CURS 13

DERMATOZE BULOASE AUTOIMUNE

Din această grupă fac parte o serie de afecţiuni cutaneo - mucoase care se
manifestă clinic prin formarea unor leziuni buloase şi apoi ulcerative cronice la nivelul
cavităţii bucale, fără tendinţă de vindecare, determinând suferinţe bolnavilor, dar și o
serie de probleme legate de diagnosticul diferenţial.

Mecanismul de formare a leziunilor buloase

Formarea bulelor se datorează unor defecte de coeziune fie între keratinocitele
propriu-zise, fie între straturile mucoasei sau ale pielii. De asemenea, distrugerea prin
citoliză a unor mase celulare întinse, poate duce la formarea de vezicule sau bule.
Afluxul de serozitate în spaţiile astfel apărute este un fenomen secundar şi nu cauza
propriu-zisă a leziunilor.
Cauzele care duc la pierderea coeziunii intraepiteliale sunt multiple: anomalii
structurale sau biochimice ereditare sau dobândite, reacţii autoimune, suferinţe toxice
celulare, cauze metabolice, reacţii de hipersensibilitate, leziuni virale sau microbiene,
cauze fizice sau chimice.

Tipuri de leziuni buloase

Deşi cauzele care duc la apariţia bulelor sunt multiple, ele dau naştere numai la
două tipuri de separări: intraepidermice (sau intraepiteliale) şi subepidermice (sau
subepiteliale).
Bulele intraepidermice (intrepileliale) - sunt de trei tipuri:
1.Bule acantolitice
Apar datorită pierderii coeziunii intercelulare în structurile suprabazale, fără leziuni
celulare majore. Sunt alterate atât joncţiunile dcsmozomale cât şi adeziunea normală
intercelulară prin glicoproteinele de membrană. Acantoliza poate apărea în urma unui
mecanism autoimun (ex. în pemfigus vulgaris), printr-o anomalie genetică (ex. pemfigus
benign familial), printr-o transformare neoplazică (ex. carcinomul spino-celular), datorită
unei toxine microbiene (ex. impetigo bulos stafilococic).
2. Bule spongiotice
Apar ca urmare a unui edem intercelular marcat, care destinde şi apoi rupe
joncţiunile intercelulare. Inflamaţiile cutanate nespecifice, eczemele, virozele pot
produce astfel de leziuni.
3. Bule citolitice
Apar ca urmare a unei necroze masive a unor grupuri de celule din epiteliu, puse de
agresiuni fizice, chimice sau în cadrul unor sindroame toxice (eritemul polimorf).
Bulele subepidermice (subepiteliale) - se subîmpart în trei tipuri:
1 . Bule subepiteliale adevărate
Clivajul se produce sub lamina densa prin distrugerea fibrelor de ancorare (colagen
tip VII) ce fixează lamina densa la corion. Sunt cauze ereditare, autoimune

1
(epidermoliza buloasă distrofică sau epidermoliza dobândită) sau infecţioase (erizipelul
bulos).
2.Bule joncţionale
Clivajul apare în lamina lucida fie ca rezultat al unei anomalii ereditare (ex.
epidermoliza buloasă joncţională) sau a unui fenomen autoimun (ex. pemfigoidul bulos).
3.Bula intrabazală
Clivajul se produce la nivelul corpului celulelor bazale al căror pol inferior rămâne
fixat pe membrana bazală, iar restul celulei se ridica rămânând pe plafonul bulei. Practic
celulele bazale sunt secţionate prin procesul patologic (ex. epidermoliza buloasă
simplă). Un tip particular de bulă este cea din lichenul plan bulos, în care clivajul apare
la nivelul bazelor degenerate, în urma unui proces autoimun, iar clivajul apare datorită
alterărilor celulelor întinse din acest strat (bulă citolitică, apărută în stratul bazal).
Afecţiunile buloase cunoscute pot fi împărţite după sediul manifestărilor:
• afecţiuni cu manifestări exclusiv cutanate;
• afecţiuni cu manifestări cutaneo-mucoase. Bolile din această grupă pot prezenta şi
leziuni bucale și se împart în:
• maladii care debutează concomitent sau la scurt timp atât la nivelul pielii cât şi la
nivelul mucoasei bucale;
• maladii la care erupţia bucală precede cu mult timp erupţia cutanată sau pot
apărea numai la nivelul mucoasei bucale.

