DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS 11

FIZIOPATOLOGIA REAC IEI INFLAMATORII

Cuprins:
1. Defini ie
2. Etiologie
3. Clasificare:
3.1. Inflama ia acut : caracteristici, semne clinice, etape
3.2. Inflama ia cronic : caracteristici, etiologie, clasificare

1. Defini ie:
- inflama ia reprezint o reac ie de ap rare nespecific , local a esuturilor vii, vascularizate, la
leziunea sau necroza tisular .

2. Etiologie:
a. Factori nespecifici:
fizici (radiatii ionizante, temperaturi extreme, energia electrica,
mecanici (incizii, traumatisme)
chimici (substan e caustice, cristale endogene)
biologici (microorganisme patogene: bacterii, virusuri, paraziti)
b. Factori specifici (imunologici):
reactiile de hipersensibilitate (HS), induc reactia inflamatorie prin:
degranulare mastocitara (HS de tip I)
activarea complementului (HS de tip II si III)
eliberarea de limfokine de catre L.T. activate (HS de tip IV)
bolile autoimune

3. Clasificare:
Dupa evolutie deosebim:
a) Inflamatie acuta
b) Inflamatie cronica

3.1. INFLAMA IA ACUT

Caracteristici:
rol: ap rarea organismului (eliminarea agentului cauzal i prevenirea
extinderii leziunilor la esuturile vecine s toase prin izolarea ariei lezate)
realizat prin:
- distrugerea microorganismelor patogene i/sau inhibi ia multiplic rii lor

1
 - neutralizarea i eliminarea substan elor toxice
- înl turarea celulelor moarte i a detritusurilor celulare
- crearea conditiilor pentru începerea proceselor reparatorii
durata = zile (sub 2 saptamani)
predomina modificarile vasculare se formeaza un exudat inflamator abundent
infiltratul celular inflamator este bogat in polimorfonucleare neutrofile

Semnele clinice ale inflamatiei:

a) Semnele cardinale locale:
- CALOR, RUBOR, TUMOR, DOLOR, FUNCTIO LAESA
b) Semne sistemice:
- stare generala alterat
- reac ia de faz acut :
- febra (determinat de eliberarea pirogenilor endogeni de c tre micro/macrofage)
- leucocitoza cu neutrofilie
- disproteinemia din reac ia de faz acut ( albuminelor, 1 si 2 globulinelor)
- cre terea VSH

Etapele inflamatiei acute:

A. Eliberarea si/sau activarea mediatorilor chimici ai inflamatiei
B. Reac ia vascular cu formarea exudatului inflamator
C. Reac ia celular cu formarea infiltratului celular inflamator
D. Procesele reparatorii

A. MEDIATORII INFLAMATIEI
- declan eaz i moduleaz r spunsul inflamator
- se elibereaz local din elementele figurate ale sângelui sau provin din activarea unor
constituien i ai plasmei sub ac iunea factorilor etiologici
- exist 2 tipuri de mediatori:
I) Mediatori de origine celular
II) Mediatori de origine plasmatic

I. Mediatori de origine celular

Preforma i
Nou-forma i

Mediatori preforma i (depozita i în granulele celulelor de unde se elibereaz )

Tabelul 1. Histamina, serotonina i enzimele lizozomale.

Mediator Stocat în Eliberat prin Ac iuni
HISTAMIN granulele mastocitelor, degranulare indus prin -v.d.
bazofilelor mecanism permeabilit ii
specific/nespec. capilare
-contrac ia musculaturii
netede bron iolare i
intestinale
SEROTONIN granulele trombocitelor, degranulare -v.c.
SNC, din tractul gi trombocitar permeabilit ii
capilare
-efect pirogen
-factor algogen
ENZIMELE lizozomii PMN i labilizarea -liza colagenului,
LIZOZOMALE macrofagelor membranelor elastinei,
lizozomale proteoglicanilor din
cartilaje
-activarea C, kininelor,
fibrinoliza

