Suport de Curs Online Evaluarea de Laborator Conf. Dr. Daniela Opris Belinski

Doctor DANIELA Opriş-Belinski
EVALUAREA DE LABORATOR
ŞI SEMNIFICAŢIA ACESTEIA
ÎN PATOLOGIA
REUMATICĂ INFLAMATORIE
EVALUAREA DE LABORATOR ŞI SEMNIFICAŢIA ACESTEIA
ÎN PATOLOGIA REUMATICÃ INFLAMATORIE
CUPRINS
Evaluarea markerilor inflamaţiei
- viteza de sedimentare a hematiilor
- reactanţii de fază acută: proteina C reactivă,
amiloidul A seric, feritina
Evaluarea modificărilor hematologice

la nivelul hemoglobinei, leucocitelor şi
trombocitelor
Evaluarea modificărilor biochimice –

transaminaze, enzime musculare, fosfataza
alcalină, acid uric
Evaluarea modificărilor imunologice

- complementul
- factorul reumatoid şi anticorpii anti CCP
- anticorpii anti nucleari
- anticorpii anti fosfolipidici
- anticorpii anti citoplasmă neutrofilică
- crioglobulinele
- sistemul HLA
Examenul lichidului sinovial
Evaluarea cunoştinţelor
Bibliografie
2
Doctor
DANIELA Opriş-Belinski
Afecţiunile inflamatorii reumatice, prin etiologia lor

autoimună sau autoinflamatorie, sunt caracterizate
de prezenţa unor modificări de laborator utile pentru
diagnosticare, clasificare, predicţia tipului de afectare,
a agresivităţii şi nu în ultimul rând pentru monitorizarea
activităţii bolii. Pe de altă parte, de cele mai multe ori, pe
lângă afectarea ţintită articulară apare şi implicare sistemică,
motiv pentru care, de cele mai multe ori este necesară
şi o monitorizare atentă a multiplilor parametri biologici
uzuali. Acelaşi lucru este necesar şi pentru monitorizarea
tratamentului imunosupresor utilizat.
Evaluarea markerilor inflamaţiei

Evaluarea markerilor inflamaţiei ar trebui să se
regăsească în fiecare buletin de analize al unui pacient
suspect sau deja diagnosticat cu o suferinţă inflamatorie
reumatologică. Acest lucru se datorează faptului că, deşi
identificarea unui sindrom inflamator nu are specificitate
pentru suferinţele inflamatorii, evidenţierea unor valori
crescute poate fi un argument în favoarea existenţei unei
afecţiuni care are ca substrat etiopatogenic inflamaţia.
Importanţa acestor modificări este susţinută şi de includerea
începând cu anul 2010 a reactanţilor de fază acută între
elementele de evaluat pentru clasificarea unui pacient ca
şi poliartrită reumatoidă (Criteriile ACR/EULAR 2010)[1] sau
ca şi criteriu necesar pentru clasificarea unui pecient ca şi
polimialgie reumatică[2]. Pe de altă parte, dacă o anume
suferinţă cu substrat inflamator este deja diagnosticată,
markerii inflamaţiei sunt utili în monitorizarea activităţii
acesteia. Astfel, scorurile de activitate ale poliartritei
reumatoide (DAS28, SDAI), spondilitei anchilozante
(ASDAS) sau artritei psoriazice (DAPSA) iau în calcul şi
valoarea proteinei C reactive sau, după caz, a VSH-ului [3-6].
Prezenţa sindromului inflamator poate fi evaluată fie
prin determinarea vitezei de sedimentare a hematiilor,
fie prin măsurarea reactanţilor de fază acută.
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)
3
Din punct de vedere istoric, este prima şi multă

vreme cea mai folosită metodă metodă de evaluare
a inflamaţiei având avantajul unui cost scăzut şi a
uşurinţei efectuării. Măsoară înălţimea, exprimată în
mm/h, a coloanei de plasmă ce se separă într-o oră într-
un tub de dimensiuni standard (200 mm pentru metoda
manuală recomandată actual, Westergreen). În acest
moment există şi metode automate de determinare
a VSH-ului, fapt asociat atât cu scăderea timpului
cât şi a costului de efectuare. Evaluarea buletinelor
de laborator indică o variabilitate destul de mare a
rezultatelor considerate “în paramentrii”, deşi, cei mai
mulţi autori consideră în limite normale valorile sub
15 mm/h pentru bărbaţi şi sub 20 mm/h pentru femei.
Se remarcă însă o influenţă a sexului dar şi a vârstei,
astfel, pentru acurateţe se poate folosi formula: vârsta/2
pentru bărbaţi şi (vârsta+10)/2 pentru femei[7].
Viteza de sedimentare a hematiilor evaluează în
mod indirect răspunsul inflamator, dar, aşa cum se va
discuta mai jos, există şi variaţii care nu se datorează
inflamaţiei sau infecţiilor. Valorile ridicate sunt în
general urmarea creşterii vâscozităţii plasmatice secundar
augumentării concentraţiei reactanţilor de faza acută, în
special a fibrinogenului. În astfel de condiţii se produce o
creştere a constanţei dielectrice a plasmei, cu scăderea
forţelor de respingere intereritrocitare, agregare şi formare
de rulouri. Rezultă astfel o sedimentare marcată şi rapidă.
Dinamica este diferită faţă de cea a reactanţilor de fază
acută, în sensul unei creşteri la 24-48 de ore dar şi a unei
reveniri la normal mai lente. Este influenţată de numărul şi
de forma hematiilor, de alţi factori ce modifică vâscozitatea
plasmatică dar şi de factori externi prezenţi la momentul
efectuării testului (temperatura crescută din laborator poate
favoriza sedimentarea şi consecutiv falsa creştere a VSH-ului).
Anemia, macrocitoza, sarcina, hipergamaglobulinemiile,
gamapatiile mono sau policlonale duc la creşteri, în timp
ce policitemia, microcitoza, siclemia, hipofibrinogemia la
4
Doctor
valori scăzute [7,8]. La bolnavii cu sindrom nefrotic sau

insuficienţă renală cronică în stadiu terminal măsurarea
nivelului VSH-ului are valoare limitatå, deoarece în
contextul hiperfibrinogenemiei însoţitoare valorile sunt
constant crescute, chiar şi în lipsa inflamaţiei[9].
În reumatologie niveluri crescute ale VSH-ului
sunt întâlnite în perioada de activitate a afecţiunilor
inflamatorii cronice (poliartrita reumatoidă,
spondilartrite, boli de ţesut vasculo-conjunctiv, vasculite
etc), în infecţii (artrite septice) sau în perioadele de
acutizare ale unor artropatii microcristaline (în special
în atacul acut de gută). Valori foarte mari, chiar de peste
100 mm/h, alături de simptomatologia caracteristică,
sunt considerate sugestive pentru susţinerea unui
diagnostic de arterită cu celule gigante în special
în contextul afectării oculare sau de polimialgie
reumatică[2].
Reactanţii de fază acută – proteina C reactivă,
amiloidul A seric, feritina
Reactanţii de fază acută (proteina C reactivă, amiloidul
A seric, fibrinogenul, protrombina, haptoglobina, feritina
etc) sunt proteine serice secretate la nivelul hepatocitelor
sub influenţa citokinelor proinflamatorii, în special
interleukina (IL)-6. În ciuda denumirii sunt o componentă
comună atât a inflamaţiei acute dar şi cronice, ambele
situaţii posibil prezente într-o multitudine de afecţiuni
printre care suferinţele reumatologice inflamatorii dar şi
infecţii, traumatisme sau neoplazii. În condiţiile anterior
menţionate nivelul lor creşte cu cel puţin 25% faţă de
valoarea bazală[10].
Nivelul proteinei C reactive (CRP) începe să
crească precoce (la aproximativ 4 ore) în inflamaţie
şi poate atinge rapid, la 24-72 de ore, vârfuri de peste
o mie de ori valoarea normală sub influenţa diverşilor
stimulilor inflamatori. Spre deosebire de VSH, valoarea
ei scade rapid în condiţii de rezoluţie a inflamaţiei,
având un timp de înjumătăţire de 19 ore[10-13]. Această
5
dinamica rapidă o face mai sensibilă la modificările

rapide din inflamaţiile acute, diverse traumatisme dar
şi la cele din neoplazii sau inflamaţia cronică. Totodată,
creşterile proteinei C reactive par a se corela mai bine
cu extensia inflamaţiei decât VSH-ul, inclusiv datorită
faptului că reactantul de fază acută este influenţat de
mult mai puţini factori decât acesta din urmă[10,11].
Se poate determina calitativ şi semicantitativ prin
metoda aglutinării (latex) sau cantitativ prin diverse
alte metode (ELISA, nefelometrie laser etc). Valorile
normale se situează în general sub 0,3 mg/dl (3 mg/l),
cu diverse variaţii în funcţie de metoda folosită şi de
laborator. Deoarece valorile pot fi exprimate în mg/
dl sau mg/l pot apărea uneori confizii. Rezultate uşor
crescute, între 0,3-1 mg/dl, deşi pot reflecta prezenţa
unui proces inflamator, pot fi întâlnite şi în alte situaţii
de stress metabolic, fără legătură cu inflamaţia, cum
ar fi ateroscleroza, rezistenţa la insulină, diabetul
zaharat de tip 2 sau chiar în condiţii de exerciţiu fizic
intens[14,15]. Niveluri crescute ale CRP dar şi VSH pot fi
întâlnite şi la pacienţii obezi datorită secreţiei crescute
de IL-6 la nivelul ţesutului adipos[12].Valorile sugestive
pentru inflamaţie se situează în general peste 1 mg/dl
(10 mg/l), în timp ce nivelurile foarte crescute, de peste
10 mg/dl (100 mg/l) sunt de obicei întâlnite în infecţii
bacteriene severe, traumatisme majore, sau vasculite
sistemice. Proteina C reactivă “înalt sensibilă” (high
sensitivity -hsCRP) se referă la deteminarea aceluiaşi
reactant de fază acută (CRP) prin tehnici care permit
şi măsurarea unor valori foarte scăzute (sensibilitate
analitică în jur de 0,01 mg/dl, respectiv 0,1 mg/l). Se
utilizează mai ales în evaluarea riscului cardiovascular
la grupe selecţionate de pacienţi[16] şi mai puţin în
reumatologie, deoarece în această specialitate valorile
de interes sunt cele crescute, iar utilizarea unei tehnici
de tipul hsCRP nu aduce informaţii suplimentare, dar
asociază un cost mai mare.
6
Doctor
În reumatologie, atât VSH-ul cât şi CRP-ul sunt utili

în monitorizarea activităţii bolii dar şi a răspunsului la
tratament, intrând în componenţa diverşilor indici compoziţi
utilizaţi în anumite suferinţe inflamatorii[3-6]. Utilitatea lor se
regăseşte însă şi în predicţia evoluţiei unor afecţiuni dar
şi a raspunsului la tratament. Astfel, de exemplu, dintre
modificările de laborator din poliartrita reumatoidă, valoarea
crescută a reactanţilor de fază acută a fost inclusă, alături de
nivelurile crescute de anticorpi specifici (factor reumatoid şi
anticorpi anti CCP) între factorii de prognostic negativ[17]. În
spondilita anchilozantă, nivelul crescut al proteinei C reactive
pre-tratament biologic cu blocanţi de TNFα este considerat
un predictor pozitiv al raspunsului [18,19]. Există şi particularităţi
cum ar fi cea a sindromul inflamator din lupusul eritematos
sistemic caracterizat de o evoluţie frecventă cu valori
normale ale CRP, uneori discrepante faţă de cele ale
VSH-ului, mai ales în condiţii de activitate a bolii. Deşi nu
este pe deplin explicat, acest comportament al lupicilor
pare a se datora expresiei crescute a interferonului
de tip I care inhibă producţia de proteină C reactivă
la nivelul hepatocitelor[21]. Totuşi, creşteri moderate
ale CRP-ului pot fi identificate la pacienţii cu sinovite
importante sau serozite [22]. De cele mai multe ori însă,
prezenţa unor valori crescute ale CRP la pacienţii cu
lupus ar trebui să ridice suspiciunea unei infecţii. De
asemenea, trebuie menţionat şi faptul că nivelul VSH la
pacienţii lupici poate rămâne crescut, chiar în lipsa unei
activităţi importante, consecutiv hipergamaglobulinemiei
asociate prezenţei autoanticorpilor [22].
Deoarece specificitatea markerilor inflamaţiei este
destul de scăzută şi de multe ori este nevoie de o
diferenţiere clară între etiologia inflamatorie şi cea
infecţioasă, dozarea procalcitoninei serice poate fi
utilă. Este vorba de un precursor al calcitoninei ale cărui
valori sunt greu de detectat la indivizii sănătoşi, dar care
creşte la valori foarte mari în condiţii de infecţii bacteriene,
fungice sau parazitare cu manifestări sistemice. Nivelul
7
plasmatic se coreleazå cu severitatea infecţiei. Trebuie

menţionat însă că infecţiile bacteriene localizate sau cele
virale nu se însoţesc de creşteri ale valorilor plasmatice
ale procalcitoninei [22,23].
Comportament asemănător cu CRP are şi amiloidul
A seric (SAA), reactant de fază acută mai rar determinat
în practica clinică, dar ale cărui niveluri constant
crescute în inflamaţia cronică persistentă pot explica
depunerile de material amorf în amiloidoza secundară
bolilor inflamatorii (este precursorul amiloidului AA)[24].
Creşterile fibrinogenului au dinamică mai lentă, la
niveluri nu foarte înalte (nu depăşesc 2-3 ori valoarea
normală). Scade mai lent decât alţi reactanţi de fază
acută. Feritina, un alt reactant de fază acută, creşte
şi ea în suferinţele inflamatorii, dar dintre acestea,
concentraţii foarte mari, de multe ori peste 3000 ng/ml
(valorile normale se încadrează de obicei între 40-200ng/
ml), asociate valorilor înalte ale VSH-ului, CRP-ului şi
leucocitozei, au fost observate în boala Still a adultului.
Creşterile corelează cu activitatea bolii, monitorizarea
nivelului seric fiind utilă pentru evaluarea răspunsului la
tratament
Modificările la nivelul electroforezei proteinelor
serice, cu creşterea α2 globuline- lor cuantifică direct
răspunsul reactanţilor de fază acută care, în marea
lor majoritate migrează în această bandă. Asocierea
hipergamaglobulinemiei în bolile inflamatorii autoimune
este explicată prin producţia crescută de autoanticorpi
caracteristică unora dintre ele. Consecutiv inflamaţiei
se observă o scăderere a albuminei serice şi a
transferinei.
Evaluarea modificărilor hematologice
Hemoglobina
Anemia de diferite etiologii este foarte frecvent întâlnită
în practică, astfel încât o hemogramă completă, însoţită de
8
Doctor
numåråtoarea leucocitelor şi trombocitelor sunt obligatorii.

