Asociaţii medicamentoase – principalele tipuri de interacţiuni

medicamentoase de care se va ţine cont la prescrierea medicamentelor

I. Interacţiuni fizico-chimice
Diureticele de ansă (furosemid, acid etacrinic) sunt incompatibile din punct de vedere fizico-chimice şi în consecinţă nu se amestecă cu alte
medicamente.
Aminofilina este incompatibilă în soluţie cu CaCl2 şi nu se amestecă în soluţie injectabilă cu nici un alt medicament, iar în perfuzie nu se
amestecă cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalină, izoprenalină.
Vitaminele din grupul B şi vitamina C nu se asociază cu antibiotice sau aminoflină în soluţii injectabile. Penicilinele nu se administrează
parenteral în soluţii de glucoză (ar fi inactivate). Ampicilina nu se amestecă cu alte medicamente.
Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3) nu se amestecă în soluţie cu săruri de calciu, atropină sau adrenalină.
Atropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu, noradrenalină.
Calciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat şi tetracicline.
Cloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele.
Dopamina nu se amestecă cu alte medicamente.
Diazepamul nu se amestecă cu alte medicamente în seringă, nu se diluează.
Digoxinul nu se amestecă cu alte medicamente.
Fierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C (dar preparatele pentru administrare internă se asociază, pentru creșterea absorbție, care e mai
facilă în mediul acid).
Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte medicamente.
Gentamicina nu se amestecă cu alte medicamente. Kanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice.
Lincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice.
Heparina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide.
Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină, opioide.
Insulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină.
Izoprenalina nu se amestecă cu aminofilină, barbiturice, calciu, ser fiziologic.
Lidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu.
MgSO4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
Metotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente.
Noradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer lactat.
Nitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente.
Oxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu.
Oxitocina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu şi vitamina C.
Papaverina nu se amestecă cu substanţe acide (vitamina C, heparină).
Penicilina G potasică nu se amestecă cu aminofilină, vitaminele B, vitamina C, Ringer lactat. Tetraciclinele nu se amestecă cu alte medicamente.
II. 1. Interacţiuni farmacocinetice.
A. Predominant la nivelul absorbţiei
1. a. Tetraciclina şi alte antibiotice din această clasă formează compuşi insolubili cu sărurile de Mg 2+, Ca2+, Fe2+/3+, Al3+, deci nu se
vor da în administrare orală împreună cu astfel de compuşi sau cu lactate. Acidul fitic din alimente (vegetale) formează compuşi
insolubili cu ionii metalici (le scade absorbţia). La fel, fluoroquinolonele (ciprofloxacina) nu se asociază cu lactate sau săruri ale
diverselor metale.
Sucralfatul (mdicament care protejează contra acidităţii gastrice) scade absorbţia digoxinei, tetraciclinei, fenitoinei etc.
Furosemidul şi Mg(OH)2 (antiacid) formează compuşi insolubili (scade semnificativ absorbţia diureticului).
Substanţele ce ↓ rata de golire a stomacului ↑ şi timpul de absorbţie (opiacee: loperamid, analgeticele narcotice); atropină;
ganglioplegice etc;
În cazul administrării concomitente pe cale internă, colestiramina ↓ absorbția: digitalice, diuretice tiazidice, antidiabetice orale,
anticoagulante orale cumarinice, salicilaţi, fenilbutazonă.
Tetraciclinele & fluoroquinolonele formează complexe inactive cu substanţele care conţin ioni metalici bivalenţi &trivalenţi
Preparatele cu Fe: se absorb ↑ în mediu acid (de exemplu, în prezența vitaminei C);
Blocantele H2 ↓ absorbția ketoconazol;
Antiacidele: ↓ absorbția digoxin, tetracicline, chinolone, ketoconazol, itraconazol, compuşi cu fier, acid urosodeoxicolic;
Eritromicina ↑ absorbția digoxin (distruge flora intestinală care inactivează parțial digoxinul administrat intern) & ↑
biodisponibilitatea anticoagulantelor orale.
