Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Principii de baza
Cap 1. Pasajul medicamentelor prin membrana celulara
Multe medicamente trebuie sa treaca prin una sau mai multe membrane pentru a ajunge la
locul de actiune. O caracteristica comuna a tuturor membranelor biologice este bistratul
fosfolipidic, gros de aproximativ 10 nm, aranjat cu capetele hidrofilice la exterior si cele
lipofilice orientate catre interior. Aceasta ofera un efect tip sandvis, cu doua straturi hidrofilice
inconjurand unul lipofilic. De-a lungul acestui bistrat sau atasat la anumite zone, la interior
sau la exterior, se gasesc glicoproteine, care pot actiona ca receptori, canale ionice, mesageri
intermediari (proteine G) sau enzime. Membrana celulara a fost descrisa ca un mozaic fluid,
deoarece pozitiile individuale ale fosfogliceridelor si glicoproteinelor nu sunt fixe(fig 1.1,
pagina 2). O exceptie de la aceasta regula este reprezentata de zone speciale ale membranelor
cum ar fi jonctiunea neuromusculara, unde pleiada de receptori post-sinaptici se gaseste in
opozitie fata de terminatiile nervului motor.
Structura generala a membranei celulare este modificata in anumite tesuturi pentru a
permite indeplinirea unor functii specifice. Celulele capilare endoteliale prezinta fenestratii,
care sunt regiuni ale celulei endoteliale unde membrana externa si cea interna sunt lipite, fara
citosol interpus intre ele. Acestea fac in aceste puncte endoteliul capilar relativ permeabil;
fluidele in special pot trece rapid prin celula pe aceasta ruta. In cazul endoteliului glomerular
renal, golurile sau fantele exista intre celule pentru a permite pasajul moleculelor mai mari, ca
parte a filtrarii. Jonctiunile stranse exista intre celulele endoteliale ale vaselor de sange
cerebrale, formand bariera hematoencefalica(BHE), la nivelul mucoasei intestinale sau la
nivelul tubulilor renali. Acestea limiteaza pasajul moleculelor polare si previn miscarea
laterala a glicoproteinelor in interiorul membranei celulare, ceea ce ajuta la mentinerea
glicoproteinelor specializate la locul lor de actiune (de ex. glicoproteinele de transport la
suprafata luminala a mucoasei intestinale) (fig 1.2, pag.2).
Fig 1.1: Reprezentarea structurii membranei celulare. Proteinele transmembranare integrate in
bistratul fosfolipidic sunt proteine G, receptori cuplati cu proteinele G, proteine de transport si
canale ionice ligand-dependente. De asemenea, enzime sau canale ionice voltaj-dependente
pot fi prezente.
Fig 1.2: Modificari ale structurii generale a membranei celulare.
Metode de traversare a membranei celulare
-Difuzia pasiva
Aceasta este cea mai frecventa metoda de traversare a membranei celulare. Moleculele
medicamentoase se misca in sensul gradientului de concentratie, de la o zona de concentratie
mare la una de concentratie mica, iar acest proces nu necesita energie pentru a se produce.
Multe molecule sunt acizi slabi sau baze slabe, existente atat in forma ionizata, cat si in forma
neionizata, in functie de pH. Forma neionizata este liposolubila si difuzeaza usor prin
solubilizarea in bistratul lipidic. Astfel, rata la care se petrece transferul depinde de pKa
medicamentului in discutie. Factorii care influenteaza rata de difuzie sunt discutati mai jos.
De asemenea, exista canale ionice specializate in membrana care permit miscarea
pasiva intermitenta a anumitor ioni in sensul unui gradient de concentratie. Cand se deschid,
canalele ionice permit un flux ionic rapid pentru o perioada scurta de timp (cateva
milisecunde) in sensul unor gradiente mari de concentratie sau electrice, ceea ce le face
potrivite pentru a propaga potentiale de actiune voltaj- sau ligand-dependente in membranele
nervoase sau musculare.
1
1.
Calea orala
Dupa administrarea orala, absorbtia trebuie sa se produca prin mucoasa intestinala. Pentru
medicamente fara mecanisme de transport specifice, doar compusii neionizati trec rapid prin
membrana lipidica a intestinului. Deoarece pH-ul tractului GI variaza de-a lungul sau,
proprietatile fiziochimice ale compusului vor determina din care parte a tractului va fi acesta
absorbit.
Compusii acizi (ex. aspirina) sunt neionizati in mediul foarte acid al stomacului si deci
sunt absorbiti mult mai rapid decat bazele. Deoarece bazele slabe (ex. propranolol) sunt
ionizate in stomac, ele sunt relativ neionizate in duoden, deci sunt absorbite la acest nivel.
Sarurile compusilor permanent incarcati electric (ex. vecuronium, glicopirolat) raman ionizate
tot timpul, nefiind deci absorbite din tractul GI.
Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea este general definita ca fractiunea unei doze de medicament care
ajunge in circulatia sistemica, comparata cu aceeasi doza administrata intravenos (i.v.). In
general, calea orala are cea mai mica biodisponibilitate din toate caile de administrare.
Biodisponibilitatea poate fi aflata din raportul suprafetelor de sub curbele concentratie-timp
pentru o aceeasi doza administrata oral si i.v. (fig. 2.1, pag. 9)
Fig 2.1: Biodisponibilitatea poate fi estimata din ariile de sub curbe
Factori care influenteaza biodisponibilitatea
enzimele hepatice pot fi inhibate si biodisponibilitatea crescuta (ex. cimetidina poate creste
biodisponibilitatea propranololului).
Fig 2.2: Prim-pasajul hepatic se poate petrece in peretele intestinal sau in ficat pentru a reduce
cantitatea de medicament care ajunge in circulatie.
Rata de extractie
Rata de extractie (RE) este acea fractiune dintr-un medicament epurata din sange de
catre ficat. RE depinde de debitul sangvin hepatic, uptake-ul in hepatocit si de capacitatea
enzimatica din interiorul hepatocitului. Activitatea unei enzime este descrisa de constanta
Michaelis proprie, reprezentand concentratia substratului la care enzima functioneaza la 50%
din capacitatea maxima. Acele enzime cu o capacitate metabolica mare au constanta
Michaelis mult mai mare decat orice concentratie a substratului care poate fi gasita clinic; cele
cu o capacitate joasa vor avea constanta Michaelis aproape de concentratiile relevante clinic.
Medicamentele se impart in trei grupuri distincte:
Medicamente pentru care hepatocitul are un uptake rapid si o capacitate metabolica
inalta, cum ar fi propofolul si lidocaina. Fractiunea libera este rapid epurata din plasma,
fractiunea legata este eliberata pentru a mentine echilibrul si un gradient de concentratie este
mentinut intre plasma si hepatocit, deoarece medicamentul este metabolizat foarte rapid. Din
cauza faptului ca procesul legarii de proteine se echilibreaza rapid, cantitatea totala de
medicament metabolizata va fi independenta de legarea de proteine, dar foarte dependenta de
fluxul sangvin hepatic.
Medicamente care au o capacitate metabolica scazuta si un nivel mare de legare de
proteine (>90%). Acest grup include fenitoinul si diazepamul. RE a lor este limitata de
capacitatea metabolica a hepatocitului si nu de fluxul sangvin. Daca legarea de proteine este
alterata (ex. prin competitie), atunci fractiunea libera va creste semnificativ. Initial, aceasta va
creste uptake-ul in hepatocit, iar rata metabolismului si nivelurile plasmatice ale fractiunii
libere nu se vor modifica semnificativ. Totusi, cand concentratia intracelulara depaseste
capacitatea metabolica maxima (enzima se satureaza), cantitatea intracelulara de medicament
ramane mare, deci reduce uptake-ul (scade gradientul de concentratie) si RE. Acele
medicamente cu un indice terapeutic ingust pot avea deci efecte toxice semnificative; de aici
nevoia de a verifica constant concentratia plasmatica, mai ales cand exista medicatie
concomitenta. Astfel, pentru acest grup, extractia este influentata de modificarea legarii de
proteine mai mult decat fluxul sangvin hepatic.
Medicamente care au capacitate metabolica scazuta si un nivel scazut al legarii de
proteine. Cantitatea totala a medicamentului nu este afectata in acest caz de fluxul sangvin
hepatic sau de modificari ale legarii de proteine.
i.
ii.
iii.
2.
Calea sublinguala
Calea sublinguala, cea nazala si cea bucala au doua avantaje instalarea efectelor este
rapida si, evitand circulatia portala, compusii administrati au o biodisponibilitate mai mare.
Acest lucru este avantajos pentru medicamentele la care este esential sa avem un efect rapid,
cum ar fi spray-ul de TNG pentru angina sau nifedipina sublinguala pentru un control relativ
rapid al hipertensiunii.
3.
Calea rectala
Calea rectala poate fi utilizata pentru a evita prim-pasajul, putand fi luata in discutie daca
ruta orala nu este disponibila. Medicamentele pot fi administrate rectal pentru efectele lor
locale (ex. steroizi pentru boala inflamatorie intestinala), dar si pentru efectele lor sistemice
7
(ex. supozitoarele cu diclofenac pentru analgezie). Exista putine dovezi ca aceasta cale este
mai eficienta decat cea orala; aria de absorbtie la acest nivel este relativ scazuta, iar absorbtia
poate fi incompleta sau lenta.
4. Calea intramusculara
Calea intramusculara (i.m.) evita problemele asociate cu ruta orala de administrare si
fractiunea biodisponibila este aproape 1.0. Viteza de instalare este mai rapida comparativ cu
ruta orala, iar pentru anumiti compusi se apropie de viteza de instalare specifica caii i.v..
Rata de absorbtie depinde de perfuzia locala la nivelul injectiei i.m.. Injectia la nivelul
unei zone prost perfuzate poate avea ca efect o absorbtie intarziata si din acest motiv muschii
bine perfuzati, cum ar fi deltoidul, cvadricepsul sau gluteusul, sunt preferati. Daca perfuzia
musculara este slaba ca rezultat al hipotensiunii sistemice sau vasoconstrictiei locale, atunci
compusul injectat i.m. nu va fi absorbit pana cand nu se restabileste perfuzia la acest nivel.
Absorbtia intarziata va avea doua consecinte. Mai intai, medicamentul nu va fi eficient in
intervalul de timp planificat, ceea ce poate duce la administrarea de doze suplimentar. In al
doilea rand, daca perfuzia va fi apoi restabilita, nivelurile plasmatice pot creste rapid pana la o
concentratie toxica. Din aceste motive, ruta i.v. este preferata daca exista orice dubiu in
privinta perfuziei adecvate.
Nu toti compusii pot fi administrati i.m., un exemplu in acest sens fiind fenitoina.
Injectiile i.m. pot fi dureroase (ex. ciclizina) si pot cauza abcese locale sau hematoame, deci ar
trebui evitate la pacientul cu coagulopatie. Exista de asemenea riscul injectiei i.v. accidentale
a unui medicament care se doreste administrat i.m..
5. Calea subcutanata
Anumite medicamente sunt bine absorbite din tesuturile subcutanate si aceasta cale este
preferata pentru terapia cu heparina in doze mici. O alta indicatie pentru aceasta cale este la
pacientii cu probleme de complianta si preparatele cu eliberare lenta pot fi utile in acest caz.
Medicatia antipsihotica si anumiti compusi contraceptivi au fost utilizati in acest mod. Copreparatul de insulina cu zinc sau protamina pot da un profil de absorbtie lent, care dureaza
cateva ore dupa administrarea subcutanata.
La fel ca la calea i.m., cinetica absorbtiei este dependenta de fluxul sangvin local si
regional, putand fi redusa marcat in soc. Din nou, acest fenomen poate avea efectul dublu de a
face compusul (neabsorbit) initial ineficient, si apoi poate expune pacientul la un bolus dupa
ce perfuzia este restabilita.
6. Calea transdermala
Medicamentele pot fi aplicate pe piele atat pentru efectul lor topic, cum este cazul
steroizilor, dar se poate utiliza aceasta cale si pentru a evita prim-pasajul, imbunatatind
biodisponibilitatea. Astfel, fentanylul si nitratii pot fi administrati transdermal pentru efectele
lor sistemice. Factorii care favorizeaza absorbtia transdermala sunt liposolubilitatea inalta si
un flux sangvin regional bun (astfel, toracele si abdomenul sunt preferate membrelor).
Preparate transdermice speciale (patch-uri) sunt folosite pentru a asigura o eliberare lenta,
constanta, oferind un profil farmacocinetic mai lin. Se elibereaza cantitati limitate de compus,
astfel ca aceasta cale este mai potrivita pentru compusii potenti, daca avem nevoie de efecte
sistemice.
Anestezicele locale pot fi aplicate topic pentru anestezierea pielii inainte de venopunctie,
grefe de piele sau proceduri chirurgicale minore. Cele mai frecvente preparate de acest tip
sunt EMLA(Eutectic Mixture of Local Anesthetics = emulsie 5%, 2,5% lidocaina/2,5%
8
prilocaina, fabricat de APP Pharmaceuticals), sau ametocaina topica. Primul este o mixtura
eutectica (fiecare agent scade punctul de fierbere al celuilalt, formandu-se o faza de gel) de
lidocaina si prilocaina. Ametocaina este un anestezic local cuplat cu un ester, ceea ce poate
cauza eliberare locala usoara de histamina, producand vasodilatatie locala, in contrast cu
vasoconstrictia observata la administrarea de EMLA. Venodilatatia poate fi utila cand se
anesteziaza pielea inainte de venopunctie.
7. Calea inhalatorie
Medicamentele inhalate pot fi administrate pentru efecte locale sau sistemice.
Dimensiunea particulelor si metoda de administrare sunt factori importanti pentru
posibilitatea ca medicamentul sa ajunga la nivel alveolar si deci in circulatia sistemica, sau
numai sa penetreze pana la nivelul cailor aeriene superioare. Picaturile cu dimensiuni mai
mici de 1 micron in diametru (care pot fi generate de un nebulizator ultrasonic) pot ajunge la
nivelul alveolelor si deci in circulatia sistemica. Totusi, o picatura sau o particula de
dimensiuni mai mari ajunge numai la nivelul mucoasei aeriene care se intinde de la laringe
pana la nivelul bronhiolelor (si este frecvent inghitita din faringe), astfel cantitatea care
patrunde in alveole este aproape 0.
Situl de actiune local
Caile aeriene bronsice sunt situl de actiune dorit pentru bronhodilatatoarele inhalate sau
nebulizate. Totusi, medicamentele administrate pentru un efect local sau topic pot fi absorbite,
rezultand efecte secundare sistemice nedorite. Utilizarea cronica de steroizi inhalator poate
duce la efecte secundare cushingoide, in timp ce doze mari de agonisti 2 (ex. salbutamol) pot
duce la tahicardie sau hipopotasemie. Adrenalina nebulizata, folosita pentru edemul de cai
aeriene superioare, care provoaca stridor, poate fi absorbita si poate da tahicardie
semnificativa, aritmii si hipertensiune, desi catecolaminele sunt metabolizate rapid de tesutul
pulmonar. Similar, cantitati suficiente de lidocaina aplicata local inainte de intubatia
fibreoptica pot fi absorbite si pot cauza toxicitate sistemica.
Oxidul nitric inhalat ajunge la alveole si dilata patul vascular pulmonar. Este absorbit in
circulatia pulmonara dar nu produce efecte sistemice nedorite, avand un timp de injumatatire
redus, din cauza legarii de hemoglobina.
Situl de actiune sistemic
Suprafata pulmonara mare (70 m2 la adult) disponibila pentru absorbtie poate duce la o
crestere rapida a concentratiei sistemice si deci la o instalare rapida a efectelor in zone ale
corpului aflate la distanta de punctul de administrare. Anestezicele volatile sunt administrate
pe calea inhalatorie, punctul lor final de actiune fiind sistemul nervos central. Cinetica
anestezicelor locale va fi discutata pe larg in Cap. 8.
8. Calea epidurala
Calea epidurala este utilizata pentru analgezia si anestezia locale. Anestezicele locale
epidurale, opioizii, ketamina si clonidina au fost toti utilizati pentru tratamentul durerii acute,
in timp ce steroizii sunt folositi in scop terapeutic si diagnostic la pacientii cu durere cronica.
Compusul poate fi administrat in bolus unic sau, printr-un cateter montat in spatiul epidural,
printr-o serie de bolusuri sau in infuzie.
Viteza de instalare a blocului este determinata de fractiunea neionizata a compusului,
disponibila sa penetreze membrana celulara. Anestezicele locale sunt baze cu pKa mai mare de
7.4, deci sunt predominant ionizate la pH fiziologic (vezi Cap. 1). Anestezicele locale cu un
9
pKa scazut, cum ar fi lidocaina, vor fi mai putin ionizate si instalarea blocului va fi mai rapida
decat la bupivacaina, care are un pKa mai mare. Astfel, mai degraba lidocaina decat
bupivacaina este utilizata la nivel epidural inainte de o interventie chirurgicala. Adaugand
bicarbonat de sodiu in solutia de anestezic local creste pH-ul si astfel creste si fractiunea
neionizata, reducand suplimentar timpul de aparitie al efectelor. Durata persistentei blocului
depinde de legarea de la nivel tisular; bupivacaina are o durata de actiune mai mare decat
lidocaina. Adaugarea unui vasoconstrictor, cum ar fi adrenalina sau felipresina, va creste de
asemenea durata blocului prin reducerea pierderii anestezicului local din spatiul epidural.
Cantitati semnificative de compus pot fi absorbite din spatiul epidural in circulatia
sistemica, mai ales in timpul perfuzarii continue. Anestezicele locale si opioizii sunt
amandoua administrate in mod obisnuit via ruta epidurala si asociaza morbiditate
semnificativa cand se ating niveluri toxice.
9. Calea intratecala
Comparata cu ruta epidurala, cantitatea de medicament necesara in administrarea
intratecala este foarte mica; putin ajunge in circulatia sistemica si acest lucru cauzeaza rareori
efecte sistemice nedorite. Intinderea blocului subarahnoidian la utilizarea de anestezice locale
depinde de volumul si tipul solutiei utilizate. Pozitionarea potrivita a pacientului atunci
utilizam solutii hiperbarice, cum ar fi bupivacaina heavy, poate limita extensia blocului.
-Distributia
Distributia compusilor depinde de factori care influenteaza pasajul medicamentului prin
membrana celulara (vezi Cap. 1) si de fluxul sangvin regional. Factori fizicochimici includ:
dimensiunea moleculara, liposolubilitatea, gradul de ionizare si legarea de proteine.
Medicamentele se clasifica din acest punct de vedere in:
a)
Medicamente distribuite exclusiv in plasma. Anumiti compusi (ex. dextran 70)
sunt prea mari pentru a traversa endoteliul vascular. Altii (ex. warfarina) sunt legate de
proteine intr-o proportie prea mare, astfel ca fractiunea neionizata este minuscula, astfel
cantitatea disponibila sa paraseasca circulatia este foarte mica.
b)
Medicamente cu distributie limitata. Miorelaxantele nondepolarizante sunt
molecule polare, putin liposolubile si masive. Astfel distributia lor este limitata la tesuturi
perfuzate de capilare cu fenestre (ex. muschi) care le permit iesirea din plasma. Ele nu pot
traversa membranele celulare, dar functioneaza extracelular.
c)
Medicamente cu distributie extensiva. Aceste medicamente sunt de obicei inalt
liposolubile. Atat timp cat masa lor moleculara este mica, extensia legarii de proteinele
plasmatice nu restrictioneaza distributia lor, din cauza naturii slabe a acestor interactiuni.
Alte medicamente sunt sechestrate de tesuturi (ex. amiodarona de tesutul grasos, iodul de
tiroida, tetraciclinele de os), ceea ce le scoate efectiv din circulatie.
Acele medicamente care nu sunt distribuite exclusiv in plasma se distribuie initial in
tesuturile cu fluxul sangvin cel mai mare (creier, plaman, rinichi, tiroida, suprarenala), apoi la
tesuturile cu flux sangvin moderat (muschi) si in finalla tesuturile cu flux sangvin scazut
(tesut adipos). Aceste trei grupuri de tesuturi dau un model util in explicarea motivului pentru
care nivelurile plasmatice scad dupa administrare.
Bariera hematoencefalica (BHE)
BHE este o bariera anatomica si functionala intre circulatie si sistemul nervos central (vezi
Cap. 1). Transportul activ si difuzia facilitata sunt metodele predominante pentru transferul
molecular, care la individul sanatos este strans controlat. Glucoza si hormonii, cum ar fi
insulina, trec print transport activ dependent de proteine carrier (transportoare), in timp ce
10
numai compusii liposolubili, cu masa moleculara mica pot trece prin difuzie simpla. Astfel,
anestezicele inhalatorii si cele i.v. trec cu usurinta, pe cand miorelaxantele polare, de
dimensiuni mai mari, nu trec, acestea din urma neavand efecte centrale. Similar, glicopirolatul
contine o grupare amino- cuaternara, incarcata electric, netrecand cu usurinta BHE. Acest
fenomen este in contrast cu pasajul usor al atropinei, o amina tertiara, ceea ce poate cauza
efecte mediate central, cum ar fi confuzia sau bradicardia paradoxala.
Pe langa efectul de bariera anatomica, BHE contine enzime cum ar fi monoamin-oxidaza.
Deci, monoaminele sunt convertite in metaboliti inactivi la pasajul prin BHE. Perturbarea
fizica a BHE poate duce la eliberarea in circulatia sistemica a neurotransmitatorilor centrali,
astfel putand fi explicate tulburarile circulatorii marcate observate in hemoragia
subarahnoidiana si in traumele craniene.
La subiectul sanatos, penicilina traverseaza putin BHE. Totusi, in meningita, natura BHE
este alterata din cauza inflamatiei, astfel permeabilitatea penicilinei (si a altor medicamente)
creste, permitand accesul terapeutic.
Distributia medicamentelor la fat
Membrana placentara care separa sangele matern de cel fetal provine initial din
sincitiotrofoblastul placentar adiacent si din membranele capilare fetale, care ulterior vor fuza
pentru a forma o membrana unica. Fiind de natura fosfolipidica, membrana placentara este
traversata mai rapid de moleculele liposolubile decat de cele polare. Este mult mai putin
selectiva decat BHE si chiar moleculele cu liposolubilitate moderata par a trece cu relativa
usurinta , cantitati semnificative pot astfel sa apara in sangele fetal. Fluxul sangvin placentar
si gradientul de concentratie al fractiunii libere dintre sangele matern si cel fetal determina
rata la care echilibrarea concentratiilor se petrece. Legarea crescuta de proteine la nivel fetal
creste transferul medicamentelor prin placenta, din moment ce nivelul fractiunii libere la nivel
fetal este scazut. Prin contrast, legarea crescuta de proteine la nivel matern reduce rata
transferului, fractiunea libera la nivelul mamei fiind scazuta. Fatul poate de asemenea sa
metabolizeze anumiti compusi; rata de metabolizare creste pe masura ce fatul se matureaza.
Efectele farmacologiei materne la nivel fetal pot fi impartite in efecte care se produc in
timpul sarcinii, mai ales cele din primul trimestru (cand se produce organogeneza), si efecte
care se produc la nastere.
Medicatia in timpul sarcinii
Siguranta oricarui medicament in timpul sarcinii trebuie sa fie evaluata, dar variatiile
interspecii sunt mari si modelele animale nu pot exclude posibilitatea teratogenezei la nivel
uman. De asemenea, efectele teratogene pot sa nu se manifeste in primii ani; stilboestrolul
administrat in timpul sarcinii predispune copilul la cancer ovarian in pubertate. Terapia
medicamentoasa trebuie pe cat posibil evitata in sarcina; daca tratamentul este obligatoriu,
vom selecta medicamentele cu un profil de siguranta bine documentat.
Exista patologii, totusi, la care riscul neadministrarii medicamentelor este mai mare
decat riscul teoretic sau real de teratogeneza. Astfel, in epilepsie, riscul de leziuni hipoxice la
fat secundare crizelor impune continuarea medicatiei antiepileptice in timpul sarcinii. Similar,
prezenta unei proteze valvulare necesita continuarea medicatiei anticoagulante in ciuda
riscurilor asociate.
Medicatia la momentul nasterii
Nou-nascutul poate avea medicatie analgetica sau anestezica in circulatie, in functie de
tipul de analgezie utilizata in timpul travaliului si daca nasterea a fost eficienta.
11
Medicamentele cu masa moleculara mica si liposolubile vor fi prezente in cantitate mai mare
fata de moleculele mari, polare.
Bupivacaina este anestezicul local cel mai frecvent utilizat pentru analgezia epidurala.
Traverseaza placenta mai greu decat lidocaina, din cauza faptului ca pK a-ul sau mai mare
asigura un grad de ionizare mai mare decat cel al lidocainei la pH-ul fiziologic. Totusi, fatul
are un pH relativ mai acid, comparat cu cel al mamei, si daca pH-ul fetal scade suplimentar
din cauza insuficientei placentare, fenomenul de trapping ionic (in engleza, ion trapping)
poate deveni semnificativ. Fractiunea ionizata a bupivacainei de la nivel fetal creste pe masura
ce pH-ul fetal scade, incarcarea electrica impiedicand parasirea circulatiei fetale, astfel
concentratiile din circulatie cresc catre nivelul toxic la nastere.
Petidina este in mod obisnuit folosita pentru analgezie in timpul travaliului.
Liposolubilitatea crescuta a acesteia permite pasajul transplacentar al unor cantitati
semnificative si intrarea in circulatia fetala. Este metabolizata la norpetidina, care este mai
putin liposolubila si se poate acumula, nivelul ajungand la apogeu la aproximativ 4 ore dupa
doza administrata i.m. mamei. Datorita clearance-ului fetal redus, atat timpul de injumatatire
al petidinei, cat si cel al norpetidinei, se prelungesc de doua pana la trei ori.
Tiopentalul traverseaza rapid placenta, si a fost detectat experimental in vena
ombilicala intr-un interval de 30 de secunde dupa administrarea la mama. Mostre seriate au
aratat ca valoarea de varf a nivelului de la nivelul arterei ombilicale (si deci nivelul fetal
maxim) apare pana in 3 minute dupa injectia materna. Nu exista dovezi ca rezultatul final al
procedurii este afectat dupa injectia unei doze hipnotice de tiopental la mama, la un interval
de 20 de minute intre administrare si nastere.
Miorelaxantele non-depolarizante sunt molecule polare; practic, ele nu traverseaza
placenta. Astfel, jonctiunea neuromusculara fetala nu este afectata. Cantitati foarte mici de
suxametoniu traverseaza placenta, desi, din nou trebuie spus, acest fenomen are un efect redus
in mod obisnuit. Totusi, daca mama prezinta un deficit enzimatic dobandit si nu poate
metaboliza suxametoniul, atunci nivelul concentratiei plasmatice ramane sus si se poate
petrece un transfer semnificativ. Acest lucru este in mod special important daca fatul a
mostenit la randu-i deficitul enzimatic, caz in care poate exista un grad de bloc al depolarizarii
la nivelul jonctiunii neuromusculare fetale.
- Metabolismul
Desi metabolismul reduce de obicei activitatea unui compus, medicamentul poate fi
creat in asa fel in cat activitatea sa ii creasca prin metabolizare; un prodrog este definit ca un
compus care nu are niciun fel de activitate inerenta inainte de metabolizare, dar care este
convertit de organism la o entitate activa din punct de vedere farmacologic. Exemple de
prodroguri sunt enalaprilul (metabolizat la enaloprilat), diamorfina (metabolizata la 6monoacilmorfina) sau parecoxib (metabolizat la valdecoxib). Metabolitii pot avea la randul
lor activitate echivalenta cu cea a compusului din care provin, caz in care durata de actiune nu
este corelata cu nivelul plasmatic al compusului initial.
In general, metabolismul produce o molecula mai polara (hidrosolubila) care poate fi
excretata in bila sau urina caile principale de excretie a medicamentelor. Exista doua faze
ale metabolismului, faza I si faza II.
12
Multe reactii de faza I, mai ales caile oxidative, se petrec in ficat datorita unui sistem de
oxidaze non-specific, cu functie mixta. Acesta se gaseste la nivelul reticulului endoplasmic.
Aceste enzime formeaza sistemul citocromului P450, denumit dupa lungima de unda (in nm)
a undei luminoase la care se petrece absorbtia maxima, atunci cand sistemul este in stare
redusa, combinat cu monoxid de carbon. Totusi, acest sistem de citocromi nu este specific
ficatului; aceste enzime se gasesc in mucoasa intestinala, plaman, creier si rinichi.
Metoxifluran este metabolizat de CYP2E1 in rinichi, generand o concentratie locala mari de
ioni de fluor, ceea ce poate cauza insuficienta renala (vezi metabolismul sevofluranului, p.
123 carte). Enzimele citocromului P450 se clasifica in familii si subfamilii, in functie de
numarul de secvente de aminoacizi comune familiile si subfamiliile au 40%, respectiv 55%
din secventa de aminoacizi in comun. Familiile sunt etichetate CYP1, CYP2 etc., subfamiliile
CYP1A, CYP1B, etc., iar izoformele CYP1A1, CYP1A2, etc. Tabelul 2.1 sintetizeaza
izoformele cele mai importante in metabolismul medicamentelor relevante pentru medicul
anestezist. Multi compusi sunt metabolizati de mai multe izoenzime (ex. midazolam de
CYP3A4 si CYP3A5).Variatii genetice pot fi de asemenea intalnite, in special la CYP2D6 si
CYP2C9; o varianta a CYP2D6 este asociata cu metabolismul deficitar al codeinei.
CYP2B6 CYP2C9
propofol propofol
parecoxib
losartan
S-warfarina
CYP2C19
losartan
diazepam
fenitoin
omeprazol
CYP2D6
codeina
flecainida
metoprolol
CYP2E1
sevofluran
halotan
izofluran
paracetamol
CYP3A4
diazepam
temazepam
midazolam
fentanyl
alfentanil
lidocain
vecuronium
CYP3A5
diazepam
secretati de rinichi si deci sunt preponderent excretati in bila. Un procent important din
medicamentele cu o incarcatura electrica permanenta, cum ar fi pancuroniumul, poate fi
excretat nemodificat in urina.
Antibiotice
Alcool
Anestezice inhalatorii
Barbiturice
Anticonvulsivante
Hormoni
IMAO
Antagonisti H2
Altele
Inductor
Rifampicina
Inhibitor
Metronidazol,
Cloramfenicol
acut
Izoniazida,
utilizat in
Abuz cronic
Enfluran, Halotan
Fenobarbital, Tiopental
Fenitoin, Carbamazepina
Glucocorticoizi
Fumatul
Fenelzina, Tranilcipromina
Cimetidina
Amiodarona, Sucul de
grapefruit
15
nivel hepatocitar. Este posibil sa avem un ficat cu inflamatie marcata, cu un nivel crescut al
transaminazelor, dar cu pastrarea unei functii de sinteza rezonabile. In boala, profilul sintezei
proteice se deplaseaza catre proteinele de faza acuta; albumina nefiind o proteina de faza
acuta, va avea niveluri scazute in orice boala acuta.
Pacientii cu insuficienta hepatica severa pot dezvolta encefalopatie hepatica din cauza
incapacitatii ficatului de a epura amoniacul si alte molecule. Acesti pacienti sunt foarte
sensibili la efectele opioizilor si benzodiazepinelor, care ar trebui pe cale de consecinta sa fie
evitati pe cat posibil. Pentru pacientii cu un necesar foarte mare de analgezie in perioperator,
coagulopatia va exclude o procedura regionala, lasand putine alte optiuni in afara de titrarea
i.v. a analgezicelor opioide, cu asumarea riscului precipitarii unei encefalopatii.
- Varstele extreme
A) Sugarul si nou-nascutul
La sugar si la copilul mic, profilul farmacocinetic al diverselor medicamente este diferit,
dintr-o serie de motive. Acestea sunt reprezentate de diferente calitative si cantitative in
fiziologia si anatomia neonatala.
Compartimentele lichidiene
Volumul si natura compartimentelor farmacocinetic este diferit, nou-nascutul fiind relativ
hiperhidratat si pierzand din aceste volume prin diureza, postnatal. Concomitent cu apa care
este crescuta ca valoare absoluta, este crescut si volumul compartimentului extracelular.
Dimensiunile relative ale organelor si fluxurile sangvine regionale sunt de asemenea diferite
fata de adult; ficatul la nou-nascut este mai mare raportat la ficatul adultului, desi capacitatea
sa de metabolizare este mai mica si nu este la fel de eficient.
Distributia
Nivelurile plasmatice ale proteinelor si legarea de acestea sunt mai scazute decat la adult.
De asemenea, pH-ul tinde se fie mai mic, ceea ce altereaza proportiile relative ale
medicamentului ionizat si neionizat.
Metabolismul si excretia
Desi nou-nascutul are la nastere o serie de sisteme enzimatice care functioneaza ca la
adult, majoritatea enzimelor nu ajunge la maturitate pentru cateva luni. Nivelul plasmatic al
colinesterazei este scazut, iar in ficat activitatea cyt. P450 este redusa marcat. Nou-nascutii au
o rata de excretie redusa la nivel renal. Clearance-ul la creatinina este mai putin de 10% fata
de cel al adultului per unitate de masa corporala, numarul si functia nefronilor neajungand la
maturitate pentru cateva luni postnatal.
Desi putem estima implicatiile multor dintre aceste diferente, dozajul precis a fost
determinat mai ales clinic. Medicamentele de electie ar trebui sa fie acelea care au un istoric
lung de siguranta, iar dozele trebuie sa fie cele determinate empiric. De asemenea, exista o
mare variabilitate intre indivizii de aceeasi varsta post-conceptuala.
B) Varstnicul
O serie de factori contribuie la diferentele farmacocinetice observate la varstnici. Acestia
sufera o reducere a masei musculare, cu o crestere consecutiva a masei adipoase, modificand
volumul de distributie. Aceasta pierdere a musculaturii este foarte importanta in determinarea
sensibilitatii batranului la remifentanil, care este metabolizat intr-o proportie foarte mare de
esterazele din muschi. Exista o reducere a activitatii enzimelor hepatice, odata cu inaintarea in
17
receptori (ex. actiuni ionotrope si metabotrope ale GABA la siturile GABA A, respectiv
GABAB).
Receptorii sunt de obicei de natura proteica sau glicoproteica si poti fi asociati la
membrana sau transmembranari. Ei pot fi prezenti in membranele organitelor, sau pot fi
prezenti in citosol sau nucleu. Aceia care sunt membranari sunt de obicei asociati cu liganzi
care patrund cu greutate in celula, in timp ce aceia intracelulari sunt asociati cu liganzi
liposolubili care pot difuza prin peretele celular, in drumul catre locul de actiune. De
asemenea, receptorii liposolubili pot fi asociati cu mesagerii secunzi generati la nivel
intracelular.
Receptorii pot fi grupati in trei categorii, in functie de mecanismul lor de actiune: (1)
alterarea permeabilitatii ionice; (2) producerea de mesageri intermediari; (3) reglarea
transcriptiei.
(1) Alterarea permeabilitatii ionice: canale ionice
Receptorii de acest tip fac parte dintr-un complex transmembranar de subunitati proteici,
care au capacitatea de a forma un canal transmembranar. Atunci cand este deschis, acest canal
permite pasajul ionilor in sensul gradientului electric si de concentratie. La acest nivel, legarea
unui ligand cauzeaza o modificare conformationala in structura complexului proteic,
permitand canalului sa se deschida, astfel crescand permeabilitatea membranei pentru anumiti
ioni (efect ionotrop). Exista trei familii de canale ionice voltaj-dependente mai importante:
familia pentamerica, familia glutamatului ionotropic si familia receptorilor purinergici.
a) Familia pentamerica
Familia pentamerica de receptori are 5 subunitati transmembranare. Cel mai bine cunoscut
reprezentant al acestei clase este receptorul nicotinic de Ach de la nivelul jonctiunii
neuromusculare. Este alcatuit dintr-o subunitate , una , una si doua . Doua molecule de
Ach se leaga de subunitatile , ceea ce duce la o crestere rapida a influxului de Na + prin
canalele ionice formate, rezultand depolarizarea membranara.
Un alt membru al acestei familii este receptorul GABAA, in care GABA este ligandul
endogen. Modificarile conformationale induse cand agonistul se leaga de receptor duc la
formarea unui canal Cl- selectiv, ceea ce duce la hiperpolarizare membranara.
Benzodiazepinele pot influenta activitatea GABA la nivelul acestui receptor, dar augmenteaza
conductanta ionica a ionului de clor printr-un mecanism alosteric (vezi mai jos pentru
explicatii).
b)Familia glutamatului ionotropic
Glutamatul este un neurotransmitator excitator in SNC, care functioneaza printr-o serie de
receptori, dintre care NMDA, AMPA si Kainat* sunt canale ionice ligand-dependente.
Receptorii NMDA sunt formati din doua subunitati, una care formeaza canalul propriuzis(NR1) si una reglatoare(NR2), la aceasta cuplandu-se coactivatorul, glicina. In vivo, se
considera ca receptorul dimerizeaza, formand un complex cu patru subunitati. Fiecare
subunitate NR1 are trei helixuri transmembranare, dintre care doua sunt separate printr-o
bucla reintranta, care formeaza porul ionic. Canalele NMDA sunt la fel de permeabile pentru
sodiu si potasiu, dar au o inalta permeabilitate pentru cationul divalent Ca2+. Ketamina,
xenonul si oxidul nitric sunt antagonisti necompetitivi ai acestor receptori.
c) Familia receptorilor purinergici ionotropici
*
receptorii, denumiti KARs, fac parte din familia glutamatului, avand ca agonist specific kainatul, forma
ionizata a acidului kainic, un compus izolat din alga Digenea simplex
19
Aceasta familie include PX1 si PX2. Fiecare are doua helixuri transmembranare, fara
bucle care sa formeze pori. Se constituie in canale cationice care sunt la fel de permeabile
pentru sodiu si potasiu, dar care sunt de asemenea permeabile pentru calciu. Acesti receptori
sunt activati de ATP si sunt implicati in dureri si in sensibilitatea mecanica. Ei nu trebuie
confundati cu formele de receptori purinergici cuplate cu proteine G, care sunt receptori cu
selectivitate pentru ATP sau adenozina, receptori care actioneaza in final prin mesageri
intermediari.
(2) Formarea de mesageri intermediari
Exista mai multe sisteme atasate de membrana, care traduc un semnal ligand-mediat intr-o
parte a membranei printr-un semnal intracelular, acesta din urma fiind transmis prin mesageri
intermediari. Cel mai frecvent este sistemul de receptori cuplat cu proteinele G, dar exista si
altele, cum ar fi cel al tirozin kinazei sau cel al
guanilat-ciclazei.
Receptorii cuplati cu proteinele G (RCPG) si proteinele G
RCPG sunt proteine transmembranare cu structura sinusoidala, formata din sapte regiuni
helicoidale, care traverseaza membrana. Proteinele G sunt un grup de proteine heterotrimerice
(trei subunitati diferite, , si ), asociate interfetei intracelulare a membranei, care
actioneaza ca transductori universali, fiind implicati in traducerea unui semnal extracelular
printr-un raspuns intracelular. RCPG se cupleaza cu un ligand in regiunea extracelulara, iar
modificarile conformationale care rezulta cresc sansa cuplarii cu un anumit tip de proteina G,
ceea ce duce la activare unui mesager intermediar, pe seama degradarii GTP (guanilil
trifosfat). Aceasta interactiune se numeste uneori metabotropica, in contrast cu actiunea
ionotropica a receptorilor canaloformatori. Pe langa transmiterea stimulului prin membrana
celulara, sistemul proteinelor G produce si amplificarea semnalului, adica un stimul modest
poate avea un raspuns intracelular mult mai amplu. Aceasta amplificare se petrece in doua
puncte: mai intai, un singur RCPG poate stimula mai multe proteine G si apoi fiecare proteina
G poate activa mai multi mesageri intermediari.
Fig. 3.1, pagina 27 carte: Mecanismul de actiune al celor trei grupuri de receptori
1)Alterarea permeabilitatii ionice
2)Producerea de mesageri intermediari
3)Reglarea transcriptiei genice. Receptorii sunt situati la nivelul membranei celulare sau al
nucleului.
Proteinele G leaga GDP si GTP, de aici si numele lor. In forma inactiva, GDP este atasat
subunitatii . In momentul interactiunii cu RCPG, GTP inlocuieste GDP formandu-se un
complex -GTP-. Subunitatea -GTP disociaza apoi de dimerul si activeaza sau inhiba o
proteina efectorie. Aceasta poate fi o enzima (ex. adenilat ciclaza, fosfolipaza C, fig. 3.2,
paginile 29 si 30 carte) sau un canal ionic. Spre exemplu, agonistii -adrenergici activeaza
adenilat ciclaza, iar agonistii receptorilor opioizi, cum ar fi morfina, deprima transmiterea
semnalelor dureroase prin inhibarea canalelor de Ca2+ de tip N, prin mecanisme mediate de
proteinele G. In alte sisteme, dimerul poate la randu-i sa activeze mecanisme intermediare.
Figura 3.2: efectul cuplarii ligandului de RCPG. Ligandul cuplandu-se cu &-TMD RCPG,
favorizeaza ascocierea cu proteinele G, ceea ce permite GTP sau inlocuiasca GDP.
Subunitatea disociaza apoi de complexul proteic, pentru a media activarea/inhibarea unei
enzime sau a unui canal ionic.
20
21
crestere epidermala** si factorul de crestere derivat din plachete *** activeaza cu totii acest tip
de receptori.
Receptorul de insulina este format din doua subunitati si doua subunitati , cele din
urma fiind transmembranare. Atunci cand ligandul se cupleaza de subunitatile , reziduurile
intracelulare de tirozina de pe subunitatile se fosforileaza, activandu-si capacitatea de tirozin
kinaza. Enzima activata catalizeaza fosforilarea altor proteine-tinta, ceea ce genereaza
multiplele efecte ale insulinei. Acestea includ efecte metabolice intracelulare, inserarea
proteinei de transport a glucozei in membrana celulara, precum si actiuni care implica
transcriptia genica.
(3) Reglarea transcriptiei genice
Hormonii steroizi si cei tiroidieni actioneaza prin receptori intracelulari, pentru a modifica
expresia ADN-ului si a ARN-ului. Acesti hormoni modifica indirect productia de proteine
intracelulare, astfel ca efectele lor sunt in mod necesar lente. Acesti receptori
intracitoplasmatici actioneaza ca factori de transcriptie ligand-mediatil ei sunt in mod obisnuit
mentinuti in stare inactiva prin asocierea cu proteine inhibitorii. Cuplarea unui hormon
potrivit induce modificari conformationale, ceea ce activeaza receptorul si permite translatia
la nivelul nucleolului, ulterior producandu-se asocierea cu secvente promotoare specifice de la
nivelul ADN-ului, cu sinteza de ARNm.
Hormonii adrenosteroizi. Exista doua tipuri de hormoni corticosteroizi: receptorul
mineralocorticoid (MR) si receptorul glucocorticoid (GR). GR este larg raspandit in celule,
inclusiv in ficat, acolo unde glucocorticoizii modifica sinteza hepatica de proteine in stress,
favorizand asa-numitele proteine de faza acuta. MR este restrans la tesuturile epiteliale, cum
ar fi tubii colectori renali sau colonul, desi aceste celule contin de asemenea GR. Activarea
selectiva a MR se petrece din cauza prezentei 11-beta hidroxisteroid dehidrogenazei, care
converteste cortizolul la cortizon: cortizonul este inactiv la nivelul GR.
Alti receptori nucleari. Noul medicament antidiabetic rosiglitazona este un agonist
pentru un receptor nuclear, peroxisome proliferator-activated receptor, ceea ce controleaza
transcriptia proteica asociata cu cresterea sensibilitatii la insulina in tesutul adipos.
Dinamica cuplarii compus-receptor
Cuplarea ligandului (L) de receptor (R) este reprezentata prin ecuatia:
L+RLR.
Aceasta reactie este reversibila. Legea actiunii maselor spune ca viteza unei reactii este
proportionala cu concentratiile reactantilor. Astfel, viteza reactiei directe () este data de
ecuatia:
v1=k1 x [L] x [R],
unde k1 este constanta vitezei reactiei directe ( [X]= concentratia molara a compusului X).
Viteza reactiei inverse () este data de ecuatia:
v2=k2 x [LR],
**
***
22
Cele doua proprietati ale unui compus care ii determina natura efectului farmacologic sunt
afinitatea si activitatea intrinseca.
afinitatea se refera la aviditatea cu care un compus se leaga de receptorul sau
fenomenul este similar celui al cheii si usii, adica afinitatea descrie cat de bine cheia se
potriveste la usa. Aviditatea legarii este determinata de KD si KA ale compusului.
activitatea intrinseca (IA) sau eficacitatea se refera la magnitudinea efectului
compusului, odata ce acesta s-a legat; ia valori intre 0 si 1. Agonistii inversi pot avea IA intre
-1 si 0.
Este important sa distingem intre aceste proprietati. Un compus poate avea o afinitate
inalta, dar fara activitate, astfel cuplarea nu va produce un raspuns farmacologic. Daca un
asemenea compus impiedica legarea unui ligand mai activ, acest ligand va fi incapabil sa isi
exercite efectul astfel compusul demonstreaza notiunea de antagonism. Totusi, daca un
compus se cupleaza bine, dar produce un raspuns incomplet, niciodata unul complet, atunci
raspunsul maxim posibil nu va fi niciodata atins. Acest fenomen este propriu agonistilor
partiali. Deci,
un agonist are afinitate mare pentru receptor si activitate intrinseca completa
(IA=1)
un antagonist are afinitate mare pentru receptor, dar nu are activitate intrinseca
(IA=0)
un agonist partial are afinitate mare pentru receptor dar activitatea intrinseca este
numai partiala (0<IA<1)
agonistii inversi pot fi completi sau partiali, cu -1<IA<0.
23
Despre agonism
(1) Agonisti completi
Agonistii completi sunt medicamente capabile sa genereze un raspuns maxim de la un
receptor. Nu numai ca au afinitate inalta pentru receptor, dar au si IA mare. In termeni clinici,
potenta unui medicament este determinat de K D-ul sau; cu cat KD este mai mic, cu atat potenta
este mai mare. Pentru multe medicamente, ED50 (doza la care se produce 50% din raspunsul
maxim) corespunde lui KD.
(2) Agonisti partiali
Daca un agonist are activitate intrinseca mai mica decat 1, in asa fel incat ocupar
receptorul, dar produce un efect submaximal comparat cu agonistul complet, acesta va fi
denumit agonist partial. Caracteristica specifica a agonistilor partiali este faptul ca ei nu pot
atinge un efect maximal, chiar si in doze foarte mari (adica la ocuparea completa a
receptorilor), asa cum arata figura 3.3(c)C, pagina 35 din carte. Un exemplu de agonist partial
este buprenorfina actionand la nivelul receptorului opioid . Agonistii partiali pot actiona ca
agonisti sau ca antagonisti, in functie de circumstante. Daca sunt folositi doar ei, se comporta
ca agonisti. Daca sunt folositi in combinatie cu un agonist complet, produc efecte aditive
agonistului complet, atunci cand acesta este in doza mica; daca doza agonistului complet
creste, agonistii partiali incep sa se comporte ca antagonisti competitivi. Acest fenomen este
datorat faptului ca agonistul complet trebuie sa il dezlocuiasca pe cel incomplet pentru a
produce efectul maximal. In cazul agonistilor partiali, echilibrul dintre forma activa si cea
inactiva nu poate fi niciodata complet in favoarea celei active, deci legatura dintre activarea
receptorului si efectul farmacologic este doar o fractiune din cea observata la agonistii
completi.
(3) Agonistii inversi
Este posibil ca un compus sa se cupleze de receptor, dar sa exercite un efect invers celui
produs de agonistul endogen. Un astfel de compus se numeste agonist invers si poate avea
afinitate moderata sau inalta. Mecanismul agonismului invers este legat de actiunea bazala a
receptorilor; unii receptori demonstreaza un nivel scazut de activitate chiar in absenta unui
ligand, din moment ce posibilitatea ca acestia sa adopte o conformatie activa este mica, dar
masurabila. Agonistii inversi se leaga de acesti receptori si reduc drastic incidenta de aparitie
a conformatiei active, responsabila de activitatea bazala, astfel ca acesti compusi par a
exercita un efect invers agonistilor. Diferenta dintre un agonist invers si un antagonist este
importanta un agonist invers favorizeaza deplasarea echilibrului catre forma inactiva a
receptorului, pe cand un antagonist competitiv se leaga in mod egal de receptorii activi si de
cei inactivi si doar previne agonistul sa se cupleze. Agonismul invers a fost descris initial
pentru siturile de legare ale benzodiazepinelor, insa acesti agenti convulsivanti nu sunt
relevanti clinici; totusi, ketanserina este un agonist invers al receptorilor 5HT2c.
Figura 3.3, pag. 34-35: Curbele doza-raspuns.
(a) curba doza-raspuns normala a agonistului, care este hiperbolica.
(b) aceasta curba este trasata folosind ca abscisa logaritmul in baza 10 al dozei,
producand forma
clasica de sigmoida.
(c) A si B sunt agonisti completi; B este mai putin potent decat A; C este un agonist
partial,
incapabil sa produca un raspuns maximal.
Despre antagonism
24
Antagonistii au afinitate, fara activitate intrinseca. Legarea lor poate fi reversibila sau
ireversibila.
25
in original cross-linking, aceasta fiind o legatura covalenta sau ionica care leaga doua lanturi catenare
26
Doze repetate dintr-un medicament pot induce modificarea raspunsului farmacologic, care
poate creste sau scadea pentru un acelasi compus.
1. Tahifilaxia
Tahifilaxia este definita ca o scadere rapida a raspunsului, la doze repetate, intr-o perioada
scurta de timp. Cel mai frecvent mecanism este reprezentat de scaderea stocurilor de
transmitator, inainte ca resinteza sa se produca. De exemplu, dozele repetate de efedrina
(amina simpatomimetica indirecta) dau un raspuns din ce in ce mai mic, datorita epuizarii
noradrenalinei.
2. Desensibilizarea
Desensibilizarea se defineste ca o scadere cronica a raspunsului pe o perioada mai lunga
de timp, ea poate fi cauzata de o modificare morfologica a receptorului, sau de o scadere in
valoarea absoluta a numarului receptorilor. Termenul este folosit sinonim cu tahifilaxia. Un
exemplu este pierderea de receptori -adrenergici de la suprafata celulei miocardice, in
prezenta continua a adrenalinei si dobutaminei.
3. Toleranta
Toleranta este descrisa ca fenomenul prin care doze din ce in ce mai mari sunt necesare
pentru a produce acelasi efect (tratamentul sau abuzul cronic de opioide). Toleranta reflecta o
sensibilitate modificata a receptorilor din SNC la opioide mecanismul poate fi o reducere a
densitatii receptorilor sau o reducere a afinitatii. Toleranta se produce si atunci cand nitratii
sunt administrati in perfuzie continua pentru perioade lungi de timp. Explicatia consta in
depletia gruparilor sulfhidril de pe celula musculara netede vasculara. O perioada de pauza de
cateva ore peste noapte, atunci cand nevoia de vasodilatatie este cea mai mica, permite
refacerea gruparilor sulfhidril si reinnoirea efectului farmacologic.
