Afecţiuni buloase autoimune

Grupa pemfigusurilor

• Definiţie: boli autoimune cronice severe ale pielii şi

membranelor mucoase în care lezarea coeziunii intercelulare
duce la formarea de fante şi bule intraepidermice.

• Pemfigus vulgar
• Pemfigus vegetant
• Pemfigus foliaceu
• Pemfigus sebaceu/ eritematos
• Pemfigus herpetiform
 Pemfigus vulgar – Leziuni mucoase

Mucoasa orala - precoce, preced leziunile cutanate cu mai multe luni.

•Bulele se văd exceptional - se rup cu uşurinţă - eroziuni dureroase, cu tendinţă mică
de vindecare spontană.
•oricare zona a mucoasei bucale, se pot extinde spre faringe.

Alte mucoase - infrecvent atinse (esofagiană, laringiană, genitourinară, anală,

oculară, nazală etc.).
 Pemfigus vulgar – leziuni cutanate

• bule mici, flasce, care apar pe piele aparent normala, fara

a fi precedate de simptomatologie – extindere periferica -
se rup cu uşurinţă, lăsând zone denudate, erodate.

• Aplicând o presiune laterală pe pielea aparent normală de

la periferia leziunilor se produce o detaşare cu uşurinţă a
straturilor superficiale ale epidermului (semnul Nikolsky).

• leziunit extinse - pierdere excesivă de fluide şi proteine -

dezechilibru electrolitic sever, hipoalbuminemie,
dezvoltarea de infecţii bacteriene secundare.
 Pemfigusul vegetant

• variantă a pemfigusului vulgar

• Debut:
– uzual la nivelul cavităţii bucale, ca şi în pemfigusul vulgar.
– bule - eroziuni pe care apar vegetaţii - zonele de joncţiune cutaneo-
mucoase, regiunile intertriginoase (axile, stinghii), pe scalp, pe faţă
(forma Hallopeau).

• Răspuns vegetant - poate fi remarcat de asemenea pe leziuni

rezistente la terapie.

• Limba - adesea un aspect cerebriform.

• Evoluţia pemfigusului vegetant - relativ mai benignă decât a

pemfigusului vulgar.
Pemfigus foliaceu

• Obisnuit fara atingerea mucoaselor.

• Bulele, pe fond eritematos - cruste şi scuame.
• se extind rapid - eritrodermie exfoliativa.
• Expunerea la soare şi/ sau căldură – exacerbarea bolii.
• Uzual - senzaţii de arsură şi durere.
• varietate cronică, relativ uşoară de pemfigus
 Pemfigus paraneoplazic
• 1990 Anhalt ş.a. - boală autoimună cu erupţie buloasă polimorfă, ulceraţii
mucocutanate şi un neoplasm asociat.
• Leziunile cutanate:
– bule superficiale sau profunde, eroziuni, leziuni în ţintă - eritem polimorf like
sau pemfigoidul bulos/ leziuni lichenoide
– Localizarea bulelor şi leziunilor lichenoide pe palme şi tălpi diferenţiază
pemfigusul paraneoplazic de pemfigusul vulgar în care această dispoziţie pe
palme şi tălpi a leziunilor este neuzuală
• Atingerea mucoasă: stomatite intractabile, rezistentă la terapie - eroziuni şi ulceraţii
dureroase ale orofaringelui şi buzelor.
– Adesea asociază: conjunctivită pseudomembranoasă severă; atingere
gingivală, linguală, esofagiană, laringiană, traheobronşică, nasofaringiană,
vaginală, peniană.
– Afectare gastrointestinală, respirator
• asociat cu: limfom nonhodgkinian, leucemie limfatică cronică, tumoare
Casteleman, timom, sarcom slab diferenţiat, macroglobulinemie Waldenström,
fibrosarcom, carcinom scuamocelular bronhogenic, liposarcom cu celule rotunde,
boală Hodgkin ş.a.
• În aproximativ 2/3 din cazuri boala cutanată apare la pacienţi cu un neoplasm
existent. În 1/3 din cazuri manifestările proliferative sunt detectate după apariţia
celor cutanate.
 Investigatii paraclinice
• citologia (citodiagnosticul Tzanck): prin raclarea fundului unei bule proaspete se
evidenţiază celule epidermice acantolitice (celule Tzanck).

