Imunologie curs 13 Vaccinuri

Note de curs Dr. Ramona Stoicescu

stoicescu.ramona1@gmail.com
 Introducere
• Oamenii rareori sufera de aceeasi infectie de doua ori
• Cand apar reinfectiile, aceasta se datoreaza
1.unei tulpini modificate genetic ( vv racelii comune, v. gripal)
2.pacientul este imunocompromis (medicatie imunosupresiva, boli imune)
3.a trecut timp indelungat de la prima infectie
4.pacientul nu a reusit sa elimine infectia primara care a ramasa latenta si apare într-o
forma modificata sau similara ( herpes simplex- recaderi herpetice; herpes zoster- varicela)
• Imunitatea impotriva reinfectiei a fost recunoscuta mult inaintea descoperirii agentilor
cauzali ai bolilor infectioase.
• S-au depus eforturi pentru dezvoltarea strategiilor terapeutice care sa genereze imunitate
la infectie
Prima incercare reusita
• încercarea de a controla variola (“smallpox”, variola major) prin inocularea deliberata , in
tegumentul indivizilor sanatosi a materialului din leziunile active variolice.
• Astfel de tratamente au produs leziuni localizate (in general dar nu la toti pacientii)
protejand pacientii de a face variola.
• Uneori insa au rezultate si cazuri de imbolnavire la unii pacienti.
• Cercetari ulterioare au aratat ca dezvoltarea imunitatii impotriva unei boli, poate produce
IMUNITATE INCRUCISATA cu alte boli inrudite.
 Variola virus: Familia Poxviridae M.E. 30.000

Epidemii de a lungul istoriei omenirii

Inainte de vaccinare, 95% dintre oameni contractau o forma de boala, 25% mortalitate, supravietuitorii
desfigurati sau orbi
In 1798, Edward Jenner a raportat observatiile sale referitor la boala similara la vaci, cowpox,
observand similaritatile intre boala la om si la animal (smallpox, cowpox)
Experiment: inoculare cu material din leziunile crustele vacilor infectate- inoculare a unui organism cu
virulentă mica impotriva imbolnavirii cu un virus inrudit, patogen periculos (procedeu cunoscut ca
variolare)
• Ulterior vaccinarea s-a realizat cu tulpina obtinuta din alt virus, care este mai apropiat
structural si antigenic decat v. cowpox si confera o imunitate mai buna

• EDWARD JENNER: PARINTELE VACCINARII, a deschis o noua era in controlul bolilor infectioase
• Vaccinarea impotriva variolei: pana in 1972
• dar se pastreaza in rezervele USA cate o doza pentru fiecare cetatean.
• Ultimul caz in USA 1949
• Ultimul in lume, Somalia, 1977
• Utilizat ca arma biologica: Nativii americani au primit pături contaminate cu virusul variolei
>50% din triburi omorate
• In prezent, reintroducerea deliberata ar fi un eveniment la fel de devastator (arma biologica)
• Mortalitatea este 30% la persoanele nevaccinate, nu exista tratament specific.
• Variola considerata cea mai devastatoare boala infectioasa, are acum un potential si mai
devastator.
• vaccinarea in USA oprita de peste 25 ani, populatia e susceptibila.
• Astazi virusul detinut in 2 laboratoare aprobate, USA si Russia.
• CDC: Agent categoria A (cu cel mai mare potential distrugator pentru sanatatea publica)
Termenul de vaccinare= Utilizat pentru a descrie masurile profilactice care utilizeaza
microorganismele sau produsele lor pentru a induce imunitatea
Imunitate= starea de rezistenta la boli
Termenul general IMUNIZARE
Descrie procedurile care induc imunitatea dar care nu inseamna neaparat utilizarea
microorganismelor.

