AGENTI DE CONTRAST RMN (ACRMN)

A. Bazele fizice ale imagisticii prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN)

Procedeele imagistice RMN realizează analiza corpului uman in secţiuni tomografice
fine. O imagine RMN este construită prin urmărirea secvenţială RMN în diferite puncte
ale volumului studiat şi prelucrarea computerizată a semnalului specific.
RMN se bazeaza pe interacţiunea dintre anumiţi nuclei prezentând proprietatea de
spin şi undele radio, în prezenţa unui câmp magnetic de intensitate puternică. Nucleii cei
mai numeroşi din organism sunt protonii, prezenţi în apă şi în structurile solide ale
organismului. Aceşti nuclei posedă proprietatea de magnetizare, de aliniere într-un câmp
magnetic. Magnetizarea este o mărime vectorială ce variază în orice direcţie, cu
predominanţă însă, în stare de echilibru, pentru axa z. Vectorul magnetizării poate fi
reprezentat printr-o componentă longitudinală de-a lungul axei z a câmpului magnetic
principal şi o componentă secundară perpendiculară pe precedenta – magnetizare
transversală.
Frecvenţa de rotaţie a nucleului în magnetizarea transversală, numită frecvenţa sau
rezonanţa Larmor este definită prin ecuaţia:
Wo = γ Bo, în care
γ – constanta de proporţionalitate sau raport giromagnetic; fiecare nucleu are o constantă
de proporţionalitate proprie care se exprimă în MHz/Tesla.
Bo – intensitatea câmpului magnetic aplicat. Aceasta este de 1-3 Tesla (actualmente mai
mare), de aproximativ 10.000 de ori mai puternică decât a câmpului magnetic terestru.
Magnetizarea transversală, singura care generează un semnal radio detectabil,
rezultă prin aplicarea unor unde de frecvenţă radio (RF). Acestea sunt pulsuri la
90º şi 180º.
Caracteristicile fizice ale unui element de volum – voxel - din structura biologică
astfel activată, sunt transformate pe calculator într-o imagine bidimensională compusă
din elemente vizuale – pixeli. Intensitatea unui pixel depinde de densitatea de protoni şi
de timpii de relaxare T1 si T2.
Relaxarea este definită prin constanta de timp pentru:
T1: timp de relaxare longitudinal sau timp de relaxare spin-reţea.
T2: timp de relaxare transversal sau timp de relaxare spin-spin.

T1 si T2 prezintă dependenţă de 2 parametri programabili prin operare:

TR: timp de repetiţie a undelor RF, şi
TE: timpul de întârziere a ecoului (echo-time).
Intensitatea unui pixel creşte proporţional cu densitatea protonilor şi cu valoarea
T2 şi scade dependent de T1.
Imaginile RMN au calităţi ce depind de secvenţa de aplicare a perechilor de pulsuri
90º si 180º. Sunt descrise 3 secvenţe:
 saturare – revenire (saturation- recovery); dependentă de saturaţia de protoni:
 inversie-revenire (inversion- recovery); dependentă de densitatea de protoni şi de T1
 Spin-ecou (spin- echo); dependentă de densitatea de protoni şi T2.
Pentru obţinerea unor imagini de calitate din diverse regiuni ale corpului, se impune
selectarea valorilor parametrilor de funcţionare, realizându-se secvenţe ponderate pe un
anume parametru.
 Tabel 1. Secvenţe de ponderare
TR TE Ponderare (weighing)
Scurt scurt T1
lung lung T2
lung scurt Densitate de protoni
scurt lung -

B. AGENŢI DE CONTRAST ÎN RMN (ACRMN)

Rezoluţia contrastului în imagistica RMN, poate fi mult îmbunătăţită cu ajutorul
mijloacelor de constrast. Agenţii de constrast RMN sunt reprezentaţi de :
 ACRMN paramagnetici
 ACRMN superparamagnetici

Clasificarea ATC/DDD(OMS 2020)

VO8C SUBSTANŢE DE CONTRAST PENTRU REZONANŢA MAGNETICĂ
NUCLEARĂ
VO8CA Substanţe de contrast paramagnetice
VO8CA01 Acid gadopentenic
VO8CA02 Acid gadoteric
VO8CA03 Gadodiamida
VO8CA04 Gadoteridol
VO8CA05 Mangafodipir
VO8CA06 Gadoversetamida
VO8CA07 Citrat feric amoniacal
VO8CA08 Acid gadobenic
VO8CA09 Gadobutrol
VO8CA10 Acid gadoxetic
VO8CA11 Gadofosveset