Bolile inflamatorii cronice se însoţesc în condiţii de
activitate crescută de anemia cronică simplă. Aceasta este
caracterizată de faptul că este normocromă, normocitară
cu capacitatea totală de legare a fierului scăzută (prin
deficit de utilizare a fierului circulant) şi depozite normale
sau crescute (feritina serică). Este în general uşoară sau
moderată şi asociată cu niveluri scăzute ale reticulocitelor
(hipoproliferativă). Prevalenţa ei se asociază pozitiv cu
severitatea bolii căreia I se datorează. Poate fi identificată
la 30-60% dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă dar şi
la cei cu lupus eritematos sistemic (pacienţii lupici pot
însă avea şi anemie hemolitică), sclerodermie, sindrom
Sjőgren sau alte afecţiuni inflamatorii [26].
În lupusul eritematos sistemic (LES) activ putem întâlni
în mod particular anemie hemolitică autoimună cu anticorpi
la cald. Apare la aproximativ 10% dintre pacienţi [27,28],
se poate asocia cu alte manifestări hematologice
(leucopenie, trombocitopenie) şi a fost inclusă în toate
criteriile de clasificare de până acum (ACR 1987,
SLICC, ACR/EULAR 2019) [29,30]. Criteriile ACR/EULAR
2019 [30] menţionează ca şi indicatori ai acestui tip de
anemie evidenţe de hemoliză (reticulocitoză, haptoglobină
scăzută, bilirubină indirectă scăzută, lactat-dehidrogenaza
crescută) şi, obligatoriu test Coombs direct pozitiv. Şi alte
tipuri de anemie pot fi identificate la aceşti pacienti: feriprivă,
hemolitică microangiopatică (asociată cu microangiopatie
trombotică şi schistocite pe frotiu)[28] sau anemie asociată
medicamentelor imunosupresoare utilizate etc.
Caracteristicile sindromului anemic pot orienta asupra
etiologiei care în suferinţele reumatologice este de multe ori
multifactorială. În practica clinică este foarte important de
determinat dacă apariţia anemiei reprezintă o complicaţie a
bolii, a unei comorbidităţi sau tratamentului. Anemia feriprivă
poate apare secundar posibilelor complicaţii digestive ale
tratamentului antiinflamator, fie nonsteroidian fie steroidian,
ambele destul de folosite în reumatologie, uneori pe perioade
9
lungi de timp. Acelaşi tip de anemie poate fi identificat în

contextul unor pierderi pulmonare importante, hemoragii
alvelolare, fie din lupus fie în anumite vasculite sistemice,
în special ANCA pozitive. Pe de altă parte şi tratamentele
imunosupresoare utilizate pot avea ca efect secundar anemia
hiporegenerativă prin inhibiţie medulară. Au fost citate şi alte
mecanisme, astfel, metotrexatul produce macrocitoză prin
interferarea cu metabolismul folatului, hidroxicloroquinul
poate induce hemoliză la indivizii cu deficit de glucozo-6
fosfat dehidrogenază [29] iar inhibitorii de JAK, mai ales cei
de primă generaţie, datorită interferării cu factorii de creştere
hematopoetici, pot induce citopenii (anemie şi neutropenie),
în general bine tolerate şi care nu necesită discontinuarea
tratamentului [31,32].
Leucocitele
Artrita acută însoţită de leucocitoză pledează
în special pentru o etiologie septică, dar nu trebuie
exclusă nici artrita gutoasă care poate evolua cu
aceleaşi caracteristici (leucocitoză cu neutrofilie).
Leucocitoză importantă, frecvent peste 15 000/mm3 cu
neutrofilie asociată cu trombofilie, sindrom inflamator
bine reprezentat şi feritină crescută se întȃlneşte în
boala Still a adultului [31], dar acesta este în general
un diagnostic de excludere. O problemă serioasă
de diagnostic diferenţial o constituie leucocitoza
apărută la un pacient sub corticoterapie. Se ştie că
administrarea tratamentului cortizonic se însoteşte
de creşterea numărului de leucocite în principal prin
creşterea procentului de neutrofile, dar totodată poate
produce imunosupresie cu favorizarea infecţiilor.
Leucopenia se poate întâlni ca o complicaţie a
tratamentului imunosupresor, dar şi ca manifestare
hematologică a unor afecţiuni precum lupusul eritematos
sistemic sau sindrom Felty (poliartrită reumatoidă cu
evoluţie îndelungată, splenomegalie şi neutropenie). În
LES leucopenia (<4000 elemente/mm3) este destul de
des întâlnită şi frecvent corelează cu activitatea bolii fiind
10
Doctor
inclusă între elementele de evaluat în cadrul scorului

de activitate SLEDAI (leucopenie <3000 elemente/
mm3 cu excluderea cauzelor medicamentoase)[33].
Toate criteriile clasificare existente până în prezent
pentru lupus iau în calcul leucopenia iar criteriile ACR
1987 si SLICC [29] menţionează şi limfopenia sub
1000 elemente/mm3. Acest ultim aspect, leucopenie cu
limfopenie, poate fi frecvent identificat deşi şi evoluţia
cu neutropenie este posibilă [34]. Lecucopenia mai poate
apărea, dar mai puţin frecvent şi în alte boli de ţesut
conjunctiv cum ar fi sindromul Sjögren sau la pacienţii
cu poliartrită reumatoidă cu evoluţie îndelungată,
alături de splenomegalie şi trombocitopenie, în cadrul
sindromului Felty.
Trombocitele
În multe boli reumatologice inflamatorii în caz de activitate
înaltă poate apare trombocitoză reactivă, secundară
inflamaţiei. Trombocitopenia uşoară (100 000-150 000/
mm3) este întâlnită destul de frecvent în lupus (25-50%
dintre pacienţi) în timp ce valori mult scăzute (<50 000/
mm3) apar doar la aproximativ 10% [35]. Mecanismul
de apariţie este în general autoimun, trebuie avut în
vedere şi faptul că valorile scăzute ale trombocitelor
pot ridica şi suspiciunea de sindrom antifosfolipidic
asociat. Trombocitopenia sub 100 000/mm3 este
inclusă atât între criteriile pentru clasificare dar şi cele
pentru monitorizarea activităţii bolii [27-35].
Evaluarea modificărilor biochimice – transaminaze,
enzime musculare, fosfataza alcalină, acid uric
Deşi în general afectarea hepatică este mai puţin
citată în bolile reumatologice, evaluarea enzimelor
hepatice este necesară deoarece marea majoritate a
medicamentelor imunosupresoare utilizate are un grad
variabil de hepatotoxicitate. De obicei, o creştere minoră
a valorilor transaminazelor nu necesită modificarea dozei
de medicament ci doar monitorizarea atentă a pacientului.
Pentru metotrexat, leflunomid sau sulfasalazină se
11
recomandă determinarea lor la 2-4 săptămâni în primele 3

luni sau după creşterea dozei, apoi la 8-12 săptămâni în
lunile 3-6 şi ulterior la fiecare 12 săptămâni [36,37]. La creşteri
de 3 ori valoarea normală se întrerupe tratamentul, iar
între 2 şi 3 ori se scade doza şi se monitorizează valoarea
analizelor. Determinarea transaminazelor, alături de
hemogramă, VSH, proteina C reactivă, creatinină şi glicemie
este obligatorie atȃt pentru iniţierea tratamentului biologic în
bolile reumatologice inflamatorii cȃt şi pentru monitorizarea
acestora. Trebuie menţionat că în acest moment protocolul
de inţiere a biologicelor în Romȃnia [38] impune şi screeningul
pentru infecţii cu virus hepatic B (prin determinarea Ag HBs,
Ac anti HBc, Ac anti HBs şi măsurarea cantitativă a viremiei
prin PCR în cazul pozitivităţii unuia dintre ei), virus hepatic
C (Ac anti VHC şi determinarea cantitativă a viremiei prin
PCR în caz de pozitivitate) sau pentru tuberculoză latentă
(quantiferon).
Creşterea transaminazelor, în special TGO, la pacienţi ce
acuză scăderea forţei musculare sau, mai atipic, mialgii, impune
evaluarea altor enzimelor serice cu origine musculară
(creatin fosfokinaza, lactic dehidrogenaza, aldolaza). Sunt
utile atât ca şi element de evaluat în vederea clasificării dar şi
pentru monitorizarea evoluţiei bolilor inflamatorii musculare.
Creatin kinaza, care datorită sensibilităţii crescute este cea mai
utilizată enzimă musculară, creşte în general de peste 10 ori
în miopatii inflamatorii, dar aproximativ 20% dintre pacienţii cu
dermatomiozită evoluează cu valori normale [39]. Totuşi, valorile
crescute, chiar în context clinic sugestiv, ridică suspiciunea
de miopatie inflamatorie, dar nu sunt patognomonice.
Pacienţii mixedematoşi sau cei cu hipopotasemie severă
pot prezenta astenie musculară proximală însoţită uneori
de creşteri importante enzimatice. Tot creşteri enzimatice
pot apărea secundar anumitor tratamente de tipul statinelor,
D-penicilaminei, antiretroviralelor, interferon α etc sau anumitor
droguri (cocaina) [40].
Una din principalele surse ale fosfatazei alcaline
(FA) este ţesutul osos (alături de ficat, rinichi, intestin sau
12
Doctor
placentă). Valorile crescute se întâlnesc în boala Paget

a osului, osteomalacie, rahitism, hiperparatiroidism,
metastaze osoase osteocondensante etc. Deoarece
reflectă turnoverul osos şi mai ales funcţia
osteoblastică, este utilă atȃt pentru diagnosticul dar şi
pentru alegerea momentului iniţierii tratamentului sau
monitorizarea răspunsului la acesta în boala Paget
a osului [41]. Această afecţiune evoluează cu creşteri
uneori importante ale FA cu menţiunea că, în rarele
cazuri în care implicarea este monoostotică, creşterile
enzimatice pot să nu fie identificate.
Nivelul acidului uric este crescut la aproximativ 90%
din pacienţii cu gută, dar hiperuricemia nu este specifică
numai acestei afecţiuni, ea putȃnd fi identificată şi la
pacienţii cu retenţie azotată, psoriazis generalizat,
boli limfoproliferative sau consecutiv administrării de
diuretice, aspirină în doze mici, unele tuberculostatice,
ciclosporină, alcool etc. Datorită influenţei estrogenilor
asupra biosintezei de purine dar şi asupra excreţiei
acidului uric [42] valorile normale diferă între bărbaţi şi
femei anterior menopauzei cu aproximativ 1 mg/dl,
pentru ca ulterior, post menopauză să dispară această
diferenţă. Criteriile de clasificare ACR-EULAR 2015
pentru gută [43], bazate pe un sistem de tip scor, iau în
calcul şi valoarea acidului uric seric, numărul de puncte
acordate crescȃnd în funcţie de uricemie (între 6-8
mg/dl 2 puncte, 8-10 mg/dl 3 puncte şi peste 10 mg/dl
4 puncte). Trebuie menţionat că o valoare normală a
acidului uric la un anume moment, mai ales în context
clinic sugestiv, nu exclude diagnosticul de gută şi
totodată şi faptul că singura explorare care confirmă
acest diagnostic este identificarea cristalelor de urat
monosodic în lichidul sinovial. Astfel, 25-30 % dintre
pacienţi au acidul uric seric normal în timpul atacului
acut [44]. Deşi acest comportament nu este pe deplin
explicat există cȃteva ipoteze: precipitarea cristalelor
şi, implicit, artrita este favorizată de variaţiile nivelului
13
seric în ambele sensuri, deci şi de scăderea bruscă a

valorilor, pe de altă parte durerea de intensitate crescută
duce la stimulare adrenală cu eliberare de ACTH şi
efect uricozuric iar citokinele proinflamatorii pot avea
efect de scădere a uratului seric [44-45]. Momentul optim
pentru stabilirea valorii de bază a pacientului este
astfel la 3-4 săptămȃni după rezoluţia unui atac acut
de gută şi, ideal, atunci cȃnd nu se află sub tratament
hipouricemiant. La pacientii cu gută cronică tofacee
episoadele artritice pot surveni la niveluri serice
normale prin eliberarea de urat din tofii gutoşi.
Evaluarea modificărilor imunologice

Complementului seric
Complementul reprezintă un complex enzimatic

compus din aproximativ 60 de proteine cu rol important
în cadrul răspunsului imun. În reumatologie cele mai
utile sunt fracţiunile C3 şi C4, numerotate astfel în
ordinea cronologică a descoperirii lor. Datorită faptului
că aceste două fracţiuni sunt şi reactanţi de fază acută
valoarea lor este crescută în condiţii de inflamaţie dar
nu sunt utilizaţi uzual pentru monitorizarea acesteia.
Mai sugestivă pentru clasificarea şi monitorizarea
anumitor boli reumatice este hipocomplementemia.
Este vorba în special afecţiunile în etiopatogenia
cărora mecanismul imun de tip III are un rol important,
de exemplu, lupusul eritematos sistemic sau unele
vasculitele de vas mic. În acest context valoarea
scăzută a complementului seric se datorează în
special creşterii consumului fracţiunilor C3 şi C4
consecutiv prezenţei complexelor imune circulante la
niveluri înalte fapt ce ca duce la activarea căii clasice
a complementului. Hipocomplementemia rezultată
consecutiv acestui consum este proporţională cu
nivelul complexelor imune circulante. Astfel, o boală
care evoluează cu mecanism imun de tip III va fi cu
14
Doctor
atȃt mai activă cu cȃt titrul complexelor imune este

mai mare şi respectiv valoarea complementului mai
mică [46]. Identificarea unei valori scăzute a C3 sau
C4, împreună sau separat, face parte din criteriile
de clasificare SLICC sau EULAR/ACR2019 pentru
LES [28,29], cu menţiunea că cele SLICC iau în calcul
şi o posibilă scădere a CH50. Monitorizarea valorilor
complementului este utilă şi pentru evaluarea
răspunsului la tratament. Şi alte afecţiuni reumatologice
pot evolua cu hipocomplementemie: vasculitele de
vas mic prin complexe imune, vasculita reumatoidă,
crioglobulinemia mixtă, sindromul antifosfolipidic,
sindromul Sjögren (reprezintă factor de prognostic
negativ) etc.Atât C3 cât şi C4 se determină uzual, destul
de ieftin, prin nefelometrie. Deoarece componentele
sistemului complementului sunt sintetizate la nivelul
ficatului, afecţiunile hepatice severe se pot însoţi de
hipocomplementemie prin scăderea producţiei.
CH50 sau complementul hemolitic total are valori
normale atunci cȃnd toate cele nouă componente ale
căii clasice (C1-C9) au valori normale. În reumatologie
utilitatea lui este destul de limitată.