Aciditatea gastrică distruge o serie de medicamente (insulină, benzilpenicilină), făcându-le inaccesibile absorbției. Calea internă
nu poate fi utilizată pentru administrarea acestora.
b. Parasimpaticoliticele şi opiaceele scad viteza de golire a stomacului, întârziind absorbţia medicamentelor la nivel intestinal
(ex.: antiinflamatoare nesteroidale).
Metoclopramidul este utilizat ca antiemetic datorită efectului antidopaminergic central, dar şi ca prokinetic datorită efectului
colinomimetic. Acesta grăbeşte evacuarea stomacului, determinând o absorbţie mai rapidă a etanolului, sărurilor de litiu (Li 2+)
(antimaniacal), acetaminofenului, salicilaţilor, tetraciclinelor etc. Antidepresivele triciclice şi anticolinergice scad evacuarea
gastrică, dar şi motiltatea intestinală. Astfel, acestea întârzie, dar cresc absorbţia anticoagulantelor orale etc.
2. Adrenalina este asociată cu anestezicele locale (ex: lidocaină) datorită efectului vasoconstrictor (scade pătrunderea
anestezicului în vas, crescând proporţia de anestezic care a pătrunde în fibra nervoasă. Procaina (anestezic local) formează cu
benzilpenicilina procainpenicilină, prelungind durata de acţiune a antibioticului.
B. Interacţiuni la nivel de transport. Au loc mai ales atunci când se asociază medicamente cu grad mare de legare de proteinele
plasmatice. Chinidina, verapamilul, nifedipin, amiodaronă deplasează digoxina de pe proteinele plasmatice, crescând riscul de
apariţie al efectelor toxice ale acesteia. Sulfamidele antidiabetice deplasează anticoagulantele orale de pe proteinele de legare,
crescând riscul de accidente hemoragice. Fenilbutazona poate deplasa warfarina de pe proteinele de legare, ↑ concentraţia
plasmatică a fracţiilor libere de warfarină, astfel încât se produce creşterea riscului de accidente hemoragice.
Glucocorticosteroizii ↓ nivelul plasmatic de salicilaţi prin deplasarea de pe proteinele plasmatice.
Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (probenecid, sulfinpirazona), fenitoin, metotrexat, antidiabeticele orale ↑
concentraţiile plasmatice de acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice.
Cloralhidrat poate deslocui warfarina de pe proteinele de transport plasmatice şi, astfel, produce ↑ efectului anticoagulant.
Fenilbutazona & sulfonamidele pot dislocui fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic.
C. Interacţiuni la nivel de metabolism.
1. a. fluoxetină, paroxetină, sertralină; ketoconazol, itraconazol; cimetidină, omeprazol; claritromicină, eritromicină ;
sulfonamide; doxicilină; propranolol, amiodaronă; clofibrat, benzafibrat; ciprofloxacin, norfloxacin; cloramfenicol; izoniazida;
allopurinol; ciclofosfamidă; disulfiram; fenilbutazonă; azapropazonă; dextropropoxifen.Cimetidina, fenilbutazona, eritromicina şi
troleandomcina, dicumarol, inhibă metabolizarea medicamentelor prin Cyp P 450, scăzând în special metabolizarea fenotoinei,
benzodiazepinelor, anticoagulantelor orale.
b. Fenobarbitalul, fenitoina, primidonă, fenitoină, carbamazepină; rifamcipicină; dexametazonă, steroizi anbolizanți;
spironolactonă; 3,4-benzopiren; 3-metil-colantren; etanol (autoinducție); nicotină cresc metabolizarea medicamentelor prin Cyp
P450, crescând în special metabolizarea anticoagulantelor orale, β-blocantelor, blocantelor canalelor de calciu.
2. Propranololul scade fluxul sangvin hepatic şi consecutive metabolizarea penicilinelor.
D. Interacţiuni la nivel de excreţie. Probenecidul este un medicament uricozuric utilizat în tratamentul gutei (boală caracterizată
prin exces de acid uric în organism, care se depune sub forma tofilor gutoşi la nivel articular). Probenecid acţionează prin
favorizarea eliminării acidului uric prin secreţie tubulară renală, la nivelul tubului contor distal. Însă la acelaşi nivel se realizează
şi eliminarea prin secreţie tubulară a penicilinei, acidul uric competiţionând cu aceasta la eliminarea prin secreţie activă la nivel
tubular renal. În consecinţă, asocierea probenecid cu penicilină trebuie să se realizeze cu scăderea sau spaţierea dozelor de
penicilină. Acidifierea urinii crește eliminerea medicamentelor bazice (amfetaminelor) – de exemplu, cu clorura de amoniu
(NH4Cl), acid ascorbic, acid mandelic, metionină, acid hipuric, probenecid – care crește eliminarea de acid uric; alcalinizarea
