Alergii.

Mecanism fiziopatologic
Caz particular: Alergiile alimentare si alergia la Nichel

Fiziopatologie, VR
 Definitii utile
Alergia este o reacție anormală, exagerată și excesivă a
sistemului imunitar față de antigene exogene numite si
alergeni. IgE-independent

Ni, Cr
Alergeni
IgE-dependent
polen
par de
animale
Clemens von Pirquet
venin
in 1906
insecte
acarieni
Alergie: allos (gr.) = alta si
ergon (gr.)= reactie

Medicamente
alimente
Latex

Fiziopatologie, VR
 Sistemul imunitar are doua componente

Sistemul imunitar Sistemul imunitar

specific, dobândit nespecific, înnăscut

Epiteliul
https://healthengine.com.au/info/human-immune-system

ciliar
Monocite Lizozim respirator
Mastocite
Lizozim
↓pH

Celule
dendritice

Fagocitoza Eliberare de mediatori pro-inflamatori

Antigen presenting cells

Raspunde mai lent (ore-zile-saptamani) Raspunde imediat (min-ore)

Raspunde specific in functie de antigen Raspunde nespecific la orice agent pathogen
Confera imunitate (memorie imunologica) Nu confera imunitate
Se schimba pe durata vietii Nu se schimba pe durata vietii
Fiziopatologie, VR
 https://opentextbc.ca/anatomyandphysiology/chapter/21-6-diseases-associated-with-depressed-or-overactive-immune-responses/

Fiziopatologie, VR
Introduction to the immune system (20 min)
(https://www.youtube.com/watch?v=wHCJUMBKgyo)
 In producerea reactiilor alergice este implicat sistemul
imunitar dobandit si raspunsul de tip
https://ib.bioninja.com.au/higher-level/topic-11-animal-physiology/111-antibody-production-and/allergens.html

hipersensibilitate de tip I
SENSIBILIZARE

INFLAMATIE
ALERGICA

Fiziopatologie, VR
 Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):445-54

IgE

Fiziopatologie, VR
incepe
sinteza de
In etapa de
sensibilizare

specific pt alergen
Switch de la IgG la IgE
 Etapa de sensibilizare e favorizata de o serie de factori

Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):445-54
Genotipul gazdei – de ex: mutatii ale genei care codifica filagrina, o proteina ce
favorizeaza organizarea filamentelor intermediare la nivelul epiteliilor scuamoase, determina
pierdere integritatii tegumentului – apare ichthyosis vulgaris
http://homepage.smc.edu/wissmann_paul/anatomy2textbook/1cytoskeleton.html

Tipul de alergen - multi alergeni sunt proteaze: rup/lizeaza legaturile dintre celulele epiteliale
sau hidrolizeaza substraturi care favorizeaza dezvoltarea de limfocite TH-2. i.e. proteaze
secretate de acarieni

Concentratia alergenului
Frecventa expunerii la allergen
Calea de expunere
Existenta unor co-factori - chitina, endotoxine bacteriene, agenti poluanti care accelereaza
generarea de limfocite Th-2

Fiziopatologie, VR
 Inflamatia alergica are 2 etape: raspunsul primar
(imediat) si raspunsul secundar (intarziat)
INFLAMATIE
ALERGICA

Fiziopatologie, VR
 Raspunsul
imediat se
Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):445-54

declanseaza
la cateva
minute de la
intalnirea cu
antigenul
Stranut
Prurit
Tuse
Histamina e un
mediator
important.

Se administreaza
anti-histaminice
pt reducerea Edem si Urticarie (papule si placi
simptomatologiei eritemato-edematoase, pruriginoase)
Roseata

Eliberarea sistemica, in cantitate mare a

acestor mediatori este resposabila de
SOCUL ANAFILACTIC

Fiziopatologie, VR
 Vasodilatatia = rubor si calor
Cresterea permeabilitatii vasculare = tumor
sunt manifestari commune pentru inflamatie si alergie.

