2.

Farmacocinetica generală

Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului
digestiv prin înghiţire, subcutanat sau intramuscular prin injecţie, etc.) dar sunt destinate să
acţioneze, cel mai adesea, în cu totul alt loc decât cel în care au fost administrate (ficat,
inimă, creier, etc.). Este absolut evident că medicamentele parcurg un anume drum în
organism. Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care studiază drumul parcurs de
medicamente în organism, absorbţia, distribuţia şi eliminarea lor.

2.1. Traversarea membranelor biologice

Organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-o serie de compartimente

separate între ele prin membrane biologice. Se pot delimita astfel de compartimente
începând cu aparate şi sisteme, continuând cu organe şi celule şi terminând cu organitele
intracelulare. Traversarea membranelor biologice este un proces care stă la baza tuturor
proceselor farmacocinetice.
Membranele biologice au proprietăţi foarte diferite în funcţie de rolul lor
funcţional. Unele au rol de protecţie, cum este pielea, care are în mod evident un rol de
barieră, având o permeabilitate mică pentru substanţele venite din exterior. Altele,
dimpotrivă, au o permeabilitate foarte mare, cum este epiteliul tubului digestiv care este
specializat pentru absorbţie. Există şi situaţii de membrane biologice a căror permeabilitate
este controlată, cum este epiteliul tubului colector de la nivelul nefronului a cărui
permeabilitate pentru apă este controlată de vasopresină. În esenţă însă, la baza tuturor
membranelor biologice stau membranele celulare. Acestea sunt structuri bimolecular
lipidice care separă de regulă medii apoase. Medicamentele pot traversa aceste membrane
biologice prin mai multe modalităţi, pasiv sau prin mecanisme active, în funcţie de
particularităţile lor biochimice.
Difuziunea simplă (pasivă) presupune trecerea, fără consum de energie, a
medicamentului direct prin masa bimolecular lipidică, în sensul gradientului de
concentraţie, în principiu până când se egalează concentraţiile de medicament în cele două
compartimente separate de membrana biologică implicată. Difuziunea este cu atât mai
intensă cu cât gradientul de concentraţie este mai mare, cu cât medicamentul este mai
liposolubil şi cu cât suprafaţa membranei implicată în procesul de absorbţie este mai mare.
Totuşi, în oarecare măsură, medicamentul trebuie să fie şi hidrosolubil, altfel
medicamentul rămâne cantonat în membrana celulară fără să treacă în celălalt
compartiment apos. Difuziunea pasivă este probabil cel mai important mecanism prin care
medicamentele traversează membranele biologice.
O problemă relativ delicată o pun medicamentele capabile să disocieze în soluţie,
caz foarte frecvent întâlnit în terapeutică. Cu cât un medicament disociază mai mult, cu atât
devine mai hidrosolubil, mai puţin liposolubil şi, deci, cu şanse mai mici de a traversa
membranele biologice prin difuziune. Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de
disociere al substanţei (pKa) şi de pH-ul mediului în care este dizolvată aceasta. Existenţa
unor compartimente cu pH diferit realizează adevărate direcţionări ale difuziunii
medicamentelor.
Pentru o substanţă acidă care disociază în soluţie apoasă conform reacţiei chimice:

AH <=> A- + H+ (1)

unde AH este substanţa nedisociată (protonată), iar A- (forma neprotonată) şi H+ sunt

componentele disociate în soluţie, există ecuaţia Henderson-Hasselbalch care arată că:

[AH]
log = pKa – pH (2)
[A-]

în care [AH] este concentraţia formei nedisociate, iar [A-] concentraţia formei disociate şi
care este echivalentă din punct de vedere matematic cu relaţia:

[A-]
= 10(pH-pKa) (3)
[AH]

Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul
este mai puţin disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu mai multă
uşurinţă membranele biologice şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai mare decât pKa-ul
substanţei, cu atât medicamentul disociază, este mai polar, adică mai hidrosolubil, şi deci
traversează mai greu membranele biologice. Dacă luăm exemplul acidului acetilsalicilic
(AAS), care are pKa =3,5, şi îi calculăm proporţia formei disociate în sucul gastric, la
pH=1,5 şi în sânge la pH=7,5, (valorile sunt uşor modificate pentru comoditatea calculului
matematic) obţinem următoarele valori:
- în sucul gastric:

(4)

deci la 100 de molecule nedisociate, nepolare, capabile să traverseze membranele

biologice, corespunde o singură moleculă disociată.
- în sânge:
 (5)

adică numai 1 moleculă la 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana

celulară, restul fiind polare, neliposolubile.
Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prin difuziune din
lumenul gastric în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric.
Astfel de diferenţe de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice crează un
sens al mişcării medicamentelor în organism. pH-ul acid creşte gradul de disociere a
bazelor slabe şi scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creşte gradul de disociere al
acizilor slabi şi scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibilă modificarea în scop
terapeutic a pH-ului anumitor compartimente în vederea dirijării circulaţiei
medicamentelor. Spre exemplu, alcalinizarea urinii favorizează eliminarea medicamentelor
acide, pe când acidifierea sa, pe a celor alcaline, în ambele cazuri prin creşterea proporţiei
formei polare, hidrosolubile, şi scăderea consecutivă a reabsorbţiei tubulare.
Transportul activ presupune traversarea membranelor biologice cu consum de
energie şi împotriva gradientului de concentraţie. Transportul activ este realizat de anumite
proteine inserate în membrana celulară care poartă numele de proteine transportoare sau
transportori. Un astfel de transportor se cuplează cu molecula de medicament la una din
suprafeţele membranei celulare, după care are lor modificarea conformaţiei sterice a
moleculei transportoare astfel încât medicamentul este transmis pe cealaltă suprafaţă a
membranei unde este eliberat.
Energia necesară acestui transport este obţinută fie direct prin cuplarea cu o
moleculă de ATP, ca în cazul transportorilor ABC (ATP binding cassette), fie indirect,
utilizând o substanţă a cărei concentraţie crescută a fost realizată printr-un transport care a
presupus consum de energie, spre exemplu prin schimb cu ioni de sodiu a căror
concentraţie extracelulară a fost crescută cu consum de energie de către Na+/K+ –ATP-aza
membranară, ca în cazul transportorilor SLC (solute carrier transporter).
Unii transportori transportă medicamentele din spaţiul extracelular în interiorul
celulei şi se numesc importeri, alţii, invers, scot medicamentele din interiorul celulelor, şi
se numesc exporteri. De obicei, există o anume configuraţie a acestor transportori la
nivelul diferitelor organe care asigură un anume flux al substanţelor chimice prin organul
respectiv, flux care este numit uneori transport vectorial. Astfel spre exemplu, la nivelul
ficatului există importeri care introduc anumite substanţe chimice în citoplasma
hepatocitelor şi există exporteri care scot substanţe chimice fie către lumenul capilarelor
sanguine fie către lumenul capilarelor biliare. La nivelul celulelor epiteliale ale nefronului
există mai multe tipuri de transportori de anioni organici numiţi OAT (organic anion
transporter) şi de transportori de cationi organici numiţi OCT (organic cation transporter),
unii importeri, situaţi la nivelul membranei bazale a celulei peritubulare renale, care
introduc substannţele chimice în citoplasma acestor celule, alţii exporteri, situaţi la nivelul
polului luminal al celulei peritubulare renale, care scot substanţele chimice din interiorul
celulei peritubulare renale în lumenul tubular, în cadrul procesului numit secreţie tubulară.
Transportul activ este saturabil, având o valoare maximă care nu poate fi depăşită,
în funcţie de numărul de molecule transportoare disponibile. Transportul activ depinde, de
asemenea, de disponibilul energetic al sistemului.
Aceşti transportori pot avea un rol foarte important în derularea tuturor proceselor
farmacocinetice. Unii pot interveni în absorbţia digestivă a medicamenelor, fie în sensul
absorbirii acestora din tubul digestiv prin transport activ, dacă transportorii sunt importeri,
fie invers, contracarând într-o oarecare măsură absorbţia medicamentelor prin difuziune
pasivă, dacă transportorii sunt exporteri. Alţii pot interveni în distribuţia medicamentelor
favorizând sau împiedicând pătrunderea unor medicamente în anumite zone ale
organismului. Spre exemplu, la nivelul barierei hematoencefalice există unii transportori
(exporteri) care contracarează parţial pătrunderea medicamentelor liposolubile în lichidul
cefalorahidian prin difuziune simplă. Un alt exemplu îl constituie un transportor ABC
cunoscut sub numele de glicoproteina P, un exporter care scoate foarte multe medicamente
anticanceroase din interiorul celulelor canceroase, care creşte cantitativ mult în
membranele celulelor respective în cursul tratamentului cu medicamente anticanceroase,
astfel încât aceste celule devin rezistente la foarte multe medicamente anticanceroase
(polirezistente). Şi există, de asemenea, transportori care intervin în eliminarea
medicamentelor din organism, spre exemplu prin secreţia tubulară a medicamentelor la
nivelul nefronului (transportorii OAT şi OCT). Activitatea cel puţin a unora din aceşti
aceşti transportori poate fi modificată prin substanţe chimice, inclusiv medicamente,
rezultând în acest fel variate interacţiuni farmacocinetice care constau în fapt din
modificarea circulaţiei unor medicamente în organism prin intermediul altor medicamente
administrate concomitent.
O formă aparte de transport activ o reprezintă difuziunea facilitată care este în fapt
un transport activ realizat în sensul gradientului de concentraţie.
Alte forme de traversare a membranelor biologice presupun implicarea porilor
apoşi. La nivelul membranelor celulare există o serie de pori apoşi sau canale pentru apă
numite aquaporine (AQP). Aceste aquaporine sunt proteine transmembranare formate din
4 subunităţi care delimitează între ele un por sau un canal prin care apa poate să străbată
membrana celulară lipidică. Au fost descrise la om 13 asemenea aquaporine notate de la
AQP0 la AQP12. Unele sunt extrem de selective pentru apă iar altele permit şi trecerea
altor molecule de dimensiuni relativ mici cum sunt glicerolul sau unii nitriţi, acestea din
urmă fiind numite şi aquagliceroporine. Unele aquagliceroporine, cum este
aquagliceroporina AQP9, permit chiar trecerea unor baze azotate şi chiar a unor
medicamente anticanceroase.
Există însă, în afară de aquaporine, şi unii pori apoşi situaţi la nivelul
joncţiunilor laterale dintre celulele endoteliale. Aceşti pori apoşi sunt în general de mari
dimensiuni permiţând extravazarea chiar a unor molecule de dimensiuni relativ mari.
Dimensiunile acestor pori par să varieze în funcţie de starea funcţională a endoteliului
astfel încât, în caz de inflamaţie, permit chiar extravazarea unor proteine.

