Tratat DZ PDF

NICOLAE HÂNCU GABRIELA ROMAN IOAN ANDREI VEREŞIU
DIABETUL ZAHARAT,
NUTRIŢIA
ŞI
BOLILE METABOLICE
TRATAT
2
Prof. univ. dr. Nicolae Hâncu
Universitatea de Medicină şi Farmacie ″Iuliu Haţieganu ″ Cluj
Catedra de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice
Membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România
Conf. dr. Ioan Andrei Vereşiu

Conf. dr. Gabriela Roman

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

HÂNCU, NICOLAE
Diabetul zaharat, nutriţia şi bolile metabolice / Nicolae Hâncu, Gabriela Roman,
Ioan Andrei Vereşiu. - Cluj-Napoca: Echinox, 2010 - 3 vol.
Bibliogr.
Index.
Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3
I. Roman, Gabriela
II: Vereşiu, Ioan Andrei
616.379-008.64
ISBN 978-606-512-026-6
Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3
© Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu, Gabriela Roman, 2010

NICOLAE HÂNCU GABRIELA ROMAN IOAN ANDREI VEREŞIU
DIABETUL ZAHARAT,
NUTRIŢIA
ŞI
BOLILE METABOLICE
COLABORATORI:
Cornelia Bala, Anca Cerghizan,
Adriana Rusu, Cristina Niţă,
Alin Ştirban, Lorant Szentagotai
TRATAT
2
Editura Echinox,
Cluj-Napoca, 2010
Cules: autorii
Tehnoredactare şi design: MGV Transilvania
Apărut 2010; Bun de tipar: 2010

Format: 70x100/16. Coli de tipar: 50
Editura ECHINOX
str. Traian Grozăvescu nr. 12
400305 Cluj-Napoca
www.edituraechinox.ro
Motto: Orice act medical trebuie să se bazeze
pe cunoştinţă, conştiinţa şi conştiinciozitate.
PREFAŢA
Elaborarea unui tratat într-o specialitate este posibilă când un grup profesional
atinge o expertiză corespunzătoare, dublată de curajul extrovertirii ei.
Colectivul nostru a dobândit ambele condiţii, astfel încât, continuând benefica
acţiune de a publica monografii, am decis elaborarea primului Tratat complet
al specialităţii diabet, nutriţie, boli metabolice.
„Tratatul” este în primul rând un concept, validat apoi într-o sinteză teoretică
şi practică, bazată pe o îndelungată experienţă clinică. El este necesar pentru
că sintezele conceptuale, într-o specialitate atât de dinamică, devin obligatorii
pentru cei ce îşi asumă rolul de protagonişti.
O menţiune specială facem pentru excepţionala contribuţie adusă de mai

tinerele colege: Cornelia Bala, Anca Cerghizan, Cristina Niţă şi Adriana
Rusu. Ele au asigurat nu doar sisifica muncă de secretariat, dar au conceput
şi redactat un număr impresionant de capitole. Cuantificarea efortului lor,
nemenţionat în CV-uri, aparţine moralei profesionale.
Mulţumim domnului Sorin Teglas (Director MGV Transilvania) şi domnului

Eugen Pop (Director Editura Echinox), care ne-au întâmpinat entuziasmul cu
o lucidă flexibilitate, caracteristică profesionalismului de înaltă clasă.
Misiunea „Tratatului” este să contribuie la optimizarea actului medical din

specialitatea noastră şi, prin aceasta, la sănătatea celor pe care îi îngrijim. Ce
poate fi mai nobil decât o atare misiune?
Nicolae Hâncu
Cluj Napoca Gabriela Roman
Iulie, 2010 Ioan Andrei Vereşiu
I
LISTA DE ABREVIERI
A1c/HbA1c Hemoglobina glicozilată/glicată
ACC American College of Cardiology
ADA American Diabetes Association
ADN Acid dezoxiribonucleic
AGE Advanced glycemic end-products
AGL Acizi graşi liberi
AHA American Heart Association
ALT Alanin aminotransferază
AMPK Activated protein kinase
Apo A Apolipoproteina A
Apo B Apolipoproteina B
AST Aspartat aminotransferaza
BCV Boala cardiovasculară
CA Circumferinţa abdominală
CETP Cholesterol ester transfer protein
DHA Docosahexaenoic acid
DLP Dislipidemia
DPP-4 Dipeptidil peptidaza 4
DXA Absorbtiometrie duală cu raze X
DZ Diabet zaharat
EASD European Association for the Study of Diabetes
EMEA Agenţia Europeană a Medicamentului
EPA Acid eicosapentaenoic
ESC European Society of Cardiology
FDA Food and Drug Administration
G Greutatea
GB Glicemia bazală
GLP-1 Glucagon like peptide-1
GLUT-4 Glucose transporter-4
HDL High density lipoprotein
HOMA Homeostasis model assessment
hsCRP High sensitivity C reative protein
HTA Hipertensiunea arterială
IC Interval de confidenţă
III
ICAM-1 Inter-Cellular Adhesion Molecule-1
IDF International Diabetes Association
IECA Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
IFN-γ Interferon-γ
IGF 1 Insulin-like growth factor 1
IL Interleukina
IMC Indice de masă corporală
IR Insulinorezistenţa
IRS Insulin receptor substrate
LCAT Lecithin cholesterol acyl transferase
LDL c Low density lipoprotein
Lp (a) Lipoproteina(a)
MCP 1 Monocyte chemotactic factor 1
mTOR Mammalian target of rapamicin
MUFA Mono-unsaturated fatty acids
NAFLD Non-alcoholic fatty liver disease
NASH Non-alcoholic stteatohepatitis
NCEP ATP National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel
NHANES National Health and Nutrition Examination Survey
NHLBI National Heart, Lung, and Blood Institute
OMS Organizaţia Mondială a Sănătăţii
OSV Optimizarea stilului de viaţă
PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor-1
PI3k Phosphoinositide 3-kinases
PPAR Peroxisome proliferator-activated receptors
PUFA Poli-unsaturated fatty acids
RCM Risc cardiometabolic
RCV Risc cardiovascular
ROS Reactive oxigen species
SAS Sindromul de apnee în somn
SASO Sindromul de apnee în somn de tip obstructiv
SMET/SM Sindromul metabolic
SOP/SOPC Sindromul ovarelor polichistice
TAD Tensiunea arterială diastolică
TAS Tensiunea arterială sistolică
IV
TG Trigliceride
TNF-α Tumor necrosis factor-α
TSH Thyroid-stimulating hormone
TZD Tiazolidindione
VAT Visceral fat area
VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1
VLDL Very low density lipoprotein
V
CUPRINS
PARTEA ÎNTÂI: INTRODUCERE ÎN NUTRIŢIE ŞI BOLILE METABOLICE
1. Nutriţia şi bolile metabolice: definire, particularităţi, importanţă – Nicolae Hâncu
2. Fiziologia nutriţiei; principalele căi metabolice – Mariana Coca, Cornelia Bala
3. Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice – Cornelia Bala
4. Stilul de viaţă şi bolile metabolice – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cornelia Bala
5. Genetica, epigenetică în nutriţie şi bolile metabolice – Silvia Iancu
6. Educaţia terapeutică în bolile metabolice populaţionale – Cornelia Bala
7. Aspecte psihosociale în nutriţie şi bolile metabolice – Cornelia Bala, Andreia Mocanu
8. Epidemiologie, trialuri clinice şi statistică medicală – Ioan Andrei Vereşiu
PARTEA A DOUA: NUTRIŢIA OMULUI SĂNĂTOS ŞI BOLNAV

9. Nutriţia: generalităţi şi cadru nozologic – Gabriela Roman, Silvia Ştefania Iancu
10. Bazele teoretice ale nutriţiei – Gabriela Roman, Adriana Fodor, Gabriela Ghimpeţeanu,
Lorant. Szentagotai, Lăcrămioara Moldovan
11. Comportamentul alimentar – Andreia Mocanu, Gabriela Roman
12. Tulburări de nutriţie – Gabriela Ghimpeţeanu
13. Terapia medicală nutriţională (dietoterapia) – Gabriela Roman, Ancuţa Marian, Adriana
Fodor, Livia Duma, Mirela Florea, Lăcrămioara Moldovan, Silvia Iancu, Georgeta Inceu
PARTEA A TREIA: OBEZITATEA

14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea o problemă de sănătate publică –
Nicolae Hâncu
15. Epidemiologie, epidemia de obezitate – Gabriela Roman
16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie – Cornelia Bala
17. Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice – Cornelia Bala
18. Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate – Cornelia Bala
19. Screening, diagnostic, evaluare – Nicolae Hâncu
20. Abordarea în practică; strategia generală „triada îngrijirii” – Nicolae Hâncu
21. Managementul clinic al controlului ponderal – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu
22. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor – Cornelia Bala
23. Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal – Nicolae Hâncu
24. Profilaxia obezităţii – Gabriela Roman
25. Aspecte familiale, sociale şi organizatorice - impactul economic al obezităţii –
Anca Cerghizan
VII
PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE
26. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de
sănătate publică – Cristina Niţă , Nicolae Hâncu
27. Epidemiologia dislipidemiilor – Cristina Niţă
28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor – Cristina Niţă
29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
30. Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
31. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
32. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii – Cristina Niţă,
Nicolae Hâncu
33. Managementul clinic al dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
34. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor –
Cristina Niţă
35. Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
36. Dislipidemia şi cardiologia preventivă – Cristina Niţă
37. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice – Cristina
Niţă, Nicolae Hâncu
PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC

38. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic – Nicolae Hâncu
39. Epidemiologia sindromului metabolic – Nicolae Hâncu
40. Etiopatogeneza sindromului metabolic – Cornelia Bala, Cristina Niţă
41. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide – Anca Cerghizan
42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practică: screening, diagnostic,
evaluare şi predicţie – Nicolae Hâncu
43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice – Nicolae Hâncu
PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL

CARDIOVASCULAR
44. Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului
cardiovascular – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
45. Bazele metabolice ale aterogenezei – Alin Ştirban
46. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic – Anca Cerghizan
47. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice –
Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu
VIII
PARTEA A ŞAPTEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI CANCERUL
48. Nutriţia şi cancerul
48.1. Carcinogeneza şi nutriţia – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu
48.2. Factori nutriţionali în diferite forme de cancer – Lorant Szentagotai
49. Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu,
Cristina Niţă
50. Diabetul zaharat şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă
51. Aspecte profilactice şi terapeutice – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu
PARTEA A OPTA DIABETUL ZAHARAT: NOZOLOGIE, ETIOPATOGENEZĂ,

TABLOU CLINIC, DIAGNOSTIC, COMPLICAŢII
Mesaj internaţional: Rolul lui Nicolae Paulescu în descoperirea insulinei- Alberto de
Leiva (Spania)
52. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: diabetul zaharat, o problemă de
sănătate publică – Nicolae Hâncu
53. Epidemiologia diabetului zaharat şi a complicaţiilor sale – Ioan Andrei Vereşiu
54. Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia diabetului zaharat – Alin Ştirban
55. Screening-ul şi diagnosticul – Nicolae Hâncu
56. Tablou clinic, tipuri clinice – Ioan Andrei Vereşiu, Gabriela Roman
57. Particularităţile diabetului zaharat în diferite circumstanţe clinice, sociale şi religioase –
Gabriela Roman
58. Complicaţiile acute – Monica Negrean
59. Complicaţiile cronice: sistematizare şi etiopatogeneză – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă,
Alin Ştirban
60. Retinopatia şi alte afectări oculare – Silvia Iancu
61. Nefropatia diabetică şi alte afectări renale – Silvia Iancu
62. Neuropatia diabetică – Ioan Andrei Vereşiu, Georgeta Inceu
63. Piciorul diabetic – Ioan Andrei Vereşiu
64. Hipertensiunea arterială şi şi diabetul zaharat – Ioan Andrei Vereşiu
65. Dislipidemiile şi diabetul zaharat – Cristina Niţă
66. Obezitatea, sindromul metabolic şi diabetul zaharat – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu
67. Complicaţiile cardiovasculare ale diabetului zaharat – Ioan Andrei Vereşiu, Alin Ştirban
68. Steatohepatita non-alcoolică şi alte hepatopatii – Adriana Fodor
69. Disfuncţiile sexuale la bărbaţi şi femei – Vasile Coca ?
70. Tulburările de somn – Adriana Rusu
71. Alte complicaţii şi asociaţii morbide: dermatologice, buco-dentare, pulmonare, afectarea
IX
osteo-articulară şi musculară, boli imunologice, HIV; problematica infecţiilor la
persoanele diabet zaharat – Cornelia Bala
72. Tulburări de comportament alimentar – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana
Gherman
73. Depresia şi alte probleme psihiatrice – Cornelia Bala
74. Aspecte psihologice – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman
PARTEA A NOUA: ÎNGRIJIREA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT

75. „Triada îngrijirii”, controlul multifactorial, intensiv şi precoce – Nicolae Hâncu,
Cristina Niţă
76. Optimizarea terapeutică a stilului de viaţă – Gabriela Roman
77. Insulina şi insulinoterapia – Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu
78. Pompele de insulină – Gabriela Roman
79. Sulfonilureicele şi glinidele – Gabriela Roman, Cornelia Bala
80. Biguanidele – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu
81. Tiazolidindionele – Anca Cerghizan
82. Incretinele – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
83. Inhibitorii alfa glucozoxidazei – Livia Duma
84. Alte antihiperglicemiante: amylin, inhibitorii SGLT-2 (sodium-glucose transporter 2),
colesevelam – Cornelia Bala
85. Transplantul de pancreas şi celule beta – Silvia Iancu
86. Tratamente alternative – Vasile Coca
87. Perspective terapeutice – Adriana Fodor
88. Educaţia terapeutică – Cornelia Bala
89. Monitorizarea curentă, automonitorizarea, autocontrolul şi monitorizarea glicemică
continuă; evaluarea periodică – Gabriela Roman, Mihaela Gribovschi
90. Strategia abordării persoanelor cu diabet zaharat: abordarea imediată şi abordarea
continuă – Nicolae Hâncu
91. Controlul glicemic în diabetul zaharat tip 1 – Ioan Andrei Vereşiu
92. Controlul glicemic în diabetul zaharat tip 2 – Nicolae Hâncu
93. Controlul glicemic în diabetul zaharat şi sarcină – Gabriela Roman
94. Controlul glicemic în tipurile specifice – Anca Cerghizan
95. Particularităţile controlului glicemic în diferite circumstanţe clinice, sociale şi religioase
– Gabriela Roman
96. Medicamente şi hormoni care influenţează glicemia – Anca Cerghizan
97. Managementul clinic al complicaţiilor acute – Alin Ştirban, Monica Negrean
X
98. Managementul clinic al retinopatiei – Silvia Iancu
99. Managementul clinic al nefropatiei – Silvia Iancu
100. Managementul clinic al neuropatiei – Ioan Andrei Vereşiu
101. Managementul clinic al piciorului diabetic – Ioan Andrei Vereşiu
102. Controlul tensional în diabetul zaharat – Ioan Andrei Vereşiu
103. Controlul lipidic în diabetul zaharat – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
104. Controlul ponderal în diabetul zaharat- Gabriela Roman, Nicolae Hâncu
105. Controlul hemoreologic – Ioan Andrei Vereşiu
106. Managementul clinic al complicaţiilor cardiovasculare – Ioan Andrei Vereşiu, Alin
Ştirban, Monica Negrean
107. Managementul clinic al steatohepatitei non-alcoolice – Adriana Fodor
108. Managementul clinic al disfuncţiei erectile şi sexuale – Vasile Coca
109. Managementul clinic al tulburărilor de somn – Adriana Rusu
110. Managementul clinic al altor complicaţii şi asocieri morbide – Cornelia Bala
111. Imunoprofilaxia – Adriana Fodor
112. Managementul clinic al tulburarilor de comportament alimentar – Cornelia Bala,
Andreia Mocanu, Amfiana Gherman
113. Managementul clinic al depresiei şi al altor probleme psihiatrice – Cornelia Bala
114. Suportul psihologic şi ambiental; drepturile şi obligaţiile persoanei cu diabet zaharat –
Cornelia Bala
115. Eficienţa şi beneficiile îngrijirii – Cornelia Bala
116. Aderenţa şi complianţa la tratament – Cornelia Bala
117. Diabetologia preventivă: prevenirea diabetului zaharat, cardiologia preventivă şi
diabetul zaharat, consultul genetic pentru diabetul zaharat tip 1– Cornelia Bala
118. Aspecte economice, organizatorice şi comunitare ale asistenţei diabetologice; Programul
Naţional de diabet zaharat şi aspecte legislative – Anca Cerghizan
119. Rolul tehnologiei informatizate în asistenţa diabetologică – Anca Cerghizan
120. Persoana cu diabet zaharat în viaţa reală: dificultăţi şi bariere în abordarea persoanelor
cu diabet zaharat – Cornelia Bala
PARTEA A ZECEA: HIPOGLICEMIILE

121. Nozologie, taxonomie, importanţă; hipoglicemiile şi calitatea vieţii – Cornelia Bala
122. Epidemiologia hipoglicemiilor – Cornelia Bala
123. Patogeneza şi fiziopatologia hipoglicemiilor; factori de risc şi riscurile hipoglicemiilor
– Cornelia Bala
124. Forme clinice, diagnostic – Cornelia Bala
XI
125. Abordarea practică a persoanelor cu hipoglicemie – Cornelia Bala
126. Managementul clinic al hipoglicemiilor – Cornelia Bala
127. Prevenirea hipoglicemiilor – Cornelia Bala
PARTEA A UNSPREZECEA
128. Hipolipidemiile – Cristina Niţă
129. Hiperuricemia/guta – Livia Duma
130. Patologia fierului şi cuprului – Adriana Fodor
131. Patologia: calciu, magneziu, minerale – Adriana Rusu
132. Porfiriii – Livia Duma
133. Erori înnăscute de metabolism – Adriana Fodor
134. Echilibrul hidroelectrolitic şi acido-bazic – Adriana Fodor
XII
CUPRINS VOLUMUL 2
PREFAŢĂ ......................................................................................................I
LISTA DE ABREVIERI ............................................................................III
PARTEA A TREIA: OBEZITATEA ...........................................................1

14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea
o problemă de sănătate publică – Nicolae Hâncu ...................................2
15. Epidemiologie, epidemia de obezitate – Gabriela Roman .....................19
16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie – Cornelia Bala ...............25
17. Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice – Cornelia Bala .....................77
18. Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate – Cornelia Bala ............104
19. Screening, diagnostic, evaluare – Nicolae Hâncu ................................130
20. Abordarea în practică; strategia generală
„triada îngrijirii” – Nicolae Hâncu ........................................................152
21. Managementul clinic al controlului ponderal –
Gabriela Roman, Nicolae Hâncu ..........................................................158
22. Managementul clinic al complicaţiilor şi
comorbidităţiilor – Cornelia Bala ........................................................193
23.Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul
ponderal – Nicolae Hâncu ....................................................................202
24. Profilaxia obezităţii – Gabriela Roman .................................................211
25. Aspecte familiale, sociale şi organizatorice - impactul
economic al obezităţii – Anca Cerghizan ..............................................221
PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE ...............................................231

26. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală:
dislipidemiile o problemă de sănătate publică –
Cristina Niţă , Nicolae Hâncu ...............................................................232
27. Epidemiologia dislipidemiilor – Cristina Niţă .....................................251
28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor –
Cristina Niţă .........................................................................................261
29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor –
Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ...............................................................275
30. Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi –
XIII
31. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor –
32. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor:
triada îngrijirii – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ....................................349
33. Managementul clinic al dislipidemiilor – Cristina Niţă,
Nicolae Hâncu ......................................................................................351
34. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor
dislipidemiilor – Cristina Niţă ..............................................................415
35. Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor –
36. Dislipidemia şi cardiologia preventivă – Cristina Niţă ........................425
37. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-
organizatorice – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ....................................443
PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC ...........................451

38. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic –
Nicolae Hâncu ......................................................................................452
39. Epidemiologia sindromului metabolic – Nicolae Hâncu ....................466
40. Etiopatogeneza sindromului metabolic – Cornelia Bala,
Cristina Niţă .........................................................................................475
41. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide –
Anca Cerghizan ....................................................................................495
42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare
practică: screening, diagnostic, evaluare şi predicţie –
Nicolae Hâncu ......................................................................................507
43. Managementul clinic al sindromului metabolic,
aspecte profilactice – Nicolae Hâncu ...................................................521
PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL

CARDIOVASCULAR ..............................................................................549
44. Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului
cardiovascular – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ...................................550
45. Bazele metabolice ale aterogenezei – Alin Ştirban ..............................571
46. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic –
Anca Cerghizan ...................................................................................595
XIV
47. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/
cardiometabolic; aspecte profilactice – Nicolae Hâncu,
Cristina Niţă, Adriana Rusu ................................................................618
PARTEA A ŞAPTEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI

CANCERUL .............................................................................................657
48. Nutriţia şi cancerul ...............................................................................658
48.1. Carcinogeneza şi nutriţia – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu.........658
48.2. Factori nutriţionali în diferite forme de cancer –
Lorant Szentagotai ......................................................................672
49. Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul – Nicolae Hâncu,
Adriana Rusu, Cristina Niţă .................................................................693
50. Diabetul zaharat şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu,
Cristina Niţă .........................................................................................714
51. Aspecte profilactice şi terapeutice – Nicolae Hâncu,
Cristina Niţă, Adriana Rusu ................................................................731
INDEX ALFABETIC ...............................................................................771
XV
LISTĂ AUTORI
Nicolae Hâncu Cristina Niţă
Profesor Universitatea de Medicină şi Asistent Universitar Universitatea de
Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”
Medic primar DNBM Medic primar DNBM
Centrul Medical Unirea Centrul Clinic Judeţean de Diabet,
Cluj-Napoca Nutriţie, Boli metabolice
Cluj-Napoca
Gabriela Roman Anca Cerghizan

Conferenţiar Universitatea de Medicină Medic primar DNBM
şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Centrul Clinic Judeţean de Diabet,
Medic primar DNBM Nutriţie, Boli metabolice
Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Cluj-Napoca
Nutriţie, Boli metabolice
Cluj-Napoca Adriana Rusu
Medic specialist DNBM
Ioan Andrei Vereşiu Centrul Clinic Judeţean de Diabet,
Conferenţiar Universitatea de Medicină Nutriţie, Boli metabolice
şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca
Centrul Clinic Judeţean de Diabet,
Nutriţie, Boli metabolice Alin Ştirban
Medic primar DNBM Clinic for Internal Medicine,
Medic primar Medicină internă Endocrinology and Diabetology
Medic specialist Cardiologie Hospital Bielefeld Center,
Cluj-Napoca Germany
Cornelia Bala Lorant Szentagotai

Şef de lucrări Universitatea de Medicină Medic primar Medicină de familie
şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Casa Teodora
Medic primar DNBM Cluj-Napoca
Centrul Clinic Judeţean de Diabet,
Nutriţie, Boli metabolice
Cluj-Napoca
XVI
PARTEA A TREIA
OBEZITATEA
Cuprins
14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea o problemă de

sănătate publică
15. Epidemiologia obezităţii
16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie
17. Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice
18. Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate
19. Obezitatea: Screening, diagnostic, evaluare, obiectivele îngrijirii
20. Abordarea în practică; strategia generală „triada îngrijirii”
21. Managementul clinic al controlului ponderal
22. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii
23. Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal
24. Profilaxia obezităţii
25. Aspecte familiale, sociale şi organizatorice - impactul economic al
obezităţii
1
Nozologie, taxonomie, istoric, importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică
14. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC,

IMPORTANŢĂ; OBEZITATEA O PROBLEMĂ
DE SĂNĂTATE PUBLICĂ
Nicolae Hâncu
• Definiţia obezităţii este: ”boală caracterizată prin acumulare excesivă de

grăsime în corp, într-o proporţie care este periculoasă pentru sănătate”( Grupul
de Experţi OMS).
• Comitetul de Experţi OMS recomandă pentru măsurarea elementului clinic
caracteristic al bolii (creşterea ponderală) doi parametri antropometrici:
indicele de masă corporală (IMC) şi circumferinţa abdominală (CA).
Obezitatea se clasifică în funcţie de valorile IMC şi ale CA, acestea definind
şi riscul comorbidităţii, în special patologia cardiovasculară.
• Importanţa obezităţii rezultă din multiplele probleme pe care ea le ridică, în faţa
medicinii şi societăţii. Acestea sunt sistematizate în următoarele două aspecte:
amploarea impactului şi complexitatea ameliorării lui. Impactul obezităţii
se referă la trei aspecte majore: impactul individual, populaţional, socio-
cultural şi organizatoric. Controlul ponderal fiind multifactorial determinat,
obţinerea lui presupune acţiuni complexe. Conform recomandărilor OMS, ele
vizează: prevenirea creşterii ponderale, menţinerea greutăţii, managementul
comorbidităţilor şi scăderea ponderală.
• Profilaxia obezităţii include trei tipuri de programe: primare, secundare şi
terţiare, care ar trebui aplicate la adulţi, la copii şi tineri şi la persoanele cu
diabet zaharat.
Cuprins
14.1. Nozologie
14.2. Taxonomie
14.3. Istoric
14.4. Importanţa obezităţii
14.5. Aspecte organizatorice; Declaraţia de la Milano şi Programul Naţional
de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice
2
14.1.NOZOLOGIE
Definiţia tradiţională (convenţională) a obezităţii este: ”boala

caracterizată prin acumulare excesivă de grăsime în corp, într-o proporţie care
este periculoasă pentru sănătate”. Aceasta aparţine grupului de Experţi OMS
[1] care precizează că acumularea şi distribuţia ţesutului adipos în organism
sunt variate, fiind însoţite de diferite consecinţe asupra sănătăţii.
Definiţia modernă a obezităţii este: ”boala neurochimică cronică şi
recurentă” [2, 3], caracterizată prin:
• Etiologie cunoscută, respectiv dezechilibrul dintre input-ul şi output-
ul energetic.
• Patogeneză ce recunoaşte perturbarea sistemelor feed-back ale
ingestiei alimentare, cuprinzând leptina, neurochimia creierului (ex.
serotonina) şi alte componenete ale sistemului neuroendocrin.
• Descrierea morfopatologică tipică a hipertrofiei şi hiperplaziei
adipocitare, cu acumulare de ţesut adipos care explică creşterea
greutăţii corporale.
• Modificări fiziopatologice induse de produşii secretaţi de adipocite:
citokine, peptide inflamatorii, angiotensinogen şi substanţe
procoagulante.
• Asocierea cu alte boli, dintre care cele mai importante ar fi: DZ,
hipertensiunea, DLP, cardiopatia ischemică, apneea de somn şi unele
forme de cancer
• Posibilitatea corectării prin tehnici speciale a dezechilibrului energetic,
astfel încât ingestia de energie să fie mai mică decât consumul
energetic.
Ambele definiţii consideră obezitatea ca o boală, spre deosebire de

alte opinii, conform cărora, ea nu este recunoscută ca o entitate [4]. Această
dispută conceptuală are conotaţii foarte importante vizând: 1. abordarea în
practica medicală; 2. prescrierea medicamentelor; 3. rambursarea cheltuielilor
pentru îngrijirea ei; 4. poziţionarea în curiculele universitare.
3
Cadrul 14.1.
Opinia noastră: obezitatea este o boală multifactorială, cronică şi agresivă,
caracterizată prin acumulare de ţesut adipos în exces, având un impact
individual, populaţional, socio-economic şi cultural impresionant, motiv
pentru care este considerată ca o serioasă problemă de sănătate publică.
Acest punct de vedere a fost publicat de noi în repetate rânduri până

acum [5-7]. În acest sens, a fost lansat şi “Ghidul pentru managementul
obezităţii şi supraponderii la adulţi “care reprezintă poziţia oficială a Asociaţiei
Române pentru Studiul Obezităţii [8].
O definiţie completă trebuie să opereze şi cu elemente cantitative.
În cazul obezităţii, acestea vizează cuantificarea creşterii ponderale, adică
măsurarea elementului clinic caracteristic al bolii. Comitetul de Experţi OMS
[1] recomandă pentru aceasta doi parametrii antropometrici: indicele de
masă corporală (IMC) şi circumferinţa abdominală (CA) sau talia, cum este
cunoscută într-un limbaj mai larg.
• IMC este definit prin raportul dintre greutatea corporală (măsurată în
kilograme) şi pătratul înălţimii (măsurată în metri):
o IMC= G (kg) / Î2 (m2)
• CA se măsoară la subiectul aflat în ortostatism prin aplicarea
bandeletelor gradate (sau a centimetrului de croitorie) la jumătatea
distanţei dintre rebordul costal şi creasta iliacă, pe linia axilară medie.
• Prin aceşti parametri obezitatea se defineşte dacă:
• IMC ≥ 30 kg/m2 sau
• CA ≥ 94 cm la bărbaţi şi ≥ 80 cm la femei
IMC este considerat ca un instrument foarte util pentru estimarea
prevalenţei populaţionale a obezităţii, în timp ce circumferinţa abdominală
oferă date referitoare la ţesutul adipos abdominal, eventualitate în care CA
are valorile menţionate. Ele reflectă, de fapt, acumularea intra-abdominală
de ţesut adipos care se însoţeşte de marile riscuri ale obezităţii. Această
semnificaţie a circumferinţei abdominale, explică de ce este folosită ca
marker al obezităţii, alături de ceilalţi parametri propuşi de ATP III pentru
identificarea sindromului metabolic [9].
Autorii Raporului OMS precizează că IMC şi CA nu sunt decât
markeri estimativi ai acumulării de grăsime. Pentru cuantificarea fenomenului
ar fi necesare măsurători extrem de laborioase, folosite în cercetare, dar
4
inaccesibile practicii curente (detalii în capitolul 3). Un exemplu ar fi

cuantificarea ţesutului adipos intra-abdominal cu ajutorul 1) tomografiei
computerizate, 2) rezonanţei magnetice nucleare sau 3) impedanţei electrice
care oferă cele mai fiabile date. Pe de altă parte trebuie precizat că IMC şi
CA nu sunt întotdeauna corelate. Există situaţii în care un IMC normal sau
crescut, este însoţit de o circumferinţă largă, ceea ce induce creşterea riscului
de co-morbiditate. Dacă IMC ≥ 35kg/m2, valoarea CA nu mai diferenţiază
riscul care este constant foarte mare. În cazul copiilor şi adolescenţilor se
recomandă folosirea diagramelor specifice (detalii în capitolul 19).
14.2. TAXONOMIE
În clasificarea obezităţii se operează de obicei cu criterii

antropometrice, anatomice şi etiologice. Nu există un model care să cuprindă
toate aspectele. Raportul OMS se bazează pe valorile IMC şi CA, fiind
foarte uşor de aplicat în practică [1]. Din elementele anatomice [10], cele
referitoare la particularităţile adipocitelor sunt folosite doar în cercetare, dar
criteriile referitoare la distribuţia ţesutului adipos au o importanţă practică
semnificativă. În sfârşit, clasificarea etiologică, deşi pare ideală, devine
inabordabilă datorită complexităţii investigaţiilor necesare.
Clasificarea antropometrică care se bazează pe valorile IMC este
redată în tabelul 14.1. În funcţie de valorile IMC, corpul este normoponderal
(IMC: 18,5- 25 kg/m2), subponderal (IMC<18.5 kg/m2) şi supraponderal
(IMC≥ 25 kg/m2), acesta cu patru forme: supraponderea, obezitatea gradul I,
gradul II şi gradul III.
Tabelul 14.1. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC (după [1])

IMC (kg/m2) Denumirea
18.5- 24.9 Normal
25.0- 29.9 Suprapondere
30.0- 34.9 Obezitate gradul I
35.0- 39.9 Obezitate gradul II
≥ 40 Obezitate gradul III (extremă)
5
În funcţie de valorile circumferinţei abdominale se poate estima

distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi riscul comorbidităţii (riscul
cardiovascular) indus de aceasta (tabel 14.2.).
Tabel 14.2. Riscul cardiovascular în funcţie de talie şi sex (după [1])

Risc scăzut Risc probabil Risc cert
Bărbaţi < 94 cm 94-101 cm ≥ 102 cm
Femei < 80 cm 80-87 cm ≥ 88 cm
Foarte utilă este combinarea valorilor IMC cu circumferinţa

abdominală, sub forma propusă de grupul de experţi de la National Heart
Lung and Blood Institute, National Institutes of Helth, Bethesda Md [11],
redată în tabelul 14.3. Ea ilustrează, influenţa distribuţiei abdominale a
ţesutului adipos în determinarea riscului pentru comorbidităţi. Astfel, se
observă cum la aceleaşi valori ale IMC, riscul variază în funcţie de valoarea
circumferinţei abdominale.
Tabel 14.3. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC şi talie (după [11])

Riscul bolilor asociate raportat la talie
Condiţia clinică IMC kg/m2 (circumferinţa abdominală)
Bărbaţi: 94-101 cm Bărbaţi: ≥ 102 cm
Femei: 80-87 cm Femei: ≥ 88 cm
Normal 18.5-24.9 Nu este demonstrat Nu este demonstrat

Supragreutate 25-29.9 + ++
Obezitate gradul I 30.0-34.9 ++ +++
Obezitate gradul II 35.0-39.9 +++ +++
Obezitate gradul III ≥ 40 ++++ ++++
(extremă)
+ moderat; ++ crescut; +++ foarte crescut; ++++ extrem
Clasificarea anatomică operează cu două elemente descriptive [10]:

• Volumul şi numărul adipocitelor, ceea ce permite diferenţierea în
obezitate hipertrofică şi hiperplazică
• Distribuţia ţesutului adipos prin care se diferenţiază:
- Obezitatea abdominală, cu depunere predominant abdominală,
şi obezitatea gluteofemurală în care localizarea grăsimii este pe
6
fese şi coapse
- Acumularea localizată de grăsime sub forma: lipoamelor,
liposarcoamelor şi lipodistrofiei
Clasificarea etiologică operează cu factorii de risc sau etiologici, din care

cei mai importanţi sunt redaţi în tabelul 14.4. Dificultatea investigării acestora
le limitează însă aplicabilitatea clinică.
Tabelul 14.4. Clasificarea etiologică a obezităţii (modificat după [8] şi [10])

• Obezitatea neuroendocrină
• Obezitatea iatrogenă
• Obezitatea prin abandonarea fumatului
• Obezitatea cauzată de sedentarism sau la ex-sportivi
• Obezitatea datorată alimentaţiei hipercalorice
• Obezitatea indusă de factori psihologici şi sociali (stres, tulburări de comportament
alimentar)
• Obezitatea prin factori genetici (etnici) sau congenitali

O clasificare recentă sugerează stadializarea obezităţii în funcţie de
prezenţa simptomatologiei şi/sau a comorbidităţii corelate cu obezitatea [12]
(tabel 14.5.).
Tabel 14.5. Stadializarea clinică şi funcţională a obezităţii (modificat după [12])
Stadiul Management
0 Identificarea factorilor care contribuie la creşterea în greutate. Consiliere
privind optimizarea stilului de viaţă în scopul prevenirii creşterii suplimentare
în greutate.
1 Consiliere privind optimizarea stilului de viaţă în scopul prevenirii creşterii
suplimentare în greutate. Monitorizarea factorilor de risc.
2 Iniţierea terapiei obezităţii. Se vor lua în considerare intervenţiile farmacologice

şi chirurgia bariatrică. Monitorizarea şi managementul comorbidităţilor.
3 Intensificarea terapiei obezităţii. Managementul agresiv al comorbidităţilor.
4 Intensificarea terapiei obezităţii. Îngrijiri paleative: managementul durerii,

terapie ocupaţională, suport psihosocial.
7
14.3. ISTORIC
Paternitatea cuvântului “obezitate“ este greu de stabilit. În limba

latină, ”ob edo, ob edere” înseamnă a mânca mult şi lacom. De-a lungul
anilor, obezităţii i-a fost oferită o largă paletă interpretativă, perfect ilustrată
în mitologie, pictură, sculptură şi literatură [6]. Aproape fără excepţie,
simbolul puterii şi frumuseţii umane a fost reprezentat prin corpuri care azi
sunt etichetate ca obeze. Zeul Quetzalcoatl, Venus din Willendorf, picturile
lui Rubens, unele din personajele lui Shakespeare, celebrul Falstaff sau
personajul lui Ch. Dickens după care s-a denumit “sindromul Pickwick”, sunt
doar câteva exemple în acest sens [5]. Mai recent, Gabriel Garcia Marquez îşi
descrie propria hiperfagie consecutivă depresiei cauzată de lipsa de inspiraţie
în creaţie. Ea era urmată de creştere ponderală care accentua depresia şi
„criza” scrisului. Tot el se autoironizează comentând: ”...jumătate din viaţa
nu am mâncat pentru că nu am avut ce, iar după aceea pentru că nu am avut
voie” [13].
Prima monografie asupra obezităţii îi aparţine lui Flemying [14] care
considera corpolenţa extremă ca boală. Babinski, în 1900, descrie primele
observaţii ale obezităţii asociate unor leziuni hipotalamice [15]. În secolul
XX, publicaţiile asupra obezităţii s-au înmulţit considerabil, la fel ca unele
descoperiri remarcabile. Una din cele mai importante, a fost descrierea
obezităţii androide şi genoide de către Vague, în deceniul şase, urmată de
demonstrarea modificărilor adipocitare de către Hirsch [16] şi Bjorntorp [17].
Aceasta a permis elaborarea clasificărilor menţionate.
Un impuls deosebit în studiul obezităţii a fost reprezentat de
constituirea, în deceniul opt, a Asociaţiei Internaţionale pentru Studiul
Obezităţii (IASO) şi, ulterior, a Asociaţiei Europene pentru Studiul Obezităţii
(EASO). În 1985 obezitatea este recunoscută oficial ca boală în unele ţări
[18], deşi atenţia care i se acorda nu era pe măsura aşteptărilor. Descoperirea
leptinei în 1994 a marcat un moment important în obezologie [19], urmat de o
adevărată leptinomanie [20] care nu a fost foarte fructoasă pe plan terapeutic.
Este de remarcat descoperirea a numeroase adipokine care au condus la
reconsiderarea rolului ţesutului adipos în patologie [2, 3, 10].
La sfârşitul deceniului trecut, OMS-ul a constituit International Obesity
Task Force (IOTF), al cărui rol este de a organiza lupta antiobezitate în lume.
În felul acesta, se recunoştea că obezitatea a devenit global epidemică. În
8
1998 a fost elaborat Raportul “Prevenirea şi managementul epidemiei globale

de obezitate” [1]. Organizarea acestei laborioase acţiuni, este coordonată de
neobositul şi eficientul Ph. James, în calitatea sa de chairman al Grupului de
Experţi. Răspunzând apelului, EASO se implică oficial prin “ Declaraţia de la
Milano”, lansată în 1999 şi semnată de reprezentanţii a 25 de ţări, între care
şi România.
Profesorul James impulsionează şi educaţia medicală continuă în
acest domeniu sub forma programului SCOPE (Specialized Certificate for
Obesity Professionals in Europe), lansat în anul 2003. În comitetul de experţi
internaţionali al acestui Program au fost cooptaţi Gabriela Roman şi N. Hâncu.
În sfârşit, în anul 2004, experţii IOTF publică Raportul asupra obezităţii copiilor
şi tinerilor, semnalând că aceasta reprezintă o criză a sănătăţii publice [21].
În ţara noastră, primele cercetări asupra obezităţii aparţin lui I. Pavel,
D. Sdrobici şi C. Dumitrescu care, în anul 1967, publică prima monografie în
acest domeniu, ca rezultat al experienţei acumulate la Centrul Antiobezitate
înfiinţat în 1961, pe lângă Centrul Antidiabet din Bucureşti. Acest Centru era
prioritar pe plan mondial. Ulterior, contribuţii importante au adus: I. Mincu, V.
Gligore, I. Creţeanu, D. Lacataş. Una dintre acestea a fost Centrul Antidiabet
şi Antiobezitate înfiinţat la Cluj-Napoca în 1963 de către V. Gligore.
În 1983, Mincu şi Hâncu publică o monografie asupra obezităţii [5]
în care se subliniază importanţa acesteia : “Dacă obezitatea ar afecta doar
condiţia estetică umană, în mod neîndoielnic ea ar fi rămas în subsidiarul
preocupărilor medicale. Din nefericire, ea are dramatice implicaţii şi
afectează profund condiţia biologică a omului. Analiza, chiar sumară, a unor
statistici autohtone sau străine, ne relevă cu pregnanţă agresivitatea bolii”
[5]. Afirmaţia, făcută cu 27 de ani în urmă, este confirmată în totalitate de
realitatea actuală.
În anul 1992, se constituie la Cluj-Napoca, Asociaţia Română pentru
Studiul Obezităţii (ARSO), care impulsionează considerabil interesul pentru
obezitate. Primul preşedinte a fost ales profesorul C. Dumitrescu. În anul
următor, ARSO se afiliază la IASO. România devenea astfel prima ţară est-
europeană primită în înaltul organism ştiinţific, reprezentanţii săi devenind
chiar membrii ai Board-ului. Ulterior, prin reorganizarea EASO, preşedintele
ARSO (profesorul N. Hâncu din 1997), a devenit membru al Board-ului
European şi mai târziu, membru al European Obesity Task Force. În această
calitate a participat la elaborarea primului Ghid European de Obezitate,
9
publicat în anul 2004 [22].

Sub egida ARSO, se organizează cercetări epidemiologice care
confirmă epidemia obezităţii în Romania. Primul congres naţional de
obezitate a avut loc la Cluj-Napoca în anul 2001, urmat de cel de al doilea, la
Iaşi în aprilie 2003. Menţionăm şi alte realizări, între care, publicarea în anul
2001 a ghidului de obezitate, sub forma ”Recomandări pentru managementul
obezităţii şi supraponderii la adulţi” [8]. Tot în anul 2001 apare lucrarea
profesorului I. Popa şi colaboratorii “ Obezitatea copilului şi ţesutul adipos”.
Este o excelentă monografie, una din primele din lume care subliniază
gravitatea fenomenului la copii. În anul 2004, doamna Profesor Mariana
Graur, continuând tradiţia şcolii ieşene, publică, împreună cu colectivul
pe care îl conduce, exhaustiva monografie “Obezitatea”, ca un corolar al
preocupărilor în acest domeniu.
14.4. IMPORTANŢA OBEZITĂŢII
Importanţa obezităţii rezultă din multiplele probleme pe care ea le

ridică în faţa medicinii şi societăţii. Acestea sunt sistematizate în două mari
aspecte: amploarea impactului şi complexitatea ameliorării lui.
14.4.1. Amploarea impactului

Impactul obezităţii se referă la trei aspecte majore: impactul
individual; impactul populaţional; impactul socio-cultural şi organizatoric.
IMPACTUL INDIVIDUAL
Impactul individual constă în:
1) scăderea speranţei de sănătate, în special datorită co-morbidităţilor
pentru care obezitatea este un factor de risc major: diabetul zaharat,
hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică, anumite forme de
cancer;
2) consecinţe negative asupra vieţii personale (reacţii emoţionale
negative, discriminare socială, afectarea relaţiilor interpersonale)
3) scăderea dramatică a calităţii vieţii;
4) reducerea speranţei de viaţă.
Intensitatea impactului depinde de gradul şi durata obezităţii.
10
IMPACTUL POPULAŢIONAL
Impactul populaţional este extrem de complex, fiind datorat:
1) epidemiei obezităţii şi a ambientului obezogen, ambele explodând ca
amploare în ultimele decenii, atât la adulţi cât şi la copii şi tineri;
2) transferului impactului individual la nivel populaţional;
3) societăţii care nu este pregătită pentru acceptarea şi integrarea
corespunzătoare a persoanei cu obezitate.
Epidemia obezităţii este clar demonstrată pe toate meridianele

globului. Nici o ţară nu este imună la aceasta. Datele globale ale OMS arată
că, pentru prima dată în istoria omenirii, supraponderea este mai prevalentă
decât subponderea. În lume există 1.2 miliarde de supraponderali, din care
312 milioane sunt obezi [23, 24]. Mai alarmantă este prevalenţa globală a
supraponderii la copii şi tineri care este de 10%, 2% fiind obezi [21]. Detaliile
asupra acestui aspect vor fi analizate în capitolul 15. Acum prezentăm
unele date generale referitoare la populaţia din USA, ţara unde obezitatea
s-a convertit într-o situaţie critică, atât pentru adulţi, cât şi pentru copii sau
adolescenţi. Astfel, deşi 2003 este anul în care rata prevalenţei obezităţii la
adulţi, pentru prima dată după 1998, nu a mai crescut, la copii epidemia
continuă linia ascendentă. Dacă în urmă cu 25 de ani, 5% din copii americani
erau supraponderali, azi cifra a ajuns la 15%. Două treimi din adulţii americani
sunt supraponderali, jumătate din ei realizează criteriile obezităţii, 4.7%
având obezitate morbidă [25, 26]. Dar adulţii obezi reprezintă un veritabil
risc pentru proprii lor copii. Astfel, copilul unui adult supraponderal are 40%
„ şansa” de a deveni şi el supraponderal, cifră care se dublează dacă ambii
părinţi sunt supraponderali [27]. Este un exemplu tipic de transfer al riscului
la generaţia următoare [22].
Ambientul obezogen a devenit şi el epidemic, explicând, alături de
cele 430 de gene obezogene descoperite până acum, ”valul” de obezitate.
Iată câteva exemple elocvente, tot americane. Consumul alimentar prin
restaurantele tip fast-food a crescut de 18 ori faţă de 1970. Un hamburger
tipic a devenit de şase ori mai voluminos în 2003 faţă de 1957, conţinutul
său caloric crescând de la 210 la 680 kcal. Dintre vegetalele consumate de
americani, 25% sunt cartofii pai (french fries) [27]. Numărul restaurantelor
fast-food s-a dublat între 1972 şi 1997, iar pentru fiecare creştere cu 10% în
numărul lor s-a notat o creştere a obezităţii cu 9%. Azi, americanii cheltuie 100
11
miliarde $ la acest tip de restaurante, adică jumătate din banii alocaţi hranei,
faţă de 6 miliarde cât se cheltuia în 1970. Consumul caloric în USA a crescut
de la 3250 kcal/zi în 1970, la 3800 kcal/zi în 1998, în timp ce consumul de
zahăr s-a amplificat cu 20%. Prin introducerea uleiului de soia şi a siropului
de porumb bogat în fructoză, alimentele au devenit mai ieftine, iar porţiile mai
mari, având o mai mare densitate calorică [3]. În acelaşi timp se înregistrează
o abundenţă în alimentele preparate sau semipreparate. Ele sunt preferate de
către majoritatea familiilor, atât datorită preţului, cât şi datorită lipsei tot
mai mari de timp liber necesar pregătirii mesei. Valoarea timpului a crescut
în ultimii 30 de ani, una din consecinţe fiind tocmai lipsa timpului alocat
pregătirii mesei acasă. Fenomenul este corelat cu „moartea” timpului oficial
dedicat mesei în familie. Acesta a dispărut, iar servitul mesei în solitudine, de
regulă în afara casei, influenţează autocontrolul ingestiei calorice [3]. Într-o
zi tipică, 40% din americanii adulţi mănâncă la restaurante, ale căror vânzări
pe anul 2004 sunt prevăzute a depăşi 440 miliarde $. De fapt, pentru aceasta
americanii cheltuie anual/ persoană 920 $. Ambientul obezogen îi vizează,
aşa cum este firesc, şi pe copiii americani. Anual sunt cheltuite 13 miliarde
$ pentru hrana lor. 70% din copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 8 ani cred că
mâncarea de la restaurantele fast-food este mai sănătoasă decât cea de acasă
[27]. Când mănâncă la fast-food, consumul caloric este cu 187 kcal mai mare,
ceea ce, raportând la faptul că, în medie, copiii vin aici o dată la trei zile,
plusul ponderal anual este de 2.4 kilograme. Pentru fiecare oră petrecută la
televizor, se notează o creştere a prevalenţei obezităţii cu 6% [27]. În şcoli,
copii îşi „procură” 10-15% din calorii de la maşinile automate, în schimb,
doar trei minute/zi sunt „aerobic” activi [27]. Numai 17% din copii merg
la şcoală pe jos, iar dacă distanţa este sub 1 milă, doar 28% din ei fac acest
lucru. De fapt, 44% din americani, consideră că mersul pe jos de acasă în
orice direcţie este dificil, ceea ce explică scăderea lui cu 42% în ultimii 20 de
ani. Atunci când se face, în 75% din cazuri nu depăşeşte o milă [27]. Una din
explicaţii, pe lângă comoditatea oamenilor, ar fi lipsa zonelor pietonale din
multe oraşe, care îi obligă să folosească maşina. Dar, cu fiecare oră petrecută în
maşină, probabilitatea de a deveni obez creşte cu 6%. Spre deosebire de aceasta,
cu fiecare kilometru parcurs zilnic pe jos, probabilitatea obezităţii scade cu 5%
[27].
Impactul populaţional este amplificat şi de faptul că la acest nivel
se transferă impactul individual, în special comorbiditatea. Un exemplu în
12
acest sens este faptul că americanii cheltuie anual 117 miliarde $ pentru bolile
asociate obezităţii [25], iar mortalitatea datorată obezităţii în cifre absolute
este de 300.000 decese/an [3].
IMPACTUL ECONOMIC ŞI SOCIO-CULTURAL

Aceste aspecte au o strânsă legătură cu problematica actuală a
obezităţii. Vom oferi doar câteva exemple:
• Costul obezităţii a crescut enorm, ajungând în USA la 7% din bugetul
alocat sănătăţii, ceea ce înseamnă 100 miliarde $ anual [3].
• Societatea nu este pregătită să înţeleagă şi să accepte persoanele cu
obezitate. Discriminarea lor este doar un exemplu în acest sens. Pe
de altă parte, se ştie că o populaţie obeză are o capacitate de muncă
mai mică, absenteism mai mare, venituri mai mici şi cheltuieli pentru
sănătate mai mari [28].
• Organizarea abordării persoanelor cu obezitate este precară. Una din
explicaţii ar fi faptul că în acest scop nu se alocă un buget anume,
deoarece obezitatea nefiind recunoscută ca „boală”, nu beneficiază de
prevederi financiare speciale [29].
• Cultura nutriţională la nivel populaţional este extrem de deficitară,
explicând parţial de ce percepţia obezităţii este necorespunzătoare,
profilaxia dificilă, iar epidemia ei în creştere. Tot aici trebuie subliniat
rolul mass mediei ale cărei mesaje sunt predominant obezogene.
14.4.2. Complexitatea ameliorării impactului

Confruntată cu un impact atât de agresiv şi complex, medicina şi
societatea trebuie să îl amelioreze. Importanţa sarcinii este extraordinară,
deoarece prin aceasta se vizează însăşi condiţia biologică a fiinţei umane.
Dificultăţile sunt însă pe măsura importanţei deoarece CONTROLUL
PONDERAL fiind multifactorial determinat, obţinerea lui presupune acţiuni
complexe. Conform recomandărilor OMS [1], ele vizează:
1. prevenirea creşterii ponderale;
2. menţinerea greutăţii;
3. managementul co-morbidităţilor;
4. scăderea ponderală.
Ar trebui amelioraţi sau chiar combătuţi toţi factorii care contribuie la
13
dezechilibrul energetic la nivel individual şi populaţional. Pentru înţelegerea

fenomenului se recomandă consultarea figurii 14.1 unde, conform experţilor
IOTF, este redat complexul determinism al obezităţii [27]. Aparent nu este
nici o legătură între globalizarea economică şi creşterea în greutate a unei
persoane. Şi totuşi ea există, trecând însă printr-o complicată, dar logică
încrengătură factorială. Prin descifrarea ei şi apoi prin corectarea tuturor
factorilor la nivelul individului şi societăţii, se poate spera în ameliorarea
impactului obezităţii. Este extrem de dificil, dar este imperios necesar să ne
mobilizăm pentru realizarea ei.
Figura 14.1. Factori socio-economici ce influenţează prevalenţa obezităţii (modificat după [30]).
SERVICI/
FACTORI FACTORI ŞCOALĂ/ FACTORI
INTERNAŢIONALI NAŢIONALI COMUNITATE INDIVIDUALI
FAMILIE
Facilităţi de
desfăşurare a
activităţilor fizice
Transportul
public
P
Politica de Activităţi şcolare Cheltuiala R
educaţie energetică E
Siguranţa
V
publică
A
Politica de L
Globalizarea transport Activitatea fizică E
pieţelor la locul de muncă N
Salubritatea
Urbanizarea T
A
Munca Ingestia
Asistenţa alimentară: O
medicală aportul B
Dezvoltare
caloric E
Politica Infecţii Z
sanitară I
Alimentele Alimentaţia T
la locul de muncă Ă
Politica de Ţ
alimentaţie I
Alimentaţia la I
Piaţa locală
agricolă şcoală
Cele trei tipuri de programe profilactice: primare, secundare şi terţiare

ar trebui aplicate la adulţi [1, 22], la copii şi tineri [31] şi la persoanele cu
diabet zaharat [31]. Unele beneficii au fost deja demonstrate, altele sunt
previzibile [22, 24, 31].
Detaliile controlului ponderal, vor fi analizate în capitolele 20-
24. Acum dorim doar să subliniem încă o dată rolul deosebit pe care îl
14
are optimizarea stilului de viaţă prin componentele lui esenţiale: nutriţia

sănătoasă şi activitatea fizică moderată şi regulată. Dar cât de dificilă este
realizarea alimentaţiei optime se înţelege doar analizând multiplii factori care
o determină şi, pe care, evident, ar trebui să-i controlăm (figura 14.2.).
Figura 14.2. Greutatea sănătoasă pentru toţi - o responsabilitate comună (după [1])
GREUTATEA SĂNĂTOASĂ
O RESPONSABILITATE COMUNĂ
Legislaţie nutritională Public educat şi avizat Manageri instruiţi Publicitate

Avertizarea industriei/ Consumatori selectivi responsabilă
comerţului Obiceiuri sănătoase în Disponibilităţi şi Comunicare şi
Educarea şi protecţia viaţa cotidiană promovare educaţie sanitară
consumatorului Participarea corespunzătoare Sprijin juridic
Cercetarea şi colectarea comunităţii (atitudine Controlul calităţii Popularizarea
informaţiilor şi practică) Etichete informative succesului
Asigurarea serviciilor Grupuri active de şi educarea Abateri de la
de sănătate consumatori consumatorului legislaţia nutriţională
INDUSTRIE/
GUVERN CONSUMATOR MEDIA
COMERŢ
GHIDURI DE ALIMENTAŢIE
IMPLICARE NAŢIONALĂ PENTRU CONTROLUL OBEZITĂŢII
EXPERTIZA OMS ASUPRA OBEZITĂŢII
14.5. ASPECTE ORGANIZATORICE; DECLARAŢIA DE LA

MILANO ŞI PROGRAMUL NAŢIONAL DE DIABET, NUTRIŢIE,
BOLI METABOLICE
• În 1999 România a semnat Declaraţia de la Milano care prevedea

strategia europeană de prevenire şi control a obezităţii [32].
• În cadrul Programului Naţional de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice
care a fost înaintat Ministerului Sănătăţii în anul 2003, obezităţii i-a
revenit un loc bine definit.
• Totuşi obezitatea ca boală nu este recunoscută de către CNAS şi ca
atare nici un act medical ce o vizează nu este rambursat.
15
În anul 2010, în data de 22 mai statele Uniunii Europene au marcat pentru

prima dată Ziua Europeană Împotriva Obezităţii (ZEIO). Aceasta este o
iniţiativă paneuropeană, independentă, în vederea conştientizării publicului
cu privire la pericolul pe care îl reprezintă obezitatea/supraponderea pentru
sănătatea individuală, a consecinţelor sale populaţionale şi socio-economice.
Iniţiativa a rezultat în urma dezbaterii organizate în Parlamentul European la
Strasbourg în 18 Noiembrie 2008. Conform Cartei Europene OMS din 2006
„atenţia trebuie să fie îndreptată către acţiunile de prevenţie a obezităţii şi
către tratarea obezităţii ca boală”. Începuturile acţiunii se găsesc în anul 2008
sub forma: Steps to a leaner Europe – an initiative of European Union [33].
Cadrul 4.4
• Federaţia Română de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice şi Asociaţia
Română pentru Studiul Obezităţii susţin Campania ZEIO.
• Complexitatea controlului ponderal impune acţiuni structurate oficial
care din nefericire nu se regăsesc în România.
• Reactivarea Programului Naţional de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice
este o necesitate stringentă.
Referinţe:
1. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic.
Report of a WHO Consultation. Geneva; 2004.
2. Bray GA. Obesity is a chronic, relapsing neurochemical disease. Int J Obes Relat
Metab Disord 2004;28:34-8.
3. Conway B, Rene A. Obesity as a disease: no lightweight matter. Obesity Rev
2004;5:145-51.
4. Heshka S, Allison DB. Is obesity a disease? Int J Obes 2001;25:1401-4.
5. Mincu I, Hancu N. Lipidologie clinică-obezitatea. Bucureşti: Editura Medicală; 1983.
6. Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru
16
medicul practician. Bucuresti: Infomedica; 1998.

7. Hancu N, Roman G. Dislipidemiile. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat,
nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 151-204.
8. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii
la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I).
9. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP).
Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment
Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001.
10. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn:
Health Care Co; 1998.
11. NHLBI Obesity Initiative Task Force Members. Clinical guidelines on the identification,
evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults-the evidence report. Obes
Res 1998;6:515-2095.
12. Sharma AM, Kushner RF. A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes
(Lond) 2009;33:289-95.
13. Martin G. Gabriel Garcia Marquez. O viata. Bucuresti: Ed. Litera International; 2009.
14. Flemyng M. A discourse on the nature, causes, and cure of corpulency, [illustrated by
a remarkable case, read before the Royal Society, November 1757]. London: L. Davis
and C. Reymers; 1760.
15. Babinski JFF. Tumeur du corps pituitaire sans acromegalie et avec arret de
developpement des organes genitaux. Rev Neurol 1900;8:531–3.
16. Hirsch J, Knittle JL. Cellularity of obese and nonobese human adipose tissue. Fed Proc
1970;29:1516–21.
17. Björntorp P. Effects of age, sex, and clinical conditions on adipose tissue cellularity in
man. Metabolism 1974;23:1091–102.
18. Greenway F, Smith R. The future of obesity research. Nutrition 2000;16:976-82.
19. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning
of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425-32.
20. Bray GA. Leptin and leptinomania. Lancet 1996;348:140-1.
21. Lobstein T, Baur L, Uauy R; IASO International Obesity Task Force. Obesity in
children and young people-a crisis in public health. Obes Rev 2004;5(Suppl 1):4-104.
22. Members of the management taskforce of the EASO. Management of obesity
in adults:project for european primary care. Int J Obes Relat Metab Disord
2004;28:S226-S31.
23. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations.
Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a joint WHO/FAO
17
expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Geneva; 2003.

24. James PT, Rigby N, Leach R; International Obesity Task Force. The obesity epidemic,
metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2004;11:3-8.
25. Lemonick MD. How we grew so big. Time 2004;163:56-80.
26. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC.
Childhood Obesity, Other Cardiovascular Risk Factors, and Premature Death. N Engl
J Med 2010;362:485-93.
27. Wallis C. The obesity warriors. Time 2004;163:96-104.
28. Puhl R, Heuer CA. The Stigma of Obesity: A Review and Update. Obesity 2009;17:941-64.
29. Brown WV, Fujioka K, Wilson PW, Woodworth KA. Obesity: why be concerned? Am
J Med 2009;122:S4-11.
30. Kumanyika S, Jeffery RW, Morabia A, Ritenbaugh C, Antipatis VJ; Public Health
Approaches to the Prevention of Obesity (PHAPO) Working Group of the International
Obesity Task Force (IOTF). Obesity prevention: the case for action. Int J Obes Relat
Metab Disord 2002;26:425-36.
31. Astrup A, Finer N. Redefining type 2 diabetes: „diabesity” or „obesity depending
diabetes mellitus”. Obesity Rev 2000;1:57-60.
32. The European Association for the Study of Obesity (EASO). Call for action to halt
Europe`s silent epidemic. The Milan Declaration. Available at: http://wwwiotforg/
media/ecorelease991htm.
33. Hebebrand J, Müller MJ. Steps to a leaner Europe - an initiative of the European union.
Obes Facts 2008;1:68-70.
18
Epidemologia obezităţii
15. EPIDEMIOLOGIA OBEZITĂŢII

Gabriela Roman
Ultimele decenii se caracterizează printr-o creştere alarmantă a prevalenţei

obezităţii, atât în rândul adulţilor, cât şi în cel al copiilor. Conform previziunilor
pentru următorii 5-10 ani, la nivel mondial, numărul adulţilor cu supragreutate şi
obezitate va depăşi 3 miliarde, iar cel al copiilor, 150 milioane. Principalele cauze
incriminate sunt stilul de viaţă nesănătos şi mediul obezogen, existente atât în
ţările în curs de dezvoltare, la o anumită categorie de populaţie, cât şi în ţările dez-
voltate. Deşi în ultimii ani se discută despre o eventuală stagnare sau chiar regresie
a prevalenţei obezităţii în unele ţări Europene dezvoltate, datele nu sunt suficiente
pentru a confirma această tendinţă. Odată cu creşterea prevalenţei obezităţii este
tot mai evidentă şi creşterea co-morbidităţii asociate acesteia, respectiv diabetul
zaharat tip 2, patologia cardiovasculară, cancerul.
Secolul 21 este grevat de problematica complexă a bolilor cronice.

Bolile cardiovasculare, neoplazice, diabetul zaharat şi patologia respiratorie
cronică sunt de departe cauzele majore de mortalitate, însumând anual 35
milioane decese, respectiv 60% din totalul deceselor, marea majoritate
fiind consemnate în ţările slab şi mediu dezvoltate. În ţările în curs de
dezvoltare, aproximativ 8 milioane de decese apar precoce, la vârste sub
60 ani. Analiza cauzelor care au determinat această evoluţie a patologiei la
nivel populaţional situează stilul nesănătos de viaţă şi obezitatea ca elemente
esenţiale. “Obezitatea este una din cele mai vizibile dar neglijate probleme de
sănătate publică” este ceea ce a constatat Organizaţia Mondială a Sănătăţii,
în raportul din anul 2002, când a semnalat că „globezitatea” a depăşit ca
prevalenţă subnutriţia. Obezitatea a atins cote pandemice fiind considerată în
prezent o problemă majoră de sănătate publică şi o provocare permanentă a
departamentelor medicale, financiare, sociale şi politice, datorită agresivităţii
şi costului. În ţările dezvoltate se consideră că este pe locul trei, după fumat
şi hipertensiunea arterială, ca şi factor de risc pentru mortalitate prematură şi
dizabilităţi.
Datele statistice relevă o creştere continuă a greutăţii după cel de-al doilea
război mondial. Date ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii confirmau în 1997
faptul că în ultimii zece ani, prevalenţa supragreutăţii şi obezităţii a crescut
cu 10-40%. [1-3]
19
În anul 2005 se estima un număr de aproximativ 1,6 miliarde de adulţi

cu supragreutate şi 400 milioane cu obezitate. Pentru anul 2015 se estimează
la nivel mondial un număr de 2,3 miliarde adulţi cu supragreutate şi peste 700
milioane cu obezitate, populaţie adultă provenită atât din ţările dezvoltate
cât şi din cele în curs de dezvoltare, în principal populaţia din zonele urbane.
Foarte îngrijorător este însă şi faptul că obezitatea se face tot mai des văzută
în rândul copiilor. În 2005, din datele Societăţii Internaţionale pentru Studiul
Obezităţii (IASO-www.iaso.org), rezulta la nivel global, un număr de peste
20 milioane copii cu supragreutate la vârstă mai mică de 5 ani şi de peste 120
milioane de copii de vârstă şcolară cu supragreutate şi obezitate, reprezentând
10% din numărul total. [3-5]
În Statele Unite ale Americii, procentul celor cu supragreutate
a crescut cu peste 30% începând din anii 1980, ajungând ca la sfârşitul
secolului XX, 60% din populaţie să prezinte supragreutate şi 26% obezitate.
[2] În 2007-2008, prevalenţa obezităţii devenise 33,8%, respectiv 68% dacă
se consideră obezitatea şi supragreutatea împreună. Interesant este că în
ultimul deceniu s-a constatat o stagnare în prevalenţa obezităţii comparativ cu
creşterea observată până în 1999-2000, dar o creştere a gradului de obezitate.
[6-9] Previziunile pe anul 2020 situează prevalenţa supragreutăţii la 77,6%
şi a obezităţii la 40,2% pentru bărbaţi şi la 71,1% supragreutate şi 43.3%
obezitate la femei. La copiii cu vârsta între 2 şi 19 ani, obezitatea, definită prin
valori peste percentila 95, respectiv 85, a fost prezentă la 16,9%, respectiv la
31,7% din copii. [10] În Brazilia, prevalenţa obezităţii a urmat acelaşi curs
ascendent, la toate categoriile sociale, de la 2,7% în anii 1974–1975, la 8,8%
în anii 2002–2003, la bărbaţi şi de la 7,4% la 13% la femei.[11] O analiză
făcută în Mexic în 2006 a arătat o prevalenţă a obezităţii la adulţi de 24,2%
pentru bărbaţi şi de 34,5% pentru femei.[12]
În China anului 2002, procentul adulţilor cu supragreutate era de
14,9% (184 milioane) şi cu obezitate de 2,6% (31 milioane), atunci cînd au
fost considerate criteriile O.M.S. de diagnosticare a obezităţii. După noile
criterii de diagnostic al obezităţii aparţinând Grupului de Lucru pentru
Obezitate din China, prevalenţa obezităţii creşte cu 66 milioane.[13] La copii
situaţia este dramatică, în sensul că prevalenţa supragreutăţii şi obezităţii
la copiii cu vârsta 7-18 ani a crescut de 28 ori şi a obezităţii luate separat,
de patru ori, în perioada 1985-2000, mai ales la băieţi. În 2005, 7,73% din
copiii şcolari erau cu supragreutate şi 3,71% cu obezitate.[14-16] În India
20
şi în Orientul Mijlociu prevalenţa obezităţii la femei se încadrează între 30-

70%, iar în zona Caraibelor 20% din persoanele de sex masculin şi respectiv
48% din cele de sex feminin sunt obeze. [17] În Canada s-a constatat aceeaşi
evoluţie progresivă a prevalenţei obezităţii la adulţi, de la 10,4% în anii 1970,
la 22,7% în 2004, cu valori mai ridicate în cazul populaţiei aborigene. [18]
În ultimele 2-3 decenii, prevalenţa obezităţii s-a triplat în multe din
ţările Europei şi continuă să crească în ritm alarmant. Experţii estimează în
anul 2010 un număr de 150 milioane adulţi şi 15 milioane copii cu obezitate.
Practic, 10 - 20% din bărbaţi şi 15 - 25% din femei sunt cu obezitate.
Considerându-se şi supragreutatea, în ţările Uniunii Europene aproximativ
60% dintre adulţi şi 20% dintre copiii de vârstă şcolară au greutatea peste
valorile optime. Prevalenţa obezităţii nu este uniform distribuită, există ţări
mai “bogate” în obezitate, cum este Marea Britanie şi ţări mai “sărace”,
cum sunt Danemarca, Irlanda, Finlanda şi Spania, în care, în ultimii ani, s-a
constatat o stagnare şi chiar un trend descendent al prevalenţei obezităţii, mai
ales la femei. Acelaşi aspect a fost evidenţiat şi în Arabia Saudită. [3, 19]
Alături de prevalenţa crescută a obezităţii, morbiditatea şi mortalitatea
asociată acesteia a atins cote alarmante. În Europa, anual, cel puţin un
deces din 13 sau peste 7% din decese sunt atribuite excesului ponderal.
Aproximativ 70% din aceste decese sunt de cauză cardiovasculară şi 20% de
cauză neoplazică. Obezitatea este responsabilă de 80% din cazurile de diabet
zaharat tip 2, de 35% din cazurile de cardiopatie ischemică şi de 55% din
cazurile de hipertensiune arterială. Sunt cifre care i-au făcut pe unii experţi să
considere că această „epidemie” a obezităţii şi consecutiv a patologiei cronice
asociate, va stopa sau chiar regresa trendul de creştere a speranţei de viaţă din
acest mileniu. [1, 5, 20]
Datele epidemiologice disponibile în România estimează prevalenţa
supragreutăţii la 30 – 36% din populaţia adultă şi a obezităţii, la 20 – 25%.
[21, 22]
Asocierile morbide multiple pe care le are obezitatea, atât în sfera
cardio-metabolică cât şi în cea a patologiei neoplazice, face ca epidemia de
obezitate să fie urmată mai devreme sau mai târziu de „al doilea val”, reprezentat
de diabetul zaharat tip 2, cancer, boli cardiovasculare aterosclerotice, steatoză
hepatică.
În România, date indirecte ale prevalenţei obezităţii rezultă din
epidemia de noi cazuri de diabet zaharat tip 2, evidenţiată în ultimul deceniu.
21
Conform datelor „EPIDIAB” (Epidemia de diabet), studiu prospectiv

de analiză epidemiologică a diabetului zaharat nou depistat, desfăşurat
sub coordonarea Federaţiei Române de Diabet, numărul de cazuri nou
diagnosticate cu diabet zaharat de tip 2 s-a triplat, 82% din cazuri fiind cu
obezitate sau supragreutate. Programul Naţional de evaluare a stării de sănătate
a populaţiei a constatat că aproximativ 30%, adică 2,5 milioane persoane,
prezintă risc de îmbolnăvire prin diabet zaharat, 7% prin boli cardiovasculare
şi 6% prin cancer, în mare parte datorită unei greutăţi crescute peste normal şi
a stilului de viaţă nesănătos. [23]
În Statele Unite ale Americii, o analiză efectuată pe un număr de
peste 5.000 persoane, între 1979 şi 1996, a evidenţiat o creştere progresivă
a incidenţei diabetului zaharat tip 2 şi a prevalenţei sindromului metabolic şi
patologiei cardiovasculare, creştere superpozabilă cu cea a obezităţii. [24, 25]
O analiză a cazurilor de cancer în 30 ţări europene, a evidenţiat faptul
că prevalenţa noilor cazuri de cancer atribuibile obezităţii a crescut de la
70000 în 2002, la 124.050 în 2008. [26]
Sunt doar câteva exemple care atestă faptul că obezitatea reprezintă
o patologie metabolică de temut, nu doar prin prevalenţa crescută ci şi prin
comorbiditatea complexă pe care o generează. La aceasta se adaugă şi
costurile foarte mari, directe şi indirecte, ce derivă, costurile pentru controlul
complicaţiilor şi asocierilor morbide crescând exponenţial.
Prevenirea bolilor metabolice populaţionale, managementul lor clinic
şi în final, reducerea riscului cardiovascular, reprezintă o adevărată provocare
lansată mileniului trei, controlul ponderal şi prevenirea obezităţii fiind ţinta
primordială.
Referinţe:
1. Nguyen D. M., B. E.-S. H. The epidemiology of obesity. Gastroenterol Clin North Am.
2010;39((1):):1-7.
2. United States Department of Health and Human Services. The Surgeon General’s
Call to Action to Prevent and Decrease Overweight and Obesity. Rockville, Md: US
Departmentof Health and Human Services. Public Health Service, Office of the Surgeon
General. 2001;
3. World Health Statistics. . World Health Organization, Geneva 2008;
4. I.A.S.O. Obesity: Understanding and challenging the global epidemic. Report 2009-2010
22
5. Banegas J. R., Lopez-Garcia E., Gutierrez-Fisac J. L., Guallar-Castillon P., Rodriguez-

Artalejo F. A simple estimate of mortality attributable to excess weight in the European
Union. Eur J Clin Nutr. 2003;57(2):201-8
6. Main M. L., Rao S. C., O’keefe J. H. Trends in obesity and extreme obesity among US
adults. JAMA. 303(17):1695; author reply -6
7. Flegal K. M., Carroll M. D., Ogden C. L., Curtin L. R. Prevalence and trends in obesity
among US adults, 1999-2008. JAMA. 303(3):235-41
8. Flegal K. M., Graubard B. I., Williamson D. F., Gail M. H. Sources of differences
in estimates of obesity-associated deaths from first National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES I) hazard ratios. Am J Clin Nutr. 91(3):519-27
9. Gaziano J. M. Fifth phase of the epidemiologic transition: the age of obesity and inactivity.
JAMA. 303(3):275-6
10. Ruhm C. J. Current and Future Prevalence of Obesity and Severe Obesity in the United
States. NBER Working Paper 2007;Nr. 13181
11. Monteiro C. A., Conde W. L., Popkin B. M. Income-specific trends in obesity in Brazil:
1975-2003. Am J Public Health. 2007;97(10):1808-12
12. Ford E. S., Mokdad A. H. Epidemiology of obesity in the Western Hemisphere. J Clin
Endocrinol Metab. 2008;93(11 Suppl 1):S1-8
13. Yangfeng W. Overweight and obesity in China. BMJ 2006;333: :362 - 3
14. Ji C. Y., Cheng T. O. Epidemic increase in overweight and obesity in Chinese children
from 1985 to 2005. Int J Cardiol. 2009;132(1):1-10
15. World Health Organization. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global
report. Geneva: WHO:56. www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index.
html (accessed 7.05.2010).
16. Cooperartive Meta-analysis Group of the Working Group on Obesity in China. Predictive
value of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related
diseases in Chinese adults—study on optimal cut-off points of body mass index and waist
circumference in Chinese adults. Biomed Environ Sci. 2002;15: 83-95.[Web of Science]
[Medline].
17. Sinha D. P. Diet-related non-communicable diseases in the Caribbean and Latin America
În Diet, Nutrition & Chronic disease - Lessons from contrasting worlds. . In: Prakash S.
Shetty K. M., editor.: Wiley; 1997. p. 30-7.
18. Luo W., Morrison H., De Groh M., et al. The burden of adult obesity in Canada. Chronic
Dis Can. 2007;27(4):135-44
19. Nishida C, P. M. Monitoring the rapidly emerging public health problem of overweight
and obesity: the wHO Global Database on body mass index. SCN News 2005;:29:5-12
23
20. Campos P., Saguy A., Ernsberger P., Oliver E., Gaesser G. The epidemiology of overweight
and obesity: public health crisis or moral panic? Int J Epidemiol. 2006;35(1):55-60
21. Cinteza M., Pana B., E. C. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in
Romania cardio-zone national study. . Mædica A Journal of Clinical Medicine, . 2007;2
(4):277-82
22. Dorobantu M., Badila E., Ghiorghe S., Darabont R. O., Olteanu M., Flondor P. Total
cardiovascular risk estimation in Romania. Data from the SEPHAR study. Rom J Intern
Med. 2008;46(1):29-37
23. M.S. www 2008 informatia ro/Bilantul_Programului_de_Evaluare_a_Starii_de_
Sanatate_a_Populatiei-254226.
24. Lorenzo C., Williams K., Hunt K. J., Haffner S. M. Trend in the prevalence of the
metabolic syndrome and its impact on cardiovascular disease incidence: the San Antonio
Heart Study. Diabetes Care. 2006;29(3):625-30
25. Burke J. P., Williams K., Gaskill S. P., Hazuda H. P., Haffner S. M., Stern M. P. Rapid rise
in the incidence of type 2 diabetes from 1987 to 1996: results from the San Antonio Heart
Study. Arch Intern Med. 1999;159(13):1450-6
26. Renehan A. G., Soerjomataram I., Tyson M., et al. Incident cancer burden attributable to
excess body mass index in 30 European countries Int J Cancer. 2010;126,(3:):692-702
24
Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezităţii
16. ETIOPATOGENEZA, FIZIOPATOLOGIA,

MORFOPATOLOGIA OBEZITĂŢII
Cornelia Bala
• Aspectele legate de etiopatogeneza obezităţii sunt extrem de complexe,

justificând astfel considerarea acesteia ca o afecţiune neuro-endocrino-
metabolică. Vom adăuga la această definiţie şi aspectele psihologice şi sociale
care contribuie într-o proporţie importantă la apariţia epidemiei de obezitate
caracteristică societăţii moderne dezvoltate economic.
• Odată surplusul ponderal instalat, consecinţele sale derivă din activitatea
metabolică extrem de intensă şi de complexă a ţesutului adipos, cu diferenţe
importante în funcţie de tipul de depozit abdominal sau gluteo-femural.
• Cunoaşterea mecanismelor etiopatogenetice şi mai ales contribuţia lor relativă
şi secvenţialitatea cu care apar la nivel individual pot sta la baza aplicării unor
strategii mai eficiente de control ponderal.
• Scopul acestui capitol este de a prezenta, într-o manieră cât mai sistematică,
mecanismele etiopatogenetice ale obezităţii, precum şi aspectele sale
morfopatologice.
Cuprins
16.1. Introducere
16.2. Factorii de risc ai obezităţii
16.3. Perturbările mecanismelor de reglare a homeostaziei energetice
16.4. Adipocitul. Ţesutul adipos visceral şi subcutanat
16.5. Morfopatologie
16.6. Lipodistrofiile. Lipoamele
16.7. Concluzii
25
16.1. INTRODUCERE
Determinismul obezităţii este complex şi multifactorial. Fenomenul

care stă la baza apariţiei obezităţii este reprezentat de un dezechilibru energetic
cronic între ingestia calorică crescută şi/sau consumul energetic redus, care
conduce la o balanţă energetică pozitivă. Consecinţa este acumularea de
ţesut adipos în exces, cu alterarea structurii şi funcţiei secretorii a ţesutului
adipos (hipertrofia şi hiperplazia adipocitelor, inflamaţia, secreţia anormală
de adipokine) [1-5].
Factorii implicaţi în controlul balanţei energetice sunt pe de o parte
factorii genetici şi epigenetici, iar pe de altă parte factorii de mediu,
interacţiunile dintre aceştia fiind extrem de complexe şi doar parţial cunoscute.
O schemă generală de producere a obezităţii este prezentată în figura 16.1.
Figura 16.1. Schema generală de producere a obezităţii [modificat după 2]
Factori genetici şi Factori de mediu

epigenetici
Dezechilibru energetic
Aport energetic > Cheltuiala energetică
 Acumulare de ţesut adipos în exces
OBEZITATE ŞI CONSECINŢELE SALE
26
Un model complex care explică prevalenţa tot mai mare a obezităţii

şi caracterul său epidemic este cel care ia în considerare influenţa tuturor
factorilor care concură la creşterea aportului caloric şi reducerea consumului
energetic la nivel global şi care integrează toate elementele societăţii de
consum cu grad înalt de dezvoltare, o societate care creează practic mediul
obezogen în care trăieşte omul modern.
Ambientul (mediul înconjurător) pune la dispoziţie pe de o parte

o alimentaţie ofertantă din punct de vedere al palatabilităţii (gustului
plăcut), preţurilor scăzute, accesului practic nelimitat din punct de vedere
temporal, geografic şi pe de altă parte mijloace de „evitare” la maximum
a consumului energetic prin exerciţiu fizic (profesii tot mai sedentare,
mijloace de transport individuale şi în comun la preţuri mici, scări rulante,
ascensoare, moduri sedentare de petrecere a timpului liber- televiziune,
computere). Toate aceste elemente care ţin de ambient au fost grupate
de către Bray în ceea ce el numeşte modelul epidemiologic al obezităţii
(ce cuprinde factorii mediului modern care au suferit modificări clare în
ultimele decenii şi care sunt paralele cu creşterea prevalenţei obezităţii în
aceeaşi perioadă de timp) [5].
Acest mediu intră practic în contradicţie cu necesitatea păstrării unei

balanţe energetice echilibrate, condiţie esenţială pentru menţinerea greutăţii
corporale în limite normale.
O prezentare grafică sugestivă a acestor interacţiuni complexe este

prezentată în figura 16.2.
27
Figura 16.2. Politicile sociale şi procesele ce influenţează direct sau indirect prevalenţa obezităţii şi
subnutriţiei [adaptat după 4 ]
SERVICI/
FACTORI FACTORI ŞCOALĂ/ FACTORI
INTERNAŢIONALI NAŢIONALI COMUNITATE INDIVIDUALI
FAMILIE
Facilităţi de
desfăşurare a
activităţilor fizice
Transportul
public
P
Politica de Activităţi şcolare Cheltuiala R
educaţie energetică E
Siguranţa
V
publică
A
Politica de L
Globalizarea transport Activitatea fizică E
pieţelor la locul de muncă N
Salubritatea
Urbanizarea T
A
Munca Ingestia
Asistenţa alimentară: O
medicală aportul B
Dezvoltare
caloric E
Politica Infecţii Z
sanitară
I
Alimentele Alimentaţia T
la locul de muncă Ă
Politica de Ţ
alimentaţie I
Alimentaţia la I
Piaţa locală
agricolă şcoală
16.2. FACTORII DE RISC AI OBEZITĂŢII
Principalii factori implicaţi în etiopatogeneza obezităţii sunt prezentaţi

în tabelul 16.1. Importanţa relativă pe care fiecare din aceşti factori o are
în determinismul obezităţii la nivelul fiecărui individ afectat este extrem
de variabilă şi de greu de cuantificat, cercetările ştiinţifice care îşi propun
această cuantificare fiind foarte dificil de condus. Cu câteva excepţii (cum ar
fi obezităţile genetice şi cele hipotalamo-endocrine), fiecare caz de obezitate
este rezultatul acţiunii mai multor factori ce apar cu o anumită secvenţialitate
în timp, au un grad de intensitate variabil şi pot sau nu să fie auto-limitaţi.
28
Tabelul 16.1. Principalii factori de risc obezogeni [2, 5, 6]

Factorii genetici:
- poligenici (gene de susceptibilitate)
- mutaţii genetice rare (obezităţile monogenice)
- boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate: Prader-Willi,
Laurence-Moon-Biedl, Ahlstrom, Cohen, Carpenter
Factori epigenetici şi intrauterini (intrauterine imprinting)
Stilul de viaţă nesănătos:
- alimentaţia hipercalorică, bogată în grăsimi şi dulciuri concentrate
- consum de alcool
- sedentarism
- stres (psihosocial, profesional)
- deprivarea de somn
Factori ambientali- care favorizează stilul de viaţă nesănătos (modelul epidemiologic al
obezităţii, mediul obezogen):
- factori legaţi de alimentaţie: factori economici (preţul alimentelor), calitatea
alimentelor, mărimea porţiilor, densitatea energetică, stilul de alimentaţie
(alimentaţia naturală), alimentaţia de tip fast-food, frecvenţa meselor,
compoziţia alimentaţiei (băuturi calorigene, alimente bogate în grăsimi)
- favorizarea sedentarismului
- factori legaţi de sistemul socio-economic (figura 16.2)
Factori psihologici (prin inducerea de tulburări de comportament alimentar):
- depresia
- anxietatea
Statusul socio-economic
Tulburări de comportament alimentar:
- gustări interprandiale cu densitate calorică mare
- binge eating
- bulimie
- sindromul de alimentaţie nocturnă
- inhibiţia alimentară
Factori fiziologici: sarcină, lactaţia, menopauză
Factori endocrini şi hipotalamici (rar): hipotiroidism, hiperparatiroidism, sindromul
Cushing, ovar polichistic, deficitul hormonului de creştere, tumori sau traumatisme
hipotalamice
Medicamente (ocazional): anticoncepţionale, antidepresive triciclice, corticoterapie,
insulina, sulfonilureicele
Alţi factori: întreruperea fumatului în absenţa unei diete corespunzătoare
Virusuri, toxine, microflora intestinală
29
16.2.1. Factorii genetici

Implicarea factorilor genetici în etiopatogeneza obezităţii are loc sub
trei aspecte (tabelul 16.1):
- factori poligenici (gene de susceptibilitate)
- mutaţii genetice rare (obezităţile monogenice)
- boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate
Genetica obezităţii comune

Factorii poligenici sunt reprezentaţi de un grup de gene comune care,
atunci când sunt prezente într-o anumită formă, la un anumit individ, conferă
o susceptibilitate crescută de apariţie a excesului ponderal la acea persoană
[5]. Contribuţia factorilor genetici la variaţia greutăţii corporale este estimată
la 30-70% [6].
Aceste gene comune sunt implicate în mai multe procese care pot
contribui la apariţia excesului ponderal [7]:
• reglarea acumulării de ţesut adipos
• reglarea distribuţiei ţesutului adipos
• rata metabolică şi răspunsul său la activitatea fizică şi alimentaţie
• controlul aportului caloric şi a alegerii preferenţiale a anumitor
alimente.
Cadrul 16.1
Există trei metode de cercetare prin care se încearcă identificarea genelor
implicate în determinismul obezităţii poligenice:
• studii de linkage (genome-wide linkage studies)
• studii de asociere (association studies)
• genome-wide association studies (GWAS).
De peste 10 ani, comunitatea ştiinţifică preocupată de genetica

obezităţii are la dispoziţie Human Obesity Gene Map care este un catalog al
tuturor variantelor genetice ce au fost vreodată asociate cu prezenţa obezităţii
în studiile de linkage sau de asociere [8].
Studii de Linkage
Acest tip de studii sunt foarte eficiente în identificarea genelor
implicate în bolile produse de mutaţii la nivelul unei singure gene, dar mai
30
puţin eficiente în cazul bolilor poligenice. Metoda se bazează pe analiza

transmiterii markerilor genetici în anumite familii pe parcursul mai multor
generaţii cu scopul de a identifica genele responsabile, pe baza locaţiei lor
cromozomiale [9, 10].
Scanarea genomică identifică frecvent regiuni cromozomiale care
sunt legate de prezenţa obezităţii, dar rezultatele variază foarte mult datorită
abilităţii reduse a acestei metode de a identifica gene care au un efect puţin
exprimat, un alt motiv fiind diferenţele din designul studiilor sau populaţiilor
incluse [9].
În tabelul 16.2. sunt prezentaţi diverşi loci ce induc susceptibilitatea
pentru obezitate la diferite grupuri etnice, rezultatele susţinând teoria că
diferite gene şi combinaţii de gene sunt responsabile pentru apariţia obezităţii
la diferite populaţii.
Tabelul 16.2. Studii de linkage în obezitatea la populaţii de diverse origini etnice [adaptat după 9, 10]
POPULAŢIA DE STUDIU CROMOZOM MARKERI (GENA AFECTATA)
Indienii Pima 11q23.3 D11S1998
11q24.1 D11S4464
11q24.3 D11S912
Mexico-americani 2q12.2-q14.3 D2S293-D2S383

4q16.1 D4S912 (PPARGC1, CCKAR)
7q32.2 D7S514 (OB)
7q.34 D7S495
8p11.23 D8S1121 (ADRB3)
11p15.5 D11S984-D11S988
11q24.1 D11S4464
Afro-americani 3p26.3 D3S2387

3q26.33 D3S2427 sau D3S3676
4q24 D4S1647
5p15.2 D5S817
8q21.3 GATA8B01
31
Tabelul 16.2. – continuare

Europeni sau afro-americani 3q13.33 ATA28H11
10p11.23 D10S208
10q21.1 D10S107
10q22.1 D10S1646
Xp21.3 DXS997
Xq11.3 DXS1003
Americanii hispanici 3p26.3 D3S2387
Francezi 2q33.2-q36.3 D2S112-D2S396

5q14.3 D5S1463
6q22.31-q23.2 D6S462-D6S441
10p12.2 D10S197
17q23.3 D17S944
19q13.3-q13.43 D19S418
20q13.2 D20S120 (MC3R)
Finlandezi 18q21.32 D18S1155

Xq24 DXS6804(HTR2C)
3p22.3 D3S2432
13q12.11 D13S175
13q12.13 D13S221
Germani 10p12.2 D10S197

10p12.1 D10S1932
10p11.2 D10S1781
Olandezi 1p31.1 D1S1665 (LEPR)

6p25.1 SE30
7p21.1 D7S3051
10q26.3 D10S212
32

Africani 1p11.2 D1S534
7p14.3 D7S817
8p22 GATA151F02
11q22.3 D11S2000 (NPY, DRD2, APOA4,
LMNA, LPL)
O meta-analiză a 37 de studii de linkage, care a examinat datele a

peste 31.000 de persoane din 10.000 de familii de origine europeană, nu a
reuşit să localizeze nici o genă a obezităţii sau un locus genetic asociat cu
indicele de masă corporală [11]. Această meta-analiză indică şi faptul că acest
tip de studii nu ar fi eficiente în identificarea variantelor genetice ale obezităţii
comune.
Studii de asociere
În studiile de asociere se selectează anumite gene sau variante de
gene (gene variants), numite gene-candidate, despre care există dovezi că
sunt implicate în metabolism sau care se află în regiuni ale genomului ce au
fost identificate în studiile de linkage ca fiind implicate în apariţia obezităţii.
Frecvenţa alelelor unei anumite gene este comparată între subiecţii obezi şi
non-obezi, sau între subiecţii obezi şi rudele lor non-obeze [9].
Vom detalia în continuare câteva dintre polimorfismele genetice şi
modul în care acestea pot contribui la etiopatogeneza obezităţii [9-12].
Gena PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor)
Polimorfismul Pro115Gln al genei PPARγ este asociat cu rata
diferenţierii adipocitelor şi cu creşterea acumulării de trigliceride intracelulare.
Pe de altă parte, alela Ala a polimorfismului Pro12Ala este asociată cu un
IMC mai redus, nivele reduse ale insulinemiei,insulinosensibilitate crescută
şi nivele crescute ale HDL-colesterolului [7, 8]. PPARγ care conţine Ala12
are o activitate redusă în comparaţie cu cea a PPARγ ce conţine Pro12,
sugerând că această diferenţă în activitatea reglatorului adipogenezei, care
este PPARγ, poate explica acumularea diferită a masei de ţesut adipos la
indivizii prezentând una sau alta din cele 2 variante ale receptorului.
Gena receptorului β2-adrenergic (β2-Adrenergic receptor gene- ADRB2)
Polimorfismul Arg16Gly al acestei gene a fost asociat cu nivelul IMC
şi cu concentraţia în stare bazală a acizilor graşi neesterificaţi. Un studiu
33
longitudinal a arătat că alela Gly16 este asociată cu o frecvenţă mai mare a

creşterii ponderale şi a creşterii valorilor tensionale. Un alt polimorfism al
genei ADRB2, Gln27Glu, a fost de asemenea asociat cu prezenţa obezităţii,
dependent de gradul activităţii fizice.
Gena receptorului β3-adrenergic (β3-Adrenergic receptor gene- ADRB3)
Polimorfismul Trp64Arg a fost asociat cu prezenţa obezităţii. O alelă
a acestui polimorfism a fost asociată cu creşterea IMC, a masei adipoase şi
a circumferinţei abdominale la o populaţie de mexicani americani. Studii
longitudinale ulterioare nu au confirmat în totalitate asocierea acestui
polimorfism cu nivelul IMC. Deoarece pentru gena ADRB3 nu există în
prezent dovezi că este exprimată şi că este translatată în secreţie de proteine
la nivelul ţesutului adipos, genotipul legat de ADRB3 nu poate reprezenta un
marker genetic al obezităţii.
Gena Uncoupling protein (UCP)
Polimorfismul -3826A→G al UCP1 a fost asociat cu creşterea în
greutate în timpul vieţii de adult la pacienţi cu obezitate morbidă. Acest
polimorfism a fost, de asemenea, asociat cu termogeneza postprandială după
o masă bogată în lipide, sugerând că acest mecanism legat de termogeneză ar
putea fi implicat în reglarea ponderală. Polimorfismul -866G→A al UCP2 a
fost asociat cu riscul de obezitate la adulţi de vârstă medie. Un alt polimorfism,
-55C→T în regiunea 5’ a UCP3 a fost asociată cu IMC ca rezultat al efectului
pe care acest polimorfism îl are asupra beneficiului activităţii fizice.
Gena Tumor necrosis factor-α (TNFA)
Alela A a polimorfismului -308G→A în regiunea 5’ a TNFA a fost
asociată cu creşterea IMC, a raportului talie/şold şi a diametrului abdominal
sagital. Această alelă a fost de asemenea asociată cu creşterea nivelelor
de cortizol postprandial, acest mecanism contribuind probabil la apariţia
obezităţii.
Gena enzimei de conversie a angiotensinei (Angiotensin-converting
enzyme- ACE)
Polimorfismul legat de inserţia/deleţia la nivelul intronului 16 al ACE,
care contribuie la variabilitatea nivelelor plasmatice ale ACE, a fost asociată
cu un procent crescut de ţesut adipos la adulţi în vârstă. Un alt polimorfism
al ACE, -240A→T, a fost de asemenea asociat cu nivelul IMC la un grup de
japonezi, alele T fiind protectivă împotriva obezităţii.
34
Gena G protein β3 subunit (GNB3)

Polimorfismul 825C→T al GNB3 a fost asociat cu obezitatea la mai
multe grupuri populaţionale- caucazieni, africani, asiatici. Frecvenţa alelei
825T a acestui polimorfism a fost semnificativ mai mare la subiecţii obezi,
fiind de asemenea asociată cu menţinerea unei greutăţi crescute postpartum
şi cu greutatea mică la naştere a nou-născuţilor, mamelor purtătoare a acestei
alele.
Gena leptinei (LEP)
Până în prezent au fost identificate mai multe polimorfisme ale genei
LEP care sunt asociate cu prezenţa obezităţii. Polimorfismul- 2548G→A
în regiunea 5’ a genei a fost asociată cu nivelele plasmatice ale leptinei
şi cu prevalenţa obezităţii. Indivizii obezi homozigoţi pentru alela G a
polimorfismului 19A→G au nivele ale leptinei semnificativ mai mici decât
heterozigoţii sau homozigoţii pentru alela A.
Gena receptorului leptinei (LEPR)
Polimorfismul Arg223Glu al acestei gene a fost asociat cu nivelul
leptinei, precum şi cu IMC, masa adipoasă şi răspunsul insulinemiei în
cursul unui test de toleranţă la glucoză orală, la femei caucaziene, aflate la
menopauză. La subiecţi cu obezitate, respectiv cu scăderea toleranţei la
glucoză, un alt polimorfism al genei LEPR- Lys656Asn, a fost asociat cu
răspunsul la modificarea stilului de viaţă în ceea ce priveşte nivelul leptinei şi
scăderea ponderală.
Genome-wide association studies (GWAS)
Studiile de tipul GWA sunt cea mai modernă metodă de studiere a
geneticii obezităţii sau altor boli, cu determinism multifactorial. Metodologia
lor a fost prezentată în capitolul 5- Genetica, epigenetică în nutriţie şi bolile
metabolice.
Polimorfismele care au fost asociate cu prezenţa obezităţii în aceste
studii sunt: gena encoding solute carrier family 6 member 14 (SLC6A14)
pe cromozomul X [13], gena glutamic acid decarboxylase (GAD2) pe
cromozomul 10 [14] şi gena ectonucleotide pyrophosphatase 1 (ENPP1) pe
cromozomul 6 [15].
Un alt polimorfism identificat prin GWAS ca fiind asociat cu prezenţa
obezităţii atât la copii cât şi la adulţi din populaţii diverse este polimorfismul
rs9930506 al genei FTO (fat mass- and obesity-associated gene) [16, 17].
Gena FTO codifică o demetilază a acizilor nucleici dependentă
35
de 2-oxoglutarat şi se sugerează că ar avea rol în repararea ADN şi ARN.

FTO este exprimată în numeroase ţesuturi printre care ţesutul adipos,
insulele pancreatice, muşchiul scheletic şi ţesutul cerebral, inclusiv regiuni
hipotalamice. Astfel, se sugerează un rol al FTO de reglare a apetitului, dar
datele publicate până în prezent nu sunt certe [18]. Frecvenţa alelei FTO ce
induce risc de obezitate la populaţia europeană este de 63%, din care 16% sunt
homozigoţi pentru alela de risc. Astfel riscul populaţional atribuit alelei de
risc FTO este de aproximativ 20%, ceea ce din punct de vedere epidemiologic
înseamnă că 20% din cazurile de obezitate ar putea fi absente dacă persoanele
respective nu ar fi purtătoare ale alelei de risc [10].
Interacţiunea gene-mediu şi gene-gene

Importanţa interacţiunilor gene-mediu şi gene-gene este recunoscută
în determinismul apariţiei şi progresiei obezităţii, dar caracterizarea acestor
interacţiuni este dificilă deoarece necesită studii cu design complex, iar
procesarea datelor este şi ea dificilă [9].
Un exemplu de interacţiune, recent raportată, este cea dintre gena FTO
şi mediu. Studiile efectuate au arătat că asocierea între variantele FTO şi nivelul
IMC este mai pronunţată la subiecţii sedentari, fiind atenuată la cei activi fizic,
ceea ce sugerează că susceptibilitatea genetică pentru obezitate indusă de
variantele genei FTO poate fi diminuată, cel puţin parţial, prin adoptarea unui
stil de viaţă activ fizic [19, 20]. Totuşi, studiile de intervenţie asupra stilului
de viaţă la persoane cu risc crescut de diabet zaharat tip 2 nu au confirmat
interacţiunea cu FTO în ceea ce priveşte scăderea ponderală [21, 22].
Activitatea fizică este un component important al balanţei energetice
şi contribuie la reglarea greutăţii corporale. Există dovezi consistente
că răspunsul la exerciţiul fizic prezintă o variabilitate interindividuală
considerabilă şi că la această heterogenitate contribuie în mod substanţial o
componentă de agregabilitate familială [23]. Studiile efectuate până în prezent
au reuşit să demonstreze doar câteva interacţiuni gene-activitate fizică:
polimorfismul M235T al angiotensinogenului (AGT), polimorfismul I/D al
genei enzimei de conversie a angiotensinei, gena ce codifică alfa-actinina 3
(ACTN 3) [23].
Cercetările asupra interacţiunilor complexe gene-gene şi gene-mediu
au fost relansate prin apariţia noilor tehnici de GWAS, iar în următorii ani se
preconizează apariţia unor date mult mai clare în acest domeniu.
36
Teorii integrative ale interacţiunii gene-mediu în apariţia obezităţii

Este un fapt larg acceptat că predispoziţia genetică pentru obezitate
provine din evoluţia istorică a omenirii.
Prima teorie care a încercat să explice această evoluţie a apărut în anul
1962 şi îi aparţine Neel [24]. Teoria lui Neel susţine că obezitatea (şi diabetul)
îşi au originea în selecţia naturală a populaţiei preistorice care a favorizat
aşa-numitele gene thrifty (economizoare), aceste gene exprimându-se într-un
fenotip excepţional de eficient în aportul şi/sau utilizarea energiei provenite
din alimente, în perioadele în care alimentele erau insuficienţe. Un asemenea
genotip ar fi fost avantajos pentru populaţiile primitive expuse la variaţii în
ceea ce priveşte accesul la hrană, deoarece puteau stoca eficient energie în
depozitele de ţesut adipos, ce era ulterior utilizată pentru supravieţuire în
perioadele de foamete. În societatea modernă, în care accesul la hrană este
practic nelimitat ca şi cantitate şi timp, acest genotip este unul nefavorabil,
deoarece produce o stocare de energie pentru perioade de restricţie a accesului
la hrană care nu se produc niciodată.
Teoria lui Neel a fost acceptată şi reluată de mulţi alţi cercetători de-a
lungul timpului [Prentice, 2001, 2005; Chakravarthy and Booth, 2004; Wells,
2006; Eknoyan, 2006; Watnick, 2006]. O variantă a acestei teorii este cea care
susţine că un alt avantaj al genotipului thrifty ar fi şi selectarea unor fenotipuri
cu fertilitate mai înaltă care ar asigura perpetuarea speciei în perioadele de
foamete [25].
În 2007, Speakman a combătut teoria lui Neel prin mai multe
argumente [26]. Dacă această teorie ar fi corectă, atunci după cele 70.000-
100.000 de generaţii care au existat până în epoca modernă în care genele
thrifty au fost selecţionate, toată populaţia actuală ar trebui să fie obeză, ceea
ce evident nu se întâmplă. Speakman propune o nouă teorie, reluată şi în
2008 [27] în care consideră că alelele ce induc riscul de obezitate nu ar fi
selectate, ci neutre din punct de vedere al procesului de selecţie (genetic drift;
drift (engl)=a aluneca, a împrăştia). Reglarea acumulării de ţesut adipos
de-a lungul evoluţiei istorice s-ar face printr-un sistem care dispune de o
limită inferioară şi una superioară. Limita inferioară are rolul de a se opune
riscului de denutriţie, în timp ce limita superioară, riscului de a fi vânat (prin
limitarea mişcării din cauza greutăţii mari), aşa cum se întâmplă şi în cazul
unor animale sălbatice. În urmă cu 2 milioane de ani când au apărut primele
37
forme de comportament social, armele şi focul, riscul de a fi vânat a dispărut

ceea ce a anulat orice selecţie legată de limita superioară a greutăţii, astfel
încât genele responsabile de menţinerea limitei superioare au suferit mutaţii
întâmplătoare şi ‚drift’ (alunecare). În consecinţă, în societatea modernă în
care accesul la alimente este liber, indivizii tind spre acea limită superioară a
set point-ului greutăţii corpului.
O altă ipoteză propusă tot de Speakman este că în cursul istoriei,
omul nu a fost expus la nivele crescute de grăsimi alimentare. Genele care
au afectat negativ procesul de oxidare a lipidelor ar fi putut şi ele să sufere
mutaţii întâmplătoare şi drift. Capacitatea pentru oxidarea grăsimilor ar fi
variabilă între diverşi indivizi, iar în prezenţa unui exces de lipide s-ar valida
riscul de obezitate [26]. Această ipoteză este susţinută de studii care arată că
variaţia ratei bazale de oxidare a lipidelor este corelată cu predispoziţia pentru
obezitate, atât la oameni cât şi la animale.
Cele două ipoteze ale lui Speakman au ca şi punct comun negarea
presupunerii că obezitatea ar fi fost avantajoasă în cursul evoluţiei istorice
a umanităţii şi că, dimpotrivă, genele care predispun la obezitate nu au fost
selectate pozitiv. În consecinţă, mutaţiile au apărut întâmplător iar frecvenţa
lor a variat aleator, astfel încât unele persoane moştenesc predispoziţia pentru
obezitate prin jocul şansei sau neşansei.
Genetica obezităţilor monogenice

Obezităţile monogenice sunt produse prin alterarea unei singure
gene. Câteva forme monogenice ale obezităţii la om au fost identificate prin
cercetarea mutaţiilor omoloage care cauzează obezitate la şoareci. Modelele
animale sunt utile pentru înţelegerea mecanismelor patogenetice moleculare,
dar obezităţile monogenice la om sunt extrem de rare.
În tabelul 16.3. sunt prezentate mutaţiile care produc obezitate

monogenică la om. Caracteristicele clinice ale acestor pacienţi vor fi prezentate
în capitolul 17- Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice.
38
Tabelul 16.3. Obezităţile monogenice la om [după 9, 10, 12]

Gena implicată Mutaţia
Gena leptinei (LEP) Deleţia unui singur nucleotid de guanină la nivelul
codonului 133 al genei LEP
Gena receptorului leptinei Mutaţie homozigotă a LEPR care conduce la sinteza unui
(LEPR) receptor de leptină fără domeniile transmembranare şi
intracelulare
Gena pro- Heterozigoţie pentru două mutaţii în exonul 3 (secreţie
opiomelanocortinei inadecvată de ACTH şi α-MSH)
(POMC)
Homozigoţie pentru o mutaţie în exonul 2 (abolirea
translaţiei POMC)
Gena receptorului pentru Aproximativ 100 de mutaţii diferite ale genei MC4R
melanocortină 4 (MC4R) (modificarea secvenţei de aminoacizi a proteinei codate
de genă)
Gena prohormone Heterozigoţie pentru două mutaţii: Gly483Arg (împiedică
convertazei 1 (PC1) trasformarea formei inactive a PC1 în forma activă),
4A→C (produce un codon-stop prematur în regiunea ce
codează domeniul catalitic al proteinei)
Gena Single-minded, Translocaţie de novo ce implică cromozomii 1p22.1 şi
drosophila, homolog of, 1 6q16.2
(SIM1) Proteina SIM1 pare să fie ţinta fiziologică a acţiunii
α-MSH, cu rol în inhibiţia aportului alimentar.
Gena neurotropic tyrosine Heterozigoţie pentru o mutaţie missens de novo
kinase receptor type 2 Tyr722Cys (receptorul tirozin-kinazei B- TrkB, codificat
(NTRK2) de gena NTRK2 este implicat în reglarea greutăţii şi a
aportului alimentar)
Genetica sindroamelor asociate cu obezitate (obezitatea sindromică)

Obezitatea sindromică se referă la obezitatea care apare în contextul
unui set distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental, diverse
dismorfisme şi anomalii de dezvoltare a unor organe. Până în prezent au fost
descrise aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea, cauza
acestora fiind reprezentată de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu
transmitere autosomală sau legată de cromozomul X [9].
Cele mai cunoscute sindroame genetice asociate cu obezitatea şi
mutaţiile genetice care le produc sunt prezentate în tabelul 16.4.
39
Tabelul 16.4. Sindroame genetice asociate cu obezitatea [7, 9, 10, 12]

Sindrom Transmitere Mutaţie
Sindromul Bardet- Autosomal 8 gene diferite pot produce acest sindrom, pentru
Biedl (BBS) recesivă 7 din ele au fost identificaţi locii implicaţi
BBS-1 (11q13); BBS-2 (16q21); BBS-3
(3p13-p12); BBS-4 (15q22.3-q23); BBS-5
(?); BBS-6 (20p12); BBS-7 (4q27); BBS-8
(12q32.11)
Osteodistrofia Autosomal Mutaţia genei GNAS1 care codifică unitatea α a
ereditară Albright dominantă proteinei stimulatory G (Gs α)
Fragile X sindrome Legată de Mutaţie a genei FMR1 (fragile X mental
cromozomul retardation); rolul proteinei pe care o codifică
X nu este cunoscut (posibil rol în transportul,
stabilitatea sau translatarea ARN mesager-
mARN)
Alström syndrome Autosomal Mutaţia genei ALMS1, proteina codificată se
(ALMS) recesivă pare că are localizare intracelulară
Börjeson-Forssman- Legată de Mutaţia genei PHF6, proteina are rol de reglare
Lehmann syndrome cromozomul a transcripţiei
(BFLS) X
Cohen syndrome Autosomal Gena COH1 (cromozomul 8q); cel mai bine
(COH1). recesivă exprimată la nivel nervos-central, proteina
codificată este transmembranară (funcţie
necunoscută)
Ulnar-Mammary Autosomal Gena Tbx3 (din familia T-box, factori de
Syndrome dominantă transcripţie)
Sindroame cu deleţii sau rearanjări ale cromozomilor
Prader-Willi Epigenetică Absenţa segmentului patern 15q11.2-q12 (prin
syndrome (PWS) deleţie în 70-80% din cazuri sau pierderea
întregului cromozom 15 patern)
Factorii epigenetici şi intrauterine imprinting (amprentare intrauterină)

[28, 29]
Deşi în ultimii ani s-au înregistrat progrese importante în cunoaşterea
factorilor genetici implicaţi în etiopatogeneza obezităţii, se recunoaşte că
cele mai puţin de 20 alele care s-au demonstrat că sunt asociate cu prezenţa
obezităţii, nu pot oferi o explicaţie suficientă pentru epidemia de obezitate din
ultimii 40-50 de ani.
40
Epigenetica este definită ca studiul modificărilor moştenite ale

expresiei genelor care apar în absenţa modificărilor secvenţei ADN. Aceste
modificări includ metilarea ADN, modificări covalente ale histonelor,
împachetarea (packaging) ADN în jurul nucleozomilor, ataşarea cromatinei de
matricea nucleară. Mai recent au fost descrise şi alte mecanisme epigenetice
cum ar fi complexele policomb grup (PcG) şi microARN-ul. Statusul
epigenetic al ADN şi fenotipul asociat pot fi uneori moştenite prin ceea ce se
numeşte transmiterea epigenetică transgeneraţii.
Pe de altă parte, un mediu advers intrauterin sau în perioada de lactaţie
a fost asociat cu apariţia ulterioară a obezităţii, sugerând că nutriţia mamei
în perioada sarcinii sau nutriţia perinatală inadecvată pot influenţa negativ
programul de dezvoltare fătului sau nou-născutului.
Rolul nutriţiei din perioada de adult în modificările epigenetice şi
transmiterea acestora prin gameţi este încă un subiect de dezbatere. Astfel,
metilarea ADN ar putea fi un rezultat al diferiţilor factori alimentari şi de
mediu şi ar putea explica diferenţele inter-individuale în ceea ce priveşte
dezvoltarea obezităţii şi al altor boli metabolice.
Genomic imprinting este un termen ce descrie transmiterea la
descendenţi a informaţiilor epigenetice specifice părinţilor. Anumite gene
câştigă o amprentă fie maternă fie paternă în cursul gametogenezei, iar aceste
gene sunt larg exprimate la embrion şi ulterior în ţesuturile adulte.
Mosaicismul epigenetic apare atunci când un anumit locus genomic
câştigă două sau mai multe modificări epigenetice în celulele unui organism.
Acest mosaicism este larg răspândit şi poate explica diferenţele în greutatea
corpului între indivizi. Identificarea acestor mosaicisme este o provocare a
geneticii actuale.
16.2.2. Stilul de viaţă nesănătos

Definiţia şi elementele componente ale stilului de viaţă au fost
prezentate în detaliu în capitolul 4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice. În acest
subcapitol vom prezenta, principalele date legate de implicarea diverselor
componente ale stilului de viaţă în etiopatogeneza obezităţii.
Alimentaţia ca factor obezogen

Aportul energetic excesiv raportat la cheltuielile energetice este cauza
centrală a apariţiei obezităţii. Factorii alimentari pot fi influenţaţi în diverse
41
moduri, iar balanţa energetică pozitivă în care aportul depăşeşte cheltuielile

energetice pe o perioadă mai mare de timp este responsabilă de acumularea în
exces de ţesut adipos [7].
Supraalimentaţia (overeating)
Mai multe studii experimentale au demonstrat că supraalimentaţia
voluntară (ingestia repetată a unor cantităţi de energie ce depăşesc necesarul
zilnic) pot produce creşteri în greutate la subiecţi normoponderali. Cel mai
interesant şi mai convingător este studiul lui Bouchard et al.[30] care a inclus
un grup de 12 perechi de gemeni care şi-au suplimentat aportul caloric cu 1000
kcal pe zi, în 84 de zile din 100. Câştigul ponderal a fost variabil între cele
12 perechi, dar foarte similar în interiorul aceleeaşi perechi, ceea ce susţine
ideea că factorul genetic joacă un rol important în influenţarea creşterii în
greutate, în condiţii similare de alimentaţie. Când subiecţii au încetat să se
supraalimenteze, au pierdut toată sau aproape toată greutatea câştigată.
Un alt model de supraalimentaţie este cel care apare în anumite condiţii
culturale. Un studiu observaţional efectuat în 1994 a urmărit comportamentul
greutăţii a 9 bărbaţi din nordul Camerunului care au participat la ceremonia
tradiţională de „îngrăşare” dinainte de căsătorie. Într-o perioadă de 5 luni
aceşti bărbaţi şi-au crescut aportul energetic de la o medie de 3086 kcal pe
zi la 6746 kcal pe zi, câştigul ponderal fiind de 19 kg. În următorii 2,5 ani,
bărbaţii au revenit la greutatea anterioară perioadei de supraalimentare [7].
Hiperfagia progresivă
Un alt model de realizare a creşterii ponderale, a fost descris de Bray
în 1976 ca hiperfagie progresivă [7]. O anumită categorie de persoane care
dezvoltă suprapondere în copilărie, continuă să câştige progresiv în greutate,
ceea ce poate fi explicat prin depăşirea nevoilor energetice constant, pe
parcursul mai multor ani. Deoarece pentru a creşte în continuare în greutate
este nevoie de cantităţi din ce în ce mai mari de energie raportate la noua
greutate, înseamnă că persoanele respective îşi cresc constant aportul energetic
zilnic (luând în considerare şi faptul că pentru menţinerea fiecărui kilogram
de greutate câştigată este necesară o cantitate de energie de 22 kcal).
Alimentaţia hiperlipidică [5, 7]

Datele epidemiologice sugerează că există o asociere clară între
42
alimentaţia bogată în lipide şi suprapondere. Alimentaţia hiperlipidică conţine

alimente cu densitate energetică mare (alimente cu greutate mai mică pentru
acelaşi nivel caloric), ceea ce face ca excesul caloric să devină mai probabil
şi mai uşor de realizat. Un alt mecanism ar putea fi diferenţa în capacitatea
organismului de depozitare a diferiţilor micronutrienţi. Astfel, capacitatea de
a depozita glucoza sub formă de glicogen hepatic şi muscular este limitată,
în timp ce depozitele de ţesut adipos sunt de peste 100 de ori mai mari
decât ingestia zilnică de lipide. De aceea aportul de glucide este o prioritate
fiziologică, iar în cazul limitării glucidelor alimentare (cum se întâmplă în
alimentaţia hiperlipidică) va apărea fenomenul de supraalimentaţie.
Alimentaţia hiperglucidică [5, 7]

Unul din aspectele alimentaţiei cu conţinut crescut de glucide este
consumul de băuturi îndulcite cu zahăr sau cu sirop de porumb, bogat în
fructoză. Acest consum este pozitiv corelat cu creşterea în greutate la copii.
Explicaţia efectului nefavorabil pe care acest tip de băuturi îl au asupra
organismului, rezidă în conţinutul crescut în fructoză pe care îl aduce zahărul
sau siropul de porumb. Fructoza este absorbită din tractul gastro-intestinal
printr-un mecanism diferit faţă de glucoză şi nu stimulează secreţia de
insulină, aşa cum se întâmplă în cazul glucozei. Fructoza pătrunde în celule
prin mecanisme independente de insulină şi, prin căi metabolice specifice,
conduce la sinteza de glicerol, component al trigliceridelor. Din acest motiv,
fructoza care se găseşte în cantităţi mari în băuturile dulci poate fi considerată
ca un „echivalent de grăsime”.
Un alt aspect al relaţiei dintre obezitate şi consumul de glucide este
reprezentat de indexul glicemic al alimentelor. Un consum de alimente cu
index glicemic mare este asociat cu un aport energetic crescut comparativ
cu consumul de alimente cu index glicemic mic. Astfel se poate presupune
că alimentele cu index glicemic mai mic, ce eliberează lent carbohidraţii din
compoziţia lor, stimulează mai puţin ingestia calorică, decât alimentele care
eliberează rapid glucoza, cum este cazul celor cu index glicemic crescut.
Frecvenţa meselor
Relaţia între frecvenţa meselor şi apariţia obezităţii nu este clar
stabilită. Există unele observaţii, care susţin că persoanele supraponderale
mănâncă mai puţin frecvent decât cele normoponderale, dar datele certe din
43
studii sistematice lipsesc. Se cunoaşte însă că frecvenţa meselor poate influenţa

metabolismul lipidic şi glucidic. Astfel, subiecţii care mănâncă mai multe
mese reduse cantitativ, au niveluri scăzute ale colesterolului şi concentraţiilor
medii de glucoză plasmatică. În cazul metabolismului glucidic, mecanismul
ar fi faptul că mesele bogate cantitativ produc o secreţie de insulină mai
accentuată decât în cazul meselor mai frecvente şi reduse cantitativ [5,7].
Există date care arată că persoanele care mănâncă micul dejun, au
în general un număr mai mare de mese pe zi şi un indice de masă corporală
mai scăzut [5, 31]. Omiterea micului-dejun este responsabilă de exagerarea
apetitului, ducând la creştere ponderală, acest comportament fiind de asemenea
asociat cu o dietă de calitate scăzută în general. Pe de altă parte, consumul cu
regularitate al micului dejun poate scădea riscul de boli cronice, prin impactul
pozitiv asupra unei diete de calitate şi a fost de asemenea asociat la copii, cu
abilităţi mai bune de învăţare şi performanţe şcolare mai bune [31].
Alte aspecte ale alimentaţiei pro-obezogene (modelul epidemiologic)[5]

Pe lângă aspectele individuale ale alimentaţiei care au fost descrise
mai sus, mulţi autori implică şi alte modificări ale alimentaţiei la nivel global
ca şi contributori la apariţia epidemiei de obezitate.
Costul alimentelor. Factorul economic joacă un rol important în alegerea
alimentelor pentru consum. În ultimele decenii, preţul alimentelor bogate în
grăsimi şi zahăr a crescut mai puţin decât preţul alimentelor considerate mai
sănătoase. Astfel, în Statele Unite între 1985 şi 2000 preţul la fructe şi legume
proaspete a crescut cu 118%, la peşte cu 77 %, la lactate cu 56%, în timp ce
preţul la zahăr şi dulciuri a crescut cu doar 46%, la grăsimi şi uleiuri cu 35%,
iar la băuturi carbogazoase cu 20%.
Cantitatea medie de alimente (energie) ingerată. Există date, provenite
de la United States Department of Agriculture (USDA) care arată că aportul
energetic mediu (kcal pe zi) a fost stabil în primii 80 de ani ai secolului 20,
dar în ultimii 20 de ani a existat o creştere de la 2300 kcal la 2600 kcal pe zi.
Aceste 300 kcal, pot explica creşterea ponderală constantă care apare de la
an la an la unii indivizi (pentru a produce un plus ponderal de 0,5-1 kg anual,
cantitatea de energie suplimentară faţă de necesarul energetic zilnic este de
aproximativ 50 kcal).
Mărimea porţiilor. În ultimii 40 de ani, mărimea porţiilor servite în restaurante
sau ambalate în comerţ a crescut dramatic. Spre exemplu, în 1954 un burger
44
de la Burger King avea 202 kcal, iar în 2004 avea 310 kcal. Porţia de cartofi
prăjiţi de la McDonald‘s avea în 1955, 210 kcal, iar în 2004 a crescut la 610
kcal.
Densitatea energetică a alimentelor (kcal/g) este un alt factor care poate
contribui la depăşirea necesarului caloric zilnic. În studii experimentale
s-a demonstrat că participanţii au consumat aceeaşi cantitate de alimente,
indiferent de densitatea lor energetică. Astfel, atunci când au consumat
alimente cu densitate energetică mare, aportul caloric a fost mai mare decât
necesarul. Un alt factor care influenţează aportul energetic este proximitatea
alimentelor. Când distanţa între individ şi locul de depozitare a alimentelor a
fost mai mare, aportul energetic a fost mai redus.
Stilul de alimentaţie. Alimentaţia naturală în primele luni de viaţă, este un
exemplu de stil de alimentaţie care poate avea consecinţe asupra câştigului
ponderal ulterior din cursul vieţii. Există mai multe studii care arată că
alimentaţia naturală, cu durată peste 3 luni, reduce riscul de suprapondere
la copii şcolari, comparativ cu copiii care au fost alimentaţi natural sub 3
luni. Modificarea compoziţiei laptelui de mamă în ultimii ani (cu creşterea
concentraţiei de acid linoleic relativ la acidul esenţial α linoleic) pare de
asemenea să joace un rol în sensibilitatea la lipide care apare ulterior la
copil în cursul vieţii. Acidul linoleic este metabolizat până la formarea de
prostaciclină, aceasta poate acţiona pe receptorii de la nivelul ţesutului adipos
şi participă la modularea replicării celulare.
Restaurante şi fast-food. Obiceiul de a lua masa în afara casei s-a modificat
semnificativ în ultimele decenii şi ar putea fi un factor care să contribuie la
creşterea prevalenţei supraponderii şi obezităţii. În Statele Unite în 1962 sub
10% din mese erau servite înafara casei, în timp ce în 1992-2002 procentul
era de 35%, din care 74% erau mese servite la fast-food. În studiul Coronary
Artery Risk Development in Young Adults s-a arătat că frecvenţa consumului
de alimente de la fast-food este direct asociată cu creşterea în greutate.
Grupele alimentare. Un alt aspect al alimentaţiei care a suferit modificări în
ultimele decenii este cel legat de consumul de alimente din diferite grupuri
alimentare. Astfel, dacă consumul de fructe şi legume a crescut cu 20% între
anii 1970 şi 2000, consumul de băuturi calorigene a crescut cu 70% iar cel de
brânzeturi cu 16% [32]. Consumul de băuturi calorigene a fost examinat în mai
multe studii, care au arătat că există o asociere pozitivă între aportul caloric
total, indicele de masă corporală şi respectiv acest consum de băuturi [33, 34].
45
Sedentarismul ca factor obezogen

Un stil de viaţă sedentar duce la scăderea cheltuielilor energetice şi
favorizează creşterea în greutate. Există numeroase studii epidemiologice
care arată asocierea inversă între gradul de activitate fizică şi indicele de masă
corporală. Unul din primele studii este cel publicat în 1983 la un grup de adulţi
de vârstă medie din Olanda, la care s-a demonstrat că reducerea cheltuielilor
energetice a fost responsabilă de aproape tot câştigul ponderal [5].
Un studiu foarte recent efectuat în Statele Unite pe 19.000 de adulţi
arată că numărul de paşi efectuaţi zilnic a fost invers corelat cu valoarea IMC
[35]. Într-un studiu care a inclus peste 20.000 de copii cu vârste de 2-18 ani,
prezenţa supraponderii şi obezităţii a fost pozitiv corelată cu inactivitatea
fizică [36].
Sedentarismul ca şi componentă a mediului obezogen

Numeroase studii au arătat că sedentarismul specific stilului de viaţă
modern este asociat cu creşterea riscului de obezitate.
Numărul de ore petrecute în faţa televizorului sunt pozitiv corelate
cu creşterea indicelui de masă corporală, reducerea gradului de antrenament
fizic şi niveluri crescute ale colesterolului seric. Potenţialii mediatori ai
efectului vizionării TV asupra indicelui de masă corporală sunt timpul mai
puţin petrecut în activităţi fizice, reducerea ratei metabolice de repaus (pentru
care evidenţele nu sunt foarte concludente) şi creşterea consumului energetic
(consumarea de alimente dense caloric în timpul vizionării TV, la care de
altfel se face o reclamă susţinută tot prin intermediul televiziunii) [37].
Creşterea utilizării computerelor şi jocurilor electronice, un fenomen
de dată mai recentă, poate avea un efect nefavorabil asupra greutăţii, dar
acesta este încă greu de cuantificat.
Utilizarea mijloacelor de transport sau a altor facilităţi (scări
rulante, ascensoare, etc) în detrimentul mersului pe jos este un alt element
al ambientului, care favorizează epidemia de obezitate prin reducerea
cheltuielilor energetice [38].
Într-un studiu recent publicat, a fost evaluată contribuţia mediului
familial (suport social, modelul parental, reguli şi restricţii, mediul fizic) şi
a mediului din vecinătatea casei (traficul local, siguranţa pe străzi, facilităţi
pentru practicarea sportului, transportul public) asupra statusului ponderal la
un grup de copii. Relativ surprinzător, rezultatele au arătat că mediul familial
46
are o contribuţie mai importantă decât mediul exterior casei, în ceea ce

priveşte nivelul IMC şi gradul de activitate fizică [39].
Consumul de alcool
Relaţia între consumul de alcool şi starea de sănătate în general a fost
prezentată în Partea 2- Nutriţia. Din punct de vedere al relaţiei consum de
alcool-obezitate, s-a demonstrat că, în comparaţie cu persoanele abstinente,
consumatorii de băuturi alcoolice au o circumferinţă abdominală mai mică
[40, 41]. În alte studii, consumul crescut de alcool (> 81 g/săptămână) a fost
asociat cu prezenţa obezităţii abdominale; după analiza pe tipuri de băuturi
alcoolice, doar băuturile tari au fost asociate cu obezitatea abdominală,
asociere care nu s-a constatat la persoanele care consumă bere sau vin [42].
Mai multe studii au găsit o relaţie de tip curbă J între consumul de
alcool, respectiv raportul talie-şold şi IMC [43]. Aceste rezultate oarecum
contradictorii pot fi atribuite altor factori care interferă această relaţie (fumatul,
activitatea fizică, nivelul de educaţie şi tipul băuturilor consumate).
Studiile clinice au arătat că un consum ad libitum de băuturi alcoolice
creşte aportul energetic total, iar consumul energetic zilnic a fost mai mare la
persoanele care au consumat bere cu 5% alcool faţă de cei care au consumat
bere fără alcool sau cola [44].
Un nivel crescut al concentraţiei plasmatice de alcool poate reduce
sau anihila fenomenul de inhibiţie alimentară şi să promoveze supraconsumul
energetic [45].
Stresul [46, 47]

Stresul este unul din factorii care poate contribui la apariţia
obezităţii, mecanismul principal fiind dereglarea axului hipotalamo-hipofizo-
suprarenalian şi hipersecreţie de cortizol care a fost asociat, în unele studii,
cu acumularea de ţesut adipos predominant abdominal. Pe lângă efectele
sistemice, există date care sugerează că modificările metabolismului
cortizolului la nivelul ţesutului adipos pot de asemenea influenţa riscul de
obezitate.
Hipersecreţia de cortizol dereglează reglarea apetitului prin stimularea
secreţiei de neuropeptid Y (cu rol de stimulare a ingestiei calorice), inhiba
efectul leptinei, consecinţa finală fiind de creştere a aportului energetic şi
acumulare de ţesut adipos.
47
Stresul este de asemenea un factor declanşator sau de întreţinere al

tulburărilor de comportament alimentar, care au fost discutate în capitolul 11-
Comportamentul alimentar.
Deprivarea de somn, reducerea iluminării naturale, desincronizarea

ritmului circadian
Numeroase studii epidemiologice, tranversale şi longitudinale, au
arătat că există o asociere între deprivarea de somn şi creşterea indicelui de
masă corporală la copii, adolescenţi şi adulţi [48-50]. Această asociere este
mai puternică la copii şi devine mai puţin evidentă la adulţi.
Mecanismele prin care reducerea duratei somnului pot induce creştere
în greutate au fost elucidate prin studii experimentale, care au arătat că
deprivarea de somn duce la inhibarea eliberării de leptină (hormon anorexigen)
şi de stimularea secreţiei de grelină (hormon orexigen), având ca şi consecinţă
creşterea apetitului şi a senzaţiei de foame. Altă ipoteză este că deprivarea de
somn poate creşte ingestia alimentară chiar în absenţa senzaţiei de foame
prin reducerea controlului voluntar şi prin apariţia comportamentului de
recompensare, ceea ce conduce la alimentaţie ca fenomen hedonic. O a treia
ipoteză este că într-un mediu în care alimentele sunt uşor disponibile, ingestia
calorică este proporţională cu timpul petrecut în stare de veghe, mai ales dacă
aceasta se întâmplă la persoane cu activităţi sedentare (de exemplu vizionarea
TV) [51-53].
Aceleaşi efecte negative asupra statusului ponderal sunt observate
şi atunci când apare desincronizarea ritmului circadian (frecvent din motive
legate de profesii în care se lucrează în schimburi de noapte sau când din
diverse alte motive persoana nu doarme în cursul nopţii, somnul fiind amânat
pentru ziua următoare). Mecanismele sunt asemănătoare celor implicate în
deprivarea de somn şi obezitate.
Reducerea perioadei de iluminare naturală (în general în sezonul de
iarnă) poate avea efecte asupra riscului de creştere ponderală prin inducerea
sindromului afectiv-depresiv sezonier asociat cu hiperfagie. Mecanismul
implicat este modificarea activităţii sistemului serotoninergic în perioadele
cu reducerea iluminării naturale [5].
Abandonarea fumatului
Abandonarea fumatului este asociată cu o creştere ponderală medie de
48
4,4 kg la bărbaţi şi 5,0 kg la femei, iar din punct de vedere epidemiologic s-a
calculat că abandonarea fumatului ar putea explica aproximativ 1/6-1/4 din
creşterea prevalenţei supraponderii în ultimele decenii. Explicaţia creşterii
ponderale după abandonarea fumatului constă în excesul de calorii adus de
gustările mai numeroase care tind să înlocuiască obiceiul de a fuma [5, 54].
16.2.3. Factori psihosociali, tulburări de comportament alimentar

Implicarea factorilor psihosociali în nutriţie şi boli metabolice a
fost prezentată în detaliu în capitolul 7- Aspecte psihosociale în nutriţie şi
bolile metabolice, iar comportamentul alimentar normal şi tulburările de
comportament alimentar au făcut subiectul capitolului 11- Comportamentul
alimentar.
Din punct de vedere al factorilor psihosociali implicaţi în
etiopatogeneza obezităţii vom menţiona faptul că această relaţie este larg
recunoscută dar tentativele de a defini un anumit tip de personalitate care
cauzează obezitate au fost lipsite de succes. Un exemplu ar fi modificările
sezoniere ale dispoziţiei, care apar cu precădere în zonele nordice, în timpul
iernii când iluminarea naturală este redusă. În aceste perioade apar episoade
depresive care sunt asociate cu creşterea în greutate [55].
Depresia şi anxietatea, care sunt afecţiuni din domeniul psihiatriei,

sunt de asemenea asociate cu risc de obezitate mai ales prin favorizarea
tulburărilor de comportament alimentar. Trebuie de asemenea subliniat că
o parte din medicaţia antidepresivă şi anxiolitică este asociată cu creştere
ponderală, aspect care fac şi mai dificil controlul ponderal la această categorie
de persoane [5].
Statusul socio-economic este un alt factor legat de prevalenţa
obezităţii, dar cu comportamente diferite în funcţie de nivelul general de
dezvoltare al societăţii. Astfel, în Statele Unite şi alte ţări dezvoltate s-a
constatat că un status socio-economic scăzut este asociat cu o creştere a
prevalenţei obezităţii la femei, dar nu şi la bărbaţi [56, 57]. Explicaţia ar
consta în faptul că persoanele cu un status socio-economic ridicat sunt mai
bine educate şi au un comportament preventiv în ceea ce priveşte menţinerea
statusului ponderal dar şi în privinţa altor boli cronice.
În contrast cu situaţia din ţările dezvoltate, în ţările în curs de
dezvoltare statusul socio-economic ridicat este asociat cu un nivel crescut
49
al supraponderii şi obezităţii, explicaţia probabilă fiind faptul că accesul şi

consumul de alimente de calitate şi în cantităţi mari reprezintă, în aceste
societăţi, un model de prosperitate şi de succes personal [58].
Tulburările de comportament alimentar cel mai frecvent asociate
cu obezitatea sunt: gustările interprandiale cu densitate calorică mare, binge
eating, bulimia, sindromul de alimentaţie nocturnă şi inhibiţia alimentară [5].
Mecanismul prin care acestea intervin în pierderea controlului ponderal este
în special excesul caloric susţinut şi care nu poate fi controlat în absenţa unor
intervenţii comportamentale specifice.

16.2.4. Factori socio-economici şi de politici globale, naţionale, comunitare
O multitudine de factori internaţionali, naţionali, comunitari au o
influenţă semnificativă asupra ingestiei calorice şi cheltuielilor energetice la
nivelul fiecărui individ, punând practic sub semnul întrebării ceea ce clasic
se considera a fi o chestiune de „libera voinţă” a fiecărei persoane în alegerile
legate de alimentaţie şi activitate fizică.
Situaţia socio-politică a unei naţiuni sau comunităţi determină printre
altele preţurile alimentelor (aşa cum s-a discutat mai sus) care influenţează
consumul acestora. Gradul de activitate fizică este influenţat de politica de
transport, de existenţa sau nu a facilităţilor de desfăşurare a activităţii fizice,
de integrarea sportului în curicula şcolară, de siguranţa pe străzi. Politicile
sanitare şi cele educaţionale pot de asemenea influenţa modul în care o naţiune
sau o comunitate percepe riscul legat de suprapondere/obezitate şi modul în
care se defăşoară acţiunile de prevenţie, respectiv diagnostic şi tratament
precoce [4].
În figura 16.2. au fost prezentate politicile şi procesele care au loc la
nivelul societăţii şi care pot influenţa direct sau indirect prevalenţa obezităţii
la nivelul fiecărei naţiuni.
16.2.5. Toxine, virusuri, microflora intestinală

Toxine
Compuşii organo-clorinici care se găsesc în concentraţii crescute în
mediu pot determina reducerea ratei metabolice, iar expunerea prelungită la
aceşti compuşi chimici ar putea fi responsabilă de afectarea căilor metabolice
şi a metabolismului energetic în ultimele decenii. Principalele modificări
induse sunt reducerea sintezei de hormoni tiroidieni, scăderea nivelelor
50
plasmatice de T3 şi T4, creşterea clearence-ului hormonilor tiroidieni şi

reducerea oxidării la nivel mitocondrial [5].
Virusuri
Anumite virusuri produc creştere ponderală în experimente pe animale,
dar implicarea lor în etiologia obezităţii la om necesită confirmare. Cercetări
recente au arătat că anticorpii împotriva unei forme de adenovirus (AM-
36) se găsesc în concentraţii mai mari la indivizi supraponderali faţă de cei
normoponderali, dar implicarea agenţilor virali în etiopatogeneza obezităţii
este un subiect încă supus multor controverse [5].
Microflora intestinală
Există evidenţe recente, provenite mai ales din studii pe modele
animale, care arată că microflora intestinală intervine în reglarea acumulării de
energie din nutrienţi şi în reglarea balanţei energetice. Compoziţia microflorei
diferă la persoanele cu obezitate comparativ cu cele normoponderale.
Activitatea metabolică a microflorei intestinale constă în extragerea de calorii
din macronutrienţii alimentari şi în stocarea acestor calorii în ţesutul adipos
al organismului-gazdă. Flora bacteriană a subiecţilor obezi este mai săracă
în Bacteroides şi mai bogată în Firmicutes sugerând că există o diferenţă în
extracţia de calorii în funcţie de compoziţia florei intestinale. Pe de altă parte,
lipozaharidele bacteriene pot acţiona ca trigger în inflamaţia din sindromul
metabolic indus de diete hiperlipidice. Interacţiunile dintre microorganismele
din intestin au un rol important în homeostazia energetică a organismului-
gazdă, prin metanogenii ce oxidează hidrogenul şi cresc metabolismul
bacteriilor fermentative [59].
Toate aceste date, dacă vor fi confirmate, deschid calea dezvoltării unor
noi intervenţii terapeutice în obezitate, prin manipularea florei intestinale.
16.2.6. Factori neuroendocrini [7, 60, 61]

Cauze hipotalamice. Obezitatea asociată leziunilor hipotalamice este rară la
om, dar poate fi indusă experimental la animale prin lezarea regiunilor ventro-
mediale şi paraventriculare ale hipotalamusului. Aceste regiuni sunt responsabile
cu integrarea semnalelor metabolice şi nutriţionale intermediate de leptină.
Când hipotalamusul ventro-medial este afectat apare hiperfagia, răspunsul
la leptină este anulat şi apare surplusul ponderal. Obezitatea hipotalamică
la om poate fi produsă de traumatisme, tumori, boli inflamatorii, intervenţii
chirurgicale la nivelul fosei posterioare sau creşterea presiunii intracraniene.
51
Sindromul Cushing. Obezitatea este unul din caracterele clinice

ale sindromului Cushing, care are ca principal mecanism excesul de
glucocorticoizi. Glucocorticoizii stimulează diferenţierea adipocitelor
şi adipogeneza prin activarea transcripţiei unor gene cum sunt cele ale
lipoprotein-lipazei, glicerol-3-fosfat dehidrogenazei şi leptinei. Efectul cronic
al glucocorticoizilor asupra ţesutului adipos conduce la apariţia depozitelor
centrale caracteristice cu aspect de vergeturi (lemon-on-stick) prin creşterea
expresiei 11βHSD1 la nivelul ţesutului adipos visceral faţă de cel subcutanat,
cu conversia accentuată a cortizonei în cortizol. Alte mecanisme implicate
sunt cele indirecte de supresie a axei tiroidiene şi de reducere a răspunsului
hormonului de creştere la stimulii fiziologici.
Sindromul ovarelor polichistice. Cauza obezităţii din sindromul ovarelor
polichistice (SOPC) nu este complet cunoscută. Anumite evidenţe sugerează
că SOPC are o bază genetică semnificativă şi că genele implicate ar fi
responsabile de reglarea steroidogenezei ovariene pe de o parte, iar pe de
altă parte de influenţarea IMC şi a distribuţiei ţesutului adipos. Obezitatea
ar apărea astfel prin interacţiunea dintre predispoziţia genetică şi mediul
obezogen (diete hipercalorice şi inactivitate fizică).
Distribuţia abdominală de ţesut adipos ar fi indusă de hiperandrogenism
şi hiperinsulinism. Pe de altă parte, adipozitatea abdominală per se contribuie
la accentuarea hiperandrogenismului prin efectele adverse pe care le are asupra
insulinorezistenţei şi a efectelor gonadotropice pe care hiperinsulinemia le
are asupra ovarelor. Astfel, la femeile cu SOPC, obezitatea abdominală poate
fi cauză şi efect al hiperandrogenismului.
Alte mecanisme implicate ar putea fi mediate de leptină sau grelină,
dar datele nu sunt clare în acest moment.
Hipotiroidismul este asociat frecvent cu creştere ponderală, mecanismul
principal fiind reprezentat de o reducere a activităţii metabolice prin deficitul
de hormoni tiroidieni. Acestia au un rol important în creştere şi dezvoltare,
activitatea neuro-musculară, termogeneză, consumul energetic şi multe alte
reacţii metabolice.
Alte mecanisme ale creşterii ponderale (dar care nu cresc masa
de ţesut adipos) pot fi: infiltrarea dermului cu acid hialuronic şi apariţia
edemelor; constipaţia prin reducerea motilităţii tubului digestiv cu apariţia
megacolonului, mixedemului şi ileusului mixedematos; colecţie pleurală şi
pericardică prin disfuncţia cardiacă.
52
Deficitul de hormon de creştere. Masa slabă este scăzută, iar masa de ţesut
adipos este crescută la copiii şi adulţii cu deficit de STH, dar această creştere
nu duce la apariţia unei obezităţi clinic-semnificative. Tratamentul substitutiv
cu hormon de creştere reduce masa de ţesut adipos total şi visceral.
16.2.7. Medicamente
Unele medicamente pot induce creştere ponderală, aceasta fiind
limitată de obicei la maximum 10 kg. Medicamentele cele mai frecvent
implicate în creşterea greutăţii corporale şi mecanismele corespunzătoare
sunt prezentate în tabelul 16.5.
Tabelul 16.5. Medicamente care induc creştere ponderală [7, 61]

Clasa Medicament Mecanisme
Neuroleptice Tioridazină, olanzepină, Creşterea utilizării de
resperidonă, clozapina carbohidraţi cu stimularea
ingestiei alimentare
Antidepresive Ingestie preferenţială de
- triciclice Amitriptilina, nortriptilina carbohidraţi
- inhibitori de Imipramina, mitrazepina
monoaminoxidază
- inhibitori selectivi ai Paroxetina
recaptării serotoninei
Anticonvulsivante Valproat, carbamazepina,
gabapentin
Medicaţie Insulina, sulfonilureicele, Mecanismele vor fi descrise în
antihiperglicemiantă tiazolidindionele Partea a 7-a- Diabetul zaharat
Antihistaminice Ciproheptadina
Beta-blocante Propranolol, terazosin
Hormoni steroizi Contraceptive, Glucocorticoizii acţionează
glucocorticoizi, steroizi prin mecanismele descrise la
progestativi sindromul Cushing, mai ales la
doze >10 mg/zi de prednison.
16.3. PERTURBĂRILE MECANISMELOR DE REGLARE A

HOMEOSTAZIEI ENERGETICE
Organismul uman dispune de un complex sistem neuroendocrin

capabil să regleze aportul, respectiv cheltuielile energetice şi care în final
53
afectează cantitatea de energie stocată la nivelul ţesutului adipos [62].

Homeostazia energetică implică o reţea complexă de semnale neuroendocrine
care îşi au originea la nivelul sistemului gastrointestinal, sistemului nervos
central, ţesutului adipos şi care reglează balanţa între aportul energetic şi
cheltuielile energetice, atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung.
Mecanismele fiziologice ale reglării homeostaziei energetice au fost
prezentate pe larg în subcapitolul 10.2.- Mecanisme de reglare şi control ale
ingestiei alimentare.
Cadrul 16.2.
Semnalele aferente care ajung la nivelul sistemului nervos şi sunt implicare
în reglarea balanţei energetice/aportului alimentar sunt de două tipuri [63,
64]:
• semnale aferente legate de depozitele energetice ale organismului,
dintre care cele mai bine descrise sunt leptina şi insulina
• semnale generate acut de către ingestia de nutrienţi prin semnale vagale,
hormonii gastrointestinali (colecistokinina, polipeptidul pancreatic,
peptidul YY, glucagon-like peptidul-1, oximodulina, grelina).
Acest subcapitol va aborda perturbările mecanismelor implicate în

controlul energetic şi care pot contribui la dezvoltarea obezităţii.
Obezitatea poate teoretic să se dezvolte ca urmare a oricărei malfuncţii
a sistemului de control al homeostaziei energetice, sau ca urmare a inadaptării
oricărui component al sistemului la noile condiţii de mediu [65].
Cea mai mare parte a cercetărilor au încercat identificarea unor
defecte patologice restrânse la anumite compartimente ale mecanismului
homeostaziei energetice, cum este de exemplu efectul leptinei asupra
neuronilor hipotalamici şi din trunchiul cerebral.
Este clar, pe de altă parte, că alte defecte, cum sunt cele legate de
controlul cognitiv şi afectiv, pot de asemenea conduce la dezvoltarea obezităţii.
Din acest punct de vedere se descriu cel puţin două mecanisme majore
implicate în patogeneza obezităţii: (1) percepţia inadecvată a nutrienţilor
ingeraţi cu perturbarea mecanismelor de feed-back şi (2) suprastimularea
mecanismelor de recompensă combinată cu stilul de viaţă sedentar, ca
rezultat al presiunii factorilor de mediu [65].
54
16.3.1. Defectele semnalelor de feed-back din mediul intern: rolul rezistenţei

la leptină [65, 66]
Atunci când semnalele despre disponibilitatea alimentelor care ar
trebui să ajungă la nivelul sistemului nervos central fie nu sunt transmise,
fie îşi pierd capacitatea de a modula efectorii balanţei energetice, putem să
ne găsim fie în prezenţa obezităţii, fie a stării de denutriţie. Această situaţie
este cel mai bine descrisă în cazul defectelor de sinteză a leptinei, cu apariţia
obezităţii extreme şi care este rapid reversibilă prin administrarea de leptină.
Există şi alte semnale la nivelul sistemului nervos care pot prezenta
anomalii şi care au fost implicate în patogeneza obezităţii, cum sunt insulina,
polipeptidul YY (PYY), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), grelina şi unii
metaboliţi (glucoza, aminoacizii, acizii graşi), dar cel mai bine cunoscut este
cel legat de sistemul leptinei.
În cele mai multe cazuri, persoanele cu obezitate au niveluri crescute
de leptină, corespunzând cu cantitatea crescută de ţesut adipos. Astfel, se
poate afirma că nu există defecte de producere a leptinei ci că există un status
de rezistenţă legat de căile de semnalizare ale leptinei. Cauzele de rezistenţă la
leptină sunt (1) genetice; (2) epigenetice; (3) dobândite precoce (imprinting)
sau (4) dobândite mai târziu în cursul vieţii.
În timp ce fenomenul rezistenţei la leptină este bine susţinut de dovezi,
mecanismele sale de apariţie şi punctele exacte ale căii de semnalizare în care
se manifestă sunt încă neclare. Există câteva ipoteze în acest sens:
(a) Dietele cu conţinut crescut de grăsimi produc alterări ale barierei
hemato-encefalice, astfel încât capacitatea leptinei de a pătrunde în
ariile cerebrale care reglează apetitul este diminuată. Se presupune că
reducerea transportului leptinei spre ariile cerebrale este cauzată de
creşterea trigliceridelor prin dieta hiperlipidică.
(b) Reducerea capacităţii circuitelor neuronale de la nivel hipotalamic
de a răspunde la semnalele leptinei, prin supresia reglatorilor pozitivi
sau inhibiţia reglatorilor negativi ai căilor de semnalizare ale leptinei.
(c) O altă ipoteză este că leptina este relevantă din punct de vedere
biologic mai ales când nivelele circulatorii sunt reduse, absenţa sa
fiind un semnal puternic de a iniţia ingestia alimentară şi de a conserva
energie pentru supravieţuire. Nivelurile normale doar stopează acest
comportament, fără a avea rol în prevenirea acumulării de ţesut adipos.
55
16.3.2. Perturbarea acţiunii insulinei la nivelul sistemului nervos central

[63, 65]
Sistemul nervos central a fost mult timp considerat ca funcţionând
independent de insulină, dar cercetări mai recente au arătat că de fapt insulina
acţionează la nivelul SNC şi că defectele în această acţiune pot contribui la
patogeneza obezităţii şi diabetului zaharat. Receptorii pentru insulină (ca şi
pentru leptină) se găsesc la nivelul nucleilor arcuaţi unde inhibă neuronii
ce exprimă neuropeptidul Y (NPY) şi Agouti-related peptide (AgRP) cu rol
orexigen, respectiv stimulează neuronii ce exprimă pro-opio-melanocortina
(POMC), cu rol anorexigen. Astfel, insulina este implicată în reglarea
homeostaziei energetice, dar mecanismele exacte nu sunt încă bine descrise.
Se poate presupune implicarea fenomenului de insulinorezistenţă la nivelul
SNC, similar cu rezistenţa la leptină descrisă mai sus.
16.3.3. Perturbarea mecanismelor de recompensă: rolul leptinei, dopaminei,

sistemului endocanabinoid
Este acceptat faptul că factorii majori de mediu asociaţi cu epidemia de
obezitate sunt factorii alimentari (porţii mari, dense energetic) şi sedentarismul.
Una din întrebările fundamentale este modul în care asemenea factori de
mediu pot acţiona asupra unui sistem funcţional de reglare a homeostaziei
energetice fără a fi adecvat contracaraţi [65].
Sistemul de recompensă legat de alimentaţie, un sistem care implică
funcţii cognitive şi emoţionale, are ca efectori interni leptina şi insulina, care,
la niveluri crescute, ar trebui să acţioneze ca inhibitori ai ingestiei alimentare.
Se presupune că şi în cazul sistemului de recompensă ar putea fi
implicată rezistenţa la leptină (aşa cum s-a discutat anterior referitor la ariile
hipotalamice care reglează balanţa foame-saţietate). Într-un mediu cu acces
limitat la alimente, rolul leptinei ar fi de a conferi sentimentul de recompensă
la cantităţi mici de alimente. În mediul actual, în care alimentaţia este
abundentă, leptina nu poate opri acest circuit al recompensei.
Dopamina este un neurotransmiţător cu rol esenţial în iniţierea
mecanismelor de recompensă de la nivelul sistemului mezolimbic-
mezocortical, a mecanismelor cognitive şi a activităţii locomotorii. Există
de asemenea un efect al dopaminei la nivelul nucleilor hipotalamici care
sunt implicaţi în controlul foamei şi saţietăţii. Dovezi provenite din studii pe
modele animale, studii genetice şi de neuroimagistică la om susţin existenţa
56
unor perturbări în mecanismele dopaminergice, prin creşterea nivelului bazal

şi a eliberării de dopamină stimulată de ingestia alimentară în hipotalamusul
lateral şi modificarea expresiei receptorilor de dopamină D2 la persoanele
obeze faţă de cei normoponderali, modificări care intervin în mecanismele
foamei şi saţietăţii [67].
Pe de altă parte, mai multe grupuri de cercetători au atras atenţia asupra
similarităţilor dintre obezitate şi dependenţa de diverse droguri. Alimentele
gustoase (palatabile) au abilitatea de a stimula eliberarea de dopamină la nivelul
sistemului mezolimbic. Restricţia alimentară şi alimentaţia intermitentă cresc
eliberarea de dopamină şi augmentează efectul de recompensă a alimentaţiei.
Pe de altă parte, expunerea cronică la alimente palatabile induce modificări
persistente în disponibilitatea dopaminei şi alterează expresia genelor legate
de dopamină, astfel încât mecanismele care se află la baza comportamentului
de tip addiction-like după episoade repetate de supraalimentaţie devin similare
cu cele descrise în adicţia la doguri [69-71].
Sistemul endocanabinoid [62]. În prezenţa alimentelor palatabile sau
a altor situaţii ce produc plăcere, endocanabinoizii sunt eliberaţi la nivelul
sistemului nervos central şi acţionează pe receptorii CB1 localizaţi pe
membranele neuronale presinaptice având ca efect atenuarea semnalelor de
saţietate. Astfel, aportul de alimente continuă în ciuda faptului că diversele
substanţe hormonale semnalează că s-a consumat o cantitate suficientă de
alimente.
La persoanele cu obezitate sistemul endocanabinoid este suprastimulat
şi este considerat un mecanism ce contribuie la acumularea de ţesut adipos.
O confirmare a acestui concept a fost realizată prin efectele de blocare a
sistemului canabinoid prin rimonabant, un medicament care produce scădere
ponderală dar care a fost retras din uz din cauza efectelor adverse.
16.3.4. Perturbarea hormonilor gastrointestinali în homeostazia

energetică la persoanele cu obezitate
Implicarea hormonilor gastrointestinali în reglarea fiziologică a
foamei şi saţietăţii atât prin mecanisme locale, cât şi prin abilităţile lor de
neurotransmiţători, a fost descrisă în subcapitolul 10.2.- Mecanisme de
reglare şi control ale ingestiei alimentare.
Eventualele perturbări ale secreţiei şi acţiunii diverşilor hormoni
gastrointestinali la persoanele cu obezitate sunt un subiect în curs de cercetare,
57
aceştia fiind propuşi şi ca ţinte în tratamentul patogenetic al obezităţii. Grelina

este unul din hormonii gastrointestinali cei mai bine studiaţi, cunoscându-se
faptul că la persoanele cu obezitate nivelul său este mai redus comparativ cu
cei normoponderali. Nivelurile de GLP-1 la persoanele cu obezitate sunt de
asemenea reduse, dar nu toate studiile au confirmat aceste date [72, 73].
16.3.5. Implicarea termogenezei adaptative în patogeneza obezităţii

Termogeneza indusă de frig şi cea indusă de alimentaţie (componente
ale cheltuielilor energetice) prezintă largi variaţii interindividuale care pot
avea un impact pe termen lung asupra balanţei energetice şi să influenţeze
astfel statusul ponderal [74].
Importanţa termogenezei la nivelul ţesutului adipos brun a fost până
recent negată în cazul organismului uman, dar există date care contrazic această
presupunere. Mecanismele potenţiale prin care alterări ale funcţionalităţii
ţesutului adipos brun ar putea contribui la patogeneza obezităţii sunt: (1)
decuplarea mitocondrială prin uncoupling protein (UCP)-1, care evită sinteza
de ATP; (2) alterări ale ciclului calciului intracelular; (3) modificarea ratei de
turn-over a proteinelor; (4) alterarea ciclului acizilor graşi [75].
Cercetările în acest domeniu sunt încă la început, dar se sugerează
că manipularea medicamentoasă a acestor mecanisme ar putea juca un rol în
tratamentul obezităţii.
16.4 .ADIPOCITUL. ŢESUTUL ADIPOS VISCERAL ŞI SUBCUTANAT
16.4.1. Adipogeneza. Funcţiile ţesutului adipos brun şi alb [66, 76, 77]
Originea adipocitelor se află în celulele stem mezodermale/
mezenchimale care urmează o cale de diferenţiere secvenţială ce implică
formarea de preadipocite sau adipoblaste comune care au capacitatea de a
se diferenţia în pre-adipocite brune sau albe care la rândul lor dau naştere
adipocitelor mature. Mecanismul de diferenţiere a adipocitului din celule
mezenchimale preadipocitare se face sub influenţa unor factori de transcripţie,
dintre care cel mai important este PPARγ (peroxisome proliferator-activated
receptor).
Ţesutul adipos alb, respectiv brun au structuri şi funcţii fiziologice
diferite.
Ţesutul adipos alb reprezintă marea majoritate a depozitelor adipoase
58
ale organismului şi are rol de stocare a triacilglicerolului care este utilizat ca

substrat energetic pentru generarea de adenozin-trifosfat (ATP) prin procesul
de fosforilarea oxidativă. Excesul de ţesut adipos alb conduce la creşterea
nivelului circulator de acizi graşi care sunt lipotoxici. Pe de altă parte, celulele
adipoase sintetizează şi secretă sute de substanţe proteice care influenţează
apetitul, metabolismul lipidic şi glucidic, reglarea tensiunii arteriale,
inflamaţia, funcţia imunitară. Din acest motiv, adipocitul este considerat o
adevărată celulă endocrină a cărei funcţie secretorie va fi detaliată într-un
subcapitol ulterior.
Ţesutul adipos brun are ca rol producerea de căldură pentru adaptarea
la frig prin procese de fosforilarea non-oxidativă ce rezultă din activitatea
UCP-1 (uncoupling protein-1), denumită şi termogenină. Din punct de vedere
morfologic, ţesutul adipos brun este diferit de ţesutul adipos alb prin prezenţa
incluziilor lipidice multiloculare, vascularizaţia mai bogată şi densitatea mare
a mitocondiilor (aceastea din urmă fiind cele care îi conferă şi culoarea).
Până recent, se considera că ţesutul adipos brun este slab reprezentat
la adult şi implicarea sa în homeostazia energetică era considerată puţin
importantă. Date mai recente au arătat că la adult raportul este de 1 celulă
adipoasă brună la 200 celule adipoase albe şi că există depozite de ţesut
adipos brun localizate în jurul gâtului, a arterelor mari, pericardului, coloanei
vertebrale şi perirenal, depozite care se pot expansiona prin hiperplazie în
condiţii de expunere prelungită la frig sau la alcoolici. Fenomenul de adaptare
a ţesutului adipos brun la anumite condiţii de mediu ilustrează plasticitatea
acestui ţesut şi se sugerează că intervenţiile medicamentoase care ar avea ca
ţintă acest ţesut ar putea fi folosite în creşterea consumului energetic, având
ca scop final reducerea greutăţii la persoanele cu obezitate.
16.4.2. Ţesutul adipos subcutanat şi visceral: diferenţe structurale şi

funcţionale
De peste 60 de ani este cunoscut faptul că riscul cardiovascular indus
de obezitate depinde mai mult de distribuţia ţesutului adipos decât de volumul
său total. Persoanele care prezintă obezitate abdominală (centrală sau androidă)
au un risc mai mare decât cei cu distribuţie gluteo-femurală (periferică sau
ginoidă). În plus, există diferenţe importante de structură şi funcţie între ţesutul
adipos visceral (localizat în jurul organelor intraabdominale, în mezenter şi
oment), respectiv ţesutul adipos subcutanat [78, 79].
59
Acumularea de ţesut adipos subcutanat reprezintă sistemul fiziologic

de tampon al organismului în condiţiile excesului de aport energetic (prin
alimentaţie hipercalorică) şi a reducerii cheltuielilor energetice (prin
inactivitate fizică). Ţesutul adipos subcutanat reprezintă astfel o supapă
metabolică prin care excesul de acizi graşi liberi şi de glicerol sunt depozitate
sub formă de trigliceride. Când capacitatea ţesutului adipos subcutanat este
depăşită sau când abilitatea de a genera noi adipocite este diminuată fie prin
predispoziţie genetică, fie ca efect al unor stresori (stres fiziologic sau mental),
adipozitatea începe să se acumuleze în arii dinafara ţesutului subcutanat. Există
date care arată că stresul cronic determină creşterea nivelelor de cortizol, care
induc depozitarea viscerală de ţesut adipos [78, 79].
Ţesutul adipos subcutanat şi cel visceral prezintă diferenţe din
punct de vedere anatomic şi fiziologic care pot explica riscul metabolic şi
cardiovascular crescut, asociat cu prezenţa în exces a adipozităţii viscerale.
Diferenţe anatomice
Principalele arii de depozitare a ţesutului adipos subcutanat sunt
regiunea femurogluteală, spatele şi peretele abdominal anterior, aceste depozite
reprezentând aproximativ 80% din totalul depozitelor adipoase. Ţesutul adipos
abdominal este prezent în principal în două depozite: subcutanat şi intra-
abdominal. Grăsimea viscerală reprezintă 10-20 % din adipozitatea la bărbat
şi 5-8% la femei, procentul crescând o dată cu vârsta la ambele sexe [80].
Prin poziţia anatomică, sângele venos provenit de la ţesutul adipos
visceral drenează direct în ficat prin vena portă, în timp ce drenajul venos al
ţesutului adipos subcutanat se produce în venele sistemice. Drenajul portal
al ţesutului adipos visceral furnizează direct ficatului acizii graşi liberi şi
adipokinele eliberate de ţesutul visceral.
Diferenţe de structuri celulare
Structura ţesutului adipos este reprezentată de un număr mare de
adipocite, alte celule non-adipocitare, o reţea de ţesut conjunctiv, ţesuturi
vasculare şi nervoase. Componentele celulare non-adipocitare includ celule
inflamatorii (macrofage), celule cu rol în răspunsul imunitar, preadipocite şi
fibroblaşti.
Adipocitele sunt componentele principale ale ţesutului adipos cu rol
de depozitare a trigliceridelor sub formă de incluzii lipidice. Adipocitele tinere
sunt mici şi absorb acizi graşi liberi şi trigliceride în faza postprandială; pe
măsură ce se încarcă cu trigliceride, îşi măresc volumul şi devin disfuncţionale.
60
Adipocitele mari sunt insulinorezistente, hiperlipolitice şi rezistente la efectul

anti-lipolitic al insulinei. Ţesutul adipos visceral conţine un număr mai mare
de adipocite mari, în timp de ţesutul adipos subcutanat este mai bogat în
adipocite mici, care sunt mai sensibile la insulină, au afinitate mai mare pentru
trigliceride şi AGL, reducând depozitarea acestora în alte ţesuturi [81, 82].
Ţesutul adipos visceral este mai bine vascularizat şi inervat decât cel
subcutanat.
Diferenţe la nivel molecular
Din punct de vedere molecular, există două aspecte care diferenţiază
ţesutul subcutanat şi cel visceral: receptorii şi secreţia de adipokine.
Ţesutul adipos dispune de mai multe tipuri de receptori, a căror densitate,
afinitate şi transducţie a semnalelor prezintă diferenţe regionale [83-86].
Receptorii pentru glucocorticoizi sunt implicaţi în reglarea
metabolică şi distribuţia adipozităţii; concentraţia lor este mai mare la nivelul
ţesutului adipos visceral.
Receptorii pentru androgeni au o densitate mai mare în adipocitele
de la nivel visceral. La bărbaţi, o dată cu declinul secreţiei de testosteron,
apare o creştere a depozitării viscerale de ţesut adipos, iar ţesutul subcutanat
are o tendinţă de a descreşte după vârsta de 50 de ani.
Receptorii pentru estrogeni sunt exprimaţi în adipocitele umane, cu
variaţii de densitate în funcţie de sex şi cu o capacitate mai mare de legare
la nivelul ţesutului adipos subcutanat. Estrogenii promovează acumularea de
ţesut adipos subcutanat în regiunea gluteo-femurală, care poate fi un factor
de protecţie cardiovasculară. Deficitul de estrogeni contribuie la creşterea
ţesutului adipos visceral la femeile post-menopauză.
Receptorii adrenergici. Adipocitele de la nivelul ţesutului visceral,
comparativ cu cele din ţesutul subcutanat abdominal şi gluteo-femural,
sunt mai sensibile la lipoliza indusă de catecolamine şi mai puţin sensibile
la acţiunea de inhibiţie a lipolizei dependentă de receptorii α2 adrenergici.
În ţesutul adipos visceral există de asemenea o densitate şi o sensibilitate
crescută a receptorilor β3.
Secreţia de adipokine este un subiect extrem de complex şi va fi
detaliată în subcapitolul următor. Există în prezent numeroase dovezi că
ţesutul adipos visceral este o sursă mai importantă pentru diverse adipokine
decât adipocitele din ţesutul subcutanat.
61
16.4.3. Depozitarea subcutanată vs. viscerală

Distribuţia ţesutului adipos, respectiv acumularea de lipide la nivelul
celulelor viscerale este modulată de mai mulţi factori. Androgenii şi estrogenii
produşi de gonade şi de suprarenale, precum şi conversia periferică a delta4-
androstenedionei în estronă sunt elemente-cheie în distribuţia ţesutului adipos.
Creşterea acumulării de ţesut adipos visceral în viaţa de adult este dependentă
de sexul individului, dar efectele cortizolului, scăderea hormonului de
creştere şi modificarea testosteronului sunt de asemenea importante în
acumularea de ţesut adipos. Creşterea grăsimii viscerale este asociată cu
accentuarea insulinorezistenţei asociate obezităţii şi hiperinsulinemiei, iar
hiperinsulinemia şi insulinorezistenţa cresc riscul comorbidităţilor asociate
obezităţii [81-86].
16.4.4. Adipocitul: celulă endocrină şi paracrină

Adipocitul este considerat în prezent o celulă extrem de activă
din punct de vedere funcţiei secretorii, având astfel două roluri
importante: secreţia unor substanţe cu rol endocrin (ce îşi exercită
efectele biologice asupra unor ţesuturi la distanţă), respectiv secreţia
de substanţe cu rol paracrin (ce îşi exercită rolul biologic în ţesuturile
din jurul adipocitelor).
Cadrul 16.3.
Principalele substanţe secretate de către adipocit pot fi grupate în
următoarele categorii [87-90]:
(1) acizi graşi liberi
(2) adipokine
(3) proteine pro-inflamatorii: TNF-α, IL-6
(4) chemokine: monocyte chemoatractant protein-1 şi IL-8
(5) alte molecule: PAI-1, catepsina, factori de creştere- vascular
endothelial growth factor (VEGF) şi hepatocyte growth factor
(HGF)
(6) hormonii steroizi
(7) endocanabinoizii
62
În tabelul 16.6. sunt prezentate principalele substanţe secretate de către

adipocit, efectele lor fiziologice şi un sumar al implicării lor în patogeneza
diverselor complicaţii şi comorbidităţi ale obezităţii.
Tabelul 16.6. Principalele substanţe secretate de către adipocit, efectele lor fiziologice şi implicarea în
patogeneza diverselor complicaţii şi comorbidităţi ale obezităţii [87-90]
Secreţia adipocitară Rol biologic, implicaţii fiziopatologice
Acizii graşi liberi • Nivelul lor este crescut în obezitate şi diabet zaharat tip 2
• Scad insulinosensibilitatea totală, hepatică, musculară
• Reduc funcţia beta-celulară, scad clearence-ul insulinei
• Cresc sinteza hepatică de trigliceride
• Cresc conţinutul în lipide la nivelul organelor, cresc stresul
oxidativ
Adipokine
Leptina • Crescută în obezitate
• Creşte insulinosensibilitatea totală, hepatică, musculară
• Creşte rata metabolică, scade apetitul, scade conţinutul în
lipide la nivelul organelor
• Stimularea oxidării acizilor graşi la nivelul ficatului,
pancreasului şi a muşchilor scheletici
• Modularea gluconeogenezei hepatice
• Modularea funcţiei celulelor β pancreatice
• Poate creşte tensiunea arterială, scade funcţia endotelială
• Stimularea secreţiei TNF-α şi a IL-6
• Stimularea exprimării rezistinei şi a proteinei 4 de legare
a retinolului
• Stimularea secreţiei adiponectinei
Adiponectina • Nivele scăzute în stări de insulinorezistenţă
• Predictor al steatozei hepatice şi diabetului zaharat tip 2
• Supresia gluconeogenezei hepatice
• Stimularea oxidării acizilor graşi la nivelul ficatului şi a
muşchilor scheletici
• Stimularea preluării glucozei la nivelul muşchilor scheletici
• Stimularea secreţiei de insulină
• Modularea aportului de alimente şi a cheltuielilor energetice
• Stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6
Rezistina • Crescută în obezitate şi diabet
• Scade insulinosensibilitatea totală, hepatică, musculară
• Creşte sinteza hepatică de trigliceride
• Stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6
63
Tabelul 16.6.– continuare

Apelina • Insulina stimulează expresia ei la nivel adipos
• Crescută în obezitate şi insulinorezistenţă
• Scade tensiunea arterială, creşte frecvenţa cardiacă, efect
inotrop pozitiv
Visfatina, omentina, • Sursa este în special ţesutul adipos visceral
vaspina • Cresc insulinosensibilitatea totală
• Omentina- intensifică transportul glucozei stimulate de
insulină şi a fosforilării Akt la nivelul adipocitelor
• Vaspina- inhibarea secreţiei de leptină, rezistină şi TNF-α;
stimularea secreţiei de adiponectină
• Visfatina- stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6
Chemerina • Intensificarea preluării glucozei stimulate de insulină şi a
fosforilării IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L.1
• Efecte antiinflamatorii puternice asupra macrofagelor
activate
• Rol important în diferenţierea adipocitelor
• Modulează expresia genelor adipocitare cu rol în
homeostazia glucozei şi lipidelor (GLUT-4, sintetaza
acizilor graşi, adiponectina prin receptorii săi)
Proteina 4 de legare a • Stimularea gluconeogenezei hepatice la şoareci
retinolului • Deficit al mecanismelor de semnalizare mediate de insulină
la nivelul muşchilor scheletici la şoareci
• Efect incert asupra insulinorezistenţei la oameni
Proteine pro-inflamatorii
Proteina C reactivă • Stimulează lipoliza, secreţia de VLDL
TNF-α • Scad insulinosensibilitatea totală şi hepatică
• Scad expresia adiponectinei
IL-6
• Efecte proinflamatorii şi de promovare a aterosclerozei
Chemokine
Monocyte • Promovează recrutarea de monocite circulante la nivelul
chemoattractant ţesutului adipos, contribuind astfel la perpetuarea inflamaţiei
protein-1 cronice de la acest nivel
IL-8 (interleukina-8)
Colony stimulating
factor
(CSF)
Alte molecule
PAI-1 • Efect protrombotic şi de promovare a aterosclerozei
64
Tabelul 16.6.– continuare

Catepsina S • Este o cistein-protează care are abilitatea de a degrada
multe elemente extracelulare şi este implicată în patogeneza
aterosclerozei
Vascular endothelial • Factori de angiogeneză care acţionează de o manieră
growth factor (VEGF) autocrină şi paracrină la nivelul ţesutului adipos, dar au şi
şi hepatocyte growth efecte de tip endocrin
factor (HGF)
Corticoizii • Nivelul 11-β-HSD este crescut la nivelul ţesutului adipos
(nu şi hepatic) la pacienţii cu obezitate
• Cresc mărimea adipocitelor, cresc insulinorezistenţa
• Cresc glicemia, tensiunea arterială, lipidele plasmatice
Endocanabinoizii • Insulina inhibă expresia lor la nivel adipos
• Insulinorezistenţa la nivelul ţesutului adipos creşte nivelul
circulant al endocanabinoizilor, cu efecte la nivel nervos
central, ficat, muşchi
TNF-α , tumor necrosis factor-α ; IL-6, interleukina-6; IRS-1, insulin receptor substrate-1; GLUT-4,
glucose transporter-4; IL-8, interleukina-8
16.4.5. Depozitele ectopice de trigliceride [91]

Dietele hipercalorice-hiperlipidice şi stilul de viaţă sedentar conduc la
acumularea de trigliceride nu numai la nivelul ţesutului adipos ci şi la nivelul
altor ţesuturi- muşchi scheletic, ficat, miocard, pancreas.
Deşi depozitele ectopice de trigliceride au fost considerate ca markeri
de lipotoxicitate, modificările adaptative ale fluxurilor metabolice şi ale
funcţiei mitocondriale par a fi mai importante decât conţinutul lipidic al
ţesuturilor. Consecinţele depozitării ectopice de trigliceride sunt:
• la nivelul muşchiului scheletic şi ficatului- insulinorezistenţa şi
inflamaţie
• la nivel miocardic- disfuncţie mitocondrială şi contractilă care preced
dezvoltarea insuficienţei cardiace
• la nivelul pancreasului- reducerea secreţiei de insulină.
16.5. MORFOPATOLOGIE
Numărul de adipocite poate fi estimat din masa adipoasă totală

împărţită la mărimea medie a adipocitului. La adultul normoponderal,
65
numărul total de adipocite normale se situează între 40x109- 60x109. Numărul

de adipocite creşte cel mai rapid în ultimii ani ai copilăriei şi în adolescenţă,
dar poate creşte şi la adult. Numărul de adipocite poate creşte de 3-5 ori o dată
cu apariţia obezităţii cu debut în copilărie sau adolescenţă [92].
Obezitatea hipertrofică
Creşterea volumului celulelor adipocitare este markerul patologic
al obezităţii. Hipertrofia adipocitară este corelată cu distribuţia abdominală
a ţesutului adipos, asociată la rândul ei cu disfuncţii metabolice de tipul
intoleranţei la glucoză, dislipidemiei, hipertensiunii şi bolii coronariene.
Aceste perturbări apar ca urmare a secreţiei de către adipocitele hipertrofice a
unor cantităţi crescute de peptide şi metaboliţi cum sunt IL-6, TNF-a, leptina
şi PAI-1. Excepţia este adiponectina, a cărei secreţie scade paralel cu volumul
adipocitelor.
Obezitatea hipercelulară (hiperplazică)

Creşterea numărului de adipocite apare de obicei în cazul obezităţii
cu debut în copilărie şi este caracteristică formelor severe. Aceeaşi creştere a
numărului de adipocite poate apărea în viaţa de adult atunci când indicele de
masă corporală depăşeşte >40 kg/m2.
16.6. LIPODISTROFIILE. LIPOAMELE
Lipodistrofia se defineşte ca absenţa/pierderea ţesutului adipos din

ariile subcutanate, fiind din anumite puncte de vedere situaţia opusă excesului
de ţesut adipos (supraponderii). Totuşi, cele două afecţiuni au si o trăsătură
comună- insulinorezistenţa [92, 93].
În funcţie de ariile afectate, lipodistrofiile se clasifică în totale şi
parţiale.
Lipodistrofiilor apar ca urmare a unor defecte genetice sau prin
mecanisme dobândite, acestea din urmă fiind cele mai frecvent întâlnite
(mai ales pe seama lipodistrofiilor la pacienţii infectaţi cu HIV şi trataţi cu
inhibitori de protează). În tabelul 16.7. sunt prezentate principalele tipuri de
lipodistrofii.
66
Tabelul 16.7. Principalele tipuri de lipodistrofii [după 92, 93]

Tip de Mod de Caracteristici clinice Mecanism patogenetic şi
lipodistrofie transmitere/ molecular
gena
implicată
Genetice
Lipodistrofiile
congenitale
generalizate
• Tip 1 • Autosomal • Absenţa ţesutului • AGPAT sunt enzime-
recesiv adipos de la naştere cheie în sinteza de
Gena trigliceride şi fosfolipide;
AGPAT2 izoforma AGPAT2 este
exprimată la nivele înalte în
ţesutul adipos şi defectele
sale genetice reduc sinteza
de trigliceride în adipocite
• Tip 2 • Autosomal • Absenţa ţesutului • Rolul seipinei nu este

recesiv adipos de la naştere, cunoscut; nivelele crescute
Gena seipinei retard mental uşor, la nivelul SNC şi reduse
cardiomiopatie la nivelul adipocitelor
sugerează un defect la
nivelul SNC
Lipodistrofia Autosomal Pierderea ţesutului LMNA codifică proteinele

familială parţială dominantă adipos la nivelul nucleare lamina A şi C;
Varianta Gena LMNA membrelor superioare defectele acestor proteine
Dunnigan şi inferioare şi afectează funcţia nucleară
a trunchiului cu ce duce la moartea
păstrarea ţesutului adipocitelor.
adipos la nivelul feţei
şi gâtului; debut la
pubertate
Mutaţiile genei Autosomal Pierderea ţesutului PPAR γ sunt esenţiali

PPAR γ dominantă adipos la nivelul pentru adipogeneză;
Gena PPAR γ membrelor superioare mutaţiile genei PPAR
şi inferioare şi a feţei γ inhibă diferenţierea
adipocitelor
67

Displazia
mandibuloacrală
• Tip A • Autosomal • Anomalii scheletale, • Defectele proteinelor
recesivă pierderea ţesutului lamina A şi C afectează
Gena LMNA adipos la nivelul funcţia nucleară ce duce la
membrelor superioare moartea adipocitelor şi a
şi inferioare şi a ţesutului scheletic.
trunchiului
• Tip B • Autosomal • Anomalii scheletale, • Zinc metaloproteinaza
recesivă pierderea generalizată (ZMPSTE24) este o
Gena a ţesutului adipos enzimă-cheie în procesul
ZMPSTE24 subcutanat, post-translaţional de
insuficienţă renală transformare a prelaminei
prematură A în forma matură lamina
A; aceste defecte (lipsa
proteinei lamina A sau
excesul de prelamina A)
afectează funcţia nucleară
ce duce la moartea
adipocitelor şi a altor
ţesuturi
Dobândite
Lipodistrofia Pierderea ţesutului Inhibitorii de proteză

la pacienţii adipos subcutanat pot inhiba diferenţierea
infectaţi cu HIV la nivelul feţei şi adipocitelor, induc
membrelor şi exces apoptoza adipocitară sau
de ţesut adipos la produc modificări ale
nivelul gâtului şi factorilor de transcripţie
abdomenului. implicaţi în adipogeneză
Frecvenţa este de 40%
la pacienţii trataţi cu
inhibitori de protează
pe perioade de peste
1 an.
Lipodistrofia Pierderea ţesutului Nivelele reduse de C3 şi
parţială adipos subcutanat la prezenţa autoanticorpilor-
dobândită nivelul feţei, gâtului, factorul nefritic C3 –
(sindromul braţelor, trunchiului, sugerează un mecanism
Barraquer– fără interesarea autoimun de distrugere a
Simons) membrelor inferioare ţesutului adipos
68

Lipodistrofia Pierderea generalizată Paniculita ce precede
generalizată a ţesutului adipos pierderea de ţesut adipos
dobândită subcutanat asociată şi asocierea cu alte boli
cu noduli subcutanaţi autoimune sugerează un
dureroşi, asociat cu mecanism autoimun de
alte boli autoimune distrugere a ţesutului adi-
pos; pot fi implicate şi alte
mecanisme
Lipodistrofia Pierderea de ţesut Pot fi implicate mai multe
localizată adipos subcutanat pe mecanisme, printre care
arii restrânse reacţii autoimune locale
sau atrofia ţesutului adipos
prin presiune locală. Una
din forme este asociaă cu
administrarea subcutanată
a insulinei.
Lipodistrofiile sunt asociate cu insulinorezistenţă şi complicaţii

metabolice ale căror mecanisme sunt incomplet elucidate. Aceste complicaţii
apar la pacienţi cu diverse forme de lipodistrofie şi severitatea lor depinde de
gradul lipodistrofiei.
Cantitatea de trigliceride care poate fi depozitată în ţesutul adipos
indemn este limitată, iar excesul de trigliceride se va acumula în ficat şi
muşchiul scheletic, cu apariţia insulinorezistenţei. Hiperglicemia poate
apărea prin depăşirea capacităţii celulelor beta-insulare de a compensa prin
hiperinsulinism. În cazul lipodistrofiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, există
evidenţe că inhibitorii de protează pot induce direct insulinorezistenţă prin
reducerea selectivă a activităţii transportorului de glucoză [94].
Alte manifestări cum sunt sindromul ovarului polichistic, acantosis
nigricans sau caracteristici de tip acromegalic pot fi atribuite efectului
hiperinsulinemiei extreme de promovare a creşterii celulare prin mecanisme
directe legate de receptorii de insulină sau indirect prin receptorii de IGF-1
(insulin-like growth factor-1).
Lipoamele sunt acumulări localizate de ţesut adipos sub formă de

lipoame izolate, lipoame multiple şi liposarcoame [92].
Lipoamele variază ca dimensiuni între 1 şi 15 cm şi pot apărea în
orice regiune a corpului, din punct de vedere morfopatologic fiind acumulări
69
încapsulate de ţesut adipos. Lipoamele multiple sunt o boală genetică

transmisă autosomal dominant. Sindroamele Von Recklinghausen, Maffucci
şi Madelung sunt sindroame lipomatoase.
Liposarcoamele sunt relativ rare, reprezentând sub 1% din lipoame.
Ele afectează mai frecvent extremităţile inferioare şi sunt de patru tipuri: tip
mixoid bine diferenţiat, mixoid slab diferenţiat, adenoide (cu celule rotunde)
sau mixte.
Boala Weber-Christian şi boala Dercum sunt acumulări idiopatice de
ţesut adipos. Boala Dercum, numită şi adiposis dolorosa, este caracterizată
de noduli dureroşi în grăsimea subcutanată şi apare la femei de vârstă medie.
Boala Weber-Christian este o boală febrilă, recurentă care apare la femei
tinere. Ambele afecţinui sunt relativ rare.
16.7. CONCLUZII
Aspectele legate de etiopatogeneza obezităţii sunt extrem de

complexe, justificând astfel considerarea acesteia ca o afecţiune neuro-
endocrino-metabolică. Vom adăuga la această definiţie şi aspectele psihologice
şi sociale care contribuie într-o proporţie importantă la apariţia epidemiei de
obezitate caracteristică societăţii moderne dezvoltate economic.
Pe de altă parte, combinaţia diverşilor factori de risc şi a mecanismelor
patogenetice în proporţii şi cu secvenţialitate diferită la nivelul fiecărui
individ afectat de surplusul ponderal face ca obezitatea să fie o boală extrem
de heterogenă. Strategiile de control ponderal ar trebui să ţină cont de aceste
combinaţii etiopatogenetice, dar identificarea şi cuantificarea lor exactă este
extrem de dificilă la nivel individual.
Referinţe:
1. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of
the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults:
European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16.
3. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005;366:1197–209.
4. Kumanyika S, Jeffery RW, Morabia A et al. Obesity prevention: the case for action. Int J
70
Obes 2002;26:425-436
5. Bray GA. How do we get fat?: An epidemiological and metabolic approach. In Bray GA.
The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 31-66
6. Herbert A, Gerrz NP, McQueen MB, et al. A common genetic variant is associated with
adult and childwood obesity. Science 2006;312:279-283
7. Bray GA. Natural History of obesity. In Bray GA. The Metabolic Sndrome and Obesity,
Humana Press 2007, p. 93-122
8. Rankinen T, Zuberi A, Changnon YC, et al. The human obesity gene map: the 2005
update. Obes Res 2006;14;529-644
9. Ichihara S, Yamada Y. Genetic factors for human obesity. Cell. Mol. Life Sci.
2008;65:1086 – 1098
10. Loos RJF. Genetics of common obesity. Br J Clin Pharmacol 2009;68:811–829
11. Saunders CL, Chiodini BD, Sham P, et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies
in BMI and obesity. Obesity (Silver Spring) 2007;15 2263–2275
12. Sadaf Farooqi I, O‘Rahilly S. Monogenic obesity in humans. Ann Rev Med 2005;56:443-358
13. Suviolahti, E., Oksanen, L. J., Ohman, M., et al. The SLC6A14 gene shows evidence of
association with obesity. J. Clin. Invest. 2003;112:1762–1772
14. Boutin P, Dina C, Vasseur F, et al. GAD2on chromosome 10p12 is a candidate gene for
human obesity. PLoS Biol. 2003;1, E68.
15. Meyre D, Bouatia-Naj N, Tounian A, et al. Variants of ENPP1 are associated with
childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2
diabetes. Nat. Genet. 2005;37:863–867
16. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. A common variant in the FTO gene is
associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science
2007;316:889–894.
17. Dina C, Meyre D, Gallina S, et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and
severe adult obesity. Nat. Genet. 2007;39:724–726.
18. Andreasen CH, Andersen G. Gene-environment interactions and obesity- further aspects
of genomewide association studies. Nutrition 2009;25:998-1003
19. Cauchi S, Stutzmann F, Cavalcanti-Proena C, et al. Combined effects of MC4R and
FTO common genetic variants on obesity in European general populations. J Mol Med
2009;87: 537–46.
20. Andreasen CH, Stender-Petersen KL, Mogensen MS, et al. Low physical activity
accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on body fat accumulation.
Diabetes 2008;57:264–8
21. Haupt A, Thamer C,Machann J, et al. Impact of variation in the FTO gene on whole body
71
fat distribution, ectopic fat, and weight loss. Obes Res 2008;16: 1969–72.
22. Franks PW, Jablonski K, Delahanty L, et al, for the Diabetes Prevention Program Research
Group. Assessing gene-treatment interactions at the FTO and INSIG2 loci on obesity-
related traits in the Diabetes Prevention Program. Diabetologia 2008; 51:2214–23
23. Rankinen T, Bouchard C. Gene-physical activity interactions: overview of human studies.
Obesity (Silver Spring 2008;16:S47-S50
24. Neel JV. Diabetes mellitus a ’thrifty’ genotype rendered detrimental by ’progress’? Am.
J. Hum. Genet. 1962;14:352–353
25. Prentice AM. Early influences on human energy regulation: thrifty genotypes and thrifty
phenotypes. Physiol Behav 2005;86:640-645
26. Speakman JR. A Nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity.
Cell Metab 2007;6:5-12
27. Speakman JR. The ’drifty gene’ hypothesis. Int J Obes 2008;32:1611-1617
28. Stoger R. Epigenetics and obesity. Pharmacogenomics 2008; 9:1851-1860
29. Campion J, Milagro FI, Martinez JA. Individuality and epigenetics in obesity. Obesity
reviews 2009;10:383-392
30. TJ Bouchard Jr, DT Lykken, M McGue, NL Segal, and A Tellegen. 1990 din Bray
31. Giovannini M, Agostoni C, Shamir R. Symposium overview: Do we all eat breakfast and
is it important? Crit Rev Food Sci Nutr. 2010;50:97-9.
32. Frazao E, Allshouse J. Strategies for intervention:commentary and debate. J Nutr
2003;133:844S-87-47S
33. Vartanian LR, Schwartz MB, Brownell KD. Effects of soft drink consumption on
nutrition and health: A systematic review and meta-analysis. American Journal of Public
Health 2007;97:667–675.
34. Malik S, Schulze MB, Hu FB, Intake of sugar-sweetened beverages and weight gain: A
systematic review, American Journal of Clinical Nutrition 2006;2:274–288.
35. Bassett DR Jr, Wyatt HR, Thompson H,et al. Pedometer-Measured Physical Activity and
Health Behaviors in United States Adults. Med Sci Sports Exerc. 2010 Mar 16. [Epub
ahead of print]
36. Shan XY, Xi B, Cheng H, et al. Prevalence and behavioral risk factors of overweight and
obesity among children aged 2-18 in Beijing, Cchina. Int J Pediatr Obes. 2010 Mar 17.
[Epub ahead of print]]
37. Swinburn B, Shelly A. Effects of TV time and other sedentary pursuits. Int J Obes (Lond).
2008 Dec;32 Suppl 7:S132-6
38. Anderson PM, Butcher KE. Childhood obesity: trends and potential causes. Future Child.
2006;16:19-45
72
39. Crawford D, Cleland V, Timperio A, et al. The longitudinal influence of home and
neighbourhood environments on children’s body mass index and physical activity over 5
years: the CLAN study. Int J Obes (Lond). 2010 Mar 30. [Epub ahead of print]
40. Dennis EA, Flack KD, Davy BM. Beverage consumption and adult weight management:
A review. Eat Behav. 2009;10:237-46
41. Tolstrup S, Halkjaer J, Heitmann BL, et al. Alcohol drinking frequency in relation to
subsequent changes in waist circumference. American Journal of Clinical Nutrition
2008;87::957–963
42. Riserus U, Ingelsson E. Alcohol intake, insulin resistance, and abdominal obesity in
elderly men. Obesity (Silver Spring) 2007;15:1766–1773
43. Lukasiewicz E, Mennen LI, Bertrais S et al. Alcohol intake in relation to body mass
index and waist-to-hip ratio: The importance of type of alcoholic beverage. Public Health
Nutrition 2005;8:315–320
44. Mattes RD. Dietary compensation by humans for supplemental energy provided as
ethanol or carbohydrate in fluids, Physiology & Behavior 1996;59:179–187
45. Buemann S, Astrup A. The effect of wine or beer versus a carbonated soft drink, served
at a meal, on ad libitum energy intake. International Journal of Obesity and Related
Metabolic Disorders 2002;26:1367–1372
46. Bose M, Oliván B, Laferrère B. Stress and obesity: the role of the hypothalamic-pituitary-
adrenal axis in metabolic disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16:340-6]
47. De Vriendt T, Moreno LA, De Henauw S. Chronic stress and obesity in adolescents:
scientific evidence and methodological issues for epidemiological research. Nutr Metab
Cardiovasc Dis. 2009;19:511-9
48. Van Cauter E, Knutson KL. Sleep and the epidemic of obesity in children and adults. Eur
J Endocrinol 2008;159:S59–S66.
49. Magee CA, Iverson DC, Huang XF, et al. A link between chronic sleep restriction and
obesity: methodological considerations. Public Health 2008; 122: 1373–1381.
50. Chen X, Beydoun MA, Wang Y. Is sleep duration associated with childhood obesity? A
systematic review and meta-analysis. Obesity 2008; 16: 265–274
51. Gangwisch JE. Epidemiological evidence for the links between sleep, circadian rhythms
and metabolism. Obes Rev. 2009;10:37-45.
52. Spiegel K, Tasali E, Leproult R, et al. Effects of poor and short sleep on glucose
metabolism and obesity risk. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:253-61.
53. Patel SR. Reduced sleep as an obesity risk factor. Obesity reviews 2009;10:61–68
54. Tamura U, Tanaka T, Okamura T, et al; HIPOP-OHP research group. Changes in weight,
cardiovascular risk factors and estimated risk of coronary heart disease following
73
smoking cessation in Japanese male workers: HIPOP-OHP study. J Atheroscler Thromb.

2010;17:12-20
55. Partonen T, Lonnqvist J. Seasonal affective disorder. Lancet 1998; 352:1369–1374.
56. Jeffery RW, Forster JL, Folsom AR, et al. The relationship between social status and
body mass index in the Minnesota Heart Health Program. Int J Obes 1989; 13(1):59–67.
57. Obarzanek E, Schreiber GB, Crawford PB, et al. Energy intake and physical activity in
relation to indexes of body fat: the National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and
Health Study. Am J Clin Nutr 1994; 60:15–22.
58. Seubsman S, Lim LLY, Banwell C et al. Socioeconomic Status, Sex, and Obesity in
a Large National Cohort of 15–87-Year-Old Open University Students in Thailand. J
Epidemiol 2010;20:13-20
59. Dibaise JK, Zhang H, Crowell MD. Gut Microbiota and Its Possible Relationship With
Obesity. Mayo Clin Proc. 2008;83:460-469
60. Weaver JU. Classical endocrine diseases causing obesity. Obesity and Metabolism. Front
Horm Res. Basel, Karger, 2008;36:212–228
61. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C,
editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19.
62. Korner J, Woods SC, Woodworth KA. Regulation of energy homeostasis and health
consequences in obesity. Am J Med 2009;122:S12-S18
63. Porte D, Baskin DG, Schwartz MW. Insulin signaling in the central nervous system. A
critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to humans. Diabetes
Care 2005;54:1264-1276
64. Chaudhri O, Small C, Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Phil Trans
R Soc B 2006; doi:10.1098/rstb.2006.1856
65. Morrison CD, Berthoud HR. Neurobiology of nutrition and obesity. Nutrition reviews
2007;65:517-534
66. Redinger RN. Fat storage and the biology of energy expenditure. Translational Research
2009;154:52–60
67. Vucetic Z , Reyes TM. Central dopaminergic circuitry controlling food intake and reward:
implications for the regulation of obesity. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems
Biology and Medicine 2010; DOI: 10.1002/wsbm.77
68. Lutter M, Nestler EJ. Homeostatic and hedonic signals interact in the regulation of food
intake. J Nutr 2009;139:629-632
69. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Overlapping neuronal circuits in addiction and
obesity: evidence of systems pathology. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008;363:
3191-3200
74
70. Trinko R, Sears RM, Guarnieri DJ, et al. Neural mechanisms underlying obesity and drug
addiction. Physiol Behav 2007;91:499-505
71. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Sugar and fat bingeing have notable differences in
addictive-like behavior. J Nutr 2009;139:623-628
72. Chaudhri O, Small C, Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Phil Trans
R Soc B 2006; doi:10.1098/rstb.2006.1856
73. Figlewicz Lattemann DP, Sipols AJ. Energy regulatory signals and food reward.
Pharmacology Biochemistry and Behavior 2010; doi:10.1016/j.pbb.2010.03.002
74. Wijers SL, Saris WHM, van Marken Lichtenbelt WD. Recent advances in adaptative
thermogenesis: potential implications for the treatment of obesity. Obesity Reviews
2009;10:218-226
75. Cannon B, Nedergaard. Thermogenesis challenges the adipostat hypothesis for body-
weight control. J. Proc Nutr Soc 2009;68:401-407
76. Frühbeck G, Becerril S, Sáinz N, et al. BAT: a new target for human obesity? Trends
Pharmacol Sci. 2009;30:387-96
77. Gesta S, Tseng YH, Kahn CR. Developmental origin of fat: tracking obesity to its source.
Cell. 2007;131:242-56
78. Mohsen Ibrahim M. Subcutaneous and visceral adipose tissue; structural and functional
differences. Obesity reviews 2010;11:11-18
79. Bjorntrop P. Do stress reactions cause abdominal obesity and comorbidities. Obes Rev
2001;2:71-86
80. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic
syndrome. Endocr Rev 2000;21:679–738
81. Mårin P, Andersson B, Ottosson M, et al. The morphology and metabolism of intra-
abdominal adipose tissue in men. Metabolism 1992;41:1241–1248
82. Hisra A, Vikram NK. Clinical and pathophysiological consequences of abdominal
adiposity and abdominal adipose tissue depots. Nutrition 2003;19:457–466
83. Bjorntorp P. Endocrine abnormalities in obesity. Diabetes Rev 1997;5:52–68
84. Mitzutani T, Nishikawa Y, Adachi H, et al. Identification of estrogen receptor in human
adipose tissue and adipocytes. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:950–954
85. Imbeault P, Couillard C, Tremblay A, et al. Reduced alpha (2)-adrenergic sensitivity
of subcutaneous abdominal adipocytes as a modulator of fasting and post-prandial
triglyceride levels in men. J Lipid Res 2000;41:1367
86. Krief S, Lönnqvist F, Raimbault S, et al. Tissue distribution of β3-adrenergic receptor
MRNA in man. J Clin Invest 1993;91:344–349
87. Inadera H. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesity-
75
related health problems. Int. J. Med. Sci. 2008;5:248-262

88. Rabe K, Lehrke M, Parhofer KG, et al. Adipokines and Insulin Resistance. Mol Med
2008;14:741-751
89. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal
2008;1:10-3.
90. Galica S, Oakhilla JS, Steinberga GR. Adipose tissue as an endocrine organ. Molecular
and Cellular Endocrinology 2010;316:129–139
91. Szendroedi J, Roden M. Ectopic lipids and organ function. Curr Opin Lipidol. 2009;20:50-6
92. Bray GA.Costs, pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. In Bray
GA. The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 31-66
93. Garg A. Acquired and inherited lipodistrophy. N Engl J Med 2004;350:1220-1234
94. Murata H, Hruz PW, Mueckler M. The mechanism of insulin resistance caused by HIV
protease inhibitor therapy. J Biol Chem 2000;275:20251-20254
76
Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice de obezitate
17. TABLOU CLINIC ŞI PARACLINIC. FORME

CLINICE DE OBEZITATE
Cornelia Bala
• Tabloul clinic şi paraclinic al supraponderii şi al obezităţii are unele elemente

comune (cum este excesul de ţesut adipos evidenţiat prin creşterea greutăţii
şi a indicelui de masă corporală sau al circumferinţei abdominale) şi elemente
specifice formelor clinico-etiologice.
• Principalele forme clinice de obezitate sunt: obezităţile genetice, obezităţile
hipotalamice şi endocrine, obezitatea comună poligenică (cea mai frecventă),
obezitatea indusă medicamentos, alte forme (obezitatea reactivă, obezitatea
ciclică, obezitatea refractară la tratament, obezitatea metabolic activă şi
obezitatea metabolic-benignă, normoponderea cu adipozitate abdominală).
• Identificarea acestor forme clinice orientează practicianul în aplicarea
managementului clinic (spre exemplu înlocuirea unor medicamente cu
efect de creştere ponderală cu unele neutre ponderal, tratamentul patologiei
endocrine care poate avea efecte pozitive asupra reducerii greutăţii).
Cuprins
17.1. Introducere
17.2. Obezităţile genetice
17.3. Obezitatea hipotalamică şi endocrină
17.4. Obezitatea comună, poligenică
17.5. Obezitatea indusă medicamentos
17.6. Alte forme clinice de obezitate
17.7. Concluzii
77
17.1. INTRODUCERE
Tabloul clinic şi paraclinic al supraponderii şi obezităţii are unele

elemente comune (cum este excesul de ţesut adipos evidenţiat prin creşterea
greutăţii şi a indicelui de masă corporală sau circumferinţei abdominale) şi
elemente specifice formelor clinico-etiologice.
Diagnosticul diferenţial al obezităţii se face cu alte cauze de creştere
a greutăţii, cel mai frecvent fiind vorba de:
• retenţie hidrică (insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală, ascită)
• creşterea greutăţii pe seama ţesutului muscular (în situaţii mai
rare)- de obicei la sportivii de performanţă.
Investigaţiile care permit efectuarea diagnosticului diferenţial sunt
examenul clinic, radiologic şi ecografic (pentru evidenţierea retenţiei hidrice),
analiza corporală prin bioimpedanţă electrică sau DXA.
Cadrul 17.1.
Principalele forme clinice de obezitate sunt [1-4]:
• Obezităţile genetice- monogenice şi obezitatea din sindroame
genetice
• Obezităţile hipotalamice şi endocrine
• Obezitatea comună poligenică (cea mai frecventă)
• Obezitatea indusă medicamentos
• Alte forme:
 obezitatea ciclică,
 obezitatea reactivă,
 obezitatea refractară la tratament,
 obezitatea metabolic activă şi obezitatea metabolic-benignă,
 normoponderea cu adipozitate abdominală
17.2. OBEZITĂŢILE GENETICE
17.2.1. Obezităţile monogenice

Obezităţile monogenice sunt acele forme de obezitate care sunt
produse prin mutaţii genetice (care au fost descrise în capitolul 16). Frecvenţa
lor este extrem de redusă, cea mai frecventă fiind obezitatea prin deficitul
78
receptorului pentru melanocortină 4.

Caracteristicile principalelor forme de obezitate monogenică sunt prezentate
în tabelul 17.1.
Tabelul 17.1. Obezităţile monogenice la om [după 1, 5-7]

Defectul genetic/ Caracteristici clinice Caracteristici paraclinice
frecvenţă
Deficit de leptină (LEP) Copii cu obezitate extremă, • nivele sangvine extrem
9 cazuri descrise proveniţi din familii de reduse ale leptinei
cosangvine; obezitate instalată • insulinemie crescută
precoce, hiperfagie, dar cu • tirotropină uşor scăzută
temperatură corporală normală • nivele normale de
cortizol şi glucoză
plasmatică
Deficit de receptor de Obezitate morbidă cu debut • reducerea secreţiei de
leptină (LEPR) precoce, absenţa dezvoltării hormon de creştere şi de
11 cazuri descrise pubertare tirotropină (hipotiroidism
hipotalamic)
• nivele bazale şi stimulate
scăzute de IGF-1 şi
IGFBP3
Deficit de pro- Obezitate cu debut precoce, • insuficienţă
opiomelanocortină pigmentaţie roşie a părului adrenală (nivele
(POMC) (prin deficit de α-MSH, scăzute de hormon
7 cazuri descrise melanocyte-stimulating adrenocorticotropic)
hormone)
Deficitul receptorului Deşi modul de transmitere • cortizol, hormon de
pentru melanocortină 4 a mutaţiilor este de obicei creştere normale
(MC4R) dominant, penetraţia bolii este • insulinemie crescută
0,5-1% din adulţi, până incompletă, expresia bolii fiind
la 6% din copiii cu variabilă
obezitate severă
Prevalenţă de 1:2000
Deficit de prohormon Obezitate severă cu debut • hipoglicemie
convertază 1 (PC1) precoce, hipogonadism postprandială
2 cazuri descrise hipogonadotropic • hipocortizolemie
• creşterea concentraţiilor
de proinsulină şi POMC
79

Defect al proteinei Alterarea controlului fiziologic
Single-minded, al aportului alimentar, cu
drosophila, homolog of, apariţia obezităţii severe
1 (SIM1) precoce.
1 caz descris
Gena neurotropic Obezitate severă cu debut
tyrosine kinase receptor precoce, produsă prin
type 2 hiperfagie, asociată cu alterarea
(NTRK2) memoriei, capacităţii de
1 caz descris învăţare şi a nociceptivităţii
17.2.2. Obezitatea sindromică

Obezitatea sindromică este obezitatea care apare în contextul unui set
distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental, diverse dismorfisme
şi anomalii de dezvoltare a unor organe. Până în prezent au fost descrise
aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea, cauza acestora
fiind reprezentată de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu
transmitere autosomală sau legată de cromozomul X [5-7].
Caracteristicile clinice şi paraclinice ale celor mai frecvente sindroame
asociate cu obezitatea sunt prezentate în tabelul 17.2.
Tabel 17.2. Caracteristicile clinice şi paraclinice ale celor mai frecvente sindroame asociate cu
obezitatea [după 1, 5-7]
Sindrom Caracteristici clinice şi paraclinice
Bardet-Biedl syndrome (BBS) • caracteristici cardinale: obezitate centrală
Prevalenţă <1/100.000 (75% din pacienţi), retard mintal,
extremităţi dismorfice, distrofie sau
hiperpigmentare retiniană, hipogonadism
sau hipogenitalism (numai la sexul
masculin), anomalii renale
• poate fi diagnosticat când sunt prezente
minim 4 din cele 6 caracteristici cardinale
Osteodistrofia ereditară Albright • hipotrofie staturală, obezitate, facies
rotund, brahidactilie, osificări ectopice în
ţesuturile moi
• rezistenţă la unii hormoni, de ex.
la parathormon, cu apariţia de
pseudohipoparatiroidism tip IA
80
Tabel 17.2. – continuare

Fragile X syndrome (sindromul • retard mintal moderat-sever, macroorhidie,
cromozonului X fragil) macrocefalie, urechi mari, prognatism
mandibular, voce înaltă
Sindrom Alström (ALMS) • obezitate cu debut în copilărie, deficite
neurosenzoriale
• hiperinsulinemie, hiperglicemie cronică
• unii subiecţi afectaţi prezintă şi
cardiomiopatie dilatativă, disfuncţie
hepatică, hipotiroidism, hipogonadism,
deficit statural, retard de dezvoltare
Sindrom Börjeson-Forssman- • retard mental, epilepsie, hipogonadism,
Lehmann (BFLS) obezitate cu ginecomastie importantă
Sindrom Cohen (COH1) • retard mintal, microcefalie, facies
caracteristic, distrofie retinocoroidală
progresivă
Ulnar-Mammary Syndrome • anomalii la nivelul membrelor, dinţilor,
părului, glandelor apocrine şi dezvoltarea
genitală
Sindroame cu deleţii sau rearanjări ale cromozomilor
Sindrom Prader-Willi (PWS) • activitatea fetală diminuată, hipotonie,
Prevalenţă 1/25.000 de naşteri sau retard mental, deficit statural,
1/50.000 în populaţia generală (cea mai hipogonadism hipogonadotropic, obezitate
frecventă cauză de obezitate sindromică) • nivele crescute de grelină (de 4,5 ori faţă
de subiecţi cu acelaşi IMC), sugerând
implicarea acestui hormon gastro-intestinal
în patogeneza PWS
17.3. OBEZITATEA HIPOTALAMICĂ ŞI ENDOCRINĂ
Heterogenitatea tabloului clinic al obezităţii şi posibila asociere cu

diverse perturbări endocrine îi determină pe unii clinicieni şi aproape pe toţi
pacienţii să atribuie problemele de greutate unor defecte hormonale, astfel încât
multe persoane cu obezitate ajung să fie consultate în servicii de endocrinologie
pentru excluderea unei cauze secundare de obezitate. În realitate, obezitatea
morbidă (IMC≥40) secundară unor cauze endocrine este rară şi are mai ales
cauze hipotalamice. Obezităţile cu IMC moderat crescut (26-39) se pot asocia
cu unele boli endocrine (în ordinea frecvenţei acestea sunt hipotiroidismul,
sindromul ovarelor polichistice, sindromul Cushing şi alte situaţii rare- deficitul
81
de hormon de creştere sau hiperparatiroidismul) [1, 8].