Factorul reumatoid şi anticorpii anti peptid ciclic
citrulinat
Factorul reumatoid (FR), unul dintre primii anticorpi
descriși dar și primul identificat într-o afecțiune inflamatoare
cronică [47] este cel mai frecvent reprezentat de o
imunoglobilină de tip M (IgM), dar posibil și IgG sau IgA. Este
îndreptat împotriva determinantului antigenic al fragmentului
cristalizabil, Fc al unei imunoglobuline G [48]. Waaler a publicat
pentru prima dată în 1940 [49] date legate de un anticorp anti-
gamaglobuline serice, iar opt ani mai târziu, în 1948, Rose
[50]
l-a descris la pacienții cu poliartrită reumatoidă (PR).
De altfel, una din metodele calitative de determinare a FR,
aglutinarea cu substrat de eritrocite de oaie acoperite cu
IgG de iepure poarta numele celor doi, reacția Waaler-Rose
15
[49,50]
. Ulterior, au fost dezvoltate și alte tehnici de aglutinare
bazate pe substrat de latex [51] sau bentonită [52]. Se determină
astfel uzual prin metode de aglutinare (valoarea este dată
de cea mai mare diluţie la care aceasta se produce) sau
nefelometrie (majoritatea laboratoarelor consideră pozitive
valori >20 UI). Ambele metode detectează numai FR de tip
Ig M. Metodele cantitative actuale, mai sensibile, detectează
FR şi la diluţii foarte mici, dar sunt însă mai scumpe. Este
vorba de RIA (Radioimmunoassay) şi ELISA ( Enzyme Linked
Immuno Adsorbent Assay). Au avantajul că pot detecta toate
izotipurile FR (Ig M, G, A, E) [54].
Denumirea de „factor reumatoid” a apărut în anii cincizeci
şi a fost sugerată de asocierea strânsă cu poliartrita
reumatoidă (PR) [47]. Specificitatea pentru PR este de 50-
90% și sensibilitatea de 60-70% [47,48,55]. Importanța lui
diagnostică este subliniată și de prezenţa între criteriile de
clasificare American College of Rheumatology (ACR) din
1987 [56] și menținerea în noile criterii ACR/EULAR pentru
poliartrită reumatoidă apărute în 2010 [57]. Totuși, FR poate
fi identificat și la 5-10% din populația sănătoasă, în special
odată cu înaintarea în vârstă [54]. În acest caz valoarea serică
este în general mică [55] în comparație cu pacienții cu PR la
care titrurile mari par a avea specificitate înaltă pentru boală
[54,55]
. Nu trebuie uitat nici faptul că FR mai poate apărea
și în alte suferințe (vezi tabelul numărul 1). Este vorba de
afecțiuni autoimune (lupusul eritematos sistemic, sindromul
Sjögren, boala mixtă de țesut conjunctiv, sclerodermie,
crioglobulinemie etc) [52,53,54], infecțioase (infecții cu virusuri
hepatice B sau C, mononucleoză endocardita bacteriană
subacută, filarioză etc.) [52,58] sau oncologice [53]. Acest aspect
trebuie avut în vedere întotdeauna în faţa unui pacient cu
pozitivitate a FR, în special în condiţiile în care o parte din
afecţiunile menţionate poate evolua şi cu afectare articulară.
De exemplu, infecţia cu virus hepatic C se poate însoţi şi
de artralgii/artrite simetrice dar şi de pozitivitatea FR în 54-
76% din cazuri, eventual evoluţie cu negativare în condiţii
de vindecare [58-61].
16
Doctor
Tabelul nr. 1 – c ȃteva afecţiuni asociate

cu pozitivitatea factorului reumatoid [52-60]
Afecţiuni reumatologice Poliartrita reumatoidă*

Artrita juvenilă idiopatică
Lupusul eritematos sistemic
Sindrom Sjögren*
Scleroză sistemică
Boala mixtă de ţesut conjunctiv*
Dermato/polimiozita
Crioglobulinemie mixtă*
Infecţii bacteriene cronice Endocardita bacteriană subacută
Tuberculoză
Bruceloză
Salmoneloză
Infecţii virale Hepatite virale B sau C*
Mononucleoză
HIV/SIDA
Infecţii parazitare Filarioză
Malarie
Kala-azar
Neoplazii Boli limfoproliferative
Altele Sarcoidoză
Boli pulmonare cronice
Purpură hipergamaglobulinemică
Colangiită biliară cronică
*la peste 50% dintre pacienţi
În poliartrita reumatoidă sursa principală a FR este

sinoviala. Valorile serice crescute sunt considerate a
se asocia cu o severitate mai mare a bolii evidenţiată
prin progresie structurală, mai ales cȃnd se asociază cu
inflamaţie importantă [62,63] dar şi cu apariţia manifestărilor
extraarticulare [64]. Se pare că există corelaţii pentru fiecare
izotip în parte. Astfel prezenţa FR IgA şi IgG însoţeşte formele
intens erozive în special la fumători iar Ig E se asociază
cu manifestările extraarticulare [64-67]. De altfel şi prezenţa în
serul pacientului a mai mult de un izotip al FR este specifică
poliartritei reumatoide. În mod uzual, în practica curentă, nu
este necesară determinarea fiecărui tip de imunoglobulină
în parte.
Determinarea FR este cel mai utilă în evaluarea unui
pacient cu PR la momentul stabilirii diagnosticului. Astfel,
17
statusul FR ajută la quantificarea prognosticului dar şi pentru

stabilirea patternului de boală (seropozitivă/seronegativă)
care poate influenţa alegerea tipului de tratament. Pe de
altă parte, monitorizarea seriată în evoluţie nu aduce date
suplimentare deoarece, deşi pot exista variaţii de nivel seric,
ele nu s-au dovedit a avea implicaţii clinice [62-63].
Anticorpii anti peptid ciclic citrulinat (ACPA) au fost

descriși pentru prima dată în anul 1998 de către Schellekens et
al [68]. Citrulinarea presupune o reacție prin care reziduurile de
arginină ale unei proteine sunt modificate post-translațional cu
ajutorul unei enzime, peptidil-arginin deiminaza (PAD) [69]. Acest
proces fiziologic pare a avea un rol important în degradarea
proteinelor intracelulare în timpul apoptozei [70], dar, pe de altă
parte, există și o asociere strânsă cu procesele inflamatorii în
special de la nivel pulmonar, cerebral și musculoscheletal [68,70].
Cele mai frecvente antigenele citrulinate de interes pentru PR
sunt reprezentate de fibrinogen [71], vimentină [72] și α-enolază
[73]
. Deși până în momentul de față au fost descrise un număr
destul de mare de autoantigene citrulinate, cel mai frecvent test
efectuat pentru identificarea ACPA în ser detectează anticorpii
anti-peptide ciclice sintetice citrulinate de tip IgG (anticorpi
anti-CCP). La momentul actual, deși au fost dezvoltate mai
multe generații, cel mai frecvent sunt folosite testele comerciale
de generația a doua, anti-CCP2 [74]. Datorită faptului că sunt
asociați cu o specificitate și o sensibilitate mult mai mari
decât FR de 95-98%, respectiv 70-80% [69], sunt considerați la
momentul actual cel mai specific test serologic de diagnostic al
PR [74]. Din această cauză, începând cu 2010 au fost introduși
în criteriile ACR/EULAR de clasificare a PR [1], criterii care
permit o identificare mult mai precoce a afecțiunii autoimune.
Este de remarcat și faptul că pot fi determinați numai la o
proporție scăzută, de 1-2% din populația sănătoasă [68] și numai
în mod excepțional în alte afecțiuni autoimune reumatologice
[74]
. Astfel, o metaanaliză recentă [75] a identificat o prevalenţă
de 9,8% în artrita psoriazică şi o corelaţie a prezenţei lor cu
forma poliarticulară simetrică (pseudo reumatoidă) şi cu un
18
Doctor
grad crescut de erozivitate. Pot fi identificaţi şi la aproximativ

17% dintre pacienţii cu lupus eritematos sistemic [76,77] sau la
10% dintre cei cu scerodermie [77]. În aceste cazuri implicarea
articulară evoluează cu o tendinţă mai mare de erozivitate,
dar, se poate lua în discuţie şi posibilitatea de a fi vorba de un
sindrom de overlap. Referitor la infecţia cu virus hepatic C, în
care pozitivitatea FR este destul de frecventă, nu acelaşi lucru
este valabil şi pentru anticorpii anti-CCP.
Revenind la poliartrita reumatoidă, prezența anticorpilor
anti-CCP la debutul bolii este înalt predictivă pentru un grad
crescut de erozivitate [78,79], în timp ce identificarea lor la
pacienții cu artrită nediferențiată pare a se corela cu evoluția
rapidă spre PR, fiind astfel foarte utili în orientarea rapidă
spre diagnostic [80]. Concluzia unei evaluări prospective
de doi ani condusă de Bizzaro et al [81] și efectuată asupra
pacienților cu artrită nediferențiată a fost că timpul până la
întrunirea criteriilor care au dus la diagnosticarea PR a fost
mai scurt la pacienții cu titruri mari ale anticorpilor anti-CCP2
față de cei cu titruri scăzute la momentul înrolării în studiu.
De asemenea, la pacienții cu boală activă pot fi identificați
atât în ser cât și în lichidului sinovial [74].
Multiple studii largi asupra populațiilor nordice, efectuate
prin analizarea serurilor stocate în băncile de donatori [82-85]
și corelate cu datele pacienților din registrele naţionale de
PR au evidenţiat posibilitatea de identificare, în procente
variabile, atȃt a anticorpilor anti-CCP cȃt şi a FR, cu cȃţiva ani
anterior apariţiei primelor manifestări de boală. Deși au fost
înregistrate diferențe între procentele de indivizi identificați
seropozitivi de la un studiu la altul, toate au putut determina
prezența autoanticorpilor înainte de apariția simptomatologiei
articulare. Perioade mai extinse de timp, care merg până la
10 ani anterior (19,3% FR-IgM, respectiv 33,7% anticorpi
anti-CCP) au fost descrise în cohorta suedeză [84] sau până
la 15 ani (27,3% FR-IgM, respectiv 40,5% anticorpi anti-
CCP) în cea norvegiană [82]. Durata de timp a persistenței
seropozitivității anterior apariției manifestărilor de boală pare
a fi cu atât mai mare cu cât vârsta la diagnosticarea PR a
fost mai mare [84,85].
19
Evaluarea statusului anticorpilor anti-CCP este utilă şi în

alegerea tratamentului biologic, anumite tratamente, cum
ar fi rituximabul sau abataceptul, par a fi mai eficiente la
pacienţii seropozitivi [86,87].
Anticoprii anti nucleari