A. PEMFIGUS
Surprinde câteva subgrupe clinice caracterizate toate prin pierderea coeziunii
intercelulare a keratinocitelor din stratul spinos, având ca rezultat o separare
intercelulară (acantoliză) urmată apoi de formarea unor bule intraepiteliale sau
intradermice. Cel mai frecvent întâlnit în această grupă este pemfigus-ul vulgar ; în
afara sa mai există pemfigus-ul foliaceu, pemfigus-ul vegetant, pemfigus-ul eritematos,
variante patologice mai rar întâlnite la nivelul cavităţii bucale.
Etiologia bolii este necunoscută, iar mecanismul patogen este autoimun. Afecţiunea
interesează în mod egal ambele sexe. Este mai frecvent întâlnită la anumite grupe de
antigene de histocompatibilitate sau la anumite subgrupe etnice. Afecţiunea se mai
poate asocia şi cu alte boli autoimune (miastenia gravis, lupus eritematos, poliartrita
reumatoidă, sindromul Sjögren). Poate fi întâlnită la toate grupele de vârstă, deşi cel mai
frecvent apare în a 4-a, a 5-a decadă de viaţă.
Aspect clinic - Leziunea primară atât cutanată cât şi mucoasă este bula, urmată
apoi de ulceraţii cronice. Leziunile bucale pot preceda cu 9 luni -1 an apariţia leziunilor
cutanate, la circa 60% din cazuri.
În cavitatea bucală bulele prezintă un plafon subţire, se sparg repede dând naştere
ulceraţii superficiale cu contur neregulat, de întinderi variabile. Uneori fragmente din
plafonul bulei rămân ataşate de marginile leziunilor sau pot acoperi ulceraţiile. Ulceraţiile
au tendinţa de extindere şi confluare, prezentând un aspect de „hartă". O uşoară
tracţiune a mucoasei vecine aparent sănătoase, duce la clivaj epitelial (semn Nikolsky
pozitiv).
Localizarea leziunilor - cea mai frecventă în partea posterioară a cavităţii bucale:
mucoasa jugală, palat, faţa ventrală a limbii, buze.
Simptomatologia - este proporţională cu întinderea leziunilor. Ulceraţiile cronice fără
tendinţă de vindecare produc usturimi şi dureri accentuate la alimentaţie, fonaţie etc.
Patogenie - în sângele bolnavilor au fost puşi în evidenţă autoanticorpi de tip IgG
dirijaţi împotriva complexelor desmozomi-tonofilamente, de la nivelul celulelor stratului
2
spinos. Odată fixaţi pe antigenul ţintă, anticorpii activează un complex de enzime
proteolitice intracelulare, care duc la separarea celulelor între ele, proces numit
acantoliză. În general gradul de acantoliză este direct proporţional cu concentraţia
anticorpilor circulanţi. Fixarea anticorpilor intercelulari are ca rezultat secundar şi
activarea complementului pe cale clasică, fapt ce duce la agravarea leziunilor primare.
Aspectul histologic
Leziunea caracteristică este „clivajul" epitelial cu formarea de fisuri apoi vezicule şi
bule în stratul spinos, ca rezultat al procesului de acantoliză. Un element caracteristic
este prezenţa celulelor bazale ce rămân pe poziţie la nivelul planşeului bulei; în cavităţile
rezultate pot fi observ celule libere, flotante, cu o morfologie specială numite celule
Tzanc (de formă sferică, cu nucleu mărit hipercromatic, servind ca elemente orientative
de diagnostic pentru un examen citologic din leziune). Examenul definitiv ar trebui
completat printr-o biopsie şi/sau printr-un examen de imunofluorescenţă
directă/indirectă.
• Imunofluorescenţă directă efectuată în mucoasa vecină leziunilor pune în
evidenţă prezenţa de anticorpi de tip IgG şi fracţiunea C3 la nivelul substanţei
intercelulare din stratul parabazal şi spinos.
• Imunofluorescenţă indirectă efectuată pe ţesuturi de control (epiteliu bucal
normal) pune în evidenţă concentraţia anticorpilor circulanţi, prezenţi la peste 80% din
cazuri.
Diagnostic diferenţial :
- cu celelalte afecţiuni generatoare de leziuni veziculo- buloase la nivelul mucoasei
bucale: pemfigoidul cicatriceal, pemfigoidul bulos, lichenul plan, eritemul polimorf şi
dermatita herpetiformă.
- cu toxidermiile buloase, reacţii alergice nespecifice cu localizare la nivelul
mucoasei bucale. Istoricul afecţiunii şi tendinţă de vindecare spontană departajează
diagnosticul.
- formele cu leziuni mai reduse în suprafaţă vor fi diferenţiate de aftoză sau de
erupţiile primare herpetice