VO8CB Substanţe de contrast superparamagnetice

VO8CB01 Ferumoxsil
VO8CB02 Ferristena
VO8CB03 Oxid de fier, nanoparticule
VO8CX Alte substanţe de contrast în rezonanţa magnetică nucleară
VO8CX01 Perflubron

B1. ACRMN paramagnetici

Din această categorie fac parte derivaţi ai elementelor chimice ce posedă electroni
nepereche. Numeroşi ioni metalici fac parte din speciile paramagnetice:
 metale de tranziție (titan, fier (Fe3+), vanadiu (V4+), cobalt, crom, nichel, mangan,
cupru,
 lantanide (praseodiniu, gadoliniu, europiu, dysprosiu),
 actinide (protactiniu)
Sunt de asemenea paramagnetice oxigenul molecular şi radicalul liber stabil nitroxid.
Ca atare, ionii paramagnetici sunt toxici. Prin chelare se reduce mult toxicitatea (dar şi

2
efectul paramagnetic). Gadoliniul are cele mai puternice proprietăţi paramagnetice
(7 electroni liberi). Dintre substanţele chelatoare cele mai utilizate sunt EDTA (acidul
etilendiamintetraacetic) şi DTPA (acidul dietilentriaminpentaacetic).
Având momente magnetice mari, ionii paramagnetici accentuează rata de relaxare a
protonilor învecinaţi. Aceşti ioni se leagă de protonii din apă. Amploarea relaxării este
determinată de numărul acestor interacţiuni. De remarcat însă că augmentarea relaxării
are loc numai în situaţia în care se produce un schimb permanent între protonii legaţi cu
ionul paramagnetic şi protonii liberi din apă.

I. ACRMN PARAMAGNETICI COMPUȘI DE GADOLINIU

COMPUŞI DE CONTRAST PARAMAGNETICI HIDROSOLUBILI
Sunt reprezentaţi de chelaţi ai gadoliniului. Unii dintre ei sunt chelaţi ionici:
acidul gadopentenic, acidul gadobenic şi acidul gadoteric; alţii nonionici: gadodiamida şi
gadoteridol.
Compuşi de gadoliniu. Proprietăţi fizico-chimice
Nr. Denumire Structura
DCI Ionizare Stabilitate Incidenţa NSF
cr. comercială ciclică
1 Gadodiamida Omniscan® neionică lineară redusă înaltă
2 Gadoversetamida OptiMark® neionică lineară redusă înaltă
Acid
3 Magnevist® ionică lineară intermediară înaltă
gadopentetic
®
4 Acid gadobenic MultiHance ionică lineară intermediară intermediară
Eovist®,
5 Acid gadoxetic ionică lineară intermediară intermediară
Primovist®
Gadofosveset Ablavar®,
6 ionică lineară intermediară intermediară
(trisodic) Vasovist®
Gadovist®,
7 Gadobutrol neionică macrociclică ridicată redusă
Gadavist®
8 Gadoteridol Prohance® neionică macrociclică ridicată redusă
Dotarem® ,
9 Acid gadoteric ionică macrociclică ridicată redusă
Magnescope®

Proprietăţi fizico-chimice
Gadoliniul prezintă proprietăţi paramagnetice. Includerea gadoliniului în “cuşca”
chelatului reduce toxicitatea. Chelaţii gadoliniului sunt hidrosolubili. Formează soluţii
apoase stabile timp îndelungat la temperaturi adecvate (sub 25ºC) şi ferite de lumină.
Soluţiile sunt clare, incolore sau cu o tentă uşor gălbuie. Compuşii ionici se folosesc ca
săruri cu meglumina.
Condiţionare
Sub formă de soluţie, compuşii de gadoliniu sunt conţinuţi în fiole sau flacoane de
sticlă şi uneori în seringi preîncărcate. Fiecare recipient este destinat unei singure
utilizări. Nu se congelează. Conţinutul se aspiră în seringi imediat anterior administrării.
Soluţia neutilizată se aruncă.
Farmacocinetică
Calea de administrare este obişnuit i.v. Unele preparate se administrează p.o.
După injectare i.v. se distribuie rapid în spaţiul intravascular şi ulterior în lichidul
extracelular. Volumul de distribuţie este aproximativ 25% din greutatea corporală, ceea
ce echivalează cu o distribuţie extracelulară. În plasmă nu se leagă de proteine. Sunt

