Biomarkerii se dovedesc a fi utili pentru diagnosticarea stărilor gastrice și a altor afecțiuni canceroase și,

de asemenea, permit cuantificarea care poate fi utilizată pentru a prezice GC, ceea ce este util în
prognoză. Biomarkerii obișnuiți includ acizii nucleici, carbohidrații, proteinele, lipidele, metaboliții mici,

parametrii citogenetici și citokinetici, precum și celulele tumorale întregi găsite în fluidele corporale care
reglează procesul fiziologic și farmacologic. Utilizarea tehnicilor implicate în genomică, proteomică și
metabolomică pentru identificarea amprentelor moleculare a fost descoperită pentru a identifica
biomarkeri diferiți. Sa observat că mutațiile genetice sunt responsabile de modificarea expresiei genelor,
a statutului de proteină și a metaboliților. Descoperirea timpurie a unei astfel de gene mutante prin
identificarea biomarkerilor aferenți poate fi utilă în începerea tratamentului precoce [8].

Cauze și tratament posibil al cancerului gastric

Factorii predispozanți ai cancerului gastric pot fi de mediu și genetici. Factorul genetic include sexul, GC
indusă ereditar datorită mutației în gena cadherin / CDH1 E, sindromul Lynch care este un cancer
colorectal non-polipozic ereditar și polipoză adenomatoasă familială (FAP) [9-11]. Factorii de mediu
includ fumatul de țigară, infecția cu Helicobacter pylori (H. pylori), alimentele cu sare ridicată, nitriții,
alimentele cu conținut scăzut de fibre [12].

Boala la pacient este însoțită de simptome precum anorexia, disfagia, vărsăturile recurente, pierderea
de sângerare gastrointestinala și pierderea în greutate [13].

Decizia terapeutica poate fi stabilită dupa diagnosticul patologic prin stadializare și stabilirea
metastazarii, considerate singurii factori clinici de prognostic disponibil [14].

Rezecția chirurgicală a GC a avut succes numai în stadiile incipiente în care există implicarea submucosei,
în timp ce prognosticul este slab în cazurile în care cancerul a trecut submucoasa sau a intrat in circulatia
limfatica. Alte modalități terapeutice cum ar fi chimioterapia sau radioterapia sau combinate pot reduce
șansele de recidivă la pacienții care beneficiaza de tratament chirurgical. Nu există un protocol standard
de tratament acceptat la nivel global.

Regatul Unit urmărește procedurile din cadrul Studiului medical al chimioterapiei cu adjuvant gastric
infuzie (MAGIC) [14], în timp ce Japonia urmează chimioterapia adjuvantă cu fluoropirimidină orală
[15,16]. În mod similar, Statele Unite efectuează chimioradioterapie postoperatorie [17]. Alternativ,
medicamentele cum ar fi oxaliplatina și capecitabina s-au dovedit a fi mai puțin toxice și au înlocuit
combinația GC cisplatină și 5-fluorouracil (5-FU), care au o eficacitate ridicată fără alți agenți cum ar fi
epirubicina sau docetaxelul și nu au fost consens în ceea ce privește standardul regim [18,19]. Pentru a
trata infecția cu H. pylori care poate provoca GC, terapia triplu care include un inhibitor al pompei de
protoni, claritromicina și amoxicilina sau metronidazolul sunt sugerate de două ori pe zi pentru o
perioadă de 14 zile [20].

Genetica cancerului gastric

Din punct de vedere biogen, GC sa prezentat ca o boală eterogenă. Rolul său în modificarea genetică
pare neclar. Biomarkerii reprezintă instrumente promițătoare pentru înțelegerea comportamentului
pacientului și probabilitatea de a dezvălui răspunsurile terapeutice sistematice în cadrul practicii clinice
prin atingerea predicției autentice de prognoză, așa cum este necesar pentru pre-tratamentul de
personalizare [21]. Cercetarea științifică privind biomarkerii se desfășoară în diferite stadii de investigare
în analizele genetice (evaluarea polimorfismului), utilizând reacția în lanț a polimerazei reversibile (RT-
PCR) pentru a determina nivelul mRNA și testele transcripționale pentru testele transducționale
(histochimie imună pentru exprimarea proteinelor) . Acest progres a condus la o dezvoltare
extraordinară în ceea ce privește studiile mai largi în concepția biomarkerilor, deși acestea pot să inducă
în eroare datorită discrepanțelor care pot fi obținute în diferite metode în timpul testării (figura 1)

Metodologia de cercetare a literaturii

Căutarea profundă și riguroasă a articolelor dintr-o anumită bază de date științifică a PubMed și PubMed
Central; a fost efectuată pentru biomarkeri în cazurile de cancer gastric. Căutarea a generat 4947 de
articole în engleză și câteva cărți publicate înainte de sfârșitul lunii august 2017 cu privire la cuvintele-
cheie care au inclus biomarkeri pentru cancerul de stomac; și markeri tumorali serici cum ar fi (antigenul
carcinoembrionic) CEA; CA19-9; CA72-4; CA125; CA50; Mg7Ag; Pepsinogens; CAMKK2; HER2; Celule
stem; P28GANK; microARN și hipometilarea ADN la pacienții cu GC.

