Diagnosticarea bolilor maligne -curs3

Strategia terapeutică în oncologie

• Suspiciunea de boală malignă (clinic, paraclinic)

• Confirmarea malignității (ex. HP)

• Evaluarea preterapeutică (stadializare, grading, status de performanţă)

• Decizia terapeutică (secvenţializarea diferitelor tratamente)

• Tratamentul propriu zis

• Follow-up

Diagnosticul oncologic

• Clinic – anamneză – examen obiectiv – sindroame paraneoplazice

• Laborator – hemogramă – biochimie – markeri tumorali – ex. histopatologic (STANDARDUL DE

AUR) – ex. citologic – imunohistochimie – diagnostic molecular – PCR, FISH – analize citogenetice –
citometrie de flux – leucemii, limfoame

• Imagistică – Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie

Diagnosticul clinic
Anamneza
Istoricul motivelor prezentării
• fiecare cancer are semne specifice
• durata, evoluţia şi severitatea simptomelor sugerează comportamentul biologic
• întrebări deschise!

Antecedente personale (afecţiuni, intervenţii chirurgicale anterioare)

• existenţa unui cancer în antecedente
• leziuni precanceroase

Antecedente heredo-colaterale •5 – 10% din cancere sunt genetice

Condiţii de viaţă şi muncă

•fumat (cantitate, durată)
•alcool (cantitate, durată)
•carcinogeni profesionali

Evaluarea sistemică
•interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizărilor metastatice
•medicul trebuie să cunoască modul de diseminare a bolii!

Examenul obiectiv

Inspecţia
•pacient afectat, neliniştit
•caşexie
•durere
•paloare
•icter
•dispnee
•distensie abdominală
•limfadenopatie
•limfedem

Tumora primară – orice tumoră accesibilă la palpare va fi documentată în ce priveşte:

•localizarea
•mărimea
•forma
•consistenţa
•mobilitatea
•infiltrarea structurilor adiacente
•infiltrarea pielii supraiacente
•circumscrisă / infiltrativă?

Ganglionii regionali – documentarea în detaliu a grupelor ganglionare afectate

• modul de diseminare!

Metastazele la distanţă – documentarea în detaliu

• simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice indiferent de originea
tumorii primare
• modul de diseminare!

Laborator
Analize uzuale
•hemogramă
•teste funcţionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubină)
•teste funcţionale renale (creatinină, uree, acid uric)
•calcemie
•examen de urină

Markeri tumorali
•CA 125 - ovar
•CA 15-3 – sân
•CA 19-9 – pancreas
•CA 72-4 - stomac
•ACE - colorect, sân, pulmon etc.
•PSA - prostată
•b-HCG – testicul
•AFP - testicul, ficat
•LDH - testicul, limfom
•b2-microglobulina – mielom multiplu, limfom
•calcitonina, tiroglobulina - tiroidă

Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Biopsia prin aspiraţie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA)

• se foloseşte o siringă cu ac uzuală
• proba extrasă prin aspiraţie este distribuită pe lamă şi vizualizată la microscop
• avantaje – rapiditate, comoditate pentru pacient şi medic
• dezavantaje – arhitectura tisulară e compromisă, rezultatele negative - sigure?

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy)

• un “pistol” cu ac gros
• acul este gol pe interior şi are un vârf ascuţit şi tăios
• se introduce şi se roteşte acul
• cilindrul recoltat în interior este trimis la ex. HP
• rezultate bune în cazul recoltărilor seriate
• folosit frecvent în cancerul mamar şi de prostată

• Biopsia incizională
• în cazul tumorilor mari, inoperabile

• Biopsia excizională
• tumora suspectă este îndepărtată în întregime
• frecvent utilizată în cazul tumorilor mamare, adenopatiilor

