Sunteți pe pagina 1din 260

Sectiunea I.

Principii de baza
Cap 1. Pasajul medicamentelor prin membrana celulara
Multe medicamente trebuie sa treaca prin una sau mai multe membrane pentru a ajunge la
locul de actiune. O caracteristica comuna a tuturor membranelor biologice este bistratul
fosfolipidic, gros de aproximativ 10 nm, aranjat cu capetele hidrofilice la exterior si cele
lipofilice orientate catre interior. Aceasta ofera un efect tip sandvis, cu doua straturi hidrofilice
inconjurand unul lipofilic. De-a lungul acestui bistrat sau atasat la anumite zone, la interior
sau la exterior, se gasesc glicoproteine, care pot actiona ca receptori, canale ionice, mesageri
intermediari (proteine G) sau enzime. Membrana celulara a fost descrisa ca un mozaic fluid,
deoarece pozitiile individuale ale fosfogliceridelor si glicoproteinelor nu sunt fixe(fig 1.1,
pagina 2). O exceptie de la aceasta regula este reprezentata de zone speciale ale membranelor
cum ar fi jonctiunea neuromusculara, unde pleiada de receptori post-sinaptici se gaseste in
opozitie fata de terminatiile nervului motor.
Structura generala a membranei celulare este modificata in anumite tesuturi pentru a
permite indeplinirea unor functii specifice. Celulele capilare endoteliale prezinta fenestratii,
care sunt regiuni ale celulei endoteliale unde membrana externa si cea interna sunt lipite, fara
citosol interpus intre ele. Acestea fac in aceste puncte endoteliul capilar relativ permeabil;
fluidele in special pot trece rapid prin celula pe aceasta ruta. In cazul endoteliului glomerular
renal, golurile sau fantele exista intre celule pentru a permite pasajul moleculelor mai mari, ca
parte a filtrarii. Jonctiunile stranse exista intre celulele endoteliale ale vaselor de sange
cerebrale, formand bariera hematoencefalica(BHE), la nivelul mucoasei intestinale sau la
nivelul tubulilor renali. Acestea limiteaza pasajul moleculelor polare si previn miscarea
laterala a glicoproteinelor in interiorul membranei celulare, ceea ce ajuta la mentinerea
glicoproteinelor specializate la locul lor de actiune (de ex. glicoproteinele de transport la
suprafata luminala a mucoasei intestinale) (fig 1.2, pag.2).
Fig 1.1: Reprezentarea structurii membranei celulare. Proteinele transmembranare integrate in
bistratul fosfolipidic sunt proteine G, receptori cuplati cu proteinele G, proteine de transport si
canale ionice ligand-dependente. De asemenea, enzime sau canale ionice voltaj-dependente
pot fi prezente.
Fig 1.2: Modificari ale structurii generale a membranei celulare.
Metode de traversare a membranei celulare
-Difuzia pasiva
Aceasta este cea mai frecventa metoda de traversare a membranei celulare. Moleculele
medicamentoase se misca in sensul gradientului de concentratie, de la o zona de concentratie
mare la una de concentratie mica, iar acest proces nu necesita energie pentru a se produce.
Multe molecule sunt acizi slabi sau baze slabe, existente atat in forma ionizata, cat si in forma
neionizata, in functie de pH. Forma neionizata este liposolubila si difuzeaza usor prin
solubilizarea in bistratul lipidic. Astfel, rata la care se petrece transferul depinde de pKa
medicamentului in discutie. Factorii care influenteaza rata de difuzie sunt discutati mai jos.
De asemenea, exista canale ionice specializate in membrana care permit miscarea
pasiva intermitenta a anumitor ioni in sensul unui gradient de concentratie. Cand se deschid,
canalele ionice permit un flux ionic rapid pentru o perioada scurta de timp (cateva
milisecunde) in sensul unor gradiente mari de concentratie sau electrice, ceea ce le face
potrivite pentru a propaga potentiale de actiune voltaj- sau ligand-dependente in membranele
nervoase sau musculare.
1

Receptorul pentru acetilcolina(Ach) contine 5 subunitati (pentameric), aranjate pentru


a forma un canal ionic care se intinde pe toata latimea membranei (fig 1.3, pag.3). Din cele 5
subunitati, doua (subunit. ) sunt identice. Receptorul necesita legarea a doua molecule de
Ach pentru a deschide canalul ionic, permitand trecerea ionilor cu o viteza de 10 7/s. Daca
fluxul prag este atins, se produce depolarizarea, care este responsabila de transmiterea
impulsului. Receptorul Ach demonstreaza selectivitatea pentru cationi mici, dar nu este in
niciun caz specific pentru Na+. Receptorul GABAA este de asemenea un canal pentameric,
ligand-dependent, dar selectiv pentru anioni, mai ales pentru anionul Cl -. Receptorul NMDA
(N-metil D-aspartat) apartine unei familii diferite de canale ionice si este un dimer; prefera
Ca2+ drept cationul care mediaza depolarizarea membranara.
Canalele ionice pot avea permeabilitatea alterata de compusi endogeni sau de
medicamente. Anestezicele locale se leaga de suprafata interna a canalului rapid de Na + si
previne modificarile conformationale necesare activarii, in timp ce miorelaxantele nondepolarizante previn activarea receptorului prin inhibarea competitiva a legarii Ach de situl
receptor.
Fig 1.3: Receptorul Ach are 5 subunitati si este transmembranar. Ach se leaga de subunit. ,
cauzand o modificare conformationala si permitand pasajul cationilor mici prin canalul ionic
central. Subunitatea inlocuieste subunitatea de tip fetal, , dupa nastere, odata ce jonctiunea
neuromusculara se matureaza.
-Difuzia facilitata
Difuzia facilitata se refera la procesul prin care moleculele se cupleaza cu proteine
transportor atasate de membrana, pentru a o traversa. Difuzia complexului proteina-molecula
se face tot in sensul gradientului de concentratie, dar la o viteza mai mare decat cea a difuziei
simple. Exemple ale acestui proces includ absorbtia steroizilor si aminoacizilor din lumenul
intestinal. Absorbtia glucozei, o molecula foarte polara, ar fi relativ lenta daca s-ar petrece
numai prin difuzie, necesitand difuzie facilitata pentru a traversa membranele (inclusiv BHE)
rapid.
-Transportul activ
Transportul activ este un proces care necesita energie. Molecula este transportata
impotriva unui gradient de concentratie de catre o pompa moleculara, care are nevoie de
energie pentru a functiona. Energia poate fi donata direct pompei ionice, sau indirect prin
cuplarea actiunii de pompa cu un gradient ionic care este mentinut in mod activ. Transportul
activ este intalnit frecvent in mucoasa intestinala, ficat, tubulii renali sau BHE.
Na+/K+ ATP-aza este un exemplu de pompa directa, energodependenta energia din
legatura fosfat-macroergica este pierduta cand molecula este hidrolizata, cu transportul ionic
concomitent, invers fata de gradientul de concentratie. Este un exemplu de antiport, deoarece
sodiul se misca intr-o directie iar potasiul in directia opusa. Simportul Na+/aminoacid
(substantele se misca in aceeasi directie) din celulele mucoasei intestinului subtire sau de la
polul luminal al membranei celulei tubulare proximale este un exemplu de transport activ
secundar. Prin intermediul sau, aminoacizii vor traversa membrana numai cand Na + este legat
de proteina transportor si se misca in sensul gradientului de concentratie (care este mentinut
de Na+/K+ ATP-aza). Deci, direct si indirect, ATP-aza este centrala in transportul activ (fig 1.4,
pag. 4).
Transportul activ este mai specific pentru o anume molecula decat difuzia simpla,
fiind susceptibil antagonismului si blocarii. In plus, numarul fix de situri de legare poate fi
susceptibil saturarii sau competitiei.

Figura 1.4: Mecanismul transportului activ in membrana celulara


-Pinocitoza
Pinocitoza este procesul prin care o zona a membranei celulare se invagineaza in jurul
unei molecule tinta (de obicei mare), ingloband-o in celula. Molecula poate fi apoi eliberata in
celula sau poate ramane in vacuola astfel creata, pana cand procesul invers se va petrece in
regiunea opusa a celulei.
Procesul este de obicei utilizat pentru molecule prea mari pentru a traversa membrana
prin alt mecanism (fig 1.5, pag. 5).
Fig. 1.5: Pinocitoza
Factori care influenteaza rata difuziei
-Dimensiunile moleculei
Rata difuziei pasive este invers proportionala cu radacina patrata a dimensiunii
moleculare (Legea lui Graham). In general, moleculele mici vor difuza mult mai repede decat
cele mari. Masele moleculare ale agentilor anestezici sunt relativ mici si agentii anestezici
difuzeaza rapid prin membranele lipidice pentru a-si efectua functiile.
-Gradientul de concentratie
Legea lui Fick postuleaza ca viteza de transfer prin membrana este proportionala cu
gradientul de concentratie transmembranar. Deci, crescand concentratia plasmatica a fractiei
libere a medicamentului va creste viteza de transfer prin membrana si se va accelera instalarea
efectului farmacologic. Aceasta este baza principiului lui Bowman, aplicat instalarii actiunii
miorelaxantelor non-depolarizante. Cu cat medicamentul este mai putin potent, cu atat mai
mare cantitatea necesara pentru obtinerea unui efect, dar aceasta creste gradientul de
concentratie intre situl activ si plasma, deci debutul va fi mai rapid.
-Ionizarea
Natura lipofilica a membranei celulare permite pasajul fractiunii neionizate a oricarui
medicament. Gradul ionizarii unui medicament intr-o solutie depinde de structura moleculara
a medicamentului si de pH solutiei in care este dizolvat, acest grad fiind dat de ecuatia
Henderson-Hasselbach.
pKa-ul este pH-ul la care 50% din moleculele medicamentului sunt ionizate, adica
raportul ionizat/neionizat este 1. Valoarea pKa depinde de structura moleculara a
medicamentului si este independenta de caracterul bazic sau acid al acestuia.
Ecuatia Henderson-Hasselbach:
pH=pKa+log( [acceptorul de protoni]/[donorul de protoni]).
Deci, pentru un acid (XH), relatia dintre forma ionizata si cea neionizata este data prin
ecuatia:
pH=pKa+log([X-]/[XH]),
3

X- fiind forma ionizata a acidului.


Pentru o baza (X), forma corespunzatoare a ecuatiei este:
pH= pKa+log([X]/[XH+]),
XH+ fiind forma ionizata a bazei.
Folosind termenii donor de protoni si acceptor de protoni in loc de acid sau baza
in ecuatie, evitam confuzia; gradul de ionizare al unei molecule poate fi cu usurinta stabilit
daca cunoastem pKa-ul ei si pH-ul mediului. La un pH sub pKa-ul lor, acizii slabi vor fi mai
neionizati; la un pH peste pKa-ul lor, vor fi mai ionizati. Reversul este adevarat pentru bazele
slabe, care sunt mai ionizate la un pH sub pK a-ul lor si mai neionizate la un pH peste pK a-ul
lor.
Bupivacaina este o baza slaba cu o grupare amino- tertiara in inelul piperidinic.
Atomul de azot al acestei grupari amino- este un acceptor de protoni si poate deveni ionizat,
in functie de pH. Cu un pKa de 8.1, este ionizat in proportie de 83% la pH-ul fiziologic.
Aspirina este un acid cu pKa de 3.0. Este aproape complet ionizata la pH-ul fiziologic,
desi in mediul foarte acid al stomacului este practic neionizata, ceea ce creste rata absorbtiei.
Totusi, din cauza suprafetei limitate a stomacului, mai mult este absorbita in intestinul subtire.
-Liposolubilitatea
Liposolubilitatea unui medicament reflecta abilitatea de a trece prin membrana
celulara; aceasta proprietate este independenta de pKa . Totusi, liposolubilitatea mare exclusiv
nu se traduce neaparat printr-un debut rapid al actiunii. Alfentanil este de aproape sapte ori
mai putin liposolubil decat fentanylul, dar are un debut mai rapid al efectelor. Acest fenomen
este rezultatul mai multor factori. Mai intai, alfentanilul este mai putin potent si are un volum
de distributie mai mic, deci exista un gradient initial de concentratie mai mare intre situl de
actiune si plasma. In al doilea rand, atat fentanylul cat si alfentanilul sunt baze slabe,
alfentanilul avand un pKa mai mic decat fentanylul (alfentanil 6.5; fentanyl 8.4), deci la pH-ul
fiziologic o fractiune mult mai mare de alfentanil este neionizata si disponibila pentru
traversarea membranelor.
Liposolubilitatea afecteaza rata de absorbtie de la locul de administrare. Astfel,
fentanylul este potrivit pentru aplicarea transdermica, deoarece inalta sa liposolubilitate se
traduce prin transferul efectiv prin piele. Diamorfina intratecala se dizolva rapid si se fixeaza
la tesuturile lipidice locale, in timp ce morfina, mai putin liposolubila, ramane in lichidul
cefalorahidian (LCR), fiind deci susceptibila sa se intinda cranial, cu un risc crescut de
depresie respiratorie.
-Legarea de proteine
Numai fractiunea libera a medicamentului in plasma este libera sa traverseze
membrana celulara; medicamentele variaza foarte mult din punct de vedere al gradului de
legare de proteinele plsmatice. In practica, nivelul acestei legari este important doar daca
medicamentul se leaga foarte mult de proteine (peste 90%). In aceste cazuri, modificari mici
ale fractiunii legate produc schimbari masive in cantitatea nelegata. In general, aceasta creste
rata la care drogul este metabolizat, deci un nou echilibru este restabilit cu modifcari minore
ale concentratiei libere. Pentru un numar foarte mic de medicamente inalt legate de proteine,
la care caile metabolice sunt aproape saturate (ex. fenitoin), aceasta nu se poate intampla si

concentratia plasmatica a fractiei libere va creste, existand posibilitatea atingerii nivelurilor


toxice.
Atat albumina cat si globulinele leaga medicamente, fiecare avand multe situri de
legare, numarul si caracteristicile lor fiind determinate de pH-ul plasmatic. In general,
albumina leaga compusi neutri si acizi (ex. barbiturice), iar globulinele (in special, -1
glicoproteina acida) leaga compusi bazici (ex. morfina).
Albumina are doua situri importante: situl de warfarina si cel de diazepam. Legarea
este de obicei rapid reversibila, iar competitia pentru legarea la oricare dintre aceste doua zone
intre mai multi compusi poate altera fractia libera a fiecaruia. Legarea este de asemenea
posibila la alte situri ale moleculei, care pot cauza modificari conformationale si influenta
indirect legarea la siturile warfarinei si diazepamului.
Desi -1 glicoproteina acida leaga compusi bazici, alte globuline sunt importante in
legarea anumitor ioni si molecule, in special metale. Astfel, fierul este legat de -1 globulina,
iar cuprul de -2 globulina.
Legarea de proteine este alterata intr-o serie de stari patologice. Inflamatia modifica
proportiile relative ale diverselor proteine si concentratia albuminei scade in orice proces
infectios sau inflamator acut. Acest efect este independent de orice reducere in capacitatea de
sinteza rezultata in urma alterarii functiei hepatice., nefiind cauzata nici de pierderi proteice.
In starile cu hipoalbuminemie severa (ex. ciroza terminala, arsuri), proportia fractiei libere
creste marcat, astfel ca o aceeasi doza va avea un efect farmacologic mult exagerat.
Magnitudinea acestor efecte poate fi greu de estimat si dozajul este necesar sa fie titrat
analizand efectele clinice.

Cap. 2. Absorbtia, distributia, metabolismul si excretia


-Absorbtia
Medicamentele pot fi administrate pe mai multe cai; calea aleasa depinde de situl de
actiune dorit si de tipul de preparat disponibil. Caile folosite in mod obisnuit de anestezist
includ calea inhalatorie, intravenoasa, orala, intramusculara, rectala, epidurala, intratecala.
Alte rute, cum ar fi cea transdermala, subcutanata sau sublinguala, pot fi de asemenea
utilizate. Viteza si nivelul absorbtiei dupa administrare pe o anumita cale depind atat de
medicament cat si de factori specifici pacientului.
Medicamentele pot fi administrate oral atat pentru efecte locale, cat si pentru efecte
sistemice, de exemplu vancomicina orala folosita la tratarea colitei pseudomembranoase
actioneaza local; antiacidele de asemenea actioneaza local la nivelul stomacului. In aceste
cazuri, absorbtia sistemica poate duce la efecte secundare nedorite.
Calea intravenoasa ofera o ruta directa si deci mult mai de incredere pentru
administrarea sistemica. Niciun fel de absorbtie nu este necesar, deci nivelurile plasmatice
sunt independente de factori cum ar fi absorbtia intestinala sau perfuzia adecvata la nivel
muscular sau cutanat. Totusi, exista dezavantaje in utilizarea acestei rute. Preparatele
farmacologice pentru terapia intravenoasa sunt in general mai scumpe decat medicatia orala
corespondenta, iar nivelul plasmatic inalt initial obtinut cu anumiti compusi poate avea efecte
secundare nedorite. De asemenea, daca utilizam abordul venos central, acesta va avea
propriile riscuri. In orice caz, cele mai multe medicamente folosite in Terapia Intensiva sunt
administrate prin infuzie intravenoasa pe aceasta cale.

1.

Calea orala
Dupa administrarea orala, absorbtia trebuie sa se produca prin mucoasa intestinala. Pentru
medicamente fara mecanisme de transport specifice, doar compusii neionizati trec rapid prin
membrana lipidica a intestinului. Deoarece pH-ul tractului GI variaza de-a lungul sau,
proprietatile fiziochimice ale compusului vor determina din care parte a tractului va fi acesta
absorbit.
Compusii acizi (ex. aspirina) sunt neionizati in mediul foarte acid al stomacului si deci
sunt absorbiti mult mai rapid decat bazele. Deoarece bazele slabe (ex. propranolol) sunt
ionizate in stomac, ele sunt relativ neionizate in duoden, deci sunt absorbite la acest nivel.
Sarurile compusilor permanent incarcati electric (ex. vecuronium, glicopirolat) raman ionizate
tot timpul, nefiind deci absorbite din tractul GI.
Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea este general definita ca fractiunea unei doze de medicament care
ajunge in circulatia sistemica, comparata cu aceeasi doza administrata intravenos (i.v.). In
general, calea orala are cea mai mica biodisponibilitate din toate caile de administrare.
Biodisponibilitatea poate fi aflata din raportul suprafetelor de sub curbele concentratie-timp
pentru o aceeasi doza administrata oral si i.v. (fig. 2.1, pag. 9)
Fig 2.1: Biodisponibilitatea poate fi estimata din ariile de sub curbe
Factori care influenteaza biodisponibilitatea

Preparatul farmaceutic modul de prezentare al unui medicament afecteaza viteza de


absorbtie. Daca medicamentul este preparat in forma lichida sau in particule de dimensiuni
mici, dispersia este rapida. Daca particulele sunt mari sau daca liganzi previn dizolvarea in
stomac (ex. preparate enterorezistente), absorbtia poate fi intarziata.
Interactiunile fizicochimice alte medicamente sau alimentele pot interactiona si
inactiva sau lega medicamentul (ex. absorbtia tetraciclinelor este redusa la administrarea
concomitenta a Ca2+ cum ar fi cel din lapte).
Factori pacient-dependenti diversi factori dependenti de pacient afecteaza absorbtia
unui medicament. Prezenta sindroamelor de malabsorbtie congenitale sau dobandite, cum ar fi
boala celiaca sau sprue tropical, vor afecta absorbtia , iar staza gastrica, fie ea rezultat al
traumelor sau al altor medicamente, incetineste timpul de tranzit prin intestin.
Interactiuni farmacocinetice si prim-pasajul hepatic medicamentele absorbite din
intestin (cu exceptia mucoasei bucale sau a celei rectale) trec via vena porta in ficat unde pot
fi susceptibile metabolismului din cadrul prim-pasajului hepatic. Metabolismul de la nivelul
peretelui intestinal (ex. trinitrat de glicerina - TNG) sau de la nivelul ficatului va reduce
cantitatea care ajunge in circulatie. Deci, este posibil ca un nivel plasmatic adecvat sa nu fie
atins utilizand o doza similar cu cea necesara i.v. Astfel, pentru un compus administrat oral,
fractiunea biodisponibila (FB) este data de ecuatia:
FB =FA x FG x FH .
Aici, FA este fractiunea absorbita, FG este fractiunea ramasa dupa metabolizarea in mucoasa
intestinala iar FH este fractiunea ramasa dupa metabolizarea hepatica. Deci, medicamentele cu
o inalta biodisponibilitate orala sunt stabile in tractul GI, sunt bine absorbite si sufera un
proces minim de prim-pasaj hepatic (fig 2.2, pag. 10). Prim-pasajul hepatic poate fi crescut iar
biodisponibilitatea orala scazuta prin inductia enzimatica a enzimelor hepatice (ex.
fenobarbitalul induce enzimele hepatice, reducand biodisponibilitatea warfarinei). Invers,
6

enzimele hepatice pot fi inhibate si biodisponibilitatea crescuta (ex. cimetidina poate creste
biodisponibilitatea propranololului).
Fig 2.2: Prim-pasajul hepatic se poate petrece in peretele intestinal sau in ficat pentru a reduce
cantitatea de medicament care ajunge in circulatie.
Rata de extractie
Rata de extractie (RE) este acea fractiune dintr-un medicament epurata din sange de
catre ficat. RE depinde de debitul sangvin hepatic, uptake-ul in hepatocit si de capacitatea
enzimatica din interiorul hepatocitului. Activitatea unei enzime este descrisa de constanta
Michaelis proprie, reprezentand concentratia substratului la care enzima functioneaza la 50%
din capacitatea maxima. Acele enzime cu o capacitate metabolica mare au constanta
Michaelis mult mai mare decat orice concentratie a substratului care poate fi gasita clinic; cele
cu o capacitate joasa vor avea constanta Michaelis aproape de concentratiile relevante clinic.
Medicamentele se impart in trei grupuri distincte:
Medicamente pentru care hepatocitul are un uptake rapid si o capacitate metabolica
inalta, cum ar fi propofolul si lidocaina. Fractiunea libera este rapid epurata din plasma,
fractiunea legata este eliberata pentru a mentine echilibrul si un gradient de concentratie este
mentinut intre plasma si hepatocit, deoarece medicamentul este metabolizat foarte rapid. Din
cauza faptului ca procesul legarii de proteine se echilibreaza rapid, cantitatea totala de
medicament metabolizata va fi independenta de legarea de proteine, dar foarte dependenta de
fluxul sangvin hepatic.
Medicamente care au o capacitate metabolica scazuta si un nivel mare de legare de
proteine (>90%). Acest grup include fenitoinul si diazepamul. RE a lor este limitata de
capacitatea metabolica a hepatocitului si nu de fluxul sangvin. Daca legarea de proteine este
alterata (ex. prin competitie), atunci fractiunea libera va creste semnificativ. Initial, aceasta va
creste uptake-ul in hepatocit, iar rata metabolismului si nivelurile plasmatice ale fractiunii
libere nu se vor modifica semnificativ. Totusi, cand concentratia intracelulara depaseste
capacitatea metabolica maxima (enzima se satureaza), cantitatea intracelulara de medicament
ramane mare, deci reduce uptake-ul (scade gradientul de concentratie) si RE. Acele
medicamente cu un indice terapeutic ingust pot avea deci efecte toxice semnificative; de aici
nevoia de a verifica constant concentratia plasmatica, mai ales cand exista medicatie
concomitenta. Astfel, pentru acest grup, extractia este influentata de modificarea legarii de
proteine mai mult decat fluxul sangvin hepatic.
Medicamente care au capacitate metabolica scazuta si un nivel scazut al legarii de
proteine. Cantitatea totala a medicamentului nu este afectata in acest caz de fluxul sangvin
hepatic sau de modificari ale legarii de proteine.

i.

ii.

iii.

2.

Calea sublinguala
Calea sublinguala, cea nazala si cea bucala au doua avantaje instalarea efectelor este
rapida si, evitand circulatia portala, compusii administrati au o biodisponibilitate mai mare.
Acest lucru este avantajos pentru medicamentele la care este esential sa avem un efect rapid,
cum ar fi spray-ul de TNG pentru angina sau nifedipina sublinguala pentru un control relativ
rapid al hipertensiunii.

3.

Calea rectala
Calea rectala poate fi utilizata pentru a evita prim-pasajul, putand fi luata in discutie daca
ruta orala nu este disponibila. Medicamentele pot fi administrate rectal pentru efectele lor
locale (ex. steroizi pentru boala inflamatorie intestinala), dar si pentru efectele lor sistemice
7

(ex. supozitoarele cu diclofenac pentru analgezie). Exista putine dovezi ca aceasta cale este
mai eficienta decat cea orala; aria de absorbtie la acest nivel este relativ scazuta, iar absorbtia
poate fi incompleta sau lenta.
4. Calea intramusculara
Calea intramusculara (i.m.) evita problemele asociate cu ruta orala de administrare si
fractiunea biodisponibila este aproape 1.0. Viteza de instalare este mai rapida comparativ cu
ruta orala, iar pentru anumiti compusi se apropie de viteza de instalare specifica caii i.v..
Rata de absorbtie depinde de perfuzia locala la nivelul injectiei i.m.. Injectia la nivelul
unei zone prost perfuzate poate avea ca efect o absorbtie intarziata si din acest motiv muschii
bine perfuzati, cum ar fi deltoidul, cvadricepsul sau gluteusul, sunt preferati. Daca perfuzia
musculara este slaba ca rezultat al hipotensiunii sistemice sau vasoconstrictiei locale, atunci
compusul injectat i.m. nu va fi absorbit pana cand nu se restabileste perfuzia la acest nivel.
Absorbtia intarziata va avea doua consecinte. Mai intai, medicamentul nu va fi eficient in
intervalul de timp planificat, ceea ce poate duce la administrarea de doze suplimentar. In al
doilea rand, daca perfuzia va fi apoi restabilita, nivelurile plasmatice pot creste rapid pana la o
concentratie toxica. Din aceste motive, ruta i.v. este preferata daca exista orice dubiu in
privinta perfuziei adecvate.
Nu toti compusii pot fi administrati i.m., un exemplu in acest sens fiind fenitoina.
Injectiile i.m. pot fi dureroase (ex. ciclizina) si pot cauza abcese locale sau hematoame, deci ar
trebui evitate la pacientul cu coagulopatie. Exista de asemenea riscul injectiei i.v. accidentale
a unui medicament care se doreste administrat i.m..
5. Calea subcutanata
Anumite medicamente sunt bine absorbite din tesuturile subcutanate si aceasta cale este
preferata pentru terapia cu heparina in doze mici. O alta indicatie pentru aceasta cale este la
pacientii cu probleme de complianta si preparatele cu eliberare lenta pot fi utile in acest caz.
Medicatia antipsihotica si anumiti compusi contraceptivi au fost utilizati in acest mod. Copreparatul de insulina cu zinc sau protamina pot da un profil de absorbtie lent, care dureaza
cateva ore dupa administrarea subcutanata.
La fel ca la calea i.m., cinetica absorbtiei este dependenta de fluxul sangvin local si
regional, putand fi redusa marcat in soc. Din nou, acest fenomen poate avea efectul dublu de a
face compusul (neabsorbit) initial ineficient, si apoi poate expune pacientul la un bolus dupa
ce perfuzia este restabilita.
6. Calea transdermala
Medicamentele pot fi aplicate pe piele atat pentru efectul lor topic, cum este cazul
steroizilor, dar se poate utiliza aceasta cale si pentru a evita prim-pasajul, imbunatatind
biodisponibilitatea. Astfel, fentanylul si nitratii pot fi administrati transdermal pentru efectele
lor sistemice. Factorii care favorizeaza absorbtia transdermala sunt liposolubilitatea inalta si
un flux sangvin regional bun (astfel, toracele si abdomenul sunt preferate membrelor).
Preparate transdermice speciale (patch-uri) sunt folosite pentru a asigura o eliberare lenta,
constanta, oferind un profil farmacocinetic mai lin. Se elibereaza cantitati limitate de compus,
astfel ca aceasta cale este mai potrivita pentru compusii potenti, daca avem nevoie de efecte
sistemice.
Anestezicele locale pot fi aplicate topic pentru anestezierea pielii inainte de venopunctie,
grefe de piele sau proceduri chirurgicale minore. Cele mai frecvente preparate de acest tip
sunt EMLA(Eutectic Mixture of Local Anesthetics = emulsie 5%, 2,5% lidocaina/2,5%
8

prilocaina, fabricat de APP Pharmaceuticals), sau ametocaina topica. Primul este o mixtura
eutectica (fiecare agent scade punctul de fierbere al celuilalt, formandu-se o faza de gel) de
lidocaina si prilocaina. Ametocaina este un anestezic local cuplat cu un ester, ceea ce poate
cauza eliberare locala usoara de histamina, producand vasodilatatie locala, in contrast cu
vasoconstrictia observata la administrarea de EMLA. Venodilatatia poate fi utila cand se
anesteziaza pielea inainte de venopunctie.
7. Calea inhalatorie
Medicamentele inhalate pot fi administrate pentru efecte locale sau sistemice.
Dimensiunea particulelor si metoda de administrare sunt factori importanti pentru
posibilitatea ca medicamentul sa ajunga la nivel alveolar si deci in circulatia sistemica, sau
numai sa penetreze pana la nivelul cailor aeriene superioare. Picaturile cu dimensiuni mai
mici de 1 micron in diametru (care pot fi generate de un nebulizator ultrasonic) pot ajunge la
nivelul alveolelor si deci in circulatia sistemica. Totusi, o picatura sau o particula de
dimensiuni mai mari ajunge numai la nivelul mucoasei aeriene care se intinde de la laringe
pana la nivelul bronhiolelor (si este frecvent inghitita din faringe), astfel cantitatea care
patrunde in alveole este aproape 0.
Situl de actiune local
Caile aeriene bronsice sunt situl de actiune dorit pentru bronhodilatatoarele inhalate sau
nebulizate. Totusi, medicamentele administrate pentru un efect local sau topic pot fi absorbite,
rezultand efecte secundare sistemice nedorite. Utilizarea cronica de steroizi inhalator poate
duce la efecte secundare cushingoide, in timp ce doze mari de agonisti 2 (ex. salbutamol) pot
duce la tahicardie sau hipopotasemie. Adrenalina nebulizata, folosita pentru edemul de cai
aeriene superioare, care provoaca stridor, poate fi absorbita si poate da tahicardie
semnificativa, aritmii si hipertensiune, desi catecolaminele sunt metabolizate rapid de tesutul
pulmonar. Similar, cantitati suficiente de lidocaina aplicata local inainte de intubatia
fibreoptica pot fi absorbite si pot cauza toxicitate sistemica.
Oxidul nitric inhalat ajunge la alveole si dilata patul vascular pulmonar. Este absorbit in
circulatia pulmonara dar nu produce efecte sistemice nedorite, avand un timp de injumatatire
redus, din cauza legarii de hemoglobina.
Situl de actiune sistemic
Suprafata pulmonara mare (70 m2 la adult) disponibila pentru absorbtie poate duce la o
crestere rapida a concentratiei sistemice si deci la o instalare rapida a efectelor in zone ale
corpului aflate la distanta de punctul de administrare. Anestezicele volatile sunt administrate
pe calea inhalatorie, punctul lor final de actiune fiind sistemul nervos central. Cinetica
anestezicelor locale va fi discutata pe larg in Cap. 8.
8. Calea epidurala
Calea epidurala este utilizata pentru analgezia si anestezia locale. Anestezicele locale
epidurale, opioizii, ketamina si clonidina au fost toti utilizati pentru tratamentul durerii acute,
in timp ce steroizii sunt folositi in scop terapeutic si diagnostic la pacientii cu durere cronica.
Compusul poate fi administrat in bolus unic sau, printr-un cateter montat in spatiul epidural,
printr-o serie de bolusuri sau in infuzie.
Viteza de instalare a blocului este determinata de fractiunea neionizata a compusului,
disponibila sa penetreze membrana celulara. Anestezicele locale sunt baze cu pKa mai mare de
7.4, deci sunt predominant ionizate la pH fiziologic (vezi Cap. 1). Anestezicele locale cu un
9

pKa scazut, cum ar fi lidocaina, vor fi mai putin ionizate si instalarea blocului va fi mai rapida
decat la bupivacaina, care are un pKa mai mare. Astfel, mai degraba lidocaina decat
bupivacaina este utilizata la nivel epidural inainte de o interventie chirurgicala. Adaugand
bicarbonat de sodiu in solutia de anestezic local creste pH-ul si astfel creste si fractiunea
neionizata, reducand suplimentar timpul de aparitie al efectelor. Durata persistentei blocului
depinde de legarea de la nivel tisular; bupivacaina are o durata de actiune mai mare decat
lidocaina. Adaugarea unui vasoconstrictor, cum ar fi adrenalina sau felipresina, va creste de
asemenea durata blocului prin reducerea pierderii anestezicului local din spatiul epidural.
Cantitati semnificative de compus pot fi absorbite din spatiul epidural in circulatia
sistemica, mai ales in timpul perfuzarii continue. Anestezicele locale si opioizii sunt
amandoua administrate in mod obisnuit via ruta epidurala si asociaza morbiditate
semnificativa cand se ating niveluri toxice.
9. Calea intratecala
Comparata cu ruta epidurala, cantitatea de medicament necesara in administrarea
intratecala este foarte mica; putin ajunge in circulatia sistemica si acest lucru cauzeaza rareori
efecte sistemice nedorite. Intinderea blocului subarahnoidian la utilizarea de anestezice locale
depinde de volumul si tipul solutiei utilizate. Pozitionarea potrivita a pacientului atunci
utilizam solutii hiperbarice, cum ar fi bupivacaina heavy, poate limita extensia blocului.
-Distributia
Distributia compusilor depinde de factori care influenteaza pasajul medicamentului prin
membrana celulara (vezi Cap. 1) si de fluxul sangvin regional. Factori fizicochimici includ:
dimensiunea moleculara, liposolubilitatea, gradul de ionizare si legarea de proteine.
Medicamentele se clasifica din acest punct de vedere in:
a)
Medicamente distribuite exclusiv in plasma. Anumiti compusi (ex. dextran 70)
sunt prea mari pentru a traversa endoteliul vascular. Altii (ex. warfarina) sunt legate de
proteine intr-o proportie prea mare, astfel ca fractiunea neionizata este minuscula, astfel
cantitatea disponibila sa paraseasca circulatia este foarte mica.
b)
Medicamente cu distributie limitata. Miorelaxantele nondepolarizante sunt
molecule polare, putin liposolubile si masive. Astfel distributia lor este limitata la tesuturi
perfuzate de capilare cu fenestre (ex. muschi) care le permit iesirea din plasma. Ele nu pot
traversa membranele celulare, dar functioneaza extracelular.
c)
Medicamente cu distributie extensiva. Aceste medicamente sunt de obicei inalt
liposolubile. Atat timp cat masa lor moleculara este mica, extensia legarii de proteinele
plasmatice nu restrictioneaza distributia lor, din cauza naturii slabe a acestor interactiuni.
Alte medicamente sunt sechestrate de tesuturi (ex. amiodarona de tesutul grasos, iodul de
tiroida, tetraciclinele de os), ceea ce le scoate efectiv din circulatie.
Acele medicamente care nu sunt distribuite exclusiv in plasma se distribuie initial in
tesuturile cu fluxul sangvin cel mai mare (creier, plaman, rinichi, tiroida, suprarenala), apoi la
tesuturile cu flux sangvin moderat (muschi) si in finalla tesuturile cu flux sangvin scazut
(tesut adipos). Aceste trei grupuri de tesuturi dau un model util in explicarea motivului pentru
care nivelurile plasmatice scad dupa administrare.
Bariera hematoencefalica (BHE)
BHE este o bariera anatomica si functionala intre circulatie si sistemul nervos central (vezi
Cap. 1). Transportul activ si difuzia facilitata sunt metodele predominante pentru transferul
molecular, care la individul sanatos este strans controlat. Glucoza si hormonii, cum ar fi
insulina, trec print transport activ dependent de proteine carrier (transportoare), in timp ce
10

numai compusii liposolubili, cu masa moleculara mica pot trece prin difuzie simpla. Astfel,
anestezicele inhalatorii si cele i.v. trec cu usurinta, pe cand miorelaxantele polare, de
dimensiuni mai mari, nu trec, acestea din urma neavand efecte centrale. Similar, glicopirolatul
contine o grupare amino- cuaternara, incarcata electric, netrecand cu usurinta BHE. Acest
fenomen este in contrast cu pasajul usor al atropinei, o amina tertiara, ceea ce poate cauza
efecte mediate central, cum ar fi confuzia sau bradicardia paradoxala.
Pe langa efectul de bariera anatomica, BHE contine enzime cum ar fi monoamin-oxidaza.
Deci, monoaminele sunt convertite in metaboliti inactivi la pasajul prin BHE. Perturbarea
fizica a BHE poate duce la eliberarea in circulatia sistemica a neurotransmitatorilor centrali,
astfel putand fi explicate tulburarile circulatorii marcate observate in hemoragia
subarahnoidiana si in traumele craniene.
La subiectul sanatos, penicilina traverseaza putin BHE. Totusi, in meningita, natura BHE
este alterata din cauza inflamatiei, astfel permeabilitatea penicilinei (si a altor medicamente)
creste, permitand accesul terapeutic.
Distributia medicamentelor la fat
Membrana placentara care separa sangele matern de cel fetal provine initial din
sincitiotrofoblastul placentar adiacent si din membranele capilare fetale, care ulterior vor fuza
pentru a forma o membrana unica. Fiind de natura fosfolipidica, membrana placentara este
traversata mai rapid de moleculele liposolubile decat de cele polare. Este mult mai putin
selectiva decat BHE si chiar moleculele cu liposolubilitate moderata par a trece cu relativa
usurinta , cantitati semnificative pot astfel sa apara in sangele fetal. Fluxul sangvin placentar
si gradientul de concentratie al fractiunii libere dintre sangele matern si cel fetal determina
rata la care echilibrarea concentratiilor se petrece. Legarea crescuta de proteine la nivel fetal
creste transferul medicamentelor prin placenta, din moment ce nivelul fractiunii libere la nivel
fetal este scazut. Prin contrast, legarea crescuta de proteine la nivel matern reduce rata
transferului, fractiunea libera la nivelul mamei fiind scazuta. Fatul poate de asemenea sa
metabolizeze anumiti compusi; rata de metabolizare creste pe masura ce fatul se matureaza.
Efectele farmacologiei materne la nivel fetal pot fi impartite in efecte care se produc in
timpul sarcinii, mai ales cele din primul trimestru (cand se produce organogeneza), si efecte
care se produc la nastere.
Medicatia in timpul sarcinii
Siguranta oricarui medicament in timpul sarcinii trebuie sa fie evaluata, dar variatiile
interspecii sunt mari si modelele animale nu pot exclude posibilitatea teratogenezei la nivel
uman. De asemenea, efectele teratogene pot sa nu se manifeste in primii ani; stilboestrolul
administrat in timpul sarcinii predispune copilul la cancer ovarian in pubertate. Terapia
medicamentoasa trebuie pe cat posibil evitata in sarcina; daca tratamentul este obligatoriu,
vom selecta medicamentele cu un profil de siguranta bine documentat.
Exista patologii, totusi, la care riscul neadministrarii medicamentelor este mai mare
decat riscul teoretic sau real de teratogeneza. Astfel, in epilepsie, riscul de leziuni hipoxice la
fat secundare crizelor impune continuarea medicatiei antiepileptice in timpul sarcinii. Similar,
prezenta unei proteze valvulare necesita continuarea medicatiei anticoagulante in ciuda
riscurilor asociate.
Medicatia la momentul nasterii
Nou-nascutul poate avea medicatie analgetica sau anestezica in circulatie, in functie de
tipul de analgezie utilizata in timpul travaliului si daca nasterea a fost eficienta.

11

Medicamentele cu masa moleculara mica si liposolubile vor fi prezente in cantitate mai mare
fata de moleculele mari, polare.
Bupivacaina este anestezicul local cel mai frecvent utilizat pentru analgezia epidurala.
Traverseaza placenta mai greu decat lidocaina, din cauza faptului ca pK a-ul sau mai mare
asigura un grad de ionizare mai mare decat cel al lidocainei la pH-ul fiziologic. Totusi, fatul
are un pH relativ mai acid, comparat cu cel al mamei, si daca pH-ul fetal scade suplimentar
din cauza insuficientei placentare, fenomenul de trapping ionic (in engleza, ion trapping)
poate deveni semnificativ. Fractiunea ionizata a bupivacainei de la nivel fetal creste pe masura
ce pH-ul fetal scade, incarcarea electrica impiedicand parasirea circulatiei fetale, astfel
concentratiile din circulatie cresc catre nivelul toxic la nastere.
Petidina este in mod obisnuit folosita pentru analgezie in timpul travaliului.
Liposolubilitatea crescuta a acesteia permite pasajul transplacentar al unor cantitati
semnificative si intrarea in circulatia fetala. Este metabolizata la norpetidina, care este mai
putin liposolubila si se poate acumula, nivelul ajungand la apogeu la aproximativ 4 ore dupa
doza administrata i.m. mamei. Datorita clearance-ului fetal redus, atat timpul de injumatatire
al petidinei, cat si cel al norpetidinei, se prelungesc de doua pana la trei ori.
Tiopentalul traverseaza rapid placenta, si a fost detectat experimental in vena
ombilicala intr-un interval de 30 de secunde dupa administrarea la mama. Mostre seriate au
aratat ca valoarea de varf a nivelului de la nivelul arterei ombilicale (si deci nivelul fetal
maxim) apare pana in 3 minute dupa injectia materna. Nu exista dovezi ca rezultatul final al
procedurii este afectat dupa injectia unei doze hipnotice de tiopental la mama, la un interval
de 20 de minute intre administrare si nastere.
Miorelaxantele non-depolarizante sunt molecule polare; practic, ele nu traverseaza
placenta. Astfel, jonctiunea neuromusculara fetala nu este afectata. Cantitati foarte mici de
suxametoniu traverseaza placenta, desi, din nou trebuie spus, acest fenomen are un efect redus
in mod obisnuit. Totusi, daca mama prezinta un deficit enzimatic dobandit si nu poate
metaboliza suxametoniul, atunci nivelul concentratiei plasmatice ramane sus si se poate
petrece un transfer semnificativ. Acest lucru este in mod special important daca fatul a
mostenit la randu-i deficitul enzimatic, caz in care poate exista un grad de bloc al depolarizarii
la nivelul jonctiunii neuromusculare fetale.
- Metabolismul
Desi metabolismul reduce de obicei activitatea unui compus, medicamentul poate fi
creat in asa fel in cat activitatea sa ii creasca prin metabolizare; un prodrog este definit ca un
compus care nu are niciun fel de activitate inerenta inainte de metabolizare, dar care este
convertit de organism la o entitate activa din punct de vedere farmacologic. Exemple de
prodroguri sunt enalaprilul (metabolizat la enaloprilat), diamorfina (metabolizata la 6monoacilmorfina) sau parecoxib (metabolizat la valdecoxib). Metabolitii pot avea la randul
lor activitate echivalenta cu cea a compusului din care provin, caz in care durata de actiune nu
este corelata cu nivelul plasmatic al compusului initial.
In general, metabolismul produce o molecula mai polara (hidrosolubila) care poate fi
excretata in bila sau urina caile principale de excretie a medicamentelor. Exista doua faze
ale metabolismului, faza I si faza II.

Faza I (functionalizarea sau faza non-sintetica)


Oxidare
Reducere
Hidroliza

12

Multe reactii de faza I, mai ales caile oxidative, se petrec in ficat datorita unui sistem de
oxidaze non-specific, cu functie mixta. Acesta se gaseste la nivelul reticulului endoplasmic.
Aceste enzime formeaza sistemul citocromului P450, denumit dupa lungima de unda (in nm)
a undei luminoase la care se petrece absorbtia maxima, atunci cand sistemul este in stare
redusa, combinat cu monoxid de carbon. Totusi, acest sistem de citocromi nu este specific
ficatului; aceste enzime se gasesc in mucoasa intestinala, plaman, creier si rinichi.
Metoxifluran este metabolizat de CYP2E1 in rinichi, generand o concentratie locala mari de
ioni de fluor, ceea ce poate cauza insuficienta renala (vezi metabolismul sevofluranului, p.
123 carte). Enzimele citocromului P450 se clasifica in familii si subfamilii, in functie de
numarul de secvente de aminoacizi comune familiile si subfamiliile au 40%, respectiv 55%
din secventa de aminoacizi in comun. Familiile sunt etichetate CYP1, CYP2 etc., subfamiliile
CYP1A, CYP1B, etc., iar izoformele CYP1A1, CYP1A2, etc. Tabelul 2.1 sintetizeaza
izoformele cele mai importante in metabolismul medicamentelor relevante pentru medicul
anestezist. Multi compusi sunt metabolizati de mai multe izoenzime (ex. midazolam de
CYP3A4 si CYP3A5).Variatii genetice pot fi de asemenea intalnite, in special la CYP2D6 si
CYP2C9; o varianta a CYP2D6 este asociata cu metabolismul deficitar al codeinei.
CYP2B6 CYP2C9
propofol propofol
parecoxib
losartan
S-warfarina

CYP2C19
losartan
diazepam
fenitoin
omeprazol

CYP2D6
codeina
flecainida
metoprolol

CYP2E1
sevofluran
halotan
izofluran
paracetamol

CYP3A4
diazepam
temazepam
midazolam
fentanyl
alfentanil
lidocain
vecuronium

CYP3A5
diazepam

Tabelul 2.1 Metabolismul xenobioticelor de catre sistemul citocromului P450.


CYP2C9 si CYP2D6 prezinta amandoua un polimorfism genetic important; alti
citocromi
au de asemenea variatii, dar acestia doi sunt importanti din punct de vedere clinic. Atat
losartanul cat si parecoxibul sunt prodroguri, deci o activitate slaba a CYP2C9 va limita
biodisponibilitatea compusului activ.

Sistemul P450 nu este singurul responsabil de toate reactiile de faza I. Monoaminele


(adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate de monoamin-oxidaza, o enzima
microzomiala. Variatiile genetice individuale sau prezenta de inhibitori exogeni ai acestei cai
de degradare pot duce la concentratii mari de monoamine in circulatie aflate in circulatie, cu
efecte cardiovasculare severe. Etanolul este metabolizat de alcool dehidrogenaza, o enzima
citoplasmatica, la acetaldehida, care este mai apoi oxidata la acid acetic. Aceasta enzima se
satureaza cu usurinta, conducand la o crestere rapida a etanolului plasmatic atunci cand
consumul continua. Esterazele sunt de asemenea prezente in citoplasma diverselor tesuturi,
inclusiv ficat si muschi, fiind responsabile de metabolismul esterilor, cum ar fi etomidatul,
aspirina, atracurium si remifentanil. Plamanul contine de asemenea o enzima de conversie a
angiotensinei, responsabila de conversia AT1-AT2; aceasta enzima este de asemenea capabila
sa degradeze bradikinina.
De asemenea, anumite procese metabolice se petrec in plasma; cis-atracurium se
degradeaza spontan intr-o maniera dependenta de pH si temperatura (degradarea Hofmann)
iar suxametoniul este hidrolizat de colinesteraza plasmatica.
Faza II (conjugarea sau faza sintetica)
13

Glucuronidarea (ex. morfina, propofol)


Sulfatarea (ex. metabolitul chinolic al propofolului)
Acetilarea (ex. izoniazida, sulfonamidele)
Metilarea (ex. catecolaminele, cum ar fi noradrenalina)
Desi multe medicamente sunt initial metabolizate de procese de faza I urmate de o reactie
de faza II, unii compusi sunt modificati de reactii de faza II exclusiv. Reactiile de faza II cresc
hidrosolubilitatea medicamentului sau metabolitului pentru a permite excretia in bila sau
urina. Se petrec in special in reticulul endoplasmic hepatic dar si in alte situri, cum ar fi
plamanul, care poate fi de asemenea implicat. Acest fenomen este in special adevarat in cazul
acetilarii, care se petrece de asemenea in plaman si splina.
In insuficienta hepatica, reactiile de faza I sunt in general afectate inaintea fazei II, astfel ca
medicamentele cu o predominanta a metabolismului de faza II, cum ar fi lorazepam, sunt mai
putin afectate.
Polimorfismul genetic
Exista diferente dobandite in structura enzimatica, care altereaza modul in care
medicamentele sunt metabolizate in organism. Polimorfismele genetice in mod special
relevante pentru anestezie sunt cele ale colinesterazei plasmatice, cele implicate in acetilare si
variantele CYP2D6 mentionate mai sus.
Suxametoniul este metabolizat prin hidrolizare in plasma, o reactie catalizate de enzima
relativ non-specifica denumita colinesteraza plasmatica. Anumiti indivizi au o varianta
neobisnuita a enzimei, metabolizand suxametoniul mult mai lent. Anumite gene autozomal
recesive au fost identificate, iar acestea pot fi distinse prin gradul inhibitiei enzimatice
demonstrat in vitro de substante cum ar fi fluorul sau anestezicul local dibucaina. Paralizia
musculara cauzata de suxametoniu poate fi prelungita la indivizi cu o forma anormala a
enzimei. Aceasta va fi discutata mai in detaliu in Cap. 11.
Acetilarea este o cale metabolica de faza II a ficatului. Medicamentele metabolizate prin
aceasta ruta includ izoniazida si hidralazina. Exista izoenzime genetic diferite care acetileaza
intr-un ritma mai lent sau mai rapid. Profilul farmacocinetic si deci cel farmacodinamic
observat la aceste medicamente depinde de tipul de acetilator al individului.
Inhibitia enzimatica si inductia
Anumite medicamente (tabel 2.2) induc activitatea enzimelor microzomale hepatice. Rata
metabolismul compusului inductor enzimatic, ca si a altor medicamente, este crescuta, putand
duce la niveluri plasmatice mai scazute. Alte medicamente, mai ales cele cu structura
imidazolica (ex. cimetidina) inhiba activitatea enzimelor microzomale hepatice si pot duce la
cresterea nivelurilor plasmatice.
- Excretia
Eliminarea se refera la procesul de epurare a unui medicamentului din plasma si include
distributia si metabolismul, in timp ce excretia se refera la epurarea medicamentului din
organism. Principalele situri de excretie sunt urina si bila (deci tractul gastrointestinal), desi
urme de medicament sunt de asemenea detectabile in lacrimi si laptele matern. Calea
principala de excretie a agentilor anestezici volatili este prin plamani; totusi, metaboliti sunt
detectabili in urina, si intr-adevar metabolitii unor agenti cum ar fi metoxifluranul pot avea un
efect semnificativ pe functia renala.
Aportul relativ al diferitelor rute de excretie depinde de structura si masa moleculara a
compusului. In general, compusii cu masa moleculara mare (>30000) nu sunt filtrati sau
14

secretati de rinichi si deci sunt preponderent excretati in bila. Un procent important din
medicamentele cu o incarcatura electrica permanenta, cum ar fi pancuroniumul, poate fi
excretat nemodificat in urina.
Antibiotice
Alcool
Anestezice inhalatorii
Barbiturice
Anticonvulsivante
Hormoni
IMAO
Antagonisti H2
Altele

Inductor
Rifampicina

Inhibitor
Metronidazol,
Cloramfenicol
acut

Izoniazida,
utilizat in

Abuz cronic
Enfluran, Halotan
Fenobarbital, Tiopental
Fenitoin, Carbamazepina
Glucocorticoizi
Fumatul

Fenelzina, Tranilcipromina
Cimetidina
Amiodarona, Sucul de
grapefruit

Tabel 2.2 Efectele diverselor medicamente pe enzimele microzomiale hepatice


Excretia renala
Filtrarea la nivel glomerular
Medicamentele mici, nelegate de proteine, slab liposolubile si foarte hidrosolubile sunt
excretate in ultrafiltratul glomerular. Doar fractiunea libera din plasma filtrata este eliminata
la nivel glomerular. Plasma nefiltrata va avea aceeasi concentratie de compus liber, nelegat,
deci nu exista nicio modificare a nivelului plasmatic al legarii de proteine. Astfel,
medicamentele legate in proportie mare de proteinele plasmatice nu sunt eliminate extensiv
prin filtrare, dar pot fi excretate prin mecanisme de secretie activa la nivelul tubilor uriniferi.
Secretia la nivelul tubilor proximali
Exista procese active, energo-dependente, in tubii contorti proximali, procese prin care o
mare varietate de molecule poate fi secretata in urina, impotriva gradientului de concentratie.
Exista diferite sisteme carrier (transportoare) pentru compusi acizi si bazici. Fiecare categorie
este limitata din punct de vedere al capacitatii de a transporta specia chimica caracteristica lor
(adica clearance-ul maxim al unui compus acid va duce la scaderea clearance-ului unui alt
compus acidic, dar nu si la scaderea unui compus bazic). Secretia poate fi inhibata, spre
exemplu probenecidul blocheaza secretia penicilinei.
Difuzia la nivelul tubilor distali
La nivelul tubului contort distal, difuzia pasiva se poate produce, in sensul gradientului de
concentratie. Compusii acizi sunt excretati preferential in urina alcalina, deoarece in acest
mediu creste fractiunea ionizata, care nu poate fi reabsorbita. Simetric, compusii bazici vor fi
preferential excretati in urina acida, acolo fiind captivi in forma cationica.
Excretia biliara

15

Compusii cu masa moleculara mare, cum ar fi miorelaxante steroidiene, sunt excretate in


bila. Secretia din hepatocit in canaliculul biliar se petrece impotriva unui gradient de
concentratie si este deci activa si energodependenta, fiind susceptibila inhibitiei si competitiei
pentru transport. Anumite medicamente sunt excretate nemodificat in bila (ex. rifampicina), in
timp ce altele sunt excretate dupa conjugare (ex. metabolitii morfinei sunt excretati sub forma
de glucuronizi).
Circulatia enterohepatica
Compusii excretati in bila cum ar fi conjugatii cu acid glucuronic pot fi hidrolizati in
intestinul subtire de catre glucuronidazele bacteriene. Se poate astfel forma un compus activ,
liposolubil, care poate fi reabsorbit si poate trece in circulatia portala catre ficat, acolo unde
fractia extrasa este reconjugata si reexcretata in bila, iar restul trece in circulatia sistemica.
Acest proces poate continua de mai multe ori. Esecul pilulei contraceptive orale administrate
concomitent cu antibioticele cu spectru larg a fost pus pe seama unei flore intestinale reduse,
ceea ce cauzeaza o scadere a circulatiei enterohepatice a estrogenului si progesteronului.
-Efectul starilor patologice
1. Boala renala
In prezenta bolii renale, acele medicamente care sunt in mod normal excretate via aparatul
renourinar se pot acumula. Acest efect va varia in concordanta cu gradul de eliminare a
medicamentului prin excretie renala in cazul unui compus al carui clearance este in
intregime renal o singura doza poate avea un efect foarte prelungit. Acest lucru era adevarat
pentru galamina, un miorelaxant non-depolarizant care, administrat in contextul insuficientei
renale, necesita dializa sau hemofiltrare pentru a reduce nivelul plasmatic si deci a inversa
efectul farmacologic.
Daca este imperativ ca, in contextul unei suferinte renale, sa se administreze un
medicament care se excreta predominant renal, este necesar sa se reduca doza. Daca volumul
aparent de distributie ramane acelasi, doza de incarcare ramane la randu-i aceeasi, dar dozele
repetate trebuie sa fie reduse, iar intervalul intre doze sa fie crescut. Insa, din cauza retentiei
de fluide, volumul de distributie este de multe ori crescut in insuficienta renala, astfel ca
dozele de incarcare vor fi mai mari decat la individul sanatos.
Cunoasterea clearance-ului la creatinina al pacientului este foarte util in estimarea
gradului de reducere a dozei, pentru un anumit stadiu al disfunctiei renale. Prin aproximatie,
doza (D) necesara in insuficienta renala este data de relatia:
D= doza uzuala x (clearance-ul anormal al pacientului/clearance normal).
Tabelele din British National Formulary ofera o idee despre aproximarea reducerii
dozelor in disfunctia renala usoara, moderata si severa.
2.Boala hepatica
Disfunctia hepatica altereaza multe aspecte ale profilului farmacocinetic al unui compus.
Sinteza proteica scade (deci scad nivelul plasmatic al proteinelor si scade deci si legarea de
proteine). Atat reactiile de faza I, cat si cele de faza II sunt afectate. Scade astfel metabolismul
medicamentului. Prezenta ascitei creste volumul de distributie si prezenta shunturilor
portocave creste biodisponibilitatea prin scaderea clearance-ului hepatic.
Nu exista o masuratoare analoga cu clearance-ul renal, adaptata pentru ficat. Testele
functionale hepatice folosite in mod obisnuit in clinica pot fi impartite in teste care exprima
functia de sinteza a ficatului INR si albumina si teste care exprima leziunile inflamatorii la
16

nivel hepatocitar. Este posibil sa avem un ficat cu inflamatie marcata, cu un nivel crescut al
transaminazelor, dar cu pastrarea unei functii de sinteza rezonabile. In boala, profilul sintezei
proteice se deplaseaza catre proteinele de faza acuta; albumina nefiind o proteina de faza
acuta, va avea niveluri scazute in orice boala acuta.
Pacientii cu insuficienta hepatica severa pot dezvolta encefalopatie hepatica din cauza
incapacitatii ficatului de a epura amoniacul si alte molecule. Acesti pacienti sunt foarte
sensibili la efectele opioizilor si benzodiazepinelor, care ar trebui pe cale de consecinta sa fie
evitati pe cat posibil. Pentru pacientii cu un necesar foarte mare de analgezie in perioperator,
coagulopatia va exclude o procedura regionala, lasand putine alte optiuni in afara de titrarea
i.v. a analgezicelor opioide, cu asumarea riscului precipitarii unei encefalopatii.
- Varstele extreme
A) Sugarul si nou-nascutul
La sugar si la copilul mic, profilul farmacocinetic al diverselor medicamente este diferit,
dintr-o serie de motive. Acestea sunt reprezentate de diferente calitative si cantitative in
fiziologia si anatomia neonatala.
Compartimentele lichidiene
Volumul si natura compartimentelor farmacocinetic este diferit, nou-nascutul fiind relativ
hiperhidratat si pierzand din aceste volume prin diureza, postnatal. Concomitent cu apa care
este crescuta ca valoare absoluta, este crescut si volumul compartimentului extracelular.
Dimensiunile relative ale organelor si fluxurile sangvine regionale sunt de asemenea diferite
fata de adult; ficatul la nou-nascut este mai mare raportat la ficatul adultului, desi capacitatea
sa de metabolizare este mai mica si nu este la fel de eficient.
Distributia
Nivelurile plasmatice ale proteinelor si legarea de acestea sunt mai scazute decat la adult.
De asemenea, pH-ul tinde se fie mai mic, ceea ce altereaza proportiile relative ale
medicamentului ionizat si neionizat.
Metabolismul si excretia
Desi nou-nascutul are la nastere o serie de sisteme enzimatice care functioneaza ca la
adult, majoritatea enzimelor nu ajunge la maturitate pentru cateva luni. Nivelul plasmatic al
colinesterazei este scazut, iar in ficat activitatea cyt. P450 este redusa marcat. Nou-nascutii au
o rata de excretie redusa la nivel renal. Clearance-ul la creatinina este mai putin de 10% fata
de cel al adultului per unitate de masa corporala, numarul si functia nefronilor neajungand la
maturitate pentru cateva luni postnatal.
Desi putem estima implicatiile multor dintre aceste diferente, dozajul precis a fost
determinat mai ales clinic. Medicamentele de electie ar trebui sa fie acelea care au un istoric
lung de siguranta, iar dozele trebuie sa fie cele determinate empiric. De asemenea, exista o
mare variabilitate intre indivizii de aceeasi varsta post-conceptuala.
B) Varstnicul
O serie de factori contribuie la diferentele farmacocinetice observate la varstnici. Acestia
sufera o reducere a masei musculare, cu o crestere consecutiva a masei adipoase, modificand
volumul de distributie. Aceasta pierdere a musculaturii este foarte importanta in determinarea
sensibilitatii batranului la remifentanil, care este metabolizat intr-o proportie foarte mare de
esterazele din muschi. Exista o reducere a activitatii enzimelor hepatice, odata cu inaintarea in
17

varsta, scazand la un grad de scadere a clearance-ului hepatic. Clearance-ul la creatinina scade


constant cu varsta, oglindind scaderea functiei renale.
Concomitent cu modificari fiziologice care apar cu varsta, batranul este mai susceptibil sa
prezinte multiple comorbiditati. Acest lucru are implicatii pe doua planuri. In primul rand,
procesele patologice pot altera in mod direct farmacocinetic, iar in al doilea rand politerapia
farmacologica poate produce interactiuni medicamentoase, care altereaza atat
farmacocinetica, cat si raspunsul farmacodinamic.
Cap. 3. Efectele medicamentelor
- Mecanisme
Medicamentele pot actiona in mai multe moduri, pentru a-si exercita efectul. Acestea
variaza de la actiuni non-specifice, simple, care depind de proprietatile fizicochimice ale
medicamentului, pana la functii inalt specifice si inalt stereospecifice, indreptate asupra
proteinelor organismului (enzime, canale ionice voltaj-dependente, receptori).
Efecte dependente de proprietatile chimice
Antiacidele isi exercita functia prin neutralizarea acidului gastric. Agentii chelatori sunt
folositi pentru a reduce concentratia anumitor ioni metalici din corp. Edetatul de dicobalt
cheleaza ionii cian-, astfel ca poate fi utilizat in intoxicatia cu cianuri sau dupa o doza
potential toxica de nitroprusiat de sodiu. Noul agent de inversare -ciclodextrina cheleaza
selectiv rocuronium si inversarea efectului este posibila de la niveluri mai profunde ale
blocului decat cele la care colinesterazele au efect.
Enzime
Enzimele sunt catalizatori biologici si majoritatea compusilor care interactioneaza cu
enzimele este formata din inhibitori. Din aceasta rezulta doua aspecte: concentratia substantei
metabolizate in mod normal de enzima creste, iar produsul final de reactie scade. Inhibitia
enzimatica poate fi competitiva (edrofoniul pentru anticolinesteraze), non-competitiva sau
ireversibila (aspirina pentru ciclo-oxigenaza sau omeprazolul pentru Na+/H+ ATP-aza).
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ex. captopril) previn conversia ATI ATII si
degradarea bradikininei. Desi un nivel redus al angiotensinei II este responsabil de efectele
terapeutice in hipertensiune si insuficienta cardiaca, cresterea bradikininei poate produce o
tuse incorigibila.
Canale ionice voltaj-dependente
Aceste canale sunt implicate in conducerea impulsului electric asociat cu tesuturile ce
prezinta excitabilitate, in muschi si nervi. Anestezicele locale actioneaza prin inhibarea
canalelor de sodiu in membrana neuronala, anumite anticonvulsivante blocheaza canale
similare din creier, blocantele canalelor de calciu actioneaza pe canalele ionica ale
musculaturii netede vasculare, iar antiaritmicele blocheaza canalele ionice miocardice. Aceste
efecte sunt descrise in capitolele relevante din Sectiunile II si III.
Receptori
Un receptor este o proteina, de obicei integrala, continand o regiunea la care un ligand
endogen se leaga in mod specific pentru a produce un raspuns. Un compus care actioneaza
asupra unui receptor se cupleaza la un sit unde este recunoscut, unde poate exercita un efect
(acesta este cazul agonistilor), unde poate preveni actiunea ligandului endogen (inhibitorii),
sau poate reduce un efect bazal, intrinsec al receptorului (agonistii inversi). Liganzii endogeni
se pot lega de mai multi receptori si pot avea mecanisme de actiune diferite la fiecare dintre
18

receptori (ex. actiuni ionotrope si metabotrope ale GABA la siturile GABA A, respectiv
GABAB).
Receptorii sunt de obicei de natura proteica sau glicoproteica si poti fi asociati la
membrana sau transmembranari. Ei pot fi prezenti in membranele organitelor, sau pot fi
prezenti in citosol sau nucleu. Aceia care sunt membranari sunt de obicei asociati cu liganzi
care patrund cu greutate in celula, in timp ce aceia intracelulari sunt asociati cu liganzi
liposolubili care pot difuza prin peretele celular, in drumul catre locul de actiune. De
asemenea, receptorii liposolubili pot fi asociati cu mesagerii secunzi generati la nivel
intracelular.
Receptorii pot fi grupati in trei categorii, in functie de mecanismul lor de actiune: (1)
alterarea permeabilitatii ionice; (2) producerea de mesageri intermediari; (3) reglarea
transcriptiei.
(1) Alterarea permeabilitatii ionice: canale ionice
Receptorii de acest tip fac parte dintr-un complex transmembranar de subunitati proteici,
care au capacitatea de a forma un canal transmembranar. Atunci cand este deschis, acest canal
permite pasajul ionilor in sensul gradientului electric si de concentratie. La acest nivel, legarea
unui ligand cauzeaza o modificare conformationala in structura complexului proteic,
permitand canalului sa se deschida, astfel crescand permeabilitatea membranei pentru anumiti
ioni (efect ionotrop). Exista trei familii de canale ionice voltaj-dependente mai importante:
familia pentamerica, familia glutamatului ionotropic si familia receptorilor purinergici.
a) Familia pentamerica
Familia pentamerica de receptori are 5 subunitati transmembranare. Cel mai bine cunoscut
reprezentant al acestei clase este receptorul nicotinic de Ach de la nivelul jonctiunii
neuromusculare. Este alcatuit dintr-o subunitate , una , una si doua . Doua molecule de
Ach se leaga de subunitatile , ceea ce duce la o crestere rapida a influxului de Na + prin
canalele ionice formate, rezultand depolarizarea membranara.
Un alt membru al acestei familii este receptorul GABAA, in care GABA este ligandul
endogen. Modificarile conformationale induse cand agonistul se leaga de receptor duc la
formarea unui canal Cl- selectiv, ceea ce duce la hiperpolarizare membranara.
Benzodiazepinele pot influenta activitatea GABA la nivelul acestui receptor, dar augmenteaza
conductanta ionica a ionului de clor printr-un mecanism alosteric (vezi mai jos pentru
explicatii).
b)Familia glutamatului ionotropic
Glutamatul este un neurotransmitator excitator in SNC, care functioneaza printr-o serie de
receptori, dintre care NMDA, AMPA si Kainat* sunt canale ionice ligand-dependente.
Receptorii NMDA sunt formati din doua subunitati, una care formeaza canalul propriuzis(NR1) si una reglatoare(NR2), la aceasta cuplandu-se coactivatorul, glicina. In vivo, se
considera ca receptorul dimerizeaza, formand un complex cu patru subunitati. Fiecare
subunitate NR1 are trei helixuri transmembranare, dintre care doua sunt separate printr-o
bucla reintranta, care formeaza porul ionic. Canalele NMDA sunt la fel de permeabile pentru
sodiu si potasiu, dar au o inalta permeabilitate pentru cationul divalent Ca2+. Ketamina,
xenonul si oxidul nitric sunt antagonisti necompetitivi ai acestor receptori.
c) Familia receptorilor purinergici ionotropici
*

receptorii, denumiti KARs, fac parte din familia glutamatului, avand ca agonist specific kainatul, forma
ionizata a acidului kainic, un compus izolat din alga Digenea simplex

19

Aceasta familie include PX1 si PX2. Fiecare are doua helixuri transmembranare, fara
bucle care sa formeze pori. Se constituie in canale cationice care sunt la fel de permeabile
pentru sodiu si potasiu, dar care sunt de asemenea permeabile pentru calciu. Acesti receptori
sunt activati de ATP si sunt implicati in dureri si in sensibilitatea mecanica. Ei nu trebuie
confundati cu formele de receptori purinergici cuplate cu proteine G, care sunt receptori cu
selectivitate pentru ATP sau adenozina, receptori care actioneaza in final prin mesageri
intermediari.
(2) Formarea de mesageri intermediari
Exista mai multe sisteme atasate de membrana, care traduc un semnal ligand-mediat intr-o
parte a membranei printr-un semnal intracelular, acesta din urma fiind transmis prin mesageri
intermediari. Cel mai frecvent este sistemul de receptori cuplat cu proteinele G, dar exista si
altele, cum ar fi cel al tirozin kinazei sau cel al
guanilat-ciclazei.
Receptorii cuplati cu proteinele G (RCPG) si proteinele G
RCPG sunt proteine transmembranare cu structura sinusoidala, formata din sapte regiuni
helicoidale, care traverseaza membrana. Proteinele G sunt un grup de proteine heterotrimerice
(trei subunitati diferite, , si ), asociate interfetei intracelulare a membranei, care
actioneaza ca transductori universali, fiind implicati in traducerea unui semnal extracelular
printr-un raspuns intracelular. RCPG se cupleaza cu un ligand in regiunea extracelulara, iar
modificarile conformationale care rezulta cresc sansa cuplarii cu un anumit tip de proteina G,
ceea ce duce la activare unui mesager intermediar, pe seama degradarii GTP (guanilil
trifosfat). Aceasta interactiune se numeste uneori metabotropica, in contrast cu actiunea
ionotropica a receptorilor canaloformatori. Pe langa transmiterea stimulului prin membrana
celulara, sistemul proteinelor G produce si amplificarea semnalului, adica un stimul modest
poate avea un raspuns intracelular mult mai amplu. Aceasta amplificare se petrece in doua
puncte: mai intai, un singur RCPG poate stimula mai multe proteine G si apoi fiecare proteina
G poate activa mai multi mesageri intermediari.
Fig. 3.1, pagina 27 carte: Mecanismul de actiune al celor trei grupuri de receptori
1)Alterarea permeabilitatii ionice
2)Producerea de mesageri intermediari
3)Reglarea transcriptiei genice. Receptorii sunt situati la nivelul membranei celulare sau al
nucleului.
Proteinele G leaga GDP si GTP, de aici si numele lor. In forma inactiva, GDP este atasat
subunitatii . In momentul interactiunii cu RCPG, GTP inlocuieste GDP formandu-se un
complex -GTP-. Subunitatea -GTP disociaza apoi de dimerul si activeaza sau inhiba o
proteina efectorie. Aceasta poate fi o enzima (ex. adenilat ciclaza, fosfolipaza C, fig. 3.2,
paginile 29 si 30 carte) sau un canal ionic. Spre exemplu, agonistii -adrenergici activeaza
adenilat ciclaza, iar agonistii receptorilor opioizi, cum ar fi morfina, deprima transmiterea
semnalelor dureroase prin inhibarea canalelor de Ca2+ de tip N, prin mecanisme mediate de
proteinele G. In alte sisteme, dimerul poate la randu-i sa activeze mecanisme intermediare.
Figura 3.2: efectul cuplarii ligandului de RCPG. Ligandul cuplandu-se cu &-TMD RCPG,
favorizeaza ascocierea cu proteinele G, ceea ce permite GTP sau inlocuiasca GDP.
Subunitatea disociaza apoi de complexul proteic, pentru a media activarea/inhibarea unei
enzime sau a unui canal ionic.

20

Subunitatea are de asemenea rol de GTP-aza, degradand GTP-ul atasat la ea si


reformand ubunitatea -GDP inactiva. Aceasta recompune ulterior intregul complex inactiv,
prin recombinarea cu un dimer .
Subunitatea a proteinelor G are o variabilitate marcata, existand cel putin 17 variante
moleculare, impartite in 3 mari clase. Proteinele G de tip G S au subunitati care activeaza
adenilat ciclaza, Gi prezinta subunitati care inhiba adenilat ciclaza, iar G q prezinta subunitati
care activeaza fosfolipaza C. Fiecare RCPG va actiona printr-un tip specific de complex de
proteine G. Acest fenomen determina rezultatul interactiunii ligand-receptor. Se cunoaste
faptul ca raportul proteina G/RCPG este aproximativ 100/1, ceea ce permite amplificarea
semnalului. Reglarea activitatii RCPG implica fosforilarea la nivelul capatului carboxiterminal, ceea ce incurajeaza legarea unei proteine,
-arestina, care este semnalul
evacuarii receptorului de la nivel membranar. Legarea oricarui agonist poate creste
fosforilarea si astfel isi poate regla propriul efect, ceea ce explica tahifilaxia observata la
agonistii -adrenergici.
Adenilat ciclaza catalizeaza formarea de AMPc, care actioneaza ca ruta finala comuna
pentru o serie de stimuli extracelulari. Toate efectele -adrenergice sunt mediate prin G s, iar
cele opioide prin Gi. AMPc astfel format actioneaza prin stimularea protein kinazei A, care are
doua subunitati reglatorii (R) si doua catalitice (C). AMPc se leaga de subunitatea R,
descoperind subunitatea C, care este cea responsabila de efectul biochimic, care poate fi
sinteza proteica, activarea unei gene sau modificari ale permeabilitatii ionice.
AMPc format sub actiunea proteinelor G este degradat sub actiunea fosfodiesterazelor
(PDEs). PDEs sunt o familie de cinci izoenzime, dintre care PDE III este cea mai importanta
in muschiul cardiac. Inhibitorii de PDE, cum ar fi teofilina sau enoximona, previn degradarea
AMPc, astfel ca nivelul intracelular al acestui compus creste.
In consecinta, in inima, inotropismul pozitiv este posibil ori prin cresterea AMPc (printrun agonist -adrenergic sau printr-un inotrop non-adrenergic cum ar fi glucagonul), ori prin
scaderea degradarii AMPc (printr-un inhibitor de PDE III, spre ex. milrinona).
Fosfolipaza C este de asemenea sub controlul proteinelor G, dar subunitatea este de tip
Gq. Activarea proteinelor Gq prin formarea unui complex activ ligand-receptor promoveaza
actiunea fosfolipazei C. Aceasta actiune consta in degradarea unui lipid membranar,
fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2), pentru a forma inozitol trifosfat(IP3) si diacilglicerol
(DAG).
Cele doua molecule nou formate au fiecare efecte specifice; IP 3 cauzeaza eliberarea
calciului din reticulul endoplasmic, iar DAG cauzeaza activarea protein kinazei C, ceea ce
duce la o varietate de efecte la nivel celular, functie de tipul de celula implicata. Nivelul
crescut al calciului actioneaza ca trigger pentru o serie de efecte intracelulare, cum ar fi
procese enzimatice sau hiperpolarizarea. Din nou, mesagerul va cauza efecte specifice, functie
de natura subcomponentei celulare receptoare.
1-adrenoreceptorii, tipurile de receptori colinergici muscarinici 1,3,5, precum si
receptorul angiotensinei de tip 1 isi exercita functia prin activarea proteinelor Gq.
Guanilat ciclaza membranara
Anumiti hormoni, cum ar fi peptidul natriuretic atrial, isi mediaza efectele prin receptori
atasati membranei, cu activitate guanilat-ciclazica intrinseca. Rezulta cresterea concentratiei
GMPc, compusul actionand ca mesager secundarprin fosforilarea enzimelor intracelulare.
Oxidul nitric actioneaza prin cresterea GMPc, prin intermediul stimularii unei guanilatciclaze citosolice, si nu a uneia membranare.
Tirozin kinaza membranara
Insulina si factorul de crestere* actioneaza prin sistemul tirozin kinazei, care se afla in
membrana, acest sistem mediind o plaja intinse de efecte fiziologice. Insulina, factorul de
*

in original, growth factor

21

crestere epidermala** si factorul de crestere derivat din plachete *** activeaza cu totii acest tip
de receptori.
Receptorul de insulina este format din doua subunitati si doua subunitati , cele din
urma fiind transmembranare. Atunci cand ligandul se cupleaza de subunitatile , reziduurile
intracelulare de tirozina de pe subunitatile se fosforileaza, activandu-si capacitatea de tirozin
kinaza. Enzima activata catalizeaza fosforilarea altor proteine-tinta, ceea ce genereaza
multiplele efecte ale insulinei. Acestea includ efecte metabolice intracelulare, inserarea
proteinei de transport a glucozei in membrana celulara, precum si actiuni care implica
transcriptia genica.
(3) Reglarea transcriptiei genice
Hormonii steroizi si cei tiroidieni actioneaza prin receptori intracelulari, pentru a modifica
expresia ADN-ului si a ARN-ului. Acesti hormoni modifica indirect productia de proteine
intracelulare, astfel ca efectele lor sunt in mod necesar lente. Acesti receptori
intracitoplasmatici actioneaza ca factori de transcriptie ligand-mediatil ei sunt in mod obisnuit
mentinuti in stare inactiva prin asocierea cu proteine inhibitorii. Cuplarea unui hormon
potrivit induce modificari conformationale, ceea ce activeaza receptorul si permite translatia
la nivelul nucleolului, ulterior producandu-se asocierea cu secvente promotoare specifice de la
nivelul ADN-ului, cu sinteza de ARNm.
Hormonii adrenosteroizi. Exista doua tipuri de hormoni corticosteroizi: receptorul
mineralocorticoid (MR) si receptorul glucocorticoid (GR). GR este larg raspandit in celule,
inclusiv in ficat, acolo unde glucocorticoizii modifica sinteza hepatica de proteine in stress,
favorizand asa-numitele proteine de faza acuta. MR este restrans la tesuturile epiteliale, cum
ar fi tubii colectori renali sau colonul, desi aceste celule contin de asemenea GR. Activarea
selectiva a MR se petrece din cauza prezentei 11-beta hidroxisteroid dehidrogenazei, care
converteste cortizolul la cortizon: cortizonul este inactiv la nivelul GR.
Alti receptori nucleari. Noul medicament antidiabetic rosiglitazona este un agonist
pentru un receptor nuclear, peroxisome proliferator-activated receptor, ceea ce controleaza
transcriptia proteica asociata cu cresterea sensibilitatii la insulina in tesutul adipos.
Dinamica cuplarii compus-receptor
Cuplarea ligandului (L) de receptor (R) este reprezentata prin ecuatia:
L+RLR.
Aceasta reactie este reversibila. Legea actiunii maselor spune ca viteza unei reactii este
proportionala cu concentratiile reactantilor. Astfel, viteza reactiei directe () este data de
ecuatia:
v1=k1 x [L] x [R],
unde k1 este constanta vitezei reactiei directe ( [X]= concentratia molara a compusului X).
Viteza reactiei inverse () este data de ecuatia:
v2=k2 x [LR],
**

in original, epidermal growth factor (EGF)


in original, platelet-derived growth factor (PDGF)

***

22

unde k2 este constanta vitezei reactiei inverse.


La echilibru, reactia se petrece cu viteze egale si intr-un sens, si in celalalt (v 1=v2), deci
constanta de disociere la echilibru, KD, este data de ecuatia:
KD=[L]x[R]/[LR]= k2/ k1
Reciproca sa, KA, este constanta de asociere la echilibru; aceasta reflecta taria legaturii
dintre ligand si receptor. Observam ca aceste constante nu au aceleasi unitati de masura;
pentru KD, unitatea de masura este mmol.l-1, in timp ce pentru KA, aceasta este l.mmol-1
(atunci cand citim un text de farmacologie este important sa luam aminte care dintre aceste
unitati este utilizata). Ariens a fost primul care a sugeratca raspunsul este proportional cu
gradul de ocupare a receptorului, acest postulat constituind baza modelulului farmacodinamic.
Totusi, situatia nu este atat de simpla cum am putea crede, de aceea trebuie sa existam
notiunea de agonisti partiali si de agonisti inversi, precum si pe cea de receptori liberi.
Proteinele receptor pot exista intr-o serie de conformatii care sunt in echilibru, mai ales
formele active si inactive; in absenta unui agonist echilibrul favorizeaza forma inactiva.
Antagonistii se cupleaza in mod egal atat de formele active, cat si de cele inactive, ei
nemodificand echilibrul. Agonistii se leaga de receptor si imping echilibrul catre confromatia
activa. Conformatia activa amorseaza ulterior cascada de evenimente moleculare care are ca
rezultat efectul observat.
- Tipuri de interactiuni compus receptor

Cele doua proprietati ale unui compus care ii determina natura efectului farmacologic sunt
afinitatea si activitatea intrinseca.
afinitatea se refera la aviditatea cu care un compus se leaga de receptorul sau
fenomenul este similar celui al cheii si usii, adica afinitatea descrie cat de bine cheia se
potriveste la usa. Aviditatea legarii este determinata de KD si KA ale compusului.
activitatea intrinseca (IA) sau eficacitatea se refera la magnitudinea efectului
compusului, odata ce acesta s-a legat; ia valori intre 0 si 1. Agonistii inversi pot avea IA intre
-1 si 0.
Este important sa distingem intre aceste proprietati. Un compus poate avea o afinitate
inalta, dar fara activitate, astfel cuplarea nu va produce un raspuns farmacologic. Daca un
asemenea compus impiedica legarea unui ligand mai activ, acest ligand va fi incapabil sa isi
exercite efectul astfel compusul demonstreaza notiunea de antagonism. Totusi, daca un
compus se cupleaza bine, dar produce un raspuns incomplet, niciodata unul complet, atunci
raspunsul maxim posibil nu va fi niciodata atins. Acest fenomen este propriu agonistilor
partiali. Deci,
un agonist are afinitate mare pentru receptor si activitate intrinseca completa
(IA=1)
un antagonist are afinitate mare pentru receptor, dar nu are activitate intrinseca
(IA=0)
un agonist partial are afinitate mare pentru receptor dar activitatea intrinseca este
numai partiala (0<IA<1)
agonistii inversi pot fi completi sau partiali, cu -1<IA<0.

23

Despre agonism
(1) Agonisti completi
Agonistii completi sunt medicamente capabile sa genereze un raspuns maxim de la un
receptor. Nu numai ca au afinitate inalta pentru receptor, dar au si IA mare. In termeni clinici,
potenta unui medicament este determinat de K D-ul sau; cu cat KD este mai mic, cu atat potenta
este mai mare. Pentru multe medicamente, ED50 (doza la care se produce 50% din raspunsul
maxim) corespunde lui KD.
(2) Agonisti partiali
Daca un agonist are activitate intrinseca mai mica decat 1, in asa fel incat ocupar
receptorul, dar produce un efect submaximal comparat cu agonistul complet, acesta va fi
denumit agonist partial. Caracteristica specifica a agonistilor partiali este faptul ca ei nu pot
atinge un efect maximal, chiar si in doze foarte mari (adica la ocuparea completa a
receptorilor), asa cum arata figura 3.3(c)C, pagina 35 din carte. Un exemplu de agonist partial
este buprenorfina actionand la nivelul receptorului opioid . Agonistii partiali pot actiona ca
agonisti sau ca antagonisti, in functie de circumstante. Daca sunt folositi doar ei, se comporta
ca agonisti. Daca sunt folositi in combinatie cu un agonist complet, produc efecte aditive
agonistului complet, atunci cand acesta este in doza mica; daca doza agonistului complet
creste, agonistii partiali incep sa se comporte ca antagonisti competitivi. Acest fenomen este
datorat faptului ca agonistul complet trebuie sa il dezlocuiasca pe cel incomplet pentru a
produce efectul maximal. In cazul agonistilor partiali, echilibrul dintre forma activa si cea
inactiva nu poate fi niciodata complet in favoarea celei active, deci legatura dintre activarea
receptorului si efectul farmacologic este doar o fractiune din cea observata la agonistii
completi.
(3) Agonistii inversi
Este posibil ca un compus sa se cupleze de receptor, dar sa exercite un efect invers celui
produs de agonistul endogen. Un astfel de compus se numeste agonist invers si poate avea
afinitate moderata sau inalta. Mecanismul agonismului invers este legat de actiunea bazala a
receptorilor; unii receptori demonstreaza un nivel scazut de activitate chiar in absenta unui
ligand, din moment ce posibilitatea ca acestia sa adopte o conformatie activa este mica, dar
masurabila. Agonistii inversi se leaga de acesti receptori si reduc drastic incidenta de aparitie
a conformatiei active, responsabila de activitatea bazala, astfel ca acesti compusi par a
exercita un efect invers agonistilor. Diferenta dintre un agonist invers si un antagonist este
importanta un agonist invers favorizeaza deplasarea echilibrului catre forma inactiva a
receptorului, pe cand un antagonist competitiv se leaga in mod egal de receptorii activi si de
cei inactivi si doar previne agonistul sa se cupleze. Agonismul invers a fost descris initial
pentru siturile de legare ale benzodiazepinelor, insa acesti agenti convulsivanti nu sunt
relevanti clinici; totusi, ketanserina este un agonist invers al receptorilor 5HT2c.
Figura 3.3, pag. 34-35: Curbele doza-raspuns.
(a) curba doza-raspuns normala a agonistului, care este hiperbolica.
(b) aceasta curba este trasata folosind ca abscisa logaritmul in baza 10 al dozei,
producand forma
clasica de sigmoida.
(c) A si B sunt agonisti completi; B este mai putin potent decat A; C este un agonist
partial,
incapabil sa produca un raspuns maximal.
Despre antagonism

24

Antagonistii au afinitate, fara activitate intrinseca. Legarea lor poate fi reversibila sau
ireversibila.