Scopul acestei secţiuni este de a oferi un sumar al principalelor
caracteristici clinice şi investigaţiilor care pot ridica suspiciunea şi apoi pot
orienta spre diagnosticul uneia din formele de obezitate hipotalamo-endocrină
şi nu de a face o prezentare exhaustivă a patologiei hipotalamo-endocrine
care include obezitatea în tabloul său clinic.
17.3.1. Obezitatea de cauză hipotalamică este rară, cauzele cele mai frecvente
fiind traumatisme, tumori, boli inflamatorii, intervenţii chirurgicale la nivelul
fosei posterioare sau creşterea presiunii intracraniene [1, 8].
În tabelul 17.3 sunt prezentate câteva dintre caracteristicile care pot
orienta clinicianul spre diagnosticul de obezitate hipotalamică.
Tabelul 17.3. Caracteristicile clinice şi paraclinice ale obezităţii hipotalamice [după 8]

Perturbări endocrine • amenoree/impotenţă
• retard de creştere
• diabet insipid
• insuficienţă tiroidiană/suprarenaliană
Semne de hipertensiune intracraniană • vărsături
• edem papilar
Tulburări neurologice • sete
• somnolenţă
17.3.2. Obezitatea din sindromul Cushing

Obezitatea este unul din semnele cardinale ale sindromului Cushing,
alături de alte manifestări care sunt prezentate în tabelul 17.4.
Tabelul 17.4. Manifestările clinice ale sindromului Cushing [modificat după 8]

Manifestare Frecvenţa (%)
Obezitate (abdominală) 86-97
Amenoree 86-72
Astenie 50-83
Hipertensiune arterială 84-88
Virilism 69-84
Edeme ale membrelor inferioare 28-66
Pletoră 50-89
Manifestări hemoragice 23-68
Alte manifestări
Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză, osteoporoză
82
Obezitatea din sindromul Cushing trebuie diferenţiată de cea din

sindroamele pseudo-Cushing. Acestea din urmă se referă la o varietate de
condiţii care pot influenţa dinamica axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian
şi pot duce la dificultăţi de interpretare a testelor diagnostice. Asemenea
condiţii sunt: depresia, anxietatea, tulburările compulsiv-obsesive, diabetul
zaharat necontrolat, alcoolismul.
Există patru teste care pot fi utilizate pentru diagnosticul diferenţial:
cortizolul liber urinar (poate fi crescut în ambele situaţii), testul de supresie a
cortizolului cu dexametazonă, cortizolemia nocturnă şi testul dexametazonă-
CRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt mai reduse la pacienţii cu
sindrom pseudo-Cushing).
17.3.3. Obezitatea asociată cu sindromul ovarelor polichistice (SOPC)

Sindromul ovarelor polichistice reprezintă o patologie endocrină
frecventă, afectând până la 10% din femei înainte de menopauză şi fiind
considerată cea mai complexă afecţiune endocrină asociată cu obezitatea.
Diagnosticul de SOPC se face după excluderea hiperplaziei suprarenaliene,
tumorilor secretante de androgeni, sindromului Cushing şi hiperprolactinemiei.
Criteriile de diagnostic actuale sunt cele propuse de Consensul de la Rotterdam
în 2003 [9] şi sunt prezentate în tabelul 17.5.
Tabelul 17.5. Criteriile de diagnostic ale sindromului ovarelor polichistice [după 9]

Prezenţa a 2 din următoarele 3 criterii:
• oligo şi/sau anovulaţie
• semne clinice şi/sau biochimice de hiperandrogenism*
• ovare polichistice
şi excluderea altor etiologii (hiperplazia congenitală suprarenaliană, tumori secretante de
androgeni, sindromul Cushing)
* Semnele clinice de hiperandrogenism sunt hirsutismul, acneea, alopecia; evaluarea

hiperandrogenismului biochimic de bazează pe determinarea testosteronului total şi liber.
Cea mai importantă caracteristică a SOPC este amenoreea sau

oligomenoreea cu debut pubertar. Supraponderea şi obezitatea apar la
aproximativ 50% din femeile cu SOPC, fiind caracterizată de distribuţie
abdominală şi asociată cu insulinorezistenţa (şi în consecinţă cu sindromul
metabolic), ceea ce conferă un risc crescut pentru boli cardiovasculare şi
83
diabet zaharat tip 2.

Insulinorezistenţa asociată SOPC poate să apară chiar la
paciente normoponderale. Majoritatea femeilor cu SOPC au un grad de
insulinorezistenţă semnificativ mai mare decât grupul de control similar ca
vârstă şi indice de masă corporală, mai ales pe măsură ce IMC creşte. Studiile
care au evaluat insulinorezistenţa (IR) în SOPC au constatat că diferenţa IR
faţă de grupul de control, cu acelaşi grad de adipozitate abdominală, este
mai puţin marcată decât dacă se foloseşte un grup de control cu acelaşi nivel
al indicelui de masă corporală [10]. Acantosis nigricans, ca şi semn clinic al
insulinorezistenţei, apare la un procent variabil din femeile cu SOPC (între
5 şi 33%) [11].
Pe de altă parte, prezenţa obezităţii pare să aibă un rol
crucial în menţinerea şi eventual precipitarea SOPC, prin inducerea
hiperandrogenismului. O dovadă convingătoare este faptul că scăderea
în greutate produce o ameliorare importantă a regularităţii ciclurilor
menstruale [8].
17.3.4. Obezitatea asociată hipotiroidismului

Pacienţii cu hipotiroidism prezintă frecvent creştere în greutate din
cauza scăderii generalizate a ratei metabolice, o parte din această creştere
fiind reprezentată de acumularea de ţesut adipos. Câştigul ponderal este în
general modest, obezitatea de grad mare fiind rară.
Debutul hipotiroidismului este de obicei insidios, cu semne clinice

discrete, astfel încât mulţi pacienţi sunt diagnosticaţi tardiv sau rămân
nediagnosticaţi. Principala modalitate de diagnostic rămâne testarea
biochimică a funcţiei tiroidiene, care se recomandă atunci când există
suspiciunea clinică de hipotiroidism [8].
În tabelul 17.6. sunt prezentate principalele teste de laborator şi

interpretarea lor.
84
Tabelul 17.6. Diagnosticul biochimic al hipotiroidismului [după 8]

TSH Free T4 Anticorpi Diagnostic
antiTPO
<0,4 mU/l scăzut/normal la limita -/+ Hipotiroidism
inferioară post-hipertiroidie
0,4-4 mU/l scăzut - Hipotiroidism
central
>4 şi <10 mU/l normal/scăzut -/+ Hipotiroidism
subclinic;
hipotiroidism
autoimun
primar precoce;
hipotiroidism
central
>10 mU/l scăzut + Hipotiroidism
primar prin
boală tiroidiană
autoimună
>10 mU/l scăzut/normal la limita - Boli intercurente,
inferioară medicamente,
radiaţii, deficit de
iod
>10 mU/l normal/crescut -/+ Rezistenţă
la hormonii
tiroidieni,
medicamente;
artefact de
laborator
TSH, thyroid-stimulating hormone; TPO, tiroid-peroxidaza
17.3.5. Deficitul hormonului de creştere (STH)

Masa slabă este scăzută, iar masa de ţesut adipos este crescută la
copiii şi adulţii cu deficit de STH, dar această creştere nu duce la apariţia unei
obezităţi clinic-semnificative. Tratamentul substitutiv cu hormon de creştere
reduce masa de ţesut adipos total şi visceral [8].
85
17.4. OBEZITATEA COMUNĂ, POLIGENICĂ
Factorii etiologici şi de risc, precum şi mecanismele prin care aceştia

contribuie la apariţia obezităţii comune, au fost detaliate în capitolul 16.
Acţiunea lor simultană sau secvenţială duce la creşterea în greutate care, în
lipsa intervenţiei terapeutice, poate avea o evoluţie progresivă.
Din punct de vedere clinic, există câteva elemente importante care
caracterizează obezitatea comună:
(a) distribuţia ţesutului adipos
(b) asocierea în tabloul clinic a numeroase complicaţii şi co-morbidităţi
(de la factori de risc cum sunt dislipidemia, hipertensiunea arterială,
tulburările metabolismului glucidic până la patologii constituite- boli
cardiovasculare, apneea în somn, diabetul zaharat tip 2, patologie
digestivă, osteoarticulară, dermatologică, etc); putem afirma că de
fapt tabloul clinic şi paraclinic al obezităţii este dominat de către
complicaţiile şi comorbidităţile sale.
(c) anumite particularităţi clinico-evolutive care ţin de vârsta de debut şi
de sexul afectat.
În această secţiune vom prezenta date legate de distribuţia ţesutului

adipos (care determină cele două mari forme clinice- obezitatea abdominală
şi gluteo-femurală) şi particularităţile evolutive în funcţie de vârsta de debut
şi sex, urmând ca în capitolul 18 să prezentăm complicaţiile şi comorbidităţile
obezităţii.
17.4.1. Distribuţia ţesutului adipos: obezitatea abdominală şi gluteo-

femurală
În 1948 J.Vague introduce pentru prima dată conceptul că obezitatea
androidă, cu dispoziţia predominantă a ţesutului adipos în zona abdominală,
este forma asociată cu risc de diabet şi boli cardiace, în timp de obezitatea
ginoidă, cu dispoziţie gluteo-femurală, nu induce acelaşi risc [12]. În prezent,
acest concept este practic unanim acceptat şi confirmat prin toate studiile
efectuate în domeniul obezităţii [13-15].
Argumentele de ordin fiziopatologic care susţin asocierea adipozităţii
abdominale (şi mai ales forma viscerală) cu riscurile asupra stării de sănătate au
fost prezentate în capitolul 16 şi vor fi reluate în capitolul 40 (Etiopatogeneza
86
sindromului metabolic), iar asocierile acesteia cu factori de risc şi patologii

cardiovasculare sau metabolice vor fi detaliate în capitolul 18.
Obezitatea gluteo-femurală este considerată de către unii autori ca
având un rol specific protector. Studii populaţionale arată că o masă crescută
de ţesut adipos gluteo-femural este asociată cu un profil metabolic glucidic
şi lipidic protector, precum şi cu un risc cardio metabolic scăzut, această
asociere fiind independentă de masa de ţesut adipos abdominal. Din punct
de vedere fiziologic, depozitele de ţesut adipos gluteo-femural au proprietăţi
distincte legate de lipoliză şi preluarea acizilor graşi liberi: sunt mai pasive
decât celulele adipoase abdominale şi au o capacitate mai mare de stocare
de acizi graşi. Nivelurile de adiponectină şi leptină sunt pozitiv asociate cu
cantitatea de ţesut adipos gluteo-femural, iar citokinele inflamatorii sunt
invers asociate cu acest tip de ţesut adipos [16].
Din aceste motive, obezitatea gluteo-femurală este considerată ca
având un rol pozitiv în menţinerea stării de sănătate, prin faptul că stochează
acizii graşi şi protejează de acumularea de ţesut adipos ectopic.
Evaluarea distribuţiei ţesutului adipos se poate face prin mai multe
metode, unele dintre ele fiind extrem de simple (măsurarea circumferinţei
abdominale), altele mai complexe (tomografia computerizată, rezonanţa
magnetică nucleară, impedanţa bioelectrică sau Dual X-ray absorptiometry-
DXA).
Parametrii clinici: circumferinţa abdominală, raportul talie-şold

De-a lungul timpului, au fost utilizaţi mai mulţi parametrii clinici
pentru evidenţierea distribuţiei abdominale a ţesutului adipos, unul dintre
primii fiind raportul talie-şold. Ultimii ani au consacrat ca şi parametru
unanim acceptat în toate seturile de recomandări circumferinţa abdominală
ca şi marker clinic al distribuţiei abdominale, având o bună corelaţie cu
adipozitatea viscerală [17, 18].
Circumferinţa abdominală se măsoară în plan orizontal, la jumătatea
distanţei între creasta iliacă şi marginea inferioară a arcului costal [19].
Interpretarea valorilor circumferinţei abdominale este etnic-specifică
şi se face conform limitelor prezentate în tabelul 17.8. La populaţia europeană,
obezitatea abdominală se diagnostichează la valori ale circumferinţei
abdominale ≥94 cm la bărbaţi şi ≥80 cm la femei [20].
87
Tabelul 17.8. Valorile circumferinţei abdominale pentru diagnosticul obezităţii abdominale [după 20]
Ţara (grupul etnic) Circumferinţa
abdominală
Europeni* Bărbaţi ≥ 94 cm
În SUA, valorile ATP III vor continua să fie Femei ≥ 80 cm
folosite în practica clinică
(102 cm la bărbaţi, 88 cm la femei)
Asia de Sud Bărbaţi ≥ 90 cm
(pe baza datelor din populaţia chineză, Femei ≥ 80 cm
malaieziană, asiatică-indiană)
China Bărbaţi ≥ 90 cm
Femei ≥ 80 cm
Japonia Bărbaţi ≥ 90 cm
Femei ≥ 80 cm
America de Sud şi Centrală Se vor utiliza datele de la populaţia din
Asia de Sud până la apariţia unor date
specifice
Africa sub-sahariană Se vor utiliza datele de la populaţia
europeană până la apariţia unor date
specifice
Mediterana de Est, Orientul Mijlociu Se vor utiliza datele de la populaţia
(populaţia de origine arabă) europeană până la apariţia unor date
specifice
* În viitoarele studii epidemiologice se recomandă raportarea prevalenţei în funcţie şi de criteriile ATP
III pentru a permite compararea datelor. ATP III, Adult Treatment Panel III
Tomografia computerizată poate fi folosită pentru evaluarea mai exactă a

adipozităţii viscerale, rezonanţa magnetică fiind o altă alternativă. Cele două
metode nu sunt de uz clinic în evaluarea pacienţilor cu obezitate, fiind folosite
doar în scop de cercetare. Avantajul lor este că sunt singurele metode care pot
cuantifica separat ţesutul adipos abdominal subcutanat şi cel visceral [1].
Impedanţa bioelectrică a fost prezentată în capitolul 3- Metode de
investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice. Ea permite cuantificarea masei
musculare, masei de ţesut adipos şi volumului de lichid intra- şi extracelular,
precum şi aria ţesutului adipos visceral, fiind de utilitate în evaluarea globală
a obezităţii şi diagnosticul diferenţial cu alte cauze de creştere a greutăţii.
Unii autori consideră că metoda impedanţei are o utilitate incertă în evaluarea
88
iniţială şi în urmărirea evoluţiei persoanelor cu obezitate, din cauza unei

reproductibilităţi slabe a măsurătorilor care sunt influenţate de o multitudine
de factori [3, 21-23].
Dual X-ray absorptiometry (DXA) este metoda cea mai exactă de a
determina compoziţia corporală şi care se utilizează în centre specializate.
Detalii asupra metodologiei au fost prezentate în capitolul 3- Metode de
investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice. DXA este utilă mai ales în situaţiile
în care există o scădere importantă a masei slabe (cum este cazul obezităţilor
genetice, endocrine sau hipotalamice sau pentru monitorizarea după chirurgia
bariatrică) [3, 24-26]
Cadrul 17.2.
Explorările paraclinice minime în evaluarea obezităţii comune sunt [3]:
• glicemia bazală
• profilul lipidic complet (colesterol total, HDL şi LDL-colesterol,
trigliceride)
• acid uric
• evaluarea funcţiei tiroidiene (TSH)
• enzimele hepatice
La acestea se adaugă:
• evaluarea cardiovasculară
• evaluare endocrinologică (în caz de suspiciune de sindrom Cushing
sau afectare hipotalamică)
• evaluare hepatică (ecografic, biopsie) dacă există anomalii
biochimice ale testelor hepatice
Aceste explorări sunt utile fie în evidenţierea unei forme secundare
de obezitate (hipotalamo-endocrină), fie în evaluarea complicaţiilor şi
comorbidităţilor. Detaliile vor fi discutate în capitolul 18.
17.4.2. Particularităţile clinico-evolutive ale obezităţii în funcţie de vârsta

de debut şi sex
Supraponderea/obezitatea pot apărea la orice vârstă, dar apariţia sa este
apanajul unor anumite vârste. La naştere, este dificil de făcut distincţia între
cei care vor deveni supraponderali şi cei care vor rămâne normoponderali,
cu excepţia copiilor născuţi din mame cu diabet care au un risc crescut de a
deveni supraponderali [27].
89
Mai multe studii epidemiologice sugerează că aproximativ o treime

din adulţii supraponderali dezvoltă supraponderea înainte de vârsta de 20 de
ani şi celelalte două treimi după această vârstă. Per total, 75-80% din adulţi
devin supraponderali într-un anumit moment al vieţii [28].
Factorii predictivi ai creşterii ponderale sunt prezentaţi în tabelul 17.9.
Tabelul 17.9. Factorii predictivi ai creşterii ponderale [adaptat după 1]

Copii ai mamelor cu diabet sau care au fumat în timpul sarcinii
Părinţi supraponderali
Suprapondere în copilărie
Nivel de educaţie sau economic scăzut
Abandonarea fumatului
Stil de viaţă sedentar
Rată metabolică scăzută
Lipsa de supraveghere a obiceiurilor alimentare ale copiilor, de către părinţi
Căsătoria recentă
Naşteri multiple
Obezitatea cu debut în copilărie

Vârsta 0-3 ani este perioada în care se manifestă defectele genetice
asociate cu obezitate, dar acestea se pot manifesta şi la grupa de vârstă 3-10
ani (cum este cazul sindromului Prader-Willi).
Primul an de viaţă este important în evoluţia ulterioară a statusului
ponderal, deoarece în această perioadă acţionează unii factori cu impact
asupra riscului de dezvoltare a obezităţii [1, 28].
Factorii asociaţi cu risc crescut de suprapondere la această vârstă
sunt câştigul ponderal excesiv al mamei în cursul sarcinii, fumatul în cursul
sarcinii, durata scurtă a alăptării naturale, somn insuficient în primul an
de viaţă. Aceşti factori acţionează asupra reglării pe temen lung a balanţei
energetice şi pot avea efecte epigenetice [29, 30]
Obezitatea cu debut la adolescenţă şi la vârsta adultă

Adolescenţa
Greutatea din perioada adolescenţei este un predictor foarte bun
al statusului ponderal din viaţa de adult. Adolescenţii cu greutate peste
percentila 95% au un risc de 5-20 de ori mai mare de a deveni supraponderali
în perioada de adult. În această grupă de vârstă, prezenţa supraponderii la
90
părinţi, ca factor de risc pentru supraponderea adolescentului, este mai puţin

importantă sau şi-a făcut deja efectul [1, 28].
Obezitatea la copii şi adolescenţi este un subiect intens abordat de
cercetători, dată fiind creşterea îngrijorătoare a prevalenţei la această grupă de
vârstă (detalii de epidemiologie sunt prezentate în capitolul 15.
Supraponderea şi obezitatea la copii şi adolescenţi sunt asociate cu
mai multe riscuri asupra stării de sănătate fizică şi mentală, similar celor care
apar la adulţi, dar şi unele specifice [3, 4]:
• asocierea de factori de risc cardiovascular: hipertensiune arterială,
dislipidemie, diabet zaharat tip 2 [31]
• obezitatea este asociată cu performanţe şcolare scăzute, comportamente cu
risc cum sunt: consumul de alcool, tutun, comportament sexual prematur,
comportament alimentar necorespunzător, inactivitate fizică [32, 33]
• asocierea de astm bronşic, steatoză hepatică, apnee obstructivă [34]
• risc pe termen lung de accident vascular cerebral; cancer de sân, colon,
rinichi; boli musculoscheletale; litiază biliară [34]
Femeile adulte
Majoritatea femeilor supraponderale dezvoltă această condiţie după
pubertate; creşterea în greutate este precipitată de anumite evenimente printre
care sarcina, utilizarea de contraceptive orale şi menopauza [1, 28].
• Sarcina. Creşterea ponderală în timpul sarcinii şi efectul sarcinii asupra
curbei ponderale ulterioare sunt evenimente importante în istoricul
supraponderii/obezităţii la femei. Numărul de sarcini (multiparitatea)
este un factor de risc pentru obezitate [35]
• Utilizarea de contraceptive orale. Contraceptivele orale pot iniţia
creşterea în greutate la unele femei, acest efect fiind diminuat prin
utilizarea de preparate cu doze mici de estrogen [1]. Concluzia unei
meta-analize Cochrane este că datele disponibile nu sunt suficiente
pentru o concluzie definitivă, dar utilizarea de contraceptive orale are
un efect modest asupra greutăţii corporale [36].
• Menopauza. Câştigul ponderal şi modificări în distribuţia ţesutului
adipos sunt constatate la femeile post-menopauză. Mecanismul este
reprezentat de declinul secreţiei de estrogen şi progesteron care
alterează biologia adipocitului cu creşterea depozitării centrale de
ţesut adipos [37].
91
Bărbaţii adulţi
Tranziţia de la o viaţă activă în timpul adolescenţei şi în jurul vârstei
de 20 de ani la un stil de viaţă mai sedentar ulterior, este asociată cu câştig
ponderal în cazul multor bărbaţi. Creşterea greutăţii continuă până în a
şasea decadă de viaţă. După 55-64 de ani, greutatea rămâne relativ stabilă,
iar apoi apare chiar un declin al greutăţii corporale. Evidenţele din Studiul
Framingham şi din alte studii prospective au demonstrat că în ultimul secol
bărbaţii au înregistrat o creştere a greutăţii medii raportate de înălţime [1].
17.5. OBEZITATEA INDUSĂ MEDICAMENTOS
Unele medicamente pot induce creştere ponderală, aceasta fiind

limitată de obicei la maximum 10 kg, cu excepţia dozelor mari de cortizon, a
medicaţiei psihoactive sau valproatului, care pot induce creşteri ponderale mai
mari. Mecanismele prin care diverse medicamente produc creştere ponderală
au fost prezentate în capitolul 16- Etiopatogeneza obezităţii.
Din punct de vedere al practicii clinice este importantă cunoaşterea
medicamentelor cu efect asupra greutăţii corporale, monitorizarea statusului
ponderal în cursul acestor tratamente şi, dacă este posibil, alegerea unor
medicamente alternative care sunt neutre din punct de vedere ponderal.
În tabelul 17.10. sunt prezentate sugestii pentru aceste posibile

alternative.
Tabelul 17.10. Medicamente care induc creştere ponderală şi alternative posibile [adaptat după 1]
Clasa Medicament Alternative
Neuroleptice Tioridazină, olanzepină, Molindona, haloperidol,

resperidonă, clozapina ziprasidona
Antidepresive
- triciclice Amitriptilina, nortriptilina Protriptilina
- inhibitori de Imipramina, mitrazepina Bupropion, nefazodona
monoaminoxidază
- inhibitori selectivi ai Paroxetina Fluoxetina, sertralina

recaptării serotoninei
92

Anticonvulsivante Valproat, carbamazepina, Topiramat, lamotrigina,
gabapentin zonisamida
Medicaţie antihiperglicemiantă Insulina, sulfonilureicele, Acarboza, metformin,
tiazolidindionele orlistat
Antihistaminice Ciproheptadina Inhalante,
decongestionante
Beta-blocante Propranolol, terazosin Inhibitori de enzimă de
conversie, blocanţi de
canale de calciu
Hormoni steroizi Contraceptive Metode de barieră
Glucocorticoizi, steroizi Anti-inflamatorii
progestativi nesteroidiene
17.6. ALTE FORME CLINICE DE OBEZITATE
17.6.1. Greutatea ciclică

Greutatea prezintă variaţii în cursul aceleaşi zile (pe măsură ce
alimentele sunt consumate şi apoi metabolizate), variaţii de la o zi la alta, de la
o săptămână la alta şi pe perioade mai lungi. Adulţii sub vârsta de 55 de ani au
tendinţa de a câştiga în greutate, iar cei după 55 de ani de a scădea din greutate.
Femeile prezintă variaţii de greutate semnificativ mai mari decât bărbaţii [1].
Greutatea ciclică asociată cu dietele hipocalorice (cunoscută popular
ca efect yo-yo) se referă la creşteri şi scăderi ale greutăţii care apar frecvent
la persoane care urmează diete, slăbesc, opresc dieta, recâştigă greutatea
pierdută şi uneori mai mult [1, 28].
Acest model al eşecului urmat de reînnoirea efortului face parte din aşa-
numitul sindrom al falsei speranţe (false-hope syndrome) care caracterizează
multe din eforturile de schimbare ale unor comportamente. În mare parte,
efectele sindromului falsei speranţe sunt constituite din disconfortul psihologic
şi sentimentele negative despre propria persoană [38].
Există date că aceste cicluri de scădere-recâştig ponderal pot avea
influenţe negative şi din punct de vedere al stării de sănătate, dar evidenţele
nu concordă întotdeauna în susţinerea acestei ipoteze. Se presupune că
episoadele repetate de scădere-recâştig ponderal au influenţe negative asupra
compoziţiei corporale (cei cu greutate ciclică pierd semnificativ mai puţină
masă de ţesut adipos şi mai multă masă de ţesut slab) şi uşurinţei de a pierde
din greutate la următoarele tentative [39-42].
93
Riscul de boală coronariană a fost asociat cu variabilitatea greutăţii în

populaţia din Studiul Framingham [43], dar într-un alt studiu cross-secţional
la persoane cu obezitate, asocierea greutăţii ciclice cu patologia cardio-
vasculară nu a fost confirmată [44]. The National Task Force on the Prevention
and Treatment of Obesity a notat că există o corelaţie între greutatea ciclică şi
creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar că acestea nu justifică în nici o formă
abandonarea eforturilor de scădere din greutate [45]. Într-un review publicat
în 1995, se susţine că, în ciuda unor date inconsistente, există evidenţe
că greutatea ciclică este asociată cu un exces de mortalitate, tulburări de
comportament alimentar, scăderea toleranţei la glucoză sau preferinţa pentru
grăsimi alimentare [46, 47].
Concluzia ar fi că acest tip de variabilitate a greutăţii este asociată cu
riscuri asupra stării de sănătate, cel puţin dacă luăm în considerare efectul
acestor cicluri de a produce în final o creştere ponderală raportat la nivelul
iniţial. Din aceste motive, greutatea ciclică trebuie prevenită în cursul
managementului obezităţii [1].
17.6.2. Obezitatea reactivă

Este rezultatul tulburărilor de comportament alimentar induse de [2]:
• perioade de stres (familial, profesional, divorţ);
• schimbări ale modului de viaţă (căsătorie), ale obiceiurilor alimentare;
• sevraj tabagic;
• sarcină, menopauză, tratament hormonal, avort, histerectomie;
• tulburări “afective sezoniere”, ce apar în general la femei în sezoanele reci,
cu dispariţie primăvara, constând în tulburări de comportament alimentar,
manifestate prin exacerbarea apetitului pentru hidraţi de carbon, mai ales
între mese;
• sindromul premenstrual, manifestat printre altele prin creşterea apetitului
şi consumului de hidraţi de carbon şi/sau de grăsimi.

O anamneză avizată poate decela aceste forme, managementul clinic
bazându-se pe îndepărtarea factorilor cauzali (acolo unde este posibil),
educaţia specifică fiind extrem de importantă. Renunţarea la fumat trebuie
încurajată.
94
17.6.3. Obezitatea rezistentă la tratament

În sens strict, obezitatea refractară este definită atunci când nu se
obţine scădere ponderală nici în condiţiile unei diete foarte reduse caloric
(600-800 kcal/zi) de câteva săptămâni. Explicaţia ar consta în egalizarea la
nivel foarte scăzut a aportului caloric cu cheltuielile energetice (rezistenţă
adaptativă), astfel încât balanţa energetică nu se negativează [2].
În sens mai larg, obezitatea rezistentă se referă la incapacitatea de

scădere în greutate sau de menţinere a noii greutăţi, în ciuda repetatelor
intervenţii terapeutice. Cauzele implicate ar fi: reducerea metabolismului
bazal ca urmare a dietei, lipsa de complianţă, descurajarea, reluarea unor
obiceiuri alimentare negative, repetate cure de slăbire greşit conduse [2].
17.6.4. Obezitate metabolic activă vs. obezitatea metabolic-benignă

Începând cu anul 1999, au apărut date care identifică un subgrup de
pacienţi cu obezitate ca fiind protejaţi împotriva consecinţelor metabolice ale
obezităţii [48, 49]. Aceste persoane au fost descrise ca persoane cu obezitate
metabolic-sănătoase, sau ca obezitate metabolic-benignă.
Cadrul 17.3.
Pacienţii cu obezitate metabolic-benignă au următoarele
caracteristici [50-53]:
• Insulinosensibilitate crescută
• Absenţa hipertensiunii
• Profil lipidic normal
• Absenţa markerilor inflamatori
• Nivele normale de adiponectină
• Risc scăzut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare (RR pentru
diabet a fost de 3,79 la subiecţi cu obezitate şi insulinosensibili
şi de 15,1 la cei cu obezitate şi insulinorezistenţă; RR pentru boli
cardiovasculare a fost de 1,49 respectiv 2,14)
Prevalenţa acestui tip de obezitate la adulţi a fost de 27,5% într-un

studiu italian [54], iar într-un studiu din Statele Unite de 31,7% [55].
Obezitatea metabolic-benignă este prezentă şi la copii şi adolescenţi.
Într-un studiu ce a inclus 4.811 participanţi cu vârste de 6-18 ani, între 6%
95
şi 9% au fost clasificaţi ca având obezitate centrală izolată (IMC normal şi

adipozitate abdominală), între 7,5% şi 11% obezitate generalizată izolată
şi între 14% şi 16,5% obezitate combinată (IMC crescut şi adipozitate
abdominală). Participanţii incluşi în prima şi a treia grupă au avut un profil
metabolic nefavorabil comparativ cu cei cu obezitate izolată [56].
Trebuie remarcat că acest tip de obezitate nu este complet lipsită de
riscuri ci se asociază cu complicaţii non-metabolice (osteoartropatie, apnee
de somn).
Factorii prin care o parte din pacienţii cu obezitate sunt protejaţi
de riscurile metabolice şi cardiovasculare nu sunt complet descrişi. Într-un
studiu efectuat în Germania, s-a constatat că există subiecţi cu obezitate dar
insulinosensibili, care au cantităţi de ţesut adipos ectopic la nivel muscular
şi mai ales hepatic semnificativ mai reduse decât subiecţii cu acelaşi grad
de obezitate dar insulinorezistenţi. Aceste date sugerează că subiecţii
insulinosensibili au o abilitate crescută de preluare a acizilor graşi liberi la
nivelul adipocitelor. La acest grup, grosimea intima-media este similară cu
cea a persoanelor normoponderale, ceea ce sugerează un profil cardiovascular
mai favorabil [57].
Nu există criterii standardizate pentru identificarea persoanelor cu
obezitate, dar fără risc metabolic. În tabelul 17.11. sunt prezentate câteva
metode utilizate pentru identificarea acestui subgrup de persoane cu obezitate.
Tabelul 17.11. Metode de identificare a obezităţii metabolic-benigne [după 58]

Clamp hiperinsulinemic-euglicemic (rata de infuzie a glucozei >8 mg min−1 kg−1 masă
slabă); quartila superioară a ratei de preluare a glucozei
Quartila superioară a indexului de insulinosensibilitate derivat din testul de toleranţă la

glucoză
Mai puţin de două din următoarele anomalii cardiometabolice:

• Tensiune arterială sistolică/diastolică ≥130/85 mm Hg,
• Trigliceride ≥1,7 mmol/L (150 mg/dl),
• Glicemie≥5,6 mmol/L (100 mg/dl),
• Homeostasis model assessment [HOMA-IR] >5,13,
• Proteina C înalt-senzitivă >0,1 mg/L,
• HDL <1,3 mmol/L (50 mg/dl)
96

Patru din următorii cinci factori metabolici:
• HOMA-IR ≤2,7,
• Trigliceride ≤1,7 mmol/L (150 mg/dl),
• HDL ≥1,3 mmol/L (50 mg/dl),
• LDL ≤2,6 mmol/L (100 mg/dl),
• Proteina C înalt-senzitivă ≤3,0 mg/L
Noi investigaţii sunt necesare pentru a examina rolul genelor, al

metabolismului acizilor graşi (transport, depozitare, utilizare) şi a căilor de
semnalizare a insulinei la nivelul muşchiului scheletic, la subgrupul de pacienţi
cu obezitate metabolic-benignă, date care vor contribui de asemenea la o mai
bună înţelegere a mecanismelor insulinorezistenţei şi a legăturii între obezitate
şi riscurile ei cardiometabolice. Studiile recente sugerează că mecanismele
prin care este mediată insulinorezistenţa sunt reprezentate de inflamaţia
ţesutului adipos visceral şi a celui ectopic, precum şi de disfuncţionalitatea
acestora astfel încât consecinţele metabolice ale obezităţii apar independent
de balanţa calorică pozitivă (ce determină acumularea adipozităţii totale şi
excesul ponderal) [59].
Din punct de vedere terapeutic, există date preliminare care arată că
pacienţii cu obezitate metabolic-benignă răspund diferit la dieta hipocalorică,
comparativ cu cei cu risc cardiometabolic. La subgrupul cu risc, la 6 luni de
intervenţie insulinosensibilitatea s-a ameliorat cu 26%, în timp ce la subgrupul
cu obezitate benignă-metabolic s-a deteriorat cu 13% [59].
Cadrul 17.4.
Obezitatea metabolic-benignă are implicaţii importante pentru:
• Practica clinică- este posibil ca acest subgrup de pacienţi să aibă
nevoi diferite din punct de vedere terapeutic comparativ cu cei cu
obezitate şi risc cardiometabolic.
• Cercetare- datele din studii clinice care includ ambele tipuri de
pacienţi cu obezitate pot fi dificil de interpretat.
17.6.5. Normoponderea cu adipozitate abdominală- MONW (Metabolically

Obese Normal-Weight)
Existenţa unui subgrup populaţional cu greutate normală, dar cu
caracteristici fenotipice ale obezităţii a fost pentru prima dată descrisă în
97
1981 [60] şi au fost denumiţi ca normoponderali metabolic-obezi. S-a

emis ipoteza că aceste persoane ar fi caracterizate prin hiperinsulinism şi/
sau insulinorezistenţă, asociat cu hipertrigliceridemie şi tensiune arterială
crescută în condiţiile unui IMC<25 kg/m2 [61]. Studiile din literatură nu
sunt numeroase, iar diferenţa în criteriile utilizate pentru identificarea acestui
grup la risc nu permite o interpretare unitară a datelor. Criteriile utilizate sunt
prezentate în tabelul 17.12.
Tabelul 17.12. Criterii de clasificare a subiecţilor normoponderali metabolic-obezi [adaptat după 61]
Studiul Criterii
Dvorak et al. (1999) IMC<26,3 kg/m2
Rata de infuzie a glucozei<8 mg/min/kg masă slabă la
clampul hiperinsulinemic euglicemic
Katsiki et al. (2003, 2004, IMC<25 kg/m2
2005) Aria ţesutului adipos visceral>100 cm2 la tomografie
computerizată
Molero-Conejo et al. (2003) IMC<27 kg/m2
Insulinemie bazală>84 pmol/L
Conus et al. (2004) IMC<25 kg/m2
HOMA>1,69
St-Onge et al. (2004) IMC<27 kg/m2
Prezenţa sindromului metabolic (criteriile ATP III)
Meigs et al. (2006) IMC<25 kg/m2
Prezenţa sindromului metabolic (criteriile ATP III) sau
insulinorezistenţă (quartila superioară a HOMA)
Rezultatele acestor studii arată că [61]:

• Prevalenţa acestui sindrom este între 5 şi 45%, în funcţie de criteriile
utilizate, vârstă, IMC, origine etnică.
• Comparativ cu grupul de control, subiecţii normoponderali metabolic-
obezi au o insulinosensibilitate scăzută, adipozitate abdominală şi
viscerală crescute, un profil lipidic mai aterogen, tensiune arterială
crescută, cheltuieli energetice cu activitate fizică redusă.
• Comparativ cu grupul de control, subiecţii normoponderali metabolic-
obezi au un risc crescut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare.
98
17.7. CONCLUZII
Cadrul 17.5.
Din punct de vedere clinic există multe aspecte care trebuiesc luate în
considerare de către practicianul aflat în faţa unui pacient cu obezitate.
Deşi obezitatea poligenică este forma cea mai frecventă, nu putem ignora
problematica obezităţii la copil care necesită excluderea formelor genetice
sau obezităţilor de alte cauze la adult (endocrină, medicamentoasă, reactivă).
Cunoaşterea elementelor tabloului clinic şi a bateriei de investigaţii care
permit identificarea diverselor forme clinice de obezitate sunt necesare
pentru stabilirea unui management clinic corect şi eficient.
Referinţe:
4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical
guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf
5. Ichihara S, Yamada Y. Genetic factors for human obesity. Cell. Mol. Life Sci.
2008;65:1086 – 1098
6. Loos RJF. Genetics of common obesity. Br J Clin Pharmacol 2009; 68:811–829
7. Sadaf Farooqi I, O‘Rahilly S. Monogenic obesity in humans. Ann Rev Med 2005;56:443-358
8. Weaver JU. Classical endocrine diseases causing obesity. Obesity and Metabolism. Front
Horm Res. 2008;36:212–228
9. Rotterdam, consensus, 2003. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term
health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41–47
10. Holte J, Bergh T, Berne C , et al. Enhanced early insulin response to glucose in relation
to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose
tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1052–1058
11. Higgins SP, Freemark M, Prose NS. Acanthosis nigricans: a practical approach to
evaluation and management. Dermatol Online J. 2008;14(9):2
99
12. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining

predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am J Clin
Nutr 1956; 4(1):20–34.
13. WHO. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO
consultation. Geneva, WHO Technical Report Series 894, 2000.
14. Zhu S, Wang Z, Heshka S, et al. Waist circumference and obesity associated risk factors
among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical
action thresholds. Am J Clin Nutr 2002;76:743–9.
15. Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM et al. Abdominal Obesity and the Risk of All-
Cause, Cardiovascular, and Cancer Mortality Sixteen Years of Follow-Up in US Women.
Circulation 2008;117:1658-1667
16. Manolopoulos KN, Karpe F, Frayn KN. Gluteofemoral body fat as a determinant of
metabolic health. Int J Obes (Lond) 2010; doi:10.1038/ijo.2009.286
17. Janssen I, Heymsfield SB, Allison DB, et al. Body mass index and waist circumference
independently contribute to the prediction of nonabdominal, abdominal subcutaneous,
and visceral fat. Am J Clin Nutr 2002;75:683–8.
18. Alberti KG, Zimmet PZ, Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition.
Lancet 2005;366:1059–62
19. Lohman TG, Roche AF, Martello R. Anthropometric Standardization Reference Manual.
Champaign, Human Kinetics, 1988
20. IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome 2009 at www.idf.org/metabolic_
syndrome
21. Kyle US, Bosaeus I, De Lorenzo AD, et al. Bioelectrical impedance analysis– part II:
utilization in clinical practice. Clin Nutr 2004;23:1430–1453.]
22. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, et al. Bioelectrical impedance analysis—part I.
Review of principles and methods. Clin Nutr 2004;23:1226–43.
23. Dehghan M, Merchant AT. Is bioelectrical impedance accurate for use in large
epidemiological studies? Nutr J. 2008 Sep 9;7:26
24. Pietrobelli A, Heymsfield SB. Establishing body composition in obesity. J Endocrinol
Invest 2002;25: 884–92.
25. Despres JP, Ross R, Lemieux S. Imaging techniques applied to the measurement of
human body composition. In: Roche AF, Heymsfield SB, Lohman TG, eds. Human body
composition. Chicago, IL: Human Kinetics, 1996:149–66.
26. Snijder MB, Visser M, Dekker JM, et al. The prediction of visceral fat by dual-
energy X-ray absorption in the elderly: a comparison with computed tomography and
anthropometry. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:984-993
100
27. Blank A, Grave GD, Metzger BE. Effects of gestational diabetes on perinatal morbidity
reassessed. Report of the International Workshop on Adverse Perinatal Outcomes of
Gestational Diabetes Mellitus, December 3–4, 1992. Diabetes Care 1995; 18(1):127–129
28. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007.
29. Sullivan EL, Grove KL. Metabolic imprinting in obesity. Forum Nutr 2010;63:186-194
30. Wojcicki JM, Heyman MB. Let’s Move -- Childhood Obesity Prevention from Pregnancy
and Infancy Onward. N Engl J Med 2010; doi: 10.1056/NEJMp1001857
31. Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, et al. The relation of overweight to
cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study.
Pediatrics 1999;103:1175–1182
32. Miller JW, Naimi TS, Brewer RD, et al. Binge drinking and associated health risk
behaviors among high school students. Pediatrics. 2007;119:76–85
33. Neumark-Sztainer D, Story M, French SA, et al. Psychosocial correlates of health
compromising behaviors among adolescents. Health Educ Res. 1997;12:37–52
34. Daniels SR. The consequences of childhood overweight and obesity. Future Child 2006;
16:47–67
35. Gunderson EP. Childbearing and obesity in women: weight before, during, and after
pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2009;36:317-32
36. Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, et al. Combination contraceptives: effects on weight.
Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD003987
37. Rachoń D, Teede H. Ovarian function and obesity--interrelationship, impact on women’s
reproductive lifespan and treatment options. Mol Cell Endocrinol 2010;316:172-179
38. Polivy J. Herman CP. Weight Cycling as an Instance of False Hope. In: Bray GA,
Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008.
p. 105-116
39. Jeffery R, McGuire M, French S. Prevalence and correlates of large weight gains and
losses. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26:969–972.
40. Blackburn GL, Wilson GT, Kanders BS, et al. Weight cycling: the experience of human
dieters. Am J Clin Nutr 1989; 49:1105–1109.
41. Prentice A, Jebb S, Goldberg G, et al. Effects of weight cycling on body composition. Am
J Clin Nutr 1992; 56:209S–216S.
42. Hyun-Jeong Yoo, Bom-Taeck Kim, Yong-Woo Park, et al. Difference of Body
Compositional Changes According to the Presence of Weight Cycling in a Community-
based Weight Control Program. J Korean Med Sci 2010; 25: 49-53
43. Lissner L, Odell PM, D’Agostino RB, et al. Variability of body weight and health
outcomes in the Framingham population. New Eng J Med 1991; 324:1839–1844.
101
44. Jeffery RW, Wing RR, French S. Weight cycling and cardiovascular risk factors in obese
men and women. Am J Clin Nutr 1992; 55:641–644.
45. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Weight cycling. J Am
Med Assoc 1994; 272:1196–1202.
46. Muls E, Kempen K. Vansant G et al. Is weight cycling detrimental to health? A review of
the literature in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 1995; 19:S46–S50.
47. Field A, Manson J, Laird N, et al. Weight cycling and the risk of developing type 2
diabetes among adult women in United States. Obes Res 2004; 12:267–274.
48. Karelis AD, St-Pierre DH, Conus F et al. Metabolic and body composition factors in
subgroups of obesity: what do we know? J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2569–2575.
49. Sims EA. Are there persons who are obese, but metabolically healthy? Metabolism 2001;
50:1499–1504.
50. Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L et al. High adiponectin concentrations are
associated with the metabolically healthy obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab
2008; doi: 10.1210/jc.2007-2724
51. Brochu M, Tchernof A, Dionne IJ et al. What are the physical characteristics associated
with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women?
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1020–1025
52. Karelis AD, Faraj M, Bastard JP et al. The metabolically healthy, but obese individual
presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4145–4150
53. Meigs JP, Wilson PW, Fox CS et al. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of
type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2906–2912
54. Iacobellis V, Ribaudo MC, Zappaterreno A et al. Prevalence of uncomplicated obesity in
an Italian obese population. Obes Res 2005;13:1116–1122
55. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K et al. The obese without cardiometabolic risk factor
clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence
and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004). Arch
Intern Med 2008;168:1617–1624
56. Kelishadi R, Cook SR, Motlagh ME et al. Metabolically obese normal weight and
phenotypically obese metabolically normal youths: the CASPIAN Study. J Am Diet
Assoc. 2008;108:82-90
57. Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Identification and characterization of
metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609–1616
58. Karelis AD. Metabolically healthy but obese individuals. Lancet 2008;372:1281-1283
59. Blüher M. The distinction of metabolically ‚healthy’ from ‚unhealthy’ obese individuals.
Curr Opin Lipidol. 2010;21:38-43.
102
60. Ruderman NB, Schneider SH, Berchtold P. The „metabolically-obese,” normal-weight

individual. Am J Clin Nutr. 1981;34:1617-21
61. Conus F, Rabasa-Lhoret R, Péronnet F. Characteristics of metabolically obese normal-
weight (MONW) subjects. Appl Physiol Nutr Metab. 2007;32:4-12
103
Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate
18. RISCURILE OBEZITĂŢII, COMPLICAŢII,

COMORBIDITATE
Cornelia Bala
• Efectele excesului ponderal asupra morbidităţii şi mortalităţii au fost

recunoscute în urmă cu peste 2000 de ani. Hipocrate (cca. 460 ÎCh – cca.
370 ÎCh) a afirmat că „moartea subită este mai frecventă la cei care sunt graşi
decât la cei slabi”.
• Obezitatea este prin excelenţă boala metabolică ce se defineşte printr-un risc
important pentru diverse complicaţii şi comorbidităţi, care domină tabloul cli-
nic şi care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boală cronică, cu consecinţe
serioase asupra stării de sănătate şi nu ca pe un defect cosmetic legat de exce-
sul de ţesut adipos.
• Riscurile obezităţii pot fi clasificate în două categorii în funcţie de mecanismele
patogenetice:
o riscuri ce decurg din modificările metabolice asociate cu secreţia
diverselor peptide la nivelul ţesutului adipos patologic- diabetul
zaharat, hipertensiunea arterială, boala cardiovasculară, unele forme
de cancer, colecistita cronică litiazică etc.
o riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de ţesut
adipos: bolile osteoarticulare, apneea obstructivă, stigmatizarea
persoanei cu obezitate cu consecinţele ei psihologice.
Cuprins
18.1. Introducere
18.2. Excesul de mortalitate şi obezitatea
18.3. Riscuri şi complicaţii metabolice
18.4. Bolile cardiovasculare
18.5. Boli respiratorii
18.6. Cancere
18.7. Patologie osteo-articulară, ţesut conjunctiv, patologie dermatologică
18.8. Complicaţii gastro-intestinale
18.9. Incontinenţa urinară
18.10. Tulburări ale funcţiei de reproducere
18.11. Alte complicaţii ale obezităţii
104
18.12. Consecinţe psihologice şi sociale

18.13. Complicaţiile obezităţii la copii şi adolescenţi
18.14. Concluzii
18.1. INTRODUCERE
Efectele excesului ponderal asupra morbidităţii şi mortalităţii au fost

recunoscute în urmă cu peste 2000 de ani. Hipocrate (cca. 460 ÎCh – cca. 370
ÎCh) a afirmat că „moartea subită este mai frecventă la cei care sunt graşi
decât la cei slabi” [1].
În prezent, este unanim acceptat că obezitatea este un factor de risc
pentru diverse patologii şi că acestea reduc semnificativ speranţa de viaţă a
persoanelor cu obezitate comparativ cu persoanele normoponderale [2-5].
Riscurile obezităţii pot fi clasificate în două categorii, în funcţie de
mecanismele patogenetice [2-5]:
(1) riscuri ce decurg din modificările metabolice asociate cu secreţia
diverselor peptide, la nivelul ţesutului adipos patologic: diabetul
zaharat, dislipidemia aterogenă, hipertensiunea arterială, boala
cardiovasculară, unele forme de cancer, colecistita cronică litiazică
etc.
(2) riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de ţesut
adipos: bolile osteoarticulare, apneea obstructivă, stigmatizarea
persoanei cu obezitate cu consecinţele ei psihologice.
În tabelul 18.1. sunt prezentate riscurile şi complicaţiile obezităţii, aşa
cum au fost ele inventariate în Ghidurile de Management al Obezităţii emise
de Obesity Management Task Force al European Association for the Study
of Obesity în 2008 şi de Scottish Intercollegiate Guidelines Network în 2010
[4-5].
105
Tabelul 18.1. Riscurile şi complicaţiile obezităţii* [după 4, 5]

Exces de mortalitate
Complicaţii metabolice
Diabet, insulinorezistenţă
Dislipidemie
Sindrom metabolic
Hiperuricemie, gută
Inflamaţie subclinică
Boli cardiovasculare
Hipertensiune
Boală coronariană
Insuficienţă cardiacă congestivă
Accident vascular cerebral
Tromboembolism venos
Boli respiratorii
Astm bronsic
Bronhopneumopatie cronică obstructivă
Hipoxemie
Sindrom de apnee în somn
Sindrom de hipoventilaţie (sindrom Pickwick)
Cancere
Esofag, intestin subţire, colon, rect, ficat, vezică biliară, pancreas,rinichi, leucemie, mie-
lom multiplu, limfom
La femei: endometru, cervix, cancer de sân după menopauză
La bărbaţi: prostată
Patologie osteoarticulară
Gonartroză, coxartroză, alte artroze
Gastro-intestinale
Litiaza biliară
Steatoză hepatică sau steatohepatită non-alcoolică
Reflux gastro-esofagian
Hernie hiatală
106

Incontinenţă urinară
Tulburări ale funcţiei de reproducere

Menstruaţii neregulate, infertilitate, hirsutism, ovare polichistice
Avort spontan
Diabet gestaţional, hipertensiune, preeclampsie
Macrosomie, stres fetal, malformaţii (de ex. defect de tub neural)
Distocie şi naştere prin secţiune cezariană
Alte complicaţii
Hipertensiune intracraniană idiopatică
Demenţă
Proteinurie, sindrom nefrotic
Infecţii cutanate
Limfedem
Complicaţii anestezice
Boală periodontală
Consecinţe psihologice şi sociale

Respect de sine scăzut
Anxietate şi depresie
Stigmatizare
Discriminare la angajare, acceptarea de către colegi, venituri reduse, etc.
* Nivelul riscului asociat cu obezitatea variază în funcţie de vârstă, sex, origine etnică, condiţii sociale
În acest capitol, vom prezenta principalele riscuri şi complicaţii ale

obezităţii din punct de vedere epidemiologic şi al mecanismelor fiziopatologice
care stau la baza acestor asocieri.
18.2. EXCESUL DE MORTALITATE ŞI OBEZITATEA
Există numeroase dovezi că indicele de masă corporală este corelat

cu mortalitatea, dar amplitudinea şi valoarea IMC peste care riscul creşte
semnificativ sunt încă un subiect de dezbatere.
Într-un review recent asupra mortalităţii la persoanele adulte cu
suprapondere şi obezitate [6] s-au desprins următoarele concluzii:
• Mortalitatea generală la persoanele cu suprapondere (IMC 25-29,9)
nu este mai mare decât la persoanele normoponderale. Nivelul de la
107
care riscul de mortalitate creşte în studiul EPIC a fost un IMC de 28

kg/m2 [7]. Supraponderea nu creşte riscul de mortalitate prin cancer
şi nici mortalitatea prin boli coronariene şi cardiovasculare la femei.
Există o creştere semnificativă statistic a mortalităţii coronariene (cu
16%) şi cardiovasculare (cu 10%) la bărbaţii supraponderali faţă de
bărbaţii normoponderali.
• În obezitate (IMC≥30 kg/m2), mortalitatea generală creşte cu
aproximativ 20%, iar mortalitatea coronariană şi cardiovasculară cu
aproximativ 50% comparativ cu persoanele normoponderale [8]. Nu
există o asociere semnificativă între prezenţa obezităţii şi mortalitatea
prin cancer. În obezitatea morbidă (IMC>40 kg/m2), mortalitatea prin
cancer nu este crescută la bărbaţi şi este de 1,5 ori mai mare la femei
comparativ cu populaţia generală.
• La grupele de vârstă mai înaintată, obezitatea joacă un rol tot mai
puţin important în mortalitatea generală. După vârsta de 50 de ani,
există un risc crescut de mortalitate la femeile cu IMC >36 kg/m2 şi
la bărbaţii cu IMC >40 kg/m2. După vârsta de 65 de ani obezitatea nu
mai este asociată cu reducerea speranţei de viaţă.
Într-o altă analiză care a inclus peste 900.000 de adulţi [9], s-a confirmat
că mortalitatea cea mai redusă se constată la valori ale IMC de 22,5-25 kg/m2,
după aceste valori fiecare 5kg/m2 creştere a IMC se însoţeşte de o creştere
de 30% a mortalităţii generale, de 40% a celei de cauză vasculară şi de 60-
120% a mortalităţii prin diabet, boli renale şi hepatice; creşterea mortalităţii
prin cancer este de 10%, a celei respiratorii şi de alte cauze de 20%. La un
IMC de 30-35 kg/m2, supravieţuirea este redusă cu 2-4 ani; la 40-45 kg/m2,
este redusă cu 8-10 ani (comparabilă cu efectele fumatului). Un exces de
mortalitate a fost constatat la valori ale IMC sub 22,5 kg/m2, fiind atribuit
mai ales bolilor respiratorii şi cancerului pulmonar care au ca factor principal
incriminat fumatul.
Distribuţia ţesutului adipos este de asemenea asociată cu riscul de
deces, independent de indicele de masă corporală. Riscul de mortalitate creşte
paralel cu circumferinţa abdominală, quintila 5 a circumferinţei abdominale
având un risc cu 79% mai mare pentru mortalitatea generală, cu 99% pentru
mortalitatea cardiovasculară şi cu 63% pentru mortalitatea prin cancer,
comparativ cu valorile cele mai mici ale circumferinţei abdominale (date
108
din Nurses’ Health Study). Chiar şi la femeile normoponderale, obezitatea

abdominală (circumferinţa abdominală ≥88 cm) a produs un risc relativ de
3,02 pentru mortalitatea cardiovasculară [10].
În acelaşi Nurses’ Health Study, după ajustare pentru circumferinţa
abdominală, circumferinţa fesieră a fost semnificativ şi invers corelată cu
mortalitatea cardiovasculară [11]. Acelaşi efect protectiv al distribuţiei fesiere
a ţesutului adipos a fost constatată şi în studiul INTERHEART , în care riscul
de infarct miocardic acut a fost invers corelat cu circumferinţa fesieră [12].
18.3. RISCURI ŞI COMPLICAŢII METABOLICE
18.3.1. Insulinorezistenţa, inflamaţia subclinică, sindromul metabolic,

diabetul zaharat tip 2, dislipidemia aterogenă
Legătura dintre obezitatea abdominală şi insulinorezistenţă este
una extrem de complexă. Insulinorezistenţa se află în centrul patogenezei
sindromului metabolic şi contribuie în mod substanţial la apariţia:
• diabetului zaharat tip 2,
• dislipidemiei aterogene (trigliceride ≥150 mg/dL, LDL mici şi HDL
colesterol< 40 mg/dL),
• inflamaţiei subclinice.
Detalii asupra acestor legături patogenetice au fost prezentate în capitolul
16 (Etiopatogeneza obezităţii) şi vor fi reluate în capitolele 40 (Etiopatogeneza
sindromului metabolic), 45 (Bazele metabolice ale aterogenezei) şi 54
(Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie în diabetul zaharat).
În rezumat, obezitatea abdominală se însoţeşte de depunerea ectopică
de ţesut adipos în muşchi, pancreas, ficat, pericardiac şi perivascular. Aceste
depozite se caracterizează prin adipocite disfuncţionale care contribuie atât
la rezistenţa la insulină şi diabetogeneză, cât şi la aterogeneză. Noţiunea de
disfuncţionalitate se referă la capacitatea adipocitelor de a secreta adipokine
proinflamatorii, protrombotice (TNFa, interleukina 6, PAI-1). Concomitent
se reduce secreţia adiponectinei care are efecte fiziologice anti-inflamatorii,
anti-trombotice [13-15].
Din punct de vedere epidemiologic, asocierea între obezitate şi riscul
de diabet zaharat tip 2 este confirmată în numeroase studii [16]. Riscul de a
dezvolta diabet zaharat tip 2 creşte cu 20% pentru fiecare creştere a IMC cu 1
kg/m2 [17]. Comparativ cu persoanele normoponderale, riscul nu creşte până
109
la un IMC de <27,2 kg/m2. La un IMC de 27,2 -29,4 kg/m2 riscul creşte cu

aproximativ 100%; la un IMC ≥29,4 kg/m2 riscul creşte cu 300% .
În studiul MONICA/KORA Augsburg, care a analizat riscul de
diabet în funcţie de IMC, circumferinţa abdominală şi raportul talie-şold, s-a
confirmat aceeaşi relaţie pozitivă între IMC şi riscul de diabet şi s-a arătat de
asemenea, că distribuţia abdominală este corelată pozitiv cu riscul de diabet
(în cazul circumferinţei abdominale-CA, riscul este de 3,4 ori mai mare iar
la femei de 10,7 ori mai mare la cei cu CA situată în quartila 4 comparativ cu
cei din quartila 1). Concluzia este că riscul cel mai mare se constată atunci
când se combină un IMC crescut cu o CA crescută şi un raport talie-şold
crescut [18].
Dislipidemia la persoanele cu obezitate se referă la dislipidemia
aterogenă (trigliceride ≥150 mg/dL, HDL colesterol< 40 mg/dL şi LDL
mici şi dense) care se asociază frecvent în cadrul sindromului metabolic
[13-15]. Detalii vor fi prezentate în capitolul 40 (Etiopatogeneza
sindromului metabolic) şi 41 (Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii
morbide).
Inflamaţia subclinică este de asemenea o caracteristică a obezităţii
abdominale [13-15], caracterizată prin creşterea nivelelor circulante de
citokine inflamatorii având ca sursă ţesutul adipos disfuncţional proteina
C reactivă, tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukina-6 (IL-6),
interleukina-8 (IL-8), amiloidul seric A, etc.
18.3.2. Hiperuricemia, guta

Obezitatea şi indicele de masă corporală sunt semnificativ asociate
cu riscul de gută. Comparativ cu persoanele cu IMC 21–22.9 kg/m2, riscul
relativ pentru gută este de 1,40 pentru un IMC de 23–24.9 kg/m2, de 2,35
pentru un IMC de 25–29.9 kg/m2, 3,26 pentru un IMC de 30–34.9 kg/m2 şi
4,41 pentru IMC≥35 kg/m2. Câştigul ponderal este de asemenea asociat cu
risc crescut de gută, chiar după ajustare în funcţie de greutatea iniţială şi alţi
factori de risc.
Obezitatea este asociată cu creşterea nivelelor serice de urat prin
creşterea producţiei de urat şi reducerea excreţiei renale [19, 20].
110
18.4. BOLILE CARDIOVASCULARE
18.4.1. Hipertensiunea arterială

Hipertensiunea arterială este o condiţie frecvent asociată obezităţii,
confirmată în numeroase studii epidemiologice, la diverse populaţii. Spre
exemplu, în Swedish Obesity Study, hipertensiunea a fost prezentă la 44-51%
dintre subiecţi [21].
Obezitatea abdominală (definită ca circumferinţa abdominală ≥102
cm la bărbaţi şi ≥88 cm la femei) a fost asociată cu un risc de 2-3 ori mai
mare pentru hipertensiunea arterială. Riscul atribuit obezităţii abdominale
în determinismul HTA a fost la bărbaţi între 20,9% la hispanici şi 27,3% la
caucazieni, iar la femei între 36,5% la caucaziene şi 56,5% la hispanice [22].
Mecanismele patogenetice implicate sunt multiple, printre cele mai
bine documentate fiind creşterea reabsorbţiei renale de sodiu cu alterarea
natriurezei atribuită (1) activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron;
(2) stimulării sistemului nervos simpatic şi (3) alterării forţelor fizice
intrarenale [23].
Evidenţe de dată recentă, sugerează că leptina ar avea rol fiziologic de
factor de reglare a volumului şi presiunii arteriale. În situaţii caracterizate de
hiperleptinemie cronică, aşa cum este cazul obezităţii, leptina poate funcţiona
ca factor fiziopatologic în dezvoltarea hipertensiunii, precum şi a altor condiţii
adverse cum sunt cele renale, vasculare şi de remodelare cardiacă [23].
Pe de altă parte, hipertensiunea arterială este unul din componentele
sindromului metabolic, la rândul lui acesta având în centrul patogenezei,
insulinorezistenţa şi obezitatea abdominală.
18.4.2. Boala coronariană

Riscul de a dezvolta o boală coronariană creşte cu aproximativ 20% la
persoanele supraponderale şi cu 50% la cei cu obezitate [24].
În studiul INTERHEART [25], riscul populaţional pentru infarct
miocardic în quintilele superioare ale circumferinţei abdominale a fost de
24,3% comparativ cu doar 7,7% pentru quintilele superioare ale IMC, ceea
ce demonstrează că obezitatea abdominală este un factor de risc mai puternic
pentru boala coronariană decât adipozitatea totală.
Atât supraponderea, cât şi obezitatea, sunt asociate cu risc crescut de
fibrilaţie atrială. Persoanele cu obezitate au un risc cu 49% mai mare decât
111
normoponderalii de a dezvolta fibrilaţie atrială, riscul crescând paralel cu

creşterea IMC [26].
Mecanismele patogenetice implicate în riscul coronarian la persoanele
cu obezitate sunt complexe şi includ, în principal, factorii de risc agregaţi
în sindromul metabolic: (1) dislipidemia aterogenă (trigliceride crescute,
HDL-colesterol scăzut, LDL mici şi dense); (2) inflamaţia subclinică; (3)
hipertensiunea arterială. Detalii asupra patogenezei bolii coronariene vor fi
prezentate în capitolul 45- Bazele metabolice ale aterogenezei.
18.4.3. Insuficienţa cardiacă congestivă

Obezitatea este un factor de risc independent pentru apariţia
insuficienţei cardiace. Primele studii au confirmat această ipoteză la persoane
cu obezitate extremă [27], ulterior fiind demonstat că riscul de insuficienţă
cardiacă creşte deja la categoria de supraponderali (de 1,5 ori la femei şi 1,2
la bărbaţi), iar riscul se dublează la categoria de obezitate cu IMC ≥ 30 kg/m2.
Riscul este continuu şi creşte cu 5% la femei, respectiv 7% la bărbaţi pentru
fiecare creştere cu 1 unitate a indicelui de masă corporală [28].
Obezitatea este un factor de risc pentru hipertensiune, diabet,
displidemii care la rândul lor sunt factori de risc pentru boala coronariană, ce
predispun la apariţia insuficienţei cardiace. Dar pe lângă aceste mecanisme
indirecte, au fost invocate şi mecanisme directe care pot induce un risc crescut
de insuficienţă cardiacă la persoanele cu suprapondere şi obezitate. Prezenţa
unui indice de masă corporală crescut este asociată cu alterarea remodelării
ventriculare [29], conducând la creşterea stresului hemodinamic [30],
activarea factorilor neurohormonali [31], precum şi la amplificarea stresului
oxidativ [32]. De asemenea, a fost demonstrat un efect direct al obezităţii
asupra miocardului, prin apariţia unei steatoze cardiace şi a lipoapoptozei la
modele animale cu obezitate [33].
Demonstrarea efectului independent al obezităţii asupra riscului de
insuficienţă cardiacă a condus în final la propunerea de includere a acesteia
printre factorii de risc ai insuficienţei cardiace [34], fapt ce s-a realizat în
2005, când a fost lansat noul Ghid de Insuficienţă Cardiacă al AHA/ACC [35].
18.4.4. Accidentul vascular cerebral

În Nurses Health Study, un studiu epidemiologic pe o perioadă de
urmărire de 16 ani [36], a demonstrat că 1 kg/m2 creştere a IMC se asociază
112
cu creştere de 5% a riscului de accident vascular ischemic, dar asocierea cu

accidentul vascular hemoragic nu a fost clară (pentru această din urmă, s-a
constatat o asociere inversă, dar nesemnificativă statistic, în sensul că riscul
cel mai mare a fost în categoria cu cel mai mic IMC).
Într-un alt raport care a inclus 33 cohorte din zona Asia-Pacific
(însumând peste 300.000 de indivizi), ambele tipuri de accident vascular au
fost pozitiv asociate cu nivelul IMC. Pentru fiecare scădere a IMC cu 2 kg/m2,
riscul de AVC ischemic a fost cu 12% mai mic, iar cel de AVC hemoragic cu
8% , ambele semnificative statistic. Din punct de vedere al relaţiei cu vârsta,
asocierile au fost mai puternice la grupele de vârstă mai tinere [37].
Mecanismele asocierii sunt, în cazul AVC ischemic, cele descrise mai
sus pentru boala coronariană; accidentele vasculare hemoragice au ca puternic
factor de risc hipertensiunea, care este frecvent asociată cu obezitatea.
18.4.5. Tromboembolismul venos

Tromboembolismul este o altă condiţie mai frecvent asociată obezităţii.
În Copenhagen City Heart Study, Hazard ratio (HR) pentru tromboembolism
a fost de 2,10 la persoanele cu IMC≥35 kg/m2 vs. IMC<20 [38].
În National Hospital Discharge Survey riscul relativ de tromboză
venoasă profundă (TVP) la pacienţii obezi vs. non-obezi a fost de 2,50, iar
pentru embolism pulmonar 2,21. Femeile cu obezitate au avut un risc mai
mare decât bărbaţii 2,75 vs. 2,02. Obezitatea a avut cel mai mare impact ca
factor de risc pentru tromboembolism la vârsta sub 40 de ani [39].
Mecanismele sunt reprezentate de către: (1) staza venoasă asociată
obezităţii, care este un trigger pentru TVP; (2) anomaliile sistemului de
coagulare prin reducerea fibrinolizei şi creşterea factorilor procoagulanţi-
creşterea nivelelor de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), fibrinogen,
factor VIII, factor IX; (3) inflamaţia subclinică sistemică, evidenţiată prin
creşterea proteinei C reactive [40, 41].
18.4.6. Paradoxul obezităţii în hipertensiune, insuficienţă cardiacă, alte

boli cardio-vasculare
Obezitatea este recunoscută ca un factor de risc pentru hipertensiune,
insuficienţă cardiacă şi alte boli cardiovasculare. Există numeroase studii
care arată însă că, odată instalate aceste patologii, prognosticul de mortalitate
cardiovasculară şi generală, este mai bun la pacienţii cu obezitate comparativ
113
cu cei normoponderali. Spre exemplu, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă

pentru fiecare creştere cu 5 unităţi a IMC, riscul de mortalitate este cu 10%
mai mic. Acelaşi efect protector al supraponderii şi obezităţii de grad moderat,
s-a demonstrat la pacienţii post-infarct miocardic acut cu revascularizare
sau la cei cu arteriopatie periferică obstructivă. Acest fenomen a fost numit
paradoxul obezităţii [42]. Au fost propuse câteva ipoteze care să explice
aceste constatări oarecum surprinzătoare.
În hipertensiunea arterială şi hipertrofie ventriculară stângă-
rezistenţă vasculară sistemică şi activitatea reninei plasmatice mai reduse la
pacienţii cu obezitate comparativ cu normoponderalii, ar explica prognosticul
mai bun.
În insuficienţa cardiacă (IC) avansată, care este considerată ca o
stare catabolică, pacienţii cu obezitate ar avea mai multe rezerve metabolice.
Alte mecanisme protectoare evocate sunt [42]:
• profilul citokinelor şi secreţiei neuroendocrine este mai favorabil
la pacienţii cu obezitate, prin producţia de receptori solubili de
TNF-α de către ţesutul adipos, care neutralizaeză efectele biologice
ale TNF- α (tumor necrosis factor α), precum şi prin nivele reduse
ale peptidului natriuretic atrial;
• pacienţii cu obezitate şi IC au un răspuns atenuat la nivelul
sistemului nervos simpatic şi al sistemului renină-angiotensină;
• valorile tensionale mai mari la pacienţii cu obezitate permit
utilizarea de doze mai mari de medicaţie cardioprotectivă ;
• nivelele crescute de lipoproteine circulante pot lega şi detoxifia
lipopolizaharidele cu rol în stimularea eliberării de citokine
proinflamatorii.
Totuşi, aceste date trebuie privite deocamdată cu precauţie, deoarece
majoritatea se bazează pe evaluarea obezităţii prin indicele de masă corporală
şi nu au utilizat parametri mai exacţi de cuantificare a adipozităţii, cum sunt
circumferinţa abdominală sau raportul talie-şold.
18.5. BOLI RESPIRATORII
18.5.1. Astmul şi bronhopneumopatia obstructivă cronică

Într-o meta-analiză a 7 studii, ce a inclus peste 300.000 de subiecţi,
s-a demonstrat că un IMC de >25 conferă un risc crescut de astm la 1 an de
114
urmărire, cu 46% la bărbaţi şi 68% la femei [43].

Un alt studiu, în care s-a luat în considerare şi inactivitatea fizică
(aceasta fiind cunoscută ca factor de risc independent pentru astm), a
demonstrat că o creştere a IMC este asociată cu un risc relativ pentru astm de
până la 2,7 pentru persoanele cu obezitate, independent de gradul activităţii
fizice [44].
Inflamaţia sistemică indusă de obezitate poate juca un rol în expresia
clinică a astmului, dar cercetările asupra mecanismelor care leagă cele două
condiţii sunt de-abia la început [45].
Relaţia între obezitate şi BPOC este din ce în ce mai bine studiată, dar
natura acestei asocieri este în curs de elucidare [46].
Prevalenţa obezităţii, la o populaţie de pacienţi cu BPOC, a fost
18% mai mare decât în populaţia generală [47]. Un alt studiu a demonstrat
că supraponderea/obezitatea sunt mai frecvente în forma obstructivă, iar
subponderea în forma emfizematoasă [48].
Mecanismele implicate în asocierea dintre obezitate şi BPOC sunt
inflamaţia sistemică sub-clinică, mai ales în contextul sindromului metabolic,
iar în stadiile mai avansate se adaugă şi inactivitatea fizică [44].
18.5.2. Sindromul de apnee în somn de tip obstructiv (SASO). Sindromul de

hipoventilaţie (sindrom Pickwick)
Sindromul de apnee în somn se defineşte ca episoade repetitive de
oprire a respiraţiei în timpul somnului, cu durată de minim 10 secunde şi care
produc scăderi ale nivelului de oxigen sangvin. Există două forme: obstrucţia
căilor respiratorii superioare (sindromul de apnee în somn de tip obstructiv-
SASO) sau forma centrală, prin afectarea centrilor respiratori.
Obezitatea (în special cea viscerală) joacă un rol central în apariţia
SASO. Între 60% şi 90% din pacienţii cu SASO sunt obezi şi un IMC de 28 kg/
m2 are o sensibilitate de 93% şi o specificitate de 74%, în predicţia prezenţei
apneei în somn [49]. Obezitatea abdominală cuantificată prin măsurarea
circumferinţei abdominale a reprezentat unicul predictor al prezenţei apneei
în somn de tip obstructiv (OR:1.1; 95%CI: 1.0-1.1) în studiul Sleep AHEAD.
Creşterea circumferinţei abdominale cu 1 cm se asociază cu creşterea cu 10%
a riscului de SASO [50].
Deşi natura acestei asocieri nu este pe deplin elucidată, se ştie că
creşterea marcată în greutate agravează apneea, iar scăderea ponderală prin
115
dietă sau chirurgie bariatrică o ameliorează. De asemenea se vorbeşte de un

cerc vicios, în care obezitatea predispune la SASO, iar SASO poate determina
creşterea în greutate [51].Mecanismele implicate în medierea relaţiei complexe
între SASO şi obezitate sunt: modificările anatomice ale faringelui, induse
de obezitate, modificări ale comportamentului, insulinorezistenţa, inflamaţia,
stresul oxidativ şi adipokinele (leptina, grelina) [51].
Sindromul de hipoventilaţie sau hipoventilaţia alveolară la
pacienţii obezi a fost descris iniţial ca sindrom Pickwickian şi se defineşte
ca hipoventilaţie alveolară cronică (PaO2<70 mmHg, PaCO2 ≥45 mmHg) la
pacienţii cu obezitate (IMC>30 kg/m2) care nu au alte afecţiuni respiratorii
ce pot explica hipoxemia-hipercapnia [52]. Prevalenţa acestei complicaţii nu
este bine cunoscută; într-un studiu la pacienţi spitalizaţi cu un IMC> 35kg/
m2, prevalenţa a fost de 31%, după ce au fost excluse toate celelalte cauze de
hipercapnie [53].
Există trei cauze principale ale acestui sindrom: (1) efortul respirator
şi epuizarea musculaturii respiratorii (probabil cauza majoră); (2) disfuncţia
centrilor respiratori, cu reducerea chemosensibilităţii; (3) efectul pe termen
lung a episoadelor repetitive de apnee obstructivă de somn (SASO şi sindromul
de hipoventilaţie fiind asociate frecvent). Se discută mai recent şi despre rolul
leptinei în patogeneza acestei complicaţii a obezităţii [52].
18.6. CANCERE
Mai multe forme de cancer sunt asociate cu excesul ponderal.
Detalii asupra mecanismelor patogenetice care explică această asociere sunt
prezentate în capitolul 49- Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul.
Într-un review al studiilor legate de cancere şi obezitate [54], care au
inclus 282.137 cazuri, s-au constatat următoarele:
• La bărbaţi, o creştere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociată
cu adenocarcinomul esofagian (riscul relativ-RR 1,52, p<0,0001),
cancerul tiroidian (1,33, p=0,02), cancerul de colon (1,24, p<0,0001)
şi renal (1,24, p <0,0001).
• La femei, o creştere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociată cu
cancerul endometrial (RR 1,59, p<0,0001), de vezică biliară (1,59,
p=0,04), adenocarcinomul esofagian (1,51, p<0,0001) şi cancerul
renal (1,34, p<0,0001).
• Asocieri mai slabe (RR <1,20) au fost constatate între creşterea IMC
116
şi cancerul rectal şi melanomul malign la bărbaţi; cancerul de sân

post-menopauză, cancerul tiroidian, pancreatic, de colon la femei;
leucemie, mielom multiplu, limfom non-Hodgkin la ambele sexe.
18.7. PATOLOGIE OSTEO-ARTICULARĂ, ŢESUT CONJUNCTIV,

PATOLOGIE DERMATOLOGICĂ
Osteoartrozele sunt semnificativ mai frecvente la persoanele cu

suprapondere/obezitate, cu afectarea mai frecventă a articulaţiei genunchiului
şi gleznei şi sunt atribuite efectului traumei asociate cu gradul excesului
de greutate. Prezenţa osteoartrozei şi la nivelul articulaţiilor care nu sunt
supuse presiunii, sugerează că există unele mecanisme care duc la alterarea
metabolismului la nivelul osului şi cartilajelor [2, 5].
Într-o analiză sistematică a studiilor epidemiologice, riscul relativ
pentru coxartroză a fost de 2 la pacienţii cu obezitate [5], iar riscul relativ
pentru protezarea articulară a fost de 2,76 la bărbaţii supraponderali şi de
4,20 la cei cu obezitate, iar la femei a fost de 1,80 şi respectiv 1,96 în cazul
supraponderii şi obezităţii [5].
Există numeroase modificări cutanate asociate cu obezitatea,
mecanismele implicate fiind legate de modificarea funcţiei de barieră, perturbări
ale secreţiei glandelor sebacee şi sudoripare, modificări ale circulaţiei limfatice,
ale structurii şi funcţiei colagenului, micro şi macrocirculaţiei şi ale ţesutului
subcutanat. Mai mult, obezitatea este implicată într-un larg spectru de boli
dermatologice ce includ acantosis nigricans, hiperandrogenismul cu hirsutism,
vergeturile, limfedemul, insuficienţa venoasă cronică, hipercheratoza
plantară, celulita, hidrosadenita, psoriazisul, tofii gutoşi. Intertrigo este cauzat
de fricţiunea suprafeţelor cutanate, combinată cu hipersudoraţia şi creşterea
temperaturii, ceea ce conduce la apariţia infecţiilor, mai ales candidozice [55,
56].
18.8. COMPLICAŢII GASTRO INTESTINALE
18.8.1. Litiaza biliară

Litiaza biliară este principala patologie hepatobiliară asociată cu
supraponderea. În studiul Nurses’ Health s-a demonstrat că incidenţa litizei
biliare simptomatice a fost de 250/100.000 persoane-ani şi a crescut gradual
117
cu creşterea IMC, până la 30 kg/m2, nivel după care creşterea a fost foarte
accentuată [57].
O parte din explicaţia pentru creşterea frecvenţei litiazei biliare,
este creşterea turn-over-ului colesterolului, care este proporţional cu
cantitatea de ţesut adipos (pentru fiecare kilogram de ţesut adipos se
secretă o cantitate adiţională de 20 mg colesterol). Excesul de colesterol
este excretat în bilă, iar concentraţia crescută de colesterol biliar raportată
la cea de acizi biliari şi fosfolipide creşte riscul de precipitare sub formă
de calculi colesterolotici [2].
În timpul scăderii ponderale, fluxul de colesterol biliar creşte,
cu creşterea riscului de formare a calculilor. În perioada iniţială de
scădere rapidă în greutate, după chirurgia bariatrică, incidenţa litiazei
biliare este mai mare de 30%. Dietele cu cantităţi moderate de lipide,
care determină contracţia veziculei biliare, pot reduce riscul de formare
a calculilor [2].
18.8.2. Steatoza şi steatohepatita non-alcoolică

Obezitatea este asociată cu un risc crescut de boală hepatică non-
alcoolică (ficat gras non-alcoolic), ce are ca şi caracteristică principală,
steatoza hepatică. Steatoza hepatică apare atunci când rata de preluare
hepatică a acizilor graşi liberi (AGL) din plasmă şi sinteza hepatică de
novo a AGL este mai mare decât rata de oxidare a AGL şi de export a
acestora sub formă de trigliceride incorporate în VLDL (very low density
lipoproteins). Prin aceste mecanisme apare un exces de trigliceride
intrahepatice. Hiperglicemia şi hiperinsulinemia stimulează lipogeneza
de novo în ficat şi inhibă betaoxidarea AGL, conducând astfel la steatoză
hepatică. Deşi este larg acceptat că acumularea hepatică de grăsime conduce
la insulinorezistenţă, evidenţe suplimentare sunt necesare pentru susţinerea
acestei relaţii cauzale [2, 58].
Prevalenţa steatozei şi steatohepatitei non-alcoolice sunt prezentate
în tabelul 18.2. Relaţia între IMC şi ficatul gras non-alcoolic este influenţată
de originea etnică, rasială şi de variaţii ale unor gene specifice (spre exemplu
gena PNPLA3 care codifică adiponutrina) [58].
118
Tabelul 18.2. Prevalenţa steatozei şi steatohepatitei non-alcoolice în funcţie de indicele de masă

corporală [după 58]
Clasa de IMC Prevalenţa steatozei (%) Prevalenţa steatohepatitei (%)
Non-obezi 15 3
30.0-39.9 kg/m 2
65 20
IMC ≥ 40 kg/m 2
85 40
18.8.3. Refluxul gastro-esofagian

Refluxul gastro-esofagian este o altă patologie digestivă asociată,
printre alţi factori, cu nivelul indicelui de masă corporală, riscul relativ fiind de
1,43 pentru suprapondere şi de 1,94 pentru obezitate. Obezitatea este asociată
cu creşterea presiunii intra-abdominale, întârzierea golirii gastrice, scăderea
presiunii sfincterului esofagian inferior şi frecvenţa crescută a relaxărilor
sfincteriene tranzitorii, toate aceste mecanisme crescând expunerea esofagului
la aciditate [59, 60].
18.9. INCONTINENŢA URINARĂ
Studiile epidemiologice arată că fiecare creştere cu 5 kg/m2 a IMC se

asociază cu o creştere a riscului de incontinenţă urinară de 20-70% [61].
Mecanismele invocate de către mulţi autori sunt reprezentate de
presiunea pe care excesul de greutate o exercită asupra ţesuturilor pelviene,
cu apariţia unei tensiuni cronice şi slăbirea musculaturii, nervilor şi altor
structuri ale planşeului pelvian [61, 62].
18.10. TULBURĂRI ALE FUNCŢIEI DE REPRODUCERE
Obezitatea se asociază cu o multitudine de modificări endocrine:

nivele crescute de leptină, TSH, insulină, IGF-1, androgeni, progesteron, IL-
6, ACTH/cortizol, creşterea activităţii simpatice şi nivele scăzute de hormon
de creştere (GH- growth hormone) şi adiponectină [2].
Modificările la nivelul sistemului reproductiv sunt printre cele mai
importante. Menstrele neregulate şi ciclurile anovulatorii sunt frecvente şi
rata fertilităţii poate fi redusă. Anovulaţia este atribuită anomaliilor de secreţie
a gonadotrop-releasing-hormone (GnRH), hormonului luteinizant (LH) şi
119
follicle-stimulating hormone (FSH) [2].

Sarcina la femeile cu obezitate poate avea o evoluţie marcată de
mai multe complicaţii comparativ cu femeile cu greutate normală anterior
sarcinii cu creşterea riscului de toxemie şi hipertensiune asociată sarcinii, risc
crescut pentru naştere prin secţiune cezariană, naştere prematură [63]. Într-
un studiu efectuat în Australia care a inclus 18.401 femei, s-a demonstrat că
supraponderea (IMC 25.01–30 kg/m2), obezitatea (IMC 30.01–40 kg/m2) şi
obezitatea morbidă (IMC > 40 kg/m2) sunt factori de risc pentru evoluţia
nefavorabilă a sarcinii (risc relativ crescut) [64]. Riscul relativ este prezentat
în tabelul 18.3.
Tabelul 18.3. Riscul relativ pentru complicaţii ale sarcinii la persoanele cu obezitate [după 64, 65]
Suprapondere Obezitate Obezitate morbidă
Hipertensiune asociată sarcinii 1,74 3,00 4,87
Diabet gestaţional 1,78 2,95 7,44
Spitalizare prelungită (peste 5 zile) 1,36 1,49 3,18
Secţiune cezariană 1,50 2,02 2,54
Defecte la naştere ale fătului NS 1,58 3,41
Hipoglicemie neonatală NS 2,57 7,14
Terapie intensivă pentru făt NS NS 2,77
Naştere prematură (< 34 săpt) NS NS 2,13
Icter neonatal NS NS 1,44
Riscul de dezvoltare a diabetului gestaţional (care conferă risc ulterior

de apariţie a diabetului zaharat tip 2) este de asemenea semnificativ mai mare
la femeile cu obezitate anterioară sarcinii decât la femeile normoponderale.
Riscul relativ este de 1,97 pentru suprapondere, 3,01 pentru obezitate şi 5,55
pentru obezitatea morbidă anterioare sarcinii. Pentru fiecare creştere a IMC
cu 1 kg/m2, riscul de diabet gestaţional creşte cu 0,92% [66].
18.11. ALTE COMPLICAŢII ALE OBEZITĂŢII
18.11.1. Hipertensiune intracraniană idiopatică (HII)

Hipertensiune intracraniană idiopatică (HII) este o afecţiune frecvent
corelată cu creşterea greutăţii, cefalee, edem papilar şi tulburări de vedere,
120
tinitus pulsatil şi amenoree. Cauza HII nu este cunoscută, dar se consideră

că mecanismele inplicate ar fi absorbţia deficitară de lichid cerebrospinal la
nivelul arahnoidei sau creşterea presiunii venoase intracraniene. Cercetări
anterioare au sugerat că obezitatea intra-abdominală produce creşterea
presiunii intratoracice, cu scăderea fluxului venos extra şi intracranian care
conduce la apariţia HII. Această ipoteză s-a bazat pe faptul că presiunea
intracraniană scade după intervenţia chirurgicală de tip anastomoză Y à la
Roux la pacienţii cu obezitate morbidă [67, 68].
Cercetări mai recente nu au confirmat că obezitatea ar fi cauza HII dar au
explicat relaţia dintre obezitate şi această patologie prin faptul că hipertensiunea
intracraniană este cauza creşterii ponderale la aceşti pacienţi [68].
18.11.2. Demenţa
Într-un review sistematic a 8 studii ce au inclus 1688 cazuri de demenţă
la 28697 participanţi, s-a constatat că după ajustarea pentru vârstă, fumat,
comorbidităţi şi alţi factori, indicele de masă crescut a fost independent asociat
cu risc crescut de demenţă. Riscul relativ pentru demenţă la persoanele cu
obezitate (IMC≥30 kg/m2) comparativ cu persoanele normoponderale a fost
între 1,13 şi 1,98 [69].
Mecanismele care leagă cele două condiţii sunt pe de o parte
asocierea obezităţii cu factori de risc cunoscuţi atât pentru demenţa vasculară
cât şi pentru cea de tip Alzheimer, dar studiile experimentale au sugerat
că modificările acţiunii leptinei la persoanele cu obezitate pot influenţa
apariţia bolii Alzheimer. Leptina influenţează căile metabolice implicate în
metabolismul peptidului Aß, care este componentul proteic major al plăcilor
de amiloid găsite în creierul pacienţilor cu boală Alzheimer [70].
18.11.3. Boala cronică de rinichi

Boala cronică de rinichi este o co-morbiditate a obezităţii descrisă
în ultimii ani. Într-o analiza retrospectivă a studiilor efectuate în acest sens,
s-a demonstrat că în comparaţie cu indivizii normoponderali, persoanele cu
suprapondere au un risc crescut de boală renală (riscul relativ, RR=1,40) iar
în cazul obezităţii riscul este mult mai mare (RR=1,83); riscul fiind mai mare
la femei decât la bărbaţi. Pe de altă parte, prezenţa obezităţii afectează negativ
progresia bolii renale de altă etiologie la această categorie de persoane [71].
Hiperfiltrarea este un fenomen comun în obezitate. Prin hiperactivitatea
121
sistemului simpatic, nivelele crescute de angiotensină II şi hiperinsulinemie,

persoanele cu obezitate au o reabsorbţie crescută de sodiu în tubul proximal
şi nu-şi pot creşte adecvat excreţia de sodiu. Nivelul de sodiu care ajunge la
macula densa este redus, ceea ce produce vasodilataţia arteriolei aferente şi
creşterea sintezei de renină. Arteriola eferentă prezintă vasoconstricţie indusă
de creşterea angiotensinei II. Hipertrofia glomerulară şi glomeruloscleroza
sunt manifestările morfopatologice ale hiperfiltrării-hipertensiunii. Pe lângă
hiperfiltrare, în patogeneza bolii renale cronice asociată obezităţii mai contribuie
şi citokinele inflamatorii secretate de ţesutul adipos disfuncţional [72].
18.11.4. Complicaţii anestezice

Este un fapt larg acceptat că pacienţii cu obezitate au în general un risc
mai mare de complicaţii anestezice, dar datele epidemiologice nu sunt foarte
clare. Într-o analiză a 14 studii care au inclus 15 347 pacienţi cu obezitate din
secţiile de terapie intensivă (pentru boli critice sau pacienţi chirurgicali) s-a
constatat că obezitatea nu a fost asociată cu mortalitatea mai crescută, dar
durata ventilării mecanice şi durata spitalizării în secţiile de terapie intensivă
a fost semnificativ mai mare la acest grup de persoane [73].
Într-un studiu efectuat într-o unitate de terapie intensivă chirurgicală,
pe tot lotul de 1373 pacienţi nu s-au constatat diferenţe de mortalitate în
funcţie de categoriile de IMC. Când a fost analizat subgrupul de pacienţi cu
durată de spitalizare ≥4 zile, mortalitatea intraspitalicească a fost semnificativ
mai mare la pacienţii cu obezitate extremă (IMC≥40 kg/m2), riscul fiind de
7,4 ori mai mare [74].
Riscul anestezic crescut la pacienţii cu obezitate este atribuit în special
patologiei cardiovasculare şi respiratorii mai frecvente la această categorie de
persoane.
18.11.5. Boală periodontală

Activitatea imunologică a ţesutului adipos poate juca un rol important
în apariţia bolii periodontale. Câteva studii recente au sugerat că există o
relaţie între indicele de masă corporală şi raportul talie-şold şi riscul de boală
periodontală. În Third National Health and Nutrition Examination Survey
s-a raportat aceeaşi asociere pozitivă între adipozitate şi riscul de boală
periodontală, riscul relativ fiind de 1,76 la grupul cu IMC≥30 kg/m2, dar
numai la grupa de vârstă 18-34 ani [75, 76].
122
18.12. CONSECINŢE PSIHOLOGICE ŞI SOCIALE
Supraponderea şi obezitatea sunt stigmatizate la nivelul societăţii,

persoanele cu aceste condiţii fiind expuse consecinţelor dezaprobării publice,
din cauza excesului ponderal. Această atitudine de stigmatizare apare în
sistemul de educaţie, la locul de muncă, în sistemul de sănătate şi în multe
alte situaţii [2].
Consecinţele psihologice ale obezităţii sunt încă un subiect de cercetare.
În unele studii pe grupuri neselecţionate de persoane cu obezitate, nu s-a
constatat o rată mai mare de tulburări psihologice comparativ cu persoanele
normoponderale. În studiile efectuate în clinici, persoanele cu obezitate care
se adresează sistemului medical pentru probleme de greutate au în schimb o
rată mai mare a depresiei decât grupurile de control normoponderale. Această
neconcordanţă indică faptul că persoanele cu obezitate şi care sunt preocupate
de excesul ponderal prezintă mai frecvent tulburări psihologice şi că în
evaluarea acestor pacienţi trebuie inclusă şi evaluarea psihologică [77, 78].
Un alt aspect important este reducerea calităţii vieţii la persoanele cu
obezitate confirmată de numeroase studii, atât la adulţi cât şi la copii [79, 80].
Detalii asupra aspectelor psihosociale şi de calitate a vieţii vor fi
expuse în capitolul 25.
18.13. COMPLICAŢIILE OBEZITĂŢII LA COPII ŞI ADOLESCENŢI

Obezitatea la copil şi adolescent este asociată cu aceleaşi riscuri de
complicaţii şi comorbidităţi ca şi obezitatea la adult. Mecanismele implicate
sunt cele descrise mai sus.
Pe lângă acestea, obezitatea este asociată la copil şi adolescent cu
anumite riscuri specifice vârstei: performanţe şcolare scăzute, comportamente
cu risc cum sunt consumul de alcool, tutun, comportament sexual prematur,
comportament alimentar necorespunzător, inactivitate fizică [84, 85].
18.14. CONCLUZII
Obezitatea este prin excelenţă boala metabolică ce se defineşte printr-

un risc important pentru diverse complicaţii şi comorbidităţi, care domină
tabloul clinic şi care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boală cronică cu
123
consecinţe serioase asupra stării de sănătate şi nu ca pe un defect cosmetic legat

de excesul de ţesut adipos. Cunoaşterea posibilelor complicaţii, evaluarea lor
sistematică şi aplicarea intensivă a mijloacelor specifice managementului
ponderal sunt aspecte care pot contribui la reducerea impactului complicaţiilor
cronice asupra speranţei de viaţă şi a calităţii vieţii persoanelor cu obezitate.
Referinţe:
1. Chadwick J, Mann WN. Medical works of Hippocrates. Boston, MA. Blackwell

Scientific Publications; 1950:154
4. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A et al, for the Obesity Management Task Force of the
European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults:
guideline. 2010; http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf
6. Lenz M, Richter T, Mühlhauser I. The Morbidity and Mortality Associated With
Overweight and Obesity in Adulthood. A Systematic Review. Dtsch Arztebl Int 2009;
106(40): 641–8
7. Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better
discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol
2008;61:646–53
8. McGee DL. Body mass index and mortality: a meta-analysis based on person-level data
from twenty-six observational studies. Ann Epidemiol 2005;15:87–97
9. Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, Sherliker P et al. Body-
mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57
prospective studies. Lancet 2009;373:1083-96
10. Reis JP, Araneta MR, Wingard DL, et al. Overall obesity and abdominal adiposity as
predictors of mortality in U.S. White and black adults. Ann Epidemiol 2009;19:134-142.
11. Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM, et al. Abdominal obesity and the risk of all-
cause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women.
Circulation 2008;117:1658-1667
12. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Obesity and
124
the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control

study. Lancet 2005;366:1640-1649
13. Despres JP, Brewer HB. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional
adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements 2008;10:B1-B3.
14. Iozzo P. Viewpoints on the way to the consensus session: where does insulin resistance
start? The adipose tissue. Diabetes Care 2009;32 Suppl 2:S168-73.
15. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura
Echinox; 2008.
16. Lenz M, Richter T, Mühlhauser I. The Morbidity and Mortality Associated With
Overweight and Obesity in Adulthood. A Systematic Review. Dtsch Arztebl Int 2009;
106: 641–8
17. Hartemink N, Boshuizen HC, Nagelkerke NJ, et al. Combining risk estimates from
observational studies with different exposure cutpoints: a meta-analysis on body mass
index and diabetes type 2. Am J Epidemiol 2006; 63:1042–52
18. Meisinger C, Doring A, Thorand B, et al. Body fat distribution and risk of type 2 diabetes
in the general population: are there differences between men and women? The MONICA/
KORA Augsburg cohort study. Am J Clin Nutr 2006;84:483–9
19. Weaver AL. Epidemiology of gout. Cleve Clin J Med. 2008;75 Suppl 5:S9-12
20. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, et al. Obesity, weight change, hypertension, diuretic
use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. Arch Intern Med
2005; 165:742–748.
21. Bogaert YE, Linas S. The role of obesity in the pathogenesis of hypertension. Nature
Reviews Nephrology 2009;5:101-111
22. Okosun IS, Prewitt TE, Cooper RS. Abdominal obesity in the United States: prevalence
and attributable risk of hypertension. J Hum Hypertens. 1999;13:425-30
23. Kshatriya S, Reams GP, Spear RM et al. Obesity hypertension: the emerging role of leptin
in renal and cardiovascular dyshomeostasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19:72-8.
24. Bogers RP, Bemelmans WJ, Hoogenveen RT et al. Association of overweight with
increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and
cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000
persons. Arch Intern Med 2007;167:1720–8
25. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Obesity and
the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control
study. Lancet 2005;366:1640-1649
26. Wanahita N, Messerli FH, Bangalore S et al. Atrial fibrillation and obesity—results of a
metaanalysis. Am Heart J 2008;155:310–315
125
27. Alpert MA. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical
syndrome. Am J Med Sci 2001;321:225-236
28. Kenchaian S, Evens JC, Levy D, et al. Obesity and risk of heart failure. N Engl J Med
2002;347:305-313
29. Gardin JM, McClelland R, Kitzman D, et al. M-mode echocardiographic predictors of
six- to seven-year incidence of coronary heart disease, stroke, congestive heart failure,
and mortality in an elderly cohort (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol
2001;87:1051-1057
30. Messerli FH, Sundgaard-Riise K, Reisin E, et al. Disparate cardiovascular effects of
obesity and arterial hypertension. Am J Med 1983;74:808-812.
31. Engeli S, Sharma AM. The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesity-
associated hypertension. J Mol Med 2001;79:21-29
32. Vincent HK, Powers SK, Stewart DJ, et al. Obesity is associated with increased
myocardial oxidative stress. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:67-74
33. Zhou YT, Grayburn P, Karim A, et al. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications
for human obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:1784-1789
34. Massie BM. Obesity and Heart Failure — Risk Factor or Mechanism? NEJM
2002;347:358-359
35. Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management
of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation
2005;112;e154-e235
36. Rexrode KM, Hennekens CH, Willett WC, et al. A prospective study of body mass index,
weight change, and risk of stroke in women. JAMA 1997;277:1539–45
37. Ni Mhurchu C, Rodgers A, Pan WH, et al. Body mass index and cardiovascular disease
in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts involving 310 000 participants. Int
J Epidemiol 2004; 33: 751–8.
38. Holst AG, Jensen G, Prescott E. Risk Factors for Venous Thromboembolism.
Results From the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2010; doi: 10.1161/
CIRCULATIONAHA.109.921460
39. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism.
Am J Med. 2005;118:978-80.
40. Stein PD, Goldman J. Obesity and thromboembolic disease. Clin Chest Med.
2009;30:489-93
41. Darvall KAL, Sam RC, Silverman SH, et al. Obesity and thrombosis. Eur J Vasc
Endovasc Surg. 2007;33:223-233
126
42. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Obesity and cardiovascular disease. Risk factor,
paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol 2009;53:1925-1932
43. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis
of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:661–666.
44. ten Hacken NHT. Physical Inactivity and Obesity. Relation to Asthma and Chronic
Obstructive Pulmonary Disease? Proc Am Thorac Soc 2009;6:663–667
45. Camargo CA Jr, Weiss ST, Zhang S, et al. Prospective study of body mass index, weight
change, and risk of adult-onset asthma in women. Arch Intern Med 1999;159:2582–2588.
46. Franssen FM, O‘Donnell DE, Goossens GH et al. Obesity and the lung: 5. Obesity and
COPD. Thorax 2008;63:1110–1117
47. Steuten LM, Creutzberg EC, Vrijhoef HJ et al. COPD as a multicomponent disease:
inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primary care.
Prim Care Respir J 2006;15:84–91
48. Guerra S, Sherrill DL, Bobadilla A, et al. The relation of body mass index to asthma,
chronic bronchitis, and emphysema. Chest 2002;122:1256–1263
49. Kushida CA, Efron B, Guilleminault C. A predictive morphometric model for the
obstructive sleep apnea syndrome. Ann Intern Med 1997;127:581-7.
50. Foster GD, Sanders MH, Millman R, et al; Sleep AHEAD Research Group. Obstructive
sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1017-9.
51. Pillar G, Shehaden N. Abdominal Fat and Sleep Apnea. The chicken or the egg? Diabetes
Care 2008;31:S303–S9
52. Weitzenblum E, Kessler R, Canuet M, Chaouat A. Obesity-hypoventilation syndrome.
Rev Mal Respir. 2008 Apr;25(4):391-403.
53. Nowbar S, Burkart KM, Gonzales R, Fedorowicz A, Gozansky WS, Gaudio JC, et al.
Obesity-associated hypoventilation in hospitalized patients: Prevalence, effects, and
outcome. Am J Med. 2004;116:1–7.
54. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a
systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;
371: 569—78.
55. Yosipovitch G, DeVore A, Dawn A. Obesity and the skin: skin physiology and skin
manifestations of obesity. J Am Acad Dermatol. 2007;56:901-16; quiz 917-20.
56. García Hidalgo L. Dermatological complications of obesity. Am J Clin Dermatol.
2002;3(7):497-506.
57. Stampfer MJ, Maclure KM, Colditz GA, et al. Risk of symptomatic gallstones in women
with severe obesity. Am J Clin Nutr 1992;55:652–658
58. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical,
127
metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89.

59. Kulig M, Nocon M, Vieth M, et al. Risk factors of gastroesophageal reflux disease:
methodology and first epidemiological results of the ProGERD study. J Clin Epidemiol
2004; 57: 580–9.
60. Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for
gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med 2005;143:199-211..
61. Subak LL, Richter HE, Hunskaar S. Obesity and urinary incontinence: epidemiology
and clinical research update. J Urol. 2009;182(6 Suppl):S2-7.
62. Hunskaar S. A systematic review of overweight and obesity as risk factors and targets
for clinical intervention for urinary incontinence in women. Neurourol Urodyn.
2008;27(8):749-57.
63. Torloni MR, Betrán AP, Daher S, et al. Maternal BMI and preterm birth: a systematic
review of the literature with meta-analysis. Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22:957-70.
64. Callaway LK, Prins JB, Chang AM, McIntyre HD. The prevalence and impact of
overweight and obesity in an Australian obstetric population. Med J Aust. 2006;184:56-9
65. Satpathy HK, Fleming A, Frey D, et al. Maternal obesity and pregnancy. Postgrad Med.
2008;120:E01-9.
66. Torloni MR, Betrán AP, Horta BL, et l. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes:
a systematic review of the literature with meta-analysis. Obes Rev. 2009;10:194-203
67. Sugerman HJ, Felton WJ III, Salvant JB Jr, et al. Effects of surgically induced weight loss
on idiopathic intracranial hypertension in morbid obese. Neurology. 1995;45:1655-1659
68. Hannerz J, Ericson K. The relationship between idiopathic intracranial hypertension and
obesity. Headache. 2009;49:178-84.
69. Gorospe EC, Dave JK. The risk of dementia with increased body mass index. Age
Ageing. 2007;36(1):23-9
70. Fewlass DC, Noboa K, Pi-Sunyer FX, et al. Obesity-related leptin regulates Alzheimer’s
Abeta. FASEB J 2004;18:1870–78.
71. Wang Y, Chen X, Song Y, et al. Association between obesity and kidney disease: a
systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008;73:19–33
72. Zoccali C. Overweight, obesity and metabolic alterations in chronic kidney disease.
Prilozi. 2009;30:17-31.
73. Akinnusi ME, Pineda LA, El Solh AA. Effect of obesity on intensive care morbidity and
mortality: a meta-analysis. Crit Care Med. 2008;36:151-8.
74. Nasraway SA Jr, Albert M, Donnelly AM, et al. Morbid obesity is an independent
determinant of death among surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2006
;34(4):964-70; quiz 971.
128
75. Ritchie CS. Obesity and periodontal disease. Periodontol 2000. 2007;44:154-63.
76. Stabholz A, Soskolne WA, Shapira L. Genetic and environmental risk factors for chronic
periodontitis and aggressive periodontitis. Periodontol 2000. 2010;53:138-53.
77. Carpenter KM, Hasin DS, Allison DB, et al. Relationships between obesity and DSM-IV
major depressive disorder, suicide ideation, and suicide attempts: results from a general
population study. Am J Public Health 2000:90:251
78. Papelbaum M, Moreira RO, Gaya CW, et al. Impact of body mass index on the
psychopathological profile of obese women. Rev Bras Psiquiatr. 2010;32:42-6.
79. Tsiros MD, Olds T, Buckley JD, et al. Health-related quality of life in obese children and
adolescents. Int J Obes (Lond). 2009;33:387-400
80. Jones GL, Sutton A. Quality of life in obese postmenopausal women. Menopause Int.
2008;14:26-32.
81. Ben-Sefer E, Ben-Natan M, Ehrenfeld M. Childhood obesity: current literature, policy
and implications for practice. Int Nurs Rev. 2009;56:166-73.
82. Daniels SR. Complications of obesity in children and adolescents. J Obes (Lond).
2009;33 Suppl 1:S60-5.
83. Sabin MA, Shield JP. Childhood obesity. Front Horm Res. 2008;36:85-96.
84. Miller JW, Naimi TS, Brewer RD, et al. Binge drinking and associated health risk
behaviors among high school students. Pediatrics. 2007;119:76–85
85. Neumark-Sztainer D, Story M, French SA, et al. Psychosocial correlates of health
compromising behaviors among adolescents. Health Educ Res. 1997;12:37–52
129
Obezitatea: screening, diagnostic, evaluare, obiectivele îngrijirii
19. OBEZITATEA: SCREENING, DIAGNOSTIC,

EVALUARE, OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII
Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cornelia Bala
• Cea mai bună metodă de identificare a obezităţii / supraponderii este screeningul.

Acesta trebuie efectuat permanent şi la nivel populaţional.
• Diagnosticul obezităţii / supraponderii presupune activităţi complexe: examen
clinic, antropometric, evaluarea stilului de viaţă, explorări metabolico-
hormonale, analiza compoziţiei corpului, identificarea factorilor de risc
obezogeni, a particularităţilor psihologice şi ambientale. El va fi completat cu
diagnosticul formelor clinice, a complicaţiilor şi comorbidităţilor.
• Evaluarea şi stratificarea riscului este obligatorie.
• Stabilirea obiectivelor este corolarul acestor acţiuni.
Cuprins
19.1. Introducere
19.2. Screeningul supraponderii/ obezităţii
19.3. Diagnosticul obezităţii
19.4. Evaluarea riscului
19.5. Sinteza diagnosticului şi a obiectivelor: stabilirea obiectivelor îngrijirii
19.1. INTRODUCERE
• Deoarece obezitatea este o boală populaţională screeningul trebuie

efectuat la nivel populaţional.
• Pentru a fi eficient, screeningul va fi permanent nu doar episodic sau
oportunistic.
• Diagnosticul obezităţii este necesar dar detalierea lui este dificilă
deoarece adesea necesită colaborare multidisciplinară.
• Evaluarea riscului obezităţii este obligatorie pentru stabilirea
obiectivelor şi a metodelor managementului.
130
19.2. SCREENINGUL SUPRAPONDERII/ OBEZITĂŢII
Scopul screeningului este identificarea persoanelor cu obezitate

şi suprapondere. Fiind o boală populaţională el trebuie efectuat la nivel
populaţional, indiferent de vârstă.
Responsabilitatea screeningului este multidisciplinară, de la medicii
de familie la cardiolog sau neurochirurg.
Cadrul 19.1.
Orice medic din orice specialitate este dator să evalueze greutatea corporală
sau să recomande evaluarea ei.

Trebuie să recunoaştem că în multe specialităţi obezitatea este
neglijată deşi legătura cu anumite boli este evidentă. Este vorba de cardiologie,
reumatologie, neurologie, ginecologie. Un reputat endocrinolog, şef de clinică
universitară, mărturisea că vrând să investigheze frecvenţa obezităţii în clinica
pe care o conducea, a constatat cu uimire că în foile de observaţie nu era
menţionată greutatea?! În alte specialităţi cum ar fi psihiatria, deşi obezitatea
are un determinism iatrogen cunoscut (apare după intervenţia antipsihotică)
nu este monitorizată greutatea corporală!
Screeningul continuu este o altă condiţie sine qua non pentru
optimizarea depistării obezităţii şi supraponderii. El nu se va face doar
circumstaţial sau oportunistic ci trebuie să fie un component al activităţilor
permanente multidisciplinare.
Metodologia screeningului este simplă şi constă în:

• Culegerea de date anamnestice
• Măsurătorile antropometrice curente: greutate (G), înălţime (Î),
circumferinţa abdominală
• Identificarea IMC în diagrame sau calcularea lui cu orice
minicalculator cu ajutorul formulei: IMC=G (kg)/Î2 (m)
Datele anamnestice sunt uşor de obţinut. De fapt ele se selectează din

anamneza generală obligatorie. De multe ori persoana investigată este cea
care semnalează creşterea în greutate.
131
Cadrul 19.2.
Pentru screening se poate folosi orice cântar iar măsurătorile se pot face
în orice moment al zilei, indiferent de starea prandială, încălţăminte sau
îmbrăcăminte.
Screeningul „vizual” are şi el un loc în metodologie. Este vorba de

medicul foarte ocupat care la inspecţia generală identifică plusul ponderal.
Important este să îndrume persoana spre un specialist dacă el, prin specificul
specialităţii nu are posibilitatea evaluării greutăţii.
Măsurarea circumferinţei abdominale se face conform metodologiei
din figura 19.1. Pentru screening poate fi efectuată în orice moment al zilei.
Figura 19.1. Metodologia măsurării circumferinţei abdominale
Măsurarea circumferinţei abdominale se

face la jumătatea distanţei între rebordul
costal şi creasta iliacă superioară, la
nivelul liniei axilare medii, la sfârşitul
unui expir normal.
Evaluarea datelor este uşoară dar importantă.

• Valorile IMC şi ale circumferinţei abdominale sunt suficiente pentru
orientarea spre diagnostic chiar dacă măsurătorile nu au fost standardizate
(având deci un caracter orientativ).
• Este posibilă chiar estimarea riscului. Acesta este cu atât mai mare cu cât
valorile IMC şi CA sunt mai mari.
132
19.3. DIAGNOSTICUL OBEZITĂŢII
Obiectivele diagnosticului supraponderii/obezităţii sunt:

• Diagnosticul obezităţii/supraponderii
• Identificarea factorilor de risc, a unor condiţii clinice primare şi a
ambientului
• Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor
• Evaluarea riscului obezităţii
• Diagnosticul formelor clinice
Metodele recomandate sunt:

1. Examenul clinic
2. Antropometria standardizată: greutate, înălţime, circumferinţa
abdominală, calcularea IMC
3. Evaluarea stilului de viaţă
4. Evaluarea condiţiilor psihologice sau ambientale
5. Evaluarea comportamentului alimentar
6. Investigaţii metabolice şi hormonale
7. Analiza compoziţiei corpului
8. Metode specifice pentru diagnosticul complicaţiilor şi/sau a
comorbidităţilor
9. Cuantificarea riscului
Diagnosticul supraponderii/ obezităţii se face prin două metode:

• calcularea „indicelui de masă corporală” (IMC), interpretarea valorilor
acestuia făcându-se conform tabelului 19.1. A.
Tabelul 19.1A. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC [2]

IMC (kg/m2) Denumirea
18.5- 24.9 Normal
25.0- 29.9 Supragreutate/suprapondere
30.0- 34.9 Obezitate gradul I
35.0- 39.9 Obezitate gradul II
≥ 40 Obezitate gradul III (extremă)
133
Diagnosticul supraponderii şi obezităţii la copii şi adolescenţi este un

subiect netranşat complet până la această dată. În tabelul 19.1B sunt prezentate
criteriile de diagnostic ale obezităţii la copil şi adolescent propuse de Scottish
Intercollegiate Guidelines Network pe baza datelor obţinute de un studiu
internaţional în anul 2000.
Tabelul 19.1B. Diagnosticul antropometric al supragreutăţii/obezităţii la copii şi adolescenţi [3]

Categorie Nivelul IMC
Suprapondere ≥ percentila 91 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex*
Obezitate ≥ percentila 98 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex
Obezitate severă ≥ percentila 99,6 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex
* valorile de referinţă trebuie să fie stabilite pentru fiecare populaţie de copii

şi adolescenţi pe baza datelor de la nivel naţional
• măsurarea circumferinţei abdominale (CA). În funcţie de valorile

circumferinţei abdominale se pot estima:
o distribuţia abdominală a ţesutului adipos
o riscul cardiovascular indus de aceasta.
o interpretarea valorilor se face diferit, în funcţie de sex (tabelul 19.2).
Tabel 19.2. Riscul cardiovascular în funcţie de talie şi sex [2]

Risc scăzut Risc probabil Risc cert
Bărbaţi < 94 cm 94-101 cm ≥ 102 cm
Femei < 80 cm 80-87 cm ≥ 88 cm

Secvenţialitatea „ideală” a metodologiei este sugerată în figura 19.2.
Ea va fi completată cu evaluarea riscului şi stabilirea obiectivelor îngrijirii.
134
Figura 19.2. Etapele diagnosticului şi evaluării la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1, 3-8])
Evaluarea Examen clinic, Talia hipertensivă?

stilului de viaţă antropometric, TA
Particularităţile Analiza compoziţiei Explorarea metabolică şi

psihosociale şi ambientale corporale hormonală
Complicaţii
Comorbidităţi
Evaluarea riscului
Obiectivele îngrijirii
19.3.1. Examenul clinic

Examenul clinic specific ca parte a examenului clinic general cuprinde:
anamneza, examenul obiectiv, antropometria, tensiunea arterială. Detaliile
examenului şi semnificaţia lor sunt prezentate în tabelul 19.3.
Tabel 19.3. Examenul clinic specific la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1, 3-8])
 Anamneza
 Istoria familială
• Obezitatea/supraponderea la rudele de gradul 1 şi 2
• Starea ponderală a partenerului de viaţă
 Aportul alimentar
• Frecvenţa meselor (atenţie la micul dejun!)
• Tipul alimentelor
• Comportamentul alimentar (capitol 11)
 Caracteristicile psihologice (capitol 7)
 Istoria personală specifică obezităţii
• Istoria curbei ponderale (ciclizarea !!!)
• „Cure de slăbire” – tipul, medicaţia, produse nutritive
• Boli şi tratamente ce pot influenţa greutatea (tabel 17.10)
• Complicaţii/comorbidităţi cunoscute (tabel 18.1)
 Date referitoare la ciclul menstrual şi viaţa sexuală
 Date referitoare la somn
135

 Examenul obiectiv
 Acanthosis nigricans: indicator de insulinorezistenţă
 Vergeturi roşii/violet: indicator de hipercorticism
 Pilozitate
 Dezvoltarea organelor sexuale
 Tulburări de creştere la copii
 Ginecomastia la bărbaţi: deficit androgenic
 Evaluarea prin inspecţie a distribuţiei ţesutului adipos
 Hepatomegalie
 Antropometrie
 Greutatea şi înălţimea: măsurători standardizate
 Circumferinţa abdominală (figura 19.1)
 Circumferinţa fesieră şi raportul talie/şold
 Măsurarea TA
 Evaluarea „taliei hipertensive” – conform figurii 41.2

Anamneza „generală” furnizează date referitoare la boli, tratamente,
complicaţii şi comorbidităţi. Completarea ei cu anamneza „specifică”
furnizează date foarte importante pentru diagnostic. Raportul talie/şold este
opţional, el fiind înlocuit de măsurarea circumferinţei abdominale. Evaluarea
„taliei hipertensive” este importantă în identificarea persoanelor cu sindrom
metabolic. Anamneza şi examenul obiectiv pot fi sugestive pentru formele
speciale de obezitate: sindroamele hipotalamice, sindromul Cushing, ovarul
polichistic, boli genetice rare însoţite de obezitate (capitolul 17).
19.3.2. Evaluarea stilului de viaţă

Evaluarea stilului de viaţă sub toate aspectele sale este un element
esenţial în diagnosticul şi evaluarea obezităţii, ţinând cont de implicarea
stilului de viaţă în etiopatogeneza acestei patologii.
Aportul caloric şi nutritiv existent

Se referă la cel puţin două aspecte importante:
1. Evaluarea ingestiei calorice zilnice totale
2. Evaluarea ingestiei din fiecare macronutrient- glucide, lipide, proteine.
La acestea se poate adăuga evaluarea aportului de minerale şi vitamine, mai
rar necesară şi utilizată în practica de rutină.
Evaluarea aportului caloric şi nutriţional existent (actual) se face prin
136
ancheta alimentară, care poate fi realizată prin mai multe metode, dintre
care unele mai exacte dar mai laborioase, altele mai simple dar care nu oferă
toate informaţiile menţionate mai sus:
• Interviul structurat, ce vizează fie alimentele consumate recent (în
ultimele 24 ore de ore), fie aspecte generale referitoare la comportamentul
alimentar, modul de gătire, preferinţe culinare, obiceiuri, reacţii la
alimente, stil de viaţă.
• Chestionarele de frecvenţă, ce urmăresc obţinerea de date referitoare la
frecvenţa cu care sunt consumate diversele alimente sau grupe alimentare,
pe diverse perioade de timp.
• Jurnalul alimentar, în care persoana este rugată să noteze orarul şi
cantitatea tuturor alimentelor şi băuturilor consumate într-o perioadă de
3-4 zile, din care cel puţin o zi de week-end.
Detalii asupra anchetei alimentare sunt prezentate în Partea 2-a-
Nutriţia omului sănătos şi bolnav.
Evaluarea activităţii fizice se poate face prin mai multe metode, cea mai
simplă şi mai uşor de aplicat în practica clinică fiind prin chestionare de
autoevaluare referitoare la activitatea fizică profesională şi extraprofesională,
care este prezentată în tabelul 19.4.
Tabelul 19.4. Estimarea activităţii fizice prin auto-evaluare [9]

Activitate fizică Redusă Moderată Intensă
1 punct 2 puncte 3 puncte
Locul
Profesional
Extraprofesional
Interpretarea auto-evaluării:
Scor:
• 2 puncte: sedentar
• 3-4 puncte: activitate fizică moderată
• 5-6 puncte: activ/ foarte activ
Intervenţia pentru creşterea intensităţii/duratei exerciţiului fizic
se va face când scorul este < 3 puncte
Detalii asupra cuantificării exerciţiului fizic sunt prezentate în capitolul

4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice.
137
Consumul de alcool- se evaluează tot prin chestionare de frecvenţă săptămânală

a consumului de băuturi alcoolice grupate pe categorii (tabelul 19.5).
Tabelul 19.5. Model pentru auto-evaluarea consumului de alcool [9]

Cât de frecvent consumaţi alcool?
(bifaţi în căsuţa corespunzătoare)
Tipul băuturii 2-3 porţii/zi 1porţie /zi 3-4 porţii/ 3-4 porţii/ < 1 porţie/
alcoolice săpt lună lună
Vin
Bere
Tărie
1 porţie: 120 ml vin, 350 ml bere, 45 ml tărie
Un consum de ≤14 porţii/ săptămână la bărbaţi şi ≤7 porţii/ săptămână

la femei este considerat ca fiind un consum moderat de alcool.
Detalii asupra cuantificării consumului de alcool sunt prezentate în
capitolul 4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice.
Evaluarea stării de fumător activ se referă la identificarea:

• Nefumătorilor
• Fumătorilor
• Ex-fumătorilor.
Definirea şi evaluarea celor trei stări se poate face prin utilizarea unor
chestionare diverse, neexistând practic un consens legat de acest subiect.
Vom prezenta în continuare chestionarul folosit în studiul European
Prospective Investigation into Cancer (EPIC)- Norfolk, care se bazează pe
două întrebări [10]:
Răspuns
1. Aţi fumat vreodată cel puţin o ţigară pe zi, Nu Da
zilnic, timp de cel puţin un an?
2. Fumaţi în prezent? Nu Da
138
Interpretare:
Răspuns 1 Răspuns 2
Nefumător Nu Nu
Fumător Da Da
Exfumător Da Nu
Detalii asupra evaluării fumatului sunt prezentate în capitolul 4- Stilul

de viaţă şi bolile metabolice.
Somnul
În acest moment, datorită consecinţelor privării de somn sau
tulburărilor respiratorii în timpul somnului se recomandă ca evaluarea
calităţii şi duratei somnului să fie parte integrantă a evaluării oricărui pacient.
Ca metode de evaluare se recomandă utilizarea unor chestionare cum ar fi:
Scala de Somnolenţă Epworth [11] (detalii în capitolul 4), chestionare despre
sforăit sau somnolenţa diurnă bazate pe chestionarul Berlin [12], jurnalul de
somn (în care se vor nota orele de culcare, orele de trezire în timpul nopţii,
orele dormite pe noapte, câte ore şi de câte ori doarme persoana în timpul zilei
şi cum se simte în timpul zilei).
Dacă rezultatele acestor chestionare sunt sugestive pentru prezenţa
unor tulburări de somn, investigaţiile pot fi completate cu polisomnografia
(studiul somnului) sau teste ale latenţei somnului (acesta fiind un mod de
a determina cât de somnoroasă este o persoană) (detalii în capitolul 4).
Polisomnografia pune diagnosticul şi permite începerea tratamentului specific.
Aderenţa/complianţa la programul de control ponderal

În cadrul anamnezei „specifice” se va stabili:
1. Dacă doreşte
2. Dacă poate şi dacă are posibilităţi materiale pentru a urma un program
de scădere ponderală.
Comportamentul alimentar
Investigarea comportamentului alimentar are ca obiectiv identificarea
abaterilor referitoare la:
• Frecvenţa şi orarul meselor/gustărilor
• Tulburări de comportament alimentar manifeste: bulimie,
139
anorexie nervoasă
• Tulburări subclinice de comportament alimentar
Se vor utiliza chestionare şi instrumente psihometrice specifice, dintre
care cele mai utilizate în practică sunt:
o Interviul clinic standardizat semistructurat. Cel mai
cunoscut astfel de interviu este „Eating Disorder Examination”
(EDA) care oferă scoruri pentru patru tipuri de probleme:
ingestie şi reţinere alimentară, imagine corporală şi stare
ponderală.
o Chestionarul autoadministrat care se bazează pe auto-
observarea personală este o altă metodă de evaluare a
tulburărilor alimentare.
o Alte chestionare: „Eating Attitude Test” (EAT), „Eating
Disorder Inventory” (EDI). „Three Factor Eating Inventory”
sau „Eating Questionnaire” (TFEQ) care este un chestionar
ce se referă la restricţia conştientă a ingestiei, la dezinhibiţia
controlului alimentar şi percepţia senzaţiei de foame. Scorurile
la acest chestionar sunt corelate cu apariţia tulburărilor de
comportament alimentar.
Detalii asupra evaluării comportamentului alimentar sunt prezentate
în capitolul 11- Comportamentul alimentar.
19.3.3. Explorări metabolice şi hormonale

Obiectivele vizează identificarea cu precădere a disglicemiei,
dislipidemiei, hiperuricemiei, nefropatiilor, endocrinopatiilor, evaluarea
funcţiei hepatice. Detalii asupra metodelor şi semnificaţiei valorilor sunt
prezentate în tabelul 19.6.
Tabel 19.6. Explorări metabolice şi hormonale sugerate la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din
referinţele [1, 3-8])
Explorări minime (obligatorii în toate cazurile)
• glicemia bazală
• profilul lipidic complet (colesterol total, HDL şi LDL-colesterol, trigliceride)
• acid uric
• evaluarea funcţiei tiroidiene (TSH)
• enzimele hepatice
140

Explorări recomandate în funcţie de elementele clinice
• explorarea corticosuprarenaliană în caz de suspiciune de sindrom Cushing şi diagnostic
diferenţial cu sindromul pseudoCushing: cortizolul liber urinar (poate fi crescut în
ambele situaţii), testul de supresie a cortizolului cu dexametazonă, cortizolemia
nocturnă şi testul dexametazonă-CRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt
mai reduse la pacienţii cu sindrom pseudo-Cushing)).
• explorarea hipofizei în caz de tumori cerebrale
• explorarea axului gonadotropic în caz de suspiciune de ovare polichistice
Detalii în subcapitolul 17.3- Obezitatea hipotalamică şi endocrină
19.3.4. Analiza compoziţiei corporale

Obiectivele analizei compoziţiei corporale vizează:
• Masa grasă: cantitativ, procentual şi topografic
• Masa musculară
• Eventuala retenţie hidrică
Metodele recomandate şi mai uşor de utilizat în practică sunt:
analiza prin bioimpedanţă electrică (ABE) şi DEXA (dual energy X-ray
absortiometry). Detalii asupra acestor metode sunt prezentate în capitolul 3-
Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice,
Prin metodele de analiză a compoziţiei corporale se pot identifica cu
mai multă acurateţe unele forme clinice de obezitate (care au fost descrise în
detaliu în capitolul 17- Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice):
• Obezitatea abdominală- caracterizată prin creşterea cantităţii de ţesut
adipos total în termeni absoluţi (kg) şi procentual (>20% din masa
corpului), circumferinţă abdominală crescută şi arie crescută de ţesut
adipos visceral (>100 cm²)
• Obezitatea gluteofemurală- caracterizată prin creşterea cantităţii de
ţesut adipos total în termeni absoluţi (kg) şi procentual (>20% din masa
corpului) dar cu circumferinţă abdominală sub limitele de obezitate
abdominală şi arie de ţesut adipos visceral normală(≤100 cm²)
• Obezitatea normoponderală- cu indice de masă corporală normal
(<25 kg/m²) dar cu procent crescut de ţesut adipos (>20% din masa
corpului), circumferinţă abdominală crescută şi arie crescută de ţesut
adipos visceral (>100 cm²)
141
În figura 19.3. sunt prezentate trei buletine de analiză cu aparatul

InBody ce ilustrează cele trei forme clinice de suprapondere/obezitate.
Figura 19.3 Forme clinice de obezitate identificate prin bioimpedanţă electrică (InBody 720) [din arhiva
Centrului Medical Unirea Cluj];
A- Obezitate abdominală; B- Suprapondere cu distribuţie gluteo-femurală; C- Obezitate normoponderală
A- Obezitate abdominală
142
B- Suprapondere cu distribuţie gluteo-femurală
143
C- Obezitate normoponderală
144
Cadrul 19.3.
Analiza compoziţiei corporale nu este esenţială pentru managementul clinic
dar are un cert rol în diagnosticarea şi evaluarea obezităţii normoponderale
şi a obezităţilor genetice, endocrine sau hipotalamice care sunt în unele
situaţii caracterizate prin scăderea dramatică a masei musculare.
O altă indicaţie este monitorizarea după chirurgia bariatrică.
19.3.5. Particularităţile psihosociale şi ambientale

Obiectivele analizei particularităţilor psihosociale sunt reprezentate
de evidenţierea:
• Depresiei şi/sau a anxietăţii
• Scăderea stimei de sine (self-esteem)
• Stigmatizării şi discriminării socio-profesionale
• Stresului psihosocial cronic
Evident, realizarea acestor obiective necesită prezenţa psihologului
şi eventual a psihiatrului. Pentru screeningul lor se vor folosi chestionare sau
instrumente psihometrice specifice.
Analiza ambientului este foarte dificil de realizat în practică. Ea

vizează identificarea: 1) stresorilor psihosociali, 2) ambientului obezogen, 3)
ambientului poluat (tabel 19.7.).
Tabel 19.7. Identificarea factorilor psihosociali şi ambientali în diagnosticul obezităţii (sinteză a

referinţelor [1, 3-8])
Element investigat Metodă
Factori psihosociali
o Depresie o Chestionare
o Anxietate o Chestionare
o Percepţia stresului psihologic o Chestionare
o Evenimente de viaţă semnificative o Interviu
o Stigmatizare şi discriminare socio- o Interviu
profesionale
o Status socio-economic o Interviu, raportare la standardul societăţii
(pragul de sărăcie)
145

Ambient obezogen
o Disponibilitatea în abundenţă a o Greu de cuantificat, se bazează mai ales
alimentelor palatabile şi cu densitate pe percepţie
energetică mare la preţuri mici
o Infrastructura de transport, de la o Anumite aspecte pot fi identificate prin
locul de muncă şi de petrecere a interviu (anamneză) sau analize de preţuri
timpului liber care scad gradul de (a alimentelor, a utilizării de mijloace de
activitate fizică transport)
Ambient poluat
o Fumatul pasiv o Permisivitatea fumatului în locuri publice
(inclusiv aspecte legale)
o Toxine (compuşi organo-clorinici) o Implicarea lor în patogeneza obezităţii este
o Virusuri încă în curs de cercetare; pot fi identificaţi
prin metode specifice de analiză a mediului
Detalii asupra unor metode de cuantificare sunt prezentate în capitolul

4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice.
Cadrul 19.4.
Identificarea factorilor psihosociali şi a celor ambientali nu este esenţială
pentru diagnostic, dar cunoaşterea lor are o considerabilă importanţă în
stabilirea obiectivelor îngrijirii sub forma suportului psihologic, social etc.
19.3.6. Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor

Cadrul 19.5.
Diagnosticul va fi completat cu complicaţiile şi comorbidităţile, aşa cum
au fost descrise în capitolul 18. Pentru aceasta se vor folosi metode de
investigaţie cunoscute. Prioritatea va fi decisă de judecata clinică, pe cât
posibil bazată pe evidenţe.
19.4. EVALUAREA RISCULUI
Evaluarea/stratificarea riscurilor obezităţii/supraponderii este foarte

importantă dar şi complexă, având în vedere atât multitudinea riscurilor cât
şi a factorilor determinanţi. Principalele obiective sunt reprezentate de:
• Riscul cardiovascular
• Riscul diabetogen
146
• Riscul de cancer
• Riscul global
• Riscul de mortalitate.
Metodele de evaluare nu se bazează întotdeauna pe cuantificare deoarece nu
există ecuaţii, diagrame sau motor de calcul în acest sens.
Riscul cardiovascular va fi cuantificat prin:

• Scorul Framingham [13]
• Diagramele SCORE [14]
• UKPDS [15]
• Diagrama „Lancet” [16].
Riscul diabetogen poate fi evaluat prin diagrama „FINDRISK” [17] în care

sunt incluse IMC şi circumferinţa abdominală (detalii în capitolul 55 şi
capitolul 115).
Riscul de cancer nu dispune încă de formule de cuantificare dar aşa cum este
prezentat în capitolele 49 şi 51, obezitatea este considerată ca un factor asociat
frecvent cu majoritatea formelor de cancer, motiv pentru care o includem în
riscul oncogen (figura 49.1).
Riscul de mortalitate este evaluat prin diagramele SCORE pentru mortalitatea

cardiovasculară şi prin datele prezentate în capitolul 49 pentru cancer.
Alte aspecte ale evaluării riscului

Se referă la ajustarea IMC în funcţie de circumferinţa abdominală şi de
prezenţa unor parametrii clinico-metabolici prezentaţi în tabelele 19.8.A şi
19.8.B. Acestea au fost sugerate de Bray în anii ‛90 păstrându-şi importanţa
şi azi.
Tabel 19.8.A. Prima ajustare a IMC în funcţie de circumferinţa abdominală [5]

Talia (cm) Scorul
0 +2 +4
Bărbaţi < 94 94 - 101 ≥ 102
Femei < 80 80 - 87 ≥ 88
147
Tabel 19.8.B. A doua ajustare a IMC în funcţie de parametrii clinico-biologici [5]

Factori de risc Scorul
asociaţi 0 +1 +3
Câştig ponderal (kg) <5 5-15 > 15
după 18-20 de ani
Colesterol total/HDL <5 5-8 >8
col
TA (mmHg) < 140/90 140/90 – 160/95 > 160/95
Glicemie < 110 110 - 125 > 125
Apnee în somn prezentă
Probleme prezente prezente
osteoarticulare
IMC corectat final = IMC corectat iniţial + a doua corecţie a IMC

În cazul IMC-ului iniţial cuprins între 25.0 – 29.9 kg/m2 se aplică ambele
corecţii. Dacă IMC-ul iniţial este ≥ 30 kg/m2 se aplică doar corecţia a doua,
prin parametrii clinico-biologici.
19.5. SINTEZA DIAGNOSTICULUI ŞI A EVALUĂRII: STABILIREA

OBIECTIVELOR ÎNGRIJIRII
Sinteza diagnosticului şi a evaluărilor este necesară în vederea stabilirii

obiectivelor îngrijirii. În acest sens elementele prioritare sunt:
• Diagnosticul supraponderii şi a gradelor obezităţii pe baza IMC
(ajustat) şi a circumferinţei abdominale.
• Identificarea tulburărilor de comportament alimentar.
• Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor.
• Diagnosticul formelor clinice (cadrul 17.1).
• Stratificarea riscului.
Extrem de utilă este identificarea factorilor de risc obezogeni: stilul

de viaţă pro-risc, factorii psihologici/psihiatrici, precum şi a celor ambientali.
Pentru rafinarea diagnosticului şi o monitorizare atentă a curbei ponderale,
analiza compoziţiei corporale este de neînlocuit.
Acestea ar fi elementele diagnosticului ideal care în practică sunt greu
de realizat.
148
Cadrul 19.6.
În viaţa reală datele minime pentru diagnostic sunt [1]:
• IMC, circumferinţa abdominală
• Glicemia bazală
• Profilul lipidic: colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL,
trigliceride
• Uricemia
• TSH
• Enzimele hepatice
• Dacă sunt elemente clinice se vor face investigaţii pentru bolile
cardiovasculare, sindrom Cushing sau sindroame hipotalamice.
Cadrul 19.7.
Obiectivele îngrijirii persoanelor cu obezitate sunt:
 Controlul ponderal prin:
• Scădere în greutate şi apoi
• Menţinerea noii greutăţi
• Prevenirea recidivelor pe termen lung
 Controlul comportamentului alimentar
 Controlul factorilor de risc obezogeni
 Optimizarea factorilor psihologici şi ambientali
 Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor
 Reducerea riscurilor obezităţii
Obiectivele scăderii ponderale se stabilesc în funcţie de IMC şi

circumferinţa abdominală, complicaţii şi comorbidităţi.
Tabel 19.9. Obiectivele scăderii ponderale (sinteză din referinţa [1])

IMC (kg/m2) Circumferinţa abdominală (cm) Complicaţii
Bărbaţi < 94 Bărbaţi > 94 Comorbidităţi
Femei < 80 Femei > 80 Factori de risc
25.0 – 29.9 - 5% - 5% - 5%
30.0 – 34.9 - 5 – 10% - 10% - 10%
35.0 – 39.9 - 15% - 20% ≥ - 20%
≥ 40 ≥ - 20%
149
Cadrul 19.7.
Obiectivele trebuie să fie:
 Individualizate
 Realiste
 „Negociate” în funcţie de ce poate/ ce vrea/ ce posibilităţi sunt
 Pe diferite termene
• Scurte: până la proximul control – 1 lună
• Medii: sfârşitul perioadei de scădere ponderală – 4-6 luni
• Lungi: sfârşitul perioadei de menţinere – 8-12 luni
 Flexibile, adaptate circumstanţelor clinice, sociale, familiale,
profesionale
Cadrul 19.8.
Criteriile menţionate sunt foarte importante în stabilirea obiectivelor dar
JUDECATA CLINICĂ bazată pe evidenţe este suverană în individualizarea
lor.
Referinţe:
2. World Health Organization. Obesity-preventing and managing the global epidemic.
Report of a WHO Consultation. Geneva 2000.
guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf.
5. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health
Care Co; 1998.
8. Paulweber B, Valensi P, Lindström J, et al. A European evidence-based guideline for the
150
prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42:S3-36.

9. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008.
10. Sargeant LA, Khaw KT, Bingham S, et al. Cigarette smoking and glycaemia: the
EPIC-Norfolk Study. European Prospective Investigation into Cancer. Int J Epidemiol
2001;30:547-54.
11. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness
scale. Sleep 1991;14:540-5.
12. West SD, Nicoll DJ, Stradling JR. Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with
type 2 diabetes. Thorax 2006;61:945- 50.
14. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, et al, on behalf of the SCORE project group.
Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project.
EHJ 2003;24:987-1003.
15. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary
heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:671–679.
16. Gaziano AT, Young CR, Fitzmaurice G, et al. Laboratory-based versus non-laboratory-
based method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up
Study cohort. Lancet 2008;371:923-31.
17. Lindstrom J , Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2
diabetes risk. Diabetes Care 2003;26:725 – 31.
151
Strategia abordării în practică: triada îngrijirii
20. STRATEGIA ABORDĂRII ÎN PRACTICĂ:

TRIADA ÎNGRIJIRII
Nicolae Hâncu
 În practică abordarea persoanelor cu obezitate se face conform „triadei

îngrijirii”:
• Screening-ul, diagnosticul, evaluarea şi stabilirea obiectivelor îngrijirii
• Managementul clinic al obezităţii/supraponderii, complicaţiilor şi
comorbidităţilor
• Optimizarea psihologică şi ambientală
 Strategia generală este formată din cicluri „scădere - menţinere” până la
obţinerea celei mai convenabile greutăţi:
• Cât mai apropiată de normal
• Cu cel mai redus risc
• Cu cea mai bună calitate a vieţii
 Normalizarea greutăţii este excepţională dar beneficii semnificative apar şi
la scăderi ponderale moderate.
Cuprins
20.1. Introducere
20.2. Managementul clinic
20.3. Optimizarea psihologică şi ambientală
152
20.1. INTRODUCERE
În practică, abordarea persoanelor cu obezitate/suprapondere se face

conform „triadei îngrijirii” [1] (figura 20.1.).
Figura 20.1. „Triada îngrijirii” persoanelor cu obezitate/suprapondere (după [1])
Screening, diagnostic
Evaluare
Stratificarea riscului
Obiectivele îngrijirii
Management clinic
Metodele TEME
• Control ponderal Optimizarea psihologică
• Complicaţii şi ambientală
• Comorbidităţi
• Factori de risc
Prima componentă a triadei este prezentată în capitolul 19: screening-

ul, diagnosticul, evaluarea şi stratificarea riscului. Stabilirea obiectivelor este
corolarul primei componente. Realizarea obiectivelor se face prin management
clinic (componenta a doua a triadei) şi optimizarea psihologică şi ambientală
(a treia componentă a triadei).
20.2. MANAGEMENTUL CLINIC
Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizează

realizarea obiectivelor prezentate în tabelul 19.5. prin metodele TEME [2]
(tabelul 20.1.).
153
Tabelul 20.1. Metodele TEME în managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere

Ø Terapia prin:
•
Optimizarea stilului de viaţă
– Dietele hipocalorice
– Activitatea fizică
– Controlul somnului
– Abandonarea fumatului şi a consumului de alcool
• Farmacoterapia
– Orlistatul este unicul medicament recomandat în terapia obezităţii sub
forma preparatelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli)
• Chirurgia bariatrică
Ø Educaţia terapeutică şi terapia comportamentală
• Individuală
• În grup
• În „cluburi anti-obezitate”
Ø Monitorizarea curentă
Ø Evaluarea
• Scăderii / menţinerii greutăţii
• Reducerii riscului obezităţii
Cadrul 20.1
Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizează nu
doar controlul ponderal, ci toate complicaţiile şi comorbidităţile, concomi-
tent cu controlul factorilor de risc obezogeni. În felul acesta se realizează
cel mai important obiectiv: SCĂDEREA RISCURILOR OBEZITĂŢII.
Controlul ponderal înseamnă:

• Scăderea ponderală
• Menţinerea noii greutăţi
• Prevenirea recidivelor pe termen lung
Strategia controlului ponderal constă în cicluri „scădere - menţinere” [3], adică:

• Scădere ponderală de 5-20% în 4-6 luni (tabel 19.5), urmată de
• Menţinerea noii greutăţi o perioadă aproximativ egală.
Fiecare ciclu are o durată de 8-12 luni după care se poate repeta până la
obţinerea greutăţii convenabile, adică:
• Cea mai apropiată de normal
154
• Care are cel mai redus risc şi

• Cea care oferă cea mai bună calitate a vieţii.
Durata „scăderii”, a „menţinerii”, precum şi replicarea ciclurilor
este strict individualizată, opţiunea individuală fiind importantă. Atingerea
greutăţii normale este foarte rară dar o scădere moderată (5-20%), se însoţeşte
de ameliorarea calităţii vieţii, a factorilor de risc asociaţi (hipertensiunea
arterială, dislipidemiile, diabetul zaharat), simptomelor, complicaţiilor şi
comorbidităţilor.
Selectarea metodelor terapeutice se face în funcţie de IMC,
circumferinţa abdominală, complicaţii/comorbidităţi, riscul cardiovascular
conform datelor din tabelul 20.2.
Tabelul 20.2. Selectarea metodelor terapeutice în managementul clinic al persoanelor cu obezitate/

suprapondere (modificat după [4])
IMC (kg/m2) Circumferinţa abdominală (cm) Complicaţii
Comorbidităţi
Bărbaţi < 94 Bărbaţi > 94
Factori de risc
Femei < 80 Femei > 80
25.0 – 29.9 OSV OSV OSV±Orlistat/Alli
30.0 – 34.9 OSV OSV±Orlistat/ OSV±Orlistat/Alli
Alli
35.0 – 39.9 OSV±Orlistat/ OSV±Orlistat/ OSV±Orlistat/Alli
Alli Alli
≥ 40 OSV ± Orlistat/Alli ± chirurgie bariatrică
OSV – optimizarea stilului de viaţă
Cadrul 20.2
Standardizarea metodelor din tabelul 20.2 este foarte importantă dar jude-
cata clinică este suverană în individualizarea aplicării lor.
Aplicarea metodelor TEME trebuie să fie flexibilă, în permanentă adaptare la:

• Feedback-urile rezultate din monitorizare şi evaluare
• Modificările survenite în condiţia de sănătate a persoanei (efecte
secundare, scăderea calităţii vieţii, apariţia tulburărilor de
comportament alimentar, a depresiei etc) sau ale ambientului (în
155
special noi stresori, lipsa suportului familial, social etc).
Cadrul 20.3.
Menţiune specială
• În urma reglementărilor EMEA din anul 2010, singurul medicament
recomandat în tratamentul obezităţii este Orlistatul sub forma pre-
paratelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli).
• Preparatele nutritive ar putea fi recomandate numai dacă există
dovezi certe de siguranţă referitoare la conţinutul lor.
• Abordarea pe care a declanşat-o FDA în anul 2009 este semnificativă:
ea semnalează existenţa produselor naturiste care conţin substanţe
interzise dar nesemnalate pe prospect.
20.3. OPTIMIZAREA PSIHOLOGICĂ ŞI AMBIENTALĂ
De regulă prin scăderea ponderală chiar şi moderată, se optimizează

tonusul psihic. Alteori, este necesar controlul factorilor psihologici şi
ambientali din care cel mai frecvent este stresul psihosocial. Consecinţa va fi
facilitarea scăderii şi menţinerii ponderale.
Cadrul 20.4.
Deşi foarte importantă, a treia componentă a triadei îngrijirii este adesea
neglijată sau ineficient aplicată. Cauzele sunt:
• Necunoaşterea şi
• Neidentificarea lor
• Dificultatea supotului psihologic individual sau familial
• Lipsa psihologului din echipă
• Lipsa posibilităţilor
Referinţe:
1. Hâncu N, Niţă C. Particularităţile îngrijirii diabetului zaharat. In: Hâncu N, Roman G,

Vereşiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox;
2008. p. 5-27.
156
2. Hâncu N. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. In: Hâncu N, editor.

Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2002.
3. Roman G, Hâncu N, Niţă C. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului
alimentar. In: Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat.
a II-a ed. Cluj Napoca: Ed Echinox; 2008. p. 365-75.
4. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the
European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults:
157
Managementul clinical controlului ponderal
21. MANAGEMENTUL CLINIC AL

CONTROLULUI PONDERAL
Gabriela Roman, Nicolae Hâncu
Managementul clinic al obezităţii presupune o abordare continuă, susţinută de o

echipă medicală specializată. Obiectivul major este reducerea riscului global şi
ameliorarea stării de sănătate, prin:
• reducere ponderală,
• menţinerea pe termen lung a noii greutăţi,
• prevenirea recîştigului ponderal,
• controlul factorilor de risc,
• controlul co-morbidităţii.
Managementul controlului ponderal se bazează pe metodele „TEME”:
• Terapie:
- optimizarea stilului de viaţă,
- terapie comportamentală şi controlul factorilor ambientali,
- medicaţie specifică,
- chirurgie bariatrică;
• Educaţie terapeutică;
• Monitorizare;
• Evaluare.
Principiul de bază al managementului controlului ponderal este individualizarea
intervenţiei.
Strategia generală a managementului clinic al obezităţii se bazează pe succesiunea
de cicluri „scădere ponderală – menţinere”. Scăderea ponderală, cu 5-10%, se
obţine în 3-6 luni şi este urmată de perioada de menţinere de 6-9-12 luni, după
care se poate repeta ciclul până la atingerea greutăţii optime dorite.
Din punct de vedere al optimizării stilului de viaţă, eficienţa pe termen lung
a controlului ponderal se bazează pe deficitul energetic global (realizat în
principal pe seama lipidelor saturate) asociat activităţii fizice constante şi reglării
comportamentului alimentar. Medicaţia specifică, reprezentată în prezent doar de
orlistat, se indică în cazul supragreutăţii şi obezităţii cu co-morbiditate prezentă.
Chirurgia bariatrică este indicată în cazurile de obezitate severă şi risc crescut.
Abordarea în practică a persoanelor cu obezitate presupune existenţa unei reţele
de asistenţă medicală, informată şi bine organizată, care să asigure o intervenţie
multifactorială şi continuă.
158
Cuprins
21.1. Reducerea ponderală

21.2. Menţinerea ponderală/prevenirea recâştigului ponderal
21.3. Metode alternative în managementul clinic al obezităţii
21.4. Stratificarea responsabilităţilor în managementul clinic al obezităţii
Managementul clinic al obezităţii este unul din cele mai complexe

din practica medicală. Complexitatea rezultă din particularităţile clinico-
evolutive ale obezităţii:
• caracterul cronic al bolii ce implică o intervenţie de durată, cu
monitorizare continuă şi evaluări periodice,
• etiopatogenia complexă, ce include multiplii şi diverşi factori genetici şi
factori de risc din mediu, necesitând o abordare multifactorială,
• diversitatea manifestărilor clinice şi a co-morbidităţii, ceea ce presupune
o adaptare permanentă a intervenţiei,
• necesitatea implicării persoanei în cauză, ceea ce presupune o bună
colaborare în vederea menţinerii motivaţiei şi aderenţei.

Dată fiind această complexitate, managementul clinic în obezitate
trebuie să fie condus de o echipă medicală coordonată de specialistul în
nutriţie. (detalii capitolul 20).

Obiectivul major al managementului clinic al obezităţii este reducerea
riscului global şi ameliorarea stării de sănătate. Pentru realizarea acestui
deziderat, obiectivele terapeutice specifice sunt [1, 2] (detalii capitolul 19 şi 20):
• reducerea ponderală
• menţinerea pe termen lung a noii greutăţi
• prevenirea recâştigului ponderal
• controlul factorilor de risc
- optimizarea comportamentului alimentar
- optimizarea factorilor psihologici şi ambientali
• controlul co-morbidităţilor:
- managementul dislipidemiei,
- optimizarea controlului glicemic la persoanele cu diabet zaharat tip 2,
- controlul tensiunii arteriale la cei hipertensivi,
159
- managementul afecţiunilor pulmonare precum sindromul de apnee

în somn (SAS),
- controlul durerii şi necesităţii de mobilizare în osteoartrite,
- managementul afecţiunilor psiho-emoţionale, inclusiv afecţiunile
afective, de comportament alimentar, scăderea stimei de sine.

Obiectivele scăderii ponderale trebuie să fie: (1) realiste, (2)
individualizate şi (3) stabilite de comun acord cu persoana, pe termen scurt,
mediu şi lung.

Strategia generală a managementului clinic al obezităţii se bazează pe
succesiunea de cicluri „scădere ponderală – menţinere”. Scăderea ponderală
este prima etapă a managementului clinic, obiectivele şi metodele se stabilesc
de comun acord cu persoana în cauză şi vizează o reducere ponderală de
5-10% într-o perioadă de 3-6 luni. Este urmată de perioada de menţinere a
noii greutăţi, ce durează 6-9-12 luni, în funcţie de obiectivele stabilite şi de
posibilităţile persoanei. Acesta este un ciclu „scădere ponderală-menţinere”,
care poate fi repetat de mai multe ori, până se ajunge la greutatea considerată
optimă pentru persoana în cauză, respectiv greutatea ce poate fi menţinută pe
o perioadă lungă de timp. (Figura 21.1) (detalii capitolul 20)

Managementul controlului ponderal se bazează pe metodele „TEME”,
reprezentate de:[3]
1.Terapia propriu-zisă:
-a) optimizarea stilului de viaţă
- dietă hipocalorică
- activitate fizică
- evitarea consumului de alcool
- starea de nefumător
- asigurarea duratei optime de somn
- b) terapie comportamentală şi controlul factorilor ambientali
- c) medicaţie specifică
- d) chirurgie bariatrică
2. Educaţie terapeutică specifică
3. Monitorizare periodică
4. Evaluare globală
160
Eficienţa managementului clinic şi aderenţa pe termen lung sunt

puternic influenţate de motivaţia persoanei în cauză, de dorinţa şi posibilităţile
pe care aceasta le are. Astfel, evaluarea iniţială a gradului de pregătire a
persoanei, pentru intervenţia terapeutică, este esenţială.
21.1. REDUCEREA PONDERALĂ
Reducerea ponderală se însoţeşte de beneficii clar dovedite. Ideal

ar fi ca managementul obezităţii să realizeze obţinerea unei greutăţi
corespunzătoare IMC-ului normoponderal. În practică însă, revenirea la o
greutate normală este mai greu de obţinut şi mai ales de menţinut, cu atât
mai mult cu cât se porneşte de la valori mari ale greutăţii. Numeroase studii
arată însă că beneficii importante se obţin şi în cazul reducerilor ponderale de
5-10 %, reduceri ce pot fi relativ uşor obţinute şi menţinute, fără intervenţia
chirurgicală. (Tabelul 21.1) (detalii capitolul 23)
Tabelul 21.1. Beneficiile reducerii ponderale cu 5-10% [4-10]

Patologie Reducerea riscului
Diabetul zaharat tip 2 - reduce riscul de diabet zaharat tip 2 cu 50%

- creşte speranţa de viaţă
- scade mortalitatea cu 44%
- ameliorează semnificativ controlul glicemic
HTA reducerea TAS si TAD cu 10 - 20 mmHg
Cardiovasculară - reducerea simptomatologiei de angină pectorală
- creşterea toleranţei la exerciţiu fizic cu 33%
- reducerea mortalităţii prin cardiopatie ischemică cu 25%
reducerea masei ventriculului stâng,
- reducerea grosimii intima-media
- ameliorarea funcţiei ventriculare stângi, sistolice şi diastolice
Cancerele reducerea mortalităţii cu > 40%
Afecţiunile ameliorarea leziunilor şi a simptomatologiei dureroase
osteoarticulare
Ţesut adipos visceral - redus cu până la 30%, ceea ce se asociază cu ameliorarea
factorilor de risc cardiovascular (reducerea inflamaţiei, stării
protrombotice, disfuncţiei endoteliale, insulinorezistenţei,
profilului lipidic pro-aterogen),
161

- creşterea adiponectinei (la reduceri ponderale de ≥ 10%)
- reducerea leptinei
Ficatul gras non- - ameliorarea biochimică şi histologică
alcoolic
21.1.1.Dieta hipocalorică
Dietoterapia presupune în principal reducerea conţinutului caloric,
alături de modificări ale tipului şi frecvenţei alimentelor sau băuturilor
consumate. Acestea vor fi alese în funcţie de obiectivele terapeutice, de
posibilităţile şi aderenţa individului, de patologia asociată. Există în prezent
foarte multe discuţii referitoare la strategia optimă a dietoterapiei pentru
reducerea ponderală. Încă foarte controversat este posibilul rol specific
pe care diferiţii macronutrienţi sau ingrediente bioactive le au asupra
apetitului, saţietăţii, termogenezei, disponibilităţii energetice şi aderenţei.
Cert este însă că:
• Reducerea aportului caloric global este obligatorie,
• Controlul porţiilor şi selectarea produselor cu conţinut caloric redus
sunt recomandate,
• Alimentele, băuturile cu densitate calorică mare (bogate în glucide,
lipide) şi alcoolul trebuie evitate,
• Micul dejun este obligatoriu,
• Mesele trebuie să fie frecvente, mici, fracţionate (5-6/zi).
Aportul caloric
Stabilirea restricţiei calorice se face individualizat, ţinîndu-se cont
de obiceiurile nutriţionale, activitatea fizică, comorbidităţile şi tentativele
anterioare de dietă. Prescrierea unei diete restricţionate energetic necesită
intervenţia unui nutriţionist. În funcţie de obiectivele propuse şi de
acceptul şi aderenţa persoanei, reducerea aportului caloric se realizează
prin: (Tabelul 21.2.)
162
Tabelul 21.2. Tipuri de diete hipocalorice [2, 11-14]

Aport caloric Eficienţă în reducerea Indicaţii
ponderală
Deficit de 500 (600) kcal/zi - 0,5 - 1 kg/ săpt. - Supragreutate
(faţă de necesarul energetic, - 5 - 10 kg în 3 luni - Risc moderat şi
sau faţă de aportul caloric - aproximativ 5-10% din distribuţie abdominalã a
anterior) greutatea iniţială ţesutului adipos
Deficit de 1000 kcal/zi (faţă de - 1 - 2 kg/ săpt. - Obezitate
necesarul energetic, sau faţă - aproximativ 20% din - Risc crescut şi foarte
de aportul caloric anterior) greutatea iniţială crescut
Dieta hipocalorică standard, - în funcţie de aportul - Aderenţă redusă,

echilibrată, de 1200 - 1300 caloric anterior - Nivel educaţional
kcal/zi scăzut,
- Posibilităţi reduse de
selectare a alimentelor
Reducerea cu 50% din aportul - în funcţie de aportul - Nivel educaţional
caloric anterior caloric anterior scăzut,
- Posibilităţi reduse de
selectare a alimentelor
sărace caloric
• Diete foarte hipocalorice, - scădere ponderală marcată - pre-operator
< 800 kcal/zi şi rapidă, inclusiv din masa
• Dietele lichide foarte slabă,
hipocalorice cu substituire - frecvent însoţită de efecte
de preparate special secundare,
formulate şi echilibrate - poate induce modificări de
nutriţional comportament alimentar
- se aplică doar în situaţii
speciale, pe o durată scurtă
de timp (maxim 1 - 2 luni)
şi sub control specializat,
- nu este menţinută în timp
(peste un an)
Aportul nutritiv şi compoziţia dietei [15-20]

• Aportul lipidic trebuie controlat. De cele mai multe ori trebuie să fie redus
global, pentru a realiza deficit energetic şi modificat calitativ. Reducerea
aportului lipidic este conceptul pe care se bazează dietele „low-fat”: pe
lângă bogăţia calorică, alimentele cu conţinut crescut de lipide au şi un
163
grad crescut de palatabilitate, ceea ce poate duce la supraconsum; în plus

s-a demonstrat că ingestia alimentelor cu grăsimi se însoţeşte de creşterea
consumului lipidic la masa următoare. Din punct de vedere calitativ,
este recomandat aportul de lipide mono- şi poli-nesaturate, omega-3
şi omega-6 în proporţie optimă, provenite din plante, seminţe, uleiuri
vegetale, peşte, cu reducerea lipidelor saturate provenite din alimentele
de origine animală şi din alimentele intens procesate, care conţin şi acizi
graşi „trans”, profund aterogeni.
• Aportul proteic recomandat este în medie de 0,8 g/kg corp. Proteinele au
efect de promovare a saţietăţii, ceea ce, alături de efectul energetic mai
mic, constituie conceptul de bază al dietelor „high-protein”, bazate pe
aport hiperproteic. Selecţia alimentelor pentru acest tip de dietă trebuie
să fie făcută extrem de atent, pentru că riscul de a se asocia cu un aport
concomitent crescut de lipide saturate sau colesterol este foarte mare. Alt
dezavantaj al acestor diete bazate pe proteine ar fi lipsa aportului suficient
de fibre alimentare, vitamine şi minerale. Aportul deficitar de potasiu şi
magneziu poate să aibă efecte negative asupra tensiunii arteriale. Deşi nu
există dovezi clare ale efectului pe care aportul hiperproteic îl are asupra
rinichiului, acesta nu este recomandat la persoane cu risc crescut pentru
afecţiuni renale.
• Aportul de hidraţi de carbon asigură sursa imediată de energie. Efectul
asupra greutăţii depinde de cantitatea de carbohidraţi şi de tipul acestora.
Formele complexe şi fibrele alimentare, provenite din cereale integrale,
fructe, vegetale, au efect de saţietate, motiv pentru care se recomandă în
majoritatea dietelor, fie standard, fie de tip „high-carb”. Alimentele cu
index glicemic mare sunt de evitat. (detalii subcapitolul 9.2.5.).
Senzaţia de foame este un factor important de reglare a aportului
caloric, motiv pentru care efectul macronutrienţilor a fost evaluat şi din acest
aspect. Deşi studiile nu sunt unitare, se pare că proteinele au efectul cel mai
puternic pe saţietate, urmate de carbohidraţi şi apoi de lipide. Alimentele cu
conţinut crescut de proteine, fibre alimentare şi apă au efectul cel mai mare
de saţietate. Alimentele cu conţinut crescut de lipide au efect mai mic de
saţietate, comparativ cu cele bogate în glucide. În dietele adresate scăderii
ponderale consumul de alcool este descurajat, dat fiind aportul de calorii
inutile, creşterea apetitului şi a riscului de dezinhibiţie şi pierdere a controlului
asupra alimentaţiei.
164
Tipuri de dietă
În încercarea „disperată” şi permanentă de a găsi modalitatea optimă
de alimentaţie cu scop de reducere ponderală, au fost dezvoltate foarte
multe tipuri de dietă, bazate pe diverse concepte mai mult sau mai puţin
fondate ştiinţific, cu scop mai mult sau mai puţin comercial, toate având
ca numitor comun promovarea unui macronutrient în detrimentul altuia,
sau a unui compus nutritiv. Cele mai reprezentative tipuri de dietă, nu
neapărat şi susţinute ştiinţific, sunt:
• Dieta foarte hipolipidică, presupune un aport lipidic de sub 10% din
raţia energetică. Exemple cunoscute ale acestui tip de abordare sunt
dietele Ornish şi Pritikin, bazate în principal pe vegetale, legume
şi legume boabe, fructe, ouă, cantităţi mici de lactate degresate iar în
cazul ultimei diete se recomandă şi peşte şi carne slabă în cantităţi mici.
Concomitent se descurajează consumul de glucide rafinate şi alimentele
care le conţin (făină albă, orez, sirop de porumb). Sunt studii care au
demonstrat că acest tip de dietă, asociat cu optimizarea stilului de viaţă,
poate determina regresia aterosclerozei coronariene. Dezavantajele sunt
că aderenţa pe termen lung este foarte mică, induce stare de oboseală,
carenţe de vitamine (B12, liposolubile), minerale (Fe) şi aport redus de
acizi graşi omega- 3.
• Dieta hipolipidică, ce asigură un aport lipidic de 25-30 % din raţia
calorică. De fapt aceasta este recomandarea pentru aportul nutritiv optim,
dar raportat la aportul lipidic uzual (35-40% din raţia calorică), poate fi
considerată hipocalorică şi hipolipidică. Este abordarea cea mai logică şi
cea mai eficientă, stând la baza celor mai multe diete.
• Dieta hiperproteică, respectiv un aport proteic de peste 25 % din raţia
energetică, sau 1,6 g/kg/zi. Acest tip de dietă este foarte popular în rândul
populaţiei, cele mai cunoscute fiind dietele Atkins şi Zone. Asociat
aportului crescut de proteine, se recomandă şi un aport controlat de
lipide şi mult redus de carbohidraţi. Se pare că există unele avantaje ale
aportului hiperproteic în detrimentul celui lipidic şi glucidic şi anume:
- o reducere ponderală mai mare decât celelalte tipuri de dietă
(diferenţe în medie de 4 kg),
- menţinere mai îndelungată a reducerii ponderale,
- reducerea ţesutului adipos intra-abdominal,
- o reducere mai mică a ţesutului muscular,
165
- dacă se produce recâştigul ponderal, se face mai ales pe seama

ţesutului non-gras,
- un grad mai mare de saţietate.
Dieta hiperproteică are şi unele dezavantaje:
- riscul de a nu asigura aportul minim de carbohidraţi de 150 g/zi,
- risc de aport crescut de lipide,
- starea de oboseală, deshidratare,
- constipaţie / diaree,
- crampe musculare,
- aport scăzut de fructe şi consecutiv de vitamine, minerale, fibre,
- osteoporoză,
- afecţiuni digestive,
- depresie,
- tulburări de comportament alimentar (foame de dulciuri),
- aderenţă redusă,
- limitarea exerciţiului fizic.
• Dieta hipoglucidică. Nu există o definire clară a nivelului de aport
glucidic al acestor diete. Dietele Atkins, South Beach, sunt considerate
foarte hipoglucidice, cu un aport admis de 20-100 g carbohidraţi / zi.
Reducerea glucidelor se face pe seama glucidelor rafinate şi a alimentelor
cu index glicemic crescut, cu păstrarea alimentelor cu index glicemic
mic, glucide complexe şi fibre alimentare. În dietele bazate pe indexul
glicemic, aportul caloric provenit din carbohidraţi este de 40%, din
proteine şi lipide câte 30%, fiind recomandate produsele degresate. Deşi
cuprinde toate grupele alimentare şi asigură aderenţă bună, dieta bazată
pe indexul glicemic nu a dovedit eficienţă pe termen lung mai mare
decât celelalte tipuri de dietă. Efectul pe riscul cardiovascular este însă
favorabil.
• Dietele comerciale, sunt diverse tipuri de dietă promovate ca fiind
eficiente, uşor şi rapid de obţinut, prin modificări mai mult sau mai puţin
radicale de compoziţie. Exemplele sunt multiple şi se extind pe o paletă
largă, de la supa de varză şi până la dietele bazate pe grupe sanguine. Ce
au în comun aceste diete:
- oferă meniuri rigide, care nu ţin cont de preferinţele persoanei,
- nu sunt bazate pe studii şi dovezi, nu au fundament ştiinţific,
- nu sunt asociate cu programe structurate de optimizare a stilului de
166
viaţă şi a comportamentului alimentar,

- promovează diverse produse sau suplimente alimentare, ceea ce poate
creşte mult costurile,
- dacă determină reducere ponderală, aceasta este datorată de fapt
reducerii aportului caloric global şi nu modificărilor „calitative”,
- fiind de cele mai multe ori unilaterale, nu asigură aportul tuturor
grupelor alimentare, ceea ce creşte riscul deficitelor în micronutrienţi.
Există deci foarte multe motive ca aceste diete să nu suscite interesul pe
care din păcate încă îl au, nu doar datorită lipsei de eficienţă pe termen lung ci
şi datorită riscului de a induce dezechilibre metabolice, nutritive şi tulburări
de comportament alimentar, sau de a temporiza şi amâna o intervenţie
specializată.
Deşi nu se poate spune că există dieta ideală sau o dietă care să fie
potrivită tuturor, eficienţa pe termen lung a scăderilor ponderale se bazează pe
deficitul energetic global (realizat în principal pe seama lipidelor saturate) şi pe
modificări susţinute ale comportamentului alimentar. La acestea, optimizarea
stilului de viaţă şi menţinerea activităţii fizice sunt esenţiale.
21.1.2. Activitatea fizică

Reprezintă principala modalitate de consum energetic, în plus este
asociată cu certe beneficii asupra stării de sănătate. Din punct de vedere al
controlului ponderal, exerciţiul fizic: [2, 21-23]
- previne creşterea în greutate,
- facilitează reducerea ţesutului adipos cu menţinerea sau creşterea
masei musculare,
- reduce obezitatea abdominală şi ţesutul adipos visceral,
- reduce insulinorezistenţa,
- poate atenua scăderea metabolismului bazal indusă de scăderea
ponderală,
- creşte tonusul psihic contribuind la ameliorarea calităţii vieţii,
- îmbunătăţeşte complianţa la regimul alimentar şi are o influenţă
pozitivă asupra menţinerii greutăţii pe termen lung,
- îmbunătăţeşte starea de bine şi stima de sine,
- reduce anxietatea şi depresia.
Exerciţiul fizic nu poate susţine singur reducerea ponderală. În absenţa
unei diete corespunzătoare, doar prin exerciţiu fizic reducerea ponderală este
167
mică, de 1-2 kg. Dar, asocierea exerciţiului fizic la dietă poate produce o
scădere ponderală şi menţinerea acesteia cu 20 % mai mult decât se obţine
doar prin dietă, diferenţa fiind în medie de 4-5 kg. [2, 24]
Tipuri de exerciţiu fizic [2, 22, 23, 25-30]

- exerciţiile fizice aerobice, dinamice, ce cuprind largi grupe musculare
(jogging, gimnastică, tenis, înot), efectuate în mod constant (zilnic
sau de 3-6 ori/săptămână) şi de intensitate moderată, determină o
reducere a greutăţii şi masei adipoase, îmbunătăţesc condiţia fizică
generală şi cardiovasculară;
- pentru reducerea insulinorezistenţei şi în mod specific a ţesutului
adipos, poate fi nevoie şi de perioade de efort fizic intens;
- pentru a obţine scădere ponderală este nevoie de un consum energetic
de 1800-2500 kcal/săpt, ceea ce corespunde cu efectuarea unei
activităţi fizice de intensitate moderată, aerobică, de 60-90 minute
zilnic sau aproximativ 250 - 300 min/săpt. Recomandările anterioare
de 150 – 250 min/săpt. sunt în continuare valabile deşi eficienţa în
reducerea ponderală nu este la fel de semnificativă;
- exerciţiul fizic poate fi efectuat în mai multe reprize de minim 10
minute/zi.
Dat fiind faptul că practicarea regulată a unui sport nu este aplicabilă
la marea majoritate a persoanelor, se recomandă mersul pe jos, în ritm rapid,
zilnic, 30 – 60 minute, cu efecte foarte bune şi aderenţă maximă.
Prescrierea exerciţiului fizic se face concomitent cu cea a dietei,

în urma negocierii cu pacientul, în funcţie de dorinţă şi posibilităţi. Trebuie
descurajate activităţile comportamentale sedentare şi intensificate activităţile
zilnice (de ex. plimbarea sau mersul cu bicicleta în locul maşinii, urcatul
scărilor în locul folosirii ascensorului). Exerciţiul fizic trebuie introdus treptat
în stilul de viaţă şi intensificat progresiv, iar activităţile trebuie alese astfel
încât să poată fi susţinute pe termen lung şi relativ uşor. [1]
21.1.3. Terapia comportamentală [1, 31, 32]

Terapia comportamentală, sau cognitiv-comportamentală (TCC), are
ca obiective:
- inducerea şi susţinerea motivaţiei şi aderenţei la programul
168
intervenţional,
- găsirea de soluţii pentru optimizarea stilului de viaţă şi atenuarea
influenţelor negative ale mediului,
- formarea de deprinderi şi aptitudini pentru decizii optime,
- implementarea stilului de viaţă sănătos.
Elementele TCC trebuie sa facă parte din abordarea nutriţională de
rutină sau trebuie incluse în cadrul unor programe structurate ce realizează
baza intervenţiei de specialitate.[1] TCC poate fi realizată nu numai de
psihologi acreditaţi, ci şi de către membrii echipei medicale implicate în
managementul clinic al obezităţii, precum medici, dieteticieni, antrenaţi în
acest sens. Există însă situaţii în care trebuie să se identifice cazurile în care
elementele psihiatrice sau psihologice interferă semnificativ cu managementul
de succes al obezităţii (ex. depresie, anxietate), caz în care suportul şi/sau
tratamentul psihologic, ca parte integrantă a managementului, va necesita
intervenţia unui specialist. Pot fi utile grupurile terapeutice şi grupurile de
tratament al obezităţii.
Intervenţiile cognitiv-comportamentale trebuie să fie individualizate.
Abordarea cognitiv-comportamentală este reprezentată de tehnici ce vizează
ajutarea pacientului în scopul modificării percepţiei sale, precum şi înţelegerea
gândurilor şi ideilor referitoare la scăderea ponderală, obezitatea şi consecinţele
ei. Se adresează de asemenea comportamentelor ce necesită schimbare pentru
succesul scăderii ponderale şi menţinerii acesteia. [1, 2] Strategia de intervenţie
cognitiv-comportamentală presupune următoarele tehnici:
- automonitorizarea comportamentului alimentar;
- controlul stimulilor;
- evitarea situaţiilor asociate cu consum crescut;
- rezolvarea situaţiilor de stres;
- stabilirea de obiective clare;
- orientare spre rezolvarea problemei;
- susţinerea modificărilor şi a motivaţiei;
- prevenirea recăderilor;
- întărirea respectului de sine şi a sentimentului de eficienţă.
Există o serie de tehnici care stau la îndemâna practicienilor şi care
s-au dovedit utile în menţinerea aderenţei şi auto-controlul comportamentului
alimentar: [1, 2, 33, 34]
- abordare empatică şi individualizată, cu evitarea catalogărilor,
169
imputărilor, remarcilor negative sau dimpotrivă, a încurajării şi

promisiunilor excesive;
- utilizarea jurnalului alimentar şi de activitate fizică, ce permite o
evaluare cantitativă şi calitativă a dietei (a se lua în considerare
şi tendinţa de subraportare a aportului alimentar) şi a consumului
energetic;
- recomandări specifice (Tabelul 21.3.);
- asigurarea suportului familiei, implicarea acesteia în alimentaţie şi
activitate fizică;
- încurajarea consumului de cereale, fibre, fructe, legume şi substituţia
lactatelor şi cărnurilor bogate în grăsimi cu cele cu conţinut scăzut
de grăsimi;
- optimizarea somnului, care s-a dovedit a avea efecte pozitive
suplimentare pe scăderea ponderală.
Tabelul 21.3. Recomandări specifice pentru auto-controlul alimentar

Comportament • mâncaţi încet;
alimentar • mestecaţi suficient;
• puneţi tacâmurile pe masă după fiecare înghiţitură;
• gândiţi-vă la fiecare înghiţitură;
• nu terminaţi mâncarea lăsată de copii;
• organizaţi şi pregătiţi meniul zilnic;
• identificaţi factorii şi situaţiile asociate cu consum caloric crescut
(tristeţe, plictiseală, depresie, sărbători, ieşiri cu prietenii etc) şi
încercaţi găsirea de soluţii individualizate;
• faceţi diferenţa între foame şi apetit.
Locul şi atmosfera • mâncaţi în acelaşi loc (bucătărie);
meselor • de preferat ca toţi membrii familiei să consume aceeaşi mâncare;
• nu vizionaţi televizorul sau nu citiţi în timpul mesei;
• nu puneţi porţii mari în farfurie;
• după terminarea mesei, plecaţi de la masă;
• evitaţi mesele cu auto-servire.
Procurarea hranei • faceţi o listă de cumpărături pe care o respectaţi;
• nu cumpăraţi mâncare când sunteţi flămânzi;
• nu lăsaţi la îndemână gustări hipercalorice (biscuiţi, chipsuri,
ciocolată, prăjituri, etc);
• pregătiţi şi păstraţi la îndemână (în frigider, cămară etc) legume
şi fructe ce pot fi consumate rapid ca şi gustări.
170
Combinarea dietei cu activitatea fizică şi terapia comportamentală au

dus la o reducere mai mare în greutate (4 kg) comparativ doar cu dieta. [2]
21.1.4. Farmacoterapia
Ca în orice boală cronică, managementul clinic al obezităţii include
şi farmacoterapie specifică în asociere cu optimizarea stilului de viaţă. Mult
doritul „magic bullet” nu este încă disponibil şi de altfel ar fi extrem de dificil
de realizat, dat fiind etiopatogenia complexă a obezităţii. Medicaţia ideală
ar fi cea care pe lângă eficienţa pe termen lung este şi uşor disponibilă şi
fără efecte adverse. În prezent, problematica farmacoterapiei obezităţii,
reprezentată de lipsa medicaţiei ideale, este dublată de existenţa multor
produse (medicamente, preparate, suplimente etc) care se pretind a fi ideale.
De aceea este foarte important ca selecţia medicaţiei recomandate să se
facă în funcţie de dovezile ştiinţifice clare legate de eficienţa şi siguranţa
tratamentului, conform conceptului medicinii moderne bazate pe dovezi.
Singurul reprezentant al farmacoterapiei controlului ponderal şi
comportamentului alimentar este reprezentat de orlistat, inhibitor de lipază
gastrointestinală. Relativ recent, sibutramina, inhibitor al recaptării serotoninei
şi noradrenalinei la nivelul receptorilor postsinaptici, a fost exclusă de pe piaţă
de către Agenţia Europeană a Medicamentului, după publicarea rezultatelor
studiului SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), în care
s-a constatat o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu placebo.
[35] În Statele Unite ale Americii, sibutramina este încă utilizată, fiind însă
contraindicată la persoanele cu risc cardiovascular crescut. Rezultatele
finale ale studiului urmează să fie publicate şi probabil decizia finală se va
lua în funcţie de acestea. Agenţia Americană de medicamente (Food and
Drug Adminsitration) atrage însă atenţia asupra multiplelor preparate aşa-
zis de plante, recomandate pentru slăbire şi eliberate fără prescripţie, dar
care pot conţine cantiăţi mari de sibutramină (uneori chiar mai mari decât în
medicamentul original) generând astfel efecte adverse ca urmare a utilizării
necontrolate. [36]
Ghidurile internaţionale includ farmacoterapia obezităţii în
managementul pe termen scurt şi lung, la cei cu indice de masă corporală de
peste 30 kg/m², fără alţi factori de risc cardiovascular şi de peste 27 kg/m² la
cei cu co-morbiditate prezentă, cum este diabetul zaharat tip 2. (Tabelul 21.4.)
171
Tabelul 21.4. Stratificarea intervenţiei terapeutice în obezitate (după [1])

IMC Circumferinţa abdominală (cm) Prezenţă
(kg/m2) Comorbidităţi
Bărbaţi <94 Bărbaţi ≥94
Femei < 80 Femei ≥80
25.0-29.9 OSV OSV OSV ± M
30.0-34.9 OSV OSV ± M OSV ± M
35.0-39.9 OSV ± M OSV ± M OSV ± M ± Ch
> 40.0 OSV ± M ± Ch OSV ± M ± Ch OSV ± M ± Ch
OSV = intervenţie asupra stilului de viaţă (dietă şi activitate fizică);
M = medicaţie ;
Ch = chirurgie
ORLISTAT este un inhibitor non-sistemic, puternic şi selectiv al

lipazei gastrointestinale şi pancreatice. Prin blocarea acestei enzime cu rol
major în digestia grăsimilor alimentare, se împiedică hidroliza acestora,
ceea ce duce astfel la eliminarea a aproximativ 30 % din grăsimi, sub formă
nedigerată. Cantitatea de grăsimi eliminate prin scaun depinde de cantitatea
de lipide ingerate. Nu are efect inhibitor pe celelalte enzime intestinale,
neafectând hidroliza şi absorbţia carbohidraţilor, proteinelor şi fosfolipidelor.
Nu s-au evidenţiat interacţiuni cu alte medicamente frecvent utilizate de
persoanele cu obezitate (antidiabetice orale, hipotensoare, statine, fibraţi etc)
sau cu alcoolul. Eficienţa acestui medicament a fost dovedită în studii ce au
inclus persoane cu obezitate cu sau fără diabet zaharat. Rezultatele acestor
studii au demonstrat că orlistat:[37-50]
- reduce greutatea în medie cu 5,4 kg (3,3 – 10,6 kg);
- scade trigliceridele şi LDL-colesterolul, independent de reducerea
ponderală;
- reduce ţesutul adipos intra-abdominal cu 44% mai mult decât în
cazul aceleiaşi scăderi ponderale obţinute doar prin dietă;
- reduce cu 37 % progresia spre diabet zaharat tip 2, aşa cum a fost
demonstrat de XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in
Obese Subjects);
- reduce tensiunea arterială şi ameliorează profilul lipidic
(XENDOS)
- reduce TNF-alfa, interleukin-6, lipemia postprandială;
172
- ameliorează steatoza hepatică;

- creşte adiponectina;
- este eficient şi sigur la adolescenţi;
- este util în tulburările de comportament alimentar, corectând
episoadele de binge eating;
- ameliorează profilul metabolic în sindromul ovarelor polichistice
Utilizarea orlistat în doză de 3 x 120 mg/zi, la persoanele cu diabet
zaharat tip 2, a demonstrat următoarele efecte: [39, 51-54]
- reducerea ponderală se face pe seama masei grase, cu reducerea
circumferinţei abdominale şi a IMC-ului;
- o reducerea a greutăţii semnificativ mai mare de 2.8-3.2 kg faţă de
cei din grupul la care s-a administrat placebo şi în medie cu 6 %, mai
puţin decât în cazul celor fără diabet zaharat;
- reducerea semnificativă a glicemiei bazale şi a hemoglobinei glicate
A1c, independent de reducerea ponderală;
- reducerea dozelor de sulfonilureice;
- reducerea insulinemiei bazale;
- creşterea nivelului postprandial de GLP-1;
- reducerea semnificativă a colesterolului total, a LDL-colesterolului şi
a raportului LDL/HDL-colesterol, a trigliceridelor;
- consecutiv, reducerea riscului cardiovascular;
- prevenirea sau întârzierea progresiei alterării toleranţei la glucoză,
prin scădere ponderală obţinută sub tratament cu orlistat, 1 sau 2 ani
de zile.
Reacţiile adverse asociate tratamentului cu orlistat sunt reprezentate
de fenomene digestive (flatulenţă, tranzit intestinal accelerat, steatoree) care
apar mai ales atunci când nu sunt respectate indicaţiile de dietă hipolipidică;
în general frecvenţa lor scade după 1-3 luni de tratament.
Orlistat se administrează la mesele principale, în cazul meselor fără
conţinut lipidic nu este necesară administrarea tabletei. Se prezintă sub două
forme farmaceutice, de 120 mg (Xenical), utilizată în majoritatea studiilor
şi de 60 mg, (Alli). Doza de 60 mg orlistat are o eficienţă de reducere
ponderală de peste 80% din doza de 120 mg şi oferă cu 50% mai multă
reducere ponderală decât doar prin dietă. De asemenea are efect de reducere
a adipozităţii abdominale. [55-57]
Dacă după 12 săptămâni tratamentul medicamentos nu şi-a dovedit
173
eficienţa, respectiv nu s-a obţinut o reducere ponderală de minim 5%, se

întrerupe.
Chiar dacă ghidurile internaţionale recente nu menţionează decât
orlistatul ca unică medicaţie, ar putea fi menţionată şi combinaţia efedrină/
cafeină – cu efect termogenetic. Există date care atestă faptul că această
combinaţie poate amplifica scăderea ponderală, prin pierderea masei grase
cu prezervarea celei musculare, creşterea insulino-sensibilităţii şi reducerea
lipogenezei. Reacţiile adverse sunt nervozitate, agitaţie, insomnie, creşteri de
tensiune arterială.
Tratamentul farmacologic al obezităţii suscită un interes deosebit,
existând multiple direcţii de cercetare şi molecule în testare. Foarte recent au
fost prezentate date referitoare la eficienţa combinaţiei fentermin (supresor
al apetitului) şi topiramat (anticonvulsant) cu eliberare prelungită, care după
un an de utilizare a determinat o reducere cu 10% a greutăţii, concomitent cu
reducerea tensiunii arteriale. [58] De asemenea, rezultate promiţătoare au fost
obţinute cu lorcaserin, agonist selectiv de receptor 5-HT2C, care a determinat
o reducere ponderală suplimentară comparativ cu placebo, în condiţiile
în care nu au fost evidenţiate efecte adverse semnificative. [59, 60]. Alte
medicamente aflate deja pe piaţă au fost deocamdată înregistrate doar pentru
utilizarea în managementul diabetului zaharat tip 2. O serie de noi agenţi sunt
testaţi pentru efectul lor asupra mecanismelor de reglare a balanţei energetice
şi a circuitelor periferice şi centrale ce coordonează apetitul, metabolismul şi
lipogeneza (Tabelul 21.5. şi 21.6.)

Tabelul 21.5. Medicaţie cu acţiune centrală (după [59])
Ţintă Mecanism acţiune Status cercetare
NPY (neuropeptid Y) Y5-receptor antagonist Fază II
AgRP (agouti-related AgRP inhibitor Fază II

peptide)
MCH (melanin- MCH-1-receptor antagonist Fază I/II
concentrating
hormone)
CCK (colecistokinin) CCK-A agonist selectiv Studii terminate
174
GLP-1:
- Exenatid - agonist de receptor GLP-1 rezistent la - utilizat DZ tip 2
- Exenatid cu acţiune proteoliză - în aprobare DZ 2
prelungită - agonist de receptor GLP-1 rezistent la - utilizat DZ tip 2
- Liraglutid proteoliză - utilizat DZ tip 2
- Sitagliptin - fază III
- Vildagliptin - analog GLP-1 rezistent la proteoliză - fază I
- NN9924 - DPP-IV inhibitor
- DPP-IV inhibitor
- analog GLP-1 rezistent la proteoliză, cu
acţiune prelungită
OXM Analog OXM cu acţiune prelungită Preclinic
(oxyntomodulin)
PYY (peptid YY) Intranasal active PYY Fază I/II
Ghrelin Ghrelin inactivator Preclinic
Ghrelin antagonist
Polipeptid pancreatic Y2/Y4-receptor agonist Faza I/II
Y4-receptor agonist selectiv
Amylin Analog sintetic Aprobat DZ 2
Leptină Leptin /amylin analog Faza II
5 HT 2c receptor 5 HT2C agonist selectiv (lorcaserin) Faza III
Histamin H1/H3 H3-receptor antagonist Faza II
receptor H1-receptor agonist/H3-receptor
antagonist
Sistemul Norepinefrine- dopamine inhibitor Faza III
noradrenergic, recaptare / μ-opioid-receptor
dopaminergic şi antagonist
opioid
Sistemul Norepinefrine-dopamine inhibitor Faza III
noradrenergic, recaptare / activator GABA-receptor
dopaminergic şi
GABA (ac gama-
aminobutiric)
175
Tabelul 21.6. Medicaţie cu acţiune periferică (după [59])

Ţintă Mecanism acţiune Status
cercetare
Lipaza gastrică/pancreatică Inhibitor de lipaze Faza III
(Cetilistat)
Receptor adrenergic beta-3 Agonist de receptor adrenergic beta-3 Faza II
Canale K-ATP (diazoxid) Deschiderea canalelor Faza II/III
Angiogeneză Inhibitor angiogeneză/MMP inhibitor Faza II
SIRT-1 (sirtuine) SIRT-1 activator Faza II
Cercetări recente sunt orientate spre posibilitatea creşterii ţesutului

adipos brun, cu eficienţă crescută în termogeneză. Utilizarea celulelor stem
şi creşterea nivelului de COX-2 prin inginerie genetică ar putea fi metode ce
generează ţesut adipos brun. Se consideră că 50 gr ţesut adipos brun poate
determina la un adult creşterea consumului energetic cu 20%.[59]
Nanotehnologia este o altă direcţie spre care se orientează cercetarea
ştiinţifică, în speranţa limitării creşterii ponderale. Prin nanotehnologie se
urmăreşte obţinerea unor alimente care să aibă efect de reducere a riscului de
obezitate sau cancer. [60]
21.1.5. Chirurgia bariatrică

În ultimii ani chirurgia bariatrică a câştigat un loc important în
managementul obezităţii, fiind metoda cu rezultatele cele mai spectaculoase
şi de durată dar şi cea mai costisitoare şi nu întotdeauna fără riscuri. La modul
general, chirurgia bariatrică are ca obiectiv modificarea aparatului digestiv
astfel încât aportul alimentar să fie redus.

Indicaţiile chirurgiei bariatrice pentru adulţi sunt:[61]
• IMC ≥ 40 kg/m2;
• IMC: 35–40 kg/m2 cu co-morbidităţi prezente care pot fi ameliorate sau
tratate prin scădere ponderală semnificativă (diabet zaharat tip 2, boli
cardio-respiratorii, disfuncţie osteo-articulară, disfuncţie psihologică
severă datorată obezităţii);
• atât IMC-ul actual cât şi unul istoric de severitate pot fi criteriu de
indicaţie:
176
- scăderea ponderală ca rezultat al unui tratament intensiv nu este o

contraindicaţie
- la cei care au scăzut ponderal cu terapie conservativă dar au tendinţa
de recâştig ponderal;
• la pacienţii care nu au reuşit să scadă în greutate sau să se menţină, în
ciuda terapiei corect conduse;
• la cei care dovedesc aderenţă la tratament.
În cazul copiilor indicaţiile pentru chirurgia bariatrică sunt:[61]

• IMC > 40 kg/m2 (sau 99.5 percentile pentru vârstă) şi cel puţin o co-
morbiditate;
• cel puţin 6 luni de program structurat de scădere ponderală într-un centru
specializat;
• maturitatea scheletului;
• evaluare comprehensivă medicală şi psihologică pre-şi post-operator;
• aderenţă la programul de tratament multidisciplinar;
• accesibilitate la un centru specializat (suport specializat pediatric,
psiholog).
Contraindicaţiile chirurgiei bariatrice sunt:[61]

• absenţa implicării într-un program anterior de management clinic;
• lipsa posibilităţii de a participa intr-un program prelungit de
management clinic;
• tulburări psihice, de personalitate, depresie;
• abuz de alcool, droguri;
• patologie asociată severă;
• lipsa posibilităţilor de auto-îngrijire.
Procedurile chirurgiei bariatrice pot fi clasificate în:[1, 61-63]
• intervenţii restrictive ce limitează aportul caloric prin scăderea
dimensiunii şi capacităţii rezervorului gastric:
- bandarea gastrică verticală
- gastric sleeve
- inelul gastric
- bandarea gastrică ajustabilă
- by-pass gastric non-ajustabil
• Intervenţii de limitare a absorbţiei nutrienţilor, caracterizate prin
177
scăderea lungimii intestinului subţire – derivaţie bilio-pancreatică;

• Intervenţii combinate prin diverse tehnici chirurgicale;
• Se preferă intervenţiile efectuate laparoscopic.
Eficienţa chirurgiei bariatrice, atât în termeni de reducere ponderală
cât şi de menţinere pe termen lung, este dovedită în foarte multe studii, iar
experienţa deja acumulată confirmă că acest tip de intervenţie poate duce la
remisia completă a diabetului zaharat tip 2. (Tabelul 21.7)
Tabelul 21.7. Eficienţa chirurgiei bariatrice în tratamentul obezităţii [2, 62, 64-69]
Parametru/condiţie Eficienţă terapeutică
Greutate, IMC - reduceri în greutate cu 50 - 75 % din excesul ponderal, cu
menţinere prelungită
- reducerea greutăţii cu 50-80 % mai mult decât metodele
conservative
- reduceri ale IMC cu 8-10 puncte procentuale
- IMC < 35 kg/m² la 50 % după 2 ani
Diabet zaharat tip 2 - 64% - 100% - ameliorare sau remisie a DZ 2 şi sindromului
metabolic
- reducerea greutăţii cu 38-55 % mai mult decât metodele
conservative
- reducerea semnificativă a insulinorezistenţei
- reducerea sau dispariţia necesarului de medicaţie
hipoglicemiantă
- ameliorarea/normalizarea parametrilor glicemici, lipidici,
tensionali
- prevenirea pe termen lung a dezvoltării diabetului zaharat tip 2
Control tensional - rezoluţia hipertensiunii arteriale – 70-90%
Control lipidic - rezoluţia hiperlipidemiei – 50-60 %
Patologie osteo- - rezoluţie – 70-90 %
articulară
Incontinenţă urinară - rezoluţie – 80-90 %
Status psiho- Îmbunătăţite semnificativ
emoţional, calitatea
vieţii
Mortalitate - mortalitatea generală pe 10 ani este cu 25-40% mai mică
comparativ cu cei care nu au avut intervenţie chirurgicală la
acelaşi IMC
- mortalitatea prin boli cardiovasculare este mai mică cu 49 %
- mortalitatea prin cancer este mai mică cu 60 %, la 7 ani
Riscuri operatorii - risc redus comparativ cu beneficiile
178
Persoanele care sunt supuse unei intervenţii de chirurgie bariatrică

trebuie să fie incluse într-un program structurat de evaluare, control şi
monitorizare, efectuat de o echipă specializată, atât preoperator cât şi
postoperator. Evaluarea şi pregătirea pre-operatorie trebuie să cuprindă:[61]
• evaluarea completă a stării de sănătate şi a stării de nutriţie
• evaluarea motivaţiei, aderenţei, gradului de implicare şi a posibilităţilor
de a urma un program structurat
• evaluare psihologică
• controlul comportamentului alimentar
• controlul co-morbidităţii
• informare asupra beneficiilor, limitelor, riscurilor.
Urmărirea postoperatorie trebuie să vizeze:[61]

• evoluţia ponderală
• evoluţia co-morbidităţii
• aderenţa la managementul clinic
• gradul de optimizare a stilului de viaţă
• statusul metabolic şi nutriţional şi eventualele suplimentări nutriţionale.
21.1.6. Educaţia terapeutică

Este o metodă obligatorie a managementului clinic, care asigură
implicarea activă a persoanei cu obezitate. Optimizarea stilului de viaţă,
inducerea de cunoştinţe, de noi atitudini şi deprinderi, determinarea şi
menţinerea motivaţiei, se pot face doar prin educaţie specifică, sistematică şi
continuă. [11, 34]
În faza iniţială, educaţia terapeutică trebuie să cuprindă: (1) informaţii
generale despre obezitate, riscurile şi implicaţiile multiple, în scopul motivării
şi aderării la programul terapeutic; (2) definirea obezităţii ca boală cronică şi
necesitatea unei intervenţii pe termen lung; (3) explicarea beneficiilor scăderii
în greutate, a principiilor şi metodelor terapeutice. Educaţia terapeutică
propriu-zisă va cuprinde noţiuni teoretice şi practice referitoare la metodele
terapeutice (dietă, activitate fizică, farmacoterapie) conţinutul ei fiind adaptat
şi individualizat. În funcţie de evoluţie şi necesităţi, educaţia va fi reluată şi
adaptată permanent.
179
21.1.7. Monitorizarea
Contactul permanent al persoanei cu obezitate cu echipa medicală
este foarte important pentru succesul intervenţiei. Aceasta presupune o
monitorizare frecventă, la început săptămânal sau la două săptămâni, ulterior
la câteva luni, în funcţie de evoluţie.
Obiectivele monitorizării sunt:
• controlul evoluţiei parametrilor antropometrici;
• verificarea aderenţei la dietă şi exerciţiu fizic;
• controlul celorlalţi factori de risc şi ai co – morbidităţii;
• conducerea educaţiei specifice în continuare;
• ajustarea, adaptarea, completarea recomandărilor;
• asigurarea suportului psihologic.
21.1.8. Evaluarea
Se face periodic, în funcţie de programul şi termenele stabilite cu
persoana cu obezitate. Are drept scop conducerea pe termen mediu şi lung a
managementului clinic, respectiv, oportunitatea şi posibilitatea unui nou ciclu
de „scădere ponderală- menţinere”.
21.2. MENŢINEREA PONDERALĂ/PREVENIREA RECÂŞTIGULUI

PONDERAL
Controlul ponderal de durată implică nu doar reducerea ponderală, care,

în general, se obţine rapid, ci mai ales menţinerea noii greutăţi pe o perioadă
cât mai lungă. Frecvent însă, după primele 6 luni de reducere ponderală,
tendinţa este de recâştig ponderal, aproximativ 30–35% din greutatea pierdută
fiind recâştigată în primul an. Recâştigul ponderal este progresiv, după 5 ani
se revine în general la greutatea de pornire, sau, cum frecvent se întâmplă, la
o greutate mai mare decât cea iniţială. Doar aproximativ 20% din persoanele
care au avut o scădere ponderală de cel puţin 10% îşi menţin greutatea minim
un an, ceea ce este considerat un succes terapeutic. [70]
Asigurarea succesului terapeutic pe termen îndelungat presupune
continuarea tratamentului şi chiar intensificarea acestuia după perioada de
reducere ponderală. Metodologia terapeutică constă în aplicarea metodelor
„TEME”, adaptate la această perioadă de menţinere.
Studiile efectuate până în prezent oferă date limitate referitoare
180
la metodele de menţinere şi de prevenire ale recâştigului ponderal. Efecte

benefice asupra menţinerii pe termen îndelungat au fost constatate în
următoarele circumstanţe: [70-73]
- realizarea obiectivelor realiste de scădere ponderală (10% din
greutate),
- aderenţă la activitatea fizică susţinută, de peste 60 minute/zi, sau
peste 200–300 min/săptămână, sau 2500-3300 kcal consum energetic
pe săptămână. Activitatea fizică este considerată ca fiind metoda
esenţială în menţinerea reducerii ponderale, dat fiind că susţine masa
musculară, consumatoare de energie, menţine deficitul caloric şi
împiedică reducerea metabolismului bazal,
- menţinerea unei diete moderat hipocalorice, cu adaos de proteine,
săracă în grăsimi. Este posibilă o suplimentare calorică moderată, în
condiţiile în care intensitatea activităţii fizice este menţinută,
- menţinerea contactelor frecvente cu echipa medicală (lunar sau chiar
bilunar),
- medicaţie, inclusiv cafeină la cei cu un consum mai mic de 300 mg/zi,
- terapie comportamentală, susţinere motivaţională,
- auto-control şi măsurarea greutăţii zilnic,
- consum de mic dejun,
- diete mai puţin variate, ceea ce scade riscul de aport caloric suplimentar,
- evitarea consumului de alimente de tip fast-food,
- timp redus sub 10 ore/săpt de vizionare a televizorului.
În cazul persoanelor care au reuşit să menţină pe termen lung (peste 5
ani) reducerea ponderală semnificativă (în medie de 30 kg), stilul de viaţă a
fost reprezentat de:
- aport hipocaloric, hipolipidic, în medie de 1400 kcal, cu 24-29%
lipide,
- activitate fizică susţinută, consumatoare în medie a 2800 kcal/săpt.[74]
Riscul pentru recâştigul ponderal este determinat de interacţiunea
complexă între factori fiziologici, psihologici şi de mediu:[72]
- lipsa de cunoştinţe, pregătire insuficientă atât a personalului medical
cât şi a persoanei cu obezitate;
- întreruperea contactului cu echipa medicală;
- tendinţa ca după o dietă restrictivă să se consume alimente intens
palatabile (dulci, sărate, grase);
181
- augmentarea în cazul obezităţii a preferinţelor şi răspunsului senzorial

la alimente cu conţinut crescut de glucide şi lipide, concomitent cu
senzaţia de foame;
- aspecte fiziologice: reducerea adaptativă a ratei metabolice bazale
de aproximativ 10-15% în condiţiile restricţionării aportului caloric,
modificări ale secreţiei de catecolamine şi ale funcţiei tiroidiene,
creşterea grelinei şi a activităţii lipoproteinlipazei,
- aspecte psihologice: sentimentul inutilităţii, insatisfacţia legată de
gradul reducerii ponderale, frecvent întâlnite atunci când sunt stabilite
obiective nerealiste de reducere ponderală;
- prezenţa mediului „bogat” în alimente de tip fast-food.

Se consideră că cea mai mare provocare în managementul clinic al
obezităţii este menţinerea eficienţei pe termen îndelungat. Aceasta presupune
în primul rând adoptarea de către asistenţa medicală, persoanele cu obezitate
şi publicul larg a conceptului că obezitatea este o boală cronică şi extrem
de complexă care poate fi controlată doar prin programe intensive de
durată şi doar atâta timp cât acestea sunt implementate.

