Termenul de medicamente inotrope semnifică faptul că aceste medicamente cresc forţa
de contracţie a miocardului. Prin tradiţie însă, prin medicamente inotrop pozitive se înţeleg numai medicamentele numite digitalice, alte medicamente care cresc forţa de contracţie a miocardului decât digitalicele fiind numite alte medicamente imotrop pozitive.
42.1. Digitalicele
Digitalicele, numite şi tonicardiace, cardiotonice sau glicozide tonicardiace, sunt
substanţe de origine vegetală care cresc forţa de contracţie a miocardului. Termenul de digitalice provine de la faptul că aceste substanţe sunt alcaloizi care se găsesc într-o serie de plante din genul Digitalis. În planta Digitalis purpurea, numită la noi degeţelul roşu, se găsesc digitalicele numite purpureaglicozide, cea mai importantă substanţă fiind digitoxina, în planta Digitalis lanata, numită la noi degeţelul galben, se găsesc digitalicele numite lanatozide, cea mai importantă substanţă fiind digoxina, iar într-o serie de liane din genul Strophantus se găsesc digitalicele numite strofantine. Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt constituite dintr-o parte glucidică, cu structură ozidică, de unde termenul de glicozide, şi o parte neglucidică, cu structură sterolică, numită aglicon sau genină (fig. nr. 42.1.). Toate digitalicele au aceleaşi proprietăţi farmacodinamice, ele fiind diferite între ele numai din punct de vedere farmacocinetic. Dacă se administrează la omul sănătos, în doze terapeutice, au puţine efecte. Pot să producă o uşoară bradicardie şi o uşoară scădere a conductibilităţii atrio-ventriculare, iar în periferie pot să producă vasoconstricţie. La bolnavul cu insuficienţă cardiacă, efectul lor este însă spectaculos. Prin creşterea contractilităţii cordului aceste medicamente cresc debitul-bătaie şi minut-volumul cardiac. Dacă este o insuficienţă cardiacă stângă, aceasta face să dispară staza pulmonară, dispneea se ameliorează, dispar ralurile de stază de la baza plămânilor. Dacă este o insuficienţă cardiacă dreaptă sau o insuficienţă cardiacă globală, dispare staza sistemică, dispare turgescenţa jugularelor, scade hepatomegalia, dispar edemele gambiere. Creşterea debitului cardiac determină creşterea fluxului plasmatic renal cu creşterea filtrării glomerulare. Diureza se reia, iar creşterea diurezei contribuie la mobilizarea edemelor. În condiţii de insuficienţă cardiacă, organismul reacţionează printr-o serie de mecanisme compensatorii. Unul din primele mecanisme compensatorii care intră în funcţie la bolnavul cu insuficienţă cardiacă este o hipertonie simpato-adrenergică generalizată. Aceasta face ca bolnavul cu insuficienţă cardiacă să fie tahicardic, să aibă o vasoconstricţie generalizată şi să aibă, în general, o tensiune arterială cu diferenţială mică. Tensiunea arterială sistolică este scăzută prin scăderea forţei de contracţie a miocardului, iar tensiunea arterială diastolică este crescută prin creşterea rezistenţei vasculare periferice ca urmare a vasoconstricţiei generalizate. Prin creşterea debitului cardiac digitalicele scad hipertonia simpato-adrenergică ceea ce are consecinţe importante. Frecvenţa cardiacă scade mult, până la valori apropiate de 60 bătăi pe minut. Înlăturarea vasoconstricţiei generalizate este echivalenţă cu o vasodilataţie sistemică (invers decât la omul sănătos). Tensiunea arterială se modifică şi ea corespunzător. Prin creşterea forţei de contracţie a mocardului creşte tensiunea arterială sistolică iar prin vasodilataţia sistemică şi scăderea rezistenţei periferice scade tesniunea arterială diastolică ceea ce face să crească diferenţiala. Digitalicele nu agravează însă o hipertensiune arterială. Clasic, digitalicele exercită în mod direct patru efecte asupra cordului: cresc contractilitatea (efect inotrop pozitiv), cresc excitabilitatea (efect batmotrop pozitiv), scad conductibilitatea (efect dromotrop negativ) şi scad frecvenţa sinusală (efect cronotrop negativ). Creşterea contractilităţii presupune creşterea forţei de contracţie şi a vitezei de scurtare a fibrei miocardice. Această creştere a contractilităţii nu presupune creşterea consumului de oxigen al miocardului ceea ce face ca digitalicele să nu fie contraindicate la bolnavii cu cardiopatie ischemică. Creşterea excitabilităţii poate fi atât