• histologia: modificările caracteristice în microscopie optică (coloraţie Giemsa): acantoliză,

formarea de bule intraepidermice (suprabazal în pemfigusul vulgar şi vegetant, în stratul
granulos în pemfigusul foliaceu şi eritematos). Celulele acantolitice lipsite de legături
intercelulare mărginesc bula, dar sunt de asemenea în lichidul din cavitate. Ele au nuclei
mari înconjuraţi de un halou clar de citoplasmă şi de o zonă întunecată la periferie.

• imunofluorescenţa directă: depozite de IgG şi complement (C3) în zona intercelulară a

epidermului, în pielea perilezională (în pemfigus vulgar şi foliaceu) şi la nivelul epiteliului
mucoasei orale (în leziunile mucoase din pemfigusul vulgar). Aspectul fluorescenţei este
caracteristic, în „fagure de miere”.

• imunofluorescenţa indirectă: anticorpi serici circulanţi dirijaţi faţă de substanţa

intercelulară (antiSIC), în ambele tipuri principale de pemfigus (vulgar şi foliaceu)

• ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay): poate diferenţia pemfigusul vulgar de

pemfigusul foliaceu, iar titrul se corelează mai bine decât imunofluorescenţa indirectă cu
activitatea bolii.
– pemfigusul vulgar cu atingere mucoasă şi cutanată testul este pozitiv pentru desmogleina 3 şi desmogleina 1, iar
în caz de atingere exclusiv mucoasă, numai pentru desmogleina 3. În pemfigusul foliaceu se remarcă pozitivitate
doar pentru desmogleina 1.
 Pemfigus vulgar – diagnostic diferential

• pemfigusul benign familial (boala Hailey-Hailey),

• pemfigusul endemic brazilian (fogo selvagem),
• pemfigoidul bulos,
• pemfigoidul gestationis,
• dermatita herpetiformă,
• epidermoliza buloasă câştigată (bulele urmează
traumatismului şi tind să apară pe zone cu traumă
fricţională ca genunchii, coatele, degetele),
• pemfigoidul cicatricial,
• dermatoza IgA linear,
• eritemul polimorf,
• erupţiile buloase medicamentoase, necroliza toxică
epidermică, impetigo bulos etc.
 Pemfigus vulgar – tratament sistemic
• corticosteroizii sunt tratamentul standard în pemfigus.

Medicamente adjuvante
• imunosupresivele: azathioprina, ciclofosfamida, metotrexatul, ciclosporina, micofenolatul
mofetil etc. pot fi folosite ca terapie singulară numai în caz de boală limitată. În combinaţie
cu corticosteroizii produc un control precoce.
• Sărurile de aur: sodiutiomalatul de aur poate fi eficient în terapia pemfigusului, dar este
infrecvent folosit astăzi. Efectele secundare sunt erupţii maculoase sau papuloase,
supresia măduvei, nefrotoxicitatea.
• Plasmafereza în asociere cu imunosupresive (pentru a preveni recreşterea
autoanticorpilor) şi/ sau precedând pulseterapia intravenoasă cu doze mari de
corticosteroizi este eficientă în multe cazuri.

Agenţii biologici
• Rituximabul, un anticorp monoclonal antiC20, cu acţiune pe limfocitele B, precursoare ale
plasmocitelor producătoare de anticorpi. Este recomandat şi în pemfigusul paraneoplazic.
• Daclizumabul, un anticorp monoclonal antiC25, cu afinitate mare pentru receptorul IL-2, se
dovedeşte de asemenea eficient (în pemfigusul paraneoplazic).