Figura 21.1. Strategia generală de management clinic al obezităţii: ciclurile „scădere ponderală-
menţinere” [după 11]
Abordare iniţială - Primul ciclu "scădere ponderală - menţinere":

- Scădere ponderală - 5-10% - 3-6 luni
- Menţinerea noii greutăţi:
- pe termen lung, sau
- 6-9-12 luni, cu continuarea de noi cicluri
"scădere ponderală - menţinere"
Abordare continuă - Repetarea ciclurilor "scădere ponderală - menţinere":

- Scădere ponderală - 5-10% - 3-6 luni
- Menţinerea noii greutăţi:
- pe termen lung, sau
- 6-9-12 luni, cu continuarea de noi cicluri
"scădere ponderală - menţinere"
Greutate ţintă - greutatea optimă individualizată:

- cu risc minim
- asigură calitate optimă a vieţii
- poate fi menţinută pe termen lung
182
21.3. METODE ALTERNATIVE ÎN MANAGEMENTUL CLINIC AL

OBEZITĂŢII
Medicina alternativă a obezităţii, reprezentată de suplimente etno-

botanice sau acupunctură, a fost întotdeauna în atenţia publicului larg.
Accesibilitatea nerestricţionată, popularitatea şi acceptarea mult mai uşoară
a acestor tratamente, comparativ cu programele structurate şi farmacoterapia
specifică, fac din metodele alternative o abordare atractivă. Relativ puţinele
studii adresate evaluării eficienţei acestor metode alternative nu au reuşit însă să
ofere date concludente. Raţiunea utilizării unor plante sau extracte de plante se
bazează pe efectele pe care acestea se presupune că le au asupra termogenezei,
apetitului, saţietăţii, repartizării energetice la nivel muscular şi asigurării
distensiei gastrice. Cunoştinţele actuale referitoare la cele mai discutate metode
alternative cu oarecare eficienţă sunt sumarizate în Tabelul 21.8.
Tabelul 21.8. Eficienţa, mecanismele şi siguranţa metodelor alternative etno-botanice în terapia

obezităţii (după [73])
Metodă Mecanism presupus Eficienţă/nivel de Siguranţă
alternativă evidenţă
Cafeină & efedrină - anorexie Bună – studii Bună
- creşterea termogenezei clinice
Ceai verde/negru – - stimularea ţesutului Redusă Foarte bună
catechine adipos brun,
- creşterea termogenezei
Capsaicină - prevenţia adipogenezei Modestă Foarte bună
- inhibarea diferenţierii
preadipocitelor
- stimularea apoptozei
adipocitelor mature
- creşterea saţietăţii şi
consumului energetic
1,3-Diacylglycerol - datorită lipsei a 2 acizi Bună – studii Foarte bună
– compus graşi esenţiali pentru clinice
suplimentat în sinteza trigliceridelor,
uleiuri este oxidat în ficat fără a
fi stocat în ţesutul adipos
Garcinia cambogia - inhibă enzima care Modestă – studii Bună
catalizează prima etapă în clinice
sinteza acizilor graşi
183

Cissus Bună – studii Excelentă
quadrangularis clinice
Hoodia gordonii Modestă – studii Bună

(metabolitul activ clinice
- glicozid steroidic
P57)
Cromium picolinat - creşte sensibilitatea la Ineficient – studii Bună
insulină clinice
Calciu Modestă – studii Excelentă
clinice
Unguente - aplicaţii locale cu Efect cosmetic Excelentă
aminofilină ce stimulează
lipoliza şi reduce
mărimea celulelor
adipoase
L-Tyrozină - creşterea catecolaminelor Redusă – studii Excelentă
şi a saţietăţii preclinice
Spirulina Tendinţă Bună
de reducere
ponderală,
dar rezultate
neconcludente
Fibre alimentare - reducerea apetitului Bună – studii Excelentă
- beneficii asupra factorilor clinice
de risc cardiovascular
Acupunctură - supresia apetitului Bună – studii Bună
clinice (1-4
kg pierdute
suplimentar)
De menţionat că „eficienţa” prezentată la unele din metodele

alternative este de fapt modestă, nedepăşind reduceri ponderale de 5%
din greutate. Studii extensive şi bine conduse sunt necesare pentru a
clarifica eficienţa şi oportunitatea utilizării acestor metode alternative în
managementul obezităţii.
184
21.4. STRATIFICAREA RESPONSABILITĂŢILOR ÎN

MANAGEMENTUL CLINIC AL OBEZITĂŢII
Abordarea în practică a persoanelor cu obezitate presupune

existenţa unei reţele de asistenţă medicală bine formată şi informată
asupra problematicii obezităţii. Complexitatea patologiei determină o
abordare multifactorială, continuă, care se poate face doar în echipă,
formată în jurul persoanei cu obezitate şi compusă din medicul de familie,
specialistul nutriţionist, dietetician şi în funcţie de necesităţi psihologul,
kinetoterapeutul şi specialişti în patologiile asociate. Prevalenţa extrem de
crescută a supragreutăţii, obezităţii şi evoluţia progresivă, cu risc crescut
de complicaţii, impune o stratificare clară a intervenţiilor, şi a sistemului de
asistenţă medicală, unde acestea să fie implementate. Această stratificare a
intervenţiilor, a nivelului şi responsabilităţilor trebuie făcută în funcţie de
severitatea cazului, respectiv gradul de obezitate, durata şi evoluţia acesteia,
prezenţa sau absenţa co-morbidităţii şi a complicaţiilor. Colaborările
interdisciplinare sunt benefice chiar şi în cazurile necomplicate şi obligatorii
în cazurile complexe. (Tabelul 21.9.)
Tabelul 21.9. Stadializarea şi stratificarea intervenţiei şi a responsabilităţilor în managementul clinic al

obezităţii [76]
Sta- Tablou clinic Intervenţie Responsabilităţi
diul
1. • Supragreutate, • Identificarea factorilor de risc • Asistenţa medica-
• Obezitate gr. I, pentru obezitate lă primară (medici
• Fără co-morbiditate • Educaţie terapeutică de familie)
• Fără complicaţii • Consiliere pentru optimizarea • Alte specialităţi
stilului de viaţă
• Obiective:
- prevenirea creşterii ponderale
- reducere ponderală moderată
Monitorizare şi evaluare perio-
dică
2. • Obezitate • Investigarea tuturor FRCV • Asistenţa medica-
• Prezenţa FRCV la • Investigarea co-morbidităţii lă primară (medici
nivel borderline • Educaţie terapeutică de familie)
(HTA, IGT etc) • Consiliere intensificată pen- • Alte specialităţi
tru optimizarea stilului de
viaţă
185

• Simptomatologie • Obiective:
uşoară/moderată - prevenirea creşterii ponderale
(dispnee de efort, - reducere ponderală moderată
limitarea activităţii • Monitorizare şi evaluare pe-
fizice, dureri riodică
osteo-articulare
ocazionale etc).
3 • Obezitate cu risc • Management clinic structurat Asistenţa medicală
crescut prin code „scădere ponderală-menţi- specializată:
morbiditate şi com- nere”: d i a b e t o l o g / n u t r i-
plicaţii prezente - dietă, ţionist cardiolog,
(HTA, DZ 2, apnee - activitate fizică, chirurg, dietetician
de somn, patologie - terapie comportamentală, psiholog/kinetotera-
osteo-articulară, an- - farmacoterapie, peut, alte specialităţi
xietate, depresie etc) - chirurgie bariatrică, în funcţie de caz
• Limitare moderată a • Monitorizare frecventă psihiatru kinetotera-
activităţii cotidiene/ • Evaluare periodică peut, alte specialităţi
stării de bine în funcţie de caz
4 • Obezitate cu risc • Management clinic structurat Asistenţa medicală
foarte crescut prin şi intensiv de „scădere pon- specializată:
• Patologie cardio- derală-menţinere”, cu aplica- d i a b e t o l o g / n u t r i-
vasculară (infarct rea tuturor metodelor: ţionist cardiolog,
miocardic, insufici- - dietă, chirurg, dietetician
enţă cardiacă, com- - activitate fizică, psiholog/psihiatru
plicaţii cronice ale - terapie comportamentală, kinetoterapeut, alte
diabetului zaharat, - farmacoterapie, specialităţi în funcţie
osteoartropatii in- - chirurgie bariatrică, de caz
validante, afectări • Monitorizare frecventă
psiho-emoţionale, • Evaluare periodică
limitări funcţionale • Managementul intensiv al
severe, alterarea stă- co-morbidităţii
rii de bine
5 • Handicap sever de- • Management clinic intensiv Asistenţa medicală
terminat de obezi- al obezităţii specializată:
tate şi complicaţiile • Intervenţii paleative (terapia diabetolog/nutriţio-
sale durerii, terapie ocupaţională, nist cardiolog, chi-
suport psihologic). rurg, dietetician
psiholog/psihiatru
kinetoterapeut, alte
specialităţi în funcţie
de caz
186
Referinţe:
1. Tsigos, C., et al., Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines.
Obes Facts, 2008. 1(2): p. 106-16.
2. S.I.G.N., Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity-A national
clinical guideline 2010: p. 1-57.
3. Hancu N. and R. G., Sindromul X metabolic, in Diabetul zaharat, Nutriţia, Bolile
metabolice, Hâncu N. and I.A. Veresiu, Editors. 1999, Editura Naţional: Cluj-Napoca. p.
477-489.
4. Despres, J.P., I. Lemieux, and D. Prud’homme, Treatment of obesity: need to focus on
high risk abdominally obese patients. BMJ, 2001. 322(7288): p. 716-20.
5. Patel, A.A., D.M. Torres, and S.A. Harrison, Effect of weight loss on nonalcoholic fatty
liver disease. J Clin Gastroenterol, 2009. 43(10): p. 970-4.
6. de las Fuentes, L., et al., Effect of moderate diet-induced weight loss and weight regain on
cardiovascular structure and function. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(25): p. 2376-81.
7. Blackburn, G., Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res, 1995. 3 Suppl
2: p. 211s-216s.
8. Esposito, K., et al., Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory
markers in obese women: a randomized trial. JAMA, 2003. 289(14): p. 1799-804.
9. Pasanisi, F., et al., Benefits of sustained moderate weight loss in obesity. Nutr Metab
Cardiovasc Dis, 2001. 11(6): p. 401-6.
10. Taegtmeyer, H., et al., Early benefits from weight-loss surgery. J Am Coll Cardiol. 55(16):
p. 1754.
11. Hancu, N., Recomandări pentru Managementul obezităţii şi supraponderii la adulţi.
Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice, 2001. 2(supliment 1).
12. Angela P. Makris, Gary D. Foster, and A. Astrup, Diet Composition and Weight Loss, in
Handbook of Obesity G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare:
New-York. p. 269-291.
13. Logue, J., et al., Management of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ. 340: p. c154.
14. Roman, G., Obezitatea in Diabetul zaharat, Nutriţia, Bolile metabolice Hâncu N. and V.
I.A., Editors. 1999, ECHINOX: Cluj-Napoca p. 147-169.
15. Essah, P.A., et al., Effect of weight loss by a low-fat diet and a low-carbohydrate diet on
peptide YY levels. Int J Obes (Lond), 2010.
16. Makris A.P. and F. G.D., Diet Composition and Weight Loss, in Handbook of OBESITY.
Clinical Applications, G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare:
New York. p. 269-291.
187
17. Martinez, J.A., et al., Genotype-dependent response to energy-restricted diets in obese

subjects: towards personalized nutrition. Asia Pac J Clin Nutr, 2008. 17 Suppl 1: p. 119-22.
18. Ford, H. and G. Frost, Glycaemic index, appetite and body weight. Proc Nutr Soc, 2010.
69(2): p. 199-203.
19. Krebs, N.F., et al., Efficacy and Safety of a High Protein, Low Carbohydrate Diet for
Weight Loss in Severely Obese Adolescents. J Pediatr, 2010.
20. Klemsdal, T.O., et al., Effects of a low glycemic load diet versus a low-fat diet in subjects
with and without the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009. 20(3): p.
195-201.
21. Donnelly, J.E., et al., American College of Sports Medicine Position Stand. Appropriate
physical activity intervention strategies for weight loss and prevention of weight regain
for adults. Med Sci Sports Exerc, 2009. 41(2): p. 459-71.
22. Kumanyika, S.K., et al., Population-based prevention of obesity: the need for
comprehensive promotion of healthful eating, physical activity, and energy balance: a
scientific statement from American Heart Association Council on Epidemiology and
Prevention, Interdisciplinary Committee for Prevention (formerly the expert panel on
population and prevention science). Circulation, 2008. 118(4): p. 428-64.
23. Bairey Merz, C.N., et al., ACCF/AHA/ACP 2009 competence and training statement: a
curriculum on prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of
Cardiology Foundation/American Heart Association/American College of Physicians Task
Force on Competence and Training (Writing Committee to Develop a Competence and
Training Statement on Prevention of Cardiovascular Disease): developed in collaboration
with the American Academy of Neurology; American Association of Cardiovascular and
Pulmonary Rehabilitation; American College of Preventive Medicine; American College
of Sports Medicine; American Diabetes Association; American Society of Hypertension;
Association of Black Cardiologists; Centers for Disease Control and Prevention;
National Heart, Lung, and Blood Institute; National Lipid Association; and Preventive
Cardiovascular Nurses Association. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(14): p. 1336-63.
24. Curioni, C.C. and P.M. Lourenco, Long-term weight loss after diet and exercise: a
systematic review. Int J Obes (Lond), 2005. 29(10): p. 1168-74.
25. Chodzko-Zajko, W.J., et al., American College of Sports Medicine position stand. Exercise
and physical activity for older adults. Med Sci Sports Exerc, 2009. 41(7): p. 1510-30.
26. Donald M. Lloyd-Jones, Y.H., Darwin Labarthe, Dariush Mozaffarian, Defining and
Setting National Goals for Cardiovascular Health Promotion and Disease Reduction
The American Heart Association’s Strategic Impact Goal Through 2020 and beyond.
Circulation 2010. 121: p. 586-613.
188
27. Oja, P., et al., Physical activity recommendations for health: what should Europe do?
BMC Public Health, 2010. 10: p. 10.
28. Westcott, W.L., et al., Prescribing physical activity: applying the ACSM protocols for
exercise type, intensity, and duration across 3 training frequencies. Phys Sportsmed, 2009.
37(2): p. 51-8.
29. Redberg, R.F., et al., ACCF/AHA 2009 performance measures for primary prevention
of cardiovascular disease in adults: a report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing
Committee to Develop Performance Measures for Primary Prevention of Cardiovascular
Disease) developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians;
American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; and Preventive
Cardiovascular Nurses Association: endorsed by the American College of Preventive
Medicine, American College of Sports Medicine, and Society for Women’s Health
Research. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(14): p. 1364-405.
30. Donnelly, J.E., for American College of Sports Medicine. Appropriate Physical Activity
Intervention Strategies for Weight Loss and Prevention of Weight Regain for Adults. Med
Sci Sports Exerc. , 2009. 41(2):: p. 459-71.
31. Van Dorsten, B. and E.M. Lindley, Cognitive and behavioral approaches in the treatment
of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am, 2008. 37(4): p. 905-22.
32. Wisotsky, W. and C. Swencionis, Cognitive-behavioral approaches in the management of
obesity. Adolesc Med, 2003. 14(1): p. 37-48.
33. Fransen, G.A., et al., The development of a minimal intervention strategy to address
overweight and obesity in adult primary care patients in The Netherlands. Fam Pract,
2008. 25 Suppl 1: p. i112-5.
34. Roman, G., Educaţia structurată în Sindromul metabolic 2003, Universitatea „Iuliu
Haţieganu”: Cluj-Napoca.
35. (2010) European Medicines Agency Questions and answers on the suspension of
medicines containing sibutramine
36. F.D.A. (2009) FDA Warns Consumers Against Dietary Supplement Containing Undeclared
Drug.
37. Mittendorfer B, Ostlund RE, Patterson BW, Klein S. Orlistat inhibits dietary cholesterol
absorption. Obes Res. 2001;9(10):599-604. .
38. Coutinho, W., The first decade of sibutramine and orlistat: a reappraisal of their expanding
roles in the treatment of obesity and associated conditions. Arq Bras Endocrinol Metabol,
2009. 53(2): p. 262-70.
39. Sjostrom I., Rissanen A., Andersen I. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat
189
for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet, 1998,352:167-172.
40. Tiikkainen M, Bergholm R, Rissanen A, Aro A, Salminen I, Tamminen M, et al. Effects of
equal weight loss with orlistat and placebo on body fat and serum fatty acid composition
and insulin resistance in obese women. Am J Clin Nutr. 2004;79(1):22-30.
41. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the Prevention of
Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: a randomized study of orlistat as an adjunct
to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care.
2004;27(1):155-61.
42. Sutera PM, Marmiera G, Veya-Linderb C, Hanselerc E, Lentzb J, Vettera W, et al. Effect
of orlistat on postprandial lipemia, NMR lipoprotein subclass profiles and particle size.
Atherosclerosis. 2005;180(1):127-35.
43. Hsieh CJ, Wang PW, Liu RT, Tung SC, Chien WY, Chen JF, et al. Orlistat for obesity:
benefits beyond weight loss. Diabetes Res Clin Pract. 2005;67(1):78-83.
44. Grilo CM, Masheb RM, Salant SL. Cognitive behavioral therapy guided self-help and
orlistat for the treatment of binge eating disorder: a randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Biol Psychiatry. 2005;57(10):1193-201.
45. Golay A, Laurent-Jaccard A, Habicht F, Gachoud JP, Chabloz M, Kammer A, et al. Effect
of orlistat in obese patients with binge eating disorder. Obes Res. 2005;13(10):1701-8.
46. Panidis D, Farmakiotis D, Rousso D, Kourtis A, Katsikis I, Krassas G. Obesity,
weight loss, and the polycystic ovary syndrome: effect of treatment with diet and orlistat
for 24 weeks on insulin resistance and androgen levels. Fertil Steril. 2008;89(4):899-906.
47. O’Meara S, Riemsma R, Shirran L, Mather L, ter Riet G. A systematic review of the clinical
effectiveness of orlistat used for the management of obesity. Obes Rev. 2004;5(1):51-68. .
48. Hutton B, Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients
treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized
clinical trials. Am J Clin Nutr. 2004;80(6):1461-8. .
49. Sjostrom, L., Analysis of the XENDOS study (Xenical in the Prevention of Diabetes in
Obese Subjects). Endocr Pract, 2006. 12 Suppl 1: p. 31-3.
50. Holt, R., Orlistat reduces features of the metabolic syndrome: the XENDOS study.
Diabetes Obes Metab, 2003. 5(5): p. 356.
51. Hollander P., Elbein S. şi colab. Role of orlistat in the tratment of obese patients with type
2 diabetes: a 1-year randomized double-blind study. Diabetes Care, 1998,21 (8).
52. Heymsfield S.B., Segal K.R., Hauptman J. et al. Changes in effects of weight loss with
orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch.
Intern. Med., 2000, 160:1361-1369.
53. David E. Kelley, Lewis H. Kuller, Therese M. McKolanis, Patricia Harper, Juliet Mancino,
190
and Satish Kalhan Effects of Moderate Weight Loss and Orlistat on Insulin Resistance,
Regional Adiposity, and Fatty Acids in Type 2 Diabetes Diabetes Care, 2004, 27: 33-40.
54. Damci T, Yalin S, Balci H, Osar Z, Korugan U, Ozyazer M, et al. Orlistat augments
postprandial increases in glucagon-like peptide 1 in obese type 2 diabetic patients.
Diabetes Care. 2004;27(5):1077-80.
55. Beaver J, Bell JD, Thomas EL et al. Orlistat 60 mg in conjunction with diet provides
significant reduction in visceral adipose tissue. Poster presented at: 1st International
Congress on Abdominal Obesity, 2009, Hong Kong.
56. Greenway F, Smith SR, Murray K et al. Orlistat 60 mg demonstrates a significant reduction
in visceral adipose tissue at 24 weeks compared with placebo. Poster presented at: 1st
International Congress on Abdominal Obesity, 2009, Hong Kong.
57. GSK, alli Product Label. GlaxoSmithKline Consumer Health. www.allihcp.com/
alliClinicalEvidence.aspx.
58. Nainggolan, L., New Weight-Loss Drug Combo on the Horizon. Medscape 2010.
59. Smith, S.R., et al., Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight
Management. N Engl J Med. 363(3): p. 245-256.
60. Astrup, A., Drug Management of Obesity -- Efficacy versus Safety. N Engl J Med. 363(3):
p. 288-90.
61. Valentino, M.A., J.E. Lin, and S.A. Waldman, Central and peripheral molecular targets for
antiobesity pharmacotherapy. Clin Pharmacol Ther, 2010. 87(6): p. 652-62.
62. Huang, Q., H. Yu, and Q. Ru, Bioavailability and delivery of nutraceuticals using
nanotechnology. J Food Sci. 75(1): p. R50-7.
63. Fried, M., et al., Interdisciplinary European Guidelines on Surgery of Severe Obesity.
Obes Facts, 2008. 1(1): p. 52-59.
64. Abbatini, F., et al., Long-term effects of laparoscopic sleeve gastrectomy, gastric bypass,
and adjustable gastric banding on type 2 diabetes. Surg Endosc. 24(5): p. 1005-10.
65. Rubino, F., et al., The Diabetes Surgery Summit consensus conference: recommendations
for the evaluation and use of gastrointestinal surgery to treat type 2 diabetes mellitus. Ann
Surg. 251(3): p. 399-405.
66. Blackburn, G.L., S.B. Wollner, and D.B. Jones, Bariatric Surgery as Treatment for Type 2
Diabetes. Curr Diab Rep, 2010.
67. Sjostrom, L., et al., Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients
in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial.
Lancet Oncol, 2009. 10(7): p. 653-62.
68. Sjostrom, L., Bariatric surgery and reduction in morbidity and mortality: experiences
from the SOS study. Int J Obes (Lond), 2008. 32 Suppl 7: p. S93-7.
191
69. Karlsson, J., et al., Ten-year trends in health-related quality of life after surgical and
conventional treatment for severe obesity: the SOS intervention study. Int J Obes (Lond),
2007. 31(8): p. 1248-61.
70. Basdevant, A., et al., A nationwide survey on bariatric surgery in France: two years
prospective follow-up. Obes Surg, 2007. 17(1): p. 39-44.
71. Picot J., et al., The clinical effectiveness and costeffectiveness of bariatric (weight loss)
surgery for obesity: a systematic review and economic evaluation. Health Technology
Assessment 2009. 13(41): p. 1-77.
72. Turk, M.W., et al., Randomized clinical trials of weight loss maintenance: a review. J
Cardiovasc Nurs, 2009. 24(1): p. 58-80.
73. Wing, R.R., Behavioral Approaches to the Treatment of Obesity, in Handbook of Obesity,
G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New York. p. 227-249.
74. Michael G. Perri, John P. Foreyt, and S.D. Anton, Preventing Weight Regain After Weight
Loss, in Handbook of Obesity George A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa
Healthcare: New-York. p. 249-269.
75. Church, T., Exercise and Weight Management, in Handbook of Obesity G.A. Bray and C.
Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-York. p. 291-303.
76. Commission of the European Communities. A Strategy for Europe on Nutrition,
Overweight and Obesity related health issues (research report). Brussels: European
Commission, 2007. Report No. 279.
77. Greenway F. and D. Heber, Herbal and Alternative Approaches to Obesity, in Handbook
of Obesity George A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-
York. p. 425-453.
78. Sharma, A.M. and R.F. Kushner, A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes
(Lond), 2009. 33(3): p. 289-95.
192
Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor

COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢILOR
Cornelia Bala
• Complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii includ domenii extrem de diverse

ale patologiei.
• Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii presupune două
aspecte:
(1) controlul ponderal, care are efecte favorabile asupra controlului
complicaţiilor şi comorbidităţii (detalii în capitolul 23- Eficienţă, beneficii,
riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal). Este o măsură obligatorie şi
esenţială în managementul oricărei complicaţii a obezităţii.
(2) managementul specific al fiecărei complicaţii, ceea ce presupune o
colaborare interdisciplinară cu o sferă largă de specialităţi medico-
chirurgicale.
• Managementul specific al complicaţiilor obezităţii se face după principiile
comune tratamentului patologiilor respective; în unele situaţii, există
recomandări specifice pentru pacienţii cu obezitate.
Cuprins
22.1. Introducere
22.2. Principii ale managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii
asociate obezităţii
22.3. Concluzii
193
22.1. INTRODUCERE
Complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii includ domenii extrem de

diverse ale patologiei, aşa cum rezultă din capitolul 18. Managementul clinic
al complicaţiilor şi comorbidităţii presupune două aspecte:
(1) controlul ponderal, care are efecte favorabile asupra controlului
complicaţiilor şi comorbidităţii (detalii în capitolul 18). Este o
măsură obligatorie şi esenţială în managementul oricărei complicaţii
a obezităţii.
(2) managementul specific al fiecărei complicaţii, ceea ce presupune o
colaborare interdisciplinară cu o sferă largă de specialităţi medico-
chirurgicale.
22.2. PRINCIPII ALE MANAGEMENTULUI CLINIC AL

COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢII ASOCIATE OBEZITĂŢII
În tabelul 22.1. sunt prezentate succint principiile managementului

clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor obezităţii, cu sublinierea, acolo
unde acestea există, a unor recomandări specifice pentru persoanele cu
obezitate.
Tabelul 22.1. Principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor obezităţii

Complicaţia/ Principii de management clinic
comorbiditatea
Complicaţii metabolice
Insulinorezistenţă, Nu există recomandări specifice de tratament al insulinorezistenţei
sindrom metabolic per se (cu excepţia optimizării stilului de viaţă), ci doar al
comorbidităţilor pe care aceasta le determină si care sunt
frecvent incluse în sindromul metabolic (detalii în capitolul 43).
Există două clase de medicamente cu acţiune favorabilă asupra
insulinorezistenţei- tiazolidindionele şi metforminul. Utilizarea
lor este restrânsă în prezent la tratamentul antihiperglicemiant
din diabetul zaharat tip 2; metforminul este indicat şi în prevenţia
diabetului zaharat tip 2 la anumite subgrupuri cu risc crescut [1-
4].
Diabet zaharat tip 2 Tratamentul diabetului zaharat tip 2 se face conform ghidurilor
în vigoare.
194

Clasele terapeutice utilizate în tratamentul DZ tip 2 au efecte
diferite asupra statusului ponderal.
Medicaţia cu efect ponderal neutru/favorabil: metformin,
inhibitori de DPP-IV, analogi de GLP-1, inhibitorii de
α-glucozidază, analogii de insulină [5].
Tiazolidindionele- sunt asociate cu creşterea greutăţii corporale
cu 2-3 kg pentru fiecare reducere cu 1% a A1c; creşterea
greutăţii se asociază cu redistribuirea ţesutului adipos de la nivel
visceral spre ţesutul adipos subcutanat superficial şi profund,
efecte care, per ansamblu, sunt benefice pentru scăderea riscului
cardiovascular (RCV) [6].
Detalii legate de tratamentul diabetului zaharat tip 2 vor fi
prezentate în Partea a 7-a- Diabetul zaharat.
Dislipidemie Dislipidemia aterogenă (trigliceride ≥150 mg/dL, LDL mici şi
HDL colesterol< 40 mg/dL) este frecvent asociată obezităţii,
mai ales în cadrul sindromului metabolic.
Se recomandă o strategie în trei trepte [1]:
(1) atingerea ţintei de LDL-colesterol (care se stabileşte în
funcţie de riscul cardiovascular)
(2) managementul obezităţii şi combaterea sedentarismului
(3) farmacoterapia dislipidemiei aterogene (frecvent este
necesară asocierea statine-fibraţi)
Detalii asupra managementului dislipidemiei aterogene în
capitolul 98.
Hiperuricemie, gută Hiperuricemia asimptomatică nu are indicaţii de tratament

farmacologic. Se vor aplica măsuri de optimizarea a stilului de
viaţă, control ponderal [7].
Tratament specific al hiperuricemiei când se asociază cu

manifestări articulare (gută), urolitiază, tofi [7, 8]:
• allopurinol (inhibitor al sintezei de acid uric)- de primă
intenţie
• probenecid sau benzbromarone (uricozurice)- în caz de
intoleranţă la allopurinol şi clearence la creatinină >60 ml/
min
• febuxostat (inhibitor selectiv de xantin-oxidază)- în caz de
ineficienţă a allopurinolului la doza maximă tolerată
Obiectivul tratamentului: acid uric< 6 mg/dL (pe perioade
scurte la pacienţi cu forme severe de gută sau tofi invalidanţi se
recomandă acid uric < 4 mg/dL)
195

Tratamentul manifestărilor artritei gutoase [7-9]:
• atacul acut: antiinflamatorii nesteroidiene, glucocorticoizi,
colchicină; antagonişti de receptori de interleukina-1:
anakinra şi rilonacept (pentru cazuri refractare, indicaţie
off-label)
• profilaxia atacurilor de gută: doze mici de colchicină
Inflamaţie subclinică Nu există recomandări specifice de tratament antiinflamator la
pacienţii cu obezitate.
Se vor urmări indicaţiile de tratament cu aspirină şi/sau
clopidogrel din prevenţia cardiovasculară primară şi secundară
[10].
Boli cardiovasculare
Hipertensiune Tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu obezitate se
va face conform ghidurilor în vigoare [11].
La pacienţii cu sindrom metabolic [12] :
• tratamentul se va iniţia la valori ale TA > 130/85 mmHg;
ţinta terapeutică< 130/80 mmHg
• se recomandă ca primă linie medicaţia antihipertensivă care
nu creşte riscul de diabet zaharat (inhibitorii enzimei de
conversie sau blocanţii ai receptorilor de angiotensină)
• linia a doua- blocanţi de calciu sau betablocante cu efect
vasodilatator;
• se vor evita diureticele tiazidice în monoterapie sau doze
mari; betablocantele dacă nu există indicaţii specifice;
combinaţia tiazide-betablocante
• moxonidina, antihipertensiv cu acţiune centrală- agonist
de receptor de imidazolină, a demonstrat efecte favorabile
la pacienţii cu obezitate prin reducerea hiperactivităţii
sistemului nervos simpatic, dar evidenţele sunt încă limitate
[13].
Boală coronariană Management conform ghidurilor în vigoare.
Insuficienţă cardiacă Management conform ghidurilor în vigoare.
congestivă Mai multe studii longitudinale au găsit o corelaţie inversă între
IMC şi mortalitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (fenomen
numit paradoxul obezităţii) care sugerează că obezitatea la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă ar avea efect protector.
Detalii au fost prezentate în capitolul 18- Riscurile obezităţii,
complicaţii, comorbiditate
Accident vascular Management conform ghidurilor în vigoare.
cerebral
196

Tromboembolism Management conform ghidurilor în vigoare.
venos
În profilaxia tromboembolismului venos, un indice de masă
corporală ≥ 30 kg/m2 este considerat ca factor de risc şi are
indicaţii de profilaxie cu heparină sc independent de prezenţa
altor factori de risc la [14]:
• pacienţi imobilizaţi pe o perioadă de peste 3 zile sau
• în caz de proceduri chirurgicale cu anestezie generală şi
durată peste 90 minute (sau peste 60 minute dacă intervenţia
este la nivel pelvian sau la nivelul membrelor inferioare)
Boli respiratorii
Astm Conform ghidurilor.
În funcţie de nivelul de control al simptomelor, există cinci
trepte de tratament al astmului.
În treapta a 5-a se recomandă glucocorticoizi orali în doza
minimă eficientă, situaţie în care pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru efecte adverse (care includ creşterea în greutate,
diabet, hipertensiune, osteoporoză, etc) [15].
Bronhopneumopatie Management conform ghidurilor.
cronică obstructivă Unele stadii necesită corticoterapie orală.
Sindrom de apnee în Principiile managementului sunt reprezentate de următoarele
somn de tip obstructiv măsuri [16]:
Sindrom de (1) Ventilaţia pe mască cu presiune pozitivă (CPAP- continuous
hipoventilaţie pozitive airways pressure) sau ventilaţie de tip bi-level (BiPAP)
(sindrom Pickwick) în timpul somnului.
(2) Oxigenoterapie pe termen lung (> 18 ore/zi) asociată la
CPAP sau BiPAP la pacienţii cu hipoxemie permanentă.
(3) Controlul comorbidităţilor (în special insuficienţa cardiacă şi
alte cauze de sindrom edematos).
(4) Alte intervenţii (cu evidenţe restrânse):
• acetazolamidă (la pacienţi cu respiraţie periodică sau apnee
de tip central)
• medroxiprogesteron (la femei cu sindrom de hipoventilaţie,
are efect de stimulare a respiraţiei)
• modafinil (pentru somnolenţa diurnă necontrolată cu CPAP)
• traheotomie (cazuri care nu răspund la terapiile medicale
şi care dezvoltă cord pulmonar şi aritmii severe nocturne)
Cancere Tratament specific localizării şi formei anatomopatologice
Patologie Tratament medicamentos specific (antiinflamatorii,
osteoarticulară decontracturante)
Artroplastie în cazuri severe.
197

Gastrointestinale
Litiaza biliară Tratamentul litiazei biliare se face conform recomandărilor
generale.
Precauţii [17]:
• Scăderea rapidă în greutate este asociată cu risc mai mare de
formare a calculilor.
• Ciclurile repetate de scădere ponderală predispun la
formarea de calculi.
Prevenţia litiazei biliare la pacienţii cu obezitate [17]:

• Screeningul pentru litiaza biliară înainte de programul de
reducere ponderală
• Colecistectomia profilactică concomitent cu chirurgia
bariatrică; nu este recomandată în cazul dietelor hipocalorice
• Administrarea de acizi biliari (acid ursodezoxicolic) în
timpul scăderii ponderale (prin dietă sau chirurgie bariatrică)
Steatoză hepatică sau Obiectivele tratamentului sunt [18]:
steatohepatită non- • Ameliorarea parametrilor biochimici şi histologici hepatici
alcoolică • Controlul tuturor componentelor sindromului metabolic
(ficatul gras non- asociate ficatului gras non-alcoolic: control ponderal,
alcoolic) glicemic, lipidic, tensional
Metode [18]:
• Optimizarea stilului de viaţă
• Farmacoterapia obezităţii
• Chirurgia bariatrică
• Reducerea insulinorezistenţei: metformin, tiazolidindione
• Terapia hipoglicemiantă (metformin, tiazolidindione),
hipolipemiantă, hipotensoare.
Reflux gastro- Tratament conform recomandărilor generale (antisecretorii,
esofagian prokinetice)
Tulburări ale funcţiei de reproducere
Infertilitate Scăderea în greutate are efecte de reglare a ciclurilor menstruale şi
Sindromul ovarelor normalizarea hormonilor sexuali, cu ameliorarea fertilităţii [19].
polichistice (SOPC) Medicaţie de inducere a ovulaţiei (clomifen citrat, urmat de go-
nadotropine în doze mici) [20].
Metformin la femeile cu scăderea toleranţei la glucoză/
insulinorezistenţă. Nu este recomandat de rutină pentru induce-
rea ovulaţiei la femeile cu SOPC [20].
Complicaţii materno- Măsuri generale [19, 21, 22]:
fetale în sarcină • Sfat preconcepţional, includerea într-un program de
management ponderal înainte de sarcină
198

• Monitorizarea şi limitarea creşterii ponderale în cursul
sarcinii (7 kg în caz de obezitate preconcepţională, 7-11 kg
în caz de suprapondere)
• Monitorizarea frecventă pentru screening-ul complicaţiilor
sarcinii
• Management ponderal pe termen lung post-partum
Tratamentul specific al complicaţiilor (eclampsie, diabet

gestaţional, complicaţii fetale) conform recomandărilor generale
Alte complicaţii
Complicaţii anestezice Evaluarea preoperatorie a comorbidităţilor, în special cele
cardio-respiratorii
Monitorizare atentă intra- şi post-operatorie cu tratamentul
prompt al complicaţiilor acute
Utilizare de CPAP post-operator la pacienţii cu apnee de somn
de tip obstructiv [23].
Boală periodontală Tratament stomatologic şi chirurgical.
Boala cronică de Tratament conform recomandărilor generale.
rinichi
Consecinţe Terapie comportamentală, psihoterapie.
psihologice şi sociale Tratamentul depresiei (când este cazul). Unele antidepresive
sunt asociate cu creştere în greutate (amitriptilina, nortriptilina,
imipramina, mitrazepina, paroxetina) şi ar trebui evitate la
persoanele cu obezitate.
Alternative de antidepresive care nu cresc greutatea:
protriptilina, bupropion, nefazadona, fluoxetina, sertalina. La
bupropion şi sertalină există date că sunt asociate chiar cu
reducerea greutăţii [24].
DPP-IV, dipeptidil-peptidaza 4
22.3 CONCLUZII
Cadrul 22.1.
Managementul complicaţiilor şi comorbidităţii obezităţii este extrem de
complex, implicând o largă paletă de specialităţi medico-chirurgicale, care
ideal ar trebui să facă parte dintr-o echipă multidisciplinară de îngrijire a
pacientului cu obezitate şi complicaţii/comorbidităţi.
Managementul ponderal este o componentă obligatorie şi esenţială în
tratamentul complicaţiilor cronice, cu beneficii semnificative asupra
morbidităţii prin suprapondere/obezitate.
199
Referinţe:
1. Grundy SM. Prevention and Management of Dyslipidemia and the Metabolic Syndrome
in Obese Patients. In Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity : clinical
applications 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 469-484
2. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on
Type 2 diabetes prevention. Diabetic Medicine 2007; 24:451-463
3. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo, et al. Impaired fasting glucose and impaired
glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007;30:753–759
4. Paulweber B, Valnsi P, Lindstrom J, et al. For the Writing Group, on behalf of the IMAGE
Study Group. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes.
Horm Metab Res 2010;42(Suppl.1):S3-S36
5. Roman G. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului alimentar. In
Hancu N, Roman G, Vereşiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Editura Echinox
Cluj-Napoca; 2008. p.365-375
6. Cerghizan A, Niţă C. Tiazolidindionele. In Hancu N, Roman G, Vereşiu IA. Farmacoterapia
diabetului zaharat, Editura Echinox Cluj-Napoca; 2008. p.137-156
7. Tausche AK, Jansen TL, Schröder HE, et al. Gout--current diagnosis and treatment. Dtsch
Arztebl Int. 2009;106:549-555.
8. Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. Nature Reviews
Rheumatology 2010;6:30-38
9. Terkeltaub RA. Colchicine Update: 2008. Semin. Arthritis Rheum. 2008;38:411–419
10. Fourth Joint Task Force of the European Socety of Cardiology and Other Societies n
Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines On
Cardiovascular Disease Prevention- Executive Summary. Eur J Card Prev Rehab
2007;14:E1-E40
11. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension and European Socety of Cardiology. 2007 Guidelines for the management
of arterial hypertension. Eur Heart J 2007;28:1462-1536
12. Josep Redon, Renata Cifkova, Stephane Laurent, et al., on behalf of the Scientific Council
of the European Society of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension:
European society of hypertension position statement. Journal of Hypertension 2008,
26:1891–1900
13. Abellan J, et al. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, non-
controlled hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients. Kidney Int 2005;
67(Suppl 93): S20–S24.
200
14. National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolism: Reducing
the risk [quick guide]. January 2010. Available at http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/
CG92QuickRefGuide%20LR%20FINAL.pdf
15. GINA Pocket Guide for Asthma Management and Prevention 2009 available at http://
www.ginasthma.com
16. Subramanian S, Strohl KP. Obesity and pulmonary function. In Bray GA, Bouchard C,
editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 935-952
17. Yang H, Petersen GM, Roth MP, et al. Risk factors for gallstone formation during rapid
weight loss. Dig Dis Sci 1992;37:912-918
18. Fodor A, Hâncu N. Farmacoterapia ficatului gras non-alcoolic. În Hâncu N, Roman G,
Vereşiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Echinox Cluj-Napoca, 2008. p.455-469
19. Rössner S. Obesity, pregnancy and infertility. În Bray GA, Bouchard C. Handbook of
obesity. Etiology and pathophysiology. Second Edition, Informa Healthcare New York
2007:967-982
20. Bouchard P. Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Ann
Endocrinol (Paris). 2010, Doi : 10.1016/j.ando.2010.03.006
21. Arendas K, Qiu Q, Gruslin AJ. Obesity in pregnancy: pre-conceptional to postpartum
consequences. Obstet Gynaecol Can. 2008;30:477-88.
22. Galtier F, Raingeard I, Renard E, et al. Optimizing the outcome of pregnancy in obese
women: from pregestational to long-term management. Diabetes Metab. 2008;34(1):19-25.
23. Nasraway SA Jr, Albert M, Donnelly AM, et al. Morbid obesity is an independent determinant
of death among surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2006;34:964-70
24. Schwartz TL, Nihalani N, Jindal S, et al. Psychiatric medication-induced obesity: a
review. Obes Rev. 2004;5:115-21
201
Eficienţă, beneficii, riscuri, greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal
23. EFICIENŢĂ, BENEFICII, RISCURI, GREŞELI

ŞI DIFICULTĂŢI ÎN CONTROLUL PONDERAL
Nicolae Hâncu
• Eficienţa controlului ponderal se apreciază în termeni de scădere ponderală şi

a circumferinţei abdominale şi în menţinerea lor.
• Beneficiile controlului ponderal se evaluează prin ameliorarea simptomelor,
a complicaţiilor şi a calităţii vieţii.
• Riscurile controlului ponderal sunt minime, la fel şi efectele adverse.
• Greşelile sunt însă numeroase, ceea ce explică insuccesele; barierele sunt şi
ele o problemă.
Cuprins
23.1. Eficienţă şi beneficii

23.2. Riscuri, efecte adverse
23.3. Greşeli, insuccese şi bariere
23.1. EFICIENŢĂ ŞI BENEFICII

Eficienţa controlului ponderal se evaluează pe termen:
• Scurt: până la primul control – 1 lună
• Mediu: până la sfârşitul perioadei de scădere ponderală – 4-6 luni
• Lung: până la sfârşitul perioadei de menţinere – 8-12 luni
În tabelul 23.1 prezentăm cuantificarea eficienţei în termeni de kg (%)
raportată la termenii menţionaţi.
Tabel 23.1. Cuantificarea eficienţei controlului ponderal (sinteză a datelor din referinţele [1-7])
Termen Parametrii
Scurt: 1 lună Scădere ponderală 1-2 kg
Mediu: 4-6 luni Scădere ponderală conform datelor din tabelul 19.9.
Lung: 8-12 luni Menţinerea noii greutăţi: este permis un câştig ponderal de 3%
202
Aceasta este evaluarea eficienţei în cazul unui ciclu „scădere-

menţinere”. Dacă ciclul se repetă, parametrii sunt identici. În acest caz, este
vorba de evaluarea pe termen foarte lung.
Cadrul 23.1.
Aprecierea eficienţei, trebuie să fie individualizată, raportată la factorii de
predicţie pozitivă şi negativă (tabel 23.2).
Tabel 23.2. Factori de predicţie pozitivă şi negativă în controlul ponderal (sinteză a datelor din referinţele [1-8])
Predicţie pozitivă Predicţie negativă

Favorizează „controlul” Barierele „controlului”
• Prima cură de slăbire • Repetate cure de slăbire, în istoria

• Vârsta < 50-60 ani în cazul personală
bărbaţilor şi < 40 ani în cazul • Greutate ciclică
femeilor
• Absenţa stresului psihosocial • Tulburări de comportament alimentar
• Activitatea fizică regulată • Consum crescut de alcool
• Absenţa complicaţiilor şi • Stres psihosocial cronic
comorbidităţilor
• Absenţa tulburărilor de • Depresie
comportament alimentar
• IMC > 35-40 kg/m2 • Sedentarism
• „Doreşte şi poate” • Abandonarea fumatului
• Motivaţie puternică • Complicaţii şi comorbidităţi
• Nivel educaţional crescut • Medicamente
• Debutul obezităţii > 25-30 ani • „Nu doreşte şi nu poate”
• Aderenţa / complianţa adecvată • Absenţa motivaţiei
Beneficiile scăderii ponderale la adult sunt complexe şi semnificative,

apărând la primele kilograme pierdute (tabel 23.3.).
203
Tabel 23.3. Beneficiile scăderii ponderale bazate pe evidenţe (modificat după [2])
Mortalitate
• În cazul adulţilor, cu obezitate şi diabet zaharat, scăderea moderată în greutate (≥ 5
kg) se asociază cu reducerea mortalităţii generale.
• Scăderea în greutate de 5-10 kg se asociază cu reducerea mortalităţii prin diverse
forme de cancer, în cazul femeilor cu suprapondere/obezitate.
Tensiune arterială
• O scădere în greutate de aproximativ 5 kg este sociată cu reducerea TAS cu 3.8-4.4
mmHg şi a TAD cu 3.0-3.6 mmHg.
Control glicemic şi incidenţa diabetului zaharat
• În cazul pacienţilor cu DZ tip 2 o scădere în greutate de aproximativ 5 kg este asociată
cu reducerea glicemiei bazale cu 3.06 – 4.32 mg/dl şi a HbA1c cu 0.28%.
• Scăderea în greutate determină reducerea cu 58% a riscului de diabet în cazul
persoanelor cu STG.
Profilul lipidic
• O scădere în greutate de 5-10 kg este asociată cu reducerea valorilor LDL colesterolului,
colesterolului total, trigliceridelor şi creşterea nivelului HDL colesterolului.
Astmul bronşic
• Există dovezi limitate provenite din studii clinice care arată că scăderea în greutate
cu ≥10 kg se asociază cu ameliorarea funcţiilor pulmonare, în cazul pacienţilor cu
obezitate şi astm bronşic.
Dizabilităţile osteo-articulare
• Scăderea ponderală moderată (aproximativ 5% din greutatea corporală) este asociată
cu reducerea disabilităţii în cazul femeilor cu obezitate şi gonartroză (cu condiţia ca
pierderea ponderală să fie de 0.24% / săptămână).
Starea de bine şi optimizarea fizică, mentală şi socială
Optimizarea somnului (o reducere a tulburărilor respiratorii din timpul somnului şi a
sforăitului)
Aceste beneficii sunt bazate pe evidenţe [2]. Există şi o altă evaluare a

beneficiilor scăderii ponderale, dar care nu are în totalitate suportul evidenţelor
(tabel 23.4.).
204
Tabel 23.4. Beneficiile scăderii ponderale (modificat după [9-11])

Simptome şi semne care se ameliorează la o scădere ponderală ≥ 5 kg
• Fatigabilitatea
• Durerile lombare, la nivelul articulaţiei genunchiului şi la nivelul articulaţiei
coxofemurale
• Simptomele diabetului zaharat: poliuria, polifagia
• Dispneea, angina pectorală
• Insuficienţa respiratorie
• Tulburările respiratorii în timpul somnului
• Transpiraţia excesivă
• Tulburările menstruale, infertilitatea
• Celulita
• Hirsutismul
• Refluxul gastro-esofagian
• Incontinenţa urinară
• Impactul cu stresul psihosocial
Reducerea morbidităţii şi a mortalităţii
• Scăderea ponderală cu 7% din greutatea corporală reduce riscul de diabet zaharat
cu 58%
• Scăderea ponderală > 9 kg reduce mortalitatea prin cancer, boli cardiovasculare
şi mortalitatea generală cu 25%
• Speranţa de viaţă în diabetul zaharat creşte cu 3-4 luni, la fiecare kilogram pierdut
• Scăderea ponderală cu 0.5-0.9 kg scade mortalitatea asociată diabetului zaharat
cu 44%
Ameliorarea riscului cardiovascular
Scăderea în greutate cu 5-10% se asociază cu reducerea:
• LDL colesterolului cu 5%
• Trigliceridelor cu 20-40%
• Tensiunii arteriale cu 5-10%
• PAI-1 cu 42%
• Glicemiei bazale cu 50% şi a HbA1c cu 15%
• Reducerea stresului oxidativ prin reducerea consumului de lipide
• Creşterea HDL colesterolului cu 10-15%
• Reducerea dimensiunilor plăcilor de aterom
Alte beneficii pe termen lung
• Reducerea frecvenţei infecţiilor respiratorii
• Reducerea frecvenţei tromembolismului
• Ameliorarea leziunilor artrozice
• Ameliorarea calităţii vieţii
• Reducerea costurilor îngrijirii
205
23.2. RISCURI, EFECTE ADVERSE
Potenţialele riscuri şi efecte secundare ale scăderii ponderale sunt

redate în tabelul 23.5. Cauzele lor sunt explicate în parte prin greşelile care
vor fi analizate în capitolul 23.3.
Tabelul 23.5. Riscuri şi efecte secundare potenţiale în cura de slăbire (după [11, 12])
În cazul unor diete foarte restrictive („înfometarea” = deficit de 2500-2700 kcal/zi)
 Risc crescut de decese de cauză cardiovasculară datorită:
• Exacerbării afecţiunilor cardiace pre-existente ca urmare a reducerii
masei miocardului
• Aritmii ventriculare, secundare creşterii acizilor graşi liberi
Alte efecte secundare
• Carenţe vitaminice şi nutritive
• Tulburări de comportament alimentar
• Depresie, apatie, tulburări cognitive
• Insomnii
• Irascibilitate, anxietate
• Osteoporoză
• Căderea părului
• Friabilitatea unghiilor
• Fatigabilitate extremă
• Hipotensiune arterială
• Litiază biliară
• Infertilitate în cazul femeilor
• Disfuncţie erectilă în cazul bărbaţilor
23.3. GREŞELI, INSUCCESE ŞI BARIERE
Acesta este un capitol rar întâlnit în publicaţiile medicale de

specialitate. Noi considerăm totuşi util ca medicul practician să fie bine
informat asupra aspectelor mai „delicate” ale managementului clinic în
suprapondere/obezitate.
23.3.1. Greşeli frecvente [11]

• Lipsa individualizării, datorită evaluării insuficiente, stabilirii unor
obiective nerealiste şi adaptării neadecvate a metodelor, de regulă,
nenegociate cu persoana cu obezitate.
• Metode neadecvate de management, între care cităm regimul de „zero
206
calorii”, regimurile comerciale, dieta foarte hipocalorică (< 800 kcal/

zi) aplicată persoanelor supraponderale. Regimul de „zero calorii” sau
dietele comerciale trebuie proscrise şi nu prescrise, ele fiind cauza
principală a insucceselor terapeutice pe termen lung.
• Necunoaşterea şi nerespectarea contraindicaţiilor pentru scăderea în
greutate.
• Neincluderea, în managementul clinic, a perioadei de menţinere.
• Scurtarea perioadei de menţinere şi repetarea imediată a perioadei de
scădere ponderală.
• Acceptarea prescrierii dietelor hipocalorice persoanelor
normoponderale, în marea majoritate fete tinere, care doresc să
slăbească pentru a atinge parametrii „top modelelor”. Motivaţia
acestor pretenţii nu trebuie neglijată.
• Acceptarea comodităţii persoanei şi a deciziei de a nu practica
exerciţiul fizic.
• Neincluderea în management, a educaţiei specifice, a terapiei
comportamentale şi a familiei, care ar trebui să fie un puternic suport
pentru persoana cu obezitate.
• Monitorizarea neadecvată, fără obiective globale, bine precizate , cu
distanţierea controalelor, peste limitele programate. La aceasta, s-ar
adăuga, lipsa evaluării globale la 6 luni de la începerea managementului.
• Practicarea unor metode inutile sau chiar dăunătoare. În prima
categorie ar fi masajul care nu produce scădere ponderală. Masajul
slăbeşte pe maseur, nu pe obez! În cea de a doua categorie ar fi utilizarea
diureticelor, curelor cu oţet sau lămâie. Diureticele produc scădere
ponderală prin deshidratare masivă, cu pierderi electrolitice, care
aduc serioase prejudicii. Ele nu contribuie la reducerea masei grase!!!
Oţetul şi lămâia consumate în exces produc tulburări digestive.
23.3.2. Insuccesele [11]

Succesul managementului clinic se apreciază conform criteriilor
prezentate în tabelul 23.1. Se consideră insuccese toate situaţiile care nu
îndeplinesc aceste criterii. Trebuie, să recunoaştem, că insuccesele sunt
numeroase, în special atunci când aprecierea o facem pe termen lung.
207
Cauzele insucceselor sunt datorate:

• Medicului
• Pacientului
• Societăţii.
Dar cel mai adesea cauzele sunt intricate.
Medicul contribuie la insuccese datorită greşelilor prezentate anterior.
Pacientul este vinovat de insuccese prin:
• Lipsa unei culturi nutriţionale
• Neaderenţa la managementul clinic
Ambele pot fi corectate prin educaţie specifică.
Societatea este răspunzătoare în mare măsură de insuccesele terapeutice şi
de extinderea prevalenţei obezităţii. S-a spus chiar că „obezitatea reprezintă
o criză a societăţii”. Nu dorim să intrăm în detalii, pentru că ele nu vizează
medicul practician, decât parţial. El nu le va putea corecta, dar e bine să le
cunoască.
Amintim, doar câteva aspecte:
• Marginalizarea socială a obezului, în special a celor cu IMC > 35 kg/m2.
• Accesul redus la alimente cu densitate calorică mică (legume, fructe),
pe perioada de iarnă, datorită preţurilor crescute.
• Participarea insuficientă şi doar sporadică, a mass-mediei, la
promovarea stilului de viaţă sănătos.
• Lipsa programelor de promovare a stilului de viaţă sănătos în şcoli
sau chiar în învăţământul preşcolar, când obiceiurile alimentare pot fi
corectate.
Asamblând greşelile cu insuccesele

În figura 23.1. este redat cercul vicios, care apare în situaţia în care,
spre exemplu, se aplică o dietă foarte hipocalorică, total neadecvată. Se obţine
o scădere ponderală rapidă şi accentuată. Dar aceasta se face şi prin reducerea
semnificativă a masei slabe. În consecinţă, apar tulburări de comportament
alimentar, cu perioade cu ingestie calorică crescută, ceea ce va determina
creşterea masei grase, masa slabă rămânând proporţional redusă. Rezultatul
este că obezitatea se agravează prin: creşterea masei grase, scăderea masei
slabe şi persistenţa tulburărilor de comportament alimentar [11].
208
Figura 23.1. Cercul vicios prin care se agravează obezitatea în urma greşelilor terapeutice [11]
OBEZITATE
Slăbire rapidă şi Creşterea masei grase

accentuată prin diete Masa slabă rămâne redusă
neadecvate Tulburări de coportament
alimentar
Reducerea masei slabe Hiperingestie calorică
Tulburări de
comportament alimentar
Referinţe:
guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf.
4. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health
Care Co; 1998.
7. Paulweber B, Valensi P, Lindström J, et al. A European evidence-based guideline for the
prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42:S3-36.
8. National Heart Lung, and Blood Institute in cooperation with The National Institute of
209
Diabetes and Digestive and Kidney, Diseases. Clinical Guidelines on the Identification,
Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The Evidence Report:
NIH Publication; 1998.
9. Lean MEJ. Obesity a clinical issue. London: Science Press; 1996.
10. Wolf AM, Manson JE, Colditz GA. The economic impact of overweight, obesity
and weight loss. In: Eckel R, editor. Obesity: Mechanisms and clinical management:
Lippincott, Williams & Williams; 2003.
11. Hâncu N. Obezitatea şi dislipidemiile în practica medicala. Ghid de buzunar pentru
medicul practician. Bucureşti: Infomedica; 1998.
12. Lean MEJ, Hankey CR. Benefits and risks of weight loss: obesity and weight cycling.
In: Kopelman MP, Stock MJ, editors. Clinical Obesity. Oxford: Blackwell Science;
1998. p. 564-97.
210
Profilaxia obezităţii
24. PROFILAXIA OBEZITĂŢII

Gabriela Roman
Impactul deosebit pe care obezitatea şi patologia asociată acesteia îl au, atât

la nivel de individ cât şi de societate, impun acţiuni de prevenţie, susţinute de
domeniul medical, social, economic şi politic. Intervenţiile trebuie să fie intensive
şi structurate, aplicate atât la nivel populaţional cât şi individual. Obiectivul major
al intervenţiilor de prevenţie este promovarea sănătăţii, prin adoptarea unui stil de
viaţă sănătos care să menţină greutatea în limitele optime. În funcţie de categoria
vizată, strategiile de prevenţie sunt:
• menţinerea greutăţii în limite normale sau o minimă creştere în greutate
(maxim 5 kg),
• limitarea creşterii ponderale în cazul persoanelor cu supragreutate deja
prezentă,
• prevenţia recâştigului ponderal la persoanele cu obezitate care în urma
tratamentului au scăzut semnificativ în greutate (peste 5%).
Metodele de prevenţie se adaptează în funcţie de populaţia vizată şi de obiective:
• la nivelul populaţiei generale, promovarea stilului sănătos de viaţă şi
asigurarea condiţiilor pentru adoptarea acestuia,
• la nivelul populaţiei aflate la risc, organizarea de programe de screening
şi monitorizare a factorilor de risc şi de acţiuni educaţionale specifice,
• la nivelul persoanelor cu patologie prezentă, asigurarea de programe de
îngrijire integrată şi specializată.
Categoriile de persoane cu risc crescut, frecvent întâlnite în practică, sunt:
• Gravidele,
• Femeile la menopauză,
• Persoanele cu situaţie socio-economică precară,
• Persoanele cu istoric familial sau personal de obezitate sau diabet zaharat
tip 2.
Un obiectiv important este profilaxia obezităţii în rândul copiilor, prin promovarea
unei alimentaţii sănătoase şi a activităţii fizice, atât la nivel şcolar cât şi comunitar.
Profilaxia obezităţii este un deziderat major susţinut de toate

ghidurile de practică medicală ce vizează starea de sănătate, prevenţia
şi controlul bolilor metabolice, cardiovasculare, neoplazice, osteo-
articulare. Este o metodă logică şi eficientă de a reduce impactul deosebit
pe care obezitatea şi asocierile ei morbide le au, la toate nivelurile, asupra
211
societăţii mileniului 3. Nurses Health Study a demonstrat că femeile care

în perioada de adult tânăr cresc în greutate peste 20 kg, au în următorii
ani un risc de 70% de a dezvolta diabet zaharat tip 2. Relaţii similare au
fost demonstrate şi între creşterea în greutate şi litiaza biliară, patologia
cardiacă, hipertensiune arterială, dat fiind că de cele mai multe ori,
creşterea în greutate la vârstă adultă se face pe seama ţesutului adipos.
[1-4] Necesitatea unei profilaxii eficiente a obezităţii este amplificată şi
de posibilităţile limitate pe care le oferă metodele de control şi tratament
existente în prezent. În plus, există dovezi care atestă faptul că modificări
comportamentale şi ale stilului de viaţă care să asigure menţinerea
ponderală în limite optime sunt mult mai uşor de adoptat pe termen lung,
comparativ cu modificările necesare reducerii ponderale şi menţinerii pe
termen lung a noii greutăţi. [5, 6] Un alt aspect este şi faptul că o greutate
mare şi de durată este mult mai greu de influenţat şi controlat. Acestea
sunt şi motivele pentru care profilaxia obezităţii se bazează pe conceptul
de prevenire a creşterii în greutate. [7]
Problema profilaxiei obezităţii este percepută tot mai serios în

ultimii ani ca urmare a multiplelor dovezi ce atestă creşterea prevalenţei
obezităţii, patologia complexă pe care aceasta o generează şi costurile mari
implicate. Eforturile de a implementa cu succes acţiunile de prevenţie a
obezităţii pot fi limitate de o serie de factori cum ar fi neacceptarea obezităţii
ca problemă importantă de sănătate publică, setarea unor obiective sau
strategii nerealiste, subfinanţarea programelor preventive, identificarea
deficitară a populaţiei la risc. [7]
Organizaţia Mondială a Sănătăţii stratifică factorii de risc şi de

protecţie pentru creşterea în greutate şi obezitate: (Tabelul 24.1.)
212
Tabelul 24.1. Stratificarea factorilor de risc şi de protecţie pentru obezitate. [8, 9]

Grad evidenţă Factori de protecţie Factori de risc
Dovedită - Activitate fizică regulată - Sedentarism
- Consum crescut de fibre - Aport caloric crescut
alimentare
Probabilă - Mediul comunitar, şcolar, - Publicitate la alimente de tip
familial, care promovează şi „fast-food”
susţine stilul sănătos de viaţă - Consum crescut de băuturi
- Alăptarea la sân îndulcite cu zahăr
- Condiţii socio-economice
deficitare
Posibilă - Alimente cu index glicemic mic - Porţii mari de mâncare
- Consum preferenţial de alimente
intens procesate, semipreparate
- Comportament alimentar
restrictiv rigid asociat cu
perioade de dezinhibiţie
Insuficientă - Mese frecvente - Consum de alcool
Există suficiente dovezi care să incrimineze alimentaţia hipercalorică,

hiperlipidică şi lipsa de activitate fizică ca şi cauze de creştere în greutate.
În cazul persoanelor cu activitate fizică redusă, aportul lipidic care să evite
creşterea ponderală printr-un exces caloric nerecunoscut trebuie să fie de 20-
25% din raţia calorică. La un consum lipidic de peste 35% din raţia calorică,
cum frecvent se întâmplă, este nevoie de activitate fizică zilnică de cel puţin
60-80 minute pentru a evita creşterea excesivă în greutate.[10, 11]
Intervenţiile de prevenţie a obezităţii presupun coordonarea permanentă
de acţiuni din domeniul medical, socio-economic, politic, aplicate atât la
nivel populaţional cât şi individual. Obiectivul major al acestor intervenţii
de prevenţie este promovarea sănătăţii, vizat fiind stilul de viaţă sănătos, care
să menţină greutatea în limitele optime. (detalii cap. 4) Modelele realizate
pe baza analizelor epidemiologice şi de cost-eficienţă sugerează că, la nivel
populaţional, prevenţia obezităţii este mult mai benefică decât încercările şi
acţiunile de reducere ponderală. Mult mai avantajoasă se pare că este prevenţia
trecerii persoanelor cu supragreutate în categoria de obezitate, comparativ cu
reducerea la nivel populaţional a valorii medii a IMC-ului. [7, 12]
Ca orice acţiune profilactică, prevenţia obezităţii presupune intervenţia
213
precoce asupra factorilor de risc. În practică, imposibilitatea intervenţiilor

genetice determină orientarea atenţiei şi eforturilor spre factorii de risc
modificabili la nivel populaţional şi individual. Cunoaşterea acestora oferă,
cel puţin teoretic, posibilitatea prevenţiei. Aceasta presupune: (1) evaluarea
frecvenţei fenomenului patologic şi a impactului acestuia, (2) prioritizarea
necesităţilor, (3) identificarea grupurilor populaţionale ce trebuie ţintite, (4)
ierarhizarea obiectivelor, (5) planificarea strategiilor şi (6) responsabilizarea
departamentelor.[13]
Raportul consultativ O.M.S. în problema obezităţii recomandă trei
niveluri de intervenţie:
A. Populaţia generală, unde se doreşte promovarea sănătăţii, prin
implementarea stilului de viaţă sănătos,
B. Populaţia aflată la risc, unde intervenţia este specifică;
C. Populaţia cu patologie prezentă, la care obiectivul este prevenirea
creşterii în continuare în greutate, mai ales la cei cu supragreutate. [14]
Strategiile de prevenţie pot fi organizate în trei sensuri: [7]
• strategii ce permit menţinerea IMC-ului în limitele normale sau o
eventuală creştere în greutate de maxim 5 kg,
• strategii ce vizează limitarea creşterii ponderale în cazul persoanelor cu
supragreutate deja prezentă;
• strategii ce împiedică recâştigul ponderal în cazul persoanelor cu obezitate
care în urma tratamentului au scăzut semnificativ în greutate (peste 5%).
Metodele de intervenţie depind de populaţia căreia i se adresează şi de
obiectivele propuse. Considerând categoriile de populaţie mai sus menţionate,
metodele pot fi structurate astfel: [13]
• A. La nivel populaţional:
- informarea populaţiei, prin acţiuni de popularizare mass-media, prin
instituţiile de învăţământ, etc.;
- adoptarea unor politici de siguranţă a mediului şi de sănătate la locul de
muncă;
- organizarea mediului şi asigurarea condiţiilor pentru stilul sănătos de
viaţă: acces la alimentaţie sănătoasă, facilităţi de activitate fizică, etc.
• B. La nivelul populaţiei aflate la risc:
- includerea acesteia într-un program de screening şi monitorizare a
factorilor de risc, la nivelul asistenţei medicale primare sau specializate,
- acţiuni educaţionale, cu certe valenţe profilactice şi terapeutice specifice,
214
ce vizează modificări comportamentale care să reducă sau să elimine

elementele negative, nesănătoase ale stilului de viaţă.
• C. La nivelul persoanelor cu patologie deja prezentă:
- includerea acestora într-un program de îngrijire integrată de către „echipa”
medicală (medic de familie, specialist nutriţionist, dietetician şi psiholog
unde este cazul), ce presupune informare şi intervenţie specializată
pentru optimizarea stilului de viaţă, farmacoterapie specifică.
Există câteva aspecte şi grupuri populaţionale incluse în categoria

„la risc”, ce trebuie luate în considerare pentru ierarhizarea şi eficientizarea
intervenţiei profilactice:
• Vârsta care s-a dovedit a fi la risc de creştere rapidă în greutate a coborât
la cea de adult tânăr, considerat în prezent generaţia care nu va supravieţui
părinţilor, datorită riscului crescut de patologie cardiometabolică;[7, 15-
18]
• Gravidele, care au un risc crescut de creştere în greutate. Alături de riscul
diabetului gestaţional şi a menţinerii supragreutăţii post-partum, trebuie
considerat şi efectul negativ asupra „programării fetale”, dovedit fiind că
riscul copiilor de a avea obezitate şi diabet zaharat tip 2 în viaţa de adult
este cu atât mai mare cu cât mama a avut o greutate mai mare în timpul
sarcinii; [19-23]
• Modificarea greutăţii şi a compoziţiei corporale la vârstnici. Datele
epidemiologice arată o reducere a greutăţii începând cu decada a şasea,
dar şi o creştere progresivă a procentului de masă grasă, în detrimentul
masei musculare, la orice valoare a IMC-ului, ca urmare a reducerii
activităţii fizice şi posibil datorită alimentaţiei nesănătoase;[7]
• Preponderenţa obezităţii abdominale la bărbaţi, la vârste mai înaintate şi
la unele grupuri etnice (aborigenii din Australia, hispanicii, indienii);[7]
• Creşterea riscului de obezitate la femeile intrate în menopauză;
• Riscul crescut de obezitate, de patologie cardiometabolică şi neoplazică
la persoanele cu situaţie socio-economică precară;
• Necesitatea modificării „mediului obezogenic”, element important atât
în abordarea populaţională cât şi în cea individuală. O atenţie specială
trebuie acordată persoanelor care fac parte din familii cu istoric de
obezitate sau diabet zaharat tip 2, sau copiilor care provin din familii în
care există una sau mai multe persoane cu obezitate, caz în care riscul
215
acestora de a adopta un stil de viaţă nesănătos şi de a deveni obezi este

foarte mare; [7]
Literatura ştiinţifică internaţională este foarte bogată în ultimii ani
de date referitoare la managementul clinic al obezităţii. Studii referitoare
la prevenţia obezităţii sunt mult mai puţine, iar rezultatele nu pe deplin
concludente.[24] Încercările efectuate în sensul prevenţiei pe termen lung a
creşterii ponderale, la nivelul populaţiei adulte, s-au soldat cu rezultate modeste.
Marea majoritate a persoanelor incluse în diversele programe, desfăşurate pe
diverse perioade de timp (în medie de 3 ani), nu au reuşit reduceri ponderale
semnificative (doar de 1-3 kg) şi nu au putut să le menţină pe termen lung,
recâştigând rapid în greutate în scurt timp după terminarea programelor
intervenţionale (1 unitate IMC sau în medie 3,2 kg). Reprezentative pentru
aceste rezultate sunt studiile:
• „Pound of Prevention” Study, cu o durată de 2 ani, [25]
• The Minnesota Heart Health Program, cu o durată de 6 ani, [26]
• Programul de modificări comportamentale LEARN, [27]
• Programe comunitare cuprinzând indicaţii de dietă şi activitate fizică, la
recomandarea asistenţei medicale primare.
Majoritatea studiilor la nivel populaţional au vizat intervenţii de
prevenţie şi reducere a riscului de boli cronice cardiovasculare. Cele mai
multe intervenţii de prevenţie, fie a creşterii ponderale fie a patologiei
cardiovasculare sau a diabetului zaharat tip 2, au fost adresate populaţiei cu
risc crescut. Metodele de intervenţie cu rezultate pozitive au fost:
• Consiliere individuală sau în grupuri mici de persoane cu risc de creştere
în greutate, asupra optimizării stilului de viaţă (nutriţie optimă) asociată
cu includerea activităţii fizice intense;[28, 29]
• Introducerea unei activităţi fizice zilnice, de intensitate moderată şi cu o
durată de 45-60 minute;[30]
• Campanii susţinute mass-media, asociate cu programe de suport la nivel
comunitar; [31, 32]
• Programe intensive şi structurate de optimizare a stilului de viaţă alături
de facilitarea activităţii fizice şi alimentaţiei sănătoase, după modelul
Diabetes Prevetion Program (DPP) sau Diabetes Prevention Study,
care au redus riscul de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2 cu 58% şi a
mortalităţii cu peste 50%; [33-35]
• Programe structurate, cu multiple niveluri de intervenţie (comunitară,
216
mass-media, şcoli, loc de muncă etc) ce vizează în mod prioritar

creşterea activităţii fizice; [7]
• Reducerea aportului energetic prin evitarea consumului de alimente înalt
calorice (cu conţinut crescut de lipide, zahăr, sucuri dulci), a meselor
servite în oraş şi reducerea porţiilor. [36, 37]
O bună eficienţă s-au dovedit a avea intervenţiile în rândul copiilor, mai
ales când au fost însoţite de programe adresate întregii familii.(7) Prevenţia
obezităţii la această categorie de vârstă trebuie să fie un obiectiv important.
Recomandările O.M.S. în acest sens sunt: [9]
• Pentru sugari şi preşcolari:
- promovarea alăptării la sân,
- evitarea preparatelor îndulcite cu zahăr sau cu conţinut crescut de
amidon,
- instruirea mamelor de a permite copiilor auto-reglarea aportului
alimentar,
- asigurarea aportului de micronutrienţi ce asigură dezvoltarea normală
• Pentru şcolari şi adolescenţi:
- promovarea activităţii fizice concomitent cu modificarea mediului
care să permită acest lucru (în şcoli, comunitate)
- promovarea nutriţiei sănătoase, a consumului de fructe şi legume,
evitarea contactului cu reclame pentru alimentele calorigene,
- limitarea timpului de vizionare a televizorului
- restricţionarea aportului şi accesului la alimente bogate caloric, la
băuturi cu adaos de zahăr.
În concluzie, profilaxia obezităţii trebuie să fie un obiectiv important
al programelor de sănătate. Pornind de la cunoaşterea situaţiei existente şi a
posibilelor resurse se stabilesc obiective clare şi se stratifică populaţia ţintă.
Metodele complexe ce vizează concomitent optimizarea stilului de viaţă
şi modificarea mediului s-au dovedit a avea cele mai mari şanse de reuşită
pe termen lung. Din punct de vedere al cost-eficienţei, intervenţiile care
se adresează populaţiei cu risc crescut de creştere în greutate şi patologie
cardiometabolică sunt mai avantajoase.
217
Referinţe:
1. Shai I., Jiang R., Manson J. E., et al. Ethnicity, obesity, and risk of type 2 diabetes in
women: a 20-year follow-up study. Diabetes Care. 2006;29(7):1585-1590
2. Field A. E., Manson J. E., Laird N., Williamson D. F., Willett W. C., Colditz G. A. Weight
cycling and the risk of developing type 2 diabetes among adult women in the United
States. Obes Res. 2004;12(2):267-274
3. Colditz G. A., Coakley E. Weight, weight gain, activity, and major illnesses: the Nurses’
Health Study. Int J Sports Med. 1997;18 Suppl 3:S162-170
4. Colditz G. A., Willett W. C., Rotnitzky A., Manson J. E. Weight gain as a risk factor for
clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med. 1995;122(7):481-486
5. Jeffery R. W., French S. A. Preventing weight gain in adults: design, methods and
one year results from the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord.
1997;21(6):457-464
6. Sherwood N. E., Jeffery R. W., French S. A., Hannan P. J., Murray D. M. Predictors
of weight gain in the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord.
2000;24(4):395-403
7. James W.P.T., T.P. G. Prevention of Obesity. In: Bray G. A., Bouchard C., editors.
Handbook of Obesity. 3rd ed. New-York: Informa Healthcare; 2008. p. 157-177.
8. Waxman A. Prevention of chronic diseases: WHO global strategy on diet, physical
activity and health. Food Nutr Bull. 2003;24(3):281-284
9. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. World Health Organ Tech Rep Ser.
2003;916:i-viii, 1-149
10. James W. P. T. European diet and public health: The continuing challenge. Public Health
Nutrition. 2000; 4(2A): 275-292
11. Keys A., Menotti A., Karvonen M. J., et al. The diet and 15-year death rate in the seven
countries study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903-915
12. Butland B, Jebb S, P K. Foresight. Tackling Obesities: Future Choices-Project Report. In:
Government Office for Science, editor. London2007.
13. Roman G. Educaţia structurată în Sindromul metabolic [Teză de doctorat]. Cluj-Napoca:
Universitatea „Iuliu Haţieganu”; 2003.
14. World Health Organization. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global
report. Geneva: WHO:56. www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index.
html (accessed 7.05.2010).
15. Mctigue K. M., Harris R., Hemphill B., et al. Screening and interventions for obesity in
adults: summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern
218
Med. 2003;139(11):933-949
16. Allman-Farinelli M. A., Chey T., Merom D., Bowles H., Bauman A. E. The effects of
age, birth cohort and survey period on leisure-time physical activity by Australian adults:
1990-2005. Br J Nutr. 2009;101(4):609-617
17. Alberti G., Zimmet P., Shaw J., Bloomgarden Z., Kaufman F., Silink M. Type 2 diabetes
in the young: the evolving epidemic: the international diabetes federation consensus
workshop. Diabetes Care. 2004;27(7):1798-1811
18. Adams K. F., Schatzkin A., Harris T. B., et al. Overweight, obesity, and mortality in a large
prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med. 2006;355(8):763-778
19. Motte E., Beauval B., Laurent M., et al. [Programming nutritional and metabolic
disorders: the diabetic environment during gestation]. Arch Pediatr. 2009;17(1):60-70
20. Nelson S. M., Matthews P., Poston L. Maternal metabolism and obesity: modifiable
determinants of pregnancy outcome. Hum Reprod Update. 2009;16(3):255-275
21. Sullivan E. L., Grove K. L. Metabolic imprinting in obesity. Forum Nutr. 2009;63:186-194
22. Wojcicki J. M., Heyman M. B. Let’s Move--childhood obesity prevention from pregnancy
and infancy onward. N Engl J Med. 2010;362(16):1457-1459
23. Bloomgarden Z. T. Gestational diabetes mellitus and obesity. Diabetes Care. 33(5):e60-65
24. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU). Interventions to
prevent obesity: a systematic review. An update of the chapter on preventing
obesity in the SBU Report “Treating and Preventing Obesity—An Evidence Based Review.”
Stockholm: SBU. 2005;
25. R.W. J. Community approaches to obesity treatment and prevention: the Minessota
experience. In: Guy-Grand B. A. G., editor. Progress in Obesity Research 8 Londra John
Libbey & Co.Ltd, ; 1999. p. 837-843.
26. Jeffery R. W. Community programs for obesity prevention: the Minnesota Heart Health
Program. Obes Res. 1995;3 Suppl 2:283s-288s
27. Brownell K.D., T.A. W. The LEARN Program for Weight Control. American Health
Publishing Company. 1998;
28. Slentz C. A., Duscha B. D., Johnson J. L., et al. Effects of the amount of exercise on body
weight, body composition, and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized
controlled study. Arch Intern Med. 2004;164(1):31-39
29. Schmitz K. H., Jensen M. D., Kugler K. C., Jeffery R. W., Leon A. S. Strength training for
obesity prevention in midlife women. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(3):326-333
30. Logue J., Thompson L., Romanes F., Wilson D. C., Thompson J., Sattar N. Management
of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ. 340:c154
31. Miles A., Rapoport L., Wardle J., Afuape T., Duman M. Using the mass-media to target
219
obesity: an analysis of the characteristics and reported behaviour change of participants in

the BBC’s ‚Fighting Fat, Fighting Fit’ campaign. Health Educ Res. 2001;16(3):357-372
32. Wardle J., Rapoport L., Miles A., Afuape T., Duman M. Mass education for obesity
prevention: the penetration of the BBC’s ‚Fighting Fat, Fighting Fit’ campaign. Health
Educ Res. 2001;16(3):343-355
33. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J. G., et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus
by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med.
2001;344(18):1343-1350
34. Knowler W. C., Barrett-Connor E., Fowler S. E., et al. Reduction in the incidence of type
2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403
35. Eriksson K. F., Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose
tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise.
Diabetologia. 1998;41(9):1010-1016
36. Reeder Ba K. P., and Canadian Task Force on Preventive Health Care. . Prevention of
Weight Gain and Obesity in Adults: a Systematic Review. London, Ontario:Canadian
Task Force on Preventive Health Care. 2007;
37. Howard B. V., Van Horn L., Hsia J., et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular
disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification
Trial. JAMA. 2006;295(6):655-666
220
Aspecte familiale, sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii
25. ASPECTE FAMILIALE, SOCIALE ŞI

ORGANIZATORICE - IMPACTUL ECONOMIC
AL OBEZITĂŢII
Anca Cerghizan
Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este o cauză

majoră de morbiditate şi mortalitate prematură care generează efecte impresionante
suportate de persoanele în cauză, de familiile acestora şi de întreaga societate.
Obezitatea nu este doar o problemă de sănătate ci şi o problemă economică majoră.
În acest capitol aspectele familiale, sociale şi economico-organizatorice sunt
abordate prin prisma aspectelor economice globale ale obezităţii, numite generic
“economia obezităţii”.
Ar trebui realizate analize economice specifice şi individualizate în fiecare ţară,
care să stea la baza implementării unor politici sanitare “sănătoase” susţinute prin:
1. alocarea de bugete destinate abordării multifactoriale a obezităţii,
2. legi specifice,
3. programe de prevenire-educaţie,
4. crearea de instituţii şi servicii adaptate nevoilor sanitare, sociale şi
educative.
Cuprins
25.1. Introducere
25.2. Aspecte epidemiologice ale obezităţii
25.3. Impactul economic al obezităţii
25.4. Aspecte cost-eficienţă
25.1. INTRODUCERE
Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este

o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate prematură care generează efecte
impresionante suportate de persoanele în cauză, de familiile acestora şi de
întreaga societate. Implicaţiile obezităţii pot fi stratificate în trei nivele [1]:
1. Nivel personal/familial,
2. Nivel social/macroeconomic,
221
3. Nivel instituţional/guvernamental.
Practic, toate aceste nivele sunt luate în considerare atunci când se
realizează o analiză ştiinţifică a aspectelor economice ale obezităţii. Este
vorba de fapt de utilizarea corectă a metodelor economiei sanitare. Economia
sanitară este o disciplină care utilizează principiile şi teoriile economiei, pe
care le aplică sectorului sanitar, iar analizele economice sanitare reprezintă
doar o parte a ei. În acest capitol aspectele familiale, sociale şi economico-
organizatorice vor fi abordate prin prisma aspectelor economice globale ale
obezităţii, numite în continuare generic “economia obezităţii”.
25.2. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ALE OBEZITĂŢII
Epidemia de obezitate reprezintă o disfuncţie socială cu costuri

imense, într-un moment în care, pe de o parte, cheltuielile destinate sectorului
sanitar cresc mult mai repede decât nivelul stării de sănătate, iar pe de altă
parte toate ţările tind să facă economii. Despre epidemiologia obezităţii s-a
discutat pe larg în Capitolul 15. În acest capitol vor fi amintite trei aspecte
epidemiologice relevante din punct de vedere al economiei obezităţii.
Între cauzele care contribuie la creşterea incidenţei problemelor
ponderale la nivel mondial, pe lângă cauze biologice, culturale, politice, se
numără şi cauze economice. Astfel, judecând prin prisma economiei, cele mai
importante cauze ale epidemiei de obezitate sunt:
1. Creşterea oportunităţilor de muncă pentru femei,
2. Creşterea numărului de persoane care mănâncă în afara casei,
3. Creşterea preţului la alimentele sănătoase (cu aport nutriţional
crescut), comparativ cu cele nesănătoase (“disfuncţionale”),
4. Creşterea consumului caloric în paralel cu reducerea bugetului alocat
alimentelor,
5. Reducerea nivelului de activitate fizică, în contextul urbanizării şi
tehnologizării economiei [1].
Un alt aspect epidemiologic important al obezităţii se referă la co-
morbiditate, mai precis la diabetul zaharat. Practic, 60 % din incidenţa
în creştere a diabetului zaharat tip 2 poate fi atribuită direct epidemiei de
obezitate. Într-un articol publicat în anul 2006 se sugera că “ supraponderea şi
obezitatea au pentru diabet aceeaşi semnificaţie pe care o are fumatul pentru
cancerul pulmonar” [2].
222
Al treilea aspect epidemiologic important din punct de vedere al

economiei obezităţii constă în stabilirea corectă a grupului “ţintă” atunci când
se realizează analiza economică a problemelor poderale. Este vorba despre
afecţiunile asociate şi complicaţiile obezităţii, despre care s-a vorbit pe larg în
capitolul 18. Cel mai mare impact din punct de vedere economic îl au diabetul
zaharat tip 2, sindromul metabolic şi afecţiunile cerebrovasculare [3-6].
25.3. IMPACTUL ECONOMIC AL OBEZITĂŢII
Economia obezităţii are 2 componente majore: aspectele legate de cost

şi efectele asupra stării de sănătate (vezi figura 25.1.).
Figura 25.1. Componentele “economiei obezităţii”.
Cost total al obezităţii
Efecte asupra stării

de sănătate (QALY)
25.3.1. Costurile obezităţii

Costul economic total al obezităţii are 4 componente (vezi figura 25.2.):
1. Costurile medicale directe,
2. Costurile medicale indirecte,
3. Costurile non-medicale directe,
4. Costurile non-medicale indirecte.
223
Figura 25.2. Componentele costului total al obezităţii.
Costuri Costuri
medicale non-medicale
directe directe
Costuri Costuri
medicale non-medicale
indirecte indirecte
Costurile medicale directe sunt cel mai uşor de cuantificat şi centralizat. Ele
reprezintă acele cheltuieli legate în mod direct de tratament şi suportate de
către pacienţi, de către sistemele de asigurări şi de către stat, atât cele legate de
medicamente/materiale sanitare cât şi cele aferente procedurilor chirugicale.
Costurile medicale indirecte sunt cele legate de evoluţia pe termen lung a
obezităţii, respectiv de tratamentul medical şi chirurgical al comorbidităţilor
şi al complicaţiilor. Sunt direct proporţionale cu gradul de severitate al
obezităţii. Sunt în general suportate de către sistemele de asigurări şi de către
stat. Cea mai mare parte a acestor cheltuieli este aferentă diabetului zaharat
şi bolilor cardiovasculare. De exemplu, în SUA 48% din aceste costuri sunt
datorate insuficienţei cardiace, în timp ce în Germania 50% dintre ele sunt
atribuibile infarctului miocardic acut [7].
Costurile non-medicale directe sunt costuri legate de menţinerea unui stil de
viaţă sănătos, de îngrijire, de transport pentru îngrijire etc. Sunt de obicei
suportate de către pacient şi familie. Se estimează că o persoană obeză
cheltuieşte pentru sănătate cu 36% mai mult decât o persoană normoponderală
[7].
Costurile non-medicale indirecte sunt cele legate de productivitate şi calitatea
vieţii. Ele sunt suportate în cea mai mare parte de către întreaga societate,
printr-un mecanism complex, care va fi detaliat într-un subcapitol următor.
224
Sunt cel mai dificil de cuantificat şi derivă din implicaţiile la nivel individual
a obezităţii:
• Reducerea aptitudinilor legate de muncă,
• Creşterea absenteismului de la locul de muncă,
• Reducerea productivităţii datorită absenteismului şi a disabilităţilor,
• Reducerea ratei de angajare,
• Reducerea capacităţii de auto-îngrijire,
• Afectarea integrării sociale,
• Reducerea speranţei de viaţă.
Nu există un consens în ceea ce priveşte proporţia dintre aceste tipuri

de costuri ale obezităţii şi nu există studii care să determine valoarea lor
absolută. În general sunt determinate costurile individuale şi cele instituţionale/
guvernamentale şi fie estimate, fie omise cele ocupaţionale. Este recunoscut
însă că partea de costuri medicale indirecte împreună cu cele non-medicale
(directe şi indirecte) pot fi mult mai importante din punct de vedere financiar
decât cele medicale directe. Într-o analiză publicată în anul 2006, costurile
medicale directe reprezentau doar 12% din total costuri pentru obezitate [8].
Aceeaşi analiză estima pentru anul 2025 – în baza previziunilor legate de
evoluţia prevalenţei obezităţii şi a afecţiunilor asociate – o dublare a costului
total, dar şi o modificare a proporţiei între costurile medicale directe şi restul
tipului de costuri: 5% vs 95%.
Numeroase studii au încercat să estimeze/determine costul obezităţii
în diferite ţări, cele mai multe dintre ele fiind bazate pe datele provenite din
SUA. Într-o analiză publicată în anul 2009 şi bazată pe datele provenite
din sistemele de asigurări din SUA, se vorbea despre suma de 147 miliarde
dolari plătiţi de către companiile de asigurări americane în anul 2008 pentru
tratamentul (medical şi chirurgical) al obezităţii, sumă reprezentând 9,1% din
totalul cheltuielilor medicale ale respectivelor companii [9].
25.3.2. Aspecte legate de calitatea vieţii.

Efectele unei anumite afecţiuni asupra stării de sănătate/de bine se
realizează prin utilizarea unor chestionare şi a unor indicatori standardizaţi.
Cel mai cunoscut dintre aceştia este QALY (Quality Adjusted Life Years).
QALY este un indicator de satisfacţie, un concept care îmbină cantitatea cu
calitatea vieţii. El nu măsoară starea de sănătate a unei persoane, ci felul în
225
care aceasta este percepută – cu alte cuvinte starea de bine. Este utilizată
percepţia individuală asupra durerii, mobilităţii, capacităţii de autoîngrijire,
de relaţionare etc. În termeni economici, QALY este un parametru de eficienţă,
fiind luat în considerare la stabilirea intervenţiilor în domeniul sanitar. Astfel,
obiectivul oricărei măsuri de politică sanitară trebuie realizat în cadrul unui
anumit buget, cu obţinerea unui număr maxim de QALY.
În cazul persoanelor obeze, în special a celor cu obezitate morbidă,
calitatea vieţii este afectată de limitarea capacităţii de deplasare şi îngrijire,
de reducerea abilităţilor sociale şi afectarea integrării în societate, de
discriminarea profesională şi socială, de durere şi suferinţă exprimate deseori
prin anxietate/depresie. Este vorba despre acele componente care pot fi cu
greu evaluate financiar, care determină costurile non-medicale indirecte, dar
care influenţează starea de bine, productivitatea şi implicit consumul în cadrul
unei societăţi. Rezumând, obezitatea privită ca o disfuncţie socială duce la
scăderea productivităţii şi reducerea consumului, şi datorită interdependenţei
dintre aceste elemente, implicit duce la afectarea stării de bine la nivelul
întregii societăţi– vezi figura 25.3.
Figura 25.3. Relaţia Macroeconomie – Stare de bine.
Producţie
Stare de
Consum bine/calitatea
vieţii
25.3.3. Alte aspecte

Un aspect important al economiei obezităţii este conexiunea
bidirecţională între excesul ponderal şi nivelul de sărăcie – vezi figura 25.4.
226
Cu alte cuvinte, problemele ponderale sunt mai frecvente le cei cu nivel

educaţional scăzut şi cu venituri mici [1]. Această interdependenţă explică
în parte prevalenţa în creştere a obezităţii în ţările sărace şi în cele în curs
de dezvoltare. Paradoxal dificultăţile financiare sunt însoţite de reducerea
aportului caloric doar în cazuri extreme (venituri foarte mici). În cele mai
multe cazuri reducerea veniturilor este urmată de scăderea bugetului alocat
alimentaţiei, dar cu creşterea consecutivă a aportului caloric prin introducerea
alimentelor disfuncţionale. Preţul mai mic al alimentelor de acest tip este
explicat în parte de viziunea mai puţin inspirată a unor guverne asupra
politicilor de dezvoltare în domeniul agriculturii şi al industriei alimentare –
prin stimularea agriculturii industriale în defavoarea celei familiale. Astfel, în
SUA, în urma unor astfel de decizii luate între anii 1982 şi 2008, s-a produs
o scădere cu 15-34% a preţului la alimentele procesate (bogate în grăsimi şi
zahăr), şi în paralel o creştere cu 50% a preţului la fructe şi legume [10].
Există o dezbatere activă asupra modalităţii de abordare a acestei
relaţii dintre venit şi greutate. Unele voci susţin educaţia la aceste grupuri
populaţionale, în timp ce alte opinii consideră creşterea nivelului de trai
singura soluţie de a influenţa pozitiv această conexiune [1].
Figura 25.4. Relaţia obezitate – educaţie – venit.
Educaţie
Venit
Suprapondere/
Obezitate
227
25.4. ASPECTE COST-EFICIENŢĂ
O parte importantă a economiei obezităţiii se referă la analizele cost-

eficienţă. Analizele cost-eficienţă (cost-beneficiu) evaluează “profitabilitatea”
implementării metodelor terapeutice/de prevenţie. Informaţiile provenite din
aceste analize ar trebui să stea la baza deciziilor clinice şi politice referitoare
la abordarea obezităţii. În acest capitol vor fi prezentate aspecte cost-eficienţă
legate de modalităţile de prevenţie.
Felul în care implementarea unor măsuri eficiente şi eficace de
prevenţie a obezităţii acţionează din punct de vedere financiar pe termen lung
nu este suficient analizat în literatura de specialitate. Există chiar o percepţie
greşită că acest lucru ar putea duce la economii importante instituţionale prin
evitarea exprimării afecţiunilor asociate şi a complicaţiilor. Există câteva studii
care au încercat să ofere o viziune realistă asupra acestor aspecte. Unul dintre
cele mai cunoscute este un studiu olandez, care folosind metode econometrice
a simulat o proiecţie financiară în cazul realizării cu succes a prevenţiei
obezităţii [11]. În primii 50 după implementarea metodelor de prevenţie, s-a
constatat o reducere a cheltuielilor, datorată în principiu prevenirii diabetului
zaharat tip 2. Ulterior însă s-a produs o creştere a costului, prin cheltuieli
adiţionale generate de apariţia altor afecţiuni. Autorii au concluzionat că
prevenţia obezităţii produce economii pe termen scurt, dar pe termen mediu
şi lung duce la o creştere a costurilor destinate sănătăţii. Această constatare
este explicată de autori prin creşterea speranţei de viaţă, respectiv prevenirea
unor afecţiuni letale şi apariţia unor alte afecţiuni cu prognostic mai bun, dar
care la rândul lor necesită tratament [11]. Acest studiu întăreşte convingerea
mai veche a epidemiologilor, că în general intervenţiile conduc la creşteri ale
cheltuielilor în sănătate [12].
De fapt, în conformitate cu principiile moderne ale sănătăţii publice:
• costul intervenţiei doar în mod excepţional este recuperat prin
economii rezultate din reducerea morbidităţii, complicaţiilor şi a
efectelor secundare,
• scopul politicilor în domeniul sanitar nu ar trebui să fie realizarea de
economii, ci creşterea calităţii vieţii şi a stării de bine a pacienţilor.
Din păcate există puţine ţări în care factorii politici decizionali au
generat în domeniul prevenirii excesului ponderal politici sanitare bazate pe
analize cost-eficienţă corect realizate şi care au luat în considerare calitatea
228
vieţii persoanelor cu obezitate sau impactul macroeconomic - social al

obezităţii.
Cadrul 25.1.
O concluzie realistă ar fi că ar trebui realizate analize economice specifice
şi individualizate în fiecare ţară, care să stea la baza implementării unor
politici sanitare “sănătoase” susţinute prin:
1. alocarea de bugete destinate abordării multifactoriale a obezităţii,
2. legi specifice,
3. programe de prevenire-educaţie,
4. crearea de instituţii şi servicii adaptate nevoilor sanitare, sociale şi
educative.
Doar prin acest fel de abordare pot fi atenuate, combătute respectiv
prevenite implicaţiile familiale, sociale şi guvernamentale ale obezităţii.
Referinţe:
1. Ford Runge C. Economic consequences of obesity. Diabetes 2007; 56: 2668-2672.

2. Yach D, Stuckler S and Brownell D. Epidemiological and economic consequences of the
global epidemics of obesity and diabetes. Nat Med 2006;12:62-66.
3. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterolin
Adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 2486–2497.
4. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. Members
Task Force.Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease. Eur Heart J
2007; doi:10.1093/eurheartj/ehl261.
5. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical
Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur. J Cardiovasc Prev Rehab 2003;
10 (suppl.1): S1-S78.
6. Alexander CM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of coronary
heart disease among NHANES III participants age 50 and older. Diabetes 2003;
52(5):1210-1214.
7. Zang Ping and Li Rui. Economic aspects of obesity. GA Bray and C Bouchard. Handbook
of obesity. New York : Informa Healthcare, 2008; 607-630.
8. Popkin BM et al. Measuring the full economic costs of diet, physical activityand obesity
229
related chrronic disease. Obes Rev 2006; 7:271-293.

9. Finkelstein EA et al. Annual medical spending attributable to obesity: payer and specific
service estimates. Health Aff 2009; 28:822-831.
10. Ludwig DS and Pollack HA.Obesity and economy; From crisis to oportunity. JAMA
2009; 301:533-536.
11. van Baal HM et al. Lifetime medical costs of obesity: Prevention no cure for increasing
healtth expenditure. www.medscape.com/viewarticle/571715_print.
12. Bonneux L et al. Preventing fatal disease increases healthcare costs: cause elimination
life table approach. BMJ 1998; 316:26-29.
230
PARTEA A PATRA
DISLIPIDEMIILE
Cuprins
26. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o

problemă de sănătate publică
27. Epidemiologia dislipidemiilor
28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor
29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor
30. Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi
31. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor
32. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii
33. Managementul clinic al dislipidemiilor
34. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor
35. Eficienţă, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor
36. Dislipidemia şi cardiologia preventivă
37. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice
231
Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică
26. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC,

IMPORTANŢA ACTUALĂ: DISLIPIDEMIILE O
PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ
Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
• Dislipidemia reprezintă o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor

plasmatice, termenul reflectând atât concentraţiile prea mici
(hipolipidemia/hipolipoproteinemia), cât şi cele prea mari (hiperlipidemia/
hiperlipoproteinemia), precum şi modificări în compoziţia acestor particule.
• Nu există o clasificare unitară a dislipidemiilor, cele mai utilizate în practică
fiind clasificările pe criterii etiologice şi clinice
• Evidenţe extinse din studii genetice, epidemiologice şi clinice aduc dovezi
incontestabile asupra importanţei dislipidemiilor în patologia cardiovasculară
şi metabolică, precum şi asupra faptului că simpla dozare a lipoproteinelor
plasmatice şi managementul corespunzător al factorilor de risc lipidici pot
oferi şansa prevenţiei precoce a celei mai devastatoare probleme mondiale de
sănătate publică: ateroscleroza şi consecinţele sale dramatice
Cuprins
26.1. Nozologie
26.2. Taxonomie
26.3. Istoric
26.4. Importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică
26.1. NOZOLOGIE
26.1.1. Hiperlipidemia
Hiperlipidemia este definită prin creşterea concentraţiei lipidelor şi
lipoproteinelor plasmatice.
Recunoaşterea nivelului redus de HDL colesterol, precum şi a
acumulării de particule de LDL mici şi dense ca importanţi factori de risc
cardiovascular, a determinat utilizarea termenului de dislipidemie pentru a
reflecta mai complet tabloul lipidic.
232
26.1.2. Dislipidemia
Reprezintă o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor
plasmatice, termenul reflectând atât concentraţiile prea mici
(hipolipidemia/hipolipoproteinemia), cât şi cele prea mari (hiperlipidemia/
hiperlipoproteinemia), precum şi modificări în compoziţia acestor particule
[1, 2]. Definiţia dislipidemiilor a suferit modificări consistente, pe măsura
înţelegerii mecanismelor patogenetice. Astfel, o mare parte din perturbările
monogenice, ereditare ale metabolismului lipidic pot fi definite azi ca mutaţii
specifice responsabile de disfuncţionalitatea unor receptori, liganzi sau
enzime. Pe de altă parte, formele de dislipidemie secundară sau poligenică
sunt încă definite arbitrar, pe baza unor valori cuprinse între percentilele 5
şi 95 ale distribuţiei concentraţiilor lipidelor şi lipoproteinelor în populaţia
generală [3, 4].

Vom defini în continuare cele mai importante elemente implicate în
patogeneza dislipidemiilor, acestea fiind descrise în detaliu în capitolul 2.
26.1.3. Lipidele
Reprezintă un grup heterogen de substanţe caracterizate prin
solubilitatea scăzută în apă şi solubilitatea crescută în solvenţi organici
sau în mixturi de cloroform şi metanol. Lipidele cuprind atât substanţe în
care acizii graşi reprezintă componenta esenţială, cum sunt trigliceridele,
glicerofosfolipidele, sfingolipidele sau cerurile, dar şi substanţe cu structură
variată cum sunt colesterolul sau alţi steroizi, terpenele sau prostaglandinele
[4]. O menţiune aparte o merită colesterolul, substanţă care pe de o parte
este indispensabilă vieţii deoarece intră în componenţa tuturor membranelor
celulare, iar pe de altă parte are o contribuţie majoră în patogeneza
aterosclerozei, principala cauză de mortalitate în ţările dezvoltate [3].
26.1.4. Acizii graşi

Sunt acizi care au în structură o grupare hidrocarbon legată de o
grupare carboxil. În funcţie de tipul de legătură din lanţul hidrocarbon, acizii
graşi se împart în nesaturaţi (legătură dublă) sau saturaţi (legătură simplă)
[4]. Acizii graşi participă la esterificarea colesterolului, sinteza trigliceridelor
şi VLDL în ficat şi în depozitele de ţesut adipos. Ei pot circula legaţi de
albumină, situaţie când se numesc acizi graşi liberi (AGL).
233
26.1.5. Lipoproteinele
Sunt complexe macromoleculare de lipide şi proteine. O mare diversitate
a compoziţiei acestor complexe se poate întâlni, atât în organismele sănătoase,
dar mai ales în diferite stări patologice [4]. Componentele lipoproteinelor
interacţionează cu diferiţi receptori şi enzime aflate la suprafaţa complexelor
sau la nivel endotelial. Interacţiunile se produc atât în compartimentul
vascular, cât şi intratisular, determinând reglarea nivelului seric al lipidelor
[5]. Clasificarea lipoproteinelor se face în funcţie de densitatea lor plasmatică
la ultracentrifugare. Astfel lipoproteinele cu densitate mai mică de 1.006 gm/
ml sunt cele bogate în trigliceride, respectiv: chilomicroni şi VLDL (very low
density lipoprotein). Cele cu densitate mai mare sunt reprezentate de LDL (low
density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) şi lipoproteina (a) [6].
Chilomicronii- sunt lipoproteine de dimensiuni mari, bogate în trigliceride,

sintetizate la nivelul intestinului subţire. Principalul lor rol este de a transporta
grăsimile alimentare din tubul digestiv în sânge [1, 7].
VLDL- sunt de asemenea lipoproteine bogate în trigliceride, au origine

hepatică şi transportă acizi graşi la nivel muscular sau în ţesutul adipos pentru
a fi utilizaţi ca substrat energetic, respectiv pentru a fi stocaţi [1].
LDL- reprezintă produsul final al descompunerii VLDL. Aceste lipoproteine

de dimensiuni relativ mici, transportă cantităţi reduse de trigliceride şi cantităţi
importante de esteri de colesterol, penetrează uşor endoteliul şi sunt puternic
aterogene [3, 5].
Lipoproteina (a)- este o lipoproteină bogată în colesterol, cu structură

apropiată de cea a LDL, dar care conţine în plus apolipoproteina (a). Această
apolipoproteină prezintă omologie structurală cu plasminogenul, fapt care
conferă lipoproteinei (a) un statut aparte de factor de risc cardiovascular ce
acţionează atât prin mecanisme aterogene, cât şi prin mecanisme trombogene
[8, 9].
HDL- este lipoproteina cu cele mai reduse dimensiuni şi conţine până la o

treime din colesterolul seric, sub forma esterilor de colesterol. HDL transportă
excesul de colesterol din ţesuturi spre ficat sau spre alte lipoproteine, cum ar
234
fi VLDL, proces numit transport revers al colesterolului [3, 10]. Prin acest
mecanism HDL are rol anti-aterogen.
Compoziţia principalelor lipoproteine plasmatice este descrisă în

figura 26.1 [1, 4, 11].
Figura 26.1. Compoziţia principalelor lipoproteine plasmatice (după [1, 4, 11])
7% 2% 8%
2%
3%
18%
55%
Chilomicroni 86% VLDL

7%
12%
22% 14%
6% 4% 4%
45%
42%
LDL HDL
22%
33%
8%
Trigliceride Colesterol Proteine Esteri de colesterol Fosfolipide
26.1.6. Apolipoproteinele
Reprezintă componentele proteice ale lipoproteinelor şi au o diversitate
structurală imensă. Rolul lor este de asemenea extrem de variat: unele sunt
implicate în reglarea diferitelor căi metabolice, altele modulează răspunsul
imunologic şi hemostatic, iar altele au un rol structural major [4]. La nivelul
metabolismului lipidic, apolipoproteinele au însă patru funcţii esenţiale [6]:
1. construcţia şi secreţia lipoproteinelor (apo B100, apo B48)
2. integritatea structurală a lipoproteinelor (apo B, apo E, apo A1, apo A2)
3. funcţia de coactivator sau inhibitor al unor enzime (apo A1, apo C2, apo
C3)
4. legarea de receptori specifici sau blocarea acestora în scopul preluării
235
intracelulare integrale sau selective a unei fracţiuni lipidice (apo A1,

apo B100, apo E).
O menţiune aparte trebuie făcută referitor la două apolipoproteine cu

importanţă deosebită în patologia cardiovasculară:
• Apolipoproteina B (apo B) care este proteina majoră din structura
tuturor lipoproteinelor aterogene: LDL, VLDL şi chilomicroni. Din
acest motiv concentraţia plasmatică a apoB reprezintă o măsură exactă
a numărului de lipoproteine aterogene, fiind considerată ca cel mai util
parametru lipidic pentru evaluarea riscului cardiovascular [7].
• Apolipoproteina A1 (apo A1) este proteina majoră din structura HDL
colesterolului şi reflectă proprietăţile anti-aterogene ale metabolismului
lipidic, având un rol important în transportul revers al colesterolului
[12], fiind parametrul lipidic pentru evaluarea protecţiei contra
aterosclerozei.
Trebuie menţionat faptul că există o corelaţie directă între concentraţia

plasmatică a LDL colesterolului şi cea a apo B, precum şi între concentraţia
HDL colesterolului şi cea a apoA1, motiv pentru care raportul Apo B/Apo A1
este considerat ca un predictor extrem de important al riscului cardiovascular
(detalii în capitolul 30) [13].
Interacţiunile principale şi implicarea în patologie a claselor majore de

lipoproteine, lipide şi apolipoproteine sunt descrise sumar în tabelul 26.1. [1].
Tabelul 26.1. Clasele majore de lipoproteine, lipide şi apolipoproteine (modificat după [1])
Clase majore de Clase majore de Clase majore de Implicare în
lipoproteine lipide apolipoproteine patologie
Chilomicroni Trigliceride A1, A2, A4, B48, C2, C3, E Pancreatita

VLDL Trigliceride B 100, C2, C3, E Ateroscleroza
LDL Colesterol B100 Ateroscleroza
HDL Colesterol, A1, A2 Protecţie contra
fosfolipide aterosclerozei
VLDL- very low density lipoprotein,
LDL-low density lipoprotein, HDL-high density lipoprotein
236
26.1.7. Concentraţia plasmatică a lipidelor

Concentraţia plasmatică a lipidelor şi lipoproteinelor prezintă o mare
variabilitate intra- şi interindividuală în funcţie de statusul nutriţional şi
genetic. În condiţii bazale, cea mai mare concentraţie o au esterii de colesterol,
fosfolipidele şi trigliceridele (tabelul 26.2) [14]. În stare postprandială, nivelul
seric al trigliceridelor prezintă o iniţială creştere importantă, urmată de o
reducere după aproximativ 4 ore.
Tabelul 26. 2. Concentraţia plasmatică a lipidelor în condiţii bazale nepatologice [14]

Componenta lipidică Concentraţia plasmatică (mg/dl)
Colesterol total 200
Colesterol liber 54
Esteri de colesterol 250
Fosfolipide 230
Trigliceride 140
Acizi graşi liberi 11
26.1.8. Ateroscleroza
Este forma cronică de inflamaţie ce rezultă din interacţiuni complexe
între lipoproteine, macrofage, componente imune native şi reactive, şi elemente
celulare din structura peretelui arterial [7, 15]. Aceste interacţiuni determină
iniţial apariţia unor leziuni endoteliale complexe, apoi a plăcii aterosclerotice,
care, la rândul său produce alterarea morfologiei lumenului vascular. În etape
mai avansate ale bolii aterosclerotice, placa devine vulnerabilă şi se poate rupe,
ducând la tromboza intravasculară, manifestată clinic prin infarct miocardic
sau accident vascular cerebral [7]. Detalii referitoare la rolul dislipidemiilor
în procesul de aterogeneză sunt descrise în capitolul 45.
26.2. TAXONOMIE
Clasificarea dislipidemiilor a evoluat în ultimii 30 de ani, de la

clasificarea Frederickson [13], bazată pe fenotipul lipoproteinelor şi
utilizată curent în era pregenomică, la simpla evaluare a concentraţiilor LDL
colesterolului, HDL colesterolului sau a trigliceridelor serice, ca variabile
continue.
237
26.2.1.Clasificarea etiologică a dislipidemiilor

Este o clasificare cu o mare utilitate practică, ce se referă la
caracterul primar sau secundar al dislipidemiei.
Astfel, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii şi a Societăţii
Europene de Ateroscleroză, dislipidemiile pot fi [16]:
• primare (având drept cauză diferite anomalii genetice)
• secundare stilului de viaţă, unor medicamente sau a unor anomalii
metabolice sau enodcrine asociate
• o combinaţie de cauze primare şi secundare.
26.2.2.Clasificarea clinică a dislipidemiilor

Din punct de vedere clinic, dislipidemiile se clasifică, în funcţie de
anomaliile lipoproteinice majore ce le caracterizează, în [16, 17]:
• hiper LDLcolesterolemie (poligenică sau familială), cu valori
normale ale trigliceridelor. Termenul de ” hiperLDL colesterolemie”
este preferat celui de ”hipercolesterolemie”, deoarece acesta din
urmă poate reflecta atât creşterea colesterolului total, cât şi a HDL
colesterolului. În plus, trebuie să ţinem cont de faptul că reducerea
LDL colesterolului reprezintă obiectivul primar al managementului
terapeutic în majoritatea cazurilor de dislipidemie.
• hiperlipidemie mixtă – caracterizată prin valori crescute ale LDL
colesterolului şi trigliceridelor
• hipertrigliceridemie moderată- caracterizată prin valori moderat
crescute ale trigliceridelor (150- 900 mg/dl) şi valori normale ale
LDL colesterolului
• hipertrigliceridemie severă- caracterizată prin valori ale
trigliceridelor mai mari de 900 mg/dl
• hipo HDL-emie (izolată sau asociată cu o formă de hiperlipidemie).
26.2.3.Clasificarea clinică şi etiologică a dislipidemiilor

Cadrul 26.1.
În prezent nu există o clasificare unitară a dislipidemiilor, însă pentru a
simplifica încadrarea acestora în practica medicală, propunem utilizarea
unei clasificări bazate pe criterii clinice şi etiologice, care este redată în
tabelul 26.3.
238
Tabelul 26.3. Clasificarea dislipidemiilor pe criterii clinice şi etiologice (modificat după [1])
Hipercolesterolemia
Hiper LDL colesterolemia:
• Primară
o Hipercolesterolemia poligenică
o Hipercolesterolemia monogenică: hipercolesterolemia familială
datorată mutaţiilor la nivelul genelor ce codifică receptorul LDL, apo
B sau alte proteine implicate în metabolismul lipidic
• Secundară
o Boli asociate, medicamente (detalii în capitolul 28)
HiperHDL colesterolemia
• Moderată (sexul feminin)
• Severă (deficitul CETP)
Dislipidemia mixtă
Dislipidemia aterogenă:
• trigliceride crescute, HDL colesterol scăzut
• LDL colesterol normal sau crescut, prezenţa particulelor LDL mici şi dense
• caracteristică diabetului zaharat şi sindromului metabolic
Trigliceride crescute, colesterol total crescut:
• Primară
o Hiperlipidemia familială combinată
o Disbetalipoproteinemia
• Secundară
Trigliceride crescute, HDL colesterol crescut:
• Consum de alcool, hiperestrogenism
Hipertrigliceridemia
VLDL crescute, hiper chilomicronemie sau ambele
• Primară:
o Hipertrigliceridemia familială
• Secundară:
o Alcool, sarcină
Hipolipidemia
HDL colesterol scăzut:
• Primară:
o Deficit de LCAT, boala Tangier, deficit de apo A
• Secundară:
o Boli asociate, medicamente (detalii în capitolul 28), sedentarism
LDL colesterol scăzut:
• Abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia
CETP- proteina de transport a esterilor de colesterol, LCAT- lecithin:cholesterol acyltransferase
239
26.2.4. Clasificarea genetică a dislipidemiilor

Această clasificare necesită determinarea fenotipului biochimic.
Factorii genetici sunt responsabili pentru aproximativ 40-60% din
determinismul concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice, acest
procent crescând la peste 90% în cazul Lp(a) [18].
Principalele anomalii genetice ale lipoproteinelor se datorează
mutaţiilor la nivelul genelor responsabile de expresia clinică a diferitelor
tipuri de lipoproteine, apolipoproteine, enzime sau receptori implicaţi în
metabolismul lipidic [19].
Cele mai importante dislipidemii genetice sunt: hipercolesterolemia
familială, hiperlipidemia mixtă familială şi hipoHDLmia primară.
26.2.5. Clasificarea Frederickson

Conform acestei clasificări se descriu 5 anomalii lipidice, în funcţie
de fenotipul lipoproteinelor şi de acumularea lor plasmatică. Clasificarea are
în prezent o minimă relevanţă practică, dar păstrează o anumită importanţă în
special în biochimie, deoarece identificarea diferitelor tipuri de dislipidemie
poate fi realizată în unele cazuri doar prin inspectarea vizuală a plasmei [11].
Cadrul 26.2.
Clasificarea Frederickson nu poate fi utilizată în scop diagnostic deoarece
nu specifică natura primară sau secundară a anomaliei lipidice şi nu face
nici o referire la concentraţia colesterolului HDL [20].
Conform clasificării Frederickson există 5 tipuri de dislipidemii [6, 20]:

• Tipul I- caracterizat prin creşterea importantă a chilomicronilor şi
hipertrigliceridemie severă consecutivă (trigliceride peste 1000 mg/
dl). Condiţia apare ca urmare a deficitului congenital de lipoprotein
lipază sau de apo C2, apolipoproteina necesară activării lipoprotein
lipazei. Principalele manifestări clinice sunt xantoamele eruptive sau
pancreatita acută
• Tipul II A- caracterizat prin creşterea izolată a LDL colesterolului.
Condiţiile genetice asociate cu acest tip de dislipidemie sunt
hipercolesterolemia familială, hipercolesterolemia poligenică,
hiperlipidemia familială mixtă şi anomalii genetice ale apo B100.
240
Persoanele care prezintă acest tip de dislipidemie au un risc crescut de

boală coronariană prematură.
• Tipul II B- caracterizat prin concentraţii crescute ale LDL colesterolului
şi ale trigliceridelor serice. Hiperlipidemia familială mixtă este cea mai
comună cauză genetică a acestui tip de dislipidemie, care comportă de
asemenea un risc crescut de boală coronariană.
• Tipul III (disbetalipoproteinemia familială)- caracterizat prin valori
crescute ale colesterolului şi trigliceridelor serice apare datorită unui
defect în clearance-ul particulelor de VLDL remnant. Ca manifestări
clinice sunt comune atât xantoamele, cât şi boala coronariană.
• Tipul IV- caracterizat de hipertrigliceridemie moderată cu valori
cuprinse în general între 250-500 mg/dl. Cauzele sunt variate: genetice,
comorbidităţi (diabet, nefropatie), unele medicamente, factori dietetici.
• Tipul V- caracterizat prin valori crescute ale chilomicronilor şi VLDL,
precum şi prin hipertrigliceridemie severă. Apare datorită lipolizei
ineficiente şi a hiperproducţiei de VLDL, cu etiologie genetică sau
secundară diabetului zaharat, obezităţii sau consumului de alcool. Se
manifestă clinic prin xantoame eruptive şi pancreatită acută.
26.3. ISTORIC
Prima descriere a lipoproteinelor a fost făcută în anul 1771 de către

Hewson, care descria la acea vreme apariţia chilomicronilor în sistemul
limfatic consecutiv unei mese bogate în lipide, urmată de trecerea acestor
lipoproteine în fluxul sangvin [21]. M.E. Chevreul este considerat cercetătorul
care a descris pentru prima dată în 1816 molecula de colesterol [22], iar în 1830
R. Christison de la Universitatea din Edinburgh a descoperit lipoproteinele
transportatoare de colesterol [23]. Din anul 1845 datează prima documentare,
aparţinând savantului german J. Vogel, a faptului că unul dintre constituenţii
majori ai plăcii ateromatoase este colesterolul [24].
Până la jumătatea secolului trecut comunitatea medicală considera
că ateroscleroza reprezintă o condiţie degenerativă apărută ca rezultat
inevitabil al procesului de îmbătrânire. La începutul anilor 1950, Ancel Keys
a documentat faptul că există o diferenţă substanţială de mortalitate de cauză
cardiovasculară între diferite ţări [25], iar în anii ’70 rezultatele studiului
Seven Countries au confirmat această observaţie, demonstrând totodată că
241
există o asociere puternică între media concentraţiei colesterolului plasmatic

şi rata mortalităţii cardiovasculare [26].
Un studiu de referinţă, Framingham Heart Study, a fost iniţiat în 1948
şi a fundamentat ideea conform căreia variabilitatea ratei bolilor cardiovascu-
lare este prezisă de o serie de factori de risc. Termenul „factor de risc” a fost
utilizat pentru prima dată în 1961 în contextul publicării rezultatelor studiului
după 6 ani de urmărire a celor 5000 de persoane incluse [27].
Încă din anii ’60-’70 au fost publicate rezultatele primelor trialuri
clinice randomizate care au demonstrat că reducerea colesterolului prin dietă
hipolipidică [28] sau prin medicaţie antihiperlipidemiantă [29] se asociază cu
scăderea ratei de evenimente cardiovasculare. De atunci şi până în prezent
s-au acumulat evidenţe covârşitoare care susţin importanţa managementului
agresiv al dislipidemiilor în prevenţia bolii aterosclerotice şi a consecinţelor
sale, respectiv infarctul miocardic şi sindromul coronarian acut, accidentele
vasculare cerebrale, arteriopatia periferică şi, în final, mortalitatea de cauză
cardiovasculară.
În anul 1985 National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) din
Statele Unite a lansat Programul Naţional pentru Educaţie privind Colesterolul
( National Cholesterol Education Program- NCEP), având ca scop principal
reducerea prevalenţei hipercolesterolemiei în populaţia americană. Programul
îşi propunea sensibilizarea medicilor, a pacienţilor şi a comunităţii cu
privire la riscul cardiovascular asociat cu concentraţia plasmatică crescută a
colesterolului. După primii 3 ani de desfăşurare a programului, în 1988 a fost
publicat primul Ghid pentru evaluarea şi managementul hipercolesterolemiei
(The US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I
Guidelines for the Detection, Evaluation and Treatment of High Cholesterol-
NCEP ATP I) [30]. Recomandările ghidului subliniau importanţa dozării
acurate a colesterolului şi metodele de laborator care trebuiesc utilizate pentru
efectuarea măsurătorilor corecte. De asemenea, pentru prima dată în istoria
medicală, se defineau criteriile lipidice pe baza cărora o persoană necesita
intervenţie terapeutică antihiperlipidemiantă, şi se făceau recomandări precise
referitoare la identificarea dislipidemiilor, stabilirea obiectivelor terapeutice,
tratamentul şi monitorizarea persoanei pe parcursul observaţiei [30]. Se
estima la acea dată că aplicarea în practică a ghidului va avea un impact major
asupra a 40 de milioane de adulţi din Statele Unite şi că ar putea salva anual
aproximativ 300.000 de vieţi.
242
Din acel moment de răscruce şi până în prezent, problematica

dislipidemiilor şi importanţa lor în prevenţia cardiovasculară a căpătat o
amploare considerabilă, ghidul NCEP ATP a fost reactualizat şi completat
în funcţie de informaţiile nou apărute din studii clinice, dar şi din cercetarea
fundamentală, au fost incluse în recomandări şi alte fracţiuni lipidice, au fost
modificate obiectivele şi metodele terapeutice de obţinere a acestor obiective.
De asemenea, au apărut ghiduri şi recomandări noi, cum sunt cele ale Societăţii
Europene de Ateroscleroză sau ale Societăţii Europene de Cardiologie.
Necesitatea informării şi a educaţiei medicale referitoare la
dislipidemii a fost demonstrată de rezultatele unor studii observaţionale de
mare anvergură care au demonstrat existenţa unor diferenţe esenţiale între
recomandările ghidurilor şi managementul dislipidemiilor în practica clinică.
Pe de altă parte, utilitatea acestor ghiduri şi a programelor de prevenţie
cardiovasculară este incontestabilă dacă ţinem cont de rezultatele aceloraşi
studii observaţionale care demonstrează ameliorarea semnificativă şi continuă
a parametrilor lipidici la nivel populaţional, începând cu anul 1997 şi până în
prezent.
În România, preocuparea asupra dislipidemiilor a cunoscut un mo-
ment marcant prin elaborarea conceptului de “lipidologie clinică”, materi-
alizat în monografia cu acelaşi nume (I. Mincu, N. Hâncu) (figura 26. 2).
Monografia a apărut în 1976 şi a fost premiată de Academia Română în 1978.
Din cunoştinţele pe care le avem cei doi autori au fost primii în lume care au
încadrat interesul pentru dislipidemie sub forma acestui concept clinic.
Figura. 26.2. Monografia „Lipidologie clinică. Dislipidemiile” publicată în anul 1976
243
Apropierea conceptelor teoretice descrise în literatura de specialitate

de practica medicală s-a concretizat în anul 1998, prin publicarea de către N.
Hâncu şi colaboratorii a unui „Ghid de buzunar pentru medicul practician”
intitulat „Obezitatea şi dislipidemiile în practica medicală”. În 1999, sub
redacţia D. Dabelea, s-a înregistrat o altă apariţie editorială valoroasă în
domeniu: „Actualităţi în lipidologie”, la care şi-au adus contribuţia experţi
internaţionali şi români în domeniu.
26.4. IMPORTANŢA ACTUALĂ: DISLIPIDEMIILE- O PROBLEMĂ

DE SĂNĂTATE PUBLICĂ
Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate la

nivel mondial, fiind responsabile pentru 43% din decese în rândul bărbaţilor
şi pentru 55% din decese la femei [18].
Ateroscleroza reprezintă un stadiu avansat al bolii cardiovasculare,
din această cauză este absolut necesar ca tratamentul factorilor de risc să
se efectueze înainte de apariţia leziunilor. În acest context, managementul
corespunzător al factorilor de risc lipidici este esenţial, dacă ţinem cont de
impactul lor major în producerea bolii cardiovasculare, respectiv a leziunilor
aterosclerotice. Evidenţe extinse din studii genetice, epidemiologice şi
clinice, care dovedesc rolul primar al lipoproteinelor plasmatice în apariţia
bolii cardiovasculare, s-au acumulat încă din anii 1950. În continuare vom
reda câteva dintre cele mai relevante dovezi în acest sens:
• Unul din studiile observaţionale de referinţă care a demonstrat
relaţia predictivă dintre concentraţia colesterolului şi riscul de boală
cardiovasculară este Framingham Heart Study [31]. Rezultatele sale au
dovedit că riscul de boală coronariană la 5 ani se triplează în condiţiile
creşterii colesterolului total cu 40 mg/dl (de la 200 mg/dl la 240 mg/
dl) [31]. Tot din acest studiu au provenit unele din primele dovezi
care demonstrau rolul protector al HDL colesterolului, şi faptul că
hipoHDL-mia (<35 mg/dl) este un factor de risc independent pentru
boala coronariană, fiind totodată cea mai frecventă anomalie lipidică
la persoanele cu boală cardiovasculară şi vârsta sub 60 de ani [32].
• Un alt trial extrem de important este MRFIT (Multiple Risk Factor
Intervention Trial) care a urmărit peste 300.000 de persoane pe o
perioadă de 6 ani, evaluând influenţa mai multor factori de risc asupra
244
mortalităţii cardiovasculare. Rezultatele studiului au demonstrat

că între concentraţia colesterolului seric şi riscul de deces de cauză
coronariană există o relaţie graduală şi continuă, 46% din mortalitatea
cardiovasculară din acest trial fiind atribuită valorilor colesterolului
total peste 180 mg/dl [33]. De asemenea, s-a demonstrat că riscul de
boală coronariană se dublează la valori ale colesterolului total de 250
mg/dl şi este de 4 ori mai crescut când colesterolul total depăşeşte 300
mg/dl, comparativ cu rata de apariţie a bolii coronariene la valori ale
colesterolului sub 200 mg/dl [33].
• Cele mai importante dovezi ale faptului că între nivelul HDL
colesterolului şi atât boala cardiovasculară, cât şi mortalitatea de
cauză cardiovasculară, există o relaţie inversă puternică, graduală
şi independentă, au fost publicate în anul 2009 ca rezultate ale
unui studiu prospectiv ce a inclus peste 100.000 de persoane fără
antecedente de boală coronariană. Concluzia acestui trial a fost că
rolul protector al HDL colesterolului se exercită indiferent de nivelul
de risc cardiovascular, atât la femei, cât şi la bărbaţi [34].
• Concentraţiile plasmatice crescute ale trigliceridelor contribuie la
creşterea riscului de boală cardiovasculară, atât în mod direct, cât şi prin
asocierea cu alţi factori de risc, cum sunt diabetul zaharat, obezitatea
sau sindromul metabolic [35]. Studiul PROCAM (Prospective
Cardiovascular Munster) a demonstrat că hipertrigliceridemia
moderată reprezintă un factor de risc independent pentru infarctul
miocardic şi mortalitatea cardiovasculară [36].
• Mai multe meta-analize ale unor studii populaţionale care au inclus
mii de pacienţi au demonstrat că asocierea dintre concentraţia
trigliceridelor serice şi evenimentele cardiovasculare este
semnificativă şi independentă de valoarea HDL colesterolului această
relaţie fiind mai puternică în cazul persoanelor cu risc cardiovascular
moderat şi scăzut [37, 38]. Astfel, s-a demonstrat că riscul de boală
cardiovasculară creşte cu 32% la bărbaţi şi cu 76% la femei, în cazul
creşterii cu ~80 mg/dl (1 mmol/l) a trigliceridelor plasmatice [38]. Pe
baza acestor rezultate autorii sugerează că atât trigliceridele, cât şi
HDL colesterolul, ar trebui luate în calcul pentru cuantificarea riscului
cardiovascular şi că ar trebui stabilite obiective terapeutice specifice
pentru ambele fracţiuni lipoproteice [37].
245
• Hipertrigliceridemia reprezintă totodată un factor de risc major pentru

pancreatita acută, fiind responsabilă pentru 1-4% din cazurile de
pancreatită [39].
• Impactul factorilor lipidici în exprimarea riscului cardiovascular a fost
demonstrat şi de studiul INTERHEART, care a evaluat relaţia dintre
factorii de risc majori identificaţi în studii epidemiologice şi boala
cardiovasculară [40]. În urma analizei datelor din acest mare trial au
fost identificaţi 9 factori de risc potenţial modificabili, care explică
peste 90% din variaţia ratei de infarct miocardic, atât la femei, cât şi la
bărbaţi. În acest context, raportul crescut apoB/apoA1 explică aproape
jumătate (49.2%) din riscul atributabil pentru boala cardiovasculară la
nivel populaţional [40].
• Acumularea intracitoplasmică a esterilor de colesterol şi a
trigliceridelor reprezintă un factor de risc important, nu doar pentru
apariţia leziunilor aterosclerotice, ci şi pentru alte comorbidităţi,
incluzând diabetul zaharat, obezitatea sau steatohepatita non-alcoolică
[41].
• Date cumulative din 5 mari trialuri intervenţionale: A to Z (Aggrastat
to Zocor) [42], PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation
and Infection Therapy) [43], TNT (Treating to New Targets) [44],
IDEAL (Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid
lowering) [45] şi SEARCH (Study for the Effectiveness of Additional
Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [46] au demonstrat că
fiecare 40 mg/dl reducere a LDL colesterolului se asociază cu scăderea
cu 23% a evenimentelor cardiovasculare majore [19].
• Numeroase trialuri clinice randomizate demonstrează că reducerea cu
1% a LDL colesterolului se asociază cu o reducere similară a riscului
cardiovascular [47]. Mai mult, date provenite din studii observaţionale
sugerează o scădere chiar mai importantă, cu 3% a riscului de boală
coronariană pentru fiecare procent cu care se reduce valoarea LDL
colesterolului, dacă noua valoare se menţine pentru o perioadă de
câţiva ani [25].
• Printre cele mai importante studii în domeniul dislipidemiilor
publicate în ultimii ani este JUPITER (Justification for the Use of
statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin), primul studiu prospectiv amplu care a examinat rolul
246
terapiei de lungă durată cu rosuvastatin la indivizi cu niveluri mici/

normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin
creşterea proteinei C-reactive. Rezultatele au demonstrat reducerea cu
44% a evenimentelor cardiovasculare majore, precum şi reducerea cu
20% a mortalităţii totale la pacienţii care primeau rosuvastatin 20 mg,
comparativ cu placebo, un rezultat unic pentru terapia cu statine în
populaţia fără boală cardiovasculară diagnosticată.
• Hipercolesterolemia familială este una din cele mai frecvente boli
genetice, având o prevalenţă similară cu diabetul zaharat tip 1, iar
impactul său asupra mortalităţii cardiovasculare este covârşitor: în
absenţa tratamentului aproape 60% din heterozigoţi decedează înainte
de 60 de ani [4].
Toate aceste date aduc dovezi incontestabile asupra importanţei

dislipidemiilor în patologia cardiovasculară şi metabolică, precum şi asupra
faptului că simpla dozare a lipoproteinelor plasmatice şi managementul
corespunzător al factorilor de risc lipidici pot oferi şansa prevenţiei precoce a
celei mai devastatoare probleme mondiale de sănătate publică: ateroscleroza
şi consecinţele sale dramatice.
Referinţe:
1. Faegelman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003.

2. Brunzell JD. Genetic dyslipidemia. In: Ballantyne CM, editor. Clinical lipidology A
companion to Braunwald’s heart disease. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 71-94.
3. Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz
Ltd; 2002.
4. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold
Publication; 2007.
5. Durrington PN, Mackness MI. Lipoprotein transport and metabolism. In: Rice-Evans
CA, Bruckdorfer KR, editors. Oxidative stress, lipoproteins and cardiovascular disease.
London: Portland Press; 2007. p. 33-53.
6. Genest J, Libby P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. In: Libby P et
al, editor. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed.
Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1071-92.
7. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with
247
cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and
the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22.
8. Evans RW, Shpilberg O, Shanten BJ et al. Prospective association of lipoprotein (a)
concentrations and apo (a) size with coronary heart disease among men in Multiple Risk
Factor Intervention Trial. Journal of Clinical Epidemiology 2001;54:51-7.
9. Ridker PM, Libby P. Risk factors for atherothrombotic disease. In: Libby P et al, editor.
Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia:
Saunders/Elsevier; 2007. p. 1003-26.
10. Tsompanidi EM, Brinkmeier MS, Fotiadou EH et al. HDL biogenesis and functions:
Role of HDL quality and quantity in atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;208:3-9.
11. Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div; 2003.
12. Davidson MH. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically
indicated? Clin Cardiol 2009;32:482-86.
13. Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature
Reviews Genetics 2009;10:109-21.
14. Gotto A, Pownall H. Manual of lipid disorders. Reducing the risk for coronary heart
disease. Second ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.
15. Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to
medical treatment. Am J Medicine 2009;122:S3-S14.
16. Assmann G, Cullen P, Jossa F et al. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk : The
Scientific Background to Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease
A Worldwide View. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1819-24.
17. Sniderman A, PN Durrington. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health
Press Ltd; 2008.
18. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies
on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on
cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev
Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113.
19. Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, Genest J. Approach to the diagnosis and management of
lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:132-40.
20. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice:
Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid
Information Bureau; 2003.
21. Hewson W. An experimental inquiry into the properties of the blood with remarks on
some of its morbid appearances and an appendix relating to the discovery of the lymphatic
system in birds, fish and the animals called amphibious. London: Cadell; 1771.
248
22. Chevreul ME. Examen des grasses d’homme, de mouton, de boeuf, de jaguar et d’oie.
Ann Chimie Phys 1816;2:339-72.
23. Christison R. On the cause of the milky and whey-like appearance sometimes observed
in the blood. Edinb Med Surg J 1830;33:276-80.
24. Vogel J. The pathological anatomy of the human body. London: Bailliere; 1845.
25. Toth PP, Maki KC. Practical lipid management: concepts and controversies. First ed.
Oxford: Willey-Blackwell; 2008.
26. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. I. The study program and objectives.
Circulation 1970;41(suppl1):1-211.
27. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A et al. Factors of risk in the development of coronary
heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med
1961;55:53-60.
28. Leren P. The effect of plasma-cholesterol-lowering diet in male survivors of myocardial
infarction. A controlled clinical trial. Bull N Y Acad Med 1968;44:1012-20.
29. Gross L, Figueredo R. Long-term cholesterol-lowering effect of colestipol resin in
humans. J Am Geriatr Soc 1973;21:552-6.
30. Naito HK. New guidelines and recommendations on the detection, evaluation, and
treatment of patients with undesirable cholesterol levels. Am J Clin Pathol 1988;90:358-61.
31. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson P et al. Incidence of coronary heart disease and
lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Heart Study. JAMA 1986;256:2835-38.
32. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC et al. High density lipoprotein as a protective
factor against coronary heart disease: the Framingham Heart Study. Am J Medicine
1977;62:707-14.
33. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship
between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease
continuous and graded? JAMA 1986;256:2823-8.
34. Cooney MT, Dudina A, de Bacquer D et al. HDL cholesterol protects against cardiovascular
disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009;206:611-6.
35. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and
treatment. CMAJ 2007;176:1113-20.
36. Assman G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of
follow-up ay 8 years. Eur Heart J 1998;19(suppl A):A2-A11.
37. Morrison A, Hokanson JE. The independent relationship between triglycerides and
coronary heart disease. Vascular Health and Risk Management 2009;5:89–95.
38. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular
disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of
249
population-based prospective studies European Journal of Cardiovascular Prevention &

Rehabilitation 1996;3:213-9.
39. Pejic RN, Lee DT. Hypertriglyceridemia. J Am Board Fam Med 2006;19:310-6.
40. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of
potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries
(the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52.
41. Turkish AR, Sturley SL. The genetics of neutral lipid biosynthesis: an evolutionary
perspective. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E19-E27.
42. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al, for the A to Z Investigator. Early intensive
vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes.
Phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307-16.
43. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation and
infection therapy - thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive
versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J
Med 2004;350:1495-504.
44. LaRosa J, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in
patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35.
45. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP et al. High-dose atorvastatin vs.usual dose
simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction - the IDEAL study: a
randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.
46. SEARCH Study Collaborative Group, Bowman L, Armitage J et al. Study of the
effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH):
characteristics of a randomized trial among 12064 myocardial infarction survivors. Am
Heart J 2007;154:815-23.
47. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National
Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III
Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
250
Epidemologia dislipidemiilor
27. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR

Cristina Niţă
• Există o mare variabilitate a concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor sangvine

în diferite populaţii, datorată în special pattern-ului alimentar specific fiecărei
zone geografice
• Există mai puţine date referitoare la prevalenţa hipertrigliceridemiei, probabil
atât din cauză că în ghidurile de prevenţie cardiovasculară nu este considerată
ca obiectiv primar al managementului clinic, cât şi datorită faptului că
screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunând existenţa unui
repaus alimentar nocturn de minim 6 ore înaintea recoltării.
• HipoHDL-emia reprezintă o anomalie metabolică frecventă în populaţia
generală, fiind totodată cea mai comună formă de manifestare a dislipidemiei
la persoane cu dislipoproteinemii familiale
• Prelucrarea informaţiilor înregistrate în urma derulării Programului de
evaluare a stării de sănătate a populaţiei ar fi deosebit de utilă pentru stabilirea
concretă a datelor de prevalenţă a dislipidemiei în România.
Cuprins
27.1. Introducere
27.2. Epidemiologia hipercolesterolemiei
27.3. Epidemiologia hipertrigliceridemiei
27.4. Epidemiologia hipoHDL-miei
27.5. Epidemiologia dislipidemiei în România
27.1. INTRODUCERE
Există o mare variabilitate a concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor

sangvine în diferite populaţii, datorată în special pattern-ului alimentar
specific fiecărei zone geografice. Astfel, cea mai crescută prevalenţă a
dislipidemiilor se constată în rândul populaţiilor cu consum crescut de lipide,
în special saturate, care au totodată şi o prevalenţă crescută a obezităţii, dar şi
a altor factori de risc cardiovascular. Un alt element care influenţează major
251
rezultatele studiilor epidemiologice este chiar definiţia anomaliilor lipidice

utilizate în diferitele trialuri. Influenţa genotipului în manifestarea clinică a
diverselor anomalii lipidice/lipoproteice este de prea mică amploare (1-2%)
pentru a putea fi considerată un factor de impact în variabilitatea prevalenţei
dislipidemiilor [1].
Vom analiza în continuare cele mai relevante date de prevalenţă a
principalelor forme de dislipidemie investigate prin studii populaţionale.
27.2. EPIDEMIOLOGIA HIPERCOLESTEROLEMIEI
Cadrul 27.1.
Hipercolesterolemia, definită prin valori crescute ale colestrolului total sau
ale LDL colesterolului, afectează între o treime şi două treimi din indivizi,
în funcţie de populaţia evaluată.
Astfel, rezultatele studiilor epidemiologice au demonstrat prevalenţe

ale hipercolesterolemiei de 24-29% în Tunisia [2], 35.4% în Iran [3], 47.8%
în Beijing [4], 29-50% în SUA [5, 6], 56.7% în Portugalia [7], 65% în Cipru
[8] şi 76% în Germania [9].
Alimentaţia nesănătoasă, sedentarismul, obezitatea şi screening-ul
insuficient sunt în cea mai mare parte responsabile pentru prevalenţa crescută
a hipercolesterolemiei la nivel mondial.
Deoarece cele mai multe date de prevalenţă a hipercolesterolemiei
se referă la populaţia nord-americană, vom discuta câteva din cele mai
importante rezultate ale marilor trialuri populaţionale desfăşurate în Statele
Unite.
Un studiu epidemiologic de referinţă, National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) [6] a demonstrat că în perioada 1999-2000,
32.7% din adulţii americani prezentau valori ale colesterolului total cuprinse
între 200 mg/dl şi 240 mg/dl, iar 17.8% aveau colesterolul total ≥ 240 mg/dl.
Prevalenţa totală a hipercolesterolemiei a fost de 55.7% la bărbaţi şi de 53.5%
la femei. În ceea ce priveşte procentul persoanelor cu valori crescute ale LDL
colesterolului (definite în funcţie de clasa clinică de risc), acesta s-a redus de
la 31.5% în perioada 1999-2000 la 21.2% în perioada 2005-2006 [10].
Prin comparaţie, studiul Minnesota Heart Survey, desfăşurat în
perioada 2000-2002 şi care a inclus aproape 3000 persoane, indică o
252
prevalenţă a hipercolesterolemiei (colesterol total ≥200 mg/dl) de 54.9% la

bărbaţi şi de 46.5% la femei [5]. Autorii studiului au interpretat prevalenţa mai
mică a hipercolesterolemiei în rândul femeilor din Minnesota, comparativ cu
populaţia generală a SUA, ca fiind datorată nivelului mai crescut de şcolarizare
şi accesibilităţii mai mari la serviciile medicale.
Rezultate interesante s-au obţinut în studiul SHIELD (Study to
Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to
Diabetes) [11], care a avut ca obiectiv compararea prevalenţei dislipidemiei
raportate de către persoanele incluse în studiu (peste 200.000 participanţi)
cu cea obţinută în NHANES, 1999-2000 [12]. Atât prevalenţa auto-raportată
a valorilor crescute ale colesterolului total, cât şi cea a valorilor mari ale
LDL colesterolului au fost semnificativ mai reduse în SHIELD, comparativ
cu NHANES: 17 vs. 35% pentru hipercolesterolemie, respectiv 10 vs. 14%
pentru hiper LDL colesterol, aceste rezultate demonstrând că populaţia nu
este suficient de bine informată referitor la importanţa dislipidemiei şi la
riscurile pe care le comportă prezenţa acestei afecţiuni [11].
După cum am menţionat anterior, diferenţele relativ mari de
prevalenţă a hipercolesterolemiei raportate în diferite studii se datorează nu
doar caracteristicilor alimentaţiei în diferite populaţii, ci şi definiţiilor utilizate
pentru identificarea condiţiei respective. Astfel, rezultatele studiului German
Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS) [9], care a inclus
peste 35.000 persoane aflate în evidenţa medicilor de familie din Germania,
au demonstrat una din cele mai crescute prevalenţe ale hipercolesterolemiei
raportate la nivel mondial: 78.5% la bărbaţi şi 75% la femei. Aceste
rezultate, aparent surprinzătoare, se datorează faptului că raportatea prezenţei
dislipidemiei în studiul GEMCAS s-a făcut pe baza obiectivelor recomandate
de Ghidul European de Prevenţie a Bolilor Cardiovasculare [13]. În aceste
condiţii, dislipidemia a fost diagnosticată la orice persoană fără istoric de
boală cardiovasculară sau diabet zaharat tip 2 cu valori ale colesterolului total
≥190 mg/dl sau ale LDL colesterolului ≥ 115 mg/dl, precum şi orice persoană
cu diabet zaharat sau boală cardiovasculară şi valori ale colesterolului total
≥175 mg/dl sau ale LDL colesterolului ≥ 100mg/dl [9, 13].
Pentru a evalua prevalenţa hipercolesterolemiei la pacienţii cu
sindrom coronarian acut, începând cu anul 1996 şi până în 2007, s-au
desfăşurat 3 studii epidemiologice multinaţionale conduse de grupul de lucru
în epidemiologie al Societăţii Europene de Cardiologie: EUROASPIRE I,
253
II şi III (European Action on Secondary Prevention through Intervention

to Reduce Events) [14-16]. Analiza finală a rezultatele celor trei trialuri a
demonstrat o reducere semnificativă la această categorie de pacienţi a
prevalenţei hipercolesterolemiei (colesterol total ≥180 mg/dl, LDL colesterol
≥100 mg/dl) de la 94,5%, respectiv 96.4% în EUROASPIRE I, la 76,7%,
respectiv 78.1% în EUROASPIRE II şi la 46,2%, respectiv 47.5% în
EUROASPIRE III (p<0·0001) [17]. Observăm că deşi proporţia pacienţilor
cu hipercolesterolemie s-a redus practic la 50% pe parcursul celor 10 ani de
urmărire, aproape jumătate din pacienţii cu risc cardiovascular foarte crescut
nu ating obiectivele lipidice.
O menţiune aparte trebuie făcută pentru hipercolesterolemiile primare
a căror prevalenţă este incomparabil mai redusă, fiind cuprinsă între 0.2%
în cazul hipercolesterolemiei familiale şi 4.2% în cazul hipercolesterolemiei
poligenice [18].
27.3. EPIDEMIOLOGIA HIPERTRIGLICERIDEMIEI
Există mai puţine date referitoare la prevalenţa hipertrigliceridemiei,

probabil atât din cauză că în ghidurile de prevenţie cardiovasculară nu este
considerată ca obiectiv primar al managementului clinic, cât şi datorită faptului
că screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunând existenţa
unui repaus alimentar nocturn de minim 6 ore înaintea recoltării. Din analiza
studiilor populaţionale care au evaluat prevalenţa hipertrigliceridemiei rezultă
că valori ale trigliceridelor serice≥150 mg/dl sunt prezente în proporţie de:
21% în Tunisia [2], 30% în SUA [19] şi 46% în Cipru [8].
Date mai detaliate despre prevalenţa hipertrigliceridemiei în populaţia
nord-americană provin din sub-studiul NHANES publicat în anul 2009 [20].
Rezultatele demonstrează că în 33.1% din cazuri concentraţia trigliceridelor
serice depăşeşte 150 mg/dl, 17.9% din persoanele incluse în studiu au prezen-
tat valori ale trigliceridelor peste 200 mg/dl, iar hipertrigliceridemii severe
s-au înregistrat în 1.7% din cazuri (valori peste 500 mg/dl), respectiv în 0.4%
din cazuri (valori peste 1000 mg/dl) [20].
Analize provenite din acelaşi studiu demonstrează că media concen-
traţiei plasmatice a trigliceridelor a crescut de la 114 mg/dl în perioada 1976-
1980 la 122 mg/dl în perioada 1999-2000 şi ulterior la 129.5 mg/dl în perioa-
da 2003-2004 [21, 22].
254
27.4. EPIDEMIOLOGIA HIPO HDL-MIEI
Evidenţe epidemiologice extinse sugerează faptul că hipoHDL-

emia reprezintă o anomalie metabolică frecventă în populaţia generală, fiind
totodată cea mai comună formă de manifestare a dislipidemiei la persoane
cu dislipoproteinemii familiale [23]. Astfel, procentul persoanelor cu valori
ale HDL-colesterolului mai mici decât cele recomandate de ghiduri (< 35mg/
dl sau <40mg/dl) variază între 7-75%, cu următoarea distribuţie geografică:
7-9% în Franţa [24, 25], 15% în Mexic [26], 15% în Germania [27], 15-23%
în Olanda [28], 17% în Anglia [29], 18% în Brazilia [30], 30% în Canada
[31], 7-38% în SUA [32-34], 73% în Iran [3] şi 75% în Tailanda [35].
Aceste diferenţe ale prevalenţei hipoHDL-emiei pot fi explicate de
caracteristicile etnice ale populaţiilor incluse în studii şi de diferenţele de
design ale respectivelor studii [36].
Un studiu transversal care a inclus peste 15.000 de persoane din
Mexic, cu vârste cuprinse între 20 şi 69 ani, a demonstrat că această populaţie
prezintă una din cele mai crescute prevalenţe ale hipoHDL-emiei: 53% la
bărbaţi şi 26% la femei [37]. Studiul a demonstrat că aproximativ 50% din
cazurile cu valori reduse ale HDL-colesterolului sunt asociate cu prezenţa
unor valori crescute ale trigliceridelor serice, fiind demonstrată existenţa
unei relaţii inverse între valorile HDL şi ale trigliceridelor plasmatice. Restul
de 50% din cazuri (hipoHDL-emia izolată) a fost explicată de prezenţa
insulinorezistenţei, malnutriţiei, dietei sărace în lipide, fumatului sau unor
factori genetici [37].
Datele provenite din studiul Pan-European Survey [36, 38] care
a inclus peste 9.000 de persoane cu dislipidemie din 11 ţări europene au
demonstrat că, în pofida optimizării stilului de viaţă şi a administrării terapiei
antihiperlipidemiante, 40% din femeile şi 33% din bărbaţii incluşi în studiu
prezentau valori reduse ale HDL colesterolului. Valori foarte reduse (HDL
colesterol< 35 mg/dl) s-au înregistrat în 14% din pacienţii trataţi cu statine şi
în proporţie similară în cazul pacienţilor netrataţi. Studiul a demonstrat astfel
o prevalenţă extrem de crescută a hipo-HDL-miei în populaţia europeană,
în pofida terapiei cu agenţi antihiperlipidemianţi, atrăgând atenţia asupra
necesităţii abordării farmacologice distincte a HDL colesterolului scăzut ca
factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [36].
Un alt studiu epidemiologic care a inclus peste 7.000 persoane cu
255
diabet zaharat tip 2 din Statele Unite a demonstrat că aproape jumătate din
aceştia (49.5%) prezentau valori reduse ale HDL colesterolului (<40 mg/dl la
bărbaţi şi <50 mg/dl la femei). Studiul a evidenţiat de asemenea că hipoHDL-
mia s-a asociat independent cu prevalenţa crescută a bolilor cardiovasculare,
vârsta mai tânără, statusul de fumător, rasa caucaziană şi valorile crescute al
hemoglobinei glicate (A1c) [39].
Date provenite dintr-un studiu care a inclus 2.259 persoane cu
dislipidemie din Belgia şi care a avut ca obiectiv evaluarea prevalenţei
hipoHDL-miei înainte şi după terapia normolipidemiantă [40] au demonstrat
prezenţa valorilor scăzute ale HDL colesterolului înainte de iniţierea terapiei
la 7% din pacienţii trataţi cu statine şi la 11% din cei trataţi cu fibraţi. În
timpul tratamentului 10% din lotul tratat cu statine şi 13% din cel tratat cu
fibraţi au prezentat valori scăzute ale HDL colesterolului. Aceste rezultate
oarecum contradictorii, trag un semnal de alarmă asupra faptului că efectele de
creştere a HDL colesterolului prin terapiile antihiperlipidemiante disponibile
în momentul actual nu se exercită în cazul tuturor pacienţilor. Acest efect
„non-responders” ar putea fi explicat prin profilul genetic al pacientului,
fiind cunoscut faptul că polimorfismul genelor responsabile de exprimarea
beta-fibrinogenului, a lipazei hepatice şi a lipoprotein lipazei poate influenţa
efectul statinelor asupra modificării parametrilor lipidici [41].
Cadrul 27.2.
Studiile epidemiologice aduc dovezi suficiente pentru a sugera faptul
că hipoHDL-emia este o problemă clinică semnificativă în majoritatea
regiunilor lumii
27.5. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIEI ÎN ROMÂNIA
În ceea ce priveşte prevalenţa dislipidemiei în România, date din

studiul SEPHAR, publicate în anul 2008 au demonstrat o prevalenţă de
40% a hipercolesterolemiei în populaţia generală [42]. Rezultate similare
s-au înregistrat într-un alt studiu care a evaluat distribuţia factorilor de risc
cardiovascular în populaţia generală din judeţul Iaşi şi care a demonstrat o
prevalenţă a hipercolesterolemiei (colesterol total >190 mg/dl) de 47.2% [43].
Rezultatele studiului efectuat de colectivul Centrului de Diabet
256
Cluj Napoca, care au în fost incluse 1.294 persoane din populaţia generală
a judeţului Cluj, cu vârste cuprinse între 19 şi 88 ani au demonstrat că
hipertrigliceridemia (valori ale trigliceridelor serice ≥150 mg/dl) a fost
prezentă la 31.9%, iar hipercolesterolemia (colesterol total ≥ 200 mg/dl) la
32.0% din persoanele înrolate în studiu [44] .
Şi în cazul ţării noastre diferenţele înregistrate în prevalenţa hiperco-
lesterolemiei în diferitele zone geografice se datorează atât obiceiurilor ali-
mentare specifice fiecărei regiuni, cât şi valorilor prag diferite utilizate pentru
definirea anomaliilor lipidice.
Cadrul 27.3
Prelucrarea informaţiilor înregistrate în urma derulării Programului de
evaluare a stării de sănătate a populaţiei ar fi deosebit de utilă pentru
stabilirea concretă a datelor de prevalenţă a dislipidemiei în România.
Referinţe:
1. Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature
Reviews Genetics 2009;10:109-21.
2. Bouguerra R, Salem LB, Alberti H et al. Prevalence of metabolic abnormalities in the
Tunisian adults: a population based study. Diabetes Metab 2006;32:215-21.
3. Sharifi F, Mousavinasab SN, Soruri R et al. High prevalence of low high-density
lipoprotein cholesterol concentrations and other dyslipidemic phenotypes in an Iranian
population Metabolic Syndrome and Related Disorders 2008;6:187-95.
4. Li Z, Yang R, Guobing X, Xia T. Serum lipid concentrations and prevalence of dyslipidemia
in a large professional population in Beijing. Clin Chem 2005;51:1-7.
5. Arnett DK, Jacobs DR, Luepker RV et al. Twenty-year trends in serum cholesterol,
hypercholesterolemia, and cholesterol medication use. The Minnesota Heart Survey,
1980-1982 to 2000-2002. Circulation 2005;112:3884-91.
6. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH et al. Serum total cholesterol concentrations and
awareness, treatment and control of hypercholesterolemia among US adults: findings
from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation
2003;107(2185-2189).
7. Costa J, Borges M, Oliveira E et al. Incidence and prevalence of hypercholesterolemia in
Portugal: a systematic review. Part I. Rev Port Cardiol 2003;22:569-77.
257
8. Polychronopoulos E, Panagiotakos DB, Polystipioti A. Diet, lifestyle factors and

hypercholesterolemia in erderly men and women from Cyprus. Lipids in Health and
Disease 2005;4:17.
9. Steinhagen-Thiessen E, Bramlage P, Losch C et al. Dyslipidemia in primary care:
prevalence, recognition, treatment and control: data from the German Metabolic and
Cardiovascular Risk Project (GEMCAS). Cardiovascular Diabetology 2008;7:31.
10. Kuklina EV, Yoon PW, Keenan NL. Trends in high levels of low-density lipoprotein
cholesterol in the United States, 1999-2006. JAMA 2009;302:2104-10.
11. Bays HE, Chapman RH, Fox KM et al. Comparison of self-reported survey (SHIELD)
versus NHANES data in estimating prevalence of dyslipidemia. Curr Med Res Opin
2008;24(1179-1186).
12. National Center for Health Statistics. NHANES 2001-2002 data files: Data, docs,
codebooks, SAS code. Available at: http://wwwcdcgov/nchs/about/major/nhanes/
nhanes01-02htm Accessed February 22, 2008.
Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113.
14. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey
of secondary prevention of coronary heart disease: Principal results. European Heart J
1997;18:1569-82.
15. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug
therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE
II. Euro Heart Survey Programme. European Heart J 2001;22:554–72.
16. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE
III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary
patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2009;16:121-37.
17. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular
prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III
surveys in eight European countries Lancet 2009;373:929-40
Ltd; 2002.
19. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults:
findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA
2002;287:356-9.
20. Ford S, Li C, Zhao G et al. Hypertrigliceridemia and its pharmacologic treatment among
258
US adulst. Arch Intern Med 2009;169:572-78.

21. Gandehari H, Kamal-Bahl S, Wong ND. Prevalence and extent of dyslipidemia and
recommended lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities: tha
National Health and Nutrition Examination Survey 2003/2004. Am Heart J 2008;156:112-9.
22. Kannel WB, Vasan RS. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights.
Curr Opin Cardiol 2009;24:345-50.
23. Barter P, Gotto AM et al. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and
Cardiovacular Events. N Engl J Med 2007;357:1301-10.
24. Balkau K, Vernay M, Mhamdi L et al D.E.S.I.R. Study Group The incidence and
persitence of the NCEP (National Cholesterol Education Program) metabolic syndrome.
The French D.E.S.I.R study. Diabetes Metab 2003;29:526-32.
25. Marques-Vidal P, Mazoyer E, al Bongard V et. Prevalnce of insulin resisntence syndrome
in southwestern French and its relationship with inflamatory and haemostatic markers.
Diabetes Care 2002;25:1371-7.
26. Aguilar-Salinas CA, Monroy OV, al Gomez-Perez FJ et. Characteristics of Patients With
Type 2 Diabetes in Mexico: Results from a large population-based nationwide survey.
Diabetes Care 2003;26:2021 – 6.
27. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A et al. High-density lipoprotein cholesterol as a
predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological
implications for reverse cholesterol transport. High-density lipoprotein cholesterol as a
predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological
implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 1996;124:S11-S20.
28. Verschuren WM, Boerma GJ, Kromhaut D Total and HDL-cholesterol in The Netherlands:
1987-1992. Levels and changes over time in relation to age, gender and educational level.
Int J Epidemiol 1994;23:948-56.
29. Primatesta P Relationship of CVD to risk factors and socio-demographic factors. Health
survey for England. http://wwwarchiveofficial-documentscouk/document/doh/survey98/
hse98htm (1 February 2005) 1998;Chapter 4.
30. de Souza LJ, Souto Filho JT, de Souza TF et al . Prevalence of dyslipidemia and risk
factors in Campos dos Goytacazes, in the Brazilian state of Rio de Janiero. Arq Bras
Cardiol 2003;81:249-62.
31. Lamarche B, Despres JP, Moorjani S et al. . Triglicerides and HDL-cholesterol as risk
factors for ischemic heart disease. Results from the Quebec Cardiovascular Study.
Atherosclerosis 1996;119:235-45.
32. Rubins HB, Robins SJ, Collins T et al. Distributionof lipids in 8500 men with coronary
artery disease. Department of Veterans Affairs HDL Intervention Trial Study Group. Am
259
J Cardiol 1995;75:1196-201.
33. Asztalos BF, Cupples LA, Demissie S et al. High density prevalence in male participants
of the Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:2181-7.
34. Meigs JB, Wilson PW, al Nathan DM et. Prevalence and charasteristics of the metabolic
syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies. Diabetes
2003;52:2160-7.
35. Bhuripanyo K, Tatsanavivat P, Matrakool B et al A prevalence survey of lipids abnormalities
of rural area in Amphoe Phon, Khon Kaen. J Med Assoc Thai 1993;76:101-8.
36. Bruckert E, Pamphile R, McCoy F, André P. Defining the prevalence of low HDL-C in a
European cohort of dyslipidaemic patients. European Heart Journal Supplements 2005;7:
F23-F6
37. Aguilar-Salinas CA, Olaiz G, Valles V et al. High prevalence of low HDL-cholesterol
concentrations and mixed hyperlipidemia in a Mexican nationwide survey. J Lipid Res
2001;42:1298-307
38. Bruckert E, Baccara-Dinet M, McCoy F, Chapman J. High prevalence of low HDL-
cholesterol in a pan-European survey of 8545 dyslipidaemic patients. Curr Med Res Opin
2005;21:1927-34.
39. Grant RW, Meigs JB. Prevalence and Treatment of Low HDL Cholesterol Among
Primary Care Patients With Type 2 Diabetes. An unmet challenge for cardiovascular risk
reduction. Diabetes Care 2007;30:479-84.
40. Devroey D, Velkeniers B, Betz W, Kartounian J. The prevalence of Low Levels of High-
Density Lipoprotein Cholesterol Among Patients Treated With Lipid-Lowering Drugs. Br
J Cardiol 2004;11:50-5.
41. Feng H, Li XA. Dysfunctional high-density lipoprotein. Curr Opin Endocrinol Diabetes
Obes 2009;16:156-62.
42. Dorobantu M, Bădilă E, Ghiorghe S et al. Total cardiovascular risk estimation in Romania.
Data from the SEPHAR study. Rom J Intern Med 2008;46:29-37.
43. Bunescu DM, Stoffers HE, van den Akker M, Jan Dinant G. Coronary heart disease and
cardiovascular risk factors among people aged 25-65 years, as seen in Romanian primary
healthcare. Eur J Gen Pract 2008;14:56-64.
44. Nita C. Prescreening-ul sindromului metabolic şi al riscului cardiometabolic: rolul taliei
hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie „Iuliu Hatieganu” Cluj
Napoca; 2009.
260
Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor
28. ETIOLOGIA, FIZIOPATOLOGIA,

MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR
Cristina Niţă
• Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicaţi atât factori

genetici, cât şi factori dobândiţi. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea
concentraţiei lipoproteinelor plasmatice este codificată genetic, iar 50%
depinde de stilul de viaţă.
• Factorii dobândiţi cu cel mai mare impact în producerea dislipidemiilor
sunt: stilul de viaţă pro-risc, care cuprinde alimentaţia pro-risc, fumatul,
sedentarismul şi consumul crescut de alcool; obezitatea, diabetul zaharat tip
2 şi sindromul metabolic; anumite clase de medicamente.
• Apariţia unor mutaţii la nivelul genelor implicate în metabolismul lipidic
determină modificări importante în concentraţiile plasmatice ale diferitelor
lipoproteine.
• Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implică creşterea sintezei
de lipoproteine şi scăderea catabolismului acestora sub acţiunea factorilor de
risc genetici şi/sau dobândiţi. Aceste modificări ale metabolismului lipidic
determină apariţia celor mai importante forme clinice de dislipidemie,
respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mixtă sau
hipoHDL-mia.
• Principalele mecanisme fiziopatologice ce determină apariţia dislipidemiilor
sunt: creşterea sintezei sau a producţiei de lipoproteine, scăderea catabolismului
lipoproteinelor, alterarea transportului revers al colesterolului.
• Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele, arcul cornean, lipemia
retinalis, pancreatita acută, steatoza hepatică şi ateroscleroza.
Cuprins
28.1. Etiologia dislipidemiilor

28.2. Fiziopatologia dislipidemiilor
28.3. Morfopatologia dislipidemiilor
261
28.1. ETIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR
Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicaţi atât factori

genetici, cât şi factori dobândiţi. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea
concentraţiei lipoproteinelor plasmatice este codificată genetic, iar 50%
depinde de stilul de viaţă. Factorii de risc genetici au o pondere mai mare în
cazul dislipidemiilor apărute la vârste tinere, în timp ce la vârstnici predomină
impactul factorilor dobândiţi [1]. În general, cu cât alterarea metabolismului
lipidic este mai severă, cu atât componenta genetică este mai exprimată.
28.1.1. Factorii dobândiţi

Dintre aceştia cel mai mare impact în producerea dislipidemiilor îl au:
• Stilul de viaţă pro-risc, care cuprinde alimentaţia pro-risc, fumatul,
sedentarismul şi consumul crescut de alcool [2]. Alimentaţia pro-risc
are următoarele caracteristici [2]:
o Proaterogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma
trans-, bogată în colesterol, glucide simple şi produşi finali
avansaţi de glicozilare
o Hiperglicemiantă: alimente cu index glicemic crescut
o Obezogenă: hipercalorică
o Hipertensinogenă: hipersodată
o Hiperuricemiantă: bogată în carne roşie, viscere, glucoză,
fructoză
o Trombogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma
trans-
o Determină creşterea stresului oxidativ: toate tipurile de
alimentaţie descrise anterior
• Obezitatea, diabetul zaharat tip 2 şi sindromul metabolic
• Anumite clase de medicamente.
În tabelul 28.1. sunt descrişi principalii factori de risc pentru dislipidemiile

secundare şi felul în care aceştia influenţează principalele fracţiuni lipidice.
262
Tabelul 28.1. Factori care influenţează fracţiunile lipidice (modificat după [3, 4])
Factori dobândiţi Colesterol Trigliceride LDL HDL
total colesterol colesterol
Stil de viaţă pro-risc
• Alimentaţie pro-risc ↑
↑ ↑
↓
• Consum de alcool - ↑ -/↓ ↑
• Fumat ↑ ↑ ↑ ↓
• Sedentarism - - - ↓
Condiţii asociate
• Obezitatea - ↑ -/↑ ↓
• Diabetul zaharat tip 2 ↑ ↑↑ ↑ ↓
• Diabetul zaharat tip 1 - ↑ -/↓ -/↑
• Sindromul metabolic Particule mici şi
- ↑ dense
↓
• Hipotiroidism ↑ -/↑
↑ ↓
• Insuficienţa renală - ↑ - ↓
• Sindromul nefrotic ↑ -
↑↑ -/↓
• Colestaza ↑ ↑ ↑↑ ↓
• Insuficienţa hepatică - ↑ - ↓
• Hiperuricemia - ↑ - ↓
Medicamente
• Beta blocante - ↑ - ↓
• Corticoizi
↑ -/↑
↑ ↑
• Estrogen -/↓ ↑ -/↓ ↑
• Terapia antivirală ↑ ↑ ↑ ↓
(HIV)
• Diuretice tiazidice ↑ ↑ ↑ -
28.1.2. Factorii genetici

Pot fi luaţi în considerare în cazul agregării familiale a dislipidemiilor.
Apariţia unor mutaţii la nivelul genelor implicate în metabolismul lipidic
determină modificări importante în concentraţiile plasmatice ale diferitelor
lipoproteine. Diagnosticul de dislipidemie primară se stabileşte după
excluderea cauzelor secundare.
Principalele mutaţii implicate în apariţia dislipidemiilor primare
afectează genele receptorului de LDL, lipoproteinlipazei sau ale celor mai
importante apolipoproteine (tabelul 28.2) [3, 5].
263
Tabelul 28.2. Genele implicate în dislipidemiile primare (modificat după [3, 5])
Gena Anomalia lipidică
LDL-R Hipercolesterolemia familială
ApoB Defectul familial al apoB100

Hipobetalipoproteinemia
PCSK9 Hipercolesterolemia autosomal dominantă
ARH () Hipercolesterolemia autosomal recesivă
MTP Abetalipoproteinemia
Apo (a) Hiperlipoproteinemia (a) familială
ApoE Disbetalipoproteinemia tip III
HL Deficitul de lipază hepatică
LPL Deficitul de lipoproteinlipază
ApoC II Deficitul de ApoC II
ApoA I Deficitul de ApoA I
ABCA Boala Tangier/ deficitul familial de HDL
CETP Deficitul de CETP

Legendă: PCSK9-Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; ARH- autosomal recessive
hzpercholesterolemia; MPT- microsomal trygliceride transfer protein; CETP-cholesterol ester transfer
protein; LCAT- lecithin-cholesterol acyltransferase
Cadrul 28.1.
Defectele genetice pure (dislipidemiile monogenice) sunt foarte
rare, cel mai adesea dislipidemiile fiind rezultatul interacţiunilor complexe
dintre mutaţiile genetice şi factorii de mediu, motiv pentru care sunt numite
dislipidemii poligenice [1].
Cele mai importante dislipidemii poligenice sunt hipercolesterolemia
poligenică, hiperlipidemia mixtă familială şi hipertrigliceridemia familială [3].
264
28.2. FIZIOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR
Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implică

creşterea sintezei de lipoproteine şi scăderea catabolismului acestora sub
acţiunea factorilor de risc genetici şi/sau dobândiţi. Aceste modificări ale
metabolismului lipidic determină apariţia celor mai importante forme
clinice de dislipidemie, respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
hiperlipidemia mixtă sau hipoHDL-mia (figura 28.1.) [6].
Figura 28.1. Mecanisme generale de producere a dislipidemiilor (modificat după [6])
Factori de risc
Genetici Dobândiţi
Mecanisme induse
 Creşterea sintezei de chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL
Efecte
 Hipercolesterolemie prin creşterea LDL
Metabolismul lipidic implică procese de o complexitate extraordinară

care sunt descrise în capitolul 2.
265
Cadrul 28.2.
Pentru a uşura abordarea fiziopatologică, propunem simplificarea căilor
metabolice ale lipoproteinelor astfel [7]:
1. calea exogenă- care descrie metabolismul lipoproteinelor sintetizate
în intestin după ingestia alimentară de grăsimi
2. calea endogenă- care cuprinde metabolismul lipoproteinelor
implicate în transportul lipidelor hepatice către ţesuturile periferice
3. transportul revers al colesterolului care cuprinde procesele prin
care excesul de colesterol este transportat din periferie spre ficat,
pentru catabolizare.
Chilomicronii preiau grăsimile alimentare din tubul digestiv şi le

transportă în sânge, unde, în condiţii normale au o durată scurtă de viaţă,
fiind hidrolizaţi de către lipoproteinlipază. Sub acţiunea acestei enzime,
trigliceridele din chilomicroni sunt transformate în glicerol şi acizi graşi [8].
Aceştia din urmă sunt preluaţi de către ţesutul muscular şi utilizaţi ca substrat
energetic sau de către ţesutul adipos şi stocaţi (după reesterificare cu glicerol
pentru a re-forma trigliceride). Pe parcursul acestor procese, chilomicronii
se transformă în lipoproteine de dimensiuni mai reduse, numite chilomicroni
remnanţi, care sunt preluate şi metabolizate la nivel hepatic [9]. În condiţiile
care determină o activitate ineficientă a lipoprotein lipazei (mutaţii ale genei
lipoproteinlipazei sau ale genei apoC II, insulinorezistenţă, inflamaţie cronică,
hiperuricemie, sedentarism), în plasmă se pot acumula cantităţi foarte mari
de chilomicroni. Această situaţie se întâlneşte când valoarea trigliceridelor
este peste 500 mg/dl şi defineşte chilomicronemia [8]. Chilomicronii nu sunt
particule aterogene deoarece, datorită dimensiunilor mari nu pot penetra
peretele aterial, în schimb chilomicronii remnanţi sunt suficient de mici
pentru a traversa endoteliul şi a-şi exercita proprietăţile aterogene. Excesul
de chilomicroni se acumulează în schimb la nivel tegumentar, determinând
xantomatoza eruptivă. Un alt risc major al chilomicronemiei este cel de
pancreatită acută.
Hipertrigliceridemia moderată nu se datorează de obicei deficitului
de lipoproteinlipază, ci hiperproducţiei hepatice de VLDL (stil de viaţă pro-
risc, obezitate, insulinorezistenţă, mutaţii ale genei apoB) [10]. Acest tip de
hipertrigliceridemie este profund aterogen deoarece reflectă atât creşterea
secreţiei de VLDL, cât şi acumularea plasmatică de VLDL şi de chilomicroni
266
remnanţi, ambele fiind lipoproteine aterogene [8].

Frecvent, hipertrigliceridemia se asociază cu valori scăzute ale
HDL colesterolului. Explicaţia acestei asocieri constă în faptul că, în mod
fiziologic, HDL se produce atunci când VLDL este metabolizat în LDL. Când
concentraţia trigliceridelor este mare, mai puţine particule de VLDL sunt
convertite în LDL şi implicit, se produce mai puţin HDL. În plus, particulele
de HDL produse în prezenţa hipertrigliceridemiei au proprietăţi antiaterogene
reduse [11].
În circumstanţe normale, aproximativ 70-80% din colesterolul total se
găseşte în particulele de LDL a căror concentraţie depinde de reglarea balanţei
între producţia hepatică de LDL din VLDL, pe de o parte, şi catabolizarea
LDL pe de altă parte. Un rol esenţial în îndepărtarea LDL din plasmă îl au
receptorii de LDL, proteine care se regăsesc la suprafaţa tuturor structurilor
celulare, dar care au cea mai mare concentraţie la nivel hepatic. Sub acţiunea
unor factori etiologici genetici sau dobândiţi se poate produce scăderea sau
chiar absenţa acestor receptori sau o reducere semnificativă a activităţii lor.
Hipercolesterolemia se asociază astfel cu creşterea nivelelor serice de LDL,
VLDL sau HDL. Oricare din aceste modificări poate apărea datorită creşterii
concentraţiei de colesterol în lipoproteinele respective, creşterii numărului
de particule lipoproteice sau combinaţiei acestor mecanisme, dar cea mai
frecventă cauză a hipercolesterolemiei este creşterea LDL colesterolului [9].
Prin procesul de transport revers al colesterolului, excesul de colesterol
din ţesuturile periferice (fibroblaste, macrofage) este extras de HDL nativ şi
esterificat în prezenţa lecitin colesterol acil transferazei (LCAT), formându-
se particulele de HDL 3 şi HDL 2 bogate în esteri de colesterol. Sub această
formă colesterolul este transportat la ficat şi apoi excretat, fie direct, fie sub
formă de acizi biliari. ApoA1, principala proteină din HDL, este responsabilă
de mobilizarea esterilor de colesterol depozitaţi în macrofage şi în alte celule.
Sub acţiunea proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP) aproximativ
50% din esterii de colesterol stocaţi în HDL sunt transferaţi în VLDL şi în LDL
urmând ca ulterior, aceste particule să fie la rândul lor metabolizate la nivel
hepatic. Concomitent cu transferul esterilor de colesterol în lipoproteinele
aterogene, CETP determină creşterea conţinutului de trigliceride al HDL
colesterolului [12]. Acestea reprezintă substratul pentru formarea lipazei
hepatice. Toate aceste acţiuni determină formarea particulelor de HDL mici
şi sărace în lipide, dar bogate în apoA1 al cărei efect antiaterogen a fost
267
demonstrat de experimente pe modele animale, studii genetice şi de studii

clinice [13-15]. Numeroase defecte genetice (tabelul 28.2.) sau factori de
risc dobândiţi (tabelul 28.1) pot altera transportul revers al colesterolului la
diferite nivele, determinând reducerea cantităţii sau disfuncţionalitatea HDL
care, la rândul său duce la creşterea concentraţiei de LDL şi VLDL.
O menţiune aparte, datorită prevalenţei crescute şi a riscului
cardiovascular extrem de important pe care le determină, trebuie făcută
referitor la patogeneza dislipidemiei aterogene, specifice diabetului zaharat
tip 2 şi sindromului metabolic. Aceste aspecte sunt detaliate în capitolul 59.
Sumarizând, putem spune că principalele mecanisme fiziopatologice

ce determină apariţia dislipidemiilor sunt [16]:
• creşterea sintezei sau a producţiei de lipoproteine determinate de:
o dieta hipercalorică, hiperlipidică, bogată în glucide simple şi
creşterea fluxului de acizi graşi liberi spre ficat, cauzată de
hiperlipoliza trigliceridelor din ţesutul adipos
o aceste mecanisme produc creşterea VLDL, cu creşterea consecutivă
a IDL sau LDL
• scăderea catabolismului lipoproteinelor prin:
o scăderea activităţii lipoproteinlipazei, câştigată sau ereditară, care
produce hiperchilomicronemie şi/sau creşterea VLDL
o absenţa receptorilor LDL sau scăderea activităţii lor, de cauză
genetică sau câştigată, care determină creşterea concentraţiei de
LDL
o anomalii ale lipoproteinei E care fac ca receptorii de LDL să nu mai
recunoască particulele IDL ce vor avea o concentraţie plasmatică
mare, determinând hiperlipidemia mixtă
• alterarea transportului revers al colesterolului cu scăderea concentraţiei
sau a funcţionalităţii HDL, care determină creşterea LDL şi VLDL.
Aceste mecanisme sunt redate schematic în figura 28.3.
268
Figura 28.3. Fiziopatologia principalelor forme de dislipidemie (modificat după [16])
Alimentaţie pro-risc  LPL

Obezitate
 chilomicroni
Sinteza  de  VLDL Hipertrigliceridemie
chilomicroni, VLDL  HDL HipoHDL-mie
Factori genetici şi/sau

dobândiţi
 numărul şi/sau Hipercolesterolemie

funcţia receptorilor  LDL
LDL

dobândiţi
 VLDL
LPL normală  LDL Hiperlipidemie mixtă
Sinteza  de VLDL  HDL cu hipoHDL-mie
Receptori LDL normali
Receptori LDL normali Hiperlipidemie mixtă

Defect de ApoE  IDL cu hipoHDL-mie

dobândiţi
LCAT Hiperlipidemie mixtă

 Transport revers al  VLDL
CETP cu hipoHDL-mie
colesterolului  LDL Hipercolesterolemie
 HDL
VLDL-very low density lipoproteins; HDL- high density lipoproteins; LDL-low density lipoproteins;
IDL- intermediate density lipoproteins; LPL-lipoprotein lipaza; ApoE-apolipoproteina E; LCAT-
lecitin colesterol acil transferaza; CETP-proteina de transfer a esterilor de colesterol
Cadrul 28.3.
În concluzie, patogeneza dislipidemiilor este foarte complexă, rezultând
din interacţiunea multiplilor factori genetici şi dobândiţi, care acţionând
prin multiple mecanisme la diferite nivele ale metabolismului lipidic, de-
termină apariţia diferitelor forme de dislipidemie.
269
28.3. MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR
Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele, arcul cornean,

lipemia retinalis, pancreatita acută, steatoza hepatică şi ateroscleroza. Vom
discuta în continuare cele mai relevante aspecte ce caracterizează xantoamele,
arcul cornean, lipemia retinalis şi pancreatita acută. Morfologia leziunilor de
ateroscleroză este discutată în capitolul 45, iar cea a steatozei hepatice este
detaliată în capitolul 66 .
28.3.1. Xantomul
Este definit ca o mică tumoră benignă ce formeaza pete sau noduli
subcutanaţi, adesea de culoare galbenă, uneori roşie sau brună. Din punct de
vedere histologic, modificările tegumentului şi tendoanelor sunt caracterizate
prin prezenţa macrofagelor vacuolate (macrofage “spumoase”). Aceste
macrofage conţin picături de grăsime, care sunt dizolvate şi îndepărtate din
ţesut în timpul prelucrării histologice. În contrast, piesele îngheţate pot conţine
lipide. Histiocitele “spumoase” au în general un nucleu, dar histiocitele
multinucleate (celulele Touton gigante) pot fi adesea observate .
Se descriu mai multe tipuri de xantom:

Xantomul eruptiv este o pată proeminentă de 1-4 milimetri în diametru,
înconjurată de un halou roşu. El apare brusc şi poate să dispară spontan în
câteva săptămâni. Pruritul este adeseori întâlnit, iar leziunea se poate indura.
Localizarea acestora poate fi pe fese, umeri, abdomen sau pe spate, precum şi
pe feţele extensoare ale membrelor. Uneori poate fi afectată mucoasa bucală.
Este asociat cu hipertrigliceridemie severă, mai ales tipurile I, IV şi V (unde
se întâlnesc valori crescute ale VLDL şi chilomicronilor). Poate să apară de
asemenea în hiperlipidemii secundare, mai ales în diabet. Din punct de vedere
histologic, xantoamele eruptive pot conţine infiltrate limfocitare şi tipic pot
prezenta lipide extracelulare.
Xantomul papulonodular diseminat este o leziune foarte proeminentă,

gălbuie sau roşiatică, apoi brun-închisă. El este amplasat pe zonele de flexie,
pe mucoasele gurii si laringelui, nervi şi oase. Afectează îndeosebi adultul
tânăr şi se asociază adesea cu o atingere a mucoasei căilor aerodigestive
superioare (esofag, trahee), cu leziuni oculare (depuneri gălbui pe pleoape,
270
cornee, conjunctive) şi cu un diabet insipid.
Xantomul plan este o leziune plană, galbenă sau galben-portocalie, de

dimensiuni variabile; el există în mai multe varietăţi:
• Xantomul plan al pleoapelor sau xantelasma este cea mai frecvent
întâlnită formă de xantom. Leziunea este asimptomatică şi adeseori
simetrică. Ea debuteaza la unghiul intern al pleoapele superioare,
fiind de consistenţă moale, galbenă, plană, sub formă de papule
poligonale. De obicei leziunea evoluează câteva luni, crescând
progresiv de la o mică papulă. Xantelasma poate să se asocieze cu o
hipercolesterolemie (nivel sangvin de colesterol anormal de ridicat)
la subiecţii tineri sau tulburări ale metabolismului lipidelor dupa
vârsta de 50 ani. Din punct de vedere histologic, xantelasma diferă de
alte xantoame prin localizarea superficială a celulelor “spumoase” şi
prezenţa caracteristică pe pleoapa superioară.
• Xantomul striat palmar este o pată gălbuie lineară care se localizează
în adânciturile pliurilor de flexie a mâinii; el este întotdeauna asociat
cu tulburări ale metabolismului lipidelor.
• Xantomul plan difuz, mult mai rar, ia forma unei pete gălbui care este
amplasată de cele mai multe ori pe faţă, gât şi torace.
Xantomul tendinos este o tumefacţie subcutanată, fermă, aderentă la tendoane,

mobilă sub piele, care afectează mai ales tendoanele extensoare ale degetelor,
cele ale încheieturii mâinii şi tendonul lui Ahile. El este asociat întotdeauna cu
tulburări ale metabolismului lipidelor. Xantoamele tendonului lui Achile sunt
patognomonice pentru hipercolesterolemia familială, homozigoţii dezvoltând
xantoame încă din copilărie, iar heterozigoţii după vârsta de 20 de ani. Mărimea
xantomului se corelează cu severitatea dislipidemiei. Xantoamele tendinoase
sunt formate din particulele de LDL colesterol care se acumulează în tendon,
fiind ulterior oxidate şi preluate de către macrofage [17]. Deşi examenul
clinic poate pune în evidenţă prezenţa xantomului tendinos, ultrasonografia
este cea care pune diagnosticul în practica curentă [18].
Xantomul tuberos este o leziune care apare prin coalescenţa mai multor
noduli, formând tumorete multilobate. Xantomul tuberos este ferm,
nedureros, de culoare galben-roşiatică. Apare mai ales pe zonele de presiune,
271
cum ar fi suprafeţele extensoare ale coatelor, genunchilor, la nivelul feselor şi

palmelor. Apare în contextul hipercolesterolemiei sau hipertrigliceridemiei.
Xantoamele veruciforme reprezintă o hiperplazie proeminentă a epiteliului
scuamos şi macrofage “spumoase” în papilele dermice.
28.3.2. Arcul corneean

Arcul cornean sau gerontoxonul ia forma unei pete cenuşii sau gălbui
care înconjoară irisul şi apare frecvent asociat cu hipercolesterolemiile
severe. Depunerea de colesterol la periferia corneei şi în peretele arterial este
accelerată de nivele serice crescute de lipoproteine aterogene, cum ar fi LDL
[19]. Arcul cornean este mai des întâlnit la bărbaţi decât la femei, iar prevalenţa
sa creşte cu vârsta. Încă nu este stabilit dacă prezenţa arcului cornean este
factor independent de risc pentru boala cardio-vasculară. Prezenţa arcului
cornean la o persoană impune screeningul pentru dislipidemii şi inţierea
tratamentului hipolipemiant [19].
28.3.3. Lipemia retinalis

Este definită ca un aspect “cremos” al vaselor retiniene care apare
atunci când nivelul sangvin al lipidelor serice este foarte crescut [20]. Acest
aspect se datorează acumulării de lipoproteinele bogate în trigliceride la
nivelul capilarelor retiniene. În anumite condiţii se pot forma exudate lipidice
la nivelul retinei, iar dacă aceste exudate se formează la nivel macular apare
alterarea acuităţii vizuale [21].
28.3.4. Pancreatita acută

Hipertrigliceridemia este cauza a 1-4% dintre pancreatitele acute, fiind
a treia cauză după consumul de alcool şi calculi biliari. Mecanismul prin care
hipertrigliceridemia induce pancretita acută nu este bine definit. Chilomicronii
sunt particule de lipoproteine bogate în trigliceride, care par a fi responsabili
de inflamaţia pancretică [22]. Ei sunt prezenţi în circulaţie când valoarea
trigliceridelor depăşeşte 80 mg/dl. Aceste lipoproteine foarte voluminoase ar
putea afecta circulaţia sanguină prin capilare; dacă ischemia apare la nivelul
pancreasului, aceasta ar putea să ducă la modificări structurale ale acinilor
pancreatici, expunând aceste particule bogate în trigliceride la acţiunea
lipazei pancretice [23]. Acizii graşi neesterificaţi proinflamatori rezultaţi din
degradarea enzimatică ar putea duce mai departe la leziuni microvasculare
272
şi acinare. Amplificarea eliberării de mediatori ai inflamaţiei şi radicali

liberi va duce în final la necroză. Această ipoteză a secvenţei de evenimete
morfopatologice este susţinută de studii care au arătat că trigliceridele şi acizii
graşi liberi pot induce edem, hemoragie şi creşterea amilazelor [23].

Referinţe:
1. Faergeman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003.

3. Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, Genest J. Approach to the diagnosis and management of
lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:132-40.
Press Ltd; 2008.
5. Pirruccello J, Kathiresan S. Genetics of lipid disorders. Curr Opin Cardiol 2010;Epub
ahead of print.
6. Hancu N, Roman G. Dislipidemiile. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat,
nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 151-204.
7. Ordovas JM. Genetic Influences on Blood Lipids and Cardiovascular Risk In: Coulston
A, Boushey, editors. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. Hardbound:
Elsevier; 2008. p. 485-513.
8. Faegelman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003.
9. Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Kasper DL, Braunwald
E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL et al., editors. Harrison’s principles of
internal medicine. New York: McGraw-Hill; 2005.
10. Parhofer KG, Barrett PHR. What we have learned about VLDL and LDL metabolism
from human kinetics studies. J Lipid Res 2006;47:1620–30.
11. McBride P. Triglycerides and risk for coronary artery disease. Curr Atheroscler Rep
2008;10:386-90.
12. Genest J, Libby P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. In: Libby P et
al, editor. Braunwald‘s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed.
Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1071-92.
13. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ et al. Association between change in high density
lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic
review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92.
14. Navab M, Anantharamaiah GM, ST Reddy. HDL as a biomarker, potential therapeutic
target, and therapy. Diabetes 2009;58:2711-17.
273
15. Olsson AG. Is high HDL cholesterol always good? Ann Med 2009;41:11-8.
17. Tsouli SG, Kiortsis DN, Argyropoulou MI et al. Pathogenesis, detection and treatment of
Achilles tendon xanthomas. European Journal of Clinical Investigation 2005;35:236-44.
18. Descamps OS, Leysen X, Van Leuven F, Heller FR. The use of Achilles tendon
ultrasonography for the diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis
2001;157:514–8.
19. Fernandez A, Sorokin A, Thompson PD. Corneal arcus as coronary artery disease risk
factor. Atherosclerosis 2007;193:235–40.
20. Rayner S, Lee N, Leslie D, Tompson G. Lipemia retinalis: a question of chylomicrons?
Eye 1996;10:603-8.
22. Tsuang W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic pancreatitis: presentation
and management. Am j Gastroenterol 2009;104:984-91.
23. Gan IS, Edwards AL, Symonds CJ, Beck PL. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis:
A case-based review. World J Gastroenterol 2006;12:7197-202.
274
Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor
29. TABLOUL CLINIC ŞI FORMELE CLINICE

ALE DISLIPIDEMIILOR
• Persoanele cu dislipidemie pot fi asimptomatice, pot prezenta semne

caracteristice cum sunt xantoamele, arcul cornean sau xantelasma, sau tabloul
clinic poate fi cel al complicaţiilor specifice, respectiv al bolii cardiovasculare
sau al pancreatitei acute.
• Parametrii lipidici care trebuie obligatoriu măsuraţi/calculaţi pentru evaluarea
completă a dislipidemiilor sunt: colesterolul total, trigliceridele, HDL
colesterolul, LDL colesterolul, non-HDL colesterolul, raportul colesterol
total/trigliceride, raportul colesterol total/HDL colesterol.
• Cele mai importante forme clinice de dislipidemie sunt: hipercolesterolemia
poligenică, hipercolesterolemia familială, hiperlipidemia mixtă,
hipertrigliceridemia moderată şi severă.
• Hiperlipidemia mixtă reprezintă cea mai comună cauză pentru bolile
cardiovasculare precoce, arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare,
ateroscleroză carotidiană.
• Hipertrigliceridemia moderată reprezintă un important factor de risc
cardiovascular, fiind cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la
supravieţuitorii infarctelor miocardice
• Dislipidemiile secundare sau asociate reprezintă până la 40% din totalul
dislipidemiilor şi sunt în general reversibile în condiţiile managementului
corect al factorilor etiologici. Importanţa lor este deosebită deoarece
reprezintă factori de risc pentru bolile cardiovasculare şi, de asemenea, pot
agrava evoluţia bolii care le-a cauzat.
Cuprins
29.1. Tabloul clinic al dislipidemiilor

29.2. Forme clinice de dislipidemie
275
29.1.TABLOUL CLINIC AL DISLIPIDEMIILOR
Tabloul clinic al dislipidemiilor este polimorf. Astfel, persoanele cu

dislipidemie pot fi asimptomatice, pot prezenta semne caracteristice cum sunt
xantoamele, arcul cornean sau xantelasma, sau tabloul clinic poate fi cel al
complicaţiilor specifice, respectiv al bolii cardiovasculare sau al pancreatitei
acute.
Vom descrie în continuare tabloul clinic al dislipidemiilor aşa cum
rezultă din anamneză, examenul obiectiv şi explorările paraclinice.
29.1.1. Anamneza
Anamneza în dislipidemii va cuprinde toate etapele uzuale, repectiv:
Istoricul bolii- deşi dislipidemiile sunt de cele mai multe ori asimptomatice, cu
această ocazie se pot obţine informaţii valoroase referitoare la simptomatologia
specifică de:
• boală cardiovasculară- în acest scop pacientul va fi chestionat
despre prezenţa episoadelor de:
o angină pectorală
o claudicaţie intermitentă
o simptome specifice accidentelor ischemice tranzitorii
• pancreatită- pacientul va fi întrebat dacă a prezentat episoade de
dureri abdominale severe
Istoricul personal poate aduce date referitoare la:

• dozări anterioare ale lipidelor plasmatice
• antecedente de evenimente clinice semnificative: infarct
miocardic, intervenţii de revascularizare, accident vascular
cerebral, colecistectomie
• prezenţa unor boli asociate cum sunt: diabetul zaharat, obezitatea,
hipo- sau hipertiroidismul, guta, litiaza biliară sau boala renală,
boala Cushing, sindromul ovarelor polichistice
• prezenţa sindromului metabolic
• medicaţia concomitentă, ţinând cont de faptul că diureticele
tiazidice, beta blocantele, anticoncepţionalele orale sau
corticosteroizii pot fi cauza dislipidemiilor secundare
276
Istoricul familial are o importanţă deosebită în evaluarea persoanei cu

dislipidemie care va fi chestionată cu privire la [1]:
• prezenţa bolilor cardiovasculare la rudele de gradul I, insistându-se
asupra vârstei la debutul bolii sau a vârstei la care a survenit decesul
de cauză cardiovasculară
• moartea subită la vârste sub 45 de ani la rude de gradul I
• prezenţa dislipidemiilor sau a xantomatozei la rudele de gradul I şi II
• prezenţa altor boli asociate (diabet zaharat, hipertensiune arterială,
gută) la rudele de gradul I
Istoricul personal şi investigarea lipidologică a rudelor de gradul I
sunt importante în diagnosticul dislipidemiilor genetice.
Cadrul 29.1.
Polimorfismul dislipidemiilor într-o familie se pare că s-ar datora unor
mutaţii neidentificate până în prezent în genele care codifică lipoproteinlipaza
şi care pot avea ca expresie clinică hiperlipidemia mixtă familială,
hipertrigliceridemia familială sau hiperapobetalipoproteinemia [2, 3].
Tot în contextul anamnezei se vor discuta aspectele legate de stilul de

viaţă (obiceiuri alimentare, consum de alcool, fumat, exerciţiu fizic), precum
şi statusul socio-economic al persoanei. În acest context se vor analiza detaliat
toate componentele stilului de viaţă pro-risc, care este descris în capitolul 28.

Examenul obiectiv trebuie efectuat cu atenţie şi va fi centrat în special
pe depistarea unor semne specifice de dislipidemie, cum sunt arcul cornean,
xantelasma sau xantoamele.
Cadrul 29.2.
În contextul examenului clinic anumite zone vor fi inspectate cu
precădere [1]:
• regiunea feţei pentru depistarea arcului cornean sau a xantelasmei
• palmele, coatele, genunchii şi fesele pentru identificarea
xantoamelor cutanate
• faţa dorsală a mâinilor şi picioarelor, tuberozitatea pretibială şi
tendoanele achiliene pentru depistarea xantoamelor tendinoase.
277
Examenul obiectiv va mai cuprinde [1]:

• examenul complet al sistemului cardiovascular- ocazie cu care se pot
depista zgomote cardiace patologice, sufluri aortice sau femurale; se
va măsura tensiunea arterială
• evaluarea parametrilor antropometrici: greutate, înălţime, indice
de masă corporală, circumferinţa abdominală, pentru diagnosticarea
obezităţii
• palparea ficatului care ar putea sugera prezenţa steatozei hepatice
• evidenţe clinice care să sugereze prezenţa unor boli endocrine
(sindrom Cushing, hipotiroidism).
29.1.3. Investigaţiile paraclinice

Pentru conturarea tabloului dislipidemiilor sunt necesare analizele
biochimice şi electrocardiograma/ecografia cardiacă, completate atunci când este
cazul de investigaţii mai complexe pentru depistarea aterosclerozei subclinice:
ecografie carotidiană, test de efort, dilatarea arterială mediată de flux.
Parametrii lipidici care trebuie măsuraţi pentru evaluarea completă a
dislipidemiilor sunt: colesterolul total, trigliceridele, HDL colesterolul.
Dacă este posibil se va doza şi LDL colesterolul, în caz contrar acesta
va fi calculat prin formula Friedewald (capitolul 31).
Dacă avem la dispoziţie un laborator performant, dozările apo B, apo
A1 şi lipoproteina (a) pot aduce informaţii care să completeze diagnosticul
dislipidemiei.
Cadrul 29.3.
În general, importanţa determinării profilului lipidic constă în folosirea
valorilor obţinute pentru încadrarea persoanei într-o clasă de risc
cardiovascular.
Cadrul 29.4.
Dificultatea stabilirii unor valori prag pentru lipidele şi lipoproteinele serice
derivă tocmai din interrelaţia profil lipidic-risc cardiovascular, prin prisma
căreia o anumită valoare absolută poate fi normală pentru un individ şi mult
peste normal pentru un altul, în funcţie de clasa de risc cardiovascular în
care se încadrează cele două persoane.
278
Orice anomalie lipidică identificată prin investigaţiii biochimice va

fi corelată cu clasa de risc cardiovascular în care se încadrează persoana
respectivă (detalii în capitolul 31).
O menţiune aparte trebuie făcută cu privire la testul chilomicronic.

Plasma păstrată timp de 24 h la +4°C capătă un aspect particular în funcţie
de nivelul lipoproteinelor bogate în trigliceride. Modificarea turbidităţii
plasmei este dată doar de creşterea trigliceridemiei datorate VLDL, IDL sau
chilomicronilor, în timp ce hipercolesterolemia nu modifică aspectul plasmei.
Se pot întâlni următoarele situaţii [4]:
• Plasma clară indică valori ale trigliceridelor sub 250 mg/dl
• Plasma difuz opalescentă indică valori ale trigliceridelor între 250-500 mg/dl
• Plasma difuz lactescentă indică valori ale trigliceridelor peste 500 mg/dl.
Ultimele două situaţii sunt determinate de prezenţa VLDL şi/sau IDL

crescute.
• Plasma clară şi supernatantul lactescent (dat de chilomicroni) indică
un nivel al trigliceridelor peste 1000 mg/dl (în aceste condiţii testul
chilomicronic este considerat pozitiv)
• Plasma cu supernatant chilomicronic şi infranatant opalescent indică
valori ale triglieridelor peste 1000 mg/dl, explicate de VLDL crescut şi
prezenţa chilomicronilor.
Din punct de vedere biochimic dislipidemiile pot fi însoţite de:

• valori anormale ale parametrilor care evaluează funcţia renală şi
hepatică (creatinina, albuminuria, transaminaze, gamma-glutamil
transpeptidaza), precum şi ale acidului uric
• concentraţii crescute ale glicemiei bazale sau postprandiale sau ale
hemoglobinei glicozilate (A1c)
• anomalii ale testelor funcţionale tiroidiene (TSH, free T4)
• valori crescute ale proteinei C reactive înalt specifice (hs CRP)
Alte modificări paraclinice ce pot fi frecvent prezente în dislipidemii sunt:

• anomalii electrocardiografice/ ecocardiografice
• imagini ecografice sugestive pentru steatoza hepatică.
279
29.2. FORME CLINICE DE DISLIPIDEMIE
29.2.1. Hipercolesterolemia poligenică

Reprezintă cauza cea mai frecventă de creştere a colesterolemiei
(1 :250 persoane), fiind rezultatul interacţiunii dintre multiple gene (inclusiv
cele de codificare a apo E şi B) şi factori ce ţin de stilul de viaţă. Principalele
mecanisme prin care obezitatea şi aportul crescut de acizi graşi saturaţi
contribuie la apariţia hipercolesterolemiei poligenice sunt creşterea producţiei
de apoB şi de VLDL, cu conţinut redus de trigliceride [5].
În aceste condiţii, pe plan biochimic, hipercolesterolemia poligenică

se caracterizează prin:
• valori moderat crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului
şi ale apoB
• valori normale ale trigliceridelor serice
• particule de LDL de dimensiuni şi densitate normală
Variaţiile în prevalenţa acestei forme de hipercolesterolemie

determină şi diferenţele dintre diferite ţări în ceea ce priveşte prevalenţa
bolilor cardiovasculare [2].
Cadrul 29.5.
Diagnosticarea hipercolesterolemiei poligenice presupune excluderea altor
cauze de hipercolesterolemie.
Pe plan clinic, hipercolesterolemia poligenică se caracterizează prin [5]:

• absenţa xantoamelor
• ocazional pot fi prezente xantelasme sau arc cornean
• risc cardiovascular crescut, dar mai mic decât în cazul persoanelor
cu hiperlipidemie mixtă
• prezenţa unor comorbidităţi, cum sunt obezitatea sau bolile
cardiovasculare
29.2.2. Hipercolesterolemia familială

Are o prevalenţă de aproximativ 0.2% şi este determinată genetic
prin transmitere autosomal dominantă. Defectul vizează receptorii LDL,
280
fiind descrise până în prezent peste 1000 de mutaţii distincte la nivelul genei
receptorului de LDL [6]. Exprimarea sau funcţionarea deficitară a receptorilor
determină acumularea particulelor de LDL şi apariţia hipercolesterolemiei
încă de la naştere.
Din punct de vedere biochimic, hipercolesterolemia familială se

caracterizează prin [1]:
• concentraţii crescute ale colesterolului plasmatic ce variază între
250-600 mg/dl la adulţii heterozigoţi şi între 600-1200 mg/dl în
cazul celor homozigoţi
• valori normale ale trigliceridelor la copiii
• valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor la adulţi
• valori normale sau scăzute ale HDL colesterolului.
Formele heterozigote, reprezintă cea mai frecventă anomalie

genetică în Europa, Japonia şi Statele Unite, afectând 1:500 de persoane.
Pe plan clinic se caracterizează prin [2, 6]:
• apariţia prematură a bolilor cardiovasculare, cu un risc de 20 ori mai mare
pentru infarct miocardic sau morţi subite la bărbaţi şi un risc cardiovascular
crescut de 6 ori la femei
• dezvoltarea de ateroame coronariene la vârste tinere
• xantoamele tendinoase sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia
familială şi se localizează predilect la nivelul tendonului achilean sau
a articulaţiilor. Xantoamele sunt de obicei localizate în profunzime, au
consistenţă fermă, iar culoarea tegumentelor suprajacente este normală.
În formele heterozigote, aceste xantoame apar în general după vârsta de
20 de ani
• arcul cornean şi xantelasma, sunt semne clinice frecvente, dar nu obligatorii.
Deşi prezenţa lor este comună şi în alte forme de hipercolesterolemie, apar
la vârste mult mai tinere în cazul celor cu hipercolesterolemie familială
(chiar din adolescenţă)
• tenosinovita, este o manifestare relativ frecventă în hipercolesterolemiile
familiale şi apare în special când concentraţia colesterolului este redusă
brusc prin diferite intervenţii terapeutice. Se datorează mobilizării masive
a colesterolului din depozitele tendinoase sau periarticulare
• din punct de vedere al statusului ponderal, persoanele cu hipercolesterolemie
281
familială sunt în general normoponderale. Apariţia obezităţii la un astfel

de pacient se însoţeşte de creşterea importantă a colestrolului şi o creştere
minoră a trigliceridelor plasmatice.
• nu se asociază cu diabet zaharat, hipertensiune arterială sau cu
hiperuricemie.
Formele homozigote sunt mult mai rare (1 :1.000.000) şi se însoţesc

de un risc cardiovascular foarte mare. Patologia cardiovasculară severă este
prezentă de la vârste sub 20 ani.
Pe plan clinic, hipercolesterolemia familială homozigotă se
caracterizează prin [6]:
• apariţia anginei pectorale sau chiar a infarctului miocardic încă din
copilărie, ca expresie a stenozei aortice şi a ateroamelor coronariene
• xantomatoza apare de asemenea din copilărie. Pe lângă xantomul
tendinos, descris anterior, în formele homozigote apar frecvent
xantoame cutanate plane, de culoare galben-portocaliu, localizate
cu predilecţie în fosele poplitee sau cubitală, la nivelul feselor sau
interdigital
• arcul cornean sau xantelasma sunt prezente în marea majoritate a
cazurilor
• durerile articulare sunt de asemenea frecvente şi precoce
Istoricul familial al persoanelor cu hipercolesterolemie familială relevă:

• agregare importantă de boli cardiovasculare, frecvent la vârste tinere,
precum şi de decese premature de cauză coronariană
• valori crescute ale colesterolului plasmatic
• prezenţa semnelor clinice specifice la mai mulţi membrii ai familiei:
xantoame tendinoase, arc cornean, xantelasmă.
Anamneza corectă a istoricului familial în cazul hipercolesterolemiei
familiale are o importanţă deosebită în decizia terapeutică [6]. De exemplu,
dacă un pacient de sex masculin are un istoric familial bogat în evenimente
cardiovasculare, iniţierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante se va
face chiar din adolescenţă. În schimb, în cazul unei femei cu antecedente
heredocolaterale mai puţine pentru boli cardiovasculare, decizia iniţierii
farmacoterapiei poate fi amânată până după vârsta de 30 de ani.
Vom prezenta sumar un caz de hipercolesterolemie familială homozigotă
282
aflat în observaţia Centrului de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice din Cluj

Napoca. Este vorba despre o pacientă care a fost diagnosticată la vârsta
de 7 ani, cu valori ale colesterolului total cuprinse între 500 mg/dl (sub
tratament cu simvastatin) şi 800 mg/dl (în absenţa tratamentului). Istoricul
familial este extrem de sugestiv pentru caracterul ereditar homozigot al
hipercolesterolemiei în condiţiile în care ambii părinţi prezentau valori ale
colesterolului de aproximativ 400 mg/dl şi ateroscleroză sistemică [7]. La
vârsta de 21 de ani, pacienta prezenta xantom tendinos achilean, xantoame
la nivelul feselor, coatelor şi genunchilor, xantelasmă şi arc cornean (figura
29.1), iar evaluarea cardiologică a identificat ateroscleroza coronariană, cu
stenoză arterei coronare drepte şi stenoză aortică [7].
Figura 29.1. Pacientă cu hipercolesterolemie familială homozigotă: a) xantelasma şi arc cornean, b)

xantoame la nivelul genunchilor, c) xantoame la nivelul coatelor, d) xantom tendinos achilean
a) b)
c) d)
În anul 2001 pacienta a fost supusă unui transplant hepatic (intervenţie

efectuată de Profesor Dr. I. Popescu), urmat de întreruperea tratamentului cu
statine. Valoarea colesterolului seric la 30 de zile post-transplant a fost de 116
mg/dl şi s-a menţinut în limite normale la 7 ani după intervenţia chirurgicală
(182 mg/dl în 2008) [8]. De asemenea, s-a înregistrat regresia spectaculoasă
a xantoamelor şi xantelasmei, care la 1 an erau practic inexistente.
283
29.2.3. Hiperlipidemia mixtă

Cadrul 29.6.
Hiperlipidemia mixtă reprezintă cea mai comună cauză pentru bolile
cardiovasculare precoce, arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare,
ateroscleroză carotidiană.
Este de asemenea cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la
persoanele cu diabet zaharat tip 2 şi /sau obezitate abdominală [2, 6].
Formele primare sunt poligenice şi autosomal dominante, cele

secundare apar frecvent asociate cu obezitate şi sindrom metabolic,
hipotiroidism, diabet zaharat.
Producţia hepatică de VLDL bogate în trigliceride este crescută,
context ideal pentru generarea în exces a particulelor de LDL mici şi dense şi
a creşterii concentraţiei de apoB [6]. De asemenea, clearance-ul postprandial
al lipoproteinelor bogate în trigliceride, precum şi clearance-ul LDL şi IDL
pot fi alterate, determinând acumularea în exces a acestor particule [2].
Pe plan biochimic se caracterizează prin [6]:

• valori normale sau moderat crescute ale colesterolului total
• valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor
• valori normale sau scăzute ale HDL colesterolului
• valori crescute ale apoB
• concentraţie crescută a particulelor de LDL mici şi dense.
Pe plan clinic, în hiperlipidemiile mixte se pot întâlni [6]:

• xantoame palmare şi la nivelul coatelor
• xantomatoză eruptivă atunci când se asociază concentraţii crescute ale
trigliceridelor şi chilomicronilor
• xantelasmă şi arc cornean
• obezitatea, în special cea abdominală, şi diabetul zaharat acompaniază
frecvent acest tip de dislipidemie
29.2.4. Hipertrigliceridemia moderată şi severă

Formele primare cu determinism genetic sunt autosomal dominante,
prevalenţa lor fiind de aproximativ 1%, în timp ce formele secundare apar
cel mai adesea asociat obezităţii abdominale, diabetului zaharat, abuzului de
284
alcool sau utilizării de beta-blocante [2].