de importantă încât să producă aritmii cardiace variate, ca reacţii adverse. Scăderea conductibilităţii poate fi cauză de blocuri atrio- ventriculare, iar scăderea frecvenţei sinusale poate determina apariţia unei bradicardii excesive, ca reacţie adversă. În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice, digitalicele cresc tonusul vagal. Aceasta contribuie în mod semnificativ la scăderea conductibilităţii şi la scăderea frecvenţei sinusale. Dozele mici de digitalice par să producă atât scăderea frecvenţei sinusale cât şi scăderea conductibilităţii, în primul rând, prin mecanism vagal, deoarece aceste efecte sunt antagonizate prin atropină şi nu se manifestă pe cordul transplantat (care nu este inervat). Din punct de vedere al mecanismului molecular de acţiune, digitalicele se fixează în mod specific de Na+/K+ ATP-aza membranară, căreia îi inhibă activitatea. Au fost descrise mai multe tipuri de de Na+/K+ ATP-ază membranară, cu afinităţi diferite pentru digitalice, prezente în membranele variatelor tipuri de celule din organism. În orice caz, cel puţin în membranele celulelor miocardice, ale celulelor musculare striate şi ale hematiilor, pare să fie acelaşi tip de Na+/K+ ATP-ază membranară cu mare afinitate pentru digitalice. De asemenea, au fost descrise şi digitalice endogene al căror rol nu este însă foarte clar precizat. Legarea digitalicelor de Na+/K+ ATP-aza membranară pare să fie influenţată de ionii de potasiu şi de ionii de calciu. Ionii de potasiu par să scadă capacitatea digitalicelor de a se lega de Na+/K+ ATP-aza membranară şi, probabil din acest motiv, potasiul amendează manifestările toxice ale digitalicelor iar hipopotasemia agravează manifestările intoxicaţiei digitalice. Invers, ionii de calciu par să favorizeze fixarea digitalicelor de Na+/K+ ATP-aza membranară şi, probabil şi din acest motiv, calciul, în exces, agravează manifestările din intoxicaţia digitalică. Inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare scade fluxurile active transmembranare de sodiu şi potasiu, ceea ce permite o creştere a fluxurilor pasive transmembranare ale acestor ioni. Are loc o creştere a influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, o creştere a efluxului net de potasiu (gradientul electrochimic al sodiului este mai mare decât gradientul electrochimic al potasiului). Aceasta face să crească concentraţia intracelulară a sodiului, ceea ce afectează funcţionarea schimbătorului sodiu calciu (NCX). Schimbătorul sodiu calciu este un transportor care scoate calciul din interiorul celulelor în schimb cu sodiul, utilizând ca sursă energetică energia potenţială a gradientului electrochimic transmembranar al sodiului rezultat în urma activităţii Na+/K+ATP-azei membranare. Scăderea gradientului electrochimic al sodiului scade activitatea NCX. Consecutiv, ionii de calciu nu mai pot fi expulzaţi eficient din citoplasma celulei prin eflux de calciu. Pentru menţinerea homeostaziei intracitoplasmatice a calciului, creşte captarea ionilor de calciu în reticulul sarcoplasmic (depozitele intracelulare de calciu) prin intermediul Ca2+ATP-azei reticulului sarcoplasmic (sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+ATP-ase, SERCA). Cresc astfel depozitele intracelulare de calciu. Contracţia fibrei miocardice este declanşată de creşterea bruscă a concentraţiei intracelulare a calciului prin eliberarea acestui ion din reticulul sarcoplasmic printr-un canal de calciu special numit receptor pentru ryanodină (RyR). Acest receptor ryanodinic este sensibil la creşterea intracelulară a calciului produsă prin creşterea influxului transmembranar de calciu în faza de platou a potenţialului de acţiune, astfel încât, calciul, pătruns astfel în celulă, declanşează o eliberare bruscă a calciului din depozitele intracelulare, fenomen cunoscut sub numele de Ca2+ trigger. Calciul intracelular crescut brusc, declanşează contracţia actino-miozinică. Contracţia este cu atât mai intensă cu cât depozitele intracelulare de calciu sunt mai mari (şi cu cât sistemul troponinic are o sensibilitate mai mare la calciu). Creşterea depozitelor intracelulare de calciu produsă sub efectul digitalicelor creşte astfel contractilitatea fibrelor miocardice. Pe de altă parte, umplerea excesivă a depozitelor intracelulare de