activã de creºtere (din ciclul celular) a celulelor tiroidiene ºi
paratiroidiene determinã captarea unor cantitãþi mai mari de radiofarma-
ceutic (310).
a) b)
Fig.VI.10. Imagini scintigrafice, protocol cu 2 radiofarmaceutice

(99mTcO4/ 99mTc MIBI)-pun în evidenþã, comparativ : formaþiunea nodularã evidentã
clinic ºi ecografic în polul lobar inferior drept este intens fixatoare de 99mTc MIBI
(faþã de fixarea de 99mTc04) pe imaginile precoce. Fixarea 99mTc MIBI persistã
(b) pe imaginile tardive (la 2 ore) la nivelul formaþiunii nodulare comparativ cu
parenchimul tiroidian adiacent, din care se eliminã. Imaginile scintigrafice con-
firmã diagnosticul de adenom paratiroidian (Arhiva Lab.Med.Nucl.,
Spit. Sf. Spiridon Iaºi)
Nivelul plasmatic al Ca2+ poate modifica cinetica 99mTc izonitrililor prin

modificarea potenþialului membranar. Eliminarea se realizeazã rapid de la
nivelul þesuturilor histologic normale însã, datoritã caracteristicilor celulelor
tumorale ºi hiperplaziei din adenomul paratiroidian, radiotrasorul este reþinut
in þesutul patologice, (în cazul neoplaziei, proporþional cu gradul de malignitate),
fapt demonstrat de imaginile achiziþionate tardiv (la 2 ore) - (fig. VI.10).
Efluxul 99mTc izonitrili din celulã este mediat de glicoproteina P (Pgp), o
proteinã codatã de gena MDR (310). Studiile aratã ca celulele adenomului
prezintã o expresie scãzutã a glicoproteinei P, explicând astfel persistenþa
fixãrii radiofarmaceuticului, ca urmare a unui sistem de eflux deficitar.
În cazul în care nodulul, presupus a fi adenom paratiroidian nu aparþine
þesutului paratiroidian sau corespunde doar unei hiperplazii regionale para-
tiroidiene, nu se individualizeazã nici o regiune bine delimitatã în care sã
persiste, tardiv, fixarea radiofarmaceuticului (133) - (fig. VI.11).
275
a) b)
Fig.VI.11. Imagini scintigrafice, protocol cu 2 radiofarmaceutice (99mTcO4/ 99mTc

MIBI). Nu se individualizeazã nici o regiune bine delimitatã în care sã persiste,
tardiv, fixarea radiofarmaceuticului (Arhiva Lab.Med.Nucl., Spit. Sf. Spiridon Iaºi)
Datele din literaturã confirmã utilitatea scintigrafiei cu 99mTc izonitrili în

dublã fazã pentru vizualizarea adenoamelor paratiroidiene, metoda având
o sensibilitate de pânã la 90% ºi o specificitate ce poate ajunge pânã la
98%. Scintigrafia cu douã radiofarmaceutice (99mTc ºi 99mTc izonitrili) este
descrisã însã ca fiind mai utilã decât tehnica menþionatã anterior pentru
evaluarea leziunilor paratiroidiene, atunci cand existã ºi leziuni tiroidiene,
benigne sau maligne, asociate (53,310).
VI.2. Scintigrafia osoasã
Scintigrafia osoasã efectuatã cu 99mTc fosfonaþi (MDP, HMDP etc.) s-a impus
îndeosebi pentru detecþia precoce a metastazelor, într-un stadiu preradio-
logic, prin scintigrafie corp întreg. Rolul sãu este, însã, evident ºi pentru
diagnosticul diferenþial al metastazelor cu unele tumori osoase primare,
prin evaluarea comparativã a vascularizaþiei ºi a fixãrii tardive osoase (prin
studii dinamice, os trei faze).
Datã fiind importanþa deosebitã a acestui tip de scintigrafie, se va insista
în mod particular asupra ei.
Istoric, pentru vizualizarea osului s-au utilizat mai multe radiofarmaceu-
tice (tabelul VI.5.). La începutul anilor 1970 Subramanian ºi McAfee (citat
de 17) au utilizat 99mTc fosfat pentru a realiza scintigrame osoase, în special
în leziunile osoase benigne. Primele molecule vectoare au fost trilipofosfaþii.
Ulterior, dupã evaluarea moleculelor cu lanþuri scurte ºi lungi de fosfaþi,
produsul cel mai bun sa dovedit a fi un pirofosfat care conþinea douã
grupe fosfat.
276
Tabel VI.5. Caracteristicile radioizotopilor utilizaþi

în scintigrafia osoasã (175)
Energia Electroni de
Radioizotop T1/2 Tip de emisie
fotonilor (keV) conversie(keV)
18
F 112 min CE 3%; b- 97% 511
85
Sr 64 zile g; b 513
87m
Sr 2,8 ore g; b 388
99m
Tc 6 ore g; b 140 (90%) 120 (9%)
111
In 2,8 zile CE 247 (95%) 145 (8%)
173 (90%) 220 (5%)
201
Tl 73,1 ore CE 135 (2,6%) 52 (7%)
167 (0,8%) 84 (15%)
69 (83%)
Câþiva ani mai târziu, în locul legãturilor POP ale fosfaþilor, au fost
introduse în scintigrafia osoasã difosfonaþii, caracterizaþi prin legãturi PC
P. Aºa cum s-a arãtat în Capitolul II, difosfonaþii sunt mult mai stabili in vivo,
au clearenceul sanguin mult mai rapid ºi dau o imagine cu un contrast mai
bun decât fosfaþii.
Radiofarmaceutice
În mod curent, în prezent, sunt folosiþi ca radiotrasori 99mTcmetilen-difos-
fonat (MDP) ºi 99mTchidroximetilendifosfonat (HDP). Unele studii au
demonstrat o captare a 99mTc HDP la nivelul osului mai mare decât captarea
99m
Tc MDP, dar în practicã se admite cã nu existã o diferenþã notabilã în
calitatea imaginilor obþinute sau în sensibilitatea detectãrii leziunilor (246).
Alãturi de aceste radiofarmaceutice, se mai pot utiliza, pentru vizualizarea
scintigraficã a osului, radiofarmaceutice convenþionale cu tropism specific,
în relaþie cu tipul de leziune (tumoralã, infecþioasã etc.) ºi radiofarmaceutice
PET.
Farmacocinetica difosfonaþilor marcaþi cu 99m

Tc
Dupã administrarea i.v. radiofarmaceuticul rãmâne în sectorul vascular
pentru o perioadã relativ scurtã de timp. Clearence-ul sanguin se realizeazã
cu un timp de injumãtãþire de 3-4 minute. Captarea la nivelul þesutului osos
este rapidã, prin mecanismul prezentat în subcapitolul III.4. În decurs de
2 - 4 ore dupã administrare, aproximativ 50% din doza administratã pacien-
tului se fixeazã la nivelul scheletului. Mai puþin de 5% din doza injectatã
rãmâne în sânge la 3 ore dupã administrare.
Radiotrasorul rãmas necaptat este eliminat în funcþie de clearenceul renal,
eliminarea radiofarmaceuticului realizându-se prin rinichi, îndeosebi prin fil-
trare glomerularã. Aproximativ 50% din doza administratã este eliminatã în
277
decurs de 6 ore de la administrare, iar la 24 de ore aproximativ 60% din

doza injectatã este eliminatã prin urinã (la pacienþii cu funcþie renalã indemnã).
Raportul de fixare schelet/þesuturi moi creºte în timp, alegerea timpului
optim de efectuare a achiziþiei reprezentând un compromis între timpul fizic
de înjumãtãþire a radiofarmaceuticului, starea clinicã a pacientului ºi raportul
de fixare schelet/þesuturi moi, ºi fiind, de regulã, între 2 ºi 4 ore (197).
Metabolizarea complexelor se face prin oxidare ºi are ca rezultat elibera-
rea pertechnetatului care reduce calitatea imaginii prin creºterea activitãþii
þesuturilor moi ºi prin localizarea în stomac ºi tiroidã. Alte artefacte pot fi
determinate de localizarea radiotrasorilor la nivelul ficatului, fapt rezultat
prin trecerea în stare coloidalã a complexelor trasoare osoase. Aceastã
problemã poate apare rar, din cauza aluminiului liber antrenat la eluþia din
coloana generatorului sau dacã pacientul consumã medicamente gastro-
protectoare pe bazã de aluminiu (46).
Tipuri de imagini
imagini statice planare, regionale, în incidenþã anterioarã, posterioarã,
profil drept ºi stâng;
imagini corp întreg, tardiv, cu viteza de deplasare a patului gamma-
-camerei de 15-20 cm/minut;
imagini dinamice, denumite Os trei faze, care permit compararea fixãrii
radiotrasorului în timp vascular, tisular ºi osos.
Dozimetrie în cazul scintigrafiei cu 99m

Tc MDP
Tabelul VI.6. prezintã calculul dozimetric cu estimarea dozei absorbite la
nivelul diferitelor organe sau þesuturi pentru cele mai importante radiofar-
maceutice utilizate în scintigrafia osoasã, pentru un pacient de 70 kg, dupã
injectarea i.v. a unei doze de 20 mCi de radiofarmaceutic.
Tabel VI.6. Doze de radiaþii absorbite în diferite organe ºi corpul întreg în cazul
unor radiofarmaceutice în scintigrafia osoasã (121)
Radiotrasor Unitate Corp Os Vezicã Ovar Testi- Mãduvã Rinichi
de mãsurã întreg urinarã cul osoasã
99m
Tc Pyp Gy/MBq 2,7 15 86 5 4 10 13
mrad/mCi 10 54 320 20 14 38 47
99m
Tc MDP Gy/MBq 2,2 10 54 4 2,7 9 6,8
mrad/mCi 8 40 200 15 10 33 25
99m
Tc HMDP Gy/MBq 2,3 6,8 19 2,5 0,45 6,8 7
mrad/mCi 8,6 25 70 9,4 1,7 25 26
În cazul radiotrasorilor cu tropism osos, deoarece acestea se eliminã

prin sistemul renal, organul cel mai expus iradierii nu este scheletul ci
278
vezica urinarã, ceea ce explicã de ce este necesar ca pacientul sã se

hidrateze bine ºi sã micþioneze înaintea examinãrii.
Imaginea scintigraficã normalã

Imaginea scintigraficã normalã a scheletului este în continuã modificare înce-
pând din copilãrie ºi pânã la maturitate, dar captarea la nivelul hemische-
letului drept ºi stâng trebuie sã fie simetricã, realizând o imagine în oglindã.
La copil (fig. VI.12), particularitatea scintigraficã esenþialã a scheletului o
reprezintã captarea intensã a radiofarmaceuticului la nivelul cartilagiilor de
creºtere. Totuºi, la nou nãscut, captarea radiofarmaceuticului la acest nivel
nu este foarte intensã, ea crescând câteva luni mai târziu; o captare micã
este observatã la nivelul suturilor craniene ºi a cartilagiilor de creºtere în
primele sãptãmâni de viaþã, dar de la vârsta de 6 luni acestea devin intens
hiperfixatoare.
Fig. VI.12. Scintigramã corp întreg normalã, la copil (12 ani) (115).
Se observã cartilagiile de creºtere normal hiperfixatoare (incidenþã anterioarã:
1 - claviculã; 2 - humerus; 3 - aripa iliacã; 4 - radius; 5 - rotulã; 6 - tibia;
7 - femur; 8 - ischion; 9 - cubitus; 10 - stern)
Gradul captãrii reflectã activitatea metabolicã intensã de la acest nivel.

Cea mai intensã captare se vizualizeazã la nivelul femurului distal, tibiei
279
proximale ºi humerusului proximal. O mare atenþie trebuie acordatã acestor

zone deoarece la nivelul lor se localizeazã de predilecþie al osteosarcomul
(114). Articulaþiile costocondrale apar ca douã benzi de radioactivitate
simetricã de o parte ºi de alta a manubriului sternal. Uneori, una sau mai
multe articulaþii costocondrale pot sã aparã hiperfixatoare ºi la adult.
La adult (fig.VI.13), se vizualizeazã, în mod normal, o captare mai
crescutã de radiofarmaceutic la nivelul scheletului axial (vertebre ºi pelvis)
comparativ cu scheletul membrelor.
Fig. VI.13. Scintigramã corp întreg normalã, la adult (115)

(incidenþa posterioarã: 1 - craniu; 2 - coloana cervicalã; 3 - omoplat;
4 - humerus; 5 - ileon; 6 - cubitus ºi radius; 7 - falange; 8 - femur; 9 - tibia;
10 - peroneu)
În incidenþa posterioarã coastele, scapula ºi pelvisul sunt bine vizualizate

scintigrafic. Toate structurile posterioare (coloana vertebralã, omoplaþii, jonc-
þiunile sacroiliace, aripile iliace, tuberozitãþile ischiatice ºi partea posterioarã
a craniului) sunt mai vizibile din incidenþã posterioarã decât din cea ante-
rioarã. Intensitatea fixãrii la nivelul coloanei vertebrale ºi a joncþiunilor sacro-
iliace este mai mare decât la nivelul celorlalte structuri osoase. Vertebrele
280
lombare ºi toracice inferioare apar mai intens fixatoare decât cele toracice
superioare ºi cervicale. Extremitãþile inferioare ale scapulei apar mai intens
fixatoare, simetric. La subiecþii slabi porþiunea anterioarã a coastelor se
poate suprapune peste proiecþia posterioarã determinând vizualizarea mai
intensã a acestora. La pacienþii cu masã muscularã bine dezvoltatã, inserþia
muºchiului scalen posterior poate fi vizibilã, de regulã simetric. Existã o
captare uºor crescutã, simetricã, la nivelul articulaþiilor gleznelor, genun-
chilor, ºoldurilor, umerilor, coatelor ºi pumnilor.
În incidenþa anterioarã structurile anterioare (clavicula, sternul, craniul
anterior, oasele feþei, mandibula, spinele iliace anterioare ºi ramurile pubiene)
sunt, normal, mai intens fixatoare (cele mai intens fixatoare sunt manubriul
ºi spinele iliace anterosuperioare). Se observã o captare crescutã la nivelul
articulaþiilor, corpului vertebral L5 (care datoritã lordozei fiziologice se aflã
mai aproape de detector în incidenþa anterioarã) ºi regiunii cervicale (car-
tilajul tiroid). Captarea la nivelul glandei tiroide, identificatã datoritã formei
caracteristice de fluture, apare numai în cazul preparãrii defectuoase a
radiofarmaceuticului (care conþine pertechnetat liber). Acest fenomen poate
fi identificat ºi prin vizualizarea mucoasei gastrice (115).
Articulaþiile scapulo-humerale ºi coxo-femurale sunt vizualizate la fel de
bine pe ambele incidenþe. Extremitãþile superioare sunt evidente pe proiec-
þiile posterioare, în timp ce extremitãþile inferioare sunt observate la fel de
bine în ambele proiecþii. Genunchii se vãd de obicei mai clar pe proiecþiile
anterioare.
Distribuþia radiotrasorului la nivelul craniului este variabilã ca intensitate:
poate fi la fel de intensã ca ºi la nivelul coloanei vertebrale ºi a joncþiunii
sacroiliace sau la fel de redusã ca la nivelul oaselor lungi. Normal, captarea
la nivelul craniului trebuie sã fie simetricã de-a lungul diametrului antero-
posterior. Ea este mai crescutã la nivelul osului etmoid, suturilor sfenoidale
(în special la copii), ºi la nivelul protuberanþei occipitale externe. Aceastã
captare, normal crescutã uneori, poate simula prezenþa metastazelor dar
intensitatea sa nu se modificã în timp. Oasele feþei capteazã mai mult faþã
de restul oaselor datoritã intensei vascularizaþii în acestã zonã cu oase
subþiri. Radioactivitatea la nivelul craniului poate fi neomogenã din cauza
variaþiilor de grosime ale oaselor calotei.
Captarea bilateralã, simetric crescutã, la nivelul osului frontal, cu scãde-
rea intensitãþii acesteia spre linia de mijloc, poate fi determinatã ºi de hiper-
ostoza frontalã internã. La nivelul maxilarelor, situsurile hiperfixatoare sunt
mai frecvent determinate de prezenþa unor focare de infecþie dentarã, decât
de prezenþa metastazelor la nivelul acestor structuri. Captarea crescutã la
nivelul sinusurilor este datã de sinuzitele acute sau cronice. În boli ale
oaselor craniene imaginea este asimetricã, punctatã sau intensã (121).
Captarea asimetricã la nivelul articulaþiilor sacroiliace este vizualizatã
frecvent în special la pacienþii cu scoliozã sau cu poziþionare defectuoasã.
281
Curburile fiziologice ale coloanei vertebrale determinã situarea la distanþe

diferite a vertebrelor faþã de detector, ceea ce determinã o captare uºor
neomogenã la nivelul întregii coloane vertebrale.
Þesuturile moi vizibile, de regulã, pe scintigrama osoasã, sunt rinichii,
vezica urinarã ºi uneori ureterele, ca urmare a modului de eliminare a
radiofarmaceuticului. La femei, o activitate moderatã, simetricã, la nivelul
sânilor nu este patologicã dar o captare focalã sau asimetricã poate indica
o leziune malignã a sânului respectiv. Dupã mastectomie, grilajul costal de
la locul intervenþiei chirurgicale apare mai hiperfixant decât cel controlateral,
ca urmare a îndepãrtãrii þesuturilor moi ºi a atenuãrii mai mici (105). O
captare crecutã la nivel pulmonar ºi gastric poate fi observatã la pacienþii
cu hiperparatiroidism sau în intoxicaþia cu vitamina D. Aceasta revine la
normal când cauza determinantã este îndepãrtatã. Cauzele ce determinã
captarea crescutã la nivelul þesuturilor moi mai pot include infarctul mio-
cardic recent, traumatismele musculare, miozita osifiantã, unele arsuri,
statusul postdefibrilare etc.
Imaginea scintigraficã patologicã

Dintre imaginile scintigrafice osoase patologice ne vom referi îndeosebi la
metastazele osoase, datã fiind importanþa scintigrafiei osoase pentru diag-
nosticul acestora.
Clasificarea imaginilor scintigrafice care se pot obþine în cazul metasta-
zelor osoase se poate face dupã mai multe criterii, în funcþie de:
calea de metastazare: metastaze distribuite regional sau difuz;
numãrul metastazelor: metastazã unicã sau metastaze multiple;
tipul metastazelor: osteopenice sau osteocondensante.
Metastaze distribuite difuz

În general metastazele pot fi distribuite aleatoriu dea lungul scheletului
(fig.VI.14), localizãrile cele mai frecvente fiind coastele, coloana vertebralã
ºi pelvisul, mai puþin frecvent centura scapularã ºi craniul (117,313).
Vizualizarea extremitãþilor proximale ale oaselor lungi aparþinând mem-
brelor superioare ºi inferioare este mai frecventã mai ales atunci când
leziunile sunt extensive. Regiunile proximale ale femurului ºi humerusului
sunt mai des implicate în leziunile extensive decât regiunile distale. Sa
observat cã atunci când sunt implicate oasele lungi leziunea iniþialã este
situatã în zona medularã; modificarea anormalã primarã a corticalei osului
aduce în discuþie posibilitatea unei alte etiologii decât cea metastaticã.
Diseminarea de la tumora primarã se face frecvent pe cale sanguinã,
existând însã ºi alte cãi de diseminare (prin contiguitate, limfaticã, etc.).
Originea tumorii primare este uneori doar presupusã pe baze clinice, para-
clinice, vârstã ºi sex.
282
Fig. VI.14. Scintigramã corp întreg cu 99mTc MDP. Metastaze difuz distribuite la
nivelul toracelui ºi bazinului, la un pacient cu neoplasm pulmonar (bãrbat, 44
ani) - (Arhiva Lab.Med.Nucl., Spit. Sf. Spiridon Iaºi)
Afectarea metafizei osoase de cãtre metastaze poate fi întâlnitã la copii,

în osteosarcom. Acesta poate fi localizat la metafize multiple (osteosarcom
cu origine multiplã).
O fixare a radiotrasorului la nivelul diafizelor oaselor lungi poate ridica
problema unei metastaze în cadrul unei leucemii sau a unui limfom. Existã
ºi localizãri atipice, de exemplu în limfoepiteliomul nazofaringelui, prima
metastazã se aflã, frecvent, la baza craniului.
Metastaze distribuite regional

Cele mai caracteristice localizãri metastatice apar în neoplasmele osteofile,
ºi îndeosebi în cancerul de sân ºi de prostatã (fig.VI.15 ºi VI.16).
283
Fig. VI.15. Scintigramã corp întreg cu 99mTc MDP. Metastaze osteolitice