Importanţa hipertrigliceridemiilor constă în asocierea lor cu bolile
cardiovasculare, asociere susţinută cu argumente incontestabile în ultimii ani
[2, 9], dar şi în riscul crescut de pancreatită acută [10, 11].
Nu se poate face o diferenţiere netă între hipertrigliceridemiile
moderate, caracterizate prin valori ale trigliceridelor serice între 150-900
mg/dl şi cele severe, cu concentraţii ale trigliceridelor de peste 900 mg/dl,
deoarece în anumite circumstanţe orice hipertrigliceridemie moderată se poate
transforma în formă severă. Cu toate aceste le vom discuta separat deoarece
implicaţiile lor clinice sunt diferite.
Hipertrigliceridemia moderată reprezintă un important factor de

risc cardiovascular, fiind cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită
la supravieţuitorii infarctelor miocardice. Valorile moderat crescute ale
trigliceridelor se corelează pozitiv cu alţi factori de risc cardiovascular cum
sunt colesterolul, obezitatea, hiperglicemia, hiperuricemia sau fumatul şi
negativ cu HDL colesterolul [2].
Deşi nu există un fenotip specific al persoanelor cu
hipertrigliceridemie moderată, în general aceştia au un istoric personal
pozitiv pentru: diabet zaharat, obezitate, sindrom metabolic (valori ale
trigliceridelor ≥150 mg/dl fiind chiar unul din criteriile de diagnostic ale
sindromului metabolic), gută/hiperuricemie asimptomatică.
Istoricul familial poate fi pozitiv pentru o formă clinică de dislipidemie,
cel mai frecvent pentru hiperlipidemia mixtă.
Hipertrigliceridemia severă apare în general când hiperproducţia

hepatică de VLDL (de cauză genetică sau secundară obezităţii, diabetului
zaharat, abuzului de alcool) se asociază cu scăderea clearance-ului pentru
trigliceride [11].
Pe plan biochimic, această formă de hipertrigliceridemie se
caracterizează prin pozitivitatea testului chilomicronilor.
Pe plan clinic, pot fi prezente următoarele semne şi simptome [6]:
• xantoamele eruptive- caracteristice în hipertrigliceridemiile severe
(figura 29.2), localizate pe braţe, gambe, fese sau spate
• hepatosplenomegalia este de asemenea frecventă, însoţită de imaginea
ecografică de steatoză hepatică
285
• lipaemia retinalis, caracterizată prin aspectul palid al vaselor de sânge

retiniene
• pancreatita acută, care în cazul hipertrigliceridemiei severe poate fi
adesea însoţită de valori normale ale amilazelor serice
• dureri abdominale recurente, de intensitate moderată
• pseudohiponatremia
• simptome neurologice: parestezii, hemipareză, deficit de atenţie şi
de memorare. Acestea apar datorită ischemiei cerebrale cauzate de
concentraţiile mari de chilomicroni în microcirculaţie
• dureri articulare
Figura 29.2. Xantoame eruptive la un pacient de 56 ani cu hipertrigliceridemie severă
29.2.5.Scăderea izolată a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primară

(familială)
Este rară, sub 5% din cazuri, şi se asociază în general cu nivele ale
HDL colesterolului sub 20 mg/dl. Reducerea sau chiar absenţa sintezei de
apoA1 apare ca urmare a unor defecte genetice incomplet elucidate până în
acest moment, fiind incriminate mai multe posibile cauze [12]:
• Deficienţa familială însoţită de mutaţii în structura apoA1
• Deficienţa familială a LCAT
• Boala Tangier, autosomal dominantă, caracterizată prin deficitul
absolut sau extrem de marcat al HDL colesterolului (valori de obicei
sub 5 mg/dl)
• Alte cauze: deficitul familial de apoC-III, deficitul parţial de LCAT,
286
existenţa unor variante nefuncţionale ale apoA1 (apoA1 Milano,

apoA1 Marburg, apoA1 Giessen, apoA1 Munster) [13].
Din punct de vedere biochimic, diagnosticul hipo-HDL-miei

primare se realizează atunci când: 1) sunt prezente valori scăzute ale HDL
colesterolului, în prezenţa unor valori normale ale VLDL şi LDL colesterol;
2) prin excluderea bolilor sau factorilor de risc care produc hipo-HDL-mie
secundară; 3) în prezenţa unor anomalii similare ale profilului lipidic la rudele
de gradul 1.
Pe plan clinic, hipoHDL-mia se manifestă prin:
• boli cardiovasculare
• în cazul bolii Tangier pot fi prezente neuropatie periferică,
hepatosplenomegalie şi, în mod caracteristic, coloraţia portocalie a
tonsilelor
29.2.6. Dislipidemiile secundare sau asociate

Sunt anomalii frecvente, reprezentând până la 40% din totalul
dislipidemiilor. Anomaliile lipidice în aceste cazuri au drept cauză factori
metabolici, dietetici sau diferite medicamente.
Trebuie făcută diferenţa între dislipidemiile secundare sau asociate
unor condiţii.
Astfel, dislipidemiile secundare au o cauză evidentă şi sunt reversibile
în condiţiile managementului corect al factorului etiologic [14]. Cele mai
frecvente cauze ale dislipidemiilor secundare sunt detaliate în capitolul 28.
În cazul dislipidemiilor asociate altor condiţii, cele două afecţiuni se
intercondiţionează, dar fără a se putea stabili o relaţie cauză-efect.
În practică, în anumite situaţii, se poate face diferenţa între dislipidemia
secundară sau asociată unei alte condiţii, alteori nu. Un exemplu în acest sens
este dislipidemia din diabetul zaharat care poate fi atât secundară (lipemia din
diabetul zaharat), cât şi asociată (dislipidemia aterogenă).
În majoritatea cazurilor, dislipidemiile secundare sau asociate se
caracterizează nu doar prin valori anormale ale lipoproteinelor serice, dar şi
prin modificări ale compoziţiei acestora [2].
În anumite situaţii, dislipidemiile secundare pot co-exista cu cele primare.
Dislipidemiile secundare sau asociate au o importanţă deosebită
deoarece [6]:
287
• reprezintă factori de risc pentru bolile cardiovasculare

• pot agrava evoluţia bolii care le-a cauzat (insuficienţa renală sau
hepatică)
Vom discuta în continuare aspectele cele mai relevante ale principalelor

dislipidemii secundare sau asociate.
Obezitatea abdominală determină prin mecanisme complexe apariţia

hipertrigliceridemiei şi a concentraţiilor crescute ale apoB [15]. Există ipoteze
conform cărora ţesutul adipos visceral determină un flux crescut de AGL care
ajunge la nivel hepatic pe cale portală, explicând astfel hipertrigliceridemia
asociată cu obezitatea abdominală [16]. Pe de altă parte, există studii care
au demonstrat că adipocitele viscerale hipertrofiate sunt hiperlipolitice şi
rezistente la acţiunea antilipolitică a insulinei [17, 18].
Hipotiroidismul se asociază cu valori crescute ale LDL colesterolului şi, mai

rar, cu hipertrigliceridemie. Catabolismul mediat de receptori al LDL este
scăzut, iar catabolismul trigliceridelor şi activitatea lipoproteinlipazei pot fi
de asemenea reduse. Concentraţia HDL colesterolului este de obicei crescută
datorită alterării transportului revers. Aceste anomalii se corectează în general
în condiţiile unei substituţii corecte cu tiroxină [6].
Bolile renale:
• sindromul nefrotic determină creşterea concentraţiei de LDL colesterol
prin creşterea producţiei de VLDL sau chiar de LDL la nivel hepatic.
Severitatea hipercolesterolemiei este adesea direct proporţională cu
scăderea albuminelor plasmatice. Nivelul HDL colesterolului este în
general normal sau scăzut [6].
• insuficienţa renală cronică determină apariţia hipertrigliceridemiei.
Nivelul apoB este normal sau chiar scăzut, iar HDL colesterolul este de
asemenea scăzut. Principalele mecanisme incriminate sunt reducerea
activităţii lipoproteinlipazei şi a lipazei hepatice. Hemodializa accentuează
hipertrigliceridemia deoarece heparina distruge lipoproteinlipaza, iar
apoC II, activatorul lipoproteinlipazei, este îndepărtată din circulaţie [6].
288
Bolile hepatice:
• colestaza cu funcţie hepatică nealterată- determină hipercolesterolemie
şi, uneori, hipertrigliceridemie moderată. În mod specific sunt prezente
cantităţi crescute de lipoproteină X, o lipoproteină ce conţine 25%
colesterol liber şi 60% fosfolipide. Această fracţiune dispare din circulaţie
după îndepărtarea obstacolului biliar. Xantomatoza cutanată şi xantelasma
sunt relativ frecvente, iar în unele cazuri pot fi prezente chiar xantoame
eruptive sau tendinoase [2].
• insuficienţa hepatică se asociază în general cu hipertrigliceridemie
moderată care reflectă prezenţa de VLDL şi LDL bogate în trigliceride.
De asemenea se acumulează particulele mici de HDL. Se pare că alterarea
metabolismului lipidic se datorează deficitului de lipază hepatică şi
defectelor în mecanismul de îndepărtare a particulelor remnante [2].
Diabetul zaharat şi sindromul metabolic- aşa-numita dislipidemie

aterogenă, se caracterizează prin valori crescute ale trigliceridelor, ale
particulelor de LDL mici şi dense şi, implicit ale apoB, precum şi valori
scăzute ale HDL colesterolului. Această formă de dislipidemie este discutată
în detaliu în capitolul 59.
Cadrul 29.7.
În majoritatea literaturii de specialitate dislipidemia din diabet şi sindromul
metabolic este catalogată ca o formă secundară, pentru facilitarea clasificării.
Pe baza mecanismelor fiziopatologice prin care se produce dislipidemia
aterogenă, noi considerăm că reprezintă o condiţie asociată diabetului
zaharat sau sindromului metabolic.
Referinţe:

Ltd; 2002.
Publication; 2007.
3. Brunzell JD. Genetic dyslipidemia. In: Ballantyne CM, editor. Clinical lipidology A
companion to Braunwald’s heart disease. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 71-94.
289

5. Durrington PN, Sniderman A. Fast facts-hyperlipidemia. 2005;3rd ed:Health Press
Limited, Oxford, UK.
Press Ltd; 2008.
7. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al. Homozygous familial hypercholesterolemia:
specific indication for domino liver transplantation. Transplantation. 2003;76:1345-50.
8. Popescu I, Habib N, Dima S, Hancu N et al. Domino liver transplantation using a graft
from a donor with familial hypercholesterolemia: seven-yr follow-up. Clin Transplant.
2009;23:565-70.
treatment. CMAJ. 2007;176:1113-20.
10. Ewald N, Kloer HU. Severe Hypertriglyceridemia: An indication for apheresis?
Atheroscler Suppl. 2009;10:49-52.
11. Ewald N, Hardt PD, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation
and management. Curr Opin Lipidology. 2009;20:497-504.
12. Boes E, Coassin S, Kollerits B et al. Genetic-epidemiological evidence on genes
associated with HDL cholesterol levels: a systematic in-depth review. Exp Gerontol.
2009;44:136-60.
13. Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC et al. Raising high-density lipoprotein choleterol
with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed
by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin. 2004;20:1253-68.
14. Feher MD, Richmond W. Lipids and lipid disorders. second ed. London: Mosby Int Ltd;
2001.
15. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin
Lipidol. 1997;8:146-53.
16. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal.
2008;1:10-3.
17. Mittelman S, Van Citters GW, Kirkman EL et al. Extreme insulin resistance of the central
adipose depot in vovi. Diabetes. 2002;51:755-61.
18. Lebovitz HE, Banerji MA. Point: visceral adiposity is causally related to insulin
resistance. Diabetes Care. 2005;28:2322-5.
290
Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi
30. RISCURILE DISLIPIDEMIILOR,

COMPLICAŢII, COMORBIDITĂŢI
• Anomaliile lipidice, în special factorii de risc lipidici tradiţionali care includ

valorile crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului şi a trigliceridelor,
precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului, se asociază cu o serie de
riscuri, complicaţii şi comorbidităţi, cu implicaţii majore pentru starea de
sănătate a persoanei.
• Relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului
cardiovascular este continuă şi graduală, indiferent de valoarea iniţială a LDL
colesterolului.
• HipoHDL-emia reprezintă cea mai frecventă anomalie lipidică la pacienţii
cu boală cardiovasculară. Prezenţa sa se asociază cu un risc crescut pentru
evenimente cardiovasculare, chiar dacă valorile celorlalte fracţiuni lipidice se
încadrează în obiectivele terapeutice.
• Hipertrigliceridemia reprezintă un factor de risc cardiovascular, atât prin
mecanisme directe, cât şi prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care, la
rândul lor, sunt implicate în dezvoltarea procesului de aterogeneză.
• Riscul cardiovascular se corelează mai mult cu numărul şi dimensiunile
lipoproteinelor aterogene circulante, decât cu conţinutul acestora în esteri de
colesterol.
• Toate fracţiunile lipidice sunt implicate în procesul de aterogeneză, participarea
lor fiind în sens aterogen sau antiaterogen.
• Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita acută,
reprezentând a treia cauză etiologică a pancreatitelor acute.
• Dislipidemia la pacienţii cu boală renală cronică poate fi atât o consecinţă, cât
şi o cauză a acestei boli sau a progresiei sale.
• Se sugerează că dislipidemiile reprezintă factori de risc pentru diabetul zaharat
tip 2 şi pentru diferite forme de cancer, însă aceste ipoteze trebuie confirmate
prin studii epidemiologice de mai mare amploare.
• Boala ficatului gras non-alcoolic reprezintă una din cele mai frecvente
complicaţii/condiţii asociate a hipertrigliceridemiei şi a dislipidemiei
aterogene.
291
Cuprins
30.1. Introducere
30.2. Riscul cardiovascular al dislipidemiilor
30.3. Riscul de pancreatită acută
30.4. Riscul de diabet zaharat
30.5. Riscul de progresie a bolii renale cronice
30.6. Riscul de cancer
30.7. Riscul pentru boala ficatului gras non-alcoolic
30.1. INTRODUCERE
Anomaliile lipidice, în special factorii de risc lipidici tradiţionali

care includ valorile crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului şi a
trigliceridelor, precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului, se asociază
cu o serie de riscuri, complicaţii şi comorbidităţi cu implicaţii majore pentru
starea de sănătate a persoanei. Factorii de risc non-tradiţionali şi biomarkerii
sunt de asemenea importanţi în special pentru reclasificarea categoriei de risc
cardiovascular. Factorii de risc lipidici relevanţi pentru acest aspect sunt non-
HDL colesterolul, apo B, apo A1, diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipidice,
Lp (a), dar şi alte apolipoproteine mai puţin utilizate în practica medicală [1].
Vom descrie în continuare principalele riscuri/complicaţii ale
dislipidemiilor, precum şi contribuţia diferitelor componente lipidice la
apariţia acestora.
30.2. RISCUL CARDIOVASCULAR AL DISLIPIDEMIILOR
Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate la

nivel mondial, fiind responsabile pentru 16.7 milioane de decese anual, iar
estimările pentru anul 2020 indică o creştere a numărului de decese de cauză
cardiovasculară la 25 milioane anual [2]. Deşi aterogeneza este un proces
multifactorial, anomaliile metabolismului lipidic reprezintă un factor cheie
în dezvoltarea acestui proces, fiind responsabile pentru aproximativ 50% din
riscul populaţional de apariţie a bolilor cardiovasculare [3]. Aceste afirmaţii
au ca fundament numeroase trialuri clinice observaţionale şi intervenţionale
292
care demonstrează implicarea majoră a diferitelor fracţiuni lipoproteice în

apariţia bolilor cardiovasculare.
30.2.1. Colesterolul total şi riscul cardiovascular

Unele dintre primele evidenţe incontestabile ale impactului
hipercolesterolemiei asupra bolii coronariene provin din Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT), publicat în anul 1986 şi care a reprezentat cea
mai mare cohortă (356.222 bărbaţi) la care a fost determinat colesterolul
seric şi a fost urmărită pe termen lung (6 ani) pentru evaluarea mortalităţii
cardiovasculare [4]. Rezultatele studiului au demonstrat că mortalitatea de
cauză coronariană a fost mai mare cu 29%, 73%, 121% şi 242% pentru cei cu
valori ale colesterolului total în quintilele 2, 3, 4 şi 5 (valori ale colesterolului
cuprinse între 182-202 mg/dl, 203-220 mg/dl, 221-244 mg/dl, respectiv ≥245
mg/dl), comparativ cu quintila 1 (valori ale colesterolului total <182 mg/dl) [4].
Regresia logistică a datelor a demonstrat de asemenea că pentru fiecare creştere
cu 20% a colesterolului total, riscul de mortalitate coronariană creşte cu 17%.
Datele din MRFIT demonstrau la acea vreme că relaţia dintre colsterolul total şi
boala coronariană este continuă şi graduală, fără a se putea stabili o valoare prag
a colesterolemiei care să marcheze creşterea riscului. Reevaluarea rezultatelor
din MRFIT după 25 de ani de urmărire a cohortei, cu 7% (23.382) decese de
cauză cardiovasculară înregistrate în acest interval de timp, confirmă existenţa
relaţiei continue şi graduale între valoarea colesterolului şi riscul de mortalitate
de cauză coronariană [5]. Datele din MRFIT au stat la baza clasificării valorilor
colesterolului total de către National Cholesterol Education Program (NCEP)
[6-8] (detalii în capitolul 31).
Aceste rezultate au fost confirmate până în prezent de numeroase alte
trialuri, marea lor majoritate fiind cuprinse într-o meta-analiză efectuată de
Universitatea Oxford. Aceasta a analizat datele din 61 de studii în care au
fost înrolate peste 900.000 de persoane, perioada medie de urmărire fiind de
aproximativ 13 ani [9]. Analiza combinată a celor 61 de trialuri a demonstrat
că relaţia dintre colesterolul total şi mortalitatea prin boală coronariană
este puternică, graduală, continuă şi independentă de alţi factori de risc
cardiovascular (hipertensiunea arterială, fumat, obezitate), atât la femei, cât
şi la bărbaţi, în toate regiunile geografice ale lumii. Raportul cercetătorilor de
la Universitatea Oxford a demonstrat de asemenea că reducerea cu 40 mg/
dl a colesterolului total determină scăderea cu 50% a riscului de mortalitate
293
coronariană la persoanele cu vârste cuprinse între 40-49 ani, reducerea cu o

treime a riscului la cei cu vârste între 50-69 ani, şi reducerea cu aproximativ
15% a riscului la persoanele peste 70 de ani [9].
Pentru a evalua impactul colesterolului total asupra mortalităţii
cardiovasculare la persoanele tinere au fost selectate grupele de populaţie cu
vârste cuprinse între 18-39 de ani din 3 studii prospective. Analiza datelor a
demonstrat că şi în cazul tinerilor creşterea cu 40 mg/dl a colesterolului total
determină triplarea riscului de mortalitate coronariană, iar speranţa de viaţă
este cu 3.8 până la 8.7 ani mai mare în cazul celor cu valori ale colesterolului
sub 200 mg/dl, comparativ cu cei care prezentau valori ale colesterolului total
peste 240 mg/dl [10].
Cadrul 30.1.
Între valoarea colesterolului total şi riscul de mortalitate de cauză
coronariană există o relaţie continuă şi graduală
30.2.2. LDL colesterolul şi riscul cardiovascular

Evidenţe extinse demonstrează că LDL colesterolul, şi în special
particulele mici şi dense, reprezintă un important predictor pentru apariţia
şi progresia bolii coronariene, motiv pentru care valorile crescute ale LDL
colesterolului au fost acceptate ca factor de risc de către NCEP-ATP III [6-8].
Explicaţia aterogenicităţii crescute a particulelor de LDL mici şi

dense constă în dimensiunile lor reduse care le permit traversarea facilă a
endoteliului arterial. De asemenea se pare că aceste particule au o afinitate
mai redusă pentru legarea de receptorii specifici şi o afinitate crescută pentru
legarea de proteoglicani. În acelaşi timp, pe măsura reducerii dimensiunii
particulelor de LDL, creşte susceptibilitatea lor la oxidare, prin mecanisme
ce implică scăderea conţinutului de esteri de colesterol, creşterea conţinutului
de acizi graşi polinesaturaţi şi alterarea funcţiei stratului exterior al acestor
particule [11]. Mai multe studii, din care amintim Women’Health Study
[12] şi Cardiovascular Health Study [13], au demonstrat că determinarea
concentraţiei particulelor de LDL mici şi dense prin rezonanţă magnetică
nucleară a fost un predictor mai puternic al evenimentelor cardiovasculare,
comparativ cu măsurarea standardizată a LDL colesterolului. Evidenţe
294
recente sugerează că particulele de LDL mici şi dense sunt prezente nu doar

la persoanele cu boală coronariană şi cu diabet zaharat, ci şi la cei cu boală
vasculară periferică, anevrisme aortice, sindrom metabolic sau sindrom de
ovar polichistic [11]. În majoritatea cazurilor, prezenţa particulelor de LDL
mici şi dense se însoţeşte de hipertrigliceridemie şi de valori scăzute ale HDL
colesterolului, în cadrul „dislipidemiei aterogene” [14].
Peste 50 de trialuri clinice şi epidemiologice au demonstrat existenţa
unei asocieri semnificative şi independente între concentraţia totală a LDL
colesterolului, dar şi între concentraţia particulelor de LDL mici şi dense şi
riscul de boală cardiovasculară [15]. O meta-analiză care a inclus 108 trialuri
clinice randomizate, în care au fost incluse aproape 300.000 de persoane,
a demonstrat că reducerea cu 10 mg/dl a LDL colesterolului a determinat
scăderea riscului relativ de mortalitate de cauză coronariană cu 7.2% şi
scăderea riscului relativ de mortalitate de orice cauză cu 4.4%. Aceste
rezultate echivalează cu reducerea cu 10% a riscului de boală coronariană
pentru fiecare scădere cu 10% a valorii LDL colesterolului [16].
Se punea însă întrebarea dacă scăderea riscului cardiovascular este
proporţională cu amplitudinea reducerii LDL colesterolului sau doar cu
obţinerea unei concentraţii cât mai scăzute a acestuia. Răspunsul a venit
în anul 2009 prin publicarea rezultatelor unui studiu ce a analizat datele a
54.611 persoane, urmărite retrospectiv pe o perioadă de 3.9 ani. Amplitudinea
reducerii LDL colesterolului a fost catalogată ca mică (<40 mg/dl), moderată
(≥40 mg/dl şi <70 mg/dl) sau mare (≥70 mg/dl). Rezultatele au demonstrat
că relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului
cardiovascular este continuă şi graduală, indiferent de valoarea iniţială a LDL
colesterolului [17]. Importanţa acestor date constă atât în confirmarea reducerii
cu 10% a riscului de boală cardiovasculară pentru fiecare 10% scădere a LDL,
dar mai ales în faptul că, fiind un studiu retrospectiv, neintervenţional, datele
reflectă importanţa reducerii LDL în „viaţa reală”.
Cadrul 30.2.
Relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului
cardiovascular este continuă şi graduală, indiferent de valoarea iniţială a
LDL colesterolului.
295
30.2.3. HDL colesterolul şi riscul cardiovascular

Evidenţe ample provenite din studii epidemiologice şi din trialuri
clinice intervenţionale au demonstrat că hipoHDL-emia reprezintă cea
mai frecventă anomalie lipidică la pacienţii cu boală cardiovasculară şi că
prezenţa sa se asociază cu un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare,
chiar dacă valorile celorlalte fracţiuni lipidice se încadrează în obiectivele
terapeutice [18]. Mai mult, studii in vivo şi in vitro sugerează rolul protector
al HDL împotriva apariţiei şi progresiei aterosclerozei.
O serie de studii observaţionale au demonstrat că reducerea HDL
colesterolului cu 1 mg/dl se asociază cu o creştere cu 2-3% a riscului de
boală cardiovasculară şi că o creştere a valorii HDL colesterolului cu 1 mg/
dl se asociază cu reducerea cu 6% a riscului de evenimente coronariene
fatale, independent de valoarea LDL colesterolului [19, 20]. Analiza
prospectivă a datelor din proiectul SCORE, cuprinzând 104.961 persoane, a
confirmat de asemenea că între concentraţia HDL colesterolului şi atât boala
cardiovasculară, cât şi mortalitatea de cauză coronariană, există o relaţie
inversă, independentă, puternică şi graduală [21].
Rezultatele trialurilor clinice randomizate care au utilizat terapia cu
statine aduc argumente consistente care susţin creşterea ratei de evenimente
cardiovasculare la pacienţii cu hipo-HDL-emie, comparativ cu cei cu valori
normale ale HDL colesterolului [22]. Analiza combinată a datelor din studiile
CARE şi LIPID [23] a demonstrat că pacienţii cu valori reduse ale LDL
colesterolului la includerea în studii (LDL colesterol< 125 mg/dl) aveau o
prevalenţă mai mare a diabetului zaharat, valori reduse ale HDL colesterolului
şi valori crescute ale trigliceridelor serice, comparativ cu pacienţii cu
LDL colesterol ≥ 125 mg/dl la includere. Studiul MIRACLE (Myocardial
Ischemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering) a examinat
peste 3000 de pacienţi cu sindrom coronarian acut, trataţi cu atorvastatină
sau placebo pe o perioadă de 16 săptămâni după eveniment. Valoarea
HDL colesterolului la internare a reprezentat un predictor semnificativ
a riscului de mortalitate, reinfarct sau de angină instabilă, independent de
concentraţia LDL colesterolului [24]. Analiza post-hoc a studiului Treating
to New Targets (TNT), efectuat pe un număr mare de pacienţi (9.770), a
demonstrat de asemenea că nivelul HDL colesterolului este predictiv pentru
evenimentele cardiovasculare la pacienţii trataţi cu statine, chiar la valori ale
LDL colesterolului sub 70 mg/dl [25]. Acest studiu confirmă importanţa HDL
296
colesterolului ca factor independent de risc cardiovascular, atrăgând atenţia

asupra necesităţii creşterii valorilor HDL colesterolului în scopul reducerii
riscului de evenimente cardiovasculare, chiar dacă ceilalţi parametri lipidici,
în special LDL colesterolul sunt în obiective.
Rezultatele studiului VA-HIT [26] care a inclus un lot consistent de
persoane cu sindrom metabolic şi diabet zaharat tip 2 cărora li s-a administrat
gemfibrozil au demonstrat că o creştere a HDL colesterolului la această
categorie de persoane (cu risc cardiovascular crescut) se asociază cu reducerea
semnificativă a riscului de evenimente coronariene majore. Mai mult, studiul
a demonstrat că proprietăţile pro- sau anti-inflamatorii ale diferitelor particule
de HDL colesterol sunt predictori mai importanţi ai riscului cardiovascular
crescut, decât valoarea absolută a HDL. Astfel, prezenţa particulelor de HDL
mari, bogate în colesterol (HDLa), este responsabilă de creşterea riscului de
evenimente cardiovasculare.
În studiul Framingham s-a constatat că riscul pentru boală coronariană
creşte progresiv cu reducerea HDL colesterolului la valori sub 40 mg/dl,
iar această relaţie este independentă de valoarea LDL colesterolului [27].
Quebec Cardiovascular Study a demonstrat o creştere cu 13% a riscului de
boală coronariană pentru fiecare 10% reducere a HDL colesterolului [28].
Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) a demonstrat de
asemenea că excesul de risc cardiovascular asociat cu reducerea HDL este
independent de valorile trigliceridelor serice [29].
Toate aceste evidenţe susţin importanţa hipoHDL-emiei ca factor de
risc major şi independent pentru bolile cardiovasculare şi explică recunoaşterea
sa ca obiectiv terapeutic de către NCEP ATP III [6-8].
Cadrul 30.3.
Deşi ghidurile actuale de prevenţie cardiovasculară recomandă statinoterapia
ca primă intervenţie terapeutică pentru normalizarea LDL colesterolului,
pacienţii cu hipoHDL-emie sub tratament cu statine continuă să aibă un
risc crescut pentru evenimente cardiovasculare.
30.2.4. Trigliceridele şi riscul cardiovascular

Rolul trigliceridelor în patologia cardiovasculară a constituit un subiect
de controverse ştiinţifice încă de acum 60 de ani, când a fost pentru prima dată
adus în discuţie, considerându-se că ateroscleroza este o boală postprandială
297
[30, 31]. Numeroase studii epidemiologice, intervenţionale şi observaţionale

au avut ca obiectiv stabilirea unei relaţii certe între hipertrigliceridemie şi
riscul de boală cardiovasculară, iar date recente demonstrează cert rolul
trigliceridelor, atât în condiţii bazale, cât şi postprandial, ca factor de risc
cardiovascular.
Există mai multe mecanisme prin care lipoproteinele bogate în
trigliceride, reprezentate în principal de VLDL şi chilomicroni, sunt implicate
în aterogeneză. Valori crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride apar
în cazul hiperproducţiei hepatice de VLDL, fie în cazul unei diete bogate în
lipide sau hidraţi de carbon, prin creşterea concentraţiei de chilomicroni. În
mod normal, excesul de trigliceride este metabolizat la nivel hepatic, însă în
anumite condiţii (detalii în capitolul 28) acestea rămân crescute în circulaţie.
Hipertrigliceridemia contribuie la accelerarea procesului de aterogeneză
prin promovarea inflamaţiei, agravarea disfuncţiei endoteliale, activarea
cascadei coagulării şi inhibarea fibrinolizei, stimularea chemotaxismului
macrofagelor şi creşterea expresiei moleculelor de adeziune endoteliale [32].
În mod specific trigliceridele pătrund în peretele arterial unde sunt înglobate
în macrofage care se transformă astfel în celule spumoase. Acest proces de
înglobare a trigliceridelor în macrofage, atrage de asemenea şi migrarea
transendotelială a particulelor de LDL colesterol mici şi dense, profund
aterogene [33]. Există o strânsă legătură între efectul trigliceridelor la nivel
vascular şi nivelele crescute de LDL mici şi dense, precum şi valorile scăzute
ale HDL colesterolului, aceste anomalii lipidice coexistând cel mai adesea.
Astfel, concentraţiile crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride sunt
factori determinanţi ai mărimii particulelor de LDL care se coreleză invers
cu nivelul trigliceridelor plasmatice [34]. Astfel, concentraţia trigliceridelor
este un indicator indirect al proporţiei de LDL mici şi dense, oferind relaţii
despre riscul cardiovascular: persoane cu aceeaşi valoare a LDL colesterolului
au nivele diferite de risc în funcţie de concentraţia trigliceridelor, cu cât
aceasta este mai crescută, cu atât riscul cardiovascular este mai mare [33].
De asemenea, valorile crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride
determină accelerarea catabolizării HDL colesterolului, limitând eficienţa
acestuia în transportul revers al colesterolului [33].
Majoritatea controverselor legate de recunoaşterea hipertrigliceri-
demiei ca factor de risc cardiovascular au avut la bază rezultatele studiilor
populaţionale care au demonstrat că după, ajustarea pentru HDL colesterol,
298
trigliceridele îşi pierd calitatea de predictor independent al evenimentelor car-

diovasculare [35, 36].
Cadrul 30.4.
În ultimii ani cercetătorii pun la îndoială corectitudinea ajustării efectului
trigliceridelor în funcţie de HDL colesterol, ţinând cont de interdependenţa
care există între aceste două fracţiuni lipidice [33]. În plus, se sugerează
că posibila subestimare a impactului trigliceridelor asupra riscului
cardiovascular s-ar putea datora variaţiei biologice în măsurarea
trigliceridelor şi dificultăţii de a efectua această determinare în condiţii
bazale, în special în studiile populaţionale [37].
În aceest context, atenţia cercetătorilor s-a îndreptat asupra analizării

asocierii trigliceridelor postprandiale cu riscul cardiovascular. Opţiunea este
logică dacă ţinem cont de concentraţia crescută postprandial a lipoproteinelor
bogate în trigliceride şi de rolul lor pro-inflamator, pro-aterogen şi de creşterea
numărului de particule LDL mici şi dense.
Date provenite din Copenhagen Population Study au dovedit că există
o corelaţie puternică între nivelul bazal şi postprandial al trigliceridelor,
variaţia postprandială fiind minoră, cu o creştere maximă înregistrată de 27
mg/dl în condiţiile meselor obişnuite şi revenire la valorile bazale după 4-6
ore [38]. Situaţia diferă însă în condiţiile prezenţei insulinorezistenţei, când
nivele crescute ale trigliceridelor pot persista până la 12-20 de ore după o
masă bogată în lipide [39].
Cadrul 30.5.
Cu toate acestea determinarea trigliceridelor postprandiale nu este
recomandată datorită absenţei metodelor standardizate referitoare la
interpretarea valorilor în funcţie de conţinutul meselor şi de momentul
recoltării de sânge.
Vom prezenta în continuare rezultatele unora din cele mai importante

studii şi meta-analize care au investigat rolul trigliceridelor serice ca factor
de risc cardiovascular.
Date provenite din Women’s Health Study, în care peste 26.000 de femei
sănătoase la înrolare au fost urmărite pe o perioadă de 11 ani pentru apariţia bolii
299
cardiovasculare, au demonstrat că nivelul trigliceridelor, atât în condiţii bazale,

cât şi postprandial, se asociază semnificativ cu apariţia bolii cardiovasculare,
după ajustarea pentru vârstă, tensiunea arterială, fumat şi terapia hormonală
[40]. La fel ca în alte studii, asocierea trigliceridelor bazale cu riscul de boală
cardiovasculară a fost mult mai slabă în urma ajustării pentru colesterol total şi
HDL colesterol. Însă chiar şi după această ajustare trigliceridele postprandiale
au rămas un predictor puternic şi independent al riscului de apariţie a bolii
cardiovasculare, riscul maxim înregistrându-se când au fost luate în calcul
valorile trigliceridelor măsurate la 4 ore postprandial [40].
Un alt studiu prospectiv care a inclus 7587 femei şi 6394 bărbaţi din
Copenhaga, urmăriţi pe o perioadă de aproximativ 25 de ani, a demonstrat că
nivelul trigliceridelor postprandiale este un predictor puternic atât pentru bolile
coronariene, cât şi pentru accidentele vasculare cerebrale, la ambele sexe şi că
riscul maxim se înregistrează la valori ale trigliceridelor postprandiale peste
400 mg/dl [39].
Studiul PROCAM, în care au fost urmăriţi pe o perioadă de 8 ani
4639 de bărbaţi fără istoric de boală cardiovasculară, a demonstrat că
hipertrigliceridemia este un factor de risc semnificativ pentru evenimentele
coronariene, independent de nivelul HDL şi LDL colesterolului [41].
O analiză din anul 2008 a rezultatelor studiului PROVE IT-TIMI 22
a evaluat impactul combinaţiei valorilor LDL colesterolului şi ale trigliceri-
delor serice asupra riscului cardiovascular la pacienţii cu evenimente coro-
nariene acute [42]. Rezultatele au demonstrat că pacienţii cu valori ale LDL
colesterolului sub 70 mg/dl şi trigliceride sub 150 mg/dl au avut o rată a eve-
nimentelor coronariene cu 15% mai redusă, comparativ cu cei care la acelaşi
nivel al LDL prezentau concentraţii ale trigliceridelor peste 150 mg/dl [42].
Un alt studiu prospectiv în care au fost înrolaţi 13.953 bărbaţi cu vârste
cuprinse între 26-45 ani, urmăriţi pe o perioadă de 10.5 ani, a demonstrat că
cei cu valori ale trigliceridelor în quintila superioară au avut un risc relativ de
apariţie a bolii coronariene de 4 ori mai crescut, comparativ cu cei care aveau
valori ale trigliceridelor în quintila inferioară, după ajustare pentru alţi factori
de risc, inclusiv HDL colesterol [43]. În plus, persoanele la care concentraţia
trigliceridelor a crescut pe parcursul primilor 5 ani de urmărire, au avut un
risc de 3 ori mai crescut pentru apariţia bolii coronariene, comparativ cu cei
la care valoarea trigliceridelor a rămas scăzută.
Impactul trigliceridelor asupra riscului cardiovascular a fost analizat
300
mai recent într-o meta-analiză a 29 de studii prospective care au înrolat

peste 260.000 de participanţi, incluzând peste 10.000 de cazuri de boală
coronariană. Rezultatele au demonstrat existenţa unui risc de apariţie a bolii
cardiovasculare cu 30% mai crescut în cazul celor cu valori ale trigliceridelor
bazale sau postprandiale în tertila superioară, comparativ cu tertila inferioară,
atât la femei, cât şi la bărbaţi [44]. În plus, a fost demonstrat faptul că, la
fel ca în cazul colesterolului total, LDL şi HDL colesterolului, relaţia
dintre trigliceride şi riscul de boală coronariană este continuă şi graduală,
exprimându-se chiar la valori ale trigliceridelor aflate în limite normale, fără
a se putea stabili o valoare prag pentru creşterea riscului [44].
Cadrul 30.6.
Toate aceste evidenţe susţin importanţa hipertrigliceridemiei ca factor de
risc cardiovascular, atât prin mecanisme directe, cât şi prin asociere cu
alte anomalii lipoproteice care la rândul lor sunt implicate în dezvoltarea
procesului de aterogeneză (concentraţii crescute de LDL mici şi dense,
valori scăzute ale HDL colesterolului).
Cadrul 30.7
Potenţiala dezvoltare a unei metode standardizate pentru evaluarea
trigliceridelor postprandiale (de exemplu un „test de toleranţă la
trigliceride” prin administrarea unui prânz standardizat) ar putea aduce
informaţii mai precise despre impactul trigliceridelor asupra riscului de
boală cardiovasculară [40].
30.2.5. Apolipoproteina B şi riscul cardiovascular

Evidenţele acumulate în ultimele decenii sugerează superioritatea
ApoB în predicţia riscului cardiovascular, comparativ cu parametrii lipidici
convenţionali. Cercetările au avut ca fundament fiziopatologic faptul că toate
fracţiunile lipoproteice cu potenţial aterogen (VLDL, IDL şi LDL) conţin o
moleculă de Apo B, astfel încât concentraţia acesteia reflectă practic numărul
total de particule aterogene [45]. Pe de altă parte, riscul cardiovascular se
corelează mai mult cu numărul şi dimensiunile lipoproteinelor aterogene
circulante, decât cu conţinutul acestora în esteri de colesterol, o dovadă în
301
acest sens fiind potenţialul aterogen deosebit de crescut al particulelor de

LDL mici şi dense [46].
Cadrul 30.8.
Măsurarea unui nivel crescut de Apo B la o persoană cu LDL colesterol în
limite normale, indică prezenţa unui risc cardiovascular crescut.
Printre primele evidenţe solide care atestă implicarea ApoB în riscul

cardiovascular sunt rezultatele Quebec Heart Study, în care s-au determinat
valorile diferitelor fracţiuni lipoproteice la peste 2000 bărbaţi fără boli
cardiovasculare la includerea în studiu. Cercetătorii au demonstrat că nivelul
crescut al Apo B se asociază cu un risc relativ de 1.4 pentru apariţia bolii
coronariene, într-un interval de 5 ani [47]. Analiza datelor după 13 ani de
urmărire a persoanelor înrolate a confirmat faptul că cel mai crescut risc de
boală coronariană pe termen scurt îl au cei care prezintă atât valori crescute
ale Apo B, cât şi o concentraţie mare de LDL mici şi dense. În plus, se pare că
Apo B modulează riscul indus de valorile mari ale LDL colesterolului, astfel
încât persoanele cu valori crescute ale LDL şi ale Apo B prezentau un risc de
două ori mai mai mare pentru boala coronariană, comparativ cu cei cu LDL
crescut şi Apo B scăzut [48].
Aceste rezultate au fost confirmate de cele obţinute în studiul AMORIS
(Apolipoprotein-related Mortality Risk), care a demonstrat corelaţia pozitivă
puternică dintre Apo B şi riscul de infarct miocardic [49].
Studiul IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) a comparat
asocierea Apo B şi a LDL colesterolului cu alţi factori de risc cardiovascular,
demonstrând că nivelele crescute de Apo B se asociază semnificativ
mai puternic decât valorile crescute ale LDL cu obezitatea abdominală,
dislipidemia, hiperinsulinemia şi statusul protrombotic [50].
Mai multe evidenţe despre valoarea prognostică a Apo B provin din
analiza post-hoc a studiilor AFCAPS/TexCAPS (Air Force/ Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study) [51], CARE (Cholesterol and Reccurent
Events) [52] şi LIPID (Long-term intervention with Pravastatin in Ischemic
Disease) [53]. Per ansamblu, aceste studii au demonstrat că Apo B este un
indicator mai fidel al riscului cardiovascular rezidual după terapia cu statine,
comparativ cu LDL colesterolul [46]. O altă analiză post-hoc a datelor din
studiile TNT (Treating to New Target) şi IDEAL [54] a confirmat aceste
302
rezultate, demonstrând de asemenea că Apo B este un predictor mai bun al

evenimentelor cardiovasculare, comparativ cu LDL colesterolul la persoanele
tratate cu statine.
Per ansamblu, rezultatele studiilor efectuate pe persoane sănătoase,
persoane cu antecedente de boli cardiovasculare sau de dislipidemii, au
demonstrat că Apo B este superior LDL colesterolului în estimarea riscului
cardiovascular.
Cadrul 30.9.
În acest context, un Consens recent al American Diabetes Association (ADA)
şi American College of Cardiology (ACC) recomandă includerea Apo B
în evaluarea riscului cardiovascular la persoanele cu risc cardiometabolic
crescut, stabilind totodată obiective specifice pentru Apo B în cazul acestor
persoane [55].
Un avantaj în plus al determinării Apo B pentru evaluarea riscului

cardiovascular este faptul că metoda de dozare este standardizată, are un preţ
rezonabil şi nu necesită recoltare în condiţii bazale.
30.2.6. Apolipoproteina A1 şi riscul cardiovascular

Toate particulele de HDL conţin 2-3 molecule de Apo A1, astfel încât
concentraţia serică a acestei apolipoproteine reflectă numărul particulelor de
HDL, precum şi potenţialul anti-aterosclerotic al metabolismului lipidic [46].
Unele dintre primele dovezi ale implicării Apo A1 în riscul
cardiovascular provin din Framingham Offspring Study, ale cărui rezultate
au demonstrat că persoanele cu nivele reduse ale Apo A1 (<120 mg/dl) au o
prevalenţă a bolilor cardiovasculare de 3 ori mai crescută, comparativ cu cele
cu valori crescute ale Apo A1 (≥160 mg/dl) [56].
Studiul AMORIS, în care au fost urmărite prospectiv peste 175.000
de persoane, a demonstrat de asemenea că valorile scăzute ale Apo A1
se corelează puternic şi pozitiv cu riscul de infarct miocardic, autorii
sugerând includerea acestei apolipoproteine în diagnosticul dislipidemiilor
şi în evaluarea răspunsului la tratamentul antihiperlipidemiant, în special la
persoanele cu valori normale sau chiar reduse ale LDL colesterolului [49].
În schimb, rezultatele studiilor MONICA/KORA [57], Quebec study
[47] şi ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [58] au infirmat rolul de
303
factor predictiv independent al Apo A1, după ajustarea pentru LDL colesterol,
HDL colesterol şi trigliceride.
Deşi până în prezent datele referitoare la rolul Apo A1 în patologia
cardiovasculară sunt contradictorii, neexistând dovezi ferme care să ateste
rolul său de factor de risc independent sau doar de biomarker asociat HDL
colesterolului, utilizarea sa în special în conjuncţie cu Apo B este deosebit de
utilă în evaluarea echilibrului dintre capacitatea aterogenă şi anti-aterogenă a
transportului de colesterol [46].
30.2.7. Raportul Apo B/ Apo A1 şi riscul cardiovascular

Ţinând cont de importanţa pe care Apo B şi Apo A1 o au ca factori
independenţi de risc cardiovascular, mai multe studii clinice şi-au propus să
evalueze dacă raportul celor două lipoproteine este superior altor rapoarte
ale diferitelor fracţiuni lipoproteice în predicţia riscului de evenimente
cardiovasculare.
Un studiu publicat în anul 2009 a investigat puterea predictivă a
raportului Apo B/Apo A1, comparativ cu cea a rapoartelor LDL colesterol/
HDL colesterol şi colesterol total/HDL colesterol la 3510 persoane cu
infarct miocardic şi 9805 persoane din populaţia generală [59]. Rezultatele
studiului au demonstrat superioritatea raportului Apo B/Apo A1, comparativ
cu celelate rapoarte în predicţia riscului de infarct miocardic (riscul relativ
3.8, comparativ cu 3.1 pentru raportul colesterol total/HDL colesterol şi 3.26
pentru raportul LDL colesterol/ HDL colesterol). În plus, spre deosebire
de parametrii lipidici convenţionali, Apo B şi Apo A1, precum şi raportul
lor, nu sunt influenţate de condiţiile de stres cauzate de infarctul miocardic
acut şi sunt reproductibile în timp. Concluzia autorilor studiului a fost că
măsurarea directă a celor două apolipoproteine şi calcularea raportului lor
aduce informaţii mai precise referitoare la riscul coronarian, comparativ cu
parametrii lipidici uzuali, acest fapt datorându-se în mare măsură cuantificării
mai exacte a numărului de particule aterogene şi protectoare prin dozarea Apo
B, respectiv Apo A1 [59].
Rezultatele obţinute în acest studiu nu sunt însă confirmate de alte
două studii care au demonstrat echivalenţa sau chiar superioritatea raportului
colesterol total/HDL colesterol şi a non-HDL colesterolului, comparativ cu
raportul Apo B/ Apo A1 în predicţia evenimentelor cardiovasculare [60, 61].
Un studiu prospectiv, cu durata de 6 luni, a evaluat puterea predictivă a
304
raportului Apo B/Apo A1 asupra progresiei plăcii aterosclerotice coronariene

la pacienţi trataţi cu statine [62]. Rezultatele au demonstrat că scăderea
raportului, consecutiv statinoterapiei, este un excelent predictor independent
al regresiei aterosclerozei coronariene.
Relaţia dintre raportul Apo B/ Apo A1 şi riscul de apariţie a
insuficienţei cardiace congestive a fost investigată în studiul AMORIS, în
care 84.740 persoane au fost urmărite prospectiv timp de 11.8 ani. Rezultatele
au demonstrat că deşi toate componentele lipidice sunt semnificativ asociate
cu riscul de apariţie a insuficienţei cardiace, raportul Apo B/Apo A1 şi
trigliceridele serice sunt cei mai puternici predictori ai acestui risc, după
ajustarea pentru alţi factori de risc cardiovascular [63].
Dar cele mai importante evidenţe care susţin puterea de predicţie a
raportului Apo B/ Apo A1 provin din studiul INTERHEART în care au fost
incluse aproximativ 30.000 de persoane din 52 de ţări. Rezultatele studiului
au demonstrat că aproape 50% din riscul populaţional de infarct miocardic
poate fi atribuit raportului Apo B/Apo A1 [3].
Cadrul 30.10.
Atunci când parametrii lipidici uzuali se încadrează în limite normale sau
moderat crescute la persoane cu risc cardiometabolic, Apo B, Apo A1 şi
raportul lor trebuie determinate ori de câte ori este posibil, în scopul unei
mai bune estimări a riscului cardiovascular.
30.2.8. Lipoproteina (a) şi riscul cardiovascular

Numeroase studii au demonstrat că valorile crescute ale Lp(a)
se asociază cu diferite manifestări ale bolii cardiovasculare, incluzând
cardiopatia ischemică, arteriopatia periferică sau boala cerebrovasculară [64].
Deşi nu se cunosc cu exactitate mecanismele patogenetice prin care Lp(a)
este implicată în procesul de ateroscleroză, faptul că în leziunile vasculare
se găsesc depozite de Lp(a), sugerează posibila interacţiune a acesteia cu
elementele plăcii aterosclerotice [64].
O meta-analiză a 27 de studii prospective a demonstrat că persoanele
cu valori ale Lp(a) cuprinse în tertila superioară au avut un risc de boală
coronariană cu 70% mai crescut, comparativ cu cei cu valori ale Lp(a) în
tertila inferioară [65].
305
Puterea predictivă a Lp(a) pentru boala coronariană a fost evaluată şi

în studiul ARIC [58] în care, după o perioadă de urmărire de 10 ani, au apărut
725 evenimente cardiovasculare. Rezultatele acestui trial au demonstrat doar
o asociere modestă a Lp (a) cu riscul coronarian.
O analiză cross-secţională a două studii epidemiologice, Penn
Diabetes Heart Study (1299 persoane cu diabet zaharat tip 2) şi Study of
Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis (860 persoane fără diabet zaharat)
a demonstrat că în cazul femeilor cu diabet zaharat, Lp(a) reprezintă un
predictor independent şi puternic al riscului de boală coronariană, evaluat
prin scorul de calcificare arterială [66].
Un studiu prospectiv cu durata de 7.4 ani, în care au fost înrolate
aproape 6.000 de vârstnici, fără istoric personal de boală cardiovasculară,
a demonstrat că cei cu valori ale Lp(a) în quintila superioară prezentau,
comparativ cu cei ale căror valori se încadrau în quintila inferioară, un risc
de 3 ori mai crescut pentru accident vascular cerebral şi mortalitate de cauză
vasculară şi risc dublu pentru mortalitatea de orice cauză [67].
Un studiu prospectiv care a înrolat 1216 persoane urmărite pe o perioadă
de 6.7 ani, a demonstrat că valori ale Lp(a) peste 300 mg/dl sunt sugestive
pentru creşterea riscului de morbiditate şi de mortalitate cardiovasculară,
putând fi utilizate pentru identificarea pacienţilor la care programele intensive
de prevenţie secundară ar aduce beneficii suplimentare [68].
Cadrul 30.11.
În 23 iunie 2010, în cadrul Congresului Societăţii Europene de Ateroscleroză,
au fost comunicate cele mai importante concluzii ale Consensului acestei
societăţi referitoare la Lp(a). Experţii europeni recomandă pentru prima
dată screening-ul Lp(a) la persoanele cu risc cardiovascular moderat şi
crescut, pe baza evidenţelor acumulate care demonstrează calitatea acestei
lipoproteine ca factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [69].
30.2.9. Non-HDL colesterolul, rapoartele colesterol total/ HDL colesterol,

LDL colesterol/HDL colesterol şi trigliceride/ HDL colesterol şi riscul
cardiovascular
Este unanim acceptat în momentul actual faptul că evaluarea riscului
cardiovascular bazată doar pe valorile LDL colesterolului este suboptimală,
306
în special în cazul persoanelor cu risc cardiovascular intermediar [70].

Din această cauză eforturile cercetătorilor se îndreaptă în ultimii ani spre
identificarea unor noi factori de risc sau biomarkeri cu o mai bună putere
predictivă a riscului de boală cardiovasculară, iar în acest sens diferitele
rapoarte dintre fracţiunile lipoproteice par a reflecta cu mai multă acurateţe
interacţiunile clinico-metabolice dintre factorii de risc lipidici convenţionali.
Non-HDL colesterolul
Non-HDL colesterolul (colesterol total minus HDL colesterol) este
o măsură a conţinutului de colesterol din particulele de LDL, IDL, VLDL şi
Lp (a), fiind astfel un marker sugorat al concentraţiei Apo B [70]. Avantajele
calculării non-HDL colesterolului constau în faptul că valoarea sa nu depinde
de relaţia dintre VLDL şi trigliceride care poate fi alterată în cazul unor
categorii de persoane, în special în cazul celor cu diabet zaharat, ducând la
valori fals scăzute ale LDL colesterolului calculat. În plus, determinarea non-
HDL colesterolului prezintă o serie de avantaje practice, putând fi calculat
atât la pacienţii cu valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl, cât şi în condiţii
postprandiale.
Mai multe studii au demonstrat că non-HDL colesterolul este un
predictor al riscului cardiovascular mai puternic decât LDL colesterolul,
în special la persoanele tratate cu statine, fiind astfel un excelent marker al
cuantificării eficienţei terapiei [51, 61, 71, 72].
Rezultatele studiului SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly
Program) în care mai mulţi parametrii lipidici au fost evaluaţi din punct de
vedere al predicţiei evenimentelor cardiovasculare, au demonstrat că, după
o urmărire de 4.5 ani, non-HDL colesterolul s-a dovedit a fi un excelent
predictor independent al bolii cardiovasculare, după ajustări pentru alţi factori
de risc [73].
Evidenţe puternice referitoare la impactul non-HDL colesterolului în
riscului cardiovascular provin din Strong Heart Study, în care peste 4.500
persoane cu diabet zaharat au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de
aproximativ 9 ani [71]. Rezultatele studiului au demonstrat că non-HDL
colesterolul este un predictor mai puternic al bolii cardiovasculare, comparativ
cu LDL colesterolul şi cu trigliceridele la ambele sexe, şi mai puternic decât
raportul colesterol total/HDL colesterol la femeile cu diabet.
Studiul Gubbio [74], în care aproape 300 de persoane au fost urmărite
307
pentru o perioadă de 6 ani, în scopul evaluării incidenţei evenimentelor

cardiovasculare, a demonstrat că riscul relativ asociat cu creşterea non-HDL
colesterolului cu 40 mg/dl variază între 1.15 şi 1.27.
O meta-analiză a 29 de studii randomizate controlate care au investi-
gat diferiţi agenţi antihiperlipidemianţi a fost efectuată în scopul investigării
relaţiei dintre scăderea non-HDL colesterolului şi scăderea riscului de boală
cardiovasculară [75]. Rezultatele au demonstrat că reducerea cu 1% a non-
HDL colesterolului prin terapie cu statine sau fibraţi determină scăderea
similară (1%) a riscului de boală coronariană, oferind astfel evidenţe concrete
şi puternice în ceea ce priveşte riscul cardiovascular al non-HDL colestero-
lului.
Cadrul 30.12.
Pe baza acestor evidenţe cele mai importante foruri internaţionale pentru
managementul dislipidemiei: NCEP ATP III [7], Consensul ADA/ACC
[55] şi Ghidul Societăţii Canadiene de Cardiologie [1], recomandă
utilizarea non-HDL colesterolului ca obiectiv secundar de tratament la
persoanele cu valori ale trigliceridelor >200 mg/dl, în special la cei cu risc
cardiometabolic crescut [7].
Aceleaşi foruri recomadă raportarea non-HDL colesterolului de către

laboratoarele care efectuaeză dozarea profilului lipidic, ca o măsură adiţională
a riscului cardiovascular rezidual.
Raportul colesterol total/HDL colesterol

Raportul colesterol total/HDL colesterol, cunoscut şi sub denumirea de
indicele Castelli, reprezintă o componentă şi un indicator important al riscului
cardiovascular, valoarea sa predictivă fiind mai mare decât a componentelor
sale luate separat [70]. Astfel, creşterea colesterolului total reprezintă un
marker proaterogen, în timp ce reducerea HDL colesterolului se corelează
nu doar cu scăderea protecţiei anti-aterosclerotice, dar şi cu alţi factori de
risc cardiovascular, inclusiv cu componentele sindromului metabolic [70].
Importanţa raportului rezidă în special din posibilitatea reclasificării riscului
la persoane cu valori ale parametrilor lipidici convenţionali în limite normale
sau moderat modificate. Astfel, un individ cu o concentraţie a colesterolului
total de 231 mg/dl şi un HDL colesterol de 42 mg/dl prezintă o valoare a
308
raportului colesterol total/HDL colesterol de 5.5, indicând un risc aterogenic

moderat [76]. Pe de altă parte, la acelaşi nivel al colesterolului total, un individ
cu HDL colesterolul de 60 mg/dl prezintă un raport de 3.8, care indică un risc
aterogenic redus.
De asemenea, atunci când LDL colesterolul nu poate fi calculat prin
formula Friedewald (la valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl), raportul
colesterol total/HDL colesterol poate fi utilizat pentru evaluarea riscului de
boală cardiovasculară.
Rezultatele unor studii observaţionale de mare amploare, incluzând
Framingham Study [77], LRCP-CPPT (Lipid Research Clinics Prevalence
Cohort) [78] şi PROCAM [29], sugerează că raportul colesterol total/HDL
colesterol este un predictor mai puternic al riscului coronarian, comparativ
cu colesterolul total, LDL sau HDL colesterolul utilizate ca factori de risc
independenţi. Aceste observaţii au stat la baza includerii raportului colesterol
total/HDL colesterol în ecuaţia de evaluare a riscului cardiovascular
Framingham [79]. În studiul LRCP-CPPT au fost analizate datele a 4.500
persoane, urmărite prospectiv pe o perioadă de 12.3 ani, demonstrându-
se superioritatea raportului colesterol total/HDL colesterol asupra altor
parametrii lipidici în evaluarea riscului cardiovascular [78].
De asemenea studiile WOSCOPS [80], AFCAPS/TexCAPS [51]
şi 4S [81] au dovedit de asemenea că valoarea predictivă pentru apariţia
evenimentelor coronariene a rapoartelor colesterol total/HDL colesterol şi
LDL/HDL colesterol este mai mare decât a altor parametrii lipidici, în analize
multivariate.
Raportul colesterol total/HDL colesterol a fost cel mai bun predictor
al riscului de boală cardiovasculară într-o subanaliză a cohortei de 14.916
persoane înrolate în Physicians Health Study [82]. Astfel, creşterea raportului
cu o unitate s-a asociat cu o creşterea cu 53% a riscului de infarct miocardic.
Rezultate similare au fost obţinute în the Women’s Health Study în care
28.263 femei post-menopauză au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de 3
ani, demonstrându-se că raportul colesterol toatal/HDL colesterol şi proteina
C reactivă au fost singurii predictori independenţi ai riscului de evenimente
cardiovasculare [83]. Alte studii au dovedit că acest raport reprezintă
parametrul lipidic cu cea mai mare putere predictivă legată de prezenţa,
severitatea şi progresia aterosclerozei la femei [84, 85], demonstrând totodată
puterea crescută a raportului colesterol total/HDL colesterol în predicţia
309
raportului intima-media carotidian.

Rezultatele studiului 4S [81] au indicat că acest raport este cel mai bun
marker al evaluării eficienţei tratamentului cu statine, reducerea cu 1 unitate a
raportului fiind asociată cu scăderea cu 17.6% a riscului de boală coronariană.
Cadrul 30.13.
Toate aceste evidenţe care demonstrează că raportul colesterol total/
HDL colesterol este un indicator mai sensibil şi mai specific al riscului
cardiovascular, comparativ cu alte fracţiuni sau rapoarte lipoproteice,
au dus la includerea sa ca obiectiv lipidic secundar, alături de non-HDL
colesterol şi de raportul Apo B/Apo A1, în Ghidul Societăţii Canadiene de
Cardiologie publicat în 2009 [1].
Raportul LDL/HDL colesterol

Mai multe studii epidemiologice şi clinice au demonstrat că raportul
LDL/HDL colesterol este un excelent predictor al riscului cardiovascular şi un
mijloc foarte bun de monitorizare a eficienţei terapiei antihiperlipidemiante
[86].
Unele din cele mai timpurii evidenţe în acest sens provin din Helsinki
Heart Study [87], un trial randomizat, controlat, cu durata de 5 ani, în care
au fost înrolaţi peste 4.000 de bărbaţi. Rezultatele au demonstrat că raportul
LDL/HDL colesterol a avut valoare prognostică mai mare decât LDL sau
HDL colesterolul, fiind deosebit de eficient în predicţia riscului de boală
coronariană în special la persoane cu valori crescute ale trigliceridelor.
Aceste rezultate au fost confirmate şi de cele obţinute în Framingham Heart
Study [88]. De asemenea, s-a demonstrat că prin combinarea valorilor acestui
raport cu cele ale trigliceridelor serice este posibilă identificarea unui grup de
persoane care pot beneficia cel mai mult de tratamentul cu fibraţi (atingând
reduceri de peste 70% ale riscului de boală coronariană).
O analiză a studiului PROSPER, în care s-au analizat retrospectiv
datele a peste 6000 de pacienţi cu boală cardiovasculară sau cu risc cardiovas-
cular crescut, a demonstrat de asemenea că raportul LDL/HDL colesterol are
cea mai mare putere de predicţie a riscului de boală coronariană la persoanele
cu vârsta peste 70 de ani, a căror selecţie pentru iniţierea tratamentului anti-
hiperlipidemiant pe baza altor parametrii lipidici a creat controverse datorită
310
incertitudinilor legate de beneficiul terapeutic [89]. Importanţa acestui raport

la persoanele vârstnice a fost demonstrată şi de rezultatele Boston Area Health
Study, care au arătat că fiecare creştere cu 1 unitate a raportului LDL/HDL
colesterol determină creşterea cu 75% a riscului de infarct miocardic [90].
Studiul PROCAM [29] a demonstrat de asemenea existenţa unei
relaţii continue şi graduale între raportul LDL/HDL colesterol şi mortalitatea
cardiovasculară, persoanele cu valoarea raportului ≥ 5, având o rată a
evenimentelor cardiovasculare de 6 ori mai mare decât cele cu valori ale
raportului < 5.
Raportul trigliceride/HDL colesterol

Ţinând cont de faptul că raportul trigliceride/HDL colesterol se
corelează cu concentraţia de particule de LDL şi de HDL mici şi dense,
precum şi cu insulinorezistenţa, s-a propus utilizarea unei valori a raportului
≥ 3 sa ca marker aterogen [91-93].
Printre primele studii care au demonstrat că acest raport este un
puternic predictor al riscului de infarct miocardic este cel condus de Gaziano
şi colaboratorii în anul 1997 [90], în care persoanele cu valori ale raportului
trigliceride/HDL colesterol în quartila superioară prezentau un risc de 16
ori mai crescut pentru apariţia infarctului miocardic, comparativ cu cei care
aveau valori ale raportului în quartila inferioară.
O meta-analiză a 17 studii de cohortă desfăşurate în regiunea Asia
Pacific, în care au fost incluse 58.386 persoane, a demonstrat că raportul
trigliceride/HDL este cel mai important predictor independent al riscului de
infarct miocardic, comparativ cu ceilalţi parametrii lipidici izolaţi (colesterol
total, HDL colesterol, LDL colesterol, trigliceride) sau cu alte rapoarte dintre
aceste fracţiuni lipidice [94].
Aceste rezultate au fost confirmate prin alte studii de cohortă care
au demonstrat de asemenea că raportul trigliceride/HDL colesterol este un
predictor puternic şi independent al incidenţei bolii coronariene, mortalităţii
de cauză cardiovasculară şi al mortalităţii totale, corelându-se totodată cu
modificările angiografice de stenoză coronariană [95, 96].
O confirmare importantă a riscului cardiovascular indus de raportul
trigliceride/HDL provine din studiul WISE (Women’s Ischemia Syndrome
Evaluation), în care au fost înrolate 544 femei fără istoric de boală coronariană,
urmărite pe o perioadă de 6 ani [97]. Rezultatele acestui studiu au demonstrat
311
că raportul trigliceride/HDL colesterol este un predictor independent al

mortalităţii totale şi de cauză cardiovasculară, după ajustare pentru alţi factori
de risc. De asemenea s-a demonstrat că acest raport se corelează puternic cu
severitatea bolii coronariene şi cu incidenţa evenimentelor cardiovasculare.
Pe baza acestor evidenţe se sugerează calcularea raportului şi
monitorizarea sa la persoanele cu risc scăzut şi moderat, pentru reclasificarea
categorie de risc cardiovascular [97].
Cadrul 30.14.
În concluzie, toate fracţiunile lipidice sunt implicate în procesul de
aterogeneză, participarea lor fiind în sens aterogen sau antiaterogen (figura
30.1.) [70].
Figura 30.1. Principalele lipoproteine aterogene şi antiaterogene şi rolul lor în riscul cardiovascular
(modificat după [70]
Transport revers
Ficat al colesterolului
VLDL IDL LDL mari LDL mici, dense HDL

ApoB ApoB ApoB ApoB ApoA1
Particule aterogene Particule anti-aterogene
 ---
Risc cardiovascular
În concluzie, putem spune că numeroase studii clinice au demonstrat

faptul că LDL colesterolul, trigliceridele serice şi HDL colesterolul reprezintă
factori de risc independenţi pentru bolile cardiovasculare:
• Meta-analiza a 14 studii în care au fost utilizate statine (peste 90.000
de pacienţi înrolaţi) a dovedit că scăderea LDL colesterolului cu 39
mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major în
următorii 5 ani [98]
312
• Meta-analiza a 29 de studii prospective (peste 260.000 de persoane

incluse) a demonstrat că riscul de boală coronariană a fost cu 72%
mai crescut în cazul persoanelor cu valori ale trigliceridelor în tertila
superioară, comparativ cu cele din tertila inferioară [44]
• Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat că, pentru fiecare
creştere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului, riscul coronarian scade cu
2-3%, independent de valoarea LDL colesterolului [20].
Pe lângă aceşti factori de risc lipidici tradiţionali, componentele

riscului rezidual lipidic (figura 30.2.) au demonstrat de asemenea că
sunt predictori puternici şi independenţi ai riscului cardiovascular,
determinarea lor fiind deosebit de utilă atât în reclasificarea categoriei de
risc, în special la persoanele cu risc cardiovascular scăzut şi moderat, cât şi
în monitorizarea eficienţei terapiei antihiperlipidemiante şi în intensificarea
managementului clinic.
Figura 30.2. Componentele riscului rezidual lipidic: predictori independenţi ai riscului cardiovascular
(N. Hâncu, 2009)
Apo B
Trigliceridele Apo B/Apo A1
postprandiale
TG/HDL col
Lp(a) Risc
rezidual
dislipidemic Col-total/ HDL col
Non-HDL colesterol LDL/HDL colesterol
Apo A1
În ceea ce priveşte riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare

asociat cu lipoproteinele şi rapoartele lipoproteice descrise anterior, o sinteză
a evidenţelor rezultate din trialurile clinice indică faptul că puterea lor
predictivă este maximă în cazul raportului colesterol total/HDL colesterol
(figura 30.3.) [99].
313
Figura 30.3. Riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare asociat cu diferiţi factori de risc lipidici
(modificat după [99])
4 3.81
3.5 3.01 3.18
3 2.32 2.5 2.51
2.5 2.08
1.62 1.75
2
1.5
1
0.5
0
LDL Colesterol Apo B Apo B/ Colesterol
colesterol total Apo A1 total/HDL
colesterol
30.3. RISCUL DE PANCREATITĂ ACUTĂ
Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita

acută, fiind responsabilă pentru 1-4% din totalul cazurilor şi reprezentând a
treia cauză etiologică a pancreatitelor acute, după abuzul de alcool şi litiaza
biliară [100]. Deşi pancreatita poate apărea şi la valori ale trigliceridelor >
500 mg/dl, riscul devine clinic semnificativ la valori > 1000 mg/dl [101].
Riscul de pancreatită este precipitat de orice factor care determină creşterea
trigliceridelor la valori mai mari de 800 mg/dl, cum ar fi abuzul de alimente
cu conţinut crescut de grăsimi sau de carbohidraţi, abuzul de alcool, deficitul
de insulină sau insulinorezistenţa marcată [102]. În majoritatea cazurilor
hipertrigliceridemia la pacienţii cu pancreatită acută nu este izolată, ci se
însoţeşte şi de alte anomalii ale metabolismului lipoproteic, precum şi de
tabloul clinic al sindromului metabolic.
Există unele aspecte clinice şi paraclinice care pot sugera etiologia
hipertrigliceridemică a unei pancreatite. Astfel, istoricul personal relevă
adesea prezenţa diabetului zaharat necontrolat, alcoolismului, obezităţii,
antecedentelor de pancreatită sau antecedente personale şi/sau familiale de
hiperlipidemie [100]. Pancreatitele secundare hipertrigliceridemiei pot fi
precedate de episoade de greţuri şi dureri abdominale intermitente în timpul
cărora nivelul seric al amilazelor este normal [102]. Asociat pot fi prezente
semne specifice hipertrigliceridemiei, ca lipemia retinalis sau xantoamele
eruptive (detalii în capitolul 29).
314
Pancreatitele acute cu etiologie hipertrigliceridemică se asociază

mai frecvent decât în cazul altor etiologii cu complicaţii specifice cum sunt
necroza pancreatică, formarea de abcese, sepsis sau insuficienţa renală, deşi
mortalitatea raportată nu este mai crescută decât în cazul pancreatitelor cu
alte etiologii [103].

30.4. RISCUL DE DIABET ZAHARAT
Evidenţe recente sugerează faptul că dislipidemia nu este doar o

posibilă consecinţă a diabetului zaharat sau o patologie asociată, ci şi un
factor de risc pentru diabetul zaharat tip 2.
Astfel, un studiu prospectiv, în care au fost înrolate 26.836 femei
sănătoase, urmărite pe o perioadă de 13 ani, şi-a propus să evalueze asocierea
dintre concentraţia şi dimensiunile particulelor lipoproteice (determinate
prin rezonanţă magnetică nucleară) şi riscul de apariţie a diabetului zaharat
tip 2 [104]. Rezultatele studiului au demonstrat că incidenţa diabetului se
asociază semnificativ cu nivelul iniţial al trigliceridelor serice, precum şi
cu dimensiunile şi concentraţia particulelor de LDL, IDL, HDL şi VLDL.
Asocierea acestora cu riscul de apariţie a diabetului variază considerabil în
funcţie de dimensiunile particulelor, fiind maxim în cazul prezenţei LDL şi
HDL mici şi dense. Concluzia autorilor acestui studiu este că dislipidemia,
definită atât prin modificarea concentraţiilor, cât şi a dimensiunilor
lipoproteinelor, se asociază semnificativ cu incidenţa diabetului zaharat, chiar
şi după ajustarea pentru alţi factori de risc [104].
Aceste rezultate erau într-un fel previzibile, ţinând cont de faptul
că există numeroase studii clinice şi experimentale care atestă asocierea
dintre valorile crescute ale trigliceridelor sau ale raportului trigliceride/HDL
colesterol şi insulinorezistenţă [105].
30.5. RISCUL DE PROGRESIE A BOLII RENALE CRONICE
Numeroase studii clinice şi pe modele animale sugerează faptul că

dislipidemia contribuie la progresia bolii renale cronice, motiv pentru care
la începutul anilor 1980 a fost formulată ipoteza „nefrotoxicităţii lipidice”
[106]. Asocierea progresiei bolii renale cronice cu valori scăzute ale HDL
colesterolului, sau valori crescute ale LDL colesterolului şi non-HDL
315
colesterolului au fost demonstrate în mai multe trialuri clinice [107-109]. Pe

de altă parte, hipertrigliceridemia este considerată ca fiind un factor de risc
independent pentru apariţia şi progresia bolii renale cronice [110].
Principalele modificări induse de dislipidemia aterogenă la nivelul
sistemului renal includ [106]:
• stresul inflamator, care produce calcificare la nivelul intimei şi mediei
din arteriolele renale
• stresul oxidativ, care determină apoptoza celulelor endoteliale şi a
podocitelor
• alterarea funcţionalităţii reticulului endoplasmic
• disfuncţia endotelială
• activarea sistemului renină-angiotensină.
Aceste alterări ale structurii şi funcţiei renale induse de dislipidemie
la pacienţii cu boală renală cronică se reflectă şi în răspunsul la tratament.
Astfel, mai multe studii cu statine au demonstrat că există în cazul acestor
persoane o anumită rezistenţă la statinoterapie, fiind necesare doze mai
mari decât cele uzuale pentru reducerea concentraţiei LDL colesterolului
şi scăderea riscului cardiovascular [111-113]. De asemenea, administrarea
concomitentă a tratamentului anti-inflamator poate avea efecte benefice
de reducere a rezistenţei la statine, indusă de asocierea dintre dislipidemie
şi boala renală cronică [106] .
Cadrul 30.15.
Dislipidemia la pacienţii cu boală renală cronică poate fi atât o consecinţă,
cât şi o cauză a acestei boli sau a progresiei sale, motiv pentru care pacienţii
care prezintă ambele afecţiuni trebuie investigaţi cu maximă de atenţie în
scopul aplicării managementului clinic adecvat.
30.6. RISCUL DE CANCER
Relaţia dintre dislipidemii şi diferite forme de cancer a fost investigată

în special pe parcursul ultimelor decenii. Vom reda în continuare câteva din
cele mai relevante rezultate care atestă existenţa acestei asocieri morbide.
316
30.6.1. Colesterolul şi riscul de cancer

Pe parcursul proceselor metabolice implicate în producţia de
colesterolul se pot sintetiza diferiţi compuşi tumorali, cum sunt proteinele
isoprenilate (Ras şi Rho), implicate în creşterea, proliferarea şi apoptoza
celulară. Deoarece colesterolul reprezintă un precursor al hormonilor sexuali,
a fost formulată ipoteza patogenetică conform căreia hipercolesterolemia ar
fi implicată în anumite tipuri de cancer (de prostată, ovarian, de endometru,
de sân) în care alterarea nivelului hormonilor gonadotropi are un rol cert
[114]. Complexitatea acestei relaţii a determinat desfăşurarea unor trialuri
care să confirme asocierea hipercolesterolemiei cu diferitele forme de cancer.
Rezultatele sunt însă contradictorii.
Studii epidemiologice importante [115, 116] au sugerat existenţa unei
relaţii inverse între riscul de cancer şi concentraţia colesterolului măsurat cu
5 ani înaintea diagnosticării malignităţii.
Pe de altă parte, date din studiul EPIC (European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition) [117] au infirmat existenţa unei
asocieri între riscul crescut de cancer şi LDL colesterol, colesterol total, HDL
colesterol sau trigliceride.
Un alt studiu epidemiologic în care au fost înrolaţi peste 6.000 pacienţi
cu diabet zaharat tip 2 a demonstrat existenţa unei relaţii de tip „V” între
riscul de cancere de orice tip şi concentraţia LDL colesterolului, cel mai mic
risc fiind înregistrat la valori ale LDL cuprinse între 110 şi 150 mg/dl [118].
Într-un studiu prospectiv de cohortă, Mondul şi colaboratorii [119] au
investigat relaţia dintre colesterolemie şi riscul pentru cancerul de prostată,
demonstrând că nivelul redus al colesterolului total (<200 mg/dl) se asociază
nu doar cu cel mai scăzut risc pentru neoplazia de prostată, ci şi cu cele mai
uşoare forme clinice ale acestui tip de cancer, independent de terapia cu
statine.

30.6.2. HDL colesterolul şi riscul de cancer
Există o serie de dovezi, limitate însă ca număr şi putere statistică,
care atestă existenţa unei relaţii inverse între concentraţia HDL colesterolului
şi diferite tipuri de cancer.
Printre cele mai importante dovezi în acest sens stă un studiu
populaţional prospectiv în care au fost incluse peste 38.000 de femei
norvegiene, urmărite pe o perioadă de peste 17 ani, şi care a demonstrat că
317
femeile cu valori ale HDL colesterolului în quartila superioară au avut un risc

de cancer de sân cu 25% mai redus, comparativ cu cele ale căror concentraţii
de HDL se încadrau în quartila inferioară [120].
Un alt studiu a pornit de la ipoteza că valorile scăzute ale HDL
colesterolului ar putea fi prezente cu mult timp înainte de debutul clinic al
limfomului non-Hodgkin, iar depistarea hipoHDL-miei ar putea fi un marker
al genezei limfomului [121]. Rezultatele studiului au demonstrat că valorile
crescute ale HDL colesterolului s-au asociat cu cea mai redusă incidenţă a
limfomului non-Hodgkin în primii 10 ani de urmărire, dar relaţia nu a persistat
după această perioadă.
30.6.3. Trigliceridele şi riscul de cancer

Există o serie de evidenţe care sugerează că trigliceridele şi
lipoproteinele remnante ar putea reprezenta posibili factori de risc pentru
cancerul de prostată, mecanismele incriminate fiind activarea protein kinazei
mitogen-activate (MAPK) şi transducţia semnalului Akt, care determină
proliferarea celulelor prostatice PC-3 [122, 123].
În concluzie, se pare că, în mod similar cu relaţia pe care o au cu

riscul cardiovascular, lipidele şi lipoproteinele plasmatice influenţează riscul
de apariţie a cancerelor, colesterolul total, LDL colesterolul şi trigliceridele
crescând riscul, iar HDL colesterolul având un rol protector. Studii de mai
mare amploare sunt însă necesare pentru a confirma aceste asocieri.
30.7. RISCUL PENTRU BOALA FICATULUI GRAS NON-ALCOOLIC
Boala ficatului gras non-alcoolic, şi în special steatoza hepatică,

apar atunci când rata de preluare hepatică a acizilor graşi liberi sau sinteza
acestor acizi sunt mai mari decât rata lor de oxidare şi clearance (sub formă
de trigliceride incluse în VLDL) [124, 125]. În acest context, acumularea
hepatică excesivă de trigliceride reprezintă unul din cei mai importanţi
factori etiologici ai bolii hepatice non-alcoolice care, la rândul său, se pare
că agravează disfuncţiile metabolice cu care se asociază (metabolismul
lipoproteic, metabolismul glucidic, statusul pro-inflamator) [125].
Această patologie asociată dislipidemiei, în special hipertrigliceri-
demiei şi dislipidemiei aterogene, are o importanţă majoră prin prisma preva-
318
lenţei crescute a bolii ficatului gras non-alcoolic (10-20% din populaţia gene-
rală) [126], dar şi a evoluţiei sale stadiale care implică steatoza, steatohepatita
şi ciroza hepatică [124] (detalii în capitolul 66).
Referinţe:
1. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian

guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular
disease in the adult - 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79.
2. Dahlof B. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Am J
Cardiol 2010;105(suppl):3A-9A.
4. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group. Is relationship
continuous and graded? JAMA 1986;256:2823-8.
5. Stamler J, Neaton JD. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)—Importance
Then and Now. JAMA 2008;300:1343-45.
6. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:2486–97.
Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP
III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
8. The Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel
on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: the Expert
Panel. Arch Intern Med 1988;148:36-69.
9. Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al from Prospective Studies Collaboration.
Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure. Lancet
2007;370:1829-39.
10. Stamler J, Daviglus ML, Garside DB et al. Relationship of baseline serum cholesterol
levels in 3 large cohorts of younger men to long-term coronary, cardiovascular, and all-
cause mortality and to longevity. JAMA 2000;284:311-8.
11. Rizzo M, Bereneis K. Who needs to care about small, dense low-density lipoproteins?
319
Int J Clin Pract 2007;61:1949-56.

12. Mackey RH, Kuller LH, Sutton-Tyrrell K et al. Lipoprotein subclasses and coronary
artery calcium in postmenopausal women from the healthy women study. Am J Cardiol
2002;90:71i-6i.
13. Rosenson RS. Clinical role of LDL and HDL subclasses and apolipoprotein measurement.
ACC Current Journal Review 2004;13:33-7
14. Rizzo M, Bereneis K. Lipid triad of atherogenic lipoprotein phenotype: a role in
cardiovascular prevention? J Atheroscler Thromb 2005;12:237-39.
15. Rizzo M, Bereneis K. low-density lipoprotein size and cardiovascular risk assessment.
Q J Med 2006;99:1-14.
16. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ et al. Association between change in high density
lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic
review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92.
17. Rahilly-Tierney CR, Lawler EV, Scranton RE, Gaziano JM. Low-Density Lipoprotein
Reduction and Magnitude of Cardiovascular Risk Reduction. Prev Cardiol 2009;12:80-7.
18. Miller M. Raising an isolated low HDL-c level: why, how and when? . Cleveland Clinic
Journal of Medicine 2003;70:553-9
19. Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC et al. Raising high-density lipoprotein choleterol
with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed
by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin 2004;20:1253-68.
20. Gordon DJ, Rifkin BM. High density lipoprotein- the clinical implications of recent
studies. N Engl J Med 1989;321:1311-6.
21. Cooney MT, Dudina A, de Bacquer D et al. HDL cholesterol protects against
cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis
2009;206:611-6.
22. Alagona P. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL
cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Managed Care
2009;15:S65-S73.
23. Sacks FM, Tonkin AM, Craven T et al. Coronary Heart Disease in Patients With Low
LDL-Cholesterol Benefit of Pravastatin in Diabetics and Enhanced Role for HDL-
Cholesterol and Triglycerides as Risk Factors Circulation 2002;105(1424-1429).
24. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M et al. High-density lipoprotein, but not low-density
lipoprotein cholesterol levels influence short-term prognosis after acute coronary
syndrome: results from the MIRACL trial. Eur Heart J 2005;26:890-96.
25. Barter P, Gotto AM et al. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and
Cardiovacular Events. N Engl J Med 2007;357:1301-10.
320
26. Sander JR, CollinsD, Wittes JT et al for the VA-HIT Study Group. . Relation of
Gemfibrozil Treatment and Lipid Levels With Major Coronary Events: VA-HIT: A
Randomized Controlled Trial. JAMA 2001;285(1585-1591).
27. Sheridan S, Pignone M, Mulrow C. . Framingham-based tools to calculate the global risk
of coronary heart disease: a systematic review of tools for clinicians. J Gen Intern Med
2003;18:1039-52.
28. Despres JP, Lemieux I, Dagenais GR et al. HDL cholesterol as a marker of coronary
heart disease risk: the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis 2000;153:263-72.
29. Assman G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of
follow-up ay 8 years. Eur Heart J 1998;19(suppl A):A2-A11.
30. Moreton JR. Atherosclerosis and alimentary hyperlipemia. Science 1947;106:190-1.
31. Zilversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation 1970;60:473-85.
32. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP et al Residual Risk Reduction Initiative (R3I). The
Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in
dyslipidaemic patient. Diab Vasc Dis Res 2008;5:319-35.
33. Kannel WB, Vasan RS. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic
insights. Curr Opin Cardiol 2009;24:345-50.
34. Bereneis K, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity.
J Lipid Research 2002;43:1363-79.
35. Albrink M. Triglycerides, Lipoproteins, and Coronary Artery Disease. Arch Intern Med
1962;109:345-59.
36. Fager G, Wiklund O, Olofsson SO et al. Multivariate analyses of serum apolipoproteins
and risk factors in relation to acute myocardial infarction. Arteriosclerosis 1981;1:273-79.
37. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb
1991;11:2-14.
38. Langsted A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Fasting and Nonfasting Lipid Levels.
Influence of Normal Food Intake on Lipids, Lipoproteins, Apolipoproteins, and
Cardiovascular Risk Prediction. Circulation 2008;118:2047-56.
39. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjærg-Hansen A. Nonfasting Triglycerides and
Risk of Myocardial Infarction, Ischemic Heart Disease, and Death in Men and Women.
JAMA 2007;298:299-308.
40. Bansal S, Buring JE, Rifai N et al. Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and
Risk of Cardiovascular Events in Women. JAMA 2007;298:309-16.
41. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated
lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J
Cardiol 1996;77:1179-84.
321
42. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, Qin J et al for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators
Impact of Triglyceride Levels Beyond Low-Density Lipoprotein Cholesterol After Acute
Coronary Syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.
43. Tirosh A, Rudich A, Shochat T et al. Changes in Triglyceride Levels and Risk for
Coronary Heart Disease in Young Men. Ann Intern Med 2007;147:377-85.
44. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the Risk of Coronary Heart
Disease. 10 158 Incident Cases Among 262 525 Participants in 29 Western Prospective
Studies Circulation 2007;115:450-58.
45. Walldius G, Jungner I. The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular
disease and a target for lipid-lowering therapy--a review of the evidence. J Intern Med
2006;259:493-519.
46. Davidson MH. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically
indicated? Clin Cardiol 2009;32:482-86.
47. Lamarche B, Moorjani S, Lupien PJ et al. Apolipoprotein A-I and B levels and the risk of
ischemic heart disease during a five-year follow-up of men in the Québec cardiovascular
study. Circulation 1996;94:273-78.
48. St-Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR et al. Apolipoprotein-B, low-density lipoprotein
cholesterol, and the long-term risk of coronary heart disease in men. Am J Cardiol
2006;97:997-1001.
49. Walldius G, Jungner I, Holme I et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I,
and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a
prospective study. Lancet 2001;358:2026-33.
50. Williams K, Sniderman AD, Sattar N et al. Comparison of the Associations of
Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol With Other Cardiovascular
Risk Factors in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Circulation
2003;108:2312-16.
51. Gotto AM Jr, Whitney E, Stein EA et al Relation between baseline and on-treatment
lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000;101:477-84.
52. Sacks FM, Alaupovic P, Moye LA et al VLDL, apolipoproteins B, CIII, and E, and risk
of recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial.
Circulation 2000;102:1886-92.
53. Simes RJ, Marschner IC, Investigators Hunt D et al; on behalf of the LIPID Study.
Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-Term Intervention
With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial: to what extent is the reduction
in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels? Circulation
322
2002;105:1162-69.
54. Kastelein JJP, van der Steeg WA, Holme I et al; for the TNT and IDEAL Study Groups.
Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin
treatment. Circulation 2008;117:3002–9.
56. Contois JH, McNamara JR, Lammi-Keefe CJ et al. Reference intervals for plasma
apolipoprotein A-I determined with a standardized commercial immunoturbidimetric
assay: results from the Framingham Offspring Study. Clin Chem 1996;42:507-14.
57. Meisinger C, Loewel H, Mraz W, Koenig W. Prognostic value of apolipoprotein B and
A-I in the prediction of myocardial infarction in middle-aged men and women: results
from the MONICA/KORA Augsburg cohort study. Eur Heart J 2005;26:271–8.
58. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA et al. Coronary heart disease prediction from
lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoprotein A-I and B,
and HDL density subfractions. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.
Circulation 2001;104:1108-13.
59. Parish S, Peto R, Palmer A et al for the international Studies on Infarct Survival
Collabolators. The joint effects of apolipoprotein B, apolipoprotein A1, LDL cholesterol,
and HDL cholesterol on risk: 3510 cases of acute myocardial infarction and 9805
controls. European Heart J 2009;30:2137-46.
60. Ridker P, Rifai N et al, Cook NR et al. Non–HDL Cholesterol, Apolipoproteins A-I
and B100, Standard Lipid Measures, Lipid Ratios, and CRP as Risk Factors for
Cardiovascular Disease in Women. JAMA 2005;294:326-33.
61. Pischon T, Girman CJ, Sacks FM et al. Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol
and Apolipoprotein B in the Prediction of Coronary Heart Disease in Men Circulation
2005;112:3375-83.
62. Tani S, Nagao K, Anazawa T et al. Relation of change in apolipoprotein B/apolipoprotein
A-I ratio to coronary plaque regression after Pravastatin treatment in patients with
coronary artery disease. Am J Cardiol 2010;105:144-8.
63. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. Lipoprotein components
and risk of congestive heart failure in 84,740 men and women in the Apolipoprotein
MOrtality RISk study (AMORIS). Eur J Heart Fail 2009;11:1036-42.
64. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart,
Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease:
Recent Advances and Future Directions. Clin Chem 2003;49:1785–96.
323
65. Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analysis of
prospective studies. Circulation 2000;102:1082-85.
66. Qasim AN, Martin SS, Mehta NN et al. Lipoprotein(a) is strongly associated with
coronary artery calcification in type-2 diabetic women. Int J Cardiol 2010;Epub ahead
of print.
67. Ariyo AA, Thach C, Tracy R for the Cardiovascular Health Study Investigators. Lp(a)
Lipoprotein, Vascular Disease, and Mortality in the Elderly. N Engl J Med 2003;349:2108-15.
68. Glader CA, Birgander LS, Stenlund H, GH Dahlen. Is lipoprotein(a) a predictor for
survival in patients with established coronary artery disease? Results from a prospective
patient cohort study in northern Sweden. J Intern Med 2002;252:27-35.
69. European Atherosclerosis Society. New recommendations from the European
Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and
cardiovascular risk. Press release 23 June 2010.
70. Millan J, Pinto X, Munoz A et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and
clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009;5:757-65.
71. Lu W, Resnick HE, Jablonski KA et al. Non-HDL Cholesterol as a Predictor of
Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. The Strong Heart Study. Diabetes Care
2003;26:16–23.
72. Liu J, Sempos C, Donahue R et al. Joint distribution of non-HDL and LDL cholesterol
and coronary heart disease risk prediction among individuals with and without diabetes.
73. Frost PH, Davis BR, Burlando AJ et al Serum lipids and incidence of coronary heart
disease: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP).
Circulation 1996;94:2381-8.
74. Menotti A, Lanti M, Puddu PE et al. First risk functions for prediction of coronary
and cardiovascular disease incidence in the Gubbio Population Study. Italian Heart J
2000;1:394-99.
75. Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-Analysis of the Relationship
Between Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Coronary Heart
Disease Risk. J Am Coll Cardiol 2009;53:316-22.
77. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson P et al. Incidence of coronary heart disease and
lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Heart Study. JAMA 1986;256:2835-38.
78. Grover SA, Palmer CS, Coupall L Serum lipid screening to identify high risk individuals
324
for coronary death. The results of the Lipid Research Clinics prevalence cohort. Arch
Intern Med 1994;154:679-84.
79. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB An updated coronary risk profile. A
statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-62.
80. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Baseline risk factors and their
association with outcome in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Am J
Cardiol 1997;79:756-62.
81. Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O et al Lipoprotein changes and reduction in
the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453-60.
82. Stampfer MJ, Krauss RM, Ma J et al. A prospective study of triglyceride level, low-density
lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 1996;276:882-8.
83. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N C-reactive protein and other markers
of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med
2000;342:836-43.
84. Nielsen NE, Olsson AG, Swahn E. Plasma lipoprotein particle concentrations in
postmenopausal women with unstable coronary artery disease. Analysis of diagnostic
accuracy using receiver operating characteristics. J Intern Med 2000;247:43-52.
85. Frontini MG, Srinivasan SR, Xu JH et al. Utility of non-high-density lipoprotein
cholesterol versus other lipoprotein measures in detecting subclinical atherosclerosis in
young adults
(The Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2007;100:64-8.
86. Fernandez ML, Webb D. The LDL to HDL Cholesterol Ratio as a Valuable Tool to
Evaluate Coronary Heart Disease Risk. Journal of the American College of Nutrition
2008;27:1-5.
87. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL
cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the
Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45.
88. Kannel WB. Risk stratification of dyslipidemia: Insights from the Framingham Study.
Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3:187-93.
89. Packard CJ, Ford I, Robertson M et al PROSPER Study Group. Plasma lipoproteins
and apolipoproteins as predictors of cardiovascular risk and treatment benefit in the
PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Circulation
2005;112:3058-65.
90. Gaziano JM, Hennekens CH, O’Donnell CJ et al. Fasting triglycerides, high-density
lipoprotein, and risk of myocardial infarction. Circulation 1997;96:2520-25.
325
91. Dobiasova M, Frohlich J. The plasma parameter log (TG/HDL-C) as an atherogenic

index: correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in apoB-
lipoprotein–depleted plasma (FERHDL). Clin Biochem 2001;34:583-88.
92. Jiaa L, Long S, Fua M et al Relationship between total cholesterol/ high-density
lipoprotein cholesterol ratio, triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio, and
high-density lipoprotein subclasses. Metabolism 2006;55:1141-48.
93. McLaughlin T, Reaven T, Abbasi F et al. Is there a simple way to identify insulin-resistant
individuals at increased risk of cardiovascular disease? Am J Cardiol 2005;96:399-404.
94. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. A comparison of lipid variables as predictors
of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Ann Epidemiol 2005;15:405-13.
95. Drexel H, Aczel S, Marte T et al. Is atherosclerosis in diabetes and impaired fasting
glucose driven by elevated LDL cholesterol or by decreased HDL cholesterol? Diabetes
Care 2005;28:108-14.
96. Shishehbor MH, Hoogwerf BJ, Lauer MS. Association of triglyceride-to-HDL cholesterol
ratio with heart rate recovery. Diabetes Care 2004;27:936-41.
97. Bittner V, Johnson BD, Zineh I et al. The triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol
ratio predicts all-cause mortality in women with suspected myocardial ischemia: A Report
From the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2009;157:548-55.
98. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)
Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-
analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet
2005;366:1267-78.
99. Ridker PM, Libby P. Risk factors for atherothrombotic disease. In: Libby P et al, editor.
Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia:
Saunders/Elsevier; 2007. p. 1003-26.
100. TSUANG W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic Pancreatitis:
Presentation and Management. Am J Gastroenterol 2009;104:984-91.
101. Pejic RN, Lee DT. Hypertriglyceridemia. J Am Board Fam Med 2006;19:310-6.
treatment. CMAJ 2007;176:1113-20.
103. Navarro S, Cubiella J, Feu F et al. Hypertriglyceridemic acute pancreatitis. Is its clinical
course different from lithiasic acute pancreatitis? Med Clin 2004;123:567-70.
104. Mora S, Otvos JD, Rosenson RS et al. Lipoprotein Particle Size and Concentration
by Nuclear Magnetic Resonance and Incident Type 2 Diabetes in Women. Diabetes
2010(Published online before print February 25, 2010, doi: 10.2337/db09-1114).
105. Savage DB, Petersen KF, Shulman GI. Disordered Lipid Metabolism and the Pathogenesis
326
of Insulin Resistance. Physiol Rev 2007;87:507–20.

106. Ruan XZ, Varghese Z, Moorhead JF. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis.
Nat Rev Nephrol 2009;5:713-21.
107. Samuelsson O, Attman PO, Knight-Gibson C et al. Complex apolipoprotein B-containing
lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic
renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 1998;9:1482-88.
108. Schaeffner ES, Kurth T, Curhan GC et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction
in apparently healthy men. J Am Soc Nephrol 2003;14:2084-91.
109. Astor BC, Coresh J, Heiss G et al. Kidney function and anemia as risk factors for
coronary heart disease and mortality: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)
Study. Am Heart J 2006;151:492-500.
110. Lee PH, Chang HY, Tung CW et al. Hypertriglyceridemia: an independent risk factor of
chronic kidney disease in Taiwanese adults. Am J Med Sci 2009;338:185-89.
111. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al from theTreating to New Targets Investigators.
Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with
coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Clin J Am Soc Nephrol
2007;2:1131-36.
112. Wanner C, Krane V, März W et al from the German Diabetes and Dialysis Study
Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing
hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48.
113. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE et al from AURORA Study Group.
Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J
Med 2009;360:1395-40.
114. Ding EL, Hu FB. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in
patients with diabetes. CMAJ 2008;179:403-4.
115. Schuit AJ, Van Dijk CE, Dekker JM et al. Inverse association between serum total
cholesterol and cancer mortality in Dutch civil servants. Am J Epidemiol 1993;137:966-76.
116. Schatzkin A, Hoover RN, Taylor PR et al. Serum cholesterol and cancer in the NHANES
I epidemiologic followup study. National Health and Nutrition Examination Survey.
Lancet 1987;2:298-301.
117. Cust AE, Kaaks R, Friedenreich C et al. Metabolic syndrome, plasma lipid, lipoprotein
and glucose levels, and endometrial cancer risk in the European Prospective Investigation
into Cancer and Nutrition (EPIC). Endocr Relat Cancer 2007;14:755-67.
118. Yang X, So W, Ko GTC et al. Independent associations between low-density lipoprotein
cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. CMAJ 2008;179:427-37.
119. Mondul AM, Clipp SL, Helzlsouer K, Platz EA. Association between plasma total
327
cholesterol concentration and incident prostate cancer in the CLUE II cohort. Cancer
Causes Control 2010;21:61-8.
120. Furberg AS, Veierod MB, Wilsgaard T et al. Serum high-density lipoprotein cholesterol,
metabolic profile, and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2004;96:1152-60.
121. Lim U, Gayles T, Katki T et al. Serum High-Density Lipoprotein Cholesterol and Risk
of Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Res 2007;67:5569-74.
122. Sekine Y, Koike H, Nakano T et al. Remnant lipoproteins stimulate proliferation and
activate MAPK and Akt signaling pathways via G protein-coupled receptor in PC-3
prostate cancer cells. Clin Chim Acta 2007;383:78-84.
123. Sekine Y, Koike H, Nakano T et al. Remnant lipoproteins induced proliferation of human
prostate cancer cell, PC-3 but not LNCaP, via low density lipoprotein receptor. Cancer
Epidemiology 2009;33:16-23.
124. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical,
metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89.
125. Neuschwander-Tetri NA. Hepatic Lipotoxicity and the Pathogenesis of Nonalcoholic
Steatohepatitis: the Central Role of Nontriglyceride Fatty Acid Metabolites. Hepatology
2010;Published Online: Apr 19 2010 DOI: 10.1002/hep.23719.
126. Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis
Sci 2010;55:560-78.
328
Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor
31. SCREENINGUL, DIAGNOSTICUL, ŞI

EVALUAREA DISLIPIDEMIILOR
• Dislipidemia reprezintă cel mai frecvent şi important factor de risc modificabil

pentru ateroscleroză, motiv pentru care screening-ul trebuie efectuat sistematic,
atât în populaţia generală, cât mai ales la grupele cu risc crescut.
• Responsabilitatea screening-ului pentru dislipidemii revine tuturor medicilor,
indiferent de specialitate, atât în asistenţa primară, cât şi în asistenţa secundară
sau chiar terţiară.
• Diagnosticarea dislipidemiei impune evaluarea completă a persoanei prin
anamneză, examen clinic, examinări paraclinice complete, în scopul identificării
tuturor factorilor de risc, a stratificării corecte a riscului cardiovascular şi a
stabilirii obiectivelor îngrijirii.
• Identificarea cauzelor de dislipidemie secundară, prin anamneză şi explorări
paraclinice, este esenţială, ţinând cont că o mare parte din aceste dislipidemii
sunt reversibile la tratarea corectă a factorului etiologic.
• Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepţie făcând
cazurile de hipertrigliceridemie severă care se pot prezenta cu pancreatită
acută sau cele de dislipidemii familiale în care pot apărea manifestări cutanate
(xantoame, xantelasme) sau arcul cornean.
• Examenul clinic trebuie să fie efectuat cu maximă atenţie, putând aduce
informaţii extrem de valoroase referitoare la eventuali factori de risc pentru
dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular, la prezenţa
complicaţiilor şi comorbidităţilor.
• Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv în scopul
stabilirii corecte a obiectivelor îngrijirii şi a aplicării metodelor adecvate ale
• În majoritatea recomandărilor internaţionale LDL colesterolul reprezintă
obiectivul primar al managementului dislipidemiilor.
• Chiar dacă nu există un consens referitor la obiectivele controlului lipidic, acestea
trebuie stabilite pe baza recomandărilor din ghidurile actuale, individualizate
pentru fiecare pacient, în funcţie de judecata clinică.
329
Cuprins
31.1. Introducere
31.2. Screening-ul dislipidemiilor
31.3. Diagnosticul dislipidemiilor
31.4. Evaluarea riscului dislipidemiilor
31.5. Stabilirea obiectivelor
31.1. INTRODUCERE
Dislipidemia reprezintă cel mai frecvent şi important factor de risc

modificabil pentru ateroscleroză. Cu toate acestea, în mare parte, dislipidemiile
continuă să fie nediagnosticate şi, prin urmare, netratate, deşi riscurile pe care
le comportă sunt unanim recunoscute.
Din această cauză screening-ul sistematic pentru depistarea valorilor
crescute ale colesterolului total, LDL şi HDL colesterolului, a trigliceridelor
serice, precum şi pentru depistarea hipoHDL-miei ar trebui efectuat în mod
ideal la toate persoanele adulte în scopul stratificării şi al managementului
adecvat al riscului cardiovascular.
31.2. SCREENING-UL DISLIPIDEMIILOR
Scopul screening-ului este identificarea dislipidemiei, care va fi

urmată obligatoriu de evaluarea tuturor factorilor de risc cardiovascular
prezenţi la persoana în cauză, încadrarea sa în clasa clinică de risc şi iniţierea
consecutivă a managementului clinic.

Cadrul 31.1.
La fel ca în cazul altor boli metabolice, responsabilitatea screening-ului
pentru dislipidemii revine tuturor medicilor, indiferent de specialitate, atât
în asistenţa primară, cât şi în asistenţa secundară sau chiar terţiară.
31.2.1. La cine se face screening-ul?

În mod ideal, conform recomandărilor NCEP ATP III [1], screening-
ul pentru dislipidemie ar trebui efectuat cel puţin o dată la 5 ani la toate
persoanele cu vârsta peste 20 de ani.
330
Costul unui astfel de program de screening este însă foarte crescut,

motiv pentru care sugerăm ca efectuarea screening-ului pentru dislipidemii
în ţara noastră să se realizeze prioritar la grupele populaţionale cu risc crescut
propuse de experţii canadieni în Ghidul elaborat în anul 2009 (tabelul 31.1.)
[2].
Tabelul 31.1. Grupele de persoane cu risc crescut la care trebuie efectuat screening-ul pentru dislipidemii [2]
• Bărbaţi cu vârsta ≥40 ani
• Femei cu vârsta ≥50 ani sau aflate la menopauză
• Toate persoanele care prezintă următorii factori de risc, indiferent de vârstă:
• Diabet zaharat
• Hipertensiune arterială
• Obezitate (definită pe baza IMC sau a circumferinţei abdominale) sau
suprapondere
• Boală renală cronică (rata de filtrare glomerulară <60 ml/min/1.73 m2)
• Evidenţă de boală aterosclerotică
• Manifestări clinice de dislipidemie (xantoame, xantelasme, arc cornean)
• Disfuncţie erectilă (marker al progresiei bolii aterosclerotice)
• Boli inflamatorii cronice (lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă,
psoriazis etc)*
• Fumători
• Istoric familial de boală coronariană prematură (<60 ani la rude de
gradul I)
• Copii cu istoric familial de hipercolesterolemie sau chilomicronemie
* bolile inflamatorii autoimune sunt considerate factori de risc pentru bolile cardiovasculare
Deşi nu există până în acest moment un consens în ceea ce priveşte

screening-ul dislipidemiilor la copii şi adolescenţi, majoritatea forurilor
internaţionale recomandă efectuarea acestuia în caz de [3]:
• Istoric familial de dislipidemie sau boală cardiovasculară
• Istoric familial necunoscut
• Prezenţa altor factori de risc cardiovascular: diabet zaharat,
hipertensiune arterială, obezitate.
O menţiune aparte trebuie făcută pentru cazurile de dislipidemii

genetice, în special cel al hipercolesterolemiei severe (colesterol total >300
mg/dl), când screening-ul trebuie efectuat la toţi membrii familiei probandului
(“screening în cascadă”) pentru identificarea hipercolesterolemiei familiale [4].
331
31.2.2. Cum se face screening-ul?

• Sângele se va recolta preferabil în condiţii bazale (după 10-12 ore de
repaus alimentar), urmând a fi determinate [1, 2]:
• Colesterolul total
• HDL colesterolul
• Trigliceridele serice
• Pe baza acestor parametrii se vor calcula:
• LDL colesterolul cu ajutorul formulei Friedewald: LDL
colesterol= colesterol total (mg/dl) – [TG (mg/dl)/5 + HDL
colesterol (mg/dl)] [5]. Calcularea LDL colesterolului se poate
face doar când valoarea trigliceridelor serice este sub 400 mg/dl.
• non-HDL colesterolul= colesterol total- HDL colesterol
• raportul colesterol total/HDL colesterol (indicele Castelli)
• raportul TG/HDL colesterol (indicele Reaven) [6].
• Dacă determinarea profilului lipidic nu se poate realiza în condiţii bazale,
se vor doza doar colesterolul total şi HDL colesterolul, iar în cazul în
care valorile acestora sunt > 190 mg/dl în cazul colesterolului total şi
<40 mg/dl în cazul HDL colesterolului, în zilele următoare se va repeta
determinarea unui profil lipidic complet, în condiţii bazale [2]
Dorim să facem următoarele precizări referitoare la metodologia

screening-ului pentru dislipidemii:
• Se va evita determinarea profilului lipidic în intervalul de 2 săptămâni
de la o boală acută minoră (viroză, angină acută) şi de 3 luni de la un
infarct miocardic, sau o boală severă.
• De asemenea nu au relevanţă valorile obţinute în cazul sarcinii (valori
fiziologic crescute ale parametrilor lipidici), a unei schimbări recente
a dietei sau în cazul scăderii recente în greutate (peste 3 kg).
• Rezultatele obţinute în primele 24 ore de la debutul unui infarct
miocardic acut pot fi interpretate
• Se va avea în vedere păstrarea stilului de viaţă în zilele care preced
recoltarea
• Recoltarea de sânge se va face cu o minimă presiune a garoului, după
ce pacientul stă aşezat timp de 5-10 minute. Recoltarea în clinostatism
poate determina valori mai scăzute ale parametrilor lipidici.
332
Cadrul 31.2.
Nu se vor determina lipidele totale şi nici a fracţiunile lipoproteice de
pe lipidogramă, care nu sunt utile nici pentru diagnostic şi nici pentru
tratament.
31.2.3. Interpretarea rezultatelor:

Interpretarea rezultatelor screening-ului se va face be baza valorilor
propuse de experţii NCEP ATP III (tabelul 31.2.) [1].
Tabelul 31.2. Interpretarea valorilor lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice [1]

Valoarea parametrului lipidic Interpretarea valorii
LDL colesterol
• <100 mg/dl • Optim
• 100-129 mg/dl • Normal
• 130-159 mg/dl • De graniţă
• 160-189 mg/dl • Crescut
• ≥190 mg/dl • Foarte crescut
Colesterol total
• <200 mg/dl • Normal
• ≥240 mg/dl • Crescut
HDL colesterol
• <40 mg/dl • Scăzut
• ≥60 mg/dl • Crescut
Trigliceride
• <150 mg/dl • Normal
• 200-499 mg/dl • Crescut
• ≥500 mg/dl • Foarte crescut
În cazul copiilor, tot NCEP ATP III recomandă ca interpretarea

valorilor colesterolului total şi a LDL colesterolului să fie efectuată conform
tabelului 31.3. [7].
333
Tabelul 31.3. Interpretarea valorilor colesterolului total şi LDL colesterolului la copii [7]
Categoria Percentila Colesterol total (mg/dl) LDL colesterol (mg/dl)
Acceptabil <75 <170 <110
De graniţă 75-95 170-199 110-129
Crescut >95 >200 >130
Valorile parametrilor lipidici pot fi exprimate în mg/dl sau în mmol/l.

Majoritatea laboratoarelor din România exprimă rezultatele pentru profilul
lipidic în mg/dl. Dacă este însă necesară conversia unităţilor de măsură,
aceasta se realizează astfel:
• Conversia din mg/dl în mmol/l:
o Pentru colesterol (total, LDL şi HDL): se divide valoarea cu 38.6
o Pentru trigliceride: se divide valoarea cu 88.5
• Conversia din mmol/l în mg/dl:
o Pentru colesterol (total, LDL şi HDL): se înmulţeşte valoarea cu
38.6
o Pentru trigliceride: se înmulţeşte valoarea cu 88.5.
Interpretarea valorilor parametrilor lipidici se va face în contextul

analizării riscului cardiovascular global al persoanei.
Cadrul 31.3.
• În cazul depistării unor concentraţii crescute ale lipidelor/lipoproteinelor
plasmatice, în mod ideal, se va repeta profilul lipidic la un interval de
1-3 săptămâni pentru reconfirmarea valorilor.
• Din considerente practice recomandăm repetarea dozărilor lipidice
doar la cei la care se pune problema farmacoterapiei.
În interpretarea rezultatelor profilului lipidic se va ţine cont şi de

următoarele aspecte:
• Valorile colesterolului pot prezenta variaţii de 3-5% de la o zi la
alta
• Există variaţii sezoniere ale concentraţiei de colesterol care poate
înregistra scăderi uşoare toamna şi creşteri modeste primăvara
• Fluctuaţiile concentraţiei trigliceridelor pot ajunge până la 30% de
la o zi la alta, în funcţie de pattern-ul alimentar.
334
31.3. DIAGNOSTICUL DISLIPIDEMIILOR
Diagnosticul dislipidemiilor este complex şi presupune parcurgerea

următoarelor etape:
• Diagnosticul dislipidemiei
• Clasificarea dislipidemiei pe criterii clinice (hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, dislipidemie mixtă, hipoHDLmie) şi etiologice
(primară sau secundară) (detalii în capitolul 26)
• Stabilirea gradului de severitate a dislipidemiei, pe baza valorilor
din tabelul 31.2.
• Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie
• Identificarea altor factori de risc cardiovascular şi stratificarea
riscului
• Diagnosticul complicaţiilor şi comorbidităţilor.
Cadrul 31.4.
Conform recomandărilor Ghidului european - cel de-al patrulea set de
Recomandări de Prevenţie Coronariană al Societăţilor Europene de
Cardiologie [8], vom considera ca fiind dislipidemii toate situaţiile în
care:
• Colesterolul total ≥190 mg/dl
• LDL colesterolul ≥ 115 mg/dl
• HDL colesterolul < 40 mg/dl la bărbaţi şi < 45 mg/dl la femei
• Trigliceridele ≥ 150 mg/dl
O menţiune aparte trebuie făcută pentru diagnosticul

hipercolesterolemiei familiale, a cărei identificare corectă, urmată de iniţierea
promptă a terapiei cu statine are o importanţă majoră în prelungirea speranţei
de viaţă la aceste persoane.
Există două seturi de criterii clinice pentru diagnosticul
hipercolesterolemiei familiale: criteriile Simon Broome [9] şi criteriile
Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) [10], pe care le redăm în tabelul
31.4.
335
Tabelul 31.4. Criteriile de diagnostic al hipercolesterolemiei familiale [9, 10]
Criteriile Simon Broome Criteriile OMS
Diagnostic de certitudine:
• Colesterol total > 260 mg/dl la copii
sub 16 ani şi > 290 mg/dl la adulţi,
sau LDL colesterol > 190 mg/dl la
adulţi Prezenţa:
plus • Xantoamelor tendinoase
• Prezenţa xantoamelor tendinoase la (patognomonice)
pacient sau la rudele de grad I sau II • Arcului cornean
• Xantelasmei
• Istoricului familial de boală
Diagnostic probabil: coronariană prematură
• Colesterol total > 260 mg/dl la copii • Valori ale colesterolului total sau
sub 16 ani şi > 290 mg/dl la adulţi, LDL colesterolului peste 95% din
sau LDL colesterol > 190 mg/dl la percentila corespunzătoare sexului şi
adulţi vârstei
Plus unul din următoarele criterii:
• Istoric familial de infarct miocardic
sub vârsta de 50 ani la rude de gradul
II sau sub vârsta de 60 de ani la rude
de gradul I
• Istoric familial de hipercolesterolemie
cu valori > 290 mg/dl la rude de
gradul I sau II
Secvenţialitatea ideală a metodologiei diagnosticării dislipidemiilor

este sugerată în figura 31.1.
336
Figura 31.1. Etapele diagnosticului şi evaluării la persoanele cu dislipidemie
Diagnosticul dislipidemiei (screening, reconfirmare)
Anamneza
Evaluarea stilului de viaţă Clasificarea clinică a
Examen clinic dislipidemiei
Explorări paraclinice complete
Diagnosticul Identificarea altor Identificarea Clasificarea etiologică

complicaţiiilor şi factori de risc factorilor de risc a dislipidemiei
comorbidităţilor cardiovascular pentru dislipidemie
Stratificarea Diagnosticul complet

riscului al dislipidemiei
cardiovascular
Evaluarea globală
Stabilirea obiectivelor îngrijirii
În tabelul 31.5. redăm unele aspecte care pot ajuta medicul practician
în stabilirea diagnosticului dislipidemiilor [11].
Tabelul 31.5. Aspecte utile pentru diagnosticarea dislipidemiilor în practica medicală (modificat după [11])
• Cele mai frecvente dislipidemii primare identificate
în practică sunt hiperlipidemia familială combinată,
hipercolesterolemia poligenică, hipercolesterolemia
familială şi disbetalipoproteinemia familială
Dislipidemie primară sau • Cele mai frecvente cauze secundare de dislipidemie
secundară? includ: stilul de viaţă nesănătos (dieta bogată în grăsimi
saturate, carbohidraţi, hipercalorică, consumul excesiv
de alcool, fumatul, sedentarismul), hipotiroidismul,
insuficienţa renală cronică, sindromul nefrotic,
sindromul Cushing, sindromul ovarelor polichistice
• Diabetul zaharat tip 2, obezitatea şi sindromul
metabolic reprezintă cele mai frecvente condiţii
asociate dislipidemiei aterogene
• Dacă dislipidemia persistă după tratamentul corect al
posibilului factor etiologic, va fi tratată ca dislipidemie
primară
337

• De obicei este poligenică, cu etiologie multifactorială,
Hipercolesterolemia frecvent asociată consumului excesiv de grăsimi
• Identificarea cauzelor genetice necesită acces la
laboratoare specializate
• Hipertrigliceridemia moderată este o anomalie
frecventă, asociată adesea diabetului zaharat tip 2,
obezităţii (în special celei abdominale) sau consumului
excesiv de alcool
Hipertrigliceridemia • Hipertrigliceridemia severă este cauzată de obicei de o
combinaţie de factori genetici şi secundari
• Se însoţeşte adesea de valori scăzute ale HDL
colesterolului, iar în cazurile severe şi de creşterea
colesterolului total
• În toate cazurile trebuie investigată prezenţa
sindromului metabolic şi a insulinorezistenţei
• Determinarea etiologiei este dificilă, poate fi primară
Dislipidemia combinată sau secundară
• Valorile sunt de obicei moderat crescute: colesterol
<300 mg/dl, trigliceride < 400 mg/dl
• HipoHDL-mia este adesea prezentă
31.3.1. Anamneza
Anamneza la o persoană cu dislipidemie va cuprinde etapele uzuale,
respectiv:
• Istoricul familial
• Istoricul personal
• Istoricul bolii.
Informaţiile anamnestice din toate aceste etape pot fi extrem de valoroase,

mai ales ţinând cont de faptul că tabloul clinic al dislipidemiilor este cel mai
adesea necaracteristic sau persoana poate fi complet asimptomatică (detalii
în capitolul 29.1.1.). O schemă generală a celor mai importante aspecte ale
anamnezei în dislipidemii este redată în figura 31.2.
338
Figura 31.2. Aspectele esenţiale ale anamnezei la persoanele cu dislipidemie (modificat după [12])
Istoric personal de dislipidemie sau Boli asociate:

boală cardiovasculară:  Hipertensiune arterială
 Vârsta la debut
Diagnostic de dislipidemie confirmat
Medicaţie concomitentă: Istoric familial de:

 Medicamente care influenţează  Dislipidemie
31.3.2. Evaluarea stilului de viaţă

Va viza obţinerea de informaţii referitoare la [13]:
• Dietă: aport de grăsimi saturate, colesterol, carbohidraţi rafinaţi, calorii
• Fumat
• Consum de alcool
• Exerciţiu fizic la locul de muncă sau în timpul liber
• Status socio-economic

Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice,
excepţie făcând cazurile de hipertrigliceridemie severă care se pot prezenta
cu pancreatită acută sau cele de dislipidemii familiale în care pot apărea
manifestări cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean.
În aceste condiţii examenul clinic trebuie să fie efectuat cu maximă
atenţie, putând aduce informaţii extrem de valoroase referitoare la eventuali
factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular,
la prezenţa complicaţiilor şi comorbidităţilor.
Elementele examenului clinic la persoanele cu dislipidemie sunt
descrise detaliat în capitolul 29.1.2. În figura 31.3. redăm cele mai importante
aspecte ale examenului clinic în cazul persoanelor diagnosticate cu
dislipidemie.
339
Figura 31.3. Elementele esenţiale ale examenului clinic în cazul persoanelor cu dislipidemie (modificat
după [12])
Examinarea tegumentelor, tendoanelor, Manifestări clinice de:

corneei examenul fundului de ochi:  Hipotiroidism
 Xantoame, xantelasme
Examenul clinic al persoanei cu dislipidemie
Măsurarea tensiunii arteriale Pulsuri periferice Măsurarea greutăţii, înălţimii,

Sufluri carotidiene circumferinţei abdominale
Calcularea IMC
31.3.4. Explorări paraclinice

În tabelul 31.6. sunt descrişi parametrii lipidici care trebuie dozaţi sau
calculaţi pentru evaluarea completă a dislipidemiilor (diagnostic, evaluarea
riscului cardiovascular şi a insulinorezistenţei).
Tabelul 31.6. Parametrii lipidici necesari pentru evaluarea dislipidemiilor

Parametru Metodă Relevanţă în diagnosticul
dislipidemiei
Colesterol total Dozare din plasmă Obligatoriu
HDL colesterol Dozare din plasmă Obligatoriu
LDL colesterol Dozare din plasmă sau Obligatoriu
calculare
Trigliceride Dozare din plasmă Obligatoriu
Non-HDL colesterol Calculare Obligatoriu
Raport TG/HDL Calculare Obligatoriu
Raport colesterol total/HDL Calculare Obligatoriu
colesterol
Apo B Dozare din plasmă Util
Apo A I Dozare din plasmă Util
Lp (a) Dozare din plasmă Util
Menţiuni aparte trebuie făcute cu referire la determinarea:

• Apo B- care a fost inclusă în ultimii ani ca obiectiv terapeutic
340
atât în recomandările experţilor Asociaţiei Americane de

Diabet şi ai Asociaţiei Americane de Cardiologie [14], cât şi
în recomandările Ghidului Canadian pentru diagnosticul şi
tratamentul dislipidemiilor [2]
• Lp(a)- care, conform unor foarte recente recomandări ale
Societăţii Europene de Ateroscleroză [15], trebuie să fie
măsurată în cazul persoanelor cu risc cardiovascular moderat
sau crescut, fiind totodată stabilite obiective specifice pentru
acest parametru.
Investigaţiile paraclinice care trebuie să completeze diagnosticul

dislipidemiilor sunt sumarizate în tabelul 31.7.
Tabelul 31.7. Investigaţii paraclinice necesare pentru evaluarea globală a dislipidemiilor (pe baza
datelor din literatură)
Determinări biochimice:
• Glicemia bazală şi hemoglobina glicozilată (A1c)
• Testele funcţionale renale: creatinina, clearance-ul creatininic, albuminuria
• Teste funcţionale hepatice: transaminazele serice, gamma-glutamil transpeptidaza
• Hormoni tiroidieni: TSH, FT4
• Proteina C reactivă înalt specifică (hs CRP)*
• Alte teste pentru excluderea unor cauze de dislipidemie secundară
Explorări:
• Electrocardiograma şi/sau ecografia cardiacă
• Ecografia abdominală
• Examenul Doppler periferic şi carotidian
• Alte investigaţii pentru depistarea aterosclerozei subclinice, atunci când judecata
clinică o impune**
*- explicaţii în text; **- detalii în capitolul 3
Dozarea proteinei C reactive înalt specifice (hs CRP) se recomandă

în cazul femeilor cu vârsta peste 60 ani şi a bărbaţilor peste 50 ani [2] care
se încadrează în categoria de risc cardiovascular moderat (10-19%), conform
scorului Framingham şi care nu prezintă criterii lipidice pentru iniţierea
terapiei antihiperlipidemiante. Această recomandare se bazează pe evidenţe de
cel mai înalt nivel referitoare la beneficiile terapiei cu statine în cazul acestor
persoane, dacă valorile hs CRP sunt mai mari de 2 mg/dl [16]. Rezultatele
341
studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an

Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [16] au demonstrat că tratamentul
cu rosuvastatin reduce semnificativ (cu 44%) incidenţa evenimentelor
cardiovasculare la persoane cu valori normale ale LDL colesterolului, dar cu
valori crescute ale hs CRP.
Cadrul 31.5.
Orice persoană cu dislipidemie, înainte de iniţierea managementului clinic,
trebuie investigată pentru depistarea hipotiroidsmului, diabetului zaharat,
a sindromului nefrotic sau a hepatopatiei cronice, atât pentru excluderea
unora din cele mai frecvente cauze de dislipidemie secundară, cît şi pentru
excluderea unor posibile contraindicaţii ale terapiei antihiperlipidemiante.
Cadrul 31.6.
Diagnosticul dislipidemiilor primare se va face numai după eliminarea
posibilelor cauze secundare!
31.3.5. Diagnosticul complicaţiilor şi comorbidităţilor

Se va face pe baza informaţiilor obţinute în urma anamnezei,
examenului clinic şi paraclinic. Principalele complicaţii şi comorbidităţi ale
dislipidemiilor sunt detaliate în capitolul 30.
31.4. EVALUAREA RISCULUI DISLIPIDEMIILOR
Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv în scopul

stabilirii corecte a obiectivelor îngrijirii şi a aplicării metodelor adecvate ale
Obiectivele evaluării sunt [14]:
• Determinarea cât mai exactă a magnitudinii riscului pentru
evenimente cardiovasculare
• Identificarea prezenţei unor alţi factori de risc modificabili
• Stabilirea metodelor managementului clinic şi al intensităţii cu
care aceste metode trebuie aplicate.
342
31.4.1. Evaluarea riscului cardiovascular

Cadrul 31.7.
Evaluarea riscului cardiovascular global este obligatorie la toţi pacienţii cu
dislipidemie!
În acest context, se va acorda o importanţă majoră identificării tuturor

factorilor de risc cardiovascular tradiţionali, dar şi a biomarkerilor sau a
condiţiilor clinice asociate cu creşterea riscului cardiovascular.
Evaluarea riscului cardiovascular se va face prin:
• Scorul Framingham [13]
• Diagramele SCORE [8]
• Softul UKPDS [17], în cazul persoanelor cu diabet zaharat
• Modelul Archimedes [18], pentru evaluarea riscului pe termen
lung (30 ani)
• Scorul Reynolds [19, 20], pentru reclasificarea riscului
cardiovascular, pe baza valorilor hs CRP şi a istoricului familal, în
cazul persoanelor cu risc scăzut sau moderat, conform scorurilor
tradiţionale.
Detalii referitoare la aceste modalităţi de evaluare a riscului
cardiovascular se găsesc în capitolul 47.
Cadrul 31.8.
Deşi diagramele/scorurile pentru stratificarea riscului cardiovascular sunt
extrem de utile, nici unul din aceste sisteme nu ia în calcul toţi factorii
de risc cardiovascular. În anumite situaţii judecata clinică este suverană
pentru a evalua riscul de boală cardiovasculară, în special la persoanele
clasificate ca având risc scăzut sau moderat, conform metodelor curente
pentru cuantificarea riscului.
31.4.2. Evaluarea riscului pentru pancreatita acută

Deşi nu există metode directe de cuantificare a riscului de pancreatită
acută indus de hipertrigliceridemie, riscul pentru apariţia acestei complicaţii
este mai crescut dacă pacientul prezintă [21]:
• Istoric personal de diabet zaharat necontrolat
• Alcoolism
343
• Obezitate
• Antecedente personale de litiază bilară, fără colecistectomie
• Antecedente de pancreatită
• Antecedente personale şi/sau familiale de hiperlipidemie.
31.4.3. Evaluarea riscului de diabet zaharat

Riscul pentru apariţia diabetului zaharat la o persoană cu dislipidemie
poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [18].
31.4.4. Evaluarea riscului de progresie a bolii renale cronice

Ţinând cont de faptul că dislipidemia accelerează progresia bolii
renale cronice, prin promovarea stresului oxidativ şi amplificarea statusului
proinflamator [22], persoanele cu dislipidemie şi nefropatie trebuie investigate
suplimentar prin determinarea markerilor de stres oxidativ şi de inflamaţie
(detalii în capitolul 3). Evaluarea acestora poate fi utilă şi pentru luarea
deciziei terapeutice, existând evidenţe conform cărora inflamaţia şi stresul
oxidativ determină rezistenţă la beneficiile statinoterapiei în doze uzuale [22].
31.5. STABILIREA OBIECTIVELOR ÎNGRIJIRII
Scopul diagnosticului complet al dislipidemiilor şi al evaluării riscului

cardiovascular constă în stabilirea obiectivelor îngrijirii.
Există în momentul de faţă mai multe seturi de recomandări referitoare
la valorile lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice care sunt considerate
dezirabile în scopul prevenţiei cardiovasculare:
• Ghidul european - cel de-al patrulea set de Recomandări de Prevenţie
Coronariană al Societăţilor Europene de Cardiologie (Fourth Joint Task
Force) [8], elaborat în anul 2007
• Ghidul american National Cholesterol Education Programme - Adult
Treatment Panel III Guidelines 2001 (NCEP ATP III), revizuit în 2004
[1, 13]
• Ghidul canadian pentru diagnosticul şi tratamentul dislipidemiei şi
prevenţia bolilor cardovasculare la adulţi, elaborat în anul 2009 [2]
• Consensul experţilor Asociaţiei Americane de Diabet (ADA) şi ai
Asociaţiei Americane de Cardiologie (ACC), elaborat în anul 2008 [14].
344
Fiecare ghid are obiective lipidologice distincte, în funcţie de clasa

clinică de risc cardiovascular, absenţa unui consens în ceea ce priveşte
obiectivele lipidice datorându-se chiar controverselor legate de definirea
valorilor normale ale lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice.
În tabelul 31.8. sunt redate obiectivele controlului lipidic în funcţie de

clasa de risc cardiovascular, recomandate de ghidurile menţionate anterior.
Cadrul 31.9.
Pe baza evidenţelor incontestabile care dovedesc rolul reducerii LDL
colesterolului în scăderea riscului de boală coronariană, în toate
recomandările internaţionale LDL colesterolul reprezintă obiectivul primar
al managementului dislipidemiilor.
Toate ghidurile prezintă însă alţi parametrii lipidici care trebuie

evaluaţi ca obiective secundare ale terapiei, contribuţia acestora la riscul
cardiovascular fiind una majoră. O parte din obiectivele lipidice secundare
sunt detaliate în tabelul 31.9. Astfel, valoarea non-HDL colesterolului se
corelează strâns cu concentraţia apolipoproteinei B şi reprezintă un predictor
mai bun al riscului cardiovascular decât LDL colesterolul în cazul persoanelor
cu nivele mari ale trigliceridelor serice. Din această cauză, NCEP ATP III a
stabilit obiective specifice pentru colesterolul non-HDL, ca ţintă secundară a
terapiei antihiperlipidemiante în cazul acestor persoane. Trigliceridele, HDL
colesterolul şi apoB reprezintă de asemenea obiective deosebit de importante
ale controlului lipidic.
Societatea Europeană de Ateroscleroză recomandă ca atingerea

unui nivel al Lp(a) sub 50 mg/dl să reprezinte o prioritate a terapiei
antihiperlipidemiante, după obţinerea obiectivului primar pentru LDL
colesterol [15].
În plus, diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipoproteice pot fi luate

în considerare ca obiective secundare ale terapiei antihiperlipidemiante,
atât în prevenţia primară, cât şi în cea secundară (tabelul 31.9.) [23].
345
Tabelul 31.8. Obiectivele controlului lipidic în funcţie de clasa de risc cardiovascular [1, 2, 8, 14]
346
Categoria de risc Ghid European NCEP ATP III 2004 Ghid Canadian 2009 Consensul experţilor
cardiovascular 2007 ADA şi ACC
Risc crescut şi foarte • CT<175 mg/dl • LDL<100mg/
crescut: (opţional<155 dl (opţional <70 • LDL<80mg/dl Risc foarte crescut:
• Istoric de boală mg/dl) mg/dl) sau • LDL<70mg/dl
coronariană sau • LDL<100 mg/ • nonHDL*<130 • ↓LDL cu ≥50% • nonHDL<100mg/dl
echivalente (diabet dl (opţional <80 mg/dl (opţional sau • ApoB<80mg/dl
zaharat, arteriopatie mg/dl) <100 mg/dl) • Apo B*<80 mg/dl
periferică, accident • HDL* > 40 mg/dl • HDL* > 40 mg/dl Risc crescut:
vascular cerebral, la bărbaţi şi > 45 la bărbaţi şi > 50 • LDL<100mg/dl
anevrism aortic) mg/dl la femei mg/dl la femei • nonHDL<130mg/dl
• Scor Framingham ≥20% • TG*< 150 mg/dl • TG*<150 mg/dl • ApoB<90mg/dl
• Scor SCORE ≥5%
• Scor Reynolds ≥20%
Risc moderat:
• Scor Framingham 10-19% • CT<190 mg/dl • LDL<130mg/dl • LDL<80mg/dl
• Scor SCORE 1-4% • LDL<115 mg/dl (opţional <100 sau -
• ≥ 2 factori de risc • HDL* > 40 mg/dl mg/dl) • ↓ LDL cu ≥50%
• hsCRP > 2 mg/dl la la bărbaţi şi > 45 • nonHDL*<160 sau

bărbaţi peste 50 ani şi la mg/dl la femei mg/dl (opţional • Apo B*<80 mg/dl
femei peste 60 ani • TG*< 150 mg/dl <130 mg/dl)
• HDL* > 40 mg/dl
la bărbaţi şi >
50 mg/dl la femei
• TG*<150 mg/dl
Risc scăzut:
• Scor Framingham <10% • CT<190 mg/dl • LDL<160mg/dl • ↓ LDL cu ≥50 %
• Scor SCORE <1% • LDL<115 mg/dl • nonHDL*<190 -
• 0-1 factori de risc • HDL* > 40 mg/dl mg/dl
la bărbaţi şi > 45 • HDL* > 40 mg/dl
mg/dl la femei la bărbaţi şi >
• TG*< 150 mg/dl 50 mg/dl la femei
• TG*<150 mg/dl
*-obiective secundare de tratament Legenda: CT-colesterol total, TG-trigliceride, hsCRP-proteina C reactivă înalt specific
Tabelul 31.9. Obiectivele pentru colesterol total/HDL colesterol, LDL/HDL colesterol şi ApoB/ApoA1 [23]
Raport Prevenţia primară Prevenţia secundară
Bărbaţi Femei Bărbaţi Femei
Colesterol total/HDL colesterol <4.5 <4.0 <3.5 <3.0
LDL colesterol/HDL colesterol <3.0 <2.5 <2.5 <2.0
ApoB/ApoA1 <0.9 <0.8 <0.7 <0.6
În concluzie, chiar dacă nu există un consens referitor la obiectivele

controlului lipidic, acestea trebuie stabilite pe baza recomandărilor din
ghidurile actuale, individualizate pentru fiecare pacient, în funcţie de judecata
clinică.
Referinţe:
disease in the adult – 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79.
3. Daniels SR, Greer FR and the Committee on Nutrition. Lipid Screening and
Cardiovascular Health in Childhood. Pediatrics 2008;122:198-208.
4. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007.
5. Friedewald WT, Levy RI, Friedrickson DS. Estimation of the Concentration of
Low- Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma, Without Use of the Preparative
Ultracentrifuge. Clin Chem 1972;184:99- 502.
6. Reaven GM. The insulin resistance syndrome. Ann Rev Nutr 2005;25:17.1- .6.
7. American Academy of Pediatrics. National Cholesterol Education Program: report
of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. Pediatrics
1992;89:525-84.
Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113.
9. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of
fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893-96.
347
10. World Health Organization, Human Genetics Programme. Familial Hypercholesterolemia:

report of a WHO consultation. Geneva; 1997.
15. European Atherosclerosis Society. New recommendations from the European
Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and
cardiovascular risk. 2010, June 23(press release).
16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. Rosuvastatin
to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J
Med 2008;359:2195-207.
18. Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the
Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care
2008;31:1670-1.
19. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved
algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk
Score. JAMA 2007;297:611-19.
20. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N et al. C-reactive protein and parental history improve
global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation
2008;118:2243-51.
21. TSUANG W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic Pancreatitis:
Presentation and Management. Am J Gastroenterol 2009;104:984-91.
22. Ruan XZ, Varghese Z, Moorhead JF. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis.
Nat Rev Nephrol 2009;5:713-21.
23. Millan J, Pinto X, Munoz A et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and
clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009;5:757-65.
348
Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii
32. STRATEGIA ABORDĂRII ÎN PRACTICĂ A

DISLIPIDEMIILOR: TRIADA ÎNGRIJIRII
Nicolae Hâncu, Cristina Niţă
Abordarea corectă în practică a dislipidemiilor este una din cele mai

importante acţiuni care vizează reducerea riscului cardiovascular global.
În acest scop, strategia abordării practice trebuie structurată în „triada

îngrijirii” (figura 32.1) [1], conform modelului general prezentat pentru
bolile metabolice populaţionale şi care este detaliat în capitolul 1. Conform
acestui model, şi în cazul dislipidemiilor abordarea practică va cuprinde:
1. Etapa iniţială în care se realizează: screening-ul, diagnosticul,
evaluarea comprehensivă a riscului cardiovascular şi a altor
riscuri asociate, pe baza acestor informaţii urmând a fi stabilite
obiectivele controlului lipidic (detalii în capitolul 31).
2. Managementul clinic care are ca obiectiv obţinerea obiectivelor
terapeutice prin patru elemente care se regăsesc în acronimul
TEME [2], respectiv:
• Terapia propriu-zisă: optimizarea stilului de viaţă,
farmacoterapie, terapie comportamentală
• Educaţia terapeutică
• Monitorizarea efectelor terapeutice şi a întregii evoluţii clinice
• Evaluarea realizării obiectivelor stabilite - în funcţie de
rezultate se vor reconsidera terapia, educaţia şi monitorizarea.
Metodele managementului clinic sunt discutate în capitolul 33. Acestea
se vor aplica atât anomaliilor lipidice/lipoproteice, cât şi complicaţiilor
dislipidemiei, comorbidităţilor şi tuturor factorilor de risc asociaţi. Ele se
integrează aşadar în contextul amplu al controlului riscului cardiovascular
care trebuie să fie multifactorial, precoce şi intensiv [3].
3. Suportul psihosocial, organizatoric, economic şi legislativ.
Aceste acţiuni sunt esenţiale, ţinând cont de faptul că
managementul clinic al dislipidemiilor se desfăşoară pe o durată
nelimitată, adesea pentru toată viaţa. În aceste condiţii, asigurarea
optimizării psihosociale, dar şi a unui cadru organizatoric şi
legislativ care să permită persoanei cu dislipidemie un acces cât
349
Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii
mai facil atât la servicii medicale specializate, cât şi la medicaţia

antihiperlipidemiantă, sunt aspecte esenţiale pentru creşterea şi
menţinerea unei bune aderenţe la tratament.
Figura 32.1. Triada îngrijirii persoanei cu dislipidemie [1]
Screening/ Diagnostic/ Evaluare

Stabilirea obiectivelor
“Triada îngrijirii”
Persoanei cu dislipidemie
Management clinic Suportul

Metodele TEME  psihosocial
 Terapie  Dislipidemie
Referinţe:
1. Hancu N, Nita C. Particularitatile ingrijirii diabetului zaharat. In: Hancu N, Roman G,

Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox;
2008. p. 5-27.
2. Hâncu N. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. In: N Hâncu, editor.
Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox; 2002. p. 20-37.
Echinox; 2008.
350
Managementul clinic al dislipidemiilor

DISLIPIDEMIILOR
• Optimizarea stilului de viaţă reprezintă fundamentul managementului

dislipidemiilor, ţinând cont de faptul că majoritatea ghidurilor terapeutice
indică iniţierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular crescut
sau foarte crescut.
• Înlocuirea acizilor graşi saturaţi şi forma trans cu acizi graşi nesaturaţi
reprezintă una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru
reducerea LDL colesterolului şi a raportului colesterol total/ HDL colesterol.
• Pentru majoritatea pacienţilor cu dislipidemie, utilizarea statinoterapiei
în scopul reducerii colesterolului reprezintă standardul de aur al reducerii
riscului cardiovascular, însă din ce în ce mai multe evidenţe demonstrează
importanţa obţinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol, trigliceride
şi HDL colesterol, în special la persoanele cu dislipidemie mixtă şi risc
cardiovascular moderat sau crescut.
• Prioritatea absolută în toate cazurile în care LDL colesterolul şi/sau ApoB nu
sunt în obiective, este reprezentată de terapia cu statine.
• Dacă obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dacă LDL/
Apo B sunt în obiective, însă există alte anomalii lipidice (valori crescute ale
trigliceridelor, valori scăzute ale HDL colesterolului) se va lua în considerare
terapia antihiperlipidemiantă combinată.
• Mecanismele diferite de acţiune ale diferitelor clase de medicamente
antihiperlipidemiante au drept consecinţă ameliorarea diferitelor componente
ale profilului lipidic.
• În plus, în special în cazul asocierii de statine cu fibraţi, beneficiile lipidice
complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor două
clase: ameliorarea disfuncţiei endoteliale, reducerea inflamaţiei vasculare şi
sistemice, creşterea stabilităţii plăcii aterosclerotice şi reducerea statusului
protrombotic.
Cuprins
33.1. Recomandări generale

33.2. Optimizarea stilului de viaţă în dislipidemii
33.3. Farmacoterapia dislipidemiilor
351
33.4. Selectarea claselor de terapie antihiperlipidemiantă

33.5. Managementul dislipidemiilor la categorii speciale de pacienţi
33.1. RECOMANDĂRI GENERALE
Numeroase studii de prevenţie primară şi secundară au demonstrat

că diagnosticul corect şi managementul precoce al dislipidemiilor reduc
mortalitatea de cauză cardiovasculară şi mortalitatea totală.
Metodele managementului clinic al dislipidemiei sunt redate în figura
33.1 [1].
Figura 33.1. Metodele managementului clinic al dislipidemiei [1]
Optimizarea stilului de viaţă: Farmacoterapie:

Dieta Statine
Exerciţiu fizic Fibraţi
Scădere în greutate Terapie Ezetimibe
Abandonarea fumatului Acid nicotinic
Limitarea consumului de alcool Rezine
Optimizarea psihosocială -3
Managementul dislipidemiei
Metodele TEME
Educatie Monitorizare Evaluare

Conform acestei strategii, în managementul dislipidemiei se vor aplica
metodele TEME care implică:
33.1.1.Terapia prin optimizarea stilului de viaţă şi farmacoterapie.
Optimizarea stilului de viaţă reprezintă o condiţie obligatorie a tratamenului

dislipidemiilor pe tot parcursul desfăşurării managementului clinic şi cuprinde:
• Dieta
• Creşterea activităţii fizice
• Scăderea în greutate
• Abandonarea fumatului
• Limitarea consumului de alcool
• Optimizarea psihosocială.
352
Farmacoterapia dislipidemiilor se realizează cu ajutorul următoarelor clase

de agenţi antihiperlipidemianţi:
• Statine
• Fibraţi
• Inhibitori ai absorbţiei colesterolului (ezetimibe)
• Acid nicotinic
• Rezine
• Acizi graşi omega-3.
Aceste clase de medicamente pot fi asociate în cadrul terapiei
antihiperlipidemiante combinate.
33.1.2. Educaţia terapeutică, care are ca scop optimizarea aderenţei/

complianţei pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant şi implementarea
stilului de viaţă sănătos. Educaţia trebuie să vizeze în special aspectele care
determină o aderenţă/complianţă redusă la menţinerea dietei şi la tratamentul
antihiperlipidemiant [2]:
• Polimedicaţia
• Teama de efecte secundare
• Costul relativ mare al medicaţiei
• Neînţelegerea sau ignorarea riscurilor implicate de neatingerea
obiectivelor terapeutice.
33.1.3. Monitorizarea parametrilor lipidici, se va face la iniţierea terapiei,

la 4-6 săptămâni până la atingerea obiectivelor terapeutice şi la 3-4
luni ulterior, în etapa de menţinere a tratamentului. De asemenea, vor fi
monitorizaţi cu atenţie şi parametrii care ar putea fi influenţaţi de medicaţia
antihiperlipidemiantă (transaminaze, CK) sau a celor care pot contraindica
tratamentul (creatinina serică) [3].
33.1.4. Evaluarea realizării obiectivelor lipidice se înscrie în programul

global de evaluare a calităţii îngrijirii persoanei cu dislipidemie.
În figura 33.2. propunem un algoritm general pentru managementul

clinic al dislipidemiilor, bazat pe recomandările ghidurilor internaţionale de
tratament [4-8].
353
Figura 33.2. Algoritmul managemetului clinic al dislipidemiilor în funcţie de clasa

de risc cardiovascular. Sinteză a ghidurilor internaţionale (modificat după [4-8])
Diagnostic de dislipidemie confirmat
Optimizarea stilului de viaţă în toate cazurile
Nivel de risc cardiovascular
Crescut: Moderat: Scăzut:

- Boală coronariană, boală - scor Framingham între - scor Framingham <10%
vasculară periferică, diabet 10-19% - scor SCORE <1%
zaharat - scor SCORE între 1-5%
- scor Framingham ³ 20%
-scor SCORE ³ 5%
- scor Reynolds ³ 20%
Iniţierea farmacoterapiei cu statine dacă:
- LDL col ³ 130 mg/dl

- Colesterol/HDL > 5
- hS CRP > 2 mg/dl
În toate cazurile - bărbaţi > 50 ani - LDL col ³ 190 mg/dl
- femei > 60 ani
- istoric familial de BCV
- reclasificarea clasei de risc
conform scorului Reynolds
Obiectiv primar
LDL col LDL col

< 100 mg/dl (< 70 mg/dl)* < 130 mg/dl (< 100 mg/dl)
Sau Sau Scăderea LDL cu 50%
Scăderea LDL cu 50% Scăderea LDL cu 50%
Sau Sau
Apo B < 80 mg/dl Apo B < 80 mg/dl
Intensificarea farmacoterapiei prin creşterea dozei de statine, asociere de

fenofibrat, acid nicotinic sau ezetimibe, dacă:
Non HDL col ?130 mg/dl Non HDL col ³160 mg/dl
(³100 mg/dl)* Sau Non HDL col ³190 mg/dl
Sau TG ³200 mg/dl
TG ³200 mg/dl
*- în cazul persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut
354
Cadrul 33.1.
Pentru majoritatea pacienţilor cu dislipidemie, utilizarea statinoterapiei
în scopul reducerii LDL colesterolului reprezintă fundamentul reducerii
riscului cardiovascular, însă din ce în ce mai multe evidenţe demonstrează
importanţa obţinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol
(obiectiv terapeutic secundar propus de NCEP ATP III ) [5], trigliceride
şi HDL colesterol, în special la persoanele cu dislipidemie mixtă şi risc
cardiovascular moderat sau crescut.
O menţiune aparte trebuie făcută pentru managementul clinic al

dislipidemiilor secundare în cazul cărora îndepărtarea sau un bun control al
cauzei care le produce poate determina o ameliorare a parametrilor lipidici
mai importantă decât terapia antihiperlipidemiantă [6].
33.2. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ ÎN DISLIPIDEMII

Cadrul 33.2.
Optimizarea stilului de viaţă reprezintă fundamentul managementului
dislipidemiilor, ţinând cont de faptul că majoritatea ghidurilor terapeutice
indică iniţierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular
crescut sau foarte crescut.
Există evidenţe concrete care demonstrează că modificarea greutăţii şi

compoziţiei corporale prin scăderea cantităţii de ţesut adipos total şi visceral
ameliorează semnificativ concentraţiile lipidelor plasmatice.
Vom discuta în continuare cele mai eficiente metode de optimizare a
stilului de viaţă descrise în literatură şi care sunt recomandate de ghidurile
internaţionale ca prima treaptă de tratament în cazul majorităţii persoanelor
cu dislipidemie.
33.2.1. Dieta anthiperlipidemiantă

Recomandările nutriţionale în dislipidemii au ca principal obiectiv
reducerea aportului energetic, de grăsimi şi de carbohidraţi rafinaţi. Pe
baza datelor din literatură privind influenţa diferitelor tipuri de dietă asupra
parametrilor lipidici, NCEP ATP III recomandă ca hidraţii de carbon să
reprezinte 55-60% din aportul caloric zilnic, proteinele 15-20%, iar grăsimile
355
să nu depăşească 30%, cu sub 7% aport de grăsimi saturate [5].
Aportul alimentar de grăsimi
Unele dintre primele şi cele mai consistente evidenţe referitoare

la impactul factorilor nutriţionali asupra nivelului colesterolemiei şi a
mortalităţii de cauză cardiovasculară provin din studiul Seven Countries
[9], care a demonstrat că ţările în care exista un consum crescut de grăsimi
animale prezentau valori ale colesterolemiei şi o rată a mortalităţii de cauză
cardiovasculară semnificativ mai crescute, comparativ cu ţările în care baza
alimentaţiei era formată din carbohidraţi complecşi (fructe, legume, paste,
orez), iar aportul de grăsimi, în special saturate era scăzut.
Există numeroase date referitoare la efectele diferitelor tipuri de dietă
asupra lipoproteinelor serice, cu rezultate oarecum contradictorii în ceea ce
priveşte eficienţa lor, în special pe termen lung. Trialurile Tufts [10] şi A-Z
Weight Loss Study [11], au evaluat efectele a 4 dintre cele mai populare diete:
Atkins (restricţie de carbohidraţi), Ornish (restricţie de grăsimi), Weight
Watchers sau Learn (restricţie calorică) şi Zone (echilibrată din punct de
vedere al macronutrienţilor). În studiul Tufts toate aceste tipuri de dietă au
produs pe termen scurt o reducerea cu aproximativ 10% a raportului LDL
colesterol/ HDL colesterol [10]. În A-Z Weight Loss Study, dieta Atkins
s-a asociat cu reducerea semnificativă a trigliceridelor serice (-29.0%) şi cu
creşterea semnificativă a HDL colesterolului (+4.9%) [11].

Cadrul 33.3.
Reducerea aportului de grăsimi, neînsoţită de modificarea proporţiei între
grăsimile saturate, mono- şi polinesaturate şi acizii graşi liberi are doar un
efect minor asupra profilului lipidic [12].
Probabil că cele mai importante dovezi în acest sens provin din studiul
Women’s Health Initiative (WHI) în care 48.835 femei au fost randomizate
într-un grup în care fiecare persoană a primit indicaţii individuale de
modificare intensivă a dietei, indicându-se o alimentaţie hipolipidică (20%
grăsimi), în timp ce al doilea grup a primit doar recomandări generale scrise
pentru optimizarea stilului de viaţă [13]. Rezultatele studiului au demonstrat
că după 8.1 ani de urmărire diferenţele de concentraţie a parametrilor lipidici,
356
precum şi incidenţa bolii coronariene între grupuri au fost nesemnificative

[13]. Efectele benefice ale dietelor în care grăsimile saturate sunt înlocuite cu
grăsimi polinesaturate ar putea fi explicate prin reducerea producţiei hepatice
de VLDL care, la rândul său este precursorul LDL colesterolului circulant,
fapt care ar putea explica reducerea concentraţiei de LDL prin acest tip de
dietă [14].
Influenţa aportului alimentar de colesterol asupra concentraţiei

plasmatice a acestuia este relativ redusă, estimându-se o creştere de 4-5 mg/
dl a colesterolemiei pentru fiecare 100 mg în plus colesterol în dietă, până
la un prag de cca 500 mg/zi [14]. Mecanismele prin care se produc aceste
modificări sunt scăderea clearance-ului plasmatic al IDL şi a catabolismului
LDL, precum şi creşterii sintezei de LDL şi Apo B [14]. Dovezi în acest sens
sunt aduse de mai multe studii, de referinţă fiind Harvard Egg Study [15],
toate demonstrând că deşi există o uşoară tendinţă de creştere a concentraţiei
colesterolului total în paralel cu creşterea aportului alimentar de colesterol,
aceasta înregistrează diferenţe importante între indivizi, fiind în cele mai multe
cazuri contrabalansată prin mecanisme reglatorii la nivelul metabolismului
lipidic [16].

Cadrul 33.4.
O meta-analiză a mai multor trialuri clinice randomizate a demonstrat că
există prea puţine evidenţe asupra unor certe beneficii cardiovasculare
pentru a recomada un alt tip de dietă, cu excepţia celor hipocalorice [17].
Peste 50 de ani de cercetări referitoare la efectul grăsimilor alimentare

asupra lipoproteinelor plasmatice susţin faptul că modificarea calitativă a
grăsimilor alimentare se asociază cu ameliorarea profilului lipidic şi,
implicit, cu reducerea semnificativă a riscului cardiovascular (tabelul 33.1.)
[18, 19].
357
Tabelul 33.1. Principalele efecte ale grăsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice [18, 19]
Grăsimile saturate cresc concentraţiile colesterolului total, LDL şi HDL colesterolului
Acizii graşi trans cresc concentraţiile colesterolului total, LDL colesterolului,
trigliceridelor şi a Lp(a) şi reduc nivelul HDL colesterolului.
În plus, acizii graşi trans au efecte proinflamatorii (cresc nivelul TNFα, interleukina 6 şi
proteina C reactivă), protrombotice şi de creştere a stresului oxidativ.
Aceste efecte îi poziţionează în prim planul dietei proaterogene, fiind consideraţi mai
periculoşi pentru sănătatea cardiovasculară decât grăsimile saturate.
Grăsimile polinesaturate reduc concentraţiile colesterolului total, LDL colesterolului şi
cresc nivelul HDL colesterolului
Grăsimile mononesaturate au efecte neutre asupra colesterolului total, LDL
colesterolului şi cresc nivelul HDL colesterolului
Înlocuirea acizilor graşi saturaţi şi forma trans cu acizi graşi nesaturaţi reprezintă una
din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului
şi a raportului colesterol total/ HDL colesterol.
Indexul glicemic
Există evidenţe care demonstrează eficienţa limitării ingestiei de

alimente cu index glicemic crescut asupra parametrilor lipidici.
Astfel, un studiu în care 73 de adulţi obezi au fost trataţi timp de 6
luni prin dietă cu index glicemic scăzut (40% hidraţi de carbon, 35% grăsimi)
sau prin dietă hipolipidică (55% hidraţi de cabon, 20% grăsimi), a demonstrat
că prin dieta cu index glicemic scăzut s-au obţinut şi menţinut (la 12 luni),
ameliorări semnificative ale HDL colesterolului (+1.6% vs -4.4%, p=0.002)
şi ale trigliceridelor serice (-21.2% vs -4.0%, p=0.02) [20].
Sursele ideale de carbohidraţi pentru ameliorarea parametrilor lipidici
includ vegetalele cu frunze verzi (spanac, broccoli) şi fructele.
Înlocuirea carbohidraţilor rafinaţi cu cantităţi mici de grăsimi
mononesaturate (din nuci sau ulei de măsline) poate reduce semnificativ
hiperglicemia şi hipertrigliceridemia postprandiale, creşte HDL colesterolul
şi scade stresul oxidativ [21, 22].
Dietele bogate în acizi graşi omega-3 şi omega-6 şi-au demonstrat

de asemenea eficienţa în tratamentul nonfarmacologic al dislipidemiilor, în
special prin reducerea trigliceridelor plasmatice.
O meta-analiză care a examinat relaţia dintre consumul de peşte şi
358
incidenţa bolii coronariene în 13 studii de cohortă, a confirmat existenţa unei

corelaţii inverse semnificative între aceşti parametrii. În plus, rezultatele meta-
analizei sugerează că pentru fiecare creştere cu 20 grame/zi a consumului de
peşte se produce o reducere cu 7% a bolii coronariene fatale [23].
Mecanismele prin care acizii eicosapentanoic (EPA) şi docosahexaenoic
(DHA) influenţează nivelul trigliceridelor nu sunt complet elucidate, se pare
însă că aceştia determină scăderea sintezei de trigliceride, încorporarea
trigliceridelor în VLDL, reduc lipogeneza hepatică, cresc oxidarea acizilor
graşi şi degradarea Apo B. De asemenea, acizii graşi omega-3 determină
creşterea activităţii lipoproteinlipazei, mecanism prin care se accelerează
clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride [22].
Cele mai bune surse alimentare de acizi graşi omega-3 sunt peştele
gras (somon, hering, ton, macrou, păstrăv de lac) şi fructele de mare [24].
Mai multe studii au demonstrat capacitatea acizilor graşi omega-6, în
special a acidului linoleic, de a reduce colesterolul total şi riscul cardiovascular
[25]. Pe baza acestor evidenţe, American Heart Association recomandă ca
aportul de acizi graşi omega-6 să fie de 5-10% din aportul caloric total [26].
Este important şi aportul omega6/omega 3, care într-o dietă occidentală
este de 12:1, pe când ideal ar trebui să fie 2:1 sau 3:1.
Proteinele din soia influenţează pozitiv lipoproteinele plasmatice,

afirmaţie dovedită de numeroase studii clinice şi epidemiologice în care
consumul de soia s-a corelat invers cu concentraţiile colesterolului total, LDL
colesterolului şi a trigliceridelor serice şi pozitiv cu nivelul HDL colesterolului
[12, 27, 28].
O meta-analiză care a inclus 38 de studii clinice randomizate,
controlate, în care aportul mediu a fost de 47 grame proteine din soia/zi,
a demonstrat reduceri medii cu 9% a colesterolului total, cu 12.9% a LDL
colesterolului şi cu 10.5% a trigliceridelor plasmatice [29]. Mai recent, o altă
meta-analiză în care au fost analizate 22 trialuri clinice a demonstrat că aportul
de proteine din soia cuprins între 25-135 grame/zi, a deteminat-o reducere
medie cu doar 3% a LDL colesterolului, fără a influenţa concentraţiile HDL
colesterolului sau ale trigliceridelor [30]. Există şi studii care au demonstrat
influenţa benefică a proteinelor din soia asupra nivelului Lp (a).
Sursele recomandate de proteine din soia sunt boabele de soia sau
diferitele preparate (tofu, soia texturată etc), care au dovedit a avea efecte
359
benefice globale datorită conţinutului crescut de acizi graşi polinesaturaţi şi

de fibre, precum şi conţinutului redus de acizi graşi saturaţi [18].
Sterolii şi stanolii reprezintă grăsimi naturale care se găsesc în toate

plantele şi care au demonstrat că reduc eficient colesterolul total şi LDL
colesterolul, având efecte variabile asupra HDL colesterolului [18].
Astfel, consumul a 1.6 grame de fitosteroli/zi timp de 6 săptămâni
a determinat reducerea cu 9.5% a LDL colesterolului la persoanele cu
hipercolesterolemie [31]. Un alt studiu în care s-a utilizat o combinaţie de
margarină cu conţinut redus de grăsimi şi lapte îmbogăţite cu steroli pentru
un aport zilnic de 2.3 g/zi, a demonstrat scăderea semnificativă cu 5.5% a
colesterolului total, cu 7.7% a LDL colesterolului şi cu 4.6% a Apo B după 8
săptămâni de tratament [32]. Aceste rezultate au fost confirmate şi în cadrul
unei meta-analize care a evaluat efectele unei diete îmbogăţite în medie cu 2.3
g/zi de fitosteroli şi fitostanoli, pe o perioadă de 4 luni [33].
Aceste substanţe au o structură similară cu cea a colesterolului, dar
fiind înglobate în fibrele din plante se absorb cu dificultate. În plus, cantităţile
relativ reduse de steroli şi stanoli conţinute în plante, precum şi faptul că
prin procesare termică sau congelare activitatea lor este neutralizată, fac ca
metoda recomandată pentru un aport optim să fie suplimentele alimentare,
respectiv alimente îmbogăţite cu fitosteroli [18]. Pe de altă parte, trebuie ţinut
cont de faptul că în majoritatea cazurilor stanolii şi sterolii sunt încorporaţi
în produse cu conţinut crescut de grăsimi trans- (margarine, lapte gras sau
semi-degresat etc), motiv pentru care indicaţia de creştere a aportului acestora
trebuie făcută cu maxim de atenţie şi individualizată ţinând cont de raportul
risc/beneficiu [14].
Fibrele alimentare sunt substanţe conţinute în plante şi care sunt

rezistente la acţiunea enzimelor gastrointestinale. Există mai multe mecanisme
incriminate în efectul hipolipemiant al fibrelor alimentare, cum sunt: 1)
legarea acizilor biliari şi a colesterolului alimentar în cursul procesului de
formare de micelii la nivel intestinal, 2) creşterea activităţii receptorilor de
LDL la nivel hepatic, 3) creşterea clearance-ului LDL, 4) inhibarea sintezei
hepatice de acizi graşi, 5) reducerea absorbţiei macronutrienţilor, 6) creşterea
saţietăţii şi, implicit, scăderea aportului caloric [18, 34].
Numeroase studii clinice au demonstrat efectele benefice ale fibrelor
360
alimentare în reducerea colesterolului total, însă procentul de scădere variază

în funcţie de provenienţa fibrelor: între 0-18% în cazul produselor din ovăz,
între 3-17% pentru psyllium, între 5-16% pentru pectine [18].
O meta-analiză a 67 trialuri clinice controlate care au cuantificat
efectul fibrelor alimentare asupra colesterolului total, a demonstrat că un
aport de 2-10 grame/zi determină reducerea cu 1.75 mg/dl a colesterolului
total şi cu 2.2 mg/dl a LDL colesterolului [35].
Chiar dacă efectul hipocolesterolemiant al fibrelor alimentare pare
modest, efectele lor benefice globale asupra riscului cardiovascular [36], au
dus la recomandarea consumului zilnic a minim 10 grame de fibre de către
pacienţii dislipidemici [18].
Recomandări practice
Pentru implementarea cu succes a unei diete antihiperlipidemiante

trebuie ţinut cont de preferinţele pacientului şi de posibilităţile sale concrete
de a efectua modificările dietetice recomandate. În plus, implicarea membrilor
familiei în discuţia referitoare la dietă este extrem de benefică, în special în
cazul în care aceştia din urmă sunt cei care se ocupă de aprovizionarea cu
alimente şi de gătit. O atenţie specială trebuie acordată consultării informaţiilor
nutriţionale de pe etichetele produselor alimentare. Un exemplu în acest sens
este inscripţionarea eronată a margarinelor cu “conţinut redus de colesterol”,
pe care un pacient neavizat o poate interpreta greşit, considerând că margarina
este un aliment permis în dieta hipolipidică. Informaţiile cu adevărat utile
de care are nevoie se referă la conţinutul respectivei margarine în grăsimi
saturate şi la procesul de hidrogenare a grăsimilor.
În tabelul 33.2. descriem frecvenţa cu care diferitele componente
ale principalelor grupe alimentare ar trebui utilizate în cadrul unei diete
antihiperlipidemiante.
Cadrul 33.6.
Pentru a face parte din coloana “a se consuma în mod regulat” un aliment
trebuie să conţină < 5g/100g grăsimi saturate şi pentru coloana “a se evita
consumul” > 15g/100g grăsimi saturate sau > 120mg/100g colesterol [14].
361
Tabelul 33.2. Un exemplu de dietă antihiperlipidemiantă care cuprinde majoritatea principiilor discutate în acest capitol (modificat după [14])
362
Categoria A se consuma în mod regulat A se consuma cu moderaţie A se evita consumul
alimentară
• Făina integrală • Făina şi pâine albă • Croissant, fursecuri
• Fulgi de ovăz • Cereale cu zahăr cu unt sau margarină,
• Pâine, paste şi cereale integrale • Orez alb gogoşi, şi toate prajiturile
• Popcorn, (fără unt sau zahăr), • Paste fără ou din comerţ
porumb dulce • Musli fără nucă de cocos sau • Biscuiţi cu brânză,
CEREALE • Prăjituri de casă, biscuiţi, produse grăsimi sărăţele, covrigei
de patiserie şi pizza, folosind • Biscuiti făcuţi din apă şi făină
tipurile de ulei permise fără adaos de grăsimi
• •
Proaspete, congelate, uscate, Cartofi fierţi şi căliţi în ulei (tipuri • Cartofi prăjiţi, chipsuri şi
fructe conservate permise) snacks-uri
FRUCTE ŞI • Legume şi salate • Avocado şi pere
LEGUME • Mazăre, fasole, linte, năut, cartofi
(copţi sau fierţi)
• Măsline
• Ghiveci de legume – cu tipurile
de ulei permise
• Migdale • Nuci braziliene • Nuca de cocos

• Nuci • Arahide, fistic
NUCI • Nuci pecan • Nuci caju
• Castane, alune • Nuci de macadamia
• Proaspăt, congelat, conservat, • Crustacee (crabi, homari, raci, • Icre, caviar

PEŞTE afumat, marinat langoustine, creveţi,) • Pasta sau pateu de peşte
• A se evita peştele pane sau prăjit • Moluşte (stridii, midii, melci de • Peşte prăjit în uleiuri
în ulei mare, scoici, calamari, caracatiţă) nepermise
• A se consuma cu grijă peştele în
conservă
• Pui şi curcan (fără piele) • Carne de vită slabă tocată, fiartă • Şuncă, salam, cârnaţi,
• Carne de vită şi prăjită în uleiuri permise parizer
• Friptură la grătar • Carne grasă de vită,
CARNE • Iepure, fazan porc, miel, raţă, gâscă,
• Carne de vânat ficat, rinichi, inima,
• Proteine din soia (substitut de creier
carne) • Slănină
• Pateu, conservă de carne
• Ruladă de carne cu ouă,
placintă cu carne şi
produse de patiserie cu
carne
PREPARATE DE • Produsele preparate acasă sunt • Îngheţată de casă • Cumparate congelate,
CASĂ de bază conservate, uscate, supe
• Jeleu şi şerbet şi sosuri în conservă
DULCIURI, • Garnituri • Bomboane de zahăr ars, jeleuri, • Ciocolată
CONSERVANŢI, • Murături acadele, dropsuri • Caramele, fondante
GEMURI, • Gem fără zahăr, marmeladă, • Carne tocată
PRODUSE miere • Pasta de carne şi peşte,
TARTINABILE produse tartinabile
• Baton de nucă de cocos
• Ceai, cafea, apă minerala • Băuturi alcoolice • Supe din comerţ, crema
• A se evita sucurile de fructe şi • A se evita berea, cockteilurile de lichior
băuturile carbogazoase în cazul şi vinul dulce – atunci când se • Ciocolata caldă – a se
BĂUTURI în care se urmăreşte scăderea în doreşte scăderea în greutate verifica conţinutul în
greutate grăsimi
• A se evita adaosul de sare la • Alimente conservate,
SODIU prepararea alimentelor mâncăruri cu un conţinut
• Sare cu conţinut de potasiu - crescut de sare
(poate conţine şi sodiu, dar în
cantităţi mai reduse)
363
• Lapte şi iaurt degresat • Maxim trei gălbenuşuri pe • Lapte integral, smântână,
364
• Lapte de soia săptămână iaurt cu un conţinut
OUĂ ŞI • Brânza de vaci crescut în grăsimi
PRODUSE • Caş cu conţinut scăzut în grăsime • Lapte condensat
LACTATE • Albuş de ou • Caşcaval, brânză
grasă, brânză topită:
Edam, Gouda, Brie,
Camembert, feta,
mozzarella, Roquefort
• Sosuri, feluri de mâncare
preparate din brânză
• Toate grăsimile ar trebui limitate • Ulei de porumb, floarea soarelui, • Unt, untură, margarină,
soia, măsline, rapiţă, germeni de unt de cocos

GRĂSIMI grâu, seminţe de struguri • Ulei de palmier, nucă
• Ignoră etichetele pe care scrie de cocos, seminţe de
conţinut scăzut în colesterol bumbac, arahide
• Grăsimile saturate ar trebui să fie • Unt de arahide
< 15g/100g
• Ierburi, condimente, usturoi • Adăugarea de parmezan • Maioneză, sos tartar şi
SOSURI SI • Lămâie şi suc de lămâie • Dressing pentru salate din comerţ aioli
DRESSINGURI • Sos de tomate, Tabasco, sos soia, cu conţinut scăzut în grăsimi şi • Atentie la cele care pot
sos Worcestershire, sosuri din calorii conţine ingrediente
iaurt nepotrivite
• Jeleu din coacăze roşii
• Oţet
• Dressing făcut acasă cu uleiuri
permise
• Dressing cu iaurt cu conţinut
scăzut în grăsimi
• Sos bechamel făcut cu uleiuri
premise
33.2.2. Exerciţiul fizic

Mai multe studii clinice au dovedit beneficiile exerciţiului fizic
asupra parametrilor lipidici, în funcţie de tipul şi intensitatea activităţii fizice,
obţinându-se în medie creşterea HDL colesterolului cu 4.6%, reducerea
trigliceridelor cu 3.7% şi a LDL colesterolului cu aproximativ 5% [37].
Studiul STRRIDE [38] şi-a propus să evalueze în mod specific
impactul diferitelor tipuri şi intensităţi ale exerciţiului fizic asupra factorilor
de risc cardiovascular pe o perioadă de 8 luni. Un număr de 111 persoane
supraponderale au fost randomizate în 4 grupe : una de control şi 3
intervenţionale: 1) exerciţii de intensitate şi durată crescute (echivalente cu
cca 32 kilometri de jogging săptămânal la 65-80% din consumul maximal de
oxigen), 2) exerciţii de intensitate crescută şi durată scurtă (echivalente cu
cca 19 kilometri de jogging săptămânal la 65-80% din consumul maximal de
oxigen), şi 3) exerciţii de intensitate moderată şi durată scurtă (echivalente
cu cca 19 kilometri de jogging săptămânale 40-55% din consumul maximal
de oxigen). Toţi pacienţii înrolaţi în studiu au fost sfătuiţi să nu îşi modifica
obiceiurile alimentare. În toate grupele care au efectuat exerciţiu fizic s-au
constatat ameliorări semnificative ale parametrilor lipidici, dar creşterea
duratei şi intensităţii exerciţiului fizic a determinat reducerea suplimentară
a particulelor de LDL mici şi dense, creşterea nivelelor de HDL colesterol şi
scăderea trigliceridelor serice [38].
De asemenea, exerciţiul fizic de intensitate moderată, efectuat chiar
cu o zi înainte de ingestia unei mese hiperlipidice, reduce semnificativ
concentraţia postprandială a trigliceridelor [39, 40].
O meta-analiză care a evaluat efectele exerciţiului fizic asupra HDL
colesterolului a demonstrat că nivelul acestuia creşte semnificativ peste pragul
de 700-1500 kcal cheltuite săptămânal prin efort fizic [41].
Dintre posibilele mecanisme prin care exerciţiul fizic ameliorează
metabolismul lipidic este faptul că rata de oxidare a lipidelor creşte progresiv
în funcţie de intensitatea exerciţiului fizic, posibilele surse de energie utilizate
fiind VLDL, trigliceridele stocate intramuscular sau intramiocelular [42].
Exerciţiile de rezistenţă cresc capacitatea de oxidare a acizilor graşi la nivelul
musculaturii scheletale şi proporţia de energie derivată din această sursă [42,
43], precum şi expresia, cantitatea şi activitatea lipoproteinlipazei musculare
[44]. În plus, metabolismul trigliceridelor musculare este alterat în condiţii
de imobilizare, chiar la persoane tinere şi pe durată scurtă, fenomenul fiind
365
accentuat la persoanele în vârstă, sedentare sau la cele cu boli cronice [45].

Pe de altă parte, între volumul exerciţiului fizic şi răspunsul lipidic există o
relaţie seminificativă de tip doză-răspuns [43].
Toate aceste evidenţe susţin incontestabil beneficiile exerciţiului
fizic, în special a celui de intensitate moderată, dar efectuat zilnic, timp
de minim 30 minute, asupra lipoproteinelor plasmatice, în special a HDL
colesterolului şi a trigliceridelor serice.
33.2.3. Scăderea în greutate

Obezitatea şi supraponderea influenţează major metabolismul
lipoproteinelor plasmatice. În marea majoritate a situaţiilor întâlnite în
practica medicală, persoanele cu dislipidemie sunt supraponderale sau obeze,
excepţia fiind reprezentată de hipercolesterolemia familială. În cazurile rare
când un individ cu hipercolesterolemie familială prezintă şi obezitate, nivelul
LDL colesterolului este foarte crescut şi extrem de rezistent la farmacoterapie
dacă pacientul nu este aderent la măsurile de optimizare a stilului de viaţă
şi a greutăţii corporale [14]. În plus, în aceste cazuri se asociază adesea
hipertrigliceridemia, fiind de multe ori clasificate greşit ca hiperlipidemii
familiale combinate.
Creşterea concentraţiei trigliceridelor serice la persoanele obeze se
datorează în mare măsură hiperproducţiei hepatice de VLDL datorată creşterii
fluxului de acizi graşi liberi dinspre ţesutul adipos [14]. De asemenea,
obezitatea reprezintă cea mai frecventă cauză a hiperlipoproteinemiilor tip
IV sau IIb (clasificarea Frederikson), exacerbând totodată toate formele de
hipertrigliceridemie primară [14].
Totodată obezitatea determină scăderea concentraţiei HDL
colesterolului, independent de alţi factori de risc, prin mecanisme incomplet
elucidate. Există însă evidenţe care demonstrează că scăderea substanţială
în greutate şi menţinerea pe termen lung a noii greutăţi determină creşterea
nivelului de HDL colesterol [46].
33.2.4. Consumul de alcool

Consumul de alcool, atât cronic, cât şi acut, influenţează semnificativ
parametrii lipidici, motiv pentru care recomandările referitoare la acest aspect
fac parte obligatoriu din managementul dislipidemiilor.
Consumul acut de alcool, dar şi consumul cronic al unor cantităţi ce
366
depăşesc 60 g/zi se asociază cu creşteri semnificative ale trigliceridelor, fiind

estimată pentru aceste situaţii o creştere cu 0.19 mg/dl pentru fiecare gram
alcool/zi [47]. În plus, consumul crescut de alcool (peste 30 g/zi) se asociază
cu un risc semnificativ crescut pentru apariţia sindromului metabolic, deci,
implicit, şi a dislipidemiei aterogene [22].
În plus, există evidenţe care demonstrează prezenţa unei asocieri
semnificative între consumul de alcool şi aportul crescut de lipide alimentare
probabil datorită creşterii palatabilităţii alimentelor cu conţinut crescut de
grăsimi în contextul abuzului de alcool, prin activarea sitemului orosenzorial
şi a potenţării opioizilor endogeni [48].
Consumul moderat de alcool se asociază cu creşterea concentraţiei
HDL colesterolului (cu 1-2 mg/dl pentru 10 grame etanol) şi a Apo A1
(prin creşterea sintezei hepatice), dar acest efect benefic dispare în cazul
alcoolismului cronic [49].
În aceste condiţii, consumul de alcool trebuie evitat complet în
cazurile de hipertrigliceridemie moderată şi severă, deoarece poate precipita
apariţia unui episod de pancreatită acută. În alte forme de dislipidemie, dacă
se consumă alcool acesta va fi limitat la o porţie pe zi pentru femei, respectiv
două porţii pe zi pentru bărbaţi [14].
33.2.5. Abandonarea fumatului

Influenţa fumatului, asupra lipoproteinelor plasmatice a fost
demonstrată de mai multe studii de cohortă care au dovedit că fumatul activ
determină creşterea LDL colesterolului şi a VLDL, precum şi scăderea HDL
colesterolului, în timp ce fumatul pasiv influenţează în special concentraţia
de HDL colesterol [50-52]. În plus, fumatul determină creşterea oxidării LDL
colesterolului şi, implicit, creşterea aterogenicităţii particulelelor de LDL [52].
Recomandările de abandonare a fumatului sau de menţinere a
statusului de nefumător vor face parte obligatoriu din managementul stilului
de viaţă la persoanele cu dislipidemie.
33.2.6. Optimizarea psihosocială ca parte a optimizării stilului de viaţă al

dislipidemiilor are ca obiectiv în special creşterea aderenţei la tratament.
Aceasta va viza îndrumarea pacientului spre servicii de asistenţă socială, atunci
când este cazul, precum şi individualizarea recomandărilor de optimizare
a stilului de viaţă la condiţiile şi posibilităţile reale de realizare a acestora
367
de către fiecare persoană în parte. De asemenea, implicarea psihologilor în

managementul dislipidemiei poate fi utilă pentru a stabili gradul de motivare
al persoanei şi acţiunile concrete care pot fi implementate pentru creşterea
complianţei pe termen lung, ţinând cont de faptul că, la fel ca în toate bolile
metabolice, tratamentul dislipidemiilor trebuie făcut cel mai adesea pentru
toată viaţa [53].
33.2.7. Recomandări generale pentru optimizarea stilului de viaţă la

persoanele cu dislipidemie
Pe baza evidenţelor prezentate anterior au fost elaborate recomandările
ghidurilor internaţionale pentru optimizarea stilului de viaţă la persoanele cu
dislipidemie, pe care le sumarizăm în tabelul 33.3 [4-6, 54].
Tabelul 33.3. Recomandările ghidurilor internaţionale referitoare la optimizarea stilului de viaţă la

persoanele cu dislipidemie (modificat după [4-6, 18, 54])
1. Se recomandă dieta de tip mediteranean
2. Limitarea consumului de grăsimi saturate la maxim 10% (7% în cazul persoanelor cu
risc foarte crescut) din aportul caloric
3. Eliminarea grăsimilor trans-
4. Creşterea consumului de grăsimi mononesaturate la 40% din totalul aportului de
grăsimi
5. Creşterea consumului de grăsimi polinesaturate (acizi graşi omega 3) la 40-50% din
totalul aportului de grăsimi
6. Creşterea aportului de fibre alimentare la 50 grame/zi
7. Creşterea consumului de vegetale la 6 porţii zilnic
8. Creşterea consumului de fructe la 4 fructe zilnic
9. Adăugarea de steroli/stanoli şi nuci în dietă
10. Reducerea consumului de carbohidraţi rafinaţi, utilizarea alimentelor cu index
glicemic scăzut şi a carbohidraţilor complecşi
11. Consumul de proteine de înaltă calitate din peşte, carne şi pui organice
12. Obţinerea şi menţinerea greutăţii şi a compoziţiei corporale ideale
13. Efectuarea unui exerciţiu fizic de intensitate moderată sau crescută, minim 30-60
minute zilnic
14. Consum moderat de alcool, dacă nu există contraindicaţii
15. Abandonarea fumatului sau menţinerea stării de nefumător
16. Managementul factorilor psihosociali
368
Cadrul 33.7.
În concluzie, cele mai importante aspecte ale optimizării stilului de viaţă în
dislipidemii sunt:
• dieta adaptată caloric, săracă în grăsimi saturate, acizi graşi
forma trans- şi alimente cu index glicemic crescut. În schimb
dieta trebuie să aibă un conţinut crescut de fibre şi acizi graşi
omega-3,
• un program zilnic de exerciţii fizice aerobice şi de rezistenţă,
• limitarea consumului de alcool,
• abandonarea fumatului,
• atingerea/menţinerea greutăţii corporale ideale.
În funcţie de clasa de risc cardiovascular, pot fi recomandate suplimentele
alimentare cu conţinut crescut de steroli/stanoli.
33.3. MANAGEMENTUL FARMACOLOGIC AL DISLIPIDEMIILOR
Influenţa claselor de agenţi farmacologici antihiperlipidemianţi asupra

diferitelor fracţiuni lipidice este sumarizată în tabelul 33.4 [55]. Fiecare clasă
afectează în mod diferit şi în variate grade lipidele/lipoproteinele plasmatice,
motiv pentru care selectarea lor se va face în funcţie de anomalia lipidică cea
mai reprezentativă pentru un anumit tip de dislipidemie. În marea majoritate
a cazurilor, statinele reprezintă prima linie terapeutică datorită efectului lor
important de reducere a LDL colesterolului, însă fibraţii şi acidul nicotinic
trebuie luate în considerare, având cea mai mare influenţă asupra trigliceridelor
şi a HDL colesterolului.
Tabelul 33.4. Clasele de antihiperlipidemiante şi efectul lor asupra lipidelor/lipoproteinelor plasmatice [55]
Clasa terapeutică LDL HDL Trigliceride
Statine ↓18-55% ↑5-15% ↓ 7-30%
Fibraţi ↓5-20% ↑10-20% ↓ 20-50%
Niacin (acid nicotinic) ↓ 5-25% ↑15-35% ↓ 20-50%
Ezetimib ↓ 18% ↑1% ↓ 8%
Rezine ↓ 15-30% ↑3-5% Neutralitate sau
creştere
Acizi graşi omega-3 ~ sau ↓ prin creşterea ↑5-10% ↓ 20-40%
dimensiunii particulelor
369
33.3.1. Statinele
Statinele sunt inhibitori specifici de HMG-CoA reductază, enzima
care catalizează conversia HMG-CoA (hidroximetilglutaril coenzima A) la
acid mevalonic, etapa limitantă în formarea colesterolului.
Reprezentanţii clasei statinelor sunt: atorvastatin, fluvastatin,
lovastatin, pravastatin, rosuvastatin şi simvastatin.
Prima statină disponibilă pe piaţa farmaceutică a fost lovastatina

(Merck), iar de atunci, numeroase studii clinice randomizate şi meta-analize
ale acestor studii au demonstrat incontestabil că statinele reduc eficient
concentraţia LDL colesterolului, determinând scăderea semnificativă şi
substanţială a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare [56, 57].
Aceste evidenţe au determinat poziţionarea statinelor ca „standard de
aur” în tratamentul dislipidemiei, acestea fiind prima opţiune terapeutică în
toate cazurile când LDL colesterolul este crescut. În acest context statinele
au devenit al doilea produs farmacologic ca frecvenţă a prescripţiei la nivel
mondial, după medicaţia utilizată în oncologie [58].
Mecanisme de acţiune
La nivel hepatic, statinele inhibă specific, competitiv şi reversibil

HMG-CoA reductaza, determinând prin acest mecanism scăderea producţiei
hepatice de colesterol. Mai mult, inhibiţia sintezei de colesterol determină o
creştere compensatorie a exprimării receptorilor LDL la nivel hepatic, care
leagă particulele LDL circulante şi pe cele VLDL-remnante, înlăturându-le din
circulaţie [58]. Prin scăderea sintezei de colesterol, statinele reduc de asemenea
formarea de lipoproteine, în special LDL şi VLDL. Aceste efecte determină
reducerea colesterolului total, a LDL-colesterolului şi a trigliceridelor serice.
Statinele determină de asemenea o uşoară creştere a HDL-colesterolului, prin
mecanisme incomplet elucidate, probabil prin creşterea sintezei de apo A1
[59]. Unele studii au sugerat şi faptul că statinele determină o ameliorare a
dimensiunilor şi densităţii particulelor LDL [60].
Efectele pleiotrope ale statinelor sunt rezultatul modulării funcţiei

endoteliale şi a inhibării proceselor inflamatorii. Acidul mevalonic nu este doar
precursorul colesterolului, ci şi al proteinelor isoprenilate. Aceste proteine
370
joacă un rol central în proliferarea celulară, asamblarea citoscheletului,

activarea plachetară şi generarea radicalilor liberi de oxigen, determinând
totodată şi scăderea biodisponibilităţii oxidului nitric. Prin inhibarea exprimării
acestor proteine, statinele exercită atât efecte vasodilatatoare şi de protecţie
endotelială, cât şi puternice efecte antioxidante. În plus, determină scăderea
agregabilităţii plachetare şi a producţiei de citokine inflamatorii [61].
Figura 33.3. Mecanismele de acţiune şi principalele efecte ale statinelor
HMG CoA
Statine
(Inhibitori de HMG CoA reductază)
HMG CoA reductaza
 Acidul mevalonic
 Geranil pirofosfat
 Farnesil pirofosfat
 Geranilgeranil pirofosfat
 Squalene  Proteinele isoprenilate

(Rac, Rho)
 sinteza hepatică de colesterol

 proliferarea celulară
 activitatea plachetară
 activitatea speciilor oxigen reactiv
 receptori LDL  secreţia de VLDL  activitatea oxidului nitric
Vasodilataţie
 LDL colesterolul Protecţie endotelială
 TG-VLDL Efecte antiinflamatorii
Efecte anti-oxidante
Inhibarea agregării plachetare
EFECTE HIPOLIPEMIANTE EFECTE PLEIOTROPE
HMG CoA: hidroximetilglutaril coenzima A

371
Cele mai importante componente ale procesului de aterogeneză

sunt: 1) nivelele crescute de LDL circulant, 2) alterarea mecanismelor
imunologice care contribuie astfel la creşterea inflamaţiei la nivel endotelial,
3) dezechilibrarea balanţei redox şi creşterea consecutivă a stersului oxidativ
şi a oxidării particulelor de LDL (detalii în capitolul 45) [62]. Mecanismele
complexe de acţiune ale statinelor acţionează asupra majorităţii acestor
componente, determinând atât efecte hipolipemiante importante, cât şi o
serie de efecte pleiotrope extrem de benefice în reducerea inflamaţiei şi a
aterogenezei (figura 33.3.).
Efecte clinice lipidice şi non-lipidice
Datorită mecanismelor complexe de acţiune, statinele au o serie

de efecte asupra metabolismului lipidic benefice în reducerea riscului
cardiovascular [59, 60, 63]:
• Reducerea cu 18-55% a LDL colesterolului plasmatic şi scăderea
concentraţiei particulelor LDL mici şi dense. Acest efect este
dependent de doză.
• Creşterea cu 5-15% a HDL colesterolului. Influenţa statinelor asupra
HDL colesterolului este diferenţiată, cea mai potentă din acest punct
de vedere fiind rosuvastatina, urmată de atorvastatină [64].
• Scăderea cu 20-45% a colesterolului total
• Reducerea cu 5-30% a trigliceridelor serice. Şi în acest caz
rosuvastatina şi atorvastatina au cea mai crescută eficienţă (reducere
cu 20-30% a trigliceridelor), influenţa lor asupra acestui parametru
lipidic fiind mult mai importantă decât a simvastatinei, chiar în doză
de 40 mg, sau a altor statine, indiferent de doză [64].
Prin aceste efecte lipidice, statinele reduc mortalitatea şi morbiditatea
cardiovasculară cu aproximativ 30-40%, magnitudinea efectului fiind
direct proporţională cu efectul de scădere a LDL colesterolului [65]. Din
aceste considerente, se recomandă doze mai mari decât cele uzuale în cazul
pacienţilor cu boală coronariană.
În plus faţă de efectele lipidice menţionate anterior, statinelor le-

au fost atribuite numeroase efecte pleiotropice, independente de reducerea
nivelelor serice de colesterol şi anume [66, 67]:
372
• inhibarea proliferării musculaturii netede vasculare,

• prevenirea oxidării LDL-colesterolului,
• efecte de stabilizare a plăcii de aterom,
• efecte asupra macrofagelor,
• ameliorarea funcţiei endoteliale,
• efecte antitrombotice, antiinflamatorii şi imunomodulatoare.
O serie de studii observaţionale şi trialuri clinice cu un număr relativ redus

de pacienţi au demonstrat influenţa pozitivă a statinelor asupra aritmiilor
ventriculare, morţii subite cardiace, rejetului de transplant cardiac, sepsisului,
cancerului sau a bronhopneumopatiei cronice obstructive [67]. Aceste aspecte
necesită însă confirmare prin trialuri clinice de o mai mare amploare, iar până
atunci indicaţia de utilizare a statinelor trebuie limitată la dislipidemii şi
prevenţia bolii cardiovasculare.
O menţiune aparte trebuie făcută în legătură cu efectul statinelor de

reducere a hsCRP care, în special în urma rezultatelor studiului JUPITER [68],
este considerată un biomarker deosebit de important al riscului cardiovascular,
fiind inclusă în scorul Reynolds pentru reclasificarea riscului cardiovascular
[69]. JUPITER este primul studiu prospectiv amplu, care a examinat rolul
terapiei cu statine la indivizi cu niveluri mici sau normale de LDL-C, dar
cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creşterea proteinei C-reactive
[68], obiectivul primar fiind investigarea efectului terapiei cu rosuvastatin 20
mg asupra frecvenţei primului eveniment cardiovascular major, comparativ
cu placebo. Tratamentul cu rosuvastatină a determinat reducerea cu 44% a
evenimentelor cardiovasculare majore, cu 20% a mortalităţii totale şi cu 37%
a hsCRP, comparativ cu placebo [68]. Numărul de pacienţi care trebuie să
primească tratament cu rosuvastatină 20 mg/zi, timp de 5 ani pentru a preveni
apariţia unui eveniment cardiovascular major (number needed to treat, NNT)
este de 5, ceea ce indică un excelent raport cost-eficienţă [70].
Farmacocinetica
Calea de metabolizare, timpul de înjumătăţire şi calea de eliminare

sunt diferite pentru diferitele statine şi sunt redate în tabelul 33.5 [59].
Trebuie remarcat faptul că timpul de înjumătăţire crescut al atorvastatinei
373
şi rosuvastatinei este responsabil în mare măsură pentru potenţa crescută a

acestor două statine, comparativ cu cele al căror timp de înjumătăţire este de
1-4 ore [55].
Tabelul 33.5. Caracteristici farmacocinetice ale statinelor
Statina Calea de metabolizare Timp de % de

înjumătăţire eliminare
(ore) renală
Atorvastatin CYP450 3A4 ~20 2

Fluvastatin/Fluvastatin CYP450 2C9 0.5-3 6
XL CYP450 3A4 2-4 10
Lovastatin Sulfurare 2-3 20
Pravastatin În cantităţi reduse CYP450 ~20 10
Rosuvastatin 2C9, CYP450 2C19 1-3 13
Simvastatin CYP450 3A4
CYP450- citocromul P450
Indicaţii
• Tratamentul hiper LDL-colesterolemiilor şi al dislipidemiilor mixte
• Prevenţia primară şi secundară a bolilor cardiovasculare, la persoane
cu risc cardiovascular crescut sau cu istoric de boală cardiovasculară
sau condiţii echivalente (diabet zaharat, anevrism de aortă abdominală,
boala vasculară periferică, ateroscleroza carotidiană).
Mod de administrare
Toate statinele disponibile la ora actuală au formă de prezentare orală.

Dozele de iniţiere, titrarea şi dozele de menţinere sunt sumarizate în tabelul
33.6. [71].
374
Tabelul 33.6. Statinele: doze şi mod de administrare [71]

Atorvastatin:
• Doza de iniţiere: 10 sau 20 mg/zi, în priză unică. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL
colesterolului cu >45% din valoarea actuală, iniţierea se poate face cu o doză de 40 mg/zi
• Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniţială se va creşte
cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă
• Administrare: în orice moment al zilei
• Doza de întreţinere: 10-80 mg/zi
Fluvastatin:
• Doza de iniţiere: 20 mg/zi în priză unică. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL
colesterolului cu >25% din valoarea actuală, iniţierea se poate face cu o doză unică de
40 mg/zi, sau cu două prize a câte 40 mg sau cu 80 mg/zi, priză unică, seara (formula cu
eliberare prelungită)
• Administrare: seara la culcare sau în două prize: dimineaţa şi seara
Lovastatin:
• Doza de iniţiere: 20 mg/zi, în priză unică
• Administrare: la cină sau la culcare
Pravastatin:
• Doza de iniţiere: 40 mg/zi
Rosuvastatin:
• Doza de iniţiere: 10 mg/zi, în priză unică.
cu 10 mg până la obţinerea valorii ţintă
Simvastatin:
• Doza de iniţiere: 20 mg/zi, în priză unică. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL
colesterolului cu >45% din valoarea actuală, iniţierea se poate face cu o doză de 40 mg/zi
• Administrare: seara
*- titrarea dozelor de statine se va face cu precauţiile impuse de controlul transaminazelor serice şi

de riscul apariţiei miopatiei
375
Figura 33.4. Titrarea dozelor de statină: „regula celor 6” (modificat după [72])
5-6%
5-6%
5-6%
A treia titrare
A doua titrare
Prima titrare
Doza la iniţiere
Referitor la titrare, s-a constatat că fiecare dublare a dozei de statine

determină reducerea suplimentară a LDL colesterolului cu 5-6% („regula
celor 6”) [72], astfel încât o titrare eficientă în 3 etape va determina scăderea
LDL colesterolului cu 30-50% din valoarea iniţială (figura 33.4.), în funcţie
de potenţa de reducere a LDL a fiecărei statine (tabelul 33.7.).
Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse

• Contraindicaţiile tratamentului cu statine sunt reprezentate de:
o hepatopatiile cronice sau active sau creşterea persistentă şi
inexplicabilă a transaminazelor de peste 3 ori valoarea normală
o orice afecţiune care poate determina rabdomioliză şi, secundar,
insuficienţă renală (contraindicaţie absolută)
o sarcină, alăptare, hipersensibilitate la statine
• Precauţii:
o enzimele hepatice se vor monitoriza înainte de iniţierea statinoterapiei
şi periodic ulterior, în special dacă au fost prezente valori crescute
ale transaminazelor sau dacă pacientul consumă alcool.
o pacientul va fi instruit să urmărească şi să raporteze medicului apariţia
durerilor, crampelor sau hipotoniei musculare fără cauze aparente.
o se va evita consumul concomitent de statine şi suc de grepfruit
datorită metabolizării comune pe calea citocromului P450 (excepţie,
pravastatina)
o în cazul asocierii statinelor cu niacin sau fibraţi (cu excepţia
fenofibratului) creşte riscul de apariţie a miopatiei sau a alterării
funcţiei hepatice
376
• Efecte adverse. Statinele sunt în general bine tolerate, principalele posibile

efecte adverse fiind:
o Creşterea valorilor transaminazelor serice apare la sub 1% din
pacienţii trataţi cu doze moderate, şi la 2-3% din cei trataţi cu doze mari
de statine [73]. Situaţiile în care se produc creşteri ale transaminazelor
de peste 3 ori limita superioară a normalului sunt rare (0.5-2.0%),
iar progresia spre insuficienţă hepatică este excepţională [73].
Majoritatea cazurilor de creşteri ale transaminazelor remit spontan,
fără a fi necesară întreruperea tratamentului, probabil prin mecanisme
adaptative exercitate la nivelul membranelor hepatocitelor [73]. Din
această cauză, valori ale enzimelor hepatice de până la 3 ori limita
superioară a normalului nu impun întreruperea tratamentului în cele
mai multe cazuri, fiind însă necesară re-evaluarea la 4-6 săptămâni a
transaminazelor. În cazul când creşterea enzimelor hepatice este de
peste 3 ori mai mare decât limita superioară, se impune întreruperea
statinoterapiei şi investigarea unor alte cauze de afectare hepatică [73].
o Riscul de apariţie a miopatiei. Debutul simptomatologiei musculare
de cauză neprecizată la un pacient tratat cu statine impune dozarea
urgentă a creatin kinazei (CK). Valori de peste 10 ori limita
superioară a normalului se pot asocia cu rabdomioliză şi insuficienţă
renală consecutivă, motiv pentru care tratamentul cu statine va fi
întrerupt imediat. Deoarece posibilitatea apariţiei miopatiei este
totuşi redusă, CK nu va fi monitorizată de rutină, ci doar în prezenţa
simptomatologiei musculare [59]. Factorii de risc pentru miopatia
asociată cu utilizarea statinelor sunt vârsta peste 80 ani, organism
fragil, patologie asociată multiplă, insuficienţa renală cronică
(frecventă la persoanele cu diabet zaharat), perioadele postoperatorii,
abuzul de alcool sau consumul unor cantităţi crescute de suc de
grepfruit [14, 74].
Interacţiuni medicamentoase
Statinele interacţionează în special cu medicamentele care se
metabolizează pe calea citocromului P450, respectiv: eritromicina,
claritromicina, ciclosporina A, amiodarona, verapamil, itraconazol, inhibitorii
proteazei sau warfarina.
377
Eficienţa clinică
Numeroase trialuri clinice randomizate şi meta-analize ale acestor
trialuri au demonstrat beneficiile reducerii nivelurilor LDL-colesterolului
seric prin administrarea de statine asupra evenimentelor şi mortalităţii
cardiovasculare [68, 75-85]. O parte din aceste trialuri sunt detaliate în
capitolul 36, dar în tabelul 33.7 este sumarizată potenţa statinelor ( dependentă
de doză) în ceea ce priveşte reducerea LDL colesterolului, precum şi influenţa
acestora asupra scăderii riscului cardiovascular, în funcţie de nivelul iniţial al
LDL colesterolului [14, 63].
Tabelul 33.7. Influenţa statinelor şi a dozelor în care sunt administrate asupra LDL colesterolului şi a
riscului de boală cardiovasculară (modificat după [14, 63])
Concentraţia Procentul de Doza de statină Reducerea
iniţială reducere a LDL riscului de boală
a LDL necesară obţinerii cardiovasculară
colesterolului obiectivului
terapeutic*
120 mg/dl 30% R5, A10, S20, L40, P80, F80 21%
140 mg/dl 35% R5, A10, S40, L40, P80, F80 32%
160 mg/dl 40% R10, A20 42%
180 mg/dl 45% R20, A80 53%
≥200 mg/dl ≥50% R40 sau asociere de ezetimib, ≥63%
niacin sau rezine
*- obiectiv LDL < 100 mg/dl sau reducerea LDL cu 50%

Legenda: R-rosuvastatin, A-atorvastatin, S-simvastatin, L-lovastatin, P-pravastatin, F-fluvastatin
Alegerea uneia dintre statinele disponibile se va face în funcţie de

potenţa hipolipidemiantă, de comorbidităţi (atorvastatina şi fluvastatina nu
necesită ajustarea dozei în cazul insuficienţei renale) şi, nu în ultimul rând,
de cost.
33.3.2. Fibraţii
Fibraţii, derivaţi ai acidului fibric, sunt agonişti ai PPARa (receptorul
de activare a proliferării peroxizomilor alfa).
Reprezentanţii clasei fibraţilor disponibili în prezent pe piaţa
farmaceutică sunt: fenofibrat, gemfibrozil şi bezafibrat.
378
Fibraţii acţionează prin stimularea receptorilor nucleari PPARa,

mecanism prin care activează exprimarea mai multor gene cu rol în aterogeneză.
Printre acestea sunt genele implicate în sinteza apolipoproteinelor C-III şi a
acizilor graşi liberi, precum şi cele care stimulează oxidarea acizilor graşi
liberi şi acţiunea lipoproteinlipazei [86, 87].
Prin aceste mecanisme fibraţii determină scăderea producţiei şi
accelerarea îndepărtării din circulaţie a lipoproteinelor bogate în trigliceride,
stimulează catabolismul LDL şi VLDL. De asemenea, cresc expresia genelor
apoA-1 şi apoA-2 şi stimulează transportul revers al colesterolului [88]. În
tabelul 33.8 sunt sumarizate principalele efecte ale fibraţilor asupra genelor
reglate de PPARa.
Tabelul 33.8. Efectele fibraţilor asupra genelor reglate de PPARa [86]

Gena ţintă Funcţia genei vizate Efectul
fibraţilor
Lipoprotein lipaza Lipoliză, clearance-ul lipoproteinelor bogate în ↑

trigliceride
Apolipoproteina CIII Inhibă clearance-ul VLDL ↓
Apolipoproteina AI Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului ↑
Apolipoproteina AII Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului ↑
Acyl CoA sintetaza Activarea acizilor graşi, esteri de acetil CoA ↑
ABCA1 Sinteza de HDLc, efluxul celular de colesterol ↑
Proteina de legare a acizilor graşi Utilizarea acizilor graşi la nivel celular ↑
Calea b-oxidării Oxidarea acizilor graşi ↑
Acetil CoA carboxilaza Sinteza de acizi graşi ↓
Fibrinogen Coagulare ↓
Proteina C reactivă Reactanţi de fază acută ↓
Interleukina 6 Reactanţi de fază acută ↓
Cyclooxigenaza-2 Metabolismul acizilor graşi ↓
VCAM-1 Molecule de adeziune ↓
ABCA-1, ATP binding cassette transporter A1; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.
Activarea PPARa determină creşterea lipolizei şi a clearance-

ului plasmatic al lipoproteinelor bogate în trigliceride, prin activarea
lipoproteinlipazei şi prin reducerea Apo CIII, apolipoproteina responsabilă
de inhibarea activităţii lipoproteinlipazei. Terapia cu fibraţi stimulează
b-oxidarea acizilor graşi, reducând astfel disponibilitatea acestora pentru
379
sinteza de trigliceride [87]. În plus, reducerea activităţii acetyl-CoA

carboxilazei determină scăderea sintezei de acizi graşi. Un alt mecanism de
acţiune extrem de important al fibraţilor este creşterea sintezei de Apo A1 şi
Apo A2 (proteinele majore din HDL). De asemenea reduc activitatea proteinei
de transfer a esterilor de colesterol, contribuind şi prin acest mecanism
la creşterea concentraţiei de HDL colesterol şi la reducerea transferului
particulelor de colesterol din HDL în VLDL [86].
Efecte lipidice şi non-lipidice

Efecte lipidice
Mecanismele complexe de acţiune ale fibraţilor sunt responsabile
de multiple efecte clinice asupra principalilor parametrii lipidici care
caracterizează dislipidemia aterogenă [71, 86]:
• Scăderea nivelului TG serice cu 30-50%
• Scăderea LDL colesterolului cu 10-25% şi scăderea concentraţiei
particulelor LDL mici şi dense
• Creşterea HDL colesterolului cu 10-15%
• Reducerea hiperlipidemiei postprandiale.
Efectele pleiotrope, ale fibraţilor constau în [86, 88, 89]:

• reducerea markerilor inflamatori: proteina C reactivă, inhibitorul
activatorului plasminogenului (PAI-1), fibrinogenul, factori de
adeziune celulară, citokine inflamatorii (interleukina-6, TNFα)
• creşterea nivelului de adiponectină, moleculă cu rol protector
împotriva diabetului zaharat şi a aterosclerozei
• efecte favorabile în procesele de coagulare şi fibrinoliză
• reducerea agregabilităţii plachetare.
În figura 33.5. sunt ilustrate cele mai importante efecte clinice ale fibraţilor.
380
Figura 33.5. Efectele clinice ale fibraţilor (modificat după [86])
 Trigliceride-  transportul revers

VLDL al colesterolului
FIBRAT Activarea PPAR şi  sinteza şi

a genelor ţintă concentraţia HDLc
 statusului  dimensiunea
proinflamator particulelor LDL
Farmacocinetică
Fibraţii se absorb rapid din intestin, absorbţia fiind favorizată de
prezenţa alimentelor. Eliminarea este predominant urinară, se pot acumula în
caz de insuficienţă renală [86].
O menţiune aparte trebuie făcută referitor la formula supra-
biodisponibilă a fenofibratului (Lipanthyl Supra 160mg). Faţă de forma
micronizată, la care fenofibratul micronizat era amestecat cu excipienţii,
la forma de Lipanthyl Supra 160 mg s-a reuşit, printr-un proces de înaltă
tehnologie, dispunerea fenofibratului micronizat într-un singur strat la
suprafaţa unui miez inert hidrofil. Prin această tehnologie, formula supra-
biodisponibilă a fenofibratului, permite acţiunea prelungită a acestuia, creşte
biodisponibilitatea şi reduce variabilitatea de absorbţie [90], toate acestea
fiind avantaje incontestabile, comparativ cu ceilalţi fibraţi sau cu forma
nemicronizată (100 mg) sau micronizată (200 mg) a fenofibratului. Preparatul
generic de fenofibrat disponibil în România (Lipofib) nu prezintă aceste
avantaje farmacocinetice.
Indicaţii
• în asociere cu statine în tratamentul hiperlipidemiei mixte, în
special al dislipidemiei aterogene
• în monoterapie pentru tratamentul hipertrigliceridemiei severe
381
• în monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează sau

prezintă contraindicaţii pentru terapia cu statine.
Mod de administrare
Fibraţii sunt condiţionaţi sub formă de tablete, recomandarea fiind de
a se administra împreună cu mesele principale (tabelul 33.9.).
Tabelul 33.9. Fibraţii: doze, mod de administrare [71]
Bezafibrat: 200 mg de 2-3 ori zilnic, sau 400 mg (forma cu eliberare prelungită) o dată/zi
Fenofibrat: 160 mg/zi o dată/zi sau 200 mg o dată/zi
Gemfibrozil: 600 mg de două ori pe zi

• Contraindicaţiile tratamentului cu fibraţi sunt reprezentate de [71, 86]:
o afectarea hepatică severă (inclusiv ciroza biliară primitivă)
o litiaza biliară constituie o contraindicaţie absolută
o afectarea renală severă
o se vor evita în cazul nefropatiei diabetice (cu excepţia fenofibratului)
o sarcină, alăptare, hipersensibilitate la produs.
• Precauţiile se referă la monitorizarea transaminazelor la iniţierea terapiei
şi ulterior, la intervale de 4-6 luni.
• Cele mai frecvente efecte adverse al fibraţilor sunt: creşterea
transaminazelor, disconfortul digestiv (flatulenţă, greaţă, diaree sau
constipaţie) sau reacţiile adverse dermatologice (prurit, urticarie, eritem).
Mai rar s-au semnalat litiaza biliară, alopecia, mialgii sau chiar miopatie
cu creşterea CK [71, 86]. Asocierea gemfibrozilului cu statine determină
o frecvenţă mai crescută a efectelor adverse, în special a miopatiei.
Interacţiunile farmacocinetice între fenofibrat şi statinele uzuale sunt
însă minime şi se reflectă în incidenţa scăzută a toxicităţii musculare,
comparativ cu combinaţia gemfibrozil-statină [91].
Fibraţii pot potenţa efectele anticoagulantelor orale şi ale
antihiperglicemiantelor orale [92].
382
Eficienţa clinică
Principalele trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară cu
fibraţi (HHS: Helsinki Heart Study; VA-HIT: Veterans Affairs High-Density
Lipoprotein Cholesterol să Intervention Trial, DAIS: Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study, FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event
Lowering in Diabetes Trial, ACCORD: Action to Control Cardiovascular
Risk in Diabetes) [93-97] au demonstrat reducerea riscului de evenimentele
cardiovasculare, dovedind că utilizarea fibraţilor aduce beneficii în special
la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi/sau sindrom metabolic, la care există
un risc rezidual important datorat nivelului redus al HDL colesterolului care
nu poate fi întotdeauna controlat corespunzător prin administrarea de statine
(detalii în capitolul 36).
Studiul FIELD, cel mai mare studiu de prevenţie primară în rândul
pacienţilor cu DZ tip 2 (9.795 pacienţi înrolaţi), a demonstrat că, după
ajustarea pentru administrarea adiţională de statine, fenofibratul a fost asociat
cu [96]:
• reducerea semnificativă cu 25% (p = 0,014) a primului infarct miocardic
nonfatal sau deces de cauză coronariană
• reducerea semnificativă cu 19% (p =0,004) a evenimentelor cardiovasculare
totale
• reducere semnificativă a evenimentelor microvasculare incluse în
obiectivele terţiare:
o progresia către albuminurie
o necesitatea terapiei laser pentru retinopatie cu:
• 31% pentru toate tipurile de retinopatie (p=0.0003)
• 31% pentru maculopatie (p=0.002)
• 30% pentru retinopatia proliferativă (p=0.015)
o amputaţii.
O meta-analiză din anul 2010 în care au fost incluse 18 trialuri clinice
randomizate şi-a propus să evalueze efectul fibraţilor asupra evenimetelor
clinice majore, comparativ cu placebo [98]. Numărul total al persoanelor
incluse în această meta-analiză este de 45.058, incluzând 2870 evenimente
cardiovasculare majore, 4552 evenimente coronariene şi 3880 decese.
Rezultatele au demonstrat că tratamentul cu fibraţi determină reducerea cu
10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.048)
şi cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0.0001), dar nu
383
a influenţat semnificativ incidenţa accidentelor vasculare cerebrale (p=0.69).