calciu poate fi cauză de descărcare spontană a acestora, fenomen care se consideră că stă la baza unor depolarizări produse precoce după declanşarea unui potenţial de acţiune normal, numite postpotenţiale, Aceste postpotenţiale pot să apară chiar înainte de a se fi terminat potenţialul de acţiune normal, situaţie în care se numesc postpotenţiale precoce, sau la scurtă vreme după încheierea unui potenţial de acţiune normal, situaţie în care se numesc postpotenţiale tardive. Dacă sunt suficient de ample, postpotenţialele pot declaşa un nou potenţial de acţiune care generează o bătaie precoce, adică o extrasistolă, sau chiar un alt tip de aritmie cardiacă. Creşterea influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, a efluxului net de potasiu, au ca rezultat o pozitivare parţială a potenţialulul membranar de repaus (fibra miocardică este parţial depolarizată în repaus). Această depolarizare parţială a fibrei miocardice poate explica creşterea excitabilităţii, în ideea că este mai uşor de atins un anume potenţial prag de declanşare a unui potenţial de acţiune de la un potenţial de repaus mai electropozitiv decât de la un potenţial de repaus mai electronegativ. Pe de altă parte, această depolarizare parţială a fibrei miocardice în repaus poate explica scăderea conductibilităţii. În acord cu legea responsivităţii membranare, viteza depolarizării sistolice a unei fibre miocardice este cu atât mai mică cu cât depolarizarea începe de la un potenţial de repaus mai electropozitiv. Potenţialul de repaus parţial pozitivat sub efectul digitalicelor scade viteza depolarizării sistolice a fibrei miocardice ceea ce are drept consecinţă scăderea conductibilităţii. În fine, creşterea concentraţiei intracelulare a sodiului şi creşterea concentraţiei intracelulare a calciului deschid unele canale de potasiu transmembranare sodiu-dependente, respectiv, calciu-dependente. Aceste canale activate cresc intensitatea curenţilor de potasiu repolarizanţi, ceea ce are drept onsecinţă scurtarea duratei potenţialului de acţiune al fibrei miocardice sub efectul digitalicelor. Aceste modificări electrofiziologice ale fibrei miocardice produse de digitalice au expresie electrocardiografică. Scăderea conductibilităţii atrio-ventriculare se exprimă electrocardiografic prin alungirea segmentului PQ sau PR pe electrocardiogramă (EKG). Scurtarea duratei potenţialului de acţiune se exprimă pe EKG prin scurtarea intervalului QT, interval numit, uneori, şi sistola electrică a inimii. Pozitivarea parţială a potenţialului membranar de repaus are ca expresie pe EKG modificarea aspectului segmentului ST şi a undei T. Unda T apare diminuată în înălţime iar segmentul ST apare subdenivelat cu o formă concavă în sus (numită prin unele cărţi de EKG cu aspect în covată sau cu aspect asemănător mustaţei lui Salvador Dali). Aceste modificări sunt numite uneori semne de impregnare digitalică, de obicei nu sunt considerate semne de supradozare digitalică şi trebuie diferenţiate de modificările EKG din cardiopatia ischemică (în special modificările segmentului ST şi undei T). Digitalicele au două indicaţii terapeutice, în tratamentul insuficienţei cardiace şi în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare. În tratamentul insuficienţei cardiace, digitalicele intervin, în principal, prin creşterea contractilităţii cu creşterea debitului cardiac şi dispariţia, practic, a simptomatologiei acestei boli, aşa cum se arăta mai sus. În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, digitalicele acţionează, în principal, prin scăderea conductibilităţii şi creşterea funcţiei de frână a joncţiunii atrio-ventriculare. Aritmia de obicei se menţine, dar mai puţini strimuli trec de la atrii la ventriculi, astfel încât frecvenţa ventriculară scade. O frecvenţă ventriculară mare este dezavantajoasă hemodinamic prin scurtarea diastolei, cu scăderea capacităţii de umplere a ventriculilor (ventriculii se umplu în diastolă) şi apariţia unei insuficienţe cardiace hipodiastolice. Digitalicele permit scăderea frecvenţei ventriculare până la valori convenabile din punct de vedere hemodinamic. Există şi situaţii în care, probabil prin realizarea unui dezechilibru între conductibilitate şi perioada refractară efectivă (a se vedea 44. Antiaritmicele), digitalicele