Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
11-13. Fiziopatologia Diabetului Zaharat
11-13. Fiziopatologia Diabetului Zaharat
Diabet zaharat = boala metabolica cu evolutie cronica, caracterizata biochimic de tulburari ale metabolismului glucidic
(hiperglicemie bazala / ↓ tolerantei la glucoza), la care se adauga tulburari ale metabolismului lipidic, proteic, hidro-
electrolitic, acido-bazic, datorita deficitului relativ / absolut de insulina
Clasificare etiopatogenica
- 2 mari clase clinice ale DZ: A, B, C
- clase cu risc statistic crescut
A. DZ clinic manifest
- simptome: poliurice, polidipsie, polifagie
- biochimic: hiperglicemie bazala (valoare ↑ a glicemiei det dimineata pe nemancate)
I. DZ de tip I (insulino-dependent) → primar
- determinat genetic, patogenie autoimuna
- deficit mare, absolut de insulina
- debuteaza de regula in copilarie (diabet zaharat juvenil)
- tratament doar cu insulina
II. DZ de tip II (insulino-independent) → primar
- deficitul de insulina este relativ
- tratament: medicamente antidiabetice, nu insulina
- are determinism genetic, nu are patogenie autoimuna
- se asociaza foarte frecvent cu obezitatea
- dupa 30-45 ani (DZ de maturitate)
III. DZ secundar
- nu este provocat genetic
- provocat de o serie de conditii patologice:
- boli endocrine cu exces de hh antagonici insulinei (hipertiroidism, hipercorticism)
- folosirea cronica in doze mari a unor medicamente cu potential diabetogen (medicamente care in cadrul
reactiilor adverse pot sa ↓ secretia de insulina la nivel tisular): preparate cortizonice, diuretice tiazidice,
anticonceptionale orale
- pancreatita acuta/cronica → procesul inflamator poate afecta si celulele β Langerhans
B. DZ prin scaderea tolerantei la glucoza
- asimptomatica → forma usoara, dar care poate evolua spre manifesta
- de multe ori formele manifeste pot debuta prin forme asimptomatice
- glicemia bazala este normala (rezervele de insulina pancreatica sunt suficiente)
- in conditii de suprasolicitare a secretiei pancreatice de insulina, rezervele nu mai sunt suficiente si glicemia ↑
considerabil cu mult mai mult decat ar ↑ la un om sanatos → toleranta ↓ la glc
- orice crestere glicemica ↑ secretia de insulina (post-prandial, dupa diferite agresiuni, traumatisme, hemoragii, infectii,
interventii chirurgicale) → se descarca hormoni de stres: catecolamine, cortizol, hh tiroidieni → efecte hiperglicemiante,
antagonice insulinei → glicemia ↑ mult mai mult
- test de toleranta la glucoza:
- se determina glicemia bazala
- se adm glucoza
- se determina glicemia din 30 in 30 de min timp de 2 ire
* rezultat normal: glicemia nu trece de 180, dupa 2 ore trebuie sa revina la normal
C. DZ gestational
- poate sa apara la unele femei gravide
- dispare de obicei dupa terminarea sarcinii
- se poate prezenta sub forme mai usoare (↓ toleranta la glucoza) / forme mai severe
- se datoreaza modificarilor hormonale care apar in sarcina si pot dezechilibra homeostazia glicemica
DZ de tip II (insulino-independent)
- deficit relativ de insulina
- debuteaza dupa 30-45 de ani
- nu are patogenie autoimuna, nu exista infiltrare limfoplasmocitara
- de obicei nu se complica cu ceto-acidoza
- are determinism genetic → genele implicate sunt mai putin cunoscute (nu sunt cele din sistemul HLA)
- se asociaza frecvent cu obezitatea → in obezitatea datorata unor factori genetici (nu sunt cunoscuti f bine) s-a constatat
ca ↓ intrarea glucozei in celulele adipoase hipertrofiate/hiperplaziate → ↑ glicemia → ↑ secretia pancreatica de insulina
→ hiperinsulinism → in timp det feed-back negativ → expunerea receptorilor tisulari pt insulina ↓( down regulation) →
cerc vicios pana la epuizarea pancreasului → hipoinsulinism
- alte conditii patologice:
- factori genetici care altereaza calitatea receptorilor pt insulina
- deficiente ale mesagerilor secundari
- produse anormale insulinice (insulina anormala nu se poate fixa de receptor)
- conversia ↓ a proinsulinei in insulina (proinsulina are doar 5% din capacitatea insulinei de a se fixa pe receptor)
- excesul unor hh antagonici
DZ gestational
- in cursul sarcinii apar:
- ↑ secretiei de insulina din cauza unei hiperplazii a celulelor β Langerhans sub influenta excesului de estrogeni si
progesteron
- ↑ rezistentei tisulare la insulina din cauza unui exces de hh antagonisti: glucocorticoizi, h lactogen placentar
→in mod normal se pastreaza un echilibru
- uneori insa rezistenta tisulara ↑ mai mult → dezechilibru care se reflecta doar prin ↓ tolerantei la glucoza sau prin DZ
clinic manifest (hiperglicemie ↑)
- in cele mai multe cazuri dupa sarcina, cand hormonii revin la normal, acest diabet dispare
MECANISMELE ACTIUNII INSULINEI LA NIVEL TISULAR
- insulina actioneaza in special pe trei tipuri de tesuturi (% mai din masa organismului): hepatic, muscular si adipos → au
o densitate ↑ de receptori insulinici → tesuturi insulino-dependente
- tesut insulino-independent: tesut nervos
- dupa fixarea insulinei pe receptorul sau complexul insulina-receptor este internalizat sub forma de vezicule de
endocitoza insulina realizandu-si efectele cat timp este legata de receptor
- treptat aceste complexe insulina-receptor fuzioneaza cu lizozomii si in prezenta unor enzime lizozomale receptorul este
detasat si transferat membranei, iar insulina este degradata la aa
- atat timp cat insulina este legata de rec → activeaza guanilat-ciclaza → ↑ GMPc (principalul msg secund al insulinei)
- GMPc activeaza:
- multe enzime implicate in diferite sinteze (sintetaze) → insulina = hormon anabolizant
- proteinkinaze care la randul lor prin fosforilare sau defosforilare activeaza / inhiba alte enzime implicate in
diferite cai metabolice
- interactiunea insulina-receptor conduce si la mobilizarea calciului, in sp de pe fata interna a mb → ↑ Ca in citoplasma →
↓ adenilat-ciclaza → ↓ AMPc
- insulina inhiba indirect enzime AMPc-dependente:
- lipaza hormono-sensibila care face lipoliza
- fosforilaze care initiaza liza glicogenului hepatic
- interactiunea insulina-receptor poate activa o serie de proteaze atasate fetei interne a membranei care la randul lor pot
desprinde o membrana care la randul lor pot desprinde o serie de fragmente peptidice din structura fetei externe care
pot actiona ca mesageri secunzi dar cu functii mai putin cunoscute
- insulina stimuleaza si pompa Na/K
COMPLICATII CRONICE
- deriva, de fapt, din angiopatia diabetica = toate tulburarile vasculare (structurale si functionale) care deriva din
profundele perturbari metabolice celulare determinate de deficitul cronic de insulina
- macroangiopatie = alterarea vaselor mari (artere mari si mijlocii)
- microangiopatie = aletarea arteriolelor si capilarelor
Macroangiopatia
1. Alterarile membranei lipidice
- deficit de insulina → ↑ LDL + VLDL+chilomicroni, ↓↓ metabolizarea periferica a proteinelor
- ↑ LDL → ↑ riscul de aterogeneza la un diabetic (forteaza mecanismele de intrare in cel peretilor capilari → acumulare
de colesterol → ↑ rigiditatea → apar mai usor leziuni → proces inflamator in peretele endovascular
- LDL oxidat si glicozilat este mult mai usor captat de macrofage → devin rapid celule spumoase:
- sunt chemotactice → atrag monocite, neutrofile → proces proinflamator
- maresc agregarea trombocitara
- acumularea de lipide in structura peretelui vascular:
- ingrosarea peretelui
- diminuarea lumenului
- fenomene trombogenice → diminuare profunda
- ↑ rigiditatii peretelui arterial favorizeaza aparitia de microleziuni endoteliale care agraveaza riscul de trombostenoza