Anticorpii anti nucleari (ANA) sunt autoanticorpi
îndreptaţi împotriva unor componente nucleare cu rol
strucutural sau funcţional (cromatină, enzime, centromer)
dar şi citoplasmatice. Sunt markeri serologici utili pentru
diagnosticarea sau clasificarea anumitor boli sistemice
autoimune deoarece prezenţa lor într-un context clinic
sugestiv poate orienta spre o anumită afecţiune. Deşi
reprezintă un un criteriu indispensabil pentru clasificarea
unor entităţi precum lupusul eritematos sistemic [29,30] sau
boala mixtă de ţesut conjuntiv, ei pot fi întâlniţi şi în alte
boli care nu sunt definite de prezenţa lor. Pe lângă alte
boli autoimune (scleroză sistemică, poli/dermatomiozită,
boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjőgren, hepatită
autoimună, tiroidită autoimună, colangiită biliară primară
etc) pot fi identificaţi şi secundar unor infecţii virale cronice,
neoplaziilor, administrării anumitor medicamente (lupus
indus medicamentos) dar şi în fibroza pulmonară idiopatică
[87-90]
– vezi tabelul numărul 2. Trebuie reţinut faptul că pot
fi întâlniţi şi aproximativ 10% dintre persoanele sănătoase,
în special varstnici, dar în titru scăzut. Prezenţa lor fără
existenţa unui context clinico-biologic sugestiv nu are astfel
nicio relevanţă.
20
Doctor
Tabelul nr. 2 – a fecţiuni/situaţii asociate cu prezenţa

anticorpilor anti nucleari [29,87-90]
Afecţiune Sensibilitate Obligatorii pentru clasificare/diagnosticare
Lupus eritematos sistemic 100% Da, dar nu corelează cu activitatea bolii
Boala Mixtă de ţesut conjunctiv 100% Da (Ac. anti U1RNP)
Lupus indus medicamentos 100% Da (Ac. Anti histone)
Artrita juvenilă idiopatică 20-50% Nu
Scleroză sistemică 97% Nu – dar incluşi în criterii de clasificare de
tip scor (Ac anti SCL70, anti centromer, anti
ARN polimeraza III)
Polimiozită/dermatomiozită 40-80% Nu – dar incluşi în criterii de clasificare de
tip scor (Ac. anti Jo1)
Sindrom Sjögren 48-96% Nu – dar incluşi în criterii de clasificare de
tip scor (Ac. anti Ro şi La)
Sindrom antifosfolipidic 40-50% Nu
Poliartrita reumatoidă 30-50% Nu
Hepatită autoimună 100% Da
Colangiită biliară primară 70% Nu
Tiroidită autoimună 25-30% Nu
Scleroză multiplă 25% Nu
Neoplazii Variabil Nu
Infecţii virale Variabil Nu
Indivizi normali 5-10% -
În acest moment există mai multe metode de determinare,
atȃt calitative (imunofluorescenţă indirectă) cȃt şi cantitative
(ELISA).
Imunofluorescenţa este o tehnică ce permite evidenţierea
unei structuri proteice specifice (antigen, anticorp) prin
legarea de un anticorp marcat cu fluoresceină. Poate fi directă
(utilizată pentru evidenţierea antigenelor, în care anticorpul
primar este marcat cu fluoresceină) şi indirectă (în care
un anticorp secundar marcat cu fluoresceină este utilizat
pentru a evidentia un anticorp primar). Imunofluorescenţa
indirectă (IFID) pe substrat HEp-2 (linii celulare de carcinom
epidermoid laringian uman) este cea mai folosită metodă
de screening dar şi o metodă de referinţă pentru detectarea
acestor anticorpi. Necesită examinarea microscopică cu
lumină ultravioletă după incubarea cu anticorpi conjugaţi cu
fluoresceină îndreptaţi împotriva unei imunoglobuline umane
şi efectuarea unor diluţii succesive. Rezultatul raportează
două aspecte, titrul şi patternul de imunofluorescenţă.
Valoarea sau titrul raportat reprezintă ultima diluţie la care
21
mai puţin de jumătate dintre celulele examinate prezintă

fluorescenţă detectabilă sau, ultima diluţie la care patternul
poate fi detectabil. Cele mai multe laboratoare consideră titrul
peste 1:40 ca fiind considerat pozitiv şi valori semnificative
peste 1:160. Valoarea obligatorie pentru clasificarea ca
şi LES, aşa cum apare în Criteriile EULAR/ACR din 2019
[30]
, este mai mare sau egală cu 1:80. Cele cinci patternuri
recunoscute sunt inelar, nucleolar, pătat, centromeric şi
omogen, corelaţiile cu anumite tipuri specifice de anticorpi fiind
utile pentru identificarea acestora- vezi tabelul numărul 3.
Tabelul nr. 3.- P

attern la imunofluorescenţă indirectă şi
tipul de anticorp anti nuclear corespunzător
Inelar anti ADNdc
Nucleolar anti proteină P ribozomală, anti U3 RNP, anti PM-SCL,
anti ARN polimeraza III (nucleolar fin, sau pătat)
Pătat anti Ro, anti La, anti Sm, anti U1RNP, anti SCL 70 (anti
topoizomeraza1)
Omogen anti histone
Centromeric anti centromer

Deşi foarte utilă şi folosită pe scară largă, imunofluorescenţa,
ca şi tehnică, are mai multe limite. Recunoasterea
patternurilor diferite este operator dependentă, fluorescenţa
se estompează în 1-2 zile şi nu poate fi ulterior reanalizată
fără o fotografiere efectuată la momentul în care s-a făcut
diluţia. Nu în ultimul rȃnd, prezenţa unui anumit pattern poate
împiedica vizualizarea altuia.
Metodele cantitative sunt reprezentate în principal de
ELISA care poate determina următoarele subtipuri de
anticorpi: anti Ro, La, Sm, U1 RNP, Scl-70, PM-Scl, Jo-1,
centromer, histone, proteină ribosomală P, ADNdc. Există
însă date care sugerează o sensibilitate mai mică a testelor
cantitative, motiv pentru care se menţine recomandarea de
a efectua IFID atunci cȃnd clasificăm un pacient cu LES
conform criteriilor din 2019 [30]. Trebuie avut în vedere şi faptul
că evaluarea ANA poate fi uneori negativă în prezența unor
anticorpi față de antigene foarte solubile, cum ar fi SS-A/Ro
sau față de antigene citoplasmatice exprimate insuficient pe
22
Doctor
preparatele Hep-2 sau alte țesuturi, cum ar fi Jo-1.

Termenul de panel ENA (Extractable Nuclear Antigen
- anticorpii anti-antigene nucleare solubile) se referă la
prezenţa unor antigene nucleare şi citoplasmatice care, spre
deosebire de antigenele cromatiniene, sunt solubile în solutie
salina. Este util ca şi metodă de screening al anticorpilor anti
: SSA/Ro, SSB/La, Sm, U1RNP, Jo1, Scl70 şi centromer,
metoda este imunoblot [94,95].
Diferitele tipuri de AAN sunt definite de ţinta lor antigenică
din nucleu care poate fi reprezentată de ADNdc, ADNmc,
nuclozom, histone, ribonucleoproteine. Anumite tipuri de
AAN sunt specifice anumitor boli autoimune sau se corelează
cu manifestări clinice specifice – vezi tabelul numărul 4.
Tabelul nr. 4. - P
rincipalii anticorpi anti nucleari şi
corelaţiile lor clinice
Autoanticorp Imunofluores- Asocieri Corelaţii clinice
cenţa strânse
Anti ADNdc* inelară LES Activitatea bolii
Afectare renală
Anti Sm* pătată LES GNF membranoasă
?afectare neurologi-
că?
Anti SS-A/Ro pătată LES Fotosensibilitate
Anti SS-B/La LES neonatal cu
Sindrom bloc AV
Sjőgren Afectare
extraglandulară
Anti histone omogenă LES medi-
camentos
Anti proteină P Nucleolară/ LES Manifestări
Ribozomală* citoplasmatică neuropsihice
Anti U1RNP pătată BMŢC
Anti centromerică S. CREST Hipertensiune pul-
centromer* monară
Anti SCL 70* nucleolară Scleroza Fibroză pulmonară
sistemică
Anti ARN pătat Scleroza Criza sclerodermică
polimeraza III* sistemică renală
Anti Jo1* difuză Polimiozită Fibroză pulmonară
Anti Mi2* omogenă Dermatomi- Manifestări cutanate
ozită
23
(LES-lupus eritematos sistemic, BMŢC-boală

mixtă de ţesut conjunctiv; GNF-glomerulonefrită
*-specificitate crescută pentru boala menţionată )
Anticorpii antiADN dc (dublu catenar) reacţionează
cu ADN nativ (spre deosebire de Anticorpii anti ADN
monocatenar care reacţionează cu ADN denaturat).
Au specificitate înaltă (95%) şi sensibilitate crescută
(70-75%) pentru lupusul eritematos sistemic, motiv
pentru care îi regăsim printre criteriile de clasificare[30].
Se pot determina prin imunofluorescenţă indirectă
(pattern inelar) pe substrat Crithidia luciliae (flagelat
ce conţine cantităţi crescute de ADN circular),
radioimunoprecipitare (mai rar utilizată în prezent) sau
ELISA. Valorile înalte pot fi determinate la pacienţii
cu afectare renală, motiv pentru care se discută şi
legat de rolul lor în etiopatogenia glomerulonefritei
lupice. În mod particular, nu sunt crescuţi la cei cu
glomerulonefrită membranoasă. Deoarece corelează
cu activitatea bolii sunt utili pentru monitorizarea
acesteia şi sunt incluşi în scorul SLEDAI [33].
Anticorpii anti Sm, denumiţi astfel după Stephanie

Smith, primul pacient la care au fost identificaţi în 1966,
sunt autoanticorpi cu origine nucleară caracterizaţi
prin specificitate crescută, motiv pentru care şi ei
se regăsesc între criteriile de clasificare. Au însă
sensibilitate scăzută, fapt care-i face mai puţin utili.
Pot fi determinaţi intr-un procent mai mare la populaţia
de culoare şi la cea asiatică. În ceea ce priveşte
corelaţiile clinice, există studii care leagă prezenţa lor
de afectarea renală (în special de tip membranos) sau
neurologică.
Anticorpii anti Ro/SS-Aau fost descrişi iniţial în lupus

(sub denumirea de anti Ro) şi apoi în sindromul Sjőgren
(unde au fost denumiţi SS-A, Sjögren’s Syndrome-A),
24
Doctor
ambele terminologii menţinȃndu-se pȃnă la momentul

actual. Ulterior s-a dovedit că este vorba de aceeaşi
autoanticorpi ce au ca ţintă ribonucleoproteine cu
greutatea moleculară între 52-60 kd (Ro52 şi Ro60).
Pot fi determinaţi prin imunofluorescenţă (numai pe
substrat HEp2), Western blot şi ELISA. Asocierile
cele mai strânse sunt cu cele două afecţiuni anterior
menţionate, mai rar alte boli autoimune (sclerodermie,
polimiozită, boală mixtă de ţesut conjunctiv, colangiită
biliară primitivă sau poliartrită reumatoidă) [96,97].
Prevalenţa lor este variabilă în funcţie de metoda
de tesare folosită deoarece substratul HEp2 clasic
poate da rezultate fals negative pentru anti Ro60,
fapt îmbunătăţit prin dezvoltarea unui nou substrat
HeP2000. Această anomalie poate explica statusul
ANA negativ al unor pacienţi care au numai Ac anti
Ro de tip Ro60 şi la care determinarea s-a făcut pe
substrat clasic [96].
Pot fi determinaţi la aproximativ 32-50% dintre
pacienţii cu LES unde se corelează cu fotosensibilitatea
şi manifestările cutanate subacute. Deoarece pot
traversa placenta, mamele cu niveluri crescute
ale acestor autoanticorpi, chiar în absenţa bolii
autoimune, au risc crescut de a da naştere unor feţi
cu lupus neonatal şi bloc atrioventricular congenital,
eveniment care apare în 1-2% din cazuri [98]. 67-
75% din pacienţii cu sindrom Sjőgren (SS) primar
au anticorpii anti Ro/SS-A pozitivi (reprezintă şi unul
dintre criteriile evaluate pentru clasificare). În cazul
sindromului Sjögren secundar procentul este mult mai
mic (aproximativ 10-15%). Se asociază cu o frecvenţă
mai mare a manifestărilor extraglandulare severe.
Prezenţa subsetului anti Ro-52 la pacienţii cu SS pare
a se asocia cu un grad mai mare de severitate a bolii şi
cu un risc de apariţie a afectării pulmonare interstiţiale
[99]
. De asemenea, anti Ro52 sunt mai frecvenţi şi în
25
alte etiologii de tipul sclerodermiei sau BMŢC şi în

această afecţiune existȃnd o corelaţie cu afectarea
pulmonară interstiţială [100,101]. Cȃteva studii [102,103] au
evidenţiat pozitivarea acestor anticorpi cu cȃţiva ani
anterior diagnosticului de LES sau Sindrom Sjögren.
Anticorpii anti La/SS-B, cu acelaşi istoric al
terminologiei ca şi anticorpii anti Ro/SS-A, sunt
îndreptaţi împotriva unei proteine nucleare cu greutatea
moleculară de 46 kd. Deşi asocierile clinice sunt
asemănătoare, sunt întâlniţi mai rar decât anticorpii
anti Ro şi aproape totdeauna asociaţi lor, evoluţia anti
La+ cu anti Ro- fiind foarte rară. În mod excepţional a
fost descrisă prezenţa lor izolată la pacienţi cu hepatită
autoimună sau colangiită biliară primitivă.
Din motivele anterior menţionate, atât anticorpii anti
Ro cât şi anti La trebuie evaluaţi anterior concepţei
cât şi pe parcursul sarcinii la pacientele cu LES sau
sindrom Sjögren.
Anticorpii anti histone pot fi identificaţi la pacienţii cu

lupus idiopatic dar mai ales la cei cu lupus medicamentos
(senzitivitate >95%), însă au specificitate redusă (50-
70% din bolnavii cu lupus activ au pozitiv acest test).
Cel mai frecvent apar consecutiv tratamentului cu
procainamidă, la 75% dintre pacienţi în primul an şi
la 90% după al doilea an de tratament, însă aceşti
pacienţi nu vor dezvolta obligatoriu LES medicamentos.
Hidralazină determină şi ea apariţia acestor anticorpi
la 30-50% din pacienţi, însă prezenţa anticorpilor nu
implică obligatoriu şi apariţia manifestărilor clinice [104].
Lista medicamentelor care se pot însoţi de apariţia
serică a acestor anticorpi este destul de lungă, însă
probabilitate mai mare o întâlnim şi pentru chinidină,
izoniazidă, metildopa, clorpromazină. O tetraciclină
semisintetică a cărei administrare se poate complica
cu lupus medicamentos, minociclina, nu produce decât
26
Doctor
rar anticorpi anti histone (în 70% din cazuri apare

pANCA pozitiv).
Anticorpii anti proteină P ribozomală au

specificitate înaltă pentru LES, dar sensibilitate mică.
Sunt întâlniţi în special la pacienţii cu manifestări
neuropsihice. Se determină prin metodele Western
blot, RIA sau ELISA. Tot specificitate înaltă (>95%) au
şi anticorpii anti cicline-anti PCNA (Proliferating Cell
Nuclear Antigen Antibodies) dar sensibilitate foarte
mică. Nu se dozează de rutină.
Anticorpii anti U1 RNP, identificaţi în titruri mari