pot opri o aritmie cardiacă. Acest efect este însă absolut inconstant. Digitalicele îşi manifestă însă toate cele patru efecte principale indiferent de bolnav sau de boala tratată. Foarte sugestivă în acest sens este evoluţia flutter-ului atrial sub efectul digitalicelor. În primul rând digitalicele, prin creşterea funcţiei de frână, cresc gradul de bloc atrio-ventricular, ceea ce are drept consecinţă scăderea frecvenţei ventriculare. În al doilea rând însă, prin creşterea excitabilităţii, digitalicele pot creşte frecvenţa atrială, spre exemplu de la o frecvenţă de 300 bătăi pe minut, specifică flutter-ului atrial, la o frecvenţă de 400-600 bătăi pe minut, specifică fibrilaţiei atriale. Astfel, foarte frecvent, sub efectul digitalicelor, flutter-ul atrial se transformă în fibrilaţie atrială. Faptul că digitalicele îşi manifestă toate efectele, indiferent de bolnav sau de boala tratată, face ca digitalicele să producă frecvente reacţii adverse. Digitalicele produc numai reacţii adverse toxice, dar frecvenţa lor este foarte mare deoarece au un indice terapeutic mic, undeva între 2 şi 3 (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală). Reacţiile adverse produse de digitalice pot fi considerate de două tipuri, reacţii adverse extracardiace şi reacţii adverse cardiace. Reacţiile adverse extracardiace constau în greţuri, vărsături, crampe abdominale, ameţeli, tulburări de vedere (bolnavii declară uneori că văd obiectele cu un halou colorant în jurul lor), tulburări de auz (tinitus). Aceste reacţii adverse nu sunt periculoase şi ar putea să fie produse prin inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare de la nivelul membranelor celulelor organelor care prezintă manifestările enumerate. Reacţiile adverse cardiace pot fi grave. Ele constau, în principiu, din aritmii cardiace, blocuri atrio-ventriculare sau bradicardii excesive. În ceea ce priveşte aritmiile, clasic se consideră că acestea apar într-o anume ordine bine definită. Mai întâi apar extrasistole izolate. Ulterior apare o tendinţă la sistematizare sub formă de trigeminism (grupuri de câte 2 bătăi normale şi o extrasistolă), bigeminism (bătăi normale alternând cu extrasistole), extrasistole cuplate (două extrasistole una după alta), salve de extrasistole sau chiar fibrilaţie ventriculară. Bigeminismul şi trigeminismul sunt considerate în cardiologia clasică foarte sugestive pentru intoxicaţia digitalică. Exită şi posibilitatea ca aceste manifestări să se combine, spre exemplu poate să apară o tahicardie joncţională cu bloc atrio-ventricular. Datorită riscului mare de apariţie, aceste reacţii adverse trebuie monitorizate în mod activ. Probabil că cea mai simplă modalitate de monitorizare a siguranţei tratamentului digitalic este măsurarea frecvenţei cardiace (pulsului) în repaus, care nu trebuie să scadă sub 60 de bătăi pe minut. Dacă apar reacţii adverse digitalice acestea trebuie tratate. Prima măsură constă în oprirea tratamentului digitalic. Foarte adesea această unică măsură este suficientă. Dacă este nevoie se poate administra clorură de potasiu care amendează toate manifestările intoxicaţiei digitalice. Dacă nici clorura de potasiu nu este suficientă se poate administra un medicament în funcţie de manifestarea intoxicaţiei digitalice. Bradicardia şi blocul atrio-ventricular digitalic răspund bine la administrarea de atropină. Pentru tratamentul aritmiilor digitalice, antiaritmicul de elecţie este fenitoina (a se vedea 44. Antiaritmicele). Există şi posibilitatea administrării de anticorpi antidigoxină care, în ciuda denumirii lor, se fixează de orice digitalic, nu numai de digoxină. Digitalicele diferă între ele din punct de vedere al comportamentului farmacocinetic. Sunt cunoscute multe digitalice cu solubilităţi diferite care, prin aceasta, au comportament farmacocinetic diferit (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Digitoxina, care are un singur oxidril în moleculă, este o substanţă nepolară, liposolubilă, care se absoarbe complet din tubul digestiv, se leagă mult de proteinele plasmatice şi se elimină lent din organism, în principal prin metabolizare hepatică (aproximativ 70% din cantitatea administrată). Strofantinele, care au 4 oxidrili în moleculă, sunt substanţe polare, care nu traversează membranele