I. VACCINAREA si IMUNIZAREA
Sunt utilizate pentru a proteja
• INDIVIZII si
• COMUNITATILE împotriva bolilor epidemice
• Sunt masuri de sanatate publica ce au avut un succes spectaculos- ex in reducerea
incidentei paraliziei poliomielitice

Pentru bolile in care rezervorul este reprezentat de indivizii infectati

• Ex. Variola, poliomielita, rujeola
• Programele de vaccinare globala au potentialul de a ERADICA boala permanent
 II. Modalitatile de raspandire a infectiei
Bolile infectioase pot fi transmise
• Rezervor comun (sursa comuna)
• De la un individ bolnav (sursa propagata)
II.1 Surse comune de infectie
Rezervorul poate fi
• Viu- ex. Insectele vectoare in MALARIE si FEBRA GALBENA
• Obiecte: apa de baut contaminata, hrana contaminata

• Ex. Caz simplu de transmitere a infectie, transmitere tranzitorie- masa de la o nunta,

petrecere: consum de hrana infectata cu un patogen
• DEBUTUL este rapid, dupa o perioada de incubatie apare un numar mare de infectii
digestive intrun interval scurt de timp apoi numarul cazurilor scade rapid- dupa
eliminarea sursei
• Epidemie acuta a unei infectii limitate social si geografic, a celor care au venit in
contact cu sursa
• Exemple de toxiinfectii alimentare: Salmonella tabara Navodari 2007,
https://ziare.com/social/capitala/tabara-navodari-bucatarese-si-ospatari-purtatori-
de-salmonella-104847
• nov 2008 Restaurant Zorile, https://www.telegrafonline.ro/salmonella-de-la-zorile-
and-8221-ia-bagat-in-spital, https://www.ziuaconstanta.ro/stiri/actualitate/nuntasii-au-fost-
infectati-cu-salmonella-244900.html
• Cantina Lanarkshire E. Coli O157 din 1996
https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/esm.02.01.00134-en
Daca sursa de infectie PERSISTA
Incidenta cazurilor noi persista in timp
Din cauza prezentei patogenului si expunerii indivizilor

Pentru bolile infectioase transmise oamenilor de catre insecte

Debutul si declinul fazelor epidemice depind de variatiile sezoniere ale populatiei de insecte
Boli endemice in grupuri populationale au o incidenta constanta a noilor cazuri
Boli care sunt controlate prin vaccinare si imunizarea pentru a proteja indivizii: ex febra
galbena
 Sursa de infectie propagata
• Transmiterea directa de la individul bolnav la individul sanatos, susceptibil
• Inhalare a aerosolilor infectiosi (rujeola, parotidita epidemica, difterie)
• Contact fizic direct: sifilis, virus herpetic
• Igiena precara cu contaminare fecala a apei (V. cholerae, S. typhi- febra tifoida)
sau a hranei (Salmonella spp., Campylobacter)

Usurinta transmiterii bolii deci a debutului unei epidemii depinde:

• atat de individ (statusul de susceptibilitate si starea generala de sanatate a
organismului)
• De virulenta microorganismului
• Calea de transmitere
• Durata perioadei infectioase asociate bolii
• Comportament
• Varsta
• Densitatea populationala (rural/ urban)
• Fiecare individ infectat va putea transmite boala indivizilor susceptibili pe care i intalnesc in perioada
infectioasa.
• Numarul persoanelor ce vor fi infectate de catre un individ bolnav depinde de densitatea populatiei,
• de numarul de indivizi susceptibili de a face boala si numarul celor bolnavi
• Gradul si natura interactiunii sociale
• Durata perioadei infectioase
• Daca infectiozitatea este prezenta inainte de debutul bolii, atunci raspandirea bolii va fi mai mare
• Fiecare individ infectat va deveni sursa de infectie, inseamna ca incidenta bolii va creste exponential
• In practica, rata transmiterii va descreste pe masura evolutiei epidemiei, deorece indivizii care au fost
infectati si s-au vindecat vor deveni imuni la infectii ulterioare, se reduce astfel numarul populatiei
susceptibile la infectie, deci scaderea transmiterii bolii.