Fiziopatologie, VR
 Raspunsul
imediat se
Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):445-54

declanseaza
la cateva
minute de la
intalnirea cu
antigenul
Stranut
Prurit
Tuse
Histamina e un
mediator
important.

Se administreaza
anti-histaminice
pt reducerea Edem si Urticarie (papule si placi
simptomatologiei eritemato-edematoase, pruriginoase)
Roseata

Eliberarea sistemica, in cantitate mare a

acestor mediatori este resposabila de
SOCUL ANAFILACTIC

Fiziopatologie, VR
 IgE are si roluri ne-asociate cu reactiile alergice
Kelly BT, Grayson MH. Immunoglobulin E, what is it good for? Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Mar;116(3):183-7

Mecanism de aparare contra infectiilor

parazitare

IgE creste peristaltismul intestinal si ajuta

la evacuarea parazitilor

Trichinella spiralis

Potenteaza sinteza de IgG, cel mai comun tip de Atc din circulatie

Evolutiv, IgE ar fi aparut ca un senzor pt detectarea proteinelor in cantitati mici,

posibil toxine, pt eliminarea lor rapida. Simptome cum ar fi stranutul, vomitatul,
diareea si tusea ar fi putut sa ajute in acest sens. Vasodilatatia asociata cu
hipotensiunea ar reduce viteza de circulatie a toxinelor in organism.

Fiziopatologie, VR
 Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):445-54

Fiziopatologie, VR
Raspunsul

2-6 ore dupa

expunerea la
intarziat incepe la

allergen si ajunge
la maxim la 6-9 ore
 Goblet-cell
Expunerea hyperplasia

repetata,
prelungita la
Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):445-54

alergen determina
cronicizarea
alergiei
Apar modificari
structurale cum ar fi: EMTU- epithelial
• hiperplazia celulelor mesenchymal
trophic unit
mucoase
• depozite de
fibronectina,
collagen I, III si V
• ingrosarea peretilor
cailor respiratorii

Fiziopatologie, VR
 Type I hypersensitivity (10 min)
(https://www.youtube.com/watch?v=2tmw9x2Ot_Q)

Fiziopatologie, VR
 Caz particular: Alergiile alimentare si alergia la Nichel

Fiziopatologie, VR
 Reactiile adverse la alimente se mai numesc si
intolerante alimentare

Fiziopatologie, VR
 Aminele vasoactive sau metilxantinele pot produce
reactii similar alergiilor Metilxantinele sunt cafeina,
Skypala IJ, Williams M, Reeves L, Meyer R, Venter C. Sensitivity to food additives, vaso-active amines and salicylates: a review of

Aminele vasoactive sau biogene sunt produse de teobromina si teofilina,

bacterii in cursul procesului de fermentatie, prezente in frunzele de ceai,
depozitare sau degradare. Acestea sunt: beta-fenil- boabele de cafea sau cacao
alanina, tiramina, triptamina, putresceina,
cadaverina, spermina, spermidina, histamina.
the evidence. Clin Transl Allergy. 2015;5:34. Published 2015 Oct 13. doi:10.1186/s13601-015-0078-3

Guarana berries

https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/methylxanthine
Yerba mate

Kola nuts

Histamina este cea mai frecvent implicata.

1–2 ng/mL- secretie gastrica crescuta, tahicardie
3–5 ng/mL - vasodilatatie, dureri de cap, urticarie, Tahicardie, secretie gastrica
prurit, tahicardie crescuta, greata, varsaturi
7–12 ng/mL - bronchospasm prin inhibarea fosfodiesterazei
100 ng/mL – stop cardiac

Fiziopatologie, VR
 Reactiile adverse la alimente se mai numesc si
intolerante alimentare

Alergia alimentară este o reacţie a

sistemului imunitar care apare după
consumarea unui anumit aliment.