2
1. Aminele vasoactive
Histamina
- se formeaza prin decarboxilarea enzimatic a histidinei
- stocat în granulele mastocitelor i bazofilelor
- se elibereaz prin degranularea (autolimitat prin mecanism feedback negativ) indus de
mecanisme:
- specifice imunologice (r. Ag-Ac in HS tip I)
- nespecifice (anafilatoxine, citokine, factori fizici)
- ac iuni (tabelul 1):
vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
- este inactivat rapid de histaminaza eliberat din eozinofile
Serotonina
- se formeaza prin decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului
- stocat în granulele dense ale trombocitelor (10%) i celule specifice ale tractului gastro-
intestinal i SNC (90%)
- se elibereaz prin degranularea determinat de aderarea trombocitelor la colagenul
subendotelial i agregarea trombocitelor (indus de trombin i ADP)
- ac iuni:
vasoconstric ie
permeabilit ii capilare
factor algogen
amin pirogen (intervine în patogenia reac iei febrile)

2. Enzimele lizozomale
- stocate în veziculele lizozomale ale neutrofilelor si macrofagelor
- sunt eliberate prin:
- labilizarea membranelor lizozomale in cursul activarii fagocitozei
- distruc ia celulelor fagocitare
- actiuni:
direct , de degradare a structurilor extracelulare:
liza colagenului (colagenaza)
liza elastinei (elastaza)
liza proteoglicanilor din cartilaje (catepsina D si G)
indirect
eliberarea de mediatori ai inflamatiei prin:
activarea complementului
activarea sistemului chininelor
declan area fibrinolizei prin transformarea plasminogenului in plasmin
- sunt rapid inhibate de antiproteazele lizozomale din ser si lichidul interstitial ( 1-antitripsina,
2-macroglobulina)

3. Factorii chemotactici pentru neutrofile (NCF) i eozinofile (ECF)

- atrag leucocitele în focarul inflamator:
- neutrofilele reprezint principalele fagocite activate în fazele ini iale ale inflama iei;
- eozinofilele pe lâng rolul de ap rare antiparazitar , intervin i în controlul mediatorilor
elibera i din mastocite.

Mediatori nou-forma i (sintetiza i de novo sub ac iunea factorilor etiologici)

3
 1. Deriva ii acidului arahidonic (prostaglandine i leucotriene)
Leziunile tisulare activeaz fosfolipaza A2 care elibereaz acidul arahidonic din fosfolipidele
membranare (figura 1). Acidul arahidonic este precursorul prostaglandinelor, prostaciclinelor,
tromboxanilor i leucotrienelor, care rezult prin activarea ciclooxigenazei i lipooxigenazei.

Prostaglandinele (PG D2, E2, F2 ) produc:

vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contract musculatura neted bron ic i vascular
factor algogen
efect pirogen (PG E1, E2 = mediatorii centrali ai reac iei febrile)
inhib degranularea mastocitar prin AMPc (autolimitarea r. inflam.)
Tromboxanii (TxA2) produc:
vasoconstric ie
stimuleaz aderarea i agregarea trombocitar

Prostaciclinele (PG I2) produc:

Vasodilata ie
inhib aderarea i agregarea trombocitar

Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2

ciclooxigenaza ACID ARAHIDONIC lipooxigenaza

Cicloendoperoxizi Acid
hidroxieicosatetraenoic
(PG G2, PG H2)
Prostaglandin Tromboxan Prostaciclin
sinteteza sintetaza sintetaza

PROSTAGLANDINE TROMBOXANI PROSTACICLINE LEUCOTRIENE

(in granulocite (in trombocite) (in celulele endoteliale) (in granulocite si macrofage)
si macrofage)

Figura 1. Cascada acidului arahidonic

Leucotrienele
efect chemotactic puternic pentru micro- si macrofage (LTB4)
contrac ia musculaturii netede bron iolare + permeabilit ii vasculare
(LC4, LD4 si LE4 = SRS-A)
sunt inactivate de aril-sulfataza B produs de eozinofile

