Lippincott V 2013 RO - Ocred

CĂRȚILE CARE STABILESC
STANDARDUL VIITOAREI
hetter Lippincott
onie Atlas de Anatomie a Omului Biochimie ustrată
Htaut
ISBAI: 9799738726174 ISBN: 9786068042067
Pag: 644 Pag: 600
Bates
Langman
Ghid de Examinare Clinică
Embriologie Medical
Se
și Anamneză
I5BN: 9789738726185
Pag: 499 ISBN: 9786068043074
Pag: 992
Atlas de Anatomie a Omului,

Junqueira
Sistemul Nervos
Histologie, Tratat şi Atla
îi
şi Organele de Simţ
ISBN: 9789733726182
Pag: 502 ISBN: 9786068043058
Pag: 428
Fiziopatologie Dambro
Atlas Color Consultul Medica! în 5 Minute
ISBN: 9786063943043 158: 9738726123
Pag: 448 Pag: 1616
Guyton Psihofarmacologie,
Tratat de Fiziologie a Omului Ghidul Prescriptorului
ISBN: 9789738726147 ISBN: 9786068043081
Pag: 1152 Pag: 660
ichelle A. Clark, Ph.
Department of Pharmaceutical Scien
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Richard Finkei, Phar .

Department of Pharmaceutical Sciences
College of Pharmacy
Jose A. Rey, Phari id] „, BCPP

Department of Pharmaceutica! Sciences
College of Pharmacy
Karen Whalen, Pharm.D,, |

Department of Pharmacotherapy & Translational Research
University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Editorul seriei:
Richard A. Harvey, Ph. L]
Department of Biochemistry
University of Medicine and Dentistry of New Jersey-
Robert Wood Johnson Medical School
Piscatawavy, New Jersey
Editura Medicală
CALL
wwwu„callisto.ro
iii
Autori care au contribuit
Rais Ansari, Ph.D. Jane McLaughlin-Middlekau

Pharm.D,
College of Pharmacy Department of Pharmacy Practice
Fort Lauderdale, Florida Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Ana Maria Castejon, Ph Fort Lauderdale, Florida

Nova Southeastern University Carol Motycka, Phar
College of Pharmacy Department of Pharmacotherapy and Translational
Fort Lauderdale, Florida Research
College of Pharmacy
Luigi X. Cubeddu, M.D., Ph.D. Jacksonville, Florida
Coliege of Pharmacy Ruth E. Nemire, Pharm.
Fort Lauderdale, Fiorida Medco School of Pharmacy at Becton College
Fairleigh Dickinson University
Madison, New Jersey
Kathy Fuller, Pharm.D., BCNSP
Pharmacotherapy Management Center
Care improvement Plus Appu Rathinavelu, Ph.D.
XL.Health Corporation Rumbaugh Goodwin Institute for Cancer Research
Baltimore, Maryland Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Timothy Gauthier, Pharm.D.
Department of Pharmacy Practice
Nova Southeastern University Elizabeth Sherman, Pharm.D.
College of Pharmacy Department of Pharmacy Practice
Fort Lauderdale, Florida Nova Southeastern University
College of Pharmacy
David Gazze, Ph.D.
Department of Pharmaceutica! Sciences
Nova Southeastern University Sony Tuteja, Pharm.D., BCPS
College of Pharmacy Department of Pharmaceutical Sciences and
Fort Lauderdale, Florida Experimental Therapeutics
University of lowa College of Pharmacy
Kathleen K. Graham, Pharm.D. lowa City, lowa
Children's Diagnostic & Treatment Center

and Nova Southeastern University Thomas B. Whalen,
College of Pharmacy Diplomate, American Board of Anesthesiology
Fort Lauderdale, Florida Diplomate, American Acaderny of Pain Management
Anesthesiology Associates of North Florida
Robin Moorman Li, Pharm.D. Gainesville, Florida
Department of Pharmacotherapy and Translațional
Research
College of Pharmacy
Jacksonville, Florida
Revizuire
Thomas A. Panavelii, Ph.D. liam lowich, Pharm,

Department of Pharmacology Department af Pharrnacy Practice
Nova Southeastern Unhyersity Nova Southeastern University
College of Medica! Sciences College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida | Fort Lauderdale, Florida
A
vi
Looper Graphic
oper247 cam
Claire Hess
hess2 Desiani
Louisville, Kentucky
Multumiri
suntem recunoscători colegilor și prietenilor care în mod generos au contribuit prin timpul și efortul lor la
acyratețea şi utilitatea acestei cărți. În mod special apreciem numeroasele comentarii utile ale Dr. W, Jerry
Merreil care au amplificat claritatea acestei lucrări. Editorii şi personalul editurii Lippincott Williams & Wilkins
au fost în permanenţă o sursă de încurajare și disciplină. În mod deosebit dorim să mulțumim editorului
nostru Susan Rhyner pentru contribuţia sa extrem de utilă și creativă, şi a cărei imaginaţie și atitudine pozitivă
ne-a fost sprijin. Punerea în pagină șiEi redactarea acestui volum se datorează eforturilor lui Kelly Horvath.
iliams 4 Wilkins
6) sei Two vi
C "merce
Baltimore, MD 2120 2001 Market Stre
2)
EVIEWS: PHARMADOLOGY / (ed hard A. Harvey

Copyrigh 102 012
ână cu acord Williams & Wilkins
DITi RA MEDIC ALĂ CALLI
officeaci
rw .callissto.
Toate drepturile sunt rezervate Editurii Caliisto. Nicio parte a acestei publicaţii nu poate fi reprodusă sau transmisă
sub nici io formă sau ioc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiereşși înregistrare, sau orice altă modalitate de
a informatiei fără permisiunea prealabilă exprimmată în scris a detinătorilor drepturilor de autor.
) sica medicală cunosc o evoluție continuă. Pe măsură ce rezultatele noilor cercetări devin ndisponibile,
practica medicală, strategia terapeuti ică precum şi terapia medicamentoasă se modifică în concordanță. Cititorul este
îndrumai să verifice cele mai recenie informații despre (î) procedurile descrise sau (ii) produsele medicamentoase
fabricate de fiec are Procucalor în parte, doza sau formula recomandată, metoda şi durata de administrare precum şi
contraindicațiile. | esponsabi litatea practicianului, bazându-se pe experiența personală şi cunoașterea pacientului,
este de a stabili dia nasticul şi de a determina dozaju! precurn și cel mai potrivit tratament pentru fiecare pacient în
parte şi, de a enea, de a âpli ica toate masurile de siguranță necesare. Prin niici o formă de interpretare a legii,
Editura ssau autorii nu sunt responsabiii pentru orice daune consecuiive utilizări informației cuprinse în această carte,
Descrierea GIP a Bibliotecii Naţionale a României

iippincati - Farmacologie ilustrată / Richard A. Harvey, Michelle A.
Clark, Richard Finkal, . ; trad: dr. Radu-Emanuel lon : ed.: dr. Gh
P. Cuculici, dr. Anca W. Gheorghiu. - Ed. a 5-a, rev, - Bucureşti:
Editura Medicală Callisto, 2013
Bibliogr.
Index
I5BN 978-606-8043-11-1
arvey, Richard A.
ark, MichelleA.
ke, Richard
IV ion, Radu Emanuel (trad.)
Y. Cuculici, Gheorghe P ed.)
YI. Gheorghiu, Anca W (ed.)
CUPRINS
EA
Capitolul ci
Pi
Capitolul 2: interacțiu ent-receptor şi farmacodinamică 25
PARTE, A II: Medicamente cu acțiune asupra sistemuluinervos autonom

Sistemul nervos autonom 37
12;
i Agonişti inergici 47
ul 5: Antagonişti colinergici 59
niști adrenergici 59
iști adrenergici 87
PARTEA III: Medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos central

Capitolul! 8: Boli neurodegenerative 99
Capitolu | 9: Medicamente anxiolitice şi hipnotice
EI
111
ul
Capitolul 10: Stimulante ale SNC 123
Capitolul 11: Anestezice 123
Capitolul! 12: Medicamente antidepresive 151
Capitolul 13: Medicamente antipsihotice 161
Capitolul 14: Opioide 169
Capitolul 15: Epilepsia 181
PARTEA IV: Medicamente cu acțiune asupra sistemului cardiovascular

Capitolul 16: insuficienţa cardiacă 193
Capi itolul 17: Antiaritmice 207
Capitolul 18: Medicamente antianginoase 219
Capitolul 19: Medicamente antihipertensive 227
Capitolul
20: Medicația hematologică 243
Capitolul 21: Hiperlipemii 265
Capitolul 22: Medicamente diuretice 277
PARTEA La Medicamente «cu acțiune pre sistemului endocrin
5 -Estro denisa androgeni 317

: Hormoni isuprarenalieni 331
PARTEA VI: Medicamente cu acțiune asupra altor organe şi sisteme

Capitolul 27: Sistemul respirator 339
Capitolul 28: Medicamente cu acțiuni gastrointestinale și antiemetice 2357
Capitolul 29: Alte terapii 363
IX
PARTEA VII: Medicamente chimioterapice
Capitolul 30: Principiiaas terapiei i antimicrobiene 363
Capitolul31:EEI Inhi bitori a sintezei i peretelu icelular 381
Capito32:lul inhibitoriai sintezei de proteine 395
Capitolul33: Chi nolone, antagoni işti ai acidului folic și antiseptice ale tractului urinar 409
Capitolul
34: Medicamente cu acțiune împotriva micobacteriilor 421
Capitolul
35: Medicamente antifungice 429
Capitolul
36: Medicamente activeîn infecțiile cu protozoare 441
Capitolul 37: Medicamente antihelmintice 455
Capitolul 38: Medicamente antivirale 461
Capitolul 39: Medicamente antineoplazice 481
Capitolul 40: Medicamente imunosupresive 513
PARTEA VIII: Medicamente antiinflamatoare şi autacoide

Capitolul 41: Medicamente antiinflamatoare 525
Capitolul 2 Autacoide şi antagonişti de autacoide 549
Capitolul 43: Toxicologie 559
Index 577
xi
|. PREZENTARE GENERALĂ
Farmacocinetica face referire la acţiunile organismului asupra medicamentelor, Medicam ent la locul administrării
iar farmacodinarnica (vezi Capitolul 2) descrie acţiunile rnedicamentelor asupra
organismului. Există patru proprietăți farmacocinetice care după administrarea
unui medicament (indiferent de calea de administrare) determină viteza de
acțiune, intensitatea efectului şi durata activităţii acestuia (Figura 1.1)
e Absorbţie: iniţial, absorbţia de la locul de administrare permite
pătrunderea (directă sau indirectă) în plasmă a agentului terapeutic.
e Distribuţie: În al doilea rând, medicamentul poate părăsi ulterior în
mod reversibil torentul circulator, distribuindu-se în compartimentele Distribuţie |
interstiţial şi intracelular,
a Metabolizare: În al treilea rând, agentul terapeutic poate fi
biotransformat prin metabolizare la nivel hepatic sau în alte ţesuturi.
e Eliminare: În final, medicamentul şi metaboliţii acestuia sunt eliminaţi
j Metabolizare
ra E,
|
din organism, de obicei pe caie urinară, biliară, sau în scaun. îi,
| Metabalit/ metabolițifă în tesuturi
Valorile parametrilor farmacocinetici îi permit clinicianului să stabilească şi
să optimizeze regimuri terapeutice, oferindu-i posibilitatea de a lua decizii
ju
Eliminare |
privitoare la calea de administrare pentru un anumit medicament, cantitatea (ieşire) |
administrată și frecvența de administrare, precum şi durata tratamentului,
ii. CAI DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

| Medicament și/sau met
Calea de administrare este determinată în principal de proprietăţile în urină, bilă, sau scauri
medicamentului (ex. solubilitate în apă sau lipide, grad de ionizare) şi de
obiectivele terapeutice (ex. importanţa debutului rapid al acţiunii, necesitatea
Figura 1.1
continuării tratamentului pe termen lung, sau administrarea strict locală).
Reprezentare schematică a absorbției,
Principalele căi de administrare sunt enterală, parenterală şi topică. În Figura 1.2
distribuţiei, metabolizării
suni ilustrate subcategoriile acestor câi, precurn şi alte metode de administrare şi elirninării medicamentelor,
a medicamentelor.
A. Enterală
Administrarea enterală (prin introducerea medicamentului în cavitatea
bucală) este cea mai sigură, mai frecvent folosită, mai convenabilă şi mai
economică metodă de administrare a medicamentelor. După introducerea
unui medicament în cavitatea bucală, acesta poate fi înghiţit (administrare
orală) sau plasat sub limbă (administrare sublinguală), facilitând astfel
absorbtia directă în sânge,
1. Orală: Administrarea unui medicament pe re
multe avantaje pentru pacieni. Medicamentele orale sunt usor de
autoadministrat şi — în comparaţie cu cele administrate parenteral -
se asociază cu risc scăzut de infecții sistemice care ar putea complica
tratamentul. În plus, reacţiile toxice și supradozarea după administrarea
unor medicamente orale pot fi combătute folosind antidoturi nespecifice,
cur este cărbunele activat. Pe de altă parte, mecanismele implicate în
absorbţia agenţilor terapeutici administraţi oral sunt cele mai complexe,
iar din cauza valorii scăzute a pH-ului gastric anumite medicamente suni
Plasture inactivate, Există numeroase tipuri de preparate pentru administrare
transei
orală, care includ preparate cu înveliş enteric (enterosoiubile) și preparate
cu eliberare prelungită.
a. Preparate cu Înveliş enteric: Protecţia enterică este un înveliş

chimic rezistent la actiunea fluidelor şi enzimelor din stomac, dar
cate se dizolvă ușor în partea proximală a intestinului subtire. Acest
tip de protecţie este uti! pentru anumite grupuri de medicamente
(ex. omeprazoi), care sunt instabile în mediu acid. învelișul enteric
protejează medicamentul de acţiunea acidului gastric şi asigură
pătrunderea lui în mediul mai puţin acid din intestin, unde esie eliberat
după dizolvarea stratului protector, În mod similar, medicamentele cu
efect iritant asupra stomacului, cum este aspirina, pot fi acoperite cu o
Căi folosite frecvent pentru substanţă care se dizolvă nurnai în intestinul subţire, protejând astfel
administrarea medicarnentelor. stomacul.
IV = intravenoasă; |M = intramusculară;
SC = subcutanată, b. Preparate cu eliberare prelungită: Preparaiele cu eliberare
prelungită conţin învelişuri sau ingrediente speciale care controlează
viteza de eliberare a agentului terapeutic în organism. Prelungirea
duratei de acţiune contribuie la creşterea complianţei pacienților,
deoarece administrările sunt mai rare. În plus, formele de prezentare
cu eliberare prelungită menţin o perioadă mai lungă concentraţia de
medicament în intervalul terapeutic, spre deosebire de preparatele
cu eliberare imediată, în cazul cărora fluctuațiile concentrației
plasmatice sunt mult mai mari. Acest tip de formulare este avantajos
pentru medicamente cu timp de înjumătățire scurt, De exemplu,
timpul de înjumătățire al morfinei orale la indivizii adulţi este 2-4 ore.
Pentru asigurarea unui efect analgezic continuu, morfina trebuie
administrată oral de şase ori în 24 de ore. Însă dacă se f olosesc tablete
cu eliberare controlată sunt suficiente numai două doze. Din păcate,
multe din preparatele cu eliberare prelungită au fost create pentru
obținerea unui avantaj de marketing faţă de produsele cu eliberare
convenţională, fără a exista un avantaj clinic dovedit.
2. Sublinguală: Plasarea medicamentului sub limbă facilitează difuziunea

acestuia în reţeaua capilară, asigurând astfel pătrunderea directă în
circulația sistemică. Administrarea sublinguală are numeroase avantaje,
cum ar fi absorbţie rapidă, modalitate convenabilă, incidenţă scăzută
a infecțiilor, evitarea mediului gastrointestinal (Gl) și evitarea efectului
de prim pasaj hepatic (deoarece medicamentul ajunge în vena cavă
superioară). Calea de administrare bucală (prin plasarea preparatului
între obraz și gingie) este similară cu calea sublinguală,
8. Parenterală
Calea parenterală asigură pătrunderea rnedicamentelor direct în circulația

sistemică, cu ocolirea structurilor cu ro! de barieră ale corpului. Administrarea
parenterală se folosește pentru medicamente care se absorb slab din tractul GI
(ex. heparină) şi pentru agenți care sunt instabili în tractul GI (ex. insulină). Este
utilizată şi pentru tratamentul pacienţilor în stare de inconştienţă, dar şi când este
i de administrare a medicamentelor
esar un debut rapid al efectului terapeutic. În plus, căile parenterale asigu

mai mare biodisponibilitate şi medicamentele nu sunt afectate de primul
pasaj hepatic sau de mediul Gi. Calea parenterală oferă cel mai bun control! asupra
dozei de medicament care pătrunde în organism. Însă administrarea pe aceste căi
te ireversibilă și poate produce durere, frică, leziuni tisulare locale, sau infecții.
Principalele căi de administrare parenterală sunt intravasculară (intravenoasă sau
intraarterială), intramusculară și subcutanată (vezi Figura 1,2), Fiecare cale are
avantaje şi dezavantaje.
1, intravenoasă (îV): injectarea !V este calea parenterală folosită cel mai Înjeclare .
intramusculara
frecvent. Pentru medicamente care nu se absorb oral, cum este blocantul injectare.
neuromuscular atracurium, adeseori nu există nici o altă alternativă. subcutanata
introducerea | asigură un efect rapid şi un grad maxi de control asupra
concentraţiei sanguine a medicamentului. Când injectarea se realizează
în bolus, întreaga cantitate de medicament este introdusă în circulația
sistemică aproape imediat. Aceeaşi doză poate fi administrată sub formă
de perfuzie |V într-un interval de tirnp mai lung, ceea ce determină
scăderea concentraţiei plasmatice maxime atinse și creșterea timpului în
care medicamentul este prezentn circulaţie. Injectarea |V este avantajoasă
pentru administrarea substanţelor chimice care ar putea produce iritaţie
când sunt administrate pe alte căi, deoarece substanţa este diluată
rapid de către sânge, Însă spre deosebire de medicamentele din tractul
Gi, cele injectate nu pot fi inactivate folosind strategii nespecifice, cum
ar fi administrarea de cărbune activat. injectarea !V se poate asocia cu
contaminarea locului injectării prin introducerea de bacterii sau alte
particule infecțioase. De asemenea, metoda poate induce precipitarea
subcutanat
unor componente ale sângelui, hemoliză, sau alte reacţii adverse cauzate
de introducerea prea rapidă în plasmă şi tesuturi a unor concentraţii
prea mari de medicament. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru identificarea efectelor secundare medicamentoase, iar rata
perfuziei trebuie riguros controlată.
2, Intramusculară (IM): Medicamentele administrate IM poat fi incluse
Concentratie plasmatică
în soluții apoase, care se absorb rapid (Figura 1.3), sau în preparate de
depozit, situație în care absorbția este lentă. Preparatele depozit (depot)
sunt formate de obicei prin suspensia medicamentului într-un vehicul
neapos, cum ar fi polietilen glicol. Pe măsură ce vehiculul difuzează
din mușchi, medicamentul precipită la locul injectării. Ulterior agentul
terapeutic se dizolvă lent, asigurând o concentraţie sanguină constantă
pentru o perioadă lungă de timp. Exemple de medicamente cu eliberare
susținută sunt haloperidol (vezi p. 165) şi medroxiprogesteron depozit (vezi
Tin tinute)
p. 323). Aceşti agenţi au acţiune neuroleptică şi respectiv contraceptivă
prelungită,
3. Subcutanată (SC): Această cale de administrare, la fel ca injectarea IM, Figura 1.3
presupune absorbţie prin difuziune simplă şi este relativ lentă comparativ A. Reprezentare schermațică a inje
subcutanate şi intramusculare.
cu administrarea |V. Injectarea SC minimizează riscul de hemoliză sau
B. Concentraţiile plasmatice
tromboză asociat cu injectarea |V și asigură efecte constante, lente şi de midazolam după injectare
susținute. Această cale nu trebuie folosită în cazul medicamentelor care intravenoasă şi intramusculară,
produc iritaţie tisulară, deoarece pot apărea durere severă și necroză.
Notă: Uneori, cantități mici de epinefrină sunt asociate cu un medicament
administrat subcutanat pentru a limita aria în care acesta acţionează.
Epinefrina are efect vasoconstrictor local! și reduce rata de îndepărtare
a unor medicamente, cur este lidocaina, de la locul administrării] Alte
exemple de produse cu administrare SC suni preparatele solide, cura ar fi
implantul cu etonogestrel, care se folosește pentru activitate contraceptivă
prelungită (vezi p. 325) și pompele mecanice programabile, care pot fi
implantate pentru administrare de insulină la pacienţii cu diabet.
1, Farmacocinetică
Altale
Inhalare orală: Căile inhalatorii, atât orală cât și nazală (vezi mai
extinse reprezentată de mucoasa tractului respirator și ! ,

iar eieciul este aproape la fel de rapid ca în cazul injectării IV. Această
respiratorii (ex, astm, boală pulmonară obstructivă cronică), deoarece

Strat de acaperira
transparent medicamentele ajung direct în zonele ţintă și astfel efectele secundare
Tegumant Razaruor sistemice sunt minime. Medicamentele administrate pe această cale
de med icameaat
includ bronhodilatatoare (ex. albuterol) şi corticosteroizi (ex. fluticazonă).
fiamibrană care
tantrolează
eliberarea inhalare nazală: Această cale implică administrarea agenților
medicamentului
terapeutici direct în cavitatea nazală. Substanțele utilizate ast ! includ
Contact adeziv
decongestive nazale (ex. oximetazolină) şi corticosteroizi antiin
(ex. mometazonă furoati. Desmopresina se administrează intranazal
pentru tratamentul diabetului insipid. Calcitonina de somori, un hormon
peptidic utilizat pentru tratamentul osteoporozei, aste de asemenea
disponibilă sub formă de spray nazal.
Difuziunea medicamentului
din rezervat în tesutul subcutanat Intratecală/intraventriculară: Bariera hematoencefalică (vezi p. 10) de
obicei întârzie sau previne absorbţia medicamentelor în sistemul nervos
central (SNC). Când este necesar un efeci local rapid, medicamentele
trebuie introduse direct în lichidul cefalorahidian. De exemplu,
amfotericina B se administrează intratecal pentru tratamentul meningitei
criptococice (vezi p. 430),
Topică: Aplicarea topică se foloseşte când este necesar un efect terapeutic

local. De exemplu, clotrimazolul sub formă de cremă se aplică direct pe
tegument pentru tratamentul dermatofitozei,
Transdermică: Această cale de administrare permite obţinerea

unor efecte terapeutice sistemice prin aplicarea medicamentelor pe
tegument, de obicei sub formă de plasture transdermic (Figura 1.4).
Rata absorbției variază marcat, în funcţie de caracteristicile fizice ale
tegumentului la locul aplicării și de liposolubilitatea agentului terapeutic.
Această cale se utilizează de obicei pentru administrarea susținută a unor
medicamente, cum sunt nitroglicerina (agent antianginos), scopolamina
(agent antiemetic) și nicotina (care sub forrnă de plasturi transdermici se
folosește pentru a facilita renunțarea ta furat).
Hectală: Deoarece 50% dir sângele drenat din regiunea rectală ocolește
circulaţia portală, biotransformarea hepatică a medicamentelor este mai
Figura 1,4 mică după administrare rectală. Ca și calea sublinguală, calea rectală
A, Reprezentare schematică a unui are în plus avantajul evitării distrugerii medicamentelor sub acţiunea
piasture transdermic, B. Plasture enzimelor intestinale și a pH-ului gastric scăzut. Calea rectală este utilă
transdermic cu nicotină aplicat şi dacă medicamentul induce voma în caz de administrare orală, când
pe braţ.
pacientul prezintă episoade repetate de vomă, sau în situațiile în care
pacientul este inconstient. [Notă: Calea rectală se foloseşte frecvent
pentru administrare de agenţi antiemetici.] Pe de altă parte, absorbţia
rectală este adeseori variabilă şi incompletă, iar multe medicamente irită
mucoasa rectală. În Figura 1.5 sunt trecute în revistă caracteristicile căilor
de administrare folosite cel mai frecvent,
je administrare a medicamentelor
bă Sai
e variabilă; afectată de mulți 2 Calea de administrarea caa mai sigură, | a Absarhiie limitată a arie
factori mai frecvent folosită, mai medicamente
convenabilă și mai economică 4 Alimentele not infiuanta asaza
* tomplianta pacterijiier aste foarta
îmertantă
8 Iineeni mediczrițenluele alani rebatea
lizate înainte da asia starnică
ravenoasă $ Absorbția nu este necesară e Efectele not fi imediate 2 inadecvată pentru substante
& Este ideală pentru administrarea ulaloase sau greu absorbabila
unor volume mari
e Adecvată pentru administrarea de
substanțe iitante sau metri corsplexe
« Majoritatea substanțelor trebuie
î Esenţială în situaţii de urgență
injectate lent
e Doza poata Î reglată usor
e ideală pentru administrare de proteine & Este necesară respectarea strictă a
cu greutate moleculară mare şi regulilor de asepsie
medicamente cu structură peptidică
Subeutanată e Depinde da agenţi diuanți: | a Adecvată pentru medicarierite căra 4 Dacă medicamentul asta iritant,
Solutia apoasă: eliberare trebuie eliberate lant poata produce dupera atu pape
promptă & ideală pentru anumite suspensii da inadecvată berndru medie amentale
Preparate depozit elibarara medicamente puțin solubile cara en adrainioteaază intra welum
lentă si susținută “ichiclian mare
intramusculară e Depinde de agenţi diluanţi: | e Adecvată dacă volumul în care se 8 Modifică valorile anumitor teste da
Soluţie apoasă: eliberare administrează medicamentul este iaborator |craatin-kinaza)
;
promptă, ” maderat
a Poate fi dureroasă
Ă sa ai e Adecvată când se folosesc vehicule
Preparate depozit: eliberare | ujaioase şi anumite substanţe iritante | e Poate produce hemoragie
entă şi sustinuta e Este preferabilă căii intravenoase intramusculară (contraindicată la
atunci când preparatul trebuie pacienţii care primesc tratament i
autoadministrat de pacient anticoagulant)
Transdermică e l.antă și susținută s.Este evitat efectul de prim pasaj & Unii pacienti cunt alergii la plastun,
imlastura)
itzi hepatic
; : du,
care pot produce iritatia
. e Convenabila şi nedureroasă & Medicamentele trebuia să fa foarte
şideală pentru medicamente lipofile, lipofile
care necesită adiroinistrare prelungiță. Uneori, ajungerea aerului terameutie:
2 ideală pentru medicamente care sunt ia Jos ae giuuni) aste inizunta
eliminate rapid din organist e Se lalosește nunial pentru
medicamente care pot
administrate zibnie în doze viei
Rectală a Neregulată
9 şiȘ variabilă e Este evitat
s parțial efectul de p prim
parț e Merlicamentela
A pot irita mucoasa
pasaj hepatic rectală
e Este evitată distrugerea medicamen- a Pacienţii acceptă mai greu
telor sub acțiunea acidului gastric tratamentul pe această cale
9 |deală pentru medicamentele cara
induc voma
e ideală la pacienții care prezintă
vărsături sau sunt în comă
inhalatorie a Absorhitia sistemică este Absorbtia aste rapidă; efectele pot fa Este calea asociată caca voal nat
posibila lacest aspect:nu imediate țisc de dependenţă lnddicavnanlal
este întotdeauna dezirail) e tmeală peritru medicarenta volatila pătruiule rapi iotacerabval)
e Eficace la pacienţii cu probleme e Pacientii pot avea dificultăți cu
respiratorii
e Doza poate fi reglată usor fe
iarea dazaler
Efectele sunt în general limitata la g Unii pacienti au diheultări la
rival ouimanar dozele fo) aste sunt folosirea depozitivalar pentru
nai mici comparatie cu administrarea inhatare
tal sau parentarală
e Efocta secundare sisterica maţ
putine .
Sublinguală e Depinde de medicament: e Este evitat efectul de prim pasaj hepatic e Sea folosește numai pentru anumite
Puţine medicamente (ex. e Este evitată distrugerea medicamen- tipuri de medicamente
p FI Ea . pa . 2 ? 2
nitroglicerina) se absorb telor suo acțiunea acidului gastric a Se foloseşte numai pentru
sistemic divact şi rapid L] Stabilitatea medicamentelor ră medicamente care pot fi
: mentina, deoarece saliva are pH îi 3 ici
Majoritatea medicamentelor | aproape neutru » îminisiate în doze m trată
se absorb neregulat
incomplet 9 siŞ ,
L] Poate produce £
efecte . ;
farmacologice e se
U partie din cantitatea
poate pierde adrninistrată
prin înghitire
Figura 1.5
Tiparul de absorbţie, avantajele și dezavantajele căilor de administrare folosite cel mai frecvent.
6 1. Farmacocinetică
N. ABSORBTIA MEDICAMENTELOR
- pp i Absorbţia reprezintă transferul unui medicament de la locul administrării pă

Difuziune pasivă a | Difuziune pasivă a
unui medicament | unui medicament în sânge, prin unul din numeroasele mecanisrne disponibile. Vi Viteza și eficiența
| hidrosolubii „ lposoiubil dizolvat absorbției depind atât de factori legaţi de mediul în care medicamentul aste
” printr-un canal | într-o membrană aa i pai Sa , Aa
| sau por apos absorbit, cât și de caracteristicile chimice ale agentului terapeutic şi de ca
- de administrare folosită (care influențează biodisponibilitatea acestuia). În
cazul administrării IV, absorbția este completă, Aceasta înseamnă că întreaga
doză administrată ajunge în circulația sistemică (biodisponibilitate 100%).
Administrarea pe alte căi poate conduce doar la absorbiie parțială, daci la
biodisponibilitate mai mică.
Spaţiu
extracelul A. Mecanisme de absorbţie a medicamentelor din tractul Gl
în funcţie de proprietăţile chimice, medicamentele se absorb din tractul GI
prin difuziune pasivă, difuziune facilitată, transport activ, sau endocitoză,
1. Difuziune pasivă: Forța care determină absorbţia pasivă a unu

medicament este gradientul de concentrație stabilit între două
compartimente separate de o membrană. Cu alte cuvinte, agentul
terapeutic se deplasează dintr-o regiune unde concentrația este ridicată
într-o regiune unde concentrația este mai mică. Difuziunea pasivă nu
implică participarea unui transportor, nu este saturabilă și are specificitate
Transporter penlru . . A Ă PO Ri Ă
„4 medicament structurală redusă, Majoritatea medicamentelor pătrund în organism
i ; prin acesi mecanism. Substanțele hidrosolubile străbat mernbranele
celulare prin pori sau canale apoase, în timp ce substanțele liposolubile
traversează uşor majoritatea membranelor biologice datorită solubilităţii
jorîn bistratul lipidic membranar (Figura 1,64).
2. Difuziune facilitată: Alţi agenţi pătrund în celule sub acțiunea unor

proteine transmembranare specializate cu rol de transportori, care
facilitează trecerea moleculelor mari. Aceste proteine transportoare suferă
modificări conformaţionale care permit pătrunderea medicamentelor sau
moleculelor endogene în interiorul celulelor şi asigură deplasarea lor din
zone unde acestea au concentraţie ridicată în zone unde concentrația
lor este mai mică, Procesul este numit difuziune facilitată. Nu necesită
7 4 | energie, este saturabil şi poate fi inhibat de compuși care acționează
TraNSDOrIOr za . . -
pentr 9 40) competitiv pentru interacțiunea cu transportorul (Figura 1.68),
medicament
3. Transport activ: Acest mod de absorbţie a medicamentelor depinde
de asemenea de proteine transportoare specifice care traversează
LEendaritoză membrana celulară. Câteva medicamente similare cu metaboliți naturali
Și Medicament sunt transportate activ transmembranar de aceste proteine transportoare
y specifice. Transportul activ dependent de energie depinde de hidroliza
adenozin _trifosfatului (ATP) (Figura 1.60). Acesta permite deplasarea
medicamentelor împotriva unui gradient de concentraţie, dintr-o regiune
în care concentrația medicamentoasă este scăzută către o zonă în care
concentrația este mai mare. Activitatea transportorului are cinetică
saturabilă, la fel cum reacţiile catalizate de enzime ating viteza maximă când
concentrația substratului este ridicată şi toate situsurile active sunt ocupate
de substrat! Sistemele de transport activ sunt selective și multe dintre ele
pot fi inhibate competitiv de alte substanţe transportate concomitent.
4 Endocitază şi exocitoză: Aceste mecanisme asigură transportul

Figura 1.6 transmembranaral medicamentelor cu dimensiuni foarte mari. Endociioza
Reprezentare schematică a unor
medicamente care traversează
membrane celulare. Pentru o discuția despre cinetica enzimatică. vezi Capitalul 5
ATP = adenozin trifosfat; din Biochimie ilustrată:
ADP = adenozin difosfat.
ulare, care uitei ș
oa
(Pie jură 1.6D), Exocitoza este inve =ndocitoz
elule pentru secreția multor substanţe printr-un Membrană
pr 'ormare a unor r vezicule, Vitamina 512 traversează jipidică
norepinefri
tori care influențează absorbția

1. Efectul pH-ului ast pra osos! dicamentelor: Majoritatea
slabi sau ca baze siaoe,ze d E
Cengartimant
Behidian
insă formapr otonată a
DE
ric, iar pierde
Hază slabă
BH* 2 B+ Hr
Membrană
iicamentele traversează mernbranele mai ușor dacă nu au sarcină Himidică
electrică (Figura 1.7). Ca urmare, în cazul unul acid slab, forma protonată
HA poate traversa membranele, pe când forma A- nu le poate străbate, În
! unei baze slabe, forma neutră B se poate deplasa transrnernbranar,
insă pentru forma protonată, BH*, deplasarea nu este posibilă. Ca
urmare, concentraţia propriu-zisă a formei permeabile pentru un anurnit
medicament aflat la locul de absorbţie este determinată de concentrațiile
relative ale formelor încărcată şi neutră, Raportul concentraţiilor pentru
cele două forme depinde la rândul nlui rea pH-ului la locul absorbţie
și de tăria acidului slab (sau bazei slabe),ccare este reprezentantă prin
constanta de ionizare, pK, (Figura 1.8). [Notă: Parametrul pk, aste o rnăsură (eroare art Tompartinant
tibidiani Bobi
a forței de interactiune între un compus și un proton. Cu cât valoarea
pKa pentru un anumit medicament aste mai mică, cu atât medicamentul
resoectiv estemai acid, În mod invers, cu cât valoarea pk, este ma! mare,
u ațăt agentul rres este mai bazic.] Echilibrul de distribuţie este atins Figura 1.7
A, Difuziunea formei naionizate
a unui acid slab printr-o membrană
lipidică. B. Difuziunea formei
neionizate a unei paze slabe
printr-o membrană lipigică,
Când pii-ul este mai nic decât pKa, fân pti-ul aste nai mare decât ph,
predomină formale predomină formele
protonata HA și BH:. , deprotenate A” și 8,
n | CândpH= ka, i
gâz | A şi
/ |
sr
2 ph 3 4 5 & 7 E 18
1, Farmacoci
când forma permeabilă a medicamentului atinge concentraţii eu

.
toate compartimentele lichidiene ale organismului. Notă: Medicameni
LA
liposolubile traversează ușor mernbraneie şi adeseori viteza pătrunderii în

țesuturi este determinată de nivelul fluxului sanguin.
2. Nivelul fluxului sanguin la locul absorbtiei: Deoarece fiuxul sanguin

intestinal este mult mai mare decât fiuxul | sanguin gastric, absorbţia
intestinală este favorizată cornparativ cu cea gastrică. |Not ările de
şoc se asociază cu scăderea marcată a fluxului sanguin cutanat, astfel
încât absorbția după administrare SC este mult redusă.)
3. Suprafata totală disponibilă pentru absorbţie: Datorită marginii în

perie care contine microvili, intestinul are o suprafaţă de circa 1000 ori
mai mare decât cea a stomacului, astfel încât absorbţia intestinală a
medicamentelor este rnai eficientă.
4, Timpul de contact la nivelul suprafeței de absorbţie: Dacă un

medicameni străbate tractul Gl foarte repede, cum se întâmplă în caz
de diaree, absorbţia este rnai mică. Totodată, orice factor care întârzie
transportul medicamentului din stomac în intestin scade rata de
absorbţie. [Notă: Stimularea parasimpatică creşte viteza de golire a
stomacului, în timp ce stimularea sirnpatică (activată, de exemplu, de
efort fizic sau emoţii puternice) şi medicamentele anticolinergice (ex.
dicilomină) întârzie evacuarea gastrică. În plus, prezenţa alimentelor
în stomac diluează medicamentul și încetinește golirea stomacului. Ca
urmare, absorbţia medicamentelor administrate odată cu alimentele
este în general mai lentă.]
5. Nivelul de expresie al glicaproteinei-P: Glicoproteina-P este o proteină