Aceeaşi meta-analiză a demonstrat faptul că fibraţii nu au efecte semnificative
asupra mortalităţii totale (p=0.92), a mortalităţii cardiovasculare (p=0.59),
a morţii subite (p=0.19) şi nici asupra mortalităţii de cauză nevasculară
(p=0.063). În schimb, au fost confirmate rezultatele studiului FIELD,
demonstrându-se şi în acest caz reducerea progresiei albuminuriei cu 14%
[98, 99]. Efectele adverse serioase nu au fost semnificativ mai crescute în
cazul tratamentului cu fibraţi, comparativ cu placebo, deşi s-a observat o mai
mare frecvenţă a creşterii creatininei [98].
Eficienţa fibraţilor în ameliorarea parametrilor lipidici şi non-lipidici

este descrisă în tabelul 33.10.
Tabelul 33.10. Modificarea parametrilor lipidici şi non-lipidici prin acţiunea fibraţilor (modificat după [14])
Parametrii Bezafibrat Fenofibrat Gemfibrozil
Efecte lipidice
Colesterol total ↓10% ↓ 13% ↓ 9%
Trigliceride ↓ 31% ↓ 40% ↓ 36%
LDL colesterol ↓ 13% ↓ 11% ↓ 8%
HDL colesterol ↑11% ↑10% ↑11%
Efecte non-lipidice
Fosfataza alcalină ↓ ↓ -
Acid uric - ↓ -
Fibrinogen ↓ ↓ ↑
Creatinina ↑ ↑ ?
Retinopatia/proteinuria în ? Ameliorare ?
cazul persoanelor cu diabet
Toleranţa la gucoză Ameliorare ? ?
?- nu se pot formula concluzii ferme pe baza studiilor existente
33.3.3. Acidul Nicotinic (Niacin)

Acidul nicotinic, cunoscut şi sub denumirile de niacin, vitamina B3
sau vitamina PP, este un compus organic cu formula chimică: C5H4NCO2H.
Deficitul de niacin este responsabil de apariţia pelagrei. În doze farmacologice,
niacinul are efecte favorabile asupra parametrilor lipidici, motiv pentru care
are un loc bine stabilit în farmacoterapia dislipidemiilor.
384
Acidul nicotinic reprezintă cel mai important mijloc farmacologic
pentru creşterea HDL colesterolului, dar influenţează pozitiv şi ceilalţi
parametrii lipidici, aceste efecte datorându-se mai multor mecanisme de
acţiune ale niacinului [100, 101]:
• Inhibă selectiv clearance-ul hepatic al Apo A1 din HDL, dar nu
şi pe cel al esterilor de colesterol, consecinţa fiind reutilizarea
particulelor de HDL libere de colesterol pentru transportul revers
al colesterolului
• Inhibă transferul esterilor de colesterol din HDL spre particulele
care conţin ApoB, atât prin acţiune directă asupra proteinei de
transfer al esterilor de colesterol (CETP), cât şi prin reducerea
sintezei hepatice de CETP
• Reduce lipoliza la nivelul ţesutului adipos, mecanism prin care
determină scăderea fluxului de acizi graşi liberi plasmatici,
reducerea utilizării acestora la nivel hepatic şi, implicit, a producţiei
hepatice de trigliceride. Scăderea concentraţiei plasmatice de
VLDL determină reducerea transferului de esteri de colesterol din
HDL spre VLDL şi creşterea concentraţiei de HDL colesterol
• Prin intermediul adenozin monofasfatului ciclic/ mesagerilor
secundari ai protein- kinazei A, niacinul promovează transcripţia
ABCA-1 (ATP binding cassette transporter A1) şi stimulează
transportul revers al colesterolului
• Inhibă lipaza hepatică, stimulând astfel producţia particulelor de
HDL 2 (mari, antiaterogene).
Efecte clinice
Prin mecanismele complexe de acţiune, niacinul are efecte benefice
asupra tuturor fracţiunilor lipidice [100, 101]:
• Creşterea HDL colesterolului cu 15-35%, efect care apare şi la doze
mici de niacin.
• Reducerea trigliceridelor cu 20-50%
• Reducerea LDL colesterolului cu 5-25%, în special prin administrarea
unor doze mari de niacin
• Reducerea colesterolului total cu aproximativ 25% .
385
Farmacocinetică
Acidul nicotinic este absorbit eficient şi rapid la nivelul stomacului
şi al intestinului subţire, absorbţia fiind favorizată de prezenţa alimentelor.
Excreţia se face predominant prin urină. Caracteristicile farmacocinetice diferă
mult în funcţie de forma de condiţionare (cu eliberare imediată, intermediară
sau prelungită) [71]. Niaspan®, forma farmaceutică cu eliberare prelungită,
eliberează acidul nicotinic constant pe o perioadă de 8-12 ore, contribuind
prin aceasta la reducerea semnificativă a efectelor adverse, comparativ cu
forma cristalină şi cea cu eliberare intermediară [102].
Indicaţii
• În asociere cu statine şi/sau fibraţi pentru tratamentul dislipidemiilor
mixte, în special când este prezentă hipoHDL-mia
• În monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează sau
prezintă contraindicaţii pentru terapia cu statine sau fibraţi
Mod de administrare
Acidul nicotinic are mai multe forme de prezentare, modul de
administrare fiind diferit în funcţie de acestea (tabelul 33.11.). Deoarece efectul
de creştere a HDL colesterolului nu are o relaţie lineară cu doza, majoritatea
efectelor benefice apar la doze de 1-1.5 mg/zi. În scopul evitării apariţiei
congestiei feţei, cel mai frecvent efect advers al niacinului, pacienţii vor fi
sfătuiţi să îşi administreze medicamentul după cină, să evite condimentele,
băuturile fierbinţi şi consumul de alcool. De asemenea se recomandă titrarea
progresivă a dozei de niacin, iar administrarea de aspirină cu 30 de minute
anterior acidului nicotinic este de asemenea benefică în scopul reducerii
efectelor adverse [100].
Tabelul 33.11. Acidul nicotinic: forme de prezentare, mod de administrare [71, 92]
Forma cristalină (cu eliberare imediată): 1.5-4,5 g/zi în mai multe prize, preferabil la
micul dejun şi cină
Forma cu eliberare prelungită (Niaspan®): 500-2000 mg la culcare
Forma cu eliberare intermediară: 1-2g/zi la micul dejun şi cină
386

Contraindicaţiile tratamentului cu niacin sunt reprezentate de [71, 92]:
• hepatopatiile cronice
• sarcină, alăptare, hipersensibilitate la acid nicotinic
• guta severă (contraidicaţie absolută)
• hemoragii recente, insuficienţa cardiacă, ulcer gastroduodenal.
Precauţii [71, 92] :
• asocierea cu vasodilatatoare şi antihipertensive (risc de scădere
tensională marcată)
• istoric de boală hepatobiliară, ulcer gastroduodenal/gastrită,
afectare renală, boli cardiovasculare, gută, diabet zaharat
dezechilibrat sau hiperglicemie intermediară
• consum de alcool
• se vor monitoriza transaminazele serice la iniţierea tratamentului,
apoi la 6-12 săptămâni timp de 1 an şi periodic ulterior
• la persoanele cu diabet zaharat/ hiperglicemie intermediară tratate
cu niacin se va monitoriza cu atenţie glicemia
Efecte adverse [100, 103]:
• Congestia feţei (flushing) este cel mai important şi frecvent
efect advers al niacinului, fiind înregistrată la aproximativ 80%
din persoanele tratate. În general se remite după o perioadă de
tratament, iar date relativ recente sugerează faptul că flushing-
ul ar putea reprezenta un marker al răspunsului terapeutic [104].
Astfel, analiza unui subgrup de pacienţi din studiul ARBITER-2, a
demonstrat creşterea semnificativ mai mare a HDL colesterolului
în cazul pacienţilor cu flushing, comparativ cu cei fără acest efect
advers [105]. Dacă aceste observaţii vor fi confirmate, acest efect
advers ar putea fi utilzat pentru creşterea motivaţiei şi a aderenţei
pacienţilor la tratament.
• Senzaţie de căldură, tahicardie, tremor.
• Urticarie, prurit, nervozitate, anorexie, greaţă şi vomă, epigastralgii,
diaree, colici abdominale, activarea ulcerului
• Dozele mari pot provoca hipotensiune arterială, creşterea
transaminazelor şi fosfatazei alcaline, hiperuricemie
• Alterarea toleranţei la glucoză (îndeosebi pentru tratamentul
prelungit).
387
Efectele adverse sunt mult diminuate prin utilizarea acidului nicotinic

cu eliberare prelungită (Niaspan®).
Niacinul potenţează efectul vasodilatator al agenţilor antihipertensivi,
poate reduce efectul hipoglicemiant al antihiperglicemiantelor orale.
Asocierea cu alte clase de agenţi hipolipemianţi determină creşterea eficienţei
antihiperlipidemiante, dar impune precauţii crescute datorită riscului de
miopatie [71, 92].
Eficienţa clinică
Trialuri clinice randomizate de prevenţie secundară au demonstrat
eficienţa niacinului în ameliorarea parametrilor lipidici, reducerea
semnificativă a evenimentelor coronariene şi scăderea dimensiunilor
leziunilor aterosclerotice (detalii în capitolul 36) [106-109].
O meta-analiză în care au fost incluse 14 trialuri clinice randomizate, a
evaluat efectul acidului nicotinic asupra evenimentelor cardiovasculare şi/sau
progresiei leziunilor aterosclerotice [110]. În 11 trialuri, în care au participat
peste 6000 de pacienţi, tratamentul cu niacin s-a asociat cu o reducere cu 25%
a evenimentelor coronariene, cu 26% a accidentelor vasculare cerebrale şi
cu 27% a evenimentelor cardiovasculare. Rata de progresie a aterosclerozei
a fost de asemenea redusă cu 41% în urma administrării de acid nicotinic, în
monoterapie sau asociat cu statine [110].
În concluzie, niacinul (în special forma cu eliberare prelungită) poate
fi considerat ca alternativă terapeutică la persoanele cu dislipidemie care nu
tolerează statinele sau fibraţii sau la care aceste două clase nu sunt suficient
de eficiente în reducerea concentraţiei trigliceridelor sau în creşterea nivelului
de HDL colesterol.
33.3.4. Inhibitorii absorbţiei colesterolului (Ezetimibe)

Ezetimibe este cel mai important reprezentant, şi singurul disponibil în
prezent pe piaţa farmaceutică, al clasei inhibitorilor absorbţiei colesterolului.
Ezetimibe blochează absorbţia colesterolului şi a fitosterolilor la nivel
intestinal prin interacţiune cu transportorul de steroli, Niemann-Pick C1-like
388
1 (NPC1L1). Cercetări recente demonstrează că acest transportor joacă un

rol esenţial în absorbţia colesterolului şi reprezintă ţinta predilectă a acţiunii
ezetimibe la nivel intestinal [111, 112]. Reducerea absorbţiei de colesterol la
nivel intestinal şi, implicit, reducerea fluxului hepatic de colesterol, determină
reglarea compensatorie a activităţii receptorilor hepatici ai LDL, cu creşterea
clearance-ului LDL colesterolului şi a Apo B100 şi scăderea consecutivă a
concentraţiilor plasmatice ale acestor lipoproteine aterogene [111].
De asemenea, ezetimibe blochează preluarea LDL oxidat în macrofage,
exercitând prin acest mecanism o serie de efecte anti-inflamatorii [112].
Efecte clinice
Principalele efecte clinice ale ezetimibe sunt [113]:
• scăderea nivelelor de colesterol total cu 13%
• scăderea concentraţiei de LDL colesterol cu 18%
• reducerea particulelor de LDL mici şi dense, în special
la persoanele cu concentraţii bazale crescute ale LDL
colesterolului [114]
• scăderea trigliceridelor plasmatice cu 8%
• efecte neglijabile asupra HDL colesterolului.
Prin asocierea ezetimibe cu o statină, efectul său asupra
lipoproteinelor plasmatice se amplifică, obţinându-se reducerea cu cca 25%
a LDL colesterolului, cu 14% a trigliceridelor şi o creştere cu 3% a HDL
colesterolului [115].
Datorită efectului de scădere adiţională a LDL colesterolului cu 15-
20% în cazul persoanelor tratate anterior cu statine, principala indicaţie a
ezetimibe este ca adjuvant în cazul pacienţilor care, în pofida dozelor maxime
tolerate de statine, nu ating obiectivul LDL [116].
Farmacocinetică
Este metabolizat în special la nivel intestinal şi hepatic, se elimină în
principal prin fecale.
Indicaţii
• tratamentul hipercolesterolemiei: în asociere cu statine sau în
monoterapie dacă există intoleranţă sau contrindicaţii pentru statine
• tratamentul dislipidemiei mixte în asociere cu fenofibrat.
389
Mod de administrare
Este condiţionat sub formă de tablete, doza zilnică este de 10 mg,
administrat indiferent de orarul meselor.

• Contraindicaţii:
o Boală hepatică activă
o Sarcină, alăptare, hipersensibilitate la ezetimibe
• Precauţii:
o Monitorizarea periodică a transaminazelor serice în cazul
asocierii cu statine
• Efecte adverse:
o Deoarece doar cca 20% din ezetimibe este absorbit de
la nivelul intestinului subţire în circulaţia sistemică,
medicamentul nu determină reacţii adverse majore, fiind
în general foarte bine tolerat [115]
o În cazul asocierii cu statine poate determina cefalee,
simptomatologie digestivă, dureri musculare, creşterea
enzimelor hepatice
Ciclosporina poate creşte concentraţia, iar colestiramina scade
absorbţia ezetimibe.
Eficienţa clinică
Studiile clinice efectuate până acum au demonstrat o bună eficienţă a
ezetimibe în ceea ce priveşte reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor
serice, precum şi o creştere a HDL colesterolului, atât în monoterapie, cât şi
în asociere cu statinele [117-121].
Deocamdată nu există trialuri randomizate care să fi demonstrat eficienţa
ezetimibe asupra obiectivelor clinice. Rezultatele studiului ENHANCE care a
evaluat eficienţa combinaţiei simvastatin plus ezetimibe versus simavastatin
plus placebo asupra îngroşării intima-media carotidiene la pacienţi cu
hipercolesterolemie familială, nu au demonstrat diferenţe semnificative asupra
obiectivului primar, în pofida unei scăderi semnificative a LDL colesterolului
390
în grupul cu terapie asociată [122]. Rezultatele acestui studiu sunt însă

controversate de experţii de opinie în lipidologie, care subliniază faptul că
grupul studiat este unul aparte (indivizi cu hipercolesterolemie familială,
cu o concentraţie medie a LDL colesterolului la înrolare de 317 mg/dl),
recomandând utilizarea ezetimibe ca alternativă terapeutică pentru obţinerea
obiectivelor LDL colesterol în cazurile neatingerii acestor obiective prin
doze mari de statine [123]. Studiul IMPROVE-IT (Improved Reduction of
Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [124], aflat în desfăşurare are
ca obiectiv compararea eficienţei a 40 mg simvastatin, vs 40 mg simvastatin
plus 10 mg ezetimibe în prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore, la
pacienţi cu sindroame coronariene acute la înrolarea în studiu.
Pe baza evidenţelor existente până în prezent, utilizarea ezetimibe în
linia a doua sau a treia de terapie antihiperlipidemiantă reprezintă o alternativă
eficientă pentru scăderea nivelelor de LDL colesterol [125].
33.3.5. Rezinele (Sechestranţi ai acizilor biliari)

Rezinele sunt compuşi polimerici (săruri cuaternare de amoniu) care
acţionează ca răşini schimbătoare de ioni. Reprezentanţii farmacologici ai
clasei sunt: colestiramina, colestipol şi colesevelam.
Mecanism de acţiune
Sinteza acizilor biliari reprezintă calea majoră a catabolismului
coleaterolului la nivel hepatic, aproximativ 500 mg de colesterol fiind
convertite zilnic în acizi biliari. Cunoscuţi în mod tradiţional ca factori
reglatori ai absorbţiei de lipide, acizilor biliari li se recunosc în ultimii ani
roluri importante în modularea unor procese metabolice nu doar lipidice, dar
şi glicemice şi de reglare a homeostaziei energetice [126].
Rezinele leagă nespecific acizii biliari bogaţi în colesterol la nivelul
intestinului subţire, formând complexe insolubile care vor fi excretate prin
fecale. Acest proces reduce nivelul acizilor biliari la nivel hepatic determinând
creşterea sintezei de acizi biliari din colesterol şi, implicit, reducerea
concentraţiei serice de colesterol, creşterea numărului receptorilor de LDL
şi a clearance-ului LDL [126, 127]. Sinteza hepatică de colesterol este însă
de asemenea crescută, determinând şi creşterea secreţiei de VLDL, fapt care
limitează efectul rezinelor de scădere a LDL şi explică creşterea nivelului de
trigliceride [127].
391
Efecte clinice
Prin aceste mecanisme de acţiune rezinele determină reducerea
nivelului de LDL colesterol, într-o manieră dependentă de doză (15-30%),
precum şi o uşoară creştere a HDL colesterolului (3-10%) [127]. Au un uşor
efect de creştere a trigliceridelor serice, motiv pentru care nu se recomandă la
persoanele cu trigliceride> 250 mg/dl.
Pe baza acestor rezultate, se recomandă ca rezinele, şi în special
colesevelamul (mult mai bine tolerat comparativ cu celelalte rezine), să fie
asociate cu statine atunci când obiectivul LDL colesterol nu poate fi obţinut
prin doze maxime tolerate de statine sau să fie utilizate în combinaţie cu niacin
sau fibraţi la persoanele cu intoleranţă la statine [123, 127].
Cercetările din ultimii ani au demonstrat capacitatea rezinelor,
în special a colesevelamului de a reduce cu aproximativ 0.5% nivelul
hemoglobinei glicozilate (A1c) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 [128].
Farmacocinetică
Nu se absorb sistemic, acţiunea lor fiind limitată la nivel intestinal.
Indicaţii
• În tratamentul hipercolesterolemiilor atunci când există
contraindicaţii pentru terapia cu statine şi/sau acid nicotinic.
Mod de administrare
Colestiramina şi colestipolul sunt condiţionate sub formă de pulbere
hidrosolubilă sau sub formă de tablete, iar colesevelamul este disponibil
sub formă de tablete (625 mg), doza recomandată fiind de 4-24 grame/zi
pentru colestiramină, 5-30 grame/zi pentru colestipol şi de 6 tablete/zi pentru
colesevelam. Se administrează de 1-2 ori/zi, la mese, cu multă apă.
Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse [71, 92]

o Obstrucţie biliară completă
o Ulcer gastric
o Hipersensibilitate la produs
o Hipertrigliceridemie severă (trigliceride > 400 mg/dl- contraindi-
caţie absolută)
392
• Precauţii
o Neuropatie diabetică autonomă cu gastropareză
o Hipertrigliceridemie moderată
o Hipotiroidism
o Sindrom nefrotic
• Efecte adverse
o Disconfort abdominal, constipaţie, diaree, care au impact negativ
important asupra aderenţei la tratament (discontinuarea terapiei în
40-60% din cazuri) [129].
o Scăderea efectelor altor medicamente, în special în cazul
colestiraminei şi al colestipolului. Colesevelamul are o specificitate
mai crescută pentru legarea acizilor biliari şi interferează mai puţin
cu absorbţia altor medicamente.
o Creşterea trigliceridelor
Rezinele pot reduce cu 20-50% absorbţia altor clase de medicamente:
statine, digoxin, warfarina, tiroxina, diuretice tiazidice, beta-blocante, acid
folic, vitamine liposolubile [129]. Din această cauză se vor administra cu 1-3
ore înainte sau după administrarea acestor medicamente, fapt de natură să
reducă şi mai mult aderenţa la tratamentul cu rezine [129].
Eficienţa clinică
Trialurile clinice cu rezine în monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi
antihiperlipidemianţi au demonstrat eficienţa rezinelor în prevenţia primară şi
secundară a evenimentelor cardiovasculare [130].
Cel mai important trial clinic care a demonstrat beneficiile terapiei cu
rezine în reducerea evenimentelor cardiovasculare este Lipid Research Clinics
Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) [131]. Rezultatele acestui
studiu în care 3806 bărbaţi cu hipercolesterolemie, dar fără istoric de boală
cardiovasculară, au fost randomizaţi pentru tratament cu colestiramină sau
placebo, au demonstrat reducerea semnificativă cu 19% a riscului de infarct
miocardic non-fatal şi de mortalitate cardiovasculară în cazul persoanelor
tratate cu colestiramină [131].
Asocierea colesevelamului pe o perioadă de 26 de săptămâni la
tratamentul antihiperglicemiant în cazul pacienţilor cu diabet zaharat tip 2
393
necontrolaţi prin monoterapie sau terapie asociată cu metformin, sulfonilureice

sau insulină, a determinat reducerea semnificativă a A1c cu 0.5%, scăderea
LDL colesterolului cu 15.9% [128].
Efectele benefice ale colesevelamului în controlul hiperglicemiei au
făcut ca acesta să fie aprobat pentru utilizare ca agent antihiperglicemiant în
diabetul zaharat tip 2 [126, 132, 133].
33.3.6. Acizii graşi omega-3

Sunt acizi graşi polinesaturaţi, derivaţi ai acidului linolenic, reprezentaţi
de acidul eicosapentaenoic (EPA) şi acidul docosahexenoic (DHA).
Omacor™, este primul preparat farmaceutic de omega-3 şi singurul
disponibil până în prezent în România. El este condiţionat sub formă de
capsule moi care conţin esteri etilici ai acidului omega-3: o capsulă de
Omacor™ de 1000 mg conţine 46% ester etilic al acidului eicosapentenoic
şi 38% ester etilic al acidului docosahexenoic. Este important de reţinut
faptul că Omacor™ nu reprezintă un supliment nutritiv, fiind singura formă
farmaceutică de ulei de peşte recomandată în tratamentul dislipidemiei [134].
Acidul eicosapentaenoic (EPA) şi acidul docosahexenoic (DHA) pot
reduce sinteza de VLDL-trigliceride prin modularea factorilor de transcripţie
asociaţi cu preluarea, sinteza şi oxidarea acizilor graşi, precum şi a factorilor
implicaţi în sinteza de trigliceride şi VLDL [134]. În plus, acizii graşi
omega-3 inhibă acyl coenzima A (CoA) şi1,2-diacylglycerol acyltransferaza,
stimulează b-oxidarea mitocondriilor şi peroxizomilor la nivel hepatic, reduc
lipogeneza hepatică şi cresc activitatea lipazei plasmatice. Acest din urmă
mecanism determină creşterea conversiei particulelor de VLDL în LDL [135].
După absorbţia la nivel intestinal, acizii graşi omega-3 sunt transpor-
taţi de chilomicroni în limfă, şuntând astfel pasajul hepatic şi ajung direct din
ductul toracic în circulaţia sangvină şi în special la nivel miocardic. Ţinând
cont de faptul că aproximativ 80% din energia consumată de miocite este fur-
nizată de acizii graşi, şi acizii graşi omega-3 vor fi utilizaţi în acest scop [134].
În plus, acizii graşi omega-3 reduc agregabilitatea plachetară, inhibă
expresia celulară/endotelială a moleculelor de adeziune, reduc stresul oxidativ
şi producţia de citokine inflamatorii [134].
394
Efecte clinice
Evidenţe din trialuri clinice randomizate au demonstrat că acizii graşi
omega-3 în doză de 4 grame/zi reduc semnificativ nivelul trigliceridelor
serice la pacienţii cu hipertrigliceridemie severă, sunt indicaţi în prevenţia
secundară postinfarct miocardic şi în tratamentul hipertrigliceridemiei severe.
În asociere cu statine, determină reducerea suplimentară a LDL
colesterolului şi cresc dimensiunea particulelor LDL. De asemenea, au o serie
de efecte clinice importante asupra reducerii riscului cardiovascular: reduc riscul
de tromboză şi ritmul de creştere al plăcii aterosclerotice, ameliorează funcţia
endotelială şi reduc răspunsul inflamator, au proprietăţi antiaritmice [134].
Farmacocinetică
Acizii graşi omega-3 sunt încorporaţi în membranele celulare şi în
consecinţă nivelele plasmatice sunt nedetactabile, astfel încât nu există date
concrete referitoare la farmacocinetica acestor agenţi antihiperlipidemianţi.
Indicaţii
• Prevenţia secundară a sindroamelor coronariene acute
• Hipertrigliceridemie, în asociere cu fibraţi sau în monoterapie
dacă există intoleranţă/contraindicaţii la fibraţi.
Mod de administrare
Doza zilnică de Omacor™ este diferenţiată în funcţie de scopul
tratamentului:
o Postinfarct miocardic: 1000 mg/zi
o Hipertrigliceridemie: iniţial 2000 mg/zi, se poate creşte la 4000
mg/zi

o Hipersensibilitate la produs
• Precauţii
o Monitorizarea atentă a pacienţilor cu tratament anticoagulant
o Monitorizarea regulată a enzimelor hepatice la cei cu hepatopatii
cronice
395
• Efecte adverse
o Disconfort digestiv, greaţă, diaree.
Poate interacţiona cu anticoagulantele orale
Eficienţa clinică
O serie de trialuri clinice randomizate au demonstrat eficienţa acizilor
graşi omega-3 în reducerea riscului de mortalitate de orice cauză şi a formelor
specifice de deces incluzând moartea subită cardiacă [134].
Rezultatele trialului GISSI Prevenzione au dovedit că administrarea
unui gram de Omacor la supravieţuitorii unui infarct miocardic reduce riscul
de mortalitate totală cu 20%, de mortalitate cardiovasculară cu 30% şi de
moarte subită cu 45% [136].
Trialul GISSI Prevenzione Heart Failure a demonstrat că tratamentul
cu Omacor la pacienţii post-infarct miocardic şi insuficienţă cardiacă reduce
semnificativ mortalitatea de orice cauză şi evenimentele cardiovasculare
majore [137]. Astfel, dacă 1000 de pacienţi sunt trataţi cu Omacor pentru
4 ani sunt salvate 18 vieţi şi sunt prevenite 17 evenimente cardiovasculare
[137]. Pe baza acestor evidenţe, dar şi a raportului cost-eficienţă, Omacor este
recomandat ca tratament standard de prevenţie cardiovasculară la pacienţii
post-infarct miocardic [134].
33.4. SELECTAREA CLASELOR DE TERAPIE

ANTIHIPERLIPIDEMIANTĂ
33.4.1. Algoritmul selectării medicaţiei antihiperlipidemiante
Cadrul 33.8.
Prioritatea absolută în toate cazurile în care LDL colesterolul şi/sau ApoB
nu sunt în obiective, este reprezentată de terapia cu statine.
Dacă obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dacă
LDL/Apo B sunt în obiective, însă există alte anomalii lipidice (valori cres-
cute ale trigliceridelor, valori scăzute ale HDL colesterolului) se va lua în
considerare terapia antihiperlipidemiantă combinată.
396
Un algoritm general pentru selectarea claselor de medicaţie

antihiperlipidemiantă este redat în figura 33.6.
În funcţie de clasa clinică de dislipidemie se vor lua în

considerare diferite variante de combinaţii între clasele de medicamente
antihiperlipidemiante. Indicaţia pentru asocierile medicamentoase în
tratamentul dislipidemiilor este susţinută de rezultatele a numeroase studii de
prevenţie primară sau secundară [138, 139] care au demonstrat că o proporţie
semnificativă a pacienţilor trataţi cu statine continuă să prezinte un număr
semnificativ de evenimente cardiovasculare şi un risc rezidual substanţial
[140]. Aceste aspecte sunt în special relevante în cazul hiperlipidemiei mixte,
a hipercolesterolemiei poligenice, în unele forme de hipercolesterolemie
familială la adulţi, precum şi în cazul dislipidemiei aterogene din diabetul
zaharat şi sindromul metabolic (detalii în capitolul 29). Studiul ACCORD
Lipid a evaluat eficienţa tratamentului combinat cu fenofibrat şi simvastatină
în reducerea accidentelor cardiovasculare comparativ terapia unică cu statine,
la un grup de 5.518 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 bine controlat glicemic,
cu risc cardiovascular crescut. Rezultatele ACCORD Lipid au demonstrat
că asocierea de fenofibrat la simvastatin determină reducerea suplimentară a
riscului cardiovascular cu 31% la pacienţii cu diabet de tip 2 cu dislipidemie
aterogenă, combinaţia obişnuită de trigliceride ridicate (TG> 200 mg/dL) şi
niveluri scăzute ale HDL colesterolului (HDL-C < 34 mg/dL) [141].
Cadrul 33.9
Mecanismele diferite de acţiune ale diferitelor clase de medicamente
antihiperlipidemiante au drept consecinţă ameliorarea diferitelor
componente ale profilului lipidic.
În plus, în special în cazul asocierii de statine cu fibraţi, beneficiile lipidice
complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor două
clase: ameliorarea disfuncţiei endoteliale, reducerea inflamaţiei vasculare şi
sistemice, creşterea stabilităţii plăcii aterosclerotice şi reducerea statusului
protrombotic [142].
397
33.4.2. Recomandări practice pentru aplicarea terapiei antihiperlipidemiante

combinate în diferite forme clinice de dislipidemie
Cele mai importante asocieri medicamentoase din cadrul terapiei

antihiperglipidemiante combinate sunt (figura 33.6.):
Pentru reducerea
LDL colesterolului/ApoB:
• Statine + ezetimibe, dacă trigliceridele >200 mg/dl, iar HDL
colesterolul >40 mg/dl
• Statine + niacin, dacă trigliceridele >200 mg/dl, iar HDL
colesterolul<40 mg/dl
• Statine + fibrat ± acizi graşi omega-3/niacin, dacă parametrii lipidici
nu sunt în obiective în pofida titrării dozei de statină
Pentru reducerea hipertrigliceridemiei:

• Fibrat + acizi graşi omega-3
• Fibrat + acizi graşi omega-3± niacin
Pentru managementul dislipidemiei mixte aterogene (HDL colesterol,

trigliceride , LDL mici şi dense):
• Statine + fibrat ± acizi graşi omega-3/niacin.
398
Figura 33.6. Algoritm pentru selectarea claselor de medicaţie antihiperlipidemiantă adaptat pentru
România (modificat după [4, 6, 8, 143, 144]
LDLc şi/sau ApoB în obiective?

Nu
Da
Da
Re-evaluare la 6-8 săptămâni*
LDLc şi/sau ApoB în obiective?
Nu Nu
TG >200mg/dl TG >200mg/dl TG >200mg/dl TG >200mg/dl

HDLc >40mg/dl HDLc <40mg/dl HDLc >40mg/dl HDLc <40mg/dl
- Optimizarea stilului de viaţă

- Control glicemic optim la persoanele cu diabet
Fenofibrat** sau Fenofibrat** sau Titrarea dozei de Titrarea dozei de

ω-3 niacin statine ± ezetimibe statine sau niacin
Nu Re-evaluare la 6-8 săptămâni* Nu

Parametrii lipidici în obiective?
Da
Continuă terapia
actuală
Asociere fenofibrat** plus ω-3 Asociere statină plus fenofibrat**

± niacin ± ω-3/ niacin
Re-evaluare la 6-8 săptămâni*

Parametrii lipidici în obiective?
Nu Da
Consult specialist Continuă terapia actuală

nutriţie, boli metabolice Re-evaluare la 3-6 luni*
*- Se vor monitoriza testele funcţionale hepatice, CPK, hormoni tiroidieni, anamneza privind
simptomatologia musculară
**- Fenofibrat este singurul fibrat disponibil în prezent în România
399
33.4.3. Siguranţa şi monitorizarea terapiei [4]

Înainte de iniţierea terapiei antihiperlipidemiante se va evalua
profilul lipidic în condiţii bazale (după 10-12 ore de repaus alimentar şi ,
preferabil, abstinenţă de la alcool în ultimele 24-48 ore). Profilul lipidic va
include obligatoriu colesterolul total, HDL colesterolul şi trigliceridele.
LDL colesterolul va fi calculat cu ajutorul formulei Friedewald, în cazul în
care trigliceridele au valori sub 400 mg/dl. În caz contrar, determinarea LDL
colesterolului prin metode directe sau determinarea ApoB sunt preferabile.
Glicemia bazală ar trebui măsurată în cazul tuturor pacienţilor cu dislipidemie
pentru a identifica eventuala prezenţă a glicemiei bazale modificate sau a
diabetului zaharat (ţinând cont de frecvenţa mare a acestei asocieri morbide
(detalii în capitolul 59). Dozarea Apo B este foarte utilă, fiind considerată
obiectiv primar al managementului clinic, în special în cazul pacienţilor cu
risc cardiometabolic crescut. Nivelul hormonilor tiroidieni trebuie măsurat
de asemenea în vederea excluderii dislipidemiei secundare hipotiroidismului.
Transaminazele hepatice (ASAT, ALAT), creatinina şi creatinkinaza (CPK)
vor fi dozate atât înainte de iniţierea terapiei antihiperlipidemiante, cât şi pe
parcursul tratamentului, în scopul monitorizării efectelor adverse.
33.4.4. Comentarii
Cel mai probabil în anii următori vom asista la revizuiri importante ale
ghidurilor de management al dislipidemiilor, ţinând cont de faptul că evidenţe
solide din studiul JUPITER au demonstrat că tratamentul cu rosuvastatină
determină reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore şi cu
20% a mortalităţii totale, chiar în cazul persoanelor aparent sănătoase, cu
valori “optime” ale LDL colesterolului, dar cu concentraţii ale proteinei C
reactive înalt specifice (hsCRP) > 2 mg/dl [80]. Aceste rezultate care au
generat evidenţe de cel mai înalt grad (clasa I, nivelul A), au determinat deja
revizuirea unora din ghidurilor actuale de management al dislipidemiei [4],
urmând ca inclusiv celebrul NCEP ATP să elaboreze varianta IV a ghidului în
cursul anului 2011, pe baza noilor dovezi acumulate în ultimii ani.
400
33.5. MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIILOR LA CATEGORII

SPECIALE DE PACIENŢI
33.5.1. Persoane în vârstă [74]

• În general beneficiază de aceleaşi recomandări terapeutice ca şi adulţii
tineri.
• Datorită susceptibilităţii crescute pentru reacţii adverse, terapia
medicamentoasă trebuie iniţiată cu doze mici, care se cresc treptat.
• Monitorizarea transaminazelor hepatice, creatininei şi creatinkinazei,
precum şi a interacţiunilor medicamentoase se va face cu atenţie
sporită.
33.5.2. Femei [145]

• Valoarea colesterolulului total, ca factor de risc cardiovascular, are
semnificaţie mai redusă la femei decât la bărbaţi; HDL colesterolul şi
raportul colesterol total/HDL colesterol reprezintă factori predictiv cu
valoare mai importantă.
• În afara obiectivului primar pentru LDL colesterol, se va urmări atingerea
obiectivului pentru HDL colesterol >50 mg/dl.
• În sarcină valorile colesterolului şi trigliceridelor cresc progresiv, dar
nu se recomandă instituirea sau continuarea terapiei medicamentoase
decât în cazurile cu risc cardiovascular crescut. În aceste situaţii se
preferă rezine sau ezetimibe, care nu au efect sistemic; statinele sunt
contraindicate. Măsurile dietetice reprezintă principala măsură terapeutică
în dislipidemiile din sarcină.
33.5.3. Copii şi adolescenţi [146-149]

• Recomandările pentru optimizarea stilului de viaţă în cazul copiilor
peste 2 ani sunt similare cu cele pentru adulţi.
• Managementul farmacologic se va iniţia în general după vârsta de
8-10 ani, dacă:
o LDL colesterol ≥190 mg/dl sau
o LDL colesterol ≥160 mg/dl plus diabet zaharat sau prezenţa a
doi factori de risc cardiovascular.
• Principala indicaţie pentru tratamentul farmacologic al dislipidemiilor
la copii o au statinele. Există mai multe evidenţe care susţin această
401
recomandare, un studiu recent demonstrând că administrarea de

rosuvastatin 5, 10 sau 20 mg/zi la 177 copii cu hipercolesterolemie
familială a determinat reducerea cu 38%, 45%, respectiv 50% a LDL
colesterol, comparativ cu placebo. Rosuvastatin a fost bine tolerat, şi
nu a avut impact asupra creşterii şi dezvoltării copiilor [150].
• Rezinele au de asemenea indicaţie pentru tratamentul
hipercolesterolemiei la copii, dar reacţiile lor adverse sunt în
majoritatea cazurilor o barieră importantă în special la această grupă
de vârstă.
• Acidul nicotinic, fibraţii şi ezetimibe nu au indicaţii până în prezent
pentru tratamentul dislipidemiei la copii, deşi există trialuri clinice
care au demonstrat efecte favorabile ale acestor clase, în condiţiile
unei bune tolerabilităţi (cu excepţia niacinului) şi siguranţe a terapiei
[149].
• Plasmafereza are indicaţie pentru tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, începând cu vârsta de 6-7 ani. Frecvenţa sa
va fi iniţial 1 dată/lună, ulterior de 2 ori/lună (la copii mai mari şi
adolescenţi) [14].
33.5.4. Persoane cu diabet zaharat tip 2 [151, 152]

• Dislipidemia din diabetul zaharat tip 2 este particulară prin anomaliile
lipidice care o caracterizează (dislipidemia aterogenă : trigliceride
crescute, HDL colesterol scăzut, prezenţa particulelor de LDL mici şi
dense), precum şi prin faptul că diabetul zaharat tip 2 este considerat
echivalent de boală coronariană (detalii în capitolul 59).
• Datorită acestor caracteristici, obiectivele lipidice sunt deosebit de
ambiţioase (detalii în capitolul 31).
• În aceste condiţii, terapia antihiperlipidemiantă combinată, în special
asocierea de statine şi fibraţi este necesară la majoritatea persoanelor
cu diabet zaharat tip 2 şi dislipidemie pentru atingerea obeictivelor
lipidice, atât pentru LDL, cât şi pentru HDL colesterol.
402
Referinţe:
1. Niţă C Hâncu N. Farmacoterapia dislipidemiei din diabetul zaharat. In: Hâncu N, Roman
G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed.
Echinox; 2008. p. 322-51.
2. Leibovitz E, Bitzur R, Harats D, Gavish D Beyond guidelines: achieving the optimum
in LDL cholesterol control. Current Opinion in Lipidology 2005;16:635-9.
3. Menown IB, Murtagh G, Maher V et al. Dyslipidemia therapy update: the importance
of full lipid profile assessment. Adv Ther 2009;26:711-18.
5. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the
National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the
NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc
Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113.
7. Nestel PJ, O’Brien R, Nelson M. Management of dyslipidaemia - evidence and practical
recommendations. Aust Fam Physician 2008;37:521-27.
8. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein Management in Patients with
Cardiometabolic Risk. JACC 2008;51:1512-24.
9. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ et al. The diet and 15-year death rate in the seven
countries study. Am J Epidemiol 1986;124:903-15.
10. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, EJ Schaefer. Comparison of the
Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk
reduction: a randomized trial. JAMA 2005;293:43-53.
11. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S et al. Comparison of the Atkins, Zone, Ornish,
and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight
premenopausal women: the A TO Z Weight Loss Study: a randomized trial. JAMA
2007;297:969-77.
12. Clifton P, Colquhoun D, Hewat C et al. Dietary intervention to lower serum cholesterol.
Aust Fam Physician 2009;38:424-29.
13. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular
disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification
403
Trial. JAMA 2006;295:655-66.

Publication; 2007.
15. Hu FB, Stampfer MJ, Rimm EB et al. A prospective study of egg consumption and risk
of cardiovascular disease in men and women. JAMA 1999;281:1387-94.
16. Jones PHJ. Dietary cholesterol and the risk of cardiovascular disease in patients: a review
of the Harvard Egg Study and other data. Int J Clin Pract 2009;63(suppl 163):1-8.
17. Avenell A, Brown TJ, McGee MA et al. What are the long-term benefits of weight
reducing diets in adults? A systematic review of randomized controlled trials. J Hum
Nutr Diet 2004;17:317-35.
18. Houston MC, Fazio S, Chilton FH et al. Nonpharmacologic treatment of dyslipidemia.
Prog Cardiovasc Dis 2009;52:61-94.
19. Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A et al. Trans Fatty Acids and Cardiovascular
Disease. N Engl J Med 2006;354:1601-13.
20. Ebbeling CB, Leidig MM, Feldman HA et al. Effects of a low-glycemic load vs low-fat
diet in obese young adults: a randomized trial. JAMA 2007;297:2092-102.
21. Mitrou PN, Kipnis V, Thiébaut AC et al. Mediterranean dietary pattern and prediction
of all-cause mortality in a US population: results from the NIH-AARP Diet and Health
Study. Arch Intern Med 2007;167:2461-68.
22. Manfredini F, D’Addato S, Laghi L et al. Influence of lifestyle measures on
hypertriglyceridaemia. Curr Drug Targets 2009;10:344-55.
23. He K, Song Y, Daviglus ML et al. Accumulated evidence on fish consumption and
coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation
2004;109:2705-11.
24. USDA National Nutrient Database. USDA Agricultural Research Service/Nutrient Data
Laboratory, 2007. Available at www nalusdagov/fnic/foodcomp/search.
25. Harris W. Omega-6 and omega-3 fatty acids: partners in prevention. Curr Opin Clin
Nutr Metab Care 2010;13:125-29.
26. Harris WS, Mozaffarian D, Rimm E et al. Omega-6 fatty acids and risk for cardiovascular
disease: a science advisory from the American Heart Association Nutrition
Subcommittee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; Council
on Cardiovascular Nursing; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation
2009;119:902-7.
27. Mulvihill EE, Huff MW. Antiatherogenic properties of flavonoids: implications for
cardiovascular health. Can J Cardiol 2010;26(suppl A):17A-21A.
28. Borodin EA, Menshikova IG, Dorovskikh VA et al. Effects of two-month consumption
404
of 30 g a day of soy protein isolate or skimmed curd protein on blood lipid concentration
in Russian adults with hyperlipidemia. J Nutr Sci Vitaminol 2009;55:429-7.
29. Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of soy
protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995;333:276-82.
30. Sacks FM, Lichtenstein A, Van Horn L et al American Heart Association Nutrition
Committee. Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: an American Heart
Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee.
Circulation 2006;113:1034-44.
31. Hansel B, Nicolle C, Lalanne F et al. Effect of low-fat, fermented milk enriched with plant
sterols on serum lipid profile and oxidative stress in moderate hypercholesterolemia.
Am J Clin Nutr 2007;86:790-96.
32. Madsen MB, Jensen AM, Schmidt EB. The effect of a combination of plant sterol-
enriched foods in mildly hypercholesterolemic subjects. Clin Nutr 2007;26:792-98.
33. Moruisi KG, Oosthuizen W, Opperman AM. Phytosterols/stanols lower cholesterol
concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with
meta-analysis. J Am Coll Nutr 2006;25:41-8.
34. Sirtori CR, Galli C, Anderson JW et al. Functional foods for dyslipidaemia and
cardiovascular risk prevention. Nutr Res Rev 2009;22:244-61.
35. Bazzano LA. Effects of soluble dietary fiber on low-density lipoprotein cholesterol and
coronary heart disease risk. Curr Atheroscler Rep 2008;10:473-77.
36. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al from the National Health and Nutrition Examination
Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Dietary fiber intake and reduced risk of coronary
heart disease in US men and women: the National Health and Nutrition Examination
Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern Med 2003;163:1897-904.
37. Leon AS, Sanchez OA. Response of blood lipids to exercise training alone or combined
with dietary intervention. Med Sci Sports Exerc 2001;33(suppl 6):s502-s15.
38. Slentz CA, Duscha BD, Johnson JL et al. Effects of the amount of exercise on body
weight, body composition, and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized
controlled study. Arch Intern Med 2004;164:31-9.
39. Davis J, Murphy M, Trinick T et al. Acute effects of walking on inflammatory and
cardiovascular risk in sedentary post-menopausal women. J Sports Sci 2008;26:303-9.
40. Robinson LE, Graham TE. Metabolic syndrome, a cardiovascular disease risk factor:
role of adipocytokines and impact of diet and physical activity. Can J Appl Physiol
2004;29:808-29.
41. Kodama S, Tanaka S, Saito K et al. Effect of aerobic exercise training on serum levels of
high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis. Arch Intern Med 2007;167:999-1008.
405
42. Kiens B. Skeletal muscle lipid metabolism in exercise and insulin resistance. Physiol
Rev 2006;86:205-43.
43. Kraus WE, Slentz CA. Exercise training, lipid regulation, and insulin action: a tangled
web of cause and effect. Obesity 2009;17(suppl 3):S21-S6.
44. Schrauwen P, van Aggel-Leijssen DP, Hul G et al. The effect of a 3-month low-intensity
endurance training program on fat oxidation and acetyl-CoA carboxylase-2 expression.
Diabetes 2002;51:2220-26.
45. Aadahl M, Kjaer M, Jørgensen T. Influence of time spent on TV viewing and vigorous
intensity physical activity on cardiovascular biomarkers. The Inter 99 study. Eur J
Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14:660-65.
46. Katcher HI, Hill AM, Lanford JL et al. Lifestyle approaches and dietary strategies to
lower LDL-cholesterol and triglycerides and raise HDL-cholesterol. Endocrinol Metab
Clin North Am 2009;38:45-78.
47. Rimm EB, Williams P, Fosher K et al. Moderate alcohol intake and lower risk of
coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ
1999;319:1523-28.
48. Chang GQ, Karatayev O, Ahsan R et al. Dietary fat stimulates endogenous enkephalin
and dynorphin in the paraventricular nucleus: role of circulating triglycerides. Am J
Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E561-70.
49. Bau PF, Bau CH, Rosito GA et al. Alcohol consumption, cardiovascular health, and
endothelial function markers. Alcohol 2007;41:497-88.
50. Katano S, Nakamura Y, Nakamura A et al. Relationship among Physical Activity,
Smoking, Drinking and Clustering of the Metabolic Syndrome Diagnostic Components.
J Atheroscler Thromb 2010;Epub ahead of print.
51. Garrison RJ, Kannel WB, Feinleib M et al. Cigarette smoking and HDL Cholesterol.
The Framingham offspring study. Atherosclerosis 1978;30:17-23.
52. Tan XJ, Jiao GP, Ren YJ et al. Relationship between smoking and dyslipidemia in
western Chinese elderly males. J Clin Lab Anal 2008;22:159-63.
53. Stone NJ. Nonpharmacologic management of mixed dyslipidemia associated with
diabetes mellitus and the metabolic syndrome: a review of the evidence. Am J Cardiol
2008;102(12A):14L-8L.
54. National Institute for Health nad Clinical Excellence. Lipid modification: Cardiovascular
risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary
prevention of cardiovascular disease. London: NICE 2008; www.nice.org.uk/CG67.
55. Lin Y, Mousa SS, Elshourbagy N, Mousa SA. Current status and future directions in
lipid management: emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and
406
triglycerides as targets for therapy. Vascular Health and Risk Management 2010:73-85.
56. Mills EJ, Rachlis B, Wu P et al. Primary Prevention of Cardiovascular Mortality and
Events With Statin Treatments: A Network Meta-Analysis Involving More Than 65,000
Patients. J Am Coll Cardiol 2008;52:1769-81.
2005;366:1267-78.
58. Ginter E, Simko V. Statins: the drugs for the 21st century? Bratisl Lek Listy
2009;110:664-68.
59. Fletcher GF, Bufalino V, Costa F, et al. Efficacy of Drug Therapy in the Secondary
Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke. American Journal of Cardiology
2007;99:S1-S35.
60. Rizzo M, Rini GB, Berneis K. Effects of statins, fibrates, rosuvastatin, and ezetimibe
beyond cholesterol: the modulation of LDL size and subclasses in high-risk patients.
Adv Ther 2007;24:575-82.
61. Corsini A, Ferri N, Cortellaro M. Are pleiotropic effects of statins real? Vasc Health
Risk Manag 2007;3:611-3.
62. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis.
J Intern Med 2008;263:517-27.
63. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the
therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-51.
64. Szapary PO, Rader DJ. The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important
target of therapy? Am Heart J 2004;148:211-21.
65. Fabbri G, Maggioni AP. Cardiovascular Risk Reduction: What Do Recent Trials with
Rosuvastatin Tell Us? Adv Ther 2009;26:469-87.
66. Lopes-Virella MF, Mironova M, Stephan E, Durazo-Arvizu R, Virella G. Role of
simvastatin as an immunomodulator in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:908-13.
67. Beri A, Sural N, Mahajan SB. Non-atheroprotective effects of statins: a systematic
review. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:361-70.
68. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Reduction in C-reactive protein and LDL
cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective
study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175-82.
algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds
Risk Score. JAMA 2007;297:611-19.
407
70. Ridker PM, MacFadyen JG, Fonseca FA et al; JUPITER Study Group. Number needed
to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men
and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity
C-reactive protein: justification for the use of statins in prevention: an intervention trial
evaluating rosuvastatin (JUPITER). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:616-23.
71. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical
Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.:
International Lipid Information Bureau; 2003.
72. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D, for the CURVES Investigators.
Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin,
lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study).
Am J Cardiol 1998;81:582-7.
73. Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of
dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic
dilemma. Mayo Clin Proc 2010;85:349-56.
74. Nair AP, Darrow B. Lipid management in the geriatric patient. Endocrinol Metab Clin
North Am 2009;38:185-206.
75. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin
Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89.
76. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study
Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with
coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med
1998;339:1349-57.
77. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially
below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and
diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006;29:1220–6.
78. Shepherd J, Cobbe SM, (WOSCOPS) Ford I et al; for the West of Scotland Coronary
Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men
with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-07.
79. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with
lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of (AFCAPS/
TexCAPS) Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA
1998;279:1615-22.
to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl
408
J Med 2008;359:2195-207.
81. Ridker PM, Cannon CP, Investigators Morrow D et al; for the Pravastatin or Atorvastatin
Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE
IT-TIMI 22). C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med
2005;352:20-8.
82. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al REVERSAL Investigators. Effect of
intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary
atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80.
83. Crouse JR III, Raichlen JS, Group Riley WA et al; METEOR Study. Effect of
Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals
with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-53.
84. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established
cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised
controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
85. Narla V, Blaha MJ, Blumenthal RS, Michos ED. The JUPITER and AURORA clinical
trials for rosuvastatin in special primary prevention populations: perspectives, outcomes,
and consequences. Vasc Health Risk Manag 2009;5:1033-42.
86. Goldenberg I, Benderly M, Goldbourt U. Update on the use of fibrates: focus on
bezafibrate. Vasc Health Risk Manag 2008;4:131-41.
87. Lalloyer F, Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome proliferator-activated
receptors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:894-99.
88. Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Diab Vasc Dis
Res 2007;4:368-74.
89. Hiuge A, Tenenbaum A, Maeda N et al. Effects of peroxisome proliferator-activated
receptor ligands, bezafibrate and fenofibrate, on adiponectin level. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2007;27:635-41.
90. Guichard JP, Blouquin P, Qing Y. A New Formulation of Fenofibrate: Suprabioavailable
Tablets. Current Medical Research and Opinion 2000;16:134-38.
91. Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin-fibrate therapy:
safety aspects. Diabetes Obes Metab 2009;11:89-94.
92. Snow V, Aronson MD, Hornbake R, Mottur-Pilson C, Weiss K. Lipid control in the
management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American
College of Physicians. Ann Intern Med 2004;140:644-9.
93. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with
gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-45.
94. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of
409
coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol.
Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group.
N Engl J Med 1999;341:410-18.
95. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on
progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes; the Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study, a randomized study. Lancet 2001;357:905-10.
96. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effect of long-term fenofibrate therapy on
cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study):
randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61.
97. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of
combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.
98. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic
review and meta-analysis. Lancet 2010 [Epub ahead of print].
99. Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P, Le Malicot K. Fibrates and microvascular
complications in diabetes--insight from the FIELD study. Curr Pharm Des 2009;15:537-52.
100. Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease:
current and future therapies. J Am Coll Cardiol 2010;55:1283-99.
101. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y et al. Triglycerides and HDL cholesterol: stars or second
leads in diabetes? Diabetes Care 2009;32(suppl 2):S373-S7.
102. Vogt A, Kassner U, Hostalek U, Steinhagen-Thiessen E. Prolonged-release nicotinic acid
for the management of dyslipidemia: an update including results from the NAUTILUS
study. Vasc Health Risk Manag 2007;3:467-79.
103. Sharma RK, Singh VN, Reddy HK. Thinking beyond low-density lipoprotein
cholesterol: strategies to further reduce cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag
2009;5:793-99.
104. Rosenson RS. Management of non-high-density lipoprotein abnormalities.
Atherosclerosis 2009;207:328-35.
105. Bays H. Review of ARBITER 2: extended-release niacin added to statin therapy slows
the progression of atherosclerosis. Commentary. Postgrad Med 2009;121:195-98.
106. Berge KG, Canner PL. Coronary drug project: experience with niacin. Coronary Drug
Project Research Group. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S49-S51.
107. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the
Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-
controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary
prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512-17.
108. Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH et al. Long-term safety and efficacy of a combination
410
of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS
study. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:69-81.
109. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J et al. Comparison of the safety and efficacy
of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin
monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I
study). Am J Cardiol 2008;101:1428-36.
110. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid
alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis
2010;[epub ahead of print]:doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.023.
111. Bays HE, Neff D, Tomassini JE, Tershakovec AM. Ezetimibe: cholesterol lowering and
beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:447-70.
112. Miura S, Saku K. Ezetimibe, a selective inhibitor of the transport of cholesterol. Intern
Med 2008;47:1165-70.
113. Harrison DG, Brown VW, Raggi P. Enhanced Hype. Am J Cardiol 2008;102:368-69.
114. Kalogirou M, Tsimihodimos V, Elisaf M. Pleiotropic effects of ezetimibe: do they really
exist? Eur J Pharmacol 2010;633:62-70.
115. Roberts VC. Two more drugs for dyslipidemia. Am J Cardiol 2004;96:809-11.
116. Ashikaga H, Blumenthal RS, Jones SR. Utility of Ezetimibe. Am J Cardiol
2009;103(1321-22).
117. Villa J, Pratley RE. Ezetimibe/simvastatin or atorvastatin for the treatment of
hypercholesterolemia in patients with the metabolic syndrome: the VYMET study. Curr
Diab Rep 2010;10:173-75.
118. Zieve F, Wenger NK, Ben-Yehuda O et al. Safety and efficacy of ezetimibe added to
atorvastatin versus up titration of atorvastatin to 40 mg in Patients > or = 65 years of age
(from the ZETia in the ELDerly [ZETELD] study). Am J Cardiol 2010;105:656-63.
119. Sawayama Y, Maeda S, Ohnishi H et al. Efficacy and safety of ezetimibe for Japanese
patients with dyslipidaemia: The ESSENTIAL Study. Clin Drug Investig 2010;30:157-66.
120. Conard S, Bays H, Leiter LA et al. Ezetimibe added to atorvastatin compared with
doubling the atorvastatin dose in patients at high risk for coronary heart disease with
diabetes mellitus, metabolic syndrome or neither. Diabetes Obes Metab 2010;12:210-8.
121. Jakulj L, Vissers MN, Groen AK et al. Baseline cholesterol absorption and the response
to ezetimibe/simvastatin therapy: a post-hoc analysis of the ENHANCE trial. J Lipid
Res 2010;51:755-62.
122. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or
without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43.
123. Friedewald Jr VE, Ballantyne CM, Davidson MH, Guyton RJ, Roberts VC. The Editor’s
411
Roundtable: Lipid Management Beyond Statins—Reducing Residual Cardiovascular

Risk. Am J Cardiol 2008;102:559-67.
124. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP et al. An update on the IMProved reduction
of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J
2010;159:705-9.
125. Al Badarin FJ, Kullo IJ, Kopecky SL, Thomas RJ. Impact of ezetimibe on atherosclerosis:
is the jury still out? Mayo Clin Proc 2009;84:353-61.
126. Staels B, Handelsman Y, Fonseca V. Bile acid sequestrants for lipid and glucose control.
Curr Diab Rep 2010;10:70-7.
127. Hou R, Goldberg AC. Lowering low-density lipoprotein cholesterol: statins, ezetimibe,
bile acid sequestrants, and combinations: comparative efficacy and safety. Endocrinol
Metab Clin North Am 2009;38:79-97.
128. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, MR Jones. Colesevelam hydrochloride therapy in
patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: glucose and lipid effects.
Arch Intern Med 2008;168:1975-83.
129. Reiner Z. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Pharmacol
2010;24:19-28.
130. Vandenberg BF, Robinson J. Management of the patient with statin intolerance. Curr
Atheroscler Rep 2010.
131. Probstfield JL, Rifkind BM. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention
Trial: design, results, and implications. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S69-S75.
132. Fonseca VA, Handelsman Y, Staels B. Colesevelam lowers glucose and lipid levels in
type 2 diabetes: the clinical evidence. Diabetes Obes Metab 2010;12:384-92.
133. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson J et al. Statement by an American Association
of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology Consensus Panel
on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control. Endocr Pract
2009;15:541-59.
134. Rupp H. Omacor (prescription omega-3-acid ethyl esters 90): From severe rhythm
disorders to hypertriglyceridemia. Adv Ther 2009;26:675-90.
135. Sadovsky R, Kris-Etherton P. Prescription omega-3-acid ethyl esters for the treatment
of very high triglycerides. Postgrad Med 2009;121:145-53.
136. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection against sudden death by n-3
polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the
results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico
(GISSI)- Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903.
137. Marchioli R, Levantesi G, Silletta MG et al; GISSI-HF Investigators. Effect of n-3
412
polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in patients with heart failure: results of the
GISSI-HF trial. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:735-48.
138. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al, Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT)
Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes
in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;37:117-25.
139. Delahoy PJ, Magliano DJ, Webb K et al. The relationship between reduction in low-
density lipoprotein cholesterol by statins and reduction in risk of cardiovascular
outcomes: an updated meta-analysis. Clin Therap 2009;31:236-44.
140. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call
to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol
2008;102(suppl 10):1K-34K.
141. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al, ACCORD Study Group. Effects of
combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.
142. Fiévet C, Staels B. Combination therapy of statins and fibrates in the management of
cardiovascular risk. Curr Opin Lipidol 2009;20:505-11.
144. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of
Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American
Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation
2004;109:433-8.
145. Ballantyne CM, O’Keefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials.
Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009.
146. Gidding SS, Dennison BA, Birch LL et al; American Heart Association. Dietary
recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners. Pediatrics
2006;117:544-59.
147. Zappalla FR, Gidding SS. Lipid management in children. Endocrinol Metab Clin North
Am 2009;38:171-83.
148. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA et al; American Heart Association
Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee; American Heart
Association Council of Cardiovascular Disease in the Young; American Heart
Association Council on Cardiovascular Nursing. Drug therapy of high-risk lipid
abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American
Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee,
Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular
413
Nursing. Circulation 2007;115:1948-67.

149. Daniels SR, Greer FR; Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular
health in childhood. Pediatrics 2008;122:198-208.
150. Avis HJ, Hutten BA, Gagne C et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin Therapy for
Children With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2010;55:1121-26.
151. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2010. Diabetes
Care 2010;33:S11-S61.
cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association
and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22.
414
Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii dislipidemiilor

COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢII
DISLIPIDEMIILOR
Cristina Niţă
• Managementul global al dislipidemiilor nu poate fi considerat complet dacă nu

include şi managementul complicaţiilor şi al comorbidităţilor, iar în acest sens
colaborarea multidisciplinară este obligatorie.
• Unul din principiile de bază ale managementului bolilor cardiovasculare
asociate dislipidemiilor este reprezentat de terapia cu statine.
• Managementul complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei se va realiza
conform recomandărilor şi ghidurilor în vigoare
Cuprins
34.1. Introducere
34.2. Principii ale managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor
asociate dislipidemiilor
34.1. INTRODUCERE
Complicaţiile şi comorbidităţile dislipidemiei reprezintă la rândul

lor unele din cele mai frecvente aspecte ale patologiei, aşa cum rezultă din
capitolul 30. Din această cauză managementul global al dislipidemiilor nu
poate fi considerat complet dacă nu include şi managementul complicaţiilor
şi al comorbidităţilor.
În acest sens, colaborarea multidisciplinară este obligatorie, iar echipa
de îngrijire a persoanei cu dislipidemie trebuie să includă medicul de familie,
medicul specialist diabet, nutriţie, boli metabolice şi cardiologul. Adesea,
exact prin prisma complicaţiilor care pot apărea această echipă trebuie lărgită
prin consultarea chirurgilor, a neurologilor, gastroenterologilor, nefrologilor,
oncologilor.
415
34.2. PRINCIPII ALE MANAGEMENTULUI CLINIC AL

COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢILOR ASOCIATE
DISLIPIDEMIILOR
Vom prezenta succint în tabelul 34.1. principalele recomandări pentru

managementul complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei.
Tabelul 34.1. Principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei

Complicaţia/ Principii de management clinic
comorbiditatea
Boala Obiectivele managementului clinic al leziunilor aterosclerotice sunt
aterosclerotică: regresia sau dispariţia acestor leziuni, având ca şi consecinţă clinică
Cardiopatia ameliorarea evoluţiei bolii cauzate de aceste leziuni [1].
ischemică, Dislipidemiile reprezintă factorul de risc major pentru apariţia şi
sindroamele agravarea aterosclerozei, iar evidenţe extinse provenite din trialurile
coronariene clinice cu statine au demonstrat reducerea cu 20-40% a mortalităţii
acute, boala şi morbidităţii de cauză cardiovasculară, incluzând: angina pectorală,
vasculară infarctul miocadic fatal şi non-fatal, intervenţiile de revascularizare,
periferică, accidentele vasculare cerebrale sau arteriopatia periferică [2-6].
accidentele În aceste condiţii, unul din principiile de bază ale managementului
vasculare bolilor cardiovasculare asociate dislipidemiilor este reprezentat de
cerebrale, terapia cu statine.
ateroscleroza Managementul specific al diferitelor forme de boală aterosclerotică
subclinică se face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare.
Pancreatita Nu există recomandări specifice referitoare la managementul
acută pancreatitetlor acute cu etiologie hipertrigliceridemică. Acestea vor
fi tratate conform protocoalelor de specialitate, cu precizarea că orice
pacient care prezintă semne şi simptome specifice de pancreatită acută
trebuie investigat pentru prezenţa hipertrigliceridemiei. În cazul în
care aceasta este prezentă, în paralel cu managemetul pancreatitei se
va iniţia prompt terapia cu fibraţi.
Diabetul zaharat Managementul clinic al diabetului zaharat asociat dislipidemiei se va
face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare [7-10]
Boala renală Managementul clinic al bolii renale cronice asociate dislipidemiei se
cronică va face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare [11].
O atenţie sporită în cazul pacienţilor cu boală renală cronică şi
dislipidemie trebuie acordată ajustării dozelor de medicamente,
inclusiv a celor antihiperlipidemiante.
Boala hepatică Optimizarea stilului de viaţă indicată în dislipidemii (capitolul 33),
non-alcoolică terapia antihiperlipidemiantă cu fibraţi şi statine reprezintă cea mai
importantă indicaţie terapeutică în cazul acestor persoane [12]
416
Referinţe:
1. Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to

medical treatment. Am J Medicine 2009;122:S3-S14.
2005;366:1267-78.
3. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established
cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised
controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy of cholesterol-lowering
therapy in 18.680 people with diabetes in 14 randomised trials of ststins: a meta-analysis.
Lancet 2008;371:117-25.
5. Crouse JR III, Raichlen JS, Group Riley WA et al; METEOR Study. Effect of Rosuvastatin
on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical
atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-53.
6. Hayward RA, Krumholz HM, Zulman DM et al. Optimizing statin treatment for primary
prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med 2010;152:69-77.
7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2010. Diabetes
Care 2010;33(suppl 1):S11-S61.
8. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2
diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update
regarding the thiazolidinediones Diabetologia 2008;51:8-11.
9. International Diabetes Center. Treatment of type 2 diabetes: glycemic control. available at
www, internationaldiabetescenter,com 2009.
10.International Diabetes Federation. Guideline for the management of post-meal blood
glucose. 2007; available at: http://wwwidforg/webdata/docs/Guideline_PMG_finalpdf.
11.National Kidney Foundation. KDOQI. Am J Kidney Dis 2006;47(suppl 3):S1-S145.
12.Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis
Sci 2010;55:560-78.
417
Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor
35. EFICIENŢĂ, BENEFICII ŞI BARIERE ÎN

CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR
• Eficienţa controlului dislipidemiilor se regăseşte în atingerea obiectivelor

terapeutice, diferenţiate în funcţie de clasa de risc cardiovascular
• Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt incontestabile în ceea
ce priveşte reducerea mortalităţii şi a morbidităţii de cauză cardiovasculară
• Principalele bariere care determină insuccesul controlului lipidic se datorează:
• Medicului, ca urmare a greşelilor expuse anterior
• Lipsei de aderenţă a pacientului la tratament, datorită unei educaţii
terapeutice necorespunzătoare şi a preţului crescut al terapiei
• Deficitului de resurse umane şi materiale din sistemul sanitar
care împiedică efectuarea corectă a screening-ului, evaluării şi
monitorizării adecvate a dislipidemiilor
Cuprins
35.1. Eficienţa controlului dislipidemiilor

35.2. Beneficiile controlului dislipidemiilor
35.3. Bariere în controlul dislipidemiilor
35.1. EFICIENŢA CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR
Eficienţa controlului dislipidemiilor se regăseşte în atingerea

obiectivelor terapeutice, diferenţiate în funcţie de clasa de risc cardiovascular
(detalii în capitolul 31).
Pe termen scurt, eficienţa controlului lipidic se regăseşte în reducerea
LDL colesterolului şi a trigliceridelor serice, creşterea HDL colesterolului şi
ameliorarea celorlalţi factori lipidici de risc cardiovascular. Pe termen lung,
eficienţa se exprimă în beneficiile clinice, respectiv scăderea ratei mortalităţii
şi morbidităţii cardiovasculare [1].
Obţinerea acestor obiective este posibilă doar în condiţiile aplicării
corecte a metodelor managementului clinic (capitolul 33).
Optimizarea stilului de viaţă poate determina reducerea LDL
418
colesterolului şi a trigliceridelor serice cu 30-40%, în cazul majorităţii

pacienţilor, dar şi creşterea semnificativă a HDL colesterolului (detalii în
capitolul 33).
Trialurile clinice cu diferite clase de agenţi antihiperlipidemianţi
au demonstrat eficienţa acestora în ameliorarea concentraţiilor lipidelor şi
lipoproteinelor plasmatice (capitolele 33 şi 36).
Educaţia terapeutică, la fel ca în toate bolile metabolice populaţionale,
are un rol decisiv în creşterea aderenţei pacientului la tratament şi, prin
aceasta, la creşterea eficienţei terapiei antihiperlipidemiante.
Monitorizarea periodică a parametrilor lipidici este de asemenea
o metodă esenţială pentru atingerea obiectivelor terapeutice şi a creşterii
eficienţei controlului lipidic.
Evaluarea globală a persoanei cu dislipidemie, prin evaluarea
riscului cardiovascular, a complicaţiilor şi comorbidităţilor, poate impune
stabilirea unor noi obiective terapeutice şi a unor noi mijloace de control a
dislipidemiilor.
35.2. BENEFICIILE CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR
Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt

incontestabile în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a morbidităţii
de cauză cardiovasculară. Această afirmaţie se bazează pe rezultatele unui
număr impresionant de studii clinice şi meta-analize în care administrarea
medicaţiei antihiperlipidemiante a redus semnificativ atât incidenţa
evenimentelor cardiovasculare, cât şi pe cea a mortalităţii totale sau de cauză
cardiovasculară. În plus trialurile cu statine au demonstrat regresia plăcii
aterosclerotice, mecanism deosebit de important pentru prevenţia apariţiei/
agravării bolii cardiovasculare.
Vom sumariza doar rezultatele cele mai relevante ale unor meta-
analize care dovedesc beneficiile controlului lipidic, informaţii extinse despre
acest subiect regăsindu-se în capitolele 30, 33 şi 36.
Astfel:
• Meta-analiza a 14 studii în care au fost utilizate statine (peste 90.000
de pacienţi înrolaţi) a dovedit că scăderea LDL colesterolului cu 39
mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major în
următorii 5 ani [2].
419
• O meta-analiză din anul 2010 în care au fost incluse 18 trialuri clinice

randomizate a demonstrat că tratamentul cu fibraţi determină reducerea
cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore
(p=0.048) şi cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene
(p<0.0001) [3].
• Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat că pentru fiecare
creştere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului riscul coronarian scade cu
2-3%, independent de valoarea LDL colesterolului [4].
35.3. BARIERE ÎN CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR
Redăm în continuare principalele bariere care stau în calea obţinerii

unui control lipidic eficient [1, 5].
35.3.1. Eşecul realizării screening-ului pentru dislipidemii

Acesta se datorează în mare măsură informării neadecvate a medicilor
şi a pacienţilor în legătură cu riscurile dislipidemiilor, efectuării greşite a
screening-ului (de exemplu, determinarea lipidelor totale şi a fracţiunilor
lipoproteice de pe lipidogramă, în schimbul dozării profilului lipidic), dar şi
resurselor insuficiente din sistemul medical.
Un aspect deosebit de important este reprezentat de lipsa efectuării

screening-ului familial în cazul pacienţilor cu risc crescut de dislipidemie
primară, fapt inadmisibil dacă ţinem cont de riscul cardiovascular pe care îl
implică prezenţa acestui tip de dislipidemie.
35.3.2. Eşecul identificării dislipidemiilor şi al altor factori de risc

cardiovascular la persoanele cu boală cardiovaculară şi valori normale ale
colesterolului total
Marea majoritate a pacienţilor cu boală coronariană prezintă o formă
de dislipidemie, deşi în 35-40% din cazuri valorile colesterolului total sunt
sub 200 mg/dl. Datorită riscului cardiovascular extrem de crescut pe care
îl prezintă, aceşti pacienţi trebuie investigaţi obligatoriu pentru identificarea
altor factori lipidici de risc: valori crescute ale trigliceridelor sau scăzute ale
HDL colesterolului, creşterea non-HDL colesterolului, a ApoB, a Lp(a) sau
a hsCRP.
420
35.3.3. Neinvestigarea cauzelor de dislipidemie secundară

Acest aspect apare în general datorită alocării necorespunzătoare de
resurse (umane şi materiale) pentru evaluarea comprehensivă a persoanei cu
dislipidemie. Cu toate acestea depistarea cauzelor secundare de dislipidemie
este obligatorie dacă ţinem cont de faptul că frecvent, tratamentul corect al
factorului etiologic determină ameliorarea semnificativă sau chiar dispariţia
anomaliei lipidice.
35.3.4. Eşecul iniţierii terapiei antihiperlipidemiante concomitent cu

optimizarea stilului de viaţă, în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular
crescut
Deşi optimizarea stilului de viaţă reprezintă prima linie terapeutică
pentru toţi pacienţii cu dislipidemie, trebuie ţinut cont de faptul că în cazul
grupurilor cu risc cardiovascular crescut, medicaţia antihiperlipidemiantă
trebuie iniţiată obligatoriu concomitent cu optimizarea stilului de viaţă,
imediat după diagnosticarea dislipidemiei şi evaluarea globală a persoanei.
35.3.5. Utilizarea unor doze inadecvate de statine

În multe situaţii, statinoterapia este iniţiată cu doze minime, fără
a se realiza pe parcursul observaţiei clinice o titrare corespunzătoare în
scopul obţinerii obiectivelor terapeutice. În majoritatea cazurilor, pacienţii
cu risc crescut necesită reducerea LDL colesterolului cu 30-50%, obiectiv
imposibil de realizat dacă titrarea nu se face sistematic, la 4-6 săptămâni
până la atingerea obiectivelor. În acest sens se remarcă încă existenţa unei
inerţii clinice explicabile pe de o parte prin insuficienta cunoaştere a potenţei
diferitelor statine de scădere a LDL colesterolului (detalii în capitolul 33), iar
pe de altă parte prin impactul factorului economic reflectat în preţul relativ
crescut al statinelor.
35.3.6. Eşecul prescrierii terapiei antihiperlipidemiante combinate la

pacienţii care nu ating obiectivele pentru LDL colesterol, non-HDL
colesterol sau ApoB
Obţinerea acestor obiective, în special în cazul pacienţilor cu risc
cardiovascular crescut, este cel mai frecvent imposibil de realizat prin
utilizarea monoterapiei cu statine, chiar în condiţiile titrării eficiente a
dozelor. Deşi medicii recomandă în mod uzual terapia combinată pentru
421
controlul altor factori de risc ( de exemplu hipertensiunea arterială), terapia

antihiperlipidemiantă combinată este prescrisă relativ rar, chiar dacă
obiectivele controlului lipidic nu sunt realizate prin monoterapie.
35.3.7. Eşecul monitorizării pacientului cu dislipidemie după iniţierea

terapiei antihiperlipidemiante
Aproximativ 50% din pacienţii cu dislipidemie întrerup tratamentul
antihiperlipidemiant pe parcursul primului an de la iniţiere, fără a se consulta
cu medicul. Rata crescută a lipsei de aderenţă la tratament se datorează
în special absenţei unei simptomatologii specifice şi lipsei de înţelegere a
riscurilor pe termen lung.
Principalele modalităţi de creştere a aderenţei la tratament se referă
la efectuarea, încă de la depistarea dislipidemiei, a unei educaţii terapeutice
corecte, la stabilirea de comun acord cu pacientul a planului de monitorizare
şi la comunicarea rezultatelor acestei monitorizări, împreună cu re-evaluarea
riscului cardiovascular cu ocazia fiecărui control. Diagramele şi softurile de
calcul al riscului cardiovascular se dovedesc în acest sens extrem de utile
datorită impactului vizual care creşte motivarea pacientului în continuarea
terapiei şi a evaluărilor periodice.
35.3.8. Eşecul iniţierii terapiei cu statine pe parcursul spitalizării pentru

sindroame coronariene acute
Beneficiile iniţierii statinoterapiei în aceste situaţii sunt incontestabile
atât în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a evenimentelor cardiovasculare
majore ulterioare, dar şi în privinţa creşterii aderenţei la tratamentele care se
iniţiază pe parcursul internării. Cu toate acestea mai puţin de jumătate din
pacienţii spitalizaţi pentru un sindrom coronarian acut primesc la externare
indicaţii de terapie antihiperlipidemiantă.
35.3.9. Întreruperea tratamentului antihiperlipidemiant datorită creşterii

minore a transaminazelor hepatice sau apariţiei mialgiei
Rabdomioliza sau insuficienţa hepatică sunt reacţii adverse extrem de
rare ale terapiei antihiperlipidemiante.
Pacientul la care se iniţiază tratamentul antihiperlipidemiant trebuie
informat corect cu privire la posibilitatea apariţiei mialgiilor, însă de asemenea
trebuie să ştie că în cazul monoterapiei incidenţa cazurilor de miopatie este
422
foarte scăzută (<1/1000 pacienţi trataţi). Dacă pacientul acuză mialgii, se va

doza creatinfosfokinaza şi se va efectua un examen clinic detaliat care ar
putea aduce informaţii referitoare la alte posibile cauze ale durerii musculare.
De asemenea, creşterea transaminazelor până la de 3 ori valoarea
normală nu necesită întreruperea tratamentului antihiperlipidemiant.
35.3.10. Eşecul managementului valorilor scăzute ale HDL colesterolului

şi al valorilor crescute ale trigliceridelor
Concentraţiile scăzute ale HDL colesterolului reprezintă un predictor
important şi independent al riscului cardiovascular. Hipertrigliceridemia este
de asemenea un factor de risc independent atât pentru boala cardiovasculară, cât
şi pentru pancreatita acută. Cu toate acestea, adesea în practica medicală este
vizată doar atingerea ţintelor pentru LDL colesterol, neglijându-se obiectivele
secundare. În acest context, utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate
este obligatorie pentru obţinerea unui control lipidic optim.
Cadrul 35. 1.
În concluzie, principalele bariere care determină insuccesul controlului
lipidic se datorează:
• Medicului, ca urmare a greşelilor expuse anterior
• Lipsei de aderenţă a pacientului la tratament, datorită unei educaţii
terapeutice necorespunzătoare şi a preţului crescut al terapiei
• Deficitului de resurse umane şi materiale din sistemul sanitar care
împiedică efectuarea corectă a screening-ului, evaluării şi monitorizării
adecvate a dislipidemiilor.
Referinţe:
1. Hancu N, et al. Obezitatea şi dislipidemiile - ghid de buzunar pentru medicul practician.

Bucureşti: Editura InfoMedica; 1998.
analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet.
2005;366:1267-78.
3. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic
423
review and meta-analysis. Lancet. 2010 [Epub ahead of print].

4. Gordon DJ, Rifkin BM. High density lipoprotein- the clinical implications of recent
studies. N Engl J Med. 1989;321:1311-6.
5. Ballantyne CM, O’Keefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials.
Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009.
424
Dislipidemia şi cardiologia preventivă
36. DISLIPIDEMIA ŞI CARDIOLOGIA

PREVENTIVĂ
Cristina Niţă
• Eficienţa şi beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost

demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară
• Rezultatele celor mai importante studii care au demonstrat beneficiile
cardiovasculare ale terapiei antihiperlipidemiante asupra evenimentelor
clinice sau asupra parametrilor angiografici sunt descrise succint în cadrul
acestui capitol.
Cuprins
36.1. Introducere
36.2. Dislipidemiile şi trialurile clinice de reducere a riscului cardiovascular
36.1. INTRODUCERE
Eficienţa şi beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost

demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară.
Rezultatele acestor studii stau la baza stabilirii obiectivelor terapeutice şi ale
selectării metodelor managementului clinic al dislipidemiilor în funcţie de
nivelul riscului cardiovascular.
36.2. DISLIPIDEMIILE ŞI TRIALURILE CLINICE DE REDUCERE

A RISCULUI CARDIOVASCULAR
În tabelele 36.1 şi 36.2. sunt descrise sumar principalele trialuri

clinice care au avut ca obiectiv demonstrarea beneficiilor controlului lipidic,
atât asupra evenimentelor clinice, cât şi asupra parametrilor angiografici.
425
Tabelul 36.1. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra evenimentelor
cardiovasculare
Trial Design-ul studiului Rezultate
ACCORD LIPID: Metoda: 5518 pacienţi La nivelul întregului grup nu s-au
Action to Control cu diabet zaharat tip 2 înregistrat diferenţe semnificative
Cardiovascular trataţi cu simvastatin au în ceea ce priveste obiectivul
Risk in Diabetes fost randomizaţi pentru a primar. În cazul subgrupului de
(N Engl J Med. primi terapie asociată cu persoane cu diabet şi dislipidemie
2010; 362:1563) fenofibrat sau placebo. aterogenă, asocierea de fenofibrat la
Obiectivul primar a vizat simvastatin a determinat reducerea
apariţia primului eveniment suplimentară cu 31% a riscului
cardiovascular major. cardiovascular. De asemenea, s-a
Durara: 4.7 ani înregistrat reducerea semnificativă
a evenimentelor cardiovasculare
majore în cazul tratamentului cu
fenofibrat-simvastatina la pacienţii
cu dislipidemie aterogenă (17,3%
în grupul cu monoterapie cu
simvastatină vs 12,4% în cazul
tratamentului combinat).
Tratamentul a 20 de pacienţi
cu dislipidemie aterogenă pe o
perioadă de 5 ani reuşeştete să evite
un eveniment cardiovascular major.
Metoda: la 4497 pacienţi Terapia precoce, intensivă, cu statine

cu ateroscleroză subclinică, a avut o tendinţă favorabilă în vederea
s-a iniţiat precoce terapia reducerii obiectivelor primare
intensivă cu statine (moartea de cauză cardiovasculară,
(simvastatin 40 mg/zi infarct miocardic, accident vascular
A to Z: timp de o lună, urmată de cerebral) (14.4% vs 16.7%, p=0.14).
Aggrastat to 80 mg/zi) sau o abordare Nu s-a înregistrat o diferenţă
Zocor conservativă întârziată semnificativă privind obiectivele
(JAMA 2004; (placebo timp de 4 luni, primare la 4 luni. După 4 luni şi
292:1307) urmat de simvastatin 40 mg/ pănă la sfârşitul studiului terapia
zi). intensivă precoce a determinat o
Durata: 6-24 luni reducere semnificativă a riscului de
evenimente cardiovasculare majore
cu 25% (6.8% vs 9.3%).
426

Metoda: la 6605 bărbaţi Incidenţa obiectivului primar-
şi femei fără istoric de primul eveniment acut coronarian
boli coronariene cu valori (infarct miocardic fatal şi non-fatal,
ale colesterolului total de angina instabilă sau moarte subită
180-264 mg/dL, HDL- cardiacă)- a fost redusă cu 37% prin
AFCAPS/ colesterolului ≤ 45 mg/ terapia cu lovastatin. Frecvenţa
TexCAPS: dl (bărbaţi), ≤ 47mg/dl procedurilor de revascularizare
Air Force/ (femei), s-a iniţiat tratament (CABG, PTCA) a fost redusă cu
Texas Coronary cu lovastatin (20-40 mg/dl) 33%.
Atherosclerosis sau placebo. Majoritatea
prevention Study subiecţilor aveau valorile
(JAMA 1998; 279: lipidelor crescute şi doar
1615) 17% dintre ei indicaţie
de iniţiere a terapiei
medicamentoase conform
criteriilor ghidurilor ATP II:
colesterol în medie de 221
mg/dl, LDL-colesterol în
medie de150 mg/dl, HDL-
colesterol în medie de 36
mg/dl.
Durata studiului: în medie
5.2 ani
Metoda: 2102 pacienţi cu Fluvastatin a determinat o scădere a
transplant renal >6 luni, cu LDL- colesterolul cu 32% , precum
grefă funcţională, colesterol şi a riscului relativ de infarct
ALERT:
total de 155-348 mg/dl miocardic fatal sau non-fatal cu
Assessment of (4.0-9.0 mmol/L) au fost 35% (p=0.005).
Lescol in Renal randomizaţi pentru terapie Din punct de vedere al obiectivului
Transplantation cu fluvastatin 40 mg/zi vs. primar- primul eveniment cardiac
(Lancet 2003; placebo. major (moartea subită cardiacă,
361:2024) Durata studiului: 5.1 ani infarct miocardic nonfatal,
revascularizarea coronariană) s-a
înregistrat o diferenţă semnificativă
între cele două grupuri.
Metoda: 10355 bărbaţi şi Pravastatin nu a redus semnificativ
femei, cu vârsta ≥55 ani, toate cauzele de mortalitate (obiectiv
cu istoric de hipertensiune primar) şi de boli cardiovasculare
ALLHAT-LLT:
stadiul 1 sau 2, asociind (riscul relativ 0.91, p=0.16). S-a
Antihypertensive ≥ 1 factori de risc observat o reducere modestă de
and Lipid- cardiovasculari, LDL- 17% a colesterolului total între
Lowering colesterol de 120-189 grupul tratat cu pravastatin faţă de
427

Treatment to mg/dl (100-129 mg/ grupul tratat standard.
Prevent Heart dl la pacienţii cu boli
cardiovasculare) au fost
Attack Trial
randomizaţi pe pravastatin
(JAMA 2002; 40 mg/dl sau îngrijire
288:2998) standard.
Durata studiului: 4.8 ani
Metoda: 2442 de pacienţi Terapia agresivă hipolipemiantă a
cu boli cardiovasculare redus obiectivele primare cu 17%
şi LDL –colesterol de (p=0.02) şi infarctul nonfatal cu
110-200 mg/dl au fost 47% (p=0.0002). Nu au fost cazuri
ALLIANCE: randomizaţi pe terapie de rabdomioliză sau miopatie. LDL-
Aggressive hipolipemiantă agresivă colesterolul sub terapie agresivă
Lipid Lowering (atorvastatin mai mult de 80 hipolipemiantă a fost de 95 mg/
mg pentru reducerea LDL- dl; LDL –colesterolul sub terapie
Initiation Abates
colesterolului <80mg/dl; în standard a fost de 111 mg/dl.
New Cardiac medie doza este de 40.5 mg/
Events (J Am Coll zi; 45% din pacienţi se aflau
Cardiol 2004; sub terapie cu doză de 80
mg/zi) şi îngrijirea standard.
44:1772)
Obiectivul primar: moartea
de cauză cardiovasculară,
infarctul miocardic nonfatal,
resuscitarea cardiacă,
revascularizarea cardiacă,
angina instabilă ce necesită
spitalizare.
Durata studiului: în
medie 4.5 ani
Metoda: 10305 bărbaţi Braţul cu atorvastatin a fost întrerupt
ASCOT-LLA: şi femei cu vârsta între prematur la 3.3 ani, datorită
40-79 ani ce prezintă reducerii semnificative cu 36% a
Anglo-
hipertensiune, ≥3 factori de obiectivului primar. Beneficiul a fost
Scandinavian risc, colesterol total normal aparent pe parcursul primului an.
Vardiac Outcomes sau usor crescut (≤ 250 mg/ Tratamentul cu atorvastatin a
Trial-Lipid dl), au fost randomizaţi redus de asemenea riscul de
cu atorvastatin 10 mg/ accident vascular cerebral fatal
Lowering Arm
zi vs placebo. Obiectivul şi nonfatal cu 27%, evenimentele
(Lancet 2003; primar: moartea de cauza totale cardiovasculare cu 21%, şi
361:1149) cardiovasculară şi infarctul evenimetele coronariene cu 29%.
miocardic nonfatal. La 1 an tratamentul cu atorvastatin
a redus cu 24% colesterolul total
şi cu 35% LDL-colesterolul.
428

Metoda: 3122 bărbaţi Nu există diferenţă între cele
şi femei cu vârsta între două grupuri din punct de vedere
45-74 ani cu infarct a infarctului miocardic nonfatal
BIP: miocardic, angină stabilă şi fatal, a morţii subite de cauză
Bezafibrate cu cardiopatie ischemică cardiovasculară. Analiza post-hoc
Infarction au fost randomizaţi pe 400 a unui subgrup de pacienţi cu TG
Prevention study mg/zi bezafibrat vs placebo. ≥ 200 mg/dl a pus în evidenţă o
(Circulation 2004; Criteriile lipidice au fost: reducere semnificativă cu 39.5% a
109:2197) colesterol total 180-250 mg/ obiectivelor primare.
dl (media de 212 mg/dl)
LDL- colesterol ≤180mg/
dl (≤160 mg/dl la pacienţii
cu vârsta<50 de ani; în
medie 148 mg/dl ), HDL-
colesterol ≤45mg/dl (media
35 mg/dl).
Durata studiului : 6.2 ani
Metoda: 2838 pacienţi Atorvastatina a redus semnificativ

cu diabet zaharat tip 2 cu riscul primului eveniment vascular
CARDS: LDL-colesterol ≤160 mg/ major (evenimente coronariene
Collaborative dl, fără istoric de boală acute, revascularizare coronariană,
Atrovastatin cardiacă şi prezentând atac ischemic) cu 37% (5.8% vs
Diabetes Study cel puţin un factor de risc 9.0%, p=0.001). Au fost reduse
(Lancet 2004; (retinopatie, albuminurie, toate cauzele de mortalitate cu 27%
364:685) fumat, hipertensiune) au (semnificaţie de graniţă). Nu au fost
fost randomizaţi pe 10 mg/ înregistrate recţii adverse în grupul
zi atorvastatin vs. placebo. cu atorvastatin.
de 3.9 ani
Metoda: 4159 Pravastatin a redus moartea de
supravieţuitori ai cauză coronariană şi infarctul
CARE: infarctului miocardic, au miocardic (obiectivul primar) cu
Cholesterol and fost randomizaţi pe 40 mg/ 24%, bypassul coronarian cu 26%,
Recurrent Events zi pravastatin vs placebo. angioplastia coronariană cu 23% şi
(N Engl J Med Criteriile de includere au accidentele cerebrale ischemice cu
1996; 335:1001) fost: colesterol <240 mg/ zi( 31%.
în medie 209 mg/zi) şi LDL-
colesterol între 115-174 mg/
dl (în medie 139 mg/dl).
5 ani
429

Metoda: Au fost La 5 ani, nu a fost o diferenţă
înrolaţi 8341 de bărbaţi semnificativă între mortalitatea
CDP: cu presupus infarct de orice cauză şi riscul combinat
Coronary Drug miocardic. Medicamentele de infarct miocardic nonfatal şi
Project folosite au fost estrogeni, moarte cardiacă , între grupul tratat
(JAMA 1975; dextrotiroxin, clofibrat placebo şi grupul tratat cu niacin sau
231:360, J Am şi niacin. Tratamentul cu clofibrat. După 15 ani (la 9 ani de
Coll Cardiol estrogenii şi dextrotiroxin, la terminarea trialului) mortalitatea
1986; 8:1245; Am a fost întrerupt datorită de orice cauză a fost semnificativ
J Cardiol 2005; efectelor adverse. Niacinul redusă cu 11% în grupul cu niacin.
95:254) a fost folosit la 1119 Beneficiul a fost evident din punct
pacienţi, clofibratul la 1103, de vedere al statusului glicemic.
şi placebo la 2789 pacienţi.
Durata studiului: 5 ani
Metoda: 2033 bărbaţi cu Toate cauzele de mortalitate au fost

DART: un prim infarct miocardic reduse cu 29 % la bărbaţii ce au fost
au fost randomizaţi să sfătuiţi să consume peşte gras cel
Diet and
primească sau nu sfaturi puţin de două ori pe săptămână; nu a
Reinfarction Trial privind 3 elemente din fost diferenţă semnificativă asupra
(LANCET 1989; dietă: grăsimi, peşte gras şi mortalităţii în alte modificări ale
2:757) fibre. dietei.
Metoda: 9795 bărbaţi şi În ceea ce priveşte obiectivul

femei, cu vârsta între 50-75 primar de evenimente coronariene
ani cu diabet zaharat tip 2 (au (moarte de cauză cardiovasculară
FIELD:
fost incluşi 2131 de pacienţi şi infarct miocardic nonfatal) au
Fenofibrate cu boală cardiovasculară), fost diferenţe nesemnificative între
Intervention and colesterol total de 115- cele două grupuri (HR=0.89, 95%
Event Lowering 250mg/dl, colesterol total / CI 0.75-1.05; p=0.16). Infarctul
HDL-colesterol ≥4, şi TG miocardic nonfatal a fost redus
in Diabetes
între 90-445 mg/dl care cu 24% (p=0.01) şi evenimentele
(Lancet 2005; nu au urmat tratament cu cardiovasculare au fost reduse cu
366:1849) statine, au fost randomizaţi 11% (p=0.035) prin tratament cu
să primească fenofibrat fenofibrat.
microionizat 200 mg/ zi vs
placebo.
430

GISSI: Metoda: 11.324 bărbaţi şi Administrarea de Omacor sau
Gruppo Italiano femei cu infarct miocardic combinat a redus toate cauzele
au fost randomizaţi pe ulei de mortalitate cu 20%, morţile
per loStudio della
de peşte 1 mg/zi , vitamina subite cu 45% şi moartea de cauză
Sopravvivenza E 300 mg/zi sau ambele vs cardiovasculară cu 30%. Vitamina
nell’Infarto placebo. LDL-colesterolul E nu a avut beneficii asupra
Miocardico mediu a fost de 138 mg/dl. obiectivelor primare.
(Lancet 1999;
354:447)
Metoda: 4081 bărbaţi fără Evenimentele cardiace (infarct
Helsinki Heart boli cardiovasculare, cu miocardic fatal, non fatal şi moartea
vârsta între 40-55 ani, cu cardiacă; obiective primare) au fost
Study
hipercolesterolemie (non- reduse cu 34% în grupul tratat cu
(N Engl J Med HDL-colesterol ≥ 200mg/ gemfibrozil. Nu au existat diferenţe
1987; 317:1237, dl) au fost randomizaţi pe semnificative în ceea ce priveşte
Circulation 1992; gemfibrozil 1200 mg/zi vs mortalitatea de orice cauză între
placebo. În medie LDL- cele două grupuri. Analiza post hoc
85:37)
colesterolul a fost de 189 a indicat un beneficiu semnificativ
mg/dl. în subgrupurile cu TG >204 mg/dl
Durata studiului: 5 ani şi LDL/HDL>5.
Metoda: 20536 femei şi Simvastatin a redus mortalitatea
bărbaţi cu boală coronariană, generală cu 12% şi mortalitatea
boală arterială ocluzivă, de cauză cardiovasculară cu 18%.
boală cerebrovasculară Simvastatin a redus, de asemenea
HPS: sau diabet şi colesterolul , infarctul miocardic cu 38%,
Heart Protection total >135mg/dl au fost accidentul vascular cerebral cu
Study randomizaţi pe simvastatin 25%, procedurile de revascularizare
40mg/zi sau placebo, cu 24%. Simvastatin a redus riscul
(Lancet 2002;
respectiv pe antioxidanţi primului eveniment vascular major
360:7; Lancet (600 mg vitamina E, 250 cu 22% la 5936 de diabetici. La
2002; 360:23; mg vitamina C, sau 20 mg 2912 pacienţi cu diabet dar fără
Lancet 2003; beta-caroten) sau placebo. boală arterială a redus rata de
În medie colesterolul total evenimente cu 33% vs placebo. La
361:2005; Lancet
a fost de 228 mg/dl, LDL- subgrupul de 2426 de pacienţi cu
2004; 363:757) colesterolul de 131 mg/dl, diabet şi nivelele iniţiale de LDL
HDL-colesterolul de 41mg/ cholesterol <116 mg/zi, reducerea
dl. Au fost incluşi 3424 a fost de 27%. Simvastatinul a fost
pacienţi cu LDL-colesterol bine tolerat şi nu s-au observat efecte
<100mg/dl. adverse. Nici un beneficiu nu s-a
Durata studiului: 5 ani observat la vitaminele antioxidante.
431

JUPITER: Metoda: Tratamentul cu rosuvastatină a
Rosuvastatin to 17.802 de persoane aparent determinat reducerea cu 44% a
sănătoase, cu valori ale evenimentelor cardiovasculare
Prevent Vascular
LDL colesterolului sub 130 majore, cu 20% a mortalităţii totale
Events in Men mg/dl şi valori crescute şi cu 37% a hsCRP, comparativ cu
and Women (peste 2 mg/dl) ale hsCRP placebo. Rezultatele din JUPITER
with Elevated au fost randomizaţi pentru subliniază importanţa tratamentului
a primi rosuvastatin 20 cu rosuvastatin pentru pacienţii cu
C-Reactive
mg sau placebo. Este risc crescut de boală cardiovasculară.
Protein primul studiu prospectiv
(N Engl J Med amplu, care a examinat
2008; 359:2195 ; rolul terapiei cu statine la
indivizi cu niveluri mici-
Lancet
normale de LDL-C, dar cu
2009;373:1175) risc cardiovascular crescut,
identificat prin creşterea
hsCRP. Obiectivul primar
a fost timpul până la prima
apariţie a decesului CV,
IM non-fatal, accidentului
vascular cerebral non-
fatal, anginei instabile sau
revascularizării arteriale.
Durata studiului: oprit
înainte de finalizare (după
1.9 ani) datorită beneficiilor
semnificative ale terapiei cu
rosuvastatin
LIPID: Metoda: 9014 bărbaţi şi În grupul tratat cu pravastatin bolile
Long Term femei cu colesterol între cardiovasculare (obiectivul primar)
Intervention with 155-271 mg/dl şi istoric de au fost reduse cu 24%, moartea de
infarct miocardic, angină cauză cardiovasculară ori infarctul
Pravastatin in
instabilă, au fost înrolaţi miocardic nonfatal cu 24%, nevoia
Ischaemic Disease pentru a fi randomizaţi pe de revascularizarea coronariană cu
(N Engl J Med pravastatin 40 mg/zi şi 20%, accidentul vascular cerebral cu
1998; 339:1349; placebo. În medie LDL- 19% iar mortalitatea de orice cauză
N. Engl J Med colesterolul a fost de 150 cu 22%. Beneficiile s-au dovedit
mg/dl. substanţiale la 8 ani. Pravastatina
2000: 343: 317;
Durata studiului: 6 ani a redus de asemenea riscul pentru
Lancet 2002; boli cardiovasculare la pacienţii
359:1379; cu diabet, dar nu a redus incidenţa
Diabetes Care diabetului.
2003: 26:2713)
432

LIPS: Metoda: 1677 pacienţi Fluvastatin a redus rata
Lescol cu colesterol total de 135- evenimentelor cu 22% (21.4% vs
270 mg/dl şi TG<400 mg/ 26.7%, p=0.01). Riscul a fost redus
Intervention
zi au fost randomizaţi pe cu 47% la 202 din pacienţi cu diabet
Prevention Study fluvastatin 80 mg/zi ori şi cu 34% la 614 pacienţi cu boală
(JAMA 2002; placebo după o intervenţie coronariană
287:3215) percutană subcutană.
Rezultatele primare:
reducerea evenimentelor
coronariene adverse
(boală coronariană, infarct
miocardic, procedeele de
revascularizare.
LRC-CPPT: Metoda: 3806 bărbaţi Colestiramina a redus riscul de
Lipid Research cu vârsta între 35-59 ani, moarte subită cardiacă şi infarct
fără patologie cardiacă cu miocardic nonfatal cu 19% şi LDL-
Clinics Coronary
colesterol total ≥265 mg/dl colesterolul a fost redus cu 12%,
Primary (în medie de 292 mg/dl) şi comparativ cu placebo. O analiză
Prevention Trial LDL≥190 mg/ dl (în medie separată a pacienţilor trataţi cu
(JAMA 1984; 216 mg/dl) au fost trataţi colestiramină a evidenţiat că o
cu dietă şi randomizaţi pe scădere cu 11% a LDL colesterolului
251:351,
colestiramină 24 mg/zi sau a fost asociată cu o reducere cu
JAMA 1984; placebo. 19% a riscului de apariţie a unor
251:365) Durata studiului: 7.4 ani boli cardiovasculare.
MIRACL: Metoda: 3086 bărbaţi Atorvastatina reduce obiectivele
Myocardial la 24-96 ore post infarct primare cu 16% (14.8% vs 17.4%,
miocardic au fost p=0.048) care se datorează în mare
Ischemia
randomizaţi pe 80 mg/dl măsură reducerii cu 26% a ischemiei
Reduction with atorvastatin vs placebo. În simptomatice recurente.(6.2% vs
Aggressive medie LDL-colesterolul a 8.4%, p=0.02). Atorvastatin a redus
Cholesterol fost de 124 mg/dl,TG de riscul de accident vascular cerebral
184 mg/dl, HDL-colesterol cu 51% (0.8% vs 1.6%, p=0.04).
Lowering
de 46 mg/dl. Obiectivul
(JAMA 2001; primar: mortalitate, infarct
285:1711; miocardic acut, stop cardiac
Circulation 2002; cu resuscitare, ischemie
simptomatică recurentă.
106:1690)
Durata studiului: 16
săptămâni.
433

Metoda: 5804 bărbaţi Pravastatina a redus obiectivul
PROSPER: şi femei cu vârsta primar cu 15% (14.1% vs 16.2%,
între 70-82 ani cu boli p=0.014). Incienţa accidentului
Prospective Study
vasculare şi factori de risc vascular cerebral a fost similar în
of Pravastatin in cardiovasculari au fost cele două grupuri, dar atacurile
the Elderly at risk randomizaţi pe pravastatin ischemice tranzitorii au fost reduse
(Lancet 2002; vs placebo. Colesterolul cu 25% cu pravastatin (2.7% vs
total a fost între 155- 3.5%, p=0.051)
360:1623)
348 mg/dl. Obiectivele
primare sunt: moarte de
cauză coronariană, infarct
miocardic nonfatal, accident
vascular fatal şi non-fatal..
3.2 ani
Metoda: 4162 pacienţi Atorvastatina a redus obiectivul
PROVE-IT: spitalizaţi pentru un primar cu 16% (22.4% vs 26.3%,
sindrom coronarian p=0.005). Beneficiul a fost evident
Pravastatin or
acut au fost randomizaţi mai repede de 30 de zile şi s-a
Atrovastatin pe terapie intensivă menţinut pe o perioadă lungă de
Evaluation and hipolipemiantă cu 80 mg/ timp.Valoarea medie a LDL-
Infection Therapy dl atorvastatin vs terapia colesterolului cu atorvastatin a fost
standard hipolipemiantă 62 mg/dl (o scădere cu 41% faţă de
(N Engl J Med
cu pravastatin 40 mg/ valoarea iniţială) vs. 95 mg/dl cu
2004; 350; 1495) zi. Obiectivul primar: pravastatin (10% faţă de valoarea
mortalitate, infarct iniţială (p=0.001)).
miocardic,angină instabilă
ce necesită spitalizare,
revascularizare după 30
de zile şi accident vascular
cerebral.
Durata studiului: ~ 2 ani
4S: Metoda: 4444 bărbaţi Simvastatina a redus mortalitatea

Scandinavian şi femei cu boală cu 30%, cu 42% mortalitatea
Simvastatin cardiovasculară, cu cardiovasculară, evenimentele
Survival Study colesterol total crescut (261 majore cardiac şi by-pass cu 30-
mg/dl) au fost randomizaţi 40%. Beneficiile au fost aceleaşi la
(Lancet 1994;
pe simvastatin (în medie subgrupurile de pacienţi cu diabet,
344:1383;
27.4 mg/zi) vs. placebo. cu glicemie bazală modificată,
Diabetes Care 1997; hipo-HDL-emie plus hiper-TG-
20:614;
434

Arch Intern Med LDL-colesterol a fost în emie , precum şi la cei cu sindrom
1999; 159:2661 medie de 188 mg/dl. metabolic. Beneficiile au persistat în
Lancet 2004; Durata studiului: 5.4 ani jur de 10 ani, fără a fi incriminat ca
364:771) factor de risc pentru cancer.
SPARCL: Metoda: 4731 pacienţi cu Atorvastatina a redus obiectivul
Stroke Prevention atac ischemic tranzitor şi primar cu 16% (p=0.03) în ciuda
accident vascular cerebral în unor mici creşteri a numărului de
by Aggressive
ultimele 1-6 luni, cu LDL- accidente vasculare hemoragice.
Reduction in colesterolul de 100-190 mg/ Atorvastatina a redus de asemenea
Cholesterol Levels dl şi fără istoric de boală evenimentele coronariene majore
(N Engl J Med cardiovasculară au fost cu 35% (p=0.003). În medie LDL-
randomizaţi pe tratament colesterolul a fost de 73 mg/
2006; 355:549-59)
cu atorvastatin 80 mg/zi vs. dl (atorvastatin) vs. 128 mg/dl
placebo. Obiectivul primar: (placebo).
primul accident vascular
fatal şi nonfatal.
Metoda: 555 bărbaţi şi Terapia combinată a redus
Stockholm femei cu vârsta < 70 ani cu mortalitatea de orice cauză cu
un prim infarct miocardic, 26% şi mortalitatea de cauză
Ischaemic
au fost randomizaţi pe cardiovasculară cu 36%. Beneficiile
Heart Disease tratament cu clofibrat 2 mg/ majore au fost observate în special
Secondary zi plus acid nicotinic 3 mg/ la pacienţii la care TG s-au redus
Prevention Study zi vs placebo. cu 30% (mortalitatea de cauza
Durata studiului: 5 ani cardiovasculară a fost redusă cu
(Acta Med Scand
60%). Beneficii asupra mortalităţii
1988; 223:405) de orice cauză au fost observate la
TG >133 mg/dl.
TNT: Metoda: 10 001 bărbaţi şi Atorvastatina a redus cu 22%

Treating to New femei cu istoric de boală obiectivul primar, primul eveniment
cardiovasculară şi LDL- major cardiovascular. Nivelul LDL-
Targets
colesterol < 130 mg/dl colesterolului la sfârşitul studiului a
(N Engl J Med au fost randomizaţi pe fost de 77 mg/dl cu atorvastatin de
2005; 352:1425) tratament cu atorvastatin 10 80 mg/zi şi 101 mg/dl cu atorvastatin
mg/zi vs 80 mg/zi. de 10 mg/zi. La majoritatea
Durata studiului: în medie pacienţilor trataţi cu atorvastatin de
4.9 ani 80 mg/zi s-a observat o persistentă
creştere a enzimelor hepatice.(1.2
vs 0.2 la pacienţii randomizaţi cu
atorvastatin de 10 mg). Prevalenţa
435

evenimentelor adverse au fost
de 8.1% vs. 5.8%, iar rata de
discontinuitate a terapiei a fost
de 7.2% la terapia cu atorvastatin
de 80 mg vs 5.3% la cei trataţi cu
atorvastatin de 10 mg.
Metoda: 2531 bărbaţi Infarctul miocardic şi decesul de
VA-HIT: cu istoric de boală cauză cardiacă (obiectivul primar)
cardiovasculară, HDL- a fost redus cu 22% la pacienţii ce
Veterans Affairs
colesterol ≤ 40 mg/zi (în au primit tratament cu gemfibrozil.
HDL Intervention medie 32 mg/zi ), LDL- Obiectivul combinat de deces de
Trial colesterol ≤ 140 mg/dl (în cauză cardiovasculară, infarct
(N Engl J Med medie 111 mg/dl) şi TG ≤ miocardic nonfatal şi accident
300mg/dl (în medie 160 vascular cerebral a fost redus cu
1999; 341:410;
mg/dl) au fost randomizaţi 24%. Beneficiul tratamentului cu
JAMA 2001; cu tratament cu gemfibrozil gemfibrozil a fost explicat prin
285:1585; cu eliberare lentă 1200 mg/ creşterea HDL-colesterolului. O
Circulation 2001; zi vs placebo . analiză separată, a evidenţiat o
Durata studiului: în medie reducere cu 33% a riscului de
103:2828)
5.1 ani accident vascular cerebral, la cei
trataţi cu gemfibrozil.
WOSCOPS: Metoda: 6595 bărbaţi Pravastatina a redus decesele
West of Scotland fără infarct miocardic, cu datorate bolilor cardiovasculare
vârsta între 45-64 ani cu şi infarctului miocardic nonfatal
Coronary
colesterolul total ≥252 (obiectiv primar) cu 31%,
Prevention Study mg/dl (în medie 272 mg/ mortalitatea de orice cauză cu 22%
(N Engl J Med dl) au fost randomizaţi (p=0.051), riscul de a dezvolta
1995; 331:1301; pe tratament cu 40 mg diabet cu 30%. În următori 10 ani,
pravastatin vs. placebo. În după terminarea studiului, 38% din
Circulation 2001;
medie LDL-colesterolul a grupul tratat cu pravastatin şi 35%
103:357; fost de 192 mg/dl. din grupul tratat placebo au primit
N Engl J Med Durata studiului: 4.9 ani tratament cu statină. Obiectivul
2007; 357:1477) în prima parte a studiului primar a fost redus cu 18% (p=0.02)
iar pacienţii au fost urmăriţi la cei randomizaţi de la început cu
13-15 ani tratament cu pravastatin şi cu 27%
(p=0.001) pentru grupul care a fost
iniţial randomizat placebo.
436
Tabelul 36.2. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra parametrilor angiografici
Trial Design-ul studiului Rezultate
Metoda: 919 bărbaţi şi femei cu În cazul pacienţilor trataţi
vârsta cuprinsă între 40-79 ani, cu lovastatin, s-a înregistrat
cu ateroscleroză carotidiană regresia aterosclerozei
ACAPS: precoce (diagnosticată prin carotidiene, obiectivată prin
Asymptomatic măsurarea raportului intimă- reducerea raportului intimă-
Carotid Artery medie), cu valori ale LDL- medie, pe 12 segmente ale
Progression Study colesterolului în medie de arterei carotidiene: -0.009
(Circulation 1994; 156 mg/dl au urmat tratament mm/an vs. +0.006 mm/an
90:1679) cu lovastatin 20-40 mg/zi vs. (progresie) cu placebo.
placebo. Ţinta terapeutică a fost
reducerea LDL-colesterolului la
valori cuprinse între 90-110 mg/
dl. Ultrasonografia s-a efectuat
la includerea în studiu şi după
trei ani.
Metoda: 143 militari S-a observat o reducere a
AFREGS: în retragere, cu HDL- stenozei coronariene focale
Armed Forces colesterol scăzut şi patologie cu 0.8% la pacienţii care au
Regression Study cardiovasculară au fost primit medicaţie şi creşterea
(Ann Intern Med randomizaţi să primească triplă gradului de stenoză cu 1.4%
2005; 142:95) terapie cu gemfobrozil, niacin şi în cazul celor care au primit
colestiramina sau placebo. placebo.
Durata studiului: 30 de luni
Metoda: 161 pacienţi care La pacienţii trataţi cu
ARBITER: au îndeplinit criteriile ATPII atorvastatin s-a observat
Arterial Biology for pentru iniţierea tratamentului reducerea raportului intimă/
the Investigation cu statină au fost randomizaţi să medie la un an (-0.038 mm)
of the Treatment primească atorvastatin 80 mg/ vs. creşterea cu 0.026 mm în
Effects of Reducing zi sau pravastatin 40 mg/zi şi au cazul pacienţilor trataţi cu
Cholesterol fost evaluaţi cu ultrasonografie pravastatin.
(Circulation 2002; carotidiană la iniţierea
106:2055) tratamentului şi respectiv la un
an.
Durata studiului: 1 an
ARBITER 2 Metoda: 167 pacienţii cu După 12 luni de terapie,
(Circulation 2004; boală cardiovasculară şi HDL- s-a înregistrat o creştere
110:3512) colesterol < 45 mg/dl trataţi semnificativă statistic a
cu statine, au primit, asociat grosimii intimă-medie în
statinelor niacin sau placebo. grupul tratat cu statină şi
437

Obiectivul primar: evaluarea placebo (0.044+/-0.100mm;
efectului niacinei comparativ cu p<0.001). În cazul
placebo asupra grosimii intimă- pacienţilor trataţi cu statine
medie. şi niacină creşterea nu a
Durata studiului: 1 an atins semnificaţia statistică
(0.014+/-0.104 mm; p=0.23).
ASAP: Metoda: 325 de pacienţi cu Atorvastatina a determinat

Atrovastatin vs. hipercolesterolemie familială regresia aterosclerozei
Simvastatin on au fost randomizaţi pe terapie (obiectivată prin reducerea
Atherosclerosis cu atorvastatin 80 mg/zi sau grosimii intimă-medie cu
Progression (Lancet simvastatin 40 mg/zi. 0.031 mm) după 2 ani de
2001; 357:577) Durata studiului: 2 ani terapie. În grupul tratat cu
simvastatin s-a înregistrat o
creştere a grosimii intimă-
medie cu +0.036 mm.
ASTEROID: Metoda: 507 pacienţi cu Rosuvastatin 40 mg produce

A Study To cardiopatie ischemică trataţi cu reducerea semnificativă
evaluate the Effect rosuvastatin 40 mg/zi. a volumului plăcilor de
of Rosuvastatin Obiectivul primar: efectul aterom. Regresia a apărut la
On Intravascular rosuvastatinei asupra leziunilor 4 din 5 pacienţi şi în aproape
ultrasound-Derived aterosclerotice coronariene, toate subgrupurile evaluate,
coronary atheroma evaluate prin ecografie incluzând bărbaţi şi femei,
burden intravasculară. pacienţi vârstnici sau mai
(JAMA 2006; Durata studiului: 2 ani tineri şi în cele mai multe
295:1556) subgrupuri definite prin
nivelurile lipidelor. Regresia
aterosclerozei s-a asociat
cu o reducere substanţială
a LDL-C (-53%) şi cu o
creştere semnificativă a
HDL-C (+15%).
AVERT: Metoda: 341 pacienţi cu boală Reducerea cu 36% a

Atrovastatin Versus coronariană documentată, cu incidenţei evenimentelor
Revascularization afectare uni sau bivasculară, cardiovasculare în grupul
Treatments fracţie de ejecţie ≥40% şi valori tratat cu atorvastatină
(N Engl J Med 1999; ale LDL colesterolului ≥ 115 80 mg/zi, rezultat
341:70) mg/dl, au fost randomizaţi pe similar celui din grupul
terapie cu atorvastatină în doze tratat prin angioplastie.
mari (80 mg/zi) plus terapie
standard sau PTCA + tratament
438

hipolipemiant standard.
Obiectivul primar: apariţia
evenimentelor cardiovasculare.
Durata studiului: 18 luni
Metoda: 331 bărbaţi Lovastatina încetineşte
şi femei cu stenoză ateroscleroza coronariană
coronariană documentată prin şi împiedică dezvoltarea de
coronarografie şi valori ale noi leziuni aterosclerotice.
CCAIT: colesterolul total de 220-300
Canadian Coronary mg/dl au fost randomizaţi pe
Atherosclerosis tratament cu lovastatin 40-80
Intervention Trial mg/zi (titrat pentru a reduce
(Circulation 1994; LDL-colesterolul ≤130mg/dl)
89:959) sau placebo. Obiectivul primar:
evaluarea efectului lovastatinei
asupra aterosclerozei
coronariene (cuantificat prin
coronarografie).
DAIS: Metoda: 418 bărbaţi şi femei Profilul lipidic (colesterol
Diabetes cu diabet zaharat tip 2 şi cu cel total, HDL-colesterol, LDL-
Atherosclerosis puţin o leziune coronariană au colesterol şi trigliceride)
Intervention Study fost primit fie fenofibrat 200 a fost semnificativ mai
(Lancet 2001; mg/zi, fie placebo pe o perioadă favorabil la grupul cu
357:905) de cel puţin 3 ani. fenofibrat vs placebo. La
Obiective: evaluarea efectelor pacienţii trataţi cu fenofibrat
corectării anomaliilor s-a constatat o progresie
lipidice asupra aterosclerozei mai redusă a diametrului
coronariene la pacienţi cu diabet stenozei şi a diametrului
zaharat tip 2. minim al lumenului. Trialul
Durata studiului: 3 ani nu a avut ca obiectiv
evenimentele clinice, dar
acestea au fost mai reduse la
grupul cu fenofibrat (38 vs
50 la grupul placebo).
EASE: Metoda: 3030 pacienţi trataţi Asocierea ezetimib la
Ezetimibe Add-on to cu statine au fost randomizaţi statine a determinat
Statin for Effectivness pe tratament cu ezetimib 10 mg/ reducerea suplimentară
(Mayo Clin Proc zi sau placebo, cu continuarea a LDL-colesterolulului
2005; 80:587) tratamentului cu statină. cu 26%, comparativ cu
Obiective: eficienţa şi siguranţa tratamentul cu statine în
tratamentului cu ezetimibe monoterapie. Asocierea
439

asociat terapiei cu statine, în a crescut semnificativ
cazul pacienţilor cu niveluri numărul pacienţilor care au
crescute ale LDL colesterolului. atins valorile ţintă pentru
Durata studiului: 6 săptămâni LDL-colesterolului, definite
conform recomandărilor
ATP III (71% vs. 21%
cu placebo). Combinaţia
terapeutică a fost sigură şi
bine tolerată.
Metoda: 720 pacienţi cu S-a observat o progresie a
ENHANCE: hipercolesterolemie familială aterosclerozei carotidiene
Ezetimibe and au fost randomizaţi să în ambele grupuri, fără a
Simvastatin in primească 80 mg simvastatin se înregistra o diferenţă
Hypercholesterolemia în asociere fie cu ezetimib semnificativă statistic între
Enhaces 10mg, fie cu placebo, şi au fost grupul tratat cu simvastatin
Aterosclerosis evaluaţi cu ultrasonografie şi ezetimib şi grupul
Regression carotidiană B-mode la iniţierea tratat doar cu simvastatin
(N Engl J Med 2008; tratamentului şi după 24 luni. (0.0111 mm şi 0.0058 mm,
358:1431) Obiectivul primar: evaluarea respectiv; p=0.29), în ciuda
modificărilor raportulului reducerii cu 16.% a LDL-
intimă- medie. colesterolului la cei cu
Durata studiului: 2 ani terapie combinată.
FATS: Metoda: 120 bărbaţi cu boală Progresia leziunilor

Familial coronariană, apoB ≥125 mg/ (modificarea procentuală
Atherosclerosis dL şi istoric familial de boli a diametrului stenozelor
Treatment Study cardiovasculare , au fost pe 9 leziuni proximale) a
(N Engl JMed 1990; randomizaţi pe: lovastatin 2x20 fost de 2.1% în grupul care
323:1289) mg/zi plus colestipol 3x10 mg/ a primit terapie standard
zi; niacină 4x1g/zi şi colestipol plus placebo, -0.9% la
3x10 mg/zi; sau terapie cei trataţi cu niacin +
standard plus placebo (sau colestipol şi de -0.7% în
colestipol dacă valorile LDL grupul tratat cu lovastatin
erau crescute). + colestipol. Tratamentul
Obiectiv: evaluarea efectului intensiv s-a asociat cu
terapiei hipolipemiante reducerea riscului relativ de
intensive asupra aterosclerozei evenimente coronariene cu
coronariene, evaluată prin 73% (IC 95%: 0.10-0.77),
coronarografie. comparativ cu grupul tratat
Durata studiului: 2.5 ani. convenţional.
440

METEOR: Metoda: 984 bărbaţi şi femei, Terapia cu rosuvastatină
Measuring Effects cu risc cardiovascular scăzut, a determinat reducerea
on Intima-Media nuveluri crescute ale LDL grosimii intimă-medie cu
Thickness: an colesterolului (120-160 mg/ 0.0014 mm/an. În cazul
Evaluation of dl), fără simptome de boli pacienţilor care au primit
Rosuvastatin cardiovasculare aterosclerotice, placebo s-a înregistrat o
(JAMA 2007; dar cu valori ale grosimii intimă- progresie a aterosclerozei,
297:1344) medie ≥1.2 şi <3.5 mm au fost obiectivată prin creşterea
randomizaţi pe rosuvastatin 40 grosimii intimă-medie cu
mg/zi sau placebo. 0.0131mm/an.
Obiectivul primar: evaluarea
efectului terapiei cu rosuvastatin
40 mg/zi asupra aterosclerozei
subclinice, identificată prin
grosimea intimă-medie, în
cazul pacienţilor cu risc
cardiovascular redus.
ORION : Metoda: 35 de pacienţi cu Terapia cu rosuvastatină

Outcome of niveluri ale LDL colesterolului (indiferent de doză) nu
Rosuvastatin cuprinse între 100-250 mg/dl s-a asociat cu modificarea
Treatment on Carotid şi 16-79% stenoză carotidiană semnificativă volumului
Artery Atheroma: a sau o placă de aterom cu nucleul peretelui carotidian (p=0.3
Magnetic Resonance lipidic sau necrotic, au fost vs. baseline pentru ambele
Imaging Observation randomizaţi pe rosuvastatin 5 grupe de tratament).
(Eur Heart J 2005; mg/zi sau rosuvastatin 40/80 Pacienţii cu leziune
26[suppl]:626 mg/zi. necrotică centrală bogată
Obiectivul primar: compararea în lipide, la debut, au
modificărilor de volum ale prezentat o reducere cu 41
peretelui carotidian, după % a conţinutului în lipide
terapia cu rosuvastatină în doze a zonei centrale necrotice
mici (5 mg/zi) sau rosuvastatin (au prezentat o stabilizare a
40/80 mg/zi. Evaluarea s-a plăcii ateromatoase).
făcut prin rezonanţă magnetică
nucleraă.
441

REVERSAL : Metoda: 502 pacienţi cu La pacienţii trataţi cu
Reversal of boală coronariană, cu indicaţie pravastatină s-a observat
Atherosclerosis with de angiografie şi cu stenoză o creştere procentuală de
Aggressive Lipid coronariană ≥20% din lumen 2.7% a volumului plăcii
Lowering diagnosticată angiografic, au de aterom, în timp ce la
(JAMA 2004; fost randomizaţi pe tratament cei trataţi cu atorvastatină
291:1132) cu atorvastatin 80 mg/zi sau s-a înregistrat o reducere
pravastatin 40 mg/zi. procentuală de 0.4% (p’0.98
Obiectivul primar: modificarea comparativ cu volumul
procentuală a volumului plăcii iniţial). Această reducere
de aterom. înseamnă de fapt lipsa
Durata studiului: 18 luni progresiei aterosclerozei.
442
Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice
37. PERSOANA CU DISLIPIDEMIE ÎN

VIAŢA REALĂ: ASPECTE ECONOMICO-
ORGANIZATORICE
• Analiza datelor din practica medicală demonstrează existenţa unui imens

decalaj între recomandările ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea şi
controlul dislipidemiilor şi aplicarea acestor recomandări
• Aproximativ jumătate din pacienţii cu indicaţie pentru statinoterapie sunt
candidaţi pentru terapia antihiperlipidemiantă combinată, în lipsa căreia
obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obţinute
• Patru cauze majore explică implementarea scăzută a ghidurilor în practica
medicală : aderenţa scăzută a pacientului la tratament; eficienţa agenţilor
antihiperlipidemianţi; aspectele cost-beneficiu şi calitatea actului medical
• În pofida eficienţei crescute a celor mai recent apărute medicamente
antihiperlipidemiante, ele nu sunt utilizate suficient de frecvent, o barieră
importantă fiind costul
• O continuă implementare a ghidurilor internaţionale de management al
dislipidemiilor şi de prevenţie cardiovasculară, la toate nivelele asistenţei
medicale este obligatorie pentru ameliorarea discrepanţelor intolerabile care
există actualmente între recomandări şi viaţa reală.
Cuprins
37.1. Introducere
37.2. Evidenţe din viaţa reală
37.3. Strategii pentru ameliorarea controlului lipidic
37.4. Concluzii
37.1. INTRODUCERE
Deşi bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de morbiditate
şi mortalitate în ţările dezvoltate, iar dislipidemia este cel mai important
factor de risc pentru apariţia acestor boli, analiza datelor din practica medicală
demonstrează existenţa unui imens decalaj între recomandările ghidurilor
terapeutice referitoare la depistarea şi controlul dislipidemiilor şi aplicarea
acestor recomandări.
443
37.2. EVIDENŢE DIN VIAŢA REALĂ
Mai multe studii observaţionale, retrospective şi-au propus să

evalueze modul în care recomandările pentru screening-ul şi managementul
dislipidemiilor se aplică în practica medicală curentă. Vom reda în continuare
câteva din cele mai relevante aspecte referitoare la această problemă.
Studiile EUROASPIRE, desfăşurate sub patronajul Societăţii
Europene de Cardiologie au evaluat prevalenţa şi tratamentul factorilor de risc
cardiovascular, printre care şi dislipidemia, la pacienţii cu boală coronariană
din mai multe ţări europene. EUROASPIRE I [1] s-a desfăşurat între anii
1995-1996, EUROASPIRE II [2] între anii 1999-2001, iar EUROSPIRE
III între 2006-2007 [3], fiind incluse 9, 15, respectiv 22 ţări europene (în
EUROPASPIRE III a participat şi România). Au fost analizate datele din
fişele de spitalizare şi de urmărire pe o perioadă de 6 luni a peste 8.000
de pacienţi cu boală coronariană. Analiza celor trei studii a demonstrat că
procentul pacienţilor cu valori ale colesterolului total peste 175 mg/dl s-a redus
semnificativ de la 94·5% în EUROASPIRE I la 76·7% în II, şi la 46·2% în III
(p<0·0001) [4]. De asemenea proporţia de pacienţi care primeau medicaţie
antihiperlipidemiantă a fost de 7 ori mai mai mare în ultimul studiu, comparati
cu primul. Cu toate acestea, 42.7% din pacienţii cu risc cardiovascular foarte
crescut, incluşi în EUROAPIRE III nu au atins obiectivele recomandate pentru
colesterolul total, iar dozele de statine nu au fost titrate corespunzător [4].
Un alt studiu observaţional de mare amploare, REALITY (Return on
Expenditure Achieved for Lipid Therapy) a inclus cca 58.000 de pacienţi din
evidenţa medicilor de familie din 10 ţări europene [5]. Studiul a demonstrat
că mai puţin de 30% dintre pacienţii cu boală coronariană documentată aveau
atins obiectivul pentru colesterolul total şi că doar în 20% din cazurile urmărite
doza de statină a fost titrată când s-a constatat neatingerea obiectivului.
O analiză a bazei de date Get With The Guidelines, publicată în
2009, a evaluat valorile lipidice anterioare spitalizării pentru sindroame
coronariene acute în cazul a 231.986 pacienţi [6]. Valorile profilului lipidic
au fost documentate doar în 59% din cazuri. Dintre pacienţii cu istoric de
boală coronariană, doar 49.6% aveau valori ale LDL sub 100 mg/dl şi doar
17.6% sub 70 mg/dl. Concentraţia HDL colesterolului a fost sub 40 mg/dl la
54.6% dintre pacienţi. Anterior spitalizării, doar 21.1% primeau medicaţie
antihiperlipidemiantă.
444
Rezultate la fel de dezamăgitoare provin dintr-o altă analiză a unei

baze de date naţionale din Statele Unite, care a demonstrat că din peste 10.000
de pacienţii diagnosticaţi cu boală aterosclerotică, 62% nu aveau măsurat
LDL colesterolul şi nici nu primeau tratament antihiperlipidemiant [7].
Dintre pacienţii la care a fost evaluată concentraţia LDL colesterolului, 53%
prezentau valori peste 100 mg/dl.
Pe de altă parte, un studiu care a analizat datele a 5.158 persoane la
care s-a iniţiat terapia cu statine şi care au fost urmărite ulterior la 6, 9 şi 15
luni, a demonstrat că deşi în acest interval procentul celor ce aveau valori
ale LDL colesterolului peste obiective s-a redus de la 77% la 22%, ceilalţi
parametrii lipidici nu au înregistrat modificări la fel de favorabile [8]. Astfel,
valori crescute ale trigliceridelor s-au înregistrat în 34% din cazuri iniţial
şi în 20% din cazuri după iniţierea terapiei, iar valorile HDL colesterolului
au rămas practic nemodificate pe parcursul urmăririi. În plus, un procent
semnificativ din pacienţii cu risc foarte crescut nu au obţinut nici obiectivele
pentru LDL colesterol. Aceste rezultate sunt un indicator al neutilizării terapiei
antihiperlipidemiante combinate, doar 3% dintre pacienţi primind fibraţi în
asociere cu statina.
Cadrul 37.1.
Toate aceste date indică faptul că există încă o mare discrepanţă între practica
medicală şi recomandările din ghiduri, inclusiv în cazul persoanelor cu risc
cardiovascular crescut şi foarte crescut.
În ceea ce priveşte cauzele care determină apariţia acestor decalaje,

o analiză recentă a datelor din NHANES (National Health and Nutrition
Examination Surveys) 1999-2006, a demonstrat că pacienţii care aveau
indicaţie pentru statinoterapie, dar nu o urmau, sunt în general persoane în
vârstă, bărbaţi, cu nivel educaţional şi status socioeconomic scăzut [9]. Dintre
cei care urmează tratament cu statine, bărbaţii şi cei cu venituri mici prezintă
cea mai crescută rată de eşec în atingerea obiectivelor terapeutice.
De asemenea, titrarea ineficientă şi insuficientă a dozelor de statine
şi neutilizarea terapiei antihipelipidemiante combinate (asociere de fibrat,
ezetimibe sau niacin la statinoterapie) reprezintă un factor estenţial pentru
neatingerea obiectivelor controlului lipidic [8].
445
Cadrul 37.2.
Aproximativ jumătate din pacienţii cu indicaţie pentru statinoterapie sunt
candidaţi pentru terapia antihiperlipidemiantă combinată [8], în lipsa căreia
obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obţinute.
37.3. STRATEGII PENTRU AMELIORAREA CONTROLULUI

LIPIDIC
O analiză a datelor care indică discrepanţele majore dintre ghi-

duri şi viaţa reală a persoanelor cu dislipidemie sugerează că există patru
cauze majore ce explică implementarea scăzută a ghidurilor în practica
medicală : aderenţa scăzută a pacientului la tratament; eficienţa agenţilor
antihiperlipidemianţi; aspectele cost-beneficiu şi calitatea actului medical
[10].
37.3.1. Aderenţa scăzută a pacientului la tratament

Fiind vorba de terapie şi monitorizare pe termen lung, adesea pentru
toată viaţa, cooperarea persoanei cu dislipidemie este esenţială pentru
realizarea unei bune îngrijiri şi pentru obţinerea şi menţinerea obiectivelor
terapeutice. Cele mai frecvente cauze ale aderenţei scăzute la tratamentul
antihiperlipidemiant sunt [10]:
• Polimedicaţia, ţinând cont de faptul că pacientul cu dislipidemie
prezintă în marea majoritate a cazurilor complicaţii şi comorbidităţi
care la rândul necesită terapie cronică.
• Teama de reacţii adverse, în condiţiile în care frecvent medicul
omite să precizeze la iniţierea terapiei antihiperlipidemiante
că frecvenţa cazurilor de miopatie sau de afectare hepatică este
extrem de redusă, în special în condiţiile monoterapiei.
• Costul medicaţiei, care este relativ crescut, în special pentru cele
mai eficiente statine: rosuvastatina şi atorvastatina.
• Neconştientizarea importanţei dislipidemiei ca factor major
de risc cardiovascular, în special prin prisma faptului că cel mai
adesea boala este asimptomatică.
446
Cadrul 37.3.
O educaţie terapeutică eficientă, efectuată atât la iniţierea terapiei, cât şi
cu ocazia monitorizărilor curente, poate ameliora semnificativ aderenţa
pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant. În acest sens, formarea
unei echipe profesionale bine instruite care să cuprindă medicul de familie,
medicul specialist, dar şi asistente educatoare, este esenţială.
37.3.2. Eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi

Eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi, şi în special a statinelor, a
crescut semnificativ în ultimii ani. Astfel, tratamentul cu 10 mg de atorvastatin
determină atingerea obiectivelor pentru LDL colesterol la 70% din pacienţi
în prevenţia primară [11], iar administrarea a 20 sau 40 mg de rosuvastatin,
cea mai potentă statină disponibilă în acest moment, creşte procentul acestor
pacienţi la 89% [12].
În plus, utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate determină
creşterea semnificativă a calităţii managementului dislipidemiilor, în special
la pacienţii cu risc cardiovascular crescut, oferind posibilitatea obţinerii
obiectivelor pentru mai mulţi factori de risc lipidici.
37.3.3. Aspectele de cost-beneficiu

În pofida eficienţei crescute a celor mai recent apărute medicamente
antihiperlipidemiante, ele nu sunt utilizate suficient de frecvent, o barieră
importantă fiind costul şi lipsa de cooperare a sistemelor de sănătate publică
pentru a asigura plata compensatorie pentru aceste medicamente. Acest
aspect poate explica în multe cazuri imposibilitatea atingerii obiectivelor,
chiar dacă medicul este bine informat şi pacientul este aderent la tratament.
Deşi statinele generice, cum este simvastatina, au un cost mult mai redus,
potenţa lor de scădere a LDL colesterolului este mult mai redusă (detalii în
capitolul 33), motiv pentru care este de preferat utilizarea rosuvastatinei sau
atorvastatinei, chiar dacă au un cost mai crescut [13].
În acelaşi context se înscrie şi utilizarea Lipanthyl Supra 160,
fenofibratul supra-biodisponibil, comparativ cu fenofibratul micronizat
(Lipanthyl 200 sau Lipofib).
37.3.4. Calitatea actului medical

Una din cele mai importante bariere ale obţinerii controlului lipidic
447
este reprezentată de calitatea îngrijirii persoanei cu dislipidemie. O continuă

implementare a ghidurilor internaţionale de management al dislipidemiilor
şi de prevenţie cardiovasculară, la toate nivelele asistenţei medicale este
obligatorie pentru ameliorarea discrepanţelor intolerabile care există
actualmente între recomandări şi viaţa reală. Trialul HOLEM a demonstrat
în acest sens că readucerea sistematică în atenţia medicilor a ghidurilor de
tratament ameliorează semnificativ recomandările primite de pacienţi la
externare [14].
În plus, colaborarea în echipă multidisciplinară este esenţială pentru
evaluarea comprehensivă a persoanei cu dislipidemie (detalii în capitolul
31), în scopul diagnosticării tuturor complicaţiilor şi condiţiilor asociate, şi
a evaluării corecte a riscului cardiovascular global pe baza căruia se vor face
recomandările terapeutice.
Un model conceptual al tuturor factorilor implicaţi în managementul

dislipidemiilor este redat în figura 37.1.
Figura 37.1. Modelul conceptual al factorilor implicaţi în managementul dislipidemiilor (modificat

după [15])
Sistemul de sănătate publică

 Organizarea reţelei de
Caracteristicile medicului: Caracteristicile pacientului:
 Sex, vârstă, stil de  Sex, vârstă, grad de
Percepţia medicului despre: Percepţia pacientului despre:

 Beneficii vs bariere în  Beneficii vs bariere în
Atitudinea medicului Atitudinea pacientului
Eficienţa screening-ului şi managementului dislipidemiilor
448
37.4. CONCLUZII
România este cunoscută prin rata înaltă a mortalităţii cardiovasculare

prin boli aterosclerotice în care dislipidemiile sunt un factor de risc major.
Prin controlul dislipidemiilor s-a demonstrat că evenimentele produse de
ateroscleroză pot fi semnificativ reduse, cu toate acestea în practică abordarea
lor este deficitară.
În literatură s-a pus întrebarea: “Ne putem permite să prevenim bolile
cardiovasculare prin managementul dislipidemiilor?”. Răspunsul ar putea fi:
“Oare ne putem permite să nu facem acest lucru?” [16].
Referinţe:
1. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology

survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Eur Heart J.
1997;18:1569-82.
therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II
Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J. 2001;22:554-72.
3. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE
III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in
coronary patients from twenty two European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.
2009;16:121-37.
surveys in eight European countries Lancet. 2009;373:929-40
5. Van Ganse E, Laforest L, Alemao E et al. Lipid-modifying therapy and attainment of
cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy
(REALITY) study. Curr Med Res Opin. 2005;21:1389-99.
6. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC et al. Lipid levels in patients hospitalized
with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The
Guidelines. Am Heart J. 2009;157:111-7.
7. Davidson MH, Gandhi SK, Ohsfeldt RL, Fox KM. Hypercholesterolemia treatment
patterns and low-density lipoprotein cholesterol monitoring in patients with a diagnosis
of atherosclerosis in clinical practice. Am J Med. 2009;122(suppl 1):S51-9.
8. Nichols GA, Ambegaonkar BM, Sazonov V, Brown JB. Frequency of obtaining national
449
cholesterol education program adult treatment panel III goals for all major serum
lipoproteins after initiation of lipid altering therapy. Am J Cardiol. 2009;105:1689-94.
9. Franks P, Tancredi D, Winters P, Fiscella K. Cholesterol treatment with statins: Who is
left out and who makes it to goal? BMC Health Services Research. 2010;10:68.
10. Leibovitz E, Bitzur R, Harats D, Gavish D. Beyond guidelines: achieving the optimum in
LDL cholesterol control. Curr Opin Lipidol. 2005;16:635-39.
11. Leibovitz E, Harats D, Gavish D. Efficacy of atorvastatin in treating high risk patients to
reach low density lipoprotein-cholesterol goals: the Treat to Target (TTT-Israel) Study. Isr
Med Assoc J. 2002;4:407-10.
12. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al; STELLAR Study Group. Comparison of the
efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across
doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92:152-60.
13. Ara R, Pandor A, Stevens J et al. Early high-dose lipid-lowering therapy to avoid cardiac
events: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009;13:1-74.
14. Adair R, Callies L, Lageson J et al. Posting guidelines: a practical and effective way to
promote appropriate hypertension treatment. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2005;31:227-32.
15. Kim C, Hofer TP, Kerr EA. Review of evidence and explanations for suboptimal
screening and treatment of dyslipidemia in women. A conceptual model. J Gen Intern
Med. 2003;18:854-63.
16. N Hancu. Abordarea in practica a dislipidemiilor: necesitati, posibilitati, bariere. In:
Dabelea D, editor. Actualitati in lipidologie. Timisoara: Editura Mirton; 1999.
450
PARTEA A CINCEA
SINDROMUL METABOLIC
• Sindromul metabolic este o construcţie clinică utilă în medicina profilactică, cu
referire la bolile metabolice, cardiovasculare, oncologie, hepatologie.
• Există numeroase controverse în jurul sindromului metabolic, motiv pentru
care capitolele următoare (38-43) se vor baza pe consensurile organizaţiilor
ştiinţifice internaţionale, şi nu pe opiniile individuale, chiar dacă ele aparţin
unor personalităţi.
• Atitudinea noastră se explică prin necesitatea descrierii utilităţii practice a sin-
dromului metabolic în termeni de identificare, evaluare şi intervenţie.
Cuprins
38. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic

39. Epidemiologia sindromului metabolic
40. Etiopatogeneza sindromului metabolic
41. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide
42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practică: screening,
diagnostic, evaluare şi predicţie
43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice
451
Nozologia şi importanţa sindromului metabolic
38. NOZOLOGIA ŞI IMPORTANŢA

SINDROMULUI METABOLIC
Nicolae Hâncu
• Există numeroase definiţii ale sindromului metabolic; cea mai recentă este
definiţia consensuală rezultată din opiniile celor mai importante organizaţii
ştiinţifice internaţionale. Este vorba de concepte clinice prin care se recunoaşte
asocierea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare şi metabolice: disglice-
mia, hipertensiunea arterială, hipertrigliceridemia, scăderea HDL colesterolului,
obezitatea – în special cea abdominală (definită prin valorile circumferinţei ab-
dominale).
• Consensul stabileşte şi criteriile de evaluare ale factorilor de risc.
• Diagnosticul de sindrom metabolic se stabileşte prin prezenţa oricăror trei din
cinci factori.
• Sindromul metabolic nu este o entitate clinică şi nici risc absolut.
• Importanţa sa este atât clinică, cât şi populaţională; fiind o problemă de sănătate
publică, sindromul metabolic devine un obiectiv major pentru medicina modernă.
Cuprins
38.1. Nozologie
38.2. Istoric
38.3. Sindromul metabolic o problemă de sănătate publică
38.1. NOZOLOGIE
Definiţia consensuală
Sindromul metabolic reprezintă un important concept clinic cu
multiple definiţii. Cel mai recent consens a fost publicat în octombrie 2009,
reprezentând punctul de vedere al International Diabetes Federation (IDF),
National Heart, Lung, Blood Institute (NHLBI), American Heart Association
(AHA), World Heart Federation, International Atherosclerosis Society şi
International Association for the Study of Obesity (IASO). Acest consens
stabileşte următoarea definiţie a sindromului metabolic [1]:
452
Cadrul 38.1.
Sindromul metabolic este un complex de factori de risc pentru bolile
cardiovasculare şi diabet. Aceşti factori intercorelaţi sunt:
 Disglicemia
 Creşterea tensiunii arteriale
 Niveluri crescute ale trigliceridelor
 Scăderea colesterolului HDL
 Obezitatea (în particular cea abdominală)
La complexul descris se adaugă starea protrombotică şi starea

proinflamatorie. Este posibil ca insulinorezistenţa să reprezinte elementul
patogenetic comun, deşi încă există numeroase controverse legate de acest
subiect [1].
Consensul admite existenţa unor contradicţii referitoare la sensul

terminologiei utilizate. Pentru aceasta vom preciza ce este şi ce nu este
sindromul metabolic.
 Conform denumirii asocierea clinică este un sindrom şi nu o entitate,
dar care are o certă semnificaţie clinică.
 Sindromul, ca noţiune, este definit ca o asociere simplă a unor factori,
care are loc frecvent, dar fără o cauză precizată; sindromul metabolic
îndeplineşte aceste criterii.
 Sindromul metabolic nu este un indicator de risc absolut deoarece nu
conţine numeroşi factori care determină riscul absolut: vârsta, sexul,
fumatul, colesterolul LDL, istoria familială.
Consensul stabileşte şi criteriile de diagnostic ale sindromului

metabolic, ceea ce presupune stabilirea „punctelor limită” (cut-off points) ale
fiecărui parametru (tabel 38.1.1).
453
Tabel 38.1. Criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic [1]

Parametru
Obezitatea abdominală*
Valori specifice fiecărei populaţii⁄ ţări
Hipertrigliceridemie (sau tratament hipolipemiant†)

≥ 150 mg⁄dl (1.7 mmol/l)
Hipo HDLmie (sau tratament farmacologic†)

< 40 mg/dl (1.0 mmol/l) la bărbaţi
< 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei
Hipertensiunea arterială (sau tratament hipotensor)

TA sistolică ≥ 130 şi/ sau TA diastolică ≥ 85 mmHg
Hiperglicemie bazală‡ (sau tratament hipoglicemiant)

≥ 100 mg⁄dl
*Se recomandă utilizarea criteriilor IDF pentru populaţiile non-europene şi fie criteriile IDF, fie
criteriile AHA/ NHLBI pentru populaţiile de origine europeană.
†terapia cea mai frecvent utilizată în cazul hipertrigliceridemiei şi a hipo HDLmiei sunt fibraţii şi
acidul nicotinic. Dacă un pacient ia una dintre aceste terapii, se poate presupune că are valori crescute
ale trigliceridelor şi valori reduse ale colesterolului HDL. Dozele mari de acizi graşi ω-3 sunt întâlnite
în cazul hipertrigliceridemiilor.
‡ Majoritatea pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 vor îndeplini criteriile de diagnostic ale sindromului
metabolic.
Cadrul 38.2.
O importantă precizare este aceea că pentru diagnostic sunt necesare trei
criterii din cinci, fără ca prezenţa obezităţii abdominale să mai fie obligatorie.
În completarea tabelului 38.1. redăm criteriile care permit etichetarea

obezităţii abdominale (tabel 38.2.).
454
Tabel 38.2. Recomandările privind valorile circumferinţei abdominale pentru etichetarea obezităţii
abdominale la bărbaţi şi femeile din diverse populaţii (modificat după [1])
Valorile recomandate ale circumferinţei
abdominale pentru etichetarea obezităţii
Populaţia Organizaţia abdominale
Bărbaţi Femei
De origine europeană IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
Caucazieni OMS ≥ 94 cm (risc crescut) ≥ 80 cm (risc crescut)
≥ 102 cm (risc foarte ≥ 88 cm (risc foarte
crescut) crescut)
Statele Unite AHA/NHLBI (ATP III)* ≥ 102 cm ≥ 88 cm
Europeni European ≥ 102 cm ≥ 88 cm
Cardiovascular Societies
Asia (inclusiv japonezi) IDF ≥ 90 cm ≥ 80 cm
Asia OMS ≥ 90 cm ≥ 80 cm
Orientul mijlociu, IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
mediteraneeni
Africa subsahariană IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
America Centrală şi IDF ≥ 90 cm ≥ 80 cm
de Sud
*Recent, ghidul AHA/NHLBI a recunoscut creşterea riscului cardiovascular şi a riscului de diabet la
valori ale circumferinţei abdominale ≥ 94 cm la bărbaţi şi ≥ 80 cm la femei şi recomandă aceste valori
ca limite opţionale în cazul persoanelor sau populaţiilor cu insulinorezistenţă.
IDF - Federaţia Internaţională de Diabet; OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; AHA – American
Heart Association; NHLBI - National Heart, Lung, and Blood Institute; ATP – Adult Treatment Panel
Sunt necesare câteva precizări referitoare la aceste recomandări [1]:

 Consensul recunoaşte prezenţa sindromului metabolic la persoanele
cu diabet zaharat şi la cei care au deja boli cardiovasculare. Există o
justificare patogenetică a acestei atitudini.
 Criteriile de diagnostic ale obezităţii abdominale, prin măsurarea
circumferinţei abdominale, trebuie aplicate în funcţie de grupul etnic
“nativ”. Există însă multe persoane care au o etnie mixtă, ceea ce impune
pe viitor luarea unei decizii pragmatice corespunzătoare sindromului.
 Ritmul cercetărilor în domeniul sindromului metabolic este crescut,
recomandându-se reevaluări periodice ale conceptului. Ca atare, grupul
implicat în elaborarea actualului consens recunoaşte caracterul său
455
temporar considerând criteriile de diagnostic “interimare”. Un alt grup

de lucru, sub egida NHBIH şi OMS, lucrează în prezent la redefinirea
conceptuală a sindromului metabolic. Până la elaborarea sa, definiţia şi
criteriile consensuale prezentate ar trebui preluate în practică.
Alte definiţii
Vom reda în continuare alte definiţii ale sindromului metabolic,
care au fost propuse în ultimii ani. Ele aparţin: 1. grupului de experţi
OMS, 2. experţilor NCEP-ATP III, 3. grupului european pentru studiul
insulinorezistenţei (EGIR), 4. Colegiului American de Endocrinologie şi 5.
Federaţiei Internaţionale de Diabet.
Cele cinci propuneri recunosc că sindromul metabolic este caracterizat
prin prezenţa la aceeaşi persoană a unui grup de factori de risc, între care
insulinorezistenţa este considerată de cele mai multe ori, dar nu întotdeauna,
ca un element patogenetic important. Această constelaţie factorială s-a
dovedit a avea un efect multiplicativ asupra riscului de apariţie a bolilor
cardiovasculare, diabetului zaharat şi a unor forme de cancer. Sindromului
metabolic i se descriu şi alte asocieri morbide, care îi cresc importanţa clinică,
epidemiologică şi socio-economică.
Definiţia OMS [2-4]

În anul 1999 grupul de experţi ai OMS propune o definiţie de lucru
bazată pe prezenţa la aceeaşi persoană a insulinorezistenţei şi a altor factori
de risc.
Insulinorezistenţa se identifică printr-un element din următoarele:

• Diabet zaharat tip 2
• Glicemie bazală modificată
• Scăderea toleranţei la glucoză
• Scăderea captării glucozei sub nivelul quartilei inferioare din populaţia
generală investigată în condiţii de hiperinsulinism euglicemic.
La insulinorezistenţă se adaugă două din următoarele elemente:
• Creşterea tensiunii arteriale ≥ 140/ 90 mmHg şi ⁄ sau medicaţie
antihipertensivă
• Creşterea trigliceridelor plasmatice( ≥1.7 mmol/l, ≥ 150 mg/dl) şi/sau
scăderea colesterolului HDL (< 0.9 mmol/l, <35 mg/dl la bărbaţi; <
456
1.0 mmol/l, < 39 mg/dl la femei)

• Obezitate centrală (raportul abdomino-fesier > 0.90 la bărbaţi şi >
0.85 la femei) şi/sau IMC > 30 kg/m2
• Microalbuminuria (rata excreţiei albuminei în urină ≥ 20 μg/min sau
raportul albumină/ creatinină ≥ 20 mg/l)
Au fost descrise şi alte componenete ale sindromului metabolic:
hiperuricemia, tulburări de coagulare, creşterea PAI-1, dar ele nu sunt necesare
pentru recunoaşterea lui.
Definiţia NCEP-ATP III

Această definiţie a fost propusă în anul 2001 [5], apoi reiterată în
anul 2005, când a fost discutată împreună cu experţii AHA [6]. Ea se referă
la prezenţa la aceeaşi persoană a unei constelaţii de 6 componente corelate
cu bolile cardiovasculare. Acestea sunt: obezitatea abdominală, dislipidemia
aterogenă, creşterea tensiunii arteriale, insulinorezistenţa (cu sau fără
intoleranţă la glucoză), starea proinflamatorie şi starea protrombotică.
• Obezitatea abdominală este definită prin circumferinţa abdominală.
• Dislipidemia aterogenă se manifestă în special prin creşterea
trigliceridelor şi scăderea colesterolului HDL. Se adaugă alte
anomalii lipoproteice cum sunt: creşterea lipoproteinelor “remnant”,
a apoproteinei B, a LDL colesterolului şi a particulelor de HDL mici,
toate fiind considerate ca având acţiune aterogenă independentă.
• Creşterea tensiunii arteriale care, fiind puternic asociată cu obezitatea
şi insulinorezistenţa, este considerată un factor de risc metabolic.
• Insulinorezistenţa este prezentă la majoritatea persoanelor cu
sindrom metabolic, ceea ce a justificat utilizarea de către unii autori
a termenului de sindrom de insulinorezistenţă. Faptul că mecanismul
intim prin care aceasta este implicată în riscul cardiovascular, cât
şi absenţa ei la o parte din persoanele care cumulau elementele
sindromului metabolic, au determinat experţii să nu opteze pentru o
atare denumire. Se subliniază asocierea frecventă a insulinorezistenţei
cu intoleranţa la glucoză.
• Starea proinflamatorie, recunoscută prin creşterea proteinei C-reactive
(engl=CRP), este prezentă în mod obişnuit la persoanele cu sindrom
metabolic. Explicaţia rezidă în excesul de ţesut adipos, care este o
sursă cunoscută de citokine şi CRP.
457
• Starea protrombotică, caracterizată în special prin creşterea PAI-1 şi

a fibrinogenului plasmatic, este asociată sindromului metabolic ca
răspuns la nivelurile mari de citokine.
Experţii NCEP-ATP III precizează că, în afara bolilor cardiovasculare
şi a diabetului zaharat, persoanele cu sindrom metabolic sunt susceptibile şi
pentru apariţia altor condiţii sau boli, cum sunt: sindromul ovarului polichistic,
steatoza hepatică, litiaza biliară colesterolotică, astmul bronşic, tulburările de
somn şi anumite forme de cancer (mamar şi de prostată).
Definiţia experţilor EGIR [4, 7]

Grupul European de Studiu a Insulinorezistenţei (engl= EGIR), a
definit sindromul metabolic în anul 1999, prin existenţa hiperinsulinismului
bazal (25% peste nivelul superior al valorilor în populaţia nediabetică), la
care se adaugă două sau mai multe dintre următoarele:
• Glicemia plasmatică bazală ≥ 110mg/dl (≥ 6.1mmol/L)
• Tensiunea arterială ≥140/90 mmHg şi/ sau hipertensiune aflată sub
tratament
• Dislipidemia caracterizată prin: trigliceride plasmatice ≥180mg/dL
(≥2.0 mmol/L) şi/ sau colesterolului HDL < 40mg/dl (< 1.0mmol/L)
• Obezitatea centrală, definită prin circumferinţa abdominală ≥94 cm la
bărbaţi şi ≥80 cm la femei
Definiţia Colegiului American de Endocrinologie [4]

Această definiţie se referă de fapt la sindromul insulinorezistenţei,
caracterizat prin patru factori: creşterea trigliceridelor, scăderea HDL
colesterolului, hipertensiune arterială şi scăderea toleranţei la glucoză [8]. În
mod surprinzător din definiţie lipseşte obezitatea.
Ghidul IDF [9, 10]

Lansat în 2005, ghidul IDF consideră sindromul metabolic ca o
grupare de anomalii metabolice asociate cu creşterea riscului cardiovascular
şi de diabet. Elementul central al definiţiei este obezitatea abdominală, la care
se adaugă prediabetul sau diabetul zaharat, hipertrigliceridemia, scăderea
HDL colesterolului şi hipertensiunea arterială [9]. Definiţia este completată
de alţi parametri adiţionali, utili în special în cercetare (tabelul 38.1.3.)
458
Tabelul 38.3. Criterii metabolice adiţionale (modificat după [9])

Distribuţia anormală a obezităţii
• Distribuţia generală a adipozităţii
• Distribuţia centrală a obezităţii
• Markerii ţesutului adipos: leptina, adiponectina
Dislipidemia aterogenă (în plus faţă de creşterea trigliceridelor şi reducerea HDL
colesterolului)
• ApoB (sau non HDL colesterol)
• LDL colesterol – particule mici
Disglicemia
• TTGO
Insulinorezistenţa ( în plus faţă de hiperglicemia bazală)
• Insulinemia/ proinsulinemia bazală
• HOMA-IR
• Insulinorezistenţă conform Bergman Minimal Model
• Creşterea acizilor graşi liberi ( bazal şi în timpul TTGO)
Anomalii vasculare ( în plus faţă de hipertensiunea arterială)
• Evaluarea disfuncţiei endoteliale
• Microalbuminuria
Starea proinflamatorie
• Creşterea proteinei C reactive (high sensitivity)
• Creşterea citokinelor inflamatorii (TNFa, IL-6)
• Scăderea nivelului plasmatic de adiponectină
Starea protrombotică
• Factori fibrinolitici (PAI-1 etc)
• Factori de coagulare (fibrinogen etc)
Factori hormonali
• Axul hipotalamo-adrenal
ApoB - apoproteina B; TTGO – test de toleranţă la glucoză; HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment
for Insulin Resistance; TNFa - factorul de necroză tumorala; IL-6 – Interleukina-6; PAI-1 - Inhibitorul
activatorului plasminogenului-1
Definiţiile, dar şi criteriile de diagnostic au suscitat multe comentarii

în literatură, prilejuind în ultimii ani o etalonare a talentelor literare în găsirea
unor titluri. Iată câteva exemple:
 The myth of the metabolic syndrome (E. Gale 2005)
 The metabolic syndrome: perhaps an etiologic mystery but far from a
myth (Paul Z. Zimmet, George Alberti 2005)
 The metabolic syndrome: requiescat in pace (G. Reaven 2005)
459
 The metabolic syndrome still lives (S.M. Grundy 2005)

 The metabolic syndrome: one step forward, two steps back (S.H. Kim
2004)
 Syndrome or no syndrome (G.A. Nichols 2006)
 Metabolic syndrome: to be or not to be (J.B. Marks 2006)
 Rarer than a blue moon: the use of a diagnostic code for the metabolic
syndrome in the U.S. (E. Ford 2005)
 The metabolic syndrome: a second class predictor (M. Stern 2006)
 The metabolic syndrome: first class ticket for prevention (P. Zimmet
2006)
 The metabolic syndrome (emperor) wears no clothes (R. Kahn 2006)
 Metabolic syndrome: collapsing under its own weight (D. Preiss, N.
Sattar 2009)
 Will we now play harmonious melodies or will the cacophony start
again? (S.M. Saadikot 2009)
Un comentariu critic asupra sindromului metabolic a fost publicat în

anul 2005 expunând opinia comună ADA şi EASD [11] care contestă entitatea
şi valoarea clinică a sindromului metabolic.
O reconciliere conceptuală extrem de utilă este publicată de S.M.
Grundy [12, 13] în scopul stabilirii liantului între cardiologi şi diabetologi.
Acelaşi autor domină o masă rotundă ale cărei concluzii anunţau parcă
consensul „armonizat” din 2009 [14]. Spre acelaşi obiectiv se îndreaptă şi
alţi autori [10, 15, 16]. Încercarea de „armonizare” a sindromului metabolic
a fost urmată aproape imediat de publicarea raportului OMS, care recunoaşte
valoarea educaţională a conceptului, dar nu şi pe cea clinică. În acest sens se
precizează că nu este necesară o revizuire a definiţiei, ci mai multe cercetări
pentru elucidarea mecanismelor de producere [17].
38.2. ISTORIC
Se pare că asocierea între hipertensiune, hiperglicemie şi hiperuricemie

a fost descrisă pentru prima dată de Kylin în 1923 [3]. Ulterior, în 1950,
J.Vague dezvoltă conceptul asocierii obezităţii androide cu hipertensiunea,
ateroscleroza şi diabetul zaharat tip 2 [3]. Prima relatare asupra asocierii
dintre obezitate, diabet şi dislipidemie aparţine lui Crepaldi, Avogaro şi
460
col. din anul 1967 [3]. Cu aproximativ 15 ani înainte, Moga şi col. descriu
asocierea dintre hipertensiune, ateroscleroză, diabet şi obezitate, cunoscută
prin acronimul HADO [18]. Din păcate nu avem atestări scrise în reviste
internaţionale asupra acestui concept românesc, dar din relatările profesorilor
R. Vlaicu şi M. Cucuianu, colaboratori importanţi ai lui Moga, rezultă că
prima comunicare în acest sens a fost făcută în anul 1952, la Congresul
European de Cardiologie de la Roma. Nu dispunem nici măcar de volumul
de rezumate de atunci. Oricum, în anii 1967-1970, termenul de HADO era
cunoscut în România şi de către studenţii medicinişti. Ştim că priorităţile
în medicină sunt atestate doar pe baza articolelor din publicaţiile de largă
circulaţie internaţională. Cel puţin aşa ar trebui să fie (a se vedea „cazurile”
Paulescu şi Benga). Am dorit însă să reamintim acele vremuri în care, spiritul
românesc exista, chiar la un înalt nivel, dar recunoaşterea lui era împiedicată
de claustrarea impusă şi activităţii ştiinţifice. Din acest motiv, în anul 1997,
N. Hâncu sugerează că, prin prioritatea sa, conceptul ar merita numele de
„sindrom Moga” [18].
Deşi Haller şi Singer descriu în 1977 [3] elementele definitorii ale
sindromului metabolic, adevărata sa istorie începe în anul 1988, când Reaven
numeşte „sindrom X” asocierea insulinorezistenţei cu intoleranţa la glucoză
sau diabet, hiperinsulinism, hipertrigliceridemie, nivele scăzute de col-HDL
şi hipertensiune esenţială [19, 20]. Reaven postulează că insulinorezistenţa
este elementul patogenetic „cheie” în evoluţia clinică a trei boli majore:
diabetul zaharat tip 2, hipertensiunea arterială esenţială şi cardiopatia
ischemică. În mod surprinzător, din descrierea iniţială lipseşte obezitatea
abdominală [20]. Ea a fost adaugată ulterior de către Zimmet, alături de
hiperuricemie, inactivitatea fizică şi îmbătrânire, toate definind „sindromul
X plus” [21]. Tot în acea perioadă se comunicau rezultatele lui „ San Antonio
Heart Study” condus de Fronzo, Haffner şi Ferraninni [22, 23] care au adus
o contribuţie importantă la conturarea sindromului insulinorezistenţei, numit
chiar ”sindrom metabolic” [23]. Progrese notabile sunt şi cele aduse prin
Quebec Cardiovascular Study care au precizat rolul hiperinsulinismului [24],
al circumferinţei abdominale [25] şi al particulelor LDL mici şi dense [26] în
determinismul riscului cardiovascular corelat cu sindromul metabolic.
În România, prima descriere în acest domeniu, o face Hâncu în
1995, sub forma „sindromului X metabolic” [18, 27]. Ea definea elementele
sugerate de Zimmet, la care precizarea de „metabolic” se făcea pentru a nu
461
fi confundat cu sindromul X propus de cardiologi care cuprindea: angina

pectorală, ischemia miocardică electrocardiografică reversibilă cu aspect
coronarografic normal, probabil produsă prin disfuncţie microvasculară [24].
Ulterior, capitolul de sindrom metabolic a fost introdus sistematic de către noi
în literatura românească de specialitate [28-30] şi în Ghidul de management
al diabetului zaharat tip 2 [31]. Contribuţii româneşti în acest domeniu au mai
adus A. Popa [32], Gabriela Roman [33].
38.3. SINDROMUL METABOLIC O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE

PUBLICĂ
Sindromul metabolic a devenit o problemă de sănătate publică,

fenomen explicat în primul rând prin epidemia globală de obezitate. El
se conturează a fi unul din cei mai agresivi factori de risc cardiovascular
[6]. La aceasta se adaugă riscul, deopotrivă important, al asocierii cu
diabetul zaharat tip 2, unele forme de cancer, precum şi celelalte aspecte
de comorbiditate [1]. Pe de altă parte, cercetările epidemiologice confirmă
şi pentru sindromul metabolic caracterul “epidemic” [3, 6, 9]. Este deci, un
sever impact individual şi un altul epidemic care, iniţial, s-a crezut că vizează
doar populaţia adultă. Realitatea ultimilor ani, semnalează însă, penetrarea
epidemiei la copii şi adolescenţi [34], ceea ce ar explica frecvenţa crescută
a diabetului zaharat tip 2 la această vârstă, dar şi a sindromului metabolic în
diabetul zaharat tip 1 [35].
Cadrul 38.3.
În concluzie,
 Sindromul metabolic este un concept clinic cu multe definiţii.
 Definiţia consensuală (Octombrie 2009) cuprinde un grup de factori de risc
pentru bolile cardiovasculare şi diabetul zaharat: disglicemia, creşterea
TA, hipertrigliceridemia, scăderea colesterolului HDL şi obezitatea
abdominală. Prezenţa oricăror trei din cei cinci factori de risc permit
diagnosticul. Obezitatea abdominală nu este o condiţie sine qua non.
 Criteriile de evaluare ale factorilor de risc prezentaţi sunt redate în tabelul
38.1.1.
 Controversele referitoare la definiţiile sindromului metabolic sunt fireşti,
dar sugerăm utilizarea definiţiei consensuale, cel puţin temporar.
462
Referinţe:
1. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome:
a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on
Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American
Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and
International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5.
2. World Health Organization. Definition, diagnosis and clasification of diabetes mellitus
and its complications. Geneva: World Health Organization; 1999.
3. Alberti KGM, Zimmet P. Metabolic syndrome: Nomenclature, Definition, and Diagnosis.
In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome and CardiovascularDisease
Epidemiology, Assessment, and Management. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 1-15.
4. Balkau B, Valensi P, Eschwège E, Slama G. A review of the metabolic syndrome. Diabetes
& Metabolism 2007;33:405-13.
6. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al; American Heart Association; National Heart
Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome:
an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific
Statement. Circulation 2005;112:2735-52.
7. Balkan B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation.
European Group for the Study of Insulin Resistance [EGIR]. Diabetes Med 1999;16:442-3.
8. EIinhorn D, Reaven GM, Cobin H, et al. American College of Endocrinology position
statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003:237-52.
9. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The
metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62.
10. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28.
11. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M; American Diabetes Association; European
Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical
appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289-304.
12. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol
Metab 2007;92:399-404.
13. Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes
463
world. J Am Coll Cardiol 2006;47:1093-100.

14. Friedewald VE, Grundy S, Gotto AM, et al. The Editor’s Roundtable: The Metabolic
Syndrome. Am J Cardiol 2007;99:382-9.
15. Cameron AJ, Zimmet PZ, Shaw JE, Alberti KGMM. The metabolic syndrome: in need of
a global mission statement. Diabet Med 2009;26:306-9.
16. Balkau B, Valensi P, Eschwège E, Slama G. A review of the metabolic syndrome. Diabetes
Metab 2007;33:405-13.
17. Simmons RK, Alberti KG, Gale EA, et al. The metabolic syndrome: useful concept or
clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 2010;53:600-5.
18. Hancu N. Sindromul X metabolic. In: Hancu N, Capalneanu R, editors. Factorii de risc
cardiovascular. Cluj-Napoca: Diab Man; 1995. p. 111-5.
19. Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to
treatment. Annu Rev Nutr 2005;25:391-406.
20. Reaven G. Role of insulin resiatance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.
21. Zimmet PZ. Hyperinsulinemia- how innocent bystander? Diabetes Care 1993;16:56-70.
22. De Fronzo RA, Ferrannini A. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible
for NIDDM. Obesity, Hypertension, Dyslipidemia and Atherosclerotic Cardiovascular
Disease. Diabetes Care 1991;14:173- 94.
23. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsulinemia: a key feature of
cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416-22.
24. Després JP, Lamarche B, Mauriège P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk
factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;327:707-13.
25. Lemieux I, Despres JP. The hypertriglyceridemic waist concept: implication for
evaluation and management of cardiovascular risk in type 2 diabetes. In: Hâncu N, editor.
Cardiovascular risk in Type 2 Diabetes Mellitus: Springer Verlag; 2003. p. 240-76.
26. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, et al. Small dense LDL particles as predictor of the
risk for ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular
Study. Circulation 1997;95:69-75.
27. Hancu N. Sindromul X metabolic. In: Gluhovschi G, editor. “Progrese în medicină”
Helicon; 1995. p. 462-76.
28. Hancu N, Roman G. Obezitatea şi dislipidemiile. In: N Hâncu, editor.: InfoMed; 1998. p.
174-88.
29. Hancu N, Roman G. Sindromul X metabolic In: Hancu N, IA Vereşiu, editors. Diabetul
zaharat, nutriţia, bolile metabolice: Ed. Naţional; 1999. p. 477-91.
30. Hancu N, Nita C, Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. In: Hancu N, Roman
G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Ed. Echinox;
464
2008. p. 376-402.
31. Hâncu N (coordonator). Recomandari pentru managementul clinic al pacientilor cu diabet
zaharat tip 2. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. 2).
32. Popa A. Aspecte clinicoepidemiologice ale sindromului X metabolic: Universitatea de
Medicina si Farmacie „Carol Davilla” Bucuresti; 1999.
33. Roman G. Educaţia terapeutica in sindromul metabolic. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2003.
34. Weiss R, Dziura J, Burgert T, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and
Adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-74.
35. Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, et al. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes:
Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study).
465
Epidemologia sindromului metabolic
39. EPIDEMIOLOGIA SINDROMULUI

METABOLIC
Nicolae Hâncu
• Prevalenţa sindromului metabolic variază foarte mult, în funcţie de criteriile

de diagnostic, de regiunea geografică şi de caracteristicile clinico-biologice ale
loturilor studiate.
• Datele publicate de IDF pe baza unor studii epidemiologice de mare amploare,
indică o prevalenţă a sindromului metabolic în populaţia generală, cuprinsă
între 16% şi 37%, în funcţie de criteriile de diagnostic utilizate şi de populaţia
în care aceste criterii sunt aplicate [1].

Primele date referitoare la epidemiologia sindromului metabolic au
fost comunicate de Ford [2, 3] cu referire la populaţia din US. După publicarea
recomandărilor ATP III şi IDF, numeroase studii au abordat acest aspect,
utilizând diferite criterii de diagnostic în populaţii variate [4, 5]. În anul 2008,
Scott Grundy demonstrează pandemia sindromului metabolic într-o excelentă
analiză a fenomenului [6]. Redăm principalele aspecte.
Prevalenţa sindromului metabolic variază în funcţie de populaţiile

studiate (tabel 39.1., tabel 39.2., tabel 39.3.), dar şi în raport cu criteriile utilizate
pentru diagnostic, cel mai frecvent utilizate fiind ATP III [7] şi IDF [8].
În Statele Unite şi Canada, 25% din populaţia adultă îndeplineşte

criteriile ATP III de diagnostic a sindromului metabolic, iar după vârsta de
60 ani prevalenţa creşte la 40% [6]. Estimările lui Ford [2, 3] au arătat că
în 1990 în SUA erau 50 milioane persoane adulte cu sindrom metabolic,
cifra crescând la aproximativ 64 milioane în anul 2000. Această dinamică
se datorează creşterii prevalenţei obezităţii de la 22.5% la 30.5% în aceeaşi
perioadă, precum şi a îmbătrânirii populaţiei, fenomen care a produs creşterea
frecvenţei hipertensiunii arteriale şi a hiperglicemiei.
Tot Ford a demonstrat diferenţele etnice în prevalenţa sindromului
metabolic, în rândul populaţiei hispanice înregistrându-se prevalenţa cea mai
ridicată (32%). Fenomenul este explicat prin frecvenţa deosebit de mare a
insulinorezistenţei în această populaţie, explicând astfel şi prevalenţa cea mai
466
crescută a diabetului zaharat tip 2 din USA. Un alt aspect “etnic” este legat de
prevalenţa crescută a sindromului metabolic la populaţia neagră faţă de alte
populaţii, ceea ce se explică tot prin frecvenţa deosebită a insulinorezistenţei
[2, 3].
Tabel 39.1. Prevalenţa sindromului metabolic în Europa (modificat după [6])

Ţara Populaţia Criteriile de Prevelenţa SM (% din populaţie)
diagnostic
Bărbaţi Femei Total
Franţa [12] Bărbaţi, femei NCEP 23.0 16.9
Franţa [13] Bărbaţi NCEP 29.7
IDF 38.9
OMS 35.5
Germania [14]
Bărbaţi, femei NCEP, IDF 23.5, 31.6 17.6, 22.6
Olanda [15]
Bărbaţi, femei NCEP, OMS 19.0, 26.0 32.0, 26.0
Italia [16]
Bărbaţi, femei NCEP 24.1 23.1 22.2
Italia [17] Bărbaţi, femei NCEP, OMS 17.8, 34.1
Italia [18] Bărbaţi, femei NCEP 15 18
Italia [19]
Bărbaţi, femei NCEP 29.9 55.2
Spania [20]
Bărbaţi, femei NCEP, IDF 22.3, 27.7 30.7, 33.6
Portugalia [21] Bărbaţi, femei NCEP 19.1 27.0 23.9
Grecia [22] Bărbaţi, femei NCEP, IDF 24.5, 43.4
Croaţia [23] Bărbaţi, femei NCEP 34.0
Marea Femei NCEP, IDF, 29.8, 47.5,
Britanie [24] OMS 20.9
Marea Bărbaţi, femei NCEP, OMS
Britanie [25]
Insulele Bărbaţi, femei NCEP, OMS 20.3, 26.5 21.1 17.6
Canare [26]
Olanda [27] Bărbaţi, femei NCEP 46
(BCV)
Finlanda [28] Depresie şi NCEP 47 25 37
anxietate
IDF - Federaţia Internaţională de Diabet; OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National
Cholesterol Education Program
467
Tabel 39.2. Prevalenţa sindromului metabolic în Asia (modificat după [6])

Ţara Populaţia Criteriile de Prevelenţa SM (% din
diagnostic populaţie)

Asia Centrală
India [29] Bărbaţi, femei IDF, NCEP, 25.8, 18.3,
OMS 23.0
India [30] Bărbaţi, femei NCEP 22.9 39.9 31.6
India [31]
Bărbaţi, femei NCEP 41.1
Asia de Sud-Est
Tailanda [32] Bărbaţi, femei NCEP 18.0
Tailanda [33]
Bărbaţi, femei NCEP 15.7 11.7 12.8
Singapore [34]
Bărbaţi, femei NCEP 14.1 12.3
China
[35] Bărbaţi, femei NCEP cu IMC 15.7 10.2 13.2
≥ 25 kg/m2
[36] Bărbaţi, femei NCEP, IDF, 9.6, 7.4,
OMS 13.4
[37] Bărbaţi, femei NCEP, NCEP 5.8, 9.5,
modificat pentru 8.5
asiatici*, IDF
[38] Bărbaţi, femei NCEP, IDF 15.7, 25.8
[39]
Bărbaţi, femei NCEP, IDF, 55.7, 50.0,
DZ Tip 2 OMS 70.0
[40] Bărbaţi, femei NCEP 23.9 12.8 16.8
cu DZ Tip 2
Japonia
[41] Bărbaţi, femei NCEP 19.0 7.0
[42]
Bărbaţi, femei Criteriile 12.1 1.7 7.8
japoneze
[43] Bărbaţi, femei NCEP 30.2 10.3
*Circumferinţa abdominală ≥90 cm pentru bătbaţi şi ≥ 80 cm pentru femei
IDF - Federaţia Internaţională de Diabet; OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National
Cholesterol Education Program
468
Tabel 39.3. Prevalenţa sindromului metabolic în America Latină (modificat după [6])
Ţara Populaţia Criteriaile de Prevelenţa SM (% din populaţie)
diagnostic
Mexic [44] Bărbaţi, femei NCEP, OMS 26.6

13.61
Brazilia [45] Fete – 3+ factori de Normoponderali
supraponderale risc 14%
şi Supraponderali
normoponderale 21.4%
Venezuela Bărbaţi, femei NCEP 35.3
[46]
de origine
hispanică
Ecuador [47] Femei post- NCEP 41.5
menopauză
Republica Copii şi factori de risc 14
Dominicană adolescenţi multiplii
[48]
obezi
Insulele Adulţi născuţi NCEP 20.5
Virgine [49] în Caraibe- fără
istoric de diabet
Brazilia [50] Bărbaţi, femei NCEP 53
de origine modificat
japoneză pentru asiatici*
Brazilia [51] Bărbaţi, femei NCEP 36.9 38.8
de origine
japoneză
Brazilia [52] Adulţi OMS 39.7 58.7
supuşi pentru
prima dată
angiografiei
Brazilia [53] Bărbaţi, femei NCEP 49.8 43.0
de origine modificat
japoneză pentru asiatici *
Brazilia [54] Bărbaţi, femei NCEP 29.6 22.6 26.3
de origine
spaniolă
*Circumferinţa abdominală ≥90 cm pentru bătbaţi şi ≥ 80 cm pentru femei

OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National Cholesterol Education Program
469
Un aspect particular este cel al populaţei nativ americane (aborigenii

din Ontario), unde prevalenţa sindromului metabolic este de 50% datorită atât
insulinorezistenţei, cât şi a unor puternice componente genetice [6].
Evaluarea adolescenţilor din USA a arătat o prevalenţă de 4% a

sindromului metabolic. Utilizând alte criterii, la copii (< 16 ani) prevalenţa
sindromului metabolic a fost de 15.3% la băieţi, faţă de 23.3% la fete [9, 10].
În diabetul tip 1 frecvenţa sindromului metabolic variază între 38% (bărbaţi)
şi 40% (femei), dar creşte la 60-80% în diabetul tip 2 [11].
Referinţe:
1. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome
Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005.
2. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults:
findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA
2002;287:356-9.
3. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome
among US adults. Diabetes Care 2004;27:2444-9.
4. Wong ND. Epidemiology and Cardiovascular Disease Risk Assessment in the
Metabolic Syndrome. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome and
CardiovascularDisease Epidemiology, Assessment, and Management. New York:
Informa Healthcare; 2007. p. 17-40.
6. Grundy SM. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:629-36.
metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62.
9. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH, et al. Progress and Challenges in Metabolic
Syndrome in Children and Adolescents. A Scientific Statement From the American Heart
Association; Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the
Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and
Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2009;119:628-47.
470
10. Weiss R, Dziura J, Burgert T, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and
Adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-74.
11. Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, et al. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes:
Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study).
12. Dallongeville J, Cottel D, Ferrieres J, et al. Household income is associated with the risk
of metabolic syndrome in a sex-specific manner. Diabetes Care 2005;28:409-15.
13. Bataille V, Perret B, Dallongeville J, et al. Metabolic syndrome and coronary heart disease
risk in a population-based study of middle-aged men from France and Northern Ireland. A
nested case-control study from the PRIME cohort. Diabetes Metab 2006;32 475–9.
14. Assmann G, Guerra R, Fox G, et al. Harmonizing the definition of the metabolic
syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International
Diabetes Federation in United States American and European populations. Am J Cardiol
2007;99:541–8.
15. Dekker JM, Girman C, Rhodes T, et al. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular
disease risk in the Hoorn Study. Circulation 2005;112:666–73.
16. Bo S, Gentile L, Ciccone G, et al. The metabolic syndrome and high C-reactive protein:
prevalence and differences by sex in a southern-European population-based cohort.
Diabetes Metab Res Rev 2005;21:515–24.
17. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Metabolic syndrome: epidemiology and more
extensive phenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J
Obes Relat Metab Disord 2003;27:1283–9.
18. Miccoli R, Bianchi C, Odoguardi L, et al. Prevalence of the metabolic syndrome among
Italian adults according to ATP III definition. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15:250–4.
19. Maggi S, Noale M, Gallina P, et al; ILSA Working Group. Metabolic syndrome, diabetes,
and cardiovascular disease in an elderly Caucasian cohort: the Italian Longitudinal Study
on Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:505–10.
20. Lorenzo C, Serrano-Rios M, Martinez-Larrad MT, et al. Geographic variations of the
International Diabetes Federation and the National Cholesterol Education Program-
Adult Treatment Panel III definitions of the metabolic syndrome in nondiabetic subjects.
Diabetes Care 2006;29:685–91.
21. Santos AC, Barros H. Prevalence and determinants of obesity in an urban sample of
Portuguese adults. Public Health 2003;117:430–7.
22. Athyros VG, Ganotakis ES, Bathianaki M, et al. MetS-Greece Collaborative Group.
Awareness, treatment and control of the metabolic syndrome and its components: a
multicentre Greek study. Hellenic J Cardiol 2005;46:380–6.
471
23. Kolcic I, Vorko-Jovic A, Salzer B, Smoljanovic M, Kern J, Vuletic S. Metabolic syndrome

in a metapopulation of Croatian island isolates. Croat Med J 2006;47:585–92.
24. Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Does the new International Diabetes Federation
definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older
definitions? Findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia
2006;49:41–8.
25. Tillin T, Forouhi N, Johnston DG, McKeigue PM, Chaturvedi N, Godsland IF. Diabetologia.
Metabolic syndrome and coronary heart disease in South Asians, African-Caribbeans and
white Europeans: a UK population-based cross-sectional study 2005;48:649–56.
26. Boronat M, Chirino R, Varillas VF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in the
island of Gran Canaria: comparison of three major diagnostic proposals. Diabet Med
2005;22:1751–6.
27. Gorter PM, Olijhoek JK, van der Graaf Y, Algra A, Rabelink TJ, Visseren FL. SMART
Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with coronary heart
disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm.
Atherosclerosis 2004;173:363–9.
28. Herva A, Rasanen P, Miettunen J, et al. Co-occurrence of metabolic syndrome with
depression and anxiety in young adults: the Northern Finland 1966 Birth Cohort Study.
Psychosom Med 2006;68:213–6.
29. Deepa M, Farooq S, Datta M, Deepa R, Mohan V Prevalence of metabolic syndrome
using WHO, ATPIII and IDF definitions in Asian Indians: the Chennai Urban Rural
Epidemiology Study (CURES-34). Diabetes Metab Res Rev 2007;23:127–34.
30. Gupta R, Deedwania PC, Gupta A, Rastogi S, Panwar RB, Kothari K. Prevalence of
metabolic syndrome in an Indian urban population. Int J Cardiol 2004;97:257–61.
31. Ramachandran A, Snehalatha C, Satyavani K, Sivasankari S, Vijay V. Metabolic syndrome
in urban Asian Indian adults–a population study using modified ATP III criteria. Diabetes
Res Clin Pract 2003;60:199–204.
32. Boonyavarakul A, Choosaeng C, Supasyndh O, Panichkul S. Prevalence of the metabolic
syndrome, and its association factors between percentage body fat and body mass index
in rural Thai population aged 35 years and older. J Med Assoc Thai 2005;88:S121–S30.
33. Lohsoonthorn V, Dhanamun B, Williams MA. Prevalence of metabolic syndrome and its
relationship to white blood cell count in a population of Thai men and women receiving
routine health examinations. Am J Hypertens 2006;19:339–45.
34. Heng D, Ma S, Lee JJ, et al. Modification of the NCEP ATP III definitions of the
metabolic syndrome for use in Asians identifies individuals at risk of ischemic heart
disease. Atherosclerosis 2006;186:367–73.
472
35. Li ZY, Xu GB, Xia TA. Prevalence rate of metabolic syndrome and dyslipidemia in a
large professional population in Beijing. Atherosclerosis 2006;184:188–92.
36. Ko GT, Cockram CS, Chow CC, et al. High prevalence of metabolic syndrome in
Hong Kong Chinese–comparison of three diagnostic criteria. Diabetes Res Clin Pract
2005;69:160–8.
37. Feng Y, Hong X, Li Z, et al. Prevalence of metabolic syndrome and its relation to body
composition in a Chinese rural population. Obesity (Silver Spring) 2006;14:2089–98.
38. Lao XQ, Thomas GN, Jiang CQ, et al. Association of the metabolic syndrome with
vascular disease in an older Chinese population: Guangzhou Biobank Cohort Study. J
Endocrinol Invest 2006;29:989–96.
39. Lu B, Yang Y, Song X, et al. An evaluation of the International Diabetes Federation
definition of metabolic syndrome in Chinese patients older than 30 years and diagnosed
with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55:1088–96.
40. Fan JG, Zhu J, Li XJ, et al. Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai
adults. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:1825–32.
41. Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, Hashimoto H, Nagai R, Yamakado M. Hypertension
is the most common component of metabolic syndrome and the greatest contributor
to carotid arteriosclerosis in apparently healthy Japanese individuals. Hypertens Res
2005;28:27–34.
42. Arai H, Yamamoto A, Matsuzawa Y, et al. Prevalence of metabolic syndrome in the
general Japanese population in 2000. Atheroscler Thromb 2006;13:202–8.
43. Tanaka H, Shimabukuro T, Shimabukuro M. High prevalence of metabolic syndrome
among men in Okinawa. J Atheroscler Thromb 2005;12:284–8.
44. Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gomez-Perez FJ, Mehta R, Franco A, Olaiz G, Rull JA.
The metabolic syndrome: a concept hard to define. Arch Med Res 2005;36:223–31.
45. Alvarez MM, Vieira AC, Moura AS, da Veiga GV. Insulin resistance in Brazilian
adolescent girls: association with overweight and metabolic disorders. Diabetes Res Clin
Pract 2006;74:183–8.
46. Florez H, Silva E, Fernandez V, et al. Prevalence and risk factors associated with the
metabolic syndrome and dyslipidemia in White, Black, Amerindian and Mixed Hispanics
in Zulia State, Venezuela. Diabetes Res Clin Pract 2005;69:63–77.
47. Hidalgo LA, Chedraui PA, Morocho N, Alvarado M, Chavez D, Huc A. The metabolic
syndrome among postmenopausal women in Ecuador. Gynecol Endocrinol 2006;22:447–54.
48. Sherry N, Hassoun A, Oberfield SE, et al. Clinical and metabolic characteristics of an
obese, Dominican, pediatric population. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:1063–71.
49. Tull ES, Thurland A, LaPorte RE. Metabolic syndrome among Caribbean-born persons
473
living in the U.S. Virgin Islands. Rev Panam Salud Publica 2005;186:418–26.
50. Hashimoto SM, Gimeno SG, Matsumura L, Franco LJ, Miranda WL, Ferreira SR.
Japanese Brazilian Diabetes Study Group. Autoimmunity does not contribute to the
highly prevalent glucose metabolism disturbances in a Japanese Brazilian population.
Ethn Dis 2007;17:78–83.
51. Damiao R, Castro TG, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian
Diabetes Study Group. Dietary intakes associated with metabolic syndrome in a cohort
of Japanese ancestry. Br J Nutr 2006;96:532–8.
52. Lanz JR, Pereira AC, Martinez E, Krieger JE. Metabolic syndrome and coronary artery
disease: is there a gender specific effect? Int J Cardiol 2006;107:317–21.
53. Freire RD, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian Diabetes Study
Group. Dietary fat is associated with metabolic syndrome in Japanese Brazilians.
Diabetes Care 2005;28:1779–85.
54. Pousada JM, Britto MM, Cruz T, et al. The metabolic syndrome in Spanish migrants to
Brazil: unexpected results. Diabetes Res Clin Pract 2006;72: 75–80.
474
Etiopatogeneza sindromului metabolic
40. ETIOPATOGENEZA SINDROMULUI

METABOLIC
Cornelia Bala, Cristina Niţă
Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicând o serie de

interacţiuni între factori metabolici, genetici, hormonali şi de mediu care duc în
final la apariţia tuturor factorilor de risc ce caracterizează sindromul metabolic.
Factorii genetici şi ambientul obezogen conduc la apariţia obezităţii
abdominale, care este asociată cu insulinorezistenţă şi hiperinsulinism
compensator, acestea fiind considerate de mulţi autori ca elementele centrale
în patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care conduc
la cumulul de factori de risc ce sunt incluşi în definiţia sindromului metabolic
(disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) sunt:
• Disfuncţia endotelială
• Status proinflamator şi protrombotic
• Disfuncţia PPAR g
• Disfuncţia sistemului endocanabinoid
• Stres oxidativ
• Activarea sistemului imunologic
• Activarea sistemului nervos simpatic.
Mecanismele prin care obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa conduc
la apariţia disglicemiei, dislipidemiei şi hipertensiunii arteriale sunt complexe şi
interdependente. Acestea acţionează continuu pe parcursul evoluţiei patogenetice
a sindromului metabolic, fiind implicate ulterior în apariţia consecinţelor
sindromului metabolic- boala cardiovasculară aterotrombotică şi diabetul zaharat
tip 2.
Cuprins
40.1. Introducere
40.2. Factorii genetici
40.3. Factorii ambientali. Alţi factori de risc
40.4. Obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa
40.5. Mecanismele intermediare în patogeneza sindromului metabolic
40.6. Concluzii
475
40.1. INTRODUCERE

Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicând o serie de
interacţiuni între factori metabolici, genetici, hormonali şi de mediu care
duc în final la apariţia tuturor factorilor de risc ce caracterizează sindromul
metabolic.
Factorii genetici şi ambientul obezogen conduc la apariţia obezităţii
abdominale, care este asociată cu insulinorezistenţă şi hiperinsulinism
compensator, acestea fiind considerate de mulţi autori ca elementele centrale
în patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care
conduc la cumulul de factori de risc ce sunt incluşi în definiţia sindromului
metabolic (disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială)
sunt [1-5]:
• Disfuncţia endotelială
• Status proinflamator şi protrombotic
• Disfuncţia PPAR g
• Disfuncţia sistemului endocanabinoid
• Stres oxidativ
• Activarea sistemului imunologic
• Activarea sistemului nervos simpatic
Pe de altă parte, ambientul, factorii genetici şi obezitatea abdominală
pot induce aceste mecanisme intermediare şi prin căi directe, independente de
insulinorezistenţă.
În figura 40.1. este prezentată o schemă generală a etiopatogenezei

sindromului metabolic, în care sunt reprezentate aceste interacţiuni şi
mecanisme complexe.
476
Figura 40.1. Principalii factori etiologici şi mecanismele patogenetice ale sindromului

metabolic [după 2]
Ambient Obezitate
obezogen Gene
abdominală Factori epigenetici
Amprentare
intrauterină
Insulinorezistenţă
Hiperinsulinism
Disfuncţia endotelială
Status proinflamator şi protrombotic
 Disfuncţia PPAR 
 Disfuncţia sistemului endocanabinoid
Stres oxidativ
 Activarea sistemului imunologic
Activarea sistemului nervos simpatic
Dislipidemia Disglicemia Hipertensiunea arterială
Aterotromboza
Evenimente cardiovasculare
Diabet zaharat tip 2
40.2. FACTORII GENETICI
Evidenţe provenite din studii prospective şi de agregare familială, au

demonstrat implicarea factorilor genetici în apariţia sindromului metabolic şi
a componentelor sale.
Un studiu ce a inclus peste 16.000 de persoane din Malmö Preventive
Project a constatat că polimorfismele genelor TCF7L2 (rs7903146), FTO
(rs9939609), WFS1 (rs10010131) şi IGF2BP2 (rs4402960) au prezis
dezvoltarea a cel puţin trei din componentele sindromului metabolic, dar
nici unul din aceste polimorfisme examinate individual nu a fost asociat cu
mai mult de două din componentele sindromului metabolic (SMet). Un scor
compozit a 17 polimorfisme asociate cu diabetul zaharat tip 2 a fost asociat
477
cu dezvoltarea a cel puţin trei componente ale SMet. Autorii acestui studiu
au concluzionat că de fapt nu există un component genetic unificator pentru
sindromul metabolic [7].
Un alt studiu genetic a inclus variantele genelor insulin-like binding
protein (IGF) 1, 2 şi 3 (IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3), concluzia fiind că
nu sunt asociate cu fenotipurile obezităţii şi nici cu sindromul metabolic [8].
Un studiu pe o mare cohortă de perechi de gemeni (peste 1600) a
analizat contribuţia factorilor genetici şi a celor de mediu asupra dezvoltării
sindromului metabolic şi a elementelor sale componente: circumferinţa
abdominală (CA), tensiunea arterială sistolică şi diastolică (TAS, TAD),
glicemia bazală (GB), trigliceride (TG), HDL-colesterol [9]. Componenta
genetică a SMet a fost estimată la 0.42, iar pentru componentele SMet a fost
între 0,13 şi 0,64, cea mai mare fiind pentru CA, urmată de TG, TAS, TAD,
HDL-colesterol şi GB. Nivelul HDL-colesterolului a fost influenţat de factori
de mediu comuni, iar celelalte cinci elemente de către factori de mediu unici.
Concluzia este că defectele genetice pot doar să creeze un cadru de
susceptibilitate metabolică, apariţia bolii fiind însă determinată de acţiunea
factorilor ambientali.
40.3. FACTORII AMBIENTALI. ALŢI FACTORI DE RISC
Factorii ambientali se referă în cazul sindromului metabolic şi al

DZ tip 2 în special la stilul de viaţă nesănătos. Astfel, există studii care au
demonstrat că sedentarismul are o putere predictivă pentru apariţia sindromului
metabolic egală cu cea a factorilor de risc tradiţionali şi că exerciţiul fizic
exercită un rol protector asupra riscului de mortalitate la persoanele cu
sindrom metabolic [10, 11].
Alimentaţia nesănătoasă, hipercalorică, ce caracterizează societatea
modernă, s-a dovedit a fi profund implicată în patogeneza sindromului
metabolic şi a DZ tip 2. Efectele nocive se manifestă încă din perioada de
dezvoltare intrauterină, când nutriţia incorectă a gravidei poate produce
alterarea expresiei unor gene, modificări în diferenţierea tisulară şi dezechilibre
homeostatice [12-13].
Toate aceste procese pot determina în cursul vieţii adulte acumularea
excesivă de ţesut adipos, defecte glomerulare ce pot determina apariţia
hipertensiunii arteriale, apoptoza celulelor beta pancreatice sau afectarea
478
metabolismului lipidic [14].