Cap. 4. Interactiuni medicamentoase
Interactiunile se petrec atunci cand un compus interfera cu efectul altuia. Aceasta
interactiune poate creste sau descreste efectul farmacologic. Uneori aceste interactiuni dau
efecte nedorite, dar unele sunt benefice si pot fi exploatate terapeutic.
Interactiunile medicamentoase pot fi descrise din punct de vedere fizicochimic,
raportandu-ne la proprietatile compusului si modalitatea sa de prezentare, din punct de vedere
farmacocinetic, raportandu-ne la modificarile metabolizarii compusului de catre organism,
precum si din punct de vedere farmacodinamic, raportandu-ne la modificarile efectelor unui
anumit compus. Sansa unei interactiuni semnificative creste marcat cu numarul de compusi
folositi. Efectele unei interactiuni sunt adesea augmentate in prezenta unei stari patologice si a
comorbiditatilor.
Cam unul din sase pacienti spitalizati are in medicatie compusi care pot interactiona intrun mod semnificativ, iar 33% dintre acestia prezinta un risc semnificativ. O anestezie generala
necomplicata pentru un caz relativ de rutina poate contine zece sau mai multi agenti care pot
interactiona unul cu celalalt, sau, mai frecvent, cu medicatia de fond a pacientului.
Interactiuni farmaceutice
27
Aceste interactiuni se petrec din cauza incompatibilitatii fizice sau chimice intre
preparatele utilizate. Bicarbonatul de sodiu si calciul vor precipita din solutie, din cauza
formarii bicarbonatului de calciu, atunci cand sunt administrate in acelasi recipient. Totusi, un
agent poate inactiva un altul fara a se produce o reactie atat de evidenta pentru observator;
insulina poate fi denaturata daca este pregatita in solutii ce contin dextroza si poate, deci, sa
isi piarda efectul farmacologic. Compusii pot reactiona de asemenea cu materialul din care
este fabricat recipientul in care sunt administrati, unele avand nevoie de seturi speciale, cum
este cazul paraldehidei, care se administreaza in seringi de sticla. Trinitratul de glicerol este
absorbit de policlorura de vinil (PVC), din aceasta cauza se prefera administrarea in recipiente
speciale din polietena.
Interactiuni farmacocinetice
1. Absorbtia
In cazul medicamentelor administrate pe cale orala, interactiunile se pot petrece daca un
compus il cheleaza pe altul in lumenul GI sau daca functia intregului tract GI este perturbata.
Carbunele poate adsorbi xenobiotice la nivelul stomacului, prevenind absorbtia prin tractul GI
(carbunele este activat de aburi, acestia cauzand fisuri la suprafata comprimatelor, ceea ce
creste foarte mult suprafata de adsorbtie).
Metoclopramidul, administrat ca adjuvant in tratamentul migrenelor, reduce staza
gastrointestinala, aceasta fiind o caracteristica a bolii, si grabeste absorbtia analgezicelor coadministrate cu el. Acesta este un exemplu de interactiune favorabila.
2. Distributia
Compusii care scad debitul cardiac (cum ar fi -blocantele) scad fluxul sangvin care
poarta medicamentul absorbit catre situl sau de actiune. Factorul predominant care
influenteaza intervalul de timp pana la debutul fasciculatiilor dupa administrarea de
suxametoniu este debitul cardiac, care poate fi redus prin administrarea premergatoare de blocante. De asemenea, medicamentele care modifica fluxul cardiac pot avea un efect
diferential asupra fluxului sangvin regional si pot cauza o reducere ceva mai mare a fluxului
sangvin hepatic, astfel incetinind eliminarea compusului.
Agentii chelatori sunt utilizati terapeutic atat in tratamentul supradozei, cat si in
tratamentul supraincarcarii cu fier (ex. in hemocromatoza). Procesul de chelare se manifesta
prin cuplarea medicamentului cu elementul toxic, prevenind leziunile tisulare. Edetatul de
sodiu si calciu cheleaza plumbul, fiind folosit in perfuzie intravenoasa lenta in tratamentul
intoxicatiei cu plumb. Edetatul de dicobalt cheleaza ionii cian- si este folosit in tratamentul
intoxicatiei cu cianuri care poate aparea in urma perfuziei prelungite cu nitroprusiat de sodiu.
Competitia pentru siturile de legare ale proteinelor plasmatice a fost sugerata pentru a
explica multe interactiuni medicamentoase. Acest aspect nu este in general adevarat; este
important doar pentru compusii cu un grad mare de legare de proteinele plasmatice, atunci
cand sistemele enzimatice sunt aproape de saturatie la nivelurile terapeutice. O exceptie
posibila este dezlocuirea fenitoinei, care este legata in proportie de 90%, de pe siturile de
legare, de catre un medicament administrat concomitent, atunci cand nivelurile ei sunt deja
aproape de limita superioara a normalului. In acest caz, o reducere cu 10% a legarii, pana la
aprox. 81%, aproape ca dubleaza concentratia fenitoinei libere. Desi hepatocitele isi vor creste
metabolismul ca raspuns, sistemul enzimatic este rapid saturat si aceasta conduce la cinetica
de ordin 0, nivelurile plasmatice ramanand inalte in loc sa se echilibreze. Cele mai multe
dintre presupusele interactiuni cauzate de legarea de proteine sunt de fapt cauzate de
modificari ale metabolismului unuia dintre medicamente de catre un altul. Cel mai la
indemana exemplu in acest sens este administrarea amiodaronei la un pacient in tratament cu
warfarina. Amiodarona inhiba metabolismul S-warfarinei prin intermediul CYP2C9, care
28
Izomeria este fenomenul prin care moleculele cu aceeasi formula chimica au structuri
diferite atomii componenti sunt aceiasi, dar au o configuratie diferita. Exista doua mari clase
de izomerie:
izomeria structurala
stereoizomeria
Izomeria structurala
Moleculele care sunt izomeri structurali formule chimice identice, dar ordinea legaturilor
dintre atomi difera. In functie de gradul de similaritate structurala dintre izomeri, efectele
farmacologice pot varia comparativ de la efecte identice si pana la efecte marcat diferite.
Izofluranul si enfluranul sunt ambii agenti anestezici volatili; prednisolonul si aldosteronul au
activitate complet diferita, primul avand atat actiune glucocorticoida cat si mineralocorticoida,
in timp ce al doilea avand un efect predominant mineralocorticoid. Izoprenalina si
metoxamina au efecte cardiovasculare diferite, metoxamina actionand mai ales prin receptorii
-adrenergici, in timp ce izoprenalina actioneaza mai ales prin receptorii -adrenergici.
Dihidrocodeina si dobutamina sunt izomeri structurali, cu actiune farmacologica foarte
diferita; este de fapt o coincidenta ca au formule chimice identice (fig 5.1, pagina 46).
-Tautomeria
30
Stereoizomeria
Stereoizomerii au aceeasi compozitie chimica si aceeasi structura a legaturilor dintre
atomi, dar difera prin configuratia tridimensionala. Exista doua forme de stereoizomerie:
geometrica
optica
Izomeria geometrica
Aceasta exista atunci cand o molecula contine grupari diferite legate de doi atomi (cel mai
frecvent carbon), legati intre ei printr-o legatura dubla sau printr-o structura ciclica. Rotatia
libera a grupurilor este restrictionata, astfel ca structurile se pot afla de aceeasi parte a
legaturii duble/inelului, sau de parti diferite. Daca sunt de aceeasi parte, structura poarta
numele de cis-, daca sunt de parti diferite, poarta numele de trans-. Miorelaxantele din clasa
benzil-lizoquinoliniu, cum ar fi mivacuium, au doua grupari heterociclice, legate printr-o
legatura esterica care contine o catena de atomi de carbon. Fiecare grupare heterociclica
contine un inel plan cu grupari care pot fi aranjate in conformatia cis- sau trans-. Deci fiecare
din acesti doi compusi are nevoie de doua prefixuri care sa le descrie conformatia geometrica,
unul pentru fiecare grup heterociclic, de aici si numele cis- cis- atracurium. Mivacurium
contine trei astfel de izomeri geometrici, trans- trans- (58%), cis- trans- (36%) si cis- cis(6%).
Izomeria optica
Stereoizomerii optici pot avea unul sau mai multe centre chirale. Un centru chiral este un
atom de carbon sau un atom de azot cuaternar, inconjurat de patru grupari chimice diferite.
Tridimensional, legaturile sunt aranjate in asa fel incat indica varfurile unui tetraedru ; astfel
exista doua conformatii in oglinda, care arata ca doua maini ideale. Desi sunt identice,
imaginile lor nu pot fi suprapuse.
(1) Un singur centru chiral
Aranjamentul spatial al celor patru grupari in jurul unui singur centru chiral (fig. 5.2, pag.
47), fie el un atom de carbon sau un azot cuaternar, este astazi utilizat pentru a distinge
izomerii optici, el fiind singurul care distinge fara urma de indoiala intre ei. In trecut, izomerii
erau diferentiati prin directia in care roteau planul luminii polarizate (dextro - , respectiv laevo
-). Acum, configuratia tridimensionala a lor este desemnata prin literele R sau S. Impartirea
este facuta de aranjamentul atomilor celor patru grupari atasate direct atomului chiral. In
primul rand, se identifica atomul cu cel mai mic numar atomic si observatorul va imagina
acest grup ca fiind situat in spatele planului paginii. Ceilalti trei atomi stau in planul paginii si
li se identifica si lor numarul atomic; daca numerele atomice descresc in sensul acelor de
ceasornic, atunci discutam de forma R (rectus). Daca numerele atomice descresc invers
sensului acelor de ceasornic, discutam de forma S (sinister). Structurile S si R se numesc
enantiomeri. Nu exista nicio legatura intre clasificarea R & S, respectiv cea laevo- si dextro-.
31
estimam durata si intensitatea efectelor clinice. Modelele matematice pot fi deci utilizate
pentru a programa calculatoare astfel incat sa ofere o viteza variabila a administrarii
medicamentului, pentru a obtine o concentratie plasmatica si deci un anumit efect terapeutic.
Trebuie sa amintim faptul ca aceste modele farmacocinetice se bazeaza pe o serie de
presupuneri. Modelele compartimentale sunt construite facand o serie de presupuneri bazate
pe existenta unor volume virtuale, fara a incerca sa modeleze volume reale, cum ar fi plasma
sau volumul extracelular. Pe cale de consecinta, desi sunt convenabile si desi este usor sa
asociem unor grupuri tisulare etichete de genul bine perfuzat sau slab perfuzat, aceste idei
raman doar aproximari ale starii exacte de fapt.
Matematica
Modelele compartimentale sunt ecuatii matematice utilizate pentru a prezice concentratiile
plasmatice ale medicamentelor, bazate pe observatii experimentale. Functiile matematice
importante in intelegerea acestor fenomene sunt liniare, logaritmice si exponentiale.
Comportamentul estimat si calcularea parametrilor care definesc modelul necesita folosirea
unor functii exponentiale, a functiei logaritmice si in special a analizei matematice.
Urmatoarele sectiuni vor trata toate aceste concepte, incepand cu functiile, mai ales functia
exponentiala, logaritmii si in final analiza matematica. In fiecare sectiune vom raporta aceste
notiuni la aplicatiile lor in farmacocinetica, in special la modelul unicompartimental, cel mai
simplu.
(1) Functii
O functie defineste o valoare unica y pentru o valoare data, x. Aceasta se scrie:
y=f(x).
In farmacocinetica, ne intereseaza sa descriem concentratia (C) ca o functie de timp (t),
adica:
C=f(t).
Pentru modelul unicompartimental, functia este:
C=C0e-kt.
Concentratia plasmatica, C, depinde de timp, deci t este variabila independenta; C, care
este masurata la diferite momente in timp, este variabila dependenta. Relatia dintre ele este
aici descrisa de o functie exponentiala.
Functia liniara
Ecuatia unei drepte cu panta m este data de ecuatia:
y=mx+c.
Constanta, c, ne spune valoarea de pe axa y la care dreapta se intersecteaza cu aceasta,
permitandu-ne sa pozitionam dreapta in sistem cartezian. Daca am sti doar panta, nu am putea
trasa dreapta. Avem nevoie de cel putin un punct fix pentru a o trasa. Deci, avem nevoie de
doua informatii pentru a trasa o dreapta: panta dreptei si intersectia cu axa y. Daca m este
negativ, dreapta este descendenta, daca m este pozitiv, dreapta este ascendenta (fig. 6.1, pag.
51 carte). Intr-o sectiune viitoare vom face cunostinta cu calculul diferential; pentru o dreapta,
ecuatia diferentiala ne da o simpla constanta, valoarea pantei, m. Ne intalnim cu o linie
dreapta in farmacocinetica atunci cand vorbim despre reprezentarea grafica a functiei
33
34
iar asimptota este la concentratia de echilibru * CSS. Ecuatia este CSS (1 e-kt). In ambele cazuri,
viteza constanta de eliminare este k. (b) Functie exponentiala pozitiva. Acest grafic reprezinta
cresterea exponentiala intr-o colonie bacteriana, pornind de la un singur organism. Acest
organism se divide; celulele-fiice vor avea la randul lor acelasi comportament si tot asa.
Exista o permanenta dublare a numarului de bacterii, deci ecuatia este N=2 t/d, unde N este
numarul de organisme la momentul t, iar d este intervalul de timp dintre diviziuni.
Despre asimptote. Teoretic, un proces exponential negativ ajunge din ce in ce mai aproape
de starea de echilibru, fara a o atinge vreodata. Aceasta valoare de echilibru (steady-state
value) este denumita asimptota. Pentru curba concava, asimptota este 0; pentru o curba
convexa, asimptota in timpul functionarii constante a unei perfuzii este concentratia de
echilibru atinsa, care este determinata de clearance-ul medicamentului si de viteza cu care
functioneaza perfuzia. Daca consideram curba concava, dupa un timp de injumatatire,
concentratia a scazut cu 50%, dupa doi timpi de injumatatire, concentratia a scazut cu inca
(50/2)%, adica inca 25%; astfel dupa 5 timpi de injumatatire, procesul va fi complet in
proportie de 50+25+12.5+6.25+3.125=96.875%; deci, in practica, se considera ca timpul
necesar atingerii starii de echilibru este egal cu 5 timpi de injumatatire. Deoarece constanta de
timp este mai lunga decat timpul de injumatatire, va fi nevoie de mai putine constante de timp
pentru a atinge o aproximativa stare de echilibru. Dupa parcurgerea unei constante de timp,
concentratia va scadea cu 63.21%, deci o aproximativa stare de echilibru va fi atinsa dupa
parcurgerea a trei constante de timp.
Caracteristica unei relatii exponentiale este faptul ca viteza la care o variabila dependenta
se modifica depinde de valoarea acelei variabile. Vom vedea mai tarziu ca asta implica faptul
ca atunci cand derivam o functie exponentiala, expresia care rezulta este in relatie cu functia
originala printr-o constanta de proportionalitate. Experimental, stim ca viteza de descrestere a
concentratiei plasmatice cu timpul (curba concava) este dependenta de concentratia
plasmatica. Constanta de proportionalitate este k, definita ca viteza constanta de eliminare:
dC/dt=-kC.
Dupa cum am comentat anterior, singura functie care prin derivare are aceeasi valoare este
functia exponentiala f(x)=ex, adica f(x)=ex. Sa nu uitam, deci, functia C=C0e-kt, care da
concentratia functie de timp.
Functia hiperbolica
Cea mai simpla functie hiperbolica este:
f(x)=1/x.
Asimptotele ei se afla la x=0 si la y=0, fiind simetrice fata de dreapta y=x (fig. 6.3, pag.
55). De obicei, suntem interesati de valorile pozitive ale functiei, adica f(x) pentru x>0. In
farmacocinetica, trebuie sa stim faptul ca aceasta functie, prin integrare, da functia logaritm
natural (ln). Functia hiperbolica este importanta in farmacodinamica, acolo unde relatia dintre
doza si raspuns este una de acest fel. Functia care leaga raspunsul partial (R/Rmax) de doza (D)
este:
R/Rmax=D/(D+KD).
Aici, KD este constanta de disociere a interactiunii compus-receptor. Aceasta relatie este
una hiperbolica, deoarece raspunsul partial este proportional cu 1/(D+KD). Desi functia
*
35
36
Pana acum, am descris cazul simplu cand baza din care logaritmam este 10, iar logaritmul
este exponentul. De fapt, numerele pot fi scrise ca logaritmi ai oricarei baze, nu doar 10.
In farmacocinetica, din nou revenim la functia exponentiala f(x)=ex, deci vom folosi ca
baza pentru logaritmi numarul e. Daca raportam un numar x la baza e, logaritmul va purta
numele de logaritm natural si va fi notat ln. Astfel, daca 2=e 0.693, inseamna ca ln(2)=0.693.
Aceasta valoare este utila, ea legand constanta de timp si timpul de injumatatire.
Logaritmii naturali pot fi manipulati in acelasi mod ca logaritmii in baza 10. Astfel, sa
consideram expresia C=C0e-kt, pe care o putem converti la echivalentul ei logaritmic. Folosind
logaritmul natural, ln, vom avea:
ln(C)=ln(C0e-kt), adica ln(C)=ln(C0)+(-kt)= ln(C0) kt= - kt + ln(C0).
Aceasta functie are drept grafic dreapta pe care am intalnit-o anterior, cu panta k si
termenul liber (intersectia cu axa y) ln(C 0). Deci, pentru o functie exponentiala simpla, avem
nevoie de doar doua informatii pentru a trasa aceasta dreapta si functia exponentiala din care a
derivat, mai precis constanta de eliminare k si intersectia cu axa concentratiei, C 0 (fig. 6.6,
pag. 59).
Fig. 6.6, pag. 59: Transformarea semilogaritmica a unei curbe concave exponentiale. (a) O
scadere exponentiala a concentratiei plasmatice in raport cu timpul, pentru un bolus in doza
unica, la un medicament cu o cinetica monocompartimentala. (b) Daca utilizam ln(C) pe axa
y, vom obtine o dreapta (C0 este concentratia plasmatica la momentul t=0).
Sa luam acum in considerare relatia dintre logaritmul in baza 10 si cel natural. Astfel,
C=10log(C)=eln(C).
Logaritmand natural ambii membri, vom avea:
ln(C) = ln(10log(C))
= log(C) x ln(10).
Iar daca vom logaritma in baza 10, vom obtine :
log(C)=log(eln(C)).
=ln(C) x log(e).
Observam deci ca pentru a converti din logaritmul in baza 10 in logaritm natural, trebuie
doar sa inmultim log cu ln(10), adica 2.302, pentru a obtine valoarea cautata.
In farmacocinetica folosim un grafic semilogaritmic al concentratiei versus timp. Este mai
usor sa folosim logaritmii naturali pentru axa concentratiei, deoarece functia este una de
gradul 1, ln(C) = - kt + ln(C0), cu graficul o dreapta. Daca vrem sa folosim logaritmii in baza
10, functia devine log(C)=log(C0) k log(e)t, deci panta devine diferita ( - k log(e)). Alta
functie care are nevoie de un logaritm natural ca factor in explicitarea ei este relatia dintre
constanta de timp si timpul de injumatatire. Constanta de timp () este inversul constantei de
viteza; este timpul necesar pentru ca C sa scada la C/e. Timpul de injumatatire (t 1/2) este
timpul necesar pentru ca C sa scada la C/2. Daca ne gandim la relatia liniara dintre ln(C) si
timp, atunci (ln(C)-ln(C/2))/t1/2 va da panta acestei drepte, la fel ca (ln(C)-ln(C/e))/. Daca
ln(C)-ln(C/2) este egal cu ln(C/(C/2)), adica ln(2), iar ln(C)-ln(C/e) este ln(C/(C/e)), adica
ln(e), adica 1. Egaland termenii, vom avea:
ln(2)/t1/2=1/.
x ln(2)=t1/2.
37
Am mentionat faptul ca ln(2)=0.693, deci timpul de injumatatire este mai scurt decat
constanta de timp printr-un coeficient de 0.693. Dupa trecerea unei constante de timp,
concentratia plasmatica va fi scazut la valoarea C/e, adica 0.37C, mai precis 37% din valoarea
ei initiala.
Derivarea functiilor
Derivarea este un procedeu matematic prin care gasim o functie f(x) care sa ne arate
viteza cu care f(x) creste, in raport cu cresterea lui x. Aceasta expresie da panta tangentei la
graficul functiei f(x) in orice punct al acesteia, dupa cum vedem in fig. 6.7a, pag. 60 carte.
Fig. 6.7, pag. 60: (a) Arata ca atunci cand functia atasata graficului este derivata, ea
produce o expresie care va da panta tangentei la grafic in orice punct.
Pentru functia y=f(x), indicam faptul ca avem nevoie de derivarea ei prin expresia:
dy/dx.
Deoarece derivarea ne spune doar despre viteza cu care o functie variaza, toate functiile cu
grafice identice, dar cu pozitionare diferita in sistemul cartezian xOy fata de axa y, vor avea
aceeasi ecuatie diferentiala. Acest aspect este ilustrat in fig. 6.8, pag. 61 carte. Avem o familie
de ecuatii liniare simple, y=mx+c, fiecare avand aceeasi panta, deci fiecare derivandu-se prin
aceeasi expresie, care in acest caz este o constanta. Aceasta deoarece valoarea lui c nu variaza
pe masura ce x variaza, deci prin derivare c devine 0. Ideea ca o familie de curbe se deriveaza
prin aceeasi expresie este importanta deoarece, inversul derivatei este integrala, aceasta
ajutandu-ne sa aflam aria subintinsa de o curba. In cazul integrarii, aria de sub curba depinde
clar de pozitia graficului pe axa y. Daca avem o expresie pentru viteza cu care y variaza in
raport cu variatia lui x, atunci nu putem obtine o expresie inversa, echivalenta, de variatie a lui
x in raport cu variatia lui y, deoarece nu cunoastem constanta c. In acest caz, este important sa
cunoastem cel putin un punct de pe curba cel mai frecvent punctul initial, pentru care x=0.
Fig. 6.8, pag. 61: O familie de drepte cu aceeasi panta. Aceasta familie, y=0.5x+c, are
aceeasi panta, 0.5; ele difera prin pozitia in raport cu axa y, din cauza ca au valori diferite ale
constantei c. Pantele lor sunt egale, deci functiile atasate acestor drepte vor avea toate aceeasi
derivata, f(x)=0.5, panta dreptelor. Deci, dy/dx=0.5 pentru aceasta familie.
In farmacocinetica, panta reprezinta viteza cu care concentratia variaza intr-un anumit
moment. Dupa o doza in bolus, se observa ca viteza cu care C variaza scade in timp; viteza de
descrestere este dependenta de concentratie. Derivata defineste modul in care C se modifica in
timp si este indicata de ecuatia:
dC/dt.
Putem citi aceasta formula ca viteza de variatie a concentratiei in raport cu timpul. In
modelele simple, stim ca aceasta viteza este in relatie cu C. Putem scrie deci:
dC/dt C.
Folosind o constanta de proportionalitate, k, si observand ca pe masura ce timpul trece
concentratia scade dar in acelasi timp si viteza de variatie scade (adica k este negativ), putem
scrie:
38
dC/dt = -kC.
Aceasta expresie descrie o ecuatie diferentiala de gradul I, fiind dependenta de C la
puterea 1. Daca dorim o expresie pentru C, ar trebui sa integram aceasta ecuatie. Poate fi
demonstrat ca, prin integrare, vom obtine ecuatia:
C=C0e-kt.
Pentru a avea ecuatia exacta, folosim momentul t=0, cu C=C 0. Sa observam ca o ecuatie
diferentiala de ordinul 0 depinde de C la puterea 0, adica 1. O ecuatie diferentiala de gradul 0
poate deci fi rescrisa:
dC/dt= - kt.
Aceasta ne spune ca panta este constanta, fenomen adevarat doar daca graficul functiei
este o dreapta.
Integrarea
Integrarea poate fi gandita ca metoda prin care determinam aria subintinsa de o
curba(AUC), daca stim functia care defineste acea curba. Pentru a afla aria, avem nevoie sa
definim punctele de inceput si sfarsit de pe axa x intre care se subintinde aria (fig. 6.7b, pag.
60 carte). In farmacocinetica, aria de care suntem interesati este cea subtinsa de graficul
functiei concentratie (axa y) versus timp (axa x). De obicei vrem sa cunoastem intreaga arie
de sub curba, care porneste la timpul t=0 si tinde la infinit. Ocazional, putem alege alte limite,
spre exemplu intre t=0 si t=t 1/2. Desi notiunile despre cum sa integram o functie nu sunt
necesare, este util sa cunoastem cateva integrale importante in farmacocinetica.
Fig. 6.7, pag. 60: (b) Cand vrem sa determinam aria subintinsa de o curba (AUC), este
esential sa cunoastem valorile limita intre care se defineste aria. In exemplul de mai sus,
limita superioara este x=B, iar cea inferioara este x=A.
Integrarea este indicata de simbolul , cu valorile limita deasupra si dedesubt. Daca nu se
specifica limite, se considera ca integrarea va fi facuta pe tot intervalul functiei. Dupa
simbolul integralei vom scrie functia de integrat, laolalta cu indicarea axei pe care au fost
definite limitele. Pentru curba C/t integram pe axa timpul mai degraba decat pe cea a
concentratiei, ceea ce va fi specificat prin dt, la fel ca la derivata. Deci, pentru modelul
unicompartimental putem scrie:
AUC = C0e-ktdt.
In aceasta ecuatie am omis limitele, care de obicei sunt t = 0 si t = +. Practic, vom
determina expresia care ne calculeaza aria de sub curba, apoi o vom evalua pentru limita
inferioara (t=0), iar apoi aceasta din urma va fi scazuta din valoarea de la limita superioara (t
= +). Toate constantele se vor reduce. Nu este nevoie sa stim cum se calculeaza aceasta
integrala, dar putem afirma ca ea se simplifica la:
AUC= C0/k.
Am mentionat in sectiunea precedenta ca integrala poate fi definita ca opusul derivatei,
dar avem nevoie de ceva mai multe informatii inainte de a integra o ecuatie diferentiala inapoi
39
Constanta de timp este adesea definita drept intervalul de timp necesar concentratiei
plasmatice pentru a ajunge la 0, daca viteza originala de eliminare ar fi ramas constanta. Dar
constanta de timp este inversul constantei vitezei de eliminare, deci reprezinta in acelasi
timp si intervalul necesar pentru ca C sa ajunga la C/e (fig. 6.11, pag. 67).
Fig. 6.11, pag. 67 carte: Constanta de timp. Linia intrerupta arata tangenta la curba
concentratie-timp, la valoarea C0. Daca aceasta viteza de variatie ar fi ramas constant, atunci
timpul necesar pentru ajungerea la valoarea 0 este constanta de timp . Timpul necesar pentru
ca C sa ajunga la C/e, adica 37% din C, este de asemenea constanta de timp.
Din moment ce se masoara in unitati de timp, de obicei minute, atunci k se va masura in
timp-1, de cele mai multe ori min-1. In sectiunea precedenta am vazut modul in care este mai
lung decat timpul de injumatatire; exista o relatie de inversa proportionalitate intre k si ,
k=ln(2)/t1/2, deci este mai usor sa folosim constante de timp decat timpi de injumatatire, atunci
cand discutam despre modele.
Modele multicompartimentale
Modelele multicompartimentale iau in considerare uptake-ul medicamentului de catre
diferite tesuturi, precum si fluxurile sangvine la nivelul acestora. Diferite tesuturi, care au
proprietati farmacocinetice similare vor forma compartimente. Didactic, vom eticheta aceste
tesuturi ca bogat perfuzat, slab perfuzat, etc. Numarul de compartimente teoretice care pot
fi incluse intr-un model este nelimitat, dar daca exista mai mult de trei compartimente, ele
devin similare din punct de vedere experimental. In aceste modele este important sa intelegem
ca eliminarea se poate petrece numai din compartimentul experimental, iar compartimentul
tinta este in echilibru cu cel central. Volumul acestui compartiment tinta este foarte mic, deci
nu contribuie la volumul total, dar este util pentru a estima debutul si terminarea raspunsului,
atunci cand efectul observat este proportional cu concentratia la nivelul sitului tinta. Modele
pentru diverse medicamente difera din punctul de vedere al volumului compartimentelor si al
vitezelor de transfer intre compartimente; valorile acestor parametri farmacocinetici pot varia
enorm, ele depinzand de proprietatile fizicochimice ale unui compus, ca si de viteza si de
locul unde sunt metabolizate.
1. Modelul bicompartimental
In modelul bicompartimental, compartimentul central este conectat la un al doilea
compartiment; volumul compartimentului central este V1, iar cel al compartimentului periferic
este V2 (fig. 6.9b, pag. 65). Volumul total de distributie este suma acestor doua volume. Spre
deosebire de modelul unicompartimental, acum exista doua cai prin care medicamentul poate
fi eliminat din plasma: un transfer initial rapi de la compartimentul central catre cel periferic,
precum si epurarea din compartimentul central. Cea de-a doua metoda elimina compusul din
oragnism, pe cand dupa distributia in cel de-al doilea compartiment, compusul se poate
redistribui in compartimentul central cand conditiile sunt prielnice. Analiza curbei C-t arata ca
viteza initiala de variata a concentratiei plasmatice este mult mai rapida decat cea estimata la
un model unicompartimental; aceasta este distributia rapid in cel de-al doilea compartiment. O
reprezentare semilogaritmica a lui ln(C) in raport cu timpul este acum o curba, nu o dreapta,
mai exact suma a doua drepte reprezentand procesele exponentiale cu constante de viteza si
(fig. 6.12, pag. 70 carte).
Fig. 6.9, pag. 65: (b) Model bicompartimental, compartimentul central are V 1, iar cel
periferic V2. Constantele vitezei de transfer sunt descrise in text. Constanta vitezei de
eliminare este k10.
42
la curba plasma-concentratie; cu cat au o valoare mai mare, cu atat distributia se petrece mai
repede si cu atat mai mica este contributia. Astfel, pentru viteze mari de distributie modelul se
apropie foarte mult de cel unicompartimental. Acest fenomen este evident in cazul
remifentanilului, k12 avand valoarea de 0.4, iar k21 0.21; acestea sunt constante de viteza relativ
mari, deci exista o contributie minora a distributiei, iar comportamentul remifentanilului se
aseamana mult mai mult cu un model unicompartimental fata de cel al fentanylului.
Volumul compartimentului central este calculat impartind doza administrata, X, la C 0. La
fel ca la modelul simplu, compartimentele central si periferic nu corespund fiziologic si
anatomic unui tesut. Astfel, compartimentul central este mai mare de cat volumul plasmatic
exclusiv, reprezentand de fapt toate tesuturile care se comporta, in termeni farmacocinetici,
precum plasma.
(2) Modelul tricompartimental
Modelarea comportamentului unui compus folosind trei compartimente necesita trei
procese exponentiale. Ecuatia concentratiei plasmatice este data de formula:
C = A e-t + B e-t + G e-t.
Aceasta ecuatie este similara celei de la modelul bicompartimental, dar cu adaugarea
faptului ca exista un al treilea proces exponential rezultat din prezenta unui al treilea
compartiment; constantele cinetic G si descriu acest proces aditional. Modelul este alcatuit
dintr-un compartiment central in care un drog este administrat, compartiment din care se
poate produce excretia. Alaturi de acesta exista alte doua compartimente cu care pot exista
schimburi (Fig. 6.9c, pag. 65). Aceste compartimente reprezinta in mod tipic tesuturile bine
perfuzate (al doilea compartiment), respectiv cele slab perfuzate (al treilea compartiment),
compartimentul central fiind plasma. Distributia in cel de-al doilea compartiment este
intotdeauna mai rapida decat in cel de-al treilea. Acest model este suficient de precis pentru
explicitarea comportamentului majoritatii agentilor anestezici, model in care compusul ajunge
in plasma si se distribuie in muschi si tesutul adipos. Volumul de distributie in starea de
echilibru (steady-state) este suma volumelor celor trei compartimente. Aparatul matematic
este similar celui de la modelul bicompartimental, dar mai complicat, din cauza faptului ca
trebuie sa luam in considerare si schimburile realizate de cel de-al treilea compartiment.
La fel ca la modelul bicompartimental, exista o faza finala care poate fi descrisa printr-un
singur termen exponential, iar timpul de injumatatire asociat cu aceasta faza se numeste
timpul de injumatatire al eliminarii terminale, constanta care reflecta atat eliminarea din
organism, cat si redistributia din compartimentele periferice. Constanta vitezei de eliminare
nu este deci inversul constantei de timp a eliminarii terminale; ea poate fi calculata dupa ce
am determinat parametrii modelului. Clearance-ul compusului este definit ca produsul dintre
Vd si constanta vitezei de eliminare; asa cum vom vedea mai departe, Cl este determinat
folosit o metoda noncompartimentala si calculand raportul dintre doza si AUC (aria subintinsa
de curba).
(3) Modele non-compartimentale
Modelele non-compartimentale nu fac niciun fel de presupuneri in legaturi cu volume
specifice, ci folosesc informatiile oferite de AUC, aceasta reflectand eliminarea compusului
din plasma. Aria de sub curba concentratie-timp poate fi utilizate pentru a afla clearance-ul,
deoarece AUC este raportul dintre doza si clearance. Deci:
Cl=doza/AUC.
44
Daca trasam produsul dintre concentratie si timp pe axa y, raportat la timp, vom obtine
ceea ce se numeste curba de prim moment. Aria subintinsa de aceasta curba, AUMC, poate fi
utilizata pentru a calcula un parametru denumit timpul mediu de rezidenta (MRT). MRT este o
masuratoare a intervalului de timp in care compusul se afla prezent in organism, fiind similar
cu constanta de timp din modelele compartimentale.
MRT = AUMC / AUC.
Produsul dintre Cl si MRT este Vd la echilibru (steady-state volum of distribution, V ss).
Deci, volumul de distributie este:
Vss = Cl x MRT.
Definirea si masurarea parametrilor farmacocinetici
Parametrii descrisi in modelele compartimentale sunt utili pentru a compara persistenta
diverselor medicamente in organism. Dintre acestia amintim: volumul de distributie (Vd),
clearance (Cl) si constantele de timp ( in modelul unicompartimental, respectiv , si in
modelele multicompartimentale). Timpii de injumatatire sunt invers proportionali cu
constantele de timp corespunzatoare, printr-un factor de proportionalitate egal cu ln(2), aprox.
0.693.
Volumul de distributie
Vd este definit ca volumul aparent in care un compus se disperseaza pentru a ajunge la
concentratia plasmatica observata. Nu corespunde niciunui volum fiziologic anume si poate fi
mult mai mare decat apa totala. Proprietatile fizicochimice ale compusului, printre care
dimensiunile moleculare, liposolubilitatea sau incarcarea electrica, toate influenteaza Vd.
Propofolul este un medicament foarte liposolubil, cu un volum de distributie mare, de aprox.
250 de litri; pancuronium este o molecula foarte polara si are un volum de distribuite destul de
mic, aprox. 17.5 litri. Legarea tisulara a unui compus, in special sechestrarea intracelulara,
poate cauza volume de distributie extrem de mari. Antimalaricul cloroquin are un volum de
distributie de peste 10000 litri. Patologia influenteaza la randul ei parametrii cinetici; in boala
hepatica sau cea renala volumele de distributie cresc, deoarece volumele relative ale ale
fluidelor din compartimentele lichidiene ale organismului se modifica.
Intr-un sistem monocompartimental simplu, Vd este o constanta care raporteaza doza
administrata la concentratia plasmatica, la momentul t 0. Se masoara in unitati de volum (ex.
litri), dar poate fi indexata cu masa corporala si masurata in litri.kg -1. In modelul simplu, Vd
este doza initiala impartita la conccentratia plasmatica imediat de dupa administrare:
Vd = doza/concentratia plasmatic = X/C0.
In modelele multicompartimentale, volumul compartimentului central este volumul initial
in care se disperseaza compusul (Vinitial). Volumul acestui compartiment depinde in parte de
gradul de legare de proteine; un compus legat intr-un grad inalt va avea un volum al
compartimentului central mai mare decat un compus slab legat. Propofolul este legat 98% de
proteine, avand un volum al compartimentului central de aprox. 16 litri, prin comparatie cu un
volum plasmatic adevarat de aprox. 3 litri. Volumul acestui compartiment central poate fi
estimat din faza rapida de distributie; daca doza administrata a fost X, iar intersectia cu axa y
este A, atunci:
Vinitial = X / A.
45
Volumul total de distributie este suma tuturor volumelor care compun modelul. Exista mai
multe metode disponibile incearca sa estimeze acest volum: Vextrap, Varea si Vss. Primul dintre
acestea ignora contributia oricarui alt volum, cu exceptia celui asociat cu faza terminala de
eliminare; intersectia dreptei care reprezinta eliminarea terminala este extrapolata inapoi la
intersectia pe axa ln(concentratie) (ln(B) in modelul bicompartimental). Acest calcul da o
concentratie, care, atunci cand va fi impartita la doza administrata X, va da Vextrap:
Vextrap=X/B.
Volumul de distributie este mult supraestimat, mai ales atunci cand faza de distributie
contribuie semnificativ la dispersia compusului. Cea de-a doua metoda, V area, este mai mult
utilizata deoarece este raportata atat la clearance cat si la constanta de eliminare terminala.
Acest volum utilizeaza metoda non-compartimentala de a calcula clearance-ul din AUC,
pornindu-se de la premiza ca o constanta a vitezei de eliminare medie poate fi aproximata
prin inversul constantei timpului de eliminare terminala ( in modelul bicompartimental):
Varea = Cl / = X / (AUC x ).
Aceasta ofera o estimare mai corecta a Vd decat V extrap, dar este in continuare o
supraestimare; folosind drept constanta medie a vitezei este o subestimare, mai ales cand
exista o distributie importanta, alaturi de re-distributie, in si din compartimente. Totusi, are
avantajul ca poate fi calculat rapid din datele experimentale.
Cea de-a treia metoda, Vss, este bazata in intregime pe modele non-compartimentale, fiind
calculata din produsul Cl si MRT:
Vss = (doza / AUC) x (AUMC AUC) = doza x AUMC / AUC2.
Clearance-ul
Clearance-ul este definit ca fiind volumul de plasma din care un compus este complet
epurat per unitatea de timp unitatile uzuale sunt ml.min -1. Pentru modelul
unicompartimental, am vazut ca Cl este in raport cu constanta vitezei de eliminare; o
constanta a vitezei mare reflecta eliminarea rapida a medicamentului din cauza faptului ca o
mare parte din volumul de distributie este epurat de compus. Cl este produsul dintre constanta
vitezei si Vd (fig. 6.10). Cl raporteaza concentratia plasmatica de la un anumit moment la
viteza propriu-zisa a eliminarii compusului (veliminare in mg.min-1) in acel moment:
veliminare = C x Cl.
Asa cum am vazut mai sus, pentru modelul unicompartimental, Cl unui compus din
compartiment este produsul constantei vitezei de eliminare, k, cu Vd. Putem determina k din
panta graficului functiei ln(C) versus timp, iar Vd din C0, cunoscand doza administrata.
In modelul multicompartimental, putem vorbi despre clearance-uri intercompartimentale,
pe langa acel clearance care descrie iesirea compusului din model. Valorile citate pentru
clearance definesc eliminarea compusului din organism. Ne referim aici la constanta vitezei
de eliminare, k10, si la V1, volumul de distributie al compartimentului central. Spre exemplu,
propofolul are un k10 de aproximativ 0.12, deci cam 1/8 din volumul echivalent de plasma este
epurat de propofol pe unitatea de timp. Pentru propofol, V1 este aprox. 16 litri, iar k10 este
0.12, deci Cl este 16 x 0.12, adica aproximativ 2 litri pe minut. Remifentanilul are volumul
compartimentului central mult mai mic, dar k10 mai mare, deci Cl pentru remifentanil este 5.1
x 0.5, adica 2.5 litri, similar celui al propofolului. Daca nu cunoastem V1, putem folosi Vinitial
drept estimare, desi acesta este frecvent imprecis, din cauza artefactelor din momentele
46
initiale, atunci cand amestecul nu s-a omogenizat complet. In locul acestui parametru, Cl este
de obicei calculat prin formula:
Cl = Doza / AUC.
Eliminarea compusului din model reprezinta atat metabolismul, cat si excretia compusului
nemodificat. Metabolismul se poate produce in mai multe locuri. El poate fi organ-dependent
sau organ-independent; un clearance mai mare decat fluxul sangvin hepatic sugereaza ca
eliminarea hepatica nu este singura ruta de eliminare ori mai exista alte tesuturi care
metabolizeaza compusul, ori acesta se excreta nemodificat, spre exemplu pe cale renala sau
pulmonara. Remifentanilul are o valoarea foarte mare a clearance-ului, deoarece este eliminat
prin intermediul unor esteraze non-specifice, atat plasmatice, cat si tisulare.
Clearance-ul intercompartimental raporteaza migrarea compusului intre compartimente;
C12 si C13 definesc transferul compusului intre compartimentele 1 si 2, respectiv 1 si 3. Pentru
medicamente cu volume compartimentale comparabile, cu cat clearance-ul
intercompartimental este mai mare, cu atat mai rapida este distributia si redistributia.
Constanta de timp si timpul de injumatatire (t1/2)
In modelul unicompartimental exista o singura relatie exponentiala intre concentratia
plasmatica si timp. Constanta de timp defineste cat de repede scade concentratia plasmatica cu
timpul, fiind definita ca timpul necesar pentru ca valoarea concentratiei sa scada la 0, daca
viteza initiala de eliminare s-ar fi mentinut constanta (fig. 6.11). Constanta de timp se
masoara in unitati de timp, cel mai adesea minute. Timpul de injumatatire este timpul necesar
pentru ca valoarea concentratiei initiale sa scada la 50%. In sectiunea de matematica, am
vazut ca timpul de injumatatire si constanta de timp sunt proportionale, printr-un factor de
proportionalitate egal cu ln(2), egal cu 0.693:
t1/2=0.693 x .
Timpul de injumatatire este mai scurt decat . Sa observam faptul ca atat , cat si t1/2 pot fi
folosite pentru a reprezenta dependenta de timp a unui proces exponential. In modelul
multicompartimental, exista o serie de constante de timp hibride, fiecare din ele raportandu-se
la o anumita faza a eliminarii compusului. Asa cum am mentionat anterior, acestea nu sunt in
raport direct cu niciuna dintre constantele individuale ale modelului.
Relatiile dintre constante
Constanta vitezei de eliminare (k10 sau kel), Cl si volumul de distributie al
compartimentului central (Vd la modelul unicompartimental, respectiv V 1 la modelele
policompartimentale) sunt toate constante ale modelului, fiind in stransa legatura:
kel = Cl / V1 sau Cl = V1 kel
In modelul unicompartimental, constanta de timp pentru eliminare, , este data de:
= 1 / kel.
Relatia dintre constanta de timp si clearance este deci:
= V1 / Cl.
Clearance-ul este determinat atat de V1, cat si de ; compusii cu acelasi clearance pot avea
volume de distributie si constante de timp diferite, raportul dintre ele este important. In
47
modelele non-compartimentale, MRT este echivalentul constantei de timp, iar Cl este raportul
dintre doza si AUC.
Mai multe doze si perfuzii
Doza de incarcare, viteza de perfuzie si intervalul dintre doze
Daca volumul initial de distributie (V1) si concentratia plasmatica necesara sunt
cunoscute, atunci doza necesara pentru a obtine acea concentratie este:
Doza = V1 x concentratia necesara.
Daca vrem sa mentinem acest nivel plasmatic, prima doza se numeste doza de incarcare;
doze repetate trebuie administrate, sau compusul poate fi administrat in perfuzie continua.
Frecventa dozajului depinde de viteza cu care compusul este eliminat din plasma prin
distributie sau eliminare. Dupa un timp de injumatatire, concentratia va fi scazut la jumatate
din valoarea ei initiala. Daca aceasta concentratie este acceptabila ca fiind concentratia
terapeutica minima, atunci frecventa dozajului este egala cu un timp de injumatatire (fig. 6.13,
pag. 76 carte). Daca rata de eliminare este mare, atunci intervalul dintre doze trebuie sa fie
scurt, iar dozele administrate frecvent. Daca rata de eliminare este lenta, atunci intervalul
dintre doze poate fi mai mare. Frecventa si dimensiunea dozei la inceputul tratamentului
influenteaza viteza cu care se atinge starea de echilibru. Pentru anumiti compusi, cum ar fi
amiodarona, dozarea frecventa de la inceput este inlocuita de o dozare mai putin frecventa, cu
doze mai mici, pe masura ce compartimentele periferice se satureaza. Desi multi compusi au
un indice terapeutic mare si dozele mari sunt bine tolerate, unii au un indice terapeutic foarte
ingust si doza maxima este restransa de efecte adverse. Deci, schema de dozare este
determinata atat de farmacocinetica, cat si de farmacodinamica compusului.
Fig. 6.13: Acumularea unui compus cu administrare in bolusuri intermitente. Intervalul
dintre doze este egal cu timpul de injumatatire , iar dupa 5 doze se ajunge la starea de
echilibru. Aceasta poate fi comparata cu o perfuzie programata sa administreze aceeasi
concentratie de echilibru. Aceasta concentratie de echilibru este atinsa dupa aproximativ cinci
timpi de injumatatire. Daca nivelul de varf dupa un bolus depaseste pragul toxic (linia
punctata), atunci este necesar ca dozele sa fie reduse si intervalul dintre doze sa fie crescut
(punctul A).
Administrarea in doze repetate da un grafic cu forma de dinti de fierastrau al
concentratiilor plasmatice. Daca este necesar sa mentinem concentratiile plasmatice constante
sau intre limite foarte inguste, atunci o perfuzie continua ar fi mai potrivita. Pentru a face asta,
avem nevoie sa stabilim o stare de echilibru la care viteza de intrare in sistem (v in)este egala
cu viteza de eliminare din sistem (vel):
vin = vel.
Viteza eliminarii compusului este produsul dintre clearance si concentratia plasmatica,
deci pentru a mentine concentratia plasmatica constanta trebuie sa ne asiguram ca:
vin=Cl Cp.
Aceasta ecuatie ne arata cum sa programam perfuzia continua a compusului, presupunand
ca ii cunoastem clearance-ul. Daca nu se administreaza doze de incarcare, iar perfuzia
functioneaza cu o viteza constanta, steady-state va fi atinsa dupa cinci timpi de injumatatire
48
sau trei constante de timp. Timpul necesar atingerii echilibrului este determinat de constanta
de viteza a eliminarii, iar nivelul plasmatic atins la echilibru este determinat de raportul dintre
viteza perfuziei si clearance. Intarzierea in atingerea echilibrului poate fi redusa ori prin
administrarea unei doze de incarcare, ori prin debutul cu o viteza a perfuziei mare, care este
ulterior redusa la nivelul de intretinere, atunci cand concentratia plasmatica a fost atinsa. Cea
de-a doua optiune produce un profil al concentratiilor mai lin decat prima.
Timpul de injumatatire dependent de context
Timpul de injumatatire al eliminarii terminale este o valoare des citata pentru a compara
durata de actiune a diferitelor medicamente, dar are o relevanta clinica minora cand
comportamentul farmacocinetic respecta un model tricompartimental. Efectul medicamentului
este legat de concentratia plasmatica; intr-un model tricomportamental, dupa o singura doza in
bolus distributia initiala intre compartimente cauzeaza o scadere rapida a concentratiei
plasmatice, ceea ce limiteaza durata actiunii farmacologice mai mult decat procesul de
eliminare; redistributia se va petrece intr-un stadiu ulterior, dar contributia compartimentelor
periferice la mentinerea nivelurilor plasmatice este foarte mica si este putin probabil sa
prelungeasca efectele compusului. Pe de alta parte, daca o perfuzie a functionat o perioada
suficient de lunga de timp pentru a se ajunge la starea de echilibru, concentratia in
compartimentele periferice este egala cu cea din plasma. Cand perfuzia se opreste,
concentratia plasmatica va scadea initial din cauza eliminarii, dar aceasta creeaza un gradient
de concentratie intre compartimentul central si cele periferice, deci compusul se va redistribui
catre compartimentul central, astfel, mentinandu-se o concentratie plasmatica mai mare decat
cea observata dupa o doza in bolus. Pentru perfuziile de durata intermediara, concentratia in
plasma este, ca si in cazul precedent, mai mare decat cea din compartimentele periferice,
astfel ca distributia va continua dupa oprirea perfuziei. Totusi, contributia fazei initiale de
distributie va fi mult mai mica deoarece gradientele de concentratie dintre compartimente sunt
mai mici decat la debutul perfuziei. Viteza cu care se petrece redistributia depinde de
clearance-ul intercompartimental. Fentanylul si propofolul au volume compartimentale
similare, dar clearance-urile intercompartimentale pentru fentanyl sunt de doua ori mai mari
decat cele pentru propofol; fentanylul se redistribuie mult mai rapid decat propofolul, ceea ce
tinde sa mentina concentratii plasmatice mari dupa o perfuzie prelungita.
Astfel, intervalul de timp in care concentratia plasmatica scade dupa ce este oprita
perfuzia depinde de durata perfuziei. Termenul timp de injumatatire dependent de context
(CSHT) a fost introdus pentru a descrie aceasta variabilitate; termenul de context se refera la
durata perfuziei. CSHT este definit ca fiind timpul necesar pentru ca C p sa scada la jumatate
de din valoarea de la oprirea perfuziei. Cel mai lung CSHT posibil este observat atunci cand
perfuzia atins starea de echilibru, atunci cand nu mai exista transfer intre compartimente, iar
vin este aceeasi cu vel. In termeni generali, cu cat raportul dintre clearance-ul distributiei si
clearance-ul datorat eliminarii este mai mare, cu atat CSHT are o valoare mai mare.
Fentanylul se redistribuie mult mai rapid decat propofolul; de asemenea, clearance-ul sau
datorat eliminarii este aprox. 20% din cel datorat distributiei. Pe cale de consecinta, CSHT
pentru fentanyl creste rapid odata cu cresterea duratei perfuziei. Pentru propofolo, clearanceul datorat eliminarii este similar celui datorat distributiei. CSHT maxim posibil este de
aproximativ 20 de minute, comparat cu 300 de minute, cum este cazul fentanylului, timp
bazat pe modelele farmacocinetice curente. Pentru remifentanil, care are raportul mai mic de
1, inversa este adevarata; exista o variatie mica CSHT. Acest parametru este un indicator mai
util al comportamentului unui compus intr-un anumit context clinic. Variatia CSHT cu durata
perfuziei pentru diversi agenti este descrisa in fig. 6.14, pag. 78 carte. Trebuie sa amintim
faptul ca dupa un interval CSHT, urmatoarea perioada de timp necesara injumatatirii
concentratiei plasmatice nu va mai fi acelasi CSHT, cel mai probabil aceasta perioada va fi
49
mai lunga. Acest aspect reflecta importanta in crestere a redistributiei, care este mai lenta,
alaturi de fazele de metabolism care predomina dupa ce redistributia a avut loc.