“peanut allergen Ara h1 binds to CD209 on dendritic cells, while milk sphingomyelin activates natural killer cells”
(Johnston LK, Chien KB, Bryce PJ. The immunology of food allergy. J Immunol. 2014;192(6):2529–2534.
doi:10.4049/jimmunol.1303026)

Fiziopatologie, VR
 Alergiile alimentare se produc de cele mai multe ori cu
participarea sistemului imunitar adaptativ

IgE-dependente
IgE-dependente si IgE-independente
IgE-independente

Dermatita Boala celiaca

atopica intoleranta la gluten
asociata cu
alergie
alimentara

Esofagita
eosinofilica
In tarile dezvoltate: 3-8% la copii, 1-3% Sindromul enterocolitei
la adulti proteice alimentare afectează în
mod obișnuit sugarii și copiii mici
Se atenueaza cu varsta
și provoacă simptome de
Persista toata viata vărsături și diaree sângeroasă
care duce la deshidratare și șoc
Prevalenta e in crestere: copii cu modificari epigenetice după consumarea anumitor
ale limfocitelor T CD4+ - predispozitie la alergie alimente
Severitatea e in crestere: ipoteza igienei
Fiziopatologie, VR
 In alergiile alimentare IgE-dependente se sintetizeaza
IgE specific anti-alergenul alimentar

Valenta R, Hochwallner H, Linhart B, Pahr S. Food allergies: the basics. Gastroenterology. 2015 May;148(6):1120-31.e4
Etapa de sensibilizare
• incepe in copilarie
• cai: gastrointestinal, aerian, piele
• depinde de:
•predispozitia genetica
•integritarea barierei epiteliale
•stabilitatea alergenului in tractul intestinal
•componente non-alergene in alimente IgE
•substante ce pot actiona ca adjuvanti specifice
ptr
alergenul
alimentar
Alergiile alimentare se
dezvolta inaintea celor
respiratorii, dar se
atenueaza cu varsta,
iar cele respiratorii se
accentueaza.

Persoanele non-alergice au toleranta datorita

Treg care exclud alergenul din lumenul
intestinal.

Fiziopatologie, VR
 La reintalnirea cu alergenul alimentar se declanseaza
mai intai raspunsul primar (imediat)

Valenta R, Hochwallner H, Linhart B, Pahr S. Food allergies: the basics. Gastroenterology. 2015 May;148(6):1120-31.e4
Pre-sintetizati: Histamina
Sintetizati de novo:
SOC
mediatori inflamatori (i.e. leukootriene)
ANAFILACTIC
proteaze (i.e. triptase)
citokine inflamatori (i.e IL4)
agenti chemotactici (i.e. CCL2)

Severitatea alergiei
cantitatea de alergen
stabilitatea la digestie a alergenului- daca nu se digera
permeabilitatea barierei digestive
Fiziopatologie, VR
Valenta R, Hochwallner H, Linhart B, Pahr S. Food allergies: the basics. Gastroenterology. 2015 May;148(6):1120-31.e4
Fiziopatologie, VR
 Raspunsul intarziat la alergenul alimentar are 2 etape

La cateva ore
Influx de eozinofile si bazofile
Valenta R, Hochwallner H, Linhart B, Pahr S. Food allergies: the basics. Gastroenterology. 2015 May;148(6):1120-31.e4
La 24-48 ore
Limfocite Th2 activate prin
mecanisme dependente si
independente de IgE
Limfocite Th1 – secreta interferon g
care induce distrugerea epiteliilor

Fiziopatologie, VR
 Sindromul de alergie orala = sindromul polen-aliment

Rinita alergica – dezvolta

alergie la anumite alimente

http://www.alergologie-iasi.ro/sindromul-de-alergie-orala.html
Fiziopatologie, VR
 Compusi din alimente similari cu Betv_1, o proteina din
polenul de mesteacan, declanseaza OAS
Mesteacan (Betula verrucosa)
OAS - Oral allergy syndrome

Rol Betv_1:
aparare
planta prin
legare de
bacterii si
fungi

Desi au structura primara diferita (secventa de a.a. diferita), structura

secundara este identica si recunoscuta de aceeasi molecula de IgE.

