Curs Inflamatia 1+2 PDF

Mecanisme de apărare
- INFLAMAȚIA -
Cuprins
I. Date generale despre reactia inflamatorie
• definitie
• efecte fiziologice si patologice ale inflamatiei
• prezentare generala – inflamatia acuta, inflamatia cronica
• componentele inflamatiei
II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

• stimuli exogeni ai reactiei inflamatorii
• stimuli endogeni ai reactiei inflamatorii
III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

• modificarile calibrului si fluxului vascular
• permeabilitatea vasculara crescuta
• raspunsurile de la nivelul vaselor limfatice
Cuprins
IV. Evenimente celulare ale inflamatiei
• recrutarea leucocitelor
• activarea leucocitelor
V. Mediatia chimica a inflamatiei

• mediatorii celulari
• mediatorii plasmatici
VI. Evolutia inflamatiei
VII. Efectele sistemice ale inflamatiei

Inflamatia -
definitie
• Inflamația reprezintă un răspuns de apărare la care participă celulele, vasele

sanguine, proteinele și alți mediatori ai gazdei, cu scopul de a elimina cauza
inițială a injuriei celulare, celulele și țesuturile necrotice rezultate în urma injuriei
și de a iniția procesul de vindecare.
• Inflamația este un răspuns nespecific de apărare a organismului, reprezentând o

componentă importantă pentru foarte multe reacții imunologice.
• Deși inflamația ajută la eliminarea infecțiilor și a altor agenți nocivi, reacția

inflamatorie poate crea ea însăși injurie semnificativă.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
• Răspunsul inflamator acut declanșat de infecții sau injurii tisulare presupune
deplasarea coordonată a componentelor sanguine (plasmă și leucocite) la locul
injuriei.
• Răspunsul inflamator acut a fost caracterizat cel mai bine pentru infecțiile
microbiene, în special cele bacteriene, fiind declanșat de receptorii sistemului
imun înnăscut, cum ar fi Toll-like receptors (TLRs) și NOD (nucleotide-binding
oligomerization-domain protein )-like receptors (NLRs).
• Principalul efect și cel mai rapid efect al acestor mediatori este să producă un
infiltrat inflamator local, alcătuit din proteine plasmatice și leucocite care se
găsesc în mod normal la nivelul vaselor sanguine; acestea ajung extravascular, la
locul injuriei, prin venulele postcapilare.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
• Endoteliul activat al vaselor de sânge permite extravazarea selectivă a leucocitelor, prevenind-
o pe cea a eritrocitelor;
• Această selectivitate se datorează
in principal selectinelor de pe
suprafața celulelor endoteliale si
integrinelor de pe suprafața
leucocitelor;
• Interacțiunea are loc atât în
spațiul intravascular pe suprafața
endotelială, cât și în spațiile
extravasculare, unde proteinele
plasmatice nou depozitate
formează un matrix temporar
pentru legarea integrinelor
leucocitare.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
• Ajunse la nivelul țesutului afectat, leucocitele (în special neutrofile dacă inflamația
apare în contextul unei infecții bacteriene) devin activate, atât în urma
contactului direct cu agenții patogeni, cât și prin acțiunea citokinelor secretate de
celulele rezidente tisulare.
• Neutrofilele activate încearcă să distrugă agenții invadatori prin eliberarea

conținutului toxic al granulelor intracelulare, ce includ: specii reactive de oxigen,
specii reactive de azot, proteinaza 3, catepsina G și elastază.
• Efectul acestor molecule eficiente nu este îndreptat doar asupra agenților

microbieni, ci afectează și structuri ale gazdei, astfel că distrucția tisulară la nivelul
gazdei nu poate fi evitată in general.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
• Un răspuns inflamator acut ideal determină eliminarea agenților nocivi, urmată
de faza de rezoluție și reparare tisulară, care este mediată în special de
macrofagele rezidente și cele recrutate la nivelul țesutului afectat.
• Pentru tranziția de la inflamație la rezoluție este crucială modificarea profilului

mediatorilor lipidici, de la prostaglandinele proinflamatorii la lipoxine, care au
efect antiinflamator.
• Lipoxinele inhibă recurtarea neutrofilelor și stimulează recrutarea monocitelor, ce

îndepărtează celulele moarte și inițiază remodelarea tisulară.
• Alți mediatori care au un rol crucial în rezoluția inflamației și inițierea reparării

tisulare sunt: rezolvinele și protectinele (altă clasă de mediatori lipidici), TGF-β
(transforming growth factor β) și factorii de creștere produși de macrofage.
Prezentare generala
Inflamatia acuta
• Dacă răspunsul inflamator acut nu determină eliminarea agentului patogen,
procesul inflamator persistă și capătă caracteristici diferite.
• Infiltratul neutrofilic este înlocuit cu macrofage, iar în cazul infecțiilor și cu

limfocite T.
• Dacă efectul combinat al acestor celule este tot insuficient, inflamația cronică
implica formarea granuloamelor și țesuturile limfoide terțiare.
Componentele reactiei inflamatorii acute
Activatori Receptori Mediatori Efectori
• Activatorii/trigerii/agenții inductori ai inflamației reprezintă semnale care inițiază

răspunsul inflamator.
• Aceștia activează receptori specializați, care determină producerea unor mediatori

specifici.
• Mediatorii modifică statusul funcțional al țesuturilor și organelor, astfel încât să se

poată adapta condițiilor indicate de particularitățile agenților care au produs
inflamația.
Cuprins
• definitie


Agenti inductori si de
semnalizare ai inflamatiei
Stimuli exogeni ai reactiei

inflamatorii – exemple
Stimuli infectiosi
• PAMPs (pathogen associated molecular pattern) reprezintă structuri moleculare
pe care le dețin toate microorganismele, fie patogene, fie comensale.
• Fiecare clasă de microorganisme deține un set limitat și definit de astfel de

structuri moleculare.
• PAMPs sunt definite, în sensul că gazdele au dezvoltat seturi corespunzătoare de

receptori ce pot detecta prezența acestor molecule, denumiți pattern-recognition
receptors (PRRs).
Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei
Stimuli exogeni ai reactiei inflamatorii
Stimuli infectiosi
• PRRs sunt considerați receptori primitivi, pentru că ei se fomează înaintea imunității
adaptative.
• PRRs pot identifica două clase de molecule: pe lângă PAMPs, pot identifica și DAMPs
(damage-associated molecular patterns care sunt molecule patogene neinfectioase).
• PRRs se pot clasifica pe baza funcției pe care o îndeplinesc în: PRRs de semnalizare – de
exemplu TLR (Toll-like receptors), NLR (NOD-like receptors) - și PPRs endocitari, care
stimulează atașarea, ingestia și distrucția microoragnismelor de către celulele fagocitare,
fără a transmite un mesaj intracelular.
• Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like receptors și inflamazomii.
• Bacteriile comensale pot fi stimuli importanți ai inflamației prin intermediul TLRs, agenții
infecțioși ce induc reacții inflamatorii nefiind neapărat derivați din microorgansime
patogene  rolul microbiomului in diferite patologii?
• Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care recunoaște

produsi microbieni, dar si produși ai celulelor moarte (ex acid uric, ATP
extracelular) si cristale.
• Stimularea inflamazomului determină activarea enzimei caspaza-1.
• Caspaza-1 clivează formele precursoare ale citokinei interleukina-1β (IL-1β) în

forma sa activă biologic.
• IL-1 este mediator important al recrutării leucocitelor în răspunsul inflamator