biologice, nu se absorb din tubul digestiv, dacă se administrează intravenos se leagă puţin de proteinele plasmatice şi se elimină repede din organism, în principal prin excreţie urinară. Undeva intermediar se situează digoxina care are 2 oxidrili în moleculă fiind astfel parţial polară, se absoarbe parţial din tubul digestiv (în jur de 70% din cantitatea administrată), se leagă moderat de proteinele plasmatice şi se elimină preponderent prin excreţie urinară (cca. 70% din cantitatea administrată). Legarea mică de proteinele plasmatice face ca strofantinele injectate intravenos să realizeze concentraţii ale formei libere de digitalic foarte înalte într-un timp scurt, ceea ce le face foarte periculoase. Strofantinele au fost scoase din terapie în foarte multe ţări (inclusiv România). În schimb digitoxina, care se leagă mult de proteinele plasmatice, realizează concentraţii ale formei libere foarte joase şi care cresc lent, la care, dacă se adaugă faptul că nu se poate administra intravenos, ci numai pe cale orală, este evident că nu este utilă în tratamentul urgenţelor cardiologice. Digoxina poate fi administrată intravenos şi realizează concentraţii ale formei libere suficient de înalte pentru a fi utilă în urgenţele cardiologice, nu este la fel de periculoasă precum strofantinele şi se poate administra şi pe care orală pentru tratamernt cronic. Atât digitoxina cât şi digoxina se elimină lent din organism, după o cinetică de ordimul I, digitoxina cu un t1/2 de aproximativ 7 zile (10% pe 24 de ore), iar digoxina cu un t1/2 de aproximativ 1,5 zile (25% pe 24 de ore). Dacă se administrează zilnic, ambele medicamente se acumulează în organism până când ating o cantitate atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acelei cantităţi este egală cu doza administrată, după care cantitatea de medicament din organism se menţine constantă sau în platoru (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Prin tradiţie, perioada de timp necesară atingerii platoului (de 4 ori mai lungă decât t1/2) este numită digitalizare, înălţimea platoului este numită prag de digitalizare, doza administrată pe parcursul digitalizării este numită doză de atac, iar doza administrată pentru menţinerea constantă a platoului este numită doză de întreţinere. Se apreciază clasic că pragul de digitalizare este în jur de 1 mg pentru digitoxină (şi poate fi atins după 28 de zile de digitalizare cu o doză de 0,1 mg pe zi – 4 x t1/2) şi este în jur de 1-3 mg pentru digoxină (şi poate fi atins după 6 de zile de digitalizare cu o doză de 0,25-0,75 mg pe zi – 4 x t1/2). Pe de altă parte, conform principiilor farmacocineticii generale, digitalicul dispare din organism după un timp de 4 ori mai lung decât t1/2 adică după 28 de zile în cazul digitoxinei şi după 6 zile în cazul digoxinei. Faptul că digoxina atinge platoul concentraţiei plasmatice mult mai repede decât digitoxina şi faptul că, în caz de intoxicaţie digitalică, digoxina dispare mult mai repede din organism decât digitoxina, au făcut pe mulţi medici să prefere digoxina digitoxinei. În multe ţări digitoxina nici nu mai este autorizată de punere pe piaţă. Ea continuă să existe însă în multe ţări, inclusiv în ţări ale Uniunii Europeene. Digoxina are toate proprietăţile farmacodinamice arătate mai sus. Din punct de vedere farmacocinetic, medicamentul se absoarbe în jur de 70% din cantitatea administrată, absorbţia putând fi influenţată de tranzitul intestinal – creşte la persoanele cu tranzit intestinal încetinit şi scade la persoanele cu tranzit intestinal accelerat – ceea ce poate avea semnificaţie clinică. Eubacterium lentum, o bacterie ce poate fi prezentă la aproximativ 10 % din populaţie, poate inactiva digoxina, scăzându-i în acest fel biodisponibilitatea. Se leagă moderat de proteinele plasmatice. Se distribuie cu precădere în zonele bogate în Na+/K+ ATP-ază membranară. Se concentrază bine în cord şi în musculatura striată. Persoanele cu masă musculară striată bine dezvoltată pot necesita doze mai mari de digoxină decât restul populaţiei. Datorită hidrosolubilităţii sale se poate distribui în lichidul de edem. Aceasta poate face ca bolnavii în anasarcă să necesite doze mai mari de digoxină la începutul tratamentului decât ulterior, după ce au dispărut edemele. Se elimină din