(1) Legarea reversibila


Antagonistii reversibili pot fi competitivi sau necompetitivi.
1.1 Antagonistii competitivi
In cazul antagonistilor competitivi, efectul antagonistului poate fi depasit prin cresterea
concentratiei agonistului cele doua molecula intra in competitie pentru acelasi sit receptor si
cantitatile relative ale fiecaruia, alaturi de afinitatea pentru receptor, determina raporturile de
ocupare a receptorului. In prezenta unui inhibitor competitiv, curba log[doza]-raspuns se
deplaseaza la dreapta pe axa x; gradul acestei deplasari este cunoscut drept raport-doza (fig.
3.4 (a), pagina 36 carte). El defineste coeficientul cu care trebuie crescuta concentratia
agonistului pentru a produce raspunsuri echivalente, in prezenta sau absenta unui inhibitor
competitiv. Valoarea pA2, logaritmul negativ din concentratia antagonistului necesara pentru
un raport-doza de 2, este utilizata pentru a compara eficienta antagonismului competitiv
pentru diversi antagonisti, la un receptor dat (pA2= -log[antagonist], unde [antagonist] este cea
necesara pentru un raport-doza=2).
Exemple de inhibitie competitiva sunt miorelaxantele non-depolarizante, care intra in
competitie cu Ach pentru siturile de legare colinergice la nivelul receptorului nicotinic al
jonctiunii neuromusculare. Un alt exemplu este reprezentat de -blocantele care intra in
competitie cu noradrenalina la nivelul siturilor receptoare -adrenergice din cord.
Ca un principiu general, postulat initial de Bowman, antagonistii mai slabi de la nivelul
jonctiunii neuromusculare au un debut al efectului terapeutic mai rapid. Acest fenomen este
cauzat de faptul ca sunt administrati intr-o doza mai mare pentru un acelasi efect maximal,
astfel ca mai multe molecule sunt capabile sa ocupe receptorii, deci gradul de ocupare a
receptorilor necesar efectului maximal este atins mult mai rapid. Rocuronium, un miorelaxant
non-depolarizant, are doar o cincime din potenta vecuroniumului si de aceea este administrat
intr-o doza de cinci ori mai mare pentru acelasi efect. Aceasta inundare a receptorilor
inseamna de fapt ca gradul de ocupare prag este atins mai rapid, cu un beneficiu clinic
evident.
Figura 3.4: Antagonistii reversibili. (a) inhibitia competitiva. Observam deplasarea la
dreapta, in paralel, in prezenta unui inhibitor competitiv, cu pastrarea raspunsului maximal.
DR reprezinta raportul-doza (vezi text). (b) inhibitia necompetitiva. In cazul acesteia,
raspunsul maximal posibil este doar o parte din cel initial. In prezenta unui inhibitor
necompetitiv curba nu se deplaseaza la dreapta, ci se reduce raspunsul maximal posibil. K D
este constanta de disociere, ea nefiind modificata de inhibitor. (c) agonistul partial care se
comporta ca inhibitor. In acest caz, A este un agonist complet, C este un agonist partial. Linia
punctata, A+C, arata curba doza-raspuns pentru A in prezenta unei doze submaximale de C.
La concentratii scazute ale A, combinatia rezultata are efecte mai puternice decat A singur, dar
pe masura ce concentratia de A creste, apare un moment in care A+C au un efect inferior celui
produs numai de A. Aceasta se petrece deoarece dupa punctul in care curbele se incruciseaza,
singura modalitate prin care A poate creste raspunsul este prin dezlocuirea competitiva a lui C
de pe receptori, astfel ca C se comporta ca un inhibitor competitiv.
1.2 Antagonistii necompetitivi

25

Antagonistii necompetitivi nu se cupleaza la acelasi sit ca agonistii, in mod clasic ei fiind


descrisi ca nemodificand legarea agonistului. Antagonismul lor rezulta din prevenirea activarii
receptorului prin modificari conformationale. Efectul lor nu poate fi depasit prin cresterea
concentratiei agonistului. Un exemplu in acest sens este antagonismul dintre ketamina si
glutamat pentru receptorul NMDA din SNC. Clasificarile recente ale antagonistilor grupeaza
laolalta inhibitorii necompetitivi si modulatorii alosterici negativi; asta deoarece majoritatea
inhibitorilor necompetitivi, daca sunt atent studiati, demonstreaza modificarea cuplarii
agonistilor.
(2) Modularea alosterica a cuplarii de receptor
Nu toti compusii cu activitate reversibila vor produce efecte care sunt usor de incadrat in
categoria competitivi sau necompetitivi. Unele medicamente se pot lega de situri
indepartate de situl receptor al agonistului modificand totusi caracteristicile de cuplare ale
agonistului.
Asemenea compusi se numesc modulatori alosterici si pot reduce (modulatori alosterici
negativi) sau mari (modulatori alosterici pozitivi) activitatea unei doze de agonist, fara sa aiba
efecte propriu-zise ei insisi. Un exemplu de modulare alosterica pozitiva este efectul
benzodiazepinelor pe activitatea GABA la nivelul complexului receptor GABAA.
(3) Legarea ireversibila
Antagonistii ireversibili se pot cupla ireversibil ori la acelasi sit ca agonistul, ori la unul
indepartat. Oricare ar fi natura sitului de legare, cresterea concentratiei agonistului nu va
depasi blocul. Un exemplu clinic este cel al fenoxibenzaminei, care se leaga ireversibil si
antagonizeaza efectele catecolaminelor la nivelul receptorilor -adrenergici. Aspirina este de
asemenea un inhibitor ireversibil; cauzeaza o cross-linkare * a enzimei COX-1 in plachete,
facand-o inactiva pentru toata durata de viata a plachetei. O singura doza de 75 mg este
suficienta pentru a bloca tot COX-1 plachetar, astfel ca revenirea la normal necesita formarea
altor plachete. Din acest motiv aspirina trebuie oprita cu 7-10 zile inainte de interventiile
chirurgicale pentru a minimaliza hemoragiile operatorii.
(4) Receptorii neocupati
Jonctiunea neuromusculara contine receptori ACh, care atunci cand sunt ocupati de ACh
determina depolarizarea placii motorii. Totusi, doar o mica parte a acestor receptori trebuie sa
fie ocupata pentru a obtine efectul farmacologic maximal. Gradul minim de ocupare a
receptorilor asigura faptul ca o cantitate mica de ACh induce un raspuns maximal. In
consecinta, exista receptori neocupati, care asigura un anumit grad de protectie impotriva
blocarii transmisiei de catre toxine. Acest fenomen poate fi demonstrat in felul urmator: daca
o doza mica de inhibitor ireversibil este administrata, atunci o parte din receptori se va cupla
cu acesta, devenind indisponibili, astfel curba [log]doza versus raspuns pentru Ach este
deplasata la dreapta. Aceasta se explica prin faptul ca un procentaj mai mare din receptorii
ramasi trebuie sa fie ocupati pentru a produce raspunsul original. Daca un al doilea antagonist
ireversibil este administrat, si mai multi receptori vor deveni indisponibili, astfel curba se va
deplasa si mai la dreapta. Atunci cand peste trei sferturi din receptori sunt ocupati de un
antagonist ireversibil, oricat de mare ar fi doza de ACh, un raspuns maximal nu se poate
produce si forma curbei se modifica, astfel incat atat raspunsul maximal cat si panta sunt
reduse.
-Tahifilaxia, desensibilizarea si toleranta
*

in original cross-linking, aceasta fiind o legatura covalenta sau ionica care leaga doua lanturi catenare

26

Doze repetate dintr-un medicament pot induce modificarea raspunsului farmacologic, care
poate creste sau scadea pentru un acelasi compus.
1. Tahifilaxia
Tahifilaxia este definita ca o scadere rapida a raspunsului, la doze repetate, intr-o perioada
scurta de timp. Cel mai frecvent mecanism este reprezentat de scaderea stocurilor de
transmitator, inainte ca resinteza sa se produca. De exemplu, dozele repetate de efedrina
(amina simpatomimetica indirecta) dau un raspuns din ce in ce mai mic, datorita epuizarii
noradrenalinei.
2. Desensibilizarea
Desensibilizarea se defineste ca o scadere cronica a raspunsului pe o perioada mai lunga
de timp, ea poate fi cauzata de o modificare morfologica a receptorului, sau de o scadere in
valoarea absoluta a numarului receptorilor. Termenul este folosit sinonim cu tahifilaxia. Un
exemplu este pierderea de receptori -adrenergici de la suprafata celulei miocardice, in
prezenta continua a adrenalinei si dobutaminei.
3. Toleranta
Toleranta este descrisa ca fenomenul prin care doze din ce in ce mai mari sunt necesare
pentru a produce acelasi efect (tratamentul sau abuzul cronic de opioide). Toleranta reflecta o
sensibilitate modificata a receptorilor din SNC la opioide mecanismul poate fi o reducere a
densitatii receptorilor sau o reducere a afinitatii. Toleranta se produce si atunci cand nitratii
sunt administrati in perfuzie continua pentru perioade lungi de timp. Explicatia consta in
depletia gruparilor sulfhidril de pe celula musculara netede vasculara. O perioada de pauza de
cateva ore peste noapte, atunci cand nevoia de vasodilatatie este cea mai mica, permite
refacerea gruparilor sulfhidril si reinnoirea efectului farmacologic.
Cap. 4. Interactiuni medicamentoase
Interactiunile se petrec atunci cand un compus interfera cu efectul altuia. Aceasta
interactiune poate creste sau descreste efectul farmacologic. Uneori aceste interactiuni dau
efecte nedorite, dar unele sunt benefice si pot fi exploatate terapeutic.
Interactiunile medicamentoase pot fi descrise din punct de vedere fizicochimic,
raportandu-ne la proprietatile compusului si modalitatea sa de prezentare, din punct de vedere
farmacocinetic, raportandu-ne la modificarile metabolizarii compusului de catre organism,
precum si din punct de vedere farmacodinamic, raportandu-ne la modificarile efectelor unui
anumit compus. Sansa unei interactiuni semnificative creste marcat cu numarul de compusi
folositi. Efectele unei interactiuni sunt adesea augmentate in prezenta unei stari patologice si a
comorbiditatilor.
Cam unul din sase pacienti spitalizati are in medicatie compusi care pot interactiona intrun mod semnificativ, iar 33% dintre acestia prezinta un risc semnificativ. O anestezie generala
necomplicata pentru un caz relativ de rutina poate contine zece sau mai multi agenti care pot
interactiona unul cu celalalt, sau, mai frecvent, cu medicatia de fond a pacientului.
Interactiuni farmaceutice

27

Aceste interactiuni se petrec din cauza incompatibilitatii fizice sau chimice intre
preparatele utilizate. Bicarbonatul de sodiu si calciul vor precipita din solutie, din cauza
formarii bicarbonatului de calciu, atunci cand sunt administrate in acelasi recipient. Totusi, un
agent poate inactiva un altul fara a se produce o reactie atat de evidenta pentru observator;
insulina poate fi denaturata daca este pregatita in solutii ce contin dextroza si poate, deci, sa
isi piarda efectul farmacologic. Compusii pot reactiona de asemenea cu materialul din care
este fabricat recipientul in care sunt administrati, unele avand nevoie de seturi speciale, cum
este cazul paraldehidei, care se administreaza in seringi de sticla. Trinitratul de glicerol este
absorbit de policlorura de vinil (PVC), din aceasta cauza se prefera administrarea in recipiente
speciale din polietena.
Interactiuni farmacocinetice
1. Absorbtia
In cazul medicamentelor administrate pe cale orala, interactiunile se pot petrece daca un
compus il cheleaza pe altul in lumenul GI sau daca functia intregului tract GI este perturbata.
Carbunele poate adsorbi xenobiotice la nivelul stomacului, prevenind absorbtia prin tractul GI
(carbunele este activat de aburi, acestia cauzand fisuri la suprafata comprimatelor, ceea ce
creste foarte mult suprafata de adsorbtie).
Metoclopramidul, administrat ca adjuvant in tratamentul migrenelor, reduce staza
gastrointestinala, aceasta fiind o caracteristica a bolii, si grabeste absorbtia analgezicelor coadministrate cu el. Acesta este un exemplu de interactiune favorabila.
2. Distributia
Compusii care scad debitul cardiac (cum ar fi -blocantele) scad fluxul sangvin care
poarta medicamentul absorbit catre situl sau de actiune. Factorul predominant care
influenteaza intervalul de timp pana la debutul fasciculatiilor dupa administrarea de
suxametoniu este debitul cardiac, care poate fi redus prin administrarea premergatoare de blocante. De asemenea, medicamentele care modifica fluxul cardiac pot avea un efect
diferential asupra fluxului sangvin regional si pot cauza o reducere ceva mai mare a fluxului
sangvin hepatic, astfel incetinind eliminarea compusului.
Agentii chelatori sunt utilizati terapeutic atat in tratamentul supradozei, cat si in
tratamentul supraincarcarii cu fier (ex. in hemocromatoza). Procesul de chelare se manifesta
prin cuplarea medicamentului cu elementul toxic, prevenind leziunile tisulare. Edetatul de
sodiu si calciu cheleaza plumbul, fiind folosit in perfuzie intravenoasa lenta in tratamentul
intoxicatiei cu plumb. Edetatul de dicobalt cheleaza ionii cian- si este folosit in tratamentul
intoxicatiei cu cianuri care poate aparea in urma perfuziei prelungite cu nitroprusiat de sodiu.
Competitia pentru siturile de legare ale proteinelor plasmatice a fost sugerata pentru a
explica multe interactiuni medicamentoase. Acest aspect nu este in general adevarat; este
important doar pentru compusii cu un grad mare de legare de proteinele plasmatice, atunci
cand sistemele enzimatice sunt aproape de saturatie la nivelurile terapeutice. O exceptie
posibila este dezlocuirea fenitoinei, care este legata in proportie de 90%, de pe siturile de
legare, de catre un medicament administrat concomitent, atunci cand nivelurile ei sunt deja
aproape de limita superioara a normalului. In acest caz, o reducere cu 10% a legarii, pana la
aprox. 81%, aproape ca dubleaza concentratia fenitoinei libere. Desi hepatocitele isi vor creste
metabolismul ca raspuns, sistemul enzimatic este rapid saturat si aceasta conduce la cinetica
de ordin 0, nivelurile plasmatice ramanand inalte in loc sa se echilibreze. Cele mai multe
dintre presupusele interactiuni cauzate de legarea de proteine sunt de fapt cauzate de
modificari ale metabolismului unuia dintre medicamente de catre un altul. Cel mai la
indemana exemplu in acest sens este administrarea amiodaronei la un pacient in tratament cu
warfarina. Amiodarona inhiba metabolismul S-warfarinei prin intermediul CYP2C9, care

28

poate creste in mod semnificativ nivelul plasmatic al warfarinei, producand o coagulopatie


iatrogena. O interactiune similara se petrece in cazul AINS fenilbutazona.
3. Metabolismul
Inductia enzimatica va creste degradarea medicamentelor metabolizate de famili cyt.
P450. Anticonvulsivantele si dexametazona reduc durata de actiune a vecuroniumului prin
inductia CYP3A4. Rifampicina poate avea efect inductor pe o serie de izoenzime, dintre care
amintim 2B6, 2D6 si 3A4. Invers, medicamentele pot inhiba activitatea enzimatica,
conducand la o scadere a metabolismului si la o crestere a nivelurilor plasmatice (vezi tabelul
2.1); cimetidina este mult mai potenta decat ranitidina in ceea ce priveste inhibarea 1A2, 2D6
si 3A4. Alimentele si bauturile pot de asemenea influenta activitatea sistemului de citocromi;
sucul de grapefruit inhiba CYP3A4, broccoli are efect inductor pe 1A2, iar etanolul induce
2E1.
4. Excretia
Bicarbonatul de sodiu va alcaliniza urina, ceea ce potenteaza excretia acizilor slabi
(aspirina, barbiturice). Astfel, supradoza de aspirina a fost tratata cu perfuzii cu lichide,
promovand diureza, laolalta cu bicarbonat de sodiu, pentru a alcaliniza urina si creste excretia
renala.
Interactiuni farmacodinamice
Aceste interactiuni pot fi directe (acelasi sistem receptor), sau indirecte (mecanisme
diferite, acelasi efect final).
1. Interactiuni directe
Flumazenil este utilizat terapeutic pentru a inversa efectele benzodiazepinelor, iar
naloxona pentru a inversa efectele opioidelor. Acest antagonism competitiv este util in
tratamentul supradozelor cu acesti agenti.
2. Interactiuni indirecte
Utilizarea neostigminei in prezenta miorelaxantelor non-depolarizante (NDMRs) este un
exemplu de interactiune indirecta, utila terapeutica. Neostigmina inhiba acetilcolinesteraza,
crescand astfel concentratia Ach in fanta sinaptica, aceasta din urma intrand ulterior in
competitie pentru receptorii nicotinici si dezlocuind NDMRs.
Atat enoximona, cat si adrenalina sunt agenti inotropi pozitivi cu mecanisme diferite de
actiune. Ele pot interactiona indirect, pentru a creste contractilitatea. Adrenalina functioneaza
prin intermediul unui RCPG, pe cand enoximona actioneaza la nivel intracelular, prin
inhibarea PDE, insa ambele actiuni duc la o crestere a AMPc intracelular. Captoprilul si blocantele actioneaza aditiv pentru a scadea tensiunea arteriala printr-o interactiune indirecta;
unul prin sistemul renina-angiotensina, celalat prin receptori adrenergici.
Diureticele, prin actiunea lor pe valoarea potasiului, pot cauza indirect toxicitate
digitalica.
Sumatia
Sumatia este acel proces cand doua medicamente actioneaza aditiv, fiecare din cei doi
compusi avand o actiune independenta in absenta celuilalt. Prin urmare, administrarea
concomitenta a propofolului si midazolamului in timpul de inductie al anesteziei reduce
cantitatea de propofol necesara pentru un acelasi efect anestezic.
Potentarea
Potentarea rezulta dintr-o interactiune intre doi compusi, in care unul dintre acestia nu are
niciun fel de actiune independenta, dar efectul lor combinat este mai mare decat cel al
29

medicamentului activ in monoterapie. Spre exemplu, probenecidul reduce excretia renala a


penicilinei, astfel ca efectul unei doze de penicilina este crescut, fara ca probenecidul sa abia
activitate antibiotica.
Sinergismul
Sinergismul apare cand efectul combinat al unui cuplu de medicamente este mai mare
decat efectul asteptat printr-un mecanism pur aditiv. Acest aspect se explica frecvent prin
faptul ca medicamentele au efecte similare, dar mecanisme diferite. Propofolul si
remifentanilul actioneaza sinergic, cand sunt utilizati in mentinerea anesteziei.
Izobologramele Natura interactiunilor intre diferiti agenti poate fi studiata prin utilizarea
unei izobolograme (din lb. greaca, isos egal, bolus efect). O izobolograma descrie efectul
combinat al doua medicamente diferite. Sa consideram doi compusi A si B, fiecare producand
individual efectul dorit la concentratiile a, respectiv b mmol.l -1. O curba poate fi construita din
fractia molara a fiecaruia, trasata pe axele x si y, pentru a produce efectul dorit. Un segment
trasat de la valoarea 1 de pe axa x (comp. A) la valoarea 1 de pe axa y (comp. B) descrie un
efect pur aditiv, caz in care jumatate din concentratia fiecaruia in combinatie cu jumatate din
concentratia celuilalt produc efectul tinta initial. Atunci cand curba rezultanta nu este liniara,
se produc anumite interactiuni medicamentoase. Sa consideram ca avem [A]=a/2. Daca o
combinam cu b/2 ([B]) si efectul este egal cu cel obtinut la a sau b, atunci punctul A (1/2 ; 1/2)
va fi marcat, existand in acest caz o dreapta care indica aditivitatea. Daca insa avem a/2 si
pentru acelasi efect trebuie sa o combinam cu numai b/4, atunci putem marca punctul
B (1/2 ; 1/4), descriindu-se o curba concava, sugerand sinergism intre compusii A si B. In
acelasi mod, daca avem a/2 si concentratia necesara de B este mai mare de b/2, atunci cele
doua medicamente au un comportament antagonistic ([B]=bx3/4, atunci vom avea punctul C
(1/2; )). Aceasta discutie este exemplificata grafic in fig. 4.1, pag. 43 din carte, unde avem
segmentul a efect aditiv; b efect sinergic; c efect antagonistic.
Cap. 5. Izomeria

Izomeria este fenomenul prin care moleculele cu aceeasi formula chimica au structuri
diferite atomii componenti sunt aceiasi, dar au o configuratie diferita. Exista doua mari clase
de izomerie:
izomeria structurala
stereoizomeria
Izomeria structurala
Moleculele care sunt izomeri structurali formule chimice identice, dar ordinea legaturilor
dintre atomi difera. In functie de gradul de similaritate structurala dintre izomeri, efectele
farmacologice pot varia comparativ de la efecte identice si pana la efecte marcat diferite.
Izofluranul si enfluranul sunt ambii agenti anestezici volatili; prednisolonul si aldosteronul au
activitate complet diferita, primul avand atat actiune glucocorticoida cat si mineralocorticoida,
in timp ce al doilea avand un efect predominant mineralocorticoid. Izoprenalina si
metoxamina au efecte cardiovasculare diferite, metoxamina actionand mai ales prin receptorii
-adrenergici, in timp ce izoprenalina actioneaza mai ales prin receptorii -adrenergici.
Dihidrocodeina si dobutamina sunt izomeri structurali, cu actiune farmacologica foarte
diferita; este de fapt o coincidenta ca au formule chimice identice (fig 5.1, pagina 46).
-Tautomeria
30

Tautomeria se refera la trecerea de la o forma structurala la alta, de multe ori precipitata de


o schimbare a constantelor fizice ale mediului. Spre exemplu, midazolamul, care este ionizat
la pH 4, isi modifica structura prin formarea unui inel complet, alcatuit din sapte brate, la pHul fiziologic 7.4, devenind liposolubil, ceea ce favorizeaza pasajul prin BHE si creste viteza
de acces catre situsul de actiune aflat in SNC (vezi fig. 17.1, pag. 271 carte). O alta forma
frecventa de izomerie este transformarea cetol-enol, observata la morfina sau la tiopental.
Fig 5.1, pag. 46: izomeri structurali:
(a) C18H23NO3 dihidrocodeina si dobutamina
(b) C3H2ClF5O izofluran si enfluran

Stereoizomeria
Stereoizomerii au aceeasi compozitie chimica si aceeasi structura a legaturilor dintre
atomi, dar difera prin configuratia tridimensionala. Exista doua forme de stereoizomerie:
geometrica
optica
Izomeria geometrica
Aceasta exista atunci cand o molecula contine grupari diferite legate de doi atomi (cel mai
frecvent carbon), legati intre ei printr-o legatura dubla sau printr-o structura ciclica. Rotatia
libera a grupurilor este restrictionata, astfel ca structurile se pot afla de aceeasi parte a
legaturii duble/inelului, sau de parti diferite. Daca sunt de aceeasi parte, structura poarta
numele de cis-, daca sunt de parti diferite, poarta numele de trans-. Miorelaxantele din clasa
benzil-lizoquinoliniu, cum ar fi mivacuium, au doua grupari heterociclice, legate printr-o
legatura esterica care contine o catena de atomi de carbon. Fiecare grupare heterociclica
contine un inel plan cu grupari care pot fi aranjate in conformatia cis- sau trans-. Deci fiecare
din acesti doi compusi are nevoie de doua prefixuri care sa le descrie conformatia geometrica,
unul pentru fiecare grup heterociclic, de aici si numele cis- cis- atracurium. Mivacurium
contine trei astfel de izomeri geometrici, trans- trans- (58%), cis- trans- (36%) si cis- cis(6%).
Izomeria optica
Stereoizomerii optici pot avea unul sau mai multe centre chirale. Un centru chiral este un
atom de carbon sau un atom de azot cuaternar, inconjurat de patru grupari chimice diferite.
Tridimensional, legaturile sunt aranjate in asa fel incat indica varfurile unui tetraedru ; astfel
exista doua conformatii in oglinda, care arata ca doua maini ideale. Desi sunt identice,
imaginile lor nu pot fi suprapuse.
(1) Un singur centru chiral
Aranjamentul spatial al celor patru grupari in jurul unui singur centru chiral (fig. 5.2, pag.
47), fie el un atom de carbon sau un azot cuaternar, este astazi utilizat pentru a distinge
izomerii optici, el fiind singurul care distinge fara urma de indoiala intre ei. In trecut, izomerii
erau diferentiati prin directia in care roteau planul luminii polarizate (dextro - , respectiv laevo
-). Acum, configuratia tridimensionala a lor este desemnata prin literele R sau S. Impartirea
este facuta de aranjamentul atomilor celor patru grupari atasate direct atomului chiral. In
primul rand, se identifica atomul cu cel mai mic numar atomic si observatorul va imagina
acest grup ca fiind situat in spatele planului paginii. Ceilalti trei atomi stau in planul paginii si
li se identifica si lor numarul atomic; daca numerele atomice descresc in sensul acelor de
ceasornic, atunci discutam de forma R (rectus). Daca numerele atomice descresc invers
sensului acelor de ceasornic, discutam de forma S (sinister). Structurile S si R se numesc
enantiomeri. Nu exista nicio legatura intre clasificarea R & S, respectiv cea laevo- si dextro-.
31

In general, conformatia tridimensionala a medicamentului determina actiunea sa


farmacodinamica la un nivel molecular. Daca actioneaza asupra unui receptor, atunci
conformatia este importanta si putem avea diferente marcate ale activitatii intre enantiomeri.
Totusi, daca activitatea unui compus depinde de proprietatile sale fizicochimice, enantiomerii
vor avea activitate similara.
(2) Diastereoizomeria
Atunci cand exista mai mult de un centru chiral, exista mai multi stereoizomeri. Acestia
nu sunt imaginea in oglinda unul a altuia, deci nu pot fi numiti enantiomeri. Vom folosi in
schimb termenul de enantiomeri.
Daca o molecula contine n centri chirali, atunci vor exista n2 izomeri posibili. Desi
numarul maxim al acestora este n2, daca molecula prezinta simetrie, o parte din acesti izomeri
reprezinta de fapt duplicate ale aceluiasi compus si numarul izomerilor este mai mic. Spre
exemplu, atracurium are patru centre chirale (doi atomi de carbon si doi atomi cuaternar de
azot), cu 16 izomeri posibili. Fiind insa o molecula simetrica, exista de fapt doar zece izomeri
distincti.
Anumite anestezice sunt prezente sub forma unui amestec de izomeri (ex. halotan,
izofluran). Altele nu au niciun centru chiral (ex. sevofluran, propofol). O descoperire recenta
in industria farmaceutica este capacitatea de a identifica cel mai activ sau macar cel mai putin
toxic izomer, cu posibilitatea de a produce compusul ca un singur izomer (de ex. ropivacaina).
Aceste preparate, unde un singur enantiomer este prezent, se numesc enantiopure (vezi mai
jos). In natura, molecule cu centre chirale exista in mod normal intr-o singura forma (ex. Dglucoza), deoarece enzimele produc selectiv un singur stereoizomer. Daca agentii din natura
sunt folositi in scop medicinal, procesul de purificare da de cele mai multe ori nastere la
racemizare, astfel ca ambii izomeri vor fi prezenti in preparatul farmaceutic.
Amestecuri racemice
Acestea sunt substante in care diversi enantiomeri exista in proportii egale (ex. agentii
volatili, cu exceptia sevofluranului, racematul de bupivacaina sau atropina). Desi amestecul
poate contine cantitati egale ale celor doi izomeri, contributia lor la activitatea compusului,
atat farmacodinamica cat si la cea farmacocinetica, poate fi foarte diferita si intr-adevar unul
poate fi responsabil pentru toxicitate sau efecte secundare.
- Preparate enantiopure
Pot exista avantaje in selectarea unei singure entitati dintr-un amestec racemic si
producerea ei ca un singur izomer, substanta rezultata avand numele de preparat enantiopur.
Anestezicele locale amidice din seria mepivacainei au forme enantiomerice. Forma R are un
profil toxic mai accentuat decat forma S, astfel ca acum atat ropivacaina cat si bupivacaina
sunt disponibile ca preparate enantiopure (S ropivacaina, respectiv S bupivacaina). Alte
preparate enantiopure, cum ar fi S ketamina, dexketoprofenul sau dexmedetomidina sunt de
asemenea prezente pe piata.

Cap. 6. Matematica si farmacocinetica


Farmacocinetica este studiul modului in care organismul interactioneaza cu
medicamentele administrate. Folosirea modelelor matematice ne permite sa prezicem modul
in care concentratiile plasmatice se modifica in timp, atunci cand doza si intervalul dintre
doze se modifica sau atunci cand un compus este administrat in perfuzie. Deoarece exista o
conexiune intre concentratia plasmatica si efectul farmacodinamic, modelele ne permit sa
32

estimam durata si intensitatea efectelor clinice. Modelele matematice pot fi deci utilizate
pentru a programa calculatoare astfel incat sa ofere o viteza variabila a administrarii
medicamentului, pentru a obtine o concentratie plasmatica si deci un anumit efect terapeutic.
Trebuie sa amintim faptul ca aceste modele farmacocinetice se bazeaza pe o serie de
presupuneri. Modelele compartimentale sunt construite facand o serie de presupuneri bazate
pe existenta unor volume virtuale, fara a incerca sa modeleze volume reale, cum ar fi plasma
sau volumul extracelular. Pe cale de consecinta, desi sunt convenabile si desi este usor sa
asociem unor grupuri tisulare etichete de genul bine perfuzat sau slab perfuzat, aceste idei
raman doar aproximari ale starii exacte de fapt.
Matematica
Modelele compartimentale sunt ecuatii matematice utilizate pentru a prezice concentratiile
plasmatice ale medicamentelor, bazate pe observatii experimentale. Functiile matematice
importante in intelegerea acestor fenomene sunt liniare, logaritmice si exponentiale.
Comportamentul estimat si calcularea parametrilor care definesc modelul necesita folosirea
unor functii exponentiale, a functiei logaritmice si in special a analizei matematice.
Urmatoarele sectiuni vor trata toate aceste concepte, incepand cu functiile, mai ales functia
exponentiala, logaritmii si in final analiza matematica. In fiecare sectiune vom raporta aceste
notiuni la aplicatiile lor in farmacocinetica, in special la modelul unicompartimental, cel mai
simplu.
(1) Functii
O functie defineste o valoare unica y pentru o valoare data, x. Aceasta se scrie:
y=f(x).
In farmacocinetica, ne intereseaza sa descriem concentratia (C) ca o functie de timp (t),
adica:
C=f(t).
Pentru modelul unicompartimental, functia este:
C=C0e-kt.
Concentratia plasmatica, C, depinde de timp, deci t este variabila independenta; C, care
este masurata la diferite momente in timp, este variabila dependenta. Relatia dintre ele este
aici descrisa de o functie exponentiala.
Functia liniara
Ecuatia unei drepte cu panta m este data de ecuatia:
y=mx+c.
Constanta, c, ne spune valoarea de pe axa y la care dreapta se intersecteaza cu aceasta,
permitandu-ne sa pozitionam dreapta in sistem cartezian. Daca am sti doar panta, nu am putea
trasa dreapta. Avem nevoie de cel putin un punct fix pentru a o trasa. Deci, avem nevoie de
doua informatii pentru a trasa o dreapta: panta dreptei si intersectia cu axa y. Daca m este
negativ, dreapta este descendenta, daca m este pozitiv, dreapta este ascendenta (fig. 6.1, pag.
51 carte). Intr-o sectiune viitoare vom face cunostinta cu calculul diferential; pentru o dreapta,
ecuatia diferentiala ne da o simpla constanta, valoarea pantei, m. Ne intalnim cu o linie
dreapta in farmacocinetica atunci cand vorbim despre reprezentarea grafica a functiei

33

semilogaritmice concentratie-timp, pentru modelul unicompartimental. Expresia acestei


functii este:
ln(C)=ln(C0) kt.
In acest caz, axa y este ln(C), iar axa x este t. Daca comparam aceasta functie cu functia
clasica y=mx+c, devine clar faptul ca k este m, adica panta, iar ln(C0) este intersectia cu axa
y (termenul liber al functiei).
Fig. 6.1, pag. 51 carte: Dreapta A are o panta pozitiva, egala cu 2, si o intersectie cu axa y
la valoarea 2; dreapta B are o panta negativa, egala cu 0,5, si o intersectie cu axa y la
valoarea 6. Functia care descrie dreapta B mai poate fi scrisa 2y=12-x, rearanjand termenii
functiei.
Functia exponentiala
O functie exponentiala poate fi scrisa ca:
y=Anax.
In aceasta reprezentare, n este baza, x este exponentul, A si a sunt constante. Desi este
posibil sa folosim orice baza pentru o functie exponentiala, numarul e * este ales cel mai
frecvent, datorita proprietatilor sale matematice speciale. Functia exponentiala y=e x, este
singura functie care prin derivare si integrare este egala cu ea insasi, acest aspect facand
manipularea functiilor exponentiale mult mai usoara decat daca am folosi alte baze. Numarul
e este irational si nu poate fi exprimat ca o fractie. Functiile exponentiale sunt pozitive daca
viteza de variatie a lui y este crescatoare si negative daca viteza de variatie a lui y este
descrescatoare, ambele pe masura ce x creste. In exemplul de mai sus, a este pozitiv pentru o
functie exponentiala pozitiva si negativ pentru o functie negativa. Cresterea bacteriana este un
exemplu de functie exponentiala pozitiva, relatie intre numarul bacteriilor si timp. Pentru o
functie exponentiala negativa, forma ei matematica va fi:
y=Be-bx.
In cele doua exemple de mai sus, A si B sunt constante care ne dau intersectia cu axa y, in
timp ce a si b sunt constante de viteza care determina cat de abrupta este curba exponentiala.
In farmacocinetica, consideram t (timpul) ca fiind variabila independenta (adica x in ecuatia
noastra), iar C (concentratia) ca fiind variabila dependenta (adica y). Ecuatia, amintita
anterior, este:
C=C0e-kt.
Viteza cu care urca curba depinde de constanta de viteza, k. Daca k este injumatatit si
toate celalte valori raman constante, atunci concentratia plasmatica va avea nevoie de un
interval dublu de timp pentru a ajunge la aceeasi valoare; daca k se dubleaza, atunci timpul se
injumatateste. O curba convexa descrie o functie exponentiala negativa; desi concentratia
plasmatica creste cu timpul, viteza la care ajunge la valoarea maxima scade cu timpul, facando o functie exponentiala negativa (fig. 6.2, pag. 53 carte).
Fig. 6.2: Functia exponentiala. (a) Functie exponentiala negativa. Curba A este o curba
concava simpla , care exemplifica eliminarea medicamentelor, spre exemplu dupa o doza in
bolus unic; ecuatia este C=C0e-kt, asimptota este 0 si punctul de plecare al axei concentratiei
este definit ca C0. Curba B este o curba concava simpla, asa cum se observa atunci cand viteza
la care functioneaza o perfuzie este constanta. Punctul de plecare al ambelor axe este acum 0,
*

e numarul lui Euler, cu o valoare aprox. egala cu 2,718

34

iar asimptota este la concentratia de echilibru * CSS. Ecuatia este CSS (1 e-kt). In ambele cazuri,
viteza constanta de eliminare este k. (b) Functie exponentiala pozitiva. Acest grafic reprezinta
cresterea exponentiala intr-o colonie bacteriana, pornind de la un singur organism. Acest
organism se divide; celulele-fiice vor avea la randul lor acelasi comportament si tot asa.
Exista o permanenta dublare a numarului de bacterii, deci ecuatia este N=2 t/d, unde N este
numarul de organisme la momentul t, iar d este intervalul de timp dintre diviziuni.
Despre asimptote. Teoretic, un proces exponential negativ ajunge din ce in ce mai aproape
de starea de echilibru, fara a o atinge vreodata. Aceasta valoare de echilibru (steady-state
value) este denumita asimptota. Pentru curba concava, asimptota este 0; pentru o curba
convexa, asimptota in timpul functionarii constante a unei perfuzii este concentratia de
echilibru atinsa, care este determinata de clearance-ul medicamentului si de viteza cu care
functioneaza perfuzia. Daca consideram curba concava, dupa un timp de injumatatire,
concentratia a scazut cu 50%, dupa doi timpi de injumatatire, concentratia a scazut cu inca
(50/2)%, adica inca 25%; astfel dupa 5 timpi de injumatatire, procesul va fi complet in
proportie de 50+25+12.5+6.25+3.125=96.875%; deci, in practica, se considera ca timpul
necesar atingerii starii de echilibru este egal cu 5 timpi de injumatatire. Deoarece constanta de
timp este mai lunga decat timpul de injumatatire, va fi nevoie de mai putine constante de timp
pentru a atinge o aproximativa stare de echilibru. Dupa parcurgerea unei constante de timp,
concentratia va scadea cu 63.21%, deci o aproximativa stare de echilibru va fi atinsa dupa
parcurgerea a trei constante de timp.
Caracteristica unei relatii exponentiale este faptul ca viteza la care o variabila dependenta
se modifica depinde de valoarea acelei variabile. Vom vedea mai tarziu ca asta implica faptul
ca atunci cand derivam o functie exponentiala, expresia care rezulta este in relatie cu functia
originala printr-o constanta de proportionalitate. Experimental, stim ca viteza de descrestere a
concentratiei plasmatice cu timpul (curba concava) este dependenta de concentratia
plasmatica. Constanta de proportionalitate este k, definita ca viteza constanta de eliminare:
dC/dt=-kC.
Dupa cum am comentat anterior, singura functie care prin derivare are aceeasi valoare este
functia exponentiala f(x)=ex, adica f(x)=ex. Sa nu uitam, deci, functia C=C0e-kt, care da
concentratia functie de timp.
Functia hiperbolica
Cea mai simpla functie hiperbolica este:
f(x)=1/x.
Asimptotele ei se afla la x=0 si la y=0, fiind simetrice fata de dreapta y=x (fig. 6.3, pag.
55). De obicei, suntem interesati de valorile pozitive ale functiei, adica f(x) pentru x>0. In
farmacocinetica, trebuie sa stim faptul ca aceasta functie, prin integrare, da functia logaritm
natural (ln). Functia hiperbolica este importanta in farmacodinamica, acolo unde relatia dintre
doza si raspuns este una de acest fel. Functia care leaga raspunsul partial (R/Rmax) de doza (D)
este:
R/Rmax=D/(D+KD).
Aici, KD este constanta de disociere a interactiunii compus-receptor. Aceasta relatie este
una hiperbolica, deoarece raspunsul partial este proportional cu 1/(D+KD). Desi functia
*

in original, steady-state concentration..

35

hiperbolica nu are importanta directa in modelul farmacocinetic, multi confunda functia


hiperbolica si cea exponentiala, deoarece ambele au graficul o curba ce prezinta asimptote
(fig. 6.4, pag. 56 carte).
Fig. 6.3: Hiperbola dreapta. In general, suntem interesati doar de valorile pozitive ale
acestei curbe. Orice functie la care f(x) este proportional cu 1/(x+c), unde c este o constanta,
va fi o hiperbola dreapta.
Fig. 6.4: Comparatie intre hiperbola dreapta si curbele exponentiale. (a) Curba A este o
exponentiala negativa (f(x)=Ae-ax), curba B este o hiperbola dreapta pozitiva (f(x)=1/x). (b)
Curba A este tot o exponentiala negativa (f(x)=S(1-e-ax)), dar curba B este o hiperbola dreapta
negativa (f(x)=S-1/x). Ambele grafice sunt proiectate pe axa x, mergand in sus pe axa y.
Logaritmi si functia logaritmica
Cei mai multi oameni sunt familiari cu ideea ca orice numar poate fi exprimat ca o putere
a lui 10; 1000 este 103, 0.01 este 10-2, 5 este 100.699. In acest caz, exponentul (sau puterea) este
definit ca logaritmul in baza 10 (log) al fiecarui numar. Adica, daca logaritmul in baza 10 al
lui 1000 este 3, putem scrie log(1000)=3, log(0.01)=-2, iar log(5)=0.699. Sa notam faptul ca
log(10)=1 si ca log(1)=0, deoarece 101=10, respectiv 100=1.
Generalizand, orice numar x poate fi scris:
x=10log(x).
Pentru orice numar exprimat in acest mod, baza este 10 iar logaritmul este exponentul.
Astfel, se descrie o functie logaritmica, f(x)=log(x); scala este astfel formata astfel inca
valorile intregi de pe axa y, -3, -2, -1, 0, 1, 2, 3, etc., le corespund puteri ale lui 10 pe axa x
(0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000). Nu exista logaritmul unui numar negativ (fig. 6.5, pag. 56
carte). Daca inmultim doua numere, w si z, impreuna le putem exprima ca pe un exponent al
lui 10:
w=10x, z=10y.
Rezulta w x z = 10x x 10y = 10x+y.
Astfel, am redus inmultirea la impartire, iar pentru a gasi raspunsul calculului, ne putem
uita peste tabelele cu logaritmi ; aceste aspecte erau foarte importante in zilele de dinaintea
calculatoarelor de mana.
Deci, daca avem log(w)=x, iar log(z)=y, atunci log(w x z)=x+y. Pentru un exemplu
complet, lecturati appendix-ul de la sfarsitul acestui capitol.
Fig 6.5, pag. 57 : Functia logaritmica. Graficul desemneaza functia f(x)=log(x), pentru
logaritmii in baza 10. Daca x=1, y=0, acest punct fiind comun graficelor tuturor functiilor
logaritmice. Sa observam faptul ca, spre deosebire de functia exponentiala, nu exista o
asimptota corespunzand unei valori maxime a lui y. Exista o asimptota pe axa x, asta deoarece
y devine negativ pe masura ce x scade, si tinde catre - pe masura ce x tinde catre 0.
Mai departe, putem converti o expresie de genul z=w10y la echivalentul ei logaritmic. In
acest caz,
log(z)=log(w10y)=log(w)+log(10y)=log(w)+y.

36

Pana acum, am descris cazul simplu cand baza din care logaritmam este 10, iar logaritmul
este exponentul. De fapt, numerele pot fi scrise ca logaritmi ai oricarei baze, nu doar 10.
In farmacocinetica, din nou revenim la functia exponentiala f(x)=ex, deci vom folosi ca
baza pentru logaritmi numarul e. Daca raportam un numar x la baza e, logaritmul va purta
numele de logaritm natural si va fi notat ln. Astfel, daca 2=e 0.693, inseamna ca ln(2)=0.693.
Aceasta valoare este utila, ea legand constanta de timp si timpul de injumatatire.
Logaritmii naturali pot fi manipulati in acelasi mod ca logaritmii in baza 10. Astfel, sa
consideram expresia C=C0e-kt, pe care o putem converti la echivalentul ei logaritmic. Folosind
logaritmul natural, ln, vom avea:
ln(C)=ln(C0e-kt), adica ln(C)=ln(C0)+(-kt)= ln(C0) kt= - kt + ln(C0).
Aceasta functie are drept grafic dreapta pe care am intalnit-o anterior, cu panta k si
termenul liber (intersectia cu axa y) ln(C 0). Deci, pentru o functie exponentiala simpla, avem
nevoie de doar doua informatii pentru a trasa aceasta dreapta si functia exponentiala din care a
derivat, mai precis constanta de eliminare k si intersectia cu axa concentratiei, C 0 (fig. 6.6,
pag. 59).
Fig. 6.6, pag. 59: Transformarea semilogaritmica a unei curbe concave exponentiale. (a) O
scadere exponentiala a concentratiei plasmatice in raport cu timpul, pentru un bolus in doza
unica, la un medicament cu o cinetica monocompartimentala. (b) Daca utilizam ln(C) pe axa
y, vom obtine o dreapta (C0 este concentratia plasmatica la momentul t=0).
Sa luam acum in considerare relatia dintre logaritmul in baza 10 si cel natural. Astfel,
C=10log(C)=eln(C).
Logaritmand natural ambii membri, vom avea:
ln(C) = ln(10log(C))
= log(C) x ln(10).
Iar daca vom logaritma in baza 10, vom obtine :
log(C)=log(eln(C)).
=ln(C) x log(e).
Observam deci ca pentru a converti din logaritmul in baza 10 in logaritm natural, trebuie
doar sa inmultim log cu ln(10), adica 2.302, pentru a obtine valoarea cautata.
In farmacocinetica folosim un grafic semilogaritmic al concentratiei versus timp. Este mai
usor sa folosim logaritmii naturali pentru axa concentratiei, deoarece functia este una de
gradul 1, ln(C) = - kt + ln(C0), cu graficul o dreapta. Daca vrem sa folosim logaritmii in baza
10, functia devine log(C)=log(C0) k log(e)t, deci panta devine diferita ( - k log(e)). Alta
functie care are nevoie de un logaritm natural ca factor in explicitarea ei este relatia dintre
constanta de timp si timpul de injumatatire. Constanta de timp () este inversul constantei de
viteza; este timpul necesar pentru ca C sa scada la C/e. Timpul de injumatatire (t 1/2) este
timpul necesar pentru ca C sa scada la C/2. Daca ne gandim la relatia liniara dintre ln(C) si
timp, atunci (ln(C)-ln(C/2))/t1/2 va da panta acestei drepte, la fel ca (ln(C)-ln(C/e))/. Daca
ln(C)-ln(C/2) este egal cu ln(C/(C/2)), adica ln(2), iar ln(C)-ln(C/e) este ln(C/(C/e)), adica
ln(e), adica 1. Egaland termenii, vom avea:
ln(2)/t1/2=1/.
x ln(2)=t1/2.
37

Am mentionat faptul ca ln(2)=0.693, deci timpul de injumatatire este mai scurt decat
constanta de timp printr-un coeficient de 0.693. Dupa trecerea unei constante de timp,
concentratia plasmatica va fi scazut la valoarea C/e, adica 0.37C, mai precis 37% din valoarea
ei initiala.
Derivarea functiilor
Derivarea este un procedeu matematic prin care gasim o functie f(x) care sa ne arate
viteza cu care f(x) creste, in raport cu cresterea lui x. Aceasta expresie da panta tangentei la
graficul functiei f(x) in orice punct al acesteia, dupa cum vedem in fig. 6.7a, pag. 60 carte.
Fig. 6.7, pag. 60: (a) Arata ca atunci cand functia atasata graficului este derivata, ea
produce o expresie care va da panta tangentei la grafic in orice punct.
Pentru functia y=f(x), indicam faptul ca avem nevoie de derivarea ei prin expresia:
dy/dx.
Deoarece derivarea ne spune doar despre viteza cu care o functie variaza, toate functiile cu
grafice identice, dar cu pozitionare diferita in sistemul cartezian xOy fata de axa y, vor avea
aceeasi ecuatie diferentiala. Acest aspect este ilustrat in fig. 6.8, pag. 61 carte. Avem o familie
de ecuatii liniare simple, y=mx+c, fiecare avand aceeasi panta, deci fiecare derivandu-se prin
aceeasi expresie, care in acest caz este o constanta. Aceasta deoarece valoarea lui c nu variaza
pe masura ce x variaza, deci prin derivare c devine 0. Ideea ca o familie de curbe se deriveaza
prin aceeasi expresie este importanta deoarece, inversul derivatei este integrala, aceasta
ajutandu-ne sa aflam aria subintinsa de o curba. In cazul integrarii, aria de sub curba depinde
clar de pozitia graficului pe axa y. Daca avem o expresie pentru viteza cu care y variaza in
raport cu variatia lui x, atunci nu putem obtine o expresie inversa, echivalenta, de variatie a lui
x in raport cu variatia lui y, deoarece nu cunoastem constanta c. In acest caz, este important sa
cunoastem cel putin un punct de pe curba cel mai frecvent punctul initial, pentru care x=0.
Fig. 6.8, pag. 61: O familie de drepte cu aceeasi panta. Aceasta familie, y=0.5x+c, are
aceeasi panta, 0.5; ele difera prin pozitia in raport cu axa y, din cauza ca au valori diferite ale
constantei c. Pantele lor sunt egale, deci functiile atasate acestor drepte vor avea toate aceeasi
derivata, f(x)=0.5, panta dreptelor. Deci, dy/dx=0.5 pentru aceasta familie.
In farmacocinetica, panta reprezinta viteza cu care concentratia variaza intr-un anumit
moment. Dupa o doza in bolus, se observa ca viteza cu care C variaza scade in timp; viteza de
descrestere este dependenta de concentratie. Derivata defineste modul in care C se modifica in
timp si este indicata de ecuatia:
dC/dt.
Putem citi aceasta formula ca viteza de variatie a concentratiei in raport cu timpul. In
modelele simple, stim ca aceasta viteza este in relatie cu C. Putem scrie deci:
dC/dt C.
Folosind o constanta de proportionalitate, k, si observand ca pe masura ce timpul trece
concentratia scade dar in acelasi timp si viteza de variatie scade (adica k este negativ), putem
scrie:
38

dC/dt = -kC.
Aceasta expresie descrie o ecuatie diferentiala de gradul I, fiind dependenta de C la
puterea 1. Daca dorim o expresie pentru C, ar trebui sa integram aceasta ecuatie. Poate fi
demonstrat ca, prin integrare, vom obtine ecuatia:
C=C0e-kt.
Pentru a avea ecuatia exacta, folosim momentul t=0, cu C=C 0. Sa observam ca o ecuatie
diferentiala de ordinul 0 depinde de C la puterea 0, adica 1. O ecuatie diferentiala de gradul 0
poate deci fi rescrisa:
dC/dt= - kt.
Aceasta ne spune ca panta este constanta, fenomen adevarat doar daca graficul functiei
este o dreapta.
Integrarea
Integrarea poate fi gandita ca metoda prin care determinam aria subintinsa de o
curba(AUC), daca stim functia care defineste acea curba. Pentru a afla aria, avem nevoie sa
definim punctele de inceput si sfarsit de pe axa x intre care se subintinde aria (fig. 6.7b, pag.
60 carte). In farmacocinetica, aria de care suntem interesati este cea subtinsa de graficul
functiei concentratie (axa y) versus timp (axa x). De obicei vrem sa cunoastem intreaga arie
de sub curba, care porneste la timpul t=0 si tinde la infinit. Ocazional, putem alege alte limite,
spre exemplu intre t=0 si t=t 1/2. Desi notiunile despre cum sa integram o functie nu sunt
necesare, este util sa cunoastem cateva integrale importante in farmacocinetica.
Fig. 6.7, pag. 60: (b) Cand vrem sa determinam aria subintinsa de o curba (AUC), este
esential sa cunoastem valorile limita intre care se defineste aria. In exemplul de mai sus,
limita superioara este x=B, iar cea inferioara este x=A.
Integrarea este indicata de simbolul , cu valorile limita deasupra si dedesubt. Daca nu se
specifica limite, se considera ca integrarea va fi facuta pe tot intervalul functiei. Dupa
simbolul integralei vom scrie functia de integrat, laolalta cu indicarea axei pe care au fost
definite limitele. Pentru curba C/t integram pe axa timpul mai degraba decat pe cea a
concentratiei, ceea ce va fi specificat prin dt, la fel ca la derivata. Deci, pentru modelul
unicompartimental putem scrie:
AUC = C0e-ktdt.
In aceasta ecuatie am omis limitele, care de obicei sunt t = 0 si t = +. Practic, vom
determina expresia care ne calculeaza aria de sub curba, apoi o vom evalua pentru limita
inferioara (t=0), iar apoi aceasta din urma va fi scazuta din valoarea de la limita superioara (t
= +). Toate constantele se vor reduce. Nu este nevoie sa stim cum se calculeaza aceasta
integrala, dar putem afirma ca ea se simplifica la:
AUC= C0/k.
Am mentionat in sectiunea precedenta ca integrala poate fi definita ca opusul derivatei,
dar avem nevoie de ceva mai multe informatii inainte de a integra o ecuatie diferentiala inapoi
39

la functia originala dintre variabile. De obicei, aceasta informatie este reprezentata de


conditiile initiale. De exemplu, daca vom considera ecuatia diferentiala:
dC/dt= - k C => (1/C) dC = k dt.
Daca integram ambii termeni, stiind ca 1/x=ln(x) si ca k=kx+c, unde c este o constanta
diferita, ne rezulta expresia:
ln(C)= - kt + c.
Daca t=0 si C=C0, putem afla c:
c=ln(C0).
Rezulta deci:
ln(C) ln(C0) = kt => ln(C/C0)= kt => C/C0=e-kt => C=C0 e-kt.
Modele farmacocinetice
Modelarea matematica a unui proces presupune corelarea unei ecuatii matematice cu
observatiile experimentale ale concentratiei plasmatice dupa administrarea unui compus unei
populatii de voluntari. Aceste modele pot fi ulterior folosite pentru a estima concentratia
plasmatica sub influenta unei varietati de parametri; din cauza faptului ca pentru multe
medicamente exista o relatie stransa intre concentratia plasmatica si activitatea
farmacodinamica, putem estima si efectele clinice. Exista mai multe modele utilizabile; cel
mai frecvent folosim modele compartimentale. In modelele compartimentale consideram ca
un singur compartiment central este conectat la unul sau mai multe compartimente periferice.
Se presupune ca medicamentul intra si iese numai prin compartimentul central, desi se poate
distribui si re-distribui si prin compartimentele periferice. Pentru fiecare compartiment
periferic folosim un termen exponential pentru a-i modela volumul si clearance-ul
intercompartimental. Compartimentul central este de asemenea reprezentat de un termen
exponential, dar compusul poate fi eliminat complet din model, deci clearance-ul din acest
compartiment reflecta eliminarea din organism. Exista de asemenea modele fiziologice
complexe care pot prezice cu o mai mare acuratete concentratiile compusilor in diverse
organe, precum si modele non-compartimentale bazate pe conceptul statistic de timp mediu de
rezidenta. In acest text ne vom axa pe modelele compartimentale.
Doza in bolus unic
Modelul unicompartimental
Cel mai simplu model este cel al unui singur compartiment omogen. Daca se
administreaza o singura doza dintr-un compus, atunci modelul statueaza ca acest compus se
va dispersa uniform in cadrul acestui compartiment si ca va fi eliminat intr-o maniera
exponentiala, cu o singura constanta a vitezei eliminarii (fig. 6.9a, pag. 65). Acesta este
modelul unicompartimental despre care am discutat la cap. despre functii. Desi un astfel de
model nu este relevant in mod direct pentru practica clinica, este important a fi inteles,
deoarece introduce concepte care vor fi ulterior dezvoltate in modelele compartimentale mai
complexe. Parametrii farmacocinetici introdusi in discutie sunt volumul de distributie,
clearance-ul, constanta vitezei de eliminare, constanta de timp si timpul de injumatatire. Daca
40

considerm C ca fiind concentratia si t timpul, atunci modelul va fi descris de ecuatia cu un


singur termen exponential:
C=C0e-kt,
unde C0 este concentratia la momentul t=0, iar k este constanta vitezei eliminarii. Volumul
compartimentului unic este volumul de distributie, Vd, iar proportia plasmei din care
compusul este eliminat reprezinta constanta vitezei de eliminare, k. Spre exemplu, daca k este
0.1, in fiecare minut o zecime din volumul compartimentului va fi purificata. Volumul total
epurat in fiecare minut este deci un produs dintre k si volumul compartimentului (k x Vd) (fig.
6.10, pag. 66 carte). Acesta este clearance-ul compusului din compartiment; unitatea sa de
masura este ml.min-1:
Cl = k x Vd,
iar daca constanta de timp este inversul constantei de viteza, mai putem scrie:
Cl = Vd/.
Fig. 6.9, pag. 65: (a) Modelul unicompartimental, Vd, k.
Fig. 6.10, pag. 66: Constanta vitezei de eliminare(k) si clearance-ul(Cl). (a) Aceasta
reprezinta o unitate de volum (ex. un litru); daca k este 0.4 min -1, atunci 0.4 litri vor fi epurati
de compus in fiecare minut (2/5 din volum, aria hasurata). (b) Dupa ce 2/5 din volum a fost
purificat, compusul ramas este diluat in acelasi volum, astfel reducandu-i-se concentratia. (c)
Imaginea reprezinta un compus cu un volum aparent de distributie de 9 litri, 2/5 din acest
volum fiind epurat in fiecare minut. Clearance-ul este produsul dintre k si Vd, deci 9 x 0.4 =
3.6 l/min. (d) In cazul exemplului nostru, compusul ramas se disperseaza in tot volumul de 9 l
ramasi si concentratia scade.
Pentru orice model k si Vd sunt constante, deci Cl este de asemenea constant. Deoarece Cl
este raportul dintre Vd si , este posibil ca medicamente cu valori diferite ale lui Vd si sa
aiba Cl egal. Pana acum am considerat modelul la modul general, dar vrem sa folosim
modelul pentru a estima cum variaza concentratia plasmatica pentru o anumita doza. Daca se
administreaza o singura doza in bolus, X mg, atunci C 0=X/Vd. Daca urmarim ulterior
cantitatea de compus care ramane in corp, X t, ea scade de asemenea intr-o maniera
exponentiala, catre 0. Inlocuind C si C0, vom avea:
Xt=Xe-kt,
deci viteza cu care medicamentul este eliminat (in mg/min) va fi:
dXt/dt=-kXt.
Daca Cl=k x Vd, rezulta k = Cl/Vd. Adica,
kXt=(Cl/Vd)Xt
=Cl(Xt/Vd)
=Cl x C
Deci, pentru o concentratie plasmatica C, compusul este eliminat cu o viteza de C x Cl
mg.min-1.
41

Constanta de timp este adesea definita drept intervalul de timp necesar concentratiei
plasmatice pentru a ajunge la 0, daca viteza originala de eliminare ar fi ramas constanta. Dar
constanta de timp este inversul constantei vitezei de eliminare, deci reprezinta in acelasi
timp si intervalul necesar pentru ca C sa ajunga la C/e (fig. 6.11, pag. 67).
Fig. 6.11, pag. 67 carte: Constanta de timp. Linia intrerupta arata tangenta la curba
concentratie-timp, la valoarea C0. Daca aceasta viteza de variatie ar fi ramas constant, atunci
timpul necesar pentru ajungerea la valoarea 0 este constanta de timp . Timpul necesar pentru
ca C sa ajunga la C/e, adica 37% din C, este de asemenea constanta de timp.
Din moment ce se masoara in unitati de timp, de obicei minute, atunci k se va masura in
timp-1, de cele mai multe ori min-1. In sectiunea precedenta am vazut modul in care este mai
lung decat timpul de injumatatire; exista o relatie de inversa proportionalitate intre k si ,
k=ln(2)/t1/2, deci este mai usor sa folosim constante de timp decat timpi de injumatatire, atunci
cand discutam despre modele.
Modele multicompartimentale
Modelele multicompartimentale iau in considerare uptake-ul medicamentului de catre
diferite tesuturi, precum si fluxurile sangvine la nivelul acestora. Diferite tesuturi, care au
proprietati farmacocinetice similare vor forma compartimente. Didactic, vom eticheta aceste
tesuturi ca bogat perfuzat, slab perfuzat, etc. Numarul de compartimente teoretice care pot
fi incluse intr-un model este nelimitat, dar daca exista mai mult de trei compartimente, ele
devin similare din punct de vedere experimental. In aceste modele este important sa intelegem
ca eliminarea se poate petrece numai din compartimentul experimental, iar compartimentul
tinta este in echilibru cu cel central. Volumul acestui compartiment tinta este foarte mic, deci
nu contribuie la volumul total, dar este util pentru a estima debutul si terminarea raspunsului,
atunci cand efectul observat este proportional cu concentratia la nivelul sitului tinta. Modele
pentru diverse medicamente difera din punctul de vedere al volumului compartimentelor si al
vitezelor de transfer intre compartimente; valorile acestor parametri farmacocinetici pot varia
enorm, ele depinzand de proprietatile fizicochimice ale unui compus, ca si de viteza si de
locul unde sunt metabolizate.
1. Modelul bicompartimental
In modelul bicompartimental, compartimentul central este conectat la un al doilea
compartiment; volumul compartimentului central este V1, iar cel al compartimentului periferic
este V2 (fig. 6.9b, pag. 65). Volumul total de distributie este suma acestor doua volume. Spre
deosebire de modelul unicompartimental, acum exista doua cai prin care medicamentul poate
fi eliminat din plasma: un transfer initial rapi de la compartimentul central catre cel periferic,
precum si epurarea din compartimentul central. Cea de-a doua metoda elimina compusul din
oragnism, pe cand dupa distributia in cel de-al doilea compartiment, compusul se poate
redistribui in compartimentul central cand conditiile sunt prielnice. Analiza curbei C-t arata ca
viteza initiala de variata a concentratiei plasmatice este mult mai rapida decat cea estimata la
un model unicompartimental; aceasta este distributia rapid in cel de-al doilea compartiment. O
reprezentare semilogaritmica a lui ln(C) in raport cu timpul este acum o curba, nu o dreapta,
mai exact suma a doua drepte reprezentand procesele exponentiale cu constante de viteza si
(fig. 6.12, pag. 70 carte).
Fig. 6.9, pag. 65: (b) Model bicompartimental, compartimentul central are V 1, iar cel
periferic V2. Constantele vitezei de transfer sunt descrise in text. Constanta vitezei de
eliminare este k10.
42

Fig. 6.12, pag. 70: Scaderea bi-exponentiala. Pentru un model bicompartimental,


concentratia plasmatica scade, initial printr-o faza exponentiala caracterizata prin constanta de
timp , reprezentand in special distributia. Odata ce distributia s-a produs, concentratia
plasmatica scade cu o viteza exponentiala mai mica eliminarea terminala caracterizata prin
constanta de timp . Nici , nici nu sunt egale cu vreuna din constantele de viteza din
model.
Se presupune ca transferul intercompartimental are loc intr-o maniera exponentiala, la o
viteza dependenta de gradientul de concentratie dintre compartimente si de constantele de
echilibru pentru transfer. Constantele vitezei de transfer in fiecare din cele doua directii sunt
descrise ca fiind k12, central catre periferic, respectiv k21, periferic catre central. Constanta
vitezei de eliminare din compartimentul central este denumita k 10. Compusul este administrat
in compartimentul central si exista o scadere initiala rapid a concentratiei, din cauza
distributiei in compartimentul periferic. Exista si o scadere mai lenta, eliminarea terminala,
cauzata atat de eliminarea din organism, cat si de redistributia compusului din compartimentul
secund catre plasma.
Sa consideram o doza de X mg administrata in compartimentul central, cu X 1 si X2
reprezentand cantitatile din compartimentul central si cel periferic dupa intervalul de timp t.
Stim ca migrarea compusului este un proces exponential care depinde de constanta de viteza
si de cantitatea prezenta. Deci, viteza cu care variaza cantitatea de compus in compartimentul
central in raport cu timpul depinde de trei procese:
(a) eliminarea din compartimentul central prin metabolizare si excretie.
(b) distributia catre cel de-al doilea compartiment, atat aceasta cat si viteza depinzand de
X1.
(c) redistributia din compartimentul secund, care este dependenta de constanta vitezei de
transfer, k21.
Putem deci formula o ecuatie diferentiala pentru viteza de variatie a cantitatii de compus
in compartimentul central:
dX1/dt = k10X1 k12X1 + k21X2.
Aceasta ecuatie este mult mai complicata decat cea care descria modelul
unicompartimental. Ea necesita o serie de procedee speciale de analiza matematica pentru a fi
rezolvata (transformarile lui Laplace). Poate fi demonstrat ca folosind rezultatul dat de
calculul integral, vom obtine ecuatia:
C = A e-t + B e-t.
Reprezentarea grafica semilogaritmica a lui ln(C) in raport cu timpul este suma a oua
drepte reprezentand cele doua procese exponentiale din ecuatia de mai sus (fig. 6.12).
Intersectiile acestor doua drepte cu axa ln(C) (adica la momentul t=0) permit determinarea
constantelor A si B, C0 fiind suma dintre A si B. Constantele de viteza si se calculeaza din
pantele acestor doua drepte, iar inversul lor este reprezentat de constantele de timp, si ,
acestea din urma fiind corelate cu timpii de injumatatire t 1/2 si t1/2. Niciuna din aceste
constante de viteza nu este egala cu nicio constanta de viteza a modelului, fiecare dintre
acestea fiind o combinatie complexa formata din celelalte trei. Panta descresterii initiale este
determinata prin raportul k12/k21. Daca acest raport este mare, atunci faza initiala va fi foarte
abrupta; pentru un raport mai mic, faza initiala este mult mai lina. Spre exemplu, dupa o doza
de fentanyl in bolus, raportul k12/k21 este aprox. 4:1, iar concentratia plasmatica scade foarte
rapid. Pentru propofol, acest raport se apropie de 2:1, faza initiala fiind mult mai lina decat
pentru fentanyl. Valorile absolute ale lui k12 si k21 determina contributia relativa a distributiei
43

la curba plasma-concentratie; cu cat au o valoare mai mare, cu atat distributia se petrece mai
repede si cu atat mai mica este contributia. Astfel, pentru viteze mari de distributie modelul se
apropie foarte mult de cel unicompartimental. Acest fenomen este evident in cazul
remifentanilului, k12 avand valoarea de 0.4, iar k21 0.21; acestea sunt constante de viteza relativ
mari, deci exista o contributie minora a distributiei, iar comportamentul remifentanilului se
aseamana mult mai mult cu un model unicompartimental fata de cel al fentanylului.
Volumul compartimentului central este calculat impartind doza administrata, X, la C 0. La
fel ca la modelul simplu, compartimentele central si periferic nu corespund fiziologic si
anatomic unui tesut. Astfel, compartimentul central este mai mare de cat volumul plasmatic
exclusiv, reprezentand de fapt toate tesuturile care se comporta, in termeni farmacocinetici,
precum plasma.
(2) Modelul tricompartimental
Modelarea comportamentului unui compus folosind trei compartimente necesita trei
procese exponentiale. Ecuatia concentratiei plasmatice este data de formula:
C = A e-t + B e-t + G e-t.
Aceasta ecuatie este similara celei de la modelul bicompartimental, dar cu adaugarea
faptului ca exista un al treilea proces exponential rezultat din prezenta unui al treilea
compartiment; constantele cinetic G si descriu acest proces aditional. Modelul este alcatuit
dintr-un compartiment central in care un drog este administrat, compartiment din care se
poate produce excretia. Alaturi de acesta exista alte doua compartimente cu care pot exista
schimburi (Fig. 6.9c, pag. 65). Aceste compartimente reprezinta in mod tipic tesuturile bine
perfuzate (al doilea compartiment), respectiv cele slab perfuzate (al treilea compartiment),
compartimentul central fiind plasma. Distributia in cel de-al doilea compartiment este
intotdeauna mai rapida decat in cel de-al treilea. Acest model este suficient de precis pentru
explicitarea comportamentului majoritatii agentilor anestezici, model in care compusul ajunge
in plasma si se distribuie in muschi si tesutul adipos. Volumul de distributie in starea de
echilibru (steady-state) este suma volumelor celor trei compartimente. Aparatul matematic
este similar celui de la modelul bicompartimental, dar mai complicat, din cauza faptului ca
trebuie sa luam in considerare si schimburile realizate de cel de-al treilea compartiment.
La fel ca la modelul bicompartimental, exista o faza finala care poate fi descrisa printr-un
singur termen exponential, iar timpul de injumatatire asociat cu aceasta faza se numeste
timpul de injumatatire al eliminarii terminale, constanta care reflecta atat eliminarea din
organism, cat si redistributia din compartimentele periferice. Constanta vitezei de eliminare
nu este deci inversul constantei de timp a eliminarii terminale; ea poate fi calculata dupa ce
am determinat parametrii modelului. Clearance-ul compusului este definit ca produsul dintre
Vd si constanta vitezei de eliminare; asa cum vom vedea mai departe, Cl este determinat
folosit o metoda noncompartimentala si calculand raportul dintre doza si AUC (aria subintinsa
de curba).
(3) Modele non-compartimentale
Modelele non-compartimentale nu fac niciun fel de presupuneri in legaturi cu volume
specifice, ci folosesc informatiile oferite de AUC, aceasta reflectand eliminarea compusului
din plasma. Aria de sub curba concentratie-timp poate fi utilizate pentru a afla clearance-ul,
deoarece AUC este raportul dintre doza si clearance. Deci:
Cl=doza/AUC.

44

Daca trasam produsul dintre concentratie si timp pe axa y, raportat la timp, vom obtine
ceea ce se numeste curba de prim moment. Aria subintinsa de aceasta curba, AUMC, poate fi
utilizata pentru a calcula un parametru denumit timpul mediu de rezidenta (MRT). MRT este o
masuratoare a intervalului de timp in care compusul se afla prezent in organism, fiind similar
cu constanta de timp din modelele compartimentale.
MRT = AUMC / AUC.
Produsul dintre Cl si MRT este Vd la echilibru (steady-state volum of distribution, V ss).
Deci, volumul de distributie este:
Vss = Cl x MRT.
Definirea si masurarea parametrilor farmacocinetici
Parametrii descrisi in modelele compartimentale sunt utili pentru a compara persistenta
diverselor medicamente in organism. Dintre acestia amintim: volumul de distributie (Vd),
clearance (Cl) si constantele de timp ( in modelul unicompartimental, respectiv , si in
modelele multicompartimentale). Timpii de injumatatire sunt invers proportionali cu
constantele de timp corespunzatoare, printr-un factor de proportionalitate egal cu ln(2), aprox.
0.693.
Volumul de distributie
Vd este definit ca volumul aparent in care un compus se disperseaza pentru a ajunge la
concentratia plasmatica observata. Nu corespunde niciunui volum fiziologic anume si poate fi
mult mai mare decat apa totala. Proprietatile fizicochimice ale compusului, printre care
dimensiunile moleculare, liposolubilitatea sau incarcarea electrica, toate influenteaza Vd.
Propofolul este un medicament foarte liposolubil, cu un volum de distributie mare, de aprox.
250 de litri; pancuronium este o molecula foarte polara si are un volum de distribuite destul de
mic, aprox. 17.5 litri. Legarea tisulara a unui compus, in special sechestrarea intracelulara,
poate cauza volume de distributie extrem de mari. Antimalaricul cloroquin are un volum de
distributie de peste 10000 litri. Patologia influenteaza la randul ei parametrii cinetici; in boala
hepatica sau cea renala volumele de distributie cresc, deoarece volumele relative ale ale
fluidelor din compartimentele lichidiene ale organismului se modifica.
Intr-un sistem monocompartimental simplu, Vd este o constanta care raporteaza doza
administrata la concentratia plasmatica, la momentul t 0. Se masoara in unitati de volum (ex.
litri), dar poate fi indexata cu masa corporala si masurata in litri.kg -1. In modelul simplu, Vd
este doza initiala impartita la conccentratia plasmatica imediat de dupa administrare:
Vd = doza/concentratia plasmatic = X/C0.
In modelele multicompartimentale, volumul compartimentului central este volumul initial
in care se disperseaza compusul (Vinitial). Volumul acestui compartiment depinde in parte de
gradul de legare de proteine; un compus legat intr-un grad inalt va avea un volum al
compartimentului central mai mare decat un compus slab legat. Propofolul este legat 98% de
proteine, avand un volum al compartimentului central de aprox. 16 litri, prin comparatie cu un
volum plasmatic adevarat de aprox. 3 litri. Volumul acestui compartiment central poate fi
estimat din faza rapida de distributie; daca doza administrata a fost X, iar intersectia cu axa y
este A, atunci:
Vinitial = X / A.
45

Volumul total de distributie este suma tuturor volumelor care compun modelul. Exista mai
multe metode disponibile incearca sa estimeze acest volum: Vextrap, Varea si Vss. Primul dintre
acestea ignora contributia oricarui alt volum, cu exceptia celui asociat cu faza terminala de
eliminare; intersectia dreptei care reprezinta eliminarea terminala este extrapolata inapoi la
intersectia pe axa ln(concentratie) (ln(B) in modelul bicompartimental). Acest calcul da o
concentratie, care, atunci cand va fi impartita la doza administrata X, va da Vextrap:
Vextrap=X/B.
Volumul de distributie este mult supraestimat, mai ales atunci cand faza de distributie
contribuie semnificativ la dispersia compusului. Cea de-a doua metoda, V area, este mai mult
utilizata deoarece este raportata atat la clearance cat si la constanta de eliminare terminala.
Acest volum utilizeaza metoda non-compartimentala de a calcula clearance-ul din AUC,
pornindu-se de la premiza ca o constanta a vitezei de eliminare medie poate fi aproximata
prin inversul constantei timpului de eliminare terminala ( in modelul bicompartimental):
Varea = Cl / = X / (AUC x ).
Aceasta ofera o estimare mai corecta a Vd decat V extrap, dar este in continuare o
supraestimare; folosind drept constanta medie a vitezei este o subestimare, mai ales cand
exista o distributie importanta, alaturi de re-distributie, in si din compartimente. Totusi, are
avantajul ca poate fi calculat rapid din datele experimentale.
Cea de-a treia metoda, Vss, este bazata in intregime pe modele non-compartimentale, fiind
calculata din produsul Cl si MRT:
Vss = (doza / AUC) x (AUMC AUC) = doza x AUMC / AUC2.
Clearance-ul
Clearance-ul este definit ca fiind volumul de plasma din care un compus este complet
epurat per unitatea de timp unitatile uzuale sunt ml.min -1. Pentru modelul
unicompartimental, am vazut ca Cl este in raport cu constanta vitezei de eliminare; o
constanta a vitezei mare reflecta eliminarea rapida a medicamentului din cauza faptului ca o
mare parte din volumul de distributie este epurat de compus. Cl este produsul dintre constanta
vitezei si Vd (fig. 6.10). Cl raporteaza concentratia plasmatica de la un anumit moment la
viteza propriu-zisa a eliminarii compusului (veliminare in mg.min-1) in acel moment:
veliminare = C x Cl.
Asa cum am vazut mai sus, pentru modelul unicompartimental, Cl unui compus din
compartiment este produsul constantei vitezei de eliminare, k, cu Vd. Putem determina k din
panta graficului functiei ln(C) versus timp, iar Vd din C0, cunoscand doza administrata.
In modelul multicompartimental, putem vorbi despre clearance-uri intercompartimentale,
pe langa acel clearance care descrie iesirea compusului din model. Valorile citate pentru
clearance definesc eliminarea compusului din organism. Ne referim aici la constanta vitezei
de eliminare, k10, si la V1, volumul de distributie al compartimentului central. Spre exemplu,
propofolul are un k10 de aproximativ 0.12, deci cam 1/8 din volumul echivalent de plasma este
epurat de propofol pe unitatea de timp. Pentru propofol, V1 este aprox. 16 litri, iar k10 este
0.12, deci Cl este 16 x 0.12, adica aproximativ 2 litri pe minut. Remifentanilul are volumul
compartimentului central mult mai mic, dar k10 mai mare, deci Cl pentru remifentanil este 5.1
x 0.5, adica 2.5 litri, similar celui al propofolului. Daca nu cunoastem V1, putem folosi Vinitial
drept estimare, desi acesta este frecvent imprecis, din cauza artefactelor din momentele
46

initiale, atunci cand amestecul nu s-a omogenizat complet. In locul acestui parametru, Cl este
de obicei calculat prin formula:
Cl = Doza / AUC.
Eliminarea compusului din model reprezinta atat metabolismul, cat si excretia compusului
nemodificat. Metabolismul se poate produce in mai multe locuri. El poate fi organ-dependent
sau organ-independent; un clearance mai mare decat fluxul sangvin hepatic sugereaza ca
eliminarea hepatica nu este singura ruta de eliminare ori mai exista alte tesuturi care
metabolizeaza compusul, ori acesta se excreta nemodificat, spre exemplu pe cale renala sau
pulmonara. Remifentanilul are o valoarea foarte mare a clearance-ului, deoarece este eliminat
prin intermediul unor esteraze non-specifice, atat plasmatice, cat si tisulare.
Clearance-ul intercompartimental raporteaza migrarea compusului intre compartimente;
C12 si C13 definesc transferul compusului intre compartimentele 1 si 2, respectiv 1 si 3. Pentru
medicamente cu volume compartimentale comparabile, cu cat clearance-ul
intercompartimental este mai mare, cu atat mai rapida este distributia si redistributia.
Constanta de timp si timpul de injumatatire (t1/2)
In modelul unicompartimental exista o singura relatie exponentiala intre concentratia
plasmatica si timp. Constanta de timp defineste cat de repede scade concentratia plasmatica cu
timpul, fiind definita ca timpul necesar pentru ca valoarea concentratiei sa scada la 0, daca
viteza initiala de eliminare s-ar fi mentinut constanta (fig. 6.11). Constanta de timp se
masoara in unitati de timp, cel mai adesea minute. Timpul de injumatatire este timpul necesar
pentru ca valoarea concentratiei initiale sa scada la 50%. In sectiunea de matematica, am
vazut ca timpul de injumatatire si constanta de timp sunt proportionale, printr-un factor de
proportionalitate egal cu ln(2), egal cu 0.693:
t1/2=0.693 x .
Timpul de injumatatire este mai scurt decat . Sa observam faptul ca atat , cat si t1/2 pot fi
folosite pentru a reprezenta dependenta de timp a unui proces exponential. In modelul
multicompartimental, exista o serie de constante de timp hibride, fiecare din ele raportandu-se
la o anumita faza a eliminarii compusului. Asa cum am mentionat anterior, acestea nu sunt in
raport direct cu niciuna dintre constantele individuale ale modelului.
Relatiile dintre constante
Constanta vitezei de eliminare (k10 sau kel), Cl si volumul de distributie al
compartimentului central (Vd la modelul unicompartimental, respectiv V 1 la modelele
policompartimentale) sunt toate constante ale modelului, fiind in stransa legatura:
kel = Cl / V1 sau Cl = V1 kel
In modelul unicompartimental, constanta de timp pentru eliminare, , este data de:
= 1 / kel.
Relatia dintre constanta de timp si clearance este deci:
= V1 / Cl.
Clearance-ul este determinat atat de V1, cat si de ; compusii cu acelasi clearance pot avea
volume de distributie si constante de timp diferite, raportul dintre ele este important. In
47

modelele non-compartimentale, MRT este echivalentul constantei de timp, iar Cl este raportul
dintre doza si AUC.
Mai multe doze si perfuzii
Doza de incarcare, viteza de perfuzie si intervalul dintre doze
Daca volumul initial de distributie (V1) si concentratia plasmatica necesara sunt
cunoscute, atunci doza necesara pentru a obtine acea concentratie este:
Doza = V1 x concentratia necesara.
Daca vrem sa mentinem acest nivel plasmatic, prima doza se numeste doza de incarcare;
doze repetate trebuie administrate, sau compusul poate fi administrat in perfuzie continua.
Frecventa dozajului depinde de viteza cu care compusul este eliminat din plasma prin
distributie sau eliminare. Dupa un timp de injumatatire, concentratia va fi scazut la jumatate
din valoarea ei initiala. Daca aceasta concentratie este acceptabila ca fiind concentratia
terapeutica minima, atunci frecventa dozajului este egala cu un timp de injumatatire (fig. 6.13,
pag. 76 carte). Daca rata de eliminare este mare, atunci intervalul dintre doze trebuie sa fie
scurt, iar dozele administrate frecvent. Daca rata de eliminare este lenta, atunci intervalul
dintre doze poate fi mai mare. Frecventa si dimensiunea dozei la inceputul tratamentului
influenteaza viteza cu care se atinge starea de echilibru. Pentru anumiti compusi, cum ar fi
amiodarona, dozarea frecventa de la inceput este inlocuita de o dozare mai putin frecventa, cu
doze mai mici, pe masura ce compartimentele periferice se satureaza. Desi multi compusi au
un indice terapeutic mare si dozele mari sunt bine tolerate, unii au un indice terapeutic foarte
ingust si doza maxima este restransa de efecte adverse. Deci, schema de dozare este
determinata atat de farmacocinetica, cat si de farmacodinamica compusului.
Fig. 6.13: Acumularea unui compus cu administrare in bolusuri intermitente. Intervalul
dintre doze este egal cu timpul de injumatatire , iar dupa 5 doze se ajunge la starea de
echilibru. Aceasta poate fi comparata cu o perfuzie programata sa administreze aceeasi
concentratie de echilibru. Aceasta concentratie de echilibru este atinsa dupa aproximativ cinci
timpi de injumatatire. Daca nivelul de varf dupa un bolus depaseste pragul toxic (linia
punctata), atunci este necesar ca dozele sa fie reduse si intervalul dintre doze sa fie crescut
(punctul A).
Administrarea in doze repetate da un grafic cu forma de dinti de fierastrau al
concentratiilor plasmatice. Daca este necesar sa mentinem concentratiile plasmatice constante
sau intre limite foarte inguste, atunci o perfuzie continua ar fi mai potrivita. Pentru a face asta,
avem nevoie sa stabilim o stare de echilibru la care viteza de intrare in sistem (v in)este egala
cu viteza de eliminare din sistem (vel):
vin = vel.
Viteza eliminarii compusului este produsul dintre clearance si concentratia plasmatica,
deci pentru a mentine concentratia plasmatica constanta trebuie sa ne asiguram ca:
vin=Cl Cp.
Aceasta ecuatie ne arata cum sa programam perfuzia continua a compusului, presupunand
ca ii cunoastem clearance-ul. Daca nu se administreaza doze de incarcare, iar perfuzia
functioneaza cu o viteza constanta, steady-state va fi atinsa dupa cinci timpi de injumatatire
48

sau trei constante de timp. Timpul necesar atingerii echilibrului este determinat de constanta
de viteza a eliminarii, iar nivelul plasmatic atins la echilibru este determinat de raportul dintre
viteza perfuziei si clearance. Intarzierea in atingerea echilibrului poate fi redusa ori prin
administrarea unei doze de incarcare, ori prin debutul cu o viteza a perfuziei mare, care este
ulterior redusa la nivelul de intretinere, atunci cand concentratia plasmatica a fost atinsa. Cea
de-a doua optiune produce un profil al concentratiilor mai lin decat prima.
Timpul de injumatatire dependent de context
Timpul de injumatatire al eliminarii terminale este o valoare des citata pentru a compara
durata de actiune a diferitelor medicamente, dar are o relevanta clinica minora cand
comportamentul farmacocinetic respecta un model tricompartimental. Efectul medicamentului
este legat de concentratia plasmatica; intr-un model tricomportamental, dupa o singura doza in
bolus distributia initiala intre compartimente cauzeaza o scadere rapida a concentratiei
plasmatice, ceea ce limiteaza durata actiunii farmacologice mai mult decat procesul de
eliminare; redistributia se va petrece intr-un stadiu ulterior, dar contributia compartimentelor
periferice la mentinerea nivelurilor plasmatice este foarte mica si este putin probabil sa
prelungeasca efectele compusului. Pe de alta parte, daca o perfuzie a functionat o perioada
suficient de lunga de timp pentru a se ajunge la starea de echilibru, concentratia in
compartimentele periferice este egala cu cea din plasma. Cand perfuzia se opreste,
concentratia plasmatica va scadea initial din cauza eliminarii, dar aceasta creeaza un gradient
de concentratie intre compartimentul central si cele periferice, deci compusul se va redistribui
catre compartimentul central, astfel, mentinandu-se o concentratie plasmatica mai mare decat
cea observata dupa o doza in bolus. Pentru perfuziile de durata intermediara, concentratia in
plasma este, ca si in cazul precedent, mai mare decat cea din compartimentele periferice,
astfel ca distributia va continua dupa oprirea perfuziei. Totusi, contributia fazei initiale de
distributie va fi mult mai mica deoarece gradientele de concentratie dintre compartimente sunt
mai mici decat la debutul perfuziei. Viteza cu care se petrece redistributia depinde de
clearance-ul intercompartimental. Fentanylul si propofolul au volume compartimentale
similare, dar clearance-urile intercompartimentale pentru fentanyl sunt de doua ori mai mari
decat cele pentru propofol; fentanylul se redistribuie mult mai rapid decat propofolul, ceea ce
tinde sa mentina concentratii plasmatice mari dupa o perfuzie prelungita.
Astfel, intervalul de timp in care concentratia plasmatica scade dupa ce este oprita
perfuzia depinde de durata perfuziei. Termenul timp de injumatatire dependent de context
(CSHT) a fost introdus pentru a descrie aceasta variabilitate; termenul de context se refera la
durata perfuziei. CSHT este definit ca fiind timpul necesar pentru ca C p sa scada la jumatate
de din valoarea de la oprirea perfuziei. Cel mai lung CSHT posibil este observat atunci cand
perfuzia atins starea de echilibru, atunci cand nu mai exista transfer intre compartimente, iar
vin este aceeasi cu vel. In termeni generali, cu cat raportul dintre clearance-ul distributiei si
clearance-ul datorat eliminarii este mai mare, cu atat CSHT are o valoare mai mare.
Fentanylul se redistribuie mult mai rapid decat propofolul; de asemenea, clearance-ul sau
datorat eliminarii este aprox. 20% din cel datorat distributiei. Pe cale de consecinta, CSHT
pentru fentanyl creste rapid odata cu cresterea duratei perfuziei. Pentru propofolo, clearanceul datorat eliminarii este similar celui datorat distributiei. CSHT maxim posibil este de
aproximativ 20 de minute, comparat cu 300 de minute, cum este cazul fentanylului, timp
bazat pe modelele farmacocinetice curente. Pentru remifentanil, care are raportul mai mic de
1, inversa este adevarata; exista o variatie mica CSHT. Acest parametru este un indicator mai
util al comportamentului unui compus intr-un anumit context clinic. Variatia CSHT cu durata
perfuziei pentru diversi agenti este descrisa in fig. 6.14, pag. 78 carte. Trebuie sa amintim
faptul ca dupa un interval CSHT, urmatoarea perioada de timp necesara injumatatirii
concentratiei plasmatice nu va mai fi acelasi CSHT, cel mai probabil aceasta perioada va fi

49

mai lunga. Acest aspect reflecta importanta in crestere a redistributiei, care este mai lenta,
alaturi de fazele de metabolism care predomina dupa ce redistributia a avut loc.
Fig. 6.14, pag. 78: Variatia CSHT cu durata perfuziei. Graficul demonstreaza diferenta
dintre propofol si fentanyl, datorata unei cinetici de distributie si redistributie mai rapide a
fentanylului, precum si unei eliminari mai rapide a propofolului. Pentru perfuzii pe perioade
scurte de timp, fentanylul are CSHT mai scurt decat alfentanil, dar, dupa 2.5 ore, alfentanilul
are un CSHT relativ constant comparat cu fentanylul, care continua sa creasca.
Cinetici non-lineare
Pana acum, am luat in considerare modele in care cinetica de ordinul I determina
eliminarea unui compus din organism. Procesele metabolice sunt de obicei de acest fel,
deoarece exista un exces relativ de enzima in raport cu substratul, astfel ca activitatea
enzimatica nu este limitata in viteza. Totusi, in anumite situatii, unele enzime metabolice
devin saturate, iar activitatea lor are o cinetica de ordinul 0. Aceasta postuleaza ca viteza de
variatie a concentratiei plasmatice este constanta, mai degraba decat dependenta de
concentratia medicamentului. Acest tip de cinetica este cunoscut de asemenea drept cinetica
de saturatie, indicand faptul ca activitatea enzimei este maximala, deci neinfluentabila de
cresterea concentratiei. Un exemplu in acest sens este metabolismului etanolului, care se
petrece cu o viteza constanta dupa ingestia unei cantitati moderate. Aceasta se datoreaza
vitezei limitate a metabolismului de catre alcool dehidrogenaza, care are nevoie de un cofactor pentru a-si desfasura activitatea, prezent in cantitati reduse.
Anumite procese au o cinetica de ordinul I la doze mici si o cinetica de ordinul 0 la doze
mai mari. Spre exemplu, metabolismul fenitoinei devin saturabil la limita superioara a
valorilor normale, iar farmacocinetica tiopentalului prezinta o cinetica de ordinul 0 atunci
cand este administrat pentru perioada mai lungi, cum ar fi in tratamentul statusului epileptic.
Exista doua implicatii importante daca un proces urmeaza o cinetica de ordinul 0 in limitele
normale ale dozelor.
Prima este faptul ca, in cadrul unei cinetici de ordinul 0, o mica crestere a dozei poate
cauza o crestere mare a nivelului plasmatic. Daca acest fenomen se petrece la un nivel
aproape de limita superioara a concentratiei terapeutice, toxicitatea poate aparea dupa o
crestere mica a dozei. Monitorizarea concentratiei plasmatice este esentiala in evitarea
nivelurilor toxice atunci cand se administreaza compusi de acest tip, asa cum este cazul
fenitoinei.
In al doilea rand, in cadrul cineticii de ordinul 0, nu exista stare de echilibru. Daca viteza
de administrare a compusului creste peste viteza de excretie, nivelul plasmatic va continua sa
creasca inexorabil pana cand ingestia va fi oprita sau pana cand toxicitatea va provoca
exitusul. (Fig. 6.15, pag. 79 carte).
Fig. 6.15: Tranzitia catre o cinetica non-lineara (de ord. 0). Daca o perfuzie incepe la un
ritm constant, asa cum este in punctul A, concentratiile plasmatice vor creste initial intr-o
maniera exponentiala negativa, urmand o cinetica de ordinul I. In punctul B, procesul de
eliminare este coplesit si concentratia plasmatica continua sa creasca intr-o maniera liniara,
ascultand de legile cineticii de ordin 0. Acest fenomen se petrece de obicei din cauza saturarii
enzimelor hepatice, care vor functiona la capacitate maxima.
Farmacocinetica aplicata
- Propofol
50

Anestezicul intravenos propofol a devenit mai folosit decat tiopentalul datorita inductiei
anestezice oferite si datorita setului de proprietati care il apropie de agentul anestezic ideal.
Poate fi folosit atat pentru inductie, cat si pentru mentinere si a fost acceptat drept agentul
anestezic de electie in chirurgia de o zi, din cauza profilului de trezire favorabil. Desi este
posibil sa administram o doza in bolus fara a-i intelege proprietatile farmacocinetice,
utilizarea lui inteligenta necesita un anumit grad de intelegere al distributiei sale in organism.
Structura
Propofolul este un fenol cu o configuratie sterica fixa; gruparea activa hidroxil (-OH) este
ecranata de un nor electronic care inconjoara gruparile izopropil asociate ((CH 3)2CH-),
reducandu-i activitatea. Deci, spre deosebire de fenol, propofolul este insolubil in apa, dar
inalt liposolubil, necesitand prepararea in emulsie lipidica.
Farmacocinetica
Doza de inductie uzuala este de 1.5-2.5 mg.kg -1, care atunci cand este administrata
intravenos se leaga extensiv de proteinele plasmatice (98% legat de albumina). Dupa doza de
inductie exista o pierdere rapida a constientei, pe masura ce tesutul bogat in lipide din SNC
absoarbe compusul inalt liposolubil. Intr-un interval de cateva minute, propofolul se va
distribui la tesuturile periferice iar concentratia din SNC va scadea, astfel ca, in absenta altor
doze sau a unui alt agent anestezic, pacientul se va trezi. Timpul de injumatatire al distributiei
este de 1-2 minute (cu distributia in tesuturile lipidice), fiind responsabil de scaderea rapida a
nivelurilor plasmatice, cu o durata scurta de actiune. Timpul de injumatatire al eliminarii
terminale este mult mai mare (5-12 ore), acesta jucand un rol minor in disparitia efectelor
clinice dupa o doza in bolus.
Propofolul cauzeaza vasodilatatie periferica, posibil prin eliberarea de oxid nitric intr-o
maniera similara nitratilor, astfel ca atunci cand este folosit la varstnic sau la pacientul
hipovolemic, poate cauza hipotensiune marcata. Acest fenomen poate fi evitat prin
administrarea lenta a compusului, desi in acest caz concentratia plasmatica va creste mai greu
si debutul efectului anestezic este intarziat.
CSHT
CSHT a fost discutat teoretic anterior. Atunci cand propofolul este administrat in perfuzie,
el va satura compartimentele periferice; cu cat durata perfuziei este mai lunga, cu atat mai
compartimentele periferice vor fi mai incarcate. In consecinta, dupa o perfuzie prelungita, va
exista mai mult propofolcare sa se redistribuie din compartimentele periferice in
compartimentul central, ceea ce va tine sa mentina concentratia plasmatica si durata de
actiune. In practica, cu cat durata perfuziei este mai lunga, cu atat timpul necesar ca nivelul
plasmatic sa scada sub cel necesar anesteziei va fi mai lung. Desi CSHT are o valoare maxima
de aprox. 20 de minute, in timpul interventiilor chirurgicale lungi, dificile, viteza cu care
propofolul patrunde in organism va fi mare, iar concentratiile plasmatice dupa trezire vor fi
mult mai mici decat jumatate din concentratia plasmatica de la sfarsitul administrarii. Deci,
timpul necesar trezirii folosind numai propofol va fi chiar si o ora.

- Remifentanil

51

Spre deosebire de majoritatea anestezicelor, remifentanilul are un CSHT relativ constant.


Compusul este un derivat de fentanyl, fiind un agonist pur. Prezinta o legatura esterica, care
va fi degradata rapid de esteraza plasmatica si de cele tisulare non-specifice, in special cele
din muschi. Metabolitii au activitate farmacodinamica minima. Odata cu inaintarea in varsta,
masa musculara scade si acest fenomen influenteaza major viteza metabolizarii
remifentanilului. CSHT pentru remifentanil este relativ constant, pentru o serie de intervale
de administrare relativ larga, intre 3 si 8 minute. Deci, un pacient poate fi mentinut pe
perfuzie cu remifentanil pentru perioade relativ lungi de timp, fara o acumulare semnificativa
a acestuia, asa cum s-a observat la alti opioizi. Avantajul acestui profil farmacocinetic este
acela ca pacientul poate primi remifentanil perioade lungi in timpul operatiei, pentru
analgezie, cu disparitia rapida a efectelor dupa ce administrarea nu mai este necesara.
Dezavantajul potential este acela ca efectul anestezic are o durata scurta, astfel ca in
postoperator, durerea poate deveni o problema importanta. Acest fenomen trebuie deci
anticipat, fie prin folosirea unei tehnici regionale, fie prin administrarea unui opioid cu durata
mai lunga de actiune cu putin timp inainte de incheierea interventiei chirurgicale.
Anestezia complet intravenoasa1 (TIVA) si perfuzia cu nivel-tinta controlat2 (TCI)
Atunci cand administram propofol sau remifentanil in perfuzie, nu exista niciun standard
post-administrare al concentratiei tinta, asa cum este cazul monitorizarii end-tidal a agentilor
inhalatori. O perfuzie cu nivel controlat ne va arata o valoare calculata pentru concentratia
plasmatica, determinata cu ajutorul unor algoritmi software, folosindu-ne de o serie de
informatii secundare, cel mai adesea greutatea pacientului si, in cazul remifentanilului, varsta
pacientului.
TIVA: Modelul Bristol
Algoritmul Bristol, bazat pe un model tricompartimental, ofera o schema simpla de
administrare a propofolului, pentru a obtine o concentratie sangvina tinta de aprox. 3 g.ml -1
intr-un interval de doua minute de la administrare si pentru a pastra acest nivel pentru toata
durata interventiei. Acest algoritm s-a bazat pe concentratiile plasmatice ale pacientilor
sanatosi, premedicati cu temazepam, la care s-a practicat inductia cu fentanyl 3 g. kg -1,
urmata de un bolus cu propofol de numai 1 mg.kg -1. Inductia a fost urmata de o perfuzie cu
propofol cu o viteza de administrare variabila, 10 mg.kg -1 pentru 10 minute, apoi 8 mg.kg -1
pentru 10 minute si apoi 6 mg.kg -1 ulterior. Aceasta schema 10-8-6 de administrare a fost
suplimentata cu oxid de azot si pacientii au fost ventilati. Doza obisnuita de propofol din
inductia anestezica este 2mg.kg-1, o doza mult mai mare decat cea descrisa in regimul Bristol
si care poate produce depresie cardiovasculara ca efect advers. Acest regim de administrare
poate necesita ajustari, in concordanta cu natura interventiei chirurgicale, prin administrarea
de doze de propofol in bolus, ori prin reducerea sau chiar sistarea completa a administrarii,
pentru a permite nivelurilor plasmatice ale propofolului sa scada. Este clar ca daca avem
nevoie de concentratii plasmatice mai mari pentru a mentine o anestezie adecvata, atunci
algoritmul 10-8-6 trebuie sa fie ajustat corespunzator, sau un agent adjuvant trebuie sa fie
folosit, cum ar fi perfuzia cu remifentanil.
TCI
TCI este o tehnica care foloseste o pompa de perfuzie controlata de un microprocesor,
programat cu un model tricompartimental al farmacocineticii propofolului. Exista doua tipuri
de TCI: unul care tinteste o anumita concentratie plasmatica si, mai recent introdus, unul care
tinteste concentratia de la nivelul locului de actiune. Daca introducem concentratia tinta si
1
2

in original, Total intravenous anaesthesia


in original, Target-controlled infusion

52

greutatea pacientului, pompa va administra propofol cu viteze variate, calculate pentru a


mentine nivelul-tinta constant. Pentru remifentanil este de asemenea important sa introducem
in calculator varsta pacientului, deoarece metabolismul acestuia scade drastic la batrani.
Exista de asemenea doua modele farmacocinetice distincte pentru administrarea propofolului.
Cel mai bine cunoscut este modelul Marsh, celalalt, mai nou, fiind denumit modelul Schnider.
Ele difera mai ales in ceea ce priveste timpul de injumatatire care reflecta echilibrarea cu
compartimentul efector, cunoscut si ca t1/2keo. In modelul farmacocinetic original, aceasta
constanta nu era definita, dar experimental a fost sugerat ca propofolul are un t 1/2keo de aprox.
2.6 minute; la modelul Schneider, acest timp a fost redus la 1.5 minute. Alegerea modelului
depinde de tinta aleasa; in general, modelul Schneider este mai bine cand tintim nivelul din
compartimentul efector, pe cand modelul Marsh pare sa functioneze mai bine cand tintim o
anumita concentratie plasmatica, mai ales in cazul procedurilor mai lungi.
La inductie, cand tinta este concentratia plasmatica, propofolul este administrat cu o viteza
1200 ml/ora, administrandu-se un bolus calculat in asa fel incat sa umple compartimentul
central. Perfuzia continua ulterior cu o viteza descrescatoare, care sa fie concordanta cu
transferul exponential si cu uptake-ul compusului de catre diverse compartimente. Daca este
necesar un nivel sangvin superior, spre exemplu intr-un moment foarte solicitant al
interventiei, o noua valoare tinta este introdusa si un bolus mic este administrat automat
pentru a atinge nivelul dorit. Similar, daca este nevoie de un nivel inferior, perfuzia este oprita
automat pentru a permite o scadere multiexponentiala la noul nivel, moment in care perfuzia
reporneste cu o viteza mai mica. Concentratia sangvina tinta pentru un adult variaza in general
intre 4 si 8 g.ml -1. La pacientul fara premedicatie, tinta initiala de 5-6 g.ml -1 poate fi
utilizata, in timp ce la pacientul premedicat o tinta de 3-4 g.ml -1 este mai potrivita. Aceste
tinte vor fi scazute daca se administreaza concomitent fentanyl, valorile necesare pentru
propofol ajungand frecvent la 2-2.5 g.ml -1. Concentratia tinta pentru remifentanil este aprox.
6-10 ng.ml-1 la inductie, redusa in perioada de mentinere la valori de 3-8 ng.ml-1.
Din nou, este important sa intelegem ca nivelurile reale atinse de pompa TCI au o anumita
variabilitate interindividuala, ele nefiind exact cele prezise matematic. De asemenea, acest
nivel tinta poate sa fie sau nu potrivit momentului chirurgical. Desi sunt de un real ajutor
anestezistului, perfuzia trebuie sa fie ajustata in functie de moment, la fel cum setarile
vaporizatorului sunt ajustate in timpul anesteziei cu agenti volatili.
Unele pompe TCI au un timp decremental afisat pentru propofol, acesta fiind valoarea
calculata a timpului necesar concentratiei plasmatice sa scada cu 1.2 g.ml -1 (valoare
standard). La acest nivel, este de asteptat ca pacientul sa se trezeasca. Totusi, exista o serie de
motive pentru care acest timp poate fi prelungit, mai ales in cazul folosirii hipnoticelor de alta
natura decat propofolul, in special opioidele.
Securitatea TIVA si TCI in practica clinica

Administrarea anestezicelor pe calea inhalatorie la pacientul care respira spontan are un


feedback inerent care ofera un anumit grad de autoreglare a profunzimii anesteziei. Daca
anestezia este prea profunda, minut-volumul scade si administrarea agentului anestezic scade
si ea. Invers, daca anestezia este prea superficiala, minut-volumul creste si odata cu el creste
si administrarea agentului anestezic. Aceasta protectie nu apare la pacientul curarizat, asa cum
nu apare nici in cazul TIVA sau al TCI. Oprirea necorespunzatoare a administrarii va duce la
trezirea pacientului. Aceste tehnici trebuie deci utilizate cu atentie pentru a preveni starea
lucida. Riscul poate fi prevenit printr-o serie de masuri:
administrarea in perfuzie trebuie sa fie facuta printr-o canula dedicata, sau printrun lumen dedicat al unui cateter central multilumenal, iar aceasta cale ar trebui sa fie in
campul vizual tot timpul, astfel inca deconectarea lui sa fie observata imediat. In mod ideal, o
valva antireflux ar trebui sa fie folosita pentru fiecare cale de administrare.

53

Utilizarea midazolamului intr-o doza mica (2 mg) ca adjuvant al anesteziei reduce


incidenta starii lucide. Co-inductia cu propofol si midazolam permite o tinta initiala mai
scazuta a concentratiei propofolului necesara inductiei.
Utilizarea oxigenului in oxid de azot mai degraba decat aer ofera un efect
analgezic si anestezic suplimentar (acest aspect nu este specific numai la TIVA).
Pompa necesara pentru TCI contine doua seturi de circuite necesare calcularii vitezei de
administrare si nivelurilor prezise la nivelul siturilor de actiune. Daca cele doua valori
calculate intra in conflict, pompa va porni o alarma. Un avantaj al folosirii TIVA/TCI fata de
inductia intravenoasa conventionala urmata de anestezia volatila este faptul ca nu exista nicio
perioada de tranzitie intre incetarea efectului anestezicului intravenos si debutul celui al
anestezicului volatil. Aceasta perioada se petrece caracteristic in timpul intubatiei.
Trebuie sa ne amintim mereu faptul ca nivelul plasmatic si concentratia de la nivelul
sitului efector afisate pe ecranul pompei de TCI/TIVA au un caracter informativ pentru
anestezist. Recent, a fost dezvoltata o pompa TCI pentru copii si, asa cum am mentionat
anterior, o pompa TCI care tinteste concentratia la nivelul sitului de actiune mai degraba decat
concentratia plasmatica. Desi tintirea nivelului de la locul de actiune pare mai potrivita, este
important sa intelegem diferitele modele farmacocinetice disponibile din care sa ni-l alegem
pe cel mai potrivit pacientului si procedurii chirurgicale.
Appendix
Sa ne amintim :
w x z = 10x x 10y = 10(x+y)
w / z = 10x / 10y = 10(x-y)
Spre exemplu, sa inmultim 13 cu 257, folosind logaritmii lor :
log(13)=1.1139
log(257)=2.4100
13 x 257 = 101.1139 x 102.4100 = 103.5239 = 3341.
Sa impartim acum 13 la 257 folosind logaritmii lor :
13 / 257 = 101.1139 / 102.4100 = 10-1.2961 = 0.05057.
Desigur, desi aceasta metoda este una de moda veche, un calculator de buzunar avand
posibilitatea sa faca aceste calcule cu mult mai mare acuratete. Totusi, ea ne-a demonstrat
noua ideea de logaritmi si ne-a aratat ca logaritmul in baza 10 al unui numar este acelasi ca
exponentul sau cand este scris ca o putere a lui 10.

Cap. 7. Chimie medicala


Relatiile structura-activitate (SAR) descriu modul in care structura compusilor le
influenteaza comportamentul, spre exemplu efectul agonist sau antagonist. Pentru a intelege
modul in care diferentele de structura afecteaza activitatea, este necesar sa cunoastem o serie
de metode de productie ale medicamentelor, precum si cateva notiuni de baza din chimia
organica. Odata ce am inteles proprietatile gruparilor chimice implicate, devine mai usor sa
intuim comportamentul probabil al unei molecule. De asemenea, cunostintele legate de
54

structura unui medicament ne pot ajuta sa apreciem cateva proprietati fizicochimice ale lor,
cum ar fi solubilitatea in apa sau ulei, valorile pK a-ului, sau caracterul slab bazic, respectiv
slab acid. Acestea la randul lor ne pot ajuta sa intelegem caracterul farmacocinetic al unui
compus.
Elaborarea unui compus porneste de la un compus initial, care prezinta efectul dorit pe un
model animal, dar care nu este neaparat ideal; spre exemplu, un compus se poate comporta ca
un neurotransmitator sau ca un inhibitor enzimatic. Adaugand diverse grupari functionale
acestui compus, este posibil sa cream o molecula mai specifica sistemului pe care il tintim.
Odata ce s-a descoperit molecula cu cel mai favorabil comportament farmacodinamic, o serie
de grupari functionale aditionale pot fi inserate pentru a imbunatati profilul farmacocinetic.
In acest capitol vom face cunostinte cu un numar de notiuni de baza ale chimiei organice
si vom identifica structurile asociate medicamentelor folosite uzual in anestezie. Aceste
molecule sunt mentionate pe scurt mai jos, alaturi de structurile lor chimice, impreuna cu
exemple relevante in anestezie. Ele ar trebui utilizate in conjunctie cu descrierea activitatii
compusilor din Sectiunile II-IV.
Chimia organica se ocupa cu studiul compusilor formati din atomi de carbon. Pozitia C la
mijlocul tabelului periodic (Grupa 4) confera o structura atomica ce poate forma legaturi
covalente cu elemente din ambele capete ale tabelului periodic. Acest fenomen contrasteaza
cu chimia anorganica, unde legaturile ionice sunt cele mai frecvente. Legaturile covalente sunt
mai puternice decat cele ionice si nu interactioneaza foarte bine cu apa, astfel multe din
moleculele organice sunt insolubile in apa. Prin adaugarea unor grupari functionale, cum ar fi
hidroxil (-OH) sau amino (NH2), acesti compusi organici pot deveni hidrosolubili. Moleculele
organice reprezinta elementele componente ale lumii vii, de la ADN la proteinele structurale
sau mesagerii chimici. Cunostinta acestor caramizi ale imensei constructii care este lumea
vie reprezinta un aspect crucial al intelegerii modului in care agentii terapeutici modifica
procesele fiziologice existente la nivel molecular.
Elemente de baza: aminoacizi, acizi nucleici si zaharuri
(1) Aminoacizi
Structura de baza a unui -aminoacid este o grupare hidrocarburica care contine atat un
grupa carboxi-, cat si unul amino-, atasate carbonului terminal (carbonul ). Exista 20 de aminoacizi care se intalnesc frecvent si care formeaza elementele constitutive ale sintezei
proteice (dintre cei 20, 5 nu pot fi sintetizati de catre organism aminoacizi esentiali). Nu toti
aminoacizii formeaza peptide sau proteine; unii sunt precursori importanti in sinteza
neurotransmitatorilor. Spre exemplu, fenil-alanina poate fi metabolizata la tirozina, care
ulteriori intra in neuronii adrenergici si se constituie in substratul sintezei catecolaminelor
(vezi cap.12). Alti -aminoacizi sunt neurotransmitatori centrali chiar ei, cum ar fi glicina sau
glutamatul. Nu toti aminoacizii importanti sunt -aminoacizi. GABA ( acidul -amino
butiric), dupa cum ii spune si numele, este un acid -amino care are gruparea carboxi si
gruparea amino la capete opuse la moleculei; GABA este un important neurotransmitator
inhibitor.
Figura: -aminoacid; fenil-alanina; glicina; GABA.
(2) Acizi nucleici, nucleozide si nucleotide
Nucleozidele se formeaza prin cuplarea unui acid nucleic cu un zahar, cel mai adesea
riboza (ex. adenozina, guanozina). Nucleotidele sunt elementele constitutive ale ADN/ARN,
55

fiind formate din nucleozide legate de o grupare fosfat. Acizii nucleici sunt purine (adenina si
guanina) sau pirimidine (citozina, uracilul si timina). Multe anticanceroase sunt analogi de
acizi nucleici sau nucleotide. Nucleozidele sunt intermediari importanti in procesele
metabolice, datorita faptului ca se pot cupla cu grupari fosfat-macroergice, actionand drept
cofactori in procese catabolice si metabolice intracelulare.
(3) Zaharuri
Acestia sunt carbohidrati cu formula chimica (CH2O)n, unde n poate fi 3 (triozele, cum ar
fi gliceraldehida), 4 (tetrozele), 5 (pentozele) sau 6 (hexozele, cum este glucoza). Ei sunt
compusi ce se gasesc in natura, glucoza fiind metabolizata la dioxid de carbon si apa in cadrul
metabolismului oxidativ aerob de la nivel tisular. Pentozele si hexozele formeaza in vivo
forme ciclice.
Medicamentele si structura lor
Multe medicamente sunt compusi organici, derivati adesea din plante. Nu putem descrie
aici toate structurile moleculare ale gruparilor importante ce compun medicamentele relevante
in anestezie. In aceasta sectiune vom descrie urmatoarele structuri: catecolamine, barbiturice,
benzodiazepine, miorelaxante non-depolarizante (bis-benzilchinoline si aminosteroizi) si
opioizi.