2.2. Absorbţia medicamentelor

Absorbţia medicamentelor reprezintă procesul farmacocinetic prin care acestea

părăsesc locul administrării pentru a pătrunde în sânge şi este un proces esenţial pentru
alegerea căii de administrare a medicamentelor. Cu excepţia situaţiilor în care
medicamentele se administrează direct în torentul sanguin (intravenos sau, mai rar,
intraarterial), când nu putem vorbi despre absorbţie, absorbţia presupune traversarea unor
membrane biologice. Medicamentele liposolubile şi cele cu dimensiuni mici ale
moleculelor, de regulă se absorb bine, indiferent de calea de administrare, cu condiţia să nu
fie inactivate la locul administrării. Absorbţia este cu atât mai bună cu cât la locul
administrării realizează o concentraţie mai mare, suprafaţa de absorbţie este mai mare şi
vascularizaţia este mai bogată.
Cel mai adesea medicamentele se administrează pe cale orală, considerată cea mai
convenabilă cale de administrare. Absorbţia după administrare orală poate fi influenţată
de o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrică (ex.
penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele şi glucidele sunt
digerate de pepsină, tripsină şi, respectiv, amilază, catecolaminele sunt distruse de o serie
de sulfataze intestinale, etc). Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente
administrate concomitent (tetraciclinele formează chelaţi neabsorbabili cu ionii de calciu,
magneziu, aluminiu şi fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente -
produse lactate). Dacă sunt nepolare, liposolubile, se absorb în general repede şi complet.
Dacă sunt însă polare, absorbţia lor este cu atât mai mică cu cât polaritatea moleculei este
mai mare. Când polaritatea moleculei este intermediară, absorbţia este parţială, dar dacă
este suficient de bună, poate permite administrarea orală. În aceste din urmă cazuri însă
absorbţia poate fi influenţată de motilitatea tubului digestiv: creşte când tranzitul este
încetinit şi scade când tranzitul este accelerat.
Administrarea prin injectare parenterală este considerată, în general, cale de
administrare alternativă, apelându-se la ea când nu este posibilă sau nu este avantajoasă
administrarea orală: medicamente care nu se absorb (sau nu se absorb suficient) sau sunt
distruse în tubul digestiv, bolnavi necooperanţi, necesitatea unui efect foarte rapid şi intens,
contraindicaţie pentru administrare orală, etc. Administrarea intravenoasă nu presupune
absorbţie şi se consideră că întreaga cantitate de medicament injectată ajunge în circulaţia
sanguină chiar din momentul administrării. Ea realizează concentraţii sanguine foarte
înalte şi rapide fiind considerată, în general, extrem de eficace în urgenţe, dar şi foarte
periculoasă. Pentru a permite medicamentului să se dizolve în tot sângele, se recomandă,
de obicei, ca administrarea să se facă lent, în nici un caz în mai puţin de 1 minut. Pe
această cale se administrează numai soluţii apoase (în cazul soluţiilor uleioase există risc
de embolie), deci medicamentul trebuie să fie hidrosolubil. În ultimii ani au apărut însă şi
emulsii de lipide care pot fi injectate intravenos. Ele conţin prticule de lipide de foarte mici
dimensiuni dispersate într-un mediu apos sub forma unor emulsii foarte stabile.
Administrarea intramusculară şi subcutanată presupune absorbţie care poate fi
influenţată în principal de natura medicamentului şi de vascularizaţia zonei. În cazul
injectării intramusculare absorbţia este mai rapidă decât în cazul administrării subcutanate,
muşchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scăderea timpului de circulaţie în insuficienţa
cardiacă sau în insuficienţa circulatorie acută poate să scadă absorbţia. Soluţiile apoase se
absorb mai bine decât suspensiile sau soluţiile uleioase, acestea din urmă realizând
adevărate depozite la locul injectării, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o
perioadă lungă de timp.
Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-
perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizată
(dacă se face abstracţie de medicamentele cu acţiune locală) şi se apelează la ea, în general,
în cazul unor medicamente care se metabolizează foarte mult la prima trecere prin ficat,
pentru a şunta circulaţia portală (ex. nitroglicerina), sau în cazul unor substanţe care sunt
distruse în tubul digestiv (catecolamine, vasopresină, etc). O absorbţie foarte rapidă, dacă
medicamentul este liposolubil şi de dimensiuni mici, o realizează administrarea pe cale
inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizată (în anesteziologie, de exemplu),
cu excepţia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a căror destinaţie este însă să
rămână la locul administrării, nu să se absoarbă).
Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ larg utilizat în
legătură cu absorbţia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezintă procentul de medicament
din cantitatea administrată disponibil pentru acţiune (în principiu medicamentul ajuns în
circulaţia sistemică). Pentru calcularea acestui parametru se porneşte de la convenţia că în
cazul administrării intravenoase biodisponibilitatea este 100 % şi se calculează cât
medicament este disponibil pentru acţiune în cazul altor administrări, comparativ cu
administrarea intravenoasă. Atunci când biodisponibilitatea este mai mică de 100%
intervin pierderi: distrugere a medicamentului la locul administrării, absorbţie incompletă
(medicamente parţial polare), metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat
(fenomen de prim pasaj hepatic) în cazul administrării orale, etc.
Biodisponibilitatea poate fi influenţată de forma farmaceutică. Soluţiile au în
general o biodisponibilitate mai bună decât comprimatele. În cazul comprimatelor
biodisponibilitatea poate să varieze de la o firmă producătoare la alta, cel mai adesea în
funcţie de excipient (material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea
formelor farmaceutice) sau de modul de preparare a formei farmaceutice. Formele
micronizate asigură în general o absorbţie foarte bună. Uneori pot să existe diferenţe chiar
de la o şarjă de fabricaţie la alta în cadrul aceleiaşi firme. Există situaţii în care presiunea
cu care au fost comprimate pulberile pentru a se obţine comprimatele influenţează
biodisponibilitatea. Cel mai adesea însă aceste diferenţe de biodisponibilitate nu sunt
semnificative clinic. Pentru medicamentele susceptibile să prezinte diferenţe semnificative
clinic în ceea ce priveşte biodisponibilitatea (în general medicamente parţial hidrosolubile,
mai ales dacă sunt importante din punct de vedere terapeutic) autorităţile naţionale de
reglementare a medicamentului (în Romania Agenţia Naţională a Medicamentului) impun
firmelor producătoare de medicamente generice să efectueze studii de farmacocinetică
comparată, numite studii de bioechivalenţă, prin care să demonstreze că medicamentul
propus spre autorizare realizează aceeaşi concentraţie sanguină care persistă aceeaşi
perioadă de timp ca şi medicamentul original. În general se acceptă că medicamentele
bioechivalente sunt interschimbabile. Pentru a evita diferenţa de biodisponibilitate între
serii (şarje) de fabricaţie în cazul aceluiaşi producător, se impune producătorilor să
respecte Regulile de Bună Practică de Fabricaţie (Good Manufactory Practice, –GMP).
Biodisponibilitatea poate fi influenţată şi de starea pacientului: poate fi modificată
în afecţiuni ale tubului digestiv, iar pentru medicamentele care suferă un fenomen de prim
pasaj hepatic poate fi crescută în insuficienţa hepatică sau în cazul micşorării debitului
circulator al ficatului (insuficienţa cardică, hipertensiune portală etc.).

2.3. Distribuţia medicamentelor

Distribuţia este un proces farmacocinetic care debutează de îndată ce medicamentul

a ajuns în sânge fie prin absorbţie fie prin administrarea sa intravasculară, deoarece sângele
transportă medicamentul în întreg organismul.
În sânge foarte multe medicamente se leagă de proteinele plasmatice. De regulă
medicamentele se leagă reversibil de albumine, iar forma legată este inactivă, disponibilă
pentru acţiune fiind numai forma liberă, nelegată. Forma liberă este cea care pătrunde în
diverse ţesuturi şi organe şi tot ea este cea care se elimină din organism prin metabolizare
sau excreţie urinară. Între forma liberă şi cea legată se stabileşte însă un echilibru dinamic,
astfel încât proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de
medicament din organism. Cu cât un medicament se leagă mai mult de proteinele
plasmatice, cu atât concentraţia formei libere este mai mică, medicamentul este mai puţin
activ în sânge şi trece mai puţin spre ţesuturi. Hipoalbuminemia (care poate să apară în
sindromul nefrotic, în insuficienţa hepatică, etc) poate creşte toxicitatea medicamentelor
care se leagă mult de proteinele plasmatice prin creşterea concentraţiei formei libere. De
asemenea, poate creşte concentraţia formei libere în cazul administrării concomitente de
medicamente care se leagă în procent mare de acelaşi situs pe proteine, una din substanţe
deplasând-o pe cealaltă şi crescându-i efectul farmacodinamic. Spre exemplu,
antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul diclofenacului, ibuprofenului, fenilbutazonei sau
indometacinului pot să crească intensitatea de acţiune a medicamentelor anticoagulante
orale de tipul acenocumarolului, crescând riscul de sângerări grave.
După ajungerea lor în sânge, medicamentele sunt vehiculate de acesta către diverse
aparate şi sisteme distribuindu-le în întreg organismul.
Uneori medicamentele se distribuie uniform în organism. În această situaţie
organismul se comportă ca şi cum ar fi constituit dintr-un singur compartiment şi vorbim
despre un model farmacocinetic monocompartimental. În cazul modelului
farmacocinetic monocompartimental concentraţia medicamentului este egală în sânge şi la
locul de acţiune a medicamentului astfel încât concentraţia plasmatică a medicamentului
are o evoluţie paralelă cu intensitatea efectului farmacodinamic.
Alteori, medicamentul realizează anumite concentraţii în unele zone ale
organismului şi alte concentraţii în alte zone ale organismului astfel încât organismul se
comportă ca şi cum ar fi format din două compartimente. Vorbim în această situaţie de un
model farmacocinetic bicompartimental. Între aceste compartimente medicamentele trec
cu o anume viteză într-un sens şi cu altă viteză în celălalt sens, astfel încât, la echilibru,
concentraţiile în cele două compartimente sunt diferite. Unul din aceste compartimente
conţine locul de acţiune farmacodinamică (receptorii farmacologici asupra cărora
acţionează medicamentul) şi poartă numele de compartiment central, fiind
compartimentul esenţial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu
mare implicare clinică este compartimentul care conţine sângele. Dacă sângele se găseşte
în compartimentul central există un paralelism între evoluţia concentraţiei plasmatice şi
intensitatea efectului farmacodinamic. În această situaţie cel de-al doilea compartiment se
poate manifesta ca un compartiment de depozit în care medicamentul se acumulează şi de
unde se eliberează lent prelungind astfel persistenţa medicamentului în organism. Dacă
sângele nu este în compartimentul central, nu mai există un astfel de paralelism, efectul
putând să dureze mai mult sau mai puţin decât persistenţa medicamentului în sânge, în
funcţie de cât de mult persistă medicamentul la locul său de acţiune. Antiinflamatoarele,
spre exemplu, se concentrează şi persistă mai mult în zonele inflamate decât în sânge.
Există şi situaţii de modele farmacocinetice tricompartimentale, în care există,
spre exemplu, un compartiment care conţine sângele, un compartiment care conţine
receptorii farmacologici şi un compartiment de depozit. Astfel se comportă, de pildă,
medicamentele anestezice generale intravenoase. Anestezicele generale intravenoase sunt
medicamente foarte liposolubile. După administrarea intravenoasă, un astfel de
medicament pătrunde şi se concentrează foarte repede în creier, care este foarte bogat în
lipide şi foarte bine vascularizat (compartimentul care conţine receptorii). Aceasta va
realiza foarte rapid o concentraţie foarte înaltă a medicamentului în creier responsabilă de
efectul farmacologic caracteristic (anestezia generală). Mai lent, medicamentul trece şi în
muşchi şi în ţesutul adipos mai slab vascularizate, scade concentraţia medicamentului în
sânge, iar sângele extrage medicamentul din creier, astfel încât, prin intermediul sângelui,
medicamentul se reredistribuie din creier către muşchi şi ţesutul adipos (compartiment de
depozit). Această redistribuire scade concentraţia medicamentului în creier ceea ce face să
înceteze efectul farmacologic (efectul lor este de scurtă durată). Este de remarcat însă că
dispariţia efectului farmacologic este datorată redistribuirii medicamentului din creier către
ţesutul adipos şi nu eliminării sale din organism. Dacă se administrează doze repetate
frecvent, se ajunge la o saturare a ţesutului adipos care împiedică redistribuirea, ceea ce
face ca efectul să crescă periculos de mult atât în ceea ce priveşte intensitatea cât şi în ceea
ce priveşte durata acestuia.