2. Factorul de agregare plachetar (PAF)

- sintetizat în cursul reac iei de degranulare mastocitar
- ac iuni:
efect chemotactic foarte puternic
agregarea trombocitelor
vasoconstric ie

4
 contrac ia musculaturii netede bron ice i intestinale
induce sinteza moleculelor de adeziune

3. Produ ii celulelor inflamatorii:

Citokinele: sunt polipeptide sintetizate i eliberate de: macrofage, polimorfonuclearele neutrofile/
microfage, limfocite, fibroblasti, celule endoteliale i care ac ioneaz tot pe celulele implicate în
func ia de ap rare a organismului:
a) Interleukinele
- sunt produse de un spectru larg de celule (macrofage, limfocite, celule endoteliale, fibrobla ti)
IL-1 i TNF (factorul de necroz tumoral ) produse de macrofagele activate
ac iune asupra celulelor endoteliale
induc sinteza moleculelor de adeziune diapedeza
cresterea activitatii procoagulante (rol în formarea esutului de granula ie)
induc sinteza de oxid nitric
sinteza local de PG, IL-8, PDGF
ac iune asupra leucocitelor
sinteza citokine (IL-6)
ac iune asupra fibrobla tilor
proliferarea fibrobla tilor + stimularea sintezei de colagen (rol în procesul de
cicatrizare)
induc sinteza de enzime lizozomale activitatea proteazic
declanseaza reactia de faz acut , prin ac iune pe:
- hipotalamus febra (sunt pirogeni endogeni)
- maduva osoas leucocitoz cu neutrofilie (datorit eliberarii PMN din depozitele
medulare)
- hepatocit sinteza proteinelor de faz acut (proteina C-reactiv , fibrinogen,
1 -antitripsina/antichimotripsina, 2-haptoglobina, ceruloplasmina)
- în doze foarte mari prin efectele cardiovasculare depresoare pot induce oc circulator

b) Limfokinele
– sunt produse de limfocitele T (prin stimulare antigenic )
Factorul de inhibi ie a migr rii macrofagelor (MIF)
inhibi ia migr rii macrofagelor din focarul inflamator
Factorul de activare a macrofagelor (MAF)
cre terea activit ii fagocitare
stimularea chemotactismului
stimularea matur rii monocite macrofage
amplificarea migr rii macrofagelor
stimularea fuziunii macrofagelor în celule gigante
factori chemotactici pentru eozinofile, neutrofile

Limfotoxinele
efect citotoxic nespecific asupra celulelor

c) Interferonii
proteine cu GM mica produse si eliberate de celulele gazdei invadate de un virus (IFN- si
IFN- )
rol major in apararea antivirala a organismului (tabelul 2):
- se ata eaz de receptorii celulelor vecine indemne

5
 - stimuleaz celulele neinfectate s produc proteine antivirale
- stimuleaz celulele infectate s i creasc exprimarea Ag HLA de clasa I
favorizeaz distrugerea lor de LTc
specifici pentru gazd , dar nespecifici pentru virusuri (ex., IFN uman – eficient numai la om,
impotriva cvasi- tuturor virusurilor)

d) Chemokinele: proteine cu GM mic , care au abilitatea de a induce chemotaxia leucocitelor din

vecin tatea lor
1. CC chemokine ( -chemokine); ex. MCP, Eotaxinele, molecule RANTES
2. CXC chemokine ( -chemokine); ex. IL-8
3. C chemokine ( -chemokine)
4. CX3C chemokine (d-chemokine)

Tabelul 2. Citokinele i chemokinele

CITOKINE produse de efecte

IL1, TNF alfa macrofagele activate -sinteza moleculelor de adeziune, NO,
PGl
- activit ii procoagulante
-proliferarea fibrobla tilor, sintez de
colagen
-sinteza enzimelor lizozomale
-febr , leucocitoz cu neutrofilie,
sinteza proteinelor de faz acut
oc circulator