Fig. 6.14, pag. 78: Variatia CSHT cu durata perfuziei. Graficul demonstreaza diferenta
dintre propofol si fentanyl, datorata unei cinetici de distributie si redistributie mai rapide a
fentanylului, precum si unei eliminari mai rapide a propofolului. Pentru perfuzii pe perioade
scurte de timp, fentanylul are CSHT mai scurt decat alfentanil, dar, dupa 2.5 ore, alfentanilul
are un CSHT relativ constant comparat cu fentanylul, care continua sa creasca.
Cinetici non-lineare
Pana acum, am luat in considerare modele in care cinetica de ordinul I determina
eliminarea unui compus din organism. Procesele metabolice sunt de obicei de acest fel,
deoarece exista un exces relativ de enzima in raport cu substratul, astfel ca activitatea
enzimatica nu este limitata in viteza. Totusi, in anumite situatii, unele enzime metabolice
devin saturate, iar activitatea lor are o cinetica de ordinul 0. Aceasta postuleaza ca viteza de
variatie a concentratiei plasmatice este constanta, mai degraba decat dependenta de
concentratia medicamentului. Acest tip de cinetica este cunoscut de asemenea drept cinetica
de saturatie, indicand faptul ca activitatea enzimei este maximala, deci neinfluentabila de
cresterea concentratiei. Un exemplu in acest sens este metabolismului etanolului, care se
petrece cu o viteza constanta dupa ingestia unei cantitati moderate. Aceasta se datoreaza
vitezei limitate a metabolismului de catre alcool dehidrogenaza, care are nevoie de un cofactor pentru a-si desfasura activitatea, prezent in cantitati reduse.
Anumite procese au o cinetica de ordinul I la doze mici si o cinetica de ordinul 0 la doze
mai mari. Spre exemplu, metabolismul fenitoinei devin saturabil la limita superioara a
valorilor normale, iar farmacocinetica tiopentalului prezinta o cinetica de ordinul 0 atunci
cand este administrat pentru perioada mai lungi, cum ar fi in tratamentul statusului epileptic.
Exista doua implicatii importante daca un proces urmeaza o cinetica de ordinul 0 in limitele
normale ale dozelor.
Prima este faptul ca, in cadrul unei cinetici de ordinul 0, o mica crestere a dozei poate
cauza o crestere mare a nivelului plasmatic. Daca acest fenomen se petrece la un nivel
aproape de limita superioara a concentratiei terapeutice, toxicitatea poate aparea dupa o
crestere mica a dozei. Monitorizarea concentratiei plasmatice este esentiala in evitarea
nivelurilor toxice atunci cand se administreaza compusi de acest tip, asa cum este cazul
fenitoinei.
In al doilea rand, in cadrul cineticii de ordinul 0, nu exista stare de echilibru. Daca viteza
de administrare a compusului creste peste viteza de excretie, nivelul plasmatic va continua sa
creasca inexorabil pana cand ingestia va fi oprita sau pana cand toxicitatea va provoca
exitusul. (Fig. 6.15, pag. 79 carte).
Fig. 6.15: Tranzitia catre o cinetica non-lineara (de ord. 0). Daca o perfuzie incepe la un
ritm constant, asa cum este in punctul A, concentratiile plasmatice vor creste initial intr-o
maniera exponentiala negativa, urmand o cinetica de ordinul I. In punctul B, procesul de
eliminare este coplesit si concentratia plasmatica continua sa creasca intr-o maniera liniara,
ascultand de legile cineticii de ordin 0. Acest fenomen se petrece de obicei din cauza saturarii
enzimelor hepatice, care vor functiona la capacitate maxima.
Farmacocinetica aplicata
- Propofol
50
Anestezicul intravenos propofol a devenit mai folosit decat tiopentalul datorita inductiei
anestezice oferite si datorita setului de proprietati care il apropie de agentul anestezic ideal.
Poate fi folosit atat pentru inductie, cat si pentru mentinere si a fost acceptat drept agentul
anestezic de electie in chirurgia de o zi, din cauza profilului de trezire favorabil. Desi este
posibil sa administram o doza in bolus fara a-i intelege proprietatile farmacocinetice,
utilizarea lui inteligenta necesita un anumit grad de intelegere al distributiei sale in organism.
Structura
Propofolul este un fenol cu o configuratie sterica fixa; gruparea activa hidroxil (-OH) este
ecranata de un nor electronic care inconjoara gruparile izopropil asociate ((CH 3)2CH-),
reducandu-i activitatea. Deci, spre deosebire de fenol, propofolul este insolubil in apa, dar
inalt liposolubil, necesitand prepararea in emulsie lipidica.
Farmacocinetica
Doza de inductie uzuala este de 1.5-2.5 mg.kg -1, care atunci cand este administrata
intravenos se leaga extensiv de proteinele plasmatice (98% legat de albumina). Dupa doza de
inductie exista o pierdere rapida a constientei, pe masura ce tesutul bogat in lipide din SNC
absoarbe compusul inalt liposolubil. Intr-un interval de cateva minute, propofolul se va
distribui la tesuturile periferice iar concentratia din SNC va scadea, astfel ca, in absenta altor
doze sau a unui alt agent anestezic, pacientul se va trezi. Timpul de injumatatire al distributiei
este de 1-2 minute (cu distributia in tesuturile lipidice), fiind responsabil de scaderea rapida a
nivelurilor plasmatice, cu o durata scurta de actiune. Timpul de injumatatire al eliminarii
terminale este mult mai mare (5-12 ore), acesta jucand un rol minor in disparitia efectelor
clinice dupa o doza in bolus.
Propofolul cauzeaza vasodilatatie periferica, posibil prin eliberarea de oxid nitric intr-o
maniera similara nitratilor, astfel ca atunci cand este folosit la varstnic sau la pacientul
hipovolemic, poate cauza hipotensiune marcata. Acest fenomen poate fi evitat prin
administrarea lenta a compusului, desi in acest caz concentratia plasmatica va creste mai greu
si debutul efectului anestezic este intarziat.
CSHT
CSHT a fost discutat teoretic anterior. Atunci cand propofolul este administrat in perfuzie,
el va satura compartimentele periferice; cu cat durata perfuziei este mai lunga, cu atat mai
compartimentele periferice vor fi mai incarcate. In consecinta, dupa o perfuzie prelungita, va
exista mai mult propofolcare sa se redistribuie din compartimentele periferice in
compartimentul central, ceea ce va tine sa mentina concentratia plasmatica si durata de
actiune. In practica, cu cat durata perfuziei este mai lunga, cu atat timpul necesar ca nivelul
plasmatic sa scada sub cel necesar anesteziei va fi mai lung. Desi CSHT are o valoare maxima
de aprox. 20 de minute, in timpul interventiilor chirurgicale lungi, dificile, viteza cu care
propofolul patrunde in organism va fi mare, iar concentratiile plasmatice dupa trezire vor fi
mult mai mici decat jumatate din concentratia plasmatica de la sfarsitul administrarii. Deci,
timpul necesar trezirii folosind numai propofol va fi chiar si o ora.
- Remifentanil
51
52
53
structura unui medicament ne pot ajuta sa apreciem cateva proprietati fizicochimice ale lor,
cum ar fi solubilitatea in apa sau ulei, valorile pK a-ului, sau caracterul slab bazic, respectiv
slab acid. Acestea la randul lor ne pot ajuta sa intelegem caracterul farmacocinetic al unui
compus.
Elaborarea unui compus porneste de la un compus initial, care prezinta efectul dorit pe un
model animal, dar care nu este neaparat ideal; spre exemplu, un compus se poate comporta ca
un neurotransmitator sau ca un inhibitor enzimatic. Adaugand diverse grupari functionale
acestui compus, este posibil sa cream o molecula mai specifica sistemului pe care il tintim.
Odata ce s-a descoperit molecula cu cel mai favorabil comportament farmacodinamic, o serie
de grupari functionale aditionale pot fi inserate pentru a imbunatati profilul farmacocinetic.
In acest capitol vom face cunostinte cu un numar de notiuni de baza ale chimiei organice
si vom identifica structurile asociate medicamentelor folosite uzual in anestezie. Aceste
molecule sunt mentionate pe scurt mai jos, alaturi de structurile lor chimice, impreuna cu
exemple relevante in anestezie. Ele ar trebui utilizate in conjunctie cu descrierea activitatii
compusilor din Sectiunile II-IV.
Chimia organica se ocupa cu studiul compusilor formati din atomi de carbon. Pozitia C la
mijlocul tabelului periodic (Grupa 4) confera o structura atomica ce poate forma legaturi
covalente cu elemente din ambele capete ale tabelului periodic. Acest fenomen contrasteaza
cu chimia anorganica, unde legaturile ionice sunt cele mai frecvente. Legaturile covalente sunt
mai puternice decat cele ionice si nu interactioneaza foarte bine cu apa, astfel multe din
moleculele organice sunt insolubile in apa. Prin adaugarea unor grupari functionale, cum ar fi
hidroxil (-OH) sau amino (NH2), acesti compusi organici pot deveni hidrosolubili. Moleculele
organice reprezinta elementele componente ale lumii vii, de la ADN la proteinele structurale
sau mesagerii chimici. Cunostinta acestor caramizi ale imensei constructii care este lumea
vie reprezinta un aspect crucial al intelegerii modului in care agentii terapeutici modifica
procesele fiziologice existente la nivel molecular.
Elemente de baza: aminoacizi, acizi nucleici si zaharuri
(1) Aminoacizi
Structura de baza a unui -aminoacid este o grupare hidrocarburica care contine atat un
grupa carboxi-, cat si unul amino-, atasate carbonului terminal (carbonul ). Exista 20 de aminoacizi care se intalnesc frecvent si care formeaza elementele constitutive ale sintezei
proteice (dintre cei 20, 5 nu pot fi sintetizati de catre organism aminoacizi esentiali). Nu toti
aminoacizii formeaza peptide sau proteine; unii sunt precursori importanti in sinteza
neurotransmitatorilor. Spre exemplu, fenil-alanina poate fi metabolizata la tirozina, care
ulteriori intra in neuronii adrenergici si se constituie in substratul sintezei catecolaminelor
(vezi cap.12). Alti -aminoacizi sunt neurotransmitatori centrali chiar ei, cum ar fi glicina sau
glutamatul. Nu toti aminoacizii importanti sunt -aminoacizi. GABA ( acidul -amino
butiric), dupa cum ii spune si numele, este un acid -amino care are gruparea carboxi si
gruparea amino la capete opuse la moleculei; GABA este un important neurotransmitator
inhibitor.
Figura: -aminoacid; fenil-alanina; glicina; GABA.
(2) Acizi nucleici, nucleozide si nucleotide
Nucleozidele se formeaza prin cuplarea unui acid nucleic cu un zahar, cel mai adesea
riboza (ex. adenozina, guanozina). Nucleotidele sunt elementele constitutive ale ADN/ARN,
55
fiind formate din nucleozide legate de o grupare fosfat. Acizii nucleici sunt purine (adenina si
guanina) sau pirimidine (citozina, uracilul si timina). Multe anticanceroase sunt analogi de
acizi nucleici sau nucleotide. Nucleozidele sunt intermediari importanti in procesele
metabolice, datorita faptului ca se pot cupla cu grupari fosfat-macroergice, actionand drept
cofactori in procese catabolice si metabolice intracelulare.
(3) Zaharuri
Acestia sunt carbohidrati cu formula chimica (CH2O)n, unde n poate fi 3 (triozele, cum ar
fi gliceraldehida), 4 (tetrozele), 5 (pentozele) sau 6 (hexozele, cum este glucoza). Ei sunt
compusi ce se gasesc in natura, glucoza fiind metabolizata la dioxid de carbon si apa in cadrul
metabolismului oxidativ aerob de la nivel tisular. Pentozele si hexozele formeaza in vivo
forme ciclice.
Medicamentele si structura lor
Multe medicamente sunt compusi organici, derivati adesea din plante. Nu putem descrie
aici toate structurile moleculare ale gruparilor importante ce compun medicamentele relevante
in anestezie. In aceasta sectiune vom descrie urmatoarele structuri: catecolamine, barbiturice,
benzodiazepine, miorelaxante non-depolarizante (bis-benzilchinoline si aminosteroizi) si
opioizi.
Membrii acestei familii de compusi heterociclici sunt interesanti din punct de vedere
structural deoarece contin atat inele cu sase brate, cat si inele cu sapte, unele prezentand si un
inel cu cinci brate. Inelul care contine atomi de carbon transforma BDZ in compusi slab
hidrosolubili; diazepamul necesita un preparat special in emulsie lipidica (diazemuls) in
utilizarea i.v.. Totusi, prin alterarea gruparilor hidrocarburice si a pH-ului, o forma
tautomerica alternativa, fara un inel inchis, poate exista. Astfel, midazolamul este prezent in
recipientul sau de fabricatie ca un compus hidrosolubil, dar in plasma se transforma in forma
sa mai liposolubila (fig. 17.1).
Exista trei grupuri de BDZ:
1,4 benzodiazepine (diazepam, temazepam, lorazepam);
benzodiazepine heterociclice (midazolam);
1,5 benzodiazepine (clobazam).
Unele dintre 1,4 benzodiazepine sunt inrudite din punct de vedere metabolic;
diazepamul este metabolizat la oxazepam si temazepam.
(4) Miorelaxantele non-depolarizante
A. Bis-benzilchinolinele
Bis-benzilchinolinele reprezinta unul dintre cele doua grupuri in care se impart
miorelaxantele non-depolarizante, celalalt fiind format din aminosteroizi (vezi mai jos).
Aceste medicamente pornesc de la structura compusului natural tubocurarina. Ei se numesc
bis-benzilchinoline datorita structurii, care este formata din doua grupari izochinolinice (de
aici termenul de bis-), legate printr-o catena de atomi de carbon care contine doua legaturi
esterice. Structura izochinolinica este inrudita cu cea a papaverinei, care este un miorelaxant
al musculaturii netede. Caracteristicile structurii moleculare a atracuriumului sunt distanta
dintre atomii de N cuaternari (aprox. 1 nm), structurile heterociclice masive si orientarea
inversa a gruparilor esterice, care favorizeaza degradarea Hofmann. In mivacurium, legaturile
esterice sunt orientate in sens opus celor precedente, ceea ce nu permite procesul de degradare
Hofmann. Atomul de N din fiecare grupare izochinolinica este cuaternar, astfel moleculele au
sarcina electrica permanenta, fiind prezente sub forma de saruri. Exista mai multi izomeri, cu
activitate diferita (vezi Cap. 5).
B. Aminosteroizii
Nucleul sterolic este o structura hidrocarburica complexa. Este important intelegem ca
multi hormoni contin aceasta structura, la fel ca si multe medicamente. A fost folosita foarte
mult timp ca schelet al medicamentelor deoarece este relativ inflexibila. Miorelaxantele nondepolarizante aminosteroidice sunt steroizi, la fel ca si agentul i.v. althesin * sau hormonii
*
57
(5) Opioizii
Compusul de baza este morfina, care prezinta o structura ciclica complexa. Caracteristicile
importante includ gruparea hidroxilica fenolica (-OH) in pozitia 3, diferita de gruparea
ciclohexanolica (-OH) din pozitia 6. Prima este esentiala pentru activitatea opioidelor morfinlike, cea de-a doua nu. Metabolitul 6-glucuronid al morfinei este activ, cel 3-glucuronid nu.
Modificarile includ acetilarea gruparilor 3- si 6-, rezultand prodrogul diamorfina; acest proces
imbunatateste liposolubilitatea si scade timpul de debut, deoarece doar de-acetilarea pozitiei 3
este necesara activitatii. Codeina este metilata la grupare 3-hidroxil, crescand
liposolubilitatea, dar scazand activitatea. Derivatii 6-ceto sunt mai activi. Cea de-a doua
caracteristica importanta este gruparea amino, necesara la randul ei pentru legarea de
receptori. Substitutia in acest punct poate duce la formarea unor antagonisti, asa cum este
cazul naloxonei. Nu toate gruparile ciclice sunt necesare pentru activitatea compusului, cel
mai important fiind inelul fenolic. Eliminarea diverselor structuri ciclice duce la formarea
unor medicamente de genul fentanylul si derivatilor sai.
Mini-dictionar de chimie medicala*
Urmatorul breviar nu isi propune sa fie o lista exhaustiva a tuturor gruparilor chimice
posibile sau a tuturor structurilor chimice care compun diverse medicamente. Totusi, acopera
termenii intalniti cel mai frecvent. A fost creata ca un ghid rapid al gruparilor componente ale
compusilor.
Acetil: gruparea acetil CH3COO-R (unde R este un radical); acidul acetic (acid etanoic) are
formula CH3COOH, fiind o grupare donoare de protoni (H +) deopotriva acida si hidrofilica.
Aspirina este acidul acetil-salicilic, iar unii AINS sunt derivati ai acidului fenil-acetic, cum
este cazul diclofenacului, ketoralacului sau indometacinului. Acetilul este prezent si in
neurotransmitatorul acetil-colina.
Alcan: un compus continand doar C si H (o hidrocarbura), formand o catena ce contine numai
legaturi saturate. Alcanii normali nu prezinta catena laterala, formand o serie care incepe cu
metan (CH4), apoi etan (CH3-CH3), propan (CH3-CH2-CH3) si butan
(CH3-CH2-CH2CH3). Alcanii cu catena scurta sunt liposolubili si miscibili cu apa.
Alcanol: alcani cu cel putin o grupare OH. Daca o asemenea substitutie se petrece la un
atom terminal, atunci avem un n-alcanol (normal-alcanol). Daca substitutia este prezenta la un
*
58
59
derivat activ (prin glucuronidare la nivelul pozitiei -6) sau inactiv (prin glucuronidare la
nivelul pozitiei -3). Propofolul si derivatii chinolici sunt de asemenea glucuronidati.
Halogen: un membru al grupei VII din tabelul periodic. Include fluorul, clorul, bromul, iodul.
Halogenii sunt substituenti importanti in productia anestezicelor volatile. Ionul Fl este cel
mai electronegativ element, el stabilizand eterii si ingreunandu-le metabolismul.
Heterociclu: o structura ciclica in care cel putin unul dintre atomii componenti nu este
carbon.
Imidazol: inel heterociclic care contine doi atomi de azot si trei de carbon. Face parte din
structura etomidatului, enoximonei, fentolaminei. Sunt baze slabe, acceptori de protoni, astfel
ca pH-ul determina gradul de ionizare si deci hidrosolubilitatea.
Izochinolina: inel heterociclic, parte a structurii bis-benzilizochinolinice care alcatuieste o
serie de miorelaxante non-depolarizante, intalnita de asemenea si in papaverina.
Ceto*: o structura cetolica este echivalenta unei grupari aldehidice, dar intr-o structura ciclica.
In anumite circumstante exista in echilibru cu forma sa enolica.
Laudanozina: unul dintre produsii de degradare ai atracurium si cis-atracurium, formati prin
degradarea Hofmann. Este neurotoxic la anumite specii. Celalalt produs este acrilatul
(CH2CHR).
Acid mandelic: derivatii de acid mandelic se formeaza prin metabolismul adrenalinei si
noradrenalinei de catre MAO si COMT (ex. acidul 3-metoxi, 4-hidroximandelic).
Metoxi: gruparea OCH3, are o liposolubilitate mai mare decat OH. Codeina este 3metoximorfina. Exista mai multi substituenti metoxi- in cadrul miorelaxantelor nondepolarizante din clasa benzilizochinolinei, acest aspect conferindu-le hidrosolubilitate.
Metil: gruparea CH3. Metilarea si demetilarea sunt rute importante ale metabolismului
multor compusi, atat in ficat cat si in alte tesuturi. Noradrenalina este metilata la adrenalina in
celulele medulosuprarenalei, in timp ce diazepamul este demetilat la nordiazepam, iar
ketamina demetilata la norketamina in ficat. Sa notam faptul ca prefixul nor- si prefixul
dismetil- implica ambele eliminarea gruparii metil din structura-mama.
Oxicam: piroxicam si meloxicam sunt doua exemple de AINS cu aceasta structura in
compozitie.
Papaverina: structura heterociclica, inrudita cu opioizii, intalnita alaturi de morfina in opiu.
Doua molecule papaverin-like sunt intalnite in bis-benzilizochinoline. Papaverina este un
miorelaxant al musculaturii netede.
Fenantren: structura policiclica formata din atomi de carbon, inrudit cu morfina.
Fenciclidina: grupare ciclica hexacarbonica, cu un substituent fenolic. Reprezinta un element
important din structura ketaminei.
Fenil: fenolul este benzenul hidroxilat, C6H5OH. Gruparea fenil este C6H5OH. Element
frecvent intalnit in structura medicamentelor, cum este cazul paracetamolului, propofolului,
edrofoniului, sau prezent ca substituent in structura fentolaminei si fentanylului.
Piperazina: inel heterociclic continand doi atomi de N si patru atomi de C, C 4H10N2. Atomii
de azot sunt in opozitie, adica in pozitiile 1 si 4. Gruparile NH- sunt baze, acceptori de
proton, astfel ca pH si pKa vor determina gradul de ionizare si deci hidrosolubilitate.
Piperidina: inel heterociclic continand un atom de N si 5 de C, C 5H11N. Gruparea NH este un
acceptor de protoni; pH si pKa determina gradul de ionizare. Inelele piperidinice sunt intalnite
in multi compusi cum ar fi fentanylul, alfentanilul, remifentanilul, bupivacaina si ropivacaina.
Acid propionic: reprezinta inca una din structurile chimice care alcatuiesc multe AINS, cum
este cazul ibuprofenului. Provine din n-alcanolul propanol.
Pirazolona: inel pirazolic ceto-modificat, molecula pe care se bazeaza structura fenilbutazonei si a altor AINS.
Pirazol: inel format din cinci atomi, doi de N si trei de C, C 3H3 N NH. Celecoxib si
rofecoxib sunt bazati pe acest nucleu.
*
in original Keto
60
61
Lipidele membranare
Exista mai multe potentiale situri lipofilice la nivelul membranelor celulare, inclusiv
bistratul fosfolipidic sau lipidele anulare care inconjoara canalele ionice.
Initial a fost sugerat faptul ca agentii anestezici puteau penetra bistratul si modifica
aranjamentul molecular al fosfolipidelor, ceea ce conducea la expansiunea membranei si
perturbarea canalelor ionice transmembranare. Calculele necesare determinarii volumului de
agent anestezic necesar pentru expansiunea membranei au condus la o ipoteza a volumului
critic. Ca un contraargument la aceasta teorie, o crestere cu 1 o C a temperaturii creste
grosimea membranei celulare cu un procent similar cresterii datorate agentilor anestezici, si
totusi temperatura nu mareste gradul de anestezie afirmatia opusa fiind insa adevarata.
O alta teorie a sugerat faptul ca agentii anestezici actionau la un anumit sit lipidic.
Compozitia fosfolipidelor din vecinatatea imediata a canalelor ionice este diferita de cea
generala a bistratului. Aceasta perturbare a lipidelor anulare asociate canalelor ionice nonspecifice a condus la teoria perturbatiei.
Progresele rapide in identificarea proteinelor receptor din SNC au condus la teorii noi,
bazate pe interactiunile cu proteine specifice. In zilele noastre pare probabil ca legatura dintre
potenta si liposolubilitate reflecta natura lipofilica a siturilor de legare, care sunt de natura
proteica.
Situl/siturile proteice de actiune
Canalele ionice ligand-dependente sunt mai sensibile la actiunea anestezicelor generale
decat canalele ionice voltaj-dependente. Au fost studiate interactiunile atat de la nivelul
canalelor inhibitorii (GABAA si glicina), cat si de la cel al canalelor excitatorii (nicotinic
neuronal si NMDA). Tabelul 8.1 sintetizeaza activitatea relativa a unei serii de agenti la
nivelul acestor receptori.
propofol
tiopental
R-etomidat
S-etomidat
ketamina
izofluran
oxid de azot
xenon
Neurotransmitatori inhibitori
GABAA
Glicina
++++
++
+++++
++
+++++
0
0
0
0
0
++++
+++
0
0
0
0
Neurotransmitatori excitatori
NMDA
Neuronal nACh
0
0
0
0
0
0
0
Receptorul GABAA
Receptorul GABAA, la fel ca cel nicotinic pentru ACh, apartine familiei pentamerice de
receptori-canale ionice ligand-dependente. Prezinta situri de legare pentru GABA, asociate
subunitatilor , precum si situri modulatorii. Acestea din urma se intalnesc la nivelul interfetei
62
I. Barbituricele
Toate barbituricele deriva din acidul barbituric, care este produsul de condensare ale ureei
si al acidului malonic (fig. 8.3, pag. 103). Atunci cand oxigenul este inlocuit de S la nivelul
carbonului 2, oxibarbituricele devin tiobarbiturice.
Fig. 8.3, pag. 103: formarea acidului barbituric.
Barbituricele nu sunt usor hidrosolubile la pH neutru. Solubilitatea lor depinde de
transformarea din forma cetol in forma enol (tautomerie), care se petrece usor in solutii
alcaline (fig. 8.4, pag. 105). In general, tiobarbituricele sunt foarte liposolubile, legate intr-un
grad inalt de proteine si metabolizate complet in ficat. Prin contrast, oxibarbituricele sunt mai
putin liposolubile, mai putin legate de proteine si unele sunt excretate aproape nemodificate in
urina (tabelul 8.2).
64
Tip
Tio
Oxi
Oxi
Liposolubilitate
+++++
+++
+
Legarea de proteine(%)
80
40
10
(1) Tiopentalul
Tiopentalul este analogul tiobarbituric ar oxibarbituricului pentobarbitona.
Moduri de prezentare
Tiopentalul se prezinta sub forma sarii sodice, avand aspectul unei pudre galben-deschise.
Fiola contine carbonat de sodiu (Na2CO3 6% din greutate) si azot in loc de aer. Aceste doua
masuri au fost gandite pentru a creste solubilitatea prin urmatoarele doua mecanisme:
(a) carbonatul de sodiu reactioneaza cu apa:
Na2CO3 + H2O NaHCO3 + Na+ + HO
Rezulta o solutie puternic alcalina (pH 10.5), care favorizeaza enolul hidrosolubil, care
este mai potrivit ca forma.
(b) Aerul contine cantitati mici de CO2. Daca aceasta molecula ar fi fost prezenta si ar
fi reactionat cu apa, ar fi existat tendinta de eliberare de bicarbonat si ioni de hidrogen, care la
randul lor ar fi creat un mediu mai putin alcalin. Prin urmare, tiopentalul ar fi luat o forma mai
putin hidrosolubila. Azotul este folosit in locul aerului pentru a preveni acest sir de reactii.
Solutia 2.5% este stabila pentru mai multe zile si ar trebui sa fie bacteriostatica pe seama
pH-ului alcalin.
Utilizari
Pe langa inductia anestezica (3-7 mg.kg -1 i.v.), tiopentalul este ocazional folosit in statusul
epileptic. La concentratii plasmatice suficient de mari (obtinute prin administrare continua),
tiopentalul produce o electroencefalograma izoelectrica, confirmand reducerea maximala a
necesarului de oxigen la nivel cerebral. Suportul inotropic poate deveni necesar mentru a
mentine perfuzia cerebrala adecvata, la aceste doze. In trecut, a fost folosit pe cale rectala,
desi pe aceasta ruta are un debut lent al actiunii.
Efecte
Renale debitul urinar poate scade din cauza eliberarii de ADH, secundare
depresiei SNC, dar si din cauza scaderii debitului cardiac.
Reactii anafilactice severe sunt observate cu o incidenta de 1 caz la 20000 de
administrari.
Porfirie poate precipita o criza acut, aceasta boala fiind deci o contraindicatie
absoluta a administrarii. Dintre medicamentele cu aceleasi efecte la pacientii cu porfirie,
amintim: alte barbiturice, etomidatul, enfluranul, halotanul, cocaina, lidocaina si prilocaina
(bupivacaina este sigura), clonidina, metoclopramidul, hioscina, diclofenacul, ranitidina.
Cinetica
Tiopentalul are un pKa de 7.6, astfel ca este in proportie de 60% neionizat la pH 7.4.
Totusi, din cauza faptului ca doar 20% din tiopentalul administrat ramane liber, doar 12% este
imediat disponibil in forma libera si neionizata (fig. 8.5, pag. 106). pK a-ul sau de 7.6
semnifica faptul ca 60% din medicamentul liber in plasma este neionizat. In ciuda acestui
fapt, are un debut rapid al efectelor, datorita inaltei liposolubilitati si debitului sangvin mare
de la nivel cerebral. De asemenea, exista un echilibru dinamic intre fractia legata si cea libera.
Pacientii critici au tendinta sa fie acidotici si sa prezinte o scadere a legarii plasmatice de
proteine, ceea ce conduce la o crestere a cantitatii de compus in forma neionizata, alaturi de
mai putine situri de legare pe proteinele plasmatice, astfel ca o cantitate semnificativ mai mica
de tiopental este necesara pentru inductia anestezica. AINS pot de asemenea sa reduca
numarul siturilor de legare de proteine, crescand fractia libera.
Trezirea dupa o doza unica in bolus este cauzata de distributia initiala rapida in tesuturi,
nu de metabolism. Un declin triexponential este observat, reprezentand distributia in zone
bine perfuzate (creier, ficat), urmate de ficat si muschi. Declinul final este cauzat de oxidarea
hepatica, care conduce in principal la metaboliti inactivi (desi pentobarbitona este de
asemenea un metabolit). Cand este administrat in perfuzie continua, metabolismul sau poate
deveni liniar (de ordin 0, vezi pag. 78 carte), datorita saturarii enzimelor hepatice. O singura
doza are capacitatea de a induce enzimatic sistemul de oxidaze hepatice cu functii mixte (cyt.
P450).
Injectia intraarteriala
Daca se injecteaza tiopental 2.5% la pH 10.5 intraarterial, in sange cu pH 7.4, echilibrul
tautomeric se deplaseaza de la forma enol catre forma ceto-, rezultand o solutie mai putin
hidrosolubila. Acest fenomen conduce ulterior la precipitarea cristalelor de tiopental, care
devin blocate in vasele mici, provocand ischemie si durere. Tiopentalul nu precipita la
injectarea i.v., fiind diluat in continuu de sangele venos. Tratamentul dupa acest injectarea
intraarteriala se incepe imediat. El include injectarea intraarteriala de papaverina sau procaina,
analgezie, blocarea inervatiei simpatice a membrului si anticoagulare.
Injectia perivasculara este dureroasa si poate cauza necroza tisulara masiva daca se
extravazeaza doze mari.
(2) Metohexitona
Metohexitona este un oxibarbituric metilat care nu mai este disponibil in Regatul Unit.
Moduri de prezentare
Metohexitona a fost produsa ca sare sodica cu carbonat de sodiu(6% in raport de greutate),
usor solubila in apa, acolo unde formeaza o solutie alcalina cu pH 11. pK a este 7.9, deci 75%
din compusul liber este neionizat la pH 7.4. Totusi, 60% din doza administrata se leaga de
66
proteine. Exista patru izomeri optici activi, dar preparatul utilizat clinic este un amestec
racemic de -D si -L metohexitona.
Utilizari
Metohexitona a fost folosita sub forma de solutie 1%, 1-2 mg.kg 1 pentru inductia
anestezica, doza la care fenomenele excitatorii erau de importanta minora (in special in
terapia electroconvulsivanta).
Efecte
Metohexitona are un profil farmacologic similar tiopentalului, producand pierdere rapida a
constientei, trezire rapida din cauza distributiei si efecte similare la nivelul sistemului
cardiovascular si hepatic. Poate si ea sa precipite o criza de porfirie.
Diferente fata de tiopental
Metohexitona cauzeaza uneori o faza excitatorie inainte de pierderea constientei, cu
fasciculatii musculare, cresterea tonusului si sughit. Poate provoca ocazional convulsii la cei
cu un istoric de epilepsie, iar utilizarea ei in aceasta patologie a fost controversata. Revenirea
era mai rapida dupa metohexitona, din cauza clearance-ului hepatic crescut. Cand este
injectata intraarterial sau subcutanat, produce mai putine complicatii vasculare, iar leziunile
tisulare sunt mai restranse. Acest aspect se datoreaza probabil concentratiilor mai mici
folosite. Metohexitona a fost asociata cu o incidenta mai mare a reactiilor de
hipersensibilizare, desi acestea nu au fost in general severe. Principalul metabolit,
hidroximetohexitona, are activitate hipnotica minora.
II. Non-barbituricele
(1) Propofol
Moduri de prezentare
Acest derivat fenolic (2,6 diizopropilfenol) este inalt liposolubil si se prezinta sub forma
unei emulsii apa-lipide 1% sau 2% (continand ulei de soia si fosfatida purificata din ou), din
cauza slabei sale liposolubilitati. Este un acid organic slab cu un pK a de 11, aproape complet
neionizat la pH 7.4.
Utilizari
Propofolul este utilizat in inductia si mentinerea anesteziei generale, precum si pentru
sedarea pacientilor ventilati din sectia de Terapie Intensiva. Doza de inductie este 1-2 mg.kg 1,
in timp ce o concentratie plasmatica de 4-8 g.ml1 va mentine anestezia.
Efecte
67
bradicardie, mai ales daca este administrat cu fentanyl sau alfentanil. Activitatea simpatica si
contractilitatea miocardica sunt de asemenea reduse.
Respiratorii depresia respiratorie urmata de apnee este frecventa. Este rara
aparitia tusei sau laringospasmului dupa utilizarea medicamentului, asa ca este frecvent folosit
in anestezia premergatoare montarii unei masti laringiene.
SNC efectele excitatorii au fost asociate cu propofol la 10% din pacienti. Ele nu
reprezinta cel mai probabil convulsii cu punct de plecare cortical adevarate, ci mai degraba
manifestari ale dezechilibrului ale centrelor excitatorii si inhibitorii subcorticale. Miscarile
observate sunt distonice, cu elemente coreiforme si opistotonus. Propofolul a fost folosit in
terapia statusului epileptic.
Digestive exista anumite dovezi care sa sugereze ca propofolul prezinta
proprietati antiemetice dupa utilizarea sa in inductia anestezica, in mentinere sau la dozele
subhipnotice administrate postoperator. Un mecanism posibil este reprezentat de
antagonismul pe receptorii dopaminergici D2.
Nociceptie injectia in venele mici este dureroasa, dar durerea poate fi redusa prin
coadministrarea de lidocaina in amestec sau prin utilizarea unei vene mai mari.
Metabolice un sindrom de supraincarcare lipidica, cu hiperlipemie, precum si
infiltrarea adipoasa a inimii, ficatului si rinichilor pot succeda unei perfuzii prelungite.
Diverse poate colora urina si parul in verde.
Cinetica
Propofolul este legat in proportie de 98% de albumina si are cel mai mare volum de
distributie dintre toti agentii utilizati in inductie, 4 l.kg1. Dupa administrarea in bolus, durata
sa de actiune este scazuta, din cauza scaderii rapide a nivelurilor plasmatice, pe masura ce este
distribuit in tesuturile bine-perfuzate.
Metabolismul este preponderent hepatic; 40% este conjugat cu acid glucuronic, iar 60%
este metabolizat la o forma chinolica, excretata sub forma glucuronidata sau sulfatata, toate
aceste forme fiind inactive si excretate in urina. Clearance-ul este mai mare decat fluxul
sangvin hepatic, sugerand o forma de metabolism extrahepatic. Din cauza clearance-ului
mare, nivelul plasmatic scade mai rapid decat la tiopental, dupa faza initiala de distributie.
Timpul de injumatatire al eliminarii terminale este de 5-12 ore, desi a fost sugerat ca acest
timp se apropie de 60 de ore, atunci cand se face testarea un mostre de sange recoltate pe
perioade de timp de peste 24 de ore. Acest fenomen ar putea fi explicat prin eliberarea lenta
de propofol de la nivelul tesutului adipos.
Toxicitatea
Propofolul a fost asociat cu moartea neasteptata a unui mic numar de copii, ventilati in
unitatile de Terapie Intensiva pentru infectii de tract respirator. Acidoza metabolica progresiva
si bradicardie non-responsiva la manevre farmacologice au condus la exitus. S-a observat
cresterea lipidelor in ser. Desi studii ulterioare de mica anvergura nu au reusit sa demonstreze
o inrautatire a prognosticului, atunci cand propofolul a fost folosit ca sedativ la copiii aflati in
stare critica, un studiu mai recent a demonstrat o crestere per total a mortalitatii, iar Comitetul
pentru Siguranta Medicamentelor a recomandat ca propofolul sa fie contraindicat pentru
sedarea copiilor de pana la 16 ani, in unitatile de Terapie Intensiva.
Pacientii alergici la oua sunt de obicei alergici la albumina sau la alte proteine din ou.
Componenta din preparatul de propofol care provine din oua este lecetina *, care este o
fosfatida, deci este putin probabil reactiile alergice la preparat sa fie cauzate de aceasta
*
in original, lecethin
68
Doza
(mg.kg1)
Volum de Clearance
distributie (ml.kg
1
(l.kg1)
.min1)
Legarea
de
proteine
Metaboliti
3.5
11
Timpul de
injumatatire
pentru
eliminare
(b)
6-15
3-5
Tiopental
Metohexitona
3-7
1.0-2.5
2.5
2.0
80
60
30-50
17
10-29
5-12
2
1-4
98
25
75
activi
activitate
minima
inactivi
activi
inactivi
Propofol
Ketamina
Etomidat
1-2
1-2
0.3
4.0
3.0
3.0
(2) Ketamina
Ketamina este un derivat din fenciclidina.
Moduri de prezentare si utilizari
Ketamina se prezinta sub forma unui racemat sau sub forma unui preparat enantiopur
S(+), acesta din urma fiind de 2-3 ori mai potent decat enantiomerul R(). Este hidrosolubil,
formand o solutie acida cu pH 2.53.5. Medicamentul este disponibil in trei concentratii: 10,
50 si 100 mg.ml 1. Poate fi administrat intravenos (12 mg.kg 1) sau intramuscular (510
mg.kg1), pentru inductia anestezica. Doze i.v. de 0.20.5 mg.kg1 pot fi utilizate pentru a
conferi analgezie in timpul nasterii naturale sau pentru a facilita pozitionrea pacientilor cu
fracturi inainte de efectuarea tehnicilor anestezice regionale. A fost utilizat pe calea orala sau
rectala pentru sedare, sau pe cea epidurala sau intratecala pentru analgezie. Efectele adverse
neplacute i-au limitat insa utilizarea.
Efecte
Moduri de prezentare
Etomidatul este intalnit sub forma de solutie 0.2%, la un pH de 4.1, continand 35% v/v
propilenglicol pentru a-i creste stabilitatea si pentru a-i reduce efectele iritante care apar la
injectare. O formula lipidica este prezenta mai nou.
Utilizari
Este utilizat pentru inductia anestezica la doze de 0.3 mg.kg1.
Efecte
La prima vedere, etomidatul pare a avea cateva efecte dezirabile, dar utilizarea sa ramane
limitata, din cauza efectelor adverse.
Cardiovasculare dintre agentii anestezici i.v. produce cele mai putine perturbari
cardiovasculare. Rezistenta vasculara periferica poate scadea usor (dar mai putin decat la alti
agenti anestezici), in timp ce consumul miocardic de oxigen, contractilitatea si tensiunea
70
arteriala raman in mare parte neschimbate. Reactiile de hipersensibilizare sunt mai putin
frecvente dupa utilizarea etomidatului, iar eliberarea de histamina este rara.
Metabolice suprima functia adrenocorticala prin inhibarea enzimelor 11 hidroxilaza si 17 -hidroxilaza, conducand la inhibarea sintezei de cortizol si aldosteron. A
fost asociat cu o crestere a mortalitatii cand este folosit in perfuzie continua pentru a seda
pacientii septici din Terapie Intensiva. Dozele unice pot influenta functia adrenocorticala, dar
sunt probabil putin relevante clinic la pacientii altfel sanatosi. Cu alte cuvinte, situatia in care
profilul cardiovascular conferit este cel mai util este starea pacientului tarat, stare in care insa
inhibitia metabolismului hormonilor steroizi are efectele cele mai nefaste.
Diverse efecte secundare nedorite se pot manifesta, cum ar fi durerea la locul de
injectie (25% din pacienti), miscari excitatorii, greata si varsaturi. Poate de asemenea precipita
criza de porfirie.
Fig. 8.6, pag. 113: Structuri chimice ale diversilor agenti anestezici intravenosi.
Cinetica
Etomidatul se leaga in proportie de 75% de albumina. Efectele sale sunt stopate de
distributia rapida in tesuturi, in timp ce eliminarea din corp depinde de metabolismul hepatic
si excretia renala. Esterazele hepatice non-specifice si posibil colinesteraza plasmatica
hidrolizeaza etomidatul la alcool etilic si metabolitul sau de tip acid carboxilic (vezi figura).
Are capacitatea de a inhiba colinesteraza plasmatica.
Tiopental
Metohexitona Propofol
Ketamina
Etomidat
nu
da
da
nu
da
nu
nu
da
da
Anestezici inhalatori
71
Agentii anestezici inhalatori folositi in mod curent sunt oxidul de azot (N2O) si lichidele
volatile izofluran, halotan, sevofluran, desfluran si enfluran. Xenonul are proprietati utile, dar
este scump de extras din atmosfera, acest aspect limitandu-i utilitatea clinica.
Concentratia alveolara minima
Concentratia alveolara minima (MAC) este un parametru al potentei si este definit drept
concentratia alveolara minima in starea de echilibru care previne reactia la stimulul
chirurgical standard (incizia la piele) la 50% dintre subiecti, la presiunea de o atmosfera.
Deoarece majoritatea anestezicelor care implica agenti inhalatori este administrata la o
atmosfera, presiunea poate fi iesita din calcul, conducandu-ne la o analiza mai superficiala la
concluzia ca parametrul-cheie este concentratia. Parametrul-cheie este insa presiunea partiala
a agentului anestezic. Atunci cand se masoara in kPa, concentratia si presiunea partiala sunt
cam aceleasi, deoarece presiunea partiala se aproximeaza la 100 kPa.
MAC este modificat de o serie de factori fiziologici si farmacologici(tabelul 8.5), fiind
aditiva atunci cand agentii se administreaza simultan.
Agentul anestezic inhalator ideal
Desi agentii utilizati azi demonstreaza multe proprietati favorabile, niciunul dintre ei nu
are toate proprietatile enumerate mai jos. Caracteristicile negative (cum ar fi caracterul
epileptogen) nu sunt altceva decat o reflectie a efectelor negative ale agentului.
(a) Caractere fizice
hipertermia
hipertiroidia
catecolaminele si simpatomimeticele
administrarea cronica de opioide
ingestie cronica de alcool
consum acut de amfetamine
hipernatremia
sarcina
hipotensiunea
hipotermia
hipotiroidia
2-agonistii
sedativele
administrarea acuta de opioide
ingestie acuta de alcool
consum cronic de amfetamine
litiul
73
Acest coeficient este definit ca raportul dintre cantitatea de anestezic din sange si cea din
gaz, atunci cand cele doua faze au un volum si o presiune egale si la echilibru, la o temp. de
37o C.
Desi ne-am astepta ca agentii cu un coeficient de partitie sange:gaz mare (adica inalt
solubili) sa aiba o instalare a efectelor rapida, acest fenomen nu se intampla deoarece acesti
agenti au o presiune partiala sangvina mica, chiar si atunci cand sunt prezenti in cantitate
mare. Presiunea partiala sangvina a agentului (si consecutiv cea de la nivel cerebral) este
factorul care dicteaza instalarea efectului anestezic, si nu cantitatea totala a compusului.
Agentii cu un coeficient de partitie sange:gaz mic au o presiune partiala mai mare si deci vor
produce o instalare mai rapida a efectului, precum si disparitia lui. Desi acest coeficient este
important, mai pot modifica viteza inductiei MAC si iritabilitatea respiratorie.
Concentratia si efectul celui de-al doilea gaz
Acestea sunt descrise la cap. destinat oxidului de azot.
Metabolismul
Cyt. P450 hepatic metabolizeaza legatura Chalogen, eliberand ionii halogenati (Cl, F,
Br), care pot cauza leziuni hepatice. Legatura CF este stabila, fiind metabolizata minimal,
spre deosebire de legaturile CCl, CBr sau CI, care devin progresiv mai usor de
metabolizat.
Tabelul 8.6. Metabolismul agentilor anestezici
Agent
N2O
Halotan
Sevofluran
Procentajul metabolizarii
<0.01
20
3.5
Enfluran
Izofluran
Desfluran
2
0.2
0.02
Metaboliti
(N2)
acid trifluoracetic, Cl, Br
fluoruri organice si anorganice
*
compusul A in prezenta
cartusului epurator si a
caldurii (compusii B, C, D, E)
fluoruri organice si anorganice
acid trifluoracetic si F
acid trifluoracetic
Daca temperatura nu este atent controlata, N2O poate fi contaminat cu urmatorii compusi:
NH3, N2, NO, NO2 sau HNO3. Aceste impuritati sunt eliminate in mod activ prin pasajul
gazului prin apa, soda caustica si epuratoare de gaze.
Depozitarea
N2O este depozitat sub forma de lichid in cilindri French blue (450 pana la 9000 litri), la o
presiune de 51 bari la 20o C. Raportul de umplere (masa de N 2O din cilindru / masa de apa
care poate incapea in cilindru) este 0.75 in regiunile temperate, dar trebuie sa fie redusa la
0.67 in regiunile tropicale pentru a evita explozia cilindrului. Temperatura critica este de 36.5 o
C, iar presiunea critica 72 bari.
Efecte
75
Modelul descris in fig. 8.8 este limitat de mai multe aspecte (N 2O este considerat ca fiind
singurul gaz absorbit, iar efectele N2 care paraseste organismul nu sunt luate in calcul), dar
ilustreaza mecanismul prin care se crede ca actioneaza efectul de concentratie. In plus,
ilustreaza si efectul de al doilea gaz. Presupune ca jumatate din N 2O din alveole este absorbit
in capilarele pulmonare, al caror deficit de volum fiind refacut prin cresterea ventilatiei, care
are aceeasi compozitie procentuala cu gazul alveolar initial.
Efectul de al doilea gaz
Efectul de al doilea gaz este o rezultanta directa a efectului de concentratie. Oxigenul, cu
sau fara agenti volatili, utilizat alaturi de concentratii mari de N 2O va fi concentrat de uptakeul rapid de N2O si de ventilatia alveolara augmentata. Aceasta va conduce la cresterea
concentratiei de oxigen si agenti volatili, scazand timpul necesar inductiei.
Hipoxia de difuzie
La sfarsitul anesteziei, atunci cand N2O/O2 este inlocuit de aer (N2/O2), se observa reversul
efectului de al doilea gaz. Volumul de N2O care intra in alveola va fi mai mare decat volumul
de N2 care intra in capilarele pulmonare, rezultand o dilutie a tuturor gazelor din alveola. Cele
mai multe anestezii cu agenti volatili se incheie prin inlocuirea N2O/O2 cu oxigen 100%,
pentru a preveni hipoxia de difuzie.
In plus fata de efectele observate la nivelul membranei alveolare, N2O va cauza o
expansiune rapida a spatiilor umplute cu aer (pneumotorax, embolii gazoase, precum si la
nivelul lumenului intestinal).
Toxicitatea
Ionul cobalt prezent in vit. B12 este oxidat de N 2O, fiind astfel incapabil sa actioneze
drept cofactor pentru actiunea metionin-sintazei (fig. 8.9, pag. 120). Rezultatul consta in
reducerea sintezei metioninei, timidinei, tetrafolatului si ADN-ului. Metionin-sintetaza pare a
fi la randul ei inhibata direct de N2O. Expunerea pentru numai cateva ore poate duce la
modificari megaloblastice in maduva osoasa, dar o expunere mai lunga (cateva zile) poate
duce la agranulocitoza. Recuperarea este guvernata de sinteza unei noi metionin-sintaze
(dureaza cateva zile), dar poate fi grabita prin administrarea de acid folinic, care ofera o sursa
alternativa de tetrahidrofolat.
Fig. 8.9, pag. 120: N2O inhiba metionin-sintaza prin oxidarea cobaltului (Co(I)).THF,
tetrahidrofolat.
Intr-un mediu unde se folosesc sisteme scavenger corespunzatoare, acolo unde
concentratiile N2O sunt mai mici de 50 ppm, nu exista niciun efect pe sinteza de ADN. Totusi,
in interventiile stomatologice, care nu folosesc sisteme scavenger si unde se folosesc cantitati
mari de N2O, expunerea cronica poate duce la sindroame neurologice care seamana cu
degenerarea subacuta combinata a maduvei, rezultata din inactivarea cronica a vit. B12.
In conditii experimentale s-a demonstrat ca N2O are efecte teratogene la sobolani, dar
acest efect este prevenit de acidul folinic. Desi aceasta ipoteza nu a fost infirmata fara dubiu la
oameni, N2O nu este de obicei utilizat in primul trimestru, daca anestezia este necesara.
Entonox
Entonox este un amestec 1:1 de N2O si O2. Cele doua gaze se dizolva unul in celalalt si nu
se comporta in concordanta cu proprietatile lor individuale. Acest fenomen poarta numele de
efectul Poynting.
76
Utilizari
Entonox este folosit pe scara larga pentru analgezie in timpul travaliului sau altor
proceduri dureroase.
Depozitare
Este stocat in cilindri French blue (G=3200 litri, J=6400 litri). Se separa in gazele
componente daca temperatura scade sub temperatura pseudocritica, care este de aproximativ
-7o C, fenomen care se produce cel mai probabil la 117 bari. Presiunile mai mari sau mai mici
reduc sansa separatiei in elementele componente. Atunci cand este eliberat printr-o conducta
la 4.1 bar temperatura pseudocritica este mai putin de 30o C. Daca un cilindru este utilizat
dupa separatie, gazul inspirat va produce initial analgezie de nivel scazut, deoarece contine in
principal O2, dar pe masura ce cilindrul se goleste amestecul va deveni din ce in ce mai potent
si mai hipoxic, pe masura ce N2O se apropie de concentratia de 100%.
Izofluranul
Acest compus halogenat etil-metil-eteric este un izomer structural al enfluranului. Este
folosit pe cale larga pentru mentinerea anesteziei. Proprietatile sale fizice sunt sintetizate in
tabelul 8.7.
Efecte
Respiratorii deprima ventilatia mai mult decat halotanul si mai putin decat
enfluranul. Minut-volumul scade, in timp ce frecventa respiratorie si PaCO2 cresc. Este rareori
utilizat pentru inductia anestezica, din cauza mirosului sau puternic, care poate cauza iritarea
cailor aeriene superioare, tuse si tinerea respiratiei. In ciuda mirosului insa, produce
bronhodilatatie.
Cardiovasculare efectul sau principal este scaderea rezistentei vasculare
sistemice. Tahicardia reflexa sugereaza faptul ca reflexul de la nivelul sinusului carotic este
mentinut. Cauzeaza o scadere minora a contractilitatii miocardice si a debitului cardiac. S-a
sugerat faptul ca izofluranul poate cauza fenomene de furt vascular la nivel coronarian, caz in
care arteriolele coronariene normal responsive sunt dilatate, sangele fiind deviat prin acestea
din zonele perfuzate de arteriole non-responsive, cauzand ischemie. Totusi, studii mai recente
au aratat ca atata timp cat perfuzia coronariana este mentinuta, furtul vascular nu se petrece.