• Endoscopia
• bronhoscopia
• gastroscopia
• colonoscopia
• cistoscopia

• Citologia
• vaginală
• din spută
Rezultatul histopatologic

• Macroscopic
–Lista probelor prelevate
– – Localizarea tumorii
–– Dimensiunile tumorii
–– Invazia structurilor adiacente
–
• Microscopic
–Tipul de tumoră şi gradul de diferenţiere
–– Radicalitatea intervenţiei (R0, R1, R2)
–– Invazia structurilor adiacente
– – Invazia vasculară (V0, V1), limfatică (L0, L1) şi perineurală (Pn0, Pn1)
–– Ganglionii limfatici – număr, efracţia capsulei

• Concluzii
–Diagnostic
–– Stadializare patologică

Tehnici speciale

• Imunohistochimie
–marcarea antigenelor specifice de suprafaţă celulară
–– permite identificarea ţesutului de origine
–– de ajutor în diagnostic, prognostic, decizia terapeutică
–• ER, PR, Her2 – în neoplasmul mamar
– • CD117 – în GIST
–• CD3, CD20, CD45 – în limfoame
–• S100 – în melanomul malign
– • EGFR – în cancerul colorectal
• FISH
–detectarea anomaliilor cromozomiale
–– aplicaţii
–– supraexpresia Her2 în neoplasmul mamar
• Analize citogenetice
–în special în hemopatiile maligne
– – anomaliile cromozomiale prezintă informaţii prognostice şi terapeutice

Investigaţii imagistice

Radiografie
• toracică
• osoasă
• mamografie

Ecografie
• mamară
• abdominală
• pelvină
Tomografie computerizată (CT)
Rezonanţă magnetică nucleară (RMN)
• superioară CT pentru structuri vasculare, structuri pelvine, cap şi gât
• investigaţie de elecţie în sarcoame

Investigaţii radionucleare

Scintigrafia osoasă
• metastazele osoase captează tecneţiu
• Scintigrafia tiroidiană
• în cancere tiroidiene cu captare de iod
Scintigrafia MIBG
• în feocromocitom
Scintigrafia cu octreotid
• în tumori carcinoide
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)
• se utilizează fluorodeoxiglucoză (FDG)
• detectează zone de metabolism aerob crescut tipice pentru afecţiunile maligne
PET/CT
• combină ambele investigaţii în acelaşi timp
• combină informaţia spaţială de pe CT cu informaţia funcţională de la PET

Stadializare, grading şi status de performanţă

Stadializare
Evaluază extensia bolii la momentul diagnosticului, în special prin utilizarea sistemului TNM.

T – tumora creşte prin invazie direct

• în organele cavitare – tumora invadează progresiv peretele dinspre interior
• în organele parenchimatoase – tumora creşte progresiv şi apoi invadează structurile învecinate

N – diseminarea limfatică în ganglionii locoregionali

• numărul ganglionilor invadaţi,poziţia lanţului ganglionar faţă de punctul de plecare
• extensia extracapsulară
• bloc ganglionar?
M – diseminarea vasculară la distanţă
• metastaze prezente / absente

Pacienţii sunt apoi alocaţi pe stadii, numerotate convenţional de la I la IV.

Stadializare clinică
• stadializarea este efectuată clinic
• se utilizează prefixul “c”, ex.: cT3N1M0
Stadializare patologică
• stadializarea este efectuată în urma examenului histopatologic
• se utilizează prefixul “p”, ex.: pT2N0M0
Stadiul iniţial nu se modifică în decursul evoluţiei bolii.
Dacă re-stadializarea este necesară, din motive terapeutice, se utilizează prefixul “y”. Ex.: iniţial
cT3N1M0, după radioterapie yT2N0M0

Dacă există dubii între 2 categorii T, N sau M, se alocă categoria mai mică.