ºi osteocondensante, difuz distribuite la nivelul toracelui, bazinului, coloanei
vertebrale, craniului, la o pacientã cu neoplasm mamar (42 ani) -
(Arhiva Lab.Med.Nucl., Spit. Sf. Spiridon Iaºi)
Numeroase studii susþin existenþa unor pattern-uri de metastazare, în

relaþie cu tipul tumorii primare (183,190,309). De exemplu, în neoplasmul
mamar, un tip de metastazare poate implica 2 pînã la 5 coaste la nivel
posterior (proximal) de cele mai multe ori cu invadarea asimetricã a coloanei
vertebrale. Aceste leziuni sunt întâlnite între a 3a þi a 9ª coasta, de obicei
centrate de coastele 5 ºi 6, întotdeauna de partea mastectomiei.
De o gravitate foarte mare, chiar dacã mai puþin specificã, este extensia
limitatã sau dominantã în pelvis a unei tumori frecvent apãrutã la nivelul
prostatei. În alte tipuri de neoplazii, invazia localã a oaselor adiacente
þesutului tumoral poate apãrea la nivelul mandibulei, (tumora primarã aflân-
du-se la baza sau la nivelul planºeului cavitãþii bucale), sau la nivelul
284
Fig. VI.16. Scintigramã corp întreg cu 99mTc MDP. Metastaze

osteocondensante localizate la nivelul hemibazinului stâng, coloanei vertebrale,
oaselor lungi, la un pacient cu neoplasm de prostatã (61 ani) -
vertebrelor cervico-dorsale (în tumora primarã esofagianã extinsã la corpii

vertebrali, de exemplu).
Metastaze osteopenice ºi osteocondensante

Metastazele osteopenice (sau osteolitice) sunt rezultatul distrucþiei osoase
prin tumori metastazante. Ele se întâlnesc în oasele scurte ºi late unde
leziunile se extind la corticalã (5). Marginile laterale ale tumorii au o reacþie
tipicã, creând o imagine în formã de cocardã sau inel cu periferia
fixatoare ºi centrul afixator.
Acest fenomen poate fi observat ºi la nivelul unei coaste, care poate
apare pe scintigramã ca un segment rece, de osteolizã completã demarcat
285
prin regiuni calde (fixatoare) la ambele capete ale leziunii. Mult mai
evidentã este apariþia unei zone osteolitice la nivelul oaselor craniului ºi
corpilor vertebrali, vizibilã atunci când osul este înlocuit de tumorã ºi are
drept rezultat colapsul segmentului vertebral implicat.
Sa observat cã 10% din leziunile produse de carcinoamele renale sunt
osteolitice, mãrginite de zone de reparare osoasã lizereu hiperfixator
scintigrafic (5,183).
Metastazele osteocondensante, frecvent întâlnite, realizeazã imagini de
condensare osoasã (hiperfixare).
Unele metastaze osoase pot avea un caracter exofitic invadând þesuturile
moi. Tumorile primare care pot da naºtere acestor tipuri de metastaze sunt
frecvent tumori ale aparatului genital feminin (cervix, endometru, ovar); mai
rar, ele pot proveni de la un neoplasm pulmonar sau al colonului (8) .
Metastaze unice ºi metastaze multiple
Frecvent boala metastaticã se manifestã prin metastaze multiple, osteocon-

densante, osteolitice sau atât osteocondensante cât ºi osteolitice.
Mai rar, dar cu o gravitate mare, boala metastaticã se poate manifesta
printr-o metastazã unicã. Acest tip de metastazare apare în unele cancere
osteofile, îndeosebi în cancerul mamar. Cea mai comunã este invazia
osoasã pornitã de la ganglionii limfatici regionali invadaþi. În majoritatea
acestor cazuri este implicat lanþul ganglionar al mamarei interne, aceasta
producând o leziune solitarã la nivelul sternului de partea sânului la care
este localizatã tumora primarã. Ocazional, boala implicã partea proximalã
sau de mijloc a claviculei prin ganglionii subclaviculari. Aceste leziuni nu
sunt obiºnuit avangarda diseminãrilor ulterioare frecvent ele apar mulþi
ani dupã mastectomie ºi pot rãmâne singurele leziuni pentru mult timp (50).
Fixãri extraosoase ale trasorilor utilizaþi în scintigrafia

scheletului
În unele cazuri radiofarmaceuticul cu fixare specific osoasã poate fi regãsit

ºi extraosos (130,198). Aceste situaþii trebuie cunoscute pentru a nu fi
confundate cu fixãrile semnificative din punct de vedere patologic.
Distribuþia radiofarmaceuticului la nivelul scheletului este determinatã
nu numai de rata captãrii osoase, ci ºi de dinamica eliminãrii radiotrasorului
(afectatã de componentele vasculare ºi neurovasculare) ºi de dinamica
fluidelor periferice. Astfel, se poate evidenþia, scintigrafic, un edem clinic
inaparent manifestat prin retenþia radionuclidului la nivelul extremitãþilor. O
retenþie asimetricã la nivelul membrelor superioare se poate afla în relaþie
cu prezenþa unei mase ce obstrucþioneazã vasele limfatice, sau, uneori, cu
286
apariþia edemului înainte de manifestarea semnelor clinice evidente de

neoplasm mamar. Retenþia radiotrasorului la bolnavele cu limfedem al
braþului postmastectomie poate sugera prezenþa unei formaþiuni la nivelul
axilei.
Creºterea captãrii radiofarmaceuticului la nivelul ambelor extremitãþi
superioare comparativ cu cele inferioare sugereazã un sindrom de venã
cavã superioarã, în special dacã retenþia este observatã ºi la nivelul capului
ºi gâtului.
În tumorile pelvine, se poate pune în evidenþã obstrucþia cãilor urinare ºi
un edem, clinic inaparent, al membrelor inferioare.
Mecanisme posibile care sã explice fixarea extraosoasã sunt:
simpla difuzie a trasorului în spaþiul interstiþial mãrit de volum (feno-
mene inflamatorii, tumorale, insuficienþã renalã, amiloidozã, pleurezie,
ascitã);
existenþa calcificãrilor în urma unui proces metastatic sau distrofic ce
favorizeazã precipitarea radiotrasorului (prin hipercalcemie sau hiper-
fosfatemie);
legarea radiotrasorului la proteine denaturate, la fibre de colagen
imature, depozite de fier sau direct la unii receptori tumorali;
hiperemia sau alterarea permeabilitãþii capilare.
Sau observat fixãri anormale ale difosfonaþilor la nivelul creierului,
tiroidei, plãmânului, miocardului, sânului, stomacului, tubului digestiv, fica-
tului, splinei, rinichiului (188,193). Cauzele acestor fixãri rãmân în discuþie.
Fixarea cerebralã poate apare dacã BHE este ruptã (fracturi, tumorã primi-
tivã sau metastaze, inflamaþie, abces, hematom subdural, malformaþii arterio-
venoase). Au mai fost menþionate (198) fixãri la nivelul plexurilor coroide,
limbii (în amiloidozã) sau al tiroidei (calcificãri metastatice, amiloidozã,
cancer primar).
Fixarea toracicã extraosoasã poate apare în urmãtoarele cazuri:
tumori mediastinale (neuroblastom, metastaze ale unui osteosarcom);
cardiacã (infarct miocardic acut, pericarditã seroasã sau constrictivã,
calcificãri valvulare, anevrism, cardiomiopatie congestivã);
pulmonar (calcificãri în hiperparatiroidie, în pneumonii cu pneumo-
cystis carinii sau leucemie limfoidã cronicã, tumori primitive ºi secun-
dare sau postradioterapie);
fixarea mamarã difuzã este fiziologicã, ciclic, la femeie; fixarea locali-
zatã a trasorului a fost observatã în cazul cancerului de sân (foarte
frecvent dupã radioterapie, fãrã a avea valoare prognosticã), în mas-
topatia fibrochisticã sau în fibroadenom, ginecomastie, amiloidozã,
hematom sau necrozã, dupã traumatisme, sindrom de venã cavã
superioarã prin obstrucþie tumoralã, în timpul alãptãrii.
Fixarea abdominopelvinã poate apare în urmãtoarele cazuri (187,197):
287
hepaticã difuzã: în cirozã, amiloidozã, hipercalcemie, creºterea

aluminiului (tratament cu pansamente gastrice), talasemie majorã;
localizatã: metastaze ale neoplasmului de sân sau pulmonar, mela-
nom malign, cancer ovarian sau de prostatã;
splenicã infarct splenic, drepanocitozã, talasemie majorã, sfero-
citozã, calcificãri, limfoame, metastaze ale cancerului de sân;
stomac hipercalcemie, neoplasm sau metastaze;
renalã, uni sau bilateral ºi vezicalã hipercalcemie, cancer, amiloi-
dozã, anemie.
Fixarea muscularã poate sã aparã în miozita osifiantã, hematom, rabdo-
miosarcom, leiomiosarcom, amiloidozã.
Fixarea la nivelul pielii ºi þesutului subcutanat poate sã aparã dupã
injectarea de heparinat de calciu, prin vasodilataþie sau în caz de melanom.
Fixarea vascularã apare în anevrism de aortã, calcificãri (aterosclerozã)
vasculare.
Alte molecule vectoare folosite în scintigrafia osoasã, pentru

depistarea metastazelor osoase
S-a mai încercat detectarea tumorilor ce se dezvoltã la nivelul cartilagiilor
cu seleniu (75Se) sub formã de selenit, pe baza ipotezei cã acest izotop se
comportã identic cu sulful, care este intens captat de þesutul cartilaginos
din tumori.
Deasemeni se poate realiza ºi scintigrafia mãduvei osoase cu 99mTc
coloizi sau cu 111Intransferinã. 99mTc coloizi se fixeazã în þesutul histiocitar
nespecific al mãduvei osoase. 111Intransferina se fixeazã în þesutul eritro-
poietic, multe tipuri de celule maligne având receptori pentru molecula
vectoare (187). Scintigrafia cu acest radiofarmaceutic permite localizarea
focarelor active ale mãduvei ºi a zonelor hipoplazice, precum ºi decelarea
unei posibile eritropoieze splenice.
IV.3. Scintigrafia tumoralã
În principiu, scintigrafia poate fi utilizatã în vizualizarea oricãrui tip de

neoplasm dacã existã o moleculã vectoare care sã se fixeze doar în celulele
respectivului tip de neoplazie (tabelul VI.7.), având urmãtoarele carac-
teristici:
Specificitate:
pentru celula neoplazicã în raport cu celula benignã de acelaºi tip;
pentru celula neoplazicã în raport cu celula normalã a þesutului din
care sa dezvoltat neoplasmul respectiv;
288
pentru celulele neoplazice cu înaltã malignitate;

pentru un anumit tip de celule neoplazice.
Caracteristicile fizice ale radioizotopului privind T1/2 ºi energia de detecþie
(adecvate detecþiei).
În relaþie cu aceste caracteristici existã o serie de radiofarmaceutice
care sunt utilizaþi pentru detecþia tumorilor maligne: 201Tl, 99mTc MIBI, 18F
FDG, etc.
Tabel. VI.7. Radiofarmaceutice uzuale în scintigrafia tumoralã
Radiofarmaceutic Dozã Dozã Tip de tumorã

(mCi) (MBq)
131
I 0,1 3,7 Tiroidã
67
Ga 10 370 Limfom, boalã Hodgkin, alte
tipuri de tumori
111
In pentetreotide 3-6 111 - 222 Tumori neuroendocrine
(OctreoScan) (carcinoid, gastrinom)
99m
Tc MIBI 25-30 925 - 1110 Cancer mamar
201
Tl 5 185 Neoplasm cerebral, cancer
tiroidian
131
I MIBG 0,5 18,5 Feocromocitom,
neuroblastom
18
F FDG 10-15 370-555 Neoplasm cerebral, neoplasm
mamar, neoplasm pulmonar,
cancer cap-gât, cancer de
esofag, melanom, cancer
colorectal, limfom, cancer
tiroidian folicular
99m
Tc5+ DMSA 10 370 Carcinom tiroidian medular
111
In Prostacint 5 185 Cancer de prostatã
(Capromab pendetid)
99m
Tc Arcitumomab 20-30 740-1110 Cancer colorectal
(CEA)
111
In-Ibritumomab 5 185 Limfom non-Hodgkinian
Tiuxetan (Zevalin)
Explorarea scintigraficã a unei neoplazii poate include mai multe radio-

farmaceutice, de exemplu: 99mTc MIBI - pentru tumora primarã (neoplasm
mamar, gliom) (241,271,273), 99mTc MDP sau alþi derivaþi fosfonaþi - pentru
metastazele osoase ºi chiar pentru vizualizarea tumorii primare (190,193),
iar metastazele viscerale pot fi puse în evidenþã direct cu radiotrasori cu
tropism tumoral sau indirect, prin vizualizarea scintigraficã specificã a
organului respectiv, metastazele apãrând frecvent ca zonã de lipsã de
fixare. Utilizarea scintigrafiei cu diverse molecule marcate poate oferi,
neinvaziv, date privind caracteristicile tumorale: eterogenitate, instabilitate
289
fenotipicã cu sau fãrã tratament, proporþia celulelor cu malignitate mare în

raport cu cele cu malignitate micã sau necrozate).
Scintigrafia este utilã în vizualizarea unor formaþiuni tumorale cu locali-
zare la nivelul a diferite þesuturi sau organe, radiofarmaceuticele utilizate
fiind diferite în funcþie de natura þesutului la nivelul cãruia este localizatã
tumora. Studiile dinamice permit în plus, aprecierea vascularizaþiei forma-
þiunii. Performanþele scintigrafiei tumorale depind de specificitatea de fixare
a radiofarmaceuticului la nivelul þesutului tumoral faþã de cel normal, la
nivelul celulelor maligne faþã de celule tumorale benigne dezvoltate din
acelaºi þesut de bazã, ºi chiar, în prezent, proporþional cu malignitatea
celularã. Radiofarmaceuticele analogi ai unor molecule cheie a unor meta-
bolisme celulare, cum este 18F FDG, permit practic o vizualizare a meta-
bolismului tumoral, scintigrafia devenind astfel un instrument deosebit de
util pentru evaluarea neinvazivã a unei formaþiuni tumorale.
IV.3.1. Scintigrafia tumoralã cu 99m

Tc MIBI
99m
Tc MIBI este un radiofarmaceutic tumoral mult utilizat în oncologia nu-
clearã. El face parte din familia 99mTc izonitrililor, alãturi de 99mTc Tetrofosmin,
ambii fiind captaþi printr-un mecanism asemãnãtor la nivelul celulei tumorale
(a se vedea subcapitolul III.3.1.).
Biodistribuþia normalã a 99m

Tc MIBI la om
Datoritã mecanismului de captare celularã, 99mTc MIBI se fixeazã în mod
normal la nivelul anumitor þesuturi, acolo unde existã celule cu diferenþe de
potenþial membranar mari ºi numãr mare de mitocondrii. Prin studii la om ºi
animale s-a stabilit biodistribuþia radiofarmaceuticului (fig.VI.17 ºi tabelul
VI.8).
Tabel. VI.8. Distribuþia normalã a 99mTc MIBI în organismul uman (305)

(în procente din radioactivitatea totalã)
Regiunea 5 min 60 min 240 min

Cord 1,2 1 0,8
Plãmâni 2,6 0,9 0,4
Ficat 19,6 5,6 0,7
Colecist 1,2 3,5 2,7
Rinichi 13,6 6,7 3,9
Tiroidã 0,2 0,2 1
Muºchii gambei 10,1 11,1 10,9
Vezicã urinarã 5,6 8,7 2,6
Splinã 2,5 1,0 0,1
290
Fig. VI.17. Scintigramã corp întreg cu 99mTc MIBI.

Se observã distribuþia normalã a radiotrasorului în regiunea toraco-abdominalã
(arhiva) - (Arhiva Lab.Med.Nucl., Spit. Sf. Spiridon Iaºi)
Pânã în prezent nu existã studii de biodistribuþie privind fixarea la nivelul

extremitãþii craniene, dar se ºtie cã fixarea normalã a moleculei pune în
evidenþã þesuturile periferice craniene (scalpul), sinusurile ºi glandele pa-
rotide; la nivelul encefalului doar plexurile coroide sunt normal fixatoare de
99m
Tc MIBI.
In vivo, metabolismul ºi excreþia 99mTc MIBI se realizeazã prin sistemul
hepatobiliar ºi renal. Clearance-ul biliar al radiotrasorului este facilitat de
administrarea unui colecistokinetic, dupã injectarea moleculei marcate (270).
Calculele dozimetrice realizate pentru un pacient cu o greutatea medie
(70 kg), dupã administrarea intravenoasã a unei doze de 20 mCi de 99mTc
MIBI, au condus la rezultatele prezentate în tabelul VI.11.
291
Tabel. VI.9. Doze de radiaþii absorbite (%) dupã administrarea i.v.

a 99mTc MIBI (305)
Estimarea dozei de radiaþii absorbite
Organe rad/mCi
Perete colecist 0,095
Intestin gros 0,098
Colon drept 0,184
Colon stâng 0,135
Miocard 0,016
Rinichi 0,066
Ficat 0,019
Plãmâni 0,008
Splinã 0,019
Tiroidã 0,027
Ovare 0,051
Testicule 0,012
Mãduvã osoasã 0,016
Perete vezicã urinarã 0,135
Corp întreg 0,015
Os 0,018
Tabel.VI.10. Comparaþie între un radiofarmaceutic ideal,

99m
Tc MIBI ºi 201Tl (187)
99m 201
Proprietatea Radiotrasor Tc MIBI Tl
"ideal"
Toxicitatea nu prezintã Nu prezintã nu prezintã
Echivalentul de dozã raport minim 12,2mSv/1480 25 mSv/80
eficace (EDE)pentru EDE/dozã MBq MBq
studii standard
Timpul fizic de 4-6 ore 6,02 ore 73,5 ore
înjumãtãþire
Tipul de emisie 100% gamma > 99% gamma > 99% gamma
Energia de emisie gama 120-169 KeV 140 KeV 68-80 KeV
Obþinerea imediatã imediatã ciclotron
Costul economic moderat economic mare
Caracteristicile avantajoase ale dozimetriei 99mTc MIBI permit adminis-

trarea unei doze destul de ridicate (15 20 mCi). Fluxul fotonic ºi energia
fotonicã (adecvate pentru calitatea imaginii, comparativ cu alþi agenþi scinti-
grafici) permit realizarea unei imagini de calitate.
292
Fig.VI.18. SPECT cerebral cu 99mTc MIBI in evolutia unui glioblastom (imagine la

2 luni interval) - (Arhiva Lab.Med.Nucl., Spit. Sf. Spiridon Iaºi)
Tabelul VI.10. prezintã o comparaþie a caracteristicilor fizice ale acestui

radiofarmaceutic cu 201Tl, un alt radiotrasor utilizat pentru diagnosticul
scintigrafic al unor tumori maligne ºi cu un radioifarmaceutic considerat
ideal, având caracteristici optime pentru detecþia neoplaziilor.
Fig.VI.19. Imagini scintigrafice cu 99mTc MIBI pre- si post-chimioterapie

(cancer mamar)
Existã date privind vizualizarea unor tipuri de neoplazii, cum ar fi neo-

plasmul mamar sau neoplasmul pulmonar, ºi cu ajutorul unui alt izonitril,
99m
Tc tetrofosmin. Biodistribuþia acestuia este foarte asemãnãtoare celei a
99m
Tc MIBI. Dupã injectare intravenoasã 99mTc tetrofosmin este eliminat
repede din sânge (mai puþin de 5% din doza administratã pacientului
rãmâne în circulaþia generalã la 10 minute postinjectare). Aproximativ 66%
din doza administratã este eliminatã în 48 de ore dupã administrare, 40%
prin urinã, 26% prin materiile fecale.
293
Tabel.VI.11. Dozele de radiaþii absorbite (Gy/MBq) dupã administrarea

unei doze de 750 MBq la un adult de 70 kg
Organ Doza de radiaþie absorbitã
Perete vezical 48,6
Intestin gros (superior) 30,4
Intestin gros (inferior) 22,2
Peretele vezicii urinare 19,3
Intestin subþire 17,0
Rinichi 12,5
Glande salivare 11,6
Ovare 9,6
Uter 8,4
Os 5,6
Tiroidã 5,8
Pancreas 5,0
Stomac 4,6
Suprarenale 4,1
Mãduvã roºie 4,0
Miocard 4,0
Splinã 3,8
Muºchi 3,3
Testicule 3,1
Ficat 4,2
Timus 2,5
Creier 2,2
Plãmâni 2,1
Piele 1,9
Glande mamare 1,8
Organism, în întregime 3,7
IV.3.2. Detecþia scintigraficã a nodulului sentinelã
Scintigrafia nodulului sentinelã a revoluþionat tratamentul chirurgical al

cancerului, ca urmare a posibilitãþii de evaluare certã, preoperatorie, a
invaziei metastatice ganglionare.
Conceptul de nodul sentinelã (NS) a fost folosit pentru prima datã în
1977 de cãtre Cabanas (143,281), fiind definit ca primul releu limfatic de
metastazare a unui neoplasm primar. În 1992, cartografierea limfaticã cu
un colorant, patent blue dye (PBD), a fost folositã la pacienþi cu melanom
(280). De atunci ºi pânã în prezent au fost dezvoltate ºi alte tehnici, detecþia
NS continuând sã progreseze prin: dezvoltarea radiotrasorilor, ameliorarea
tehnicilor de cartografiere limfoscintigraficã, dezvoltarea ºi îmbunãtãþirea
tipurilor de detectoare.
294
Principiul detecþiei scintigrafice a prezenþei ºi a localizãrii NS poate fi

descris în urmãtoarele etape, prezentate schematic:
Particule mici
(radiotrasori +/- coloranþi)
injectare peritumoralã
drenaj limfatic
fixare la nivelul reþelei limfatice intraganglionare

(începând cu NS)
detecþie:
prechirurgicalã (gamma camera)
2) detecþie intraoperatorie (detector portabil)