Fiziopatologie, VR
 De ce dureaza alergiile alimentare toata viata?
Jiménez-Saiz R, Bruton K, Koenig JFE, Waserman S, Jordana M. The IgE memory reservoir in food allergy.

Pentru ca se
formeaza
o populatie de
limfocite cu memorie
din care se va
regenera populatia
J Allergy Clin Immunol. 2018 Nov;142(5):1441-1443

ce va secreta IgE
specifica pt
antigenul alimentar,
la re-intalnirea cu
acesta.

Fiziopatologie, VR
 Alergiile alimentare - recapitulare
https://www.youtube.com/watch?v=WwehfCel36o

Fiziopatologie, VR
 Caz particular: Alergiile alimentare si alergia la Nichel

Fiziopatologie, VR
 Alergia la Nichel este o forma de dermatita de contact
definita ca hipersensibilitate de tip IV (intarziata)
Metale (Ni, Co Ti) Compusi chimici

Acceleratori

Latex

Plante

Fiziopatologie, VR
 Type IV hypersensitivity
(https://www.youtube.com/watch?v=6wOiDrObk_A)

Fiziopatologie, VR
 10-15% din populatie sufera de alergie la metale,
femeile (10%) > barbatii (2%)
https://www.bnro.ro/Monede-si-bancnote-in-circulatie-724.aspx

•Moneda de 10 bani Oţel placat cu nichel;

•Culoare albă;
•Diametru 20,5 mm;
•Cant cu trei grupe de zimţi.

Afectiuni associate cu alergia la

metale:

Dermatita de contact
Lichen plan
Eczema dishidrotica
Sindromul gurii care arde
(glosodinia)
Boli autoimmune (artrita
reumatoida, lupus eritematos,
sindrom Sjogren)

Fiziopatologie, VR
 Dintre metale, NiSO4 este cel mai alergizant
(15% din populatie)

Fiziopatologie, VR
 Metabolismul Ni este important in determinarea duratei
reactiei alergice
Ni

50 h (2 zile)
25% din
apa
1% din
Ni alimente
Acumularea in organism este
influentata de:
Timpul de expunere
Mediul de absorbtie
Distributia in tesuturi
Procese de excretie

Half-life

20-34 h

17-39 h

Fiziopatologie, VR
Saito M, Arakaki R, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N. Molecular Mechanisms of

Simptomele
alergiei la Ni se
manifesta la 48-72
ore de la contactull
cu alergenul
Nickel Allergy. Int J Mol Sci. 2016;17(2):202

Th1 cells
IL-12

Keratinocite Macrofage

TNFalpha, IL-1, IL-6

Thymic Stromal
Lymphopoietin (TSLP)

Distrugere tisulara
(eczema)

Fiziopatologie, VR
 Concluzii

• Alergia este o reacție anormală, exagerată și excesivă a sistemului imunitar

față de antigene exogene numite si alergeni.

• Alergiile alimentare se produc de cele mai multe ori cu participarea sistemului

imunitar adaptativ care are un raspuns exagerat de tip Hipersensibilitate de tip
1.

• Alergia la Nichel este o forma de dermatita de contact definita ca

Hipersensibilitate de tip IV (intarziata)

Fiziopatologie, VR
 Referinte

• Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of allergic inflammation. Nature.
2008 Jul 24;454(7203):445-54

• Kelly BT, Grayson MH. Immunoglobulin E, what is it good for? Ann Allergy Asthma
Immunol. 2016 Mar;116(3):183-7

• Valenta R, Hochwallner H, Linhart B, Pahr S. Food allergies: the basics.

Gastroenterology. 2015 May;148(6):1120-31.e4

• Jiménez-Saiz R, Bruton K, Koenig JFE, Waserman S, Jordana M. The IgE memory

reservoir in food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2018 Nov;142(5):1441-1443

• Saito M, Arakaki R, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N. Molecular

Mechanisms of Nickel Allergy. Int J Mol Sci. 2016;17(2):202

Fiziopatologie, VR