Medicament (extracelular)
transmembranară responsabilă pentru transportul multor molecule,
inclusiv medicamente, prin membranele celuiare (Figura 1.9). Este
exprimată în tot corpul şi funcțiile sala includ:
|
La nivel hepatic: transferul medicamentelor în bilă pentru eliminare
La nivel renal: pornparea medicamentelor în urină pentru axcreţie
| La nive! placentar: transportul agenţilor terapeutici înapoi în sângele
matern, reducând astfel expunerea fetală la medicamente
e la nivel intestinal: transportul medicamentelor în lumenul intestinal și
reducerea absorbției acestora în sânge
e La nivelul capilarelor cerebrale: pomparea medicamentelor înapoi în
torentul circulator, limitând accesul acestora la nivelul! creierului
Ca urmare, glicoproteina-P reduce absorbţia medicamentelor în țesuturile
im Medicament unde este bine exprimată. Pe lângă rolul de a transporta multe medicamente
ATP (intracelular) în afara celulelor, este asociată şi cu rezistența polimedicamentoasă
(polichimorezistenţă) (vezi p. 485).
C. Biodisponibilitate
Biodisponibilitatea reprezintă fracțiunea din medicamentul administrat

Figura 1.9
care ajunge în circulaţia sistemică. De exemplu, dacă se administrează 100
Cele șase segmente transmembranare
mg medicament pe cale orală, iar o cantitate de 70 mg este absorbită în
ale glicoproteinei-P formează un canal
central prin care medicamentele sunt formă nemodificată, biodisponibilitatea este de 0,7 sau 70%. Determinarea
pompate activ (cu consum de ATP) biodisponibilităţii este importantă pentru calcularea dozelor care trebuie
din celulă, administrate pe alte căi decât cea intravenoasă. Biodisponibilitatea este
influenţată atât de calea de administrare, cât şi de proprietățile chimice şi fizice
ale agentului utilizat.
1. Determinarea biodisponibilităţii: Biodisponibilitatea se determină
comparând nivelurile plasmatice ale unui agent terapeutic după admi-
nistrare pe o anumită cale (ex. orală) cu nivelurile plasmatice obţinute
|. Absorbţia medicamentelor
| 4 )
după injectare )/ (când întreaga c ntitate de medicarnent |
î
circulație). Dacă redicai Biodisponibilitate = AUC (adm. orală). 100
AUC adi; injectabilă)
doză ajunge în plasmă, Prin reprezentarea grafică a concentraţiei plas-
maătice a medicamentului în funcție de timp se poate măsura aria de sub
curbă (AUC). Această curbă reflectă extensia absorbției medicamentului.
Notă: Prin definiție, reprezintă 100% pentru substanțele administrate E Medicament
intravenos.| Biodisponibilitatea unui agent terapeutic administrat oral = 4 iajactat
aste raportul între aria calculată după administrare orală şi aria calculată &
E i :
după injectare |V, cu condiţia ca dozele să fie echivalente (Figura 1.10),
fe (administrare Medicament
= Diete - atlrinisteat
SE: injectabilă) oral
2. Factori care influențează biodisponibilitatea: Spre deosebire de injec- E
E i rotesc
is
E
tarea |V, care asigură biodisponibilitate 100%, adrninistrarea orală a unui | AUC
medicament se asociază frecveni cu efectul de prim pasaj hepatic, Gradul (adimninistrare arală)
metabolizării la prima traversare a ficatului, alături de caracteristicile chi- Ţine
mice şi fizice ale medicamentului, determină cantitatea de agent care
ajunge în circulatie şi viteza cu care se realizează acest proces, e
Mormantul
adimunistrarai
a. Efectul de prim pasaj hepatic: Când un medicament este absorbii imenicamentului
din tractul Gl, acesta pătrunde iniţial în circulaţia portală înainte de
a ajunge în circulația sistemică (Figura 1.11). Dacă medicamentul Figura 1.10
aste metabolizat rapid în ficat sau în peretele intestinal în cursul Determinarea biodisponibilității
acestui prim pasaj, cantitatea de agent terapeutic în forma nativă unui medicameni,
care ajunge în circulaţia sistemică scade. [hotă: Metabolizarea la nivel AUC = aria de sub curbă.
intestinal sau hepatic în cursul primului pasaj limitează eficacitatea
multor medicamente administrate oral. De exemplu, peste 90% din
nitroglicerină este epurată după un singur pasai hepatic, ceea ce
reprezintă principalui motiv pentru care acest agent este administrat
pe cale sublinguală.] Medicamentele vulnerabile la efectul de prim
pasaj hepatic ar trebui administrate în cantităţi suficiente pentru
atingerea concentrațiilor ţintă ale formei active, Medicamentele Admini
administrate |V pătrund rara i
direct în circulaţia
b., Solubilitatea medicamentului: Medicamentele foarte hidrofile au sistemică şi se distribuie
absorbție redusă din cauza incapacității lor de a traversa membranele direct în tot corpul,
celulare (care au conţinut crescut de lipide). În mod paradoxai,
medicamentele foarte hidrofobe sunt de asemenea slab absorbite, Circulatia
deoarece sunt total insolubile în fluidele apoase ale corpului şi ca piortală
urmare nu au acces la suprafața celulelor. Pentru a se absorbi ușor, y
E:
un medicament trebuie să fie predominant hidrofob, dar totodată să j
deţină un anurnii grad de solubilitate în soluţii apoase. Acesta este i
unul din motivele pentru care multe medicamente au comportament trata A
chimic de acizi slabi sau baze slabe, orală Y
“jasia
€. instabilitatea chimică: Unele medicamente, cum este penicilina G, . Restul ar
fana | corpului -
(
sunt instabile la pti-ul conţinutului gastric, Altele, cum este insulina,
sunt distruse în tractul Gl sub acţiunea proteazelor. i
Medicamentele administrate
i.
! oral străbat iniţial Acatul
d. Caracteristicile preparatului folosit: Absorbţia poate fi influențată unde pot fi metabolizate
de factori care nu au legătură cu proprietăţile chimice ale extensiv înainte de a ajunge
medicamentului. De exemplu, dimensiunile particulelor, tipul de în restul corpului,
sare folosit, polimorfismul cristalelor, proprietăţile învelișului enteric i

şi prezența excipientilor
ii (cum sunt agenţii de legare, agenţii de
dispersie) pot influenta ușurința dizolvării și deci viteza absorbției.
Figura 1,11
Efectul de prim pasaj hepa
unele rnedicamente admini:
D. Bioechivalenţă
oral. |V = intravenos.
Două preparate medicamentoase sunt bioechivalente dacă au
biodisponibilități comparabile iar duratele până la atingerea concentraţiilor
sanguine maxime sunt similare.
| a
|n
E, Echivalenţă terapeutică
Două produse medicamentoase similare sunt egale
echivalente farmaceutic, având profiluri similare de
siguranță. [Notă: Eficacitatea cin ică de pinde adeseoi
rnaximă realizată, cât şi de ar r (duupă I
acesteia, Ca urmare,
neapăral echivalente + capete
IV. DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
Distribuţia este procesuul prin care un medicament p

torentul circulator și pătrundeîn ițial în spațiul i nterstițial
apoi în spațiuul intracelu ar. Pentru un
u ma dicament aadministrat. ii cânnd
este completă, faza iniţială
ări reprezintă fazaa de distribuție, în
adrninistrării)
rapid din circulaţie şi pătrunde în ini i (Figura 1.|
Faza de (vezi p. 13), când medicamentul din plasmă este încui ibru i cu cei di
eliminare
Transfer ru unui ageni terapeutic din plasmă în spaţiul interstițial În i
principal d e debitul cardiac și fluxul sanguin regional, permeabilitatea capilară,
Faza de n volumul tisular, gradul legării rnedicamentului la proteinele Dasrnatica şi tisulare
9.4 distribuție =
şi caracterul hidrofob relativ al substanţei.
“Seara
Ei 3 3. 4 A. Fluxul sanguin
Timp
Valoarea fluxului sanguin în capilarele tisulare este foarte variabilă din cauza
Pe injectare rapidă a medicamentului
distribuției inegale a debitului cardiac la nivelul diferitelor organe. Fluxul sanguin
cerebral, hepaticși renal este mai mare decât cel către musculatura scheletică,
Figura 1.12
În țesutul adipos, tegument şi viscere, aportul sanguin este și mai redus. Variația
Concentrațiila serice ale unui
medicament după o singură injectare. fiuxului sanguin explică parţial durata scurtă a hipnozei i produse prin injectare de
Se presupune că agentul terapeutic propofal sib formă de bolus |V (vezi p. 144). Asocierea între fluxul sanguin crescut
iniţial se distribuie și ulterior este şi liposolubilitatea înaltă a tiopentalului facilitează pătrunderea rapidă a acestuia
eliminat din organism,
în SNC și realizarea anesteziei. Distribuţia ulterioară mai lentă către musculatura
scheletică și țesutul adipos reduce concentraţia plasmatică suficient de mult
pentru ca valoarea concentraţiei din SNC să scadă, iar ca urmare pacientul își
recapătă starea de conştienţă.
B. Permeabilitatea capilară
Capacitatea unui agenti terapeutic de a traversa peretele capilar este determinată
de structura capilarelor şi de natura chimică a medicamentului. Structura capilară
este foarte variabilă în ceea ce priveşte fracțiunea din membrana paza expusă
ia nivelu! deschiderilor jonctiunilor strânse dintre celulele endoteliale. În ficat şi
splină, o mare parte din mernbrana bazală este expusă din cauza capi tarelor mari şi
discontinue, al căror perete poate fi traversat de proteine plasmatice voluminoase
(Figura 1.134). Situaţia contrastează cu cea de la nive! cerebral, unde capilarele
au structură continuă şi joncţiunile strânse nu prezintă deschideri (Figura 1.138),
Pentru a pătrunde în creier, medicamentele trebuia să treacă prin celulele
endoialiale ale capilarelor cerebrale, sau să fie transportate activ, De exernplu,
un transportor specific pentru aminoacizi neutri introduce leyodopa în tul
cerebral. Prin contrast, substanţele liposolubile pătrund uşor în SHIC fiindcă se pot
dizolva în membrana celulelar endoteliale. În general, medicamentele ionizate
sau polare nu pot ajunge în SNC deoarece nu trec de stratul celuleior endoteliale,
care nu prezință discontinuități, Aceste celule sunt puternic juxtapuse și unite prin
joncțiuni strânse, cătuind aşa-numita
aş barieră hernatoencefalică
€, Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice și tisulare
1. legarea de proteinele plasmatica: Legarea reversibilă de proteinele

plasmatice menţine medicamentele într-o formă nedifuzibilă și
17, Distribuţia medicameritelor
Structura celulelor
steinei unde în mod!
ma norma2 se ataşează compuşi endoteliale hepatice
. Abumina plasmatică este principala proteină . Penestraţii largi care peimit deplasarea
care leagă i asemenea unui rezervor madicamentelor între sânge
medicamentos (pe rr sură a concentrația formei libere a agentului şi interstitial hepatic.
terapeutic scade din cauza eliminării prinmetabolizare sau excreţie,
forma legată disociază de prataină). Ca urmare, concentraţia formei
libere reprezintă întotdeauna o fracțiune constantăsai in cantitatea totală
de medicament prezentă în plasmă,
1, legarea de proteinele tisulare: eroase medicamente se

acumulează în țesuturi, unde realizează ncentrații rnai rnari decât în
lichidul extracelular și în sânge, Acumularea poate fi conseciecința iegării
medicamentelor de proteine, sau acizi nucleici. De asemenea,
ele medicarnenite sunt transportateactiv în țesuturi, Aceste rezervoare MM arobrană
tisulare aciionează ca surse majore de medicament și prelungesc

bazală
acţiunile acestuia, gar pe de altă parte fenomenul poate conduce la Structura unui capilar
toxicitate locală, [De ex acroleina, metabolitul ciclofosfamidei, este toxic cerebral
pentru rinichi din cauza acumulăriiîn celulele renale.)
Prorasa pedocitare astrocitare a!
Caracterul hidrofob: Natura chimică a unui medicament influențează
iii
puternic capacitatea acestuia de a traversa membranele celulare. Mambrană bazală
Substanțele hidrofobe străbat uşor majoritatea membranelor biologice,
cestea se dizolvă în membrane lipidice și ca urmare se distribuie
pe întreaga suprafaţă celulară. Factorul principal care influențează
distribuţia unui medicament hidrofob este nivelul fluxului sanguin local.
În schimb, medicamentele hidrofile nu străbat uşor membranele celulare
şi trebuie să treacă prin fantele joncţionale, La nivelul joncţiunilor
strânsa, două celule
D. Volumul de distribuţie alăturațe sunt unite
astfel încât formează
Volumul aparent de distribuţie, notat Va, reprezintă volumul de lichid necesar pen- un perete continuu care
împiedică pătrunderea
tru a conține întreaga cantitate de medicament din organism la o concentraţie
ega- multor substanțe
iă cu cea măsurată în plasmă. Se calculează împărțind doza care ajungeîn circulaţia în creier, Jonețiune
sistemică la concentraţia plasmatică corespunzătoare momentului zero (Co).
i StrARSă
Cantitate de medicament în organism Parmeabilitatea unui
Va = capilar cerebral
Co
ieşi Va nu are bază fiziologică sau fizică, este utilă comparatia volumului de
distribuţie pentru un anumit medicament cu volumele compartimentelor hidrice
ale corpului (Figura 1.14).
1. Distributia în compartimentele hidrice ale corpului: După

pătrunderea unui medicament în organism, indiferent de calea
de administrare, acesta se poate distribui în oricare din cele trei
compartimente hidrice distincte ale organismului, sau se poate
acumula într-un anumit țesut,
a. Compartimentul plasmatic: Dacă un medicament are greutate

Figura 1.13
moleculară foarte mare sau se leagă extensiv de proteinele plasmatice, Secţiune transe
acesta nij se poate deplasa prin fantele joncţionale ala endoieliului hepatic şi un ca
capilar şi astfel aste reținut în compartimentul plasmatic (vascular).
Ca urmare, agentul terapeutic se distribuie într-un volum (plasma)
care reprezintă aproximativ 6% din greutatea corporală, adică circa
4 litri de fluid în cazul unui individ de 70 kg. Un medicament cu astfel
de distribuţie este heparina (vezi p. 251).
Di
ihu
b. Lichiclul extracelular: Dacă un medicara
Apa totală a organismului
miză dar este hidrofil, acesta poate pătrunde în
traversând fantele joncţionale ale endoteliului capile
hidrofile nu pot străbate membranele lipidice :
a pătrunde în spațiul intracelular. Ca urrnare, me
distribuie într-un volurn ce reprezintă surna dintre plasmă și |i
Volum interstiţial, care formează împreună lichidul extracelular. Acesta
intracaluiar
reprezintă aproximativ 20% din greutatea corporală, adică a itri
în cazul unui individ de 70 kg. O astfel de distribuție este întâl
antibioticele aminoglicozidice (vazi p, 399).
€. Apa totală a organismului: Dacă un medica

rnoleculară mică şi este hidrofob, acesta poate pătrunde în în
prin fantele joncţionale, și în plus poate străbate membranele celulare
pentru a ajunge în lichidul intracelular. Ca urmare, maedicarn
Volum
|
distribuie într-un volum de aproximativ 60% din greutatea c ioorală,
intracelular
adică circa 42 litri în cazul unui individ de 70 kg. O substanţă cu acest
volum aparent de distribuţie este etanolul,
Snăsen
autiacelular Volumul aparent de distribuţie: Un medicament este asociat rareori
< Ss exclusiv cu un singur compartiment hidric a! corpului. În schirnb, marea
majoritate a medicamentelor se distribuie în mai multe compartimente
a. i 4 aie şi adeseori se leagă cu afinitate înaltă de componente celulare, cum ar fi
lipide (abundente în adipocite și membrane celulare), proteine (abunden-
te în plasmă şi intracelular) și acizi nucleici (prezenţi în nucleii celulelor),
Ca urmare, volumul în care medicamentele se distribuie aste nurnit volum
aparent de distribuţie (notat Va).Va este un parametru farmacocinetic util
Volara î pentru calcularea dozei de încărcare a unui medicament (vezi p. 12).
interstițial Voturi
pa : Determinarea Va: Faptul că epurarea medicamentelor se realizează de
d “plasmatic
| SI obicei după o cinetică de ordinul întâi permite calcularea Ya. Ordinul întâi
DC .i Aa titi
x SP înseamnă că într-o unitate de timp este eliminată o fracțiune constantă
i i Pa
din cantitatea țotală de medicament din organisrn. Acest proces poate fi

analizat reprezentând concentraţia plasmatică a medicamentului (Cp) sub
Figura 1.14 formă logaritmică în funcţie de timp (Figura 1.15). Concentrația plasrnatică
Dimensiunile relative ale volumelor poate fi extrapolată pentru momentul zero (momeritui injectării) pe axa Y
de distribuţie la un individ pentru a determina Co, care reprezintă concentraţia ce s-ar fi obţinut dacă
cu greutatea de 70 kg. distributia ar fi fost instantanee. În acest fel se poate calcula Vg folosind
formula:
De exernpiu, dacă 10 mg dintr-un medicament se injectează la un pacient

și concentraţia plasmatică este extrapolată pentru momentul zero, atunci
Co= 1 mg/l (vezi graficul din Figura 1.15) și Va = 10 mg /1mg/fi=10|.
Efectul Vd asupra timpului de înjumătățire: Valoarea mare a Vd
influențează puternic timpul de înjumătățire al unul agent terapeutic,
deoarece eliminarea depinde de cantitatea de medicament transportată
ia ficat sau rinichi (precum şi ia alte organe în care se realizează
metabolizarea) în unitatea de timp. Aportul de medicament la organele
excretorii nu depinde doar de fiuxul sanguin, ci şi de fracțiunea de
medicament prezentă în plasmă. Dacă un agent terapeutic are Vd mare,
atunci cea mai mare parte a acestuia se află în spaţiul extravascular şi
este indisponibil pentru organele excretorii. Ca urmare, orice factor
care măreşte Vd poate conduce la creşterea timpului de înjumătățire şi
prelungirea duratei de acțiune a medicamentului. Notă: O valoarea foarte
[EI
V. CI.EARANCEUL MEDICAMENTELOR PRIN METABOLIZARE Faza ra

distributie
priit
4
jicamen
taboliz are hep
Ap,
scăderea exponențială
plasmnțică
orice moment, (9) i| În cursul fazei d ,
| eliminar trafi
| majorității medica
E.Al: | mentelor scade
întâi, agenţi ferapeuti
i
Esi
Ee
ţicontor unei c le ordinul za £
pa
rin metab și cu polari £
A
&
sau rata de i
într-o unitate d J ametru
3
tuturor mecarni ismelor «de eliminare a medicament a
i Ting
forrnulei: [i a diectate rapidă
4 madicarentului
(la 0,693 x Val taz

Entrapolarea la
i nenul ZEro fo nt
A determinarea Co, cate
unde 4, este timpul de înjumătățire al agentului terapeutic, Va este volumul prezintă concent ați
apareni. de distribuţie şi 0,693 este o constantă ce corespunde logaritmului ipotetică a medica
| mentul
natural. Deoarece pentru multe medicamente Va este constant, timpul de at da
înjumătățire se iolosește adeseori ca o măsură a Cl.
Concaniraţie plasmatică
4. Cinetica metabolizării
1, Cinetică de ordinul întâi: Transformarea rnetabolică a medicamentelor

este catalizață de enzime, iar majoritatea reacțiilor se caracterizează prin
cinetică de tip Michaelis-Menten.
În majoritatea situaţiilor clinice, concentraţia medicamentului [CI aste mult

mai mică decât constanta Michaelis — Km, iar ecuația Michaelis-Menten se
reduce la:
injectate: rapidă
EI ne eieannențtal/
y =“jiteza metabolizării medicamantulal =

| Timpul dei înjumătățire (intervalul
necesar pentru scăderea la jumătatea
a concentrației plasmatice de
! medicament) aste egal cu 0.69,
Astfel, viteza metabolizării și eliminării agentului terapeutic este direct
proporțională cu concentraţia formei libera de medicament, conform
unei cinetici de ordinulîntâi (Figura 1,16). Aceasta înseamnă că o fracțiune
constantă din cantitatea de medicament este rnetabolizată într-o unitate Figura 1.15
de timp (ațifel spus, după fiecare perioadă egală cu timpul de înjumătățire c oncentraţia ra edi ccamentului
după o singurăîn
zero. A. Valorile conce eri
zii 3 ctre reprezentate pe o scală |
concentrațiilor sunt reprezentate
pe o scală logaritrnică.
A Î. Farmacocinetică
Pentru unele medicamente (ex, aspirină, etanol, | COnceniri scade cu 50%). |

fenitoină! dozele sunt foarte mari, Ca urmare,
roncentrația plasmatică este mult mai mare
este num ită uneori şi cinetic
decât Ka, iar metabolizarea urmează o cineti
zero, adică eliminarea unei cantit
de medicament per unitate de timp,
2. Cinetică de ordinul zero: În cazul unor substanţe (ex. aspirină, etanoi,
fenitoină) dozele sunt foarte mari. Ca urmare, [Cl este mult mai mare
decât K., iar ecuația devine:
[
a | = viteza metabolizării medicamentului=
Ş |
E
E 50 Sistemele enzimatice sunt saturate datorită concentraţiei înalte a formei
i libere a medicamentului, iar viteza metabolizării rămâne constantă
£ în îtimp. Acest tip de eliminare este numit cinetică de ordinul zero
(sa netică neliniară). O cantitate constantă de medicament aste
metabolizată per unitate de tirnp, iar viteza eliminării este fixă şi nu
g. Dază
medicament
depinde de concentraţia age: ntului terapeutic
| Pentru majoritatea medicamentelor
concentraţia plasmatică este mail mică B. Reacţii chimice cu rol în metabolizare
decât Km, iar eliminarea urmează o cinetică
de ordinul intâi, fiind proporţională Rinichii nu pot elimina în mod eficient medicamentele > lipofle, i deoarece
doza administrată,
acestea străbat uşor membranele celulare şi sunt reabsorbite tei în tubulii contorți
distali. Ca urmare, agenții liposolubili trebuie mai întâi etaboli izaţi la nivel
hepatic în substanțe mai polare (hidrofile), prin intermediul a două tipuri de
Figura 1.16
reacții numite reacţii de fază | şi reacții de fază |! (Figura 1.17),
Efectul dozei de rne cament asupra
vitezei metaboli 1, Reacţii de fază |: Reacţiile de fază | transformă moleculele lipofiie
în molecule mai polare prin introducere sau expunere de grupări
funcţionale polare, cum sunt -OH și -NH2. Metabolismul de fază | poate
creşie, descreşte, sau lăsa nernodificată activitatea farmacologică a
medicamentelor.
a. Reacţii de fază | în care este implical sistemul P450; Reacţiile de

fază | implicate cel mai frecvent în metabolizarea medicamentelor
sunt catalizate de sistemul citocromului P450 (un set de enzime
numite și oxidaze microzomiale cu funcţie mixtă):
Medicarnent + 0, + NADPH + H* > Medicamentmodincar + H>0 + NADP-
Procesul de oxidare începe prin atașarea medicamentului la forma

oxidață a citocromului P450, urmată de introducerea oxigenuluiîn
moleculă agentului terapeutic în cursui unei etape reducătoare la care
participă oxidoreductaza NADPri:citocrom PA50, Sistemul PA5Q este
inele medicamente
suni metabolizate
direct prin reacții de fază Îl
Owidare, . N
iedutere. Produsi
si/sau j da căniugare
sia droliză i
După faza |, medicamentele sunt activate, Medicamentele conjugate

nemodificate, sau, de cele mai multe ori, inactivate, | ' sunt de obicei inactive.
Figura 1,17
Biotranstformarea medicamentelor
ea substanțelor „gene
Citocromul pase, notat rc este o super
conțin hem şi sunt prezente În majoritat CIPacI9
|
mate predominant în ficat și la nivelul i
AIR RPD
DE ID
urmat de UN număr CIP UYP2CB/3 CEPIAZ
foloseşte 13% 16% iu
enzirne
P450,
Î atena
LV PanaIă
Boa
E
ă, fiind respon sabilă cina

pentru “geci de prim pasaj metabolic al unor medicamente 35
precurn clorpromazina şi clonazepamul.
Figura 1.18
Variabilitate genetică: Enzirnele PA50 prezintă variabilitate Contribuţia relativă a izoformelor
genetică semnificativă la indivizi diferiți și grupuri rasiale distincte. citocromului (CYP) P450 la
Variabilitatea activității PA50 este responsabilă pentru modificarea biotransformarea medicamentelor.
eficacității terapeutice și a riscului de reacții adverse. Polimorfismul
genetic este accentuat mal ales în cazul CYP2D64 Mutaţiile
CYP2D6 se asociază cu capacitate foarte scăzută de metabolizare a
cubstraturilr, Deexermplanu sin divizi nu obţin beneficii în
administrării analgezicului opioid codeină, deoarece nu posedă
enzima CYP2D6 care produce O-demetilarea şi activarea acestui ”
medicament, Frecvența acestui polirorfism este determinată
parțiai de rasă, prevalenta fiind 5-10% la indivizi caucazieni din
Tas
Europa, în comparație cu <2% la persoane din Asia de Sud-Est,

Polimoriisme similare au fost descrise pentru izoenzirele din
subfamilia CYP2C, importanța acestui polimorfisrn este subliniată
de avertismentul adăugat de FDA în prospectul medicamentului
clopidogrei. La pacienţii cu activitate redusă a izoenzirnei CYP2C19
care primesc tratament cu clopidogrei, incidenta eve nimentelor
cardiovasculare (ex. accident vascular cerebral, infarct miocardic)
este mai ridicată. Acest medicament este un precursor, i
convertirea lui la forma activă este necesară acțiunea CY/P2C19. De
nivelui activității C/P3A4 variază cu peste 10 ordine de mărime între
diverşi indivizi, până în prezent nu au fost identif icate polirorisra
TU ac astă izoerizirnă PA50,
4. îinductori: Enzimele CYP45Q sunt foarte imDpoane Pe
iunile medicamentoase de tin farmacocinetic. O astfe
ta rea activităţii anumitor izoenzie CV (efect
inductorn). Xe bioticele (substanţe chimice zare în mod normal
nu suni produse în corp şi nu ar trebui să fie prezente în organisra)
rnăresc activit a ace stor enzime prin creşterea expresiei genelor
“Pariteuo discuţia daspre polimochismul genatic, vezi Capitalul 33. dia

Biochimie Hastraiă.
care le codifică sau prin efect de stabilizare struct
leerizintă: CYP2C8/10 medicamente (ex. fenobarbitai, rifampină, carbamaz
capacitatea de a creşte sinteza uneia sau mai multor izoenzirne
SUBSTRATUIRI UZUALE i PEDCTORI
CYP Consecința este cresterea ratei de biotransformare a agenţilor
Wiariarină a terapeutici, ceea ce poate conduce la scăderi importante ale
Fenitoină Fenobarbital concentraţiilor medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime
Ibuprolari Rifanipină
CYP (efect obiectivat prin determinarea AUC, un indicator al
Tolbutamidă j expunerii terapeutice), cu diminuarea concomitentă a efectului
farmacologic, De exemplu, rifampina (rifampicina), un agent
antituberculos (vezi p, 424) reduce semnificativ concentrațiile
fzoenzimă: L/PAD6 plasmatice ale inhibitorilor de proteaze folosiţi pentru combaterea
SUBSTRATURI UZUALE. | IIDUCTORI
virusului imunodeficienței umane (HIV) diminuând astfel
FRI Zi capacitatea acestora de a suprima maturarea virionilor. În Figura
Dasipramină Nici unul 1,19 sunt enumerate unele din cele mai importante substanţe
imipramină
inductoare ale izoenzimelor CYP reprezentative. Consecintele
Haloperidol
Propranoloi creşterii metabolizării medicamentelor includ: 1) scăderea
concenirațiilor plasmatice ale medicamentului, 2) scăderea
activităţii dacă metaboliţii sunt inactivi, 3) creşterea activităţii dacă
Izoenzimă CV P3AAJ5 metaboliţiii sunt activi şi 4) reducerea efectului terapeutic,
SURSTRATURI MI ZUALE i NIC IORI 5. inhibitori: Inhibiţia activităţii izoenzimelor CYP este o sursă
importantă de interacțiuni medicamentoase care pot conduce la
Carhamazepină Carbarmazepină
reacţii adverse severe. Cea mai frecventă formă de inhibitie este
Cicibsporină Desamatazonă
Eritromirină Penabarbital activitatea competitivă pentru aceeasi izoenzimă. Însă unele
Nitedipină | fenitoină medicamente (ex. ketoconazol) au capacitatea de a inhiba reacţii
Veranaisii Rifampină în care nu participă ca substraturi, ceea ce produce de asemenea
interacțiuni medicamentoase. Numeroase medicamente
inhibă una sau mai multe căi de biotransformare a warfarinei
Figura 1.19 dependente de izoenzime CYP. De exemplu, omeprazolui este un
izoenzime reprezentative ale inhibitor puternic pentru trei din izoenzimele CYP responsabile
citocromului P450. CYP = citocrom P,
de metabolizarea warfarinei. Când cele două medicamente
* Spre deosebire de majoritatea
celorlalte enzime CYP450, CYP2D6 sunt administrate concomitent concentrațiile plasmatice de
nu este foarte susceptibilă warfarină cresc, astfel încât coagularea este inhibată mai puternic
la inducţie enzimatică, şi riscul de sângerare şi alte reacţii adverse hemoragice este mai
mare, (Notă: Cei mai importanţi inhibitori CYP sunt eritromicina,
ketoconazolui şi ritonavirul, deoarece aceştia blochează fiecare rai
multe izoenzime CYP] Cimetidina inhibă metabolizarea teofilinei,
clozapinei şi warfarinei, Metabolizarea medicamentelor poate fi
inhibată și de substanţe naturale. De exemplu, deoarece fructul
grapefruit și sucul de grapefruit inhibă CYP3A4, medicamente
precum nifedipină, claritromicină și simvastatină — care sunt
metabolizate de această izoenzimă - persistă la concentraţii mai
mari în circulația sistemică, ceea ce creşte efectele terapeutice și
riscul de toxicitate.
b. Reacţii de fază | în care nu este implicat sistemul PA50: Acestea

includ oxidarea grupărilor aminice (ex. oxidarea catecolaminelor
sau histaminei), dehidrogenarea grupărilor alcoolice (ex. oxidarea
etanolului), scindarea legăturilor esterice (ex. metabolizarea hepatică
a pravastatinei) şi reacţiile de hidroliză (ex. metabolizarea procainei)).
2, Reacţii de fază |: Acestea sunt reacţii de conjugare, Dacă metaboliți

rezultați în urma reacţiilor de fază | sunt suficient de polari, aceştia pat fi
excretaţi renal. Însă mulţi dintre aceştia sunt prea lipofili pentru a fi reținuți
“Pentru o discuția daspra inhibitori! proteazai HIV, vezi Capitolul 28

in tipnincati 5 Mustrated Reviews: Microbialoay.
ar fi
| d sulfuric, acid acetic, sau un aminoacid, conduce la
teza unor compuşi polari, de obicei mai hidrosolubili şi de cele mai
în Gliza ia
multe ori fără activitate terapeutică. O excepție notabilă este morfina-
&-glucuronid, care are potenţă mai mare decât morâna. Glucuronidarea
este cea mai frecventă și mai importantă reacţie de conjugare. Nou
născujii prezintă deficit al acestui sistem de conjugare, motiv pentru
care sunt deosebit de vulnerabili la medicamente precum cloramfenicol
(care sunt inactivate prin adăugare de acid glucuronic) şi pot dezvolia
sindromul bebelușului cenușiu (vezi p, 405), [Hotă; Medicamentele care
au în structura nativă grupari -OH, --NH2, sau -COOH pot fi retabolizate Tubul
nemeerneeeee
â a participa iniţial la reacții prozinal
ZE
de fază |. Formele conjugate ale agenţilor
şi pot fi excretate pe cale renală sau biliară.
inversarea ordinii fazelor: Rea de fază i Ansă
soară
în această ordine pentru toate medicarnentele, De exemplu, iz da esie
iniţial acetilată (o reacție de fază |!) şi apoi hidrolizată la acid izonic tinic (a
reacție de fază ().
Tubul
Reabiorhtia distal
VI, CLEARANCEUL RENAL AL. MEDICAMENTELOR Băsivă și feirtmei
nelanizae
(iposciuila). -X
Eliminarea medicamentelor din organism se poate realiza numai dacă agenţii a medicamentului, et
terapeutici sunt suficient de polari pentru a fi excretaţi eficient, Există mai multe căi produsă când colecta
concentratia
excretorii, cea mai irnportantă hind cea renală (eliminare în urină). La pacienţii cu întraluminată
insuficienţă renală se poate face dializă extracorporală, prin care se îndepărtează devina mal mare
dacât cea din
substanţele cu moleculă mică (curn sunt medicamentele).
spatiul nertuaseular
A, Eliminarea renală a medicamentelor Fliminare srinană

a formei jamzata
(ile în boietaa)
Eliminarea medicamentelor pe cale renală (în urină) se realizează prin trei a medicamentului
procese: filtrare giomerulară, secreție tubulară activă și reabsorbție tubulară
pasivă.
Figura 1,20
LD Filtrare glomerulară; Medicamentele ajung la rinichi prin arterele Eliminarea renală a medicamentelor.
renale, care se ramifică și formează plexuri capilare giomerulare,
Moleculele libere de medicament (nu și cele legate de alburnină) străbat
fantele capilare şi pătrund în spațiul Bowman ca parte a filtratului
glomerular (Figura 1.20). Pata filtrării glomerulare (125 rnț/rnin) este
în mod normal circa 20% din fluxul plasmatic renal (500 ml/min).
Trecerea medicamentelor în filtratul glornerular nu este influenţată de
liposolubilitate sau pH. Procesul depinde însă de rata filtrării glomerulare
şi de gradul legării agenţilor terapeutici de proteinele plasmatice.
Secreţie tubulară proximală: Medicarnentele care nu ajung în filtratui

” glomerular părăsesc glomerulii prin arteriolele eferente, care se ramifică şi
formează un plex capilar dispus în jurul tubului contort proximal. Secreţia
în tubuiii contorți proximali se realizează prin activitatea a două sisteme
de trarisport activ (cu consum de energie, bazate pe transportori): unul
pentru anioni (ex. forme deprotonate ale acizilor slabi) și unul pentru
cationi (ex. forme protonate ale bazelor slabe). Fiecare dintre aceste
sisteme are specificitate redusă și poate transfera numeroși compuși. Ca
urmare, în cadrul fiecărui sistem de transport poate apărea competiție
peritru accesul la transportori (pentru un exemplu, vezi probenecid, p.
513). INotă: La sugari prematuri și nou-născuţi mecanismul de secreție
tubulară este incomplet dezvoltat, astfel încât unele medicarnente sunt
reţinute în filtratul glornerular.]
fă
Medicament
decât cea din “spaţiul
medicamentul poate difuza din |
sistemic Manipularea pH-uluiu
ră a formei ionizatepoate Au utilă pentru a reduce retrod
şi a creşte astfel clearanceul unui agent terapeutic indezirabil. C
generală, eliminarea acizilor slabi se poate realiza prin
urinei, larcea a bazelor slabe prin acidificarea uri nei. Procesul este nurnit
ee
Tubul „Captare țsechestrare) ionică” De exemplu, la un pacient care se pe intă
prioxirmal
cu supradozare de fenobarbital (un acid slab) se poate administra
ue
bicarbonat care alcalinizează urina şi menţine agentul terapeutic iîn forma
i
]
i
ionizată, diminuându-i astfel reabsorbția. În cazul supradozări! unei
baze slabe, cum este amfetamina, acidificarea
cai urinei cu NHACI conduce
la protonarea medicamentului (care devine astfel încărcat electric ) și la
creşterea excreției sale urinare,
4. Holul metabolizării: Majoritatea medicamentelorsuunt liposotuubile, iarîn

absența modificărilor chimice difuzează în afara tumenului tubu i renal
Pi când concentraţia lor în filtratul glomerular devine mai mare decât cea
Heabsorbția pasivă
a medicarnentelar din spaţiul perivascular. Pentru minimizarea procesului de reabsorbţie,
neionizate (iopsolubile) medicamentele sunt modificate predominant intrahepatic (cu formare
Medicament
| î. Metabolizare
prin reacții
N!] de substanțe mai polare) prin intermediul a două tipuri de reacţii: reacţii
de fază | (vezi p. 14), care presupun adăugare de grupări hidroxil sau
sl
da fază îndepărtare de elemente care blochează grupări hidroxil, carboxil, sau