urinii (cu NaHCO3): ↑ eliminarea acidului acetilsalicilic, fenobarbitalului. Probenecid întârzie eliminarea indometacin,
sulfonamide antidiabetice, metotrexatului, derivațiloriodați, prin competiție pentru acelasi transportor tubular renal de secreție
tubulară. Benzilpenicilina compeționeaza cu acidul acetilsalicilic la mecanismul de secreție tubulară renală și scade efectul
uricozuric al acestuia. Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhibă clearance-ul renal al medicamentelor
bazice secretate de tubii renali (procainamida, amfetamine). Acetazolamida (diuretic, inhibitor al anhidrazel carbonice,stimulează
blochează eliminarea urinară a protonilor H+) crește eliminarea de salicilați și crește eliminarea complexelor formate de agenții
chelatori cu metalele grele (prin alcalinizarea urinii).
II. 2. Interacţiuni farmacodinamice.
1. Asocierea hidralazinei cu β-blocante în terapia hipertensiunii arteriale. Hidralazina este un vasodilatator direct care scade
tensiunea arterială semnificativ, rezultând reacţia compensatorie de creştere a frecvenţei cardiace. Asocierea cu propranolol
(ambele medicamente au efect antihipertensiv) rezultă din faptul că propranolol scade tensiunea arterială mai ales prin scăderea
debitului cardiac (deci pin mecanism diferit de al hidralazinei), iar efectul de blocare al receptorilor β-adrenergici determină
scăderea frecvenţei cardiace (astfel se contrababnsează acţiunea hidralazinei asupra acestui parametru).
2. Glucocorticosteroizii întârzie toleranţa şi cresc eficienţa β-stimulantelor în astmul bronşic.
3. Efectul disulfiram-like. Etanolul este metabolizat la acetaldehidă, apoi acetaldehida este transformată în acetat prin
enzima aldehid-dehidrogenază. Acetaldehida (acest produs intermediar de metabolism) este responsabilă de unele efecte
neplăcute ale consumului etanolic (greţuri, vărsături, rash, cefalee, dureri abdmiminale). Acest fapt stă la baza tratamentului cu
disulfiram (inhibitor al aldehid-dehidrogenazei – în prezenţa unor catităţi mici de etanol, disulfiramul determină efectele
neplăcute amintite). Pe lângă acest medicament, efecte asemănătoare disulfiramului determină şi altele: grisefulvină, sulfamide
antidiabetice (ex.: tolbutamid), tolazolină, metronidazol, cefamandol, cefoperazonă, cefotetan, latamoxef, procarbazină,
cloralfibrat etc. Acestea nu se asociază niciodată cu etanolul.
4. La fumătoare (dependente de nicotină) şi consumatoare de etanol, anticoncepţionalele orale au risc crescut de efecte
adverse, mai ales tromboză venoasă).
5. În general nu se asociază medicamente din aceeaşi clasă sau cu acelaşi mecanism de acţiune – eficienţa ar fi scăzută, dar
riscul de efecte adverse crescut.
6. Antibiotice.
A. a. se asociază sulfamidele (ex.: sulfometoxazol, sulfometadiazină, sufixazol) = false substrate (analogi PABA=acid para-
aminobenzoic) cu trimetoprim care inhibă dihidrofolat-reductaza şi scade sinteza acidului folic (metabolit strict necesar
bacteriilor, dar pe care omul îl poate lua din mediu). Prin acţiunea inhibitorie la diferite niveluri ale aceluiaşi lanţ metabolic
(sinteza de acid folic), între aceste antibiotice (chimioterapice de sinteză) se manifestă sinergism de potenţare (efectelor celor
două date împreună este superior sumei efectelor fiecăruia dat separat, atât in vitro cât şi in vivo). Ex.: Cotrimoxazol =Biseptol®.
b. se asociază frecvent β-lactamine (ex. peniciline – ampicilină, amoxicilină) cu aminoglicozide (gentamicină), pentru că
penicilinele cresc penetrarea intracelulară a acestora din urmă. De asemenea, creşte spectrul antibacterian acoperit.
 B. a. Nu se asociază antibiotice bactericide (active în faza de multiplicare rapidă bacterian, ex.: β-lactamine), cu
bacteriostatice (scad multiplicarea bacteriană, ex.: tetracicline, macrolide) – se antagonizează reciproc, dar riscul de efecte
adverse e crescut.
b. Nu se asociază medicamente cu toxicitate crescută la nivelul aceluiaşi organ sau sistem – ex.: aminoglicozide cu
cloramfeniol, toxice renale sau cloramfenicol cu inhibitori ai sintezei de acizi nucleici – sulfamide, trimetoprim, kinolone etc),
datorită toxicităţii medulare.
c. Nu se asociază medicamente active pe anaerobi (Metronidazol, Cloramfenicol) cu cele active mai ales pe Gram-negativi
(quiinolone) pt. că nu are rost.