Fig. nr. 2.1. Reprezentare schematică a principalelor modele farmacocinetice, modelul farmacocinetic
monocompartimental, modelul farmacocinetic bicompartimental şi modelul farmacocinetic
tricompartimental.

Alte depozite se constituie în funcţie de particularităţile medicamentului.

Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita în ţesutul adipos. Fiind slab
vascularizat ţesutul adipos realizează depozite care se saturează lent şi eliberează ulterior
medicamentul, de asemenea lent, pe o perioadă lungă de timp. Medicamentele
hidrosolubile se pot acumula în lichidul de edem, atunci când acesta există, ceea ce poate
face necesar să se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului,
când bolnavul este edemaţiat, doze care, eventual, să devină toxice când a dispărut edemul.
Asemenea treceri de la doza eficace la doza toxică nu sunt posibile însă decât în cazul
utilizării unor doze relativ mari de medicamente cu indice terapeutic mic.
Distribuţia neuniformă a medicamentelor în organism face ca în anumite zone ale
organismului unele medicamente să se acumuleze preferenţial, iar în alte zone ale
organismului medicamentele practic să nu pătrundă. Din punct de vedere clinic este
important ca un medicament să se concentreze la locul de acţiune şi, de asemenea, este
important ca un medicament să nu realizeze concentraţii mari, sau chiar să nu pătrundă, în
zone în care medicamentul este toxic.
 2.4. Eliminarea medicamentelor

Eliminarea medicamentelor este procesul farmacocinetic prin care medicamentele

sunt eliminate din organism şi este un proces care începe de îndată ce sângele a transportat
medicamentul la organul responsabil cu eliminarea medicamentului.
Majoritatea medicamentelor se elimină din organism prin excreţie urinară sau prin
metabolizare, cel mai adesea hepatică. Există însă şi excepţii. Unele medicamente sunt
metabolizate sub influenţa unor enzime sanguine. Spre exemplu, pseudocolinesteraza care
metabolizează suxametoniul, un curarizant (paralizant al musculaturii striate). Aceasta are
importanţă, pentru că unele persoane, foarte puţine, au deficit genetic în
pseudocolinesterază. La acestea, suxametoniul în doze terapeutice poate determina apnee
toxică prin paralizia muşchilor respiratori.
Alte căi de eliminare sunt posibile, dar, de obicei, nu sunt importante cantitativ
pentru eliminarea medicanemtului, având însă, posibil, alte importanţe. Astfel este
eliminarea prin fanere (păr sau unghii) cu importanţă toxicologică în cazul arsenicului (se
poate spune dacă o persoană a fost otrăvită cu arsenic prin dozarea arsenicului în păr sau
unghii), sau cu importanţă terapeutică în cazul antimicoticelor care, concentrându-se în
acest fel la nivelul unghiilor, sunt eficace în tratamentul micozelor ungueale. Unele
medicamente se elimină prin salivă, cu importanţă pentru tratamentul unor afecţiuni
stomatologice dacă medicamentele respective se concentrează astfel în salivă, sau pentru
dozarea medicamentului, saliva fiind mult mai uşor de recoltat decât sângele. Alte
medicamente se elimină prin laptele matern, cu implicaţii pentru sugar în cazul tratării
femeilor care alăptează, deoarece, în acest fel, medicamentul poate ajunge la sugar şi astfel
să îl intoxice. În astfel de situaţii, fie nu se administrează un astfel de medicament la
femeia care alăptează, fie, dacă medicamentul este absolut necesar, se interzice alăptarea
pe parcursul tratamentului. Există medicamente care se elimină prin respiraţie, situaţie
importantă în cazul substanţelor volatile sau pentru determinarea indirectă a alcoolemiei,
etc.
Eliminarea medicamentelor prin excreţie urinară se supune regulilor generale de
funcţionare a rinichiului şi poate interesa medicamentul ca atare sau produşii de
metabolism ai acestuia. Excreţia urinară a medicamentelor se poate face prin filtrare
glomerulară sau/şi secreţie tubulară. Majoritatea medicamentelor au dimensiuni suficient
de mici pentru a filtra glomerular. Filtrează însă glomerular numai forma liberă, nelegată
de proteinele plasmatice, deoarece proteinele nu filtrează glomerular. Cu cât un
medicament se leagă mai puţin de proteinele plasmatice cu atât filtrează mai mult
glomerular.
În ceea ce priveşte reabsorbţia tubulară, dacă medicamentul este nepolar
(liposolubil), suferă procese intense de reabsorbţie tubulară, eliminarea sa urinară fiind
limitată, sau invers, dacă este polar (hidrosolubil), reabsorbţia tubulară este minimă,
ajungând să se elimine poate chiar toată cantitatea filtrată glomerular.
În principiu, se apreciază că excreţia urinară este principalul mod de eliminare a
medicamentelor hidrosolubile din organism. Acestea, pe de o parte se leagă puţin de
proteinele plasmatice şi filtrează mult glomerular, pe de altă parte, fiind polare, nu se
reabsorb tubular astfel încât toată cantitatea filtrată glomerular se elimină ca atare prin
urină. Aceasta face ca, în caz de insufucienţă renală, să crească riscul de toxicitate a acestor
medicamente necesitând o adaptare a dozelor şi a intervalului între administrări, în funcţie
de gradul insuficienţei renale.
Medicamentele liposolubile se elimină puţin prin excreţie urinară. Pe de o parte se
leagă mult de proteinele plasmatice şi filtrează puţin glomerular, pe de altă parte, fiind
liposolubile, se reabsorb mult tubular astfel încât numai o mică parte din cantitatea filtrată
glomerular ajunge să se elimine prin urină. Medicamentele liposolubile se elimină, de
obicei, prin metabolizare hepatică.
Anionii organici şi cationii organici cu dimensiuni relativ mici (masă moleculară în
general mai mică de 400), indiferent de solubilitatea lor, pot fi excretaţi prin urină şi prin
secreţie tubulară prin intervenţia transportorilor de anioni organici (OAT) sau a
transportorilor de cationi organici (OCT) care, după cum se arăta mai sus, unii, situaţi pe
membrana bazală a celulei peritubulare renale, introduc medicamentele din sânge în celula
peritubulară renală, alţii, situaţi pe membrana luminală a celulei peritubulare renale, scot
medicamentele din celula peritubulară renală în lumenul tubular. Activitatea acestor
transportori poate fi modificată prin anumite medicamente rezultând interaţiuni
medicamentoase farmacocinetice care constau, în general, în scăderea secreţiei tubulare, şi
implicit a excreţiei urinare, a unui medicament de către un alt medicament administrat
concomitent. Spre exemplu, clasic, medicamentul probenecid (un antigutos) scade secreţia
tubulară, şi implicit excreţia urinară a penicilinei G, un cunoscut antibiotic, crescându-i
activitatea antimicrobiană.
În caz de insuficinţă renală se apreciază că toate cele trei procese fundamentale ale
activităţii rinichiului, filtrarea glomerulară, reabsorbţia tubulară şi secreţia tubulară, scad
relativ paralel. Datorită acestor aspecte, medicamentele care se elimină mult prin excreţie
renală necesită multă prudenţă în caz de insuficienţă renală deoarece în această condiţie
patologică se pot acumula şi deveni toxice. În caz de insuficienţă renală aceste
medicamente fie se evită, fie, dacă sunt sbsolut necesare, trebuie administrate în doze mai
mici şi la intervale mai mari de timp, în acord cu gradul insuficienţei renale apreciat, în
general, prin valoarea clearence-ului creatininei endogene. Medicamentele care se elimină
prin metabolizare hepatică nu pun astfel de probleme. Trebuie avut însă în vedere că nici
medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică (a se vedea mai jos) nu sunt
întotdeauna complet lipsite de riscuri în caz de insuficienţă renală: dacă prin metabolizare
rezultă produşi activi biologic, eventual toxici, eliminarea acestora poate fi diminuată, ceea
ce conduce la creşterea riscului de reacţii adverse.
 Fig. nr. 2.2. Reprezentare schematică a metabolizării medicamentelor. Medicamentul liposolubil
pătrunde în reticulul endoplasmic unde, sub influenţa enzimelor microzomiale, suferă procese
metabolice de fază 1 rezultând compuşi activi chimic care ulterior sunt conjugaţi în citoplasmă în
faza 2 de metabolizare (face excepţie glucuronoconjugarea care are loc în reticulul endoplasmic).
Compuşii conjugaţi polari se elimină apoi prin excreţie urinară.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc în diverse structuri (sânge,