(a doua zi dupã administrarea raditrasorului)
Fig.VI.20. Principiul detecþiei scintigrafice a nodulului sentinelã
Radiofarmaceutice utilizate pentru detecþia NS

Alegerea radiotrasorului pentru detecþia NS este în relaþie cu tipul ºi
mecanismele captãrii coloizilor precum ºi în relaþie cu cinetica drenajului
limfatic, dependente, la rândul lor, de anumiþi factori (143,281):
a) Diametrul particulelor (tabelul urmãtor)
Tabel.VI.12. Relaþia dintre dimensiunea particulelor coloidale ºi mecanismul

de localizare în þesutul þintã (212)
Dimensiuni Mecanism
10-100 nm pasaj rapid din spaþiul interstiþial cãtre vasele limfatice
<10 nm risc înalt pentru pasajul intravascular al particulelor
< 10 nm particulele nu migreazã
b) Natura fizico-chimicã a particulelor. Dintre posibilii radiotrasori de

dimensiuni mici cei mai utilizaþi sunt prezentaþi în tabelul urmãtor; dintre
295
aceºtia 99mTc-Re coloidal permite obþinerea celor mai bune rezultate în

detecþia NS.
c) Activitatea coloidopexicã a macrofagelor din regiunea tisularã (care
intermediazã transportul de la punctul de injectare la þesutul limfatic).
S-a demonstrat cã tumora primarã poate inhiba activitatea macrofagicã,
în timpul invaziei complete (168).
d) Procentul de þesut limfatic normal, în relaþie cu þesutul limfatic invadat
metastatic. S-a constatat cã ganglionii limfatici metastazaþi în întregime
nu capteazã radiofarmaceuticul (168).
Tabel.VI.13. Radiotrasori cu dimensiuni mici (dimensiuni mãsurate prin

ultrafiltrare cu filtre policarbonatate, în microscopie electronicã) (212)
Coloid Dimensiunea Indicaþie
particulelor (nm)
198
Au 5 ficat, noduli limfatici
111
In coloizi 1000 ficat, noduli limfatici
99m
Tc-sulfo-coloizi 600 ficat
99m
Tc-MAA 800 plãmân
99m
Tc (NS) coloizi 90 ficat, noduli limfatici
99m
Tc-SAH microsfere 70 ficat, noduli limfatici
99m
Tc-Re coloizi 45 ficat, noduli limfatici
99m
Tc-IgG2A 10 antigeni
99m
Tc-fitat <5 ficat, noduli limfatici
e) Volumul injectat. Se injecteazã un volum mai mic de 0,5 ml. Un volum

mai mare determinã hiperpresiune localã nefiziologicã ºi, implicit, un
pasaj nefiziologic al particulelor cãtre þesutul limfatic (212). Poate apare
o captare tisulare nepatologicã (imagini fals pozitive).
a) b)
Fig.VI.21. Imagini comparative pentru detecþia nodulului sentinelã în neoplasmul
mamar, cu douã radiofarmaceutice: 99mTc HSA (a) ºi 99mTc SC (b) - (188)
296
Tabel VI.14. Debitul dozei (mGy/orã) la nivelul suprafeþei unei sfere cu

o activitate de 15 MBq 99mTc, (corelat cu diametrul ºi timpul de la injectare (229)
Diametrul scintigrafic al NS (cm)
Dt (ore) 1 2 3
3 10.20 2.55 1.13
6 7.22 1.81 0.80
12 3.62 0.91 0.40
18 1.82 0.45 0.20
Tabel VI.15. Debitul dozei (mGy/orã) la distanþã de sursa radioactivã 15 MBq

99m
Tc (corelat cu timpul ºi distanþa) (229)
Distanþa faþã de NS radioactiv(cm)
Dt (ore) 20 50 100 200
0 5.888 0.942 0.236 0.059
3 4.170 0.667 0.167 0.042
6 2.953 0.472 0.118 0.030
12 1.481 0.237 0.059 0.015
18 0.743 0.119 0.030 0.007
Prin utilizarea tehnicilor pentru detecþia nodulului sentinelã, studiile au

ajuns pânã în prezent, la urmãtoarele concluzii (234):
Detecþia scintigraficã a prezenþei ºi localizãrii nodulului sentinelã (ima-
gine pozitivã) pune cert indicaþia de tratament chirurgical radical al
ariei limfatice respective. Imaginea pozitivã, nodulul limfatic invadat
metastatic (NS), este definit ca orice nodul colorat vizibil - albastru -,
sau orice captare de radiotrasor mai mare sau egalã cu de trei ori
captarea þesutului înconjurãtor in vivo pe minut.
Tipurile de neoplazie primarã în care detecþia nodulului sentinelã este
folositã îndeosebi sunt enumerate în tabelul urmãtor (143,234,293,303):
Tabel.VI.16. Cele mai importante tipuri de neoplazii pentru care existã

studii de detecþie a nodulului sentinelã
melanom cutanat
cancer de sân studii complete
cancer colorectal
carcinom vulvar
cancer tiroidian studii pilot
tumori cutanate (altele decât melanoamele)
neoplazii ale capului ºi gâtului
neoplasm uterin
297
Pentru o tumorã primarã în primul stadiu, dacã imaginea nodulului

sentinelã este negativã, cura radicalã, totalã, a ganglionilor limfatici
de drenaj tumoral poate fi evitatã. Impactul detecþiei NS asupra evo-
luþiei postoperatorii pe termen lung privind recidiva regionalã ºi supra-
vieþuirea sunt încã în studiu.
În cancerul de sân, nodul sentinelã a fost identificat cu succes prin
coloraþie albastrã în 80% din cazuri (393/492), prin legarea unui coloid
la un radionuclid în 85% din cazuri (919/992) ºi printr-o combinare a
ambelor tehnici în 93% din cazuri (458/492) - (168,169).
Imaginile scintigrafice oferã cea mai bunã soluþie pentru identificarea
nodulilor limfatici metastazaþi situaþi în afara regiunilor de drenaj
limfatic teoretic (de exemplu, în afara axilei în cancerul de sân).
Dirijarea intervenþiei chirurgicale prin localizarea nodulului sentinelã
permite atât scurtarea timpului operator cât ºi limitarea extensiei
rezecþiei.
IV.3.3. Scintigrafia tumoralã cu 18

F-FDG
PET permite detecþia distribuþiei în organism a unor radiofarmaceutice care

includ radioizotopi emiþãtori de pozitroni.
Cei patru radioizotopi menþionaþi anterior sunt folosiþi la marcarea unei
varietãþi de molecule obþinându-se, astfel, radiotrasori utilizabili în investiga-
rea atât a diferitelor tipuri de metabolism cât ºi a altor procese biologice.
Pozitronul, anti-particulã a electronului de aceeaºi masã ºi cu sarcinã
electricã egalã dar pozitivã, are un parcurs scurt (circa 1 mm) ºi o duratã de
viaþã limitatã în þesuturile organismului. Aceasta deoarece interacþioneazã
cu electronii existenþi în þesuturi, ceea ce conduce la anihilarea sau demate-
rializarea celor douã particule. Aceastã anihilare se însoþeºte de apariþia
cvasisimultanã a doi fotoni gamma, fiecare cu o energie de 511 keV, emiºi
la 180° unul de altul, care vor traversa þesuturile, pãrãsind organismul ºi
fiind detectaþi cu ajutorul gamma camerei. Acest fenomen fizic face posibilã
detecþia distribuþiei izotopului emiþãtor de pozitroni din radiofarmaceuticul
administrat i.v. pacientului (fig.VI.22).
Biodistribuþia 18F FDG în organism

Toate celulele vii consumã glucozã, ceea ce explicã vizualizarea fiziologicã
a unei fixãri a 18F FDG, în proporþii diferite, în anumite organe. Spre a
sugera sensibiltatea metodei se afirmã cã pentru un studiu PET se injec-
teazã mai puþin decât a milioana parte dintr-un grãunte de zahãr (300).
298
radioizotop emiþãtor de pozitroni

(18F, 11C, 15O ºi 13N)
pozitron
electron (din þesuturi)
anihilare
2 fotoni gamma, 511keV
detecþie în coincidenþã
(interval de ordinul a 10-9 sec.)
Modificãri esenþiale ale detectorului:

· cristal de germanat de bismut
· tuburi fotomultiplicatoare situate
în direcþii opuse (dispuse circular
sau nu)
Fig.VI.22. Principiul tomografiei prin emisie de pozitroni
Rate crescute ale captãrii au fost gãsite în regiunile unde nivelul de

G6-fosfatazã este scãzut, cum ar fi creierul ºi inima. Pentru creier, glucoza
este principala sursã de energie iar sinteza de glicogen din glucozã este
cvasinulã. În cazul cordului însã, combustibilul metabolic preferat este
reprezentat de acizii graºi, cu o sintezã ºi o degradare importante ale
glicogenului. De aceea, fluxul de 18F FDG în inimã traduce atât glicoliza cât
ºi sinteza de glicogen. Scãderea travaliului cardiac sau prezenþa de lactat/
oleat induc scãderea acumulãrii cardiace de 18F FDG. Insulina administratã
à jeun creºte captarea 18F FDG, dar aceastã relaþie este modificatã de
adãugarea de substrat competitiv sau insulinã suplimentarã (14).
Din contrã, în ficat ºi intestin, unde nivelele acestei enzime sunt impor-
tante, captarea 18F FDG este relativ scãzutã. Þesutul muscular capteazã
18
F FDG într-o proporþie relativ importantã. Repaosul absolut al pacientului
anterior examenului cu 18F FDG este, din acest motiv, necesar pentru
limitarea artefactelor musculare. Postul alimentar diminuând capacitatea
transportorilor glucozei, poate fi de asemenea folosit pentru minimizarea
captãrii fiziologice a 18F FDG în muºchi.
Aspectul unui examen PET cu 18

FFDG la un adult normal
Glucoza fiind substratul energetic al marii majoritãþi a celulelor din orga-
nism, biodistribuþia PET normalã a 18F FDG va include þesuturile mari
consumatoare de glucozã (intens fixatoare de radiofarmaceutic) dar ºi o
299
serie de alte þesuturi, cu o intensitate redusã a moleculei marcate (21,77,

107,300). La 45 de minute post administrare de 18F FDG se pot vizualiza :
b)
a)
Fig.VI.23. Biodistribuþia normalã a 18F FDG la nivelul creierului (a) ºi în restul

organismului (b) (14,300)
Creierul, glucoza fiind principalul substrat energetic al neuronilor.

Miocardul, al cãrui metabolism este asigurat prin catabolismul acizilor
graºi ºi al glucozei. Captarea glucozei la nivelul miocitului este mai
redusã, comparativ cu fixarea la nivelul creierului, ºi mai variabilã.
Musculatura striatã este ºi ea consumatoare de glucozã ºi poate fi
vizualizatã, în relaþie cu activitatea muscularã.
Structurile musculare ale gâtului pot fi uneori vizualizate, dacã pa-
cientul nu este relaxat, proces ce poate interfera cu o posibilã imagine
patologicã la nivelul lanþului ganglionar laterocervical sau supracla-
vicular.
Rinichii ºi cãile urinare: spre deosebire de glucozã care este masiv
reabsorbitã, dupã filtrare, la nivel renal, 18F FDG este doar excretatã,
regãsindu-se rapid în urinã. Aceastã eliminare urinarã este respon-
sabilã de vizualizarea rinichilor, ureterelor (îndeosebi daca existã un
grad de dilatare a acestora) ºi a vezicii urinare.
300
Mai pot fi vizualizate, cu intensitate redusã:

Ficatul, splina, mãduva osoasã, îndeosebi dupã chimioterapie sau
radioterapie, în relaþie cu un proces de regenerare a mãduvei hemato-
poietice.
Tiroida, sfera ORL (limba, faringele, laringele).
Areolele mamare.
Pilorul ºi/sau joncþiunea duodenogastricã.
Tubul digestiv, mai ales cadrul colic.
Locul injectãrii radiotrasorului poate fi, deasemeni, vizibil.
a) b) c)
Fig.VI.24. Imagini PET(a), CT (b) ºi PET-CT (c): biodistribuþie normalã
a 18F FDG (316)
Captarea 18
F FDG la nivel tumoral
Schematic, pentru o opacitate de naturã histologicã neprecizatã în imagis-
tica anatomicã (CT, RMN) urmãtoarele variante diagnostice pot fi luate în
discuþie (fig.VI.25): edem, þesut pe cale de necrozare, ineficienþã terapeu-
ticã, rezistenþã la tratament ºi accelerarea evolutivitãþii tumorale. Scintigrafic
(PET cu 18F FDG), acestei opacitãþii tumorale îi poate corespunde unul din
urmãtoarele aspecte scintigrafice:
lipsa de fixare a radiofarmaceuticului în aria de proiecþie a imaginii
observate radiologic, regiunea nu se individualizeazã pe scintigramã
dacã la acest nivel existã þesut cicatricial, edem, necrozã ;
imagine de hiperfixare a 18F FDG de dimensiuni mai mici decât cea
radiologicã, dacã numai o parte din formaþiune este formatã din celule
tumorale viabile, restul putând fi þesut cicatricial, edem, necrozã;
301
imagine de hiperfixare a 18F FDG de dimensiunile celei observate în

CT/RMN, în cazul în care toatã formaþiunea este reprezentatã de
þesut tumoral.
Fig.VI.25.Schema imaginilor PET posibile postterapie (2,3,4,5,), în cazul unei

formaþiuni neoplazice, corespunzãtoare unei opacitãþi tumorale CT/RMN/echo
(dupã 300, modificat)
Dupã terapie, imaginea PET :

se poate reduce în dimensiuni, dacã terapia a fost eficientã,
poate rãmâne de aceleaºi dimensiuni, dacã terapia a fost ineficientã,
poate creºte în dimensiuni, în caz de evolutivitate a neoplaziei, terapia
fiind, deci, ineficientã; în acest caz pot apare ºi alte fixãri patologice,
302
la distanþã (metastaze), iar imaginea de hiperfixare a 18F FDG poate

fi de dimensiuni mai mari decât cea radiologicã, dacã transformarea
malignã nu a determinat încã modificãri ale densitãþii tisulare.
Imaginile metabolice PET pot aduce urmãtoarele clarificãri, faþã de
imaginile anatomice, atunci când densitatea tisularã este nemodificatã,
deci rezultatul imagisticii cu raze X este negativ:
pot preciza lipsa þesutului tumoral viabil, cu apariþia de cicatrice sau
necrozã, prin diagnostic diferenþial cu remisia completã tumoralã, în
cazul imaginilor cu aceeaºi densitate tisularã,
pot identifica remisia incompletã (zonã tumoralã viabilã remanentã +
þesut cicatricial sau necrotic),
pot preciza ineficienþa tratamentului, tumorã fiind viabilã posttera-
peutic,
pot preciza ineficienþa tratamentului asociatã cu recidiva localã ±
metastaze la distanþã.
Studiile in vitro au demonstrat cã fixarea 18F-FDG este direct legatã de
numãrul de celule tumorale viabile, ceea ce sugereazã faptul cã gradul de
corelare între indicele de proliferare al unui þesut tumoral ºi captarea 18F-
-FDG pentru o tumorã datã poate fi determinat prin gradul de suprapunere
al celor douã tipuri celulare (celule în proliferare ºi celule viabile).
Prin studii comparative utilizând 14C-Metioninã, s-a evidenþiat faptul cã
18
F FDG se fixeazã nu numai în celulele tumorale viabile, ci ºi în þesutul de
granulaþie peritumoral, în macrofagele activate ºi în celulele în stadiul
prenecrotic. De aceea, într-o tumorã tratatã eficient ºi conþinând numeroase
macrofage ºi celule prenecrotice, fixarea 18F FDG poate fi fals crescutã în
absenþa celulelor tumorale în creºtere.
Mecanismul de acumulare a 18F FDG este comun tuturor tumorilor maligne,
fãrã a fi specific unui tip histologic anume. In vivo, captarea 18F FDG de
cãtre celulele neoplazice este dependentã de o serie de factori locali
(oxigenare, debit sanguin local, caracterul inflamator al reacþiei peritumo-
rale) ºi tumorali, ceea ce face ca nu toate neoplaziile sã fie vizualizate cu
aceeaºi sensibilitate. Aceºti factori tumorali de dependenþã sunt, în esenþã:
Aviditatea tumorii pentru glucozã: tumorile agresive sau rãu diferen-
þiate sunt, de obicei, mai mari consumatoare de glucozã, ºi, deci,
fixeazã mai intens 18F FDG, decât tumorile bine diferenþiate (de exem-
plu: limfoamele de grad înalt faþã de limfoamele de grad redus).
Dimensiunile tumorii: deºi, în principiu, imagistica metabolicã permite
detecþia disfuncþiei la nivel celular, nivelul minim de detecþie a unei
formaþiuni tumorale este de 8-12 mm.
Localizarea tumorii: definirea unei hiperfixãri în ansamblul unui organ
este, desigur, în relaþie cu gradul de fixare al organului respectiv în
mod fiziologic. Cu cât diferenþa de fixare þesut tumoral/ parenchim
normal este mai mare cu atât formaþiunea este mai bine vizibilã PET.
303
De exemplu, detecþia unei tumori la nivelul parenchimului renal sau al

vezicii urinare va fi dificilã ca urmare a eliminãrii renale a radiofarma-
ceuticului.
Indicaþiile clinice ale PET cu 18F FDG în oncologie

Pentru marea majoritate a neoplaziilor urmãtoarele indicaþii sunt posibile
(21,300):
Caracterizarea masei tumorale (diagnostic diferenþial între caracterul
malign sau benign al formaþunii). Aceasta este cea mai importantã
indicaþie.
Identificarea unei neoplazii primitive (neoplazie primitivã necunoscutã,
markeri tumorali crescuþi, +/- ganglioni prezenþi).
Localizarea puncþiei biopsie.
Precizarea gradului de invadare localã a tumorii.
Diagnostic de extensie loco-regionalã (bilanþ de extensie local, exis-
tând uneori posibilitatea unei restadializãri TNM).
Diagnosticul metastazelor la distanþã.
Diagnostic de recidivã tumoralã ºi bilanþ de extensie în acest context
(restadializare).
Urmãrire terapeuticã (evaluarea rãspunsului la terapie, remisie com-
pletã sau parþialã, recidivã).
Planificare terapeuticã (îndeosebi pentru tumorile cerebrale).
PET este utilizat îndeosebi pentru diagnosticul neoplasmului pulmonar
(sensibilitate de detecþie 98%) limfomului, cancerulu mamar, tumorilor cap-
-gât, sarcomului þesuturilor moi ºi al osului, cancerului ovarian. Sensibilita-
tea de detecþie a neoplaziilor este peste 85% (85-95%) faþã de 60-70% în
cazul computer tomografiei.
Diagnostic iniþial
Aportul PET cu 18F-FDG în diagnosticul nodulilor pulmonari solitari este
cunoscut, dupã unii autori având valori maxime de 100% pentru sensibili-
tate, 100% pentru valoarea predictivã negativã, 88% pentru specificitate ºi
94% pentru valoarea predictivã pozitivã. Rezultate fals pozitive pot sã aparã
în caz de tuberculozã, sarcoidozã, infecþii acute pulmonare. PET cu 18F
FDG poate fi util în diagnosticul cancerului mamar, îndeosebi când tehnicile
clasice sunt insuficiente (glande mamare radiodense, prezenþa protezelor
de silicon, cancere lobulare slab vizualizate în mamografie). Examinarea
cu 18F FDG permite, de asemeni, diagnosticul diferenþial între o afecþiune
pancreatice benigne (pseudotumorã, pancreatitã cronicã) ºi un cancer de
pancreas.
304
Bilanþ de extensie
PET cu 18F FDG permite ameliorarea netã a bilanþului de extensie media-
stinalã ºi extratoracicã la pacienþi cu neoplasm pulmonar altul decât cu
celule mici. În cancerul de sân, sensibilitatea tehnicii rãmâne limitatã la
bilanþul extensiei ganglionare axilare. Un examen PET cu 18F FDG poate fi
util ºi în evaluarea evolutivã a cancerelor ORL, melanoamelor, cancerelor
tiroidiene sau tumorilor colorectale.
Bilanþ de extensie dupã tratamentul tumorii primitive