2. Glicozilarea glicogenului din structura peretelui arterial
- nivel ↑ de glc → ↑ glicozilarea colagenului (rct neenzimatica) → ↑ densitatea retelei colagenice → ↑ rigidizarea
peretelui vascular → ↑ rezistenta vasculara → ↑TA + leziuni endoteliale
- la ↑ gradului de glicozilare contribuie LDL glicozilat → se leaga de reteaua de colagen → ↑ grosimea retelei
3. Utilizarea de catre celule din peretele vascular a unor cai metabolice insulino-dependentente in conditiile ↓ insulinei
- intrarea glucozei in celulele vaselor mari nu depinde de prezenta insulinei
- metabolizarea IC a glucozei pe calea glicolizei si a ciclului Krebs este insulino-dependenta → daca nu xista suficienta
insulina → nu functioneaza corespunzator → se folosesc alte cai metabolice insulino-independente
A. Calea poliolilor
- duce la formare de:
- sorbitol (prin enzima aldozo-reductaza)
- fructozo-1-fosfat (prin enzima sorbitol-dehidrogenaza)
- are loc in:
- celulele vaselor mari
- celulele tecii Schwann
- unii neuroni
- cristalin
- calea poliolilor duce la acumularea in locurile de mai sus a celor doua componente care sunt osmotic active si atrag
in celula apa → celula se umfla → degerescenta hidropica:
- contribuie la neuropatia diabetica
- sta la baza cataractei
B. Calea acidului glucuronic
- din cantitatea ↑ de glucoza din celulele vasculare se formeaza cant ↑ de acid glucuronic si in sp mucopolizaharide
→ diminuarea lumenului, rigidizarea si ingrosarea peretelui
- principalele forme de manifestare decurg din fenomene ischemice + HTA generata de ↑ rezistentei vasculare →
fenomene ischemice miocardice, cerebrale, sindroame de ischemie periferica cu amputare
! HTA determina: AVC hemoragice, IC, nefroangioscleroza si IR, accentuarea aterogenezei, sindrom de ischemie periferica
Microangiopatia → mecanisme
1. Utilizarea cailor de metabolizare a glc insulino-independente in conditiile unui deficit de insulina → accentuarea caii
acizilor glucuronici → acumulare de mucopolizaharide → ↓ lumenul si ↑ rigiditatea → microleziuni → microtrombusuri
→ obstructie completa → necroza
2. Glicozilarea colagenului din str peretilor vaselor mici → ↑ densitatea colagenului → ↑ rigiditatea
3. Glicozilarea hemoglobinei
- hiperglicemia → Hb glicozilata are o afinitate ↑ pt O2 → la nivelul hematiilor capilarele vor ceda mai putin O 2 la hematii
→ hipoxia tesuturilor insulino-independente care isi pot amplifica glicoliza anaeroba → ↑ producerea de acid lactic
- in conditiile unui exces local de acid
→ vasodilatatie → ↓viteza de circulatie a sangelui → rata de oxigenare ↓
→ ↑ permeabilitatea capilarelor → ↑ extravazarea de apa pe baza gradientului hidrostatic → ↑ vascozitatea
sangelui → ↓ viteza de circulatie a sangelui → ↑ riscul de agregate trombocitare → microtrombusuri
Principalele forme ale microangiogeneza
- retinopatia diabetica
- glomerulo-scleroza diabetica = IR prin afectarea capacitatii de filtrare a rinichiului
- neuropatia
- are la baza afectarea vaselor mici care irita nervii (vasa nervosum)
- neuropatia somatica:
- tulburari de sensibilitate proprioceptiva
- tulburari motorii: ↓ forta musculara, ↓ si abolirea ROT
- neuropatia viscerala (vegetativa)
- sist digestiv: alterarea tonusului gastrointestinal, diminuarea si staza gastrointestinala favorizeaza
varsaturi → pierderi hidrice, hiperperistaltism cu sindrom diareic si coma hiperosmolara
- sist CV: tahicardie chiar si in repaus, hTA ortostatica (datorita alterarii nervilor ce asigura reflexele
baroceptoare)
- sist genitourinar: ↓ tonusul vezicii (→ staza si infectii), la barbati → impotenta sexuala
- tegumente: ↓ secretia sudorala → anhidroza, piele f uscata, fisuri tegumentare care se pot suprainfecta