Tratament
Pemfigusul vulgar este o afecţiune generală dermatologică cu manifestări bucale.
Prognosticul său este rezervat şi depinde în mare măsură de instituirea unui tratament
rapid, de competenţa medicului dermatolog sau a unor alte servicii specializate. Se
foloseşte corticoterapia ca atare sau asociată cu imunosupresive (metotrexat sau
ciclofosfamidă). Tratamentul este de lungă durată şi pune numeroase probleme datorită
efectelor secundare ale medicamentelor folosite.

B. PEMFIGOIDUL CICATRICEAL (PEMFIGOIDUL BENIGN AL MUCOASELOR)

Este o afecţiune buloasă de natură autoimună, mai puţin gravă decât pemfigusul
vulgar, care interesează mucoasa bucală, conjunctiva, mucoasa laringiană, genitală şi
doar în mod excepţional pielea. Leziunile cutanate apar în urma celor bucale. Etiologia
afecţiunii este necunoscută. Sexul feminin este mai interesat, afecţiunea apare în
special la persoanele în vârstă, foarte rar la tineri sau copii.
Aspect clinic
Leziunile bucale sunt destul de polimorfe: leziuni erozive, leziuni atrofice ale gingiei
(gingivită descuamativă), bule de dimensiuni variabile care se sparg dând naştere unor
ulceraţii cronice, care la vindecare pot da naştere unor cicatrici retractile. Bula este de