acut.
Recunoașterea agenților nocivi
Inflamazomul
DAMP - Damage Associated Molecular Pattern
PAMP - Pathogen Associated Molecular Pattern
http://www.adipogen.com/inflammasomes
Stimuli infectiosi
Factori de virulență
• Factorii de virulență (FV) sunt specifici microorganismelor patogene.
• În comparație cu PAMPs, FV nu sunt detectați în mod direct de receptori dedicați;

in schimb, efectele activității lor, în special efectele adverse la nivelulul țesuturilor
gazdei sunt responsabile pentru declanșarea reacției inflamatorii.
• Activitățile FV sunt detectate prin diferite mecanisme de semnalizare; de

exemplu, exotoxinele ce induc pori membranari, produse de bacteriile Gram
pozitive, sunt detectate de inflamazomul NALP3 (NACHT-, leucine-rich-repeat and
pyrin-domain-containing protein), care este sensibil la efluxul ionilor de K+
rezultat în urma formării porilor membranari.
Stimuli infectiosi
Factori de virulență
• În mod similar, activitatea proteolitică a proteazelor produse de helminți este
semnalizată de bazofile; acest mecanism de semnalizare poate fi activat de
molecule cu activitate similară funcțional, ceea ce explică de ce alergenii care
sunt proteaze pot declanșa mecanisme induse în general de helminți.
• Un alt mod de a semnaliza activitatea FV este detectarea efectului de moarte

celulară și distrucție tisulară pe care aceștia o induc; in acest caz, stimulii
răspunsului inflamator sunt factori endogeni de distrucție celulară și tisulară.
Stimuli neinfectiosi
Alergenii
• Unii alergeni sunt detectați din cauza activității asemănătoare cu virulența
paraziților; alții pot să acționeze ca iritanți ai epiteliilor mucoaselor.
• Răspunsul inflamator indus în ambele situații este similar pentru că apărarea atât
împotriva paraziților, cât și a iritanților din mediu, constă în îndepărtarea
factorilor agresori la nivelul epiteliilor mucoaselor.
Corpii străini
• Corpii străini reprezintă particule care sunt prea largi pentru a putea fi
fagocitate sau care produc distrucția membranei fagozomilor.
• Particulele de siliciu și de azbest reprezintă exemple frecvent întâlnite în

practica medicală de corpi străini ce determină reacții inflamatorii;
dimensiunile mari și rezistența acestor particule, precum și absența
markerilor prezenți la nivelul celulelor proprii, care previn fagocitoza,
determină o prezență “anormală” la nivelul țesuturilor; aceasta
declanșează mecanismele fagocitozei la nivelul macrofagelor, dar mărimea
și forma particulelor străine conduc la apariția “fagocitozei frustrate”:
formarea unei cupe fagocitare ce nu se poate închide pentru a forma un
fagozom.
Corpii străini
• Atunci când un corp străin are dimensiuni prea mari pentru a permite formarea
chiar și a unui fagozom ce nu se poate închide, macrofagele formează un
granulom în jurul acestui corp.
• În unele cazuri, macrofagele fuzionează, formând “celule gigante”, care vor

încapsula corpul strain; incapsularea obiectelor străine reprezintă o strategie
defensivă străveche, întâlinită și la Drosophila melanogaster, caz în care celule
asemănătoare macrofagelor încapsulau ouăle unor specii parazitare.
• Indiferent dacă un corp străin este prea larg pentru a fi fagocitat sau alterează
membrana fagozomului, atunci când macrofagele întâlnesc corpi străini,
inflamazomul NALP3 este activat.
Stimuli endogeni ai reactiei inflamatorii
Cristalele
• Guta – poate fi considerată o afectare metabolică

ce permite acidului uric sau uratului să se
acumuleze la nivel sanguin și tisular.
• Când țesuturile devin suprasaturate, sărurile de
urat precipită și formează cristale.
• Cristalele sunt mai puțin solubile la temperaturi
scăzute, de ex la nivelul articulațiilor periferice
(articulația metatarsofalangiană a halucelui).
Cristalele
Guta
• Cristalele de urat sunt ingerate de fagocite și

activează inflamazomul, rezultând producția de IL-1
și inflamația acută.
• Așa se explică de ce antagoniștii de IL-1 reprezintă
un tratament eficient, folosit în cazurile de gută
care nu răspund la terapia convențională
antiinflamatoare.
Nucleus Medical Media, Inc

Cristalele
• Studii recente au arătat că cristale de colesterol și acizi grași liberi activează
inflamazomul.
• IL-1 poate juca un rol în boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociată cu

depunerea de cristale de colesterol în pereții vasculari.
• Înțelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratării afecțiunilor

respective prin blocarea IL-1.
Cuprins
• definitie


Modificările vasculare
Principalele reacții vasculare ale inflamației acute sunt:

• fluxul sanguin crescut secundar vasodilatației
• permeabilitatea vasculară crescută
Reacțiile vasculare debutează rapid după apariția agentului nociv și domină prima
fază a răspunsului inflamator.
Rezultatul modificărilor vasculare constă în acumularea celulelor sanguine și

proteinelor la nivelul injuriei.
Componentele vasculară și celulară
prezente în inflamația acută
Principalele modificări locale care apar în inflamația

acută sunt:
• dilatația vasculară;
• extravazarea proteinelor și a fluidului plasmatice;
• migrarea și acumularea leucocitelor.
Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier Saunders
• Imediat dupa injurie, există vasoconstricție o
scurtă perioada.
• Vasodilatația arteriolară domină tabloul
vascular, determină flux vascular crescut
local și expansiunea patului capilar.
• Expansiunea vasculară explică eritemul și
căldura caracteristice inflamației acute.
• Permeabilitatea vasculară crescută http://www.sedico.net/
determină mișcarea fluidului proteic și a Semnele cardinale ale inflamației
celulelor sanguine la nivelul țesuturilor
extravasculare, astfel se explică edemul
tisular.
• În urma dilatației vasculare și a extravazării
produse, scade fluxul sanguin, crește
numărul hematiilor/dl și vâscozitatea
sângelui, contribuind la eritem.
Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității vasculare în reacțiile
inflamatorii acute:
• a. Contracția celulelor endoteliale
- creează spații intercelulare la nivelul venulelor postcapilare
- contracția celulelor endoteliale este determinată de

histamină, bradikinină, leukotriene și alți mediatori ce Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease,
9th edition, 2015, Elsevier Saunders
se leagă de receptori specifici și durează în general

puțin, 15-30 minute
-o retracție mai lentă și mai prelungită a celulelor

endoteliale poate fi provocată de modificări
citoscheletale induse de citokine precum TNF (tumor
necrosis factor) și IL-1 (interleukina-1); această reacție
apare după 4-6 ore de la triggerul inițial și poate dura
peste 24h.
Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității
vasculare în reacțiile inflamatorii acute:
b. Injuria endotelială
- produce pierderi vasculare prin necroza și detașarea celulelor
endoteliale
- în majoritatea cazurilor, pierderile încep imediat după injurie

și persistă câteva ore până la câteva zile, pînă când vasele
lezate sunt trombozate sau reparate
- în funcție de locul unde are loc injuria, pot fi afectate

venulele, capilarele și arteriolele
- celulele endoteliale pot fi, de asemenea, lezate în urma

acumulării leucocitelor la nivelul pereților vasculari
Mecansime care contribuie la

creșterea permeabilității vasculare
în reacțiile inflamatorii acute:
c. Transcitoza crescută a proteinelor