PET cu 18F FDG este util în special în cazul laparatomiei de secundã
intenþie dupã tratamentul chimioterapic al cancerului ovarian. O altã entitate
patologicã explorabilã cu 18F FDG o constituie limfomul, în special cel
non-hodgkinian agresiv, unde se poate determina precoce eficacitatea
chimioterapiei. ªi în cazul cancerelor ORL, PET cu 18F FDG creºte net
sensibilitatea ºi specificitatea în detecþia precoce a recidivelor, prin diag-
nostic diferenþial cu þesuturile cicatriciale ºi fibrozate, ca de altfel ºi în cazul
melanoamelor.
Indicaþiile cele mai importante ale PET cu 18F FDG în studiul tumorilor
cerebrale includ diagnosticul diferenþial postterapie între recidivã tumoralã
ºi radionecrozã, îndeosebi în cazul glioamelor.
S-a constatat cã rata metabolizãrii glucozei ºi cea a captãrii 18F FDG
sunt corelate cu agresivitatea tumorilor cerebrale, ceea ce permite o evaluare
prognosticã destul de precisã în ceea ce priveºte supravieþuirea pacienþilor
cu glioame de grad înalt (III ºi IV). 18F-FDG poate da indicaþii ºi în ceea ce
priveºte potenþialul de evoluþie malignã al glioamelor de grad mic.
PET cu 18F FDG poate fi util ºi în evaluarea diagnosticã a tumorilor
colorectale. Gradul de captare a 18F-FDG poate diferenþia tumorile de
origine colorectalã cu metastaze hepatice în tumori responsive ºi non-res-
ponsive la un viitor tratament chimioterapic.
VI.3.4. Limitele metodei PET ºi metoda PET-CT
Principala limitã a metodei PET constã în rezoluþia micã în comparaþie cu

imagistica anatomicã CT ºi RMN, ceea ce determinã imposibilitatea loca-
lizãrii precise a detaliilor anatomice ºi, implicit, a leziunilor în întregime sau
a regiunilor metabolic active în ansamblul unor leziuni de constituþie etero-
genã, necesar a fi biopsiate, de exemplu (32,108).
Acest dezavantaj poate fi corectat prin fuzionarea imaginilor PET cu
imagini CT. CT este o metodã imagisticã care poate pune în evidenþã detalii
anatomice, structurale, cu o rezoluþie foarte bunã dar nu ºi diferenþe în
fiziologia þesutului respectiv, pe care PET le poate vizualiza. Ani de zile,
305
pentru a localiza cu precizie modificãrile funcþionale observate prin PET

s-au propus douã variante: fuziunea imaginilor PET ºi CT folosind repere
anatomice pentru a achiziþiona imagini din regiuni identice ºi dupã realinie-
rea seturilor de imagini obþinute prin cele douã metode, folosind soft-uri
specializate în acest sens. Dar acest lucru era dificil din mai multe puncte
de vedere, cum ar fi: diferenþe legate de respiraþie, de distanþa la care se
gãseºte detectorul în timpul achiziþiei, de poziþionarea pacientului etc.
Aceste inconveniente au fost rezolvate prin aºezarea celor douã detectoare
pe acelaºi suport, prin metoda PET-CT, iniþiatã de D. Townsend în anul
2000 (285).
PET ºi CT prezintã avantaje complementare, iar combinarea acestora
creºte potenþialul de localizare a leziunilor ºi reduce dificultãþile de interpre-
tare a imaginilor obþinute prin PET.
Fig. VI.26. Carcinom rectal, recidivã. a) CT: formaþiune presacratã

de dimensiuni mari, omogenã; sãgeata indicã direcþia acului de biopsie,
rezultatul biopsiei fiind negativ. b) Imagine PET (18FFDG), cu fixare eterogenã,
demonstrând o zonã tumoralã activã, periferic. c) imaginea fuzionatã PET-CT
demonstreazã prezenþa unui inel tumoral discontinuu care înconjoarã
un centru necrotic; repetarea biopsiei în zona funcþionalã a tumorii
demonstreazã recidiva tumoralã (315)
Indicaþiile clinice ale PET-CT sunt identice cu acelea ale PET, refe-
rindu-se îndeosebi la domeniul oncologiei nucleare: diagnostic tumoral (fig.
VI.26) stadializare ºi evaluare evolutivã (fig. VI.27.), pre- ºi postterapie.
Metoda PET-CT prezintã o serie de avantaje faþã de fiecare dintre cele
douã metode utilizate separat:
a) se pot obþine imagini metabolice ºi anatomice într-un timp redus faþã
de utilizarea separatã a celor douã metode;
b) o singurã explorare imagisticã permite atât diagnosticul tumorii pri-
mare cât ºi al metastazelor, dând ºi posibilitatea stadializãrii tumorale;
c) þesutul tumoral este diagnosticat imagistic cu mare sensibilitate ºi
specificitate (prin PET) dar ºi localizat anatomic cu mare precizie ºi
rezoluþie (prin CT);
d) faptul cã pacientul nu se deplaseazã între achiziþia celor douã tipuri
de imagini face ca fuziunea imaginilor sã fie aproape perfectã (doar
miºcãrile respiratorii mai pot interveni);
306
e) regiuni dificil de evaluat imagistic (cum ar fi regiunea cervicalã, capul,

mediastinul, abdomenul postchirurgical) pot fi examinate cu mare
acurateþe;
f) imaginile fuzionate PET-CT pot fi folosite atât pentru stabilirea cu
precizie a regiunilor pentru radioterapie cât ºi pentru evaluarea post
tratament chirurgical, chimioterapie sau/ºi radioterapie.
Ziua 1 ziua 5 ziua 54
CT
PET
PET/CT
Fig. VI.27. Urmãrire evolutivã a unui sarcom aflat sub tratament þintit,
intratumoral, (ziua 5 ºi 54) comparativ cu imagini anterior tratamentului (ziua 1).
Imaginile CT nu demonstreazã o reducere semnificativã a dimensiunilor
tumorale, comparativ cu imaginile PET (18F FDG), care aratã o reducere
evidentã a metabolismului glucidic tumoral, demonstrând eficienþa terapiei (315)
În prezent, aplicaþiile clinice ale PET cu 18F FDG - CT în oncologie

cuprind diagnosticul diferenþial între þesutul benign ºi malign, stadializarea
cancerului înainte de terapie, evaluarea rezultatului terapiei neoplaziilor,
depistarea recurenþelor tumorale post terapeutice în numeroase tipuri de
neoplazii, incluzând: cancerul pulmonar, gastrointestinal, mamar, limfomul
malign (32,108,285).
VI.4. Scintigrafia de perfuzie miocardicã
Dintre toate tipurile de explorãri radioizotopice în cardiologia nuclearã,

scintigrafia miocardicã de perfuzie prezintã un interes particular ºi cea mai
mare frecvenþã de utilizare.
307
Radiofarmaceutice
Radiofarmaceuticele care pot fi utilizate în scintigrafia de perfuzie mio-
cardicã (tabelul VI.17) pot fi clasificate în:
Radiotrasori ai fluxului coronar (marcaþi cu radioizotopi emiþãtori gamma):
a) 201Tl
b) compuºi izonitrili marcaþi cu 99mTc (MIBI, Tetrofosmin, Teboroxim etc.)
Radiotrasori metabolici (marcaþi cu radiozotopi emiþãtori de pozitroni,
detectaþi prin PET): ex.: 18F FDG. Principala indicaþie constã în evaluarea
viabilitãþii miocardice ºi îndeosebi evaluarea indicaþiei de revascularizare
în cazul asocierii dintre o cardiomiopatie ischemicã ºi o disfuncþie ven-
tricularã stângã semnificativã (pacienþi cu insuficienþã cardiacã).
Markeri ai infarctului de miocard: 99mTc- pirofosfat, chelator de calciu
care se acumuleazã în celulele limitante ale unei regiuni infarctizate,
progresiv, începând de la o orã dupã administrarea i.v., maximalã dupã
6 ore ºi care persistã 6 zile.
Tabel.VI.17. Radiofarmaceutice utilizate în imagistica miocardului (246)
Radiofarma- Doza Doza Tehnica imagisticã Tipul de studiu

ceuticul (mCi) (MBq)
201
Tl-Cl 2-3 74-111 Planar sau SPECT Perfuzie
99m
Tc- MIBI 10-30 370-1110 SPECT Perfuzie
99m
Tc-PYP 10-15 370-555 Planar Infarct
99m
Tc 5-25 185-925 SPECT Perfuzie
terofosmin
123
I-MIBG 5-10 185-370 Planar sau SPECT Inervaþie
cardiacã
99m
Tc-N-NOET 15-25 555-925 SPECT Perfuzie
82
Rb-Cl 60 2220 PET Perfuzie
13
N-NH3 15-20 555-740 PET Perfuzie
18
F-FDG 10-15 370-555 PET Metabolism
Mecanismul de vizualizare a perfuziei miocardice este diferit, în relaþie

cu mecanismul de captare al radiotrasorului la nivelul miocitului, discutat pe
larg în subcapitolul III.1. Tabelul VI.18. prezintã o comparaþie succintã a
caracteristicilor celor mai frecvent utilizate radiofarmaceutice de perfuzie
miocardicã.
308
Tabel.VI.18. Comparaþie între caracteristicile diferitelor radiofarmaceutice

pentru scintigrafia de perfuzie miocardicã
201 99m 99m 99m
Caracteristica Tl Tc MIBI Tc Tc N-
Tetrofosmin NOET
Lipofilicitate Hidrofil Lipofil Lipofil Lipofil
Sarcinã Cation (1+) Cation (1+) Cation (1+) neutru
Fracþie de 73 38 37 48
extracþie (%)
Permeabilitate 1,3 0,44 0,44 1,02
capilarã
(ml/g/min)
Clearance 2 2 2 2
sanguin (T1/2) componente componente componente componente
(câteva (câteva (câteva (câteva
minute) minute) minute) minute)
Captare 4 1,0 *(la 1orã 1,0 (la 2 ore 2,1 (la 2 ore
miocardicã la postinjecþie) postinjecþie) postinjecþie)
repaus (%)
Captare - 1,4 (la 1orã 1,0 (la 2 ore 2,1 (2 ore)
miocardicã la postinjecþie) postinjecþie)
stres (%)
Eliminare 4 ore minimal minimal minimal
miocardicã
Excreþie 4 (24 ore) 37 (48 ore) 40 (48 ore) 0,8 (24 ore)
urinarã (%)
Redistribuþie Da incert incert posibil
Captare 0,9 (24 ore) 2,6 (5 min) 1,7 (5 min) 8 (5 min)
pulmonarã la
repaus (%)
Captare 4 7 (24 19,6 (5 min) 7,5 (5 min) 14 (2 min)
hepaticã la ore)
repaus (%)
*timpul din parantezã reprezintã intervalul de timp postadministrare a radiotrasorului
Tipuri de imagini:
Imaginile achiziþionate pentru evaluarea miocardului viabil pot fi:
imagini planare, în diferite incidenþe: anterior, oblic anterior stâng
OAS - la 45° ºi la 60°, posterior, sau cu denumiri particulare (axã
scurtã, axã lungã orizontalã etc. - fig.VI.28)
309
Fig.VI.28. Planuri de secþiune pentru achiziþiile planare sau pentru reconstrucþia

imaginilor achiziþionate tomografic (157)
imagini tomografice:
SPECT: rotaþie de 180° (60 imagini) între incidenþa oblic anterior
drept 45° ºi oblic posterior stâng 135°.
PET.
Analiza imaginilor se face pe secþiuni alese conform soft-ului de proce-
sare al gamma camerei, câteva exemple fiind prezentate în fig. VI.28.
Evaluarea modificãrilor de perfuzie miocardicã se face comparativ la
repaus ºi în condiþii de stress farmacologic sau de efort. Principiul apariþiei
modificãrilor scintigrafice care pot apare în acest caz este redat succint în
figura urmãtoare:
efort fizic
creºte frecvenþa cardiacã
creºte necesarul de oxigen miocardic
vasodilataþia arterelor coronare
artere normale + artere stenozate
creºte fluxul sanguin creºtere insuficientã a fluxului

sanguin
imagine scintigraficã imagine scintigraficã

normalã, nemodificatã faþã modificatã: hipofixare (ischemie
de cea de la repaus miocardicã)
Fig.VI.29. Principiul scintigrafiei de perfuzie miocardicã cu probã de efort

310
Fig.VI.30. Perfuzie miocardicã normalã -

Alternative ale testului de efort: stresul farmacologic

Principiu: hiperemia coronarã indusã de medicamentele vasodilatatoare,
determinã creºterea fluxului sanguin de aproximativ patru ori în arterele
coronare sãnãtoase ºi numai de douã ori în arterele stenozate.
Medicamente care pot fi utilizate sunt adenozina, dipiridamolul sau
adenozintrifosfatul.
Prin analiza comparativã a imaginilor scintigrafice achiziþionate la efort
(sau stres medicamentos) ºi la repaus, se pot observa urmãtoarele tipuri
de defecte scintigrafice (care se pot observa în fig. VI.31, VI.32, VI.33.):
- Defect reversibil de perfuzie (fig.VI.31) = prezenþa deficitului de per-
fuzie pe scintigrama la efort (sau testul la dipiridamol) cu dispariþia
acestuia pe scintigrama de repaus. Acest defect corespunde diagnos-
ticului de ischemie miocardicã.
- Defect fix de perfuzie (fig.VI.32) = persistenþa deficitului de perfuzie
zonã hipofixatoare - atât pe scintigrama la efort (sau testul la dipiri-
damol), cât ºi la repaus. Acest defect corespunde diagnosticului de
necrozã sau sclerozã (infarct miocardic sau sechelã de i.m.).
- Defect parþial reversibil de perfuzie (fig.VI.33) = prezenþa deficitului
de perfuzie pe studiul la dipiridamol (sau la efort) cu atenuarea acestuia
311
pe scintigrama de repaus. Acest defect corespunde traduce prezenþa

infarctului miocardic netransmural cu zonã de ischemie adiacentã.
Fig.VI.31. SPECT cu 99mTc MIBI: hipofixare antero-inferioarã - Dipiridamol;

perfuzie miocardicã normalã - repaus. Defect reversibil - ischemie
antero-inferioarã. Dg.: anginã pectoralã de effort; HTA III (Arhiva Lab.Med.Nucl.,
Indicaþii:
Diagnosticul imagistic pozitiv ºi diferenþial al ischemiei coronariene (car-
diopatia ischemicã):
anginã instabilã sau durere pectoralã de origine neprecizatã,
test de efort pozitiv pe ECG fãrã simptomatologie clinicã,
modificãri echivoce sau absente ale ECG de repaus, la pacienþi cu
indicaþii pentru testul de efort.
Diagnosticul imagistic (localizare, întindere) pozitiv ºi diferenþial al infarc-
tului miocardic.
Aprecierea funcþionalã a stenozelor demonstrate angiografic.
Evaluare terapeuticã:
dupã terapie medicalã,
dupã angioplastie coronarianã,
dupã by-pass coronarian.
312
Fig.VI.32. SPECT cu 99mTc MIBI: discret defect inferior fix de fixare.

Dg.: Cicatrice de infarct miocardic vechi (Arhiva Lab.Med.Nucl.,
Fig.VI.33. SPECT cu 99mTc MIBI: Infarct miocardic cu ischemie asociatã

313
Cuantificarea prognosticului în:

anginã stabilã,
anginã instabilã,
postinfarct miocardic,
chirurgie vascularã.
Contraindicaþii:
graviditate (pentru toate tipurile de scintigrafie miocardicã),
contraindicaþiile probei de efort (pentru scintigrafia de efort sau testul
la dipiridamol).
Precauþii:
Pacienþii aflaþi sub tratament necesitã întreruperea temporarã a medicaþiei,
dupã cum urmeazã:
beta blocante: 72 ore
blocante ale canalelor de calciu: 48-72 ore
nitraþi cu acþiune lungã: 12 ore.
VI.5. Scintigrafia pulmonarã

Explorãrile pulmonare cu radioizotopi includ evaluarea perfuziei sanguine
la nivel pulmonar (practic, evaluarea permeabilitãþii arborelui vascular) ºi
evaluarea ventilaþiei pulmonare (practic, evaluarea permeabilitãþii cãilor
respiratorii). În general, diagnosticul scintigrafic se realizeazã prin compa-
rarea perfuziei cu ventilaþia pulmonarã, la nivel subsegmentar, segmentar,
lobar, sau la nivelul plãmânului în întregime. Defectele pot fi concordante
(matched), îndeosebi în cazul leziunilor parenchimatoase sau discordante
(mismatched), de exemplu, atunci când existã un obstacol la nivelul arbo-
relui vascular, perfuzia este afectatã dar ventilaþia poate fi normalã.
Radiofarmaceutice
a) perfuzie: 99mTc + MAA (macroagregate de albuminã) sau MSH (micro-
sfere)
Mecanism: dupã injectarea i.v., 99mTc MAA se distribuie în funcþie de
debitul locoregional de perfuzie pulmonarã ºi se blocheazã în capilarele
pulmonare (mecanism detaliat în subcapitolul III.6.1).
b) ventilaþie: gaz (133Xe, 81mKr) sau aerosoli marcaþi cu 99mTc
Mecanism: dupã inhalare, gazul se repartizeazã în funcþie de debitele
de ventilaþie ºi ajunge pânã în alveole, dacã nu existã obstacole la
nivelul cãilor respiratorii (mecanism detaliat în subcapitolul III.6.2).
314
Scintigramã pulmonarã Scintigramã pulmonarã

de perfuzie - aspect normal de ventilaþie - aspect normal
Fig.VI.34. Scintigrama pulmonarã aspect normal (285)
Tabel.VI.19. Radiofarmaceutice pentru scintigrafia pulmonarã (246)

99m 133 99m
Caracteristici Tc MAA Xe Tc aerosoli
T1/2 fizic 6 (ore) 5,3 zile 6 (ore)
T1/2 efectiv 2 3 ore - 0,67
Energia fotonilor gamma (keV) 140 80 140
Doza (mCi) 24 10 - 15 30
Doza (MBq) 74 - 148 370 - 555 1110
Interval de timp între Imediat Imediat Imediat
adminstrarea radiotrasorului ºi
achiziþia de imagini (ore)
Utilizare Studii de Studii de Studii de
perfuzie ventilaþie ventilaþie
Tipuri de imagini:
imagini planare statice (FA, FP, PD, PS, OAS, OAD, OPS, OP)
achiziþie dinamicã - studiu cinetic al ventilaþiei (util îndeosebi pentru
bilanþul pulmonar funcþional)
imagini tomografice (SPECT).
315
Fig.VI.35. Defecte multiple de perfuzie. Ventilaþie normalã. Diagnostic

scintigrafic: probabilitate mai mare de 90% de embolie pulmonarã (285)
Indicaþii
Cea mai importantã indicaþie a scintigramei pulmonare este diagnosticul ºi
urmãrirea evoluþiei emboliei pulmonare (EP) fig.VI.35 - simptomatice ºi
asimptomatice (microembolii, fãrã imagine radiologicã evidentã). Alãturi de
aceastã indicaþie majorã, se mai adaugã:
diagnosticul de recidivã a EP (prin compararea cu o scintigramã
precedentã),
bilanþ etiologic în hipertensiunii pulmonare cronice,
diagnosticul pozitiv imagistic al neoplasmului pulmonar cu radiofarma-
ceutice oncologice (18F FDG, îndeosebi),
bilanþul funcþional pulmonar preoperator; o pneumectomie nu se poate
efectua dacã VEMS-ul postoperator este mai mic de un litru (se
calculeazã contribuþia fiecãrui pulmon la VEMS).
316
Interpretarea imaginilor scintigrafice:

Interpretarea imaginilor scintigrafice se face prin compararea imaginilor de
ventilaþie (V) cu imaginile de perfuzie (P):
Diagnosticul scintigrafic se face în termeni de probabilitate: o proba-
bilitate foarte mare de EP (peste 80%) corespunde situaþiei în care existã
peste douã segmente hipoperfuzate, cu alterãri discordante (mismatch
cu P<V).
Diagnosticul diferenþial, scintigrafic, se face cu:
pneumonii, pleurezii, atelectazii, tulburãri obstructive, în care existã
hipoperfuzie discordantã V/ P (cu V>P);
vasoconstricþie hipoxicã, patologie infiltrativã, în care existã hipo-
perfuzie concordantã (match V/P).
Trebuie menþionat cã o scintigramã pulmonarã de perfuzie normalã
exclude diagnosticul de embolie pulmonarã.
VI.6. Scintigrafia cerebralã
Principiul obþinerii de imagini de la nivelul creierului este dependent de

prezenþa barierei hemato-encefalice (BHE) ºi de necesitatea traversãrii
acesteia de cãtre radiofarmaceuticul utilizat pentru imagisticã, ceea ce
limiteazã numãrul radiotrasorilor care pot fi utilizaþi în acest scop.
Radiofarmaceutice
În relaþie cu principiul BHE radiofarmaceuticele pot fi grupate în douã mari
categorii: difuzibile ºi nedifuzibile. Radiofarmaceuticele difuzibile sunt mole-
cule lipofile, cum ar fi: 99mTc HMPAO, 99mTc ECD, 18F FDG. Cele nedifuzibile
sunt molecule hidrofile ºi polare. Un loc aparte pentru investigaþiile neuro-
logice radioizotopice in vivo îl ocupã studiile PET cu 18F FDG. Din punct de
vedere a mecanismului de captare celularã a radiofarmaceuticului, se
deosebesc:
Trasori de perfuzie, cum este 99mTc HMPAO. Aceºtia sunt molecule
lipofile care traverseazã BHE, sunt extrase din circulaþia sanguinã la
primul pasaj cerebral iar în celulã se transformã într-un compus
hidrofil care nu retrodifuzeazã. Ei permit mãsurarea debitelor san-
guine cerebrale.
Trasori liganzi de receptori (dopaminergici, benzodiazepine etc.).
Trasori cu fixare specificã, tumoralã (99mTcMIBI, 99mTc Tetrofosmin,
201
Tl).
Trasori metabolici PET, cum este 18F FDG.
Caracteristicilor unora dintre cele mai utilizate radiofarmaceutice folosite
în scintigrafia cerebralã sunt prezentate în tabelul VI.20.
317
Tipuri de imagini:
achiziþii tomografice (SPECT sau PET), cu posibilitatea de procesare
prin reconstrucþie în secþiuni sagitale, axiale, frontale;
imagini planare, în dinamicã.
Tabel.VI.20. Radiofarmaceutice folosite în scintigrafia cerebralã (246)