(1) Catecolaminele si derivatii lor


Acestea sunt derivate din aminoacidul tirozina (Fig. 12.3), care este hidroxilat (adaugarea
unei grupari OH) si decarboxilat (eliminarea unei grupari COOH). Catena laterala (etilamina) este formata din doi atomi de carbon atasati unei grupari amino. Carbonul este legat
de o grupare amino, iar carbonul este legat covalent inelului catecolic. Dimensiunea si
natura gruparilor functionale atasate gruparii amino terminale si ale carbonului determina
daca agentul este activ la nivelul receptorilor adrenergici sau , precum si daca este agonist
sau antagonist. De asemenea, doar catecolii (doua grupari OH atasate unui inel benzenic)
sunt metabolizati de catecol-O-metil transferaza (COMT); derivatii fara aceasta caracteristica
au o durata de actiune mai persistenta. In mod similar, monoamin oxidaza (MAO) va
metaboliza doar compusi cu o singura grupare amino, preferabil o amina primara, desi
adrenalina, o amina secundara (vezi minidictionarul de mai jos), este un substrat (vezi Cap.
12).
Figura:
Izoprenalina un agonist selectiv; nu este substrat pentru MAO, dar este substrat
pentru COMT.
Fenil-efrina un agonist selectiv; este substrat pentru MAO, dar nu este substrat
pentru COMT.
(2) Barbituricele
Barbituricele sunt derivati din acidul barbituric, care este format printr-o reactie de
condensare dintre acidul malonic si uree. Barbituricele sunt acizi slabi, prezentand de
asemenea si grupari imino (vezi fig. 8.3). Tio-barbituricele au, dupa cum le sugereaza si
numele, o grupare tio- (=S) care substituie gruparea ceto- (=O). Tipurile de grupari
hidrocarburice de la nivelul carbonului 5 determina durata actiunii farmacologice. Oxi56

barbituricele sufera un metabolism hepatic mai scazut, comparativ cu tio-barbituricele


corespunzatoare.
Figura:
Durata lunga de actiune fenobarbitona
Durata intermediara de actiune pentobarbitona
Durata scurta de actiune tiopentona
(3) Benzodiazepinele (BDZ)

Membrii acestei familii de compusi heterociclici sunt interesanti din punct de vedere
structural deoarece contin atat inele cu sase brate, cat si inele cu sapte, unele prezentand si un
inel cu cinci brate. Inelul care contine atomi de carbon transforma BDZ in compusi slab
hidrosolubili; diazepamul necesita un preparat special in emulsie lipidica (diazemuls) in
utilizarea i.v.. Totusi, prin alterarea gruparilor hidrocarburice si a pH-ului, o forma
tautomerica alternativa, fara un inel inchis, poate exista. Astfel, midazolamul este prezent in
recipientul sau de fabricatie ca un compus hidrosolubil, dar in plasma se transforma in forma
sa mai liposolubila (fig. 17.1).
Exista trei grupuri de BDZ:
1,4 benzodiazepine (diazepam, temazepam, lorazepam);
benzodiazepine heterociclice (midazolam);
1,5 benzodiazepine (clobazam).
Unele dintre 1,4 benzodiazepine sunt inrudite din punct de vedere metabolic;
diazepamul este metabolizat la oxazepam si temazepam.
(4) Miorelaxantele non-depolarizante
A. Bis-benzilchinolinele
Bis-benzilchinolinele reprezinta unul dintre cele doua grupuri in care se impart
miorelaxantele non-depolarizante, celalalt fiind format din aminosteroizi (vezi mai jos).
Aceste medicamente pornesc de la structura compusului natural tubocurarina. Ei se numesc
bis-benzilchinoline datorita structurii, care este formata din doua grupari izochinolinice (de
aici termenul de bis-), legate printr-o catena de atomi de carbon care contine doua legaturi
esterice. Structura izochinolinica este inrudita cu cea a papaverinei, care este un miorelaxant
al musculaturii netede. Caracteristicile structurii moleculare a atracuriumului sunt distanta
dintre atomii de N cuaternari (aprox. 1 nm), structurile heterociclice masive si orientarea
inversa a gruparilor esterice, care favorizeaza degradarea Hofmann. In mivacurium, legaturile
esterice sunt orientate in sens opus celor precedente, ceea ce nu permite procesul de degradare
Hofmann. Atomul de N din fiecare grupare izochinolinica este cuaternar, astfel moleculele au
sarcina electrica permanenta, fiind prezente sub forma de saruri. Exista mai multi izomeri, cu
activitate diferita (vezi Cap. 5).
B. Aminosteroizii
Nucleul sterolic este o structura hidrocarburica complexa. Este important intelegem ca
multi hormoni contin aceasta structura, la fel ca si multe medicamente. A fost folosita foarte
mult timp ca schelet al medicamentelor deoarece este relativ inflexibila. Miorelaxantele nondepolarizante aminosteroidice sunt steroizi, la fel ca si agentul i.v. althesin * sau hormonii
*

mixtura Alfaxolona Alfadolona.

57

corticosteroizi. Este necesar sa intelegem numerotarea atomilor de carbon, deoarece aceasta


ne va ajuta la identificarea metabolitilor si a gruparilor substituite, in special in cazul
compusilor cu proprietati miorelaxante. Este important sa notam faptul ca nucleul sterolic nu
este usor hidrosolubil; el necesita substitutie cu grupari hidrofile. In familia aminosteroizilor,
nu toti membrii sunt usor hidrosolubili vecuroniumul trebuie sa fie produs ca un preparat
liofilizat, pentru a i se asigura stabilitatea (inghetarea si deshidratarea rapide ale produsului, in
vid). Caracteristici importante sunt distanta dintre atomii de azot, gruparile acetil esterificate
in pozitiile 3 si 17, precum si structura bis-cuaternara a pancuroniumului, respectiv structura
monocuaternara a vecuroniumului si rocuroniumului, cu azotul din pozitia 2 protonat la pH
7.4.
Figura: Vecuronium cele doua entitati ACh-like sunt incercuite cu liniile punctate;
pierderea gruparilor acetil din pozitiile 3 si 17 reduce potenta.

(5) Opioizii
Compusul de baza este morfina, care prezinta o structura ciclica complexa. Caracteristicile
importante includ gruparea hidroxilica fenolica (-OH) in pozitia 3, diferita de gruparea
ciclohexanolica (-OH) din pozitia 6. Prima este esentiala pentru activitatea opioidelor morfinlike, cea de-a doua nu. Metabolitul 6-glucuronid al morfinei este activ, cel 3-glucuronid nu.
Modificarile includ acetilarea gruparilor 3- si 6-, rezultand prodrogul diamorfina; acest proces
imbunatateste liposolubilitatea si scade timpul de debut, deoarece doar de-acetilarea pozitiei 3
este necesara activitatii. Codeina este metilata la grupare 3-hidroxil, crescand
liposolubilitatea, dar scazand activitatea. Derivatii 6-ceto sunt mai activi. Cea de-a doua
caracteristica importanta este gruparea amino, necesara la randul ei pentru legarea de
receptori. Substitutia in acest punct poate duce la formarea unor antagonisti, asa cum este
cazul naloxonei. Nu toate gruparile ciclice sunt necesare pentru activitatea compusului, cel
mai important fiind inelul fenolic. Eliminarea diverselor structuri ciclice duce la formarea
unor medicamente de genul fentanylul si derivatilor sai.
Mini-dictionar de chimie medicala*
Urmatorul breviar nu isi propune sa fie o lista exhaustiva a tuturor gruparilor chimice
posibile sau a tuturor structurilor chimice care compun diverse medicamente. Totusi, acopera
termenii intalniti cel mai frecvent. A fost creata ca un ghid rapid al gruparilor componente ale
compusilor.
Acetil: gruparea acetil CH3COO-R (unde R este un radical); acidul acetic (acid etanoic) are
formula CH3COOH, fiind o grupare donoare de protoni (H +) deopotriva acida si hidrofilica.
Aspirina este acidul acetil-salicilic, iar unii AINS sunt derivati ai acidului fenil-acetic, cum
este cazul diclofenacului, ketoralacului sau indometacinului. Acetilul este prezent si in
neurotransmitatorul acetil-colina.
Alcan: un compus continand doar C si H (o hidrocarbura), formand o catena ce contine numai
legaturi saturate. Alcanii normali nu prezinta catena laterala, formand o serie care incepe cu
metan (CH4), apoi etan (CH3-CH3), propan (CH3-CH2-CH3) si butan
(CH3-CH2-CH2CH3). Alcanii cu catena scurta sunt liposolubili si miscibili cu apa.
Alcanol: alcani cu cel putin o grupare OH. Daca o asemenea substitutie se petrece la un
atom terminal, atunci avem un n-alcanol (normal-alcanol). Daca substitutia este prezenta la un
*

pentru reprezentarea grafica a structurilor vezi pag. 92-98 carte.

58

atom de carbon intermediar, atunci avem un izo-alcanol. Prezenta gruparii OH creste


hidrosolubilitatea.
Alchil: indica prezenta unei grupari de tip alcan; numele depinde de lungimea catenei:
1=metil; 2=etil; 3=propil; 4=butil; 5=pentil; 6=hexil; 7=heptil; 8=octil; 9=nonil; 10=decil;
11=undecil; 12=duodecil. Cu cat lantul este mai lung, cu atat molecula este mai liposolubila si
mai putin hidrosolubila. In acest sens, putem compara substitutiile butil- (bupivacaina) si
propil-(ropivacaina) ale seriei de anestezice locale a mepivacainei.
Amida: Aceasta grupare prezinta o conformatie de tipul R-CO NH 2. Este intalnita in
legaturile care unesc inelul xilidinic cu amina substituita, in anestezicele locale amidice (ex.
lidocaina).
Amina: o amina primara are formula R-NH2. O amina secundara este de forma R-NH-R, iar
o amina tertiara are toti atomii de H substituiti. O monoamina contine o singura grupare
amino in structura. Fiecare aminoacid prezinta un capat terminal cu o grupare amino, iar
celalalt cu o grupare carboxi; unii aminoacizi sunt monoamine, altii sunt diamine. Gruparile
amino sunt acceptoare de protoni, iar la un pH peste pK a-ul lor vor deveni protonate, capatand
deci sarcina pozitiva (+). Acest fenomen le poate creste hidrosolubilitatea. Invers, la un pH
sub pKa-ul lor devin mai liposolubile. Un azot cuaternar (uneori denumit cresit amina
cuaternara) este unul azot cu patru legaturi, deci un compus cu sarcina electrica permanenta.
Miorelaxantele non-depolarizante prezinta atomi de azot cuaternari (vecuronium, atracurium).
Benzil: aceasta grupare este o grupare ciclica nesaturata (prezinta legaturi C=C nesaturate),
formata din 6 atomi de carbon; benzenul are formula C 6H6. Prezinta o structura ciclica plana,
fiind un solvent pentru lipide, dar nefiind hidrosolubil. Este o grupare des intalnita in cadrul
medicamentelor, cum ar fi cazul etomidatului; frecvent, este substituit cu atomi de halogen (in
cazul ketaminei, clor).
Carbamil: gruparea CONH2. Derivatul dimetilic al acestei grupari este prezent sub forma
esterificata in inhibitorii de anticolinesteraza, cum ar fi neostigmina (deci, un ester carbamat).
Dupa interactiunea cu enzima, aceasta va deveni carbamilata in loc sa fie acetilata, situl
esterazic recuperandu-se mai greu.
Acid carboxilic: termen generic pentru acizi derivati din alcanoli. Primii doi membri ai seriei
au nume speciale: acid formic si acid acetic, din metanol respectiv etanol. Ceilalti au numele
derivat din alcanolul din care provin, spre exemplu acid propionic din
n-propanol.
Fiind acizi, sunt deci donori de protoni si hidrosolubili.
Catecol: 1,2-hidroxibenzen. Ambele grupari OH sunt necesara pentru ca un compus sa fie
metabolizat de COMT, gruparea OH fiind metilata la OCH 3. In cazul noradrenalinei,
principalul substituent al inelului benzenic este gruparea etilamino, care este numerotata deci
1, astfele ca cele doua grupari OH sunt numerotate 3 si 4.
Colina: CH3N(CH3)3, un precursor al sintezei de ACh.
Ciclohexanol: un alcanol ciclic cu formul C6H11OH. Are proprietati diferite fata de fenoli.
Tramadolul este bazat pe structura ciclohexanolului.
Enol: o forma enolica in structurile ciclice moleculare este o grupare OH adiacenta unei
legaturi duble C=C, permitand interconversia tautomerica catre forma ceto (=O), cu o legatura
C-C simpla. Este intalnit la barbiturice.
Ester: o legatura formata prin interactiunea unui acid carboxilic cu un alcool, rezultand
esterul si apa, R-O-CO-R. Este susceptibil hidrolizei, de catre esteraze plasmatice sau
hepatice. Exemple: aspirina, remifentanil, esmolol, etc.
Eter: este o legatura de tipul R-O-R. Este important in structura agentilor volatili folositi in
mod curent, toti fiind eteri cu exceptia halotanului. Halotanul este un etan halogen-substituit.
Nu este hidrosolubil, dar este liposolubil.
Glucuronid: este o grupare zaharidica atasata in timpul metabolismului de faza II hepatic, de
cele mai multe ori prin intermediul unei grupari OH. Spre exemplu, benzodiazepinele sunt
conjugate cu acest compus dupa metabolismul de faza I, morfina este glucuronidata la un

59

derivat activ (prin glucuronidare la nivelul pozitiei -6) sau inactiv (prin glucuronidare la
nivelul pozitiei -3). Propofolul si derivatii chinolici sunt de asemenea glucuronidati.
Halogen: un membru al grupei VII din tabelul periodic. Include fluorul, clorul, bromul, iodul.
Halogenii sunt substituenti importanti in productia anestezicelor volatile. Ionul Fl este cel
mai electronegativ element, el stabilizand eterii si ingreunandu-le metabolismul.
Heterociclu: o structura ciclica in care cel putin unul dintre atomii componenti nu este
carbon.
Imidazol: inel heterociclic care contine doi atomi de azot si trei de carbon. Face parte din
structura etomidatului, enoximonei, fentolaminei. Sunt baze slabe, acceptori de protoni, astfel
ca pH-ul determina gradul de ionizare si deci hidrosolubilitatea.
Izochinolina: inel heterociclic, parte a structurii bis-benzilizochinolinice care alcatuieste o
serie de miorelaxante non-depolarizante, intalnita de asemenea si in papaverina.
Ceto*: o structura cetolica este echivalenta unei grupari aldehidice, dar intr-o structura ciclica.
In anumite circumstante exista in echilibru cu forma sa enolica.
Laudanozina: unul dintre produsii de degradare ai atracurium si cis-atracurium, formati prin
degradarea Hofmann. Este neurotoxic la anumite specii. Celalalt produs este acrilatul
(CH2CHR).
Acid mandelic: derivatii de acid mandelic se formeaza prin metabolismul adrenalinei si
noradrenalinei de catre MAO si COMT (ex. acidul 3-metoxi, 4-hidroximandelic).
Metoxi: gruparea OCH3, are o liposolubilitate mai mare decat OH. Codeina este 3metoximorfina. Exista mai multi substituenti metoxi- in cadrul miorelaxantelor nondepolarizante din clasa benzilizochinolinei, acest aspect conferindu-le hidrosolubilitate.
Metil: gruparea CH3. Metilarea si demetilarea sunt rute importante ale metabolismului
multor compusi, atat in ficat cat si in alte tesuturi. Noradrenalina este metilata la adrenalina in
celulele medulosuprarenalei, in timp ce diazepamul este demetilat la nordiazepam, iar
ketamina demetilata la norketamina in ficat. Sa notam faptul ca prefixul nor- si prefixul
dismetil- implica ambele eliminarea gruparii metil din structura-mama.
Oxicam: piroxicam si meloxicam sunt doua exemple de AINS cu aceasta structura in
compozitie.
Papaverina: structura heterociclica, inrudita cu opioizii, intalnita alaturi de morfina in opiu.
Doua molecule papaverin-like sunt intalnite in bis-benzilizochinoline. Papaverina este un
miorelaxant al musculaturii netede.
Fenantren: structura policiclica formata din atomi de carbon, inrudit cu morfina.
Fenciclidina: grupare ciclica hexacarbonica, cu un substituent fenolic. Reprezinta un element
important din structura ketaminei.
Fenil: fenolul este benzenul hidroxilat, C6H5OH. Gruparea fenil este C6H5OH. Element
frecvent intalnit in structura medicamentelor, cum este cazul paracetamolului, propofolului,
edrofoniului, sau prezent ca substituent in structura fentolaminei si fentanylului.
Piperazina: inel heterociclic continand doi atomi de N si patru atomi de C, C 4H10N2. Atomii
de azot sunt in opozitie, adica in pozitiile 1 si 4. Gruparile NH- sunt baze, acceptori de
proton, astfel ca pH si pKa vor determina gradul de ionizare si deci hidrosolubilitate.
Piperidina: inel heterociclic continand un atom de N si 5 de C, C 5H11N. Gruparea NH este un
acceptor de protoni; pH si pKa determina gradul de ionizare. Inelele piperidinice sunt intalnite
in multi compusi cum ar fi fentanylul, alfentanilul, remifentanilul, bupivacaina si ropivacaina.
Acid propionic: reprezinta inca una din structurile chimice care alcatuiesc multe AINS, cum
este cazul ibuprofenului. Provine din n-alcanolul propanol.
Pirazolona: inel pirazolic ceto-modificat, molecula pe care se bazeaza structura fenilbutazonei si a altor AINS.
Pirazol: inel format din cinci atomi, doi de N si trei de C, C 3H3 N NH. Celecoxib si
rofecoxib sunt bazati pe acest nucleu.
*

in original Keto

60

Chinol: 1,4-dihidroxibenzen, cunoscut si ca hidrochinona. Un metabolit al propofolului este


cel 4-glucuronidat al 2,6-diizopropilchinol. Chinolii sunt responsabili de culoarea verde a
urinei la pacientii carora li se administreaza propofol.
Salicilat: aspirina este acetil-salicilat, metabolizata apoi la acid salicilic.
Tiazida: inel heterociclic ce contine S, aflat in structura diureticelor tiazidice.
Figura: substitutiile in pozitiile 1,2,3 dau nastere diureticelor tiazidice.
Xilidina: 2,6-bismetilaminobenzen. Xilidele sunt metabolitii multor anestezice amidice.
Lidocaina este metabolizata la MEGX, monoetilglicinexilid.

Sectiunea II. Medicamente de baza in practica anestezica


Cap. 8. Agenti anestezici generali
Nivelul nostru de intelegere a efectelor anestezicelor generale a crescut considerabil in
ultimii ani, fiind discutat mai jos. Urmeaza apoi un numar de sectiuni care descriu agentii
anestezici inhalatori si intravenosi.
Mecanisme ale efectului anestezic general
Orice mecanism al anesteziei generale trebuie sa explice: pierderea starii de constienta,
pierderea raspunsuri la stimuluii nociceptivi si, poate cel mai important aspect,
reversibilitatea.
- Situri anatomice de actiune
Agentii anestezici generali afecteaza atat creierul, cat si maduva spinarii, fapt necesar
pentru a explica raspunsul modificat la nociceptie, pierderea constientei si amnezia. Datele
culese din analiza potentialelor evocate senzorial si auditiv arata faptul ca talamusul este tinta
primordiala a acestor agenti, dar tinte secundare, cum ar fi sistemul limbic (asociat cu
memoria) sau alte arii importante, ar putea fi implicate. Anestezicele halogenate volatile par a
avea o influenta mai mare pe maduva decat agentii intravenosi.
- Teorii moleculare
La inceputul sec. XIX, Overton si Meyer au descris in mod independent corelatia liniara
dintre liposolubilitatea agentului anestezic si potenta (fig. 8.1, pag. 100 carte). Aceasta
corelatie era impresionanta in conditiile unor structuri atat de diferite, cum sunt cele ale
diversilor agenti anestezici, incat a fost sugerat un mecanism non-specific de actiune, pe baza
acestor proprietati fizicochimice. Interpretari ulterioare au aratat faptul ca orice structura inalt
lipofilica era un potential sit de actiune, principalul candidat fiind membrana celulara, avand
in vedere structura bogata in lipide. Exista o serie de probleme in ceea ce priveste o teorie
unificata a interactiunilor lipidice: unele anestezice generale, cum ar fi ketamina, fac nota
discordanta in ceea ce priveste caracterul liposolubil, iar stereoizomerii R-etomidat si Setomidat au liposolubilitate identica, dar numai R-etomidatul are proprietati anestezice.
Fig. 8.1, pag. 100: Relatie liniara intre MAC si indexul liposolubilitatii (nota: scale
logaritmice).

61

Lipidele membranare
Exista mai multe potentiale situri lipofilice la nivelul membranelor celulare, inclusiv
bistratul fosfolipidic sau lipidele anulare care inconjoara canalele ionice.
Initial a fost sugerat faptul ca agentii anestezici puteau penetra bistratul si modifica
aranjamentul molecular al fosfolipidelor, ceea ce conducea la expansiunea membranei si
perturbarea canalelor ionice transmembranare. Calculele necesare determinarii volumului de
agent anestezic necesar pentru expansiunea membranei au condus la o ipoteza a volumului
critic. Ca un contraargument la aceasta teorie, o crestere cu 1 o C a temperaturii creste
grosimea membranei celulare cu un procent similar cresterii datorate agentilor anestezici, si
totusi temperatura nu mareste gradul de anestezie afirmatia opusa fiind insa adevarata.
O alta teorie a sugerat faptul ca agentii anestezici actionau la un anumit sit lipidic.
Compozitia fosfolipidelor din vecinatatea imediata a canalelor ionice este diferita de cea
generala a bistratului. Aceasta perturbare a lipidelor anulare asociate canalelor ionice nonspecifice a condus la teoria perturbatiei.
Progresele rapide in identificarea proteinelor receptor din SNC au condus la teorii noi,
bazate pe interactiunile cu proteine specifice. In zilele noastre pare probabil ca legatura dintre
potenta si liposolubilitate reflecta natura lipofilica a siturilor de legare, care sunt de natura
proteica.
Situl/siturile proteice de actiune
Canalele ionice ligand-dependente sunt mai sensibile la actiunea anestezicelor generale
decat canalele ionice voltaj-dependente. Au fost studiate interactiunile atat de la nivelul
canalelor inhibitorii (GABAA si glicina), cat si de la cel al canalelor excitatorii (nicotinic
neuronal si NMDA). Tabelul 8.1 sintetizeaza activitatea relativa a unei serii de agenti la
nivelul acestor receptori.

propofol
tiopental
R-etomidat
S-etomidat
ketamina
izofluran
oxid de azot
xenon

Neurotransmitatori inhibitori
GABAA
Glicina
++++
++
+++++
++
+++++
0
0
0
0
0
++++
+++
0
0
0
0

Neurotransmitatori excitatori
NMDA
Neuronal nACh
0

0
0
0
0

0
0

+: creste efectul neurotransmitatorului; : scade efectul neurotransmitatorului; 0: nu are


niciun efect;
nACh: receptor nicotinic central de ACh.

Receptorul GABAA
Receptorul GABAA, la fel ca cel nicotinic pentru ACh, apartine familiei pentamerice de
receptori-canale ionice ligand-dependente. Prezinta situri de legare pentru GABA, asociate
subunitatilor , precum si situri modulatorii. Acestea din urma se intalnesc la nivelul interfetei
62

/, acolo unde actioneaza benzodiazepinele, sau la nivelul subunitatilor , unde actioneaza


etomidatul, barbituricele, propofolul sau agentii volatili (fig. 8.2, pag. 101 carte).
Stereospecificitatea actiunii etomidatului, produs ca un preparat enantiopur, sustine teoria
actiunii la nivel proteic a anestezicelor. Forma S() a etomidatului este clinic inactiva, iar la
nivelul situsului GABAA activitatea este de 30 de ori mai mica.
Fig. 8.2, pag. 100: Complexul receptor GABA A, vazut de sus. Triunghiurile gri indica
situsurile agoniste pentru GABA. Diazepam, temazepam si midazolam sunt agonisti, iar
flumazenilul este antagonist al situsurilor benzodiazepinice. Propofolul, etomidatul,
barbituricele si agentii volatili anestezici sunt agonisti la nivelul situsului general pentru
anestezice. Ambele situsuri produc modulatie alosterica pozitiva.
Anestezicele cresc intervalul de timp in care un canal sta deschis, permitand unei cantitati
mai mari de Cl sa intre in celula si conducand la hiperpolarizare. Efectul este observat la
etomidat, propofol si barbiturice, ca si la agentii volatili halogenati. Etomidatul este selectiv
pentru receptorul GABAA, in timp ce propofolul va actiona si asupra canalului pentru glicina,
crescandu-i timpul cat sta deschis, dar si la nivelul canalului nicotinic neuronal sau la nivelul
receptorilor 5HT3, la acestea doua avand efect inhibitor. Situl/Siturile de pe receptorul
GABAA asociat cu actiunea anestezica este asociat cu subunitatea , fiind diferit de situsul
receptor pentru benzodiazepine. Exista cel putin 30 de tipuri de receptori pentru GABA A,
fiecare cu o compozitie diferita a subunitatilor; subunitatile 2 si 3 sunt mai sensibile la
efectul etomidatului decat subunitatea 1.
Receptorul pentru glicina
Cel mai important neurotransmitator inhibitor din maduva si trunchiul cerebral este
glicina, care este asociata unui canal de Cl similar receptorului GABAA. Anestezicele volatile
potenteaza marcat efectele glicinei, desi nu exista dovezi ale stereoselectivitatii. A fost sugerat
ca maduva spinarii este un sit efector important pentru agentii volatili, mult mai important
decat pentru cei i.v.. Eficacitatea la acest nivel se coreleaza mai bine cu imobilizarea
pacientului decat cu perturbarea starii de constienta.
Receptorul pentru NMDA
Semnalizarea neuronala poate fi de asemenea redusa prin inhibitia cailor excitatorii.
Receptorul NMDA este implicat in potentierea pe termen lung a semnalului, asociata cu
invatarea si memoria; este activat de glutamat, modulat de magneziu si inhibat intr-o maniera
necompetitiva de ketamina, oxid de azot si xenon. Acest mecanism mediat de glutamat
reprezinta o tinta in plus pentru anestezie. Alti agenti anestezici, cum ar fi barbituricele, pot
reduce eficienta glutamatului, dar cu o potenta mai mica decat inhibarea functiei receptorului
GABAA.
Agenti anestezici i.v.
Anestezicele intravenoase au fost definite ca agenti care induc pierderea starii din
constienta intr-un singur timp de circulatie brat-creier.
Introducerea in practica a barbituricelor in anii 30 a reprezentat un progres semnificativ
in anestezie. Debutul rapid al efectului si durata relativ scurta de actiune au facut din
barbiturice niste medicamente complet diferite de compusii de generatie precedenta.
Hexobarbitona a fost introdusa mai intai, urmata de tiopental si mai apoi de metohexitona.
Fenciclidina (angel dust) a fost retrasa datorita efectelor psihomimetice severe, dar ketamina,
un compus inrudit, este folosita in continuare. Esterul imidazolic, etomidatul, este util datorita
63

stabilitatii cardiovasculare conferite, insa efecte adverse semnificative ii limiteaza utilizarea.


Propofolulul, un derivat fenolic, a devenit cel mai utilizat agent in ultimii ani, din cauza
modului de prezentare usor de folosit, profilului de recuperare favorabil, precum si utilizarii in
anestezia cu nivel-tinta controlat. Compusii sterolici au fost de asemenea utilizati, dar slaba
lor solubilitate (pregnalolona), impreuna cu o serie de reactii anafilactice (cauzate de
cremophor EL utilizat pentru solubilizarea steroidului althesin, vezi cap. precedent), au
condus la scoaterea lor din uz.
Agentul anestezic i.v. ideal

Daca ar exista un asemenea compus, el ar avea urmatoarele proprietati:


debut rapid al actiunii (predominant neionizat la pH fiziologic)
liposolubilitate inalta
recuperare rapida a starii de constienta, fara acumulare in administrarea prelungita
efect analgezic la concentratii sub-anestezice
depresie cardiovasculara si respiratorie minima
fara efect emetic
fara durere la locul injectiei
fara excitatie sau fenomene de emergenta
fara interactiuni cu alti agenti
sigur daca se administreaza din greseala in sistemul arterial
fara efecte toxice
fara eliberare de histamina
fara reactii de hipersensibilizare
preparat hidrosolubil
stabil pentru perioade lungi de timp, la temp. camerei
Agentii utilizati in mod curent sunt discutati mai jos, fiind impartiti in urmatoarele
categorii:
(a) barbituricele (tiopental, metohexitona)
(b) non-barbituricele (propofol, ketamina, etomidat)

I. Barbituricele
Toate barbituricele deriva din acidul barbituric, care este produsul de condensare ale ureei
si al acidului malonic (fig. 8.3, pag. 103). Atunci cand oxigenul este inlocuit de S la nivelul
carbonului 2, oxibarbituricele devin tiobarbiturice.
Fig. 8.3, pag. 103: formarea acidului barbituric.
Barbituricele nu sunt usor hidrosolubile la pH neutru. Solubilitatea lor depinde de
transformarea din forma cetol in forma enol (tautomerie), care se petrece usor in solutii
alcaline (fig. 8.4, pag. 105). In general, tiobarbituricele sunt foarte liposolubile, legate intr-un
grad inalt de proteine si metabolizate complet in ficat. Prin contrast, oxibarbituricele sunt mai
putin liposolubile, mai putin legate de proteine si unele sunt excretate aproape nemodificate in
urina (tabelul 8.2).

64

Fig. 8.4, pag. 105: Transformarea cetol-enol a barbituricelor tautomeria. Solutiile


alcaline favorizeaza forma hidrosolubila enolica.
Tabelul 8.2: Liposolubilitatea si legarea de proteine a unei serii de barbiturice:
Nume
Tiopental
Pentobarbitona
Fenobarbitona

Tip
Tio
Oxi
Oxi

Liposolubilitate
+++++
+++
+

Legarea de proteine(%)
80
40
10

(1) Tiopentalul
Tiopentalul este analogul tiobarbituric ar oxibarbituricului pentobarbitona.
Moduri de prezentare
Tiopentalul se prezinta sub forma sarii sodice, avand aspectul unei pudre galben-deschise.
Fiola contine carbonat de sodiu (Na2CO3 6% din greutate) si azot in loc de aer. Aceste doua
masuri au fost gandite pentru a creste solubilitatea prin urmatoarele doua mecanisme:
(a) carbonatul de sodiu reactioneaza cu apa:
Na2CO3 + H2O NaHCO3 + Na+ + HO
Rezulta o solutie puternic alcalina (pH 10.5), care favorizeaza enolul hidrosolubil, care
este mai potrivit ca forma.
(b) Aerul contine cantitati mici de CO2. Daca aceasta molecula ar fi fost prezenta si ar
fi reactionat cu apa, ar fi existat tendinta de eliberare de bicarbonat si ioni de hidrogen, care la
randul lor ar fi creat un mediu mai putin alcalin. Prin urmare, tiopentalul ar fi luat o forma mai
putin hidrosolubila. Azotul este folosit in locul aerului pentru a preveni acest sir de reactii.
Solutia 2.5% este stabila pentru mai multe zile si ar trebui sa fie bacteriostatica pe seama
pH-ului alcalin.
Utilizari
Pe langa inductia anestezica (3-7 mg.kg -1 i.v.), tiopentalul este ocazional folosit in statusul
epileptic. La concentratii plasmatice suficient de mari (obtinute prin administrare continua),
tiopentalul produce o electroencefalograma izoelectrica, confirmand reducerea maximala a
necesarului de oxigen la nivel cerebral. Suportul inotropic poate deveni necesar mentru a
mentine perfuzia cerebrala adecvata, la aceste doze. In trecut, a fost folosit pe cale rectala,
desi pe aceasta ruta are un debut lent al actiunii.
Efecte

Cardiovasculare exista o reducere a debitului cardiac, volumului bataie si


rezistentei vasculare sistemice, dependente de doza, care pot provoca o tahicardie
compensatorie. Aceste efecte sunt mai frecvente la pacientul hipovolemic, acidotic, care are o
legare de proteine mai scazuta.
Respiratorii depresia respiratorie este dependenta de doza. Poate produce un
anumit grad de laringospasm si bronhospasm.
SNC o doza unica va induce rapid anestezie generala, cu o durata de 5 pana la 10
minute. Exista o reducere a consumului cerebral de oxigen, fluxului sangvin si volumului
sangvin la acest nivel, precum si a presiunii LCR. Utilizat in doze mici, are efect analgezic.
65

Renale debitul urinar poate scade din cauza eliberarii de ADH, secundare
depresiei SNC, dar si din cauza scaderii debitului cardiac.
Reactii anafilactice severe sunt observate cu o incidenta de 1 caz la 20000 de
administrari.
Porfirie poate precipita o criza acut, aceasta boala fiind deci o contraindicatie
absoluta a administrarii. Dintre medicamentele cu aceleasi efecte la pacientii cu porfirie,
amintim: alte barbiturice, etomidatul, enfluranul, halotanul, cocaina, lidocaina si prilocaina
(bupivacaina este sigura), clonidina, metoclopramidul, hioscina, diclofenacul, ranitidina.
Cinetica
Tiopentalul are un pKa de 7.6, astfel ca este in proportie de 60% neionizat la pH 7.4.
Totusi, din cauza faptului ca doar 20% din tiopentalul administrat ramane liber, doar 12% este
imediat disponibil in forma libera si neionizata (fig. 8.5, pag. 106). pK a-ul sau de 7.6
semnifica faptul ca 60% din medicamentul liber in plasma este neionizat. In ciuda acestui
fapt, are un debut rapid al efectelor, datorita inaltei liposolubilitati si debitului sangvin mare
de la nivel cerebral. De asemenea, exista un echilibru dinamic intre fractia legata si cea libera.
Pacientii critici au tendinta sa fie acidotici si sa prezinte o scadere a legarii plasmatice de
proteine, ceea ce conduce la o crestere a cantitatii de compus in forma neionizata, alaturi de
mai putine situri de legare pe proteinele plasmatice, astfel ca o cantitate semnificativ mai mica
de tiopental este necesara pentru inductia anestezica. AINS pot de asemenea sa reduca
numarul siturilor de legare de proteine, crescand fractia libera.
Trezirea dupa o doza unica in bolus este cauzata de distributia initiala rapida in tesuturi,
nu de metabolism. Un declin triexponential este observat, reprezentand distributia in zone
bine perfuzate (creier, ficat), urmate de ficat si muschi. Declinul final este cauzat de oxidarea
hepatica, care conduce in principal la metaboliti inactivi (desi pentobarbitona este de
asemenea un metabolit). Cand este administrat in perfuzie continua, metabolismul sau poate
deveni liniar (de ordin 0, vezi pag. 78 carte), datorita saturarii enzimelor hepatice. O singura
doza are capacitatea de a induce enzimatic sistemul de oxidaze hepatice cu functii mixte (cyt.
P450).
Injectia intraarteriala
Daca se injecteaza tiopental 2.5% la pH 10.5 intraarterial, in sange cu pH 7.4, echilibrul
tautomeric se deplaseaza de la forma enol catre forma ceto-, rezultand o solutie mai putin
hidrosolubila. Acest fenomen conduce ulterior la precipitarea cristalelor de tiopental, care
devin blocate in vasele mici, provocand ischemie si durere. Tiopentalul nu precipita la
injectarea i.v., fiind diluat in continuu de sangele venos. Tratamentul dupa acest injectarea
intraarteriala se incepe imediat. El include injectarea intraarteriala de papaverina sau procaina,
analgezie, blocarea inervatiei simpatice a membrului si anticoagulare.
Injectia perivasculara este dureroasa si poate cauza necroza tisulara masiva daca se
extravazeaza doze mari.
(2) Metohexitona
Metohexitona este un oxibarbituric metilat care nu mai este disponibil in Regatul Unit.
Moduri de prezentare
Metohexitona a fost produsa ca sare sodica cu carbonat de sodiu(6% in raport de greutate),
usor solubila in apa, acolo unde formeaza o solutie alcalina cu pH 11. pK a este 7.9, deci 75%
din compusul liber este neionizat la pH 7.4. Totusi, 60% din doza administrata se leaga de
66

proteine. Exista patru izomeri optici activi, dar preparatul utilizat clinic este un amestec
racemic de -D si -L metohexitona.
Utilizari
Metohexitona a fost folosita sub forma de solutie 1%, 1-2 mg.kg 1 pentru inductia
anestezica, doza la care fenomenele excitatorii erau de importanta minora (in special in
terapia electroconvulsivanta).

Efecte
Metohexitona are un profil farmacologic similar tiopentalului, producand pierdere rapida a
constientei, trezire rapida din cauza distributiei si efecte similare la nivelul sistemului
cardiovascular si hepatic. Poate si ea sa precipite o criza de porfirie.
Diferente fata de tiopental
Metohexitona cauzeaza uneori o faza excitatorie inainte de pierderea constientei, cu
fasciculatii musculare, cresterea tonusului si sughit. Poate provoca ocazional convulsii la cei
cu un istoric de epilepsie, iar utilizarea ei in aceasta patologie a fost controversata. Revenirea
era mai rapida dupa metohexitona, din cauza clearance-ului hepatic crescut. Cand este
injectata intraarterial sau subcutanat, produce mai putine complicatii vasculare, iar leziunile
tisulare sunt mai restranse. Acest aspect se datoreaza probabil concentratiilor mai mici
folosite. Metohexitona a fost asociata cu o incidenta mai mare a reactiilor de
hipersensibilizare, desi acestea nu au fost in general severe. Principalul metabolit,
hidroximetohexitona, are activitate hipnotica minora.
II. Non-barbituricele
(1) Propofol
Moduri de prezentare
Acest derivat fenolic (2,6 diizopropilfenol) este inalt liposolubil si se prezinta sub forma
unei emulsii apa-lipide 1% sau 2% (continand ulei de soia si fosfatida purificata din ou), din
cauza slabei sale liposolubilitati. Este un acid organic slab cu un pK a de 11, aproape complet
neionizat la pH 7.4.
Utilizari
Propofolul este utilizat in inductia si mentinerea anesteziei generale, precum si pentru
sedarea pacientilor ventilati din sectia de Terapie Intensiva. Doza de inductie este 1-2 mg.kg 1,
in timp ce o concentratie plasmatica de 4-8 g.ml1 va mentine anestezia.
Efecte

Cardiovasculare rezistenta vasculara sistemica scade, rezultand o scadere a


tensiunii arteriale. Tahicardia reflexa este rara, propofolul fiind de obicei asociat cu

67

bradicardie, mai ales daca este administrat cu fentanyl sau alfentanil. Activitatea simpatica si
contractilitatea miocardica sunt de asemenea reduse.
Respiratorii depresia respiratorie urmata de apnee este frecventa. Este rara
aparitia tusei sau laringospasmului dupa utilizarea medicamentului, asa ca este frecvent folosit
in anestezia premergatoare montarii unei masti laringiene.
SNC efectele excitatorii au fost asociate cu propofol la 10% din pacienti. Ele nu
reprezinta cel mai probabil convulsii cu punct de plecare cortical adevarate, ci mai degraba
manifestari ale dezechilibrului ale centrelor excitatorii si inhibitorii subcorticale. Miscarile
observate sunt distonice, cu elemente coreiforme si opistotonus. Propofolul a fost folosit in
terapia statusului epileptic.
Digestive exista anumite dovezi care sa sugereze ca propofolul prezinta
proprietati antiemetice dupa utilizarea sa in inductia anestezica, in mentinere sau la dozele
subhipnotice administrate postoperator. Un mecanism posibil este reprezentat de
antagonismul pe receptorii dopaminergici D2.
Nociceptie injectia in venele mici este dureroasa, dar durerea poate fi redusa prin
coadministrarea de lidocaina in amestec sau prin utilizarea unei vene mai mari.
Metabolice un sindrom de supraincarcare lipidica, cu hiperlipemie, precum si
infiltrarea adipoasa a inimii, ficatului si rinichilor pot succeda unei perfuzii prelungite.
Diverse poate colora urina si parul in verde.
Cinetica
Propofolul este legat in proportie de 98% de albumina si are cel mai mare volum de
distributie dintre toti agentii utilizati in inductie, 4 l.kg1. Dupa administrarea in bolus, durata
sa de actiune este scazuta, din cauza scaderii rapide a nivelurilor plasmatice, pe masura ce este
distribuit in tesuturile bine-perfuzate.
Metabolismul este preponderent hepatic; 40% este conjugat cu acid glucuronic, iar 60%
este metabolizat la o forma chinolica, excretata sub forma glucuronidata sau sulfatata, toate
aceste forme fiind inactive si excretate in urina. Clearance-ul este mai mare decat fluxul
sangvin hepatic, sugerand o forma de metabolism extrahepatic. Din cauza clearance-ului
mare, nivelul plasmatic scade mai rapid decat la tiopental, dupa faza initiala de distributie.
Timpul de injumatatire al eliminarii terminale este de 5-12 ore, desi a fost sugerat ca acest
timp se apropie de 60 de ore, atunci cand se face testarea un mostre de sange recoltate pe
perioade de timp de peste 24 de ore. Acest fenomen ar putea fi explicat prin eliberarea lenta
de propofol de la nivelul tesutului adipos.
Toxicitatea
Propofolul a fost asociat cu moartea neasteptata a unui mic numar de copii, ventilati in
unitatile de Terapie Intensiva pentru infectii de tract respirator. Acidoza metabolica progresiva
si bradicardie non-responsiva la manevre farmacologice au condus la exitus. S-a observat
cresterea lipidelor in ser. Desi studii ulterioare de mica anvergura nu au reusit sa demonstreze
o inrautatire a prognosticului, atunci cand propofolul a fost folosit ca sedativ la copiii aflati in
stare critica, un studiu mai recent a demonstrat o crestere per total a mortalitatii, iar Comitetul
pentru Siguranta Medicamentelor a recomandat ca propofolul sa fie contraindicat pentru
sedarea copiilor de pana la 16 ani, in unitatile de Terapie Intensiva.
Pacientii alergici la oua sunt de obicei alergici la albumina sau la alte proteine din ou.
Componenta din preparatul de propofol care provine din oua este lecetina *, care este o
fosfatida, deci este putin probabil reactiile alergice la preparat sa fie cauzate de aceasta
*

in original, lecethin

68

componenta. Propofolul nu pare sa fie alergenic la pacientii sensibili la semintele de soia,


deoarece toate proteinele din soia sunt eliminate din uleiul folosit in emulsie.
Nu exista dovezi care sa demonstreze faptul ca propofolul produce reactii adverse atunci
cand este administrat intraarterial, desi debutul efectului anestezic este intarziat.
Tabelul 8.3. Farmacocinetica unor anestezice intravenoase

Doza
(mg.kg1)

Volum de Clearance
distributie (ml.kg
1
(l.kg1)
.min1)

Legarea
de
proteine

Metaboliti

3.5
11

Timpul de
injumatatire
pentru
eliminare
(b)
6-15
3-5

Tiopental
Metohexitona

3-7
1.0-2.5

2.5
2.0

80
60

30-50
17
10-29

5-12
2
1-4

98
25
75

activi
activitate
minima
inactivi
activi
inactivi

Propofol
Ketamina
Etomidat

1-2
1-2
0.3

4.0
3.0
3.0

(2) Ketamina
Ketamina este un derivat din fenciclidina.
Moduri de prezentare si utilizari
Ketamina se prezinta sub forma unui racemat sau sub forma unui preparat enantiopur
S(+), acesta din urma fiind de 2-3 ori mai potent decat enantiomerul R(). Este hidrosolubil,
formand o solutie acida cu pH 2.53.5. Medicamentul este disponibil in trei concentratii: 10,
50 si 100 mg.ml 1. Poate fi administrat intravenos (12 mg.kg 1) sau intramuscular (510
mg.kg1), pentru inductia anestezica. Doze i.v. de 0.20.5 mg.kg1 pot fi utilizate pentru a
conferi analgezie in timpul nasterii naturale sau pentru a facilita pozitionrea pacientilor cu
fracturi inainte de efectuarea tehnicilor anestezice regionale. A fost utilizat pe calea orala sau
rectala pentru sedare, sau pe cea epidurala sau intratecala pentru analgezie. Efectele adverse
neplacute i-au limitat insa utilizarea.
Efecte

Cardiovasculare ketamina este atipica, prin faptul ca produce stimulare


simpatica, crescand nivelul plasmatic al adrenalinei si noradrenalinei. In consecinta, frecventa
cardiaca, debitul cardiac, tensiunea arteriala si necesarul miocardic de oxigen cresc toate.
Totusi, nu pare sa precipite aritmii cardiace. Stimularea indirecta mascheaza depresia
miocardica directa realizata de amestecul racemic. S(+) ketamina produce depresie cardiaca
mai redusa, comparativ cu R() ketamina. In plus, desi s-a demonstrat ca amestecul racemic
blocheaza canalele de potasiu ATP-sensibile (mecanismul cheie in preconditionarea ischemiei
miocardice), S(+) ketamina nu are acest efect, fenomen care trebuie sa fie luat in considerare
la pacientii cu boala cardiaca ischemica.
Respiratorii frecventa respiratorie poate creste, iar reflexele laringeale sunt
relativ pastrate. De cele mai multe ori, se mentine o cale aeriana patenta, desi acest fenomen
nu este mereu adevarat, iar cresterea tonusului muscular de la nivelul mandibulei poate
69

precipita obstructia cailor aeriene. Cauzeaza bronhodilatatie, putand fi utilizata la pacientii cu


astm.
SNC produce o stare de anestezie disociativa, demonstrata pe EEG ca o disocatie
dintre sistemul talamocortical si cel limbic. In plus, se produc analgezie si amnezie intense.
Ritmul este inlocuit de o activitate caracterizata prin unde si . Ketamina difera de alti
agenti anestezici i.v. prin faptul ca nu induce anestezia intr-un singur timp de circulatie bratcreier efectele pe SNC devin evidente la 90 de secunde postadministrare. Pot aparea visuri
neplacute, foarte intense, alaturi de halucinatii si delir. Aceste fenomene de emergenta pot fi
reduse prin administrarea concomitenta de benzodiazepine sau opioide. S(+) ketamina
produce fenomene de emergenta mai putin intense, dar la fel de frecvente. Ele sunt mult mai
putin frecvente la copii si batrani, precum si la cei lasati sa isi revina fara stimuli externi.
Fluxul sangvin cerebral, consumul de oxigen si presiunea intracraniala cresc. Tonusul
muscular creste, existand posibilitatea unor miscari clonice ale membrelor.
Digestive greata si emeza apar mai frecvent decat la propofol sau tiopental. Un
alt efect digestiv este sialoreea, care poate necesita premedicatie anticolinergica.
Cinetica
Dupa o doza i.v., concentratia plasmatica scade intr-o maniera biexponentiala. Scaderea
initiala este cauzata de distributia prin membranele lipidice, in timp ce faza mai lenta apare
din cauza metabolizarii hepatice. Ketamina este agentul anestezic i.v. cel mai putin legat de
proteinele plasmatice (aprox. 25%), fiind demetilat la metabolitul activ norketamina, de catre
cyt. P450 hepatic. Norketamina (potenta este aprox. 30%) este metabolizat ulterior la compusi
glucuronidati, care sunt inactivi. Acesti metaboliti conjugati sunt eliminati prin urina.
(3) Etomidat
Etomidatul este un derivat esteric al imidazolului. Desi este in continuare folosit cu
frecventa redusa in Regatul Unit, a fost retras in America de Nord si Australia.

Moduri de prezentare
Etomidatul este intalnit sub forma de solutie 0.2%, la un pH de 4.1, continand 35% v/v
propilenglicol pentru a-i creste stabilitatea si pentru a-i reduce efectele iritante care apar la
injectare. O formula lipidica este prezenta mai nou.
Utilizari
Este utilizat pentru inductia anestezica la doze de 0.3 mg.kg1.
Efecte
La prima vedere, etomidatul pare a avea cateva efecte dezirabile, dar utilizarea sa ramane
limitata, din cauza efectelor adverse.

Cardiovasculare dintre agentii anestezici i.v. produce cele mai putine perturbari
cardiovasculare. Rezistenta vasculara periferica poate scadea usor (dar mai putin decat la alti
agenti anestezici), in timp ce consumul miocardic de oxigen, contractilitatea si tensiunea
70

arteriala raman in mare parte neschimbate. Reactiile de hipersensibilizare sunt mai putin
frecvente dupa utilizarea etomidatului, iar eliberarea de histamina este rara.
Metabolice suprima functia adrenocorticala prin inhibarea enzimelor 11 hidroxilaza si 17 -hidroxilaza, conducand la inhibarea sintezei de cortizol si aldosteron. A
fost asociat cu o crestere a mortalitatii cand este folosit in perfuzie continua pentru a seda
pacientii septici din Terapie Intensiva. Dozele unice pot influenta functia adrenocorticala, dar
sunt probabil putin relevante clinic la pacientii altfel sanatosi. Cu alte cuvinte, situatia in care
profilul cardiovascular conferit este cel mai util este starea pacientului tarat, stare in care insa
inhibitia metabolismului hormonilor steroizi are efectele cele mai nefaste.
Diverse efecte secundare nedorite se pot manifesta, cum ar fi durerea la locul de
injectie (25% din pacienti), miscari excitatorii, greata si varsaturi. Poate de asemenea precipita
criza de porfirie.
Fig. 8.6, pag. 113: Structuri chimice ale diversilor agenti anestezici intravenosi.
Cinetica
Etomidatul se leaga in proportie de 75% de albumina. Efectele sale sunt stopate de
distributia rapida in tesuturi, in timp ce eliminarea din corp depinde de metabolismul hepatic
si excretia renala. Esterazele hepatice non-specifice si posibil colinesteraza plasmatica
hidrolizeaza etomidatul la alcool etilic si metabolitul sau de tip acid carboxilic (vezi figura).
Are capacitatea de a inhiba colinesteraza plasmatica.

Tabelul 8.4. Proprietati farmacologice ale anestezicelor i.v.


Tensiunea
arteriala
Debitul
cardiac
Frecventa
cardiaca
Rezistenta
vasculara
sistemica
Frecventa
respiratorie
Presiunea
intracraniana
Presiunea
intraoculara
Durere
la
locul
injectarii
Greata
si
voma

Tiopental

Metohexitona Propofol

Ketamina

Etomidat

nu

da

da

nu

da

nu

nu

da

da

Anestezici inhalatori
71

Agentii anestezici inhalatori folositi in mod curent sunt oxidul de azot (N2O) si lichidele
volatile izofluran, halotan, sevofluran, desfluran si enfluran. Xenonul are proprietati utile, dar
este scump de extras din atmosfera, acest aspect limitandu-i utilitatea clinica.
Concentratia alveolara minima
Concentratia alveolara minima (MAC) este un parametru al potentei si este definit drept
concentratia alveolara minima in starea de echilibru care previne reactia la stimulul
chirurgical standard (incizia la piele) la 50% dintre subiecti, la presiunea de o atmosfera.
Deoarece majoritatea anestezicelor care implica agenti inhalatori este administrata la o
atmosfera, presiunea poate fi iesita din calcul, conducandu-ne la o analiza mai superficiala la
concluzia ca parametrul-cheie este concentratia. Parametrul-cheie este insa presiunea partiala
a agentului anestezic. Atunci cand se masoara in kPa, concentratia si presiunea partiala sunt
cam aceleasi, deoarece presiunea partiala se aproximeaza la 100 kPa.
MAC este modificat de o serie de factori fiziologici si farmacologici(tabelul 8.5), fiind
aditiva atunci cand agentii se administreaza simultan.
Agentul anestezic inhalator ideal
Desi agentii utilizati azi demonstreaza multe proprietati favorabile, niciunul dintre ei nu
are toate proprietatile enumerate mai jos. Caracteristicile negative (cum ar fi caracterul
epileptogen) nu sunt altceva decat o reflectie a efectelor negative ale agentului.
(a) Caractere fizice

stabil la lumina si caldura


inert in contact cu metalul, cauciucul si cartusul epurator
neinflamabil si neexploziv
fara conservanti
miros placut
prietenos cu atmosfera
ieftin
(b) Caractere biochimice

coeficientul de partitie ulei:gaz mare; MAC mic


coeficientul de partitie sange:gaz mic
nu este metabolizat
nu este toxic
afecteaza doar SNC
neepileptogenic
anumite proprietati analgezice
Tabelul 8.5. Factori care modifica MAC
Factori care cresc MAC
copilaria

Factori care scad MAC


perioada neonatala
cresterea varstei
72

hipertermia
hipertiroidia
catecolaminele si simpatomimeticele
administrarea cronica de opioide
ingestie cronica de alcool
consum acut de amfetamine
hipernatremia

sarcina
hipotensiunea
hipotermia
hipotiroidia
2-agonistii
sedativele
administrarea acuta de opioide
ingestie acuta de alcool
consum cronic de amfetamine
litiul

Cinetica anestezicelor inhalatorii


La echilibru, presiunea partiala a anestezicului inhalat din alveole (PA) este in echilibru cu
cea din sangele arterial (Pa) si deci si cu cea din creier (P B). Deci, PA ne ofera o masuratoare
indirecta a PB. Totusi, pentru majoritatea anestezicelor inhalatorii, starea de echilibru este
rareori atinsa in contextul clinic, deoarece acest proces dureaza mai multe ore (fig. 8.7, pag.
116 carte).
Factori fiziologici si factori dependenti de agentul anestezic influenteaza viteza cu care
anestezicele inhalatorii se apropie de echilibru.
Fig. 8.7, pag. 116: Diferiti agenti ating valori apropiate de 1 ale raportului F A/FI cu diferite
viteze. Agentii cu un coeficient de partitie sange:gaz mic ating echilibrul mai repede (F A/FI
reprezinta raportul dintre concentratia alveolara si concentratia inspiratorie).
Ventilatia alveolara
Cresterea ventilatiei alveolare duce la o crestere mai rapida a P A. In consecinta, PB creste
mai rapid si astfel efectul anestezic se instaleaza mai repede. O capacitate reziduala
functionala mare (CRF) va dilua concentratia inspiratorie si astfel debutul va fi mai lent.
Invers, pacientii cu CRF scazut vor avea un volum mai mic de dilutie a gazului inspirat si P A
va creste rapid, conducand la un debut rapid al efectului anestezic.
Concentratia inspiratorie
O concentratie inspiratorie mare duce la o crestere rapida a P A, deci efectul anestezic se va
instala de asemenea repede.
Debitul cardiac
Un debit cardiac mare tinde sa mentina un gradient de concentratie intre sangele din patul
vascular pulmonar si alveola, astfel ca PA creste lent. Invers, un debit cardiac mic favorizeaza
o echilibrare mai rapida si deci o instalare mai rapida a efectului anestezic. Totusi, agentii
anestezici moderni, care sunt relativ insolubili in sange, sunt afectati intr-o masura mai mica
de debitul cardiac, comparativ cu agentii cu o solubilitate in sange mai mare.
Coeficientul de partitie sange:gaz

73

Acest coeficient este definit ca raportul dintre cantitatea de anestezic din sange si cea din
gaz, atunci cand cele doua faze au un volum si o presiune egale si la echilibru, la o temp. de
37o C.
Desi ne-am astepta ca agentii cu un coeficient de partitie sange:gaz mare (adica inalt
solubili) sa aiba o instalare a efectelor rapida, acest fenomen nu se intampla deoarece acesti
agenti au o presiune partiala sangvina mica, chiar si atunci cand sunt prezenti in cantitate
mare. Presiunea partiala sangvina a agentului (si consecutiv cea de la nivel cerebral) este
factorul care dicteaza instalarea efectului anestezic, si nu cantitatea totala a compusului.
Agentii cu un coeficient de partitie sange:gaz mic au o presiune partiala mai mare si deci vor
produce o instalare mai rapida a efectului, precum si disparitia lui. Desi acest coeficient este
important, mai pot modifica viteza inductiei MAC si iritabilitatea respiratorie.
Concentratia si efectul celui de-al doilea gaz
Acestea sunt descrise la cap. destinat oxidului de azot.
Metabolismul
Cyt. P450 hepatic metabolizeaza legatura Chalogen, eliberand ionii halogenati (Cl, F,
Br), care pot cauza leziuni hepatice. Legatura CF este stabila, fiind metabolizata minimal,
spre deosebire de legaturile CCl, CBr sau CI, care devin progresiv mai usor de
metabolizat.
Tabelul 8.6. Metabolismul agentilor anestezici
Agent
N2O
Halotan
Sevofluran

Procentajul metabolizarii
<0.01
20
3.5

Enfluran
Izofluran
Desfluran

2
0.2
0.02

Metaboliti
(N2)
acid trifluoracetic, Cl, Br
fluoruri organice si anorganice
*
compusul A in prezenta
cartusului epurator si a
caldurii (compusii B, C, D, E)
fluoruri organice si anorganice
acid trifluoracetic si F
acid trifluoracetic

Farmacologia agentilor anestezici inhalatori


Protoxidul de azot
Protoxidul de azot (N2O) este folosit pe scara larga alturi de agenti volatili, precum si in
combinatie cu oxigenul (O2), sub numele de entonox. In afara de un MAC inalt, are proprietati
fizice favorabile. Totusi, chiar si dupa o expunere scurta, interfera cu sinteza ADN-ului si este
posibil ca obiectiile din ce in ce mai mari in legatura cu acest aspect sa ii limiteze utilizarile
pe viitor.
Productia
Protoxidul de azot este produs prin incalzirea azotatului de amoniu la 250o C.
NH4NO3 N2O + H2O.
74

Daca temperatura nu este atent controlata, N2O poate fi contaminat cu urmatorii compusi:
NH3, N2, NO, NO2 sau HNO3. Aceste impuritati sunt eliminate in mod activ prin pasajul
gazului prin apa, soda caustica si epuratoare de gaze.
Depozitarea
N2O este depozitat sub forma de lichid in cilindri French blue (450 pana la 9000 litri), la o
presiune de 51 bari la 20o C. Raportul de umplere (masa de N 2O din cilindru / masa de apa
care poate incapea in cilindru) este 0.75 in regiunile temperate, dar trebuie sa fie redusa la
0.67 in regiunile tropicale pentru a evita explozia cilindrului. Temperatura critica este de 36.5 o
C, iar presiunea critica 72 bari.
Efecte

Respiratorii cauzeaza o scadere minora a volumului curent, care este anulata de


cresterea frecventei respiratorii, astfel ca minut-volumul si PaCO2 raman constante.
Cardiovasculare desi N2O are efecte minore depresante miocardice, in acelasi
timp creste tonusul simpatic prin efectele sale centrale. Deci, la individul sanatos sistemul
circulator isi modifica foarte putin parametrii. In schimb, la pacientii cu insuficienta cardiaca
care sunt incapabili sa isi creasca tonusul simpatic, efectul miocardic direct poate reduce
semnificativ debitul cardiac. Nu creste sensibilitatea cordului la catecolamine.
SNC N2O creste fluxul sangvin cerebral si este de evitat uneori la pacientii cu
presiunea intracraniala crescuta. Desi are un MAC de 105%, potentialul de a cauza anestezie
la unii pacienti trebuie luat in seama.
Efectul de concentratie, efectul de al doilea gaz*, si hipoxia de difuzie
(a) Efectul de concentratie
Efectul de concentratie este un fenomen observat in practica, care descrie viteza
disproportionata de crestere a fractiei alveolare comparativ cu fractia inspiratorie, atunci cand
se inspira concentratii mari de N2O (fig. 8.8a, pag. 119). Viteza de crestere este
disproportionata, comparativ cu situatia cand se inspira concentratii mici de N 2O. Efectul de
concentratie se aplica doar N2O deoarece N2O este singurul anestezic care este utilizat la
concentratii suficient de mari. Diferite modele au fost utilizate pentru a explica fenomenul;
niciunul nu este lipsit de piese incomplete sau incorecte.
Totusi, elementul central al procesului este gradientul mare generat de concentratiile
ridicate ale N2O. Pe cale de consecinta, cantitati mari de N 2O (procentaje de 50%, asa cum
este cazul modelului ilustrat in fig. 8.8b, pag. 119) sunt absorbite in capilarele pulmonare,
aceasta in ciuda faptului ca acest gaz este considerat insolubil (coeficientul de solubilitate
sange:gaz 0.47). Pentru ca volumul alveolar sa ramana constant, gazul din caile aeriene este
migreaza in alveole, astfel ca diferitele concentratii alveolare se modifica.
La final, cand comparam cele doua scenarii diferite, primul folosind concentratii mari de
N2O, iar cel de-al doilea folosind concentratii mici de N 2O (fig. 8.8c, pag. 119), raportul
FA/FI este disproportionat de mare (punctul a la timpul t, vezi fig. 8.8a, pag. 119) cand se
folosesc concentratii mari de N2O, fata de acelasi raport cand se folosesc concentratii mici de
N2O (punctul b la timpul t, fig. 8.8a pag. 119 carte).
Fig 8.8, pag. 119 carte: efectul de concentratie. Vezi textul pentru detalii.

in original, second gas effect

75

Modelul descris in fig. 8.8 este limitat de mai multe aspecte (N 2O este considerat ca fiind
singurul gaz absorbit, iar efectele N2 care paraseste organismul nu sunt luate in calcul), dar
ilustreaza mecanismul prin care se crede ca actioneaza efectul de concentratie. In plus,
ilustreaza si efectul de al doilea gaz. Presupune ca jumatate din N 2O din alveole este absorbit
in capilarele pulmonare, al caror deficit de volum fiind refacut prin cresterea ventilatiei, care
are aceeasi compozitie procentuala cu gazul alveolar initial.
Efectul de al doilea gaz
Efectul de al doilea gaz este o rezultanta directa a efectului de concentratie. Oxigenul, cu
sau fara agenti volatili, utilizat alaturi de concentratii mari de N 2O va fi concentrat de uptakeul rapid de N2O si de ventilatia alveolara augmentata. Aceasta va conduce la cresterea
concentratiei de oxigen si agenti volatili, scazand timpul necesar inductiei.
Hipoxia de difuzie
La sfarsitul anesteziei, atunci cand N2O/O2 este inlocuit de aer (N2/O2), se observa reversul
efectului de al doilea gaz. Volumul de N2O care intra in alveola va fi mai mare decat volumul
de N2 care intra in capilarele pulmonare, rezultand o dilutie a tuturor gazelor din alveola. Cele
mai multe anestezii cu agenti volatili se incheie prin inlocuirea N2O/O2 cu oxigen 100%,
pentru a preveni hipoxia de difuzie.
In plus fata de efectele observate la nivelul membranei alveolare, N2O va cauza o
expansiune rapida a spatiilor umplute cu aer (pneumotorax, embolii gazoase, precum si la
nivelul lumenului intestinal).
Toxicitatea
Ionul cobalt prezent in vit. B12 este oxidat de N 2O, fiind astfel incapabil sa actioneze
drept cofactor pentru actiunea metionin-sintazei (fig. 8.9, pag. 120). Rezultatul consta in
reducerea sintezei metioninei, timidinei, tetrafolatului si ADN-ului. Metionin-sintetaza pare a
fi la randul ei inhibata direct de N2O. Expunerea pentru numai cateva ore poate duce la
modificari megaloblastice in maduva osoasa, dar o expunere mai lunga (cateva zile) poate
duce la agranulocitoza. Recuperarea este guvernata de sinteza unei noi metionin-sintaze
(dureaza cateva zile), dar poate fi grabita prin administrarea de acid folinic, care ofera o sursa
alternativa de tetrahidrofolat.
Fig. 8.9, pag. 120: N2O inhiba metionin-sintaza prin oxidarea cobaltului (Co(I)).THF,
tetrahidrofolat.
Intr-un mediu unde se folosesc sisteme scavenger corespunzatoare, acolo unde
concentratiile N2O sunt mai mici de 50 ppm, nu exista niciun efect pe sinteza de ADN. Totusi,
in interventiile stomatologice, care nu folosesc sisteme scavenger si unde se folosesc cantitati
mari de N2O, expunerea cronica poate duce la sindroame neurologice care seamana cu
degenerarea subacuta combinata a maduvei, rezultata din inactivarea cronica a vit. B12.
In conditii experimentale s-a demonstrat ca N2O are efecte teratogene la sobolani, dar
acest efect este prevenit de acidul folinic. Desi aceasta ipoteza nu a fost infirmata fara dubiu la
oameni, N2O nu este de obicei utilizat in primul trimestru, daca anestezia este necesara.
Entonox
Entonox este un amestec 1:1 de N2O si O2. Cele doua gaze se dizolva unul in celalalt si nu
se comporta in concordanta cu proprietatile lor individuale. Acest fenomen poarta numele de
efectul Poynting.
76

Utilizari
Entonox este folosit pe scara larga pentru analgezie in timpul travaliului sau altor
proceduri dureroase.
Depozitare
Este stocat in cilindri French blue (G=3200 litri, J=6400 litri). Se separa in gazele
componente daca temperatura scade sub temperatura pseudocritica, care este de aproximativ
-7o C, fenomen care se produce cel mai probabil la 117 bari. Presiunile mai mari sau mai mici
reduc sansa separatiei in elementele componente. Atunci cand este eliberat printr-o conducta
la 4.1 bar temperatura pseudocritica este mai putin de 30o C. Daca un cilindru este utilizat
dupa separatie, gazul inspirat va produce initial analgezie de nivel scazut, deoarece contine in
principal O2, dar pe masura ce cilindrul se goleste amestecul va deveni din ce in ce mai potent
si mai hipoxic, pe masura ce N2O se apropie de concentratia de 100%.
Izofluranul
Acest compus halogenat etil-metil-eteric este un izomer structural al enfluranului. Este
folosit pe cale larga pentru mentinerea anesteziei. Proprietatile sale fizice sunt sintetizate in
tabelul 8.7.
Efecte

Respiratorii deprima ventilatia mai mult decat halotanul si mai putin decat
enfluranul. Minut-volumul scade, in timp ce frecventa respiratorie si PaCO2 cresc. Este rareori
utilizat pentru inductia anestezica, din cauza mirosului sau puternic, care poate cauza iritarea
cailor aeriene superioare, tuse si tinerea respiratiei. In ciuda mirosului insa, produce
bronhodilatatie.
Cardiovasculare efectul sau principal este scaderea rezistentei vasculare
sistemice. Tahicardia reflexa sugereaza faptul ca reflexul de la nivelul sinusului carotic este
mentinut. Cauzeaza o scadere minora a contractilitatii miocardice si a debitului cardiac. S-a
sugerat faptul ca izofluranul poate cauza fenomene de furt vascular la nivel coronarian, caz in
care arteriolele coronariene normal responsive sunt dilatate, sangele fiind deviat prin acestea
din zonele perfuzate de arteriole non-responsive, cauzand ischemie. Totusi, studii mai recente
au aratat ca atata timp cat perfuzia coronariana este mentinuta, furtul vascular nu se petrece.
In plus, izofluranul poate avea efecte cardioprotective datorita efectelor sale pe canalele de
potasiu ATP-dependente.
SNC dintre toti agentii volatili, izofluranul produce cel mai bun echilibru dintre
scaderea necesarului de oxigen si cresterea fluxului sangvin cerebral. La concentratii de pana
la 1 MAC, autoreglarea cerebrala este pastrata.
Metabolismul
Este metabolizat in proportie de numai 0.2% si niciunul dintre metabolizati nu a
demonstrat toxicitate.
Toxicitatea
Din cauza prezentei unei grupari CHF 2 in structura sa, poate reactiona cu substantele din
cartusul epurator, producand monoxid de carbon. Cazurile de acest fel au fost raportate la
77

sistemele de circulare care au fost lasate sa functioneze peste weekend cu gaz uscat in ele,
astfel ca utilizarea ulterioara a izofluranului a cauzat eliberarea de monoxid de carbon.
Enfluranul si desfluranul poseda de asemenea grupari CHF 2, care pot reactiona intr-o maniera
similara.
Sevofluranul
Sevofluranul este un metil-izopropil eter poliflorurat. El are o combinatie favorabila dintre
un coeficient de partitie sange:gaz scazut (0.7), un miros placut si un MAC relativ scazut
(1.8). Totusi, in timpul stocarii, atunci cand concentratia apei adaugate este sub 100 ppm, este
susceptibil sa reactioneze cu acizii Lewis la nivelul legaturii eterice sau la nivelul legaturilor
halogenate, eliberand acidul hidrofloric (HF), foarte toxic (un acid Lewis este definit ca orice
substanta care poate accepta o pereche de electroni, in categoria aceasta intrand multi oxizi
metalici dar si H+l sticla este o sursa de acizi Lewis). HF corodeaza sticla si expune
sevofluranul la si mai multi acizi Lewis. Prin urmare, sevofluranul este preparat cu 300 ppm
apa, care actioneaza ca un inhibitor al acizilor Lewis. In plus, este stocat in sticle de polietilen
ftalat si nu sticla. O formula uscata continand mai putin de 130 ppm apa este acum disponibil,
fiind stocat intr-o sticla de aluminiu laminata la interior cu un lac de rasina epoxifenolica.
Spre deosebire de ceilalti agenti volatili, sevofluranul nu are centri chirali.
Productie

Metoda vasului unic toate ingredientele sunt adaugate intr-un singur recipient
pentru a produce sevofluran, iar apoi se adauga apa pana la 300 ppm.
Metoda cloro-floro aici, arhitectura moleculara de baza este fabricata, cu atasarea
insa a clorului in loc de flor. Ulterior, se face substitutia cu flor.
Efecte

Respiratorii sevofluranul este un agent util pentru inductie, datorita mirosului


placut si proprietatilor fizice favorabile. Totusi, deprima respiratia, intr-o maniera predictibila,
scazand minut-volumul si crescand PaCO2.
Cardiovasculare rezistenta vasculara sistemica scade si, din cauza frecventei
cardiace nemodificate, tensiunea arteriala scade. Contractilitatea nu este afectata, iar inima nu
este sensibilizata la catecolamine. Rezistenta vascular la nivel cerebral si coronarian scade.
SNC comparat cu halotanul, exista dovezi ca incidenta agitatiei post-operatorii si
a delirului la copii creste, ceea ce poate extinde perioada de recuperare initiala.
Metabolismul
Sevofluranul este metabolizat hepatic decatre cyt. P450 (izoforma 2E1), intr-un grad mai
mare decat ceilalti agenti volatili, cu exceptia halotanului (tabel 8.6). Se produc
hexafloroizopropanol si F (acesta din urma poate cauza toxicitate renala). Agentul anestezic
de acum de insemnatate istorica, metoxifluranul, era de asemenea metabolizat hepatic cu
producerea de F, iar cand nivelul plasmatic crestea peste 50 mol. l 1, aparea toxicitatea
renala. Totusi, nu apare toxicitate renala in cazul sevofluranului, chiar cand concentratia
plasmatica atinge 50 mol. l1. O explicatie posibila rezida in metabolismul suplimentar al
metoxifluranului de catre cyt. P450 renal, care produce F , generand concentratii mari la nivel
renal; sevofluranul nu sufera niciun proces metabolic la nivel renal.
Toxicitate

78

Compusii A, B, C, D, E au fost cu totii observati cand sevofluranul este utilizat in prezenta


absorbantilor care contin dioxid de carbon. Doar compusii A si B (care este mai putin toxic)
sunt prezenti in cantitati suficiente pentru a face analiza fezabila. Formarea lor este favorizata
de prezenta absorbantilor pe baza de hidroxid de potasiu mai degraba decat a celor pe baza de
hidroxid de sodiu, mai ales cand acesti absorbanti sunt uscati. Reactia elibereaza caldura si
consuma sevofluran, ambele elemente fiind usor detectabile.
Concentratia letala de compus A la 50% din sobolani este 300-400 ppm dupa o expunere
de 3 ore. Extrapolarea acestor studii si a altora sugereaza un prag nefrotoxic de 150-200 ppm.
Studii recente sugereaza ca nivelul compusului A nu creste peste 20 ppm chiar si dupa 5 ore la
viteze de flux de 0.25 l.min1. Acest nivel nu este asociat cu modificarea valorilor functiei
renale.
Halotanul
Aceasta hidrocarbura halogenata este instabila in prezenta luminii si corodeaza anumite
metale. Este stocata cu timol 0.01% pentru a preveni eliberarea de brom liber. Se dizolva in
cauciuc si poate iesi din circuit dupa oprirea vaporizatorului. Proprietatile sale fizice sunt
sintetizate in tabelulu 8.7.
Efecte

Respiratorii ventilatia este deprimata in principal prin scaderea volumului tidal.


Raspunsurile normale la hipoxie si hipercarbie sunt de asemenea cupate, aceste efecte fiind
mai pregnante la peste 1MAC. Tonsului bronsiolar este redus, acest compus fiind util la
pacientii astmatici. Datorita mirosului sau dulce, neiritant, poate fi folosit in inductie.
Cardiovasculare halotanul are efecte semnificative asupra cordului. Bradicardia
este produsa prin cresterea tonusului vagal, deprimarea nodulului sinoatrial si a celui
atrioventricular. Are efecte deprimante miocardice directe, astfel ca reduce debitul cardiac.
Sensibilizeaza cordul la catecolamine, ceea ce poate conduce la aritimii (mai ales aritimii
ventriculare si bradiaritmii). Aritmiile sunt mai frecvente fata de alti agenti. Atunci cand se
infiltreaza adrenalina, pentru a imbunatati campul chirurgical, este necesara sa se foloseasca
cantitati mai mici de 100 g/10 minute. Medicamentele care reduc specific conductibilitatea
atrioventriculara (ex. verapamil) vor fi folosite cu precautie in prezenta halotanului.
Rezistenta vasculara sistemica este redusa, ceea ce va duce la cresterea debitului sangvin
cutanat. De asemenea, din cauza reducerii debitului cardiac, fluxul sangvin hepatic si renal va
fi redus.
SNC halotanul creste debitul sangvin cerebral mai mult decat alti agenti volatili,
crescand presiunea intracraniana la peste 0.6 MAC. Necesarul cerebral de oxigen scade.
Metabolismul
Pana la 25% din halotanul inhalat este metabolizat oxidativ de catre cyt. P450 hepatic,
rezultand acid trifloracetic, Br si Cl. Totusi, metabolismul reducator ,care produce F si alti
metaboliti redusi, devine predominant atunci cand ficatul este hipoxic. Desi acesti metaboliti
toxici, se considera ca ei nu sunt implicati in hepatita produsa de halotan.

Toxicitate
79

Leziunile hepatice pot lua una din cele doua forme:

o forma reversibila, frecvent subclinica si asociata cu o crestere a transaminazelor


hepatice. Este cel mai probabil cauzata de hipoxia hepatica.
necroza hepatica fulminanta (hepatita cauzata de halotan). Clorura de trifloracetil,
un metabolit oxidativ al halotanului, se poate comporta ca o haptena, legandu-se covalent de
proteinele hepatice si inducand formarea de anticorpi. Diagnosticul acestei stari patologice se
face prin excluderea celorlalte forme de leziuni hepatice. Incidenta la copii este intre 1 la
80000 si 1 la 200000, in timp ce la adult atinge valori cuprinse intre 1 la 2500 si 1 la 35000.
Factorii de risc implicati sunt: expunerea multipla, obezitatea, varsta mijlocie, sexul feminin.
Mortalitatea atinge 50-75%.
Halotanul trebuie evitatat daca a fost administrat in ultimele trei luni, daca exista un istoric
al afectarii hepatice in trecut sau daca exista o boala hepatica deja prezenta.
Au fost descrise de asemenea leziuni hepatice necrotice si la enfluran. Incidenta este mult
mai mica, datorita ratei metabolismului mai scazute. In teorie, si alti agenti volatili pot cauza
o asemenea reactie, dar ratele lor de metabolizare, chiar mai mici decat cea a enfluranului,
scad sansa unui asemenea eveniment.
Enfluranul
Acest etil-metil-eter este un izomer structural al izofluranului. Utilizarea sa este in
scadere, din cauza aparitiei unor agenti mai noi, cu profile mai favorabile.
Efecte

Respiratorii enfluranul produce o depresie a ventilatiei mai marcata decat alti


agenti. Minut-volumul scade iar PaCO2 creste. Raspunsul ventilator la hipoxie si hipercarbie
este de asemenea cupat.
Cardiovascular desi frecventa cardiaca creste, debitul cardiac, contractilitatea si
tensiunea arteriala scad, alaturi de o mica scadere a rezistentei vasculare sistemice. Cordul nu
este sensibilizat la catecolamine, iar aritmiile sunt rare.
SNC concentratiile mari de enfluran, in prezenta hipercarbiei, produc un pattern
de varfuri si unde cu frecventa de 3 Hz, similar celui din grand mal. Desi nu exista dovezi ca
acest pattern apare mai frecvent la epileptici, enfluranul este in general evitat la acesti
pacienti. Cresterea fluxului sangvin cerebral si cresterea consecutiva a presiunii intracraniene
au valori intre cele produse de halotan si cele produse de izofluran.

Metabolismul
Este metabolizat de cyt. P450, in proportie de 2%. Ionii F se produc, dar ating rareori
nivelul de >40 mol.l1, care este capabil sa produca nefropatie reversibila. Se evita in general
la pacientii cu disfunctie renala.
Toxicitate
Leziuni hepatice pot aparea (vezi metabolismul halotanului).
80

Desfluranul
Desfluranul este un etil-metil-eter florurat. El a fost introdus cu dificultate in anestezie,
din cauza dificultatilor in preparare si stocare. Are un punct de fierbere de 23.5 o C, ceea ce il
face foarte volatil si deci foarte periculos de administrat printr-un vaporizator conventional.
Este, deci, administrat prin vaporizatorul electric Tec 6, care incalzeste desfluranul la 39 o C la
2 atm. Coeficientul sau sange:gaz este mic (0.42), deci debutul efectelor va fi rapid, la fel ca si
disparitia lor, dar sunt necesare concentratii mari pentru atingerea MAC, care este de 6.6%.
Efecte

Respiratorii desfluranul prezinta efecte respiratorii similare altor agenti, fiind


mai potent decat halotanul, dar mai putin potent decat izofluranul si enfluranul. PaCO 2 creste,
iar ventilatia scade odata cu cresterea concentratiilor. Desfluranul are un miros puternic,
neplacut, care cauzeaza tuse si tinerea respiratiei. Nu este potrivit pentru inductie.
Cardiovasculare par a fi similare celor ale izofluranului. Totusi, la pacientii cu
boala cardiaca ischemica, este nevoie de atentie, deoarece concentratii de 1 MAC pot produce
stimulare cardiovasculara (tahicardie si hipertensiune). Nu sensibilizeaza cordul la
catecolamine. Rezistenta vasculara cerebrala si coronara scad.
Metabolismul
Este metabolizat in proportie de 0.02%, iar potentialul de efecte toxic este minimal.
Xenonul
Xenonul (Xe) este un gaz inert, inodor, fara riscuri pentru mediu, fiind prezent in
atmosfera in proportie de 0.0000087%. Are un MAC de 71% si un coeficient de partitie
sange:gaz de mic, 0.14. Pe cale de consecinta, efectele se instaleaza si dispar cu viteza mai
mare decat in cazul desfluranului sau N2O.

Productia
Este produs prin distilarea fractionata aerului, costul de productie fiind de aproximativ
2000 de ori mai mare decat costul productiei N2O.
Efecte

Respiratorii in contrast cu alti agenti inhalatori, xenonul incetineste frecventa


respiratori, in timp ce volumul tidal creste, astfel ca minut-volumul ramane constant.
Comparat cu N2O, Xe are densitatea de 3 ori mai mare, iar viscozitatea de 1.5 ori mai mare.
Ne-am astepta ca aceste aspecte sa creasca rezistenta la nivelul cailor aeriene, atunci cand este
folosit in concentratii mari. Semnificatia clinca a acestei cresteri este insa minimala. In ciuda
utilizarii la concentratii mari, nu pare sa duca la hipoxie de difuzie intr-o maniera similara
celei observate la N2O.
Cardiovasculare nu modifica contractilitatea miocardica dar poate scadea
frecventa cardiaca.
SNC poate fi folosit pentru a imbunatati imaginile CT ale creierului, in timp ce
133
Xe poate fi utilizat in masurarea fluxului sangvin cerebral. Totusi, la oameni pare sa creasca
81

fluxul sangvin cerebral intr-o maniera variabila, utilizarea sa in anestezia interventiilor


neurochirurgicale nefiind recomandata.
Analgezie are importante proprietati analgezice
Tabel 8.7. Proprietati fizicochimice ale agentilor anestezici inhalatori
Masa
moleculara
Punct
fierbere
(oC)
Presiune de
stocare la
20oC (kPa)
MAC (%
coeficientul
de partitie
sange:gaz
coeficientul
de partitie
ulei:gaz
miros

Halotan
197.0

Izofluran Enfluran
184.5
184.5

Desfluran Sevofluran N2O


168.0
200.1
44.0

Xenon
131.0

50.2

48.5

56.2

23.5

58.5

88.0

108

32.3

33.2

23.3

89.2

22.7

5200

0.75
2.40

1.17
1.40

1.68
1.80

6.60
0.42

1.80
0.70

105
0.47

71.0
0.14

224

98

98

29

80

1.4

1.9

neiritant,
dulce

iritant

neiritant

puternic,
neplacut

neiritant

fara
miros

fara
miros

Tabel 8.8. Efecte cardiovasculare ale agentilor inhalatori


Halotan
Contractilitate

Izofluran

Enfluran

Sevofluran

Desfluran
minim
modificata
(
>1.5MAC)

Frecventa
cardiaca
Rezistenta
vasculara
sistemica
Tensiunea
arteriala
Sindromul de
furt
coronarian
Flux sangvin
splahnic
Sensibilizarea
la
catecolamine

nu

posibil

nu

nu

nu

nemodificat

nemodificat

nemodificat

nu

nu

nu

nu
se
modifica

Tabel 8.9. Efecte respiratorii ale anestezicelor inhalatorii


Halotan

Izofluran

Enfluran

Desfluran

Sevofluran
82

Frecventa
respiratorie
Volum tidal
PaCO2

nemodificata

Tabelul 8.10. Alte efecte ale anestezicelor inhalatorii


Halotan
Flux sangvin
cerebral
Necesar

cerebral de
O2
EEG
burst
supression
Efect pe uter

Izofluran
(inexistent
la <1 MAC)

burst
supression

Enfluran

Desfluran

Sevofluran

burst
supression

burst
supression

un
anumit
grad
de
relaxare
semnificativa

un
anumit
grad
de
relaxare
semnificativa

activitate
epileptiforma
(unda-varf
3Hz)
un anumit un
anumit un
anumit
grad
de grad
de grad
de
relaxare
relaxare
relaxare
putin
semnificativa semnificativa

Potentarea
relaxarii
musculare
Analgezie
inexistenta
putina
putina
putina
putina
Pentru studierea formulelor chimice ale compusilor anestezici volatili, studiati figura 8.10,
pag. 133 carte. Aceasta prezinta structura chimica a celor mai importanti compusi, precum si
cea a compusului A.
Gaze medicale non-anestezice
Oxigenul
Productie si stocaj
Este produs industrial prin distilarea fractionata a aerului prin intermediul unui
concentrator de oxigen in care o plasa de zeolit adsoarbe N 2, astfel ca gazul ramas contine
aprox. 97% oxigen. Este stocat sub forma de gaz in cilindri negri cu gatul alb la 137 bar,
precum si sub forma lichida in evaporatoare izolate in vid(VIE) la 10 bar si 180 o C, care
trebuie sa stea afara. VIE sta pe 3 picioruse; doua sunt fixe in timp ce al treilea functioneaza
ca barometru de monitorizare a continutului.

Proprietati fizicochimice

punct de fierbere 182o C


temperatura critica 119o C
presiune critica 50 bar
Utilizari

83

Este utilizat in preventia hipoxemiei.


Masurarea
In functie de tipul de mostra, exista mai multe metode de a masura O 2. La un amestec de
gaze putem utiliza spectrometrul de masa, analizorul paramagnetic sau pila de combustie;
atunci cand este dizolvat in sange, un electrod Clarke, un electrod transcutanat sau
pulsoximetria pot fi utilizate; in vitro mostrele de sange pot fi analizate prin cooximetrie.
Efecte

Cardiovasculare daca O2 este utilizat pentru corectarea hipoxemiei, atunci se va


observa o imbunatatire a tuturor parametrilor cardiovasculari. Totusi, administrarea prelungita
de O2 100% va reduce usor debitul cardiac printr-un efect direct, cauzand vasoconstrictie
coronariana. Cauzeaza o scadere a rezistentei vasculare pulmonare si a presiunii in artera
pulmonara.
Respiratorii la subiectii sanatosi, o concentratie mare cauzeaza depresie
respiratorie minora. Totusi, la acei pacienti cu adevarat dependenti de stimulul hipoxic, o
modificare mica a concentratiei de O2 poate deveni fatala.

Toxicitate
Toxicitatea O2 este data de radicalii liberi. Ei afecteaza SNC, ducand la anxietate, greata si
convulsii, atuncii cand presiunea partiala depaseste 200 kPa. Membrana alveolocapilara
sufera procese de peroxidare lipidica si regiuni din plaman pot sucomba. Nou-nascutii sunt
susceptibili la fibroplazia retrolentala, care poate fi un rezultat al vascoconstrictiei vaselor
retiniene in formare, in timpul dezvoltarii.
Oxidul nitric
Oxidul nitric (NO) este o molecula endogena, dar poate fi si un agent contaminant in
cilindrii cu oxid de azot. A fost cunoscut in trecut sub forma de factor relaxant derivat din
endoteliu* (EDRF).
Sinteza

Este sintetizat din unul din atomii de azot guanidino terminali ai L-argininei, intr-un
proces catalizat de nitric oxid sintaza (NOS), prezenta in doua forme:
constitutiva prezenta in mod normal in endoteliu, tesuturile neuronale, scheletale,
miocardiocite sau plachete. Aici, NOS este Ca2+/calmodulin dependenta, fiind stimulta de
GMPc.
inductibila observata dupa expunerea la endotoxina sau anumite citokine la
nivelul endoteliului, fibrelor musculare netede, miocardiocitelor, macrofagelor si neutrofilelor.
Dupa inductie, cantitati importante de NO sunt produse, acestea putand fi citotoxice. In
plus, pot forma radicali liberi, conducand la leziuni celulare si extravazare capilara.

in original, endothelium-derived relaxing factor

84

Efecte

Cardiovasculare vasodilatatie in arterele mici si arteriole, proces dependent de


fluxul constant de NO sintetizat la nivel local. Rezistenta la forfecare la nivelul acestor vase
creste productia de NO si poate explica vasodilatatia dependenta de flux.
Respiratorii NO endogen confera un important tonusul vasodilatator bazal in
vasele pulmonare si bronsice, tonsul reversibil in hipoxie. Cand este inhalat in concentratii de
pana la 40 ppm reduce dezechilibrul ventilatie/perfuzie din ARDS si reduce hipertensiunea
pulmonara la nou-nascuti. NO inhalat nu are efect pe circulatia sistemica din cauza inactivarii
rapide din celulele rosii. Afinitatea pentru hemoglobina este de 1500 de ori mai mare decat
cea a monoxidului de carbon. Nu are proprietati bronhodilatatoare.
Imunologice NO sintetizat in macrofage si neutrofile poate fi toxic pentru
anumiti patogeni si poate constitui un important mecanism de aparare al gazdei.
Neuronale nervii ce contin NO sunt distribuiti prin tot SNC. Rolurile presupuse
includ modularea starii de constienta, perceptia durerii, apoptoza si depresia, respectiv
excitatia neuronala pe termen lung, proces prin care neuronii isi pot aminti semnale din
trecut. Neuronii periferici continand NO regleaza fluxul sangvin regional din corpul cavernos.
N-monometil-L-arginina (L-NMMA) este un analog guanidinosubstituit al L-argininei,
care inhiba NOS. Desi L-NMMA a fost utilizat in inhibitia NOS, cu o crestere consecutiva a
tensiunii arteriale in socul septic, nu modifica parcursul bolii si nu a demonstrat modificari ale
supravietuirii.
Norme de utilizare pentru NO inhalator in unitatile de Terapie Intensiva din Regatul
Unit
Un grup de experti si reprezentanti ai Ministerului Sanatatii si ai industriei
farmaceutice a emis urmatorul ghid in 1997:
Indicatii: ARDS sever (ventilat opti, PaO2 <12 kPa cu FiO2=1) sau insuficienta cardiaca
dreapta.
Doza: maxim 40 ppm, cu utilizarea intotdeauna a dozei minime.
Echipament: un sistem sincronizat inspiratie-injectie este considerat optim. Daca un
sistem de administrare continua este utilizat, el trebuie sa fie conectat la un
fluxmetru calibrat. Reglatorii de presiune si conectorii trebuie sa fie din
otel inoxidabil.
Monitorizare: chemoluminescenta sau analizarea electrochimica trebuie sa fie utilizata,
cu un nivel de precizie de 1 ppm. Methemoglobinemia este rareori
importanta clinic, mai frecvent la pacientii pediatrici sau la cei cu deficit
de methemoglobin reductaza, dar nivelul MetHb trebuie verificat inainte
de terapia cu NO, precum si zilnic dupa inceperea ei.
Expunere: nivelul de NO din mediu nu trebuie sa depaseasca 25 ppm pentru 8 ore.
Scavenging-ul nu este indicat in unitatile bine ventilate.
Contraindicatii: Methemoglobinemia (diateza hemoragica, hemoragie intracraniana,
insuficienta cardiaca stanga severa).
Heliul
Heliul (He) este un gaz inert produs ca Heliox (79% He, 21% O 2), in cilindri maro cu
gatul alb, sau ca heliu 100% in cilindri maro la 137 bar. Nu intretine arderea.
Caracteristicile sale fizice cele mai importante sunt densitatea mai mica (si deci si
gravitatia specifica) mai mica decat a aerului si a oxigenului.
85

Heliu
0.178

Heliox
0.337

Oxigen
1.091

Aer
1

Gravitatie
specifica
Deci, in timpul fluxului turbulent, viteza va fi mai mare cand se foloseste Heliox. Aceasta
va reduce lucrul mecanic respirator si va creste oxigenarea la pacientii cu obstructie a cailor
aeriene, cum ar fi pacientii tumorali. Amestecurile oxigen/heliu sunt de asemenea utilizate
pentru scufundari de mare adancime, pentru a evita narcoza azotului. Densitatea mai mica a
acestor amestecuri cauzeaza cresterea frecventei sunetelor produse de corzile vocale, dand
vocea pitigaiata tipica.
Dioxidul de carbon
Este un gaz incolor, cu miros puternic la concentratii mari. Este stocat sub forma de lichid
la 51 bar si 21o C in cilindri gri (C=450 litri pana la E=1800 litri).
Proprietati fizicochimice

punct de fierbere 78.5o C


temperatura critica 31o C
presiune critica 73.8 bar
Utilizari
Este utilizat ca gaz de insuflare in procedurile laparoscopice is ocazional pentru a stimula
respiratia dupa anestezia generala. Este de asemenea utilizat in crioterapie.
Efecte

Cardiovasculare prin stimulare simpatica creste frecventa cardiaca, tensiunea


arteriala, debitul cardiac si dilata arterele coronare. Aritmiile sunt mult mai probabile in
prezente unei PaCO2 crescute.
Respiratorii centrul respirator si chemoreceptorii periferici raspund la o crestere
a PaCO2, cu o crestere a minut volumului respirator si bronhodilatatie. Totusi, un PaCO 2 de
peste 10kPa poate cauza depresie respiratorie.
SNC pe masura ce PaCO2 creste, creste si fluxul sangvin cerebral si presiunea
intracraniana. Dupa 10kPa poate aparea narcoza.
Absorbanti ai CO2
Acesti absorbanti consuma CO2 pentru a preveni reinspirarea lui din sistemul de circulare.
In Regatul Unit, cei mai importanti sunt cei bazati pe hidroxid de sodiu (sodalime), iar in
Statele Unite sunt utilizati cei bazati pe hidroxid de potasiu (baralyme). Reactiile implicate in
acest proces sunt:
H2O + CO2 H2CO3
H2CO3 + 2NaOH Na2CO3 + 2H2O
Na2CO3 + Ca(OH)2 CaCO3 + 2NaOH.

