Sindromul Gilbert (GS), cunoscut si sub denumirea de sindromul

Meulengracht, este o afectiune ereditara cu transmitere autozomal recesiva,

caracterizata prin cresteri usoare, persistente, non-hemolitice ale bilirubinemiei
neconjugate, in absenta bolii hepatice.

Aceasta boala are o frecventa cuprinsa intre 3% (Asia), 3-7% (SUA) si 33%
(Africa), variatiile depinzand de numarul de probe prelucrate si de metodele de
analiza.

Sindromul descris de Augustine Gilbert si Pierre Lereboullet este determinat

de afectarea unei enzime hepatice (glucuroniltransferaza), care are un rol important
in metabolizarea bilirubinei neconjugate in ficat. Mutatiile genetice conduc la
limitarea sintezei de enzima, fapt ce contribuie la cresterea nivelului de bilirubina
libera in organism.

Bilirubina serica provine din degradarea hemoglobinei; este apoi

transportata la ficat unde sub actiunea uridin-difosfat 1A1 glucuronoziltransferaza
(UGT1A1) este conjugata cu acid glucuronic si apoi eliminata biliar.

Uridin-difosfoglucuronat-glucuroniltransferazele (UGT) apartin grupului de

enzime glicoziltransferaze. La mamifere au fost clasificate in trei familii, bazate pe
similitudinea din secventa si structura genica: UGT2, UGT1 si UGT8. In cadrul
acestor familii, exista mai multe izoenzime, insa doar doua izoforme din familia
UGT1A (UGT1A1 si UGT1A4) au ca substrat bilirubina. La oameni doar
UGT1A1 joaca un rol semnificativ in glucuronoconjugarea bilirubinei. Bilirubin-
UGT este responsabila de conjugarea unei game largi de substraturi care includ
medicamente, hormoni si neurotransmitatori1;4;7.

Gena UGT1A1 este situata pe cromozomul 2q37 si este alcatuita din 5

exoni. Mai multe izoenzime UGT1A, inclusiv bilirubin-UGT (identificata ca
UGT1A1 si formata din 533 aminoacizi), sunt codificate de aceasta gena. Exonii 2
– 5 sunt comuni pentru toate izoformele grupului (UGT1A 1-13), iar exonul 1
codifica o regiune unica in cadrul fiecarei UGT1A ce confera specificitate de
substrat. Cei patru exoni comuni se gasesc in regiunea 3’ a genei si codifica
domeniul carboxiterminal (246 AA) pentru toate izoformele de UGT, specific
interactiunilor cu substratul donor comun, acidul UDP- glucuronic. Regiunea 5′ a
genei UGT1A contine 13 exoni dispusi in tandem si 4 pseudoexoni. Acesta
codifica pentru fiecare izoenzima in parte domeniul N-terminal. Exonii 1a si 1d
codifica regiunea variabila pentru bilirubin-UGT1A1 si respectiv UGT1A2,
UGT1A1 fiind responsabila pentru aproape toata bilirubina conjugata, in timp ce
UGT1A2 joaca un rol minim. Exprimarea UGT1A1 depinde de domeniul
promotor, situat in regiunea 5’ in apropierea exonului 1, care contine o caseta TA
repetitiva, notata conventional ca A (TA) 6TAA, dar si de un domeniu de
potentare a efectului fenobarbitalului (gtPBREM) aflat in regiunea reglatoare a
genei1;4;7;9.
 Un progres deosebit in intelegerea bazei genetice a sindromului Gilbert a
fost realizat in 1995, atunci cand au fost identificate anomalii in regiunea
promotor.

Trei tipuri diferite de anomalii genetice sunt mai frecvente la pacientii cu

sindrom Gilbert: insertia a doua nucleotide TA in caseta TATA, notata ca
A(TA)7TAA; 3275T>G in gtPBREM; si 211G>A (p.G71R) in exonul 1. Cei mai
multi caucazieni si africani cu sindrom Gilbert sunt homozigoti pentru mutatia A
(TA) 7TAA si prin urmare, se crede ca aceasta reprezinta principala cauza de
aparitie a bolii. Alela mutanta este denumita UGT1A1*28 in timp ce alela salbatica
UGT1A1*1.