99m 99m 18 18
Caracteristici Tc Tc ECD F FDG F flourodopa
HMPAO
T1/2 6 ore 6 ore 110 min 110 min
Energia fotonicã 140 140 511 511
(keV)
Doza uzualã (mCi) 10 20 10 20 10 20 5 10
Doza uzualã (MBq) 370 470 370 470 370 555 185 370
Intervalul de timp
pânã la achiziþie 0,3 - 2 0,5 1 0,6 0,3 0,5
(ore)
Indicaþii:
patologie vascularã: diagnosticul pozitiv al accidentelor ischemice tranzi-
torii, prognosticul unui accident vascular cerebral (în primele 6 ore);
bilanþ funcþional al unei stenoze carotidiene (test la acetazolamidã);
tumori cerebrale: diagnosticul diferenþial între caracterul benign ºi cel
malign; diagnosticul diferenþial între recidivã tumoralã ºi radionecrozã;
afecþiuni neuropsihice: epilepsie (focare epileptogene), demenþã (dg.
diferenþial, tipuri);
studii fiziologice PET cu 18F FDG pentru localizarea ariilor cerebrale
implicate într-o serie de procese (de exemplu: citit, auzit, memorat etc.)
a) b)
Fig.VI.36. PET scan cerebral normal la 20 ani (a) ºi în boala Alzheimer (b) - (315)
318

se iau ca reper formaþiunile normal fixatoare din SNC (în funcþie de tipul
radiotrasorului: cortexul, plexurile coroide);
zonele de posibilã fixare patologicã se apreciazã prin comparaþie cu
structurile controlaterale normal fixatoare;
analiza imaginilor se face calitativ ºi cantitativ (indici de fixare);
pentru interpretarea imaginilor sunt utile examene imagistice morfologice
complementare (RMN, CT).
VI.7. Explorãri renale cu radioizotopi
Explorãrile radioizotopice ale aparatului renal permit pe de o parte vizuali-

zarea structuralã ºi de poziþie a rinichilor (scintigrama renalã), iar pe de altã
parte evaluarea funcþiei renale (nefrograma radioizotopicã).
Radiofarmaceutice:
Caracteristicile celor mai importante radiofarmaceutice ce se pot utiliza în
imagistica radioizotopicã renalã sunt menþionate în tabelul urmãtor.
Tabel.VI.21. Radiofarmaceutice pentru imagistica renalã (246)

131 99m 99m 99m 99m
Caracteristici I Tc Tc Tc Tc
Hippuran MAG3 DTPA gluceptat DMSA
T1/2 fizic 6 (ore) 6 (ore) 6 (ore) 6 (ore)
T1/2 efectiv 1 orã - 1 orã - -
Energia fotonilor 364 140 140 140 140
gamma (keV)
Doza (mCi) 0,25 0,3 5-10 10 - 15 10 - 15 2-5
Doza (MBq) 9,25 11,1 185-370 370 - 555 370 - 555 74 - 185
Interval de timp Imediat, Imediat, Imediat, 3 5 ore 3 5 ore
între adminstrarea achiziþie achiziþie achiziþie
radiotrasorului ºi dinamicã dinamicã dinamicã
achiziþia de
imagini (ore)
Tipuri de imagini:
imagini planare, centrate pe o regiune
imagini în dinamicã (în cazul nefrogramei radioizotopice)
imagini tomografice, SPECT.
319

Scintigrama renalã: informaþii morfologice (localizare, contur, formã) ºI func-
þionale (intensitate de fixare, comparativ), evaluare calitativã ºi cantitativã.
Nefrograma renalã: evaluarea filtrãrii glomerulare, a permeabilitãþii cãilor
urinare prin curbe funcþionale, parametri cantitativi, examinarea imagi-
nilor în dinamicã.
a)
b)
Fig.VI.37. Explorãri renale cu radioizotopi la un pacient

cu agenezie renalã stângã. a) nefrogramã renalã; b) scintigramã renalã
320
Teste farmacologice:
Testul la Lasilix: administrarea iv a unui diuretic permite diferenþierea
unei staze caliceale de o obstrucþie adevãratã ( în caz de dilataþie a
cãilor urinare).
Testul la Captopril: administrarea unui inhibitor al enzimei de conversie
permite, în cazul unei HTA severe, depistarea caracterului renovascular,
al HTA sau depistarea unei stenoze de arterã renalã.
Indicaþii:
Scintigrama renalã este utilã pentru studiul morfologiei renale ºi a localizãrii
rinichilor. Este deosebit de utilã pentru diagnosticul iniþial ºi evolutiv al
pielonefritei acute ºi al sechele renale de pielonefritã acutã.
Nefrograma este indicatã îndeosebi:
la copil, pentru studiul uropatiilor congenitale obstructive (hidronefrozã
ureterohidronefrozã) sau a refluxului vezicouretral;
la adult, pentru studiul stenozei de arterã renalã ºI a HTA renovas-
cularã; deasemeni, în urmãrirea funcþionalitãþii grefei renale.
Explorãrile renale cu radioizotopi sunt examene practic neinvazive, care
permit evaluarea funcþionalã separatã a celor doi rinichi, examene foarte
puþin iradiante (pentru aceeaºi dozã micã de radiofarmaceutic se pot obþine
imagini multiple, la diferite momente dupã administrarea i.v.), explorãri
care, din acest motiv, se pot efectua chiar ºi la nou-nãscut (246).
VI.8. Scintigrafia situsurilor de inflamaþie/infecþie
Dintre radiofarmaceuticele pentru evaluarea situsurilor de inflamaþie-infec-

þie, galiul 67 sub formã de citrat de galiu este un radiofarmaceutic important
pentru depistarea focarelor infecþioase ºi a anumitor tipuri de cancere
(limfom, carcinom bronºic), fiind util ºi pentru urmãrirea postterapeuticã a
limfoamelor.
Biodistribuþia 67Ga depinde foarte mult de intervalul de timp postadmi-
nistrare la care este fãcutã achiziþia de imagini (24,98). 67Ga, administrat
intravenos, se poate distribui în organism la nivelul urmãtoarelor organe
sau þesuturi (fig.VI.38): glande lacrimale ºi salivare, schelet, ficat, splinã,
timus, epifizã, cicatrici (uneori).
Imaginea biodistribuþiei normale a 67Ga citrat poate include, uneori, o
serie de variaþii faþã de un pattern normal. Aceste variaþii pot sã aparã în
absenþa unei anumite patologii asociate. Pe de altã parte, se poate întâmpla
ca leziuni de naturã inflamatorie sau neoplazicã sã determine imagini foarte
apropiate de pattern-ul normal.
321
Fig.VI.38. Scintigramã normalã cu 67Ga, imagini corp întreg

(anterior ºi posterior) achiziþionate la 48 ore post administrare, la adult (315)
Aproximativ 10-25% din doza injectatã este excretatã prin urinã în pri-
mele 24 de ore. Din acest motiv rinichii ºi vezica urinarã sunt vizibili în mod
normal la 24 de ore. Persistenþa acestor imagini dupã 48 de ore este în
relaþie cu o nefropatie (pielonefritã, nefritã inflamatorie, uropatie obstructivã)
dar poate fi observatã ºi în caz de insuficienþã hepaticã severã, insuficienþã
renalã, sau în caz de administrare i.v. a unor suplimente de fier (127).
Ca urmare a unui cleareance plasmatic lent pentru 67Ga, aproape 75%
din radioactivitatea injectatã rãmâne în organism, cu un timp de înjumãtãþire
biologic de 27 de zile, fiind distribuit în organism, în plasmã ºi în þesuturile
bogate în lactoferinã (141). Aceasta este explicaþia captãrii intense obser-
vate la nivelul ficatului, care metabolizeazã atât lactoferina cât ºi transferina,
ºi, deasemeni, la nivelul mãduvei osoase, a splinei, glandelor lacrimale ºi
salivare.
Dozimetrie
Dupã administrarea i.v. a 67Ga, dozele absorbite de diferite þesuturi depind
de doza administratã ºi de vârsta pacientului (tabelul VI.22). La copii se
aplicã urmãtoarea regulã: cu cât copilul este mai mic, cu atât doza absorbitã
este mai mare, ca urmare a creºterii relative a raportului suprafaþã corpo-
ralã/greutate, la copii.
322
anterior posterior
Fig.VI.39. Scintigramã cu 67Ga: multiple situsuri de fixare cu localizare

mediastinalã ºi toracalã (boalã Hodgkin) - (315)
Tabel.VI.22.Estimarea dozei absorbite (rad) la nivelul diferitelor

þesuturi sau organe, dupã administrarea i.v. a unei doze de 67Ga
adult copil
Vârsta (ani) peste 18 1 5 10
Greutatea (kg) 70 9,1 19,1 32,1
Doza administratã (mCi) 3,0 0,58 1,0 1,4
Doza absorbitã:
Corp întreg 0,78 0,81 0,78 0,69
Mãduvã osoasã 1,74 3,38 2,92 2,37
Suprafaþã osoasã - 27,40 19,74 17,20
Rinichi 1,23 1,39 1,45 1,29
Ficat 1,38 1,68 1,58 1,51
Splinã 1,59 2,14 2,1 1,83
Ovare 0,84 0,93 0,86 0,81
Testicule 0,72 0,64 0,57 0,51
Stomac 0,22 - - -
Intestin subþire 1,08 1,1 1,0 0,94
Colon (segmentul superior) 1,68 1,83 1,32 1,40
Colon (segmentul inferior) 2,70 3,2 2,89 2,35
Protocol de achiziþie al unei scintigrame cu 67

Ga citrat
Radiofarmaceutic: 67
Ga citrat
Doza administratã (adult): i.v., 74-370 MBq (2-10 mCi), mai mare în cazul
limfomului.
Prepararea pacientului: laxative sau antiemetice.
323
Intervalul de timp pânã la achiziþia de imagini: 6-48 ore pentru infecþie,

inflamaþie; 2-10 zile pentru neoplazii.
Colimator: paralel, energie medie.
Peakul ferestrei de energie, la achiziþie: 93,184 keV, 20% fereastrã, 296
keV, 15% fereastrã.
Incidenþe:
imagini corp întreg, anterior ºi posterior (2 000 000 impulsuri/ la imaginile
la 48 ore)
SPECT (25-35 sec/frame, rotaþie 360, matrice 64 x 64) / achiziþii planare
sau/ºi dinamice, în relaþie cu situaþia.
Fig.VI.40. Scintigramã cu 67Ga, imagini la 48 ore.

Se observã hiperfixarea anormalã a radiofarmaceuticului la nivel pulmonar,
cu intensitate de fixare mai mare decât a ficatului. Probabilitate
înaltã de pneumonie cu Pneumocystis Carinii.
Indicaþii
Utilizarea 67Ga în imagistica nuclearã a început cu prima observaþie a lui
Edwards ºi Hayes, în 1969, care au demonstrat cã 67Ga se concentreazã în
unele tumori maligne; ulterior s-a observat acumularea radiotrasorului ºi
în leziunile inflamatorii. De-a lungul timpului, principalele utilizãri ale 67Ga
au fost:
Diagnosticul ºi urmãrirea evolutivã a leziunilor infecþioase ºi a ab-
ceselor.
Explorarea pacienþilor cu infecþii oportuniste ºi tumori maligne, supra-
adãugate unui sindrom SIDA.
Evaluarea granulomatozei, a sarcoidozei.
Urmãrirea evolutivã a pacienþilor cu limfom.
Cãutarea etiologiei unei febre de origine necunoscutã. Ca urmare a
nespecificitãþii sale, detecþia unei leziuni fixatoare de 67Ga (posibil
324
infecþie, inflamaþie, neoplasm) acoperã 2-3 din cauzele unui sindrom

de febrã de origine neprecizatã.
Inflamaþii ºi infecþii cu localizare îndeosebi în : os, pulmon, rinichi.
Tumori (90% sensibilitate pentru hepatom ºi melanom, 100% sensi-
bilitate pentru limfomul Burkitt, boala Hodgkin).
VI.9. Terapia cu radioizotopi
Radioizotopii pot fi utilizaþi în scop terapeutic atunci când se urmãreºte

distrugerea þesutului pe care radioizotopul se fixeazã specific. Se obþine
astfel o ablaþie radioizotopicã a þesutului (prin analogie cu ablaþia scoa-
terea din organism - chirurgicalã). Caracteristicile radioizotopilor utilizaþi în
terapie vor fi, din acest motiv, diferite de cele ale radioizotopilor utilizaþi
pentru diagnostic, când se urmãreºte fixarea specificã a radioizotopului în
þesutul explorat dar fãrã efecte nocive asupra celulelor. Un obiectiv rãmâne
însã comun: iradierea cât mai micã a organelor interne ºi a organismului în
întregime. Se aleg, deci, radioizotopi emiþãtori de radiaþii corpusculare
(parcurs mic dar efecte nocive importante în comparaþie cu radiaþia gama),
cu timp de înjumãtãþire adecvat (39,58,119).
Radioiodoterapia
Cel mai frecvent terapia cu radioizotopi se utilizeazã în neoplazii, ºi îndeo-
sebi în neoplasmul tiroidian (radioiodoterapia), ca metodã complementarã
extirpãrii chirurgicale a tumorii. Extirparea tiroidei în cazul cancerului tiroi-
dian îndepãrteazã macroscopic þesutul tumoral, fãrã a putea avea siguranþa
eliminãrii complete a întregii populaþii celulare transformate malign (fig.VI.41).
Administrarea unei doze mari de 131I (care se fixeazã specific doar la
nivelul tireocitelor, nu ºi în alte þesuturi) completeazã terapia, crescând
foarte mult ºansele unei evoluþii fãrã recidivã. Pacientul este reevaluat
periodic în primul rând prin scintigrafie corp întreg cu 131I în scopul depistãrii
eventualelor focare de recidivã localã sau la distanþã (metastaze) în care
caz se administreazã noi doze de iod radioactiv. Deºi dozele de 131I sunt
mari (50 150 mCi) beneficiul terapeutic (nu existã o altã modalitate
terapeuticã superioarã acesteia) este net superior pericolului de iradiere
secundarã a organelor vecine.
Terapia cu iod radioactiv se poate utiliza ºi în unele forme de hipertiroidie,
care nu pot fi tratate prin alte metode.
Radioimunoterapia
În practicã, alegerea iodului 131 pentru radiomarcarea anticorpilor este
bazata pe simplitatea marcãrii anticorpilor þi costul de producþie redus al
325
Fig.VI.41. Neoplasm tiroidian recidivat local ºi cu metastaze pulmonare,

în absenþa completãrii ablaþiei chirurgicale cu ablaþia prin radioiodoterapie
acestui radioelement. În plus, 131I nu este reþinut la nivel hepatic sau renal.
Marcarea directa cu iod 131 a anticorpilor monoclonali (AcM) dirijaþi contra
determinanþilor antigenici a deschis o noua cale de tratament în anumite
cancere (34):
Limfoame maligne non-hodgkiniene: rezultatele cele mai convingãtoare
au fost obtinute în testele clinice ale tratamentului limfoamelor (unele
fiind rezistente la chimioterapie). Anticorpii monoclonali anti-CD36 sau
anti-CD20 marcaþi cu iod 131 se fixeazã pe celulele b leucemice. Rezul-
tatele studiilor clinice au arãtat remisiuni complete într-o mare parte a
cazurilor tratate.
Metastaze hepatice de origine colorectalã: aceastã terapie este orientatã
înspre tratamentul recidivelor pelvine ºi tratamentul metastazelor hepa-
tice. Injectarea de AcM anti-ACE marcaþi cu iod 131 în asociere cu
exereza chirurgicalã, chimioterapia sau radioterapia a permis o remi-
siune a bolii pe termen de pânã la 5 ani.
Unele forme de neoplasm ovarian: în acest caz þesutul tumoral þintã
vizat este reprezentat de mase tumorale de talie inferioara a 2 mm;
acest cancer neevoluând decât în cavitatea peritonealã, tratamentul
este realizat local prin intermediul unui cateter.
326
Apariþia tehnicilor în doi timpi ce utilizeaza AcM bispecifici (anti-tumoral,

anti-haptenã) asociate prin injectare la 2-3 zile dupã administrarea haptenei
radiomarcate, permit minimizarea fixãrii nespecifice þi creþterea contrastului
tumorã/tesut. Haptena radiomarcatã nefixatã de anticorp este eliminatã
foarte rapid pe cale renalã.
Stronþiul 89 în tratamentul paleativ al metastazelor dureroase

Stronþiul 89 poate fi utilizat în terapia adjuvantã a metastazelor osoase
dureroase. Scopurile tratamentului cu acest radioizotop sunt îmbunãtãþirea
calitãþii vieþii ºi, posibil, creºterea duratei de supravieþuire. Pacienþii eligibili
pentru acest tip de tratament sunt aceia care nu rãspund la medicaþia
analgezicã uzualã.
65-75% din pacienþi relateazã o ameliorare a durerii dupã tratamentul cu
89
Sr, iar mai puþin de 20% beneficiazã de eliminarea completã a durerii în
urma acestui procedeu terapeutic. Pacienþii pot acuza o creºtere episodicã
a durerii osoase în primele 36-72 ore de la tratament, durere care este
autolimitatã ºi controlabilã cu analgezice. Scãderea durerilor metastatice
apare la 7-21 zile, cu o duratã medie de aproximativ 6 luni. Tratamentul se
poate repeta la intervale de minimum 3 luni.
Nu s-a demonstrat însã regresia tumoralã sau corelaþia între o scinti-
gramã osoasã amelioratã ºi un control al durerii mai bun, în urma terapiei
cu 89Sr. Nu este demonstrat cã terapia cu 89Sr ar creºte durata de supra-
vieþuire a pacientului, deºi s-a observat cã nivelele serice ale markerilor
tumorali din cancerul de prostatã (PSA ºi fosfataza acidã) scad în urma
tratamentului cu stronþiu 89.
Reniul 186 în tratamentul paleativ al metastazelor dureroase

Aproximativ 80% din pacienþii trataþi cu 186Re-HEDP declarã o scãdere a
durerilor. Durata medie a acestei stãri este de 5 sãptãmâni, dar la unii
pacienþi dureazã pânã la 12 sãptãmâni. În 10% din cazuri, pacienþii pot
acuza un episod de creºtere a durerii la 2-3 zile dupã tratament, durere
care dispare apoi în câteva zile.
Radioterapia metabolicã cu MIBG marcat cu iod radioactiv