3
indepărtaţi prin hemodializă. Chelaţii gadoliniului nu străbat bariera hematoencefalică şi
cea hematotesticulară. Micile cantităţi ce trec prin placentă sunt rapid transferate de făt în
circulaţia maternă. Nu se metabolizează. Eliminarea se face preponderent, dacă nu
exclusiv, pe cale renală prin ultrafiltrare glomerulară. Clearance-ul total este foarte
apropiat de cel renal, ceea ce arată că o foarte mică parte (< 1%) este reţinută în alte
ţesuturi sau eliminată pe alte căi. Eliminarea prin secreție lactată este mai puţin de 1% din
doza administrată.
La dozele obișnuite farmacocinetica este de ordinul 1.
În insuficienţa renală eliminarea este încetinită.
Mecanism de acţiune.
Prin efectul lor paramagnetic, compuşii de gadoliniu reduc timpul de relaxare T1
(spin-rețea), independent de intensitatea câmpului magnetic, la valorile utilizate în scop
diagnostic (0,14 – 1,5 Tesla). Efectul de scurtare a timpului T1 are ca urmare creşterea
intensităţii semnalului. Pentru obţinerea unui bun contrast al imaginilor RMN, se folosesc
secvenţe T1 ponderate.
Compuşii de gadoliniu sub formă de chelaţi au o toxicitate redusă, şi au activităţi
farmacodinamice nesemnificative. Studiile experimentale pe animale pledează pentru
inerţia lor farmacologică. Administraţi i.v. nu modifică apreciabil parametrii
cardiovasculari, nu eliberează substanţe vasoactive din mastocite, nu activează
complementul şi nu influenţează activitatea celor mai multe enzime.
În cele mai multe cazuri nu modifică morfologia şi permeabilitatea eritrocitară. La
concentraţii mari, pot produce hemoliză, iar unii chelaţi ai gadoliniului pot avea acest
efect şi la dozele clinic utilizate. Administraţi i.v. la voluntari şi la pacienţi nu modifică
semnificativ funcţiile cardio-circulatorie, hepatică şi renală şi nu au efecte pe funcţiile
cognitive. Printre altele, nu alterează capacitatea de conducere a autovehicolelor.
Utilizări clinice
Compuşii hidrosolubili ai gadoliniului îşi găsesc aplicare în procedeele RMN în
secvenţe T1 ponderate, de examinare cerebrală şi spinală. Contribuţia majoră diagnostică
este evidentă în procesele în care este afectată permeabilitatea barierei hematoencefalice.
De asemenea, se folosesc şi pentru obţinerea imaginilor în alte teritorii (ORL, torace,
abdomen, aparat renal, aparat locomotor şi mai ales când se presupun modificări ale
perfuziei tisulare.
Se administrează i.v. la pacienţii în decubit dorsal, menţinuţi cel puţin 2 ore la
post înaintea injectării. Contrastul RMN optim se obţine în primele minute după
administrare şi persistă până la 45 minute. Alegerea timpului de expunere depinde însă de
tipul leziunii cercetate şi de alte condiţii clinice. Examinarea poate fi repetată după 30
minute, atunci când aspectul imagistic este greu interpretabil.
În cazul unor leziuni (tumori) slab vascularizate şi/sau a unui spaţiu extracelular
redus, doza iniţială poate fi dublată. Dacă în situaţii cu totul particulare se recurge la
administrări repetate, acestea se vor face după un interval de cel puțin 6 ore. Pentru
chelaţii de gadoliniu, doza obişnuită este de 0,1 mmoli/kg.
Efecte adverse
Studii preclinice
 Nu au fost evidenţiate efecte mutagene;
 Pentru cei mai mulţi compuşi nu a fost testată carcinogenitatea;