Compilația actuală a examinării a analizat și a analizat diagnosticul; prognostic; valorile terapeutice ale
biomarkerilor tumorali utilizați pentru screening-ul pacienților cu GC împreună cu studierea patologiei
bolii.

În general, biomarkerii sunt împărțiți în două categorii, și anume,

Biomarkeri clasici și noi.

3.1. Biomarkeri clasici

3.1.1. Carcino antigenul embrionar (CEA)

CEA a fost descoperită în 1965 și este implicată în detectarea inițială a GC timpurie începând din 1980,
numărată ca un marker important al proteinei serice. Ajută la diferențierea acestei stări de cancer de
omologul său în familia lor de carcinom; totuși, are specificitate și sensibilitate scăzută [23,24]. CEA este
conectat activ cu factorii și fazele TNM [25-39]. Un studiu care a inspectat 68 de pacienți aflați în stadiul
IV al GC utilizând analiza multivariată a concluzionat că creșterea nivelului CEA este un factor puternic de
risc pentru predicția metastazelor hepatice [33]. De asemenea, câteva rapoarte au demonstrat și au
susținut că CEA este utilă în GC. O asociere importantă există între metastazele CEA găzduite și
peritoneale, în ciuda faptului că asociația conținea tipuri de tumori slab diferențiate, rămâne faptul că o
creștere a CEA a fost remarcabil legată de aceste tipuri de tumori [4,25,39-42]. Într-o investigație făcută
la nivelul CEA la 221 de pacienți, ea este asociată cu un biomarker care este bine diferențiat în cazul
cancerului gastric. Patologia pacienților pozitivi cu CEA-GC prezintă tumori mai mari, un atac serosal mai
mare, implicarea continuă vasculară și limfatică și rate crescute ale metastazelor limfatice și hepatice
față de cele ale CEA-GC negative [34]

Anticorpul carbohidrat CA19-9 CA 19-9 este un marker de lungă durată detectat în cancerul
gastrointestinal, dar a apărut în diferite tipuri de tumori, în special în cancerele pancreatice și gastrice.
Testul de identificare biomarker pentru CA 19-9 merge împreună cu testul CEA și este valabil pentru
observarea carcinomului

stomac. Este necesar să se ia notă de sensibilitatea efectuării testului simultan al CEA și CA 19-9 [43].
Până în prezent, creșterea CA19-9 a fost interconectată și atribuită profunzimii tumorii, asocierii nodale,
metastazelor și fazelor peritoneale. Majoritatea cercetărilor clinice au legat CA19-9 cu implicarea
nodală. Estimarea predictivă pozitivă a fost 78-96% pentru implicarea nodală și 27% sau 24% pentru
metastazele peritoneale [26,28,37]. Un raport a arătat că nivelurile ridicate de CA19-9 au fost ferm

asociate cu metastaze hepatice [44,45].

Antigenul carbohidrat (CA) 72-4

Antigenul carbohidrat (CA) 72-4 este o glicoproteină asemănătoare mucinei, care a fost descoperită pe
suprafața celulelor canceroase numeroase. Testul CA72-4-Ab confirmă specificitatea ridicată pentru GC
și este utilizat pentru a detecta deteriorarea GC și pentru urmărirea după administrarea cancerului.
Creșterea CA72-4 a fost legată de adâncimea tumorii, incluziunea nodală, metastazele îndepărtate ale
metastazelor peritoneale [46-49].

3.1.4. Antigenul 125 carbohidrat (CA 125)

Valoarea titrului serului CA 125 este un indicator puternic pentru apariția metastazelor peritoneale la
pacienții cu GC. Cel mai des se constată că CA 125 este crescut în ser, când boala a pătruns în membrana
serică și în cavitatea peritoneală [25,50]. S-a știut că nivelurile markerului tumoral preoperator ajută la
indicarea invazivității și prognosticului, prognosticul fiind observat de obicei pe faze ale tumorii din
perioada chirurgiei GC [50]

