1

4. CELULELE AUXILIARE

Celulele auxiliare îndeplinesc roluri complementare limfocitelor, în cadrul sistemului imun

adaptativ. În același timp, unele celule auxiliare sunt celule efectorii ale sistemului imun înnăscut.
Celulele auxiliare sunt heterogene structural și funcțional și au roluri în ambele ramuri ale
răspunsului imun adaptativ: aferentă şi eferentă.

Ramura aferentă este formată din mecanismele de transmitere a informaţiei ca din

momentul apariţiei antigenului în organism şi recunoaşterea lui ca non-self, până la activarea
completă a limfocitelor efectoare: LB şi LTC. Pe calea aferentă, celulele auxiliare îndeplinesc
funcţii importante în:
 Recunoașterea și preluarea antigenelor
 Prelucrarea antigenelor
 Prezentarea antigenelor, în complex cu moleculele moleculele complexului major de
histocompatibilitate de tip II (MHC II)
 Sinteza de citokine.

Ramura eferentă reprezintă ansamblul proceselor prin care sunt degradate şi eliminate
antigenele solubile şi corpusculate:
 Captarea şi fagocitarea complexelor imune
 Distrugerea celulelor ţintă acoperite de anticorpi
 Degradarea resturilor celulelor distruse
 Secreţia de citokine şi alţi mediatori proflogistici.

Celulele auxiliare sunt:

 Celule prezentatoare de antigen (APC)
 Celule fără rol de APC: PMN circulante (neutrofile, eozinofile, bazofile) şi mastocite.

Celulele APC se împart în:

• profesioniste - a căror funcție principală este procesarea și prezentarea antigenelor către
limfocitele T helper: macrofage, celule dendritice și limfocite B.
• ocazionale - care, în anumite condiții, sub influența unor citokine exprimă pe suprafață MHC II:
fibroblaste, celule gliale, celule β pancreatice, celule epiteliale timice și tiroidiene, celule
endoteliale.

APC sunt celule cu rol esenţial în generarea RIU şi RIC faţă de antigenele timodependente,
care sunt cele mai frecvente în natură. APC sunt singurele celule care pot recunoaște antigenele
timodependente în formă nativă. APC prelucrează aceste antigene, selectează cele mai imunogene
fragmente şi le prezintă limfocitelor.

MACROFAGELE

Sistemul fagocitar mononuclear este format din monocite circulante și macrofage rezidente
în țesuturi.
Macrofagele (MF) provin din monocite, care se găsesc în sânge, în ţesuturi şi în cavităţile
naturale ale organismului. Monocitele au originea în măduva hematogenă, dintr-un precursor
comun cu PMN, sub influenţa M-CSF şi GM-CSF.
 2

Trecerea monocitelor în țesuturi se face numai la nivelul anumitor zone ale endoteliului,
situate în vecinătatea unui focar imun. În ţesuturi monocitele stimulate se deplasează sub acţiunea
unor factori chemotactici.
Sub acţiunea unor citokine cu rol inductor produse de limfocite, monocitele se diferențiază,
transformându-se morfologic şi funcţional în MF rezidente şi apoi în MF activate. MF activate sunt
capabile să îndeplinească funcţia de APC. MF tisulare au o durată de viaţă de câteva luni, până la
câțiva ani.
Transformarea monocitelor în MF presupune schimbări importante:
 Dimensiunea celulelor creşte de 5-10 ori (MF au diametre de 25-50 microni).
 Creşte numărul şi dimensiunea mitocondriilor şi lizozomilor, se dezvoltă aparatul Golgi.
 Crește cantitatea de enzime hidrolitice (fosfatază acidă, beta-glucuronidază, catepsină, aril-
sulfatază, lizozim, peroxidază, colagenază, elastază, proteaze, lipaze, fosfolipaze, muramidază,
etc).
 Devin multinucleate prin fuzionare sau prin endomitoză.
 Citoplasma emite numeroase pseudopode, care dau la microscopul electronic un aspect de
meduză cu prelungiri fine şi dantelate.