şidafază ii ]
amino, şi reacții de fază|! (vezi p. 16), pri n care se realizează conjugare
„Matabeliti ,
ionizaţi sau p, cu sulfat, glicină, sau acid glucuronic în scopul cresterii polarității redi-
polari camentelor, Produșşii de conjugare sunt ionizați, iar moleculele încărcate
electric nu pot difuza în afara lurnenului tubular rena! (Figura 1.21).
VII. CLEARANCEUL PE ALTE CÂI
Alte căi de clearance al medicamentelor din organism includ eliminarea

intestinală, biliară, pulmonară și în laptele matern (la mame care alăptează). În
Figura 1.21
scaun sunt eliminate de obice imedi icamente ingerate ora! şi neabsorbite, precum
Efectul metabolizării medicamentelor
asupra rea sc rbției din tubulii şi medicamente secretate direct la nivel intestinal! sau biliar. Plămânii participă
contorți distali, în principal la eliminarea anestezicelor volatile (ex. halotan, izofluran). Excreția
medicamentelor în laptele matern este relevantă clinic deoarece reprezintă
O sursă potențială de efecte nedorite la sugar, Într-o măsură variabilă, sugarii
sunt expuși la medicamentele (şi/sau metaboliţii acestora) administrate marnei.
Pentru majoritatea agenților terapeutici, excreţia în lichidul sudoral, salivă,
lacrimi, păr şi tegument este de mică amploare. Însă depunerile de medicamente
în firele de părşi în piele sunt foarte utile în medicina legală, unde constituie ur
instrumeni criminalistic în multe cazuri penale. Clearanceul corporal total (suma
activităţii tuturor căitor de clearance)şi timpul de înjurnătățire sunt parametrii
importanţi ai epurării medi camentelor, iiar valorile lor sunt luate în considerare
pentru prevenirea reacțiilor toxice,
A. Ciearanceul corporal total
Clearanceul corporal total (clearance sisternic), notatCL roca sau CL, reprezintă
suma epurărilor realizate de diversele organe care participă la metabolizarea
şi/sau eliminarea medicamentelor, Rinichiul este adeseori principalul organ
excretor; Însă ficatul contribuie de asernenea la eliminarea medicamentelor
prin metabolizare şi/sau excreţie biliară. Medicamentele excretate pe această
cale (în intestin şi scaun) sunt preferate la pacienţii cu insuficiență renală
n locul celor cu eliminare renală. Unele medicamenţe sunt reabsorbite în
zarea unui regim terapeutic
ie prelungeşte per
i calculat folosind următoarea ec
i ri
CL tozaţ 3 fl hepatic Cl. renal t ÎL pulmonar + CL alte căi
unde CL hop =i pararnetrii cei mai importanţi,
8, Sua i clinice care modifică timpul de înjumătățire al
=La 5
3 a
mm
=
ii
ina
îi
n)
:
3
3
Când un pacient are o anomalie cara modific mpul de înjumătățire al unui
icament, devine necesară ajustarea dozei, imooi rtant a seo pe pe
la care pacienţi este probabil ca perioad i tă
t terapeutic să fie schimbată. amp Ji de înjumătățire este c
derea fluxului sanguin renal sau ic (ex. soc cardiogden, în
că,morale) o i! de ax
și renale ia iminuarea meta 4
i
„5.
calme E sau la pacienţi 4«
isa
[SP
EA
je
pă
[39
[ei
[e
”D
pă
3
Ei
ai
Liz
Bi
3
33
=
2
pui
sg
î
unui agent terapeutieÎc poate fi. scăzutde 1) crean rea Ruruiui sanguin
2) reducerea legării de proteine şi 3) intensificarea metabolizării,
VIII. CREAREA ȘI OPTIMIZAREA UNUI REGIM TERAPEUŢIC
Pentrua iniția tratarnentul medicamentos, medicul stabileşte un regim teraneu

= presupune administrarea medicamentelor în perfuzie continuă sau sub
formă de doze fixe la intervale regulate, ținând cont atât de diversi factori legaţi
de pacient și de particularitățile medicamentelor, cât şi dle viteza cu care trebuie
atinsă starea (concentraţia) de echilibru (când rata eliminării devine egală cu rata
administrării). Ulterior, regimul terapeutic poa ate fi ajustat sau optimizat, astfel
incât să se obțină beneficii maxime cu efecte adverse minirne,
A, Regimuri cu administrare în perfuzie continuă
Tratamentul poate consta dintr-o administrare unică a unui medicament (ex.
o doză dintr-un agent hipnotic, cum ar fi zolpidem). Însă de cele mai multe ori
terapia presupune administrare prelungită a unui medicament, în perfuzie P
sau sub forma unor doze fixe la intervale regulate (ex. o tabletă la 4 ore), iar
fiecare modalitate conduce la acumularea agentului terapeutic până când
se atinge starea concentraţia) de echilibru. Starea de echilibru corespunde
situației în care cantitatea de medicament administrată asta egală cu canţi-
tatea eliminată, astfel încât nivelurile plasmatice şi tisulare rămân constante
(în cazul administrării IV) sau Auctusază în jurul unei valori medii (în cazul
administrării orale a unor doze fixe la intervale regulate).
Eliminare
1, Concentrația plasmatică a unul medicament după perfuzie a taia
BE În cazul administrării în perfuzie |V continuă, rata pătrunderii pei tualaje
medicamentului în corp este constantă, De cele mai multe ori, eliminarea
se realizează conform unei cineticide ordinulîntâi, adică în fiecare unitate
de timp este epurată o fracțiune constantă E in cantitatea totală de
medicament din organism. Ca urmare, rata excreţiei i crește proporțional
cu concentrația plasm „ După inițierea perfuziei IV, concentrația
plasrnaa tică agentului zar isa terapeuticcreste până când rata eliminării i devin
Figura 1.22
egalăcu rata aportului (Figura
i[i 1.22). Acesta este momentulați ingerii unei
La echilibru, aportul (ratap
stări de echilibru, iar concentraţia plasmatică a medicamentului rămâne
este egal cu eliminarea (rata exc
constantă,
a. influența ratai de periuzie asupra concentraţiei de echilibru: Se

poate demonsira că valoarea concentraţiei plasrnatice de echilibru
este direct proporțională cu rata de perfuzie. De exemplu, d
' Notă: Creşterea ratei de perfuzie de periuzie se dublează, concentraţia plasmatică ati
| nu modifică timpul până ia
echilibru devine dublă (Figura 1.23).În plus, concent
| atingerea concentrației de
| echilibru. Singura valoare este invers proporțională cu clearanceul rnedi arnentului. C
| care se modifică este concentrația urmare, orice factor care reduce clearanceul (ex. disfuncție hepat
' de echilibru,
sau renală) măreşte concentrația de echilibru a medicamentului
administrat în perfuzie (presupunând că Va rămâne constani), Factorii
care cresc clearanceul (ex, intensificarea metabolismului) i micşorează
Zonă =
de echiiibru concentraţia de echilibru a medicamentului administrat Î în perfuzie.
arena
bora az Di ae: intervalul necesar pentru atingerea concentraţiei de echilibru:
fa
pa
ia
in
3 Concentrația de medicament creşte de la valoarea zero (la începutul

E
E fată înaltă
de narțuzie
perfuzie) până la văloarea de echilibru, notată Ces (vezi Figu
pr £ (2% 8 mg/min) | Apropierea procentuală de concentraţia de echilibru se reai
conform unei cinetici de ordinul întâi.
28 fată scăzută 6
IE de perfuzie 1, Apropierea exponențială de concentratia de echilibru: Viieza
i (Ra mg) de atingere a stării de echilibru este egală cu viteza de gliminar e
ip pt PRR E
în totalitate a medicamentului din organism. Astfel, la 50% di
-aceputul imp
perfuzii concentraţia de echilibru se ajunge după un interval egal cu 14,
unde t% (sau timpul de înjumătățire) este perioada necesară pentru
modificarea concentraţiei medicamentului cu 50%. După încă un
Figura 1.23 interval similar (un alt t%), concentrația devine 75% diri Css (Figura
Efectul ratei de perfuzie asupra 1.24). Concentrația medicamentului atinge 90% din concentrația
concentraţiei plasmatice de echilibru
de echilibru după o perioadă egală cu 3,3 tf. Astfel, pentru un
perfuzie a rnedicamentului; medicament dat se ajunge la stare de echilibru după aproximativ
Ces = concentrație de echilibru patru perioade de înjumătățire,
(ss - din engl. stead/-state, de echilibru).
2. Efectul ratei de perfuzie: Singurul element determinant al vitezei
cu care un medicament se aprapie de concentraţia de echilibru
aste t!/, astfel încât această viteză este influenţată numai de factori
care afectează timpul de înjumătățire. intervalui până la atingerea
|
începutul perfuziei Oorireapertuziei de medicament;
de medicament începutul perioadei de eliminare completă
Gancantrația de echilibru
: Eliminarea completă a medi-
a medicamentului = Cos= 100
intii se reali 4 te,
% exponențial, cu aceeaşi
1 -
evoluţie temporală ca în
timpul perfuziei, De exemplu,
i nivelul medicamentului
E
Da a
scade la 50% din concentraţia
| de echilibru după um interval
u E 58 legal cu tu ae
ga
E
a
şE
Eu
i i
“i | ci ds Cala
a i
i i ln 9
50% din concentrația ; Fim
DI iti î. ee : i
de echilibru se atinga £ În paiete pu 90% din concentrația
după un interval egal | d de echilibru se atinge
cu după un interval egal
CU 3-3
“
Figura 1.24
Viteza de atingere a concentrației plasrnatice de echilibru,
ică dată, aceasta nu influe
Cantitate de medicament in or ganism

Sai
ației de echilibru. Motivul
onorociaăgi
roportional
(unități arbitrare)
Bă:
Su
i scade
pie
unei evoluţii tempor
i
i de concentraţia de
i
Pertuzia contina
cu 2-uități pa zi
“a
mi medic
ie continuă. insă folosire E. € E Ş
9 pa 3
Die
= iertare vanială a martie arena

un medicament este administrat În mod
intervale regulate concentrani O asmatică creşte până Figura 1.25
stării de echilibru (Figura 1.25). Deoarece intervalele Concentraţiile p tice ale unui
sunt în general mai mici decât cinci perioade de medicament adm + în perfuzie
injumnătăţi re, iar eliminarea se realizează exponențial, o parte din doza continuă (A), prin injectare de două ori
pe zi (B), sau prin injectare o dată pe zi
inițială este încă în organism la momentul administrării celei de-a doua
(C). Se presupune că medicamentul
doze, o parte din doza a doua este prezentă când se administrează doza a se distribuie rapid într-un
treia, etc. Ca urmare, medicamentul se acurnulează până când cantitatea compartiment şi că timpul
de medicament eliminată în cursul intervalului dintre doze (care creste de înjumătă e de 1;
proporțional cu concentraţia plasmatică) devine egală cu cantitatea
adrninistrată, ajungându-se astfel la starea de echilibru.
a, Efectul frecvenței de administrare: Concentrația plasmatică a

unui medicamenini variază în jurul unei valori medii. Amplitudinea
concentraţiei poate fi micşorată folosind doze rai mici şi intervale
mai scurte, Insă CONCE ntraţi a de echilibru şi viteza cu care aceasta
este atinsă nu sunt afectate de frecvenţa administrării,
b. Exemplu de atingere a concentrației de echilibru folosind diferite

regimuri de dozare: Curba B din Figura 1.25 ilustrează cantitatea de
medicament din organism la un pacient căruia | se administrează
!/ doze de 1! g la intervale egale cu timpul de înjumătățire al
medicamentului respectiv, La finalul primului interva! de dozare,
când se administrează a doua doză, organismul conţine încă 0,50
unități de medicament. După a! doilea interval de dozare, când se
administrează a treia doză, rămân încă 0,75 unităţi, Cantitatea minimă
de agent terapeutic (imediat înaintea admin i următoare) creşte
progresiv şi se apropie de 1,00 unitate, | A ti e valoarea maximă
(realizat imediat după administrare) se apropie treptat de 2,00
ți, rmare, la echilibru, în fiecare interval de dozare se elimină
1,00 unitate de medicament, ceea ce corespunde exact cantității
administrate, Altfel spus, rata aportului este egalăcu rata eliminării.
La fel ca în cazul perfuziei |V, 90% din concentrația de echilibru se
atinge dup U33
Administrări orale multiple: Majoritatea medicamentelor folosite în

ambulatoriu se administrează oral în doze fixe la intervale regulate, astfei
1, Farmacocinetic
ba
îi
dc
încât pacienții iau o anumită doză de una, două, sau trei ori i
| DOZĂ FIXĂ REPETATĂ deosebire de injectarea IV, absorbția medicamentelor adrii
Administrarea orală repetată a unui poate fi lentă, iar concentraţia plasmatică este influenţată atât
medicament produce oscilaţii ale
concentraţiei plasmatice, care sunt
absorbției, cât și de rata eliminării (Figura 1.26).
influențate atât de rata absorbției cât
şi de rata eliminării, €. Optimizarea dozei
toncentraţie plasmatică de medicament Obiectivul terapiei cu un medicament dat este atingerea și menţinerea
concentrațiilor în intervalul terapeutic, minimizând totodată toxicitatea şi/
sau efectele secundare. Prin reglarea atentă a dozelor, acest obiectiv poate fi
în
e
atins cu majoritatea medicamentelor. Dacă intervalul terapeutic (vezi p. 35)
bitrate)
este îngust (ex, digoxină, warfarină, ciclosporină), se defineşte un interval de

mă
in
concentraţii plasraatice la care tratamentul este eficace. Cantitatea necesară

se calculează și se administrează ca doză de întreţinere sau doză de încărcare
(un ăt iar
sec
za
(când efectele trebuie obţinute rapid), după care se măsoară concentrația

agentului terapeutic. Ulterior, dacă valoarea măsurată nu esta în intervalul
E ist
e
dorit, doza şi frecvenţa de administrare se modifică corespunzător,

ma ȘI
9 pl 20 30 10 50 60 70
/ Timp (ore! i 1. Menţinerea dozei: În general, medicamentele se administrează astfel
/ d încât să fie menţinută o concentraţie de echilibru aflată în intervalul
i terapeutic. Parametrii importanţi pentru realizarea unei anumite
DOZĂ UNICĂ |
Administrarea orală a unei doze unice |
concentrații sunt rata administrării şi rata eliminării medicamentului,
de medicament realizează o singură | intervalul de atingere a concentraţiei de echilibru este egal cu 4-5
valoare maximă a con vraţi i plas- |
matice, urmată de scăderea continuă | perioade de înjumătățire, Doza care trebuie administrată poate fi
a nivelului de agant terapeutic, | determinată cunoscând concentraţia plasmatică (C,) țintă, clearanceul
(CL) medicamentului din circulația sistemică şi fracțiunea (F) absorbită
ibiodisponibilitatea):
Figura 1.26
Concentraţiile plasrnatice pentru
| pi | ]
un medicament administrat oral
în mod repetat.
2. Doza de încărcare: Uneori, în practică atingerea cu întârziere a

concentrației plasrnatice dorite este inacceptabilă. În aceste situaţii se
poate injacta o „doză de încărcare” pentru atingerea rapidă a nivelului
plasmatic ţintă, după care administrarea este continuatţă în perfuzie astfel
încât concentraţia de echilibru să fie menținută (doză de întreţinere, Figura
1.27). În generai, doza de încărcare poate fi calculată folosind formula:
îacentiațiție plasmati ia]
Doză de încărcare = (V4) (concentraţie plasmatică de echilibru dorită)/F

de medicamant
În cazul unei perfuzii W, biodisponibilitatea este 100% şi ecuaţia devine:
Doză de încărcare = (Vq) (concentraţie plasmatică de echilibru dorită)
Doza de încărcare poate fi introdusă într-a singură administrare sau

prin administrări multiple, Încărcarea se utilizează când timpul de
pu Rp înjumătățire al medicamentului este relativ lung, iar efectul terapeutic
îi Brin eliminare este necesar imediat (ex. administrarea de jidocaină pentru aritmii).
înițierea tratamentului Dezavantajele folosirii dozelor de încârcare includ creşterea riscului
de toxicitate medicamentoasă şi perioada mai mare necesară pentru
scăderea concentraţiei de medicarnent în cazul atingerii unor niveluri
Figura 1.27
plasmatice excesive, Folosirea dozelor de încărcare are utilitate maximă
Acumularea unui medicament
administrat ora! fără doză de încărcare, în cazul medicamentelor care sunt eliminate din organism relativ ien. În
şi cu o singură doză de încărcare cazul acestor agenţi terapeutici, caniitatea necesară pentru menţinerea
ia momentul î0, concentraţiilor țintă este relativ mică. Însă fără o doză iniţială mare,
trebuie să treacă mult timp până când cantitatea de medicament din
organism atinge valoarea terapeutică ce corespunde stării de echilibru,
ni recc
nt cu
ntre pactenţi, şi uneori pe
is aia
UE ANII
Xicitatea „Moni tori
folosit. pentru a calcula

"tru atingerea i
m că debitul cardiac la
> bine controlat
e inadecvate de digoxină. Să pr
iar nivelul dorit (concentraţia ţint
ii clinice) este [., o valoare rnal rna
ie ce cantitate suplimentară de a
ar trebui administrată pentru a crește concentrația plasmatică a
medicamentului de la C. pânăia G.
(VaWC) = cantitatea de medicament aflată inițial în organisrn
(Va)(i_2)= cantitatea de medicament care trebuie să fie în organism

pentru atingerea concentraţiei plasmatice dorite
Daenie
D dintre cele două valori reprezintă doza suplimentară care
rebuie adrninistrată, egalăcu Va(C> — Cp).
Figura 1.28 ilustrează evoluţia

ț i de med
după Începerea tratamentului şi în cazul modi ficării dozelor.
azi ,
[i isa | Concentraţiile plasmatice obținute pas
[= i 3 zi prin tratament oral fluctuează F,
a3. mmm. Îratament ora | în jurul concentraţiei de echilibru i
& | realizata prin tratament intravenos,
£ ' Când la echilibru doza este
a | dublată, înjumătățită,
i! sau administrarea este oprită,
i | timpul necesar pentru
E fa | atingerea unei noi stări
[tu a... de echilibru aste independent
Bu , SU j | de calea de atiministrare.
g
£ i
5 Modificarea dozei iniu mnătățirea dozei
&
Ş
ij
ti Brin eliminare Timp
Figura 1.28
Acumularea unui medicament după admin stra re susținută și variațiile concentrație i în cazu! modificării dozei.
Intervalul de dozare pentru administrarea orarală este 50% din tip
1. Farmacocinetică
ntrebări recapitulative
urez
Alegeţi UNICUL răspuns corect.
1.] Administrarea unei doze unice de 100 mg dintr-un

medicament conduce la o concentraţie plasmatică Răspuns:corecti=.D.. Va: = D/C,.unde. Da. cantitatea |
PT"
maximă de 20 ug/ral. Volumul aparent de distribuţie totală de medicamentdin organism şi = concentraţia |
este (presupunând că distribuţia se realizează plasmatică a medicamentului. Astfel, Va =100mg/20._|
rapid, iar eliminarea înaințe de măsurarea nivelului ua/rl= 100 ma/20 mmg/l=5), |
plasmatic maxim este neglijabilă): A
AO
BI
C. 2].
D,5|
E. 109|
m
1.2 Un medicament cu timp de înjumătățire de 12 ore Răspuns corect D, Aproximativ 90% din concentrația
este administrat în perfuzie |V continuă. Cât durează de echilibru se atinge după (3.3) tepi) (3,3) 12) =
până când nivelul medicamentului devine 90% din | aproximativ 40'ore.
concentrația de echilibru?
A, 18ore,
B. 24ore.
C. 30 ore.
D. 40 ore.
E. 90ore,
1.3 Care din următoarele manevre conduce la dublarea Raspuns corect =. A, Concentratia de echilibru a unui
concentraţiei de echilibru a unui medicament? megicamenț. este” direct proportiohală. curata .de
perfuzie, Cresterea dozei da încărcare asigură mărirea
A. Dublarea ratei de perfuzie.
tranzitorie a nivelului de medicament, darconceritratia
B. Menţinerea ratei de perfuzie, dar dublarea dozei
de echilibru nu se modifica. Dublarea ratei de perfuzie
da încărcare,
şi a concenttației de medicament conduce la cresterea
C. Dublarea ratei de perfuzie şi dublarea
de patru. af a concentrației de echilibru. Triplarea sau
concentraţiei medicamentului perfuzat.
cvadruplarea ratei de pertuzia determină cresterea de
D. Triplarea ratei de perfuzie.
trai și reepectiv patru ora concentrației de echilibru,
E. Cvadiuplarea ratei de perfuzie.
1.4 Un pacient cu insuficienţă cardiacă prezintă toxicitate

cauzată de digoxină. Doza standard administrată a
Răspuns corect = B. Va = doză/C = 125 ug/ 2 ug/l=62,5
fost 125 ug. Concentrația serică raporiată a fost 2 ng/
IV (Ca Cl e doza suplinentată =62,5 10,8 ug 2
mi (2 ug/l). Nivelul terapeutic ţintă este 0,8 ng/ml. Ce
ud] = -75 ua. Această dază trebuie scăzută din doza
doză ar trebui să primească?
standard. Noua doză care trebuie administrată este
A. 25 ug. 125 ua 75ua=50ug.
8. 50ug.
C. 75 ug,
D. 100 pg.
E. 125ug. Răsnuns corect = B. Adăugarea de acid glucuronic
împiedică. recunoasterea. medicamentului de
1.5 Adăugarea de acid glucuronic la un medicament: către. receptorii. speciiei, "Acidul. glucuronic. esta
încărcat elertiic, far. medicamentul coniugăt are
A, Îi scade hidrosolubilitatea. hiArosolubilitate crescută. Conjugarea este 0 reactie
B. De obicei conduce la inactivarea medicamentului. de fază Îl. Nou-născulii au deficit al erizimelor de
C. Este un exemplu de reacție de fază |. cohiugata, CirocromulPASO asta implicat în reacții de
D, Se realizează cu aceeași rată la adulţi şi la nou-născuți. fază |
E. Presupune participarea citocromului P450.
1 Becentorul neocupat ra itiuantaară
Farmacodinamica descrie acţiunile unui agent terapeutic asupra organismului | rarele lntracalulara,
i influența concentrațiilor de medicament asupra magnitudinii răspunsului,
ritatea medicamentelor îşi exercită efectele, atât benefice cât şi nocive,
interacțiune cu receptori (macromolecule țintă specializate) prezenți pe
ţa sau îni interiorul celulelor ţintă. Complexul rnedicament-receptor
ă modificări ale activităţii biochimice şi/sau moleculare a celulei printr-
un proces numit transducție a sernnalului (Figura 2.1).
||. TRANSDUCTIA SEMNALULUI Heceptorul cu lgand atasat este

activat. Proprietatile sale fizica
si chimica sunt modificate, caea
Hhedicamentele acționează asernenea unor semnale, iar receptorii se comportă ce conduce la interacțiuni cu
ca detectoare de semnale, Mulţi receptori indică recunoașterea unui ligand molecule celulara, cu aparitia sarcal
tasunis biologic,
ataşat prin inițierea unei serii de reacţii care în final determină un răspuns
intracelular specific. [Termenul „ligand” se referă la o moleculă mică ce se "Medicament
ia un situs aflat pe un receptor proteic. Ligandui poate fi o moleculă
ală sau un medicarnent.] Moleculele de tip „mesageri secundari” (numite
le efectoare) sunt componente ale cascadei de evenimente care
formă atașarea ligandului într-un răspuns celular.
îi. famplexul medicament-receptar
Celulele au diferite tipuri de receptori, iar fiecare dintre aceștia are
specificitate pentru un anumit ligand şi produce un răspuns unic. De
exemplu, la nivel cardiac există receptori membranari care generează
Păzpunas
răspunsuri În urma legării epinefrinei sau norepinefrinei, precum și Dic ape
receptori muscarinici pentru acetilcolină. Interacțiunile dinamice ale
acestor receptori contribuie la controlul funcţiilor vitale ale cordului.
Magnitudinea răspunsului este proporţională cu numărul de complexe
medicameni-receptor:
Medicarnent + Receptor z* Complex medicameni-receptor — Efect biologic Figura 2.1

Recunoașterea unui medicament
Acest concepi este similar cu cel aplicabil în cazul formării de complexe de către un receptor declansează
intre enzimă și substrat sau între antigen și anticorp. Interacțiunile un răspuns biologic.
acesiea au numeroase caracteristici comune, cea mai notabilă find
probabil specificitatea receptorului pentru un anumit ligand. Însă
receptorul nu are numai capacitatea de a recunoaşte ligandul, ci totodată
poate transduce legarea acestuia într-un răspuns, prin generarea unei
modificări conforrnaţionale sau a unui efect biochimic. Majoritatea
receptorilor sunt denumiți în funcţie de tipul rmedicamentului/substanţei
cu care interacționează cel mai bine. De exemplu, receptorul pentru
histamină este numit receptor histaminergic. Deși o mare parte a acestui
în)
capit o) abordea;
prin interacţi
acidul gastric în exces, “reducând astfel pirozis ul! (durerile =]
5, Stările receptorilor
Coniform teoriei clasice , ataşaarea unui ligand determină trecerea re
dintr-o stare inactivă (RP) într-o stare activată (P*), Ulterior,
interacționează cu rnolecule efectoare intermediare și produce un efe
biologic. Acest model s implu şi intuitiv este utilizatÎ e din acest
capitol, Informaţii recente sugerează că receptorii ăi | putin două
stări, o stare inactivă (A) și o stare activă (1%) ibru re
reversibil. În absenţa unui agonist, R* reprezintă în mo
din populația totală de receptori ia echi libru este favorizatăs
Medicamentele stabilizează recaptorii într-o anumită stare conform
Unii agenţi terapeutici deplasează punctul de echilibru de la forma R către
forrna P*, acţionând la fel ca un ligand endogen. De exemplu, medicarnentele
e acţionează ca agonişti se leagă de receptori în stare activăşi astfel deplasează
rapid echilibrul de la R către R*. Alte medicamente induc modificări diferite
de cele produse sub acţiunea liganzilor endogeni. Sub influența acestora
receptorii au funcţionalitate redusă sau devin nefuncționali.
C. Principalele familii de receptori

Din punct de vedere farmacologic, este considerată receptor aste orice
moleculă biologică la care un medicament se leagă şi produce un răspuns
măsurabil. Ca urmare, enzimele, acizii nucleicişi proteinele structurale
poi fi considerate receptori farmacologici. Însă cea mai bogată sursă
de receptori farrnacologici exploatabili terapeutic este reprezentată de
proteinele responsabile pentru transducţia semnalelor extracelulare în
răspunsuri intracelulare. Acești receptori sunt împărțiți în patru familii: 1)
canale ionice cu poartă reglată de ligand, 2) receptori cuplaţi cu proteine G,
3) receptori cuplaţi cu enzima şi 4) receptori intraceiulari (Figura 2.2). Tipul
Canale ionice cu poartă Receptori cuplaţi Receptori cuplaţi Receptori

regiată de ligand cu proteine & | cu enzime intracelulari
Exemplu: Exemplu: | Exemplu: Exemplu:
Peceptori colinergici Receptori adrenergiri a şi A Heceptori insulinici Recenptori steroidiani
nicotinici |
ani
|
SA
|
Ss
"tea
AYA 4
|
Modificări ale potențialului Fostori a unor i fosfarilare a receptorilor Fosforiare a.unpi
rmambranar sau ale concentratiei și autor proteina :-prătaine şi madificare
ionica intracelulara SS iV n A expresiei ganica
SA Pe
EFECTE INTRACELULARE
Figura 2.2
Mecanisme de semnalizare transmembranară. A. Ligandul se atașează la domeniul extracelular al unui canal ionic
u poartă reglată dde ligand. 8, Ligandul se leagă la un domeniu a! unui receptor transmembranar cuplat cu o proteină G, C
igandul se leagă la domeniul extracelular al unui receptor și declanşează activitate enzimatică de tip kinazic. D.
Ligandui liposolubil difuzează prin membrană și interacționează cu receptori intracelulari specifici. R = proteină inactivă.
duciia semnalului
care un anl mit ligand int

Reteptorul neorupat
nu int atacționează Cu
« PI Dteia ae
Hormonsay
Beurotiansritâtor
Canale ionice cu poartă reglată de ligand: Prima familie de

inde canale ionice cu coartă reglată de ligand, care suni
reglarea fluxurilor ionice transmembranare. (vezi
acestor canale este reglată prin atasarea unor
pă
săspinsul acestor
a receptori este foarta rapid și durează numai Proteină
ai Adeniiat.
câteva milisecunde, Receptorii au roi în medierea mai multor funcţii, cuplată ziclază
Citosol 2u 4ap înactiuă
cum ar Î transmit mpulsurilor nervoase, conducerea cardiacă şi
iracția musculară, pe Dempu ostirnularea Di nicotinic Receniorul ocupat îşi rmdifică
a
farma și interactianează
cu protaina Ga. Proteina Cs
chii Pele _Pe ede a aliverează GDP si laaaă TB,
plific ă stimularea reali izată de GABA a
i speci
infiuxului de clor celuiei
reglată de voltaj) sunt recepto ri pentru diverse clase de medica

(ex. anestezice locala).
Y Ademiat-
tiriază
Receptori transmembranari cuplaţi cu proteine G: O a doua familie de GIP GP inactivă
receptori este reprezentată de receptorii cuplaţi cu proteine G. Aceştia
sunt formaţi dintr-o singură moleculă peptidică cu structură elicoidală
subunitatea «i a proteinei Ga
o, câte traversează membrana de șapte ori. Domeniul extracelular cisociază si activează
al receptorului conţine de obicei zona de ataşare a ligandului (câțiva adenilat-ciclaza,
liganizi interacționează cu domeniul transmembranar). Intracelular,

aceşti receptori sunt cuplați cu o proteină G (G,, Gi, sau alt tip) alcătuită
din trei subunități — o subunitate a care leagă guanozin trifosfat (GTP) şi
două subunități (B si y) unite între ele (Figura 2.3). Atașarea unui ligand
la regiunea extracelulară a epronli activează proteina G, astfel
încât GDP (guanozi in ditosfat) prezent iniţial la nivelul subunități a este
înlocuit cu GIP. Consecința este disocierea proteinei G, după care atât denar:
cilază
subunitatea a-GTP cât şi complexul fy interacționează cu alţi efectori Azsia
celulari (de obicei o enzimă, o proteină, sau un canal ionic). La rândul Pipe PR
lor, aceşti efectori activează mesageri secundari responsabili pentru alte
Când hormonul nu mai este prezeni,
actiuni celulare. Stimularea receptorilor de acest tip produce răspunsuri receptorul varia fa staraa ce aatas,
care durează între câteva secunde şi câteva minute. Receptorii cuplați cu GIP atasat ia subunitatea o ase
proteine G reprezintă tipul cel mai abundent de receptori, iar activarea lor Hidcotizat la GDP, iar adeniiaticicbaza
aste dezactivată.
stă la baza acțiunilor majorităţii agenţilor terapeutici. Procese poante
la care participă receptori cuplaţi cu proteine G sunt transmiterea
impulsurilor nervoase, perceptia olfactivă si percepţia vizuală,
a. Mesageri secundari: Aceștia sunt esenţiali pentru conduceraa şi

amplificarea semnalelor provenite de la receptori cuplaţi cu proteine
G. O cale pornită frecvent de Gs (precura și de alte tipuri de proteine f Adenilai
î
G) începe prin activarea adenilat-ciclazei sub acţiunea subunitățiio îl durut
a-GTP, ceea ce conduce la sinteză de adenozin monofosfai ciciic
(AMPo) - un mesager secundar care reglează gradul de fosforilare
a pro roteinele G activează şi fosfolipaza C, responsabilă Figura 2,3
pentru generarea altor doi mesageri secundari și anume inozitol- Recunoaşterea unor s semnale
1,4 5-trifostat (P3) şi diacilglicerol (DAG). IP3 reglează concentrația
de către receptori rn f
u proteine G conduce la creşterea
intracelulară a calciului liber, precumşi a altor proteine. DAG activează (sal, — mai rar — la descr
numeroase enzime intracelulare precum protein-kinaza C (PKO), activităţii adenilat-ciclazei.
având foarte multe efecte fiziologice. PP; = pirofosfat anorganic
|
ta
cuprinde molec -ule proteice care
şi care pot forma dimeri sau complexe cu mai n
integrală a caracterist ar lor structurale «
Receptor 4
insilinie Î osedă activitate : în porțiu €
tinactie) [ sarea unuiia: d ia un domeniu extracelular
activitatea enzimatică citosolică. Durata răspunsuri!
Tirozia / acestor receptori este de ordinul minutelor sau orelor. |
Tirazină!. de acest tip controlează funcţii biologice importante,
metabolismul, cresterea şi diferenţierea, Cei mai răspândiţi receptori
cuplațicu enzime (pentru factor epidermic dee creşte re, factorde creştere
derivat din poe peptidă natriuretică atrială, in uli 1ă etc.) sunt cei
Atașarea insulinei declanşează care au activ ozin-kinazică intrinsecă, Îi ipic, după ataşarea
activitatea tirozin-kinazică a dome- gandului a subunit tăți ale receptorului, acesta suferă modificări
niului intracelular al subunități B
conformaţionale în urma cărora regi Jnite zice sunt 4
a receptorului insulinic.
forme inactive în forme active, Receptoarii activaţi se autofc
i
ulterior fosforiiilează reziduuri de tirozină ale unor proteine sper fice (vaz
Figura 2.4). Agar unei grupări fosfat poate modifica substanția
Racantor
insine structura tridimensig a proteinelor ţintă, acționând asemenea unui
(activ) comutator molecular. e exemplu, când hormonul pe ptidic în ă
se leagă la două dintre subunitățile receptoare specifice, activ
lor tirozin-kinazică intrinsecă produce autofosforilarea receptorului
însuşi. La rândul sâu, receptorul fosforilat fosforilează molecule țintă
(sub straturi peptidice ale receptorului insulinic) care ulterior activează
alte semnale celulare importante, cum sunt inozitolul trifosfat și sistemul
protein-kinazei activate de mitogeni ai Această cascadă de activări
conduce la multiplicarea semnalului iniţial, la fel cum se întâmplă şi În
cazul receptorilor cuplaţi cu proteine G
Autofosforilarea unor
Receptori intrracelulari: A patra familie de receptori diferă considerabil
reziduuri de iirozină
de celelalte trai rin faptul că pan
rec suni în totalitate intracelulari
și liganzii trebuie, ie să pătrundăîn ulă pentru a interacţiona cu aceștia
(Figura 2.5). Acest aspect limitează proprietăţile fizice şi chimica ale
Având activitate liganzilor, care trebuie să fie suficient de liposolubili pentru a traversa
tirozin-kinazică, receptorul
fostorilează alte proteine, | membranele celulelor ţintă. Fiind liposolubili, liganzii sunt transportaţi
ex, substraturile n organism atașați de proteine plasmatice precum albumina. Tintele
receptorului insulinic (IRS). | principale ale complexelor ligand-receptor sunt factorii de transcriripţie
Activarea sau inaciivarea acestor factori conduce la transcripția ADN în
ARNm, urmată de translația ARNm cu sinteză de proteine. De exernplu,
| Activarea multor | hormonii steroidieni îşi exercită efectul asupra celulelor țintă printr-un
câi de semnalizare |
ca îi Daia)
astfel de mecanism. Procesul de activare a receptorului urmează un tipar
general în care atașarea ligandului conduce la disocierea receptorului de
Formele fosforilare ale INS deter- anumite proteine, Complexul ligand-receptor activa! migrează sau este
mină activarea altor proteine cu translocat în nucleu, unde se leagă de secvențe ADN specifice și reglează
activitate kinazică sau fosfatazică, astfel expresia genică, Durata activării și răspunsului acestor cepe
ceea ce conduce la instalarea
acțiunilor biologice ale insulinei. este mult mai lungă decât în cazul celoralte mecanisme descrise ma
j
sus. Deoarece se modifică expresia genică (deci sinteza proteică),
răspunsurile celulare apar după un interval considerabil (
Efacta biologice durează mult mai mult (ore sau zile) comparativ cu celelalte familii de
ale insulina receptori. Alte ţinte ale liganzilor intracelulari sunt prateine structurale
enzime, ARN, sau ribozomi. De exemplu, tubulina este ținta unor ageri
antineoplazici (ex, paclitaxel, vezi p. 500), enzima dihidrofolat reductază
Figura 2.4 este ţinta unor agenţi antimicrobieni (ex. trimetoprim, vezi p, 416),
Recepiorul insulinic, jar subunitatea 505 a fibozomilor bacterieni este tinta antibioticelar
macrolidice (ex. eritromicină, vezi p. 401).
în meimbear
nte; 1) capacit în nucleu,
mecanisme care
AI
ani:0
ce i protein e G exemplifi dintre răspun surile