5. Antigenul carbohidrat 50 (CA 50) CA 50 este un marker nou asociat carbohidraților cancerigeni care
tocmai a fost identificat în cercetările recente [51], totuși exprimarea carbohidraților în cancer și
dezvoltarea imunității monoclonale

au fost studiate cu numeroase teste noi care sunt adesea folosite în oncologia clinică și au fost
percepute ca fiind dificile. Utilizarea anticorpului CA 50 a fost testată și obținută prin șoareci prin
inoculare cu linia celulară de adenocarcinom de colorectal uman. CA 50 nu este specifică de organ și
nivelul său crescut în ser a fost observat în mai multe tumori, în special în cancerele gastrointestinale
[51]. Din punct de vedere clinic, CA50 are un mic avantaj în diagnosticul malignității, în special în GC,

și oferă rezultate similare cu CA 19-9. O creștere observată a nivelului sanguin de

CA 50 poate fi prezentat de asemenea în bolile hepato-biliare benigne, în special în cazurile de icter. În

consecință, pentru a obține cele mai multe avantaje ale markerilor, sunt necesare mai multe studii de
cercetare [51]

Acidul asociat carcinomului gastric MG7-Ag Akashi și colab. a efectuat o cercetare asupra anticorpilor
monoclonali MG7-Ag

Figura 1. A)

Procesul de dezvoltare a biomarkerului: Procesul de la descoperire până la implementarea unui

biomarker poate fi împărțit în trei faze principale, cu mai mulți pași. Fiecare pas necesită

alegerea atentă a criteriilor de control pentru a se asigura că numai cele mai bune markere sunt luate în
faza următoare. B) Tipurile de biomarkeri și utilizarea lor în diferite faze de dezvoltare [22].

M. Abbas și colab. În ceea ce privește analiza reacției în lanț (Immuno-PCR), au concluzionat că MG7-Ag
are o sensibilitate și o specificitate demnă pentru a distinge GC [52]. În corelarea datelor pentru
nivelurile MG7-Ag serice de 198 pacienți cu GC sa observat că rata de energie MG7-Ag a fost de 82,8%
pentru GC și 44,4% pentru tumora colonului. Până acum, sa demonstrat că testul Immuno-PCR este un
test foarte complex și are preocupări cu costuri ridicate pentru a examina populația speculativă din
Linqucounty. Prin urmare, se recomandă utilitatea ELISA pentru identificarea expresiei MG7-Ag în serul
pacienților afectați de GC sau al altor tipuri de carcinoame; în plus IHC poate fi aplicat pentru
examinarea expresiei MG7-Ag în țesuturile pacienților cu GC [53,54].

Biomarkeri noi

3.2.1. Calciul / calmodulin dependent kinaza kinaza 2 (CAMKK2)

CAMKK2 a fost detectat în GC. A activat AMPK și își arată expresia în țesuturile tumorii gastrice. Peste
exprimat de CAMKK2 în GC este de 94% și a fost examinat printr-o etichetă imunohistochimică a
microarray-urilor de țesut tumoral. Proliferarea celulelor, formarea coloniilor și invazia celulelor GC sunt
scăzute prin tăierea CAMKK2 folosind siARN [56].

3.2.2. Receptor-2 HER-2 al factorului de creștere epidermal uman

Expresia HER-2 este o anomalie moleculară și este legată la pacienții cu GC. Eficacitatea antitumorală
semnificativă a terapiei anti-HER2 a fost demonstrată în studiile preclinice. Ca urmare a numeroaselor
studii clinice care investighează diferitele concepte și modele diferite, potențialul tratamentului anti-
HER-2 la pacienții cu GC a fost promițător [57].

3.2.3. Cancerul de celule stem în GC ca tinta terapeutic nou

Se presupune că tumoarea poate avea originea în celulele stem canceroase (CSC) care posedă calități
cum ar fi apoptoza, creșterea tumorilor pe termen lung, recurența tumorii și rezistența la chimioterapie
[58]. CSC are proprietăți similare celulelor stem normale și este, de asemenea, sugerat să ocupe aceeași
nișă ca cea a celulei stem normale [59]. La om și la șoarece,

celulele stem gastrice joacă un rol vital în homeostazia mucoasei gastrice. GC este promovat de mulți
factori de mediu și genetici [60].

Promovarea studiilor de cercetare asupra celulelor stem canceroase gastrice ar putea oferi noi abordări
terapeutice și abordări de proiectare pentru a contracara cancerul gastric [61]

1 P28GANK
P28 / PSMD10 s-a pbservat o în prognosticul GC și poate regla geneza tumorală și complexul
de proteazom 26S uman. Un studiu efectuat cu 124 de cazuri de GC, părți necanceroase, celula
epitelială gastrică nemuritoare (GES-1) și 5 celule de celule GC umane a fost analizat prin PCR
în timp real pentru a examina efectul P28GANK asupra creșterii celulare folosind MTT. În
țesuturile GC, s-a constatat că expresia p28GANK a crescut în comparație cu țesuturile normale,
iar rata de supraviețuire a grupului p28GANK a fost în general mai mică decât cea din grupul de
expresie scăzut. Rezultatele analizei multivariate au arătat că creșterea expresiei p28GANK este
un factor de prognostic independent al progresiei GC și că proliferarea in vitro a expresiei
p28GANK a fost corelată cu progresia tumorii [62]