O ipoteză care explică relaţia dintre alimentaţia hiperlipidică şi
consecinţele sale asupra metabolismului lipidic şi insulinorezistenţei este
cea a inflexibilităţii metabolice. Aceasta este definită ca limitarea capacităţii
organismului de a creşte oxidarea lipidelor la nivel celular şi mitocondrial
atunci când afluxul de acizi graşi creşte, la care se adaugă o capacitate scăzută
de a utiliza glucoza în locul lipidelor ca sursă primară de energie în faza
postprandială [15]. Există studii care arată că reducerea ingestiei lipidice,
exerciţiul fizic şi scăderea ponderală pot ameliora flexibilitatea metabolică la
nivelul muşchiului scheletic, contribuind astfel la reducerea riscului de diabet
zaharat tip 2.
Vârsta şi factorii hormonali. Riscul de apariţie a DZ tip 2, sindromului
metabolic şi a componentelor sale creşte o dată cu înaintarea în vârstă, fapt
explicat în parte de modificările survenite în nivelul şi funcţia hormonilor
steroidieni. La femei post-menopauză are loc o scădere dramatică a nivelului
de estrogeni care duce la creştere ponderală şi acumulare de ţesut adipos în aria
viscerală, factori ce contribuie la apariţia sindromului metabolic. O situaţie
similară apare şi în cazul ovarului polichistic, care se asociază frecvent cu
insulinorezistenţa din cauza excesului de androgeni [16].
În ultimii ani au fost descrişi însă şi alţi factori hormonali implicaţi în
patogeneza acestor boli cum sunt leptina, adiponectina şi rezistina, hormoni
care sunt secretaţi de ţesutul adipos şi joacă un rol important în reglarea
metabolismului energetic, explicând astfel relaţia între obezitatea abdominală
şi sindromul metabolic [11, 17].
40.4. OBEZITATEA ABDOMINALĂ ŞI INSULINOREZISTENŢA
Obezitatea, definită printr-un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30

kg/m2 reprezintă un factor de risc independent pentru alţi factori de risc car-
diometabolic: hipertensiune, diabet zaharat, dislipidemie, sindrom metabolic
[18]. Deşi IMC reprezintă un indicator fidel al cantităţii totale de ţesut adi-
pos, nu oferă indicaţii referitoare la distribuţia acestuia în organism. Modul
în care este distribuită cantitatea totală de grăsime corporală este important
prin prisma faptului că diferitele localizări ale ţesutului adipos se asociază cu
diferite nivele ale factorilor de risc cardiovascular [19]. În mod special, s-a
demonstrat că ţesutul adipos visceral reprezintă un adevărat organ endocrin
479
cu o importantă secreţie de adipokine şi substanţe vasoactive care influenţea-

ză riscul de apariţie/ agravare al altor boli metabolice [20].
Actualmente este recunoscut faptul că excesul de ţesut adipos visceral
precede manifestările clinice ale sindromului metabolic (insulinorezistenţă,
disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) care în lipsa unui
management clinic adecvat se vor agrava, exprimându-se pe plan clinic prin
diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare [21].
Relaţia dintre distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi
insulinorezistenţă a fost descrisă în urmă cu o jumătate de secol, când
cercetătorul francez Jean Vague a raportat asocierea dintre obezitatea
de tip „masculin” sau „androidă” şi prezenţa diabetului zaharat tip 2 şi
a aterosclerozei [22]. În urma acestei constatări, au fost efectuate studii
epidemiologice de mare anvergură, dar şi numeroase studii de cercetare
fundamentală care au confirmat relaţia intimă dintre obezitatea abdominală
şi insulinorezistenţă, DZ tip 2 şi alţi factori metabolici de risc pentru bolile
cardiovasculare [23]. Cercetări ulterioare au demonstrat faptul că asocierea
dintre creşterea circumferinţei abdominale şi a riscului cardiovascular se
datorează acumulării în exces a ţesutului adipos visceral [24-26].
Mai multe studii epidemiologice recente au adus argumente de
necontestat în ceea ce priveşte importanţa circumferinţei abdominale ca
indicator al ţesutului adipos visceral. International Day for the Evaluation
of Abdominal obesity (IDEA) [27], este un studiu cross-secţional de mare
amploare care a inclus 168.000 pacienţi din evidenţa medicilor de familie
din 63 de ţări. Rezultatele au demonstrat că circumferinţa abdominală este un
foarte bun predictor al bolilor cardiovasculare şi al diabetului zaharat tip 2,
indiferent de valoarea IMC.
Un amplu studiu prospectiv este European Prospective Investigation
into Cancer (EPIC) în care au fost analizate datele a 359.387 persoane din 9
ţări europene, urmărite pe o perioadă de 9.7 ani. Rezultatele au demonstrat
că, după ajustarea pentru IMC, atât circumferinţa abdominală, cât şi raportul
talie-şold s-au asociat pozitiv cu riscul de mortalitate de orice cauză. În plus,
s-a demonstrat că la aceeaşi valoare a IMC, o creştere cu 5 cm a circumferinţei
abdominale determină creşterea riscului de mortalitate cu 1.17 la bărbaţi şi cu
1.13 la femei [28].
O analiză a unui grup mai mic de participanţi la studiul EPIC se
referă la cohorta Norfolk, aşa-numitul studiu EPIC-Norfolk, în care peste
480
24.000 de persoane cu vârste cuprinse între 45 şi 79 ani au fost urmărite

prospectiv pe o perioadă de 9.1 ani în scopul stabilirii incidenţei bolii
coronariene [29]. Studiul are o putere statistică foarte mare dată de faptul
că pe parcursul urmării boala coronariană s-a validat la 1708 bărbaţi şi 892
femei. După ajustare pentru ceilalţi factori de risc cardiovascular (IMC,
vârstă, tensiune arterială sistolică, colesterol, statusul de fumător, activitatea
fizică şi consumul de alcool), autorii au raportat o asociere semnificativă a
circumferinţei abdominale crescute cu creşterea riscului de boală coronariană,
precum şi faptul că circumferinţa crescută a şoldului (marker al obezităţii
de tip „ginoid”) este un factor protector faţă de apariţia bolii coronariene
[29]. În plus, studiul a demonstrat că reducerea cu 5 cm a circumferinţei
abdominale determină scăderea cu 11% a riscului de boală coronariană la
bărbaţi şi cu 15% la femei.
Un alt studiu prospectiv care a analizat efectele modificării
circumferinţei abdominale asupra factorilor de risc cardiometabolic pe o
perioadă de 9 ani este DESIR (Data from an Epidemiological Study on the
Insulin Resistance Syndrome) [30]. Studiul a înrolat 1.868 bărbaţi şi 1939
femei cu vârste cuprinse între 30-64 ani şi a demonstrat că, după ajustarea
pentru IMC, o creştere cu ≥ 7 cm a circumferinţei abdominale determină
creşterea semnificativă a riscului de apariţie a sindromului metabolic
(odds ratio 7.9, 95% IC: 4.4-13.9 la bărbaţi şi 4.7, 95% IC: 2.7-8.0 la
femei), în timp ce scăderea cu minim 3 cm a circumferinţei abdominale a
produs reducerea semnificativă a trigliceridelor, insulinemiei, prevalenţei
sindromului metabolic la ambele sexe şi scăderea valorilor tensiunii
arteriale la femei.
Nicklas şi colaboratorii [31] au condus un studiu ce a avut ca
obiectiv stabilirea unei valori prag a ariei ţesutului adipos visceral (VAT)
asociată cu creşterea nivelelor factorilor de risc cardiovascular la femeile
peste 45 de ani. Rezultatele au demonstrat că femeile cu VAT ≥106 cm2
prezentau scăderea semnificativă a valorilor HDL colesterolului şi creşterea
semnificativă a trigliceridelor serice şi a LDL colesterolului, comparativ cu
femeile cu VAT ≤105 cm2.
Într-o analiză a cunoscutului Dallas Heart Study [32], publicată
în 2008, Grundy şi colaboratorii şi-au propus să demonstreze impactul
cantităţii totale de ţesut adipos şi a distribuţiei acestuia asupra sindromului
metabolic şi a factorilor de risc cardiometabolic [58]. Studiul a înrolat
481
2587 persoane la care cantitatea totală şi viscerală de ţesut adipos au fost

determinate prin absorbţiometrie duală cu raze X (DXA). Rezultatele au
demonstrat că distribuţia viscerală a ţesutului adipos are un impact mai
mare, comparativ cu cantitatea totală de grăsime corporală, asupra nivelului
crescut al trigliceridelor serice şi a hipertensiunii arteriale la toţi pacienţii
înrolaţi în studiu, precum şi asupra scăderii HDL colesterolului şi a creşterii
gradului de insulinorezistenţă la femei [33]. În schimb, cantitatea totală de
ţesut adipos a fost singurul parametru corelat cu nivelele proteinei C reactive
şi ale leptinei, autorii concluzionând că atât cantitatea totală de grăsime
corporală, cât şi distribuţia acesteia au importanţă, dar că ele contribuie în
mod diferit la exprimarea altor factori de risc cardiometabolic.
Rezultate similare s-au obţinut într-un alt studiu în care cantitatea
de ţesut adipos visceral şi subcutanat a fost evaluată prin tomografie
computerizată şi care a demonstrat că adipozitatea viscerală este un
predictor independent al alterării profilului lipidic [34]. Tot din Dallas
Heart Study provin evidenţe care au demonstrat că numărul factorilor de
risc cardiometabolic creşte pe măsura creşterii circumferinţei abdominale:
< 88 cm, 88-102 cm, > 102 cm, atât la femei cât şi la bărbaţi, indiferent
de rasă (caucazieni sau rasa neagră) [35]. Factorii de risc cardiometabolic
cuantificaţi în acest studiu au fost: trigliceride ≥150 mg/dl, HDL colesterol<
40 mg/dl la bărbaţi şi < 50 mg/dl la femei, insulinorezistenţa definită ca
valoarea HOMA ≥1.63, tensiunea arterială sistolică ≥ 130 mmHg, tensiunea
arterială diastolică ≥ 85 mm Hg sau tratament antihipertensiv, proteina C
reactivă ≥ 3 mg/l.
Un studiu de referinţă, National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III), a demonstrat de asemenea că valoarea circumferinţei
abdominale se corelează mai bine decât IMC cu patru din cei cinci factori
de risc examinaţi: LDL colesterol, HDL colesterol, hipertensiune arterială şi
hiperglicemie [36]. Tot din acest studiu provin evidenţe care demonstrează
că circumferinţa abdominală reprezintă un factor de risc independent pentru
apariţia diabetului zaharat tip 2, fiind totodată un predictor mai puternic
decât alţi factori de risc cardiometabolic (LDL colesterol, HDL colesterol
sau trigliceride serice) sau decât IMC pentru această afecţiune [37].
Asocierea dintre distribuţia abdominală a obezităţii şi factorii de
risc cardiometabolic a fost descrisă încă din copilărie, un studiu în care au
fost incluşi 175 de tineri cu vârste cuprinse între 9 şi 19 ani, demonstrând
482
că obezitatea abdominală, exprimată atât prin aria ţesutului adipos

visceral (determinată prin tomografie computerizată), cât şi prin valoarea
circumferinţei abdominale, se corelează independent cu valorile tensiunii
arteriale, trigliceridelor, HDL colesterolului şi cu gradul de insulinorezistenţă
(evaluat prin HOMA ) [38].
Ţesutul adipos visceral nu reprezintă însă doar un predictor pentru
factorii de risc cardiometabolic (care sunt incluşi în definiţia sindromului
metabolic), ci şi pentru sindromul metabolic ca entitate, după cum sugerează
rezultatele unor studii în care au fost comparate ţesutul adipos visceral şi
ţesutul adipos abdominal subcutanat în ceea ce priveşte abilitatea de predicţie
a sindromului metabolic [39-42].
De asemenea, o serie de studii au dovedit că obezitatea viscerală şi
complicaţiile sale metabolice nu se regăsesc doar la persoanele obeze, ci
contribuie la creşterea riscului cardiovascular şi la persoane normoponderale,
aparent sănătoase. Pe de altă parte, s-a demonstrat faptul că există obezi
„metabolic sănătoşi”, care prezintă doar o cantitate minimă de ţesut adipos
visceral [43].
Mecanismele fiziopatologice care determină excesul de risc
cardiometabolic datorat obezităţii abdominale sunt complexe şi incomplet
elucidate până la ora actuală, în pofida progreselor uriaşe făcute în ultimii ani
în definirea funcţiilor ţesutului adipos visceral.
Este cunoscut faptul că excesul de ţesut adipos visceral determină o
hiperproducţie de VLDL (very low density lipoprotein), determinată în special
de prezenţa acizilor graşi liberi (AGL) la nivel hepatic [44]. Aceste constatări
au dus la formularea ipotezei care susţine că ţesutul adipos visceral determină
un flux crescut de AGL care ajunge la nivel hepatic pe cale portală, explicând
astfel hipertrigliceridemia asociată cu obezitatea abdominală [20]. Pe de altă
parte, există studii care au demonstrat că adipocitele viscerale hipertrofiate
sunt hiperlipolitice şi rezistente la acţiunea antilipolitică a insulinei şi că
disfuncţia mitocondrială indusă tot de lipotoxicitate contribuie la crearea unui
cerc vicios ce întreţine şi accentuează nivelele crescute de AGL [45, 46]. Ca
o consecinţă a acestor caracteristici, prin fluxul crescut de AGL, adipocitele
viscerale determină alterarea metabolismului hepatic şi creşterea producţiei
hepatice de glucoză.
O altă ipoteză prin care acumularea ectopică de grăsime intra-
abdominală este implicată în exprimarea altor factori de risc cardiometabolic
483
presupune apariţia stării de insulinorezistenţă ca o consecinţă a

hiperproducţiei hepatice şi musculare de lipoproteine [45, 46]. Aceasta
s-ar datora prezenţei unei balanţe energetice disfuncţionale ce determină o
capacitate redusă de acumulare a trigliceridelor şi acizilor graşi (molecule
de stocare şi utilizare a energiei), în condiţiile unui aport energetic crescut
[47]. Pornind de la această ipoteză, JP Despres a descris modelul „lipid
overflow” care caracterizează acumularea viscerală de ţesut adipos [48].
Conform acestui model (figura 40.1) excesul de grăsime viscerală determină
pe de o parte insulinorezistenţă, iar pe de altă parte poate fi considerat un
marker al disfuncţionalităţii ţesutului adipos care nu poate stoca surplusul
de calorii (rezultat din alimentaţia hipercalorică şi/sau sedentarism). Există
în acest sens evidenţe care sugerează faptul că dacă acest surplus energetic
este canalizat spre ţesutul adipos subcutanat, chiar în condiţiile existenţei
unei balanţe energetice pozitive, conferă o anumită protecţie faţă de apariţia
sindromului metabolic. În cazurile în care ţesutul adipos subcutanat este
deficitar sau are o capacitate redusă de stocare a excesului de energie,
surplusul de trigliceride va fi depozitat ectopic la nivel hepatic, muscular,
epicardic sau la nivelul ţesutului adipos visceral [49].
Factorii care determină acumularea preferenţială a grăsimii viscerale
şi apariţia consecutivă a insulinorezistenţei sunt susceptibilitatea genetică,
fumatul şi un profil neuroendocrin neperformant faţă de adaptarea la stres
[50]. Consecinţele metabolice ale acestei balanţe energetice disfuncţionale
sunt obezitatea viscerală, insulinorezistenţa, dislipidemia aterogenă, statusul
proinflamator şi statusul protrombotic, cu alte cuvinte toate caracteristicile
sindromului metabolic [48].
484
Figura 40.1. Modelul „lipid-overflow” al ţesutului adipos visceral (modificat după 48)
Distribuţia normală a ţesutului adipos
Alimentaţie hipercalorică Sedentarism
Balanţă energetică pozitivă Fumat, factori genetici,

neadaptarea la stres
Obezitate subcutanată Obezitate viscerală

Ţesut adipos„sănătos” Ţesut adipos disfuncţional
Alterarea metabolismului AGL şi a

eliberării de adipokine:
Acumulare de ţesut adipos la nivel hepatic,
muscular, epicardic
Profil metabolic normal Profil metabolic alterat
Absenţa criteriilor clinice Prezenţa criteriilor clinice

ale sindromului metabolic ale sindromului metabolic
Cercetările ultimilor ani s-au îndreptat însă şi spre funcţia de organ

endocrin şi paracrin a ţesutului adipos, considerându-se că o parte din asocierea
dintre acumularea de grăsime viscerală şi riscul cardiometabolic se datorează
direct citokinelor secretate de ţesutul adipos (adipokine). Studii pe modele
animale şi umane au demonstrat că diferitele tipuri de celule ale adipozităţii
viscerale (adipocite, celule stromale şi vasculare, macrofage etc) secretă o
multitudine de citokine cum sunt adiponectina, rezistina, angiotensina, TNFa,
interleukine care contribuie direct la apariţia insulinorezistenţei şi a stării
485
proinflamatorii din obezitatea abdominală [51].
Efectele biologice ale adipokinelor şi celorlalte proteine secretate

de către ţesutul adipos au fost prezentate în capitolul 16- Etiopatogeneza
obezităţii. În tabelul 40.1. sunt reluate efectele diverselor substanţe secretate
de ţesutul adipos asupra insulinorezistenţei.
Tabelul 40.1. Efectele adipokinelor secretate de ţesutul adipos asupra insulinorezistenţei

Secreţia adipocitară Efecte asupra insulinorezistenţei
Acizii graşi liberi • Scad insulinosensibilitatea totală, hepatică,
musculară
Adipokine
Leptina • Creşte insulinosensibilitatea totală, hepatică,
musculară
Adiponectina • Creşte sensibilitatea la insulină

Rezistina • Scade insulinosensibilitatea totală, hepatică,
musculară
Apelina • Crescută în obezitate şi insulinorezistenţă
Visfatina, omentina, vaspina • Cresc insulinosensibilitatea totală
Chemerina • Intensificarea preluării glucozei stimulate de insulină

şi a fosforilării IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L.1
Proteina 4 de legare a • Efect incert asupra insulinorezistenţei la oameni

retinolului
Toate aceste căi fiziopatologice: eliberarea crescută de AGL,

capacitatea redusă de stocare a excesului energetic şi secreţia de adipokine
reprezintă mecanismele prin care ţesutul adipos visceral este implicat
în etiologia insulinorezistenţei, a sindromului metabolic şi a riscului
cardiometabolic.
486
40.5. MECANISMELE INTERMEDIARE ÎN PATOGENEZA

SINDROMULUI METABOLIC
Mecanismele prin care obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa

conduc la apariţia disglicemiei, dislipidemiei şi hipertensiunii arteriale sunt
complexe şi interdependente. Acestea acţionează continuu pe parcursul
evoluţiei patogenetice a sindromului metabolic, fiind implicate ulterior
în apariţia consecinţelor sindromului metabolic- boala cardiovasculară
aterotrombotică şi diabetul zaharat tip 2.
Principalele mecanisme intermediare invocate în patogeneza
sindromului metabolic sunt:
o Disfuncţia endotelială
o Status proinflamator şi protrombotic
o Activarea sistemului imunologic
o Disfuncţia PPAR g
o Disfuncţia sistemului endocanabinoid
o Stres oxidativ
o Activarea sistemului nervos simpatic.
Interacţiunile dintre aceste mecanisme sunt extrem de complexe, de
aceea o separare a acestora este dificil de făcut.
Funcţia endotelială este considerată ca un mecanism extrem de
important în reglarea tensiunii arteriale. Celulele endoteliale produc oxid
nitric care este cel mai puternic vasodilatator intrinsec, iar insulina creşte
activitatea sintetazei oxidului nitric şi generarea de oxid nitric. În obezitate,
lipotoxicitatea inhibă producţia de oxid nitric, iar stresul oxidativ blochează
sintetaza oxidului nitric. Tot stresul oxidativ activează angiotensina II şi
receptorii de tromboxan şi creşte generarea de endotelină-I de către celulele
endoteliale, toate aceste mecanisme conducând la vasoconstricţie şi creşterea
tensiunii arteriale [52]. Disfuncţia endotelială pe de altă parte este una din
primele modificări patogenetice din evoluţia aterosclerozei sistemice.
Statusul proinflamator din obezitate este un fenomen bine cunoscut.
Eliberarea de citokine pro-inflamatorii de către ţesutul adipos visceral este
demonstrată de numeroase studii. Prima citokină descrisă şi a cărei expresie
este crescută în obezitate a fost TNF-α care are mai multe efecte biologice: (a)
inhibă semnalele receptorilor de insulină, contribuind la insulinorezistenţă; (b)
conduce la tulburări de lipoliză adipocitară, cu creşterea eliberării de acizi graşi
487
liberi, care sunt responsabili de insulinorezistenţă hepatică şi musculară. Alte

citokine şi chemokine, cum sunt IL-6, IL-8 şi MCP-1 (monocyte chemotactic
factor 1) au de asemenea efecte de modificare a acţiunii fiziologice a insulinei,
cu scăderea insulinosensibilităţii [53].
Statusul protrombotic este legat mai ales de eliberarea de către
ţesutul adipos a PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), proteină cu
puternice proprietăţi protrombotice.
Mecanismele imunologice sunt strâns legate de cele inflamatorii şi se
referă în principal la două linii celulare: macrofagele şi limfocitele T.
Ţesutul adipos conţine atât macrofage rezidente (care exprimă markeri
de activare alternativă cum este arginina), cît şi macrofage infiltrative, activate
pe cale clasică, bogat reprezentate la persoanele cu obezitate şi care exprimă
în cantităţi mari IL-6, sintetaza oxidului nitric şi CCR2 (CC receptor 2).
Necroza adipocitară, care este mult mai accentuată la subiecţii obezi decât
la cei normoponderali, atrage macrofagele în jurul adipocitelor necrotice,
sugerând că acesta ar fi un mecanism de mediere a infiltrării şi activării
macrofagelor în obezitate [54].
Importanţa limfocitelor T în obezitate şi sindromul metabolic este o
descoperire de dată recentă. Studii pe şoareci obezi au demonstrat că ţesutul
adipos al acestora conţine semnificativ mai multe limfocite T decât la şoarecii
normoponderali. O constatare interesantă a fost faptul că acumularea de
limfocite T la şoareci la care obezitatea a fost indusă prin dietă hiperlipidică
a avut loc în primele săptămâni, precedând infiltrarea cu macrofage. Acest
experiment sugerează că mecanismele imunologice dependente de limfocitul
T sunt printre primele care contribuie la alterarea metabolismului glucidic [54].
Interferonul γ (IFN-γ), cu efecte proaterogene, se găseşte şi el
în cantităţi crescute la pacienţii cu obezitate, fiind o altă cale imunologică
implicată în patogeneza sindromului metabolic şi aterotrombozei [54].
Disfuncţia PPAR γ
PPAR (peroxisome proliferator activated-receptor) sunt o familie de
receptori nucleari care includ de asemenea PPARα şi PPARβ/δ, care sunt
factori de transcripţie cheie în reglarea metabolismului glucidic şi lipidic
împreună cu insulinosensibilitatea. PPARγ inhibă transcripţia transportorului
de glucoză GLUT-4, acesta din urmă fiind factorul principal care reglează rata
de preluare a glucozei la nivelul ţesuturilor periferice. Factorii de transcripţie
FOXO1 (forkhead box class O), care au un rol important în gluconeogeneza
488
hepatică, inhibă transcripţia genelor promotoare ale PPARγ [55].

Mecanismele legate de disfuncţia PPARγ, împreună cu fosforilarea
serinei la nivelul substratului receptorului de insulină- IRS (şi inhibarea
fosforilării tirozinei la nivelul IRS), eliberarea de citokine (TNFα) în condiţii
de hiperinsulinemie, scăderea activităţii PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)
şi defectele genetice, sunt căi importante de inducere a insulinorezistenţei şi
a consecinţelor sale [55].
Disfuncţia sistemului endocanabinoid
Sistemul endocanabinoid a fost intens studiat în ultimii ani datorită
efectelor sale asupra parametrilor cardio-metabolici. Au fost identificaţi
doi receptori ai acestui sistem, CB1 şi CB2. CB1 se găseşte la nivelul
diverselor structuri ale sistemului nervos central dar şi în ţesutul adipos
alb, sistemul nervos intestinal, hepatocite şi muşchi scheletic, iar CB2 sunt
prezenţi la nivelul sistemului imunitar. Expresia CB1 şi CB2 este inhibată
de glucocorticoizi, leptină şi dopamină şi stimulată de glutamat. Activarea
CB1 are efecte de stimulare a apetitului, de creştere a lipogenezei hepatice,
acumulare de adipocite şi reducere a utilizării glucozei în muşchiul scheletic,
precum şi de reducerea nivelelor de adiponectină. Prin aceste mecanisme,
sistemul endocanabinoid hiperstimulat contribuie la consecinţele metabolice
din insulinorezistenţă [55].
Stresul oxidativ
Radicalii liberi şi speciile reactive de oxigen (reactive oxygen species-
ROS) sunt responsabile de alterarea structurii proteinelor, lipidelor şi ADN-
ului şi de compromiterea funcţiilor celulare. Acestora li se opune sistemul
antioxidant tisular ce cuprinde componente non-enzimatice (antioxidanţi
alimentari- vitamina C, A şi E, seleniu, cupru, zinc, acid alfa-lipoic, compuşi
tiolici, compuşi fitochimici de tip flavonoizi, fenoli) şi sistemele anti-oxidante
enzimatice celulare (ce cuprind superoxid dismutaza, glutation peroxidaza,
glutation reductaza, catalaza, paraoxonaza 1).
Obezitatea perturbă capacitatea antioxidantă, conducând la un
dezechilibru în favoarea mecanismelor pro-oxidante. Căile prin care
capacitatea antioxidantă este redusă în obezitate cuprind: (a) reducerea
aportului alimentar de antioxidanţi; (b) reducerea activităţii enzimelor
tisulare antioxidante proporţional cu excesul de ţesut adipos, fapt demonstrat
de numeroase studii. Stresul oxidativ este exacerbat de exerciţiul fizic acut,
avansarea în vârstă sau condiţiile clinice co-existente şi poate fi diminuat prin
489
reducerea volumului de ţesut adipos (chirurgie bariatrică, agenţi farmacologici,

exerciţiu fizic şi/sau intervenţii nutriţionale) [56].
Activarea sistemului nervos simpatic

Obezitatea este caracterizată de o stare de hiperactivare a sistemului
nervos simpatic, cu consecinţe la nivelul rinichiului şi ţesutului muscular
scheletic. Există numeroase studii care au demonstrat că această activare se
produce prin mai multe mecanisme: (a) hiperinsulinemie; (b) hiperleptinemie;
(c) coexistenţa sindromului de apnee obstructivă; (d) stres; (e) polimorfismul
receptorilor β adrenergici.
Consecinţele activării sistemului nervos simpatic sunt multiple şi
contribuie la multe din consecinţele obezităţii incluse în sindromul metabolic:
hipertensiunea arterială, insulinorezistenţa, microalbuminurie şi disfuncţie
renală, hipertrofie cardiacă şi disfuncţie diastolică, disfuncţie endotelială şi
hiper reactivitate plachetară [57].

40.6. CONCLUZII
Mecanismele implicate în apariţia sindromului metabolic sunt extrem

de complexe şi incomplet elucidate. Ipoteza obezităţii abdominale şi a
insulinorezistenţei ca mecanisme centrale este susţinută de dovezi ştiinţifice, dar
există şi cercetători care critică această ipoteză susţinând că studiile care au găsit
o asociere între cele două elemente şi condiţiile incluse în definiţia sindromului
metabolic nu sunt suficiente pentru a afirma o relaţie de cauzalitate [58, 59].
Cert este că cercetările din jurul sindromului metabolic, fie că încearcă
să susţină sau să conteste utilitatea acestui concept, sunt extrem de dinamice
şi că momentul în care vom avea un răspuns definitiv şi larg acceptat este greu
de anticipat.
Referinţe:
1. Niţă C, Hâncu N. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Editura Echinox Cluj-

Napoca, 2008
2. Niţă C, Hâncu N. Sindromul metabolic şi diabetul zaharat tip 2. In: AR Popa, editor.
Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat. Târgu Mureş: Editura FarmaMedia; 2008.
p. 449-66
490
metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059 –1062.
4. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome. A Joint
Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology
and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association;
World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International
Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640–1645
5. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes
1988; 37:1595–1607
6. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of
the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the
metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:2087–2094
7. Sjogren M, Lyssenko V, Jonsson A et al. The search for putative unifying genetic factors
for components of the metabolic syndrome. Diabetologia 2008;51:2242–2251
8. Rodriguez S, Eiriksdottir G, Gaunt TR, et al. IGF2BP1, IGF2BP2 and IGF2BP3
genotype, haplotype and genetic model studies in metabolic syndrome traits and diabetes.
Growth Horm IGF Res. 2010 Jun 3. [Epub ahead of print]
9. Zhang S, Liu X, Yu Y, et al. Genetic and environmental contributions to phenotypic
components of metabolic syndrome: a population-based twin study. Obesity (Silver
Spring). 2009;17:1581-7
10. Roberts CK, Barnard RJ. Effects of exercise and diet on chronic disease. J Appl Physiol
2005, 98:3-30
11. Orho-Melander M. The metabolic syndrome: genetics, lifestyle and ethnicity. Diabetes
Voice 2006, 51: 21-24
12. Brawley L, Torrens C, Anthony FW et al. Glycine rectifies vascular dysfunction induced
by dietary protein imbalance during pregnancy. J Physiol 2004, 554: 497-504
13. Hill DJ, Duvillie B. Pancreatic development and adult diabetes. Pediatric Res 2000;48:
269-274
14. Gluckman PD, Hanson MA. The developmental origins of the metabolic syndrome.
Trends in Endocrinology and Metabolism 2004;15:183-187
15. Corpeileijn E, Saris WHM, Blaak EE. Metabolic flexibility in the development of insulin
resistance and type 2 diabetes: effects of lifestyle. Obesity reviews 2009;10:178-193
16. Rachon D, Teedeb H. Ovarian function and obesity—Interrelationship, impact
on women’s reproductive lifespan and treatment options. Molecular and Cellular
Endocrinology 2010;316:172–179
17. Kraja AT. Metabolic syndrome - modern pharmacological, genetic, clinical and
491
environmental contributions. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2010;10:84-5

18. Ogden CI, Carrol MD, Curtin LR et al. Prevalence of overweight and obesity in the
United States. JAMA 2006;295:1549-55.
19. Fox CS, Massaro JM, Hoffmann U et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose
tissue compartments. Association with metabolic risk factors in the Framingham Heart
Study. Circulation 2007;116:39-48.
20. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal
2008;1:10-3.
21. Lafontan M, Girard J. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Part I:
Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue.
Diabetes&Metabolism 2008;34:317-27.
22. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining
predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin
Nutr 1956;4:20-34.
23. Klein S. The case of visceral fat: argument for the defense. J Clinical Investigation
2004;11:1530-2.
24. Lemieux S. Contribution of visceral obesity to the insulin resitance syndrome. Can J
Appl Physiol 2001;26:273-90.
25. Ross R, Fortier L, Hudson R. Separate associations between visceral and subcutaneous
adipose tissue distribution, insulin and glucose levels in obese women. Diabetes Care
1996;19:1404-11.
26. Despres JP, Nadeau A, Tremblay A et al. Role of deep abdominal fat in the association
between regional adipose tissue distribution and glucose tolerance in obese women.
Diabetes 1989;38:304-9.
27. Balkau B, Deanfield JE, Despres JP et al. International Day for the Evaluation of
Adbominal obesity (IDEA): a study of waist circumference, cardiovascular disease
and diabetes mellitus in 168.000 primary care patients in 63 countries. Circulation
2007;116:1942-51.
28. Pischon T, Boeing H, Hoffmann K et al. General and abdominal adiposity and risk of
death in Europe. N Engl J Med 2008;359:2105-20.
29. Canoy D, Boekholdt SM, Wareha N et al. Body fat distribution and risk of coronary
artery disease in men and women in the European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study. Circulation
2007;116:2933-43.
30. Balkau B, Picard P, Vol S et al. Consequences of change in waist circumference on
cardiometabolic risk factors over 9 years. Diabetes Care 2007;30:1901-3.
492
31. Nicklas BJ, Penninx BWJH, Ryan AS et al. Visceral adipose tissue cutoffs associated
with metabolic risk factors for coronary heart disease in women. Diabetes Care
2003;26:1413-20.
32. Victor RG, Haley RW, Willett DL et al. The Dallas Heart Study: a population-based
probability samople for the multidisciplinary study of ethnic differences in cardiovascular
health. Am J Cardiol 2004;93:1473-80.
33. Grundy SM, Adams-Huet B, Vega GL. Variable contributions of fat content and
distribution to the metabolic syndrome risk factors. Metabolic Syndrome and Related
Disorders 2008;6:281-8.
34. Nguyen-Duy TB, Nichaman MZ, Church TS et al. Visceral and liver fat are independent
predictors of metabolic risk factors in men. Am J Physiol Endocrinol Metab
2003;284:E1065-E71.
35. Vega GL, Adams-Huet B, Peshock R et al. Influence of body fat content and distribution
on variation in metabolic risk. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4459-66.
36. Zhu S, Wang Z, Heshka S et al. Waist circumference and obesity-associated risk factors
among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical
action thresholds. Am J Clin Nutr 2002;76:743-9.
37. Janiszewski PM, Janssen I, Ross R. Does waist circumference predict diabetes and
cardiovascular disease beyond commonly evaluated cardiometabolic risk factors?
38. Kim JA, Park HS. Association of abdominal fat distribution and cardiometabolic risk
factors among obese Korean adolescents. Diabetes&Metabolism 2008;34:126-30.
39. Demerath EW, Reed D, Rogers N. Visceral adiposity and its anatomical distribution as
predictors of the metabolic syndrome and cardiometabolic risk factor levels. Am J Clin
Nutr 2008;88:1263-71.
40. Goodpasture BH, Krishnaswami S, Harris TB et al. Obesity, regional body fat distribution
and the metabolic syndrome in older men and women. Arch Intern Med 2005;165:777-83.
41. Kuk JL, Church TS, Blair SN, Ross R. Does measurement site for visceral and
abdominal adipose tissue alter associations with the metabolic syndrome? Diabetes Care
2006;29:679-84.
42. Carr D, Utzschneider K, Hull R et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of
the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the
metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:2087-94.
43. Despres JP, Arsenault B, Cote M et al. Abdominal obesity: the cholesterol of the 21th
century? Can J Cardiol 2008;24(Suppl D):7D-12D.
44. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin
493
Lipidol 1997;8:146-53.
45. Mittelman S, Van Citters GW, Kirkman EL et al. Extreme insulin resistance of the central
adipose depot in vovi. Diabetes 2002;51:755-61.
46. Lebovitz HE, Banerji MA. Point: visceral adiposity is causally related to insulin
resistance. Diabetes Care 2005;28:2322-5.
47. Miranda PJ, DeFronzo R, et al. Metabolic syndrome: definition, pathophysiology and
mechanisms. Am Heart J 2005;149:33-45.
48. Despres JP. Is visceral obesity the cause of the metabolic syndrome? Ann Med
2006;38:52-63.
49. Despres JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 2006;444:1-7.
50. Bergman RN. Why visceral fat is bad: mechanisms of the metabolic syndrome. Obesity
2006;14(Suppl 1):16S-9S.
51. Oda E. The metabolic syndrome as a concept of adipose tissue disease. Hypertens Res
2008;31:1283-91.
52. Lois K, Young J, Kumar S. Obesity; epiphenomenon or cause of the metabolic syndrome?
Int J Clin Pract 2008;62:932-938
53. Jiao P, Xu H. Adipose inflammation: cause or consequence of obesity-related insulin
resistance. Diabetes, Metab Syndrome and Obesity 2008;1:25-31
54. Rocha VZ, Libby P. Obesity, inflammation and atherosclerosis. Nat Rev Cardiol
2009;6:399-409
55. Gallagher EJ, LeRoith D, Karnieli E. The Metabolic Syndrome from Insulin Resistance
to Obesity and Diabetes. Endocrinol Metab Clin N Am 2008;37:559–579
56. Vincent HK, Innes KE, Vincent KR. Oxidative stress and potential interventions to
reduce oxidative stress in overweight and obesity. Diab Obes Metab 2007;doi:10.1111/
j.1463-1326.2007.00692.x
57. Lambert GW, Straznicky NE, Lambert EA. Sympathetic nervous activation in obesity
and the metabolic syndrome—Causes,consequences and therapeutic implications.
Pharmacology & Therapeutics 2010;126:159–172
58. Borch-Johnsen K, Wareham N. The rise and fall of the metabolic syndrome. Diabetologia
2010;53:597–599
59. Simmons RK, AlbertiKGMM, Gale EAM et al. The metabolic syndrome: useful concept
or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 2010; doi:10.1007/
s00125-009-1620-4
494
Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide
41. RISCURILE SINDROMULUI METABOLIC ŞI

ASOCIAŢII MORBIDE
Anca Cerghizan
1. Sindromul metabolic se asociază în manifestarea sa clinică cu mai multe

afecţiuni:
• diabet zaharat tip 2,
• ficat gras non-alcoolic,
• sindromul ovarului polichistic,
• sindromul de apnee în somn,
• diferite tipuri de cancer,
• boli cardiovasculare.
2. Nu este foarte clar dacă e vorba despre o simplă relaţie de asociere între afecţiuni
(relaţie bazată pe mecanisme etiopatogenetice comune) sau dacă exprimarea
clinică a componentelor sindromului metabolic conferă un exces de risc pentru
apariţia celorlalte condiţii clinice enumerate mai sus. Am încercat să sistematizez
şi să prezint imparţial datele existente în literatură, apelând la logica clinicianului
în interpretarea lor.
3. Studiile clinice au confirmat excesul de risc cardiovascular al persoanelor cu
sindrom metabolic, exces de risc mai pronunţat la femei, precum şi la cei cu
diagnostic anterior de diabet zaharat tip 2.
Cuprins:
41.1. Riscul diabetogen - Riscul cardiovascular: Conceptul de risc

cardiometabolic
41.2. Afecţiuni asociate sindromului metabolic
41.1. RISCUL DIABETOGEN - RISCUL CARDIOVASCULAR:

CONCEPTUL DE RISC CARDIOMETABOLIC
Abordarea teoretică a sindromului metabolic ca şi factor de risc

cardiovascular este o provocare, cu necunoscute şi controverse. Asocierea
factorilor de risc (componentele sindromului metabolic) se traduce, pe plan
clinic, într-un risc crescut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare,
495
ceea ce îi conferă sindromului metabolic o importanţă deosebită în domeniul

prevenţiei cardiovasculare contemporane [1,2]. Deşi în conformitate cu ultima
definiţie a sindromului metabolic, nu există diferenţe între ponderea factorilor
de risc participanţi, este evident că unii dintre aceştia au o importanţă mai mare
din punct de vedere al predicţiei cardiovasculare. Este o certitudine faptul că
diabetul zaharat este o entitate clinică cu risc cardiovascular crescut (evidenţă
clasa I nivel A), el însuşi fiind un factor de risc cardiovascular independent,
iar atunci când disglicemia din sindromul metabolic se manifestă prin diabet
zaharat tip 2, din punct de vedere cardiovascular, creşte puterea de predicţie a
celorlalţi factori de risc consacraţi [3].
Practic, riscul diabetogen şi cel cardiovascular al sindromului metabolic
pot fi greu dihotomizate, abordarea cea mai modernă fiind în cadrul riscului
cardiometabolic [2].
Importanţa sindromului metabolic în medicina preventivă s-a întărit prin
publicarea mai multor studii care au ilustrat excesul de risc cardiovascular al
acestui concept clinic [4,5]. O demonstraţie elocventă în acest sens este o
meta-analiză a 37 de studii, publicată în anul 2007, care concluzionează că:
„evidenţele existente în acest moment sugerează că persoanele cu sindrom
metabolic au un exces de risc cardiovascular” [6]. De fapt sindromul
metabolic se integrează în conceptul nou de risc cardiometabolic, prezenţa
sa fiind asociată (semnificativ statistic) cu apariţia diabetului zaharat tip 2 şi
manifestările clinice ale bolii cardiovasculare [7,8]. Se poate afirma în baza
datelor din literatură că:
1. Riscul cardiovascular al persoanelor cu sindrom metabolic este de
2-4 ori mai mare decât cel al persoanelor fără sindrom metabolic;
2. Femeile au un risc mai mare (de aproximativ 4 ori) comparativ cu
bărbaţii (risc crescut de 2 ori);
3. Riscul este mai exprimat în prezenţa diabetului zaharat tip 2;
4. Excesul de risc cardiovascular este prezent chiar în cazul exprimării
moderate a unor factori de risc majori – obezitate, disglicemie [9].
Mecanisme relaţionale. Mecanismele prin care sindromul metabolic

conferă excesul de risc cardiovascular nu sunt pe deplin clarificate. De fapt,
discuţia se poartă la nivelul etiopatogenezei sindromului metabolic. Sunt
incriminate trei posibile categorii etiologice: 1.) obezitatea / “adiposopatia”,
2.) insulinorezistenţa şi 3.) factori independenţi (moleculari, celulari,
496
neuroendocrini) legaţi de o adaptare fiziologică la modificările nutriţionale

timpurii şi care mediază componentele specifice ale sindromului metabolic
[10-12]. Lăsând la o parte aceste aspecte teoretice, excesul de risc al
sindromului metabolic este demonstrat de studiile clinice şi unanim recunoscut
de literatura de specialitate [13,14]. Astfel, primul studiu care a supus atenţiei
impactul cardiologic al sindromului metabolic a fost un studiu american, care
a analizat populaţia din NHANES III, cel mai amplu trial clinic observaţional
american [15]. Sindromul metabolic a fost un predictor semnificativ al bolii
coronariene (odds ratio=2,07), iar excesul de risc coronarian atribuibil, a fost
de 37,4% la grupul cu sindrom metabolic/fără diabet şi de 50,3% la grupul cu
sindrom metabolic şi diabet zaharat tip 2. Într-o analiză mai recentă, care a
luat în considerare şi valorile CRP (proteina C reactivă), puterea de predicţie
a sindromului metabolic şi a diabetului în prezenţa nivelelor crescute ale CRP
au fost chiar mai mari: odds ratio de 3,33 la grupul cu sindrom metabolic şi
odds ratio de 7,73 la grupul cu diabet [16].
Abordarea clinică a acestor persoane, în termeni de risc cardiometabolic,
trebuie realizată individualizat, în baza recomandărilor curente, respectând
trei etape:
1. Identificarea factorilor de risc şi a manifestărilor clinice ale boli
cardiovasculare şi elaborarea diagnosticului clinic,
2. Interpretarea datelor, prin cuantificarea riscului cardiovascular global
individual, încadrarea într-o clasă de risc (scăzut, moderat sau crescut)
şi stabilirea tipului de prevenţie - implicit a obiectivelor clinice,
3. Intervenţia asupra factorilor de risc, prin metodele TEME (Tratament,
Educaţie, Monitorizare şi Evaluare) [17,18].
Despre evaluarea şi managementul riscului cardiovascular la persoanele

cu sindrom metabolic se va discuta pe larg în Capitolul 47, dar este important de
amintit că în anul 2006 un grup de cercetători francezi a propus un scor de risc
al sindromului metabolic, scor bazat pe rezultatele studiului DESIR. Prin acest
scor, validat pe populaţia analizată, ei au demonstrat că în cadrul sindromului
metabolic se poate vorbi de un “continuum” al riscului cardiometabolic, iar
riscul este influenţat de nivelele de exprimare ale factorilor de risc [19].
497
41.2. AFECŢIUNI ASOCIATE SINDROMULUI METABOLIC
41.2.1. Boala ficatului gras non-alcoolic

Boala ficatului gras non-alcoolic (cu cele trei forme evolutive de
manifestare: steatoză, steatohepatită şi ciroză) este o entitate etiopatogenetică
care tinde să devină o caracteristică a sindromului metabolic. Severitatea
afectării hepatice este direct proporţională cu gradul de insulinorezistenţă. În
ultimii ani se vorbeşte din ce în ce mai mult în literatura de specialitate despre
steatoza hepatică ca şi o formă de manifestare a insulinorezistenţei în cadrul
sindromului metabolic [20]. Această acumulare de grăsime intrahepatică
nu este o afecţiune benignă, unii dintre pacienţi putând dezvolta modificări
necroinflamatorii - steatohepatita non-alcoolică, iar o parte fibroză hepatică,
cu instalarea ulterioară a cirozei [21].
Mai multe studii au demonstrat că sindromul metabolic se asociază
cu un risc crescut (de 4 ori la bărbaţi şi de 11,2 ori la femei) de apariţie a
steatohepatitei non-alcoolice [22-24]. Mecanismul incriminat se pare că ar fi
reducerea nivelului de adiponectină asociată cu excesul de ţesut adipos visceral,
caracteristic sindromului metabolic [25]. În paralel cu insulinorezistenţa, prin
neutilizarea glucozei periferic, la nivel hepatic are loc o creştere a producţiei de
acizi graşi liberi. Excesul de acizi graşi neoxidaţi este convertit la nivel hepatic
în diacil- şi triacilglicerol, depozitat în citoplasma hepatocitelor. Acumularea
de ţesut adipos la nivel hepatic determină agravarea insulinorezistenţei,
elementul central al sindromului metabolic [26].
Un studiu în care au fost înrolate 271 persoane fără istoric personal
de diabet, a demonstrat că gradul steatozei hepatice (evaluată prin rezonanţă
magnetică nucleară) a fost de 4 ori mai mare la cei cu sindrom metabolic
(diagnosticat conform criteriilor Federaţiei Internaţionale de Diabet),
comparativ cu cei fără sindrom metabolic [27]. Încărcarea grasă a ficatului a
fost în medie de 6,3% în cazul prezenţei a două componente ale sindromului
metabolic, de 8,2% la persoanele cu trei componente şi de 15,5% atunci când
s-au diagnosticat patru componente. În plus, toţi parametrii din criteriile de
diagnostic ale sindromului metabolic s-au asociat semnificativ cu conţinutul
în grăsime al ficatului, cea mai bună corelaţie obţinându-se pentru valoarea
circumferinţei abdominale atât la femei (r=0,59, p<0,0001), cât şi la bărbaţi
(r=0,56, p<0,0001). Astfel, valoarea circumferinţei abdominale poate explica
31-35% din variaţia conţinutului adipos al ficatului. Totodată a fost evaluată
498
capacitatea transaminazelor serice de a prezice conţinutul în grăsime al

ficatului, demonstrându-se că există o corelaţie semnificativă în acest sens atât
pentru alanin aminotransferază (ALT), cât şi pentru aspartat aminotransferază
(AST) [27].
Un alt studiu care a avut ca obiectiv evaluarea contribuţiei relative
a sindromului metabolic, obezităţii şi insulinorezistenţei la activitatea ALT
la pacienţii cu steatohepatită non-alcoolică a înrolat peste 3000 de persoane
[28]. Rezultatele au demonstrat creşterea prevalenţei valorilor mari ale
ALT proporţional cu creşterea numărului de componente ale sindromului
metabolic. Cei mai importanţi predictori ai hiperactivării ALT la persoanele cu
steatohepatită non-alcoolică sunt obezitatea abdominală, hipertrigliceridemia,
HDLcolesterolul scăzut şi hiperglicemia, ALT fiind crescut în 30,7%, 32,0%,
28,1%, respectiv 29,0% din cazuri.
Cadrul 41.1.
• Alături de consumul excesiv de alcool, obezitatea reprezintă una dintre
cauzele cele mai importante de boală hepatică nonvirală.
• Deşi nu se cunosc mecanismele exacte etiopatogenetice, se poate
afirma pe baza datelor din literatură că boala ficatului gras non-alcoolic
apare frecvent în asociere cu sindromul metabolic ca şi o consecinţă a
insulinorezistenţei.
• Forma cea mai comună de manifestare – steatohepatita non-alcoolică -
poate fi definită ca şi acumulare de grăsime intrahepatică complicată cu
modificări necroinflamatorii, şi care nu se datorează consumului excesiv
de alcool, medicamente sau alte substanţe toxice.
41.2.2. Sindromul ovarului polichistic

Sindromul de ovar polichistic (SOP), descris pentru prima dată
în 1935 şi numit iniţial sindromul Stein-Leventhal, a devenit afecţiunea
endocrină cu cea mai mare prevalenţă la femei, afectând 5-10% dintre
femei în etapa reproductivă [29,30]. SOP se caracterizează prin infertilitate
oligoanovulatorie cronică şi hiperandrogenie, manifestate clinic prin oligo-
amenoree, virilizare, acnee şi obezitate (aproximativ 50% dintre femeile cu
SOP au exces ponderal) - fenomene care pot apărea chiar în absenţa aspectului
morfologic de ovare polichistice. De fapt, în ultimele ghiduri şi recomandări
499
referitoare la diagnosticarea sindromului, prezenţa ovarelor polichistice –

evidenţiate prin ultrasonografie - nu mai apare ca şi criteriu obligatoriu de
diagnostic [31,32].
În pofida evidenţelor epidemiologice nu există un consens în ceea ce
priveşte mecanismele etiologice primare [30]. Cert este că femeile cu SOP
prezintă mai multe disfuncţii metabolice şi/sau de organ - unele dintre ele
recunoscute ca şi factori de risc cardiovascular:
• Disglicemia,
• Dislipidemia,
• Boala hipertensivă,
• Inflamaţia,
• Disfuncţia endotelială.
Aceste disfuncţii se regăsesc şi între manifestările sindromului metabolic iar
elementul fiziopatologic unificator este insulinorezistenţa. De fapt, în baza
datelor provenite din studiile clinice se poate afirma că aproximativ 45%
dintre femeile cu SOP au şi sindrom metabolic [33].
Femeile care au SOP prezintă un risc crescut diabetogen (cu 50% mai
mare în comparaţie cu femeile de aceeaşi vârstă şi greutate dar fără SOP)
şi implicit un exces de risc cardiometabolic [20,33]. Mecanismul relaţional
sugerat de literatură este insulinorezistenţa periferică şi hiperinsulinismul.
Aceste tulburări sunt potenţate de excesul ponderal [34]. Astfel, dacă mai
mult de jumătate dintre femeile cu SOP au insulinorezistenţă (cu sau fără
exces ponderal), aceasta se manifestă mai intens la femeile cu exces ponderal.
Practic în termeni de risc cardiometabolic, SOP şi obezitatea au un efect
sinergic în prezenţa insulinorezistenţei.
Profilul lipoproteic al femeilor cu SOP este unul de tip aterogen,

caracterizat prin nivele crescute ale trigliceridelor serice, nivele scăzute
ale HDLcolesterolului şi pondere crescută a particulelor mici şi dense
de LDLcolesterol [32]. De fapt, acest tip de profil lipidic este cel care
caracterizează şi sindromul metabolic. Cu toate acestea, datele din literatură
nu susţin clar excesul de risc coronarian şi cerebrovascular al SOP [20].
500
Cadrul 41.2.
• Nu este clar nici că SOP prezintă un exces de risc cardiovascular, nici
dacă acest exces de risc este independent de prezenţa factorilor de risc
consacraţi, sau dacă tocmai aceşti factori - componente ale sindromului
metabolic - conferă excesul de risc.
• Cert este că datele din literatură dovedesc asocierea dintre SOP şi
următorii factori de risc: obezitate, hipertensiune arterială, dislipidemie,
valori crescute ale proteinei C reactive, depresie, sindrom de apnee în
somn [33,34].
41.2.3. Sindromul de apnee în somn (SAS)

SAS se asociază cu un risc crescut de morbiditate şi mortalitate
cardiovasculară, iar datele din literatură sugerează o relaţie independentă
între SAS şi componentele sindromului metabolic, respectiv prevalenţa
sindromului metabolic [35]. Acest fapt a fost iterat prin elaborarea în anul 2008
de către Federaţia Internaţională de Diabet şi American Heart Association/
American College of Cardiology a două rapoarte prin care se recunoşteau
consecinţele cardiovasculare ale tulburărilor respiratorii în timpul somnului
şi existenţa relaţiei între apneea în somn şi diabetul zaharat, respectiv bolile
cardiovasculare [36,37].
Dacă prevalenţa SAS la nivel populaţional este de 3-7% la bărbaţi
şi 2-5% la femei, în cazul persoanelor cu sindrom metabolic, procentul se
ridică până la 14% [38,39]. De asemenea, un procent crescut al pacienţilor
cu apnee în somn prezintă cel puţin două din următoarele componente ale
sindromului metabolic: hipertensiune arterială, hiperglicemie, dislipidemie
[40]. Rezultatele Sleep Heart Health Study au arătat că indicele apnee-
hipopnee (criteriu de evaluare a gravităţii SAS) se asociază cu raportul talie/
şold, prezenţa hipertensiunii arteriale şi a hipercolesterolemiei la bărbaţi,
respectiv hipo-HDLcolesterolemie şi hipertrigliceridemie la femei [41].
De asemenea, există evidenţe că indicele apnee-hipopnee este un predictor
independent pentru apariţia bolii hipertensive şi a dislipidemiei aterogene
[42]. Toate aceste date sugerează faptul că apneea în somn reprezintă un factor
predispozant pentru apariţia sindromului metabolic, chiar în cazul pacienţilor
normoponderali [40,43].
Pe baza asocierii dintre apneea în somn şi sindromul metabolic, există
501
lideri de opinie care au sugerat ca apneea în somn să fie inclusă în constelaţia

de factori de risc ce caracterizează sindromul metabolic, iar acestă asociere să
poarte denumirea de „sindrom Z” [44].
O posibilă explicaţie pentru relaţia strânsă dintre cele două condiţii este
faptul că există o serie de mecanisme fiziopatologice comune: hiperactivarea
sistemului nervos vegetativ simpatic, stresul oxidativ, insulinorezistenţa/
hiperinsulinismul, disfuncţia endotelială, inflamaţia sistemică. Acestea
favorizează apariţia atât la pacienţii cu apnee în somn, cât şi la cei cu sindrom
metabolic a bolii hipertensive, a obezităţii abdominale şi a dislipidemiei
aterogene [45,46].
Cadrul 41.3.
În concluzie, deşi încă nu există un consens privind natura asocierii
sindromului metabolic cu apneea în somn (cauză, efect sau manifestări
clinice diferite ale aceluiaşi substrat patogenetic), evidenţele arată că în
prezenţa SAS factorii de risc cardiovascular (componente ale sindromului
metabolic) sunt exprimaţi la un nivel semnificativ mai înalt, fapt tradus
clinic printr-un exces de risc cardiovascular.
41.2.4. Cancere
În ultimii ani au apărut tot mai multe date despre relaţia dintre sindromul
metabolic şi oncogeneză [47]. Se discută în literatură despre asocierea
dintre sindromul metabolic şi anumite tipuri de cancer, sau asocierea dintre
anumite componente ale sindromului metabolic (obezitatea, disglicemia,
dislipidemia) şi riscul oncogen. Mecanismul incriminat este hiperinsulinismul
- prin nivelele crescute de insulină se potenţează efectul şi biodisponibilitatea
IGF I (Factorul de Creştere Insulin-Like I) cu rol esenţial în promovarea şi
dezvoltarea carcinogenezei [48]. Epidemiologia, mecanismele patogenetice
şi implicaţiile clinice ale acestor asocieri sunt prezentate detaliat în Capitolele
49 şi 50, în continuare fiind abordate doar câteva dintre evidenţele clinice.
Dintre componentele sindromului metabolic, obezitatea are cele mai
multe evidenţe în acest sens. Studiile arată o asociere semnificativă între
excesul ponderal şi prezenţa mai multor tipuri de cancer: esofagian,
colorectal, hepatic, vezical, pancreatic, renal şi gastric [26]. Astfel, într-un
studiu prospectiv cu durată de 16 ani şi în care au fost analizate 900.000 de
persoane, s-a demonstrat că persoanele cu anumite grade de obezitate (IMC
502
≥ 40 kg/m2) au avut rate de mortalitate (prin toate tipurile de cancer) mai

mari cu 52% în cazul bărbaţilor, respectiv cu 62% în cazul femeilor, decât
persoanele normoponderale [49].
În ceea ce priveşte relaţia dintre sindromul metabolic şi anumite tipuri de
cancer, datele din literatură sugerează o corelaţie între prezenţa sindromului
metabolic şi cea a cancerelor colorectale, de prostată, endometriale şi de sân
(postmenopauză). Într-un studiu recent publicat, în care s-a analizat asocierea
sindrom metabolic - tipuri de cancer endometrial şi în care au fost analizate
290.000 de femei, riscul relativ de cancer a fost de 1,37 (IC 95%:1,28-1,46),
risc independent de prezenţa excesului ponderal [50]. Un alt studiu care a
analizat relaţia cu cancerul de prostată la 16.209 bărbaţi, a concluzionat că
sindromul metabolic poate fi utilizat ca şi predictor al apariţiei acestui tip de
cancer, autorii sugerând asocierea dintre insulinorezistenţă/hiperinsulinism şi
cancerul de prostată [51].
Cadrul 41.4.
• Sindromul metabolic este asociat atât cu creşterea riscului pentru anumite
forme de cancer, cât şi cu evoluţia cancerului.
• Datele din literatură sugerează o corelaţie între prezenţa sindromului
metabolic şi cea a cancerelor colorectale, de prostată, endometriale şi de
sân (postmenopauză).
Referinţe:
1. Kahn R et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Join statement from
ADA and EASD. Diab Care 2005; 28:2289-2304.
2. Alberti KG, Eckel RH and Grundy SM. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint
interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology
and Prevention; National Heart, Lung and Blood Institute. American Heart Association.
Circulation 2009; 120:1640-1650.
3. Task Force Members. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease.
The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. Eur Heart
J 2007; doi:10.1093/eurheartj/ehl261.
4. Goya S. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease.
JAMA 2006; 295(7):819-821.
5. Grundy SM. Metabolic syndrome:conecting and reconciling cardiovascular and diabetes
503
worlds. J Am Coll Cardiol 2006; 47(6):1093-1100.

6. Gami AS, Witt BJ, Howard DE et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular
events and death, A meta-analisys. Am J Coll Cardiol 2007; 49:403-414.
7. Rutter MK, Meigs JB, Wilson PW. Cardiovascular risk and the Metabolic syndrome.
Metabolic Syndrom and related disorders 2006; 4: 252-260.
8. Ballanthyne C, Vasudevan AC. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the
prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Cardiometabolic Risk
Assessment/Clinical Cornestone 2006; vol7, no2&3:7-16.
9. Bonora E. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. Annals of Medicine 2006; 38:64-80.
10. Sattar N. Metabolic Syndrome With and Without C-Reactive Protein as a Predictor of
Coronary Heart Disease and Diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study.
Circulation 2003; 108:414-419.
11. Mc Millen IC. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity
and programming. Physiol Rev 2005; 85(2):571-633.
12. Miranda PJ et al. Metabolic Syndrome: Definition, pathophysiology and mechanism. Am
Heart J 2005; 149:33-35.
Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001; 285: 2486–2497.
Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur J Of Cardiovasc Prev And Rehab
2003;10 (suppl.1): S1-S78.
15. Alexander CM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of coronary heart
disease among NHANES III participants age 50 and older. Diabetes 2003;52(5):1210-1214.
16. Malik S. Cardiovascular disease in US patients with metabolic syndrome, diabetes and
elevated C-reactive protein. Diab Care 2005; 28:690-693.
17. Wong AD. Metabolic syndrome. Cardiovascular risk assessment and management. Am J
Cardiovasc Drugs 2007; 7(4): 259-272.
18. Hâncu N, Veresiu IA. Particularităţile îngrijirii bolilor metabolico-nutriţionale. în Gaghi
X, Hâncu N. Diabetul zaharat, Nutriţia şi Bolile metabolice. Bucureşti, 1999. Ed. Naţional,
pg 36-39.
19. Hillier TA. Practical way to assess metabolic syndrome using a continous score obtained
from principal component analysis, The DESIR cohort. Diab Care 2006; 49(7):1528-1536.
20. Mittal S. Consequences of metabolic syndrome. The metabolic syndrome in clinical
practice. London: Springer Verlag, 2008, pg. 131-153.
504
21. Angulo P. Long-therm mortality in nonalcoolic fatty liver disease: is histology of any
prognostic significance. Hepatology 2010; 51: 373-375.
22. Kida Y, Sato T. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease.
Ann Intern Med 2006; 144:379-80.
23. Hsiao TJ, Chen JC, Wang JD et al. Insulin resistance and ferritin as major determinants
of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients. Int J Obes Relat
Metab Disord 2004; 28:167-72.
24. Bugianesi F, McCullough AJ, Marchesini G et al. Insulin resistance: a metabolic pathway
to chronic liver disease. Hepatology 2005; 42:987-1000.
25. Lafontan M, Girard J. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Part I:
Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue.
Diabetes&Metabolism 2008; 34:317-27.
26. Bray AG. Costs, Pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. The
metabolic syndrome and obesity. New Jersey: Humana Press Inc, 2007, pg. 67-93.
27. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R et al. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92:3490-3497.
28. Oh SY, Cho YK, Kang MS et al.The association between increased alanine
aminotransferaze activity and metabolic risk factors in non-alchoolic fatty liver disease.
Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55:1604-9.
29. Stein I, Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateralpolycystic ovaries. Am J
Obstet Gynecol 1935; 29:181.
30. Mason A, Colao A, Rice S. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Trilogy: A Translational
and Clinical Review. Clin Endocrinol 2008;69(6):831-834.
31. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Androgen Excess Society Position statement:
criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic
syndrome: an Androgen Excess Society Guideline. J Clin Endocrin Metab 2006; 91:
4237-4245.
32. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary
Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. Fert Ster 2009; 91 (2):456-488.
33. Chang A , Wild RA. Characterizing Cardiovascular Risk in Women with Polycystic Ovary
Syndrome: More than the Sum of Its Parts? Semin Reprod Med 2009; 27(4):299-235.
34. Muckhatari K. Polycystic Ovary Syndrome. 2009, http://emedicine.medscape.com/
article/256806-overview.
35. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA et al. SASO is independently associated with an
increase prevalence of metabolic syndrome. Eur Heart J 2004; 25:735-741.
36. Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep Apnea and Cardiovascular Disease. An
505
American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific

Statement From the American Heart Association, Circulation 2008;118:1080-1091.
37. Shaw GE et al. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. A report from the
International Diabetes Task Force on Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin
Pract 2008; 81:2-12.
38. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apneea. Proc Am Thorac Soc
2008; 5:136-143.
39. Park YW, Zhu S, Palaniappan L et al. The metabolic syndrome: prevalence and associated
risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition
Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427-436.
40. Kono M, Tatsumi K, Saibara T et al. Obstructive Sleep Apnea Syndrome Is Associated
With Some Components of Metabolic Syndrome. CHEST 2007;131:1387–1392.
41. Newman AB, Nieto FJ, Guidry U et al. Relation of sleep-disordered breathing to
cardiovascular disease risk factors: The Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol
2001;154:50-59.
42. Parish JM, Adam T, Facchiano M et al. Relationship of Metabolic Syndrome and
Obstructive Sleep Apnea. Journal of Clinical Sleep Medicine 2007;3:467-72.
43. Tasali E, Ip MS. Obstructive Sleep Apnea and Metabolic Syndrome Alterations in Glucose
Metabolism and Inflammation. Proc Am Thorac Soc 2008;5:207–17.
44. Wilcox I, McNamara SG, Collins FL et al. ‘‘Syndrome Z’’: the interaction of sleep
apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax 1998; 53:S25–S8.
45. Sadikot SM. An overview: obstructive sleep apnea and the metabloic syndrome: should
“X” be changed to “Zzz...Zzzz...Zzzzzzzz...Zzz”? Diabetes Metabolic Syndrome. Clinical
Res Rev 2007; 1:287-302.
46. Aurora N, Punjabi N.Sleep apnea and metabolic syndrome: cause or co-relation? Sleep
Med Clin 2007; 2:237-50.
47. Greenwald P, Dunn BK. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. Cancer Res
2009; 69:2151-62.
48. Dossus L, Kaaks R. Nutrition, metabolic factors and cancer risk. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2008;22:551-71.
49. Calle E et al. Overweight, obesity and mortality from cancer in a prospectively studied
cohort of US adults. NEJM 2003; vol 348, No17:1625-1638.
50. Bjorge T, Lukanova A, Stocks T et al. Metabolic syndrome and endometrial carcinoma.
Am J Epidemiol 2010; 171-178.
51. Lund Haheim L et al. Metabolic syndrome predicts prostate cancer in a cohort of middle-
aged norwegian men followed for 27 years. Am J Epidemiol 2006;164:769-774.
506
Tabloul clinic al sindromului metabolic; screening, diagnostic, evaluare şi predicţie
42. TABLOUL CLINIC AL SINDROMULUI

METABOLIC; ABORDARE PRACTICĂ:
SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE
ŞI PREDICŢIE
Nicolae Hâncu
• Tabloul clinic al sindromului metabolic este heterogen, fiind dominat în

majoritatea cazurilor de obezitate/ suprapondere.
• Componentele sindromului metabolic sunt redate în tabelul 42.1.
• Abordarea în practică se face conform „triadei îngrijirii”: 1) screening,
diagnostic şi evaluare, stabilirea obiectivelor, 2) managementul clinic prin
metodele TEME şi 3) optimizarea factorilor psiho-sociali.
• Screeningul sindromului metabolic ar trebui să aibă ca punct de plecare „talia
hipertensivă” (figura 42.2).
• Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza evidenţierii a 3 criterii din
următoarele cinci, nici unul nefiind o condiţie „sine qua non”:
1. Glicemia ≥100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant
2. Circumferinţa abdominală ≥ 80 cm (femei) sau ≥ 94 cm (bărbaţi)
3. TA ≥ 130/85 mmHg sau tratament hipotensor
4. TG ≥ 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant
5. HDL < 40 mg/dL (bărbaţi) sau < 50 mg/dL (femei)
• Predicţia sindromului metabolic se face prin existenţa obezităţii abdominale,
a nivelurilor crescute ale ALT, γGT, CRPhs, a concentraţiei scăzute de
adiponectină, precum şi prin demonstrarea variantelor genetice PPARG-P12A
şi ADRB1.
• Evaluarea riscului cardiovascular (RCV) al sindromului metabolic pe termen
scurt se face prin scorul Framingham optimizat cu CRPhs (figura 42.3). În
cazul prezenţei concomitente a sindromului metabolic şi a diabetului zaharat
se foloseşte scorul UKPDS.
• Prezenţa sindromului metabolic „per se” indică un risc înalt pe termen lung.
Cuprins
42.1. Introducere
42.2. Tabloul clinic; componentele sindromului metabolic
42.3. Abordare în practică: screening , diagnostic, evaluare, predicţie
507
42.1. INTRODUCERE
Tabloul clinic al sindromului metabolic se caracterizează printr-o

extraordinară heterogenitate. El este dominat în majoritatea cazurilor de
obezitate/ suprapondere, dar deseori pe prim plan este creşterea simptomatică
a tensiunii arteriale, diabetul zaharat nou depistat sau anomaliile biochimice
evidenţiate la controalele periodice. Între aceste extreme se găsesc toate
celelalte componente sau asociaţii morbide ale sindromului metabolic,
dintre care se remarcă patologia cardiovasculară, hepatică, cancerul, ovarul
polichistic, tulburările de somn.
Referitor la diagnosticul sindromului metabolic există o dispută:
trebuie sau nu să îl folosim în practică. În favoarea utilizării lui pledează
însuşi faptul că este precizat ca atare în majoritatea literaturii de specialitate
din care menţionăm doar ultima ediţie a cunoscutului „tratat Harrison” [1].
Diagnosticul operant al sindromului metabolic este prezent şi în raportul
consensual din octombrie 2009 [2], unde se subliniază chiar că diagnosticul
sindromului metabolic trebuie folosit şi în cazul prezenţei diabetului zaharat.
Împotriva utilizării lui în practică ar pleda faptul că nu este vorba de o entitate
clinică. Din acest motiv nu este codificat în clasificarea internaţională a bolilor.
Opinia noastră este în favoarea menţionării sindromului metabolic
în diagnosticul clinic, chiar dacă în foaia de observaţie clinică sau în fişa
medicală sunt punctate şi componentele lui (ex. hipertensiunea arterială,
diabetul zaharat etc). De aici rezultă următoarele avantaje:
 Ar fi util în judecata clinică şi în diagnosticul de etapă, având deci rol
educaţional
 Subliniază în plus riscurile sindromului metabolic
 Reprezintă un indicator de severitate care trebuie raportat la necesitatea
unui management clinic precoce şi intensiv.
O altă variantă adusă în discuţie ar fi de înlocuire a „diagnosticului”
de sindrom metabolic cu „identificarea” sindromului metabolic pe baza
criteriilor nozologice menţionate în capitolul 38. „Identificarea” este însă o
acţiune mai amplă, care de fapt cuprinde atât screeningul, cât şi diagnosticul
de sindrom metabolic.
Dacă acceptăm diagnosticul de sindrom metabolic în practică, se pune
întrebarea până la ce nivel operăm? Răspunsul depinde de poziţionarea
pacientului faţă de primul medic consultant, care poate aparţine unor
508
specialităţi variate şi unde de fapt se naşte suspiciunea de sindrom metabolic;

confirmarea lui se face imediat. Diagnosticul se va extinde în funcţie
de posibilităţi spre componentele sale care nu sunt incluse în criteriile de
diagnostic (inflamaţia, sindromul protrombotic etc). Evident, extinderea
vizează şi comorbidităţile.
42.2. TABLOUL CLINIC; COMPONENTELE SINDROMULUI

METABOLIC
Principalele semne şi simptome ale sindromului metabolic aparţin

componentelor sale şi/sau co-morbidităţilor. Acestea au o mare variaţie în
intensitate, în asocieri, în evoluţie sau modificări paraclinice. De exemplu: 1)
cazul unei tinere, amenoreice cu ovar polichistic, 2) un adult obez prezentat
la urgenţă pentru un puseu hipertensiv şi dispnee paroxistică nocturnă, 3)
un pacient obez cu tulburări de somn, sforăit şi apnee în timpul somnului.
În alte situaţii componentele sindromului metabolic sunt evidenţiate mai
greu, exprimarea lor moderată necesitând multă atenţie. Acesta ar fi cazul
unei persoane supraponderale, cu HTA şi modificări biochimice minore. Mai
dificilă este situaţia în care persoana este normoponderală, dar cu un tablou
biochimic sugestiv.
S-a descris sindromul metabolic la americanii normoponderali [3],
iar „obezitatea cu greutate normală” dar cu un procent crescut de grăsime
corporală [4] pune serioase probleme de diagnostic practicianului care nu
dispune de posibilitatea evaluărilor antropometrice prin bioimpedanţă. În
cazul acestor persoane, prevalenţa sindromului metabolic este de patru ori
mai mare comparativ cu persoanele normoponderale, dar cu un procent redus
de grăsime corporală. O meta-analiză recentă [5] referitoare la investigarea
progresiei plăcilor de aterom coronariene prin ultrasonografie a demonstrat
accelerarea progresiei aterosclerozei la persoanele cu sindrom metabolic, în
special în cazul prezenţei hipertrigliceridemiei şi/sau a unui IMC ≥ 30 kg/m2
[5]. Trebuie remarcată şi prevalenţa mai mare a obezităţii abdominale în ţările
Europei de Est, ceea ce influenţează şi frecvenţa populaţională a sindromului
metabolic [6].
O sinteză a componentelor sindromului metabolic este prezentată în tabelul 42.1.
509
Tabelul 42.1. Tabloul clinic şi principalii markeri ai sindromului metabolic; sinteză a datelor din literatură
I. Componentele definiţiei consensuale [1, 2, 7-9]
1. Disglicemia
2. Creşterea tensiunii arteriale
3. Niveluri crescute ale trigliceridelor
4. Scăderea colesterolului HDL
5. Obezitatea, în special cea abdominală
II. Principalii markeri [1, 2, 7-9]
1. Insulinorezistenţa/hiperinsulinemia: HOMA-IR, indicele QUICKI, indicele Reaven
2. Modificarea adipokinelor
• Creşterea: leptinei, rezistinei, visfatinei
• Scăderea: adiponectinei [10]
3. Citokine proinflamatorii:
• Proteina C reactivă (hs)
• TNFα
• IL-6
• IL-8
4. Markerii stării protrombotice:
• PAI-1, fibrinogen, factorul von Willebrand
• Hiperuricemia
5. Alte modificări
• lipidice: particule de LDL colesterol mici şi dense, hiperlipidemia postprandială,
HDL disfuncţional [1, 9]
• hepatice: niveluri crescute ale γGT, ALT [11, 12]
• renale: microalbuminuria [1, 2, 7-9]
III. Alţi parametrii clinici [1, 2, 7-9]
1. Stilul de viaţă
• Alimentaţia pro-risc
• Sedentarismul
• Fumatul
• Tulburările de somn [13, 14]
• Consumul crescut de alcool
• Stresul psihosocial [15]
2. Vârsta / îmbătrânirea
IV. Asocieri morbide/ complicaţii
• NAFDL/ NASH [16]
• Complicaţii cardiovasculare [1, 2, 7-9]
• Apneea de somn [14, 17]
• Factori iatrogeni: tratament cu antipsihotice [18, 19]
• Disfuncţia erectilă [1, 2, 7-9]
• Sindromul ovarului polichistic [1, 2, 7-9]
• Ateroscleroza subclinică [20], stenoza aortică [21]
HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance; TNFa - factorul de necroză tumoral
a; IL-6,8 – Interleukina-6,8; PAI-1 - Inhibitorul activatorului plasminogenului-1; QUICKI - quantitative
insulin sensitivity check index; NAFDL/ NASH – steatozahepatică/steatohepatita nonalcoolică; ALT -
alaninaminotransferaza: γGT - gamma glutamil transferata
510
42.3. ABORDAREA ÎN PRACTICĂ A SINDROMULUI METABOLIC:

SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE ŞI PREDICŢIE
Abordarea în practică a sindromului metabolic se face conform „triadei”

îngrijirii descrisă anterior. Complexitatea acţiunilor este prezentată sub forma
„clepsidrei abordării” care se bazează pe secvenţialitatea evenimentelor, aşa
cum se întâlnesc în practică (figura 42.1.).
Figura 42.1. Clepsidra abordării sindromului metabolic (SM)
 SUSPICIUNEA DE SM
 SCREENING MULTIDISCIPLINAR
 DIAGNOSTIC SM
 DIAGNOSTIC EXTINS
SOLICITĂ EXPERTIZĂ
 EVALUAREA RISCULUI
OBIECTIVELE
ÎNGRIJIRII
 COMORBIDITĂŢI
 COMPLICAŢII
SOLICITĂ EXPERTIZĂ
 FARMACOTERAPIA
COMPONENTELOR
 SUPORT PSIHOSOCIAL
 EDUCAŢIE-MONITORIZARE
MULTIDISCIPLINAR
 OPTIMIZAREA STILULUI
DE VIAŢĂ
Suspiciunea de sindrom metabolic se naşte multidisciplinar, dar

diagnosticul, mai ales cel extins necesită expertiză, la fel ca evaluarea riscului.
În funcţie de diagnostic se stabilesc obiectivele şi metodologia îngrijirii. La
nivel multidisciplinar este recomandată optimizarea stilului de viaţă, educaţia
şi monitorizarea, dar farmacoterapia componentelor şi controlul complicaţiilor
sau a comorbidităţilor solicită expertiză graduală.
511
42.3.1. Screeningul sindromului metabolic

Cea mai simplă şi logică metodă de screening a sindromului metabolic
este prezentată în figura 42.2.
Figura 42.2. Rolul taliei hipertensive în screeningul sindromului metabolic
Suspiciunea de
sindrom metabolic
Talia hipertensivă
Glicemie, HDL colesterol,

trigliceride
Sindrom metabolic
Elementul pur clinic care stă la baza screeningului este talia

hipertensivă, adică prezenţa la o persoană a obezităţii abdominale decelabilă
prin circumferinţa abdominală („talia”) ≥ 80 cm la femei, respectiv ≥ 94
cm la bărbaţi, la care se asociază valorile crescute ale TA (≥ 130/85 mmHg)
[22-24]. Depistarea taliei hipertensive este urmată de screening-ul propriu-
zis, ce constă în determinarea glicemiei bazale, a trigliceridelor serice şi a
HDL colesterolului pentru evaluarea tuturor criteriilor de diagnostic ale
sindromului metabolic. Pe lângă uşurinţa determinării în practica medicală
curentă a celor doi parametrii care definesc talia hipertensivă, conceptul are şi
o bază fiziopatologică [25]:
• Circumferinţa abdominală crescută reprezintă un element central al
criteriilor de diagnostic al sindromului metabolic [26, 27], demonstrat
fiind faptul că obezitatea, în special cea abdominală, reprezintă
principala cauză de apariţie a sindromului metabolic.
• Pe de altă parte, hipertensiunea arterială este cea mai frecventă
componentă individuală a sindromului metabolic, fiind prezentă la
50-76% din cazuri [28], iar incidenţa hipertensiunii la persoanele cu
obezitate este de cinci ori mai mare decât la cele normoponderale [29].
512
• Atât obezitatea, cât şi insulinorezistenţa, ca elemente centrale ale

sindromului metabolic, determină creşterea presiunii arteriale prin
mecanisme complexe cum sunt hiperactivarea cronică a sistemului
nervos simpatic şi a tonusului vascular.
Niţă şi colaboratorii au demonstrat abilitatea taliei hipertensive ca

predictor al prezenţei sindromului metabolic [24]. Date rezultate din acest
studiu, ce a inclus 1294 persoane din populaţia generală, au demonstrat că
rata prevalenţei sindromului metabolic la persoanele cu talie hipertensivă a
fost de 6.7 (IC 95%: 5.5-8.2), cu alte cuvinte riscul unei persoane cu talie
hipertensivă de a avea sindrom metabolic este de 6.7 ori mai mare decât al
unei persoane care nu prezintă talie hipertensivă. Aceste rezultate, împreună
cu valorile mari ale sensibilităţii (80.4%), specificităţii (84.0%), valorii
predictive pozitive (84.0%) şi negative (85.0%), fac ca talia hipertensivă să
reprezinte un predictor excelent al prezenţei sindromului metabolic, putând
fi utilizată ca prim pas pentru screening, în special atunci când limitarea
resurselor materiale şi umane fac dificilă determinarea tuturor criteriilor de
diagnostic al sindromului metabolic.
42.3.2. Diagnosticul sindromului metabolic

Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza celor cinci criterii
consensuale prezentate în cadrul 42.1. Prezenţa a 3 criterii dintre cele 5
confirmă diagnosticul. Nici un criteriu nu este obligatoriu [30].
Cadrul 42.1.
Diagnosticul de sindrom metabolic se face pe baza a 3 criterii dintre
următoarele cinci:
• Glicemia ≥100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant
• Circumferinţa abdominală ≥ 80 cm (femei) sau ≥ 94 cm (bărbaţi)
• Tensiunea arterială ≥ 130/85 mmHg sau tratament hipotensor
• Trigliceride ≥ 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant
• HDL colesterol < 40 mg/dL (bărbaţi) sau < 50 mg/dL (femei)
Diagnosticul extins vizează evidenţierea (tabel 42.1.):

• Stilului de viaţă pro-risc (obligator în orice circumstanţe)
513
• Stresului psihosocial
• Principalilor markeri
• Comorbidităţilor şi complicaţiilor
Criteriile de evidenţiere sau diagnostic sunt cele convenţionale. Se va

acorda atenţie persoanelor normoponderale cu un procent crescut de grăsime
corporală [4]. În figura 42.3. redăm un exemplu din grupul observat de noi.
Figura 42.3. Exemplul unei persoane normoponderale dar cu un procent crescut de grăsime corporală
Bărbat, 54 ani
IMC= 22.3 kg/m2, CA=91 cm
TA = 160/100 mmHg
In Body:
Grăsimea corporală= 28.5% din greutate
Glicemie bazală = 163 mg/dl,

Glicemia bazală repetată= 151 mg/dl
Trigliceride = 345 mg/dl
HDL colesterol= 30.6 mg/dl
Colesterol= 227 mg/dl
Diagnostic:
Hipertensiune arterială gr. 2 risc crescut
Dislipidemie mixtă moderată risc
crescut. Sindrom metabolic
In Body – evaluarea compoziţiei corporale prin

bioimpedenţă – detalii în capitolul 19.
Interpretarea polimorfismului clinic şi biochimic trebuie făcută

în corelaţie cu dinamica patogenetică, ceea ce induce o dinamică a
componentelor sindromului metabolic. În acest sens se propune conceptul
de „cronomică a sindromului metabolic” [31]. El se bazează pe constatarea
că deşi criteriile de diagnostic sunt dichotomice (prezente/ absente), fiecare
component are o dinamică proprie, ca atare momentul diagnosticului surprinde
514
o etapă din evoluţia fiecăruia. De aceea, se sugerează ca valorile „imediat”

apropiate de pragul diagnosticului să fie interpretate ca având semnificaţie
clinico-predictivă. Ar fi vorba de nivelurile superioare ale normalului glicemic,
tensional, trigliceridemic, colesterolului HDL şi taliei [31].
42.3.3. Predicţia sindromului metabolic

Pe baza studiilor prospective din ultimii ani [12, 32-34], predicţia
sindromului metabolic este posibilă prin evidenţierea:
• Obezităţii abdominale
• Nivelurilor crescute de ALT şi γGT sau scăzute de adiponectină
• Valorilor crescute ale PCRhs
• Variantelor genetice PPARG-P12A (peroxisome proliferator-activated
receptor gamma) şi ADRB1 (adrenergic receptor).
• Creşterii procentului de grăsime corporală evaluată prin bioimpedanţă [4].
42.3.4. Evaluarea / stratificarea riscului cardiovascular

Scopul principal al evaluării riscului cardiovascular în sindromul
metabolic este acela de a identifica persoanele care trebuie farmacotratate.
Grundy recomandă interpretarea sindromului metabolic atât ca un risc
crescut pe termen scurt, dar mai ales pe termen lung [35]. Dacă pentru prima
eventualitate scorul Framingham este cuprinzător (predicţie pe 10 ani), pe
termen lung (> 10 ani) încă nu avem un instrument de predicţie. Se sugerează
că o metodă utilă ar fi identificarea aterosclerozei prin tehnici imagistice non-
invazive la persoanele asimptomatice [35].
În concluzie, în practică se recomandă:
• Cuantificarea riscului absolut pe termen scurt la persoanele cu sindrom
metabolic care nu au boli cardiovasculare manifeste sau diabet zaharat.
Scorul identifică trei categorii de risc: scăzut (< 10%), moderat (10-
20%) şi înalt (> 20%). Prezenţa CRPhs > 2mg/dl în primele două
categorii creşte riscul spre categoria superioară (figura 42.4.).
• Persoanele cu boli cardiovasculare sau diabet zaharat sunt considerate
ca fiind situate în categoria risc înalt, iar nivelurile crescute ale PCRhs
indică un grad mai mare de severitate.
• Cuantificarea riscului cardiovascular absolut la persoanele cu diabet
se face prin scorul UKPDS [35].
515
Cadrul 42.2.
Prezenţa sindromului metabolic „per se” indică un risc înalt pe termen lung
(„lifetime risk”).
Figura 42.4. Algoritmul şi interpretarea scorului Framingham aplicat persoanelor cu sindrom metabolic [36]
SINDROM METABOLIC
TA, Col, HDL, fumat, vârstă, DZ
Scorul Framingham
RCV
< 10% 10-20% ³20%

Risc intermediar
↑Circumferinţei
CRP hs Echivalent de
abdominale
>2 mg/l risc coronarian
↑ TG
GBM
Categoriile cu risc înalt
Optimizarea stilului de viaţă Optimizarea stilului de Farmacoterapia TA, HLP, DZ, obezităţii
viaţă ± farmacoterapie Aspirina
Scăderea în greutate Scăderea în greutate
TA – tensiunea arterială; Col – colesterol total; HDL – colesterolul HDL;

DZ – diabet zaharat; TG- trigliceride; GBM – glicemie bazală modificată;
HLP – hiperlipidemie; RCV – risc cardiovascular; CRP – proteina C reactivă
Pentru ilustrarea algoritmului şi interpretării scorului Framingham,

vom prezenta în continuare un caz clinic.
PG, bărbat, 35 ani, sedentar, fumător, hipertensiv (tratat cu inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei)
Parametrii clinico-biologici înregistraţi cu ocazia unui control ambula-
tor: IMC=30.7 kg/m2, CA= 112 cm, TA=125/90 mmHg, glicemie =111 mg/dl,
colesterol =244 mg/dl, HDL= 56,5 mg/dl, TG =83,7 mg/dl, CRP=4,45 mg/dl.
Diagnostic: HTA grad 2. Obezitate grad I risc crescut. Hipercolestero-
lemie moderata risc crescut. Sindrom metabolic. Glicemie bazală modificată.
Scorul Framingham este 14 (risc la 10 ani 16%). Datorită valorii CRP
516
hs (> 3 mg/dl), valorii CA şi a glicemiei bazale, pacientul va fi încadrat în

categoria cu risc înalt, recomandându-se pe lângă optimizarea stilului de
viaţă, tratamentul hipertensiunii arteriale, farmacoterapie pentru controlul
dislipidemiei (statine) şi aspirină.
A fost propusă şi o diagramă de cuantificare a riscului cardiovascular

în sindromul metabolic, bazată pe riscul continuu şi nu pe dichotomizarea
factorilor (adică prezenţi sau absenţi) (factorii incluşi în acestă diagramă
fiind: tensiunea arterială, glicemia, circumferinţa abdomianală, trigliceridele):
diagrama DESIR [37]. Se aşteaptă validarea ei prin replicarea la alte populaţii,
diferite de cea franceză unde a fost elaborată. Prin acest scor, s-a demonstrat că
în cadrul sindromului metabolic se poate vorbi de un “continuum” al riscului
cardiovascular, iar riscul este influenţat de nivelurile factorilor de risc [37].
Referinţe:
1. Eckel RH. The metabolic syndrome. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, editors.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York: Mc Graw Hill; 2008. p.
1509-14.
2. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome:
a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on
Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American
Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and
International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5.
3. St-Onge MP, Janssen I, Heymsfield SB. Metabolic Syndrome in Normal-Weight
Americans. Diabetes Care 2004;27:2222-8.
4. Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, et al. Normal weight obesity: a risk
factor for cardiometabolic dysregulation and cardiovascular mortality. Eur Heart J
2010;31:737-46.
5. Bayturan O, Tuzcu EM, Lavoie A, et al. The Metabolic Syndrome, Its Component Risk
Factors, and Progression of Coronary Atherosclerosis. Arch Intern Med 2010;170:478-84.
6. Fox KAA, Despres JP, Richard AJ, Brette S, Deanfield JE. Does abdominal obesity have
a similar impact on cardiovascular disease and diabetes? A study of 91 246 ambulant
patients in 27 European Countries. Eur Heart J 2009;30:3055-63.
7. Singh B, Arora S, Goswami B, Mallika V. Metabolic syndrome: A review of emerging
markers and management. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and
517
Reviews 2009;3:240-54.
8. Mittal S. The metabolic synrome in clinical practice. London: Springer-Verlag; 2008.
9. Hansen BC. Chronomics of Metabolic Syndrome. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The
Metabolic Syndrome: Epidemiology, Clinical Treatment and Underlying Mechanisms
Humana Press; 2008. p. 373-86.
10. Yun JE, Sull JW, Lee HY, et al. Serum adiponectin as a useful marker for metabolic
syndrome in type 2 diabetic patients. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:259-65.
11. Devers MC, Campbell S, Shaw J, Zimmet P, Simmons D. Should liver function tests be
included in definitions of metabolic syndrome? Evidence from the association between
liver function tests, components of metabolic syndrome and prevalent cardiovascular
disease. Diabet Med 2008;25:523-9.
12. Grundy SM. Gamma-Glutamyl Transferase: Another Biomarker for Metabolic Syndrome
and Cardiovascular Risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:4-7.
13. Shaw JE, Punjabi NM, Wilding JP, Alberti KG, Zimmet PZ; International Diabetes
Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Sleep-disordered breathing
and type 2 diabetes: a report from the International Diabetes Federation Taskforce on
Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract 2008;81:2-12.
14. Sadikot SM. An overview: Obstructive Sleep Apnea and the Metabolic Syndrome: Should
„X” be changed to „Zzz...Zzzz....Zzzzzzzzz....Zzz”? Diabetes and Metabolic Syndrome:
Clinical Research and Reviews 2007;1:287-302.
15. Despres JP. Targeting abdominal obesity and the metabolic syndrome to manage
cardiovascular disease risk. Heart 2009;95:1118-24.
16. Musso G, Gambino R, Bo S, et al. Should Nonalcoholic Fatty Liver Disease Be Included
in the Definition of Metabolic Syndrome? Diabetes Care 2008;31:562-8.
17. Rusu A, Todea D, Rosca L, Nita C, Bala C. The development of a sleep apnea
screening program in Romanian type 2 diabetic patients: a pilot study. Acta Diabetol
2010;DOI:10.1007/s00592-010-0177-5.
18. Newcomer JW. Second-Generation (Atypical) Antipsychotics and Metabolic Effects: A
Comprehensive Literature Review. CNS Drugs 2005;19:1-93.
19. Saddichha S. Metabolic syndrome in mental illness: evidence and way out. Int J Clin
Pharmacol Ther 2010;48:84-6.
20. Sipila K, Moilanen L, Nieminen T, et al. Metabolic syndrome and carotid intima media
thickness in the Health 2000 Survey. Atherosclerosis 2009;204:276-81.
21. Katz R, Budoff MJ, Takasu J, et al. Relationship of Metabolic Syndrome With Incident
Aortic Valve Calcium and Aortic Valve Calcium Progression. Diabetes 2009;58:813-9.
22. Hâncu N, Roman G, Nită C, Negrean M. Metabolic syndrome--practical approach. Rom
518
J Intern Med 2004;42:237-45.

23. N. Hancu, Cerghizan A. The assessment of cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus.
Atherosclerosis 2000;151:282.
24. Nita C, Hancu N, Rusu A, Bala C, Roman G. Hypertensive waist: first step of the screening
for metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:105-10.
25. Nita C. Prescreening-ul sindromului metabolic şi al riscului cardiometabolic: rolul taliei
hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie „Iuliu Hatieganu” Cluj
Napoca; 2009.
Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American
Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation
2004;109:433-8.
28. Lau DCW, Yan H, Dhillon B. Metabolic syndrome: a marker of patients at high
cardiovascular risk. Can J Cardiol 2006;22(suppl B):85B-90B.
29. Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesity and diabetes in the developing world--a
growing challenge. N Engl J Med 2007;356:213-5.
30. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint
interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology
and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association;
World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International
Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5.
31. Hansen BC. Chronomics of Metabolic Syndrome. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The
Metabolic Syndrome: Epidemiology, Clinical Treatment and Underlying Mechanisms:
Humana Press; 2008. p. 373-86.
32. Lyssenko V, Sjögren M, Almgren P, et al. Genetic prediction of the metabolic syndrome.
Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2008;2:245-52.
33. Bo S, Rosato R, Ciccone G, et al. What predicts the occurrence of the metabolic
syndrome in a population-based cohort of adult healthy subjects? Diabetes Metab Res
Rev 2009;25:76-82.
34. Lee DS, Evans JC, Robins SJ, et al. Gamma Glutamyl Transferase and Metabolic
Syndrome, Cardiovascular Disease, and Mortality Risk: The Framingham Heart Study.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:127-33.
Metab 2007;92:399-404.
519
2008. p. 376-402.
37. Hillier TA, Rousseau A, Lange C, et al. Practical way to assess metabolic syndrome
using a continuous score obtained from principal components analysis. Diabetologia
2006;49:1528-35.
520
Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice

SINDROMULUI METABOLIC. ASPECTE
PROFILACTICE
Nicolae Hâncu
• Obiectivele primare ale îngrijirii sindromului metabolic sunt reprezentate de

reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung şi reducerea riscului
diabetogen.
• Metodele vizează: sindromul în totalitate, componentele sindromului metabolic,
asociaţiile morbide şi complicaţiile.
• Abordarea sindromului în totalitate se face prin optimizarea stilului de viaţă,
care vizează toate componentele lui. Importanţa sa este subliniată în unanimitate.
• Farmacoterapia sindromului metabolic se aplică conform recomandărilor lui S.
Grundy [1]:
• Abordarea globală a sindromului metabolic, adică controlul multifactorial
printr-un singur medicament încă nu există.
• Farmacoterapia pentru fiecare componentă a sindromului metabolic este
cea recomandată în momentul actual, în funcţie de stratificarea riscului
cardiovascular.
• Adeseori controlul multifactorial necesită asocierea a cel puţin două
medicamente.
• Principala intervenţie terapeutică se recomandă a fi optimizarea stilului de viaţă.
• Medicamentele vor fi menţinute la doze minim eficiente.
• Se recomandă iniţierea precoce a terapiei antihiperlipidemiante şi
hipotensoare în doze mici.
• Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente pentru
controlul unui factor de risc.
• Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente, eventual
utilizarea unor combinaţii fixe.
• Creşterea aderenţei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice
Cuprins
43.1. Introducere, obiectivele îngrijirii, metodele TEME

43.2. Optimizarea stilului de viaţă
43.3. Farmacoterapia sindromului metabolic
521
43.1. INTRODUCERE, OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII; METODELE

TEME
Cadrul 43.1.
Îngrijirea sindromului metabolic se face conform modelului general
prezentat în partea 1, adică „triada îngrijirii”. O componentă a triadei a fost
descrisă în capitolul 42 cu referire la screening-ul, diagnosticul sindromului
metabolic şi evaluarea riscului, în urma cărora se stabilesc obiectivele şi
metodele îngrijirii.
Obiectivele primare ale îngrijirii sindromului metabolic (SM) sunt:

• Reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung
• Reducerea riscului diabetogen.
Metodele vizează:
• Sindromul în totalitate
• Componentele sindromului
• Asociaţiile morbide şi complicaţiile.
Abordarea sindromului în totalitate se face prin optimizarea stilului

de viaţă care vizează toate componentele lui. Componentele sindromului
metabolic beneficiază şi de farmacoterapie atunci când optimizarea stilului de
viaţă nu este eficientă sau la Educaţia terapeutică, monitorizarea aderenţei şi
evaluarea periodică completează metodologia TEME. Optimizarea factorilor
psihosociali ar trebui să fie realizată în cazurile indicate.
43.2. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ
Optimizarea stilului de viaţă în sindromul metabolic cuprinde:

• Dietoterapia
• Combaterea sedentarismului, fumatului, excesului de alcool
• Controlul somnului.
43.2.1. Dietoterapia în sindromul metabolic

OBIECTIVELE terapiei nutriţionale medicale sunt complexe, având
522
în vedere rolul nutriţiei în geneza SM [2-11]:

• scăderea ponderală
• ameliorarea insulinorezistenţei şi a hiperinsulinismului compensator
• controlul dislipidemiei aterogene
• prevenirea diabetului zaharat la persoanele cu prediabet sau controlul
glicemic dacă diabetul era deja cunoscut
• controlul tensional
• normalizarea uricemiei.
Cel mai important obiectiv este scăderea ponderală care va produce

ameliorarea celorlalţi factori, precum şi a inflamaţiei cronice subclinice, stării
protrombotice şi a stressului oxidativ [9].
Metodele dietoterapiei
Pentru scăderea ponderală metodele nu se deosebesc de cele prezentate
în capitolul „ Nutriţia în obezitate”. Particularitatea constă în adaptarea
lor la multitudinea factorilor care trebuie controlaţi. Recomandările se vor
face în funcţie de istoria nutriţională personală, corelate cu faza de „scădere
ponderală” sau de „menţinere”. Ele vizează atât reducerea aportului caloric,
cât şi modificarea compoziţiei dietei [2-6, 12-17].
Reducerea ingestiei calorice cu 500-1000 kcal/zi produce o scădere
ponderală de 2-4 kg/lună şi o micşorare corespunzătoare a circumferinţei
abdominale. Aceasta fază va dura aproximativ 4-6 luni. Menţinerea noii
greutăţi va fi monitorizată în următoarele 4-6 luni, perioadă în care aportul
caloric va fi „îmbunătăţit” cu 200-300 kcal/zi, în condiţiile în care regimul de
activitate fizică va fi crescut, astfel ca bilanţul energetic sa fie în continuare
negativ. După aproximativ 8-12 luni se încheie primul ciclu „scădere-
menţinere” ponderală. Conform ghidului IDF, în primul an ar trebui să se
obţină o scădere ponderală de 7-10% faţă de greutatea iniţială. În acest
moment se „renegociază” posibilitatea unui nou ciclu care va depinde de
dorinţa persoanei raportată la calitatea vieţii, ameliorarea factorilor de risc
dar şi de recomandarile medicale.
Modificarea compoziţiei dietei este necesară pentru: reducerea
ingestiei calorice, controlul lipidic, glucidic şi tensional, ameliorarea
insulinorezistenţei şi hiperinsulinismului, scăderea hiperuricemiei. Cele mai
importante sunt redate în tabelul 43.1.
523
Tabelul 43.1. Principalele modificări în compoziţia dietei din tratamentul SM (modificat după
[2-6, 18-21])
Modificările Efectele previzibile
• Reducerea aportului de lipide (<30% din • Scăderea aportului caloric.
totalul caloric) dintre care grăsimile saturate Scăderea TG, colesterolului, ameliorarea
<7% din totalul caloric, iar colesterolul hiperlipemiei postprandiale.
<200 mg/zi. Ameliorarea insulinorezistenţei,
stressului oxidativ, stării inflamatorii şi
protrombotice.
Efect global antiaterogen.
• Reducerea aportului de acizi graşi “trans” • Scade LDL-colesterolul, efect
(<1% din totalul caloric ). antiaterogen.
• Creşterea moderată a aportului de AGPN • Reducerea TG, efecte antiaterogene.

şi AGMN (>10% din totalul caloric). Omega -3 scad adezivitatea plachetară,
reduc riscul morţii subite.
• Creşterea moderată a aportului de proteine • Previne creşterea TG.
până la aproximativ 20% din totalul caloric.
• Scăderea ingestiei de glucide (45-50%) • Ameliorarea hiperinsulinismului.

din care cele simple <10% din totalul Reducerea TG şi a hiperuricemiei.
caloric.
• Creşterea aportului de fibre alimentare. • Ameliorarea hiperinsulinismului, TG,

HG-postprandiale, HDLcolesterolului.
• Scăderea aportului de Na (NaCl ) < 4g/zi. • Controlul tensional.
• Reducerea ingestiei de alimente • Ameliorarea HG-postprandiale.

cu indice glicemic mare.
• Scăderea aportului de purine • Prevenirea şi reducerea hiperuricemiei.
TG - trigliceride, AGPN - acizi graşi polinesaturaţi, AGMN - acizi graşi mononesaturaţi, HG –

hiperglicemie
Dieta mediteraneană se apropie cel mai mult de aceste principii, mai

ales atunci când este şi hipocalorică.
524
Cadrul 43.2.
Acestea sunt recomandări generale care trebuie intens individualizate în
funcţie de analiza istoriei personale nutriţionale şi de constelaţia factorială.
Chiar şi în această situaţie trebuie ştiut că o recomandare eficientă la o
persoană, poate fi ineficientă la altcineva. Din acest motiv se impune o atentă
monitorizare factorială pentru eventualele corecţii nutriţionale. Se vizează
în special: glicemia bazală şi postprandială, LDL colesterolul, trigliceridele,
HDL colesterolul, uricemia care pot avea variaţii mai mult sau mai puţin
previzibile de la o persoană la alta, chiar în cadrul aceleaşi diete.

Există multe comentarii în literatură referitoare la dietoterapia din
sindromul metabolic. Acestea se datorează:
• Particularităţii dislipidemiei aterogene (hipertrigliceridemie, HDL
colesterol scăzut) care poate coexista cu valori crescute ale LDL
colesterolului, în special LDL mici şi dense.
• Posibilităţii inducerii dislipidemiei aterogene atât prin dieta hiperlipidică,
cât şi prin cea hiperglucidică.
• Lipsei unor studii nutriţionale controlate, de durată care să vizeze nu
doar efectele tip “surogat” (spectrul lipidic, glucidic, etc), ci şi morbi-
mortalitatea cardiovasculară şi hepatică. Din acest motiv se consideră că
nu există suficiente evidenţe pentru validarea în SM a multiplelor diete
utilizate în scăderea ponderală, hipertensiunea arterială sau dislipidemii.
Referirile vizează:
1. dietele hipoglucidice (faimoasele „low carb”) dar hiperproteice şi
hiperlipidice
2. dietele hiperglucidice, hipolipidice, hipoproteice, hipocalorice
3. dietele hipocalorice dar echilibrate nutriţional
4. dieta de tip “DASH” (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [22]
5. dieta bogată în acizi graşi tip omega -3.
Acestea sunt prezentate în capitolele respective (Obezitate,

Dislipidemii, Hipertensiune). În ultimii ani ele au făcut obiectul mai multor
studii care pe termen scurt (<1 an) au demonstrat efecte favorabile în
scăderea ponderală, controlul tensional şi cel lipidic la persoane la care SM a
fost analizat ca obiectiv secundar. Nu se cunosc efectele pe termen lung. Din
525
acest motiv există reţinere în validarea lor absolută la nivelul sindromului

metabolic, deşi rezultatele nu trebuie neglijate. Sunt de reţinut studiile
PREMIER [17], LOOK AHEAD [12], INTERGENE [23] şi DIRECT [24].
În studiile PREMIER [17] şi LOOK AHEAD [12] dieta a fost

hipocalorică, hipolipidică (aportul de lipide ≤ 25% din totalul caloric), cu
limitarea grăsimilor saturate la ≤ 7% din totalul caloric. În INTERGENE
[23] s-a demonstrat că persoanele care consumă frecvent cereale integrale,
fructe, legume, lactate degresate, ceai şi peşte au un indice de masă corporală
şi raportul talie∕şold mai mic comparativ cu restul populaţiei. În studiul
DIRECT [24], dieta mediteraneană (cu 1500-1800 kcal∕zi, bogată în vegetale,
consum de carne pasăre şi peşte, şi < 35% kcal din totalul consumat provenind
din grăsimi) a produs o scădere ponderală semnificativă în timp de 2 ani.
Reducerea ponderală maximă a fost în primele 6 luni, urmată de faza de
menţinere, în care a apărut un rebound parţial urmat de un platou.

Recent [25], o analiză a evidenţelor relevă că dieta mediteraneană
este eficientă în managementul clinic al sindromului metabolic. Astfel,
ea este invers corelată cu indicele de masă corporală, insulinorezistenţa,
dislipidemia aterogenă şi starea proinflamatorie. Dacă dieta nu este restrictivă
energetic, adaosul de nuci amplifică beneficiile, aşa cum a demonstrat studiul
PREDIMED [18].
Cadrul 43.3.
Până la apariţia unor evidenţe convingătoare (adică replicarea beneficiilor
prin studii controlate de durată şi pe populaţii numeroase), se sugerează
că cea mai corectă atitudine practică este prudenţa în modificările dietetice
altele decît cele menţionate, dar şi acestea trebuie însoţite de o atentă
monitorizare a factorilor de risc şi a aderenţei persoanelor la dietoterapia
recomandată.
Din medicina alternativă şi complementară avem date interesante

referitoare la dietoterapia sindromului metabolic care sunt prezentate în
tabelul 43.2.
526
Tabel 43.2. Efectele demonstrate şi nedemonstrate ale suplimentelor nutritive asupra sindromului
metabolic (modificat după [26])
Suplimentul Factorul de risc Beneficiul
pentru care se
recomandă
Acizi graşi ω-3 Dislipidemie ↓ Trigliceridele
↓ VLDL
↓ Colesterolul total
↑ LDL colesterolul (dar de dimensiuni mai mari)
Soia Dislipidemie ↓ LDL colesterolul
↓ Colesterolul total
↓ Trigliceridele
↔ HDL colesterol
Psyllium Dislipidemie ↓ LDL colesterolul
Ciocolata neagră Insulinorezistenţă Nedovedit
Vin Insulinorezistenţă Poate reduce riscul de sindrom metabolic şi/sau
DZ tip 2a
Crom Insulinorezistenţă Poate creşte insulino sensibilitateac
Dieta DASHb Hipertensiune ↓ TAS şi TAD
Magneziu Hipertensiune Poate ↓ TAD
L-arginina Hipertensiune Beneficiu şi siguranţă nedovedite
Garcinia Obezitate Beneficiu şi siguranţă nedovedite
cambodgiad
Ceaiul verde Obezitate Catehinele din ceai pot induce scăderea în
greutate
Ephedra Obezitate Riscul depăşeşte beneficiul
Trimspa e Obezitate Beneficiu şi siguranţă nedovedite
Hoodia Gordonii Obezitate Beneficiu şi siguranţă nedovedite
a- persoanele care nu consumă alcool nu ar trebui sfătuite să bea pentru ameliorarea insulinorezistenţei
sau a parametrilor lipidici
b- Dietary Approaches to Stop Hypertension
c- Utilizarea de către persoane cu insuficienţă renală cronică ar trebui descurajată
d- Acid hidroxicitric
e- Trimspa, Inc, Whippany, NJ
Metodele dietetice se vor aplica împreună cu terapia comportamentală

[27] (detalii în capitolul 21).
527
Indicaţii
Dietoterapia va fi indicată în SM în funcţie de factorii de risc care
trebuiesc corectaţi [14-16].
• Obezitatea abdominală (dar şi cea gluteofemurală) beneficiază de:

o Dieta hipocalorică, hipolipidică la care se asociază obligatoriu un
regim de activitate fizică moderată (minim 30 minute zilnic) de cel
puţin de cinci ori pe săptămână.
o Terapie comportamentală.
• Pentru dislipidemia aterogenă se sugerează recomandările menţionate
în tabelul 43.1, adică „dieta mediteraneană” la care se fac urmatoarele
menţiuni:
o Substituţia proteinelor animale cu cele vegetale, cu deosebire tip
soia produce reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor.
o Substituirea glucidelor, cu deosebire a celor simple, cu proteine
animale scade LDL colesterolul, trigliceridele şi creşte colesterolul
HDL.
o Sursa recomandată pentru proteine: soia, peşte, carne de pui sau
curcan (cu deosebire carnea albă), urdă, nuci, fasole, ciuperci.
o Sursa recomandată pentru glucidele complexe: legume, fructe,
cereale integrale, cele simple fiind limitate la <1% din totalul
caloric.
o Atenţie la consumul alimentelor cu „indice glicemic” înalt.
o Aportul de peşte cu conţinut crescut de acizi graşi omega-3 (tip
somon de 2x/săptămână) reduce trigliceridele, dar şi procentul
particulelor LDL mici şi dense. Efectul de scădere al trigliceridelor
prin acizii graşi omega-3 apare la un consum de 2-4 g/zi.
• Hipertensiunea arterială beneficiază de [28]:
o Scădere ponderală
o Dietă conform tabelului 43.1.
o Dieta DASH [22].
Studiul PREMIER [17] a demonstrat că la persoanele cu sindrom

metabolic reducerea TAS şi a TAD prin dieta DASH [22] este mai mică
comparativ cu cei care nu au sindrom metabolic.
528
• Prediabetul beneficiază de:

o scădere ponderală
o dietă mediteraneană
o reducerea alimentelor cu indice glicemic înalt.
În Finnish Diabetes Prevention Study [16, 29] s-a demonstrat
prevenirea DZ tip 2 cu 58% la persoanele cu prediabet; metoda a constat
în scădere ponderală cu ≥5%, reducerea aportului de lipide totale <30%,
iar a celor saturate <10% din energia consumată, consum de fibre cel puţin
15g⁄1000 kcal, exerciţiu fizic moderat minim 30 minute zilnic.
În studiul US Diabetes Prevention Program (DPP) [16, 30] s-a
demonstrat reducerea incidenţei DZ tip 2 cu 58% la grupul cu prediabet care
a urmat optimizarea stilului de viaţă. La acelaşi grup incidenţa sindromului
metabolic a scăzut cu 38%. Optimizarea stilului de viaţă a constat în: scădere
ponderală > 7% din greutatea iniţială, exerciţiu fizic moderat minim 150
minute săptămânal, reducerea aportului de lipide la 25% din aportul caloric
zilnic [16, 30].
La femeile cu sindrom metabolic s-a demonstrat că restricţia
glucidelor simple din dieta mediteraneană se asociază cu reducerea riscului
cardiovascular [31].
• Dismetabolismul postprandial (hiperglicemia şi hipertrigliceridemia
postprandială), frecvent la persoanele cu sindrom metabolic, poate fi
ameliorat prin următoarele componente ale stilului de viaţă [32]:
o Consum crescut de fibre, hidraţi de carbon cu indice glicemic mic:
cereale integrale, vegetale, fructe.
o Proteine „slabe” la cele trei mese principale: omletă albă (doar din
albuşuri), carne albă, peşte.
o Consum de nuci, alune, seminţe (un pumn) în loc de snacks-uri
bogate în hidraţi de carbon sau la mesele principale vegetale, fructe,
cereale integrale.
o Consum de salată verde, brocoli, spanac la care se adaugă oţet (2
linguriţe), ulei de măsline (1 linguriţă).
o Eliminarea alimentaţiei intens procesate precum: dulciurile rafinate,
siropurile (în special de porumb ce conţin multă fructoză), grăsimile
„trans”.
o Porţiile să fie moderate.
o Atenţie! Porţii mari chiar din alimente recomandate vor induce
529
dismetabolism postprandial.
o Scăderea ponderală şi a circumferinţei abdominale.
o Exerciţiu fizic moderat: 30 minute zilnic.
o Consum moderat de alcool (1 porţie pe zi la femei şi două pe zi la
bărbaţi) la cină sau imediat după.
o Consum de ceai verde, negru sau alb.
În figura 43.1 sunt prezentate efectele favorabile ale „dietei sănătoase”

asupra sindromului metabolic şi diabetului zaharat tip 2 prin creşterea
nivelului de adiponectină, a sensibilităţii la insulină, reducerea sindromului
proinflamator şi a disfuncţiei endoteliale [33].
Figura 43.1. Efectele „dietei sănătoase” asupra sindromului metabolic şi diabetului zaharat tip 2
Alimentaţia sănătoasă
¯CRP hs, IL-6, IL-18

¯TNF-a
¯stresul oxidativ
adiponectina
¯ Insulinorezistenţa ¯ Disfuncţia endotelială
- -
Sindrom metabolic
TNFa - factorul de necroză tumoral a; IL-6,8 – Interleukina-6,8; CRP – proteina C reactivă
• Insulinorezistenţa, aflată în centrul patogenezei SM, are un semnificativ

determinism nutriţional. Ca atare, ameliorarea ei ar fi posibilă prin:
o Scădere ponderală prin dietă mediteraneană hipocalorică la care
530
se adaugă:
o Consumul de vin în cantitate moderată [34] creşte sensibilitatea
la insulină [35]. Totuşi, nu se poate prescrie vinul ca remediu al
insulinorezistenţei până la optimizarea celorlalţi parametrii [35].
o Ciocolata neagră (Theobroma Cacao), în cantitate de 100 g ⁄zi
este asociată cu creşterea insulinosensibilităţii. Atenţie la aportul
caloric, cariile dentare, precum şi la inducerea oxaluriei şi
calciuriei [35].
o Exerciţiul fizic moderat are un rol important în ameliorarea
insulinorezistenţei [9].
• Steatohepatita nonalcoolică (NASH) este frecvent asociată cu sindromul
metabolic, ridicând serioase probleme legate de dietoterapie.
o Până în prezent nu există un consens referitor la tipul de dietă
ideal pentru NASH [36].
o Se recomandă dieta mediteraneană hipocalorică cu menţiunea
unor stricte individualizări şi a extinderii monitorizării asupra
enzimelor hepatice şi a markerilor de fibroză.
o Efectul specific al altor diete trebuie dovedit prin studii de lungă
durată şi bine controlate.
• Hiperuricemia face parte din definiţia extinsă a SM, dar nu întotdeauna
se regăseşte între obiectivele terapeutice. Ea se evideţiază în două
circumstanţe clinice: 1) din momentul diagnosticului sindromului
metabolic, 2) după o scădere ponderală marcată (> 4 kg/lună), probabil
pe un fond genetic particular. Recomandările nutriţionale vizează:
o Aport caloric redus cu 500 kcal / zi.
o Reducerea aportului de purine, dar atenţie şi la creşterea ingestiei
proteice.
o Scăderea ingestiei de glucide simple: glucoză şi fructoză, ambele
fiind recunoscute ca având potenţial uricemiant.
o Consum crescut de lichide noncalorice.
43.2.2. Combaterea sedentarismului, fumatului şi a consumului crescut de

alcool
Rolul sedentarismului, fumatului şi al consumului crescut de alcool
în geneza sindromului metabolic este recunoscut, iar mecanismele au fost
prezentate (capitolul 40). În toate recomandările şi ghidurile existente
531
combaterea acestora este subliniată cu multă insistenţă [2, 7-9, 37, 38].
Deşi nu există până în prezent studii controlate şi pe termen lung care
să confirme beneficiul lor, avem totuşi suficiente date ce susţin recomandările
ferme referitoare la [2, 7-9, 27, 34, 37-43]:
• Creşterea nivelului de activitate fizică la cel puţin 30 minute zilnic în
majoritatea zilelor săptămânii (dacă este posibil în fiecare zi).
• Atingerea unui scor înalt de fitness cardiorespirator (70-90 puncte: In
Body).
• Minimizarea consumului de alcool la o doză pe zi la femei şi la două
doze pe zi la bărbaţi.
• Abandonarea fumatului activ şi evitarea celui pasiv.
43.2.3. Controlul somnului

Numeroase date din literatură au semnalat asocierea duratei şi a
calităţii somnului cu componente ale sindromului metabolic, în particular cu
obezitatea, hipertensiunea arterială şi insulinorezistenţa [44, 45]. Posibilele
mecanisme ale asocierii între tulburările de somn şi sindromul metabolic
sunt reprezentate de creşterea apetitului prin intermediul sistemului leptină-
ghrelină, reducerea activităţii fizice, modificarea secreţiei unor hormoni
(ex. cortizol, STH), stresul oxidativ şi statusul proinflamator. Reducerea
duratei somnului sau fragmentarea lui în contextul apneei în somn reprezintă
principalele cauze ale somnolenţei diurne, care la rândul ei determină
modificări de comportament. Printre acestea se numără şi reducerea actvităţii
fizice care, dacă nu se însoţeşte de reducerea aportului alimentar, duce
la agravarea obezităţii şi în consecinţă a tulburărilor respiratorii în timpul
somnului [46].
În concluzie, se recomandă [47]:
• Creşterea/reducerea duratei somnului la 7-9 ore /noapte
• Stabilirea şi respectarea unui orar de culcare şi de trezire
• Evitarea consumului de alcool şi cofeină cu 4-6 ore înainte de culcare
• Evitarea consumului de alimente hipercalorice cu 4-6 ore înainte de
culcare
• Screeningul tulburărilor respiratorii în timpul somnului şi tratamentul
lor.
532
43.3. FARMACOTERAPIA SINDROMULUI METABOLIC
43.3.1. Introducere
Strategia terapeutică pentru sindromul metabolic a fost sugerată
de Grundy în anul 2007 [1]. Se propune ca terapia sindromului metabolic
să varieze în raport cu stratificarea riscului cardiovascular conform
scorului Framingham (vezi figura 42.4). Astfel, dacă sunt prezente bolile
cardiovasculare sau diabetul zaharat tip 2 sau riscul cardiovascular estimat
este ≥ 10%, farmacoterapia componentelor sindromului metabolic devine o
necesitate [1, 48]. Strategia terapeutică necesită unele precizări [49, 50]:
• Abordarea globală a sindromului metabolic, adică controlul
multifactorial printr-un singur medicament încă nu există.
• Farmacoterapia pentru fiecare componentă a sindromului metabolic
este cea recomandată în momentul actual în funcţie de stratificarea
riscului cardiovascular.
• Adeseori controlul multifactorial necesită asocierea a cel puţin două
medicamente.
• Principala intervenţie terapeutică se recomandă a fi optimizarea
stilului de viaţă.
• Medicamentele vor fi menţinute la doze minim eficiente.
• Se recomandă iniţierea precoce a terapiei hipolipemiante şi
hipotensoare în doze mici.
• Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente
pentru controlul unui factor de risc.
• Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente,
eventual utilizarea unor combinaţii fixe.
• Creşterea aderenţei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice
533
Tabelul 43.3. Strategia terapeutică în sindromul metabolic (modificat după [1] )

Ţinta terapeutică Recomandările terapeutice
Obezitate Risc scăzut (<10%):
Obiectiv primar: reducerea cu 10% a greutăţii (prin optimizarea stilului
de viaţă); obiectivul secundar este obţinerea şi menţinerea unui IMC sub
25 kg/m2
Risc moderat (10-20%) şi crescut (>20 %):
Obiectivul primar: reducerea cu 10% a greutăţii (se vor lua în
considerare agenţii farmacologici); obiectivul secundar este obţinerea şi
menţinerea unui IMC sub 25 kg/m2
Dieta proaterogenă Dietă antiaterogenă, indiferent de clasa de risc
Sedentarism Exerciţiu fizic 30-60 minute zilnic indiferent de clasa de risc
LDL colesterol ↑ Risc scăzut (<10%)- optimizarea stilului de viaţă pentru obţinerea LDL
colesterol<130 mg/dl (obiectiv secundar < 100 mg/dl)
Risc moderat (10-20%) – optimizarea stilului de viaţă, eventual
farmacoterapie, pentru obţinerea LDL colesterol<130 mg/dl (obiectiv
secundar < 100 mg/dl)
Risc crescut (>20 %)- farmacoterapie pentru obţinerea LDL
colesterol<100 mg/dl (obiectiv secundar < 70 mg/dl)
HDL colesterol ↓ Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): optimizarea stilului de viaţă
Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de viaţă ± farmacoterapie
Hipertensiunea Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): farmacoterapie pentru
arterială atingerea obiectivului primar: TA< 140/90 mmHg, optimizarea stilului
de viaţă pentru atingerea obiectivului secundar: TA< 130/80 mmHg
Risc crescut (>20 %): farmacoterapie pentru atingerea obiectivului
primar: TA< 140/90 mmHg şi a obiectivului secundar: TA< 130/80
mmHg la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală cronică
Disglicemia Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): optimizarea stilului de viaţă
(prediabet, diabet pentru menţinerea glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet;
zaharat) farmacoterapie pentru menţinerea A1c < 7% la persoanele cu diabet
zaharat
Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de viaţă, eventual
medicamente care cresc sensibilitatea la insulină, pentru menţinerea
glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet; farmacoterapie pentru
menţinerea A1c < 7% la persoanele cu diabet zaharat
Statusul Risc scăzut (<10%)- optimizarea stilului de viaţă
protrombotic Risc moderat (10-20%) – eventual terapie antiplachetară (aspirină,
clopidogrel)
Risc crescut (>20 %)- terapie antiplachetară (aspirină, clopidogrel)
Statusul Abandonarea fumatului, indiferent de clasa de risc
proinflamator
534
Pe măsură ce sindromul metabolic progresează patogenetic şi apare

diabetul zaharat tip 2 este necesară asocierea mai multor medicamente, ceea ce
impune prudenţă referitor la efectele secundare, interacţiunile medicamentose
şi mai ales determină reducerea aderenţei la tratament [1].
43.3.2. Farmacoterapia dislipidemiei

Ţintele terapeutice în dislipidemia care însoţeşte sindromul metabolic
sunt redate în tabelul 43.3. Managementul dislipidemiei din sindromul
metabolic se bazează pe scăderea în greutate, creşterea activităţii fizice şi
consum moderat de alcool. La acestea se adaugă farmacoterapia în cazul
eşecului atingerii ţintelor prin optimizarea stilului de viaţă în cazul pacienţilor
cu risc cardiovascular moderat (10-20%). La pacienţii cu risc cardiovascular
crescut (>20 %) se recomandă iniţierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante
concomitent cu dieta şi exerciţiul fizic (figura 42.4).
Obiectivul primar al farmacoterapiei este reducerea LDL
colesterolului. Dacă LDL colesterolul a atins valorile ţintă (variabile în
raport cu riscul cardiovascular al persoanei), ne vom îndrepta atenţia asupra
celorlalte anomalii ale metabolismului lipidic [9]. În cazul pacienţilor cu
dislipidemie aterogenă (caracterizată prin creşterea trigliceridelor, reducerea
HDL colesterolului şi LDL mici şi dense), nonHDL colesterolul va deveni
o ţintă secundară în terapie după reducerea LDL colesterolului. În acest
moment există discuţii la nivel de experţi referitoare la înlocuirea nonHDL
colesterolului cu ApoB ca ţintă secundară a terapiei hipolipemiante [51], ştiut
fiind faptul că nivelul ApoB este corelat cu numărul de lipoproteine aterogene
din circulaţie [52, 53]. O altă ţintă terapeutică o reprezintă creşterea HDL
colesterolului, după ce s-a realizat reducerea LDL colesterolului şi a nonHDL
colesterolului [9].
Selectarea medicaţiei antihiperlipidemiante se va face în raport cu
priorităţile controlului lipidic [54, 55]:
• În cazul în care principala anomalie metabolică este creşterea LDL
colesterolului, prima opţiune terapeutică sunt statinele. Dacă există
contraindicaţii sau intoleranţă/ alergii la statine, tratamentul se va
baza pe fibraţi,rezine sau inhibitori ai absorbţiei colesterolului. De
asemenea, aceste clase se pot asocia statinelor când obiectivul pentru
LDL nu este obţinut prin monoterapia cu statine.
• În cazul hipertrigliceridemiei severe (≥ 500 mg/dl) sau izolate, prima
535
opţiune terapeutică o reprezintă fibraţii [9]. Ca o a doua alegere, când

fibraţii sunt contraindicaţi, se vor avea în vedere acizii graşi omega-3.
• În cazul dislipidemiei aterogene, pentru reducerea nonHDL
colesterolului, după obţinerea controlului LDL colesterolului,
se recomandă asocierea de fibraţi sau acid nicotinic la terapia cu
statine. De asemenea, atât fibraţii cât şi acidul nicotinic cresc HDL
colesterolul, reduc trigliceridele şi particulele LDL mici şi dense.
Se preferă asocierea de fenofibrat unei statine şi nu de gemfibrozil
datorită riscului redus de miopatie în cazul fenofibratului [56].
• În cazul dislipidemiei mixte prima alegere va fi statinoterapia în doze
mari, urmată de adăugarea fibraţilor în cazul persistenţei valorilor
crescute ale trigliceridelor sau de asocierea acidului nicotinic sau
acizilor graşi omega-3 dacă există contraindicaţii la fibraţi. Recent,
rezultatele studiului ACCORD au reconfirmat aceste recomandări [57].
S-a demonstrat că asocierea fenofibratului la terapia cu simvastatină
în cazul pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 nu a determinat reducerea
riscului de evenimente cardiovasculare fatale şi nonfatale comparativ
cu monoterapia cu simvastatină (HR 0.92, 95%IC: 0.79-1.08, p=0.32)
[57]. În subgrupul pacienţilor cu un nivel crescut al trigliceridelor (≥
204 mg/dl) şi cu nivel redus al HDL colesterolului (≤ 34 mg/dl) trataţi cu
simvastatină plus fenofibrat s-a observat o rată mai mică a evenimentelor
cardiovasculare comparativ cu grupul cu caracteristici similare, dar
tratat cu simvastatină în monoterpie (12.4% vs. 17.3%) [57].
Detalii asupra claselor de medicamente şi asupra posibilităţilor de

realizare a terapiei hipolipemiante combinate sunt descrise în capitolul 33.
43.3.3. Farmacoterapia obezităţii

Datorită rolului pe care obezitatea abdominală îl joacă în definirea
şi diagnosticul sindromului metabolic, prevenirea şi tratamentul ei joacă un
rol central în farmacoterapia sindromului metabolic. Principala intervenţie
recomandată, atât în reducerea greutăţii, cât şi în menţinerea noii greutăţi
este optimizarea stilului de viaţă, la care în cazul persoanelor cu risc moderat
şi crescut se poate asocia orlistatul [58] (detalii în capitolul 21). Ţinta este
reducerea cu 10% a greutăţii corporale şi menţinerea ei pe termen lung, iar ori
de câte ori este posibil reducerea indicelui de masă corporală sub 25 kg/m2 [1].
536
Orlistatul este un inhibitor non-sistemic selectiv al lipazei intestinale

implicate în digestia grăsimilor alimentare. Blocarea acestei enzime împiedică
hidroliza grăsimilor alimentare, determinând eliminarea a aproximativ 30%
din aceste grăsimi sub formă nedigerată. Cantitatea de grăsimi eliminată
prin scaun depinde de cantitatea de grăsimi ingerate. Nu are efect inhibitor
pe celelalte enzime intestinale, neafectând hidroliza şi absorbţia glucidelor,
proteinelor şi fosfolipidelor [59].
Rezultatele unei meta-analize care a inclus 20 de studii efectuate
cu orlistat (3562 pacienţi) administrat timp de un an la pacienţi cu sindrom
metabolic au demonstrat următoarele efecte [60]:
• 57% dintre pacienţii trataţi cu orlistat nu mai îndeplineau criteriile
de diagnostic pentru sindromul metabolic comparativ cu 39% dintre
pacienţii trataţi numai prin optimizarea stilului de viaţă.
• Reducerea greutăţii în medie cu 11.9% şi a circumferinţei abdominale
cu 11.3 cm, semnificativ mai mult decât la cei din grupul la care s-a
administrat placebo.
• Reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice.
• Reducerea glicemiei bazale comparativ cu grupul tratat numai prin
optimizarea stilului de viaţă.
• Creşterea HDL colesterolului cu 9.9%.
43.3.4. Farmacoterapia hipertensiunii arteriale

Majoritatea ghidurilor de tratament a hipertensiunii arteriale
recomandă în acest moment [61, 62]:
• Reducerea valorilor tensionale < 140/90 mmHg în cazul pacienţilor
fără diabet sau insuficienţă renală cronică.
• În prezenţa diabetului zaharat sau a afectării renale de diverse etiologii
se recomandă obţinerea şi menţinerea unei tensiuni arteriale < 130/80
mmHg.
• Dacă aceste obiective nu pot fi atinse prin optimizarea stilului de viaţă
se recomandă iniţierea terapiei hipotensoare.
În ceea ce priveşte tipul medicaţiei hipotensoare, nici o clasă de
hipotensoare nu s-a dovedit a fi superioară în cazul pacienţilor cu sindrom
metabolic [63]. Totuşi, se recomandă iniţierea terapiei cu inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, sartani sau blocante ale canalelor de calciu, iar
pentru asociere vor fi luate în considerare doze mici de diuretice [63]. Nu se
537
recomandă asocierea diureticelor tiazidice cu β-blocante datorită potenţialului

de creştere a glicemiei [63].
Între agenţii hipotensori recomandaţi de ghidurile actuale ca prima
linie în tratamentul hipertensiunii arteriale, există câteva clase care şi-au
dovedit eficienţa terapeutică şi pe alte componente ale sindromului metabolic:
• α1 blocantele şi agoniştii receptorului imidazolinic (moxonidina)
reduc insulinorezistenţa. Moxonidina inhibă hiperactivarea
sistemului nervos simpatic şi produce vasodilataţie, care se bănuieşte
a fi unul dintre mecanismele prin care acest medicament reduce
insulinorezistenţa [49].
• Blocanţii sistemului renină-angiotensină: inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei şi sartanii (blocaţi ai receptorilor de
angiotensină) reduc riscul de apariţie a diabetului la pacienţii cu
prediabet, fapt dovedit de rezultatele studiilor STAR (The Study of
Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance) [64], VALUE (The
Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) [65]
şi mai recent NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired
Glucose Tolerance Outcomes Research) [66].
43.3.5. Farmacoterapia disglicemiei

În acest moment există doar două clase de agenţi antihiperglicemianţi
care şi-au dovedit eficienţa în reducerea insulinorezistenţei caracteristice
sindromului metabolic:
• Metforminul a dovedit efecte benefice în prevenţia diabetului
zaharat la persoanele cu risc crescut. Rezultatele Diabetes Prevention
Program au demonstrat că asocierea metforminului cu recomandări
de optimizare a stilului de viaţă a determinat o reducere a progresiei
spre diabet zaharat tip 2 cu 31 % [67]. De asemenea, a determinat
reducerea incidenţei sindromului metabolic la trei ani ( 33%). Această
valoare a incidenţei a fost mai mică decât în cazul pacienţilor care au
primit placebo, dar mai mare decât în condiţiile unui program intensiv
de optimizare a stilului de viaţă fără medicaţie asociată, când a fost de
27 % [68].
• Tiazolidindionele (TZD) produc creşterea ţesutului adipos subcutanat
şi reducerea ţesutului adipos visceral, în special a celui hepatic, care este
una dintre cele mai importante cauze de insulinorezistenţă la persoanele
538
cu sindrom metabolic. Numeroase studii clinice au demonstrat şi

efecte benefice asupra metabolismului lipidic, TZD determinând
creşterea HDL colesterolului cu aproximativ 10% precum şi creşterea
dimensiunii particulelor de LDL colesterol [69]. Efectul asupra nivelului
trigliceridelor plasmatice este variabil, reducerea fiind mai eficientă în
cazul pioglitazonei, comparativ cu rosiglitazona, existând studii in vitro
care au demonstrat că pioglitazona acţionează parţial ca un PPARa, în
timp ce rosiglitazona pare a fi un PPARg pur [70].
43.3.6. Farmacoterapia sindromului protrombotic

Mecanismul implicat în determinarea stării protrombotice din sindromul
metabolic este multifactorial şi implică prezenţa disfuncţiei endoteliale,
hiperactivitatea plachetară, hipercoagulabilitatea şi reducerea fibrinolizei.
În acest moment se recomandă utilizarea aspirinei pentru profilaxia
primară a bolilor cardiovasculare la persoanele cu sindrom metabolic şi risc
cardiovascular moderat (10-20%) şi crescut (> 20%). De asemenea, aspirina
este recomandată şi ca metodă de profilaxie secundară la persoanele cu istoric
de boli cardiovasculare [50].
În unele studii, clopidogrelul s-a dovedit superior aspirinei în reducerea
evenimentelor vasculare, însă inferior acesteia din punct de vedere al cost-
eficienţei [71], astfel încât indicaţia pentru utilizarea sa în profilaxia boli
cardiovasculare se rezumă deocamdată la persoanele cu boală cardiovasculară
severă şi progresivă în asociere cu aspirina sau în monoterapie în cazul
persoanelor cu intoleraţă sau contraindicaţii la aspirină.
43.3.7. Farmacoterapia stării proinflamatorii

Sindromul metabolic a fost asociat cu creşterea nivelurilor circulante de
citokine proinflamatorii şi markeri ai inflamaţiei: interleukina (IL)-6, factorul
de necroză tumoral-α (TNF-α), proteina C-reactivă (hsPCR), implicaţi în
patogeneza bolilor cardiovasculare aterosclerotice şi a diabetului zaharat tip
2 [72]. Datele din literatură au arătat că o serie de clase terapeutice determină
reducerea nivelului proteinei C reactive (ex. statinele, acidul nicotinic, fibraţii,
IECA, tiazolidindionele) [73-75].
S-a demonstrat că, pe lângă efectele lipidice, fibraţii influenţează
starea proinflamatorie prin reducerea markerilor inflamaţiei [76]: proteina C
reactivă, PAI-1, fibrinogen, factori de adeziune celulară, citokine inflamatorii.
539
Recent, Belfort şi colaboratorii au publicat rezultatele unui studiu care a inclus

pacienţi cu sindrom metabolic, dar fără diabet zaharat [77]. S-a demonstrat
că, independent de efectele pe metabolismul glucidic şi lipidic, în cazul
pacienţilor cu sindrom metabolic terapia cu fenofibrat 200 mg zilnic timp de
12 săptămâni a determinat reducerea nivelului proteinei C reactive hs cu 49.5
± 8% (p = 0.005) şi a nivelului IL-6 cu 29.8 ± 7% (p = 0.03) comparativ cu
placebo [77].
În acest moment, ca urmare a rezultatelor studiului JUPITER
(Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin) publicate de Ridker şi colaboratorii [78], singurul
medicament aprobat pentru profilaxia primară a bolilor cardiovasculare
la pacienţi cu niveluri crescute ale proteinei C reactive şi cu sau fără
hipercolesterolemie (cu alte cuvinte singurul aprobat pentru terapia stării
proinflamatorii) este rosuvastatina [79]. Studiul JUPITER a inclus 15.548 de
pacienţi fără boală cardiovasculară, cu niveluri ale LDL colesterolului < 130
mg/dl, dar cu valori crescute ale proteinei C reactive şi care au primit 20 mg
rosuvastatin sau placebo. Studiul, care a fost oprit prematur (după o durată
medie de urmărire de 1,9 ani) a demonstrat reducerea cu 54% a riscului de
infarct miocardic, cu 48% a riscului de accident vascular cerebral în grupul
tratat cu rosuvastatină comparativ cu grupul placebo [78].
43.3.8. Aderenţa/complianţa la tratament

Sindromul metabolic este o condiţie cronică, care odată diagnosticată
necesită tratament de-a lungul întregii vieţi. Studiile desfăşurate în special în
rândul pacienţilor cu diabet zaharat sau obezitate au demonstrat că aderenţa
la tratament reprezintă o reală problemă, în special când terapia presupune
optimizarea stilului de viaţă prin dietă şi exerciţiu fizic.
Deşi farmacoterapia ideală a sindromului metabolic ar fi cea care să
vizeze simultan toţi, sau cât mai mulţi dintre factorii de risc, în momentul de
faţă nu există un singur agent farmacologic care să poată trata în monoterapie
sindromul metabolic şi să reducă în consecinţă riscul cardiometabolic [58].
Există însă medicamente eficiente pentru controlul fiecărei componente a
sindromului metabolic, dovedit fiind faptul că farmacoterapia multifactorială,
centrată pe atingerea obiectivelor, determină reducerea importantă a riscului
cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic. Din păcate, aderenţa la
acest tip de farmacoterapie este grevată de numărul mare de medicamente,
540
de reacţiile adverse, de posibilele interacţiuni între agenţii farmacologici şi

de costuri [28].
Pentru creşterea aderenţei la terapia sindromului metabolic, Kappagoda
şi Adams [6] au propus elaborarea unui program de interveţie care să vizeze
toate aspectele sindromului metabolic şi care presupune noi roluri, atât
pentru pacient, cât şi pentru personalul medical. Rolul central este atribuit
pacientului, care va adera la planul terapeutic în funcţie de percepţia propie
legată de importanţa şi eventualele beneficii ale interveţiei terapeutice. Rolul
personalului medical este acela de a facilita învăţarea de către pacient şi de a
antrena pacientul în aplicarea în practică a cunoştinţelor teoretice dobândite.
Astfel este asigurat suportul teoretic şi practic care să motiveze şi să permită
persoanelor cu sindrom metabolic implicarea activă în controlul bolii [80].
43.3.9. Optimizarea factorilor psihosociali

În optimizarea factorilor psihosociali, în cea mai mare parte
reprezentaţi de stresul psihosocial, trebuie avută în vedere colaborarea cu
psihologul. Adesea este nevoie de tehnici speciale pentru inducerea suportului
psihosocial. Oricum, realizarea acestui obiectiv este foarte dificilă [81].
43.3.10. Aspecte profilactice

Profilaxia sindromului metabolic este o mare provocare pentru
individ şi societate. Este posibilă prin optimizarea stilului de viaţă înaintea
apariţiei sindromului metabolic, deci cât mai devreme posibil. Acţiunea se
încadrează perfect în noul concept al „prevenţiei primordiale”, aplicabil la
nivel populaţional în grupurile sau la persoanele aflate la risc [82, 83] şi în
esenţă se referă la prevenirea factorilor de risc cardiovascular.
Referinţe:
Metab 2007;92:399-404.
2. Mittal S. The metabolic synrome in clinical practice. London: Springer-Verlag; 2008.
3. Mann J, McAuley K. Nutrition; it`s relevance in development and treatment of the
metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH, editors. The metabolic syndrome.
Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 333-52.
4. Hanefeld M, Schaper F. Treatments for the metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH,
541
editors. The metabolic syndrome. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 381-406.
5. Hu G, Lakka TA, Lakka HM, Tuomilehto J. Obesity, phisical activity, and nutrition in
the metabolic syndrome. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic syndrome and
cardiovascular disease. New York: Informa Healthcare Inc; 2007. p. 241-78.
6. Kappagoda CT, Amsterdam EA. Management of patients with the metabolic syndrome:
compliance with or adherence to treatment? In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic
syndrome and cardiovascular disease. New York: Informa Healthcare Inc; 2007. p. 279-306.
adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements 2008;10:B1-B3.
8. Despres JP. Our Passive Lifestyle, Our Toxic Diet, and the Atherogenic/Diabetogenic
Metabolic Syndrome: Can We Afford to Be Sedentary and Unfit? Circulation
2005;112:453-5.
10. Hâncu N, Roman G, Niţă C, Negrean M. Metabolic Syndrome- practical approach.
Romanian J Intern Med 2004;42:237-45.
11. Grundy SM, Hansen B, Smith SC, et al. Clinical Management of Metabolic Syndrome.
Report of the American Heart Association /National Heart, Lung, and Blood Institute/
American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management.
Circulation 2004;109:551-6.
12. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al. Reduction in weight and cardiovascular
disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the Look
AHEAD trial. Diabetes Care 2007;30:1374-83.
14. Aude YW, Mego P, Mehta JL. Metabolic syndrome: dietary interventions. Curr Opin
Cardiol 2004;19:473-9.
15. Esposito K, Ceriello A, Giugliano D. Diet and the metabolic syndrome. Metab Syndr
Relat Disord 2007;5:291-6.
16. Hu G, Lakka TA, Lakka HM, Tuomilehto J. Lifestyle management in the metabolic
syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2006;4:270-86.
17. Lien LF, Brown AJ, Ard JD, et al. Effects of PREMIER lifestyle modifications on
participants with and without the metabolic syndrome. Hypertension 2007;50:609-16.
18. J Salas-Salvado, Fernandez-Ballart J, Ros E, et al, for the Predimed Study Investigators. Effect
of a Mediterranean Diet Supplemented With Nuts on Metabolic Syndrome Status: One-Year
542
Results of the PREDIMED Randomized Trial. Arch Intern Med 2008;168:2449-58.

19. Dulloo AG, Yang Z, Montani JP. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and
metabolic syndrome. Int J Obes 2008;32:S1-S3.
20. Tremblay A, Gilbert JA. Milk Products, Insulin Resistance Syndrome and Type 2 Diabetes.
J Am Coll Nutr 2009;28:91S-102S.
21. Brown T, Avenell A, Edmunds LD, et al. Systematic review of long-term lifestyle
interventions to prevent weight gain and morbidity in adults. Obes Reviews 2009;10:627-38.
22. Azadbakht L, Mirmiran P, Esmaillzadeh A, Azizi T, Azizi F. Beneficial Effects of a Dietary
Approaches to Stop Hypertension Eating Plan on Features of the Metabolic Syndrome.
23. Berg CM, Lappas G, Strandhagen E, et al. Food patterns and cardiovascular disease risk
factors: The Swedish INTERGENE research program. Am J Clin Nutr 2008;88:289 –97.
24. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, et al; Dietary Intervention Randomized Controlled
Trial (DIRECT) Group. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat
diet. N Engl J Med 2008;359:229-41.
25. Babio N, Bull M, Salas-Salvad J. Mediterranean diet and metabolic syndrome: the
evidence. Public Health Nutrition 2009;12:1607-17.
26. JM Hollander, Mechanick JI. Complementary and Alternative Medicine and the
Management of the Metabolic Syndrome. Journal of the American Dietetic Association
2008;108:495-509.
27. Bray GA. The metabolic syndrome and obesity: Humana Press; 2007.
28. Van Horn L, McCoin M, PM Kris-Etherton, et al. The evidence for dietary prevention and
treatment of cardiovascular disease. J Am Diet Assoc 2008;108:287-331.
29. Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study
(DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes
Care 2003;26:3230–6.
30. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al. The effect of metformin and intensive lifestyle
intervention on the metabolic syndrome: The Diabetes Prevention Program randomized
trial. Ann Intern Med 2005;142:611–9.
31. Esposito K, Ciotola M, Giugliano D. Low-carbohydrate diet and coronary heart disease in
women. N Engl J Med 2007;356:750.
32. O’Keefe JH, Gheewala NM, O’Keefe JO. Dietary Strategies for Improving Post-
Prandial Glucose, Lipids, Inflammation, and Cardiovascular Health. J Am Coll Cardiol
2008;51:249-55.
33. Giugliano D, Ceriello A, Esposito K. The Effects of Diet on Inflammation: Emphasis on
the Metabolic Syndrome. J Am Coll Cardiol 2006;48:677-85.
543
34. Covas MI, Gambert P, Fita M, Torre R. Wine and oxidative stress: Up-to-date evidence of
the effects of moderate wine consumption on oxidative damage in humans. Atherosclerosis
2010;208:297-304.
35. Hollander JM, Mechanick JI. Complementary and alternative medicine and the
management of the metabolic syndrome. J Am Diet Assoc 2008;108:495-509.
36. Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic
syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2007;86:285-300.
37. McHugh CM, Holt RIG. Growth hormone, exercise, and energy expenditure in the
metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH, editors. The metabolic syndrome.
Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 353-80.
38. Stewart KJ, Bacher AC, Turner K, et al. Exercise and risk factors associated with metabolic
syndrome in older adults. American Journal of Preventive Medicine 2005;28:9-18.
39. Crandall JP, Polsky S, Howard AA, et al, for the Diabetes Prevention Program Research
Group. Alcohol consumption and diabetes risk in the Diabetes Prevention Program. Am J
Clin Nutr 2009;90:595-601.
40. Fagard RH, Nilsson PM. Smoking and diabetes - The double health hazard! Prim Care
Diabetes 2009;3:205-9.
41. Campbell SC, Moffatt RJ, Stamford BA. Smoking and smoking cessation - The relationship
between cardiovascular disease and lipoprotein metabolism: A review. Atherosclerosis
2008;201:225-35.
42. Dobson R. Smoking may increase abdominal obesity. BMJ 2005;13:1466-75.
43. Bray GA. Treatment of tthe metabolic syndrome with weight loss, exercise, hormones and
surgery. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The metabolic syndrome Epidemiology, clinical
treatment, and undelying mechanisms. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2008. p. 57-74.
44. Tasali E, Ip MS. Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome: alterations in glucose
metabolism and inflammation. Proc Am Thorac Soc 2008;5:207-17.
45. Gangwisch JE. Epidemiological evidence for the links between sleep, circadian rhythms
and metabolism. Obes Rev 2009;10:37-45.
46. Pillar G, Shehaden N. Abdominal Fat and Sleep Apnea. The chicken or the egg? Diabetes
Care 2008;31:S303–S9.
47. Owens JA, Avidan A, Baldwin D, Landrigan C. Improving sleep hygiene. Arch Int Med
2008;168:1229-30.
48. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure:
the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72.
49. Grundy SM. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in
544
polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006;5:295-309.

50. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al; American Heart Association; National Heart
Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome:
an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific
Statement. Circulation 2005;112:2735-52.
51. Munigoti SP, Rees A. Apolipoprotein B: can we continue to ignore? Curr Opin Lipidol
2010;21:99-100.
52. Sniderman AD. Applying apoB to the diagnosis and therapy of the atherogenic
dyslipoproteinemias: a clinical diagnostic algorithm. Curr Opin Lipidol 2004;15:433-8.
54. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008.
55. Schwartz SL. Diabetes and dyslipidaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8:355-64.
56. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin
versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol 2005;95:120-2.
57. The Accord Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes
Mellitus. N Engl J Med 2010;DOI: 10.1056/NEJMoa1001282.
2008. p. 376-402.
59. Roman G, Hâncu N, Niţă C. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului
alimentar. In: Hâncu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetuluzi zaharat.
a II-a ed. Cluj Napoca: Ed Echinox; 2008. p. 365-75.
60. Krempf M, Laville M, Basdevant A, et al. Effect of orlistat on NCEP ATP-III–defined
metabolic syndrome in obese or overweight patients: Meta-analysis from 20 randomised
double-blind studies worldwide. Obes Rev 2005;6:166.
61. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of
Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary.
Eur Heart J 2007;28:88 - 136.
62. Mancia G, Laurentb S, Agabiti-Roseic E, et al. Reappraisal of European guidelines on
hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J
Hypertens 2009;27:2121-58.
63. Redon J, Cifkova R, Laurent S, et al, on behalf of the Scientific Council of the European
Society of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension: European society of
545
hypertension position statement. J Hypertens 2008;26:1891-900.

64. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al, on behalf of the
STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive
drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;29:2592–7.
65. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, et al, VALUE Trial Investigators. Effects of valsartan
compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients:
the VALUE trial. J Hypertens 2006;24:1405–12.
66. The Navigator Study Group. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and
Cardiovascular Events. N Engl J Med 2010:NEJMoa1001121.
67. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2
diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403.
68. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al, for the Diabetes Prevention Program
Research Group. The Effect of Metformin and Intensive Lifestyle Intervention on the
Metabolic Syndrome: The Diabetes Prevention Program Randomized Trial. Ann Itern
Med 2005;142:611-9.
69. Parulkar A, Pendergrass M, Granda-Ayala R, et al. Nonhypoglycemic effects of
thiazolidindiones. Arch Intern Med 2001;134:61-71.
70. Yki-Jarvinen H. Thiazolidindiones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.
71. Boden G, Vaidyula VR, Homko C, et al. Circulating Tissue Factor Procoagulant Activity
and Thrombin Generation in Patients with Type 2 Diabetes: Effects of Insulin and Glucose.
J of Clin Endocrinol Metab 2007;92:4352-8.
72. Pradhan A, Manson J, Rifai N, Buring J, Ridker P. C-reactive protein, interleukin 6, and
risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286:327–34.
73. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj SE. Effect of hydroxymethyl
glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein
levels. Circulation 2001;103:1933–5.
74. Schieffer B, Bunte C, Witte J, et al. Comparative effects of AT1-antagonism and
angiotensin-converting enzyme inhibition on markers of inflammation and platelet
aggregation in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004;44:362–8.
75. Nesto R. C-reactive protein, its role in inflammation, Type 2 diabetes and cardiovascular
disease, and the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones. Diabet
Med 2004;21:810–7.
76. Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Diab Vasc Dis
Res 2007;4:368-74.
77. Belfort R, Berria R, Cornell J, Cusi K. Fenofibrate Reduces Systemic Inflammation
Markers Independent of Its Effects on Lipid and Glucose Metabolism in Patients with the
546
Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:829-36.

78. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al, the Jupiter Study Group. Rosuvastatin to
Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J
Med 2008;359:2195-207.
79. Food and Drug Administration News Release. FDA Approves New Indication for
Crestor. available at: http://wwwfdagov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/
ucm200128htm 2010.
80. Roman G. Educatia terapeutica in sindromul metabolic. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2003.
81. Rozanski A, Blumenthal JA, Davidson KW, Saab PG, Kubzansky L. The epidemiology,
pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: The
emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol 2005;45:637-51.
82. Kaplan GA, Lynch JW. Socioeconomic Considerations in the Primordial Prevention of
Cardiovascular Disease. Preventive Medicine 1999;29:S30-S5.
83. Hancu N, Gaghi X. Introducere in bolile metabolico-nutritionale. In: Hancu N, Veresiu
IA, editors. Diabetul zaharat, nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National;
1999. p. 33-52.
547
PARTEA A ŞASEA
NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL
CARDIOVASCULAR
Cuprins
44. Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului cardiovascular

45. Bazele metabolice ale aterogenezei
46. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic
47. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte
profilactice
549
Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului cardiovascular
44. DEFINIREA TERMENILOR,

IMPORTANŢĂ, EPIDEMIOLOGIA RISCULUI
CARDIOVASCULAR
• Bolile cardiovasculare reprezintă condiţii cronice caracterizate prin evoluţia

iniţială a factorilor de risc cardiovascular, urmată de apariţia aterosclerozei
subclinice, iar ulterior de manifestări clinice variate la nivelul aparatului
cardiovascular, insuficienţă de organ şi, în final, deces.
• În contextul bolilor cardiovasculare, factorii de risc descriu acele caracteristici
ale unei persoane sănătoase care sunt independent corelate cu apariţia ulterioară
a bolilor cardiovasculare, fără a fi neapărat necesară existenţa unei relaţii de
cauzalitate între factor şi boală. O caracteristică esenţială a factorului de risc
este prezenţa sa înainte de apariţia bolii.
• Ponderea factorilor de risc, biomarkerilor şi condiţiilor clinice cronice în riscul
cardiovascular este inegală. În practică, factorii de risc de importanţă majoră
fac parte din programul de management clinic curent.
• Riscul cardiometabolic este definit ca totalitatea factorilor de risc care sunt
asociaţi cu riscul cardiovascular şi riscul pentru apariţia diabetului zaharat tip 2
• La nivel mondial, bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ
17.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor), în principal prin
infarcte miocardice acute şi accidente vasculare cerebrale.
Cuprins
44.1. Definirea termenilor

44.2. Istoric
44.3. Importanţa şi epidemiologia riscului cardiovascular/cardiometabolic
550
44.1. DEFINIREA TERMENILOR
44.1.1. Bolile cardiovasculare

Bolile cardiovasculare reprezintă condiţii cronice caracterizate
prin evoluţia iniţială a factorilor de risc cardiovascular, urmată de apariţia
aterosclerozei subclinice, iar ulterior de manifestări clinice variate la
nivelul aparatului cardiovascular, insuficienţă de organ şi, în final, deces.
Această succesiune de evenimente fiziopatologice implicate în apariţia
bolii cardiovasculare clinic manifeste a dus la formularea conceptului de
continuum cardiovascular [1]. Debutul clinic al bolii cardiovasculare se
asociază cu un prognostic nevaforabil marcat de recurenţa evenimentelor
acute şi de o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii [2].
44.1.2. Factori de risc şi biomarkeri

În domeniul factorilor de risc cardiovascular există mulţi termeni
utilizaţi. Considerăm utilă sistematizarea lor pe baza informaţiilor recente şi
a posibilităţii de a fi utilizaţi în practică.
Factorii de risc reprezintă variabile asociate cu un risc crescut de boală.

O anumită variabilă este catalogată ca fiind factor de risc prin compararea
riscului la cei expuşi şi la cei ne-expuşi la potenţialul factor de risc. Termenul
de „factor de risc”a fost folosit pentru prima dată de T.R. Dawber în 1961,
în cadrul primului raport al studiului Framingham. A fost utilizat pentru
atribuirea riscului de boală cardiovasculară prezenţei unor condiţii asociate
(hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, fumat) [3].
În contextul bolilor cardiovasculare, factorii de risc descriu acele
caracteristici ale unei persoane sănătoase care sunt independent corelate
cu apariţia ulterioară a bolilor cardiovasculare, fără a fi neapărat necesară
existenţa unei relaţii de cauzalitate între factor şi boală. O caracteristică
esenţială a factorului de risc este prezenţa sa înainte de apariţia bolii.
Există numeroase clasificări ale factorilor de risc, bazate pe variate
criterii. Cea mai cunoscută este cea care foloseşte potenţialul de a fi
controlaţi prin intervenţii terapeutice (hiperglicemie, hipertensiune arterială,
dislipidemie, obezitate, fumat, sedentarism, alimentaţia pro-aterogenă,
sindromul metabolic), spre deosebire de cei ce nu pot fi influenţaţi (vârsta,
vechimea diabetului, sexul masculin, istoricul personal şi/sau familial).
551
Raportat la semnificaţia lor, pentru factorii de risc se foloseşte

etichetarea de majori şi independenţi, atunci când rolul lor în patologie este
cert dovedit şi, mai ales, nu este corelat cu alţi factori de risc (de exemplu:
fumatul, hipertensiunea arterială, dislipidemia şi hiperglicemia).
În literatură se mai utilizează clasificarea în
sau convenţionali pentru cei care au fost între primii descrişi (hipertensiunea
arterială, hipercolesterolemia, fumatul, diabetul zaharat), cărora li se
adaugă factorii de risc noi sau non-tradiţionali (obezitatea abdominală,
microalbuminuria, anemia, sindromul metabolic, biomarkerii). Între cele
două categorii nu există o delimitare clară.
Biomarkerii reprezintă parametri biologici sau biochimici care pot fi

măsuraţi obiectiv, sunt asociaţi cu o boală şi prezintă cel puţin una din
următoarele caracteristici [4, 5]:
• pot prezice/stratifica riscul la persoane simptomatice sau
asimptomatice
• prezenţa lor este necesară pentru diagnostic
• sunt utili în monitorizarea progresiei bolii
• prin măsurarea lor se poate monitoriza răspunsul la o
intervenţie terapeutică
• sunt predictivi pentru eficienţa/siguranţa tratamentului.
O clasificare a biomarkerilor împarte aceşti parametrii în [2]:
• biomarkeri de risc- identifică riscul de apariţie a unei boli
• biomarkeri de screening- utili în identificarea bolii subclinice
• biomarkeri diagnostici- prezenţi în stadiul clinic manifest al
bolii
• biomarkeri stadiali- identifică severitatea bolii în diferite stadii
evolutive
• biomarkeri prognostici- prezic evoluţia bolii, recurenţele,
răspunsul terapeutic, eficienţa tratamentului.
Evaluarea biomarkerilor nu este obligatorie, dar atunci când există
posibilitatea determinării lor pot aduce informaţii preţioase referitoare la
stratificarea riscului cardiovascular şi la progresia bolii [6].
Un progres remarcabil în analiza factorilor de risc a fost realizat de

studiul INTERHEART [7] care a evaluat importanţa mai multor factori de
552
risc cardiovascular şi puterea de asociere a acestora cu riscul de apariţie

a infarctului miocardic acut. Dintre factorii analizaţi, nouă s-au dovedit
semnificativi în termeni de predicţie:
1. Raportul apoB/apoA1
2. Fumatul
3. Diabetul zaharat
4. Hipertensiunea arterială
5. Obezitatea abdominală
6. Factorii psihosociali
7. Sedentarismul
8. Consumul de alcool
9. Consumul scăzut de fructe şi legume
Dar concluzia cea mai importantă a studiului a fost că prezenţa
simultană a acestor nouă factori de risc explică 90% din evenimentele clinice
majore cardiace.
Noi considerăm că o sistematizare utilă este cea care se bazează pe

realitatea practică. În acest sens am conceput tabelul 44.1 în care redăm
factorii de risc, biomarkerii şi condiţiile clinice care au rol în abordarea
practică a riscului cardiovascular [8].
Factorii de risc de importanţă majoră sunt reprezentaţi de:

• Stilul de viaţă pro-risc, care cuprinde alimentaţia pro-risc, fumatul,
sedentarismul şi consumul crescut de alcool. Alimentaţia pro-risc
are următoarele caracteristici [8]:
o Proaterogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma
trans-, bogată în colesterol, glucide simple şi produşi
finali avansaţi de glicozilare
o Hiperglicemiantă: alimente cu index glicemic crescut
o Obezogenă: hipercalorică
o Hipertensinogenă: hipersodată
o Hiperuricemiantă: bogată în carne roşie, viscere, glucoză,
fructoză
o Trombogenă: bogată în lipide saturate şi forma trans-
o Determină creşterea stresului oxidativ: toate tipurile de
alimentaţie descrise anterior
553
• Hipertensiunea arterială, dislipidemia, statusul glicemic

necontrolat, obezitatea abdominală, sindromul metabolic şi
microalbuminuria sunt factori de risc majori şi independenţi,
dar controlabili. Ei participă cvasi-cauzal la producerea riscului
cardiovascular, având o importanţă clinică semnificativă.
• Fibrilaţia atrială este factor de risc pentru accidentul vascular
cerebral, fiind un element de cuantificare a riscului cardiovascular
prin softul UKPDS la persoanele cu diabet zaharat.
Tabelul 44.1. Factori de risc, biomarkeri şi condiţii clinice cu rol în riscul cardiovascular. Valoarea lor
este inegală, dar judecata clinică le va evalua corect semnificaţia [8]
Factori de risc, biomarkeri, condiţii clinice Semnificaţie, importanţă clinică
FACTORI DE RISC DE IMPORTANŢĂ MAJORĂ

1. Stilul de viaţă pro-risc cardiometabolic • Factori de risc controlabili cu
• Alimentaţie pro-risc participare semnificativă la riscul
• Sedentarism cardiovascular/cardiometabolic
• Consum crescut de alcool • Evaluarea lor este foarte utilă
• Fumat • Amplifică expresia clinică a celorlalţi

factori de risc
2. Hipertensiunea arterială • Factori de risc major
3. Dislipidemia: colesterol total, LDL o Controlabili
colestrol, HDL colesterol, trigliceride o Participare cvasi-cauzală
4. Status glicemic necontrolat: A1c7%, la producerea riscului
glicemia bazală110 mg/dl, glicemia cardiovascular/riscului
postprandială 140 mg/dl cardiometabolic, a micro-
5. Obezitatea abdominală: IMC, CA şi macroangiopatiei din
6. Sindromul metabolic, diabetul zaharat
insulinorezistenţa, hiperinsulinismul: o Rol în cuantificarea
importante în selectarea riscului cardiovascular
farmacoterapiei, pot fi uşor estimate prin o Importanţă clinică majoră
scorul Reaven (TG/HDL≥3)
7. Microalbuminuria
• Rol în cuantificarea riscului
cardiovascular la persoanele cu diabet
(Soft UKPDS)
554

BIOMARKERI, CONDIŢII CLINICE
8. Proteina C reactivă cu specificitate • Controlabili
crescută (2 mg/dl) • Contribuie la complexul patogenetic
9. Anemia (Hb<12g/dl) al riscului cardiovascular, micro- şi
10. Disfuncţia erectilă macroangiopatiei
11. Steatohepatita nonalcoolică • Rol în evaluarea riscului
12. Depresia cardiovascular global, în funcţie de
13. Stresul psihosocial judecata clinică
14. Indice gambă-braţ (<0,9)
15. Îngroşarea intima-media carotidiană

16. Determinarea scorului de calcificare • Markeri ai aterosclerozei subclinice
arterială
17. Rigiditatea arterială (arterial stiffness)
Biomarkerii şi condiţiile clinice cronice sugestive pentru riscul

cardiovascular sunt [8]:
• Proteina C reactivă (hs CRP) este un marker al inflamaţiei cronice
subclinice foarte util în stratificarea riscului cardiovascular.
Importanţa sa în riscul cardiovascular a căpătat valenţe crescute
după publicarea rezultatelor studiului JUPITER (Justification for
the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin) [9], primul studiu prospectiv amplu care
a examinat rolul terapiei de lungă durată cu rosuvastatin la indivizi
cu niveluri mici/normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular
crescut, identificat prin creşterea proteinei C-reactive înalt specifice
(hs CRP). O recentă analiză post-hoc a trialului a demonstrat că
relaţia dintre valoarea hsCRP şi riscul cardiovascular este continuă
şi graduală, una din consecinţe fiind reducerea diferenţiată a riscului
cardiovascular prin terapie cu rosuvastatin (cele mai importante
reduceri ale riscului absolut înregistrându-se la persoanele cu cele
mai crescute valori ale hsCRP la înrolare) [10].
• Anemia, disfuncţia erectilă, steatohepatita nonalcoolică şi
depresia sunt condiţii clinice asociate cu riscul cardiovascular în
grade variate. Investigarea lor este utilă în managementul clinic al
riscului cardiovascular/cardiometabolic.
• Stresul psihosocial este tot mai mult reconsiderat şi, ca atare,
555
orice încercare de a-l evalua este utilă.

• Ateroscleroza subclinică poate fi cuantificată prin metode
neinvazive (indice gambă-braţ, îngroşarea intima-media
carotidiană, determinarea scorului de calcificare arterială,
rigiditatea arterială).
Toţi aceşti factori se regăsesc sub influenţa factorilor genetici care
formează obiectul unor cercetări intense în marile laboratoare ale lumii. Ei
acţionează fie în sens pro-risc, fie anti-risc. În practică investigarea lor este
posibilă doar prin analiza istoricului familial. Acesta are semnificaţie pro-
risc dacă la rudele de gradul I sunt prezente: morţi subite sub vârsta de 40
de ani la bărbaţi sau sub 50 de ani la femei, boli cardiovasculare, obezitate,
dislipidemie, cu sau fără diabet. Factorii genetici care acţionează anti-risc
conferă o protecţie semnificativă faţă de apariţia evenimentelor cardiovasculare
majore, uneori independent de alţi factori de risc cardiovascular cunoscuţi.
Cadrul 44.1.
Ponderea acestor factori de risc, biomarkeri şi condiţii clinice cronice în
riscul cardiovascular este inegală. În practică, factorii de risc de importanţă
majoră (1→8) fac parte din programul de management clinic curent. Ceilalţi
sunt investigaţi şi controlaţi în măsura posibilităţilor, deoarece orice factor
de risc, biomarker sau condiţie clinică asociate cu riscul cardiovascular
are importanţă. Viitorul va aduce elemente noi la această listă, modificând
numărul şi semnificaţia lor, precum şi priorităţile îngrijirii.
44.1.3. Riscul absolut, riscul relativ, riscul rezidual

Ricul absolut reprezintă riscul de apariţie a unei boli într-un anumit interval
de timp. Reducerea riscului absolut prin intervenţii terapeutice se poate ex-
prima în termeni de număr de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un
eveniment cardiovascular („number needed to treat”), şi cuantifică costurile
şi beneficiile unei terapii [11].
Riscul relativ reprezintă riscul de apariţie a unei boli în grupul expus factorului
de risc, raportat la riscul din grupul neexpus. Scăderea riscului relativ descrie
în general beneficiile reducerii unui anumit factor de risc [11].
556
Riscul rezidual este cel care rămâne după controlul mono- sau multifactorial
aplicat corect. Exemple în acest sens sunt:
• Riscul rezidual lipidic, care cuprinde parametrii lipidici/lipoproteici mai
puţin investigaţi în practica curentă, dar care sunt predictori puternici
şi independenţi ai riscului cardiovascular: ApoB, Apo A1, trigliceridele
postprandiale, lipoproteina (a), sau rapoartele ApoB/Apo A1, trigliceride/
HDL colesterol, colesterol total/HDL colesterol, LDL/HDL colesterol sau
non-HDL colesterol (detalii în capitolul 30).
• Riscul rezidual glicemic format de asemenea din variabile ale controlului
glicemic care au un impact major în riscul cardiovascular, chiar după
obţinerea unui bun control glicemic evaluat prin parametrii tradiţionali
(glicemie bazală şi postprandială, hemoglobina glicozilată A1c). Cea mai
importantă componentă a riscului rezidual glicemic este variabilitatea
glicemică identificată prin sistemul de monitorizare continuă a glucozei
care evidenţiază amplitudinea excursiilor glicemice.
44.1.4. Riscul pe termen lung (lifetime risk)

Acesta reprezintă riscul de apariţie a bolii cardiovasculare pe parcursul
vieţii unei persoane sau riscul de mortalitate datorat bolii curente în următorii
30 de ani. Poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [12]. De exemplu,
riscul pe termen lung de apariţie a diabetului zaharat la persoanele născute în
anul 2000 în Statele Unite este de 32.8% pentru bărbaţi şi de 38.5% pentru
femei [13].
Date din Framingham Heart Study, au arătat că [14]:
• Absenţa oricărui factor de risc la vârsta de 50 de ani se asociază cu
cel mai redus risc pe termen lung pentru bolile cardiovasculare
• Prezenţa diabetului zaharat la vârsta de 50 ani conferă cel mai crescut
risc pe termen lung de apariţie a bolilor cardiovasculare, comparativ
cu oricare alt factor de risc inclus în analiză
• Agregarea mai multor factori de risc la o persoană se asociază cu
creşterea importantă a riscului pe termen lung.
Aceste rezultate demonstrează importanţa estimării riscului global şi
a iniţierii precoce a intervenţiilor terapeutice asupra tuturor factorilor de risc
prezenţi la un moment dat.
557
44.1.5. Sindromul metabolic

Este definit ca o asociere de anomalii metabolice care conferă un
risc crescut de apariţie a bolilor cardiovasculare [15] sau un factor de
risc cardiovascular „multiplex”[16] care cuprinde: dislipidemia aterogenă,
hipertensiunea arterială, insulinorezistenţă cu sau fără intoleranţă la glucoză,
statusul protrombotic şi statusul proinflamator.
Deosebit de important este faptul că această combinaţie de factori determină
un risc cardiovascular mai crescut decât prezenţa izolată a factorilor tradiţionali:
fumat, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, diabet zaharat [16].
Sindromul metabolic este discutat în detaliu în partea a cincea a prezentului
Tratat (capitolele 38-43).
44.1.6. Riscul cardiovascular global

Riscul cardiovascular global reprezintă acţiunea şi consecinţele tuturor
factorilor de risc care acţionează simultan sau consecutiv asupra organismului,
determinând apariţia aterogenezei/aterosclerozei şi a manifestărilor clinice sau
clinice ale acestora: boală coronariană, boala cerebrovasculară, arteriopatia
periferică, anevrismul aortic [17].
44.1.7. Riscul cardiometabolic

Riscul cardiometabolic (RCM) este definit ca totalitatea factorilor
de risc care sunt asociaţi cu riscul cardiovascular şi riscul pentru apariţia
diabetului zaharat tip 2 (DZ tip 2) [17].
Conceptul subliniază importanţa evaluării complete şi a ţintirii
obiectivelor specifice pentru toţi factorii de risc cardiovascular prezenţi la
o persoană. În cadrul riscului cardiometabolic global, sindromul metabolic
reprezintă un factor de risc modificabil [18].
Această definiţie necesită unele comentarii [8]:

• Pe plan structural, riscul cardiometabolic este suma factorilor de risc
convenţionali/tradiţionali (LDL colesterol crescut, HDL colesterol scăzut,
disglicemie, hipertensiune arterială, fumat, vârstă, sex masculin) şi a
componentelor sindromului metabolic
• Pe plan funcţional, aceşti factori de risc pot produce diabet zaharat tip 2
şi boli cardiovasculare
• Pe plan clinic, riscul cardiometabolic este reprezentat de factorii de risc
558
prezenţi la o persoană, fie că sunt convenţionali, fie că aparţin sindromului

metabolic
• Pe plan evolutiv, trebuie subliniat că riscul cardiometabolic precede
diabetul zaharat tip 2 şi bolile cardiovasculare, dar continuă şi după
apariţia lor, contribuind la agravarea diabetului şi a bolii cardiovasculare
aterosclerotice
• Pe plan predictiv, până în prezent nu există nici o ecuaţie, model sau
program care să utilizeze toţi factorii de risc cardiometabolic pentru a
cuantifica riscul cardiovascular sau riscul diabetogen. În practică dispunem
de următoarele posibilităţi (detalii în capitolul 47):
o Riscul cardiovascular poate fi cuantificat în populaţia generală şi
la cei cu DZ tip 1 prin diagramele de risc Framingham şi SCORE,
iar în cazul DZ tip 2 prin scorul UKPDS
o Riscul diabetogen este estimat prin diferite chestionare de risc sau
cu ajutorul modelului Archimedes. Programul Archimedes [19]
oferă cea mai completă evaluare a riscului atât pe termen lung (30
de ani), cât şi pe termen scurt.
o Riscul cardiovascular al sindromului metabolic poate fi cuantificat
prin diagrama DESIR care însă trebuie validată pentru a putea fi
aplicată în practică [20]
o Factorii riscului cardiometabolic care nu intră în cuantificarea
riscului (IMC, circumferinţă abdominală, hsCRP, istoric familial,
istoric personal) vor fi evaluaţi în cadrul judecăţii clinice.
559
Figura 44.1. Riscul cardiometabolic global alcătuit din sindromul metabolic şi riscul cardiovascular
convenţional [nodificat după [18]]
Sindromul LDL
metabolic HDL
Un nou factor
de risc
cardiovascular
Sindrom LDL
metabolic HDL
44.2. ISTORIC
La 28 septembrie 1948, la Framingham, a început unul din cele mai

importante studii din istoria medicinei: Framingham Heart Study. Atunci, în
1948, multiple date clinico-biologice de la 1.980 bărbaţi şi 2.421 femei erau
colectate cu intenţia unei observaţii longitudinale de lungă durată. Acţiunea
iniţială s-a finalizat în 1951, iar primele observaţii au fost comunicate
după 10 ani, în 1961 [23]. Ele demonstrau asocierea dintre HTA, fumat,
hipercolesterolemie şi boala cardiovasculară aterosclerotică. Aşa s-a născut
conceptul „factorilor de risc”. El a avut o enormă importanţă, deoarece pe baza
rezultatelor lui s-au iniţiat apoi multiple studii epidemiologice transversale
şi longitudinale. Lista factorilor de risc s-a extins considerabil, de la cei
genetici, la cei câştigaţi, numărul lor depăşind cu mult două sute. O parte
din ei sunt modificabili, devenind ţinta multor studii intervenţionale care au
560
demonstrat că prin controlul factorilor de risc, în special al lipidelor, tensiunii

arteriale, fumatului se scade incidenţa evenimentelor cardiovasculare. Aceste
rezultate s-au convertit în evidenţe, pe baza cărora s-au născut primele
ghiduri de prevenţie cardiovasculară, iniţial în Statele Unite (1988), apoi
în Europa (1994). Ele au fost actualizate la intervale de timp raportate la
noi evidenţe demonstrate. Remarcabilă a fost şi cuantificarea riscului
cardiovascular sub forma scorului Framingham. Acesta a călăuzit multe
ghiduri elaborate ulterior, inclusiv Ghidul European. Mult mai târziu (2003)
a fost elaborată diagrama SCORE pentru calculul riscului cardiovascular,
specifică populaţiilor europene.
Un important studiu inspirat din Framingham Heart Study a fost
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [24]. El a cuprins o
impresionantă cohortă de 356.222 persoane observate timp de 6 ani.
Rezultatele au fost publicate în 1986, demonstrând pentru prima dată că
relaţia între valorile colesterolului şi cardiopatia ischemică este puternică,
gradată şi continuă. Excesul de risc pleacă de la valori ale colesterolului
de 180 mg/dl. Acest studiu deţine paternitatea decrierii grupului de „risc
scăzut pentru cardiopatia ischemică”, caracterizat prin: „valori optime ale
colestrolului, tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, starea de nefumător
şi absenţa diabetului zaharat”. Doar 2% din bărbaţii investigaţi îndeplineau
aceste criterii, iar mortalitatea în rândul lor a fost cu 87% mai scăzută decât
în restul cohortei [25].
Framingham Heart Study continuă şi azi, participanţii fiind la a treia
generaţie. El este o sursă permanentă de referinţe sau de inspiraţie pentru noi
acţiuni sau concepte. Cităm doar câteva:
• Conceptul riscului multifactorial sau global
• Conceptul „cardiovascular continuum”
• Extinderea factorilor de risc spre biomarkeri şi strategia
multimarkeri
• Riscul cardiovascular rezidual
• Cuantificarea riscului pe termen lung prin modelul Archimedes
• Epidemiologia genetică şi medicina personalizată.
În ultimii ani, conceptul riscului cardiovascular a fost îmbunătăţit
prin extinderea sa sub forma riscului cardiometabolic. Acesta reprezintă
suma tuturor factorilor de risc cardiovascular şi diabetogen convenţionali
şi neconvenţionali. Ultimii ar fi reprezentaţi de sindromul metabolic care
561
la rândul său s-a născut din ideea originală a lui G.Reaven: „sindromul X”,
lansată în 1988. Controlul global al riscului cardiometabolic oferă premisele
unei optimizări spectaculoase în cardiologia preventivă.
În România, preocupările asupra riscului cardiovascular au început
prin cercetările excepţionalului colectiv de la Clinica Medicală I din Cluj
Napoca, condus în anii `60 de A. Moga. Din acele remarcabile realizări
cităm monografia „Ateroscleroza”, publicată în 1963, ca fiind una din
primele din lume în acest domeniu. Trebuie să reamintim lumii medicale că
A. Moga a elaborat conceptul aterosclerozei ca boală multifactorială, având
ca determinism: hipertensiunea arterială, obezitatea, hipercolesterolemia
şi diabetul zaharat. Aceată asociere era denumită în clinică şi în manualele
studenţeşti HADO: hipertensiune/hipercolesterolemie, ateroscleroză, diabet
zaharat, obezitate. Se definea astfel încă de atunci viitorul sindrom metabolic.
În 1985 a fost publicată monografia „Aterogeneza în practica
medicală” (N. Hâncu, Editura Dacia), iar 10 ani mai târziu, lucrarea „Factorii
de risc cardiovascular” sub redacţia N. Hâncu şi R. Căpâlneanu la Editura
DiabMan. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat a fost obiectul monografiei
„Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus”, publicată în 2003 la
cunoscuta Springer Verlag, sub redacţia N. Hâncu, cu o largă participare
internaţională, dar şi naţională.
44.3. IMPORTANŢA ŞI EPIDEMIOLOGIA RISCULUI

CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC
Epidemia bolilor cardiovasculare reprezintă un fenomen global ce

afectează deopotrivă ţările industrializate şi pe cele în curs de dezvoltare. În
prima jumătate a secolului XX s-a produs o creştere rapidă a prevalenţei şi
incidenţei bolilor cardiovasculare, ca rezultat al industrializării, urbanizării,
prosperităţii economice a unor largi categorii sociale din ţările dezvolatate.
Măsurile de prevenţie aplicate în urma constatării acestor fenomene
îngrijorătoare au determinat în ţările menţionate declinul important al
mortalităţii de cauză cardiovasculară în a doua jumătate a secolului trecut,
constatându-se în schimb o creştere accelerată a prevalenţei bolilor şi a
mortalităţii cardiovasculare în ţările în curs de dezvoltare.
În acest context, se discută în literatură tot mai frecvent despre
„tranziţia epidemiologică”, concept prin care se pot explica diferenţele mari
562
de prevalenţă a factorilor de risc şi a bolilor cardiovasculare între diferite

regiuni ale lumii, în relaţie cu schimbările produse în diferitele societăţi [26].
În tabelul 44.2 redăm principalele caracteristici ale celor 4 stadii ale tranziţiei
epidemiologice: 1) stadiul epidemiilor şi al foametei, 2) stadiul de dispariţie a
pandemiilor, 3) stadiul bolilor degenerative cauzate de om şi 4) stadiul tardiv
al bolilor degenerative [26]. Se observă diferenţele majore între cauzele şi
prevalenţa deceselor cardiovasculare de la o etapă la alta a tranziţiei, precum
şi impactul urbanizării şi al occidentalizării asupra acestor parametrii.
Tabelul 44.2. Stadiile tranziţiei epidemiologice (modificat după [26])

Descriere Speranţa Procentul de Principala cauză de
de viaţă decese de cauză mortalitate cardiovasculară
cardiovasculară
Stadiul epidemiilor şi al foametei
(sfârşitul secolului 18- începutul secolului 19)
• Malnutriţie 35 ani <10% • Boală cardiovasculară
reumatismală
• Boli infecţioase • Nutriţia deficitară
Stadiul de dispariţie a pandemiilor
(sfârşitul secolului 19-începutul secolului 20; în prezent unele zone din India şi
China)
• Ameliorarea 50 ani 10-35% • Boală cardiovasculară
nutriţiei şi a reumatismală
sănătăţii publice • Accident vascular cerebral
• Boli cronice hemoragic
• Hipertensiunea
arterială
Stadiul bolilor degenerative cauzate de om

(SUA între 1930-1965; Europa de Vest 1945-1975; China, India, Orientul Mijlociu,
Europa de Est, America Latină în prezent)
• Creşterea >60 ani 35-65% • Boală coronariană
consumului de ischemică în grupurile
grăsimi şi calorii cu status socioeconomic
• Fumat crescut
• Boli cronice • Accident vascular cerebral
populaţionale hemoragic şi ischemic
• Infecţii,
malnutriţie
563

Stadiul tardiv al bolilor degenerative
(Statele Unite, Canada, Europa de Vest în prezent)
• Boli >70 ani 40-50% • Boală coronariană
cardiovasculare ischemică la tineri cu status
• Cancere socioeconomic scăzut
• Prevenţie şi la vârstnici cu status
cardiovasculară socioeconomic crescut
• Reducerea • Accident vascular cerebral
mortalităţii ischemic
de cauză • Insuficienţa cardiacă
cardiovasculară
Cu toate acestea, bolile cardiovasculare reprezintă încă principala

cauză de mortalitate la nivel mondial. Vom reda în continuare unele din cele
mai relevante date statistice care dovedesc importanţa şi magnitudinea bolilor
cardiovasculare şi a factorilor de risc în contextul sănătăţii publice:
• La nivel mondial, bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru
aproximativ 17.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor),
în principal prin infarcte miocardice acute şi accidente vasculare
cerebrale [27].
• În Europa, situaţia este chiar mai îngrijorătoare, bolile cardiovasculare
fiind cauza a peste 4.3 milioane decese (48% din totalul deceselor) [27].
• Boala coronariană reprezintă cea mai frecventă cauză de mortalitate în
Europa, fiind responsabilă pentru 1.92 milioane decese anual, la nivelul
întregului continent, şi pentru peste 741.000 decese anual în Uniunea
Europeană [27].
• Se estimează că în anul 2008, peste 1.4 milioane locuitori ai Marii Britanii
cu vârsta peste 35 ani, au suferit un infarct miocardic acut [27].
• Aproximativ 619.000 bărbaţi şi 336.000 femei cu vârste cuprinse între 55-
75 ani din Marea Britanie prezintă simptomatologie de angină pectorală.
• La nivel mondial, peste 15 milioane persoane suferă anual un accident
vascular cerebral, în anul 2005 înregistrându-se 5.7 milioane decese din
această cauză. În plus, aproximativ 5 milioane persoane devin dizabilitate
în urma acestor accidente [27].
• Accidentele vasculare cerebrale reprezintă a doua cauză de deces în
Europa şi în Uniunea Europeană, fiind responsabile pentru 1.24 milioane,
564
respectiv 508.000 decese anual [27].

• Insuficienţa cardiacă este prezentă la 707.000 persoane în Marea Britanie,
anual înregistrându-se aproximativ 68.000 de cazuri nou diagnosticate [27].
• 27 de milioane de persoane din Europa şi America de Nord au arteriopatie
periferică. Din acestea 10.5 milioane sunt simptomatice, iar 16.5 milioane
sunt asimptomatice [27].
• Bolile cardiovasculare afectează în principal adulţii de vărstă mijlocie,
cauzând imense probleme socioeconomice datorate dificultăţilor de
inserţie familială şi la locul de muncă [27].
• Există o importantă variaţie a ratei deceselor de cauză cardiovasculară în
funcţie de nivelul de dezvoltare al ţărilor şi regiunilor lumii. Astfel, chiar dacă
la nivel mondial decesele de cauză cardiovasculară reprezintă aproximativ
30%, rata acestora în Europa de Est ajunge la 58%, în timp ce în Africa
sub-sahariană este de doar 10% [28]. De altfel, 80% din decesele de cauză
cardiovasculară sunt înregistrate în ţările în curs de dezvoltare [28].
• Costul bolilor cardiovasculare în Uniunea Europeană este estimat la
192 miliarde lire sterline anual, din care 49 miliarde se datorează bolii
coronariene şi 38 miliarde accidentelor vasculare cerebrale [27].
• Prevalenţa globală a factorilor de risc cardiovascular este în continuă
creştere. Hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia şi fumatul sunt
primele 3 cauze de mortalitate în ţările industrializate, iar obezitatea,
diabetul zaharat şi sedentarismul au de asemenea o contribuţie majoră în
acest sens [29].
• În tabelul 44.3 este descrisă prevalenţa celor mai importanţi factori de
risc cardiovasculari în rândul adulţilor din Statele Unite[22].
Tabelul 44.3. Prevalenţa celor mai importanţi factori de risc cardiovascular în Statele Unite [22]
Factor de risc Prevalenţa
Fumat 24%
IMC ≥30 kg/m2 34%
Sedentarism 32%
Alimentaţie pro-risc 76%
Colesterol total ≥240 mg/dl 16%
Hipertensiune arterială (TAS≥ 140 mmHg şi/sauTAD≥ 90 mmHg) 17%
Glicemia bazală
• ≥ 126 mg/dl 8%
• 100-125 mg/dl 34%
565
• Impactul factorilor de risc cardiovascular asupra mortalităţii de cauză

coronariană, în diferite regiuni ale lumii, este redată în tabelul 44.4 [22].
Tabelul 44.4. Procentul de mortalitate cardiovasculară atributabilă factorilor de risc populaţional [22]
Regiune Hipertensiune Hiper Fumat Obezitate/ Sedentarism
arterială colesterolemie Suprapondere
(%) (%) (%) (%) (%)
Asia de Est- 41 32 6 10 19
Pacific
Europa şi Asia 61 55 17 24 20
Centrală
America 47 49 10 23 20
Latină şi
Caraibe
Orientul 48 47 11 22 20
Mijlociu şi
Africa de
Nord
Asia de Sud 39 43 10 5 19
Africa Sub- 43 15 5 8 20
Sahariană
Regiuni cu 47 43 11 14 20
venituri mici
şi medii
Regiuni 49 52 15 19 19
dezvoltate, cu
venituri mari
• Diabetul zaharat este un factor de risc major pentru apariţia bolilor

cardiovasculare, rata mortalităţii de cauză cardiovasculară în rândul
adulţilor cu diabet fiind de 2-4 ori mai mare decât în cazul celor fără
diabet [30].
• Analiza mortalităţii cardiovasculare la populaţia nondiabetică relevă
scăderea sa în ultimele decenii în mai multe ţări, în timp ce la persoanele cu
diabet mortalitatea nu s-a modificat. Fenomenul este denumit „paradoxul
diabet-risc cardiovascular” [31].
• Riscul pe termen lung (lifetime risk) pentru cardiopatia ischemică este de
67.1% la femeile cu diabet zaharat faţă de 38.0% la cele fără diabet. La
566
bărbaţi datele sunt asemănătoare: 78.0% la cei cu diabet, faţă de 54.8% la

cei fără diabet. Acest risc variază corelat cu indicele de masă corporală,
fiind mai crescut la persoanele cu diabet şi obezitate: 80% la femei şi la
90% la bărbaţi [32].
• Prezenţa sindromului metabolic determină dublarea riscului de boală
cardiovasculară şi de mortalitate de cauză cardiovasculară [33]. O treime
din persoanele cu sindrom metabolic prezintă risc crescut pentru apariţia
bolii coronariene (>20%) şi jumătate din aceştia au un risc moderat
(≥10%) [34].
• Numărul persoanelor cu multiplii factori de risc cardiovascular este
de asemenea în continuă şi alarmantă creştere. Obezitatea, care atinge
actualmente proporţii epidemice, existând la nivel mondial conform
datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii peste 1 miliard de persoane
supraponderale, din care peste 300 milioane obezi [35], este responsabilă
pentru apariţia în cascadă a altor factori de risc cardiovascular cum sunt
diabetul zaharat, hipertensiunea arterială sau dislipidemiile.
• Fumatul, cel mai uşor de prevenit factor de risc cardiovascular, este
responsabil pentru 11% din decesele de cauză cardiovasculară la nivel
mondial (aproximativ 890.000 decese prin boală coronariană şi 420.000
decese prin boală cerebrovasculară) [28].
• Hipercolesterolemia este cauza a 56% din decesele prin boală coronariană
şi a 18% din cele prin accident vascular cerebral, fiind implicată în peste
4.4 milioane decese anual la nivel global [28]. Probabil că impactul
hipercolesterolemiei asupra mortalităţii de cauză cardiovasculară este
chiar mai crescut, însă multe ţări în curs de dezvoltare nu posedă date
exacte referitoare la prevalenţa dislipidemiei.
• Un studiu publicat de R. Khan în august 2008 a demonstrat că aproximativ
78% din adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim o activitate de
prevenţie şi că dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni factorii de risc la
care actualmente este expusă s-ar obţine o reducere cu 63% a prevalenţei
infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. Cele
mai importante beneficii rezultă din tratamentul cu aspirină, controlul
tensional în cazul persoanelor cu diabet, controlul prediabetului, scăderea
în greutate la persoanele cu obezitate şi reducerea LDL colesterolului la
cei cu boală coronariană [36]. Singura acţiune de prevenţie „cost-saving”
este abandonarea fumatului. Celelalte implică cheltuieli importante din
567
partea sistemelor de sănătate publică, dar eficienţa lor în ceea ce priveşte

reducerea riscului cardiovascular este de necontestat, cu alte cuvinte sunt
„life-saving”.
Cadrul 44.2.
• În concluzie, bolile cardiovasculare reprezintă o problemă de sănătate
publică esenţială, atingând proporţii pandemice în ţările dezvoltate şi în
curs de dezvoltare.
• Prevalenţa factorilor de risc cardiovascular este în continuă creştere, iar
strategiile de prevenţie actuale sunt insuficiente.
• Evaluarea corectă a riscului cardiovascular/cardiometabolic global şi
managementul intensiv al tuturor factorilor de risc reprezintă strategiile
care trebuiesc implementate la nivel individual pentru reducerea
impactului bolilor cardiovasculare.
Referinţe:
1. Dzau VJ, Antman EM, Black HR et al. The cardiovascular disease continuum validated:
clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial
evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006;114:2850-70.
2. Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical
considerations. Circulation. 2006;113:2335-62.
3. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, et al. Major risk factors as antecedent of fatal and
nonfatal coronary heart disease events. Journal of the American Medical Association.
2003;290:891-97.
4. Gay J. Clinical Epidemiology & Evidence-Based Medicine Glossary [online]. 2007;
available at: http://www.vetmed.wsu.edu/courses-jmgay/GlossClinEpiEBM.htm.
5. LaDale SC, Ballantyne CM. Biological Surrogates for Enhancing Cardiovascular Risk
Prediction in Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 2007;99:80B-8B.
6. Zethelius B, Berglund L, Sundsrom J, et al. Use of multiple biomarkers to improve the
prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2008;358:2107-16.
(the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937-52.
568
to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J
Med. 2008;359:2195-207.
10. Ridker PM, MacFadyen J, Libby P, Glynn RJ. Relation of baseline high-sensitivity
C-reactive protein level to cardiovascular outcomes with rosuvastatin in the Justification
for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).
Am J Cardiol. 2010;106:204-9.
11. Davidson MH. Global Risk Management in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Am
J Cardiol. 2007;99 41B-50B.
Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care.
2008;31:1670-1.
13. Shiel WC, Stöppler MC, editors. Webster’s New World Medical Dictionary, 3rd Edition:
Wiley Publishing, Inc; 2008.
14. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG, et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular
disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation. 2006;113:791-8.
Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition. 2005.
Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart
Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004;109:433-8.
17. Hancu N, Cerghizan A. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. In:
Hancu N, editor. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag; 2003. p. 240-76.
18. ET Beckley. New ADA Initiative Moves Beyond `Metabolic Syndrome’. `Cardiometabolic
risk’ proposed as umbrella term for diabetes riskfactors DOC News 2006;3:1.
adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements. 2008;10:B1-B3.
20. Adams TD, Hunt SC. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg.
2009;33:2028-33.
21. Hillier TA, Rousseau A, Lange C, et al; D.E.S.I.R. Cohort. Practical way to assess
metabolic syndrome using a continuous score obtained from principal components
analysis. Diabetologia. 2006;49:1528-35.
Rehab. 2007;14(suppl 2):S1-S113.
23. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D et al; American Heart Association Strategic
569
Planning Task Force and Statistics Committee. Defining and setting national goals for
cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association’s
strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121:586-613.
24. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A et al. Factors of risk in the development of coronary
heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med.
1961;55:53-60.
25. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship
continuous and graded? JAMA. 1986;256:2823-8.
26. Stamler J, Neaton JD. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)--importance
then and now. JAMA.300:1343-45.
27. Gersh BJ, Sliwa K, Mayosi BM, Yusuf S. The epidemic of cardiovascular disease in the
developing world: global implications. Eur Heart J. 2010;31:642-48.
28. American Heart Association. International Cardiovascular Statistics. 2009 Update.
Available at: http://wwwamericanheartorg/presenter.Accesed 16 Jul 2010.
29. Gaziano TA, Bitton A, Anand S et al. Growing epidemic of coronary heart disease in low-
and middle-income countries. Curr Probl Cardiol. 2010;35:72-115.
30. Dahlöf B. Cardiovascular disease risk factors: epidemiology and risk assessment. Am J
Cardiol. 2010;105(suppl 1):3A-9A.
31. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act;
2001; available at: http://www.idf.org/home/index.cfm?node=1158.
32. Barengo NC, Katoh S, Moltchanov V, Tajima N, Tuomilehto J. The diabetes-cardiovascular
risk paradox: results from a Finnish population-based prospective study. European Heart
J. 2008;29:1889-95.
33. Fox CS, Pencina MJ, Wilson PW, Paynter NP, Vasan RS, D’Agostino RB Sr. Lifetime
risk of cardiovascular disease among individuals with and without diabetes stratified by
obesity status in Framingham Heart Study. Diabetes Care. 2008;31:1582-4.
34. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al. Metabolic syndrome and risk of incident
cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal
studies. JACC. 2007;49:403-14.
35. Hoang KC, Ghandehari H, Lopez VA, et al. Global coronary heart disease risk assessment
of indivisuals with the metabolc syndrome in the US. Diabetes Care. 2008;31:1405-9.
36. World Health Organization. Obesity and overweight. Available at: http://wwwwhoint/
dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/printhtml. Accesed on 17 July 2010.
37. Khan R, Robertson RM, Smith R, Eddy D. The impact of prevention on reducing the
burden of cardiovascular disease. Diabetes Care. 2008;31:1686-96.
570
Bazele metabolice ale aterogenezei
45. BAZELE METABOLICE ALE ATEROGENEZEI

Alin Ştirban
Complicaţiile cardiovasculare reprezintă una dintre cele mai frecvente

cauze ale morbidităţii şi mortalităţii în ţările vestice, tendinţa fiind în creştere.
Dintre cauze sunt de menţionat evoluţia nutriţională înspre surplus alimentar şi
consumul crescut de alimente cu o densitate calorică ridicată pe de o parte, pe de
altă parte reducerea activităţii fizice. Ceea ce rezultă este o creştere a tulburărilor
metabolice care duc la rândul lor, la exacerbarea proceselor aterosclerotice.
Leziunea la nivel endotelial este unul dintre primele patomecanisme în această
direcţie şi întreţine o serie de alte mecanisme ale inflamaţiei vasculare sau
stressului oxidativ, care duc la perpetuarea lezării vasculare. Capitolul de faţă îşi
propune să treacă succint, în revistă, bazele metabolice ale aterosclerozei, precum
şi modificările la nivel celular şi molecular, pe care aceasta le determină.
Cuprins
45.1. Definiţie şi clasificare

45.2. Disfuncţia endotelială
45.3. Infiltraţia şi rolul patogenetic al lipidelor
45.4. Stimularea inflamaţiei vasculare
45.5. Produşii avansaţi de glicozilare (Advanced glycation end products
(AGE) şi ateroscleroza
45.6. Calcifierea vasculară
45.7. Alte mecanisme ale aterosclerozei
45.8. Particularităţi ale aterosclerozei în diabetul zaharat
45.9. Concluzii
571
45.1. DEFINIŢIE ŞI CLASIFICARE
Ateroscleroza reprezintă o afectare a arterelor musculare mari şi

medii, cele mai frecvent afectate fiind cele de la nivelul inimii, creierului,
rinichiului şi a intestinului subţire. Ateroscleroza este un proces care apare
foarte timpuriu în cursul vieţii. Depunerile de material lipidic au putut
fi evidenţiate în peretele aortic încă din prima decadă a vieţii, iar la nivel
coronarian din a doua decadă [1]. Procesul evoluează pe tot parcursul vieţii,
cu perioade de stagnare şi exacerbare. Date actuale sugerează că viteza de
progresie a aterosclerozei poate fi redusă prin intervenţia următorilor patru
factori: scăderea nivelului lipidelor sanguine, renunţarea la fumat, scăderea
hemoglobinei glicate şi a hipertensiunii arteriale [2].
O creştere a prevalenţei bolii cardiovasculare la persoanele cu diabet
zaharat în comparaţie cu cele fără diabet se face remarcată deja de la vârsta de
30 de ani (10%, respectiv 2%), devenind mai pronunţată în decada următoare
(40%, respectiv 5%) . De aceea pornim de la premiza că,în cazul persoanelor
cu diabet, există factori precipitanţi pentru ateroscleroză.
O caracteristică a leziunilor aterosclerotice este aceea că ele apar
focal. O clasificare a plăcilor de ateroscleroză în funcţie de histologie a fost
publicată cu câţiva ani în urmă de către American Heart Association [3]
identificând şase tipuri de leziuni numerotate cu cifre romane.
• Tipul I - conţine material aterogenic lipoproteic care determină o
creştere a macrofagelor cu formarea celulelor spumoase.
• Tipul II - conţine straturi de celule spumoase, precum şi straturi de
celule vasculare musculare netede încărcate cu lipide.
• Tipul III constituie un stadiu intermediar între tipul II şi tipul IV
(ateromul, o leziune care poate genera simptome). În plus faţă de
celulele încărcate cu lipide, care apar în leziunile de tipul I şi II,
leziunile de tip III conţin conglomerate extracelulare de material lipidic
şi alte particule care întrerup coerenţa unor celule musculare netede
de la nivelul intimei vasculare. Aceste lipide extracelulare constituie
precursorii nucleului extracelular lipidic mai mare, mai confluent şi cu
proprietăţi distructive mai pronunţate care caracterizează tipul IV de
leziuni aterosclerotice.
• Începând în jurul celei de a patra decade a vieţii, leziunile care au un
nucleu lipidic pot prezenta de asemenea straturi groase de ţesut fibros
572
conjunctiv (tipul V de leziuni) şi/sau fisuri, hematoame şi trombi

(tipul VI de leziuni). Unele leziuni de tip V sunt puternic calcificate
(tipul Vb), iar unele sunt constituite, în cea mai mare parte din ţesut
conjunctiv fibros, prezentând o acumulare scăzută sau absentă de
lipide şi calciu (tipul Vc).
Tipul 1 de leziuni aterosclerotice este deci caracterizat printr-o

acumulare de macrofage şi apariţia celulelor spumoase la nivelul intimei
vasculare. Locul predilect de apariţie al acestor leziuni este acolo unde
a avut loc o îngroşare adaptativă a intimei vasculare (de ex. datorită unui
“shear stress” crescut). La nivelul vascular acumularea de macrofage activate
reprezintă totodată şi un prim pas al unui răspuns inflamator [4]. Acest lucru
este demonstrat şi de faptul că la nivelul acestor leziuni au putut fi găsite
limfocite T.
Dezvoltarea aterosclerozei implică deci [1] o disfuncţie endotelială

urmată de [2] infiltrare lipidică, [3] stimularea inflamaţiei, [4] acţiunea
produşilor de glicare avansată (advanced glycation end products, AGE) [5]
procese de calcifiere precum şi [6] alte procese.
45.2. DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ
Ipoteza “răspunsului la injurie” (engl. response-to-injury) presupune

că disfuncţia endotelială (DE) este primul pas în dezvoltarea aterosclerozei [5].
Disfuncţia endotelială este acompaniată de inflamaţie vasculară, acumulare
de lipide, colesterol şi calciu, care determină o îngroşare a intimei, formarea
plăcii ateromatoase, remodelare vasculară, obstrucţie luminală, anormalităţi
de flux sanguin, ducând în final la tulburări de oxigenare a organelor ţintă.
Ateroscleroza este întreţinută şi complicată prin tulburări ale trombogenităţii
peretelui vascular, a activităţii plachetare, a cascadei factorilor de coagulare şi
fibrinoliză [6]. Un rol important în apariţia şi regresia proceselor aterosclerotice
a fost atribuit apoptozei (morţii celulare programate) [7].
Celulele endoteliale sunt principalele responsabile de producerea
oxidului de azot (NO), un mediator important care contribuie la sănătatea
vasculară. NO determină vasodilataţie, are proprietăţi antiaterosclerotice,
antioxidante şi antitrombotice [8]. Producţia endotelială de NO rezultă din
573
transformarea L-argininei în citrulină, prin intermediul enzimei NO- sintetază

(NOS). NOS constitutive au fost descrise în celule endoteliale (eNOS) şi
neuronale (nNOS), existând şi o enzimă NOS inductibilă (iNOS) care este
activată de inflamaţie în celulele inflamatorii.
Există numeroşi factori de risc pentru DE [6], unii dintre aceştia putând
fi întâlniţi în tulburările metabolice, cum este cazul în diabet: hiperglicemia,
dislipidemia, hiperinsulinemia şi înaintarea în vârstă [8]. Unul dintre
mecanismele patogenetice comune ale acestor factori de risc este generarea
crescută de radicali de oxigen (ROS) [9]. ROS pot inactiva în mod direct NO
şi pot scădea activitatea NOS, producând astfel vasoconstricţie, peroxidare
lipidică, stres nitrativ şi activarea inflamaţiei.
“Shear stress” (efectul rezultat din fricţiunea fluxului sanguin laminar
de peretele vascular) are un important rol fiziologic prin stimularea de proteine
sensibile la flux de la suprafaţa celulelor endoteliale, activează cascade
intracelulare, ducând la o secreţie crescută de NO [10]. Dar un “shear stress”
exagerat poate induce inflamaţie şi producerea de ROS, prin mecanisme
legate de activarea NF-kB [11]. “Shear stress” poate, de asemenea, creşte
permeabilitatea vasculară şi altera integritatea citoscheletului [12], explicând
astfel predilecţia aterosclerozei pentru regiuni de bifurcaţie şi iregularităţi
geometrice ale plăcii de aterom, acolo unde se produc turbulenţe sanguine.
În cazul persoanelor cu diabet zaharat se constată un “shear stress” crescut,
datorită unei reologii sanguine modificate, a creşterii tensiunii arteriale,
tonusului miogenic modificat [13], precum şi o scădere a elasticităţii vasculare
datorită calcifierii [14].
45.3. INFILTRAŢIA ŞI ROLUL PATOGENETIC AL LIPIDELOR
Acumularea de LDL în matricea subendotelială este unul dintre

evenimentele de debut ale aterosclerozei şi este promovată de o creştere
a permeabilităţii şi o scădere a compactării stratului de celule endoteliale,
frecvent întâlnite în diabet, ca urmare a unei disfuncţii endoteliale [15].
O creştere a permeabilităţii vasculare poate fi determinată de tulburări
metabolice. Hiperglicemia, de exemplu, creşte permeabilitatea vasculară prin
fosforilarea şi relaxarea unor proteine ale citoscheletului şi a unor molecule
de adeziune [16], ducând astfel la o scădere a contactului între celule şi o
creştere a permeabilităţii pentru albumine [17]. Aceasta explică unul dintre
574
multiplele mecanisme aterogenice ale hiperglicemei.