Rezultatele clinice privesc în principal MIBG marcatã cu iod 131. Cu toate
cã s-au tratat tumori carcinoide ºi cazuri de neoplasm medular al tiroidei,
rezultatele cele mai semnificative au fost obþinute pentru feocromocitoame
maligne ºi neuroblastoame.
În cazul feocromocitoamelor metastatice, 60% din pacienþi au un rãspuns
parþial la tratament,a cãrui principalã componentã este de naturã hormonalã
(scãdere a hipersecreþiei de hormoni) ºi nu tumoralã.
327
Toxicitatea hematologicã este slabã la adultul cãruia i s-a administrat o

activitate terapeuticã de 3,7 pânã la 7,4 GBq, în absenþa metastazelor
osteomedulare difuze. Toxicitatea este însã cumulativã pe parcursul trata-
mentelor repetate ºi este datã de componenta g a radiaþiilor iodului 131.
Nu s-a demonstrat o corelaþie între calculele dozimetrice preterapeutice
ºi rezultatul tratamentului cu 131I MIBG, ceea ce aratã cã dozimetria rezultatã
din cuantificarea imaginilor scintigrafice nu aduce informaþii precise pentru
calculul dozelor de iradiere legate de emisia radioactivã b a iodului 131.
Rãspunsurile observate sunt tranzitorii, cu o duratã de câteva sãptãmâni
sau câteva luni, ceea ce obligã la repetarea tratamentelor ºi nu fereºte
pacientul de pusee evolutive ulterioare. Oricum, þinând cont de evoluþia
adesea lentã a bolii, beneficiul clinic al acestor tratamente este recunoscut.
Se obþine o iradiere selectivã a situsurilor tumorale, insuficientã, însã, sau
prea eterogenã pentru a steriliza aceste þinte.
Radioterapia metabolicã a neuroblastoamelor copilului (vârsta medie 2
ani) abordeazã o tumorã cu malignitate înaltã ºi cu evoluþie rapidã atunci
când au fost epuizate mijloacele chirurgicale ºi chimioterapeutice. Despre
rezultatele terapiei cu 131I MIBG se pot spune urmãtoarele:
procentul de rãspuns tumoral este de 50%, dar beneficiul clinic este
limitat, deoarece aceste rãspunsuri sunt de scurtã duratã;
toxicitatea hematologicã (trombopenie) este maximã la 3-4 sãptãmâni
dupã tratament ºi este urmatã de o recuperare parþialã ºi inconstantã,
determinatã de dozele mari utilizate (3,7-7,4 GBq pentru 20 kg masã
corporalã) ºi de starea clinicã a pacienþilor;
aplicarea mãsurilor de radioprotecþie este dificilã la copilul mic.
Rezultatele radioterapiei metabolice pot fi ameliorate dacã aceasta se
aplicã la începutul bolii, dar beneficiul în raport cu chimioterapia nu este
dovedit. MIBG marcatã cu iod 125 pare sã prezinte o eficienþã mai redusã
pe planul rãspunsului tumoral, iar toxicitatea sa hematologicã este mai im-
previzibilã decât în cazul 131I MIBG. În plus, existã dificultãþi considerabile cu
privire la radioprotecþie, în relaþie cu timpul de înjumãtãþire lung al iodului 125.
328
Bibliografie
1. Abdel-Dayem HM, Scott AM, Macapinlac HA, Elgazzar AH, Larson SM. Role of 201Tl chloride
and 99mTc sestamibi in tumor imaging. In Freeman LM ed. Nuclear Medicine Annual Book
1994. Raven Press Ltd, New York, 1994: 181-234.
2. Abdel-Dayem HM, Scott JR, Macapinlac H, Larson S. Tracer imaging in lung cancer. Eur J
Nucl Med 1994; 21: 57-81.
3. Ak I, Blokland JA, Pauwels EK, Stokkel MP. The clinical value of 18F FDG detection with a
dual-head coincidence camera: a review. Eur J Nucl Med 2001; 28 (6): 763-778.
4. Aktolun C, Bayhan H, Kir M. Clinical experience with 99mTc MIBI imaging in patients with
malignant tumors. Preliminary results and comparison with 201Tl. Clin Nucl Med 1992; 17:
171-176.
5. Aktolun C, Berk F, Demir H. Detection of cold bone metastasis by 99mTc MIBI imaging. Ann
Nucl Med 2001; 15(4): 393-395.
6. Alayraki NP, Mishkin FS. Fundamentals of Nuclear Medicine. 2nd ed. The Society of
Nuclear Medicine Inc, New York, 1991.
7. Albrecht S, Bucheggler F, Soloviev D, Zaidi H, Vees H et al. 11C-acetate PET in the early
evaluation of prostate cancer recurrence. Eur J Nucl Med 2007; 34(2): 185-196.
8. Alcalay M, Azais I, Brideon B, Babin P, Vandermarq P, Debiais F, Bontoux D. Strategy for
identifying primary malignancies with inaugural bone metastases. Rev Rhumatisme 1995;
62: 632-642.
9. Ali SM, Harvey HA, Lipton A. Medical management of bone metastases; Metastatic breast
cancer. Overview of treatment. Clin Orthop Relat Res 2003; 415: S132-S137.
10. Andrieu JM. Biologie des cancers. Ellipses, Paris, 1991.
11. Apelgot S. Introduction à l’emploi des radioéléments en biologie et en biochimie.
Masson, Paris, 1981.
12. Araki H, Brézin E et al. Lecture Notes in Physics. Springer, Berlin Heidelberg, 1997.
13. Arbab AS, Koizumi K, Toyama K, Araki T. Ion transport systems in the uptake of 99mTc-
tetrofosmin, 99mTc-MIBI and 201Tl in a tumour cell line. Nucl Med Commun 1997; 18: 235.
14. Aronen H, Kennedy D, Belliveau J et al. Functional MRI and PET studies in patients with
primary brain tumours. J Nucl Med 1992; 33(5): 867 - 871.
15. Aumailley M, Verrando P. Structure et pathologie des membranes basales. Méd Sci 1993;
9: 926-933.
16. Aznavoorian S, Liotta LA. The stepwise evolution of invasive neoplasia: an imbalance of
positive and negative regulation. Triangle 1991; 30(3-4): 89-100.
17. Bahk YW. Tumors and Tumorous Conditions of Bone. In: Combined Scintigraphic and
Radiographic Diagnosis of Bone and Joint Diseases, 2 nd ed. Springer-Verlag, 2000.
18. Bajc M, Ingvar C, Palmer J. Dynamic indium-111-pentetreotide scintigraphy in breast
cancer. J Nucl Med 1996; 37(4): 622-626.
2
19. Bannasch P. The multistage evolution of invasive neoplasia. Triangle 1991; 30(3-4): 101-
111.
20. Barista L. Biphosphonates and the flare phenomenon. J Clin Oncol 1999; 17: 1328-1329.
21. Bar-Shalom R, Valdivia AY, Blaufox MD. PET Imaging in Oncology. Semin Nucl Med 2000;
XXX (3): 150-185.
22. Becker W. A changing role for bone scintigraphy in oncology, the road from routine
imaging screening to patients – based screening. Eur J Nucl Med 1998; 25: 1359-1361.
23. Belhocine T, Steinmetz N, Li C, Green A, Blankenberg FG. The imaging of apoptosis with
the radiolabeled annexin V: optimal timing for clinical feasibility. Technol Cancer Res
Treat. 2004;3(1): 23-32.
24. Bekerman C, Hoffer PB, Bitran JD. The role of gallium-67 in the clinical evaluation of
cancer. Semin Nucl Med 1985; 15: 72-103.
25. Ben-Josef E, Shamsa F, Williams AO, Porter AT. Radiotherapeutic management of osseous
metastases: a survey of current patterns of care. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(4): 915-921.
26. Berghammer P, Obwegeser R, Mulauer-Ertl S, Karanikas G, Wiltschke C, Kubista E,
Sinzinger H, Zielinski C. 99m-Tc-tetrofosmin scintigraphy and breast cancer. Gynecol
Oncol 1999; 73(1): 87-90.
27. Berghammer P, Obwegeser R, Sinzinger H. Nuclear medicine and breast cancer: a review
of current strategies and novel therapies. Breast 2001; 10(3): 184-197.
28. Berkes L, Györgyi S, Rontó G, Tarján I, Voszka R. An Introduction to Biophysics With
Medical Orientation. Akadémiai Kiadó, Budapest, 1989.
29. Berman C. Breast lymphoscintigraphy and lymphatic mapping. Méd Nucl 1999; 23(1): 58-
59.
30. Bernier D R, Langan J K, Wells L D. Nuclear medicine technology and techniques. 2nd ed.
St. Louis, Mosby – Year Book, 1989.
31. Bey P. Epidémiologie récente des cancers: cas particulier du cancer du sein. Méd Nucl
1998; 22(9): 495-497.
32. Beyer T, Townsend DW, Brun T, Kinahan PE, Charron M, Roddy R, Jerin J, Young J, Byars
L, Nutt R. A combined PET/CT Scanner for Clinical Oncology. J Nucl Med 2000; 41: 1369-
1379.
33. Bild E, Miron L. Oncologie generală. Ed Polirom, Iaşi, 2001.
34. Bischof Delaloye A. L'immunoscintigraphie: acquis et développements futurs. Rev
ACOMEN, avril 1996: 107-110.
35. BNMS Nuclear Medicine Quality Guidelines for 99mTc Diphosphonate Bone Imaging for
Metastatic Disease, Semin Nucl Med 2002; 3-4: 121-132.
36. Bohuslavizki KH, Klutmann S, Kröger S, Sonnemann U, Buchert R, Werner JA, Mester J,
Clausen M. FDG PET Detection of unknown primary tumors. J Nucl Med 2000; 41(5): 816-
822.
37. Boişteanu D, Ştefănescu C, Rusu V, Mihăescu T, Brânză N. L’utilité de la scintigraphie au
99m-Tc MIBI dans l’evaluation de la tuberculose pulmonaire. Rev Malad Respir 1999 ; 16
(1 suppl): 185 (1S90).
38. Bombardieri E, Crippa F, Maffioli L, Greco M. Nuclear medicine techniques for the study
of breast cancer. Eur J Nucl Med 1997; 24: 809-824.
39. Bomberger AS, Dannenfelser BA. Radiation and Health: Principles and Practice in
Therapy. Aspen, USA, 1984.
40. Boneu A, Corone C, Giammarile F, Lumbroso J, Resche I. La scintigraphie osseuse dans le
cancer de la prostate. Résultats d’une enquête nationale. Méd Nucl 1997; 21: 263-270.
41. Bonichon F. Scintigraphie osseuse des métastases vertébrales. In: Pointillart V, Ravaud
A, Palussière J. Métastases vertébrales, Springer-Verlag, Paris, 2001: 85-115.
42. Bontoux D, Plazanet F, Azais I. La répartition des métastases osseuses des cancers. Une
étude scintigraphiques de 376 cas. Bull Acad Natl Méd 1998; 182: 997-1009.
43. Bousson V, Moretti JL, Weinmann P, Safi N, Tamgac F, Groiselle C, de Beco V, Hillali Y,
Valeyre D, Breau JL. Assessment of Malignancy in Pulmonary Lesions: FDG Dual-Head
Coincidence Gamma Camera Imaging in Association with Serum Tumor Marker
Measurement. J Nucl Med 2000; 41: 1801-1807.
3
44. Brown BH, Smallwood RH, Barber DC, Lawford PV, Hose DR, Medical Physics and
Biomedical Engineering. Medical Sciences Series, Institute of Physics Publishing, Bristol
and Philadelphia, 1999.
45. Brown ML, Collier BD Jr, Fogelman I. Bone scintigraphy in oncology and infection. Part 1.
J Nucl Med 1993; 34(12): 2236-2240.
46. Brown ML. Bone scintigraphy in benign and malignant tumors. Rad Clin North Am 1993;
31: 731-738.
47. Brunet-Desruet M D, Morin C, Ghezzi C, Comet M, Fagret D. Quantification in vivo des
transporteurs du glucose: intérêt du développement d'un radioligand en médecine
nucléaire. Méd Nucl - Imagerie fonctionelle et métabolique 1998; 22(2): 67-82.
48. Buscombe J, Hill J, Parbhoo S. Scintimammography. Gibbs Associate Limited,
Birmingham, 1998.
49. Buscombe JR, Cwikla JB, Thakrar DS, Hilson AJ. Scintigraphic imaging of breast cancer: a
review. Nucl Med Commun 1997; 18(8): 698-709.
50. Buthiau D, Antoine EC, Lapresle P, Wechsler B, Missenard G, Misset JL, Denarnaud J,
Khayat D, Ziza JM. Clinical imaging of osteo-condensed metastases. Rev Med Intern 1999;
20(4): 353-364.
51. Cameron JR, Skofronick JG. Medical Physics. A Wiley-Interscience Publication JOHN
WILLEYSONS, USA, 1978.
52. Caner B, Kitapel M, Unlu M et al. Technetium 99m-MIBI uptake in benign and malignant
bone lesions: a comparative study with technetium-99m – MDP. J Nucl Med 1992; 33(3):
319-324.
53. Carpentier A, Jeannotte S, Verreault J, Lefebvre B, Bisson G, Mongeau CJ, Maheux P.
Preoperative localisation of parathyroid lesions in hyperparathyroidism: relationship
between technetium-99m-MIBI uptake and oxiphil cell content. J Nucl Med 1998; 39(8):
1441-1444.
54. Carrasquillo JA, Whatley M, Dyer V, Figg WD, Dahut W. Alendronate does not interfere
with 99mTc-methylene diphosphonate bone scanning. J Nucl Med 2001; 42(9): 1359-
1363.
55. Cauchon N, Langlois R, Rousseau J, Tessier G, Cadorette J et al. PET imaging of
apoptosis with 64Cu-labeled streptavidin following pretargeting of phosphatidyl-serine
with annexin V. Europ J Nucl Med 2007; 34(2): 247–258.
56. Chamoiseau S. Guide pratique des explorations fonctionnelles et des traitements par les
radioisotopes, Technique  Documentation; 1995: 147-189.
57. Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. Lippincott’s Illustrated Reviews, JB Lippincott
Company, Philadelphia, 1987.
58. Chatal J F, Hoefnagel C A. Radionuclide Therapy. Lancet 1999; 354(9): 931-935.
59. Cheville JC, Tindall D, Boelter C, Jenkins R, Lohse CM, Pankratz VS, Sebo TJ, Davis B,
Blute ML. Metastatic prostate carcinoma to bone: clinical and pathologic features
associated with cancer-specific survival. Cancer 2002; 95(5): 1028-1036.
60. Chung LW. Prostate carcinoma bone-stroma interaction and its biologic and therapeutic
implications. Cancer 2003; 97 (3 suppl): 772-778.
61. Coel M, Leung J. Atlas of Nuclear Medicine. WB Saunders Company, USA, 1996.
62. Cole A. Theoretical and Experimental Biophysics. Marcel Dekker Inc, New York, 1977.
63. Coleman R, Dillehay GL, Gelfand JM. Diagnostic procedures using radiopharmaceuticals.
ACR Technical Standard 2003; 687.
64. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment
strategies. Cancer Treat Rev 2001; 27: 165-176.
65. Coleman RE. SPECT and PET in cancer imaging. Cancer 1991; 67 (suppl.): 1261-1270.
66. Collier BD Jr, Fogelman I, Brown ML. Bone scintigraphy in orthopaedic bone scanning.
Part 2. J Nucl Med 1993; 34(12): 2241-2246.
67. Collins C, Eary JF, Donaldson G, Vernon C, Bush NE, Petersdorf S, Livingston RB, Gordon
EE, Chapman CR, Appelbaum FR. Samarium-153-EDTMP in bone metastases of hormone
refractory prostate carcinoma: a phase I/II trial. J Nucl Med 1993; 34(11): 1839-1844.
68. Comet M, Vidal M. Radiopharmaceutiques - Chimie des radiotraceurs et applications
biologiques. Presses Universitaires de Grenoble, Grenoble. 1998.
4
69. Cook GJR. Oncological molecular imaging: nuclear medicine tehniques. British J
Radiology, 76 (2003), S152-S158.
70. Cook GJR, Fogelman I. The Role of Positron Emission Tomography in Skeletal Disease.
Semin Nucl Med 2000; XXXI (1): 50-61.
71. Corone C, Stevens D, Muratet JP et al. Mammoscintigraphie 99mTc MIBI donnés de la
littérature et résultats de l'etude multicentrique francaise. Méd Nucl 1998; 22(9): 498-
514.
72. Corone C. Traceurs en oncologie nucléaire. Méd Nucl 1999; 23(1): 12-15.
73. Czernin J. FDG-PET in breast cancer: a different view of its clinical usefulness. Mol Imag
Biol 2002; 4(1): 35-45.
74. Daems WT, Burger EH, Afzelius BA. Cell Biological Aspects of Disease. Boerhaave Series,
Leiden University Press, Hague, 1981.
75. Darnell J, Lodish H, Baltimore D. Molecular Cell Biology. Scientific American Books, New
York, 1990.
76. David Roodman G. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004; 350: 1650-1664.
77. Delbeke D. Oncological applications of FDG PET imaging. J Nucl Med 1999; 40(10): 1706-
1715.
78. Delmon-Moingeron LI, Piwnica-Worms D et al. Uptake of the cation hexakis (2-methoxy-
izobutyl isonitrile) – Technetium – 99m by human carcinoma cell lines in vitro. Cancer
Res 1990; 50: 2198-2202.
79. Desplaces A, Poupon MF. Le processus métastatique. Bull Cancer 1994; 81: 751-754.
80. Diel IJ, Solomayer EF, Bastert G. Bisphosphonates and the prevention of metastasis: first
evidences from preclinical and clinical studies. Cancer 2000; 88(12 suppl): 3080-3088.
81. De la Souchère M-C. La radioactivité. Mécanismes et applications. Ellipses Edition
Marketing SA, Paris, 2005.
82. Dorland’s illustrated medical dictionary. 30th ed, Saunders, Philadelphia, 2000.
83. Duchesne GM. Oncology and nuclear medicine: a developing collaboration. J Nucl Med
1995; 22: 1229-1231.
84. Duncan G. Physics in the Life Sciences. Blackwell Scientific Publications, The Alden
Press, Oxford, 1990.
85. Durand M, Mauriac L. Métastases vertébrales des cancers du sein. In: Métastases
vertébrales. Pointillart V, Ravaud A, Palussiere J editors. Springer-Verlag, Paris, 2001:
60-84.
86. Dutreix J, Desgrez A, Bok B, Chevalier C. Physique et biophysique. vol 4, Masson, Paris,
1973.
87. Early P, Sodee B. Principles and Practice of Nuclear Medicine. 2nd ed, Mosby, St. Louis,
1995.
88. Eary JF. Nuclear Medicine in Cancer Diagnosis. Lancet 1999; 354(9): 853-857.
89. Ege GN. Lymphoscintigraphy: techniques and applications in the management of breast
cancer. Semin Nucl Med 1983; 13: 26-34.
90. Elgazzar AH, Fernandez-Ulloa M, Silberstein EB. 201Tl as a tumour-localizing agent:
current status and future considerations. Nucl Med Comm 1993; 14: 96-103.
91. Elgazzar AH, Shebab D, Malki A, Abdulla M. Musculoskeletal System. In: Elgazzar A (edit)
The pathophysiologic basis of Nuclear Medicine. Springer-Verlag Berlin,Heidelberg, 2001.
92. Ell PJ. Skeletal imaging in metastatic disease. Curr Opin Radiol 1991; 3(6): 791-796.
93. Endocrine Imaging (Textbook and Atlas). Thieme medical Publishers Inc,NY, 1994.
94. Fauchet M, Lahnech B. Pathologie ostéo-articulaire. In: Najean Y, Médecine Nucléaire,
Ellipses, Paris, 1990: 301-325.
95. Fleisch H. Biphosphonates: mechanisms of action. Endocrine Rev 1998; 19(1): 80–100.
96. Fogelman I, Maisey MN. Atlas of clinical nuclear medicine. Martin Dunitz, London, 1988.
97. Generatorul Molibden 99 – Techneţiu 99m DRYGEN SORIN, prospect de utilizare.
98. Getz JM, Bekerman C. Diagnostic significance of 201Tl-67Ga discordant pattern of
biodistribution in AIDS. Clin Nucl Med 1994; 19: 1117-1118.
99. Giammarile F, Chauvot P. Place de la scintigraphie osseuse dans les tumeurs osseuses
primitives de l’enfant. Méd Nucl 2001; 25(4): 227-232.
100. Gjedde A. Glucose Metabolism. In: Wagner HN, Szabo Z, Buchanan JW, Principles of
Nuclear Medicine, WB Saunders Comp. Philadelphia, London; 1995: 54-71.
5
101. Goltzman D, Karaplis AC, Kremer R, Rabbani SA. Molecular basis of the spectrum of
skeletal complications of neoplasia. Cancer 2000; 88(12 suppl): 2903-2908.
102. Goltzman D. Mechanisms of the Development of Osteoblastic Metastases. Cancer 1997;
80: 1581-1587.
103. Goodman SR. Medical Cell Biology. 2nd ed, Lippincott – Raven, Philadelphia, 1998.
104. Gornall AG. Applied Biochemistry of Clinical Disorders. JB Lippincott Company, USA,
1986.
105. Gottschalk A, Hoffer PB, Potchen EJ, editors. Diagnostic Nuclear Medicine. 2nd ed,
Williams  Wilkins, Baltimore, 1988: 1011-1032.
106. Grahek D, Montravers F, Kerrou K, Aide N, Lotz JP, Talbot JN. 18F FDG în recurrent
breast cancer: diagnostic performances, clinical impact and relevance of induced
changes în management. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31(2): 179-188.
107. Green MA, Welch MJ. Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography (PET).
In: Principles and Practice of Nuclear Medicine, Early PJ, Sodee DB, editors. Mosby, St.
Louis, Baltimore, 1995: 739-751.
108. Griffeth LK. Use of PET/CT scanning in cancer patients: technical and practical
considerations. Proc Bayl Univ Med Cent 2005; 18(4): 321–330.
109. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology, 9th ed, WB Saunders Company,
USA, 1996.
110. Harrison R, Lunt GG, Biological Membranes, 2nd ed, Blackie, Glasgow and London,
1975.
111. Haulică I. Fiziologie umană. Ed a 3-a, Editura medicală 2007, Bucureşti.
112. Haubner R, Wester HJ, Burkhart F, Senekowitsch-Schidtke R Weber W, Goodman SL, et
al. Glycosylated RGD-contaning peptides: tracers for tumor targeting and angiogenesis
imaging with improved biokinetics. J Nucl Med 2001;42: 326-336.
113. Helou A. Bone. In: Atlas of Diagnostic Nuclear Medicine, Springer-Verlag, 2001, 279-
328.
114. Hendler A, Hershkop M. When to use bone scintigraphy. It can reveal things other
studies cannot. Postgrad Med 1998; 104(5): 54-66.
115. Henkin RE, Boles MA, Dillehaz GL, Halama JR, Karesh SM, Wagner RH, Zimmer AM.
Nuclear Medicine, vol I – II, Mosby, St Louis, 1996.
116. Hicks R J, Kalff V, Savas V, Starling M R, Schwaiger M. Assessment of right ventricular
oxidative metabolism by positron emission tomography with C-11 acetate in aortic valve
disease. Am J Cardiol 1991; 67: 753-757.
117. Hill RP. Metastasis. In: The basic science of oncology, Springer Verlag, New York, 1987:
160-167.
118. Hoefnagel C A, Voute P A, De Kraker J, Marcuse H R - Radionuclide diagnosis of neural
crest tumors using 131I metaiodobenzyguanidine. J Nucl Med 1987; 28: 308-314.
119. Hoefnagel CA (editor). Nuclear medicine in tumour diagnosis and therapy. In Nuclear
Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment, vol. II, Churchill Livingstone, Edinburgh-
London-New York; 1994: 645-906.
120. Hoh C, Schiepers C, Seltzer M, Gambhir S, Silverman D, Czernin J, Maddahi J, Phelps M.
PET in Oncology: Will it Replace the Other Modalities? Semin Nucl Med 1997; Vol XXVII
(2): 94-106.
121. Holder LE. Clinical radionuclide bone imaging. Radiology 1990; 176: 607-614.
122. Hoppe W, Lohmann W, Markl H, Ziegler H, Biophysics, Springer-Verlag, Berlin
Heidelberg, 1982.
123. Houslay MD, Stanley KK, Dynamics of Biological Membranes – Influence on Synthesis,
Structure and Function, John Wiley  Sons Ltd, USA, 1982.
124. Huda W, Slone R. Review of Radiologic Physics, Williams Wilkins, USA, 1994.
125. Idelman S, Verdetti J. Endocrinologie et communications cellulaires, EDP Sciences,
Grenoble, 2000.
126. Iskandrian AS, Verani MS. Nuclear Cardiac Imaging. Principles and Applications. 2nd ed.
FA Davis Comp. Philadelphia, 1996.
127. Israel O, Front D, Epelbaum R et al. Residual mass and negative gallium scintigraphy in
treated lymphoma. J Nucl Med 1990; 31: 365-368.
128. Jacobson AF, Fogelman I. Bone scanning in clinical oncology, does it have a future? Eur
J Nucl Med 1998; 25: 1119-1223.
6
129. Jacobson AF, Shapiro CL, Van den Abbeele AD, Kaplan WD. Prognostic significance of
the number of bone scann abnormalities at the time of initial bone metastatic
recurrence in breast carcinoma. Cancer 2001; 91(1): 17-24.
130. Jager PL, Hoekstra HJ, Leeuw J, van Der Graaf WT, de Vries EG, Piers D. Routine bone
scintigraphy in primary staging of soft tissue sarcoma. Is it worthwhile? Cancer 2000;
89(8): 1726-1731.
131. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, Feuer EJ, Thun MJ;
American Cancer Society Cancer statistics 2004. CA Cancer J Clin. 2004; 54(1): 8-29.
132. Johnson RP. The role of bone imaging in orthopedic practice. Semin Nucl Med 1997;
27(4): 386-389.
133. Juweid ME, Menda Y, Howe J, Graham MM. Dual-phase (DP) SPECT has higher
sensitivity and accuracy and similar specificity compared with DP planar 99mTc MIBI
imaging in the detection of parathyroid adenoma. Eur J Nucl Med Molec Imag 2002; 29:
S170.
134. Kakonen SM, Mundy GR. Mechanisms of osteolytic bone metastases in breast
carcinoma. Cancer 2003; 97(3 suppl): 834-839.
135. Kampmann H, Buchelt L. Significance of skeletal scintigraphy for oncological practice.
Rontgenblatter 1983; 36(10): 342-351.
136. Kao CH, Wang SJ, Liu TJ. The use of 99mTc-methoxyisobutyilisonitrile breast
scintigraphy to evaluate palpable breast masses. Eur J Nucl Med 1994; 21: 432-436.
137. Kaplan JC, Delpech M. Biologie moleculaire et médecine, Flammarion, Paris, 1994, 89-
139.
138. Karesh S. Radiopharmaceuticals. Lumen-Department of Radiology Section of Nuclear
1996; 12:10.
139. Kasagi K, Alam MS, Misaki T, Konish A. Evaluation of Technetium-99m-MIBI Scintigraphy
in Metastatic Differentiated Thyroid Carcinoma. J Nucl Med 1997; 38: 3352-3356.
140. Kato K, Aoki J, Endo K. Utility of 18F FDG-PET in differential diagnosis of benign and
malignant fractures in acute to subacute phase. Ann Nucl Med 2003; 17(1): 41-46.
141. Kaufman JH, Cedermark BJ, Parthasarathy KL, Didolkar MS, Bakshi SP. The value of Ga-
67 scintigraphy in soft tissue sarcoma and chondrosarcoma. Radiology 1977; 123: 123-
134.
142. Keogan MT, Antoun N, Wraight EP. Evaluation of the skull base by SPECT. A comparison
with planar scintigraphy and computed tomography. Clin Nucl Med 1994; 19(12): 1055-
1059.
143. Keshtgar MRS, Waddington WA, Lakhani SR, Ellp J. Sentinel Node Detection and
Imaging. In: The Sentinel Node in Surgical Oncology. Springer Verlag, Berlin – Heidelberg
1999: 4-16.
144. Khalkali I, Cutrone J, Mena I and al. Technetium 99m Sestamibi Scintimammography of
Breast Lesions: Clinical and Pathological Follow-up. J Nucl Med 1995; (36): 1784-1790.
145. Khalkali I, Iraniha S, Diggles LE, Cutrone J, Mishkin FS. Scintimammography: the new
role of technetium-99m Sestamibi imaging for the diagnosis of breast carcinoma. J Nucl
Med 1997; 47: 231-238.
146. Khalkali I, Mena I, Diggues I. Review of imaging techniques for the diagnosis of breast
cancer: A new role of prone scintimammography using 99mTc sestamibi. Eur J Nucl Med
1994; 21: 357-362.
147. Kim SW, Park SS, Ahm SJ, Chung KW, moon WK, Im JG, et al. Identification of
angiogenesis in primary breast carcinoma according to the image analysis. Breast Cancer
Res Treat 2002;74:121-129.
148. Kitazawa S, Maeda S. Development of skeletal metastases. Clin Orthopaed 1995; 312:
45-50.
149. Koizumi M, Yoshimoto M, Kasumi F, Ogata E. What do breast cancer patients benefit
from staging bone scintigraphy? Jpn J Clin Oncol 2001; 31: 263-269.
150. Krag D, Moffat F. Nuclear medicine and the surgeon. Lancet 1999; 354(18): 1019-1022.
151. Krasnow AZ, Hellman RS, Timins ME. Diagnostic bone scanning in oncology, Semin Nucl
Med 1997, 27(2): 107-141.
152. Krenning EP, Kooij PP, Pauwels S et al. Somatostatin receptor scintigraphy and
radionuclide therapy. Digestion 1996; 57 (1 suppl): 57-61.
153. Lange PH, Vessella RL. Mechanisms, hypotheses and questions regarding prostate
cancer micrometastases to bone. Cancer Metastasis Rev 1998; 17(4): 331-336.
7
154. Layer G, Steudel A, Schuller H, Van Kaick G, Grunwald F, Reiser M, Schild HH. Magnetic
resonance imaging to detect bone marrow metastases in the initial staging of small cell
lung carcinoma and breast carcinoma. Cancer 1999; 85(4): 1004-1009.
155. Le Bouthiller G, Taillefer R, Lambert R, Bavaria G, Duranceau A, Lafontaine M, Pellerin
K, Leveille J - Detection of primary lung cancer with Tc-99m sesta-MIBI. J Nucl Med
1993; 24: 140P.
156. Lee C, Shevrin DH, Kozlowski JM. In vivo and in vitro approaches to study metastasis in
human prostatic cancer. Cancer Metastasis Rev 1993; 12(1): 21-28.
157. Les Atlas de l’Acomen, Groupe d’action concertée en medecine nucléare du sud de la
France, 1992.
158. Lescout JM, Bussy E, Tourette JH et al. Incidences particulières dans l’exploration
scintigraphique osseuse du basin et des members inférieurs (aspects techniques et
résultats). Méd Nucl 1996; 20: 442-451.
159. Leterrier F, Gary-Bobo, C, Biologie membranaire - Structure et dynamique des
membranes biologiques, Hermann, éditeurs des Sciences et des Arts, Paris, 1989.
160. Levitzki A, Receptors, A Quantitative Approach, The Benjamin/Cummings Publishing
Company, Inc, California, 1984
161. Liehn JC, Schvartz C. Les particularités de l'image scintigraphique. Méd Nucl 1999;
23(1): 3-8.
162. Lipton A. Bisphosphonates and metastatic breast carcinoma. Cancer 2003; 97 (3 suppl):
848-853.
163. Lucignani G, Non-standard PET radionuclides: time to get ready for new clinical PET
strategies. Europ J Nucl Mol Img 2007; 34 (2): 294 – 300.
164. Lumbroso J, Tenenbaum F. Perspectives offertes par l'utilisation des peptides en
medecine nucleaire. Rev ACOMEN 1996; 1: 101-106.
165. Mabro M, Mignot L. Le cancer du sein. In: Le sein – du normal au pathologique; etat de
l’art. Marc Espié, Andreé Gorins editors Editions Eska Paris. 2001; 364-377.
166. Maffioli L, Steens J, Pauwels E, Bombardieri E. Applications of 99mTc-sestamibi in
oncology. Tumori 1996; 82: 12-21.
167. Manyak MJ, Javitt MC. The role of computerized tomography, magnetic resonance
imaging, bone scan, and monoclonal antibody nuclear scan for prognosis prediction in
prostate cancer. Semin Urol Oncol 1998; 16(3): 145-152.
168. Mariani G, Erba P, Villa G, Gipponi M, Manca G, Boni G, Buffoni F, Castagnola F,
Paganelli G, Strauss HW. Lymphoscintigraphic and intraoperative detection of the
sentinel lymph node în breast cancer patients: the nuclear medicine perspective, J Surg
Oncol 2004; 85(3): 112-122.
169. Marin C, Mathelin C, Neuville A, Mertz L, Constantinesco A, Chenard MP, Bellocq JP.
Sentinel lymph node biopsy with micrometastases în breast cancer: histological data and
surgical implications. About a series of 201 axillary dissections after peroperative
sentinel node identification. Bull Cancer 2003; 90(5): 459-465.
170. Matsui I, Tanimura M et al. Neurofibromatosis Type I and Childhood Cancer. Cancer
1993; 72(9): 2747-2753.
171. Maublant J, De Latour M, Mestas D et al. 99m-Tc Sestamibi Uptake in Breast Tumour
and Associated Lymph Nodes. J Nucl Med 1996; 37: 922- 926.
172. Maublant J, Vuillez JP, Talbot JN, Lumbroso J, Murate JP, Herry JZ, Artus JC.
Tomographie par emission de positons (TEP) et 18F-Fluorodésoxyglucose (FDG) en
cancérologie, Bull Cancer 1998; 85(11): 935-950.
173. Maublant JC, Zhang Z, Rapp M, Ollier M, Michelot J, Veyre A. In vitro uptake of
technetium-99m-teboroxime in carcinoma cell lines and normal cells: comparison with
technetium-99m-sestamibi and thallium-201. J Nucl Med 1993; 34(11): 1949-1952.
174. Mc NEIL BJ. The value of bone scanning in neoplastic disease. Méd Nucl 1984; 14: 277-
286.
175. Merrick M. Essentials of Nuclear Medicine. 2nd ed., Springer-Verlag; London Limited.
1998.
176. Mertz L, Mathelin C, Chalabreysse L, Gairard B, Brunot B, Bellocq JP, Brettes JP,
Constantinesco A. Injection sous-aréolaire de sulfocolloides technétiés pour détection
des ganglions sentinelles dans le cancer du sein. Méd Nucl 1998; 22(6): 297-303.
177. Mettler F, Guiberteau M. Essentials of Nuclear Medicine Imaging. 3rd ed. WB Saunders
Comp, USA, 1991.
8
178. Miskiewicz J, Kobylecka M, Krolicki L. The comparison of dual phase 99mTc MIBI
scintigraphy versus 99mTc / 99mTc MIBI substraction scintigraphy in patients with primary
hyperparathyroidism from goiter area. Eur J Nucl Med Molec Imag 2002; 29: S170.
179. Moffat FLJR, Pinsky CM, Hammershaimb L, Petrelli NJ, Patt YZ, Whaley FS, Goldenberg
DM. Clinical utility of external immunoscintigraphy with the IMMU-4 technetium-99m Fab'
antibody fragment in patients undergoing surgery for carcinoma of the colon and rectum:
results of a pivotal, phase III trial. The Immunomedics Study Group. J Clin Oncol 1996;
14(8): 2295-2305.
180. Moore DH, Physical Techniques in Biological Research, Acad Press, New York, 1968.
181. Moretti JL. Traceurs en oncologie nucléaire. Méd Nucl 1998; 22: 451-455.
182. Moretti JL, Weinman P, Tamga CF, Rigo P. Imagerie fonctionelle par positons en
oncologie nuclèaire. Springer Verlag, France, 2004.
183. Morgan JWM, Adcock KA, Donohue RE. Distribution of skeletal metastases in prostatic
and lung cancer - Mechanism of skeletal metastases. Urology 1990; 36: 31-34.
184. Mundy GR, Mechanisms of bone metastasis, Cancer, 80, 1997, 1546-1556
185. Mundy GR. Advanced in the biology and treatment of metastatic bone disease. Amer
Soc Clin Oncol Educational Books, 37th Annual Meeting, 2001; 164 – 172.
186. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities.
Nat Rev Cancer 2002; 2: 584-593.
187. Murray AD, Brooks ME. Nuclear medicine in oncology. J Nucl Med 2000; 45:110-119.
188. Murray IPC, Ell PJ editors. Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment. Vol II.
Churchill Livingstone, Edinburgh-London-New York; 1994.
189. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW, Harper’s Biochemistry, Prentice-Hall
International Inc, USA,1990.
190. Muşat E, Ştefănescu C, Rusu V. Whole body scintigraphy in breast cancer, diagnostic
and follow up. Rev Med Chir Soc Med Nat 1999; 103: 163-169.
191. Nagaraj N, Ashok G, Waxman A et al Clinical usefulness of serial Tc-99m sestamibi
(MIBI) scintigraphy in evaluating tumor response to preoperator chemotherapy in patients
with bone and soft tissue sarcomas. J Nucl Med 1995; 36(5): 129P.
192. Nair N. Relative efficacy of P32 and Sr89 in palliation in skeletal metastases. J Nucl Med
1999; 40: 256-261.
193. Najean Y, Médecine Nucleaire, Ellipses, Paris, 1990.
194. Nave CR, Nave BC, Physics for the Health Sciences, WB Saunders Company
Philadelphia, USA, 1980.
195. Ng DC, Sundram FX, Sin AE. 99mTc-sestamibi and 131I whole-body scintigraphy and initial
serum thyroglobulin in the management of differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med
2000; 41(4): 631-635.
196. Nossal R, Lecar H, Molecular  Cell Biophysics, Addison-Wesley Publishing Company,
USA, 1991.
197. O’Connor MK, Brown ML, Hung JC, Hayosteck RJ. The art of bone scintigraphy-
technical aspects. J Nucl Med 1991; 32: 2332-2341.
198. O’Connor MK. The MAYO Clinic Manual of Nuclear Medicine, Mayo Foundation;
Churchill Livingstone, USA.1996.
199. Oesterling JE, Martin SK, Bergstralh EJ, Lowe FC. The use of prostate-specific antigen
in staging patients with newly diagnosed prostate cancer. JAMA 1993; 269: 57-60.
200. Okarvi SM. Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticals. Eur J
Nucl Med 2001; 28 (7): 930-938.
201. O'Mailley JP, Ziessman HA, Kumar PN Harkness BA, Tall JG, Pierce PF. Diagnosis of
intracranial lymphoma in patients with AIDS: value of 201Tl single-photon emission
computed tomography. AJR 1994; 163: 417-421.
202. Ongsen F, Goldfarm CR, Finestone H. Axillary lymph node uptake of 99mTc MDP. J Nucl
Med 1995; 36: 1797-1799.
203. O'Sullivan JM, Cook GJ. A review of the efficacy of bone scanning în prostate and
breast cancer. Q J Nucl Med 2002; 46(2): 152-159.
204. Ott RJ, Flower MA, Babich JW, Marsden PK, The physics of radioisotope imaging. In:
The physics of medical imaging, Webb S, editor, Adam Hilger, Bristol, Phyladelphia, New
York, IOP Publish Ltd, 1988, 142–241.
9
205. Pace L, Catalano L, Pinto A, De Renzo A, Di Gennaro F, Califano C, Del Vecchio S,