MF se găsesc în aproape toate țesuturile organismului, în special în țesutul conjunctiv și în

apropierea membranei bazale a vaselor sanguine mici. Se află în număr mare la nivelul unor
organe în care exista un aflux ridicat de antigene: splină, ganglioni limfatici, plămâni, ficat.
Există macrofage specifice anumitor țesuturi (tabel). Acestea au capacitate de sinteză de
ADN şi de diviziune. Proliferarea acestor MF este indusă de anumiţi factori locali.
Pe lângă MF fixate în ţesuturi există şi MF libere în cavităţile seroase: MF peritoneale,
pleurale şi sinoviale.
Monocitele şi MF se pot deplasa prin chemotactism, adică migrează direcţionat sub
influența unor stimuli chemotactici.

Forme particulare de macrofage

Ţesutul Forma particulară a MF
 ţesutul osos  osteoclastele
 articulaţiile  sinoviocitele
 alveolele pulmonare  MF alveolare
 lobulii hepatici  celulele Kuppfer
 SNC  microglia
 Rinichii  celulele mezangiale

Funcțiile principale ale macrofagelor sunt:

• fagocitoza – mecanism important de apărare nespecifică.
• procesarea și prezentarea antigenului – rol de APC în imunitatea specifică.
• secreția de citokine si de mediatori ai inflamației – influențează atât imunitatea înnăscută, cât și
pe cea adaptativă.

Rolul MF în cadrul apărării nespecifice - Fagocitoza

Fagocitoza este un important mecanism de aparare nespecifică, care constă în înglobarea și

digerarea antigenului de către celule specializate.
Macrofagul poate fagocita:
• antigene exogene complexe - virusuri, bacterii, paraziți.
• particule insolubile.
 3

• celulele lezate sau moarte, resturi celulare.

• factori ai coagulării activați.
Capacitatea de fagocitoză a MF este mult crescută dacă antigenul respectiv este opsonizat.
Opsonizarea reprezintă procesul prin care un antigen este recunoscut de anticorpi specifici sau de
componenta C3b a complementului, care se atașează în număr mare pe suprafața acestuia.
Moleculele de C3b se găsesc permanent în lichidele interstiţiale, pentru că se produc
continuu, în cantităţi mici, pe calea alternă a complementului. Moleculele C3b se depozitează pe
toate suprafeţele non-self, indiferent de specificitatea antigenică a acestora. După opsonizarea
antigenelor corpusculate cu C3b, acestea sunt captate de MF care au pe suprafaţă receptori pentru
C3b, numiţi CR (CR1 şi CR3).
IgG se găsesc în cantităţi mari în lichidele interstiţiale şi în sânge. Moleculele de IgG
recunosc determinanţii antigenici de pe suprafaţa bacteriilor, de care se leagă prin fragmentul Fab.
MF captează bacteriile opsonizate pentru că au pe suprafaţă receptori pentru fragmentul Fc
al IgG, numiţi Fc gama R.
După fagocitare, antigenele sunt distruse prin mecanisme dependente de oxigen și prin
acțiunea enzimelor lizozomale.

Rolul MF în cadrul răspunsului imun adaptativ

MF participă la răspunsul imun datorită funcţiei lor de APC profesioniste. În funcţia de

APC, MF parcurg o serie de etape:
 Captarea antigenelor
 Endocitarea antigenelor
 Procesarea și prezentarea antigenelor
 Conservarea epitopilor.

Captarea și endocitarea antigenelor se desfășoară în cursul procesului de fagocitoză.

Procesarea si prezentarea antigenului

Macrofagele au capacitatea de a selecționa anumite peptide relevante din punct de vedere
antigenic, pe care le asociază cu molecule ale complexului major de histocompatibilitate de tip II
(MHC II). Acestea vor fi expuse ulterior pe membrana MF. Antigenele sunt prezentate limfocitelor
T helper (LTH), celule cu rol esențial în imunitatea adaptativă, atât umorală cât și celulară. LTH
pot recunoaște antigenul doar în condițiile în care acesta este prezentat împreună cu MHC II.
Astfel, MF are funcția de celulă prezentatoare de antigen. Dintre fragmentele rezultate este ales
fragmentul cel mai imunogen, care se numeşte epitop. Epitopul este un antigen complet, adică este
format din haptenă şi carrier.
MF transportă antigenele spre ariile timo-dependente, adică populate cu LT, ale organelor
limfoide periferice: paracorticala ganglionilor limfatici şi PALS internă a splinei.

Conservarea epitopului
În MF se conservă o cantitate mică din epitopi, care sunt eliberaţi progresiv în următoarele
zile. Conservarea are rol în întreţinerea răspunsului imun mai mult timp şi în generarea unui
răspuns imun mai intens printr-o stimulare prelungită a limfocitelor.