4
  La doze echivalente celor utilizate în clinică nu au efecte embriotoxice şi
teratogene;
 Unii compuşi la doze mari şi repetate pot avea efecte toxice asupra mamei şi
probabil secundar embriotoxice;
 Singurul efect nociv observat după doze mari, unice sau repetate, este
vacuolizarea reversibila a celulelor nefronului proximal. Efectul este reversibil;
 Foarte rar, la doze mari, au fost observate convulsii;
 Aplicate local la cobai, aceste substanţe nu au potenţial sensibilizant;
Efecte adverse la om
În general chelaţii de gadoliniu sunt bine suportaţi la dozele utilizate, reacţiile
adverse sunt minore şi trecătoare.
Deşi reacţiile vasovagale şi anafilactoide sunt mult mai rare ca şi la compuşii
iodaţi de contrast, acestea sunt posibile şi au fost înregistrate cazuri disparate (mai ales la
cei cu antecedente pozitive). În acelaşi context au fost raportate erupţii cutanate
urticariene. După injectarea i.v. se observă uneori greţuri, mai rar vărsături, senzaţie de
căldură sau frig, vertij, ameţeli, roşeaţa tegumentelor, rar sincopă. La administrare rapidă
pot apărea modificări ale gustului sau ale mirosului.
Pe traiectul venos, după injectare se poate produce durere, senzație de căldură. La
administrare paravenoasă țesuturile sunt iritate, congestionate, dureroase.
Uneori se produce o hemoliză uşoară cu creşterea sideremiei, a feritinei şi a
bilirubinei, cu revenirea acestor parametri la valori normale după 24 de ore. Extrem de rar
și fără o relaţie certă cauză-efect s-au observat convulsii.
Până în prezent n-au fost raportate cazuri de supradozare. Într-o asemenea
situație, teoretic se recomandă tratament simptomatic şi eventual hemodializă.
Efectul advers major al compuşilor de gadoliniu utilizaţi în imagistica prin
rezonanţă magnetică este fibroza sistemică nefrogenă (FSN). Apare în cazul persistenţei
preparatelor de gadolinium în organism, situaţie întâlnită în bolile renale. Gadoliniul
chelat este cedat şi produce fibroză pe ţesutul conjunctiv. Efectele fibrogene se corelează
cu stabilitatea preparatului. Compuşii liniari neionici cedează cel mai uşor gadoliniu, iar
fibroza sistemică apare cel mai frecvent la utilizarea acestei clase. Compuşii macrociclici
sunt mult mai stabili şi predispun în măsură foarte redusă la dezvoltarea fibrozei
sistemice nefrogene.
Precauţii
Compuşii de gadoliniu se utilizează numai în servicii clinice specializate în
imagistica prin RMN. Deşi reacţiile anafilactoide sunt extrem de rare, unitatea medicală
respectivă va dispune de toate facilitaţile de reanimare. Pacientul este supravegheat cel
puţin o oră după administrarea substanţelor de contrast RMN, iar abordul venos se
menţine pe această perioadă.
Soluţiile se administrează i.v. şi pentru oricare asemenea preparat se verifică
anterior injectării etanşeitatea recipientului, proprietăţile soluţiei, lipsa elementelor
particulate. Se folosesc ace şi seringi destinate exclusiv acestui procedeu. Nu se amestecă
cu alte soluţii. Soluţia nefolosită se aruncă. După injectarea volumului necesar, se pot
injecta pe acelaşi dispozitiv 5 ml ser fiziologic pentru “spălare”. Se evită injectarea
paravenoasă. Nu se administrează subarahnoidian.
Deşi nu a fost dovedit efectul teratogen, se evită utilizarea la gravide. Alăptatul se
întrerupe la mama supusă examinării RMN, cel puţin 24 ore. Având în vedere

5
administrarea într-o singură şedinţă şi farmacocinetica acestor compusi, riscul cancerigen
este minim.
Deşi foarte redus, riscul de apariţie a convulsiilor va fi luat în considerare la cei cu
antecedente în acest sens. Se impune prudenţă în insuficienţa renală severă. Siguranţa de
utilizare la copil pentru unii compuşi încă nu a fost stabilită, iar la preparatele utilizate în
pediatrie se impune prudenţă.
Chelaţii gadoliniului pot interfera cu unii ioni în testele de determinare complexometrică
a acestora (fier, cupru, calciu).
Principalul efect advers al compuşilor de gadoliniu este fibroza sistemică
nefrogenă. Compuşii de gadoliniu nu se administrează la pacienţi cu funcţia renală
alterată.
Contraindicaţiile compuşilor de gadoliniu
 Hipersensibilitate cunoscută la compusii de gadoliniu;
Contraindicaţiile procedeului imagistic RMN:
 purtători de pace-maker;
 purtători de clip-uri vasculare si
 purtători de punţi fero-magnetice

Preparate
Nr. Cod ATC DCI Denumire Denumire Structura chimică Masa
cr chimică comercială molecu-
lară
1 VO8CA01 Acid Gd-DTPA Magnevist® C14H18GdN3O10
gadopentetic
2 VO8CA02 Acid gadoteric Gd-DOTA Dotarem® , C16H25GdN4O8 558.64
Magnescope®
3 VO8CA03 Gadodiamida Gd-DTPA-BMA Omniscan® C16H28GdN5O9 591.67