- transcitoza reprezintă o formă
particulară a transportului prin
vezicule
- în inflamație, se formează canale

prin fuziunea mai multor vezicule
intracelulare
Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității vasculare în reacțiile
inflamatorii acute:
d. Pierderile prin vasele sanguine nou formate

- procesele de reparație tisulară implică formarea de noi vase sanguine; reparatia
debuteaza aproape simultan cu injuria si este considerata tot o etapa a procesului
inflamator
- vasele formate prin angiogeneză sunt fragile până când celulele endoteliale se
maturează suficient pentru a forma joncțiuni intercelulare
- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescută a receptorilor pentru

mediatori vasoactivi și factori care stimulează angiogeneza, care induc la rândul
lor permeabilitate vasculară crescută
Răspunsurile de la nivelul vaselor limfatice
• Vasele limfatice participă la reacția inflamatorie.
• Fluxul limfatic este crescut și ajută la drenarea fluidului din edem, a leucocitelor și a
debriurilor vasculare din spațiul extravascular.
• În reacțiile inflamatorii severe, cum sunt cele din infecțiile microbiene, limfaticele pot să
transporte agentul patogen, contribuind la diseminarea infecției.
• Vasele și ganglionii limfatici se pot inflama, producând limfangita (inflamație a vaselor

limfatice) și limfadenită (inflamarea ganglionilor limfatici).
• Ganglionii limfatici inflamați au dimeniuni crescute datorită hiperplaziei foliculilor limfoizi

și a numărului crescut de limfocite și celule fagocitare.
• Această constelație de modificări fiziopatologice și morfologice explică entitatea clinică

numită limfadenită reactivă/inflamatorie.
Cuprins
• Recrutarea leucocitelor
• Activarea leucocitelor

• Mediatorii celulari
• Mediatorii plasmatici

Evenimentele celulare ale inflamației –
recrutarea și activarea leucocitelor
• O funcție importantă a răspunsului inflamator este reprezentată de atragerea leucocitelor la
locul inflamației și activarea acestora.
• Leucocitele ingerează agenții patogeni, distrug bacteriile și alți microbi și elimină țesuturile
necrotice și substanțele străine.
• Prețul plătit pentru activitatea defensivă a

leucocitelor constă în faptul că, odată
activate, leucocitele pot induce distrucție
tisulară și stimularea inflamației.
• Astfel, mecanismele de apărare ale gazdei
conțin sisteme de verificare și modulare care
să asigure că leucocitele sunt recrutate și
activate doar atunci când este necesar.
Evenimentele celulare ale inflamației –
recrutarea și activarea leucocitelor
Leucocitele sunt recrutate de la nivelul fluxului sanguin în țesutul extravascular, unde
agenții patogeni sau țesutul lezat sunt localizate.
Neutrofilele predomină în fazele inflamatorii incipiente și sunt înlocuite ulterior de
macrofage.
Recrutarea leucocitelor este alcătuită din mai multe etape:
• marginația și rularea pe suprafața
endoteliului, mediată de selectine;
• aderarea fermă la nivelul endoteliului,
mediată de integrine;
• migrarea prin spațiile interendoteliale,
urmata de chemotaxie
Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders

Evenimentele celulare ale inflamației
1. Recrutarea leucocitelor
a. Marginația și rularea
• În fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendința de a se mișca mai repede
decât leucocitele mai largi, ceea ce determină împingerea leucocitelor de la nivelul
coloanei axiale centrale.
• Astfel, leucocitele au oportunitatea de a interacționa cu celulele endoteliale.
• Procesul de acumulare a leucocitelor în zona periferică a vaselor sanguine se numește

marginație.
• În cazul în care celulele endoteliale sunt activate de citokine și alți mediatori locali,
exprimă molecule de adeziune la nivelul cărora leucocitele vor adera.
• Aceste celule aderă și se detașează, inițiind astfel un proces de rostogolire pe suprafața

endotelială, denumit rulare
Evenimentele celulare ale
inflamației
• Interacțiunile tranzitorii și slabe implicate în mecanismul de rulare sunt mediate de familia de
adeziune moleculară a selectinelor.
• Selectinele sunt receptori exprimați la nivelul leucocitelor și endoteliului.
• Membrii ai familiei selectinelor sunt:
E-selectina (CD62E), exprimată la nivelul celulelor endoteliale;
P-selectina (CD62P), prezentă la nivelul trombocitelor și endoteliului;
L-selectina (CD62L), pe suprafața celor mai multe leucocite.
• Selectinele endoteliale sunt foarte puțin exprimate la nivelul endoteliului neactivat,
expresia lor fiind stimulată de citokine.
• Astfel, aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului este prezentă în zonele de infecție și

distrucție tisulară, unde se eliberează mediatori.
• De exemplu, în celulele endoteliale neactivate, P-selectina se găsește intracelular la

nivelul corpilor Weibel-Palade; după câteva minute de expunere la mediatori precum
histamina sau trombina, P-selectina este distribuită pe suprafața celulară și facilitează
legarea leucocitelor.
• Un alt exemplu este inducerea expresiei E-selectinei pe suprafața endotelială după

stimularea produsă de citokinele IL-1 și TNF.
Mecanismele responsabile pentru migrarea leucocitelor
la nivelul pereților vasculari
Leucocitele rulează, apoi

aderă ferm la endoteliu,
transmigrează de-a lungul
endoteliului, trec prin membrana
bazală și se deplasează spre locul
injuriei.
b. Aderarea
• Rularea leucocitelor produce modificări la nivelul suprafeței endoteliale, inițiind
următoarea etapă de reacție a leucocitelor, care constă în aderarea fermă a
leucocitelor la suprafața endotelială.
• Acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafața

leucocitelor; integrinele, acesti receptori leucocitari, interacționează cu liganzii lor
de pe celulele endoteliale.
• Integrinele sunt exprimate la nivelul membranelor plasmatice leucocitare în

condiții normale într-o formă cu afinitate foarte scăzută, fără să adere la liganzii
lor specifici.
• Aderarea are loc atunci când leucocitele sunt activate de chemokine.

b. Aderarea
• Chemokinele sunt citokine chemoatractante secretate de diferite celulele la locul
inflamației și expuse pe suprafața endotelială.
• Atunci când leucocitele aderente întâlnesc chemokinele, are loc activarea

celulară.
• Integrinele de la nivelul leucocitelor suferă modificări conformaționale și se

grupează, transformându-se într-o formă cu afinitate crescută.
• Concomitent, alte citokine precum TNF și IL-1, activează celulele endoteliale,

crescând expresia liganzilor celulelor endoteliale pentru integrine.
b. Aderarea
Printre liganzii celulelor endoteliale pentru integrine se numără:
• ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care se leagă de integrinele LFA-1
(leukocyte function-associated antigen-1)
• VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) care se leagă de integrina VLA-4
(very late antigen-4)
Legarea integrinelor de liganzii lor reprezintă semnale pentru leucocite care produc
modificări citoscheletale ce mediază atașarea fermă la substrat.
Rezultatul creșterii afinității integrinelor și creșterii expresiei liganzilor integrinelor

este reprezentat de atașarea fermă a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale la
locul inflamației.
c. Transmigrarea
• De la nivelul suprafeței endoteliale, leucocitele migrează prin pereții vasculari, în
special la nivelul joncțiunilor intercelulare, extravazare denumită diapedeză.
• Migrarea leucocitelor este modulată mai ales de chemokine extravasculare, care

stimulează mișcarea leucocitelor.
• PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) reprezintă o moleculă de

adeziune exprimată pe suprafața leucocitelor și a celulelor endoteliale care
mediază migrarea leucocitelor prin endoteliu.
• După trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secretă colagenaze care

permit trecerea la nivelul membranei bazale vasculare.
d. Chemotaxia
După extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se îndreaptă către locul
injuriei conform unui gradient chimic, printr-un proces numit chemotaxie.
Diferite substanțe endogene și exogene pot fi chemotactice pentru leucocite,

incluzând:
• Particule bacteriene
• Citokine
• Componente ale sistmeului complementului
• Produși ai metabolismului acidului arahidonic
d. Chemotaxia
• moleculele chemotactice se leagă de receptorii specifici de suprafață celulară
• aceasta determină activarea elementelor contractile citoscheletale necesare

pentru mișcare
• leucocitele se mișcă prin extinderea pseudopodelor care se ancorează de matrixul

extracelular
• celula este împinsă în direcția extinderii

d. Chemotaxia
• în majoritatea formelor de inflamație acută, neutrofilele predomină infiltratul
inflamator în primele 6-24h
• în 24-48h, neutrofilele sunt înlocuite de monocite
Factori responsabili pentru abundența neutrofilelor:

• neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite de la nivel sanguin
• neutrofilele răspund mai rapid la chemokine
• neutrofilele se pot atașa mai ferm la nivelul moleculelor de adeziune induse pe
celulele endoteliale
d. Chemotaxia
• După ce ajung în țesuturi, neutrofilele au durată scurtă de viață, mor prin
apoptoză și dispar în 24-48h; monocitele au durată de viață mai lungă
• Există și excepții de la acest pattern:

în unele infecții, ca de exemplu cu Pseudomonas, infiltratul celular este
caracterizat de recrutare continuă de neutrofile pentru câteva zile;
în infecțiile virale, primele celule recrutate pot fi limfocitele;
în reacțiile de hipersensibilitate, eozinofilele pot reprezenta principalul tip celular
Cuprins


2. Activarea leucocitelor
În urma activării, are loc intensificarea funcțiilor leucocitare:

• fagocitoza de particule;
• distrucția intracelulară a microbilor fagocitați și a celulelor moarte;
• eliberarea de substanțe care distrug microbii extracelulari și țesuturile moarte;
• producția de mediatori, precum metaboliții acidului arahidonic și citokine, care

amplifică reacția inflamatoare, prin recrutarea și activarea mai multor leucocite.
Activarea leucocitelor
Diferite clase de receptori
celulari de suprafață
leucocitari recunosc diferiți
stimuli.
Receptorii inițiază răspunsuri

care mediază funcțiile
leucocitelor.
Fagocitoza
Etapele fagocitozei pot fi

sintetizate astfel:
• Recunoașterea și atașarea
particulei la nivelul leucocitelor
• Ingestia particulelor cu
formarea de vacuole fagocitare
• Distrugerea și degradarea
materialului ingerat
iNOS – inducible nitric oxide synthase
NO – nitric oxide
ROS – reactive oxygene species
Fagocitoza
• Fagocitele pot fi diferite tipuri de leucocite, printre care: neutrofilele, monocitele, macrofagele, etc.
• Leucocitele ingeră cele mai multe microorgansime și celule moarte prin intermediul receptorilor specifici de
suprafață.
• Unii dintre acești receptori recunosc componente ale microbilor și celulelor moarte.
• Alți receptori recunosc structuri proteice ale gazdei, denumite opsonine, care învelesc microbii, transformându-i
în ținte pentru fagocitoză, proces denumit opsonizare.
Fagocitoza
• Cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglobulinelor G (IgG).
• Opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregătite să învelească microbii sau pot fi produse
ca răspuns la prezența microbilor.
• Leucocitele exprimă receptori pentru opsonine care facilitează fagocitoza rapidă a microbilor;
printre acești receptori, se numără receptorul Fc pentru IgG (FcγRI), receptorii
complementului 1 și 3 (CR1 și CR3) pentru fragmentele complementului etc.
Fagocitoza
• legarea particulelor opsonizate de receptori declanșează ingestia și induce activarea celulară
care intensifică degradarea microbilor ingerați
• în timpul ingestiei, pseudopodele se extind în jurul particulei, putând forma o vacuolă
fagocitară
• membrana vacuolară fuzionează cu membrana unei granule lizozomale, rezultând eliberarea
conținutului granular la nivelul fagolizozomului
Distrugerea și degradarea microbilor fagocitați
Etapa culminantă a fagocitozei microbiene este reprezentată de distrugerea și
degradarea particulelor ingerate.
Etapele esențiale ale acestui proces sunt reprezentate de:

• producția substanțelor microbicidale la nivelul lizozomului;
• fuzionarea lizozomilor cu fagozomii, expunând astfel particulele ingerate
mecanismelor distructive leucocitare.
Cele mai importante substanțe cu efect microbicid sunt:

• radicalii liberi de oxigen (ROS-reactive oxygen species);
• enzimele lizozomale (una dintre cele mai importante enzime lizozomale implicate
în distrugerea bacteriilor este elastaza).
Antiproteazele
- Pentru că inflamația acută poate produce injurie tisulară severă, existența
factorilor inhibitori ai inflamației este importantă.
- Antiproteazele sunt inhibitori ai injuriei cauzate de inflamație, inhibând

proteazele distructive eliberate de neutrofilele activate.
- Deficitul de antiproteaze predispune la distrucție tisulară produsă de răspusurile

inflamatorii: deficitul de α1 antitripsina se asociază cu emfizem pulmonar și ciroză
hepatică la vârstă tânără.
- Cunoașterea rolului α1 antitripsinei explică de ce aceasta are un nivel crescut în

inflamații acute (proteină de fază acută) și banda alfa 1 la electroforeza
proteinelor serice.
Pe lângă ROS și enzime, alți constituenți ai granulelor leucocitare sunt capabili să distrugă
particulele ingerate, prin diferite mecanisme:
• Proteina de creștere a permeabilității, prin activarea fosfolipazei și degradarea

fosfolipidelor membranare microbiene
• Lizozimul, prin degradarea învelișului oligozaharidic bacterian
• Proteina bazică majoră, prin efectul citotoxic antiparazitar
• Defensinele, prin injuria produsă la nivelul membranelor microbiene

NETs (neutrophil extracellular traps)
• Aceste „capcane” de curând descoperite reprezintă niște rețele fibrilare extracelulare
care sunt produse de neutrofile ca răspuns la agenții patogeni infecțioși și la mediatorii
inflamației (ex chemokine, citokine, proteinele complementului, ROS). Pe parcurs, nucleii
neutrofilelor sunt pierduți, conducând la moartea celulelor
• NETs conțin un schelet de cromatină nucleară, în care sunt încorporate granule proteice,
ca peptidele antimicrobiene și enzime.
• Capcanele asigură o concentrație crescută de substanțe antimicrobiene la locul infecției și

previn răspândirea microbilor prin blocarea lor la nivelul fibrilelor.
• Cromatina nucleară de la nivelul NETs, ce include histone și ADN, este considerată o

posibilă sursă de antigene nucleare în bolile autoimune sistemice, în special în lupus (în
cadrul cărora persoanele afectate reacționaeză împotriva propriilor ADN și
nucleoproteine).
Componentele răspunsului inflamator și principalele funcții ale
acestora
Cuprins


Mediația chimică a inflamației
Mediatorii chimici responsabili pentru modificările vasculare și celulare din inflamația acută
sunt foarte numeroși.
Mediatorii inflamației pot fi:

• produși local, de celulele care se află la locul inflamației
• derivați din precursori circulatori inactivi, care se activează la locul inflamației
Mediatorii celulari se află sechestrați în granule intracelulare în condiții normale, putând fi

rapid secretați prin activarea celulară (ex histamina de la nivelul mastocitelor) sau pot fi
sintetizați de novo ca răspuns față de un stimul (ex prostaglandinele și citokinele produse
de celulele plasmatice).
Mediatorii derivați din proteinele plasmatice (complement, kinine) circulă într-o formă
inactivă și sunt supuși unor procese de clivare proteolitică pentru a dobândi forma activă
biologic.
Cuprins:
Mecanisme de acțiune a mediatorilor chimici ai inflamației:
• majoritatea mediatorilor acționează prin legarea de receptori specifici la nivelul

celulelor țintă
• mediatorii pot să acționeze doar la nivelul unui tip de celulă sau pot acționa la
nivelul mai multor tipuri celulare, producând efecte diferite în funcție de tipul de
celulă
• unii mediatori au efect enzimatic și/sau toxic direct și nu necesită legarea de

receptori specifici (ex ROS)
Durata de acțiune a mediatorilor chimici ai inflamației
Efectul mediatorilor este în general de scurtă durată și modulat strict.
După ce au fost activați și eliberați de la nivel celular, mediatorii pot fi:

• rapid degradați (ex metaboliții acidului arahidonic)
• inactivați de enzime (ex bradikinina este inactivată de kinază)
• eliminați (ex antioxidanții îndepărtează metaboliții toxici ai oxigenului)
• inhibați (proteinele modulatoare ale complementului blochează activarea
complementului)
Cuprins


1. Mediatorii celulari ai inflamatiei
Mediatorii celulari implicați în inflamație sunt produși de:
• Macrofage
• Mastocite
• Celulele endoteliale de la nivelul inflamației
• Leucocitele recrutate de la nivel sanguin
Aminele vasoactive
• histamina și serotonina sunt stocate ca molecule preformate predominant la nivelul
mastocitelor
• sunt printre primii mediatori eliberați în reacțiile inflamatorii acute
Histamina
• este o amină produsă predominant de mastocite, dar și de bazofile și trombocite
circulante
• deoarece a fost extrasă pentru prima dată de la nivel tisular, prefixul histo a fost utilizat
pentru a defini această amină
• histamina produce dilatație arteriolară și crește rapid permeabilitatea vasculară prin
inducerea contracției endoteliale venulare și crearea de spații interendoteliale în timpul
inflamației
• histamina non-mastocitară este implicată în transmiterea nervoasă și în procesele de la
nivel digestiv
Aminele vasoactive
Histamina
Printre stimulii care pot determina eliberarea histaminei de la nivelul granulelor
mastocitare se numără:
• Injuria fizică (ex căldură, traumatism)
• Reacții imunologice în cadrul cărora are loc legarea anticorpilor IgE de receptorii
Fc de la nivelul mastocitelor
• Fragmente ale complementului (C3a, C5a)
• Neuropeptide (substanța P)
• Citokine (IL1, IL8)
La scurt timp după eliberarea histaminei, aceasta este inactivată de către
histaminază.
Caracterizarea receptorilor la nivelul cărora acționează histamina - medicație
antihistaminică – medicamente ce blochează activitatea histaminei (nu se mai leagă
de receptorii histaminici).
Aminele vasoactive www.dermnetnz.org
Histamina
Mastocitoza – afecțiune caracterizată prin proliferarea și
acumularea mastocitelor la nivelul organelor
- manifestările sistemice reflectă eliberarea mediatorilor de la
nivelul mastocitelor, putând exista inflamație în diferite organe
- cea mai comună formă de mastocitoză cutanată se
caracterizează prin leziuni urticariene cauzate de degranularea
mastocitelor în cantități excesive și eliberarea histaminei
- pruritul și gratajul sever pot asocia manifestări sistemice, de la
moderate (diaree, vomă, cefalee, etc) până la severe (colaps
vascular)
Aminele vasoactive
Serotonina
• este un mediator vasoactiv preformat care se găsește la nivelul granulelor plachetare și este
eliberată cu ocazia agregării plachetare
• denumirea provine de la prima descriere a moleculei – serum agent that affected vascular
tone
• serotonina induce vasoconstricție în timpul coagulării
• serotonina este un modulator al neurotransmisiei și al motilității intestinale; (drogurile ilicite
precum Ecstasy și LCD produc creșterea nivelului serotoninei)
Metaboliții acidului arahidonic

• metaboliții acidului arahidonic sunt implicați în variate procese biologice, jucând
un rol important în inflamație și hemostază
• acești metaboliți se mai numesc „eicosanoizi”, deoarece sunt derivați din acizi
grași cu 20 de atomi de carbon, „eicosa” însemnând „douăzeci” în limba greacă
• metaboliții acidului arahidonic pot acționa în fiecare etapă a inflamației, sinteza
lor este crescută la locul răspunsului inflamator iar agenții care inhibă sinteza lor
diminuează inflamația
• principalele surse ale metaboliților acidului arahidonic în inflamație sunt
leucocitele, mastocitele, celulele endoteliale și trombocitele
• metaboliții acționează local, apoi sunt degradați
• Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu 20 de atomi de carbon
produs în primul rând din acidul linoleic
• AA este prezent la nivelul organismului în principal sub forma sa esterificată, ca o
componentă a fosfolipidelor membranare celulare
• AA este eliberat de la nivelul fosfolipidelor sub acțiunea fosfolipazelor celulare
care au fost activate de stimuli mecanici, fizici, chimici sau de mediatori ai
inflamației
Metabolismul AA poate urma una dintre cele două căi enzimatice majore:
• Ciclooxigenaza stimulează sinteza prostaglandinelor și a tromboxanilor
• Lipooxigenaza este responsabilă pentru producția leucotrienelor și a lipoxinelor
Principalele mecanisme prin care acționează metaboliții acidului
arahidonic în inflamație

Prostaglandinele și tromboxanii
Calea ciclooxigenazei este responsabilă pentru sinteza:
• prostaglandinei E2 (PGE2)
• PGD2
• PGF2
• PGI2(prostaciclina)
• tromboxanului A2(TXA2), fiecare fiind rezultatul acțiunii unei enzime
specifice.
Unele dintre aceste enzime prezintă o distribuție limitată.
Prostaglandinele și tromboxanii
Exemple:
• plachetele conțin enzima tromboxan sintetază; astfel, TXA2, un agent
potent stimulator al agregării plachetare și vasoconstrictor reprezintă
prostaglandina principală produsă la nivelul trombocitelor
• celulele endoteliale nu conțin tromboxan sintetază dar conțin prostaciclin
sintetază, care este responsabilă pentru formarea PGI2, un agent inhibitor
potent al agregării plachetare și vasodilatator
• PGD2 reprezintă metabolitul principal al căii ciclooxigenazei la nivelul
mastocitelor; împreună cu PGE2 și PGF2α produce vasodilatație și
potențează formarea edemelor
• prostaglandinele contribuie la durerea și febra din cadrul inflamației
Leucotrienele
• leucotrienele sunt produse sub acțiunea 5-lipooxigenazei, principala enzimă de
metabolizare a AA la nivelul neutrofilelor
Sinteza leucotrienelor se realizează în câteva etape:

• primul pas îl reprezintă sinteza leucotrienei A4(LTA4), din care se obțin LTB4 sau
LTC4
• LTB4 este produsă de neutrofile și macrofage, fiind un agent chemotactic potent
pentru neutrofile
• LTC4 și metaboliții acestuia, LTD4 și LTE4, sunt produși predominant la nivelul
mastocitelor si produc bronhoconstricție și permeabilitate vasculară crescută