în boala mixtă de ţesut conjunctiv (şi posibil în titruri
mici în LES şi scleroza sistemică), au drept ţintă o
ribonucleoproteină bogată în uridină. Titrul peste
1:1200 (criteriile Kahn) sau 1:1600 (criteriile Alarcon-
Segovia) este considerat criteriu obligatoiu pentru
clasificarea ca şi BMTC [105].
Anticorpii anti U3 RNP (anti fibrilarină) au

fost descrişi la 1-5% dintre pacienţii scleroza
sistemică. Patternul la imunofluorescenţă indirectă
este nucleolar. Corelează cu riscul de a dezvolta
hipertensiune pulmonară şi prognostic prost la
pacienţii de culoare [106, 107].
Anticorpii anti centromer se întâlnesc frecvent (15-

40%) la pacienţii cu cu scleroză sistemică, în special
forma limitată, sindrom C.R.E.S.T şi foarte rar la cei cu
scleroză sistemică forma difuză. Uzual sunt determinaţi
prin imunofluorescenţă indirectă pe substrat HEp 2 (aspect
pătat pe nucleii în interfază şi centromeric la nivelul celor în
metafază), mai rar prin ELISA. Prezenţa lor corelează cu
riscul de a dezvolta hipertensiune pulmonară şi afectare
esofagiană [106]. Se regăsesc, alături de anti topoizomeraza
27
I şi anti ARN polimeraza III printre anticoprii evaluaţi în

vederea clasificării unui pacient ca şi scleroză sistemică
(Criteriile ACR/EULAR 2013).
Anticorpii anti SCL-70 (anti topoizomeraza

I) produc imunofluorescenţă nucleolară dar pot fi
determinaţi şi prin imunodifuzie, Western blot prin
ELISA. Sunt specifici pentru scleroza sistemică forma
difuză şi se asociază cu dezvoltarea fibrozei pulmonare
interstiţiale.
Titrurile crescute ale Anticorpilor anti ARN
polimeraza III sunt considerate a avea valoare
prognostică pentru dezvoltarea crizei sclerodermice
renale dar şi cu un risc mai mare de neoplazie. Apar
mai ales la pacienţii cu formă difuză şi au pattern fin
pătat/nucleolar la IFID [106].
Anticorpii anti Jo1 (anti sintetază), cu specificitate
crescută pentru miozite, în special polimiozită, sunt
îndreptaţi împotriva aminoacilARNt sintetaza. Prezenţa
lor se asociază cu un risc crescut de afectare pulmonară
interstiţială. Tot la pacienţii cu miozită apar anticorpii
anti SRP (Signal Recognition Particle), însoţiţi de
prognostic infaust datorită afectării cardiace severe şi
anticorpii anti Mi2 (specifici pentru dermatomiozită).
Anticorpii anti PM-SCL, cu pattern nucleolar,
sunt identificaţi la cei cu overlap slceroză sistemică-
polimiozită. Pacienţii care au pozitivitatea acestor
anticorpi par a avea un prognostic mai bun, în condiţiile
în care afectarea cutanată şi pulmonară pare a fi mai
limitată [108,109].
Modificările din sindromul anti-fosfolipidic
Sindromul antifosfolipidic, este caracterizat de
tromboze arteriale, venoase şi patologie obstetricală
în prezenţa persistentă a anticorpilor antifosfolipidici.
Reprezintă un grup heterogen de anticorpi care se leagă
de proteinele plasmatice având o afinitate crescută
28
Doctor
pentru fosfolipidele de membrană. Sunt reprezentaţi

în principal de anticorpii anticardiolipină (aCL) IgM
sau IgG, anticorpii anti β2-glicoproteina I, Ig G sau
IgM dar şi de testul functional pentru anticoagulantul
lupic [110]. Pot fi întâlniţi la aproximativ 5% din populaţia
sănătoasă.
Incidenţa creşte cu vârsta însă prezenţa lor se
asociază de regulă unei stimulări imune cronice. Studiile
efectuate pe femei cu avorturi spontane recurente
i-au identificat la aproximativ 15% dintre acestea.
Aceştia pot fi identificaţi şi pe perioade limitate de timp
post infecţios. Principalele condiţii asociate cu nivele
crescute ale acestor anticorpi sunt listate în tabelul
numărul 5. În general anticorpii antifosfolipidici asociaţi
cu infecţii sau administrarea unor medicamente sunt
de tipul anticorpilor anticardiolipină Ig M iar prezenţa
lor nu se însoţeşte de obicei de tromboze.
Tabelul nr. 5 - C
ondiţii patologice asociate cu
prezenţa anticorpilor antifosfolipidici
MEDICA- BOLI BOLI NEO-
MENTE AUTOIMUNE INFECŢIOASE PLASME
Fenotiazine LES Hepatită C Limfoame
CONDIŢII Hidralazină Sindrom HIV Mieloame
PATOLOGICE Fenitoină Sjögren HTLV1 Tumori solide
ASOCIATE CU Procainamidă Poliartrită Mononucleoză (pulmon,
PREZENŢA
Chinidină reumatoidă Malarie colon, col
ANTICORPILOR
Propranolol Scleroză Septicemii uterin,
AFL
Amoxicilină sistemică bacteriene prostată,
Streptomicină Poli/dermato- timus,
Interferon α miozita ovar, sân)
Anticoncepţion- Sindrom
ale orale Behçet
Vasculite
sistemice
Purpură
trombocitope-
nică idiopatică
Anemie
hemolitică
29
Primii anticorpi antifosfolipidici au fost detectaţi la

începutul secolului la pacienţii cu sifilis. Era vorba de
anticorpi care reacţionau cu extrase din inimă bovină
identificate ulterior ca şi cardiolipină. Aceste observaţii
au stat la baza testului de screening VDRL (Veneral
Disease Research Laboratories), test care măsoară
aglutinarea particulelor lipidice care conţin colesterol şi
cardiolipină încărcată negativ. Ulterior testarea masivă
pentru infecţia spirochetică a dus la observaţia că
mulţi pacienţi cu lupus eritematos sistemic au pozitivă
această explorare fără a avea şi alte stigmate de
sifilis. Anticorpii anticardiolipină (aCL) se leagă de
cardiolipină şi determină aglutinare similară cu cea de
la pacienţii cu lues. În anii 90 s-a descoperit că anumiţi
aCL necesită prezenţa unei proteine plasmatice care
leagă fosfolipide (β2 glicoproteina I) pentru a putea
lega cardiolipina [110,111]. Aceşti anticorpi sunt cei întâlniţi
la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic şi lupus dar nu şi
la cei cu sifilis sau alte boli infecţioase. Sunt detectaţi
prin metode imunologice de tip ELISA (Enzyme-Linked
Immunosorbent Assay) pentru izotipurile IgG, IgM şi
IgA în prezenţa serului bovin cu β2 glicoproteina I.
Atât specificitatea lor pentru sindromul antifosfolipidic
cât şi riscul de evenimente trombotice cresc cu titrul
şi sunt mai mari pentru cei de tip IgG decât pentru cei
de tip IgM. Anticorpii anti β2 glicoproteina I sunt
determinaţi tot prin ELISA. β2 glicoproteina I, denumită
şi apolipoproteina H este o proteină care se leagă
de substanţele anionice şi inhibă calea coagulării
intrinseci, activitatea protrombinazei şi agregarea
trombocitară dependentă de adenozin difosfat, având
în acest fel efect anticoagulant [112-114].
Prezenţa anticorpilor anti fosfolipidici se asociază
cu prelungirea timpului tromboplastină parţial activat
(aPTT). Există şi excepţii, în special în momentul
existenţei unei tromboze masive care poate normaliza
această valoare .
30
Doctor
Spre deosebire de ceilalţi anticorpi antifosfolipidici

descrişi mai sus, anticoagulantul lupic este identificat
prin teste în care se prelungesc timpii de coagulare
(tabelul numărul 6) În general anticoagulantul lupic
este mai specific pentru sindromul antifosfolipidic
iar anticorpii anticardiolipină sunt mai sensibili. De
asemenea, prezenţa anticoagulantului lupic se
asociază cu un risc trombotic/de patologie obstetricală
mai mare.
Tabelul nr. 6 - Algoritmul de determinare al

anticoagulantului lupic adaptat
după The International Society
of Thrombosis and Haemostasis
(ISTH) [115]
ETAPE METODE FOLOSITE
Etapa de screening – prelungirea a minim unul din două teste de screen-
ing bazate pe principii diferite. Se poate alege dintre următoarele patru
I teste dependente de fosfolipide:
- aPTT,
- dRVVT (testul cu venin de vipera Russel diluat),
- KCT (timpul de coagulare a caolinului)
- Timpul de protrombină diluat
Cel mai frecvent se utilizează aPTT şi KCT.
Daca se obtine un rezultat pozitiv la unul din cele doua teste se
trece la etapele de mai jos.
II Un amestec 1:1 de plasma normală + plasma pacientului, fără prein-
cubare şi reevaluarea testelor de coagulare efectuate în etapa I, de
screening.
Dacă timpii rămân prelungiţi, cauza este prezenţa unui inhibitor, fie an-
ticoagulantul lupic (AL) fie un factor de inhibiţie specific. Dacă apare
corecţie, atunci AL este exclus şi cauza cea mai probabilă este defi-
cienţa unui alt anume factor.
III Confirmarea prezenţei anticoagulantului lupic prin scurtarea sau corec-
tarea timpului de coagulare după adăugarea fosfolipidelor în exces. Se
testează proba pacientului cu reactivul care are concentraţie ridicată
de fosfolipide (confirmare) şi se compară rezultatul obtinut cu cel de
la etapa de screening (în prezenţa unui reactiv cu un conţinut scăzut
în fosfolipide); se calculează corecţia procentuală [(screen – confirm)
/ screen] x 100, fie raportul LA (screen/confirm) şi se interpretează în
raport cu valorile cut-off stabilite pentru plasma normală.
IV Eliminarea altor coagulopatii care dau reacţii similare folosind reacţii
speciale
31
Datorită faptului că există o multitudine de situaţii

care induc apariţia tranzitorie de anticorpi anti
fosfolipidici (vezi tabelul numărul 5) sau pozitivitatea
anticoagulantului lupic, la momentul actual, conform
criteriilor de clasificare a sindromului antifosfolipidic[112],
este necesară o testare pozitivă în două sau mai
multe ocazii, la mai mult de douăsprezece săptămȃni
distanţă. Profilul antifosfolipidic este un factor important
al determinării riscului de evenimente trombotice şi
obstetricale şi, consecutive, al tipului se tratament
utilizat. Conform recomandărilor EULAR din 2019 [116]
există trei grupe de risc detaliate în cadrul tabelului
numărul 7.
Tabelul nr. 7. - D efinirea titrurilor medii-înalte
de antiforpi anti-fosfolipidici şi a
profilurilor de risc, adaptat după
recomandările EULAR 2019 [116]
Titru mediu înalt de Titru de anticorpi anti cardiolipină de tip IgG şi/sau IgM peste
anticorpi >40 unităţi sau titru > de a 99 percentilă pentru laboratorul
respectiv, determinat prin ELISA
Titru de anticorpi anti beta2 glicoproteina I de tip IgG şi/sau
IgM peste >40 unităţi sau titru > de a 99 percentilă pentru
laboratorul respectiv, determinat prin ELISA
Profilul de risc înalt Prezenţa în două sau mai multe ocazii, la mai mult de 12
săptămȃni fiecare a anticoagulantului lupic (măsurat conform
protocolului ISTH), sau
Dublă pozitivitate (oricare două dintre anticoagulantul lupic,
anticorpii anti cardiolipină, anticorpii anti beta 2 glicoproteina I)
Triplă pozitivitate
Prezenţa persistentă de titruti înalte ale anticorpilor anti
fosfolipidici
Profilul de risc scăzut Identificarea izolată a anticoagulantului lupic sau a anticorpilor
anti beta2 glicoproteina I în titruri joase-medii¸ în special în
condiţii de pozitivitate tranzitorie
Anticorpii anti citoplasmă neutrofilică (ANCA)
Anticorpii anti citoplasma neutrofilică (ANCA) sunt
anticorpi îndreptaţi împotriva unor proteine specifice
din citoplasma neutrofilelor şi lizozomii monocitelor.
În momentul de fațǎ determinarea ANCA joacǎ
un rol important în diag-nosticarea și clasificarea
vasculitelor. Ultima clasificare de nomenclatură,
32
Doctor
Revised International Chapel Hill Consensus