mucoasa tubului digestiv, etc.) dar în imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc în
ficat. Sunt eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile, în mare parte
şi datorită faptului că, fiind liposolubile, străbat cu uşurinţă membranele biologice
ajungând astfel în interiorul reticulului endoplasmic unde se găsesc enzimele capabile să le
metabolizeze.
Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completă, până la bioxid de
carbon şi apă. Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanţe cu polaritate
crescută care se pot elimina mai uşor prin excreţie urinară.
De obicei, metabolizarea medicamentelor se face în 2 faze. Într-o primă fază au loc
procese de oxidare, reducere sau hidroliză în urma cărora rezultă compuşi mai activi din
punct de vedere chimic. Această fază se desfăşoară, de obicei, în interiorul reticulului
endoplasmic sub acţiunea aşa-numitelor enzime microzomiale (noţiune de ordin
experimental, microzomii fiind în fapt fragmente de reticul endoplasmic obţinute prin
centrifugare). De precizat că această activare chimică nu presupune şi o activare
farmacologică, un compus activ din punct de vedere chimic nefiind întotdeauna şi activ din
punct de vedere farmacologic. Într-o a doua fază, compuşii activi chimic rezultaţi din
prima fază sunt supuşi unui proces de sinteză, care constă, de regulă, dintr-un proces de
conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare, etc.). Această a doua fază are loc
de obicei în citoplasmă, cu excepţia glucuronoconjugării, uridindifosfat-glucuronil-
transferaza fiind o enzimă microzomială. Uneori, dacă medicamentul este suficient de activ
chimic, suferă direct reacţiile celei de-a doua faze, fără să mai fie necesar un proces
specific primei faze.
Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanţe inactive din punct de
vedere biologic, deci are loc un proces de inactivare biologică. Există însă şi situaţii când
în urma metabolizării rezultă substanţe cu aceeaşi activitate biologică, dar mai polare,
precum există şi situaţii în care în urma metabolizării rezultă substanţe mai active biologic
decât medicamentul iniţial, având deci loc un proces de bioactivare. Spre exemplu,
glucuronilmorfina, un metabolit al morfinei, este un analgezic mai puternic decât morfina.
În unele situaţii avem de-a face cu substanţe complet inactive din punct de vedere biologic
care devin active în organism prin bioactivare. Aceste substanţe se numesc de obicei
promedicamente sau prodroguri. Astfel este cazul fenacetinei, inactivă ca atare dar care se
transformă în paracetamol, un analgezic activ, al prednisonului, inactiv ca atare, care se
transformă în prednisolon, activ, etc.
Din multitudinea de enzime implicate în procesele de metabolizare a
medicamentelor un loc aparte îl ocupă complexul cunoscut sub numele de citocrom P450.
Acesta reprezintă un grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de
undă de 450 nm codificate de gene foarte diferite.
Izoenzimele citocromului P450 se notează de obicei cu sigla CYP urmată de un
număr, apoi de o majusculă (A,B,C,D, etc.) şi ulterior de un alt număr. Primul număr
reprezintă familia de gene care codifică enzima, majuscula reprezintă subfamilia de gene,
iar ultimul număr reprezintă gena numerotată în ordinea descoperirii sale. La om au fost
descrise peste 50 de izoenzime, nu toate implicate în metabolizarea medicamentelor, dar
mult mai multe izoenzime au fost descrise la animale şi mai ales la plante. Multe din
formele descrise la animale nu există la om, ceea ce face ca particularităţile de
metabolizare a medicamentelor la animale să nu se regăsească întotdeauna la om, astfel
încât datele obţinute în farmacologia non-clinică să nu fie întotdeauna superpozabile cu
datele de farmacocinetică clinică. Există şi izoforme ale citocromului P450 care există
numai la anumite populaţii sau grupe de populaţii umane, ceea ce explică unele
particularităţi farmacocinetice care apar la anumite persoane, iar uneori chiar fenomene de
idiosincrazie.

Fig. nr. 2.3. Denumirea izoenzimelor citocromului P450 şi câteva exemple de izoenzime ale
citocromului P450 prezente la om. Sunt subliniate izoenzimele citocromului P450 implicate în
metabolizarea medicamentelor.