• Epidemia de obicei se opreste inainte ca toti membrii comunitatii sa fie infectati

• Daca proportia indivizilor imuni intr-un grup populational poate fi mentinut la acest nivel critic- sau nivel
de prag (70-80%) posibilitatea aparitiei unei epidemii este mica (IMUNITATEA COLECTIVA, IMUNITATEA
“DE TURMA”/ “herd immunity”)
• Epidemiile de rujeola si varicela tind sa apara anual la sfarsitul verii la copiii care merg la scoala pentru
prima data.
• Concentrare a indivizilor susceptibili intrun spatiu restrans si deci scaderea proportiei subiectilor imuni
• Un program eficient de vaccinare este acela care reuseste sa mentina proportia indivizilor imuni peste
nivelul de prag critic pentru infectie
• Un astfel de program de vaccinare nu reuseste sa previna cazurile izolate dar previne aparitia epidemiilor
III. Obiectivele programului de vaccinare/imunizare
• Potential pentru dezvoltarea unui program de vaccinare/imunizare pentru orice boala infectioasa
• Depinde de severitatea impactului economic si individual al bolii daca un vaccin este/ va fi dezvoltat

III.1 Severitatea bolii

• Dezvoltarea unui vaccin depinde de
• morbiditate,
• mortalitate
• probabilitatea unui afectiuni permanente a supravietuitorilor
• Probabilitatea infectiei
• Ex. Vaccinurile antigripale sunt permanent revizuite si exista stocuri dar nu exista recomandarea
vaccinarii pentru prevenirea epidemiei de gripa
• Sunt vaccinate acele grupe de indivizi cu risc crescut, de ex. batranii, bolnavii cr.

Vaccinurile alese pentru programele nationale de vaccinare

Alese astfel incat reflecta riscurile infectiei din acea tara
Imunizarea suplimentara: persoanele care calatoresc in strainatate. Atat pentru a preveni riscul
individual al infectiei dar si pentru a proteja importul bolii intr-o comunitate neprotejata
 III.2 Eficienţa unui vaccin

Daca proportia indivizilor imuni intrun grup populational poate fi mentinut la acest nivel critic- sau
nivel de prag (70-80%) posibilitatea aparitiei unei epidemii este mica
Pentru a reduce proportia indivizilor susceptibili sub pragul critic de raspandire epidemica a bolii,
toti membrii comunitatii trebuie vaccinati

Eficienta
Profilaxia anti-difterica si anti-tetanica (prin toxoizi) reprezinta cele mai eficiente programe de imunizare;
performanta vaccinului BCG este variabila
Vaccinul antiholeric (omorat) ofera protectie individuala redusa si practic este ineficient in epidemii

III.3 Siguranţa
Nici un act medical sau terapeutic nu are doar beneficii pentru pacienti, ci exista riscuri
Pentru produsele imunologice sunt luate toate masurile care sa asigure siguranta, calitatea si eficienta lor
Riscul asociat imunizarilor trebuie constant revizuit si echilibrat cu riscurile contractarii bolii
UK a abandonat in 1970 vaccinarea impotriva variolei, deoarece riscurile asociate cu vaccinarea au depasit
predictibilitatea deceselor ce ar fi urmat cazurilor de import.
In 1980 World Health Assembly a anuntat eradicarea variolei
In mod similar incidenta paraliziei poliomielitice a scazut foarte mult in UK si USA in anii 90 si majoritatea
cazurilor erau datorate vaccinarii cu vaccin viu atenuat; Deoarece eradicarea poliomielitei se apropie,
exista dezbateri asupra valorii vaccinului Sabin (viu atenuat) in afara zonelor endemice
Încrederea generala a populatiei in siguranta vaccinurilor si a procedurilor de imunizare este esentiala
pentru obtinerea compliantei
In anii 70 a scazut increderea in vaccinul antipertussis, ducand la o reducere a acoperirii grupului tinta de
la 80% la 30%. Au aparut epidemii majore de tuse convulsiva, cu peste 100.000 cazuri inregistrate in
perioada 1977-1979 si 1981-1983
În anul 1992 increderea publica a fost recastigata si procentul de acoperire prin vaccinare a crescut la
92%, raportandu-se 4091 cazuri (UK)