4 VO8CA04 Gadoteridol Gd-HP-DO3A Prohance® 558.68

C17H29GdN4O7
5 VO8CA06 Gadoverse- Gd-DTPA- OptiMark® C20H34GdN5O10 661.77
tamida BMEA
6 VO8CA08 Acid gadobenic Gd-BOPTA MultiHance® C22H28GdN3O11 667.72
7 VO8CA09 Gadobutrol Gd-BT-DO3A Gadovist®, C18H31GdN4O9 604.71
Gadavist®
8 VO8CA10 Acid gadoxetic Gd-EOB-DTPA Eovist®, C23H30GdN3O11 681.75
Primovist®
9 VO8CA11 Gadofosveset Gd-DTPA- Ablavar®, C33H40GdN3Na3O15P 975.88
(trisodic) DPCP Vasovist®

1. GADOPENTETAT. Este un chelat ionic liniar. Se foloseşte sub formă de sare

cu meglumina. Prin aceste modificări, gadopentetatul are o toxicitate de până la 10 ori
mai redusă ca şi ionii liberi de gadoliniu. A fost primul preparat de gadoliniu înregistrat.
Preparatul MAGNEVIST® se prezintă sub formă de flacoane cu 5, 10, 15 şi 20
ml şi seringi preîncărcate cu 10, 15 şi 20 ml. Conţine 469,01 mg/1 ml gadopentetat de
dimeglumină. (0,5 mmoli/1 ml).
®
Există şi un preparat pentru uz enteral MAGNEVIST enteral – Konzentrat.

6
 2. ACID GADOTERIC . Este un chelat ionic ciclic. Utilizat de asemenea ca sare
®
a megluminei. Preparatul DOTAREM se prezintă sub formă de:
 fiole: 5 ml;
 flacon (sticlă): 10, 15 şi 20 ml.
 Seringi sticlă preîncărcarte: 15 şi 20 ml.
Soluţia are concentraţie de 0,5 mmoli/1 ml gadoterat de meglumină.
3. ACID GADOBENIC
Este un chelat ionic utilizat sub formă de sare ( dimeglumină).
4. GADODIAMIDA
Agent de contrast RMN nonionic liniar.
®
Preparatul OMNISCAN este prezent sub formă de flacoane de 10, 15 şi 20 ml
cu 0,5 mmoli/1 ml.
5. GADOTERIDOL
Compus nonionic, ciclic.
®
PROHANCE flacoane cu 5, 10, 15 şi 20 ml; soluţie 0,5 mmoli/1 ml.

II. COMPUŞI PARAMAGNETICI DE MANGAN. MANGAFODIPIR

V08CA05. Mangafodipir (Teslascan®) este un produs de contrast paramagnetic pentru
rezonanţă magnetică (RM), chelat de mangan cu ligandul fodipir.
C22H27MnN4Na3O14P2
Gmol 757,33

Teslascan® este o soluţie izotonică, clară de culoare galbenă. Este conţinută în

flacoane de sticlă de 50 ml cu concentraţia 0,01 mmoli/1 ml. În ambalajul primar poate fi
păstrat 24 de luni la temperatura camerei, protejat de lumină. Preparatul Teslascan® are
densitatea 1,01 g/ml, vâscozitatea la 20°C şi 37°C de 1 mPa, respectiv 0,7 mPa,
pH 7–8. Osmolalitatea la 37°C, 290 mosmol/kg H2O.
Soluţia de mangafodipir nu se amestecă cu alte soluţii medicamentoase
utilizându-se o canulă separată, în timpul injectării. Mangafodipir este un chelat al
manganului cu proprietăţi paramagnetice, cu capacitatea de creştere a contrastului în RM.
Mangafodipir are ca ligand dipiridoxildifosfatul (fodipir). Manganul este captat
preferenţial de ţesutul parenchimatos al ficatului şi pancreasului având potenţial de
creştere a contrastului dintre ţesutul normal şi cel tumoral. Efectul mangafodipir este de a
scurta timpul de relaxare longitudinal (T1) al ţesuturilor ţintă în cursul examinării prin
rezonanţă magnetică, ceea ce produce o creştere a intensităţii semnalului (strălucire) în
ţesuturi. La nivelul ficatului şi pancreasului această creştere este maximă la aproximativ
4 ore de la sfârşitul administrării. Prin această accentuare a contrastului leziunilor, cum ar

7
fi carcinoamele hepatocelulare şi metastazele hepatice, detectarea lor devine posibilă într-
un interval de până la 24 de ore.