In plus, izofluranul poate avea efecte cardioprotective datorita efectelor sale pe canalele de
potasiu ATP-dependente.
SNC dintre toti agentii volatili, izofluranul produce cel mai bun echilibru dintre
scaderea necesarului de oxigen si cresterea fluxului sangvin cerebral. La concentratii de pana
la 1 MAC, autoreglarea cerebrala este pastrata.
Metabolismul
Este metabolizat in proportie de numai 0.2% si niciunul dintre metabolizati nu a
demonstrat toxicitate.
Toxicitatea
Din cauza prezentei unei grupari CHF 2 in structura sa, poate reactiona cu substantele din
cartusul epurator, producand monoxid de carbon. Cazurile de acest fel au fost raportate la
77
sistemele de circulare care au fost lasate sa functioneze peste weekend cu gaz uscat in ele,
astfel ca utilizarea ulterioara a izofluranului a cauzat eliberarea de monoxid de carbon.
Enfluranul si desfluranul poseda de asemenea grupari CHF 2, care pot reactiona intr-o maniera
similara.
Sevofluranul
Sevofluranul este un metil-izopropil eter poliflorurat. El are o combinatie favorabila dintre
un coeficient de partitie sange:gaz scazut (0.7), un miros placut si un MAC relativ scazut
(1.8). Totusi, in timpul stocarii, atunci cand concentratia apei adaugate este sub 100 ppm, este
susceptibil sa reactioneze cu acizii Lewis la nivelul legaturii eterice sau la nivelul legaturilor
halogenate, eliberand acidul hidrofloric (HF), foarte toxic (un acid Lewis este definit ca orice
substanta care poate accepta o pereche de electroni, in categoria aceasta intrand multi oxizi
metalici dar si H+l sticla este o sursa de acizi Lewis). HF corodeaza sticla si expune
sevofluranul la si mai multi acizi Lewis. Prin urmare, sevofluranul este preparat cu 300 ppm
apa, care actioneaza ca un inhibitor al acizilor Lewis. In plus, este stocat in sticle de polietilen
ftalat si nu sticla. O formula uscata continand mai putin de 130 ppm apa este acum disponibil,
fiind stocat intr-o sticla de aluminiu laminata la interior cu un lac de rasina epoxifenolica.
Spre deosebire de ceilalti agenti volatili, sevofluranul nu are centri chirali.
Productie
Metoda vasului unic toate ingredientele sunt adaugate intr-un singur recipient
pentru a produce sevofluran, iar apoi se adauga apa pana la 300 ppm.
Metoda cloro-floro aici, arhitectura moleculara de baza este fabricata, cu atasarea
insa a clorului in loc de flor. Ulterior, se face substitutia cu flor.
Efecte
78
Toxicitate
79
Metabolismul
Este metabolizat de cyt. P450, in proportie de 2%. Ionii F se produc, dar ating rareori
nivelul de >40 mol.l1, care este capabil sa produca nefropatie reversibila. Se evita in general
la pacientii cu disfunctie renala.
Toxicitate
Leziuni hepatice pot aparea (vezi metabolismul halotanului).
80
Desfluranul
Desfluranul este un etil-metil-eter florurat. El a fost introdus cu dificultate in anestezie,
din cauza dificultatilor in preparare si stocare. Are un punct de fierbere de 23.5 o C, ceea ce il
face foarte volatil si deci foarte periculos de administrat printr-un vaporizator conventional.
Este, deci, administrat prin vaporizatorul electric Tec 6, care incalzeste desfluranul la 39 o C la
2 atm. Coeficientul sau sange:gaz este mic (0.42), deci debutul efectelor va fi rapid, la fel ca si
disparitia lor, dar sunt necesare concentratii mari pentru atingerea MAC, care este de 6.6%.
Efecte
Productia
Este produs prin distilarea fractionata aerului, costul de productie fiind de aproximativ
2000 de ori mai mare decat costul productiei N2O.
Efecte
Halotan
197.0
Izofluran Enfluran
184.5
184.5
Xenon
131.0
50.2
48.5
56.2
23.5
58.5
88.0
108
32.3
33.2
23.3
89.2
22.7
5200
0.75
2.40
1.17
1.40
1.68
1.80
6.60
0.42
1.80
0.70
105
0.47
71.0
0.14
224
98
98
29
80
1.4
1.9
neiritant,
dulce
iritant
neiritant
puternic,
neplacut
neiritant
fara
miros
fara
miros
Izofluran
Enfluran
Sevofluran
Desfluran
minim
modificata
(
>1.5MAC)
Frecventa
cardiaca
Rezistenta
vasculara
sistemica
Tensiunea
arteriala
Sindromul de
furt
coronarian
Flux sangvin
splahnic
Sensibilizarea
la
catecolamine
nu
posibil
nu
nu
nu
nemodificat
nemodificat
nemodificat
nu
nu
nu
nu
se
modifica
Izofluran
Enfluran
Desfluran
Sevofluran
82
Frecventa
respiratorie
Volum tidal
PaCO2
nemodificata
cerebral de
O2
EEG
burst
supression
Efect pe uter
Izofluran
(inexistent
la <1 MAC)
burst
supression
Enfluran
Desfluran
Sevofluran
burst
supression
burst
supression
un
anumit
grad
de
relaxare
semnificativa
un
anumit
grad
de
relaxare
semnificativa
activitate
epileptiforma
(unda-varf
3Hz)
un anumit un
anumit un
anumit
grad
de grad
de grad
de
relaxare
relaxare
relaxare
putin
semnificativa semnificativa
Potentarea
relaxarii
musculare
Analgezie
inexistenta
putina
putina
putina
putina
Pentru studierea formulelor chimice ale compusilor anestezici volatili, studiati figura 8.10,
pag. 133 carte. Aceasta prezinta structura chimica a celor mai importanti compusi, precum si
cea a compusului A.
Gaze medicale non-anestezice
Oxigenul
Productie si stocaj
Este produs industrial prin distilarea fractionata a aerului prin intermediul unui
concentrator de oxigen in care o plasa de zeolit adsoarbe N 2, astfel ca gazul ramas contine
aprox. 97% oxigen. Este stocat sub forma de gaz in cilindri negri cu gatul alb la 137 bar,
precum si sub forma lichida in evaporatoare izolate in vid(VIE) la 10 bar si 180 o C, care
trebuie sa stea afara. VIE sta pe 3 picioruse; doua sunt fixe in timp ce al treilea functioneaza
ca barometru de monitorizare a continutului.
Proprietati fizicochimice
83
Toxicitate
Toxicitatea O2 este data de radicalii liberi. Ei afecteaza SNC, ducand la anxietate, greata si
convulsii, atuncii cand presiunea partiala depaseste 200 kPa. Membrana alveolocapilara
sufera procese de peroxidare lipidica si regiuni din plaman pot sucomba. Nou-nascutii sunt
susceptibili la fibroplazia retrolentala, care poate fi un rezultat al vascoconstrictiei vaselor
retiniene in formare, in timpul dezvoltarii.
Oxidul nitric
Oxidul nitric (NO) este o molecula endogena, dar poate fi si un agent contaminant in
cilindrii cu oxid de azot. A fost cunoscut in trecut sub forma de factor relaxant derivat din
endoteliu* (EDRF).
Sinteza
Este sintetizat din unul din atomii de azot guanidino terminali ai L-argininei, intr-un
proces catalizat de nitric oxid sintaza (NOS), prezenta in doua forme:
constitutiva prezenta in mod normal in endoteliu, tesuturile neuronale, scheletale,
miocardiocite sau plachete. Aici, NOS este Ca2+/calmodulin dependenta, fiind stimulta de
GMPc.
inductibila observata dupa expunerea la endotoxina sau anumite citokine la
nivelul endoteliului, fibrelor musculare netede, miocardiocitelor, macrofagelor si neutrofilelor.
Dupa inductie, cantitati importante de NO sunt produse, acestea putand fi citotoxice. In
plus, pot forma radicali liberi, conducand la leziuni celulare si extravazare capilara.
84
Efecte
Heliu
0.178
Heliox
0.337
Oxigen
1.091
Aer
1
Gravitatie
specifica
Deci, in timpul fluxului turbulent, viteza va fi mai mare cand se foloseste Heliox. Aceasta
va reduce lucrul mecanic respirator si va creste oxigenarea la pacientii cu obstructie a cailor
aeriene, cum ar fi pacientii tumorali. Amestecurile oxigen/heliu sunt de asemenea utilizate
pentru scufundari de mare adancime, pentru a evita narcoza azotului. Densitatea mai mica a
acestor amestecuri cauzeaza cresterea frecventei sunetelor produse de corzile vocale, dand
vocea pitigaiata tipica.
Dioxidul de carbon
Este un gaz incolor, cu miros puternic la concentratii mari. Este stocat sub forma de lichid
la 51 bar si 21o C in cilindri gri (C=450 litri pana la E=1800 litri).
Proprietati fizicochimice
86
Cap. 9. Analgezice
Durerea este definita ca o experienta senzoriala si emotionala neplacuta, ascociata cu
leziuni tisulare adevarate sau potentiale. Din moment ce durerea este un fenomen foarte
subiectiv, ar putea fi descrisa ca ceea ce spune pacientul ca simte.
Durerea poate fi clasificata in raport cu presupusa ei etiologie. Durerea nociceptiva este
rezultatul stimularii nociceptorii de catre stimuli durerosi, pe cand durerea neuropatica este
rezultatul unor disfunctionalitati ale sistemului nervos. Aceste entitati pot coexista, dand
nastere la durerea mixta. Exista de asemenea si durerea viscerala, cel mai bun exemplu in
acest sens fiind udrerea asociata cu litiaza biliara.
O clasificare alternativa este cea bazata pe cronicitate. Punctul in care durerea acuta
devine cronica a fost setat la 12 saptamani, sau atunci cand durerea nu mai este legata de
leziunea initiala.
Fiziologie
Clasificarea receptorilor
Impartirea clasica a receptorilor, in kappa si delta, a fost bazata ori pe numele agonistului
care actiona la nivelul acelui receptor, miu () morfina, kappa () ketciclazocina, sau pe
localizarea receptorului, asa cum este cazul delta () vas deferent. Cea mai noua clasificare
este prezentata in tab. 9.1, incluzand si receptorul non-clasic, NOP, descoperit odata cu
clonarea receptorilor. Este cunoscut drept receptorul pentru nociceptina/peptidul orfanina FQ.
Tabelul 9.1. Clasificarea receptorilor opioizi
Receptor
MOP, , miu
KOP, , kappa
DOP, , delta
NOP
Efecte
analgezie, meioza, euforie,
respiratiei
analgezie, sedare, meioza
analgezie, sedare, meioza
depresia
+++
+
+
Ligand
NOP
Endorfine
+++
+++
Enkefaline
+++
Dinorfine
+++
N/OFQ
+++
Morfina
+++
+
+
Fentanyl
+++
+
Naloxona
+++
++
++
Nota: + reprezinta afinitatea receptorului, spatiul gol reprezinta lipsa afinitatii.
Tabelul 9.3. Proprietati farmacologice ale unora dintre opioizi
Morfina
Petidina
Fentanyl
Alfentanil
Remifentan
il
Timpul de Clearanc
injumatatir e
e
al (ml.min
1
eliminarii
)
Volum
de
distributi
e
(l.kg1)
Legarea
pK
de
a
proteinele
plasmatic
e (%)
Procentaju
l
neionizarii
(la
pH
7.4)
170
210
190
100
10
3.5
4.0
4.0
0.6
0.3
35
60
83
90
70
23
5
9
89
68
16
12
13
6
40
8.0
8.7
8.4
6.5
7.1
Solubiltate
a relativa
in
lipide
(derivata
din
coeficientu
l
octanol:apa
)
1
30
600
90
20
Tabelul 9.4. Sinteza actiunilor unor agonisti partiali ai diversilor receptori pentru opioizi
Nalorfina
Pentazocina
Buprenorfina
Nalbufina
(partial)
(partial)
(partial)
NOP (partial)
(partial)
(partial)
la
89
Morfina este un compus natural, derivat din fenantren. Are o structura complexa (fig. 9.2,
pag. 140 carte), fiind opioidul de referinta, cu care sunt comparati toti ceilalti compusi. Este
un agonist al receptorilor .
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de tablete, suspensii sau supozitoare, precum si sub forma de
capsule cu eliberare lenta sau granule, intr-un interval larg al nivelului de potenta. Doza orala
este de 5-20 mg, la 4 ore. Preparatul parenteral contine 10-30 mg.ml 1 si poate fi admininstrat
i.v. sau i.m.. Doza intramusculara este de 0.1-0.2 mg.kg1, la 4 ore. Morfina i.v. ar trebui titrata
cu efectele clinice, dar doza totala este similara. Trebuie sa notam faptul ca aceste doze au
caracter informativ, frecventa si dozajul putand fi modificate in functie de context. Calea
subcutanata este de obicei evitata, din cauza liposolubilitatii scazute si deci absorbtiei scazute.
Depresia respiratorie, aparuta cu intarziere dupa administrarea intratecala sau epidurala, se
poate petrece, fiind de asemenea legata de liposolubilitatea relativ mica a compusului
Efecte
Analgezie este in mod special eficienta in durerea viscerala, fiind mai putin
eficienta in durerea acuta sau cea superficiala. Doze crescute pot fi necesare ocazional, dar
acest fenomen este cauzat de modificari in patofiziologie si nu de dependenta.
Depresie respiratorie sensibilitatea trunchiului cerebral la dioxidul de carbon este
redusa dupa administrarea morfinei, in timp ce raspunsul la hipoxie este afectat mai putin.
Totusi, daca stimulul hipoxic dispare, prin administrarea de oxigen, atunci se poate petrece
potentierea depresiei. Frecventa respiratorie scade mai mult decat volumul tidal. Morfina este
un antitusiv eficace. Poate precipita eliberarea de histamina si bronhospasmul
Greata si voma zona trigger care contine chemoreceptorii este stimulata via
receptorii 5-HT3 si cei de dopamina. Celulele din centrul vomei sunt deprimate de morfina,
reflexul de voma fiind inhibat.
SNC sedarea, euforia si disforia apar odata cu cresterea dozelor.
Circulatorii morfina poate induce o bradicardie usoara, cu hipotensiune
secundara, cauzate de eliberarea de histamina si de reducerea tonusului simpatic. Nu are
efecte deprimante miocardice directe.
Digestive morfina creste tonusul sfincterian. Constipatia se datoreaza unei stari
spastice, imobile a tubului digestiv. Desi sfincterul Oddi este contractat, cu cresterea
consecutiva a presiunii in arborele biliar, semnificatia clinica nu este vizibila.
Eliberarea de histamina reducerea ratei de administrare ajuta la limitarea
bronhospasmului si hipotensiunii induse de histamina. Eliberarea de histamina poate duce la
rash si prurit, efecte inversate de naloxona.
Prurit se manifesta cel mai pregnant dupa administrarea intratecala sau epidurala.
Totusi, acesta nu pare sa fie legat de eliberarea de histamina, nefiind in general asociat cu
rash-ul. Paradoxal, antihistaminicele par a avea eficienta in tratamentul pruritului, posibil prin
efectele lor sedative.
Rigiditate musculara ocazional, morfina si alti opioizi pot precipita rigiditatea
peretelui muscular, proces ce se considera a fi cauzat de o interactiune dintre receptorii pentru
opioizi si caile dopaminergice si GABA-ergice din substanta nigra si corpii striati.
Mioza prin stimularea nucleului Edinger-Westphal, reversibila prin atropina.
Endocrine morfina inhiba eliberarea de ACTH, prolactina si hormoni
gonadotropi. Secretia de ADH creste, avand capacitatea de a cauza disfunctii ale diurezei si
hiponatremie.
90
92
7. Petidina
Este un derivat sintetic fenilpiperidinic, creat initial ca un agent anticolinergic, care a
demonstrat ulterior proprietati analgezice.
Metode de prezentare
Este disponibila sub forma de tablete sau ca solutie injectabila, 10-50 mg.ml 1. Doza i.v. si
i.m. este 0.5-1 mg kg1, putand fi repetata la 2-3 ore. La fel ca la alte opioide, doza trebuie sa
fie titrata in raport cu efectul.
Utilizari
Este frecvent utilizata in timpul travaliului. Inalta liposolubilitate permite ca o cantitate
foarte mare sa traverseze placenta si sa ajunga la fat. Dupa metabolizare, norpetidina formata
(mai putin liposolubila), se acumuleaza in organismul fetal. Din cauza clearance-ului fetal
scazut, timpii de injumatatire, atat al petidinei cat si al norpetidinei, sunt de trei ori mai lungi.
Efecte
Petidina are aceleasi efecte specific opioide observate la morfina. Pe langa acestea insa,
mai are si o serie de efecte particulare:
efecte anticolinergice produce mioza mai putin marcata si posibil un grad de
midriaza, xerostomie si uneori tahicardie
digestive se considera ca produce un spasm mai scazut decat morfina la nivelul
tractului biliar, dar semnificatia clinica este neclara
interactiuni poate produce interactiuni serioase daca este administrata cu
inhibitori de MAO. Acest fenomen este datorat probabil hiperactivitatii serotoninergice
centrale cauzata de inhibitia de catre petidina a re-uptake-ului serotoninei, in combinatie cu o
reducere a degradarii aminelor, indusa de IMAO. Efectele includ coma, instabilitatea
circulatiei, convulsii, hiperpirexie. Alti opioizi nu exercita astfel de efecte.
Cinetica
Petidina este mai liposolubila decat morfina, conducand la o instalare mai rapida a
efectelor. Are o biodisponibilitate orala de 50%. Este metabolizata de catre ficat prin hidroliza
esterului din componenta, la acid petidinic inactiv, sau prin intermediul N-demetilarii la
norpetidina, care are jumatate din activitatea analgezica a petidinei. Norpetidina are un timp
de injumatatire al eliminarii mai lung (14-21 ore) decat petidina, acumulandu-se in
insuficienta renala. A fost asociata cu halucinatii si crize de grand mal dupa acumulare.
Efectele nu sunt inversate de naloxona. Norpetidina si acidul petidinic sunt excretati in urina
alaturi de mici cantitati de petidina nemodificata. Durata de actiune este de 120-150 minute.
8. Fentanyl
Fentanylul este un derivat fenilpiperidinic, cu debut rapid al efectelor clinice. Este un
agonist al receptorilor , astfel ca prezinta aceleasi efecte ca morfina. Totusi, eliberarea de
histamina este mult mai putin probabila in cazul fentanylului. Dozele mari (50-150 g.kg 1)
reduc semnificativ sau chiar elimina raspunsul metabolic de stress aparut in urma interventiei
chirurgicale, dar sunt asociate cu bradicardie si rigiditate a peretelui toracic.
Moduri de prezentare
93
Se prezinta sub forma unei solutii incolore pentru administrare parenterala, continand 50
g.ml1 sau ca patch transdermic care elibereaza intre 25 si 100 g pe ora pentru 72 de ore sau
sub forma de tablete, eliberand intre 200 g si 1.6 mg in 15 minute.
Utilizari
Dozele variaza foarte mult, depinzand de durata necesara pentru analgezie si sedare.
Pentru durerea asociata chirurgiei minore, 1-2 g.kg 1 sunt utilizate i.v., avand o durata de
actiune de 30 de minute. Doze mai mari sunt necesare in general pentru cuparea stimularii
data de laringoscopie. Doze de 50-100 g.kg 1 sunt utilizate in anestezia bazata pe opioide
(desi avem de asemenea nevoie de un hipnotic), iar in acest caz durata de actiune se
prelungeste pana la 6 ore. Dupa administrarea prelungita in perfuzie continua, doar timpul sau
de injumatatire a eliminarii devine manifest, conducand la o durata de actiune si mai lunga.
Fentanylul a fost de asemenea utilizat pentru cresterea efectelor anestezicelor locale in
anestezia locala si epidurala, la doze de 10-25 g si 25-100 g. Inalta sa liposolubilitate
asigura ca o doza obisnuita administrata intratecal nu cauzeaza depresie respiratorie intarziata,
deoarece difuzeaza rapid din LCR in maduva. Fentanylul este diferit din acest punct de vedere
de morfina, care intra lent in maduva spinarii, permitand unei fractiuni sa fie transportata in
LCR prin flux direct, ajungand la nivelul mezencefalului. Totusi depresia respiratorie poate fi
observata cand fentanylul este administrat epidural prin perfuzie continua sau in bolusuri
repetate.
Cinetica
Debutul actiunii este rapid dupa administrare, din cauza inaltei sale liposolubilitati (de
aproape 600 de ori mai solubil decat morfina). Totusi, dupa aplicarea patch-ului dermic,
nivelul plasmatic atinge echilibrul in 12 ore. La doze mici (<3 g.kg1 i.v.), durata scurta de
actiune este cauzata numai de distributie. Dupa administrarea prelungita insa, sau in cazul
dozelor mari, durata de actiune este modificata semnificativ, pe masura ce tesuturile devin
saturate. Clearance-ul este similar celui al morfinei. Timpul de injumatatire al eliminarii este
mai lung decat cel al morfinei, reflectand liposolubilitatea mai inalta precum si volumul de
distributie mai mare. Fentanylul poate fi sechestrat in mediul acid al stomacului, acolo unde
este ionizat in proportie de 99.9%. Pe masura ce trece in mediul alcalin al intestinului subtire,
devine neionizat si prin urmare, disponibil pentru absorbtia sistemica. Totusi, este putin
probabil sa creasca nivelurile sistemice in mod semnificativ, datorita unui metabolism rapid
prin prim-pasaj, acolo unde este N-demetilat la norfentanyl, care este hidroxilat suplimentar,
alaturi de fentanyl. Acesti metaboliti inactivi sunt excretati in urina.
9. Alfentanil
Compusul este un derivat fenilpiperidinic sintatic. Este un agonist al receptorilor , dar cu
diferente semnificative fata de fentanyl.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 500 g sau 5 mg.ml 1. Pentru
analgezia pe termen scurt, este utilizat in bolusuri de 5-25 g.kg 1. Este de asemenea utilizat
in perfuzie continua pentru sedare, durata sa de actiune fiind semnficativ prelungita.
Cinetica
94
Alfentanil are un pKa de 6.5; la un pH de 7.4, 89% este neionizat fiind, deci disponibil sa
traverseze membranele lipidice. Fentanylul are un pKa de 8.4, astfel ca numai 8% din el este
neionizat la un pH de 7.4. Deci, inciuda unei liposolubilitati semnificativ mai scazute decat
fentanylul, are un debut al efectelor mai rapid (cand este administrat in doze echipotente).
Alfentanilul are un volum initial de distributie initial mult mai mic, astfel ca in ciuda
clearance-ului mai mic timpul de injumatatire a eliminarii este de asemenea mai scurt.
Metabolismul are loc in ficat, prin N-demetilare la noralfentanil. Acest metabolit este
conjugat alaturi de altii, fiind ulterior excretati in urina. Midazolamul este metabolizat de
aceleasi enzime hepatice (CYP3A3/4), astfel ca atunci cand sunt administrate concomitent
ambii timpi de injumatatire ai eliminarii cresc semnificativ. Eritromicina poate prelungi
activitatea alfentanilului prin inhibare cyt. P450 hepatic.
10. Remifentanil
Este un derivat fenilpiperidinic sintetic al fentanylului, cu o potenta similara, fiind un
agonist pur. Desi prezinta o serie de efecte comune cu ceilalti opioizi, metabolismul sau il
face unic in aceasta clasa. Nu este un medicament cu prescriere controlata legal.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unei pudre albe cristaline in fiole de sticla continand 1,2 sau 5 mg
de clorhidrat de remifentanil. Preparatul contine de asemenea glicina si nu este destinat
administrarii epidurale, respectiv celei spinale.
Utilizari
Este administrat intravenos in perfuzie continua. Trebuie sa fie diluat inainte de
administrare cu dextroza 5%, solutie salina 0.9% sau 0.45%, fiind stabil in acestea timp de 24
ore. Nu este recomandat sa fie folosit in monoterapie pentru inductia anestezica, fiind
administrat ca bolus initial de 1 g.kg1, lent (cel putin 30 de secunde), urmat de o perfuzie
continua care variaza in concordanta cu efectul anestezic suplimentar dorit. Dozajul variaza
intre 0.05 si 2 g.kg1.min1.
Desi este capabil sa produca analgezie intensa in timpul administrarii, trebuie sa tinem
minte faptul ca este necesar sa asiguram analgezia postoperatorie, din cauza duratei scurte de
actiune.
Efecte
Are multe din efectele observate la morfina, inclusiv depresia respiratorie si rigiditatea
peretelui toracic. Totusi, din cauza duratei ultrascurte de actiune, greata si voma par a fi mult
mai putin frecvente. Cauzeaza in mod caracteristic o scadere a frecventei cardiace si tensiunii
arteriale, efecte reversate de glicopirolat. Efectele analgezice sunt inversate de naloxona.
Cinetica
Remifentanilul este degradat rapid de catre esteraze non-specifice plasmatice si tisulare,
rezultand un timp de injumatatire al eliminarii de 3-10 minute. Durata sa de actiune este deci
determinata de metabolism si nu de distributie (cum este cazul la fentanyl si alfentanil). Din
cauza abundentei acestor esteraze, durata administrarii nu influenteaza durata de actiune,
adica CSHT (vezi cap. precedente) nu se modifica. Acest fenomen este in contrast cu alti
opioizi, al caror timp de injumatatire depinde de durata administrarii (context-dependent).
95
Remifentanilul este un substrat slab pentru colinesterazele plasmatice, nefiind deci afectat
de deficitul acestora. Compusii anticolinesterazici nu ii modifica metabolismul. Un metabolit
inactiv, avand structura unui acid carboxilic (1/4600 din potenta) este excretat in urina.
Timpul de injumatatire al acestui compus la adultul sanatos este de doua ore. Disfunctia
hepatica si cea renala nu ii prelungesc efectele.
11. Tramadol
Tramadolul este un derivat ciclohexanolic. Este un amestec racemic, fiecare enantiomer
producand efecte specifice.
Moduri de prezentare
Este disponibil sub forma de tablete, capsule sau casete de concentratii diferite (50-400
mg cu eliberare modificata), sau sub forma de solutie pentru administrare i.v. sau i.m.,
continand 100 mg in 2 ml. Puterea sa analgezica este 1/10-1/5 din cea a morfinei.
Mecanism de actiune
Are proprietati agoniste pe toti receptorii opioizi, dar in special pe cei , desi nu este un
drog restrictionat legislativ. Inhiba de asemenea re-uptake-ul noradrenalinei si al 5-HT,
stimuland eliberarea presinaptica de 5-HT, ceea ce constituie o cale alternativa pentru
analgezie, prin implicare cailor descendente inhibitorii din maduva.
Efecte
In doze echianalgezice cu morfina, tramadolul produce constipatie si efect deprimant
respirator mai putin pregnante. In ceea ce priveste alte aspecte, are efecte similare morfinei.
Depresia respiratorie si analgezia sunt inversate de naloxona.
Interactiuni
Are potentialul de a interactiona cu medicamente care inhiba re-uptake-ul central de 5-HT
si de noradrenalina, adica antidepresivele triciclice si inhibitorii selectivi ai re-uptake-ului de
serotonina, ducand la convulsii. Nu este indicat la pacientii cu epilepsie.
Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI, cu o biodisponibilitate de 70%, care poate creste la 90%
la doze repetate. Este metabolizat in ficat prin demetilare si glucuronidare ulterioara,
rezultand o serie de metaboliti, dintre care numai O-dismetiltramadolul prezinta activitate
analgezica. Acesti produsi sunt excretati in urina. Volumul de distributie este 4l.kg1, iar
timpul de injumatatire al eliminarii este 5-6 ore.
12. Naloxona
Este un antagonist opioid pur, inversand efectele agonistilor receptorilor , , , desi cea
mai mare afinitate este pentru receptorii . Alte efecte includ hipertensiunea, edemul
pulmonar, aritmiile cardiace si antanalgezia la subiectii aflati sub efectul opioizilor.
In supradoza cu opioide, este medicamentul de electie, dozajul fiind de 1-4 g.kg 1 i.v.
Totusi, durata de actiune este de doar 30-40 minute, mai scurta decat cea a morfinei sau a
fentanylului in doza mare, astfel ca doze suplimentare sau o perfuzie continua de naloxona pot
fi necesare.
96
Inhibitori preferentiali
COX-2
Inhibitori COX-2 specifici
Clasa
salicilati
derivati de acid acetic
acizi antranilici
pirazolone
acizi proprionici
para-aminofenoli
oxicami
ai oxicami
pirazoli
metilsulfone
derivati de acid fenilacetic
Medicament
aspirina
diclofenac,
ketorolac,
indometacin
acid mefanamic
fenilbutazona
ibuprofen, naproxen
paracetamol
tenoxicam, piroxicam
meloxicam
parecoxib,
rofecoxib
etoricoxib
lumaricoxib
celecoxib,
99
Aspirina (acidul acetil salicilic) este utilizata pe scara larga pentru efectul analgezic si
antiinflamator. Este de asemenea folosit pentru efectele pe functia plachetara in infarctul
miocardic acut si preventia accidentului vascular cerebral.
Mecanism de actiune
La doze mici, inhiba selectiv ciclooxigenaza plachetara, neafectand ciclooxigenaza din
peretele vascular. Rezultatul acestor interactiuni este reducerea vasoconstrictiei mediate de
TXA2, precum si a agregarii plachetare induse de aceeasi molecula, in acelasi timp pastrand
nemodificata sinteza de prostaglandine de la nivelul peretelui vascular. Acesta ramane prin
urmare dilatat.
Alte efecte
metabolice aspirina are de asemenea efecte pe statusul metabolic, de cele mai
multe ori de importanta minora, dar care devin semnificative in supradoza. Decupleaza
fosforilarea oxidativa, crescand deci consumul de oxigen si productia de dioxid de carbon.
Initial, debitul ventilator este crescut pentru a mentine PaCO2 la valori normale. Totusi, atunci
cand nivelul aspirinei creste semnificativ, centrul respirator este stimulat direct, rezultand
alcaloza respiratorie. Tabloul este complicat ulterior de o acidoza metabolica. La copii insa,
centrul respirator este deprimat de cresterea nivelurilor de aspirina, iar acidoza metabolica se
produce la doze mai mici, astfel ca acidoza mixta metabolica si respiratori este mai frecventa.
Caracteristici ale supradozei de aspirina
Frecvente:
carbune activat
fortarea diurezei, care trebuie sa fie alcalina
100
hemofiltrare/hemodializa
Sindromul Reye este rar si afecteaza preponderent copiii. Etiologia a fost legata de
aspirina. Cauzeaza leziuni mitocondriale extinse, modificari steatozice la nivel hepatic care
pot progresa pana la insuficienta hepatica, encefalopatie, edem cerebral, avand o rata a
mortalitatii de 40%. Deci, aspirina se utilizeaza la copiii sub 12 ani doar atunci cand are o
indicatie specifica, cum ar fi spre exemplu artrita juvenila (boala Still).
Cinetica
Aspirina este un acid slab, cu pK a de 3, fiind prezent practic numai in forma neionizata in
stomac, permitand absorbtia la acest nivel. Din cauza pH-ului alcalin de la nivelul suprafetei
mucoasei insa, ionii salicilati pot deveni blocati la acest nivel, nemaiputand ajunge in
circulatie. Totusi, datorita suprafetei totale foarte mari, intestinul subtire absoarbe o cantitate
mare din acest compus. Odata ajuns in circulatia sistemica, 85% este legat de proteine, mai
ales de albumina. Este hidrolizat rapid de esterazele hepatice si intestinale la salicilat, care
este metabolizat mai departe la nivel hepatic la acid saliciuric si alti derivati glucuronidati.
Salicilatul si metabolitii lui sunt excretati in urina (proces crescut foarte mult de pH-ul alcalin
de la acest nivel). Timpul de injumatatire al eliminarii variaza din cauza conjugarii cu glicina
(convertirea salicilatului la acid saliciuric), proces care se poate satura in caz de supradoza,
rezultand o cinetica de ordinul 0.
1.2 Para-aminofenoli
Paracetamolul
Desi paracetamolul nu actioneaza efectiv pe ciclooxigenaza in vitro, este considerat AINS,
datorita proprietatilor sale analgezice si antipiretice. Se crede ca actiunea sa antipiretica este
datorata inhibarii productiei de prostaglandine la nivelul SNC, prin inhibarea COX-3, o forma
a COX-1.
Moduri de prezentare si utilizari
Paracetamolul se prezinta sub forma de tablete de 500 mg, singur sau in combinatie cu
opioizi. Supozitoare contin 125 mg sau 1 g compus, iar elixirul pediatric contine 120 mg in 5
ml. Un preparat continand 100 mg metionina si 500 mg paracetamol este disponibil, dar cu
valori de cost mari. O solutie de 1 g in 100 ml este disponibila pentru uzul i.v.. Doza la adult
este de 4g/zi, divizata in mai multe doze. Doza pediatrica initiala este de 15-30 mg.kg 1,
redusa ulterior la 10-15 mg.kg1 la patru ore, cu o doza maxima de 90 mg.kg1.
Cinetica
Paracetamolul este bine absorbit din intestinul subtire si are o biodisponibilitate orala de
80%. Spre deosebire de alti AINS, nu cauzeaza iritatie gastrica, este mai putin legat de
proteine si are un volum de distributie mai mare. Este metabolizat hepatic la derivati
glucuronidati preponderent, dar si la derivati sulfatati sau conjugat cu cisteina. Metabolitii
sunt excretati activ in urina, doar un procentaj redus fiind excretat nemodificat. N-acetil-pamino-benzochinon-imina este un metabolit foarte toxic care este produs in cantitati foarte
mici la dozele terapeutice. Este conjugat rapid cu glutationul hepatic, devenind inofensiv.
Toxicitate
101
Dupa ingerarea unei doze toxice, caile normale de conjugare de la nivel hepatic devin
saturate, astfel ca o cantitate mai mare de N-acetil-p-amino-benzochinon-imina este produsa,
epuizand glutationul hepatic. Compusul este apoi liber sa formeze legaturi covalente cu
gruparile sulfhidril de pe hepatocite, cu moarte celulara si necroza hepatic centrolobulara.
Tratamentul cu metionina orala sau acetil-cisteina i.v. incearca sa refaca glutationul hepatic.
Metionina creste sinteza de glutation, in timp ce acetil-cisteina este hidrolizata la cisteina, care
este un precursor al glutationului. Acetil-cisteina i.v. este preferata, deoarece voma este un
simptom frecvent al supradozei cu paracetamol.
i.
ii.
iii.
carbune activat
glucoza i.v.
acetil-cisteina sau metionina
transfer rapid intr-un centru specializat
precipita leziuni gastrice, disfunctie renala acuta si scaderea functiei plachetare; acest ultim
aspect il exclude din terapia post-interventii chirurgicale majore.
Alte efecte
Digestive produce iritatie gastrica mai putin severa decat indometacinul sau
aspirina.
Durere forma parenterala este foarte iritanta, iar injectia i.m. poate fi foarte
dureroasa, fiind asociata cu leziuni musculare. Administrarea i.v. produce tromboza locala.
Interactiuni concentratiile plasmatice ale litiului si digoxinului pot creste. In
general, nu modifica actiunile anticoagulantelor orale sau ale agentilor hipoglicemianti orali,
dar au fost semnalate cazuri izolate care sa sugereze monitorizarea atenta a acestor functii, in
tratamentul cu diclofenac.
Cinetica
La fel ca ceilalti compusi ai clasei sale, diclofenacul este bine absorbit din intestin, legarea
de proteine este mare (99%). Sufera procese de hidroxilare la nivel hepatic, apoi conjugare la
metaboliti inactivi, eliminati in urina (60%) si bila (40%).
Ketorolac
Este un derivat de acid acetic, cu puternica actiune analgezica, dar cu activitate
antiinflamatorie limitata. Este de asemenea un antipiretic potent. Poate fi administrat oral sau
parenteral, avand o durata de actiune de 6 ore. Are aceleasi efecte secundare cu restul AINS.
Indometacin
Are o puternica actiune antiinflamatorie, dar este mai putin eficient ca analgezic. Calea
rectala a fost asociata cu o reducerea a consumului de opioide postoperator, dar si cu o
reducere a functiei plachetare, avand drept rezultat hematoame la nivelul plagilor si
hemoragii. Este utilizat pentru promovarea inchiderii canalului arterial la nou-nascutul
prematur, prin inhibarea sintezei de prostaglandine. Prezinta aceleasi efecte secundare ca
restul AINS, dar s-a observat in mod special o legatura intre tratamentul cu indometacin si
cefaleea. Poate de asemenea sa produca perturbari ale functiei hepatice si sa antagonizeze
efectele diureticelor si ale inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei.
Cinetica
Este bine absorbit intestinal si are o biodisponibilitate de 80%. Este legat de proteinele
plasmatice in proportie de peste 99%, fiind metabolizat la metaboliti inactivi, excretati in bila
si urina. 5% este excretat in forma nemodificata.
1.4 Pirazolonele
Fenilbutazona
Este un puternic agent antiinflamator. Utilizarea a fost limitata la tratamentul
intraspitalicesc al pacientilor cu spondilita ankilozanta. Acest aspect este cauzat de serioasele
103
efecte secundare hematologice, din care amintim agranulocitoza si anemia aplastica. Este
legat in proportie mare de proteinele plasmatice, interactionand deci cu alti compusi cu
aceasta proprietate. Poate de asemenea provoca disfunctie hepatica, produce rash si cauza
retentie hidrosalina.
1.6 Oxicami
Tenoxicam
Tenoxicamul prezinta multe dintre proprietatile comune altor AINS, dar si doua specifice:
poate fi administrat i.v., cu debut rapid al efectelor
are un timp de injumatatire mare (72 ore), cu o durata de actiune mare, astfel ca se
poate administra o singura data pe zi
Totusi, aceste avantaje se transforma in dezavantaje, atunci cand compusul da reactii
adverse.
Cinetica
Este bine absorbit din intestin, avand o biodisponibilitate orala mare. Este legat de
proteinele plasmatice in proportie de 99%. Clearance-ul din organism este datorat
metabolizarii, cu formarea unui compus inactiv excretat in urina (66%) si bila (33%). Doza
este de 20 mg/zi.
Tabelul 9.6. Cinetica si clinica unora dintre AINS
Compusul
Legarea de
proteinele
plasmatice
(%)
85
10
99
99
95
98
99
Activitatea
Activitatea
analgezica si antiinflamatorie
antipiretica
+++
+++
+
++
+
+
+
++
++
+++
+
+++
++++
++
Cand respecta cinetica de ordinul I, t1/2 este scurt (15-30 min). Totusi, acesta este semnificativ prelungit cand
sistemele enzimatice devin saturate, compusul respectand in acest caz cinetica de ordinul 0.
104
Meloxicam
Ibuprofen
15 mg
1.8 g
20
2-3
99
99
+
+
++
+
105
Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI (biodisponibilitate orala >90%), concentratia plasmatica
atingand nivelul maxim dupa 3 ore. Este legat de proteinele plasmatice in proportie de 85%,
iar timpul de injumatatire plasmatic este de 17 ore, permitand administrarea unei singure doze
pe zi. Volumul de distributie este de 1.2 l.kg. Este metabolizat in ficat prin reducere, la nivel
citosolic (cyt. P450 nu este implicat), rezultand produsi inactivi care sunt excretati in urina.
Din cauza faptului ca rofecoxib nu este metabolizat de cyt. P450, prezinta mai putine
interactiuni decat celecoxib. Rofecoxib pare a fi sigur la pacientii cu reactii adverse cutanate
la AINS in antecedente (eritem, urticarie, angioedem).
3.2 Celecoxib
Se prezinta sub forma de tablete de 100 mg, doza maxima este de 200 mg pe zi pentru
osteoartrita si artrita reumatoida. Prezinta un raport al inhibarii COX-1 versus COX-2 de 1:30.
Trialul CLASS a demonstrat ca incidenta ulcerului la pacientii tratati cu celecoxib era
similara cu cea a pacientilor tratati cu AINS nespecifice, desi este posibil ca aceasta
descoperire sa fi fost de fapt viciata, din cauza utilizarii concomitente a aspirinei. De
asemenea, incidenta IMA si a AVC-urilor nu a crescut, insa alte studii, realizate pentru a
evalua abilitatea celecoxibului de a preveni cancerul de colon, au contrazis aceasta ipoteza.
Cinetica
Concentratiile plasmatice ating maximul dupa 2-3 ore, avand un timp de injumatatire al
eliminarii de 8-12 ore. Este legat in proportie de 97% de proteine, avand un volum de
distributie de 5.7 l.kg. Este metabolizat de CYP2C9 la compusi inactivi, astfel ca doar o mica
fractiune pare a fi excretata nemodificat in urina. Medicamentele care inhiba (omeprazol) sau
care induc (carbamazepina) CYP2C9 vor creste, respectiv scadea concentratiile plasmatice.
Prezinta o grupare sulfonamidica, astfel ca este contraindicata la pacientii cu alergii la
sulfonamid.
3.3 Valdecoxib si parecoxib
Parecoxib este un prodrog, convertit la entitatea activa care este valdecoxib. Are un timp
de injumatatire de 45 de minute, neavand el insusi activitate. Valdecoxibul a fost retras (apr.
2005), din cauza efectelor secundare majore la nivel dermatologic (vezi mai jos). La
momentul scrierii acesti carti, parecoxibul ramane in uz, nefiind asociat cu astfel de efecte,
probabil din cauza utilizarii sale pe termen scurt exclusiv. Are un raport de inhibitie COX1:COX-2 de 1:61.
Parecoxibul este un inhibitor de COX-2 parenteral, necesitand diluarea cu solutie salina
0.9% inainte de administrare. Doza initiala este de 40 de mg (i.m. sau i.v.), urmata de 20-40
mg la 6-12 ore, doza maxima fiind de 80 mg/zi.
Cinetica
Parecoxib este convertit la valdecoxib prin hidroliza enzimatica in ficat. Valdecoxib este
metabolizat hepatic de catre CYP2C9 si apoi glucuronidat, rezultand o serie de metaboliti,
unul dintre acestia avand activitate inhibitorie pe COX-2. Datorita eliminarii sale hepatice,
disfunctia renala nu ii influenteaza cinetica, in acelasi timp insa fiind contraindicat in
disfunctia hepatica severa.
Doza trebuie sa fie redusa atunci cand medicamentul se administreaza concomitent cu
fluconazol, din cauza inhibitiei citocromului CYP2C9; nu sunt necesare ajustari ale dozei
106
Fiziologie
Fibrele nervoase individuale sunt formate dintr-un nucleu central, axoplasma, si o
membrana fosfolipidica care contine proteine integrale ce functioneaza drept canale ionice.
Potentialul membranar de repaus
Membrana neuronala contine Na+/K+ ATP-aza care mentine in mod activ un gradient de
concentratie al K+ in raport de 1:30 (concentratia mai mare la interior) si un gradient de
concentratie al Na+ in raport de 1:10 (concentratia mai mare la exterior). K+ are tendinta
naturala de a migra in sensul gradientului de concentratie, adica de a iesi din celula, efect
cauzat de permeabilitatea selectiva a membranei. Totusi, proteine anionice intracelulare au
tendinta de a se opune acestui proces, astfel ca echilibrul creat mentine un potential
membranar de repaus de 80 mV (negativ la interior). Se poate deci observa faptul ca raportul
K+ intracelular vs. K+ extracelular modifica potentialul membranar de repaus. Hipopotasemia
mareste (face mai negativ) potentialul membranar, in timp ce Na + are un efect minor,
membrana fiind practic impermeabila pentru Na+.
Potentialul de actiune
Potentialul de actiune este generat prin modificarea permeabilitatii Na+ prin membrana
fosfolipidica, avand o durata de 1-2 milisecunde. Factorii declansatori, de natura electrica sau
chimica, cauzeaza o crestere lenta a potentialului membranar, pana cand potentialul prag este
atins (aprox. 50 mV). Canalele de Na+ voltaj-dependente se deschid, crescand dramatic
permeabilitatea pentru sodiu, iar potentialul membranar atinge valori de + 30 mV (aproape de
potentialul de repaus pentru sodiu, de +67 mV), moment in care canalele de Na + se inchid.
Potentialul membranar se intoarce la valoarea de repaus, printr-o crestere a efluxului de K +.
Na+/K+ ATP-aza reface gradientii de concentratie, desi numarul total de ioni care se misca
transmembranar este mic. Conducerea de-a lungul fibrelor nemielinizate este relativ lenta
comparativ cu cele mielinizate, unde salturile de la un nod Ranvier (conducere saltatorie). La
nivelul fibrelor mielinizate, viteza atinge 120 m.s 1.Conducerea retrograda nu este posibila in
circumstante normale din cauza inactivarii canalelor de sodiu dupa potentialul de actiune.
Fig 10.1, pag. 164: modificari ale conductantei Na+ si K+, in cadrul potentialului de actiune
Anestezice locale
Moduri de prezentare
Anestezicele locale se prezina sub forma de saruri, pentru a deveni hidrosolubile. Contin
adesea conservantul metabisulfit de sodiu, precum si un fungicid. Recipientele multi-doza
contin 1mg.ml1 parahidroxibenzoat de metil, un alt conservant. Doar fiolele mono-doza fara
conservanti (cu exceptia glucozei 80 mg.ml1 utilizate in mepivacaina heavy) sunt permise
in administrarea subarahnoidiana, deoarece conservantii pot da arahnoidita. Adrenalina sau
felipresina (derivat sintetic al vasopresinei fara efect antidiuretic) sunt adaugate in unele
solutii anestezice locale, in tentativa de a incetini absorbtia de la locul injectarii si de a
prelungi durata de actiune. Lidocaina este disponibila intr-un mare numar de concentratii, de
la 0.5% la 10%. Concentratiile mari sunt folosite in formula spray, pentru anestezierea
membranelor mucoase (not 1% = 10 mg.ml1).
Mecanism de actiune
108
Amide NH.CO
Lidocaina
Prilocaina
Bupivacaina
Ropivacaina
Dibucaina
Caracteristici fizicochimice
Anestezicele locale sunt baze slabe si exista predominant in forma ionizata la pH neutru,
deoarece pKa-ul lor depaseste 7.4. Se impart in doua categorii, in functie de structura chimica,
esteri si amide, aceste doua tipuri de legaturi descriind tipul de balama existent intre gruparea
aromatica lipofilica si cea hidrofilica. Esterii sunt relativ instabili in solutie spre deosebire de
amide, care au o durata de folosinta de pana la 2 ani (Fig. 10.3, pag. 172).
Structurile individuale confera caracteristici fizicochimice si clinice distincte.
110
Debut
Durata
Cp
pK
Procent
Legare
Liposolu
t1/2
111
a
relativ
a
actiune
a de b.
prot.
relativa
plasm.
(%)
75
200
(min
)
8.5
aj
neioniz
at
(la
pH 7.4)
7
8.6
95
100
moderat >5
a
moderat >5
a
lunga
>1.5
7.9
25
70
150
100
7.7
33
55
50
100
8.1
15
95
1000
160
lunga
>4
8.1
15
94
300
120
moderat >5
a
7.6
40
77
50
115
Ametocain
a
Cocaina
lent
lunga
scurta
Lidocaina
moder
at
rapid
Prilocaina
rapid
Bupivacain 8
a
Ropivacain 8
a
Mepivacai 2
na
moder
at
moder
at
lent
toxice
(g.ml
1
)
0.5
80
1. Lidocaina
Este un anestezic local amidic, folosit de asemenea in controlul tahiaritmiilor ventriculare.
Este un antiaritmic din clasa Ib (vezi Cap. 14).
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de sare clorhidrica, avand aspectul unei solutii incolore 0.5-2%, cu
sau fara adrenalina (1 :80000-200000) ; unui gel 2% ; solutie topica 5% ; spray cu
administrarea unei doze de 10 mg/doza ; solutie 4% pentru utilizarea la nivelul membranelor
mucoase.
Cinetica
Este legata in proportie de 70% de 1-glicoproteina acida. Este metabolizata majoritar in
ficat prin dealchilare la monoetilglicin-xilidida si acetaldehida. Radicalul monoetilglicin este
hidrolizat suplimentar, in timp ce xilidina este hidroxilata la
4-hidroxi-2,6 xilidina.
Acesta reprezinta principalul metabolit, excretat apoi in urina. Unii din produsii metabolici au
proprietati antiaritmice, in timp ce altii au capacitatea de a potenta convulsiile induse de
lidocaina.
Clearance-ul este redus in contextul insuficientei hepatice sau cardiace.
2. Amestecul eutectic de anestezice locale (EMLA)
Cand doi compusi sunt combinati, pentru a rezulta o substanta care se comporta unitar din
punct de vedere al caracteristicilor fizice, spunem ca avem un amestec eutectic. EMLA 5%
contine o combinatie de baze cristaline formata din lidocaina 2.5% si prilocaina 2.5%, intr-o
emulsie alba ulei:apa. Amestecul are un punct de topire mai scazut, fiind sub forma de ulei la
temperatura camerei, in timp ce componentele individuale ar fi solide, cristaline.
Moduri de prezentare si utilizari
112
EMLA se prezinta sub forma unei emulsii in tuburi continand 5 sau 30 g de compus. Este
utilizat pentru anestezierea pielii inainte de cateterizarea vasculara sau recoltarea de grefe de
piele. Ar trebui aplicat pe pielea intacta, sub un bandaj ocluziv, pentru cel putin 60 de minute,
pentru a asigura anestezie adecvata.
Precautii
Crema EMLA ar trebui evitata la pacientii cu methemoglobinemie congenitala sau
idiopatica, sau la copiii sub 12 luni, care primesc tratament cu medicamente
methemoglobinemiante. Pacientii care primesc tratamente asociate cu methemoglobinemia
(ex. sulfonamide, fenitoin) au un risc mai mare de a dezvolta methemoglobinemie, daca sunt
in tratament concomitent cu crema EMLA. Methemoglobinemia este cauzata de o-toluidina,
un metabolit al prilocainei.
EMLA este contraindicata in utilizarea la nivelul mucoaselor, din cauza absorbtiei
sistemice rapide. Trebuie utilizata cu atentie la pacientii care sunt in tratament cu antiaritmice
clasa I (tocainida, mexiletina), deoarece riscurile toxice sunt aditive si chiar potential
sinergice.
3. Bupivacaina
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii 0.25% sau 0.5%. Un preparat 5% continand 80 mg.ml 1
glucoza (gravitatie specifica 1.026) este disponibila pentru blocul subarahnoidian.
Ramane un compus de baza in administrarile epidurale din travaliu sau din postoperator,
in ciuda ingrijorarilor in privinta unei potentiale cardiotoxicitati si in ciuda disponibilitatii
unor compusi mai noi (ropivacaina si levobupivacaina). Doza maxima este presupusa a fi 2
mg.kg1.