3.2.5. micro ARN (miR / miRNA)

Micro ARN-urile sunt moleculele mici de ARN necodificatoare care reglează expresia genei prin
post-transcripție [63]. Acestea joacă roluri importante în dereglementarea mai multor boli,
incluzând cancerele în multe procese biologice [64,65]. microARN sunt biomarkeri noi utilizați
pentru detectarea precoce a GC care sunt implicați în formarea, progresia, apoptoza și
metastazarea tumorii [66-74]. Nivelurile de expresie ale plasmei de 15 microRNA selectate
folosind qRT-PCR la 30 de pacienți cu GC au fost determinate de Hui Cai și colab., MiR-20a și
miR-221 au fost considerate a fi crescute la pacienții cu GC decât la cei sănătoși [75]. Mai mult,
aria de sub curbele ROC utilizând miR-106b, miR-20a și miR-221 pentru diagnosticarea GC a
fost 0,7333 (CI 95%, 0,7758-0,8409), 0,8593 (CI 95%, 0,8046-0,9139) și 0,7960 (CI 95%,
0,7256-0,8664)
[76].
MicroRNA-421 este un marker tumoral potențial cu diagnostic
potențial de a detecta mai multe tipuri de cancer. Valorile gastrice ale miocorului miR-421
(biomarker) la pacienții cu GC au evidențiat mult diferențe în comparație cu boala gastrică
benignă [75]. Detectarea GC timpurie prin utilizarea sucului gastric miR-421 indică o
îmbunătățire semnificativă în comparație cu utilizarea antigenului carcinoembryonic seric în
monoterapie. Xing Yu și colab. a analizat comparația pacienților cu boli gastrice benigne,
pacienții cu GC au avut un nivel semnificativ mai mic de suc gastric miR-129-1-3p și miR-129-
2-3p și ambii sunt considerați a fi biomarkeri potențiali pentru screening-ul GC [ 76].
miR-21 a fost exprimată în țesuturile GC. Circulația miR-21 poate funcționa ca un biomarker de
diagnostic potențial pentru GC în stadiul I și în faza GC târzie (etapa IV) [70,77,78]. MiRNA-
urile au șase miRNA în grupuri și de fiecare dată sunt neregulate
întrucât miR-29c, miR-30a-5p, miR-148a, miR-375 și miR-638 sunt în mod normal reglate
[65,79,80]
3.2.6. Hipometilarea ADN
Dezvoltarea cancerului se bazează pe modificări în modelul de metilare a ADN-ului, care este
asociat cu carcinogeneza gastrică. Oishi și colab. a arătat că tăcerea genei Sox17 apare de obicei
inițial în GC, prin urmare, hipermetilarea sa poate fi practic o tehnică foarte utilă pentru a fi
utilizată pentru markerul de diagnostic molecular [81].

Factorii care afectează biomarkerii

Progresele recente în știința genomică ne-au permis să descoperim mecanismul molecular
detaliat al carcinogenezei stomacului și progresul său. O mai bună cunoaștere a bazelor
moleculare va duce la noi paradigme și posibile îmbunătățiri în diagnostic și terapeutică.
Analizele profilurilor de exprimare a genelor și polimorfisme genetice sunt abordări pentru
identificarea unor noi factori prognostici. Genele și moleculele care participă la proliferare,
invazie și metastaze, cum ar fi factorii de creștere și receptorii lor, regulatorii ciclului celular,
moleculele de adeziune celulară și enzimele degradante de matrice sunt factori buni de
prognostic.
factorii enumerați aici au un efect indirect asupra GC deoarece afectează în mod direct
biomarkerii care reglează prognosticul GC.
Instabilitatea microsatelitului (MSI)
MSI este în principal legată de tipul de ereditate al GC care apare ca rezultat al mutațiilor în
timpul replicării ADN [82]. Pe baza frecvenței mutației, MSI este clasificat în nivel scăzut, la
nivel înalt și microsatelit stabil. MSI de înaltă frecvență apare ca rezultat al inactivării
omologului uman 1 mutl (gena de reparare a nepotrivirii). Mutațiile care apar în factorul de
creștere al factorului de creștere transformator-β, factorul de creștere asemănător insulinei și
genele proteinei X asociate cu limfomul B cell sunt preocupate de tendința scăzută de invazie și
de metastază [83-86]. Mai multe studii privind MSI și prognosticul GC au arătat că MSI este
legată de un comportament mai puțin agresiv și de o rată mai mare de supraviețuire la pacienți
[87-89]