86

Cap. 9. Analgezice
Durerea este definita ca o experienta senzoriala si emotionala neplacuta, ascociata cu
leziuni tisulare adevarate sau potentiale. Din moment ce durerea este un fenomen foarte
subiectiv, ar putea fi descrisa ca ceea ce spune pacientul ca simte.
Durerea poate fi clasificata in raport cu presupusa ei etiologie. Durerea nociceptiva este
rezultatul stimularii nociceptorii de catre stimuli durerosi, pe cand durerea neuropatica este
rezultatul unor disfunctionalitati ale sistemului nervos. Aceste entitati pot coexista, dand
nastere la durerea mixta. Exista de asemenea si durerea viscerala, cel mai bun exemplu in
acest sens fiind udrerea asociata cu litiaza biliara.
O clasificare alternativa este cea bazata pe cronicitate. Punctul in care durerea acuta
devine cronica a fost setat la 12 saptamani, sau atunci cand durerea nu mai este legata de
leziunea initiala.
Fiziologie

Impulsurile nociceptive sunt declansate de stimularea nociceptorilor, care raspund la


leziuni chimice, mecanice sau termice. Mediatorii chimici care initiaza durerea (H +, K+, ACh,
histamina, serotonina, bradikinina) si cei care sensibilizeaza tesuturile (prostaglandine,
leucotriene, substanta P, neurokinina A, peptidul legat de gena calcitoninei) sunt nenumarati.
Exista doua tipuri de fibre aferente primare:
fibre A mici mielinizate (diametru 2-5 m), care conduc durerea acuta cu
rapiditate (40 m.s1).
fibre nemielinizate C (diametru sub 2 m), care conduc durerea cronica, cu viteza
mica (2 m.s1).
Aceste fibre intra in coarnele dorsale ale maduvei si fac sinapsa in diverse puncte (A in
laminele Rexed II si V; C in laminele Rexed II). Substanta gelatinosa (lamina Rexed II)
integreaza aceste impulsuri, iar de aici pornesc neuroni de ordinul II, care formeaza caile
spinotalamice si spinoreticulare, dispuse contralateral. Caile descendente si fibrele A mai
mari, care conduc impulsurile legate de atingere, stimuleaza interneuronii inhibitori din
substanta gelatinosa si inhiba impulsurile nociceptive conduse de fibrele C. Aceasta este baza
teoriei portii de control a durerii (fig. 9.1, pag. 136). Senzatia dureroasa poate fi atenuata prin
modificarea caii neuronale de la origine, la nivelul nociceptorului, pana la punctul de
interepretare, aflat in SNC. Agentii cel mai frecvent utilizati sunt discutati mai jos, fiind
impartiti in:
opioizi si compusi inruditi
AINS (antiinflamatoare nesteroidiene)
Alti agenti importanti, cum ar fi anestezicele, antidepresivele, antiepilepticele,
guanetidina, ketamina sau clonidina sunt utilizati frecvent in tratarea durerii reale, fiind
discutati in capitole separate.
Fig. 9.1, pag. 136: Principiul teoriei portii de control a durerii din coarnele dorsale. (a)
durerea mediata prin fibrele C trece prin poarta central. (b) poarta este in continuare inchisa
deoarece A stimuleaza interneuronii inhibitori (i), precum si din cauza cailor descendente
(ii), fiind prevenit pasajul central al durerii.
I. Opiacee si compusi inruditi
Termenul de opiaceu reprezinta totalitatea compusilor naturali cu proprietati similare
morfinei, in timp ce opioid este un termen mai general, care include si substantele sintetice
cu afinitate pentru receptorii opioizi. Opioizii sunt sunt amine primare.
87

Clasificarea receptorilor
Impartirea clasica a receptorilor, in kappa si delta, a fost bazata ori pe numele agonistului
care actiona la nivelul acelui receptor, miu () morfina, kappa () ketciclazocina, sau pe
localizarea receptorului, asa cum este cazul delta () vas deferent. Cea mai noua clasificare
este prezentata in tab. 9.1, incluzand si receptorul non-clasic, NOP, descoperit odata cu
clonarea receptorilor. Este cunoscut drept receptorul pentru nociceptina/peptidul orfanina FQ.
Tabelul 9.1. Clasificarea receptorilor opioizi
Receptor
MOP, , miu
KOP, , kappa
DOP, , delta
NOP

Efecte
analgezie, meioza, euforie,
respiratiei
analgezie, sedare, meioza
analgezie, sedare, meioza

depresia

Ambele tipuri de receptori au structura helicoidala transmembranara (7 helixuri), fiind


legate de proteine G inhibitorii, astfel ca atunci cand sunt stimulate de agonistul opioid (ex.
morfina la receptorul ), se petrece urmatoarea secventa: canalele de Ca +2 voltaj-dependente
se inchid, prin iesirea K+ se produce hiperpolarizare, iar productia de AMPc este redusa prin
inhibarea adenilat ciclazei. Aceste procese duc la inhibitia eliberarii de transmitatori
interneuronali.
Receptorul MOP ()
Receptorul este localizat ubicuitar in SNC, inclusiv in cortexul cerebral, ganglionii
bazali, maduva (presinaptic, pe neuronii primari aferenti din cornul dorsal) si in substanta
cenusie periapeductala (la originea caii inhibitorii descendente). In afara de analgezie, acest
receptor stimuleaza producerea unui lung sir de alte efecte, printre care depresia respiratorie
(prin scaderea sensibilitatii chemoreceptorilor la dioxidul de carbon), constipatie (scaderea
secretiilor si a peristalticii), precum si depresie cardiovasculara.
Receptorul KOP ()
Agonistul initial pentru acest receptor a fost ketociclazocina, aceasta demonstrand o serie
diferita de efecte, comparativ cu stimularea receptorilor . Principalul avantaj al stimularii
receptorului consta in absenta depresiei respiratorii, desi agonistii par a avea efecte
antagoniste pe receptorii , utilizarea lor devenind inutila.
Receptorul DOP ()
Receptorul a fost primul clonat si este mult mai putin raspandit prin SNC. La fel ca
receptorii , atunci cand este stimulat inhiba eliberarea de neurotransmitatori. Poate fi de
asemenea implicat in reglarea miscarii si a dispozitiei.
Receptorul NOP
Atunci cand este stimulat de nociceptina/orfanina FQ, acest receptor produce efecte
similare stimularii receptorului . Actioneaza la nivel spinal si supraspinal, pentru a produce
hiperalgezie la doze mici si analgezie la doze mari. Antagonistii acestui receptor produc
analgezie de lunga durata si previn toleranta la morfina, putand fi utilizati cu succes in viitor.
88

Tabelul 9.2. Subtipuri de receptori opioizi si liganzii lor


Receptor

+++
+
+

Ligand

NOP
Endorfine
+++
+++
Enkefaline
+++
Dinorfine
+++
N/OFQ
+++
Morfina
+++
+
+
Fentanyl
+++
+
Naloxona
+++
++
++
Nota: + reprezinta afinitatea receptorului, spatiul gol reprezinta lipsa afinitatii.
Tabelul 9.3. Proprietati farmacologice ale unora dintre opioizi

Morfina
Petidina
Fentanyl
Alfentanil
Remifentan
il

Timpul de Clearanc
injumatatir e
e
al (ml.min
1
eliminarii
)

Volum
de
distributi
e
(l.kg1)

Legarea
pK
de
a
proteinele
plasmatic
e (%)

Procentaju
l
neionizarii
(la
pH
7.4)

170
210
190
100
10

3.5
4.0
4.0
0.6
0.3

35
60
83
90
70

23
5
9
89
68

16
12
13
6
40

8.0
8.7
8.4
6.5
7.1

Solubiltate
a relativa
in
lipide
(derivata
din
coeficientu
l
octanol:apa
)
1
30
600
90
20

Tabelul 9.4. Sinteza actiunilor unor agonisti partiali ai diversilor receptori pentru opioizi

Nalorfina
Pentazocina
Buprenorfina
Nalbufina

Actiune agonista la nivelul Actiune


antagonista
receptorului
nivelul receptorului

(partial)

(partial)
(partial)
NOP (partial)
(partial)
(partial)

la

Fig. 9.2, pag. 140: structura catorva dintre opioizi.


1. Morfina

89

Morfina este un compus natural, derivat din fenantren. Are o structura complexa (fig. 9.2,
pag. 140 carte), fiind opioidul de referinta, cu care sunt comparati toti ceilalti compusi. Este
un agonist al receptorilor .
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de tablete, suspensii sau supozitoare, precum si sub forma de
capsule cu eliberare lenta sau granule, intr-un interval larg al nivelului de potenta. Doza orala
este de 5-20 mg, la 4 ore. Preparatul parenteral contine 10-30 mg.ml 1 si poate fi admininstrat
i.v. sau i.m.. Doza intramusculara este de 0.1-0.2 mg.kg1, la 4 ore. Morfina i.v. ar trebui titrata
cu efectele clinice, dar doza totala este similara. Trebuie sa notam faptul ca aceste doze au
caracter informativ, frecventa si dozajul putand fi modificate in functie de context. Calea
subcutanata este de obicei evitata, din cauza liposolubilitatii scazute si deci absorbtiei scazute.
Depresia respiratorie, aparuta cu intarziere dupa administrarea intratecala sau epidurala, se
poate petrece, fiind de asemenea legata de liposolubilitatea relativ mica a compusului
Efecte

Analgezie este in mod special eficienta in durerea viscerala, fiind mai putin
eficienta in durerea acuta sau cea superficiala. Doze crescute pot fi necesare ocazional, dar
acest fenomen este cauzat de modificari in patofiziologie si nu de dependenta.
Depresie respiratorie sensibilitatea trunchiului cerebral la dioxidul de carbon este
redusa dupa administrarea morfinei, in timp ce raspunsul la hipoxie este afectat mai putin.
Totusi, daca stimulul hipoxic dispare, prin administrarea de oxigen, atunci se poate petrece
potentierea depresiei. Frecventa respiratorie scade mai mult decat volumul tidal. Morfina este
un antitusiv eficace. Poate precipita eliberarea de histamina si bronhospasmul
Greata si voma zona trigger care contine chemoreceptorii este stimulata via
receptorii 5-HT3 si cei de dopamina. Celulele din centrul vomei sunt deprimate de morfina,
reflexul de voma fiind inhibat.
SNC sedarea, euforia si disforia apar odata cu cresterea dozelor.
Circulatorii morfina poate induce o bradicardie usoara, cu hipotensiune
secundara, cauzate de eliberarea de histamina si de reducerea tonusului simpatic. Nu are
efecte deprimante miocardice directe.
Digestive morfina creste tonusul sfincterian. Constipatia se datoreaza unei stari
spastice, imobile a tubului digestiv. Desi sfincterul Oddi este contractat, cu cresterea
consecutiva a presiunii in arborele biliar, semnificatia clinica nu este vizibila.
Eliberarea de histamina reducerea ratei de administrare ajuta la limitarea
bronhospasmului si hipotensiunii induse de histamina. Eliberarea de histamina poate duce la
rash si prurit, efecte inversate de naloxona.
Prurit se manifesta cel mai pregnant dupa administrarea intratecala sau epidurala.
Totusi, acesta nu pare sa fie legat de eliberarea de histamina, nefiind in general asociat cu
rash-ul. Paradoxal, antihistaminicele par a avea eficienta in tratamentul pruritului, posibil prin
efectele lor sedative.
Rigiditate musculara ocazional, morfina si alti opioizi pot precipita rigiditatea
peretelui muscular, proces ce se considera a fi cauzat de o interactiune dintre receptorii pentru
opioizi si caile dopaminergice si GABA-ergice din substanta nigra si corpii striati.
Mioza prin stimularea nucleului Edinger-Westphal, reversibila prin atropina.
Endocrine morfina inhiba eliberarea de ACTH, prolactina si hormoni
gonadotropi. Secretia de ADH creste, avand capacitatea de a cauza disfunctii ale diurezei si
hiponatremie.
90

Urinare tonusul detrusorului vezical si sfincterului vezical creste, cu posibilitatea


aparitiei retentiei de urina. Tonusul ureterului creste de asemenea.
Cinetica
Cand este administrata oral, morfina este ionizata de mediul gastric acid (din cauza pK aului de 8.0, este o baza slaba), astfel ca absorbita este incetinita pana atinge mediul relativ
alcalin al intestinului subtire, unde devine neionizata. Biodisponibilitatea orala este de 30%,
din cauza prim-pasajului hepatic. Efectul de varf dupa administrarea i.v sau i.m este atins
dupa 10 si respectiv 30 de minute, avand o durata de actiune de 3-4 ore. A fost administrata pe
calea intratecala, respectiv epidurala, dar acest tip de administrare a fost legat de depresia
respiratorie intarziata.
Concentratia morfinei din creier scade incet, din cauza slabei liposolubilitati, in consecinta
concentratiile plasmatice nu se coreleaza cu efectele.
Metabolismul morfinei se petrece preponderent in ficat, dar si in rinichi. 70% din cantitate
este metabolizata la un compus 3-glucuronidat, care pare sa aiba efecte pe starea de
constienta, fiind posibil un antagonist . Celalalt metabolit important este 6-glucuronid
morfina, de 13 ori mai potent decat morfina si cu o durata de actiune similara. Ambii se
excreta prin urina si se acumuleaza in insuficienta renala. Morfina poate fi de asemenea Ndemetilata. Nou-nascutii sunt mai sensibili la morfina decat adultii, din cauza capacitatii
reduse de conjugare, iar la batrani, nivelul plasmatic de varf este mai mare, din cauza scaderii
volumului de distributie.
2. Diamorfina
Este derivatul diacetilat al morfinei, fara afinitate pentru receptorii opioizi. Este un
prodrog ai carui metaboliti activi sunt responsabili de efecte. Se considera a fi de doua ori mai
potent decat morfina.
Modalitati de prezentare si utilizari
Diamorfina este disponibila sub forma de tablete de 10 mg sau sub forma de pudra alb
pentru administrare parenterala, continand 5, 10, 30, 100 sau 500 mg clorhidrat anhidru de
diamorfina, care se dizolva rapid inainte de injectare. Este utilizata parenteral pentru calmarea
durerii severe si dispneei asociate cu edemul pulmonar, in cantitati de 2.510 mg. Este
folosita intratecal, (0.10.4 mg), epidural (13 mg), pentru efectul analgezic; din cauza
liposolubilitatii mai mari, este teoretic mai putin probabil sa cauzeze depresie respiratorie
intarziata la administrarea prin aceste cai, comparativ cu morfina.
Cinetica
Datorita liposolubilitatii sale mai mari, este bine absorbit din intestin, dar are o
biodisponibilitate scazuta, din cauza prim-pasajului hepatic. Inalta sa liposolubilitate ii
permite sa fie administrata efectiv pe cale subcutanata. Dupa ce ajunge in plasma, este legata
in proportie de 40% de proteine. Are un pK a de 7.6, astfel ca este neionizata in proportie de
37% la pH 7.4. Metabolismul are loc in special in ficat, plasma si SNC, prin hidrolizarea la 6monoacetilmorfina si morfina, ceea ce ii confera efectul analgezic, precum si alte efecte.
Timpul de injumatatire plasmatic este de aprox. 5 minute.
Produce cel mai inalt grad de euforie dintre opioizi, astfel ca a devenit un frecvent drog de
abuz.
3. Papaveretum
91

Papaveretum este un amestec semisintetic de clorhidrati anhidri de derivati din opiu.


Contine morfina, codeina si papaverina. Noscapina a fost eliminata din amestec dupa ce s-a
demonstrat ca prezinta efecte teratogene la animale la o doza standard de 15.4 mg,
aproximativ echivalenta cu 10 mg morfina.
Acest amestec nu este administrat intratecal sau epidural, din cauza conservantilor.
Efectele sale sunt similare morfinei si sunt antagonizate de naloxona.
4. Metadona
Caracteristicile notabile ale metadonei sunt prim-pasajul sau relativ redus
(biodisponibilitatea orala este de 75%) si timpul de injumatatire plasmatica lung. Astfel, poate
fi utilizata oral, pe cale de consecinta fiind utilizata in tratamentul sevrajului dupa dependenta
de opioizi i.v. Are un efect sedativ mai scazut decat morfina.
Metadona poate actiona si ca antagonist la nivelul receptorilor NMDA si se considera ca
acest efect este in mod special benefic in tratamentul anumitor dureri neuropatice care sunt
altfel rezistente la opioizii tipici.
Cinetica
Este legata in proportie de 90% de proteinele plasmatice, metabolizarea petrecandu-se in
ficat, conducand la o serie de metaboliti inactivi. Timpul de injumatatire plasmatic este intre
18 si 36 ore. Pana la 40% este excretata in forma nemodificata in urina, procentaj imbunatatit
in conditii acide.
5. Codeina
Codeina (metil-morfina) este de 10 ori mai putin potenta decat morfina, nefiind utila in
tratamentul durerii severe. Doza orala si intramusculara la adult este 30-60 mg, iar la copii
0.51 mh.kg1. Calea intravenoasa tinde sa cauzeze hipotensiune, probabil prin eliberarea de
histamina, fiind deci evitata. A fost sugerat faptul ca medicamentul actioneaza doar ca prodrog
al morfinei.
Cinetica
Prezenta gruparii metil reduce conjugarea hepatica, conducand la o biodisponibilitate
orala de 50%. Biodisponibilitatea orala postoperatorie este mult mai variabila, intr 20 si 80%.
O mica parte (5-15%) din codeina este eliminata nemodificat in urina, in timp ce restul
este eliminata printr-una din cele trei cai de metabolizare din ficat. Calea predominanta e cea a
6-hidroxiglucuronidarii, desi 10-20% sufera procese de N-demetilare, rezultand norcodeina,
iar 5-15% sufera procese de O-demetilare, rezultand morfina. Dintre acesti metaboliti, doar
morfina are activitate semnificativa la nivelul receptorilor . Odemetilarea este dependenta
de cyt. P450 neinductibil (2D6), care demonstreaza polimorfism genetic, astfel ca persoanele
cu metabolizare slaba nu prezinta atenuarea simptomelor. Frecventa metabolizatorilor slabi
variaza, fiind estimata la 9% in Regatul Unit si 30% la populatia chineza din Hong Kong.
6. Dihidrocodeina
Dihidrocodeina este un opioid sintetic, similar din punct de vedere structural cu codeina,
dar de doua ori mai potent. La fel ca ruda sa, este susceptibil polimorfismului genetic, din
cauza metabolizarii via cyt. P450 (2D6).

92

7. Petidina
Este un derivat sintetic fenilpiperidinic, creat initial ca un agent anticolinergic, care a
demonstrat ulterior proprietati analgezice.
Metode de prezentare
Este disponibila sub forma de tablete sau ca solutie injectabila, 10-50 mg.ml 1. Doza i.v. si
i.m. este 0.5-1 mg kg1, putand fi repetata la 2-3 ore. La fel ca la alte opioide, doza trebuie sa
fie titrata in raport cu efectul.
Utilizari
Este frecvent utilizata in timpul travaliului. Inalta liposolubilitate permite ca o cantitate
foarte mare sa traverseze placenta si sa ajunga la fat. Dupa metabolizare, norpetidina formata
(mai putin liposolubila), se acumuleaza in organismul fetal. Din cauza clearance-ului fetal
scazut, timpii de injumatatire, atat al petidinei cat si al norpetidinei, sunt de trei ori mai lungi.
Efecte

Petidina are aceleasi efecte specific opioide observate la morfina. Pe langa acestea insa,
mai are si o serie de efecte particulare:
efecte anticolinergice produce mioza mai putin marcata si posibil un grad de
midriaza, xerostomie si uneori tahicardie
digestive se considera ca produce un spasm mai scazut decat morfina la nivelul
tractului biliar, dar semnificatia clinica este neclara
interactiuni poate produce interactiuni serioase daca este administrata cu
inhibitori de MAO. Acest fenomen este datorat probabil hiperactivitatii serotoninergice
centrale cauzata de inhibitia de catre petidina a re-uptake-ului serotoninei, in combinatie cu o
reducere a degradarii aminelor, indusa de IMAO. Efectele includ coma, instabilitatea
circulatiei, convulsii, hiperpirexie. Alti opioizi nu exercita astfel de efecte.
Cinetica
Petidina este mai liposolubila decat morfina, conducand la o instalare mai rapida a
efectelor. Are o biodisponibilitate orala de 50%. Este metabolizata de catre ficat prin hidroliza
esterului din componenta, la acid petidinic inactiv, sau prin intermediul N-demetilarii la
norpetidina, care are jumatate din activitatea analgezica a petidinei. Norpetidina are un timp
de injumatatire al eliminarii mai lung (14-21 ore) decat petidina, acumulandu-se in
insuficienta renala. A fost asociata cu halucinatii si crize de grand mal dupa acumulare.
Efectele nu sunt inversate de naloxona. Norpetidina si acidul petidinic sunt excretati in urina
alaturi de mici cantitati de petidina nemodificata. Durata de actiune este de 120-150 minute.
8. Fentanyl
Fentanylul este un derivat fenilpiperidinic, cu debut rapid al efectelor clinice. Este un
agonist al receptorilor , astfel ca prezinta aceleasi efecte ca morfina. Totusi, eliberarea de
histamina este mult mai putin probabila in cazul fentanylului. Dozele mari (50-150 g.kg 1)
reduc semnificativ sau chiar elimina raspunsul metabolic de stress aparut in urma interventiei
chirurgicale, dar sunt asociate cu bradicardie si rigiditate a peretelui toracic.
Moduri de prezentare
93

Se prezinta sub forma unei solutii incolore pentru administrare parenterala, continand 50
g.ml1 sau ca patch transdermic care elibereaza intre 25 si 100 g pe ora pentru 72 de ore sau
sub forma de tablete, eliberand intre 200 g si 1.6 mg in 15 minute.
Utilizari
Dozele variaza foarte mult, depinzand de durata necesara pentru analgezie si sedare.
Pentru durerea asociata chirurgiei minore, 1-2 g.kg 1 sunt utilizate i.v., avand o durata de
actiune de 30 de minute. Doze mai mari sunt necesare in general pentru cuparea stimularii
data de laringoscopie. Doze de 50-100 g.kg 1 sunt utilizate in anestezia bazata pe opioide
(desi avem de asemenea nevoie de un hipnotic), iar in acest caz durata de actiune se
prelungeste pana la 6 ore. Dupa administrarea prelungita in perfuzie continua, doar timpul sau
de injumatatire a eliminarii devine manifest, conducand la o durata de actiune si mai lunga.
Fentanylul a fost de asemenea utilizat pentru cresterea efectelor anestezicelor locale in
anestezia locala si epidurala, la doze de 10-25 g si 25-100 g. Inalta sa liposolubilitate
asigura ca o doza obisnuita administrata intratecal nu cauzeaza depresie respiratorie intarziata,
deoarece difuzeaza rapid din LCR in maduva. Fentanylul este diferit din acest punct de vedere
de morfina, care intra lent in maduva spinarii, permitand unei fractiuni sa fie transportata in
LCR prin flux direct, ajungand la nivelul mezencefalului. Totusi depresia respiratorie poate fi
observata cand fentanylul este administrat epidural prin perfuzie continua sau in bolusuri
repetate.
Cinetica
Debutul actiunii este rapid dupa administrare, din cauza inaltei sale liposolubilitati (de
aproape 600 de ori mai solubil decat morfina). Totusi, dupa aplicarea patch-ului dermic,
nivelul plasmatic atinge echilibrul in 12 ore. La doze mici (<3 g.kg1 i.v.), durata scurta de
actiune este cauzata numai de distributie. Dupa administrarea prelungita insa, sau in cazul
dozelor mari, durata de actiune este modificata semnificativ, pe masura ce tesuturile devin
saturate. Clearance-ul este similar celui al morfinei. Timpul de injumatatire al eliminarii este
mai lung decat cel al morfinei, reflectand liposolubilitatea mai inalta precum si volumul de
distributie mai mare. Fentanylul poate fi sechestrat in mediul acid al stomacului, acolo unde
este ionizat in proportie de 99.9%. Pe masura ce trece in mediul alcalin al intestinului subtire,
devine neionizat si prin urmare, disponibil pentru absorbtia sistemica. Totusi, este putin
probabil sa creasca nivelurile sistemice in mod semnificativ, datorita unui metabolism rapid
prin prim-pasaj, acolo unde este N-demetilat la norfentanyl, care este hidroxilat suplimentar,
alaturi de fentanyl. Acesti metaboliti inactivi sunt excretati in urina.
9. Alfentanil
Compusul este un derivat fenilpiperidinic sintatic. Este un agonist al receptorilor , dar cu
diferente semnificative fata de fentanyl.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 500 g sau 5 mg.ml 1. Pentru
analgezia pe termen scurt, este utilizat in bolusuri de 5-25 g.kg 1. Este de asemenea utilizat
in perfuzie continua pentru sedare, durata sa de actiune fiind semnficativ prelungita.
Cinetica

94

Alfentanil are un pKa de 6.5; la un pH de 7.4, 89% este neionizat fiind, deci disponibil sa
traverseze membranele lipidice. Fentanylul are un pKa de 8.4, astfel ca numai 8% din el este
neionizat la un pH de 7.4. Deci, inciuda unei liposolubilitati semnificativ mai scazute decat
fentanylul, are un debut al efectelor mai rapid (cand este administrat in doze echipotente).
Alfentanilul are un volum initial de distributie initial mult mai mic, astfel ca in ciuda
clearance-ului mai mic timpul de injumatatire a eliminarii este de asemenea mai scurt.
Metabolismul are loc in ficat, prin N-demetilare la noralfentanil. Acest metabolit este
conjugat alaturi de altii, fiind ulterior excretati in urina. Midazolamul este metabolizat de
aceleasi enzime hepatice (CYP3A3/4), astfel ca atunci cand sunt administrate concomitent
ambii timpi de injumatatire ai eliminarii cresc semnificativ. Eritromicina poate prelungi
activitatea alfentanilului prin inhibare cyt. P450 hepatic.
10. Remifentanil
Este un derivat fenilpiperidinic sintetic al fentanylului, cu o potenta similara, fiind un
agonist pur. Desi prezinta o serie de efecte comune cu ceilalti opioizi, metabolismul sau il
face unic in aceasta clasa. Nu este un medicament cu prescriere controlata legal.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unei pudre albe cristaline in fiole de sticla continand 1,2 sau 5 mg
de clorhidrat de remifentanil. Preparatul contine de asemenea glicina si nu este destinat
administrarii epidurale, respectiv celei spinale.
Utilizari
Este administrat intravenos in perfuzie continua. Trebuie sa fie diluat inainte de
administrare cu dextroza 5%, solutie salina 0.9% sau 0.45%, fiind stabil in acestea timp de 24
ore. Nu este recomandat sa fie folosit in monoterapie pentru inductia anestezica, fiind
administrat ca bolus initial de 1 g.kg1, lent (cel putin 30 de secunde), urmat de o perfuzie
continua care variaza in concordanta cu efectul anestezic suplimentar dorit. Dozajul variaza
intre 0.05 si 2 g.kg1.min1.
Desi este capabil sa produca analgezie intensa in timpul administrarii, trebuie sa tinem
minte faptul ca este necesar sa asiguram analgezia postoperatorie, din cauza duratei scurte de
actiune.
Efecte
Are multe din efectele observate la morfina, inclusiv depresia respiratorie si rigiditatea
peretelui toracic. Totusi, din cauza duratei ultrascurte de actiune, greata si voma par a fi mult
mai putin frecvente. Cauzeaza in mod caracteristic o scadere a frecventei cardiace si tensiunii
arteriale, efecte reversate de glicopirolat. Efectele analgezice sunt inversate de naloxona.
Cinetica
Remifentanilul este degradat rapid de catre esteraze non-specifice plasmatice si tisulare,
rezultand un timp de injumatatire al eliminarii de 3-10 minute. Durata sa de actiune este deci
determinata de metabolism si nu de distributie (cum este cazul la fentanyl si alfentanil). Din
cauza abundentei acestor esteraze, durata administrarii nu influenteaza durata de actiune,
adica CSHT (vezi cap. precedente) nu se modifica. Acest fenomen este in contrast cu alti
opioizi, al caror timp de injumatatire depinde de durata administrarii (context-dependent).

95

Remifentanilul este un substrat slab pentru colinesterazele plasmatice, nefiind deci afectat
de deficitul acestora. Compusii anticolinesterazici nu ii modifica metabolismul. Un metabolit
inactiv, avand structura unui acid carboxilic (1/4600 din potenta) este excretat in urina.
Timpul de injumatatire al acestui compus la adultul sanatos este de doua ore. Disfunctia
hepatica si cea renala nu ii prelungesc efectele.
11. Tramadol
Tramadolul este un derivat ciclohexanolic. Este un amestec racemic, fiecare enantiomer
producand efecte specifice.
Moduri de prezentare
Este disponibil sub forma de tablete, capsule sau casete de concentratii diferite (50-400
mg cu eliberare modificata), sau sub forma de solutie pentru administrare i.v. sau i.m.,
continand 100 mg in 2 ml. Puterea sa analgezica este 1/10-1/5 din cea a morfinei.
Mecanism de actiune
Are proprietati agoniste pe toti receptorii opioizi, dar in special pe cei , desi nu este un
drog restrictionat legislativ. Inhiba de asemenea re-uptake-ul noradrenalinei si al 5-HT,
stimuland eliberarea presinaptica de 5-HT, ceea ce constituie o cale alternativa pentru
analgezie, prin implicare cailor descendente inhibitorii din maduva.
Efecte
In doze echianalgezice cu morfina, tramadolul produce constipatie si efect deprimant
respirator mai putin pregnante. In ceea ce priveste alte aspecte, are efecte similare morfinei.
Depresia respiratorie si analgezia sunt inversate de naloxona.
Interactiuni
Are potentialul de a interactiona cu medicamente care inhiba re-uptake-ul central de 5-HT
si de noradrenalina, adica antidepresivele triciclice si inhibitorii selectivi ai re-uptake-ului de
serotonina, ducand la convulsii. Nu este indicat la pacientii cu epilepsie.
Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI, cu o biodisponibilitate de 70%, care poate creste la 90%
la doze repetate. Este metabolizat in ficat prin demetilare si glucuronidare ulterioara,
rezultand o serie de metaboliti, dintre care numai O-dismetiltramadolul prezinta activitate
analgezica. Acesti produsi sunt excretati in urina. Volumul de distributie este 4l.kg1, iar
timpul de injumatatire al eliminarii este 5-6 ore.
12. Naloxona
Este un antagonist opioid pur, inversand efectele agonistilor receptorilor , , , desi cea
mai mare afinitate este pentru receptorii . Alte efecte includ hipertensiunea, edemul
pulmonar, aritmiile cardiace si antanalgezia la subiectii aflati sub efectul opioizilor.
In supradoza cu opioide, este medicamentul de electie, dozajul fiind de 1-4 g.kg 1 i.v.
Totusi, durata de actiune este de doar 30-40 minute, mai scurta decat cea a morfinei sau a
fentanylului in doza mare, astfel ca doze suplimentare sau o perfuzie continua de naloxona pot
fi necesare.
96

Alti agonisti partiali


Acest grup de compusi a fost utilizat in tratamentul durerii sau in inversarea efectelor
deprimante respiratorii, dar fara succes. Nu sunt folositi frecvent.

Nalorfina primul agonist partial introdus in practica ca antagonist al morfinei,


dar demonstrand efecte analgezice proprii. Cauza o incidenta mare a efectelor psihomimetice
la dozele analgezice, nemaifiind astazi disponibil in Regatul Unit.
Pentazocina produce analgezie cu depresie respiratorie de nivel mic. Totusi,
efectele secundare includ greata, voma, halucinatiile si disforia, limitandu-i utilizarea.
Buprenorfina similara structural cu morfina si mai potenta decat ea, cu o durata
de actiune de 10 ore, din cauza legarii de receptori. Din cauza profilului acestei legari,
produce analgezie la doze mici (receptorii ), dar prin cresterea dozelor, efectele NOP cresc in
intensitate, producand actiuni anti-analgezice. Greata si voma sunt severe si prelungite.
Nalbufina echipotent morfinei, dar pare a prezenta un plafon al efectelor in ceea
ce priveste actiunea analgezica. Efectele pot fi inversate de naloxona.

II. Antiinflamatoare non-steroidiene (AINS)


AINS sunt folosite pe scara larga pentru a trata durerea usoara si cea moderata, precum si
pentru a reduce consumul de opioide in perioada perioperatorie.
Calea de administrare este de obicei orala sau rectala, desi unii agenti pot fi administrati
i.v. (tenoxicam, ketorolac, parecoxib). Absorbtia este rapida prin intestinul subtire. AINS se
leaga intr-o proportie mare de proteinele plasmatice, avand un volum de distributie mic.
Efectele altor compusi legati in cantitati mari de proteine (ex. warfarina) pot fi potentiate, pe
masura ce acestia sunt dezlocuiti. In mod caracteristic, AINS sunt metabolizate hepatic si
excretate in forme inactive in bila si urina.
Mecanismul de actiune
AINS inhiba ciclooxigenaza, astfel prevenind productia de prostaglandine (inclusiv
prostaciclina) si tromboxani din membrana fosfolipidica (fig. 9.3, pag. 150). Tromboxanul
este produs de plachetele activate de expunerea la adenozina, colagen sau adrenalina, aceasta
molecula promovand hemostaza prin vasoconstrictie si agregare plachetara. Invers,
prostaciclina induce vasodilatatie si inhiba agregarea plachetara.
Aspirina in doze mici previne trombembolismul arterial prin inhibarea selectiva a
productiei de tromboxan. Plachetele nu au nucleu si deci nu pot regenera ciclooxigenaza,
astfel ca efectele aspirinei dureaza intregul ciclu de viata al plachetelor. Productia de
prostaciclina in endoteliul vascular in este afectata in acest mod, deci efectul net este de
inhibare a productiei tromoboxanului.
Fig. 9.3, pag. 150: sinteza prostaglandinelor.
Alti AINS produc inhibitie reversibila enzimatica, activitatea ciclooxigenazei revenind la
normal odata cu scaderea nivelului plasmatic. Scaderea sintezei de PGE2 si PGF2 explica
efectul lor antiinflamator, in timp ce reducerea sintezei de tromboxan duce la scaderea
agregarii plachetare si a aderarii. Actiunea antipiretica este cauzata de inhibarea
prostaglandinelor produse la nivel ccentral, care stimuleaza pirexia. Scaderea sintezei de
97

prostaglandine in celulele mucosei gastrice duce la ulceratii ale mucoasei. Lipooxigenaza nu


este inhibata de AINS, astfel ca productia de leucotriene nu este modificata.
Ciclooxigenaza (COX) are doua izoenzime, COX-1 si COX-2. Principala diferenta
moleculara dintre ele este reprezentata de substituirea izoleucinei cu valina, care permite
accesul in buzunarul lateral hidrofobic, care actioneaza ca sit specific alternativ de legare a
medicamentelor.
COX-1 (forma constitutiva) este responsabila de productia de prostaglandine care
controleaza fluxul sangvin renal si care controleaza formarea stratului protector la nivelul
mucoasei gastrice. In plus, COX-1 mediaza sinteza tromboxanului. O varianta a COX-1, care
a fost denumita COX-3 si care exista central, reprezinta probabil mecanismul prin care
paracetamolul reduce durerea si pirexia.
COX-2 (forma inductibila) este produsa ca raspuns la leziunile tisulare si faciliteaza
raspunsul inflamator. Mediaza de asemenea productia de prostaciclina (PGI 2) in endoteliul
vascular. Prin urmare, inhibitorii de COX-2 pot modifica echilibrul tromboxan/prostciclina in
favoarea agregarii plachetare, vasoconstrictiei si trombembolismului.
Alte efecte

iritatie gastrica eroziunile mucoasei digestive nu sunt limitate la stomac si se


intalnesc in administrarea prelungita a AINS. Aceste leziuni duc la un larg spectru de reactii
adverse, de la durere usoara la anemie feripriva si hemoragii fatale. Multe elemente (stratul
mucos, secretia de bicarbonat, turn-over-ul celular rapid si fluxul sangvin abundent) sunt
implicate in protectia mucoasei impotriva atacului acid si enzimatic. Prostaglandinele sunt
implicate in multe din aceste mecanisme, astfel ca prin inhibarea secretiei lor, scade protectia.
In timpul terapiei cu aspirina, acetilsalicilatul si ionul salicilat sunt blocati in mediul alcalin al
celulelor mucoase, crescand astfel potentialul lor de producere a efectelor secundare.
Potentialul de hemoragie creste din cauza efectului pe functia plachetara. Meloxicamul este
mai selectiv pe COX-2 si a fost asociat cu reducerea incidentei ulceratiilor gastrice, laolalta cu
un profil al toxicitatii renale similar celorlalte AINS. Diclofenacul blocheaza ambele forme in
mod egal, in timp ce indometacinul si aspirina au afinitate mult mai mare pentru COX-1.
astmul AINS-sensibil atacul acut sever de astm poate fi precipitat la 20% din
pacientii astmatici, atunci cand terapia cu AINS se asociaza cu rinita cronica sau polipi nazali.
Cei afectati sunt in principal de varsta mijlocie, copiii fiind in general ocoliti de aceasta
afectiune. Prin inhibarea ciclooxigenazei, mai mult acid arahidonic este convertit in
leucotriene, care cauzeaza bronhospasm. Aspirina cauzeaza de asemenea o reactie anormala a
plachetelor la pacientii susceptibili, rezultand o eliberare de mediatori citotoxici.
functia renala prostaglandinele produse la nivel renal (PGI2 si PGE2) sunt
esentiale in mentinerea unei perfuzii renale adecvate, atunci cand nivelul substantelor
vasoconstrictoare (renina, angiotensina, noradrenalina) este mare. Aspirina si alte AINS pot
modifica acest echilibru delicat prin inhibarea productiei prostaglandinelor, reducand perfuzia
renala si putand cauza insuficienta renala acuta. La doze mici de aspirina (<2 g/zi), se produce
retentia de urati, iar secretia tubulara este inhibata. La doze mai mare (>5g/zi), aspirina devine
uricozurica, iar reabsorbita uratilor este inhibata intr-un grad mai mare. Este rareori utilizata
pentru aceste efecte, din cauza faptului ca efectele secundare la aceste doze sunt inacceptabile.
Nefropatia analgezica se poate produce dupa utilizarea prelungita de aspirina. Caracteristice
sunt necroza papilara si fibroza interstitiala. AINS pot precipita retentia hidrosalina, aspect
semnificativ la cei cu insuficienta cardiaca. Inhibitorii de COX-2 par a conduce la un grad mai
mare de retentie hidrosalina si hipertensiune.
functia plachetara in timp ce functia plachetara modificata poate fi avantajoasa
in anumite circumstante (infarct miocardic acut si prevenirea accidentului vascular cerebral),
in timpul perioadei perioperatorii, acest fenomen poate duce la hemoragii. Reducerea
productiei de endoperoxidaze ciclice si de tromboxan A2 previne agregarea plachetara si
98

vasoconstrictia, inhiband deci procesul hemostatic. Efectele aspirinei pe plachete dureaza


intreaga viata a celulelor din doua motive: plachetele sunt incapabile sa genereze noi molecule
de ciclooxigenaza, iar inhibitia enzimatica este ireversibila. Sunt necesare pana la 14 zile
pentru a genera noi plachete. Inhibarea COX-2 nu are efect pe functia plachetara nici macar la
doze mari.
interactiuni medicamentoase administrarea anticoagulantelor de tipul heparinei
si warfarinei trebuie facuta cu grija daca exista terapie cu AINS, mai ales in cazul warfarinei;
aceasta este dezlocuita de pe siturile de legare plasmatice, efectele sale fiind potentate. Litiul
seric poate fi crescut prin coadministrarea cu AINS, deci nivelul sau plasmatic trebuie atent
monitorizat.
hepatotoxicitate este observata in mod obisnuit dupa terapia prelungita sau
excesiva cu AINS. Pana la 15% din pacienti pot avea o crestere a nivelului transaminazelor
serice, chiar si dupa cure scurte.

Fig. 9.4, pag. 152: structura aspirinei si a paracetamolului.

Tabelul 9.5. Clasificarea AINS


Grup
Inhibitori COX nespecifici

Inhibitori preferentiali
COX-2
Inhibitori COX-2 specifici

Clasa
salicilati
derivati de acid acetic

acizi antranilici
pirazolone
acizi proprionici
para-aminofenoli
oxicami
ai oxicami
pirazoli
metilsulfone
derivati de acid fenilacetic

Medicament
aspirina
diclofenac,
ketorolac,
indometacin
acid mefanamic
fenilbutazona
ibuprofen, naproxen
paracetamol
tenoxicam, piroxicam
meloxicam
parecoxib,
rofecoxib
etoricoxib
lumaricoxib

celecoxib,

1. Inhibitori COX nespecifici


1.1 Salicilati
Aspirina
Utilizari

99

Aspirina (acidul acetil salicilic) este utilizata pe scara larga pentru efectul analgezic si
antiinflamator. Este de asemenea folosit pentru efectele pe functia plachetara in infarctul
miocardic acut si preventia accidentului vascular cerebral.
Mecanism de actiune
La doze mici, inhiba selectiv ciclooxigenaza plachetara, neafectand ciclooxigenaza din
peretele vascular. Rezultatul acestor interactiuni este reducerea vasoconstrictiei mediate de
TXA2, precum si a agregarii plachetare induse de aceeasi molecula, in acelasi timp pastrand
nemodificata sinteza de prostaglandine de la nivelul peretelui vascular. Acesta ramane prin
urmare dilatat.

Alte efecte
metabolice aspirina are de asemenea efecte pe statusul metabolic, de cele mai
multe ori de importanta minora, dar care devin semnificative in supradoza. Decupleaza
fosforilarea oxidativa, crescand deci consumul de oxigen si productia de dioxid de carbon.
Initial, debitul ventilator este crescut pentru a mentine PaCO2 la valori normale. Totusi, atunci
cand nivelul aspirinei creste semnificativ, centrul respirator este stimulat direct, rezultand
alcaloza respiratorie. Tabloul este complicat ulterior de o acidoza metabolica. La copii insa,
centrul respirator este deprimat de cresterea nivelurilor de aspirina, iar acidoza metabolica se
produce la doze mai mici, astfel ca acidoza mixta metabolica si respiratori este mai frecventa.
Caracteristici ale supradozei de aspirina
Frecvente:

de obicei constient inconstient la supradozele masive


diaforeza
tinnitus
tulburari de vedere
tahicardie
pirexie (hiperventilatie si alcaloza respiratorie, complicata ulterior de acidoza
metabolica)
Rare:

greata si voma, durere epigastrica


oligurie
sangerari gastrointestinale
edem pulmonar (cauzat de cresterea permeabilitatii capilare)
coagulopatie
hipopotasemie
hipo-/hiperglicemie
encefalopatie, pierderea starii de constienta
Tratament:

carbune activat
fortarea diurezei, care trebuie sa fie alcalina
100

hemofiltrare/hemodializa
Sindromul Reye este rar si afecteaza preponderent copiii. Etiologia a fost legata de
aspirina. Cauzeaza leziuni mitocondriale extinse, modificari steatozice la nivel hepatic care
pot progresa pana la insuficienta hepatica, encefalopatie, edem cerebral, avand o rata a
mortalitatii de 40%. Deci, aspirina se utilizeaza la copiii sub 12 ani doar atunci cand are o
indicatie specifica, cum ar fi spre exemplu artrita juvenila (boala Still).
Cinetica
Aspirina este un acid slab, cu pK a de 3, fiind prezent practic numai in forma neionizata in
stomac, permitand absorbtia la acest nivel. Din cauza pH-ului alcalin de la nivelul suprafetei
mucoasei insa, ionii salicilati pot deveni blocati la acest nivel, nemaiputand ajunge in
circulatie. Totusi, datorita suprafetei totale foarte mari, intestinul subtire absoarbe o cantitate
mare din acest compus. Odata ajuns in circulatia sistemica, 85% este legat de proteine, mai
ales de albumina. Este hidrolizat rapid de esterazele hepatice si intestinale la salicilat, care
este metabolizat mai departe la nivel hepatic la acid saliciuric si alti derivati glucuronidati.
Salicilatul si metabolitii lui sunt excretati in urina (proces crescut foarte mult de pH-ul alcalin
de la acest nivel). Timpul de injumatatire al eliminarii variaza din cauza conjugarii cu glicina
(convertirea salicilatului la acid saliciuric), proces care se poate satura in caz de supradoza,
rezultand o cinetica de ordinul 0.
1.2 Para-aminofenoli
Paracetamolul
Desi paracetamolul nu actioneaza efectiv pe ciclooxigenaza in vitro, este considerat AINS,
datorita proprietatilor sale analgezice si antipiretice. Se crede ca actiunea sa antipiretica este
datorata inhibarii productiei de prostaglandine la nivelul SNC, prin inhibarea COX-3, o forma
a COX-1.
Moduri de prezentare si utilizari
Paracetamolul se prezinta sub forma de tablete de 500 mg, singur sau in combinatie cu
opioizi. Supozitoare contin 125 mg sau 1 g compus, iar elixirul pediatric contine 120 mg in 5
ml. Un preparat continand 100 mg metionina si 500 mg paracetamol este disponibil, dar cu
valori de cost mari. O solutie de 1 g in 100 ml este disponibila pentru uzul i.v.. Doza la adult
este de 4g/zi, divizata in mai multe doze. Doza pediatrica initiala este de 15-30 mg.kg 1,
redusa ulterior la 10-15 mg.kg1 la patru ore, cu o doza maxima de 90 mg.kg1.
Cinetica
Paracetamolul este bine absorbit din intestinul subtire si are o biodisponibilitate orala de
80%. Spre deosebire de alti AINS, nu cauzeaza iritatie gastrica, este mai putin legat de
proteine si are un volum de distributie mai mare. Este metabolizat hepatic la derivati
glucuronidati preponderent, dar si la derivati sulfatati sau conjugat cu cisteina. Metabolitii
sunt excretati activ in urina, doar un procentaj redus fiind excretat nemodificat. N-acetil-pamino-benzochinon-imina este un metabolit foarte toxic care este produs in cantitati foarte
mici la dozele terapeutice. Este conjugat rapid cu glutationul hepatic, devenind inofensiv.
Toxicitate

101

Dupa ingerarea unei doze toxice, caile normale de conjugare de la nivel hepatic devin
saturate, astfel ca o cantitate mai mare de N-acetil-p-amino-benzochinon-imina este produsa,
epuizand glutationul hepatic. Compusul este apoi liber sa formeze legaturi covalente cu
gruparile sulfhidril de pe hepatocite, cu moarte celulara si necroza hepatic centrolobulara.
Tratamentul cu metionina orala sau acetil-cisteina i.v. incearca sa refaca glutationul hepatic.
Metionina creste sinteza de glutation, in timp ce acetil-cisteina este hidrolizata la cisteina, care
este un precursor al glutationului. Acetil-cisteina i.v. este preferata, deoarece voma este un
simptom frecvent al supradozei cu paracetamol.

i.
ii.
iii.

Caracteristici ale supradozei cu paracetamol


in mod normal ramane constient
greata si voma
durere epigastrica
diaforeza
eritem, urticarie, leziuni de mucoasa
anemie hemolitica acuta
vasodilatatie periferica si soc, dupa o supradoza masiva
hiperglicemie
insuficienta hepatica dupa 48 ore
testele functiei hepatice si INR modificate maxim dupa 3-5 zile
colestaza
insuficienta hepatica fulminanta dupa 3-7 zile
Tratament:

carbune activat
glucoza i.v.
acetil-cisteina sau metionina
transfer rapid intr-un centru specializat

1.3 Derivatii de acid acetic


Diclofenac
Este un derivat al acidului fenilacetic
Moduri de prezentare
Este disponibil sub forma de preparate orale, rectale sau parenterale. Preparatul intravenos
trebuie sa fie diluat, iar durata injectarii trebuie sa fie de minimum 30 minute. Este de
asemenea disponibil in combinatie cu misoprostil, care confera profilaxie impotriva
ulceratiilor gatrice si duodenale. Doza maxima la adult este de 150 mg/zi, impartita in mai
multe doze. Doza pediatrica este 1 mg.kg 1, de trei ori pe zi, pentru durerea asociata
interventiilor minore (amigdalectomie, herniotomie inghinala).
Utilizari
Poate fi folosit in monoterapie pentru a trata durerea postoperatorie moderata, precum si
pentru reducerea consumului de opioide in cazul tratamentului durerii severe. Este in mod
special util in tratamentul colicilor renale. Din cauza efectelor sale pe ciclooxigenaza, poate
102

precipita leziuni gastrice, disfunctie renala acuta si scaderea functiei plachetare; acest ultim
aspect il exclude din terapia post-interventii chirurgicale majore.
Alte efecte

Digestive produce iritatie gastrica mai putin severa decat indometacinul sau
aspirina.
Durere forma parenterala este foarte iritanta, iar injectia i.m. poate fi foarte
dureroasa, fiind asociata cu leziuni musculare. Administrarea i.v. produce tromboza locala.
Interactiuni concentratiile plasmatice ale litiului si digoxinului pot creste. In
general, nu modifica actiunile anticoagulantelor orale sau ale agentilor hipoglicemianti orali,
dar au fost semnalate cazuri izolate care sa sugereze monitorizarea atenta a acestor functii, in
tratamentul cu diclofenac.
Cinetica
La fel ca ceilalti compusi ai clasei sale, diclofenacul este bine absorbit din intestin, legarea
de proteine este mare (99%). Sufera procese de hidroxilare la nivel hepatic, apoi conjugare la
metaboliti inactivi, eliminati in urina (60%) si bila (40%).
Ketorolac
Este un derivat de acid acetic, cu puternica actiune analgezica, dar cu activitate
antiinflamatorie limitata. Este de asemenea un antipiretic potent. Poate fi administrat oral sau
parenteral, avand o durata de actiune de 6 ore. Are aceleasi efecte secundare cu restul AINS.
Indometacin
Are o puternica actiune antiinflamatorie, dar este mai putin eficient ca analgezic. Calea
rectala a fost asociata cu o reducerea a consumului de opioide postoperator, dar si cu o
reducere a functiei plachetare, avand drept rezultat hematoame la nivelul plagilor si
hemoragii. Este utilizat pentru promovarea inchiderii canalului arterial la nou-nascutul
prematur, prin inhibarea sintezei de prostaglandine. Prezinta aceleasi efecte secundare ca
restul AINS, dar s-a observat in mod special o legatura intre tratamentul cu indometacin si
cefaleea. Poate de asemenea sa produca perturbari ale functiei hepatice si sa antagonizeze
efectele diureticelor si ale inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei.
Cinetica
Este bine absorbit intestinal si are o biodisponibilitate de 80%. Este legat de proteinele
plasmatice in proportie de peste 99%, fiind metabolizat la metaboliti inactivi, excretati in bila
si urina. 5% este excretat in forma nemodificata.

1.4 Pirazolonele
Fenilbutazona
Este un puternic agent antiinflamator. Utilizarea a fost limitata la tratamentul
intraspitalicesc al pacientilor cu spondilita ankilozanta. Acest aspect este cauzat de serioasele
103

efecte secundare hematologice, din care amintim agranulocitoza si anemia aplastica. Este
legat in proportie mare de proteinele plasmatice, interactionand deci cu alti compusi cu
aceasta proprietate. Poate de asemenea provoca disfunctie hepatica, produce rash si cauza
retentie hidrosalina.

1.5 Acizi proprionici


Ibuprofen
Ibuprofenul se prezinta sub
pediatric, avand concentratia de
pediatrica este de 20 mg.kg1, in
intensitate scazuta, dar prezinta
AINS.

forma de tablete de 200-600 mg sau sub forma de elixir


20 mg. ml 1. Nu este recomandat la copiii sub 1 an. Doza
mai multe prize. Are efecte antiinflamatorii si analgezice de
o incidenta mai scazuta a efectelor secundare fata de alti

1.6 Oxicami
Tenoxicam

Tenoxicamul prezinta multe dintre proprietatile comune altor AINS, dar si doua specifice:
poate fi administrat i.v., cu debut rapid al efectelor
are un timp de injumatatire mare (72 ore), cu o durata de actiune mare, astfel ca se
poate administra o singura data pe zi
Totusi, aceste avantaje se transforma in dezavantaje, atunci cand compusul da reactii
adverse.
Cinetica
Este bine absorbit din intestin, avand o biodisponibilitate orala mare. Este legat de
proteinele plasmatice in proportie de 99%. Clearance-ul din organism este datorat
metabolizarii, cu formarea unui compus inactiv excretat in urina (66%) si bila (33%). Doza
este de 20 mg/zi.
Tabelul 9.6. Cinetica si clinica unora dintre AINS
Compusul

Doza zilnica Timpul de


maxima
injumatatire
al eliminarii
(ore)
Aspirina
4g
variabil*
Paracetamol
4g
2
Diclofenac
150 mg
1-2
Ketorolac
40 mg
5
Indometacin
200 mg
6
Fenilbutazona 300 mg
50-100
Tenoxicam
20 mg
72

Legarea de
proteinele
plasmatice
(%)
85
10
99
99
95
98
99

Activitatea
Activitatea
analgezica si antiinflamatorie
antipiretica
+++
+++
+
++
+
+
+

++
++
+++
+
+++
++++
++

Cand respecta cinetica de ordinul I, t1/2 este scurt (15-30 min). Totusi, acesta este semnificativ prelungit cand
sistemele enzimatice devin saturate, compusul respectand in acest caz cinetica de ordinul 0.

104

Meloxicam
Ibuprofen

15 mg
1.8 g

20
2-3

99
99

+
+

++
+

2. Inhibitori preferentiali ai COX-2


2.1 Meloxicam
Meloxicam este disponibil sub forma de tablete si supozitoare, doza initiala fiind de 7.5
mg/zi, care poate fi dublata.
Activitatea selectiva preferentiala pentru COX-2 este limitata in cazul meloxicamului,
acesta fiind considerat de 3-50 ori mai potent pe COX-2. La o doza de 7.5 mg/zi, are un profil
redus al efectelor secundare gastrointestinale, comparativ cu diclofenacul, desi efectele
secundare renale par a fi echivalente celor ale altor AINS.
Cinetica
Este lent dar complet absorbit din intestin, cu biodisponibilitate orala de 90%. Este legat
in proportie de 99% de proteine, in principal de albumina. Metabolismul are loc la nivel
hepatic, conducand la metaboliti excretati ulterior in urina (50%) si bila (50%). Timpul de
injumatatire al eliminarii este de 20 de ore.
3. Inhibitori specifici ai COX-2
Este posibil ca pana cand aceasta editie va fi printata, alti inhibitori specifici ai COX-2 sa
fie retrasi de pe piata din cauza posibilelor legaturi dintre acesti compusi si infarctul
miocardic acut sau accidentul vascular cerebral.
Date legate de structura lor moleculara sunt prezentate in figura 9.5., pagina 159.
Initial, studii mari au demonstrat o reducere semnificativa a efectelor secundare
gastrointestinale in cazul acestei clase, comparativ cu AINS standard. Dar FDA a prezentat
ulterior date suplimentare, care demonstrau cresterea incidentei infarctului miocardic acut si
al accidentelor vasculare cerebrale, precum si o incidenta egala cu alti AINS in ceea ce
priveste efectele secundare gastrointestinale dupa 12 luni de terapie. La acestea se adaugau o
serie de alte efecte secundare: hipertensiune, hepatotoxicitate, edeme.
Comitetul pentru Siguranta Medicamentelor din Regatul Unit a recomandat
contraindicarea inhibitorilor specifici COX-2 la pacientii cu boala cardiaca ischemica, boala
cerebrovasculara, insuficienta cardiaca moderata, precum si la cei cu boala vasculara
periferica. Inaintea utilizarii la pacientii cu factori de risc pentru evenimente cardiovasculare
(hipertensiune, hiperlipidemie, diabet, fumat), contextul clinic trebuie analizat cu atentie.
3.1 Rofecoxib
Rofecoxib (retras in sept. 2004) se prezinta sub forma de tablete de 12.5 mg sau sub forma
de suspensie, 12.5 mg in 5 ml. Doza initiala este de 12-25 mg. Are un raport al inhibarii COX1:COX-2 de 1:276.
Studiul VIGOR a demonstrat ca Rofecoxib reduce semnificativ numarul complicatiilor
gastrice semnificative clinic, comparat cu AINS nespecifice. Totusi, analize amanuntite ale
datelor pe mai mult de 12 luni, date nepublicate in articolul original, au zugravit un tablou
mult mai putin favorabil. Incidenta infarctului miocardic la cei in tratament a fost de 1.7%,
fata de 0.7% in grupul de control, ceea ce a dus la retragerea sa de pe piata.

105

Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI (biodisponibilitate orala >90%), concentratia plasmatica
atingand nivelul maxim dupa 3 ore. Este legat de proteinele plasmatice in proportie de 85%,
iar timpul de injumatatire plasmatic este de 17 ore, permitand administrarea unei singure doze
pe zi. Volumul de distributie este de 1.2 l.kg. Este metabolizat in ficat prin reducere, la nivel
citosolic (cyt. P450 nu este implicat), rezultand produsi inactivi care sunt excretati in urina.
Din cauza faptului ca rofecoxib nu este metabolizat de cyt. P450, prezinta mai putine
interactiuni decat celecoxib. Rofecoxib pare a fi sigur la pacientii cu reactii adverse cutanate
la AINS in antecedente (eritem, urticarie, angioedem).
3.2 Celecoxib
Se prezinta sub forma de tablete de 100 mg, doza maxima este de 200 mg pe zi pentru
osteoartrita si artrita reumatoida. Prezinta un raport al inhibarii COX-1 versus COX-2 de 1:30.
Trialul CLASS a demonstrat ca incidenta ulcerului la pacientii tratati cu celecoxib era
similara cu cea a pacientilor tratati cu AINS nespecifice, desi este posibil ca aceasta
descoperire sa fi fost de fapt viciata, din cauza utilizarii concomitente a aspirinei. De
asemenea, incidenta IMA si a AVC-urilor nu a crescut, insa alte studii, realizate pentru a
evalua abilitatea celecoxibului de a preveni cancerul de colon, au contrazis aceasta ipoteza.
Cinetica
Concentratiile plasmatice ating maximul dupa 2-3 ore, avand un timp de injumatatire al
eliminarii de 8-12 ore. Este legat in proportie de 97% de proteine, avand un volum de
distributie de 5.7 l.kg. Este metabolizat de CYP2C9 la compusi inactivi, astfel ca doar o mica
fractiune pare a fi excretata nemodificat in urina. Medicamentele care inhiba (omeprazol) sau
care induc (carbamazepina) CYP2C9 vor creste, respectiv scadea concentratiile plasmatice.
Prezinta o grupare sulfonamidica, astfel ca este contraindicata la pacientii cu alergii la
sulfonamid.
3.3 Valdecoxib si parecoxib
Parecoxib este un prodrog, convertit la entitatea activa care este valdecoxib. Are un timp
de injumatatire de 45 de minute, neavand el insusi activitate. Valdecoxibul a fost retras (apr.
2005), din cauza efectelor secundare majore la nivel dermatologic (vezi mai jos). La
momentul scrierii acesti carti, parecoxibul ramane in uz, nefiind asociat cu astfel de efecte,
probabil din cauza utilizarii sale pe termen scurt exclusiv. Are un raport de inhibitie COX1:COX-2 de 1:61.
Parecoxibul este un inhibitor de COX-2 parenteral, necesitand diluarea cu solutie salina
0.9% inainte de administrare. Doza initiala este de 40 de mg (i.m. sau i.v.), urmata de 20-40
mg la 6-12 ore, doza maxima fiind de 80 mg/zi.
Cinetica
Parecoxib este convertit la valdecoxib prin hidroliza enzimatica in ficat. Valdecoxib este
metabolizat hepatic de catre CYP2C9 si apoi glucuronidat, rezultand o serie de metaboliti,
unul dintre acestia avand activitate inhibitorie pe COX-2. Datorita eliminarii sale hepatice,
disfunctia renala nu ii influenteaza cinetica, in acelasi timp insa fiind contraindicat in
disfunctia hepatica severa.
Doza trebuie sa fie redusa atunci cand medicamentul se administreaza concomitent cu
fluconazol, din cauza inhibitiei citocromului CYP2C9; nu sunt necesare ajustari ale dozei
106

cand se administreaza concomitent cu ketoconazol sau midazolam, acestea fiind metabolizate


de CYP3A4. Valdecoxib pare sa inhibe si alte enzime din familia P450, avand capacitatea de a
creste concentratia plasmatica a flecainidei si metoprololului (inhibitia CYP2D6) sau a
omeprazolului, fenitoinei si diazepamului (inhibitia CYP2C19).
Parecoxibul are un timp de injumatatire plasmatic de 20 de minute, in timp ce valdecoxib
are un timp de injumatatire al eliminarii de 8 ore.
Reactiile de hipersensibilizare includ dermatita exfolianta, sindromul Stevens-Johnson,
necroliza dermica toxica si angioedem. Acestea au fost raportate in cazul utilizarii valdecoxib
la cei cu sensibilitate la sulfonamide. Incidenta a fost de aprox. 8 la milion. La cei din acest
grup este deci contraindicat. Totusi, parecoxib prezinta o grupare sulfonamidica nearomatica
similara furosemidului si tolbutamidei, niciunul dintre acesti doi compusi nefiind
contraindicat in sensibilitatea la sulfonamide.
3.4 Etoricoxib
Etoricoxibul este un inhibitor inalt selectiv al COX-2, licentiat in Regatul Unit, dar
asteptand inca aprobarea FDA-ului. Este o metilsulfona.
Eficacitatea sa in cazul durerii a fost demonstrata, comparativ cu inhibitorii COX-1. Are
un raport al inhibitiei COX-1:COX-2 de 1:344.
Cinetica
Este absorbit foarte bine, cu biodisponibilitatea orala de peste 95%. Are un volum de
distributie de 1.5 l.kg1, fiind legat in proportie de 90% de proteinele plasmatice. Timpul de
injumatatire este de 22 ore. Este metabolizat hepatic, prin oxidare de catre CYP3A4,
predominant. Totusi si alte izoenzime sunt implicate, rolul lor putand creste atunci cand
CYP3A4 este inhibat. Este in acelasi timp un inhibitor slab al CYP2D6, -3A si -2C9. Timpul
de injumatatire creste in insuficienta hepatica, dar in insuficienta renala izolata, nu se observa
modificari ale farmacocineticii.
Efectele sale adverse (sau lipsa lor) sunt usor de prezis. Frecventa iritatiei gastrice este
similara placebo si semnificativ mai mica decat la inhibitorii de COX-1, desi acest efect scade
dupa 9-12 luni de terapie. Nu exista in mod curent date suficiente pentru a confirma faptul ca
etoricoxibul este lipsit de efecte adverse cardiovasculare, aceleasi care au cauzat retragerea
rofecoxibului de pe piata.
3.5 Lumaricoxib
Este un derivat de acid fenilacetic, fiind deci diferit din punct de vedere structural fata de
alti inhibitori COX-2. Prezinta similaritati structurale cu diclofenacul. Are un raport al
inhibitiei COX-1:COX-2 de 1:700. Din cauza structurii, prezinta un volum de distributie mai
mic, comparativ cu alti inhibitori COX-2.
Dupa o serie de informatii ce indicau hepatotoxicitate severa, care a dus la moarte sau
transplant hepatic, lumaricoxib este in mod curent contraindicat la cei cu orice fel de afectare
hepatica sau cu un istoric al cresterii transaminazelor cauzate de medicamente. In plus, in
timpul terapiei este necesara monitorizarea functiei hepatice.
Cinetica
Are cel mai scurt timp de eliminare, 5 ore.
Cap. 10. Anestezice locale
107

Fiziologie
Fibrele nervoase individuale sunt formate dintr-un nucleu central, axoplasma, si o
membrana fosfolipidica care contine proteine integrale ce functioneaza drept canale ionice.
Potentialul membranar de repaus
Membrana neuronala contine Na+/K+ ATP-aza care mentine in mod activ un gradient de
concentratie al K+ in raport de 1:30 (concentratia mai mare la interior) si un gradient de
concentratie al Na+ in raport de 1:10 (concentratia mai mare la exterior). K+ are tendinta
naturala de a migra in sensul gradientului de concentratie, adica de a iesi din celula, efect
cauzat de permeabilitatea selectiva a membranei. Totusi, proteine anionice intracelulare au
tendinta de a se opune acestui proces, astfel ca echilibrul creat mentine un potential
membranar de repaus de 80 mV (negativ la interior). Se poate deci observa faptul ca raportul
K+ intracelular vs. K+ extracelular modifica potentialul membranar de repaus. Hipopotasemia
mareste (face mai negativ) potentialul membranar, in timp ce Na + are un efect minor,
membrana fiind practic impermeabila pentru Na+.
Potentialul de actiune
Potentialul de actiune este generat prin modificarea permeabilitatii Na+ prin membrana
fosfolipidica, avand o durata de 1-2 milisecunde. Factorii declansatori, de natura electrica sau
chimica, cauzeaza o crestere lenta a potentialului membranar, pana cand potentialul prag este
atins (aprox. 50 mV). Canalele de Na+ voltaj-dependente se deschid, crescand dramatic
permeabilitatea pentru sodiu, iar potentialul membranar atinge valori de + 30 mV (aproape de
potentialul de repaus pentru sodiu, de +67 mV), moment in care canalele de Na + se inchid.
Potentialul membranar se intoarce la valoarea de repaus, printr-o crestere a efluxului de K +.
Na+/K+ ATP-aza reface gradientii de concentratie, desi numarul total de ioni care se misca
transmembranar este mic. Conducerea de-a lungul fibrelor nemielinizate este relativ lenta
comparativ cu cele mielinizate, unde salturile de la un nod Ranvier (conducere saltatorie). La
nivelul fibrelor mielinizate, viteza atinge 120 m.s 1.Conducerea retrograda nu este posibila in
circumstante normale din cauza inactivarii canalelor de sodiu dupa potentialul de actiune.
Fig 10.1, pag. 164: modificari ale conductantei Na+ si K+, in cadrul potentialului de actiune
Anestezice locale
Moduri de prezentare
Anestezicele locale se prezina sub forma de saruri, pentru a deveni hidrosolubile. Contin
adesea conservantul metabisulfit de sodiu, precum si un fungicid. Recipientele multi-doza
contin 1mg.ml1 parahidroxibenzoat de metil, un alt conservant. Doar fiolele mono-doza fara
conservanti (cu exceptia glucozei 80 mg.ml1 utilizate in mepivacaina heavy) sunt permise
in administrarea subarahnoidiana, deoarece conservantii pot da arahnoidita. Adrenalina sau
felipresina (derivat sintetic al vasopresinei fara efect antidiuretic) sunt adaugate in unele
solutii anestezice locale, in tentativa de a incetini absorbtia de la locul injectarii si de a
prelungi durata de actiune. Lidocaina este disponibila intr-un mare numar de concentratii, de
la 0.5% la 10%. Concentratiile mari sunt folosite in formula spray, pentru anestezierea
membranelor mucoase (not 1% = 10 mg.ml1).
Mecanism de actiune
108

Actiunea anestezicelor locale este dependenta de blocarea canalului de Na+. Medicamentul


liposolubil si neionizat trece prin membrana fosfolipidica, ajungand in axoplasma, unde este
protonat. In forma ionizata se leaga de suprafata interna a canalului de Na +, impiedicand
trecerea sa din stare inactiva in stare deschisa. Gradul blocului in vitro este proportional cu
viteza de stimulare, datorita afinitatii anestezicului pentru canalele de Na + deschise (fig. 10.2,
pag. 165).
Alternativ, un mecanism aditional de actiune ar putea fi reprezentat de expanisunea
membranara. Compusul neionizat se dizolva in membrana fosfolipidica si poate cauza
umflarea matrixului lipoproteic care contine canalul de sodiu, rezultand inactivarea.
Fig. 10.1. Clasificarea anestezicelor locale
Esteri CO.O
Procaina
Ametocaina
Cocaina

Amide NH.CO
Lidocaina
Prilocaina
Bupivacaina
Ropivacaina
Dibucaina

Caracteristici fizicochimice
Anestezicele locale sunt baze slabe si exista predominant in forma ionizata la pH neutru,
deoarece pKa-ul lor depaseste 7.4. Se impart in doua categorii, in functie de structura chimica,
esteri si amide, aceste doua tipuri de legaturi descriind tipul de balama existent intre gruparea
aromatica lipofilica si cea hidrofilica. Esterii sunt relativ instabili in solutie spre deosebire de
amide, care au o durata de folosinta de pana la 2 ani (Fig. 10.3, pag. 172).
Structurile individuale confera caracteristici fizicochimice si clinice distincte.

potenta este puternic corelata cu liposolubilitatea, mai mult in vitro decat in


vitro. Alti factori cum sunt proprietatile vasodilatatoare su distributia tisulara determina
cantitatea de anestezic disponibila la nivel neuronal.
durata de actiune asociata strans cu gradul de legare de proteine. Anestezicele
locale cu un grad mic de legare de proteine au o durata scurta de actiune. Invers, cele cu grad
mare de legare de proteine au o durata de actiune mai lunga.
debutul actiunii farmacologice legat de pKa. Anestezicele locale sunt baze
slabe, care exista preponderent in forma ionizata la pH normal. Cele cu un pKa mare sunt
prezente intr-o mai mare masura in forma ionizata, nefiind capabile sa penetreze membrana
fosfolipidica, deci avand un debut al efectelor lent. Invers, cele cu un pKa mic au o mai mare
fractiune prezenta in forma neionizata si, deci, un debut mai rapid al actiunii, o cantitate mai
mare de compus fiind disponibila sa traverseze membrana fosfolipidica.
activitatea vasodilatatorie intrinseca variaza de la un compus la altul,
influentand potenta si durata de actiune. In general, anestezicele locale cauzeaza
vasodilatatie la concentratii mici (prilocaina > lidocaina > bupivacaina > ropivacaina) si
vasoconstrictie la doze mari. Totusi, doar cocaina are exclusiv proprietati vasoconstrictoare,
prin inhibarea uptake-ului neuronal de catecolamine (uptake I) si prin inhibarea MAO.
In orice caz, anestezicele administrate local vor avea un efecte semnificativ la nivelul
contextului clinic.
Anestezicele locale sunt de obicei ineficiente, atunci cand vine vorba de anestezierea
tesuturilor infectate cu agenti microbieni. Mediul acid reduce suplimentar fractiunea
109

neionizata disponibila pentru difuzie, cu blocarea nervului. Poate exista si o crestere a


vascularizatiei locale, cu cresterea eliminarii compusului de la nivelul situsului de actiune.
Lidocaina : pKa=7.9
La pH 7.4
pH = pKa + log ([B]/[BH+])
7.4 = 7.9 + log ([B]/[BH+])
0.5 = log ([B]/[BH+])
[B]/[BH+] = 0.3
Rezulta deci ca lidocaina este 75% ionizata la acest pH.
La pH 7.1
7.1 = 7.9 + log ([B]/[BH+])
0.16 = [B]/[BH+]
Rezulta deci ca la acest pH acid, lidocaina este ionizata in proportie de 86%, deci mai
putin disponibila sa penetreze membranele neuronale.
Alte efecte

Cardiace lidocaina poate fi utilizata in tratamentul aritmiilor cardiace, spre


deosebire de bupivacaina. Ambii compusi blocheaza canalele de Na + de la nivel cardiac si
scad viteza maxima de crestere a fazei 0 a potentialului cardiac de actiune (vezi Cap. 14). Au
de asemenea efecte deprimante cardiace directe (bupivacaina > lidocaina). Intervalele PR si
QRS cresc de asemenea, iar perioada refractara este prelungita. Insa bupivacaina disociaza de
10 ori mai lent decat lidocaina de pe canalul de Na+, astfel ca deprimarea produsa este
persistenta. Acest fenomen poate duce la aritmii prin reintrare si fibrilatie ventriculara. In
plus, tahicardia poate creste blocajul dependent de frecventa dat de bupivacaina, cu efect
cardiotoxic suplimentar. Aritmiile amenintatoare de viata reflecta posibil perturbarea canalelor
de Ca2+ si K+. Ropivacaina este diferita de bupivacaina, avand un propil substituit cu un grup
butil, precum din cauza faptului ca se prezinta sub forma unui preparat enantiopur, S.
Disociaza mai rapid de canalele de Na+ si produce deprimare miocardica directa mai putin
importanta decat bupivacaina fiind deci mai putin toxica. Totusi, are o durata de actiune mai
ceva mai redusa si este mai putin potenta, deci pentru acelasi nivel de bloc avem nevoie de o
doza mai mare.
SNC penetreaza rapid creierul, avand un efect bifazic. Initial sunt blocati
interneuronii inhibitori, cu fenomene excitatorii gadilaturi circumorale, perturbari vizuale,
tremor, ameteli. Acestea sunt urmate de convulsii. In final, toti neuronii centrali sunt
deprimati, ducand la coma si apnee.
Cinetica
Absorbtia

110

Absorbtia anestezicelor locale in circulatia sistemica variaza in functie de caracteristicile


agentului utilizat, administrarea concomitenta a unui vasoconstrictor si locul de administrare.
Astfel, in functie de locul de administrare, concentratiile sistemice cresc: subcutanat < plex
brahial < epidural < caudal < intercostal.
Este clar ca daca un anestezic local este injectat eronat intr-o vena sau artera,
concentratiile sistemice vor creste foarte mult, cauzand posibil toxicitate cardiovasculara sau
la nivelul SNC. Mai putin de 10 mg de lidocaina injectata incorect in artera carotida sau cea
vertebrala va duce la o crestere rapida a concentratiilor din SNC, cauzand coma si posibil
apnee si stop cardiac.
Distributie
Anestezicele locale esterice sunt legate minimal de proteine, in timp ce amidele sunt
legate mai extensiv (bupivacaina > ropivacaina > lidocaina > prilocaina). 1-glicoproteina
acida leaga anestezicele locale cu afinitate mare, desi albumina leaga o cantitate mai mare, din
cauza abundentei ei in plasma. Atunci cand legarea de proteine creste (sarcina, infarct
miocardic, insuficienta renala, postoperator, copilarie), fractiunea libera a compusului scade.
Gradul de legare de proteine va afecta gradul transferului placentar. Bupivacaina este
legata intr-o proportie mai mare decat lidocaina, deci traverseaza mai putin placenta. Daca
fatul devine acidotic, va exista o crestere a fractiei ionizate si anestezicul local se va acumula
la nivel fetal (trapping ionic). Anestezicele locale esterice nu traverseaza placenta in cantitati
semnificative din cauza metabolizarii rapide.
Metabolism si eliminare
Esterii sunt hidrolizati rapid de catre colinesterazele plasmatice si alte esteraze, rezultand
alti compusi. Para-aminobenzoatul este unul din principalii metaboliti si a fost asociat cu
reactii de hipersensibilizare, mai ales la pacientii cu teren atopic. Aceasta hidroliza rapida
duce la un timp de injumatatire mic. Cocaina este exceptia, suferind hidroliza hepatica si
transformandu-se in metaboliti hidrosolubili excretati in urina.
Amidele sunt metabolizate hepatic de catre amidaze. Metabolismul amidazelor este mult
mai lent decat hidroliza plasmatica astfel ca amidele sunt mai susceptibile sa se acumuleze
cand sunt administrate in perfuzie continua. Scaderea fluxului sangvin hepatic sau disfunctia
hepatica pot creste metabolismul amidazelor.
Doze toxice
Nivelurile sistemice crescute produc initial toxicitate la nivel SNC, apoi cardiotoxicitate.
Totusi, absorbtia anestezicelor locale variaza in functie de locul administrarii si de prezenta
vasoconstrictorilor. Deci, conceptul de doza toxica fara mentionarea sitului de administrare
este lipsit de sens. Nivelurile plasmatice toxice sunt redate in tabelul 10.2, de mai jos.
Anestezia intravenoasa regionala
Bupivacaina a fost utilizata pentru tehnici intravenoase regionale, dar dupa un numar de
decese atribuite cardiotoxicitatii, nu mai este folosita astazi pentru acest tip de interventie.
Prilocaina (0.5%) este utilizata in mod frecvent in aceste conditii, desi si lidocaina poate fi
utila.
Tabel 10.2. Proprietati farmacologice ale diversilor agenti anestezici locali
Potent

Debut

Durata

Cp

pK

Procent

Legare

Liposolu

t1/2
111

a
relativ
a

actiune

a de b.
prot.
relativa
plasm.
(%)
75
200

(min
)

8.5

aj
neioniz
at
(la
pH 7.4)
7

8.6

95

100

moderat >5
a
moderat >5
a
lunga
>1.5

7.9

25

70

150

100

7.7

33

55

50

100

8.1

15

95

1000

160

lunga

>4

8.1

15

94

300

120

moderat >5
a

7.6

40

77

50

115

Ametocain
a
Cocaina

lent

lunga
scurta

Lidocaina

moder
at
rapid

Prilocaina

rapid

Bupivacain 8
a
Ropivacain 8
a
Mepivacai 2
na

moder
at
moder
at
lent

toxice
(g.ml
1
)

0.5

80

1. Lidocaina
Este un anestezic local amidic, folosit de asemenea in controlul tahiaritmiilor ventriculare.
Este un antiaritmic din clasa Ib (vezi Cap. 14).
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de sare clorhidrica, avand aspectul unei solutii incolore 0.5-2%, cu
sau fara adrenalina (1 :80000-200000) ; unui gel 2% ; solutie topica 5% ; spray cu
administrarea unei doze de 10 mg/doza ; solutie 4% pentru utilizarea la nivelul membranelor
mucoase.
Cinetica
Este legata in proportie de 70% de 1-glicoproteina acida. Este metabolizata majoritar in
ficat prin dealchilare la monoetilglicin-xilidida si acetaldehida. Radicalul monoetilglicin este
hidrolizat suplimentar, in timp ce xilidina este hidroxilata la
4-hidroxi-2,6 xilidina.
Acesta reprezinta principalul metabolit, excretat apoi in urina. Unii din produsii metabolici au
proprietati antiaritmice, in timp ce altii au capacitatea de a potenta convulsiile induse de
lidocaina.
Clearance-ul este redus in contextul insuficientei hepatice sau cardiace.
2. Amestecul eutectic de anestezice locale (EMLA)
Cand doi compusi sunt combinati, pentru a rezulta o substanta care se comporta unitar din
punct de vedere al caracteristicilor fizice, spunem ca avem un amestec eutectic. EMLA 5%
contine o combinatie de baze cristaline formata din lidocaina 2.5% si prilocaina 2.5%, intr-o
emulsie alba ulei:apa. Amestecul are un punct de topire mai scazut, fiind sub forma de ulei la
temperatura camerei, in timp ce componentele individuale ar fi solide, cristaline.
Moduri de prezentare si utilizari
112

EMLA se prezinta sub forma unei emulsii in tuburi continand 5 sau 30 g de compus. Este
utilizat pentru anestezierea pielii inainte de cateterizarea vasculara sau recoltarea de grefe de
piele. Ar trebui aplicat pe pielea intacta, sub un bandaj ocluziv, pentru cel putin 60 de minute,
pentru a asigura anestezie adecvata.
Precautii
Crema EMLA ar trebui evitata la pacientii cu methemoglobinemie congenitala sau
idiopatica, sau la copiii sub 12 luni, care primesc tratament cu medicamente
methemoglobinemiante. Pacientii care primesc tratamente asociate cu methemoglobinemia
(ex. sulfonamide, fenitoin) au un risc mai mare de a dezvolta methemoglobinemie, daca sunt
in tratament concomitent cu crema EMLA. Methemoglobinemia este cauzata de o-toluidina,
un metabolit al prilocainei.
EMLA este contraindicata in utilizarea la nivelul mucoaselor, din cauza absorbtiei
sistemice rapide. Trebuie utilizata cu atentie la pacientii care sunt in tratament cu antiaritmice
clasa I (tocainida, mexiletina), deoarece riscurile toxice sunt aditive si chiar potential
sinergice.
3. Bupivacaina
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii 0.25% sau 0.5%. Un preparat 5% continand 80 mg.ml 1
glucoza (gravitatie specifica 1.026) este disponibila pentru blocul subarahnoidian.
Ramane un compus de baza in administrarile epidurale din travaliu sau din postoperator,
in ciuda ingrijorarilor in privinta unei potentiale cardiotoxicitati si in ciuda disponibilitatii
unor compusi mai noi (ropivacaina si levobupivacaina). Doza maxima este presupusa a fi 2
mg.kg1.
Cinetica
Debutul este intermediar si semnificativ mai mic decat cel al lidocainei. Este cel mai legat
de proteinele plasmatice anestezic locala amidic, fiind metabolizat in ficat prin dealchilare la
acid pipecolic si pipecolixilidina.
4. Levobupivacaina
Reprezinta enantiomerul S al bupivacainei, care este racemat (forma S- si R-).
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii de concentratie 2.5, 5 sau 7.5 mg.ml 1. Este utilizat intro maniera similara bupivacainei. Doza maxima la o singura administrare este de 150 mg, iar
pe zi maximul recomandat este de 400 mg.
Profilul toxicitatii
Cel mai important avantaj al levobupivacainei fata de bupivacaina si alte anestezice este
reprezentat de incidienta scazuta a toxicitatii. Desi extrapolarea cercetarilor facute pe modele
animale este contradictorie, se pare ca levobupivacaina are doua proprietati potential utile. In
primul rand, doza necesara producerii depresiei miocardice (prin blocarea canalelor de K +)
este mai mare pentru levobupivacaina decat pentru bupivacaina, si in al doilea rand, efectele
113

excitatorii la nivelul SNC si convulsiile apar la doze de asemenea mai mari in cazul
levobupivacainei.

5. Ropivacaina
Moduri de prezentare si utilizari
Anestezicul local ropivacaina este disponibil in trei concentratii (2, 7.5, 10 mg.ml 1), in
doua volume (10 si 100 ml), precum si ca enantiomer S pur. Nu se produce in combinatii cu
vasoconstrictoare, deoarece acest efect nu ii modifica durata de actiune sau uptake-ul de la
nivel tisular. Enantiomerul R este mai putin potent si mai toxic. Prezinta o grupare propil la
nivelul azotului piperidinic, in contrast cu gruparea butil prezenta in bupivacaina, sau cea
metil din mepivacaina (fig. 10.3, pag. 172 carte).
Principalele diferente fata de bupivacaina sunt reprezentate de formula enantiopura,
profilul toxic imbunatatit si liposolubilitatii mai scazute. Aceasta poate duce la scaderea
penetrarii fibrelor motorii A, mari, astfel ca aceste fibre sunt initial crutate de efectul
anestezic. Totusi, in timpul perfuziilor continue, si ele devin blocate de anestezicul local,
rezultand grade similare de bloc intre fibrele A si cele nemielinizate de tip C. Deci, blocul
motor indus de ropivacaina are un debut lent, mai putin dens si cu o durata mai scurta,
comparativ cu o doza echivalenta de bupivacaina. Teoretic, ar parea mai potrivita in
administrarea epidurala decat bupivacaina, datorita discriminarii motor/senzitiv mai bune si
clearance-ului mai mare.
Cinetica
Ropivacaina este metabolizata hepatic prin hidroxilare aromatica, rezultand mai ales 3hidroxi-ropivacaina, dar si 4-hidroxi-ropivacaina, ambele avand un anumit grad de activitate
anestezica locala.
Fig. 10.3, pag. 172: Structura chimica a unor anestezice locale. * reprezinta centrul chiral
6. Prilocaina
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unor solutii 0.5-2%. Este disponibila si sub forma de solutie 3%, in
combinatie cu felipresina (0.03 unit.ml1), in stomatologie. Are indicatii similare cu lidocaina,
dar este mai frecvent folosita pentru anestezia intravenoasa regionala. Doza maxima este de 6
mg.kg1 sau 8 mg.kg1 atunci cand se administreaza alaturi de felipresina.
Cinetica
Este cel mai rapid metabolizat anestezic local amidic, metabolism care se petrece nu
numai in ficat, dar si in plaman sau rinichi. Administrat in doze mari, metabolitul o-toluidina
format poate precipita methemoglobinemia. Aceasta poate necesita tratament cu acid ascorbic
sau albastru de metilen, care activeaza ca agenti reducatori. Nou-nascutul are un risc crescut,
din cauza ca hematiile sunt deficiente in methemoglobin reductaza. Crema EMLA poate
precipita aceeasi reactie.

114

7. Cocaina
Moduri de prezentare si utilizari
Este un anestezic local esteric, extras din frunzele de Erythroxylon coca, o planta indigena
in Bolivia si Peru. Este utilizat pentru anestezia topica si vasoconstrictia locala. Solutia
Moffatt (2 ml 8% cocaina, 2 ml 1% bicarbonat de sodiu, 1 ml 1:1000 adrenalina) a fost
utilizata in cavitatile nazale, desi potentialul de efecte secundare i-a scazut folosirea. Cocaina
se poate prezenta si sub forma de pasta, de la 1% la 4%. Doza maxima recomandata este de
1.5 mg.kg1 sau 100 mg.
Mecanism de actiune
Cocaina blocheaza uptake-ul catecolaminelor si MAO, stimuland concomitent SNC.
Aceste efecte cresc, in combinatie, sansa de precipitare a unui atac hipertensiv sau a unei
aritmii. Utilizarea sa include si provocarea hipertermiei.
Efecte secundare
Administrata in doze mari, poate provoca confuzii, halucinatii, convulsii, aritmii si ruptura
cardiaca.
Cinetica
Este bine absorbita din membranele mucoase, fiind legata in cantitate mare de proteinele
plasmatice (95%). Spre deosebire de alti esteri, este hidrolizata semnificativ la nivel hepatic,
conducand la produsi inactivi, excretati ulterior in urina.
8. Ametocaina
Este un anestezic local esteric, utilizat in anestezia topica. Se prezinta sub forma unor
picaturi 0.5% sau 1%, pentru utilizarea topica inainte de blocul anestezic local, sau ca agent
unic, in chirurgia oculara. Poate produce o senzatie de arsura la instilarea initiala. Este
disponibil si sub forma unei creme 4%, pentru anestezierea pielii, fiind folosit intr-o maniera
similara EMLA. Totusi, are un debut mai rapid al efectelor, producand o anestezie locala buna
dupa aprox. 30 de minute, dupa care poate fi retrasa de la locul de actiune. Efectele dureaza 46 ore. Produce un anumit grad de vasodilatatie locala si eritem, care pot insoti cateterizarea
venoasa.
Cap. 11. Miorelaxante si anticolinesterazice
Fiziologie
Jonctiunea neuromusculara (JNM) formeaza o conexiune chimica intre neuronul motor si
muschiul scheletic. Portiunea terminala scurta a neuronului motor este nemielinizata si se
asaza intr-o fanta de pe suprafata fibrei musculare, in regiunea ei mediana fiecare astfel de
fibra este inervata de o singura terminatie axonala a neuronului A (aspect in placa). Totusi,
muschii intraoculari, muschii intrinseci ai laringelui si anumiti muschi faciali prezinta un
pattern de inervatie diferit, cu multiple terminatii axonale ale neuronilor A, mai lenti,
imprastiate pe toata suprafata fibrei musculare (aspect in ciorchine). Aici, contractia
musculara depinde de valul de impulsuri venit prin terminatii.
115

Membrana postsinaptica are multe plicaturari; gatul contine receptori de ACh, in timp ce
fantele contin enzima acetilcolin-esterazam responsabila de hidroliza ACh (fig. 11.1, pag. 176
carte).
Acetil-colina
Sinteza
Sinteza ACh (fig. 11.2, pag. 176 carte) depinde de acetil-coenzima A si de colina, care este
preluata din dieta si reciclata prin degradarea ACh. Odata sintetizata in axoplasma, este
transferata in mici vezicule sinaptice, acolo unde este stocata inainte de a fi eliberata.
Eliberare
Cand un potential de actiune ajunge la nivelul terminatiei nervoase, declanseaza un influx
de Ca+2, care se combina cu o serie de proteine si declanseaza eliberarea veziculelor de ACh.
Aprox. 200 de astfel de vezicule (fiecare continand 10000 molecule ACh) sunt eliberate ca
raspuns la fiecare potential de actiune.
Receptorul de ACh
Receptorii nicotinici de ACh sunt dispusi in grupuri la nivelul faldurilor jonctionale de pe
membrana postsinaptica. Sunt proteine membranare integrale cu o greutate moleculara de 250
kDa, alcatuiti din cinci subunitati (doua , una , una , una , constitutie la adult). Sunt
configurate in asa fel incat sa formeze un canal ionic in centru, care se deschide cand
subunitatile (fiecare avand 40 kDa) leaga ACh. Legarea moleculei initiale de ACh de una
din subunitatile creste afinitatea celei de-a doua subunitati pentru ACh. Acesti receptori sunt
prezenti de asemenea pe suprafata membranei prejonctionale, oferind feedback pozitiv, pentru
a mentine eliberarea de transmitator in timpul perioadelor de activitate intensa. Atunci cand
sunt blocati de miorelaxantele non-depolarizante, este posibil sa fie responsabili de
estompare (fig. 11.3, pag. 177).
Fig. 11.1, pag. 176: jonctiunea neuromusculara si structura acetil-colinei.
Fig. 11.2, pag. 176: sinteza acetil-colinei.
Fig 11.3, pag. 177:Tipuri de bloc neuromuscular aparute ca raspuns la un sir-de-patrustimuli, stimul tetanic, repeta sirul. (a) Control, miorelaxant absent. (b) bloc depolarizant
partial, cu recul scazut ca intensitate, dar egal, fara facilitare post-tetanica. (c) bloc partial
non-depolarizant, inaltimea reculului este scazuta, estompare la stimularea tetanica, facilitare
post-tetanica.
Canalul ionic al receptorului de ACh este nespecific, permitand trecerea Na+, K+ si Ca2+
prin membrana, generand un potential postsinaptic miniatural. Aceste potentiale se sumeaza
pana cand potentialul-prag este atins, moment in care canalele de Na + voltaj dependente se
deschid, cauzand o depolarizare rapid, ceea ce duce la propagarea potentialului de actiune dea lungul suprafetei musculare. Atunci cand acest potential ajunge la nivelul sistemului tubular
T, se elibereaza Ca2+ din reticulul sarcoplasmic, initiind contractia musculara.
Metabolism
ACh este metabolizata de AChE, localizata la nivelul fantelor jonctionale de pe membrana
postsinaptica. AChE are un sit de legare anionic si unul esterazic. Situl anionic se leaga de
gruparea cuaternara de amoniu, incarcata pozitiv, in timp ce situl esterazic se leaga de

116

gruparea esterica din ACh. Ulterior, ACh este degradata, cu eliberarea colinei si acetilarea
AChE. Enzima acetilata este rapid hidrolizata cu producerea de acid acetic.
Monitorizarea blocului neuromuscular
Miorelaxantele sunt monitorizate prin examinarea efectului pe care il au pe contractia
musculara, dupa stimularea nervului aferent. Stimulatorii nervului trebuie sa genereze un
stimul supramaximal (60-80 mA) pentru a asigura depolarizarea tuturor fibrelor nervoase din
componenta. Durata stimulului este de 0.1 msec. Electrodul negativ trebuie sa fie pozitionat
direct deasupra nervului, in timp ce electrodul pozitiv trebuie sa fie pozitionat astfel incat sa
nu influenteze muschiul analizat.
Exista cinci mari pattern-uri de stimulare care sunt utilizate, iar raspunsurile caracteristice
observate la muschiul analizat dau informatii in legatura cu blocurile.
Stimularea prin contractie unica
Este cea mai simpla forma de neurostimulare si necesita inregistrarea unei contractii
bazale, avand o anumita inaltime, pentru a da informatii utile. Trebuie sa tinem minte ca nu va
exista nicio reducere a inaltimii contractiei pana cand nu vor fi ocupati de miorelaxant 75%
din receptori (fig. 11.4, pag. 178). Aceasta marja de siguranta exista deoarece un mic numar
de receptori este necesar pentru a genera un mini-potential postsinaptic sumat, care sa
declanseze un potential de actiune. Blocarea partiala a NMJ cu miorelaxante
depolarizante(DMR) si non-depolarizante(NDMR) reduce inaltimea acestei stimulari.

Fig. 11.4: pattern-uri de blocare a receptorilor prin miorelaxante non-depolarizante


Stimularea tetanica
Atunci cand sunt aplicati stimuli individuali cu o frecventa de pete 30 Hz, contractiile
fibrelor se contopesc rezultand o singura contractie musculara sustinuta tetania. Raspunsul
poate fi mai mare in magnitudine decat la un stimul unic, deoarece fortele elastice ale
muschiului nu trebuie sa fie invinse pentru fiecare contractie. Cei mai multi stimulatori
creeaza impulsuri de 0.1 msec, la o frecventa de 50 Hz, ceea ce confera sensibilitate maxima.
In prezenta unui NDMR partial, stimularea tetanica se estompeaza cu timpul. Acest fenomen
este cauzat de blocarea de catre NDMR a receptorilor presinaptici de ACh, astfel fiind
impiedicat feedback-ul pozitiv necesar mobilizarii ACh in momente de activitate de varf.
Blocarea partiala prin DMR reduce raspunsul dar nu produce fenomenul de estompare, atunci
cand se exercita o stimulare tetanica.
Potentierea post-tetanica
Dupa stimularea tetanica, contractiile urmatoare par a fi mai mari. Acest fenomen poate fi
cauzat de cresterea sintezei si mobilizarii ACh si/sau cresterii concentratiei Ca 2+ in fanta
sinaptica. Potentierea post-tetanica formeaza baza numaratorii postsinaptice, acolo unde
stimuli de 1 Hz sunt aplicati la 3 sec dupa stimularea tetanica. Numarul de contractii este
invers proportional cu profunzimea blocului. Este cel mai bine valorificata pentru un grad de
blocare a receptorilor de peste 95%, adica atunci cand stimularea unica sau trenul de patru
unde sunt incapabile sa produca contractii musculare. Trebuie sa tinem minte faptul ca
efectele stimularii tetanice pot dura pana la 6 minute si pot da o falsa impresie de bloc

117

inadecvat la analiza stimularii unice sau a trenului de patru unde. Blocul partial conferit de
DMR partiale nu prezinta potentiere postsinaptica.
Trenul de patru unde (TOF)*
Reprezinta o succesiune de 4 stimuli de 0.1 msec, cu frecventa de 2 Hz. Raportul dintre
inaltimea celei de-a patra contractii si inaltimea primeia (T4 :T1), precum si numarul
contractiilor, poate fi inregistrat, rezultand raportul TOF si numaratoarea TOF (fig.11.4, pag.
178). Nu necesita o inaltime bazala a contractiilor.
Intr-o maniera similara celei observate la stimularea tetanica, stimulii rapiza duc la o
reducere a inaltimii stimulilor, in prezenta blocului partial prin NDMR, adica T4<T1. Pe
masura ce gradul de ocupare a receptorilor creste peste 70%, T 4 va incepe sa scada in
dimensiune. Cand T4 scade cu 25%, T1 incepe sa descreasca, corespunzator unui grad de
ocupare de 75-80%. T4 dispare cand T1 este la 25% din inaltimea sa originala. Raportul TOF
este dificil de evaluat in practica.
Numaratoarea TOF inregistreaza numarul de contractii succesiv unui TOF. Pe masura ce
gradul de ocupare a receptorilor depaseste 90%, T4 dispare si numai T1 mai este prezent la
95% grad de ocupare. Deci numaratoarea TOF evalueaza profunzimea blocului prin NDMR.
Raportul TOF in prezenta unui bloc partial prin DMR este 1.
Stimularea prin dubla rafala
Acest tip de stimulare, prescurtata DBS (double burst stimulation), descriere transmiterea
a doua rafale de stimuli, separate de 0.75 secunde. Fiecare rafala este alcatuita din trei stimuli
de 0.2 msec cu 20 msec intre (50 Hz). DBS a fost creat pentru a permite o detectie simpla
manuala a blocului NMJ rezidual, astfel daca magnitudinea stimularii dupa cele doua rafale
este egala, atunci nu avem un bloc rezidual semnificativ clinic. DBS este mai sensibil decat
TOF (fig 11.4, pag. 178).
Tabel 11.1. Caracteristici ale blocajului neuromuscular partial
Bloc partial depolarizant
(bloc de faza I)
Contractie unica
Raportul TOF (T4:T1)
Stimul de 1 Hz
Potentiere post-tetanica
Efectul
anticolinesterazicelor

redusa
>0.7
sustinut
nu
creste blocul

Bloc
partial
depolarizant
(bloc de faza II)
redusa
<0.7
estompat
da
antagonizeaza blocul

non-

I. Miorelaxante depolarizante
1. Suxametoniu
A fost primul introdus, in 1952, demonstrat un avantaj semnificativ fata de tubocurarina,
mai precis relaxarea musculara profunda, de scurta durata, era atinsa rapid. Poate fi gandit ca
doua grupari ACh unite prin gruparile lor acetil (vezi structura chimica de la pag. 179).
Moduri de prezentare si utilizari
*

in original, train-of-four

118

Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 50 mg.ml 1 si trebuie sa fie stocat la
4 C. Este utilizat pentru a obtine relaxare musculara rapid, necesara in timpul inductiei cu
secventa rapida; a fost de asemenea utilizat in perfuzie continua pentru a facilita procedurile
chirurgicale scurte.
o

Mecanism de actiune
Suxametoniul mimeaza actiunea ACh prin legarea de receptorul nicotinic de ACh si
cauzand depolarizare membranara. Totusi, din cauza faptului ca enzima care il hidrolizeaza
(colin-esteraza plasmatica sau pseudo-colin-esteraza) nu este prezenta la nivelul NMJ durata
de actiune este mai mare decat cea a ACh. Depolarizarea persistenta produsa initiaza curenti
de circuit locali care inactiveaza canalele de Na+ aflate pe o raza de 1-2 mm. Aceasta zona de
inexcitabilitate electrica previne transmisia potentialelor de actiune ulterioare, conducand la
relaxare musculara.
Initial, blocul depolarizant a fost descris ca bloc de faza I; totusi, daca se administreaza
doze suplimentare de suxametoniu acesta se transforma in bloc de faza II.
Caracteristicile unui bloc de faza II sunt similare cu cele ale blocului nedepolarizant, dar
mecanismul de actiune este considerat a fi diferit (tabel 11.1, fig. 11.3).
Cinetica
Este rapid hidrolizat de colinesteraza plasmatica sau de pseudo-colinesteraza (o enzima
hepatica si plasmatica), niciuna dintre acestea nefiind prezenta la nivelul NMJ. viteza de
hidroliza este atat de mare, incat doar 20% din medicamentul administrat ajunge la locul de
actiune (NMJ), astfel ca viteza de hidroliza reprezinta un factor extrem de important in
determinarea duratei blocului neuromuscular.Suxametoniul este hidrolizat la colina si
succinil-colina, care are activitate scazuta. Succinil-colina este metabolizata ulterior de catre
colinesteraza plasmatica la acid succinic si colina. Din cauza metabolismului rapid, sub 10%
este excretat in urina (fig. 11.5, pag. 181).
Fig. 11.5, pag. 181: metabolismul suxametoniului
Alte efecte

aritmii bradicardie nodala sau sinusala, aritmii ventriculare, toate pot aparea
dupa administrarea suxametoniului, prin stimularea receptorilor muscarinici la nivelul nodului
sinusal. Bradicardia este de obicei mai severa dupa administrarea unei a doua doze, dar poate
fi precipitata si de atropina. Acest fenomen este mai pronuntat la copii.
hiperpotasemie o mica crestere a K + plasmatic este asteptata dupa administrarea
suxametoniului, la subiectii sanatosi, deoarece depolarizarea implica efluxul K + in lichidul
extracelular. Pacientii cu arsuri (>10%) si tulburari neuromusculare sunt susceptibili la o
eliberare brusca a K+, care poate fi suficienta pentru a provoca stop cardiac. Pacientii arsi sunt
la risc incepand de la 24 ore posttraumatism si pana la 18 luni. Receptorii extrajonctionali de
ACh (care contin o subunitate fetala in locul uneia adulte ) prolifereaza la suprafata
muschiului, iar cand sunt activati elibereaza K + in circulatie. Pacientii cu paraplegie, boala
musculara progresiva sau imobilizare posttraumatica sunt la risc printr-un mecanism similar.
Perioada in care cei paraplegici sunt in mod special la risc este in primele 6 luni, dar continua
la cei cu boala musculara progresiva, riscul crescand pe masura ce din ce in ce mai multa
masa musculara este afectata.