organism predominant prin excreţie urinară (70% din cantitatea administrată) şi mai puţin prin metabolizare hepatică (30 % din cantitatea administrată). La bolnavii cu insuficienţă renală se impune adaptarea dozelor în funcţie de gradul insuficienţei renale apreciată prin clearence-ul creatininei endogene. Clasic este indicată în tratamentul tuturor formelor de insuficienţă cardiacă (cu excepţia bolnavilor care prezintă cardiomiopatie hipertrofivă obstructivă sau stenoză subaortică) şi a tahiaritmiilor supraventriculare. Studiile clinice efectuate în ultimii 20-30 de ani arată că medicamentul este mai eficace în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de ejecţie, decât în insuficienţa cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor, fracţia de ejecţie fiind normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut. Se consideră, de asemenea, că este mai eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm sinusal. Se apreciză că, practic, nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată (clasa IV NYHA). Pe baza studiilor clinice efectuate, se apreciază că beneficiul digoxinei în insuficienţa cardiacă cronică constă în scăderea frecvenţei complicaţiilor, scăderea frecvenţei spitalizărilor şi scăderea mortalităţii de cauză cardio-vasculară. Studiile clinice efectuate nu au putut demonstra scăderea mortalităţii generale (adică creşterea supravieţuirii) dar din considerente de ordin etic studiile clinice efectuate au fost studii de oprirea tratamentului digitalic la bolnavi digitalizaţi cronic, nu studii de introducere a unui digitalic în terapie, şi nu au avut un număr suficient de mare de subiecţi ca să poată decela scăderea mortalităţii generale (adică o creştere a supravieţuirii). Mulţi autori consideră astăzi digoxina un medicament de a doua alegere în tratamentul insuficienţei cardiace cronice, după medicamentele vasodilatatoare (a se vedea 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace). Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă doze mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim de 0,25 mg pe zi 5 zile pe săptămână. Se poate administra şi intravenos la începutul tratamentului în doză de 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, după care se continuă cu digoxină administrată oral. În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare trebuie ţinut cont de câteva aspecte importante. În primul rând, dacă digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, deoarece, prin creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-ventriculare, scad frecvenţa ventriculară, deşi aritmia se menţine, în schimb digitalicele agravează aritmiile ventriculare prin efectul lor aritmogen. Deci, este foarte important să existe un diagnostic diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi tahiaritmiile ventriculare. În al doilea rând, trebuie ţinut seama că la persoanele cu sindroame de preexcitaţie, digitalicele cresc viteza de conducere pe calea accesorie, ceea ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele sunt contraindicate la bolnavii cu sindroame de preexcitaţie. Astăzi digoxina se preferă la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică care prezintă şi insuficienţă cardiacă cronică. Dozele sunt aceleaşi ca în tratamentul insuficienţei cardiace cronice. O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi cu latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei. Creşterea debitului ventricular stâng face să dispară staza pulmonară. Nu este eficace în edemul pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în general, că, pentru această indicație, este mai puţin eficace decât furosemidul. În ultima vreme nu mai este considerată de primă alegere, pentru această indicaţie preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele. Digitoxina este un digitalic mai puţin utilizat astăzi. În România nu mai este autorizată. În ţările în care există, acest medicament se găseşte fie sub formă de comprimate conţinând 0,1 mg digitoxină, fie sub formă de soluţie hidro-alcoolo-glicerinată de concentraţie 1%o, astfel încât un comprimat este echivalent cu 5 picături de soluţie. Are un timp de înjumătăţire lung, de cca. 7 zile, ceea ce face ca platoul să se atingă tardiv, după cca. 28 de zile, dacă