posi atașarea unui ligand | ec
conta ) ecific,
două fenomene stau la baza amplii semnalului i
d, forma acti
proteinele G ac ctivate înîn u

milisecunde. Menţinerea
în continuare de interacțiuni nele G și ţintele lor intrac eluiare. Heceptor '
încat ț:
Datorită acestei amplifhicări, aste sufic nt ca numai o parte din totalul
receptorilor pentru un anumit = ocupați pentru ca răspunsul
celular să fie maxim. erele care reacţionează în acest
u
99% din total reprezintă receptori
Complex
de rezervă. Există astlel o rezervă funcțională imensă care asigură | Medicam sa îs
leagă la un receptor. center activat
pătrunderea intracelulară a unor cantități adecvate de glucoză. La
extremitatea cealaltă este țesutul cardiac, în care numai 5-10%din totalu
receptorilor P-adrenergici sunt de rezervă. O consecina importantă este
rezerva funcţională limitată în caz de insuficiență cardiacă, deoarece
pentru coniractilitate maximă trebuie ocupată majorițatea receptorilor,
a
4, Desensibilizarea şi scăderea numărului de receptori: Administrarea
repetată sau continuă a unui agonisit (sau antagonist) poate conduce
la modificări ale responsivității cetei ilor. Pentru a pre eventuale
leziuni celulare (ex, creşterea excesivă a concentraţiei iu poate
iniția moartea celulară),au evoluat mnai multe mecanisme care protejează
celuleia de stimulare exc „ Diminuarea efectului terapeutic în urma
administrării repetate a unui medicament este numită tahifilaxie. Complenul medicament:
Sensibilitatea receptorului la acțiunea medicamentului se reduce receptor se leagă
la cromatină şi aciivează
(Figura 2.6). Receptorii sunt încă prezenți pe suprafaţa celulară, dar nu franscripiia unor gene
mai răspund în prezenţa ligandului. De asemenea, în caz de stimulare specifice,
continuă numărul de receptori poate scădea, Atasarea unui agonist
incluce modificări moleculare ale receptorilor merabranari, în urma cărora Proteine specifice
receptorii sunt interiorizați prin endocitoză şi sechestraţi intracelular,
find indisponibili pentru a interacţiona cu agonişii. Aceşti receptori pot Efecte bioiogire
tribuiţi i pe uprarata a celulară, cu refacerea sensibilităţii, sau pat
tinuare ȘI și eoradal ceea ce scade numărul total de
disponibili, Unii receptori, în si analele ionice cu poartă
reglată de voltaj, necesită un anumit interval (perioadă de repaus) după Figura 2.8
stimulareinainte de a putea fi activaţi din nou. Se spune că în cursul Mecani smul de acţiu
int iulari. ARN =
acestei faze de recuperare sunt refractari” sau „neresponsivi”,
Agonistul este definit ca ce se poate lega de un receptor și induce un

răspuns biologic, Un agonist mimează de obicei acţiunea ligandului endogen
acțiuni medicament - receptor şi farmacodi
al receptorului (ex. norepinefrină pentru receptorii cardia

efectului unul agent terapeutic depinde de concent
agonist (eu. epinefrină) într-un
interva! scurt de timp conduce receptorilor, care la rândul ei este determinată atât de doza adr
la scăderea răspunsului celular,
a.
3Să
EA
Si
a.
a.
te
Dai
[să
[asi
la
iz
Z
iai
[2]
Liei
siEi
adi
isi
3
170
pai
>
3n
e
EI
=Z=
Dă
fo
3
3
=3
&
ă
&
&
metabolizare şi eliminare).
A. Relaţii doză-răspuns gradate
Magnitudinea efectului farmacologic al unui medicament creste odată cu
mezat
concentraţia acestuia, Răspunsul este un efect gradat, deci este continuu
şi progresiv. Reprezentarea grafică a magnitudinii răspunsului în funcţie
| Promoveaza
, Pa
de doză produce o reprezentare numită curba gradată a relaţiei doză-
răspuns, a cărei formă generală este ilustrată în Figura 2.7A, Curba poate fi
descrisă ca hiperbolă rectangulară şi este întâlnită frecvent în biologie, find
aplicabilă la diverse evenimente biologice precum ataşarea unui ligand,
activitatea enzimatică şi răspunsurile la agenți farmacologici. Pornind de la
00 150 aspectul curbelor gradate doză-răspuns pot fi determinate dou proprietăţi
importante ale medicamentelor: potenta şi eficacitatea.
1. Potenţa: Prima proprietate este potența, o măsură a cantităţii de

medicament necesară pentru a produce un efect cu o magnitudine dată,
Pentru determinarea potenţei se folosește concentraţia de medicarnent
care generează un efect egal cu 50% din efectul maxim şi care se notează
După o perioadă de repaus,
administrarea medica-
ECso, În Figura 2.7 sunt indicate valorile ECso pentru raedicamentele A
mentului produce un răspuns şi 8. Medicamentul A este mai potent decât medicamentul B, deoarece
cu magnitudine normală, o cantitate mai mică de medicament A este necesară în comparaţie
cu medicamentul B pentru a obţine 50% din efectul maxim, Ca
urmare, țipul de agent terapeutic este un indicator al potenţei. De
Figura 2.6 exemplu, candesartan şi irbesartan sunt blocanţi ai receptorilor pentru
Desensibilizarea receptorilor, angiotensină care se folosesc în monoterapie sau în combinație cu
alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii. Candesartan
este mai poteni decâi irbesartan, deoarece intervalul de dozare pentru
cândesartan este 4-32 mg, iar pentru irbesartan este 75-300 mg. În Figura
2.7, candesartan ar fi medicamentul A și irbesartan medicamentul B.
Adeseori se folosesc reprezentări semilogaritmice, deoarece intervalul
“Medicament A 199
|
Medicament A
Procantal din efectul masina
Prozarităj din efectul maxi
Medicament B
isi)
&
47
ECsg este concentrația de medicament

| Potenţa medicamentelor poate fi
care produce un răspuns egal cu 50%
| |somparată folosind ECso: cu cât ECag
! din răspunsul maxim.
jeste mai mică, cu atât medicamentul
lare potenţă mal mare.
Fiogura 2.7
Efectul dozei asupra magnitudinii răspunsului farrnacologic. imaginea A este un grafic liniar. Imaginea B este un grafic
semilogaritmic al aceloraşi date. ECso = doza de medicament care produce 50% din râspunsul maxira,
cuprinde câteva ordi
Ea
Ri
n Figura 2.78, cur bele au aspe mai potent decât

+ camentul 5, dar a
relației doză-r UNS, afiracitate sienila
po
eficacitate
apeutic de a duce un ră
Pi
Eia
a depinde de : di
Efect biologie
Actica,
vitezari 7, era fn
/
ji
i)
2 (mos) 1 sau 6
edicameni
a)
Ea ec :
meciivai coate pentru naia
gigi A,
Figura 2.8 iu
potenței șȘi eficarității Figura3
Curbe co S
ital concentraţie
> i medicamentului asupra atasăr rii la receptori medicameni : ilustrează diferențe
de potenţă ș ate, (EC = - doza
Relaţia canțitativă între concentraţia de medicament și gradul de ocupare
de medicament produce 50%
a receptorilor aplică legea acţiunii raselor ia cinetica interacțiunii între din răspunsul maxira,)
medicament şi receptor:
Medicament + Receptor z Cornplex medicament - receptor — Efect biologic
Presupunând că legarea unei molecule de medicament nu influenn ază

atașarea celorlalte molecule şi aplicând legea actiunii maselor, relaţia între
pracentajul (sau fracțiunea) de receptori ocupați şi concentraţia agentului
terapeutic poate fi exprimată matematic folosind următoarea formulă: |e
*gaţii
E
&
ed:
[Receptor
fa
&
i
A
d
.Da
unde ID] = concentraţia de medicament liber, [DR]

Da = concentraţia de Doza
medicameni ataşat la receptori, ÎRJ = concentrația totală a receptorilor
coel cu suma între concentrația de receptori liberi şi concentraţia de
eceptori legaţi) şi Ka = constanta de disociere la echilibru a medicamentului
de receptor. Valoarea Kg poatefi folosită pentru a determina afinitatea unui
di sedicament pentru recentarii specifici, Afinitatea descrie forța interactiunii
ţi egării) între un ligand şi receptorul acestuia. Cu cât valoarea Kg e
nare, cu tât interacțiunea este mai slabă şi jan tatea rmai mică. Si vei)
opusă în cazul
la receptor este puternică, iar afinitatea este îna ră Ecuația i) defineşte
curbă de na iune! hiperbole rectangulare (Figura 294). Pe mă 10 doză
ce concentrația de medicament liber creşte, raportul între concentrația
receptorilor legaţi şi concentraţia totală a receptorilor se apropie de valoarea
Uri, Ataşarea medicam ui la rec eptori innițiază ă evenimente careîn fina!
nilitudinea între cur
ilustrate în Figura 2 relaţia între doză și efect (vezi
figura 2.7) nu este întâr
€. Relaţia între atașarea medicamentului la receptori ş
| La concentraţii mari,
"un agonist complet farmacologic
! activează cornplet
| receptorii Modelul matematic care descrie concentraţia de medicament şi ataşarea la
receptori poate fi aplicat relaţiei între doză (concentraţie ce și
| Legarea agonistilor par- răspuns (sau elect), cu condiția ca următoarele presupune
' țiali produce un nivel de 1) magnitudinea răspunsului este proporțională cu cantitatea de receptori
activarea <100%, chiar şi
concentraţii foarte mari,
100
Activitatea receptorilor
pai
si
unde [E] = efectul la concentrația de medicament |D
>
ij
Să
maxirn al medicamentului.
V. AGUONISTI
Agoniştii se leagă la receptori şi produc răspunsuri biologice. Un agonisit poate

mira acţiunea ligandului endogen asupra receptorului, sau poate declanşa un
Log cantentratie medicament răspuns diferit la nivelui receptorului.
Agoniştii inverşi produc un A. Agonişti

Ei compleţi
răspuns da intensitate mai mică
decât valoarea bazală măsurată Medicamentele care se leagă ia receptori şi produc răspunsuri biologice
în absenta medicamentului rnaxime care mimează răspunsurile la liganzi endogeni sunt numite agoniști
complaţi (Figura 2.10). Receptorii există în stări conformaţionale active
în acest exemplu, aprox
12% din receptori au activitate sau inactive, care se află în echilibru reciproc reversibil. Agenţii terapeutici
constitutivă în absenţa stabilizează receptorii într-o anumită stare conformaţională. Ca urmare,
aganistului,
agoniştii pot fi definiţi si ca medicamente care se leagă de receptori și fi
stabilizează în conforraţia activă. De exemplu, fenilefrina este un agonisit
al receptorilor a-adrenergici, deoarece produce efecte similare cu cele
Figura 2.10 induse de ligandul endogen, norepinefrină. După legare la receptorii
Efectele aaoniştilor compleți, o-adrenergici prezenţi pe membrana celulelor musculare netede vasculare,
agoniștilor parţial! 3 și agoniştilor fenilefrina îi stabilizează în starea activă, Consecința este mobilizarea Ca”+
inverşi asupra act vității unui receptor. intracelular, urmată de interacțiunea între Blamentele de actină și miozină
din musculatura netedă, Scurtarea celulelor musculare scade diametrul
arteriolar, mărind rezistenţa la fluxul sanguin prin vasul respectiv, Ca
urmare, presiunea sanguină creşte pentru ca valoarea fluxului sanguin să
fe meriţinută. După cum ilustrează această scurtă descriere, un agonist
are numeroase efecte măsurabile care includ acțiuni la nivel de molecule
intracelulare, celule, ţesuturi, sau organism în totalitate. Toate aceste acțiuni
sunt consecinţa interacțiunii între moleculele de medicament și receptor,
În general, un agonisit complet are afinitate puternică pentru receptorii săi
specifici şi eficacitate ridicață,
8. Agonişti parţiali
Agoniştii parțiali au eficacitate (activitate intrinsecă) mai mare decât zero,
dar mai mică decât cea a unui agonist complet (Figura 2.10). Chiar dacă toţi
receptorii sunt ocupați, agoniştii pariiali nu pot produce un nivel maxim
de activare (Exnax) la fel de mare ca agoniştii compleţi, Însă comparativ cu
un agonist complet, un agonist parţial poate avea afinitate mai mare, mai
mică, sau echivalentă. O caracteristică unică a acestor agenţi terapeutici
este faptul că în condiţii adecvate se poi comporta ca antagoniști sau ca
agonisti compleţi. Să analizăm variaţia Ema pentru un receptor saturat cu
un agonist şi expus ia concentraţii tot mai mari de agonist parţial (Figura
sură ce numărul ȘI receptori oc
cade devine egală cu Ema a agonis ţ ,
al al agoniştilo
a ai de a acționa atât ca agonişti cât şi ca
i expic batat terapeutic. De exemplu, aripiprazol, un agent
: comportă ca agonist parțial pentru anumiţi recep
are, acest „medi ament inhibă căile « dopamin nergice
ză căile hi ipoacti ve, Se explică astfa
ş tatea iesti de 3 ameliora multe dintre simptome
-hizofreniei şi totodată riscul
său scăzut de producere a unor efecte adverse
extrapiramidaie (vazi p. 152-157)
|
produca supra ulare nedorită, |
mod tipic, receptorii liberi sunt inactivi |
Psi
cu un agonis pentru a adaapta o conformaţie activă,
rec spontan de la forma R la forma R* în absenta ago:
activ fără prezența unui agonist). Ca
activitate constitutivă care face parte din , răspunsul bazal | rnăsurat. în
absența medicamentului. Agoniştii inverşi, spre deosebire de a i
compieți, stabilizează forma inactivă (R). Prezenţa unui agonist invers i 4 parte din
e agonis
| diminuând astfel răspunsul
forțează receptorii activi constitutiv să treacă în starea inactivă. Consecinna
| receptorilor,
este scăderea numărului de receptori activaţi la o valoare mai mică decâr
cea observată în absenţa agentului terapeutic (vezi Figura 2.10). Ca urmare,
goniştii inverşi anulează activitatea constitutivă a receptorilor şi au efect
farmacologie opus faţă de agoniștii compleţi sau parțiali.
ANTAGONIŞTI
Fracltuna din răsaurnsul: masi

Pastia tatal
Antagoniştii sunt medicamente care diminuă sau se opun acţiunilor unui alt
agent terapeutic sau ale unui ligand endogen. Un antagonist nu are efect în Răspuns
absenţa agonistului. Antagonismul se poate realiza în mai i multe moduri. Mulţi sebis de ai
pu] agonie
antagoniști acţionează asupra acelorași receptori ca şi agoniștii. Însă antagoniști complet
posedă activitate intrinsecă și ca urmare nu produc nici un efect. Cu toate
acestea, se pot lega puternic de receptorii țintă deoarece au afinitate înaltă
artru aceştia,
Antagenişti competitivi
Antagoniştii care se leagă de receptori la aceleeaşi situsuri ca ini
agonişii sunt numiți antagoniști „competitivi“ Un antagonist competiti
împiedică legarea agoniștilor la recepior și en ne receptorul în starea fscinie indus dle sn
agoniat partial |
conformaţională inactivă. De exemplu, medicamentul antihipertensiv
terazosin acționează competiiiv cu ligandui endogen -— norepinefrină — la
nivelul receptorilor ou-adrenergici, scăzând astfel tonusul rnusculaturii
netede vasculare şi reducând presiunea sanguină, Pe reprezentarea grafică
a efectului unui antagonist cornpetitiv se observă că acesta produce
deplasarea la dreapta a curbei doză-răspuns pentru agonisti (Figura 2.12). La concentrații mari de agonist parţial,
'agoniştii compleți suni deplasaţi to
|de pe receptori şi nivelu ide activare s
Antagoniști ireversibili
3
receptorilor este dateri iat rea
| activitatea intrinsecă a agjoniistua
un antagonis ireversibil reduca intensitatea efectului maxim fără a deplasa
curba dă acu cari ştilor, cu excepţia situațiilor în care sunt prezen
recepiori de rezervă. Efectele antagoni itilor ccompeti itivi pot fi depășite
prin creșterea concentraţiei de agonist. În schimb, efectele antagonistilor
ireversibili nu pot fi combătuie în acest mod, Antagoniştii competitiv
cresc Es, ceea ce nu se întâmplă în | antagoniștilor ireversibili
(dacă nu există receptori de rezervă). Există două mecanisme prin care un
agent poate acţiona ca antagonist necompetitiv, Antagonistul se poate
iega covălent sau cu afinitate foarte mare la situsul activ al receptorului
Medi : ic lantagon
în prezenta în prezența unui nivelul cărora don pot acționa. Agonistul
unui antagonist antagonist
necompreiitiu competitiv cu antagonistul, nici chiar prin creşterea dozei. Al doile
în atașarea antagonistului la un situs (numit „situs alosteri
Medizamarit
singur A) pentru agoniști. Antagonișstii alosterici împiedică acctivarea recepioru
chiar şi atunci când agonistul este ataşat la situsul activ. Dac
Efect biologic
a un alt situs da cel unde se leagă agonistul, in
ită „alosterică”Curbele doză-răspuris ale agoniștilor
inîn funcţie ded tipul antagonistuu ji prezent (competitiv versus necornpetitiv),
i antagonist competitiv, răspunsul maxim la agonisi poate
şterea cantităţii de agonist adrninistrate. Rezultatul
Concentralie de medicament
o dar cu menținerea eficacității agonistului (vezi Figura
i i !). În prezenţa unui antagonist necompetitiv, răspunsul maxim nu poate
Elsa ELsa s prin creşterea dozei de agonist, Astfel, între antagoniştii competitivi şi
pentru madicamant anti
singur sau medicament i necompetiiivi există o diferenţă fundamentală: antagoniştii competitivi
în prezenta în prezenţa unui juc potența agoniștilor, în timp ce antagonistii necompetitivi reduc
3
unul an îsi nist
necompetitiy rorapetitiv eficacitatea acestora.
(. Antagonism funcțional şi antagonism chimie

Figura 2.12
Un antagonist poate actiona la nhwvelul unui receptor complet separat,
Efectul antagoniștilor, ECso = doza de
medicament care produce 50% inițiind efecte care sunt din punct de vedere funcţional onuse celor ale
din răspunsul maxim, agonistului. ln exernplu clasic este antagonismul funcționali realizat
de epinefrină asupra bronhoconstricţiei induse de histamină. Atașarea
histaminei la receptori histaminergici H prezenţi pe musculatura netedă
bronşică produce contracție și determină îngustarea arborelui bronşic.
Epinefrina este un agonist al receptorilor Ba-adrenergici exprimaţi de
asemenea pe musculatura netedă bronşică, iar sub acţiunea ei musculatura
se relaxează activ. Acest tip de antagonism funcţional este numit și
„antagonism fiziologic” Un antagonist chimic previne acţiunile unui agonist
prin modificarea sau sechestrarea aaonistului, astfel încât acesta nu se mai
poate atașa la nivelul receptorilor pentru a-i activa. De exemplu, sulfatul
de protamină este un antagonist chirnic pentru heparină (vezi p. 251).
Este o proteină bazică (încărcată pozitiv) care se leagă de moleculele acide
lîncărcate negativ) de heparină, biocând rapid efecteie terapeutice şi toxice
ale acesteia. INotă: Antagonismul farrnacocinetic descrie o situaţie în care
antagonistul reduce concentraţia formei activea medicamentului. Acesta
poatefi realizat prin scăderea absorbției sau prin intensificarea metabolizării
şi excreţiei renale a agentului agonist.]
VI. RELAȚII DOZĂ-RĂSPUNS CUANTIFICATE
O altă relaţie doză-răspu Jns importantă este cea care descrie efectul magnitudinii
dozei asupra proporțţiei de populaţie care răspund, Răspunsurile de acest tip
sunt numite şi răspunsuri cuantificate, deoarece, pentru orice individ, efectul se
produce sau nu. Chiar și răspunsurile gradate pot fi considerate cuantificate dacă
un nivel predeterminat a! răspunsului gradat aste considerat punctul dincolo de
care efectul urmărit apare, De exernplu, o relație dozâ-răspuns cuantificată poate
fi determinată într o populaţie pentru medicamentul antihipertensiv atenoiol.
Răspunsul pozitiv este definit ca scăderea cu cel puţin 5 mm Hg a presiiu
sanguine diastolice. Curbele doză-răspuns cuantificate sunt utile dentru a
identifica dozele la care cea mai mare parte a populaţiei răspunde.
oză-răspuns cuantificate
Warfarină: indice
al unui medicar terapeuticmic
i doza care determin
Ferenstră
Procentaj de pactenţi
UNC : 1Dsp = doza de medicarnent care produce un efect toxic la jumătate
din populaţieși EDso = doza de medicament care determină ru un răspuns ativară
terapeutic sau dorit la jumătate din populație. indicele terapeutic este un sadarie
"etru care măsoară siguranța unui medicament, cl 2 a valoare
indică o marjă largă între dozele eficace și dozele toxice.
[i (unităţi arbitrare)
pe Determinarea indicelui terapeutic
indicele terapeutic se determină măsurând frecventa răspunsului it și a
răspunsului toxic la diferite doze de rnedicarnent, Prin convenţie, se folosesc Penicilină: indice
dozele care produc efact pe c (EDsoi + tc a 50% din
terapeutic mare
populaţie, La am, indicele terapeutic pentru un vedicarment
di se determină
pe baza studiilor cliniceși a experientei clinice acumulate. De obicei sa obţine Fereastră
n interval pentru dozele eficace și un interval diferit (uneori suprapus cu cel ta aneutică
dintâi) pentru dozele toxice. Deşi unele medicamente au indice terapeutic
Procentaj-da pacienţi
mic (îngust), acestea se folosesc de rutină pentru tratamentul anumitor boli,
Murneroase afecțiuni letale, cur este limfornul Hadgkin, sunt tratate cu i [i A
i
1 Efect
medicamente care au indice terapeutic mic, însă tratamentul cefaleei simple
Vi terapeutic
cu un astfei de agent ar fi inacceptabil.Figura 2.13 ilustrează răspunsurile f dorit advers
ia warfarină, un anticoagulant oral cu indice terapeutic inic şi penicilină, un | o Ă E paie
Log concentratie
medicament antimicrobian cu indice terapeutic mare (larg).
plasmatică da mădicamant
(unități arbitrare)
1. Warfarină (exemplu de medicament cu indice terapeutic mic):
Pe măsură ce doza de warfarină este crescută, se obține răspuns la
un procentaj toi mai mare de pacienţi (în cazul acestui medicament,
Figura 2.13
răspunsul dorit este creşterea de 2-3 ori a raportului internaţional
Procentajul cumulativ de pari
norrnalizat [INR, international normalized ratia]), până când în final toți
care răspund la tratament,
pacienţii răspund (vezi Figura 2.134). Însă la doze mari de warfarină de concentraţii le plasmatice ale
apare un răspuns toxic, manifestat prin efeci anticoagulant puternic warfarinei și penicilinei.
și apariţie de hemoragii. INată: Când indicele terapeutic estamic, este
posibil să existe un interval de concentraţii în care răspunsurile efica
şi răspunsurile toxice să se suprapună. Aceasta înseamnă că unii din
pacienţii care primesc doze aflate în acest interval prezintă hemoragie,
în timp ce la alţii se realizează creşterea dorită de 2-3 ori a INB-ului] Ca
uimare, este mai probabil să apară variaţii ale răspunsului clinic în cazul
unui medicament cu indice terapeutic mic, deoarece concentrațiile
eficace sunt apropiate de cele toxice. Agenţii cu indice terapeutic mic
„(adică medicamentele în cazul cărora administrarea dozei corecte este
foarte importantă) sunt acele substanţe pentru care efectele terapeutice
variază marcat în funcţie de biodisponibilitate (vezi p, 8).
2; Penicilină (exemplu de medicament cu indica terapeutic mare): li

cazul medicamentelor precum penicilina (vezi i Figura 2.13B) aste sigură
administrarea unor doze excesive (adeseori de zece ori mai mari) faţă
de doza minimă necesară pentru obținerea răspunsului dorit. În aceste
situaţii, efectele terapeutice sau clinice nu sa modifică semnificativ în
funcție de biodisponibilitate.
„ Interacțiuni medicament -
Întrebări recapitulative
Alegeţi UNICUL răspuns corect,
2.1 Medicamentul X produce contraciie maximală a

miocardului, efectul fiind sirnilarc frinei Răspuns corect = A, Un agonisk mins ui
Medicamentul X este considerai ligand endogen. Un.agonist parțial. ar. pr doar
A. Agonist.
5. Agonist parțial,
C. Antagonist competiti V,
D. Antagonist ireversibil
E. Agonist invers,
2 Care din următoarele afirmaţii aste corectă?

Răspuns corect = D. În prezența unui antagonist compe-
A. Dacă o doză de 10 mg din medicamentul A îti, pentru obiinarea unui ariurnit răspuns este nevoie
produce același răspuns ca o doză de 100 mg din dea concentrație raimare de medicarneni. Eficacitatea
medicama 5, atunci medicamentul A este mai şi potenta pol'vara indapendent ar răspunsul axirn
eficace decât medicamentul B, 3 a adeseori mai important decât cantitatea
8. Cu cât eficacitatea este mai rare, cu atât potența de medicament necesară" pentru” obținerea acestuia,
unui medicameni este mai mare. De exemolu, în varianta A nu se oferă informatii despre
C. La alegerea unui medicament, potenţa este de eficacitatea medicamentului A, astfel încât Au.se poate
obicei mai importantă decât eficacitatea, spune decât:că medicaraentul Aare potentă mai mare
„Un antagonist competitiv creşte ED5Q,. decât riedicamiantul 8. Variabilitatea între. pacienți în
m 99
. Variația răspunsului terapeutic între indivizi cea ceri orportamentul farmacocinetic al unul
diferiți apare cu probabilitate mai mare în cazul rredicament ate importanţă clinică mamă când dozele
medicarnentelor cu indice terapeutic mare. eficace iu sunt foarte diierite. de dozele toxica, cum se
întâmplă îni cazul medicamentelor cu indice terapeutic
Care din următorii parametrii determină cei mai bine mic. Celelalte variante sunt enunțuri incorecte.
sensibilităţii unei populaţii de indivizi în funcţie
de creşterea dozelor dintr-un medicament?
A„ Eficacitatea, Răspuns. corect E Numai. o curbă doză-răsniună
B„ Potenţa. cuantificată oferă informații despre diferentele da sensi-
C„ indicele terapeutic. biata a indizilor la cresterea dozelor de rnedicarnent.
D. Curba doză-răspuns gradată, Celelalte elemente nu afară această informația,
„ Curba doză-răspuns cuantificată,
re din următoarele enunțuri descrie cel mai corect

un sistern în care există receptori de rezervă?
î,. Numărul receptorilor de rezervă determină Răsgiunis corect = 4.0 explicatie pentru existenta
efectul maxim. ra fiorda rezervă este faptul că orice evenimant
B. Receptorii de rezervă sunt sechestraţi în citosol. de atasare a unui agonistla receptar poate conduce
C. O singură interacţiune medicament-receptor la activarea mult ma! multor elemente de răspuns
conduce la activarea multor elemente de răspuns celular. Astfel, numai o mică fracțiune din numărul
celular. total da receptori trebuie activați pentru a se obține
D, Receptorii de rezervă sunt acţivi chiar şi În un raspuns celular maxiri.. Celelalte variante nu
absenţa unui agonist. descriu corect sistemele cu teceptori de rezervă.
E. Afinitatea agonistului pentru receptorii de rezervă
este mai mică decât afinitatea pentru receptorii
care nu sunt de rezervă,
nui nervos autonori (SNA), împreună cu | Sistem nervos
integrarea funcţiilor organis
tre țesuturile țintă prin variația concentrațiilor sanguine ale
|
| |
Prin contrast, sistemul nervos își exercită infiuența prin i |
Sistem | |. Sistem
nervos | “nervos
periferic . | | central
nite medicamente autonome şi sunt prezențate în următoarele patru m i
tele, Aceşti agenţi autonomi acţionează prin stimularea unor porțiuni
ile sisternului nervos autonom sau prin blocarea nervilor autonomi. În acest Diviziunea Diviziunea.
capitol este prezentată fiziologia fundamentală a SNA şi sunt descrise rolurile aferentă aferancă
neurotransmițătorilor în comunicarea dintre evenimente extracelulare. şi
moaificări chirnice intracelulare.
Sara Sistera
Autoaia somatie
ul nervos are două componente anatomice: sistemul nervos central — Enterta

IC), compus din creier și măduva spinării, și sistemul nervos periferic, care - Parasimpațic
include neuroni aflaţi în afara creierului și măduvei spinării — nervii care întră - Bir patic
sau ies din SNC (Figura 3.1). Sistemul nervos periferic este subirnpărțit în
diviziunea eferentă, alcătuită din neuroni care transportă semnale de la creier Figura 3,1
şi măduva spinării spre țesuturile periferice și diviziunea aferentă, compusă din Organizarea sisternului nervos,
neuroni care transportă informaţii de la periferie la SNC. Impulsurile senzoriale
conduse de neuronii aferenţi modulează funcţionarea diviziunii eferente prin
ermediul arcurilor reflexe sau a unor căi neurale care mediază actiuni reflexe.
A. Diviziuni funcționale ale sistemului nervos
Porțiunea eferentă a sistemului nervos periferic este împărțită la rândul

ei în două subdiviziuni functionale majore —
autonom (vezi Figura 3,1). Neuronii eferenţi somatici suht implicaţi în
controlul voluntar al une “ţii precumcontracţia musculaturii scheletice
cu rel în locomaţie, Prin coritrast, sistemul autonom reglează activitatea
funcțiilor vitale ale corpului, fără participarea conştientă a minţii. Datorită
naturii involuntare a sistemului nervos autonom și a funcţiilor sale,
acesta este numit și sistem nervos visceral, vegetativ, sau involuntar. Este
compus din neuroni eferenţi care inervează miusculatura ne
Trunchi cerebral |
sau
|i miocardul, vasele sanguine și glande
măduva spinării |
debitul cardiac, fluxul sanguin şi secreți le glanduiare.
.. B Anatomia SNA
LE Neuroni eferenţi: SNA transportă impulsurile nervoase de la SNC către

organele efectoare prin intermediul a două tipuri de neuroni eferenți
(Figura 3.2). Prima celulă nervoasă este numită neuron preganglionar
(presinaptic) şi are corpul celular localizat în SNC. Neuronii
preganglionari ies din trunchiul cerebral sau din măduva spinării și fac
sinapsă în ganglioni (aglomerări de corpi neuronali situate în sisternul
nervos periferic). Aceşti ganglioni furicționează ca staţii de legătură între
un neuron pregangiionar şi o a doua celulă nervoasă numită neuron
postgangiionar (postsinaptic). Acesta din urmă are corpul! celular în
ganglion. De obicei este nemielinizat şi se termină la nivelul organelor
efectoare (ex. musculatură netedă viscerală, miocard, glande exocrine),
Heuroni aferenţi: Neuronii aferenţi (fibrele aferente) ai SNA sunt

importanti pentru reglarea reflexă a acestui sistem (ex. detectarea
presiunii în sinusul carotic şi crosa aortică) şi pentru a transmite semnale
la SNC astfel încât acesta să moduleze activitatea căilor eferente,
Newuroni simpatici: SNA eferent este împărțit în sistern nervos simpatic,

sistem nervos parasimpatic și sistem nervos enteric (vezi Figura 3.1).
Din punct de vedere anatomic, neuronii simpatici și parasimpatici au
originea în SNC şi emerg la nivelul a două regiuni ale măduvei spinării.
Neuronii preganglionari ai sistemului simpatic provin din regiunile
toracică și lombară (între T1 şi 12) ale măduvei spinării și fac sinapsă
Figura 3.2 în două lanţuri ganglionare dispuse aproape de măduva spinării şi
Neuronii eferenţi ai sistemului paralel cu aceasta. Neuronii preganglionari sunt scurţi în coraparatţie
nervos autonom. cu cei postganglionari. Axonii neuronilor postganglionari se extind de
ia aceşti ganglioni până la țesuturile pe care le inervează şi le reglează
(vezi Capitolul! 6). Datorită originilor sale, sistemul nervos simpatic este
numit și diviziunea toraco-lombară. În majoritatea cazurilor, terminaţiite
nervoase preganglionare ale sistemului nervos simpatic sunt foarte
ramificate, astfel încât un neuron preganglionar interacționează cu mai
mulţi neuroni postganglionari. Această organizare permite activarea
concomitentă a multor organe efectoare. [Notă: Medulosuprarenala,
la fel ca ganglionii simpatici, primeşte fibre preganglionare de la
sisternul simpatic, Neavând axoni, în urma stimulării realizate de
neurotransmițătorul ganglionar acetilcolină, glanda medulosuprarenală
influențează alte organe secretând în sânge hormonul epinefrină
(numită şi adrenalină), precum şi cantităţi rai mici de norepinefrină.]
Neuroni parasimpatici: Fibrele preganglionare parasimpatice provin

din nervii cranieni (ll loculomoton), VII (facial), IX (glosofaringian)
și X (vag), precum şi din regiunea sacrală (între 52 și 54) a măduvei
spinării şi fac sinapsă în ganglioni situati în vecinătatea sau la
interiorul organelor efectoare. [Narvul vag conţine 90% din fibrele
preganglionare parasimpatice ale corpului. Neuronii postganglionari ai
acestui nerv inervează majoritatea organelor toracice și abdominale]
Datorită originii sale, sistemul nervos parasimpatic este numit și
diviziunea cranio-sacrală, Astfel, spre deosebire de sistemul simpatic,
fibrele preganglionare sunt lungi iar fibrele postganglionare sunt
scurte, deoarece ganglionii sunt situaţi în apropierea sau la interiorul
ea aces!
pi
Pi
nd „Cr
ependeni de
endocrine şi microc
tivitatea lui este modulată de sistemul nervos
parasimoatic,
sau aclivita ie
ZA)
GLANDE LACRIMALE
GLOBI OCULARI
GLANDE SALIVARE
alia da
TRAHEE ȘI BRONIIOLE
MEDULOSUPRARENALE
SISTEM GASTRO) NTESTINAL

era AG i Erie iii
IJRETERE SI
ră VEZICĂ URINARĂ A d COROANE GENITALE [ferata
Sati
5
Pia narea tai
VASE SANGLINE
(rnasculatură sehelatică)
ORGANE GENITALE (bărbat)
VASE SANSE
itegument, mucoasa
obă spiabua
Acţiunile sistemelor simpatic și parasimpatic asupra organelor efectoare.