Activitatea citocromului P450 poate fi influenţată de anumite substanţe chimice,

medicamente sau de altă natură (toxice, poluanţi atmosferici, etc). Unele din aceste
substanţe cresc activitatea respectivelor enzime, ceea ce grăbeşte metabolizarea propriei
molecule sau a altor molecule, de obicei înrudite din punct de vedere chimic. Fenomenul
este cunoscut sub numele de inducţie enzimatică, dacă se referă la metabolizarea altor
medicamente, sau autoinducţie, dacă se referă la metabolizarea propriei molecule. Alte
substanţe chimice scad activitatea enzimelor îngreunând metabolizarea anumitor
medicamente, fenomen cunoscut sub numele de inhibiţie enzimatică. Fenomenele de
inducţie sau inhibiţie enzimatică se adresează de obicei unei anumite izoenzime şi nu
citocromului P450 în ansamblul său.

Tabel 2.1. Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care
sunt metabolizate de această izoenzimă), medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care îi cresc
activitatea) şi medicamente inhibitoare ale respectivei izoenzime (care îi scad activitatea).

Medicamente substrat al izoenzimei Medicamente Medicamente

inductoare ale inhibitoare ale
izoenzimei izoenzimei
Alcaloizi din vinca, Alcaloizi ergot, Alfentanil, Carbamazepină Anastrozol
Alprazolam, Amiodaronă, Amitriptilină, Fenilbutazonă Chinidină
Amlodipină, Anastrozol, Astemizol, Atorvastatină, Fenitoină Cimetidină
Bepridil, Busulfan, Canabinoizi, Carbamazepină, Fenobarbital Claritromicină
Cerivastatină, Chinidină, Chinină, Ciclofosfamidă, Glucocorticoizi Clotrimazol
Ciclosporină, Cimetidină, Cisapridă, Clindamicină, Primidonă Danazol
Clonazepam, Clorpromazină, Cocaină, Codeină, Rifabutină Delavirdină
Contraceptive orale, Cortisol, Dapsonă, Rifampicină Diltiazem
Delavirdină, Dexametazonă, Dextrometorfan, Sulfinpirazonă Eritromicină
Diazepam, Diltiazem, Disopiramidă, Docetaxel, Fluconazol
Donepezil, Doxorubicină, Enalapril, Eritromicină, Fluoxetină
Estrogeni oral, Etinilestradiol, Etopozidă, Fluvoxamină
Etosuximidă, Felodipină, Fentanil, Fluconazol, Indinavir
Flutamidă, Granisetron, Hidrocodonă, Itraconazol
Hidrocortison, Ifosfamidă, Imipramină, Indinavir, Ketoconazol
Isotretinoin (retinoizi), Isradipină, Itraconazol, Metronidazol
Ketoconazol, Lansoprazol, Lidocaină, Loratadină, Miconazol
Losartan, Lovastatină, Miconazol, Midazolam, Nelfinavir
Nelfinavir, Nicardipină, Nimodipină, Nisoldpină, Nevirapină
Nitrendipină, Ondansetron, Paclitaxel, Norfluoxetină
Paracetamol, Pimozidă, Pravastatină, Prednison, Omeprazol
Progesteron, Propafenonă, Rifabutină, Rifampicină, Paroxetină
Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertralină, Propoxifen
Sildenafil citrat, Simvastatină, Sufentanil, Ranitidină
Tacrolimus, Tamoxifen, Teofilină, Terfenadină, Ritonavir
Testosteron, Tiagabină, Tretinoin, Triazolam, Saquinavir
Troleandomicină, Verapamil, Vinblastină, Sertindolă
Vincristină, Warfarină, Yohimbină, Zileuton Troleandomicină
Zafirlukast
Zileuton

Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul

enzimatic al acestui organ şi de structura chimică a medicamentului. Pentru anumite
medicamente ficatul are capacitatea să metabolizeze complet medicamentul respectiv la
prima trecere a acestuia prin ficat, fenomen cunoscut sub numele de fenomen de prim
pasaj hepatic. Medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic sunt, de
regulă, inactive dacă se administrează pe cale orală (prin înghiţire), deoarece prin absorbţie
trec în vena portă care le transportă la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea
medicamente, fie se administrează pe alte căi de administrare, fie, uneori, se administrează
în doze foarte mari care depăşesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Dacă se
administrează pe căi de administrare care presupun o evitare a circulaţiei portale (obişnuit
se spune că scurtcircuitează sau şuntează circulaţia hepatică), persistenţa acestor
medicamente în organism este de scurtă durată (de ordinul minutelor). În asemenea situaţii
prelungirea duratei persistenţei medicamentului în organism este posibilă numai printr-un
sistem de administrare continuă - sisteme care asigură o absorbţie continuă controlată de la
locul administrării, perfuzie intravenoasă, etc. – şi, în general, durata efectului este
aproximativ egală cu durata absorbţiei sau administrării în cazul perfuziei.

2.5. Parametrii farmacocinetici

Cele trei mari aspecte ale drumului parcurs de medicamente în organism, absorbţia
distribuţia şi eliminarea, sunt numite procese farmacocinetice. Toate cele trei procese
farmacocinetice debutează cu absorbţia urmată, la scurtă vreme, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns în sânge, de distribuţie şi apoi, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns la organul responsabil cu epurarea medicamentului, de
eliminare. Durata lor este însă diferită, cea mai scurtă durată având-o procesul de absorbţie
şi cea mai lungă durată având-o procesul de eliminare.
Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii,
numiţi parametrii farmacocinetici, unii măsurabili direct (parametrii farmacocinetici
primari), alţii calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii farmacocinetici
secundari). Probabil că, din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importanţi
parametrii farmacocinetici sunt concentraţia plasmatică, volumul aparent de distribuţie,
clearance-ul şi timpul de înjumătăţire a medicamentului.

2.5.1. Concentraţia plasmatică

Concentraţia plasmatică (Cp) a medicamentului este principalul parametru

farmacocinetic primar, ea obţinându-se în urma măsurării directe, prin diverse metode
(chimice, imunologice, radiochimice, etc), a concentraţiei realizată de medicament în
plasmă.
 Fig. nr. 2.4. Evoluţia în timp a concentraţiei plasmatice a unui medicament după administrarea
intravenoasă (i.v.) şi după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie (orală,
i.m., s.c., etc.). Se constată că după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie
vârful concentraţiei plasmatice se atinge mai târziu dar eliminarea se face după aceeaşi cinetică.

Concentraţia plasmatică a unui medicament variază în timp. După administrarea

intravenoasă a unei doze unice, Cp creşte brusc, atinge un maxim, apoi scade treptat
tinzând către 0 după un model exponenţial. După o administrare care presupune absorbţie
(oral, subcutanat, intramuscular, etc), Cp creşte pe măsură ce medicamentul se absoarbe de
la locul administrării, atinge un maxim şi apoi scade progesiv la fel ca în cazul
administrării intravenoase. Datorită acestor variaţii temporale, Cp se măsoară în dinamică.
Pentru comparaţii între bolnavi, între medicamente sau între diferite căi de administrare
pentru acelaşi medicament se utilizează de obicei vârful concentraţiei plasmatice (Cmax)
sau aria de sub curba variaţiei în timp a concentraţiei plasmatice (ASC în limba română
sau AUC în limba engleză). În general ASC a unui medicament este considerată o măsură a
expunerii unei persoane la medicamentul respectiv. Uneori se determină. de asemenea.
timpul necesar atingerii concentraţiei plasmatice maxime (Tmax), valoare care oferă
informaţii privind viteza absorbţiei medicamentului respectiv.
Dacă medicamentul se distribuie după un model farmacocinetic
monocompartimental sau dacă receptorii şi sângele sunt în acelaşi compartiment în cazul
modelelor farmacocinetice bi- şi tricompartimentale, concentraţia plasmatică a
medicamentului evoluează paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putând fi
un instrument de lucru util, îndeosebi în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic.
Concentraţia plasmatică permite, de asemenea, calcularea a o serie de alţi parametri
farmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distribuţie, biodisponibilitatea,
clearance-ul, etc.