Conference on Nomenclature of Vasculitides din
2012 [117] a subclasificat vasculitele de vas mic în două
subclase, vasculite ANCA pozitive şi vasculitele prin
complexe immune.
ANCA pot fi determinați prin imunofluorescențǎ (IF)
(serul pacientului se incubeazǎ cu neutrofile umane
fixate cu etanol), consideratǎ pȃnă acum cȃtiva ani [118]
metoda preferată de screening sau prin metode antigen
specific de tip ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent
assay). Deşi a existat recomandarea de a folosi
imunofluorescenţa ca şi metodă de screening şi
confirmare prin ELISA [118], recomandările actuale [119],
mai ales în condiţiile scăderii preţului şi a creşterii
acurateţii acestora din urmă, nu mai pun accent pe
utilizarea IF.
La imunofluorescență prezența ANCA genereazǎ
două tipuri majore de patternuri, pANCA (perinuclear)
şi cANCA (citoplasmic). Aspectul pANCA (perinuclear)
se datoreazǎ distribuției proteinelor cationice în jurul
nucleului ca rezultat al tratamentului cu etanol. În
acest caz antigenul țintǎ este reprezentat în principal
de mieloperoxidazǎ (MPO - o enzimǎ care catalizeazǎ
peroxidarea cloritului în hipoclorit). Din acest motiv
pANCA determinaţi prin IF au ca şi echivalent ELISA
anticorpii anti-MPO. Anticorpii de tip pANCA/anti-MPO
pot fi întalniți în poliangiita microscopică (PMA) la mai mult
de douǎ treimi din pacienți), granulomatoza eozinofilică
cu poliangiită (GEPA) 20-40% din pacienți dar și la
5-20% dintre pacienţii cu granulomatoza cu poliangiită
(GPA), lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjȍgren,
poliartrita reumatoidǎ sau administrarea anumitor
medicamente (vezi tabelul numărul 8). Existǎ și alte
proteine țintǎ, de tipul lactoferinei, elastinei etc care
pot da aspect perinuclear.
Antigenul țintǎ pentru cANCA este unul singur,
proteinaza-3 (PR3- o serin proteazǎ neutrofilicǎ de
33
29-kDa localizatǎ în granulele azurofile). Aspectul la

imunofluorescențǎ este cel citoplasmic. Anticorpii de tip
cANCA/anti-PR3 sunt înalt specifici (80-90%) și sensibili
pentru granulomatoza cu poliangiitǎ forma sistemicǎ
activǎ clinic. Nivelul lor pare a corela cu activitatea bolii
şi se discută şi de rolul lor patogenic. Pe de altă parte,
deşi mai multe rezultate înclină spre acest aspect,
datorită unor rezultate conflictuale [120-122], încă nu este
foarte clar dacă o creştere bruscă a titrului de anticorpi
poate fi predictivă pentru recădere.
Trebuie notat şi faptul că statusul ANCA se poate
schimba în cursul evoluţiei bolii astfel încȃt, un test
negativ, dar în context clinic sau histologic sugestiv,
nu infirmă diagnosticul de vasculită ANCA pozitivă.
În general dubla pozitivitate p şi c ANCA este
excepţională, una dintre puţinele condiţii în care a
fost citată fiind expunerea la levamisole în condiţiile
consumului de cocaină contaminată cu această
substanţă [123].
La imunofluorescenţă a mai fost descris un pattern,
care nu a putut fi încadrat ca şi citoplasmic sau
perinuclear, motiv pentru care a fost numit “atipic”,
aANCA. Este întȃlnit în bolile inflamatorii ale colonului,
fibroza cistică sau colangiita sclerozantă primară.
Tabelul nr. 8. - S
ituaţii care se pot asocial cu
pozitivitatea ANCA
cANCA/anti PR3 pANCA/anti MPO
Granulomatoza cu poliangiită Poliangiita microscopică (60-50%)
(80-90%) Granulomatoza cu poliangiită (20%)
Poliangiita microscopică (30%) Granulomatoza eozinofilică cu po-
Granulomatoza eozinofilică cu liangiită (45%)
poliangiită (5%)
Vasculita ANCA+ asociată me- Vasculita ANCA+ asociată medica-
dicamentelor (10%) mentelor (90%)
Lupus eritematos sistemic (2%) Lupus eritematos sistemic (10%)
Crioglobulinele
Crioglobulinele sunt complexe de imunoglobuline
(Ig) care precipită la rece (la temperaturi sub
34
Doctor
temperatura corporală normală) şi care se redizolvă

la încălzire. Se recoltează şi se transportă în eprubete
preîncălzite, se centrifughează la 37⁰C şi ulterior serul
incubează pentru 2-7 zile (în medie 72h) în frigider, la
4⁰C. Acest protocol este foarte important de respectat
deoarece manipularea de la momentul recoltării
până la laborator la temperaturi <37⁰C poate produce
rezultate fals-negative. Precipitatul rezultat permite o
estimare cantitativă în timp ce electroforeza acestuia
indică tipurile de imunoglobuline implicate: tip I (Ig
monoclonale), II (mixte cu un component monoclonal
frecvent tip IgMk şi altul policlonal IgG), III (mixte cu
ambele componente policlonale). Tipul I este întâlnit în
afecţiuni limfoproliferative, tipul II în infecţia cu virusul
hepatic C, neoplazii, boli autoimune, iar tipul III pe
lângă infecţii cronice (VHC, endocardita bacteriană
subacută) este întâlnit mai frecvent în boli autoimune,
vezi tabelul numărul 9 [124].
Tabelul nr. 9 - caracteristicile crioglobulinelor

Tip de Conţinut Afecţiuni asociate
crioglobuline
Tipul I Ig monoclonale gamapatii monoclonale
Ig G, Ig M, mai mielom multiplu
rar IgA macroglobulinemie Waldenström
leucemie cronică limfocitară
Tipul II - mixte amestec de Ig M, infecţie cronică VHC, VHB, HIV
G sau A mono- afecţiuni autoimune (LES, sindrom
clonale tip FR şi Sjögren)
Ig policlonale afecţiuni limfoproliferatice
Tipul III - mixte amestec de IgG afecţiuni autoimune
policlonal şi IgM
policlonal
Evaluarea antigenului HLA (Human Leucocyte
Antigen)
Este cunoscută asocierea anumitor afecţiuni cu
diferite alele ale antigenelor HLA. În practica zilnică
reumatologică utilitatea dozării s-a dovedit în special
pentru antigenul HLA B27 deoarece este unanim
recunoscută prezenţa acestui teren genetic la pacienţii
35
cu spondilartrite. Asocierea cea mai strȃnsă este cu

spondilita anchilozantă 80-95% şi spondilartrita axială
nonradiografică 75-85% dintre pacienţi avȃnd această
particularitate în timp ce un procent mai scăzut este
întȃlnit în spondilartritele periferice [125, 126]. Pozitivitatea
Ag. HLAB27 este utilă şi în aplicarea criteriilor ASAS
de clasificare a spondilartritelor [127], atȃt axiale cȃt
şi periferice. Totuşi statusul HLA B27 negativ, nu
infirmă diagnosticul. Pozitivitatea este identificată
şi la 5-6% din populaţia sănătoasă [128]. Metodele
folosite pentru identificarea lui sunt: MLCT (test de
microlimfocitotoxicitate), citometrie de flux sau PCR.
Antigenul HLA B51 este mai frecvent întȃlnit
la pacientii cu boală Behçet, în special la cei cu
aglomerare familială, dar fără ca testarea acestuia să
fie inclusă între criteriile de clasificare [129].
Examenul lichidului sinovial
Examenul lichidului articular este de un real folos
în diagnosticul pozitiv şi diferenţial al multor suferinţe
articulare şi în special în condiţiile monoartritelor acute.
Articulaţia normală, funcţie de dimensiune, poate
prezenta până la 3,5 ml de lichid sinovial transparent,
incolor, pH 7,4, cu vâscozitate înaltă şi celularitate
foarte mică, proteine aproximativ o treime din valoarea
plasmatică şi nivel al glucozei similar cu cel din plasmă.
Orice lichid sinovial obţinut prin artrocenteză ar trebui
evaluat pentru determinarea celularităţii, procentului
de polimorfonucleare neutrofile, cristalelor, nivelului
glucozei. Este necesară de asemenea coloraţia Gram
şi cultura lichidului pentru excluderea artritelor septice.
Aşa cum se poate observa în tabelul 10, clasificarea
se face funcţie de numărul de celule (leucocite)/mm³
în lichid normal (<200), neinflamator (200-2000),
inflamator (2000-75000), septic (>75000). Aceste valori
sunt orientative pentru lichidul inflamator deoarece
uneori poate fi întâlnită şi o celularitate între 75000
şi 100000/mm³ (aspect pseudoseptic), în special în
36
Doctor
poliartrita reumatoidă, artrita reactivă, artrita psoriazică

intens erozivă şi gută, fără a fi vorba de o suprainfecţie.
Valorile peste 100000/mm³ sunt înalt sugestive pentru
artritele septice.
Tabel Nr. 10. - C

lasificarea şi principalele caracteristici
ale lichidului sinovial
Normal Neinflamator Inflamator Septic
Celularitate <200 200-2000 2000-75000 >75000
(celule/mm³)
PMN (%) <25 <25 >50 >75
Vâscozitate înaltă înaltă scăzută variabilă
Caracter transudat transudat exudat exudat
Vâscozitatea poate fi evaluată consecutiv manipulării

câtorva picături de lichid între degete sau evacuării
câtorva picături de lichid din seringă şi aprecierea
lungimii picăturii până la desprindere. Normal aceasta
este de 2-5 cm, în timp ce pentru lichidul inflamator,
cu vâscozitate redusă, comportamentul este identic
cu al apei.
Aspectul poate fi şi el orientativ în condiţiile în care
lichidul normal este aproape incolor şi transparent,
cel artrozic galben-clar iar lichidul inflamator este în
general galben şi îşi pierde din transparenţă odată
cu creşterea celularităţii. Frecvent exudatele vechi, în
special din poliartrita reumatoidă pot conţine flocoane,
corpii riziformi (rice bodies), formate din fibrină, colagen
şi resturi celulare care fac dificilă artrocenteza. Acelaşi
aspect poate apărea şi în artritele TBC. Firişoare
de sânge pot apărea datorită lezării unor vase mici
în timpul artrocentezei. Prezenţa unui lichid franc
hemoragic poate orienta spre anumite etiologii (Tabel
numărul 11).
37
Tabelul nr. 11. - P

rincipalele etiologii ale artritelor
cu lichid noninflamator, inflamator
şi hemoragic.
Noninflamator Inflamator Hemoragic
Artroza Poliartrită reumatoidă Posttraumatic
Osteonecroze Artrita juvenilă idiopatică Sinovita vilonodulară
aseptice LES Alte tumori articulare
Posttraumaric Spondilartropatii Hemofilia
Tumori seronegative Boala von Willebrand
Pancreatită Scleroza sistemică Tratament
Boli endocrine Sindrom Sjőgren anticoagulant
Amiloidoza Poli/dermatomiozita Trombocitopenia
Siclemia/ Vasculite severă
hemoglobinopatii Sarcoidoză Boli mieloproliferative
Sindrom Ehlers- Gută/pseudogută cu trombocitoză
Danlos Reumatism articular acut Fistula arterio-
Osteoartropatia Endocardita bacteriană venoasă
hipertrofică subacută Pseudoguta
Artrite virale, fungice Artropatia Charcot
sau cu mycobacerii, TBC articular
spirochete Scorbut
Sindrom Stevens- Post artrocenteză
Johnson
Microscopia cu lumină polarizată poate identifica
prezenţa diferitelor tipuri de cristale al căror aspect
este sugestiv: aciculare cu birefringenţă negativă
(urat monosodic-gută), romboide sau rectangulare
cu birefringenţă pozitivă (pirofosfat de calciu dihidrat-
condrocalcinoză), bipiramidale cu birefringenţă pozitivă
(oxalat de calciu-insuficienţă renală), rectangulare
cu colţ ciupit şi birefringenţă variabilă (colesterol-se
întâlnesc în special în revărsatele inflamatorii vechi
din poliartrită), cruce de Malta cu birefringenţă pozitivă
(picături lipidice-în artrite acute sau bursite), romboide
sau aciculare neregulate cu birefringenţă pozitivă
(administrare de glucocorticoizi intraarticular) etc .
Prezenţa unui nivel scăzut al glucozei în lichidul
sinovial (>30-40mg/dl comparativ cu cel al plasmei) se
întâlneşte în artritele septice şi în poliartrita reumatoidă.
Complementul nu se determină în mod uzual în
lichidul sinovial (lichidul se centrifughează şi ulterior se
38
Doctor
incubează la -70⁰C), însă dacă această dererminare

se efectuează la pacienţii cu lupus sau poliartrită
reumatoidă se constată o valoare scăzută (<30%
decât în ser).
Prin teste speciale în lichidul sinovial mai pot fi
identificate complexe imune circulante, celule lupice
(lupus eritematos sistemic), factor reumatoid, ragocite
(poliartrita reumatoidă).
Tabel nr. 12. - C

aracterele lichidului sinovial în
principalele afecţiuni articulare.
PR LES SpA Gută Septic Artroză
Aspect Galben ± Galben Galben Lăptos Galben- Galben-clar
flocoane opac
Vâscozitate scăzută scăzută scăzută scăzută variabilă înaltă
Celularitate 2000- 2000- 2000- 5000- >75000 200-2000
(celule/mm³) 75000 50000 75000 75000
Nivel glucoza scăzut normal normal normal scăzut Normal
Complement scăzut scăzut normal normal normal normal
Complexe - + - - - -
imune
Factor reuma- + - - - - -
toid
Ragocite + - - - - -
Particularităţi ragocite, CI - cristale culturi + -
FR
PR-poliartrită reumatoidă; LES-lupus eritematos
sistemic; SpA spondilartrită FR-factor reumatoid; CI-
complexe imune
39
BIBLIOGRAFIE:
1. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis
classification criteria: an American College of Rheumatology/
European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann
Rheum Dis 2010; 69:1580.
2. Dasgupta B, Cimmino MA, Kremers HM, et al. 2012
Provisional classification criteria for polymyalgia rheumatica:
A European League Against Rheumatism/American College of
Rheumatology collaborative initiative. Arthritis Rheum 2012; 64:943
3. Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, et al. A simplified
disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical
practice. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:244.
4. van Tuyl LH, Britsemmer K, Wells GA, et al. Remission
in early rheumatoid arthritis defined by 28 joint counts: limited
consequences of residual disease activity in the forefeet on
outcome. Ann Rheum Dis 2012; 71:33.
5. Machado PM, Landewé R, Heijde DV, Assessment of
SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): 2018 update of the
nomenclature for disease activity states. Ann Rheum Dis 2018;
77:1539.
6. Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal
disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for
treatment. Ann Rheum Dis 2010; 69:48.
7. Miller A, Green M, Robinson D. Simple rule for calculating
normal erythrocyte sedimentation rate. Br Med J (Clin Res Ed)
1983; 286:266.
8. Jurado RL. Why shouldn’t we determine the erythrocyte
sedimentation rate? Clin Infect Dis 2001; 33:548.
9. Arik N, Bedir A, Günaydin M, et al. Do erythrocyte
sedimentation rate and C-reactive protein levels have diagnostic
usefulness in patients with renal failure? Nephron 2000; 86:224.
10. https://www.uptodate.com/contents/acute-phase reactants
11. Osei-Bimpong A, Meek JH, Lewis SM. ESR or CRP? A
comparison of their clinical utility. Hematology. 2007;12:353–357.
12. Bray C, Bell LN, Liang H, et al. Erythrocyte sedimentation
rate and C-reactive protein measurements and their relevance in
clinical medicine. WMJ. 2016;115:317–321.
13. Harrison M. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive
protein. Aust Prescr. 2015;38:93–94.
14. Kushner I, Rzewnicki D, Samols D. What does minor
elevation of C-reactive protein signify? Am J Med 2006; 119:166.
e17.
15. Slade GD, Ghezzi EM, Heiss G, et al. Relationship between
periodontal disease and C-reactive protein among adults in the
40
Doctor
Atherosclerosis Risk in Communities study. Arch Intern Med 2003;