Transportul intracelular de colesterol este unul dintre procesele
esenţiale ale homeostazei celulare [18], care devine însă patologic în momentul
în care există un surplus de substrat şi mai ales o modificare a substratului, ca
şi în cazul oxidării LDL. Este cunoscut faptul că LDL devine aterogen prin
oxidare [19]. Depozitele de lipide sunt întâlnite atât în spaţiul extracelular, cât
şi în interiorul macrofagelor şi a unor celule vasculare musculare netede.
În spaţiul extracelular lipoproteinele se leagă de proteinele matricei
extracelulare având o afinitate crescută pentru proteoglicanii peretelui arterial.
Prin această legare se produc atât modificări structurale şi funcţionale ale
proteinelor vasculare, care predispun la modificări aterosclerotice, cât şi la
creşterea susceptibilităţii LDL de a fi oxidat. Lipoproteina (a) constituie o clasă
de particule similare LDL, heterogene din punct de vedere structural, datorită
unei cantităţi variabile de apolipoproteină (a). Concentraţii crescute de Lp(a)
reprezintă un factor de risc independent pentru ateroscleroză şi evenimente
cardiovasculare [20]. Lp(a) este implicată în transportul colesterolului către
peretele vascular, blochează sinteza de plasminogen, stimulează proliferarea
celulelor vasculare musculare netede şi controlează angiogeneza [21].
LDL internalizat este supus unor procese de oxidare şi glicare
proteică. Diverse enzime sunt implicate în aceste procese, printre care
lipooxigenaza, NADPH-oxigenaza, mieloperoxidaze, enzime mitocondriale,
NO-sintetaza, lipoprotein-lipaza, etc. Particulele care rezultă sunt fixate de
către proteoglicani, supuse unor procese suplimentare de oxidare şi apoi
preluate de către macrofage. LDL oxidat (oxLDL) exercită efecte toxice
la nivelul peretelui vascular: stimulează inflamaţia prin activarea NF-қB,
expresia unor molecule de adeziune la suprafaţa celulară, precum şi secreţia
de substanţe chemoatractante (chemokine) din celulele endoteliale, ducând la
recrutarea monocitelor/macrofagelor şi a limfocitelor T [6] cu iniţierea unui
răspuns inflamator.
45.4. STIMULAREA INFLAMAŢIEI VASCULARE
Menţionasem anterior că inflamaţia joacă un rol important în

dezvoltarea aterosclerozei. Celulele inflamatorii implicate sunt în special
monocitele/macrofagele şi limfocitele T. Disfuncţia endotelială (determinată
de ex. de hiperglicemie, hiperlipidemie, stress oxidativ) se caracterizează
575
printr-o creştere a numărului de molecule de adeziune la suprafaţa celulelor

endoteliale vasculare. Dintre moleculele de adeziune, cele mai studiate
sunt VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), ICAM-1 (intracellular
adhesion molecule 1), iar dintre selectine, E-selectina. Selectinele sunt
primele care leagă leucocitele, legăturile sunt însă slabe, ceea ce determină
o încetinire a acestora. Leucocitele încep să se “rostogolească” pe stratul de
celule endoteliale până când vor fi fixate, mult mai stabil, de moleculele de
adeziune. VCAM-1 – o glicoproteină de suprafaţă, exprimată în mod selectiv
de celule endoteliale activate de citokine - pare să joace un rol important în
adeziunea monocitelor şi limfocitelor [22]. Diapedeza leucocitară este reglată
de molecule chemoatractante cum ar fi MCP-1 (monocyte chemoattractant
protein)[23]. Secreţia de MCP-1 este stimulată de către oxLDL [6]. După
diapedeză, monocitele pătrunse în spaţiul subendotelial se diferenţiază în
macrofage sub influenţa unor factori de creştere (de ex. M-CSF) secretaţi de
către celulele endoteliale şi macrofagele deja existente. Următorul pas este
acela al activării macrofagelor, proces produs sub influenţa oxLDL, produşi de
glicare avansată (AGE), angiotensina II şi endotelina (substanţă cu puternice
efecte vasoconstrictoare secretată de celulele endoteliale). Activarea, de
exemplu prin intermediul oxLDL, are loc prin legarea de receptorii de
la suprafaţa macrofagelor şi declanşarea unor cascade intracelulare de
semnalizare. Cei mai importanţi receptori sunt: MSRs (macrophage scavenger
receptors) cu diverse subtipuri, CD36 şi CD38 [24].
Un proces important care întreţine inflamaţia şi face parte din cascada
intracelulară de semnalizare a diferitelor celule este activarea NF-κB. Pe
scurt, NF-κB se găseşte în citoplasma celulară legat în formă inactivă de
molecula inhibitorie IκBα [25]. Odată activată, IκBα este rapid fosforilată şi
degradată eliberând NF-κB care va fi translocat în nucleul celular [25]. NF-κB
se leagă aici de ADN, activând transcripţia unor gene care codifică proteine
cum ar fi citokine, molecule de adeziune, produşi cu efect protrombotic şi
vasoconstrictiv, RAGE (receptori pentru produşi finali de glicare) şi IκBα
[26,25]. O caracteristică a activării RAGE de către NF-κB este durata lungă
a activării, care depăşeşte cu mult durata semnalelor inhibitoare, cu rol de
reglare [27]. În mod interesant, un număr de gene antiapoptotice, incluzând
Bcl-XL, Bcl-2, şi omologul A1 al Bcl-2 sunt, de asemenea, reglate de către
NF-κB [25,27]. De aceea, activarea NF-κB poate promova şi supravieţuirea
celulară, în absenţa unei sinteze proteice, prin generarea unui răspuns celular
576
rapid [27].
Macrofagele joacă un rol important în dezvoltarea plăcii de
ateroscleroză, ruptura plăcilor, coagularea sanguină şi fibrinoliza. Aceste efecte
se realizează prin interacţiunea macrofagelor cu celulele endoteliale, celulele
vasculare musculare netede şi alte celulele inflamatorii, în special limfocitele
T şi celulele dendritice [23]. Macrofagele activate produc PDGF, FGF, HB-
EGF, M-CSF, GM-CSF, dar şi substanţe cu rol de inhibiţie a proliferării cum
ar fi TGF-ß, IL-1 şi TNF-α [28]. În plus de aceasta, macrofagele produc
enzime litice, cum ar fi metaloproteinaze, care pot duce la ruptura plachetară
şi iniţierea procesului de ocluzie vasculară. În momentul în care fagocitoza
lipidică este superioară exportului de lipide, macrofagele acumulează esteri
de colesterol în citoplasmă, ducând la formarea celulelor spumoase.
Macrofagele prezintă la suprafaţă receptori specifici (de ex. MSR-
AI şi MSR-AII) prin care captează AGE sau precursori ai acestora. Scopul
este acela de clearance al AGE. Sub influenţa unui stress oxidativ crescut,
macrofagele pot produce AGE din precursorii fagocitaţi.
45.5. PRODUŞII FINALI DE GLICOZILARE AVANSATĂ (ADVANCED

GLYCATION END PRODUCTS (AGE)) ŞI ATEROSCLEROZA
AGE sunt cel mai bine cunoscuţi în contextul diabetului zaharat ca

şi produşi ai hiperglicemiei şi producţiei mitocondriale de superoxizi [29],
dar sunt produşi ai metabolismului fiecărui organism. Rolul AGE nu este
încă pe deplin clarificat, lor atribuindu-se în special efectele nocive. Printre
altele, procesul de îmbătrânire se caracterizează printr-o acumulare de AGE
în diverse ţesuturi, unul dintre acestea fiind pielea. AGE constituie o clasă
heterogenă de substanţe din punct de vedere chimic, rezultată în mod tipic,
din glicarea neenzimatică a unor proteine, lipoproteine şi acizi nucleici [30]
în cadrul aşa-numitei reacţii Maillard. Prima reacţie este aceea între o grupă
carbonil (de exemplu a unui zaharid redus) şi o grupare aminoterminală a unei
proteine, lipoproteine sau unui acid nucleic. Acest prim pas este reversibil
din punct de vedere chimic şi duce la formarea aşa-numitelor „baze schiff“.
Printr-o reorientare a structurii chimice se produc în cadrul unei reacţii
chimice ireversibile [31] ketoamine stabile, aşa-numiţii produşi Amadori.
Un exemplu de produs Amadori este hemoglobina glicată A1c (HbA1c).
Substanţele astfel obţinute sunt supuse unor transformări chimice ulterioare,
577
dând naştere unor produşi intermediari dicarbonil (de ex. 3-deoxiglucozon:

3-DG sau metilglioxal: MG), pentru a duce în final la formarea produşilor
stabili chimici şi la degradare: AGE [31].
45.5.1. Mecanismele de acţiune ale AGE

AGE produşi intracelular pot produce o lezare celulară prin cel puţin
4 mecanisme:
1. local, prin modificarea unor proteine intracelulare cum ar fi proteinele
implicate în transcripţia genetică [32].
2. AGE şi precursori ai acestora părăsesc celulele prin difuzie, modifică
moleculele matricei intercelulare din vecinătate [33], impietând astfel
asupra lanţului semnale între celule şi producând disfuncţie celulară [34].
3. Precursori ai AGE pătrund în circulaţie, modifică proteinele sanguine
şi le reduc funcţionalitatea.
4. Moleculele modificate de AGE se leagă de receptori specifici de
suprafaţă ai unor celule determinând stres oxidativ şi inflamaţie, ceea
ce duce în final la disfuncţie celulară şi lezare tisulară [35,36].
AGE îşi exercită deci efectele fie prin legarea de receptori specifici, fie prin
intermediul unor efecte nespecifice şi nemediate de receptori.
45.5.2. Efecte independente de receptori

AGE pot determina modificări morfologice şi funcţionale ale diferitelor
ţesuturi, fie prin legături intermoleculare foarte stabile, fie prin reactivitatea
lor crescută [31].
Odată cu procesele de glicare pot fi generaţi radicali liberi de oxigen
(reactive oxygen species - ROS) care, la rândul lor, pot determina fragmentări
proteice sau oxidări ale lipidelor sau a acizilor nucleici [37]. Prin modificarea
structurii unor proteine, lipide sau acizi nucleici, AGE pot scădea activitatea unor
enzime, afinitatea acestora pentru receptori specifici, precum si clearance-ul lor.
În felul acesta apar disfuncţionalităţi la nivel molecular, celular şi apoi tisular,
care în timp pot duce la apariţia complicaţiilor diabetice şi cardiovasculare [38].
Ca şi exemplu, pot fi citate apariţia glomerulosclerozei, îngroşarea membranei
bazale capilare şi progresia aterosclerozei [39]. Toate aceste modificări au loc
şi în condiţii fiziologice, dar sunt exacerbate, în condiţiile unor concentraţii
crescute de AGE , cum ar fi în cazul diabetului sau/şi insuficienţei renale [40].
Nu doar proteine structurale, ci şi proteine plasmatice sunt supuse glicării
578
(de ex. apolipoproteinea B, HDL şi LDL), constituind una dintre cauzele de

accelerare a formării aterosclerozei în diabet [41].
45.5.3. Efecte dependente de receptori

Activarea celulară datorată legării AGE de receptori specifici de
suprafaţă joacă un rol important în patogeneza complicaţiilor vasculare în
diabet [42,27]. Totuşi s-ar părea că există şi efecte pozitive ale acestei legări,
cum ar fi, de exemplu, modularea activităţii funcţiei osteoclastelor [43].
Diferite linii celulare prezintă receptori pentru AGE cu rol fie în
activarea celulară (receptori pentru AGE: RAGE)[27], fie în clearance-ul
AGE [42]. La nivelul următoarelor celule au fost descrişi astfel de receptori:
macrofage, adipocite, celule endoteliale, celule vasculare musculare netede
[44,45,46,47]. Se cunosc mai multe tipuri de receptori care pot lega cu
toţi AGE, cum ar fi receptori de andocare („scavenger receptors“): MSR-
AI, MSR-AII, CD 68, CD 36, şi receptori pentru AGE cu rol activator:
RAGE, AGE-R1, AGE-R2 şi AGE-R3 [48,49,50]. În vreme ce receptorii
de andocare duc la legarea, internalizarea şi clearance-ul AGE, RAGE par
să medieze majoritatea efectelor biologice ale AGE [51]. RAGE aparţin
familiei receptorilor multiliganzi pentru imunglobuline şi sunt implicaţi
în lanţul de semnalizare intracelulară [27]. Activarea RAGE determină un
răspuns imun, apoptoză, o creştere a activităţii protrombotice, expresia unor
molecule de adeziune şi stres oxidativ [52,27,53]. Prin activarea RAGE ,de
către AGE, este activat un lanţ de semnale mediate parţial, prin intermediul
radicalilor de oxigen şi care duc la o activare a NF-κB. NF-κB este deci unul
din mecanismele care mediază efectele AGE, modulând astfel transcripţia
genică pentru endotelină-1, factorul tisular (tissue factor) şi trombomodulină,
sinteza citokinelor proinflammatorii (IL-1a, IL-6, TNF-a), precum şi expresia
moleculelor de adeziune (VCAM-1, ICAM-1) [54,55]. La nivelul celulelor
endoteliale, legarea AGE de RAGE determină apariţia stresului oxidativ,
prin producerea de radicali de oxigen. În modele animale a putut fi arătat că
infuzia de AGE duce la o creştere a stresului oxidativ [56].
O altă enzimă care joacă un rol important în modularea aterosclerozei

şi care poate fi activată de AGE şi ROS este NO-sintetaza inductibilă (iNOS),
care este întâlnită preponderent la nivelul celulelor inflamatorii şi este supusă
reglării prin intermediul citokinelor inflamatorii [57]. Enzima iNOS mai poate
579
fi activată şi de către NF-kB[58], ducând la o creştere a sintezei de NO. Deşi

NO este o substanţă cu efecte vasodilatatoare şi antiaterogene, în prezenţa
unei concentraţii crescute de radicali de oxigen, NO reacţionează cu aceştia,
ducând la formarea unui metabolit deosebit de reactiv - peroxinitritul – care
reacţionează la rândul lui cu proteine şi ADN ducând la nitrozilare proteică
(„stress nitrativ“, engl. „nitrative stress“), lezarea ADN-ului, activarea NF-
κB, a caspazei-3 şi la apoptoza unor celule vasculare [59,60].
RAGE sunt întâlniţi în concentraţii crescute în plăcile de ateroscleroză
[61] şi sunt supraexprimaţi în cadrul diabetului zaharat [62]. În mod
paradoxal, receptorii de andocare pentru AGE sunt întâlniţi în concentraţii
scăzute la pacienţii cu diabet, un mecanism care duce probabil la un clearance
scăzut al AGE [63,64]. Deoarece producţia de AGE este crescută în cadrul
diabetului, supraexprimarea RAGE explică de ce patomecanismele mediate
de AGE joacă un rol important în apariţia complicaţiilor cardiovasculare şi a
complicaţiilor specifice diabetului [65].
Interacţiune între AGE şi RAGE pare să joace un rol important în
apariţia disfuncţiei vasculare [66]. La nivelul celulelor endoteliale umane,
activarea RAGE prin intermediul unor substanţe modificate de AGE a dus la
creşterea concentraţiei VCAM-1, ICAM-1 şi de E-selectină, precum şi la o
creştere a adeziunii leucocitelor de celulele endoteliale, efecte care au putut
fi blocate de către inhibitori de RAGE [67]. Studii pe animale, cu RAGE
solubili (care blochează interacţiunea între AGE şi RAGE), au putut arăta
o scădere a leziunilor vasculare acompaniate de o scădere a permeabilităţii
şi disfuncţiei vasculare [68]. Pentru a explica efectele AGE asupra funcţiei
vasculare, a fost propus un model cu „două lovituri“ [68]. Acest model
presupune o primă interacţiune între AGE-RAGE , care determină o activare
celulară şi a inflamaţiei, urmată de o acumulare de lipoproteine aterogene. În
felul acesta se crează un cerc vicios dominat de inflamaţie şi aterogeneză.
Un alt mecanism prin care AGE pot determina complicaţii diabetice
şi cardiovasculare este acela al scăderii producţiei de prostacicline
vasodilatatoare, precum şi o exacerbare a sintezei de PAI-1. Aceasta conduce
la efecte protrombotice prin creşterea agregării trombocitare, a adeziunii
trombocitelor şi stabilizarea fibrinei– efecte care au putut fi demonstrate la
nivelul următoarelor linii celulare umane: celule endoteliale, monocite şi
trombocite [69,70,71].
580
45.6. CALCIFIEREA VASCULARĂ
O caracteristică importantă a bolii vasculare este constituită de 2 procese

de calcifiere: [1] calcifierea aterosclerotică orientată către stratul intimal,
excentrică şi care este iniţiată la baza plăcilor necrotice, prin vezicule apoptotice
provenite din celule vasculare musculare netede moarte [72,3] şi [2] calcifierea
arterială medială concentrică (engl.: medial artery calcification -MAC).
MAC reprezintă o modificare specifică apărând în cadrul diabetului şi
bolii renale [73,74] ( un excelent articol pe această temă a fost publicat de Shao
şi colaboratori) [14]. Un prim pas este constituit de către depunerea de fosfat de
calciu apatitic în cadrul tunicii medii vasculare în jurul unor vezicule matriceale
de mineralizare eliberate de celule vasculare musculare netede (vascular
smooth muscle cells –VSMC) şi celule vasculare calcifiante [75,76]. Acest
proces prezintă anumite similarităţi cu mineralizarea oaselor membranoase
[75,77]. Semnalul primordial pare să fie dat de către hiperglicemia murală,
citokinele inflamatorii (de ex. TNF-α) şi stressul oxidativ [78,79]. Acestea
activează un omolog muscular al unei proteine aortice morfogenice osoase
(aortic bone morphogenic protein)-2 (BMP2-Msx2), care va determina o
cascadă de semnale la nivelul adventiţiei [14]. Aceste semnale de calcifiere
vor fi mai apoi transferate înspre tunica medie prin intermediul vasa vasorum
[78,79,80,81]. Acest proces este, la rândul său, exagerat în cadrul diabetului
datorită creşterii neoangiogenezei murale [82,83].
O privire atentă asupra celulelor implicate ne permite să concluzionăm
că semnalele de calcifiere provin de la nivelul [1] ţesutului fibro-adipos
care expansionează înspre adventiţia periaortică [78,80,81,82] şi interstiţiul
valvelor aortice [84] ducând la eliberarea de citokine proinflamatorii, [2]
datorită creşterii producţiei proteinei BMP2, activată de hiperglicemie, în
cadrul pericitelor şi a fibroblastelor mezangiale [78,85] şi [3] de la nivelul
celulelor endoteliale care produc BMP2 după activare prin intermediul
TNF-α, a stresului oxidativ respectiv a “shear stress-ului” [86]. Aceste
semnale sunt apoi transmise către cel puţin două tipuri de celule, despre
care se crede că produc vezicule matriceale de mineralizare, fundamentul
calcifierii vasculare: [1] progenitori vasculari mezenchimali, multipotenţi,
care se pot diferenţia înspre celule calcifiante în cadrul lezării vasculare şi
[2] celule vasculare musculare netede care pot fi supuse diferenţierii osteo/
condrogenice ca şi răspuns la hiperfosfatemie [14], un mecanism important
581
care determină calcifiere aberantă mai ales în cadrul insuficienţei renale

[87]. Celulele vasculare calcifiante constituie un subtip al miofibroblastelor
macrovasculare, având similitudini cu pericitele microvasculare [88],
preluând funcţie de osteoprogenitori, cel puţin în experimente în vitro [88].
Câţiva inhibitori ai mineralizării au fost descrişi, cum ar fi de exemplu:fetuina
– care controlează în special metabolismul veziculelor matriceale vasculare
[89] - şi osteopontina , care are funcţii complexe [90]. Deficienţa lor duce la
mineralizare vasculară exacerbată [14].
Semnalele iniţiale ale calcifierii aterosclerotice sunt dependente de

inflamaţie şi de statutul redox [91]. BMP2 pare să joace şi aici un rol important,
de vreme ce calcifierea aterosclerotică [92] este de asemenea promovată de
celule vasculare calcifiante şi acompaniată de depunere de colagen tip I şi
tip II şi invazie angiogenică [93]. Particularităţi ale calcifierii aterosclerotice
în comparaţie cu MAC sunt date de fibroză, formarea de corpi apoptotici şi
acumularea de cristale de colesterol [14].
45.7. ALTE MECANISME ALE ATEROSCLEROZEI
45.7.1. Rolul angiotensinei II

Sistemul renină-angiotensină joacă un rol important în dezvoltarea
complicaţiilor cardiovasculare. Angiotensina II îşi exercită efectele în special
prin intermediul receptorului AT-1 ducând la un efect presor important. În
plus de aceasta, numeroase efecte celulare sunt atribuite angiotensinei II,
printre acestea numărându-se: hipertrofie şi hiperplazie (de ex. hiperplazia
celulelor vasculare musculare netede), stimularea activităţii NADH, NADPH
şi a NADPH oxidazei, creşterea producţiei de ROS, a endotelinei-1, activarea
inflamaţiei, proliferarea celulară, migrarea şi apoptoza, precum şi stimularea
adeziunii leucocitare [94,95]. Pe scurt, angiotensina II poate determina
proliferare ateromatoasă [6]. Aşa se explică faptul că în cadrul studiului
HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) tratamentul cu un inhibitor al
enzimei de conversie a fost în măsură să reducă morbiditatea şi mortalitatea
de cauză cardiovasculară la pacienţi cu un risc înalt [96].
Hipercolesterolemia, la rândul ei, determină o supraexprimare a receptorului
AT-I, potenţând astfel efectele angiotensinei II [97].
582
45.7.2. Neoangiogeneza
O dată cu creşterea grosimii plăcii de ateroscleroză se produce şi o
creştere a numărului de vase a peretelui vascular (vasa vasorum). Câteva
molecule - cum ar fi endostatina şi trombospondina - sunt implicate în
proliferarea vasculară [6]. Relevanţa neoangiogenezei şi implicaţiile
terapeutice ale modulării acesteia sunt un domeniu de interes pentru viitor.
45.7.3. Celulele vasculare musculare netede

Progresia aterosclerozei înspre plăci complicate are loc datorită
proliferării celulelor vasculare musculare netede (smooth muscle cells-
SMC), care se acumulează în placa ateromatoasă şi duc la sinteza unei matrici
extracelulare abundente (constituită din glicozaminoglicani, proteoglicani,
colagen, elastină, fibronectină, laminină, vitronectină şi trombospondină),
determinând astfel formarea capsulei fibroase [98]. Aceste efecte se produc
sub influenţa unor factori stimulanţi cum ar fi factori de creştere sau citokine.
Capsula fibroasă este responsabilă de stabilitatea plăcii de ateroscleroză
şi are rolul de a proteja faţă de infiltrări suplimentare de LDL şi de celule
inflamatorii. Enzimele litice secretate de macrofage duc însă la destabilizarea
capsulei fibroase, la fisurarea plăcii de aterom şi astfel la instabilitatea ei. În
plus de aceasta, macrofagele stimulează SMC să acumuleze lipide [99].
45.7.4. Remodelarea vasculară

Procesul dinamic de formare şi degradare a matricei extracelulare este
o componentă importantă a remodelării vasculare în diferite situaţii, cum ar fi,
hipertensiunea arterială, lezări vasculare, dar şi în cadrul aterosclerozei. Aceste
procese se află sub influenţa a numeroase mecanisme de reglare, inhibitorii
şi de stimulare, în condiţii patologice apărând o tulburare a echilibrului între
acestea. De exemplu, s-a constat că alături de metaloproteinaze, proteazele
cisteinice lizozomale contribuie la procesul de remodelare în cadrul
aterosclerozei. Enzime litice pentru elastină şi colagen cum ar fi catepsinele
S, K şi L sunt supraexprimate în plăcile de ateroscleroză, în vreme ce enzima
inhibitoare (cistatina C) este redusă [6].
45.7.5. Evenimentele trombotice

În plăcile ateromatoase avansate sunt prezenţi fie trombi, fie resturi
ale acestora. Un rol important în formarea trombilor îl joacă macrofagele
583
prin destabilizarea plăcii aterosclerotice. Macrofagele produc substanţe care

degradează matricea extracelulară cum ar fi mieloperoxidaza, urokinaza,
ROS, eicosanoizi, TNF-α şi interleukină-1 [100]. În plus faţă de degradarea
matricei extracelulare, macrofagele activate produc substanţe care determină
apoptoza diferitelor linii celulare (ex. SMC sau celule endoteliale), necroză
a plăcii de ateroscleroză, potenţând astfel instabilitatea ei. Factorii care
pot determina ruptura unei plăci ateromatoase, cu risc de producere a
evenimentelor cardiovasculare ocluzive acute, sunt: un nucleu necrotic de
peste 50% din mărimea plăcii, un acoperământ fibros subţire, o producţie
crescută de factor tisular, o densitate scăzută a VSMC şi o densitate crescută
a macrofagelor, care produc metaloproteinaze [101].
45.8. PARTICULARITĂŢI ALE ATEROSCLEROZEI ÎN DIABETUL

ZAHARAT
Hiperglicemia este principalul factor patogenetic al diabetului. Cu

toate că hiperglicemia afectează toate celulele şi organele corpului uman,
câteva linii celulare, cum ar fi celulele endoteliale vasculare, celulele
mezangiale glomerulare, precum şi neuronii şi celulele Schwann de la
nivelul nervilor periferici par să sufere alterări mai pronunţate, datorită
patomecanismelor induse de hiperglicemie [29]. Explicaţia este aceea că
afectarea este mai pronunţată în celule care nu sunt în măsură să reducă în
mod eficient transportul intracelular de glucoză în condiţii de hiperglicemie,
ducând astfel la acumulări marcate intracelulare ale glucozei [102]. De aceea,
explicaţia pentru apariţia complicaţiilor diabetului trebuie căutată mai mult la
nivel intracelular, decât în afara celulelor [29].
Patru mecanisme patogenetice majore au fost descrise ca având

un rol important în apariţia complicaţiilor diabetice: (1) calea polyol [103],
(2) calea hexozaminei - care duce la modificări ale proteinelor cu producţie
crescută de N-acetylglucozamină-, (3) activarea protein kinazei C (PKC) de
către hiperglicemie şi (4) formarea crescută de produşi avansaţi de glicozilare
(advanced glycation end products –AGEs).
Implicarea unora dintre aceste mecanisme în apariţia aterosclerozei
au fost discutate anterior. Brownlee şi colaboratorii [29] au propus că
aceste mecanisme patogenetice (Figura 45.1) sunt legate printr-un singur
584
patomecanism indus de hiperglicemie: supraproducţia de superoxizi de

către lanţul de transport de electroni mitocondrial, rezultând stres oxidativ
(Figura 45.2). Această teorie a fost mai apoi dezvoltată de către Ceriello şi
colaboratori, care au sugerat că stresul oxidativ este patomecanismul care stă
la baza insulinorezistenţei, bolii cardiovasculare, diabetului [9], precum şi
complicaţiilor diabetice [104].
Figura 45.1. Inhibiţia GAPDH prin intermediul radicalilor de oxigen potenţează cele 4 mecanisme
determinate de hiperglicemie prin acumularea de produşi intermediari ai glicolizei (Adaptat după Brownlee
M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001).
Glucoză Sorbitol Fructoză
NADPH NADP+ NAD+ NADH

Calea Poliol
Glucoză- 6 - P
GFAT
Fructozo- 6 -P glucozamină 6 - P UDP- GLcNAc
gln glu
Calea Hexozamină
DHAP a-glicerol - P DAG PKC
NADH NAD+
Calea Protein kinază C
Gliceraldehid- 3 -P
NAD+ Metilglioxal AGEs

¯GAPDH
Sinteza de AGE
-
NADH ¯PARP O2
1, 3 Difosfoglicerat
585
Figura 45.2. Lanţul mitocondrial de transport al electronilor, producţia de ATP şi radicali de oxigen. Pi
= fosfor anorganic; complexele mitocondriale membranare sunt denumite: I, II, III, IV; Q= coenzima Q
(Adaptat după fig. 6, Brownlee M: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism.
Diabetes 54:1615-1625, 2005).
Aminoacizi Piruvat Acizi graşi
Acetil-CoA ß-oxidare

TCA Mitocondria
NADH FAD
+
ADP+ Pi ATP
NADH+H FADH 2
căldură
O2 H 2O
I e- III CytC IV
e- II e- e-
Q
Sinteză
O2- O2 ATP
+ + + +
H H H H H+

Creşte gradientul H+ Scade gradientul H+

Producţia crescută de ROS este datorată în bună parte autooxidării
glucozei, producţiei exagerate de superoxizi de către lanţul mitocondrial de
transport al electronilor [9] şi activării RAGE [27]. În cazul diabetului avem
de-a face pe de o parte, cu o producţie crescută de ROS, iar pe de altă parte,
cu o scădere a producţiei intracelulare de enzime antioxidante şi un consum
crescut al acestora. Date provenite din modele animale sugerează că fluxul
crescut de glucoză prin calea poliol este una dintre cauzele majore care duc
la producerea de ROS. Mecanismul este acela al unei scăderi a nivelului
glutationului redus (GSH) cu rol de inactivare a ROS [105]. Un alt mecanism
586
important, care duce la apariţia complicaţiilor în diabet, este acela al activării

factorului nuclear κB (nuclear factor -NF-κB) şi activarea unor mecanisme
proinflamatorii [27,25]. Exacerbarea inflamaţiei nu este responsabilă doar de
distrugerea celulelor ß pancreatice, ci induce la rândul ei o producţie ridicată
de ROS, citokine proinflamatorii, metaloproteinaze şi factori de creştere, care
sunt toate implicate în apariţia unor complicaţii ale diabetului, de exemplu a
nefropatiei diabetice [106]. Acumularea de monocite şi macrofage identificate
în cadrul nefropatiei diabetice sugerează o stare de inflamaţie cronică [106].
Dar inflamaţia cronică întâlnită în diabet duce la apariţia şi a altor complicaţii
cum ar fi angiopatia, neuropatia şi retinopatia.
45.9. CONCLUZII
În concluzie, ateroscleroza este un proces complex, care apare de

timpuriu în cursul vieţii şi la care contribuie o seamă de linii celulare menite
în principiu să asigure integritatea şi repararea vasculară. Factori de risc cum
ar fi dislipidemia, diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială determină o
exacerbare a mecanismelor de apărare vasculară, care devin nocive, ducând la
formarea plăcii de ateroscleroză, progresia şi mai apoi destabilizarea acesteia
şi rezultând complicaţii cardiovasculare acute cum sunt infarctul miocardic,
accidentul vascular cerebral sau obliterările arteriale periferice. Înţelegerea
mecanismelor formării aterosclerozei ne permite şi un tratament cât mai ţintit
şi eficient al acesteia.
Referinţe:
1. Strong, JP, McGill, HC, Jr. The natural history of coronary atherosclerosis. Am J Pathol
1962; 40:37-49
2. McGill, HC, Jr., Strong, JP, Tracy,REet al. Relation of a postmortem renal index
of hypertension to atherosclerosis in youth. The Pathobiological Determinants of
Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1995; 15:2222-2228
3. Stary, HC, Chandler,AB, Dinsmore, REet al. A definition of advanced types of
atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from
the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart
Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:1512-1531
587
4. Naghavi,M, Libby,P, Falk,Eet al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for
new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation 2003; 108:1664-1672
5. Ross,R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993;
362:801-809
6. Marzio,DD, Mohn,A, Mokini,ZHet al. Macroangiopathy in adults and children with
diabetes: from molecular mechanisms to vascular damage (part 1). Horm Metab Res
2006; 38:691-705
7. Geng,YJ, Libby,P. Progression of atheroma: a struggle between death and procreation.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1370-1380
8. Calles-Escandon,J, Cipolla,M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical
perspective. Endocr Rev 2001; 22:36-52
9. Ceriello,A, Motz,E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin
resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited.
10. Garcia-Cardena,G, Comander,J, Anderson,KRet al. Biomechanical activation of
vascular endothelium as a determinant of its functional phenotype. Proc Natl Acad Sci
U S A 2001; 98:4478-4485
11. Dai,G, Kaazempur-Mofrad,MR, Natarajan,Set al. Distinct endothelial phenotypes
evoked by arterial waveforms derived from atherosclerosis-susceptible and -resistant
regions of human vasculature. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:14871-14876
12. Cunningham,KS, Gotlieb,AI. The role of shear stress in the pathogenesis of
atherosclerosis. Lab Invest 2005; 85:9-23
13. Henrion,D. Pressure and flow-dependent tone in resistance arteries. Role of myogenic
tone. Arch Mal Coeur Vaiss 2005; 98:913-921
14. Shao,JS, Cai,J, Towler,DA. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons
learned from the aorta. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:1423-1430
15. Perrin,RM, Harper,SJ, Bates,DO. A role for the endothelial glycocalyx in regulating
microvascular permeability in diabetes mellitus. Cell Biochem Biophys 2007; 49:65-72
16. Stasek,JE, Jr., Patterson,CE, Garcia,JG. Protein kinase C phosphorylates caldesmon77
and vimentin and enhances albumin permeability across cultured bovine pulmonary
artery endothelial cell monolayers. J Cell Physiol 1992; 153:62-75
17. Ramirez,MM, Kim,DD, Duran,WN. Protein kinase C modulates microvascular
permeability through nitric oxide synthase. Am J Physiol 1996; 271:H1702-H1705
18. Soccio,RE, Breslow,JL. Intracellular cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2004; 24:1150-1160
19. Steinberg,D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. J
588
Biol Chem 1997; 272:20963-20966

20. Schaefer, EJ, Lamon-Fava, S, Jenner, JLet al. Lipoprotein(a) levels and risk of coronary
heart disease in men. The lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial.
JAMA 1994; 271:999-1003
21. Hajjar, KA, Nachman,RL. The role of lipoprotein(a) in atherogenesis and thrombosis.
Annu Rev Med 1996; 47:423-442
22. Cybulsky, MI, Fries, JW, Williams, AJet al. Gene structure, chromosomal location, and
basis for alternative mRNA splicing of the human VCAM1 gene. Proc Natl Acad Sci U
S A 1991; 88:7859-7863
23. Takahashi, K, Takeya, M, Sakashita, N. Multifunctional roles of macrophages in the
development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals.
Med Electron Microsc 2002; 35:179-203
24. Boyle, JJ. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of
plaque rupture. Curr Vasc Pharmacol 2005; 3:63-68
25. Barnes, PJ, Karin, M.Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic
inflammatory diseases. N Engl J Med 1997; 336:1066-1071
26. Li,J, Schmidt,AM. Characterization and functional analysis of the promoter of RAGE,
the receptor for advanced glycation end products. J Biol Chem 1997; 272:16498-16506
27. Bierhaus, A, Humpert,PM, Morcos,Met al. Understanding RAGE, the receptor for advanced
glycation end products. J Mol Med 2005; 83:876-886
28. Young, JL, Libby,P, Schonbeck,U. Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis.
Thromb Haemost 2002; 88:554-567
29. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism.
Diabetes 2005; 54:1615-1625
30. Huebschmann,AG, Regensteiner,JG, Vlassara,Het al. Diabetes and advanced
glycoxidation end products. Diabetes Care 2006; 29:1420-1432
31. Ahmed, N. Advanced glycation endproducts--role in pathology of diabetic complications.
Diabetes Res Clin Pract 2005; 67:3-21
32. Giardino, I, Edelstein,D, Brownlee,M. Nonenzymatic glycosylation in vitro and
in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity. A model for
intracellular glycosylation in diabetes. J Clin Invest 1994; 94:110-117
33. McLellan, AC, Thornalley,PJ, Benn,Jet al. Glyoxalase system in clinical diabetes
mellitus and correlation with diabetic complications. Clin Sci (Lond) 1994; 87:21-29
34. Charonis,AS, Reger,LA, Dege,JEet al. Laminin alterations after in vitro nonenzymatic
glycosylation. Diabetes 1990; 39:807-814
35. Vlassara,H, Cai,W, Crandall,Jet al. Inflammatory mediators are induced by dietary
589
glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;
99:15596-15601
36. Vlassara,H. Advanced glycation end-products and atherosclerosis. Ann Med 1996;
28:419-426
37. Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes.
Diabetes 1991; 40(4):405-412
38. Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med
2002; 251(2):87-101
39. Monnier VM, Mustata GT, Biemel KLet al. Cross-Linking of the Extracellular Matrix
by the Maillard Reaction in Aging and Diabetes: An Update on ”a Puzzle Nearing
Resolution”. Ann N Y Acad Sci 2005; 1043:533-544
40. Singh,R, Barden,A, Mori,Tet al. Advanced glycation end-products: a review.
Diabetologia 2001; 44:129-146
41. Bucala,R, Makita,Z, Koschinsky,Tet al. Lipid advanced glycosylation: pathway for
lipid oxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:6434-6438
42. Vlassara,H. The AGE-receptor in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes
Metab Res Rev 2001; 17:436-443
43. Zhou,Z, Immel,D, Xi,CXet al. Regulation of osteoclast function and bone mass by
RAGE. J Exp Med 2006; 203:1067-1080
44. Lu,C, He,JC, Cai,Wet al. Advanced glycation endproduct (AGE) receptor 1 is a negative
regulator of the inflammatory response to AGE in mesangial cells. Proc Natl Acad Sci U
S A 2004; 101:11767-11772
45. Pugliese,G, Pricci,F, Iacobini,Cet al. Accelerated diabetic glomerulopathy in galectin-3/
AGE receptor 3 knockout mice. FASEB J 2001; 15:2471-2479
46. Li,JJ, Dickson,D, Hof,PRet al. Receptors for advanced glycosylation endproducts in
human brain: role in brain homeostasis. Mol Med 1998; 4:46-60
47. Vlassara,H. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic
complications. Diabetes 1997; 46 Suppl 2:S19-S25
48. Stitt,AW, He,C, Vlassara,H. Characterization of the advanced glycation end-product
receptor complex in human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun
1999; 256:549-556
49. Reddy,GK. Cross-linking in collagen by nonenzymatic glycation increases the matrix
stiffness in rabbit achilles tendon. Exp Diabesity Res 2004; 5:143-153
50. McFarlane,S, Glenn,JV, Lichanska,AMet al. Characterisation of the advanced glycation
endproduct receptor complex in the retinal pigment epithelium. Br J Ophthalmol 2005;
89:107-112
590
51. Bucciarelli,LG, Wendt,T, Rong,Let al. RAGE is a multiligand receptor of the

immunoglobulin superfamily: implications for homeostasis and chronic disease. Cell
Mol Life Sci 2002; 59:1117-1128
52. Ramasamy,R, Vannucci,SJ, Yan,SSet al. Advanced glycation end products and RAGE: a
common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology
2005; 15:16R-28R
53. Rosen,P, Nawroth,PP, King,Get al. The role of oxidative stress in the onset and
progression of diabetes and its complications: a summary of a Congress Series
sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the German
Diabetes Society. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17:189-212
54. Bierhaus,A, Hofmann,MA, Ziegler,Ret al. AGEs and their interaction with AGE-
receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept. Cardiovasc
Res 1998; 37:586-600
55. Neumann A, Schinzel R, Palm Det al. High molecular weight hyaluronic acid inhibits
advanced glycation endproduct-induced NF-kappaB activation and cytokine expression.
FEBS Lett 1999; 453(3):283-287
56. Yan SD, Schmidt AM, Anderson GMet al. Enhanced cellular oxidant stress by the
interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. J
Biol Chem 1994; 269(13):9889-9897
57. Wever,RM, Luscher,TF, Cosentino,Fet al. Atherosclerosis and the two faces of
endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998; 97:108-112
58. Griscavage,JM, Wilk,S, Ignarro,LJ. Inhibitors of the proteasome pathway interfere with
induction of nitric oxide synthase in macrophages by blocking activation of transcription
factor NF-kappa B. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:3308-3312
59. Mohamed,AK, Bierhaus,A, Schiekofer,Set al. The role of oxidative stress and NF-
kappaB activation in late diabetic complications. Biofactors 1999; 10:157-167
60. Kowluru,RA. Effect of advanced glycation end products on accelerated apoptosis of
retinal capillary cells under in vitro conditions. Life Sci 2005; 76:1051-1060
61. Cipollone,F, Iezzi,A, Fazia,Met al. The receptor RAGE as a progression factor
amplifying arachidonate-dependent inflammatory and proteolytic response in human
atherosclerotic plaques: role of glycemic control. Circulation 2003; 108:1070-1077
62. Stern DM, Yan SD, Yan SFet al. Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE)
and the complications of diabetes. Ageing Res Rev 2002; 1(1):1-15
63. He,CJ, Koschinsky,T, Buenting,Cet al. Presence of diabetic complications in type 1
diabetic patients correlates with low expression of mononuclear cell AGE-receptor-1
and elevated serum AGE. Mol Med 2001; 7:159-168
591
64. Cai,W, He,JC, Zhu,Let al. Advanced glycation end product (AGE) receptor 1 suppresses
cell oxidant stress and activation signaling via EGF receptor. Proc Natl Acad Sci U S A
2006; 103:13801-13806
65. Vlassara,H, Uribarri,J. Glycoxidation and diabetic complications: modern lessons and a
warning? Rev Endocr Metab Disord 2004; 5:181-188
66. Rojas,A, Morales,MA. Advanced glycation and endothelial functions: a link towards
vascular complications in diabetes. Life Sci 2004; 76:715-730
67. Basta G, Lazzerini G, Massaro Met al. Advanced glycation end products activate
endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification
of inflammatory responses. Circulation 2002; 105(7):816-822
68. Schmidt AM, Yan SD, Wautier JLet al. Activation of receptor for advanced glycation
end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy
and atherosclerosis. Circ Res 1999; 84(5):489-497
69. Yamagishi,S, Fujimori,H, Yonekura,Het al. Advanced glycation endproducts inhibit
prostacyclin production and induce plasminogen activator inhibitor-1 in human
microvascular endothelial cells. Diabetologia 1998; 41:1435-1441
70. Gawlowski,T, Stratmann,B, Stirban,AOet al. AGEs and methylglyoxal induce apoptosis
and expression of Mac-1 on neutrophils resulting in platelet-neutrophil aggregation.
Thromb Res 2007; 121:117-126
71. Gawlowski,T, Stratmann,B, Ruetter,Ret al. Advanced glycation end products strongly
activate platelets. Eur J Nutr 2009; 48:475-481
72. Abedin,M, Tintut,Y, Demer,LL. Vascular calcification: mechanisms and clinical
ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1161-1170
73. London,GM, Marchais,SJ, Guerin,APet al. Arteriosclerosis, vascular calcifications and
cardiovascular disease in uremia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14:525-531
74. Lehto,S, Niskanen,L, Suhonen,Met al. Medial artery calcification. A neglected
harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus.
75. Tanimura,A, McGregor,DH, Anderson,HC. Matrix vesicles in atherosclerotic
calcification. Proc Soc Exp Biol Med 1983; 172:173-177
76. Reynolds,JL, Joannides,AJ, Skepper,JNet al. Human vascular smooth muscle cells
undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium
and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular
calcification in ESRD. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2857-2867
77. Kim,KM. Calcification of matrix vesicles in human aortic valve and aortic media. Fed
Proc 1976; 35:156-162
592
78. Towler,DA, Bidder,M, Latifi,Tet al. Diet-induced diabetes activates an osteogenic gene
regulatory program in the aortas of low density lipoprotein receptor-deficient mice. J
Biol Chem 1998; 273:30427-30434
79. Shao,JS, Cheng,SL, Pingsterhaus,JMet al. Msx2 promotes cardiovascular calcification
by activating paracrine Wnt signals. J Clin Invest 2005; 115:1210-1220
80. Bujan,J, Bellon,JM, Sabater,Cet al. Modifications induced by atherogenic diet in the capacity
of the arterial wall in rats to respond to surgical insult. Atherosclerosis 1996; 122:141-152
81. Hu,Y, Zhang,Z, Torsney,Eet al. Abundant progenitor cells in the adventitia contribute to
atherosclerosis of vein grafts in ApoE-deficient mice. J Clin Invest 2004; 113:1258-1265
82. Zhang,L, Zalewski,A, Liu,Yet al. Diabetes-induced oxidative stress and low-grade
inflammation in porcine coronary arteries. Circulation 2003; 108:472-478
83. Moreno, PR, Fuster,V. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. J
Am Coll Cardiol 2004; 44:2293-2300
84. Otto,CM, Kuusisto,J, Reichenbach,DDet al. Characterization of the early lesion of‚
degenerative‘ valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies.
Circulation 1994; 90:844-853
85. McMahon,R, Murphy,M, Clarkson,Met al. IHG-2, a mesangial cell gene induced by
high glucose, is human gremlin. Regulation by extracellular glucose concentration,
cyclic mechanical strain, and transforming growth factor-beta1. J Biol Chem 2000;
275:9901-9904
86. Csiszar,A, Smith,KE, Koller,Aet al. Regulation of bone morphogenetic protein-2
expression in endothelial cells: role of nuclear factor-kappaB activation by tumor necrosis
factor-alpha, H2O2, and high intravascular pressure. Circulation 2005; 111:2364-2372
87. Moe,SM, Chen,NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney
disease. Circ Res 2004; 95:560-567
88. Collett,GD, Canfield,AE. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic
calcification. Circ Res 2005; 96:930-938
89. Reynolds,JL, Skepper,JN, McNair,Ret al. Multifunctional roles for serum protein
fetuin-a in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification. J Am Soc
Nephrol 2005; 16:2920-2930
90. Steitz,SA, Speer,MY, McKee,MDet al. Osteopontin inhibits mineral deposition and
promotes regression of ectopic calcification. Am J Pathol 2002; 161:2035-2046
91. Proudfoot,D, Davies,JD, Skepper,JNet al. Acetylated low-density lipoprotein
stimulates human vascular smooth muscle cell calcification by promoting osteoblastic
differentiation and inhibiting phagocytosis. Circulation 2002; 106:3044-3050
92. Bostrom,K, Watson,KE, Horn,Set al. Bone morphogenetic protein expression in human
593
atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993; 91:1800-1809

93. Tyson,KL, Reynolds,JL, McNair,Ret al. Osteo/chondrocytic transcription factors and
their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification.
94. Griendling,KK, Minieri,CA, Ollerenshaw,JDet al. Angiotensin II stimulates NADH
and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994;
74:1141-1148
95. Huraux,C, Makita,T, Kurz,Set al. Superoxide production, risk factors, and endothelium-
dependent relaxations in human internal mammary arteries. Circulation 1999; 99:53-59
96. Yusuf,S, Sleight,P, Pogue,Jet al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor,
ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention
Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-153
97. Nickenig,G. Central role of the AT(1)-receptor in atherosclerosis. J Hum Hypertens
2002; 16 Suppl 3:S26-S33
98. Paulsson,G, Zhou,X, Tornquist,Eet al. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic
lesions of apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:10-17
99. Vijayagopal,P, Glancy,DL. Macrophages stimulate cholesteryl ester accumulation in
cocultured smooth muscle cells incubated with lipoprotein-proteoglycan complex.
100. Sugiyama,S, Kugiyama,K, Aikawa,Met al. Hypochlorous acid, a macrophage
product, induces endothelial apoptosis and tissue factor expression: involvement of
myeloperoxidase-mediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2004; 24:1309-1314
101. Davies,MJ. Acute coronary thrombosis--the role of plaque disruption and its initiation
and prevention. Eur Heart J 1995; 16 Suppl L:3-7
102. Kaiser,N, Sasson,S, Feener,EPet al. Differential regulation of glucose transport and transporters
by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells. Diabetes 1993; 42:80-89
103. Gabbay,KH, Merola,LO, Field,RA. Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with
substrate accumulation in diabetes. Science 1966; 151:209-210
104. Ceriello,A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a
“causal” antioxidant therapy. Diabetes Care 2003; 26:1589-1596
105. Lee,AY, Chung,SS. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic
cataract. FASEB J 1999; 13:23-30
106. Ichinose,K, Kawasaki,E, Eguchi,K. Recent advancement of understanding pathogenesis
of type 1 diabetes and potential relevance to diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2007;
27:554-564
594
Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic
46. NUTRIŢIA – RISCUL CARDIOVASCULAR/

CARDIOMETABOLIC
Anca Cerghizan
Promovarea unei alimentaţii sănătoase este unul dintre obiectivele majore ale
strategiei de reducere a riscului cardiovascular. Acest fapt se bazează pe rolul deplin
recunoscut în literatură al alimentaţiei nesănătoase în predicţia cardiovasculară.
Deşi nu sunt pe deplin elucidate mecanismele prin care componentele alimentaţiei
(micro şi macronutrienţii) influenţează pe termen lung riscul cardiovascular/
cardiometabolic, studiile recent încheiate precum şi cele aflate în derulare ne oferă
toate motivele să credem că vor fi identificate în următorii ani noi abordări, mai
eficiente din punct de vedere nutriţional, ale unei alimentaţii protective în termeni
de risc cardiovascular. Cu toate acestea, se poate afirma pe baza datelor din
literatură că dietele bazate pe un consum crescut de fructe, legume, leguminoase
uscate, seminţe oleaginoase şi cereale integrale, consum moderat de peşte, carne
slabă şi produse lactate degresate sunt asociate cu o reducere de aproximativ 30%
a riscului cardiovascular.
Cuprins
46.1. Relaţia dietă – risc cardiovascular/cardiometabolic

46.2. Grupe de alimente asociate cu morbiditate/mortalitate redusă
cardiovasculară/cardiometabolică
46.3. Diete adaptate anumitor factori de risc cardiovascular majori - evidenţe
clinice
595
46.1. RELAŢIA DIETĂ – RISC CARDIOVASCULAR/

CARDIOMETABOLIC
Acest subcapitol reprezintă o sinteză a cunoştinţelor actuale asupra

felului în care alimentaţia (nutrienţii) influenţează morbiditatea/mortalitatea
cardiovasculară, fie indirect prin modificarea nivelului anumitor factori de
risc cardiovascular, fie direct ca şi element promotor al aterotrombozei [1-4].
De asemenea, în acord cu lărgirea conceptului clasic de risc cardiovascular şi
apariţia în terminologia preventivă a riscului cardiometabolic (care defineşte
prezenţa mai multor factori de risc a căror exprimare este asociată cu apariţia
ulterioară a bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat), vor fi abordate
şi acele elemente nutriţionale care sunt corelate cu prezenţa sindromului
metabolic [5,6].
Cu scopul de a oferi baze ştiinţifice ghidurilor de nutriţie, studiile
din ultimii ani (observaţionale sau randomizate) au analizat corelaţii între
anumite grupe/surse alimentare şi riscul cardiovascular/cardiometabolic,
explicând asocierile observate prin efectele pe care nutrienţii (în principal
macronutrienţii) le exercită asupra factorilor de risc cardiovascular. În Tabelul
46.1. sunt redate sursele alimentare de macronutrienţi.
Tabel 46.1. Componentele dietei: Macronutrienţii şi sursele alimentare de macronutrienţi. [7,8]

Macronutrienţi Surse alimentare
• Glucide Dulciuri concentrate, cereale,
leguminoase uscate (conţinut crescut)
Fructe, legume (conţinut redus)
• Lipide Unt, untură, ulei de peşte (grăsimi animale)
Uleiuri (grăsimi vegetale)
• Proteine Lactate, ouă, peşte, carne şi derivate (proteine animale)
Cereale, leguminoase uscate (proteine vegetale)
Studiile clinice în domeniul nutriţiei (atât cele epidemiologice cât şi

cele randomizate) au anumite limite. Deşi numeroase studii epidemiologice
au asociat anumite grupe de alimente cu un risc scăzut cardiovascular/
cardiometabolic, interpretarea acestor studii este limitată de natura lor
observaţională [9]. De asemenea, studii clinice randomizate au sugerat că
anumiţi nutrienţi/anumite grupe de alimente au efect protector cardiometabolic
596
[10-15]. Din păcate, heterogenitatea compoziţiei dietelor utilizate în studiile

clinice randomizate face dificilă interpretarea efectului pe termen lung ale
diferitelor componente nutriţionale asupra riscului cardiovascular [16].
46.2. GRUPE DE ALIMENTE ASOCIATE CU MORBIDITATE/

MORTALITATE REDUSĂ CARDIOVASCULARĂ/
CARDIOMETABOLICĂ
În cele ce urmează vor fi prezentate acele grupe de alimente a

căror consum a fost asociat în studiile clinice cu un risc redus de apariţie a
fenomenelor cardiovasculare acute. Este important de precizat că nu există
un consens în ceea ce priveşte apartenenţa unor alimente într-un anumit grup
alimentar sau în anumite cazuri o denumire comun acceptată pentru un grup
de alimente. Mai mult încadrarea unor alimente din punct de vedere ştiinţific
nu corespunde întotdeauna cu definirea lor din punct de vedere culinar/
gastronomic.
46.2.1. Fructele şi legumele

Fructele reprezintă din punct de vedere culinar partea comestibilă, cu
gust dulce a unei plante, iar legumele - orice parte comestibilă a unei plante
care nu face parte din următoarele categorii: cereale, fructe sau mirodenii. Din
acest grup sunt excluse dintre legume păstăioasele, cunoscute în literatură sub
denumirea de leguminoase sau leguminoase uscate, care vor fi tratate într-un
subcapitol separat.
Cea mai mare parte a fructelor şi legumelor sunt bogate în
nutrienţi (micro- şi macronutrienţi) şi sărace în calorii iar efectul lor
cardioprotector este susţinut de numeroase date din literatură. Studiul
INTERHEART (studiu care a analizat 15.000 de persoane, cu 14.800 de
subiecţi control, în 52 de ţări şi în care s-a evaluat importanţa mai multor
factori de risc cardiovascular şi puterea de asociere a acestor factori de
risc cu apariţia infarctului miocardic acut) a dovedit că relaţia de asociere
cu infarctul miocardic a consumului scăzut de fructe şi legume este mai
puternică decât în cazul unor factori de risc consacraţi: diabetul şi lipsa
exerciţiului fizic - risc atributabil populaţional de 13,7% versus 9,9%,
respectiv 12,2% (Tabelul 46.2.) [17]. Rezultatele studiului INTERHEART
sunt susţinute şi de studiul BHRS (British Regional Heart Study), studiu
597
prospectiv care a urmărit 6513 bărbaţi cu vârste între 40-59 de ani pe o

perioadă de 10 ani [18].
Tabelul 46.2. Factori de risc cardiovascular în populaţia generală. Modelul INTERHEART. [17]
Factor de risc Odds ratio IM RAP (%)
Fumat 2.87 35.7
ApoB/ApoA1 crescut 3.25 49.20
Hipertensiune 1.91 17.90
Diabet Zaharat 2.37 9.90
Obezitate abdominală 1.12 20.10
Factori psihosociali 2.67 32.50
Consum de fructe şi legume 0.70 13.70
Consum de alcool 0.91 6.70
Activitate fizică 0.86 12.20
Legendă. IM (infarct miocardic), RAP (risc atributabil populaţional).
Deşi nu se cunosc mecanismele exacte de protecţie cardiovasculară

ale consumului regulat de fructe şi legume, literatura oferă câteva ipoteze
relaţionale: modificarea profilului lipidic, scăderea tensiunii arteriale,
ameliorarea insulinosensibilităţii şi a activităţii fibrinolitice. Se pare că
elementele nutritive prin care fructele şi legumele intervin în aterotromboză
sunt vitaminele antioxidante, acidul folic, sterolii şi fibrele solubile, şi conform
datelor mai recente din literatură şi flavonoizii [19,20].
• Acidul folic (care se găseşte în frunzele unor vegetale) acţionează
asupra bolilor cardiovasculare în principal prin reducerea nivelului
seric al homocisteinei [21].
• Vitaminele antioxidante. Dintre vitamine, vitamina A (β carotenul),
vitamina E (α tocoferolul) şi vitamina C sunt implicate în
ameliorarea statusului oxidativ. Este recunoscut rolul stresului
oxidativ în iniţierea şi progresia aterotrombozei, stres oxidativ
manifestat prin intermediul speciilor reactive de oxigen (ROS) şi
al radicalilor liberi. Rolul sinergic al celor trei vitamine în protecţia
împotriva stresului oxidativ - printr-o acţiune inhibitoare asupra
oxidării LDLcolesterolului şi ameliorarea disfuncţiei endoteliale -
este pe larg dezbătut în literatura de specialitate [22]. Vitaminele
598
E şi A reprezintă o componentă esenţială a centrului lipidic al

particulelor de LDL colesterol, în timp ce vitamina C acţionează ca
„stabilizator” al nivelelor serice ale celor două vitamine liposolubile
[22]. Studiile oxidative in vitro precum şi cele epidemiologice au
demonstrat o corelaţie inversă între nivele lor serice şi mortalitatea
cardiovasculară [22,23]. Cu toate acestea nu este clar dacă există
o legătură directă între suplimentarea cu doze farmacologice
şi protecţia vasculară. Pe de altă parte, trebuie spus că studiile
intervenţionale randomizate care au utizat în scop profilactic
suplimente de vitamine A, E şi C au avut rezultate contradictorii.
Astfel, studiul CHAOS (Cambridge Heart AntiOxidant Study) a
raportat o reducere a incidenţei infarctelor miocardice nonfatale
[24], studiile GISSI-PREVENZIONE (Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivenza nell Infarcto miocardico Prevenzione),
HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) şi MRC/BHF
HPS nu au avut rezultate relevante [25-27] iar studiile ATBC (the
Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group)
şi CARET au asociat administrarea vitaminelor antioxidante cu
creşterea mortalităţii cardiovasculare [28,29]. În concluzie, în
pofida contradicţiei între datele din studiile in vitro/observaţionale
şi cele din studiile clinice randomizate referitor la profilul protector
cardiovascular al vitaminelor A, E şi C, evidenţele sugerează că cele
trei vitamine în combinaţie pot avea efecte benefice la persoanele
cu un nivel crecut de stres oxidativ: fumători, persoane cu diabet
zaharat, vârstnici [22].
• Sterolii şi fibrele solubile reduc nivelul colesterolului seric într-o
măsură mai mare decât reducerea aportului de acizi graşi saturaţi, iar
consumul lor constant este însoţit în studii de reducerea mortalităţii
cardiovasculare [30]. Mai multe date legate de fibrele alimentare
vor fi discutate în paragraful următor.
599
Cadrul 46.1.
Important de reţinut este că:
I. persoanele care consumă zilnic minim 3 porţii de fructe şi legume
au un risc cardiovascular cu 27% mai mic decât cei care nu consumă
regulat acest tip de alimente,
II. recomandările curente pentru o alimentaţie protectivă cardiovasculară
sugerează un aport zilnic de minim 5 porţii (aproximativ 400 grame)
de fructe şi legume, de preferinţă proaspete şi crude, consumul optim
fiind de 4 porţii de fructe şi 5 de legume zilnic [1,31].
Notă: 1 porţie de fructe este echivalentă cu 1 fruct mediu, ½ de cană de fructe

boabe/tăiate, ¼ de cană de fructe uscate, ½ de cană de suc natural de fructe,
iar 1 porţie de legume este echivalentă cu ½ de cană de legume, 1 de cană de
legume-frunze, ½ de cană de suc natural de legume [1,7].
46.2.2. Cerealele şi fibrele alimentare

Cerealele (în literatura anglofonă grains) sunt fructele mici şi dure
ale plantelor semănate şi arate anual. În forma lor naturală - cereale integrale
– sunt bogate în vitamine, minerale, fibre alimentare, hidraţi de carbon,
grăsimi şi uleiuri. În forma rafinată – prin înlăturarea tărâţei şi a germenilor
– vitaminele, mineralele şi fibrele alimentare se pierd. Cerealele şi derivatele
lor (pâinea, pastele, mămăliga etc) reprezintă, alături de dulciuri, cea mai
importantă sursă de glucide a organismului. Impactul metabolic al consumului
de glucide se poate măsura prin:
• indicele glicemic al alimentului - sistem de clasificare al alimentelor
care conţin hidraţi de cardon, sistem prin care se atribuie fiecărui astfel
de produs un indice între 0 şi 100, în funcţie de impactul lui asupra
glicemiei, în comparaţie cu efectul a 50 de grame de pâine, sau prin
• încărcarea glicemică pe care acel tip de aliment o produce – sistem de
clasificare care ţine cont atât de indicele glicemic, cât şi de cantitatea
alimentelor consumate [8].
Datele din literatură, susţinute de studii prospective populaţionale

şi epidemiologice observaţionale, sugerează că un aport zilnic de produse
cerealiere integrale oferă protecţie cardiovasculară [32,33]. Există două
600
ipoteze relaţionale: una legată de efectul elementelor nutriţionale componente

(în principal fibre alimentare), iar cealaltă care acordă importanţă relaţiei de
tip invers a consumului de cereale integrale cu aportul de produse cu densitate
calorică mare şi indice glicemic crescut.
1. Nu este clar dacă efectul protector cardiometabolic se datorează doar
conţinutului crescut de fibre sau efectului combinat al fibrelor şi al
micronutrienţilor prezenţi în cerealele integrale: minerale (magneziu),
vitamine (folaţi, vitamina B6, vitamina E), antioxidanţi şi fitoestrogeni
[34]. Este important de spus că cea mai mare parte a acestor
micronutrienţi se distrug prin procesarea/prelucrarea cerealelor, şi
chiar dacă ulterior sunt înlocuiţi prin aditivare/suplimentare se pare
că efectele lor nu sunt aceleaşi. Deşi fibrele alimentare nu au valoare
calorică, au impact nutriţional prin reducerea insulinorezistenţei,
ameliorarea insulinosensibilităţii, a metabolismului glucidic şi a
profilului lipidic [21]. De asemenea, se pare că fibrele reduc nivelele
serice ale proteinei C reactive, marker recunoscut al dezvoltării şi
progresiei aterotrombozei [35]. O metanaliză a 67 de studii clinice a
demonstrat că fibrele solubile (în special pectinele şi β-glicanii) reduc
colesterolul total şi LDL colesterolul, fără să influenţeze nivelele serice
ale HDL colesterolului şi trigliceridelor [36]. Conform acestor studii,
5 grame de fibre solubile reduc în medie cu 5% LDLcolesterolul. O
altă metanaliză a 10 studii prospective a dovedit că riscul coronarian
poate fi redus cu 23% pentru fiecare 10 grame de fibre/zi provenite
din cereale. Asocierea a fost mai slabă în ceea ce priveşte fibrele din
fructe şi nu a fost semnificativă în ceea ce priveşte fibrele provenite
din leguminoasele uscate [37]. Pe de altă parte, rezultatele provenite
din studiile epidemiologice susţin faptul că aportul de fibre alimentare
intervine în reducerea mortalităţii cardiovasculare prin scăderea,
semnificativă statistic, a greutăţii corporale [38]. Cantitatea de fibre
considerată optimă pentru o alimentaţie sănătoasă este de 38 grame
fibre totale/zi la femei, respectiv 25 grame/zi la bărbaţi, din care 10-
25 grame să fie reprezentate de fibrele solubile [39,40].
2. A doua ipoteză relaţională între consumul de cereale integrale şi riscul
redus cardiovascular/cardiometabolic se referă la faptul că un aport
crescut de produse de acest tip este în general asociat cu o scădere
a consumului de alimente cu indice glicemic mare şi dense caloric,
601
alimente care cresc insulinemia postprandială şi trigliceridele serice, şi

care promovează astfel exprimarea unor factori de risc cardiovascular
[41].
Produsele cerealiere integrale reprezintă varianta optimă, cu indice

glicemic redus, a aportului de glucide, iar recomandările nutriţionale se referă
la optimizarea raportului între glucidele cu indice glicemic mic (sub 50) şi
cele cu indice glicemic mare (peste 70), astfel încât cel puţin jumătate din
aportul zilnic de glucide să fie reprezentat de produse cerealiere integrale –
cât mai puţin procesate/prelucrate [1]. Cele mai comune exemple de cereale
integrale le reprezintă: grâul integral, porumbul, secara, orzul, ovăzul, meiul,
orezul brun şi cel sălbatic.
Cadrul 46.2.
I. Consumul zilnic de produse cerealiere integrale reduce cu 27%
morbiditatea cardiovasculară [42].
II. Cantitatea recomandată protectoare de cereale integrale este de minim
3 porţii/zi, optim 6 porţii/zi [1,43].
III. O dietă care conţine cantitatea optimă de fibre alimentare (cantitate care
în studiile observaţionale a redus evenimentele cardiovasculare iar în
cele clinice a redus LDLcolesterolul) poate fi realizată prin respectarea
aportului recomandat de fructe (4 porţii/zi), legume (5 porţii/zi) şi
cereale integrale (minim 3 porţii/zi) [35].
Notă: 1 porţie de cereale este echivalentă cu 1 felie de pâine (50 grame), ½

de cană de orez, paste sau alt tip de produse cerealiere gătite, 30 grame de
cereale [1,7].
46.2.3. Leguminoasele uscate

Consumul crescut de leguminoase este asociat în unele studii de
reducerea riscului cardiovascular, în timp ce în alte studii efectul este neutru
[44,45]. Din acest grup de alimente (care cuprinde mazărea, fasolea, lintea,
soia etc) o atenţie mărită a fost acordată produselor pe bază de soia, ca o
alternativă la consumul de proteine de origine animală. O metanaliză recentă
asupra efectelor anti-inflamatoare ale micronutrienţilor din soia (în principal
izoflavonoizi) concluzionează că deşi datele din literatură sugerează un
602
efect protector cardiovascular (mecanismele incriminate fiind reducerea

colesterolului total, reducerea tensiunii arteriale şi ameliorarea exprimării
anumitor markeri inflamatori – E-selectina, proteina C reactivă, producerea
de oxid nitric) consumul de produse din soia nu este dovedit că reduce în mod
direct riscul de evenimente cardiovasculare [35,46]. Astfel, în timp ce unele
ghiduri nutriţionale nu acordă importanţă aportului de leguminoase uscate,
altele recomandă consumarea a 3 porţii/săptămână [1,47,48].
Cadrul 46.3.
I. Deşi leguminoasele uscate au cel mai mare conţinut în fibre alimentare,
rolul protector cardiovascular al acestui grup de alimente nu este
dovedit [37,43].
II. Consumul recomandat de către unele ghiduri este de 3 porţii/săptămână
de leguminoase uscate.
III. Produsele pe bază de soia constituie o alternativă vegetală a aportului de
proteine şi cu toate că rolul lor protector cardiovascular este un subiect
de dezbatere, ele sunt benefice din punct de vedere nutriţional datorită
conţinutului crescut în vitamine, minerale şi acizi graşi nesaturaţi [35].
Notă: 1 porţie de leguminoase uscate este echivalentul a ½ de cană.
46.2.4. Seminţe oleaginoase

Acest grup alimentar este compus din fructe şi seminţe uscate al căror
înveliş devine dur la maturitate, în interior având un sâmbure uleios comestibil:
migdale, nuci, arahide, alune, castane, fistic, nuca de cocos, seminţe de pin.
Din punct de vedere ştiinţific este vorba despre familia fructelor nucifere.
Există mai multe studii care indică faptul că aportul de seminţe oleaginoase
se asociază cu un risc scăzut cardiovascular [49-51]. Acest efect se regăseşte
atât la bărbaţi, cât şi la femei:
• O cantitate de 150 grame de seminţe oleaginoase consumată
săptămânal le conferă femeilor o reducere cu 35% a riscului de
infarct miocardic, în comparaţie cu cele care consumă doar 30 grame
săptămânal [49],
• Bărbaţii care consumă de două ori pe săptămână seminţe oleaginoase
beneficiază de o reducere de 47% a riscului de moarte subită, respectiv
de 30% a mortalităţii de cauze cardiace, în comparaţie cu cei care nu
603
consumă seminţe oleaginoase [50].

Analize mai recente ale datelor din literatură au evidenţiat posibile
efecte directe ale consumului de seminţe oleaginoase asupra exprimării
anumitor factori de risc cardiovascular. Astfel pe termen lung, consumul
regulat al acestui tip de produse se asociază cu o prevalenţă scăzută a
diabetului zaharat tip 2, cu o greutate corporală mai mică şi risc redus de
obezitate [52].
Nutrienţii care se crede că sunt implicaţi în realizarea acestor
efecte protectoare sunt: acizii graşi mono- şi polinesaturaţi (MUFA –
Monounsaturated Fatty Acids şi PUFA – Polyunsaturated Fatty Acids),
fibrele şi mineralele, iar principalul mecanismul relaţional se crede că este
influenţarea stresului oxidativ, prin conţinutul crescut de acizi graşi [53].
Cadrul 46.4.
Deşi nu există cantităţi clar recomandate de către ghidurile nutriţionale,
un consum moderat săptămânal de seminţe oleaginoase (aproximativ 100
grame) este asociat cu reducerea riscului cardiovascular/cardiometabolic.
46.2.5. Peştele şi acizii graşi nesaturaţi

Analiza datelor din literatură sugerează că un consum regulat de
cantităţi mici de peşte se asociază cu o reducere de 17% a riscului coronarian
şi de 27% a riscului de infarct miocardic nonfatal [54]. Mai mult decât atât,
creşterea consumului de carne de peşte oferă beneficii adiţionale: pentru
fiecare porţie consumată suplimentar săptămânal, riscul de mortalitate de
cauză cardiacă se reduce cu încă 3,9%. Se pare că acest efect se datorează
conţinutului de acizi graşi polinesaturaţi (PUFA), mai precis acizii graşi
omega-3: acidul eicosapentanoic (EPA) şi acidul docosahexanoic (DHA),
carnea grasă de peşte fiind sursa alimentară cea mai importantă de EPA şi
DHA [21]. Într-un studiu, persoanele care au consumat săptămânal o porţie
de peşte gras (aproximativ 5,5 grame/lună de EPA şi DHA) au prezentat o
incidenţă cu 50% mai mică a deceselor de natură cardiacă, în comparaţie
cu cei care nu au consumat deloc peşte [55]. Există numeroase studii
epidemiologice şi intervenţionale, precum şi metanalize care susţin efectele
benefice cardioprotectoare ale acizilor graşi omega-3 proveniţi din peşte şi
ulei de peşte. Mecanismele relaţionale atribuite sunt: efecte anti-inflamatorii,
antiplachetare, anti-aritmice, precum şi intervenţia directă asupra unor factori
604
de risc cardiovascular - trigliceridele serice, HDLcolesterol şi tensiunea

arterială [21,56]. Astfel, consumul de EPA şi DHA este asociat cu:
• reducerea consistentă a nivelului trigliceridelor serice (atât bazal cât
şi postprandial),
• creşterea moderată a nivelelor HDLcolesterolului,
• reducerea tensiunii arteriale şi a rimului cardiac [57,58,59,60].
În ultimii ani au apărut numeroase date care susţin contaminarea cu
derivaţi de mercur (în special metilmercur) şi dionină– a produselor de peşte,
fapt care a condus la adaptarea recomandărilor referitoare la cantitatea şi tipul
de derivate de peşte care sunt benefice şi sigure din punct de vedere nutriţional
[61-63].
Cadrul 46.5.
I. Efectul protector al consumului regulat de peşte gras se datorează în
principal conţinutului crescut de acizi graşi polinesaturaţi – EPA şi DHA.
II. Cantitatea optimă recomandată de acizi graşi polinesaturaţi este de
aproximativ 500 mg/zi de EPA şi DHA [21] .
III. Această cantitate poate fi furnizată prin :
• consumul săptămânal de 2 porţii de peşte gras sau
• suplimentele de ulei de peşte existente pe piaţă în variate concentraţii
- în cazul personelor care nu pot consuma sau nu au acces la peşte [1].
IV. Speciile de peşte cu un conţinut ridicat în EPA şi DHA şi conţinut redus
de contaminanţi sunt: somonul, păstrăvul, tonul, halibutul, codul (specii
de peşte cu o durată scurtă de viaţă) [16,21] .
Notă: 1 porţie de peşte este echivalentul a 100-120 grame de carne gătită.
46.2.6. Alcoolul
Relaţia între consumul de alcool şi mortalitatea cardiovasculară este
una de tip U (sau J) şi a fost prima dată descrisă în 1926. Riscul cardiovascular
crescut al celor care nu consumă alcool a fost explicat prin faptul că o mare
parte dintre ei de fapt sunt ex-băutori care din diverse cauze medicale au
renunţat la consumul de alcool, excesul de risc fiind dat de fapt de patologia
asociată. Riscul crescut al marilor băutori se traduce paraclinic prin creşteri
ale trigliceridelor şi ale VLDL colesterolului şi reducerea HDL colesterolui,
iar clinic prin pancreatita acută, cardiomiopatie şi boli cerebrovasculare
605
[64]. Conform studiilor epidemiologice, consumat în cantitate moderată

alcoolul (indiferent de tipul său) exercită un efect protector cardiovascular
[65]. Aproximativ jumătate din acest efect este explicat prin creşterea HDL
colesterolului, mai ales a subtipului HDL3. Restul se datorează probabil
efectelor hemoreologice: reduce concentraţiile serice ale fibrinogenului şi
antitrombinei III şi creşte nivelele plasminogenului şi a factorului activator
tisular [4]. În mod particular, consumul de vin roşu este asociat în anumite
studii cu efecte protectoare cardiovasculare, în principal datorită conţinutului
crescut în polifenoli (resveratrol) [16].
În momentul de faţă, nu există studii clinice randomizate controlate
placebo care să dovedească efectul protectiv cardiovascular al consumului
moderat de alcool. Dar meta-analizele studiilor observaţionale au concluzionat
că un consum moderat de alcool se asociază cu un risc scăzut de mortalitate şi
morbiditate coronariană [66]. În concluzie, individualizat se poate considera
consumul unei cantităţi echivalente de 10-30 grame de alcool pur (etanol) pe
zi [3,4].
Cadrul 46.6.
I. Recomandările nutriţionale curente precizează că bărbaţii pot consuma
până la 2 echivalente de alcool pe zi, în timp ce femeile maxim un
echivalent-alcool zilnic, datorită riscului asociat de apariţie a cancerului
de sân [1].
II. Persoanele care nu consumă deloc alcool nu trebuie încurajate să
înceapă acest lucru în baza efectului protector cardiovascular [1].
Notă: 1 echivalent alcool reprezintă cantitativ: aproximativ 25 ml de “tărie”

sau 100-120 ml de vin sau 250-300 ml de bere.
46.3. DIETE ADAPTATE ANUMITOR FACTORI DE RISC

CARDIOVASCULAR MAJORI - EVIDENŢE CLINICE
În practica medicală curentă principiile unei alimentaţii protective

din punct de vedere cardiovascular se regăsesc în recomandări dietetice
individualizate şi în anumite tipuri de diete adaptate unor afecţiuni/grup de
afecţiuni recunoscute ca şi factori de risc cardiovascular. Este important de
precizat că alimentele/dietele au efecte superioare faţă de constituenţii lor
606
biologici – nutrienţii. Acest lucru a dus la propunerea unui nou concept, cel de
“sinergie a alimentelor”, concept care se traduce practic prin recomandarea
unei diete variate, compusă din alimente bogate în nutrienţi, care împreună
asigură protecţia cardiovasculară pe termen lung [67]. Există mai multe
modele de diete “cardioprotective” care au făcut obiectul studiilor clinice, iar
în subcapitolele următoare se vor regăsi cele mai cunoscute dintre ele.
Efectele obiceiurilor alimentare şi a grupurilor de alimente asupra
riscului cardiovascular sunt operate prin efectele asupra factorilor de risc
cardiovascular. Factorii majori de risc influenţaţi de alimentaţie sunt: tensiunea
arterială, obezitatea şi factorii lipidici.
46.3.1. Dieta în boala hipertensivă

La nivel individual, boala hipertensivă este rezultatul interacţiunii
dintre factorii genetici şi factorii de mediu, alimentaţia fiind reprezentantul
cel mai important al factorilor de mediu [68]. Există numeroase dovezi
ştiinţifice care susţin conceptul relaţional dietă – tensiune arterială şi faptul
că intervenţiile alimentare sunt esenţiale în prevenirea şi managementul bolii
hipertensive [69]. Astfel, în Tabelul 46.3. sunt redate componente alimentare/
tipuri de diete a căror implicare în dezvoltarea bolii hipertensive a fost
dovedită în studiile clinice, iar în Tabelul 46.4. acele intervenţii alimentare
care duc la scăderea tensiunii arteriale.
Tabelul 46.3. Componente alimentare/tipuri de diete implicate în apariţia bolii hipertensive [1,68-75].
Diete hipercalorice (excedent al aportului caloric în raport cu nivelul consumului)
Aport crescut de sodiu > 100 mmol Na/zi sau 6 gr. NaCl/zi
Aport scăzut de potasiu < 40 mEq/zi
Consum exagerat de alcool > 3 echivalente - alcool/zi
Diete bogate în dulciuri (mai ales fructoză)
Deficit de vitamina D < 400-600 UI/zi
607
Tabelul 46.4. Modificări alimentare relaţionate cu reducerea tensiunii arteriale [1,68-76].

Reducerea aportului de calorii (prin scăderea în greutate)
Reducerea aportului de sodiu şi creşterea aportului de potasiu
Reducerea consumului de alcool
Reducerea aportului de dulciuri (fructoză)
Consum regulat de ciocolată neagră (cu peste 70% cacao) echivalentul a 30 Kcal/zi
Consum de produse lactate degresate
Dieta DASH
Dintre modele propuse şi verificate de diete adaptate bolii hipertensive

cea mai cunoscută este dieta din studiul DASH (Dietary Approaches to Stop
Hypertension) [68,69]. Acest tip de dietă se bazează pe un aport crescut de
hidraţi de carbon şi presupune:
• consum zilnic de fructe şi legume – minim 9 porţii /zi,
• consum zilnic de produse lactate degresate – aproximativ 1,5 porţii/zi,
• încurajarea consumului de cereale integrale, carne albă (pui, peşte) şi
seminţe oleaginoase,
• excluderea grăsimilor, a cărnii roşii, a băuturilor carbogazoase şi a
dulciurilor concentrate
• reducerea aportului de sodiu până la 50 mmol/zi.
Dieta DASH are la anumite persoane aceeaşi acţiune asupra valorilor
tensionale ca şi monoterapia antihipertensivă, producând o scădere a tensiunii
arteriale sistolice cu 8-14 mmHg [68]. Acest tip de dietă apare în mai multe
ghiduri/recomandări ca şi prim pas în planul de management individual în
scopul prevenirii evenimentelor cardiovasculare [1,69].
46.3.2. Dieta în suprapondere/obezitate

Excesul ponderal, exprimat clinic prin obezitate şi suprapondere şi
evaluat prin indicele de masă corporală (IMC), are o influenţă marcată negativă
asupra riscului cardiovascular. Acest efect se manifestă atât direct asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare cât şi indirect, prin influenţarea
întregului aparat cardiovascular şi a altor factori de risc cardiovascular:
tensiune arterială, dislipidemie, disglicemie [1,77].
Dintre componentele alimentare grăsimile, dulciurile, sarea şi alcoolul
sunt implicate în apariţia şi dezvoltarea excesului ponderal, prin intermediul
608
promovării insulinorezistenţei şi a statusului proinflamator [78]. Limitarea şi

înlocuirea acestor tipuri de alimente “disfuncţionale” reprezintă principalul
obiectiv în prevenţia/managementul obezităţii.
Este recunoscut în literatura de specialitate că la nivel individual,
scăderea în greutate se realizează printr-o balanţă negativă între nivelul
aportului caloric şi nivelul consumului [1,77]. Există numeroase controverse
asupra felului în care diferite tipuri de diete influenţează pe termen mediu/
lung greutatea şi respectiv riscul cardiovascular. O analiză detaliată a acestor
aspecte va fi realizată în capitolul referitor la obezitate. În acest capitol voi
aminti doar rezultatele unui studiu publicat recent, studiu în care au fost
analizate 4 tipuri de diete hipocalorice, conţinând proporţii diferite de glucide,
grăsimi şi proteine. La finalul perioadei analizate nu au existat diferenţe între
cele 4 grupuri nici în ceea ce priveşte numărul de kilograme scăzute şi nici în
numărul factorilor de risc amelioraţi [79].
În urmă cu câţiva ani, Francie M. Berg, profesor de nutriţie la
Universitatea din Nord Dakota SUA, a lansat un concept revoluţionar: din
punct de vedere al prevenţiei cardiometabolice greutatea ideală a unei persoane
nu este cea determinată prin indici antropometrici. Astfel, conceptul HAES
(Healthy At Every Size) promovează optimizarea greutăţii individuale, nu
atingerea greutăţii ideale „sănătoase” (calculată prin IMC). Acest concept este
susţinut de observaţii clinice şi epidemiologice: managementul obezităţii este
însoţit pe termen lung de eşecul atingerii obiectivelor ponderale (în studii şi
în activitatea curentă medicală), iar modificarea stilului de viaţă are beneficii
clinice cardiovasculare chiar în absenţa scăderii ponderale semnificative (în
studiile intervenţionale) [80].
În concluzie, obţinerea şi menţinerea unei greutăţi ideale pe parcursul
vieţii – indiferent de tipul de dietă ales – este obiectivul pricipal în prevenţia
cardiovasculară. Este adevărat însă că nu se cunosc efectele pe termen lung
ale anumitor tipuri de restricţii, mai ales în cazul dietelor hiperlipidice – sărace
în glucide şi în cazul dietelor hiperproteice [16].
46.3.3. Dieta în dislipidemii

Studiul INTERHEART a demonstrat că dintre factorii de risc
analizaţi, nivelele LDL colesterolului oferă cea mai puternică predicţie
a infarctului miocardic acut (risc atributabil populaţional de 54%) [17].
LDLcolesterolul este puternic corelat cu riscul de apariţie al BCV, la
609
persoanele cu sau fără antecedente de BCV, la ambele sexe şi indiferent de

vârstă. Creşterea cu 10% a nivelelor de LDL colesterol produce o creştere
cu 20% a riscului de BCV [4].
Dintre cele 3 categorii majore de macronutrienţi, grăsimile alimentare
sunt cel mai clar relaţionate cu riscul cardiometabolic, efect realizat prin
intermediul insulinorezistenţei şi al altor căi fiziopatologice specifice
sindromului metabolic [21]. În baza datelor epidemiologice, clinice
observaţionale şi intervenţionale au existat dezbateri referitoare la tipul/
cantitatea optimă a grăsimilor în alimentaţie [81-83]. Cea mai cunoscută
dietă cu impact asupra riscului cardiovascular generat de dislipidemii este cea
promovată în ultimul set de recomandări american în domeniul prevenţiei
- National Cholesterol Education Programme - Adult Treatment Panel III
Guidelines 2001, revizuit în 2004 (pe care în continuare îl voi numi ATP III)
[2,40]. Acest tip de dietă este parte a modificărilor stilului de viaţă cuprinse în
ATP III – în denumirea originală dieta TLC (Therapeutic Lifestyle Changes).
În Tabelul 46.3.3.1 sunt redate cantităţile recomandate de ATP III pe tipuri de
grăsimi [2]. 46.5.
Tabelul 46.5. Componenţa în grăsimi a dietei TLC [2]

Tip de grăsime Cantitate recomandată
Acizi graşi mononesaturaţi MUFA Până la 20% din aportul caloric
total
Acizi graşi polinesaturaţi PUFA: Până la 10% din aportul caloric
• AG omega 6 total
• AG omega 3 (acidul alfalinolenic ALA, acid
eicosapentaenoic EPA, docosahexaenoic DHA)
Acizi graşi saturaţi Sub 7% din aportul caloric total
Grăsimi totale 25 - 35% din aportul caloric
total
Colesterol Sub 200 mg/zi
610
Cadrul 46.7.
În concluzie:
• Există evidenţe ştiinţifice puternice referitoare la rolul anumitor grupe
de alimente asupra riscului cardiometabolic [84].
• Factorii protectivi alimentari, în termeni de risc cardiometabolic, sunt
reprezentaţi de consumul crescut alimente “funcţionale” – alimente cu
calităţi nutriţionale, care reduc riscul cardiovascular şi promovează
starea de sănătate: fructele, legumele, leguminoasele uscate, seminţele
oleaginoase, cerealele integrale, lactatele degresate şi peştele [85-87].
• Factorii predispozanţi alimentari, în termeni de risc cardiometabolic,
sunt reprezentaţi de consumul de alimente “ disfuncţionale”: alimente
cu indice glicemic mare/încărcare glicemică mare şi dense caloric,
produse cerealiere procesate/prelucrate, grăsimi şi carne roşie, alcool
în exces [78].
Referinţe:
1. Lichtenstein A, Faha DSc, Lawrence JA et al. Diet and lifestyle recommendations

Revision 2006, A scientific statement from AHA Nutrition Committe. Circulation 2006;
114:82-96.
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001; 285: 2486–
2497.
3. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease and International
Atherosclerosis Society. Pocket Guide to Prevention of Coronary Heart Disease, January
2003, http://www.chd-taskforce.com
Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur. J. Of Cardiovasc. Prev. And
Rehab. 2003; 10 (suppl.1): S1-S78.
5. Vasudevan AR, Ballantyne CM. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the
prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Cardiometabolic Risk
Assessment/Clinical Cornestone 2006; vol 7, no 2&3:7-16.
6. Watson C. Cardiometabolic risk. In Managing cardiometabolic risk: an evolving approach
611
to patient care, Ed. Sanofi Aventis 2006; 9-12.

7. Simu D, Roman G, Szilagy I. Ghidul Nutriţiei şi alimentaţiei optime. Ed Dacia 2004.
8. Mahan LK, Escott-Stump S. Krause`s Food and Nutrition Therapy, 12th Ed. Saunders 2007.
9. Hu FB, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002;
288:2569.
10. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns
on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. NEJM 1997; 336:1117.
11. Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A et al. Effects of the DASH diet alone and
in combination with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular
biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCORE study. Arch
Intern Med 2010; 25;170(2):126-135.
12. Resnick LM, Oparil S, Chait A et al. Factors affecting blood presuure responses to diet:
The Vanguard Study. Am J Hypertens 2000; 13:956.
13. Steffen LM, Kroenke CH, Yu X et al. Association of plant food, dairy product, and meat
intakes with 15-y incidence of elevated blood pressure in young black and white adults:
the coronary Artery Risk Development in Yuong Adults (CARDIA) Study. Am J Clin
Nutr 2005; 82:1169.
14. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M et al. Diet and lifestyle recommendations revision
2006. A scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee.
Circulation 2006; 114:82.
15. Kokkinos P et al. Dietary influences on blood pressure: The effect of the Mediterranean
diet on the prevalence of hypertension. J Clin Hypertens 2005; 7(3):165-170.
16. Krauss RM. Nutrition and Cardiovascular Disease. In Braunwald`s Heart Disease, 2008;
Ch.44:1107-1115.
17. Yusuf S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial
infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet
2004; vol. 364, no. 9438.
18. Emberson JR et al. Re-assesing the contribution of serum total colesterol, blood pressure
and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease- impact of regression
dilution bias. Eur Heart J 2003; 24: 1719-1726.
19. Joshipura KJ et al. The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary heart
disease. Ann Intern Med 2001; 134:1106-1114.
20. Knekt P et al. Flavonoid intake and risk of chronic disease. Am J Clin Nutr 2002; 76:560-568.
21. Di Minno MN, Tremoli E, Coppola A et al. Homocysteine and arterial thrombosis:
Challenge and opportunity. Thromb Haemost 2010. PMID: 20352150.
22. Honarbakhsh S, Schachter M. Vitamins and cardiovascular disease. Review article. Br J
612
Nutr 2009; 101: 1113-1131.

23. Riccioni G, Bucciarelli T, Mancini B, Di Ilio C, Capra V, Di Orazio N. The role of the
antioxidant vitamin supplementation in the prevention of cardiovascular diseases. Expert
Opin Investig Drugs 2007; 16(1):25-32.
24. Stephens NG et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary
disease: Cambridge Heart AntiOxidant Study(CHAOS). Lancet 1996; 347:781-786.
25. Marchioli R et al. Dietary supplimentation with N-3 polyunsaturated fatty acids and
vitamin E after myocardial infarction: results of the Gruppo Italiano per lo Studio
della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico(GISSI) - Prevenzione trial, Lancet 1999;
354:447-455.
26. Yusuf S et al. Vitamin E supplimentation and cardiovascular events in high-risk patients.
The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med
2000; 342:154-160.
27. Collins R et al. The MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin
supplimentation in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial.
Lancet 2002; 360:23-33.
28. The ATBC Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of
lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994; 330:1029-1035.
29. Ommen GS et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung
cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334:1150-1115.
30. Rudkovska I. Plant sterols and stanols for healthy ageing. 2010; PubMed: http:// www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 20060666.
31. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Fruit an vegatable intake and risk of cadiovascular
disease in US adults: The first National Health and Nutrition Examination Survey
Epidemiologic Follow-up Study. Am J Clin Nutr 2002;76: 93.
32. Liu S, Stampfer MJ, Hu FB et al. Whole-grain consumption and risk of coronary heart
disease: results form the Nurses Health Study. Am J Clin Nutr1999; 70: 412-419.
33. Flight I, Clifton P. Cereal grains and legumes in the prevention of coronary heart disease
and stroke: A review from lterature. Eur J Clin Nutr 2006; 60:1145-1159.
34. Seal CJ. Whole grains and CVD Risk. Proc Nutr Soc 2006; 65(1): 24-34; PubMed:
http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 16441941.
35. North CJ, Venter CS, Jerling JC. The effects of dietary fibre on C-reactive protein, an
inflammation marker predicting cardiovascular disease. Eur J Clin Nutr 2009; 63(8):921-
33. PubMed: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/PMID: 19223918.
36. The role of diet in the prevention and treatment of cardiovascular disease. In Nutrition in the
prevention and treatment of disease. Ed. Elsevier, 2nd Edition 2008; Chapter 29: 515-549.
613
37. Pereira M et al. Dietary Fiber and Risk of Coronary Heart Disease: A Pooled Analysis of
Cohort Studies, Arch Intern Med 2004;164:370-376.
38. Slavin J. Dietary fiber and body weight. Nutrition 2005; 21(3):411-418.
39. Panel on dietary reference intakes for macronutrients. Dietary reference intakes for energy,
carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and aminoacids (Macronutrients).
The National Academies Press, Washington DC 2007; www.nal.usda.gov
40. Grundy SM. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines.
Circulation 2004; 110:227-239.
41. Pereira MA, O Reilly E, Augustsson K et al. Dietary fiber and risk of coronary heart
disease: A pooled analysis of cohort studies. Arch Intern Med 2004; 164: 370-376.
42. Anderson JW, Hanna TJ, Peng X, Kryscio RJ. Whole-grain foods and heart disease risk.
J Am Coll Nutr 2000; 19: 291S-299S.
43. Beaser RS et al. Joslin`s Diabetes Deskbook. Ed Lippincott Wiliams and Wilkins, Second
Ed, 2007; 81-123.
44. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Legume consumption and risk of coronary heart
disease in US men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-Up study. Arch Intern
Med 2001; 161:2573-2578.
45. Sacks FM, Lichtenstein A, van Horn L et al. Soy protein, isoflavones and cardiovascular
health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the
Nutrition Committee. Circulation 2006; 113:1034-1044.
46. Nagarajan S. Mechanisms of anti-atherosclerotic functions of soy-based diets. J Nutr
Biochem 2010; 21(4): 255-260.
47. Svetkey LP, Simons-Morton D, Vollmer WM et al. Effects of dietary patterns on blood
pressure: Subgroup analysis of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)
randomised clinical trial. Arch Intern Med 1999; 159:285.
48. Retelny VS, Neuendorf A, Roth JL. Nutrition protocols for the prevention of cardiovascular
disease. 2008; 23(5):468-476.
49. Albert CM, Gaziano JM, Willet WC, Manson JE. Nut consumption and decreased
risk of sudden cardiac death in the Physicians Health Study. Arch Intern Med 2002;
162(12):1382-1387.
50. Feldman EB. The scientific evidence for a beneficial health relationship between walnuts
and coronary heart disease. J Nutr 2002; 132: 1062S.
51. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A et al. Dose response of almonds on coronary heart
disease risk factors: blood lipids, oxidised low-density lipoproteins, lipoprotein (a),
homocysteine and pulmonary nitric oxide: A randomised controlled crossover trial.
Circulation 2002; 106: 1327-1332.
614
52. Sabate J, Ang Y. Nuts and health outcomes: new epidemiologic evidence. Am J Clin
Nutr 2009;89(5):1643S-1648S.
53. López-Uriarte P, Nogués R, Saez G et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and
the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010 Jan 9. PMID: 20064680.
54. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 acids and
cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747-2757.
55. Siscovick DS, Raghunathan T, King I et al. Dietary intake of long-chain n–3
polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. Am J Clin Nutr 2000;
Vol. 71, No. 1, 208S-212S.
56. Anand RG, Alkadri M, Lavie CJ, Milani RV. The role of fish oil in arrhythmia prevention.
J Cardiopulm Rehabil Prev 2008; 28(2): 92-98.
57. Holub BJ. Docosahexaenoic acid (DHA) and cardiovascular disease risk factors. PLEFA
2009; http://www.plefa.com/article/S0952-3278(09)00091-X.
58. Buyken AE, Flood V, Rochtchina E. Modifications in dietary fat quality are associated
with changes in serum lipids of older adults independently of lipid medication. J. Nutr
2009; Vol. 140 No.1: 88-94.
59. He K. Fish, long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids and prevention of
cardiovascular disease-eat fish or take fish oil supplement? Progr Cardiovasc Dis 2009
Sep-Oct; 52(2):95-114.
60. Cicero AF, Ertek S, Borghi C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids: their potential role
in blood pressure prevention and management. Curr Vasc Pharmacol 2009;7(3):330-337.
61. Etheridge SM. Paralytic shellfish poisoning: Seafood safety and human health
perspectives. Toxicon 2009. PMID: 20035780.
62. Selin NE, Sunderland EM, Knightes CD, Mason RP.Sources of mercury exposure for U.S.
seafood consumers: implications for policy. Environ Health Perspect 2010;118(1):137-143.
63. Rodellar s, Fontcuberta M, Arques JF et al. Mercury and methylmercury intake estimation
due to seafood products for the Catalonian population (Spain). 2010; PMID: 19787515.
64. Mukamal KJ, Rimm EB. Alcohol’s effects on the risk for coronary heart disease. Alcohol
Res Health 2001; 25:255-261.
65. Rimm EB et al. Review of moderate alcohol consumption and lower risk of coronary
heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999;
319:1523-1528.
66. Koppes LLJ, Dekker M, Hendriks HFJ, HeineRJ. Meta-analysis of the relationship
between alcohol consumption and coronary heart disease and mortality in type 2 diabetic
patients. Diabetol 2006; 49(4):648-653.
67. Jacobs DR, Gross MD, Tapsell LC. Food synergy: an operational concept for understanding
615
nutrition. Am J Clin Nutr 2009; 89(5):1543S-1548S.

68. European Societyof Hypertension /European Society of Cardiology. Guidelines for the
management of arterial hypertension, J Hypertension 2003; 21: 1011-1053.
69. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). JAMA 2003; 289: 2560-2572.
70. Kaplan NM, Rose BD. Potassium and hypertension. In Basow DS, ed. UpToDate.
Watham MA UpToDate, 2009.
71. Saunders E. High blood pressure - tips to stop the silent killer. University of Maryland
Medical Center. www.umm.edu/features/blood_pressure.htm
72. Johnson R, Perez-Pozo S, Schold J, Lilo JL. High sugar diet increases mens blood
pressure;gout drug protective. Abstract P127. American Heart Association, September, 2009.
73. Overweight and obesity. Data and statistics. Centers for Disease Control and Prevention.
www.cdc.gov/obesity/data/index.htlm.
74. Griffin FC, Sowers MR, Gadegbeku CA. Vitamin D deficiency in younger women is
associated with increases risk of high blood pressure in mid-life. Abstract P253, American
Heart Association, September, 2009.
75. Johnson RJ et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension,
obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease and cardiovascular disease.
Am J Clin Nutr 2007; 86:899-906.
76. Taubert D, Roesen R, Lehmann C. Effects of low habitual cocoa intake on blood pressure
and bioactive nitric oxide. JAMA 2007; 298:49-60.
77. Poirier P et al. Obesity and cardiovascular disease: Pathophysiology, Evaluation and
Effect of weight loss, An update of the 1997 AHA scientific statement. Circulation 2006;
113:898-918.
78. Dulloo AG, Yang Z, Montani JP. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and
metabolic syndrome. Int J Obesity 2008; 32: S1-S3.
79. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ. Comparison of weight-loss diets with different
composition of fat, protein and carbohydrates. N Engl J Med 2009; 360:859-873.
80. ***. What is HAES?, http://www.healthyweight.net.
81. Zhomson GR. History of the cholesterol controversy in Britain. QJ Med 2009; 102:81-86.
82. Micha R, Mozaffarian D. Trans Fatty acids: effects on metabolic syndrome, heart disease
and diabetes. Nature Reviews 2009, Macmillan Publishers Ltd; Vol 5:335-344.
83. Delarue J, Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Op Clin Nutr Metab
Care 2007; 10:142-148.
84. Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence
supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern
616
Med 2009; vol 169 (No 7): 659-664.

85. Tremblay A, Gilbert JA. Milk products, Insulin resistance syndrome and Type 2 diabets.
J Am Coll Nutr 2009; Vol 28 No 1: 91S-102S.
86. Okeefe JH, Gheewala NM, Okeefe JO. Dietary strategies for improving postprandial
glucose, lipids, inflammation and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2008; 51:
249-255.
87. Sirtori CR, Galli C, Anderson JA, Sirtori E, Arnoldi A. Functional foods for dyslipidemia
and cardiovascular risk prevention. Nutr Res Rew 2009; 22:244-261.
617
Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice
47. ABORDAREA ÎN PRACTICĂ A RISCULUI

CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC;
ASPECTE PROFILACTICE
• Relaţia dintre factorii de risc şi riscul cardiovascular global este continuă, fără
a putea fi definite valori prag pentru apariţia bolii cardiovasculare. Rareori
se descrie prezenţa izolată a factorilor de risc, cel mai adesea ei se asociază,
aproximativ 70% dintre persoane având multiplii factori de risc cardiovascular.
• Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular este
controlul multifactorial, continuu intensiv şi precoce, care reprezintă baza
profilaxiei primare şi secundare a bolilor cardiovasculare aterosclerotice.
• Evaluarea riscului cardiovascular global reprezintă un instrument extrem de
util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenţie cardiovasculară.
• Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru
managementul clinic, deoarece metodele acestuia vor fi aplicate în funcţie de
clasa clinică de risc.
• Există în acest moment 3 metode validate şi recomandate de ghidurile
internaţionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham,
diagrama SCORE, scorul UKPDS. La acestea se adaugă modelul Archimedes,
care reprezintă instrumentul oficial al American Diabetes Association pentru
evaluarea riscului cardiometabolic şi de complicaţii ale diabetului zaharat.
• În evaluarea completă a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ţine
întotdeauna cont şi de prezenţa altor factori de risc, neincluşi în diagramele
sau scorurile de calcul.
• Obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt multifactoriale.
• Aproximativ 78% dintre adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim
o activitate de prevenţie. Dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni factorii
de risc la care actualmente este expusă, s-ar obţine o reducere cu 63% a
prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale.
• Optimizarea stilului de viaţă reprezintă atât un obiectiv, cât şi o metodă de
control al celorlaţi factori de risc.
• Farmacoterapia reprezintă o metodă obligatorie pentru obţinerea controlul
glicemic, tensional, lipidic şi plachetar, fiind adesea necesară şi pentru
controlul ponderal.
618
• Rolul educaţiei terapeutice este esenţial pentru ca pacientul să conştientizeze

importanţa şi impactul factorilor de risc cardiovascular asupra stării de
sănătate, dar şi pentru creşterea aderenţei la tratament
• Evaluarea psihologică a persoanelor cu risc cardiovascular crescut şi
intervenţiile comportamentale specifice, aplicate la momentul oportun pot
reduce semnificativ nivelul factorilor de risc psihosociali, determinând
consecutiv ameliorarea factorilor de risc tradiţionali.
• Discrepanţa uriaşă dintre recomandările ghidurilor şi aplicarea acestor
recomandări în practica medicală, reiterează necesitatea implicării mult mai
profunde a tuturor factorilor decizionali, a medicilor de familie, a medicilor
specialişti şi a asistentelor medicale în acţiunile de prevenţie a bolilor
cardiovasculare.
Cuprins
47.1. Introducere
47.2. Identificarea şi diagnosticul factorilor de risc cardiovascular
47.3. Evaluarea şi stratificarea riscului cardiovascular/cardiometabolic
47.4. Stabilirea obiectivelor prevenţiei cardiovasculare
47.5. Managementul clinic multifactorial
47.6. Optimizarea factorilor psihosociali
47.7. Aspecte profilactice
47.8. Controlul riscului cardiovascular în viaţa reală
47.1. INTRODUCERE
Controlul, cât mai precoce şi cât mai intensiv posibil, al tuturor

factorilor de risc cardiovascular este singura metodă care ne oferă speranţe în
prevenţia primară şi secundară a riscului cardiovascular.
Relaţia dintre factorii de risc şi riscul cardiovascular global
este continuă, fără a putea fi definite valori prag pentru apariţia bolii
cardiovasculare [1]. Rareori se descrie prezenţa izolată a factorilor de risc, cel
mai adesea ei se asociază, aproximativ 70% dintre persoane având multipli
factori de risc cardiovascular. Acţiunea acestora este sinergică, determinând
creşterea riscului cardiovascular. Astfel, dacă în cazul prezenţei unui singur
factor, riscul de boală cardiovasculară este de 4 ori mai crescut decât la
619
persoanele fără nici un factor de risc, prezenţa a 5 factori creşte riscul de

până la 60 de ori [1].
Majoritatea bolilor cardiovasculare apar la persoane cu valori moderat
crescute şi, din această cauză adesea neglijate, ale unor multipli factori de
risc.
Cadrul 47.1.
1. Controlul factorilor de risc cardiovascular este una dintre cele mai
importante acţiuni profilactice ale medicinii contemporane, fiind parte
integrantă a cardiologiei preventive, care se aplică în întreaga patologie
metabolică populaţională.
2. La rândul său, cardiologia preventivă este bazată pe controlul bolilor
metabolice, în cadrul acţiunilor de prevenţie primară şi secundară.
3. Abordarea în practică a riscului cardiovascular se face prin „triada
îngrijirii” (figura 47.1.)
4. Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular
este controlul multifactorial, intensiv şi precoce (MIP) care reprezintă
baza profilaxiei primare şi secundare a bolilor cardiovasculare
aterosclerotice.
5. Aplicarea în practică a metodelor managementului clinic se face prin
respectarea standardelor din ghidurile şi recomandările internaţionale,
individualizate prin judecata clinică, raportată la condiţiile clinice şi
economice ale persoanei.

În practică, controlul multifactorial, precoce şi intensiv al riscului
cardiovascular se realizează prin „triada îngrijirii” care cuprinde [2]:
1. Identificarea, diagnosticul şi evaluarea factorilor de risc
cardiovascular, cuantificarea riscului cardiovascular şi stratificarea
lui, în scopul stabilirii obiectivelor medicale şi psihosociale
2. Managementul clinic, alcătuit din:
• Terapia propriu-zisă: optimizarea stilului de viaţă şi
farmacoterapie
• Educaţia terapeutică
• Monitorizarea efectelor terapeutice şi a întregii evoluţii clinice
• Evaluarea realizării obiectivelor stabilite- în funcţie de
620
rezultate se vor reconsidera terapia, educaţia şi monitorizarea

Aceste patru elemente ale managementului clinic se regăsesc în
acronimul TEME.
3. Optimizarea psihosocială şi ambientală, prin care se asigură
persoanei suportul psihologic, organizatoric, economic şi legislativ.
Figura 47.1. „Triada îngrijirii” în controlul riscului cardiovascular (modificat după [2])
Screeningul, diagnosticul şi evaluarea factorilor de risc cardiovascular

Cuantificarea/stratificarea riscului cardiovascular
Stabilirea obiectivelor îngrijirii
„Triada îngrijirii”
riscului cardiovascular
Management clinic Control multifactorial,
Metodele TEME intensiv şi precoce, Optimizarea
 Terapie individualizat
psihosocială şi
ambientală
47.2. IDENTIFICAREA ŞI DIAGNOSTICUL FACTORILOR DE

RISC CARDIOVASCULAR
Cadrul 47.2.
1. Factorii de risc cardiovascular pot fi controlaţi doar dacă sunt corect
identificaţi.
2. Identificarea factorilor de risc cardiovascular modificabili şi
nemodificabili în populaţia generală sau în grupurile cu risc crescut
este una dintre cele mai importante acţiuni profilactice din medicina
modernă.
Metodologia identificării factorilor de risc cardiovascular, conform

recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie din anul 2007, este
prezentată în tabelul 47.1. [3].
621
În scopul identificării şi diagnosticului factorilor de risc cardiovascular

majori se vor desfăşura următoarele acţiuni [4]:
• Anamneza şi screening-ul stilului de viaţă pro-risc
• Screening-ul şi diagnosticul diabetului zaharat/ prediabetului
• Screening-ul şi diagnosticul hipertensiunii arteriale
• Screening-ul şi diagnosticul dislipidemiei
• Screening-ul şi diagnosticul supraponderii/obezităţii
• Screening-ul şi diagnosticul sindromului metabolic
În tabelele 47.2.-47.8. prezentăm succint cele mai importante aspecte care

privesc screening-ul, diagnosticul şi evaluarea principalilor factori de risc
cardiovascular. Fiecare din aceste acţiuni sunt descrise în detaliu în capitolele
care tratează patologia respectivă.
Tabelul 47.1. Metodologia identificării factorilor de risc cardiovascular (modificat după [3])
Identificarea grupurilor populaţionale prioritare
pentru activităţile de prevenţie cardiovasculară
1. Pacienţi diagnosticaţi cu boală cardiovasculară aterosclerotică
2. Persoane asimptomatice, dar cu risc cardiovascular crescut prin:
• prezenţa a multiplii factori de risc care determină creşterea riscului
cardiovascular la ≥5% (diagrama SCORE)
• prezenţa diabetului zaharat tip 2 sau a diabetului zaharat tip 1, cu
microalbuminurie
• prezenţa unui singur factor de risc major, cu valori foarte crescute, în special
dacă se asociază cu afectare de organ.
3. Rude de gradul I ale persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut sau cu boală
cardiovasculară aterosclerotică prematură.
Identificarea persoanelor la care

evaluarea riscului cardiovascular este obligatorie
1. Oricând pacientul solicită acest lucru
2. Cu ocazia consultaţiilor medicale, dacă persoana:
• fumează
• prezintă obezitate, în special obezitate abdominală
• prezintă cel puţin unul din următorii factori de risc: hipertensiune arterială,
dislipidemie, hiperglicemie
• prezintă istoric familial pozitiv pentru boala cardiovasculară prematură sau
pentru alţi factori de risc cardiovascular
622

• prezintă simptome sugestive pentru boala cardiovasculară. Dacă diagnosticul de
boală cardiovasculară se confirmă, se va efectua evaluarea completă a tuturor
factorilor de risc, însă stratificarea riscului nu mai este necesară, persoana având
oricum risc crescut.
Motivaţia evaluării
riscului cardiovascular global
1. Procesul de ateroscleroză care determină apariţia bolilor cardiovasculare este
rezultatul acţiunii mai multor factori de risc.
2. Aceşti factori de risc interacţionează, acţiunile lor fiind de tip multiplicativ. Din
această cauză, prezenţa simultană a 2 sau mai mulţi factori de risc la o persoană,
determină un proces de ateroscleroză mai accelerat, comparativ cu prezenţa unui
singur factor de risc.
3. Scopul prevenţiei cardiovasculare este reducerea riscului cardiovascular total, astfel,
dacă obiectivele controlului nu pot fi obţinute pentru unul din factorii de risc, riscul
total poate fi scăzut prin managementul multifactorial al celorlaţi factori de risc.
Metode pentru evaluarea

rapidă şi facilă a riscul cardiovascular
1. Persoanele cu: Prezintă RISC CARDIO-
• Diabet zaharat tip 2 VASCULAR CRESCUT,
• Diabet zaharat tip 1 cu microalbuminurie deci în aceste cazuri evaluarea
• Nivele foarte crescute ale factorilor de risc riscului prin metode specifice
individuali nu mai este necesară. Se
• Istoric personal de boală cardiovasculară impune managementul intensiv
al tuturor factorilor de risc.
2. Pentru toate celelalte categorii de persoane, riscul cardiovascular poate fi evaluat cu
ajutorul diagramelor SCORE, scorului Framingham sau a altor metode de cuantificare
a riscului. Evaluarea riscului cardiovascular global este extrem de importantă, ţinând
cont de faptul că extrem de multe persoane pot avea nivele moderat crescute ale mai
multor factori de risc care, împreună, contribuie la definirea unui risc cardiovascular
global foarte crescut.
Componentele evaluării
riscului cardiovascular global
1. Anamneza şi istoricul personal: statusul de fumător, obiceiuri alimentare, exerciţiu
fizic, status educaţional şi socio-economic, diagnostic de boli cardiovasculare sau
echivalente
2. Istoricul familial de boală cardiovasculară prematură sau alţi factori de risc
cardiovascular
3. Parametrii biochimici: examen de urină, microalbuminuria la persoanele cu diabet
zaharat, profil lipidic (colesterol total, HDL colesterol, trigliceride, LDL colesterol),
glicemia, creatinina
623

4. Electrocardiograma, test de efort (dacă există suspiciune de angină pectorală)
5. Ecocardiografie la persoanele cu hipertensiune arterială
6. În anumite situaţii (boală cardiovasculară prematură sau cu evoluţie nefavorabilă,
istoric familial de boală cardiovasculară prematură) se vor determina: proteina C
reactivă înalt specifică (hsCRP), lipoproteina(a), fibrinogenul, homocisteina (dacă
există acces la laboratoare specializate).
Tabelul 47.2. Screening-ul stilului de viaţă pro-risc cardiometabolic (modificat după [4])
Statusul de fumător: se va lua în considerare fumatul a peste 5 ţigarete/zi, minim 1 an
Tulburările de somn: 3 întrebări ţintite adresate pacientului sau familiei (detalii în

capitolul 4):
• Pacientul sforăie în mod obişnuit?
• Se întrerupe respiraţia în timpul somnului?
• Resimte oboseală excesivă sau este somnolent în timpul zilei?
Alimentaţia pro-risc: întrebări simple, cu valoare orientativă mare:

• Consumaţi grăsimi?
• Consumaţi alimente prăjite (şniţele, chiftele, cartofi prăjiţi etc)?
• Consumaţi smântână, brânză de oaie, brânzeturi fermentate?
• Consumaţi dulciuri?
• Consumaţi sucuri?
• De câte ori pe săptămână consumaţi fructe şi legume?
Dacă răspunsul la oricare dintre primele 5 întrebări este pozitiv, se poate aplica un
chestionar detaliat de screening pentru alimentaţia pro-risc, conform modelului din tabelul
47.3.
Nivelul de activitate fizică:

• Estimarea activităţii fizice prin auto-evaluare (detalii în capitolul 4)
Consumul de alcool:
• Evaluarea consumului de alcool (detalii în capitolul 4)
624
Tabelul 47.3. Model pentru auto-evaluarea alimentaţiei [5]

1. De câte ori pe săptămână consumaţi cereale (pâine, cartofi, orez, paste făinoase,
mămăligă)?
0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
2. De câte ori pe săptămână consumaţi legume şi zarzavaturi?
3. De câte ori pe săptămână consumaţi fructe?
4. De câte ori pe săptămână consumaţi lactate?
5. De câte ori pe săptămână consumaţi carne sau mezeluri?
6. De câte ori pe săptămână consumaţi peşte?
7. De câte ori pe săptămână consumaţi dulciuri (prăjituri, ciocolată, îngheţată etc)?
8. De câte ori pe săptămână consumaţi?
- unt 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
- margarină 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
- untură 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
- ulei vegetal 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
- smântână 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
- frişcă 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
- slănină 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
- alimente prăjite 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic
Tabelul 47.4. Screening-ul şi diagnosticul diabetului zaharat/prediabetului [6]

Screening-ul pentru diabetul zaharat se realizează conform recomandărilor American
Diabetes Association (detalii în capitolul 55):
• la intervale de 3 ani pentru persoanele cu vârsta peste 45 de ani din populaţia
generală
• mai frecvent şi mai precoce la persoanele care prezintă unul sau mai mulţi factori
de risc (rude de gradul I cu diabet zaharat, suprapondere/obezitate, activitate
fizică redusă, istoric de glicemie bazală modificată sau scăderea toleranţei la
glucoză, hipertensiune arterială, HDL colesterol <35 mg/dl şi/sau trigliceride
serice ≥ 250 mg/dl, istorie personală de diabet gestaţional sau femei care au
născut copii cu greutatea peste 4.5 kg, ovar polichistic, boli cardiovasculare
aterosclerotice, alte condiţii asociate cu insulinorezistenţa)
• la intervale de 2 ani, începând de la vârsta de 10 ani sau de la debutul pubertăţii,
la tinerii supraponderali care prezintă încă 2 factori de risc.
625
Tabelul 47.4 – continuare
Diagnosticul diabetului zaharat se bazează pe:

• prezenţa simptomatologiei specifice (poliurie, polidipsie, scădere în greutate) şi a
unei glicemii plasmatice crescute (≥200 mg/dl)
sau
• evidenţierea a cel puţin două valori crescute ale glicemiei bazale (≥ 126 mg/dl)
sau
• evidenţierea unei glicemii ≥ 200 mg/dl la 2 ore după 75 g glucoză (TTGO)
• Hiperglicemiile care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru DZ sunt clasificate
ca şi glicemie bazală modificată (GBM) sau scăderea toleranţei la glucoză (STG):
o GBM: glicemia bazală între 100 mg/dl şi 125 mg/dl
o STG: glicemia la 2 ore post TTGO între 140 mg/dl şi 199 mg/dl
Tabelul 47.5. Screening-ul şi diagnosticul hipertensiunii arteriale [3]
Screening-ul pentru depistarea hipertensiunii arteriale:

• Tensiunea arterială se va măsura la toate persoanele, cu ocazia fiecărei vizite la
cabinetul medical
• Dacă oricare dintre valori prezintă creşteri uşoare*, măsurătorile se vor repeta
pe parcursul mai multor luni
• Dacă oricare dintre valori prezintă creşteri importante*, măsurătorile se vor
repeta pe parcursul următoarelor zile/săptămâni
• Măsurători mai frecvente se vor efectua şi în cazul persoanelor care prezintă şi
alţi factori de risc cardiovascular
• Tensiunea arterială se va măsura la ambele braţe, în poziţie şezândă, după 5
minute de repaus
Diagnosticul de hipertensiune arterială:

• Se poate formula în general după 2-3 măsurători
• Se realizează pe baza măsurării a cel puţin 2 valori tensionale ≥ 140/90 mmHg,
în zile diferite.
• În cazul persoanelor cu diabet zaharat sau alte echivalente de boală cardiovasculară,
diagnosticul de hipertensiune arterială presupune măsurarea a cel puţin 2 valori
≥ 130/80 mmHg, în zile diferite
* detalii în tabelul 47.13.
626
Tabelul 47.6. Screening-ul şi diagnosticul dislipidemiei [3, 7, 8]

Screening-ul pentru dislipidemii:
• Ar trebui efectuat cel puţin o dată la 5 ani la toate persoanele cu vârsta peste 20
de ani
• Datorită resurselor limitate, se va efectua prioritar la grupele populaţionale cu
risc crescut (detalii în capitolul 31)
• Se va determina profilul lipidic complet, în condiţii bazale şi se va calcula
valoarea LDL colesterolului (detalii în capitolul 31)
Diagnosticul dislipidemiilor- se consideră ca fiind dislipidemii toate situaţiile în care
(detalii în capitolul 31):
• Colesterolul total ≥190 mg/dl
• LDL colesterolul ≥ 115 mg/dl
• HDL colesterolul < 40 mg/dl la bărbaţi şi < 45 mg/dl la femei
• Trigliceridele ≥ 150 mg/dl
Tabelul 47.7. Screening-ul şi diagnosticul supraponderii/obezităţii [3]

Screening-ul pentru suprapondere/obezitate (detalii în capitolul 19):
• Se va face la toate persoanele, cu ocazia fiecărui control medical
• Se vor măsura greutatea, înălţimea şi circumferinţa abdominală
• Se va calcula indicele de masă corporală (IMC)
Diagnosticul supraponderii/obezităţii se realizează pe baza (detalii în capitolul 19):
• IMC (kg/m2):
o 25.0- 29.9- suprapondere
o 30.0- 34.9- obezitate gradul I
o 35.0- 39.9- obezitate gradul II
o ≥ 40- obezitatea gradul III
• A valorii circumferinţei abdominale:
o ≥80 cm la femei, ≥94 cm la bărbaţi
Tabelul 47.8. Screening-ul şi diagnosticul sindromului metabolic [4]

Screening-ul sindromului metabolic (detalii în capitolul 42):
• ar trebui să fie efectuat la nivel populaţional, ceea ce nu este posibil, motiv
pentru care considerăm utilă efectuarea unui pre-screening, reprezentat de
determinarea prezenţei “taliei hipertensive”
Diagnosticul sindromului metabolic:
• criteriile de diagnostic al sindromului metabolic sunt detaliate în capitolul 42
627
47.3. EVALUAREA ŞI STRATIFICAREA RISCULUI

CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC
47.3.1. Importanţa evaluării riscului cardiovascular global

Asocierea mai multor factori de risc cardiovascular în cazul
majorităţii indivizilor, precum şi interacţiunea permanentă dintre factorii de
risc prezenţi la o persoană, fac ca evaluarea riscului cardiovascular global
să reprezinte o necesitate [9]. Majoritatea evenimentelor cardiovasculare
se produc la categoria extrem de cuprinzătoare a persoanelor cu risc
cardiovascular moderat, iar evaluarea şi stratificarea corectă a riscului
poate identifica atât persoanele cu risc crescut care necesită intervenţii
terapeutice intensive, cât şi pacienţi care aparent au un risc cardiovascular
scăzut, dar care în urma evaluării prin metode specifice demonstrează
că, de fapt, aparţin categoriei de risc moderat, sau chiar crescut [1,10].
Evaluarea riscului cardiovascular global reprezintă un instrument
extrem de util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenţie
cardiovasculară. Argumente în acest sens provin din mai multe studii clinice
prospective.
Studiul Whitehall, în care au fost urmăriţi peste 19.000 de bărbaţi pe o
perioadă de 38 de ani, a demonstrat că prezenţa la evaluarea iniţială a trei factori
de risc cardiovascular (fumat, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie) s-a
asociat cu o rată de trei ori mai crescută a mortalităţii de cauză cardiovasculară
şi cu o durată cu 10 ani mai scurtă a speranţei de viaţă, comparativ cu absenţa
acestor factori de risc la evaluarea iniţială [11]. De asemenea, bărbaţii cu risc
cardiovascular în quintila superioară la înrolarea în studiu, au avut o speranţă
de viaţă cu 15 ani mai scăzută, comparativ cu cei al căror risc cardiovascular
iniţial se încadra în quintila inferioară [11].
Emberson şi colaboratorii au calculat eficienţa mai multor strategii
de reducere a ricului cardiovascular în prevenţia primară, demonstrând că
evaluarea riscului global şi, consecutiv, intervenţia terapeutică multifactorială
sunt net mai eficiente, comparativ cu tratamentul intensiv al unui singur factor
de risc [10]. Astfel, reducerea moderată, cu 10%, a valorilor colesterolului
total şi ale tensiunii arteriale au determinat scăderea cu 45% a riscului de
evenimente cardiovasculare majore [10].
Aceste evidenţe sunt susţinute şi de rezultatele unui studiu care a
analizat datele a 563.144 persoane incluse în baza de date Asia Pacific Cohort
628
Studies Collaboration, urmărite pe o perioadă de 6.8 ani, în scopul evaluării

impactului asocierii dintre fumat şi hipertensiunea arterială [12]. Concluzia
studiului este că fumatul exacerbează impactul tensiunii arteriale sistolice asupra
riscului de accident vascular hemoragic şi că abandonarea fumatului, asociată cu
reducerea valorilor tensionale, are efecte benefice suplimentare, comparativ cu
controlul izolat al fiecărui factor de risc [12].
Toate aceste date pledează pentru evaluarea riscului cardiovascular/
cardiometabolic global şi pentru managementul clinic multifactorial.
Cadrul 47.1. [5, 13]

• Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru
managementul clinic, deoarece metodele acestuia vor fi aplicate în
funcţie de clasa clinică de risc.
• Încadrarea în una dintre clasele de risc va permite stabilirea tipului de
prevenţie şi a obiectivelor terapeutice pentru fiecare din factorii de risc
identificaţi.
• Unul dintre cele mai importante aspecte ale cuantificării riscului
cardiovascular este rolul său educativ! Astfel, pacientul are o motivaţie
în plus pentru aplicarea recomandărilor care vizează managementul
clinic al factorilor de risc cardiovascular, deoarece:
o poate afla valoarea concretă a riscului cardiovascular actual
o se poate simula modificarea nivelului riscului prin ameliorarea/
agravarea valorilor factorilor de risc.
7.3.2. Metode de evaluare a riscului cardiovascular/cardiometabolic

Există în acest moment 3 metode validate şi recomandate de ghidurile
internaţionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham,
diagrama SCORE, scorul UKPDS. La acestea se adaugă modelul
Archimedes, care reprezintă instrumentul oficial al American Diabetes
Association pentru evaluarea riscului cardiometabolic şi de complicaţii
ale diabetului zaharat, putând fi accesat la adresa http://www.diabetes.org/
diabetesPHD. Fiind relativ recent, nu este deocamdată menţionat în ghiduri.
Primele trei metode evaluează riscul de boală cardiovasculară pe termen scurt
(10 ani), în timp ce ultima estimează atât riscul pe termen scurt, cât şi riscul
pe termen lung (lifetime risk sau riscul la 30 de ani).
629
Redăm în tabelul 47.9. caracteristicile principalelor metode de

cuantificare a riscului cardiovascular/cardiometabolic.
Deoarece este cea mai importantă metodă de evaluare a riscului

cardiovascular validată în populaţia europeană, redăm mai detaliat unele
aspecte referitoare la diagramele SCORE:
• Deoarece există o importantă variaţie a ratei deceselor de cauză
cardiovasculară în funcţie de nivelul de dezvoltare al ţărilor
şi regiunilor lumii, au fost concepute două diagrame SCORE:
pentru ţările cu risc scăzut (Belgia, Elveţia, Franţa, Grecia, Italia,
Luxemburg, Spania şi Portugalia), respectiv pentru ţările cu risc
crescut (toate celelalte ţări europene, inclusiv România).
• Există două variante ale diagramelor şi în ceea ce priveşte factorul
de risc lipidic luat în calcul: o diagramă bazată pe valoarea
colesterolului total (figura 47.1) şi o diagramă bazată pe raportul
colesterol total/HDL colesterol.
• În plus, există o diagramă pentru interpretarea riscului relativ
de mortalitate cardiovasculară la 10 ani, utilă în special în cazul
persoanelor tinere, cu risc scăzut, pentru a le demonstra că în
pofida nivelului redus al riscului absolut, acesta este totuşi de 10-
12 ori mai crescut decât în cazul celor cu aceeaşi vârstă, dar fără
factori de risc cardiovascular.
• Se recomandă utilizarea diagramelor SCORE prin prisma
experienţei şi judecăţii clinice a medicului, în special cu referire la
specificul fiecărei ţări/regiuni.
• Riscul poate fi mai crescut decât cel indicat de diagrame dacă
persoana evaluată:
o Prezintă obezitate (în special obezitate abdominală) sau
este sedentară
o Are un istoric familial pozitiv pentru boala cardiovasculară
prematură
o Trăieşte în condiţii socio-economice precare
o Are diabet zaharat- riscul poate fi de 5 ori mai crescut
la femeile şi de 3 ori mai crescut la bărbaţii cu diabet,
comparativ cu cei fără diabet zaharat
o Are valori scăzute ale HDL colesterolului sau valori
630
crescute ale trigliceridelor serice

o Deşi asimptomatică, prezintă evidenţe de ateroscleroză
subclinică (index gambă-braţ redus, stenoze carotidiene
detectate prin ultrasonografie sau computer tomograf).
Cadrul 47.2.
În evaluarea completă a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ţine
întotdeauna cont şi de prezenţa altor factori de risc, neincluşi în diagramele
sau scorurile de calcul (obezitate, prezenţa istoricului familial de boală
cardiovasculară, anumiţi biomarkeri etc.)!
Un exemplu elocvent în acest sens este adus de scorul Reynolds,

recent validat în populaţia americană, care, pe lângă factorii de risc incluşi
în mod clasic în metodele de cuantificare a riscului cardiovascular (vârstă,
sex, status de fumător, colesterol total şi HDl colesterol, tensiunea arterială
sistolică), ia în considerare şi valoarea hsCRP şi istoricul familial de boală
cardiovasculară prematură [14]. Prin utilizarea scorului Reynolds, riscul
cardiovascular a 40% din cele peste 24.000 de femei ale căror date au fost
analizate a fost reclasificat într-o categorie de risc superioară sau inferioară,
comparativ cu scorul Framingham [14]. Aceste rezultate au fost confirmate
ulterior şi la bărbaţi, în 18% din cazuri includerea hsCRP şi a istoricului
familial de boală cardiovasculară determinând reclasificarea riscului,
comparativ cu scorul Framingham [15]. Scorul Reynolds este foarte uşor de
folosit şi este disponibil la http://www.reynoldsriskscore.org, iar principalele
sale caracteristici sunt descrise în tabelul 47.9.
În afara acestor metodelor validate, există o serie de alte posibilităţi

de evaluare a riscului cardiovascular, elaborate în încercarea de a facilita
stratificarea riscului în cazurile în care medicul nu are acces la diagramele
menţionate anterior sau nu are suficient timp pentru a le utiliza. Astfel, se
poate recurge la:
• Evaluarea riscului pe criterii clinice. În anul 2008, au fost publicate
rezultatele unei analize a studiului NHANES I referitoare la acurateţea
evaluării riscului cardiovascular la 5 ani doar pe criterii clinice
atunci când există dificultăţi în determinarea parametrilor biochimici
631
[16]. Au fost utilizate două modele care luau în considerare vârsta,

tensiunea arterială sistolică, statusul de fumător, prezenţa diabetului
zaharat. În modelul bazat pe laborator a mai fost introdusă valoarea
colesterolului total, în timp ce în modelul fără analize de laborator,
aceasta a fost înlocuită cu valoarea indicelui de masă corporală.
Deşi există anumite limite ale studiului în ceea ce priveşte metoda de
evaluare a riscului cardiovascular, rezultatele au demonstrat că atunci
când accesul la laborator este dificil, o bună estimare a riscului se
poate face şi prin metode neinvazive.
• Numărarea factorilor de risc este utilă în situaţii speciale, când nu
se pot aplica alte metode de cuantificare.
Tabelul 47.9. Caracteristicile celor mai importante metode de evaluare a riscului cardiovascular/
cardiometabolic
Diagramele SCORE [17, 18]
(figura 47.1)
Caracteristici Avantaje Dezavantaje
• Sunt metode de predicţie • Se bazează pe populaţia • Subevaluează riscul

europene oferite în două europeană la anumite categorii
variante: • Este uşor de folosit (de exemplu diabet,
- pentru regiunile cu risc • Prin utilizarea variantei sindrom metabolic,
scăzut electronice (www. escardio. rude ale persoanelor
- pentru regiunile cu risc org): cu boală
crescut - se poate alege perioada de cardiovasculară
• Oferă predicţie la 10 ani predicţie prematură)
asupra evenimentelor - oferă imagini ale
cardiovasculare fatale ponderii factorilor de risc
• Utilizează următorii în determinarea riscului
factori majori de risc: sex, - oferă automat pe
vârstă, starea de fumător, baza riscului calculat
colesterol total, tensiune obiectivele terapeutice
arterială sistolică, ± HDL corespunzătoare
colesterol
• Stratificarea în clase de
risc:
- < 1% risc scăzut,
- 1-5% risc moderat
- ≥ 5% risc crescut.
632

Scorul Framingham [18-20]
(figura 47.2)
• Utilizează 6 factori de • Uşor de folosit • Se bazează doar
risc: sex, vârstă, starea de • Ţine cont de terapia pe o populaţie
fumător, colesterolul total, antihipertensivă americană (cea
HDL colesterolul, tensiunea inclusă în studiul
arterială sistolică. Framingham)
• Oferă predicţie pentru • Subevaluează riscul
evenimente coronariene la persoanele cu mai
majore (angina pectorală, mulţi factori de risc
infarctul miocardic, exprimaţi moderat
moartea subită) sau un singur factor
• Stratificarea în clase de risc: exprimat agresiv
- < 10% risc scăzut • Nu oferă predicţie
- 10-20% risc moderat pentru teritoriul
- ≥ 20% risc crescut. cerebrovascular
Softul UKPDS [21]
(figura 47.3)
• Se adresează specific • Este metoda cea mai • Utilizarea sa
persoanelor cu diabet potrivită pentru persoanele necesită existenţa
zaharat tip 2 cu DZ tip 2 deoarece unui computer
• Oferă predicţie pentru patru foloseşte atât factori
categorii de obiective clinice: specifici diabetului (durată,
- morbiditate coronariană echilibru glicemic), cât şi
- morbiditate prezenţa fibrilaţiei atriale
cerebrovasculară
- mortalitate coronariană
- mortalitate
cerebrovasculară
• Utilizează 10 factori de risc:
vârsta, durata diabetului,
sexul, etnicitatea, prezenţa
fibrilaţiei atriale, starea de
fumător, Hb A1c, colesterol
total, HDLcolesterol şi
tensiune arterială sistolică
• stratificarea în clase de risc:
- < 15% risc scăzut
- 15-30% risc moderat
- ≥ 30% risc crescut.
633

Scorul Reynolds [14, 18]

• Utilizează 9 factori de • Identifică persoane cu risc • Utilizarea sa
risc: sex, vârstă, starea de cardiovascular crescut, necesită existenţa
fumător, colesterolul total, subevaluate prin alte unui computer
HDL colesterolul, tensiunea metode de cuantificare a • Este validat
arterială sistolică, hsCRP, riscului deocamdată doar pe
istoricul familial de boală • Atrage atenţia asupra populaţia americană
cardiovasculară şi valoarea oportunităţii iniţierii
A1c în cazul persoanelor cu managementului clinic
diabet intensiv la persoane
• Oferă predicţie pentru: considerate anterior ca
- infarct miocardic având risc moderat sau
- accident vascular chiar scăzut
cerebral
- revascularizare
coronariană
- deces de cauză
cardiovasculară
Modelul Archimedes [22]
(figura 47.4)
• A fost creat prin combinarea • Poate fi folosit pentru • Utilizarea sa
rezultatelor din mai multe calcularea riscului necesită existenţa
studii clinice randomizate individual de apariţie a: unui computer şi
efectuate la persoane cu - Bolii cardiovasculare este consumatoare
disglicemie (infarct miocardic, de timp
• Este un model matematic accident vascular cerebral)
complex care utilizează - Diabetului zaharat
peste 20 de variabile, - Complicaţiilor
inclusiv medicaţia microvasculare ale
concomitentă. diabetului zaharat
• Poate fi folosit de către
medic în scop educativ, dar
şi direct de către pacient
care, prin vizualizarea
grafică a reducerii riscului,
se poate convinge singur
de importanţa controlului
factorilor de risc.
634
Cadrul 47.3.
Evaluarea riscului cardiovascular reprezintă un element cheie pentru [23]:
• identificarea tuturor factorilor de risc, dar şi a biomarkerilor riscului
cardiovascular
• stabilirea obiectivelor terapeutice
• selectarea celor mai eficiente metode de management clinic în prevenţia
primară şi secundară a bolilor cardiovasculare.
Figura 47.1. Diagrama SCORE pentru evaluarea riscului cardiovascular la populaţiile cu risc
crescut, inclusiv România [disponibil la: http://www.escardio.org/Policy/prevention/initiatives/
Documents/SCORE_low_risk_chart.pdf]
635
Figura 47.2. Scorul Framingham pentru calculul riscului cardiovascular (disponibil la: http://www.
nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/risk_tbl.htm)
Estimarea riscului pe 10 ani la bărbaţi Estimarea riscului pe 10 ani la femei
Punctele scorului Framingham Punctele scorului Framingham
Vârstă Puncte Vârstă Puncte
20-34 -9 20-34 -7
35-39 -4 35-39 -3
40-44 0 40-44 0
45-49 3 45-49 3
50-54 6 50-54 6
55-59 8 55-59 8
60-64 10 60-64 10
65-69 11 65-69 12
70-74 12 70-74 14
75-79 13 75-79 16
Colesterol total Puncte Colesterol total Puncte
Vârstă 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Vârstă 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
< 160 0 0 0 0 0 < 160 0 0 0 0 0
160-199 4 3 2 1 0 160-199 4 3 2 1 1
200-239 7 5 3 1 0 200-239 8 6 4 2 1
240-279 9 6 4 2 1 240-279 11 8 5 3 2
≥ 280 11 8 5 3 1 ≥ 280 13 10 7 4 2
Puncte Puncte
Vârstă 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Vârstă 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Nefumător 0 0 0 0 0 Nefumător 0 0 0 0 0
Fumător 8 5 3 1 1 Fumător 9 7 4 2 1
HDL (mg/ dl) Puncte HDL (mg/ dl) Puncte
≥ 60 -1 ≥ 60 -1
50-59 0 50-59 0
40-49 1 40-49 1
< 40 2 < 40 2
TA sistolică (mmHg) Netratată Tratată TA sistolică (mmHg) Netratată Tratată
< 120 0 0 < 120 0 0
120-129 0 1 120-129 1 3
130-139 1 2 130-139 2 4
140-159 1 2 140-159 3 5
≥ 160 2 3 ≥ 160 4 6
Total puncte Risc la 10 ani (%) Total puncte Risc la 10 ani (%)
<0 <1 <9 <1
0 1 9 1
1 1 10 1
2 1 11 1
3 1 12 1
4 1 13 2
5 2 14 2
6 2 15 3
7 3 16 4
8 4 17 5
9 5 18 6
10 6 19 8
11 8 20 11
12 10 21 14
13 12 22 17
14 16 23 22
15 20 24 27
16 25 ≥25 ≥30
≥17 ≥30
636
Figura 47.3. Model de calcul al riscului cardiovascular prin utilizarea softului UKPDS (disponibil la
http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/riskengine/)
Figura 47.4. Model de evaluare a riscului cardiometabolic prin utilizarea programului Archimedes-
Personal Health Decisions (disponibil la : http://www.diabetes.org/diabetesPHD)
637
47.4. STABILIREA OBIECTIVELOR PREVENŢIEI

CARDIOVASCULARE
Există în momentul de faţă mai multe seturi de recomandări referitoare

la obiectivele prevenţiei cardiovasculare, în funcţie de categoria de risc.
Redăm în tabelul 47.10 recomandările Societăţii Europene de Cardiologie,
cu privire la aceste obiective [3].
Tabelul 47.10. Obiectivele prevenţiei cardiovasculare, în funcţie de categoria de risc (modificat după [3])
1. Obiective generale:
• Menţinerea categoriei actuale de risc cardiovascular în cazul celor cu risc scăzut şi
reducerea riscului în cazul persoanelor cu risc crescut
2. Obiectivele prevenţiei pentru persoanele cu risc cardiovascular scăzut:
• Menţinerea stării de nefumător
• Alegerea unei diete sănătoase, anti-risc cardiometabolic
• Efectuarea unui exerciţiu fizic de intensitate moderată, minim 30 minute/zi
• Menţinerea unui IMC<25 kg/m2 şi evitarea obezităţii abdominale
• Menţinerea valorilor tensiunii arteriale< 140/90 mm Hg
• Menţinerea unui colesterol total< 190 mg/dl
• Menţinerea unui LDL colesterol<115 mg/dl
• Menţinerea glicemiei bazale< 110 mg/dl
3. Obiectivele prevenţiei pentru persoanele cu risc cardiovascular crescut, în special
pentru cele cu diabet zaharat şi istoric personal de boală cardiovasculară
• Tensiunea arterială< 130/80 mmHg
• Colesterol total< 175 mg/dl (obiectiv secundar < 155 mg/dl)
• LDL colesterol< 100 mg/dl (obiectiv secundar< 80 mg/dl)
• Glicemia bazală< 110 mg/dl şi A1c<6.5%
4. În cazul persoanelor cu risc cardiovascular crescut (în special al celor cu boală
coronariană aterosclerotică) va fi luată în considerare farmacoterapia factorilor de
risc
Tot în contextul necesităţii de a stabili obiective cât mai concise

pentru prevenţia bolilor cardiovasculare, în februarie 2010 American Heart
Association (AHA) a propus conceptul de „sănătate cardiovasculară
ideală”, definit prin [24]:
1. Prezenţa simultană a patru comportamente favorabile sănătăţii:
• abstinenţa de la fumat în ultimul an
• valoare ideală a indicelui de masă corporală (IMC)
638
• activitate fizică conform recomadărilor

• o dietă care promovează sănătatea cardiovasculară.
2. Prezenţa simultană a patru factori favorabili sănătăţii (protectori):
• abstinenţa de la fumat în ultimul an
• colesterol total < 200 mg/dl, în absenţa tratamentului
• tensiunea arterială < 120/80 mmHg, în absenţa tratamentului
• absenţa istoricului personal de diabet zaharat.
3. Absenţa bolii cardiovasculare clinic manifeste.
Tabelul 47.11. Obiectivele comportamentelor şi factorilor care definesc sănătatea cardiovasculară

ideală [24]
Comportament/factor Obiectiv pentru sănătatea cardiovasculară ideală
Fumat
• Adulţi >20 ani • Nefumător sau ex-fumător de peste 1 an
• Copii între 12-19 ani • Nu a încercat niciodată să fumeze sau nu a fumat
niciodată o ţigară întreagă
Indice de masă corporală
(IMC)
• Adulţi >20 ani • <25 kg/m2
• Copii între 2-19 ani • < percentila 85 pentru vârstă
Activitate fizică
• Adulţi >20 ani • ≥150 minute/săptămână de exerciţiu fizic moderat sau
≥75 minute/săptămână de exerciţiu fizic viguros sau în
combinaţie cu cel de intensitate moderată
• Copii între 12-19 ani • ≥ 60 minute de exerciţiu fizic moderat sau viguros zilnic
Scorul de dietă sănătoasă 1. Consum de legume şi fructe
• Adulţi >20 ani • 4-5 componente* ≥4,5 porţii/zi
2. Consum de peşte (preferabil
gras) ≥2 porţii/săptămână
3. Consum de sodiu<1500 mg/zi
4. Consum de dulciuri şi băuturi
calorigene≤ 450 kcal/ săptămână
• Copii între 5-19 ani • 4-5 componente* 5. Cereale integrale≥ 3 porţii/zi
Colesterolul total
• Adulţi >20 ani • <200 mg/dl, în absenţa tratamentului
• Copii între 6-19 ani • <170 mg/dl, în absenţa tratamentului
639

Tensiunea arterială
• Adulţi >20 ani • <120/80 mmHg, în absenţa tratamentului
• Copii între 8-19 ani • <percentila 90 pentru vârstă, în absenţa tratamentului
Glicemia bazală plasmatică
• Adulţi >20 ani • <100 mg/dl, în absenţa tratamentului
• Copii între 12-19 ani • <100 mg/dl, în absenţa tratamentului
*detalii în capitolul 4
Includerea abstinenţei de la fumat atât în categoria comportamentelor,

cât şi în cea a factorilor favorabili sănătăţii cardiovasculare se datorează
impactului extrem de crescut al fumatului ca factor de risc pentru bolile
cardiovasculare.
Atingerea obiectivelor sănătăţii cardiovasculare ideale la nivel
populaţional, până în anul 2020, reprezintă scopul Comitetului pentru
Planificare Strategică al AHA. Dacă acest deziderat se va transforma în
realitate, se va realiza ameliorarea dramatică a speranţei de viaţă, în condiţiile
unei reduceri semnificative a costurilor pentru sănătate [24].
Redăm în tabelul 47.11. obiectivele comportamentelor şi factorilor
care definesc sănătatea cardiovasculară ideală, atât pentru adulţi, cât şi pentru
copii.
Cadrul 47.4.
• Obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt multifactoriale.
• În tabelul 47.10 sunt redate obiectivele obligatorii, dar oricare alt factor
de risc controlabil depistat la o persoană trebuie să fie abordat prin
metodele managementului clinic.
• Optimizarea stilului de viaţă reprezintă atât un obiectiv, cât şi o metodă
de control al celorlaţi factori de risc.
640
47.5. MANAGEMENTUL CLINIC MULTIFACTORIAL
47.5.1. Principiile managementului riscului cardiovascular

Cadrul 47.5
• Managementul clinic optim al riscului cardiovascular trebuie să fie
multifactorial, intensiv şi precoce.
• Acesta se realizează prin metode multiple, fiind vizate obiective
multiple.
• Anumite priorităţi în abordare vor fi stabilite prin judecata clinică.
• Este esenţial ca toate metodele TEME să fie aplicate individualizat.
Principalele etape ale managementului clinic în abordarea riscului

cardiovascular sunt abordate în tabelul 47.12.
Tabelul 47.12. Managementul clinic multifactorial, intensiv, precoce al riscului cardiovascular [5]
OBIECTIVE MULTIPLE Glicemia IMC Col Control
bazală CA TA TG plachetar
postprandială HDL
METODE MULTIPLE A1c LDL
• Dieta anti-risc
• Exerciţiu fizic moderat, zilnic
• Abandonarea fumatului/
menţinerea statusului de
nefumător
Farmacoterapie
Educaţie terapeutică
Monitorizare multifactorială,
curentă
• Automonitorizare
• Monitorizare convenţională
Evaluarea riscului cardiovascular
global la 3-6 luni
Conform recomandărilor din acest tabel, metodele TEME se aplică

factorilor de risc multiplii, în scopul obţinerii controlului multifactorial.
641
47.5.2. Optimizarea stilului de viaţă

Optimizarea stilului de viaţă cuprinde dieta anti-risc, exerciţiu fizic
moderat zilnic şi abandonarea fumatului/menţinerea statusului de nefumător,
igiena somnului.
Această metodă a managementului riscului cardiovascular este obligatorie
pentru controlul tuturor factorilor de risc vizaţi: hiperglicemie, hipertensiune
arterială, obezitate, dislipidemie, control plachetar. Optimizarea stilului de
viaţă este prezentată în detaliu în capitolul 4.
47.5.3. Farmacoterapia riscului cardiovascular

Farmacoterapia reprezintă o metodă obligatorie pentru obţinerea
controlului glicemic, tensional, lipidic şi plachetar, fiind adesea necesară şi
pentru controlul ponderal.
Metodele specifice ale farmacoterapiei pentru factorii de risc menţionaţi
anterior se regăsec în capitolele 91, 92, 21, respectiv 33.
Controlul tensiunii arteriale
În ceea ce priveşte controlul tensional sugerăm consultarea recomandărilor

în vigoare ale Societăţii Europene de Cardiologie care propune ca
managementul tensiunii arteriale să fie realizat conform indicaţiilor din tabelul
47.13, în funcţie de riscul cardiovascular global, cuantificat prin diagramele
SCORE [3].
Tabelul 47.13. Managementul tensiunii arteriale în contextul controlului risului cardiovascular

global (modificat după [3])
Riscul cardiovascular evaluat prin diagramele SCORE
Stadializarea Scăzut Moderat Crescut Foarte crescut
valorilor <1% 1-4% 5-9% ≥10%
tensionale
Normală OSV OSV OSV ±Farmacoterapie
(<130/85 mmHg)
Înalt crescută OSV OSV ±Farmacoterapie Farmacoterapie
(130-139/85-89
mmHg)
642

Gradul 1 (140- OSV ±Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie
159/90-99
mmHg)
Gradul 2 (160- Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie
170/100-109 dacă persistă
mmHg) valorile
crescute după
OSV
Gradul 3 Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie
(≥180/110
mmHg)
OSV- optimizarea stilului de viaţă
Consensul Societăţilor Europene de Hipertensiune şi de Cardiologie

(ESH şi ESC) din 2007 sugerează un posibil algoritm pentru asocierea
diferitelor clase de agenţi hipotensori (figura 47.5) [25]. Este subliniat rolul
central al blocanţilor sistemului renină-angiotensină .

Figura 47.5. Posibile asocieri între diferitele clase de antihipertensive [modificat după[26]]
Blocante ale canalelor

Diuretice tiazidice
de calciu
Blocanţi RAS (IECA,

sartani)
Alfa blocante Beta blocante
RAS – sistemul renină-angiotensină-aldosteron

IECA – inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
643
Săgeţile pline sugerează combinaţiile cu efecte benefice dovedite

în controlul hipertensiunii arteriale, iar cele punctate combinaţiile
nerecomandate curent în practică.
În tabelul 47.14. sunt redate aşa zisele indicaţii „specifice, obligatorii”

(compelling) pentru clasele de medicamente de hipotensoare în diverse afecţiuni aşa
cum au fost sumarizate în JNC 7 (the Seventh Report of the Joint National Committee
on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) [27].
Tabelul 47.14. Indicaţii specifice pentru diversele clase de hipotensoare [27]

Diuretice Beta- IECA Blocante ale Blocante Antagonişti
blocante receptorului ale de
II al canalelor aldosteron
angiotensinei de calciu
- Insuficienţa
cardiacă Da Da Da Da - Da
- Post infarct - Da Da - - Da
miocardic
- Risc Da Da Da - Da -
cardiovascular
- Diabet Da Da Da Da Da -
zaharat
- Boli renale - - Da Da - -
- Prevenirea Da - Da - - -
recurenţei
accidentelor
vasculare
cerebrale
Una din afirmaţiile asupra cărora revin ghidurile este că scăderea

valorilor presiunii arteriale, atingerea şi menţinerea obiectivelor terapeutice
este chiar mai importantă decât clasa de antihipertensive prin care se realizează
controlul tensional [3, 27, 28].
În tabelul 47.15. sunt redate clasele de antihipertensive orale şi dozele

recomandate pentru principalii agenţi hipotensori [27].
644
Tabelul 47.15. Medicamente antihipertensive orale (modificat după [27])

Clasa Medicament Doze recomandate
mg/zi
Clorotiazida 125-500
Diuretice tiazidice Hydroclorotiazida 12.5-50
Indapamida 1.25-2.5
Metolazona 0.5-5
Bumetanid 0.5-2
Diuretice de ansă Furosemid 20-80
Torsemid 2.5-10
Diuretice economizatoare Amilorid 5-10
de potasiu Triamteren 50-100
Blocanţi ai receptorului de Eplerenona 50–100
aldosteron Spironolactona 25-50
Atenolol 25–100
Betaxolol 5–20
Beta blocante Bisoprolol 2.5–10
Metoprolol 50–100
Metoprolol extended release 50–100

Nadolol 40–120
Propranolol 40–160
Propranolol long-acting 60–180
Timolol 20-40
Beta-blocante cu activitate Acebutolol 200–800
simpatomimetică intrinsecă Penbutolol 10–40
Pindolol 10–40
Combinaţii alfa-beta Carvedilol 12.5–50
blocante Labetalol 200–800
Benazepril 10–40
Captopril 25–100
Enalapril 5–40
Inhibitori ai enzimei de Fosinopril 10–40
conversie a angiotensinei Lisinopril 10–40
Perindopril 4–8
Quinapril 10–80
Ramipril 2.5–20
Trandolapril 1–4
645

Candesartan 8–32
Eprosartan 400–800
Blocanţi ai receptorilor de Irbesartan 150–300
angiotensină Losartan 25–100
Olmesartan 20–40
Telmisartan 20–80
Valsartan 80–320
Blocante de calciu- Diltiazem cu eliberare 120–540
nondihidropiridine prelungită 80–320
Verapamil cu eliberare rapidă 120–480
Verapamil cu acţiune prelungită 120–360
Verapamil
Amlodipina 2.5–10
Felodipina 2.5–20
Blocante de calciu- Isradipina 2.5–10
dihidropiridine Nicardipina cu eliberare 60–120
prelungită
Nifedipina cu acţiune prelungită 30–60
Nisoldipine 10–40
Doxazosin 1–16
Alfa 1 blocante Prazosin 2–20
Terazosin 1–20
Clonidina 0.1–0.8
Agonişti centrali alfa 2 Methyldopa 250–1.000
şi alte medicamente cu Reserpina 0.1–0.25
acţiune centrală Guanfacina 0.5–2
Vasodilatatoare directe Hydralazina 25-100
Minoxidil 2.5-80

O atenţie specială trebuie acordată selectării medicaţiei antihipertensive
la persoanele cu sindrom metabolic, la care ar trebui evitate beta blocantele şi
diureticele tiazidice, datorită potenţialului efect de creştere a glicemiei [3].
De obicei este necesară o combinaţie de mai multe hipotensoare pentru
controlul satisfăcător al presiunii arteriale [29]. Acestă abordare terapeutică
reduce cu 30% riscul pentru accidente vasculare cerebrale şi cu 20% riscul de
boală coronariană [30].
47.5.4. Educaţia terapeutică

Educaţia terapeutică va cuprinde noţiuni specifice pentru fiecare
646
factor de risc şi se va desfăşura permanent, prin abordarea la fiecare întâlnire

cu medicul a unei teme noi sau reluarea unora discutate anterior.
Rolul educaţiei terapeutice este esenţial pentru ca pacientul să
conştientizeze importanţa şi impactul factorilor de risc cardiovascular asupra
stării de sănătate, dar şi pentru creşterea aderenţei la tratament. În acest context,
un impact extrem de favorabil îl are cuantificarea riscului cardiovascular prin
diferite metode, împreună cu pacientul, precum şi încurajarea pacientului de
a simula cu ajutorul diagramelor sau softurilor de calcul al riscului, diferite
situaţii prin modificarea valorilor factorilor de risc specifici. Detalii referitoare
la metodele educaţiei terapeutice sunt descrise în capitolul 6.
47.5.5. Monitorizarea multifactorială curentă

Monitorizarea factorilor de rosc cardiovascular se referă la două
aspecte:
o Automonitorizarea care trebuie efectuată în scopul atingerii
obiectivelor glicemice, tensionale şi ponderale.
o Monitorizarea convenţională care se va efectua periodic pentru
toţi factorii de risc, cu excepţia controlului plachetar care până în
acest moment nu poate fi monitorizat în practica curentă.
47.5.6. Evaluarea riscului cardiovascular global

Această componentă a metodelor TEME implică evaluarea tuturor
componentelor riscului cardiovascular la intervale de 3-6 luni.
47.6. OPTIMIZAREA FACTORILOR PSIHOSOCIALI
Evidenţe ştiinţifice numeroase atestă faptul că factorii psihosociali

contribuie independent la exprimarea riscului cardiovascular/cardiometabolic
şi la apariţia sindromului metabolic, chiar după ajustarea pentru factorii de
risc convenţionali [31-34].
În plus faţă de acţiunea directă de creştere a riscului de apariţie a
evenimentelor coronariene, factorii psihosociali contribuie şi indirect la
augmetarea riscului cardiovascular, prin reducerea aderenţei la metodele
de optimizare a stilului de viaţă şi farmacoterapie. Statusul socio-economic
precar, lipsa suportului social, accesibilitatea limitată la serviciile de sănătate,
stresul în familie şi/sau la locul de muncă sau depresia, reprezintă factori care
647
determină atât apariţia bolilor cardiovasculare, cât şi agravarea prognosticului

acestei patologii. Din această cauză, în Ghidul Societăţii Europene de
Cardiologie pentru Prevenţia Bolilor Cardiovasculare, un capitol special este
dedicat discutării importanţei şi managementului factorilor psihosociali [3].
În mod similar agregării factorilor de risc tradiţionali, care în cazuri
extrem de rare se găsesc izolat la o persoană, de cele mai multe ori fiind prezenţi
minim 2-3 factori de risc concomitent, şi în cazul factorilor psihosociali
există o tendinţă de agregare la acelaşi individ. Astfel, persoanele cu venituri
reduse, cu status socio-economic precar, prezintă frecvent comportamente
ostile, depresie, izolare socială şi un stil de viaţă pro-risc cardiometabolic
[3]. Asocierea acestor factori psihosociali negativi determină alterarea
funcţionalităţii sistemului nervos autonom (creşterea variabilităţii frecvenţei
cardiace), a axului hipotalamo-hipofizar şi a altor markeri neuro-endocrini
implicaţi în apariţia şi agravarea inflamaţiei sau a disfuncţiei endoteliale.
În acest context, evaluarea psihologică a persoanelor cu risc
cardiovascular crescut şi intervenţiile comportamentale specifice aplicate
la momentul oportun pot reduce semnificativ nivelul factorilor de risc
psihosociali, determinând consecutiv ameliorarea factorilor de risc
tradiţionali [3].
Detalii referitoare la managementul factorilor de risc psihosociali sunt
discutate în capitolul 7.
Cadrul 47.6.
• Cea de a treia componentă a „triadei îngrijirii”, respectiv optimizarea
psihosocială şi ambientală, este frecvent neglijată în practică, deşi
importanţa sa în apariţia şi agravarea bolilor cardiovasculare a fost cert
demonstrată.
• Cauzele acestei „marginalizări” se explică probabil prin necesitatea
intervenţiei psihologului clinician, specialist care, din păcate, în
sistemul de sănătate publică din ţara noastră, ajunge extrem de rar să
facă parte din echipa de îngrijire a persoanelor cu risc cardiovascular
crescut.
648
47.7. ASPECTE PROFILACTICE
Există în mod clasic trei categorii de acţiuni de prevenţie în domeniul

riscului cardiovascular [3]:
• Prevenţia populaţională- caracterizată prin acţiuni ce au ca obiectiv
schimbarea distribuţiei factorilor de risc prezenţi într-o populaţie, în
scopul reducerii nivelului şi al impactului acestora. Aceste acţiuni nu
necesită examinarea medicală a persoanelor.
• Prevenţia primară la persoanele cu risc crescut- vizează implemetarea
măsurilor de prevenţie la persoane aparent sănătoase, dar cu risc
cardiovascular crescut.
• Prevenţia secundară- care se aplică la persoane cu boală
cardiovasculară diagnosticată, în scopul prevenirii recurenţelor
evenimentelor acute şi a mortalităţii.
Cele trei categorii de acţiuni se referă de fapt la managementul riscului
cardiovascular/cardiometabolic în diferite perioade de evoluţie.
Această clasificare este însă oarecum artificială, dacă ţinem cont
de faptul că riscul cardiovascular este continuu şi că multe persoane
asimptomatice, dar cu risc crescut, au evidenţe de ateroscleroză subclinică,
astfel încât tipul de prevenţie aplicat acestora se încadrează de fapt în prevenţia
secundară [3].
În anul 2010, American Heart Association a propus utilizarea în
domeniul bolilor cardiovasculare a conceptului de prevenţie primordială,
definită prin strategiile de implemetare a măsurilor de prevenţie la nivel
populaţional, vizând în special promovarea stilului de viaţă sănătos şi
reducerea prevalenţei factorilor de risc cardiovascular la nivel global [24].
Conceptul este similar cu cel al prevenţiei populaţionale.
Integrarea acţiunii factorilor de risc în cadrul conceptului de
continuum cardiovascular [35], impune desfăşurarea continuă a diferitelor
acţiuni de prevenţie în etape variate de exprimare a multiplilor factori de risc.
De exemplu, este posibil ca la un moment dat al existenţei sale, o persoană
să beneficieze de măsuri de prevenţie populaţională pentru abandonarea
fumatului şi de măsuri de prevenţie primară pentru profilaxia obezităţii.
Un studiu publicat de R. Khan, în august 2008, a demonstrat că
aproximativ 78% dintre adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim
o activitate de prevenţie şi că, dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni
649
factorii de risc la care actualmente este expusă, s-ar obţine o reducere cu

63% a prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare
cerebrale. Cele mai importante beneficii rezultă din tratamentul cu aspirină,
controlul tensional în cazul persoanelor cu diabet, controlul prediabetului,
scăderea în greutate la persoanele cu obezitate şi reducerea LDL colesterolului
la cei cu boală coronariană [36]. Singura acţiune de prevenţie „cost-saving”
este abandonarea fumatului. Celelalte implică cheltuieli importante din partea
sistemelor de sănătate publică, dar eficienţa lor în ceea ce priveşte reducerea
riscului cardiovascular este de necontestat, cu alte cuvinte sunt „life-saving”.
Societatea Europeană de Cardiologie propune o serie de măsuri care

ar putea facilita aplicarea acţiunilor de prevenţie în practica medicală [3]:
• Existenţa unor ghiduri simple, concise şi bazate pe dovezi
ştiinţifice de cel mai înalt nivel.
• Durată suficient de lungă a consultaţiei, pentru a putea parcurge
toate, sau cât mai multe, din etapele abordării practice a riscului
cardiovascular. Din păcate acest aspect este complet neglijat
în România, unde durata maximă permisă prin lege pentru o
consultaţie în ambulatoriile de specialitate în contract cu Casa
Naţională de Asigurări de Sănătate este de doar 15 minute.
• Suportul factorilor de decizie politici şi a instituţiilor
guvernamentale pentru alocarea de resurse materiale şi umane în
scopul desfăşurării acţiunilor de prevenţie primordială şi primară.
• Implementarea unor strategii de educaţie sanitară la nivel
populaţional, în scopul creşterii aderenţei pacienţilor la metodele
Acelaşi forum ştiinţific recomandă în mod specific utilizarea anumitor

agenţi farmacologici cu rol cardioprotector, pe lângă tratamentul prescris pentru
controlul hipertensiunii arteriale, al diabetului şi/sau al dislipidemiei [3]:
• Aspirina va fi utilizată la toate persoanele cu boală cardiovasculară
diagnosticată, dar şi la cele cu valori ale riscului cardiovascular
evaluat prin diagramele SCORE ≥10%, după controlul tensiunii
arteriale.
• Beta-blocantele se vor administra post-infarct miocardic acut, dar
şi la cei cu insuficienţă cardiacă, în situaţia din urmă fiind necesară
650
titrarea atentă a dozelor.

• Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei se vor administra
preferenţial în cazul persoanelor cu disfuncţie ventriculară stângă
şi al celor cu diabet zaharat asociat cu hipertensiune sau nefropatie.
• Anticoagulantele vor fi utilizate la pacienţii cu risc crescut de
accidente tromboembolice, în special la cei cu fibrilaţie atrială.
47.8. CONTROLUL RISCULUI CARDIOVASCULAR ÎN VIAŢA

REALĂ
47.8.1. Evidenţe din viaţa reală

Mai multe studii şi-au propus să evalueze modul în care recomandările
din ghidurile de prevenţie cardiovasculară sunt implementate în practica
clinică.

Tabelul 47.16. Prevalenţa şi controlul factorilor de risc cardiovascular la persoanele cu risc crescut:
rezultatele studiului EUROASPIRE III (modificat după [40])
Factorii de risc cardiovascular şi prevalenţa lor
• Fumat • 16.9%
• IMC≥30 kg/m2 • 43.5%
• Tensiunea arterială ≥140/90 mmHg sau ≥ 130/80 mmHg în cazul • 70.8%
persoanelor cu diabet zaharat
• Colesterol total ≥190 mg/dl sau ≥175 în cazul persoanelor cu diabet zaharat • 26.3%
• Diabet zaharat • 30.2%
Utilizarea farmacoterapiei pentru controlul factorilor de risc
• Medicaţie hipotensoare la pacienţii cu hipertensiune arterială:
o Beta-blocante • 34.1%
o IECA/sartani • 60.8%
o Blocante ale canalelor de calciu • 26.3%
o Diuretice • 36.9%
• Statine la pacienţii cu hipercolesterolemie • 47.0%
• Aspirină sau alte antiplachetare • 22.0%
Atingerea obiectivelor controlului factorilor de risc cardiovascular
• Atingerea obiectivelor tensionale la pacienţii trataţi cu medicaţie • 26.3%
hipotensoare
• Atingerea obiectivelor pentru colesterolul total la cei trataţi cu medicaţie • 30.6%
antihiperlipidemiantă
• Atingerea obiectivelor controlului glicemic la persoanele cu diabet • 39.9%

651
Studiile EUROASPIRE, desfăşurate sub patronajul Societăţii

Europene de Cardiologie au evaluat prevalenţa şi tratamentul factorilor de risc
cardiovascular, la pacienţii cu boală coronariană din mai multe ţări europene.
EUROASPIRE I [36] s-a desfăşurat între anii 1995-1996, EUROASPIRE II
[37] între anii 1999-2001, iar EUROSPIRE III între 2006-2007 [38]. Chiar
dacă procentul persoanelor care prezentau diferiţi factori de risc s-a redus în
EUROASPIRE II, comparativ cu I, şi în EUROASPIRE III, comparativ cu II,
rezultatele sunt dezamăgitoare şi îngrijorătoare totodată [39]. Redăm în tabelul
47.16 principalele date referitoare la controlul factorilor de risc cardiovascular
la persoanele cu risc crescut, provenite din studiul EUROASPIRE III [40].
Aceste rezultate ale studiului EUROASPIRE III, care reflectă clar

discrepanţa uriaşă dintre recomandările ghidurilor şi aplicarea acestor
recomandări în practica medicală, reiterează necesitatea implicării mult mai
profunde a tuturor factorilor decizionali, a medicilor de familie, a medicilor
specialişti şi a asistentelor medicale în acţiunile de prevenţie a bolilor
cardiovasculare. Date concrete referitoare la prevalenţa şi controlul factorilor
de risc în România nu există până în acest moment, însă ţinând cont de
faptul că şi ţara noastră a participat la studiul mai sus menţionat, probabil că
rezultatele acestuia pot fi extrapolate şi pentru populaţia românească.

47.8.2. Barierele implementării ghidurilor de prevenţie cardiovasculară
Principalele bariere ale implementării ghidurilor de prevenţie
cardiovasculară în practică sunt [3, 41]:
• Contextul organizaţional:
o Bariere financiare (resurse limitate pentru organizarea
acţiunilor de depistare a factorilor de risc, pentru compensarea
medicaţiei necesare controlului multifactorial)
o Organizarea deficitară a asistenţei medicale (de exemplu,
timpul redus acordat consultaţiei)
o Relaţia medic-pacient (aşteptările pacientului, percepţia
medicului, deficite de comunicare).
• Contextul social:
o Atitudinea liderilor de opinie referitoare la ghiduri
o Cunoştinţele insuficiente ale medicului
o Neimplicarea companiilor farmaceutice.
652
• Contextul profesional:
o Competenţa medicului în evaluarea şi managementul riscului
cardiovascular
o Efectuarea unor investigaţii inutile (şi, adesea, neefectuarea
unor gesturi sau investigaţii simple şi puţin costisitoare, dar cu
mare valoare în evaluarea riscului)
o Incapacitatea de a aplica în practică recomandările ghidurilor.
Referinţe:
1. Dahlof B. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Am J

Cardiol 2010;105(suppl):3A-9A.
2. Hâncu N. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. In: N Hâncu, editor.
Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox; 2002. p. 20-37.
Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113.
Echinox; 2008.
6. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2010. Diabetes
Care 2010;33(suppl 1):S11-S61.
9. Hancu N, Cerghizan A. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. In:
Hancu N, editor. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag; 2003. p. 240-76.
10. Emberson J, Whincup P, Morris R et al. Evaluating the impact of population and high-risk
strategies for the primary prevention of cardiovascular disease. Eur Heart J 2004;25:484-91.
11. Clarke R, Emberson J, Fletcher A et al. Life expectancy in relation to cardiovascular risk
factors: 38 year follow-up of 19,000 men in the Whitehall study. British Medical Journal
2009;339:b3513.
653
12. Nakamura K, Barzi F, Lam TH et al; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Cigarette
smoking, systolic blood pressure, and cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region.
Stroke 2008;39:1694-702.
13. Nita C. Controlul factorilor de risc cardiovascular: stilul de viaţă, obezitatea, dislipidemia,
hipertensiunea arterială. In: Mota M, editor. Ghidul Educatorului pentru educatia
terapeutica a pacientului cu diabet. Bucuresti: Ilex; 2010.
algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk
Score. JAMA 2007;297:611-19.
15. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N et al. C-reactive protein and parental history improve
global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation
2008;118:2243-51.
16. Gaziano AT, Young CR, Fitzmaurice G, et al. Laboratory-based versus non-laboratory-
based method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up
Study cohort. Lancet 2008;371:923-31.
Practice. European Guidelines On Cardiovascular Prevention. Eur J Of Cardiovasc Prev
And Rehab 2003;10:S1-S78.
18. Berger JS, Jordan CO, Lloyd-Jones D, Blumenthal RS. Screening for cardiovascular risk
in asymptomatic patients. J Am Coll Cardiol 2010;55:1169-77.
20. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al; National Heart Lung, and Blood Institute;
American College of Cardiology Foundation; American Heart, Association. Implications
of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care
2008;31:1670-1.
23. Lloyd-Jones DM. Cardiovascular risk prediction: basic concepts, current status, and
future directions. Circulation 2010;121:1768-777.
24. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D et al; American Heart Association Strategic
Planning Task Force and Statistics Committee. Defining and setting national goals for
654
cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association’s
strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation 2010;121:586-613.
25. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al, The task force for the management
of arterial hypertension of the European Society of Hypertension , The task force
for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology
2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)
and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-536.
26. Volpe M, Tocci G. Managing hypertension in cardiology practice according to risk
profile. Int J Clin Pract 2008;62:1403-12.
27. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure:
the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72.
28. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of
Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary:.
Eur Heart J 2007;28:88-136.
29. (EASD) The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European
Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes.
Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary.
Eur Heart J 2007;28:88 - 136.
30. Grundy SM. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis
in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006;5:295-309.
31. Bove M, Carnevali L, Cicero AF et al. Psychosocial factors and metabolic parameters:
Is there any association in elderly people? The Massa Lombarda Project. Aging Ment
Health 2010;9:1-6.
32. Denollet J, Gidron Y, Vrints CJ, Conraads VM. Anger, suppressed anger, and risk of
adverse events in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2010;105:1555-60.
33. White KS. Assessment and treatment of psychological causes of chest pain. Med Clin
North Am 2010;94:291-318.
34. Nugteren LB, Sandau KE. Critical review of health-related quality of life studies of
patients with aortic stenosis. J Cardiovasc Nurs 2010;25:25-39.
35. Dzau VJ, Antman EM, Black HR et al. The cardiovascular disease continuum validated:
clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial
evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006;114:2850-70.
36. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology
655
survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Eur Heart J
1997;18:1569-82.
therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II
Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001;22:554-72.
38. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group.
EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug
therapies in coronary patients from twenty two European countries. Eur J Cardiovasc
Prev Rehabil 2009;16:121-37.
surveys in eight European countries Lancet 2009;373:929-40
40. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al; the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE
III. Management of cardiovascular risk factors in asymptomatic high-risk patients in
general practice: cross-sectional survey in 12 European countries. Eur J Cardiovasc Prev
Rehabil 2010, 23 June;[Epub ahead of print].
41. Hakkennes S, Dodd K. Guideline implementation in allied health professions: a
systematic review of the literature. Qual Saf Health Care 2008;17:296-300.
656
PARTEA A ŞAPTEA
NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI

CANCERUL
Între factorii nutriţionali, obezitate, diabet zaharat şi cancer există o legătură
strânsă şi cu semnificative consecinţe clinice. Unele date referitoare la această
legătură sunt clasice, dar majoritatea sunt din ultimii ani. De interes deosebit este
posibilitatea prevenirii şi ameliorării prognosticului cancerelor prin onconutriţie.
Cuprins
48. Nutriţia şi cancerul

49. Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul
50. Diabetul zaharat şi cancerul
51. Aspecte profilactice şi terapeutice
657
Nutriţia şi cancerul Carcinogeneza şi nutriţia
48.NUTRIŢIA ŞI CANCERUL
Prezentare / introducere
„Alimentaţia şi nutriţia modifică riscul pentru cancer sau evoluţia acestuia la diferite
niveluri. Aceasta înseamnă că unele alimente şi băuturi, constituenţi alimentari şi
metodele de producţie alimentară, procesare, prezervare şi pregătire (gastrotehnia)
influenţează dezvoltarea unor cancere. Mai recent s-au acumulat evidenţe referitoare
la influenţa activităţii fizice şi a compoziţiei corpului asupra riscului unor cancere,
sugerând că biogenetica este un alt factor determinant al riscului de cancer şi al
evoluţiei tumorilor” [1].
Cuprins
48.1. Carcinogeneza şi nutriţia

48.2. Factorii nutriţionali în diferite forme de cancer
48.1. CARCINOGENEZA ŞI NUTRIŢIA

Nicolae Hâncu, Adriana Rusu
Cancerul este un grup de mai mult de 100 de boli cronice, cu determinism

multifactorial stadializat în care sunt prezente celule tumorale. Acestea au
următoarele caracteristici principale [1-4] (fig. 48.1.):
• Creşterea necontrolată datorită semnalelor de creştere autonome
• Lipsă de răspuns la semnalele anticreştere
• Potenţial replicativ nelimitat
• Lipsa apoptozei
• Angiogeneza
• Invazia altor ţesuturi prin metastazare
658
Carcinogeneza şi nutriţia
Figura 48.1. Caracteristicile celulei canceroase (reprodus după [1])
Semnale de Lipsă de răspuns

creştere la semnalele
autonome anticreştere
Invazie şi Absenţa
metastazare Celula
apoptozei
canceroasă
Angiogeneza Replicare
susţinută nelimitată
O excelentă descriere a carcinogenezei şi a rolului factorilor nutriţionali

o găsim în raportul World Cancer Research Fund (WCRF) [1] din care redăm
aspectele esenţiale:
• „Majoritatea cancerelor nu sunt moştenite. Însă, cancerul este o boală
a expresiei genice modificate cu originea în modificările ADN-ului,
putătorul informaţiei genetice. Pentru ca o celulă să devină canceroasă
trebuie să dobândească anumite caracteristici fenotipice care rezultă
din alterarea genotipului. Majoritatea cancerelor devin identificabile
clinic la ani sau decenii de la alterarea structurii ADN” [1].
• „Dezvoltarea cancerului sau carcinogeneza necesită o serie de
modificări celulare. O singură genă nu determină apariţia cancerului.
Este vorba de o succesiune de modificări determinate de acumularea
de erori la nivelul genelor ce controlează procesele celulare. O mutaţie
genetică poate permite achiziţionarea unei singure caracteristici de
către o linie celulară (ex. creşterea supravieţuirii), iar descendenţii
acestei linii celulare pot la rândul lor să achiziţioneze mutaţii genetice
adiţionale. Prin urmare, cancerul se dezvoltă doar în cazul unor
mutaţii ce afecteză gene multiple şi care conferă avantaje de creştere
şi supravieţuire faţă de celulele vecine normale” [1].
• „Capacitatea celulară de reparare sau de prevenţie a cancerului
este dependentă de micromediul extracelular, inclusiv de energia
659
disponibilă şi de prezenţa macro- şi micronutrienţilor. Tumorile nu

sunt simple mase de celule canceroase. În realitate ele reprezintă o
colecţie heterogenă de celule canceroase şi celule stromale care
comunică între ele în interiorul tumorii. Microclimatul tumoral
cuprinde numeroase tipuri de celule, inclusiv infiltrat imun, cum ar fi
limfocite, macrofage, celule endoteliale, celule nervoase şi fibroblaşti.
Toate aceste celule pot produce factori de creştere, mediatori ai
inflamaţiei şi citokine care susţin transformarea malignă şi creşterea
tumorală, şi reduc răspunsul gazdei. Mai mult, factorii produşi de
celulele tumorale modulează activitatea şi comportamentul celulelor
stromei tumorale”[1].
• „Metabolismul celular normal este controlat de proteine, fiecare
proteină fiind produsul unei singure gene din ADN-ul nuclear. Deşi
fiecare celulă din organism conţine gene identice, celule din organe
diferite au structuri şi funcţii diferite datorită unui proces de reglare
care determină expresia anumitor gene (cu alte cuvinte determină
care gene sunt active şi care sunt inactive). Această exprimare genică
diferită variază nu numai de la un ţesut la altul, dar şi pe parcursul
vieţii unei persoane. Expresia genică este reglată atât de regiunile
promotor, cât şi de factorii epigenetici - care alterează expresia genică
fără a modifica secvenţa de nucleotide. Acest proces este influenţat de
disponibilitatea nutrienţilor în mediul înconjurător” (figura 48.2.) [1].
Figura 48.2. Intervenţia nutriţiei, obezităţii şi a activităţii fizice în carcinogeneză (după [1] cu permisiune)
Nutriţia
Obezitatea
Activitatea fizică
Expresia genică Nutrigenetică
ADN ARN proteine metaboliţi
Genomică Transcriptomică Metabolomică Nutrigenomică

Epigenomică Proteomică
660
• „Înţelegerea legăturilor dintre dietă şi cancer este complexă deoarece

mii de componente ale dietei sunt consumate zilnic. Determinarea
aportului unor constituenţi este dificilă datorită variaţiilor cantitative
din anumite alimente. Constituenţii dietei modifică o multitudine de
procese atât în celulele normale, cât şi în cele canceroase” [1].
• „Răspunsul este cu atât mai complicat cu cât un singur constituent
alimentar bioactiv poate influenţa etape multiple din carciogeneză.
De asemenea, celulele normale şi cele canceroase răspund diferit
la constituenţii alimentari bioactivi în termeni de doză (cantitate)
şi durata expunerii necesară producerii acestor efecte. Pentru
înţelegerea contribuţiei nutriţiei la carcinogeneză trebuie descifrat
procesul biologic din spatele carcinogenezei. Există evidenţe extinse
referitoare la implicarea factorilor nutriţionali în anumite procese
carcinogenetice” (figura 48.3.)[1].
Figura 48.3. Principalele mecanisme prin care nutriţia, obezitatea şi activitatea fizică intervin
în procesul canceros (reprodus din [1] cu permisiune)
Repararea
ADN
Ciclul Proliferarea
celular celulară
Nutriţia
Obezitatea
Activitatea
Apoptoză fizică Reglarea
celulară hormonală
Inflamaţie Diferenţiere
Imunitate celulară
• „Nutrigenomica este o ştiinţă nouă cu implicaţii profunde în terapia

şi prevenţia cancerului. Ea încearcă să clarifice impactul nutriţiei
asupra stabilităţii genomului uman şi influenţa genotipului asupra
răspunsului la dietă. Nutrigenomica studiază influenţa nutriţiei
asupra variabilităţii fenotipice individuale bazându-se pe diversitatea
661
genomică. De asemenea, studiază polimorfismul mononucleotidic,

precum şi amplificarea şi deleţia în interiorul secvenţelor ADN ca
răspuns la alimente şi constituenţii lor. Epigenomica nutriţională
este un alt determinant al exprimării genelor. Include modificări non-
codante ale genelor (cum ar fi metilare, modificări ale homeostaziei
histonelor, micro-ARN şi stabilitatea ADN-ului) ca răspuns la nutriţie.
Transcriptomica nutriţională este studiul expresiei genice la nivelul
ARN-ului şi poate identifica la nivelul promoterilor genici elementele
care pot fi modulate prin dietă. Proteomica studiază proteinele care
pot fi exprimate pe suprafaţa celulară şi care pot fi influenţate prin
nutriţie. Metabolomica studiază metabolismul celular şi reglarea
metabolismului celular şi tisular. Acestea pot fi la rândul lor influenţate
prin nutriţie şi activitate fizică” [1].
Ciclul celular (figura 48.4.) este influenţat de factorii nutriţionali în

diferitele lui faze:
1. de repaus (G0)
2. pregătirea pentru replicare (faza G1)
3. sinteza ADN-ului (faza S)
4. pregătirea pentru diviziune (faza G 2)
5. mitoza (faza M)
Integritatea secvenţială, structurală şi funcţională a ADN-ului este esenţială
pentru un ciclu celular normal.
Modificările în ciclul celular care pot induce carcinogeneză se produc astfel [1]:
• perturbarea transmiterii semnalelor celulare
• modificarea expresiei genelor
• modificarea epigenetică
• efecte asupra diferenţierii celulare
• lezarea şi repararea ADN
662
Figura 48.4. Ciclul celular şi influenţarea lui de către factorii nutriţionali (reprodus după [1] cu
permisiune)
Factorii de
creştere/
hormonii
determină
trecerea G0
G0→G1 Macro/micro
nutrientii Folatul –
necesari pt. necesar
biosinteza replicarii
componentelor
ADN
celulare
Faza M
G0 G1 Faza S G2
M checkpoint –
se verifică dacă
Retinoizi Replicarea fiecare celulă
pot opri ADN fiică a primit
ciclul în ADN-ul corect
G1
Compuşii
fenolici G0
pot inhiba G1 checkpoint – G2 checkpoint –
opreşte ciclul opreşte ciclul
trecerea celular dacă ADN-
G0?G1 celular dacă
ul este lezat. Se
ADN-ul este
produce fie
repararea ADN, fie lezat sau nu este
apoptoza. replicat. Se
produce fie
repararea ADN,
fie apoptoza
Repararea ADN: Apoptoza:

- Retinoizi/vit. A - Curcumin
Un rol deosebit în carcinogeneză îl are metabolismul carcinogenelor

(substanţe care pot induce apariţia tumorilor maligne [1]) care poate fi
modificat prin numeroşi factori nutriţionali cum ar fi: seleniu, produşii alil
sulfuraţi din usturoi, sulforafanul şi izoflavonoidele etc [1]. Metabolismul
carcinogenelor se face prin 2 sisteme enzimatice, rezultând metaboliţii
intermediari reactivi care pot modifica ADN-ul. Unii factori nutriţionali care
intervin în aceste procese în sens pozitiv sau negativ sunt redaţi în figura 48.5.
663
Un număr de factori sunt identificaţi în prezent drept cauze ale

cancerului (Tabel 48.1). Factorii nutriţionali pot influenţa atât factorii
endogeni cât şi cei exogeni în sens pro sau anticarcinogenic.
Figura 48.5. Metabolismul carcinogenelor şi interrelaţia cu factorii nutriţionali (modificat după [2])
Enzime de fază II (de conjugare)

Glutation S-transferaza
Enzime de fază I (de activare) N-acetiltransferaza
Toxine Citocrom P450s Antioxidanţi
Epoxid hidrolaze
Metaboliţi intermediari
Alterarea Metaboliţi
structurii ADN Interacţiunea cu hidrosolubili
diverse structuri
celulare
Excreţie
Cancer
(urină/bilă)
Alte boli
Tabel 48.1. Cauzele cancerului (după [1])

Factori endogeni
• Mutaţii genetice moştenite
• Stresul oxidativ
• Inflamaţia şi modularea sistemului imun
• Hormonii estrogeni
Factorii exogeni
• Fumatul
• Agenţii infecţioşi
• Radiaţiile
• Substanţele chimice industriale
• Medicamentele
• Carcinogenii alimentari
În contextul datelor prezentate relaţia între nutriţie şi cancer se interpretează

conform figurii 48.6.
664
Figura 48.6. Efectele pro-cancer sau anti-cancer ale nutriţiei, activităţii fizice şi obezităţii (reproducere
după [1] cu permisiune)
Efecte pro-cancer Efecte anti-cancer
Timp Celula
normală
Mutaţii ale
liniilor
germinative
Disponibilitatea nutrienţilor
Creşterea fetală Expunere
Stresul matern (infecţii, boli) fetală
Hipoproteinemia maternă
Obezitatea
Obezitatea centrală Compoziţia
Înălţimea la vârsta adultă corpului Restricţie energetică
Sindromul metabolic
Compuşi organusulfurici Seleniu

n-6 PUFA Leptină Proliferare Restricţie energetică Indole-3-
IGF Estrogen celulară Flavonoizi carbinol
Insulină Obezitate Retinoizi n-3 PUFA
Zinc Flavonoizi Restricţie

Specii reactive ale Bifenili policlorinaţi Carginogene, Curcumină Izotiocianaţi energetică
oxigenului Inflamaţie alţi factori de Licopen Seleniu Enzime de
Aflatoxine Enzime de fază I mediu VitaminaA, E, C Indol-3- fază II
Compuşii N-nitrozo Compuşi carbinol
Amine heterociclice organosulfurici n-3-PUFA
Seleniu
Deficit de folat Reparare ADN lezat Reparare Folat
Malnutriţie ADN eşuată ADN Vitamina A
Coenzima Q10
Genisteina
Eşuarea Apoptoză Retinoizi
apoptozei Polifenoli
Vaniloizi
Indol-3-carbinol
n-3-PUFA
Diferenţiere Epigenetică
IGF Folat
Celulă cu
ADN lezat
şi mutaţii
Potenţial
cancerigen
Precizăm următoarele:
• Factorii nutriţionali, nutrienţi sau substanţe bioactive, acţionează fie
în sens pro-cancer, fie anti-cancer.
• Corelaţia pozitivă sau negativă se desfăşoară în toate etapele
carcinogenezei, factorii nutriţionali având rol de: iniţiatori (ex.
665
nitriţi, nitraţi, nitrozamine), promotori (ex. alcoolul, carnea roşie) sau

inhibitori (ex. fibrele vegetale, seleniul).
• Este puţin probabil ca un nutrient cu un singur compus bioactiv să
fie capabil de a induce oncogeneza; asocierea factorilor nutriţionali,
interacţiunea „dietă-gene” este „modus operandi” cel mai plauzibil
[1-4].
• O altă interacţiune operantă ar fi „dietă – epigenetică” [1]. Astfel
se recunoaşte dereglarea epigenetică din cancer caracterizată prin
hipometilare genomică, hipermetilarea genelor tumorale supresoare
şi modificarea codului histonelor [1]. Factorii nutriţionali bioactivi
sunt consideraţi reglatori importanţi („key regulators”) în epigenetică,
operând din perioada intrauterină, facilitând apariţia sindromului
metabolic în perioada adultă. Asocierea acestuia cu riscul pentru
cancer este cunoscută.
• Interacţiunea „dietă – gene” trebuie privită în dublu sens:
1) genele afectează acţiunea compuşilor nutriţionali bioactivi
şi
2) compuşii bioactivi influenţează genele
• Există mai mult de 3000 de compuşi nutriţionali bioactivi; fiecare are
mai multe acţiuni, interacţionând cu alţi componenţi şi cu mai multe
gene, iar genele interacţionează între ele. Din acest motiv este foarte
greu să identificăm acţiunea şi efectul specific în carcinogeneză al
unui singur compus [1].
În ultimii ani se acordă tot mai multă atenţie relaţiei „cancer-inflamaţie”

[5, 6]. Astfel, prin prisma datelor moderene, se reia ipoteza lui Virchow asupra
rolului microinflamaţiei în producerea cancerului, aterosclerozei, artritei
reumatoide, sclerozei multiple, etc [5]. Redăm în figura 48.7. modalităţile de
inducere a inflamaţiei cronice subclinice şi consecinţele ei asupra cancerului.
Se remarcă rolul nutriţiei şi a altor componente a stilului de viaţă.
666
Figura 48.7. Activarea căilor inflamaţiei şi consecinţele ei (modificat după [5, 6])
Fumat Bacterii
Alcool Alţi factori de

mediu
Dieta
Virusuri
Inflamaţie
NF-kB
TNFα, IL-1, IL-6,
Fructe Cereale
iNOS
MMP, COX2,
Exerciţiu ICAM Legume
fizic chemokine
Sân Cancer Mielom multiplu
Prostată Colon
Piele Leucemie
Plămâni
NF-kB- Factor nuclear kappa al celulelor B; TNF- α – factorul de necroză tumoraă-αl; IL-1 –
interleukina-1; IL-6 – interleukina-6; iNOS- sintetanza oxidului nitric; MMP- metaloproteinaza
matriceală; COX2 – ciclooxigenaza 2; ICAM – molecule de adeziune intercelulară
Vom reda în continuare concluziile relaţiei „alimente – băuturi -

cancer” aşa cum sunt oficial prezentate de World Cancer Research Found [1].
Tabel 48.2. Relaţia alimente – băuturi – cancer (modificat după [1])

Tipul Scad riscul Cresc riscul
alimentelor/ Expunere Localizarea Expunere Localizarea
nivelul cancerului cancerului
evidenţelor
Cereale, rădăcinoase
Convingătoare Aflatoxine1 Ficat
Probalil Fibre Colorectal
alimentare
Dovezi limitate Fibre Esofag
alimentare
667

Fructe, legume, nuci, seminţe, condimente
Convingătoare
Probalil Leguminoase Faringe, laringe,
fără amidon2 esofag
Ceapă2 Stomac
Usturoi2 Colorectal
Fructe2 Faringe, laringe,
esofag, stomac,
plămâni
Alimente ce Pancreas
conţin folat3
Alimente Faringe, laringe,
ce conţin plămâni
carotenoizi3
Alimente Esofag
ce conţin
β-caroten3
Alimente Prostată
ce conţin
licopen3
Alimente Esofag
ce conţin
vitamina C3
Alimente Prostată
ce conţin
seleniu3
Dovezi limitate Leguminoase Nazofaringe, Chilli Stomac
fără amidon2 plămâni,
colorectal, ovar,
endometru
Morcovi2 Cervix
Fructe2 Nazofaringe,
pancreas, ficat,
colorectal
Legume4 Stomac, prostată
Alimente ce Esofag,
conţin folat3 colorectal
Alimente Esofag, prostată
ce conţin
vitamina E3
Alimente Plămâni, stomac,
ce conţin colorectal
seleniu3
668

Carne, peşte, ouă
Convingătoare Carnea roşie5 Colorectal
Carnea Colorectal
procesată6
Probalil
Dovezi limitate Peşte Colorectal Carnea roşie5 Esofag, pancreas,
Alimente Colorectal plămâni, endometru
ce conţin
vitamina D3
Carnea Esofag, stomac,
procesată6 prostată, plămâni
Alimente ce Colorectal
conţin fier3
Carne Stomac
afumată
Carne friptă Stomac
sau preparată
la grătar
Lapte şi produse din lapte

Convingătoare
Probalil Lapte7 Colorectal Diete bogate Prostată
în calciu8
Dovezi limitate Lapte7 Vezică urinară Lapte şi Prostată
produse din
lapte8
Brânza Colorectal
Grăsimi, uleiuri
Convingătoare
Probalil
Dovezi limitate Lipidele Plămâni, sân
totale (postmenopauză)
Alimentele Colorectal
ce conţin
grăsimi
animale3
Untul Plămâni
669

Sare, zaharuri
Convingătoare
Probalil Sarea şi Stomac
alimentele ce
conţin sare
Dovezi limitate Alimentele Colorectal
ce conţin
zaharuri9
Apa, sucurile din fructe, alte băuturi non-alcoolice, băuturi calde
Convingătoare Arsenicul Plămâni
din apa
potabilă
Probalil Arsenicul Piele
din apa
potabilă
Maté10 Esofag
Dovezi limitate Arsenicul Rinichi, vezică
din apa urinară
potabilă
Maté10 Cavitatea bucală,
faringe, laringe
Băuturi Esofag
fierbinţi
Băuturi alcoolice
Convingătoare Băuturile Cavitate bucală,
alcoolice faringe, laringe,
esofag,
Colorectal(bărbaţi),
sân (pre- şi
Probalil postmenopauză)
Băuturile Ficat, colorectal
Dovezi limitate alcoolice (femei)
Alţi constituenţi ai dietei şi suplimentele alimentare
Convingătoare Suplimentele Plămâni
ce conţin
β-caroten11
Probalil Calciu12 Colorectal
Seleniu13 Prostată
Dovezi limitate Retinol14 Piele Suplimentele Plămâni
Alfa- Prostată cu retinol14
tocoferol12
Seleniu13 Plămâni, Suplimentele Piele
colorectal cu seleniu13
670
1 – aflatoxinele pot fi prezente în cereale, legume, nuci, seminţe, precum şi în unele fructe
2 – nu sunt incluse legumele şi fructele conservate prin sărare sau murate
3 – atât alimentele care conţin aceste substanţe în mod natural, cât şi cele care au un adaos din aceste
substanţe
4 – inclusiv soia şi produsele din soia
5 – include carnea de porc, vită, miel, capră (animale domestice)
6 – include carnea conservată prin afumare, sărare, sau cu adaos de conservanţi chimici
7 – se referă la laptele de vacă
8 – efect evident doar în cazul unui aport crescut de calciu (≥ 1500 mg/zi)
9 – includ dulciurile rafinate, mierea, de albine, precum şi zaharurile conţinute în sucurile de fructe
şi siropuri. Nu sunt incluse zaharurile prezente în mod natural în fructe şi nici lactoza provenită din
alimentele de origine animală.
10 – o varietate de ceai care se bea firbinte printr-un pai de metal în anumite zone din America de Sud;
se consideră că riscul de cancer este datorat modificărilor epiteliale induse de temperaturile ridicate
şi nu de plantele utilizate la prepararea lui.
11 – evidenţele provin din studii în care s-au utilizat doze mari (20 mg/zi)
12 - evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 200 μg/zi
13 - evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 200 μg/zi (în doze mai mari seleniul este toxic)
14 - evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 25000 unităţi internaţionale/zi
Deşi se până de curând se bănuia că tipul alimentaţiei (natura,

cantitatea, proporţia între diferiţi constituenţi alimentari şi frecvenţa cu
care aceştia sunt consumaţi) influenţează riscul de cancer, World Cancer
Research Found afirmă în raportul publicat în 2007 că în acest moment există
dovezi insuficente în ceea ce priveşte relaţia între tipul alimentaţiei şi riscul
de cance [1]. Probabil această afirmaţie se datorează faptului că tipurile de
alimentaţie sunt dificil de caracterizat şi sunt rareori subiectul investigaţiilor
epidemiologice, care prin natura lor se adresează în principal unor alimente
specifice sau anumitor componente ale dietei [1].
671
Factori nutriţionali în diferite forme de cancer
48.2. FACTORI NUTRIŢIONALI ÎN DIFERITE

FORME DE CANCER
Lorant Szentagotai
48.2.1. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL DE COLON
Anual sunt diagnosticate pe glob peste 940 de mii de cazuri de cancer

colorectal. S-a estimat că în anul 2006, numai în UE, au fost descoperite 307
432 cazuri noi de cancer de colon. În fiecare an acest tip de cancer determină
aproximativ 522 900 decese în întreaga lume, 60% din aceste decese survenind
în ţările dezvoltate [7].
Din păcate cancerul colorectal devine tot mai frecvent în rândul
populaţiei tinere, după cum reiese dintr-o analiză a American Cancer Society.
În perioada 1992-2005 rata incidenţei cancerului de colon a crescut anual
la persoane tinere cu 1,5% la bărbaţi şi 1,6% la femei. Prevalenţa mare a
obezităţii şi consumul de alimente tip „fast food” constituie principala cauză
a creşteri incidenţei cancerului de colon. [8].
Cancerul de colon apare mai frecvent la populaţiile cu un standard de
viaţă mai ridicat, care locuiesc în zonele urbane, existând o corelaţie directă
între mortalitatea prin cancer de colon şi consumul mediu de calorii, proteine
din carne şi grăsimi alimentare sau uleiuri vegetale, pe cap de locuitor.
Variaţiile geografice ale incidenţei, nu par a fi datorate diferenţelor genetice, ci
mai degrabă stilului de viaţă, dat fiind faptul că populaţiile care migrează tind
să adopte rata de incidenţă a cancerului de colon existentă în ţara de rezidenţă
[9]. Predispoziţia genetică explică aproximativ 15% din toate cazurile de
cancer, restul fiind determinate de mutaţiile datorate diferiţilor factori de risc
[7]. Studiile migraţionale sugerează astfel importanţa „westernizării” ca fiind
principalul factor de risc pentru cancerul de colon.
Ipoteza implicării dietei în determinarea cancerului de colon este
susţinută şi de incidenţa diferită a acestui tip de cancer în diverse regiuni ale
globului. Astfel, incidenţa cancerului de colon în SUA este de 26,5 la 100 de mii
de locuitori, în timp ce în China este de 12,2 la 100 de mii de locuitori. Parţial,
această diferenţă poate fi explicată prin consumul diferit de carne şi grăsimi
saturate în cele două populaţii: 124 g de carne pe zi şi 12 g grăsimi saturate pe zi
în SUA, comparativ cu 45 g de carne şi 3 g grăsimi saturate pe zi în China [10].
672
În tabelul 48.1. sunt prezentaţi principalii factori de risc pentru

cancerul colorectal.
Tabel 48.2.1.Factori de risc pentru cancerul colorectal (după [1,11])

Cresc riscul Scad riscul
ALIMENTE
- Carnea roşie - Vegetalele
- Carnea prelucrată termic - Fructele
- Leguminoase
COMPONENŢI ALIMENTARI
- Grăsimile - Fibre vegetale
- Fierul - Calciul, vitamina D2
- Folaţii
- Vitamina B6
- Acizii graşi omega 3
FACTORI ASOCIAŢI DIETEI
- Obezitatea - Restricţia calorică
- Insulinorezistenţa
- Metilarea ADN-lui
- Acizii biliari
ALŢI FACTORI
- Alcoolul - Activitatea fizică
Acizii biliari
Consumul crescut de grăsimi alimentare, stimulează secreţia hepatică
acizi biliari, ducând în final la creşterea concentraţiei acizilor biliari secundari
(acid deoxicolic şi litolitic) în lumenul intestinal. Acizii biliari secundari
induc proliferarea celulară şi inhibă apoptoza, fiind factori promotori în
carcinogeneză. La populaţiile cu risc crescut de cancer de colon există o
excreţie crescută a acizilor biliari secundari [2].
Grăsimile alimentare
Incidenţa cancerului de colon este strâns corelată cu consumul per
capita a grăsimilor alimentare [12].
Există cel puţin 4 mecanisme prin care grăsimile alimentare induc
cancerul de colon [1]:
A) influenţarea compoziţiei florei microbiene intestinale care este
673
implicată în apariţia procesului neoplazic;

B) stimularea apariţiei acizilor biliari secundari;
C) alterarea duratei de viaţă a membranelor celulare fosfolipidice şi a
sintezei de prostagladine;
D) reducerea radicalilor liberi care alterează la rândul lor ADN-ul celular
Aceste constatări sunt valabile nu numai pentru acizii graşi saturaţi ci
şi pentru uleiurile în care predomină acizii graşi polinesaturaţi (PUFA) (uleiul
de florarea soarelui, uleiul de germene de prorumb, soia) [13]. Acizii graşi
mononesaturaţi Omega 3 (MUFA) au efecte de inhibare a carcinogenezei [14,
15]. Uleiul de măsline, bogat în acid oleic şi cu un conţinut crescut de fenoli
antioxidanţi, are un potenţial înalt de inhibare a carcinogenezei [14], fapt ce
explică reducerea cu 25% a riscului de cancer colorectal la cei care adoptă
dieta mediteraneană [1].
Carnea roşie şi carnea procesată

Regimul alimentar bogat în carne roşie (vită, porc, miel, cârnaţi
şi hamburgeri) creşte riscul de cancer colorectal. În 2007, World Cancer
Research Fund şi American Institute For Cancer Research, analizând 16 studii
de cohortă şi 71 de studii caz control, a stabilit o relaţie cauzală între consumul
de carne şi riscul de cancer de colon [1]. Mai mult, s-a stabilit că riscul este
direct proporţional cu cantitatea de carne consumată, astfel pentru fiecare 50
grame de carne procesată, consumată zilnic, riscul creşte cu 15 % [1].
Rolul cărnii albe (pui, peşte), în geneza cancerului de colon, este
încă neclar. Cercetările recente au demonstrat că şi carnea albă, ar putea fi
încriminată în producerea cancerului de colon. De exemplu, în cazul bărbaţilor,
consumul de carne albă de minim 2 ori pe săptămână creşte riscul de cancer
de colon de 3.3 ori comparativ cu cei care nu consumă carne [16, 17].
Carnea roşie este încriminată în apariţia proceselor tumorale în special
în porţiunea distală a colonului (joncţiune rectosigmoidiană), în timp ce,
carnea albă produce tumorile în partea proximală a colonului [18].
Asemenea cărnii roşii, şi carnea procesată reprezintă un factor de risc
pentru cancerul colorectal [1]. Substanţele incriminate sunt reprezentate de
nitraţi şi nitriţi pe care acest tip de carne îi conţine şi care sunt bănuiţi a fi
implicaţi în carcinogeneză. De asemenea, prin prelucrarea termică a cărnii
roşii şi a cărnii procesate sunt generate amine heterociclice şi hidrocarburi
policiclice aromatice (ex. benzopirenul), care produc alterarea ADN-ului [1].
674
Fierul
Numeroase studii caz-control şi de cohortă au demonstrat implicarea
fierului din alimente în determinarea creşterii riscului de cancer [1]. O posibilă
explicaţie este afectarea mucoasei colonice prin formarea de radicali liberi,
scăderea activităţii sistemului imunitar, favorizarea multiplicării celulare
[1]. De asemenea, gruparea hem din carnea roşie, afectează direct mucoasa
colonului şi stimulează proliferarea epitelială [18].
Insulinorezistenţa
Elementul principal al sindromului metabolic – insulinorezistenţa –
influenţează apariţia cancerului colorectal. Prezenţa insulinorezistenţei creşte
riscul de cancer cu aproximativ 50% prin stimularea proliferării celulare [19].
Alimentaţia bogată, în proteine de origine animală, determină o
creştere semnificativă a IGF-1 seric (insulin like growth factor-1), un hormon
polipeptid implicat în fiziopatologia cancerului de colon, jucând un rol esenţial
în diferenţierea şi proliferarea celulară şi având şi proprietăţi antiapoptoză.
Un aport crescut de carne şi de lactate se asociază semnificativ cu creşterea
concentraţiei serice ale IGF-1 [20].
Alcoolul
Numeroase studii au demonstrat o creştere a riscului de cancer în urma
consumului de alcool [1]. Relaţia dintre consumul de bere şi cancerul colorectal
este recunoscută din 1974. Cercetările au demonstrat că, un consum zilnic de
500 ml bere, dublează riscul de cancer colorectal [21]. De asemenea, se pare
că există o relaţie doză-răspuns între consumul de alcool şi riscul de cancer,
riscul crescând proporţional cu cantitatea de alcool consumată [1]. Consumul
unei cantităţi de alcool pur, peste 30 g zilnic, reprezintă un factor de risc
pentru cancerul de colon la bărbaţi. În ceea ce priveşte femeile, riscul este
probabil, dar dovezile sunt insuficiente [1]. Mecanismele prin care alcoolul
creşte riscul cancerului colorectal sunt multiple: lezarea directă a celulelor
epiteliale, modularea metilării ADN-ului, precum şi alterarea mecanismelor
de reparare a ADN-ului [1].
Fibrele vegetale
Numeroase date din literatură, demonstrează efectul protector al
fibrelor alimentare, faţă de cancerul de colon. Studiul Multitehnic Cohort,
675
cuprinzând aproape 200 000 de persoane, raportează o scăderea a riscului

de cancer de colon cu 40% la bărbaţii, care consumă zilnic peste 35 grame
de fibre, în comparaţie cu cei care consumă mai puţin de 15 grame pe zi, iar
Greenwald descrie o scădere cu 33% a mortalităţii prin cancer de colon în
cazul creşterii aportului zilnic de fibre cu 10 grame [22].
Mecanismele prin care ingestia de fibre scade riscul cancerului de
colon sunt multiple [17]:
A) mecanisme directe:
- creşterea bolului fecal, diluând astfel concentraţia posibilelor substanţe
carcinogene;
- creşterea timpului de tranzit, scăzând timpul de contact al mucoasei
intestinale cu substanţele potenţial dăunătoare;
- fixarea acizilor biliari secundari;
B) mecanisme indirecte:
- scăderea PH-lui fecal;
- producerea de acizi graşi cu lanţuri scurte (acid butiric), care servesc
nutriţiei mucoasei intestinale, promovează apoptoza şi diferenţierea
celulară [1].
Fructele, vegetalele, leguminoasele

În ţările, unde în mod tradiţional se consumă multe fructe, vegetale
şi leguminoase, bogate în fibre, antioxidanţi, flavonoizi şi fitoestrogeni,
frecvenţa cancerului de colon este mult mai mică decât în ţările vestice [23].
Leguminoasele, datorită conţinutului lor de inhibitori de protează
inhibă absorbţia şi cresc excreţia proteinelor ingerate, iar prin intermediul
saponinelor leagă acizii biliari secundari. Vegetalele verzi, cerealele integrale
şi leguminoasele sunt surse valoroase de folaţi şi vitamina B6, cunoscuţi ca
factori implicaţi în sinteza, metilarea şi repararea ADN-lui [1]. Metilarea
anormală a ADN-ului a fost corelată cu expresia genică aberantă şi dezvoltarea
anumitor tipuri de cancere [1]. S-a demonstrat că persoanele care consumă
cantităţi crescute de folaţi, au un risc cu 40% mai redus de a face cancer de
colon şi un risc cu 25% mai mic de cancer colorectal decât indivizii care
consumă cantităţi mici [24].
Vitamina B6 este implicată în suprimarea genezei tumorale prin
reducerea stresului oxidativ şi a angiogenezei. Cei care consumă cantităţi mari
676
de vitamina B6 prezintă un risc cu 33-34% mai scăzut de cancer colorectal

decât cei care consumă cantităţi mai mici de vitamină B6 [25].
Vitamina D şi calciul
Numeroase date din literatură susţin implicarea calciului şi a vitamiei
D în prevenţia cancerului de colon [1, 26]. Inactivarea carcinogenilor
intestinali, prin formarea de săruri insolubile, legarea acizilor biliari secundari
şi stimularea apoptozei, sunt câteva dintre mecanismele prin care actionează
calciul [26]. Aceste mecanisme sunt puternic corelate cu nivelul vitaminei
D. S-a constatat o asociere inversă între expunerile la razele solare (factor
esenţial in formarea vitaminei D) şi mortalitatea prin cancer colorectal [27].
48.2.2. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL DE PROSTATĂ
După cancerul cutanat, cancerul de prostată, este cea mai frecventă

neoplazie la bărbaţi. În cursul vieţii 1 din 6 bărbaţi este diagnosticat cu această
maladie, iar din 100 de pacienţi diagnosticaţi, 4 -5 vor deceda din cauza lui
[28]. În Europa, în anul 2006, s-au înregistrat 86000 de decese [29] datorate
cancerului de prostată, iar în SUA, în 2007, au fost înregistrate 218 890 de
cazuri noi şi 27 050 de decese atribuibile acestui tip de cancer [30].
Incidenţa cancerului de prostată este de şase ori mai mare, în ţările
dezvoltate, comparativ cu cele în curs de dezvoltare. La nivel global, rata de
incidenţă a cancerului variază de la 100 cazuri noi la 100 000 bărbaţi în America
de Nord şi Oceanía, până la 10 cazuri noi la 100 000 bărbaţi în Malaezia şi
Asia [31]. Aceste variaţii sunt doar parţial atribuibile creşterii accesului la
metodele de screening în ţările dezvoltate. Astfel, în SUA, incidenţa este mai
mare în rândul populaţiei afro-americane comparativ cu populaţia caucaziană
[1]. Incidenţa cancerului de prostată a crescut dramatic între 1988 şi 1992
[32]. Această creştere a incidenţei se datorează, intensificării screening-ului
acestui tip de cancer, prin determinarea antigenului specific prostatic (PSA).
Însă, s-a constatat, o creştere a incidenţei şi în tările în curs de dezvoltare unde
screening-ul nu este uşor accesibil [33].
Deosebirile mari în ceea ce priveşte cancerul de prostată între diferite
ţări sau regiuni, confirmă faptul că stilul de viaţă şi în special nutriţia, joacă
un rol esenţial în procesul de carcinogeneză prostatică. Incidenţa scăzută a
ratei cancerului de prostată în Asia, comparativ cu SUA şi Europa şi creşterea
677
incidenţei la bărbaţii asiatici după emigrare în SUA, explică de ce cancerul de

prostată a fost numit pe bună dreptate „boală de nutriţie”[34].
Datele epidemiologice recente, sugerează că diferenţele etnice
şi geografice în incidenţa şi mortalitatea cancerului de prostată, pot fi
explicate prin componenţa dietei. Consumul de antioxidanţi, vitamina D, E,
licopen, seleniu şi soia, joacă un rol protectiv [35], iar adoptarea unei diete
mediteraniene reduce riscul de cancer de prostată cu 10% [36].
Tabel 48.2.2. Factorii dietetici şi cancerul de prostată (după [1])

Cresc riscul Scad riscul
ALIMENTE
Carnea roşie Vegetalele
Produsele lactate Fructele
Leguminoasele
Componenţi alimentari
Grăsimile Vitamina D
Calciu Vitamina E
Zincul Carotenoizii
Flavonoizii
Licopenul
Seleniul
Factori legaţi de alimentaţie
Obezitatea
Aportul energetic
Hipercolesterolemia
ALŢI FACTORI
Alcoolul Activitatea fizică
Înălţimea
În 2007, World Cancer Research Fund şi American Institute For

Cancer Research, au subliniat că deşi nu există dovezi convingătoare privind
relaţia cauzală între cancerul de prostată şi alimentaţie, totuşi este posibil
ca proteinele şi grăsimile animale să fie implicate în producerea cancerului
de prostată, în timp ce leguminoasele, vegetalele şi fructele să joace un rol
protectiv [1] (a se vedea tabelul 42.2.2.).
678
Carnea roşie
Investigaţiile epidemiologice au raportat o asociere pozitivă între
consumul de carne, în special cea roşie şi cancerul de prostată. Studiul
National Institute of Health and AARP Diet and Health (NIH- AARP Diet
and Health Study), care a inclus 175 000 de persoane a demonstrat o creştere
cu 30% a riscului de cancer de prostată la bărbaţii care consumau o cantitate
mare de carne roşie [37].
Într-o metanaliză publicată în 2006 în British Journal of Nutrition au
fost examinate rezultatele a 22 de studii (8 studii de cohortă şi 14 studii caz
control). 16 dintre studiile incluse în această analiză, au raportat o asociere
pozitivă între consumul de carne roşie şi creşterea riscului de cancer de
prostată [38].
Mecanismele posibile prin care carnea roşie creşte riscul de cancer
sunt multiple:
- Efectul androgenic: dietele bogate în grăsimi saturate şi sărace în
fibre vegetale sunt corelate cu un nivel crescut de testosteron, fie prin
producţie în exces, fie prin reducerea eliminării testosteronului [39].
- Proteinele din carne şi produsele din carne sunt bogate în aminoacizi
cu sulf (cisteină, metionină) şi aminoacizi aromatici (fenilalanina,
tirozină), iar produsele lor de degradare (crezolul, fenolul) favorizează
carcinogeneza [39].
- Carnea bogată în grăsimi saturate, cu un conţinut crescut de acid
arahidonic, favorizează producţia de prostaglandine E-2 cu acţine
proinflamatorie [39].
- Nivelul IGF-1 creşte prin consumul de carne roşie, proteine şi
grăsimi de origine animală, iar creşterea acestuia produce anomalii în
diferenţierea şi apoptoza celulară [39]. S-a demonstrat că o creştere
a concentraţiei serice a IGF-1 se asociază cu creşterea de 2-4 ori a
riscului de cancer de prostată [40].
- Aminele heterociclice şi hidrocarburile aromatice policiclice, care
apar în cursul prelucrării termice a cărnii, determină o creştere a
riscului de apariţie a acestui tip de cancer [1].
În ceea ce priveşte asocierea între consumul de grăsimi animale
şi creşterea riscului de cancer de prostată, literatura oferă informaţii
679
contradictorii. Astfel, într-un articol publicat în 2001, care a analizat rezultatele

a 4 studii de cohortă şi 16 studii caz-control s-a raportat prezenţa unei asocieri
pozitive între cancerul de prostată şi consumul de grăsimi [41]. Un efect
similar s-a observat şi în cazul unui consum crescut de acizi graşi polinesaturaţi
(PUFA) (ulei de florare soarelui, germeni de porumb) [42]. În schimb studiile
au demonstrat o asociere inversă între acizii graşi omega-3 şi riscul de cancer
de prostată. Efectele pozitive ale acizilor graşi mononesaturaţi (MUFA) şi în
special a uleiului de măsline, se datorează prezenţei antioxidanţilor, vitaminei
E şi polifenolilor [15]. În anul 2008 au fost publicate rezultatele studiului
European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) [43].
Acest studiu a inclus 142 520 bărbaţi urmăriţi pe o perioadă de 8.7 ani şi nu
s-a demostrat existenţa unei asocieri între consumul de grăsimi şi riscul de
cancer de prostată. De asemenea, nu s-a găsit nici o asociere între provenienţa
grăsimilor consumate (carne roşie, peşte, produse lactate) şi riscul de cancer
de prostată.
Aportul total de grăsimi şi în special consumul de grăsimi saturate
este asociat pozitiv cu riscul de cancer de prostată, prin stimularea proceselor
inflamatorii, alterarea sistemului imunitar (scăderea activităţii limfocitelor T),
creşterea nivelului de IGF-1 şi formarea radicalilor lipidici [42].