Dacă nu există suficiente informaţii se alocă Tx, Nx sau Mx

Grading tumoral
Clasificarea tumorilor după gradul de diferenţiere tisulară
► cancere bine diferenţiate
► moderat diferenţiate
► slab diferenţiate
Ex. - Cancerul mamar
► frecvenţa mitozelor (scor 1 – 3)
► formarea tubulilor (scor 1 – 3)
► pleiomorfismul nuclear (scor 1 – 3)

G1 (scor 3 – 5)
G2 (scor 6 – 7)
G3 (scor 8 – 9)

Status de performanţă

ECOG
0 Asimptomatic
1 Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de muncă uşoară
2 Incapabil de muncă fizică, se autoîntreţine, activ peste 50% din timp
3 Doar autoîntreţinere limitată, stă în pat peste 50% din timp
4 Nu se autoîntreţine, total imobilizat la pat
5 Mort

Karnovsky
100% Asimptomatic
90% Capabil de activitate normală; simptome minore
80% Activitate normală cu efort; simptome moderate
70% Se autoîntreţine; nu poate efectua muncă activă
60% Necesită asistenţă ocazional dar în general se autoîntreţine
50% Necesită asistenţă considerabilă şi îngrijiri medicale frecvente
40% Invalid, necesită îngrijiri şi asistenţă specială
30% Invaliditate severă; spitalizare indicată; moartea nu e iminentă
20% Foarte bolnav; spitalizare necesară; necesită tratament supor
10% Muribund; evoluţie rapid progresivă
0 Mort

Ce sunt sindroamele paraneoplazice?

• Grup heterogen de afecţiuni

• Cauze independente de:

• Invazie/metastazare
• Infecţie
• Ischemie
• Deficite metabolice/nutriţionale
• Tratamentul oncologic

Mecanism

Sindroame paraneoplazice

• Generale
• Endocrine
• Neurologice
• Cutanate
• Hematologice
• Hepatice
• Renale

Simptome generale
• Febra
–hipotalamusul este termostatul organismului
– – dereglarea termostatului permite creşterea temperaturii corpului
– – citokine pirogenice produse de tumoră (IL-1, TNF alfa…)
–– cel mai adesea în leucemii, limfoame, carcinom renal / hepatic, osteosarcom
–– febra apare de obicei ca rezultat al infecţiei sau necrozei tisulare, de aceea trebuie eliminate aceste
cauze în decursul diagnosticului

• Pierderea ponderală
–caşexia neoplazică este un sindrom evident
• Astenia
Hipercalcemia malignă
Nu întotdeauna paraneoplazică, de exemplu …

• hipercalcemia prin osteoliză locală - NU este paraneoplazică

• invazia osoasă – NU este paraneoplazică

Când este paraneoplazică?

• Secreţia de factori care mediază resorbţia osoasă

• prostaglandine: PGE1, PGE2
• factori de activare osteoclastică

• Secreţia de hormoni care cresc calciul seric (PTH)

• parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)
• calcitriol
• factori de creştere secretaţi de tumoră

Hipercalcemia paraneoplazică
Semne clinice: greţuri/vărsături, constipaţie, hipertensiune, obnubilare, comă, moarte

Diagnostic:
• confirmarea hipercalcemiei
• monitorizarea azotemiei şi variaţiilor fosfatemiei
• căutarea unei neoplazii (RECTAL!!!)

Tratament:
• adesea o urgenţă medicală, în special când:
• calciul seric >18 mg/dL şi / sau
• azotemie
• identificarea şi tratarea cauzei!
• manevre de eliminare a calciului şi inhibiţie a resorbţiei osoase
• hidratare IV ‐ NaCl 0.9% IV
• furosemidul inhibă resorbţia calciului la nivelul ansei Henle
• bifosfonaţi (ex. pamidronat)

Producţia ectopică de hormoni de către tumorile non-endocrine

Producţia ectopică de ADH

• produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici
• sindromul de secreţie inadecvată de ADH (SIADH):
• osmolaritate plasmatică redusă, osmolaritate urinară inadecvat de mare
• hiponatremie, efect de diluţie cu uree şi creatinină plasmatică reduse

Hiperparatiroidismul
• produs în special de cancerul renal şi cel bronhopulmonar scuamocelular
• producţie ectopică de PTH
• producţie de substanţe PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)
Sindromul de ACTH ectopic

• produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic şi timic

• exces de ACTH  exces de cortizol  sindrom Cushing
• supraproducţie de cortizol
• emaciere musculară
• hipokaliemie cu alcaloză metabolică
• facies “lunar” şi striuri abdominale

Osteoartropatia hipertrofică

• Cunoscută şi sub numele de osteoartropatie hipertrofică pulmonară datorită asocierii frecvente cu

variate malignităţi şi afecţiuni pulmonare / pleurale

• Bombarea izolată apare şi în boala pulmonară cronică obstructivă şi boala cardiacă cianotică
congenitală

Sindroame dermatologice paraneoplazice

• o paletă largă de afecţiuni cutanate

• mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bănuit
• factori de creştere
• citokine
• hormoni
• pot apărea înaintea, în cursul sau după debutul clinic al afecţiunii neoplazice

Acanthosis nigricans
Semnul Leser-Trelat
Hipertricoza lanuginosa acquisita
Sindromul Sweet
Vasculita
Pruritul Ihtioza dobândită
Erythema gyratum repens

Acanthosis nigricans

• plăci hiperpigmentate catifelate în regiunea axilară, inghinală, gât

• ↑ producţia de factori de creştere → hiperkeratoză
• apare de obicei în cursul, dar uneori înaintea sau după debutul clinic al cancerului
• asociat cu cancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent – 55%)
 Sindroame neurologice paraneoplazice “Clasice”

Un grup de afecţiuni care, odată apărut, sugerează clar existenţa unui cancer

• Sindromul miastenic Lambert-Eaton

• Opsoclonus/mioclonus infantil
• Degenerescenţa cerebelară subacută
• Encefalomielita
• Neuropatia motorie subacută
• Neuropatia senzorială

Sindroame rare, preced adesea diagnosticul de cancer

Anticorpi cros-reactanţi cu un antigen comun tumoral / sistem nervos
Afectarea persistă chiar şi după îndepărtarea tumorii cauzatoare

Sindroame neurologice paraneoplazice “Non-clasice”

• un al doilea grup de sindroame clinice, “uneori” asociate cu cancerul

• mult mai adesea apar în absenţa unei neoplazii

–Polimiozita
– Scleroza laterală amiotrofică
– Polineuropatia senzorimotorie

• căutarea intensivă a unei neoplazii nu este în general justificată

Sindroame hematologice paraneoplazice

• Anemia
–cauzată de multiple cancere
– citokine produse de tumoră induc reducerea secreţiei de eritropoetină
–răspunde la tratament substitutiv cu eritropoetină

• Trombocitopenia
– tratament: transfuzii cu sânge integral sau masă trombocitară

• Coagulopatii
–evaluarea numărului şi funcţionalităţii plachetare
– evaluarea integrităţii vasculare
– evaluarea cascadei coagulării şi fibrinolizei
– tratament: transfuzii cu plasmă proaspătă, sânge integral, crioprecipitat
 Markeri Tumorali

Ce sunt markerii tumorali？

• substanţe biologice
• eliberate de celulele maligne / produse de gazdă ca răspuns la tumoră
• prezente în
– tumora solidă
–celulele tumorale circulante în sângele periferic
–– ganglionii limfatici
–– măduva osoasă
– – lichide ale organismului (ser, urină, scaun, ascită)
–
Aplicaţii potenţiale ale markerilor tumorali

• screening populaţional
• diagnostic
• stabilirea prognosticului
• stadializare
• evaluare postoperatorie: radicalitatea intervenţiei
• monitorizarea răspunsului la tratament
• supravegherea pentru depistarea precoce a recidivelor
• ţintă pentru intervenţii terapeutice

ACE

• glicoproteină complexă exprimată pe membrana plasmatică a celulelor tumorale de unde se poate

elibera în sânge
• creşte în special în cancerul de colon, dar şi în cancerul pancreatic, gastric, bronhopulmonar, mamar
şi ovarian
• creşte şi în ciroză, boli inflamatorii intestinale, boli pulmonare cronice, pancreatită, 19% din fumători,
3% din populaţia sănătoasă
• NU este un markeri suficient de specific pentru screening
• monitorizarea recurenţelor
• monitorizarea tratamentului