Rotoli B, Salvatore M. Different patters of tecnetium-99m sestamibi uptake in multiple
myeloma. Eur J Nucl Med 1998; 25(7): 714-720.
206. Palestro CJ. Musculoskeletal infection. In: Freeman LM, editor. Nuclear medicine
annual 1994. New York: Raven Press, 1994, 91-119.
207. Paterson AH. The potential role of bisphosphonates as adjuvant therapy in the
prevention of bone metastases. Cancer 2000; 88(12 suppl): 3038-3046.
208. Paulus P, Bury T, Jerusalem G, Hustinx R, Rigo P. Bases biologiques et applications
cliniques du 18F FDG en oncologie. Rev ACOMEN 1996; 1: 83-91.
209. Paycha F, Maia S, Ayachi N, Grossin M, de Vernejoul MC. Quelle et la signification des
anomalies observees en scintigraphie osseuse? Retour sur les mecanismes de fixation des
biphosphonates-99mTc. Med.Nucl 2007; 31: 356-365.
210. Paycha F, Richards B. Exploration scintigraphique du squelette. Encycl Méd Chir, Paris,
2001; 30-480-A-10: 37.
211. Paycha F. Indications oncologiques de la médecine nucléaire en 1999. Méd Nucl 1999;
23 (1): 8-12.
212. Pecking AP. Ganglion sentinelle: physiopathologie et méthodologie. Méd Nucl 1999;
23(1): 35-39.
213. Penault-Lorca F. Le ganglion sentinelle et aspects anatomo-pathologiques. Méd Nucl
1999; 23(1): 39-42.
214. Petty HR, Molecular Biology of Membranes : Structure and Function, Plenum Press,
New York, 1993.
215. Phelps ME. The merging of biology and imaging into molecular Imaging. J Nucl Med
2000; 41 (4): 1851-1858.
216. Piccolo S, Lastoria S, Mainolfi C, Muto P, Bazzicalupo L, Salvatore M. Technetium 99m-
methylen diphosphonate scintimammography to image primary breast cancer. J Nucl Med
1995; 35: 718-724.
217. Piwnica-Worms D, Holman BL. Noncardiac aplications of hexakis (alkyl isonitril)
technetium-99m complexes. J Nucl Med 1990; 31: 1166-1167.
218. Piwnica-Worms D. Making sense out of anti-sense: challenges of imaging gene
translation with radiolabeled oligonucleotides. J Nucl Med 1994; 35: 1064-1066.
219. Pollen JJ. Bone scanning in prostatic cancer. Urology 1981; 17: 31-32.
220. Pomeranz SJ, Pretorius HT, Ramsingh PS. Bone scintigraphy and multimodality imaging
in bone neoplasia: strategies for imaging in the new health care climate. Semin Nucl Med
1994; 24: 188-207.
221. Pons F, Terrgrosa JV, Fuster D. Biological factors influencing parathyroid localisation.
Nucl Med Commun 2003; 24(20): 121-124.
222. Poole CA, Bzers T, Calle EE, Bondy J, Fain P, Rodriguez C. Influence of a family history
of cancer within and across multiple sites on patterns of cancer mortality risk for
woman. Am J Epidemiol 1999; 149(5): 454-462.
223. Poupon M-F, Métastase des cellules cancéreuses: caractéristiques de l’envahissement
osseux. In : Pointillart V, Ravaud A, Palussière J, Métastases vertébrales, Springer-
Verlag, France, 2001 : 23-39.
224. Ragheb A, Elgazzar AH, Ibrahim AK et al. A comparative study between planar 201Tl,
67
Ga, chest X-ray and X-ray CT scans in inoperable non-small cell lung cancer. Eur J Nucl
Med 1993; 20: 838.
225. Reboul F, Serin D. Intéret du 18F FDG en oncologie: le point de vue du cancérologue.
Rev ACOMEN 1998; 1 : 52-55.
226. Reske SN. Indications for PET-imaging in oncology: results of the second german
consensus conference. Méd Nucl 1999; 23 (1): 31-34.
227. Reubi JC, Laissue J, Krenning E, Lamberts SWJ. Somatostatin receptors in human
cancer: incidence, characteristics, functional correlates and clinical implications. J
Steroid Biochem Mol Biol 1992; 43: 27-35.
228. Reubi JC. Neuropeptide Receptors in Health and Disease: The molecular basis for in
vivo Imaging. J Nucl Med 1995; 36: 1825-1835.
229. Ricard M. Ganglion sentinelle: matériel de détection, dosimétrie. Méd Nucl 1999;
23(1): 42-45.
10
230. Rigo P, Paulus P, Belhocine T, Daenen F. Apport de la TEP au 18F FDG dans le
diagnostic, le bilan d’extension et la prise en charge du cancer du sein. Méd Nucl 1998;
22(9): 515-523.
231. Rigo P, Paulus P, Kaschten BJ et al. Oncological applications of positron emission
tomography with fluorine-18 fluorodeoxyglucose. Eur J Nucl Med 1996; 23 (12): 1641-
1674.
232. Rigo P. Indications de la tomographie à emission de positons en oncologie. Rev
ACOMEN 1998 ; 1: 47-51.
233. Rijks LJ, Van Tienhoven G, Noorduyn LA et al. Imaging of primary breast cancer with
the estrogen receptor specific radioligand Z-[I-123]-MIVE. Eur J Nucl Med 1996; 23: 1096.
234. Rodier JF, Mignotte H, Janser JC et al. Ganglion sentinelle dans le cancers invasifs
opérables du sein: analyse préliminaire de l'étude coopérative multicentrique. Méd Nucl
1999; 23(1): 54.
235. Rodan GA, Fleisch HA. Biphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;
97(12): 2692–2696.
236. Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Mon Konen J, Frith JC.
Cellular and molecular mechanisms of action of biphosphonates. Cancer 2000; 88(12):
2961-2978.
237. Rougraaff BT, Kneisl JS, Simon MA. Skeletal metastases of unknown origin. A
prospective study of a diagnostic strategy. J Bone Joint Surg Am 1993; 75(9): 1276-1281.
238. Rubinstein M, Laurent E, Stegen M. Médecine Nucléaire, manuel pratique, De Boeck
Université, 2001.
239. Rudoni M, Antonini G, Favro M et al. The clinical value of prostate-specific antigen and
bone scintigraphy in the staging of patients with newly diagnosed, pathologically proven
prostate cancer. Eur J Nucl Med 1995; 22: 207-211.
240. Rusu V, Baran T, Brănişteanu D. Biomembrane şi patologie. Ed. Medicală, Bucureşti.
Vol I, 1988, Vol II, 1991.
241. Rusu V, Ştefănescu C, Meignan M, Chossiere L. Imagistic Assessed of Astrocytoma
Histologic Pattern Using 99mTc MIBI SPECT. J Bon 1996; 1 (1): 54.
242. Rusu V, Ştefănescu C, Rusu MŞ, Diculencu D, Iacobovici A, Dorneanu O. Studiul
mecanismelor de captare a 99mTc MIBI pe culturi de Mycobacterium Tuberculosis şi de
celule normale (fibroblaste şi miocite). Rev Med Chir Soc Med Nat 2001; 105 (4): 693-
699.
243. Rusu V. Dicţionar Medical, ediţia a 3a, Ed. Medicală, Bucureşti, 2007.
244. Ryan PJ, Fogelman I. Bone scintigraphy in metabolic bone disease. Semin Nucl Med
1997; 27(3): 291-305.
245. Ryan PJ, Fogelman I, Robinson L. Nuclear Medicine in Clinical Practice. ChapmanHall
Medical, London, 1977.
246. Saha GB, Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 5 th ed, Springer Science and Business,
2004, USA.
247. Sanidas EE, Koukouraki S, Velidaki A, Manios A, Stathopoulos E, De Bree E, Kafousi M,
Kodogiannis E, Karkavitsas N, Tsiftsis DD. Contribution of 99mTc-anti-carcinoembryonic
antigen antibody and 99mTc-sestamibi scintimammography în the evaluation of high risk
palpable breast lesions. Nucl Med Commun 2003; 24(3): 291-296.
248. Sarkar SD, Kalapparambath TP, Palestro CJ. Comparison of 123I and 131I for whole-body
imaging in thyroid cancer. J Nucl Med 2002; 43(5): 632-634.
249. Sartoris DJ. Musculoskeletal imaging: the requisites. Mosby, St Louis, 1996.
250. Schechter E. Biochimie et biophysique des membranes. Aspects structuraux et
fonctionnels. 2nd ed. Dunod, Paris, 2000.
251. Schiepers C (ed), Diagnostic Nuclear Medicine, 2nd Revised Edition, Springer-Verlag,
Berlin-Heidelberg-New York, 2006.
252. Schillaci O, Spânu A, Scopinaru F. Somatostatin Receptor Scintigraphy in Liver
Metastases Detection from Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors, J Nucl Med
2003; 44: 359-368.
253. Schwedt G, Atlas de poche des méthodes d’analyse, Médicine – Sciences Flammarion,
Paris, 1993.
254. Scott W. Online Nuclear Medicine Textbook, Madigan Army Medical Center, Tacoma,
1999,http://www.mamc.amedd.army.mil/williams/NucMed.
11
255. Sehweil AM, McKillop JH, Milroy R, Wilson R, Abdel-Dayem HM, Omar YT. Mechanisms
of 201Tl uptake in tumours. Eur J Nucl Med 1989; 15: 376-379.
256. Sharp PF, Gemmel HG, Murray Ad (eds). Practical Nuclear Medicine, 3rd edition,
Springer-Verlag London Ltd, 2005.
257. Shechter E, Rossignol B, Biochimie et biophysique des membranes, 2nd ed, Dunod,
Paris, 2000.
258. Shiau YC, Tsai SC, Wang JJ, Ho YJ, Ho ST, Kao CH. To predict chemotherapy response
using technetium-99m tetrofosmin and compare with p-glycoprotein and multidrug
resistance related protein-1 expression in patients with untreated small cell lung cancer.
Cancer Lett 2001, 28; 169(2): 181-188.
259. Shiga T, Tsukamoto E, Nakada K, Morita K, Kato T, Mabuchi M, Yoshinaga K, Katoh C,
Kuge Y, Tamaki N. Comparison of 18F-FDG, 131I-Na, and 201Tl in diagnosis of recurrent or
metastatic thyroid carcinoma. J Nucl Med 2001; 42(3): 414-419.
260. Slater R. J. Radioisotopes in Biology (a practical approach), IRL Press, 1990.
261. Smith TA. 18F FDG uptake, tumor characteristics and response to therapy: a review.
Nucl Med Commun 1998; 19 (2): 97-105.
262. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC, Gollan C, Bastert G. Metastatic breast cancer:
clinical course, prognosis and therapy related to the first site of metastasis. Breast
Cancer Res Treat 2000; 59(3): 271-278.
263. Sorenson JA, Phelps ME. Physics in nuclear medicine, 2nd ed. New York. Grune 
Stratton, Inc, 1987.
264. Sperelakis N, Cell Physiology Source book, second ed, Academic Press, San Diego-
London-Boston, 1998
265. Stöcklin G. Fluorine-18 Compounds. In: Wagner HN, Szabo Z, Buchanan JW. Principles
of Nuclear Medicine, WB Saunders Comp. Philadelphia, London, 1995, 178-194.
266. Stoot JH, Ribeiro MJ, McCready VR, Van Santen WHC, Bourguignon M, Mazière B,
Pauwels EKJ. 18F-FDG et physiopathologie tumorale. Méd Nucl 1999; 23: 239-247.
267. Stryer L. Biochemistry, 3rd ed. WH Freeman and Company, New York, 1988.
268. Subarsky P, Hill RP. The hypoxic tumour microenvironment and metastatic progression.
Clin Exp Metastasis 2003; 20(3): 237-250.
269. Sybesma C. Biophysics, an introduction, Kluwer Academic Publishers, The Netherlands,
1989.
270. Ştefănescu C. Cercetări asupra potenţialului malign prin metode radioizotopice in
vitro şi in vivo, Teză de doctorat, Iaşi, 1996.
271. Ştefănescu C, Meignan M, Rusu V. Intêret de l’imagerie scintigraphique au 99mTc MIBI
pour le diagnostic des gliomes. Rev Med Chir Soc Med Nat 1995 ; 99(3-4) : 99–107.
272. Ştefănescu C, Boişteanu D, Diculencu D, Rusu V, Iacobovici A, Dorneanu O, Răileanu I.
In vitro Assessment of Tc-99m MIBI Uptake in Mycobacterium Tuberculosis Cultures. Eur J
Nucl Med 2001; 28(8): 1044.
273. Ştefănescu C, Chaussiere L, Rusu V, Meignan M. Explorări scintigrafice complementare
(99mTc MDP, 99mTc MIBI şi Octreoscan) în evaluarea neoplasmului mamar. Rev Med Chir
Soc Med Nat 1996 ; 100(3-4), 165–168.
274. Ştefănescu C, Meignan M, Volkenstein P, Rusu V. 99mTc MIBI Scintigraphy in
Neurofibromatosis Imaging Diagnosis. Rev Med Chir Soc Med Nat 1996; 100(1-2): 183–186.
275. Ştefănescu C, Moins N, Clayet F, Mouchonière M , Younes A, Meignan M, Maublant J,
Veyre A. Etude in vitro de la fixation du 99mTc Tetrofosmin sur des lignées de cellules
tumorales et des cellules cardiaques en culture. Méd Nucl - Imagerie fonctionnelle et
métabolique 1995; 19(7-9): 422.
276. Ştefănescu C, Rusu V, Maublant JC. Studiul in vitro pe linii celulare normale şi
neoplazice al captării 99mTc sestaMIBI, Rev Med Chir Soc Med Nat 1995; 99(1-2): 116–123.
277. Ştefănescu C, Rusu V, Meignan M, Badiu C, Ştefanache C. 99mTc MIBI in
Neurofibromatosis Imaging Diagnosis, Eur J Nucl Med 1997; 24(8): 1029.
278. Ştefănescu C, Rusu V, Meignan M, Mehier H. In vivo Viability and Histologic Grade
Marker for Gliom Tumoral Cells: 99mTcMIBI. Medical  Biological Engineering 
Computing; World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering; XVIII
International Conference on Medical and Biological Engineering and
XIth International Conference on Medical Physics 1997 France; 35(2): 811.
279. Ştefănescu C, Rusu V. Radiopharmaceuticals Cellular Uptake Mechanisms, Rom J
Biophys 1996; 6(1-2): 110–121.
12
280. Ştefănescu C, Rusu V, Răileanu I. Detecţia scintigrafică preoperatorie şi intraoperatorie a