MIF: factorul de inhibi ie a migr rii limfocitele T -inhibi ia migr rii macrofagelor din
macrofagelor focarul inflamator

MAF: factorul de activare a -stimuleaz chemotactismul,

macrofagelor fagocitoza

limfotoxinele -efect citotoxic

IFalfa, IFbeta celulele gazdei invadat de virus -ap rarea antiviral : proteine
antivirale, cre te exprimarea Atg HLA
de clasa I

alfa, beta, gama, delta -chemotaxia leucocitelor din

CHEMOKINELE vecinatatea lor

II. Mediatori de origine plasmatic

1. Sistemul complementului
- complex de proteine serice activat pe cale clasic , altern sau calea lectinei
- rol în medierea reac iilor inflamatorii prin urm torii produ i biologici activi:
anafilatoxinele C3a si C5a determin :
vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea de histamin i PAF
labilizarea membranelor lizozomale eliberarea enzimelor lizozomale
efect chemotactic (numai C5a}
C3b produce opsonizarea particulelor de fagocitat
C5,6,7 are efect chemotactic pentru fagocite
C5b-9 (complexul de atac membranar) produce citoliza osmotic a celulelor int

2. Sistemul kininelor
- cuprinde mai multe kinine (kalidina sau lizil-bradikinina i bradikinina) care se formeaza dintr-
un precursor plasmatic inactiv numit kininogen

6
- activarea sistemului kininelor:
are loc sub actiunea: kalicreinei, plasminei, C1-esterazei
este strâns corelat cu: coagularea fibrinoliza activarea sistemului complementului
incepe prin activarea factorului XII Hageman
- ac iuni:
vasodilata ie
permeabilit ii capilare
contrac ia musculaturii netede bron iolare i intestinale
factor algogen

3. Sistemul coagularii si fibrinolizei (a se vedea curs hemostaza)

B. REACTIA VASCULAR (FORMAREA EXUDATULUI INFLAMATOR)

Const în:
1) Vasodilata ie:
- este precedat de o scurt faz de vasoconstric ie prin mecanism reflex
- are loc sub ac iunea: histaminei, kininelor, anafilatoxinelor, prostaglandinelor
- determin fluxului sanguin local (hiperemie)
- ro eat local (RUBOR)
- temperaturii locale (CALOR)

2) Cre terea permeabilit ii vasculare

- este un proces bifazic:
faza precoce: - are loc sub ac iunea histaminei
- poate fi blocat de antihistaminice
faza tardiv : - are loc sub ac iunea: bradikininei, complementului,
prostaglandinelor, citokinelor (IL1, TNF)
- const în l rgirea jonc iunilor dintre celulele endoteliale datorit contrac iei celulelor musculare
periendoteliale trecerea lichidului i proteinelor din lumenul vascular în intersti iu = formarea
exudatului inflamator (> 3 g/% proteine si D>1015) tumefierea locala (TUMOR)

Avantajele formarii exudatului inflamator:

- extravazarea de lichid dilutia toxinelor si a produ ilor de catabolism
- extravazarea de proteine de tipul
Ig (Ac) cu rol de ap rare local
fibrinogenului cu generarea locala de fibrina care delimiteaz focarul inflamator
i favorizeaz afrontarea plagii în cicatrizarea primar
- cre terea drenajului limfatic transferul Ag la nivelul ggl. limfatici (unde intâlnesc un nr.
mare de limfocite si macrofage); !!! uneori exist riscul diseminarii la distanta a infectiei

3) Modificarile vitezei de circulatie a sangelui

- initial hiperemie
- ulterior staz (încetinirea fluxului sanguin) datorit :
vasodilata iei
vâscozit ii sângelui (hemoconcentra ia datorit migr rii lichidului plasmatic în intersti iu)
edemului local care comprim vasele
form rii microtrombilor (prin stimularea ader rii i agreg rii trombocitare de c tre
tromboxani)

7
 determin hipoxie celular tulburari metabolice i leziuni endoteliale care contribuie la
permeabilit ii vasculare