• alte opţiuni terapeutice: nicotinamida şi tetraciclina, doxiciclina, dapsona/ sulfonamidele,

imunoglobulinele intravenos, fotofereza extracorporeală ş.a.
 Pemfigus vulgar – tratament topic

• băile prelungite zilnice sunt de ajutor în detaşarea crustelor.

• sulfadiazina de argint 1% este un medicament topic antimicrobian
eficient.
• pentru pemfigusul bucal, alimentele moi, peria de dinţi moale, pentru
minimalizarea traumei locale; analgezice sau anestezice topice
(benzidamina hidrocloridă 0,15%), utile pentru reducerea durerii;
antiseptice topice (clorhexidină gluconat 0,2%), sunt indicate.
• corticosteroizii topici sunt adjuvanţi ai tratamentului sistemic, pentru
leziunile cutanate sub formă de soluţie, creme, unguente.
• ciclosporina topic (100 mg/ml) poate fi de oarecare beneficiu.
• pimecrolimus cremă topic poate fi încercat pe eroziuni cutanate şi
bucale persistente.
 Pemfigoidul bulos

Definiţie:
• Pemfigoidul bulos este o boală buloasă a varstnicului
produsă prin mecanism autoimun, identificată şi denumită
astfel de Lever în 1953.
 Pemfigoid bulos – manifestari clinice
• plăci eritematoase, edematoase, urticaria-like.
• bule mari, cu lichid clar, uneori hemoragic, sub tensiune, atât pe
plăcile lezionale cât şi pe pielea clinic normală – eroziuni -
hiperpigmentare.
• Zone de electie - ariile flexurale

• Atingerea membranelor mucoase - 10-35% din cazuri, după unii în

2/3 din cazuri, fiind aproape întotdeauna limitată la mucoasa orală,
cu bule şi eroziuni minore.

• Pruritul şi durerea preced dezvoltarea bulelor.

• Pemfigoidul bulos este remarcat obişnuit la persoanele în vârstă

(peste 70 ani), dar poate afecta de asemenea pacienţi tineri şi copii.
 Pemfigoidul bulos - Investigaţii de laborator
• citologia (citodiagnosticul Tzanck): celulele epidermice nu sunt prezente
în frotiul obţinut prin raclarea fundului bulei; în lichidul din bulă sunt
prezente eosinofile.

• histologia: biopsia unei bule proaspete arată o bulă subepidermică, fără

necroză epidermică şi un infiltrat dermic superficial conţinând limfocite,
histiocite, multe eosinofile.

• Microscopia electronică: bulele se formează în lamina lucida, între

membrana celulelor bazale şi lamina densa.

• imunofluorescenţa directă - pielea lezională şi perilezională - depozite de

IgG şi/ sau fracţiunea C3 a complementului într-o bandă liniară fină,
omogenă în lungul joncţiunii dermoepidermice.
•
• imunofluorescenţa indirectă - 80% din pacienţi autoanticorpi circulanţi de
tip IgG capabili să se lege de zona membranei bazale a pielii umane
normale sau de alte substrate epiteliale (esofag de maimuţă).
 Pemfigoidul bulos - Diagnostic diferenţial
• pemfigoidul cicatricial,
• epidermoliza buloasă câştigată,
• pemfigoidul gestationis,
• dermatita herpetiformă,
• dermatoza IgA linear,
• pemfigusul vulgar, pemfigusul benign familial,
• eritemul polimorf, erupţiile fixe buloase
medicamentoase diseminate,
• impetigo bulos,
• lupusul eritematos sistemic bulos,
• dishidrozisul, eczema,
• bulele de fricţiune,
• urticaria (în faza iniţială) ş.a.
 Pemfigoidul bulos – Terapia sistemica