Farmacocinetică
Mangafodipir trisodic se metabolizează prin defosforilare, iar ionii de mangan
sunt eliberaţi prin schimb cu zincul plasmatic, după administrare i.v. Manganul şi
ligandul fodipir au proprietăţi farmacocinetice diferite şi se elimină pe căi diferite.
T½ plasmatic iniţial pentru mangan este de 20 de minute sau chiar mai puţin. Ionul de
mangan este captat în cantităţi mari în ficat, pancreas, splină şi rinichi. Ligandul are t ½ de
aproximativ 50 minute. Volumul de distribuţie (Vd) este de 0,5 – 1,5 l/kg pentru mangan
şi de 0,17 – 0,45 l/kg pentru fodipir. Ca atare, mangafodipir se elimină 59% pe cale
biliară.
După metabolizare, fodipir se excretă aproape în totalitate prin urină în 24 de ore.
Cantităţi mici sunt eliminate prin fecale. Manganul se elimină în proporţie de 15 – 20%
prin urină în primele 24 de ore iar ceea ce rămâne, prin fecale în următoarele 4 zile. In
vitro, în sângele integral uman legarea manganului de proteine este de aproximativ 27%,
pe când fodipir practic nu se leagă de proteinele plasmatice.
Manganul se concentrează în ficat, dar și în pancreas şi cortexul renal precum şi
în sistemul nervos central (snc), în special în striat. Neurotoxicitatea manganului este
binecunoscută din medicina muncii fiind implicat în etiologia bolii Parkinson. Studii pe
şobolan au arătat că manganul atinge concentraţii maxime în snc, la o zi după
administrare şi persistă la aceste concentraţii timp de 1 lună, cu scădere semnificativă la
1/3, după 3 luni. Blocarea eliminării biliare a mangafodipir dublează concentraţiile
cerebrale.
Efecte adverse
Studii cu doze repetate mai mari decât echivalentele lor clinice au fost bine
suportate la rozătoare, câini şi primate. Teslascan® nu este iritant şi penetrează greu prin
tegumente. Se consideră că extravazarea accidentală nu ar determina reacţii tisulare
importante. Teslascan® în studii animale nu a prezentat efecte adverse cardiovasculare
semnificative. La rozătoare doza unică maximă tolerată a fost de aproximativ
2000 micromoli/kg, echivalentă cu 400 doze clinice.
Mangafodipir este teratogenic la şobolani; creşte incidenţa anomaliilor fetale
osoase la administrare intravenoasă la femelele de şobolani insărcinate, la doze uşor mai
mari decât cele clinice. La iepuri au fost observate fenomene de embriotoxicitate şi
fetotoxicitate.
La om într-un studiu multicentric de fază III pe 624 pacienţi, efectele adverse la
Teslascan® au apărut în proporţie de 7,4%, reprezentate de cefalee (1,9%), vărsături
(1,4%), greţuri (1,3%) şi flushing (1,1%). Mai rar s-au observat dureri abdominale,
modificări de gust, ameţeli, palpitaţii, dureri toracice, modificări tensionale, tulburări de
vedere, febră şi parestezii. Este posibilă apariţia reacţiilor anafilactoide.
Mangafodipir poate produce o creştere tranzitorie a valorilor transaminazelor şi
bilirubinei şi scăderea zincului plasmatic.
Au fost administrate doze de până la 5 ori mai mari decât cele recomandate în
mod normal, fără apariţia unor efecte adverse majore. Nu au fost înregistrate supradozări.
În eventuala producere a acestora ar putea apărea efecte inotrop negative, tulburări de