Efecte sinergice

Atropina și butilscopolamina realizează un sinergism de sumare (de exemplu, pentru efectul

antispastic). Scopolamina și papaverina realizează un sinergism de potențare (de exemplu, pentru
efectul antispastic). Sulfametoxazol si Trimetoprim realizeaza un sinergism de potențare.
Alcoolul etilic agravează sângerarea gastro-intestinală produsă de salicilați. Acidul
acetilsalicilic, în doze antiagregante, asociat cu nitriți nitrați crește riscul de hemoragii.
Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determină accentuarea unei dislipidemii.
Clorpropamida asociată cu diuretice tiazidice determina hiponatremie accentuată.
Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ansă determina risc de ototoxicitate.
Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ansă determină risc de condroxicitate.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagonistii receptorilor vasculari AT 1-R
pentru angiotensina II asociați cu diureticele economisitoare de K+ determină hiperkaliemie
accentuată. Diureticele tiazidice / de ansă asociate cu digitalice produc hipopotasiemii.

Antagonismul medicamentos

Acidul folic nu se asociază cu medicamente care inhibă sinteza de acid folic (sulfonamide,
trimetoprim, metotrexat, fenitoin, izoniazida, contraceptive orale). Sulfonamidele nu se asociază cu
anticoagulante orale, antidiabetice orale, metotrexat, fenitoin.
Indometacin determină reducerea eficienței diureticelor de ansă.
În supradozarea de anticoagulante orale se foloseste drept antidot Vitamina K. În supradozarea
de heparină se foloseste drept antidot Protamina sulfat. În supradozarea de pahicurare, pentru
decurarizare se folosesc drept antidotparasimpaticomimetice indirecte (Neostigmina, Piridostigmina).
În intoxicația acută cu atropină, se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe
(pilocarpina) sau indirecte (neostigmina). În intoxicația acuta cu organofosforate sau cu muscarină,
se foloseste drept antidot atropina.
Acetilcolina și atropina, acetilcolina și scopolamina, acetilcolina și pirenzepina etc., sunt în
relație de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. Morfina și naloxon, morfina și
naltrexon, morfina și nalmefene etc sunt în relație de antagonism competitiv pe receptorii opioizi.
Gallamina este în relație de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici M 2
cardiaci. Noradrenalina și adrenalina și histamina sunt în relație de antagonism fiziologic la nivel
vascular.
Carbunele activat este în relație de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice, deoarece
le adsoarbe pe suprafața sa. Antiacidele sunt în relație de antagonism chimic cu HCl (acid clorhidric)
gastric.