2.5.2. Volumul aparent de distribuţie

 Cunoscându-se concentraţia plasmatică şi doza administrată intravenos se poate
calcula volumul aparent de distribuţie Vd al unui medicament după formula:

D
Vd = (6)
Cp

unde Vd = volumul aparent de distribuţie, D = doza administrată intravenos iar Cp =

concentraţia plasmatică maximă realizată în urma administrării dozei D.
Acest parametru oferă date informative privind distribuirea medicamentului în
organism. Dacă se obţin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale
organismului se poate aprecia că medicamentul se distribuie în principal în acele
compartimente. Spre exemplu, pentru un bărbat de 70 kg, volumul plasmei este de
aproximativ 3 l, volumul sângelui total de 5,5 l, volumul apei extracelulare de 12 l, iar
volumul întregii ape din organism de 42 l. Dacă se obţin valori mult mai mari decât
volumul întregii ape din organism (de pildă în jur de 700 l în cazul digoxinei) se poate
aprecia că medicamentul realizează depozite în organism, fără să se poată preciza unde
sunt situate acele depozite.
Volumul aparent de distribuţie calculat pe baza concentraţiei plasmatice maxime
realizată în urma administrării intravenoase a unui medicament este o constantă pentru
medicamentul şi bolnavul respectiv, indiferent de doza administrată.

2.5.3. Biodisponibilitatea

După cum se arăta mai sus, biodisponibilitatea reprezintă procentul, din cantitatea
de medicament administrată, ajuns în sânge şi astfel disponibil pentru acţiune. Dacă se
cunoaşte concentraţia plasmatică (Cp) şi volumul aparent de distribuţie (Vd) se poate
calcula cantitatea totală de medicament din organism (Q):

Q = Vd x Cp (7)

Pentru calcularea biodisponibilităţii se porneşte de la premisa că, în cazul

administrării intravenoase, toată cantitatea de medicament administrată este disponibilă
pentru acţiune, deci biodisponibilitatea, în acest caz, este 100%. În acest context, pentru
oricare altă cale de administrare, care presupune în general procese de absorbţie,
biodisponibilitatea procentuală (Bd%) va fi:

Qx Vd x Cpx Cpx
Bd% = x 100 = x 100 = x 100 (8)
Qiv Vd x Cpiv Cpiv

unde Qx şi Cpx reprezintă cantitatea şi, respectiv, concentraţia plasmatică a medicamentului

pentru calea de administrare luată în considerare (oral, intramuscular, etc.) iar Qiv şi Cpiv ,
pentru calea de administrare intravenoasă.
 Foarte importrant este momentul determinării concentraţiei plasmatice şi de aceea,
fie se apelează la vârful concentraţiei plasmatice, fie, cel mai bine, se face apel la aria de
sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice (ASC). În acest ultim caz formula
biodisponibilităţii devine:

ASCx
Bd% = x 100 (9)
ASCiv

Valori mici ale biodisponibilităţii presupun, de regulă, pierderi de medicament, fie

în procesul de absorbţie, din considerente care ţin de substanţa activă, de forma
farmaceutică sau de particularităţile bolnavului, fie pe parcursul drumului străbătut de
medicament de la locul administrării până în sângele sistemic (de pildă, metabolizare la
primul pasaj hepatic în cazul administrării orale).
Cunoaşterea biodisponibilităţii unui medicament permite, printre altele, stabilirea
raportului între dozele de medicament administrate pe diverse căi de administrare. Spre
exemplu, dacă un medicament are o biodisponibilitate de 50% după administrare oarală,
doza pentru administrarea orală va fi dublă faţă de doza pentru administrarea intravenoasă.

2.5.4. Clearance-ul medicamentului

Clearance-ul unui medicament este probabil cel mai important parametru

farmacocinetic. În clinică se lucrează în mod obişnuit cu clearance-ul plasmatic al
medicamentului care reprezintă volumul de plasmă epurat complet de medicament în
unitatea de timp şi se calculează pe baza variaţiei concentraţiei plasmatice a
medicamentului în timp după o administrare unică, conform formulei:

D
Cl = (10)
ASC

unde Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrată, iar ASC
este aria de sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare
menţinerii constante a unei anumite concentraţii plasmatice de medicament. Presupunând
că dorim să menţinem constantă concentraţia plasmatică de c mg/ml, rezultă că în fiecare
minut se elimină din organism (c x Cl) mg, care vor trebui substituite. Presupunând o
absorbţie de 100%, doza necesară menţinerii constante a unei concentraţii c, pentru un
medicament al cărui clearance plasmatic este Cl, va fi:

D = c x Cl x t (11)

unde t este intervalul între administrări măsurat în minute.

Aşa cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu
ţine seama de modul în care se elimină medicamentul din organism - prin metabolizare,
prin excreţie urinară, etc. - şi de aceea se mai numeşte şi clearance total. Clearance-ul total
este format din suma clearance-urilor diferitelor organe, prin clearance de organ
înţelegând volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp de către
organul respectiv. Se apreciază că diferitele clearance-uri de organ sunt aditive, astfel încât
se poate scrie:

Cltotal = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe (12)

Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsecă a organului de a epura un

medicament, numită, în general, clearance intrinsec (Clint) şi de debitul sanguin al
organului respectiv (Qs), conform ecuaţiei:

Qs x Clint
Clorg = (13)
Qs + Clint

Aceasta arată că un organ epurează cu atât mai mult un medicament cu cât

capacitatea sa de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine irigat. Când clearance-ul
intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea
medicamentetului prin organul respectiv nu este influenţată de debitul sanguin. Dacă însă
capacitatea intrinsecă de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte
mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată de modificarea
debitului sanguin. Astfel se explică faptul că metabolizarea hepatică a medicamentelor care
suferă un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scăzută în anumite situaţii patologice care
scad debitul sanguin hepatic, cum este, spre exemplu, insuficienţa cardiacă sau
administrarea de medicamente care deprimă contractilitatea cordului cum ar fi blocantele β
adrenergice.
Întrucât parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat
decât parametrii funcţionali ai altor organe, obişnuit caracterul aditiv al clearance-urilor de
organ se exprimă prin ecuaţia:

Cltotal = Clrenal + Clnerenal (14)

Aceasta permite aprecierea contribuţiei rinichiului la eliminarea unui anumit

medicament din organism. Spre exemplu, pentru digoxină, care are un clearance plasmatic
de 130 ml/min şi se elimină 60% prin excreţie urinară, clearance-ul renal este:

130 ml/min x 60/100 = 78 ml/min (15)

iar clearance-ul nerenal va fi:

130 ml/min - 78 ml/min = 52 ml/min (16)

deci influenţat mult de starea funcţională a rinichiului.