Sinteza de citokine și de factori ai inflamației

Macrofagele activate secretă molecule care influențeaza atât mecanismele de apărare

nespecifică cât și raspunsul imun adaptativ.
Macrofagele pot elibera substanțe cu rol proinflamator și enzime hidrolitice conținute în
 4

lizozomi, care uneori pot agrava leziunile tisulare. Celulele normale din vecinătate au mecanisme
protectoare, în special contra radicalilor de oxigen (catalază, glutation-peroxidază). Distrugerea
excesivă a celulelor normale din vecinătate caracterizează hipersensibilitatea de tip IV întârziată.
Stimularea intensă şi de durată a MF din focarele de inflamaţie cronică duce la modificarea
lor. MF se transformă în celule epitelioide, cu multă citoplasmă şi cu o capacitate de fagocitoză
scăzută. Prin fuziunea MF apar celule gigante multinucleate de două tipuri:
 Celulele Langhans au nucleii aşezaţi la periferie, «în coroană».
 Celulele de tip «corp străin» au nucleii dispersaţi în toată citoplasma.

CELULELE DENDRITICE

Celulele dendritice sunt specializate în prezentarea antigenelor. Se caracterizează printr-o

structură arborescentă, cu un corp celular cu puţină citoplasmă perinucleară şi numeroase
prelungiri ramificate care pătrund printre celulele din jur. Aceste pseudopode au un aspect
caracteristic care a făcut să fie comparate cu dendritele neuronilor:
 Sunt foarte multe, de ordinul sutelor pe o celulă.
 Sunt foarte subţiri şi lungi, depăşind de 4-5 ori diametrul celulei.
Datorită lungimii lor, pseudopodele celulelor dendritice permit supravegherea unor spaţii
întinse de ţesut cu ajutorul unui număr relativ mic de celule.

Celulele dendritice au rol de APC pentru că pot să capteze şi să prezinte antigenele. Ele au
pe suprafaţă principalii receptori implicaţi în funcţia de APC: CR, FcR şi pot să sintetizeze
moleculele MHC II. Celulele dendritice îndeplinesc în cadrul răspunsului imun următoarele
funcţii:
 Captează antigenele de la porţile de intrare.
 Transportă antigenele spre organele limfoide secundare - ganglionii limfatici şi splină.
 Prezintă în organele limfoide secundare antigenele spre LB şi LT.
Pe parcursul desfăşurării funcţiei lor imunologice, clasele de celule dendritice se
transformă una în alta. Se consideră în prezent că o celulă dendritică îşi schimbă morfologia în
funcţie de teritoriul unde se găseşte.
Exista 4 tipuri principale de celule dendritice:
• celulele Langerhans
• celule dendritice interstițiale
• celulele dendritice foliculare
• celulele dendritice limfoide.

Celulele Langerhans

Celulele dendritice din tegumente şi submucoase se numesc celule Langerhans. Sunt

aşezate la porţile de intrare ale antigenelor în organism:
 În special subcutanat, în strat aproape continuu în stratul spinos al epidermului.
 La nivelul submucoaselor bucală, faringiană, bronşică, digestivă, a colului uterin.
Rolul celulelor Langerhans este de captare a antigenelor, de aceea au receptorii de
suprafaţă pentru antigen: CR şi Fc gama R. Celulele Langerhans nu prezintă antigene, de aceea nu
sintetizează moleculele MHC II.
După ce celulele Langerhans captează antigenele din ţesutul subcutanat şi submucos, ele
trec în limfă şi se transformă în celule cu văluri. Celulele cu văluri au doar rol de transport al
antigenelor, aşa că nu prezintă pe suprafaţă nici receptori pentru antigene, nici molecule MHC II.
Celulele cu văluri ajung în ganglionii limfatici, în zonele populate cu LTH. Acolo se
transformă în celule dendritice interdigitate. Acestea prezintă antigenele spre LTH, de aceea au pe
 5

suprafaţă molecule MHC II. Celulele dendritice interdigitate prezintă antigenele spre sute de LT
care intră între prelungirile lor.