40 3. Sisternul ni 1/05 autonom
|. Efectele simpatică
creșterea frecvenţei cardiace și a presiunii sanguine, mobiliz
“eimul da tip
luptă sau Pugă” depozitelor de energie ale organismului, creşterea fluxului sai
în musculatura scheletică şi cord şi reducerea acestuia la niv
tegumentului şi7 organelorj interne. Stimularea simpatică dilată ă pupilele
şi bronhiolele (vezi Figura 3.3), De asemenea are efect asupra motilității
GI, precum şi a funcţiei vezicii urinare şi a organelor sexuale.
2. Răspunsul de tip „luptă sau fugă”: Modificările produse în corp

în cursul situaţiilor de urgență au fost desemnate ca răspuns de tip
„uptă sau fugă” (Figura 3.4). Aceste reacţii sunt declanşate atât de
activarea simpatică directă a organelor efactoare, cât și de stimularea
medulosuprarenalei pentru a elibera epinefrină şi cantități mai mici de
norepinefrină. Hormonii eliberaţi de glandele suprarenale ajung direct în
Răspuns simpatie sânge şi produc răspunsuri ale organelor efectoare care conţin receptori
teste difuz, deoarece adrenergici (vezi Figura 6,6). Sistemul nervos simpatic funcţionează în
neuronii postganglionari general unitar şi adeseori se activează în totalitate, de exemplu în timpul
inervează iai multe organe) activității fizice intense sau în cadrul reacţiilor induse de frică (vezi Figura
3,4). Acest sistern, ale cărui fibre postganglionare sunt distribuite difuz,
este implicat în nurneroase activităţi fiziologice. Deşi nu este esenţial
stimul de tip
pentru supravieţuire, constituie un element important care pregătește
„tepaus si digestie”
organismul pentru a face faţă la situaţii incerte și la stimuli neaşteptați.
D. Funcţiile sistemului nervos parasimpatic
Diviziunea parasimpatică este implicată în menţinerea homeostaziei

organismului, În acest scop, ea regiează funcţiile esenţiale ale corpului, cum
ar fi procesele digestive şi eliminarea produșilor de metabolism. Diviziunea
parasimpatică este esenţială pentru supravieţuire. De obicei se opune sau
echilibrează acţiunile diviziunii simpatice şi în general este dominantă faţă
de aceasta în situaţiile de tip „repaus şi digestie” Sistemul parasimpatic
nu este o entitate funcţională și ca urmare nu acţionează niciodată ca un
sistem unitar, În caz contrar, ar produce simptome numeroase, indezirabile
Răcbuns parasimpatic şi neplăcute, cum ar fi urinare şi purgaţie involuntare, În schimb, fibrele
ieste localizat, Depatece neuronii
parasimpatice sunt activate separat şi sistemul influenţează numai anumite
postaanalionari nu sunt ramificaţie
se distribuie număr la uh anumit organ) organe (ex. stomacul sau giobii oculari),
E. Rolul! SNC în controlul funcțiilor autonome

Adeseori, actiunile simpatice
sunt opuse celor parasimpatice
Deşi SNA este un sistem motor, ei necesită afereniţe senzitive de la structurile
periferice pentru a obţine informaţii despre starea corpului. Acest feed-
back este asigurat de impulsuri aferente cu originea la nivelul viscerelor şi
altor structuri inervate autonom, care ajung la centri de integrare din SNC
(cum sunt hipotalamusul, bulbul rahidian și măduva spinării). Aceşti centri
răspund la stimuli prin emitere de impulsuri reflexe eferente transmise prin
intermediul SNA (Figura 3.5).
Figura 3.4 1. Arcurile reflexe: Majoritatea impulsurilor aferente produc în mod

Acţiunile simpatice şi parasimpalice inconștient răspunsuri reflexe, De exemplu, scăderea presiunii sanguine
sunt induse de stimuli diferiţi. conduce la reducerea numărului de impulsuri trimise de neuroni sensibili
ia presiune (baroreceptori localizaţi în inimă, vena cavă, crosa aortică și
sinusurile carotice) către centri cardiovasculari cerebrali. Consecința este
creșterea reflexă a stimulării simpatice a cordului şi sistemului vascular și
diminuarea stimulării parasimpatice a inimii, ceea ce conduce la rnărirea
compensatorie a presiunii sanguine şi la tahicardie (vezi Figura 3.5).
(Notă: În fiecare situaţie, arcurile reflexe ale SNA sunt compuse dintr-un
braţ senzitiv (sau aferent) şi un braţ motor (sau eferent/efector).]
area sistemului nervos
Shi: Stimulii care prodiuc sentimente pu

sau plăcere, pot rodi! ctivitatea SNA,
Afarenţe senzitive viscerale
„ lnervația asigurată de SNA
8 Scăderea presiunii sanguine
% Reducerea gradului de distensie a
barorecaptorilor din crasa aortică
& Diminuarea frecvenţei impulsurilor
aferente către bulbul rahidian
inervaţii
(trunchiul cerebral)
duale, un singur
si sistem este de Obicicei dominant și| controlează activitatea
unui anumit organ. De exemplu, în cazul inimii, nervul vag reprezintă
factorul predominant care con trol lează frecvența contracţiilor. Acest tip de
antagonisrn este considerat a fi dinamic bine reglat astfel încât să
asigure în orice moment funcționarea hormecet ă a organelor. Activitatea
unui sistem este consecința influenţei initegrate a armei or diviziuni,
Organe care primesc numai inervaţie simpatică: Deși majoritatea

țesuturilor primesc inervație duală, unele organe efectoare — glandele
medulosuprarenale, rinichii, muschii pilomotori şi şi glandele sudoripare
suni inervate numai de sistemul ssirnpatic, De asemenea, controlul
presiunii sanguine se realizează în principal prin activitate simpatică, în
timp ce participarea sistemului parasimpatic este practic neglijabilă.
Sis ul nervos somatie
Sistemul nervos somatic eferent diferă de sistemul autonom prin faptul că

neuronii motori mielinizaţi, cu originea în SNC, ajung direct la musculatura
scheletică fără a face sinapsă în ganglioni. După cum a fost precizat anterior,
sistemul nervos somatic aste sub control voluntar, în timp ce sistemul
RĂSPUNS REFLEX
autonom este involuntar. Răspunsurile somatice sunt în genera! mai rapide
impulsurile reflexe eferente transmite
decât cele ale SNA. prin intermediul sistemului nervos
autonom produt:
H. Trecere în revistă a diferenţelorîintre nervii simpatici, nervii sinhibiţia diviziunii parasimpatica
Dara simpatii și nervii motori şi activarea diviziunii simpatice
9(reşterea rezistentei periferice
şi a debitului cardiac
Diferenţele majore în Ceea Ce priveşte organizarea anatomică a neuronilor * Creşterea presiunii sanguine
conduc la variaţii ale funcţiilo r fiecărei diviziuni (Figura 3.6). Diviziunea
ompatică are distribuție largă și inervează ps < toate sistemele efectoare
ale organismului. Prin contrast, distribuţia div ziunii parasimpatice este mai Figura 3.5
mitată. Fibrele preganglionara simpatice au infiuență mult mai extinsă Arcul reflex baroreceptor răspunde
decât cele parasimpatice şi fac sinapsă cu numeroase fibre postgangjlionare, la scăderea presiunii sanguine,
Drigine Cralar si regiunea sacrală a măduvei

măduvei spinării lzona tntaco-lombară) spinării (zona trănio-sacrală)
lungimea fibrelor Fibre pregangiionare scurte Fibre preganglionare lungi

Fibre postganglionare lungi Fibre postganglionare scurte
i acalizarea gangionitar Aproape de maduva spinării În vecinătatea sau la interiorul &rganalgr afectata
Ramificarea fibrelor preganglionare Extensivă Minimă
jargă Limitată
Tip de răspuns Difuz Localizat
Figura 3.6
Caracteristicile sisternulu i nervos simpatic şi ale sistemului nervos parasimpatic
42 ;5 autonom
Acest tip de org sri

parasimpatică
interacțiuni de tip unu. alea
i ri orul organelor inervate. A

ce poate fi ă
anatomic al s ui parasipate tă ia baza acţiunilori

aceastei diviziuni, ct temul nervos somatic inervează mMus ulatura schelatică
Axonii neuronilor motori somatici sunt foarte ramificaai iar fiecare ramură
inervează o singură fibră musculară. Ca urmare, un singur neuron motor
3 rr
somati ate inerva 100 de fibre muscu sai shui format i
rotor somatic și fibrele musculare pe care acest az a constiluie
unitate motorie. “ Datoritită absenței ganglionilor și mielinizării nervilor motori,

răspunsurile sisternului nervos somatic sunt rapide,
Hormonr Ji. SEMNALIZAREA CHIMICĂ ÎNTRE CELULE

Transmiterea neurală în SNA este o ilustrare a procesului
li mai general de
semnalizare chimică între celule. Alături de neurotransmisie, alte tipuri de
semnalizare chimică sunt secreția hormonală și eliberarea de mediatori lacali
(Figura 3.7),
Jonețiune de
: comunicare A. Plormoni
Celuiele endocrine specializate secretă în torentul circulator hormoni care

acţionează asupra unor celule țintă larg distribuite în organisrn. (Hormonii
Celula î
semnalizează sunt descriși în capitolele de la 23 până la 26.)
8. Mediatori locali
Majoritatea celulelor din organism secretă substanţe chimice care acţionează

local, inftuențând celulele din imediata vecinătate. Deoarece aceste semnale
chimice sunt distruse sau îndepărtate rapid,ele nu ajungîn sânge și nu suni
distribuite în tot corpul. Exemple de mediatori jocali sunt |histamin a (vezi p,
Hautan 550) și prostaglandinele (vezi p. 549).
Meurohansmitătar
€. Neurotransmitători
3
Figura 3.7 Toţi neuronii sunt unităţi anatomice distincte, între care nu există continuitate
Câteva mecanisme folosite trecveni structurală. Comunicarea între celulele nervoase, precum și între celulele
pentru transmiterea de semnale
nervoase şi organele efectoare, se realizează prin eliberarea din terminaţiile
reglatorii în ire celule,
nervoase a unor semnale chimice specifice numite neurotransmiţători.
Această eliberare este declanșată de sosirea potențialului de acțiune la nivelul
terminaţiei nervoase, unde produce depolarizare. Creşterea Ca”? intracelular
nițiază fuziunea veziculelor sinaptice cu membrana presinaptică şi eliberarea
continutului acestora. Neurotransrniţătorii difuzează rapid prin fanta sinaptic
(spaţiul sinaptic) dintre neuroni şi se combină cu receptori specifici rezenii
pe celulele postsinaptice (celulele ţintă) (Figura 3.8 şi Capitolul 2).
1, Receptori membranari: Toţi neurotransmiţătorii, precum și majoritatea

hormonilor si mediatorilor locali, sunt prea hidrofii pe a străbate
bistratul lipidic al membranelor celulelor ținintă, În s
sunt mediate de legarea la receptori specifici prezenți pee suprafaţa
celulelor din organele ţintă. |Notă: Receptorii sunt definiţi ca situsuri
de recunoaștere pentru anumite substanțe. Au specificitate de legare și
sunt cuplaţi cu procese care în final generează răspunsuri. Majoritatea
receptorilor sunt proteine.]
Semnalizarea chimică între celule A3
inervație simpatică Simpatic Parasimpatie

a medulosuprarenalai
|| |
| ||
|
i
| |
i
f ,
N , IN
Acetiicolină Acatilralină Acstilzolină Nu ării
Receptor riupy Receptor

nicotină i nicatinic
A A
Medulosuprarenală
|
| :
Eliberare în sânge Norepinefrină Acatilcolină Acatiicolină

de epinafrină
si norepinefrinâ*
A Sa DP. |
fi Receptor A [i Baceptor A / Bacanioe x Receptor
adrenergie ! adrenargie muscarinie
“retine
Organe efactoare Musculatură scheletică
Figura 2.8
Prezentare generală a neurotransmițătorilor eliberaţi şi a tipurilor de receptori prezenţi în sistemul nervos autonom
și sistemul nervos somatic, [Notă: Această diagramă schernatică nu araţă că ganglionii parasimpatici sunt în vecii tea
sau pe suprafața organelor efectoare şi nici că fibrele postganglionare sunt de obicei mai scurte decât fibrele
preganglionare. Prin contrast, ganglionii sisternului nervos simpatic se află aproape de măduva spinării. Fibrele
postganglionare suni lungi, ceea ce facilitează ramificarea extensivă și inervarea mai multor organe. Din acest
motiv,
sisternul nervos simpatic poate acţiona unitar.] *Medulosuprarenala eliberează 80% epinefrină şi 20% norepinefrină,
2, Tipuri de newrotransmitătari: Deşiîn sistemul nervos au fost identificate

peste 50 molecule de semnalizare, numai şase compuşi — norepinefrină
(şi _ epinefrină), acetilcolină, dopamină, serotonină, histamină,
acid y-aminobutiric (GARA) — sunt implicaţi de obicei în acțiunile
medicamentelor c ate clinică, Fiecare din aceste semnale chimice
se leagă la o familie specifică de receptori. Acetilcolina şi norepinefrina
sunt principalele semnale chimice din SNA, pe când în SNC funcţionează
a mare varietate de neuratransmițători. Acestia sunt eliberati în urma
stimulării nervoase şi adeseori sunt însoțiți de cotransmiţători (ex.
adenozină) care modulează procesul de transmisie,
ia
ae Bretiicolină: În funcți de natura chimi
eliberat, fibrele nervoase autonome pol î |
Dacă transmisia este mediată de acetiicolir va, i
m
colinergici (Figura 3.9 și Capitolele 4 și 5). Acetilc "a Media
transmisia impulsurilor nervoase la nivelul ganglioni

atât în sistemul nervos simpatic cât și în cel pa „Este ș
neurotransmițătorul care stimulează glandele medulosuprarenale,
Comunicarea intre nervii autonomi postganglionari și organei
efectoare în sistemul nervos parasimpatic (precum și În ca
anumitor organe cu inervaţie simpatică) este de asemenea mediată
de acetilcolină. În sisternul nervos somatic, transmisia la nivelul
joncţiunilor nevurormusculare (între fibrele nervoase și muschii
scheletici) este tot coiinergică (vezi Figura 3.9).
Norepinefrină şi epinefrină: Când transrnițătoru! este norepinefri

sau epinefrină, fibrele nervoase sunt numite adrenergice (adrenali
fiind o altă denumire pentru epinefrină). În sisternul
iste nervos simpatic
norepinefrina mediază transmiterea impulsurilor nervoase de la
Acailcoiină Acatiicolină
Figura 3.9
Neuroni colinergici (roșu) şi adrenergici (albastru) prezenţi în sistemul nervos autonom şi sistemul nervos somatic.
cu canale i
3 a neuromediatorilor eliberaţi, precum şi a Piata
sistemul
5 nefvos periferic est transraltător Pa
are sirmpatise zur Sunt cele n
Ei
n3
RĂSPL
E
NS UL INTRACELULAR
Matterări ale potențiaiuiuai
ea semna elor Sume 7
celulară membranar sau ale
cum ar fi ionice intracelulare
Haceptari cuplat:
oi Îi consideri cu adeniat-eiciază
alor. Molec asageri Horea sas
i
aspuns i â ițător ia ur receptor! tente rai
e poate fi propagat sau ami

sernenea unul element de le
LE tracelulare şi modificările ci
intracelulare (vezi Capitolul 2).
A. Receptori membranari afectează permeabilitatea pentru ioni

Adenilat- |
Heceptorii pentru neurotransmițători sunt proteine membranare care ciclază
posedă un loc de legare ce recunoaște moleculele de neurotransrniţători activă ep
şi răspunde la atașarea acestora. Unii receptori, cum sunt receptorii Abe PB
postsinaptici din țesutul nervos sau muscular, sunt conectaţi direci cu canale
Sg
ionice membranare. Ca urmare, atașarea neurotransmiţătorului se realizează Posforilarea uzat proteina
rapid (în fracțiuni de milisecundă) şi afectează direct permeabilitatea ionică
Raceptari cuplati
(Figura 3.104). [Nată: Despre efectul acetiicolinei asupra acestor canale
“cu macilglicarol
ionice cu poartă regiată chimic se discută la p. 27.) si inozitol tritoctat
B. Reglarea realizată cu participarea moleculelor de mesageri

secundari Harman sai
feulotransută ar
Mulţi receptori nu suni cuplaţi direct cu canale jonice. În schimb, receptorul

semnalizează faptul că a recunoscut un neurotransmiţător ataşat prin
inițierea unei serii de reacţii care în final produc un răspuns intracelular
specific. Mesagerii secundari, numiţi astfel deoarece intervin între mesajul
inițial (neurotransmiţător sau hormon) şi efectul intracelular final, fac parte
din cascada de evenimente care transformă atașarea neurotransmiţătorului
i
într-un răspuns celular, de obicei prin intervenţia unei proteine G. Cele j
mai bine cunoscute sisteme de generare a unor mesageri a sunt j
sistemul adeniiat-ciclazei şi sistemul calciu/fosfatidil-inozitol (Figura 3.108
+
Diacilgiicaral inazitai
şi O. INotă: » Subunitatea G; este implicată în activarea adenilat-cic clei . tite
Ba Gg activează fosfolipaza C, care la rândul ei generează

ozi itol trifosfat (vezi p. 27).] Fasforiarea unor proteina
şi creşterea Cal” intracelular
Figura 3.10
Trei mecanisme q
unui neurotransmiţăto
ia un efect celular.
3 autonom
urs corect,
Care din următoarele enunțuri

nervos parasimpatic e:
A, eronate
trans
B. Sistemul pa
sistern functionali initar.
C. Diviziunea pare implicatăîn
acomodarea pentru vederea de aproape,
peri istaltism intestina! (propulsarea alimentelor) şi
glionareale diviziunii
gi cornparativ cu cele ale
E:tonului
:, Sisternul atic controlează activitatea
re
sacretorie a medulosuprarenalei.
pun corect= C, Sistemul nervos parasimpatic

Care din următoarele efecte este caracteristic pentru este esential pentru funcțiile vitala, cum.suni
td
îu
digestia si eliminarea produșilor de metabolism. Ca

stimularea parasimpatică? urmare, produce intensificarea motilităţii intestinale
A. perea motilității intestinale. penru â fact peristaltisrul, relaxarea sfincterelor
BI reției bronșice. &zicii urinare pentru a permite urinarea şi mărirea
C. a mușchiului sâncter al irisului (mloză). canți tatii de secrații bronșice. Creşterea frecvenței
D, sfincterului vezicii urinare. cardiace aste o funcțiea sisternului nervos simpatic,
E. sa frecvenței cardiace.
53)
4
Răspuns corect = D. Sistemul nervos simpatic este

activat de stimuli tin. luptă sau fugă! Pentru a
mitat la activare, acționa rapid, acest sistem se activează de obicei
iunile sunt mediate de receptori muscarinici şi că o entitate unitară. Receptarii care mediază
nicotinici. efectele sistecriului' nervos sirnpatic asupra
C. Efectele sunt mediate numai de norepinetrină. organelor afectoare surit receptori adreneri
D. Are activitate dominantă în cursul activității fizice Deoarece sistemul nervos simpatie esteo diviziune
şi când este resimţitţă teama. a sistemului nervos autonom, acesta ru este supus
E. Se află sub control voluntar, controlului voluntae.și funcționează sub oradul
gândirii constiente,
N pacient prezintă hipersalivaţie, lăcrimare, urinare

și purgaţie ca efecte secundare la un medicament.
Care din următorii receptari rediază acțiunile acestui Răspuns corect C.Recaptorii muscarinici al.
medicament? şistemului nervos parasimpatic asigură desfăşurarea
funcții ilor esențiale ale corpului, cum sunt digestia
A, Receptori nicotinici
și eliminarea produșilor de metabolic. Receptarii
Receptori a-adrenera ici,
„a
picorinic sunt ieceptori pentru acetiicalină, Au rol

, feceptori i muscarini
activitatea musculaturii scheietice; transmiterea
ceptori B-adrenere
dannalioonară şi sinteza ge catecolamine în
medulosuprărenală. Receptarii adrenergici a și A
sunt receptori pentru nofepinefrină și epinefrină, a
i actele menționate,
irnentele ci
a
rtite în do
1
în
(A Ra în a ce d: camentele
pe =je 6 şi 7) acţionează îa ni velul ilor stimul aţi i de norepir efi ină ACTIUNE INBIRECI
şi epinefrină. Agenţii colineraici și i adrenergic i poi stimula sau bloca receptorii ,
a Arbehoriu i
=) NA În Figura 4] sunt trecuţi în revistă agoniştii colinergici taţi în acest si
, Donepezii AR
capitol. DD.
Galahtaminiă si
ji. NEURONUL COLINERGIC
îcetilcolina este folosită ca neurotransrmiţător în fibrele pregangli ionare care

inervea ; medulosuprarenala, canglionii a o! pa
simpatici) și fibrele postganglionare ale divizi arasimpatice (|
atică postganglionară a i ndeior sudoripare utilizează
lus, neuronii colinergici inervează muschii sistemului
somatic şi deţin roluri importante în sistemul nervos central (SNC) [Notă
Pacienţii cu boală Alzheinmer au deficit semnificativ de neuroni colinergici
lobul tempora! și cortexul entorinal. Majoritatea medicamentelor disponibile
pentru tratamentul acestei boli sunt inhibitori de acetilcolinesterază (AChE)
zi p.108).]
A. Neurotransmisia colinergică
Neurotransmisia colinergică se desfășoară în şase atape secvențițiale: 1
sare
sinteză, 2) stocare, 3) eliberare, 4) atașarea ACh ia receptori, 5) degradarea
neurotransmițătorului în fanta sinaapt ică (spaţiul dintre terminaţiile
sa
nervoase şi re zaţi celula nervoasă sau
atului (Fi ura 4, 3.
ticolină: Colina este transportată din fluidul

racelular în ci tople asma neuronilor colinergici de către un sistern
de anepr aci iv care cotransportă sodiu și poate fi inhibat de
ă: Colina conţine un atorn cuaternar
irică pozitivă permanență, astfel încât nu
poate difuza prin1 membrană Recaparea colinei este etapa care
viteza i ; colinei cu acetii coenzirne
ază ACh (un ester) în citosol, este cata
34 til-trar sferază. Aceti! CoA provine din
şi este produsă prin oxidarea piruvatului Eişi oxidarea acizzitor graşi.3
2. Stocarea acetilc
es de transpoi
pă
tin doar ACh,
că ATP este cotransm
eceptorilor purinei i prejoncționali pentru
: sau norepinefrină,] n cazul neuronilor autonor , ;
reprezintă mai degrabă regula decât excepţia. Aceasta Înseamnă că
majoritatea veziculeior sinaptice vor conține neurotransmițătorul primar
(aici, ACh), precum și un cotransmiţător care crește sau scade efectul
neurotransr orului primar. Yeziculele cu neurotransmițători au
aspect de mă rgele și formează structuri numite varicozități, dispuse de-a
lungul terminaţiei nervoasea neuronului presinapiic
3, Eliberarea acetilcolinei: Când un potenţial de acțiune propagat prin

canalele la de sodiu voltaj-dependente ajunge la o terminaţie nervoasă,
canale la de calciu cu poartă reglată de voltaj prezente pe membrana
presinaptică se deschid și astfel concentraţia intracelulară a calciului
creşte, Calciul induce fuziunea veziculelor sinapt cu membrana
celulară și eliberarea conţinutului acestora în spaţiul siinapti c, Procesul
de eliberare poate fi blocat de toxina botulinică. Prin contrast, toxina
din veninul păianjenului văduva neagră determină eliberarea înn spal
sinaptic a întregii cantități de ACh stocatăîn veziculele sinaptice
AUTONOM „SOMATIC
inervație simpatică Simpatic Parasimpatic
amedulosuprarenalai
Acetilcolină Aceţilcolină
Receptor Receptor
Fe —
nicatiriic (7) nicotinie . | nicotina
Pc e aniiaa
ihedulosuprarenală
N
Fliherareîn sarge Norapinafrină atilcolină Acetiicolină
de epinetrină
şi norapinefrina
ED . E >
A. Receptor A Recaptar A fi Receptor)
adirenergic adrenergic uscarinic Pati ricette
Pa
Organe efactoare Musculatură schelețică
Figura 4.2
Locurile de actiune ale agoniștilor colinergici în sistemul nervos autonom şi sistemul nervos somatic.
oiinergic
eliberată din vez
cotinici
mesageri securi
nervos într-o fibră postgano
în celulele efectoare.
Degradarea acetilcolinal: Semnalul care a

posijoncționa! aste inactivat rapid, dec
dlivează ACh în colină ş
numită uneori pseu
Rijoacă un rol semn
SINTEZĂ DE
ACETILCOLINĂ
e Transportul colinei este
inhibat de hemicoliniu.
CAPTARE ÎN VEZICULE
RECICLAREA DE STOCARE
COLINEI e În vezicule, acetilcolina aste
' protejată de degradare,
ELIBERAREA NEURO.
feceptor.. TRANSIMIȚĂTORULUI
presinaptic Pi Eliberarea este blocată de
toxina botulinică,
Veninul de păianjen induce

eliberarea de acetilcalină.
DEGRADAREA
ACETILCOLINEI
2 În fanta sinaptică, acetilcolina
este hidrolizată rapid
i EGAREA
de acetilcolinesterază,
DE RECEPTORI
e Receptorii nostainapi
suni activaţi în urma les
neurotransmiţătorului,
RĂSPUNS INTRACELULAR
PRI
La gura 4.3
$ inteza și eliberarea acetilcolinei din neuronii colinergici. AcCoA = acetil coenzima A,
4, Reciclarea colinei: Colina este
de cotransport cu afinitate înaltă
formare de ACh, care este stocată până la următo
III. RECEPTORII COLINERGICI (COLINOCEPTORI)
Pe baza afinităților diferite pentru

f agenţi care mimează acțiunea ACh (substani e
colinomimetice sau parasimpatomimetice) pot fi distinse două tipuri de
colinoceptori, numiti receptori muscarinici și receptori nicotinici,
A, Receptori muscarinici
Receptori nicotinici Receptorii muscarinici aparţin ciasei de receptori cuplaţi cu proteine G.

Aceşti receptori, în afara faptului că leagă ACh, recunosc şi muscarina, un
alcaloid prezent în anumite ciuperci otrăvitoare, Prin contrast, receptorii
rină etiicolină Nicotină
muscarinici au afinitate slabă pentru nicotină (Figura 4.44), Prin studii de
afinitate şi utilizare a unor inhibitori specifici, precum și prin caracierizarea
ADiIc, au fost diferenţiate cinci subclase de receptori muscarinici: ML, 2, Ma,
Ma şi Ms. Deşi prin clonare genică au fost identificate cinci tipuri de receptori
musc ici, numai receptorii M, M2 şi Ma au fost caracterizați funcțional.
1. Localizarea receptorilor muscarinici: Aceşti receptori sunt localizaţi în

Afnitate
înaltă ganglionii sistemului nervos periferic şi la nivelul unor organe efecioare
autonome, cum sunt cordul, musculatura netedă, creierul și glandele
exocrine (vezi Figura 3.3). În mod specific, deşi toate cele cinci subtipuri
au fost identificate pe neuroni, receptorii M. sunt prezenţi și pe celulele
Figura 4,4 parietale gastrice, receptorii M, pe celulele cardiace şi celulele musculare
Tipuri de receptori colinergici.
netede, iar receptorii Mz la nivelul vezicii urinare, glandelor exocrine
și musculaturii netede. (Notă: Medicamentele cu acţiuni muscarinice
stimulează preferențial receptorii muscarinici din aceste țesuturi, dar la
concentrații mari pot avea oarecare activitate şi la nivelul receptorilor
nicotinici.)
2. Mecanisme de transducţie a semnalului transmis de acetilcolină:

Semnalul generat de ACh la ocuparea receptorilor este transmis de
numeroase mecanisme moleculare diferite. De exemplu, receptorii Mu
sau M activaţi suferă modificări conformaţionale şi interacționează cu
o proteină G notată Ga, care la rândul ei activează fosfolipaza C.! Aceasta
hidrolizează fosfatidil-inozitol-(4,5)-bifosfat și produce diacilglicerol şi
inozitol (1,4,5)-trifosfat. Atât inozitol (1 4f)-trifosfat cât şi diacilgiicerol
sunt mesageri secundari. Inozitol (1,A,5)-trifosfat produce creșterea
intracelulară a Ca?* (vezi Figura 3.10C, p. 41). Calciul stimulează sau inhibă
diferite enzime, sau produce hiperpolarizare, secreție, sau contracție,
Diacilglicerolul activează protein-kinaza C. Această enzirnă fosforilează
numeroase proteine intracelulare. Prin contrast, activarea receptorilor
Mi» din miocard stimulează o proteină G notată G, care inhibă adenilat-
ciclaza? şi creşte conductanța pentru K* (vezi Figura 3.108, p. 45). Cordul
răspunde prin scăderea frecvenței și forței de contracție.
destra inczitol
tapitolul 17 dia Biochimie Huatrată. |
Z iri ai za să ro adeniat SPRE IE i pai di FI
re ad
Biochimie Mustrat
Săi
arinici
j ide r ceptori. De emplu
ment anticolinergic tricic inhibămai s
MM, cura sunt cei din m €
erope
e de subtip;
sxă din cauz:
irmare, utilitatea pirenzepinei ca al
ia inhi bitorii ;pompei i der protoni pentru tratamentul ulcerului sE
odenal ese discuta!
e, (Notă: Lai momentul

al nu existi ă i interacțior
>ceptorii Î
receptori, n af ih, recunosc și nicotina, în

nitate redusă pentru muscari igura 4.48), Fiecare receptor
fi nic este compus din cinci subunit uncilo ca un canal ionic
cu poartă reglată de ligand (vezi Figura 3.104). Atasarea a două molecule
ie AChn prosu ce o modificare conformatională care permite influxul ionilor
sodiu, cu depolarizarea celulei efectoare. Nicgtina stimulează receptorii
a
la concentrații mici şi îi blochează traţii mari. Receptorii nicotinici
sunt localizaţi în SNC, medulosuprarenală, ganglioni autonomi şi jonctiuni
neuromusculare INM). Uneori, cei din INM sunt notații Nu, iar ceilalți N.
Receptorii nicotinici ai ganglionilor autonomi diferă de cei din INM. De
exemplu, receptorii ganglionari sunt blocaţi selectiv da hexametoniu, în
tirnp ce receptorii ÎNM sunt blocaţi în mod specific de tubocurarină.
Betaneroi
IV. AGONIŞTI COLINERGICI CU ACȚIUNE DIRECTĂ idarivat da
acatilzolină)
colinergici (n ț ți parasimpatomimetici) mimează efectele Estar de acid carbamic:

rin- logare directă la colinar cea Aceşti „avea ţi potfi împârțiti în două rezistă la bidraii pa
grupuri. Primul grup conţine ealizată de acetic
€ i de colină (care includ ACh) şi esteri
colină, precum carbacol și betanecol.LA doilea grup este reprezentat
i naturali, de exemplu pilocarpină (Figura 4.5). Toate medicamentele
oo cu acțiune directă au durată de acţiune mai mare dacât acetilcolina
i dintre agenţii cu utilitate terapeutică (pilocarpină si betanecol) se leagă
veferentnțial ia| receptori muscarinici și uneori sunt numiţi agenţi muscarinici.
HN Coe
Receptorii muscatinici sunt localizați în princip al, dar nu exclusi,
joncți unile neuroefectoare ale sistemului nervos parasimpatic] În a agoniştii cu farhacol
(derivat de
în acționează cu specificitate redusă, ceea ce le limitează utilitatea ătatiizalină)
Acetilcolina [ah -teel-KOE-leen]| este un compus cuaternar de amoniu

care nu poate traversa membrane. Deși este neurotransmiţătorul nervilor
parasimpatici şi somatici, precum și al ganglionilor autonorni, nu prezintă Pilocarpină
importanţă terapeutică din cauza acțiunilor sale multiple (care produc ipradus naturali
efecte difuze) și inactivării rapide nesteraze. ACh are aţât
activitate muscarinică cât și nicotinică, Acţiunile sale includ: Figura 4,5
Scăderea frecventei cardiace și a debitului
cardiace ale ACh mimează efectele stimulării â
este injectată intravenos, ACh determină scăderea c
ja
[Ri
3)
za
Diaree frecvenţei cardiace (efect cronotrop negativ) şi a volumul 5)
cauza diminuării ratei de descărcare a nodulului sinoatrial |
Trebuie reținut că activitatea vagală normală re
iniraii prin eliberare de ACh la nivelu! nodulului SA]
Scăderea presiunii sanguine: injectarea de ACh produce vasadii
5)
şi scăderea presiunii sanguine printr-un rnecanism de acţiune indir
Diafareză
tapetează musculatura netedă a vaselor sanguine. Consecința este

stimularea sintezei de oxid nitric pornind de ia arginină |Motă: Oxidul
nitric (NO) este numit şi factor relaxant derivat din endoteliu.] (Pentru
mai multe detalii despre NO, vezi p. 383). Ulterior, NO difuzează în celuleia
musculare netede vasculare și stimulează activitatea protein-kinazei
Mioză G, ceea ce conduce la hiperpolarizare și relaxare a musculaturii net
datorită inhibiţiei fosfodiesterazei-3. În absenija agenţilor colinergici cu
origine exogenă receptorii vasculari nu par a fi funcționali, deoarece ACh
nu este niciodată eliberată în cantităţi sernnificative în torentul circulator.
Atropina blochează acești receptori muscarinici și previne vasodilataţia
produsă de ACh,
Greaţă Ale acţiuni: La nivelul tractului gastrointestinal (GI), acetilcolina creşte

secreția salivară și stimulează secrețiile intestinale şi peristaltismul. De
asemenea, stimulează secrețiile bronşice, Efectele urogenitale ale ACh
constau în creşterea tonusului mușchiului detrusor al vezicii urinare, cu
expulzie de urină. În cazul globilor oculari, ACh stimulează contracția
mușchiului ciliar (pentru vedere de aproape) și contracția muschiului
Micţiuni sfincter al pupilei, producând mioză (scădere marcată a diametrului
irmperioasa
pupilar). ACh (soluţie 1%) se foloseşte în cursul intervențiilor chirurgicale
oftalmologice prin instilare în carnera anterioară a globului ocular pentru
obţinerea miozei.
Figura 4.6 Betanecol