doza de atac este egală cu doza de întreţinere. Există şi posibilitatea aşa-numitelor digitalizări rapide, când se administrează ca doză de atac doze relativ mari, pe termen scurt, urmate ulterior de doze mici ca tratament de întreţinere. Spre exemplu se poate administra 0,4 mg pe zi timp de 3-4 zile urmate de doze de întreţinere de 0,1 mg p zi, ceea ce reduce digitalizarea la aproximativ o săptămână, ca în cazul digoxinei. Se elimină predominant prin metabolizare hepatică (70% din cantitatea administrată) şi puţin prin excreţie urinară (30 % din cantinatea administrată). Spre deosebire de digoxină nu necesită modificarea dozelor la bolnavii cu insuficienţă renală. Se distribuie în ţesutul adipos necesitând doze ceva mai mari la bolnavii obezi, dar nu se distribuie în lichidul de edem precum digoxina. După oprirea tratamentului (eventual în caz de intoxicaţie digitalică) medicamentul dispare greu din organism, după cca. 28 de zile. Are aceleaşi indicaţii ca şi digoxina cu excepţia situaţiilor de urgenţă, în care medicamentul nu este util (are latenţă mare de acţiune). Doza de întreţinere obişnuită variază între un maxim de 0,15 mg pe zi (un comprimat şi jumătate) şi 0,1 mg o dată pe săptămână. 42.2. Alte medicamente inotrop pozitive
Datorită faptului că mulţi ani digitalicele au fost singurele medicamente cunoscute ca
fiind inotrop pozitive, deşi astăzi au ajuns pe locul doi în tratamentul insuficienţei cardicace (nu şi ca inotrop pozitive însă), alte medicamente care au efect inotrop pozitiv sunt cunoscute, în general, sub numele de alte medicamente inotrop pozitive. Sunt, în fapt, medicamente care cresc forţa de contracţie a miocardului prin mecanisme foarte variate. Cele mai vechi medicamente din această grupă sunt, fără discuţie, medicamentele β1 adrenomimetice. Este bine cunoscut că stimularea receptorilor β1 adrenergici de la nivelul cordului creşte forţa de contracţie a miocardului (a se vedea 11. Sistemul adrenergic). Sunt mai puţin avantajoase decât digitalicele. Stimularea receptorilor β1 adrenergici determină, pe de o parte, tahicardie, creşterea consumului de oxigen al miocardului şi fenomene ischemice miocardice sau agravarea acestora, iar pe de altă parte, creşterea excitabilităţii cu apariţia de aritmii cardiace, uneori foarte grave precum fibrilaţia ventriculară. Adrenomiticele neselective, stimulează şi receptorii α adrenergici putând determina creşteri grave ale tensiunii arteriale care pot merge până la accident vascular cerebral. Medicamente simpatomometice neselective precum adrenalina (α şi β adrenomimetic neseselectiv) sau izoprenalina (β adrenomimetic neselectiv) nu se mai utilizează astăzi ca medicamente inotrop pozitive decât în cazuri foarte selecţionate (spre exemplu adrenalina în tratamentul şocului anafilactic). Dobutamina este un medicament adrenomimetic utilizat în continuare în tratamentul unor forme speciale de insuficienţă cardiacă acută. Este, în fapt, un medicament foarte complex aşa cum se utilizează astăzi. Dobutamina se utilizează în formă racemică, unul din izomerii optici fiind agonist pe receptorii β1 adrenergici iar celălalt pe receptorii β2 adrenergici, iar asupra receptorilor α adrenergici un izomer având efect agonist, iar celălalt antagonist. În acest fel dobutamina creşte mult forţa de contracţie a miocardului, frecvenţa cardiacă nu creşte mult, produce coronarodilataţie, astfel încât nu creşte mult necesarul de oxigen al miocardului faţă de posibilităţile de aport ale circulaţiei coronariene (crescute de medicament). Scade uşor rezistenţa vasculară periferică prin efect β2 adrenomimetic. Este utilă în anumite forme speciale de insuficienţă cardiacă acută când se administrează în perfuzie intravenoasă continuă. Dopamina este un medicament complex de asemenea. Administrat în perfuzie intravenoasă continuă, la doze mici, de 2-5 µg/min., stimulează selectiv receptorii dopaminergici din periferie cu vasodilataţie dominant splahnică şi renală, scăderea rezistenţei vasculare periferice şi creşterea debitului cardiac. Debitul cardiac creşte prin scăderea rezistenţei periferice, nu prin creşterea contractilităţii, rezistenţa periferică scăzută permiţând cordului să expulzeze un volum mai mare de sânge la fiecare bătaie cu aceeaşi forţă de contracţie. La doze cuprinse