3
tip subepitelial, cu plafon gros și uneori un conţinut hematic rozat. Prin spargerea bulelor
iau naştere ulceraţii sângerânde pe ale căror margini mai pot fi văzute resturi de epiteliu
necrozat. În formele incipiente ale leziunii aceste ulceraţii se pot vindeca spontan.
Leziunile gingivale sunt cel mai frecvent întâlnite. La acest nivel se pot observa
eritem, eroziuni, ulceraţii şi bule de întindere variabilă. Leziunile au un curs cronic cu
pusee de exacerbare şi ameliorare. În ordinea frecvenţei mai sunt interesate mucoasa
palatină, jugală, faţa ventrală a limbii şi planşeul bucal. Leziunile bucale generează
tulburări funcţionale uneori importante, agravate de o igienă bucală dificil de efectuat.
Patologie
La nivelul membranei bazale au fost puse în evidenţă depozite de imunoglobuline şi
complement localizate la nivelul laminei lucida. Prezenţa acestor depozite atrag la acest
nivel polimorfonucleare şi eozinofile, care prin proteazele lizozomale eliberate duc la
distrugeri ale membranei bazale. Leziunile pot fi accentuate şi prin activarea
complementului. Rezultatul final este clivajul membranei bazale pe întinderi variabile, cu
separarea epiteliului de corion şi formarea unor vezicule şi bule de tip subepitelial. Spre
deosebire de pemfigus, în pemfigoidul cicatriceal nu au fost puşi în evidenţă anticorpi
circulanţi anti membrană bazală.
Aspect histologic
Pemfigoidul cicatriceal se caracterizează prin clivaj subepitelial cu separarea
epiteliului de corion, fără acantoliză. La nivelul corionului se observă un infiltrat de
intensitate variabilă cu limfocite, uneori eozinofile şi deseori plasmocite. Vasele din
corionul superficial apar dilatate, iar în corionul profund pot fi observate uneori infiltrate
inflamatorii.
Prognosticul afecţiunii este mult mai puţin grav decât în pemfigusul vulgar. Totuşi,
cursul cronic, caracterul recidivant si tulburările funcţionale generate produc suferinţe de
durată bolnavilor.
Diagnostic diferenţial
Trebuie făcut cu pemfigusul vulgar, lichenul plan eroziv, iar în cazul leziunilor
gingivale şi cu lupusul eritematos discoid sau reacţiile alergice de contact. Diagnosticul
clinic orientativ se face în urma istoricului afecţiunii, aspectului clinic al leziunilor, tipul
bulelor şi localizarea lor.
Diagnosticul de certitudine se face prin examen histopatologic şi imunofluorescenţa
directă.
Tratament
În cazurile cu gravitate lezională medie corticoterapia locală în aplicaţii topice sau în
adezivi de mucoasă, este suficientă (betametazon, fluocinoid, clobetasol). În cazuri
grave cu leziuni întinse şi recidive repetate tratamentul de elecţie rămâne corticoterapia
generală asociată sau nu cu imunosupresive.

C. PEMFIGOIDUL BENIGN
Este o afecţiune cutaneo-mucoasă de etiologie necunoscută, clinic foarte
asemănătore cu pemfigoidul cicatriceal. Spre deosebire de acesta, tegumentele sunt
principalul sediu al leziunilor, care sunt tot de tip bulos. La circa 1/3 din cazuri apar
leziuni asociate cutaneo-mucoase concomitente. Afecţiunea este întâlnită în principal la
persoanele în vârstă (70-80 de ani) fără diferenţă de sex.