Reacţii adverse ale agoniştilor Betanecol [be-THAN-e-kole] este un ester carbamoi! înrudit structural ci ACh,
colinergi
în care acetatul este înlocuit cu carbamat şi colina este metilată (vezi Figura
4.5). Ca urmare, nu este hidrolizat de AChE (datorită esterificării acidului
carbamic), cu toate că este inactivat prin hidroliză de alte esteraze. Nu are
acțiuni nicotinice (din cauza adăugării grupări! metil), dar are activitate
muscarinică puternică. Acţionează în principa! la nivelul musculaturii netede
a vezicii urinare şi tractului Gl. Acţiunea lui durează aproximativ 1 oră.
1. Acţiuni: Betanecolul stimulează direct receptorii muscarinici,

determinând creşterea peristaltismului şi tonusului intestinal, De
asemenea, stimulează mușchiul detrusor al vezicii urinare, dar relaxează
trigonui și sfincterul vezical. Aceste afecte cresc presiunea de golire și
reduc capacitatea vezicală, contribuind la evacuarea urinei.
inclicaţii terapeutice: Ca tratament urologic, betanecalul se foloseşte

pentru stimularea vezicii urinare atone, mai ales în caz de retenţie
urinară neobstructivă postpartum sau postoperatoriu. De asemenea,
]
“pentru o disciiţi ra ratiurie oxidului nitric vez Capitolul 12 din |
Biochimie Nustrată. |
ua
inege directăa
congestie durere
di
abdominală, reacţi ilor
diov
ate adirr
angii
profunde atât le işi Gl, ac est
tia! stimulate și uite iunea sa ni
induce eliberare de epinefrină din m la î
n globul ocular mimează efectele ACh, cauzând mioză şi spasm de
acomodare (mușchiul ciliar rămâne contractat permanent).
Razi
2. imdicaţii terapeutice: Datorită potenţei înalte, neselectivității pentru
receptori și duratei de acțiune relativ lungi, carbacolul se foloseste rareori Cehi tratat
clinic altfel! decât ca ageni miotic pentru tratarnentul giaucomului, când zu piiocărpină
produce coniracție pupilarăși scade presiunea intraoculară, Mioza apare
ia 10-20 minute după administrare, Presiunea intraoculară scade după
4-8 ora,
Efecte adverse: | La dozele folosite oftalmologic, efectele secundare sunt
îă
minirne sau oarece medicamentul nu pătrunde în circulaţia
sistemică lar 3 de amină cuaternară),
AA
Aicaloidul pilocarpină lpye-io R-peen] este o amină terțiară rezistentă la
A unea hidrolitică a AChE (vezi Figura 4. ), Comparativcu ACh și derivații arhi putratat
ces are potenţă muit mai mică, dar nu este încârcată electricși pătrunde
„ia doze terapeutice. Pilocarpina are activitate mus
şte predominant în oftalmologie,
uni: Aplicată topic pe cornee, pilocarpina produce rapid mioză și

racție a mușchiului ciliar, În cursul perioadei de mioză, globul ocular
a spasm de acomodare. Vederea rămâne fixată la o anumită "Căchi tratat
și focalizarea este imposibilă (Figura 4.7), (De reţinut efectele cu atrapină
eu un Decani miuscarinic, la niv 9 lobului ocular
unul dinin cei mai puterni
pentru obținerea. acestor efecte este “mitătă. din cauza absenței

seiectivității. Medicamentul este uti! pentru stirnularea salivației la
pacienţii cu xerostomie secundară iradierii capului și gâtului. Sindromul
Sjâgran, caracterizat prin xerostornies i absenţa lacrimilor, se tratează cu
pilocarpină tablete şi cu cevimelină, un medicarnent colinergic care are
de asemenea dezavantajul de a fi nespecific.
SA 4. Aa0
2. Vijlizare pentru tratamentul glaucomului: Pilocarpina €

tratamentul glaucomului și reprezintă me licamentul de elecție
5 pe
scăderea de urgenţă a presiunii intraoculare la pacienţi având g
cu unghi îngust (unghi închis) sau glaucom cu unghi larg (unghi desc
Pilocarpina este foarte eficace în deschiderea rețelei trabeculare
jurul canaiului Schlemm, determinând scăderea imediată a pr
intraociilare prin creșterea drenajului umorii apoase. Acest efect apare
după câteva minute, persistă 4-8 ore şi ulterior poate fi obţinut dir
nou, Derivatul organofosforic ecotiofat inhibă AChE și produce un efect
similar, dar cu durată mai lungă. INotă: Inhibitorii anhidrazei carbonica,
cum este acetazolamida, precum şi blocantul f-adrenergic timoloi,
sunt eficace pentru tratamentul glaucornului cronic, dar nu se folosesc
pentru scăderea de urgenţă a presiunii intraoculare.] Acțiunea miotică a
pilocarpinei este utilă si pentru combaterea midriazei induse de atropină.
3. Efecte adverse: Piiocarpina poate pătrunde în creier și produce tulburări

SNC. Intoxicația cu pilocarpină se caracterizează prin exagerarea
diferitelor efecte parasirapatice, cum ar fi sudorație profuză (diaforeză) şi
hipersalivaţie. Efectele suni similare cu cele apărute după consumul de
ciuperci din genul Inocybe. Pentru a contracara toxicitatea pilocarpinei se
administrează parenteral atropină, la doze care să permită acestui agent
să traverseze bariera hematoencefalică,
V. AGONIȘTI COLINERGICI CU ACȚIUNE INDIRECTĂ:

INHIBITORI (REVERSIBILI) DE ACETILCOLINESTERAZĂ
AChE este o enzimă care ciivează în mod specific ACh în acetat şi colină, şi astfel
o inactivează. La nivelul terminaţiilor nervoase este localizată atât presinaptic
cât şi postsinaptic, fiind ataşată de membranele plasmatice. Inhibitorii AChE
au acțiune colinergică indirectă prin prelungirea perioadei de activitate a ACh
produse endogen la nivelul terminaţiilor nervoase colinergice. Consecința este
acumularea de ACh în spaţiul sinaptic (Figura 4.8).Ca urmare, aceste medicamente
pot induce un răspuns la nivelul tuturor colinoceptorilor din organism (receptorii
muscarinici și nicotinici din SNA, INM şi creier), inhibitorii reversibili de AChE pot
fi clasificați în agenţi cu durată scurtă sau cu durată intermediară de acţiune.
Acetat
A, Edrofeniu
Fdrofoniul |led-row-FOE-nee-um] aste reprezentativ pentru inhibitorii AChE

Colină
cu durată scurtă de acţiune. El se leagă în mod reversibil la centrul activ al
AChE, împiedicând hidroliza ACh. Se absoarbe repede iar durata de acțiune
| Ecotiofat E este scurtă (10-20 minute) din cauza eliminării renale rapide. Edrofoniui
! Edrofoniu -.
' Neostigmină > este o amină cuaternară şi acționează numai în periferie. Se foloseşte
! Fizostigmină CRESTEREA pentru stabilirea diagnosticului de miastenia gravis, o boală autoimună
RĂSEURISULUI
INTRACELULAR cauzată de anticorpi împotriva receptorilor nicotinici ai INM. Din cauza
acţiunii distructive a anticorpilor, rămân doar puţin receptori care pot
interacţiona cu neurotransmiţătorul. Injectarea intravenoasă de edrofaniu
Figura 4,8
conduce la creșterea rapidă a forței musculare, Este însă necesară prudență,
Mecanisme de acţiune ale agoniștilor
colinergici indirecţi (reversibiii). deoarece o doză excesivă poate produce o criză colinergică (antidotul este
atropina). Edrofoniul poate fi folosit şi pentru a evalua eficacitatea terapiei
cu inhibitori de colinesterază, pentru diferenţierea crizelor colinergice de
crizele miastenice, precum şi postoperatoriu pentru inversarea efectelor
blocantelor neurornusculare nedepolarizante, Din cauza disponibilității
altor agenți, utilizarea edrofoniului a devenit limitată,
STIG-rnean] este un ester azotat de acid carbamic; se
| în planteşi are structură de amină terţiară. Este
șii formează un intermediar carbarnoilat împreună
i ă reversibil. Consecința este potenţarea
cul dururează apr oximativy 2-4 0c re, fiind
ii terapeutice: Medi icatni entul creste motilitatea intestinală şi

“la pacienţi cu atonie
a acestor
C ă aplicare topic că oculară produce mioză şi spasr
al acomodării, precum şşi scăderea presiunii intraoculare, Se foloserte în
tratamentul glaucomului, dar pilocarpina este mai eficace, Fizostiornina
i şi pentru tratamentul supradozării unor medicamente cu
oli inergice, cum ar fi atropină, fenotiazine şiEi antidepresive
3. Efecte adverse: Efectele fizostigrninei la nivelul SNC pot conduce la

convulsii dacă se administrează doze mari. Mai pot apărea bradicardi ie şi
scăderea debitului cardiac. Blocarea AChE diri JNM determină acumulare
de ACh şi în fina! paralizia musculaturii scheletice, Însă aceste efecte sunt
rareori observate la doze terapeutice.
Heostigmină
NeostigminaÎnee-oh-STiG-meen] este un compus de sinteză care are de
asemenea structură de ester al acidului carbamic și care inhibă reversibil
AChE printr-un mecanism similar cu cel al fzostigminei,
1. Acţiuni: Spre deosebire de fizostigmină, neostigmina are un atom de azot

cuaternar, Ca urmare este mai polară, se absoarbe mai putin din tractul
Gi şi nu pătrunde în SNC, E | asupra musculaturii scheletice este mai
mare decât al fizostigminei şi poate stimula contractilitatea înainte de a
produce paralizie. Neostigmina are durată de acţiune intermediară, de
obicei iintre 30 minute şi 2 ore,
4. indicaţii terapeutice: Se folosește pentru stirnularea vezicii urinare si a

tractului Gl, precura și ca antidot pentru tubocurarină şi alte substante
blocanie neuromusculare competitive (vezi p. 65). De asemenea, este
ii tomatic pentru tratamentul miasteniei gravis. Peostigmina
nhibitori ai AChE conservă ACh endogenă, care astfel poate
RI un număr mai mare de receptori colinergici la nivelul plăcii
NUT ciulare terminale.
3, Efecte adverse: Efectele adverse ale neostigminei suni cele ale stimulării.
colinergice generalizate, cum ar îi hipersalivaţie, congestie cutanată,
scăderea presiunii sanguine, greață, dureri abdominale, diaree și
bronhospasrn. Neostigmina nu are efecte secundare asupra SNC şi nu
se folosește pentrii combaterea toxicității agenţilor antimuscarinici
acţiune centrală, cum este atropina. Neostigmina este contraindicată în
prezența ocluziei intestinale sau obstrucţiei de vezică urinară. Nu trebuie
administrată la pacienţi cu peritonită sau boală inflamatorie intestinală,
FOSFORILAREA Piridostigmina lpeer-id-oh-STIG-meen) şi ambenoniu lam-be-NOi-ni
ENZIMEI! sunt alţi inhibitori de colinesterază folosiţi pentru tratamentul
miasteniei gravis. Au durată de acțiune intermediară (3-6 ore, și res
9 Enzimă inactivată pape a al
4-8 ore), însă mai lungă decât a neostigminei. Efectele ad VerSe îi
9 Pralidoxima (PAM) poate agenţi sunt similare cu cele ale neostigminei.
îndepărta inhibitorul
Tacrină, donepezi!, rivastigmină și galantamină

După cum a fost menţionat mai sus, pacienții cu boală Alzheimer au deficit
de neuroni colinergici în SNC. Această ohservaţie a condus la dezvoltarea
agenților anticolinesterazici ca remedii posibile pentru pierderea funcţiei
Fcotiofat
cognitive. Tacrina [TAk-reen] a fost primul medicament care a devenit
Pa 1 | disponibil, însă a fost înlocuită cu altele din cauza hepatotoxicității. În ciuda
i Adiii A capacității donepezilului |deo-NEP-e-zi!], rivastigminei Iri-va-STIG-meen] și
| Cantru activ galantaminei lga-LAM-ta-meeni] de a întârzia progresul bolii Alzheimer, nici
| alacetilcolinesterazei unul din aceşti agenţi nu opreşte evoluția acestei afecţiuni. Principalul efect
“na
advers este reprezentat de disconfortul Gl (vezi p. 108).
Vi. AGONIȘTI COLINERGICLL, CU ACȚIUNE INDIRECTĂ:

INHIBITORI (IREVERSIBILI) DE ACETILCOLINESTERAZĂ
O
4
Ca OP-O
Și EHp
Numeroși compuşi organofosforici de sinteză au capacitatea de a se lega covalent
| de AChE. Consecința este creşterea de durată a nivelului de ACh la toate situsurile
< i
unde aceasta este eliberată, Multe din aceste medicamente sunt extrem de toxice
Să, Sf !
Acetilcolinesterază |
(inactivă) i şi au fost dezvoltate în laboratoarele militare ca arme chimice, Compuși înrudiți,
cum este parationul, sunt folosiţi ca insecticide.
HO
ai imbăâtrânira A. Ecotiofat
CaFis- Oh eliminarea
unei grupări 1. Mecanism de acţiune: Ecotiofatul [ek-oe-THi-oh-tate] este uri corpus
O alchi organofosforic care se leagă covalent prin intermediul unei grupări fosfat
CH.-0-POHi
DOO
la gruparea -OH a unui reziduu de serină prezeni în centrul activ al AChE
d (Figura 4.10). Ca urmare, enzima este inactivată permanent iar restaurarea

acțivităţii se poate realiza numai prin sinteza unor molecule enzimatice
Acatilcolinesterază noi. După modificarea covalentă, enzima fosforilată eliberează lent una
(inactivă jreversibil)
j din grupările etil. Pierderea unei grupări alchil, numită îmbătrânire, face
imposibilă scindarea legăturii dintre medicamenit şi enzimă de către
reactivatorii chimici, cur este pralidoxima.
2, Acţiuni: Acţiunile ecotiofatului includ stimulare colinergică generalizată,

paralizia funcţiei motorii (cu dificultăţi respiratorii) şi convulsii. Ecotiofatul
produce mioză intensă, astfel încât are utilitate clinică, Prin facilitarea
drenajului umorii apoase, medicamentul scade presiunea iniraoculară.
| SAR y |
| Si i Dozele mari de atropină pot inversa multe din efectele muscarinice şi
| Acetilcolinestarază | unele din efectele centrale ale ecotiofatului.
| factinăi |
indicaţii terapeutice: Pentru tratarnentu! cronic al giaucomului cu unghi

8]
deschis, medicamentul se foloseşte sub formă de soluţie oftalmică cu

Figura 4.10
aplicare tapică. Ecotiofatul nu este uni agent de primă linie pentru terapia
Modificarea covalentă a acetilcolines-
terazei de către ecotiofat, Este ilustrat glaucomului. În afara celorlalte efecte secundare, riscul potenţial de a
şi procesul de reactivare a enzimei cauza cataractă îi limitează utilizarea. D prezentare generală a acţiunilor
de către pralidoximă. unor agonişti colinergici este realizată Î în Figura 4.11.
R = (Cha) CHa-CHo-
RSH = (CH3)a NCH CHa-5-H
iicolinesterază
anecol Fizostigmină Fivaastigmină, galantamină,

iosii pentru tratarmentul _ donepezii
iai urinare & Crește motiilatea intestinală şi vezirală
île urinare Sitani Î e Folosite ca agenți de primă tinia patru
e leagă pre ia rereptari e Reduce nea i 4 fa pacienţii boala Alzheimer, fu toate că beneficiile
i cu glaucom stint înici
& Combate efertela SNC si cardiace ala e Nus-a dovedit că reduc costurile |inele.
antidapresivalar triciciica lor medicale sau că întârzie momentul În-
pi
2. Combate efectele SNC alu atraninai ferării inte-un centru dă Mir sgnelale
y pri speciale
șa partenții cu forma moderata sau
2 Este o amină tarțiară fără sarcină alactrică, ajatzate de boală pot fi admita tate
astfel încât poate pătrunde în SNC în asuciera cu memantină lantagoniat
die îi -metii D-aspartat)
rbacoi i Neostigmină tzotiotat
siosit pentru obiinerea miozei în carasul
i tervenţiilar chirurgicala oftalmologice 9 Previne distensia abdominală și retenţia e iitilizat pentru tratamentul giaucomului
urinară apărute postoperator <u unghi deschis
plicat topic pentru scăderea presiunii
traoculare la pacienţi având glaucom 2 Folosită pentru tratamentul miasteniei 3 Are durată lungă de acțiune (1 săptămână)
1 umgghi deschis sau cu unghi închis, gravis Ă A
special după dezvoltarea toleranței e Folosită ca antidot pentru tubocurarină
la pilocarpină e Are durată lungă de acţiune (2-4 ore)
Pilocarnină Fdiofaniu Aceliicalină

1 Retiuce presiunea intragrilară 4 Util pentru stabilirea diagnosticului
ia pacientii avânil glaucom cu ungbii de miastenia gravis 3 Nu are ingicații teraautica
i
deschis sau zu anghi inchis
2Sa leagă preferențial la receptori e Se foloseşte ca antidot pentru
imiisrarinței tubocurări d
ș Este o amină terțiară fără sarcină & Are duraţă scurtă de acţiune
alecărică, astfel încât poate pătrunde (10-40 minuta)
în SIC
Figura 4.1)
Acţiunile unor agonişti colinergici - rezurnat. SNC = sistem nervos central,
VII. TOXICOLOGIA INHIBITORILOR DE ACETILCOLINESTERAZĂ
tele Unite, inhibitorii AChE sunt utilizaţi frecventîn agricultură ca insecticide,

ceea ce a condus la numeroase cazuri de intoxicație accidentală cu aceşti agenţi.
Înn plus, sunt folosiți adeseori pentru sinucidere sau omucidere. Toxicitatea acestor
i se manifestă ;prin semneși sirnptome nicatinice și muscarinice, În funcţia
de agent, efactele potfi pei ce sau pot afecta întregul organism.
4. Reactivarea aceti ic oiiinesterazeli Pralidoxima poate reactiva formele

inhibate de AChE. Însă estagen nu poate pătrunde în SNC. Prezenţa
unei grupări încărcate elec tric Îi permite atașarea ia un situs anionic al
enzimei, după care Indepârtează gruparea fosfat a organofosforicului
și regenerează enzima. Dacă este administrată înainte de îmbătrânirea
enzimei alchilate, substanța poate inversa efectele ecotiofatului, mai
puţin cele de la nivelul SNC. În cazul agentilor neurotoxici de generaţie
nouă, care produc îmbătrânirea enzimei după numai câteva secunde,
pralidoxima este rai puţin eficace. Pralidoxima este un inhibitor slab al
AChE și la doze mari poate produce efecte secundare s iilare cu cele ale
altor inhibitori AChE (vezi Figurile 46 şi 4.9). În plus, nu poate combate
toxicitatea inhibitorilor reversibili de AChE (ex. fizostigrnină).
Alte tratamente: Pentru prevenirea efectelor secundare muscarinice ale
pază
acestor agenți se administrează atropină. Aceste efecte includ cres şterea
secreției bronşice şi salivare, bronhoconstricție și bradicardie. Pentru
atenuarea convulsiilor persistente produse de aceste substanţe se
adrnîn istrează i diazeparn. De obicei sunt necesare și măsuri neo
de sustinere, cum ar fi menţinerea permeabilităţii căilor respirat
sigurarea unul aport adecvat de oxigenși respirația artificială,
colinergici
Întrebări e recapitulative
4 „Î tin pacient cu ur episod acut de: Răspuns corect = D,

cu pilocarpină. Motivul pentru care acest medicament je alaucorn deca
are eficacitate în această boală este: Du sitaară, scăzând pretur
II
predominant la recepta
marei
inhibă acei co nesteraaza,
pătrunde în creier. Nu este
„ Are selectivitata
Done
activității secretarii.
. inhibă secretiile (|
„ Scade presiunea intra
Nu pătrunde în crei
j
O unitate a fost atacată cu un agent
militară Răspuns corect = CC -ompușii 5 o
ha
=
neurotoxic Simptomele sunt paralizia musculaturii iși exercită efeciul prin at: i
scheleiica, secreţii bronşice abundente, mioză, acetilcolinesterază (AChE), cauz
bradicardie și comuulsii, Alarma indică expunere la un colinergică, Administrarea da
compus organofosforic, Care este tratamentul corect? receptorii muscarinici, dar hu ieactive ază enzima,
căre rămâne biecată multtirnp. Ca urmare, esta
A, Nu se face nimic până când nu este confirrnată esențial a'se administra pralidoximă cât. mal:curând
natura agentului neurotoxic.
posibi pentru a reactiva enziraa înaintea producerii
B. Se administrează atropină și se încearcă îmbătrânirii. Pralidoxima singură nu protejează
confirmarea tipului de agent neurotoxic pacientul impotriva efectelor acetilcoiinei induse de
C..Se administrează atrapină şi 2-PAM (pralidoximă). inhibitia AChE,
D. Se adrninistrează pralidoximă.
4 3 Un pacient la care se încearcă confirmarea

diagnosticului de miastenia gravis ar trebui să Răspuns corect = 8: Fdrofoniul este un inhibitor
prezinte ameliorarea funcţiei neuromusculare după cu durată scurtă de acţiune al acetilcolinesterazei
tratament cu: (ACE), folosit pentru a diagnostica:miastenia
gravis, Este. un compus cuaternar și nu pătrunde în
A. Donepezii,
sisterniul nervos central. Donepezie izofiurofat, şi
8. Edrofoniu
negstiamina sunt de asemenea inhibit Gr af AChE,
C. Atropină,
dâr au durată de acţiuna mai lunaă
D. Ecotiofat,
foloseşte în tratamentul bolii Alzheimer, Ecotiofat
E. Neostigmină
are oarecare eficacitate în crotamerntul [gi ucoraului
cu unghi deschis, Neostigmina se utilizează pentru
4 „4 Medicamentul de elecție pentru tratamentul
tratamentul miasteniei gravis, dar nu şi în scop
hiposecreţiei salivare secundare iradierii capului și
diaanostic, Atropina este un antagonist colineraic,
gâtului este:
deci at avea efecte opuse.
A. Fizostiarnină
5. Scopolamină,
C. Carbacol.
Vi
D, Acetilcolină, Răspuns corect =. E Pilocarpina, administrată oral,
E. Pilocarpină. s-a dovedit benefică în această situație. Toata
celelalte medicamente, cuewcentia scopolaminei,
sunt agonişti colinergizi, Însă capacitatea lor de a
ia salivaţia este rai mică decât a pi
te efecte sunt mai deranjante
i. PREZENTARE GENERALĂ
Antagoniștii colinergici (numiţi şi blocante coli inergice, parasimpatolitice, sau Atropină A

edicamente anticolinergi ce) se leagă la colinoceptori, dar nu declanşează Benztropiră
efectele intracelulare uzuale. Cei mai utili din acești agenți blochează selectiv Ciclopentalat
receptorii muscarinici ai nervilor parasimpatici. Ca urmare, efectele inervaţiei Darifenarină
parasimbpatice sunt intrerupta şi nu se mai opun acţiunilor stimulării simpatice. Fesoterodină To
Un al doilea grup de medicamente, blocantele ganglionare, manifestă ipratropiii ATRO
preferință pentru receptorii nicotinici din ganglionii simpatiei și parasimpatici. Oxi Durin EATRDPAN, GEL
Din punct de vedere clinic, acestea sunt medicamentele anticolinergice cu cea Scopoianină is02To vo
mică importanţă. O a treia familie de cornpuși, medicamentele blocante TRANEDERA SCOP
ne uromusculare, interferă cu transmisia impulsurilor eferente către muschii So eneielaa Vesic
4
scheletici. Aceşti agenți se folosesc pentru relaxarea musculaturii scheletice TiotropiuSa
ca adjuvargi îni timpul anesteziei chirurgicale, intubării şi anurnitor proceduri Perii
ortopedice.În Figura5.3 sunt prezentaţi antagoniștii colinergici discutaţi în
acest capitol. ropiecimittă MYDRIAL
N
Clorură de trospiu sam
îl. AGENȚI ANTIMUSCARINICI BLOCA!
Cunoscuţi în general ca antiriuscarinici, aceşti agenți (ex. atropină şi Mecamiiamină i

“opolamină) blochează receptorii muscarinici (Figura 5.2) inhibând astfel Nicotin
NICEITROLID,
toate funcţiile muscarinice. În plus, acesta medi icamente blochează inclusiv
neuronii simpatici care în mod excepţional sunt colinergici, cum sunt cei NEUROMUSCUL
care | inervează glandele salivare și sudoripare. Spre deosebire de agoniștii Atracuriu su AGE dă
colinergici, care au utilitate terapeutică limitată, blocantele colinergice sunt Cisatracuriu NMAREX
efice într-o
î mare varietate de situaţii clinice, Deoarece nu blochează Pâncuroniu pasul
receptorii nicotinici, <“ medicamentele antimuscarinice acționează pi uțin ROCUTORIU ZEMURON
au deloc la nivelui on unor neuromusculare (INM) scheletice sau al Succinilcolină ANECTIIIE guL
pe
Bio onilor autonomi. [Notă: Numeroase medicamente antihistaminice și Vecuroniu
rtidepresive au șși activitate antimuscarinică]
P. Atropină Figura 5.1

Antagonisti colinergici
Atropina [A4roe-peen) este un alcaloid extras din beladonă, cu structură
de amină terţiară şi afinitate înaltă pentru receptorii muscarinici, Se leagă
competitiv la aceştia şi împiedică atașarea acetilcolinei (ACh) (Figura 5.3).
Atropina actionează atâi central cât şi periferic, Efectale generale durează
aproximativ 4 ore, cu excepţia situaţiilor în care este aplicată topic la nivel
ocular, când at ate persista câteva zile, Organele neuroefectoare
au sensibilități variabile la atropină. Efectele inhibitorii cele mai mari se
manifestă în țesutul bronsic şi la nivelul secreției sudoripare şi salivare
(Figura 5.4),
inervaţie simpatică Parasimpatic |
a medulosuprarenalei i |
| | |
| |
|
| |
A /IN
|i
FN
Piu aliată
Fi
PI
Acetiicolină
Receptor Receptor „Receptia £.

nicotinic i nicotinic E nicotină
a i
5%
î,
Medulosumrarenală |
Eliberare în sânge
de apinateină
AA
Horapinefrină
şi norepinefrină |
i
. ip a ea e ati O pe
- „i Recaptar
i =
A Hooatee 3 = E
| itus de acţiune adrenergic adrenergic. Racaptor

miscarile
i, .i nicotinic
M
| al medicamentelor i
Organe efectoare : Musculatură scheletică
| antimuscarinice Di
Figura 5.2
Situsurile unde acționează antagoniștii colinergici.
1. Acţiuni:
a, Oculare: Atropina blochează activitatea colinergică a giobului
ocular, producând midriază persistentă neresponsivă la lumină
(dilataţie pupilară, vezi Figura 446, p. 52) și cicloplegie (incapacitatea
focalizării pentru vederea de aproape). La pacienți având glaucom cu
unghi îngust, presiunea intraoculară poate crește periculos de mult,
Pentru obținerea midriazei în cursul examinărilor oftalmologice sunt
At'opiă Acetilcatină
preferaţi în general agenții cu durată mai scurtă de acţiune, cum ar fi
Scopelanină
antimuscarinicul tropicamidă sau agonistul o-adrenergic fenilefrină
b. Gastrointestinale (GI): Atropina (sub forma izomerului activ,

I-hiosciamină) poate fi folosită ca agent antispastic pentru reducerea
activităţii tractului Gl. Atropina şi scopoiamina (discutate mai jos) sunt
probabil cele mai patente medicamente disponibile care produc
Receptor acest efect, Deşi motilitatea gastrică este diminuată, producţia de acid
muscariaic clorhidric nu este afectată semnificativ. Ca urmare, medicamentul
nu este eficace pentru accelerarea vindecării ulcerului peptic. [Notă:
Figura 5.3 Pirenzepina tvezi p, 51), un antagonist muscarinic M., reduce secreția
Competiţia atropineiși acidă gastrică la doze care nu antagonizează funcționarea altor
scopoiaminei cu acetilcolina uipentru
” sisteme.] ] În
În p plus, dozaza dece atropină
gtropina carecare reduce
reduce spasmele p
spasmeie produce
legare la receptorul muscarinic, și scăderea secreției salivare, tulburări de acomodare oculară și
Dai da iteapină
iiminuara usogră
a frecventei
i
fecretorii: Atropina blochează ele salivare, deterra Figura 5

uscarea mucoasei orale (xerostorie £), Glandele salivare sunt deosebit Efectele atropi funcția de doză
ce sensibile la atropină. Glandele sudoripareși lacrimale sunt afectate
în mod similar, (Notă: inhibiţia secreției sudoripare conduce uneori la
creșterea ternperaturii corporale, efect care poate fi periculos la copii
şi la vârstnici]
„ Îndicaţii terapeutice:
[ati
ED Agent oftalinic: Aplicarea topică de atropină la nivel ocular produce
efeci midriatic şi efect cicloplegic, permițând astfel măsurarea
erorilor de refracție fără interferența sisternului de acomodare al
tului acă cicloplegia nu este necesară, pentru diiataţia
folosirea fenilefrinei sau a unor medicamente
ă une mai
tropina
di in cauza mi idririazei p i ta o produce (7-14 zile
versus 6-24 ore cu alji ane având glaucom cu unghi
îngust, atropina poate induce un epi i50d dureros acut prin creşterea
bruscăa presiunii intraoculare
Agent antispastic: Atropina (sub forma izomerului activ,

i-hiosciamină) se foloseşte ca agent antispastic pentru relaxarea
tractului Gl și a vezicii urinare.
Antidot pențru agonişti colinergici: Atropina este

tratamentul intoxicației cu insecticide care inhibă colinesteraza
și cu anumite tipuri de ciuperci (unele ciuperci conţin s
colinergice care blochează colinesterazela), Pentru contracararea
otrăvu rilor poate fi necesară administrarea prelungită a unor doze
pacitatea gtropinei de a pătrunde în sistemul
) este deosebit de mporantă 1 Medicarnentu
; cesuiul de ACh produs de agenți inhibitori ai
acetilcolinesterazei (ACNE), cum este fizostigmina.
Agent antisecretor: Uneori, medicamentul se foloseste ca agent

antisecrator înainte de intervenţii chirurgicale peniru a bloca
secrețiile în tractul respirator superior și inferior.
îs)
iai
li
de ficat și eliminată predominant în urină. Are
| Scopolamină
i aproximativ 4 ore,
4, Efecte adverse: În funcţie de doză, atropina poate ca xerostomia,

vedere neclară, senzaţie de „nisip în ochi”, tahicaroie, rete
Pentru constipai
senzația delir, care pot progresa până la depresie, colaps al sistemelor circ
le greată
catizată şi respirator, ajungându-se în final la deces. Pentru combaterea toxiciiă
GE sa. gtropinei se pot folosi inhibitori de colinesterază (ex. fizosiigmina) în
doze mici. La vârstnici, folosirea atrapinei pentru a induce midriază și
cicloplegie este considerată prea riscantă, deoarece poate declarişa
Figura 5.5
Scopolamina este un agent eficace un atac de glaucom (prin creşterea presiunii intraaculare) la indivizii în
pentru tratamentul răului de mișcare, cazul cărora această boală este latentă. Atropina este periculoasă la copii
deoarece aceștia sunt sensibili la efectele sale, în special la creșterea
rapidă a temperaturii corporale.
"/edere Scopolamină
neclară
Scopolamina [skoe-POL-a-meeni, un alt alcaloid din plante având structură
de amină terţiară, produce efecte periferice similare cu cele ale atropinei. Însă
comparativ cu atropina, scopolamina are efecte rnai puternice la nivelul SNC
(spre deosebire de atropină, aceste efecte sunt prezente la doze terapeutice)
și durată de acţiune mai lungă. După cum este indicat mai jos, are unele
Confuzie efecte speciale.
1. Acţiuni: Scopolamina este unul dintre cele mai eficace medicamente

disponibile pentru tratamentul răului de mişcare (Figura 5.5). În plus, are
și proprietatea neobișnuită de a bioca rnernoria pe termen scurt. Spre
deosebirea de atropină, scopolamina produce sedare, dar la doze mai mari
poate cauza agitație. Deoarece uneori induce o stare de euforie, există
riscul să fie folosită abuziv.
Midriază
2. indicaţii terapeutice: Deși este sirnilară cu atropina, folosirea terapeutică

a scopolaminei este limitată la prevenirea răului de mişcare (pentru
care este deosebit de eficace) și la blocarea memoriei pe termen scurt,
|Notă: La fel ca toate medicamentele folosite pentru răul de miscare, are
eficacitate mult mai mare dacă este utilizată profilactic, decât dacă se
administrează după ce răul de mişcare este deja instalat. Capacitatea de
a induce amnezie face ca scopolamina să fie un medicament adjuvant
foarte important în procedurile care necesiţă anestezie.]
3. Farmacocinetică şi efecte adverse: Aceste aspecte sunt similare cu cele

descrise la atropină,
ipratropiu și tiotropiu
Retenţie şi tiotropiu [by-oh-TROPE-ee-um], care se
ipratropiu li-pra-lROE-pee-um]
urinară
administrează prin inhalare, sunt derivați cuaternari de atropină. Datorită
sfectului lor bronhodilatator, acaşii agenţi sunt aprobaţi ca tratament de
întreţinere pentru combaterea branhospasmului asociat cu boală pulmonară
obstructivă cronică (BPOG; atât bronșită cronică cât și emhzem). Mai mult,
surit în curs de aprobare pentru tratamentul astmului la pacienţi care nu
pot primi agonişii adrenergici. Din cauza Încârcării electrice pozitive, cele
adverse frecvente două medicamente nu pătrund în circulaţia sistemică sau în SNC, astfel încât
acţionează izolat la nivelul sisternului pulmonar. Tiotropiu se administrează
iilor muscarinici
ca cir ina sub forrnă de soluţii of

în
% Tratamentul urinara
ic iople Lu ine este |
scurtă decât n cazul atropinei. Trapi
ciciopentolatul pentru 24 ore,
Atropin Le în
suni „Aden antin trală, care au fost

Parkinson Atropină”*
evodapa/c
jenţi antiparkliso
ot tolera medicamente stimulan
FE. Darifenacină, fesoterodină, oxibutinină, solifenacină, tolterod Scopoiaimină irmpreună

ci mars, pentru a produce
2
clorură de trospiu ainnazie și sade
Aceste medicamente atropinice de sinteză su î Provenirea râului de miscare

tilizate pentru tratamentul
hiperactivităţii vezicii urinar Blocarea Po muscarinici vezicali ipratropiu e Tratamentul BPOC
conduce la scăderea presiunii e, creşterea capacității vezicii
urinare și reducerea frecventei contractiilor vezicale. Efectele secundare Blocante gangli
includ xerostomie, conistipaţie și vedere neclară, ceea ce îi face greu tolerabili
Nicotină 8 Hici una
în caz de tratament cronic, Oxibutinina este disponibilă sub formă de sistem
itransdermic (plasture topic) care este mai bine tolerat deoarece produce rai
puţină xerostomie comparativ cu preparatele orale, iar pacienţii acceptă mai Figura 5.7
ușor utilizarea lui, În yeneral, toate aceste medicamente antimuscarinice au Antagonişti colini
eficacitate sim
i). BLOCANTE GANGLIONARE

„i
ocantele ganglionare acționează iin mod speci ificlala nivelul receptorilor nicotinici
in ganglionii autonomi parasirnpatici și simpati Une ele blochează și canalele
'oniice eng onare. Aceste medicamente nu au scectivitate pentru ganglionii
a sau simpatici şi nu sunt eficace ca antagoniști neurorusculari. Ca
urmare, ele blochează!i intreaga ac îi ivi itate a si istemului i nervos s autonnor mediată
locante oloiizari ta sunt cormplex ar aproape toatee jice

je acestor agenţi pot
fi prezise dacă se cunoaşte sistemul dominant care eglează
/ itatea unui anumii organ. De exemplu, arteriolele au tonus dominant
simpatic. În pre unui blocant nedepolarizant sistemul sirapatic este afectat
cel mai mult, ceea ce conduce la vasodilataţie. Sistemul nervos parasimpatic
e dominant în multe organe (vezip 39). Ca urmare, prezența unui |
sg onar va produc ce de asemenea atonie icii urinare și tract
sa,
p
folaseește ra reori în scop te îinstrum
farmacologia experimental
p=]
Se
ZE
Z[ei
pi
ad
9
Componență a f
rumeroase efecte |
ei Dopamină. |
tele stimulatoare suni complexee Și rez

ai Plăcere, diminuarea apetitului |
ransmiţător gura 3) la nivelui gangli
și parasimpatici. De- exemplu, amplificarea eliberării de io parmină
| Norepinefri nă
norepinefrină se asociază cu plăcere şi diminuarea ape ultimul el
-
contribuind ia scă greutăţii corporale, R
| | Stimulare, diminuarea apetitului ||
sistern fiziologic este rezultanta acţiunilor stimul tori şi iinhibitori ale
a presiunii sanguine şi frecventei cardiace
pnigpi | Acetiicolină ! 24 sriţător din terminațiile adrenergice și din
medulosuprarenală) ntuarea peristaltisrului și i activ ității secretorii,
> Stimulare, amplificare cognitivă
doze mari, Di sanguină scade din cauza blocade ngiionare, iar
i uiGi şi musculaturii vezicii urinare este ab olit tă. (Pentru ma
“3 Glutamat
rule informaţi despr e nicotină, vezi p. 124).
i
ol i
învăţare, îmbunătățirea memoria 8, Mecamilamină
Mecamilamina ae -a-meeni produce blocadă nicotinică

s | Serotonin
competitivă a ganglionilor. A fost înlocuită de agenţi superiori, care au mai
i Modularea stării de dispozitie, puţine efecte Secundare.
“i diminuarea apetitului
IV, BLOCANTE NEUROMUSCULARE