Interacţiuni între medicamente şi alimente

Interactţiunile dintre alimente şţ i medicamente şunt mai frecvente decaâ t şe conşideraă , îân mod obişţ nuit,
de caă tre medicul practician. Unele dintre aceşte interactţiuni pot influentţa îân mod decişiv farmacocinetica şţ i,
implicit, rezultatele terapiei. Medicul nu trebuie şaă şubeştimeze niciodataă indicatţia referitoare la momentul
din zi caâ nd trebuie luat medicamentul şţ i diştantţa îân timp dintre momentul adminiştraă rii şţ i momentul ingeştiei
de alimente. Atunci caâ nd un medicament trebuie luat pe ştomacul gol, medicul trebuie şaă inşişte aşupra
aceştui fapt îân momentul îân care elibereazaă retţeta şţ i, îân mod obligatoriu, şaă precizeze clar îân in ştructţia retţetei
aceaştaă indicatţie. Indicaă m, îân continuare, unele dintre aceşte şituatţii:
 Aşocierea dintre medicamente şţ i alimente trebuie evitataă îân cazul neceşitaă tţii de a şe obtţine efecte
terapeutice rapide, deoarece eşte îântaâ rziataă abşorbtţia unor medicamente (antiinflamatoare neşteroidiene
analgezice, antipiretice, hipnotice, antihiştaminice H 1). IÎn aceşt caz, medicamentele şe adminiştreazaă fie cu 1
oraă îânainte de maşaă , fie la 2 ore dupaă ingeştia de alimente.
 Sulfamidele hipoglicemiante, anorexigenele, antişpaşticele şe adminiştreazaă cu
1 oraă îânainte de maşaă .
 Aminofilina, reşerpina, preparatele din fier şe pot adminiştra îân timpul meşei.
 Prin reducerea pH-ului, şucul de grapefruit reduce abşorbtţia şubştantţelor uşţ or bazice (diazepam,
codeinaă , clonidinaă ).
 Alimentele şcad abşorbtţia penicilinelor de şemişintezaă , cefaloşporinelor, lincozaminelor,
macrolidelor, rifampicinei şţ i altor antibiotice antibacteriene. Eşte bine ca aceşte medicamente şaă fie
adminiştrate pe ştomacul gol.
 Hipnoticele şţ i medicatţia antiaştmaticaă bronhodilatatoare şe adminiştreazaă şeara, îânainte de
culcare.
 Tetraciclinele şţ i chinolonele nu şe aşociazaă cu alimentele ce contţin calciu (exemplu: produşele
lactate), pentru caă formeazaă complexe greu reşorbabile cu ionii de Ca 2+. Aştfel, şcade biodişponibilitatea şţ i nu şe
mai ating concentratţiile eficiente antibacterian îân organişm.
 Levodopa nu şe adminiştreazaă cu alimente bogate îân proteine.
 Graă şimile alimentare creşc abşorbtţia medicamentelor lipoşolubile (exemplu: albendazolul,
hidroclorotiazida, grişeofulvina etc.).
 Malnutritţia proteicaă (hipoalbuminemie) determinaă creşţ terea fractţiei libere a medicamentelor care
şe leagaă , îân proportţie mare, de proteinele plaşmatice (şulfamidele antidiabetice, antiinflamatoarele
neşteroidiene, fenitoina, anticoagulantele cumarinice).
 Legumele verzi cu un contţinut creşcut de vitamina K (varza, conopida) diminueazaă eficacitatea
anticoagulantelor cumarinice (care actţioneazaă ca antagonişţ ti ai vitaminei K). IÎn mod aşemaă naă tor, alimentele
cu un contţinut creşcut de acid folic şcad eficacitatea metotrexatului şţ i a şulfamidelor antibacteriene.
 Eşte contraindicataă aşocierea dintre alimente bogate îân tiraminaă (braâ nzeturi fermentate, drojdie de
bere, bere, şalam, carne afumataă , ciocolataă , vin roşţ u) cu medicamente IMAO.
 Sucul de grapefruit creşţ te biodişponibilitatea unor medicamente, prin şcaă derea metabolizaă rii pe calea
CYP3A4 (nifedipina, nişoldipina, verapamil, ştatine, antihiştaminice H1 etc.).

Consumul de etanol şi medicamentele

Etanolul nu este aliment, ci un toxic de agrement. Interactţiunile dintre etanol şţ i medicamente pot fi
de tip farmacodinamic şau de tip farmacocinetic. Indicaă m, îân continuare, caâ teva dintre aceşte interactţiuni, cu
obşervatţia caă , în general, nu este indicat, în nicio situaţie, să se asocieze etanolul cu administrarea de
medicamente.
 Eşte de evitat conşumul concomitent de alcool etilic şţ i medicatţie cu efect de deprimare a
şiştemului nervoş central (şedative şţ i hipnotice, tranchilizante, neuroleptice, anticonvulşivante, antidepreşive
triciclice, antiemetice, antihiştaminice H1).
 Alcoolul etilic inhibaă enzimele hepatice implicate îân metabolizarea unor medicamente, precum
anticoagulantele orale, creşcaâ nd, aştfel, concentratţia medicamentului îân şaâ nge.
 Conşumul cronic de etanol determinaă aparitţia de gaştrite etanolice şţ i de afectţi uni pancreatice ce
pot influentţa farmacocinetica.
 IÎn adminiştrare cronicaă , alcoolul etilic eşte un inductor al CYP2E1, şcaă zaâ nd, aştfel, concentratţia
plaşmaticaă a medicamentelor metabolizate prin actţiunea aceştei enzime.
 Ciroza hepaticaă etanolicaă , şteatoza hepaticaă şţ i hepatita cronicaă etilicaă afecteazaă grav parenchimul
hepatic, incluşiv şiştemele enzimatice implicate îân metabolizarea medicamentelor. IÎn aceşt caz, metabolizarea
va fi mai lentaă . La aceeaşţ i dozaă pe kilogram/corp adminiştrataă bolnavului, concentratţia plaşmaticaă şţ i tişularaă
va fi mai mare.