8
ritm cardiac şi vasodilataţie din cauza efectului antagonic al manganului faţă de calciu.
Nu este descris până în prezent un antidot pentru mangafodipir, astfel că în eventualitatea
unei supradozări, tratamentul va fi simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Mangafodipir şi metaboliţii săi au pragul de permeabilitate prin membrane determinat de
greutatea moleculară de 10- 30 kDa şi astfel cu cea mai mare probabilitate ar putea trece
în cursul dializei prin membranele convenţionale.
Studii cu mangafodipir pe cord izolat şi perfuzat de şobolan, pe artere mezenterice
bovine, pe câini cu insuficienţă cardiacă acută au arătat că mangafodipir acţionează la
concentraţii mari ca antagonist al calciului. La concentraţii mici are efecte
vasodilatatoare prin intermediul NO şi prin captarea superoxidului. Mangafodipir este de
aproximativ 10 ori mai puţin activ ca şi clorura de mangan (MnCl2) pe aparatul
cardiovascular. Efectele vasodilatator şi inotrop negativ, observate pe organ izolat sunt
contrabalansate de extensiva legare de proteinele plasmatice, care limitează cantitatea de
Mn2+ din sânge. De asemenea, se eliberează catecolamine care menţin sau chiar cresc
valorile tensionale.
Administrarea Teslascan®
Doza standard recomandată este de 0,1 ml/kg din preparatul Teslascan® în
perfuzie intravenoasă, pe durata a 15–20 de minute. Intervalul de timp disponibil pentru
explorare este de 40–120 minute. Protocoalele de achiziţie iniţială includ efectuarea unei
colangio-RMN înainte de injectarea mangafodipir, asociind secvenţe rapide ponderate
T2. După obţinerea contrastului cu mangafodipir, tractul biliar este explorat 3D în
secvenţe de gradient echo T1 ponderate în 2 planuri ortogonale: axial şi frontal. În
absenţa dilatării biliare o primă achiziţie se obţine la 30 de minute după terminarea
injectării. În leziunile tractului biliar cu colecţii voluminoase, se obţine o achiziţie la 1
sau chiar 2 ore. În această situaţie clinică, imaginile tradive sunt foarte importante,
deoarece ele confirmă potenţiala leziune. Pentru aceasta este necesară o cantitate
suficientă de substanţă de contrast în colecţie pentru obiectivare.
Efecte asupra rezonanţei magnetice nucleare
După administrarea Teslascan® la om, accentuarea maximă a contrastului
parenchimului hepatic normal se observă, în general, după 15 – 20 minute de la începutul
perfuziei şi se păstrează aproximativ 4 ore, ceea ce arată o fereastră de imagine lungă.
Mangafodipir trisodic are un efect hepatospecific de creştere a contrastului
paramagnetic cu efect pozitiv în secvenţele ponderate T1. După administrare i.v.,
manganul este captat în hepatocitele normale, realizând hiperintensitatea secvenţelor
ponderate T1. Mangafodipir scurtează timpul de relaxare al protonilor în T1 având ca
rezultat un contrast pozitiv în secvenţele ponderate T2. Iniţial mangafodipir a fost
recomandat pentru ameliorarea detectării leziunilor focale hepatice care apar hipointense.
Se elimină 59% pe cale biliară şi creşte semnalul biliar al imaginilor ponderate T1 care
apar astfel hiperintense. În secvenţe ponderate T2, ca şi alţi agenţi paramagnetici,
mangafodipir şterge semnalul biliar. După perfuzia cu mangafodipir pot fi totuși obţinute
și imagini T2. Ele sunt utile pentru a arăta dacă leziunile chistice posibile comunică cu
alte spaţii, deoarece manganul anulează semnalul secvenţelor ponderate T2.
Mangafodipir permite obţinerea colangiografiilor funcţionale în rezonanţă
magnetică, utile în evidenţierea:
 leziunilor biliare,
 complicaţiilor pe tractul biliar după transplant de ficat,

9
  studiul anastomozelor bilioenterice,
 cartografierea canalelor biliare intrahepatice la donatorii de ficat în viaţă,
 comunicaţii ale leziunilor chistice cu căile biliare,
 anomalii ale drenajului veziculei biliare,
 variante anatomice ale veziculei biliare,
Mangafodipir se utilizează de asemenea, în explorarea prin rezonanţă magnetică a
pancreasului, splinei, rinichiului şi cordului în imagini ponderate T1.
Mangafodipir, pe lângă capacitatea de a creşte contrastul paramagnetic în rezonanţa
magnetică exercită o activitate antitumorală semnificativă. S-a observat o potenţare a
activităţii antitumorale a oxaliplatinei în asociere cu mangafodipir. Efectul antitumoral al
mangafodipir ar fi produs prin efecte similare superoxiddismutazei.
Contraindicaţiile mangafodipir sunt sarcina, alăptarea, insuficienţa renală,
hipersensibilitatea la componente, icterul sever.