• corticosteroizii: boala răspunde la doze relativ

• imunosupresivele: azathioprina, metotrexatul, ciclofosfamida, ciclosporina A,
micofenolatul mofetil, chlorambucilul, leflunomidul etc. boala severa, obişnuit
asociate corticosteroizilor, ca o medicaţie adjuvantă.
• dapsona şi sulfonamidele (sulfapiridina sau sulfametoxipiridazina): pot fi folosite
ca tratamente singulare sau în asociere cu corticosteroizi topici. Rata
răspunsului se situează între 15 şi 45%.
• Deficienţa în glucoz-6-fosfat dehidrogenază predispune la efecte secundare
hematologice la anumite rase.
• Aceste medicamente trebuie să fie luate în consideraţie numai dacă alte terapii
sunt ineficiente sau contraindicate.
• eritromicina poate fi încercată în particular la copii şi în asociere cu terapia topică
cu corticosteroizi. Efectul benefic apare în 1-3 săptămâni de la începerea
tratamentului.
• imunoglobulinele intravenos, singure sau asociate tratamentului oral cu
prednisolon, pot produce ocazional remisiuni dramatice, dar tranzitorii.
• plasmafereza (schimburile plasmatice) în asociere cu imunosupresivele a fost
uneori eficientă. Poate fi folosită în cazuri rezistente.
 Pemfigoidul bulos – Terapia topica

• corticosteroizii topici cu potenţă mare pot fi eficienţi în

pemfigoidul bulos localizat, ca terapie singulară.
 Dermatita herpetiformă (boala Duhring-Brocq)

• Definiţie:
Este o boală buloasă subepidermică,
cronic recurentă, intens pruriginoasă.
 Dermatita herpetiforma – Manifestari clinice
• Boala se întâlneşte mai ales între 20 şi 55 ani, dar poate debuta la orice
vârstă, incluzând copilăria.

• Leziunile cutanate: leziunile iniţiale sunt papule eritematoase, plăci

urticaria-like sau mai comun vezicule (bule mici) - bule mici, grupate
herpetiform, în buchete. Dar pot fi de asemenea multe leziuni
individuale, diseminate.
• Leziunile - simetric distribuite pe suprafeţele de extensie.
• Zonele de predilecţie - coatele, antebraţele, genunchii, fesele, umerii,
ceafa, scalpul, faţa, pliul axilar posterior, regiunea sacrată. Rar sunt
atingeri palmare şi plantare. Erupţia este caracteristic polimorfă.
• Simptomele subiective (arsuri, înţepături, prurit, durere) preced uzual cu
8-12 ore apariţia de noi leziuni.

• Leziunile mucoase: leziunile membranelor mucoase nu sunt comun

întâlnite. Mucoasa orală este rar atinsă, de asemenea laringele
(răguşeală).
 Dermatita herpetiforma – manifestari asociate
• Manifestările gastrointestinale:
– enteropatie gluten-sensibilă, cu atrofia vilozităţilor şi malabsorbţie este prezentă la majoritatea
pacienţilor.
– Investigaţii: relevă rar absorbţie normală a D-xilozei (10-33% din pacienţi) şi anemie secundară
deficienţei în fier

• Limfomul gastro-intestinal asociat enteropatiei a fost raportat cu o frecvenţă

crescută.

• Intoleranţa la lapte şi enteropatia cu pierderi de proteine, aclorhidria şi gastrita

atrofică, atrofia splenică au fost remarcate.

• Dezordinile tiroidiene sunt crescute ca incidenţă la pacienţii cu dermatită

herpetiformă.

• Alte manifestări autoimune ca lupusul eritematos, sindromul Sjögren, vitiligo,

diabetul insulino-dependent, pot fi asociate, legat de incidenţa crescută a
haplotipului ancestral 8.1.

• Incidenţa crescută a manifestărilor maligne interne este de asemenea semnalată.