încrederea populatiei in vaccin, cazul II

Suspiciunea intre incidenta autismului la copii si schimbarea vaccinului monovalent (in UK) impotriva
rubeolei- din 1969- cu vaccinul combinat MMR (measles- mumps- rubella)
Aceste reclamatii au fost dovedite nefondate insa au scazut utilizarea acestui vaccin si a crescut
posibilitatea si magnitudinea unor epdiemii viitoare de rujeola
III.4 Costul
Obținerea unor vaccinuri eficiente si ieftine sunt esentiale pentru lupta globala impotriva bolilor
infectioase
Se estimeaza ca in 1996 costurile programelor de vaccinare in USA (anti-poliomielita, difterie, tuse
convulsiva, tetanos, rujeola si tuberculoza) a fost de 1$ pentru vaccinuri si 14$ pentru programe
Noile vaccinuri obtinute prin inginerie genetica sunt cu mult mai scumpe, avand costuri de nu pot fi
suportate de bugetele multor tari in curs de dezvoltare
III.5 Durata imunitatii (longevitatea imunitatii)
Vaccinul ideal ar trebui sa asigure o protectie pe viata pentru individul vaccinat.

Memoria imunologica depinde de supravietuirea clonelor de populatii de limfoctie mici B si T (Celulele

sau limfocitele de memorie)
Limfocitele mici de memorie au o durata de viata de 15-20 ani.
Daca sistemul imun nu este stimulat (“booster”, “rapel”) fie prin expunere la microorganism
fie prin revaccinare, atunci imunitatea castigata in copilarie va fi atenuata sau pierduta
complet pana la 30 ani.

Vaccinurile care ofera protectie slaba impotriva infectiei, au durata de viata e eficientei
redusa in mod proportional.

Multe protocoale de imunizari sunt mai putin eficiente si au o durata de protectie mai mica
cand sunt administrate la indivizii naivi (nou nascuti) fata de adulti

Vaccinarea impotriva virusului febrei galbene, care este inalt eficient trebuie repetata la 10
ani; vaccinul impotriva febrei tifoide sunt eficiente numai pentru 1-3 ani.

Rapelul la adolescenţi sau la adulti a copiilor imunizati depinde de riscul relativ asociat
infecţiei
IV. Tipuri de imunitate
Imunitatea antiinfectioasa poate fi:
• I. NATURALA
• Ia. NATURALA ACTIVA: Trecerea prin boala, poate implica atat raspunsul umoral ( Ig) cat
si raspunsul celular
• Ib. NATURALA PASIVA: transmisa transplacentarprin IgG materni care asigura protectie
cateva luni dupa nastere

• II. IMUNITATE ARTIFICIALA

• IIa. ARTIFICIALA ACTIVA: prin vaccinare
• IIb. ARTIFICIALA PASIVA: prin administrarea de anticorpi preformati ( seruri hiperimune
sau imunoglobuline specifice)
 Imunitatea dobandita pasiv
NATURALA

Anticorpii din clasa IgG strarbat placenta de la mama la fat.

Aceste Ig ofera protectie pasiva nou nascutului impotriva acelor boli care implica imunitatea
umorala si la care mama este imuna
Ex. In UK nn au protectie pasiva la tetanos dar nu la tbc: necesita imunitatea mediata celular
Anticorpii secretati ajung in tractul digestiv al nn cu colostrul matern: asigura protectie
impotriva unor boli ale tractului gastrointestinal
Anticorpii dobanditi de mama vor reactiona nu numai cu cu antigenele asociate unor infectii
dar si cu antigenele introduce in timpul programelor de imunizare- inainte de degradarea si
eliminarea anticorpilor materni, scăzând eficienţa vaccinului
(aici intra dezbaterea referitoare la perioada administrării vaccinurilor)

ARTIFICIALA
Adminstrarea de anticorpi preformati, de la ANIMALE,
-de la om (“Pooled human serum”: ser de la donatori barbati gr AB, nereactivi pentru Hep B,
HIV si HCV) sau
-din culturi celulare
Serul uman poate fi administrat profilactic persoanelor ce calatoresc in parti ale lumii in care
hepatita A este endemica
Astfel de administrari nu confera imunitatea pe termen lung si interefera cu vaccinarile
concomitente
 Imunitatea dobandita activ
Se refera la expunerea sistemului imun la antigene
NATURALA prin imbolnavire
ARTIFICIALA prin vaccinare

Calea de inoculare a antigenului influenţează răspunsul imun ulterior

Ex. Injectarea antigenului va duce la sinteza de anticorpi-IgM, IgG- raspuns imun umoral
Expunerea ţesuturilor epiteliale (intestinal si respirator) va duce la sinteza anticorpilor secretori IgA dar si a
celor serici IgM si IgG
Amplitudinea si specificitatea raspunsului imun depind de DURATA EXPUNERII la antigen dar si de
PROFILUL CONCENTRATIEI ANTICORPILOR IN PERIOADA DE TIMP DATA