Celulele dendritice interstiţiale

Aceste celule se găsesc în interstiţiul organelor nelimfoide: ficat, rinichi, plămân, cord.
Rolul lor este de captare a antigenelor, de aceea au receptori de suprafaţă pentru antigenele
opsonizate: CR şi Fc gama R.
Celulele dendritice interstiţiale nu prezintă antigene, de aceea nu sintetizează moleculele
MHC II. După ce celulele dendritice interstiţiale captează antigenele, ele trec în sânge şi se
transformă în celule dendritice sanguine. Ele ajung în pulpa albă a splinei, unde se transformă în
celule dendritice interdigitate şi prezintă antigenele spre LTH.

Celulele dendritice foliculare

Celulele dendritice foliculare reprezintă un subtip care are origine și funcții diferite. Ele se
găsesc în foliculii limfatici din ganglionii limfatici, foliculi care conțin limfocite B. Prezintă pe
suprafață receptori pentru anticorpi și pot lega complexe imune. Antigenele din aceste complexe
imune sunt apoi prezentate spre limfocitele B.

LIMFOCITELE B

LB stimulate antigenic pot să aibă funcţie de APC deoarece îndeplinesc cele două condiţii
fundamentale:
 Au pe suprafaţă receptorii de captare a antigenelor: CR, Fc gama R, BCR.
 Produc cantităţi mari de MHC II.

Captarea antigenelor de către LB are următoarele caractere:

 LB captează numai antigenele solubile, adică proteine simple.
 Captarea antigenelor este în principal imunologic specifică. Ea se face cu receptorii BCR care
recunosc determinanţii antigenici conformaţionali din antigenele solubile.
 Într-o măsură mai mică la captarea antigenelor participă şi receptorii CR şi Fc gamaR, astfel că
LB fac şi captare imunologic nespecifică.

NEUTROFILELE

Neutrofilele provin din măduva hematogenă, din celula suşă comună pentru monocite şi
granulocite GM-CFU. Din seria granulocitară se diferenţiază neutrofilele (peste 90%), eozinofilele
şi bazofilele.
Neutrofilele trăiesc în sânge sub 24 h, chiar dacă nu extravazează spre un focar inflamator.
Aproximativ jumătate din ele se deplasează lent, rostogolindu-se pe endoteliul vascular.
Neutrofilele sunt celule polinucleare, cu un diametru de aproximativ 12 microni, cu o
formă variabilă (datorită permanentei emiteri de pseudopode). Nucleul este multilobat și prezintă
granulații citoplasmatice care se colorează atât cu coloranți acizi cât și bazici. Neutrofilele se mai
numesc polimorfonucleare neutrofile (PMN) datorită nucleului multilobat. Reprezintă 60 - 70%
din totalul leucocitelor din sangele periferic.
Neutrofilele sunt primele celule care ajung intr-un focar inflamator. Sunt celule cu rol
foarte important în imunitatea innăscută (nespecifică).
Neutrofilele strabat endoteliul capilar (diapedeză) și se deplasează în țesuturi
(chemotactism) pentru a ajunge la nivelul focarului imun.
 6

Neutrofilele au rol important mai ales împotriva bacteriilor cu habitat extracelular, pe care le
fagocitează cu ajutorul echipamentul enzimatic conținut în granulele primare și secundare:
 Granulele primare au dimensiuni mai mari și sunt mai dense decât cele secundare și conțin:
peroxidază, lizozim și diverse enzime hidrolitice.
 Granulele secundare conțin colagenază, lizozim și lactoferină.
Atât granulele primare cât și cele secundare fuzionează cu fagozomul în timpul fagocitozei,
mecanism similar cu cel întalnit în fagocitoza realizată de macrofage.
Distrugerea microorganismelor de către neutrofile se realizează prin mecanisme
dependente și independente de oxigen. Neutrofilele sintetizează cantități mai mari de radicali de
oxigen, intermediari reactivi de azot și defensine decât macrofagele. În schimb, neutrofilele au o
durată de viață mai scurtă și sunt distruse după ce își epuizează echipamentul enzimatic în timpul
fagocitozei. Macrofagele au capacitate de regenerare a lizozomilor și supraviețuiesc chiar după
fagocitoza unui număr crescut de bacterii.

COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE - MHC

Complexul major de histocompatibilitate (major histocompatibility complex - MHC) este

format din molecule aflate pe diferite suprafețe celulare, cu roluri importante în funcționarea
normală a sistemului imun.
Complexul major de histocompatibilitate este implicat în imunitatea adaptativă (specifică)
având un rol esențial în discriminarea între self și nonself. De asemenea, intervine și în imunitatea
nespecifică. Complexul major de histocompatibilitate mai este cunoscut sub numele de sistemul
HLA (human leukocyte antigen).