119

Cei cu insuficienta renala nu au un risc crescut de hiperpotasemie brusca, ca raspuns


la suxametoniu per se. Totusi, kalemia serica poate fi grav perturbata in insuficienta renala
acuta, crescand riscul aritmiilor.
mialgii durerile musculare sunt cele mai frecvente la femeile tinere, care se
mobilizeaza rapid postoperator. Premedicatia cu o doza mica de NDMR
(ex. gallamina),
diazepam sau dantrolen a fost folosita cu succes limitat in tentativa de a reduce acest efect
secundar neplacut.
presiunea intraoculara (IOP) creste cu aprox. 10 mmHg pentru cateva minute,
dupa administrarea suxametoniului (valori normale 10-15 mmHg) si este semnificativa in
prezenta perforatiei de glob. Totusi, tiopentalul administrat concomitent va anula aceasta
crestere, astfel ca IOP scade sau ramane constant. Mecanismul acestui efect nu a fost clar
definit, dar se stie ca implica contractia miofibrilelor tonice si dilatatia tranzitorie a vaselor de
sange coroidale.
presiunea intragastrica creste cu aprox. 10 cmH 2O, dar pe masura ce tonusul
sfincterului esofagian inferior creste si el, riscul refluxului este diminuat.
anafilaxie suxametoniul reprezinta un compus frecvent implicat in anafilaxia
produsa de miorelaxante.
hipertermie maligna (vezi mai jos)
bloc neuromuscular prelungit (vezi mai jos).
Hipertermia maligna reprezinta o patologie autozomal dominanta rara (1 :200000).
Mecanism de actiune
Mecanismul nu a fost pe deplin elucidat, dar receptorul ryanodinic localizat pe membrana
reticulului sarcoplasmic si codificat de cromozomul 19 reprezinta structura implicata. Exista 3
izoforme ale receptorului, codificate de trei gene distrincte. Izoforma 1 (RYR 1) este
localizata in principal in muschiul scheletal, izoforma 2 (RYR 2) este localizata in principal in
muschiul cardiac, iar izoforma 3 (RYR 3) la nivel cerebral. Receptorul RYR 1 functioneaza ca
principalul canal care permite Ca2+ stocat in reticulul sarcoplasmic sa ajunga in citoplasma,
activand mai apoi mecanismele contractile din muschi. Receptorul RYR 1 anormal face ca o
cantitate excesiva de ioni de Ca2+ sa treaca in citoplasma, cu aparitia rigiditatii musculare
generalizate. Consumul de ATP este mare, fiind utilizat in cadrul procesului de intoarcere a
Ca2+ din citoplasma in reticulul sarcoplasmic, deci si productia de CO2, caldura si lactat este
mare. Celulele se dezintegreaza intr-un final, rezultant mioglobinemie si hiperpotasemie.
Tratament
Pacientul necesita dantrolen intravenos (doze crescatoare, pornind de la 1 mg.kg 1 pana la
10 mh.kg1), racire agresiva (folosind chiar si lavajul peritoneal sau vezical), precum si
corectia anomaliilor biochimice si hematologice. Tratamentul continua pe sectia TI, fiind oprit
doar atunci cand simptomele s-au remis complet, altfel criza poate reaparea. Inainte de
introducerea dantrolenului in 1979, mortalitatea atingea si 70%, astazi este mai mica de 5%.
Diagnostic
Diagnosticul hipertermiei maligne este bazat pe raspunsul muschiului biopsiat la halotan
2% si cofeina (2 mmol.l 1). Pacientii sunt etichetati drept susceptibil (MHS) cand testul
este pozitiv atat la halotan cat si la cofeina, echivoc (MHE) cand sunt pozitivi ori la
halotan, ori la cofeina, si nesusceptibil (MHN) cand ambele teste sunt negative.
120

Medicamente sigure
Acestea sunt reprezentate de opioide, tiopental, propofol, etomidat, ketamina,
benzodiazepine, atropina, anestezice locale si N2O.
Pacientii suspectati de MH ar trebui trimis la unitatea de investigatie a MH din Leeds.
Dantrolenul este utilizat in tratamentul (si profilaxia) MH, sindromului neuroleptic
malign, spasticitatii cronice, precum si a intoxicatiei cu ecstasy. Este disponibil sub forma de
capsule si in fiole care contin o pulbere oranj (20 mg dantrolen, 3 g manitol si hidroxid de
sodiu). Continutul fiecarei fiole ar trebui diluat cu 60 ml apa, rezultand o solutie cu pH 9.5.
Este foarte iritant cand se extravazeaza, iar dupa administrarea solutiei, se produce rapid
diureza abundenta, din cauza manitolului. Utilizarea cronica a dantrolenului este asociata cu
hepatita si revarsat pleural.
Mecanism de actiune
Decupleaza procesul de excitatie-contractie, prin legarea de receptorul ryanodinic,
prevenind astfel eliberarea Ca2+ din reticulul sarcoplasmic in musculatura striata. Din cauza ca
musculatura neteda si cea cardiaca nu sunt primar dependente de eliberarea Ca 2+ pentru
contractie, aceste fibre nu sunt in mod curent afectate. Nu are efecte pe potentialul de actiune
muscular si are de obicei efecte minore pe durata clinica a NDMR. Poate totusi sa produca
insuficienta respiratorie prin scaderea fortei de contractie a musculaturii striate.
Cinetica
Biodisponibilitatea orala este variabila, iar legarea de proteine este de 85%, in principal
albumina. Este metabolizat in ficat si excretat in urina.
Blocul prelungit (apneea cauzata de suxametoniu)
Activitatea colin-esterazei plasmatice poate fi redusa prin variabilitatea genetica sau din
cauza conditiilor dobandite, ducand la bloc neuromuscular prelungit. Substitutii ale unui
singur aminoacid sunt responsabile de activitatea enzimatica modificata. Patru alele: normala;
atipica (dibucain-rezistenta); absenta; si rezistenta la floruri au fost identificate la un singur
locus al cromozomului 3 si formeaza aproximativ 10 genotipuri.
96% din populatie este homozigota pentru gena Eu, normala, metabolizand suxametoniul
rapid. Pana la 4% pot fi heterozigoti, rezultand intr-un bloc usor prelungit cu pana 10 minute,
in timp ce un mic numar de pacienti pot avea un genotip care le confera o durata foarte lunga
a blocului. Acest bloc prelungit poate fi reversat prin administrarea de plasma proaspat
congelata, care aduce o sursa de colin-esteraza plasmatica. Alternativ, pacientul poate fi sedat
si ventilat pana cand blocul se remite in mod natural.
Dibucaina (cincocaina) este un anestezic local amidica care inhiba colinesteraza
plasmatica normala. Totusi, inhiba si celelalte forme de colinesteraza, intr-un mod mai putin
eficient. La concentratii de 105 mol.l1, folosind benzil-colina ca substrat, dibucaina inhiba
forma Eu:Eu in proportie de 80%, si forma Ea:Ea in proportie de 20%. Alte combinatii sunt
inhibate in proportii de 20-80%, in functie de tipul implicat. Procentajul inhibitiei este
denumit numarul de dibucainasi indica compozitia genetica a individului, dar nu evalueaza
cantitatea de enzima din plasma, dupa cum arata tabelul 11.2.
Tabelul 11.2. Variante genetice ale colinesterazei plasmatice

121

Genotip
Eu:Eu
Eu:Ea
Eu:Es
Eu:Ef
Ea:Ea
Ea:Ef
Es:Ea
Es:Es
Ef:Es
Ef:Ef

Incidenta
96%
1:25
1:90
1:200
1:2800
1:20000
1:29000
1:100000
1:150000
1:154000

Durata blocului
normala
+
+
+
++++
++
++++
++++
++
++

Numarul de dibucaina
80
60
80
75
20
50
20

60
70

Factori dobanditi asociati cu reducerea activitatii colinesterazei plasmatice includ:


sarcina
boala hepatica
insuficienta renala
insuficienta cardiac
tireotoxicoza
cancer
alte medicamente direct sau activand ca substrat sau inhibitor al AChE. Amintim:
metoclopramid, ketamina, pilula contraceptiva orala, litiul, lidocaina, anestezicele locale
esterice, agentii citotoxici, edrofoniu, neostigmina, trimetafan.
II. Miorelaxantele non-depolarizante
Acesti compusi inhiba actiunile ACh de la nivelul NMJ prin cuplarea competitiva de
subunitatea a receptorului nicotinic de ACh, de pe membrana postsinaptica.
Exista o marja larga de siguranta la nivelul NMJ care sa asigure contractia musculara,
astfel ca mai mult de 70% dintre receptori trebuie sa fie ocupati inainte de detectia clinica a
blocului neuromuscular, prin intermediul stimularii nervoase periferice. Blocul nondepolarizant are practic aceleasi caracteristici ca blocul de faza II (vezi tabelul 11.1).
NDMR se impart din punct de vedere structural in doua categorii:

compusi aminosteroizi vecuronium, rocuronium, pancuronium


compusi benzilisochinolinici atracurium, mivacurium, tubocurarina.
De asemenea, compusii mai pot fi impartiti dupa durata de actiune:
scurta: mivacurium
intermediara: atracurium
lunga:pancuronium
Datorita naturii lor predominant polare, compusii non-depolarizanti sunt incapabili sa
traverseze membranele lipidice, avand deci un volum mic de distributie. Unii sunt hidrolizati
in plasma (atracurium, mivacurium), in timp ce altii sufera un grad de metabolizare hepatica
(pancuronium, vecuronium). Fractiunea nemetabolizata este excretata in bila sau urina.
Miorelaxantele nu se administreaza niciodata in monoterapie, astfel ca potentialul de
interactiuni trebuie sa fie luat in considerare (tabelul 11.3, mai departe).
Tabelul 11.3. Interactiuni farmacologice si fiziologice ale miorelaxantelor
122

Compusi
Farmacologici
Anestezici volatili

Efecte pe bloc

Mecanism

prelungesc

Deprimarea reflexelor somatice in SNC


(reduc eliberarea de transmitator in
NMJ)
Scaderea eliberarii ACh, posibil prin
competitie cu Ca2+ (care inverseaza
blocul intr-un mod impredictibil)
Dozele mici de anestezic pot creste
gradul de bloc, prin blocarea canalelor
de Na+
Blocarea canalelor de Na+
Efect variabil pe AMPc. Poate avea
efecte prin intermediul K+ seric
Scaderea influxului de Ca2+, deci
scaderea eliberarii de ACh

Aminoglicozide (doze prelungesc


mari
intraperitoneal),
polimixine, tetracicline
Anestezice locale
variabile
Litiu
Diuretice

prelungeste
variabile

Blocante canale de Ca2+

prelungesc

Fiziologici
Hipotermia
Acidoza

prelungeste
variabil

Hipopotasemia

variabil

Hipermagnezemia

prelungeste

Reduce metabolismul miorelaxantului


La cei mai multi prelungeste, dar in
cazul gallaminei scade. Gruparea amino
tertiara
a
tubocurarinei
devine
protonata, crescand afinitatea pentru
receptorul de ACh.
Hipopotasemia acuta creste potentialul
membranar de repaus. NDMR sunt
potentate, in timp ce DMR sunt
antagonizate. Inversa este adevarata in
hiperpotasemie.
Scade eliberarea de ACh prin intrarea in
competitie cu Ca2+ si stabilizarea
membranei postsinaptice. Atunci cand
are
nivele
supranormale
(ex.
preeclampsie), poate cauza apnee
printr-un mecanism similar.

1. Vecuronium
Vecuronium este un medicament curat, adica nu afecteaza in niciun fel sistemul
cardiovascular si nu precipita eliberarea de histamina. Structura chimica difera de cea a
pancuroniumului printr-o singura grupare metil, vecuroniumul fiind analogul monocuaternar.
Moduri de prezentare si utilizari
Vecuronium este potential instabil in solutii si se prezinta sub forma unei pudre uscata prin
inghet, 10 mg, continand manitol si hidroxid de sodiu, dizolvata in 5 ml apa inainte de
administrare. La 0.1 mg.kg1, sunt atinse conditii favorabile de intubare in 90-120 secunde.
Are o durata medie de actiune.
Alte efecte
123

cardiovasculare nu are efecte cardiovasculare dar, spre deosebire de


pancuronium sau tubocurarina, nu influenteaza bradicardiile asociate cu fentanyl si propofol.
miopatia din bolile critice este observata la pacientii critici, in tratament cu
corticosteroizi si/sau miorelaxante si poate prelungi recuperarea.
Cinetica
La fel ca pancuroniumul, vecuronium este metabolizat hepatic prin de-acetilare la 3- , 17hidroxi si 3,17 dihidroxi-vecuronium. 3-hidroxi are la randul lui semnificative proprietati
miorelaxante, dar, spre deosebire de 3-hidroxipancuronium, are un timp de injumatatire foarte
scurt si este de importanta clinica minora in conditiile unei functii renale normal. Avand o
singura grupare cuaternara de amoniu incarcata, este mai liposolubil decat pancuronium.
Astfel, in ciuda unui metabolism hepatic similar din punct de vedere al proportiilor, o
fractiune mai mare este excretata in bila. Se poate acumula in timpul administrarii in perfuzie
continua.
2. Rocuronium
Este un compus aminosteroid, dezvoltat pornind de la vecuronium si diferit structural la
nivelul a patru pozitii. Principalul sau avantaj este debutul rapid (60-90 secunde), care duce in
schimb la o potenta mai scazuta.
Un miorelaxant cu potenta scazuta trebuie sa fie administrat intr-o doza mai mare pentru a
obtine un efect semnificativ clinic. Un numar mai mare de molecule duce la un gradient de
concentratie mai mare intre plasma si NMJ, astfel ca difuzia este mai rapida, iar timpul pana
la instalare este mai mic.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 50 mg in 5 ml. La 0.6 mg.kg 1, se
ating conditii de intubare in 100-120 sec, desi acest timp poate fi redus la doze mai mari (0.91.2 mg.kg1). Durata de actiune este similara vecuroniumului.

Alte efecte
cardiovasculare are efecte cardiovasculare minime, desi la dozele mai mari
administrate pentru facilitarea unei intubatii mai rapide, poate cauza tahicardie.
Cinetica
Este excretat in principal nemodificat in bila, si intr-o masura mai mica in urina, desi se
pot forma si metaboliti de-acetilati. Durata de actiune poate fi prelungita in insuficienta renala
sau hepatica.
3. Pancuronium
Pancuroniumul este un compus aminosteroid biscuaternar.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 4 mg in 2 ml si trebuie sa fie stocat
la 4o C. La 0.1 mg.kg1, conditiile de intubare sunt atinse in 90-150 secunde. Durata de actiune
este de 45 minute.
124

Alte efecte
cardiovasculare pancuronium cauzeaza tahicardie prin blocarea receptorilor
muscarinici cardiaci. Poate avea efecte simpatomimetice indirecte prin inhibarea uptake-ului
noradrenalinei la nivelul terminatiilor nervoase postganglionare.
Cinetica
Intre 10 si 40% din molecule sunt legate de proteinele plasmatice, iar comparativ cu alti
compusi din clasa sa, are un volum de distributie mai mic. 35% este metabolizat in ficat prin
de-acetilare la 3-, 17- hidroxi, respectiv 3,17- dihidroxi-pancuronium, ultimul avand jumatate
din potenta pancuroniumului. Compusul nemodificat este eliminat preponderent in urina, in
timp ce metabolitii sunt excretati in bila.
Tabelul 11.4. Proprietati ale unor NDMR
Doza
intubare
(mg.kg1)
Vecuronium 0.1
Rocuronium 0.6
Pancuronium 0.1
Atracurium
0.5
Cis0.2
atracurium
Mivacurium 0.2
Galamina
2
Tubocurarina 0.5

Viteza
instalare
efecte
medie
rapida
medie
medie
medie

Durata

Efecte
Eliberare
cardiovasculare histamina

medie
medie
lunga
medie
medie

/bradicardie

tahicardie

rar
rar
rar
usoara
rara

medie
rapida
lenta

scurta
medie
lunga

tahicardie
hipotensiune

usoar
rara
frecventa

4. Tubocurarina (dTC)
Curara este un termen generic, utilizat pentru a descrie diversi alcaloizi extrasi din
Chondrodendron. Acest extract a fost folosit in America de Sud pentru a otravi varful
sagetilor vanatorilor.
Tubocurarina, utilizata pentru prima data ca adjuvant in anestezie in 1942, este un alcaloid
monocuaternar cu o grupare amino tertiara, in mare parte protonata la pH fiziologic.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incoloare continand 10 mg.ml 1. La 0.5 mg.kg 1,
conditiile de intubare sunt atinse in 3 minute. Durata de actiune este de 40 de minute, variabil.
Alte efecte

cardiovasculare dTC provoaca cel mai mare grad de bloc ganglionar vegetativ si
eliberare de histamina dintre toate NDMR, ceea ce duce la o scadere a tensiunii arteriale.
Tahicardia reflexa nu este frecventa, din cauza blocului ganglionar. Pare sa aiba un efect
protector impotriva aritmiilor.
digestive creste salivatia.
toxicitate utilizarea sa este asociata cu anafilaxia.

125

Cinetica
dTC este legata in proportie de 30-50% de proteine. In conditii de aciditate, gruparea
amino tertiara (pKa 8.0) devine din ce in ce mai protonata, ducand la cresterea potentei.
Totusi, pe masura ce pH-ul variaza, [K+] variaza si ea, ceea ce modifica potentialul
membranar si poate anula potenta crescuta. Eliminarea este independenta de metabolism, 70%
fiind excretat in urina si 30% in bila sub forma nemodificata. Se acumuleaza la pacientii cu
insuficienta renala, la care un procentaj mai mare este excretat in bila.
5. Atracurium
Atracurium este un compus benzilizochinolinic, avand 10 stereoizomeri si 4 centre
chirale.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 10 mg.ml 1 in fiole de 2.5, 5 si 25
ml, temperatura de stocare fiind 4o C. La 0.5 mg.kg 1, conditiile de intubare sunt atinse in 90120 sec.

Alte efecte

cardiorespiratorii dupa administrarea rapida, poate precipita eliberarea de


histamina, care poate fi localizata la locul injectiei sau generalizata, ducand la bronhospasm si
hipotensiune. Injectarea i.v. lenta minimalizeaza aceste efecte.
miopatie intr-o maniera similara celei intalnite la vecuronium, atracurium este
asociat cu miopatia de boala critica.
Cinetica
Atracurium are o cale metabolica proprie, suferind degradare Hofmann si hidroliza
esterica.

hidroliza esterica esterazele nespecifice neinrudite cu colinesteraza plasmatica


sunt responsabile de hidroliza si realizeaza 60% din metabolismul atracuriumului. Produsii de
degradare sunt un alcool cuaternar, un acid cuaternar si laudanozina. Spre deosebire de
eliminarea Hofmann, conditiile acide accelereaza aceasta cale metabolica. Totusi, modificarile
de pH in intervalul fiziologic nu modifica cel mai probabil procentajul hidrolizei esterice a
atracuriumului.
eliminarea Hofmann atracurium este stabil la pH 4 si temp. de 4 o C; eliminarea
Hofmann descrie degradarea sa spontana in laudanozina si un monoacrilat cuaternar, atunci
cand se afla in conditii fiziologice de temperatura si pH. Acidoza si hipotermia incetinesc
procesul; ambii produsi de degradare au demonstrat efecte adverse serioase (ex. convulsii),
dar la concentratii mai mari decat cele intalnite clinic. Laudanozina, desi este un antagonist al
glicinei, nu are proprietati blocante neuromusculare si este eliminata de rinichi.
Aceste cai metabolice dau un tablou al unui medicament a carui eliminare este
independenta de functia hepatica sau renala, ceea ce poate fi avantajos in anumite situatii
clinice.
126

6. Cis-atracurium
Este unul din cei 10 stereoizomeri ai atracuriumului.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 2 sau 5 mg.ml 1 care trebuie stocata
la 4o C. Este de 3 sau 4 ori mai potent decat atracurium si are deci un timp de instalare a
efectelor mai lent. Totusi, timpul de instalare poate fi imbunatatit prin cresterea dozei,
deoarece potentialul de eliberare a histaminei este foarte scazut.

Cinetica
Cis-atracurium are un profil farmacocinetic similar atracuriumului. Totusi, nu sufera
hidroliza directa de catre esterazele plasmatice, iar calea predominanta este degradarea
Hofmann, cu formarea de laudanozina si acrilat monocuaternar. Acesta este ulterior hidrolizat
de catre esteraze plasmatice la un alcool monocuaternar si acid acrilic. Toti metabolitii sunt
lipsiti de activitate blocanta neuromusculara.
A fost utilizat in siguranta la copiii mai mari de 2 ani si la pacientii varstnici, cu o minima
alterare a cineticii. Nu exista deci nicio modificare a cineticii la pacientii cu boala hepatica
sau renala terminala (tabel 11.5).
Tabel 11.5. Cinetica unor NDMR
Legare
de
prot.
plasmatice
(%)
Pancuronium 20-60
Vecuronium 10
Rocuronium 10
Atracurium
15
Cis15
atracurium
Mivacurium 10
Tubocurarina 30-50
Galamina
10
* in functie de izomer

Volum
distributie
(l.kg1)

Metabolizare Eliminare (%)


(%)
Bila
Urina

0.27
0.23
0.2
0.15
0.15

30
20
<5
90
95

20
70
60
0
0

80
30
40
10
5

*0.21-0.32
0.3
0.23

90
0
0

0
30
0

5
70
100

7. Mivacurium

Mivacurium, un ester benzilizochinolinic similar atracuriumului, este un amestec chiral


format din 3 izomeri stereospecifici, in urmatoarea proportie:
36% cis-trans
58% trans-trans
6% cis-cis
Izomerul cis-cis are aprox. 10% din potenta celorlalti doi izomeri si nu este metabolizat
enzimatic. Timpul sau de injumatatire este de zece ori mai mare decat al celorlalti doi
compusi.
127

Principalul avantaj al mivacuriumului este durata sa scurta de actiune. Reversarea


efectelor mivacuriumului cu neostigmina nu este neaparat necesara din cauza metabolismului
sau enzimatic rapid. In plus, neostigmina inhiba colinesterazele plasmatice si ii poate chiar
preveni metabolismul. Edrofoniul poate fi un agent mai potrivit pentru inversarea blocarii
neuromusculare secundare mivacuriumului.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii apoase acide (pH 3.5-5.0), continand 2 mg.ml 1 in fiole
de 5 si 10 ml. Are un timp de garantie de 18 luni cand este stocat la sub 25o C.
Efecte

cardiorespiratorii dozele mari pot duce la eliberarea de histamina, cu


bronhospasm si scaderea tensiunii arteriale.
Cinetica
Colinesterazele plasmatice sunt responsabile de metabolizarea izomerilor cis-trans si
trans-trans, astfel ca pacientii cu un nivel scazut al activitatii lor sunt susceptibili la blocarea
neuromusculara prelungita. Durata de actiune este prelungita in mod semnificativ la pacientii
cu boala hepatica terminala, in principal din cauza reducerii activitatii colinesterazice
plasmatice.
8. Galamina
A fost introdusa in Anestezie in 1947, fiind primul miorelaxant sintetic. Astazi, este
folosita limitat, pentru a reduce fasciculatiile musculare induse de suxametoniu.
Blocheaza selectiv receptorii muscarinici cardiaci, cauzand tahicardie si poate de
asemenea activa sistemul nervos simpatic. Din cauza ca este excretata nemodificat de catre
rinichi, insuficienta renala prelungeste semnificativ timpul de injumatatire. Spre deosebire de
alte miorelaxante, in alcaloza durata de actiune este prelungita, in timp ce in acidoza scade.
III. Anticolinesterazicele

Enzima AChE hidrolizeaza ACh, stopandu-i efectele. Anticolinesterazele antagonizeaza


AChE, astfel ca mai multa ACh este disponibila la nivelul NMJ. Totusi, actiunile
anticolinesterazelor nu sunt specifice pentru NMJ, aparand si efecte vegetative (bradicardie,
sialoree). Din acest motiv, anticolinesterazicele sunt administrate cu un anticolinergic
(atropina sau glicopirolat).
Pe baza mecanismului de actiune, se definesc trei categorii:
inhibitie usor reversibila
formarea unui complex enzimatic carbamilat
inactivare reversibila prin compusi organofosforici
1. Inhibitie usor reversibila
Edrofoniu
Edrofoniul este singurul compus din aceasta clasa. Este o amina cuaternara fenolica.
Utilizari
128

Se foloseste in doze i.v. de 2-10 mg pentru a face diagnosticul diferential rapid dintre criza
miastenica (unde imbunatateste forta musculara) si cea colinergica (unde inrautateste tabloul
clinic).
Mecanism de actiune
Gruparea amino cuaternara a edrofoniului este atrasa de situl anionic al AChE, in timp ce
gruparea hidroxil formeaza o legatura de hidrogen la nivelul situsului esterazic si stabilizeaza
complexul (fig. 11.7, pag. 193). ACh devine incapabila sa ajunga la situsul activ al AChE.
Totusi, ACh intra in competitie cu edrofoniul pentru AChE pentru ca nu se formeaza o
legatura covalenta adevarata intre edrofoniu si AChE. Edrofoniul cauzeaza de asemenea o
crestere a eliberarii ACh.
Cinetica
Datorita structurii amino cuaternare, edrofoniul are o liposolubilitate mica si nu este
absorbit dupa administrarea orala. Din motive similare, nu traverseaza BHE sau placenta. Are
un debut mai rapid al actiunii decat neostigmina. Pana la 65% este excretat nemodificat in
urina, iar restul sufera procese de glucuronidare in ficat si excretia ulterioara in bila. Are
efecte muscarinice minime, dar poate totusi cauza bradicardie si sialoree.
2. Formarea unui complex enzimatic carbamilat
Din aceasta clasa fac parte neostigmina, piridostigmina si fizostigmina (fig. 11.8, pag. 194
carte).
Mecanism de actiune
Atat ACh cat si esterii carbamici sunt hidrolizati cand reactioneaza cu AChE. Totusi, ACh
acetileaza AChE, in timp ce esterii carbamati produc o enzima carbamilata (fig. 11.9, pag. 194
carte). Aceasta enzima are o rata de hidrolizare mult mai lenta si deci devine nefunctionala
pentru o perioada mai mare de timp, deci hidroliza ACh este intarziata. Esterii carbamati sunt
cunoscuti si sub numele de inhibitori AChE dependenti de timp sau inhibitori AChE care
transfera acizi. Neostigmina inhiba de asemenea colinesteraza plasmatica si poate deci
prelungi activitatea suxametoniului.
2.1 Neostigmina
Neostigmina este o amina cuaternara.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibila sub forma de tableta sau in solutie i.v. (cu sau fara glicopirolat). Este
utilizata pentru antagonizarea efectelor NDMR (0.05 mg.kg1 i.v.), in tratamentul miasteniei
gravis (15-30 mg oral, efectele avand o durata de 4 ore) si in retentia urinara.

Efecte

129

cardiovasculare daca este administrata in monoterapie, va precipita bradicardia.


Are un rol limitat in tratamentul tahicardiilor supraventriculare.
respiratorii poate precipita bronhospasmul la astmatici.
digestive creste motilitatea intestinala si functia salivara.
Cinetica
Neostigmina este slab absorbita din intestin si are o biodisponibilitate orala scazuta. Este
legata minimal de proteinele plasmatice, avand un volum de distributie mic si este partial
metabolizata in ficat. 55% este excretata nemodificat in urina.
2.2 Piridostigmina
Este de asemenea o amina cuaternara utilizata mai ales in tratamentul miasteniei gravis,
unde este preferata neostigminei datorita duratei mai lungi de actiune si efectelor vegetative
mai scazute.
Cinetica
Are un debut mai lent decat neostigmina, iar durata de actiune este mai mare. Depinde mai
mult decat neostigmina de eliminarea renala (75% eliminata nemodificat). Nu traverseaza
BHE.
2.3 Fizostigmina
Are o amina tertiara in structura si deci are proprietati diferite. Este bine absorbita la nivel
intestinal si traverseaza BHE. In trecut a fost folosita in tratamentul intoxicatiei acute cu
anticolinergice.
3. Compusi organofosforici
Compusii organofosforici sunt extrem de toxici, fiind folositi ca insecticizi (ex.
tetraetilpirofosfat, TEPP) sau ca gaz de lupta (sarin, GB). Acesti agenti sunt foarte liposolubili
si deci rapid absorbiti prin piele.
Mecanism de actiune
Situl esterazic al AChE este fosforilat de compusii organofosforici, rezultand inhibitie
enzimatica (fig. 11.10, pag. 196 carte). Complexul care se formeaza este foarte stabil si, spre
deosebire de esterii carbamici, este rezistent la hidroliza sau reactivare. In practica,
recuperarea functiei depinde de resinteza enzimei. Acesti compusi inhiba si colinesteraza
plasmatica.
Manifestarile toxice includ efecte muscarinice si nicotinice, instabilitate vegetativa si
excitatie centrala care progreseaza ulterior catre depresie a SNC, coma si apoi apnee.
Pralidoxima si obidoxina sunt reactivatori ai AChE fosforilate prin promovarea
hidrolizei. Atropina, anticonvulsivantele si ventilatia pot fi de asemenea necesare in caz de
intoxicatie.
IV Ciclodextrinele
130

Ciclodextrinele sunt molecule inerte chimic, in forma de gogoasa, care au capacitatea de a


incapsula alte molecule. Gamma ciclodextrina Org25969 este in prezent in studii de faza III
pentru testarea eficacitatii in incapsularea rocuroniumului. Incapsularea elimina practic
rocuroniumul din plasma, iar pe masura ce din ce in ce mai mult compus difuzeaza din NMJ,
efectul sau farmacologic scade.
Ciclodextrinele par a fi eficiente in inversarea efectelor rocuroniumului, chiar si de la
niveluri foarte profunde ale blocului neuromuscular, iar actiunea lor se instaleaza rapid. In
plus, spre deosebire de alte anticolinesterazice, nu are alte efecte.
Complexul ciclodextrina/rocuronium este eliminat renal.
Org25969 reprezinta un progres important in inversarea blocului dat de NDMR.
Sectiunea III. Medicamente cardiovasculare
Cap. 12. Simpatomimetice
Fiziologie
Sistemul nervos autonom(SNA)
SNA reprezinta un sistem complex de neuroni care regleaza functiile interne ale
organismului. Nu se afla sub control voluntar, fiind distinct din punct de vedere anatomic de
sistemul nervos somatic. Ramurile sale eferente controleaza organe individuale si muschii
netezi, in timp ce ramurile sale aferente directioneaza informatii in legatura cu senzatiile
viscerale si pot forma uneori arcuri reflexe.
Hipotalamusul reprezinta releul central al ANS, dar si el se afla la randul lui sub controlul
neocortexului.Totusi, nu toate activitatile autonome implica si hipotalamusul: tractul GI isi
regleaza secretiile local; unele dintre actele reflexe sunt coordonate medular; controlul unor
functii, reglat prin baroreceptori, este procesat la nivel medular. SNA este impartit in sistem
nervos simpatic si sistem nervos parasimpatic.
(a) Sistemul nervos parasimpatic (SNP)

SNP este format din fibre pre- si postganglionare. Fibrele preganglionare pornesc din doua
zone (fig.12.1, pag. 198):
nervii cranieni (III, VII, IX, X) ajung la nivel ocular, glande salivare, bronhii,
cord, tract gastrointestinal superior (pana la flexura splenica), uretere
fibrele sacrale (S2, 3, 4) ajung la nivelul vezicii, organelor genitale, tubului
digestiv distal
Toate aceste fibre fac sinapsa la nivelul ganglionilor, acestia din urma aflandu-se in
apropierea organelor sau chiar intramural. Neuronul postganglionar elibereaza acetil-colina,
care actioneaza prin intermediul receptorilor nicotinici. SNP poate fi modulat prin
anticolinergice (Cap. 18) si anticolinesteraze (Cap. 11).
(b) Sistemul nervos simpatic (SNS)
Sistemul nervos simpatic este format tot din fibre pre- si postganglionare. Fibrele
preganglionare pornesc din coarnele laterale ale maduvei, de la nivel toracic si lombar
superior (T1-L2), de unde trec in ramurile primare anterioare, iar prin intermediul ramurilor
comunicante albe trec in lanturile simpatice sau in ganglionii simpatici; aici, pot face face
sinapsa la acelasi nivel sau la un nivel adiacent, sau pot trece anterior printr-un nerv splahnic
si sa faca sinapsa intr-un ganglion prevertebral (fig. 12.2, pag. 198). Fibrele postganglionare
131

nemielinizate trec apoi in nervul spinal adiacent prin ramurile comunicante cenusii. Aceste
fibre elibereaza noradrenalina, care actioneaza prin intermediul receptorilor adrenergici.
Medulosuprarenala primeste fibre presinaptice care sinapseaza direct cu celulele
cromafine, transmitatorul implicat fiind acetil-colina. Dupa primirea semnalului, celulele
cromafine elibereaza in circulatie adrenalina, care va actiona ulterior ca un hormon si nu ca un
transmitator.
Fibrele simpatice postganglionare elibereaza ACh in cadrul inervatiei glandelor
sudoripare.
Toate fibrele SNA preganglionare sunt mielinizate si elibereaza ACh, care actioneaza via
receptorii nicotinici, asa cum vedem si in tabelul 12.1.
Tabel 12.1. Transmitatorii din SNA
Preganglionar
ACh
ACh
ACh
ACh

SNP
SNS
Medulosuprarenala
Glande sudoripare

Postganglionar
ACh
noradrenalina

acetilcolina

Fig. 12.1, pag. 198: Diagrama simplificata a SNA


Fig. 12.2, pag. 198: Diverse conexiuni la nivelul SNS. DRG, ganglionul radacinii dorsale;
APR, ramura primara anterioara; WRC, ramura comunicanta alba; GRC, ramura comunicanta
mijlocie; SC, lant simpatic.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele isi exercita efectele prin receptori adrenergici si dopaminergici, direct
sau indirect. Simpatomimeticele directe se ataseaza si actioneaza prin intermediul acestor
receptori. Simpatomimeticele indirecte cauzeaza eliberarea de noradrenalina, pentru a-si
exercita efectele.
Structura simpatomimeticelor este bazata pe un inel benzenic cu diverse catene laterale
aminice, atasate la nivelul carbonului 1. Daca in pozitiile C3 si C4 exista grupari hidroxil,
agentul ia numele de catecolamina (3,4 dihidroxibenzen = catecol).

Simpatomimeticele vor fi discutate folosind urmatorul plan:


catecolamine naturale
agenti sintetici
alti agenti inotropi

I. Catecolamine naturale
Adrenalina, noradrenalina si dopamina sunt catecolaminele naturale, sinteza lor fiind
interdependenta (fig. 12.3, pag. 199). Ele actioneaza prin intermediul receptorilor adrenergici
si dopaminergici, sintetizati in tabelul 12.2.
Tabel 12.2. Actiunile si mecanismul receptorilor adrenergici
Receptor Subtip

Localizare

Actiune
cand Mecanism
este stimulat
132

1
2

3
D

musculatura
vasculara neteda

vasoconstrictie

activarea fosfolipazei C
cuplate cu Gq IP3
Ca2+
larg raspandit prin sedare, analgezie, inhibarea
adenilat
sistemul nervos
atenuarea
ciclazei cuplata cu Gi
raspunsului
AMPc
mediat simpatic
plachete
-agregare activarea
adenilat
cord
plachetara
ciclazei cuplata cu GS
-efect inotrop si AMPc
cronotrop pozitiv
bronhii,
relaxarea
activarea
adenilat
musculatura
musculaturii
ciclazei cuplate cu GS
vasculara neteda, netede
AMPc activitatii
uter, cord
Na+/K+ ATP-azei si
hiperpolarizare
tesut adipos
lipoliza
activarea
adenilat
ciclazei cuplate cu GS
AMPc
- in interiorul SNC moduleaza activarea
adenilat
activitatea
ciclazei cuplate cu GS
extrapiramidala
AMPc
- periferic
vasodilatatia
vaselor renale si
splenice
- in interiorul SNC - reduce secretia inhibarea
adenilat
hormonilor
ciclazei cuplate cu Gi
- periferic
pituitari
AMPc
- inhiba eliberarea
suplimentara de
noradrenalina

1. Adrenalina
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii clare 0.1-1 mg.ml 1, pentru administrare in bolus, in
asistola si in soc anafilactic, sau pentru administrare in perfuzie continua (dozele variaza intre
0.01-0.5 g.kg1.min1), la pacientii critici cu insuficienta circulatorie. Poate fi de asemenea
nebulizat in caile aeriene superioare, unde efectul sau vasoconstrictor va reduce temporar
edemul asociat cu obstructia acuta de cai aeriene superioare. O solutie oftalmica de 1% este
utilizat in glaucom, iar un inhalator cu dozaj masurat care administreaza o doza de 280 g este
utilizat in tratamentul anafilaxiei asociate cu intepaturile de insecte sau medicamente. In plus,
se prezinta si sub forma de combinatii cu anestezice locale, la un raport de 1:80000-200000.
Mecanism de actiune
Isi exercita efectele via receptorii adrenergici si . Activarea receptorilor 1 stimuleaza
fosfolipaza C (via Gq), care hidrolizeaza PIP2. Se elibereaza IP3, ceea ce conduce la cresterea
disponibilitatii intracelulare de Ca2+. Activarea receptorilor adrenergici 2 este cuplata cu
proteinele Gi care inhiba adenilat ciclaza si scad concentratia AMPc. Receptorii sunt cuplati
133

cu proteine Gs, care activeaza adenilat ciclaza, crescand AMPc si promovand fosforilarea, cu
diverse efecte, in functie de tipul de celula stimulata.
Efecte

Cardiovasculare efectele variaza in functie de doza. Cand este administrata in


perfuzie, in doza mica, predomina efectele . Ele sunt reprezentate de o crestere a debitului
cardiac, a consumului miocardic de oxigen, a diametrului vaselor coronare, in acelasi timp
scazand si pragul pentru aritmii. Efectele periferice pot duce la o scadere a tensiunii arteriale
diastolice si a rezistentei vasculare periferice. La doze mari, in perfuzie continua, sau in
administrarea dozelor de 1mg din cadrul stopului cardiac, predomina efectele 1, ducand la o
crestere a rezistentei vasculare sistemice. Este frecvent utilizata alaturi de anestezice locale
pentru a produce vasoconstrictie, inainte de disectia din cadrul anumitor proceduri
chirurgicale. Atunci cand este utilizata alaturi de halotan, doza ar trebui redusa la 100 g per
10 minute, pentru a evita aritmiile. Nu trebuie infiltrata in zone cu circulatie terminala, pentru
a nu compromite aportul vascular. Extravazarea poate produce necroza tisulara.
Respiratorii adrenalina produce o usoara crestere a minut-volumului. Are efecte
bronhodilatatorii potente, desi in acelasi timp poate creste si vascozitatea secretiilor.
Rezistenta vasculara pulmonara creste.
Metabolice adrenalina creste rata metabolismului bazal. Creste glicemia, prin
stimularea glicogenolizei (hepatice si musculare), lipolizei si gluconeogenezei. Initial, secretia
insulinei creste (via receptorii 2), dar ulterior acest efect este contracarat prin intermediul
unui receptor , care inhiba secretia insulinei si agraveaza productia crescuta de glucoza.
Secretia de glucagon si nivelul plasmatic al lactatului cresc de asemenea. Activitatea lipazei
este crescuta, rezultand in cresterea nivelului acizilor grasi liberi, ceea ce duce la oxidarea
acizilor grasi liberi in ficat si cetogeneza. Aceste efecte metabolice ii limiteaza mult utilizarea,
mai ales la cei cu diabet. Reabsorbtia Na+ prin stimularea directa a transportului tubular al
sodiului si prin stimularea productiei de renina si deci si de aldosteron. 2-adrenoreceptorii
sunt responsabili de cresterea transportului de K+ intracelular, acest efect manifestandu-se
dupa o crestere tranzitorie a K+, dupa eliberarea din ficat.
SNC creste MAC si creste pragul periferic de durere.
Renal fluxul sangvin renal este moderat scazut, iar cresterea tonusului sfincterian
la nivel vezical poate duce la dificultati de mictiune.
Cinetica
Adrenalina nu este administrata oral din cauza inactivarii. Absorptia subcutanata este mai
lenta decat cea intramusculara. Absorptia traheala este foarte variabila, dar poate fi folosita in
urgenta, daca accesul i.v. este indisponibil.
Este metabolizata de MAO mitocondrial si catecol O-metil transferaza (COMT) din ficat,
rinichi si sange, la compusul inactiv acid 3-metoxi-4-hidroxi mandelic si metadrenalina, care
este conjugata cu acid glucuronic sau cu sulfati, ambii compusi fiind excretati in urina. Are un
timp de injumatatire scurt, de 2 min, datorat metabolismului rapid.
2. Noradrenalina
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii clare continand 0.2-2 mg.ml 1 de tartrate de
noradrenalina, echivalenta unei solutii bazice 0.1-1 mg.ml1 de noradrenalina. Solutia de
tartrat contine conservantul metabisulfit de sodiu. Este folosita in perfuzie continua i.v. (doza
variaza intre 0.05-0.5 g.kg1.min1), pentru a creste rezistenta vasculara sistemica.
134

Mecanism de actiune
Actiunile sunt mediate prin stimularea receptorilor adrenergici 1, dar si prin intermediul
receptorilor .
Efecte

Cardiovasculare efectele noradrenalinei in perfuzie sistemica sunt usor diferite


fata de cele ale noradrenalinei endogene. Noradrenalina administrata sistemic cauzeaza
vasoconstrictie periferica, creste tensiunea arteriala sistolica si diastolica, existand
posibilitatea aparitiei unei bradicardii reflexe. Debitul cardiac poate scadea, iar consumul
miocardic de oxigen creste. Circulatia coronara creste, prin vasodilatatia vaselor coronare.
Rezistenta vasculara pulmonara poate creste, iar intoarcerea venoasa creste de asemenea, prin
intermediul venoconstrictiei. Daca este administrata in exces, produce hipertensiune,
bradicardie, cefalee, vasoconstrictie periferica excesiva, conducand uneori la ischemie si
gangrena a extremitatilor. Extravazarea poate duce la necroza tisulara. Noradrenalina
endogena produce tahicardie si cresterea debitului cardiac.
Splahnice fluxul sangvin renal si hepatic scade prin vasoconstrictie.
Uterine fluxul sangvin catre uterul gravin scade, si poate duce la bradicardie
fetala. Poate exercita un efect contractil si poate duce la asfixie fetala.
Interactiuni in ciuda faptului ca este un simpatomimetic direct, trebuie sa fie
utilizat cu atentie la pacientii in tratament cu IMAO, deoarece in acest caz efectele sale pot fi
exagerate si prelungite.
Cinetica
Pentru noradrenalina eliberata endogen, Uptake 1 descrie uptake-ul sau activ inapoi in
terminatia nervoasa, acolo unde este metabolizata de MAO (COMT nu este prezent la nivelul
nervilor simpatici) sau reciclata. Acesta este principalul mecanism prin care noradrenalina
este inactivata. Uptake 2 descrie difuzia de la nivelul nervului, fiind mai putin important.
Noradrenalina ajunge in circulatie in acest mod si este metabolizata de COMT la acidul 3metoxi-4-hidroximandelic (acid vanililmandelic sau VMA) si la normetadrenalina, conjugata
apoi de acidul glucuronic sau sulfati, ambii fiind excretati in urina. Are un timp de
injumatatire de 2 minute, din cauza metabolismului rapid. Spre deosebire de adrenalina si
dopamina, pana la 25% este extrasa si metabolizata pe masura ce trece prin circulatia
pulmonara.
3. Dopamina
In anumite celule din creier si anumiti interneuroni din ganglionii vegetativi, dopamina nu
este convertita la noradrenalina, fiind eliberata direct ca neurotransmitator.
Moduri de prezentare si utilizari
Dopamina se prezinta sub forma unei solutii clare continand 200 sau 800 mg in 5 ml apa,
cu metabisulfit de sodiu. Este utilizata pentru a imbunatati parametrii hemodinamici si debitul
urinar.
Mecanism de actiune

135

In plus fata de efectele sale pe receptorii adrenergici si , dopamina actioneaza si pe o


serie de receptori specifici (D1 si D2), prin intermediul adenilat ciclazei, cuplata cu proteinele
Gs si Gq, crescand sau descrescand AMPc.
Efecte

Cardiovasculare aceste efecte depind de viteza de perfuzie si variaza de la un


pacient la altul. La viteze mai mici ( 10 g.kg 1.min1), predomina efectele 1, rezultand o
crestere a contractilitatii, frecventei cardiace, debitului cardiac si fluxului sangvin coronarian.
In plus, fata de efectele sale directe, stimuleaza eliberarea de noradrenalina endogena. La
viteze mai mari (>10g.kg1.min1), efectele predomina, conducand la o crestere a
rezistentei vasculare sistemice si la o crestere a intoarcerii venoase. In concordanta cu alti
inotropi, o presarcina adecvata este esentiala pentru a controla tahicardia. Este mai putin
aritmogena decat adrenalina. Extravazarea poate duce la necroza tisulara.
Respiratorii perfuzia continua cu dopamina atenueaza reflexul carotidian indus
de hipoxemie. Rezistenta vasculara pulmonara creste.
Splahnice dopamina produce vasodilatatia patului vascular mezenteric, via
receptorii D1. Totusi, imbunatatirea diurezei poate fi datorata in intregime inhibarii
reabsorbtiei Na+ de la nivel tubular proximal si imbunatatirii debitului cardiac si tensiunii
arteriale.
SNC dopamina moduleaza miscarile extrapiramidale si inhiba secretia
prolactinei din hipofiza. Nu poate traversa BHE, desi precursorul L-dopa poate.
Diverse datorita inhibarii regiunii chemoreceptoare, poate cauza greata si voma.
Timpul de tranzit gastric creste.
Interactiuni in ciuda faptului ca este un simpatomimetic direct, efectele sale pot
fi prelungite si exagerate semnificativ in timpul terapiei cu IMAO.
Cinetica
Dopamina este administrata exclusiv i.v. si preferabil pe un cateter central. Instalarea
efectelor se produce in 5 minute si acestea au o durata de 10 minute. Metabolismul este via
MAO si COMT in ficat, rinichi si plasma, la compusi inactivi (la acid 3,4-dihidroxifenilacetic
si acid homovanilic (HVA)), care sunt excretati in urina sub forma de conjugati sulfatati si
glucuronidati. Aprox. 25% din doza administrata este convertita la noradrenalina in
terminatiile nervoase simpatice. Timpul de injumatatire este de 3 minute.
II. Agenti sintetici
Dintre agentii sintetici, doar izoprenalina, dobutamina si dopexamina sunt considerate
catecolamine, deoarece doar ei contin grupari hidroxil in pozitiile 3- si 4- la nivelul inelului
benzenic.
1.1-agonisti
Fenilefrina
Este un simpatomimetic direct cu actiuni 1 puternice. Cauzeaza o crestere rapida a
rezistentei vasculare sistemice si tensiunii arteriale. Nu are niciun efect pe receptorii .
Moduri de prezentare si utilizari

136

Se prezinta sub forma unei solutii continand 10 mg in 1 ml. Dozele in bolus de 50-100 g
sunt utilizate i.v., desi se pot administra 2-5 mg i.m. sau subcutanat, pentru efecte prelungite.
Este utilizata pentru cresterea unei rezistente vasculare sistemice scazute, asociata cu
anestezia spinala sau cu anumite medicamente administrate sistemic. La anumiti pacienti,
anestezia generala poate scadea rezistenta vasculara sistemica si poate inversa un shunt intracardiac stanga-dreapta, iar acest fenomen poate fi contracarat de fenilefrina. Este utilizata si
ca decongestionant nazal sau ca agent midriatic. Are indicatii limitate in tratamentul
tahicardiei supraventriculare asociata cu hipotensiune.
Efecte

Cardiovasculare fenilefrina creste rezistenta vasculara sistemica si tensiunea


arteriala, putand duce la o bradicardie reflexe, toate aceste efecte scazand in final debitul
cardiac. Nu este aritmogena.
SNC nu are efecte stimulatoare.
Renale fluxul sangvin renal scade similar efectului indus de noradrenalina.
Uter desi utilizarea sa in obstetrica duce la un profil mai bun al gazelor de la
nivelul cordonului ombilical, nu a fost inca acceptata pe scara larga din cauza posibilitatii de
supradozare.
Cinetica
Administrarea i.v. duce la o crestere rapida a tensiunii arteriale, care se mentine pentru 510 minute, in timp ce la injectia i.m. sau subcutanata, efectele se instaleaza in 15 minute si
dureaza aprox. o ora. Este metabolizata hepatic de catre MAO. Produsii de metabolism si ruta
de eliminare nu au fost identificati.
Metoxamina
Metoxamina (nu mai este produsa astazi) este un simpatomimetic direct cu actiuni 1
directe. In consecinta, are efecte similare fenilefrinei. Se prezinta sub forma unei solutii clare,
continand 20 mh.ml1.
Un bolus i.v. de 1 mg produce de obicei o crestere rapid a rezistentei vasculare sistemice
si, deci, a tensiunii arteriale, adesea cu o bradicardie reflexa care sa insoteasca cresterea. Poate
fi de asemenea administrat i.m. sau subcutanat la o doza mai mare pentru o durata de actiune
prelungita.
2. -agonisti
Izoprenalina
Izoprenalina este o catecolamina sintetica foarte puternica, cu actiuni la nivelul
receptorilor adrenergici 1 si 2. Nu are efecte . Nu mai este astazi disponibila in Regatul
Unit.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii clare, continand 1mg.ml 1, pentru administrare i.v.,
precum si ca inhalator cu doza standard, fiind administrate 80 sau 400 g. Nu mai este astazi
utilizata in tratamentul obstructiei reversibile de cai aeriene, fiindca aceasta terapie a fost in
trecut asociata cu cresterea mortalitatii. Astazi sunt folositi agonisti mai specifici, 2 (ex.
137

salbutamol). Este folosita i.v. pentru tratamentul bradicardiei severe asociata cu blocul AV sau
cu -blocantele (dozele variaza intre 0.5 si 10 g.min1).
Efecte

Cardiovasculare stimularea receptorilor 1 creste frecventa cardiaca,


contractilitatea miocardica, automatismul si debitul cardiac. Efectele pe tensiunea arteriala
sunt variate. Efectele 2 pot scadea rezistenta vasculara sistemica, astfel cresterea debitului
cardiac nefiind suficienta pentru a mentine tensiunea arteriala. Aportul miocardic de oxigen
poate scadea semnificativ, atunci cand tahicardia reduce timpul de umplere coronar diastolic,
iar reducerea tensiunii diastolice reduce perfuzia coronariana. Un anumit grad de vasodilatatie
coronariana se produce pentru atenuarea acestor efecte.
Respiratorii este un puternic bronhodilatator si inhiba eliberarea de histamina din
plamani, imbunatatind fluxul secretiilor. Spatiul mort anatomic si V/Q mismatch
(dezechilibrul ventilatie perfuzie) cresc, ceea ce poate duce la hipoxemie sistemica.
SNC are efecte stimulante pe SNC.
Splahnice creste fluxul sangvin renal si mezenteric.
Metabolice efectele duc la o crestere a glicemiei si a acizilor grasi liberi.
Cinetica
Administrata oral, este bine absorbita, dar prim-pasajul hepatic extensiv duce la o
biodisponibilitate orala scazuta, fiind rapid metabolizat de COMT hepatic. Un procentaj
important este excretat nemodificat in urina, laolalta cu metabolitii conjugati.
Dobutamina
Este un simpatomimetic direct, derivat din izoprenalina, efectele sale 1 predomina, dar
are si un usor efect 2.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unor solutii apoase, 20 ml, care contin 250 mg dobutamina si
metabisulfit de sodiu, sau sub forma unor solutii apoase, 5 ml, care contin 250 mg dobutamina
si acid ascorbic. Este utilizata pentru cresterea debitului cardiac scazut, asociat cu infarctul de
miocard, chirurgia cardiaca si socul cardiogen (dozele variaza intre 0.5 si 20 g.kg 1.min1).
Este de asemenea utilizata in testele de stress cardiac, ca alternativa la exercitiul fizic.
Efecte

Cardiovasculare actiunile sale principale constau in stimularea directa a


receptorilor 1, ducand la o crestere a contractilitatii, frecventei cardiace si necesarului
miocardic de oxigen. Tensiunea arteriala este de obicei crescuta, in ciuda unei scaderi limitate
a rezistentei vasculare sistemice, via stimulare 2. Poate precipita aritmii, inclusiv o crestere a
ratei de raspuns ventriculare la pacientii cu fibrilatie atriala sau flutter atrial, prin cresterea
conducerii prin nodul AV. Ar trebui evitata la pacientii cu obstructie a debitului cardiac
(stenoza aortica, tamponada cardiaca).
Splahnice nu are efecte pe circulatia splahnica, desi debitul urinar poate creste ca
urmare a cresterii debitului cardiac.

138

Cinetica
Dobutamina este administrata exclusiv intravenos; este metabolizata rapid de COMT la
metaboliti inactivi care sunt conjugati si excretati in urina. Are un timp de injumatatire de 2
minute.
Dopexamina
Este un analog sintetic al dopaminei.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unor solutii de 5 ml, continand 50 mg compus, la pH de 2.5. Este
utilizat pentru a creste debitul cariac si pentru a imbunatati perfuzia mezenterica (dozele
variaza in 0.5-6 g.kg1.min1).
Mecanism de actiune
Dopexamina stimuleaza receptorii adrenergici 2 si receptorii dopaminergici D1, avand de
asemenea posibilitatea de a inhiba re-uptake-ul noradrenalinei. Are efecte D 2 minimale si nu
are efecte .
Efecte

Cardiovasculare desi are efect inotrop pozitiv (via receptorii 2), imbunatatirea
debitului cardiac este realizata si de reducerea postsarcinii prin stimularea 2 periferica, care
reduce tensiunea arteriala. Produce o usoara crestere a fluxului sangvin coronarian, neexistand
nicio modificare a extractiei de oxigen la nivel miocardic. Modificarile frecventei cardiace
sunt variate; rareori, poate precipita aritmii.
Mezenterice si renale fluxul sangvin intestinal si renal creste pe seama cresterii
debitului cardiac si scaderea rezistentei vasculare la nivel regional. Diureza creste. Poate
cauza greata si varsaturi.
Respiratorii bronhodilatatia este mediata prin stimularea 2.
Diverse au fost raportate cefaleea si tremorul.
Cinetica
Dopexamina este rapid epurata din sange si are un timp de injumatatire de 7 minute.
Salbutamol
Este un simpatomimetic sintetic, care actioneaza predominant la nivelul receptorilor 2.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii clare continand 50-500 g.ml 1, pentru perfuzii i.v.,
dupa dilutie, sub forma de inhalator cu doza standard (100 g), sub forma pudra uscata (200400 g) pentru inhalatie, sub forma de solutie de concentratie 2.5-5 mg.ml 1 pentru
nebulizare, sau sub forma de preparate orale (sirop 0.4 mg.ml 1, sau tablete de 2, 4, 8 mg).
139

Este utilizat in tratamentul obstructiei de cai aeriene inferioare si ocazional in travaliul


prematur.
Efecte

Respiratorii principalele sale efecte sunt reprezentate de relaxarea musculaturii


netede bronsice. Contracareaza vasoconstrictia pulmonara din hipoxie, crescand efectul de
shunt, si poate duce la hipoxemie. Deci, odata cu salbutamolul ar trebui sa se administreze si o
cantitate adecvata de oxigen.
Cardiovasculare administrarea unor doze mare, in special i.v., poate cauza
stimularea receptorilor 1, cu tahicardie, ceea ce poate limita doza. Doze mai mici sunt uneori
asociate cu vasodilatatia mediata de receptorii 2, ceea ce poate duce la scaderea tensiunii
arteriale. Poate precipita aritmiile, in special in prezenta hipopotasemiei.
Metabolice Na+ / K+ ATP-aza este stimulata si transporta K+ in celula, rezultand
hipopotasemie. Glicemia creste, mai ales la pacientii diabetici, fiind exacerbata de
administrarea concomitenta a steroizilor.
Uter relaxeaza uterul gravid. O cantitate mica traverseaza placenta si ajunge la
fat.
Diverse are un efect direct pe musculatura scheletala, putand provoca tremor.
Cinetica
Absorbtia salbutamolului din intestin este incompleta si este susceptibila unui prim-pasaj
hepatic semnificativ. Dupa inhalare sau administrare i.v., are un debut rapid al actiunii. Este
legat in proportie de 10% de proteine si are un timp de injumatatire de 4-6 ore. Este
metabolizat in ficat la 4-O-sulfatul inactiv, excretat alaturi de salbutamolul nemodificat in
urina.
Salmeterol
Salmeterolul este un agonist 2 cu durata lunga de actiune, folosit in tratamentul astmului
nocturn si al celui indus de efort. Nu trebuie utilizat in atacurile acute, datorita debutului lent.
Are o catena laterala nepolara, care se cupleaza la receptor, oferind o durata lunga de
actiune (aprox. 12 ore). Este de 15 ori mai potent decat salbutamolul la nivelul receptorului 2,
dar de 4 ori mai slab la nivelul receptorului 1. Previne eliberarea de histamina, leucotriene si
prostaglandine D2 din mastocite, si are de asemenea efecte antiinflamatorii aditionale care
difera de cele induse de steroizi.
Efectele sunt similare cu cele ale salbutamolului.
Ritodrina
Este un agonist 2 utilizat in tratamentul travaliului prematur. Tahicardia (efect 1) este
observata frecvent in timpul tratamentului. Traverseaza placenta si poate produce tahicardie
fetala.
Ritodrina a fost asociata cu edem pulmonar matern, letal. De asemenea, provoaca
hipopotasemie, hiperglicemie, iar la niveluri mai mari, varsaturi, anxietate si convulsii.
Terbutalina
Este un agonist 2 cu ceva activitate 1. Este utilizata in tratamentul astmului si al
travaliului prematur necomplicat. Are efecte secundare similare celorlalti compusi din clasa
sa.
140

3. Compusi micsti ( si )
Efedrina
Se gaseste natural in anumite plante, dar in practica medicala se foloseste compusul
sintetizat industrial.
Moduri de prezentare si utilizari
Efedrina se prezinta sub forma de tablete, elixir, picaturi nazale, sau de solutie injectabila
30 mg.ml1. Poate exista sub forma a 4 izomeri, dar numai izomerul L este activ. Este folosit
i.v. pentru a trata hipotensiunea asociata cu anestezia regionala. In obstetrica, s-a observat ca
aceasta indicatie duce la scaderea pH-ului de la nivelul cordonului ombilical, comparativ cu
alti agonisti mai specifici pentru receptorii , dar utilizarea sa este in continuare foarte
frecventa, din cauza faptului ca agonistii pot induce hipertensiune arteriala materna
semnificativa. Efedrina este de asemenea utilizata in tratamentul bronhospasmului,
enurezisului nocturn si narcolepsiei.
Mecanism de actiune
Efedrina are atat efecte simpatomimetice directe, cat si indirecte. Inhiba de asemenea si
actiunea MAO asupra adrenalinei.
Datorita actiunii sale indirecte, este susceptibila tahifilaxiei, pe masura ce rezervele de
noradrenalina din nervii simpatici se epuizeaza.
Efecte

Cardiovasculare creste debitul cardiac, frecventa cardiaca, tensiunea arteriala,


fluxul sangvin coronarian, consumul miocardic de oxigen. Utilizarea sa poate precipita
aparitia aritmiilor.
Respiratorii este un stimulant respirator si cauzeaza bronhodilatatie.
Renale fluxul sangvin renal scade, rata filtrarii glomerulare scade.
Interactiuni trebuie folosit cu precautie la pacientii in tratament cu IMAO.
Cinetica
Efedrina este bine absorbita oral, intramuscular si subcutanat. Spre deosebire de
adrenalina, nu este metabolizata de MAO sau COMT, avand deci un timp de injumatatire mai
lung, de 4 ore. O parte este metabolizata hepatic, dar 65% este eliminata nemodificata in
urina.
Metaraminol
Este o amina sintetica, cu efecte simpatomimetice atat directe cat si indirecte. Actioneaza
in principal prin intermediul receptorilor 1, dar pastreaza si activitate .
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii clare 10 mg.ml 1. Este utilizata pentru corectarea
hipotensiunii asociate cu anestezia spinala sau epidurala. Un bolus de 0.5-2 mg este suficient,
de cele mai multe ori.
141

Efecte

Cardiovasculare principalele sale actiuni constau in cresterea rezistentei


vasculare sistemice, crescand astfel tensiunea arteriala. In ciuda activitatii sale -adrenergice,
debitul cardiac scade de obicei, din cauza cresterii postsarcinii. Fluxul coronarian creste,
printr-un mecanism indirect. Rezistenta vasculara pulmonara creste de asemenea, deci creste
si presiunea in artera pulmonara.
4. Alti agenti inotropi
4.1. Inhibitori neselectivi de fosfodiesteraza
Aminofilina
Este un derivat de metilxantina. Aminofilina reprezinta un complex de teofilina in
proportie de 80% si etilendiamina in proportie de 20% (aceasta din urma nu are efecte
terapeutice dar imbunatateste solubilitatea).
Moduri de prezentare si utilizari
Aminofilina este disponibila sub forma de tablete sau sub form de solutie injectabila, 25
mg.ml1. Preparatele orale sunt de obicei formulate sub forma de tablete cu eliberare lenta, din
cauza timpului de injumatatire de aprox. 6 ore.
Este utilizata in tratamentul astmului, dozele variind intre 450 si 1250 mg zilnic.
Administrata i.v. in timpul atacului acut sever, doza de incarcare este de 6 mg.kg 1, timpul de
administrare fiind de minimum 20 minute, urmata de o perfuzie continua, cu viteza de 0.5
mg.kg1.h1. Poate fi de asemenea folosita pentru reducerea episoadelor de apnee centrala la
nou-nascutii prematuri. In cazuri rare, este folosita in tratamentul insuficientei cardiace.
Mecanism de actiune
Aminofilina este un inhibitor neselectiv al celor cinci izoenzime ale PDE, care
hidrolizeaza AMPc si posibil GMPc, crescand astfel nivelul lor intracelular. Poate de
asemenea produce eliberarea directa de noradrenalina din neuronii simpatici si determina
astfel sinergism cu catecolaminele, care actioneaza via receptorii adrenergici, determinand
cresterea nivelului AMPc. In plus, interfera cu translocarea Ca2+ in musculatura neteda si
inhiba degranularea mastocitara prin blocarea receptorilor de adenozina.
Potenteaza activitatea prostaglandin sintetazei.
Efecte

Respiratorii aminofilina produec bronhodilatatie, creste contractilitatea


diafragmei si creste sensibilitatea centrului respirator la CO 2. Functioneaza bine in combinatie
cu agonistii 2, datorita mecanismului diferit de crestere a AMPc.
Cardiovasculare are usoare efecte inotrop si cronotrop pozitive si cauzeaza un
anumit grad de vasodilatatie coronariana si periferica. Scade pragul pentru aritmii (in special
ventriculare), mai ales in prezenta halotanului.
SNC gruparea alchil din pozitia 1, prezenta si in cofeina, este responsabila de
stimularea nervos centrala, rezultand o scadere a pragului convulsivant.
142

Renale aceeasi grupare alchil este responsabila si de efectele slab diuretice.


Inhibarea reabsorbtiei tubulare a Na+ conduce la natriureza si poate precipita hipopotasemia.
Interactiuni administrarea concomitenta a medicamentelor care inhiba cyt. P450
(cimetidina, eritromicina, ciprofloxacin, contraceptivele orale) tinde sa intarzie eliminarea
aminofilinei si se recomanda in acest caz o reducere a dozelor. Utilizarea anumitor inhibitori
selectivi ai re-uptake-ului serotoninei, cum are fi fluvoxamina, ar trebui evitata in prezenta
aminofilinei, din cauza ca nivelul acesteia din urma are tendinta de a creste foarte brusc in
acest caz. Compusii care induc cyt. p450 hepatic (fenitoina, carbamazepina, barbituricele,
rifampicina) cresc clearance-ul aminofilinei si in acest caz este necesar ca doza sa fie crescuta.

Cinetica
Aminofilina este bine absorbita din tractul digestiv, cu o biodisponibilitate orala de peste
90%. Aprox. 50% este legata de proteine. Este metabolizata hepatic de catre cyt. P450 la
metaboliti inactivi si interactioneaza cu metabolismul altor compusi suferind metabolizarea pe
aceeasi ruta. Datorita raportului de extractie hepatic mic, metabolismul este independent de
fluxul sangvin hepatic. Aprox. 10% este excretat nemodificat in urina. Concentratiile
terapeutice eficiente sunt de 10-20 g.ml1. Fumatul creste clearance-ul aminofilinei.
Toxicitate
La peste 35 g.ml1, enzimele hepatice devin saturate, iar cinetica eliminarii devine de
ordin 0, ducand la toxicitate. Cardiotoxicitatea se manifesta prin tahiaritmii, inclusiv fibrilatie
ventriculara. Toxicitatea nervos centrala include tremor, insomnie, convulsii (aparute mai ales
dupa administrarea i.v. rapida). Greata si varsaturile sunt de asemenea posibile, ca si
rabdomioliza.
4.2. Inhibitori selectivi de fosfodiesteraza
Enoximona
Enoximona este un derivat imidazolic care reprezinta un inhibitor selectiv al PDE III.
Moduri de prezentare si utilizari
Enoximona este disponibila sub forma unui lichi galben (pH 12) pentru administrare i.v.,
continand 5 mg.ml1. Este livrata in propil glicol sau etanol si trebuie stocata la temp. intre 5 o
C si 8o C. Este utilizata pentru tratamentul insuficientei cardiace congestive si sindroamelor de
debit cardiac scazut asociate chirurgiei cardiace. Trebuie diluata cu un volum egal de apa sau
solutie salina 0.9%, in seringi de plastic (se observa formarea de cristale atunci cand
amestecul este introdus in seringi de sticla), apoi administrata in perfuzie continua, cu viteza
de 5-20 g.kg1.min1. Aceasta administrare poate fi precedata de o doza de incarcare de 0.5
mg.kg1, care poate fi repetata pana la atingerea unei valori maxime de 3 mg.kg 1. Spre
deosebire de catecolamine, are nevoie de 30 minute pentru a actiona.
Mecanism de actiune
Enoximona functioneaza prin impiedicarea degradarii AMPc si posibil a GMPc in
musculatura neteda cardiaca si vasculara. Prin cresterea AMPc din miocard, creste curentul
143

lent de Ca2+ orientat catre interiorul celulei, din timpul potentialului de actiune miocardic.
Acest fenomen produce o crestere a eliberarii Ca2+ din stocurile intracelulare si o crestere a
concentratiei Ca2+ in vecinatatea proteinelor contractile, avand in final un efect inotropic
pozitiv. Prin interferarea cu fluxul de Ca2+ in musculatura neteda vasculara, produce
vasodilatatie.
Efecte

Cardiovasculare enoximona a fost denumita inodilatator, datorita efectului


inotrop pozitiv si vasodilatator, pe inima si sistemul vascular. La pacientii cu insuficienta
cardiac, debitul cardiac creste cu 30%, in timp ce presiunile end diastolice descresc cu 35%.
Rata miocardica de extractie a oxigenului ramane neschimbata, din cauza reducerii tensiunii
peretelui ventricular si imbunatatirea perfuziei coronariene. Tensiunea arteriala poate ramane
neschimbata sau poate scadea, frecventa cardiaca ramane neschimbata sau creste usor,
aritmiile producandu-se arareori. Scade perioada refractara a celulelor atriale, ventriculare si a
nodului AV. Utilizata la pacientii cu boala cardiaca ischemica, reducerea perfuziei coronariene
si cresterea frecventei cardiace pot contracara efectele benefice ale fluxului sangvin
imbunatatit, astfel ca se poate produce o agravare a ischemiei.
Diverse au fost raportate cazuri de agranulocitoza.
Cinetica
Desi enoximona este absorbita intr-o proportie foarte mare la nivelul tractului GI, primpasajul hepatic extensiv o face inutila in administrarea orala. Aprox. 70% este legata de
proteinele plasmatice, iar metabolismul este hepatic, ducand la metabolitul activ sulfoxid,
excretat renal. Acesta are 10% din activitatea enoximonei si un timp de injumatatire de 7.5
ore. Cantitati foarte mici sunt excretate urinar in forma nemodificata, iar in perfuzie continua,
enoximona are un timp de injumatatire terminal de 4.5 ore. Are un indice terapeutic foarte
mare, iar riscul de toxicitate este mic.
Doza trebuie redusa in insuficienta renala
Milrinona
Milrinona este un derivat bipiridinic si un inhibitor selectiv al PDE III, cu efecte similare
enoximonei. Totusi, a fost asociata cu o crestere a mortalitatii, in administrarea orala la
pacientii cu insuficienta cardiaca severa.
Moduri de prezentare si utilizari
Se intalneste sub forma unei solutii galbene care contine 1mg.ml 1 si poate fi stocata la
temp. camerei. Trebuie sa fie diluata inainte de administrare si trebuie sa fie utilizata exclusiv
i.v. in managementul pe termen scurt al insuficientei cardiace.
Cinetica
Este legata in proportie de 70% de proteinele plasmatice si are un timp de injumatatire al
eliminarii de 1-2.5 ore; 80% este excretata nemodificat in urina. Doza trebuie redusa in
insuficienta renala.
Amrinona
144

Nu este disponibila in Regatul Unit. Are un profil farmacologic similar altor inhibitori de
PDE. Aprox. 40% este excretata nemodificat in urina. 1 din 40 de pacienti prezinta o
trombocitopenie reversibila, dependenta de doza.
Glucagon
Celule pancreatice secreta polipeptidul glucagon. Activarea receptorilor de glucagon
stimuleaza, via proteinele Gs, adenilat ciclaza si creste nivelul AMPc. Are un rol limitat in
insuficienta cardiaca, fiind folosit ocazional in tratamentul supradozelor de -blocante, printrun bolus initial de 10 mg, urmat de o perfuzie de pana la 5 mg.h 1. Hiperglicemia si
hiperpotasemia ii limiteaza utilizarea.
Ca2+
Desi sarurile de Ca2+ administrate i.v. imbunatatesc tensiunea arteriala pentru cateva
minute, utilizarea lor este restrictionata la colapsul circulator cauzat de hiperpotasemie si
supradoza de blocante de canale de Ca2+.
T3
Tiroxina (T4) si triiodotironina (T3) au efecte inotrope si cronotrope pozitive, prin
mecanisme intracelulare. Sunt folosite exclusiv in tratamentul hipotiroidismul si vor fi
discutate mai in detaliu in cap. 25.
Cap. 13. Antagonisti ai receptorilor adrenergici

Antagonisti ai receptorilor
Antagonisti ai receptorilor
Antagonisti
Antagonisti ai receptorilor
Antagonistii receptorilor ( blocantele) previne actiunea agentilor simpatomimetici
asupra receptorilor . Anumite -blocante (fentolamina, fenoxibenzamina) sunt nespecifice si
inhiba atat receptorii 1, cat si receptorii 2, in timp ce altii inhiba specific receptorii 1
(prazosin) sau receptorii 2 (yohimbina). Efectele stimularii receptorilor adrenergi sunt
descrise in tabelul 13.1.
Blocarea nespecifica a receptorilor
Fentolamina
Fentolamina (o imidazolona) este un antagonist competitiv al receptorilor . Afinitatea
pentru receptorii 1 este de trei ori mai mare decat cea pentru receptorii 2.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de mesilat de fentolamina, 10 mg in 1 ml solutie galben-deschis.
Doza i.v. este 1-5 mg si trebuie titrata cu efectele clinice. Debutul efectelor apare dupa 1-2
minute, iar durata de actiune este 5-20 minute.
Utilizari
145

Fentolamina este utilizata in tratamentul crizei hipertensive cauzate de excesul de


simpatomimetice, interactiunii dintre IMAO si tiramina, precum si crizelor cauzate de
feocromocitoame, in special cele aparute in timpul manipularii tumorilor. Are un rol in
evaluarea durerii cronice mediate simpatic si a fost utilizata in trecut in tratamentul
hipertensiunii pulmonare. Injectarea in corpul cavernos a fost utilizata in tratamentul
disfunctiei erectile.
Efecte

Cardiovasculare blocarea receptorilor 1 duce la vasodilatatie si hipotensiune, in


timp ce blocarea receptorilor 2 faciliteaza eliberarea de noradrenalina, ducand la tahicardie si
cresterea debitului cardiac. Presiunea in artera pulmonara este de asemenea redusa.
Vasodilatatia vaselor din mucoasa nazala duce la congestie nazala marcata.
Respiratorii prezenta sulfitilor din fiolele cu fentolamina poate duce la reactii de
hipersensibilitate, care se manifesta sub forma de bronhospasm acut, la astmaticii susceptibili.
Digestive fentolamina creste secretiile si motilitatea tractului digestiv.
Metabolice poate precipita hipoglicemii, secundare cresterii secretiei de insulina.
Cinetica
Calea orala este rar folosita, avand o biodisponibilitate de 20%. Este legata in proportie de
50% de proteinele plasmatice si metabolizata extensiv, ramanand 10% excretata nemodificat
in urina. Timpul de injumatatire este de 20 de minute.
Tabel 13.1. Efectele stimularii specifice a receptorilor
Tipul de receptor
Presinaptic
Receptorii 1
Receptorii 2
Postsinaptic
Receptorii 2

Efectele stimularii
vasoconstrictie
midriaza
contractia sfincterului vezical
agregare plachetara
hiperpolarizarea unor neuroni din SNC
inhibarea eliberarii de noradrenalina

Fenoxibenzamina
Este un -blocant neselectiv, cu durata lunga de actiune. Are o inalta afinitate pentru
receptorii 1.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de capsule care contin 10 mg compus sau sub forma unei solutii
injectabile clare, de culoarea paiului, continand 100 mg/2 ml clorhidrat de fenoxibenzamina,
cu alcool etilic, acid clorhidric si propilen glicol.
Utilizari
Fenoxibenzamina este utilizata in managementul preoperator al feocromocitomului
(pentru permiterea expansiunii compartimentului intravascular), managementul perioperator
146

al prematurilor care sufera interventii chirurgicale cardiace, in crizele hipertensive si


ocazional ca adjuvant in tratamentul socului sever. Dozele orale incep de la 10 mg si pot
creste zilnic, pana cand hipertensiunea este sub control; doza uzuala este 1-2 mg.kg 1.zi1.
Administrarea i.v. este indicat sa se faca pe un cateter central, iar doza uzuala este de 1 mg.kg
1
.zi1, in perfuzie lenta, diluat cu cel putin 200 ml solutie salina 0.9%.
Mecanism de actiune
Efectele fenoxibenzaminei sunt mediate de un intermediar reactiv care formeaza o
legatura covalenta cu receptorul , ducand la blocarea ireversibila a acestuia. In plus fata de
blocarea receptorului, fenoxibenzamina inhiba uptake-ul neuronal si extraneuronal al
catecolaminelor.
Efecte

Cardiovasculare hipotensiunea, posibil doar ortostatica, si tahicardia reflexa sunt


caracteristice. Supradoza se trateaza cu noradrenalina. Adrenalina va avea si efecte , care nu
vor fi contracarate, astfel agravand hipotensiunea si tahicardia. Exista o crestere a debitului
cardiac si a fluxui sangvin la piele, viscere si mucoasa nazala (congestie nazala importanta).
SNC cauzeaza de obicei sedare marcata, desi au fost raportate convulsii dupa
administrarea rapid in perfuzie. Se mai poate intalni mioza.
Diverse impotenta, dermatita de contact.
Cinetica
Este absorbita incomplet si variabil din tractul GI (biodisponibilitatea orala ~25%).
Efectul maxim apare la o ora dupa o doza i.v.. Timpul de injumatatire plasmatica este de
aproximativ 24 ore, iar efectele pot persista pentru 3 zile, pe masura ce noi receptori sunt
sintetizati. Este metabolizat in ficat si excretat in bila si urina.
Blocanti selectivi ai receptorilor 1
Prazosin
Prazosinul, un derivat chinazolinic, este un antagonist inalt selectiv al receptorilor 1.
Moduri de prezentare si utilizari
Prazosinul este disponibil sub forma de tablete de 0.5-2 mg. Este utilizat in tratamentul
hipertensiunii esentiale, insuficientei cardiace congestive, sindromului Raynaud, hiperplaziei
benigne de prostata. Doza initiala este 0.5 mg x 3/zi, care poate creste pana la 20 mg pe zi.

Efecte
Cardiovasculare prazosinul produce vasodilatatia arterelor si venelor, reducand
rezistenta vasculara sistemica cu aparitia unei tahicardii reflexe de amplitudine foarte mica
sau chiar inexistenta. Presiunea diastolica scade cel mai mult. Hipotensiunea posturala severa
si sincopa pot urma primei doze. Debitul cardiac poate creste la cei cu insuficienta cardiaca
secundara presiunilor de umplere reduse.
Urinare relaxeaza trigonul vezical si musculatura sfincteriana, imbunatatind deci
mictiunea la cei cu hiperplazie benigna de prostata. Impotenta sau priapismul au fost
raportate.
SNC oboseala, cefalee, vertij, greata; toate scad dupa primele doze.
147

Diverse poate produce rezultate fals pozitive atunci cand se face screening
pentru metaboliti ai noradrenalinei (VMA sau MHPG), in diagnosticul feocromocitomului.
Cinetica
Nivelul plasmatic maxim este atins dupa 90 de minute, dupa o doza orala.
Biodisponibilitatea pe calea orala este variabila, 50-80%. Este legat in proportie mare de
proteinele plasmatice, in principal de albumina, fiind metabolizata extensiv in ficat prin
demetilare si conjugare. O parte din metaboliti sunt activi. Are un timp de injumatatire
plasmatic de 3 ore. Poate fi utilizat in siguranta la pacientii cu disfunctie renala, fiind in
principal excretat prin bila
Blocanti selectivi ai receptorilor 2
Yohimbina
Este principalul alcaloid din scoarta de copac; este produsa sub forma de sare clorhidrica
si a fost utilizata in tratamentul impotentei. Are un efect variabil asupra sistemului
cardiovascular, cu o crestere a frecventei cardiace si a tensiunii arteriale, dar poate precipita
hipotensiunea ortostatica. In vitro, blocheaza raspunsul hipotensor al clonidinei. Are un efect
antidiuretic si poate cauza anxietate sau reactii maniacale. Este contraindicata in disfunctia
hepatica sau renala.

Antagonisti ai receptorilor
blocantele, asa cum mai sunt numiti, sunt utilizati pe scara larga in tratamentul
hipertensiunii, anginei pectorale, precum si in tratamentul infarctului miocardic acut.
Sunt utilizati de asemenea la pacientii cu feocromocitom (pentru a preveni tahicardia
reflexa asociata cu blocarea receptorilor ), hipertiroidism (propranolol), cardiomiopatie
obstructiva hipertrofica (pentru controlul spasmului infundibular), anxietatea asociata
nivelurilor mari de catecolamine, glaucom (aplicare topica), in profilaxia migrenelor, precum
si pentru suprimarea raspunsului reflex la laringoscopie si la extubatie (esmolol).
Sunt cu totii antagonisti competitivi, cu grade variate de selectivitate pentru receptori. In
plus, unii au activitate simpatomimetica intrinseca (agonisti partiali), in timp ce altii
demonstreaza proprietati stabilizatoare de membrana. Aceste trei caracteristici formeaza baza
diferentierii profilelor lor farmacologice. Administrarea prelungita poate duce la cresterea
numarului de receptori .
Selectivitatea
Efectul benefic al -blocantelor este mediat de antagonizarea receptorilor adrenergici 1,
in timp ce antagonizarea receptorilor 2 duce la efecte nedorite. Atenololul, esmololul si
metoprololul au selectivitate pentru receptorii 1 (cardioselectivitate), desi atunci cand sunt
administrati in doza mare, se poate observa aparitia antagonismului si la nivelul receptorilor
2. Toate -blocantele trebuie sa fie utilizate cu precautie la pacientii cu functie ventriculara
diminuat, deoarece pot precipita decompensarea insuficientei cardiace.
Tabelul 13.2. Comparatie intre selectivitatea pentru receptori, activitatea simpatomimetica
intrinseca si activitatea stabilizatoare a diverselor -blocante
148

Cardioselectivitatea
(1-selectivitatea)
Acebutolol
Atenolol
Esmolol
Metoprolol
Pindolol
Propranolol
Sotalol
Timolol
Labetalol

+
++
++
++

Activitatea
simpatomimetica
intrinseca
+

++

Activitatea
stabilizatoare
membrana
+

+
+
++

+
+

de

Activitatea simpatomimetica intrinseca agonismul partial


Agonistii partiali sunt compusi incapabili sa produca acelasi raspuns maximal precum cel
produs de agonistii completi, in ciuda afinitatii adecvate fata de receptori. In teorie, blocantele cu activitate agonista partiala vor produce efecte simpatomimetice atunci cand
nivelurile circulante de catecolamine sunt joase si efecte antagoniste cand tonusul simpatic
este crescut. La pacientii cu insuficienta cardiaca de gravitate mica, acesti agonisti partiali
prezinta o sansa mai mica de a induce bradicardie si decompensarea insuficientei cardiace.
Totusi, aceste medicamente sunt contraindicate la cei cu insuficienta cardiaca severa, deoarece
efectul -blocant va reduce suplimentar debitul cardiac.
Efectul stabilizator de membrana
Aceste efecte sunt cel mai probabil de importanta clinica minora, din cauza faptul ca
dozele necesare pentru a se exercita acest efect sunt mai mari decat cele observate in vivo.

Efecte

Cardiace -blocantele au un efect inotrop si cronotrop negativ asupra muschiului


cardiac; automatismul nodului sinoatrial scade, iar conducerea prin nodul atrioventricular
scade de asemenea, provocand bradicardie, in timp ce contractilitatea este de asemenea
redusa. Bradicardia prelungeste timpul de perfuzie coronariana (in timpul diastolei), crescand
deci aportul de oxigen, in timp ce reducerea contractilitatii scade necesarul de oxigen. Aceste
efecte sunt mai importante decat cele care tind sa compromita echilibrul dintre cererea si
oferta de oxigen, adica prelungirea timpului de ejectie sistolic, dilatarea ventriculara si
cresterea rezistentei vasculare coronariene (din cauza antagonizarii efectelor 2
vasodilatatoare). Imbunatatirea balantei dintre necesarul si nevoia de oxigen determina
indicatia lor in angina pectorala si infarctul miocardic acut. Totusi, la pacientii cu o functie
ventriculara stanga scazuta, blocarea receptorilor poate precipita insuficienta cardiaca. blocantele fac parte din clasa II de agenti antiaritmici, fiind utilizate in special in tratamentul
aritmiilor determinate de niveluri mari de catecolamine (vezi Cap. 14).
Circulatorii mecanismul prin care -blocantele scad tensiunea arteriala nu sunt
inca elucidate complet, dar includ probabil o scadere a frecventei cardiace si a debitului
cardiac, precum si inhibitia sistemului renina-angiotensina. Inhibarea receptorilor 1 la nivelul
aparatului juxtaglomerular reduce eliberarea de renina, conducand in final la reducerea
149

nivelului de angiotensina II si a efectelor sale (vasoconstrictie, cresterea sintezei de


aldosteron). In plus, baroreceptorii sunt resetati la un nivel inferior, receptorii 2 presinaptici
pot inhiba eliberarea de noradrenalina, iar unele -blocante au efecte centrale. Totusi, din
cauza antagonizarii receptorilor 2 periferici, va exista si un grad de vasoconstrictie, care pare
a avea un efect hipertensiv minor, dar care poate duce la o circulatie periferica modificata,
extremitatile fiind mai reci.
Respiratorii toate -blocantele, in doze suficient de mari, vor precipita
bronhospasmul prin antagonizarea receptorilor 2. Medicamentele relativ cardioselective
(atenolol, esmolol, metoprolol) sunt preferate, desi si ele trebuie folosite cu precautie la
pacientii astmatici.
Metabolice mentinerea glicemiei la un nivel adecvat este un proces complicat,
diferite tesuturi fiind implicate (ficat, pancreas, tesut adipos), diferiti receptori (receptorii
adrenergici si ) si hormoni (insulina, glucagon, catecolamine). Blocarea -neselectiva
poate cupa raspunsul hiperglicemiant care apare la efort sau la stimulul hipoglicemiant, desi
poate in acelasi timp sa creasca glicemia de repaus la diabeticii hipertensivi. Deci, blocantele neselective nu ar trebui utilizate in combinatie cu agentii hipoglicemici. In plus,
blocarea receptorilor poate masca simptomele de hipoglicemie. Metabolismul lipidic poate
fi alterat, rezultand cresterea trigliceridelor si reducerea HDL.
SNC -blocantele solubile (metoprolol, propranolol) au o sansa mai mare sa
produca efecte secundare centrale. Acestea includ depresie, halucinatii, cosmaruri,
fatigabilitate si paranoia.
Oculare presiunea intraoculara scade, probabil prin reducerea productiei de
umoare apoasa.
Digestive perturbari gastrointestinale si xerostomie.
Tabel 13.3. Proprietati farmacologice ale unor -blocante
Compusul

Liposolub Absorbti
.
e (%)

Biodisp
.
(%)

t1/2 al Clearance
elim
. (h)

Metabolit
i
activi

40

Legare de
prot.
plasmatic
e
25

Acebutolol

++

90

da

Atenolol
Esmolol

+
+++

45
n/a

45
n/a

5
60

7
0.15

Metoprolol +++

95

50

20

3-7*

Oxprenolo
l
Pindolol

+++

80

40

80

++

90

90

50

Propranolo
l
Sotalol
Timolol

+++

90

30

90

+
+++

85
90

85
50

0
10

15
4

metabolis
m hepatic
si excretie
renala
renal
hidroliza
plasmatica
metabolis
m hepatic
metabolis
m hepatic
metabolis
m hepatic
metabolis
m hepatic
renal
metabolis
m hepatic
si excretie
renala

nu
nu
nu
nu
nu
da
nu
nu

150

Labetalol

+++

70

25

50

metabolis
m hepatic
* depinde de polimorfismul genetic poate fi hidroxilare rapida sau lenta

nu

Cinetica
Liposolubilitatea variata reprezinta principala diferenta intre cinetica diversilor compusi
-blocanti. Cei cu liposolubilitate scazuta (atenolol) sunt putin absorbiti din intestin, sufera
metabolizare hepatica in proportie mica si sunt excretati in mare parte nemodificati in urina.
Cei cu liposolubilitate inalta sunt bine absorbiti din tractul GI si sunt metabolizati in proportie
mare la nivel hepatic. Au un timp de injumatatire mai scurt si necesita in consecinta o
frecventa mai mare a administrarilor. In plus, traverseaza BHE, printre efectele lor adverse
centrale includem sedarea si cosmarurile. Legarea de proteine este variabila.
Exemple de -blocante
Acebutolol
Acebutolol este relativ cardioselectiv, disponibil numai pentru administrare orala. Are
activitate simpatomimetica intrinseca redusa si prezinta putine proprietati stabilizatoare de
membrana. Doza la adult este de 400 mg x 2/zi, dar poate creste la 1.2 g/zi daca este necesar.

Cinetica
Este bine absorbit de la nivelul tractului GI, din cauza liposolubilitatii moderate; totusi,
din cauza prim-pasajului hepatic, biodisponibilitatea orala este de numai 40%. In ciuda
liposolubilitatii, nu trece BHE deloc. Metabolismul hepatic produce diacetol, un metabolit
activ, care are un timp de injumatatire mai lung si este mai putin cardioselectiv decat
acebutolol. Ambii sunt excretati in bila si pot suferi procese de recirculatie enterohepatica.
Ambii produsi sunt excretati in urina, iar doza trebuie redusa in prezenta disfunctiei renale.
Atenolol
Atenololul este relativ cardioselectiv, disponibil in tablete de 25-100 mg, sirop de
concentratie 5 mg.ml1, sau sub forma de solutie incolora pentru utilizarea i.v., 5 mg in 10 ml.
Doza orala este de 50-100 mg.zi1, in timp ce doza i.v. este de 2.5 mg, lent, repetata pana la
maximum 10 mg, care poate fi urmata apoi de o perfuzie continua.
Cinetica
Atenololul este absorbit incomplet din tractul digestiv. Nu este metabolizat semnificativ si
are o biodisponibilitate orala de 45%. Doar 5% este legat de proteine. Este excretat
nemodificat in urina si, deci, doza ar trebui redusa la pacientii cu disfunctie renala. Are un
timp de injumatatire de 7 ore, dar efectele par sa persiste pentru mai mult timp.
Esmolol

151

Esmololul este foarte lipofilic si foarte cardioselectiv, cu un debut si incetare rapida a


efectelor. Se prezinta sub forma unei solutii clare, de 2.5 g sau 100 mg in 10 ml. Prima trebuie
diluata inainte de folosire, apoi administrat in perfuzie (viteza variaza intre 50 si 200 g.kg
1
.min1), in timp ce a doua este titrata in bolusuri de 10 ml pana la atingerea efectului scontat.
Este utilizat pentru managementul pe termen scurt al tahicardiei si hipertensiunii in perioada
perioperatorie, precum si pentru tahicardia supraventriculara acuta. Nu are proprietati
stabilizatoare de membrana sau activitate simpatomimetica.
Cinetica
Esmololul este disponibil exclusiv i.v., fiind legat de proteinele plasmatice in proportie de
60%. Volumul sau de distributie este de 3.5 l.kg 1. Este rapid metabolizat de esterazele
hematiilor, la un metabolit acid practic inactiv, cu un timp de injumatatire dublu, alaturi de
alcool metilic. Metabolismul rapida asigura un timp de injumatatire de 10 minute. Esterazele
responsabile de hidroliza sunt diferite de colinesteraza plasmatica, astfel ca acest compus nu
prelungeste actiunea suxametoniului.
La fel ca alte -blocante, poate precipita insuficienta cardiaca si bronhospasmul, desi
durata sa de actiune scurta ii limiteaza aceste efecte secundare.
Este iritant venos, iar extravazarea poate duce la necroza tisulara.
Metoprolol
Metoprololul este relativ cardioselectiv, fara activitate intrinseca. Utilizarea devreme in
infarctul miocardic acut reduce dimensiunile zonei afectate si incidenta fibrilatiei ventriculare.
Mai este folosit in hipertensiune, ca adjuvant in tireotoxicoza si pentru profilaxia migrenelor.
Doza este de 50-200 mg zilnic. In aritmii si infarct miocardic, poate fi administrat i.v. in doze
de pana la 5 mg.
Cinetica
Absorbtia este rapida si completa, dar din cauza prim-pasajului hepatic,
biodisponibilitatea este de numai 50%. Aceasta creste insa la 70% in cazul administrarii
continue si creste de asemenea cand este administrat la masa. Metabolismul hepatic poate fi
diferit, in functie de profilul genetic. Rezulta doi timpi de injumatatire diferiti, de 3 si 7 ore.
Liposolubilitatea ii permite sa traverseze BHE si sa treaca si in laptele matern. Este legat de
proteinele plasmatice in proportie de 20%.
Propranolol
Este un -blocant neselectiv, fara activitate intrinseca simpatomimetica. Exercita intreg
tabloul de efecte descrise mai sus, la concentratii terapeutice. Este un amestec racemic,
izomerul S () conferind majoritatea efectelor, desi izomerul R (+) este responsabil de
impiedicarea convertirii periferice a T4 in T3.
Utilizari
Propranololul este utilizat in tratamentul hipertensiunii, anginei, tremorului esential si in
profilaxia migrenelor. Este -blocantul de electie in tireotoxicoza, deoarece nu numai ca
inhiba efectele hormonilor tiroidieni, dar previne de asemenea si convertirea periferica a T4 in
T3. Dozele i.v. de 0.5 mg (pana la 10 mg) sunt titrate in raport cu efectul. Dozele orale variaza
de la 160 mg la 320 mg pe zi, dar datorita clearance-ului crescut din tireotoxicoza, pot fi
necesare doze mai mari.

152

Cinetica
Din cauza inaltei sale liposolubilitati, este bine absorbit din tractul GI, dar din cauza primpasajului hepatic, biodisponibilitatea orala este de 30%. Este legat in grad mare de proteinele
plasmatice, desi heparina poate reduce acest fenomen. Metabolismul hepatic al izomerului R
este mai rapid decat cel al izomerului S, iar unul dintre metaboliti, 4-hidroxipropranololul,
pastreaza o activitate partiala. Eliminarea este dependenta de metabolismul hepatic, dar este
afectata in insuficienta renala printr-un mecanism necunoscut. Durata de actiune este mai
lunga decat ar sugera timpul de injumatatire, de 4 ore.

Sotalol
Este un -blocant neselectiv fara proprietati simpatomimetice indirecte. Are proprietati
antiaritmice (clasa III) (vezi cap. 14).
Este un amestec racemic, izomerul D conferind activitatea antiaritmica, in timp ce
izomerul L are activitate antiaritmica corespunzatoare clasei III si clasei II (-blocant).
Utilizari
Sotalolul este utilizat in tratamentul tahiaritmiei ventriculare si pentru profilaxia
tahicardiei paroxistice supraventriculare, dupa cardioversia electrica (DC). Alura ventriculara
este de asemenea bine controlata daca ritmul sinusal degenereaza inapoi la fibrilatie atriala.
CSM statueaza ca sotalolul nu ar trebui utilizat in angina, hipertensiune, tireotoxicoza sau
infarct miocardic acut. Doza orala este de 80-160 mg, de doua ori pe zi. Doza i.v. este de 50100 mg, in 20 de minute.
Alte efecte
Cel mai important efect secundar este precipitarea torsadei varfurilor, care este rara (2%
din cei tratati pentru tahicardie sau fibrilatie ventriculara). Este mai frecventa la dozele mai
mari, la cei cu interval QT prelungit sau la cei cu diselectrolitemii. Poate decompensa
insuficienta cardiaca.
Cinetica
Sotalolul este absorbit complet din tractul GI si biodisponibilitatea orala depaseste 90%.
Nu este legat de proteinele plasmatice si nu este metabolizat. Aprox. 90% este excretat
nemodificat in urina, restul in bila. Disfunctia renala reduce semnificativ clearance-ul.