Laptele şi produsele lactate. Calciul
Rolul acestora în creşterea riscului de cancer de prostată se pare că
este diferit de celelalte produse alimentare. Două studii de cohortă: Health
Professional Follow-Up Study şi Physicians Health Study, au raportat o
asociere puternică între consumul crescut de lactate şi cancerul de prostată [44,
45]. Similar, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention
Study, care a inclus 29 133 bărbaţi fumători, a demonstrat creşterea cu 26%
a riscului de cancer de prostată la cei care consumă cantităţi mari de lapte si
lactate [46]. Cazurile cele mai numeroase de cancer de prostată se întâlnesc
în ţările cu consumul cel mai mare de produse lactate, cum sunt Elveţia, SUA
şi Ţările Scandinave, acestea având şi aportul cel mai ridicat de calciu. Pe
lângă calciu, produsele lactate conţin şi o cantitate relativ mare de fosfor, care
deasemenea poate reduce nivelul vitaminei D.
Mecanismele implicate sunt:
- Efectul hormonal al produselor lactate: laptele poate conţine o serie
de substanţe cu activităţi hormonale accentuate, care duce la creşterea
680
nivelului seric al IGF-1 [39]

- Capacitatea de suprimare a acţiunii vitaminei D: nivelul crescut de
Ca din sânge suprimă producţia şi acţiunea vitaminei D. Se pare că
persoanele care au raportat un consum crescut de lactate, au un risc
dublu de a dezvolta cancer faţă de cei care au raportat un consum
mai redus [47, 48]. În cadrul Health Proffesional Follow –Up Study,
bărbaţii cu un aport de 1500-1999 mg Ca pe zi au prezentat o creştere
a riscului de cancer de prostată cu 85%, iar la cei care au avut un aport
de peste 2000mg pe zi, riscul a crescut cu 245% faţă de persoanele cu
un consum zilnic de 500-749 mg [49].
Alcoolul
Numeroase studii epidemiologice au demonstrat că alcoolul este un
factor de risc pentru apariţia cancerului de prostată. Acetaldehida, care rezultă
din metabolismul alcoolului, afectează integritatea membranei celulare, creşte
producţia de radicali liberi, alterează funcţia imună şi scade nivelul enzimelor
care repară leziunile ADN-lui [40].
Leguminoasele
Frecvenţa cancerului de prostată este mult mai mică în Asia, China,
Japonia, unde tradiţional se consumă cantităţi mari de soia. Numeroase
studii au demonstrat, de asemenea, o relaţie proporţională între aportul de
leguminoase şi cancerul de prostată [44] iar consumul de soia este asociat cu
o scădere a riscului de cancer cu 26% [34].
Soia fiind bogată în fitoestrogeni şi izoflavonoizi (genisteină, daidzeină)
poate reduce semnificativ riscul de cancer, prin efectul estrogenic, inhibarea
apoptozei şi suprimarea angiogenezei [39]. De asemenea, fitoestrogenii din
legume şi soia pot exercita un efect antiandrogenic cu inhibarea creşterii
prostatei indusă de testosteron [1].
Carotenoizii şi flavonoizii
Carotenoizii şi flavonoizii împiedică apariţia cancerului de prostată
prin inhibarea alfa-5-reductazei, a aromatazei tisulare, a angiogenezei şi a
proliferării celulare [40,50]. Flavonoizii cresc sinteza hepatică de globulină,
care fixează hormonii sexuali, în felul acesta scăzând nivelul hormonilor
androgeni în sânge.
681
Cruciferele
Consumul de vegetale, crucifere, incluzând brocoli, conopidă şi toate
soiurile de varză, se asociază cu o reducere a riscului de cancer de prostată.
Se pare că acest efect se datorează componentelor esenţiale din crucifere,
(glucosinolaţi, sulforan şi indol-3-carbinol) care previn alterarea adn-lui,
induc apoptoza, stimulează funcţia imunitară şi inhibă proliferarea celulelor
canceroase [51]. De asemenea, vegetalele crucifere favorizează acţiunea
glutation-S tranferazei, implicată în neutralizarea substanţelor cancerigene
care se formează în urma prelucrării termice a cărnii [40].
Într-un studiu publicat în anul 2007, Kirsh şi colaboratorii, au
demonstrat că un consum crescut de crucifere, în special brocoli şi conopidă,
se asociază cu reducerea cu 60% a riscului de apariţie a formelor agresive de
cancer de prostată [51].
Licopenul
Licopenul, cel mai puternic carotenoid, antioxidant, sintetizat de
plante pentru a le proteja de leziunile produse de soare, ocupă un loc central în
profilaxia cancerului de prostată. Principala sursă de licopen este reprezentată
de tomate, dar poate fi găsit în cantităţi importante şi în alte fructe şi legume
de culoare roşie, cum sunt: morcovii, pepenele verde, papaya.
Proprietăţile anticanceroase ale licopenului se explică prin [1]:
- inhibarea fosforilării unor proteine
- efectul antiproliferativ
- efectul antioxidant
- protejarea unor biomolecule celulare ca lipidele, lipoproteinele, ADN-ul
- reducerea inflamaţiei
Studiile, care au investigat consumul de licopen sau consumul de roşii şi
preparate din roşii, au demonstrat reducerea cu peste 25% a riscului de cancer
de prostată la persoanele care consumă cantităţi crescute din aceste alimente
[1, 40].
48.2.3. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL MAMAR
Dacă în urmă cu decenii, cancerul mamar era considerat o boală a

lumii apusene, în momentul de faţă, a devenit un motiv de îngrijorare globală.
Pe glob, în fiecare an, peste un milion de femei se confruntă pentru prima dată
682
cu această maladie, care anual produce 500 de mii de decese [52]. Incidenţa
pe glob este extrem de variată, ratele cele mai mari apar în ţările occidentale,
unde incidenţa este de trei ori mai mare, comparativ cu ţările în curs de
dezvoltare [52]. Riscul de cancer de sân se dublează cu fiecare decadă, până
la menopauză, după care scade sau rămâne stabil [53].
Studiile care au inclus femei care migrează din zone cu risc redus în
zone cu risc crescut, pentru cancerul de sân, au demonstrat că în decurs de
una sau două generaţii, incidenţa acestui tip de cancer, atinge nivelul zonei
în care femeile au migrat. Această constatare, dovedeşte implicarea factorilor
de mediu în progresia acestei maladii [53]. În sprijinul acestei afirmaţii vin
şi rezultatele unor studii desfăşurate în China, care au demonstrat că în cazul
femeilor chineze care au adoptat bucătăria apuseană riscul de a dezvolta
cancer de sân este cu 60% mai mare comparativ cu cele care au continuat să
păstreze alimentaţia tradiţională [9,54].
Tabel 48.3.1. Factorii nutriţionali şi cancerul mamar (după [1])

CRESC RISCUL SCAD RISCUL
ALIMENTE
Proteinele de origine animală (carne, Vegetalele
lactate) Fructele
Leguminoasele
COMPONENŢI ALIMENTARI
Grăsimile Fitoestrogenii
Fibrele alimentare
Calciul
Vitamina D
Flavonoizii
Factori legaţi de alimentaţie
Obezitatea Restricţia calorică
ALŢI FACTORI
Alcoolul Activitatea fizică
Fumatul
Înălţimea
Cercetătorii sunt de acord că această explozie a cancerului mamar se

datorează stilului de viaţă nesănătos, cu o dietă bogată în alimente rafinate,
proteine şi grăsimi animale în exces, snacks-uri, fast-food şi consumul crescut
683
de alcool [1, 55]. În contrast cu aceasta, dietele prudente, sunt asociate cu un

risc mai scăzut de cancer de sân, de exemplu dieta mediteraneană, caracterizată
prin consum crescut de cereale integrale, vegetale, fructe şi ulei de măsline, [36,
56-60].
Proteinele de origine animală

Studiile epidemiologice indică faptul că, dietele „vestice” şi principalii
lor constituenţi (carne, ou, lapte), sunt o cauză probabilă pentru creşterea
incidenţei cancerului mamar [61,62].
Proteinele de origine animală bogate în aminoacizi cu sulf (cisteină,
metionină) produc cantităţi mari, de crezol şi fenol, care favorizează apariţia
cancerului, prin influenţa negativă asupra sistemului imunitar. Hidrocarburile
policiclice aromatice şi aminele heterociclice, produse puternic mutagene,
apar în urma prelucrării termice, a cărnii şi determină alterarea ADN-ului.
Hormonii exogeni administraţi animalelor pentru creşterea masei musculare
şi a producţiei de lapte, sunt consumaţi odată cu carnea şi laptele şi stimulează
creşterea tumorală, în cazul oamenilor [63].
Încă din anul 1970, s-a observat că atât mortalitatea şi morbiditatea
atribuite cancerului mamar, sunt strâns corelate cu cantitatea şi calitatea
grăsimilor ingerate. Astfel, populaţiile care consumă cantităţi mici de grăsimi
de origine animală, au o rată redusă de deces, prin cancer mamar, în timp ce,
un aport crescut de acizi graşi saturaţi, triplează incidenţa acestei afecţiuni [64].
Acizii graşi influenţează, atât compoziţia fosfolipidică a membranei
celulare, cât şi activitatea receptorilor, situaţi pe aceste membrane. Modificările
induse de acizii graşi afectează răspunsul la factorii şi hormonii de creştere
celulară, stimulând producerea protein-kinazei C, cu rol critic în proliferarea
şi diferenţierea celulară [65].
Acidul arahidonic, este o altă verigă importantă în carcinogeneză.
Acest acid ajunge în organism numai prin alimentele de origine animală:
carne, mezeluri, ouă, produse lactate. Organismul necesită zilnic 1 mg de acid
arahidonic, însă alimentaţia de tip vestic oferă cel puţin 300 mg pe zi [65].
Un alt mecanism, îl reprezintă creşterea nivelului seric al hormonilor
estrogenici. Se pare că, un consum crescut de grăsimi animale, favorizează
reabsorbţia intestinală a hormonilor estrogenici şi determină creşterea
684
activităţii enzimei de conjugare a acestor hormoni. S-a demonstrat că nivelul

seric crescut al estrogenilor se asociează cu un risc mai mare a cancerului
mamar [65].
Sursele cele mai importante de acizi graşi trans sunt margarina,
produsele de patiserie, biscuiţii, chipsuri, cartofi prăjiţi. Acizii graşi trans,
rezultă din esterificarea uleiurilor vegetale şi împreună cu acizi graşi saturaţi
sunt implicaţi în procesul de carcinogeneză.
În contrast cu acizii graşi saturaţi, se pare că acizii graşi Omega-3,
sunt implicaţi în prevenirea cancerului mamar [36, 65, 66]. Uleiul de măsline,
sursa principală de acizi graşi mononesaturaţi (MUFA), conţine cantităţi
apreciabile de antioxidanţi şi polifenoli, cu efecte anticancerigene.
Înălţimea
Date provenite din 33 de studii de cohortă şi 56 de studii caz-control,
susţin relaţia între înălţimea la adult şi riscul de cancer de sân. Este puţin
probabil ca înălţimea să reprezinte un factor de risc. Mai probabil, factorii de
creştere, secretaţi în copilărie, sunt implicaţi în carcinogeneză, iar relaţia este
de tip doză-răspuns [1].
Alcoolul
În ultimii 20 de ani numeroase studii au demonstrat, relaţia între consumul
de alcool şi cancerul de sân. S-a demonstrat că aproximativ 4 % din cazurile
de cancer, pot fi atribuite consumului de alcool [38]. De asemenea, se pare
că există o legătură între, cantitatea de alcool consumată, vârsta la care
acesta este consumat şi riscul de cancer de sân atât în premenopauză cât şi în
postmenopauză [1].
Vom prezenta în continuare, rezultatele unui studiu prospectiv, care a
inclus 90 000 de femei şi care a urmărit relaţia, între consumul de alcool şi
riscul de cancer mamar. S-a demonstrat că, un consum zilnic de 5-14 g alcool
pur, se asociază cu creşterea riscului cu 30 %, în timp ce în cazul un consum
de peste 15g alcool pur zilnic a determinat creşterea riscului de cancer cu
60%. Riscul de cancer a fost cu atât mai mare cu cât vârsta la care alcoolul
a fost consumat a fost mai mică. Consumul de alcool înaintea vârstei de 35
ani, s-a asociat cu creşterea riscului de cancer de sân cu 120%, în timp ce
consumul alcoolului după vârsta de 35 de ani a determinat o creştere a riscului
cu 60-80% [67].
685
Mecanismele posibile atribuite alcoolului în carcinogeneza mamară, sunt

reprezentate de [1]:
- formarea de acetaldehidă (principalul metabolit al alcoolului etilic) cu
efecte puternic mutagene;
- creşterea producţiei de prostaglandine;
- creşterea peroxidării lipidice
- stres oxidativ
- acţiunea de solvent la nivelul mucoasei intestinale, favorizând
pătrunderea în organism a carcinogenelor
- perturbarea metabolimului estrogenilor, cu creşterea nivelului seric al
acestor hormoni
Fibrele vegetale
Există o serie de date în literatură, care susţin implicarea fibrelor
alimentare în prevenţia cancerului mamar. Un mecanism posibil este
reprezentat de reducerea reasbsorbţiei estrogenilor (prin inhibarea estrogen
sintetazei) [64]. Sursele majore, de fibre vegetale, sunt fructele, zarzavaturile,
leguminoasele şi cerealele integrale.
Vitamina D şi calciul
Vitamina D, pe lângă importantul rol de menţinere a sănătăţii oaselor,
are şi efecte anticanceroase [27, 38, 68], jucând rol protector şi în profilaxia
cancerului mamar. Vitamina D, reduce substanţial riscul de cancer mamar,
la femeile în postmenopauză prin suprimarea hiperproliferării epiteliale în
glanda mamară, favorizarea apoptozei şi inhibarea angiogenezei [27].
Calciul este implicat în prevenirea cancerului de sân prin suprimarea
proliferării celulare induse în special de alimentele bogate în grăsimi şi
favorizarea apoptozei [27].
Soia şi produsele din soia

Soia şi alimentele din soia oferă protecţie împotriva cancerului
mamar în premenopauză. În cadrul Shangai Women Health Study, care a
inclus 73 000 de femei, s-a constatat o reducere cu 50% a riscului de cancer
de sân în premenopauză, la femeile cu dieta bogată în soia, în comparaţie
cu cele care au avut un aport scăzut de soia [69]. Nu s-a observat nici o
asociere semnificativă între consumul de soia şi cancerul mamar, la femeile în
686
postmenopauză. Mecanismul implicat ar fi reprezentat de inhibarea creşterii

celulare de către fitoestrogenii din soia (soia genisteina şi diadzeina).
Cerealele integrale
Componentele principale ale cerealelor integrale (fibrelele şi
ligninele) oferă protecţie semnificativă împotriva cancerelor de natură
hormonală (mamar si de prostată). Dietele vestice, caracterizate prin
consumul de alimente rafinate, se însoţesc de risc crescut de cancer mamar
[55], deoarece prin procesul de rafinare sunt îndepărtate fibrele şi ligninele.
Antinutrienţii – inhibitori de protează, acidul fitic şi saponinele - prezenţi în
cerealele integrale, considerate mult timp ca având numai acţiune negativă,
funcţionează ca inhibitor în dezvoltarea celulelor canceroase, împiedicând
formarea carcinogenilor şi interacţiunea acestora cu celulele sănătoase [64].
Fructele şi vegetalele
Fructele şi vegetalele constituie un adevărat coktail de antioxidanţi
(vitamina A, C, seleniu, zinc, betacaroten) şi anticancerigeni (fenol, flavonoizi,
polifenol). Ele realizează o adevărată chimioprofilaxie a cancerului prin [38, 70]:
- prevenirea mutaţiilor şi a proliferării necontrolate a celulelor
- inducerea apoptozei
- împiedicarea angiogenezei
- prevenirea degradării membranelor celulare
- împiedicarea lezării ADN-lui
- stimularea reparării ADN-lui
48.2.4. ALTE ASPECTE
Referitor la influenţa consumului de fructe şi legume asupra riscului

de cancer, studiul EPIC (The European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition) a arătat:
• Existenţa unei asocieri inverse cu riscul de cancer pulmonar, fără a
demonstra o corelaţie evidentă cu subtipuri histologice specifice [71].
• Reducerea riscului de cancer pulmonar la fumătorii care consumă
fructe şi legume [71].
• Absenţa unei asocieri între riscul pentru cancerul vezicii urinare şi
consumul de fructe şi legume [72].
687
Rezultatele unui alt studiu caz-control publicat recent [73] şi care

a investigat asocierea între cancerul de pancreas şi obiceiurile alimentare a
demonstrat:
• Existenţa unei relaţii inverse între apariţia cancerului de pancreas şi
consumul de fructe şi legume.
• Prezenţa unei corelaţii directe între riscul de cancer de pancreas şi
consumul de carne friptă sau pregătită la grătar, dar şi între acest tip
de cancer şi consumul de zahăr la masă.
Referinţe:
1. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition,
Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC:
AICR; 2007; available at: www.wcrf.org and www.aicr.org.
2. Freudenheim JL. Interaction of Nutrition and Genes in Carcinogenesis. In: Coulston
AM, Boushey CJ, editors. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. 2nd ed:
Academic Press; 2008. p. 623-34.
3. Barba M, Fuhrman B, Teter B, Muti P. Epidemiology of Breast, Prostate, and Colon
Cancers. In: Awad AB, Bradford PG, editors. Nutrition and Cancer Prevention. Boca
Raton: CRC Press, Taylor & Francis Group; 2006. p. 3-17.
4. Harris DM, Go VLW. How Dietary Components Protect from Cancer. In: Awad AB,
Bradford PG, editors. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Press, Taylor
& Frances Group; 2006. p. 28-52.
5. Aggarwal BB, Gehlot P. Inflammation and cancer: how friendly is the relationship for
cancer patients? Curr Opin Pharmacol 2009;9:351-69.
6. Aggarwal BB. Inflammation, a silent killer in cancer is not so silent! Curr Opin Pharmacol
2009;9:347-50.
7. Pearson J, Gill CIR, Rowland IR. Diet, Fecal Water and Colon Cancer Development of
a Biomarker. Nutr Rev 2009;67:509-26.
8. Slegel RL, Jemal A, Ward EM. Increase in Incidence of Colorectal Cancer Among Young
Men and Women in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1695-8.
9. Lee HP. Diet and Cancer Among Chinese in Singapore. Asia Pacific J Clin Nutr
1994;3:99-102.
10. Satia JA. Study of Diet Biomarkers and Cancer risk in the United States, China and
Costa Rica. Int J Cancer 1999;82:28-32.
11. Huxley RR, Ansary-Moghaddam A, Clifton P, Czernichow S, Parr CL, Woodward M.
688
The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: A quantitative
overview of the epidemiological evidence. Int J Cancer 2009;125:171-80.
12. Willett WC. Relation of Meat, Fat and Fibre Intake to Risk of Colon Cancer in Prospective
Study Amongst Women. N Eng J Med 1990;323:1664-72.
13. Bartsch H, Nair J, Owen R. Dietary Poliunsaturated Fatty Acids and Cancers of the Breast
and Colorectum: Emerging Evidence for Their Role and Risk Modifiers. Carcinogenesis
1999;20:2209-18.
14. Owen RW. The Antioxidant/Anticancer Potential of Phenolic Compounds Izolated from
Olive Oil. Eur J Cancer 2000;36:1235-47.
15. Bosetti C, Pellucchi C, La Vecchia C. Diet and Cancer in Mediterranean Countries
Carbohydrate and Fats. Publ Health Nutr 2009;12:1595-600.
16. Fraser GE. Associations Between Diet and Cancer, Ischemic Heart Disease and All
Cause Mortality in Hispanic with Californian Seventh-Day Adventist. Am J Clin Nutr
1999;70:532S-8S.
17. Devita TV, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer. Principles and Practice of Oncology.
Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997.
18. Chao A. Meat Consumption and Risk of Colorectal Cancer. JAMA 2005;293:172-82.
19. Giovannuci E. Insulin and Colon Cancer. Cancer Causes Control 1995;6:167-79.
20. Crowe F. The Association Between Diet and Serum Concentrations of IGF-1, IGF-2 and
IGFBP-3 in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1333-40.
21. Anderson JC, Alpern Z, Sethi G, et al. Prevalence and Risk of Colorectal Neoplasia in
Consumers of Alcohol in a Screening Population. Am J Gastroenterol 2005;100:2049-55.
22. Greenwald P, Cliford CK, Mielner JA. Diet and Cancer Prevention. Eur J Cancer
2001;37:948-65.
23. Koushik A. Fruits, Vegetables and Colon Cancer Risk in a Pooled Analysis of 14 Cohort
Studies. J Natl Cancer Inst 2007;99:1471-83.
24. Kim YI. Role of Folate in Colon Cancer Development and Progression. J Nutr
2003;133:3731S-9.
25. Theodoratou E, Farrington SM, Tenesa A, et al. Dietary Vitamin B6 Intake and the Risk
of Colorectal Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:171-82.
26. Larsson SC, Bergkvist R, Rutegard J, et al. Calcium and Dietary Food Intakes Are
Inversely Associated with Colorectal Cancer risk in the Cohort of Swedish Men. Am J
Clin Nutr 2006;83:667-73.
27. Lappe MJ, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D,
Calcium Supplimentation Reduces Cancer Risk: Results of a Randomized Trial. Am J
689
Clin Nutr 2007;85:1586-91.

28. Simon JA, Chen YN, Bent S. The Relation of alfa-linolenic acid to the risk of prostate
cancer: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2009;89:1558S-64S.
29. Kasperzyk JL. One-carbon metabolism-related nutriens and prostate cancer survival. Am
J Clin Nutr 2009;90:561-69.
30. Minelli A, Ballezza I, Conte C, Culig Z. Oxidative Stress-relate Aging. A Role for
Prostate Cancer. Biochimica et Biophysica Acta 2009;795:83-91.
31. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2002; available at: http://
wwwdep.iarc.fr/.
32. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al. Cancer Incidence in Five Continents. Lyon:
IARC; 2005.
33. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin
2005;55:74-108.
34. Yan L, Spiznagel E. Soy consumption and prostate cancer risk in men; a revisit of meta-
analysis. Am J Clin Nutr 2009;89:1155-63.
35. Pathak SK, Sharma RA, Mellon JK. Chemoprevention of Prostate Cancer by Diet
Derived Antioxidant Agents and Hormonal Manipulation. Int J Oncol 2003;22:5-13.
36. Bosetti C, Pulucchi C, Lavecchia C. Diet and Cancer in Mediterranean Countries
Carbohydrate and Fats. Public Health Nutr 2009;12:1595-600.
37. Sinha R, Park Y, Grau BB, et al. Meat and meat-releated compound and risk of
prostate cancer in large prospective cohort study in the United States. Am J Epidemiol
2009;170:1165-77.
38. Gonzalez CA. Nutrition and Cancer – the Current Epidemiological Evidence. Br J Nutr
2006;96:S42-S5.
39. Coulston AM, Boushy CJ. Nutrition in the prevention and treatment of Disease: Elsevier
Academic Press; 2008.
40. Radulescu E. Cancerul de prostată – boală de nutriţie. Bucureşti: Editura Viaţă şi
Sănătate; 2007.
41. Kolonel LN. Diet: Fat, Meat, and Prostate Cancer. Epidemiol Rev 2001;23:72-81.
42. Bidoci E, Talalmini R, Bosetti C, et al Macronutriens, faty acids, cholesterol and prostate
cancer risk. Ann Oncol 2005;16:152-7.
43. Crowe FL, Key TJ, Appleby PN, et al. Dietary fat intake and risk of prostate cancer
in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr
2008;87:1405-13.
44. Giovannuci E, Rimm EB, Wolk A, et al. Calcium and fructose in relation to risk of
prostate cancer. Cancer Res 1998;58:442-7.
690
45. Chan JM, Stampfer MJ. Dairy products, Calcium and Prostate Cancer Risk in the
Physicians Helth Study. Am j Clin Nutr 2001;74:549-54.
46. Mitrou PN, Albanes D, Weistein SJ, et al. A prospective Study of Dietary Calcium, Dairy
Products and Prostate cancer Risk (Finland). Int J Cancer 2007;120:2466-73.
47. Tseng M, Breslow RA, Graubard BI, et al. Dairy, Calcium and Vitamin D Intakes and
Prostate Cancer Risk in the National Health and Nutriton Examination Epidemiologic
Follow-up Study Cohort. Am J Clin Nutr 2005;81:1147-54.
48. Watson RR, Mutfi SI. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Pres Inc; 1996.
49. Giovannucci E, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. A prospective Study of Calcium Intake
and Fatal Prostate Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:203-10.
50. Kirsh V. Supplimental and Dietary Vitamin E, Beta-caroten and Vitamin C Intakes and
Prostate Cancer Risk. J Natl Cancer Inst 2006;98:245-54.
51. Kirsh V, Peters U, Mayne ST, et al. Prospective Study of Fruit and Vegetable Intake and
Risk of Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:1200-9.
52. Garcia M, Jemal A, Ward EM, Center MM, Hao Y, Siegel RL, et al. Global Cancer Facts
& Figures 2007. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2007.
53. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer epidemiology,
risk factors, and genetics. BMJ 2000;321:624-8.
54. Satia JA, Patterson RE, Herrero R, et al. Study of diet, biomarkers and cancer risk in the
United States, China and Costa Rica. Int J Cancer 1999;82:28-32.
55. Collins AT, Rosenberg L, Makambi K, Palmer JR, Adams-Campbell L. Dietary Patterns
and Breast Cancer Risk in Women Participating in the Black Women’s Health Study. Am
J Clin Nutr 2009;90:621-28.
56. Pala V, Krogh V, Berrino F, et al. Meat, eggs, dairy products, and risk of breast cancer in
the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J
Clin Nutr 2009;90:602-12.
57. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Stanczyk FZ, Pike MC. Dietary patterns and breast cancer
risk in Asian American women. Am J Clin Nutr 2009;89:1145-54.
58. Sieri S, Pala V, Brighenti F, et al. Dietary glycemic index, glycemic load, and the risk of
breast cancer in an Italian prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2007;86:1160-6.
59. Bradshaw PT, Sagiv SK, Kabat GC, et al. Consumption of sweet foods and breast cancer
risk: a case-control study of women on Long Island, New York. Cancer Causes Control
2009;20:1509-15.
60. Cottet V, Touvier M, Fournier A, Touillaud MS, Lafay L, Clavel-Chapelon F, et al.
Postmenopausal Breast Cancer Risk and Dietary Patterns in the E3N-EPIC Prospective
Cohort Study. Am J Epidemiol 2009;170:1257-67.
691
61. Pala V, Krogh V, Berrino F, et al. Meat, eggs, dairy products, and risk of breast cancer in
the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J
Clin Nutr 2009;90:602-12.
62. Bingham SA. High-meat diets and cancer risk. Proc Nutr Soc 1999;58:243-8.
63. Linos E, Willett W. Meat, dairy, and breast cancer: do we have an answer? Am J Clin
Nutr 2009;90:455-6.
64. Radulescu E. Cancerul mamar şi stilul de viaţă. Bucureşti: Ed. Viaţă şi Sănătate; 2008.
65. Stoll BA. Breast cancer and the Western diet: role of fatty acids and antioxidant vitamins.
Eur J Cancer 1998;34:1852-6.
66. Kushi LH, Sellers TA, Potter JD, et al. Dietary Fat and Postmenopausal Breast Cancer. J
Natl Cancer Inst 1992;84:1092-9.
67. Sreter L. A táplálkozás szerepe a daganatos betegségek kialakulásában és megelözésében.
Orv Het 1999;140:2275-83.
68. Thorne J, Campbell M. The Vitamin D Receptor in Cancer. Proc Nutr Soc 2008; 67:115-27.
69. Lee S, Shu X, Li H, et al. Adolescent and Adult Soy Food Intake and breast Cancer Risk:
Results from Shanghai Women’s Health Study. Am J Clin Nutr 2009;89:1920-26.
70. Minich DM, Beand JS. A review of the Clinical Efficacy and safety of Cruciferous
Vegetable Phytochemicals. Nutr Rev 2007;65:259-67.
71. Büchner FL, Bueno-de-Mesquita HB, Linseisen J, et al. Fruits and vegetables
consumption and the risk of histological subtypes of lung cancer in the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Causes Control
2010;21:357-71.
72. Büchner FL, Bas Bueno-de-Mesquita H, Ros MM, et al. Consumption of vegetables and
fruit and the risk of bladder cancer in the European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition. Int J Cancer 2009;125:2643-51.
73. Polesel J, Talamini R, Negri E, et al. Dietary habits and risk of pancreatic cancer: an
Italian case-control study. Cancer Causes Control 2010;21:493-500.
692
Obezitatea, sindromului metabolic, activitatea fizică şi cancerul
49. OBEZITATEA, SINDROMUL METABOLIC,

ACTIVITATEA FIZICĂ ŞI CANCERUL
Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă
• Obezitatea şi adipozitatea sunt factori de risc majori pentru cancerul de sân

(la femeile în postmenopauză), endometru, colon, pancreas, rinichi, esofag
(adenocarcinoame) şi limfoame cu celule B [1].
• Niveluri crescute ale activităţii fizice regulate reduc riscul de cancer de colon
şi sân şi posibil şi riscul apariţiei altor tipuri de tumori [1].
• Posibilele legături de natură endocrină şi/sau metabolică între obezitate,
sedentarism şi riscul de cancer sunt reprezentate de insulinorezistenţă şi
hiperinsulinism (cancerul de colon, endometru, pancreas, limfom cu celule
B), creşterea glicemiei (cancer pancreatic, de rinichi, endometru, ficat, colon),
creşterea producţiei ovariene de androgeni (cancer de endometru la femeile
în postmenopauză) şi creşterea nivelului seric şi tisular al estrogenilor (cancer
de sân şi endometru – doar în postmenopauză) [1].
• Mecanismele adiţionale, care fac legătura între adipozitatea în exces şi riscul
de cancer, includ şi statusul inflamator determinat de creşterea producţiei de
adipokine şi citokine de către adipocite şi macrofage [1].
• Nivelul crescut de IGF-I creşte riscul de cancer de prostată, sân şi posibil
colorectal; însă nivelul circulant total de IGF-I nu poate fi corelat direct cu
adipozitatea [1].
Cuprins
49.1. Epidemiologie
49.2. Mecanisme patogenetice
49.3. Implicaţii clinice
693
49.1. EPIDEMIOLOGIE
Asocierea obezităţii cu riscul crescut de cancer a fost studiată intens în

ultimii ani. Ea este foarte complexă, fiind analizată sub multiple aspecte cum
ar fi: 1) Distribuţia ţesutului adipos; 2) Câştigul ponderal; 3) Factorii care
produc obezitatea şi îngrăşarea; 4) Rata creşterii în înălţime; 5) Lactaţia; 6)
Nivelul activităţii fizice.
Există numeroase date epidemiologice referitoare la fiecare aspect.

Având în vedere importanţa lor vom prezenta datele semnificative din
rapoartele organizaţiilor internaţionale (OMS, WCRF/ACS) [2-4], proiectele
internaţionale (EPIC) [5, 6], meta-analizele şi cercetările recente [1, 7-14].
49.1.1. Obezitatea, supraponderea şi distribuţia abdominală

a ţesutului adipos
Supraponderea, obezitatea şi distribuţia abdominală a ţesutului adipos
sunt semnificativ asociate cu principalele forme de cancer. Aceasta este
concluzia generală a organizaţiilor internaţionale referindu-se atât la incidenţa
cancerului cât şi la mortalitatea produsă de el [2, 3, 5, 6].
Raportul WORLD Cancer Research Foundation / American Institute for

Cancer Research din anul 2007 este considerat ca având valoarea unui ghid
internaţional [2]. Principalele concluzii sunt:
• În cazul supraponderii / obezităţii evidenţele sunt:
o Convingătoare pentru cancerul de esofag (adenocarcinom),
pancreas, rectocolic, sân (postmenopauză), endometru, rinichi.
o Probabile pentru cancerul de veziculă biliară, posibil datorită litiazei.
o Limitate pentru cancerul hepatic.
• Referitor la distribuţia abdominală a ţesutului adipos evidenţele sunt:
o Convingătoare pentru cancerul colorectal.
o Probabile pentru cancerul pancreatic, de sân (postmenopauză)
şi de endometru şi pentru protecţia faţă de cancerul de sân în
premenopauză.
• Există dovezi limitate referitor la rolul protector al scăderii IMC faţă
de cancerul pulmonar unde factorul de confuzie cu fumatul trebuie
luat în considerare.
694
Aceste concluzii sunt în cea mai mare parte confirmate de o meta-analiză

publicată în anul 2008 bazată pe 141 de articole ce sumează 282.137 cazuri [8]:
• La bărbaţi creşterea IMC este puternic asociată cu adenocarcinomul
esofagian, tiroidian, colon şi rinichi. O asociere nesemnificativă se
descrie în cazul melanomului malign, mielomului multiplu, cancerului
rectal, leucemiei şi limfomului non-Hodkin. Cancerul hepatic ocupă o
poziţie intermediară.
• La femei creşterea IMC este puternic asociată cu cancerul de
endometru, veziculă biliară, renal şi esofagian. Asocierea este
nesemnificativă în cazul leucemiei, cancerului tiroidian, mamar la
femeia în postmenopauză, pancreas, colon şi limfomul non-Hodkin.
• O corelaţie inversă se evidenţiază în cazul cancerului bronhopulmonar,
după ajustarea la starea de fumător, care reprezintă riscul major pentru
această formă de cancer.
• Corelaţie nesemnificativă atât la bărbaţi cât şi la femei se descrie
pentru cancerul pancreatic. Alţi autori [15] demonstrează o asociere
semnificativă între cancerul pancreatic şi obezitate, subliniind două
aspecte: 1) vârsta tânără la care se diagnostichează cancerul 2) speranţa
de viaţă redusă.
• Obezitatea abdominală este asociată cu creşterea riscului pentru
cancerul mamar în postmenopauză, pancreas şi endometru dar mai
ales pentru cancerul colorectal [2, 16-18]. Obezitatea protejează
împotriva cancerului de sân în premenopauză [2].
Alte studii [19] relevă:

• Asocierea obezităţii cu: 1) severitatea progresiei cancerului, 2)
reducerea speranţei de viaţă 3) scăderea eficienţei terapeutice, 4)
creşterea recurenţei, 5) scăderea calităţii vieţii la „cancer survivors”/
persoanele cu cancer .
• IMC crescut la vârsta de 20 ani este asociat cu un risc crescut de
limfoame maligne [20, 21].
• Obezitatea şi creşterea în greutate în perioada adultă sunt asociate cu
riscul de cancer de prostată [6, 22] şi de sân. Îngrăşarea cu 25 kg după
vârsta de 18 ani este asociată cu o creştere cu 50% a riscului de cancer
de sân invaziv (RR: 1.45; 95% CI, 1.27-1.66). femeile care “câştigă”
ponderal 10 kg după menopauză au un risc crescut de cancer de sân
695
(RR: 1.18; 95%CI, 1.03-1.35) [23]. Beneficiile scăderii ponderale

sunt şi ele evaluate. Scăderea ponderală cu ≥ 10% după menopauză
şi menţinerea ei reduce la jumătate riscul de cancer de sân (RR: 0.43;
95%CI, 0.21-0.86) [23].
• IMC-ul este asociat cu carcinogeneza colorectală, fapt demonstrat
prin monitorizarea colonoscopică [13]. Pe baza unei meta-analize se
cuantifică riscul de cancer colorectal în funcţie de creşterea IMC şi a
circumferinţii abdominale, astfel [24]: pentru 2 kg/m2 creştere a IMC,
riscul pentru cancer colorectal creşte cu 7% (4-10%), iar pentru 2 cm,
augumentare, a circumferinţei abdominale, riscul creşte cu 4% (2-
5%). Corelaţia s-a demonstrat şi pentru polipii adenomatoşi, cunoscuţi
ca precursori ai leziunilor canceroase [25, 26].
• O meta-analiză care cuprinde 10 studii referitoare la o populaţie de
peste 3 milioane, indică supraponderea şi obezitatea ca fiind asociate
cu risc crescut de cancer gastric [12].
• Cancerul de endometru este puternic asociat cu obezitatea ( IMC ≥
40-45 kg/m2) în termeni de: 1) incidenţă, 2) mortalitate, 3) calitatea
vieţii, 4) eficienţa terapeutică. Recurenţa se pare că nu este influenţată.
Câteva date sunt foarte semnificative: riscul relativ (RR) de moarte
la femeile cu cancer de endometru este de 2.53 în cazul unui IMC de
30-34 kg/m2, el crescând la 6.25 dacă IMC este > 40 kg/m2. acesta
este considerat cel mai mare risc de mortalitate indus de obezitate
din totalitatea cancerelor [27]. Deşi aceste date sunt convingătore,
un recent articol tip „seminar” din prestigioasa Lancet [28] nu
menţionează obezitatea / supraponderea sau distribuţia abdominală a
ţesutului adipos între factorii de risc a cancerului de ovar.
• Studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition) a demonstrat asocierea între cancerul ovarian şi prezenţa
obezităţii (IMC ≥ 30 kg/m2) [29].
• În tabelul 49.1 sunt redate principalele forme de cancer asociate cu
obezitatea, precum şi mecanismele posibile.
696
Tabel 49.1. Principalele forme de cancer asociate cu obezitatea (modificat după [30])
Tipul de cancer Mecanismul posibil
Colon Efectul pro-inflamator şi pro-carcinogenic al obezităţii abdominale
Acţiunea locală a produselor pe bază de carne
Acţiunea locală a îndulcitorilor artificiali
Sân (postmenopauză) Creşterea secreţiei de estrogen şi reducerea nivelului SHBG

Hiperinsulinism
Creşterea nivelului IGF-1
Endometru Creşterea secreţiei de estrogen şi reducerea nivelului SHBG

Hiperinsulinism
Creşterea nivelului IGF-1
Renal Necunoscut
Esofag Inflamaţie locală produsă de refluxul gastro-esofagian
Pancreas Efectul indirect al insulinei (?)
Ficat Steatohepatita nonalcoolică
Vezica biliară Inflamaţie locală indusă de colestază
Stomac Necunoscut
Sindromul metabolic este asociat şi el atât cu creşterea riscului pentru

anumite forme de cancer, cât şi cu evoluţia cancerului, aşa cum rezultă din
studii şi meta-analize recente [31]. Cele mai numeroase evidenţe sunt cele
referitoare la cancerul de colon [32, 33], prostată [34] şi cancerul mamar la
femeia în postmenopauză [35]. Asocierea se referă, fie la sindromul metabolic
ca entitate, fie la componentele sale: obezitatea, disglicemia şi dislipidemia
[36]. Primele două componente sunt prezentate separat, dar de semnificativă
importanţă sunt asocierile:
• Nivelurile scăzute de HDL – cancer pulmonar
• Niveluri scăzute de LDL colesterol (≤ 70 mg/dl) cu hemopatii maligne,
riscul apariţiei acestora crescând de 15 ori.
• Hipertrigliceridemia cu riscul crescut de cancer prostatic, de sân în
postmenopauză [36] şi de endometru [37].
697
Este de remarcat asocierea între circumferinţa abdominală şi riscul pentru

cancerul de colon, atât la bărbaţi cât şi la femei [36]. Recent, aria grăsimii
viscerale a fost corelată cu riscul de apariţie cancerului colorectal [38].
O reală provocare este reprezentată de creşterea prevalenţei sindromului
metabolic în rândul persoanelor cu cancer („cancer survivors”), aflate sub
tratament specific anticanceros [31].
49.1.2. Alte modificări antropometrice

Câştigul în greutate, în perioada adultă, este probabil o cauză a cancerului
de sân în postmenopauză [2, 39]. Înălţimea adulţilor normoponderali este
direct corelată cu cancerul colorectal şi cu cancerul de sân în postmenopauză
(evidenţe convingătoare), cu cancerul de pancreas, sân (premenopauză), ovar
(evidenţe probabile) şi cancerul de endometru (evidenţe limitate) [2]. Se pare
că greutatea mare la naştere, este şi ea corelată, direct cu riscul pentru cancerul
de sân în premenopauză, însă evidenţele sunt limitate [2].
49.1.3. Lactaţia
Există evidenţe convingătore că lactaţia (hrănitul la sân) protejeză
împotriva cancerului de sân la toate vârstele. Evidenţele sunt limitate referitor
la aceste efecte asupra cancerului ovarian [2].
49.1.4. Factorii de risc ai obezităţii

Având în vedere evidenţele impresionante, referitoare la asocierea
cancerului cu obezitatea, supraponderea, distribuţia abdominală a ţesutului
adipos şi câştigul în greutate, raportul WCRF/ACS [2] consideră că toţi
factorii de risc, care produc aceste modificări, trebuie consideraţi ca asociaţi
cu riscul cancerelor prezentat în subcapitolele 49.1.1. – 49.1.4. Raportul se
referă la:
• Sedentarism
• Alimente cu densitate calorică mare
• Băuturile cu îndulcitori, calorigeni în special zahăr şi fructoză din
sirop de porumb
• „Fast food”
• Vizionarea TV
• Factori socio-culturali şi ambientali
698
Cadrul 49.1.
Aceşti factori trebuie consideraţi drept cauze adiţionale, indirecte ale can-
cerelor menţionate [2].
49.2. MECANISME PATOGENETICE

Complexitatea relaţiei obezitate-cancer este redată în figura 49.1.
Obezitatea este caracterizată de creşterea masei ţesutului adipos şi este
determinată de pozitivarea balanţei energetice. Dieta reprezintă unul dintre
principalii determinanţi ai compoziţiei corporale, iar factorii nutriţionali sunt
responsabili de 30% din formele de cancer. În acest moment, se consideră
că atât aportul caloric, cât şi compoziţia alimentelor reprezintă factori de
risc pentru cancer [30]. Adiţional, sedentarismul este asociat cu creşterea
cantităţii de ţesut adipos şi în consecinţă cu alterări metabolice şi endocrine,
în special, creşterea nivelului citokinelor proinflamatorii. Exerciţiul fizic
determină reducerea adipozităţii şi a consecinţelor ei metabolice şi endocrine.
Mai mult, exerciţiul fizic prin reducerea stresului oxidativ şi creşterea
nivelului citokinelor, cu rol protectiv, este asociat cu reducerea mortalităţii
prin cancere [30]. Datele din literatură au demonstrat că ţesutul adipos
hipertrofic şi hiperplastic poate determina alterarea secreţiei hormonilor şi a
factorilor de creştere, cu consecinţe asupra căilor intracelulare implicate în
inflamaţie, proliferare celulară, stres oxidativ şi carcinogeneză [30] (figurile
49.1. şi 49.2.).
Figura 49.1. Relaţia obezitate – cancer (modificat după [30])
Dietă Sedentarism
Obezitate
Carcinogene
↓ SHBG
Hiperinsulinism ↑ Leptina Hiperglicemia Inflamaţia
↑IGF–1 ↑ sinteza ectopică de T, E
↑ T, E liber
↑Riscul de cancer
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; T – testosteron; E - estrogen
699
Principalele mecanisme patogenetice implicate în relaţia „obezitate -

cancer” sunt reprezentate de: 1) axul „insulină - IGF”, 2) hormonii steroizi
sexuali şi SBG, 3) adipokine (adiponectina şi leptina). La acestea se adaugă:
1) citokinele inflamatorii, 2) factorii nucleari kB, 3) modificarea sistemului
imun, 4) stresul oxidativ, 5) peroxidarea [19, 40-42].
În figura 49.2. redăm mecanismele potenţiale ale implicării obezităţii în

progresia cancerului (după [41]).
Figura 49.2. Mecanisme potenţiale ale relaţiei dintre obezitate şi cancer (modificat după [41])
Obezitate
Insulinorezistenţă/ ↑Adipokine
↑IGF–1
Hiperinsulinism
Activarea Inflamaţie Axul insulină-hormoni

PI-3K/Akt Stres oxidativ steroizi sexuali
Inhibarea AMPK
↑Activitatea aromatazei
↑Estrogeni
Activarea mTOR ↑Progesteron
Proliferare
↑Riscul de cancer
AMPK - adenosin monofosfat kinaza activată; mTOR - mamalian target of rapamicin; PI-3K -
fosfatidilinozitol-3 kinaza; IGF-1 - insulin-like growth factor-1
49.2.1. Insulina şi factorii de creştere „insulin-like” (IGF)

Insulina şi IGF-1 sunt factori de creştere, având rol în dezvoltatrea
tumorală, iar hiperinsulinismul cronic şi insulinorezistenţa, reprezintă factori
de risc pentru o serie de cancere [30, 42]. Mecanismele nu sunt încă pe deplin
elucidate, dar se presupune că insulina acţionează atât direct prin stimularea
700
creşterii celulare cât şi indirect, prin intermediul IGF-1 şi prin stimularea

eliberării altor hormoni implicaţi în carcinogeneză [30]. Deşi implicată în
creşterea tumorală, insulina nu poate detemina mutaţii la nivelul celulelor
somatice normale şi în consecinţă nu poate fi considerată carcinogen [43].
Obezitatea este considerată ca o stare de insulinorezistenţă cu hiperinsulinism.
Ca atare axul „insulină - IGF” este implicată în relaţia „obezitate – cancer”
conform datelor din tabelul 49.2. Facem următoarele precizări:
5. Asocierea hiperinsulinismului cu rezultatele meta-analizei mai multor
studii epidemiologice [19, 40]. În majoritatea cazurilor ca marker al
nivelului insulinei a fost utilizat Peptidul C [40]. Asocierea acestuia
cu riscul pentru cancer a fost evidenţiată pentru cancerul de sân
(postmenopauză), colorectal, endometru şi pancreas [40].
6. Insulina este mitogenică doar la niveluri suprafiziologice, iar efectele
proliferative sunt mediate prin receptorii IGF-1 [41]. Analogii de
insulină sunt mai mitogenici deoarece au o afinitate pentru receptorii
IGF-1 mai mare decât insulina. Datele din tabelul 49.2. oferă şi
interpretarea modernă a ipotezei „insulină - cancer”, care iniţial se
făcea doar prin prisma hiperinsulinismului caracteristic obezităţii [41].
Tabel 49.2. Insulina, IGF şi tumorogeneza (modificat după [41])

Rolul insulinei
3. Acţiune mitogenică şi anti-apoptotică
4. Stimularea factorilor de creştere, inclusiv IGF, prin farnesilarea „ras”
5. Activarea kinazei reglatorii extracelulare (ERK) şi a fosfatidilinozitol-3 kinazei
(PI-3K) prin care se realizează „1”
6. Stimulează β-catenina care este un semnal precoce în multe cancere
7. Induce proteoliza în ser a IGF-binding protein 3 (IGFBP-3) care va determina
creşterea IGF-1 „liber” prin scăderea afinităţii fragmentelor IGFBP
Rolul IGF*
1. Acţiune mitogenică, anti-apoptotică şi pro-angiogenică
2. Inducerea limfangiogenezei tumorale
3. Creşterea migrării celulare
4. Regleză citoscheletul, prin diferenţierea celulară
5. Potenţează efectul altor stimulatori ai creşterii cum ar fi estrogenii
6. Controlează locaţia, stabilitatea şi activitatea transcripţională a β-cateninei
* Sistemul IGF (insulin-like growth factors) este o reţea moleculară complexă care cuprinde 2 liganzi (IGF-I şi IGF-II),
doi receptori (IGF-IR şi IGF-IIR), şase binding-proteine (IGFBP 1-6) şi mai multe proteaze [41]. În creşterea riscului
pentru cancer sunt considerate în prezent a fi implicate în special IGF-I şi IGFBP-3 dar şi integritatea IGF-IR [41, 42] .
701
Un rol deosebit în relaţia cu cancerul se acordă receptorilor insulinici

(IR) şi receptorilor IGF-I (detalii asupra IR şi IGF-IR sunt prezentate în
capitolul 2, vol.1 şi capitolul 54, vol.2). O excelentă sinteză pe această temă a
fost recent publicată [42]. Vom prezenta datele esenţiale:
• Receptorul insulinic uman (IR) în forma matură, există ca două
izoforme IR-A şi IR-B. IR-B este exprimat în ţesuturile unde insulina
îşi exercită efectul metabolic: ficat, muşchi, adipocite şi rinichi.
IR-A este exprimat în special în special în ţesuturile fetale, fiind „up-
regulated” în diabet şi cancer. Se consideră că insulina regleză trecerea
de la IR-A spre IR-B în diferite ţesuturi.
• IR-A are o afinitate pentru insulină de 2 ori mai mare decât IR-B, fiind
un trigger pentru semnalele mitogenice şi anti-apoptotice.
• În anumite condiţii IR-A şi IR-B împreună cu IGF-IR, prin
heterodimerizare, formează receptori hibrizi (HR) care sunt diferenţiaţi
în HR-A (conţin mai mulţi IR-A) şi HR-B (cu conţinut predominant în
IR-B). Se consideră că HR-A este un receptor funcţional pentru IGF-I,
II şi insulină.
• HR-A sunt supra-exprimaţi (overexpressed) în celulele canceroase,
împreună cu IR-A, în prezenţa hiperinsulinismului, acesta, evident, ca
o consecinţă a insulinorezistenţei din obezitatea abdominală, DZ tip 2
şi sindromul metabolic. Aşa se explică, asocierea obezităţii abdominale
cu riscul crescut pentru cancerul de sân, colon, rect, endometru,
stomac, prostată. Chiar şi prediabetul însoţit de insulinorezistenţă şi
hiperinsulinism este asociat cu risc crescut pentru cancer. Prognosticul
pacienţilor cu cancer este deasemenea afectat de IR-A şi HR-A.
• Condiţiile clinice care produc hiperinsulinism cresc riscul de cancer,
aşa cum este cazul terapiei cu insulină şi sulfonilureice. În sens contrar
acţionează metforminul care este insulinosensibilizant, reducând
nivelurile de insulină.
702
Figura 49.3. Obezitatea şi riscul de cancer: rolul axei „insulină-IGF” (modificat după [41, 44])
Obezitatea
↑Insulina ↑IGF-I
↓IGFBP-1
↓IGFBP-2
↓ IGFBP-3
IGF-IR
IR
↑Proliferarea
↓Apoptoza
Angiogeneza
IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP – IGF binding protein; IR- receptorul insulinei; IGF-IR
– receptorul IGF-1
Cadrul 49.2.
În concluzie, hiperinsulinismul compensator al insulinorezistenţei are cel
puţin două acţiuni principale implicate în carciogeneză:
1. Stimulează IR-A şi HR-A care sunt supraexprimaţi în celulele
canceroase
2. Creşte nivelul IGF-I „liber”
Condiţiile clinice care cresc nivelul insulinei, sunt asociate cu creşterea
riscului de cancer.
Consecinţa practică a supra-exprimării IR-A şi HR-A în celulele

tumorale este foarte importantă, în sensul că, trebuie făcută o profilaxie
eficientă sau eventual tratamentul insulinorezistenţei şi a hiperinsulinismului
compensator.
703
Cadrul 49.3.
Se preconizează ca viitoarele preparate de analogi de insulină să realizeze
un raport favorabil, efecte mitogene / efecte metabolice, evitându-se cele
cu afinitate crescută pentru IR-A şi HR-A.
Referitor la terapia anticanceroasă, ar fi posibilă ţintirea IR-A şi HR-A în

special în tumorile care au un raport crescut IR-A / IGF-IR.
49.2.2. Steroizii sexuali (hormonii sexuali)

Hormonii sexuali sunt asociaţi cu cancerul de sân şi de endometru.
Mecanismele implicate sunt reprezentate de:
• Creşterea activităţii aromatazei în ţesutul adipos este urmată de
creşterea sintezei estradiolului prin creşterea conversiei precursorilor
androgenici produşi la nivelul suprarenalelor şi gonadelor [41].
• Hipeinsulinismul şi creşterea nivelului IGF-1, caracteristice obezităţii,
sunt asociate cu reducerea nivelului circulant al SHBG (sex hormone
bindind globulin), rezultând în creşterea nivelului estradiolului liber
(şi posibil şi a testosteronului liber) [30].
• Hormonii estrogeni sunt mitogenici prin inducerea legării ADN şi prin
stimularea proliferării celulare, fenomene care stau la baza ipotezei
estrogenice în explicarea asocierii obezităţii cu riscul pentru cancer de
sân [41].
În acest moment, există numeroase dovezi în literatură, referitor la
asocierea existentă între creşterea concentraţiei de androgeni şi creşterea
riscului pentru cancerul de sân în pre şi postmenopauză [41], corelativ cu
creşterea IMC [41]. Ipoteza estrogenică operează probabil şi în cancerul
endometrial corelat cu obezitatea. Aici intervine şi activitatea androgenică a
ovulelor, probabil indusă genetic, aşa cum se întâmplă în sindromul ovarului
polichistic (figura 49.4) [41].
Rolul obezităţii în apariţia cancerului şi mecanismele implicate
sunt redate în figura 49.4. pentru cancerul de endometru, figura 49.5 pentru
cancerul de sân.
704
Figura 49.4. Mecanismele relaţiei obezitate – cancer de endometru (modificat după [10])
Obezitate
Insulinorezistenţă/ ↑Activităţii aromatazei

↑IGF-1 Hiperinsulinism
↑Biodisponibilitatea
Ovar SHBG estrogenilor
↑Androgeni
(predispoziţie
genetică?)
Endometru
Cicluri ↑IGF-1
anovulatorii ↑IGF-1 „liber”
↓IGFBP1
↓Progesteron
Cancer de endometru
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1 – IGF binding protein 1
Figura 49.5. Mecanismele relaţiei obezitate – cancer de sân (modificat după [45, 46])
Celule canceroase
- ↑Proliferarea -
↑Estrogenul liber PPAR-γ
↓Apoptoza
Angiogeneza
Dieta
↓ SHBG ↓Sinteza SHBG Medicamente
Lipoxigenaza/
ciclooxigenaza
Adipocite
↑Activităţii aromatazei Hiperinsulinism
(↑sinteza de estrogen)
↑Leptina Insulinorezistenţă
↓Adiponectina
↑TNF-α
↑PAI-1 Obezitate
PAI-1 – plasminogen activator inhibitor-1; TNF- α – factorul de necroză tumoral; PPAR-γ – peroxisome
proliferator-activated receptor-γ
705
Mecanismele relaţiei sindrom metabolic – cancer sunt redate în figura

49.7., pentru cancerul de prostată şi în figura 49.6, pentru cancerul de sân în
premenopauză.
Obezitatea şi stilul de viaţă caracteristic persoanelor cu sindrom
metabolic se caracterizează prin creşterea nivelului IGF-1, insulinorezistenţă
şi hiperinsulinism. Consecinţele insulinorezistenţei/hiperinsulinismului sunt
reprezentate de creşterea expresiei receptorilor IGF-1, reducerea proteinei
care leagă IGF (IGF binding protein), cu creşterea consecutivă a nivelului
IGF-1, activarea aromatazei, creşterea nivelului estradiolului liber, inflamaţie
şi stres oxidativ [36]. Toate aceste mecanisme sunt implicate în promovarea
proliferării celulare şi a angiogenezei şi în reducerea apoptozei, iar în final în
apariţia cancerului de sân în premenopauză (figura 49.6.).
Figura 49.6. Mecanismele relaţiei dintre sindromul metabolic şi cancerul de sân în premenopauză
Obezitate Insulinorezistenţă/
Stil de viaţă Hiperinsulinism
Hiperglicemie
↓IGFBP 1,2 ↓SHBG ↑Trigliceride
↑IGF-I ↑HDL
↑expresia IGF-IR Activarea
aromatazei ↑Grăsimea viscerală
↑Estradiolul Inflamaţie
Stres oxidativ
liber
↑Proliferarea
↓Apoptoza
Angiogeneza
Cancer de sân în premenopauză
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1,2 – IGF binding
protein1,2; IGF-IR – receptorul IGF-1
706
Prin mecanisme similare obezitatea şi sindromul metabolic sunt implicate

în apariţia cancerului de prostată. În plus, există evidenţe potrivit cărora
obezitatea este asociată cu creşterea riscului pentru cancer de prostată cu
grading mare şi cu reducerea riscului de cancer de prostată cu grading mic
[47]. Acest efect al obezităţii asupra diverselor subtipuri de cancer de prostată
s-ar putea datora heterogenităţii etiologice a acestor tumori şi interacţiunilor
complexe dintre metabolismul androgenilor şi factorii de risc implicaţi:
insulinorezistenţa, diabetul, inflamaţia, susceptibilitatea genetică [47].
Figura 49.7. Mecanismele relaţiei dintre sindromul metabolic şi cancerul de prostată (modificat după [47])
Obezitate
Sindrom
metabolic
Insulinorezistenţă/
Hiperinsulinism
↓ Testosteronul ↑IGF-1
↓ SBHBG ↓ IGFBP1
↑citokinele
Cancer de Riscul global pentru Cancer de

prostată cu cancer de prostată prostată cu
grading mic grading mare
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1 – IGF binding
protein1
49.2.3. Adipokinele
• Leptina, secretată în exces în obezitate, are o acţiune proliferativă
directă şi indirectă. Receptorii leptinei sunt supraexprimaţi în cancerul
de sân [41]. Leptina induce expresia VEGF (vascular endothelial
growth factor) care este responsabil de progresia cancerului, prin efect
proangiogenic [19].
• Adiponectina este asociată invers proporţional cu prezenţa cancerului:
707
nivelul scăzut de adiponectină reprezintă un factor de risc pentru

cancerul de sân, prostată şi pentru carcinomul gastric [41]. Explicaţia
o găsim în contextul insulinorezistenţei asociate obezităţii, în care
adiponectina are un rol „cheie”.
• Leptina şi adiponectina sunt secretate şi de către ţesutul adipos
peritumoral, unde participă la crearea unui ambient ce favorizează
creşterea tumorală (cancerul de sân) [23, 41].
49.2.4. Markerii inflamatori

Excesul de ţesut adipos este sursa citokinelor inflamatorii, efect mediat
de leptină (în sens proinflamator) şi adiponectină (în sens anti-inflamator).
Fenomenul este corelat cu insulinorezistenţa şi deci cu cancerul [41]. Este
posibil ca activitatea mitogenică şi anti-apoptotică a insulinei să fie exercitată
prin intermediul căii sistemului factorilor nucleari NFkB [41]. Adipokinele
proinflamatorii (TNF-α, PGE2, IL 6,8,10, MIP şi MCP1) produc un ambient
celular favorabil creşterii celulelor canceroase. În plus, TNF-α stimulează
producţia de VEGF [19].
708
Figura 49.8. Mecanismele asocierii obezitate-inflamaţie-insulinorezistenţă (modificat după [48])
AGL
INFLAMAŢIE Citokine proinflamatorii
Obezitatea
Insulina
TNF-R TLR
IL-1R ↑Activităţii
IR aromataziei
JNK-1 tisulare
Ser-P IKK-ß
IRS-1 SOCS1
Tyr-P ↑Leptina
NO
PI3K Adiponectina
NF-kB PPARγ
Insulino IL-10
rezistenţă
Akt ROS ↑Estradiolul/
testosteronul
Alterarea liber
structurii ADN
INFLAMAŢIE
Proliferarea şi
supravieţuirea
celulară
IR- receptorul insulinei; TNF-R – receptorul factorului de necroză tumoral; TLR-„ toll like receptors”;
IL-1R – receptorpentru interleukina-1;IRS-1 – substratul receptorului insulinei; Tyr-P – fosporilare
tirozin-kinazică a substratului receptorului insulinei; Ser-P – fosforilarea serinei din substratul
receptorului insulinei; PI3K - fosfatidilinozitol-3 kinaza; Akt- protein kinaza B; JNK-1 - c-jun-N-
terminal kinaza; IKK-β – I kappa kinaza- β; SOCS1 - supresoare de citokine de semnalizare 1; NO
– oxid nitric; NF-kB – factorul nuclear KB; Il-10 – interleukina-10; PPAR-γ – peroxisome proliferator-
activated receptor-γ; ROS – specii reactive ale oxigenului; AGL- acizi graşi liberi
49.2.5. Stresul oxidativ

Studii in vivo şi in vitro au demonstrat creşterea nivelului speciilor
reactive de oxigen (radicali liberi şi peroxizi) la persoanele cu obezitate.
Nivelul crescut al speciilor reactive de oxigen (radicali liberi şi peroxizi) poate
induce modificări mutagenice şi alterarea proteinelor implicate în repararea
ADN, contribuind astfel la dezvoltarea cancerului [41].
Speciile reactive ale oxigenului pot altera structura ADN prin câteva
mecanisme: modificarea bazelor ADN, deleţii, rearanjamente cromozomiale,
709
etc. Alterarea ADN poate surveni la nivelul genelor implicate în proliferarea

celulară (Ras) sau în supraveiţuirea celulară (p53), declanşând astfel progresia
cancerului [49].
De asemenea, speciile reactive ale oxigenului, pot reacţiona cu lipidele,
în special cu acizii graşi, determinând formarea produşilor de peroxidare a
acizilor graşi. Aceştia, la rândul lor, sunt descompuşi în aldehide reactive,
implicate în mutaţii ale genei p53, implicată în apariţia cancerului hepatic. În
plus, creşte activitatea ciclooxigenazei-2 (COX-2), implicată în cancerul de
sân, colon şi cancerul de prostată [49].
49.3. IMPLICAŢII CLINICE
Implicaţiile clinice ale relaţiei „obezitate - cancer” vizează două

aspecte: 1) identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc, 2) profilaxia şi
ameliorarea prognosticului cancerelor prin optimizarea stilului de viaţă [19].
Identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc înalt se referă la :
• Evaluarea stilului de viaţă şi identificarea factorilor pro-obezogeni
• Identificarea obezităţii, supraponderii
• Evaluarea gradului obezităţii
• Identificarea obezităţii abdominale
• Evaluarea insulinorezistenţei, hiperinsulinismului, Peptidului C
• Determinarea markerilor inflamatori
Controlul cancerelor prin optimizarea stilului de viaţă va fi prezentat în

capitolul 51.
Referinţe:
1. Dossus L, Kaaks R. Nutrition, metabolic factors and cancer risk. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2008;22:551-71.
710
4. Greenwald P, Dunn BK. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. Cancer Res
2009;69:2151-62.
5. Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, et al. European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition (EPIC): study populations and data collection. Public Health Nutrition
2002;5:1113-24.
6. Riboli E, Kaaks R. The EPIC Project: rationale and study design. European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Epidemiol 1997;26:S6-14.
7. Adams TD, Hunt SC. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg
2009;33:2028-33.
8. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence
of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies.
Lancet 2008;371:569-78.
9. Harriss DJ, Atkinson G, George K, et al; C-CLEAR group. Lifestyle factors and
colorectal cancer risk (1): systematic review and meta-analysis of associations with
body mass index. Colorectal Dis 2009;11:547-63.
10. Nickles Fader A, Arriba LN, Frasure HE, von Gruenigen VE. Endometrial cancer
and obesity: Epidemiology, biomarkers, prevention and survivorship. Gynecologic
Oncology 2009;114:121-7.
11. Larsson SC, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of
prospective studies. Am J Clin Nutr 2007;86:556-65.
12. Yang P, Zhou Y, Chen B, Wan H-W, Jia G-Q, Bai H-L, et al. Overweight, obesity
and gastric cancer risk: Results from a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer
2009;45:2867-73.
13. Jacobs ET, Ahnen DJ, Ashbeck EL, et al. Association Between Body Mass Index and
Colorectal Neoplasia at Follow-Up Colonoscopy: A Pooling Study. Am J Epidemiol
2009;169:657-66.
14. Elwood JM, Sutcliffe SB. The cancer challange. In: Elwood JM, Sutcliffe SB, editors.
Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 3-22.
15. McWilliams RR, Petersen GM. Overweight, Obesity, and Pancreatic Cancer: Beyond
Risk Alone. JAMA 2009;301:2592-3.
16. Oh TH, Byeon JS, Myung SJ, et al. Visceral obesity as a risk factor for colorectal
neoplasm. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:411-7.
17. Yamamoto S, Nakagawa T, Matsushita Y, et al. Visceral Fat Area and Markers of Insulin
Resistance in Relation to Colorectal Neoplasia. Diabetes Care 2010;33:184-9.
18. Pischon T, Lahmann PH, Boeing H, et al. Body Size and Risk of Colon and Rectal
Cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). J
711
Natl Cancer Inst 2006;98:920-31.

19. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, insulin resistance, and cancer prognosis:
implications for practice for providing care among cancer survivors. J Am Diet Assoc
2009;109:1346-53.
20. Pylypchuk RD, Schouten LJ, Goldbohm RA, Schouten HC, van den Brandt PA. Body
Mass Index, Height, and Risk of Lymphatic Malignancies: A Prospective Cohort Study.
Am J Epidemiol 2009;170:297-307.
21. Kanda J, Matsuo K, Suzuki T, et al. Association between obesity and the risk of malignant
lymphoma in Japanese: a case-control study. Int J Cancer 2010;126:2416-25.
22. Hernandez BY, Park S-Y, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Relationship of
Body Mass, Height, and Weight Gain to Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2413-21.
23. van Kruijsdijk RCM, van der Wall E, Visseren FLJ. Obesity and Cancer: The Role of
Dysfunctional Adipose Tissue. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2569-78.
24. Moghaddam Ansary A, Woodward M, Huxley R. Obesity and Risk of Colorectal Cancer:
A Meta-analysis of 31 Studies with 70,000 Events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2007;16:2533-47.
25. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Physical
Activity, Obesity, and Risk for Colon Cancer and Adenoma in Men. Ann Intern Med
1995;122:327-34.
26. Leitzmann MF, Flood A, Ferrucci LM, et al. Adiposity in relation to colorectal adenomas
and hyperplastic polyps in women. Cancer Causes Control 2009;20:1497-507.
27. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and
mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med
2003;348:1625-38.
28. Hennessy BT, Coleman RL, M Markman. Ovarian cancer. The Lancet 2009;374:1371 - 82.
29. Lahmann PH, Cust AE, Friedenreich CM, et al. Anthropometric measures and epithelial
ovarian cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition.
Int J Cancer 2010;126:2404-15.
30. Percik R, Stumvoll M. Obesity and Cancer. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009;117:563-6.
31. de Haas EC, Oosting SF, Lefrandt JD, Wolffenbuttel BH, Sleijfer DT, Gietema JA. The
metabolic syndrome in cancer survivors. Lancet Oncol 2010;11:193-203.
32. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. Am
J Clin Nutr 2007;86:836S-42S.
33. Matthews CE, Sui X, Lamonte MJ, Adams SA, Hébert JR, Blair SN. Metabolic syndrome
and risk of death from cancers of the digestive system. Metabolism 2009;Doi:10.1016/j.
712
metabol.2009.11.019
34. Barnard RJ. Prostate cancer prevention by nutritional means to alleviate metabolic
syndrome. Am J Clin Nutr 2007;86:889S-93S.
35. Kabat GC, Kim M, Chlebowski RT. A Longitudinal Study of the Metabolic Syndrome
and Risk of Postmenopausal Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2009;18:2046-53.
36. Pothiwala P, Jain SK, Yaturu S. Metabolic syndrome and cancer. Metab Syndr Relat
Disord 2009;7:279-88.
37. Lindemann K, Vatten LJ, Ellstrøm-Engh M, Eskild A. Serum lipids and endometrial
cancer risk: results from the HUNT-II study. Int J Cancer 2009;124:2938-41.
38. Yamamoto S, Nakagawa T, Matsushita Y, et al. Visceral fat area and markers of insulin
resistance in relation to colorectal neoplasia. Diabetes Care 2010;33:184-9.
39. Baer HJ, Tworoger SS, Hankinson SE, Willett WC. Body Fatness at Young Ages and Risk
of Breast Cancer Throughout Life. Am J Epidemiol 2010;171:1183-94.
40. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epidemiological studies. Arch
Physiol and Biochem 2008;114:63-70.
41. Renehan AG, Frystyk J, Flyvbjerg A. Obesity and cancer risk: the role of the insulin–IGF
axis. Trend Enocrionol Metab 2006;17:328-36.
42. Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Insulin receptor isoforms and
insulin receptor/ insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease.
Endocr Rev 2009;30:586-623.
43. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinemia in the development and progresion
of cancer. Clinical Science 2010;118:315-32.
44. Sridhar SS, Goodwin PJ. Insulin-Insulin-Like Growth Factor Axis and Colon Cancer. J
Clin Oncol 2009;27:165-7.
45. Carter JC, Church FC Obesity and Breast Cancer: The Roles of Peroxisome Proliferator-
Activated Receptor-γ and Plasminogen Activator Inhibitor-1. PPAR Research
2009;2009:1-13,Article ID 345320,doi:10.1155/2009/.
46. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and
proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4:579-91.
47. Hsing AW, Sakoda LC, Chua SC. Obesity, metabolic syndrome, and prostate cancer. Am
J Clin Nutr 2007;86:843S-57S.
48. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression
of cancer. Clin Sci (Lond) 2009;118:315-32.
49. Cowey S, Hardy RW. The Metabolic Syndrome: A High-Risk State for Cancer? Am J
PaThol 2006;169:1505-22.
713
Diabetul zaharat, prediabetul şi cancerul
50. DIABETUL ZAHARAT, PREDIABETUL

ŞI CANCERUL
Nicoale Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă
Studii epidemiologice au demonstrat creşterea riscului pentru anumite tipuri de

cancer (pancreatic, hepatic, de sân, colorectal, de tract urinar, endometru, ovarian)
la pacienţii cu diabet. De asemenea, şi mortalitatea este moderat crescută [1].
Mecanismele patogenetice sunt complexe, incluzând obezitatea, insulina,
complexul IGF dar şi alte modificări. Terapia antihiperglicemiantă este şi ea
asociată cu creşterea sau scăderea riscului de cancer.
Cuprins
50.1. Epidemiologie şi mecanisme patogenetice generale

50.2. Diabetul zaharat tip 2 şi cancerul pancreatic
50.3. Diabetul zaharat şi cancerul colorectal
50.4. Diabetul zaharat şi cancerul de endometru
50.5. Diabetul zaharat şi cancerul de sân
50.6. Diabetul zaharat şi cancerul de prostată
50.1. EPIDEMIOLOGIE ŞI MECANISME GENERALE
Relaţia dintre diabetul zaharat şi cancer era cunoscută în special datorită

locului pe care cancerul pancreatic îl ocupă în formele specifice de diabet,
conform clasificării actuale. Asocierea “diabet – risc crescut pentru cancer”
este mai recentă, de când meta-analize consistente au demonstrat o corelaţie
pozitivă între diabet şi majoritatea formelor de cancer [1-8]. Aşa se explică de
ce în tratatele cunoscute de diabetologie subiectul lipseşte aproape în totalitate.
Majoritatea studiilor epidemiologice se referă la diabetul zaharat tip 2,

în timp ce în multe investigaţii nu se face nici o distincţie între cele două
tipuri de diabet [1]. Un alt element de dificultate în interpretarea datelor
este reprezentat de heterogenitatea studiilor şi incompleta caracterizare a
persoanelor cu diabet.
714
Se consideră azi că DZ tip 2 predispune la unele forme de cancer [1-8], cum ar fi:
• Cancerul de colon: exces de risc 30%
• Cancerul de pancreas: exces de risc 52%
• Cancerul de sân: exces de risc 20%
• Cancerul hepatic: de 2-3 ori mai frecvent
Diabetul zaharat tip 1 se asociază cu un exces de risc de 20% doar pentru

cancerul de stomac, endometru şi uterin [1, 9].
Analizând datele din literatură, se constată o convergenţă a concluziilor:

• Un studiu prospectiv, cu durata de 10 ani, cuprinzând 1.2 milioane de
persoane din Coreea de Sud, a demonstrat o creştere a riscului de a
dezvolta anumite forme de cancer corelată cu creşterea nivelului de
glucoză şi prezenţa diabetului [7].
• Un alt studiu de cohortă (1.8 milioane persoane) din California
confirmă că diabetul nu este asociat cu creşterea riscului pentru
cancerul pulmonar [10].
• La persoanele cu DZ tip 2, s-a evidenţiat o asociere de tip U între
valoarea LDL colesterolului şi cancer, respectiv, riscul de cancer este
mai mare la niveluri ale LDL colesterolului < 2.80 şi > 3.80 mmol/L.
S-a demonstrat, că pentru fiecare mmol/L peste 3.80, HR pentru
cancer, creşte cu 1.54 (95%CI: 1.19-1.99) la persoanele care nu au
folosit statine [11, 12].
• Mai recent [13], s-a demonstrat că la persoanele cu DZ tip 2, cu
microalbuminurie şi niveluri reduse ale LDL colesterolului, netratate
cu statine, riscul de cancer este de 2.8 ori mai mare comparativ cu
persoanele care folosesc statine. Explicaţia ar fi, că în grupul respectiv,
pacienţii aveau o vechime mai mare a diabetului, erau necontrolaţi
glicemic şi insulinotrataţi. Se postulează, că nivelurile scăzute de
LDL colesterol, activează calea mevalonat, care este responsabilă de
creşterea riscului de cancer. Statinele inhibă calea mevalonat şi reduc
riscul de cancer [13].
• Asocierea între diabet şi riscul de cancer, este influenţată de sex şi de
asemenea de tipul şi localizarea cancerului [14].
Mortalitatea datorată cancerului la persoanele cu diabet, este şi ea semnificativ
715
influenţată, fără a se putea preciza cu exactitate mecanismele [1, 2, 4-6].

Precizăm următoarele:
• Diabetul este un predictor independent de mortalitate pentru cancerul
de colon, pancreas, sân, ficat şi vezică urinară [2].
• Persoanele cu cancer şi diabet preexistent au un risc crescut de
mortalitate de orice cauză (HR 1.41) comparativ cu persoanele
fără diabet [4]. Explicaţiile sunt multiple: 1) hiperinsulinemia şi
hiperglicemia care favorizează proliferarea şi metastazarea tumorală;
2) terapia anticanceroasă mai puţin agresivă; 3) răspuns moderat
la terapia anticanceroasă şi mortalitate perioperatorie crescută; 4)
screening deficitar al cancerului la pacienţii cu diabet; 5) mortalitatea
de cauză cardiovasculară.
• Scăderea toleranţei la glucoză este un predictor independent pentru
mortalitate la pacienţii cu cancer [15].
• Concluziile Third National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES-III) [16] au arătat, că hiperglicemia şi insulinorezistenţa sunt
asociate cu creşterea mortalităţii prin cancer, astfel, la fiecare creştere a
glicemiei cu 50 mg/dl, mortalitatea prin cancer creşte cu 22%.
• Mortalitatea corelată cu cancerul, este mai mare la persoanele tratate
cu insulină şi sulfonilureice şi mai redusă la cele care au întrebuinţat
metforminul [5, 12, 17][18].
Mecanismele care ar explica creşterea riscului de cancer în diabet, sunt
determinate de particularităţile biochimice, ale celulelor canceroase
caracterizate prin [19]:
• Creşterea captării glucozei
• Creşterea activităţii glicolitice şi a producţiei de acid lactic (efectul Warburg)
• Reducerea activităţii mitocondriale şi deci a fosforilării oxidative
• Reducerea pierderilor de energie
• Creşterea turn-over-ului fosfolipidelor
În diabetul zaharat tip 2 aceste particularităţi găsesc un microclimat adecvat
pentru a fi iniţiate şi apoi exacerbate. Factorii favorizanţi sunt reprezentaţi de [19]:
• Hiperglicemie
• Hipoactivarea axei fosfatidilinozitol-3 kinaza/ protein kinaza B/
„target of rapamicin” (PI3K/AKT/TOR)
• Creşterea producţiei de specii reactive ale oxigenului (ROS)
• Formarea produşilor de glicozilare avansată (AGE) şi caracterul
716
multifuncţional al receptorilor lor (RAGE)
Cadrul 50.1.
Asocierea cancerului cu diabetul zaharat tip 2, are efecte aditive sau chiar de
potenţare a proceselor patogenetice la nivel molecular din cele două boli [16].
Vom descrie în continuare unele particularităţi patogenetice ale diabetului

zaharat tip 2 asociat cu principalele forme de cancer.
50.2. DIABETUL ZAHARAT TIP 2 ŞI CANCERUL PANCREATIC
Relaţia dintre diabet şi cancerul pancreatic este complexă. În ultimii ani,

numeroase studii clinico-epidemiologice au demonstrat, creşerea riscului de
cancer pancreatic la pacienţii cu diabet, având considerabile implicaţii clinice
[20-23].
Constatările epidemiologice se bazează în principal pe o meta-analiză
[20] care stabileşte că la persoanele cu diabet diagnosticat relativ recent (<
4 ani) riscul de cancer de pancreas este cu 50% mai mare comparativ cu
cei la care diabetul are o durată ≥ 5 ani. Se sugerează că diabetul cu o lungă
evoluţie, reprezintă un factor etiologic pentru cancerul pancreatic, iar diabetul
nou depistat ar putea fi prima manifestare a cancerului pancreatic [21].
Această constatare epidemiologică, reclamă o diferenţă patogenetică
asupra relaţiei cancer pancreatic – diabet, precum şi o sugestie referitoare la
screening-ul cancerului de pancreas.
Mecanismele patogenetice implicate în asocierea diabetului cu cancerul
pancreatic sunt prezentate în figura 50.1. Se consideră că, cancerul de pancreas
precede DZ cu mulţi ani înainte de apariţia hiperglicemiei, inducându-se
treptat în special disfuncţia β-celulară, urmată de insulinorezistenţă, dar
de intensitate redusă [21]. Ca dovadă stau valorile crescute ale peptidului
C şi hiperinsulinismul. Se adaugă rolul substaţelor secretate de tumora
malignă, care chiar la dimensiuni ce nu permit diagnosticul, acţioneză în
sens diabetogen, în special prin agravarea disfuncţiei β-celulare [21]. Nu se
cunoaşte încă cu exactitate care este relaţia temporală între factorii prezentaţi
în figura 50.1, dar este puţin probabil ca diabetul să apară prin distrugerea
pancreasului endocrin. Afirmaţia este susţinută de ameliorarea toleranţei la
glucoză după ablaţia tumorii pancreatice [21].
717
Figura 50.1. Mecanisme patogenetice ale asocierii cancerului pancreatic – diabet zaharat (modificat după [21])
Factori predispozanţi
Factori predispozanţi
(Obezitate/predispoziţie genetică/vârstă)
Obezitate/predispoziţie genetică/vârstă
Factori diabetogeni umorali
Insulinorezistenţă Insulinorezistenţă Disfuncţie ß-celulară
Hiperinsulinism Simulare
Reducerea secreţiei de insulină
compensator cronicăß-
celulară
Glicemie bazală modificată
Toleranţă
Glicemie bazală Diabet zaharat
normală la
modificată
glucoză
Rezecţia cancerului
Diabet zaharat
Îndepărtarea factorului diabetogen
Scădere în greutate postoperator
↓Insulinorezistenţă
Ameliorarea toleranţei la glucoză
Pe baza acestei ipoteze patogenetice, se sugerează posibilitatea ca

diabetul nou depistat să reprezinte un marker al cancerului pancreatic
preexistent. Depistarea diabetului zaharat, ar fi o primă etapă în screening-ul
şi diagnosticul cancerului pancreatic [21] (figura 50.2.).
718
Figura 50.2. Screening-ul cancerului pancreatic, având ca punct, de plecare diagnosticul diabetului
zaharat (modificat după [21])
Strategia de screening a cancerului pancreatic utilizând

hiperglicemia ca indicator la pacienţii > 50 ani
Evaluarea glicemiei bazale ca şi componentă a

examenului medical de rutină
DZ nou depistat
Dozarea biomarkerilor
unui posibil cancer de
pancreas asociat
Confirmarea
diagnosticului prin
tehnici imagistice
(ex. CT)
Un alt aspect patogenetic al relaţiei cancer pancreatic – DZ ar fi rolul

carcinogenetic potenţial al diabetului, care prin mecanismele descrise în
figura 50.3., produce cancer de pancreas [22].
719
Figura 50.3. Relaţia patogenetică diabet zaharat – cancer pancreatic (modificat după [22])
Diabet zaharat
Metfmorfin Insulinorezistenţă
+
Insulină
Hiperinsulinism Hiperplazia celulelor ß
exogenă Proliferarea ductală
Displazie ductală
IGF-1 liber
Activarea AMPK
• Proliferare
• Apoptoză
• Transformare
Cancer pancreatic
+
IGF-1 - insulin-like growth factor-1; AMPK - adenosin monofosfat kinaza activată
Se sugerează astfel, rolul cauzal al diabetului zaharat în carcinogeneza

pancreatică [22], acordându-se importanţă insulinorezistenţei, hiperinsulinis-
mului endogen şi al celui exogen, ca rezultat al insulinoterapiei [22]. În felul
acesta se explică, de ce cancerul pancreatic, este mai frecvent la pacienţii cu
diabet zaharat insulinotratat şi mai puţin frecvent la cei trataţi cu metformin
[17, 18, 22]. Mecanismul anticarcinogenetic al metforminului este prezentat
în capitolul 51. Un alt mecanism implicat în carcinogeneza pancreatică ar fi
acumularea produşilor finali de glicozilare (AGE), care reacţionează aberant
cu receptorii lor (RAGE) [24].
50.3. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL COLORECTAL
În ultimii ani mai multe studii epidemiologice prospective, confirmă existenţa

unei certe asocieri între DZ şi riscul de cancer colorectal. O excelentă analiză a acestei
relaţii este realizată de către Berster şi Goke [25]. Redăm principalele constatări:
• DZ este factor de risc pentru cancerul colorectal, excesul de risc
fiind de 30-40% la bărbaţi şi femei.
• Dacă istoria familială este pozitivă, riscul se amplifică.
720
• Riscul de cancer colorectal apare chiar înainte de diagnosticul

diabetului, când fiecare creştere a A1c cu 1%, amplifică riscul cu
34%. Riscul cel mai mic este semnalat la valori ale A1c < 5%.
• Mortalitatea la pacienţii cu DZ şi cancer colorectal este crescută
comparativ cu cei care nu au diabet [25, 26].
Alte studii aduc în discuţie influenţa terapiei antihiperglicemiante asupra
riscului de cancer colorectal [5, 17, 18, 25], principalele constatări fiind:
• Tratamentul cu insulină sau sulfonilureice este asociat cu un risc
crescut de cancer colorectal. Mortalitatea la cei insulinotrataţi
este dublă (HR 1.9) comparativ cu cei trataţi cu metformin, fiind
crescută şi la cei trataţi cu sulfoniluerice (HR 1.3). S-a demonstrat
că riscul creşte paralel cu durata insulinoterapiei, fiind de 3 ori
mai mare dacă insulinoterapia are o durată > 3 ani. Considerând
insulinoterapia ca o variabilă continuă, riscul de cancer colorectal
creşte cu 20% pentru fiecare an de la iniţierea ei.
• Se consideră că riscul de apariţie al cancerului colorectal la
persoanele cu DZ tip 2 tratate cu insulină este egal cu al celor ce
au un istoric familial pozitiv [25].
• Se confirmă şi în cazul cancerului colorectal rolul protector al
metforminului [17, 18].
Factorii asociaţi cu creşterea riscului de cancer colorectal la pacienţii cu DZ
tip 2 sunt prezentaţi în figura 50.4.
Figura 50.4. Factorii de risc pentru asocierea cancerului colorectal cu DZ tip 2 (modificat după [25])
Riscul crescut Efectul protectiv
Grăsimi şi hidraţi de
carbon Fructe şi legume
Suprapondere/Obezitate Greutate normală
Sedentarism Exerciţiu fizic zilnic (30`)
Vârstă Diete hipocalorice
Inflamţie Antioxidanţi
Stres oxidativ
721
Se remarcă rolul supraponderii/ obezităţii, a factorilor ce o determină,

precum şi a consecinţelor ei în termeni de inflamaţie şi stres oxidativ.
Mecanismele patogenetice, aduc în discuţie “ipoteza hiperinsulinismului”,
completată cu rolul IGF-1, aşa cum a fost prezentată în capitolul 49 (obezitatea
şi cancerul).
Consecinţele practice ale acestor constatări clinico-epidemiologice ar

fi posibilitatea screening-ului şi apoi a diagnosticului precoce al cancerului
colorectal la pacienţii cu diabet. Se consideră, că 90% dintre aceste forme de
cancer, pot fi prevenite, cu condiţia depistării precoce [25]. În acest sens se
sugerează folosirea algoritmului din figura 50.5.
Figura 50.5. Algoritmul pentru screening-ul cancerului colorectal la pacienţii cu DZ tip 2 [25]
Screening de la vârsta de
50 ani
Colonoscopie completă
nu
Diabet zaharat tip 2 ? Interval optim pentru
da
Insulinotratat ?
da nu
Factori de risc adiţionali ?
(ex. fumat)
Screening de la vârsta de
50 ani sau înainte
da
Colonoscopie completă
Pacientul refuză
colonoscopia
Sigmoidoscopie
722
Acest algoritm de screening este recomandat:

• La pacienţii cu diabet cu vârsta ≥ 50 ani.
• Tuturor celor la care se iniţiază insulinoterapia. Motivaţia screening-
ului intensiv este dată, de faptul, deja menţionat, că insulinoterapia
cu o durată > 3 ani creşte riscul de cancer colorectal de 3 ori, acesta
fiind egal cu cel din istoria familială pozitivă de cancer. Intervalul de
screening este de maximum 5 ani [25].
50.4. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE ENDOMETRU
Se consideră că diabetul creşte riscul de cancer endometrial, în special,

dacă se asociază cu obezitate şi sedentarism. Cea mai importantă analiză în
acest sens, este făcută de Frieberg şi colaboratorii [27], cuprinzând cohorte
de > 60.000 de femei din Uppsala (Swedish Mammography Cohort). Redăm
principalele concluzii:
• Riscul relativ de cancer de endometru la femeile cu diabet faţă de cele
fără diabet, este semnificativ crescut (RR 1.94).
• La femeile obeze, cu diabet, riscul relativ de cancer endometrial creşte
la 6.39, comparativ cu femeile non-obeze şi non diabetice.
• Femeile cu diabet şi nivel scăzut de activitate fizică, au un RR de 2.8
comparativ cu femeile non-diabetice dar active.
• Femeile obeze cu DZ şi sedentarism, au cel mai mare RR de 9.6,
comparativ cu femeile normoponderale nediabetice şi active.
• Diabetul este asociat cu creşterea de 2 ori a riscului de cancer de
endometru; obezitatea şi sedentarismul amplifică semnificativ riscul,
ceea ce are importante consecinţe terapeutice, profilactice.
Mecanismele relaţiei DZ – cancer de endometru, sunt cele prezentate

în figura 49.4. Se remarcă, rolul obezităţii şi a tuturor modificărilor induse
de ţesutul adipos disfuncţional, care se ştie, că sunt operante la majoritatea
femeilor cu diabet zaharat tip 2.
723
50.5. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE SÂN
Prima observaţie referitoare la hiperglicemie şi cancer a fost făcută în

1885 [28]. După 1950, se constată, că rata incidenţei diabetului la femeile
cu cancer de sân, este crescută [28]. În 2007, două excelente meta-analize,
confirmă riscul crescut de cancer de sân în diabet, dar şi incidenţa crescută a
diabetului la femeile cu cancer de sân [28, 29]. Redăm principalele constatări:
• Excesul de risc pentru cancerul de sân datorat diabetului, este de
aproximativ 20% (RR 1.2; 95% CI: 1.12-1.28), în marea lor majoritate
fiind vorba de femei cu DZ tip 2.
• Femeile cu cancer de sân au o probabilitate mai mare de a avea diabet
(OR: 1.10-2.15).
• Stratificarea riscului asocierii DZ – cancer de sân, în funcţie de
menopauză, relevă că aceasta, este puternic semnificativă, în
postmenopauză, dar nu şi în premenopauză. Trebuie menţionat, că
indicele de masă corporală, este corelat negativ cu cancerul de sân în
premenopauză şi pozitiv în postmenopauză. Între cele două perioade
biologice, există şi alte diferenţe, atunci când asocierea cancer mamar
– DZ se coreleză cu alţi parametrii: 1)greutatea la naştere creşte riscul
cancerului de sân în premenopauză când şi IGF-1 este crescut; 2)
estrogenii endogeni sunt asociaţi cu creşterea riscului de cancer de
sân în postmenopauză.
• Nu numai incidenţa cancerului mamar este crescută la femeile cu
diabet, dar şi riscul de mortalitate (HR: 1.27-1.4), cea prematură fiind
şi mai mare (HR: 1.76). Aceasta se explică prin creşterea tumorală
datorată hiperinsulinismului şi IGF-1 [28].
• Sindromul metabolic este şi el asociat cu creşterea riscului de cancer
de sân. Este vorba în special de componentele sale mai importante:
obezitatea abdominală, hipertensiunea arterială şi scăderea HDL
colesterolului. La acestea se adaugă creşterea colesterolului total [28].
• Insulina şi glicemia bazală au o corelaţie modestă cu cancerul de sân,
dar receptorii de insulină sunt direct corelaţi cu mărimea tumorii.
Concentraţia lor în ţesutul canceros este mai mare decât normal iar
mitogenitatea insulinei din ţesutul mamar normal sau canceros se
explică prin aceasta.
• Femeile cu valori crescute ale peptidului C, ca marker al
724
hiperinsulinismului, au un risc crescut pentru cancerul de sân

comparativ cu cele care au valori mici.
• Corelaţia cu IGF-1 devine semnificativă doar la femeile în
premenopauză. Dacă sunt prezenţi receptorii hibrizi IR/IGF-1, se
produce hiperexpresia acestor receptori în ţesutul mamar canceros al
femeilor cu DZ tip 2.
• Estrogenii sunt şi ei implicaţi în asocierea “DZ – cancer de sân”.
Relaţia se explică prin faptul că: 1)hiperinsulinismul reduce nivelurile
de SHBG (sex hormon binding globulin), având drept consecinţă
creşterea concentraţiilor de estrogen liber; 2) IGF-1 are efect sinergic
cu insulina [28].
Mecanismele patogenetice ale asocierii cancerului de sân cu diabetul tip

2 sunt prezentate în figura 50.6. Principala anomalie este hiperinsulinismul
aşa cum a rezultat şi din datele epidemiologice descrise anterior. Se remarcă
de asemenea rolul IGF-1, al estrogenilor şi al hiperactivării căii pentozo-
fosfat. Corelaţia lor temporală este foarte complexă şi dificil de interpretat.
La datele din figura 50.6 se adaugă mai recent [30] constatarea că asocierea
obezităţii abdominale cu DZ tip 2 creşte riscul de cancer de sân şi prin alte
mecanisme cum ar fi: creşterea IL-6, a proteinei C reactive şi a leptinei alături
de scăderea concomitentă a adiponectinei.
Implicaţiile clinice ale datelor epidemiologice şi patogenetice descrise,

vizează identificarea condiţiilor asociate cu hiperinsulinismul/insulinorezis
tenţa în DZ tip 2 şi obezitatea abdominală la femeile în premenopauză. Se
identifică astfel o stare de risc crescut pentru cancerul de sân. Corolarul
terapeutic ar fi optimizarea stilului de viaţă (detalii în capitolul 51).
725
Figura 50.6. Mecanismele patogenetice potenţiale ale relaţiei DZ – risc crescut pentru
cancerul de sân modificat (după [28])
↑Expresia receptorilor
hibrizi IGF-1/IR
Hiperglicemie
Cross Insulinorezistenţă/ ↑Peptidul C

activare Hiperinsulinism
↑expresia IGF-1R
↓ SHBG
↑Androgenii ↑Testosteronul ↑Estrogen

↑Semnalele IGF-1 liber
Dislocă estrogenul
de pe SHBG
↑Metabolismul
prin calea
pentozo-fosfat
↑Proliferarea
↓Apoptoza
Angiogeneza
Cancer de sân
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGF-1R – receptorul
IGF-1
50.6. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE PROSTATĂ

Relaţia dintre diabet şi cancerul de prostată este complexă, fiind abordată
în numeroase studii. Majoritatea [31-37] concluzionează că diabetul zaharat
de tip 2 este asociat cu un risc scăzut de cancer de prostată. Protecţia este
corelată pozitiv cu durata mai lungă a bolii. Rezultatele unui recent studiu
de cohortă multietnic, în care 86.303 bărbaţi urmăriţi timp de 12 ani sunt
sugestive în acest sens. Redăm principalele aspecte [35]:
• Diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc mai scăzut de cancer
de prostată comparativ cu persoanele non-diabetice (RR: 0.8; 95%CI:
0.74-0.89).
• Nivelul mediu al PSA a fost mai redus la persoanele cu diabet faţă de
non-diabetici (1.07 vs. 1.128).
726
Explicaţia rolului protector al DZ tip 2 cu o durată lungă rezidă din

hipoinsulinismul care treptat ar înlocui hiperinsulinismul iniţial [36].
Alte studii au demonstrat o legătură genetică între DZ tip 2 şi cancerul
de prostată [32]. Este vorba de o variantă comună a genei HNF1B (hepatocyte
nuclear factor 1) care conferă protecţie faţă de ambele boli. O altă variantă
genetică, JAZF1, se asociază atât cu DZ tip 2 cât şi cu cancerul de prostată
[32], confirmând observaţia clinică conform căreia există asociere inversă
între istoria familială a cancerului de prostată şi DZ tip 2.
În interpretarea relaţiei DZ tip 2 – cancer de prostată există unii factori
de confuzie, cum ar fi obezitatea şi gradul cancerului de prostată: la un IMC
> 30 kg/m2 scade cu 18% riscul pentru cancerul de prostată cu grad redus
de malignitate, dar creşte cu 29% riscul pentru cancerul de prostată cu grad
înalt de malignitate. Această posibilitate ar fi explicată de heterogenitatea
din diabet a factorilor implicaţi în carcinogeneză: insulina, IGF-1, leptina şi
testosteronul liber.
Implicaţiile clinice ale datelor prezentate sunt importante în sensul că
nivelurile reduse ale PSA la pacienţii cu DZ tip 2 obezi pot masca cancerul
de prostată. Din acest motiv, screening-ul pentru această formă de cancer,
trebuie să fie complex şi activ. Bărbaţii cu DZ tip 2 de lungă durată nu trebuie
discriminaţi în investigarea PSA, plecându-se de la constatarea epidemiologcă
că DZ tip 2 este protector faţă de cancerul de prostată [31, 35].
Referinţe:
1. Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocr Relat
Cancer 2009;16:1103-23.
2. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, Thun MJ. Diabetes Mellitus as a Predictor
of Cancer Mortality in a Large Cohort of US Adults. Am J Epidemiol 2004;159:1160-7.
3. Van Horn L. What Do Cancer, Diabetes, and Cardiovascular Disease Have in Common?
Journal of the American Dietetic Association 2009;109:1329.
4. Barone BB, Yeh H-C, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, et al. Long-term All-
Cause Mortality in Cancer Patients With Preexisting Diabetes Mellitus: A Systematic
Review and Meta-analysis. JAMA 2008;300:2754-64.
5. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased Cancer-Related
Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin. Diabetes
Care 2006;29:254-8.
6. Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS, Brancati FL. Abnormal Glucose Tolerance and
727
the Risk of Cancer Death in the United States. Am J Epidemiol 2003;157:1092-100.

7. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Yun JE, Ji M, Samet JM. Fasting Serum Glucose Level and
Cancer Risk in Korean Men and Women. JAMA 2005;293:194-202.
8. Ujpál M, Matos O, Bíbok G, Somogyi A, Szabó G, Suba Z. Diabetes and oral tumors in
Hungary: epidemiological correlations. Diabetes Care 2004;27:770-4.
9. Nicolucci A. Epidemiological aspects of neoplasms in diabetes. Acta Diabetol
2010;47:87-95.
10. Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Van Den Eeden SK, Shan J, Ferrara A. Patients diagnosed
with diabetes are at increased risk for asthma, chronic obstructive pulmonary disease,
pulmonary fibrosis, and pneumonia but not lung cancer. Diabetes Care 2010;33:55-60.
11. Ding EL, Hu FB. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in
patients with diabetes. CMAJ 2008;179:403-4.
12. Yang X, So WY, Ko G, et al. Independent associations between low-density
lipoprotein cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. CMAJ
2008;179:427-37.
13. Yang X, So WY, Ma R CW, et al. Low LDL Cholesterol, Albuminuria, and Statins for
the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1826-32.
14. Chodick G, Heymann AD, Rosenmann L, et al. Diabetes and risk of incident cancer: a
large population-based cohort study in Israel. Cancer Causes Control 2010;21:879-87.
15. Zhou XH, Qiao Q, Zethelius B, Group et al; for the DECODE Study. Diabetes,
prediabetes and cancer mortality. Diabetologia 2010;DOI:10.1007/s00125-010-1796-7.
16. Parekh N, Lin Y, Hayes RB, Albu JB, Lu-Yao GL. Longitudinal associations of blood
markers of insulin and glucose metabolism and cancer mortality in the third National
Health and Nutrition Examination Survey. Cancer Causes & Control 2010;21:631-42.
17. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia
2009;52:1699–708.
18. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer
risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-77.
19. Masur K, Thévenod F, Zänker K. Diabetes and Cancer: The Road Ahead. In: Masur K,
Thévenod F, Zänker KS, editors. Diabetes and Cancer Epidemiological Evidence and
Molecular Links. Basel: Karger; 2008. p. 134-44.
20. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A, Barzi F, Woodward M.
Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer
2005;92:2076-83.
21. Pannala R, Basu A, Petersen GM, Chari ST. New-onset diabetes: a potential clue to the
early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncol 2009;10:88-95.
728
22. Yang YX. Do Diabetes Drugs Modify the Risk of Pancreatic Cancer? Gastroenterology
2009;137:412-5.
23. Li D, Yeung SCJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic Therapies
Affect Risk of Pancreatic Cancer. Gastroenterology 2009;137:482-8.
24. Takada M, Hirata K, Ajiki T, Suzuki Y, Kuroda Y. Expression of receptor for advanced
glycation end products (RAGE) and MMP-9 in human pancreatic cancer cells.
Hepatogastroenterology 2004;51:928-30.
25. Jutta MB, Burkhard G. Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer.
Archives Of Physiology And Biochemistry 2008;114:84 - 98.
26. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes Mellitus and Risk of Colorectal Cancer: A
Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:1679-87.
27. Friberg E, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes and Risk of Endometrial Cancer: A
Population-Based Prospective Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2007;16:276-80.
28. Xue F, Michels KB. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer: a review of the
current evidence. Am J Clin Nutr 2007;86:823S-35.
29. Larsson SC, CS Mantzoros, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: A
meta-analysis. Int J Cancer 2007;121:856-62.
30. Alokail MS, Al-Daghri NM, Al-Attas OS, Hussain T. Combined effects of obesity and
type 2 diabetes contribute to increased breast cancer risk in premenopausal women.
Cardiovasc Diabetol 2009;8:33.
31. Muller H, Raum E, Rothenbacher D, Stegmaier C, Brenner H. Association of Diabetes
and Body Mass Index with Levels of Prostate-Specific Antigen: Implications for
Correction of Prostate-Specific Antigen Cutoff Values? Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2009;18:1350-6.
32. Frayling TM, Colhoun H, JC Florez. A genetic link between type 2 diabetes and prostate
cancer. Diabetologia 2008;51:1757-60
33. Wallstrom P, Bjartell A, Gullberg B, Olsson H, Wirfalt E. A prospective Swedish
study on body size, body composition, diabetes, and prostate cancer risk. Br J Cancer
2009;100:1799-805.
34. Pannala R, Leibson CL, Rabe KG, et al. Temporal Association of Changes in Fasting
Blood Glucose and Body Mass Index With Diagnosis of Pancreatic Cancer. Am J
Gastroenterol 2009;doi:10.1038/ajg.2009.253.
35. Waters KM, Henderson BE, Stram DO, Wan P, Kolonel LN, Haiman CA. Association
of Diabetes With Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort. Am J Epidemiol
2009;169:937-45.
729
36. Gapstur SM , Peter HG, Colangelo LA, et al. Postload plasma glucose concentration
and 27-year prostate cancer mortality (United States) Cancer Causes and Control
2001;12:763-72.
37. Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME, et al. Serum Insulin, Glucose, Indices of Insulin
Resistance, and Risk of Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(18):1272-9.
Addendum
În luna iulie 2010, revista Diabetes Care a publicat punctul de vedere oficial
al American Diabetes Association şi American Cancer Society asupra relaţiei
„diabet - cancer”. [Giovannuci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and
Cancer. A consensus report. Diabetes Care 2010;33:1674-1685].
Reproducem aspectele principale:
• Mecanismele posibil implicate în relaţia diabet – cancer sunt reprezentate
de hiperinsulinemie, hiperglicemie şi inflamaţie.
• Dieta sănătoasă, activitatea fizică şi controlul ponderal reduc riscul şi
ameliorează prognosticul atât în diabetul zaharat tip 2, cât şi în anumite
tipuri de cancer.
• Personalul medical ar trebui să recomande în special pacienţilor cu diabet,
screeningul pentru diverse forme de cancer, conform recomandărilor
specifice pentru vârstă şi sex.
• Evidenţele privind influenţa terapiei antihiperglicemiante asupra riscului
de cancer sunt limitate. Asocierile observate ar putea fi influenţate de
indicaţiile specifice ale diverselor clase de antihiperglicemiante sau de
efectul lor asupra unor factori de risc pentru cancer (cum ar fi greutatea
sau hiperinsulinismul). De asemenea, aceste asocieri ar putea fi explicate
prin natura evolutivă a hiperglicemiei şi a farmacoterapiei din diabetul
zaharat tip 2.
• Deşi încă limitate, există o serie de evidenţe care sugerează că metforminul
detemină reducerea riscului de cancer, în timp ce insulina exogenă ar
creşte riscul. Cercetări viitoare sunt necesare pentru a clarifica aceste
observaţii. Mai mult, aceste cercetări vor stabili dacă glargina se asociază
cu un risc mai crescut de cancer, comparativ cu alte insuline.
• Riscul de cancer nu trebuie să reprezinte factorul major implicat în
alegerea terapiei antihiperglicemiante. În cazuri selecţionate (pacienţi cu
risc foarte crescut de a dezvolta cancere sau de recurenţă a unor forme
specifice de cancer), aceste decizii trebuie atent evaluate.
730
Aspecte profilactice şi terapeutice
51. ASPECTE PROFILACTICE ŞI TERAPEUTICE

În capitolele 48-50 s-au prezentat principalele aspecte ale implicării nutriţiei şi ale
bolilor metabolice în cancer. Capitolul 51 este dedicat:
• Profilaxiei cancerului prin optimizarea stilului de viaţă, adică nutriţie
adaptată caloric şi nutritiv, exerciţiului fizic moderat şi regulat, starea de
nefumător, consum moderat de alcool, control ponderal cât mai apropiat de
optim. Aplicând în practică aceste măsuri în populaţia generală şi la per-
soanele aflate la risc crescut pentru cancer, aproximativ 50% dintre cancere
pot fi prevenite; dacă se aplică la persoanele cu cancer („cancer survivor”),
mortalitatea se reduce cu 50%.
• Relaţiei farmacoterapiei antihiperglicemiante cu cancerul.
• Altor aspecte farmacoterapeutice, cum ar fi rolul statinelor în cancer, dar şi
influenţei terapiei anticancer asupra bolilor metabolice şi de nutriţie.
Cuprins
51.1. Optimizarea stilului de viaţă şi cancerul

51.2. Farmacoterapia antihiperglicemiantă şi cancerul
51.3. Alte terapii şi riscul de cancer în diabetul zaharat
51.1. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ ŞI CANCERUL
51.1.1 Rol în profilaxie şi îngrijire

Numeroase studii au demonstrat că aproximativ 30% dintre cazurile
de cancer pot fi atribuite fumatului, iar 35% din cazuri sunt datorate nutriţiei
nesănătoase, sedentarismului şi obezităţii [1]. Consecinţele profilactice sunt
evidente: optimizarea stilului de viaţă devine metoda prin care se reduce
incidenţa şi mortalitatea prin cancer, contribuind totodată semnificativ la
calitatea vieţii bolnavilor („cancer survivors”). În anul 1980 se estima că 1/3
din cancere pot fi prevenite prin abolirea fumatului şi 1/3 prin dietă. Astăzi
se consideră că 30-40% din cancere ar putea fi prevenite prin alimentaţie
adecvată, activitate fizică regulată şi evitarea obezităţii [1]. La scară globală,
înseamnă că 3-4 milioane de noi cazuri de cancer pot fi prevenite anual prin
731
optimizarea stilului de viaţă [2].

Încă din 2003 se semnalase creşterea cu 50-60% a mortalităţii prin cancer
la obezi faţă de normoponderali [3]. Ulterior (2004), American Diabetes
Association (ADA), American Heart Association (AHA) şi American Cancer
Society (ACS) lansează agenda comună pentru prevenirea cancerului,
diabetului şi a bolilor cardiovasculare [4]. Factorii comuni care unesc cele
trei boli devastatoare sunt cei corelaţi cu insulinorezistenţa: hiperinsulinemia,
obezitatea, prediabetul/ diabetul zaharat, adipokinele şi markerii inflamatori
[5, 6] (figura 51.1). În anul 2006 ACS publică „Ghidul nutriţiei şi activităţii
fizice pentru prevenirea cancerului” [7].
Ca un corolar, World Cancer Research Fund şi American Institute for Cancer
Research au publicat în 2007 recomandări complete referitoare la prevenirea
unor forme de cancer prin nutriţie adecvată, activitate fizică regulată şi evitarea
obezităţii [2]. Abolirea fumatului a fost analizată şi recomandată în raportul
din anul 2003 [8]. Având în vedere importanţa lor, le vom reda integral.
Recomandările se adresează populaţiei generale (recomandările globale) şi
persoanelor la risc (recomandările personale), identificarea acestora fiind deci
necesară (capitolul 51.1.2.).
Figura 51.1. Mecanisme patogenetice potenţiale ale relaţiei obezitate – insulinorezistenţă- progresia
cancerului (modificat după [6])
Obezitate
↓Adiponectina ↑Leptina
Inflamaţie
TNF - α
PGE2 Insulinorezistenţă/ VEGF↑
IL+6,8,10 Hiperinsulinism
MIP - 1
MCP - 1
↑IGF - 1 Angiogeneză
↓IGFBP3
Creşterea tumorală
TNF-α – factorul de necroză tumoral – α; PGE2 – prostaglandina E2; IL-6,8,10 – interleukina-6,8,10;

MIP-1 – proteina inflamatorie a macrofagelor; MCP-1 - “monocyte chemotactic protein 1”
732
Deoarece activitatea fizică este recomandată în mod curent, alături

de alimentaţia sănătoasă, vom reproduce constatările şi recomandările
WCRF/AICR [2]:
• Numeroase date epidemiologice provenite din studii prospective au
demonstrat reducerea riscului de cancer colorectal paralel cu creşterea
nivelului activităţii fizice, atât a frecvenţei cât şi a intensităţii ei şi a
existenţei unui efect de tip doză-răspuns. Evidenţele nu sunt atât de
clare în cazul cancerului rectal ca şi în cazul cancerului de colon. Există
evidenţe plauzibile referitoare la mecanismele implicate. Evidenţele
referitoare la nivelul crescut al activităţii fizice care conferă protecţie
faţă de cancerul de colon sunt convingătoare.
• Există numeroase evidenţe provenite din studii prospective care arată
că riscul de cancer de sân în postmenopauză se reduce cu creşterea
nivelului activităţii fizice, cu o relaţie doză – răspuns. Există puţine
evidenţe referitoare la influenţa frecvenţei, duratei sau intensităţii
activităţii fizice asupra riscului de cancer. Sunt evidenţe puternice
referitoare la mecanismele implicate. Activitatea fizică probabil
protejează împotriva cancerului de sân în postmenopauză.
• Date provenite din studii caz-control au arătat reducerea riscului de
cancer de endometru odată cu creşterea nivelului activităţii fizice. Există
evidenţe referitoare la mecanismele implicate la oameni. Activitatea
fizică probabil protejează împotriva cancerului de endometru.
• Dovezi provenite din studii prospective şi caz-control arată reducerea
riscului de cancer pulmonar cu creşterea activităţii fizice, dar nu există
dovezi referitoare la mecanismele implicate. Relaţia între activitatea
fizică, IMC şi cancerul pulmonar face ca dovezile să fie greu de
interpretat. Există puţine dovezi care să demostreze că activitatea
fizică protejează împotriva cancerului pulmonar.
• În acest moment există dovezi limitate care să demostreze implicarea
activităţii fizice în protecţia împotriva cancerului de pancreas.
• De asemenea, există evidenţe că o creştere a activităţii fizice este
asociată cu reducerea riscului unor forme avansate sau agresive de
cancer de prostată.
733
În figura 51.2. prezentăm mecanismele potenţiale ale implicării pe

termen lung a exerciţiului fizic în prevenirea apariţiei cancerului de sân în
postmenopauză [9].
Figura 51.2. Relaţia activitate fizică – risc crescut / scăzut de cancer de sân în postmenopauză (modificat după [9])
Ţesut adipos
Insulinorezistenţă
↑ IMC ↑Leptina
↑Insulina
- Activitate
↑G ↓ Adiponectina fizică
-
Activitate ↑ H androgeni ↑ TNFα
fizică ↓ SHBG ↑ IL-6 Inflamaţie
↑ PCR
↑estrogenul
Riscul crescut de
cancer de sân
postmenopauză
IMC – indice de masă corporală; G – greutate; SHBG – sex hormone binding protein; TNF-α – factorul
de necroză tumoral-α; IL-6 – interleukina-6; PCR – proteina C reactivă
Cadrul 51.1.
În concluzie, există evidenţe convingătoare că activitatea fizică conferă
protecţie faţă de cancerul de colon. Activitatea fizică probabil protejează
împotriva cancerului de sân în postmenopauză, dar evidenţele referitoare la
protecţia faţă de cancerul de sân în premenopauză sunt limitate. Activitatea
fizică probabil conferă protecţie faţă de cancerul de endometru. Evidenţele
referitoare la protecţia oferită de activitatea fizică în cancerul pulmonar şi
de pancreas sunt limitate [2].
734
51.1.2. Recomandările privind nutriţia, activitatea fizică şi controlul

ponderal (reprodus după [2] cu permisiune)
Tabel 51.1. Recomandări generale (reprodus din [2] cu permisiune)

Recomandări
Grăsimea corporală: să fie cât mai redusă în limitele unei greutăţi normale
Activitatea fizică
Activitatea fizică trebuie să facă parte din viaţa de zi cu zi.
Alimente şi băuturi care promovează creşterea în greutate
Limitează consumul alimentelor cu densitate calorică mare.
Evită băuturile îndulcite cu zahăr.
Produse alimentare de origine vegetală
Consumă de preferinţă alimente de origine vegetală.
Produse alimentare de origine animală
A se limita aportul de carne roşie şi a se evita carnea procesată.
Băuturile alcoolice
A se limita consumul de băuturi alcoolice.
Conservarea, procesarea, prepararea
A se limita consumul de sare.
A se evita consumul de cereale sau legume mucegăite.
Suplimentele nutritive
Se recomandă asigurarea nevoilor nutriţionale doar prin dietă.
Alăptarea la sân
Mamele trebuie să alăpteze; copiii trebuie să fie alăptaţi.
Pacienţii cu cancer („Cancer survivors”)
Trebuie să urmeze recomandările pentru prevenirea cancerului.
Tabel 51.2. Recomandarea 1 (reprodus din [2] cu permisiune)

Grăsimea corporală: să fie cât mai redusă în limitele unei greutăţi normale1
Obiectivele sănătăţii publice
Valoarea medie a indicelui de masă corporală a adultului să fie cuprinsă între 21 şi 23, în
funcţie de valorile normale pentru diferite populaţii2.
Procentul din populaţie cu suprapondere sau obezitate să se menţină constant sau să scadă
în următorii 10 ani.
Recomandări personale
„Graficul”3 creşterii în greutate în timpul copilăriei şi adolescenţei să asigure atingerea
unui IMC la limita inferioară a normalului la vârsta de 21 ani.
Menţinerea greutăţii în limite normale după vârsta de 21 ani.
Evitarea creşterii în greutate şi a creşterii circumferinţei abdominale în timpul perioadei de adult.
735
1
Limitele normale se referă la limitele recomandate de organisme naţionale sau de Organizaţia
Mondială a Sănătăţii.
2
Pentru a reduce la minim proporţia de persoane în afara limitelor normale ale IMC.
3
”Graficul” în acest context se referă la urmarea unui model de creştere (greutate şi înălţime) în timpul
copilăriei care să conducă la un IMC în perioada de adult la limita inferioară a normalului. Astfel de
modele de creştere sunt menţionate în graficele International Obesity Task Force şi OMS.

ACTIVITATEA FIZICĂ
Activitatea fizică trebuie să facă parte din viaţa de zi cu zi.
Procentul de populaţie sedentară1 să se înjumătăţească la fiecare 10 ani.
Nivelul mediu al activităţii fizice („PALs”) 1 să se situeze peste 1.6.
Activitate fizică moderată echivalentă cu mersul vioi 2, cel puţin 30 minute zilnic.
Pe măsură ce condiţia fizică se îmbunătăţeşte, se va creşte la 60 minute sau mai mult de activitate
fizică de intensitate moderată zilnic sau 30 minute activitate fizică de intensitate crescută 2,3.
Limitarea sedentarismului (ex. privitul la televizor).
1
Termenul de sedentar se referă la un PAL (physical activity levels) de 1.4 sau mai puţin. PAL este un
mod de reprezentare a intensităţii medii a activităţii fizice zilnice. PAL reprezintă consumul total de
energie şi se calculează ca multiplu a ratei metabolice bazale.
2
Poate fi încorporat în activităţile de transport, de la locul de muncă, îngrijirea casei sau activităţile
recreative.
3
Deoarece activitatea fizică cu durată mai lungă sau de intensitate mai mare este mai benefică.

ALIMENTE ŞI BĂUTURI CARE PROMOVEAZĂ CREŞTEREA ÎN GREUTATE
Limitarea consumului de alimente cu densitate calorică mare1.
Evitarea băuturilor dulci 2.
Conţinutul mediu în calorii al alimentelor3 să scadă spre 125 kcal/100 g.
Consumul mediu de băuturi dulci2 să se reducă la jumătate la fiecare 10 ani.
A se consuma rar alimente cu densitate calorică mare 1,4.
A se evita băuturile dulci2.
A se consuma rar alimente de tip `fast food`5 sau deloc.
736
1
Alimentele bogate caloric sunt definite ca acele alimente cu un conţinut caloric peste 225–275 kcal
/ 100 g
2
Se referă în principal la băuturile cu zahăr. De asemenea, sucurile de fructe ar trebui limitate.
3
Nu include băuturile.
4
A se limita alimentele procesate cu densitate calorică mare (vezi şi recomandare 4). Alimentele cu
conţinut ridicat în calorii dar neprocesate, cum ar fi nucile şi seminţele, nu s-a dovedit a contribui la
creşterea în greutate când sunt consumate ca parte a unei diete tipice, şi acestea împreună cu multe
uleiuri vegetale reprezintă o sursă valoroasă de nutrienţi.
5
Termenul ‘fast foods’ se referă la alimente gata preparate şi accesibile, cu conţinut caloric crescut,
care sunt consumate frecvent şi în cantitate mare.

PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE VEGETALĂ
A se consuma de preferinţă alimente de origine vegetală
Consumul populaţional mediu de leguminoase fără amidon1 şi fructe să fie de cel puţin
600 g (21oz) zilnic 2.
Să se asigure un consum populaţional mediu de minim 25 g polizaharide fără amidon
zilnic, provenite din cereale neprocesate (boabe) şi/sau legume şi alte alimente bogate în
fibre alimentare.
A se consuma zilnic cel puţin 5 porţii (cel puţin 400g sau 14 oz) de leguminoase fără
amidon şi fructe 2.
A se consuma cereale relativ neprocesate (boabe) şi/sau legume la fiecare masă 3.
A se limita alimentele rafinate bogate în amidon.
Persoanele care consumă rădăcinose cu amidon sau tuberculi 4 ca materie primă, trebuie să
îşi asigure un aport suficient de leguminoase fără amidon, fructe şi legume.
1
Alcătuit dintr-o varietate de leguminoase fără amidon şi fructe de culori diferite: roşu, verde, galben,
alb, portocaliu, inclusiv produse pe bază de tomate şi usturoi în diverse cantităţi.
2
Cerealele relativ neprocesate (boabe) şi / sau legumele să asigure o medie de cel puţin 25 g
polizaharide fără amidon zilnic.
3
Aceste alimente au o densitate calorică redusă şi deci promovează o greutate redusă.
4
De exemplu, populaţii din Africa, America Latină şi regiunea Asia-Pacific.
737

PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE ANIMALĂ
A se limita aportul de carne roşie1 şi a se evita carnea procesată2
Consumul populaţional mediu de carne roşie să fie mai mic de 300 g (11 oz) pe săptămână,
din care o cantitate minimă sau deloc să fie procesată.
Persoanele care consumă carne roşie1 să consume sub 500g (18 oz) pe săptămână, din care
o cantitate minimă sau deloc să fie procesată2.
1
‘Carnea roşie’ cuprinde carnea de vacă, porc, miel şi capră provenită de la animale domestice,
inclusiv cea conţinută în alimentele procesate.
2
‘Carnea procesată’ cuprinde carnea conservată prin afumare, sărare sau prin adăugarea de
conservanţi chimici; include şi carnea din alimentele procesate.

BĂUTURILE ALCOOLICE
A se limita consumul de băuturi alcoolice1
Proporţia din populaţie care consumă alcool peste limitele recomandate să se reducă cu o
treime la fiecare 10 ani1,2.
Dacă se consumă băuturi alcoolice, consumul trebuie limitat la maxim 2 porţii pe zi pentru
bărbaţi şi 1 porţie pe zi pentru femei1,2,3.
1
Această recomandare se bazează pe probabilitatea unui efect protectiv faţă de bolile coronariene.
2
Copii şi femeile gravide nu trebuie să consume alcool.
3
O ‘porţie’ conţine 10-15 grame de etanol.

CONSERVAREA, PROCESAREA, PREPARAREA
A se limita consumul de sare1
A se evita consumul de cereale sau legume mucegăite
Consumul mediu populaţional de sare din toate sursele să fie sub 5 g (2 g de sodiu) zilnic.
Procentul din populaţie care consumă peste 6 g de sare zilnic (2.4 g sodiu) să se
înjumătăţească la fiecare 10 ani.
A se reduce la minimum expunerea la aflatoxine din cereale sau legume mucegăite.
738

A se evita alimentele conservate cu sare sau sărate; a se conserva alimentele fără folosirea
sării1.
Limitarea consumului de alimente procesate cu adaos de sare pentru a asigura un aport de
maxim 6 g (2.4 g sodiu) zilnic.
A nu se consuma cereale sau legume mucegăite.
1
Metodele de conservare care nu necesită utilizarea sării includ refrigerarea, congelarea, uscarea,
îmbutelierea şi fermentarea.

SUPLIMENTELE NUTRITIVE
Se recomandă asigurarea nevoilor nutriţionale doar prin dietă1
A se creşte procentul din populaţie care îşi asigură nevoile nutriţionale fără suplimente
nutriţionale.
Suplimentele nutriţionale nu sunt recomandate pentru prevenirea cancerului.
1
Aceasta nu este întotdeauna realizabil. În anumite situaţii patologice sau de consum inadecvat,
suplimentele pot fi valoroase.
Tabel 51.10. Recomandarea 9 (recomandări speciale) (reprodus din [2] cu permisiune)

ALĂPTAREA LA SÂN
Mamele trebuie să alăpteze; copiii trebuie să fie alăptaţi1
Majoritatea mamelor ar trebui să alăpteze exclusiv în primele 6 luni2,3.
Copiii până la 6 luni ar trebui exclusiv2 alăptaţi, iar după primele 6 luni alimentaţi
complementar3
1
Alăptarea protejează atât mama cât şi copilul.
2
‘Exclusiv’ semnifică doar lapte matern, fără nici un alt aliment sau băutură, inclusiv apa.
3
Potrivit UN Global Strategy on Infant and Young Child Feeding
739

PACIENŢII CU CANCER (Cancer survivors) 1
Trebuie să urmeze recomandările pentru prevenirea cancerului2
Toţi pacienţii cu cancer3 trebuie să primească recomandări nutriţionale de la persoane instruite
Dacă nu sunt altfel sfătuiţi, trebuie să urmeze recomandările privind dieta, greutatea şi
activitatea fizică2.
1
‘Cancer survivors’ sau pacienţii cu cancer sunt acele persoane care trăiesc cu un diagnostic de
cancer, inclusiv cei care s-au recuperat după această boală.
2
Aceste recomandări nu se aplică celor care urmează tratament oncologic.
3
Include toţi ‘Cancer survivors’ înainte, în timpul sau după terapia oncologică.
Tabel 51.12. Alte metode de conservare şi preparare (reprodus din [2] cu permisiune)
ALTE METODE DE CONSERVARE ŞI PREPARARE
Majoritatea metodelor de conservare, procesare şi preparare nu sunt subiectul acestor
recomandări. Câteva sunt metode de interes public şi unele sunt menţionate aici.
Uscarea, fermentarea, conservarea, îmbutelierea. Nu sunt evidenţe suficiente că aceste
metode de conservare ar influenţa riscul de cancer. Când ele nu implică utilizarea sării sunt
de preferat altor metode care utilizează sarea.
Refrigerarea. Dovezile epidemiologice care asociază refrigerarea cu un risc redus de
cancer gastric sunt substanţiale. În acest raport se consideră că efectul refrigerării asupra
riscului de cancer nu este direct. Totuşi, beneficiile refrigerării, răcirii sau îngheţării
industriale sau domestice cuprind disponibilitatea alimentelor perisabile, cum ar fi legume
şi fructe, pe durata întregului an, protecţia faţă de contaminarea microbiană şi reducerea
necesităţii conservării alimentelor prin sărare. Din acest punct de vedere refrigerarea este
benefică.
Aditivii, impurităţile. Există puţine evidenţe epidemiologice care să susţină relaţia între
aditivii alimentari şi impurităţi, a căror utilizare este reglementată, şi riscul de cancer.
Prepararea la abur, fierberea, înăbuşirea, coacerea, frigerea, prepararea la grătar. În timp
ce evidenţele care sugerează că alimentele gătite la grătar cresc riscul de cancer gastric
sunt limitate, există evidenţe de laborator care arată că substanţele cancerigene se formează
când carnea, alimentele animale şi alte tipuri de alimente sunt gătite la temperaturi foarte
înalte, în special când sunt expuse la flacără directă. Deşi evidenţele epidemiologice care
să dovedească relaţia cauzală directă sunt limitate, este de recomandat evitarea alimentelor
gătite în acest fel. Acest efect nu apare când alimentele sunt gătite prin fierbere.
Recomandările American Cancer Society [7] sunt prezentate în tabelul 51.13.
740
Tabelul 51.13. Recomandările American Cancer Society vizând nutriţia şi activitatea fizică, atât pentru
prevenţia cancerului, cât şi pentru persoanele cu cancer (după [7])
Recomandările American Cancer Society pentru alegerile individuale

Păstraţi de-a lungul vieţii o greutate ‘sănătoasă’. Echilibraţi aportul caloric cu activitatea
fizică.
• Evitaţi creşterile excesive în greutate de-a lungul vieţii .
• Atingeţi şi menţineţi o greutate optimă dacă în prezent sunteţi supraponderali
sau obezi.
Adoptă un stil de viaţa activ din punct de vedere fizic.

• Adulţii: efectuează cel puţin 30 minute de exerciţiu fizic moderat – intens în
plus faţă de activitatea obişnuită, de minim 5 ori pe săptămână. Sunt de preferat
45-60 minute efort fizic zilnic.
• Copii şi adolescenţi: efectuează cel puţin 60 de minute de activitate fizică
moderat – intensă cel puţin 5 zile pe săptămână.
Adoptă o dietă sănătoasă, bogată în vegetale.

• Alege alimente şi băuturi în cantităţi care ajută la atingerea şi menţinerea unei
greutăţi ‘sănătoase’.
• Mănâncă minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi.
• Alege cereale integrale.
• Limitează consumul de carne roşie şi carne procesată.
Limitează consumul de băuturi alcoolice.

• 1 băutură pe zi în cazul femeilor şi 2 pe zi în cazul bărbaţilor.
Recomandările American Cancer Society pentru acţiunile comunitare

Organizaţiile private şi publice ar trebui să colaboreze pentru crearea unui mediu social
care să promoveze adoptarea şi menţinerea unui stil de viaţă sănătos.
• Creşterea accesului la o mâncare sănătoasă în şcoli, locuri de muncă şi în
comunităţi.
• Asigurarea unui mediu sigur şi accesibil pentru desfăşurarea exerciţiului fizic în
şcoli şi pentru transport şi recreere în comunităţi.
American Cancer Society [7] face recomandări speciale pentru unele

forme de cancer, care sintetizate sunt prezentate în tabelul 51.14.
741
Tabel 51.14. Alimentaţia şi activitatea fizică în unele forme speciale de cancer (sinteză după
referinţa [7])
Forma de cancer Recomandări pentru reducerea riscului de cancer
Cancer de sân Exerciţiu fizic moderat-intens 45-60 minute, de cel puţin 5 ori pe
săptămână.
Reducerea creşterii în greutate de-a lungul vieţii prin restricţie
calorică şi activitate fizică.
Evitarea sau reducerea băuturilor alcoolice.
Cancer colo-rectal Creşterea duratei şi intensităţii activităţii fizice.
Evitarea obezităţii.
Limitarea consumului de carne roşie şi procesată.
Consumarea cantităţilor recomandate de calciu (sub 1500 mg/zi).
Creşterea aportului de fructe şi legume.
Evitarea excesului de băuturi alcoolice.
Screeningul cancerului colorectal (identificarea şi îndepărtarea
polipilor din colon poate preveni această formă de cancer).
Cancer de endometru Menţinerea unei greutăţi optime prin dietă şi activitate fizică.
Dietă bazată predominant pe alimente de origine vegetală.
Cancer rinichi Menţinerea unei greutăţi optime.
Evitarea tutunului.
Cancer pulmonar Evitarea tutunului (inclusiv a fumatului pasiv).
Evitarea expunerii la radon.
Consumarea de minim 5 porţii de legume şi fructe variate în
fiecare zi.
Cancer de ovar Consumul moderat de alcool poate reduce riscul de cancer de
ovar.
Rolul obezităţii şi activităţii fizice este neclar.
Cancer pancreatic Evitarea tutunului.
Menţinerea unei greutăţi optime.
Exerciţiu fizic.
fiecare zi.
Cancer de esofag Evitarea utilizării tutunului în orice formă.
fiecare zi.
În recomandările American Cancer Society unele aspecte ale relaţiei

nutriţie - cancer sunt comentate sub formă de întrebări şi răspunsuri [7], pe
care le prezentăm în tabelul 51.15.
742
Tabel 51.15. Întrebări şi răspunsuri legate de nutriţie, activitate fizică şi cancer (sinteză după referinţa [7])
Cele mai frecvente întrebări Răspunsurile conform ghidului ACS [7]
Este crescut riscul de cancer Da. Alcoolul creşte riscul de cancer al cavităţii bucale,
prin consum de alcool? de faringe, laringe, esofag, ficat, colorectal şi de sân.
Combinaţia alcool – fumat creşte riscul de cancer mai
mult decât fiecare separat. Consumul regulat a câtorva
băuturi pe săptămână se asociază cu risc crescut pentru
cancer de sân (în special la femeile cu aport redus de
folat). Femeile cu risc crescut pentru cancer de sân ar
trebui să evite consumul de alcool.
Ce sunt antioxidanţii şi ce Pentru a reduce riscul de cancer în prezent se recomandă
legătură au cu cancerul? aportul de antioxidanţi prin alimente şi nu suplimente.
Aspartamul provoacă cancer? Nu. Evidenţele nu au demonstrat o legătură între consumul
de aspartam şi creşterea riscului de cancer.
Beta carotenul reduce riscul Fructele şi legumele bogate în beta-caroten ar putea fi
de cancer? folositoare, dar suplimentele cu conţinut crescut în beta-
caroten trebuie evitate.
Ce sunt alimentele obţinute În prezent nu există evidenţe că substanţele care se
prin inginerie genetică? Sunt găsesc în alimentele obţinute prin inginerie genetică sunt
sigure? dăunătoare sau că ar creşte sau reduce riscul de cancer.
Colesterolul din dietă creşte Nu. În prezent există puţine evidenţe care să demonstreze
riscul de cancer? că riscul se datorează colesterolului.
Consumul de cafea Se pare că nu există nici o legătură între consumul de

determină apariţia cafea şi riscul de cancer.
cancerului?
Dieta săracă în grăsimi scade Există puţine evidenţe care leagă consumul total de lipide
riscul de cancer? de creşterea riscului de cancer. Există dovezi că lipidele
saturate ar putea creşte riscul de cancer.
Ce sunt fibrele alimentare? Fibrele alimentare includ diverşi carbohidraţi nedigerabili
Pot ele preveni cancerul? de origine vegetală. Asocierea între fibre şi riscul de
cancer este redusă, dar se recomandă consumul acestor
alimente deoarece conţin alţi nutrienţi care pot reduce
riscul de cancer.
Protejează peştele împotriva Peştele este o sursă importantă de acizi graşi omega-3.
cancerului? În prezent există dovezi limitate referitoare la efectele
acestor substanţe în prevenirea cancerului.
743

Fluorurile cresc riscul de Nu s-a demonstrat că fluorurile cresc riscul de cancer.
cancer?
Ce este folatul, şi poate el Folatul este o vitamină din complexul B care se găseşte
preveni cancerul? în legume, fructe, cereale. Evidenţele arată că pentru
reducerea riscului de cancer, folatul trebuie să provină din
fructe, legume sau cereale îmbogăţite cu folat.
Aditivii alimentari determină Aditivii sunt prezenţi în cantităţi mici în alimente şi nu
apariţia cancerului? există dovezi convingătoare că aditivii consumaţi în
aceste cantităţi determină cancer.
Poate usturoiul să prevină Există dovezi insuficiente care să demonstreze rolul
cancerul? usturoiului în prevenţia cancerului.
În cazul predispoziţiei Dieta poate proteja ADN-ul. Un stil de viaţă sănătos poate
genetice pentru cancer întârzia sau preveni dezvoltarea cancerului la persoanele
cum poate dieta să ajute la cu un risc genetic crescut.
prevenirea lui?
Alimentele iradiate cresc Nu. În prezent nu există evidenţe că riscul de cancer

riscul de cancer? creşte la cei care consumă alimente iradiate.
Licopenul reduce riscul de Câteva studii au raportat reducerea riscului de cancer

cancer? prin consumul de roşii. Nu este clar dacă licopenul sau
alţi nutrienţi din roşii sunt responsabili pentru această
asociere.
Trebuie evitată carnea Consumul de carne procesată sau conservată prin
procesată? afumare sau sărare creşte riscul expunerii la substanţe
carcinogenice şi ar trebui limitat.
Cum influenţează metoda de Câteva studii au arătat că prăjirea şi prepararea la grătar
preparare a cărnii riscul de la temperaturi foarte înalte determină formarea unor
cancer? substanţe care cresc riscul de cancer. Prepararea la aburi,
microunde sau înăbuşirea cărnii se asociază cu apariţia
unor cantităţi mai reduse din aceste substanţe.
Supraponderea creşte riscul Da. Supraponderea şi obezitatea sunt asociate cu un risc

de cancer? crescut pentru cancerul de sân (după menopauză), colon,
endometru, vezică biliară, adenocarcinom de esofag,
pancreas, rinichi.
744

Uleiul de măsline influenţeză Consumul de ulei de măsline este asociat cu reducerea
riscul de cancer? riscului cardiovascular, dar este neutru din punct de
vedere al riscului de cancer.
Sunt alimentele organice mai În prezent nu există studii care să demonstreze reducerea
eficiente în reducerea riscului riscului de cancer prin consumul acestor alimente.
de cancer?
Pesticidele sunt implicate în În prezent nu sunt dovezi că aceste substanţe în dozele

apariţia cancerului? mici din alimente ar determina creşterea riscului de
cancer.
Creşterea activităţii fizice Da. Persoanele care fac exerciţiu fizic moderat-intens au
scade riscul de cancer? un risc mai redus de cancer de colon şi sân.
Zaharina produce cancer? Nu.
Nivelul crescut de sare în Rezultatele unor studii au demonstrat că dietele care

alimente creşte riscul de conţin cantităţi crescute de alimente conservate prin
cancer? sărare se asociază cu un risc crescut pentru cancerul
gastric, de nazofaringe şi gât.
Pot alimentele pe bază de soia În prezent există evidenţe limitate care să dovedească
să reducă riscul de cancer? efectul benefic al suplimentelor de soia în reducerea
riscului de cancer.
Zahărul creşte riscul de Zahărul creşte aportul de calorii fără a asigura nutrienţii
cancer? implicaţi în prevenţia cancerului. Prin promovarea
obezităţii şi hiperinsulinism, aportul crescut de zahăr
poate creşte indirect riscul de cancer.
Pot suplimentele alimentare Nu există evidenţe că suplimentele alimentare pot reduce
să reducă riscul de cancer? riscul de cancer, dimpotrivă, există studii care au arătat
că dozele mari de suplimente alimentare pot creşte riscul
de cancer.
Se poate obţine echivalentul Nu. În fructe şi legume există numeroase componente
nutriţional al fructelor şi care probabil acţionează sinergic pentru a-şi exercita
legumelor într-o tabletă? efectul benefic.
Ceaiul reduce riscul de Nu s-a dovedit că ceaiul reduce riscul de cancer.

cancer?
745

Grăsimile saturate forma Relaţia lor cu cancerul nu a fost determinată.
trans cresc riscul de cancer?
Consumul de fructe şi legume Da. Un consum crescut de fructe şi legume s-a asociat în
reduce riscul de cancer? majoritatea studiilor epidemiologice cu un risc mai redus
de cancer pulmonar, de esofag, gastric şi de colon.
Ce sunt cruciferele, şi sunt Legumele crucifere includ brocoli, varza, conopida.
ele importante în prevenirea Aceste legume conţin anumite substanţe care se presupune
cancerului? că ar reduce riscul de cancer colorectal.
Gătitul afecteză valoarea Fierberea, în special un timp îndelungat, poate determina

nutriţională a legumelor? pierderea vitaminelor hidrosolubile. Prepararea la
microunde sau la abur reprezintă cele mai bune metode
de conservare a conţinutului nutriţional al legumelor.
Dietele vegetariene reduc Nu se poate trage o concluzie în acest moment.
riscul de cancer?
Vitamina A reduce riscul de Nu s-a demonstrat că suplimentele cu vitamina A, sub

cancer? formă de beta-caroten sau retinol ar reduce riscul de
cancer. Dimpotrivă, dozele mari cresc riscul de cancer
pulmonar la fumători sau ex-fumători.
Vitamina C reduce riscul de Există puţine studii în care vitamina C a fost recomandată
cancer? ca supliment şi nu s-a dovedit reducerea riscului de
cancer.
Vitamina D reduce riscul de Evidenţe provenite din studii epidemiologice au
cancer? demonstrat efectul benefic al vitaminei D în unele tipuri
de cancer (de colon, prostată, sân).
Vitamina E reduce riscul de Studii randomizate aflate în desfăşurare vor furniza mai
cancer? multe informaţii.
Ce cantitate de apă şi Consumul de apă şi alte lichide ar putea reduce riscul

alte lichide ar trebui să de cancer de vezică urinară, deoarece apa diluează
consumăm? substanţele carcinogene şi limitează timpul de contact
al acestora cu vezica urinară. Se recomandă 8 căni de
lichide pe zi.
746
Cadrul 51.2.
Prin aplicarea acestor recomandări, la care se adaugă renunţarea la fumat,
jumătate din cazurile de cancer pot fi prevenite.
51.1.3. Terapia nutriţională la persoanele cu cancer („cancer survivors”)

Persoanele cu cancer (cancer survivors) trebuie să beneficieze de o
terapie nutriţională specială, numită nutriţie oncologică [6]. Ea va fi precedată
de identificarea persoanelor cu risc metabolico-nutriţional. Este vorba de
explorări care vizează:
• Stilul de viaţă: alimentaţia, nivelul activităţii fizice, consumul de
alcool, fumatul
• Obezitatea / supraponderea, în special forma abdominală
• Insulinorezistenţa: glicemia, Peptidul C, insulinemia, adiponectina, leptina
• Markerii inflamaţiei: proteina C reactivă
Cadrul 51.3.
Existenţa obezităţii abdominale, a markerilor inflamaţiei şi a
insulinorezistenţei permit etichetarea de risc metabolico-nutriţional înalt.
Recomandările American Cancer Society referitoare la nutriţia

oncologică a persoanelor cu cancer sunt prezentate în tabelul 51.16.
Tabelul 51.16. Recomandări nutriţionale şi de activitate fizică la persoanele cu cancer („cancer

survivors”) (după [10])
• Echilibrarea aportului caloric cu activitatea fizică.
• Evitarea creşterii excesive în greutate.
• Scăderea în greutate în cazul persoanelor supraponderale/ obeze (luând în
considerare efectele secundare ale terapiei şi scăderea în greutate datorată
cancerului).
• Adoptarea unui stil de viaţa activ din punct de vedere fizic, prin recomandarea
unui program de exerciţii fizice individualizat în funcţie de:
7. vârstă
8. exerciţiul fizic anterior
9. tipul de cancer
10. stadiul tratamentului
11. tipul terapiei
12. comorbidităţi.
747
Controlul ponderal are o importanţă deosebită la persoanele cu cancer

(„cancer survivors”). El va fi realizat conform algoritmului prezentat în figura
51.3 [6]. Se precizează următoarele:
• Istoria personală a curbei ponderale trebuie să vizeze: 1) câştigul
ponderal, 2) scăderea ponderală involuntară, 3) eventuala modificare
a greutăţii sub influenţa terapiei anticanceroase.
• Exerciţiul fizic la persoanele cu cancer nu trebuie proscris, ci prescris;
nivelul şi intensitatea depinzând de diagnosticul oncologic.
• În implementarea recomandărilor nutriţionale ar fi foarte utilă
activitatea dieteticienilor specializaţi.
• Monitorizarea ponderală trebuie să fie parte din monitorizarea oncologică
Figura 51.3. Algoritmul managementului controlului ponderal la persoanele cu cancer („cancer

survivors”) (modificat după [10])
IMC↑
• Tulburări de alimentaţie?
• Sarcină?
• Chimioterapie, radioterapie?
Este necesară scăderea

în greutate?
Da Nu
• IMC³ 25 sau
• CA> 102 (bărbaţi) Nu Menţinerea greutăţii
> 88 (femei) actuale
Da
Evaluarea FR:
DZ, HTA, vârstă,
terapia actuală Nu
Pacient motivat
Da
Ţinte individualizate:
↓aprox. 10% din G iniţială
Stabilirea nivelului Dietă: Aport adecvat de Terapie

acivităţii fizice ↓aportului caloric cu 500–1000 vitamine comportamentală
recomandate kcal faţă de necesarul estimat şi minerale
748
Beneficiile terapiei nutriţionale şi ale controlului ponderal la persoanele

cu cancer sunt semnificative:
• În WOMEN’S Intervention Nutrition Study (WINS) o dietă hipolipidică
(aproximativ 20% din calorii să fie din lipide) asociată cu o reducere
ponderală de aproximativ 2 kg şi cu menţinerea noii greutăţi timp de
6 luni, a determinat reducerea recurenţei cancerului de sân; în grupul
de intervenţie perioada „relapse free” a fost cu 24% mai mare decât în
grupul de control [11]. Efectele sunt prezente în cancerele cu receptori
estrogenici negativi şi se explică prin ameliorarea insulinorezistenţei,
reducerea IGF-1 şi a biomarkerilor inflamatori [11]. Aceste rezultate
sunt încurajatoare deoarece demonstrează efectele anticancerigene
ale unor modeste modificări dietetice, însoţite de o minimă scădere
ponderală. Recent un studiu publicat de De Roos şi colaboratorii a
demonstrat că o scădere în greutate de 22 kilograme sau mai mult, s-a
asociat cu o creştere de 68% a riscului de cancere limfohematopoetice
[12]. Replicarea rezultatelor este necesară pentru o concluzie
definitivă.
• Activitatea fizică reduce mortalitatea la persoanele cu cancer colorectal
şi de sân [13].
• Efectele terapiei anticanceroase sunt mai reduse la persoanele cu
cancer colorectal şi cu IMC crescut [14, 15].
• Există numeroase dovezi care arată că în cazul persoanelor cu cancer
mamar, activitatea fizică crescută, asociată cu scăderea ponderală
asistată, determină optimizarea prognosticului [16].
• Studiul SOS (Swedish Obese Subjects Study) a demonstrat, că
scăderea ponderală prin chirurgie bariatrică, s-a asociat cu reducerea
incidenţei cancerelor doar la femeile obeze, nu şi la bărbaţi [17].
Cadrul 51.4.
Deşi aceste beneficii sunt semnificative şi convingătoare, doar o mică parte
dintre pacienţii cu cancer aderă la recomandările pentru un stil de viaţă
sănătos.
749
51.1.4. Onconutriţia: instrument vital în lupta anticancer

Abordarea cancerului se face prin trei strategii majore: tratament,
îngrijire şi control [18]. Primele două se referă la persoanele cu cancer, iar
controlul vizează posibilitatea de prevenire a cancerului. Cele trei strategii
pot fi optimizate prin onconutriţie.
• Onconutriţia este reprezentată de totalitatea strategiilor nutritive în scopul:
o Prevenirii cancerului
o Ameliorării prognosticului său
• Strategiile nutritive se referă la:
o Recomandările nutritive şi de activitate fizică
o Implementarea lor
o Monitorizarea/evaluarea efectelor/obiectivelor
o Ajustării şi intensificăriilor în cazul feedback-urilor negative
• Obiectivele strategiilor nutritive:
o Adoptarea unui stil de viaţă sănătos
o Control ponderal; evitarea obezităţii/supraponderii
o Ameliorarea insulinorezistenţei/hiperinsulinismului şi a
inflamaţiei cronice subclinice
• Ţintele sunt:
o Populaţia generală vizează prevenirea cancerului
o Persoanele cu risc înalt
o Persoanele cu cancer („cancer survivors”) vizează optimizarea
o Persoanele cu cancer şi risc înalt prognosticului
• Riscul înalt are două componente:
o Riscul înalt pentru cancer
o Riscul înalt metabolico-nutriţional, care creşte riscul pentru cancer
• Riscul înalt pentru cancer se referă la:
o Factorii de risc pentru formele specifice de cancer
o Riscul înalt matabolico-nutriţional
• Riscul înalt metabolico-nutriţional cuprinde:
o Insulinorezistenţa, care se estimează prin:
 Obezitate, suprapondere, în special forma abdominală:
IMC, circumferinţa abdominală
 Creşterea în greutate la femeia în postmenopauză
 Sindromul metabolic
 Diabetul zaharat tip 2
750
 Dislipidemiile: hipertrigliceridemii, scăderea HDL

colesterolului, raport TG/HDL ≥ 3
 Reducerea raportului insulinemie/ Peptid C; HOMA-IR
o Inflamaţia cronică subclinică
 Proteina C reactivă (hs)
• Relaţia temporală între aceste elemente este sugerată în figura 51.4.
o În populaţia generală se identifică persoanele fără risc sau cu
risc înalt pentru cancer sau metabolico-nutriţional; asocierea lor
amplifică riscul. Recent a fost descris „comportamentul corelat
cu cancerul” [19] din care face parte stilul de viaţă nesănătos,
obezitatea, fumatul, consumul excesiv de alcool, expunerea la
soare, etc. Onco-nutriţia trebuie interpretată şi în acest context.
o Cancerul poate să apară la oricare din aceste persoane, dar evident
riscul este mai mare în cazul celor cu risc înalt.
o Onco-nutriţia aplicată acestor persoane poate preveni cancerul;
din acest motiv sugerăm să o denumim onco-nutriţie profilactică
(sau preventivă).
o Onco-nutriţia aplicată persoanelor cu cancer optimizează
prognosticul: reduce recidivele, scade mortalitatea, scade
incidenţa celui de al 2-lea cancer pulmonar. Sugerăm denumirea
de onco-nutriţie terapeutică.
Figura 51.4. Relaţia temporală a onco-nutriţiei profilactice şi terapeutice cu cancerul
Populaţia generală
Fără risc Cu risc înalt

Onco-nutriţie
profilactică
Metabolico-nutriţional Pentru cancer
Persoane cu cancer (cancer survivors)
Onco-nutriţie
Fără risc metabolico- Cu risc metabolico-nutriţional
terapeutică
nutriţional
751
• Optimizare eficienţei onco-nutriţiei este condiţionată de:

o Desfăşurarea ei pe întregul ciclu al vieţii, începând chiar cu
faza de pregătire a sarcinii.
o Aderenţa maximă a persoanelor la recomandări ca urmare a
unei educaţii specifice.
o Asocierea cu descurajarea fumatului şi abandonarea lui.
• Beneficiile onco-nutriţiei profilactice sunt reducerea incidenţei
cancerului cu aproximativ 50%, iar ale onco-nutriţiei terapeutice,
reducerea mortalităţii prin cancer cu 50% [1, 2].
Cadrul 51.5.
În concluzie, onco-nutriţia devine deci metoda cea mai eficientă în profilaxia
cancerului şi o componentă foarte importantă a îngrijirii pacienţilor cu
cancer („cancer survivors”), alături de terapia specifică anticancer pentru
optimizarea prognosticului.
51.2. FARMACOTERAPIA ANTIHIPERGLICEMIANTĂ ŞI

CANCERUL
51.2.1. Terapia cu insulină şi cancerul. Date de farmaco-epidemiologie

Dacă trebuie să considerăm cancerul o complicaţie a diabetului [20],
atunci este firesc să analizăm relaţia între farmacoterapia antihiperglicemiantă
şi cancer. Prima semnalare în acest sens a fost probabil făcută în anul 2004
[21] cu referire la creşterea incidenţei cancerului rectocolic la persoanele cu
DZ tip 2 tratate cu insulină. În anii următori s-a sugerat că metforminul este
asociat cu reducerea riscului de cancer la persoanele cu DZ tip 2 [22]. Ulterior,
în anul 2006, alerta se extinde: la pacienţii cu DZ tip 2 trataţi cu insulină şi
sulfonilureice mortalitatea prin cancer este crescută [23]. Un simpozion pe
tema „Insulină şi cancer” desfăşurat în anul 2008 apare ca firesc. În editorialul
publicat cu acel prilej [24], P. Lefebvre menţionează că „nu trebuie să ne fie
frică, ci doar să fim vigilenţi şi să avem mai multe studii”. Iar studiile nu au
întârziat, anul 2009 fiind o reală provocare sau, poate, doar începutul unei
provocări.
752
Pe fondul concluziilor deja relatate în noiembrie 2008 se publică

rezultatele unui studiu observaţional de cohortă din Germania care cuprinde
analiza a 127 031 persoane insulinotratate şi observate timp de 1.63 ani
(perioada medie de urmărire 1.41 ani, iar perioada maxima 4.41 ani).
Obiectivul major a fost diagnosticul de cancer. Rezultatele acestui studiu au
confirmat asocierea dintre terapia cu insulină şi riscul crescut de cancer, atât
pentru insulinele umane cât şi pentru analogii de insulină [25]. Riscul este
dependent de doză pentru unele tipuri de insulină, fiind mai mare în cazul
glarginei (Lantus®). Evident, rezultatele au provocat o reacţie emoţională
puternică având în vedere numărul mare de persoane tratate cu glargină.
Reacţiile ştiinţifice nu au întârziat nici ele.
Studiului german i se impută multe deficienţe, care în opinia unor experţi

reputaţi, [26] nu ar fi permis concluziile prezentate şi mai ales mediatizarea
lor intensă din partea EASD şi a revistei Diabetologia. Criticile studiului
vizează: 1) vârsta medie de 69.5 ani a pacienţilor incluşi; 2) lipsa informaţiilor
asupra duratei diabetului, controlului glicemic (A1c) şi IMC; 3) neincluderea
datelor referitoare la tipurile de cancer apărute. O analiză detaliată relevă că
de fapt comparaţia globală între glargină şi insulina umană este favorabilă
primei, deoarece HR este 0.85 (95%CI 0.79-0.93) indicând o scădere cu 15%
a riscului de cancer. Concluzii asemănătoare rezultă după ajustări pentru
vârstă şi sex (HR:0.86, 95%CI 0.79-.94) şi mortalitate de cauze generale
(HR: 0.68, 95%CI 0.65-0.72). Interpretarea riscului crescut pentru cancere
doar la dozele crescute de insulină, cu deosebire la glargină, se consideră
că nu poate fi validată deoarece [26]: 1) subiecţii nu au fost stratificaţi în
funcţie de doză la începutul studiului; 2) calculul dozei s-a făcut în funcţie de
durata de expunere; 3) există o mare disproporţie între grupurile comparate:
13% persoane tratate cu glargină şi 46% tratate cu insulină umană, ceea ce
înseamnă că la grupurile tratate cu doze > 40 UI/ zi au fost 103 evenimente
la cei care au folosit glargina şi 2075 evenimente în cazul insulinei umane.
Alte trei studii publicate simultan nu au confirmat relaţia între glargină

şi cancer. Cităm:
• Nu este nici un rezultat statistic semnificativ referitor la malignitatea
generală [27].
• Glargina nu este asociată cu creşterea riscului de cancer global sau specific [28].
753
• Utilizarea analogilor de insulină nu este asociată cu creşterea riscului

de cancer atunci când se compară cu insulina umană [20].
Pe baza acestor rezultate organizaţiile internaţionale şi grupurile de

experţi internaţionali [29] au reacţionat prompt. ADA, FDA, EMEA [30-
32] consideră datele studiului german ca inconsistente şi conflictuale, ca
atare recomandă ca terapia cu glargină să nu fie întreruptă. Sunt necesare în
continuare studii prospective foarte bine structurate. EASD [33] recomandă
prudenţă în administrarea glarginei la femeile în postmenopauză cu istorie
personală sau familială de cancer de sân [33]. De fapt, într-un amplu
editorial al revistei Diabetologia se analizează complexitatea situaţiei şi se
concluzionează [34]:
• Nu există nici o evidenţă că insulina cauzează cancer.
• Nu există evidenţe că glargina ar creşte rata dezvoltării cancerului, iar
unele sugestii ar pleda chiar pentru reducerea lui.
În iunie 2009 s-a tras un semnal inutil de alarmă sau s-a deschis cutia
Pandorei? De fapt se încearcă diferite interpretări ale studiului german [35-
37]. Dincolo de interpretări stau faptele: în termeni de meta-analiză ele atestă
că nici tratamentul cu detemir [38], nici cu glargină [39], nu se însoţesc de risc
crescut de cancer. Un alt fapt remarcabil este Programul de Cercetări Majore
asupra Insulinei, în parteneriat cu comunitatea ştiinţifică internaţională, lansat
în septembrie 2009 de către compania Sanofi-Aventis [40]. El are ca obiectiv
generarea de date robuste, care să ajute la stabilirea siguranţei preparatelor de
insulină, şi evident a Lantus® [30]. Recent s-au reafirmat [41-45]:
• Deficienţele şi inexactităţile studiului german.
• Inoportunitatea panicii referitor la glargină.
• Utilitatea informării pacienţilor, în special a celor cu cancer, asupra
suspiciunii legate de glargină. Credem că ţintele dialogului ar putea fi
şi persoanele cu un risc crescut pentru cancer (de exemplu pacienţii cu
hepatopatii cronice).
Date experimentale (preclinice)

Asocierea insulinoterapiei cu cancerul se discută pe trei planuri: 1)
epidemiologic; 2) modificări de laborator produse de axul ”insulină - IGF-1”
şi 3) modificarea culturilor de celule tumorale prin insulină [34].
Datele epidemiologice au stimulat efectuarea experimentelor in vitro
754
şi in vivo, umane şi pe animale care pleacă de la axul ”insulină - IGF-1”.

Recent a fost publicată o analiză a acestor rezultate [34] din care le vom
sintetiza pe cele care ajută la înţelegerea relaţiei insulină – cancer.
Axul ”insulină - IGF-1” este extrem de complex, fiind format din trei liganzi
(insulină, IGF-1, IGF-2) pentru trei receptori primari (IR, IGF-R1 şi 2), mai
mulţi receptori hibrizi (HR) cu variate izoforme (detalii în capitolul 49.2).
Expresia lor variază interindividual şi intraindividual în funcţie de ţesut şi
chiar de celule [24]. Rolul lor în tumorogeneză este prezentat în tabelele
49.1 şi 49.2 şi în figura 49.1. Se subliniază rolul „căii AKP” pentru efectele
metabolice ale insulinei şi ale „căii Ras-MAPK” pentru efectele de creştere
şi proliferare celulară (MAPK: mitogenic - activated protein kinase). „Axul”
are funcţii foarte flexibile şi complexe din care amintim doar că receptorii
insulinici transmit semnale mitogenice iar receptorii IGF-1 transmit semnale
metabolice. Pe de altă parte, se ştie că celulele tumorale au o hiperexpresie
a tuturor receptorilor, inclusiv a celor hibrizi. În felul acesta semnalele de
creştere şi proliferare celulară devin aberante alături de rezistenţa la apoptoză.
Este ceea ce se întâmplă în cancerul de colon, sân, pancreas şi prostată [34].
Efectul insulinei pe diferite culturi de celule tumorale este variat
şi până în prezent nu există demonstraţia că insulina induce cancerul. Se
sugerează că probabil acţionează asupra unor „foci” (centrii) maligni pre-
existenţi [34]. „Acţiunile mitogenice” ale insulinei se referă la capacitatea
sa de a acţiona ca un hormon de creştere, promovând creşterea şi diviziunea
celulară, migrarea şi inhibiţia apoptozei. Termenul a fost propus de Sasaoko
şi colaboratorii [46] în anul 1994. Ulterior mecanismele moleculare ale
acestei acţiuni au fost elucidate [46]. Ceea ce este important de menţionat este
faptul că la concentraţii mari de insulină, creşte răspunsul celular mitogenic
promovând o creştere şi proliferare celulară necontrolată, mai ales în prezenţa
insulinorezistenţei [46].
Reamintim că în cazul insulinorezistenţei se produce blocarea căii

metabolice PI3K concomitent cu suprastimularea căii mitogenice prin
activarea MAPK; prin aceasta se promovează progresia cancerului şi a
aterosclerozei [46-48].
755
Cadrul 51.6.
Din punct de vedere terapeutic trebuie subliniat faptul că trebuie evitată
orice circumstanţă care induce hiperinsulinism exogen pe fondul
insulinorezistenţei. Acest lucru se produce frecvent în cazul insulinoterapiei
din DZ tip 2 cu obezitate abdominală.
Un alt aspect ar fi legat de posibilitatea ca prin optimizarea stilului de

viaţă (dietă, activitate fizică) să se reducă insulinorezistenţa, obezitatea şi în
consecinţă dozele de insulină [46].
În contextul datelor prezentate, posibila mitogenitate a analogilor de

insulină se explică prin modificarea structurii lor, aceasta crescându-le
afinitatea pentru receptorii de insulină, IGF-1 şi receptorii hibrizi [34]. Foarte
recent [49] s-a demonstrat pe culturi de celule canceroase (cancer colorectal,
de prostată şi adenocarcinom de sân) creşterea proliferării şi protecţia faţă de
apoptoză în cazul glarginei, detemir şi lispro. Fenomenul este asemănător cu
efectul IGF-1 de iniţiere şi progresie a cancerului. Aceste date au fost ulterior
contestate[50]. Insulina umană nu are aceste efecte [34].
Cum pot fi transpuse în practică aceste modele „in vitro” din moment ce
studiile „in vivo” la animale şi oameni nu au dovedit până în prezent nici un
efect carcinogenic al analogilor de insulină? [51]. Un posibil răspuns ar veni
de la demonstraţia conform căreia în culturile celulelor de cancer de pancreas
provenite de la 125 persoane, incubate cu glargină şi insulină umană timp de 22
luni nu s-a produs modificarea proliferării, apoptozei şi expresiei receptorilor
de insulină şi IGF-1 [52]. Lipsa unui răspuns diferit în cazul glarginei faţă de
insulina umană a permis autorilor recomandarea ca persoanelor la care s-a
practicat pancreatectomia totală pentru cancer să li se poată aplica terapia fie
cu glargină, fie cu insulină umană [52].
Totuşi, pentru completarea siguranţei preparatelor de analogi insulinici
se pretinde efectuarea unor teste preclinice pe animale prin care timp de 2 ani
să se excludă posibilitatea riscului de cancer. În cazul glarginei acest lucru
a fost studiat şi pentru cei doi produşi de degradare M1 şi M2 care apar în
circulaţie după 30 min. de la injectare [34].
756
Cadrul 51.7.
În concluzie ,
8) nu există nici un motiv să credem că insulina cauzează cancer, dar
fără îndoială concentraţiile mari pot promova dezvoltarea sa;
9) situaţia este extrem de complexă mai ales pentru că este imposibilă
iniţierea unui trial randomizat controlat care să elucideze
necunoscutele problemei;
10) se aşteaptă rezultatele studiului ORIGIN;
11) încercând o evaluare a relaţiei între insulinoterapie şi riscul
de cancer trebuie să avem în vedere imensele beneficii pe care
insulina le oferă persoanelor cu diabet.
Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine

Intervention), care este încă în desfăşurare, a inclus 12 612 pacienţi începând
cu anul 2003 şi are ca obiective primare:
• Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu
risc crescut de boli cardiovasculare şi cu glicemie bazală modificată/
scăderea toleranţei la glucoză/ diabet, trataţi cu glargină.
• Reducerea mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu glicemie bazală
modificată/ scăderea toleranţei la glucoză / diabet, prin terapia cu acizi
graşi omega-3.
Compararea incidenţei cancerelor la pacienţii trataţi cu glargină şi la cei
din grupul cu terapie standard ar putea rezolva disputa referitoare la efectul
carcinogenic al glarginei. Însă, dacă se va constata o incidenţă mai mare a
cancerelor în grupul tratat cu glargină va fi imposibil de precizat dacă acest
efect se datorează tratamentului cu insulină în general sau terapiei cu glargină
în special [26].
O sumarizare a evidenţelor preclinice referitoare la siguranţa pe termen lung

a glarginei este prezentată în tabelul 51.17. (după [53]).
757
Tabelul 51.17. Evidenţele preclinice ale siguranţei glarginei (modificat după [53])
• Ciaraldi şi colab (2001): studiile pe culturi de celule musculare au arătat o afinitate
similară a glarginei şi insulinei umane pentru IR şi IGF-1R, mitogenicitate similară,
dar mai redusă comparativ cu IGF-1
• Kurtzhals et al (2000): afinitate de 6.5 ori mai mare a glarginei pentru IGF-1Rs
comparativ cu insulina umană; pe celule de osteosarcom (supraexprimă IGF-1R)
mitogenicitatea glarginei a fost de 8 ori mai mare decât a insulinei umane
• Staiger et al (2007): studii pe celule mamare epiteliale normale (MCF-10) şi pe celule
mamare canceroase (MCF-7) au demonstrat o mitogenicitate similară a glarginei şi
insulinei umane
• Mayer şi colab (2008): mitogenicitate mai mare a glarginei pe celulele MCF-7, dar
efecte similare cu ale insulinei umane pe MCF-10
• Shukla et al (2009): activitate mitogenică mai mare a glarginei pe MCF-7 comparativ
cu insulina umană
• Sanofi-aventis: metaboliţii glarginei (M1, M2) au afinitate mai redusă pentru IGF-1R
comparativ cu glargina
• Stammberger et al (2002): studii pe animale cu durata de 2 ani nu au demonstrat
creşterea riscului de cancer
51.2.2. Rolul sulfonilureicelor şi a altor medicamente

Din analiza studiilor comparative rezultă că [54-56]:
• Terapia cu glibenclamid este asociată cu un risc crescut de
malignităţi.
• Tratamentul cu gliclazid se asociază cu un risc redus de cancer,
probabil datorită efectului de reducere a stresului oxidativ
demonstrat in vitro [56].
• Se sugerează că terapia cu acarboză şi tiazolidindione determină
reducerea riscului de cancer, dar este necesară confirmarea
rezultatelor.
Referitor la terapia incretinică datele recente sunt contradictorii:

• Pe de o parte se consideră că beneficiile controlului glicemic
depăşesc posibila creştere a riscului de cancer la ce trataţi cu GLP-1
sau cu inhibitori DPP-IV [57].
• Pe de altă parte se consideră că riscul de pancreatită acută, cronică
sau de cancer este semnificativ şi nu ar trebui neglijat [58].
758
51.2.3. Rolul protector anticancer al metforminului

Date farmaco-epidemiologice
În anul 2005 Evans şi colaboratorii comunică pentru prima dată
asocierea terapiei cu metformin cu riscul scăzut de cancer, având raportul de
probabilitate, OR: 0.79 (95%CI: 0.67-0.93). Se sugerează chiar o relaţie de
tip „doză – răspuns” [59, 60].
Un studiu de cohortă din UK publicat în 2009 confirmă că metforminul la
pacienţii cu DZ tip 2 reduce riscul de cancer de colon şi pancreas dar nu
influenţează riscul de cancer de sân sau prostată [20]. Analizând mai multe
grupuri terapeutice şi comparându-le cu grupul tratat prin monoterapie cu
metformin, rezultatele exprimate prin Hazard Ratio (HR) sunt:
- grupul metformin + sulfonilureice: HR= 1.08 (95%CI: 0.96-1.21)
- grupul sulfoniluree: HR= 1.36 (95%CI: 1.19-1.54)
- grupul insulinoterapie: HR= 1.42 (95%CI: 1.27-1.6)
- în grupul în care s-a adăugat metformin la insulină se reduce riscul de
cancer: HR= 0.54 (95%CI: 0.43-0.66)
Date similare au fost raportate de Libby şi colaboratori [61]. Astfel, la

persoanele cu DZ tip 2 tratate cu metformin, cancerul a fost diagnosticat la
7.3% din pacienţi faţă de comparator, unde diagnosticul similar a fost stabilit
la 11.6% dintre pacienţi. Timpul mediu de apariţie a cancerului în primul grup
a fost de 3.5 ani faţă de 2.6 ani în grupul comparator. HR neajustat pentru
cancer a fost 0.46 (95%CI: 0.40-0.53) iar după ajustarea pentru sex, vârstă,
IMC, HbA1c, fumat şi alte medicamente, reducerea riscului pentru cancer se
menţine, HR devenind 0.63 (95%CI: 0.53 – 0.75). Concluzia autorilor este
clară: cei trataţi cu metformin au un risc scăzut de cancer.
Primul studiu observaţional prospectiv a fost publicat în februarie 2010
de Landman şi colaboratorii şi a inclus 1353 pacienţi cu diabet zaharat tip 2
urmăriţi timp de 9.6 ani. Rezultatele acestui studiu au demonstrat reducerea
mortalităţii prin cancere cu 57% în grupul tratat cu metformin, comparativ
cu pacienţii fără metformin. De asemenea s-a demonstrat reducerea cu 42%
a riscului de moarte prin orice formă de cancer la fiecare creştere a dozei de
metformin cu 1gram [62].
În domeniul oncologiei se publică alte date referitoare la potenţialul
anticancerigen al metforminului:
• Comparând grupuri de femei cu cancer de sân şi cu diferite tipuri
759
de tratament, cu sau fără diabet, se constată că pacienţii cu diabet

care au folosit metformin au avut cea mai mare rată de răspuns
patologic complet (PCR: pathologic complete response) (24%) faţă
de comparator (8%), evident chimioterapia fiind identică [63].
• Un studiu tip „case-control hospital-based” efectuat pe 973 pacienţi
cu cancer pancreatic dintre care 259 aveau DZ, relevă că la cei trataţi
cu metformin riscul de cancer a fost cel mai scăzut (OR: 0.38, 95%CI:
0.22-0.69) după ajustarea pentru eventuali factori de confuzie [64,
65]. Efectul este semnalat: 1) la cei trataţi mai mult de 5 ani şi nu la
cei cu o durată redusă de administrare a medicamentului (≤ 2 ani); 2)
la nefumători, şi 3) la normoponderali (IMC < 25 kg/m2) dar nu şi la
obezi (IMC ≥ 30 kg/m2).
Mecanismul de acţiune
Efectele antitumorale ale metforminului sunt sintetizate în tabelul 51.18
şi figura 51.5 pe baza datelor din literatură. Evident, o parte sunt explicate
prin efectele antihiperglicemiante, dar dincolo de acestea există mecanisme
doar în parte cunoscute.
Tabel 51.18. Mecanismele anticanceroase ale metforminului; sinteză pe baza datelor din literatură [20,
34, 61, 64-68]
Mecanisme mediate prin activarea AMPK care de fapt explică şi o parte din efectele
metabolice (detalii în capitolul 80, vol.2)
• Activarea AMPK, care necesită prezenţa LKB1, produce scăderea
insulinorezistenţei şi în paralel inhibiţia rapidă a sintezei proteice şi a creşterii
celulare. Aceasta se realizează prin fosforilarea complexului TSC2 (tuberous
sclerosis complex) care este un supresor tumoral ce acţionează prin inhibiţia
unui alt reglator al sintezei celulare de proteine numit mTOR (mamalian target
of rapamicin) [67]. În cancerul de sân a fost demonstrată activarea mTOR, care
corespunde cu progresia cancerului şi prognosticul infaust [67] (figura 51.5).
• Prin activarea fosforilării substratului „clasic”, p53 şi p27, se inhibă proliferarea
celulară şi se activează apoptoza [64] (figura 51.5).
Mecanisme antitumorale directe (non AMPK)
• Efect antiproliferativ direct în fazele iniţiale (G0 / G1) ale cancerului de prostată
[69].
• Efect anti-cancer prin influenţarea imuno-competenţei, mai exact creşterea
„memoriei” limfocitelor T (in vitro) [70].
760

• Distrugerea celulelor stem canceroase, ceea ce doxorubicina nu reuşeşte.
Acest fapt are consecinţe deosebite deoarece recomandă asocierea celor două
medicamente (doxorubicina omorând doar celulele canceroase non-stem). De
remarcat că efectul se obţine cu doze mult mai mici de metformin decât cele
folosite în tratamentul diabetului. În sens mai larg, „omorârea” celulelor stem
canceroase prin metformin susţine „ipoteza celulelor stem canceroase” în
progresia bolii [71].
mTOR este o serin/treonin kinază atipică, componentă a familiei

fosfatidil-inozitol kinazelor. Această enzimă formează nucleul catalitic a
cel puţin două complexe funcţionale distincte: mTORC1 şi mTORC2 [72].
mTORC1 reprezintă principalul reglator al sintezei proteice celulare, integrând
semnalele provenite de la diferiţi factori de creştere în condiţiile energetice
şi nutriţionale de la nivel celular. De asemenea, sub influenţa factorilor
de creştere (VEGF, EGF, IGF), a hormonilor (estrogen, progesteron) şi a
diverşilor nutrienţi (aminoacizi, glucoză) acest complex promovează creşterea
şi proliferarea celulară [72] şi inhibă autofagia, un proces adaptativ care
creşte şansele de supravieţuire ale celulelor prin degradarea constituenţilor
celulari de către lizozomi până la stadiu de aminoacizi [73]. Recent s-a
demonstrat că mTORC1 joacă un rol important şi în reglarea sintezei lipidelor
şi a metabolismului mitocondrial [74]. Frecvent, activitatea mTORC1 este
modificată în cancer. Inactivarea unor supresori tumorali cum ar fi LKB1,
PTEN (gene supresoare tumorale) sau TSC1/2 (tuberous sclerosis complex)
ce antagonizează activarea mTOR PI3K-dependentă promovează geneza
tumorală prin stimularea sintezei proteice. Mai mult, numeroase cercetări
au raportat prezenţa unor niveluri crescute ale efectorilor mTOR în diverse
tipuri de cancere şi corelarea acestor niveluri cu agresivitatea tumorilor şi cu
un prognostic rezervat [74].
Controlul sintezei citoscheletului a fost prima funcţie descrisă pentru
complexul mTORC2. Recent s-a demonstrat implicarea acestui complex
în controlul dimensiunilor celulare şi a progresiei ciclului celular [72].
Deşi iniţial s-a crezut că acest complex nu este implicat în cancerogeneză,
prin identificarea substratului Akt al mTORC2 s-a dovedit că joacă un rol
important în proliferarea şi supravieţuirea celulară şi migrarea celulelor [72].
761
Figura 51.5. Mecanismele acţiunii anticanceroase ale metforminului (modificat după [67])
METFORMIN
IR
AMPK
PI3K
TSC1, TSC2
P27kip1
mTOR
creşterea şi proliferarea
celulară
AMPK - adenosin monofosfat kinaza activată; mTOR - mamalian target of rapamicin; IR – receptorul
pentru insulină; TSC1, TSC2 - tuberous sclerosis complex; PI3K – fosfatidilinozitol 3 kinaza
Consecinţe clinice
Consecinţele clinice ale efectului anticanceros al metforminului sunt
remarcabile, motiv pentru care este numit şi „misteriosul metformin” [75]:
• Metforminul induce un răspuns patologic complet (PCR) împreună
cu chimioterapia indicată la femeile cu cancer de sân [63]. În prezent
se desfăşoară largi studii de fază III având ca obiectiv principal
evaluarea consecinţelor clinice, recurenţa şi mortalitatea [67].
• Se sugerează terapia combinată metformin + doxorubicină pentru
blocarea creşterii tumorale şi prelungirea remisiunii. Indicaţia se
bazează pe efectul sinergic al celor două medicamente: primul
acţionând pe celulele stem canceroase, al doilea vizând celulele
canceroase non-stem [71].
• Fiind un inhibitor potenţial al proliferării celulelor canceroase
endometriale, metforminul ar putea fi implicat în noi strategii
terapeutice [76].
• Ar fi posibil chiar şi un efect preventiv al metforminului în cancerul
762
pancreatic [64] sau în cel prostatic [69].

• Asocierea metforminului la insulinoterapie, frecvent recomandată
în terapia antihiperglicemiantă, are şi valenţe anticanceroase prin
blocarea mitogenităţii insulinei, mai ales atunci când aceasta este
folosită în doze mari [65].
• Datorită efectului metforminului de reducere a insulinemiei cu 22%
la femeile nediabetice cu cancer de sân în stadiu precoce se sugerează
că beneficiile anticanceroase sunt semnificative, ceea ce permite
recomandarea lui în circumstanţe clinice dovedite [63].
Cadrul 51.8.
În concluzie, credem că la persoanele cu DZ tip 2 mai ales în cazul celor
obeze unde rezistenţa la insulină şi hiperinsulinismul sunt constante,
metforminul trebuie recomandat şi pentru efectul anticanceros. Aceasta cu
deosebire la: 1) persoanele cu risc crescut de cancer (istoria personală); 2)
cei trataţi cu insulină şi / sau sulfonilureice; 3) persoanele cu cancer de sân,
colon, pancreas şi prostată.
51.3. ALTE TERAPII ŞI RISCUL DE CANCER ÎN DIABETUL

ZAHARAT
Statinele sunt neutre din punct de vedere al riscului pentru cancer pe

termen scurt. Nici un tip de cancer nu este afectat de statine şi nici un subtip
de statină nu influenţează riscul pentru cancer [77, 78]. Aşa cum am menţionat
anterior, s-a descris un risc crescut pentru cancer la persoanele cu DZ tip 2 care
prezentau colesterol LDL scăzut (< 2.8 mmol/L), microalbuminurie şi nu erau
trataţi cu statine. Comparativ cu grupul similar, dar care folosea statine, riscul
de cancer este de 4.9 ori mai mare [79]. Explicaţia constă în faptul că nivelul
scăzut de LDL colesterol în prezenţa microalbuminuriei activează „calea
mevalonat” care ar fi responsabilă de riscul de cancer. Statinele inhibă această
cale metabolică şi prin aceasta atenuează riscul de cancer în circumstanţele
clinice descrise [79].
Aspirina are efecte antitumorale potenţiale în doza de 81 mg/zi.

Mecanismul de acţiune ar fi inducerea apoptozei şi reducerea proliferării
763
celulelor canceroase. Un consens internaţional recent consideră că datele

existente nu permit concluzii şi nici recomandări ferme în acest sens [80].
Vitamina D ar putea fi utilă în prevenirea şi tratamentul unor cancere

[81]. În sprijinul acestei afirmaţii stă pleiotropismul paricalcitolului – un potent
analog al receptorilor vitaminei D. Deşi s-au obţinut rezultate încurajatoare
în ceea ce priveşte efectele antiproliferative, apoptotice şi antiangiogenetice
ale paricalcitolului în cancerul de pancreas, colon, prostată şi sân, se aşteaptă
replicarea rezultatelor [81]
Referinţe:
1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2009. Atlanta: American Cancer
Society; 2009.
3. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and
mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med
2003;348:1625-38.
4. Eyre H, Kahn R, Robertson RM. Preventing Cancer, Cardiovascular Disease, and
Diabetes. Diabetes Care 2004;27(7):1812-24.
5. Van Horn L. What Do Cancer, Diabetes, and Cardiovascular Disease Have in Common?
Journal of the American Dietetic Association 2009;109:1329.
6. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, Insulin Resistance, and Cancer Prognosis:
Implications for Practice for Providing Care among Cancer Survivors. J Am Diet Assoc
2009;109:1346-53.
7. Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al, The American Cancer Society Nutrition and Physical
Activity Guidelines Advisory Committee. American Cancer Society Guidelines on
Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the Risk of Cancer
With Healthy Food Choices and Physical Activity. CA Cancer J Clin 2006;56:254-81.
9. Neilson HK, Friedenreich CM, Brockton NT, Millikan RC. Physical activity and
postmenopausal breast cancer: proposed biologic mechanisms and areas for future
764
research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:11-27.

10. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, insulin resistance, and cancer prognosis:
implications for practice for providing care among cancer survivors. J Am Diet Assoc
2009;109:1346-53.
11. Blackburn GL, Wang KA. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: results from
the Women’s Intervention Nutrition Study (WINS). Am J Clin Nutr 2007;86:878S-81S.
12. De Roos AJ, Ulrich CM, Ray RM, et al. Intentional weight loss and risk of
lymphohematopoietic cancers. Cancer Causes Control 2010;21:223-36.
13. Irwin ML Smith, Ashley Wilder, McTiernan A, Ballard-Barbash R, et al. Influence of
Pre- and Postdiagnosis Physical Activity on Mortality in Breast Cancer Survivors: The
Health, Eating, Activity, and Lifestyle Study. J Clin Oncol 2008;26:3958-64.
14. Litton JK, Gonzalez-Angulo AM, Warneke CL, et al. Relationship Between Obesity
and Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy Among Women With Operable
Breast Cancer. J Clin Oncol 2008;26:4072-7.
15. Griggs JJ, Sabel MS. Obesity and Cancer Treatment: Weighing the Evidence. J Clin
Oncol 2008;26:4060-2.
16. Lynch BM, Dunstan DW, Healy GN, Winkler E, Eakin E, Owen N. Objectively measured
physical activity and sedentary time of breast cancer survivors, and associations with
adiposity: findings from NHANES (2003-2006). Cancer Causes Control 2010;21:283-8.
17. Sjöström L, Gummesson A, Sjöström CD, et al. Effects of bariatric surgery on cancer
incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective,
controlled intervention trial. Lancet Oncol 2009;10:653-62.
18. Elwood JM, Sutcliffe SB. Cancer Control and the Burden of cancer. In: Elwood JM,
Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 3-22.
19. Hill D, Dixon H. Achieving behavioural changes in individuals and populations. In:
Elwood JM, Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p.
43-62.
20. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer
risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-77.
21. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD. Insulin therapy and colorectal cancer risk among type
2 diabetes mellitus patients. Gastroenterology 2004;127:1044-50.
22. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and
reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-5.
23. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased Cancer-Related
Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin. Diabetes
Care 2006;29:254-8.
765
24. Lefebvre P. Insulin and cancer: should we worry? Arch Physiol and Biochem
2008;114:1-2.
25. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with
diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia
2009;52:1732-44.
26. Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS. Insulin Glargine and Cancer—An Unsubstantiated
Allegation. Diabetes Technology & Therapeutics 2009;11:473-6.
27. Jonasson JM, Ljung R, Talback M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence
of malignancies–a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia
2009;52:1745- 54.
28. Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence
in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology
Group. . Diabetologia 2009;52:1755-65.
29. Sanofi-aventis expert statement July 16th 2009. http://en.sanofi-aventis.com/
binaries/20090716_expert _Statement_EN_tcm28-25680.pdf
30. Association American Diabetes. Statement from the American Diabetes Association
related to studies published in ‚Diabetologia.’ http://wwwdiabetesorg/for-media/pr-
glargine-0602609jsp Accessed June 2009.
31. Food and Drug Admninistration. Early Communication About Safety of Lantus (insulin
glargine). Available at: http://endojournalclubblogspotcom/2009/07/press-release-for-
lantushtml 2009; Accessed July 2009.
32. Agency European Medicines. PRESS RELEASE.European Medicines Agency update
on safety of insulin glargine. Available at: http://wwwemaeuropaeu/humandocs/PDFs/
EPAR/Lantus/40847409enpdf;Accessed: July 2009.
33. Diabetes European Association for the Study of. EASD Statement: Lantus insulin:
a possible link with cancer which requires further investigation. Available at: http://
webcasteasdorg/press/glargine/glarginehtm;Accessed June 2009.
34. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia
2009;52:1699–708.
35. Stumvoll M, Nawroth PP. The insulin glargine dilemma: an opportunity for the diabetes
community? . Diabetologia 2009;52:1987-9.
36. Gale EAM. Collateral damage: the conundrum of drug safety. Diabetologia
2009;52:1975-82.
37. Pocock SJ, Smeeth L. Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet
2009;374:511-3.
38. Dejgaard A, Lynggaard H, Rastam J, Krogsgaard Thomsen M. No evidence of
766
increased risk of malignancies in patients treated with insulin detemir: a meta-analysis.

Diabetologia 2009;52:2507-12.
39. Home PD, Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of
malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009;[Epub ahead of
print].
40. Sanofi-aventis. Sanofi-aventis launches major insulin research program in partnership
with the international scientific community. Available at: http://ensanofi-aventiscom/
binaries/20090929_easd_lantus_en_tcm28-26400pdf;Accessed September 2009.
41. Simon D. Diabetes treatment with insulin glargine and risk of malignancy:
methodological pitfalls and ethical issues. Diabetologia 2010;53:204-5.
42. Nagel JM, Mansmann U, Wegscheider K, Röhmel J. Insulin resistance and increased
risk for malignant neoplasms: confounding of the data on insulin glargine. Diabetologia
2010;53:206-8.
43. Pollak M, Russell-Jones D. Insulin analogues and cancer risk: cause for concern or
cause célèbre? Int J Clin Pract 2010;64:628-36.
44. Vigneri R. Diabetes: diabetes therapy and cancer risk. Nat Rev Endocrinol 2009;5:651-2.
45. Thomson GA. Insulin, insulin analogues and cancer: no cause for panic. Int J Clin Pract
2010;64:525-7.
46. Draznin B. Mitogenic action of insulin: friend, foe or ‘frenemy’? . Diabetologia
2010;53:229-33.
47. Muntoni S, Muntoni S, Draznin B. Effects of chronic hyperinsulinemia in insulin-
resistant patients. Curr Diab Rep 2008;8:233-8.
48. Donadon V, Balbi M, Zanette G. Hyperinsulinemia and risk for hepatocellular
carcinoma in patients with chronic liver diseases and Type 2 diabetes mellitus. Expert
Rev Gastroenterol Hepatol 2009;3:465-7.
49. Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, Laron Z, Werner H. Insulin analogues display IGF-
I-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells. Diabetes Metab
Res Rev 2009;25:41-9.
50. Kazda C, Slieker L, Ilag L, Byrd R, Rees T, Prince M. Appraising the mitogenicity
of insulin analogues relative to human insulin-response to: Weinstein D, Simon M,
Yehezkel E, Laron Z, Werner H. Insulin analogues display IGF-I-like mitogenic and
anti-apoptotic activity in cultured cancer cells. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:145-9.
51. Cordera R, Salani B, Briatore L. Insulin analogues: fears, facts and fantasies. Diabetes
Metab Res Rev 2009;25:50-1.
52. Erbel S, Reers C, Eckstein VW, et al. Proliferation of Colo-357 Pancreatic Carcinoma
Cells and Survival of Patients With Pancreatic Carcinoma Are Not Altered by Insulin
767
Glargine. Diabetes Care 2008;31:1105-11.

53. Haring H. Long-term safety of insulin: Review of preclinical evidence. EASD 2009
Abstract Book 2009:9.
54. Monami M, Balzi D, Lamanna C, et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study
on cardiovascular and cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:479-84.
55. Monami M , Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E. Sulphonylureas and
cancer: a case–control study Acta Diabetol 2009;46:279-84.
56. Sliwinska A, Blasiak J, Kasznicki J, Drzewoski J. In vitro effect of gliclazide on DNA
damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Chem Biol Interact
2008;173:159-65.
57. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB. Incretin-
Based Therapies for the Treatment of Type 2 Diabetes: Evaluation of the Risks and
Benefits. Diabetes Care 2010;33:428-33.
58. Butler PC, Dry S, Elashoff R. GLP-1–Based Therapy for Diabetes: What You Do Not
Know Can Hurt You. Diabetes Care 2010;33:453-5.
59. Evans MM , Donnelly LA, Emslie-Smith AM , Alessi DR, Morris AD. Metformin and
reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-5.
60. Bowker S, Yasui Y, Veugelers P, J Johnson. Glucose-lowering agents and cancer
mortality rates in type 2 diabetes: assessing effects of time-varying exposure.
Diabetologia 2010;DOI:10.1007/s00125-010-1750-8.
61. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JMM. New Users of
Metformin Are at Low Risk of Incident Cancer. Diabetes Care 2009;32:1620-5.
62. Landman GWD, Kleefstra N, van Hateren KJJ, Groenier KH, Gans ROB, Bilo HJG.
Metformin Associated With Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes: ZODIAC-16.
63. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformin Is an
AMP Kinase-Dependent Growth Inhibitor for Breast Cancer Cells. Cancer Res
2006;66:10269-73.
64. Yang YX. Do diabetes drugs modify the risk of pancreatic cancer? Gastroenterology
2009;137:412-30.
65. Li D, Yeung SCJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic Therapies
Affect Risk of Pancreatic Cancer. Gastroenterology 2009;137:482-8.
66. Duncan BB, Schmidt MI. Metformin, Cancer, Alphabet Soup, and the Role of
Epidemiology in Etiologic Research. Diabetes Care 2009;32:1748-50.
67. Goodwin PJ, Ligibel JA, Stambolic V. Metformin in Breast Cancer: Time for Action. J
Clin Oncol 2009;27:3271-3.
768
68. Gruzman A, Babai G, Sasson S. Adenosine Monophosphate-Activated Protein

Kinase (AMPK) as a New Target for Antidiabetic Drugs: A Review on Metabolic,
Pharmacological and Chemical Considerations. Rev Diabet Stud 2009;6:13-36.
69. Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, et al. The antidiabetic drug metformin exerts an
antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Oncogene
2008;27:3576–86.
70. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, et al. Enhancing CD8 T-cell memory by modulating
fatty acid metabolism. Nature 2009;460:103-7.
71. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin Selectively Targets Cancer
Stem Cells, and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong
Remission. Cancer Res 2009;69:7507-11.
72. Foster KG, Fingar DC. mTOR: Conducting the cellular signaling symphony. J Biol
Chem 2010;DOI: 10.1074/jbc.R109.094003.
73. Bai X, Jiang Y. Key factors in mTOR regulation. Cell Mol Life Sci 2010;67:239-53.
74. Dowling RJO, Topisirovic I, Fonseca BD, Sonenberg N. Dissecting the role of mTOR:
Lessons from mTOR inhibitors. Biochim Biophys Acta 2010;1804:433-9.
75. Chong CR, Chabner BA. Mysterious metformin. Oncologist 2009;14:1178-81.
76. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformin
is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel
treatment strategy. Gynecol Oncol 2010;116:92-8.
77. Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, Sitaras NM. Statins and Cancer Risk: A Literature-
Based Meta-Analysis and Meta-Regression Analysis of 35 Randomized Controlled
Trials. J Clin Oncol 2006;24:4808-17.
78. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and Cancer Risk: A
Meta-analysis. JAMA 2006;295:74-80.
79. Yang X, So WY, Ma RCW, et al. Low LDL Cholesterol, Albuminuria, and Statins for
the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1826-32.
80. Cuzick J, Otto F, Baron JA, et al. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for
cancer prevention: an international consensus statement. Lancet Oncol 2009;10:501 - 7.
81. Chiang KC, Chen TC. Vitamin D for the prevention and treatment of pancreatic cancer.
World J Gastroenterol 2009;15:3349-54.
769
INDEX ALFABETIC
A
acantosis nigricans 69, 117
acid nicotinic 353
acizi graşi liberi 60, 62, 233, 268, 366, 385,
487, 498, 709
acizi graşi mononesaturaţi 524, 685
acizi graşi omega 3 368
acizi graşi omega 6 610
acizi graşi polinesaturaţi 294, 360, 394, 524, 604-605, 680
acizi graşi trans 685
adiponectina 64, 66, 173, 459, 479, 485, 700,
708, 747, 771
antioxidanţi 431, 489, 601, 674, 676, 678,
685, 687, 743
arc cornean 280, 282-284, 331
atorvastatin 250, 327, 370-378, 408, 411,
428-429, 433-438, 442, 447, 450
B
biomarkeri 343, 550, 552, 635, 749
C
chilomicroni 236
chirurgia bariatrică 7, 89, 118, 145, 176-177, 198
circumferinţa abdominală 2, 4, 6, 87, 108-111, 114, 131, 133,
147, 149, 155, 278, 457-458, 478, 480,
482, 512, 627, 698, 750
citocromul P450 374
continuum cardiovascular 551, 649
control multifactorial,
intensiv, precoce 521, 533, 618, 620
771
D
Declaraţia de la Milano 2, 9, 15
depresie 107, 166, 169, 170, 177, 186, 226,
501, 648
diabet zaharat 2, 14, 21-22, 36, 63, 84, 91, 95, 98,
109, 159, 161, 172-173, 176, 196, 204-
205, 211-212, 215, 253, 256, 277, 282,
284-285, 292, 295, 297, 306-307, 317,
331, 343-344, 346-374, 377, 383, 387,
392-393, 397, 401-402, 426, 429, 430,
439, 454-455, 465, 479, 480, 495-497,
515-516, 534, 536, 538, 540, 554, 558,
562, 566, 572, 574, 599, 623, 625-626,
630, 633, 638-639, 651, 657, 718, 720,
723, 759
dieta anti-risc 641
dieta Atkins 356
Dieta DASH 528, 608
dieta hipocalorică 97
dieta hipoglucidică 166
dieta hipolipidică 361
disfuncţie endotelială 490, 573
dislipidemia aterogenă 105, 109-110, 112, 287, 289, 316, 380,
402, 457, 484, 526, 528, 558
dislipidemia primară 263, 337, 420
Dislipidemie combinată 338
dislipidemie secundară 287
dislipidemii monogenice 264
dislipidemii poligenice 264
dismetabolism postprandial 530
E
Ezetimibe 388, 411, 439, 440
F
factori de risc non-tradiţionali 552
772
factori de risc tradiţionali 552
fenofibrat 378, 381-382, 389, 397, 426, 430, 439,
536, 540
fibre alimentare 164, 166, 213, 368, 524, 600-603, 737
FINDRISK 147
fluvastatin 370, 378, 408, 427, 433
Framingham 92, 94, 101, 147, 242, 244, 249, 260,
297, 303, 309-310, 321, 323-325, 341,
343, 346, 406, 492, 507, 515- 516,
519, 533, 551, 557, 559, 560-561, 570,
618, 623, 629, 631, 633, 636
Frederickson 237, 240
G
gemfibrozil 297, 378, 382, 409, 431, 436, 536, 545
grăsime viscerală 484, 485
greutate 7, 14, 34-49, 81, 84, 86, 90-97, 115-
123, 131, 133, 149, 161, 167, 171,
177-181, 184, 197-199, 204-207,
211-217, 227, 278, 332, 352, 363, 366,
500, 509, 527, 535, 567, 604, 608-609,
626, 650, 695, 698, 734-737, 741-742,
747, 749, 750
H
hipercolesterolemie 238, 253-254, 271, 280-283, 289, 331,
335-336, 360, 366, 390-393, 397, 402,
431, 438, 440, 540, 551, 558, 560,
562, 628, 651
hiperfagie 8, 42, 48, 79, 80
hipertrigliceridemie 98, 238, 240-241, 266, 270, 285-289,
295, 298, 329, 335, 339, 343, 366-367,
395, 461, 501, 525
hipoHDL-mia 244, 256, 261, 265, 287, 386
hsCRP 346, 373, 400, 420, 432, 555, 559,
624, 631, 634
773
I
in body 190
incontinenţa urinară 119
indice de masă corporală 44, 84, 112, 141, 171, 197, 278, 479,
526, 734
indice glicemic 524, 528-529, 601-602, 611
inflamaţia 110, 115, 500, 664, 751
insuficienţa cardiacă congestivă 112
insuficienţa renală 288, 315, 337, 377
insulinemie 98
insulinorezistenţa 62, 65-66, 83-84, 97, 111, 116, 167,
311, 314, 453, 456-457, 461, 475, 479,
482, 484, 487, 490, 496, 498, 500,
502, 513, 526, 532, 538, 625, 675,
700, 707-708, 716, 725, 732, 756
L
leptina 3, 54-56, 66, 111, 116, 459, 479, 700,
727, 747
lipemia retinalis 261, 270, 314
lipoame 69, 70
lipodistrofia 66-69
lipoprotein lipaza 269
litiaza biliară 106, 117, 198
M
metabolomica 662
miopatie 375-376, 377, 382
Modelul Archimedes 343, 634
mTOR 700, 760-762, 769
N
niacin 376, 378, 384-388, 392, 398, 410-411,
430, 437, 440, 445
nonHDL colesterol 535-536
nutrigenomica 661
774
O
obezitatea abdominală 47, 52, 86-87, 109, 111, 167, 288, 302,
457-458, 461-462, 475-479, 480, 483,
486-487, 499, 536, 552, 554, 702, 724
obezitatea gluteofemurală 141
obezitatea hiperplazică 6, 66
obezitatea metabolic-benignă 77-78, 95
obezitatea reactivă 77-78
obezitate hipertrofică 6
obezitate metabolic activă 95
omacor 396, 412, 431
onconutriţia 750
orlistat 93, 158, 171-173, 189, 190, 537, 545
P
pancreatita acută 240, 246, 261, 270, 286, 291, 314,
343, 423, 605
pravastatin 322, 370, 378, 408, 427-429, 432-437,
442, 450
prediabet 523, 529, 534, 538
prevenţie primară 352, 383, 397, 425, 620, 649
prevenţie primordială 649, 650
prevenţie secundară 306, 388
prevenţie terţiară 329-330
produşi avansaţi de glicozilare 584
profilaxie 212, 618, 620
profil lipidic 95
proteomica 662
R
raport colesterol total/HDL colesterol 340
raport LDL/HDL colesterol 310, 311
raport trigliceride/HDL colesterol 311
rezine 353, 369
rezistina 63, 486
risc absolut 452, 453
775
risc cardiometabolic 97, 303-308, 400, 479, 481-483, 495-
497, 500, 559, 611, 624, 638, 648
risc pe termen lung 91, 557
risc relativ 109, 115, 120, 300, 302
risc rezidual 383, 397
rosuvastatin 247, 342, 370, 373, 378, 402, 407-409,
413, 432, 438, 441, 447, 450, 540,
555, 569
S
scădere ponderală 57, 95, 139, 150, 158, 160, 163, 168,
173, 176, 177, 180-182, 186, 198, 202-
208, 523, 526, 529, 531, 749
SCORE 147, 151, 296, 343, 346, 559, 561,
618, 622-623, 629-632, 635, 642, 650
Scor Reynolds 346
screening 130, 330, 507, 511
sedentarism 203, 213, 263, 534, 565-566, 698
simvastatin 250, 283, 370, 378, 390-391, 397, 407,
408, 411, 426, 431, 434, 438, 440, 450
sindromul de apnee în somn 115, 501
sindromul ovarului polichistic 69, 458, 495, 704
sistemul endocanabinoid 57, 489
stanoli 360, 368, 369
statina 445
status protrombotic 351, 397
steatohepatita non-alcoolică 118, 246, 498, 499
steroli 360, 368-369, 388
stres oxidativstatus proinflamator 484, 532, 558
stres psihosocial 203
T
talia hipertensivă 507, 512-513
TEME 153-160, 180, 349, 352, 497, 507, 521-
522, 621, 641, 647
tensiune arterială 98, 174, 481, 607-608, 632-633
776
terapia nutriţională 747
terapie comportamentală 158, 160, 181, 186, 349
test chilomicronic 279
tratament antihiperlipidemiant 445
triada îngrijirii 1, 152-157, 231, 349-350, 522, 620
TTGO 459, 626
U
UKPDS 147, 151, 343, 348, 507, 515, 554,
559, 618, 629, 633, 637, 654
V
visfatina 64, 486
X
xantom 270-271, 283
xantomatoză 284
777

Tratat DZ PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Tratat DZ PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

NICOLAE HÂNCU GABRIELA ROMAN IOAN ANDREI VEREŞIU

Conf. dr. Ioan Andrei Vereşiu

Conf. dr. Gabriela Roman

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

© Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu, Gabriela Roman, 2010

Apărut 2010; Bun de tipar: 2010

O menţiune specială facem pentru excepţionala contribuţie adusă de mai

Mulţumim domnului Sorin Teglas (Director MGV Transilvania) şi domnului

Misiunea „Tratatului” este să contribuie la optimizarea actului medical din

PARTEA A DOUA: NUTRIŢIA OMULUI SĂNĂTOS ŞI BOLNAV

PARTEA A TREIA: OBEZITATEA

PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC

PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL

PARTEA A OPTA DIABETUL ZAHARAT: NOZOLOGIE, ETIOPATOGENEZĂ,

PARTEA A NOUA: ÎNGRIJIREA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT

PARTEA A ZECEA: HIPOGLICEMIILE

PARTEA A TREIA: OBEZITATEA ...........................................................1

PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE ...............................................231

PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC ...........................451

PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL

PARTEA A ŞAPTEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI

INDEX ALFABETIC ...............................................................................771

Gabriela Roman Anca Cerghizan

Cornelia Bala Lorant Szentagotai

14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea o problemă de

14. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC,

• Definiţia obezităţii este: ”boală caracterizată prin acumulare excesivă de

Definiţia tradiţională (convenţională) a obezităţii este: ”boala

Ambele definiţii consideră obezitatea ca o boală, spre deosebire de

Acest punct de vedere a fost publicat de noi în repetate rânduri până

inaccesibile practicii curente (detalii în capitolul 3). Un exemplu ar fi

În clasificarea obezităţii se operează de obicei cu criterii

Tabelul 14.1. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC (după [1])

În funcţie de valorile circumferinţei abdominale se poate estima

Tabel 14.2. Riscul cardiovascular în funcţie de talie şi sex (după [1])

Foarte utilă este combinarea valorilor IMC cu circumferinţa

Tabel 14.3. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC şi talie (după [11])

Normal 18.5-24.9 Nu este demonstrat Nu este demonstrat

+ moderat; ++ crescut; +++ foarte crescut; ++++ extrem

Clasificarea anatomică operează cu două elemente descriptive [10]:

Clasificarea etiologică operează cu factorii de risc sau etiologici, din care

Tabelul 14.4. Clasificarea etiologică a obezităţii (modificat după [8] şi [10])

Tabel 14.5. Stadializarea clinică şi funcţională a obezităţii (modificat după [12])

2 Iniţierea terapiei obezităţii. Se vor lua în considerare intervenţiile farmacologice

3 Intensificarea terapiei obezităţii. Managementul agresiv al comorbidităţilor.

4 Intensificarea terapiei obezităţii. Îngrijiri paleative: managementul durerii,

Paternitatea cuvântului “obezitate“ este greu de stabilit. În limba

1998 a fost elaborat Raportul “Prevenirea şi managementul epidemiei globale

publicat în anul 2004 [22].

14.4. IMPORTANŢA OBEZITĂŢII

Importanţa obezităţii rezultă din multiplele probleme pe care ea le

14.4.1. Amploarea impactului

Epidemia obezităţii este clar demonstrată pe toate meridianele

IMPACTUL ECONOMIC ŞI SOCIO-CULTURAL

14.4.2. Complexitatea ameliorării impactului

Ar trebui amelioraţi sau chiar combătuţi toţi factorii care contribuie la

dezechilibrul energetic la nivel individual şi populaţional. Pentru înţelegerea

Cele trei tipuri de programe profilactice: primare, secundare şi terţiare

are optimizarea stilului de viaţă prin componentele lui esenţiale: nutriţia

Legislaţie nutritională Public educat şi avizat Manageri instruiţi Publicitate

EXPERTIZA OMS ASUPRA OBEZITĂŢII

14.5. ASPECTE ORGANIZATORICE; DECLARAŢIA DE LA

• În 1999 România a semnat Declaraţia de la Milano care prevedea