Prezenta a 2 extranucleotide (TA) in regiunea promotor a genei (elementul

TATAA) interfera cu legarea factorului de transcriptie IID si determina exprimarea
redusa a bilirubin-UGT1 (30% din normal). In starea homozigota, scaderea
glucuronoconjugarii bilirubinei determina aparitia in bila a bilirubinei
monoglucuronat comparativ cu formele diglucuronat1;4;7.

UGT1A1 este implicat, de asemenea, in metabolismul irinotecanului, un

inhibitor de topoizomeraza I. Irinotecan este un medicament chimioterapic utilizat
pe scara larga pentru tratamentul mai multor tipuri de tumori solide metastatice sau
recurente (colon, rect sau plamani). Acesta este un precursor care formeaza un
metabolit activ, SN-38. SN-38 este in mod normal inactivat prin conjugare cu acid
glucuronic, urmat de excretie biliara in tractul gastrointestinal. Daca activitatea
UGT1A1 este afectata sau deficitara, SN-38 nu reuseste sa fie conjugat cu acidul
glucuronic si determina cresterea concentratiei sale. Acest lucru poate duce la
neutropenie severa, diaree si astenie, combinatii ce pot fi amenintatoare de viata.

Cea mai frecventa cauza de neutropenie indusa de irinotecan se datoreaza

mutatiei A (TA) 7TAA in gena UGT1A1. Aproximativ 10-15% din caucazieni si
afro-americani sunt homozigoti pentru acest tip de mutatie si au un risc de 50%
mai mare de aparitie a neutropeniei severe (gradul 4 sau 5) dupa administrarea de
irinotecan. Aproximativ 40% dintre cei tratati cu irinotecan sunt heterozigoti si
aceste persoane prezinta, de asemenea, un risc crescut (gradul 4) de neutropenie.
Se pare ca riscul este mai mare pentru persoanele care primesc irinotecan o data la
fiecare 3 saptamani. Astfel, cunoasterea tipului de polimorfism UGT1A1 poate
ghida selectia adecvata de doze corespunzatoare, reducerea riscului de toxicitate
severa si imbunatatirea sanselor ca terapia sa fie mentinuta3;5.

Au fost identificate si mutatii suplimentare. De exemplu, unii pacienti

asiatici sanatosi cu sindrom Gilbert nu au mutatii la nivelul regiunii promotor, fiind
heterozigoti pentru mutatii missens (Gly71Arg, Tyr486Asp, Pro364Leu) in
regiunea de codificare. Aceste persoane prezinta niveluri de bilirubina semnificativ
crescute comparativ cu cele purtatoare ale alelei salbatice.
 Glucuronoconjugarea defectuoasa poate rezulta din mutatii in exonul 1a, in
regiunea promotor sau in regiunea exonilor comuni4.

Mutatiile la nivelul genei UGT1A1 determina acumularea bilirubinei

neconjugate in ser. La om, exista cel putin trei forme de hiperbilirubinemie
transmisa autozomal recesiv cauzate de deficiente ale genei UGT1A1. Sindromul
Crigler-Najjar de tip 1 este caracterizat prin hiperbilirubinemie letala si este cauzat
de lipsa completa a activitatii UGT1A1. Netratat, sindromul Crigler-Najjar de tip 1
induce moarte prin encefalopatie bilirubinica. Sindromul Crigler-Najjar de tip 2 se
caracterizeaza prin nivelurile intermediare de hiperbilirubinemie si este rezultatul
unor deficiente grave in activitatea UGT1A1 (cca 10% din activitatea normala).
Incidenta ambelor sindroame este insa foarte mica. A treia afectiune, sindromul
Gilbert se caracterizeaza prin hiperbilirubinemie usoara si este o forma benigna cu
icter episodic8. In timp ce sindromul Crigler-Najjar are la baza mutatii ale regiunii
codificatoare ale genei UGT, sindromul Gilbert este caracterizat printr-un defect al
promotorului genei. Datorita incidentei crescute a mutatiilor promotorului genei
UGTA1, purtatorii heterozigoti ai defectelor asociate cu cele doua forme de
sindrom Crigler-Najjar pot prezenta de asemenea o secventa TATAA alungita;
combinarea celor doua defecte poate conduce la hiperbilirubinemie severa si poate
explica nivelurile intermediare de hiperbilirubinemie la unii membri din familiile
pacientilor cu sindrom Crigler-Najjar4.