Cinetica
Debutul este intermediar si semnificativ mai mic decat cel al lidocainei. Este cel mai legat
de proteinele plasmatice anestezic locala amidic, fiind metabolizat in ficat prin dealchilare la
acid pipecolic si pipecolixilidina.
4. Levobupivacaina
Reprezinta enantiomerul S al bupivacainei, care este racemat (forma S- si R-).
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii de concentratie 2.5, 5 sau 7.5 mg.ml 1. Este utilizat intro maniera similara bupivacainei. Doza maxima la o singura administrare este de 150 mg, iar
pe zi maximul recomandat este de 400 mg.
Profilul toxicitatii
Cel mai important avantaj al levobupivacainei fata de bupivacaina si alte anestezice este
reprezentat de incidienta scazuta a toxicitatii. Desi extrapolarea cercetarilor facute pe modele
animale este contradictorie, se pare ca levobupivacaina are doua proprietati potential utile. In
primul rand, doza necesara producerii depresiei miocardice (prin blocarea canalelor de K +)
este mai mare pentru levobupivacaina decat pentru bupivacaina, si in al doilea rand, efectele
113
excitatorii la nivelul SNC si convulsiile apar la doze de asemenea mai mari in cazul
levobupivacainei.
5. Ropivacaina
Moduri de prezentare si utilizari
Anestezicul local ropivacaina este disponibil in trei concentratii (2, 7.5, 10 mg.ml 1), in
doua volume (10 si 100 ml), precum si ca enantiomer S pur. Nu se produce in combinatii cu
vasoconstrictoare, deoarece acest efect nu ii modifica durata de actiune sau uptake-ul de la
nivel tisular. Enantiomerul R este mai putin potent si mai toxic. Prezinta o grupare propil la
nivelul azotului piperidinic, in contrast cu gruparea butil prezenta in bupivacaina, sau cea
metil din mepivacaina (fig. 10.3, pag. 172 carte).
Principalele diferente fata de bupivacaina sunt reprezentate de formula enantiopura,
profilul toxic imbunatatit si liposolubilitatii mai scazute. Aceasta poate duce la scaderea
penetrarii fibrelor motorii A, mari, astfel ca aceste fibre sunt initial crutate de efectul
anestezic. Totusi, in timpul perfuziilor continue, si ele devin blocate de anestezicul local,
rezultand grade similare de bloc intre fibrele A si cele nemielinizate de tip C. Deci, blocul
motor indus de ropivacaina are un debut lent, mai putin dens si cu o durata mai scurta,
comparativ cu o doza echivalenta de bupivacaina. Teoretic, ar parea mai potrivita in
administrarea epidurala decat bupivacaina, datorita discriminarii motor/senzitiv mai bune si
clearance-ului mai mare.
Cinetica
Ropivacaina este metabolizata hepatic prin hidroxilare aromatica, rezultand mai ales 3hidroxi-ropivacaina, dar si 4-hidroxi-ropivacaina, ambele avand un anumit grad de activitate
anestezica locala.
Fig. 10.3, pag. 172: Structura chimica a unor anestezice locale. * reprezinta centrul chiral
6. Prilocaina
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unor solutii 0.5-2%. Este disponibila si sub forma de solutie 3%, in
combinatie cu felipresina (0.03 unit.ml1), in stomatologie. Are indicatii similare cu lidocaina,
dar este mai frecvent folosita pentru anestezia intravenoasa regionala. Doza maxima este de 6
mg.kg1 sau 8 mg.kg1 atunci cand se administreaza alaturi de felipresina.
Cinetica
Este cel mai rapid metabolizat anestezic local amidic, metabolism care se petrece nu
numai in ficat, dar si in plaman sau rinichi. Administrat in doze mari, metabolitul o-toluidina
format poate precipita methemoglobinemia. Aceasta poate necesita tratament cu acid ascorbic
sau albastru de metilen, care activeaza ca agenti reducatori. Nou-nascutul are un risc crescut,
din cauza ca hematiile sunt deficiente in methemoglobin reductaza. Crema EMLA poate
precipita aceeasi reactie.
114
7. Cocaina
Moduri de prezentare si utilizari
Este un anestezic local esteric, extras din frunzele de Erythroxylon coca, o planta indigena
in Bolivia si Peru. Este utilizat pentru anestezia topica si vasoconstrictia locala. Solutia
Moffatt (2 ml 8% cocaina, 2 ml 1% bicarbonat de sodiu, 1 ml 1:1000 adrenalina) a fost
utilizata in cavitatile nazale, desi potentialul de efecte secundare i-a scazut folosirea. Cocaina
se poate prezenta si sub forma de pasta, de la 1% la 4%. Doza maxima recomandata este de
1.5 mg.kg1 sau 100 mg.
Mecanism de actiune
Cocaina blocheaza uptake-ul catecolaminelor si MAO, stimuland concomitent SNC.
Aceste efecte cresc, in combinatie, sansa de precipitare a unui atac hipertensiv sau a unei
aritmii. Utilizarea sa include si provocarea hipertermiei.
Efecte secundare
Administrata in doze mari, poate provoca confuzii, halucinatii, convulsii, aritmii si ruptura
cardiaca.
Cinetica
Este bine absorbita din membranele mucoase, fiind legata in cantitate mare de proteinele
plasmatice (95%). Spre deosebire de alti esteri, este hidrolizata semnificativ la nivel hepatic,
conducand la produsi inactivi, excretati ulterior in urina.
8. Ametocaina
Este un anestezic local esteric, utilizat in anestezia topica. Se prezinta sub forma unor
picaturi 0.5% sau 1%, pentru utilizarea topica inainte de blocul anestezic local, sau ca agent
unic, in chirurgia oculara. Poate produce o senzatie de arsura la instilarea initiala. Este
disponibil si sub forma unei creme 4%, pentru anestezierea pielii, fiind folosit intr-o maniera
similara EMLA. Totusi, are un debut mai rapid al efectelor, producand o anestezie locala buna
dupa aprox. 30 de minute, dupa care poate fi retrasa de la locul de actiune. Efectele dureaza 46 ore. Produce un anumit grad de vasodilatatie locala si eritem, care pot insoti cateterizarea
venoasa.
Cap. 11. Miorelaxante si anticolinesterazice
Fiziologie
Jonctiunea neuromusculara (JNM) formeaza o conexiune chimica intre neuronul motor si
muschiul scheletic. Portiunea terminala scurta a neuronului motor este nemielinizata si se
asaza intr-o fanta de pe suprafata fibrei musculare, in regiunea ei mediana fiecare astfel de
fibra este inervata de o singura terminatie axonala a neuronului A (aspect in placa). Totusi,
muschii intraoculari, muschii intrinseci ai laringelui si anumiti muschi faciali prezinta un
pattern de inervatie diferit, cu multiple terminatii axonale ale neuronilor A, mai lenti,
imprastiate pe toata suprafata fibrei musculare (aspect in ciorchine). Aici, contractia
musculara depinde de valul de impulsuri venit prin terminatii.
115
Membrana postsinaptica are multe plicaturari; gatul contine receptori de ACh, in timp ce
fantele contin enzima acetilcolin-esterazam responsabila de hidroliza ACh (fig. 11.1, pag. 176
carte).
Acetil-colina
Sinteza
Sinteza ACh (fig. 11.2, pag. 176 carte) depinde de acetil-coenzima A si de colina, care este
preluata din dieta si reciclata prin degradarea ACh. Odata sintetizata in axoplasma, este
transferata in mici vezicule sinaptice, acolo unde este stocata inainte de a fi eliberata.
Eliberare
Cand un potential de actiune ajunge la nivelul terminatiei nervoase, declanseaza un influx
de Ca+2, care se combina cu o serie de proteine si declanseaza eliberarea veziculelor de ACh.
Aprox. 200 de astfel de vezicule (fiecare continand 10000 molecule ACh) sunt eliberate ca
raspuns la fiecare potential de actiune.
Receptorul de ACh
Receptorii nicotinici de ACh sunt dispusi in grupuri la nivelul faldurilor jonctionale de pe
membrana postsinaptica. Sunt proteine membranare integrale cu o greutate moleculara de 250
kDa, alcatuiti din cinci subunitati (doua , una , una , una , constitutie la adult). Sunt
configurate in asa fel incat sa formeze un canal ionic in centru, care se deschide cand
subunitatile (fiecare avand 40 kDa) leaga ACh. Legarea moleculei initiale de ACh de una
din subunitatile creste afinitatea celei de-a doua subunitati pentru ACh. Acesti receptori sunt
prezenti de asemenea pe suprafata membranei prejonctionale, oferind feedback pozitiv, pentru
a mentine eliberarea de transmitator in timpul perioadelor de activitate intensa. Atunci cand
sunt blocati de miorelaxantele non-depolarizante, este posibil sa fie responsabili de
estompare (fig. 11.3, pag. 177).
Fig. 11.1, pag. 176: jonctiunea neuromusculara si structura acetil-colinei.
Fig. 11.2, pag. 176: sinteza acetil-colinei.
Fig 11.3, pag. 177:Tipuri de bloc neuromuscular aparute ca raspuns la un sir-de-patrustimuli, stimul tetanic, repeta sirul. (a) Control, miorelaxant absent. (b) bloc depolarizant
partial, cu recul scazut ca intensitate, dar egal, fara facilitare post-tetanica. (c) bloc partial
non-depolarizant, inaltimea reculului este scazuta, estompare la stimularea tetanica, facilitare
post-tetanica.
Canalul ionic al receptorului de ACh este nespecific, permitand trecerea Na+, K+ si Ca2+
prin membrana, generand un potential postsinaptic miniatural. Aceste potentiale se sumeaza
pana cand potentialul-prag este atins, moment in care canalele de Na + voltaj dependente se
deschid, cauzand o depolarizare rapid, ceea ce duce la propagarea potentialului de actiune dea lungul suprafetei musculare. Atunci cand acest potential ajunge la nivelul sistemului tubular
T, se elibereaza Ca2+ din reticulul sarcoplasmic, initiind contractia musculara.
Metabolism
ACh este metabolizata de AChE, localizata la nivelul fantelor jonctionale de pe membrana
postsinaptica. AChE are un sit de legare anionic si unul esterazic. Situl anionic se leaga de
gruparea cuaternara de amoniu, incarcata pozitiv, in timp ce situl esterazic se leaga de
116
gruparea esterica din ACh. Ulterior, ACh este degradata, cu eliberarea colinei si acetilarea
AChE. Enzima acetilata este rapid hidrolizata cu producerea de acid acetic.
Monitorizarea blocului neuromuscular
Miorelaxantele sunt monitorizate prin examinarea efectului pe care il au pe contractia
musculara, dupa stimularea nervului aferent. Stimulatorii nervului trebuie sa genereze un
stimul supramaximal (60-80 mA) pentru a asigura depolarizarea tuturor fibrelor nervoase din
componenta. Durata stimulului este de 0.1 msec. Electrodul negativ trebuie sa fie pozitionat
direct deasupra nervului, in timp ce electrodul pozitiv trebuie sa fie pozitionat astfel incat sa
nu influenteze muschiul analizat.
Exista cinci mari pattern-uri de stimulare care sunt utilizate, iar raspunsurile caracteristice
observate la muschiul analizat dau informatii in legatura cu blocurile.
Stimularea prin contractie unica
Este cea mai simpla forma de neurostimulare si necesita inregistrarea unei contractii
bazale, avand o anumita inaltime, pentru a da informatii utile. Trebuie sa tinem minte ca nu va
exista nicio reducere a inaltimii contractiei pana cand nu vor fi ocupati de miorelaxant 75%
din receptori (fig. 11.4, pag. 178). Aceasta marja de siguranta exista deoarece un mic numar
de receptori este necesar pentru a genera un mini-potential postsinaptic sumat, care sa
declanseze un potential de actiune. Blocarea partiala a NMJ cu miorelaxante
depolarizante(DMR) si non-depolarizante(NDMR) reduce inaltimea acestei stimulari.
117
inadecvat la analiza stimularii unice sau a trenului de patru unde. Blocul partial conferit de
DMR partiale nu prezinta potentiere postsinaptica.
Trenul de patru unde (TOF)*
Reprezinta o succesiune de 4 stimuli de 0.1 msec, cu frecventa de 2 Hz. Raportul dintre
inaltimea celei de-a patra contractii si inaltimea primeia (T4 :T1), precum si numarul
contractiilor, poate fi inregistrat, rezultand raportul TOF si numaratoarea TOF (fig.11.4, pag.
178). Nu necesita o inaltime bazala a contractiilor.
Intr-o maniera similara celei observate la stimularea tetanica, stimulii rapiza duc la o
reducere a inaltimii stimulilor, in prezenta blocului partial prin NDMR, adica T4<T1. Pe
masura ce gradul de ocupare a receptorilor creste peste 70%, T 4 va incepe sa scada in
dimensiune. Cand T4 scade cu 25%, T1 incepe sa descreasca, corespunzator unui grad de
ocupare de 75-80%. T4 dispare cand T1 este la 25% din inaltimea sa originala. Raportul TOF
este dificil de evaluat in practica.
Numaratoarea TOF inregistreaza numarul de contractii succesiv unui TOF. Pe masura ce
gradul de ocupare a receptorilor depaseste 90%, T4 dispare si numai T1 mai este prezent la
95% grad de ocupare. Deci numaratoarea TOF evalueaza profunzimea blocului prin NDMR.
Raportul TOF in prezenta unui bloc partial prin DMR este 1.
Stimularea prin dubla rafala
Acest tip de stimulare, prescurtata DBS (double burst stimulation), descriere transmiterea
a doua rafale de stimuli, separate de 0.75 secunde. Fiecare rafala este alcatuita din trei stimuli
de 0.2 msec cu 20 msec intre (50 Hz). DBS a fost creat pentru a permite o detectie simpla
manuala a blocului NMJ rezidual, astfel daca magnitudinea stimularii dupa cele doua rafale
este egala, atunci nu avem un bloc rezidual semnificativ clinic. DBS este mai sensibil decat
TOF (fig 11.4, pag. 178).
Tabel 11.1. Caracteristici ale blocajului neuromuscular partial
Bloc partial depolarizant
(bloc de faza I)
Contractie unica
Raportul TOF (T4:T1)
Stimul de 1 Hz
Potentiere post-tetanica
Efectul
anticolinesterazicelor
redusa
>0.7
sustinut
nu
creste blocul
Bloc
partial
depolarizant
(bloc de faza II)
redusa
<0.7
estompat
da
antagonizeaza blocul
non-
I. Miorelaxante depolarizante
1. Suxametoniu
A fost primul introdus, in 1952, demonstrat un avantaj semnificativ fata de tubocurarina,
mai precis relaxarea musculara profunda, de scurta durata, era atinsa rapid. Poate fi gandit ca
doua grupari ACh unite prin gruparile lor acetil (vezi structura chimica de la pag. 179).
Moduri de prezentare si utilizari
*
in original, train-of-four
118
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 50 mg.ml 1 si trebuie sa fie stocat la
4 C. Este utilizat pentru a obtine relaxare musculara rapid, necesara in timpul inductiei cu
secventa rapida; a fost de asemenea utilizat in perfuzie continua pentru a facilita procedurile
chirurgicale scurte.
o
Mecanism de actiune
Suxametoniul mimeaza actiunea ACh prin legarea de receptorul nicotinic de ACh si
cauzand depolarizare membranara. Totusi, din cauza faptului ca enzima care il hidrolizeaza
(colin-esteraza plasmatica sau pseudo-colin-esteraza) nu este prezenta la nivelul NMJ durata
de actiune este mai mare decat cea a ACh. Depolarizarea persistenta produsa initiaza curenti
de circuit locali care inactiveaza canalele de Na+ aflate pe o raza de 1-2 mm. Aceasta zona de
inexcitabilitate electrica previne transmisia potentialelor de actiune ulterioare, conducand la
relaxare musculara.
Initial, blocul depolarizant a fost descris ca bloc de faza I; totusi, daca se administreaza
doze suplimentare de suxametoniu acesta se transforma in bloc de faza II.
Caracteristicile unui bloc de faza II sunt similare cu cele ale blocului nedepolarizant, dar
mecanismul de actiune este considerat a fi diferit (tabel 11.1, fig. 11.3).
Cinetica
Este rapid hidrolizat de colinesteraza plasmatica sau de pseudo-colinesteraza (o enzima
hepatica si plasmatica), niciuna dintre acestea nefiind prezenta la nivelul NMJ. viteza de
hidroliza este atat de mare, incat doar 20% din medicamentul administrat ajunge la locul de
actiune (NMJ), astfel ca viteza de hidroliza reprezinta un factor extrem de important in
determinarea duratei blocului neuromuscular.Suxametoniul este hidrolizat la colina si
succinil-colina, care are activitate scazuta. Succinil-colina este metabolizata ulterior de catre
colinesteraza plasmatica la acid succinic si colina. Din cauza metabolismului rapid, sub 10%
este excretat in urina (fig. 11.5, pag. 181).
Fig. 11.5, pag. 181: metabolismul suxametoniului
Alte efecte
aritmii bradicardie nodala sau sinusala, aritmii ventriculare, toate pot aparea
dupa administrarea suxametoniului, prin stimularea receptorilor muscarinici la nivelul nodului
sinusal. Bradicardia este de obicei mai severa dupa administrarea unei a doua doze, dar poate
fi precipitata si de atropina. Acest fenomen este mai pronuntat la copii.
hiperpotasemie o mica crestere a K + plasmatic este asteptata dupa administrarea
suxametoniului, la subiectii sanatosi, deoarece depolarizarea implica efluxul K + in lichidul
extracelular. Pacientii cu arsuri (>10%) si tulburari neuromusculare sunt susceptibili la o
eliberare brusca a K+, care poate fi suficienta pentru a provoca stop cardiac. Pacientii arsi sunt
la risc incepand de la 24 ore posttraumatism si pana la 18 luni. Receptorii extrajonctionali de
ACh (care contin o subunitate fetala in locul uneia adulte ) prolifereaza la suprafata
muschiului, iar cand sunt activati elibereaza K + in circulatie. Pacientii cu paraplegie, boala
musculara progresiva sau imobilizare posttraumatica sunt la risc printr-un mecanism similar.
Perioada in care cei paraplegici sunt in mod special la risc este in primele 6 luni, dar continua
la cei cu boala musculara progresiva, riscul crescand pe masura ce din ce in ce mai multa
masa musculara este afectata.
119
Medicamente sigure
Acestea sunt reprezentate de opioide, tiopental, propofol, etomidat, ketamina,
benzodiazepine, atropina, anestezice locale si N2O.
Pacientii suspectati de MH ar trebui trimis la unitatea de investigatie a MH din Leeds.
Dantrolenul este utilizat in tratamentul (si profilaxia) MH, sindromului neuroleptic
malign, spasticitatii cronice, precum si a intoxicatiei cu ecstasy. Este disponibil sub forma de
capsule si in fiole care contin o pulbere oranj (20 mg dantrolen, 3 g manitol si hidroxid de
sodiu). Continutul fiecarei fiole ar trebui diluat cu 60 ml apa, rezultand o solutie cu pH 9.5.
Este foarte iritant cand se extravazeaza, iar dupa administrarea solutiei, se produce rapid
diureza abundenta, din cauza manitolului. Utilizarea cronica a dantrolenului este asociata cu
hepatita si revarsat pleural.
Mecanism de actiune
Decupleaza procesul de excitatie-contractie, prin legarea de receptorul ryanodinic,
prevenind astfel eliberarea Ca2+ din reticulul sarcoplasmic in musculatura striata. Din cauza ca
musculatura neteda si cea cardiaca nu sunt primar dependente de eliberarea Ca 2+ pentru
contractie, aceste fibre nu sunt in mod curent afectate. Nu are efecte pe potentialul de actiune
muscular si are de obicei efecte minore pe durata clinica a NDMR. Poate totusi sa produca
insuficienta respiratorie prin scaderea fortei de contractie a musculaturii striate.
Cinetica
Biodisponibilitatea orala este variabila, iar legarea de proteine este de 85%, in principal
albumina. Este metabolizat in ficat si excretat in urina.
Blocul prelungit (apneea cauzata de suxametoniu)
Activitatea colin-esterazei plasmatice poate fi redusa prin variabilitatea genetica sau din
cauza conditiilor dobandite, ducand la bloc neuromuscular prelungit. Substitutii ale unui
singur aminoacid sunt responsabile de activitatea enzimatica modificata. Patru alele: normala;
atipica (dibucain-rezistenta); absenta; si rezistenta la floruri au fost identificate la un singur
locus al cromozomului 3 si formeaza aproximativ 10 genotipuri.
96% din populatie este homozigota pentru gena Eu, normala, metabolizand suxametoniul
rapid. Pana la 4% pot fi heterozigoti, rezultand intr-un bloc usor prelungit cu pana 10 minute,
in timp ce un mic numar de pacienti pot avea un genotip care le confera o durata foarte lunga
a blocului. Acest bloc prelungit poate fi reversat prin administrarea de plasma proaspat
congelata, care aduce o sursa de colin-esteraza plasmatica. Alternativ, pacientul poate fi sedat
si ventilat pana cand blocul se remite in mod natural.
Dibucaina (cincocaina) este un anestezic local amidica care inhiba colinesteraza
plasmatica normala. Totusi, inhiba si celelalte forme de colinesteraza, intr-un mod mai putin
eficient. La concentratii de 105 mol.l1, folosind benzil-colina ca substrat, dibucaina inhiba
forma Eu:Eu in proportie de 80%, si forma Ea:Ea in proportie de 20%. Alte combinatii sunt
inhibate in proportii de 20-80%, in functie de tipul implicat. Procentajul inhibitiei este
denumit numarul de dibucainasi indica compozitia genetica a individului, dar nu evalueaza
cantitatea de enzima din plasma, dupa cum arata tabelul 11.2.
Tabelul 11.2. Variante genetice ale colinesterazei plasmatice
121
Genotip
Eu:Eu
Eu:Ea
Eu:Es
Eu:Ef
Ea:Ea
Ea:Ef
Es:Ea
Es:Es
Ef:Es
Ef:Ef
Incidenta
96%
1:25
1:90
1:200
1:2800
1:20000
1:29000
1:100000
1:150000
1:154000
Durata blocului
normala
+
+
+
++++
++
++++
++++
++
++
Numarul de dibucaina
80
60
80
75
20
50
20
60
70
Compusi
Farmacologici
Anestezici volatili
Efecte pe bloc
Mecanism
prelungesc
prelungeste
variabile
prelungesc
Fiziologici
Hipotermia
Acidoza
prelungeste
variabil
Hipopotasemia
variabil
Hipermagnezemia
prelungeste
1. Vecuronium
Vecuronium este un medicament curat, adica nu afecteaza in niciun fel sistemul
cardiovascular si nu precipita eliberarea de histamina. Structura chimica difera de cea a
pancuroniumului printr-o singura grupare metil, vecuroniumul fiind analogul monocuaternar.
Moduri de prezentare si utilizari
Vecuronium este potential instabil in solutii si se prezinta sub forma unei pudre uscata prin
inghet, 10 mg, continand manitol si hidroxid de sodiu, dizolvata in 5 ml apa inainte de
administrare. La 0.1 mg.kg1, sunt atinse conditii favorabile de intubare in 90-120 secunde.
Are o durata medie de actiune.
Alte efecte
123
Alte efecte
cardiovasculare are efecte cardiovasculare minime, desi la dozele mai mari
administrate pentru facilitarea unei intubatii mai rapide, poate cauza tahicardie.
Cinetica
Este excretat in principal nemodificat in bila, si intr-o masura mai mica in urina, desi se
pot forma si metaboliti de-acetilati. Durata de actiune poate fi prelungita in insuficienta renala
sau hepatica.
3. Pancuronium
Pancuroniumul este un compus aminosteroid biscuaternar.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 4 mg in 2 ml si trebuie sa fie stocat
la 4o C. La 0.1 mg.kg1, conditiile de intubare sunt atinse in 90-150 secunde. Durata de actiune
este de 45 minute.
124
Alte efecte
cardiovasculare pancuronium cauzeaza tahicardie prin blocarea receptorilor
muscarinici cardiaci. Poate avea efecte simpatomimetice indirecte prin inhibarea uptake-ului
noradrenalinei la nivelul terminatiilor nervoase postganglionare.
Cinetica
Intre 10 si 40% din molecule sunt legate de proteinele plasmatice, iar comparativ cu alti
compusi din clasa sa, are un volum de distributie mai mic. 35% este metabolizat in ficat prin
de-acetilare la 3-, 17- hidroxi, respectiv 3,17- dihidroxi-pancuronium, ultimul avand jumatate
din potenta pancuroniumului. Compusul nemodificat este eliminat preponderent in urina, in
timp ce metabolitii sunt excretati in bila.
Tabelul 11.4. Proprietati ale unor NDMR
Doza
intubare
(mg.kg1)
Vecuronium 0.1
Rocuronium 0.6
Pancuronium 0.1
Atracurium
0.5
Cis0.2
atracurium
Mivacurium 0.2
Galamina
2
Tubocurarina 0.5
Viteza
instalare
efecte
medie
rapida
medie
medie
medie
Durata
Efecte
Eliberare
cardiovasculare histamina
medie
medie
lunga
medie
medie
/bradicardie
tahicardie
rar
rar
rar
usoara
rara
medie
rapida
lenta
scurta
medie
lunga
tahicardie
hipotensiune
usoar
rara
frecventa
4. Tubocurarina (dTC)
Curara este un termen generic, utilizat pentru a descrie diversi alcaloizi extrasi din
Chondrodendron. Acest extract a fost folosit in America de Sud pentru a otravi varful
sagetilor vanatorilor.
Tubocurarina, utilizata pentru prima data ca adjuvant in anestezie in 1942, este un alcaloid
monocuaternar cu o grupare amino tertiara, in mare parte protonata la pH fiziologic.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incoloare continand 10 mg.ml 1. La 0.5 mg.kg 1,
conditiile de intubare sunt atinse in 3 minute. Durata de actiune este de 40 de minute, variabil.
Alte efecte
cardiovasculare dTC provoaca cel mai mare grad de bloc ganglionar vegetativ si
eliberare de histamina dintre toate NDMR, ceea ce duce la o scadere a tensiunii arteriale.
Tahicardia reflexa nu este frecventa, din cauza blocului ganglionar. Pare sa aiba un efect
protector impotriva aritmiilor.
digestive creste salivatia.
toxicitate utilizarea sa este asociata cu anafilaxia.
125
Cinetica
dTC este legata in proportie de 30-50% de proteine. In conditii de aciditate, gruparea
amino tertiara (pKa 8.0) devine din ce in ce mai protonata, ducand la cresterea potentei.
Totusi, pe masura ce pH-ul variaza, [K+] variaza si ea, ceea ce modifica potentialul
membranar si poate anula potenta crescuta. Eliminarea este independenta de metabolism, 70%
fiind excretat in urina si 30% in bila sub forma nemodificata. Se acumuleaza la pacientii cu
insuficienta renala, la care un procentaj mai mare este excretat in bila.
5. Atracurium
Atracurium este un compus benzilizochinolinic, avand 10 stereoizomeri si 4 centre
chirale.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 10 mg.ml 1 in fiole de 2.5, 5 si 25
ml, temperatura de stocare fiind 4o C. La 0.5 mg.kg 1, conditiile de intubare sunt atinse in 90120 sec.
Alte efecte
6. Cis-atracurium
Este unul din cei 10 stereoizomeri ai atracuriumului.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii incolore continand 2 sau 5 mg.ml 1 care trebuie stocata
la 4o C. Este de 3 sau 4 ori mai potent decat atracurium si are deci un timp de instalare a
efectelor mai lent. Totusi, timpul de instalare poate fi imbunatatit prin cresterea dozei,
deoarece potentialul de eliberare a histaminei este foarte scazut.
Cinetica
Cis-atracurium are un profil farmacocinetic similar atracuriumului. Totusi, nu sufera
hidroliza directa de catre esterazele plasmatice, iar calea predominanta este degradarea
Hofmann, cu formarea de laudanozina si acrilat monocuaternar. Acesta este ulterior hidrolizat
de catre esteraze plasmatice la un alcool monocuaternar si acid acrilic. Toti metabolitii sunt
lipsiti de activitate blocanta neuromusculara.
A fost utilizat in siguranta la copiii mai mari de 2 ani si la pacientii varstnici, cu o minima
alterare a cineticii. Nu exista deci nicio modificare a cineticii la pacientii cu boala hepatica
sau renala terminala (tabel 11.5).
Tabel 11.5. Cinetica unor NDMR
Legare
de
prot.
plasmatice
(%)
Pancuronium 20-60
Vecuronium 10
Rocuronium 10
Atracurium
15
Cis15
atracurium
Mivacurium 10
Tubocurarina 30-50
Galamina
10
* in functie de izomer
Volum
distributie
(l.kg1)
0.27
0.23
0.2
0.15
0.15
30
20
<5
90
95
20
70
60
0
0
80
30
40
10
5
*0.21-0.32
0.3
0.23
90
0
0
0
30
0
5
70
100
7. Mivacurium
Se foloseste in doze i.v. de 2-10 mg pentru a face diagnosticul diferential rapid dintre criza
miastenica (unde imbunatateste forta musculara) si cea colinergica (unde inrautateste tabloul
clinic).
Mecanism de actiune
Gruparea amino cuaternara a edrofoniului este atrasa de situl anionic al AChE, in timp ce
gruparea hidroxil formeaza o legatura de hidrogen la nivelul situsului esterazic si stabilizeaza
complexul (fig. 11.7, pag. 193). ACh devine incapabila sa ajunga la situsul activ al AChE.
Totusi, ACh intra in competitie cu edrofoniul pentru AChE pentru ca nu se formeaza o
legatura covalenta adevarata intre edrofoniu si AChE. Edrofoniul cauzeaza de asemenea o
crestere a eliberarii ACh.
Cinetica
Datorita structurii amino cuaternare, edrofoniul are o liposolubilitate mica si nu este
absorbit dupa administrarea orala. Din motive similare, nu traverseaza BHE sau placenta. Are
un debut mai rapid al actiunii decat neostigmina. Pana la 65% este excretat nemodificat in
urina, iar restul sufera procese de glucuronidare in ficat si excretia ulterioara in bila. Are
efecte muscarinice minime, dar poate totusi cauza bradicardie si sialoree.
2. Formarea unui complex enzimatic carbamilat
Din aceasta clasa fac parte neostigmina, piridostigmina si fizostigmina (fig. 11.8, pag. 194
carte).
Mecanism de actiune
Atat ACh cat si esterii carbamici sunt hidrolizati cand reactioneaza cu AChE. Totusi, ACh
acetileaza AChE, in timp ce esterii carbamati produc o enzima carbamilata (fig. 11.9, pag. 194
carte). Aceasta enzima are o rata de hidrolizare mult mai lenta si deci devine nefunctionala
pentru o perioada mai mare de timp, deci hidroliza ACh este intarziata. Esterii carbamati sunt
cunoscuti si sub numele de inhibitori AChE dependenti de timp sau inhibitori AChE care
transfera acizi. Neostigmina inhiba de asemenea colinesteraza plasmatica si poate deci
prelungi activitatea suxametoniului.
2.1 Neostigmina
Neostigmina este o amina cuaternara.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibila sub forma de tableta sau in solutie i.v. (cu sau fara glicopirolat). Este
utilizata pentru antagonizarea efectelor NDMR (0.05 mg.kg1 i.v.), in tratamentul miasteniei
gravis (15-30 mg oral, efectele avand o durata de 4 ore) si in retentia urinara.
Efecte
129
SNP este format din fibre pre- si postganglionare. Fibrele preganglionare pornesc din doua
zone (fig.12.1, pag. 198):
nervii cranieni (III, VII, IX, X) ajung la nivel ocular, glande salivare, bronhii,
cord, tract gastrointestinal superior (pana la flexura splenica), uretere
fibrele sacrale (S2, 3, 4) ajung la nivelul vezicii, organelor genitale, tubului
digestiv distal
Toate aceste fibre fac sinapsa la nivelul ganglionilor, acestia din urma aflandu-se in
apropierea organelor sau chiar intramural. Neuronul postganglionar elibereaza acetil-colina,
care actioneaza prin intermediul receptorilor nicotinici. SNP poate fi modulat prin
anticolinergice (Cap. 18) si anticolinesteraze (Cap. 11).
(b) Sistemul nervos simpatic (SNS)
Sistemul nervos simpatic este format tot din fibre pre- si postganglionare. Fibrele
preganglionare pornesc din coarnele laterale ale maduvei, de la nivel toracic si lombar
superior (T1-L2), de unde trec in ramurile primare anterioare, iar prin intermediul ramurilor
comunicante albe trec in lanturile simpatice sau in ganglionii simpatici; aici, pot face face
sinapsa la acelasi nivel sau la un nivel adiacent, sau pot trece anterior printr-un nerv splahnic
si sa faca sinapsa intr-un ganglion prevertebral (fig. 12.2, pag. 198). Fibrele postganglionare
131
nemielinizate trec apoi in nervul spinal adiacent prin ramurile comunicante cenusii. Aceste
fibre elibereaza noradrenalina, care actioneaza prin intermediul receptorilor adrenergici.
Medulosuprarenala primeste fibre presinaptice care sinapseaza direct cu celulele
cromafine, transmitatorul implicat fiind acetil-colina. Dupa primirea semnalului, celulele
cromafine elibereaza in circulatie adrenalina, care va actiona ulterior ca un hormon si nu ca un
transmitator.
Fibrele simpatice postganglionare elibereaza ACh in cadrul inervatiei glandelor
sudoripare.
Toate fibrele SNA preganglionare sunt mielinizate si elibereaza ACh, care actioneaza via
receptorii nicotinici, asa cum vedem si in tabelul 12.1.
Tabel 12.1. Transmitatorii din SNA
Preganglionar
ACh
ACh
ACh
ACh
SNP
SNS
Medulosuprarenala
Glande sudoripare
Postganglionar
ACh
noradrenalina
acetilcolina
I. Catecolamine naturale
Adrenalina, noradrenalina si dopamina sunt catecolaminele naturale, sinteza lor fiind
interdependenta (fig. 12.3, pag. 199). Ele actioneaza prin intermediul receptorilor adrenergici
si dopaminergici, sintetizati in tabelul 12.2.
Tabel 12.2. Actiunile si mecanismul receptorilor adrenergici
Receptor Subtip
Localizare
Actiune
cand Mecanism
este stimulat
132
1
2
3
D
musculatura
vasculara neteda
vasoconstrictie
activarea fosfolipazei C
cuplate cu Gq IP3
Ca2+
larg raspandit prin sedare, analgezie, inhibarea
adenilat
sistemul nervos
atenuarea
ciclazei cuplata cu Gi
raspunsului
AMPc
mediat simpatic
plachete
-agregare activarea
adenilat
cord
plachetara
ciclazei cuplata cu GS
-efect inotrop si AMPc
cronotrop pozitiv
bronhii,
relaxarea
activarea
adenilat
musculatura
musculaturii
ciclazei cuplate cu GS
vasculara neteda, netede
AMPc activitatii
uter, cord
Na+/K+ ATP-azei si
hiperpolarizare
tesut adipos
lipoliza
activarea
adenilat
ciclazei cuplate cu GS
AMPc
- in interiorul SNC moduleaza activarea
adenilat
activitatea
ciclazei cuplate cu GS
extrapiramidala
AMPc
- periferic
vasodilatatia
vaselor renale si
splenice
- in interiorul SNC - reduce secretia inhibarea
adenilat
hormonilor
ciclazei cuplate cu Gi
- periferic
pituitari
AMPc
- inhiba eliberarea
suplimentara de
noradrenalina
1. Adrenalina
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii clare 0.1-1 mg.ml 1, pentru administrare in bolus, in
asistola si in soc anafilactic, sau pentru administrare in perfuzie continua (dozele variaza intre
0.01-0.5 g.kg1.min1), la pacientii critici cu insuficienta circulatorie. Poate fi de asemenea
nebulizat in caile aeriene superioare, unde efectul sau vasoconstrictor va reduce temporar
edemul asociat cu obstructia acuta de cai aeriene superioare. O solutie oftalmica de 1% este
utilizat in glaucom, iar un inhalator cu dozaj masurat care administreaza o doza de 280 g este
utilizat in tratamentul anafilaxiei asociate cu intepaturile de insecte sau medicamente. In plus,
se prezinta si sub forma de combinatii cu anestezice locale, la un raport de 1:80000-200000.
Mecanism de actiune
Isi exercita efectele via receptorii adrenergici si . Activarea receptorilor 1 stimuleaza
fosfolipaza C (via Gq), care hidrolizeaza PIP2. Se elibereaza IP3, ceea ce conduce la cresterea
disponibilitatii intracelulare de Ca2+. Activarea receptorilor adrenergici 2 este cuplata cu
proteinele Gi care inhiba adenilat ciclaza si scad concentratia AMPc. Receptorii sunt cuplati
133
cu proteine Gs, care activeaza adenilat ciclaza, crescand AMPc si promovand fosforilarea, cu
diverse efecte, in functie de tipul de celula stimulata.
Efecte
Mecanism de actiune
Actiunile sunt mediate prin stimularea receptorilor adrenergici 1, dar si prin intermediul
receptorilor .
Efecte
135
136
Se prezinta sub forma unei solutii continand 10 mg in 1 ml. Dozele in bolus de 50-100 g
sunt utilizate i.v., desi se pot administra 2-5 mg i.m. sau subcutanat, pentru efecte prelungite.
Este utilizata pentru cresterea unei rezistente vasculare sistemice scazute, asociata cu
anestezia spinala sau cu anumite medicamente administrate sistemic. La anumiti pacienti,
anestezia generala poate scadea rezistenta vasculara sistemica si poate inversa un shunt intracardiac stanga-dreapta, iar acest fenomen poate fi contracarat de fenilefrina. Este utilizata si
ca decongestionant nazal sau ca agent midriatic. Are indicatii limitate in tratamentul
tahicardiei supraventriculare asociata cu hipotensiune.
Efecte
salbutamol). Este folosita i.v. pentru tratamentul bradicardiei severe asociata cu blocul AV sau
cu -blocantele (dozele variaza intre 0.5 si 10 g.min1).
Efecte
138
Cinetica
Dobutamina este administrata exclusiv intravenos; este metabolizata rapid de COMT la
metaboliti inactivi care sunt conjugati si excretati in urina. Are un timp de injumatatire de 2
minute.
Dopexamina
Este un analog sintetic al dopaminei.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unor solutii de 5 ml, continand 50 mg compus, la pH de 2.5. Este
utilizat pentru a creste debitul cariac si pentru a imbunatati perfuzia mezenterica (dozele
variaza in 0.5-6 g.kg1.min1).
Mecanism de actiune
Dopexamina stimuleaza receptorii adrenergici 2 si receptorii dopaminergici D1, avand de
asemenea posibilitatea de a inhiba re-uptake-ul noradrenalinei. Are efecte D 2 minimale si nu
are efecte .
Efecte
Cardiovasculare desi are efect inotrop pozitiv (via receptorii 2), imbunatatirea
debitului cardiac este realizata si de reducerea postsarcinii prin stimularea 2 periferica, care
reduce tensiunea arteriala. Produce o usoara crestere a fluxului sangvin coronarian, neexistand
nicio modificare a extractiei de oxigen la nivel miocardic. Modificarile frecventei cardiace
sunt variate; rareori, poate precipita aritmii.
Mezenterice si renale fluxul sangvin intestinal si renal creste pe seama cresterii
debitului cardiac si scaderea rezistentei vasculare la nivel regional. Diureza creste. Poate
cauza greata si varsaturi.
Respiratorii bronhodilatatia este mediata prin stimularea 2.
Diverse au fost raportate cefaleea si tremorul.
Cinetica
Dopexamina este rapid epurata din sange si are un timp de injumatatire de 7 minute.
Salbutamol
Este un simpatomimetic sintetic, care actioneaza predominant la nivelul receptorilor 2.
Moduri de prezentare si utilizari
Se prezinta sub forma unei solutii clare continand 50-500 g.ml 1, pentru perfuzii i.v.,
dupa dilutie, sub forma de inhalator cu doza standard (100 g), sub forma pudra uscata (200400 g) pentru inhalatie, sub forma de solutie de concentratie 2.5-5 mg.ml 1 pentru
nebulizare, sau sub forma de preparate orale (sirop 0.4 mg.ml 1, sau tablete de 2, 4, 8 mg).
139
3. Compusi micsti ( si )
Efedrina
Se gaseste natural in anumite plante, dar in practica medicala se foloseste compusul
sintetizat industrial.
Moduri de prezentare si utilizari
Efedrina se prezinta sub forma de tablete, elixir, picaturi nazale, sau de solutie injectabila
30 mg.ml1. Poate exista sub forma a 4 izomeri, dar numai izomerul L este activ. Este folosit
i.v. pentru a trata hipotensiunea asociata cu anestezia regionala. In obstetrica, s-a observat ca
aceasta indicatie duce la scaderea pH-ului de la nivelul cordonului ombilical, comparativ cu
alti agonisti mai specifici pentru receptorii , dar utilizarea sa este in continuare foarte
frecventa, din cauza faptului ca agonistii pot induce hipertensiune arteriala materna
semnificativa. Efedrina este de asemenea utilizata in tratamentul bronhospasmului,
enurezisului nocturn si narcolepsiei.
Mecanism de actiune
Efedrina are atat efecte simpatomimetice directe, cat si indirecte. Inhiba de asemenea si
actiunea MAO asupra adrenalinei.
Datorita actiunii sale indirecte, este susceptibila tahifilaxiei, pe masura ce rezervele de
noradrenalina din nervii simpatici se epuizeaza.
Efecte
Efecte
Cinetica
Aminofilina este bine absorbita din tractul digestiv, cu o biodisponibilitate orala de peste
90%. Aprox. 50% este legata de proteine. Este metabolizata hepatic de catre cyt. P450 la
metaboliti inactivi si interactioneaza cu metabolismul altor compusi suferind metabolizarea pe
aceeasi ruta. Datorita raportului de extractie hepatic mic, metabolismul este independent de
fluxul sangvin hepatic. Aprox. 10% este excretat nemodificat in urina. Concentratiile
terapeutice eficiente sunt de 10-20 g.ml1. Fumatul creste clearance-ul aminofilinei.
Toxicitate
La peste 35 g.ml1, enzimele hepatice devin saturate, iar cinetica eliminarii devine de
ordin 0, ducand la toxicitate. Cardiotoxicitatea se manifesta prin tahiaritmii, inclusiv fibrilatie
ventriculara. Toxicitatea nervos centrala include tremor, insomnie, convulsii (aparute mai ales
dupa administrarea i.v. rapida). Greata si varsaturile sunt de asemenea posibile, ca si
rabdomioliza.
4.2. Inhibitori selectivi de fosfodiesteraza
Enoximona
Enoximona este un derivat imidazolic care reprezinta un inhibitor selectiv al PDE III.
Moduri de prezentare si utilizari
Enoximona este disponibila sub forma unui lichi galben (pH 12) pentru administrare i.v.,
continand 5 mg.ml1. Este livrata in propil glicol sau etanol si trebuie stocata la temp. intre 5 o
C si 8o C. Este utilizata pentru tratamentul insuficientei cardiace congestive si sindroamelor de
debit cardiac scazut asociate chirurgiei cardiace. Trebuie diluata cu un volum egal de apa sau
solutie salina 0.9%, in seringi de plastic (se observa formarea de cristale atunci cand
amestecul este introdus in seringi de sticla), apoi administrata in perfuzie continua, cu viteza
de 5-20 g.kg1.min1. Aceasta administrare poate fi precedata de o doza de incarcare de 0.5
mg.kg1, care poate fi repetata pana la atingerea unei valori maxime de 3 mg.kg 1. Spre
deosebire de catecolamine, are nevoie de 30 minute pentru a actiona.
Mecanism de actiune
Enoximona functioneaza prin impiedicarea degradarii AMPc si posibil a GMPc in
musculatura neteda cardiaca si vasculara. Prin cresterea AMPc din miocard, creste curentul
143
lent de Ca2+ orientat catre interiorul celulei, din timpul potentialului de actiune miocardic.
Acest fenomen produce o crestere a eliberarii Ca2+ din stocurile intracelulare si o crestere a
concentratiei Ca2+ in vecinatatea proteinelor contractile, avand in final un efect inotropic
pozitiv. Prin interferarea cu fluxul de Ca2+ in musculatura neteda vasculara, produce
vasodilatatie.
Efecte
Nu este disponibila in Regatul Unit. Are un profil farmacologic similar altor inhibitori de
PDE. Aprox. 40% este excretata nemodificat in urina. 1 din 40 de pacienti prezinta o
trombocitopenie reversibila, dependenta de doza.
Glucagon
Celule pancreatice secreta polipeptidul glucagon. Activarea receptorilor de glucagon
stimuleaza, via proteinele Gs, adenilat ciclaza si creste nivelul AMPc. Are un rol limitat in
insuficienta cardiaca, fiind folosit ocazional in tratamentul supradozelor de -blocante, printrun bolus initial de 10 mg, urmat de o perfuzie de pana la 5 mg.h 1. Hiperglicemia si
hiperpotasemia ii limiteaza utilizarea.
Ca2+
Desi sarurile de Ca2+ administrate i.v. imbunatatesc tensiunea arteriala pentru cateva
minute, utilizarea lor este restrictionata la colapsul circulator cauzat de hiperpotasemie si
supradoza de blocante de canale de Ca2+.
T3
Tiroxina (T4) si triiodotironina (T3) au efecte inotrope si cronotrope pozitive, prin
mecanisme intracelulare. Sunt folosite exclusiv in tratamentul hipotiroidismul si vor fi
discutate mai in detaliu in cap. 25.
Cap. 13. Antagonisti ai receptorilor adrenergici
Antagonisti ai receptorilor
Antagonisti ai receptorilor
Antagonisti
Antagonisti ai receptorilor
Antagonistii receptorilor ( blocantele) previne actiunea agentilor simpatomimetici
asupra receptorilor . Anumite -blocante (fentolamina, fenoxibenzamina) sunt nespecifice si
inhiba atat receptorii 1, cat si receptorii 2, in timp ce altii inhiba specific receptorii 1
(prazosin) sau receptorii 2 (yohimbina). Efectele stimularii receptorilor adrenergi sunt
descrise in tabelul 13.1.
Blocarea nespecifica a receptorilor
Fentolamina
Fentolamina (o imidazolona) este un antagonist competitiv al receptorilor . Afinitatea
pentru receptorii 1 este de trei ori mai mare decat cea pentru receptorii 2.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de mesilat de fentolamina, 10 mg in 1 ml solutie galben-deschis.
Doza i.v. este 1-5 mg si trebuie titrata cu efectele clinice. Debutul efectelor apare dupa 1-2
minute, iar durata de actiune este 5-20 minute.
Utilizari
145
Efectele stimularii
vasoconstrictie
midriaza
contractia sfincterului vezical
agregare plachetara
hiperpolarizarea unor neuroni din SNC
inhibarea eliberarii de noradrenalina
Fenoxibenzamina
Este un -blocant neselectiv, cu durata lunga de actiune. Are o inalta afinitate pentru
receptorii 1.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de capsule care contin 10 mg compus sau sub forma unei solutii
injectabile clare, de culoarea paiului, continand 100 mg/2 ml clorhidrat de fenoxibenzamina,
cu alcool etilic, acid clorhidric si propilen glicol.
Utilizari
Fenoxibenzamina este utilizata in managementul preoperator al feocromocitomului
(pentru permiterea expansiunii compartimentului intravascular), managementul perioperator
146
Efecte
Cardiovasculare prazosinul produce vasodilatatia arterelor si venelor, reducand
rezistenta vasculara sistemica cu aparitia unei tahicardii reflexe de amplitudine foarte mica
sau chiar inexistenta. Presiunea diastolica scade cel mai mult. Hipotensiunea posturala severa
si sincopa pot urma primei doze. Debitul cardiac poate creste la cei cu insuficienta cardiaca
secundara presiunilor de umplere reduse.
Urinare relaxeaza trigonul vezical si musculatura sfincteriana, imbunatatind deci
mictiunea la cei cu hiperplazie benigna de prostata. Impotenta sau priapismul au fost
raportate.
SNC oboseala, cefalee, vertij, greata; toate scad dupa primele doze.
147
Diverse poate produce rezultate fals pozitive atunci cand se face screening
pentru metaboliti ai noradrenalinei (VMA sau MHPG), in diagnosticul feocromocitomului.
Cinetica
Nivelul plasmatic maxim este atins dupa 90 de minute, dupa o doza orala.
Biodisponibilitatea pe calea orala este variabila, 50-80%. Este legat in proportie mare de
proteinele plasmatice, in principal de albumina, fiind metabolizata extensiv in ficat prin
demetilare si conjugare. O parte din metaboliti sunt activi. Are un timp de injumatatire
plasmatic de 3 ore. Poate fi utilizat in siguranta la pacientii cu disfunctie renala, fiind in
principal excretat prin bila
Blocanti selectivi ai receptorilor 2
Yohimbina
Este principalul alcaloid din scoarta de copac; este produsa sub forma de sare clorhidrica
si a fost utilizata in tratamentul impotentei. Are un efect variabil asupra sistemului
cardiovascular, cu o crestere a frecventei cardiace si a tensiunii arteriale, dar poate precipita
hipotensiunea ortostatica. In vitro, blocheaza raspunsul hipotensor al clonidinei. Are un efect
antidiuretic si poate cauza anxietate sau reactii maniacale. Este contraindicata in disfunctia
hepatica sau renala.
Antagonisti ai receptorilor
blocantele, asa cum mai sunt numiti, sunt utilizati pe scara larga in tratamentul
hipertensiunii, anginei pectorale, precum si in tratamentul infarctului miocardic acut.
Sunt utilizati de asemenea la pacientii cu feocromocitom (pentru a preveni tahicardia
reflexa asociata cu blocarea receptorilor ), hipertiroidism (propranolol), cardiomiopatie
obstructiva hipertrofica (pentru controlul spasmului infundibular), anxietatea asociata
nivelurilor mari de catecolamine, glaucom (aplicare topica), in profilaxia migrenelor, precum
si pentru suprimarea raspunsului reflex la laringoscopie si la extubatie (esmolol).
Sunt cu totii antagonisti competitivi, cu grade variate de selectivitate pentru receptori. In
plus, unii au activitate simpatomimetica intrinseca (agonisti partiali), in timp ce altii
demonstreaza proprietati stabilizatoare de membrana. Aceste trei caracteristici formeaza baza
diferentierii profilelor lor farmacologice. Administrarea prelungita poate duce la cresterea
numarului de receptori .
Selectivitatea
Efectul benefic al -blocantelor este mediat de antagonizarea receptorilor adrenergici 1,
in timp ce antagonizarea receptorilor 2 duce la efecte nedorite. Atenololul, esmololul si
metoprololul au selectivitate pentru receptorii 1 (cardioselectivitate), desi atunci cand sunt
administrati in doza mare, se poate observa aparitia antagonismului si la nivelul receptorilor
2. Toate -blocantele trebuie sa fie utilizate cu precautie la pacientii cu functie ventriculara
diminuat, deoarece pot precipita decompensarea insuficientei cardiace.