Modificarile metabolice din focarul inflamator

- sunt consecin e ale stazei vasculare i hipoxiei celulare.
- constau în:
glicoliza anaerob acumulare local de acid lactic acidoz local
energogenezei celulare ATP datorit :
randamentului al glicolizei anaerobe
leziunilor mitocondriale cu decuplare a fosforil rii oxidative
alterarea reparti iei apei i ionilor
edem inflamator (acumularea apei în intersti iu datorit hiperpermeabiliz rii capilare)
transmineralizare (iesirea K+ si p trunderea Na+ în celule)
degradarea i acumularea local a lipidelor membranare eliberarea de acid arahidonic
cre terea sintezei deriva ilor s i
catabolism proteic datorit eliber rii enzimelor lizozomale din fagocite
acumularea de factori algogeni (ionii de H+ si K+, serotonina, bradikinina si
prostaglandine) + edemul care comprima terminatiile nervoase libere durerea
(DOLOR)

C. REAC IA CELULAR (FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR)

Etape:
1) diapedeza implic urmatoarele procese:
margina ia (pierderea pozi iei centrale a leucocitelor în torentul sanguin i dispunerea lor la
periferia vasului) este favorizat de staza sanguin
aderarea leucocitelor si rostogolirea lor la suprafata endoteliului vascular
- este un proces activ mediat de moleculele de adeziune de 2 tipuri: preformate si nou-
sintetizate, exprimate de:
celulele endoteliale
P-selectina (molecul preformata în granulele cel. endoteliale, care este
mobilizat la suprafa a celulei sub ac iunea histaminei i PAF)
E-selectina, ICAM, VCAM (molecule nou-sintetizate i exprimate de cel.
endoteliale sub ac iunea IL-1, interferon )
leucocite
L-selectina, LFA-1, VLA -4 (molecule exprimate structural de c tre leucocite
care se leag de proteinele exprimate de endoteliu);
- selectinele se leaga intre ele, dar nu permit aderarea leucocitelor, ci doar rostogolitrea
lor. Ligandinele (LFA-1, VLA-4) se leag de moleculele din superfamilia
imunoglobulinelor (ICAM si VCAM) i permit aderarea leucocitelor.
Str baterea peretelui capilar ie irea în intersti iu (în primele 24 ore ies neutrofilele,
iar în urm toarele 24-48 ore macrofagele)

2) chemotaxia = migrarea orientat a leucocitelor spre focarul inflamator sub ac iunea factorilor
chemotactici elibera i în focar:
toxinele bacteriene, ionii de H+
anafilatoxina C5a, complexul C5,6,7
Leucotriena B4
IL-8
Raspunsul leucocitelor la chemoatractori este în func ie de concentra ia acestora:

8
- concentra iile mici de factori chemotactici determin :
polarizarea i migrarea leucocitelor în focarul inflamator
- concentra iile mari de factori chemotactici determin :
activarea fagocitozei
secre ia de enzime lizozomale asanarea focarului
generarea de radicali superoxid bactericizi

3) fagocitoza implic
aderarea de particulele str ine (favorizata de opsonizarea lor cu IgG, C3b)
endocitoza (înglobarea particulei str ine) formarea fagozomilor (vezicule de fagocitoza)
formarea fagolizozomilor (golirea in veziculele de fagocitoza a con inutului lizozomilor)
digestia materialului str in prin 2 mecanisme:
- oxigen-dependente (actiune bactericid i citolitic mediat de formarea
radicalilor superoxid i a peroxidului de hidrogen)
- oxigen-independente (lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice, lactoferina, ioni
de hidrogen)

D. PROCESE REPARATORII
Cuprind:
- ini ial ASANAREA focarului inflamator de c tre fagocitele activate cu:
- eliminarea bacteriilor în inflama iile septice
- eliminarea resturilor celulare în inflama iile aseptice
- apoi

VINDECAREA f sechele prin regenerarea celulelor (posibil numai în esuturile ale c ror
celule prezint capacitate de diviziune)

CICATRIZAREA (când a fost lezat stroma conjunctiv )

Etape:
- formarea exudatului sanguinolent
- activarea coagul rii cu formare cheagului de fibrin
- colonizarea cheagului cu fibroblasti i capilare de neoformatie
- formarea esutului de granulatie care substituie progresiv deficitul de substanta de la baza
spre suprafa
- proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plagii peste esutul de granula ie
- proliferarea fibrobla tilor + sintez de colagen, cu fibroz local .