Lipoxinele
• odată atrase la nivel tisular, leucocitele modifică treptat produșii de
metabolizare a AA pe calea lipooxigenazei de la leucotriene la
mediatorii anti-inflamatori denumiți lipoxine
• lipoxinele inhibă chemotactismul neutrofilelor și aderarea la
endoteliu, reprezentând astfel antagoniști endogeni ai leucotrienelor
• plachetele activate reprezintă, de asemenea, surse importante de
lipoxine
Factorul activator plachetar (PAF, Platelet-activating factor)

• Denumit astfel pentru capacitatea de a induce agregare plachetară și
degranularea plachetelor, PAF reprezintă un alt mediator fosfolipidic cu un
spectru larg de efecte inflamatorii
• PAF provine de la nivelul fosfolipidelor membranare ale neutrofilelor,
monocitelor, bazofilelor, celulelor endoteliale și plachetelor
• pe lângă stimularea plachetelor, PAF produce bronhoconstricție și este de
sute de ori mai potent decât histamina în inducerea vasodilatației și
creșterea permeabilității vasculare
• stimulează sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii și citokinele, crește
aderarea leucocitară, chemotaxia, degranularea leucocitară
Citokinele
• citokinele reprezintă molecule polipeptidice ce acționează ca mediatori ai
inflamației și răspunsurilor imunologice, putând fi produse de o varietate de
celule
• citokinele sunt implicate atât în fazele inițiale ale răspunsurilor imunologice
împotriva agenților nocivi, cât și în răspunsurile specifice, care apar mai târziu
• unele citokine stimulează precursorii de la nivelul măduvei hematoformatoare
pentru a produce mai multe leucocite, înlocuindu-le pe cele consumate în cadrul
reacțiilor inflamatorii
• citokinele caracterizate molecular se numesc interleukine (abreviate IL și
numerotate), referindu-se la abilitatea lor de a media comunicarea dintre
leucocite
• nomenclatura nu este perfectă, fiind incluse în categoria interleukinelor molecule
care nu au efect asupra leucocitelor, iar citokine care acționează asupra
leucocitelor nu au fost introduse în categoria interleukinelor.
1. Mediatorii celulari ai
inflamatiei
Citokinele
Principalele citokine implicate în
inflamația acută sunt:
• TNF
• IL1
• IL6
• Chemokinele, un grup de citokine chemoatractante
Alte citokine, dar care au un rol mai important în inflamația

cronică, includ interferonul γ(IFN γ) și IL12.
Citokina IL17, produsă de limfocitele T, joacă un rol important în
recrutarea neutrofilelor, fiind implicată în răspunsul gazdei de
apărare împotriva agenților infecțioși și în bolile inflamatorii.
Citokinele
Tumor necrosis factor (TNF) și IL1
• sunt produse în principal de macrofagele activate, mastocite, celulele
endoteliale
• secreția lor este stimulată de produse microbiene, cum sunt endotoxinele
bacteriene, complexe imune și molecule produse de limfocitele T în timpul
răspunsurilor imune adaptative
• principalul rol al acestor citokine în inflamație este activarea endotelială
• TNF și IL1 stimulează expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor
endoteliale, rezultând creșterea recrutării leucocitelor și a producției de
citokine și eicosanoizi
• IL1 activează fibrobalștii tisulari, intensificând proliferarea și producția
matrixului extracelular
Citokinele
Tumor necrosis factor (TNF) și IL1
deși TNF și IL1 sunt secretate la locul inflamației, pot intra în circulație și pot acționa la distanță,
inducând reacția sistemică de fază acută, asociată frecvent cu bolile infecțioase și inflamatorii.
Eliberarea citokinelor în cadrul reacției sistemice de
fază acută:
• Acționează la nivelul măduvei hematopoietice,
crescând producția și eliberarea neutrofilelor
• Acționează la nivelul sistemului nervos central,
producând letargie
• Acționează la nivelul hipotalamusului, putând
produce febra
• Induc sinteza hepatică a proteinelor de fază acută
(fibrinogen, proteina C reactivă), care cresc viteza
de sedimentare a eritrocitelor
• scăderea tensiunii arteriale
Mecanismele prin care acționează citokinele în timpul
inflamației
Citokinele
Chemokinele
• sunt o familie de proteine asemănătoare structural, mici, ce sunt
chemoatractanți pentru diferite subtipuri de leucocite
• principalele funcții ale chemokinelor sunt recrutarea leucocitelor la locul
inflamației și controlul organizării anatomice normale a celulelor la nivelul
țesutului limfoid și al altor țesuturi
• chemokinele produse tranzitoriu ca răspuns la stimulii inflamatori
recrutează populații specifice de celule (neutrofile, limfocite, eozinofile) la
locul inflamației
• chemokinele activează leucocitele, crescând afinitatea integrinelor
leucocitare pentru liganzii lor de la nivelul celulelor endoteliale.
Citokinele
Chemokinele
• chemokinele își exercită activitatea prin legarea la nivelul unor receptori specifici
la nivelul celulelor țintă
• chemokinele sunt clasificate în patru grupe pe baza aranjării reziduurilor
cisteinice
• cele mai importante grupe sunt CXC și CC
• chemokinele CXC acționează în special asupra neutrofilelor;IL8 este
reprezentantul caracteristic al acestei grupe;IL8 este produs de macrofagele
activate, celule endoteliale, mastocite, fibroblaste ca răspuns la agenți microbieni
și alte citokine, ca IL1 și TNF
• printre chemokinele CC se numără MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1),
MIP1α (macrophage inflammatory protein 1α), RANTES (regulated on activation,
normal T cell expressed and secreted), eotaxin (chemoatractantă pentru
eozinofile)
Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)
• ROS se sintetizează pe calea NADPH oxidazei și se eliberează de la nivelul
neutrofilelor și macrofagelor, care sunt activate de microbi, complexe imune,
citokine
• ROS de la nivelul lizozomilor distrug microbii fagocitați și celulele necrotice
• atunci când se secretă în cantiăți scăzute, ROS pot crește expresia chemokinelor,
citokinelor și moleculelor de adeziune
Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)
Atunci când se secretă în cantități ridicate, ROS produc injurie tisulară prin mai
multe mecanisme:
• Injurie endotelială, cu tromboză și permeabilitate crescută
• Activarea proteazelor și inactivarea antiproteazelor, cu distrugerea matrixului
extracelular
• Injurie directă la nivelul altor tipuri celulare – eritrocite, celule parenchimatoase,
celule tumorale
Mecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxid dismutază,
glutation, catalază, prezente la nivel tisular și circulator, limitează toxicitatea
metaboliților oxigenului.
Oxidul nitric (NO, nitric oxide)
Oxidul nitric este implicat în modularea mai multor procese:
• la nivelul sistemului nervos central, modulează eliberarea neurotransmițătorilor și
fluxul sanguin
• macrofagele utilizează NO ca agent citotoxic pentru distrugerea microbilor și a

celulelor tumorale
• atunci când este produs de celulele endoteliale, NO relaxează musculatura