Tabelul 13.2. Comparatie intre selectivitatea pentru receptori, activitatea simpatomimetica
intrinseca si activitatea stabilizatoare a diverselor -blocante
148
Cardioselectivitatea
(1-selectivitatea)
Acebutolol
Atenolol
Esmolol
Metoprolol
Pindolol
Propranolol
Sotalol
Timolol
Labetalol
+
++
++
++
Activitatea
simpatomimetica
intrinseca
+
++
Activitatea
stabilizatoare
membrana
+
+
+
++
+
+
de
Efecte
Liposolub Absorbti
.
e (%)
Biodisp
.
(%)
t1/2 al Clearance
elim
. (h)
Metabolit
i
activi
40
Legare de
prot.
plasmatic
e
25
Acebutolol
++
90
da
Atenolol
Esmolol
+
+++
45
n/a
45
n/a
5
60
7
0.15
Metoprolol +++
95
50
20
3-7*
Oxprenolo
l
Pindolol
+++
80
40
80
++
90
90
50
Propranolo
l
Sotalol
Timolol
+++
90
30
90
+
+++
85
90
85
50
0
10
15
4
metabolis
m hepatic
si excretie
renala
renal
hidroliza
plasmatica
metabolis
m hepatic
metabolis
m hepatic
metabolis
m hepatic
metabolis
m hepatic
renal
metabolis
m hepatic
si excretie
renala
nu
nu
nu
nu
nu
da
nu
nu
150
Labetalol
+++
70
25
50
metabolis
m hepatic
* depinde de polimorfismul genetic poate fi hidroxilare rapida sau lenta
nu
Cinetica
Liposolubilitatea variata reprezinta principala diferenta intre cinetica diversilor compusi
-blocanti. Cei cu liposolubilitate scazuta (atenolol) sunt putin absorbiti din intestin, sufera
metabolizare hepatica in proportie mica si sunt excretati in mare parte nemodificati in urina.
Cei cu liposolubilitate inalta sunt bine absorbiti din tractul GI si sunt metabolizati in proportie
mare la nivel hepatic. Au un timp de injumatatire mai scurt si necesita in consecinta o
frecventa mai mare a administrarilor. In plus, traverseaza BHE, printre efectele lor adverse
centrale includem sedarea si cosmarurile. Legarea de proteine este variabila.
Exemple de -blocante
Acebutolol
Acebutolol este relativ cardioselectiv, disponibil numai pentru administrare orala. Are
activitate simpatomimetica intrinseca redusa si prezinta putine proprietati stabilizatoare de
membrana. Doza la adult este de 400 mg x 2/zi, dar poate creste la 1.2 g/zi daca este necesar.
Cinetica
Este bine absorbit de la nivelul tractului GI, din cauza liposolubilitatii moderate; totusi,
din cauza prim-pasajului hepatic, biodisponibilitatea orala este de numai 40%. In ciuda
liposolubilitatii, nu trece BHE deloc. Metabolismul hepatic produce diacetol, un metabolit
activ, care are un timp de injumatatire mai lung si este mai putin cardioselectiv decat
acebutolol. Ambii sunt excretati in bila si pot suferi procese de recirculatie enterohepatica.
Ambii produsi sunt excretati in urina, iar doza trebuie redusa in prezenta disfunctiei renale.
Atenolol
Atenololul este relativ cardioselectiv, disponibil in tablete de 25-100 mg, sirop de
concentratie 5 mg.ml1, sau sub forma de solutie incolora pentru utilizarea i.v., 5 mg in 10 ml.
Doza orala este de 50-100 mg.zi1, in timp ce doza i.v. este de 2.5 mg, lent, repetata pana la
maximum 10 mg, care poate fi urmata apoi de o perfuzie continua.
Cinetica
Atenololul este absorbit incomplet din tractul digestiv. Nu este metabolizat semnificativ si
are o biodisponibilitate orala de 45%. Doar 5% este legat de proteine. Este excretat
nemodificat in urina si, deci, doza ar trebui redusa la pacientii cu disfunctie renala. Are un
timp de injumatatire de 7 ore, dar efectele par sa persiste pentru mai mult timp.
Esmolol
151
152
Cinetica
Din cauza inaltei sale liposolubilitati, este bine absorbit din tractul GI, dar din cauza primpasajului hepatic, biodisponibilitatea orala este de 30%. Este legat in grad mare de proteinele
plasmatice, desi heparina poate reduce acest fenomen. Metabolismul hepatic al izomerului R
este mai rapid decat cel al izomerului S, iar unul dintre metaboliti, 4-hidroxipropranololul,
pastreaza o activitate partiala. Eliminarea este dependenta de metabolismul hepatic, dar este
afectata in insuficienta renala printr-un mecanism necunoscut. Durata de actiune este mai
lunga decat ar sugera timpul de injumatatire, de 4 ore.
Sotalol
Este un -blocant neselectiv fara proprietati simpatomimetice indirecte. Are proprietati
antiaritmice (clasa III) (vezi cap. 14).
Este un amestec racemic, izomerul D conferind activitatea antiaritmica, in timp ce
izomerul L are activitate antiaritmica corespunzatoare clasei III si clasei II (-blocant).
Utilizari
Sotalolul este utilizat in tratamentul tahiaritmiei ventriculare si pentru profilaxia
tahicardiei paroxistice supraventriculare, dupa cardioversia electrica (DC). Alura ventriculara
este de asemenea bine controlata daca ritmul sinusal degenereaza inapoi la fibrilatie atriala.
CSM statueaza ca sotalolul nu ar trebui utilizat in angina, hipertensiune, tireotoxicoza sau
infarct miocardic acut. Doza orala este de 80-160 mg, de doua ori pe zi. Doza i.v. este de 50100 mg, in 20 de minute.
Alte efecte
Cel mai important efect secundar este precipitarea torsadei varfurilor, care este rara (2%
din cei tratati pentru tahicardie sau fibrilatie ventriculara). Este mai frecventa la dozele mai
mari, la cei cu interval QT prelungit sau la cei cu diselectrolitemii. Poate decompensa
insuficienta cardiaca.
Cinetica
Sotalolul este absorbit complet din tractul GI si biodisponibilitatea orala depaseste 90%.
Nu este legat de proteinele plasmatice si nu este metabolizat. Aprox. 90% este excretat
nemodificat in urina, restul in bila. Disfunctia renala reduce semnificativ clearance-ul.
timp ce stereoizomerul (RR) are probabil efect -blocant. Raportul blocarii 1: este
dependent de ruta de administrare, 1:3 pentru cea orala, 1:7 pentru cea i.v..
Moduri de prezentare si utilizari
Labetalolul este disponibil sub forma de tablete, 50-400 mg, sau sub forma de solutie
incolora continand 5 mg.ml1. Este utilizat in tratamentul crizei hipertensive si pentru a facilita
hipotensiunea in timpul anesteziei. Doza i.v. de 5-20 mg este titrata pana la un maxim de 200
de mg. Formula orala este utilizata in tratamentul hipertensiunii asociate cu angina, precum si
in timpul sarcinii, cand doza este de 100-800 mg x 2/zi, dar poate creste pana la 2.4 g pe zi.
Mecanism de actiune
Blocarea 1-selectiva produce vasodilatatie periferica, in timp ce -blocarea previne
tahicardia reflexa. Postsarcina miocardica si cererea de oxigen scad, imbunatatind conditiile
de lucru miocardice la cei cu angina.
Cinetica
Labetalol este bine absorbit din tractul GI dar din cauza unui prim-pasaj extensiv, prezinta
o biodisponibilitate de 25%. Totusi, aceasta poate creste marcat cu varsta sau cand se
administreaza cu alimentele. Este legat de proteine in proportie de 50%. Metabolismul se
petrece in ficat si produce o serie de conjugati inactivi.
Cap. 14. Antiaritmice
Fiziologie
Potentialul de actiune cardiac
Inima este compusa dintr-un pace marker, tesut contractil si de conducere. Fiecare are o
morfologie diferita a potentialului de actiune, permitand inimii sa functioneze ca un sincitiu
functional.
Nodul SA se gaseste in atriul drept si are cea mai mare frecventa a depolarizarilor
spontane din tot tesutul cardiac, astfel ca el dicteaza frecventa cardiaca. Depolarizarea
spontana lenta (potentialul prepotential sau potentialul de pace maker) a potentialului de
membrana este datorata conductantei crescute a Ca2+, directionata spre interior. La 40 mV,
canalele de Ca2+ voltaj dependente lente (canalele L) se deschid, conducand la depolarizare
membranara. Conductanta Na+ se modifica foarte putin. Repolarizarea este datorata cresterii
conductantei K+, pe masura ce se inchid canalele de calciu (fig. 14.1a, pag. 229 carte).
Tesutul contractil cardiac are un potential de repaus mai stabil, 80 mV. Potentialul sau de
actiune a fost impartit in 4 faze :
faza 0 depolarizarea rapida (<1 ms) a membranei, datorata cresterii conductantei
Na+ (posibil si a Ca2+) prin canalele sale voltaj-dependente
faza 1 inchiderea canalelor de Na+ si efluxul Cl
faza 2 de platou datorata influxului de Ca2+, prin canalele voltaj-dependente de
tip L, care dureaza 150 ms. Aceasta perioada mai este denumita si perioada refractara
absoluta, moment in care miocitul nu poate fi depolarizat suplimentar. Aceasta faza previne
tetania miocardica.
154
Aritmiile
Tahiaritmiile
blocat de tesutul aflat in perioada refractara, ca in cazul (b) si va se va putea deplasa la nivelul
ventriculilor, dar si retrograd pe calea rapida. (d) Din cauza perioadei refractare scurte a caii
lente, impulsul se poate deplasa pe calea lenta in continuare, (e) pentru a intretine miscarea
circulara, generand astfel o tahicardie autosustinuta. Tahicardia reintranta atrioventriculara
observata in sindromul WPW este generata intr-o maniera similara, cu mentiunea ca fasciculul
Kent, cea mai frecventa cale accesorie, este distincta de NAV.
Tahicardii supraventriculare
Digoxin
Moduri de prezentare
Digoxinul este o glicozida extrasa din frunzele de degetarita (Digitalis lanata), fiind
disponibil sub forma de tablete de 62.5-250 g, elixir 50 g.ml 1, sau sub forma de solutie i.v.
(100-250 g.ml1). Calea i.m. este asociata cu absorbite variabila, durere locala si necroza
tisulara.
Utilizari
Este folosit pe scara larga in tratamentul fibrilatiei atriale si flutterului atriala. A fost
folosit in insuficienta cardiaca, dar efectele initiale de crestere a debitului cardiac nu sunt
sustinute pe termen lung, iar alti agenti pot avea o actiune mai eficace. Pe cordul normal,
efectele sunt minime. Ar trebui evitata la pacienti cu extrasistole ventriculare sau tahicardie
ventri culara, pentru ca poate precipita fibrilatia ventriculara, din cauza cresterii excitabilitatii
cardiace.
Tratamentul incepe cu administrarea unei doze de incarcare de 1-1.5 mg, in mai multe
prize pe 24 ore, urmat de doze de intretinere de 125-500 g/zi. Nivelul terapeutic este de 1-2
g.l1.
Mecanisme de actiune
Ib
Ic
II
III
IV
Mecanismul
blocarea canalului de Na+
prelungeste
perioada
refractara a muschiului
cardiac
blocarea canalului de Na+
scurteaza
perioada
refractara a muschiului
cardiac
blocarea canalului de Na+
nu are efect pe perioada
refractara a muschiului
cardiac
blocarea receptorilor adrenergici
blocarea canalului de K+
blocarea canalului de Ca2+
Exemple de medicamente
chinidina,
procainamida,
disopiramida
lidocaina,
fenitoina
mexiletin,
flecainida, propafenona
propranolol,
atenolol,
esmolol
amiodarona, bretiliu, sotalol
verapamil, diltiazem
Adenozina
Este un nucleotid purinic intalnit in natura, alcatuit din adenin (baza azotata) si
riboza (monozaharidul pentozic), fiind intalnit ubicuitar in celulele organismului.
D-
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unei incolore, in fiole continand 3 mg.ml 1. Este stocata la temp.
camerei.
Utilizari
Adenozina este utilizata in diferentierea dintre SVT, unde scade macar tranzitor frecventa
cardiaca, si VT, unde frecventa cardiaca nu este modificata. Daca SVT este cauzata de circuite
de reintrare care implica nodul AV, adenozina poate produce conversia la ritm sinusal.
Fibrilatia atriala si flutter-ul nu sunt convertite de catre adenozina la ritm sinusal, ele nefiind
generate de circuite de reintrare care implica nodul AV, desi utilizarea in contextul lor va
incetini raspunsul ventricular si va ajuta la diagnosticarea pe baza criteriilor EKG.
Mecanism de actiune
Adenozina are actiuni specifice la nivelul nodului AV si SA, mediate de receptorul A 1 de
adenozina, care nu se mai intalnesc in alte locuri la nivel cardiac. Aceste canale de K +
adenozin-dependente se deschid si produc hiperpolarizare membranar, iar proteinele Gi
produc scaderea AMPc. Aceste fenomene produc un efect cronotrop negativ dramatic, la
nivelul nodului AV.
Efecte secundare
Din cauza timpului de injumatatire scurt, efectele secundare sunt de scurta durata, dar pot
fi neplacute pentru pacient.
158
Cardiace poate induce fibrilatie atriala sau flutter, deoarece scade perioada
refractara de la nivel atrial. Este contraindicata la cei cu bloc AV de gradul II sau III si la cei
cu boala de nod sinusal.
Non-cardiace includ disconfort la nivel toracic, dispnee si flush facial. Trebuie
folosita cu atentie la astmatici, din cauza ca poate precipita bronhospasmul.
Interactiuni medicamentoase efectele sale pot fi crescute de dipiridamol (prin
blocarea uptake-ului) si antagonizate de metilxantine, in special aminofilina.
Cinetica
Adenozina este administrata in doze incrementale, pornind de la 3 mg si mergand pana la
12 mg, in bolus i.v., preferabil prin intermediul unui cateter central. Este dezaminata rapid in
plasma si apoi preluata de celulele rosii, astfel ca timpul de injumatatire este de sub 10
secunde.
Verapamil
Este un antagonist competitiv al canalelor de Ca2+.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unor tablete filmate, cu eliberare modificata, precum si sub forma
unei solutii i.v. continand 2.5 mg.ml1.
Utilizari
Verapamil este utilizat in tratamentul SVT, fibrilatiei atriale sau flutter-ului, pe care le
poate converti la ritm sinusal sau cel putin incetini. Este de asemenea utilizat in profilaxia
anginei si tratamentul hipertensiunii.
Mecanism de actiune
Verapamilul previne influxul de Ca2+ prin canalele voltaj-dependente lente (tip L) din
nodul SA si AV, reducand astfel automatismul. Are un efect mult mai slab pe tesutul contractil
cardiac, dar reduce influxul de Ca 2+ in timpul fazei 2, de platou. Antagonismul la nivelul
acestor canale duce la o scadere a conductibilitatii prin nodul AV si la dilatarea vaselor
coronare.
Efecte secundare
Cardiace dacca este utilizat in tratamentul SVT care complica sindromul WPW
(Wolff-Parkinson-White), verapamilul poate precipita VT prin cresterea conductibilitatii pe
calea accesorie. La pacientii cu functie ventriculara scazuta, poate precipita insuficienta
cardiaca. Daca se administreaza concomitent agenti care incetinesc de asemena conducerea
AV (digoxin, -blocante, halotan), se poate produce o bradicardie severa, sau bloc AV. Poate
creste nivelul seric de digoxin. Sucul de grapefruit pare a creste nivelul seric si ar trebui evitat
in timpul terapiei cu verapamil.
Desi efectele sale sunt relativ specifice tesutului cardiac, poate de asemenea
produce hipotensiune prin relaxarea musculaturii netede vasculare.
Non-cardiace vasodilatatie la nivelul arterei cerebrale.
159
Cinetica
Este administrat oral si i.v.. Desi aproape 90% este absorbit din tractul GI,
biodisponibilitatea este de aprox. 25%. Este legat in proportie de 90% de proteinele
plasmatice. Este metabolizat hepatic, formandu-se cel putin 12 metaboliti inactivi, care sunt
excretati in urina. Volumul de distributie este de 3-5 l.kg 1. Timpul de injumatatire al
eliminarii este 3-7 ore, prelungit in cand se administreaza doze mai mari care satureaza
enzimele hepatice.
-blocantele
Efectele catecolaminelor sunt antagonizate de -blocante. Deci, acestea vor induce
bradicardie (prin prelungirea depolarizarii diastolica faza 4), scaderea contractilitatii si
prelungirea conductibilitatii la nivel AV. In plus, anumite -blocante prezinta proprietati
stabilizatoare de membrana (clasa I), desi acest fenomen are o importanta clinica minora.
Sotalolul are si activitate specifica clasei III, prin blocarea canalelor de K+ si prelungirea
repolarizarii.
-blocantele sunt utilizate in tratamentul hipertensiunii, anginei, infarctului miocardic,
tahiaritmiilor, tireotoxicozei, starilor anxioase, profilaxia migrenelor, glaucom (administrare
topica).
Utilizarea lor ca antiaritmice este limitata la tratamentul SVT paroxistice si tahicardiilor
sinusale datorate nivelurilor crescute de catecolamine. Sunt importante in tratamentul
infarctului, in perioada acuta, cand previn aritmiile si formarea de noi leziuni.
Din cauza efectului lor inotrop negativ, sunt de evitat la pacientii cu functie ventriculara
scazuta, din cauza riscului de precipitare a insuficientei cardiace.
1. Esmolol
Este un -blocant relativ cardioselectiv, cu instalare si incetare rapida a efectelor.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unui lichid clar, 2.5g sau 100 mg in 10 ml. In primul caz, ar trebui
diluat inainte de utilizare si administrat sub forma de perfuzie continua (viteza variind intre 50
si 200 g.kg1.min1), iar in al doilea caz se titreaza in bolusuri de 10 mg, pana la atingerea
efectului scontat.
Utilizari
Se utilizeaza in managementul pe termen scurt al tahicardiei si hipertensiunii din perioada
perioperatorie, precum si pentru SVT acute. Nu are activitate simpatomimetica intrinseca sau
proprietati stabilizatoare de membrana.
Efecte secundare
Desi esmololul este relativ cardioselectiv, poate actiona si asupra receptorilo 2, la doze
mari, fiind deci utilizat cu atentie la astmatici. La fel ca alte -blocante, poate avea efecte
negative la cei cu insuficienta cardiaca. Totusi, durata sa scurta de actiune face ca aceste
efecte secundare sa fie limitate in timp.
Este iritant venos, iar extravazarea poate duce la necroza tisulara.
160
Cinetica
Esmololul este disponibil numai i.v., fiind legat in proportie de 60% de proteinele
plasmatice. Volumul de distributie este de 3.5 l.kg 1. Este rapid metabolizat la nivelul
hematiilor, de catre esteraze prezente intracelular, rezultand un metabolit practic inactiv (cu
timp lung de injumatatire) si alcool metilic. Metabolizarea rapida inseamna ca timpul de
injumatatire este scurt, 10 minute. Esterazele responsabile de hidroliza sunt diferite de
colinesteraza plasmatica, astfel ca esmololul nu prelungeste durata de actiune a
suxametoniului.
Chinidina
Utilizarea chinidinei a scazut, pe masura ce compusi cu un profil mai bun al efectelor
secundare au aparut pe piata. Totusi, mai poate fi inca utilizata in tratamentul SVT, inclusiv
fibrilatia atriala si flutter-ul, precum si descarcarile ventriculare ectopice.
Mecanism de actiune
Chinidina este un antiaritmic din clasa Ia, reducand deci viteza de depolarizare din faza 0
a PA, prin blocarea canalelor de Na+. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioada
refractara fara sa afecteze durata potentialului de actiune. De asemenea, antagonizeaza tonusul
vagal.
Efecte secundare
Sunt frecvente si pot deveni inacceptabile la 30% din pacienti.
Cardiace chinidina poate provoca alte aritmii, printre care blocul complet,
tahicardia sinusala (actiunea vagolitica), precum si aritmii ventriculare. Se pot observa
modificari EKG, dintre care amintim: prelungirea intervalului PR, largirea complexului QRS,
prelungirea intervalului QT. Daca este utilizata in tratamentul fibrilatiei atriale sau a flutterului, pacientul trebuie premedicat cu -blocante, blocante de canale de Ca 2+ sau digoxin,
pentru a incetini conducerea prin nodul AV, care poate altfel sa fie potentata si sa conduca la o
frecventa ventriculara echivalenta celei atriale. Hipotensiunea poate aparea din cauza blocarii
receptorilor sau deprimarii directe a functiei miocardice, care este exacerbata de
hiperpotasemie.
Non-cardiace toxicitatea nervos centrala este cunoscuta sub numele de
cinconism, fiind caracterizata de tinnitus, vedere in ceata, tulburari de auz, cefalee si
confuzie.
Interactiuni medicamentoase digoxinul este dezlocuit de pe siturile de legare,
astfel ca nivelul sau plasmatic creste. Fenitoina va reduce nivelul plasmatic al chinidinei
(inductie enzimatica la nivel hepatic), in timp ce cimetidina va creste nivelul plasmatic
(inhibitie enzimatica). Efectele miorelaxantelor depolarizante si non-depolarizante vor fi
potentate.
Cinetica
Chinidina este bine absorbita din tractul GI si are o biodisponibilitate de aprox. 75%. Este
legata intr-o proportie mare de proteinele plasmatice (90%) si este metabolizata hepatic,
161
rezultand metaboliti activi, excretati preponderent in urina. Timpul de injumatatire este de 5-9
ore.
Tahiaritmii ventriculare
Lidocaina
Lidocaina este un antiaritmic din clasa Ib.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de solutie 1% sau 2% (10-20 mg.ml1).
Utilizari
Lidocaina este utilizata in tratamentul tahiaritmiilor ventriculare sustinute, mai ales cele
asociate cu ischemie (cand canalele inactivate de Na+ predomina), precum si a celor prin
reintrare. Un bolus i.v. de 1mg.kg1 este urmat de o perfuzie i.v. de 1-3 mg.min 1, la adult.
Viteza de perfuzie trebuie redusa la cei la care fluxul sangvin hepatic este redus, deoarece
metabolizare hepatica va fi si ea redusa in acest caza.
Mecanism de actiune
Lidocaina reduce viteza de depolarizare din faza 0 a PA prin blocarea canalelor de Na+
inactivate, precum si prin cresterea potentialului prag. Durata potentialului de actiune si
perioada refractara scad, in timp ce faza 3 de repolarizare este scurtata.
Efecte secundare
Se prezinta sub forma unei solutii incolore, continand 250 mg clorhidrat de mexiletina in
10 ml. Forma orala este de asemenea disponibila, cu eliberare modificata.
Utilizari
Are indicatii similare lidocainei, mai ales cand aritmiile sunt asociate cu ischemie sau
digoxin.
Mecanism de actiune
Mexiletina reduce viteza de depolarizare a fazei 0, blocand canalele de sodiu si crescand
potentialul prag. Durata potentialului de actiune si perioada refractara scad, iar faza 3 a
repolarizarii este scurtata.
Efecte secundare
Desi este considerata clasic ca facand parte din clasa III de antiaritmice, amiodarona
demonstreaza de asemenea activitate specifica claselor I, II, IV. Blocand canalele de K +,
incetineste viteza de repolarizare, crescadn astfel durata PA. Perioada refractara creste de
asemenea.
Efecte secundare
Pulmonare pacientii pot dezvolta pneumonita, fibroza sau pleurita. Incidenta este
de aprox. 10% la 3 ani, cu o rata a mortalitatii de 10%. Totusi, daca tratamentul este oprit
destul de devreme, procesul poate fi reversibil. Exista o serie de dovezi care ateste faptul ca
un FiO2 ridicat poate fi un factor de risc in dezvoltarea toxicitatii pulmonare acute daca
amiodarona este utilizata la pacientii critici.
Tiroidiene atat hipertiroidismul (0.9%), cat si hipotiroidismul (6%) au fost
observate, ambele fiind de obicei reversibile. Amiodarona previne conversia periferica a lui T4
in T3.
Hepatice ciroza, hepatita si icterul au fost toate observate. Functia hepatica ar
trebui testata inainte si in timpul tratamentului pe termen lung.
Cardiace daca se administreaza doze mari rapid, se poate produce hipotensiune si
bradicardie. Amiodarona are un potential redus de a provoca aritmii. Intervalul QT poate fi
prelungit.
Oftalmice microdepozite la nivel corneana apar frecvent, dar au semnificatie
clinica minora; cauzeaza halouri vizuale si o incetosare usoara a vederii. Sunt reversibile. Se
recomanda examene oftalmologice anuale in tratamentul pe termen lung.
Digestive in timpul administrarii dozei de incarcare, pacientul poate avea
disgeuzii (gust metalic). De asemenea, ocazional pot aparea tulburari de tranzit.
Neurologice neuropatia periferica si rareori miopatia pot aparea in cursul
tratamentului.
Dermatologice pielea poate deveni fotosensibila si poate ramane astfel pentru
cateva luni, dupa incheierea tratamentului. Poate aparea o coloratie gri a pielii, mai ales la
nivelul fetei.
Interactiuni efectele asupra medicamentelor legate in grad mare de proteinele
plasmatice pot creste (fenitoina, warfarina), astfel ca dozele lor trebuie ajustate. Nivelul
plasmatic al digoxinului poate creste cand amiodarona este adaugata in tratament, din cauza
dezlocuirii de pe situsurile de legare, aparand astfel semne ale toxicitatii digitalice. In cazul
administrarii concomitente a medicamentelor care incetinesc conducerea prin nodul AV (blocante, verapamil), amiodarona trebuie administrata cu grija; de asemenea, este
contraindicata administrarea amiodaronei alaturi de alte medicamente care prelungesc
intervalul QT (fenotiazine, antidepresive triciclice, tiazide), din cauza riscului de precipitare a
torsadei varfurilor.
Diverse preparatul i.v. este iritant si trebuie administrat pe cateter venos central.
Efectele secundare ale amiodaronei vor afecta mare parte din pacienti, daca aceasta se
administreaza pe termen lung; majoritatea insa sunt reversibile daca se opreste tratamentul.
Cinetica
Amiodarona este absorbita in procentaj mic din tractul digestiv, avand o biodisponibilitate
de 50-70%. In plasma, este legat in grad mare de proteinele plasmatice (>95%), iar volumul
de distributie este 2-70 l.kg1. Amiodarona se acumuleaza in proportie mare in muschi si
tesutul adipos. Timpul de injumatatire al eliminarii este lung, variind intre 20 si 100 zile.
164
mg.kg1.zi1, in mai multe prize; doza i.v. este de 100 mg lent, pana la 1 g. Aceasta poate fi
urmata de o perfuzie continua cu viteza de 2-6 mg.min1, urmata ulterior de terapie orala.
Mecanism de actiune
Procainamida este un antiaritmic din clasa Ia, reducand viteza de depolarizare din faza 0 a
PA, prin blocarea canalelor de Na+. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioada
refractara fara sa modifice durata PA. Antagonizeaza de asemenea tonusul vagal, mai putin
insa decat chinidina.
Efecte secundare
Acestea ii limiteaza mult folosirea.
Disopiramida este un antiaritmic din clasa Ia si astfel reduce viteza de depolarizare a fazei
0, blocand canalele de sodiu. In plus, creste potentialul prag si prelungeste perioada refractara,
crescand astfel durata PA. Are de asemenea efecte anticolinergice.
Efecte secundare
Cardiace din cauza efectelor slab -blocante, trebuie utilizata cu precautie la cei cu
insuficienta cardiaca.
Non-cardiace produce efecte nervos centrale minore, iar la doze mai mari, efectele
secundare gastrointestinale pot deveni pregnante. Poate inrautati starea celor cu miastenia
gravis. Propafenona creste nivelul plasmatic al warfarinei si digoxinului. Poate precipita
aparitia astmului, din cauza proprietatilor sale -blocante.
167
Cinetica
Absorbtia din tractul GI este aproape completa, iar biodisponibilitatea orala initiala este de
50%. Totusi, aceasta creste disproportionat la aproape 100%, pe masura ce enzimele implicate
in prim-pasajul hepatic devin saturate. Este legata in proportie de peste 95% de proteinele
plasmatice. Totusi, enzimele responsabile de metabolizare au polimorfism genetic, astfel ca
unii pacienti pot avea un raspuns crescut.
Sotalol
Este un -blocant cu activitate antiaritmica specifica clasei I si III.
Moduri de prezentare
Este disponibil sub forma de tablete sau sub forma de solutie, continand 40 mg in 4 ml.
Este un amestec racemic, izomerul D conferind activitatea specifica clasei III, in timp ce
izomerul L are atat proprietati anti aritmice, cat si -blocante.
Utilizari
Sotalolul este folosit in tratamentul VT si in profilaxia SVT paroxistice. Doza orala este de
80-160 mg, de doua ori pe zi, iar cea i.v. este de 50-100 mg, in 20 de minute.
Mecanism de actiune
Sotalolul prelungeste durata PA, astfel ca perioada refractara efectiva este prelungita la
nivelul tesutului excitoconductor. Este de asemenea un -blocant neselctiv si este mai eficient
decat alte -blocante in mentinerea ritmului sinusal dupa cardioversia electrica a fibrilatiei
atriale. De asemenea, controleaza bine frecventa ventriculara daca ritmul degenereaza iar la
fibrilatie atriala.
Efecte secundare
Cardiace cel mai important efect secundar este precipitarea torsadei varfurilor, care apare la
mai putin de 2% din cei tratati pentru tahicardii sau fibrilatii ventriculare sustinute. Aceasta
stare patologica apare mai frecvent cu cresterea dozelor, la cei cu QT prelungit si in
diselectrolitemii. Poate precipita insuficienta cardiaca.
Non-cardiace bronhospasmul, mascare simptomelor de hipoglicemie, tulburarile vizuale si
de functie sexuala apar rar.
Cinetica
Sotalolul este complet absorbit digestiv, iar biodisponibilitatea orala este de peste 90%.
Nu este legat de proteinele plasmatice si nici metabolizat. Aprox. 90% este excretat
nemodificat in urina, in timp ce restul este eliminat prin bila. Disfunctia renala reduce
semnificativ clearance-ul.
Toxicitatea digitalica
Fenitoina
168
Desi fenitoina este utilizata in principal pentru activitatea sa antiepileptica, are un rol
limitat in tratamentul aritmiilor asociate cu toxicitatea digitalica.
Deprima activitatea normala de pace maker si creste conducerea, in special prin caile
excitoconductoare deja deprimate de digoxin. Demonstreaza de asemenea activitate
antiaritmica clasa I, prin blocarea canalelor de Na+.
Cap. 15. Vasodilatatoare
Nitroprusiat de sodiu
Nitrati
Activatoare de canale de potasiu
Blocante de canale de calciu
Diverse
Nitroprusiatul de sodiu
Este un compus anorganic, care functioneaza ca prodrog.
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de pudra rosu-maronie liofilizata, in fiole care contin 50 mg
compus. Cand este diluat cu solutie dextroza 5%, apare o solutie portocaliu deschis sau
galben-pai, cu pH 4.5. Daca este expusa la lumina solara, aceasta va vira in maro inchis sau
albastru, prin eliberarea ionului cian (CN), in acest moment solutia devenind inutila.
Perfuziile vor fi protejate de lumina solara prin folii de aluminiu sau prin utilizarea de seringi
opace.
Utilizari
Nitroprusiatul de sodiu este de obicei administrat in perfuzie continua de concentratie
0.005-0.2% (50-200 g.ml1), dozele de 0.5-0.6 g.min1 fiind titrate cu efectele clinice.
Debutul efectelor apare in 3 minute, iar din cauza degradarii rapide, efectele sunt scurta
durata. Diverse scheme terapeutice sunt recomandate, toate avand intentia de a evita
toxicitatea ionilor cian si de a mentine concentratia moleculei de tiocianat (SCN) mai mica de
100 g.ml1. In tratamentul cronic putem folosi viteze de 4 g.kg1.min1; in timpul anesteziei,
dozele nu trebuie sa depaseasca 1.5 g.kg1.min1. Nu este disponibil pentru administrarea
orala.
Mecanism de actiune
Produce vasodilatatie arteriala si venoasa prin intermediul producerii de NO. Acesta
activeaza guanilat ciclaza, care creste nivelul intracelular de GMPc. Desi influxul de Ca 2+ este
inhibat, uptake-ul sau in reticulul endoplasmic neted creste, astfel ca nivelurile citoplasmatice
scad, conducand la vasodilatatie.
Efecte
reducerea pre- si postsarcinii vor creste debitul cardiac fara cresterea frecventei. Tensiunea in
peretele ventricular si consumul miocardic de oxigen scad. Nu are efecte directe pe
contractilitate. Unii pacienti dezvolta tahifilaxie, mecanismul acestui efect nefiind clar.
Respiratorii Nitroprusiatul poate inhiba vasoconstrictia hipoxica si poate duce la cresterea
efectului de shunt. Oxigenoterapia poate fi un adjuvant bun.
SNC presiunea intracraniana creste din cauza vasodilatatiei cerebrale si cresterii fluxului
sangvin cerebral. Totusi, autoreglarea cerebrala este mentinuta in limite normale in timpul
perfuziei cu nitroprusiat. De asemenea, monitorizarea functiei cerebrale arata ca scaderea a
functiei cerebrale apare la tensiuni arteriale mai mari, atunci cand hipotensiunea este indusa
de trimetafan, comparativ cu nitroprusiatul de sodiu.
Endocrine nivelul catecolaminelor plasmatice si al reninei cresc in timpul perfuziei cu
nitroprusiat de sodiu.
Digestive ileusul paralitic a fost semnalat dupa inductia anestezica cu hipotensiune, cand s-a
folosit nitroprusiat de sodiu. Nu este clar daca acest efect este datorat scaderii fluxului sangvin
mezenteric sau opioidelor.
Generale urmatoarele efecte sunt inversate, odata ce viteza de perfuzie scade: greata,
varsaturile, ameteala, durerile abdominale, fasciculatiile musculare si durerea retrosternala.
Cinetica
Nitroprusiatul nu este absorbit dupa administrarea orala. Are un timp de injumatatire scurt
si durata de actiune este de sub 10 minute. Totusi, durata de injumatatire a tiocianatului este
de 2 zile.
Metabolism
Metabolizarea nitroprusiatului este complicata (fig. 15.1, pag. 247). Initial, in interiorul
hematiei, molecula reactioneaza cu oxihemoglobina si formeaza NO, cinci ioni CN si
methemoglobina. Methemoglobina reactioneaza cu ionul cian si formeaza
cianomethemoglobina, care este considerata non-toxica.
Ionii cian ramasi pot scapa din hematii, fiind convertiti la nivel hepatic si renal la
tiocianat, de catre enzima rhodanaza, aflata la nivel mitocondrial, prin aditia unei grupari
sulfhidril. Hematiile contin enzima tiocianat-oxidaza, care poate converti SCN inapoi la CN,
dar mare parte din SCN este excretat urinar. SCN are un timp de injumatatire de aprox. 2 zile,
dar acesta poate creste la 7 zile in prezenta disfunctiei renale. Alternativ, CN se poate cupla
cu hidroxicobalamina (vit. B12), formand cianocobalamina, care reprezinta o metoda de
chelare non-toxica a cianului, excretabila in urina.
Fig. 15.1, pag. 248: Metabolismul nitroprusiatului de sodiu (SNP). CN cianat; SCN
tiocianat.
Toxicitate
Riscul major al toxicitatii este cel reprezentat de ionii CN , desi si SCN este toxic. Cianul
liber se poate lega de citocrom-oxidaza, perturband metabolismul aerob. Daca se intampla
asta, apare o acidoza metabolica, iar saturatia in oxigen a sangelui venos creste, pe masura ce
tesuturile devin incapabile sa utilizeze oxigenul. Alte semne sunt tahicardia, aritmiile,
hiperventilatia si diaforeza. Nivelul plasmatic al CN de peste 8 g.ml1 duce la toxicitate.
Aceasta toxicitate se suspicioneaza la toti cei care sunt rezistenti la nitroprusiat in ciuda dozei
adecvate, precum si la cei care dezvolta tahifilaxie. Este mai probabila la pacientii cu
hipotermie, insuficienta hepatica sau renala severa, precum si la cei cu deficit de vit. B12.
170
Nitrati
Trinitrat de glicerina (TNG)
Moduri de prezentare
TNG se prezinta in urmatoarele forme: spray cu aerosoli, 400 g per doza; tablete de 300600 g. Ambele sunt administrate sublingual. Tabletele cu eliberare modificate, 1-5 mg,
pentru administrarea bucala, se plaseaza intre buza superioara si gingie, fiind utilizate la doze
maxime de 5 mg x 3/zi, in timp ce tabletele cu eliberare modificata, 2-10 mg, pentru
administrarea orala, sunt inghitite, doza maxima fiind de 12.8 mg x x3/zi. Patch-urile
transdermice elibereaza 5-15 mg/zi; ele ar trebui administrate la nivelul mai multor zone de pe
piept. Solutia clara, incolora, injectabila, contine 1-5 mg.ml 1, si ar trebui sa fie diluata pana se
ajunge la concentratii de 0.01% (100 g.ml1), solutia astfel formata este administrata printr-o
pompa de perfuzie, la viteze cuprinse intre valorile de 10-200 g.min 1. TNG este absorbita de
policlorura de vinil, deci se prefera stocarea si utilizarea in recipiente speciale din polietilena.
TNG explodeaza daca este incalzita, astfel ca preparatele trebuie indepartate daca se face
cardioversie electrica.
Utilizari
TNG este utilizat in tratamentul si profilaxia anginei, in insuficienta ventriculara stanga
asociata cu infarct miocardic acut, precum si dupa chirurgia cardiaca. A mai fost utilizata in
controlul intraoperator al tensiunii arteriale sau al spasmului esofagian.
Mecanism de actiune
TNG produce venodilatatie prin cresterea disponibilului de NO. Acesta activeaza guanilat
ciclaza care creste nivelul intracelular de GMPc. Desi influxul de Ca2+ in celula musculara
neteda vasculara este inhibata, uptake-ul in reticulul endoplasmic neted creste si astfel scad
nivelurile citoplasmatice, rezultatul final fiind vasodilatatia (fig. 15.2, pag. 250).
Efecte
171
Este disponibil sub forma de tablete, doza uzuala fiind de 10-30 mg x 2/zi. Este utilizat in
profilaxia si tratamentul anginei, precum si in tratamentul insuficientei cardiace congestive,
precum si in hipertensiune. A fost administrat experimental si i.v..
Mecanism de actiune
Canalele de potasiu ATP-dependente sunt inchise in timpul ciclului cardiac normal, dar
sunt activate in timpul perioadelor de ischemie, cand nivelurile intracelulare ale ATP-ului
scad. In starea deschisa, potasiul migreaza in sensul gradientului de concentratie, iesind din
celula, ceea ce duce la hiperpolarizare, acest fenomen avand ca rezultat inchiderea canalelor
de Ca2+, astfel ca disponibilul de calciu necesar contractiei scade.
Nicorandilul activeaza canalele de potasiu ATP-dependente din inima si arteriole. In plus,
relaxeaza musculatura neteda de capacitanta din vene prin stimularea guanilat ciclazei, prin
intermediul gruparii nitro, crescand nivelurile intracelulare de GMPc.
Efecte
anumite tipuri de fibre musculare netede vasculare. Aceste canale nu sunt prezente in
miocardul ventricular. Canalele de tip N sunt prezente doar in celulele nervoase.
Blocantele canalelor de calciu au afinitate variabila pentru canalele de tip L din miocard,
musculatura neteda vasculara, celulele nodale; rezulta deci diverse efecte. Sunt de asemenea
utile in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale, desi unele sunt mai utile in tratamentul
anginei sau al aritmiilor.
Clasa I
fenil-alchil-amine
verapamil
Clasa II
dihidropiridine
nifedipina,
amlodipina,
nimodipina
Clasa III
benzotiazepine
diltiazem
Tabel 15.1. Clasificarea structurala a BCCa2+
Verapamil
Verapamilul este un amestec racemic, fiind un derivat sintetic al papaverinei.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete, 20-240 mg, unele cu eliberare modificata; sub forma
de suspensie orala , 40 mg/5 ml. Preparatul i.v., incolor, contine 2.5 mg.ml1. Este folosit in
anumite aritmii supraventriculare (nu in fibrilatia atriala care complica WPW) si in angina
pectorala. Are utilizari limitate in tratamentul hipertensiunii, efectele inotrop negative
limitandu-i utilitatea in aceasta indicatie.
Mecanism de actiune
Izomerul L are actiune calciu-blocanta specifica, cu afinitate in mod special pentru
canalele de calciu din NAV si NSA, in timp ce izomerul D actioneaza pe canalele de Na+
rapide, avand deci o anumita activitate anestezica locala.
Efecte
posibilitatea de eliberare lenta. Debutul actiunii este dupa 15-20 minute, dupa administrarea
orala si 5-10 minute dupa cea sublinguala. Inghitirea continutului unei capsule poate reduce
suplimentar timpul pana la debutul efectelor. Este utilizata in profilaxia si tratamentul anginei,
hipertensiunii si sindromului Raynaud.
Efecte
Verapamil
Nifedipina
Diltiazem
Absorbtie
(%)
Biodisp.
orala (%)
95
95
95
20
60
50
Legare de Metaboliti
prot.
activi
plasm.
(%)
90
da
95
nu
75
da
Clearance
t1/2 al elim.
(ore)
renal
renal
60%
hepatic
40% renal
6-12
2-5
3-6
Nimodipina
Este un analog de nifedipina, mai liposolubil, astfel avand capacitatea de a penetra BHE.
Este utilizat in tratamentul si profilaxia vasospasmului cerebral consectuvi hemoragiei
subarahnoidiene, precum si in migrene.
Poate fi administrat oral sau i.v..
Actiunile sale ar putea fi legate de blocarea unei cascade celulare Ca 2+-dependente, care ar
produce leziuni si distrugeri celulare.
Diltiazem
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete, 60-200 mg, posibil si capsule cu eliberare lenta. Este
de asemenea disponibil in combinatie cu hidroclorotiazida. Este utilizat in profilaxia si
tratamentul anginei si hipertensiunii.
Efecte
175
Cardiovasculare are actiune atat la nivel miocardic, cat si la nivelul circulatiei periferice.
Prelungeste timpul de conducere prin NAV si reduce contractilitatea, dar intr-o masura mai
mica decat verapamilul. De asemenea, reduce rezistenta vasculara sistemica si tensiunea
arteriala scade, desi de obicei se observa o tahicardie reflexa. Fluxul sangvin coronarian
creste, prin intermediul vasodilatatiei coronariene.
Cinetica
Este absorbit aproape complet din tractul GI, dar prim-pasajul hepatic ii reduce
biodisponibilitatea orala la 50%. Metabolismul hepatic produce un metabolit activ,
desacetildiltiazem, excretat in urina. Prin urina se elimina de asemenea 40% din compusul
administrat, in forma nemodificata. Aprox. 75% este legat de proteinele plasmatice.
Tabel 15.3. Principalele efecte cardiovasculare ale unor BCCa2+
Verapamil
Nifedipina
Diltiazem
Tensiune
arteriala
Frecventa
cardiaca
Timpul de
conducere
AV
Contractilitate Vasodilat.
miocardica
periferica si
coronariana
Diverse
Hidralazina
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibila sub forma de tablete 25-50 mg, precum si sub forma de pudra continand
20 mg, care se dilueaza in apa, inainte de administrarea i.v. (dextroza 5% ar trebui evitata
deoarece promoveaza degradarea rapida a medicamentului). Hidralazina este utilizata in
administrarea orala in controlul hipertensiunii arteriale cronice si in insuficienta cardiaca
cronica severa, in conjunctie cu alti agenti. Este administrata i.v. in puseul acut de HTA
asociat cu pre-eclampsia. Efectele au o latenta de instalare de pana la 20 minute si uneori sunt
necesare doze repetate.
Mecanism de actiune
Mecanismul exact de actiune este incert, dar implica activarea guanilat ciclazei si
cresterea GMPc. Aceasta duce la o scadere a disponibilului intracelular de Ca 2+, deci la
vasodilatatie.
Efecte
Renale in ciuda cresterii fluxului sangvin cerebral, retentia de fluide, edemele si o reducere
a diurezei sunt observate frecvent. Aceste inconveniente pot fi depasite prin administrarea
concomitenta de diuretice.
Digestive greata si varsaturile apar frecvent.
Diverse neuropatie periferica si discrazii sangvine. Un sindrom lupoid este observat uneori
in utilizarea prelungita, fiind mai frecvent la acetilatorii lenti la femei. Poate necesita
corticoterapie pe termen lung.
Cinetica
Este bine absorbita din tractul GI, dar este susceptibila unui prim-pasaj variabil,
biodisponibilitatea orala fiind prin urmare de 25-50%, in functie de tipul de acetilator care
este pacientul. Timpul de injumatatire plasmatic este 2-3 ore, dar poate fi 45 de minute la
acetilatorii rapizi. Este legat in proportie de 90% de proteinele plasmatice. Pana la 85% este
excretat in urina, sub forma de metaboliti acetilati si hidroxilati, unii fiind conjugati cu acid
glucuronic. Traverseaza placenta si poate provoca tahicardie fetala.
Minoxidil
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete 2.5-10 mg, sub forma de solutie 2% pentru uz i.v. si
sub forma de lotiune 5%. Se utilizeaza in hipertensiunea severa si alopecia areata.
Mecanismul de actiune si efectele sale principale sunt practic aceleasi cu cele ale
hidralazinei. Mecanismul prin care stimuleaza cresterea foliculului pilos este incomplet
inteles. Poate precipita hipertricoza la nivelul fetei si mainilor, precum si sensibilitate la
nivelul sanilor. Nu cauzeaza reactii de tip lupoid.
Cinetica
Este bine absorbit din tractul GI si are o biodisponibilitate orala de 90%. Nu este legat de
proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire este de numai 3 ore, dar efectele hipotensoare
pot dura pana la 3 zile. Sufera glucuronidare hepatica extensiva si este ulterior excretat in
urina.
Diazoxid
Acest vasodilatator este inrudit chimic cu diureticele tiazidice.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete, 50 mg, precum si sub forma de solutie pentru
administrare i.v., 15 mg.ml1. Se utilizeaza i.v. in tratamentul urgentelor hipertensive, asociate
cu boala renala, la 1-3 mg.kg1, doza maxima fiind de 150 mg, repetabila dupa 15 minute. A
fost de asemenea utilizat in tratamentul hipoglicemiei neresponsive la alte manevre
farmacologice, precum si in tumorile maligne de celule insulare.
Mecanism de actiune
177
Efectele sale hipotensoare sunt mediate prin modificarea nivelurilor de AMPc din
arteriole, producand vasodilatatie. Pot fi cauzate si de reducerea influxului de Ca 2+. Actiunile
sale biochimice sunt cauzate de inhibarea secretiei de insulina si cresterii secretiei de
catecolamine.
Efecte
celulele juxtaglomerulare fac parte din arteriola aferenta care intra in glomerul, avand eferente
simpatice. Aceste celule contin prorenina, care este convertita in renina, de catre o proteaza
acida, inainte de eliberarea sistemica.
macula densa este o regiune celulara situata la originea tubului contort distal, situata in
apropierea celulelor juxtaglomerulare ale aceluiasi nefron.
celulele lacis agranulare, situate intre arteriola aferenta si cea eferenta, adiacente
glomerulului.
178
Daca este indeplinita una din urmatoarele conditii, aparatul juxtaglomerular va produce
eliberarea de renina in circulatie:
scaderea perfuziei renale
scaderea concentratiei Na+ la nivelul maculei densa
stimularea fibrelor simpatice renale via receptorilor 1
Renina (timp injumatatire 80 minute) cupeaza decapeptidul angiotensina I din proteina
plasmatica circulanta angiotensinogen, sintetizata in ficat si prezenta in fractiunea 2 a
globulinelor plasmatice. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) converteste angiotensina
I in octapeptidul activ angiotensina II si de asemenea inactiveaza bradikinina. Angiotensina II
este degradata la nivel hepatic si renal, formandu-se metaboliti inactivi si angiotensina III,
care are si ea activitate partiala (Fig. 16.1, pag. 259).
Fig. 16.1, pag. 259: Sistemul renina-angiotensina-aldosteron
Angiotensina II
Mecanism de actiune
Exista doua subtipuri ale ale receptorului de angiotensina, AT1 si AT2. Angiotensina are o
afinitate mai mare pentru receptorii AT1, cuplati cu proteine G.
Efecte
Vasoconstrictor potent (de cinci ori mai puternic decat noradrenalina). Are efect direct pe
arteriole si indirect, prin mecanisme centrale.
Blocarea re-uptake-ului noradrenalinei (uptake 1) la nivelul neuronilor simpatici si activarea
sistemului nervos simpatic.
Efecte centrale stimuleaza eliberarea de ADH si ACTH.
Stimuleaza eliberarea de aldosteron din cortexul adrenal si inhiba eliberarea de renina din
celulele juxtaglomerulare.
Scade rata filtrarii glomerulare.
Inhibitorii ECA (IECA) si blocantii receptorilor de angiotensina II (BRAT II) sunt folositi
pe scara larga in tratamentul hipertensiunii. -blocantele (vezi Cap. 13) reduc eliberarea
mediata simpatic a reninei, ceea ce contribuie la efectele lor antihipertensive.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
179
Grupa 2. Enalopril, ramipril prodroguri, care devin active in urma metabolizarii hepatice, cu
formarea unor entitati diacide.
Grupa 3. Lisinopril compus activ care nu este metabolizat si este excretat nemodificat in
urina.
Din alte puncte de vedere, efectele IECA sunt similare si sunt discutate impreuna la captopril.
Captopril
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma de tablete de 12.5-50 mg, care pot sa aiba in compozitie
hidroclorotiazide. Doza initiala este de 12.5 mg, desi 6.25 mg este o doza mai prudenta la cei
cu insuficienta cardiaca.
Mecanism de actiune
Captoprilul este un inhibitor competitiv al enzimei de conversie a angiotensinei I,
impiedicand astfel formarea angiotensinei II si prevenindu-i efectele. Postsarcina este redusa
intr-o masura mai mare decat presarcina.
Efecte
Cinetica
Captoprilul este bine absorbit la nivel digestiv si are o biodisponibilitate orala de 65%.
Este legat in proportie de 25% de proteinele plasmatice. Aprox. 50% din compus este oxidat
in ficat, cu formarea unor dimeri, precum si a unor sulfuri mixte; toti acesti compusi sunt
excretati ulterior in urina. Are un timp de injumatatire al eliminarii de 4 ore, care poate fi
crescut in disfunctia renala.
Enalopril
Cinetica
Este un prodrog, hidrolizat in ficat si rinichi la compusul activ enaloprilat. Poate fi
administrat oral (sub forma de enalopril) sau i.v. (sub forma de enaloprilat). Timpul de
injumatatire este de 4-8 ore, dar poate creste la 11 ore in terapia cronica. Durata de actiune
este de aprox. 20 ore.