Comparând clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei
endogene, se poate aprecia modul în care se elimină medicamentul prin excreţie urinară.
Dacă cele două valori sunt egale, medicamentul se comportă la fel cu creatinina - filtrează
glomerular, dar nu se secretă şi nici nu se reabsoarbe tubular, dacă clearance-ul
medicamentului este mai mare decât clearance-ul creatininei, intervin şi fenomene de
secreţie tubulară, iar dacă este mai mic, medicamentul se reabsoarbe tubular.
 Presupunând că reabsorbţia tubulară se face în proporţie fixă din cantitatea de
medicament filtrată glomerular, putem aprecia clearance-ul medicamentului la un anume
bolnav, în funcţie de valoarea clearance-ului creatininei endogene la bolnavul respectiv. În
exemplul de mai sus, clearance-ul renal al digoxinei în funcţie de valoarea clearance-ului
creatininei endogene va fi:

Clren.dig.b ClCr.b
= =>
Clren.dig.n ClCr.n

ClCr.b x Clren.dig.n Clren.dig.n

=> Clren.dig.b = = ClCr.b (17)
ClCr.n ClCr.n.

unde ClCr.b. este clearance-ul creatininei la bolnavul luat în consideraţie, ClCr.n. este
clearance-ul normal al creatininei, Clren.dig.n este clearance-ul renal al digoxinei la normal,
iar Clren.dig.b. este clearance-ul renal al digoxinei la bolnavul respectiv.
Asemenea calcule permit până la urmă calcularea unor doze adaptate de
medicament în funcţie de particularităţile funcţionale ale organelor de epurare ale
bolnavului.

2.5.5. Cinetica eliminării medicamentelor

Viteza eliminării medicamentelor din organism (V) poate fi definită ca variaţia

cantităţii de medicament (Q) în unitatea de timp (t):

Q2 - Q 1 ∆Q dQ
V = = = (18)
t2 - t1 ∆t dt

ultima exprimare, sub formă derivată, referindu-se la viteza instantanee. Prin măsurători
experimentale s-a constatat că această viteză poate fi exprimată prin formula:

dQ
V= = k x Cn (19)
dt

unde k este o constantă, C este concentraţia plasmatică a medicamentului, iar n, puterea lui
C, poartă numele de ordin al ecuaţiei, iar prin extrapolare, ordin al reacţiei sau ordin al
cineticii.
Dacă n=0 se vorbeşte despre o cinetică de ordinul 0, în care:

dQ
V= = k x C0 = k (20)
dt
 Conform acestei ecuaţii, cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp
este constantă, indiferent cât medicament există în organism. Eliminarea unui astfel de
medicament (de exemplu etanolul) durează cu atât mai mult timp cu cât există o cantitate
mai mare de medicament în organism.
Dacă n=1, vorbim despre o cinetică de ordinul I sau 1 în care:

dQ
V= =kxC (21)
dt

Dacă ţinem seama că C=Q/Vd, în care Vd este volumul aparent de distribuţie, şi

facem înlocuirea, obţinem:

dQ Q
=kx (22)
dt Vd

ecuaţie echivalentă din punct de vedere matematic cu:

dQ
Q k
= = constant (atât k cât şi Vd sunt constante) (23)
dt Vd

Conform acestei ecuaţii raportul dQ/Q, adică raportul între cantitatea de

medicament eliminată şi cantitatea totală de medicament din organism, este constant în
timp. Acest raport se exprimă procentual şi poartă numele de proporţie de epurare.
Majoritatea medicamentelor se elimină după o astfel de cinetică de ordinul I.

Fig. nr. 2.5. Reprezentarea evoluţiei concentraţiei plasmatice în timp a unui medicament care se
elimină după o cinetică de ordinul 1, după o doză unică şi după administrări repetate. În cazul administrărilor
repetate, dacă administrarea se face la intervale de timp mai mici decât de patru ori timpul de înjumătăţire,
medicamentul se acumulează în organism până când atinge o concentraţie care ulterior se menţine constantă,
în platou.

Faptul că în unitatea de timp medicamentul se elimină într-o proporţie constantă din

cantitatea totală de medicament din organism, face ca timpul necesar epurării complete a
medicamentului să nu depindă de cantitatea acestuia în organism. Timpul necesar epurării
complete a medicamentului din organism este relativ dificil de determinat experimental.
Mult mai comod de determinat este însă timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2), definit
ca timpul necesar pentru a se reduce la jumătate concentraţia plasmatică. În cinetica de
ordinul I acest parametru are o valoare constantă pentru aceeaşi substanţă, indiferent de
cantitatea totală de medicament din organism.
În principiu, dacă după fiecare t1/2 concentraţia plasmatică ajunge la jumătate,
teoretic aceasta nu atinge niciodată valoarea 0, ci tinde către această valoare. După un timp
de 4 ori mai mare decât t1/2 concentraţia plasmatică ajunge însă la 1/16 din valoarea
iniţială, valoare considerată în general neglijabilă şi de aceea se apreciază că un
medicament se elimină complet din organism după un timp de patru ori mai lung
decât timpul de înjumătăţire.
Dacă medicamentul se administrează la intervale de timp mai mici decât 4 x t1/2, de
fiecare dată noua administrare se aplică peste o cantitate de medicament restantă, ceea ce
face ca medicamentul să se acumuleze în organism. În aceste condiţii, cantitatea totală de
medicament din organism creşte progresiv şi, odată cu ea, creşte de asemenea cantitatea de
medicament eliminată în unitatea de timp, deoarece proporţia de epurare nu se modifică.
Această creştere este continuă până când cantitatea de medicament din organism atinge o
valoare atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acestei valori este egală cu doza
administrată. Din acel moment, doza administrată este egală cu cantitatea epurată între
administrări, iar cantitatea totală de medicament din organism se menţine constantă, în
platou. Pentru digitoxină, spre exemplu, care are o proporţie de epurare de cca. 10% în 24
de ore, dacă se administrează zilnic 0,1 mg de medicament, cantitatea totală din organism
creşte până când atinge valoarea de 1 mg; din acel moment ea se menţine în platou,
deoarece zilnic se administrează 0,1 mg şi zilnic se elimină 10% din 1 mg, adică 1 mg x
10/100 = 0,1 mg. Se apreciază că timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai
mare decât t1/2.
În mod evident concentraţia plasmatică în platou depinde de doza administrată,
intervalul între administrări şi proporţia de epurare în intervalul de timp între administrări
considerat ca unitate de timp. În mod obişnuit însă, nu se lucrează cu proporţia de epurare
ci cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel încât, concentraţia plasmatică în platou se
calculează după formula:

D
Cpl = (24)
Cl x i

unde prin Cpl s-a notat concentraţia plasmatică în platou, D este doza administrată, i este
intervalul între administrări, iar Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului.
Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de clearance-ul
plasmatic al medicamentului, putând fi calculat după formula:
 Vd Vd
t1/2 = (ln(2))x = 0,696 x (25)
Cl Cl

unde t1/2 este timpul de înjumătăţire, Vd este volumul aparent de distribuţie, iar Cl este
clearance-ul plasmatic al medicamentului.