163:1172.
16. Emerging Risk Factors Collaboration, Kaptoge S, Di
Angelantonio E, et al. C-reactive protein concentration and risk
of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual
participant meta-analysis. Lancet 2010; 375:132.
17. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR
recommendations for the management of rheumatoid arthritis with
synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:
2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79:685.
18. Rudwaleit M, Listing J, Brandt J, et al. Prediction of a major
clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor alpha
blockers in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004; 63:665.
19. Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, et al.
Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response
in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing
spondylitis. J Rheumatol 2009; 36:801.
20. Enocsson H, Sjöwall C, Skogh T, et al. Interferon-alpha
mediates suppression of C-reactive protein: explanation for muted
C-reactive protein response in lupus flares? Arthritis Rheum 2009;
60:3755.
21. Dima A, Opris D, et al. Is there still a place for erythrocyte
sedimentation rate and C-reactive protein in systemic lupus
erythematosus? Lupus. 2016 Oct;25(11):1173-9.
22. Wu JY, Lee SH, Shen CJ, et al. Use of serum procalcitonin
to detect bacterial infection in patients with autoimmune diseases:
a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2012;
64:3034.
23. Samsudin I, Vasikaran SD. Clinical Utility and Measurement
of Procalcitonin. Clin Biochem Rev 2017; 38:59.
24. Brunger AF, Nienhuis HLA, Bijzet J, Hazenberg BPC.
Causes of AA amyloidosis: a systematic review. Amyloid 2020;
27:1.
25. Fautrel B, Zing E, Golmard JL, et al. Proposal for a new
set of classification criteria for adult-onset still disease. Medicine
(Baltimore) 2002; 81:194.
26. Weiss G, Schett G. Anaemia in inflammatory rheumatic
diseases. Nat Rev Rheumatol 2013; 9:205.
27. Velo-García A, Castro SG, Isenberg DA. The diagnosis
and management of the haematologic manifestations of lupus. J
Autoimmun 2016; 74:139.
28. Fayyaz A, Igoe A, Kurien BT, et al. Haematological
manifestations of lupus. Lupus Sci Med 2015; 2:e000078.
29. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, et al. Derivation and
validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics
classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis
41
Rheum 2012; 64:2677.

30. Aringer M, Costenbader K, Daikh D, et al. 2019 European
League Against Rheumatism/American College of Rheumatology
Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis
Rheumatol 2019; 71:1400.
31. Lee EB et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid
arthritis. The New England journal of medicine 370, 2377–2386,
doi:10.1056/NEJMoa1310476 (2014)
32. Taylor PC et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab
in Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine 376,
652–662, doi:10.1056/NEJMoa1608345 (2017)
33. Touma Z, Urowitz MB, Gladman DD. SLEDAI-2K for a 30-
day window. Lupus 2010; 19:49.
34. Arora S, Isenberg DA, Castrejon I. Measures of Adult
Systemic Lupus Erythematosus: Disease Activity and Damage.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2020; 72 Suppl 10:27.
35. Newman K, Owlia MB, El-Hemaidi I, Akhtari M.
Management of immune cytopenias in patients with systemic lupus
erythematosus - Old and new. Autoimmun Rev 2013; 12:784.
36. Rigby WFC, Lampl K, Low JM, Furst DE. Review of Routine
Laboratory Monitoring for Patients with Rheumatoid Arthritis
Receiving Biologic or Nonbiologic DMARDs. Int J Rheumatol 2017;
2017:9614241.
37. England BR, Tiong BK, Bergman MJ, et al. 2019 Update
of the American College of Rheumatology Recommended
Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2019; 71:1540.
38. https://srreumatologie.ro/resurse-educationale/
39. Milone M. Diagnosis and Management of Immune-Mediated
Myopathies. Mayo Clin Proc 2017; 92:826.
40. Hengstman GJ, Vogels OJ, ter Laak HJ, et al. Myositis
during long-term interferon-alpha treatment. Neurology 2000;
54:2186.
41. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al. Diagnosis
and Management of Paget’s Disease of Bone in Adults: A Clinical
Guideline. J Bone Miner Res 2019; 34:579.
42. Hak EA, Choi HK. Menopause, postmenopausal hormone
use and serum uric acid levels in USwomen – The third national
health and nutrition examination survey. Arthritis Research
&Therapy 2008; 10:R116
43. Neogi T, Jansen TL, Dalbeth N, et al. 2015 Gout
Classification Criteria: an American College of Rheumatology/
European League Against Rheumatism collaborative initiative.
Arthritis Rheumatol 2015; 67:2557.
44. Park YB, Park YS, Lee SC, et al. Clinical analysis of gouty
patients with normouricaemia at diagnosis. Ann Rheum Dis 2003;
62:90.
42
Doctor
45. Schlesinger N, Norquist JM, Watson DJ. Serum urate during

acute gout. J Rheumatol 2009; 36:1287.
46. Prohászka Z, Nilsson B, Frazer-Abel A, Kirschfink M.
Complement analysis 2016: Clinical indications, laboratory
diagnostics and quality control. Immunobiology 2016; 221:1247.
47. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R, “Rheumatoid Factors:
Clinical Applications,” Disease Markers, vol. 35, no. 6, Article ID
726598, 2013. doi:10.1155/2013/726598
48.Westwood OM, Nelson PN, Hay FC. Rheumatoid factors:
what’s new? Rheumatology (Oxford) 2006; 45:379.
49. Waaler E. On the occurrence of a factor in human serum
activating the specific agglutination of sheep blood corpuscles.
Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1939;17:172–82.
50. Rose HM, Ragan C, et al., “Differential agglutination of
normal and sensitized sheep erythrocytes by sera of patients with
rheumatoid arthritis,” Proceedings of the Society for Experimental
Biology and Medicine, vol. 68, no. 1, pp. 1–6, 1948
51. Plotz J, J. M. Singer, “The latex fixation test. I. Application
to the serologic diagnosis of rheumatoid arthritis,” The American
Journal of Medicine, vol. 21, no. 6, pp. 888–892, 1956
52. Ball J, Bloch KJ, Burch T A, Kellgren J H, et al.,
“Comparative studies of serologic tests for rheumatoid
disease. II. A comparison of the bentonite flocculation test
and the sensitized sheep cell agglutination test,” Arthritis and
Rheumatism,vol.5,pp.61–69,1962
53. Ailus K, Melamies L, Tuomi T, Palosuo T, et al, “Measuring
rheumatoid factor in nonrheumatoid subjects: immunoturbidimetric
assay, latex slide test, and enzyme-linked immunosorbent assay
compared,” Clinical Chemistry, vol. 37, no. 10, part 1, pp. 1766–
1769, 1991
54. Ulvestad E, Wilfred LL, Kristoffersen KE, “Measurement
of IgM rheumatoid factor by ELISA,” Scandinavian Journal of
Rheumatology, vol. 30, no. 6, pp. 366–366, 2001
55. Van Boekel MA, Vossenaar ER, van den Hoogen FH,
van Venrooij WJ. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis:
specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res 2002;4:87–
93
56. Arnett FC, Edworthy SM, Block DA, et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification
of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.
57. Aletaha D, Neogi T, Silman A, et al. The 2010 American
College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism
classification criteria for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2010;69:1580–8.
58. Palazzi C, Buskila B, D’Angelo S, D’Amico E, et al.,
“Autoantibodies in patients with chronic hepatitis C virus infection:
pitfalls for the diagnosis of rheumatic diseases,” Autoimmunity
43
Reviews, vol. 11, no. 9, pp. 659–663, 2011.

59. Pawlotsky JM, Roudot-Thoraval F, Simmonds P, et al.
Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C and
hepatitis C virus serotypes. Ann Intern Med 1995; 122:169.
60. Clifford BD, Donahue D, Smith L, et al. High prevalence
of serological markers of autoimmunity in patients with chronic
hepatitis C. Hepatology 1995; 21:613.
61. Chen W-M, Kao-Chi Chang K-C, et al, The clinical roles of
rheumatoid factor in the treatment of chronic hepatitis C infection,
Int J Clin Exp Med 2017;10(6):9456-9462
long-term cohorts. Rheumatology (Oxford) 2016; 55:1053.
62. Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Rheumatoid factor
determines structural progression of rheumatoid arthritis
dependent and independent of disease activity. Ann Rheum Dis
2013; 72:875.
63. Terao C, Yamakawa N, Yano K, et al. Rheumatoid Factor
Is Associated With the Distribution of Hand Joint Destruction in
Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 2015; 67:3113.Huang S,
He X, Doyle TJ, et al.
64. Association of rheumatoid arthritis-related autoantibodies
with pulmonary function test abnormalities in a rheumatoid arthritis
registry. Clin Rheumatol 2019; 38:3401.
65. B. Másdóttir, T. Jónsson, V. Manfreðsdóttir, A. Víkingsson,
Á. Brekkan, H. Valdimarsson, Smoking, rheumatoid factor isotypes
and severity of rheumatoid arthritis, Rheumatology, Volume 39,
Issue 11, November 2000, Pages 1202–1205
66. Eberhardt KB, Truedsson L, Pettersson H, et al. Disease
activity and joint damage progression in early rheumatoid arthritis:
relation to IgG, IgA, and IgM rheumatoid factor. Ann Rheum Dis
1990; 49:906.
67. van Leeuwen MA, Westra J, van Riel PL, et al. IgM, IgA,
and IgG rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis predictive
of radiological progression? Scand J Rheumatol 2005; 24:146.
68. Schellekens GA, de Jong BAW, van den Hoogen FHJ,
van de Putte LBA. 1998. Citrulline is an essential constituent of
antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific
autoantibodies. J Clin Investig 101:273–281.
69. Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, van den Hoogen
FH, et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis
antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis
Rheum 2000;43:155–63.
70. Ming-Chi Lu, Chia-Li Yu, Hui-Chun Yu, Hsien-Bin Huang
et al, Anti-citrullinated protein antibodies promote apoptosis of
mature human Saos-2 osteoblasts via cell-surface binding to
citrullinated heat shock protein 60 Immunobiology, Volume 221,
Issue 1, Pages 76-83
71. Masson-Bessiere C, Sebbag M, Girbal-Neuhauser E,
44
Doctor
et al, The major synovial targets in rheumatoid arthritis-specific

antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the alpha- and
beta-chains of fibrin. J Immunol 2001;166:4177-84
72. Vossenaar ER, Despres N, Lapointe E, et al, Rheumatoid
arthritis specific anti Sa antibodies target citrullinated vimentin,
Arthritis Research Ther 2004;6:R142-50
73. Lundberg K, Kinloch A, Fisher BA, et al. Antibodies to
citrullinated alpha-enolase peptide 1 are specific for rheumatoid
arthritis and cross react with bacterial enolase. Arthritis Rheum
2008; 58:3009-19
74. Van Venrooij WJ, van Beers JJ, Prujin GI, Anti CCP
antibodies: the past, the present and the future. Nat Rev
Rheumatol 2011;7:391-8
75. Kim KY, Lee YH. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody in
psoriatic arthritis: a meta-analysis of its frequency and association
with clinical features. Z Rheumatol. 2019 Jul 8.
76. Qing YF, Zhang QB, Zhou JG, et al. The detecting and
clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in
patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2009; 18:713.
77. Kakumanu P, Sobel ES, Narain S, et al. Citrulline
dependence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in
systemic lupus erythematosus as a marker of deforming/erosive
arthritis. J Rheumatol 2009; 36:2682.
78. Meyer O, Labarre C, Dougados M, Goupille P, et
al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early
rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage.
Ann Rheum Dis 2003;62:120–6.
79. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM.
How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for
persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:357–65.
80. Van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, de
Jong BA, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides
predict progression to rheumatoid arthritis in patients with
undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis
Rheum 2004;50:709–15
81. Bizzaro N, Bartolini E, Morozzi G, Manganelli S, et al. Anti-
cyclic citrullinated peptide antibody titer predicts time to rheumatoid
arthritis onset in patients with undifferentiated arthritis: results from
a 2-year prospective study, Arthritis Research & Therapy 2013,
15:R16
82. Jorgensen KT, Wiik A, Pedersen M, Hedegaard CJ, et al.
Cytokines, autoantibodies and viral antibodies in premorbid and
postdiagnostic sera from patients with rheumatoid arthritis: case–
control study nested in a cohort of Norwegian blood donors. Ann
Rheum Dis 2008;67:860–6
83. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de
Stadt RJ, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms
45
of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood

donors. Arthritis Rheum 2004;50:380–6.
84. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al.
Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid
factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 2003; 48:2741–9
85. Majka DS, Deane KD, Parrish LA, et al. Duration of
preclinical rheumatoid arthritis-related autoantibody positivity
increases in subjects with older age at time of disease diagnosis.
Ann Rheum Dis. 2008; 67:801
85. Couderc M, Mathieu S, Pereira B, Glace B, Soubrier M.
Predictive factors of rituximab response in rheumatoid arthritis:
results from a French university hospital. Arthritis Care Res
(Hoboken). 2013 Apr;65(4):648-52. doi: 10.1002/acr.21865. PMID:
23045227.
86. Alten, R., Mariette, X., Lorenz, HM. et al. Predictors of
abatacept retention over 2 years in patients with rheumatoid
arthritis: results from the real-world ACTION study. Clin Rheumatol
38, 1413–1424 (2019). https://doi.org/10.1007/s10067-019-
04449-w
87. Giuffrida G, Bagnato G, Campennì A, Giovinazzo S, Keller
KP, Alibrandi A, Roberts WN, Trimarchi F, Ruggeri RM. Non-
specific rheumatic manifestations in patients with Hashimoto’s
thyroiditis: a pilot cross-sectional study. J Endocrinol Invest. 2020
Jan;43(1):87-94. doi: 10.1007/s40618-019-01083-w. Epub 2019 Jul
12. PMID: 31301020
88. Lee JS, Kim EJ, Lynch KL, et al. Prevalence and clinical
significance of circulating autoantibodies in idiopathic pulmonary
fibrosis. Respir Med. 2013;107(2):249-255. doi:10.1016/j.
rmed.2012.10.018
89. Muratori P, Muratori L, Ferrari R, et al. Characterization and
clinical impact of antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis.
Am J Gastroenterol 2003; 98:431.
90. Kavanaugh A, Tomar R, et al. Guidelines for clinical use of
antinuclear antibody test and test for specific antibodies to nuclear
antigens. American College of Pathologists. Arch Patol Lab Med
124:71-81,2016
91. Agmon-Levin N, Damoiseaux J, Kallenberg C, et
al. International recommendations for the assessment of
autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear
antibodies. Ann Rheum Dis 2014; 73:17.
92. Bruner BF, Guthridge JM, Lu R, et al. Comparison of
autoantibody specificities between traditional and bead-based
assays in a large, diverse collection of patients with systemic
lupus erythematosus and family members. Arthritis Rheum 2012;
64:3677.
93. Op De Beéck K, Vermeersch P, Verschueren P, et
46
Doctor
al. Antinuclear antibody detection by automated multiplex

immunoassay in untreated patients at the time of diagnosis.
Autoimmun Rev 2012; 12:137.
94. Yashwant Kumar et al. Antinuclear antibodies and their
detection methods in diagnosis of connective tissue diseases: a
journey revisited. In Diagnostic Pathology, 2009, 4:1.
95. Yang, Y., Krishna, K., Ranganathan, V., Jayaraman, et al A
Multiplex Autoantibody Panel for Early Detection of Autoimmune
Disease Activity. Open Journal of Rheumatology2018
96. Naides SJ, Genzen JR, Abel G, et al. Antinuclear Antibodies
Testing Method Variability: A Survey of Participants in the
College of American Pathologists’ Proficiency Testing Program. J
Rheumatol 2020; 47:1768.
97. Reveille JD, Solomon DH, Schur PH, Kavanaugh A.
Evidence based guidelines for the use of immunologic laboratory
tests: Anti-Ro (SS-A) and La (SS-B). Arthritis Care Res 2013; in
press.
98. Rivera TL, Izmirly PM, Birnbaum BK, et al. Disease
progression in mothers of children enrolled in the Research
Registry for Neonatal Lupus. Ann Rheum Dis 2009; 68:828.
99. Buvry C, Cassagnes L, Tekath M, et al. Anti-Ro52 antibodies
are a risk factor for interstitial lung disease in primary Sjögren
syndrome. Respir Med 2020; 163:105895.
100. Gunnarsson R, El-Hage F, Aaløkken TM, et al.
Associations between anti-Ro52 antibodies and lung fibrosis in
mixed connective tissue disease. Rheumatology (Oxford) 2016;
55:103.
101. Sclafani A, D’Silva KM, Little BP, et al. Presentations
and outcomes of interstitial lung disease and the anti-Ro52
autoantibody. Respir Res 2019; 20:256.
102. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, et al.
Development of autoantibodies before the clinical onset of
systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349:1526.
103. Theander E, Jonsson R, Sjöström B, et al. Prediction of
Sjögren’s Syndrome Years Before Diagnosis and Identification
of Patients With Early Onset and Severe Disease Course by
Autoantibody Profiling. Arthritis Rheumatol 2015; 67:2427.
104. Yung RL, Johnson KJ, Richardson BC. New concepts in
the pathogenesis of drug-induced lupus. Lab Invest 1995; 73:746.
105. Alarcón-Segovia D, Cardiel MH. Comparison between 3
diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. Study of
593 patients. J Rheumatol 1989; 16:328.
106 https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-
and-diagnosis-of-systemic-sclerosis-scleroderma accesat ianuarie
2021
107. Sacks DG, Okano Y, Steen VD, et al. Isolated pulmonary
hypertension in systemic sclerosis with diffuse cutaneous
47
involvement: Association with serum anti-U3RNP antibody. J

Rheumatol 1996; 23:639.
108. Guillen-Del Castillo A, Pilar Simeón-Aznar C, Fonollosa-
Pla V, et al. Good outcome of interstitial lung disease in patients
with scleroderma associated to anti-PM/Scl antibody. Semin
Arthritis Rheum 2014; 44:331.
109. De Lorenzo R, Pinal-Fernandez I, Huang W, et al.
Muscular and extramuscular clinical features of patients with anti-
PM/Scl autoantibodies. Neurology 2018; 90:e2068.
110. Khamashta MA, Amigo MC. Antiphospholipid syndorme:
overview of pathogenesis, diagnosis, and management. In:
Rheumatology, 6, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt
ME, Weisman MH (Eds), Elsevier, Philadelphia 2015. Vol 2,
p.1144.
111. Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L, et al. 14th
International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force.
Report on antiphospholipid syndrome laboratory diagnostics and
trends. Autoimmun Rev 2014; 13:917.
112. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International
consensus statement on an update of the classification criteria
for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost
2006; 4:295.
113. Keeling D , Mackie I , Moore GW , et al . Guidelines on the
investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br J
Haematol 2012;157:47–58
114. Limper M, Scirè CA, Talarico R, et alAntiphospholipid
syndrome: state of the art on clinical practice guidelinesRMD Open
2018;4:e000785. doi: 10.1136/rmdopen-2018-000785
115. Pengo V,Tripodi A,Reber G, et al. Update of the
guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on
lupus anticoagulant/antiphospholipid antibody of the scientific
and standardization committee of the international society on
thrombosis and haemostasis. J Thromb Haemost. 2009. 7:1737–
1740.
116. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et alEULAR
recommendations for the management of antiphospholipid
syndrome in adultsAnnals of the Rheumatic Diseases
2019;78:1296-1304.
117. J. C. Jennette,1 R. J. Falk,1 P. A. Bacon, et al, 2012
Revised International Chapel Hill Consensus Conference
Nomenclature of Vasculitides, Arthritis Rheum, Vol. 65, No. 1,
January 2013, pp 1–11
118. Savige, J. et al. International consensus statement on
testing and reporting of antineutrophil cytoplasmic antibodies
(ANCA). Am. J. Clin. Pathol. 111, 507–513 (1999).
119. Bossuyt, X., Cohen Tervaert, JW., Arimura, Y. et al.
Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in
48
Doctor
granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis.

Nat Rev Rheumatol 13, 683–692 (2017). https://doi.org/10.1038/
nrrheum.2017.140
120. Kemna MJ, Damoiseaux J, Austen J, et al. ANCA as a
predictor of relapse: useful in patients with renal involvement but
not in patients with nonrenal disease. J Am Soc Nephrol 2015;
26:537.
121. Fussner LA, Hummel AM, Schroeder DR, et al. Factors
Determining the Clinical Utility of Serial Measurements of
Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Targeting Proteinase 3.
Arthritis Rheumatol 2016; 68:1700.
122. Tomasson G, Grayson PC, Mahr AD, et al. Value of ANCA
measurements during remission to predict a relapse of ANCA-
associated vasculitis--a meta-analysis. Rheumatology (Oxford)
2012; 51:100.
123. McGrath MM, Isakova T, Rennke HG, et al. Contaminated
cocaine and antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:2799.
124. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The
cryoglobulinaemias. Lancet 2012; 379:348.
125. Bakland G, Nossent HC. Epidemiology of spondyloarthritis:
a review. Curr Rheumatol Rep 2013; 15:351.
126. Stolwijk C, van Onna M, Boonen A, van Tubergen A.
Global Prevalence of Spondyloarthritis: A Systematic Review and
Meta-Regression Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016;
68:1320.
127. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The
Assessment of SpondyloArthritis International Society classification
criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in
general. Ann Rheum Dis 2011; 70:25.
128. Brown MA. Human leucocyte antigen-B27 and ankylosing
spondylitis. Intern Med J 2007; 37:739.
129. de Menthon M, Lavalley MP, Maldini C, et al. HLA-B51/
B5 and the risk of Behçet’s disease: a systematic review and
meta-analysis of case-control genetic association studies. Arthritis
Rheum 2009; 61:1287.
49

Suport de Curs Online Evaluarea de Laborator Conf. Dr. Daniela Opris Belinski

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Suport de Curs Online Evaluarea de Laborator Conf. Dr. Daniela Opris Belinski

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Doctor DANIELA Opriş-Belinski

Evaluarea modificărilor hematologice

Evaluarea modificărilor biochimice –

Evaluarea modificărilor imunologice

Examenul lichidului sinovial

Afecţiunile inflamatorii reumatice, prin etiologia lor

Evaluarea markerilor inflamaţiei

Din punct de vedere istoric, este prima şi multă

valori scăzute [7,8]. La bolnavii cu sindrom nefrotic sau

dinamica rapidă o face mai sensibilă la modificările

În reumatologie, atât VSH-ul cât şi CRP-ul sunt utili

plasmatic se coreleazå cu severitatea infecţiei. Trebuie

Evaluarea modificărilor hematologice

numåråtoarea leucocitelor şi trombocitelor sunt obligatorii.

lungi de timp. Acelaşi tip de anemie poate fi identificat în

inclusă între elementele de evaluat în cadrul scorului

recomandă determinarea lor la 2-4 săptămâni în primele 3

placentă). Valorile crescute se întâlnesc în boala Paget

seric în ambele sensuri, deci şi de scăderea bruscă a

Evaluarea modificărilor imunologice

Complementul reprezintă un complex enzimatic

atȃt mai activă cu cȃt titrul complexelor imune este

Tabelul nr. 1 – c ȃteva afecţiuni asociate

Afecţiuni reumatologice Poliartrita reumatoidă*

În poliartrita reumatoidă sursa principală a FR este

statusul FR ajută la quantificarea prognosticului dar şi pentru

Anticorpii anti peptid ciclic citrulinat (ACPA) au fost

grad crescut de erozivitate. Pot fi identificaţi şi la aproximativ

Evaluarea statusului anticorpilor anti-CCP este utilă şi în

Anticoprii anti nucleari

Tabelul nr. 2 – a fecţiuni/situaţii asociate cu prezenţa

mai puţin de jumătate dintre celulele examinate prezintă

Tabelul nr. 3.- P

preparatele Hep-2 sau alte țesuturi, cum ar fi Jo-1.

(LES-lupus eritematos sistemic, BMŢC-boală

Anticorpii anti Sm, denumiţi astfel după Stephanie

Anticorpii anti Ro/SS-Aau fost descrişi iniţial în lupus

ambele terminologii menţinȃndu-se pȃnă la momentul

alte etiologii de tipul sclerodermiei sau BMŢC şi în

Anticorpii anti histone pot fi identificaţi la pacienţii cu

rar anticorpi anti histone (în 70% din cazuri apare

Anticorpii anti proteină P ribozomală au

Anticorpii anti U1 RNP, identificaţi în titruri mari

Anticorpii anti U3 RNP (anti fibrilarină) au

Anticorpii anti centromer se întâlnesc frecvent (15-

I şi anti ARN polimeraza III printre anticoprii evaluaţi în

Anticorpii anti SCL-70 (anti topoizomeraza

pentru fosfolipidele de membrană. Sunt reprezentaţi

Primii anticorpi antifosfolipidici au fost detectaţi la

Spre deosebire de ceilalţi anticorpi antifosfolipidici

Tabelul nr. 6 - Algoritmul de determinare al

Datorită faptului că există o multitudine de situaţii

Revised International Chapel Hill Consensus

29-kDa localizatǎ în granulele azurofile). Aspectul la

temperatura corporală normală) şi care se redizolvă

Tabelul nr. 9 - caracteristicile crioglobulinelor

cu spondilartrite. Asocierea cea mai strȃnsă este cu

poliartrita reumatoidă, artrita reactivă, artrita psoriazică

Tabel Nr. 10. - C

Vâscozitatea poate fi evaluată consecutiv manipulării

Tabelul nr. 11. - P

incubează la -70⁰C), însă dacă această dererminare

Tabel nr. 12. - C

Tabelul nr. 1 – c ȃteva afecţiuni asociate

Tabelul nr. 2 – a fecţiuni/situaţii asociate cu prezenţa

Tabelul nr. 6 - Algoritmul de determinare al