Imunitatea activa naturala: boala

La debutul infecţiei naturale, nivelurile de antigen in organismul gazda sunt reduse si localizate la poarta de
intrare a gazdei.
Pentru ca antigenele sunt in cantitate mica, vor reacţiona doar cu nu numar mic de subgrupe de limfocite
Limfocitele se vor transforma in plasmocite şi vor elabora clase specifice de Ig; limfocitele vor creste
numeric (expansiune clonală)
Raspunsurile imune si progresia bolii sunt procese simultane
Pe parcursul bolii ( faza de stare) microorganismele vor elibera cantitati mai mari de materiale antigenice
care vor reactiona cu un numar crescut de clone limfocitare pentru a produce si mai multi anticorpi

In final, nivelurile de anticorpi vor fi suficient de mari pentru a elimina infectia din organismul gazda
Ulterior nivelul anticorpilor vor scade dar se va pastra o clona de limfocite mici de memorie a primului
contact
 Imunitatea activa artificiala: vaccinare

Injectarea unui imunogen care NU se replica

Cantitatea de antigen inoculata este de obicei mare, comparativ cu nivelul antigenic de la debutul bolii
naturale
La animalul ne-imunizat, antigenele vor reactiona cu limfocitele capabile sa produca anticorpi de inalta
specificitate dar si cu cele cu specificitate redusa
Anticorpii cu specificitate inalta si scazuta produsi vor reactiona antigenul rezidual si l vor indeparta
Raspunsul imun va inceta dupa acest prim contact
La al doilea contact, antigenul va reactiona cu anticorpii preformati reziduali – de la primul contact-
impreuna cu un subgrup mai specific de clone limfocitare
Cu cat creste numarul expunerilor, cu atat creste si proportia limfocitelor stimulate care sunt specifice
pentru acest antigen
Dupa un numar suficient de expuneri, amplitudinea si specificitatea raspunsului imunva ajunge la cel
caracteristic infectiei naturale

Modelul expunerilor la antigen poate produce probleme

1. imunogenul introdus va reactiona preferential cu anticorpii preformati (in defavoarea reactiei cu

limfocitele): va trebuie sa treaca un timp suficient intre expuneri astfel incat sa permita scaderea
naturala a anticorpilor
2. imunitatea antiinfectioasa va fi completa dupa ultima doza a imunogenului
3. anticorpii cu specificitate joasa produsi pot cross reactiona cu tesuturile gazdei si poate produce reactii
adverse la vaccin
 V. Clase de vaccinuri
Microorganisme vii
Microorganisme omorâte
Componente (fragmente) bacteriene sau virale
Toxoizi (anatoxine)
Inovatii recente: vaccinuri obtinute prin recombinare genetica (introducerea de vaccinuri ADN
care codifica pentru transcriptia antigenului cand sunt introduse direct in celulele gazde);
vaccinuri ARN m
VACCINURI VII
• Microorganisme vii infectioase, atenuate pentru a-si pierde patogenitatea dar sa-si
mentina capacitatea antigenica (VACCINURI VII ATENUATE)
• Sau: prin inginerie genetica un organism cu infectiozitate redusa sa fie modificat genetic
astfel incat sa exprime antigenele unui patogen neînrudit
Avantajele vaccinurilor vii
• 1. Mimeaza cursul natural al infectiei- astfel incat este necesara numai 1 expunere pentru
a dobandi imunitate
• 2. expunerea poate fi mediata pe calea naturala de infectie- de ex. calea orala , stimuland
un raspuns imun adecvat la o anumita boala (ex.anticorpi secretori ca un prim raspuns de
apararae impotriva virusului poliomielitei in intestin)
Dezavantajele vaccinurilor vii
• Vaccinul viu atenuat administrat pe cale naturala se poate replica si poate fi transmis la
alte persoane
• Daca atenuarea este pierduta in timpul procesului de replicare, poate apare boala
(ex.poliomielita)
• Actiunea lor si posibilele reactii adverse pot fi afectate de infectie si de statusul
imunologic al pacientului
VACCINURI OMORÂTE= INACTIVATE= INERTE