Antagonisti ai receptorilor de angiotensina (BRAT II)
Losartan
Este un compus imidazolic substituit.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma de tablete de 25-50mg, precum si in combinatie cu
hidroclorotiazidele. Este utilizat in tratamentul hipertensiunii, cand tusea devine inacceptabila,
ca urmare a terapiei cu IECA.
Mecanism de actiune
Este un antagonist specific al receptorului de angiotensina AT1, la toate nivelurile din
organism. Blocheaza feedback-ul negativ asupra secretiei de renina, care deci va creste,
crescand la nivelurile de angiotensina II. Acest aspect are un efect minim, datorita blocarii
complete a receptorilor AT1.
Efecte
eliminarii pentru metabolitul activ este de 7 ore. Mai putin de 10% este excretat nemodificat,
in forma activa, in urina. Metabolitii inactivi sunt excretati in bila si urina.
Contraindicatii
La fel ca IECA, Losartanul este contraindicat in stenoza bilaterala de artera renala si
sarcina.
Comparatie intre BRAT II si IECA
Utilizarea BRAT II poate creste ca frecventa din urmatoarele motive:
1) Blocarea receptorilor AT1 este cel mai specific mod de a preveni efectele adverse ale
angiotensinei II, observate in insuficienta cardiaca si hipertensiune, mai ales din cauza ca
angiotensina II poate fi sintetizata si pe cai alternative, non-ECA.
2) Receptorul AT2 nu este blocat, ceea ce poate da efecte cardioprotectoare.
3) Exista o incidenta mult mai mica a tusei si angioedemului si deci o crestere a compliantei.
Blocantii neuronilor adrenergici
Acest grup de medicamente interfera cu eliberarea noradrenalinei din neuronii adrenergici.
Fiziologie
Noradrenalina este sintetizata din tirozina (vezi Cap. 12), la nivelul terminatiei nervoase
adrenergice. Este pastrata in vezicule de stocare si eliberata ulterior in fanta sinaptica,
actionand asupra receptorilor. Actiunile sale sunt terminate de:
produce acelasi raspuns trifazic, din cauza ca instalarea efectelor este mult mai lenta. Nu
modifica secretia de catecolamine de la nivelul medulosuprarenalei.
Efecte
Cinetica
Dupa absorbtia digestiva, rezerpina este metabolizata lent in ficat. Anumiti produsi de
metabolism sunt excretati in urina, in timp ce majoritatea par a fi excretati in bila. Are un timp
de injumatatire de multe zile. Traverseaza placenta si BHE, trecand si in laptele matern.
Metirozina
Metirozina este un inhibitor competitiv al tirozin-hidroxilazei, care poate astfel preveni
sinteza catecolaminelor. Are indicatie numai in hipertensiunea asociata cu feocromocitomul.
Poate cauza diaree severa, sedare, efecte extrapiramidale si reactii de hipersensibilizare.
Blocante centrale
Metildopa
Moduri de prezentare si utilizari
Metildopa este disponibila sub forma de comprimate filmate, continand 125-250 mg,
precum si sub forma de suspensie orala, 50 mg.ml 1. Rareori, se foloseste sub forma de
preparat i.v., care este incolor, concentratia fiind de 50 mg.ml 1, continand metabisulfit de
sodiu in calitate de conservant. Se administreaza 250 mg x 3/zi, doza maxima putand creste
pana la 3g/zi, pentru controlul hipertensiunii, in special celei asociate cu sarcina.
Mecanism de actiune
Metildopa traverseaza complet BHE, apoi este decarboxilata la -metil-noradrenalina,
care este un agonist 2 puternic. Mentine proprietati 1 agoniste reduse (raportul 2:1 10:1).
Stimularea receptorilor 2 presinaptici din nucleul tractului solitar din bulb inchide o bucla de
feedback negativ pentru eliberarea ulterioara a noradrenalinei. Astfel, -metil-noradrenalina
reduce tonusul simpatic mediat central, producand o scadere a tensiunii arteriale.
Efecte
Cardiovasculare dupa administrarea i.v., tensiunea arteriala poate initial creste, prin
stimularea 1 periferica, dar aceasta este urmata de un efect mult mai prelungit de scadere a
tensiunii arteriale. Debitul cardiac este mentinut, in ciuda bradicardiei. Intervalul PR este
prelungit, conducerea la nivelul NAV scade, iar reflexul baroreceptor este sensibilizat de
clonidina, rezultand un debit cardiac mai mic, raportat la o anumita crestere a tensiunii
arteriale. Efectele sale pe circulatia coronariana sunt complicate, din moment ce orice
vasoconstrictie directa poate fi contrabalansata de o reducere a tonusului simpatic si de o
eliberare locala a oxidului nitric. Stabilizeaza raspunsurile cardiovasculare la stimulii
perioperatori. Hipertensiunea de rebound este observata mai frecvent atunci cand o doza de
1.2 g/zi este oprita abrupt. Acest efect este cauzat de vasoconstrictia periferica si cresterii
nivelului plasmatic al catecolaminelor si poate fi exacerbat de -blocante (efectul
vasoconstrictor nu are un element de contrabalans, receptorii 2 fiind ocupati). Cresterea
dozelor are un efect de plafon si este limitata de cresterea stimularii la nivelul 1.
SNC produce sedare si o reducere de pana la 50% a MAC agentilor volatili. Este anxiolitic
la doze mici si anxiogen la doze mai mari.
185
Ganglioplegice
Medicamentele din aceasta clasa antagonizeaza competitiv receptorii nicotinici de la
nivelul ganglionilor vegetativi simpatici si parasimpatici, precum si de la nivelul cortexului
adrenal. Ganglioplegicele nu inhiba receptorii nicotinici de la nivelul NMJ, desi unele
curarizante pot demonstra efecte ganglioplegice.
Trimetafan
Este un compus cuaternar de amoniu.
Moduri de prezentare si utilizari
Este disponibil sub forma unei solutii clare de culoare galbena, pentru uz i.v., concentratia
fiind de 50 mg.ml1. A fost utilizat in trecut pe cale orala, pentru tratamentul hipertensiunii
esentiale, dar a fost surclasat de medicamente cu un profil al efectelor adverse mai bun.
Singura utilizare in mod curent este de a induce anestezie hipotensiva, la 1-4 mg.min1.
Mecanism de actiune
Trimetafanul este un antagonist competitiv la nivelul tuturor receptorilor nicotinici
ganglionari, inclusiv cei din cortexul adrenal si are efect vasodilatator direct pe vasele
periferice. Se elibereaza de asemenea histamina, dar aceasta nu pare a avea un rol
semnificativ in producerea hipotensiunii.
Efecte
Hipnotice si anxiolitice
Antidepresive
Anticonvulsivante
Hipnotice si anxiolitice
Acidul -aminobutiric (GABA) este principaul neurotransmitator inhibitor din SNC si
actioneaza via doua subtipuri principale, GABAA si GABAB.
188
La origine, toate BDZ au o structura biciclica. Primul inel este unul benzenic; cel de-al
doilea contine 7 atomi, 5 de carbon si 2 de azot, fiind denumit inel diazepinic. Totusi, pentru
definitivarea proprietatilor farmacologice, BDZ prezinta si o grupare carbonill in pozitia 2 a
inelulul diazepinic, inca un inel banzenic si un atom de halogen la nivelul primului inel
benzenic.
Midazolam
Moduri de prezentare
Se prezinta sub forma unei solutii clare, pH 3.5. Este unic printre BDZ din cauza faptului
ca structura sa este dependenta de pH-ul mediului. La pH 3.5, inelul diazepinic are structura
deschisa, formandu-se o molecula ionizata, deci hidrosolubila. Totusi, atunci cand pH-ul
creste peste 4, structura ciclica diazepinica se inchide, molecula devenind liposolubila (fig.
17.1, pag. 271). pKa-ul sau, de 6.5, face ca la pH fiziologic 89% sa fie prezent in forma
neionizata, capabila sa traverseze membranele lipidice.
Fiind hidrosolubil, nu cauzeaza durere la locul injectarii.
Utilizari
Este utilizat i.v. pentru sedarea pacientilor in procedurile minore, avand puternice
proprietati amnezice. Este de asemenea util in sedarea pacientilor ventilati in Terapie
Intensiva.
Cinetica
Poate fi administrat oral (biodisponibilitatea aprox. 40%), intranazal sau i.m., in cadrul
premedicatiei. Are o durata de actiune scurta, din cauza distributiei. Este metabolizat prin
hidroxilare, la compusul activ 1- hidroximidazolam, care este apoi conjugat cu acid
glucuronic, inainte de excretia renala. Mai putin de 5% este metabolizat la oxazepam. Este
legat de proteinele plasmatice in grad inalt (aprox. 95%) si are un timp de injumatatire al
eliminarii de 1-4 ore. La 6-10 ml.kg1.min1, clearance-ul este mai mare decat cel al
diazepamului si lorazepamului, astfel ca efectele sale se estompeaza mai rapid dupa perfuzie.
Alfentanil este metabolizat de aceeasi izoenzima hepatica (cyt P450, 3A3/4), deci in
coadministrare efectele ambelor vor fi prelungite.
Tabel 17.1. Cinetica unor BDZ
Diazepam
Legare de prot. (%) 95
t1/2 elim.
20-45
1
Vd (l.kg )
1.0-1.5
Metaboliti activi
da
Cl (ml.kg1.min1)
0.2-0.5
Diazepam
Midazolam
95
1-4
1.0-1.5
da
6-10
Lorazepam
95
10-20
0.75-1.30
nu
1.0-1.5
Este foarte liposolubil, ceea ce ii faciliteaza absorbtia orala si efectele centrale rapide. Este
legat in proportie mare de proteinele plasmatice (95%), in special de albumina, si este
metabolizat in ficat prin oxidare la desmetildiazepam, oxazepam si temazepam, toti fiind
activi. Nu produce inductie enzimatica. Derivatii glucuronidati sunt excretati in urina. Are cel
mai mic clearance dintre BDZ discutate in acest capitol si timpul de injumatatire este crescut
foarte mult daca este utilizat in perfuzie continua (vezi cap. de farmacocinetica).
189
ATC
Amitriptilina
Imipramina
Nortriptilina
Desipramina
Efecte
anticolinergice
Sedare
Hipotensiune
posturala
++++
++
++
+
++++
++
++
+
++
+++
+
+
191
SSRI
Fluoxetina
inexistent
Efecte
fatal, caracterizat prin hiperreflexie, agitatie, clonus si hipertermie. Cea mai frecventa
combinatie este cea dintre IMAO si SSRI chiar si opioidele fenilpiperidinice (in special
petidina) au proprietati slabe de inhibitor al re-uptake-ului serotoninei, existand posibilitatea
de a precipita acelasi sindrom.
Fluoxetina este un antidepresiv eficient, care produce sedare minima. Este un amestec
egal de doi izomeri cu aceeasi activitate. Este bine absorbit si metabolizat hepatic de enzime
ale cyt. P450. In plus, exista enzime nesaturabile care previn cresterea necontrolata a nivelului
plasmatic. Efectele secundare includ greata si varsaturile, cefaleea, insomnia, scaderea
libidoului si mania sau hipomanie, la 1% din pacienti.
Venlafaxina pare a bloca atat re-uptake-ul noradrenalinei, cat si pe cel al serotoninei (intro masura mai mica si cel al dopaminei), avand in schimb un efect minor pe receptorii
muscarinici, histaminergici si adrenergici de tip .
Inhibitori de monoamin-oxidaza IMAO
Aceasta clasa de medicamente se administreaza oral, in tratamentul depresiei rezistente la
alte medicamente, tulburarile obsesiv-compulsive, sindroamele algice cronice si migrene.
MAO se prezinta sub forma unei varietati de izoenzime la nivelul neuronilor presinaptici
si este responsabila de dezaminarea neurotransmitatorilor cu structura aminica. Aceste enzime
au fost impartite in doua grupe, A si B. Dupa inhibitie, exista o crestere a nivelului
neurotransmitatorilor aminici, acesta fiind considerat principalul lor efect central. MAO-A
deamineaza preferential 5-HT si catecolaminele, in timp ce MAO-B prezinte afinitate mai
mare pentru tiramina si feniletamina.
Exista acum doua generatii de IMAO. Prima generatie inhiba MAO ireversibil si
neselectiv, in timp ce medicamentele din a doua generatie prezinta inhibitie selectiva si
reversibila pentru MAO-A (RIMA). Niciun medicament din aceste doua subclase nu este
folosit ca terapie de prima linie, din cauza hepatotoxicitatii si efectelor adverse semnificative.
IMAO neselective (fenelzina, izocarboxazid, tranilcipromina)
Fenelzina si izocarboxazidul sunt hidrazine, in timp ce tranilcipromina este un compus
non-hidrazinic. Tranilcipromina este poate cel mai periculos, deoarece poseda activitate
stimulanta.
Efecte
In plus fata de controlul depresiei, produc sedare, incetosarea vederii, hipotensiune
ortostatica si criza hipertensive, dupa ingestia alimentelor bogate in tiramina (branza, hering
marinat, ficat de pui, Bovril sau ciocolata), precum si dupa administrarea simpatomimeticelor
indirecte. Enzimele hepatice sunt inhibate, astfel compusii hidrazinici pot cauza
hepatotoxicitate. Interactiunea cu petidina poate precipita iritatii la nivel cerebral, hiperpirexie
si instabilitate cardiovasculara. De asemenea, au fost raportate si interactiuni cu fentanylul.
IMAO selective si reversibile RIMA (moclobemid)
Moclobemidul cauzeaza o potentiere mai scazuta a tiraminei, fata de IMAO de generatie
mai veche, in general pacientii avand o dieta mai laxa la administrarea acestuia. Totusi, unii
pacienti au un nivel crescut de sensibilitate la tiramina, astfel ca toti pacientii trebuie sfatuiti
sa evite mancarurile bogate in tiramina si aminele simpatomimetice indirecte.
Este absorbit complet din tractul GI, dar sufera prim-pasaj semnificativ,
biodisponibilitatea orala fiind de 60-80%. Este metabolizat hepatic de catre cyt. P450; 2% din
193
caucazieni si 15% din populatia asiatica sunt considerati metabolizatori lenti. Metabolitii sunt
excretati in urina.
Linezolid este un antibiotic de generatie noua, indicat pentru stafilococul auriu meticilinorezistent, precum si pentru enterococii vancomicin-rezistenti. Este si un IMAO, avand astfel
tabloul clasic de precautii si contraindicatii.
194
Glanda tiroida poate creste in dimensiuni si hipoactiva, iar pacientul poate creste in
greutate. Uneori apare tremorul. Peste nivelul terapeutic, pot aparea varsaturile, durerile
abdominale, ataxia, convulsiile, aritmiile si moartea.
Anticonvulsivantele
Acolo unde este posibil, in tratamentul epilepsiei vom folosi monoterapia, evitand astfel
potentialul interactiunilor medicamentoase. In plus, pacientii vor avea rareori o imbunatatire
cu un al doilea agent.
Fenitoina
Utilizari
Fenitoina a fost utilizata pe scara larga pentru multi ani in tratamentul starii de grand mal,
crizelor partiale, nevralgiilor de trigemen, precum si in controlul aritmiilor ventriculare
aparute dupa supradozele de ATC. Poate fi administrat oral sau i.v., dar doza trebuie ajustata
in functie de pacient, existand variatii importante de la un pacient la altul (pana la 9% din
populatie pot fi acetilatori lenti); probele de sange sunt foarte utile in evaluarea acestor
variatii. Fenitoina este incompatibila cu dextroza 5%; dizolvata in aceasta, solutia capata un
aspect gelatinos. Nivelul terapeutic normal este 10-20 g.min1.
Mecanism de actiune
Actiunea fenitoinei este probabil dependenta de abilitatea de a se cupla si de a stabiliza
canalele de Na+ inactivate. Aceasta impiedica generarea ulterioara de potentiale de actiune,
care sunt fundamentale in propagarea stimulilor convulsivanti. Reduce de asemenea intrarea
Ca2+ in neuroni, blocand eliberarea transmitatorilor si potentand efectele GABA.
Efecte
196
Este bine absorbit pe cale orala, inalt legat de proteinele plasmatice (~90%) si sufera
metabolizare hepatica cu formare de metaboliti, unii activi, excretati apoi in urina.
Fenobarbitona este un anticonvulsivant eficient, dar utilizarea sa este asociata cu sedare
semnificativa, care ii limiteaza utilizarea. Este un barbituric cu durata lunga de actiune care
are efect inductor enzimatic si care interactioneaza cu alti compusi (warfarina, contraceptive
orale, alte anticonvulsivante).
BDZ (vezi mai sus) sunt utilizate frecvent in tratamentul de urgenta al statusului epileptic
si actioneaza prin potentarea functiei GABA.
Alti agenti
Vigabatrina, gabapentina, lamotrigina si pregabalina sunt agenti mai noi utilizati in
controlul pe termen lung al crizelor partiale.
Vigabatrina inhiba ireversibila GABA-transaminaza, enzima responsabila de degradarea
GABA; durata sa de actiune de aprox. 24 ore, iar timpul de injumatatire este de numai 6 ore.
Este excretata nemodificat in urina. Interactioneaza cu fenitoina, scazandu-i concentratia cu
25%, prin mecanisme necunoscute. Poate cauza sedare, fatigabilitate, cefalee, agitatie si
depresie.
Lamotrigina actioneaza la nivelul membranei presinaptice neuronale si stabilizeaza
canalul inactiv de sodiu, producand o reducere a eliberarii de neurotransmitator excitator.
Sufera metabolizare hepatica, formandu-se un conjugat inactiv. Viteza de metabolizare creste
prin efect inductor enzimatic, produs de alte medicamente (carbamazepina, fenitoina), in
acelasi timp viteza de metabolizare scade daca in schema terapeutica exista valproat de sodiu.
Poate produce cefalee, greata, diplopie, ataxie, tremor. Aprox. 1% din adulti dezvolta sindrom
Stevens-Johnson sau Lyell. Incidenta este mai mare la copii.
Gabapentina actioneaza printr-un mecanism necunoscut, dar este posibil sa se cupleze la
canalele de Ca2+ de la nivel cerebral. Nu este legata de proteinele plasmatice si are un timp de
injumatatire al eliminarii de 5-7 ore. Este excretata nemodificat in urina si nu interfera cu alte
anticonvulsivante, neafectand sistemul enzimatic hepatic. Este bine tolerata. Gabapentina
joaca de asemenea un rol in controlul durerii cronice
Pregabalina Este un ligand potent al subunitatii alfa-2-delta a canalului de calciu voltajdependent, de la nivelul SNC. Odata legat, exista o reducere a influxului de calciu, deci o
scadere a eliberarii de neurotransmitator excitator. Este un analog structural al GABA (desi nu
prezinta analogie farmacologica cu GABA) si este preparat sub forma de enantiomer S. Are o
cinetica predictibla, iar biodisponibilitatea orala este de >90%. Traverseaza cu usurinta BHE.
Timpul de injumatatire al eliminarii terminale este de 6 ore. Intr-o maniera similara cu cea a
gabapentinei, nu este metabolizat astfel ca nu interactioneaza cu alte anticonvulsivante. Este
excretat nemodificat in urina.
197
incidenta acestui efect advers suparator sa scada simtitor. Totusi, chiar si cei mai noi agenti nu
au reusit sa eradicheze varsaturile in perioada perioperatorie.
Fiziologie
Centrul vomei (VC) coordoneaza reflexul de varsatura. Nu are un sit anatomic clar definit,
fiind considerat o colectie de neuroni efectori situati la nivelul bulbului. Aceasta colectie
trimite fibre la nivelul nervilor vagi si frenici si la nivelul neuronilor motori spinali care
inerveaza musculatura abdominala, toate aceste structuri coordonand ulterior reflexul propriuzis.
VC primeste aferente importante de la nivelul zonei chemoreceptoare trigger (CTZ), care
este situata in aria postrema de la nivelul podelei ventriculului IV, dar care este situata
functional la exteriorul BHE. CTZ este bogata in receptori dopaminergici D2 si receptori
serotoninergici. ACh este importanta in transmiterea impulsurilor de la nivelul aparatului
vestibular. Alte aferente sunt sintetizate in fig. 18.1, pag. 283.
Tratamentul varsaturilor si gretii incearca sa reduca impulsurile aferente care ajung la
nivelul VC. Desi administrarea antiemeticelor este un element central in cadrul acestui
tratament, trebuie acordata atentie si minimalizarii administrarii de opioide, prin utilizarea
preferentiala a AINS, precum si prin evitarea administrarii inutile de anticolinesterazice.
Atunci cand se utilizeaza propofol pentru mentinerea anesteziei in chirurgia minora, acolo
unde utilizarea opioidelor este limitata, incidenta varsaturilor si a gretii postoperatorii este
redusa (PONV).
Agenti antiemetici utili sunt:
antagonistii dopaminergici
anticolinergicele
antihistaminicele
antagonistii receptorilor 5-HT3
diversi alti compusi
Fig. 18.1, pag. 283: Diverse aferente neuronale care produce reflexul de varsatura sumar
Antagonisti dopaminergici
Fenotiazine
Fenotiazinele sunt principala clasa de medicamente antipsihotice (neuroleptice) si au un
rol limitat in tratamentul varsaturilor. Ele sunt impartite in 3 clase, pe baza structurii lor, care
le confera diverse proprietati farmacologice (vezi tabel 18.1, mai departe).
Tabel 18.1. Fenotiazine
Propilamine
Piperidine
Piperazine
Clorpromazina
Tioridazina
Proclorperazina, Perfenazina
Clorpromazina
Este comercializata sub numele de Largactil, o referinta la efectele variate ale acestui
compus.
198
Utilizari
Clorpromazina este utilizata in schizofrenie, datorita proprietatilor sale sedative, precum si
pentru corectarea ideatiilor anormale. Efectele sale pe caile nervos centrale sunt complicate,
dar se considera ca izoleaza sistemul reticulat activator de conexiunile sale aferente. Acest
efect duce la sedare, ignorarea stimulilor externi si reducerea activitatii motorii (neurolepsie).
Este uneori utilizata in controlul varsaturilor si durerii, la pacientii terminali la care alte tipuri
de terapie s-au dovedit fara succes. A demonstrat de asemenea efecte pozitive in cazul PONV,
precum si in cazul sughitului.
Mecanism de actiune
Clorpromazina antagonizeaza urmatoarele tipuri de receptori: dopaminergici (D2),
muscarinici, noradrenergici (1 si 2), histaminergici (H1) si serotoninergici (5HT). Prezinta
de asemenea proprietati stabilizatoare de membrana si previne uptake-ul 1 al noradrenalinei.
Efecte
Cinetica
Absorbtia din tractul GI este buna, dar din cauza unui prim-pasaj extensiv
(biodisponibilitate orala 30%), este adesea administrat parenteral. Numarul mare de metaboliti
hepatici este excretat in urina sau bila, in timp ce o fractiune redusa dar variabila este
excretata nemodificat in urina.
Tioridazina
Tioridazina nu este utilizata in tratamentul gretii si varsaturilor. Este utilizata in
schizofrenie si alte tipuri de psihoza, acolo unde este indicata mai ales la batrani, din cauza
efectelor sedative de nivel moderat, de asemenea fiind asociata doar rareori cu efecte
extrapiramidale (tabel 18.2).
Tabel 18.2. Efectele unor antagonisti dopaminergici
199
Sedare
Efecte
anticolinergice
Efecte
extrapiramidale
Clorpromazina
+++
++
Tioridazina
++
+++
Proclorperazina
+
+
++
+++
Proclorperazina
Utilizari
Este eficienta in preventia si tratamentul PONV si al vertijului, precum si in cazul
schizofreniei si altor psihoze.
Efecte
Efecte
Acestea sunt similare celor observate in cazul fenotiazinelor.
SNC sedarea este mai pronuntata decat in cazul fenotiazinelor. Incidenta reala a
efectelor extrapiramidale este necunoscuta, dar creste cu doza. Acestea pot aparea la peste 12
ore dupa administrare, iar pana la 25% pot suferi de anxietate, efect care poate aparea si la 48
ore dupa administrare. In doze suficienta, produce neurolepsis.
Metabolice poate cauza hiperprolactinemie.
Cardiovasculare hipotensiunea produsa prin blocarea receptorilor periferici
poate aparea.
Cinetica
Droperidolul este administrat de obicei i.v., desi este usor absorbit dupa injectarea i.m.
Este legat in proportie de 90% de proteinele plasmatice si metabolizat extensiv la nivel
hepatic, iar produsii formati sunt excretati in urina (1% se excreta nemodificat tot prin aceasta
cale).
Domperidona
Acest antagonist D2 este mai putin susceptibil sa cauzeze efecte extrapiramidale, deoarece
nu traverseaza BHE. Utilizarea la copii este limitata la greata si varsaturile care urmeaza
chemo- sau radioterapiei. Creste de asemenea nivelul prolactinei si poate cauza galactoree si
ginecomastie. Preparatul i.v. a fost retras, in urma aparitiei unor aritmii grave, care au
succedat administrarea unor doze mari. Este disponibil acum numai sub forma de tablete sau
supozitoare.
Benzamide
Metoclopramid
Utilizari
Metoclopramidul este utilizat ca antiemetic si prokinetic. Aproape jumatate din studiile
clinice au demonstrat ca placebo este la fel de eficient ca metoclopramidul, din punct de
vedere al efectului antiemetic. Totusi, medicamentul pare a fi cel mai eficient atunci cand se
administreaza 20 mg, la sfarsitul anesteziei, mai degraba decat la inductie.
Mecanism de actiune
Metoclopramidul isi exercita efectele antiemetice in special prin intermediul antagonizarii
receptorilor D2 de la nivelul CTZ, desi are efecte prokinetice si la nivelul stomacului (vezi
Cap. 19). Blocheaza de asemenea receptorii 5HT3, ceea ce poate explica o serie de
proprietati antiemetice.
Efecte
201
Hioscina
++
+++
+++
+++
++
+
+
Atropina
+
+
+
+
++
++
+++
Glicopirolat
0
0
++
0
0
++
++
Hioscina
Este un amestec racemic, doar L-hioscina fiind activa.
Utilizari
Hioscina a fost in mod traditional administrata concomitent cu un opioid i.m., ca
premedicatie, in acest context demonstrand capacitatea de a reduce PONV. A fost de
asemenea utilizata ca agent sedativ si amnezic.
Efecte
Desi principalele utilizari ale hioscinei deriva din efectele sale antimuscarinice centrale,
prezinta de asemenea si efecte antimuscarinice periferice, dupa cum putem observa in tabelul
18.3.
202
Alte efecte centrale poate precipita un sindrom anticolinergic central, care este
caracterizat prin ataxie, agitatie, halucinatii, modificari de comportament si somnolenta.
Cinetica
Absorbtia este variabila, iar biodisponibilitatea orala este intre 10 si 50%. Administrarea
transdermica este eficienta in reducerea PONV si raul de miscare, in ciuda nivelurilor
plasmatice foarte scazute. Este metabolizata extensiv de catre esterazele hepatice si doar o
fractiune minora este excretata nemodificata in urina. Durata de actiune este mai scurta decat
in cazul atropinei.
Atropina
Este un amestec racemic, dar numai L-atropina este activa.
Utilizari
Este utilizata in tratamentul bradicardiei, precum si ca antisialagog. Este de asemenea utila
in contracararea efectelor muscarinice ale anticolinesterazicelor. Nu este utila in tratamentul
PONV, din cauza efectelor cardiovasculare.
Efecte
SNC este mai putin susceptibila sa cauzeze o criza colinergica centrala fata de
hioscina. Efectele sedative sunt de asemenea mai reduse.
Cardiovasculare poate cauza initial bradicardie dupa o doza i.v. mica. Acest efect
poate fi cauzat de actiunile centrale asupra nucleului vagului sau de un efect partial agonistic
la nivelul receptorilor muscarinici.
Sistemul respirator bronhodilatatia este mai marcata decat in cazul hioscinei,
spatiul mort anatomic crescand. Secretiile bronsice sunt reduse.
Digestive este un antisialagog mai putin eficient decat hioscina. Tonusul
esofagian inferior scade si exista de asemenea o scadere mica a secretiei gastrice acide.
Diverse secretia sudorala este inhibata, ceea ce poate provoca pirexie la pacientii
pediatrici. Daca este administrata topic, poate creste presiunea intraoculara, ceea ce poate fi
dezastruos pentru pacientii cu glaucom.
Cinetica
Absorbtia intestinala este rapida dar impredictibila. Este legata in proportie de 50% de
proteinele plasmatice si metabolizata extensiv de esterazele hepatice. Este excretata in urina, o
fractiune mica fiind excretata chiar nemodificat.
Glicopirolat
Este indicat in premedicatia sialagoga, tratamentul bradicardiilor si in protectia impotriva
efectelor nedorite ale anticolinesterazelor. Structura sa cuaternara ii confera un set de
caracteristici diferite fata de cele ale aminelor tertiare. Absorbtia intestinala este neglijabila,
iar biodisponibilitatea orala este sub 5%. Nu traverseaza BHE si deci nu va avea efecte
centrale. Este metabolizat putin, 80% este excretat nemodificat in urina.
203
Antihistaminice
Ciclizina
Este un derivat piperazinic. Preparatul parenteral contine acid lactic, iar pH-ul este 3.2. In
consecinta, injectarea i.v. sau i.m. este foarte dureroasa.
Utilizari
Este utilizat ca antiemetic in raul de miscare, radioterapie, PONV si emeza indusa de
opioizi. Este de asemenea utila in controlul simptomelor induse de boala Mnire.
Mecanism de actiune
Este un antagonist histaminic (la nivelul H1), dar are si proprietati anticolinergice care
contribuie semnificativ la efectele sale antiemetice.
Efecte
Antagonistii 5HT3
Ondansetron
Este un compus carbazolic.
Moduri de prezentare
Este disponibil sub forma de tablete (4-8 mg), sub forma de preparat liofilizat cu gust de
capsuni (4-8 mg), care se dizolva pe limba, sub forma de supozitor (16 mg), precum si sub
forma de solutie clara continand 2 mg.ml1, administrata in injectie i.v. lenta.
204
Utilizari
Ondansetron este indicat in terapia gretii si varsaturilor asociate cu chemo- sau
radioterapia, precum si in perioada perioperatorie. Este ineficient in varsaturile induse de raul
de miscare sau de agonisti dopaminergici. Are indicatii si la copiii mai mari de 2 ani.
Mecanism de actiune
Activarea receptorilor 5HT3 la nivel periferic si central pare a induce varsatura. Chemosi radioterapia poate cauza eliberarea de 5HT din celulele enterocromafine. Receptorii 5
HT3 periferici din tractul GI sunt apoi activati si stimuleaza aferentele vagale care fac sinapsa
la nivelul VC, tot prin intermediul receptorilor 5HT 3. Astfel, ondansetronul poate antagoniza
receptorii 5HT3 atat periferic, cat si central.
Efecte
Este bine tolerat, celelalte efecte fiind limitate la cefalee, flush, constipatie si bradicardie,
aparute mai ales dupa administrarea i.v.
Cinetica
Este bine absorbit la nivel digestiv, iar biodisponibilitatea orala este de aprox. 60%. Este
legat in proportie de 75% de proteinele plasmatice si sufera metabolizare hepatica
semnificativa prin hidroxilare si ulterior glucuronidare, formandu-se metaboliti inactivi.
Timpul de injumatatire este de 3 ore. Doza trebuie redusa la cei cu disfunctie hepatica.
Desi ondansteronul are cu siguranta locul lui in tratamentul gretii si varsaturilor, nu a
demonstrat ca este superior dozelor mici de droperidol sau unei fenotiazine. Aceste aspecte,
alaturi de pretul sau de cost ridicat, il indica exclusiv cand terapia conventionala este de
asteptat sa nu aiba efect, sau cand terapia conventionala instituita da gres.
Diverse
Steroizi
Rolul dexametazonei ca antiemetic a fost in mod traditional restrans la greata si varsatura
induse de chemoterapie. Totusi, in perioadele mai recente, a fost utilizata in doza de 2.5-10
mg in preventia simptomelor postoperatorii. Modul de actiune in aceasta patologie nu este
cunoscut.
Acupunctura
Cateva studii au demonstrat eficienta acupuncturii in terapia PONV. Punctul de
acupunctura este situat intre tendonul flexorului radial al carpului si cel al palmarului lung, la
aprox. 4 cm de incretiturile pielii de la nivelul articulatiei pumnului. Nu are efecte secundare
si nu necesita anestezie.
Canabinoizii
Nabilona actioneaza la nivelul VC si a fost utilizat ca antiemetic post chemoterapie.
Benzodiazepinele
205
Antiacide
Medicamente care influenteaza secretia gastrica
Medicamente care influenteaza motilitatea gastrica
Protectoare ale mucoasei
Analogi de prostaglandine
Antiacide
Antiacidele neutralizeaza aciditatea gastrica. Ele sunt utilizate in ameliorarea simptomelor
dispepsiei si refluxului gastroesofagian. Promoveaza vindecarea ulcerelor, dar sunt mai putin
eficiente decat alte terapii.
Antiacide care contin aluminiu si magneziu
Niciunul dintre acestea nu este absorbit semnificativ la nivelul tractului GI, iar datorita
hidrosolubilitatii relativ scazute actioneaza pe termen mai lung, astfel ca raman in stomac.
Antiacizii care contin aluminiu au o actiune mai lenta si produc constipatie, in timp ce aceia
206
care contin magneziu produc diaree. Ionii de aluminiu formeaza complexe cu anumite
medicamente (ex. tetraciclinele) si le reduc acestora absorbtia.
Bicarbonatul si citratul de sodiu
Aceste antiacide sunt hidrosolubile, iar debutul actiunii lor este mai rapid decat al
antiacidelor precedente. Sunt absorbite in circulatia sistemica si pot cauza alcaloza metabolica
daca sunt administrate in exces. Bicarbonatul de sodiu elibereaza dioxid de carbon, care
reactioneaza cu acidul gastric si da meteorism. 30 de ml de citrat de sodiu 0.3 M sunt frecvent
utilizati alaturi de ranitidina, pentru a reduce aciditatea gastrica inainte de operatia de
cezariana. Trebuie administrat cu mai putin de 10 minute inainte de inceperea interventiei, din
cauza duratei limitate de actiune.
Medicamente care influenteaza secretia gastrica
Fiziologie
Gastrina si ACh stimuleaza celulele parietale, prin intermediul receptorilor gastrinici si
muscarinici, care vor selecta in raspuns H + in lumenul gastric. ACh este eliberata din fibrele
parasimpatice postganglionare, in timp ce gastrina este eliberata din celulele G din mucoasa
antrala. Totusi, principalul stimul pentru celulele parietale este cel dat de stimularea
receptorului de histamina. Gastrina si ACh stimuleaza si celulele paracrine adiacente care vor
produce si elibera histamina, care actioneaza la nivelul celulelor parietale, crescand AMPc si
deci si secretia acida.
Antagonisti ai receptorilor H2
Cimetidina
Este singurul antagonist histaminergic H2 cu structura imidazolica.
Utilizari
Este utilizata in ulcerul peptic, esofagita de reflux, sindromul Zollinger-Ellison si
preoperator la cei cu risc de aspiratie. Nu a demonstrat beneficii in hematemeza activa, desi
are un rol profilactic la pacientii critici.
Mecanism de actiune
Este un antagonist competitiv si selectiv la nivelul receptorilor H 2 de la nivelul celulei
parietale.
Efecte
Digestive pH gastric creste, iar volumul secretiei scade, timpul de golire gastric
si tonusul sfincterului esofagian inferior nemodificandu-se.
Cardiovasculare bradicardia si hipotensiunea apar in urma administrarii i.v.
rapide.
SNC confuzii, halucinatii si convulsii, observate de obicei doar la cei cu functie
renala alterata, care sa provoace cresterea nivelurilor plasmatice.
Respiratorii aspiratia unei cantitati mici de suc gastric, care nu mai reprezinta
mediul acid, antimicrobian; acest fenomen are ca urmare cresterea frecventei infectiilor
pulmonare nosocomiale la pacientii critici, protezati ventilator.
207
Este utilizat pentru indicatii similare cu cele ale ranitidinei, dar si in cazuri cand blocarea
H2 nu este suficienta. Poate fi administrat oral sau i.v..
Mecanism de actiune
Calea finala comuna a secretiei acide gastrice este reprezentata de o pompa de protoni
(K / H+ ATP-aza) din membrana celulei parietale. Omeprazolul blocheaza selectiv pompa de
protoni si astfel realizeaza aclorhidria completa.
Efecte
+
Efecte
Analogi de prostaglandine
Misoprostil
Este un analog sintetic al prostaglandinei E1.
Utilizari
Este utilizat in preventia si tratamentul ulcerelor induse de AINS.
Mecanism de actiune
Inhiba secretia gastrica acida si creste secretia de mucus, protejand astfel mucoasa.
Efecte
concentratie scazuta de potasiu (4 mmol.l 1). Contine mai putine proteine decat plasma, astfel
ca presiunea oncotica este mai scazuta.
Compartimentul intravascular
Compartimentul intravascular are o compozitie similara celei a compartimentului
interstitial. Daca adaugam volumul celulelor sangvine, obtinem volumul sangvin total.
Functia principala a celulelor rosii este evident transportul oxigenului de la plamani la
tesuturi. Plasma are si ea o serie de functii, cum ar fi conferirea unui mediu de sustinere
hematiilor aflate in miscare, coagularea, precum si functia imunologica.
Inlocuirea fluidelor
Pentru a alege modul corect de inlocuire a fluidelor pierdute, este esential sa cunoastem
procesele de distributie care se petrec intre cele trei compartimente. Aceste princii pot fi apoi
aplicate, alegand tipul corect de fluid necesar tintelor dorite.
Procesele de distributie
Exista practic trei componente ale fluidelor intravenoase: apa, electroliti (in principal
sodiu), si macromolecule (gelatine, amidon, albumina). Este evident ca fiecare categorie se
comporta diferit, ele fiind foarte diferite din punct de vedere structural.
Apa nu are incarcare electrica, dar poate deveni polara; ea se distribuie rapid in toate
compartimentele organismului, cu o crestere minimala a volumului plasmatic. Sodiul prezinta
incarcare electrica si este distribuit rapid in spatiul extracelular, in timp ce potasiul este
transportat intracelular. Deci, solutiile cu un continut crescut de sodiu sunt distribuite la
nivelul compartimentului extracelular, rezultand deci o crestere mai importanta a volumului
plasmatic, comparativ cu dextroza 5%. Aceasta crestere nu este insa nici ea una semnificativa.
Prin contrast, lichidele cu un continut mare de macromolecule raman in principal la nivel
plasmatic, deci contributia lor la volumul plasmatic devine semnificativa.
Totusi, exista o serie de alti factori care guverneaza migratia fluidelor intre
compartimente, acesti factori fiind integrati in ecuatia lui Starling. Acestia sunt:
212
Astfel, administrarea fluidelor i.v. depinde de tinta specifica fiecarei situatii. Spre
exemplu, daca un pacient este infometat preoperator o perioada lunga, se va administra lichid
de intretinere, alcatuit in principal din apa si electroliti. Totusi, daca pacientul este pregatit
pentru operatie (spalaturi gastrice, etc.), nivelul necesar de apa si electroliti va creste, pentru
ca parametrii normali sa fie mentinuti. Stenoza pilorica este un exemplu foarte bun pentru a
demonstra ca inlocuirea hidroelectrolitica coerenta este vitala preoperator.
Tabloul poate fi complicat suplimentar, daca permeabilitatea vasculara creste, cum este
cazul traumelor, arsurilor, sepsisului, interventiei chirugicale; in acest caz, mediatorilor
imunologici le este permis accesul in exteriorul spatiului intravascular.
Paraseste apoi acest spatiu si albumina, producandu-se o reducere a presiunii oncotice, cu
formarea ulterioara a edemului.
Cristaloizi
Fluidele de intretinere trebuie sa inlocuiasca doar ceea ce se pierde in mod normal (adica
~70 mmol sodiu si ~2 litri de apa). Cantitati mai mici de potasiu si alti electroliti sunt de
asemenea necesari.
Atunci cand cristaloizii sunt utilizati pentru expansiune volemica, solutia salina 0.9%
ramane alegerea cea mai frecventa. Totusi, continutul in ioni de clor este semnificativ mai
mare decat cel intalnit in plasma, fenomen care va promova o acidoza hipercloremica, care la
randul ei poate perturba hemostaza si diureza.
Solutiile Ringer au fost create pornind de la mediile utilizate pentru culturile celulare.
Hartmann a adaugat lactat, ceea ce a permis scaderea concentratiei de clor, prevenind astfel
formarea in vivo a acidozei hipercloremice. Totusi, adaugarea de acetat in locul lactatului ar
putea fi avantajoasa, deoarece aceasta molecula este metabolizata nu numai in ficat si rinichi,
ci in toate tesuturile; in acest fel, capacitatea de tamponare este mentinuta in socul
hipovolemic. Atat lactatul, cat si acetatul sunt metabolizati la bicarbonat.
Coloizi
Gelatinele
Gelatinele sunt proteine cu masa moleculara mare, folosite frecvent in solutii similare
celor saline. Scopul lor este de inlocuire a volumului plasmatic pierdut, initial crescand
presiunea oncotica. Totusi, aceste efecte nu sunt de durata foarte mare, astfel gelatinele nu
sunt considerata expandere de volum viabile.
Moduri de prezentare
Gelatinele utilizate initial aveau o masa moleculara foarte mare (100000 Da), aspect care
permitea un efect oncotic mare, urmat de o crestere a volumului plasmatic; in schimb, la
temperaturi scazute luau forma de gel. Prin urmare, s-au dezvoltat compusi cu masa
moleculara mai mica. Acestia cresc volumul plasmatic doar cu volumul perfuzat; ei nu atrag
apa din spatiul extracelular.
Gelatinele in uz astazi sunt produse din gelatina bovina; aceasta este incalzita, permitand
denaturarea proteica, apoi racita, permitand formarea unor noi legaturi intre lanturi. Aceste
legaturi sunt cross-linkate, la nivelul radicalilor succinil sau la nivelul ureei din compozitia
proteica, in functie de parametrii chimici din timpul racirii. Produsul care rezulta are diverse
mase moleculare, fenomen care poate fi explicitat prin doua valori, media de greutate si media
de numar. Media de numar reflecta cel mai bine greutatea particulelor osmotic active dintr-un
coloid, impartita la numarul total al tuturor moleculelor. Media de greutate este formulata
213
printr-un calcul mai complicat, de obicei fiind mai mare; de cele mai multe ori, producatorul
afiseaza aceasta valoare.
Cinetica
Peste 95% din gelatina administrata este excretata nemodificat in urina. Spre deosebire de
solutiile cu amidon hidroxietil (!), gelatinele nu sunt stocate in sistemul reticuloendotelial.
Volumul lor de distributie variaza considerabil (120 ml.kg1), in functie de natura alterarilor
capilare din sepsis.
Efecte secundare
Singurul lor efect secundar este reprezentat de reactiile anafilactice si anafilactoide, care
apar cu o frecventa de 1 la 10000.
Dovezile implicarii in tulburarile de coagulare sunt neconcludente.
Amidonurile hidroxietilate
Amidonul hidroxietilat* (HES) este un derivat de amilopectina, fiind un compus glucidic
foarte ramificat. Atunci cand resturile de glucoza anhidra(!) sunt inlocuite prin grupari
hidroxietil, se petrec doua modificari importante; in primul rand, creste solubilitatea, iar in al
doilea rand, scade metabolizarea, crescand timpul de injumatatire.
Moduri de prezentare
Exista mai multe preparate de tip HES decat gelatine. Tipurile de preparate se diferentiaza
in functie de concentratie, masa moleculara, gradul de substitutie descris anterior, precum si in
functie de raportul C2:C6, care reflecta pozitiile in care s-a produs substitutia.
Cinetica
Solutiile de tip HES cu masa moleculara mare confera cel mai indelungat efect de plasma
expander, dar in acelasi timp sunt asociate cu reactii nedorite. Solutiile de tip HES cu masa
moleculara mica au o durata limitat de actiune; cel mai echilibrat efect este cel conferit de
solutiile HES cu masa moleculara medie. In orice caz, astazi sunt disponibile solutii HES cu
masa moleculara mare care au o compozitie electrolitica echilibrata, fenomen care le reduce
efectele secundare.
Efecte secundare
214
Cl
K+
Ca+
Mg
++
Salina 0.9%
154
Salina
cu 31
dextroza
5% Dextroza
154
31
Hartmann
Bicarbonat
8.4%
Gelofuzin
131
1000
111
154
125
0.4
0.4
Haemaccel
3.5%
Hespan 6%
145
145
5.1
6.2
5
154
154
Albumina
umana
solutie 4.5%
Albumina
umana
solutie 20%
100
160
- 100
160
50 - 120
<40
- <2
<1
0
0.4
Diverse
Glucoza
40 g
Glucoza
50 g
Lactat 29
HCO3
1000
Gelatina
40 g
Gelatina
35 g
Amidon
60 g
Albumina
45g
citrat < 15
Albumina
200g
Osmolalit
ate
308
284
pH
278
281
6.5
8
274
7.4
301
7.3
310
5.5
270 300
6.9
+/
0.5
6.9
+/
0.5
135 - 138
5
4.5
Albumina
Albumina reprezinta aprox. 50% din cele 5 tipuri de proteine din plasma, restul de 50%
fiind format din globulinele 1, 2, si .
Este formata din 585 aminoacizi, are o masa moleculara de 69000 daltoni si este
impaturita sub forma unor -helixuri, formandu-se astfel 3 domenii, fiecare cu un nucleu
hidrofobic si polar la exterior.
Hipoalbuminemia la pacientii critici se corecteaza in mod clasci cu perfuzii cu albumina.
Totusi, utilizarea sa si-a redus raspandirea in urma studiilor care nu au demonstrat beneficii
suplimentare fata de alti coloizi. Mai este nevoie de trialuri de cercetare pentru clarificarea
situatiei.
Functii
Albumina exercita un efect oncotic mai mare decat ne-am astepta, raportat la greutatea ei
moleculara, datorita incarcarii electronegative masive.
215
Tiazide
Diuretice de ansa
Diuretice care economisesc potasiul
Antagonisti de aldosteron
Diuretice osmotice
Inhibitori de anhidraza carbonica
Tiazide (bendroflumetazida, clorotiazida, metolazona)
Tiazidele (inrudite chimic cu sulfonamidele) sunt utilizate pe scara larga in tratamentul
insuficientei cardiace usoare sau al hipertensiunii, singure sau in combinatie cu alte
medicamente. Au fost de asemenea utilizate in diabetul insipid, acolo unde pot creste
sensibilitatea ductelor colectoare la ADH rezidual sau pot cauza depletia de Na + si deci
scaderea absorbtiei de apa in tubul proximal. In plus, au fost folosite in acidoza tubulara
renala. Principalele diferente dintre membrii clasei sunt rata de absorbtie din intestin, care este
in functie de liposolubilitate, precum si viteza de instalare si durata efectelor, care sunt in
functie de interactiunile de la nivelul tubilor renali.
Mecanism de actiune
216
217
218
La nivelul tubului contort distal, blocheaza schimbul Na +/K+, crescand diureza si scazand
excretia de K+.
Efecte
Cinetica
Acetazolamida are o biodisponibilitate orala de peste 95%, este legata in proportie mare
de proteinele plasmatice si este excretata nemodificat in urina.
peniciline
cefalosporine
carbapenemi
monobactami
Peniciline
Aceasta clasa de agenti antimicrobieni se bazeaza pe nucleul penicilinic, care contine un
inel -lactamic si unul tiazolidinic sudate impreuna.
Penicilinele pot fi impartite in:
221
Clase de peniciline
Peniciline cu spectru ingust
Benzilpenicilina (penicilina G) este inactivata de acidul gastric si trebuie sa fie
administrata parenteral. Este activa impotriva unui spectru larg de patogeni gram-pozitivi,
coci gram-negativi si anumitor bacili gram-negativi. Streptococii si neisseriile sunt foarte
sensibili, in timp ce Proteus mirabilis (P. mirabilis), Salmonella si Enterococcus faecalis
(E.faecalis) sunt moderat sensibile. H. influenzae, stafilococii si Pseudomonas sunt cu totii
rezistenti. Unii coci gram-pozitiv anaerobi sunt sensibili, dar Bacteroides fragilis (B. fragilis)
este rezistent.
Peniciline cu spectru ingust rezistente la -lactamaza stafilococica
Stafilococii sunt in general rezistenti la benzilpenicilina, datorita productiei de lactamaza. Totusi, penicilina semisintetica denumita flucloxacilina este moderat rezistenta la
actiunea enzimei si reprezinta o terapie eficienta in aceste conditii. Este bine absorbita din
tractul GI, dar in infectiile severe trebuie administrata i.v.. Este mai putin activa impotriva
cocilor gram-pozitivi decat benzilpenicilina, dar este eficienta impotriva stafilococilor care
sintetizeaza -lactamaza. Poate cauza icter colestatic dupa cateva saptamani de la oprirea
tratamentului.
Penicilinele cu spectru larg
223
Carbapeneme
225
226
227
Efecte secundare
Digestive greata, varsatura, diaree, mai ales dupa injectarea i.v., din cauza
efectului prokinetic. Au fost raportate diverse disfunctii hepatice, care sunt insa de obicei
reversibile.
Cardiovasculare prelungirea intervalului QT este asociata cu eritromicina si
claritromicina si poate precipita tahicardia ventriculara sau torsada varfurilor, mai ales cand se
administreaza si terfenadina.
Interactiuni efectele teofilinei, warfarinei si digoxinului pot fi toate potentate in
administrarea concomitenta a macrolidelor. Eritromicina se evita in porfirii.
Aminoglicozide
Aminoglicozidele reprezinta o clasa de compusi prezenti in natura sau sintetici, care
include gentamicina, netilmicina, tobramicina. Sunt active pe o gama larga de
enterobacterii gram-negative, iar spectrul lor gram-pozitiv include stafilococii si, intr-o
masura mai mica, streptococii. Aminoglicozidele nu au efecte pe anaerobi, dar au efecte
sinergice cu -lactamicele si vancomicina. Sunt molecule mari, polare, care au nevoie de
transport activ pentru a patrunde in interiorul celulei bacteriene. Acest transport este inhibat
de cationii bivalenti (calciu si magneziu), acidoza sau tensiuni scazute al oxigenului.
Activitatea antimicrobiana creste marcat daca urina este alcalinizata. Streptomicina este activa
pe Mycobacterium tuberculosis, fiind utilizata exclusiv pentru aceasta indicatie. Neomicina
este prea toxica pentru administrarea sistemica si poate fi utilizata oral, pentru sterilizarea
preoperatorie (nu este absorbita).
Mecanism de actiune
Aminoglicozidele sunt antimicrobiene bactericide care blocheaza sinteza proteica prin
cuplarea subunitatii ARN 30S ribozomale bacteriene. Aceste subunitati sunt mai mici decat
echivalentul din celulele mamiferelor, iar aceasta diferenta este exploatata de o serie de
antimicrobiene care interfera cu sinteza proteica. Odata legat de ARN ribozomal,
aminoglicozidele blocheaza atasarea ARN-t, iar ARN-m este ori citit gresit, ori nici macar
transcris (in functie de concentratia aminoglicozidului). Rezistenta enterococilor in Regatul
Unit este mica, fiind cel mai probabil cauzata de deactivarea mediata de enzime.