vasculară și produce vasodialatație
NO este sintetizat de novo din L-arginină, oxigen molecular, NADPH sub acțiunea
enzimei NOS (nitric oxide synthase). Există 3 izoforme ale NOS, cu distribuție
tisulară diferită:
• Tipul I, neuronal (nNOS) este constitutiv exprimată în neuroni și nu joacă un rol
esențial în inflamație
• Tipul II, inductibilă (iNOS) este indusă în macrofage și celulele endoteliale de
mediatori ai inflamației, în special de IL1, TNF, IFNγ, endotoxine bacteriene; iNOS
este responsabilă pentru producerea NO în reacțiile inflamatorii; iNOS este
prezentă și în alte tipuri de celule, printre care hepatocitele, miocite cardiace,
celule endoteliale respiratorii
• Tipul III, endotelial (eNOS) sintetizat predominant la nivel endoteliului
Funcții:
• una dintre cele mai importante funcții a NO este reprezentată de efectul
microbicid, citotoxic, la nivelul macrofagelor activate
Alte roluri pe care NO le joacă în inflamație sunt:
• vasodilatația
• antagonizarea tuturor etapelor de activare plachetară
• reducerea recrutării leucocitare la locul inflamației
Enzimele lizozomale leucocitare
• granulele lizozomale ale neutrofilelor și monocitelor conțin enzime care distrug
substanțele fagocitate și sunt capabile să producă distrucție tisulară
• conținutul granulelor lizozomale poate fi eliberat de la nivelul leucocitelor activate
• proteazele acide acționează în general în mediul cu pH scăzut al fagolizozomilor, în timp

ce proteazele neutre (ex elastaza, colagenaza, catepsina) sunt active la nivel extracelular
și pot cauza injurie tisulară prin degradarea elastinei, colagenului, membranei bazale și
altor proteine ale matrixului extracelular
• proteazele neutre pot cliva proteinele complementului C3 și C5 în mod direct, generând

mediatorii vasoactivi C3a și C5a și pot genera peptide bradikinin-like din kininogen
Enzimele lizozomale leucocitare
• efectele nocive potențiale ale enzimelor lizozomale sunt limitate de
antiproteazele prezente în plasmă și la nivelul fluidelor tisulare
• α1-antitripsina este principalul inhibitor al elastazei neutrofilelor
• deficitul antiproteazelor se poate asocia cu activare susținută a proteazelor

leucocitare, rezultând distrucție tisulară la locul acumulării leucocitelor
Neuropeptidele
• neuropeptidele, la fel ca aminele vasoactive, pot iniția răspunsuri inflamatorii
• neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate în durere,

moduelază tonusul și permeabilitatea vasculară
• fiberele nervoase care secretă neuropeptide sunt în special la nivel pulmonar și al

tractului gastrointestinal
Cuprins


2. Mediatorii plasmatici
Proteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce

interrelaționează sunt implicate în aspecte importante ale reacției
inflamatorii:
• sistemul complementului
• sistemul kininelor
• sistemul coagulării
Sistemul complementului
• sistemul complementului conține proteine plasmatice care joacă un rol
important în apărarea gazdei și inflamație
• după activare, variate proteine ale complementului învelesc (opsonizează)

particule precum microbii, cu scopul fagocitării și distrugerii acestora
• componentele complementului contribuie la răspunsul inflamator prin

creșterea permeabilității vasculare și atragerea leucocitelor
• activarea complementului produce în final complexul MAC (membrane

attack complex) care induce orificii la nivelul membranelor microbilor
• Componentele complementului C1 și C9 sunt prezente în plasmă în formă inactivă;

acestea pot fi activate prin proteoliză pentru a căpăta propria activitate proteolitică
• Etapa esențială pentru sinteza componentelor complementului active biologic este
reprezentată de activarea celei de a treia componente, C3
• Clivajul C3 poate fi obținut prin trei metode: calea clasică, declanșată prin fixarea primei
componente a complementului C1 la nivelul complexelor antigen-anticorp; calea alternă,
declanșată de polizaharidele bacteriene și alte componente ale peretelui microbian;
calea lectinei, în care lectina plasmatică se leagă de reziduurile de manoză la nivelul
microbilor și activează un component din calea clasică, în absența anticorpilor
• Toate cele trei căi conduc la formarea unei C3 convertaze care clivează C3 la C3a și C3b
• C3b formează un complex cu C3 convertaza pentru a produce C5 convertaza; acest
complex clivează C5 pentru a genera C5a și C5b și a iniția stadiile finale de asamblare a
C6 și C9
Efectele sistemului complementului sunt:
• Efectele vasculare: C3a și C5a cresc permeabilitatea vasculară și
produc vasodilatație prin inducerea eliberării de histamină de la nivel
mastocitar
- aceste componente ale complementului se mai numesc anafilatoxine
pentru că acțiunea lor este asemănătoare cu cea a mastocitelor, care
sunt efectorii celulari principali ai reacției alergice severe de anafilaxie
- C5a activează metabolismul acidului arahidonic pe calea
lipooxigenazei la nivelul neutrofilelor și macrofagelor, producând
eliberarea altor mediatori inflamatori
Efectele sistemului complementului sunt:
• Activarea, aderarea și chemotaxia leucocitelor: C5a și mai puțin C3a și C4a
activează leucocitele, crescând aderarea acestora la nivelul endoteliului și
au efect chemotactic pentru neutrofile, monocite, eozinofile și bazofile
• Fagicotoza: atunci când se fixează la nivelul suprafețelor microbiene, C3b

acționează ca opsonină, intensificând procesul de fagocitoză la nivelul
neutrofilelor și al macrofagelor, care exprimă receptori pentru această
componentă a complementului
• Complexul MAC care este format din multiple copii ale componentei finale
C9 distruge unele bacterii prin crearea unor pori ce afectează echilibrul
osmotic
• activarea complementului este controlată de proteine regulatorii celulare și
circulatorii
• prezența proteinelor cu rol inhibitor la nivelul membranelor celulelor

gazdei protejează celulele normale de injurii neadecavte în timpul reacțiilor
împotriva microbilor
• deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontană a

complementului
• chiar și în prezența proteinelor regulatorii, activarea neadecvată sau

excesivă a complementului poate depăși mecanismele de protecție,
producând injurie tisulară importantă în unele afecțiuni imunologice
Mecanismele prin care acționează sistemul
complementului în inflamație
Coagularea și sistemul kininelor
• Unele dintre moleculele activate în procesul coagulării participă la
răspunsul inflamator
• factorul Hageman (FXII al cascadei coagulării pe cale intrinsecă) este o
proteină sintetizată hepatic care circulă în formă inactivă până vine în
contact cu membrana bazală, colagenul sau plachetele activate
Factorul Hageman activat este implicat în inițierea a patru sisteme care pot
contribui la reacția inflamatoare:
• sistemul kininelor, producând kinine vasoactive;
• sistemul coagulării, inducând activarea trombinei, fibrinopeptidelor,
factorului X, cu proprietăți inflamatorii;
• sistemul fibrinolitic, producând plasmină și inactivând trombina
• sistemul complementului, producând anafilatoxinele C3a și C5a
Mecanisme antiinflamatorii
• reacțiile inflamatorii se atenuează deoarece mulți dintre mediatori au durată
scurtă de viață și sunt distruși de enzimele degradative
• pe lângă acestea, există câteva mecanisme care contracarează mediatorii

inflamatori și au scopul de a limita sau stopa răspunsul inflamator
• printre acestea se numără lipoxinele și proteinele regulatoare ale

complementului
• printre citokinele cu efect antiinflamator se numără IL10 și TGFβ
• un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine

intracelulare, cum sunt tirozin fosfatazele, care inhibă semnalele proinflamatorii
Cuprins