Cicatrizarea poate fi:

primar (în leziunile tisulare minime, la care marginile plagii sunt afrontate: ex. incizii
chirurgicale)
secundara (în leziunile tisulare cu defect mare de substan : ex. ulcer, abces).
Etapele cicatriz rii sunt aceleasi, dar cicatrizarea secundar necesit o cantitate mai mare de
esut reparator i un timp mai îndelungat.

FORMELE INFLAMATIEI

În func ie de natura exudatului, inflama iile acute pot fi:

Inflama ii seroase

9
- mecanism: hiperpermeabilitate vascular moderat exudat bogat în albumine, cu celularitate
redus
- cauze: infec ii localizate în seroase (pleura, peritoneu, pericard, seroase articulare, meninge), dar i
unele infec ii pulmonare
Inflama ii fibrinoase
- mecanism: hiperpermeabilitate vascular marcat exudatul con ine cantit i mari de albumine +
proteine cu GM mare, precum fibrinogenul depozitare local de fibrin (care fie se reasoarbe, fie
se organizeaz formând aderen e)
- cauze: infec ia pneumococic (pneumonie lobar ), streptococic , pericardita din RAA.
Inflama ii hemoragice
- mecanism: hiperpermeabilitate vascular foarte marcat dezorganizarea re elei capilare
extravazarea în esuturi de hematii + hipoxie cu necroz tisular
- cauze: infec ii cu Clostridium perfringens, Streptococ ß-hemolitic, septicemia meningococica.
Inflama ii purulente
- mecanism: exudat bogat în neutrofile cu necroza fagocitelor i transformarea lor în piocite
eliber ri extracelulare masive de enzime lizozomale necroze celulare i formarea de puroi
(con ine piocite, detritusuri celulare, colesterol, eritrocite, fibrin )
- cauze: infec ii bacteriene tisulare (localizate=abcese sau difuze=flegmoane-) sau ale seroaselor
(empieme)
Inflama ii catarale
- mecanism: exudatul se formeaz la nivelul mucoaselor i con ine mari cantit i de mucus (prin
stimularea secre iei glandelor mucoase)
- cauze: infec ii ale mucoaselor tractului respirator (rinita alergic ) sau digestiv

3. 2. INFLAMA IA CRONIC
Caracteristici:
durata: sapt mâni - luni
predomin proliferarea esutului conjunctiv cu fibroz local întins
modificarile vasculare sunt reduse sau absente
infiltratul celular inflamator este bogat în mononucleare (limfo-plasmocite + macrofage)
Etiologie:
inflama ii cronice secundare inflama iilor acute, când agentul etiologic nu este distrus în
totalitate de reac ia inflamatorie
inflama ii primar cronice, în caz de:
virulen redus a agentului patogen;
persisten a agentului lezional (la nivelul cailor biliare/renale = prezen a calculilor)
boli autoimune
Clasificare:
a) Inflama ie cronic nespecific (ex., glomerulonefrita cronica)
b) Inflama ie cronic granulomatoas , ce apare ca r spuns la persisten a Ag
(ex. TBC, lepra, sifilis, sarcoidoza)
- caracteristic granulomul inflamator, alc tuit din:
miez format din:
- celule epiteloide (macrofage tranformate sub ac iunea
citokinelor)
- celule gigante multinucleate (formate prin fuzionarea celulelor
epiteloide)
coroan de limfo-plasmocite
capsul de fibrobla ti i esut fibros

10