Limfoamele non-Hodgkin pot fi de asemenea asociate.
 Dermatita herpetiforma – Investigatii de laborator
• citologia (citodiagnosticul Tzanck): celulele epidermice nu sunt prezente pe frotiul obţinut după raclarea fundului
bulei; în lichid elementele celulare predominente (până la 100%) sunt eosinofilele.

• histologia: în leziunile noi histologia relevă edem, neutrofile şi eosinofile în vârful papilelor dermice şi formarea
de microabcese, uneori separarea vârfului papilelor de epiderm. În dermul superior şi mijlociu este un infiltrat
limfohistiocitar în jurul vaselor, uneori neutrofile şi unele eosinofile.
• Biopsia mucoasei jejunale evidenţiază atrofia vilozităţilor, infiltrat limfoplasmocitar.

• imunofluorescenţa directă în pielea perilezională şi neatinsă relevă depozite de IgA singură sau asociată cu C3
(uneori C5 şi alte componente ale căii alterne a complementului), aranjate granular în vârful papilelor dermice.
Ocazional sunt detectate depozite de IgM şi IgG, cu aceeaşi distribuţie. Subclasa IgA1 este predominantă.
Aceste depozite pot fi focale, prezente mai ales în pielea anterior atinsă sau în pielea perilezională.

• imunoelectron microscopia detectează IgA singură sau în asociere cu C3, IgG sau IgM, în dermul superior. IgA a
fost iniţial asociată cu benzile de microfibrile şi fibrilele de ancorare ale dermului papilar, imediat sub lamina
bazală. Studii mai recente au indicat că unele sau majoritatea depozitelor de IgA sunt legate de componente
nefibrilare din piele şi alte structuri conjunctive.

• imunofluorescenţa indirectă: anticorpii anti-membrană bazală sunt nedetectabili.

– Complexele imune conţinând IgA, autoanticorpii antigliadină (o proteină din grâu, secară, orz), antireticulină
şi antiendomisium (substanţă intermiofibrilară din muşchiul neted) sunt detectaţi în ser. Anticorpii
antitiroidieni microsomali şi anticorpii antinucleari pot fi de asemenea decelaţi cu incidenţă crescută.

• studiile de imunogenetică au relevat o frecvenţă mai mare a HLAD3, DQW2, B8, A1.

• patch testul cu iodură de K 50% în vaselină produce o bulă în caz de boală activă.
 Drmatita herpetiforma – diagnostic diferential

• pemfigoidul bulos,
• dermatoza IgA linear,
• pemfigusul vulgar,
• eczema, urticaria, eritemul polimorf,
• dermatoza acantolitică tranzitorie ş.a.
 Dermatita herpetiforma – Tratament sistemic
• sulfonele: cea mai eficientă este diaminodifenilsulfona (Dapsona®) oral, 100-
150 mg/ zi la adult; doză de întreţinere de 25-50 mg/ zi pentru mai mulţi ani.
• sulfapiridina, oral, 0,5 g de 2 ori/ zi, la pacienţii care nu tolerează dapsona, la
pacienţii în vârstă şi la cei cu probleme cardiace şi pulmonare. Doza este apoi
redusă dacă este posibil. Efectele secundare sunt: greţuri, letargie, anemie
hemolitică, supresie medulară.
• sulfametoxipiridazina, oral, 0,5-1 g/ zi poate fi de asemenea folosită;
• colchicinele pot controla unii pacienţi;
• tetraciclina şi nicotinamida pot fi încercate;

• dieta fără gluten, urmată strict, poate reduce doza zilnică de dapsonă sau chiar
să stopeze medicaţia.
• Atingerea intestinală, alături de aceea cutanată, este influenţată de această
dietă.

• alte diete: au fost încercate diete elementare cu aminoacizi liberi, polizaharide

cu lanţuri scurte, mici cantităţi de trigliceride, cu rezultate bune în câteva
săptămâni, chiar şi la pacienţi cu un consum mare de gluten.