nodulului sentinelă. Rev Med Chir Soc Med Nat 2000; 104(4): 31-36.
281. Ştefănescu C. The Sentinel Node Presurgical and Intraoperative Detection. Regional
Training Course: Interventional Nuclear Medicine, Varna, Lectures Notes 2000: 185-187.
282. Taylor A, Schuster DM, Alazraki N. A Clinician’s Guide to Nuclear Medicine. Edinburgh,
London, Madrid, Melbourne, New York and Tokyo, 1992.
283. Terán M, Savio E, Paolino A, Frier M. Hydrophilic and lipophilic radiopharmaceuticals
as tracers in pharmaceutical development: in vitro – in vivo studies. BMC Nucl Med.
2005; 5: 5-12.
284. Tester AM, Sharp JA, Dhanesuan N, Waltham M, Thompson EW. Correlation between
extent of osteolytic damage and metastatic burden of human breast cancer metastasis in
nude mice: real-time PCR quantitation. Clin Exp Metastasis 2002; 19(5): 377-383.
285. Thrall JH, Ziessman HA. Nuclear Medicine – The Requisites. 3rd ed. Mosby, St. Louis,
Baltimore-Boston, 2006.
286. Ti Tien H, Leitmannova AO, Membrane Biophysics, Elsevier, Amsterdam–New York,
2000.
287. Tobin AJ, Morel R, Asking about Cells, Saunders College Publishing, USA, 1997.
288. Toegel S, Hoffmann O, Wadsak W. Ettinger D, Mien L-K, Wiesner K et al. Uptake of
bone-seekers is solely associated with mineralisation! A study with 99mTc-MDP, 152Sm-
EDTMP and 18F-glucoside on osteoblasts. Eur J Nucl Med 2006; 33: 491–494.
289. Tonami N, Yokoyama K, Shuke N, Taki J, Kinuya S, Miyauchi T, Michigishi T, Aburano T,
Hisada K, Watanabe Y, et al. Evaluation of suspected malignant pulmonary lesions with
201Tl single photon emission computed tomography. Nucl Med Commun 1993;14(7): 602-
610.
290. Unlu M, Ercan MT, Alanyali H, Aknan O, Bedkik CF, Allan SM. The prospects for imaging
lymph nodes in breast cancer. Eur J Nucl Med 1992; 19: 836-837.
291. Valk PE, Mathis CA, Prados MD, Gilbert JC, Budinger TF. Hypoxia in human gliomas:
demonstration by PET with fluorine-18-fluoromizonidazol. J Nucl Med 1992; 33: 2133-
2137.
292. van der Plujnm G, Vloedgraven H, van Beek E, Lowik C, Papapoulos S. Biphosphonates
Inhibit the adhesion of breast cancer cells to bone matrices in vitro. J Clin Invest 1996;
98(3): 698-705.
293. Vera DR et al. Sentinel Node Imaging Via a Nonparticulate Receptor-Binding
Radiotracer. J Nucl Med 1997; 38(4): 530-535.
294. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V, Intra M, Veronesi P,
Robertson C, Maisonneuve P, Renne G, De Cicco C, De Lucia F, Gennari R. A randomized
comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection în breast cancer. N
Engl J Med 2003; 349(6): 546-553.
295. Villareal RF, Parkey RW, Bonte FJ. Experimental pertechnetate mammography.
Radiology 1994; 111: 657-661.
296. Vital J-M, Physiopatologie des métastases vertébrales. In: Pointillart V, Ravaud A,
Palussière J, Métastases vertébrales, Springer-Verlag, France, 2001: 39–53.
297. Volkenshtein MV, Biophysics, Mir Publishers, Moscow, 1983.
298. Vuillez JP. Biologie du FDG et des autres traceurs émetterus de positons utilisés en
cancérologie. Rev ACOMEN 1998; 1: 4-26.
299. Vuillez JP. Métabolisme glucidique des cellules tumorales: conséquences pour
l’utilisation de radiopharmaceutiques analogues du glucose. Méd Nucl 1998; 22(1): 9-26.
300. Wagner HN Jr. Lecture Clinical PET: Role in Diagnosis and Management. J Nucl Med
2000; 41(8): 36N-42N.
301. Wagner HN, Szabo Z, Buchanan JW. Principles of Nuclear Medicine. 2nd ed, WB
Saunders Company, 1995: 1041-1136.
302. Wagner HN Jr. A personal History of Nuclear Medicine. Springer-Verlag London
Limited, London, 2006.
303. Wallace Anne M, Vera DR, Stadalnik RC. Blue Dye and 99mTc-Labeled Human Serum
Albumin: Sentinel Node Detection by Magic Bullets? J Nucl Med 1999; 40(7): 1149-1150.
304. Wang CH, Willis DL. Radiotracer methodology in biological science, Englewood Cliffs
NY, Prentice-Hall, Inc, 1965.
13
305. Waxman AD. Thallium-201 and Technetium 99m Methoxyisobutyl isonitrile (MIBI) in
Nuclear Oncology. In: Sandler MP, Coleman RE, Patton JA, Wackers FJ, Gottschalk A
editors, Diagnostic Nuclear Medicine, 4th edition, Philadelphia, USA 2003: 931-950.
306. Webs S. The physics of medical imaging. Adam Hilger, Bristol Phyladelphia New York,
IOP Publish LTD, 1988.
307. Weiss TF. Cellular Biophysics. Vol I-II, The MIT Press, Massachusetts, 1996.
308. Weissmann G, Claiborne R (ed). Cell Membranes - Biochemistry, Cell Biology 
Pathology, HP Publishing Co, Inc, New York, 1975.
309. Witerspoon LR, Blonde L, Shuler SE, McBurney DB. Bone scan patterns of patients with
diffuse metastatic carcinoma of the axial skeleton. J Nucl Med 1976; 17(4): 253-257.
310. Yamaguchi S, Yachiku S, Hashimoto H, Kaneko S, Nishihara M, Niibori D, Shuke N,
Aburano T. Relation between technetium-99m-methoxyisobutylisonitrile accumulation
and multidrug resistance protein in the parathyroid glands. World J Surg. 2002; 26(1):
29-34.
311. Yamashina S, Yamazaki J. Neuronal imaging using SPECT. Eur J Nucl Med 2007; 34:
939–950.
312. Yoneda T, Michigami T, Yi B, Williams PJ, Niewolna M, Hiraga T. Actions of
bisphosphonate on bone metastasis in animal models of breast carcinoma. Cancer 2000;
88 (12 suppl): 2979-2988.
313. Zhau HE, Li CL, Chung LW. Establishment of human prostate carcinoma skeletal
metastasis models. Cancer 2000; 88(12 suppl): 2995-3001.
314. Zuckier L, DeNardo G. Trials and Tribulations: oncological antibody imaging comes to
the fore. Semin Nucl Med 1999; XXVII(1):15-29.
315. www.medicalreporter.health.org
316. www.mediclass.org
317. www.medmatrix.org
318. www.medscape.com.
319. www - http://biowinonamsusedu
320. www - http://hplcchemshuedu
321. www - courses.cm.utexas.edu
322. www - http://las.perkinelmer.com
323. www - images/gallium.

De La Fizica Si Biofizica Radiofarmaceuticelor La Imagini Moleculare Si Functionale

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

De La Fizica Si Biofizica Radiofarmaceuticelor La Imagini Moleculare Si Functionale

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cipriana Valeriu

În principiu, se considerã cã Medicina Nuclearã a devenit domeniu distinct

Fig. I.2. Cliºeu obþinut de Becquerel

Fig.I.1.Pierre ºi Marie Curie, statuie

Fig. I.4. Frederick Joliot ºi Irène

Fig. I.3. Pierre ºi Marie Curie, împreunã

a utilitãþii radioizotopilor în domeniile biologiei ºi a medicinii este extrem de

târziu, contoarele Geiger- Müller vor fi înlocuite de cristale de scintilaþie

Fig.I.6. Georg Hevesy, laureat Nobel

Fig.I.7. Benedict Cassen, inventatorul

Fig.I.9. În iunie 1958 Hal Anger

introduce conceptul de izotop ºi descrie legile deplasãrii radioactive. A

Fig.I.10. Powell Jim Richards, Fig.I.11. Michel Ter-Pogossian cu ciclotronul sãu

Fig.I.12. Ernest Lawrence, inventatorul ciclotronului

Fig.I.13. Rosalyn Yalow primind

Leonidas Marinelli ºi Eleanor Oshry demonstreazã în 1946 cã este posibilã

Fig.I.14. Michael Pelps, unul dintre Fig.I.15. Coperta revistei americane

Fig.I.16. Walter Wolf, unul dintre Fig.I.17. Bengot Langstrom, chimist

În ideea pe care am conturat-o deja în aceste pagini, trebuie sã menþio-

introdus testele de stres în imagistica miocaricã. În 1978, David Goldberg

Aºa cum se poate observa ºi din fig.II.1, numãrul radioizotopilor utilizaþi

Tabel II.1. Caracteristicile celor mai utilizaþi radionuclizi în medicinã (11)

Tabel II.1 (continuare)

Radioizotopii utilizaþi în medicina nuclearã sunt, în cea mai mare mãsurã,

Fig.II.1. Elementele cu izotopi radioactivi folosiþi

Tabel II.2. Caracteristicile fizice ale unor radiozotopi produºi în ciclotron,

Tabel II.3. Caracteristicile fizice ale radiozotopilor produºi

În aceste condiþii, o altã sursã de radioactivitate artificialã s-a dezvoltat,

Tabel II.4. Sisteme generatoare de radioizotopi utilizabile

Un generator de radioizotopi este constituit dintr-un astfel de cuplu

Tabel II.5. Caracteristicile unor radionuclizi cu semiviaþã scurtã, produºi

Generatoarele permit rezolvarea problemei producerii unui numãr mare

II.1. Techneþiul ºi compuºii techneþiaþi

II.1.1. Techneþiu-99m pertechnetat

Techneþiul este elementul 43 în tabelul periodic al elementelor. A fost izolat

Izotopul 99m (metastabil) al techneþiului are simbolul 99mTc, un timp de

Principiul fizic de funcþionare a generatorului 99Mo  99mTc

Tabel II.6. Caracteristicile generatorului 99Mo  99m

Caracteristici ale Radioizotop pãrinte Radioizotop fiu

Alcãtuirea generatorului 99Mo  99m

Fig.II.2. Generatorul de Mo 99-Tc99m

Fig. II.3. Schema de dezintegrare a 99Mo ºi cea a 99mTc (246)

Practic, în interiorul unui generator se gãsesc concomitent atât 99Mo cât

molibdenului scade prin dezintegrare în 99mTc dar, secundar, ºi radioactivi-

Fig. II.4. Graficul descreºterii radioactivitãþii radionuclizilor

Soluþia de pertechnetat de sodiu eluatã din generator trebuie sã fie o

Radiofarmaceutice marcate cu 99mTc

Tabel II.7. Izotopi stabili ºi radioizotopi ai techneþiului (68)

Stabilitatea unui complex metalic este influenþatã de mãrimea ionului

Numeroase radiofarmaceutice marcate cu 99mTc, cum ar fi 99mTc DTPA, 99mTc

Ultimile douã forme sunt considerate impuritãþi radiochimice.

II.1.2. Fosfaþi ºi fosfonaþi marcaþi cu 99m

Structurã ºi proprietãþi fizice

Fosfaþii ºi fosfonaþii sunt compuºi a cãror structurã permite localizarea

Fig. II.8. Structura generalã a difosfonaþilor

(engl. 99mTc Methylene diphosphonate, abrev. MDP)

Fig. II.9. Structura 99m

compuºi utilizaþi în scintigrafia osoasã. Diferenþa dintre PYP ºi MDP este

Fig. II.10. Structura molecularã a difosfonaþilor, comparativ (246)

pertechnetat cu o activitate de 1,11 - 2,96 GBq (30-80 mCi), urmatã de

Techneþiul este folosit în stare redusã - 99mTc (I), în combinaþie cu diverºi

Fig. II.11. Structura 99m

compus, derivat fosfinic, 99mTc Tetrofosmin (denumirea comercialã Mioview,

Principiul fizic de funcþionare a generatorului 99Mo 99mTc

Tabel II.6. Caracteristicile generatorului 99Mo 99m

Alcãtuirea generatorului 99Mo 99m

D-Gluconat de sodiu = 1,0 mg

Fig.II.15. Acidul dimercaptosuccinic (DMSA) (11)