Antagonisti combinati ai receptorilor si


Labetalol
Labetalol, asa cum ii spune si numele, este un antagonist atat al receptorilor , cat si .
Blocarea receptorilor este specifica pentru receptorii 1, in timp ce blocarea receptorilor
este nespecifica. Contine doi centri asimetrici si exista ca o combinatie de 4 stereoizomeri,
prezenti in proportii egale. Stereoizomerul (SR) este probabil responsabil de efectele 1, in
153

timp ce stereoizomerul (RR) are probabil efect -blocant. Raportul blocarii 1: este
dependent de ruta de administrare, 1:3 pentru cea orala, 1:7 pentru cea i.v..
Moduri de prezentare si utilizari
Labetalolul este disponibil sub forma de tablete, 50-400 mg, sau sub forma de solutie
incolora continand 5 mg.ml1. Este utilizat in tratamentul crizei hipertensive si pentru a facilita
hipotensiunea in timpul anesteziei. Doza i.v. de 5-20 mg este titrata pana la un maxim de 200
de mg. Formula orala este utilizata in tratamentul hipertensiunii asociate cu angina, precum si
in timpul sarcinii, cand doza este de 100-800 mg x 2/zi, dar poate creste pana la 2.4 g pe zi.
Mecanism de actiune
Blocarea 1-selectiva produce vasodilatatie periferica, in timp ce -blocarea previne
tahicardia reflexa. Postsarcina miocardica si cererea de oxigen scad, imbunatatind conditiile
de lucru miocardice la cei cu angina.
Cinetica
Labetalol este bine absorbit din tractul GI dar din cauza unui prim-pasaj extensiv, prezinta
o biodisponibilitate de 25%. Totusi, aceasta poate creste marcat cu varsta sau cand se
administreaza cu alimentele. Este legat de proteine in proportie de 50%. Metabolismul se
petrece in ficat si produce o serie de conjugati inactivi.
Cap. 14. Antiaritmice
Fiziologie
Potentialul de actiune cardiac

Inima este compusa dintr-un pace marker, tesut contractil si de conducere. Fiecare are o
morfologie diferita a potentialului de actiune, permitand inimii sa functioneze ca un sincitiu
functional.
Nodul SA se gaseste in atriul drept si are cea mai mare frecventa a depolarizarilor
spontane din tot tesutul cardiac, astfel ca el dicteaza frecventa cardiaca. Depolarizarea
spontana lenta (potentialul prepotential sau potentialul de pace maker) a potentialului de
membrana este datorata conductantei crescute a Ca2+, directionata spre interior. La 40 mV,
canalele de Ca2+ voltaj dependente lente (canalele L) se deschid, conducand la depolarizare
membranara. Conductanta Na+ se modifica foarte putin. Repolarizarea este datorata cresterii
conductantei K+, pe masura ce se inchid canalele de calciu (fig. 14.1a, pag. 229 carte).
Tesutul contractil cardiac are un potential de repaus mai stabil, 80 mV. Potentialul sau de
actiune a fost impartit in 4 faze :
faza 0 depolarizarea rapida (<1 ms) a membranei, datorata cresterii conductantei
Na+ (posibil si a Ca2+) prin canalele sale voltaj-dependente
faza 1 inchiderea canalelor de Na+ si efluxul Cl
faza 2 de platou datorata influxului de Ca2+, prin canalele voltaj-dependente de
tip L, care dureaza 150 ms. Aceasta perioada mai este denumita si perioada refractara
absoluta, moment in care miocitul nu poate fi depolarizat suplimentar. Aceasta faza previne
tetania miocardica.
154

faza 3 incepe cand canalele de Ca 2+ sunt inactivate, iar conductanta canalelor de


K , care readuce potentialul membranar la valoarea de repaus. Aceasta perioada se numeste
perioada refractara relativa, moment in care miocitul poate fi depolarizat in urma unui stimul
supranormal.
faza 4 in timpul acestei faze, Na+ / K+ATP-aza mentine gradientul ionic de
concentratie la aprox. 80 mV, desi poate exista depolarizare spontana diastolica.
+

Aritmiile
Tahiaritmiile

Pot fi cauzate de cresterea automatismului, cand potentialul de repaus al


tesutului contractil isi pierde stabilitatea si poate ajunge la nivelul-prag pentru depolarizare
inainte de nodul SA. Acest fenomen este observat in ischemie si hipopotasemie.
Miocardul ischemic poate produce la nivel celular oscilatii ale potentialului
membranar. Aceste post-potentiale pot atinge pragul si precipita o tahiaritmie.
Reintrarea sau mecanismul circular descrie modul in care un focar ectopic poate
lua nastere, conducand la tahiaritmii (fig. 142.2, pag. 230).
Bradiaritmiile
Sunt cauzate de afectarea conductiei de la nivelul nodului SA catre tesutul inconjurator.
Blocul de gradul II sau III este semnificativ clinic. Atropina, -stimulare sau un pace maker
extern pot fi necesare.
Fig. 14.1, pag. 229: Potentialele de actiune ale (a) pace maker-ului si (b) tes. contractil.
Clasificarea antiaritmicelor
In mod traditional, antiaritmicele au fost descrise de clasificarea Vaughan-Williams.
Totusi, aceasta nu include digoxin si medicamentele nou-introduse de tipul adenozinei. In
plus, exista agenti care intra in mai multe categorii, cum este cazul sotalolului, care are
activitate specifica clasei I, II si III.
Antiaritmicele mai pot fi impartite si pe baza utilizarii lor clinice in tratamentul:

tahiaritmiilor supraventriculare (SVT): digoxin, adenozina, verapamil, blocante, chinidina


tahiaritmiile ventriculare (VT): lidocaina, mexiletina
atat SVT, cat si VT: amiodarona, flecainida, procainamida, disopiramida,
propafenona, sotalol
toxicitatea digitalica: fenitoina
Fig. 14.2: Tahicardie reintranta la nivelul nodului atrioventricular. In aceasta situatie, exista
doua cai de conducere distincte din punct de vedere anatomic si fiziologic, la nivelul nodului
AV. Calea rapida are o perioada refractara lunga, in timp ce calea scurta are o perioada
refractara scurta. (a) Un potential de actiune atrial normal se propaga cu viteze diferite prin
cele doua cai. PA de pe calea lenta ajunge la nivelul caii finale comune, aflata in perioada
refractara, fiind blocat. (b) Ni se arata de asemenea modul in care calea scurta depaseste faza
refractara mai rapid decat calea rapida. Daca un impuls atrial prematur soseste la originea
celor doua cai si gaseste calea rapida inca in perioada refractara, se va deplasa numai de-a
lungul caii lente. (c) Deoarece se deplaseaza cu viteza mica de-a lungul caii lente, nu este
155

blocat de tesutul aflat in perioada refractara, ca in cazul (b) si va se va putea deplasa la nivelul
ventriculilor, dar si retrograd pe calea rapida. (d) Din cauza perioadei refractare scurte a caii
lente, impulsul se poate deplasa pe calea lenta in continuare, (e) pentru a intretine miscarea
circulara, generand astfel o tahicardie autosustinuta. Tahicardia reintranta atrioventriculara
observata in sindromul WPW este generata intr-o maniera similara, cu mentiunea ca fasciculul
Kent, cea mai frecventa cale accesorie, este distincta de NAV.
Tahicardii supraventriculare
Digoxin
Moduri de prezentare
Digoxinul este o glicozida extrasa din frunzele de degetarita (Digitalis lanata), fiind
disponibil sub forma de tablete de 62.5-250 g, elixir 50 g.ml 1, sau sub forma de solutie i.v.
(100-250 g.ml1). Calea i.m. este asociata cu absorbite variabila, durere locala si necroza
tisulara.
Utilizari
Este folosit pe scara larga in tratamentul fibrilatiei atriale si flutterului atriala. A fost
folosit in insuficienta cardiaca, dar efectele initiale de crestere a debitului cardiac nu sunt
sustinute pe termen lung, iar alti agenti pot avea o actiune mai eficace. Pe cordul normal,
efectele sunt minime. Ar trebui evitata la pacienti cu extrasistole ventriculare sau tahicardie
ventri culara, pentru ca poate precipita fibrilatia ventriculara, din cauza cresterii excitabilitatii
cardiace.
Tratamentul incepe cu administrarea unei doze de incarcare de 1-1.5 mg, in mai multe
prize pe 24 ore, urmat de doze de intretinere de 125-500 g/zi. Nivelul terapeutic este de 1-2
g.l1.
Mecanisme de actiune

Digoxinul are efecte directe si indirecte la nivel cardiac.


Directe se cupleaza si inhiba Na+ / K+ ATP-aza de la nivel cardiac, conducand la
cresterea Na+ intracelular si la scaderea K+ intracelular. Concentratiile crescute ale sodiului
intracelular duc la o crestere a schimbului cu Ca 2+ extracelular, ceea ce duce la cresterea
disponibilului intracelular de Ca2+, cu efect inotrop pozitiv, crescand excitabilitatea si forta de
contractie. Perioada refractara a nodului AV si a fasciculului His creste, iar conductibilitatea
scade.
Indirecte eliberarea de ACh la nivelul receptorilor muscarinici cardiaci creste.
Acest fenomen incetineste conducerea si prelungeste suplimentar perioada refractara a
fascicului His si nodului AV.
In fibrilatia atriala, frecventa de descarcare este prea mare pentru a permite un raspuns
ventricular 1:1. Prin incetinirea conducerii prin nodul AV, frecventa raspunsului ventricular
este redusa. Aceasta permite o perfuzie coronariana prelungita si un grad mai mare de
umplere ventriculara, astfel ca per total debitul cardiac creste.
Efecte secundare
Digoxinul are un indice terapeutic scazut, iar efectele adverse sunt frecvente:
156

Cardiace includ diverse aritmii si perturbari ale conducerii contractii


ventriculare premature, bigeminism, diferite forme de bloc AV inclusiv blocul de gradul III,
ritm jonctional si tahicardie atriala sau ventriculara. Hipopotasemia, hipercalcemia sau
modificarile de pH pot precipita efectele adverse. Semnele EKG de prelungire a intervalului
PR, deprimarea caracteristica a segmentului ST, aplatizarea undei T sau scurtarea intervalului
QT nu reprezinta exprimari ale toxicitatii.
Cardioversia electrica aritmii ventriculare severe pot fi precipitate la pacientii cu niveluri
toxice, de aceea este indicat ca terapia cu digoxin sa fie intrerupta cu 24 ore inainte de
cardioversia de electie.
Non-cardiace anorexie, greata, varsaturi, diaree, letargie. Tulburarile vizuale
(inclusiv modificari ale perceptiei culorilor verde si rosie), precum si cefaleea sunt frecvente.
Ginecomastia poate aparea la administrarea pe termen lung. Rareori, putem observa rash
cutanat, insotit de eozinofilie.
Interactiuni nivelul plasmatic este crescut de amiodarona, captopril, eritromicina
si carbenxolona. Este redus de antiacide, colestiramina, fenitoina si metoclopramid.
Blocantele canalelor de Ca2+ produc efecte variabile, verapamilul va creste concentratia
plasmatica, in timp ce nifedipina si diltiazemul nu vor avea niciun efect sau vor creste foarte
putin nivelul plasmatic.
Cinetica
Absorbtia digoxinului din tractul GI este variabila, in functie de preparatul folosit, dar
biodisponibilitatea orala depaseste 70%. Este legat in proportie de 25% de proteinele
plasmatice si are un volum de distributie de 5-10 l.kg 1. Volumul de distributie creste
semnificativ in tireotoxicoza si scade in hipotiroidism. Sufera metabolizare hepatica minima,
fiind excretat in principal nemodificat in urina, prin filtrare la nivel glomerular si secretie
tubulara activa. Timpul de injumatatire al eliminarii este de aprox. 35 ore, dar creste
semnificativ in prezenta insuficientei renale.
Toxicitate
Concentratiile plasmatice de peste 2.5 g.l 1 sunt asociate cu toxicitate, desi manifestarile
grave sunt neobisnuite la concentratii sub 10 g.l 1. In ciuda acestor cifre, severitatea reactiei
toxice nu este corelata neaparat cu nivelul plasmatic. Totusi, o doza de peste 30 mg conduce
invariabil la exitus, daca nu se administreaza anticorpi specifici antidigoxin (Fab antidigoxin).
Tratamentul toxicitatii digitalice
Lavajul gastric trebuie utilizat cu precautie, deoarece o crestere a tonusului vagal poate
agrava bradicardia sau poate duce la stop cardiac. Din cauza inhibarii Na + / K+ ATP-azei,
hiperpotasemia poate aparea in tabloul biologic si trebuie corectata. Hipopotasemia va
exacerba cardiotoxicitatea si trebuie de asemenea corectata. Desi bradicardia este
simptomatica, se prefera in tratament atropin sau pacing-ul extern, si nu perfuzia cu
catecolamine, deoarece acestea pot precipita aritmii suplimentare. Aritmiile ventriculare se
vor trata cu fenitoin sau lidocaina.
Daca nivelurile plasmatice cresc peste 20 g.l 1, daca apar aritmii amenintatoare de viata
sau daca nivelul hiperpotasemiei este scapat de sub control, se recomanda administrarea Fab
digoxin-specifici. Acestea sunt fragmente de IgG. Digoxinul se leaga cu aviditate de Fab
astfel ca este practic eliminat de la nivelul situsului de actiune. Complexul inactiv digoxinFab este eliminat din circulatie de catre rinicihi. Exista pericolul hipersensibilizarii sau al
anafilaxiei la expunerea ulterioara la acesti anticorpi.
157

Tabelul 14.1. Clasificarea Vaughan-Williams


Clasa
Ia

Ib

Ic

II
III
IV

Mecanismul
blocarea canalului de Na+
prelungeste
perioada
refractara a muschiului
cardiac
blocarea canalului de Na+
scurteaza
perioada
refractara a muschiului
cardiac
blocarea canalului de Na+
nu are efect pe perioada
refractara a muschiului
cardiac
blocarea receptorilor adrenergici
blocarea canalului de K+
blocarea canalului de Ca2+

Exemple de medicamente
chinidina,
procainamida,
disopiramida
lidocaina,
fenitoina

mexiletin,

flecainida, propafenona

propranolol,
atenolol,
esmolol
amiodarona, bretiliu, sotalol
verapamil, diltiazem

Adenozina
Este un nucleotid purinic intalnit in natura, alcatuit din adenin (baza azotata) si
riboza (monozaharidul pentozic), fiind intalnit ubicuitar in celulele organismului.

D-

Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unei incolore, in fiole continand 3 mg.ml 1. Este stocata la temp.
camerei.
Utilizari
Adenozina este utilizata in diferentierea dintre SVT, unde scade macar tranzitor frecventa
cardiaca, si VT, unde frecventa cardiaca nu este modificata. Daca SVT este cauzata de circuite
de reintrare care implica nodul AV, adenozina poate produce conversia la ritm sinusal.
Fibrilatia atriala si flutter-ul nu sunt convertite de catre adenozina la ritm sinusal, ele nefiind
generate de circuite de reintrare care implica nodul AV, desi utilizarea in contextul lor va
incetini raspunsul ventricular si va ajuta la diagnosticarea pe baza criteriilor EKG.
Mecanism de actiune
Adenozina are actiuni specifice la nivelul nodului AV si SA, mediate de receptorul A 1 de
adenozina, care nu se mai intalnesc in alte locuri la nivel cardiac. Aceste canale de K +
adenozin-dependente se deschid si produc hiperpolarizare membranar, iar proteinele Gi
produc scaderea AMPc. Aceste fenomene produc un efect cronotrop negativ dramatic, la
nivelul nodului AV.
Efecte secundare
Din cauza timpului de injumatatire scurt, efectele secundare sunt de scurta durata, dar pot
fi neplacute pentru pacient.

158

Cardiace poate induce fibrilatie atriala sau flutter, deoarece scade perioada
refractara de la nivel atrial. Este contraindicata la cei cu bloc AV de gradul II sau III si la cei
cu boala de nod sinusal.
Non-cardiace includ disconfort la nivel toracic, dispnee si flush facial. Trebuie
folosita cu atentie la astmatici, din cauza ca poate precipita bronhospasmul.
Interactiuni medicamentoase efectele sale pot fi crescute de dipiridamol (prin
blocarea uptake-ului) si antagonizate de metilxantine, in special aminofilina.
Cinetica
Adenozina este administrata in doze incrementale, pornind de la 3 mg si mergand pana la
12 mg, in bolus i.v., preferabil prin intermediul unui cateter central. Este dezaminata rapid in
plasma si apoi preluata de celulele rosii, astfel ca timpul de injumatatire este de sub 10
secunde.
Verapamil
Este un antagonist competitiv al canalelor de Ca2+.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unor tablete filmate, cu eliberare modificata, precum si sub forma
unei solutii i.v. continand 2.5 mg.ml1.
Utilizari
Verapamil este utilizat in tratamentul SVT, fibrilatiei atriale sau flutter-ului, pe care le
poate converti la ritm sinusal sau cel putin incetini. Este de asemenea utilizat in profilaxia
anginei si tratamentul hipertensiunii.
Mecanism de actiune
Verapamilul previne influxul de Ca2+ prin canalele voltaj-dependente lente (tip L) din
nodul SA si AV, reducand astfel automatismul. Are un efect mult mai slab pe tesutul contractil
cardiac, dar reduce influxul de Ca 2+ in timpul fazei 2, de platou. Antagonismul la nivelul
acestor canale duce la o scadere a conductibilitatii prin nodul AV si la dilatarea vaselor
coronare.
Efecte secundare

Cardiace dacca este utilizat in tratamentul SVT care complica sindromul WPW
(Wolff-Parkinson-White), verapamilul poate precipita VT prin cresterea conductibilitatii pe
calea accesorie. La pacientii cu functie ventriculara scazuta, poate precipita insuficienta
cardiaca. Daca se administreaza concomitent agenti care incetinesc de asemena conducerea
AV (digoxin, -blocante, halotan), se poate produce o bradicardie severa, sau bloc AV. Poate
creste nivelul seric de digoxin. Sucul de grapefruit pare a creste nivelul seric si ar trebui evitat
in timpul terapiei cu verapamil.
Desi efectele sale sunt relativ specifice tesutului cardiac, poate de asemenea
produce hipotensiune prin relaxarea musculaturii netede vasculare.
Non-cardiace vasodilatatie la nivelul arterei cerebrale.
159

Cinetica
Este administrat oral si i.v.. Desi aproape 90% este absorbit din tractul GI,
biodisponibilitatea este de aprox. 25%. Este legat in proportie de 90% de proteinele
plasmatice. Este metabolizat hepatic, formandu-se cel putin 12 metaboliti inactivi, care sunt
excretati in urina. Volumul de distributie este de 3-5 l.kg 1. Timpul de injumatatire al
eliminarii este 3-7 ore, prelungit in cand se administreaza doze mai mari care satureaza
enzimele hepatice.
-blocantele
Efectele catecolaminelor sunt antagonizate de -blocante. Deci, acestea vor induce
bradicardie (prin prelungirea depolarizarii diastolica faza 4), scaderea contractilitatii si
prelungirea conductibilitatii la nivel AV. In plus, anumite -blocante prezinta proprietati
stabilizatoare de membrana (clasa I), desi acest fenomen are o importanta clinica minora.
Sotalolul are si activitate specifica clasei III, prin blocarea canalelor de K+ si prelungirea
repolarizarii.
-blocantele sunt utilizate in tratamentul hipertensiunii, anginei, infarctului miocardic,
tahiaritmiilor, tireotoxicozei, starilor anxioase, profilaxia migrenelor, glaucom (administrare
topica).
Utilizarea lor ca antiaritmice este limitata la tratamentul SVT paroxistice si tahicardiilor
sinusale datorate nivelurilor crescute de catecolamine. Sunt importante in tratamentul
infarctului, in perioada acuta, cand previn aritmiile si formarea de noi leziuni.
Din cauza efectului lor inotrop negativ, sunt de evitat la pacientii cu functie ventriculara
scazuta, din cauza riscului de precipitare a insuficientei cardiace.
1. Esmolol
Este un -blocant relativ cardioselectiv, cu instalare si incetare rapida a efectelor.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unui lichid clar, 2.5g sau 100 mg in 10 ml. In primul caz, ar trebui
diluat inainte de utilizare si administrat sub forma de perfuzie continua (viteza variind intre 50
si 200 g.kg1.min1), iar in al doilea caz se titreaza in bolusuri de 10 mg, pana la atingerea
efectului scontat.
Utilizari
Se utilizeaza in managementul pe termen scurt al tahicardiei si hipertensiunii din perioada
perioperatorie, precum si pentru SVT acute. Nu are activitate simpatomimetica intrinseca sau
proprietati stabilizatoare de membrana.
Efecte secundare
Desi esmololul este relativ cardioselectiv, poate actiona si asupra receptorilo 2, la doze
mari, fiind deci utilizat cu atentie la astmatici. La fel ca alte -blocante, poate avea efecte
negative la cei cu insuficienta cardiaca. Totusi, durata sa scurta de actiune face ca aceste
efecte secundare sa fie limitate in timp.
Este iritant venos, iar extravazarea poate duce la necroza tisulara.
160

Cinetica
Esmololul este disponibil numai i.v., fiind legat in proportie de 60% de proteinele
plasmatice. Volumul de distributie este de 3.5 l.kg 1. Este rapid metabolizat la nivelul
hematiilor, de catre esteraze prezente intracelular, rezultand un metabolit practic inactiv (cu
timp lung de injumatatire) si alcool metilic. Metabolizarea rapida inseamna ca timpul de
injumatatire este scurt, 10 minute. Esterazele responsabile de hidroliza sunt diferite de
colinesteraza plasmatica, astfel ca esmololul nu prelungeste durata de actiune a
suxametoniului.
Chinidina
Utilizarea chinidinei a scazut, pe masura ce compusi cu un profil mai bun al efectelor
secundare au aparut pe piata. Totusi, mai poate fi inca utilizata in tratamentul SVT, inclusiv
fibrilatia atriala si flutter-ul, precum si descarcarile ventriculare ectopice.
Mecanism de actiune
Chinidina este un antiaritmic din clasa Ia, reducand deci viteza de depolarizare din faza 0
a PA, prin blocarea canalelor de Na+. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioada
refractara fara sa afecteze durata potentialului de actiune. De asemenea, antagonizeaza tonusul
vagal.

Efecte secundare
Sunt frecvente si pot deveni inacceptabile la 30% din pacienti.

Cardiace chinidina poate provoca alte aritmii, printre care blocul complet,
tahicardia sinusala (actiunea vagolitica), precum si aritmii ventriculare. Se pot observa
modificari EKG, dintre care amintim: prelungirea intervalului PR, largirea complexului QRS,
prelungirea intervalului QT. Daca este utilizata in tratamentul fibrilatiei atriale sau a flutterului, pacientul trebuie premedicat cu -blocante, blocante de canale de Ca 2+ sau digoxin,
pentru a incetini conducerea prin nodul AV, care poate altfel sa fie potentata si sa conduca la o
frecventa ventriculara echivalenta celei atriale. Hipotensiunea poate aparea din cauza blocarii
receptorilor sau deprimarii directe a functiei miocardice, care este exacerbata de
hiperpotasemie.
Non-cardiace toxicitatea nervos centrala este cunoscuta sub numele de
cinconism, fiind caracterizata de tinnitus, vedere in ceata, tulburari de auz, cefalee si
confuzie.
Interactiuni medicamentoase digoxinul este dezlocuit de pe siturile de legare,
astfel ca nivelul sau plasmatic creste. Fenitoina va reduce nivelul plasmatic al chinidinei
(inductie enzimatica la nivel hepatic), in timp ce cimetidina va creste nivelul plasmatic
(inhibitie enzimatica). Efectele miorelaxantelor depolarizante si non-depolarizante vor fi
potentate.
Cinetica
Chinidina este bine absorbita din tractul GI si are o biodisponibilitate de aprox. 75%. Este
legata intr-o proportie mare de proteinele plasmatice (90%) si este metabolizata hepatic,
161

rezultand metaboliti activi, excretati preponderent in urina. Timpul de injumatatire este de 5-9
ore.
Tahiaritmii ventriculare
Lidocaina
Lidocaina este un antiaritmic din clasa Ib.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de solutie 1% sau 2% (10-20 mg.ml1).
Utilizari
Lidocaina este utilizata in tratamentul tahiaritmiilor ventriculare sustinute, mai ales cele
asociate cu ischemie (cand canalele inactivate de Na+ predomina), precum si a celor prin
reintrare. Un bolus i.v. de 1mg.kg1 este urmat de o perfuzie i.v. de 1-3 mg.min 1, la adult.
Viteza de perfuzie trebuie redusa la cei la care fluxul sangvin hepatic este redus, deoarece
metabolizare hepatica va fi si ea redusa in acest caza.
Mecanism de actiune
Lidocaina reduce viteza de depolarizare din faza 0 a PA prin blocarea canalelor de Na+
inactivate, precum si prin cresterea potentialului prag. Durata potentialului de actiune si
perioada refractara scad, in timp ce faza 3 de repolarizare este scurtata.
Efecte secundare

Cardiace cardiotoxicitatea devine manifesta la niveluri plasmatice de peste 10


g.ml1, mainifestandu-se ca bloc AV si hipotensiune neresponsiva la manevrele
farmacologice, datorata mai ales deprimarii miocardice. O parte din efectele cardiace pot fi
datorate depresiei medulare centrale.
Non-cardiace devin aparente atunci cand nivelul plasmatic depaseste 4 g.ml 1.
Initial, toxicitatea nervos centrala se manifesta sub forma paresteziilor circumorale,
ametelilor, etc. Ulterior, se produce confuzia, coma si convulsiilor, atunci cand nivelul
plasmatic depaseste 5 g.ml1.
Cinetica
Cand este utilizata pentru tratamentul aritmiilor, lidocaina este administrata exclusiv i.v.
Este neionizata in proportie de 33% si legata 70% de proteinele plasmatice. Este metabolizata
de amidazele hepatice, cu formare de produsi excretati in urina. Timpul de injumatatire este
de 90 minute, astfel ca in prezenta functiei hepatice normale, starea de echilibru ar fi atinsa in
6 ore, in absenta unei doze de incarcare. Clearance-ul este redus in insuficienta cardiaca, din
cauza reducerii fluxului sangvin hepatic.
Mexiletina
Este un analog de lidocaina, cu efecte similare pe tahiaritmiile ventriculare.
Moduri de prezentare
162

Se prezinta sub forma unei solutii incolore, continand 250 mg clorhidrat de mexiletina in
10 ml. Forma orala este de asemenea disponibila, cu eliberare modificata.
Utilizari
Are indicatii similare lidocainei, mai ales cand aritmiile sunt asociate cu ischemie sau
digoxin.

Mecanism de actiune
Mexiletina reduce viteza de depolarizare a fazei 0, blocand canalele de sodiu si crescand
potentialul prag. Durata potentialului de actiune si perioada refractara scad, iar faza 3 a
repolarizarii este scurtata.
Efecte secundare

Mexiletina are un index terapeutic scazut si efectele secundare sunt frecvente.


Cardiace poate da bradicardie sinusala, tahiaritmii ventriculare si
supraventriculare.
Non-cardiace pana la 40% din pacienti au greata intensa si varsaturi, precum si
modificari de tranzit. Confuzia, diplopia, convulsiile, tremorul si ataxia sunt de asemenea
observate. Trombocitopenia, rash-ul cutanat si icterul au fost de asemenea semnalizate.
Cinetica
Biodisponibilitatea orala este de 90% si reflecta absorbtia orala buna din portiunea
superioara a tractului GI, precum si prim-pasajul hepatic minimal (~10%). Este legata de
proteinele plasmatice in proportie de 65% si are un volum de distributie de 6-13 l.kg 1. Sufera
metabolizare hepatic, formand o serie de metaboliti inactivi ; 20% este excretata nemodificat
in urina.
Medicamente utilizate atat in VT, cat si in SVT
Amiodarona
Amiodarona este un derivat benzofuranic.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de tablete continand 100-200 mg, sau sub forma de solutie
continand 150 mg per fiola, care trebuie diluata in solutie dextroza 5% inainte de utilizare.
Se administreaza initial o doza de incarcare de 5 mg.kg 1, intr-o ora, urmata apoi de 15
mg.kg1, in 24 ore. Aceasta schema ofera un punct de plecare in cadrul utilizarii i.v., schema
care este necesara sa fie ajustata in functie de raspuns. Atunci cand este administrata oral,
tratamentul incepe cu 200 mg x 3/zi, o saptamana, urmat apoi de 200 mg x2/zi, pentru inca o
saptamana, iar apoi 200mg/zi.
Mecanism de actiune
163

Desi este considerata clasic ca facand parte din clasa III de antiaritmice, amiodarona
demonstreaza de asemenea activitate specifica claselor I, II, IV. Blocand canalele de K +,
incetineste viteza de repolarizare, crescadn astfel durata PA. Perioada refractara creste de
asemenea.
Efecte secundare

Pulmonare pacientii pot dezvolta pneumonita, fibroza sau pleurita. Incidenta este
de aprox. 10% la 3 ani, cu o rata a mortalitatii de 10%. Totusi, daca tratamentul este oprit
destul de devreme, procesul poate fi reversibil. Exista o serie de dovezi care ateste faptul ca
un FiO2 ridicat poate fi un factor de risc in dezvoltarea toxicitatii pulmonare acute daca
amiodarona este utilizata la pacientii critici.
Tiroidiene atat hipertiroidismul (0.9%), cat si hipotiroidismul (6%) au fost
observate, ambele fiind de obicei reversibile. Amiodarona previne conversia periferica a lui T4
in T3.
Hepatice ciroza, hepatita si icterul au fost toate observate. Functia hepatica ar
trebui testata inainte si in timpul tratamentului pe termen lung.
Cardiace daca se administreaza doze mari rapid, se poate produce hipotensiune si
bradicardie. Amiodarona are un potential redus de a provoca aritmii. Intervalul QT poate fi
prelungit.
Oftalmice microdepozite la nivel corneana apar frecvent, dar au semnificatie
clinica minora; cauzeaza halouri vizuale si o incetosare usoara a vederii. Sunt reversibile. Se
recomanda examene oftalmologice anuale in tratamentul pe termen lung.
Digestive in timpul administrarii dozei de incarcare, pacientul poate avea
disgeuzii (gust metalic). De asemenea, ocazional pot aparea tulburari de tranzit.
Neurologice neuropatia periferica si rareori miopatia pot aparea in cursul
tratamentului.
Dermatologice pielea poate deveni fotosensibila si poate ramane astfel pentru
cateva luni, dupa incheierea tratamentului. Poate aparea o coloratie gri a pielii, mai ales la
nivelul fetei.
Interactiuni efectele asupra medicamentelor legate in grad mare de proteinele
plasmatice pot creste (fenitoina, warfarina), astfel ca dozele lor trebuie ajustate. Nivelul
plasmatic al digoxinului poate creste cand amiodarona este adaugata in tratament, din cauza
dezlocuirii de pe situsurile de legare, aparand astfel semne ale toxicitatii digitalice. In cazul
administrarii concomitente a medicamentelor care incetinesc conducerea prin nodul AV (blocante, verapamil), amiodarona trebuie administrata cu grija; de asemenea, este
contraindicata administrarea amiodaronei alaturi de alte medicamente care prelungesc
intervalul QT (fenotiazine, antidepresive triciclice, tiazide), din cauza riscului de precipitare a
torsadei varfurilor.
Diverse preparatul i.v. este iritant si trebuie administrat pe cateter venos central.
Efectele secundare ale amiodaronei vor afecta mare parte din pacienti, daca aceasta se
administreaza pe termen lung; majoritatea insa sunt reversibile daca se opreste tratamentul.
Cinetica
Amiodarona este absorbita in procentaj mic din tractul digestiv, avand o biodisponibilitate
de 50-70%. In plasma, este legat in grad mare de proteinele plasmatice (>95%), iar volumul
de distributie este 2-70 l.kg1. Amiodarona se acumuleaza in proportie mare in muschi si
tesutul adipos. Timpul de injumatatire al eliminarii este lung, variind intre 20 si 100 zile.
164

Metabolismul hepatic produce desmetilamiodarona, care pare a avea o mica activitate


antiaritmica. Este excretat prin piele, glandele lacrimale si tractul biliar.
Flecainida
Moduri de prezentare
Este disponibila pentru calea orala si i.v., fiind un anestezic local amidic, cu proprietati Ic
clasice. Doza orala este de 100 mg x 2/zi, maximum 400 mg/zi. Cand este utilizata i.v., doza
este de 2 mg.kg1, in 10-30 minute (maximum 150 mg). Aceasta poate fi urmata de o perfuzie
continua, initial cu viteza de 1.5 mg.kg1.ora1, redusa apoi la 100-250 g.kg1.ora1, pentru
maximum 24 ore (doza maxima pe zi este de 600 mg).
Utilizari
Flecainida are puternice efecte antiaritmice impotriva tahiaritmiilor atriale si ventriculare,
inclusiv sindromul WPW.
Mecanism de actiune
Flecainida permite influxul rapid de Na+ in tesutul cardiac si prelungeste faza 0 a PA. Nu
are efecte pe durata PA sau pe durata perioadei refractare. Efectele sunt pronuntate mai ales la
nivelul cailor de conducere.
Efecte secundare

Cardiace flecainida poate precipita tulburarile de conducere preexistente si este


nevoie de atentie speciala atunci cand este utilizata la pacientii cu boala de NSA sau de NAV,
precum si la cei cu bloc de ramura. O crestere cardiaca a frecventei ventriculare poate fi
observata la cei cu flutter sau fibrilatie atriala. Atunci cand este folosita pentru suprimarea
descarcarilor ventriculare ectopice post-infarct miocardic acut, se asociaza o crestere a
mortalitatii. Insuficienta cardiaca poate complica utilizarea flecainidei, din cauza efectului
inotrop negativ al acesteia. Creste pragul de pacing.
Non-cardiace ameteala, paresteziile si cefaleea ii pot complica administrarea.
Cinetica
Flecainida este bine absorbita din tractul digestiv si are o biodisponibilitate orala de 90%.
Este legata in proportie de 50% de proteinele plasmatice si are un volum de distributie de 6-10
l.kg1. Metabolismul hepatic produce compusi activi, care se excreta in ruina alaturi de
medicamentul nemodificat.
Procainamida
Procainamida are efecte similare chinidinei, efectul vagolitic fiind insa mai putin
insemnat.
Utilizari
A fost utilizata atat in tratamentul SVT, cat si in cel al VT. Are o eficienta similara cu cea a
lidocainei in oprirea VT. Poate fi administrata oral sau i.v.. Doza orala este de pana la 50
165

mg.kg1.zi1, in mai multe prize; doza i.v. este de 100 mg lent, pana la 1 g. Aceasta poate fi
urmata de o perfuzie continua cu viteza de 2-6 mg.min1, urmata ulterior de terapie orala.
Mecanism de actiune
Procainamida este un antiaritmic din clasa Ia, reducand viteza de depolarizare din faza 0 a
PA, prin blocarea canalelor de Na+. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioada
refractara fara sa modifice durata PA. Antagonizeaza de asemenea tonusul vagal, mai putin
insa decat chinidina.
Efecte secundare
Acestea ii limiteaza mult folosirea.

Cardiace dupa administrarea i.v.se poate produce hipotensiune, vasodilatatie si


scaderea debitului cardiac. Poate precipita de asemenea blocul complet. Atunci cand este
utilizata in tratamentul SVT, frecventa ventriculara poate creste. Poate de asemenea prelungi
intervalul QT si precipita torsada varfurilor.
Non-cardiace in tratamentul cronic, poate aparea o forma de lupus eritematos
sistemic indus medicamentos, cu factor antinuclear pozitiv, aceasta stare patologica aparand la
20-30% din pacienti (multi dintre acestia fiind acetilatori lenti). Alte efecte minore pot aparea,
inclusiv tulburari gastrointestinale, febra si rash cutanat. Reduce efectul antimicrobian al
sulfonamidelor, prin cresterea productiei de acid para-aminobenzoic.
Cinetica
Procainamida este bine absorbita din tractul GI si are o biodisponibilitate orala de 75%.
Din cauza timpului de injumatatire scurt, de 3 ore, este nevoie de administrari frecvente sau
de formule cu eliberare lenta. Este metabolizata hepatic de amidaze si prin acetilare,
formandu-se N-acetil procainamida. Cea de-a doua cale demonstreaza polimorfismul genetic,
astfel pacientii pot fi grupati in acetilatori rapizi si lenti. Acetilatorii lenti sunt mai susceptibili
sa prezinte efecte adverse.
Disopiramida
Este un antiaritmic din clasa Ia.
Moduri de prezentare
Este disponibila sub forma de tablete (inclusiv cu eliberare lenta), precum si sub forma de
solutie continand 10 mg.ml1. Doza orala este de pana la 800 mg, in mai multe prize. Doza i.v.
este de 2 mg.kg1, in 30 de minute, pana la 150 mg, urmata apoi de o perfuzie continua, cu
viteza de 1 mg.kg1.ora1, pana la 800 mg pe zi.
Utilizari
Se considera a fi un agent de linia a doua in tratamentul SVT si VT. Daca este utilizata in
tratamentul fibrilatiei atriale, ritmul ventricular ar trebui intial controlat cu -blocante sau
verapamil.
Mecanism de actiune
166

Disopiramida este un antiaritmic din clasa Ia si astfel reduce viteza de depolarizare a fazei
0, blocand canalele de sodiu. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioada refractara,
crescand astfel durata PA. Are de asemenea efecte anticolinergice.
Efecte secundare

Cardiace pe masura ce nivelul plasmatic creste, intervalul QT este prelungit


(ocazional precipitand torsada varfurilor), contractilitatea miocardica scade, in timp ce
excitabilitatea ventriculara creste si poate predispune la antiaritmii prin reintrare. Insuficienta
cardiaca si socul cardiogenic pot aparea arareori.
Non-cardiace efectele anticolinergice (xerostomie, vedere in ceata si
ocazional retentie de urina) se dovedesc adesea inacceptabile.
Cinetica
Disopiramida este bine absorbita din tractul GI si are o biodisponibilitate de 75%. Este
metabolizata partial la nivel renal, majoritatea fiind excretata nemodificata in urina. Timpul de
injumatatire de aprox. 5 ore poate creste semnificativ la pacientii cu insuficienta renala sau
cardiaca.
Propafenona
Este in multe privinte similara flecainidei.
Moduri de prezentare
Este disponibila in Regatul Unit exclusiv sub forma de comprimate filmate, desi a fost
folosita si sub forma i.v., dozele fiind de 1-2 mg.kg 1. Doza orala initiala este de 600-900 mg,
urmatade 150-300 mg de doua sau trei ori pe zi.
Utilizari
Propafenona este folosita ca terapie de linia a doua in tratamentu SVT rezistente, inclusiv
fibrilatie atriala, flutter, dar si in tahiaritmiile ventriculare.
Mecanism de actiune
Propafenona previne influxul rapid de Na+ in tesutul cardiac si prelungeste faza 0 a PA.
Durata PA si a perioadei refractare creste, in special la nivelul tesutului excitoconductor.
Potentialul prag creste, iar excitabilitatea cardiaca este redusa, printr-o crestere a pragului
pentru fibrilatie ventriculara. La doze mai mari, poate demonstra efecte -blocante.
Efecte secundare
Este in general bine tolerata.

Cardiace din cauza efectelor slab -blocante, trebuie utilizata cu precautie la cei cu
insuficienta cardiaca.
Non-cardiace produce efecte nervos centrale minore, iar la doze mai mari, efectele
secundare gastrointestinale pot deveni pregnante. Poate inrautati starea celor cu miastenia
gravis. Propafenona creste nivelul plasmatic al warfarinei si digoxinului. Poate precipita
aparitia astmului, din cauza proprietatilor sale -blocante.
167

Cinetica
Absorbtia din tractul GI este aproape completa, iar biodisponibilitatea orala initiala este de
50%. Totusi, aceasta creste disproportionat la aproape 100%, pe masura ce enzimele implicate
in prim-pasajul hepatic devin saturate. Este legata in proportie de peste 95% de proteinele
plasmatice. Totusi, enzimele responsabile de metabolizare au polimorfism genetic, astfel ca
unii pacienti pot avea un raspuns crescut.
Sotalol
Este un -blocant cu activitate antiaritmica specifica clasei I si III.
Moduri de prezentare
Este disponibil sub forma de tablete sau sub forma de solutie, continand 40 mg in 4 ml.
Este un amestec racemic, izomerul D conferind activitatea specifica clasei III, in timp ce
izomerul L are atat proprietati anti aritmice, cat si -blocante.
Utilizari
Sotalolul este folosit in tratamentul VT si in profilaxia SVT paroxistice. Doza orala este de
80-160 mg, de doua ori pe zi, iar cea i.v. este de 50-100 mg, in 20 de minute.
Mecanism de actiune
Sotalolul prelungeste durata PA, astfel ca perioada refractara efectiva este prelungita la
nivelul tesutului excitoconductor. Este de asemenea un -blocant neselctiv si este mai eficient
decat alte -blocante in mentinerea ritmului sinusal dupa cardioversia electrica a fibrilatiei
atriale. De asemenea, controleaza bine frecventa ventriculara daca ritmul degenereaza iar la
fibrilatie atriala.
Efecte secundare

Cardiace cel mai important efect secundar este precipitarea torsadei varfurilor, care apare la
mai putin de 2% din cei tratati pentru tahicardii sau fibrilatii ventriculare sustinute. Aceasta
stare patologica apare mai frecvent cu cresterea dozelor, la cei cu QT prelungit si in
diselectrolitemii. Poate precipita insuficienta cardiaca.
Non-cardiace bronhospasmul, mascare simptomelor de hipoglicemie, tulburarile vizuale si
de functie sexuala apar rar.
Cinetica
Sotalolul este complet absorbit digestiv, iar biodisponibilitatea orala este de peste 90%.
Nu este legat de proteinele plasmatice si nici metabolizat. Aprox. 90% este excretat
nemodificat in urina, in timp ce restul este eliminat prin bila. Disfunctia renala reduce
semnificativ clearance-ul.
Toxicitatea digitalica
Fenitoina
168

Desi fenitoina este utilizata in principal pentru activitatea sa antiepileptica, are un rol
limitat in tratamentul aritmiilor asociate cu toxicitatea digitalica.
Deprima activitatea normala de pace maker si creste conducerea, in special prin caile
excitoconductoare deja deprimate de digoxin. Demonstreaza de asemenea activitate
antiaritmica clasa I, prin blocarea canalelor de Na+.
Cap. 15. Vasodilatatoare

Nitroprusiat de sodiu
Nitrati
Activatoare de canale de potasiu
Blocante de canale de calciu
Diverse
Nitroprusiatul de sodiu
Este un compus anorganic, care functioneaza ca prodrog.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de pudra rosu-maronie liofilizata, in fiole care contin 50 mg
compus. Cand este diluat cu solutie dextroza 5%, apare o solutie portocaliu deschis sau
galben-pai, cu pH 4.5. Daca este expusa la lumina solara, aceasta va vira in maro inchis sau
albastru, prin eliberarea ionului cian (CN), in acest moment solutia devenind inutila.
Perfuziile vor fi protejate de lumina solara prin folii de aluminiu sau prin utilizarea de seringi
opace.
Utilizari
Nitroprusiatul de sodiu este de obicei administrat in perfuzie continua de concentratie
0.005-0.2% (50-200 g.ml1), dozele de 0.5-0.6 g.min1 fiind titrate cu efectele clinice.
Debutul efectelor apare in 3 minute, iar din cauza degradarii rapide, efectele sunt scurta
durata. Diverse scheme terapeutice sunt recomandate, toate avand intentia de a evita
toxicitatea ionilor cian si de a mentine concentratia moleculei de tiocianat (SCN) mai mica de
100 g.ml1. In tratamentul cronic putem folosi viteze de 4 g.kg1.min1; in timpul anesteziei,
dozele nu trebuie sa depaseasca 1.5 g.kg1.min1. Nu este disponibil pentru administrarea
orala.
Mecanism de actiune
Produce vasodilatatie arteriala si venoasa prin intermediul producerii de NO. Acesta
activeaza guanilat ciclaza, care creste nivelul intracelular de GMPc. Desi influxul de Ca 2+ este
inhibat, uptake-ul sau in reticulul endoplasmic neted creste, astfel ca nivelurile citoplasmatice
scad, conducand la vasodilatatie.
Efecte

Cardiovasculare vasodilatatia arteriala reduce rezistenta vasculara sistemica si scade


tensiunea arteriala. Venodilatatia creste capacitanta venoasa si scade presarcina. Debitul
cardiac este mentinut prin tahicardie reflexa. Totusi, la pacientii cu insuficienta cardiaca,
169

reducerea pre- si postsarcinii vor creste debitul cardiac fara cresterea frecventei. Tensiunea in
peretele ventricular si consumul miocardic de oxigen scad. Nu are efecte directe pe
contractilitate. Unii pacienti dezvolta tahifilaxie, mecanismul acestui efect nefiind clar.
Respiratorii Nitroprusiatul poate inhiba vasoconstrictia hipoxica si poate duce la cresterea
efectului de shunt. Oxigenoterapia poate fi un adjuvant bun.
SNC presiunea intracraniana creste din cauza vasodilatatiei cerebrale si cresterii fluxului
sangvin cerebral. Totusi, autoreglarea cerebrala este mentinuta in limite normale in timpul
perfuziei cu nitroprusiat. De asemenea, monitorizarea functiei cerebrale arata ca scaderea a
functiei cerebrale apare la tensiuni arteriale mai mari, atunci cand hipotensiunea este indusa
de trimetafan, comparativ cu nitroprusiatul de sodiu.
Endocrine nivelul catecolaminelor plasmatice si al reninei cresc in timpul perfuziei cu
nitroprusiat de sodiu.
Digestive ileusul paralitic a fost semnalat dupa inductia anestezica cu hipotensiune, cand s-a
folosit nitroprusiat de sodiu. Nu este clar daca acest efect este datorat scaderii fluxului sangvin
mezenteric sau opioidelor.
Generale urmatoarele efecte sunt inversate, odata ce viteza de perfuzie scade: greata,
varsaturile, ameteala, durerile abdominale, fasciculatiile musculare si durerea retrosternala.
Cinetica
Nitroprusiatul nu este absorbit dupa administrarea orala. Are un timp de injumatatire scurt
si durata de actiune este de sub 10 minute. Totusi, durata de injumatatire a tiocianatului este
de 2 zile.
Metabolism
Metabolizarea nitroprusiatului este complicata (fig. 15.1, pag. 247). Initial, in interiorul
hematiei, molecula reactioneaza cu oxihemoglobina si formeaza NO, cinci ioni CN si
methemoglobina. Methemoglobina reactioneaza cu ionul cian si formeaza
cianomethemoglobina, care este considerata non-toxica.
Ionii cian ramasi pot scapa din hematii, fiind convertiti la nivel hepatic si renal la
tiocianat, de catre enzima rhodanaza, aflata la nivel mitocondrial, prin aditia unei grupari
sulfhidril. Hematiile contin enzima tiocianat-oxidaza, care poate converti SCN inapoi la CN,
dar mare parte din SCN este excretat urinar. SCN are un timp de injumatatire de aprox. 2 zile,
dar acesta poate creste la 7 zile in prezenta disfunctiei renale. Alternativ, CN se poate cupla
cu hidroxicobalamina (vit. B12), formand cianocobalamina, care reprezinta o metoda de
chelare non-toxica a cianului, excretabila in urina.
Fig. 15.1, pag. 248: Metabolismul nitroprusiatului de sodiu (SNP). CN cianat; SCN
tiocianat.
Toxicitate
Riscul major al toxicitatii este cel reprezentat de ionii CN , desi si SCN este toxic. Cianul
liber se poate lega de citocrom-oxidaza, perturband metabolismul aerob. Daca se intampla
asta, apare o acidoza metabolica, iar saturatia in oxigen a sangelui venos creste, pe masura ce
tesuturile devin incapabile sa utilizeze oxigenul. Alte semne sunt tahicardia, aritmiile,
hiperventilatia si diaforeza. Nivelul plasmatic al CN de peste 8 g.ml1 duce la toxicitate.
Aceasta toxicitate se suspicioneaza la toti cei care sunt rezistenti la nitroprusiat in ciuda dozei
adecvate, precum si la cei care dezvolta tahifilaxie. Este mai probabila la pacientii cu
hipotermie, insuficienta hepatica sau renala severa, precum si la cei cu deficit de vit. B12.
170

Managementul toxicitatii cu ioni CN implica oprirea administrarii nitroprusiatului de


sodiu si optimizarea utilizarii tisulare a oxigenului. Exista trei medicamente utile:
Edetat de dicobalt, care cheleaza ionii cian.
Tiosulfat de sodiu, care doneaza grupari sulfhidril aditionale, pentru a facilita conversia CN
in SCN. Acest medicament se foloseste uneori profilactic.
Nitriti, nitrit de sodiu sau nitrit de amil, care vor converti oxihemoglobina la methemoglobina,
care are o afinitate crescuta pentru CN, fata de citocrom-oxidaza.
Desi vit. B12 este necesara pentru complexarea ionilor cian si formarea ciancobalaminei,
valoarea ei in tratamentul fazei acute este nesemnificativa. Este utilizata uneori profilactic.
SCN este de 100 de ori mai putin toxica decat CN, dar efectele sale toxice pot deveni
semnificative daca i se permite acumularea in timpul administrarii prelungite, mai ales la cei
cu tulburari ale functiei renale. Acumularea este mai probabila la cei care primesc tiosulfat de
sodiu profilactic, acesta promovand producerea de SCN.

Nitrati
Trinitrat de glicerina (TNG)
Moduri de prezentare
TNG se prezinta in urmatoarele forme: spray cu aerosoli, 400 g per doza; tablete de 300600 g. Ambele sunt administrate sublingual. Tabletele cu eliberare modificate, 1-5 mg,
pentru administrarea bucala, se plaseaza intre buza superioara si gingie, fiind utilizate la doze
maxime de 5 mg x 3/zi, in timp ce tabletele cu eliberare modificata, 2-10 mg, pentru
administrarea orala, sunt inghitite, doza maxima fiind de 12.8 mg x x3/zi. Patch-urile
transdermice elibereaza 5-15 mg/zi; ele ar trebui administrate la nivelul mai multor zone de pe
piept. Solutia clara, incolora, injectabila, contine 1-5 mg.ml 1, si ar trebui sa fie diluata pana se
ajunge la concentratii de 0.01% (100 g.ml1), solutia astfel formata este administrata printr-o
pompa de perfuzie, la viteze cuprinse intre valorile de 10-200 g.min 1. TNG este absorbita de
policlorura de vinil, deci se prefera stocarea si utilizarea in recipiente speciale din polietilena.
TNG explodeaza daca este incalzita, astfel ca preparatele trebuie indepartate daca se face
cardioversie electrica.

Utilizari
TNG este utilizat in tratamentul si profilaxia anginei, in insuficienta ventriculara stanga
asociata cu infarct miocardic acut, precum si dupa chirurgia cardiaca. A mai fost utilizata in
controlul intraoperator al tensiunii arteriale sau al spasmului esofagian.
Mecanism de actiune
TNG produce venodilatatie prin cresterea disponibilului de NO. Acesta activeaza guanilat
ciclaza care creste nivelul intracelular de GMPc. Desi influxul de Ca2+ in celula musculara
neteda vasculara este inhibata, uptake-ul in reticulul endoplasmic neted creste si astfel scad
nivelurile citoplasmatice, rezultatul final fiind vasodilatatia (fig. 15.2, pag. 250).
Efecte
171

Cardiovasculare spre deosebire de nitroprusiatul de sodiu si in ciuda unui mecanism de


actiune similar, TNG produce vasodilatatie preponderent in vasele de capacitanta, adica in
vene, desi si arterele sunt dilatate intr-o anumita masura. In consecinta, produce o reducere a
presarcinii, intoarcerii venoase, presiunii ventriculare end-diastolice si tensiunii in perete.
Acest fenomen duce la randul lui la scaderea necesarului de oxigen si la cresterea fluxului
sangvin coronarian in regiunile subendocardice, acesta fiind motivul principal pentru
utilizarea TNG in insuficienta cardiaca si boala cardiaca ischemica. Reducerea presarcinii
poate duce la o reducere a debitului cardiac, desi pacientii cu insuficienta cardiaca pot observa
de fapt o crestere a debitului cardiac. Poate aparea hipotensiune ortostatica. La doze mai mari,
rezistenta vasculara sistemica scade si agraveaza scaderea tensiunii arteriale, care desi reduce
lucrul mecanic al cordului, va reduce si perfuzia coronariana, precum si timpul de perfuzie
(acesta din urma scade din cauza tahicardiei). Fluxul sangvin coronarian poate creste direct
prin vasodilatatie coronariana. Toleranta apare dupa 48 de ore si poate fi cauzata de depletia
gruparilor sulfhidril din fibra musculara neteda vasculara. S-a sugerat ca perfuzia cu acetilcisteina (care doneaza grupari sulfhidril) poate preveni toleranta.
SNC pot aparea cefaleea si o crestere a presiunii intracraniene, din cauza vasodilatatiei
cerebrale, acestea fiind insa problematice la inceputul tratamentului.
Digestive relaxeaza sfincterele GI, inclusiv sfincterul Oddi.
Hematologice poate precipita rareori methemoglobinemia.
Cinetica
TNG este rapid absorbita din mucoasa sublinguala si tractul GI, desi in al doilea caz este
susceptibila unui prim-pasaj hepatic extensiv, biodisponibilitatea orala fiind de numai 5%.
Efectele sublinguale apar dupa 3 minute si dureaza de obicei 30-60 minute. Nitro-reductaza
hepatic este responsabila de metabolismul TNG la glicerol-dinitrat si ioni nitrit (NO 2-), intr-un
proces care necesita tioli tisulari (RSH). Nitritul este ulterior convertit la NO, care confera
mecanismul de actiune. In anumite conditii, nitritul poate converti oxihemoglobina la
methemoglobina, prin oxidarea ionului feros (Fe2+) la ion feric (Fe3+).
Fig. 15.2, pag. 250: metabolizarea TNG
Izosorbid dinitrat (ISDN) si izosorbid mononitrat (ISMN)
ISDN este produs in combinatie cu lactoza si manitol, pentru a reduce riscul de explozie.
Este bine absorbit din tractul GI si este susceptibil unui prim-pasaj hepatic extensiv,
formandu-se izosorbid 2-mononitrat si izosorbid 5-mononitrat (ISMN), acestea doua fiind
cele care confera majoritatea efectelor ISDN. ISMN are un timp de injumatatire mult mai lung
(4.5 ore), fiind folosit direct in aceasta forma. Nu este susceptibil prim-pasajului si are o
biodisponibilitate orala de aproape 100%. Ambele sunt utilizate in profilaxia anginei.
Activatoare de canale de potasiu
Nicorandil
Nicorandilul (nicotinamidoetil nitrat) este un activator al canalelor de potasiu, care contine
o grupare nitrat, diferentiindu-se astfel de alte activatoare ale canalelor de potasiu. Este
utilizat in Japonia din 1984 si in Regatul Unit din 1994.
Moduri de prezentare si utilizari
172

Este disponibil sub forma de tablete, doza uzuala fiind de 10-30 mg x 2/zi. Este utilizat in
profilaxia si tratamentul anginei, precum si in tratamentul insuficientei cardiace congestive,
precum si in hipertensiune. A fost administrat experimental si i.v..
Mecanism de actiune
Canalele de potasiu ATP-dependente sunt inchise in timpul ciclului cardiac normal, dar
sunt activate in timpul perioadelor de ischemie, cand nivelurile intracelulare ale ATP-ului
scad. In starea deschisa, potasiul migreaza in sensul gradientului de concentratie, iesind din
celula, ceea ce duce la hiperpolarizare, acest fenomen avand ca rezultat inchiderea canalelor
de Ca2+, astfel ca disponibilul de calciu necesar contractiei scade.
Nicorandilul activeaza canalele de potasiu ATP-dependente din inima si arteriole. In plus,
relaxeaza musculatura neteda de capacitanta din vene prin stimularea guanilat ciclazei, prin
intermediul gruparii nitro, crescand nivelurile intracelulare de GMPc.
Efecte

Cardiovasculare nicorandil cauzeaza venodilatatie si vasodilatatie arteriala, scazand pre- si


postsarcina. Tensiunea arteriala scade. Presiunea end-diastolica din ventriculul stang scade si
exista o imbunatatire a fluxului arterial coronarian normal si a celui colateral, partial prin
inducerea unei vasodilatatii arteriale, fara fenomen de furt vascular. O crestere a debitului
cardiac este observata la pacientii cu boala cardiaca ischemica si insuficienta cardiaca. Este
eficient in supresia torsadei varfurilor asociata prelungirii intervalului QT. Concentratiile mari
duc in vitro la o scurtarea a PA prin accelerarea repolarizarii. Reduce de asemenea si
dimensiunile ischemiei induse experimental, mecanismul fiind neclar, astfel ca a fost postulat
un mecanism cardioprotector, inca necunoscut. Spre deosebire de terapia cu nitrati, nu este
asociat cu toleranta in terapia pe termen lung. Contractilitatea si conducerea atrioventriculara
nu sunt afectate.
SNC cefaleea, care apare in timpul terapiei.
Metabolice spre deosebire de alte antihipertensive, nu are efecte pe profilul glucidic si
lipidic.
Hematologice inhiba in vitro agregarea plachetara indusa de ADP (intr-un mod similar cu
nitratii), efect asociat cu o crestere a GMPc.
Diverse in timpul tratamentului au fost raportate afte bucale gigante.
Cinetica
Nicorandil este bine absorbit din tractul GI, iar prim-pasajul hepatic este nesemnificativ.
Principala ruta metabolica este denitrarea, 20% fiind excretat sub forma de metaboliti in urina.
Timpul de injumatatire este de o ora, insa actiunile sale pot dura pana la 12 ore, dar niciunul
din aceste doua fenomene nu este prelungit in disfunctia renala. Nu este legat deloc de
proteinele plasmatice.
Blocantele canalelor de Ca
Desi au structuri chimice diferite, blocantele canalelor de calciu sunt toate eficiente, in
special in ceea ce priveste blocarea influxului de calciu prin canalele de tip L, in timp ce
canalele de Ca2+ de tip T-, N- si P- nu sunt afectate. Canalul de tip L este larg raspandit in
sistemul cardiovascular si este responsabil de faza de platou (curentul lent catre interior) al PA
cardiac. Declanseaza mecanismul calciu-cheama-calciu si este reglat de protein kinaza AMPcdependenta. Canalul de tip T este structural asemenator cu cel de tip L, fiind prezent in
principal in celulele cardiace care nu au un sistem de tubuli T, mai precis in nodul SA si in
173

anumite tipuri de fibre musculare netede vasculare. Aceste canale nu sunt prezente in
miocardul ventricular. Canalele de tip N sunt prezente doar in celulele nervoase.
Blocantele canalelor de calciu au afinitate variabila pentru canalele de tip L din miocard,
musculatura neteda vasculara, celulele nodale; rezulta deci diverse efecte. Sunt de asemenea
utile in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale, desi unele sunt mai utile in tratamentul
anginei sau al aritmiilor.
Clasa I
fenil-alchil-amine
verapamil
Clasa II
dihidropiridine
nifedipina,
amlodipina,
nimodipina
Clasa III
benzotiazepine
diltiazem
Tabel 15.1. Clasificarea structurala a BCCa2+
Verapamil
Verapamilul este un amestec racemic, fiind un derivat sintetic al papaverinei.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete, 20-240 mg, unele cu eliberare modificata; sub forma
de suspensie orala , 40 mg/5 ml. Preparatul i.v., incolor, contine 2.5 mg.ml1. Este folosit in
anumite aritmii supraventriculare (nu in fibrilatia atriala care complica WPW) si in angina
pectorala. Are utilizari limitate in tratamentul hipertensiunii, efectele inotrop negative
limitandu-i utilitatea in aceasta indicatie.
Mecanism de actiune
Izomerul L are actiune calciu-blocanta specifica, cu afinitate in mod special pentru
canalele de calciu din NAV si NSA, in timp ce izomerul D actioneaza pe canalele de Na+
rapide, avand deci o anumita activitate anestezica locala.
Efecte

Cardiovasculare verapamilul are un efect specific de scadere a conducerii PA la nivelul NSA


si NAV, scazand deci frecventa cardiaca. Intr-o masura mai mica, produce o serie de efecte
inotrop negative si vasodilatatie periferica. Este un vasodilatator coronarian usor. Tensiunea
arteriala scade. Poate duce la diverse grade de bloc si insuficienta cardiaca, la cei cu functie
ventriculara alterata, precum si la fibrilatie ventriculara la cei cu WPW.
SNC vasodilatatie la acest nivel.
Diverse in tratamentul cronic, poate potenta efectele NDMR si DMR.
Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI, dar un prim-pasaj semnificativ reduce biodisponibilitatea
orala la 20%. Prin demetilare se produce norverapamil, care are si el semnificative proprietati
antiaritmice. Este legat in proportie de 90% de proteinele plasmatice, fiind in principal
excretat in urina dupa metabolizare, iar 20% este excretat in urina.
Nifedipina
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibila sub forma de capsule continand 5-10 mg compus, continutul poate fi
administrat sublingual, precum si sub forma de tablete continand 10-60 mg, existand
174

posibilitatea de eliberare lenta. Debutul actiunii este dupa 15-20 minute, dupa administrarea
orala si 5-10 minute dupa cea sublinguala. Inghitirea continutului unei capsule poate reduce
suplimentar timpul pana la debutul efectelor. Este utilizata in profilaxia si tratamentul anginei,
hipertensiunii si sindromului Raynaud.
Efecte

Cardiovasculare nifedipina reduce tonusul musculaturii netede vasculare de la nivel


periferic si coronarian, scazand rezistenta vasculara periferica. Tensiunea arteriala scade,
fluxul sangvin coronarian creste, astfel frecventa cardiaca si contractilitatea cresc si ele,
reflex. Debitul cardiac creste. Ocazional, aceste modificari reflexe inrautatesc echilibrul dintre
aportul si necesarul de oxigen.
Cinetica
Este bine absorbita dupa administrarea orala, desi prim-pasajul hepatic reduce
biodisponibilitatea orala la aprox. 60%. Este legat in proportie de 95% de proteinele
plasmatice, avand un timp de injumatatire al eliminarii de 5 ore dupa administrarea orala. Este
excretat predominant sub forma de metaboliti inactivi in urina (tabel 15.2.).
Tabel 15.2. Diverse proprietati farmacologice ale unor BCCa2+

Verapamil
Nifedipina
Diltiazem

Absorbtie
(%)

Biodisp.
orala (%)

95
95
95

20
60
50

Legare de Metaboliti
prot.
activi
plasm.
(%)
90
da
95
nu
75
da

Clearance

t1/2 al elim.
(ore)

renal
renal
60%
hepatic
40% renal

6-12
2-5
3-6

Nimodipina
Este un analog de nifedipina, mai liposolubil, astfel avand capacitatea de a penetra BHE.
Este utilizat in tratamentul si profilaxia vasospasmului cerebral consectuvi hemoragiei
subarahnoidiene, precum si in migrene.
Poate fi administrat oral sau i.v..
Actiunile sale ar putea fi legate de blocarea unei cascade celulare Ca 2+-dependente, care ar
produce leziuni si distrugeri celulare.
Diltiazem
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete, 60-200 mg, posibil si capsule cu eliberare lenta. Este
de asemenea disponibil in combinatie cu hidroclorotiazida. Este utilizat in profilaxia si
tratamentul anginei si hipertensiunii.
Efecte
175

Cardiovasculare are actiune atat la nivel miocardic, cat si la nivelul circulatiei periferice.
Prelungeste timpul de conducere prin NAV si reduce contractilitatea, dar intr-o masura mai
mica decat verapamilul. De asemenea, reduce rezistenta vasculara sistemica si tensiunea
arteriala scade, desi de obicei se observa o tahicardie reflexa. Fluxul sangvin coronarian
creste, prin intermediul vasodilatatiei coronariene.
Cinetica
Este absorbit aproape complet din tractul GI, dar prim-pasajul hepatic ii reduce
biodisponibilitatea orala la 50%. Metabolismul hepatic produce un metabolit activ,
desacetildiltiazem, excretat in urina. Prin urina se elimina de asemenea 40% din compusul
administrat, in forma nemodificata. Aprox. 75% este legat de proteinele plasmatice.
Tabel 15.3. Principalele efecte cardiovasculare ale unor BCCa2+

Verapamil
Nifedipina
Diltiazem

Tensiune
arteriala

Frecventa
cardiaca

Timpul de
conducere
AV

Contractilitate Vasodilat.
miocardica
periferica si
coronariana

Diverse
Hidralazina
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibila sub forma de tablete 25-50 mg, precum si sub forma de pudra continand
20 mg, care se dilueaza in apa, inainte de administrarea i.v. (dextroza 5% ar trebui evitata
deoarece promoveaza degradarea rapida a medicamentului). Hidralazina este utilizata in
administrarea orala in controlul hipertensiunii arteriale cronice si in insuficienta cardiaca
cronica severa, in conjunctie cu alti agenti. Este administrata i.v. in puseul acut de HTA
asociat cu pre-eclampsia. Efectele au o latenta de instalare de pana la 20 minute si uneori sunt
necesare doze repetate.
Mecanism de actiune
Mecanismul exact de actiune este incert, dar implica activarea guanilat ciclazei si
cresterea GMPc. Aceasta duce la o scadere a disponibilului intracelular de Ca 2+, deci la
vasodilatatie.

Efecte

Cardiovasculare principalul efect este cel de reducere a tonusului arteriolar si a rezistentei


vasculare sistemice, in timp ce vasele de capacitanta sunt mai putin afectate. Prin urmare,
hipotensiunea posturala nu este de obicei o problema. Tahicardia reflexa si cresterea debitului
cardiac apar reflex, dar pot fi antagonizate prin -blocare.
SNC fluxul arterial cerebral creste din cauza vasodilatatiei la acest nivel.
176

Renale in ciuda cresterii fluxului sangvin cerebral, retentia de fluide, edemele si o reducere
a diurezei sunt observate frecvent. Aceste inconveniente pot fi depasite prin administrarea
concomitenta de diuretice.
Digestive greata si varsaturile apar frecvent.
Diverse neuropatie periferica si discrazii sangvine. Un sindrom lupoid este observat uneori
in utilizarea prelungita, fiind mai frecvent la acetilatorii lenti la femei. Poate necesita
corticoterapie pe termen lung.
Cinetica
Este bine absorbita din tractul GI, dar este susceptibila unui prim-pasaj variabil,
biodisponibilitatea orala fiind prin urmare de 25-50%, in functie de tipul de acetilator care
este pacientul. Timpul de injumatatire plasmatic este 2-3 ore, dar poate fi 45 de minute la
acetilatorii rapizi. Este legat in proportie de 90% de proteinele plasmatice. Pana la 85% este
excretat in urina, sub forma de metaboliti acetilati si hidroxilati, unii fiind conjugati cu acid
glucuronic. Traverseaza placenta si poate provoca tahicardie fetala.
Minoxidil
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete 2.5-10 mg, sub forma de solutie 2% pentru uz i.v. si
sub forma de lotiune 5%. Se utilizeaza in hipertensiunea severa si alopecia areata.
Mecanismul de actiune si efectele sale principale sunt practic aceleasi cu cele ale
hidralazinei. Mecanismul prin care stimuleaza cresterea foliculului pilos este incomplet
inteles. Poate precipita hipertricoza la nivelul fetei si mainilor, precum si sensibilitate la
nivelul sanilor. Nu cauzeaza reactii de tip lupoid.
Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI si are o biodisponibilitate orala de 90%. Nu este legat de
proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire este de numai 3 ore, dar efectele hipotensoare
pot dura pana la 3 zile. Sufera glucuronidare hepatica extensiva si este ulterior excretat in
urina.
Diazoxid
Acest vasodilatator este inrudit chimic cu diureticele tiazidice.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete, 50 mg, precum si sub forma de solutie pentru
administrare i.v., 15 mg.ml1. Se utilizeaza i.v. in tratamentul urgentelor hipertensive, asociate
cu boala renala, la 1-3 mg.kg1, doza maxima fiind de 150 mg, repetabila dupa 15 minute. A
fost de asemenea utilizat in tratamentul hipoglicemiei neresponsive la alte manevre
farmacologice, precum si in tumorile maligne de celule insulare.
Mecanism de actiune

177

Efectele sale hipotensoare sunt mediate prin modificarea nivelurilor de AMPc din
arteriole, producand vasodilatatie. Pot fi cauzate si de reducerea influxului de Ca 2+. Actiunile
sale biochimice sunt cauzate de inhibarea secretiei de insulina si cresterii secretiei de
catecolamine.
Efecte

Cardiovasculare produce vasodilatatie arteriolara, cu efect redus pe vasele de capacitanta.


Prin urmare, tensiunea arteriala scade si creste frecventa si debitul cardiac. Hipotensiunea
arteriala nu este o problema.
Metabolice creste nivelul glucozei, catecolaminelor, reninei si aldosteronului. De asemenea,
cauzeaza retentie hidrosalina (in ciuda structurii similare tiazidelor), necesitand uneori
tratament diuretic (diuretice de ansa).
Diverse: urmatoarele efecte pot aparea greata, mai ales la inceputul tratamentului, reactii
extrapiramidale, inclusiv crize oculogirice, trombocitopenie si hiperuricemie.
Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI, biodisponibilitatea orala fiind de aprox. 80%, iar legarea
extensiva de proteinele plasmatice ajunge la un procentaj de 90%. Efectele hiperglicemiante
dureaza aprox. 8 ore, in timp ce efectele hipotensoare dureaza 5 ore. Timpul de injumatatire
plasmatic, insa, poate fi de 36 ore. Este metabolizat partial in ficat, fiind excretat in urina sub
forma
de
metaboliti
inactivi
sau
nemodificat.
Cap. 16. Antihipertensivele

Medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron


Blocarea neuronilor adrenergici
Blocante centrale
Ganglioplegice
Diuretice
Antagonisti ai receptorilor adrenergici
Blocante canale de Ca2+
Sistemul renina-angiotensina-aldosteron
Fiziologie
Aparatul juxtaglomerular din rinichi este alcatuit din 3 tipuri celulare:

celulele juxtaglomerulare fac parte din arteriola aferenta care intra in glomerul, avand eferente
simpatice. Aceste celule contin prorenina, care este convertita in renina, de catre o proteaza
acida, inainte de eliberarea sistemica.
macula densa este o regiune celulara situata la originea tubului contort distal, situata in
apropierea celulelor juxtaglomerulare ale aceluiasi nefron.
celulele lacis agranulare, situate intre arteriola aferenta si cea eferenta, adiacente
glomerulului.
178

Daca este indeplinita una din urmatoarele conditii, aparatul juxtaglomerular va produce
eliberarea de renina in circulatie:
scaderea perfuziei renale
scaderea concentratiei Na+ la nivelul maculei densa
stimularea fibrelor simpatice renale via receptorilor 1
Renina (timp injumatatire 80 minute) cupeaza decapeptidul angiotensina I din proteina
plasmatica circulanta angiotensinogen, sintetizata in ficat si prezenta in fractiunea 2 a
globulinelor plasmatice. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) converteste angiotensina
I in octapeptidul activ angiotensina II si de asemenea inactiveaza bradikinina. Angiotensina II
este degradata la nivel hepatic si renal, formandu-se metaboliti inactivi si angiotensina III,
care are si ea activitate partiala (Fig. 16.1, pag. 259).
Fig. 16.1, pag. 259: Sistemul renina-angiotensina-aldosteron
Angiotensina II
Mecanism de actiune
Exista doua subtipuri ale ale receptorului de angiotensina, AT1 si AT2. Angiotensina are o
afinitate mai mare pentru receptorii AT1, cuplati cu proteine G.
Efecte

Vasoconstrictor potent (de cinci ori mai puternic decat noradrenalina). Are efect direct pe
arteriole si indirect, prin mecanisme centrale.
Blocarea re-uptake-ului noradrenalinei (uptake 1) la nivelul neuronilor simpatici si activarea
sistemului nervos simpatic.
Efecte centrale stimuleaza eliberarea de ADH si ACTH.
Stimuleaza eliberarea de aldosteron din cortexul adrenal si inhiba eliberarea de renina din
celulele juxtaglomerulare.
Scade rata filtrarii glomerulare.
Inhibitorii ECA (IECA) si blocantii receptorilor de angiotensina II (BRAT II) sunt folositi
pe scara larga in tratamentul hipertensiunii. -blocantele (vezi Cap. 13) reduc eliberarea
mediata simpatic a reninei, ceea ce contribuie la efectele lor antihipertensive.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

IECA sunt folositi in toate gradele de insuficienta cardiaca si la pacientii cu infarct


miocardic care au disfunctie de ventricul stang, in toate aceste cazuri imbunatatind
prognosticul. Sunt utili in hipertensiune mai ales la diabeticii insulino-dependenti cu
nefropatie. Totusi, hipertensiunea este relativ rezistenta la IECA la populatia de culoare, in
acest caz fiind necesara adaugarea in schema a unui diuretic. In timp ce majoritatea
medicamentelor trebuie sa fie administrata in toata perioada perioperatorie, IECA si BRAT II
trebuie sa fie scoase din schema terapeutica in aceste conditii, din cauza incidentei crescute a
hipotensiunii perioperatorii.
Din punct de vedere farmacocinetic, IECA se impart in trei grupe:
Grupa 1. Captopril medicament activ, metabolizat la metaboliti activi.

179

Grupa 2. Enalopril, ramipril prodroguri, care devin active in urma metabolizarii hepatice, cu
formarea unor entitati diacide.
Grupa 3. Lisinopril compus activ care nu este metabolizat si este excretat nemodificat in
urina.

Din alte puncte de vedere, efectele IECA sunt similare si sunt discutate impreuna la captopril.

Captopril
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de tablete de 12.5-50 mg, care pot sa aiba in compozitie
hidroclorotiazide. Doza initiala este de 12.5 mg, desi 6.25 mg este o doza mai prudenta la cei
cu insuficienta cardiaca.
Mecanism de actiune
Captoprilul este un inhibitor competitiv al enzimei de conversie a angiotensinei I,
impiedicand astfel formarea angiotensinei II si prevenindu-i efectele. Postsarcina este redusa
intr-o masura mai mare decat presarcina.
Efecte

Cardiovasculare captoprilul reduce semnificativ rezistenta vasculara sistemica, rezultand o


scadere a tensiunii arteriale. Scaderea presarcinii poate creste debitul cardiac, mai ales la cei
cu insuficienta cardiaca. Frecventa cardiaca nu este de obicei afectata, dar poate creste.
Reflexele mediate prin baroreceptori de asemenea nu sunt afectate. Hipotensiunea tranzitorie
poate aparea la inceputul tratamentului, care trebuie deci initiat intraspitalicesc pentru
pacientii cu boli mai grave decat o insuficienta cardiaca usoara.
Renale functia normala a angiotensinei II de mentinere a presiunii in arteriola eferenta, prin
vasoconstrictie, in prezenta perfuziei renale scazute, dispare. Deci, perfuzia renala scade si se
poate instala insuficienta renala. Prin urmare, stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza
renala unilaterala pe rinichi unic functional contraindica administrarea. Daca perfuzia renala
este pastrata, vasodilatatia renala poate aparea, producandu-se natriureza.
Metabolice reducerea eliberarii de aldosteron, care poate provoca hiperpotasemie,
contraindica utilizarea alaturi de diuretice care pastreaza potasiul in organism. A fost de
asemenea asociat cu hipoglicemie neexplicata la diabeticii de tip I sau II. Aceste efecte scad
de obicei la continuarea tratamentului. AINS reduc efectul antihipertensiv al captoprilului si
pot precipita insuficienta renala.
Tuse o tuse persistenta poate aparea ca urmare a cresterii nivelurilor circulante de
bradikinina, care este in mod normal degradata de ECA. AINS pot ameliora aceasta tuse,
dezavantajul fiind insa reducerea efectelor antihipertensive.
Diverse efecte secundare rare, dar importante, pot complica utilizarea compusului. Acestea
includ angioedemul (0.2%, mai frecvent la pacientii de culoare), agranulocitoza si
trombocitopenia. Alte efecte mai putin pregnante pot aparea cu frecventa mai mica, iar aici
includem ageuzia, rash-ul cutanat, pruritul, febra si ulceratiile aftoase. Acestea sunt mai
frecvente la dozele mai mari si la pacientii cu disfunctie renala.
180

Cinetica
Captoprilul este bine absorbit la nivel digestiv si are o biodisponibilitate orala de 65%.
Este legat in proportie de 25% de proteinele plasmatice. Aprox. 50% din compus este oxidat
in ficat, cu formarea unor dimeri, precum si a unor sulfuri mixte; toti acesti compusi sunt
excretati ulterior in urina. Are un timp de injumatatire al eliminarii de 4 ore, care poate fi
crescut in disfunctia renala.
Enalopril
Cinetica
Este un prodrog, hidrolizat in ficat si rinichi la compusul activ enaloprilat. Poate fi
administrat oral (sub forma de enalopril) sau i.v. (sub forma de enaloprilat). Timpul de
injumatatire este de 4-8 ore, dar poate creste la 11 ore in terapia cronica. Durata de actiune
este de aprox. 20 ore.
Antagonisti ai receptorilor de angiotensina (BRAT II)
Losartan
Este un compus imidazolic substituit.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete de 25-50mg, precum si in combinatie cu
hidroclorotiazidele. Este utilizat in tratamentul hipertensiunii, cand tusea devine inacceptabila,
ca urmare a terapiei cu IECA.
Mecanism de actiune
Este un antagonist specific al receptorului de angiotensina AT1, la toate nivelurile din
organism. Blocheaza feedback-ul negativ asupra secretiei de renina, care deci va creste,
crescand la nivelurile de angiotensina II. Acest aspect are un efect minim, datorita blocarii
complete a receptorilor AT1.
Efecte

Acestea sunt in mare parte similare celor ale IECA.


Metabolice din cauza faptului ca nu blocheaza actiunile ECA, bradikinina poate fi degradata
prin calea metabolica obisnuita. Prin urmare, nivelurile circulante ale bradikininei nu sunt
modificate si tusea uscata observata la IECA nu ii complica utilizarea.
Cinetica
Losartanul este bine absorbit din tubul digestiv dar sufera un prim-pasaj hepatic
semnificativ, cu formarea unui metabolit activ, de tip acid carboxilic (care actioneaza intr-o
maniera necompetitiva), precum si a altor compusi inactivi. Are o biodisponibilitate orala de
30% si este legat in proportie de 99% de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire al
181

eliminarii pentru metabolitul activ este de 7 ore. Mai putin de 10% este excretat nemodificat,
in forma activa, in urina. Metabolitii inactivi sunt excretati in bila si urina.
Contraindicatii
La fel ca IECA, Losartanul este contraindicat in stenoza bilaterala de artera renala si
sarcina.
Comparatie intre BRAT II si IECA
Utilizarea BRAT II poate creste ca frecventa din urmatoarele motive:
1) Blocarea receptorilor AT1 este cel mai specific mod de a preveni efectele adverse ale
angiotensinei II, observate in insuficienta cardiaca si hipertensiune, mai ales din cauza ca
angiotensina II poate fi sintetizata si pe cai alternative, non-ECA.
2) Receptorul AT2 nu este blocat, ceea ce poate da efecte cardioprotectoare.
3) Exista o incidenta mult mai mica a tusei si angioedemului si deci o crestere a compliantei.
Blocantii neuronilor adrenergici
Acest grup de medicamente interfera cu eliberarea noradrenalinei din neuronii adrenergici.
Fiziologie
Noradrenalina este sintetizata din tirozina (vezi Cap. 12), la nivelul terminatiei nervoase
adrenergice. Este pastrata in vezicule de stocare si eliberata ulterior in fanta sinaptica,
actionand asupra receptorilor. Actiunile sale sunt terminate de:

Uptake 1: noradrenalina este recaptata in terminatia nervoasa printr-un sistem transportor de


inalta afinitate. Aceasta cale reprezinta principala ruta de terminare a efectelor. La nivel
neuronal, este reciclata si restocata in vezicule. Totusi, o parte poate fi deaminata de MAO in
citoplasma.
Uptake 2: noradrenalina difuzeaza din terminatia nervoasa in circulatie, unde este preluata de
tesuturile extraneuronale inclusiv ficatul si metabolizata de COMT.
Guanetidina
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibila sub forma de tablete si sub forma de solutie injectabila incolora, 10
mg.ml1. A fost utilizata ca agent antihipertensiv, dar astazi este utilizat doar pentru controlul
durerii cronice mediate simpatic. Doza initiala antihipertensiva este de 10 mg/zi, crescuta apoi
la o doza de intretinere de 30-50 mg/zi. O doza de 20 mg este utilizata atunci cand se opereaza
un bloc i.v. regional pentru durerea cronica. Blocuri repetate sunt necesare de obicei.
Mecanism de actiune
Guanetidina capata acces in neuronul adrenergic prin intermediul uptake-ului 1. Dupa
administrarea i.v., exista un grad initial de hipotensiune prin vasodilatatie arteriolara directa.
Ulterior, dezlocuieste noradrenalina de pe siturile ei de legare cauzand hipertensiune
tranzitorie. In final, guanetidina reduce tensiunea arteriala prin impiedicarea eliberarii
cantitatii mici de noradrenalina ramasa in terminatia nervoasa. Administrarea orala nu
182

produce acelasi raspuns trifazic, din cauza ca instalarea efectelor este mult mai lenta. Nu
modifica secretia de catecolamine de la nivelul medulosuprarenalei.
Efecte

Cardiovasculare efectul hipotensor este principalul. Hipotensiunea posturala este frecventa,


prin blocarea raspunsului compensator al cresterii tonusului simpatic. Retentia de fluide cu
edeme poate de asemenea sa apara.
Digestive diareea este frecventa.
Diverse incapacitatea de a ejacula.
Interactiuni medicamentoase compusii care blocheaza uptake 1 (antidepresive triciclice,
cocaina) previn intrarea guanetidinei in terminatia nervoasa si modificarile consecutive. Deci,
aceste medicamente antagonizeaza guanetidina.
Up-reglarea receptorilor adrenergici apare dupa utilizarea pe termen lung a guanetidinei,
astfel ca acesti pacienti devin foarte sensibili la simpatomimeticele directe.
Cinetica
Dupa administrarea orala, guanetidina este absorbita variabil si incomplet. Prim-pasajul
hepatic duce la o biodisponibilitate orala de 50%. Nu este legata de proteinele plasmatice si
nu traverseaza BHE. Are un timp de injumatatire al eliminarii de cateva zile. Eliminarea se
face prin metabolizare hepatica si excretia nemodificata in urina, precum si a metabolitilor.
Rezerpina
Rezerpina nu mai este astazi disponibila in Regatul Unit. Este un alcaloid intalnit in
natura, utilizata in trecut pe scara larga in tratamentul hipertensiunii, care a intrat insa in
desuetudine odata cu aparitia diureticelor si -blocantelor.
Mecanism de actiune
Rezerpina are efecte centrale si periferice, prin prevenirea inglobarii noradrenalinei in
veziculele de stocare din citoplasma neuronala, producandu-se ulterior o dezaminare rapida de
catre MAO mitocondrial, rezervele de noradrenalina din neuroni terminandu-se rapid. Se
produce de asemenea si depletia serotoninei.
Efecte

Cardiovasculare hipotensiunea este in principal datorata reducerii debitului cardiac si


scaderii rezistentei vasculare sistemice. Hipotensiunea posturala nu reprezinta o problema
mare, spre deosebire de congestia nazala, care este importanta.
SNC cauzeaza depresie, letargie si cosmaruri, din cauza capacitatii de a traversa BHE. Pot
aparea efecte extrapiramidale. Scade necesarul de anestezice generale.
Digestive diareea si cresterea secretiei acide, care pot duce la dureri epigastrice.
Diverse disfunctie sexuala, hiperprolactinemie, ginecomastie si galactoree, observate insa
rareori.
Interactiuni medicamentoase pacientii in tratament cu rezerpina pot dezvolta o crestere a
sensibilitatii la simpatomimeticele directe prin up-reglarea receptorilor adrenergici, dar si o
scadere a sensibilitatii la simpatomimeticele indirecte (depletia depozitelor de noradrenalina).
183

Cinetica
Dupa absorbtia digestiva, rezerpina este metabolizata lent in ficat. Anumiti produsi de
metabolism sunt excretati in urina, in timp ce majoritatea par a fi excretati in bila. Are un timp
de injumatatire de multe zile. Traverseaza placenta si BHE, trecand si in laptele matern.
Metirozina
Metirozina este un inhibitor competitiv al tirozin-hidroxilazei, care poate astfel preveni
sinteza catecolaminelor. Are indicatie numai in hipertensiunea asociata cu feocromocitomul.
Poate cauza diaree severa, sedare, efecte extrapiramidale si reactii de hipersensibilizare.
Blocante centrale
Metildopa
Moduri de prezentare si utilizari
Metildopa este disponibila sub forma de comprimate filmate, continand 125-250 mg,
precum si sub forma de suspensie orala, 50 mg.ml 1. Rareori, se foloseste sub forma de
preparat i.v., care este incolor, concentratia fiind de 50 mg.ml 1, continand metabisulfit de
sodiu in calitate de conservant. Se administreaza 250 mg x 3/zi, doza maxima putand creste
pana la 3g/zi, pentru controlul hipertensiunii, in special celei asociate cu sarcina.
Mecanism de actiune
Metildopa traverseaza complet BHE, apoi este decarboxilata la -metil-noradrenalina,
care este un agonist 2 puternic. Mentine proprietati 1 agoniste reduse (raportul 2:1 10:1).
Stimularea receptorilor 2 presinaptici din nucleul tractului solitar din bulb inchide o bucla de
feedback negativ pentru eliberarea ulterioara a noradrenalinei. Astfel, -metil-noradrenalina
reduce tonusul simpatic mediat central, producand o scadere a tensiunii arteriale.
Efecte

Cardiovasculare principalul efecte este reducerea rezistentei vasculare sistemice, producand


o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea posturala poate uneori reprezenta o problema.
Debitul cardiac este in mare parte nemodificat, in ciuda aparitiei unei bradicardii usoare.
Hipertensiunea de rebound poate aparea daca tratamentul este oprit brusc, dar acest efect este
mai putin pregnant decat la clonidina.
SNC sedarea apare frecvent, in timp ce ameteala, depresia, cosmarurile si greata apar mai
rar. MAC-ul anestezicelor volatile scade.
Hematologice la 10-20% din pacientii in tratament cu metildopa apare o pozitivare a testului
Coombs. Trombocitopenia si leucocitopenia apar rar.
Alergice poate precipita o anemie hemolitica autoimuna. Eozinofilia asociata cu febra poate
de asemenea aparea uneori, in primele saptamani de terapie. Se poate petrece o reactie de
hipersensibilizare, complicata printr-o miocardita.
Renale urina poate deveni inchisa la culoare atunci cand este expusa la aer, din cauza
degradarii metildopei sau metabolitilor sai.
Hepatice functia hepatica se poate deteriora in tratamentul pe termen lung; au fost raportate
cazuri necroza hepatica fatala.
184

Diverse prezinta fluorescenta la aceleasi lungimi de unda ca si catecolaminele, astfel ca


testele de masurare a nivelului acestora in urina pot fi fals crescute. Testele pentru VMA nu
sunt afectate. Poate cauza constipatie si ginecomastie (prin supresia eliberarii de prolactina).
Cinetica
Metildopa este absorbit impredictibil din tractul digestiv si are o biodisponibilitate orala
foarte variabila. Instalarea efectelor este lenta. Este supusa prim-pasajului hepatic, fiind
convertita la metabolitul O-sulfatat. Este legata de proteinele plasmatice in proportie de sub
20%. Aprox. 50% este excretata nemodificat in urina.
Clonidina
Clonidina este un -agonist cu raportul afinitatilor 2:1 200:1. Unele studii ii
demonstreaza calitatea de agonist partial.
Moduri de prezentare si utilizari
Clonidina este disponibila sub forma de tablete (25-300 g) sau sub forma de solutie
incolora, 150 g.ml1. Exista si posibilitatea aplicarii un patch transdermic, dar dureaza 48 ore
pana cand sunt atinse nivelurile terapeutice. Este utilizata in tratamentul hipertensiunii, durerii
acute sau cronic, supresia sevrajului dupa opioide, si cresterea sedarii in ventilatia pacientului
critic.
Mecanism de actiune
Efectele utile ale clondinei deriva din capacitatea acesteia de a stimula receptorii 2 in
nucelul reticular lateral, producandu-se o scadere a tonusului simpatic central, precum si la
nivel medular, unde creste eliberarea de opioizi endogeni si moduleaza caile descendente
noradrenergice, implicate in procesarea spinala a stimulilor nociceptivi. MAC pare a fi scazut
prin stimularea receptorilor 2 postsinaptici centrali.
Semnalizarea transmembranar a receptorilor 2 este legata de proteinele Gi, producandu-se
deci o scadere a AMPc intracelular. Sunt activate de asemenea canalele de potasiu.
Efecte

Cardiovasculare dupa administrarea i.v., tensiunea arteriala poate initial creste, prin
stimularea 1 periferica, dar aceasta este urmata de un efect mult mai prelungit de scadere a
tensiunii arteriale. Debitul cardiac este mentinut, in ciuda bradicardiei. Intervalul PR este
prelungit, conducerea la nivelul NAV scade, iar reflexul baroreceptor este sensibilizat de
clonidina, rezultand un debit cardiac mai mic, raportat la o anumita crestere a tensiunii
arteriale. Efectele sale pe circulatia coronariana sunt complicate, din moment ce orice
vasoconstrictie directa poate fi contrabalansata de o reducere a tonusului simpatic si de o
eliberare locala a oxidului nitric. Stabilizeaza raspunsurile cardiovasculare la stimulii
perioperatori. Hipertensiunea de rebound este observata mai frecvent atunci cand o doza de
1.2 g/zi este oprita abrupt. Acest efect este cauzat de vasoconstrictia periferica si cresterii
nivelului plasmatic al catecolaminelor si poate fi exacerbat de -blocante (efectul
vasoconstrictor nu are un element de contrabalans, receptorii 2 fiind ocupati). Cresterea
dozelor are un efect de plafon si este limitata de cresterea stimularii la nivelul 1.
SNC produce sedare si o reducere de pana la 50% a MAC agentilor volatili. Este anxiolitic
la doze mici si anxiogen la doze mai mari.
185

Analgezia clonidina a fost utilizata pe calea epidurala si subarahnoidiana. Ofera analgezie


prelungita, fara depresie respiratorie si pare sa actioneze sinergic cu opioidele administrate
concomitent. Nu produce bloc senzitiv sau motor. Clonidina pare sa reduca de asemenea
necesarul postoperator de opioide, atunci cand este administrata i.v..
Renale o serie de mecanisme, din care amintim inhibarea eliberarii de ADH, au fost
considerate ca fiind responsabile de efectul diuretic observat in timpul utilizarii.
Respiratorii prin contrast cu opioidele, nu produce depresie respiratorie semnificativa.
Endocrine raspunsul de stress la stimulul chirurgical este inhibat. Eliberarea de insulina este
inhibata, dar acest efect nu produce decat rar cresteri ale glicemiei.
Hematologice in ciuda prezentei receptorilor 2 pe plachete, dozele terapeutice de clonidina
nu promoveaza agregarea plachetara si efectele sale simpatolitice blocheaza agregarea
plachetara indusa de adrenalina.
Cinetica
Clonidina este absorbita rapid si complet dupa administrarea orala, biodisponibilitatea
orala fiind de aproape 100%. Este legata in proportie de 20% de proteinele plasmatice si are
un volum de distributie de aprox. 2.1 l.kg1. Timpul de injumatatire este cuprins intre 9 si 18
ore, aproximativ 50% din compus fiind metabolizat in ficat la produsi inactivi, in timp ce
restul este excretat nemodificat in urina. Doza trebuie redusa in prezenta disfunctiei renale.
Dexmedetomidina
Medetomidina este un agonist 2, care a fost utilizat pe scara larga in medicina veterinara,
datorita proprietatilor sale sedative si analgezice.
Moduri de prezentare si utilizari
Medetomidina este un amestec racemic, dar numai stereoizomerul D este activ, astfel a
fost dezvoltata dexmedetomidina.
Mecanism de actiune
Este similar celui al clonidinei, desi este mai potenta decat aceasta, iar afinitatea pentru
receptorul 2 este mai mare (raport 2:1 1600:1). Este un agonist complet.
Efecte
Sunt in mare parte similare celor ale clonidinei.
Cinetica
Absorbtia orala este impredictibila, dar evita hipertensiunea initiala produsa prin
administrare parenterala. Timpul de injumatatire este de 2 ore.
Atipamezol
Este un antagonist selectiv al receptorilor 2, care traverseaza BHE, la acest nivel
inversand ulterior efectele sedative si analgezice ale clonidinei si dexmedetomidinei. La 2 ore,
timpul de injumatatire al eliminarii este similar cu cel al dexmedetomidinei, cu beneficiu
clinic evident.
186

Ganglioplegice
Medicamentele din aceasta clasa antagonizeaza competitiv receptorii nicotinici de la
nivelul ganglionilor vegetativi simpatici si parasimpatici, precum si de la nivelul cortexului
adrenal. Ganglioplegicele nu inhiba receptorii nicotinici de la nivelul NMJ, desi unele
curarizante pot demonstra efecte ganglioplegice.
Trimetafan
Este un compus cuaternar de amoniu.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma unei solutii clare de culoare galbena, pentru uz i.v., concentratia
fiind de 50 mg.ml1. A fost utilizat in trecut pe cale orala, pentru tratamentul hipertensiunii
esentiale, dar a fost surclasat de medicamente cu un profil al efectelor adverse mai bun.
Singura utilizare in mod curent este de a induce anestezie hipotensiva, la 1-4 mg.min1.
Mecanism de actiune
Trimetafanul este un antagonist competitiv la nivelul tuturor receptorilor nicotinici
ganglionari, inclusiv cei din cortexul adrenal si are efect vasodilatator direct pe vasele
periferice. Se elibereaza de asemenea histamina, dar aceasta nu pare a avea un rol
semnificativ in producerea hipotensiunii.
Efecte

Cardiovasculare instalarea hipotensiunii este rapida, atunci cand medicamentul este


administrat in perfuzie i.v.. Pre- si postsarcina scad, existand posibilitatea unei cresteri
compensatorii a frecventei cardiace, pentru mentinerea debitului cardiac.
SNC fluxul sangvin cerebral nu este redus, atata vreme cat presarcina este mentinuta prin
fluide i.v. si atata timp cat tensiunea arteriala medie este de peste 50 mmHg. Rata metabolica
cerebrala nu este modificata, din cauza ca trimetafanul nu traverseaza deloc BHE.
Respiratorii eliberarea de histamina poate induce bronhospasm.
Parasimpatice din cauza ganglioplegiei la nivel parasimpatic, se pot observa urmatoarele
efecte adverse: constipatie, retentie de urina, xerostomie, midriaza, cresterea presiunii
intraoculare si tahicardie in grade variabile. Acestea pot complica recuperarea dupa anestezie.
Diverse - inhiba colin-esteraza plasmatica si prelungeste efectele NDMR si ale DMR, desi
acest efect este variabil.
Cinetica
Informatiile sunt limitate, dar pare a se excreta in mare parte nemodificat in urina. Exista
si hidroliza plasmatica intr-o anumita masura. Traverseaza placenta si a fost asociat cu ileusul
meconial la nou-nascuti.
Hexametoniu (C6)
Acest compus cuaternar de amoniu are efecte similare trimetafanului. Nu mai este astazi
utilizat in Regatul Unit.
187

Diuretice (vezi cap. 21)


Antagonisti ai receptorilor adrenergici (vezi Cap. 13)
Blocante de canale de calciu (vezi Cap. 15 si 16)
Sectiunea IV. Alte medicamente importante
Cap. 17. Sistemul nervos central

Hipnotice si anxiolitice
Antidepresive
Anticonvulsivante
Hipnotice si anxiolitice
Acidul -aminobutiric (GABA) este principaul neurotransmitator inhibitor din SNC si
actioneaza via doua subtipuri principale, GABAA si GABAB.