Permeabilitatea celulara modificata, precum si modificarea legarii de ribozomi au fost de
asemenea descrise in cazul tulpinilor rezistente.
Cinetica
Din cauza liposolubilitatii lor scazute, aminoglicozidele nu sunt absorbite din tractul GI si
trebuie administrate parenteral; concentratia aminoglicozidelor este direct proportionala cu
viteza de distrugere a bacteriilor. Legarea de proteine este scazuta (20-30%), se distribuie
predominant la nivelul compartimentului extracelular si penetreaza putin la nivel celular, in
sputa si LCR. Nu sunt metabolizate si sunt excretate nemodificat in urina, prin filtrare. Din
cauza indicelui terapeutic scazut, trebuie testat nivelul sangvin la o ora dupa si cu o ora inainte
de administrare, pentru a determina doza potrivita si eficienta clearance-ului.
Efecte adverse
228
Mecanism de actiune
Chinolonele sunt antimicrobiene bactericide care inhiba subunitatea a enzimei ADNgiraza. Aceasta enzima este responsabila de supercoilingul negativ al ADN-ului bacterian,
celula murind la scurt timp dupa inhibarea ei.
Cinetica
Chinolonele sunt bine absorbite din tractul GI; acest fenomen este redus in prezenta,
magneziului, sarurilor de calciu sau fier, precum si sucralfat. Distributia lor este extensiva,
avand penetrare tisulara si in LCR excelenta. Legarea de proteine este intre 15% si 40%.
229
Sufera metabolism limitat, formandu-se compusi activi; excretia, in urina si fecale, se face sub
forma nemodificata (60-80% din ofloxacin este excretat sub forma nemodificata). Reducerea
dozelor este necesara doar in disfunctia renala severa; ajustarile dozei de ciprofloxacin nu este
necesara atunci cand pacientii sunt pe CVVHDF.
Efecte secundare
nivel osos este de asemenea slaba, la 50% dintre pacienti in tratament pentru meningita
neobservandu-se niveluri detectabile. Este eliminata nemodificat in urina, in proportie de
90%.
Administrarea i.v. trebuie sa fie monitorizata, prin teste de sange, pentru a evalua
clearance-ul medicamentului ; trebuie sa avem minte faptul ca nivelul de varf depinde in
principal de doza, iar nivelul minim depinde de doza si de intervalul dintre administrari.
Mentinerea nivelului minim intre 10 si 15 mg.ml 1 va asigura eficienta terapeutica,
minimalizand in acelasi timp sansele de nefrotoxicitate. Daca se administreaza doze potrivite,
care sa mentina acest nivel minim, atunci nivelul maxim nu va depasi limita de toxicitate la
adulti, astfel ca aceste nivele nu sunt monitorizate in mod obisnuit.
Efecte secundare
Teicoplanina
Este un antibiotic similar vancomicinei, dar cu o durata de actiune mai lunga, cu o potenta
de 2-4 ori mai mare, permitand administrarea unei singure doze zilnice. Preparatul contine
doua componente, A1 (un fosfoglicolipid), si A2 (un complex de 5 glicopeptide). Rezistenta la
teicoplanina este mai frecventa, pana la 25% din S. epidermidis prezentand rezistenta
intermediara.
Cinetica
Teicoplanina nu este absorbita in administrarea orala, dar poate fi administrata i.m.. Este
legata 90% de proteinele plasmatice si are o distributie superioara vancomicinei. Penetrarea la
nivel osos si in LCR sunt mai de incredere decat in cazul vancomicinei, dar penetrarea la nivel
urinar este mai scazuta. Este administrata de doua ori pe zi, doua zile, pentru a facilita
incarcarea, apoi o data pe zi (timp de injumatatire al eliminarii prelungit). La pacientii in
CVVHDF intervalul de intretinere trebuie crescut la 48 ore.
Efecte secundare
Teicoplanina este mai bine tolerata decat vancomicina, dar efectele secundare includ rash,
eozinofilie, trombocitopenie si febra. A fost utilizata in siguranta la pacientii care au dezvoltat
sindromul omului rosu dupa administrarea de vancomicina.
231
Lincosamide
Clindamicina
Clindamicin fosfatul administrat parenteral este un derivat semisintetic, foarte activ
impotriva aerobilor gram-pozitivi, dar care demonstreaza activitate slaba impotriva
organismelor aerobe gram-negative. Organismele anaerobe sunt foarte susceptibile la actiunea
ei. Este in mod special activa impotriva unei mari proportii de MRSA si actioneaza pe
Toxoplasma si Plasmodium falciparum (dar nu Plasmodium vivax).
Mecanism de actiune
Clindamicina este bacteriostatica, inhiband sinteza proteica prin perturbarea functionarii
subunitatii ribozomale 50S. Rezistenta este inductibila la organismele gram-pozitive, care
sunt in mod normal sensibile. Rezistenta la lincosamide implica adesea rezistenta la
macrolide. S-a demonstrat de asemenea faptul ca actiunea gentamicinei pe Enterobacter si S.
aureus este inhibata de clindamicina.
Cinetica
Clindamicina este larg distribuita dupa administrare; este legata de proteinele plasmatice
in proportie de 94%. Este hidrolizata in patru forme (clindamicina bazica, clindamicoza,
derivati sulfoxidati si demetilati); derivatul sulfoxidat este cel mai putin activ. Penetrarea la
nivel LCR este slaba, astfel clindamicina nu este indicata in infectiile SNC. Penetrarea la
nivel osos si articular, pe de alta parte, este foarte buna, medicamentul fiind utilizat des in
tratamentul osteomielitei stafilococice. Metabolismul nu este inca pe deplin elucidat, dar mai
putin de 10% este eliminat prin urina. Desi nivelul plasmatic creste in insuficienta renala,
pacientii cu CVVHDF nu necesita modificari ale dozei.
Efecte secundare
Clindamicina este in general bine tolerata, desi pana la 30% din pacienti pot suferi de
diaree. Colita pseudomembranoasa a fost asociata cu administrarea de clindamicina, dar
incidenta este de sub 2%. Febra, rash-ul si eozinofilia sunt ceva mai frecventa (10%),
descriindu-se de asemenea scaderi tranzitorii ale valorilor neutrofilelor si plachetelor.
Rifamicine
Rifampicina
Rifampicina este un antimicrobian semisintetic, cu activitate foarte puternica pe bacteriile
gram-pozitive. Demonstreaza activitate marcata impotriva stafilococilor si streptococilor, dar
E. faecalis este mai rezistent. Legionella sp., Neisseria si H. influenzae sunt susceptibile dar
alte organisme gram-negative sunt rezistente. Majoritatea micobacteriilor este sensibila la
rifampicina (inclusiv M. tuberculosis); M. avium are tendinta sa fie rezistenta.
Mecanism de actiune
Rifampicina este bactericida; ea se leaga de subunitatea a ARN-polimerazei ADNdependente. Acest eveniment previne transcrierea ADN bacterian in ARN si previne deci
sinteza proteica. Rezistenta este usor inductibila in cazul rifampicinei, acest antibiotic nefiind
232
Fuzidani
Acid fuzidic
Este un antibiotic bactericid care apare in mod natural; activitatea sa are loc impotriva
bacteriilor gram pozitive si a unor organisme gram-negative (bacilii sunt extrem de rezistenti).
Are o activitate considerabila impotriva S. aureus, MRSA si S. epidermidis, dar streptococii si
pneumococii sunt rezistenti.
Mecanism de actiune
Nu se cupleaza la ribozomul bacterian, ci formeaza un complex cu factorul de elongare si
GTP. Acest complex este implicat in translocarea proteinelor si va permite incorporarea unui
reziduu aminoacidic inainte de a bloca elongarea superioara a lantului. Deci, este inhibata
sinteza proteica si apare moartea celulara. Rezistenta ramane rara, in special daca acidul
fuzidic se administreaza concomitent cu o penicilina antistafilococica. Din acest motiv,
monoterapia nu este recomandata.
Cinetica
Acidul fuzidic este bine distribuit si legat in proportie mare de proteinele plasmatice
(95%). Desi penetreaza bine la nivelul abceselor cerebrale, nu este activ in LCR. Penetrarea la
nivel osos este buna, acidul fuzidic fiind adesea folosit pentru tratamentul sepsisului cu punct
de plecare osos sau articular. Medicamentul se concentreaza si se elimina nemodificat in bila,
dar putin compus activ apare in fecale. In mod similar, activitate aproape inexistenta este
descoperita la nivel urinar; insuficienta renala are efecte minime pe nivelul plasmatic.
Modificarea dozelor in CVVHDF nu este necesara.
233
Efecte secundare
Acidul fuzidic este bine tolerat in general; exista raportari ocazionale ale unor simptome
GI sau rash. Administrarea i.v. rapida a cauzat uneori hipocalcemie tranzitorie (efect tampon),
iar administrarea parenterala a fost asociata cu modificari ale functiei hepatice, inclusiv icter.
Trombocitopenia este rara, dar se poate intalni in cadrul terapiei.
leziuni
valva
valva
protetica
defect
sept
duct
arterial
Tipul
interventiei
Dentara
Tipul
anesteziei
Detalii
pacient
Fara
Locala/ fara penicilina
anestezie
recent
Alergic
la
penicilina sau
penicilina
recent
Endocardita
in antecedente
Generala
Tract
resp. Oricare
sup.
Genitourinar Oricare
Optiuni profilaxie*
Amoxicilina 3 g p.o.,
la o ora preoperator
Clindamicina 600 mg
p.o., la o ora preop.
Amoxicilina 1 g i.v. si
gentamicina 120 mg
i.v., apoi amoxicilina
500 mg p.o. la 6 ore
Fara riscuri -Amoxicilina 1 g i.v. la
speciale
inductie,
apoi
amoxicilina 500 mg
p.o. dupa 6 ore
-Amoxicilina 3 g p.o.
la 4 ore preop., apoi
amoxicilina 3 g p.o.
imediat postop
Riscuri
Amoxicilina 1 g i.v. si
speciale
gentamicina 120 mg
i.v. la inductie, apoi
amoxicilina 500 mg
p.o. 6 ore mai tarziu
Alergic
la -Vancomicina 1 g i.v.
penicilina sau preop. si gentamicina
penicilina
120 mg i.v. la inductie
recent
-Teicoplanina 400 mg
i.v. si gentamicina 120
mg i.v. la inductie
Ca la Dentar
Ca la Dentar
Anestezie Generala
Riscuri
speciale.
Atentie, daca urina
este
infectata,
asigurati-va
ca
234
Meningita
meningococica
Obstetrica,
ginecologie,
proceduri GI
N/A
Oricare
N/A
Infectie
N/A
Oricare
pneumococica
(in asplenie sau
anemie
falciforma)
Interventie GI Oricare
Infectiile
din sup.
chirurgia
abdominala
Interventie GI Oricare
inf.
Histerectomie Oricare
antibioticul
acopera
organismul cauzal.
Ca la Genitourinar.
-Rifampicina 600 mg
p.o., de doua ori pe zi,
2 zile
-Ciprofloxacin 500 mg
p.o. monodoza
-Ceftriaxona 250 mg
i.m. monodoza
Penicilina V 500 mg
x2/zi
Gentamicina 120 mg
i.v. la inductie
Cefuroxima 1.5 g i.v. 2
ore preoperator
Gentamicina
si
Metronidazol
Cefuroxima
si
Metronidazol
Metronidazol
la
inductie
* doze la adult
Risc special=valva protetica sau endocardita in antecedente
Penicilina recent=in ultima luna
Nitroimidazoli
Metronidazol
Metronidazolul este un puternic inhibitor al microorganismelor strict anaerobe, precum si
al protozoarelor (ex. trichomonas, entamoeba). Clostridiile, Bateroides, T. pallidum si
Campylobacter sunt sensibile, in timp ce streptococii anaerobi si lactobacilii sunt toti
rezistenti. In ciuda utilizarii acestui antimicrobian pe scara larga la nivel mondial, rezistenta se
intalneste rar, in unele cazuri ea nefiind deloc raportata.
Mecanism de actiune
Mecanismul exact de actiune este in continuare neclar, dar metronidazolul poseda o
grupare nitro- care se reduce, devenind incarcata electric, in conditii anaerobe. Aceste conditii
se intalnesc in mediul intracelular al organismelor anaerobe; acolo, gruparea nitro- redusa
devina captiva, datorita incarcarii sale. ADN-ul bacterian este apoi rupt la nivelul lanturilor
(mecanism neclar) si apoi urmeaza moartea celulara.
Cinetica
235
Sinteza medicamentelor antibacteriene este facuta in tabelul 22.3, pag. 331 carte.
Susceptibil, in general
Rezistent ocazional
Agent potential de prima linie
In continuare, redam un tabel care sa rezume efectele antibacteriene ale celor mai
importanti compusi studiati pana acum.
Medicament
Benzilpenicilina
Indicatii
Infectii
streptococice,
clostridiene
sau
cu
neisseria. Este utilizata in
antrax, leptospiroza, Lyme,
tetanus
si
fasciita
necrozanta.
Note
Rezistenta certificata la
anumite
infectii
pneumococice, gonococice
si meningococice. Nu mai
este folosit ca prima alegere
in
meningita
meningococica.
Flucloxacilina
Infectii
stafilococice Poate cauza icter colestatic.
(articulatii, tesut conjunctiv,
endocardita, sindromul de
soc toxic)
Amoxicilina
Infectii enterococice si 90% din stafilococi, 50%
tratament de prima linie in din E. coli si 15% din H.
listerioza. Agent util in influenzae sunt rezistenti
sepsisul
urologic
care (mai putin la
coprezinta sensibilitate.
amoxiclav). Poate provoca
icter colestatic.
Piperacilina
Infectia cu Pseudomonas. Sinergie
cu
Spectru larg, specific unit. aminoglicozidele,
utilizat
de TI (Tazocin).
rareori singur in infectiile cu
Pseudomonas.
Cefradina
(cefalosporina Profilaxie chirurgicala, daca E. faecalis si H. influenzae
gen. I)
spectrul de acoperit este rezistenti.
predominant gram-pozitiv
(ortopedie)
236
Cefuroxim
gen. II)
Cefotaxim(cefalosporina
gen. III)
Meningita,
infectii
nosocomiale,
infectii
biliare, sepsis cu punct de
plecare plagi, sepsis urinar
Imipenem
Aztreonam
Tetraciclina
Eritromicina
Infectii gram-pozitive, la
pacientii
alergici
la
penicilina. Tratament de
prima linie in legioneloza si
infectiile cu Mycoplasma.
Sepsis gram-negativ sever
(mai ales urinar).
Endocardita si profilaxia ei
chirurgicala.
Sepsis gram-negativ, febra
enterica, sepsis biliar, urinar
si articular. Creste utilizarea
in legioneloza.
Gentamicina
Ciprofloxacin
Vancomicina
MRSA,
alte
infectii
stafilococice
si
streptococice, endocardite,
colita pseudomembranoasa.
Clindamicina
Stafilococi, streptococi, E.
faecalis si infectii anaerobe
(articulatii, peritonita, tesut
Rezistent la -lactamaza.
Spectru
imbunatatit,
acopera
Proteus,
H.
influenzae, N. gonorrhoea si
Klebsiella.
Spectrul gram-pozitiv mai
restrans
decat
al
cefuroximului.
Penetrare
excelenta in LCR. E.
faecalis si listeria sunt
rezistenti.
Spectru
imbunatatit,
acopera
Pseudomonas,
Serratia,
Acinetobacter
si
Citrobacter.
Penetrare slaba in SNC.
Tulpini
de
MRSA
rezistente.
Sinergic
cu
aminoglicozidele
pe
Pseudomonas. Combinat cu
cilastatin.
Spectru
gram-negativ
exclusiv.
Hepatotoxic,
cauzeaza rareori necroliza
toxica epidermica.
Chelarea intestinala de catre
Ca2+ si Mg2+ reduce
absorbtia. Poate decolora
dintii la copii.
Iritant
pentru
venele
periferice.
Posibile
interactiuni
marcate
(prelungeste intervalul QT).
Teste de sange necesare.
Oto- si nefrotoxicitate.
Streptococii si anaerobii
sunt rezistenti.
Penetrare tisulara excelenta.
Tratament de prima linie in
antrax, ciuma pneumonica.
Rezistenta
devine
o
problema
din
cauza
utilizarii nejudicioase.
Potential toxic teste sange
necesare. Penetrare tisulara
slaba.
Se
asociaza
sindromul omului rosu si
neutropenie.
Penetrare buna la nivel
osos. Utila la cei alergici la
penicilina. Are un aport in
237
Medicament (continuare)
Rifampicina
conjunctiv).
Indicatii
Mycobacterii, stafilococi,
streptococi, infectii nu
Neisseria.
Acid fuzidic
Infectii
stafilococice
(osteomielita, endocardita,
infectii de tesut conjunctiv).
Metronidazol
fasciita necrozanta.
Note
Rol important in tratamentul
TBC.
Utilizarea
este
restransa. Este necesara
monitorizarea
functiei
hepatice.
Adjuvant in sepsisul sever.
Acopera E. faecalis, Giardia
si
P.
falciparum.
Hepatotoxic.
Se
evita
administrarea
concomitenta de etanol.
Medicamente antifungice
Poliene
Majoritatea agentilor din aceasta clasa larga nu are aplicabilitate clinica, deoarece ele sunt
toxice atat pentru celulele fungice, cat si pentru cele eucariote ale mamiferelor. Totusi, o
fractiune limitata este importanta in terapia sistemica sau topica, cel mai important agent fiind
amfotericina B.
Amfotericina B
Este un antifungic de spectru larg, util in tratamentul infectiilor sistemice severe. Spectrul
sau include Aspergillus, Candida si Cryptococcus. Este frecvent utilizat in combinatie cu
flucitozina, criptococoza, precum si in candidozele sistemice. La fel ca majoritatea agentilor
antifungici, rezistenta apare rareori in timpul tratamentului. Anumite tulpini de Candida
(inclusiv Candida krusei) au prezentat rezistenta dupa tratament prelungit, mai ales in
vegetatiile valvulare; astfel, endocardita fungica necesita in mod normal interventie
chirurgicala.
Mecanism de actiune
Amfotericina reactioneaza cu ergosterolul din membrana celulara a fungilor, creand pori
prin care se pierde continut celular. Reactioneaza intr-o masura mai mica cu colesterolul,
nefiind atat de toxica pentru celula umana. Pe masura ce doza creste, dimensiunile porilor
creati cresc si el, iar leziunile celulare se petrec cu o viteza mai mare.
Cinetica
238
Amfotericina este administrata exclusiv parenteral, fiind legata intr-o proportie mare de
proteinele plasmatice. Penetrarea tisulara este slaba, nivelul detectat in LCR sau urina fiind
nesemnificativ. Pare a fi metabolizata hepatic; nivelul plasmatic nu creste in insuficienta
renala. Totusi, din cauza potentialului sau nefrotoxic, la pacientii cu disfunctie renala trebuie
sa luam in considerare reducerea dozei. Preparatele lipozomale sunt disponibile, ele permitand
doze crescute sa fie administrate, cu toxicitate renala mai mica in acelasi timp insa, sunt
mult mai scumpe.
Efecte secundare
Renale disfunctia renala este reversibila numai daca tratamentul este intrerupt
rapid. Toxicitatea renala poate fi limitata, daca dozele sunt crescute gradual in primele 48 ore.
Diverse poate cauza: tulburari GI, discrazii sangvine, reactii febrile, mialgii,
perturbari vizuale si auditive, convulsii, anafilaxie, modificarea testelor hepatice. Unele din
aceste efecte pot fi ameliorate prin reducerea intervalului dintre administrari sau prin
administrarea concomitenta de steroizi sau antihistaminice.
Azoli
Aceasta categorie poate fi la randul ei subimpartita in triazoli (fluconazol si itraconazol) si
imidazoli (ketoconazol si miconazol). Sunt activi impotriva unei plaje extinse de fungi si
drojdii, inclusiv Candida, Coccidioides, Cryptococcus si Histoplasma. Itraconazol si
miconazol sunt eficiente de asemenea impotriva Aspergillus. Rezistenta reprezinta doar
rareori o problema, dar se cunosc tulpini care sunt polirezistente.
Mecanism de actiune
Acesti agenti functioneaza prin perturbarea sintezei de ergosterol. Blocarea 14-
demetilarii din timpul sintezei de ergosterol produce o alterare a functiei de membrana.
Concentratii crescute de azoli produc degradari directe ale ergosterolului, producand pierderea
integritatii membranare, pierderi de material celular si moarte celulara.
Cinetica
Acesti compusi sunt toti absorbiti bine via calea orala, cu exceptia miconazolului,
disponibil sub forma parenterala (preparat sub forma de cremophor EL).
Fluconazolul este legat in proportie mica de proteine (12%) si penetreaza bine in LCR. Nu
este metabolizat in organismul uman si este excretat nemodificat in urina. Itraconazol,
ketoconazol si miconazol sunt legati in proportie mare de proteinele plasmatice (99%) si nu
penetreaza in LCR. Nu sunt activi terapeutic in urina, dar nivelurile tisulare sunt foarte
ridicate. Ketoconazolul si miconazolul sunt metabolizate de ficat si metabolitii inactivi sunt
excretati in bila. Itraconazolul este degradat inainte ca metabolitii inactivi sa fie excretati in
bila. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor in insuficienta renala sau in CVVHDF.
Efecte secundare
Interactiuni medicamentoase
Ketoconazol
Tromboflebita
Aritmii cardiace in administrarea i.v. rapida
Medicamente antivirale
Virusurile utilizeaza in evolutia lor elementele biochimice ale celulei-gazda si astfel este
greu de oprit replicarea virala fara a provoca leziuni celulelor-gazda.
Acyclovir
Este utilizat in tratamentul infectiilor cu Herpes simplex (tipul I si tipul II), precum si
Varicella zoster.
Mecanism de actiune
Inhiba sinteza acizilor nucleici. Celulele infectate cu H. simplex sau V. zoster contin o
timidin-kinaza codificata viral, care converteste acyclovirul la acyclovir-monofosfat. Acesta
este ulterior convertit la un compus trifosfat activ, care inhiba ADN-polimeraza si opreste
elongarea lantului. Timidin-kinaza prezenta in celulele sanatoase are o afinitate minora pentru
acyclovir, astfel ca doar cantitati limitate de acyclovir-trifosfat vor fi produse. Aceasta
afinitate variabila reprezinta baza selectivitatii medicamentului.
Desi este util impotriva H. simplex si V. zoster, acyclovirul nu asigura eradicarea, fiind
eficient numai daca este administrat la debutul infectiei.
Cinetica
Absorbtia intestinala este foarte variabila, iar biodisponibilitatea orala are valori minime
de 25%. Acyclovirul este distribuit ubicuitar, 15% fiind legat de proteinele plasmatice. Este
metabolizat la compusi inactivi, dar majoritar sufera excretie tubulara activa, fiind eliminat
nemodificat in urina. Acest fenomen poate fi blocat de probenecid. Reducerea dozelor in
insuficienta renala este necesara; la pacientii in CVVHDF, o doza de 3.5 mg.kg 1.zi1 a fost
sugerata ca fiind potrivita.
Efecte secundare
Antiplachetare
Heparina si protamina
Anticoagulante orale
Medicamente care afecteaza sistemul fibrinolitic
Fiziologie
Hemostaza este un mecanism complicat. Exista doua modele care incearca in mod curenta
sa il explice.
Modelul clasic
Este alcatuit din trei elemente: plachete, cascada coagularii si fibrinoliza. Primele doua
sunt implicate in prevenirea hemoragiei prin formarea de trombi, in timp ce fibrinoliza este un
mecanism limitant esential homeostaziei.
Formarea trombului este dependenta initial de adeziunea plachetara, care este declansata
de expunerea la tesutul conjunctiv subendotelial. Factorul von Willebrand, care reprezinta o
componenta a fractiei principale a factorului VIII, este esential in cadrul acestui proces.
Agregarea plachetara consecutiva si vasoconstrictia sunt potentate de eliberarea de tromboxan
A2 (TXA2) din plachete. Endoteliul vascular adiacent, indemn, produce prostaciclina (PGI2),
care inhiba agregarea si ajuta la restrangerea formarii trombului strict in zona agresionata.
241
Dopul plachetar primar, localizat, este apoi acoperit de o plasa de fibrina, fiind convertit intrun tromb hemostatic stabil.
Cascada coagularii este alcatuita dintr-o cale extrinseca si una intrinseca, care converg,
activand factorul X si ulterior calea finala comuna (fig. 23.1, pag. 335 carte). Calea intrinseca
este declansata de expunerea la colagen, care activeaza factorul XII, in timp ce calea
extrinseca este declansata de intrarea in contact cu elemente din circulatie a unor factori
tisulari, activandu-se factorul VII.
Trombul venos este format preponderent dintr-o plasa de fibrina, intesata de plachete si
hematii. Trombul arterial se bazeaza mai mult pe plachete si mai putin pe plasa de fibrina.
O componenta cruciala a acestui proces este limitarea la locul initial al leziunii. Inhibitorii
circulanti, dintre care cel mai potent este antitrombina III, realizeaza aceasta actiune. In plus,
un sistem fibrinolitic este activat de leziunea tisulara, convertind plasminogenul la plasmina,
care converteste fibrina in produsi de degradare solubili.
Modelul celular
Acest model a fost dezvoltat mai recent, ca raspuns la intrebarile pe care modelul clasic nu
reuseste sa le rezolve, mai ales esecul sau in a explica mecanismele hemostatice in vivo. Spre
exemplu, deficienta de factor XII nu duce la o crestere a tendintei de sangerare, in ciuda
testelor anormale in vitro; tendinta de sangerare asociata cu deficientele de factor XI nu este
legata strans de testele in vitro.
Modelul celular pune un accent mai mare pe interactiunile dintre diversele suprafete
celulare si factorii de coagulare. Se presupune in cadrul acestui model ca hemostaza are loc de
fapt la suprafata celulelor, tipurile specifice de celule, impreuna cu pleiada lor de receptori,
permitand indeplinirea unor functii individualizate in cadrul procesului unitar.
Modelul celular postuleaza ca intreagul ansamblu al coagularii este suma a trei procese
care se desfasoara concomitent la nivelul diverselor suprafete celulare si nu in cascada. Cele
trei procese sunt initierea, amplificarea si propagarea. Dupa o leziune vasculara, celulele
care poseda factor tisular sunt expuse torentului circulator, amorsand deci intregul proces.
Cantitatea limitata de trombina care se genereaza este cruciala, deoarece amplifica semnalul
procoagulant si determina plachetele sa se acopere cu co-factori activati. Intregul proces este
propagat prin activarea factorilor de coagulare de pe suprafata celulelor purtatoare de factor
tisular, precum si de pe plachete. Prin urmare, se formeaza cantitati mari de trombina, cu
activarea ulterioara a fibrinei, din fibrinogen; aceasta molecula consolideaza dopul plachetar
si formeaza un coagul stabil. Aceasta faza a propagarii este deficienta in hemofilie, in ciuda
unei initieri in parametri normali, si in ciuda unei faze de amplificare coerente; afectarea este
datorata producerii insuficiente de trombina la nivelul suprafetei plachetare.
Medicamente antiplachetare
Inhibitori de ciclooxigenaza I
Aspirina
Utilizari
Aspirina reduce riscul de angina instabila, care progreseaza catre infarct miocardic, si
reduce mortalitatea postinfarct. Riscul de accident vascular cerebral scade, mai ales la
pacientii cu accidente ischemice tranzitorii.
Mecanism de actiune
242
Efectele clopidogrelului se manifesta dupa doua ore de la administrarea unei doze orale si
devin maxime dupa 3-7 zile de tratament. Terapia trebuie intrerupta cu cel putin 7 zile inainte
de o interventie chirurgicala, pentru a preveni hemoragia excesiva.
Antagonisti de receptor glicoproteic IIb/IIIa
Abciximab este un anticorp monoclonal cu o afinitate mare pentru acest receptor. Are un
timp de injumatatire plasmatic de 20 de minute, dar ramane sub forma legata in plasma pentru
pana la 15 zile, cu ceva activitate reziduala.
Eptifibatida este un heptapeptid cu afinitate mai scazuta, timpul de injumatatire plasmatic
fiind de 200 minute. Este epurat in proportie de 50% la nivel renal.
Tirofiban are o afinitate intermediara pentru receptor si este eliminat la nivel renal (65%)
si prin fecale (25%).
Utilizari
Sunt utilizate in perioada evenimentelor coronariene acute. Sunt administrate i.v., pentru
durate scurte de timp, concomitent cu heparina nefractionata, APTT si ACT fiind atent
monitorizate. Efectul lor advers major, care apare insa cu frecventa mica, este
trombocitopenia marcata.
Mecanism de actiune
Actioneaza prin inhibarea receptorului glicoproteic IIb/IIIa, blocand deci calea finala
comuna a agregarii plachetare. Totusi, nu blocheaza adeziunea plachetara, secretia de produsi
plachetari, efectele inflamatorii sau activarea trombinei.
Diverse
Dextran 40 si dextran 70
Sunt polizaharide care contin lanturi de glucoza. Sunt produse prin fermentarea sucrozei,
de catre bacteria Leuconostoc mesenteroides.
Utilizari
Sunt utilizate in scop profilactic, in tromboza venoasa perioperatorie, precum si ca plasma
expanderi.
Mecanism de actiune
Activitatea lor anticoagulanta pare a depinde de reducerea adeziunii plachetare, precum si
de efectul inhibitor specific asupra factorului von Willebrand. Reduc de asemenea agregarea
celulara si confera un strat protector deasupra endoteliului vascular si eritrocitelor. Diluarea
factorilor de coagulare si expansiunea volemica imbunatatesc de asemenea fluxul circulator.
Alte efecte
244
Mecanism de actiune
Atunci cand antitrombina III se leaga de trombina, se formeaza un complex inactiv
trombina antitrombina, asa cum putem observa in fig. 23.2, pag. 340 carte. Aceasta reactie
este accelerata de o mie de ori de heparina. La concentratii mici, este inhibat factorul Xa, in
245
timp ce factorii IXa, XIa si XIIa sunt inhibati progresiv pe masura ce concentratia heparinei
creste. Agregarea plachetara este inhibata la concentratii mari, iar nivelurile trigliceridelor
plasmatice scad, prin eliberarea unei lipoprotein-lipaze tisulare, care reduce turbiditatea
plasmatica.
Efecte secundare
Hemoragie este cel mai frecvent efect secundar si este datorat unei supradozari
relative.
Trombocitopenie o trombocitopenie de cauza non-imuna apare in 4 zile dupa
utilizarea unor doze anticoagulante de heparina. Aceasta are rareori semnificatie clinica, iar
volumul plachetar revine la normal fara oprirea heparinoterapiei.
Acest fenomen este in contrast cu trombocitopenia de tip II, mediata imun, care are loc la
4-14 zile dupa inceputul terapiei i.v. sau subcutane. Heparina se complexeaza cu factorul
plachetar 4, care se leaga la randul lui de IgG provocand agregare plachetara si tromboza.
Jumatate din acesti pacienti dezvolta o tromboza importanta, dupa ce volumul plachetar
incepe sa scada; mortalitatea in aceasta situatie este mare, in principal din cauza embolilor
pulmonari. In plus, 20% sufera tromboze arteriale, cu AVC si ischemii de membre.
Cardiovasculare hipotensiunea poate aparea in urma administrarii rapide i.v. a unei doze mari.
Diverse osteoporoza, prin complexarea substantelor minerale din os, precum si alopecie.
Heparina, inclusiv cea cu masa moleculara mica, poate provoca hiperpotasemie, care poate fi
datorata inhibarii secretiei aldosteronului. Pacientii cu diabet zaharat si insuficienta renala
cronica sunt in mod special susceptibili, iar riscul creste cu durata terapiei.
Cinetica
Deoarece potenta preparatelor comerciale variaza, heparina nefractionata se prezinta sub
forma de unitati.ml1 in loc de mg.ml1. Nu este eficienta in administrarea orala si poate fi
administrata doar subcutan sau i.v.. Are liposolubilitate scazuta si nu traverseaza BHE sau
placenta. Din cauza incarcaturii negative, este legat in proportie mare de antitrombina III
plasmatica, de proteaze si de fibrinogen. Este metabolizata de catre heparinaza hepatica, iar
produsii sunt excretati in urina. In timpul hipotermiei (cum se intampla in bypass-ul
cardiopulmonar), clearance-ul scade. Efectele sale sunt reversate de catre protamina.
Heparine cu masa moleculara mica (LMWHs*)
Enoxaparina, dalteparina, tinzaparina
Aceste molecule deriva din depolimerizarea heparinei, prin degradare chimica sau
enzimatica. Greutatea lor moleculara este cuprinsa intre 2 si 8 kDa.
Utilizari
LMWHs au demonstrat beneficii suplimentare heparinei nefractionate, in reducerea TEP
fatal, dupa o interventie ortopedica majora.
Aceste avantaje includ:
Administrare intr-o singura doza pe zi, din cauza timpului de injumatatire mai
lung.
*
246
247
Mecanism de actiune
Warfarina inhiba sinteza factorilor de coagulare vit. K-dependenti: II (protrombina), VII,
IX si X. Precursorii acestor factori sunt produsi in ficat si sunt activati prin
carboxilare a reziduurilor de acid glutamic. Acest proces este legat de oxidarea vit. K reduse.
Warfarina actioneaza prin impiedicarea revenirii vit. K in forma ei redusa (fig. 23.3, pag. 343,
Mecanismul de actiune al warfarinei).
Factorii circulanti nu sunt afectati de actiunea warfarinei, care are nevoie de 72 ore pentru
a-si manifesta efectele.
Efecte secundare
Hemoragie
Teratogeneza este mai frecventa si mai serioasa in primul trimestru. In timpul
celui de-al treilea trimestru, traverseaza placenta si poate provoca hemoragii fetale.
Interactiuni medicamentoase medicamentele care afecteaza alte segmente ale
coagularii (AINS, heparina) vor potenta efectele warfarinei. Competitia pentru siturile de
legare (AINS) si inhibarea metabolismului (cimetidina, alcool, allopurinol, eritromicina,
ciprofloxacin, metronidazol, antidepresive triciclice) duc de asemenea la potentarea efectelor
warfarinei. Barbituricele, rifampicina si carbamazepina induc enzimele hepatice si scad
efectele warfarinei. Colestiramina interfera cu absorbtia vitaminelor liposolubile si astfel
potenteaza efectele warfarinei. Efectele sale sunt reversate rapid de plasma proaspat
congelata. Vitamina K (1 mg) va reversa de asemenea efectele, cu viteza mai mica insa, in
timp ce 10 mg vit. K vor preveni anticoagularea pentru cateva zile. Anestezia epidurala si
spinala sunt contraindicate la pacientii in tratament cu warfarina.
Cinetica
Warfarina este complet absorbita din tractul GI si legat in proportie mare de proteinele
plasmatice (>95%). Sufera metabolizare hepatica completa, prin oxidare si reducere la
produsi care vor fi ulterior conjugati si excretati urinar.
Monitorizarea terapiei cu warfarina
Timpul de protrombina este o evaluare a factorilor sistemului extrinsec si a factorilor
comuni. Tromboplastina tisulara (un extract de tesut cerebral) si Ca 2+ sunt adaugati in plasma
citratata. Coagularea se petrece in mod normal in 10-14 secunde. INR este un raport dintre TP
al pacientului si PT standard international. Tratamentul cu warfarina are ca scop prelungirea
PT astfel incat INR atinge valori de 2.0-4.5, in functie de contextul clinic.
Ximelagatran
Este un inhibitor oral direct al trombinei. Este un prodrog, convertit la forma activa,
melagatran, in ficat. Melagatranul este un inhibitor competitiv puternic al -trombinei, extrem
de selectiv pentru trombina si nu si pentru alte proteaze serice.
Este administrat de doua ori pe zi, iar testele de sange nu sunt necesare pentru
monitorizarea efectelor. Totusi, spre deosebire de warfarina, nu exista un antidot, daca acesta
devine necesar. Supradoza poate fi tratata prin concentrat de complexe de protrombina,
plasma proaspat congelata sau factor VIIa recombinat. Ximelagatran poate fi pe viitor utilizat
in locul warfarinei, in acest context clinic el dovedindu-se eficienta (fibrilatie atriala si
trombembolism venos). Nu necesita precautii suplimentare fata de LMWHs, atunci cand este
utilizat pentru blocul plexal.
248
Cinetica
Biodisponibilitatea orala a meligatranului dupa administrarea de ximelagatran subcutan
este de 20%. Are un volum de distributie de 2 l/kg, iar timpul de injumatatire al eliminarii este
de 3-5 ore, si nefiind metabolizat suplimentar este excretat aproape exclusiv pe cale renala.
Nu prezinta interactiuni cu alte medicamente metabolizate de cyt. P450 hepatic.
Medicamente care afecteaza sistemul fibrinolitic
Fibrinoliticele
Streptokinaza
Este o enzima produsa de streptococul -hemolitic de grup C.
Utilizari
Streptokinaza este utilizata pentru a dizolva coagulii arteriali (IMA, ocluzie arteriala
periferica, trombembolism) si venosi (TVP).
Mecanism de actiune
Streptokinaza activeaza sistemul fibrinolitic prin formarea unui complex cu
plasminogenul, care faciliteaza apoi conversia plasminogenului in plasmina. Ulterior, cheagul
va fi lizat.
Efecte secundare
Insulina
Derivati de sulfoniluree
Biguanide
Alte antidiabetice
250
Insulina
Fiziologie
Insulina umana este un polipeptide de 51 aminoacizi, formata prin clivarea peptidului C,
de 34 aminoacizi, din proinsulina. Prezinta un lant A si un lant B, care sunt conectate prin
doua punti bisulfidice. O a treia punte bisulfidica leaga doua regiuni disparate ale lantului A.
Glucoza reprezinta cel mai puternic stimul pentru eliberarea insulinei. Ea patrunde in
celulele din insulele Langerhans din pancreas, producand o crestere a ATP, care inchide
canalele de K+. Aceasta cauzeaza la randul ei depolarizare si influx de Ca2+ prin canalele
specifice, voltaj-dependente, ceea ce duce la eliberarea de insulina. Prin feedback negativ,
canalele de potasiu se redeschid. La omul sanatos, exista o secretie bazala continua de
insulina, care este suplimentata masiv cand nivelul plasmatic al glucozei creste. Dupa
eliberare, insulina este transportata in circulatia portala catre ficat (principalul organ-tinta),
acolo unde jumatate este preluata si degradata, iar glucoza este transformata in glicogen.
Insulina se cupleaza la subunitatea a receptorului, care este format din doua subunitati
si doua , transmembranare. Odata legat, intregul complex este internalizat. Mecanismul prin
care acest complex isi exercita efectele este neclar, dar activitatea tirozin-kinazica a
subunitatii pare a avea o importanta majora.
Insulina influenteaza metabolismul intermediar glucidic, lipidic si proteic. Promoveaza
uptake-ul glucozei la nivel hepatic si extrahepatic si ulterior faciliteaza actiunea enzimelor
necesare convertirii glucozei in glicogen. Glicogenoliza este inhibata. Depunerile de grasime
cresc de asemenea prin promovarea la nivel hepatic a sintezei acizilor grasi si stocarea lor sub
forma de trigliceride. Lipoliza este inhibata. Anabolismul proteic este promovat, iar
catabolismul inhibat.
Preparate
Insulina era in trecut extras din pancreasul porcin si bovin, dar astazi este produsa aproape
exclusiv prin tehnologia ADN recombinanta, folosind E. coli. Preparatele sunt impartite in
preparate cu actiune scurta, medie sau lunga. In Regatul Unit, concentratia standard a
insulinei este de 100 unitati.ml1.
Insulina cu actiune scurta o solutie simpla de insulina care poate fi administrata
pentru efectele ei rapide. Dupa injectarea subcutanata, durata de actiune poate fi extinsa la 8
ore.
Insulinele cu actiune medie si lunga insulina este complexata cu Zn sau
protamina sau produsa sub forma de cristale mai degraba decat forma ei amorfa; solubilitatea
scade iar absorbtia se prelungeste ca durata. Aceste aspecte prelungesc durata de actiune pana
la 16-35 ore.
Efecte secundare
Daca aportul caloric este insuficient, insulina va provoca hipoglicemie. Daca nu este
tratata, aceasta produce in final coma si moarte. Toate insulinele sunt imunogenice, dar in
ciuda acestui aspect, rezistenta imunologica este rara. Insulina bovina are trei aminoacizi
diferiti fata de cea umana, in timp ce insulina porcina are doar unul; ultima este deci mai putin
imunogenica. Lipodistrofia localizata apare de asemenea rar.
Fig. 24.1, pag. 348 carte: Conversia proinsulinei la insulina si peptidul C (....=punte
disulfidica)
251
Derivati de sulfoniluree
non-
Mecanism de actiune
In general, acesti compusi functioneaza la nivel pancreatic prin dezlocuirea insulinei din
celulele . Din acest motiv, ei sunt ineficienti in diabetul insulinodependent, in cadrul caruia
nu exista celule functionale. Pot induce de asemenea hiperplazia acestor celule, reducand
concomitent secretia de glucagon si activitatea insulinazei hepatice. In administrarea pe
termen lung, scad de asemenea rezistenta periferica la insulina.
Cinetica
Sunt bine absorbiti la nivel digestiv si au biodisponibilitatea orala de peste 80%. Albumina
leaga acesti compusi extensiv la nivel plasmatic. Clorpropamida sufera metabolizare hepatica,
dar intr-o masura mai mica decat ceilalti membri ai acestei clase. O fractiune importanta este
excretata nemodificat in urina, iar in prezenta insuficientei renale, timpul de injumatatire este
prelungit. Alte medicamente din aceasta clasa sunt metabolizate extensiv la nivel hepatic,
rezultand metaboliti inactivi (cu exceptia glibenclamidei, care produce metaboliti activi, dar
importanta clinica a acestui fenomen este putin importanta clinic), care sunt ulterior excretati
urinar. Cimetidina inhiba metabolizarea si deci le va potenta efectele. Medicamentele care au
tendinta de a creste glicemia (tiazide, corticosteroizi, fenotiazine) antagonizeaza efectele
derivatilor de sulfoniluree si ingreuneaza controlul diabetului.
Generatia a doua contine medicamente care se cupleaza la albumina prin forte
nonionice, spre deosebire de clorpropamida sau tolbutamida. Astfel, medicamentele anionice de
felul fenilbutazonei, warfarinei sau salicilatilor nu dezlocuiesc compusii sulfonilureici de
generatia a doua intr-o masura foarte mare si pot fi considerati mai siguri in timpul terapiei.
Alte efecte
Efectele secundare sunt in general blande, dar uneori pot aparea tulburari GI si rash
cutanat.
Clorpropamida timpul sau lung de injumatatire si eliminarea sa cel putin partial renala cresc
riscul hipoglicemiei, mai ales la varstnici. Poate de asemenea cauza flush si varsaturi dupa
consumul de alcool si rareori poate creste secretia de ADH, cu hiponatriemie secundara. Poate
de asemenea sa apara fotosensibilitatea.
Tolbutamida acest medicament a fost asociat cu icter colestatic, perturbarea functiei hepatice si
discrazii sanguine.
Biguanide
Metformin
Este singura biguanida disponibila in prezent in Regatul Unit.
252
Mecanism de actiune
Se crede ca acest mecanism include intarzierea uptake-ului glucozei din tractul GI,
cresterea sensibilitatii periferice la insulina (deci cresterea utilizarii periferice a glucozei) si
inhibarea gluconeogenezei hepatice si renale.
Alte efecte
Tulburarile GI, din care amintim diareea, pot aparea uneori dar sunt in general blande.
Mai importanta este capacitatea de a precipita acidoza lactica severa, mai ales daca
metforminul este administrat alcoolicilor cronici, precum si in prezenta insuficientei renale.
De asemenea, scade colesterolemia, trigliceridele plasmatice si LDL.
Cinetica
Metforminul este lent absorbit din tractul GI, biodisponibilitatea fiind de 60%. Nu este
legat de proteinele plasmatice si este excretat nemodificat in urina. Disfunctia renala ii
prelungeste semnificativ durata de actiune.
Alte antidiabetice
Acarboza
Este un inhibitor competitiv al -glucozidazei intestinae, cu actiune specifica pe sucraza.
Polizaharidele nu vor mai fi deci metabolizate la forma lor monozaharidica absorbabila.
Aceasta prelungeste absorbtia intestinala a glucozei si reduce hiperglicemia postprandiala,
observata in mod obisnuit la diabetici.
Nu este absorbita semnificativ si are putine efecte sistemice. Poate provoca borgorism,
flatulenta si diaree prin cresterea cantitatii de glucide care intra in contact cu flora bacteriana
colonica. Transaminazele hepatice pot creste tranzitor.
Tiazolidindione
Rosiglitazona si pioglitazona
Tiazolidindionele sunt antidiabetice orale cu inalta biodisponibilitate. Efectele lor se
instaleaza complet in saptamani, din cauza mecanismului lor de actiune. Troglitazona a fost
scoasa de pe piata din cauza hepatitei care poate aparea; din acest motiv, pacientii cu acest tip
de tratament au nevoie de monitorizare a functiei hepatice.
Mecanism de actiune
Aceste medicamente activeaza receptorul peroxizomal activat prin proliferare, PPAR ,
situat la nivel nuclear, si regleaza astfel o serie de gene implicate in metabolismul glucidic si
lipidic. Prin urmare, cresc sensibilitatea la insulina.
Alte efecte
Pot cauza retentie hidrosalina si nu trebuie administrati la cei cu insuficienta cardiaca
severa.
253
Cinetica
Ambele sunt metabolizate extensiv de catre cyt. P450 hepatic. Rosiglitazona este
metabolizata la compusi care sunt practic inactivi si excretati preponderent in urina. Unii
dintre metabolitii pioglitazonei sunt activi si sunt excretati in fecale si urina. Niciunul nu pare
a prezenta interactiuni cu alte medicamente care folosesc sistemul cyt. P450.
Meglitinide
Repaglinida si metiglinida
Metiglinidele sunt antidiabetice orale care sunt utile in special la cei cu obiceiuri
alimentare dezordonate, deoarece au durata scurta de actiune. Sunt administrate imediat
inainte de masa.
Mecanism de actiune
Blocheaza canalele de potasiu din celulele beta pancreatice, inchizand canalele de potasiu
ATP-dependente si deschizand canalele de calciu celulare. Influxul de calciu provoaca
eliberarea de insulina.
Cinetica
Repaglinida are o biodisponibilitate orala de 50%, este legata in proportie de 98% de
proteinele plasmatice si este metabolizata hepatic de catre CYP3A4, fiind astfel susceptibila la
interactiuni medicamentoasa. Timpul de injumatatire este de o ora.
Ingrijirea perioperatorie a pacientului diabetic
O interventie regionala este de obicei mai de dorit, in acest mod pacientul avand
posibilitatea de a se hrani si de a reveni la regimul alimentar intr-o perioada mai scurta de
timp.
Daca se indica un anestezic general, scopul nostru este sa minimalizam perturbarile
metabolice, prin administrarea unor doze echilibrate de insulina, glucoza, electroliti si fluide.
Nu exista o modalitate perfecta de a obtine aceste efecte, iar abordarea va reflecta tipul de
diabet, medicatia si interventia necesara.
Diabet
Medicatie
Interventie chirurgicala
Modalitatea de actiune
Diabet
Medicatie
Interventie chirurgicala
Modalitate de actiune
Tip II
Tablete cu actiune prelungita
Minora
Se face tranzitia la tablete cu actiune scurta
cu o saptamana inainte de operatie. Nu se
administreaza in dimineata interventiei.
Prima de pe lista. Se trateaza ca un nondiabetic daca glicemia < 7 mmol.l1.
Regimul este resetat odata cu prima masa.
Tip II
Tablete cu actiune prelungita
Majora
Se trateaza ca diabetic tip I. Odata ce
alimentarea orala reincepe, se face tranzitia
254
Diabet
Medicatie
Interventie chirurgicala
Actiune
Regimul Alberti
Perfuzie de dextroza 10% 500 ml cu 10 u.i. actrapid si 10 mmol KCl, cu o viteza initiala
de 100 ml/ora. Glicemia si potasemia sunt masurate la fiecare doua ore, iar la nevoie, dozele
se ajusteaza.
Insulin sliding scale
O perfuzie de dextroza 10%, cu viteza de 100 ml/ora este administrata, alaturi de o
perfuzie de insulina solubila. Viteza initiala pe ora este calculata impartind dozele totale pe zi
la 24. Glicemia este masurata in fiecare ora, iar viteza de administrare este modificata in
consecinta.
Glucocorticoizi
Medicamente utilizate in bolile tiroidei
Contraceptive orale
Terapie de inlocuire hormonala
Glucocorticoizi
Efectele imunosupresoare
Glucocorticoizii deprima functia macrofagelor si reduc numarul limfocitelor T circulante.
Transportul limfocitelor si productia de anticorpi sunt de asemenea reduse. Productia de
interleukina 1 si 2 este inhibata, scazand astfel proliferarea limfocitara.
Alte efecte
Potenta
relativa
1
4
5
5
25
antiinflamatorie Doza
antiinflamatorie
echivalenta (mg)
100
25
20
20
4
Ioduri
Iodul a fost administrat sub forma de iodura de potasiu oral, iodura de sodiu i.v. si
substante de contrast care contin iod. Este ulterior concentrat in celulele foliculare, acolo unde
peroxidazele il oxideaza, combinand apoi ionii cu resturile de tirozina.
Iodul este necesar functiei normale a tiroidei, iar atunci cand nivelul plasmatic este prea
mic sau prea mare, functia tiroidiana devine anormala. Dozele mari cauzeaza inhibarea legarii
iodului si astfel scaderea productiei hormonale. Acest efect este maxim atunci cand
transportul iodului este crescut, cum ar fi in tireotoxicoza. Iodul reduce de asemenea efectul
TSH asupra tiroideisi inhiba proteoliza tireoglobulinei. Vascularizatia tiroidei scade, ceea ce
poate fi util preoperator, dar iodul nu este utilizat pentru perioade prelungite, deoarece
actiunea sa are tendinta de a diminua cu timpul.
Litiul poate fi o optiune la cei cu sensibilitate la iod.
Contraceptive orale
Pilulele contraceptivele orale(OCP) au doua forme: un preparat combinat
estrogen/progesteron, precum si un preparat exclusiv progesteronic. Primul este administrat
21 zile, apoi pauza 7 zile, in timp ce al doilea este administrat continuu.
Mecanism de actiune
Preparatul combinat inhiba ovulatia prin supresia GRH si prin inhibarea secretiei de
gonadotrofinei. Preparatul exclusiv progesteronic previne ovulatia la numai 25% dintre femei
si pare a functiona prin producerea unui endometru nefavorabil implantatiei.
Efecte secundare
260