Aceste medicarnente blochează transmisia colinergică între terminatiile
nervilor motori şi receptorii nicotinici ai plăcilor terminale neuromusculare din
musculatura scheletică (vezi Figura 5.2). Blocantele neuromusculare sunt similare
structural cu ACh şi acţionează ca antagoniști (tipul nedepolarizani) sau agonişti
(tipul depolarizanit) al ac stelă ivelul rece ptorilor din plăcile terminale ale
spala a n re
INM. Biocantele neuromusculare sunt utile clinic pentru obţinerea relaxării

PS
Sie
ză
x,
5,
pi
&se
23
a.
E
[=
gi
&
3
o
&i
3
&
=
2
8
5
musculare complete în cursul intervențiilor chirurgicale, astfel încât doza de

anestezic nu trebuie mărită în acest scop, Aceşti agenți se folosescşi în intervenţii
ortopedice, precum și pentru facilitarea intubaţiei traheale. Un al doiiiea grup de
]
neuro Su imice ale nicotinel. miorelaxante — relaxantele musculare centrale — se foloseşte pentru controlul
spasmelor musculare. Aceste medicamente includ diazepam icare se leagăla
receptori pentru acid y-aminobutiric (GABA)I, dantrolen (care actionează direct
asupra celulelor musculare prin interferenţă cu eliberarea de calciu din reticulul
sarcoplasmic) şi baclofen (care probabil! se leagă la receptorii GABA din SNC).
A. Blocante nedepolarizante (competitive)

Primu! medicament descoperit a fi capabil de blocarea INM a fost curara
ikoo-RAH-reel, pe care vânătorii nativi sud-americani din regiunea
Amazonului a foloseau pentru paralizarea animalelor vânate. Medicamentul
tubocurarină [too-boe-kyoo-AR-een] a fost în cele din urmă purificat și
introdus în practica clinică la începutul anilor 1940. Deşi tubocurarina este
considerată agentul re pepeni v al acestei clase terapeutice, ea a fost în
mare parte înlocuită de alte medicamente din cauza efectelor sale adverse
(vezi Figura 5.11). Această sus tanţă nu mai este disponibilă în Statele Unite.
Agenţii ocan neuromusculari iau crescut semnificativsi iguranţa anestezie
deoarece pentru obținerea relaxării musculare este necesară o doză mai
mică de anestezic, astfel încât recuperarea postoperatorie a pacienţilor se
realizează mai rapid şi mai complet. [Nată: Dozele mari de anestezic pot
produce paralizie respiratorie și diminuarea funcţiei cardiace, cu creşterea
timpului de recuperare dună operație,| Blocantele neuromusc, ulare 1 nu
trebui folosite ca substitut pentru profunzimea inadecvată a anestezie
RIA 909,
a, doze nici:
rea rnembra
MUSCcul
depăși ic pri in creşterea concern ic

administrarea unor inhibitori de coli
piridostigmhină şi edrofoniu), Aneste
strategie pentru a scurta durata |
Acţiuni: Muschii au sensibilitate variabilă la blocada realizată de

biocanie competitive. i mici, cu contracție rapidă, ai feței și
globitor oculari sunt cei mai susceptibili şi paralizează primii, Bind urmaţi
de muşchii degetelor de la mâini, Apoi paraliz
p ia se instalează la rnusch
membrelor, gâtului şi trunc i. Urmea â muşchii intercostali şi |Îîn
3
final diafragmul. Recuperarea se realizează în sens imvers, capacitate
funcțională a from i revenind prima şi cea a mușchilor feţei 5
globilor oculari ultima. Agenţii care berar
rare de histamină (ex
atracuriu) pot produca scăderea presiu nguine, congestie cutanată
bronhacanstricți
LI
Sa Indicaţii terapeutice: Aceste medicamente se folosesc clinic eca adjuvanii
anestezici pentru relaxarea mușchilor scheletici în cursul intervențiilor
chirurgicale. De asernenea, suni utilizaţi pentru facilitarea intubaţiei și
în timpul operaţiilor ortopedice (ex. alinierea fragrnentelor de fractură și
corectarea juxațiilor) Age: nu nateună
Usor bn rule
Farmacocinetică: Toate blocantele aj neuramusculare se injectează

intravenos, deoarece absorbția după administrare orală este minimă.
Aceşti agenți conțin două sau mai multe grupări î aminice cuaternare
care fac parte din structura lor inelară voluminoasă, astfel Verei
elicace pe cale orală. Penetranţa membranară este foarte slabă si nu

pot pătrunde i intracelular sau traversa bariera hematoencefa ică. Multe
din medicamente nu sunt metabolizate, iar efectele lor se termi
datorită redistribuirii 5.10). De exemplu, pancuroniu este
iaoritataa
excreiai nemodificat în uri na, Atracuriu este degradat spontan în plasmă râuicatnanitei
prin hidroliza. legăt Notă; Airacuriu a fost înlocuit cu un
izomet, cisatracuriu. Atracuriu eeliberează histamină şi prin metabolizare
formează laudanozină, care poate provoca convulsii. Riscul de apariţie a
acestor efecte este ic cu cisatracuriu, care are acele8 i propri
farmacocinetice ca şi gtracuriu] Medicamentele amino-steroidiene Figura 5.10
(vecuroniu și rocuroniu) sunt de late în ficat, astfel înc - epurarea ir Farmacocinetica mec mentelor
este prelungită la pacienți cu disfuncție hepatică. Acesti agenţi sunt de blocante neuromusc
asemenea excretaţi biliar în formă nemodific Lintravenos
d. Alegerea unui agent LE i
se realizează în funcţie de viteza cu care trebuie obținută relaxarea

5, Antag
E)
ji)
rouscula relaxării POI SCĂ
Timpul până la blocadă maximă ia debutul acţiunii, durata
(min)
| Tinaut până ia recuperare medicamentelor biocante neuromusculare
———— (25% din efectul maxi) 5,
Î 2
Atracuriu îi 5. Efecte adverse: În general, acești agenţi
minime, Reacţiile adverse ale blocantelor neuromuscu lare speci
Cisatracuriu se degradează spontan prezentate în Figura !
în plasmă și este singurul blocani
neuromuscular nedepolarizant a cărui
5. interacțiuni medicamentoase:
doză nu trebuie redusă la pacienții
cu insuficienţă renală, $e utilizează
frecvent la pacienţi cu insuficiență a. inhibitori de colinesterază: Medicarnente precuum neostigmină,
multiorganică, deoarece metabolisnrul fizostigmină, piridostigmină şi edrofoniu pot rea
său aste independent de funcția mari
hepatică sau renală, Cisatracuriu
blocantelor neuromusculare nedepolarizanie, însă
este util pentru vențiilaţia mecanică inhibitorii de colinesterază poe bi ocadăe depoar izantă din cauza
a pacienţilor în stare critică, motorii terminale,
Dacă blocantul pc orucular a pătat n cana ile le ionice, inhibitorii
de colinesterază nu sunt la fel de eficace pentru combaterea blocadei.
b. Anestezicecu structură de hidrocarburi halogenate: Medicamente

precum halotanul amplifică blocada neurornusculară prin exercitarea
ei acţiuni stabilizatoare la INM, Aceşti agenți sensibilizează NM la
efectele blocantelor neuromusculare.
i
e. Antibiotice amineglicozidice: Agenţi precum geniamicină

şi tobramicină inhibă eliberarea ACh din nervii colinergici prin
competiție cu ionii de calciu. Acţionează sinergic cu pancuroniu şi alte
blocante competitive, accentuând blocada,
d, Blocante ale canalelor de calciu Aceşti agenţi pot intensifica

blocada neuromusculară realizată atât de blocantele competitive, cât
şi de blocantele depolarizante.
8. Blocante depolarizante
Durerea musculară postopera-
Agenţiiblocanţi depolarizanii acţionează prin depolarizarea membranei
torie este frecventă; uneori
apar hiperkaliemie și creşterea plasmatice a fibrelor musculare, efectul fiind similar cu al acetilcolinei.
preshanii intraoculare şi Însă acesti agenți sunt mai rezistenți la acţiunea ACNE, astfel încât au efect
intragastrica, Medicamentul depolarizant mai persistent. Singurul miorelaxant depola rizant utilizat în
poate produce hipertermie
malignă. Datorită debutului prezent este succinilcolina [suk-sin -ii-KOE-leen)
rapid al actiunii, succinilcolina
este utilă pentru intubația 1. Mecanism de acţiune: Medicamentul biocant neuromuscuiar
traheală la pacienţii cu conținut
gastric, depolarizant succinilcolină se leagă de receptoriinicotinici şi acţionează
la fel ca ACh, depolarizând joncțiunea (Figura 5.12). Spre deosebire de
ACh, care aste distrusă rapid de AChE, agentul depolarizant persistă
ia concentrații mari în fanta sinaptică și rămâne atașat de receptori
pentru o perioadă relativ lungă, asigurând astfel un nivel constant de
Surtiniitoliniă
stirnulare a acestora, Notă; Durata acțiunii succini ilcolinei depinde de
dituziunea de la nivelul plăcii terminale motorii și de hidroliza realizată
de pseudocolinnesteraza plasmatică.] Agentul e epolarizant produce
Tubocuratină inițial deschiderea canalelor de sodiu asociate cu receptorii nicotinici,
ceea ce conduce la depolarizarea membranei (Faza | D. Sunt declanșate
:, N 3 astfel contracţii musculare tranzitorii (fasciculaţii). Ataşa
Veruraniu |”
a agentului depolarizant face receptorul incapabil de a rai transmite
impulsuri. În timp, depolarizarea continuă este urmată de repolarizare
Figura 5.11 progresivă, pe măsură ce canalele de sodiu se închid sau sunt blocate,
Debut ul şi durata acţiunii Aceasta produce rezistenţă la depolarizare (Faza 1!) şi paralizie flască.
blocantelor neuromusculare,
musculare de s
și blocaddă ga a doze rnari), însă are fiembrana se depolar
n
ce produce o ddescărcare imiţi
eli berare a histai minei, Notă Acra inistrarea unei doze mic
neuromuscular nedep izant înainte de succinilcolină ajută i reducerea
sau prevenirea fasciculaţii! ior (care cauzează dureri musculare),] În
normal, durata acţiunii succinilcolinei este foarte scurti ce acest
agent este inaciivai rapid de pseudocolinesieraza plasmatică. Însă
succinilcolina care piine n ' NB nu este metaboiizată de ale
ncât se poate lega de receptorii nicotinici;
oolizare (beneficii!
Ex istă variante genetice i plas
pseudocol inesterază este redus sau chiar zero, astfel |încât paralizia
eurornusculară devine prelungită.
Rerentor aicatinic al
indicaţii terapeutice: Datorită acţiunii rapide şi duratei Îniiziiun aaciozusruluira
succinilcolina esteutilă când se doreşte intubare
cursul inducției anesteziei [efectul rapid este esen
aspiraţiei de conținut gastric la momentul intubaţiei). Se folosește
pacienţi care prirnesc tratarnent cu electroșocuri
FAZA N
Farmacocinetică: Succinilcolina se injeciează intravenos. Durata scurtă | Membrana se repolai
de acţiune (câteva minute) este consecinţa redistribuirii şi hidrolizei dar recaptorul a
bilizat ta efectul ace colinei,
rapide sub acţiunea pseudocoliriesterazei plasmatice. Ca urmare, uneori
se administrează în perfuzie continuă pentru a asigura un efect de |
durată. La oprirea perfuziei efectul dispare rapid.
Suiccinilcolină
Efecte adverse:
i
Hliperiermie: La indivizi cu susceptibilitate genetică (vezi Figura
5.11) în cazul cărora anestezia s-a realizat cu halotan (vezi p. 139),
administrarea de succinilcolină a produs ocazional hipertermie
malignă (manifestată prin rigiditate musculară, acidoză metabolică,
tahicardie și hiperpirexie), Aceasta se tratează prin răcirea rapidă Figura 5. 12pă
pacientului și prin administrare de dantrolen, care blochează
eliberarea de Ca? din reticulul sarcoplasmic al celulelor musculare,
diminuând astfel producția de căldură și scăzând tonusul muscular.
b. Apneae: Administrarea de succiniicolină la un individ cu deticit genetic

de colinesterază plasmatică, sau care are o formă atipică a enzimei,
poate conduce la apnee prelungită din cauza paraliziei diafragrului,
La pacienți cu tulburări electrolitice care primesc acest medicament,
eliberarea prea rapidă de potasiu poate de asernenea contribu
prelungirea apneei. În cazul pacienţilor cu tulburări electrolitic
care prirnesc şi digoxină sau diuretice (cum suni cei cu insuficienţă
cardiacă congestivă), utilizarea succiniicolinei ar trebui efectuată cu
prudență sau evitată,
€, Hiperkaliemie: Succinilcolina crește eliberarea de potasiu din

depozitele intracelulare. Acest efect este deosebit de periculos la
pacienţii cu arsuri și cei cu leziuni tisulare extensive, în cazul cărora
pierderea potasiuluidin celule s-a realizat rapid.
O iinergici
Un pa în vârstă de 75 n fost Turmător, este

diagnostica cronică Răspuns corect =, cesta este |
și preziri e pisooade ocazionale de ronhospasm. a
Care din a ătoare ie medica ar fi eficace +a energie. ra ar dilata broani
pentru tratamentul nici pa a!'scopolaminei este de tip
find medicameritul cel mai eficace
A. lpratropiu aerosol.
împotrivă su idea mişcare. Mecamilamina esste
Plasturi cu scopole
un blocant ganglionar, find compiet inadecvatăîn
Mecamilamină.
această situație. Oxdgeriul ameliorează ventilația, dar
ȘI Oxigen,
nu dilată musculatura Dronșică, Nicotina ar agrava
E. Nicotină
această boală,
o
„ Fizostiamină, Răspuns corect = 8. Efectul midriatic al atropinei

pi
B, Atropină, poate conducea îngustaraa ce nalului ȘSchierar,

C. Pilocarpină cu creşteiea consecutivă a presiunii intraociulare.
Fizostiamina, pilocarpina și ecou otătul produc
D, Ecotiofai.
mioză Ttopicamida determină midriază fără
E. Tropicamidă.
creşterea presiunii intraoculare, datorită duratei mai
Apneea promo care apare uneori la pacienţi sciurte de acțiune.
operaţi în cazul cărora succinilcolina a fost folosită ca
miorelaxant, este cauzată de:
A. Atonie urinară,
B, Nivei scăzut de colinesterază plasmatică Răspuns corect = B. Aceşti pacienţi au.un deficit
C. O mutație a acetilcolinesterazei. genetic de colinesterază plasmatică nespecifică;
D, O mutație a receptoritor nicotinici din joncțiunea neceşară pentru falizarea acţiunii succiniicolinei.
neurornusculară. Celelalte enunțuri nu explică apariţia apneei.
E. Efectul redus de stimulare a eliberării de
histamină,
lin fermier în vârstă de 50 ani este adus ia| camera

gardă. A fost găsit cu stare de confuzie în livadăşi Răspunscorecţ = D. Pacientul prezintă serane
între timp şi-a pierdut cunoştinţa, Frecvența cardiacă de stimulare colinergică. Deoateceaste fel miei;
este 45, iar presiunea sanguină este 80/40 mrnhg, intoxicația cu insecticide este un diagnostic proba-
Prezintă transpiraţie profuză şi hipersalivaţie, Care din bil. Ca urmare, adrhinisiratea intravenoasă sau
următoarele tratamente este indicat? intrarăusculară de atropină este indicată pentru an-
tagonizarea aimptornelor muscarinice, Fizostiamina
Fizostigmină
si edrofoniul sunt inhibitori de colinesterază care ar
Norepinefrină.
axacerba sirptomatolagia. Morepinelrina nu este
DO
Trimetafan,
eficace pentru combaterea stimulării colinergice,
Atropină.
Trimetatatul, ind un Blocant ganglionar, ar agrava
Edrofoniu
în
de asemenea starea pacientului,

Blocantele neuromusculare nedepolarizanie au
iSai
un
următoarele proprietăţi, cu excepiia:

A. Activare iniţială a receptorilor de ACh, cu Răspuns corect A. Activarea receptorilor
depolarizarea plăcilor terminale motorii.
periru ACh este atribuită agenților depolarizaniti
B. Efectele sunt combătute de inhibitorii
(suceinilcolină). Variantele. BC şi D sunt adevărate
acetiicolinesterazei, peritru agentii nedepolarizanţ. Pancuroniul poate
C. Durată de acţiune intermediară sau lungă.
cauza tahicardie și hipertensiune; rocuroniul și
D, Se leagă la receptorii pentru ACh, însă fără a-i activa. iacuraniui au profiluri de siguranță cardiovasculară
Majoritatea acestor agenți au efecte
favorabile;
ini
cardiovasculare minime.
Medicarneniele adrenergice afectează receptorii stimulați de norepinefrin Albuterol

netrină. Unele medicamente adrenergice acționează direct la nivelul
rilor adrenergici (adrenoceptori) prin activarea lor şi sunt numite Cionizina
tomimetice. Altele, care vor fi discutate în Capitolul7, blochează Dobutamina ce
Set anomionlor la nivelul receptorilor (sirpatolitice), iar o
| e influențează funcţiile adrenergice prin blocarea eliberării de
norepinefrină din neuronii arenei Acest capitol descrie agenţii care
stimulează adrenoceptorii în mod direct sau în ndireci (Figura 6.1), Fenoldapam co
Formorera FRA
Ii, NEURONUL ADRENERGIC
isoproterenal* si
=urotransmițătorul principal eliberat de neuronii adrenergici este Metaproterenol A
norepineirina. Aceşti neuroni sunt prezenţi în sistemul nervos central (SNC)şi horepinefrină”.
în sistemul nervos simpatic, unde asaura legătura i întrere gangli ani şi organele fentlefină po.
$aimeterol cai
local izați i presiinaptic pe neuroni saui postsinapi C pe Terbutalină a
e efectoare (Figura 6.
Amfetamină
A. Heurotransmisia adrenergică
Cocană
Neurotransrnisia adrer nergică seamănă foarte mult cu cea colinergică (vezi
p. 47), cu excepţia faptului că neurotransmițătorul este norepinefrina şi E
nu acetilcolina, Transmiterea impulsurilor nervoase are loc la nivelul a
riurneroase dilatatii granulare numite varicozi năți. Procesul are cinci etape:
inteză, stocare și eliberare de norepinefrină, atașarea norepinetrinei la
receptorişi în final îndepărtarea ne'eurotransmiţăătoruiul din fanta sinaptică Figura 6.1]
i a 6.3). Agoniști adrenergici. Agenţii i marcați
cu un asterisc (*) sunt cateo
1. Sinteza de norepinefrină: Tirozina este transportată cuplată cu ha”
în axoplasma neuronilor adrenergici de către un transportor specific,
după care sub acţiunea tirozin-hidroxilazei! este transformată prin
hidroxiiare în dihidroxifenilalanină (DOPA), Aceasta este reacția
care limitează 3) viteza sintezei de norepinefrină. Uiterior, DOPA
este decarboxilată de enzima dopa-decarboxilază (decarboxilaza
l-aminoacizilor aromatici) În citoplasma neuronilor presinaptici, cu
formare de dopamină.
e : disFI
Biochimie Hostrată.
70
8. Agonisti adrenergici
2. Stocarea norepinefrinei în vezicule: Dopamina

în veziculele sinaptice sub acțiunea unui sistern de ! : pentru
Receptor Receptor
amine, irnplicat și în recaptarea norepinefrinei preformate. Acest sistern
nicotinic nicotinie
RE af transportor este blocat de rezerpină (vezi p. 96). Enzima doparin-
BR-hidroxilază formează norepinelrină prin hidroxilarea dopaminei,
(Notă: Veziculele sinaptice conţin dopamină sau norepinefrină plus
adenozin trifosfat (ATP) şi B-hidroxilază, precum şi alţi cotransmiţători.]
Merulosuprarenală cu formare de
în redulosuprarenală, norepinefrina este matilată
epinefrină, stocată în celulele cromafine alături de norepinetrină. După
stimulare, medulosuprare nala eliberează direct în circulaţie aproximativ
ag, /IN 30% epinefrină şi aproximativ 20% norepinefrină,
Epinefrină eliberată Norepinefrină

în sânge 3, Eliberarea de norepinefrină: Potentialul de acţiune sosit la joncțiunea
nervoasă declanșează un infiux de calciu din lichidul extracelular
N Ni în citoplasma neuronală. Creşterea calciului determină fuzionarea
7 S veziculelor din interiorul neuronului cu rnermbrana celulară și eliminarea
4 N.A
conţinutului acestora (exocitoză) în spaţiul sinaptic. Procesul de eliberare
este blocat de medicamente precum guanetidina (vezi p. 96),
adrenergic acrenergic
Organe efectoare 4. Legarea de receptori: Norepinefrina eliberată din veziculele sinaptice

difuzează prin spaţiul sinaptic şi se leagă la receptori postsinaptici
aflaţi pe organele efectoare sau la receptori presinaptici aflați pe
Figura 6.2 terminaţiile nervoase. Recunoaşterea norepinefrinei de câtre receptorii
Locurile unde acţionează agonișştii membranari declanşează o cascadă de evenimente intracelulare care
adrenergici, conduce la sinteza unor mesageri secundari, iar aceştia la rândul lor
funcționează ca elemente de legătură (transductori) în comunicarea
între neurotransmiţător și acţiunile generate în celula efectoare. În
cazul receptorilor adrenergici, transducţia semnalului este realizată atâi
de sistemul care produce adenozin monofosfat ciclic (AMPo) cât și de
ciclul fosfatidil-inozitolului?, De asemenea, norepinefrina se atașează la
receptori presinaptici care rnodulează eliberarea neurotransmițătorului.
5. îndepărtarea norepinefrinei: Norepinefrina 1) poate difuza în afara

spaţiului sinaptic pentru a pătrunde în circulaţia generală, 2) poate
fi mnetabolizată în fanta sinaptică la derivați O-metilaţi, sub acțiunea
catecol-O-metiltransferazei (COMT) asociată membranei celulare
postsinaptice, sau 3) poate fi reintrodusă în neuron printr-un proces de
recaptare activă. Recaptarea realizată la nivelul membranei neuronale
implică acţiunea unei ATP-aze activate de sodiu sau de potasiu, care
poate fi inhibată de antidepresive triciclice (ex. imipramină) sau de
cocaină |vezi Figura 6,3). Captarea norepinefrinei în neuronul presinaptic
este principalul mecanism de terminare a efectelor acesteia,
5. Căile potenţiale ale norepinefrinei recaptate: După reintrarea În

citoplasma neuronului adrenergic, norepinefrina poate fi inclusă în
vezicule adrenergice de către un sistem transportor pentru amine, fiind
păstrată pentru a fi eliberată la sosirea unui alt potenţial de acţiune,
sau poate rămâne într-o regiune protejată a citoplasmei, Ca alternativă,
norepinefrina poate fi oxidată de monoamin-oxidaza (MAD) prezentă
în mitocondriile neuronale. Metaboliţii inactivi ai norepinefrinei sunt
excretaţi în urină ca acid vaniliimandelic, metanefrină și normetanefrină.
IS *bantru o. discutie despre AMPc că inezager secutdar, vezi Capitolul £ din

2 Biochimie Hustrată.
3 "Pentru o discutie despre ciclul fosfatidil-inozitolului, vezi Capitolul 17 din
Biochimie justrată.
SINTEZA
| DE NOREPINEFRINĂ
CAPTAREA ÎN VEZICULE
| 2 Hidroxilarea tirozinei este etapa
| care limitează viteza de sinteză,
DE STOCARE
& Dopaimina pătrunde într-o
ietabaliți veziculă şi este convertită
în norepinafrină,
% Norepinea ina este proteiată

me Vioziaă d are intraveziculară
Nat
fhtetaboiii
Urină inactivă
ELIBERAREA
A | NEUROTRANSMIȚĂTORULUI
-. y D | e infiuxul de calciu declar j
A Dopamină N i fuziunea veziculelor cu ma
! k: ii celulară, procesul fiind nt
E 4 exotiloză,
/ + % Eliberarea aste blocată de

A guanetidină şi bretiliu,
; Vezica )
ucid sinantică
ÎNDEPĂRTAREA Da
NOREPINEFRINEI N N
e Norepinetrina eliberaţă este |
recaptată rapid în neuron, facea i
& saci a i
Recaptarea este inhibată presinaptic j
de ....
cocaină şi imipramină,
ATAŞAREA
LA RECEPTORI
4 Neceptorii postsinapti
sunt activaţi de legarea
rimă - Betaboliţi newrotransmitătoru
"
jetaboli
inactivi
PA
Cateral-O-
metiltransferază
(COMIT)
SPAȚIU
METABOLIZARE SINAPTIC
e Norepinafrina este
metijlată de COM
şi oxidată de MAO,
RĂSPUNS INTRACELULAR
Figura 6.3
Sinteza şi eliberarea norepinefrinei din neuronii adrenergiri. MAO = monoamin-oxidază.
Receptori adrenergici ladrenoceptori)

sistemul nervos sin „ prin metode farmacologice pot fi diferenţiate
mai multe clase de adrenoceptori. Iniţial, pe baza răspunsurilor la agoniștii
adrenergici epinefrină, noi și izoproterenol, au fost identificata
două familii de receptori notate a şi Ș. Folosirea unor medicamente cu
une blocantă 1 i aa 3 țehniciai
Î
fabrici
de clonare genică a condus la
identificarea -mai multor subtip LE ji de receptori. Aceste proteine sunt
codificate d fi Ei
o Yamilie multigenică. Modificările structurii primare a
și
[E
receptorilor influențează afinitatea acestora pentru diferiţi agenţi
5. Ago
1. Receptori ou şi aa: Adrenoceptorii a răspund

Adrenoceptori a agonistului de sinteză izoproterenol, dar sunt sensibili ie
fiorepireteină
jzonraterenol ordinea agenţilor în funcţie de potenţă este epinetrină in
Pooire fina
>>izoproterenol, Pe baza afinităţilor pentru diferite substanțe agoniste
sau blocante, adrenoceptorii a sunt subîmpărțiți în două subgrupuri
notate a şi op. De exemplu, receptorii a au afinitate mai mare pentiri,
fenilefrină decât receptorii o. În mod invers, clonidina se leagă selectiv
la receptorii aa şi are afinitate mult mai mică pentru receptorii ou,
Receptar.o, a. Hecaptori om: Aceşti receptori sunt prezenți pe membrana

postsinaptică a organelor efectoare și mediază multe dintre
Afinitate „ Afinitate
înaltă joasă efectele clasice (descrise iniția! ca a-adrenergice) care presupun
constricţia musculaturii netede. Stimularea receptorilor o inițiază o
Adrenoceptori | serie de reacţii prin activarea mediată de proteina G a fosfolipazei
Epinefrină C, cu sinteză de inozitol-1 4,5-trifosfat (IP) și diacilglicerol (DAG)
izaprotarenoi Horapinetrină pornind de la fosfatidil-inozitol. IP iniţiază eliberarea de Ca” din
reticulul endoplasraic în citoplasmă, iar DAG activează alte proteine
intracelulare (Figura 6.5),
b., Receptori az: Aceşti receptori, localizați predominant pe

terminaţiile nervoase presinaptice şi pe alte celule, cum suni
celuieie B pancreatice şi anumite celule musculare netede vasculare,
Rareptorf controlează eliberarea de neuromediator adrenergic şi respectiv
Afnitațe: di Afnitate de insulină. Worepinefrina eliberată în urma stimulării nervilor
(“înaltă iasă adrenergici traversează fanta sinaptică și interacționează cu
receptori a, O parte din norepinefrină „se reintoarce” şi se leagă
Figura 8.4 la receptori a» prezenţi pe membrana neuronală (vezi Figura 6.5).
Stimularea receptorilor a inhibă prin feed-back eliberarea de
Tipuri de receptori adrenergici.
norepinefrină din neurorul adrenergic stimulat, Această acţiune
inhibitorie reduce stimularea realizată de neuronul adrenergic şi
funcționează ca mecanism modulator local pentru diminuarea
activării simpatice atunci când intensitatea activităţii sistemului
nervos simpatic este ridicată. |Notă: În această situație, receptorii
funcționează ca autoreceptori inhibitori] Receptorii o» sunt prezenți
și pe neuroni parasimpatici presinaptici. Norepinefrina provenită din
neuroni simpatici presinaptici interacționează cu aceşti receptori şi
inhibă eliberarea de acetilcolină. Notă:În aceste situaţii, receptorii se
comportă ca heteroreceptori inhibitori.] Acesta este un alt mecanism
modulator ioca! pentru controlul activității autonome într-o regiune
dată. Spre deosebire de receptorii a, efectele ataşării la receptorii cz
sunt rnediate de inhibiţia adenilat-ciclazei şi scăderea concentraţiei
intracelulare de AMPc.
€. Alte subcategorii: Receptorii o și a» pot fi subîmpărţiți în oua,

Op, OQicr Cup Și respectiv apa, oa, Oac. Clasificarea extinsă este
necesară pentru înțelegerea selectivității anumitor medicamente.
De exernplu, tamsulosina este un aganist seleciiv al receptorilor oua
şi se foloseşte pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată.
Medicamentul are utilitate clinică deoarece ţinteşte receptorii ou
prezenţi în principal la nivelul tractului urinar şi al prostatei.
2. Receptori fi: Acţiunile receptorilor $ sunt diferite de cele ale

receptorilor a. Aceşiia se caracterizează prin răspuns puternic la
izoproterenol şi sensibilitate mai mică la epinefrină şi norepinefrină (vezi
Figura 6.4). Pentru receptorii , ordinea agenților în funcție de potenţă
izoproterenol > epinefrină > norepinefrină. Adreno By
mpărțiți în trei subgrupuri majore — fi, B2, Ba — în funcţie de | Receptori a»
| Activarea receptorului
iile lor pentru agoniști şi antagoniști adrenergici, cu toate că mulţi scade producția
au fost identificați prin clonare genică. [Notă: Se știe că receptorii Vezieulă | de AM Pe, urmată
sinaptică | de diminuarea eliberări
| ă i în iipaliză, însă rolul lor în alte reacţii specifice nu este | i denorepinefrină
cunoscut] Receptorii în au afinitate aproximativ egală pentru epinefrină i | din neuron,
şi norepinefrină, în timp ce receptorii Bz au afinitate mai mare pentru
epinefrină decât pentru norepinețrină. Ca urmare, țesuturile în care
d ini rare
ecaamina rece torii Ba (ex, vasele mus laturii scheletice) sunt foarte
lee hormonale ale epinefrinei circulante eliberate
e medulosuprarenală. Ataşarea unui neuroiransmiţător la oricare din
ipuri de receptori B conduce la a area adenilat-ciclazei, cu
i intracelulare de AMP.
a
ie și țesuturile cu inervaţie
7]
Norapinetrină îA
energică exprimă preferenţial un anumit tip de receptor. De a
'plu, vasele mușchilor scheletici exprimă atât receptori a. cât și Ba,
predomină receptorii Ba. Alte țesuiuri exprimă exclusiv un anurnit
tip de recepior, celelalte tipuri fiind practic nereprezentate. De exemplu,
inima conţine predominant receptori fa.
Fotoinozitida
Senate
Răspunsuri caracteristice mediate de adrenoceptori: Este util
[sad
organizarea răspunsurilor fiziologice la stimularea adrenergică în
funcţie de tipul receptorului, deoarece multe medicamente activează Activarea receptorului creşte producţia
sau blochează în mod preferenţial un anumit tip de receptor. În Figura de DAG şi IP3, ceea ce conduce
ia mărirea concentraţiei intracelulare
6.6 sunt prezentate principalele efecte mediate de adrenoceptori. Ca a ionilor de calciu
regulă generală, stimularea receptorilor a produce în mod caracteristic
vasoconstricție (în special la nivelul tegumentului și viscerelor
abdominale) şi creşterea rezistenței periferice totale și a presiunii Figura 6.5
sanguine. În schimb, activarea receptorilor B, determină în mod Efectele activării receptorilor a sunt
caracteristic stimulare cardiacă, în timp ce stimularea receptorilor f mediate de rn eri secundai
DAG = diacilglicerol; IP- = inozitol
produce vasodilataţie (a vaselor musculaturii scheletice) și relaxarea irifosfat; ATP = adenozin trifosfat;
musculaturii netede. AMPc = adenaziri monofosfat ciclic.
ADRENOCEPTORI
00 Ie II
Sao
i îi inhibiţia eliberării se |. Vasodiilataţie
Vasoconstriciie de norepinpatririă Tahicardie
- , [i :
; pa
Cresterea rezistența — IntansiBentea lipolizel |i Scăderea
periferice rezistentei
perilarice. i- inhibiția eliberării cica
. : aa acatilcalină Ciepterea retras ă ifr. |
Bronhodilat ație
ast
(reăterea întăi sanguina
presiunii i i ke
sea că sa miacardi
! a ii :
Creşterea aiicogenoli PER
aa —inibiția
zei
Îidăriaă de însutinăeliberării i ai
Stimularea pg
alibarării |
muscularesi hegatice
...
a renină -. resterea eliberării
“ Cresterea presiuniide inchidere +. deglucagoa
a sfinctarului intern
al vezicii urinare >. Rotăvarda rusculaturii
neteda tartine
Figura 6.6
Principalele efecte ale stimulării adrenoceptorilor o şi Ș.
5, Desensbiizarea „ieceporor punerea prelu
OH N reduce responsivitatea receptorilor
Le 14 PI i nurnit desensi zii izare, Pentru explicarea aces
“e; mecanisme: 1) sechestrarea receptori lor, astel înc
pot interacționa cu ligar
Fenilafrină dispariția receptorilor din cauza distrugerii ]
incapacitatea de cuplare cu proteinele G, deoarece
fosforilaţi în porțiunea ciroplasmatică de protein-kinaza
receptorilor B-adrenergici
On H
și
Hi. CARACTERISTICILE AGONISTILOR ADRENERGICI
Ftedrină
(Figigura 6.0 Prin substitţii realizate la inelul benzenic sau la nivelul lanțurilor
i ic ă
te Ta
i de
DH 4 suructurale importante ale acestor medicamenie i TI numărul și
caracteris
HO i localizarea substituțiilor realizate la niveluul grupărilor --OH ale ineluiui benzenic şi
N Su 2) natura substituenților anexaţi la azotul grupării amino,
Ho
Norepinateină
A. Catecolamine
Î Aminele simpatomimetice care conţin gruparea 34-dihidroxibenzen

(ex. epinefrină, norepinefrină, izoproterenol și dopamină) sunt numite
HO. CH N
catecolamine. Aceşti compuşi au în comun următoarele proprietăți:
Hoi cu,
1. Potenţă înaltă: Derivaţii de catecol (care conţin grupări -OH în poziţiiiile
Epinefrină
3 și 4 ale inelului benzenic) au potenţa cea mai mare în ceea ce priveşte
activarea directă a receptorilor a sau f.
OH 2, Inactivare rapidă: Catecolaminele suni metabolizate de COMT

HO CH N postsinaptic şi de MAO intraneuronal, iar în plus sunt metabolizate şi
i | N alte țesuturi. De exemplu, COMT este exprimată în peretele intestinal, iar
Lo Te Ii ai MAO în ficat şi în peretele intestinal. Ca urmare, catecoiaminele au durată
lzoproterenol scurtă de acţiune după adrainistrare parenterală şi sunt ineficace după
administrare orală (din cauza inactivării).
3. Pătrundere redusăîn SNC: Catecolaminele sunt substanțe polare, astfel