GABAA acest receptor este un canal ionic de Cl , ligand-dependent. Este alcatuit


din 5 subunitati (doua , una si una fiecare avand mai multe variante), aranjate astfel
incat sa formeze central un canal ionic. GABA se cupleaza si activeaza receptorul GABA A,
crescand frecventei de deschidere a canalului de clor, crescand deci conductanta clorului si
astfel hiperpolarizand membrana celulara neuronala. Conductanta clorului este de asemenea
potentat prin cuplarea BDZ de subunitatea a complexului receptor activat. Receptorii
GABAA sunt practic (dar nu exclusiv) postsinaptici si sunt distribuiti ubicuitar la nivelul SNC.
GABAB acest receptor este metabotropic (actioneaza via proteinele G si
mesagerii secunzi sintetizati de acestea), iar cand este stimulat, creste conductanta K +, astfel
producand hiperpolarizare membranara. Receptorii GABAB sunt localizati atat presinaptic cat
si postsinaptic, in multe regiuni din creier, precum si in coarnele dorsale ale maduvei spinarii.
Baclofen actioneaza exclusiv la nivelul acestora, reducand spasticitatea.
BDZ moduleaza efectele GABA la nivelul receptorilor GABAA. Tipul specific al
subunitatii determina farmacologia BDZ anxiolitic sau sedativ. Au fost identificate doua
subtipuri specifice de receptori pentru BDZ: BZ 1, intalnit in special in maduva si cerebel,
responsabil de anxioliza; BZ2, intalnit preponderent in maduva, hipocamp si cortex cerebral
responsabil de activitatea anticonvulsivanta si sedativa.
Fig. 17.1, pag. 271: Structurile midazolamului.
Benzodiazepine
Utilizari
BDZ sunt utilizate frecvent in anestezie, in faza de premedicatie, precum si pentru sedarea
pacientilor in timpul procedurilor minore. Sunt utilizate de asemenea pe scara larga ca
anxiolitice, hipnotice si anticonvulsivante.
Structura

188

La origine, toate BDZ au o structura biciclica. Primul inel este unul benzenic; cel de-al
doilea contine 7 atomi, 5 de carbon si 2 de azot, fiind denumit inel diazepinic. Totusi, pentru
definitivarea proprietatilor farmacologice, BDZ prezinta si o grupare carbonill in pozitia 2 a
inelulul diazepinic, inca un inel banzenic si un atom de halogen la nivelul primului inel
benzenic.
Midazolam
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unei solutii clare, pH 3.5. Este unic printre BDZ din cauza faptului
ca structura sa este dependenta de pH-ul mediului. La pH 3.5, inelul diazepinic are structura
deschisa, formandu-se o molecula ionizata, deci hidrosolubila. Totusi, atunci cand pH-ul
creste peste 4, structura ciclica diazepinica se inchide, molecula devenind liposolubila (fig.
17.1, pag. 271). pKa-ul sau, de 6.5, face ca la pH fiziologic 89% sa fie prezent in forma
neionizata, capabila sa traverseze membranele lipidice.
Fiind hidrosolubil, nu cauzeaza durere la locul injectarii.
Utilizari
Este utilizat i.v. pentru sedarea pacientilor in procedurile minore, avand puternice
proprietati amnezice. Este de asemenea util in sedarea pacientilor ventilati in Terapie
Intensiva.
Cinetica
Poate fi administrat oral (biodisponibilitatea aprox. 40%), intranazal sau i.m., in cadrul
premedicatiei. Are o durata de actiune scurta, din cauza distributiei. Este metabolizat prin
hidroxilare, la compusul activ 1- hidroximidazolam, care este apoi conjugat cu acid
glucuronic, inainte de excretia renala. Mai putin de 5% este metabolizat la oxazepam. Este
legat de proteinele plasmatice in grad inalt (aprox. 95%) si are un timp de injumatatire al
eliminarii de 1-4 ore. La 6-10 ml.kg1.min1, clearance-ul este mai mare decat cel al
diazepamului si lorazepamului, astfel ca efectele sale se estompeaza mai rapid dupa perfuzie.
Alfentanil este metabolizat de aceeasi izoenzima hepatica (cyt P450, 3A3/4), deci in
coadministrare efectele ambelor vor fi prelungite.
Tabel 17.1. Cinetica unor BDZ
Diazepam
Legare de prot. (%) 95
t1/2 elim.
20-45
1
Vd (l.kg )
1.0-1.5
Metaboliti activi
da
Cl (ml.kg1.min1)
0.2-0.5
Diazepam

Midazolam
95
1-4
1.0-1.5
da
6-10

Lorazepam
95
10-20
0.75-1.30
nu
1.0-1.5

Este foarte liposolubil, ceea ce ii faciliteaza absorbtia orala si efectele centrale rapide. Este
legat in proportie mare de proteinele plasmatice (95%), in special de albumina, si este
metabolizat in ficat prin oxidare la desmetildiazepam, oxazepam si temazepam, toti fiind
activi. Nu produce inductie enzimatica. Derivatii glucuronidati sunt excretati in urina. Are cel
mai mic clearance dintre BDZ discutate in acest capitol si timpul de injumatatire este crescut
foarte mult daca este utilizat in perfuzie continua (vezi cap. de farmacocinetica).
189

Poate cauza un anumit grad de depresie cardiorespiratorie. Insuficienta hepatica si


cimetidina ii vor prelungi actiunea prin reducerea metabolizarii. Cand este administrat odata
cu opioidele sau alcoolul, depresia respiratorie poate fi mai pronuntata. La fel ca alte BDZ,
reduce MAC anestezicelor impreuna cu care este administrat.
Lorazepam
Prezinta efecte si farmacocinetica similare altor BDZ, desi metabolitii sai sunt inactivi.
Este utilizat in premedicatie, ca anxiolitic si amnezic. Poate fi de asemenea utilizat in status
epilepticus (50-100 g.kg1 i.v., s.l sau intrarectal, de la 1 la 12 ani, doza maxima fiind de 4
mg; daca se administreaza peste 12 ani, doza va fi de 4 mg).
Este bine absorbit dupa administrarea orala sau i.m., legat in grad inalt de proteinele
plasmatice (~95%) si conjugat cu acidul glucuronic, rezultand metaboliti inactivi, excretati in
urina (fig. 17.2, pag. 273).
Fig. 17.2, pag. 273: Metabolismul diazepamului. Mai putin de 5% din temazepam este
metabolizat la oxazepam.
Temazepam
Temazepam este folosit ca sedativ in timpul noptii, precum si ca anxiolitic, in timpul
premedicatiei. Nu prezinta caracteristici unice in familia BDZ. Este bine absorbit din tractul
GI, 75% este legat de proteine si are un volum de distributie de 0.8 l.kg 1. 80% este excretat
nemodificat in urina, in timp ce glucuronidarea se produce in ficat. Doar o mica fractiune este
metabolizare prin demetilare la oxazepam. Are un timp de injumatatire de aprox. 8 ore si
poate da anumite efecte reziduale (mahmureala).
Flumazenil
Flumazenilul este o imidobenzodiazepina.
Utilizari
Flumazenilul este folosit pentru inversarea efectelor BDZ, cum ar fi sedarea excesiva dupa
proceduri minore, sau in cazul supradozei de BDZ. Totusi, utilizarea sa trebuie facuta cu
atentie in supradozele mixte, deoarece poate precipita crize. Este administrat prin injectie i.v.
in doze incrementale, pornind de la 100 g ; efectele se instaleaza in 2 minute. Timpul de
injumatatire relativ scurt (aprox. o ora), comparativ cu alte BDZ, inseamna ca va fi probabil
nevoie de doze suplimentare sau de o perfuzie continua.
Mecanism de actiune
Flumazenilul este un antagonist BDZ competitiv. Totusi, prezinta o anumita activitate
agonista de asemenea, iar capacitatea de a provoca convulsii la anumiti pacienti poate fi
rezultatul activitatii agoniste inverse.
Efecte
Aceste includ greata si varsaturile. Poate provoca anxietate, agitatie si convulsii, mai ales
la pacientii epileptici.
Cinetica
190

Flumazenil este legat in proportie de 50% de proteinele plasmatice si sufera metabolizare


hepatica semnificativa, formandu-se compusi inactivi care sunt excretati in urina.
Hipnotice non-BDZ (medicamentele Z)
Zopiclona, zaleplon si zolpidem sunt hipnotice care actioneaza via receptorii
benzodiazepinici, dar nu pot fi considerate din punct de vedere structural ca fiind BDZ. Au
fost dezvoltati cu scopul de a depasi o serie de efecte adverse ale BDZ, cum ar fi dependenta
sau sedarea de a doua zi de dupa administrare.
Zopiclona are cel mai lung timp de injumatatire, de aprox. 5 ore, in timp ce zaleplon si
zolpidem au timpii de injumatatire de 1, respectiv 2 ore.
Nu au avut un impact major in zona hipnoticelor pe termen scurt, din cauza ca prezinta
aceleasi efecte adverse ca BDZ. Doar atunci cand exista o intoleranta specific la un anumit
BDZ se recomanda trecerea la un medicament Z. Daca intoleranta la intreaga clasa a BDZ
este manifesta, este foarte probabil ca aceasta sa fie incrucisata si pentru medicamentele Z.
Antidepresive

Patru grupuri de compusi sunt utilizate in tratamentul depresiei :


Triciclice
Inhibitori selectivi ai re-uptake-ului serotoninei
Inhibitori de MAO
Agenti atipici
Antidepresive triciclice (ATC): amitriptilina, nortriptilina, impipramina, dotiepin
Dupa cum le sugereaza si numele, structura acestei clase a fost bazata initial pe un inel
triciclic, desi compusii de a doua generatie pot contine un numar diferit de inele.
Utilizari
ATC sunt folosite in tratamentul depresiei, enurezisului nocturn, precum si ca adjuvanti in
tratamentul durerii cronice.
Mecanism de actiune
Ei blocheaza competitiv uptake-ul 1 al noradrenalinei si serotoninei (5-HT). Prin acest
efect, cresc concentratia de transmitator sinaptic. Totusi, efectul lor antidepresiv se instaleaza
cu o latenta de aprox. 2 saptamani. Blocheaza de asemenea receptorii muscarinici,
histaminergici si receptorii adrenergici de tip , si au efecte sedative nespecifice (Tabel 17.2,
pag. 275).
Tabel 17.2. Efectele diverse antidepresive

ATC
Amitriptilina
Imipramina
Nortriptilina
Desipramina

Efecte
anticolinergice

Sedare

Hipotensiune
posturala

++++
++
++
+

++++
++
++
+

++
+++
+
+
191

SSRI
Fluoxetina

inexistent

Efecte

SNC sedare si ocazional convulsii la pacientii epileptici


Efecte anticolinergice xerostomie, constipatie, retentie urinara, incetosarea
vederii

Cardiovasculare hipotensiune posturala, mai ales la varstnici


Cinetica
ATC sunt bine absorbite din tractul GI, acest fenomen reflectand buna lor liposolubilitate.
Sunt legate in grad inalt de proteinele plasmatice si au un volum de distributie mare.
Metabolismul, care este foarte variat de la individ la individ, se petrece in ficat si produce
adesea metaboliti activi (ex. imipramina trece in desipramina si nortriptilina).
Supradoza de ATC

Apare frecvent la pacientii cu depresie. Supradoza cu ATC prezinta un amestec de efecte :


Cardiovasculare tahicardia sinusala este frecventa si exista o prelungire a
intervalului QT, precum si o largire a complexului QRS, ambele dependente de doza.
Aritmiile ventriculare sunt mai probabile atunci cand complexul QRS depaseste 0.16 secunde.
Mai putem observa bloc complet de ramura dreapta. Tensiunea arteriala poate fi crescuta sau
scazuta, dar in supradoza severa hipotensiunea poate fi severa si neresponsiva la manevrele
farmacologice, putand culmina in final cu activitatea electrica fara puls.
SNC stari de excitatie, convulsii (corelate cu o durata a complexului QRS de
peste 0.1 secunde), urmate de deprimarea functiilor. Midriaza este caracteristica, la fel si
hipertermia.
Anticolinergice.
Tratament
Include lavajul gastric, urmat de carbune activat. Tratamentul suportiv poate fi suplimentat
cu tratamente specifice. Convulsiile pot fi tratate prin BDZ sau fenitoina, iar aritmiile
ventriculare prin fenitoina sau lidocaina. Inotropele trebuie pe cat posibil evitate, deoarece au
capacitatea de precipita aritmii. Expandarea volumului intravascular este de obicei suficienta
pentru a corecta hipotensiunea. Efectele anticolinergice pot fi inversate de anticolinesteraze,
dar acestea nu au o indicatie ferma, deoarece la randul lor pot precipita convulsii, bradicardie
si insuficienta cardiaca.
Inhibitori selectivi ai re-uptake-ului serotoninei (SSRI): fluoxetina, paroxetina,
sertralina, venlafaxina
Dupa cum le sugereaza si numele, SSRI inhiba selectiv re-uptake-ul neuronal al 5-HT.
Sunt mai eficiente decat antidepresivele standard, fara a avea acelasi profil al efectelor
secundare. SSRI au un efect sedativ mai scazut, au mai putine efecte anticolinergice si par a fi
mai putin cardiotoxice in supradoza, desi prezinta in schimb efecte adverse GI (greata si
constipatie).
In ciuda profilului mai favorabil al efectelor adverse, atunci cand sunt utilizate in
combinatie cu medicamente serotoninergice, poate aparea un sindrom serotoninergic potential
192

fatal, caracterizat prin hiperreflexie, agitatie, clonus si hipertermie. Cea mai frecventa
combinatie este cea dintre IMAO si SSRI chiar si opioidele fenilpiperidinice (in special
petidina) au proprietati slabe de inhibitor al re-uptake-ului serotoninei, existand posibilitatea
de a precipita acelasi sindrom.
Fluoxetina este un antidepresiv eficient, care produce sedare minima. Este un amestec
egal de doi izomeri cu aceeasi activitate. Este bine absorbit si metabolizat hepatic de enzime
ale cyt. P450. In plus, exista enzime nesaturabile care previn cresterea necontrolata a nivelului
plasmatic. Efectele secundare includ greata si varsaturile, cefaleea, insomnia, scaderea
libidoului si mania sau hipomanie, la 1% din pacienti.
Venlafaxina pare a bloca atat re-uptake-ul noradrenalinei, cat si pe cel al serotoninei (intro masura mai mica si cel al dopaminei), avand in schimb un efect minor pe receptorii
muscarinici, histaminergici si adrenergici de tip .
Inhibitori de monoamin-oxidaza IMAO
Aceasta clasa de medicamente se administreaza oral, in tratamentul depresiei rezistente la
alte medicamente, tulburarile obsesiv-compulsive, sindroamele algice cronice si migrene.
MAO se prezinta sub forma unei varietati de izoenzime la nivelul neuronilor presinaptici
si este responsabila de dezaminarea neurotransmitatorilor cu structura aminica. Aceste enzime
au fost impartite in doua grupe, A si B. Dupa inhibitie, exista o crestere a nivelului
neurotransmitatorilor aminici, acesta fiind considerat principalul lor efect central. MAO-A
deamineaza preferential 5-HT si catecolaminele, in timp ce MAO-B prezinte afinitate mai
mare pentru tiramina si feniletamina.
Exista acum doua generatii de IMAO. Prima generatie inhiba MAO ireversibil si
neselectiv, in timp ce medicamentele din a doua generatie prezinta inhibitie selectiva si
reversibila pentru MAO-A (RIMA). Niciun medicament din aceste doua subclase nu este
folosit ca terapie de prima linie, din cauza hepatotoxicitatii si efectelor adverse semnificative.
IMAO neselective (fenelzina, izocarboxazid, tranilcipromina)
Fenelzina si izocarboxazidul sunt hidrazine, in timp ce tranilcipromina este un compus
non-hidrazinic. Tranilcipromina este poate cel mai periculos, deoarece poseda activitate
stimulanta.
Efecte
In plus fata de controlul depresiei, produc sedare, incetosarea vederii, hipotensiune
ortostatica si criza hipertensive, dupa ingestia alimentelor bogate in tiramina (branza, hering
marinat, ficat de pui, Bovril sau ciocolata), precum si dupa administrarea simpatomimeticelor
indirecte. Enzimele hepatice sunt inhibate, astfel compusii hidrazinici pot cauza
hepatotoxicitate. Interactiunea cu petidina poate precipita iritatii la nivel cerebral, hiperpirexie
si instabilitate cardiovasculara. De asemenea, au fost raportate si interactiuni cu fentanylul.
IMAO selective si reversibile RIMA (moclobemid)
Moclobemidul cauzeaza o potentiere mai scazuta a tiraminei, fata de IMAO de generatie
mai veche, in general pacientii avand o dieta mai laxa la administrarea acestuia. Totusi, unii
pacienti au un nivel crescut de sensibilitate la tiramina, astfel ca toti pacientii trebuie sfatuiti
sa evite mancarurile bogate in tiramina si aminele simpatomimetice indirecte.
Este absorbit complet din tractul GI, dar sufera prim-pasaj semnificativ,
biodisponibilitatea orala fiind de 60-80%. Este metabolizat hepatic de catre cyt. P450; 2% din
193

caucazieni si 15% din populatia asiatica sunt considerati metabolizatori lenti. Metabolitii sunt
excretati in urina.
Linezolid este un antibiotic de generatie noua, indicat pentru stafilococul auriu meticilinorezistent, precum si pentru enterococii vancomicin-rezistenti. Este si un IMAO, avand astfel
tabloul clasic de precautii si contraindicatii.

IMAO si anestezia generala


Pacientii in tratament cu IMAO, care se prezinta pentru chirurgie de urgenta, nu ar trebui
sa primeasca petidina sau amine simpatomimetice indirecte (ex. efedrina). Daca se indica
suportul cardiovascular, agentii cu actiune directa sunt indicati, dar cu foarte mare atentie,
deoarece pot precipita pusee incontrolabile de hipertensiune. Cazurile de electie prezinta de
asemenea dificultati. Daca terapia cu IMAO este intrerupta pentru intervalul de 14-21 zile de
dinainte de interventia chirurgicala, pacientul poate suferi o recadere a bolii depresive, cu
potentialul unor consecinte dezastruoase. Totusi, agentii mai noi pot controla depresia mai
eficient, scazand sansa unei interactiuni medicamentoase perioperatorii de gravitate mai mare.
Simpatomimeticele indirecte depind intr-o masura mare de MAO pentru metabolizare si
astfel pot produce hipertensiune exagerata si aritmii, atunci cand sunt administrate cu un
IMAO. Simpatomimeticele directe ar trebui de asemenea utilizate cu atentie, desi ele prezinta
si COMT ca posibila cale de metabolizare, raspunsul in cazul lor nefiind atat de pregnant.
IMAO ar trebui oprit cu 2 saptamani inainte de inceperea unei terapii alternative
antidepresive; trebuie de asemenea sa treaca 2 saptamani de la sfarsitul terapiei cu
antidepresive triciclice pana la debutul terapiei cu IMAO.
Agenti atipici
Mianserina
Mianserina este un compus tetraciclic utilizat in depresia, mai ales acolo unde este nevoie
si de sedare. Nu blocheaza re-uptake-ul neuronal al transmitatorilor, spre deosebire de ATC.
Blocheaza totusi receptorii 2 presinaptici, ceea ce le reduce efectul lor de feedback negativ,
rezultand cresterea concentratiilor sinaptice de neurotransmitatori.
Are o capacitate limitata de a bloca receptorii muscarinici si receptorii periferici, astfel
cauzeaza putine efecte antimuscarinice si un grad redus de hipotensiune posturala.
Efectele sale secundare importante sunt agranulocitoza si anemia aplastica, mai frecvente
la batrani.
Carbonatul de litiu
Litiul este utilizat in tratamentul depresiei bipolare, maniei si tulburarilor afective
recurente. Are un index terapeutic ingust si nivelurile plasmatice ar trebui mentinute la 0.5-1.5
mmol.l1. In celulele ce prezinta excitabilitate intrinseca, litiul imita Na + si scade eliberarea de
neurotransmitatori.
Poate creste tonusul muscular si scadea pragul convulsivant la pacientii epileptici. Multi
pacienti dezvolta poliurie si polidipsie din cauza antagonizarii hormonului antidiuretic. Poate
creste nivelul seric al Na+, Mg2+ si Ca2+. Litiul prelungeste blocul neuromuscular si poate
scadea necesarul de anestezice, blocand eliberarea din trunchiul cerebral a noradrenalinei si
dopaminei.

194

Glanda tiroida poate creste in dimensiuni si hipoactiva, iar pacientul poate creste in
greutate. Uneori apare tremorul. Peste nivelul terapeutic, pot aparea varsaturile, durerile
abdominale, ataxia, convulsiile, aritmiile si moartea.
Anticonvulsivantele
Acolo unde este posibil, in tratamentul epilepsiei vom folosi monoterapia, evitand astfel
potentialul interactiunilor medicamentoase. In plus, pacientii vor avea rareori o imbunatatire
cu un al doilea agent.
Fenitoina
Utilizari
Fenitoina a fost utilizata pe scara larga pentru multi ani in tratamentul starii de grand mal,
crizelor partiale, nevralgiilor de trigemen, precum si in controlul aritmiilor ventriculare
aparute dupa supradozele de ATC. Poate fi administrat oral sau i.v., dar doza trebuie ajustata
in functie de pacient, existand variatii importante de la un pacient la altul (pana la 9% din
populatie pot fi acetilatori lenti); probele de sange sunt foarte utile in evaluarea acestor
variatii. Fenitoina este incompatibila cu dextroza 5%; dizolvata in aceasta, solutia capata un
aspect gelatinos. Nivelul terapeutic normal este 10-20 g.min1.
Mecanism de actiune
Actiunea fenitoinei este probabil dependenta de abilitatea de a se cupla si de a stabiliza
canalele de Na+ inactivate. Aceasta impiedica generarea ulterioara de potentiale de actiune,
care sunt fundamentale in propagarea stimulilor convulsivanti. Reduce de asemenea intrarea
Ca2+ in neuroni, blocand eliberarea transmitatorilor si potentand efectele GABA.
Efecte

Idiosincrazice acnee, inasprirea aspectului facial, hirsutism, hiperplazia gingiilor,


anemie megaloblastica folat-dependenta, anemie aplastica, diverse eruptii cutanate si
neuropatie periferica.
Dependente de doza ataxie, nistagmus, parestezie, vertigo, modificari de vorbire.
Administrarea i.v. rapida, nediluata, este asociata cu bloc cardiac si hipotensiune.
Teratogeneza cauzeaza malformatii craniofaciale, retard de crestere, defecte de
membre si cardiace, retard mental.
Interactiuni medicamentoase din cauza ca fenitoina induce oxidazele hepatice cu
functie mixta, creste metabolizarea warfarinei, BDZ si pilulelor contraceptive orale.
Metabolizarea poate fi inhibat de metronidazol, cloramfenicol si izoniazid, rezultand niveluri
plasmatice posibil toxice. De asemenea, carbamazepina si alcoolul cresc metabolizarea
fenitoinei, scazand nivelurile plasmatice.
Cinetica
Biodisponibilitatea orala este de aprox. 90%, fiind legata in grad inalt de proteinele
plasmatice (90%). Sufera hidroxilare hepatica, proces saturabil, conducand la cinetica de
ordin 0, la un nivel putin mai mare decat cel terapeutic. Isi poate induce propria metabolizare,
precum si pe cea a altor medicamente. Metabolitul sau principal este excretat in urina.
Carbamazepina
195

Este de asemenea utilizata in tratamentul nevralgiei de trigemen. Modalitatea sa de aciune


este similara cu cea a fenitoinei. Poate fi administrat oral sau rectal.
Efecte

SNC efecte neurotoxice usoare, inclusiv cefalee, diplopie, ataxie, varsaturi,


somnolenta, sunt frecvente si ii limiteaza adesea utilizarea.
Metabolice poate provoca efecte antidiuretice, producand retentie hidrosalina.
Diverse hepatita medicamentoasa, eruptii la 5-10% din pacienti si rareori
agranulocitoza.
Teratogeneza cauzeaza malformatii ale fetei, retardarea cresterii intrauterine,
microcefalie, retard mental. Incidenta creste cu doza. Incidenta totala este de 1 la 300-2000
nasteri viabile.
Interactiuni medicamentoase datorita procesului de inductie enzimatica, produs
de carbamazepina, se observa multe din interactiunile citate la fenitoina. Nivelurile de
fenitoina administrata concomitent pot creste sau scadea. Eritromicina poate creste nivelul
seric al carbamazepinei.
Cinetica
Este bine absorbita din tractul GI, avand o o biodisponibilitate orala inalta. Este legata de
proteinele plasmatice in proportie de 75% si sufera metabolizare hepatica extensiva,
transformandu-se in carbamazepin 10,11 epoxid. Acesta prezinta o activitate de 30% in ceea
ce priveste proprietatile anticonvulsivante ale compusului original. Are un puternic efect
inductor enzimatic si isi induce propria metabolizare. Excretia este majoritar urinara, sub
forma de metaboliti neglucuronidati.
Valproat de sodiu
Utilizari
Valproatul de sodiu este utilizat in tratamentul diverselor forme de epilepsie, inclusiv petit
mal, precum si in tratamentul nevralgiei de trigemen.
Mecanism de actiune
Pare sa stabilizeze canalele de Na+ inactive si de asemenea sa stimuleze caile centrale
inhibitorii GABA-ergice. Este in general bine tolerat.
Efecte

Abdominale cauzeaza greata si iritatie gastrica. Au fost de asemenea raportate


pancreatita si hepatotoxicitatea, potential fatale.
Hematologice trombocitopenia si scaderea agregarii plachetare.
Diverse pierdere tranzitorie a parului.
Teratogeneza malformatii la tubului neural.
Cinetica

196

Este bine absorbit pe cale orala, inalt legat de proteinele plasmatice (~90%) si sufera
metabolizare hepatica cu formare de metaboliti, unii activi, excretati apoi in urina.
Fenobarbitona este un anticonvulsivant eficient, dar utilizarea sa este asociata cu sedare
semnificativa, care ii limiteaza utilizarea. Este un barbituric cu durata lunga de actiune care
are efect inductor enzimatic si care interactioneaza cu alti compusi (warfarina, contraceptive
orale, alte anticonvulsivante).
BDZ (vezi mai sus) sunt utilizate frecvent in tratamentul de urgenta al statusului epileptic
si actioneaza prin potentarea functiei GABA.
Alti agenti
Vigabatrina, gabapentina, lamotrigina si pregabalina sunt agenti mai noi utilizati in
controlul pe termen lung al crizelor partiale.
Vigabatrina inhiba ireversibila GABA-transaminaza, enzima responsabila de degradarea
GABA; durata sa de actiune de aprox. 24 ore, iar timpul de injumatatire este de numai 6 ore.
Este excretata nemodificat in urina. Interactioneaza cu fenitoina, scazandu-i concentratia cu
25%, prin mecanisme necunoscute. Poate cauza sedare, fatigabilitate, cefalee, agitatie si
depresie.
Lamotrigina actioneaza la nivelul membranei presinaptice neuronale si stabilizeaza
canalul inactiv de sodiu, producand o reducere a eliberarii de neurotransmitator excitator.
Sufera metabolizare hepatica, formandu-se un conjugat inactiv. Viteza de metabolizare creste
prin efect inductor enzimatic, produs de alte medicamente (carbamazepina, fenitoina), in
acelasi timp viteza de metabolizare scade daca in schema terapeutica exista valproat de sodiu.
Poate produce cefalee, greata, diplopie, ataxie, tremor. Aprox. 1% din adulti dezvolta sindrom
Stevens-Johnson sau Lyell. Incidenta este mai mare la copii.
Gabapentina actioneaza printr-un mecanism necunoscut, dar este posibil sa se cupleze la
canalele de Ca2+ de la nivel cerebral. Nu este legata de proteinele plasmatice si are un timp de
injumatatire al eliminarii de 5-7 ore. Este excretata nemodificat in urina si nu interfera cu alte
anticonvulsivante, neafectand sistemul enzimatic hepatic. Este bine tolerata. Gabapentina
joaca de asemenea un rol in controlul durerii cronice
Pregabalina Este un ligand potent al subunitatii alfa-2-delta a canalului de calciu voltajdependent, de la nivelul SNC. Odata legat, exista o reducere a influxului de calciu, deci o
scadere a eliberarii de neurotransmitator excitator. Este un analog structural al GABA (desi nu
prezinta analogie farmacologica cu GABA) si este preparat sub forma de enantiomer S. Are o
cinetica predictibla, iar biodisponibilitatea orala este de >90%. Traverseaza cu usurinta BHE.
Timpul de injumatatire al eliminarii terminale este de 6 ore. Intr-o maniera similara cu cea a
gabapentinei, nu este metabolizat astfel ca nu interactioneaza cu alte anticonvulsivante. Este
excretat nemodificat in urina.

Cap. 18. Antiemetice si medicamente inrudite


Greata si varsaturile pot fi cauzate de multe medicamente, rau de miscare, anxietate,
sarcina, boala vestibulara, migrene. In deceniile trecute, anestezia era aproape sinonima cu
varsatura, dar progresul facut in acest sens, alaturi de tratamentul mult mai agresiv, a facut ca

197

incidenta acestui efect advers suparator sa scada simtitor. Totusi, chiar si cei mai noi agenti nu
au reusit sa eradicheze varsaturile in perioada perioperatorie.
Fiziologie

Centrul vomei (VC) coordoneaza reflexul de varsatura. Nu are un sit anatomic clar definit,
fiind considerat o colectie de neuroni efectori situati la nivelul bulbului. Aceasta colectie
trimite fibre la nivelul nervilor vagi si frenici si la nivelul neuronilor motori spinali care
inerveaza musculatura abdominala, toate aceste structuri coordonand ulterior reflexul propriuzis.
VC primeste aferente importante de la nivelul zonei chemoreceptoare trigger (CTZ), care
este situata in aria postrema de la nivelul podelei ventriculului IV, dar care este situata
functional la exteriorul BHE. CTZ este bogata in receptori dopaminergici D2 si receptori
serotoninergici. ACh este importanta in transmiterea impulsurilor de la nivelul aparatului
vestibular. Alte aferente sunt sintetizate in fig. 18.1, pag. 283.
Tratamentul varsaturilor si gretii incearca sa reduca impulsurile aferente care ajung la
nivelul VC. Desi administrarea antiemeticelor este un element central in cadrul acestui
tratament, trebuie acordata atentie si minimalizarii administrarii de opioide, prin utilizarea
preferentiala a AINS, precum si prin evitarea administrarii inutile de anticolinesterazice.
Atunci cand se utilizeaza propofol pentru mentinerea anesteziei in chirurgia minora, acolo
unde utilizarea opioidelor este limitata, incidenta varsaturilor si a gretii postoperatorii este
redusa (PONV).
Agenti antiemetici utili sunt:
antagonistii dopaminergici
anticolinergicele
antihistaminicele
antagonistii receptorilor 5-HT3
diversi alti compusi
Fig. 18.1, pag. 283: Diverse aferente neuronale care produce reflexul de varsatura sumar
Antagonisti dopaminergici
Fenotiazine
Fenotiazinele sunt principala clasa de medicamente antipsihotice (neuroleptice) si au un
rol limitat in tratamentul varsaturilor. Ele sunt impartite in 3 clase, pe baza structurii lor, care
le confera diverse proprietati farmacologice (vezi tabel 18.1, mai departe).
Tabel 18.1. Fenotiazine
Propilamine
Piperidine
Piperazine

Clorpromazina
Tioridazina
Proclorperazina, Perfenazina

Clorpromazina
Este comercializata sub numele de Largactil, o referinta la efectele variate ale acestui
compus.
198

Utilizari
Clorpromazina este utilizata in schizofrenie, datorita proprietatilor sale sedative, precum si
pentru corectarea ideatiilor anormale. Efectele sale pe caile nervos centrale sunt complicate,
dar se considera ca izoleaza sistemul reticulat activator de conexiunile sale aferente. Acest
efect duce la sedare, ignorarea stimulilor externi si reducerea activitatii motorii (neurolepsie).
Este uneori utilizata in controlul varsaturilor si durerii, la pacientii terminali la care alte tipuri
de terapie s-au dovedit fara succes. A demonstrat de asemenea efecte pozitive in cazul PONV,
precum si in cazul sughitului.
Mecanism de actiune
Clorpromazina antagonizeaza urmatoarele tipuri de receptori: dopaminergici (D2),
muscarinici, noradrenergici (1 si 2), histaminergici (H1) si serotoninergici (5HT). Prezinta
de asemenea proprietati stabilizatoare de membrana si previne uptake-ul 1 al noradrenalinei.
Efecte

SNC efectele extrapiramidale sunt cauzate de antagonizarea centrala a


receptorilor dopaminergici. Sindromul neuroleptic malign apare rareori. Are efecte variate pe
functia hipotalamica, scaderea secretiei de hormon de crestere si cresterea concomitenta a
eliberarii de prolactina (dopamina functioneaza ca un inhibitor al eliberarii prolactinei).
Reglarea temperaturii poate fi modificata si poate aparea hipotermia.
Cardiovasculare antagonizeaza receptorii -adrenergici, cu hipotensiune,
vasodilatatie periferica si cresterea pierderilor de caldura.
Anticolinergice are efecte anticolinergice moderate.
Digestive apetitul creste iar pacientii au tendinta de a lua in greutate, efect
exacerbat de lipsa activitatii fizice. Desi s-a demonstrat ca este un antiemetic eficient, celelalte
efecte i-au limitat mult acest rol.
Diverse Sensibilizare cutanata. Contactul direct cu pacientul trebuie evitat, mai
putin in momentele cand chiar se administreaza clorpromazina. Mai pot aparea icter
colestatic, agranulocitoza, leucopenie, leucocitoza si anemie hemolitica.

Cinetica
Absorbtia din tractul GI este buna, dar din cauza unui prim-pasaj extensiv
(biodisponibilitate orala 30%), este adesea administrat parenteral. Numarul mare de metaboliti
hepatici este excretat in urina sau bila, in timp ce o fractiune redusa dar variabila este
excretata nemodificat in urina.
Tioridazina
Tioridazina nu este utilizata in tratamentul gretii si varsaturilor. Este utilizata in
schizofrenie si alte tipuri de psihoza, acolo unde este indicata mai ales la batrani, din cauza
efectelor sedative de nivel moderat, de asemenea fiind asociata doar rareori cu efecte
extrapiramidale (tabel 18.2).
Tabel 18.2. Efectele unor antagonisti dopaminergici
199

Sedare
Efecte
anticolinergice
Efecte
extrapiramidale

Clorpromazina
+++
++

Tioridazina
++
+++

Proclorperazina
+
+

++

+++

Proclorperazina
Utilizari
Este eficienta in preventia si tratamentul PONV si al vertijului, precum si in cazul
schizofreniei si altor psihoze.
Efecte

SNC efectele extrapiramidale sunt observate mai frecvent la aceasta clasa de


fenotiazine. Distoniile acute si akatizia sunt cele mai frecvent intalnite efecte. Copiii si adultii
tineri sunt cei mai afectati. Atunci cand este utilizata perioperator, produce sedare minora si
poate prelungi timpul de recuperare, dar efectele nu sunt marcate.
Efecte specifice de grup la fel ca alte fenotiazine, proclorperazina poate provoca
icter colestatic, anormalitati hematologice, sensibilizarea pielii, hiperprolactinemie si rareori
sindrom neuroleptic malign.
Cinetica
Absorbtia pe calea orala este foarte variabila, iar biodisponibilitatea orala este foarte
scazuta, din cauza unui prim-pasaj hepatic extensiv. Poate fi administrata intrarectal, sub
forma de supozitoare, i.v. sau i.m..
Perfenazina are indicatii si cinetica similare cu proclorperazina, si eficienta ei in
tratamentul si profilaxia PONV a fost demonstrata. Este asociata cu o incidenta crescuta a
efectelor extrapiramidale si cu un efect sedativ postoperator mai marcat decat in cazul
proclorperazinei.
Butirofenone
Droperidol
Droperidolul este singura butirofenona folosita in practica anestezica. Totusi, acest
compus nu mai este disponibil in Regatul Unit.
Utilizari
Droperidolul a demonstrat efecte pozitive in tratamentul si preventia PONV, la doze
variind de la 0.25 la 5 mg, desi incidenta efectelor secundare creste cu doza. Este de asemenea
utilizat in analgezia neuroleptica, precum si in controlul atacurilor de manie.
Mecanism de actiune
Antagonizeaza receptorii dopaminergici D2 de la nivelul CTZ.
200

Efecte
Acestea sunt similare celor observate in cazul fenotiazinelor.

SNC sedarea este mai pronuntata decat in cazul fenotiazinelor. Incidenta reala a
efectelor extrapiramidale este necunoscuta, dar creste cu doza. Acestea pot aparea la peste 12
ore dupa administrare, iar pana la 25% pot suferi de anxietate, efect care poate aparea si la 48
ore dupa administrare. In doze suficienta, produce neurolepsis.
Metabolice poate cauza hiperprolactinemie.
Cardiovasculare hipotensiunea produsa prin blocarea receptorilor periferici
poate aparea.
Cinetica
Droperidolul este administrat de obicei i.v., desi este usor absorbit dupa injectarea i.m.
Este legat in proportie de 90% de proteinele plasmatice si metabolizat extensiv la nivel
hepatic, iar produsii formati sunt excretati in urina (1% se excreta nemodificat tot prin aceasta
cale).

Domperidona
Acest antagonist D2 este mai putin susceptibil sa cauzeze efecte extrapiramidale, deoarece
nu traverseaza BHE. Utilizarea la copii este limitata la greata si varsaturile care urmeaza
chemo- sau radioterapiei. Creste de asemenea nivelul prolactinei si poate cauza galactoree si
ginecomastie. Preparatul i.v. a fost retras, in urma aparitiei unor aritmii grave, care au
succedat administrarea unor doze mari. Este disponibil acum numai sub forma de tablete sau
supozitoare.
Benzamide
Metoclopramid
Utilizari
Metoclopramidul este utilizat ca antiemetic si prokinetic. Aproape jumatate din studiile
clinice au demonstrat ca placebo este la fel de eficient ca metoclopramidul, din punct de
vedere al efectului antiemetic. Totusi, medicamentul pare a fi cel mai eficient atunci cand se
administreaza 20 mg, la sfarsitul anesteziei, mai degraba decat la inductie.
Mecanism de actiune
Metoclopramidul isi exercita efectele antiemetice in special prin intermediul antagonizarii
receptorilor D2 de la nivelul CTZ, desi are efecte prokinetice si la nivelul stomacului (vezi
Cap. 19). Blocheaza de asemenea receptorii 5HT3, ceea ce poate explica o serie de
proprietati antiemetice.
Efecte
201

SNC metoclopramidul traverseaza BHE si poate precipita efecte extrapiramidale


pana la 72 ore postadministrare. Aceste efecte sunt mai frecvente la femeile tinere (1 la 5000).
Rareori, poate precipita sindromul neuroleptic malign. Sedarea este observata mai frecvent in
timpul administrarii pe termen lung. Ocazional, putem intalni agitatie, dupa premedicatia i.m.
cu 10-20 mg.
Cardiovasculare hipotensiune, tahi-/bradicardie, toate au fost raportate dupa
injectarea i.v. rapida.
Cinetica
Metoclopramidul este bine absorbit din tractul GI, desi prim-pasajul hepatic variaza
semnificativ, producand niveluri diferite de biodisponibilitate orala (30-90%). Poate fi
administrat i.v.. Este conjugat in ficat si excretat in urina, alaturi de compusul nemodificat.
Anticolinergicele
Desi asa-numitii agenti colinergici sunt antagonisti eficienti ai receptorilor muscarinici, ei
au activitate redusa la nivelul receptorilor nicotinici, astfel ca pot fi considerati practic agenti
selectivi la dozele normale.
Aminele tertiare intalnite in natura, atropina si hioscina, sunt esteri formati din cuplarea
unui acid tropic cu o baza organica (tropina sau scopina), fiind capabile sa traverseze BHE.
Efectele lor centrale includ sedarea, amnezia, efectul antiemetic si sindromul central
anticolinergic. Glicopirolatul este o amina cuaternara sintetica (incarcata electric) fara efecte
centrale, incapabila sa traverseze BHE.
Tabel 18.3. Efectele unor anticolinergice
Efect antiemetic
Sedare/Amnezie
Anti-sialagog
Midriaza
Transfer placentar
Bronhodilatatie
Frecventa cardiaca

Hioscina
++
+++
+++
+++
++
+
+

Atropina
+
+
+
+
++
++
+++

Glicopirolat
0
0
++
0
0
++
++

Hioscina
Este un amestec racemic, doar L-hioscina fiind activa.
Utilizari
Hioscina a fost in mod traditional administrata concomitent cu un opioid i.m., ca
premedicatie, in acest context demonstrand capacitatea de a reduce PONV. A fost de
asemenea utilizata ca agent sedativ si amnezic.
Efecte
Desi principalele utilizari ale hioscinei deriva din efectele sale antimuscarinice centrale,
prezinta de asemenea si efecte antimuscarinice periferice, dupa cum putem observa in tabelul
18.3.
202

Alte efecte centrale poate precipita un sindrom anticolinergic central, care este
caracterizat prin ataxie, agitatie, halucinatii, modificari de comportament si somnolenta.
Cinetica
Absorbtia este variabila, iar biodisponibilitatea orala este intre 10 si 50%. Administrarea
transdermica este eficienta in reducerea PONV si raul de miscare, in ciuda nivelurilor
plasmatice foarte scazute. Este metabolizata extensiv de catre esterazele hepatice si doar o
fractiune minora este excretata nemodificata in urina. Durata de actiune este mai scurta decat
in cazul atropinei.
Atropina
Este un amestec racemic, dar numai L-atropina este activa.
Utilizari
Este utilizata in tratamentul bradicardiei, precum si ca antisialagog. Este de asemenea utila
in contracararea efectelor muscarinice ale anticolinesterazicelor. Nu este utila in tratamentul
PONV, din cauza efectelor cardiovasculare.
Efecte

SNC este mai putin susceptibila sa cauzeze o criza colinergica centrala fata de
hioscina. Efectele sedative sunt de asemenea mai reduse.
Cardiovasculare poate cauza initial bradicardie dupa o doza i.v. mica. Acest efect
poate fi cauzat de actiunile centrale asupra nucleului vagului sau de un efect partial agonistic
la nivelul receptorilor muscarinici.
Sistemul respirator bronhodilatatia este mai marcata decat in cazul hioscinei,
spatiul mort anatomic crescand. Secretiile bronsice sunt reduse.
Digestive este un antisialagog mai putin eficient decat hioscina. Tonusul
esofagian inferior scade si exista de asemenea o scadere mica a secretiei gastrice acide.
Diverse secretia sudorala este inhibata, ceea ce poate provoca pirexie la pacientii
pediatrici. Daca este administrata topic, poate creste presiunea intraoculara, ceea ce poate fi
dezastruos pentru pacientii cu glaucom.
Cinetica
Absorbtia intestinala este rapida dar impredictibila. Este legata in proportie de 50% de
proteinele plasmatice si metabolizata extensiv de esterazele hepatice. Este excretata in urina, o
fractiune mica fiind excretata chiar nemodificat.
Glicopirolat
Este indicat in premedicatia sialagoga, tratamentul bradicardiilor si in protectia impotriva
efectelor nedorite ale anticolinesterazelor. Structura sa cuaternara ii confera un set de
caracteristici diferite fata de cele ale aminelor tertiare. Absorbtia intestinala este neglijabila,
iar biodisponibilitatea orala este sub 5%. Nu traverseaza BHE si deci nu va avea efecte
centrale. Este metabolizat putin, 80% este excretat nemodificat in urina.

203

Antihistaminice
Ciclizina
Este un derivat piperazinic. Preparatul parenteral contine acid lactic, iar pH-ul este 3.2. In
consecinta, injectarea i.v. sau i.m. este foarte dureroasa.
Utilizari
Este utilizat ca antiemetic in raul de miscare, radioterapie, PONV si emeza indusa de
opioizi. Este de asemenea utila in controlul simptomelor induse de boala Mnire.
Mecanism de actiune
Este un antagonist histaminic (la nivelul H1), dar are si proprietati anticolinergice care
contribuie semnificativ la efectele sale antiemetice.
Efecte

Digestive creste tonusul sfincterului esofagian inferior.


Anticolinergice sunt reduse, desi pot cauza o crestere a frecventei cardiace, dupa
administrarea i.v.
Efectele extrapiramidale si sedarea nu ii complica utilizarea.
Cinetica
Ciclizina este bine absorbita oral si are o biodisponibilitate de aprox. 75%. Foarte putine
sunt cunoscute despre cinetica acestui compus.
Prometazina
A fost traditional utilizata in combinatie cu petidina in premedicatia i.m.. Totusi, poate fi
de asemenea utilizata in premedicatia orala, la copii. Are proprietati anticolinergice
semnificative, precum si efecte sedative. Este bine absorbita din tractul GI, dar este
susceptibila unui prim-pasaj semnificativ. Biodisponibilitatea orala este de 25%. Are o durata
de actiune de 3-6 ore si metabolitii sai sunt eliminati in intregime in urina.

Antagonistii 5HT3
Ondansetron
Este un compus carbazolic.
Moduri de prezentare
Este disponibil sub forma de tablete (4-8 mg), sub forma de preparat liofilizat cu gust de
capsuni (4-8 mg), care se dizolva pe limba, sub forma de supozitor (16 mg), precum si sub
forma de solutie clara continand 2 mg.ml1, administrata in injectie i.v. lenta.
204

Utilizari
Ondansetron este indicat in terapia gretii si varsaturilor asociate cu chemo- sau
radioterapia, precum si in perioada perioperatorie. Este ineficient in varsaturile induse de raul
de miscare sau de agonisti dopaminergici. Are indicatii si la copiii mai mari de 2 ani.
Mecanism de actiune
Activarea receptorilor 5HT3 la nivel periferic si central pare a induce varsatura. Chemosi radioterapia poate cauza eliberarea de 5HT din celulele enterocromafine. Receptorii 5
HT3 periferici din tractul GI sunt apoi activati si stimuleaza aferentele vagale care fac sinapsa
la nivelul VC, tot prin intermediul receptorilor 5HT 3. Astfel, ondansetronul poate antagoniza
receptorii 5HT3 atat periferic, cat si central.
Efecte
Este bine tolerat, celelalte efecte fiind limitate la cefalee, flush, constipatie si bradicardie,
aparute mai ales dupa administrarea i.v.
Cinetica
Este bine absorbit la nivel digestiv, iar biodisponibilitatea orala este de aprox. 60%. Este
legat in proportie de 75% de proteinele plasmatice si sufera metabolizare hepatica
semnificativa prin hidroxilare si ulterior glucuronidare, formandu-se metaboliti inactivi.
Timpul de injumatatire este de 3 ore. Doza trebuie redusa la cei cu disfunctie hepatica.
Desi ondansteronul are cu siguranta locul lui in tratamentul gretii si varsaturilor, nu a
demonstrat ca este superior dozelor mici de droperidol sau unei fenotiazine. Aceste aspecte,
alaturi de pretul sau de cost ridicat, il indica exclusiv cand terapia conventionala este de
asteptat sa nu aiba efect, sau cand terapia conventionala instituita da gres.
Diverse
Steroizi
Rolul dexametazonei ca antiemetic a fost in mod traditional restrans la greata si varsatura
induse de chemoterapie. Totusi, in perioadele mai recente, a fost utilizata in doza de 2.5-10
mg in preventia simptomelor postoperatorii. Modul de actiune in aceasta patologie nu este
cunoscut.
Acupunctura
Cateva studii au demonstrat eficienta acupuncturii in terapia PONV. Punctul de
acupunctura este situat intre tendonul flexorului radial al carpului si cel al palmarului lung, la
aprox. 4 cm de incretiturile pielii de la nivelul articulatiei pumnului. Nu are efecte secundare
si nu necesita anestezie.
Canabinoizii
Nabilona actioneaza la nivelul VC si a fost utilizat ca antiemetic post chemoterapie.
Benzodiazepinele

205

Lorazepamul este folosit ca antiemetic in timpul chemoterapiei. Are proprietati amnezice


si sedative. Modalitatea de actiune in aceasta arie este necunoscuta, dar el poate modifica
anumite conexiuni catre VC si preveni greata anticipationala care apare la dozele repetate de
chemoterapie.

Cap. 19. Medicamente care actioneaza la nivelul tractului GI

Antiacide
Medicamente care influenteaza secretia gastrica
Medicamente care influenteaza motilitatea gastrica
Protectoare ale mucoasei
Analogi de prostaglandine
Antiacide
Antiacidele neutralizeaza aciditatea gastrica. Ele sunt utilizate in ameliorarea simptomelor
dispepsiei si refluxului gastroesofagian. Promoveaza vindecarea ulcerelor, dar sunt mai putin
eficiente decat alte terapii.
Antiacide care contin aluminiu si magneziu
Niciunul dintre acestea nu este absorbit semnificativ la nivelul tractului GI, iar datorita
hidrosolubilitatii relativ scazute actioneaza pe termen mai lung, astfel ca raman in stomac.
Antiacizii care contin aluminiu au o actiune mai lenta si produc constipatie, in timp ce aceia
206

care contin magneziu produc diaree. Ionii de aluminiu formeaza complexe cu anumite
medicamente (ex. tetraciclinele) si le reduc acestora absorbtia.
Bicarbonatul si citratul de sodiu
Aceste antiacide sunt hidrosolubile, iar debutul actiunii lor este mai rapid decat al
antiacidelor precedente. Sunt absorbite in circulatia sistemica si pot cauza alcaloza metabolica
daca sunt administrate in exces. Bicarbonatul de sodiu elibereaza dioxid de carbon, care
reactioneaza cu acidul gastric si da meteorism. 30 de ml de citrat de sodiu 0.3 M sunt frecvent
utilizati alaturi de ranitidina, pentru a reduce aciditatea gastrica inainte de operatia de
cezariana. Trebuie administrat cu mai putin de 10 minute inainte de inceperea interventiei, din
cauza duratei limitate de actiune.
Medicamente care influenteaza secretia gastrica
Fiziologie
Gastrina si ACh stimuleaza celulele parietale, prin intermediul receptorilor gastrinici si
muscarinici, care vor selecta in raspuns H + in lumenul gastric. ACh este eliberata din fibrele
parasimpatice postganglionare, in timp ce gastrina este eliberata din celulele G din mucoasa
antrala. Totusi, principalul stimul pentru celulele parietale este cel dat de stimularea
receptorului de histamina. Gastrina si ACh stimuleaza si celulele paracrine adiacente care vor
produce si elibera histamina, care actioneaza la nivelul celulelor parietale, crescand AMPc si
deci si secretia acida.
Antagonisti ai receptorilor H2
Cimetidina
Este singurul antagonist histaminergic H2 cu structura imidazolica.
Utilizari
Este utilizata in ulcerul peptic, esofagita de reflux, sindromul Zollinger-Ellison si
preoperator la cei cu risc de aspiratie. Nu a demonstrat beneficii in hematemeza activa, desi
are un rol profilactic la pacientii critici.
Mecanism de actiune
Este un antagonist competitiv si selectiv la nivelul receptorilor H 2 de la nivelul celulei
parietale.
Efecte

Digestive pH gastric creste, iar volumul secretiei scade, timpul de golire gastric
si tonusul sfincterului esofagian inferior nemodificandu-se.
Cardiovasculare bradicardia si hipotensiunea apar in urma administrarii i.v.
rapide.
SNC confuzii, halucinatii si convulsii, observate de obicei doar la cei cu functie
renala alterata, care sa provoace cresterea nivelurilor plasmatice.
Respiratorii aspiratia unei cantitati mici de suc gastric, care nu mai reprezinta
mediul acid, antimicrobian; acest fenomen are ca urmare cresterea frecventei infectiilor
pulmonare nosocomiale la pacientii critici, protezati ventilator.
207

Endocrine ginecomastie, impotenta si oligospermie, observate la barbati din


cauza efectelor antiandrogene.
Metabolice inhibca cyt. P450 hepatic si incetineste metabolismul urmatoarelor
medicamente: lidocaina, propranolol, diazepam, fenitoina, antidepresive triciclice, warfarina
si aminofilina.
Cinetica
Este bine absorbita la nivelul intestinului subtire (biodisponibilitatea orala aprox. 60%),
legata in proportie mica de proteinele plasmatice, metabolizata partial (pana la 60% daca este
administrata oral) in ficat prin cyt. P450 si excretata in proportie de 50% nemodificat in urina.
Ranitidina
Este mai potenta decat cimetidina.
Utilizari
Are utilizari similare cimetidinei. Totusi, din cauza faptului ca nu inhiba cyt. P450 hepatic,
este preferata de cele mai multe ori cimetidinei. Este utilizata in combinatie cu antibiotice in
eradicarea H. pylori. Este de asemenea utilizata pe scara larga in travaliu, neavand se pare
niciun efect negativ asupra fatului sau progresului travaliului.
Mecanism de actiune
Este similar celui al cimetidinei.
Efecte

Digestive similare cu cele ale cimetidinei.


Cardiovasculare produce aritmii cardiace in administrarea i.v. rapida.
Metabolice trebuie evitata in porfirie, desi studiile care leaga aceste doua
elemente nu sunt concludente. Nu are efecte antiandrogenice.
Diverse poate cauza rareori trombocitopenie, leucopenie, disfunctie hepatica
reversibila, sau anafilaxie.
Cinetica
Ranitidina este bine absorbita din tubul digestiv, legata in proportie de 15% de proteinele
plasmatice si metabolizata in ficat. Sufera un grad mai mare de prim-pasaj hepatic, fata de
cimetidina (biodisponibilitatea orala 50%), iar 50% din doza administrata se excreta
nemodificat in urina.
Nizatidina si famotidina sunt antagonisti anti H2 de generatie mai noua, cu potenta
crescuta. La fel ca ranitidina, nu inhiba cyt. P450 hepatic.
Inhibitori de pompa de protoni
Omeprazol
208

Este utilizat pentru indicatii similare cu cele ale ranitidinei, dar si in cazuri cand blocarea
H2 nu este suficienta. Poate fi administrat oral sau i.v..
Mecanism de actiune
Calea finala comuna a secretiei acide gastrice este reprezentata de o pompa de protoni
(K / H+ ATP-aza) din membrana celulei parietale. Omeprazolul blocheaza selectiv pompa de
protoni si astfel realizeaza aclorhidria completa.
Efecte
+

Digestive volumul si aciditatea secretiei scad, fara modificari insa pe tonusul


sfincterului esofagian inferior sau pe golirea gastrica.
Metabolice inhibitia cyt. P450 hepatic. Aceasta este limitata si desi monitorizarea
atenta in cazul administrarii concomitente de warfarina sau fenitoina este recomandata,
efectele lor sunt rareori potentiate. Efectele diazepamului pot creste printr-un mecanism
similar.
Diverse tulburarile gastrointestinale si eruptiile cutanate sunt rare.
Cinetica
Omeprazolul este degradat in acidul gastric, asa ca este administrat in capsule
gastrorezistente, pentru ca absorbita sa se produca in intestinul subtire. Omeprazolul este un
prodrog, care devine activ in celula parietala. Sufera metabolizare hepatica completa la
nivelul cyt. P450 hepatic, formandu-se metaboliti inactivi, care sunt excretati urinar (80%) si
in bila (20%).
Lansoprazolul poate fi considerat o alternativa la omeprazol.
Antimuscarinice
Pirenzipina este un antimuscarinic selectiv care a fost utilizat in tratamentul ulcerului
gastric. Este relativ selectiv pe segmentul digestiv si creste secretia acida, dar mai putin
eficient decat categoriile anterioare de antisecretorii. Utilizarea sa a fost intrerupta.
Compusi care influenteaza motilitatea gastrica
Metoclopramid
Este un antagonist dopaminergic cu similaritati structurale cu procainamida, desi nu are
proprietati anestezice locale.
Utilizari
Este utilizar ca prokinetic si antiemetic (cap. 18).
Mecanism de actiune
Efectele sale prokinetice sunt mediate de antagonizarea receptorilor dopaminergici
periferici, D2, si stimularii receptorilor muscarinici gastrici (care pot fi blocati de atropina).
209

Efecte

SNC efectele extrapiramidale, cum ar fi akinezia sau crizele oculogire, sunt


observate numai daca metoclopramidul este administrat in doze mare, in disfunctia renala, la
batrani sau la tineri. Agentul anticolinergic benztropina este eficace in tratamentul lor. De
asemenea, medicamentul poate provoca sedare si poate potenta actiunea antidepresivelor.
Sindromul neuroleptic malign poate fi de asemenea un efect advers al medicamentului.
Efectele centrale de la nivelul CTZ sunt discutate pe larg in Cap. 18.
Digestive actiunile sale periferice duc la o crestere a tonusului sfincterului
esofagian inferior si asupra relaxarii pilorului. Nu are efecte pe aciditatea gastrica.
Cardiovasculare perturbari acute ale conducerii apar dupa administrarea i.v.
rapida, iar in feocromocitom, apre hipertensiunea acuta.
Metabolice poate precipita hiperprolactinemia si galactoreea si ar trebui evitata
in porfirie. Inhiba activitatea colinesterazelor plasmatice in vitro si poate deci prelungi
efectele medicamentelor metabolizate de aceste enzime.
Cinetica
Metoclopramidul este bine absorbit din tractul GI, desi prim-pasajul hepatic variaza
semnificativ, astfel ca biodisponibilitatea orala poate fi de 30-90%. Poate fi administrata i.v.
Este conjugat in ficat si excretat alaturi de medicamentul nemodificat in urina.
Domperidona
Acest antagonist dopaminergic este mult mai putin susceptibil sa cauzeze efecte
extrapiramidale, deoarece nu traverseaza BHE. Utilizarea la copii este limitata la greata si
varsaturile cauzate de chemo- si radioterapie. Creste de asemenea nivelul prolactinei, cauzand
ginecomastie si galactoree. Preparatul i.v. a fost retras, in urma aparitiei unor aritmii grave
dupa administrarea unor doze mari. Este disponibil deci numai sub forma de tablete sau
supozitoare.
Protectoare ale mucoasei
Sucralfatul
Exercita un efect citoprotector generalizat, formand o bariera peste lumenul digestiv.
Protejeaza regiunile ulcerate in mod specific. Nu modifica pH-ul gastric, motilitatea sau
sfincterul esofagian inferior, dar exista dovezi care ii atesta efectele bacteriostatice.
Efectele sale sunt datorate actiunii locale, practic nefiind absorbit de la nivel digestiv. In
consecinta, nu are efecte asupra SNC sau aparatului cardiorespirator.
Efecte

Digestive tulburari gastrice minore. Absorbtia crescuta a aluminiului la pacientii


cu disfunctie renala sau pe dializa. Poate reduce absorbtia anumitor medicamente
(ciprofloxacin, warfarina, fenitoina, antagonisti de receptori H2) prin chelare directa.
210

Analogi de prostaglandine
Misoprostil
Este un analog sintetic al prostaglandinei E1.
Utilizari
Este utilizat in preventia si tratamentul ulcerelor induse de AINS.
Mecanism de actiune
Inhiba secretia gastrica acida si creste secretia de mucus, protejand astfel mucoasa.
Efecte

Endocrine creste tonusul uterin si poate precipita avortul spontan. Menoragia si


sangerarile vaginale au fost de asemenea raportate.
Digestive diaree severa si alte tulburari intestinale.
Cardiovasculare la dozele obisnuite hipotensiunea apare rar, dar utilizarea
trebuie facuta cu atentie la pacientii la care hipotensiunea ar putea provoca complicatii severe
(ex. boala cerebrovasculara sau cardiovasculara).
Cinetica
Misoprostilul este absorbit rapid din tractul GI. Metabolizarea se face prin sistemele acid
gras-oxidazice intalnite ubicuitar; in disfunctia renala sau hepatica, nu este nevoie de niciun
fel de modificare a dozelor.
Cap. 20. Fluide intravenoase
Compartimentele fluide ale corpului
Apa totala reprezinta aprox. 60% din greutatea totala a organismului. 2/3 din ea este
intracelulara, restul fiind impartita intre compartimentul intravascular (plasma, 20%) si
compartimentul interstitial (80%); numeric, este vorba de 3l intravascular, 12l interstitial si
25l intracelular.
Compartimentul intracelular
Compozitia volumului intracelular este mentinuta prin intermediul unor membrane
metabolic active. Are o concentratie scazuta de Na+ (10 mmol.l1) si o concentratie mare de
potasiu (150 mmol.l1).
Compartimentul interstitial
Volumul interstitial este partea din volumul extracelular care nu este prezenta in plasma
reprezinta fluidul in care stau celulele. In timpul bolii sau traumatismelor, membrana devine
mai laxa, permitand accesul mediatorilor imunologici si astfel apare edemul. Are o compozitie
electrolitica similara cu cea a plasmei, cu o concentratie crescuta de sodiu (140 mmol.l 1) si o
211

concentratie scazuta de potasiu (4 mmol.l 1). Contine mai putine proteine decat plasma, astfel
ca presiunea oncotica este mai scazuta.
Compartimentul intravascular
Compartimentul intravascular are o compozitie similara celei a compartimentului
interstitial. Daca adaugam volumul celulelor sangvine, obtinem volumul sangvin total.
Functia principala a celulelor rosii este evident transportul oxigenului de la plamani la
tesuturi. Plasma are si ea o serie de functii, cum ar fi conferirea unui mediu de sustinere
hematiilor aflate in miscare, coagularea, precum si functia imunologica.
Inlocuirea fluidelor
Pentru a alege modul corect de inlocuire a fluidelor pierdute, este esential sa cunoastem
procesele de distributie care se petrec intre cele trei compartimente. Aceste princii pot fi apoi
aplicate, alegand tipul corect de fluid necesar tintelor dorite.
Procesele de distributie
Exista practic trei componente ale fluidelor intravenoase: apa, electroliti (in principal
sodiu), si macromolecule (gelatine, amidon, albumina). Este evident ca fiecare categorie se
comporta diferit, ele fiind foarte diferite din punct de vedere structural.
Apa nu are incarcare electrica, dar poate deveni polara; ea se distribuie rapid in toate
compartimentele organismului, cu o crestere minimala a volumului plasmatic. Sodiul prezinta
incarcare electrica si este distribuit rapid in spatiul extracelular, in timp ce potasiul este
transportat intracelular. Deci, solutiile cu un continut crescut de sodiu sunt distribuite la
nivelul compartimentului extracelular, rezultand deci o crestere mai importanta a volumului
plasmatic, comparativ cu dextroza 5%. Aceasta crestere nu este insa nici ea una semnificativa.
Prin contrast, lichidele cu un continut mare de macromolecule raman in principal la nivel
plasmatic, deci contributia lor la volumul plasmatic devine semnificativa.
Totusi, exista o serie de alti factori care guverneaza migratia fluidelor intre
compartimente, acesti factori fiind integrati in ecuatia lui Starling. Acestia sunt:

Forma si dimensiunea moleculelor


Gradientul de presiune hidrostatica (presiunea efectiva dintr-un anumit
compartiment anatomic)
Gradientul de presiune oncotica (presiunea generata de componentele dintr-un
anumit compartiment anatomic)
Intervalul de timp de administrare a unui fluid
Bariera endoteliala
Ecuatia Starling
Migrarea fluidelor = k[(Pc + i) (Pi + p)]
unde k = constanta de filtrare a membranei capilare
Pc = presiunea hidrostatica din capilar
Pi = presiunea hidrostatica din interstitiu
i = presiunea oncotica din interstitiu
p = presiunea oncotica din plasma

212

Astfel, administrarea fluidelor i.v. depinde de tinta specifica fiecarei situatii. Spre
exemplu, daca un pacient este infometat preoperator o perioada lunga, se va administra lichid
de intretinere, alcatuit in principal din apa si electroliti. Totusi, daca pacientul este pregatit
pentru operatie (spalaturi gastrice, etc.), nivelul necesar de apa si electroliti va creste, pentru
ca parametrii normali sa fie mentinuti. Stenoza pilorica este un exemplu foarte bun pentru a
demonstra ca inlocuirea hidroelectrolitica coerenta este vitala preoperator.
Tabloul poate fi complicat suplimentar, daca permeabilitatea vasculara creste, cum este
cazul traumelor, arsurilor, sepsisului, interventiei chirugicale; in acest caz, mediatorilor
imunologici le este permis accesul in exteriorul spatiului intravascular.
Paraseste apoi acest spatiu si albumina, producandu-se o reducere a presiunii oncotice, cu
formarea ulterioara a edemului.
Cristaloizi
Fluidele de intretinere trebuie sa inlocuiasca doar ceea ce se pierde in mod normal (adica
~70 mmol sodiu si ~2 litri de apa). Cantitati mai mici de potasiu si alti electroliti sunt de
asemenea necesari.
Atunci cand cristaloizii sunt utilizati pentru expansiune volemica, solutia salina 0.9%
ramane alegerea cea mai frecventa. Totusi, continutul in ioni de clor este semnificativ mai
mare decat cel intalnit in plasma, fenomen care va promova o acidoza hipercloremica, care la
randul ei poate perturba hemostaza si diureza.
Solutiile Ringer au fost create pornind de la mediile utilizate pentru culturile celulare.
Hartmann a adaugat lactat, ceea ce a permis scaderea concentratiei de clor, prevenind astfel
formarea in vivo a acidozei hipercloremice. Totusi, adaugarea de acetat in locul lactatului ar
putea fi avantajoasa, deoarece aceasta molecula este metabolizata nu numai in ficat si rinichi,
ci in toate tesuturile; in acest fel, capacitatea de tamponare este mentinuta in socul
hipovolemic. Atat lactatul, cat si acetatul sunt metabolizati la bicarbonat.
Coloizi
Gelatinele
Gelatinele sunt proteine cu masa moleculara mare, folosite frecvent in solutii similare
celor saline. Scopul lor este de inlocuire a volumului plasmatic pierdut, initial crescand
presiunea oncotica. Totusi, aceste efecte nu sunt de durata foarte mare, astfel gelatinele nu
sunt considerata expandere de volum viabile.
Moduri de prezentare
Gelatinele utilizate initial aveau o masa moleculara foarte mare (100000 Da), aspect care
permitea un efect oncotic mare, urmat de o crestere a volumului plasmatic; in schimb, la
temperaturi scazute luau forma de gel. Prin urmare, s-au dezvoltat compusi cu masa
moleculara mai mica. Acestia cresc volumul plasmatic doar cu volumul perfuzat; ei nu atrag
apa din spatiul extracelular.
Gelatinele in uz astazi sunt produse din gelatina bovina; aceasta este incalzita, permitand
denaturarea proteica, apoi racita, permitand formarea unor noi legaturi intre lanturi. Aceste
legaturi sunt cross-linkate, la nivelul radicalilor succinil sau la nivelul ureei din compozitia
proteica, in functie de parametrii chimici din timpul racirii. Produsul care rezulta are diverse
mase moleculare, fenomen care poate fi explicitat prin doua valori, media de greutate si media
de numar. Media de numar reflecta cel mai bine greutatea particulelor osmotic active dintr-un
coloid, impartita la numarul total al tuturor moleculelor. Media de greutate este formulata

213

printr-un calcul mai complicat, de obicei fiind mai mare; de cele mai multe ori, producatorul
afiseaza aceasta valoare.
Cinetica
Peste 95% din gelatina administrata este excretata nemodificat in urina. Spre deosebire de
solutiile cu amidon hidroxietil (!), gelatinele nu sunt stocate in sistemul reticuloendotelial.
Volumul lor de distributie variaza considerabil (120 ml.kg1), in functie de natura alterarilor
capilare din sepsis.
Efecte secundare
Singurul lor efect secundar este reprezentat de reactiile anafilactice si anafilactoide, care
apar cu o frecventa de 1 la 10000.
Dovezile implicarii in tulburarile de coagulare sunt neconcludente.
Amidonurile hidroxietilate
Amidonul hidroxietilat* (HES) este un derivat de amilopectina, fiind un compus glucidic
foarte ramificat. Atunci cand resturile de glucoza anhidra(!) sunt inlocuite prin grupari
hidroxietil, se petrec doua modificari importante; in primul rand, creste solubilitatea, iar in al
doilea rand, scade metabolizarea, crescand timpul de injumatatire.
Moduri de prezentare
Exista mai multe preparate de tip HES decat gelatine. Tipurile de preparate se diferentiaza
in functie de concentratie, masa moleculara, gradul de substitutie descris anterior, precum si in
functie de raportul C2:C6, care reflecta pozitiile in care s-a produs substitutia.
Cinetica
Solutiile de tip HES cu masa moleculara mare confera cel mai indelungat efect de plasma
expander, dar in acelasi timp sunt asociate cu reactii nedorite. Solutiile de tip HES cu masa
moleculara mica au o durata limitat de actiune; cel mai echilibrat efect este cel conferit de
solutiile HES cu masa moleculara medie. In orice caz, astazi sunt disponibile solutii HES cu
masa moleculara mare care au o compozitie electrolitica echilibrata, fenomen care le reduce
efectele secundare.
Efecte secundare

Coagulare efectele pe coagulare sunt variabile si depinde de masa moleculara si


de gradul de substitutie al HES. Solutiile HES cu masa moleculara mare, precum si cele cu un
grad inalt de substitutie, pot cauza un sindrom von Willebrand de tipul I si hemoragii
postoperatorii. Preparatele cu o compozitie electrolitica echilibrata pot elimina aceste efecte
secundare.
Renale HES poate fi implicat in turgescenta tubulara renala (!), din cauza
reabsorbtiei macromoleculelor, fenomen care poate produce obstructie tubulara, ischemie si in
final insuficienta renala. Insuficienta renala acuta hiperoncotice este in mod special posibila la
pacientii sever deshidratati, care primesc volume mari de coloid.
*

in original, hidroxyethyl starch

214

Acumulare sistemul reticuloendotelial preia HES si il stocheaza. Gradul de


substitutie si doza totala administrata sunt factorii determinanti. A fost raportat faptul ca la
administrarea ulterioara de HES in doze mari, pacientii dezvolta prurit care poate deveni
manifest peste cateva saptamani.
Anafilaxie incidenta are valori de 1 la 20000 de cazuri.
HES reprezinta in mod clar un grup foarte eterogen. Unele din produsele mai vechi au fost
asociate cu probleme semnificative, dar exista speranta ca produsii mai noi, cu masa
moleculara medie, in preparate echilibrate electrolitic, pot suprima o parte din aceste efecte.
Tabelul 20.1. Compozitia unor fluide intravenoase
Na+

Cl

K+

Ca+

Mg

++

Salina 0.9%
154
Salina
cu 31
dextroza
5% Dextroza

154
31

Hartmann
Bicarbonat
8.4%
Gelofuzin

131
1000

111

154

125

0.4

0.4

Haemaccel
3.5%
Hespan 6%

145

145

5.1

6.2
5

154

154

Albumina
umana
solutie 4.5%
Albumina
umana
solutie 20%

100
160

- 100
160

50 - 120

<40

- <2
<1
0

0.4

Diverse
Glucoza
40 g
Glucoza
50 g
Lactat 29
HCO3
1000
Gelatina
40 g
Gelatina
35 g
Amidon
60 g
Albumina
45g
citrat < 15
Albumina
200g

Osmolalit
ate
308
284

pH

278

281

6.5
8

274

7.4

301

7.3

310

5.5

270 300

6.9
+/
0.5
6.9
+/
0.5

135 - 138

5
4.5

Albumina
Albumina reprezinta aprox. 50% din cele 5 tipuri de proteine din plasma, restul de 50%
fiind format din globulinele 1, 2, si .
Este formata din 585 aminoacizi, are o masa moleculara de 69000 daltoni si este
impaturita sub forma unor -helixuri, formandu-se astfel 3 domenii, fiecare cu un nucleu
hidrofobic si polar la exterior.
Hipoalbuminemia la pacientii critici se corecteaza in mod clasci cu perfuzii cu albumina.
Totusi, utilizarea sa si-a redus raspandirea in urma studiilor care nu au demonstrat beneficii
suplimentare fata de alti coloizi. Mai este nevoie de trialuri de cercetare pentru clarificarea
situatiei.
Functii
Albumina exercita un efect oncotic mai mare decat ne-am astepta, raportat la greutatea ei
moleculara, datorita incarcarii electronegative masive.
215

Albumina se cupleaza cu diversi compusi endogeni si exogeni, transportandu-i in plasma.


Compusii acizi (warfarina, aspirina, furosemid, amiodarona) au tendinta sa se cupleze cu
albumina, in timp ce compusii bazici se cupleaza la 1 glicoproteina acida. Reducerea
concentratiei albuminei poate creste efectele unor medicamente de genul warfarinei, prin
cresterea fractiei libere. Albumina transporta bilirubina, acizii grasi, calciul si magneziul. In
ciuda unei afinitati de legare scazute, o cantitate semnificativa de steroizi este transportata de
albumina, efect datorat abundentei acestor molecule in plasma.
Cinetica
Albumina este sintetizata in ficat si are un timp de injumatatire de 20 zile. Este in
proportie intravasculara in proportie de aproape 50%, restul fiind cantonata in piele si muschi,
cantitati mai mici in tractul digestiv, ficat si tesutul subcutanat. La individul sanatos,
metabolizarea si sinteza albuminei sunt in echilibru. In cazul in care metabolizarea sau
pierderile (renale si gastrointestinale) cresc semnificativ, sinteza nu mai tine pasul si apare
hipoalbuminemia.
Bicarbonatul
Bicarbonatul indeplineste diverse functii fiziologice, cum ar fi functia-tampon sau
transportarea dioxidului de carbon.
Este utilizat in principal in corectarea hiperpotasemiei si in tratamentul anumitor tipuri de
acidoza metabolica.
Cap. 21. Diuretice
Rinichiul este un organ complex, implicat in mentinerea echilibrului fluidelor,
electrolitilor si al celui acido-bazic. Are de asemenea functie endocrina, prin secretia de renina
si eritropoietina. Diureticele sunt medicamente care actioneaza la nivel renal, crescand
productia de urina. Ei pot fi impartiti in urmatoarele clase:

Tiazide
Diuretice de ansa
Diuretice care economisesc potasiul
Antagonisti de aldosteron
Diuretice osmotice
Inhibitori de anhidraza carbonica
Tiazide (bendroflumetazida, clorotiazida, metolazona)
Tiazidele (inrudite chimic cu sulfonamidele) sunt utilizate pe scara larga in tratamentul
insuficientei cardiace usoare sau al hipertensiunii, singure sau in combinatie cu alte
medicamente. Au fost de asemenea utilizate in diabetul insipid, acolo unde pot creste
sensibilitatea ductelor colectoare la ADH rezidual sau pot cauza depletia de Na + si deci
scaderea absorbtiei de apa in tubul proximal. In plus, au fost folosite in acidoza tubulara
renala. Principalele diferente dintre membrii clasei sunt rata de absorbtie din intestin, care este
in functie de liposolubilitate, precum si viteza de instalare si durata efectelor, care sunt in
functie de interactiunile de la nivelul tubilor renali.
Mecanism de actiune
216

Tiazidele au o potenta medie si actioneaza in principal in segmentul proximal al tubului


distal, prin inhibarea reabsorbtiei de Na+ si Cl. Aceasta duce la cresterea excretiei acestor
compusi, care sunt urmati izoosmotic de apa. Cantitatea crescuta de ioni de sodiu care ajunge
la nivelul tubului distal antreneaza ulterior un schimb cu K + si H+, astfel ca tiazidele au
tendinta de a precipita o alcaloza hipopotasemica si hipocloremica. Tiazidele reduc de
asemenea activitatea anhidrazei carbonice, crescand astfel excretia de bicarbonat; acest efect
este totusi minor si de o importanta clinica limitata.
Metolazona are efecte sinergistice foarte puternice atunci cand este combinata cu un
diuretic de ansa, fiind utila in insuficienta renala.
Fig. 21.1, pag. 306 carte: Principalele situri de actiune ale diureticelor
Efecte:

Cardiovasculare tiazidele par a-si exercita efectul antihipertensiv prin reducerea


volumului plasmatic si a rezistentei vasculare sistemice, efecte atinse maxim la doze mici.
Renale reduc fluxul renal si pot cauza o scadere a ratei de filtrare glomerulare.
Biochimice efectele lor la nivel renal produc diverse perturbari biochimice.
Hipopotasemia poate provoca aritmii periculoase la pacientii in tratament concomitent cu
digoxin, desi suplimentele orale cu potasiu mentin de obicei nivelurile plasmatice in limite
normale. Combinarea cu un diuretic care economiseste potasiul poate ajuta la echilibrarea
concentratiei plasmatice a K+. Hipercalcemia poate rezulta din reducerea excretiei renale a
calciului. Tiazidele pot de asemenea precipita o alcaloza hipocloremica, hiponatriemie si
hipomagnezemia. Tiazidele si acidul uric sunt secretate prin intermediul aceluiasi mecanism
la nivelul tubulilor renali. Aceasta competitie duce la scaderea excretiei acidului uric si la o
crestere a nivelului plasmatic al acestuia, efect care poate precipita guta.
Metabolice reducerea glicogenogenezei si a secretiei de insulina, cuplate cu
cresterea glicogenolizei, tind sa creasca nivelurile plasmatice ale glucozei. Aceste efecte sunt
mai importante la pacientii diabetici. Tiazidele cresc colesterolemia si nivelurile de
trigliceride.
Hematologice diverse discrazii sangvine au fost raportate, dintre acestea amintim
anemia hemolitica, leucopenia, agranulocitoza si trombocitopenia.
Diverse impotenta, rash-ul cutanat si fotosensibilitatea sunt observate uneori.
Bendrofluazida poate precipita atacurile de pancreatita.
Interactiuni hipopotasemia produsa de tiazide poate prelungi durata de actiune a
NDMR. AINS antagonizeaza efectele tiazidelor.
Cinetica
Bendroflumetazida este bine absorbita din tractul GI, spre deosebire de clorotiazida, care
este absorbita variabil si incomplet. Ambele isi exercita efectele in 90 de minute de la
administrarea orala, dar bendroflumetazida are o durata de actiune dubla, de 18-24 ore.
Liposolubilitatea mai scazuta a clorotiazidei inseamna ca eliminarea se face exclusiv pe cale
renala, nemodificata. Pe de alta parte, bendrofluazida este metabolizata in proportie de 70% la
nivel hepatic, rezultand metaboliti activi, restul fiind eliminata nemodificata in urina.
Diuretice de ansa (furosemid, bumetanid)

217

Diureticele de ansa (derivati de acizi carboxilici) sunt utilizati in insuficienta cardiaca


severa, pentru a reduce edemul periferic si in tratamentul edemului pulmonar. Sunt de
asemenea utilizate in insuficienta renala acuta si cronica.
Mecanism de actiune
Diureticele de ansa inhiba reabsorbtia sodiului si clorului la nivelul ramului ascendent
gros al ansei Henle si, intr-o masura mai mica, in regiunea proximala a tubului contort distal.
Acest efect perturba mecanismul contracurent si reduce hiperosmolaritatea medulara renala,
ceea ce scade reabsorbtia apei din sistemul colector. Ramul ascendent gros al ansei Henle
prezinta o capacitate crescuta de reabsorbtie a NaCl, astfel ca efectele diureticelor de ansa
sunt marcate.
Efecte

Cardiovasculare la fel ca tiazidele, diureticele de ansa produc vasodilatatie,


scazand rezistenta vasculara sistemica. Presarcina este de asemenea redusa, inainte de alte
modificari atribuibile diurezei care sa produca acest efect/
Renale spre deosebire de tiazide, diureticele de ansa cresc fluxul sangvin renal,
sangele fiind redirectionat din regiunea juxtaglomerulara la nivelul cortexului extern.
Biochimice modificarile sunt similare cu cele produse de tiazide; ele includ
hiponatriemie, hipopotasemie, hipomagnezemie si alcaloza hipocloremica. Spre deosebire
insa de tiazide, diureticele pot precipita hipocalcemia prin cresterea excretiei de Ca 2+.
Hiperuricemia este observata uneori, acest efect fiind responsabil de precipitarea gutei la
anumiti pacienti.
Metabolice hiperglicemia este mai putin frecventa decat la tiazide. Diureticele de
ansa cresc colesterolemia si nivelul trigliceridelor, acestea revenind insa la normal in
tratamentul pe termen lung.
Diverse surzenia poate aparea ocazional in urma administrarii rapide a unor doze
mari; acest efect este mai frecvent la pacientii cu insuficienta renala si la cei care sunt in
terapie concomitenta cu aminoglicozide. Bumetanidul este mai putin ototoxic decat
furosemidul, dar poate cauza mialgie.
Interactiuni nivelul plasmatic al litiului poate creste cand se administreaza
diuretice de ansa.
Cinetica
Atat furosemidul, cat si bumetanidul sunt bine absorbite din tractul GI, dar
biodisponibilitatea lor orala este diferita (65%, respectiv 95%). Ambii compusi sunt legati in
proportie mare de proteinele plasmatice (>95%) si sunt excretati nemodificat in urina.

Economisitoare de potasiu (amilorid)


Amiloridul este un diuretic slab, utilizat frecvent in combinatie cu diureticele de ansa,
pentru prevenirea hipopotasemiei.
Mecanism de actiune

218

La nivelul tubului contort distal, blocheaza schimbul Na +/K+, crescand diureza si scazand
excretia de K+.
Efecte

Metabolice hiperpotasemia poate aparea uneori in urma utilizarii. Alcaloza


metabolica hipocloremica si hipopotasemica observata la clasele anterioare nu apare la acesti
compusi.
Cinetica
Amiloridul este absorbit in proportie mica din tractul GI, este legat intr-o masura mica de
proteinele plasmatice si nu este metabolizat.
Antagonisti de aldosteron (spironolactona)
Spironolactona este disponibila exclusiv sub forma orala. Canrenoatul de potasiu este
disponibil sub forma parenterala si este metabolizat la canrenona, acest compus fiind de
asemenea un metabolit al spironolactonei.
Din cauza modalitatii de actiune, efectele se instaleaza in cateva zile. Este utilizata in
tratamentul ascitei, sindromului nefrotic si hiperaldosteronismului primar (Sindromul Conn).
Mecanism de actiune
Spironolactona este un antagonist competitiv al aldosteronului. In mod normal, acesta
stimuleaza reabsorbtia Na+ din tubul contort distal, la schimb cu K +, care este astfel excretat.
Atunci cand se produce antagonizarea efectelor aldosteronului, excretia K + este redusa
semnificativ, in timp ce cresterea excretiei Na+ creste diureza. Aceasta insa este limitata, din
cauza faptului ca numai 2% din reabsorbtia Na+ se produce sub actiunea aldosteronului.
Efecte

Biochimice hiperpotasemia apare cel mai frecvent la pacientii cu disfunctie


renala. IECA predispun si ei la hiperpotasemie, prin reducerea secretiei de aldosteron.
Spironolactona poate cauza de asemenea hiponatriemie.
Hormonale ginecomastia la barbati si neregularitatea ciclului la femei sunt
observate de asemenea, din cauza efectelor antiandrogenice ale spironolactonei. Este
contraindicata in maladia Addison.
Cinetica
Spironolactona este absorbita incomplet din tractul GI si legata in grad mare de proteine.
Este metabolizata rapid si excretata in ruina.

Diuretice osmotice (manitol)


Manitolul, un derivat de carbohidrati, este un polialcool. Manitolul este utilizat in
reducerea presiunii intracraniene (ICP) in prezenta edemului cerebral, precum si in timpul
219

interventiilor neurochirurgicale. Este de asemenea utilizat in mentinerea perioperatorie a


functiei renale, la pacientii cu icter si la pacientii care sufera interventii chirurgicale
cardiovasculare importante. Se prezinta sub forma unei solutii apoase, de concentratie 10%
sau 20%. In tratamentul hiperpresiunii intracraniene, doza initiala este de 1 g.kg 1, redusa apoi
la 0.10.2 g.kg1. Totusi, daca osmolalitatea plasmei creste peste 320 mOsm.kg 1,
administrarea manitolului trebuie sa fie oprita, din cauza riscului de insuficienta renala.
Mecanism de actiune
Manitolul este filtrat liber la nivel glomerular, dar nu este reabsorbit la nivel tubular.
Creste osmolalitatea filtratului, astfel volumul diurezei creste printr-un efect osmotic. Nu
poate traversa BHE intacta. Prin intermediul cresterii osmolalitatii plasmatice, atrage apa
extracelulara de la nivel cerebral in plasma. In cazul unui traumatism cranian insa, BHE poate
fi afectata, in aceasta situatie manitolul traversand BHE si tragand dupa el apa. Acest efect
poate potenta edemul cerebral.
Efecte

Cardiovasculare initial, volumul circulant cresterea, crescand astfel presarcina si


debitul cardiac. La pacientii susceptibili, acest efect poate precipita insuficienta cardiaca.
Renale produce diureza osmotica si creste fluxul sangvin renal, ceea ce poate
reduce volumul intravascular.
SNC produce o scadere acuta a presiunii intracraniene, care nu se mentine insa in
administrarea prelungita. Poate reduce de asemenea viteza de formare a LCR.
Alergice aceste raspunsuri se petrec rareori.
Cinetica
Manitolul este absorbit minimal din tractul GI. Dupa administrarea iv, manitolul se
distribuie in spatiul extracelular. Este filtrat liber la nivel glomerular si nu este reabsorbit,
astfel ca timpul de injumatatire al eliminarii este de 100 minute. Nu este metabolizat.
Inhibitorii de anhidraza carbonica (Acetazolamida)
Acetazolamida este un diuretic slab, folosita mai frecvent ca agent profilactic in raul de
munte. Utilizat sub forma de picaturi pentru ochi, inhiba productia de umoare apoasa, fiind
util in tratamentul glaucomului.
Mecanism de actiune
Acetazolamida inhiba necompetitiv anhidraza carbonica, enzima care catalizeaza formarea
de H+ si HCO3 din CO2 si H2O, prin intermediul H2CO3, la nivelul tubului proximal. Prin
urmare, mai putini ioni H+ sunt disponibili pentru excretie. Rezulta deci o acidoza metabolica,
care contracareaza alcaloza respiratorie asociata cu raul de munte.
Efecte

Biochimice excretia de H+ este inhibata, iar HCO3 nu este reabsorbit, rezultand


o urina alcalina. Excretia de Na+ si apa cresc putin, excretia de K+ fiind usor potentata. Deci,
produce o urina alcalina, in prezenta unei acidoze hipercloremice.
220

Cinetica
Acetazolamida are o biodisponibilitate orala de peste 95%, este legata in proportie mare
de proteinele plasmatice si este excretata nemodificat in urina.

Cap. 22. Antimicrobienele

Agentii antimicrobieni sunt utilizati in distrugerea sau supresia microorganismelor.


Termenul de antibiotic se refera specific la o substanta chimica produsa de un microorganism,
capabila sa distruga sau sa inhibe cresterea unui alt microorganism.
Antimicrobienele sunt utilizate pe scara larga in Terapia Intensiva, acolo unde selectia
microbiana si rezistenta la antibiotice reprezinta probleme constante. Stafilococul auriu
meticilino-rezistent (MRSA) si enterococul vancomicino-rezistent (VRE) au provocat
epidemii in tarile dezvoltate, epidemii care au provocat daune de milioane. Terapia
antimicrobiana ar trebui sa fie ghidata de dovezile microbiologice oriunde este posibil,
tratamentul empiric ar trebui rationalizat, tintind un spectru cat mai ingust; de asemenea, este
indicat ca tratamentul sa fie oprit la prima oportunitate care apare. Alegerea agentului trebuie
sa tina cont de protocoalele existente la nivelul unitatii sanitare, protocoale care sa reflecte
prevalenta locala a germenilor si pattern-ul lor de sensibilitate.
Acest capitol nu poate deci decat sa trateze in linii generale spectrul de activitate al
fiecarui agent, autorul fiind retinut in a sugera diverse scheme terapeutice. Urmatoarele
categorii sunt utilizate atunci cand discutam despre agentii antimicrobieni:
Medicamente antibacteriene
Medicamente antifungice
Medicamente antivirale
Medicamente antibacteriene
-lactamice
-lactamicele pot fi impartite in:

peniciline
cefalosporine
carbapenemi
monobactami
Peniciline
Aceasta clasa de agenti antimicrobieni se bazeaza pe nucleul penicilinic, care contine un
inel -lactamic si unul tiazolidinic sudate impreuna.
Penicilinele pot fi impartite in:

221

peniciline cu spectru ingust (benzilpeniciline)


peniciline cu spectru ingust rezistente la -lactamaza stafilococica (flucloxacilina)
peniciline cu spectru extins (ampicilina)
peniciline anti-pseudomonice (piperacilina)
Mecanism de actiune
Penicilinele sunt antibiotice bactericide care inhiba sinteza peretelui celular. Inelul lactamic intact se cupleaza cu diverse proteine, cele mai importante fiind transpeptidaza si
carboxipeptidaza. Odata ce aceasta legatura se formeaza, cross-linkarea peptidoglicanilor este
stopata, astfel ca peretele celular devine mai slab. Consecintele acestor efecte depind de
specia bacteriana care este atacata.
Cocii gram-pozitivi prezinta un perete celular peptidoglicanic gros. Atunci cand sunt
expusi la -lactamice, ei continua sa creasca cu o viteza normala (cross-linkarea insa scade),
astfel ca la un moment dat peretele celular devine prea slab si liza este inevitabila. Acest
fenomen este potentat si de eliberarea devreme (!) a unei componente bacteriene acidul
lipoteichoic (un alcool-fosfat glucidic). Acest compus este capabil in mod intrinsec sa
accelereze degradarea peptidoglicanilor si moartea celulara. In ciuda acestui fenomen,
utilizarea -lactamicelor impotriva cocilor gram-pozitivi sensibili duce rareori la distrugerea
bacteriilor pana aproape de extinctie. Un numar semnificativ de celule sensibile la -lactamice
(!) vor ramane in stare dormanda pana la disparitia antibioticului. Exctinctia bacteriana poate
fi insa atinsa prin adaugarea unui antibiotic sinergic, cum ar fi un aminoglicozid, a carui
potenta este imbunatatita prin leziunile peretelui celular, induse de penicilina, care permit
gentamicinei sa penetreze mai bine la nivel intracelular.
Bacilii gram-negativi prezinta un perete peptidoglicanic mai subtire, inconjurat de o
anvelopa lipopolizaharido-lipoproteica. Leziunile minime de la acest nivel slabesc peretele
celular, iar din cauza presiunii hidrostatice interne, bacteriile devin sferice (formeaza
sferoplaste). Sferoplastele vor fi lizate daca sunt plasate intr-un mediu hipoosmolar; totusi,
bacili precum Haemophilus influenzae (H. influenzae) prezinta o osmolalitate interna atat de
scazuta, incat doar rareori agresiunea osmotica le poate aduce in pragul mortii celulare. Atunci
cand antibioticul este eliminat de la locul de actiune, integritatea peptidoglicanului este
restabilita; bacilii isi reiau activitatea normala si continua sa se divida.
Penicilina este de asemenea neutralizata de -lactamaza, enzima care hidrolizeaza inelul
-lactamic. Diverse subtipuri ale acestei enzime exista; -lactamaza bacteriilor gram-pozitive
este fundamental diferita de cea a bacteriilor gram-negative. -lactamaza gram-negativa este
codata de plasmidele si cromozomii bacterieni, care pot disemina, acest fenomen reprezentand
fundamentul rezistentei dobandite.
Cinetica
Absorbtia intestinala este variabila si anumite peniciline sunt disponibile numai sub forma
de preparate parenterale. Timpii de injumatatire plasmatici sunt scurti (benzilpenicilina, 30
minute; ampicilina, 2 ore), iar legarea de proteinele plasmatice variaza considerabil
(ampicilina 20%, flucloxacilina, 93%). Penetratia tisulara este in general buna, desi inflamatia
este necesara pentru ca penicilinele sa treaca in os sau sa traverseze BHE. Penicilinele sunt
excretate la nivel renal, in forma nemodificata
(60-90%), preponderent prin secretie
tubulara renala, dar pot fi excretate si prin bila (10%). Pana la 20% din compusul administrat
poate fi metabolizat.
Probenecidul blocheaza secretia tubulara renala, astfel ca atunci cand este administrat in
combinatie cu penicilina, concentratia plasmatica a acesteia se dubleaza. In plus, probenecidul
inhiba eliminarea activa a penicilinei din LCR prin plexul coroid, astfel ca riscul de toxicitate
nervos centrala creste.
222

Utilizarea in timpul hemodiafiltrarii veno-venoase continue (CVVHDF)


Ajustarea dozelor de peniciline nu este necesara la pacientii cu CVVHDF, cu exceptia
benzilpenicilinei, la care doza se reduce cu 30%. Penicilinele combinate cu acid clavulanic
(Augmentin, Timentin) sau cu tazobactam (Tazocin) nu necesita ajustari de doza in
CVVHDF. Totusi, daca un pacient anuric ramane fara filtrare pentru o perioada indelungata,
reducerea frecventei dozelor trebuie luata in considerare.
Efecte secundare

Hipersensibilizare alergia la penicilina apare la pana la 10% din populatie,


anafilaxia la 0.01%. Reactiile incrucisate apar intre peniciline, cefalosporine si carbapenemi,
intr-un procentaj de pana la 10%. Pacientii cu istoric de reactii imediate (urticarie, anafilaxie
sau nefrita interstitiala) ar trebui deci sa evite -lactamicele.
Encefalopatie benzilpenicilina este cel compusul cu cele mai mari efecte
proconvulsivante din aceasta clasa. Nivelurile toxice din LCR pot fi atinse prin injectie
intratecala (doza maxima de benzilpenicilina este de 12 mg), prin utilizarea unor doze mari la
pacientii meningitici cu disfunctie renala sau prin administrarea concomitenta de probenecid.
Digestive diareea apare frecvent in terapia orala. Ampicilina se asociaza de
asemenea cu un risc scazut de colita pseudomembranoasa (0.3 0.7%).
Diverse ampicilina produce un rash maculopapular la 10% din toti pacientii si la
95% din pacientii cu mononucleoza infectioasa. Supresia maduvei osoase hematogene a fost
de asemenea raportata in cadrul tratamentului.

Clase de peniciline
Peniciline cu spectru ingust
Benzilpenicilina (penicilina G) este inactivata de acidul gastric si trebuie sa fie
administrata parenteral. Este activa impotriva unui spectru larg de patogeni gram-pozitivi,
coci gram-negativi si anumitor bacili gram-negativi. Streptococii si neisseriile sunt foarte
sensibili, in timp ce Proteus mirabilis (P. mirabilis), Salmonella si Enterococcus faecalis
(E.faecalis) sunt moderat sensibile. H. influenzae, stafilococii si Pseudomonas sunt cu totii
rezistenti. Unii coci gram-pozitiv anaerobi sunt sensibili, dar Bacteroides fragilis (B. fragilis)
este rezistent.
Peniciline cu spectru ingust rezistente la -lactamaza stafilococica
Stafilococii sunt in general rezistenti la benzilpenicilina, datorita productiei de lactamaza. Totusi, penicilina semisintetica denumita flucloxacilina este moderat rezistenta la
actiunea enzimei si reprezinta o terapie eficienta in aceste conditii. Este bine absorbita din
tractul GI, dar in infectiile severe trebuie administrata i.v.. Este mai putin activa impotriva
cocilor gram-pozitivi decat benzilpenicilina, dar este eficienta impotriva stafilococilor care
sintetizeaza -lactamaza. Poate cauza icter colestatic dupa cateva saptamani de la oprirea
tratamentului.
Penicilinele cu spectru larg
223

Ampicilina este eficienta impotriva aceleiasi plaje de organisme ca benzilpenicilina, desi


mai putin activa. Este de asemenea eficienta impotriva unor tulpini de H.influenzae,
Salmonella, E. coli si E. faecalis. Amoxicilina are un spectru identic cu ampicilina, dar are
biodisponibilitate superioara si de asemenea este bactericida la doze mai mici. Ambele sunt
inactivate de -lactamaza. Acidul clavulanic inhiba ireversibil o serie de -lactamaze, iar
atunci cand este combinat cu amoxicilina, sub forma de Co-Amoxiclav reduce concentratia
inhibitorie minima eficienta impotriva H. influenzae, Branhamella catarrhlis (B. catarrhlis), E.
coli, B. fragilis, Klebsiella pneumoniae si S. aureus de 8-46 de ori. Acidul clavulanic este
chiar el antimicrobian, dar poate fi responsabil de aparitia icterului colestatic la cateva
saptamani dupa oprirea tratamentului.
Peniciline anti-pseudomonice
Carboxipenicilina ticarcilina si ureidopenicilinele azlocilina si piperacilina au un spectru
larg (desi sunt mai putin active decat benzilpencilina) si sunt indicate mai ales in combaterea
speciilor de Pseudomonas, Citrobacter si Serratia. Sunt sensibile la
-lactamaza,
astfel ca ticarcilina se prezinta in combinatie cu acid clavulanic, iar piperacilina in combinatie
cu tazobactam (un inhibitor de -lactamaza fara activitate antimicrobiala inerenta).
Aminoglicozidele au un efect sinergic impotriva Pseudomonas, atunci cand se administreaza
concomitent cu aceasta clasa. Ticarcilina in doze mari a fost dovedita ca avand un efect de
prelungire a timpului de sangerare, prin alterarea functiei plachetare. Utilizarea la pacientii cu
risc de hemoragie se face cu precautie.
Cefalosporine
(vezi fig. de la pag. 315 pentru structura)
Cefalosporinele prezinta o structura ciclica similara cu cea a penicilinelor, dar inelul
tiazolidinic este inlocuit de un inel hidrotiazinic, cu 6 atomi in componenta sa.
Cefalosporinele sunt antibiotice cu spectru larg, impartite in mai multe generatii. Cu fiecare
generatie, spectrul gram-pozitiv se pastreaza, iar cel gram-negativ se imbunatateste treptat.
Unele din cefalosporinele de generatia a III-a au demonstrat eficienta si impotriva
Pseudomonas.
Mecanism de actiune
Cefalosporinele sunt bactericide, perturband integritatea peretelui celular peptidoglicanic,
la fel ca toate celelalte antibiotice -lactamice. Inelul -lactamic din cefalosporine este mai
stabil decat in cazul penicilinelor si este mai putin susceptibil la activitatea -lactamazei, dar
odata ce este clivat, devine foarte instabil si se descompune in fragmente mai mici.
Farmacocinetica
Cefalosporinele se distribuie in tot organismul, traversand cu usurinta placenta si
membranele inflamate. Cele de generatia a treia penetreaza in LCR foarte bine, mai ales daca
meningele sunt inflamate (10% penetratie). Cele de generatie mai veche penetreaza mult mai
greu, iar procentajul se apropie de 0 daca membranele sunt integre. Legarea de proteine este
variabila (cefuroxima 30%; ceftazidima 20%), iar timpul de injumatatire plasmatic este in
general scazut (1-1.5 ore). Spre deosebire de acestea insa, ceftriaxona este legata in proportie
de 95% de proteine si are un timp de injumatatire prelungit
(5.5-11 ore). Cefadrina,
cefuroxima si ceftazidima nu sunt metabolizate si sunt excretate nemodificat in urina.
Cefotaxima este metabolizata hepatic (activitatea metabolitilor este aprox. 10%), doar
224

jumatate din cantitatea administrata excretandu-se nemodificat in urina. Excretia renala


implica atat filtrare, cat si secretie tubulara; probenecidul creste concentratiile de varf si
timpul de injumatatire plasmatic, dar acest efect este mai putin pronuntat decat in cazul
penicilinei.
Utilizarea in timpul CVVHDF
Desi doza administrata ramane teoretic neschimbata, intervalul dintre administrari trebuie
ajustat la acesti pacienti. Cefuroxima trebuie administrata la 8 ore, cefotaxima la 12, iar
ceftazidima la 12-24 ore. Nu sunt necesare ajustari in cazul ceftriaxonei.
Efecte secundare

Hipersensibilitatea reactivitatea incrucisata cu alte -lactamice (vezi mai sus).