Evoluția inflamației
• Atunci când leziunea este limitată, când cantitatea de ţesut distrusă este mică şi
când ţesutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluţia este către regenerare
completă histologică şi funcţională.
• Acest tip de evoluţie implică neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea

permeabilităţii vasculare şi oprirea migrării leucocitelor.
• Efectul combinat al macrofagelor şi drenajul limfatic determină dispariţia

edemului inflamator, a celulelor inflamatorii şi detritusurilor necrotice.
• Vindecarea propriu-zisă începe din stadiile precoce de evoluţie ale inflamaţiilor

acute; se intersectează cu fenomenele lezionale pe care începe să le substituie
încă de la începutul fazei de asanare a focarului inflamator.
Vindecarea anatomică (restitutio ad integrum)
Este varianta spre care evoluează de obicei
inflamaţiile:
• localizate la nivelul mucoaselor şi epiteliilor de
acoperire
• cele produse de agenţi etiologici cu
patogenicitate redusă
• cele produse de agenți patogeni care provoacă
fenomene lezionale moderate
Vindecarea fără sechele presupune, între altele,

lezarea exclusivă a celulelor endoteliale sau
epiteliale, fără lezarea stromei conjunctive.
Vindecarea prin cicatrizare
• apare atunci când inflamaţia este prezentă în ţesuturi lipsite de capacitatea de
regenerare, sau când leziunea interesează o zonă relativ întinsă
• în plus, incapacitatea resorbţiei complete a exudatului inflamator determină
organizarea acestuia cu formarea unui ţesut fibros
Evoluţia spre cronicizare

Cronicizarea inflamației este condiţionată de:
• structura antigenică a agentului inflamator
• formarea în cursul procesului inflamator de “autoimunogene”
• formarea de complexe imune toxice sau/şi
• persistenţa fenomenelor de autoîntreţinere
Cicatrici hipertrofice și keloide
• dezechilibru între procesele
anabolice și cele catabolice în etapa
de vindecare
emedicine.medscape.com
• este produs mai mult colagen decât

este degradat
• țesutul fibros excesiv este clasificat

ca hipertrofic (nu depășește limitele
cicatricei) sau keloid (depășește
marginile cicatrcei)
Cuprins


Efectele sistemice ale inflamației
• expresia clinică și paraclinică a efectelor sistemice induse de inflamație – cunoscute de
multă vreme
• mai bine studiate au fost febra şi leucocitoza
• invazia microbiană, lezarea tisulară, reacţiile imunologice şi procesele inflamatorii induc

la gazdă o constelaţie de răspunsuri, denumite “răspunsul de fază acută”
• răspunsul cuprinde modificări metabolice, endocrinologice, neurologice, imunologice
• majoritatea modificărilor apar la câteva ore sau zile după iniţierea inflamaţiei
• răspunsul de fază acută include creşteri masive ale sintezei hepatice de “proteine de fază
acută“ - reactanţi de fază acută
• funcţia principală a proteinelor pozitive de fază acută - APP (se numesc pozitive
substanţele a căror cantitate creşte) este aceea de a forma împreună cu liganzi de diferite
origini complexe proteină-ligand, care sunt îndepărtate din circulaţie
• acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor şi neutralizarea moleculelor toxice

(anioni superoxid, dimeri de hemoglobină)
• principalul reglator al genelor APP este IL-6
• dintre APP, frecvent şi facil se dozează: proteina C reactivă, fibrinogenul şi haptoglobina

Răspunsul biologic sistemic se caracterizează prin:

• accelerarea VSH
• sinteza proteinelor de fază acută
• modificarea aspectului electroforetic al serului
• modificarea aspectului leucogramei
Bibliografie:
• Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier
Saunders
• Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders
• Origin and physiological roles of inflammation. Medzhitov, R. 2008, Nature, Vol.
454, pg. 428-435.
• emedicine.medscape.com

Curs Inflamatia 1+2 PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs Inflamatia 1+2 PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Mecanisme de apărare

II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

V. Mediatia chimica a inflamatiei

VI. Evolutia inflamatiei

VII. Efectele sistemice ale inflamatiei

• Inflamația reprezintă un răspuns de apărare la care participă celulele, vasele

• Inflamația este un răspuns nespecific de apărare a organismului, reprezentând o

• Deși inflamația ajută la eliminarea infecțiilor și a altor agenți nocivi, reacția

• Neutrofilele activate încearcă să distrugă agenții invadatori prin eliberarea

• Efectul acestor molecule eficiente nu este îndreptat doar asupra agenților

• Pentru tranziția de la inflamație la rezoluție este crucială modificarea profilului

• Lipoxinele inhibă recurtarea neutrofilelor și stimulează recrutarea monocitelor, ce

• Alți mediatori care au un rol crucial în rezoluția inflamației și inițierea reparării

• Infiltratul neutrofilic este înlocuit cu macrofage, iar în cazul infecțiilor și cu

Activatori Receptori Mediatori Efectori

• Activatorii/trigerii/agenții inductori ai inflamației reprezintă semnale care inițiază

• Aceștia activează receptori specializați, care determină producerea unor mediatori

• Mediatorii modifică statusul funcțional al țesuturilor și organelor, astfel încât să se

II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

Stimuli exogeni ai reactiei

• Fiecare clasă de microorganisme deține un set limitat și definit de astfel de

• PAMPs sunt definite, în sensul că gazdele au dezvoltat seturi corespunzătoare de

• Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care recunoaște

• Stimularea inflamazomului determină activarea enzimei caspaza-1.

• Caspaza-1 clivează formele precursoare ale citokinei interleukina-1β (IL-1β) în

• IL-1 este mediator important al recrutării leucocitelor în răspunsul inflamator

• În comparație cu PAMPs, FV nu sunt detectați în mod direct de receptori dedicați;

• Activitățile FV sunt detectate prin diferite mecanisme de semnalizare; de

• Un alt mod de a semnaliza activitatea FV este detectarea efectului de moarte

• Particulele de siliciu și de azbest reprezintă exemple frecvent întâlnite în

• În unele cazuri, macrofagele fuzionează, formând “celule gigante”, care vor

• Guta – poate fi considerată o afectare metabolică

• Cristalele de urat sunt ingerate de fagocite și

Nucleus Medical Media, Inc

• IL-1 poate juca un rol în boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociată cu

• Înțelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratării afecțiunilor

II. Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei

III. Modificarile vasculare in cadrul inflamatiei

Principalele reacții vasculare ale inflamației acute sunt:

Rezultatul modificărilor vasculare constă în acumularea celulelor sanguine și

Principalele modificări locale care apar în inflamația

- contracția celulelor endoteliale este determinată de

se leagă de receptori specifici și durează în general

-o retracție mai lentă și mai prelungită a celulelor

- în majoritatea cazurilor, pierderile încep imediat după injurie

- în funcție de locul unde are loc injuria, pot fi afectate

- celulele endoteliale pot fi, de asemenea, lezate în urma

Mecansime care contribuie la

c. Transcitoza crescută a proteinelor

- în inflamație, se formează canale

d. Pierderile prin vasele sanguine nou formate

- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescută a receptorilor pentru

• Vasele și ganglionii limfatici se pot inflama, producând limfangita (inflamație a vaselor

• Ganglionii limfatici inflamați au dimeniuni crescute datorită hiperplaziei foliculilor limfoizi

• Această constelație de modificări fiziopatologice și morfologice explică entitatea clinică

V. Mediatia chimica a inflamatiei

VI. Evolutia inflamatiei

VII. Efectele sistemice ale inflamatiei

• Prețul plătit pentru activitatea defensivă a

Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders

• Astfel, leucocitele au oportunitatea de a interacționa cu celulele endoteliale.