Există 2 clase principale:

• moleculele MHC I sunt glicoproteine aflate pe suprafața aproape tuturor celulelor nucleate. Au
rolul de a prezenta antigenele peptidice interne limfocitelor T citotoxice. Neuronii și
spermatozoizii nu prezintă molecule MHC I pe membrane. Limfocitele au pe suprafață numeroase
molecule ale complexului major de histocompatibilitate de tip I - până la 105 receptori / celulă.
• moleculele MHC II se găsesc pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen (în special
macrofage, monocite, celule dendritice și limfocite B). Au rolul de a prezenta antigenele procesate
de către aceste celule limfocitelor T helper. Numărul moleculelor MHC II aflate pe suprafața
monocitelor și macrofagelor neactivate este redus. Stimularea antigenică determină creșterea
semnificativă a expresiei acestor receptori pe membrană.

Structura moleculelor MHC de tip I

Moleculele MHC I sunt formate prin asocierea necovalentă între un lanț α și o moleculă de
β2 - microglobulină.
Lanțul α este format din:
• un domeniu extramembranar - care conține trei regiuni: α 1, α 2 și α 3. Fiecare regiune este
formată din aproximativ 90 de aminoacizi.
• un domeniul transmembranar - alcatuit din aproximativ 25 de aminoacizi.
• un domeniu intracitoplasmatic - care ancorează lanțul alfa, format din 30 de aminoacizi.
β2-microglobulina nu prezintă domeniu transmembranar sau intracitoplasmatic și se leagă
necovalent de regiunea α3. Regiunea α3 și β2-microglobulina nu prezintă variabilitate structurală
și sunt similare regiunilor constante ale moleculelor de imunoglobulină.
Prin alăturarea regiunilor α1 și α2 se formează un situs de legare pentru antigene peptidice.
 7

Structura moleculelor MHC de tip II

Moleculele MHC II sunt alcatuite din doua lanțuri polipeptidice: lanțul α (mai greu) și
lanțul β. Cele doua lanțuri sunt asociate prin legaturi necovalente. Ambele lanțuri prezintă câte un
segment extracelular, transmembranar și intracitoplasmatic. Segmentele externe prezintă câte două
regiuni: α1 și α2, respectiv β1 și β2. Regiunile α2 și β2 sunt așezate lângă membrană. Situsul de
legare pentru peptidele antigenice este format prin asocierea domeniilor α1 și β1.

Funcțiile MHC I și MHC II

Moleculele MHC I și MHC II au un rol esențial în recunoașterea antigenului de către

limfocitele T. Aceste limfocite sunt implicate în generarea atât a raspunsului imun umoral cât și a
celui celular. Spre deosebire de limfocitele B, limfocitele T nu pot recunoaște decat acele antigene
prezentate în combinații cu moleculele MHC (mecanism de restricție MHC).
Limfocitele T helper recunosc doar antigene exogene prezentate împreuna cu MHC II, iar
limfocitele T citotoxice recunosc antigene endogene prezentate împreună cu MHC I.
Moleculele MHC se asociază cu fragmente peptidice care au fost procesate anterior în
diferite compartimente ale celulei:
• MHC I se leagă de peptide derivate din antigene endogene, care au fost procesate în citoplasma
celulei: proteine normale celulare, tumorale, virale, proteine care provin din bacterii cu habitat
intracelular.
• MHC II formează complexe cu peptidele rezultate în urma procesarii antigenelor exogene, care
au fost internalizate prin fagocitoză de către celule specializate (mai ales macrofage și celule
dendritice).
Toate celulele care prezintă pe suprafață receptori MHC I pot prezenta antigene endogene
limfocitelor T citotoxice. Această prezentare determină activarea limfocitelor T citotoxice, cu
declanșarea raspunsului imun celular, care are drept finalitate eliminarea acestor celule neoplazice
sau infectate cu germeni intracelulari. Astfel, celulele care prezintă antigene prin intermediul MHC
I catre LT citotoxice sunt de fapt celule țintă pentru acestea din urmă.
Antigenele exogene pot fi procesate și prezentate limfocitelor T helper doar de către celule
specializate care au pe suprafață molecule MHC II (celule prezentatoare de antigen).