între 5 şi 10 µg/min., stimulează şi receptorii β adrenergici astfel încât se adaugă un efect inotrop pozitiv prin stimularea receptorilor β1 adrenergici. În fine, la doze mai mari de 15 µg/min dopamina stimulează şi receptorii α aderenergici, ceea ce poate avea drept consecinţă creşteri periculoase ale tensiunii arteriale prin vasoconstricţie generalizată. Se utilizează în perfuzie intravenoasă continuă în diverse stări de insuficienţă cardiacă acută sau de şoc în doze variate în funcţie de condiţiile patologice. Dozele mai mari de 15 µg/min. în general se evită. Inhibitoarele de fosfodiesterază (phosphodiesterase, PDE) sunt o altă grupă de medicamente bine definite ca medicamente inotrop pozitive. Întrucât aceste medicamente asociază la efectul inotrop pozitiv şi un efect vasodilatator, util în insuficienţa cardiacă (a se vedea 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace), unii autori le mai numesc şi inodilatatoare. Fosfodiesterazele sunt un grup de izoenzime care degradează, în funcţie de tipul de fosfodiesterază, fie AMPc, fie GMPc. Medicamentele care inhibă neselectiv fosfodieterazele, de tipul cafeinei sau aminofilinei, sunt puţin eficace ca inotrop pozitive. Se utilizează ca medicamente inotrop pozitive unele medicamente care inhibă specific fosfodiesteraza de tip 3 (PDE-3) o fosfodiesterază care degradează AMPc. Consecutiv se acumulează AMPc în interiorul celulei, ceea ce explică atât creşterea contractilităţii fibrei miocardice cât şi vasodilataţia din periferie, ambele utile în insuficienţa cardiacă. Astfel sunt medicamente precum inamrinona, numită şi amrinonă, şi milrinona. Se pot absorbi pe cale orală dar există unele studii care arată că administrate pe cale orală cresc mortalitatea, astfel încât astăzi se utilizează numai pe cale intravenoasă. Au un timp de înjumătăţite scurt comparativ cu digitalicele, de numai 3-6 ore. Pot produce numeroase reacţii adverse precum greţuri, vărsături, aritmii cardiace, hepatotoxicitate, trombocitopenie. Trombocitopenia este mai frecventă în cazul inamrinonei (amrinonei) decât în cazul milrinonei, motiv pentru care în unele ţări inamrinona (amrinona) a şi fost retrasă de pe piaţa farmaceutică. Se administrează intravenos pe termen scurt la bolnavi cu insuficienţă cardiacă acută, sau la bolnavi cu forme severe de insuficienţă cardiacă. Istaroxima (istaroxime) este un medicament cu structură sterolică, oarecum asemănătoare cu partea neglucidică (aglicon sau genină) din structura chimică a digitalicelor. Substanţa inhibă Na+/K+ATP-aza membranară, la fel ca digitalicele, dar, spre deosebire de digitalice, sechestrează calciul în reticulul sarcoplasmic. Este în studii clinice preautorizare. Se aşteaptă să fie la fel de eficace ca şi digitalicele, dar cu risc mai mic decât digitalicele de a produce aritmii cardiace, deoarece, sechestrând calciul în reticulul sarcoplasmic, nu mai apar eliberări spontane de calciu din depozitele intracelulare, eliberări considerate responsabile de producerea postpotenţialelor.
Fig. nr. 42.1. Structura chimică comparativă a istaroximei şi digoxinei
Levosimendan este un medicament relativ nou care se fixează de troponina C de o manieră calciu-dependentă şi, în acest fel, creşte sensibilitatea sistemului troponinic (aparatul contractil miocardic) la calciu. Creşte forţa de contracţie fără să afecteze relaxarea fibrei miocardice. În plus de aceasta, deschide canalele de potasiu ATP sensitive cu consecinţe vasodilatatoare la nivelul arterelor, inclusiv arterelor coronare, şi venelor. In vitro este un inhibitor selective al fosfodieterazei 3, dar nu este clar dacă acest efect se manifestă şi in vivo. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă medicamentul creşte forţa de contracţie şi scade atât presarcina cât şi postsarcina. Din punct de vedere farmacocinetic, se administrează intravenos, se leagă foarte mult de proteinele plasmatice (97-98%), se elimină din organism prin acetilare, fără implicarea citocromului P450, şi are un t1/2 lung, de aproximativ 80 de ore. Ca reacţii adverse poate produce, printre altele, aritmii cardiace şi hipotensiune arterială. Este autorizat în unele ţări pentru tratamentul insuficienţei cardiace acute care nu răspunde la alte tratamente şi care necesită un tratament inotrop pozitiv.