B2. ACRMN SUPERPARAMAGNETICI

Efectul acestor agenţi de contrast se manifestă prin reducerea T2 cu intensificarea
semnalului RMN. La doze mari însă, se observă diminuarea semnalului. Fac parte din
această grupă derivaţii oxidului de fier.
a. PREPARATE PENTRU ADMINISTRARE I.V.
1. ENDOREM ®
Preparatul conţine oxid de fier superparamagnetic sub formă de nanoparticule în
suspensie, în fiole de 8 ml. Fiolele au ataşate seringă proprie şi trusă de perfuzie cu filtru.
Conţinutul de oxid de fier (Fe2+, Fe3+) pe fiolă este de 120–133 mg, corespunzător la
89,6 mg fier elementar. Soluţia conţine și dextran10, manitol şi acid citric anhidru.
Conservarea şi prepararea soluţiei
Fiolele se păstrează sub 30°C. Nu se congelează. Soluţia este incompatibilă cu
serul fiziologic. Anterior preparării, fiola se agită prin răsturnari repetate. Se diluează
numai cu glucoză izotonă (5% -100 ml). Este recomandabilă injectarea imediat după
reconstituire. La temperatura camerei (15–25°C) se poate menţine 8 ore după
reconstituire și diluare.
Farmacocinetică
După administrare i.v. sîngele este rapid epurat de substanţă, fierul fiind captat în
ficat şi splină.Ulterior fierul intră în metabolismul firesc în organism.
Mecanism de actiune
Configuraţia cristalină a oxidului de fier conferă produsului proprietăţi
paramagnetice.
Efecte adverse la animale
La animale gravide, administrat repetat, Endorem nu are efecte fetotoxice (la iepure
în doze cumulative de 70 de ori mai mari şi la şobolan la doze de 160 mai mari ca şi
dozele clinice). La iepure, doze de 160 de ori mai mari ca şi cele corespondente clinic
produce efecte toxice asupra mamei şi probabil secundar şi asupra fătului. Se observă de
asemenea malformaţii fetale.
Efecte adverse la om
Administrat în doză unică, Endorem nu are efecte toxice majore la doze de 500 de ori
mai mari decât doza clinică corespunzătoare. La administrări repetate (după 4 săptămâni),
doze de 10 ori mai mari decît cele clinice sunt bine tolerate. La locul administrării apar

10
semne de iritaţie tisulară. Injectat paravascular, produce eritem şi pigmentarea reversibilă
a pielii. Nu au fost observate efecte mutagene in vitro şi in vivo. Nu au fost făcute studii
asupra fertilităţii şi toxicităţii perinatale şi postnatale. Nu sunt disponibile date asupra
pasajului în lapte.
Clinica efectelor adverse
Aceste efecte adverse sunt în general tranzitorii. Cu toate acestea, pot apărea reacţii
anafilactoide (hipotensiune pînă la colaps, dispnee, erupţii cutanate, edem facial). Aceste
fenomene necesită intervenţie promptă.
Cele mai frecvente şi mai severe sunt durerile lombare (4,8%). Dacă acestea sunt
severe şi persistă pe durata perfuziei, se întrerupe administrarea şi se supraveghează
pacientul. Dacă durerile cedează în mai puţin de 30 minute se poate reperfuza cu viteză
mai lentă.
Au mai fost observate: dureri toracice (1,5%), senzaţie de căldură, congestia
tegumentelor (1%), dispnee (0,7%), variaţii tensionale minime (0,7%), cefalee (0,6%) şi
greţuri (0,6 %). Supradozarea este posibilă (prin administrarea întregii fiole). În acest caz
se monitorizează funcţiile vitale şi se instituie tratament simptomatic.
Precauţii de administrare
Preparatul se utilizează cu întreg setul de însoţire (trusă de perfuzie cu filtru,
seringă). Nu se foloseşte soluţia nediluată. Se diluează numai cu soluţie izotonă de
glucoză. Se recomandă injectarea cît mai repede după diluţie. Surplusul rămas nu se mai
utilizează. Se administrează strict i.v. Nu se repetă examinarea în următoarele 14 zile. Se
vor asigura măsuri de tratament ale reacţiilor anafilactoide grave (pot fi declanşate atît de
oxidul de fier, cît şi de dextran).
Nu se cunoaşte siguranţa utilizării la copil. Se evită administrarea în sarcină şi în
cursul alăptării.
Eficacitatea diagnostică este redusă în splenomegaliile masive şi nulă în
hemocromatoză (extinctie spontană a semnalului RMN în ficat).
Indicaţii
 ameliorarea diagnosticului în RMN hepatic (detecţia tumorilor)
Contraindicaţii
 contraindicaţiile generale ale RMN
 hipersensibilitate la componentele preparatului (oxid de fier, dextran)
Posologie şi mod de administrare
Doza recomandată este de 15 μmol Fe/kg (0,075 ml/kg). Se perfuzează lent i.v. în
cel puţin 30 minute, după diluare în 100 ml soluţie glucozată 5%. Calitatea imaginilor
RMN este optimă între 30 de minute şi 6 ore de la administrare.

11