Nu sunt capabile sa imite infectia naturala (eliberarea antigenului): trebuie sa fie administrate in
anumite conditii

Imunitatea nu este completa si, cu exceptia bolilor dominate de toxine (difterie, tetanus) unde
imunogenul este un toxoid, nu vor atinge niciodata performantele unui vaccin viu

Specificitatea raspunsului imun este scazuta

Indeosebi in cazul in care raspunsul imun este indreptat numai impotriva componentelor
antigenice celulare asociate cu procesul infectios
Se creste astfel posibilitatea reactiilor adverse

Calitatea acestor vaccinuri poate fi crescuta prin compoziţia lor şi prin adjuvanţi

Imunogenitatea componentelor bacteriene cum ar fi polizaharidele, poate fi imbunătăţită prin

conjugarea lor cu o moleculă carrier

Cu microorganisme omorate, lipsite complet de putere patogenica

Nu se multiplica in organismul uman, fiind necesare 3 doze (2 doze interval 4-6 saptamani, plus
un rapel la 6 luni)
Pot fi administrate la gravide si imunodeprimati
Exista mai multe tipuri de astfel de vaccinuri
a. Vaccinuri complete sau corpusculare, care contin bacteria sau virusul in intregime ( ex. V.
Antipertussis, V. Antiholeric, V. Antileptospirotic, A. Antihepatita A)

b. Vaccinuri care contin fragmente antigenice sau subunitati bacteriene sau virale: proteine,
polizaharide conjugate cu proteine, obtinute prin purificare ( ex. V. antihaemophilus Hib, V.
Antitifoidic Vi)
C. Vaccinuri obtinute prin recombinare genetica: ex. V. Antihepatita B
 Anatoxinele (Toxoizii)
Vaccinuri eficiente in boli produse de toxine: difteria, tetanosul
Anatoxinele se obtin din exotoxinele bacteriene prin tratarea cu formaldehida la cald. Toxienele isi pierd
puterea toxica, pastrandu si puterea antigenica. Ex. Vaccinul Di-Te
Vaccinuri ADN
Dezvoltare rapida, asociata cu cercetarea in terapia genica
Folosirea ADN-ului care codifică factorii specifici de virulenţă a unor patogeni pentru a produce un
raspuns imun
ADN-ul este introdus direct in tesuturi si este transcris in celule ( “masinaria interna “ a celulelor gazda
“citesc” ADN ul si il convertesc in proteine patogene.
Aceste proteine sunt recunoscute ca straine (cand sunt procesate si expuse pe suprafata celulelor)
sistemul imun este alertat si apare raspunsul imun
Eliberarea antigenului reflecta calea a infectiei naturale, deci apare un raspuns imun inalt specific.

La un moment dat, ADN ul introdus in celule este eliminat din celule si eliberarea de antigen inceteaza.
Vaccinurile ADN au aparut din experimentele esuate ale terapiei genetice
Terapia genica reprezinta insertia unor gene in celulele şi ţesuturile unui individ pentru a trata o boala,
cum ar fi o boala ereditara in care alela mutanta vatamatoare este inlocuita cu una functionala
aceasta terapie este in stadiul de cercetare

VACCINURI care utilizeaza tehnica ARN mesager

Vaccinul nu contine nicio particula infectioasa, ARN m duce informatia la ribozomi care sintetizeaza
proteinele codificate in structura ARNm.
 Principiile vaccinarii

Imunitatea:
Self versus nonself
Protectia impotriva bolilor infectioase
De obicei indicata de prezenta anticorpilor
Specific pentru un anumit microorganism

IMUNITATEA ACTIVA:
Protectia indusa de sistemul imun al unei persoane
De obicei permanenta sau de lunga durata

IMUNITATEA PASIVA:
Protectie transferata de la o persoana sau de la un animal
Temporara

ANTIGEN: o substanta vie sau atenuata (proteina, PZ) capabila sa produca raspuns imun

ANTICORPI: molecule proteice (Ig) produse de plasmocitele derivate din limfocitele B

activate pentru a ajuta la eliminarea antigenului