CA-125
• 80% din cancerele ovariene
• creşte în cancerul endometrial, pancreatic, pulmonar, mamar, de colon, menstruaţie, sarcină,
endometrioză şi alte afecţiuni ginecologice
• util în monitorizarea recurenţelor şi tratamentului cancerului ovarian
• NU e util în screening-ul de masă
• screening-ul persoanelor cu risc crescut (purtătoare de BRCA 1 sau 2)
 CA 19-9

• 21-42% crescut în cancer gastric

• 20-40% crescut în cancer de colon
• 71-93% crescut în cancer pancreatic
• util pentru a diferenţia o formaţiune malignă de una benignă

PSA

• Prostate Specific Antigen: glicoproteină

• ideal ca marker tumoral, specificitate tisulară mare
• sensibilitate mare pentru cancerul de prostată, creşte şi în hipertrofia benignă de prostată şi prostatită

Util pentru:
• diagnosticul de cancer de prostată
• factor de prognostic
• monitorizarea recurenţelor şi a răspunsului la tratament
• screening-ul cancerului de prostată (+ tuşeu rectal)

AFP
• proteină fetală serică normal sintetizată în ficat, sac yolk, tract digestiv
• Cancer hepatic – diagnostic (>500) – screening-ul populaţiei cu risc crescut
• Cancer testicular germinal (embrionar / endodermal) – diagnostic – monitorizarea recurenţelor şi a
răspunsului la tratament – marker prognostic (>100.000 – risc crescut)
• mai rar crescută în:
cancer pancreatic
cancer gastric
cancer de colon
cancer bronhopulmonar

Prevenţia secundară = screening

Identificarea precoce în stadiul subclinic (asimptomatic), când cancerul este cel mai tratabil.

Metodă – căutarea în populaţia cu risc (screening)

Screening eficient există actualmente în cazul cancerului:

• mamar
• de col uterin
• colorecta
l • de prostată

• Mamografie – anual peste 40 ani

• Examinarea clinică a sânilor de către medic
►20 – 30 ani – la 3 ani
►peste 30 ani - anual
• Autoexaminarea sânilor de către femeile peste 20 ani – lunar
Femeile cu risc crescut (istoric familial, BRCA) – screening mai agresiv

Prevenţia terţiară = follow-up

Identificarea precoce evoluţiei unui cancer după tratament

Metodă
- supraveghere activă (follow-up sau urmărirea pacientului)
► controale la intervale regulate de timp
► ex. clinic, investigaţii paraclinice (imagistice, markeri tumorali etc.)

Se intenţionează depistarea precoce a:

 progresiei bolii
 recidivelor locale sau la distanţă
 complicaţiilor bolii sau tratamentului
► neoplazii secundare datorate radio- sau chimioterapiei
► complicaţii ale intervenţiilor chirurgicale (limfedem etc.)

Prevenţia terţiară = follow-up

În primii 3 ani Anamneză, ex. clinic – la 3 luni
Analize uzuale – la 3 luni
CA15-3 – la 3 luni
Rx torace – la 6 luni
Echo abdominal – la 6 luni
Ex. ginecologic – la 6 luni
Mamografie – la 6 luni
Scintigrafie osoasă – la nevoie
Osteodensitometrie

Exemplu de follow up la pacientele cu cancer mamar st. I – III după tratament multimodal:

În anii 4 – 5
Anamneză,
ex. clinic – la 6 luni
Analize uzuale – la 3 luni
CA15-3 – la 6 luni
Rx torace – la 12 luni
Echo abdominal – la 12 luni
Ex. ginecologic – la 12 luni
Mamografie – la 12 luni

Din al 6-lea an
Ex. clinic,
investigaţii paraclinice - anual