4
 Tablou clinic
Leziunile cutanate de tip bulos sunt deseori precedate de erupţii eritemato-
papuloase, pruriginoase. Distribuţia lor este predominant pe trunchi si membre.
Afecţiunea interesează într-un procent de cazuri şi alte zone mucoase ale corpului
printre care şi mucoasa bucală.
Leziunile bucale sunt absolut asemănătoare cu cele din pemfigoidul cicatriceal.
Bulele sunt de tip subepitelial, cu plafon gros; prin spargerea lor iau naştere ulceraţii
cronice cu aspect nespecific. Sediul leziunilor este mucoasa gingivală pe ambele
versante, palatul moale, mucoasa jugală şi platul bucal. Leziunile bucale sunt însoţite
totdeauna de leziuni cutanate.
Patogenie
Este similară cu a pemfigoidului cicatriceal. Au fost puşi în evidenţă anticorpi
circulanţi dirijaţi împotriva unor componente ale membranei bazale (lamina lucida) şi a
hemidesmozomilor ce leagă celulele bazale de aceasta. Fixarea anticorpilor la aceste
nivele atrage după sine activarea complementului şi atragerea polimorfonuclearelor
neutrofile în zona membranei bazale. Enzimele eliminate şi complementul activat produc
leziuni ale membranei bazale, detaşarea celulelor bazale şi clivaj subepitelial.
Histologie
Microscopia optică relevă acelaşi tip de leziune ca şi în pemfigoidul cicatriceal şi
anume clivajul subepitelial cu formarea de vezicule, bule şi apoi ulceraţii.
Imunofluorescenţa directă pune în evidenţă depozite de IgG şi C3 la nivelul
membranei bazale.
Diagnostic diferenţial
Se face cu pemfigoidul cicatriceal, pemfigus-ul vulgar şi toxidermiile buloase.
Tratament
Se utilizează atât corticoterapia sistemică cât şi agenţii imunosupresori pentru a
reduce efectele secundare ale unei corticoterapii prelungite. Spre deosebire de
pemfigoidul cicatriceal evoluţia bolii este caracterizată de pusee de acutizare şi remisiuni
spontane care favorizează într-un fel tratamentul.
D. ERITEMUL POLIMORF
Este o dermatoză cutaneo-mucoasă acută considerată nu atât o afecţiune propriu
zisă, cât mai curând o reacţie de hipersensibilitate atipică Este relativ frecvent întâlnită,
prezentând atât manifestări bucale cât şi cutanate. Spre deosebire de alte afecţiuni
buloase prezintă o tendinţă de autolimitare în timp.
Etiologie
Afecţiunea este de natură necunoscută. Este considerată ca fiind o reacţie de
hipersensibilitate la o serie de agenţi cauzali foarte numeroşi şi diferiţi. Poate apare în
urma administrării unor medicamente (penicilină, sulfonamide, barbiturice, salicilaţi,
hidantoină etc.) sau în urma unor infecţii virale (herpes, vaccinări antipoliomielitice, virus
Coxackie, virus gripal etc.). Erupţii de eritem polimorf au mai fost observate în cursul
unor afecţiuni autoimune (lupusul eritematos sistemic, dermatomiozită, vasculite
alergice, etc) .
Afecţiunea poate fi întâlnită la toate grupele de vârstă. Este interesant de menţionat
că în timp ce la copii cea mai frecventă cauză de apariţie a eritemului polimorf sunt
infecţiile, la adulţi cea mai frecventă cauză sunt medicamentele.

5
 Aspectul clinic
Eritemul polimorf poate apărea sub forma unei erupţii cutaneo-mucoase acute sau
numai cutanate. Cam 25-50% din pacienţi cu leziuni ale pielii pot prezenta şi manifestări
bucale. Uneori erupţiile apar numai la nivelul cavităţii bucale şi buzelor. La anumiţi
pacienţi afecţiunea are un caracter recidivant, cu exacerbări primăvara sau toamna.
Leziunile cutanate
Leziunea clasică este denumită în formă de „cocardă" sau de „ţintă"; se prezintă sub
forma unor leziuni eritematoase inelare, concentrice, separate de zone de coloraţie
normale. Centrul leziunii prezintă un aspect eritematos. Leziunile prezintă o formă
rotundă sau ovalară circumscrisă şi apar în special la nivelul extremităţilor. În afara
acestor leziuni tipice la nivelul pielii mai pot fi observate macule, papule, vezicule, bule
sau placarde urticariene. Leziunile cutanate au în general o dispoziţie simetrică.