De obicei, pacientul cu sindrom Gilbert nu manifesta tulburarea pana in al

doilea deceniu de viata si adesea nu este constient de existenta icterului pana la
detectarea acestuia prin examinare fizica sau teste de laborator de rutina. Nivelul
bilirubinei serice totale fluctueaza intre 1,2-3 mg/dL si rareori depaseste 5 mg/dL.
Studii utilizand metode de mare acuratete demonstreaza ca bilirubina serica a
pacientilor cu sindrom Gilbert este aproape in intregime neconjugata.

In mod tipic, intensitatea icterulului variaza si este exacerbata dupa posturi

prelungite, interventii chirurgicale, febra sau infectii, eforturi fizice excesive sau
ingestie de alcool. Administrarea de fenobarbital diminueaza icterul prin
ameliorarea nivelului de enzima. Testele functionale hepatice sunt normale si
hepatocitele apar de obicei normale in microscopie optica. Cu toate acestea, unii
pacienti pot prezenta o crestere a numarului de granule de lipofuscina si a
reticulului endoplasmic neted, in timp ce altii prezinta o crestere a enzimelor
lizozomale.

Exprimarea fenotipului sindromului Gilbert depinde de existenta unei

productii relative crescute de bilirubina. Aceasta explica si faptul ca unele persoane
homozigote pentru alela UGT1A1*28 nu prezinta hiperbilirubinemie. De
asemenea simptomele clinice se manifesta mai frecvent la barbati decat la femei
deoarece productia de bilirubina este mai mare la barbati9.
 Exista pacienti care pe langa glucuronoconjugarea hepatica deficitara
prezinta si un grad de hemoliza. Folosindu-se studii de cinetica a radiobilirubinei si
ale timpului de injumatatire a eritrocitelor s-au descris doua forme ale sindromului
Gilbert: primul grup, in care exista doar deficit enzimatic (la care bilirubina creste
evident dupa post de cel putin 2 zile), si al doilea, in care pe langa deficit enzimatic
exista si un grad de hemoliza oculta, nedecelabila clinic ci doar prin metode
sensibile de laborator. La acestia din urma postul nu accentueaza cresterea de
bilirubina.

Diagnosticul de sindrom Gilbert se stabileste pe baza urmatoarelor elemente:

cresterea usoara a biliruinei neconjugate, absenta unei stari de hemoliza manifesta
clinic, teste functionale normale pentru celula hepatica, biopsie hepatica normala
(determinare care nu este necesara in mod uzual)1;4;6;9.

Pe de alta parte, este important de mentionat faptul ca sindromul Gilbert

poate coexista frecvent cu alte conditii asociate cu hiperbilirubinemie neconjugata,
cum ar fi talasemia sau deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza4.

Desi a fost mult timp considerata o entitate inofensiva clinic cu un curs

benign, datele recente sugereaza ca persoanele afectate pot fi predispuse la
dezvoltarea unor leziuni hepatice in urma tratamentului cu diferite medicamente si
ca defectul genetic poate influenta rezultatul transplantului hepatic si al altor
conditii clinice6.

Deoarece sindromul Gilbert se transmite autozomal recesiv, in momentul

conceptiei un copil trebuie sa primeasca doua copii ale genei defectuoase (cate una
de la fiecare parinte) pentru a dezvolta boala. Insa, chiar daca ambele copii ale
genei sunt prezente nu este absolut sigur faptul ca sindromul se va manifesta clinic