Hematologice pozitivarea testului Coombs a fost raportata la cefuroxima, fara
consecinte clinice insa. Anormalitati plachetare sunt mult mai rare decat in cazul ticarcilinei,
iar administrarea ceftazidimei a produs rareori eozinofilie tranzitorie.
Functie hepatica ceftazidima a alterat uneori functia hepatica.
Prima generatie
Cefradina este activa impotriva stafilococilor care sintetizeaza -lactamaza,
streptococilor si cocilor gram-pozitivi anaerobi. Are o activitate mai putin pregnanta
impotriva neisseriilor, iar H. influenzae este rezistent. Este utilizata frecvent in tratamentul
profilactic al infectiilor perioperatorii cu gram-pozitivi. Lipsa de activitate pe gram-negativi
face cefradina nepotrivita in tratamentul din interventiile chirurgicale pe tractul GI.
A doua generatie
Aceasta generatie este mai rezistenta la -lactamaza si are o activitate imbunatatita asupra
H. influenzae si Neisseria gonorrhoea (N. gonorrhoea). Cefuroxima este activa impotriva
Salmonella, Proteus, E. coli, Klebsiella, Citrobacter si Enterobacter. E. faecalis,
Acinetobacter, Serratia si Pseudomonas sunt rezistente. Cefuroxima este folosita frecvent in
profilaxia chirurgiei tractului GI, dar nu are suficienta acoperire pe anaerobi ca sa fie
eficienta.
A treia generatie
Aceste medicamente au o activitate gram-negativa imbunatatita, dar activitatea pe grampozitivi (stafilococul auriu) este mai slaba decat la agentii de generatia a II-a. Cefotaxima are
acelasi spectru gram-negativ ca cefuroxima, dar acesta va include si Pseudomonas, Serratia si
Acinetobacter. Ceftazidima este foarte activa pe Pseudomonas, inclusiv pe tulpini rezistente
la aminoglicozide, dar este mult mai putin activa pe stafilococ. Ceftriaxona are o durata
lunga de actiune, datorita timpului lung de injumatatire, si se administreaza o singura data pe
zi. Acesti agenti au toti un spectru foarte larg si pot incuraja selectia unor supergermeni
bacterieni sau fungici. Folosirea lor necorespunzatoare a fost implicata in dezvoltarea MRSA.

Carbapeneme

225

Carbapenemele au cel mai larg spectru de actiune al tuturor antimicrobienelor, fiind


eficiente impotriva organismelor gram-pozitive, gram-negative, aerobe si anaerobe. Nu sunt
eficiente impotriva MRSA sau E. faecalis si daca sunt utilizate in monoterapie au tendinta de
a genera rezistenta la Pseudomonas; totusi, isi demonstreaza utilitatea in febra neutropenica
sau in sepsisul gram-negativ multirezistent, cu potential letal.
Imipenem
Acest carbapenem bactericid are un spectru de activitate foarte larg, compus din
organisme aerobe si anaerobe, in special Legionella, Streptococcus faecium, Yersinia si toate
speciile de Pseudomonas (mai putin maltophilia). Este rezistent la degradarea
lactamazei, dar eficienta impotriva Clostridia perfringens este modesta. In ciuda spectrului
foarte larg, anumite tulpini de Citrobacter, Enterobacter si Serratia sunt rezistente, nu insa prin
intermediul caii -lactamazice. Imipenemul induce de asemenea expresia acestei enzime la
Pseudomonas, fenomen care desi nu afecteaza sensibilitatea la imipenem, confera protectie
extensiva impotriva altor -lactamice.
Cinetica
Imipenem este partial metabolizat de catre dehidropeptidaza-I renala; se prezinta in
combinatie cu cilastatin (acesta nu are in sine activitate antimicrobiana), care ii impiedica
metabolizarea. Prin urmare, concentratiile plasmatice si urinare cresc. Este excretat
preponderent in urina nemodificat; se va acumula, deci, in insuficienta renala. Utilizat la
pacientii in CVVHDF doza trebuie injumatatita, iar intervalul dintre doze trebuie sa fie dublat
(12 ore).
Efecte secundare
Imipenem este in general bine tolerat dar poate cauza varsaturi si diaree (inclusiv colita
pseudomembranoasa), pozitivarea testului Coombs, reactii alergice, convulsii. Imipenemul
are un potential convulsivant similar benzilpenicilinei, dar administrarea lui este problematica
numai la pacientii cu probleme SNC preexistente, sau in caz de supradoza relativa
(insuficienta renala sau coadministrare de probenecid).
Meropenem
Este similar imipenemului, dar nu este metabolizat de catre dehidropeptidaza-I renala si
nu necesita deci combinatia cu cilastatin. Are o rezistenta ridicata in fata -lactamazelor, desi
s-au raportat specii de Pseudomonas care produc enzime protectoare. Meropenem este mai
putin activ decat imipenem pe organismele gram-pozitive, dar mai activ pe cele gramnegative care sunt moderat rezistente la imipenem. Semnificatia clinica a acestor parametri
este insa neglijabila.
Monobactami
Aztreonam
Este un monobactam sintetic, extrem de potent impotriva bacteriilor gram-negative
exclusiv. Atat Enterobacter cat si Pseudomonas sunt sensibile, desi este adesea utilizat in
combinatie cu gentamicina, in tratamentul infectiilor grave cu Pseudomonas. Poate fi utilizat

226

la pacientii alergici la penicilina, fiind utilizat in siguranta la pacientii cu IgE


antibenzilpenicilina demonstrati.
Farmacocinetica
Aztreonam este un preparat parenteral, cu un timp de injumatatire plasmatic de 1-2 ore.
Penetreaza moderat la nivelul LCR, iar la nivelul sputei, acest procentaj este si mai redus
(0.05%). Penetrarea la nivelul seroaselor este mai buna, iar cea de la nivelul sinovialei si
osului este corespunzatoare. Sufera un nivel minim de metabolizare si este excretata
preponderent nemodificata in urina. Poate fi folosit la pacientii aflati in CVVHDF, dar doza
trebuie sa scada cu 50-70% (intervalul ramane acelasi).
Efecte secundare
Aztreonamul este bine tolerat, dar poate provoca o crestere a timpului de sangerare (INR),
iar APTT trebuie monitorizat in timpul utilizarii. Supresia reversibila a maduvei a fost
raportata, la fel ca si cresterea valorilor enzimelor hepatice.
Macrolide
Macrolidele au un spectru foarte larg de activitate, similar penicilinei, reprezentand o
alternativa in cazul alergiei la penicilina. Spectrul lor acopera majoritatea organismelor grampozitive, Neisseria si Haemophilus, precum si anaerobii gram-pozitivi si negativi. Totusi, ele
prezinta de asemenea activitate si impotriva mycoplasmelor si Legionellei, pentru care au si
indicatie. Eritromicina reprezinta prototipul acestei clase, dar exista astazi si compusi mai
moderni. Claritromicina cauzeaza tulburari GI mai reduse si are o activitate imbunatatita
impotriva streptococilor, Listeriei si Legionellei. Azitromicina are o activitate mai buna in
ceea ce priveste bacteriile gram-negative (concentratia minima inhibitorie pentru Branhamella
catarrhlis, Neisseria si H. influenzae este de 8 ori mai mica), biodisponibilitate crescuta si un
timp de injumatatire mai lung.
Mecanism de actiune
Macrolidele sunt bactericide sau bacteriostatice in functie de concentratia plasmatica.
Opresc sinteza proteica bacteriana prin legarea de subunitatea ribozomala 50S, dupa formarea
complexului initial. Odata legat, inhibitia translocarii se petrece din faza initiala.
Cinetica
Macrolidele se administreaza oral sau parenteral. Eritromicina are efect iritant la nivelul
mucoasei gastrice si este de asemenea rapid degradata in mediul acid al stomacului. Penetratia
la nivelul LCR este sub nivelul terapeutic chiar si cand meningele este inflamat, dar acest
aspect este imbunatatit in cazul sputei si plamanilor. Legarea de proteine este foarte variabila,
70-90% in cazul eritromicinei si 12% in cazul azitromicinei. Macrolidele au tendinta de a fi
metabolizate si excretate preponderent via ficat; totusi, 40% din claritromicina si 15% din
eritromicina este excretat nemodificat in urina. Dozele de eritromicina si claritromicina
trebuie injumatatite la pacientii pe CVVHDF (legarea de proteine este saturabila si nu sunt
eliminate prin dializa), ajustarea dozelor pentru azitromicina nefiind necesara. Eritromicina
inhiba cyt. P4503A, responsabil de metabolizarea alfentanilului si midazolamului;
administrarea lor concomitenta impune ajustarea dozelor.

227

Efecte secundare

Digestive greata, varsatura, diaree, mai ales dupa injectarea i.v., din cauza
efectului prokinetic. Au fost raportate diverse disfunctii hepatice, care sunt insa de obicei
reversibile.
Cardiovasculare prelungirea intervalului QT este asociata cu eritromicina si
claritromicina si poate precipita tahicardia ventriculara sau torsada varfurilor, mai ales cand se
administreaza si terfenadina.
Interactiuni efectele teofilinei, warfarinei si digoxinului pot fi toate potentate in
administrarea concomitenta a macrolidelor. Eritromicina se evita in porfirii.

Aminoglicozide
Aminoglicozidele reprezinta o clasa de compusi prezenti in natura sau sintetici, care
include gentamicina, netilmicina, tobramicina. Sunt active pe o gama larga de
enterobacterii gram-negative, iar spectrul lor gram-pozitiv include stafilococii si, intr-o
masura mai mica, streptococii. Aminoglicozidele nu au efecte pe anaerobi, dar au efecte
sinergice cu -lactamicele si vancomicina. Sunt molecule mari, polare, care au nevoie de
transport activ pentru a patrunde in interiorul celulei bacteriene. Acest transport este inhibat
de cationii bivalenti (calciu si magneziu), acidoza sau tensiuni scazute al oxigenului.
Activitatea antimicrobiana creste marcat daca urina este alcalinizata. Streptomicina este activa
pe Mycobacterium tuberculosis, fiind utilizata exclusiv pentru aceasta indicatie. Neomicina
este prea toxica pentru administrarea sistemica si poate fi utilizata oral, pentru sterilizarea
preoperatorie (nu este absorbita).
Mecanism de actiune
Aminoglicozidele sunt antimicrobiene bactericide care blocheaza sinteza proteica prin
cuplarea subunitatii ARN 30S ribozomale bacteriene. Aceste subunitati sunt mai mici decat
echivalentul din celulele mamiferelor, iar aceasta diferenta este exploatata de o serie de
antimicrobiene care interfera cu sinteza proteica. Odata legat de ARN ribozomal,
aminoglicozidele blocheaza atasarea ARN-t, iar ARN-m este ori citit gresit, ori nici macar
transcris (in functie de concentratia aminoglicozidului). Rezistenta enterococilor in Regatul
Unit este mica, fiind cel mai probabil cauzata de deactivarea mediata de enzime.
Permeabilitatea celulara modificata, precum si modificarea legarii de ribozomi au fost de
asemenea descrise in cazul tulpinilor rezistente.
Cinetica
Din cauza liposolubilitatii lor scazute, aminoglicozidele nu sunt absorbite din tractul GI si
trebuie administrate parenteral; concentratia aminoglicozidelor este direct proportionala cu
viteza de distrugere a bacteriilor. Legarea de proteine este scazuta (20-30%), se distribuie
predominant la nivelul compartimentului extracelular si penetreaza putin la nivel celular, in
sputa si LCR. Nu sunt metabolizate si sunt excretate nemodificat in urina, prin filtrare. Din
cauza indicelui terapeutic scazut, trebuie testat nivelul sangvin la o ora dupa si cu o ora inainte
de administrare, pentru a determina doza potrivita si eficienta clearance-ului.
Efecte adverse
228

Ototoxicitatea (vestibulara, rareori disfunctie auditiva) apare cand o cantitate


semnificativa se acumuleaza in perilimfa urechii interne si este de obicei permanenta.
Penetrarea la nivelul perilimfei este legata de concentratia de varf a aminoglicozidelor, iar
scaderea eliminarii este datorata nivelurilor remanente mari. Riscul creste in insuficienta
renala si la administrarea concomitenta de furosemid.
Nefrotoxicitatea este observata la pana la 37% din pacientii din Terapie Intensiva,
tratati cu aminoglicozide; are tendinta de a fi reversibila dupa oprirea tratamentului.
Acumularea medicamentului in cortexul renal duce la necroza tubulara acuta, care se
manifesta din prima saptamana de tratament. Toxicitatea sinergica este observata in asocierea
cu anumite cefalosporine, dar un factor de risc cert si independent este varsta. Netilmicina
este cel mai putin toxic din acest punct de vederer.
Slabiciune musculara aminoglicozidele scad eliberarea prejonctionala de
acetilcolina, reduc sensibilitatea postjonctionala la acetilcolina si deci cresc NDMR. Desi Ca 2+
administrat i.v. reverseaza acest efect, utilizarea aminoglicozidelor la bolnavii cu miastenia
gravis se face cu atentie.
Chinolone
Acidul nalidixic este o 4-chinolona sintetica utilizata in tratamentul infectiilor de tract
urinar. Nu are niciun efect pe bacteriile gram-pozitive si pe cele anaerobe, desi spectrul gramnegativ este foarte larg. Pseudomonas este rezistent. Fluorochinolonele reprezinta o categorie
mult mai importanta, din punct de vedere antimicrobian. Comparate cu 4-chinolonele, acest
grup are efecte pe gram-pozitive, precum si Legionella, Mycoplasma, Rickettsia si
Chlamydia. Pseudomonas aeruginosa are tendinta sa fie mai sensibil la acestea, dar rezistenta
apare rapid daca sunt folosite in monoterapie. Ciprofloxacinul este cel mai frecvent utilizat
medicament al acestei clase, fiind activ impotriva unui spectru larg de bacterii gram-negative,
precum si o serie de organisme gram-pozitive (streptococul si enterococul au sensibilitate
moderata). Norfloxacin este disponibil numai sub forma orala, pentru tratamentul infectiilor
urinare necomplicate, iar Levofloxacinul are un spectru pneumococic mai larg, ceea ce
permite utilizarea sa in infectiile de tract respirator inferior. Ofloxacinul este mai potent atat
impotriva bacteriilor gram-pozitive, cat si a celor gram-negative, iar rezistenta este mult mai
rar intalnita. Este indicat in infectiile de tract respirator inferior si in sepsisul urinar.
Ciprofloxacinul este de asemenea utilizat ca tratament de prima linie in antrax si trebuie in
aceasta situatie administrat alaturi de clindamicina si rifampicina. Penicilinele si
cefalosporinele nu au indicatie, daca exista potentialul de manipulare biologica pentru specia
respectiva. Ciuma pneumonica are de asemenea potential de bioterorism, iar ciprofloxacinul
este de asemenea recomandat ca terapie de prima-linie. Exista vaccinuri pentru ambele infectii
descrise anterior.

Mecanism de actiune
Chinolonele sunt antimicrobiene bactericide care inhiba subunitatea a enzimei ADNgiraza. Aceasta enzima este responsabila de supercoilingul negativ al ADN-ului bacterian,
celula murind la scurt timp dupa inhibarea ei.
Cinetica
Chinolonele sunt bine absorbite din tractul GI; acest fenomen este redus in prezenta,
magneziului, sarurilor de calciu sau fier, precum si sucralfat. Distributia lor este extensiva,
avand penetrare tisulara si in LCR excelenta. Legarea de proteine este intre 15% si 40%.
229

Sufera metabolism limitat, formandu-se compusi activi; excretia, in urina si fecale, se face sub
forma nemodificata (60-80% din ofloxacin este excretat sub forma nemodificata). Reducerea
dozelor este necesara doar in disfunctia renala severa; ajustarile dozei de ciprofloxacin nu este
necesara atunci cand pacientii sunt pe CVVHDF.
Efecte secundare

SNC trebuie administrate cu atentie la pacientii epileptici; pot provoca agitatie,


confuzie si convulsii.
Digestive greata, varsaturi, durere abdominala.
Hematologice reactii hemolitice pot aparea la pacientii cu deficit de glucozo-6fosfat dehidrogenaza.
Interactiuni timpul de injumatatire al teofilinei administrate concomitent creste.
Este de dorit ca atunci cand se administreaza acest medicament concomitent, nivelul teofilinei
sa fie monitorizat.
Au fost raportate reactii alergice si alterarea tranzitorie a functiei hepatice.
Glicopeptide
Glicopeptidele sunt agenti intalniti in natura, importanti din punct de vedere terapeutic
mai ales din cauza activitatii lor gram-pozitive. Acest spectru acopera majoritatea grampozitivelor, inclusiv S. aureus (mai ales MRSA), stafilococii coagulazo-negativi, precum si
anaerobii gram-pozitivi de felul clostridiilor. Au o actiune limitata pe gram-negativi, din cauza
faptului ca acesti compusi sunt prea mari ca sa penetreze prin stratul lipidic exterior al acestui
tip de microorganisme. Nu sunt utilizate ca agenti de prima linie din cauza toxicitatii lor
potentiale, dar sunt utilizati profilactic la pacientii cu risc inalt de endocardita, alergici la
penicilina. Vancomicina si teicoplanina sunt singurii agenti din aceasta clasa disponibili in
Regatul Unit. Au un spectru similar si difera mai ales in ceea ce priveste farmacocinetica si
profilul efectelor secundare.
Mecanism de actiune
Acesti agenti sunt bactericizi, care functioneaza prin inhibarea glicopeptid-sintetazei,
impiedicand astfel formarea peptidoglicanilor din peretele celular bacterian.
Vancomicina
Vancomicina este un glicopeptid complex, care contine vancosamina si o serie de entitati
aminoacidice. Preparatele initiale erau asociate cu un profil important de nefro- si
ototoxicitate, dar incidenta acestora a scazut, pe masura ce metodele de prezentare disponibile
comercial s-au imbunatatit. Cresterea administrarii de vancomicina a dus la aparitia de cazuri
de S.aureus vancomicino-rezistent in Regatul Unit, iar aparitia de enterococi vancomicinrezistenti a cauzat epidemii importante in alte tari.
Cinetica
Vancomicina nu este absorbita din intestinul indemn, dar este utilizata pe cale orala in
colita pseudomembranoasa, boala provocata de C. difficile. Dupa administrarea i.v., exista o
variabilitate interindividuala importanta din punct de vedere al cineticii, timpul de
injumatatire fiind de 3-13 ore. Legarea de proteinele plasmatice este intre 10% si 80%,
aceasta variatie fiind legata probabil si de diferentele de metodologie. Este bine distribuit in
seroase, dar penetrarea in LCR este foarte slaba, chiar si in prezenta meningitei. Penetrarea la
230

nivel osos este de asemenea slaba, la 50% dintre pacienti in tratament pentru meningita
neobservandu-se niveluri detectabile. Este eliminata nemodificat in urina, in proportie de
90%.
Administrarea i.v. trebuie sa fie monitorizata, prin teste de sange, pentru a evalua
clearance-ul medicamentului ; trebuie sa avem minte faptul ca nivelul de varf depinde in
principal de doza, iar nivelul minim depinde de doza si de intervalul dintre administrari.
Mentinerea nivelului minim intre 10 si 15 mg.ml 1 va asigura eficienta terapeutica,
minimalizand in acelasi timp sansele de nefrotoxicitate. Daca se administreaza doze potrivite,
care sa mentina acest nivel minim, atunci nivelul maxim nu va depasi limita de toxicitate la
adulti, astfel ca aceste nivele nu sunt monitorizate in mod obisnuit.
Efecte secundare

Renale nefrotoxicitatea este rara, dar se intalneste la administrarea concomitenta


de aminoglicozide, sau in cazul disfunctiei preexistente renale. Aceste efecte secundare dispar
de obicei dupa intreruperea administrarii.
Ototoxicitate este foarte rara si asociata de obicei cu disfunctie preexistenta la
nivel auditiv, disfunctie renala preexistenta, sau tratament concomitent cu un alt medicament
ototoxic. Este rara daca nivelul de varf nu depaseste 50 mg.l1 si extrem de rara daca acesta nu
depaseste 30 mg.ml1.
Flebita preparatul i.v. trebuie sa fie diluat, inainte de administrarea la nivel
periferic.
Eliberarea de histamina daca este administrata prea rapid, eliberarea de
histamina poate cauza hipotensiune, tahicardie, rash extins (sindromul omului rosu). Viteza
de administrare nu trebuie sa depaseasca 10 mg.min1.
Hematologice neutropenia si trombocitopenia sunt rare si reversibile.

Teicoplanina
Este un antibiotic similar vancomicinei, dar cu o durata de actiune mai lunga, cu o potenta
de 2-4 ori mai mare, permitand administrarea unei singure doze zilnice. Preparatul contine
doua componente, A1 (un fosfoglicolipid), si A2 (un complex de 5 glicopeptide). Rezistenta la
teicoplanina este mai frecventa, pana la 25% din S. epidermidis prezentand rezistenta
intermediara.
Cinetica
Teicoplanina nu este absorbita in administrarea orala, dar poate fi administrata i.m.. Este
legata 90% de proteinele plasmatice si are o distributie superioara vancomicinei. Penetrarea la
nivel osos si in LCR sunt mai de incredere decat in cazul vancomicinei, dar penetrarea la nivel
urinar este mai scazuta. Este administrata de doua ori pe zi, doua zile, pentru a facilita
incarcarea, apoi o data pe zi (timp de injumatatire al eliminarii prelungit). La pacientii in
CVVHDF intervalul de intretinere trebuie crescut la 48 ore.
Efecte secundare
Teicoplanina este mai bine tolerata decat vancomicina, dar efectele secundare includ rash,
eozinofilie, trombocitopenie si febra. A fost utilizata in siguranta la pacientii care au dezvoltat
sindromul omului rosu dupa administrarea de vancomicina.
231

Lincosamide
Clindamicina
Clindamicin fosfatul administrat parenteral este un derivat semisintetic, foarte activ
impotriva aerobilor gram-pozitivi, dar care demonstreaza activitate slaba impotriva
organismelor aerobe gram-negative. Organismele anaerobe sunt foarte susceptibile la actiunea
ei. Este in mod special activa impotriva unei mari proportii de MRSA si actioneaza pe
Toxoplasma si Plasmodium falciparum (dar nu Plasmodium vivax).
Mecanism de actiune
Clindamicina este bacteriostatica, inhiband sinteza proteica prin perturbarea functionarii
subunitatii ribozomale 50S. Rezistenta este inductibila la organismele gram-pozitive, care
sunt in mod normal sensibile. Rezistenta la lincosamide implica adesea rezistenta la
macrolide. S-a demonstrat de asemenea faptul ca actiunea gentamicinei pe Enterobacter si S.
aureus este inhibata de clindamicina.
Cinetica
Clindamicina este larg distribuita dupa administrare; este legata de proteinele plasmatice
in proportie de 94%. Este hidrolizata in patru forme (clindamicina bazica, clindamicoza,
derivati sulfoxidati si demetilati); derivatul sulfoxidat este cel mai putin activ. Penetrarea la
nivel LCR este slaba, astfel clindamicina nu este indicata in infectiile SNC. Penetrarea la
nivel osos si articular, pe de alta parte, este foarte buna, medicamentul fiind utilizat des in
tratamentul osteomielitei stafilococice. Metabolismul nu este inca pe deplin elucidat, dar mai
putin de 10% este eliminat prin urina. Desi nivelul plasmatic creste in insuficienta renala,
pacientii cu CVVHDF nu necesita modificari ale dozei.
Efecte secundare
Clindamicina este in general bine tolerata, desi pana la 30% din pacienti pot suferi de
diaree. Colita pseudomembranoasa a fost asociata cu administrarea de clindamicina, dar
incidenta este de sub 2%. Febra, rash-ul si eozinofilia sunt ceva mai frecventa (10%),
descriindu-se de asemenea scaderi tranzitorii ale valorilor neutrofilelor si plachetelor.
Rifamicine
Rifampicina
Rifampicina este un antimicrobian semisintetic, cu activitate foarte puternica pe bacteriile
gram-pozitive. Demonstreaza activitate marcata impotriva stafilococilor si streptococilor, dar
E. faecalis este mai rezistent. Legionella sp., Neisseria si H. influenzae sunt susceptibile dar
alte organisme gram-negative sunt rezistente. Majoritatea micobacteriilor este sensibila la
rifampicina (inclusiv M. tuberculosis); M. avium are tendinta sa fie rezistenta.
Mecanism de actiune
Rifampicina este bactericida; ea se leaga de subunitatea a ARN-polimerazei ADNdependente. Acest eveniment previne transcrierea ADN bacterian in ARN si previne deci
sinteza proteica. Rezistenta este usor inductibila in cazul rifampicinei, acest antibiotic nefiind

232

indicat in monoterapie. Terapia combinata trebuie gandita cu atentie, deoarece unele


antimicrobiene (ciprofloxacin) sunt antagonizate de rifampicina.
Cinetica
Rifampicina este inalt liposolubila si distribuita larg. Penetreaza LCR, abcesele si valvele
cardiace; este legata de proteine in proportie de 80%. Este metabolizata de fractiunea
microzomiala hepatica si excretata in bila. Transportul activ al compusului in bila este
saturabil, iar fractiunea ramasa va fi excretata nemodificat in urina (aici observandu-se
coloratia rosie caracteristica). Rifampicina induce de asemenea enzimele hepatice
microzomiale si metabolismul altor medicamente (anticonvulsivante, warfarina, steroizi).
Nivelurile plasmatice nu sunt afectate de insuficienta renala, iar modificare dozelor la
pacientii pe CVVHDF nu este necesara.
Efecte secundare
Este bine tolerata; poate provoca tulburari GI tranzitorii, precum si o coloratie rosie a
fluidelor organismului. Functia hepatica este arareori modificata (mai frecvent la utilizarea
intermitenta), dar trebuie monitorizata in timpul terapiei. Trebuie administrata cu atentie, daca
functia hepatica este cunoscuta ca fiind deficitara. De asemenea, au fost raportate cazuri de
insuficienta renala acuta si anemie hemolitica.

Fuzidani
Acid fuzidic
Este un antibiotic bactericid care apare in mod natural; activitatea sa are loc impotriva
bacteriilor gram pozitive si a unor organisme gram-negative (bacilii sunt extrem de rezistenti).
Are o activitate considerabila impotriva S. aureus, MRSA si S. epidermidis, dar streptococii si
pneumococii sunt rezistenti.
Mecanism de actiune
Nu se cupleaza la ribozomul bacterian, ci formeaza un complex cu factorul de elongare si
GTP. Acest complex este implicat in translocarea proteinelor si va permite incorporarea unui
reziduu aminoacidic inainte de a bloca elongarea superioara a lantului. Deci, este inhibata
sinteza proteica si apare moartea celulara. Rezistenta ramane rara, in special daca acidul
fuzidic se administreaza concomitent cu o penicilina antistafilococica. Din acest motiv,
monoterapia nu este recomandata.
Cinetica
Acidul fuzidic este bine distribuit si legat in proportie mare de proteinele plasmatice
(95%). Desi penetreaza bine la nivelul abceselor cerebrale, nu este activ in LCR. Penetrarea la
nivel osos este buna, acidul fuzidic fiind adesea folosit pentru tratamentul sepsisului cu punct
de plecare osos sau articular. Medicamentul se concentreaza si se elimina nemodificat in bila,
dar putin compus activ apare in fecale. In mod similar, activitate aproape inexistenta este
descoperita la nivel urinar; insuficienta renala are efecte minime pe nivelul plasmatic.
Modificarea dozelor in CVVHDF nu este necesara.
233

Efecte secundare
Acidul fuzidic este bine tolerat in general; exista raportari ocazionale ale unor simptome
GI sau rash. Administrarea i.v. rapida a cauzat uneori hipocalcemie tranzitorie (efect tampon),
iar administrarea parenterala a fost asociata cu modificari ale functiei hepatice, inclusiv icter.
Trombocitopenia este rara, dar se poate intalni in cadrul terapiei.

Tabel 22.1. Principii de profilaxie antibacteriana


Scopul
preventiei
Endocardita
infectioasa:

leziuni
valva

valva
protetica

defect
sept

duct
arterial

Tipul
interventiei

Dentara

Tipul
anesteziei

Detalii
pacient
Fara
Locala/ fara penicilina
anestezie
recent
Alergic
la
penicilina sau
penicilina
recent
Endocardita
in antecedente

Generala

Tract
resp. Oricare
sup.
Genitourinar Oricare

Optiuni profilaxie*
Amoxicilina 3 g p.o.,
la o ora preoperator
Clindamicina 600 mg
p.o., la o ora preop.

Amoxicilina 1 g i.v. si
gentamicina 120 mg
i.v., apoi amoxicilina
500 mg p.o. la 6 ore
Fara riscuri -Amoxicilina 1 g i.v. la
speciale
inductie,
apoi
amoxicilina 500 mg
p.o. dupa 6 ore
-Amoxicilina 3 g p.o.
la 4 ore preop., apoi
amoxicilina 3 g p.o.
imediat postop
Riscuri
Amoxicilina 1 g i.v. si
speciale
gentamicina 120 mg
i.v. la inductie, apoi
amoxicilina 500 mg
p.o. 6 ore mai tarziu
Alergic
la -Vancomicina 1 g i.v.
penicilina sau preop. si gentamicina
penicilina
120 mg i.v. la inductie
recent
-Teicoplanina 400 mg
i.v. si gentamicina 120
mg i.v. la inductie
Ca la Dentar
Ca la Dentar
Anestezie Generala
Riscuri
speciale.
Atentie, daca urina
este
infectata,
asigurati-va
ca
234

Meningita
meningococica

Obstetrica,
ginecologie,
proceduri GI
N/A

Oricare
N/A

Infectie
N/A
Oricare
pneumococica
(in asplenie sau
anemie
falciforma)
Interventie GI Oricare
Infectiile
din sup.
chirurgia
abdominala
Interventie GI Oricare
inf.
Histerectomie Oricare

antibioticul
acopera
organismul cauzal.
Ca la Genitourinar.
-Rifampicina 600 mg
p.o., de doua ori pe zi,
2 zile
-Ciprofloxacin 500 mg
p.o. monodoza
-Ceftriaxona 250 mg
i.m. monodoza
Penicilina V 500 mg
x2/zi

Gentamicina 120 mg
i.v. la inductie
Cefuroxima 1.5 g i.v. 2
ore preoperator
Gentamicina
si
Metronidazol
Cefuroxima
si
Metronidazol
Metronidazol
la
inductie

* doze la adult
Risc special=valva protetica sau endocardita in antecedente
Penicilina recent=in ultima luna
Nitroimidazoli
Metronidazol
Metronidazolul este un puternic inhibitor al microorganismelor strict anaerobe, precum si
al protozoarelor (ex. trichomonas, entamoeba). Clostridiile, Bateroides, T. pallidum si
Campylobacter sunt sensibile, in timp ce streptococii anaerobi si lactobacilii sunt toti
rezistenti. In ciuda utilizarii acestui antimicrobian pe scara larga la nivel mondial, rezistenta se
intalneste rar, in unele cazuri ea nefiind deloc raportata.
Mecanism de actiune
Mecanismul exact de actiune este in continuare neclar, dar metronidazolul poseda o
grupare nitro- care se reduce, devenind incarcata electric, in conditii anaerobe. Aceste conditii
se intalnesc in mediul intracelular al organismelor anaerobe; acolo, gruparea nitro- redusa
devina captiva, datorita incarcarii sale. ADN-ul bacterian este apoi rupt la nivelul lanturilor
(mecanism neclar) si apoi urmeaza moartea celulara.
Cinetica
235

Metronidazolul nu se leaga de proteinele plasmatice, dar este metabolizat la compusi


activi. O treime din cantitatea administrata este metabolizata la un compus hidroxi-, care este
apoi lent eliminat din plasma. Medicamentul se distribuie extensiv la nivelul LCR, abceselor
cerebrale, prostatei si lichidului pleural. 75% este excretat in urina (majoritar in forma
nemodificata), acest medicament fiind epurat prin dializa. Nu este necesara ajustarea dozelor
in cazul CVVHDF.
Efecte secundare
Este bine tolerat; cele mai frecvente reactii adverse sunt greata si gustul metalic din gura.
Alte efecte mai rare includ rash, pancreatita, neuropatie periferica. Nu trebuie combinat cu
alcoolul, deoarece poate aparea o reactie disulfiram-like severa, cu flush si hipotensiune.

Sinteza medicamentelor antibacteriene este facuta in tabelul 22.3, pag. 331 carte.
Susceptibil, in general
Rezistent ocazional
Agent potential de prima linie
In continuare, redam un tabel care sa rezume efectele antibacteriene ale celor mai
importanti compusi studiati pana acum.

Medicament
Benzilpenicilina

Indicatii
Infectii
streptococice,
clostridiene
sau
cu
neisseria. Este utilizata in
antrax, leptospiroza, Lyme,
tetanus
si
fasciita
necrozanta.

Note
Rezistenta certificata la
anumite
infectii
pneumococice, gonococice
si meningococice. Nu mai
este folosit ca prima alegere
in
meningita
meningococica.
Flucloxacilina
Infectii
stafilococice Poate cauza icter colestatic.
(articulatii, tesut conjunctiv,
endocardita, sindromul de
soc toxic)
Amoxicilina
Infectii enterococice si 90% din stafilococi, 50%
tratament de prima linie in din E. coli si 15% din H.
listerioza. Agent util in influenzae sunt rezistenti
sepsisul
urologic
care (mai putin la
coprezinta sensibilitate.
amoxiclav). Poate provoca
icter colestatic.
Piperacilina
Infectia cu Pseudomonas. Sinergie
cu
Spectru larg, specific unit. aminoglicozidele,
utilizat
de TI (Tazocin).
rareori singur in infectiile cu
Pseudomonas.
Cefradina
(cefalosporina Profilaxie chirurgicala, daca E. faecalis si H. influenzae
gen. I)
spectrul de acoperit este rezistenti.
predominant gram-pozitiv
(ortopedie)
236

Cefuroxim
gen. II)

(cefalosporina Profilaxie in chirurgia gen.,


peritonita,
pneumonie,
sepsis
urinar,
infectii
articulare.

Cefotaxim(cefalosporina
gen. III)

Meningita,
infectii
nosocomiale,
infectii
biliare, sepsis cu punct de
plecare plagi, sepsis urinar

Imipenem

Spectru foarte larg. Rol in


tratamentul in orb al
sepsisului sever din unit. TI.
Folosit si in sepsisul
neutropenic.

Aztreonam

Agent de linia a III-a,


rezervat pentru germenii
multirezistenti.

Tetraciclina

Utilizata pentru Chlamydia,


bruceloza,
Rickettsia,
mycoplasme, boala Lyme.

Eritromicina

Infectii gram-pozitive, la
pacientii
alergici
la
penicilina. Tratament de
prima linie in legioneloza si
infectiile cu Mycoplasma.
Sepsis gram-negativ sever
(mai ales urinar).
Endocardita si profilaxia ei
chirurgicala.
Sepsis gram-negativ, febra
enterica, sepsis biliar, urinar
si articular. Creste utilizarea
in legioneloza.

Gentamicina

Ciprofloxacin

Vancomicina

MRSA,
alte
infectii
stafilococice
si
streptococice, endocardite,
colita pseudomembranoasa.

Clindamicina

Stafilococi, streptococi, E.
faecalis si infectii anaerobe
(articulatii, peritonita, tesut

Rezistent la -lactamaza.
Spectru
imbunatatit,
acopera
Proteus,
H.
influenzae, N. gonorrhoea si
Klebsiella.
Spectrul gram-pozitiv mai
restrans
decat
al
cefuroximului.
Penetrare
excelenta in LCR. E.
faecalis si listeria sunt
rezistenti.
Spectru
imbunatatit,
acopera
Pseudomonas,
Serratia,
Acinetobacter
si
Citrobacter.
Penetrare slaba in SNC.
Tulpini
de
MRSA
rezistente.
Sinergic
cu
aminoglicozidele
pe
Pseudomonas. Combinat cu
cilastatin.
Spectru
gram-negativ
exclusiv.
Hepatotoxic,
cauzeaza rareori necroliza
toxica epidermica.
Chelarea intestinala de catre
Ca2+ si Mg2+ reduce
absorbtia. Poate decolora
dintii la copii.
Iritant
pentru
venele
periferice.
Posibile
interactiuni
marcate
(prelungeste intervalul QT).
Teste de sange necesare.
Oto- si nefrotoxicitate.
Streptococii si anaerobii
sunt rezistenti.
Penetrare tisulara excelenta.
Tratament de prima linie in
antrax, ciuma pneumonica.
Rezistenta
devine
o
problema
din
cauza
utilizarii nejudicioase.
Potential toxic teste sange
necesare. Penetrare tisulara
slaba.
Se
asociaza
sindromul omului rosu si
neutropenie.
Penetrare buna la nivel
osos. Utila la cei alergici la
penicilina. Are un aport in
237

Medicament (continuare)
Rifampicina

conjunctiv).
Indicatii
Mycobacterii, stafilococi,
streptococi, infectii nu
Neisseria.

Acid fuzidic

Infectii
stafilococice
(osteomielita, endocardita,
infectii de tesut conjunctiv).

Metronidazol

Spectru exclusiv anaerob si


parazitar
(Entamoeba,
Giardia, Trichomonas).

fasciita necrozanta.
Note
Rol important in tratamentul
TBC.
Utilizarea
este
restransa. Este necesara
monitorizarea
functiei
hepatice.
Adjuvant in sepsisul sever.
Acopera E. faecalis, Giardia
si
P.
falciparum.
Hepatotoxic.
Se
evita
administrarea
concomitenta de etanol.

Medicamente antifungice
Poliene
Majoritatea agentilor din aceasta clasa larga nu are aplicabilitate clinica, deoarece ele sunt
toxice atat pentru celulele fungice, cat si pentru cele eucariote ale mamiferelor. Totusi, o
fractiune limitata este importanta in terapia sistemica sau topica, cel mai important agent fiind
amfotericina B.
Amfotericina B
Este un antifungic de spectru larg, util in tratamentul infectiilor sistemice severe. Spectrul
sau include Aspergillus, Candida si Cryptococcus. Este frecvent utilizat in combinatie cu
flucitozina, criptococoza, precum si in candidozele sistemice. La fel ca majoritatea agentilor
antifungici, rezistenta apare rareori in timpul tratamentului. Anumite tulpini de Candida
(inclusiv Candida krusei) au prezentat rezistenta dupa tratament prelungit, mai ales in
vegetatiile valvulare; astfel, endocardita fungica necesita in mod normal interventie
chirurgicala.
Mecanism de actiune
Amfotericina reactioneaza cu ergosterolul din membrana celulara a fungilor, creand pori
prin care se pierde continut celular. Reactioneaza intr-o masura mai mica cu colesterolul,
nefiind atat de toxica pentru celula umana. Pe masura ce doza creste, dimensiunile porilor
creati cresc si el, iar leziunile celulare se petrec cu o viteza mai mare.
Cinetica

238

Amfotericina este administrata exclusiv parenteral, fiind legata intr-o proportie mare de
proteinele plasmatice. Penetrarea tisulara este slaba, nivelul detectat in LCR sau urina fiind
nesemnificativ. Pare a fi metabolizata hepatic; nivelul plasmatic nu creste in insuficienta
renala. Totusi, din cauza potentialului sau nefrotoxic, la pacientii cu disfunctie renala trebuie
sa luam in considerare reducerea dozei. Preparatele lipozomale sunt disponibile, ele permitand
doze crescute sa fie administrate, cu toxicitate renala mai mica in acelasi timp insa, sunt
mult mai scumpe.
Efecte secundare

Renale disfunctia renala este reversibila numai daca tratamentul este intrerupt
rapid. Toxicitatea renala poate fi limitata, daca dozele sunt crescute gradual in primele 48 ore.
Diverse poate cauza: tulburari GI, discrazii sangvine, reactii febrile, mialgii,
perturbari vizuale si auditive, convulsii, anafilaxie, modificarea testelor hepatice. Unele din
aceste efecte pot fi ameliorate prin reducerea intervalului dintre administrari sau prin
administrarea concomitenta de steroizi sau antihistaminice.
Azoli
Aceasta categorie poate fi la randul ei subimpartita in triazoli (fluconazol si itraconazol) si
imidazoli (ketoconazol si miconazol). Sunt activi impotriva unei plaje extinse de fungi si
drojdii, inclusiv Candida, Coccidioides, Cryptococcus si Histoplasma. Itraconazol si
miconazol sunt eficiente de asemenea impotriva Aspergillus. Rezistenta reprezinta doar
rareori o problema, dar se cunosc tulpini care sunt polirezistente.
Mecanism de actiune
Acesti agenti functioneaza prin perturbarea sintezei de ergosterol. Blocarea 14-
demetilarii din timpul sintezei de ergosterol produce o alterare a functiei de membrana.
Concentratii crescute de azoli produc degradari directe ale ergosterolului, producand pierderea
integritatii membranare, pierderi de material celular si moarte celulara.
Cinetica
Acesti compusi sunt toti absorbiti bine via calea orala, cu exceptia miconazolului,
disponibil sub forma parenterala (preparat sub forma de cremophor EL).
Fluconazolul este legat in proportie mica de proteine (12%) si penetreaza bine in LCR. Nu
este metabolizat in organismul uman si este excretat nemodificat in urina. Itraconazol,
ketoconazol si miconazol sunt legati in proportie mare de proteinele plasmatice (99%) si nu
penetreaza in LCR. Nu sunt activi terapeutic in urina, dar nivelurile tisulare sunt foarte
ridicate. Ketoconazolul si miconazolul sunt metabolizate de ficat si metabolitii inactivi sunt
excretati in bila. Itraconazolul este degradat inainte ca metabolitii inactivi sa fie excretati in
bila. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor in insuficienta renala sau in CVVHDF.
Efecte secundare
Interactiuni medicamentoase

Metabolizarea cisapridei este inhibata, iar concentratiile plasmatice ridicate


cresc riscul de sindrom QT prelungit, care poate duce in final la aritimii fatale.
Efectul warfarinei este potentat.
239

Ketoconazol

Simptome GI (20%), rash si prurit


Hepatita (rar)
Inhibarea sintezei steroizilor (deficienta adrenocorticala subclinica)
Miconazol

Tromboflebita
Aritmii cardiace in administrarea i.v. rapida
Medicamente antivirale
Virusurile utilizeaza in evolutia lor elementele biochimice ale celulei-gazda si astfel este
greu de oprit replicarea virala fara a provoca leziuni celulelor-gazda.
Acyclovir
Este utilizat in tratamentul infectiilor cu Herpes simplex (tipul I si tipul II), precum si
Varicella zoster.
Mecanism de actiune
Inhiba sinteza acizilor nucleici. Celulele infectate cu H. simplex sau V. zoster contin o
timidin-kinaza codificata viral, care converteste acyclovirul la acyclovir-monofosfat. Acesta
este ulterior convertit la un compus trifosfat activ, care inhiba ADN-polimeraza si opreste
elongarea lantului. Timidin-kinaza prezenta in celulele sanatoase are o afinitate minora pentru
acyclovir, astfel ca doar cantitati limitate de acyclovir-trifosfat vor fi produse. Aceasta
afinitate variabila reprezinta baza selectivitatii medicamentului.
Desi este util impotriva H. simplex si V. zoster, acyclovirul nu asigura eradicarea, fiind
eficient numai daca este administrat la debutul infectiei.

Cinetica
Absorbtia intestinala este foarte variabila, iar biodisponibilitatea orala are valori minime
de 25%. Acyclovirul este distribuit ubicuitar, 15% fiind legat de proteinele plasmatice. Este
metabolizat la compusi inactivi, dar majoritar sufera excretie tubulara activa, fiind eliminat
nemodificat in urina. Acest fenomen poate fi blocat de probenecid. Reducerea dozelor in
insuficienta renala este necesara; la pacientii in CVVHDF, o doza de 3.5 mg.kg 1.zi1 a fost
sugerata ca fiind potrivita.
Efecte secundare

Renale administrarea i.v. rapida poate precipita insuficienta renala.


Tromboflebita este foarte iritant pentru peretii venosi si poate provoca ulceratii
cand se extravazeaza.
SNC tremor, confuzie, convulsii, coma, in timpul administrarii i.v. rapide.
Zidovudina
240

Este utilizata in tratamentul HIV, in combinatie cu alte antivirale.


Mecanism de actiune
Este un inhibitor de nucleozid revers transcriptaza (analog nucleozidic), convertit de catre
diverse enzime kinazice la zidovudin trifosfat, compusul activ. Acesta se leaga de revers
transcriptaza virala si este apoi incorporat in lantul ADN viral, stopand elongarea. Afinitatea
pentru revers transcriptaza virala este de 100 de ori mai mare decat cea pentru ADN
polimeraza celulei gazda.
Cinetica
Este administrata oral sau i.v. si se distribuie extensiv. Este transportata in plexul coroid si
de aici in LCR, unde nivelul poate atinge 50% din nivelul plasmatic. Este conjugata in ficat si
pana la 80% din cantitatea administrata se excreta urinar sub forma de derivat glucuronidat.
Acumularea apare in insuficienta renala, in acest caz fiind necesara o ajustare a dozelor.
Pacientii in CVVHDF trebuie sa primeasca doze mai scazute.
Efecte secundare

Hematologice anemie si neutropenie.


Digestive tulburari GI, modificarea functiei hepatice, steatoree si acidoza lactica.
Diverse cefalee, mialgie, parestezii, pigmentarea patului unghial si a mucoasei
orale.
Cap. 23. Medicamente care afecteaza coagularea

Antiplachetare
Heparina si protamina
Anticoagulante orale
Medicamente care afecteaza sistemul fibrinolitic
Fiziologie
Hemostaza este un mecanism complicat. Exista doua modele care incearca in mod curenta
sa il explice.
Modelul clasic
Este alcatuit din trei elemente: plachete, cascada coagularii si fibrinoliza. Primele doua
sunt implicate in prevenirea hemoragiei prin formarea de trombi, in timp ce fibrinoliza este un
mecanism limitant esential homeostaziei.
Formarea trombului este dependenta initial de adeziunea plachetara, care este declansata
de expunerea la tesutul conjunctiv subendotelial. Factorul von Willebrand, care reprezinta o
componenta a fractiei principale a factorului VIII, este esential in cadrul acestui proces.
Agregarea plachetara consecutiva si vasoconstrictia sunt potentate de eliberarea de tromboxan
A2 (TXA2) din plachete. Endoteliul vascular adiacent, indemn, produce prostaciclina (PGI2),
care inhiba agregarea si ajuta la restrangerea formarii trombului strict in zona agresionata.

241

Dopul plachetar primar, localizat, este apoi acoperit de o plasa de fibrina, fiind convertit intrun tromb hemostatic stabil.
Cascada coagularii este alcatuita dintr-o cale extrinseca si una intrinseca, care converg,
activand factorul X si ulterior calea finala comuna (fig. 23.1, pag. 335 carte). Calea intrinseca
este declansata de expunerea la colagen, care activeaza factorul XII, in timp ce calea
extrinseca este declansata de intrarea in contact cu elemente din circulatie a unor factori
tisulari, activandu-se factorul VII.
Trombul venos este format preponderent dintr-o plasa de fibrina, intesata de plachete si
hematii. Trombul arterial se bazeaza mai mult pe plachete si mai putin pe plasa de fibrina.
O componenta cruciala a acestui proces este limitarea la locul initial al leziunii. Inhibitorii
circulanti, dintre care cel mai potent este antitrombina III, realizeaza aceasta actiune. In plus,
un sistem fibrinolitic este activat de leziunea tisulara, convertind plasminogenul la plasmina,
care converteste fibrina in produsi de degradare solubili.
Modelul celular
Acest model a fost dezvoltat mai recent, ca raspuns la intrebarile pe care modelul clasic nu
reuseste sa le rezolve, mai ales esecul sau in a explica mecanismele hemostatice in vivo. Spre
exemplu, deficienta de factor XII nu duce la o crestere a tendintei de sangerare, in ciuda
testelor anormale in vitro; tendinta de sangerare asociata cu deficientele de factor XI nu este
legata strans de testele in vitro.
Modelul celular pune un accent mai mare pe interactiunile dintre diversele suprafete
celulare si factorii de coagulare. Se presupune in cadrul acestui model ca hemostaza are loc de
fapt la suprafata celulelor, tipurile specifice de celule, impreuna cu pleiada lor de receptori,
permitand indeplinirea unor functii individualizate in cadrul procesului unitar.
Modelul celular postuleaza ca intreagul ansamblu al coagularii este suma a trei procese
care se desfasoara concomitent la nivelul diverselor suprafete celulare si nu in cascada. Cele
trei procese sunt initierea, amplificarea si propagarea. Dupa o leziune vasculara, celulele
care poseda factor tisular sunt expuse torentului circulator, amorsand deci intregul proces.
Cantitatea limitata de trombina care se genereaza este cruciala, deoarece amplifica semnalul
procoagulant si determina plachetele sa se acopere cu co-factori activati. Intregul proces este
propagat prin activarea factorilor de coagulare de pe suprafata celulelor purtatoare de factor
tisular, precum si de pe plachete. Prin urmare, se formeaza cantitati mari de trombina, cu
activarea ulterioara a fibrinei, din fibrinogen; aceasta molecula consolideaza dopul plachetar
si formeaza un coagul stabil. Aceasta faza a propagarii este deficienta in hemofilie, in ciuda
unei initieri in parametri normali, si in ciuda unei faze de amplificare coerente; afectarea este
datorata producerii insuficiente de trombina la nivelul suprafetei plachetare.
Medicamente antiplachetare
Inhibitori de ciclooxigenaza I
Aspirina
Utilizari
Aspirina reduce riscul de angina instabila, care progreseaza catre infarct miocardic, si
reduce mortalitatea postinfarct. Riscul de accident vascular cerebral scade, mai ales la
pacientii cu accidente ischemice tranzitorii.
Mecanism de actiune
242

Aspirina actioneaza prin inhibitia ireversibila a ciclooxigenazei (prin acetilare) de la nivel


plachetar, scazand productia de TXA2. Acest efect este obtinut cu o doza 75 mg zilnic.
Efectele si cinetica sunt discutate mai pe larg in cap. 9.
Inhibitori de fosfodiesteraza plachetari
Dipiridamol
Utilizari
Dipiridamolul a fost utilizat cu rezultate limitate in combinatie cu warfarina pentru a
preveni formarea trombilor pe valvele protetice. Exista o serie de dovezi care atesta ca atunci
cand este combinat cu aspirina, dipiridamolul reduce suplimentar riscul de accident vascular
cerebral, prin comparatie cu aspirina.
Mecanism de actiune
Dipiridamolul inhiba adeziunea plachetara de peretii vasculari lezati (prin inhibarea
uptake-ului de adenozina), potenteaza efectele prostaciclinei, iar in doze mari inhiba
activitatea fosfodiesterazei plachetare, astfel crescand nivelul de AMPc si scazand nivelul
intraplachetar de calciu. Prin comparatie cu aspirina, inhiba adeziunea plachetara la vasele
agresate, mai degraba decat agregarea plachetara.
Este un vasodilatator coronarian potent si poate fi utilizat complementar cu taliu-201 in
timpul imagisticii cardiace.
Inhibarea legarii ADP-ului
Ticlodipina si clopidogrel
La fel ca ticlodipina, clopidogrelul este un derivat de tienopiridine. Ca urmare a
tratamentului cu ticlodipina, poate aparea neutropenie (2.4%), iar in cazul clopidogrelului,
0.02%. Trombocitopenia poate de asemenea sa le insoteasca utilizarea.
Utilizari

Clopidogrel utilizat la pacientii cu boala vasculara periferica, reduce riscul de


accident vascular cerebral ischemic si infarct miocardic, mai mult decat aspirina. Este de
asemenea utilizat dupa montarea unui stent coronarian, complementar cu aspirina, pentru a
preveni tromboza stentului. Este asociat cu un nivel mai scazut al sangerarilor
gastrointestinale fata de aspirina, dar rash-ul apare cu o frecventa mai mare.
Ticlodipina din cauza efectelor sale secundare, ticlodipina are indicatie doar daca
terapia cu aspirina a dat gres. Poate fi utilizata in prevenirea AVC si in timpul stentarilor
coronariene.
Mecanism de actiune
Clopidogrelul si ticlodipina impiedica ireversibil legarea ADP de receptorul sau de pe
suprafata plachetelor, astfel prevenind transformarea receptorului glicoproteic IIb/IIIa in
forma sa activa.
Cinetica
243

Efectele clopidogrelului se manifesta dupa doua ore de la administrarea unei doze orale si
devin maxime dupa 3-7 zile de tratament. Terapia trebuie intrerupta cu cel putin 7 zile inainte
de o interventie chirurgicala, pentru a preveni hemoragia excesiva.
Antagonisti de receptor glicoproteic IIb/IIIa
Abciximab este un anticorp monoclonal cu o afinitate mare pentru acest receptor. Are un
timp de injumatatire plasmatic de 20 de minute, dar ramane sub forma legata in plasma pentru
pana la 15 zile, cu ceva activitate reziduala.
Eptifibatida este un heptapeptid cu afinitate mai scazuta, timpul de injumatatire plasmatic
fiind de 200 minute. Este epurat in proportie de 50% la nivel renal.
Tirofiban are o afinitate intermediara pentru receptor si este eliminat la nivel renal (65%)
si prin fecale (25%).
Utilizari
Sunt utilizate in perioada evenimentelor coronariene acute. Sunt administrate i.v., pentru
durate scurte de timp, concomitent cu heparina nefractionata, APTT si ACT fiind atent
monitorizate. Efectul lor advers major, care apare insa cu frecventa mica, este
trombocitopenia marcata.
Mecanism de actiune
Actioneaza prin inhibarea receptorului glicoproteic IIb/IIIa, blocand deci calea finala
comuna a agregarii plachetare. Totusi, nu blocheaza adeziunea plachetara, secretia de produsi
plachetari, efectele inflamatorii sau activarea trombinei.

Diverse
Dextran 40 si dextran 70
Sunt polizaharide care contin lanturi de glucoza. Sunt produse prin fermentarea sucrozei,
de catre bacteria Leuconostoc mesenteroides.
Utilizari
Sunt utilizate in scop profilactic, in tromboza venoasa perioperatorie, precum si ca plasma
expanderi.
Mecanism de actiune
Activitatea lor anticoagulanta pare a depinde de reducerea adeziunii plachetare, precum si
de efectul inhibitor specific asupra factorului von Willebrand. Reduc de asemenea agregarea
celulara si confera un strat protector deasupra endoteliului vascular si eritrocitelor. Diluarea
factorilor de coagulare si expansiunea volemica imbunatatesc de asemenea fluxul circulator.
Alte efecte
244

Acestea includ supraincarcarea volemica, reactiile alergice si anafilaxia. Dextran 70 poate


altera testele de grup sangvin prin formarea de fisicuri hematice. Insuficienta renala este o
complicatie rara.
Epoprostenol
Este o prostaglandina naturala.
Utilizari
Este folosit pentru facilitarea hemofiltrarii prin perfuzie continua in circuitul
extracorporeal.
Mecanism de actiune
Cauzeaza inhibitia adeziunii plachetare si agregarii. Acest efect este datorat stimularii
adenilat ciclazei. Cresterea consecutiva a AMPc reduce Ca2+ intracelular. Poate de asemenea
avea un efect fibrinolitic. Dozele recomandate sunt 2-12 ng.kg1.min1.
Efecte secundare
Sunt legate in principal de proprietatile vasodilatatoare (hipotensiune, tahicardie, flush,
cefalee).
Heparinele si protamina
Heparina nefractionata
Heparina este un acid mucopolizaharidic anionic, care contine multe reziduuri sulfatate.
Se intalneste la nivel hepatic si in celulele mastocitare si are o greutate moleculara variabila
(5-25 kDa).
Utilizari
Heparina nefractionata este utilizata in perfuzie continua, in tratamentul trombozei
venoase profunde (TVP), trombembolismului pulmonar (TEP), anginei instabile si in ocluzia
arteriala periferica critica. Administrarea subcutanata previne tromboza venoasa perioperator
si la pacientii critici. Este de asemenea utilizata in pregatirea pentru interventie a circuitelor
extracorporeale. A fost utilizata cu indicatie limitata in coagularea intravasculara diseminata
(CID).

Mecanism de actiune
Atunci cand antitrombina III se leaga de trombina, se formeaza un complex inactiv
trombina antitrombina, asa cum putem observa in fig. 23.2, pag. 340 carte. Aceasta reactie
este accelerata de o mie de ori de heparina. La concentratii mici, este inhibat factorul Xa, in
245

timp ce factorii IXa, XIa si XIIa sunt inhibati progresiv pe masura ce concentratia heparinei
creste. Agregarea plachetara este inhibata la concentratii mari, iar nivelurile trigliceridelor
plasmatice scad, prin eliberarea unei lipoprotein-lipaze tisulare, care reduce turbiditatea
plasmatica.
Efecte secundare

Hemoragie este cel mai frecvent efect secundar si este datorat unei supradozari
relative.
Trombocitopenie o trombocitopenie de cauza non-imuna apare in 4 zile dupa
utilizarea unor doze anticoagulante de heparina. Aceasta are rareori semnificatie clinica, iar
volumul plachetar revine la normal fara oprirea heparinoterapiei.
Acest fenomen este in contrast cu trombocitopenia de tip II, mediata imun, care are loc la
4-14 zile dupa inceputul terapiei i.v. sau subcutane. Heparina se complexeaza cu factorul
plachetar 4, care se leaga la randul lui de IgG provocand agregare plachetara si tromboza.
Jumatate din acesti pacienti dezvolta o tromboza importanta, dupa ce volumul plachetar
incepe sa scada; mortalitatea in aceasta situatie este mare, in principal din cauza embolilor
pulmonari. In plus, 20% sufera tromboze arteriale, cu AVC si ischemii de membre.

Cardiovasculare hipotensiunea poate aparea in urma administrarii rapide i.v. a unei doze mari.
Diverse osteoporoza, prin complexarea substantelor minerale din os, precum si alopecie.
Heparina, inclusiv cea cu masa moleculara mica, poate provoca hiperpotasemie, care poate fi
datorata inhibarii secretiei aldosteronului. Pacientii cu diabet zaharat si insuficienta renala
cronica sunt in mod special susceptibili, iar riscul creste cu durata terapiei.
Cinetica
Deoarece potenta preparatelor comerciale variaza, heparina nefractionata se prezinta sub
forma de unitati.ml1 in loc de mg.ml1. Nu este eficienta in administrarea orala si poate fi
administrata doar subcutan sau i.v.. Are liposolubilitate scazuta si nu traverseaza BHE sau
placenta. Din cauza incarcaturii negative, este legat in proportie mare de antitrombina III
plasmatica, de proteaze si de fibrinogen. Este metabolizata de catre heparinaza hepatica, iar
produsii sunt excretati in urina. In timpul hipotermiei (cum se intampla in bypass-ul
cardiopulmonar), clearance-ul scade. Efectele sale sunt reversate de catre protamina.
Heparine cu masa moleculara mica (LMWHs*)
Enoxaparina, dalteparina, tinzaparina
Aceste molecule deriva din depolimerizarea heparinei, prin degradare chimica sau
enzimatica. Greutatea lor moleculara este cuprinsa intre 2 si 8 kDa.
Utilizari
LMWHs au demonstrat beneficii suplimentare heparinei nefractionate, in reducerea TEP
fatal, dupa o interventie ortopedica majora.
Aceste avantaje includ:

Administrare intr-o singura doza pe zi, din cauza timpului de injumatatire mai
lung.
*

in original, low molecular weight heparins

246

Afinitate redusa pentru factorul von Willebrand.


Efect mai redus pe plachete.
Risc mai mic de trombocitopenie indusa de heparinoterapie.
Reducerea nevoii de monitorizare.
Mecanism de actiune
Prin comparatie cu heparina nefractionata, LMWHs sunt mai eficiente in ceea ce priveste
inhibarea factorului Xa si mai putin eficiente in ceea ce priveste formarea complexului inactiv
trombina-antitrombina.
Protamina nu are eficienta 100% in reversarea efectelor LMWHs.
Monitorizarea in heparinoterapie
APTT evalueaza activitatea factorilor sistemului intrinsec (VIII, IX, XI si XII), in plus
fata de cea a caii comune. In sangele tratat cu citrat se adauga fosfolipide, un activator de
suprafata (ex. caolin) si Ca2+. Timpul de coagulare variaza intre laboratoare, dar este in jur de
28-35 secunde.
Monitorizarea LMWHs este dificila, deoarece ele inhiba mai ales Xa, astfel ca APTT nu
este modificat.
Protamina
Protamina este o proteina bazica, preparata de lichidul seminal al pestilor. Sarcina sa
pozitiva ii permite sa neutralizeze efectul anticoagulant al heparinei, prin formarea unui
complex inactiv, care este apoi preluat si degradata de sistemul reticuloendotelial. Este de
asemenea utilizata in diverse preparate de insulina.
Administrata i.v., 1 mg neutralizeaza 100 i.u. heparina.
Efecte secundare

Cardiovasculare hipotensiune (prin eliberarea de histamina), hipertensiune


pulmonara (activarea complementului si eliberare de tromboxan), dispnee, bradicardie si
flush, dupa administrarea i.v. rapida.
Reactii alergice pacientii carora li s-a administrat un preparat de insulina care
contine protamina, precum si pacientii alergici la peste pot avea un risc crescut de reactii
alergice.
Anticoagulare administrata in exces, protamina prezinta anumite proprietati
anticoagulante.
Anticoagulante orale
Warfarina
Utilizari
Warfarina este un derivat cumarinic, utilizata in profilaxia trombembolismului sistemic la
pacientii cu fibrilatie atriala, boala valvulara reumatica sau valva protetica. Este de asemenea
utilizata in profilaxia si tratamentul TVP si al TEP.

247

Mecanism de actiune
Warfarina inhiba sinteza factorilor de coagulare vit. K-dependenti: II (protrombina), VII,
IX si X. Precursorii acestor factori sunt produsi in ficat si sunt activati prin
carboxilare a reziduurilor de acid glutamic. Acest proces este legat de oxidarea vit. K reduse.
Warfarina actioneaza prin impiedicarea revenirii vit. K in forma ei redusa (fig. 23.3, pag. 343,
Mecanismul de actiune al warfarinei).
Factorii circulanti nu sunt afectati de actiunea warfarinei, care are nevoie de 72 ore pentru
a-si manifesta efectele.
Efecte secundare

Hemoragie
Teratogeneza este mai frecventa si mai serioasa in primul trimestru. In timpul
celui de-al treilea trimestru, traverseaza placenta si poate provoca hemoragii fetale.
Interactiuni medicamentoase medicamentele care afecteaza alte segmente ale
coagularii (AINS, heparina) vor potenta efectele warfarinei. Competitia pentru siturile de
legare (AINS) si inhibarea metabolismului (cimetidina, alcool, allopurinol, eritromicina,
ciprofloxacin, metronidazol, antidepresive triciclice) duc de asemenea la potentarea efectelor
warfarinei. Barbituricele, rifampicina si carbamazepina induc enzimele hepatice si scad
efectele warfarinei. Colestiramina interfera cu absorbtia vitaminelor liposolubile si astfel
potenteaza efectele warfarinei. Efectele sale sunt reversate rapid de plasma proaspat
congelata. Vitamina K (1 mg) va reversa de asemenea efectele, cu viteza mai mica insa, in
timp ce 10 mg vit. K vor preveni anticoagularea pentru cateva zile. Anestezia epidurala si
spinala sunt contraindicate la pacientii in tratament cu warfarina.
Cinetica
Warfarina este complet absorbita din tractul GI si legat in proportie mare de proteinele
plasmatice (>95%). Sufera metabolizare hepatica completa, prin oxidare si reducere la
produsi care vor fi ulterior conjugati si excretati urinar.
Monitorizarea terapiei cu warfarina
Timpul de protrombina este o evaluare a factorilor sistemului extrinsec si a factorilor
comuni. Tromboplastina tisulara (un extract de tesut cerebral) si Ca 2+ sunt adaugati in plasma
citratata. Coagularea se petrece in mod normal in 10-14 secunde. INR este un raport dintre TP
al pacientului si PT standard international. Tratamentul cu warfarina are ca scop prelungirea
PT astfel incat INR atinge valori de 2.0-4.5, in functie de contextul clinic.
Ximelagatran
Este un inhibitor oral direct al trombinei. Este un prodrog, convertit la forma activa,
melagatran, in ficat. Melagatranul este un inhibitor competitiv puternic al -trombinei, extrem
de selectiv pentru trombina si nu si pentru alte proteaze serice.
Este administrat de doua ori pe zi, iar testele de sange nu sunt necesare pentru
monitorizarea efectelor. Totusi, spre deosebire de warfarina, nu exista un antidot, daca acesta
devine necesar. Supradoza poate fi tratata prin concentrat de complexe de protrombina,
plasma proaspat congelata sau factor VIIa recombinat. Ximelagatran poate fi pe viitor utilizat
in locul warfarinei, in acest context clinic el dovedindu-se eficienta (fibrilatie atriala si
trombembolism venos). Nu necesita precautii suplimentare fata de LMWHs, atunci cand este
utilizat pentru blocul plexal.
248

Cinetica
Biodisponibilitatea orala a meligatranului dupa administrarea de ximelagatran subcutan
este de 20%. Are un volum de distributie de 2 l/kg, iar timpul de injumatatire al eliminarii este
de 3-5 ore, si nefiind metabolizat suplimentar este excretat aproape exclusiv pe cale renala.
Nu prezinta interactiuni cu alte medicamente metabolizate de cyt. P450 hepatic.
Medicamente care afecteaza sistemul fibrinolitic
Fibrinoliticele
Streptokinaza
Este o enzima produsa de streptococul -hemolitic de grup C.
Utilizari
Streptokinaza este utilizata pentru a dizolva coagulii arteriali (IMA, ocluzie arteriala
periferica, trombembolism) si venosi (TVP).
Mecanism de actiune
Streptokinaza activeaza sistemul fibrinolitic prin formarea unui complex cu
plasminogenul, care faciliteaza apoi conversia plasminogenului in plasmina. Ulterior, cheagul
va fi lizat.
Efecte secundare

Hemoragii streptokinaza este contraindicata la pacientii la care riscul de


sangerare este mai mare decat orice beneficiu al terapiei (ex. hemoragie interna, AVC recent,
hipertensiune severa).
Cardiovasculare poate precipita aritmii de reperfuzie si hipotensiune, in
tratamentul IMA.
Reactii alergice pot aparea, molecula fiind extrem de antigenica. Daca intalnim un
titru mare al anticorpilor (de la 5 zile pana la 12 luni dupa expunerea initiala la streptokinaza),
trebuie sa cautam o terapie alternativa.
Cinetica
Streptokinaza este administrata i.v. ca doza de incarcare initial, prin intermediul perfuziei.
Doza de incarcare este suficienta pentru a neutraliza orice anticorpi care sunt prezenti frecvent
in urma expunerilor anterioare la infectii streptococice. Complexul streptokinaza-anticorp este
eliminat rapid din circulatie, iar complexul
streptokinaza-plasminogen este degradat in
cursul activarii intr-o serie de fragmente mai mici.
Alteplaza (rt-PA, activator de tip tisular al plasminogenului) este o glicoproteina care se
activeaza numai prin legarea la fibrina, inducand conversia plasminogenului in plasmina. Din
cauza modalitatii de activare, fibrinoliza sistemica se petrece cu o magnitudine mai mica fata
de cea produsa de streptokinaza.
Urokinaza a fost extrasa initial din urina adultului de sex masculin, dar astazi este
produsa prin utilizarea de culturi celulare renale. Tehnologia ADN recombinanta este utilizata
249

astazi pentru producerea de prourokinaza. Nu este antigenica si este utilizata in liza


cheagurilor din shunturile arteriovenoase si din hifeme (hemoragii ale camerei anterioare cu
trombi refractari).
Antifibrinolitice
Aprotinina
Este un polipeptid din 58 aminoacizi, cu masa moleculara de 6512 Da. Este un inhibitor
enzimatic proteolitic intalnit natural; actioneaza asupra tripsinei, plasminei si kalicreinei
tisulare. Inhiba activitatea fibrinolitica a complexului plasmina-streptokinaza. In plus, s-a
sugerat faptul ca pastreaza functia plachetara si scade activarea cascadei coagularii.
A fost utilizata in tratamentul hemoragiilor cauzate de hiperplasminemie, la doze de
500000-1000000 unitati, urmate de 200000 unitati pe ora, pana cand hemoragia se opreste.
A fost de asemenea utilizata la pacientii cu risc major de sangerare in timpul si dupa
bypass-ul cardiopulmonar. Doza aici este de 2000000 unitati inainte de sternotomie, urmate
de 500000 unitati pe ora. In plus, 2000000 unitati sunt adaugate in aparatul de bypass
cardiopulmonar.
Efecte secundare

Hipersensibilizarea include chiar si anafilaxia.


Coagularea prelungeste timpul activat de coagulare al sangelui heparinizat, astfel
ca protocoalele de heparina/protamina necesita modificari in timpul tratamentului cu
aprotinina.
Cinetica
Aprotinina este metabolizata si eliminata renal.
Acidul tranexamic inhiba competitiv conversia plasminogenului in plasmina activa. Este
utilizat in controlul sangerarilor cauzate de fibrinoliza excesiva, care poate fi locala
(prostatectomie sau proceduri chirurgicale la bolnavi de hemofilie) sau sistemica (dupa CID
sau terapie fibrinolitica i.v.). Este excretata practic numai urinar (~95%).

Cap. 24. Medicamente in diabet

Insulina
Derivati de sulfoniluree
Biguanide
Alte antidiabetice
250

Insulina
Fiziologie
Insulina umana este un polipeptide de 51 aminoacizi, formata prin clivarea peptidului C,
de 34 aminoacizi, din proinsulina. Prezinta un lant A si un lant B, care sunt conectate prin
doua punti bisulfidice. O a treia punte bisulfidica leaga doua regiuni disparate ale lantului A.
Glucoza reprezinta cel mai puternic stimul pentru eliberarea insulinei. Ea patrunde in
celulele din insulele Langerhans din pancreas, producand o crestere a ATP, care inchide
canalele de K+. Aceasta cauzeaza la randul ei depolarizare si influx de Ca2+ prin canalele
specifice, voltaj-dependente, ceea ce duce la eliberarea de insulina. Prin feedback negativ,
canalele de potasiu se redeschid. La omul sanatos, exista o secretie bazala continua de
insulina, care este suplimentata masiv cand nivelul plasmatic al glucozei creste. Dupa
eliberare, insulina este transportata in circulatia portala catre ficat (principalul organ-tinta),
acolo unde jumatate este preluata si degradata, iar glucoza este transformata in glicogen.
Insulina se cupleaza la subunitatea a receptorului, care este format din doua subunitati
si doua , transmembranare. Odata legat, intregul complex este internalizat. Mecanismul prin
care acest complex isi exercita efectele este neclar, dar activitatea tirozin-kinazica a
subunitatii pare a avea o importanta majora.
Insulina influenteaza metabolismul intermediar glucidic, lipidic si proteic. Promoveaza
uptake-ul glucozei la nivel hepatic si extrahepatic si ulterior faciliteaza actiunea enzimelor
necesare convertirii glucozei in glicogen. Glicogenoliza este inhibata. Depunerile de grasime
cresc de asemenea prin promovarea la nivel hepatic a sintezei acizilor grasi si stocarea lor sub
forma de trigliceride. Lipoliza este inhibata. Anabolismul proteic este promovat, iar
catabolismul inhibat.
Preparate

Insulina era in trecut extras din pancreasul porcin si bovin, dar astazi este produsa aproape
exclusiv prin tehnologia ADN recombinanta, folosind E. coli. Preparatele sunt impartite in
preparate cu actiune scurta, medie sau lunga. In Regatul Unit, concentratia standard a
insulinei este de 100 unitati.ml1.
Insulina cu actiune scurta o solutie simpla de insulina care poate fi administrata
pentru efectele ei rapide. Dupa injectarea subcutanata, durata de actiune poate fi extinsa la 8
ore.
Insulinele cu actiune medie si lunga insulina este complexata cu Zn sau
protamina sau produsa sub forma de cristale mai degraba decat forma ei amorfa; solubilitatea
scade iar absorbtia se prelungeste ca durata. Aceste aspecte prelungesc durata de actiune pana
la 16-35 ore.
Efecte secundare
Daca aportul caloric este insuficient, insulina va provoca hipoglicemie. Daca nu este
tratata, aceasta produce in final coma si moarte. Toate insulinele sunt imunogenice, dar in
ciuda acestui aspect, rezistenta imunologica este rara. Insulina bovina are trei aminoacizi
diferiti fata de cea umana, in timp ce insulina porcina are doar unul; ultima este deci mai putin
imunogenica. Lipodistrofia localizata apare de asemenea rar.
Fig. 24.1, pag. 348 carte: Conversia proinsulinei la insulina si peptidul C (....=punte
disulfidica)
251

Derivati de sulfoniluree

Exista doua generatii disponibile, cu o serie de caracteristici diferite:


Prima generatie: clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida
A doua generatie: glibenclamida, gliclazida, glipizida.
Utilizari
Aceste medicamente sunt utilizate in controlul diabetului de tip II
insulinodependent, dar ele nu trebuie sa inlocuiasca controlul dietei.

non-

Mecanism de actiune
In general, acesti compusi functioneaza la nivel pancreatic prin dezlocuirea insulinei din
celulele . Din acest motiv, ei sunt ineficienti in diabetul insulinodependent, in cadrul caruia
nu exista celule functionale. Pot induce de asemenea hiperplazia acestor celule, reducand
concomitent secretia de glucagon si activitatea insulinazei hepatice. In administrarea pe
termen lung, scad de asemenea rezistenta periferica la insulina.
Cinetica
Sunt bine absorbiti la nivel digestiv si au biodisponibilitatea orala de peste 80%. Albumina
leaga acesti compusi extensiv la nivel plasmatic. Clorpropamida sufera metabolizare hepatica,
dar intr-o masura mai mica decat ceilalti membri ai acestei clase. O fractiune importanta este
excretata nemodificat in urina, iar in prezenta insuficientei renale, timpul de injumatatire este
prelungit. Alte medicamente din aceasta clasa sunt metabolizate extensiv la nivel hepatic,
rezultand metaboliti inactivi (cu exceptia glibenclamidei, care produce metaboliti activi, dar
importanta clinica a acestui fenomen este putin importanta clinic), care sunt ulterior excretati
urinar. Cimetidina inhiba metabolizarea si deci le va potenta efectele. Medicamentele care au
tendinta de a creste glicemia (tiazide, corticosteroizi, fenotiazine) antagonizeaza efectele
derivatilor de sulfoniluree si ingreuneaza controlul diabetului.
Generatia a doua contine medicamente care se cupleaza la albumina prin forte
nonionice, spre deosebire de clorpropamida sau tolbutamida. Astfel, medicamentele anionice de
felul fenilbutazonei, warfarinei sau salicilatilor nu dezlocuiesc compusii sulfonilureici de
generatia a doua intr-o masura foarte mare si pot fi considerati mai siguri in timpul terapiei.
Alte efecte
Efectele secundare sunt in general blande, dar uneori pot aparea tulburari GI si rash
cutanat.
Clorpropamida timpul sau lung de injumatatire si eliminarea sa cel putin partial renala cresc
riscul hipoglicemiei, mai ales la varstnici. Poate de asemenea cauza flush si varsaturi dupa
consumul de alcool si rareori poate creste secretia de ADH, cu hiponatriemie secundara. Poate
de asemenea sa apara fotosensibilitatea.
Tolbutamida acest medicament a fost asociat cu icter colestatic, perturbarea functiei hepatice si
discrazii sanguine.
Biguanide
Metformin
Este singura biguanida disponibila in prezent in Regatul Unit.
252

Mecanism de actiune
Se crede ca acest mecanism include intarzierea uptake-ului glucozei din tractul GI,
cresterea sensibilitatii periferice la insulina (deci cresterea utilizarii periferice a glucozei) si
inhibarea gluconeogenezei hepatice si renale.
Alte efecte
Tulburarile GI, din care amintim diareea, pot aparea uneori dar sunt in general blande.
Mai importanta este capacitatea de a precipita acidoza lactica severa, mai ales daca
metforminul este administrat alcoolicilor cronici, precum si in prezenta insuficientei renale.
De asemenea, scade colesterolemia, trigliceridele plasmatice si LDL.
Cinetica
Metforminul este lent absorbit din tractul GI, biodisponibilitatea fiind de 60%. Nu este
legat de proteinele plasmatice si este excretat nemodificat in urina. Disfunctia renala ii
prelungeste semnificativ durata de actiune.
Alte antidiabetice
Acarboza
Este un inhibitor competitiv al -glucozidazei intestinae, cu actiune specifica pe sucraza.
Polizaharidele nu vor mai fi deci metabolizate la forma lor monozaharidica absorbabila.
Aceasta prelungeste absorbtia intestinala a glucozei si reduce hiperglicemia postprandiala,
observata in mod obisnuit la diabetici.
Nu este absorbita semnificativ si are putine efecte sistemice. Poate provoca borgorism,
flatulenta si diaree prin cresterea cantitatii de glucide care intra in contact cu flora bacteriana
colonica. Transaminazele hepatice pot creste tranzitor.
Tiazolidindione
Rosiglitazona si pioglitazona
Tiazolidindionele sunt antidiabetice orale cu inalta biodisponibilitate. Efectele lor se
instaleaza complet in saptamani, din cauza mecanismului lor de actiune. Troglitazona a fost
scoasa de pe piata din cauza hepatitei care poate aparea; din acest motiv, pacientii cu acest tip
de tratament au nevoie de monitorizare a functiei hepatice.
Mecanism de actiune
Aceste medicamente activeaza receptorul peroxizomal activat prin proliferare, PPAR ,
situat la nivel nuclear, si regleaza astfel o serie de gene implicate in metabolismul glucidic si
lipidic. Prin urmare, cresc sensibilitatea la insulina.
Alte efecte
Pot cauza retentie hidrosalina si nu trebuie administrati la cei cu insuficienta cardiaca
severa.
253

Cinetica
Ambele sunt metabolizate extensiv de catre cyt. P450 hepatic. Rosiglitazona este
metabolizata la compusi care sunt practic inactivi si excretati preponderent in urina. Unii
dintre metabolitii pioglitazonei sunt activi si sunt excretati in fecale si urina. Niciunul nu pare
a prezenta interactiuni cu alte medicamente care folosesc sistemul cyt. P450.
Meglitinide
Repaglinida si metiglinida
Metiglinidele sunt antidiabetice orale care sunt utile in special la cei cu obiceiuri
alimentare dezordonate, deoarece au durata scurta de actiune. Sunt administrate imediat
inainte de masa.
Mecanism de actiune
Blocheaza canalele de potasiu din celulele beta pancreatice, inchizand canalele de potasiu
ATP-dependente si deschizand canalele de calciu celulare. Influxul de calciu provoaca
eliberarea de insulina.
Cinetica
Repaglinida are o biodisponibilitate orala de 50%, este legata in proportie de 98% de
proteinele plasmatice si este metabolizata hepatic de catre CYP3A4, fiind astfel susceptibila la
interactiuni medicamentoasa. Timpul de injumatatire este de o ora.
Ingrijirea perioperatorie a pacientului diabetic
O interventie regionala este de obicei mai de dorit, in acest mod pacientul avand
posibilitatea de a se hrani si de a reveni la regimul alimentar intr-o perioada mai scurta de
timp.
Daca se indica un anestezic general, scopul nostru este sa minimalizam perturbarile
metabolice, prin administrarea unor doze echilibrate de insulina, glucoza, electroliti si fluide.
Nu exista o modalitate perfecta de a obtine aceste efecte, iar abordarea va reflecta tipul de
diabet, medicatia si interventia necesara.
Diabet
Medicatie
Interventie chirurgicala
Modalitatea de actiune

Diabet
Medicatie
Interventie chirurgicala
Modalitate de actiune

Tip II
Tablete cu actiune prelungita
Minora
Se face tranzitia la tablete cu actiune scurta
cu o saptamana inainte de operatie. Nu se
administreaza in dimineata interventiei.
Prima de pe lista. Se trateaza ca un nondiabetic daca glicemia < 7 mmol.l1.
Regimul este resetat odata cu prima masa.
Tip II
Tablete cu actiune prelungita
Majora
Se trateaza ca diabetic tip I. Odata ce
alimentarea orala reincepe, se face tranzitia
254

Diabet
Medicatie
Interventie chirurgicala
Actiune

la insulina solubila inainte de masa; atunci


cand necesarul de insulina scade la <20
u.i./zi, se revine la tabletele orale.
Tip I
Insulina
Majora sau minora
Regim Alberti sau insulin sliding scale

Regimul Alberti
Perfuzie de dextroza 10% 500 ml cu 10 u.i. actrapid si 10 mmol KCl, cu o viteza initiala
de 100 ml/ora. Glicemia si potasemia sunt masurate la fiecare doua ore, iar la nevoie, dozele
se ajusteaza.
Insulin sliding scale
O perfuzie de dextroza 10%, cu viteza de 100 ml/ora este administrata, alaturi de o
perfuzie de insulina solubila. Viteza initiala pe ora este calculata impartind dozele totale pe zi
la 24. Glicemia este masurata in fiecare ora, iar viteza de administrare este modificata in
consecinta.

Cap. 25. Corticosteroizi si alte preparate hormonale

Glucocorticoizi
Medicamente utilizate in bolile tiroidei
Contraceptive orale
Terapie de inlocuire hormonala
Glucocorticoizi

Cortexul adrenal elibereaza doua clase de hormoni steroizi in circulatie:


Glucocorticoizi (din zona reticulata si cea fasciculata)
Mineralocorticoizi (din zona glomerulara)
Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortizonul. Glucocorticoizii mai includ
prednisolonul, metilprednisolonul, betametazona, dexametazona si triamcinolona. Acestia au
efecte metabolice, antiinflamatorii si imunosupresoare.
Efecte metabolice
Faciliteaza gluconeogeneza (sinteza glucozei din surse necarbohidrate, de exemplu
proteinele). Depunerea de glicogen si eliberarea de glucoza din ficat sunt stimulate, dar
uptake-ul periferic al glucozei este inhibat. Catabolismul proteic este stimulat in timp ce
sinteza este inhibata.
Atunci cand glucocorticoizii exogeni sunt administrati in doze mari sau pentru perioade
mari de timp, modificarile metabolismului produc efecte nedorite. Cresterea catabolismului
proteic duce la pierderea si slabirea masei musculare. Pielea devine subtiata, aparand
vergeturile. Mucoasa gastrica devine susceptibila pentru aparitia ulceratiilor. Proteinele din
dieta nu reverseaza aceste efecte. Alterarea metabolismului carbohidratilor duce la
255

hiperglicemie si glicozurie. Poate aparea diabetul. Tesutul adipos este redistribuit de la


extremitati catre trunchi, gat si fata. Catabolismul osos duce la osteoporoza.
Efecte antiinflamatorii
Glucocorticoizii reduc productia de transudat tisular si edem celular in inflamatiile acute.
PMN-urile si macrofagele circulante sunt impiedicate sa ajunga in tesuturile inflamate.
Productia de mediatori ai inflamatiei (prostaglandine, leucotriene, factorul activator plachetar)
este suprimata, prin stimularea lipocortinei, care inhiba fosfolipaza A2. In mod normal, aceasta
faciliteaza degradarea fosfolipidelor membranare cu formarea de acid arahidonic, precursorul
mediatorilor inflamatiei, in special prostaglandine.
Aceste efecte pot reduce rezistenta la infectie a pacientului (tuberculoza latenta se poate
reactiva), iar caracteristicile clinice prezente in mod obisnuit se vor manifesta mai tarziu in
cadrul evolutiei infectiei.

Efectele imunosupresoare
Glucocorticoizii deprima functia macrofagelor si reduc numarul limfocitelor T circulante.
Transportul limfocitelor si productia de anticorpi sunt de asemenea reduse. Productia de
interleukina 1 si 2 este inhibata, scazand astfel proliferarea limfocitara.
Alte efecte

Supresia adrenala in terapia corticosteroidiana pe termen lung, exista supresie a


glandei prin feedback negativ asupra CRH si ACTH (fig. 25.1, pag. 354 carte).
Corticosuprarenala devine atrofica si ramane astfel mai multe luni dupa ce tratamentul a fost
oprit. Prin urmare, cortexul adrenal nu va mai putea produce o cantitate suficienta de hormoni,
atunci cand dozele exogene sunt intrerupte abrupt sau in cazul perioadelor de stress, cum ar fi
infectia sau interventia chirurgicala. Daca nu se administreaza hidrocortizon suplimentar
perioperator, acesti pacienti au risc de hipotensiune si posibil colaps cardiovascular (vezi mai
jos).
Retentie hidrosalina glucocorticoizii au activitate mineralocorticoida minora.
Totusi, unii actioneaza la nivelul tubului contort distal, producand retentia de Na+ si excretia
de K+. In doze foarte mari, retentia de apa poate produce edem, hipertensiune si insuficienta
cardiaca. Activitatea mineralocorticoida este cea mai importanta in cazul hidrocortizonului si
cortizonului, mai putin in cazul prednisolonului si cel mai putin la metilprednisolon si
dexametazona.
Reactivitate vasculara glucocorticoizii au un efect permisiv asupra musculaturii
netede vasculare, permitandu-i acesteia sa raspunda mai eficient la catecolaminele circulante.
Deci, deficitul de glucocorticoizi induce un raspuns ineficient al musculaturii netede vasculare
la stimulul adrenergic. In sepsis, poate exista o reducere patologica a productiei de cortizol,
astfel ca va exista un necesar mai inalt de suport inotrop. Acest efect poate fi contracarat de
administrarea de hidrocortizon i.v..
Alte efecte permisive sunt ale glucocorticoizilor sunt efectul calorigen al glucagonului si
catecolaminelor, precum si efectul lipolitic si bronhodilatator al catecolaminelor.
Suplimentarea perioperatorie a aportului de steroizi
Magnitudinea stimulului chirurgical si doza preoperatorie trebuie sa fie evaluate pentru a
decide cel mai potrivt regim perioperator de suplimentare a nevoilor hormonale. Pacientii care
256

iau <10 mg prednisolon (sau echivalentul) au o axa hipotalamo-hipofizara normala si nu au


nevoie de suplimentare perioperatorie. Cei care iau >10 mg prednisolon au nevoie de
suplimentarea aportului hormonal, in plus fata de cantitatea administrata in mod obisnuit.
Pentru o interventie minora, 25 mg hidrocortizon trebuie sa fie administrati in primele 24 ore
postoperator, interval de timp care se prelungeste la 72 ore in cazul interventiilor majore. Axa
hipotalamo-hipofizara va trebui considerata ca fiind suprimata pentru pana la 3 luni si poate
mai mult, dupa oprirea tratamentului cu steroizi.
Tabel 25.1. Potentialul antiinflamator al diversilor steroizi
Medicament
Hidrocortizon
Prednisolon
Metilprednisolon
Triamcinolona
Dexametazona

Potenta
relativa
1
4
5
5
25

antiinflamatorie Doza
antiinflamatorie
echivalenta (mg)
100
25
20
20
4

Medicamente utilizate in bolile tiroidei


Terapia de substitutie tiroidiana
Tiroxina (T4)
Tiroida sintetizeaza triiodotironina (T3) si tiroxina (T4), prin cuplarea I la resturile
tirozinice din tireoglobulina. Eliberarea de T3 si T4 este controlata de TRH si tireotropina
(TSH), care sunt inhibate de T3 si T4 circulante (fig. 25.2, pag. 356 carte).
Utilizari
Hormoni de substitutie sunt necesari in tratamentul hipotiroidismului, care poate fi de
cauza tiroidiana, hipotalamica sau hipofizara. T4 sintetic este principalul reprezentant al
terapiei de substitutie orala, dar L-triiodotironina (T3) poate fi administrata i.v. (5-10 g in
functie de raspuns) in coma hipotiroidiana, avand o instalare mai rapida a efectelor. T3 poate fi
de asemenea administrata pe cale orala.
Mecanism de actiune
T4 liber intra in celula printr-un mecanism transportor, la acest nivel fiind convertit in
mare parte in T3 activ. Principalele lui tinte celulare sunt receptorii mitocondriali si nucleari,
de care se leaga inducand modificari conformationale.
Efecte

Cardiovasculare hormonii tiroidieni au efect inotrop si cronotrop pozitiv. Debitul


cardiac creste, in timp ce reducerea rezistentei vasculare periferice duce adesea la ramanerea
neschimbata a tensiunii arteriale. Cresterea necesarului de oxigen miocardic poate provoca
ischemie, la cei cu boala cardiaca ischemica.
Respiratorii minut volumul creste, datorita cresterii ratei metabolismului.
SNC actioneaza ca stimulanti centrali, pot deci provoca tremor. De asemenea
inhiba TSH si TRH prin feedback negativ.
257

Metabolice T3 afecteaza cresterea, dezvoltarea, metabolismul lipidic, absorbtia


intestinala de carbohidrati si creste disociatia oxigenului de pe hemoglobina prin cresterea
2,3-difosfoglicerolul de la nivelul hematiilor (2,3-DPG).
Cinetica
Administrate pe cale orala, T3 si T4 sunt bine absorbite din tractul GI. Odata ce ajung in
plasma, sunt legate in proportie de peste 99% de albumina si de thyroxine-binding globulin. O
parte din T4 este convertit in ficat si rinichi la T3, sau la compus inactiv revers-T3.
Metabolizarea are loc in ficat, iar produsii de conjugarre sunt excretati in bila. Pana la 40%
poate fi excretat nemodificat in urina.
Medicamente utilizate in tratamentul hipertiroidismului
Carbimazol
Carbimazolul este un prodrog, convertit rapid la metimazol in vivo.
Mecanism de actiune
Carbimazolul previne sinteza unor noi molecule de T3 si T4 prin inhibarea oxidarii iodului
si prin inhibarea tiroxid peroxidazei, care este responsabila de sinteza iodotirozinei si cuplarea
iodotirozinelor. T3 si T4 deja stocate nu sunt afectate de acest medicament, astfel ca
tratamentul are nevoie de cateva saptamani pana sa aduca pacientul in stare de eutiroidie.
Efecte secundare
Acestea includ rash, artralgie, prurit. Agranulocitoza apare rareori si este anuntata de
angina la nivel faringian. Traverseaza placenta si poate cauza hipotiroidism fetal; totusi, nu
este contraindicata in timpul alaptarii, deoarece cantitati minore trec in laptele matern.
Cinetica
Carbimazolul este bine absorbtia din tractul GI si complet convertita la metimazol in
timpul prim-pasajului hepatic. Creste vascularizarea si este metabolizata la nivel tiroidian.
Este legata minimal de proteinele plasmatice.
Propiltiouracil
Acest preparat oral blocheaza iodarea tirozinei si blocheaza partial conversia periferica a
lui T4 la T3. Nu exista preparate parenterale si este rezervat la pacientii care sunt intoleranti la
carbimazol. Prezinta o incidenta usor mai mare a agranulocitozei.
Propranolol
Propranololul este un -blocant cu activitate cronotrop si inotrop negativa. Ajuta la
controlul componentei simpatice care se manifesta in timpul crizei tireotoxice. Totusi,
blocheaza de asemenea conversia lui T4 la T3 si blocheaza reactiile de hipersensibilizare la
actiunea catecolaminelor. Are contraindicatie relativa la pacientii cu insuficienta cardiaca sau
limitare reversibila a fluxului aerian. Guanetidina poate fi in acest caz considerata o
alternativa.
258

Ioduri
Iodul a fost administrat sub forma de iodura de potasiu oral, iodura de sodiu i.v. si
substante de contrast care contin iod. Este ulterior concentrat in celulele foliculare, acolo unde
peroxidazele il oxideaza, combinand apoi ionii cu resturile de tirozina.
Iodul este necesar functiei normale a tiroidei, iar atunci cand nivelul plasmatic este prea
mic sau prea mare, functia tiroidiana devine anormala. Dozele mari cauzeaza inhibarea legarii
iodului si astfel scaderea productiei hormonale. Acest efect este maxim atunci cand
transportul iodului este crescut, cum ar fi in tireotoxicoza. Iodul reduce de asemenea efectul
TSH asupra tiroideisi inhiba proteoliza tireoglobulinei. Vascularizatia tiroidei scade, ceea ce
poate fi util preoperator, dar iodul nu este utilizat pentru perioade prelungite, deoarece
actiunea sa are tendinta de a diminua cu timpul.
Litiul poate fi o optiune la cei cu sensibilitate la iod.
Contraceptive orale
Pilulele contraceptivele orale(OCP) au doua forme: un preparat combinat
estrogen/progesteron, precum si un preparat exclusiv progesteronic. Primul este administrat
21 zile, apoi pauza 7 zile, in timp ce al doilea este administrat continuu.
Mecanism de actiune
Preparatul combinat inhiba ovulatia prin supresia GRH si prin inhibarea secretiei de
gonadotrofinei. Preparatul exclusiv progesteronic previne ovulatia la numai 25% dintre femei
si pare a functiona prin producerea unui endometru nefavorabil implantatiei.
Efecte secundare

Majore icter colestatic si cresterea incidentei bolii tromboembolice. Urmatoarele


sunt considerate contraindicatii pentru OCP: istoric de trombembolism, obezitate, fumat,
hipertensiune, diabet zaharat.
Minore acestea includ sangerari, crestere in greutate, sensibilitate la nivelul
sanilor, cefalee, greata. Hirsutismul si depresia pot aparea in cazul OCP combinate. Efectele
secundare sunt mai atenuate in cazul pilulei exclusiv progesteronice.
Terapia de substitutie hormonala
Terapia de substitutie hormonala (estrogeni sau combinatii estrogen/progesteron) este
utilizata in terapia postmenopauza, pentru scaderea osteoporozei si reducerea riscului de boala
cardiovasculara.
Efecte secundare

Cancer endometrial terapia cu estrogeni exclusiv poate duce la cresterea


incidentei de cancer endometrial si este rezervata deci femeilor care au suferit histerectomie.
Femeile cu uter prezent necesita terapie combinata estrogen/progesteron.
Cancer de san exista dovezi ca incidenta cancerului mamar ar creste in terapia de
substitutie hormonala combinata, comparativ cu cea estrogenica exclusiv.
Tromboza venoasa profunda riscul de TVP poate creste, dar in valoare absoluta
acesta este mic. Mecanismul este neclar, dar se pare ca aceasta terapie poate provoca
259

modificari in raport cu sistemul hemostatic, varsta din ce in ce mai avansata si demascarea


unui statut protrombotic silentiis.
Terapia de substitutie hormonala in perioada perioperatorie
Nu exista dovezi care sa indice stoparea terapiei de substitutie hormonala in timpul
perioadei perioperatorii, daca profilaxia trombozelor venoase este riguros respectata.

260