Leziunile bucale
Leziunea bucală primară este o mică zonă eritematoasă, inflamatorie pe suprafaţa
căreia se dezvoltă vezicule sau bule. Acestea se sparg foarte repede datorită subţirimii
plafonului (bulă intraepitelială) dând naştere unor ulceraţii multiple superficiale. Uneori
leziunile bucale nu sunt însoţite de leziuni cutanate. Localizarea leziunilor este cu
precădere în zonele anterioare ale cavităţii bucale: buze, obraji, palat, limbă. Rareori
apar la nivelul gingiilor. Leziunile pot avea un caracter recidivant, ele reapărând ca
ulceraţii multiple pe un fond eritematos care pot durea de la 7-10 zile până la câteva
săptămâni. Uneori leziunile pot debuta brusc sub forma unor erupţii însoţite de febră,
adenopatie şi uşoară alterare a stării generale.
Forma acută gravă a eritemului polimorf este cunoscută sub numele de sindrom
Stevens-Johnson, ce interesează pe lângă tegumente şi mucoasele bucală, oculară,
genitală uneori esofagul şi tractul respirator. Leziunile clasice se însoţesc de bule şi
ulceraţii ce sângerează uşor. Starea generală este alterată.
Simptomatologia
Este proporţională cu întinderea leziunilor; pacienţii se plâng de usturime, dureri şi
tulburări funcţionale de intensitate variabilă.
Patogenie
Afecţiunea este produsă se pare de un mecanism autoimun. Au fost puse în
evidenţă complexe autoimune circulante care au ca ţintă vasele terminale ale pielii sau
submucoasei.
Histopatogenie
Se observă edem intra şi intercelular (spongioză) cu lichefiere degenerativă a
celulelor din straturi superficiale ale epiteliului. Contururile celulelor sunt prost delimitate
şi se pot observa acumulări de fluid intra-epitelial în care se găsesc răspândiţi „nuclei
izolaţi". Pe măsură ce boala evoluează apare degenerescența hidropică a stratului bazal
cu formarea de bule subepiteliale. Corionul prezintă un infiltrat inflamator dens uneori cu
dispoziţie perivasculară, format din limfocite, macrofage, plasmocite, PMN neutrofile,
ocazional eozinofile.
Imunofluorescenţa directă a pus în evidenţă depozite de IgM, complement şi fibrina
în pereţii vasculari. Aceste observaţii susţin o vascularită mediată prin complexe imune,
ca fiind mecanismul patogen ce stă la baza leziunilor din eritemul polimorf.

6
 Diagnosticul pozitiv
Este sugerat de debutul în general brusc al leziunilor bucale, dispoziţia lor simetrică
în partea „anterioară" a cavităţii bucale. El este în general dificil în absenţa leziunilor
cutanate, datorită aspectului deseori nespecific al leziunilor.
Diagnostic diferenţial : Se va face cu:
- pemfigus-ul vulgar - prezintă un debut lent, insidios, cronic, fără alterarea stării
generale, cu dispoziţia leziunilor în special în zonele posterioare ale cavităţii bucale şi
tendinţa de clivaj pe arii întinse a epiteliului din vecinătate.
- pemfigoidul cicatriceal şi pemfigoidul benign la care leziunile bucale şi cutanate
sunt caracteristice.
- lichenul plan bulos, este aproape întotdeauna însoţit de leziuni tipice lichenoide, nu
debutează brusc şi afectează persoanele de vârstă medie şi înaintată.
- aftoza acută - apar ulceraţii multiple fără caracter sângerând, care confluează
tardiv, nu sunt însoţite de vezicule sau bule.
- primoinfecţia herpetică - apare la copii şi persoane tinere, este precedată de mici
vezicule confluate, nu este însoţită de leziuni cutanate, prezintă o dispoziţie a leziunilor
şi pe mucoasa ce acoperă osul, prezintă o citologie caracteristică, iar starea generală a
bolnavilor este alterată.
-toxidermiile buloase.

Diagnosticul definitiv se face prin examen histopatologic însoţit de

imunofluorescenţa directă, care în cazul eritemului polimorf prezintă un tablou nespecific
spre deosebire de celelalte dermatoze buloase.

Tratament
În cazul formelor nu foarte întinse, localizate la nivelul cavităţii bucale se recomandă
un tratament simptomatic, antiinfecţios şi antiinflamator local în băi de gură compuse
sau colutorii. În cazul formelor grave este indicată corticoterapia în doze medii şi cure de
scurtă durată, însoţite de tratament simptomatic.
Prognosticul afecţiunii este în general bun, cu excepţia erupţiilor recidivante sau a
sindromului Stevens-Johnson.