încât nu pătrund uşor în SNC. Totuşi, majoritatea acestor medicamente
Afnitatea pentru
receptorii p creşta au anumite efecte clinice (anxietate, tremor şi cefalee) care pot fi airibuite
| pe măsură ce gruparea unor acțiunila nivelul SNC.
de la azotul grupării amino
devine mai voluminoasă,
8. Non-calecolamine
Lai
Compuşii care nu posedă grupări hidroxil la inelui catecol au timp de
HO CH CN
înjumătățire mai lung deoarece nu sunt inactivaţi de COMI. Aceşiia sunt
Ho: i Ş. iai
fenilefrină, efedrină şi amfetamină, Fenilefrina, un analog de epinefrină, are
Danamină o singură grupare -OH în poziţia 3 a inelului benzenic, În timp ce efediina
nu are grupări hidroxil atașate structurii inelare, ci posedă o grupare meti!
la atornul de carbon o. Aceste substanțe nu sunt substraturi optime pentru
MAO, şi ca urmare au durață de actiune prelungită, depareceMAO este o
Stiucturi le unor agoniști adrenergici cale importantă de detoxificare. Liposolubilitatea crescută a multor non-
importanţi. inelul catecol este colorat catecolarnine (dată de absenţa grupărilor hidroxil polare) permite acces mai
cu galben, bun în SNC. [Notă: Efedrina şi amfetamina acţionează indirect prin stimularea
eliberării depozitelor de catecolamine,]
15E
ţii la azotul grupării amino

|ACȚI UNE INDIRECTĂ
ra şi volumul substituenţilor anexaţi la atomul de azot al grupării aminice
| Medicamentele cresc
ni factor determinant important al selectivităţii agonistilor adrenergici ! eliberarea de norepine-
receptorii p. De exemplu, epinefrina, care posedă o grupare —CH, la | frină din vezicule.
de azot al grupării aminice, este mai potentă la nivelul receptorilor e)

ât norepinefrina, în cazul căreia gruparea aminică este nesubstituită, În
] similar, izoproterenolul, care are drept substitueni la atomul de azot o
grupare izapropil —CH-(CHa)2 bvezi Figura 6.7), este un agonist f puternic şi
i
tivitate o readusă (vezi F igura 6.4),
D. diecanismul de acțiune al agoniștilor adranergici

cu acțiune directă: Aceste medicamente acţionează direct
up rocapta rilor a sau f, producân d efecte similare cu 'cele induse
mularea nervilor simpatici sau de eliberarea hormonului epinefrină
din medulosuprareria lă (Figura 66.8). Agonişiii cu acțiune directă includ
epinefrină, norepinefrină, izoproterenolși feniletrină.
2, Agonişti cu acțiune indirectă: Aceşti agenți, care includ amfetamină,

cocaină şi tiramină, pocisază reciclarea norepinefrinei (blocanţi ai
recaptării) sau pătrund în neuronii presinaptici şi induc eliberarea
norepinetrinei din zen citoplasmaticeşi din veziculele de stocare
ACTIUNE DIRECTA
neuronale (vezi Figura 6.8). La fel ca în cazul stimulării neuronale, Medicamentele
norepinefrina eliberată iraversează sinapsa și se atașează la receptori activează receptorii
în mod direct.
a, sau 6, Printre blocanţii recaptării și agenţii care induc eliberare de
norepinefrină se numără cocaina şi respectiv amfetaminele.
Figura 6.8
3. Agonişti cu acțiune mixtă: Unii agonişti, cum sunt efedrina şi
Locurile unde acționează agoniştii
stereoizomerul acesteia, pseudoefedrina, au capacitatea de a stimula
adrenergici cu acţiune directă,
adrenoceptorii în mod direct şi de a induce eliberarea de norepinefrină indirectă, sau mmixţă,
din neuronii adrenergici (vezi Figura 6.8).
IV, AGONIŞTI ADRENERGICI CU ACȚIUNE DIRECTĂ
Agoniştii cu acţiune directă se leagă la receptorii adrenergici fără a interacţiona

CI neuron vi presinapti ci. Receptarii activaţi iniţiază sinteza mesagerilor secundari
șia altor semnale intracelulare. Ca grup, aceşti agenţi sunt larg utili zaţi în practica
clinică.
A. Epinefrină
tpinefrina |ep-i-NEF-rin] este una din cele patru catecolamine (epinefrină,
norepinetrină, dopamină și dobutamină) folosite frecvent în pace
clinică. Primele trei sunt sintetizate în organism ca neurotransrai țători,
timp ce ultima este un compus de sinteză. Epinefrina este sintetizată din
tirozină în medulosuprarenală și eliberată în sânge alături de mici cantități
de norepinefrină, Interacţionează atât cu receptorii a cât și cu receptorii
î. La Dn mici sunt dominante efectele $ asupra sisternului vascular
în timp ce ia doze mari cele mai puternice sunt efectele a
(vasoconstti ictie)
î. Acţiuni:
a. fardiovasculare: Fpinefrina îşi exercită acţiunile principale la
nivelul sisternului cardiovasculer „ Aceasta măreş şte contractilitatea
miocardului (efect inotrop pozitiv: acţiune Pi)şi crește frecvenţa
de contrac “ție (efect cronotrop pozitiv: acţiune Bi). Ca urmare,
76 6. 490 adrenergic
debitul cardiac creşte, Aces termină ra

FI iaen al mi a tu
Epinefrina ureşte
frecvenţa şi forța de oxigen al miocardului. activează 1
| contracției cardiaca, şi induce eliberare de renină. Reniina este o enzimă implic
: producţia de angiotensină Ii, o substanţă cu elect vasoconsiri
E epinefrină puternic. Epinefrina contractă arteriolele cutan
viscarale e a) și dilată vasele care transporta s a i
E 23
sE 100.2 vasele din musculatura scheletică (efecte B2). Fluxul sanguin renal
Zu scade. Ca urmare, efectul cumulativ se manifestă ţ
e sa presiunii sistolice şi reducerea ușoară a presiuni
180
zi b. Respiratorii: Epinefrina produce bronhodil:
23 120 acțiune directă asupra musculaturii netede
a E A»). Această acțiune combate toate formele cunosc
E bronhoconstricţie indusă de reacţii alergice sau de hista
XE se cazul sşocului anafilactic efectul poate fi salvator, La indivi =
Ridicată-£ prezintă crize acute de astm, epinefrina ameliorează rapid dispneea
(respiraţia dificilă) și creşte volumul respirator c t (volumul de
Ea gaze inspirat şi expirat)! Epinelrina inhibăşi eliberarea mediatorilor
Za reacțiilor alergi ce (ex, eliberarea de histamină din mastocite),
3E £. Hiperglicemie: Epinetrina are efect hipergliceriant semnificativ
Scăzută datorită intensificării glicogenolizei hepatice (efect 2), creşterii
eliberării de glucagon (efect f) şi reducerii eliberării de insulină
Tina bir) (efect op). Toate aceste efecte sunt mediate de AMP.
| pus
Epinefrina , | Presiunea sistolică iipoliză: Epinefrina iniţiază lipoliza prin acţiune agonistă la nivelul
reduce rezistența | creşte, iar presiunea |
d.
periferică. diastolică scade. receptorilor fi din țesutul adipos, care în urma stimulării activează
Acera coace crescând astfel nivelul de AMPce. Acesta din
urmă stimulea 3 sensibilă la hormoni, care hidrolizează
Figura 6.9 triaciiglicerolii for mând acizi grașiliberi şi glicerol.4
Efectele cardiovascularea le perfuziei
intravenoase cu epinetrină în doze Biotransformări: Epinefiina, la fel ca alte catecolamine, e:
RĂ
mic metabolizată pe două căi enzimatice, MAO și COMT, aceasta din urme
având drept cofactor S-adenozi Imeticionina (vezi Figura 6.3). Metaboliţii
finali eliminaţi în urină sunt metanetrina și acidul vaniliimandelic
(Notă: Urina conţine şi normetanefrină, un produs al metabolizării
norepinefrinei.]
indicaţii terapeutice:
a. Bronhospasm: Epinefrina este principalul medicament folosii
pentru tratamentul de urgență al oricărei afecţiuni a tactului
respirator atunci când bronhoconstricția conduce la diminuarea
schimburilor respiratorii. Astfel, pentru traiarnentul crizelor acute de
astm şi şocului anafilactic, epinefrina este medicamentul de elecţie,
După câteva minute de la administrare subcutanată. se observă
ameliorarea marcată a respirației, iar tratamentul poate fi repe
după câteva ore. Însă pentru terapia cronică a astmului se preferă
în prezent utilizarea unor agonişti cu selectivitate Bz, cum este
aibuterolul, deoarece aceștia au durată de acțiune mai lungă şi efect
stimulator cardiac minim,
Pentru o discuţie despre activitatea jip

vezi Capitolul 16 din Biochimie |ilustrată.
Soc. anafilactie:
Anestezi i
epinefrină 1:100.00i
locale. Efectul se obţine"
încât anestezic i
circulaţie şi a oarța
pot fi folosite și topic pe mucoase
controlului sângerării capilare difu
Figura 6.10
: acoc ineti :
A coapsei),
absorbți iei rapi e. În situai epinefrina se injecteazăîn

4), fiindcă astfei efectul aste cai maj rapid. Mai poate fi adrminis
subcutanat, pe tub endotraheal, sau prin înhalare (Figura 6.10). C
orală nu este eficace deoarece epine 1 Ni i celela ite catecolamine s
inactivate de enzi ime intestinale. În urină s nt excreiaţi numai metaboli;
5. Efecte adverse:
a. Tulburări SNC: Epinefrina poate produce reacţii adverse SNC, care
includ anxietate, stare de frică, tensiune, cefalee şi tremor,
b. Hemoragie: Din cauza creşterii marcate a presiunii sanguine

medicamentul poate cauza hemor erebrală,
€ Arltmii cardiace: Epinefrina poate declanşa aritmii cardiace, în

special iacadacă
pacientul primeşte digoxină.
d. Edem pulmonar: Epinefrina poate induce edem pulmonar,
6. interacţiu
i
a. Hipertiroidism: Efectele cardiovasculare ale epinefrinei sunt mai

mari la pacienţii cu hipertiroidism. Dacă la un astfel de individ
este necesară administrarea de epinefrină, doza trebuie redusă
Mecanismul pare a fi creșterea productiei de receptori adrenergici la
nivelui vaselor pacientului hipertiroidian, asociată cu apariţia reacției
de hipersensibilitata,
b. Cocaină: Epirietrina are efecte cardiovasculare exagerate în prezența

cocainei, deoarece cocaina împiedică recaptarea catecolaminelor în
neuranul adrenergic. Astfel, ia fel ca norepinefrina, epinefrina persistă
mai mult timp la nivelul receptorilor (vezi Figura 6.3).
€. Diabet: fpinefrina erarea glucozei « din

endogene, De ace
dozei de insulină.
d. B-blocante: Acestea împiedică exercitarea efectelor epinefrinei asupra

receptorilor |, astfel încât efectele a nu mai sunt antagonizate, Se
nge astfel la creșterea rezistenței periferice şi a presiunii sanguine.
adrenergici
[23
[93]
&.
pă
Ea
i
sp
=a
în)
' Norepinetrina induce
i a a .
| bradicardie refiexă,
omediatorul nervilor
Parfuzia cu
norapinetrină iruleze toaie tipurile
ini
de receptori în prac ; atunci când medicamentul se
tardiacă
lpermin) administrează în de terapeuticela om, cei mai afectați sunt receptorii c
8
i 1, Acţiuni cardiovasculare:
?
a. Vasoconstricţie: Norepinefrina produce creşterea rezistenței

periferice prin vasoconstricție intensă a majorită paturilor
vasculara, inclusiv cel renal (efect o). Crește atât presiunesistolică
cât şi cea diastolică (Figura 6.11). (Notă: Vasoconstricţia produsă de
insă
md:
că
i
norepinefrină este mai puternică decât cea indusă de epinefrină,

(mmenHaj
Prasiuna.sar
deoarece nu determină vasodilataţie compensatorie mediată de

Pi
&
receptorii B> la nivelul vaselor care irigă muşchii scheletici etc,

Ffactele P» slabe ale norepinefrinei explică și de ce acest agent nu
este util! pentru tratamentul astmului.]
Ridicata
b. Reflexul baroreceptor: Când acţionează asupra țesutului cardiac
izolat, norepinefrina stimulează contractilitatea. Însă in vivo
Hegiatentă
parilarică
stimularea cardiacă este minimă sau absentă. Explicaţia este

creșterea presiunii sanguine, care produce intensificarea reflexă a
activității vagale prin stimularea baroreceptorilor, Bradicardia reflexă
este suficientă pentru a contracara acţiunile locale ale norepinefrinei
la nivelul cordului, deşi compensarea refiexă nu influențează efectele
inotrop pozitive ale medicamentului (vezi Figura 6,11).
Timpirnin)
pie a t. Efectul premedicației cu atropină: Când înainte de norepinetrină

Norepinefrina produce se administrează atropină, care blochează transmiterea efectelor
creşterea presiunii sistolice vagale, stimularea cardiacă realizată de norepinefrină devine
şi a presiunii diastolice,
evidentă sub formă de tahicardie
Norepinetrina contractă toate 2. indicaţii terapeutice: Norepinefrina se foloseşte pentru tratamentul

'sele sanguine, determinâr
prea rezistențai periferice, stării de soc, deoarece mărește rezistența vasculară și astfel creşte
presiunea sanguină, Alte acţiuni ale norepinefrinei sunt considerate
fără semnificaţie clinică, Nu se foloseşte niciodață pentru tratamentul
astmului, sau în combinaţie cu anestezice locale. Norepinefrina este
Figura 6.11
Ffecte cardiovasculare ale perfuz un agent vasoconstrictor puternic şi produce extravazare (scurgerea
intravenoase cu norepinefrină. sângelui din vas în ţesuturi) la locul de injectare. Tulburările circulatorii
cauzate de norepinefrină pot fi tratate cu fentolamină, un antagonist
al receptorilor a. |Notă: Când se foloseşte ca ageni terapeutic,
norepinefrina este numită uneori levarterenol |leev-are-TER-a-nole].]
3, Farmacocinetică: Norepinefrina poate fi administrată |V pentru

un debut rapid al acţiunii. Efectul durează încă 1-2 minute după
oprirea perfuziei. Se absoarbe slab după injectare subcutanată şi este
distrusă în intestin după administrare orală. Este metabolizată la fel ca
epinefrina.
4, Efecte adverse: Sunt similare cu cele ale epinefrinei.În plus, norepinefrina

poate produce albire și descuarnare a tegumentului de-a lungul venei în
care a fost injectată (din cauza vasoconstricției extrem de puternice).
drenergic
cu
iul produca
; adrenergici B- și 62. dar crește
șireprezintă motivul pentru
este. nesemnifice ativă,
Acţiuni:
Presiune anglia pecverii, EI, Sriiacă

Cardiovasculare: /zoproterenolul cordul şi
%
determină creşterea frecvenței și f ârind astfel
vei
d =bitul! card 3 fel de activ
Vs
epinefrina şi ca urma i blocului
atrloventricular (AV) sau al stopului cardiac, n plus, izoproterenolui
dilată arterioiele rnusculatu scheletice (efect f-), ind
tentaa per iferică card ar
iei E
luce marcat presi si
trag)
8.12),
5. Pulmonare: Preparate| inhalatorii cu izaproterenol nu mal

disponibile în Statele Unite.
juc
€. Alte efecte: Medicarnentul are = şi aite acţiuni mediate de receptorii f,
cum at fi creşterea pm i intensificarea lipolizei, însă acestea nu
Ravistanță
puritarică
prezintă semnificație clinic:
2. Indicații i terapeutice: Izoproterenolul 4ooate fi folosit $pentru stimularea

cordului în situaţii de urgenţă.
3, Parmacocinatică: izoproterenolul este un substrat marginal pentru

COMT şi nu este metabolizat de MAO,
| izoproterenolul scade
ificativ rezistența
4, Efecte adverse: Efectele adverse ale izoproterenolului
I8) sunt similare cu
cele ale epinefrinei.
Dopamină
i EA
a
=)
=E
pi
Ei
a
ta
3
i3
8
&
ă
8
E
diastoli:ă
i
opamina |DOE-pa-meeni, precursorul metabolic irnediat al norepinefrinei, moderat p
sistolică,
este prezentă în mod natural! la nivelul SNC în ganolionii bazaii (unde
funcţionează ca neurotransmmiță tor), Precum ş ila nivelul medulosuprarenalei.
Dopamina poate activa receptori adrenergici a şi 6. De Semp U, la doze
Pigura 6.12
mari produce vasoconstricţie prin stimularea timp ce la
receptorilor om, î
Efecte cardiovasculare ale perfuzi
doze micci stimulează receptorii cardiaci fn. În plus, receptori dopaminergic intravenoase cu izoproterenol,
D şi D2, diferiți de receptorii adrenergici a și B, sunt prezenţi în vasele
mezenierice şi renale unde dopamina produce vasodilatație. Receptorii
găsesc și pe neuronii adrenergici presinaptici, iar activarea lor interferă c
a de norepinefrină.
î. Arțiuni:
Cardiovasculare: Dopamina stimulează receptorii 8 cardiaci,
având atât efect inotrop pozitiv cât şi cronotrop pozitiv (Figura 6.13).
La doze foarte i, dopamina activează receptorii ou vasculari şi
produce vasoconsi
b. Renale şi viscerale: Dopamina dilată arteriolele renale și splanhnice

prin activarea receptorilor doparminergici, crescând astfel fluxul
sanguin renal și visceral (vezi Figura 6,13), Aceşti receptori nu suni
adrenergici
afectati de medicamente a-blocante sau fi

dopamina este utilă peritriu tratamentu
izoproterenoi
intensificarea marcată a activităţii
funcția renală. INotă: Receptori sim
prezenți de asemeneaîn gangiion i autonrui i în
2. indicaţii crape ice: Dopamina este medicamentul de ale

tratament ui cardiogen şi șocului septic, când se aderi
în perluzie continua, Creşte presiunea sar i
receptorii ilor cardiaci B (rnărind debitul cardiaac)şi a receptorilor vasci ularari
au (crescând rezistența periferică totală). În plus, amplifică perfuzia renală
și spianhnică, după cum a fost descris mai sus, Mărirea fluxului ssanguin
renal creşte rata filtrării iglornerui areşi produce diureză sadică, În această
Bronhâdiiatație vinţă, dopamina este net superioară norepinefrinei, care micșoreaz
portul sanguin renal şi poate cauza insuficienţă renală, Se folosește și
pentru tratamentul hipotensiu i al insuficientei cardiace congestive
severe, în principal! la paci cai cuu rezistenţă vasculară periferi
sau normalăşi la pacienţi cu oligurie
periferică
3, Efecte adverse: Supradozarea dopaminei produce aceleaşi efecte
ca stimularea simpatică. Dopamina este metabolizată rapid la acid
homovanilic de enzimele MAO și COMT, asifel încât efectele sale adverse
(greață, hipertensiune, aritrnii) sunt de scurtă durată.
E, Fenoldopam
Fenoldopam |fen-OL-de-parn] este un agonist al receptorilor dopaminergici

periferici D, şi aretotodată afinitate moderată pentru receptorii a2. Sefolosește
ca vasodilatator cu acţiune rapidă pentru tratamentul hipertensiunii severe la
pacienii spitalizați, acţionând la nivelul arterelor coronare, arteriolelor renale
şi arterelor mezenterice. Fenoldopam este o mixtură racemică, componenta
activă fiind izomerul R. Este metabolizat extensiv în cursul primului pasaj
hepatic şi are timp de înjurnătățire prin eliminare 10 minute după perfuzie
IV. Ca reacţii adverse poate produce cefalee, congestie cutanată, ameţeală,
greață, vomă şi tahicardie (din cauza vasodilatatiei).
FE. Debutamină
1. Acţiuni: Dobutamina |doe-BYOD-ta-meen] este o catecolarnină de

sinteză cu acţiune directă de aganist al receptorilor B.. Este disponibilă
sub formă de mixtură racemică. Unul din stereoizomeri are activit tate
stimulatoare. Creşte frecvenţa cardiacă și debitul cardiac, însă efecte
vasculare sunt minime.
2, indicaţii terapeutice: Dobutamina se foloseşte peniru creșterea

debitului cardiac la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
acută (vezi p. 204), precum şi pentru suport inotrop după intervenţii
' Dopamină chirurgicale cardiace. Medicamentul măreşte debitul cardiac fără a creşte
semnificativ necesarul de oxigen al miocardului, ceea ce reprezintă un
avantaj maior faţă de alte medicamente simpatomimetice.
Figura 6.13 3. Efacte adverse: Dobutamina trebuie folosită cu prudenţă la pacienţi cu
Acţiuni cu relevanţă clinică ale fibrilaţie atrială, deoarece crește conducerea AV. Celelalte efecte adverse
izoproterenolului şi dopaminei.
sunt similare cu cele ale epinefrinei. Folosirea prelungită poate conduce
la dezvoltarea toleranței,
îi. Oximetazolină
Oximetazolina |OX-ee-mee-TAZ-ih-leen] este un agonist adrenergic de

sinteză cu acţiune directă, care stimulează receptorii adrenergici au Şi oz,
ngesti
fu Jxui sanguin şi di
vistrării, oximetazolina se absoa
coate pr aduce nervozitate, cefalea și tulburări de somn. După administrare
intranazală, determină uneori inefrină
se a mucoasei i nazale şi
În caz de tratament pe termeni lung poate rod
izopenterenal
ă şi dependenţă.
Biberi
Salmetaral
inant ja receptori aj. Nu este un derivat
uri substrat pentru COMT. Fenilefrina Terbutalina
2 atât presiunea sistolică cât şi pr
Nu acționează la nivelul cardului, dar în caz de administrare
părenterală induce bradicardie reflexă. 5eE folosește frecvent topic la nivelul
miicoasei nazale, precum și în soluţii oftalmice (pentru obținerea midriazel).
fenilelrina acţionează ca decongestiv nazal (o aplicare la 4 ore) și produce
vasoconstricție. Medicamentul se foloseşte pentru creşterea presiunii sanguine
Bran
și cuparea episoadelor de tahicardie supravenitriculară (activitate cardiacă | dilataţie
rapidă determinată de prezenţa unui focar activator la nivelul atriilor sau la
joncțiunii AV). Dozele mari pot cauza cefalee hipertensivă şi aritrnii cardiace.
E]
LE Clonidină
Clonidina |KLOE-ni-deen] este un agonist o» folasit datorită capacităţii de a

acționa În SNCla pacienţi cu hipertensiune esenţială pentru scăderea presiunii
sangui ne ea p. 238). Poate fi utilizată pentru atenuarea simptomelor
PI! sți
stinenţă la opioide, fumat, sau henzodiazepine. Clonidina
ază central i inhibă centrii vasomotori simpatici, diminuând astfel
c simpati Ă Cele mai frecvente efecte secundare
ale clonidinei sunt letargie, secara, constipație și xerostomie, Acestea
se atenuează în general odată cu continuarea tratamentului sau după
reducerea dozei. Oprir ea pa a administrării trebuie evitată pentru a
preveni hipertensiunea reactiv
Meiaproterenal!
Metaproterenoi |miet-a-proe-TER-a-nole], deşi din punct de vedere chimic

este similar cu izoproterenolul, nu este o catecolamină şi razistă la acţiunea
metilantă a COMT. În ultimii ani, folosirea metaproterenoluiui a scăzut datorită
disponibilității unor aganisti cu durată de acţiune mai iungă și selectivitate
mai bună pe receptorii fa.
Albuteroi și terbutalină
Aibuterolul [ai-BYOQ-ter-ole] | maina lter-BY0O-e-leen] sunt agonişti

P= cu durată scurtă da ac folosiți predominant ca bronhodilatatoare
şi administraţi prin inhalare (i igura 6.14). Terbutalina se utilizează în afara
indicațiilor din prospect ca relaxant rin pentru oprirea travaliului
prematur. Efectele secundare ale agonistilor 6 sunt determinate în principai
de activarea excesivă a acestor receptori. Unul din cele mai frecvente afecte
secundare ale acestor agenţi este tremorul, dar pacienții dezvoltă de obicei
cd
toleranţă la tremor. Administrarea sis
aritmnii (din cauza activării receptorilor B.), în special la |
cardiace subiacente. Efectele adverse cardiovasculare :
dacă pacienţii primesc concomitent tratarneni cu înhibita
oxidază (IMAD). Se recomandă ca între momentul finalizări
cu IMAO și momentul administrării unui agonist Bz să existe un intenzal de
2 săptămâni.
Salmeterol şi formoteroi
pe
selectivi cu efect bronhodilatatorde lungă durată, O singură doză administrată
cu ajutorul unui inhalator predozat (ex. inhalator cu pudră ) asigură
bronhodilataţie susţinută >12 ore, comparativ cu <3 ore peni
i
Însă spre deosebire de formoieiol, acţiunea saimeterolului ncepe relativ
târziu (vezi Figura 6.14. Aceşti agenţi nu sunt recomandați ca monoietapie,
însă au eficacitate înaltă dacă se asociază cu un corticosteroid, Salmeterol
şi formoteroi sunt medicamentele de selecţie pentru tratamentul crizelor
nocturne de astm la pacienţi simptomatici care iau și alte medicamente
antiastrnatice, Agoniştii inhalatori ai receptorilor f2 nu ar trebui folosiți în
exces, Există cazuri în care utilizarea excesivă a condus la deces,
V, AGONIȘTI ADRENERGICI CU ACȚIUNE INDIRECTĂ
Agoniștii adrenergici cu acţiune indisectă stimulează eliberarea de norepinefrină

din terminaţiile presinaptice sau inhibă recaptarea norepinefrinei (vezi Figura
6.8). Ei potenţează efectele norepinefrinei endogene, dar nu stimulează direct
receptorii postsinaptici.
A. Amietamină
Stimularea puternică a sistemului nervos central de către amfetamină lamn-

FEȚ-a-meen] este în mod greşit considerată de consumatorii de droguri
ca singurul efect al acesteia. Medicamentul poate de asemenea creşte
semnificativ presiunea sanguină prin stimularea receptorilor au vasculari şi
a receptorilor fi cardiaci, Acţiunile sale periferice sunt mediate în principal
prin blocarea recaptării de norepinefrină și eliberarea catecolaminelor
stocate intracelular, Ca urmare, amfetamina este un medicament adrenergic
cu acţiune indirectă, Efectele și indicaţiile amfetaminei suni discutate În
capitolui despre stimulantele SNC ivezi p. 127). Efectele de stimulare SNC
ale amfetaminei şi derivatilor acesteia au condus ia folosirea lor pentru
tratamentul hiperactivităţii la copii, narcolepsiei și tuiburăritor de apetit.
Medicarnentul ar trebui evitat în cursul sarcinii, din cauza efectelor negative
asupra dezvoltării fătului. Dextroamfetamina este izomerul dextrogir al
amfetaminei. Alte medicamente cu structură similară şi efecte asemănătoare
cu amfetamina sunt metamfetamină, metilfenidat și dexmetiifenidat, Acestea
se folosesc pentru aceleaşi indicații ca şi amfetamina.
B. Tiramină
Tiramina [TIE-ra-meen] nu este un medicament cu utilitate clinică, dar

prezintă importanță deoarece se găseşte în alimente fermentate, cum ar fi
brânzeturi şi vin Chianti (vezi p. 158). Este un produs normal ai metabolizării
tirozinei. În mod normal este oxidată de MAO în tractul gastrointestinal,
dar dacă pacientul ia IMAQ, tiramina poate declanşa episoade severe de
amfetamineie, tiramina pătrund
erarea norepinefrinei stocate, Oda
acţionează la nivelul adrenoceptorilor.
|koe-KA NE) este unic ă printre anestez icele locale prin faptul că
ar
jK* (n ară pentru recaptarea intracelulară
a neuronilor adrenergici.
(Ca urmare, opere se acumulează în spaţiul mape ceea ce conduce
ia intensificarea activităţii simpatice şi la potenţarea acțiunilor epinefrinei și
norepinefrinei. Ca urmare, doze mici de catecolar mine au efecte mult mai
ice la un în did care ia cocaină cornparativ cu persoane care nu
sc această substanţă. În plus, durata acțiunii epinefrinei
şi norepinefi
crescută. La fel ca amitetarminele cocaină poate creşte presiunea
nguină prin stimularea receptorilor a, şi fi. [Notă: Despre cocaină c
stimulatoral SNC şi ca drog se discută la pagini ile 120-121]
VI. AGONISTI ADRENERGICI CU ACȚIUNE MIXTĂ
icamentele cu acţiunemixtă induc eliberarea de norepinefrină din

terminaţiile presinaptice și activează receptorii adrenergici de pe membranele Cefalee
postsinaptice (vezi Figura 6.8).
A, Efedrină şi pseudoefedrină
Efedrina |eh-FED-rin] și pseudoefedrina |soo-doe-eh-FED-rin] sunt alcalo
din plante care în prezent se obțin prin sinteză. Aceste medicamente sunt
agenţi adrenergici cu acţiune mixtă. Ele nu doar eliberează norepinefrina
Hiperactivitate
stocată În terminaţiile nervoase (vezi Figura 6.8), ci şi stimulează direct
receptorii a, și f. Ca urmare, au o gamă largă de efecte adrenergice similare
cele ale epinefrinei,î însă de intensitate mai mică, Efedrina și pseudoefedrina
nu sunt catecoli, astfel încât reprezintă substraturi inadecvate pentru
COMT şi MAG, Di n acest motiv, au durată lungă de acțiune. Ffedrina și
pseudoefedrina se absorb excelent după administrare orală și pătrund în
SNC, însă pseudoefedrina are mai puţine efecte la nivel SNC. Efedrina este
insomnie
iminată în mare parte nemodificată pe cale urinară, iar pseudoefedrina
este metabolizată hepatic incomplet înainte de eliminare în urină. Efedrina
crește presiunea sanguină sistolică și diastolică prin vasoconstrictie
stimulare cardiacă. Produce şi vasodilataţie, dar are potenţă mai mică decât
epinefrina şi izoproterenolui în această privință, iar acţiunea debutează mai
lent. A fost folosită în trecut la pacienţi cu astm pentru prevenirea crizelor
(mai degrabă decât pentru tratamentul episoadelor acute), însă majoritatea
experților recomandă alte medicamente (vezi Capitolul 27). Efedrina
stimulează ușor SNC. Efectele suni intensificarea stării de alertă, reducerea
oboselii și prevenirea somnului. De asemenea, ameliorează performanţele
atletice. Pseudocefedrina se administrează de obicei oral pentru tratameritul
congestiei hio. (Notă: Utilizarea
clinică a ei este în scădere datorită disponibilitătii
it unor agenți
superiori, cu potență mai mare și care produc mai puţine reacţii adverse,]
Suplimentele pe bază de plante care conţin efedrină (în princi ipai produse
care conțin efedra) au fost interzise de FDA în aprilie 2004 din cauza unor
reacții cardiovasculare potenţial fatale, Pseudoefedrina a fost convertită
ilegai în metamfetamină. Ca urmare, prod usele care conţin pseudoefedrină
sunt supuse unor restricţii în Statele Unite și nu trebuie tinute la îndemâna
Figura 6,15
clienților în farmacii, Caracteristici importante a aie agoniștilor adrenergici
Efecte adverse ale agoni
sunt rezumate în Figurile 6.15, 6.16 şi 6.17, adrenergici,
inimă
Ă
3 inusal şi nodul AV |. Autornatisinul Bacentori colinargici
E 3 ;
9 Căi de conducere | Viteza de conducere, autoratismul Racaeptari rolinergici
Â zi ;
î Miofibrile "j Contractilitatea, automatismul
Musculatură netedă vasculară 2 Vasodilataţie Heceptori o-adrenergici
Musculatură netedă brongică | fa Bronhodilatație Receptori colinergici
Rinichi fi Eliberarea de renină Heceptori oi -adrenergici
Fivat îzii iza sig reza
Tesut adipos | Lipoliza Receptori 02-adrenergici

m
Crește înntractilitataa
Captarea de potasiu; giicoganaliza
Musculatură schelatică Ba
e
Dilatarea arterelor musculaturii schelatice

Teri
Relaxare Receptori colinergici

Muschiul ciliar al globului ocular fa
Motilitatea Rereptari coli nergici

Bz
mia
Tract GI
Relaxare Heceptori colinergici

Vezică biliară Pa
Relaxare Receptari calinergici

fiuschiul detruagr ai vezicii urinare
Relaxare Ocitocină
Uter fiz
Figura 6.18
Receptori B-adrenergici. AV = atrioventricular; G! = gasirointestinal,
adrenergici cu acţiune mixtă
Eninefiină Episoade acute da ast

Soc anatiactic
Asnciere cu anesteziea
jacale pentru a le creste
durata de actiune
horepinefrină Di, O Tratamentul stărilor de soc

i
4
izaproterenol. fiu. Pa Stimularea cardului
CATECOLAMINE Doparină
Dopaminergic Tratamentul stărilor de soc
& Debut rapid al acțiunii
Tratamentul insuficienței
& Durată scurtă a efectului Cu, Bi cardiace congestiva
e Nu se administrează orai Creşterea presiunii sanguina
p Nu traversează bariera
hematoencefalică obuz fi Tratamentul inmaiciantei
tatdiace acuta
Oximetazolină a] Decongestionant nazal
Fenllatrină Decongestionani nazal

i)
frasterea presiunii sanguine
Tratamentul episoadelor parosistira
de tahicardie sunraventricularcă
Metoxamină 95] Tratamentul tahicardiei

supraventriculare
Cianidină 92 Tratamentul hipertanalunii arteriale
NON-CATECOLAMINE Albuterol
Terbutalină fa Tratamentul bronhospasmului
(durată scurtă de acţiune)
Comparativ cu catecolaminele:
Soimeteral Vatamebtul Beoibusoasreiaiai
? Durată mai lungă de acţiune Formoterol Ba (durată lunăă de actiuni)
? Toate pot fi administrate oral Ă
Amfetamină o, 5, SNC Stimulator SNC pentru tratamentul
deficitului de atenţie la copii,
narcolepsiei şi tulburărilor de apatit
Ftesvină PC Decongestienant maza!

Pseudoefedrină
Cresterea presiunii sanguina
Figura 6.17
Utilizărite terapeutice ale agoniștilor adrenergici. SNC = sistem nervos central.
6. Agonişti adrenergici
&. Un bărbat în vârstă de 68 ani se prezintă la

departamentul de urgenţă cu insuficiență cardiacă Răspuns corect = B. Dobutamina crește debitul
acută. Pacientul necesită tratament medicamentos cardiac fară a mări semnificativ frecventa cardiacă, o
imediat pentru ameliorarea funcţiei cardiace. Care manifestare a insuficientei cardiace. Deoarece eDiner
din următoarele medicarnente ar aduce cele mai mari fiina poate creste semnificativ frecventa cardiacă,
beneficii? aceasta nu se foloseste de obicei perttu tratamentul
insuficienței cardiace acute. Atât norepinefrina cat
„ Albuterol. şi fenilefrina.au capacitate de stimulare puternică
NB >
Dobutamină. a receptorilor ci. Cresterea consecutivă a presiunii

. Epinefrină. sanguine ar agrava insuficiența cardiacă. Albuterolul,
. Norepinefrină, un aganist selectiv al receptorilor 6, nu ar ameliora
9
Fenilefrină, semnificativ contracțiiitatea ini rii,

m
6.2 Remediile pentru congestia nazală conţin de obicei

unul din următoarele medicamente; Răspuns corect = E. Fenilefrina este unadonisi al
care contractă vasele din mucoasa nazală, reducâna
A. Albuterol. astfel rezistenta căilor aeriene, Norepinefrina și
B. Atropină. epinefrina produc de asemenea vasoconstricție
C. Epinefrină. nazală, dar durata efectului este mult prea mică,
D. Norepinetrină. Albuteratul este un agonist Bo și nu infiueniează
E. Fenilefrină. volumul mucoasei. Atropina, Uh antagonist musca
finic, doar usucă rmucoasa, Fără a-i reduce volumul,
6.3 Care din. următoarele medicamente, când este
administrat intravenos, poate reduce fluxul sanguin
cutanat, creşte fluxul sanguin către musculatura
scheletică şi mări forta și frecvența contraciiei Răspuns corect = A. Epinefrina exogenă stimulează
cardiace? cu-poteață egală receptorii a si B, producând
vasoconstriciie în anumite țesuturi (ex, tegument)
A, Epinefrină,
și vasodilatație în altele (ex. musculatură scheletică).
B. lzoproterenoi.
Eninefrina are și efecte cardiace: crohotrop pozitiv
C. Norepinefrină,
şi inotrop pozitiv. Norepinefrina exogenă produce
D, Fenilefrină.
numai vasoconstriciia si declanseaza bradicariie
E. Terbutalină.
reflexă, deoarece stimulează intens receptorii
adrenergici a. Fenilefrina are efecte sirliare.
6.4 Cercurile de mai jos reprezintă diametrul pupilar
izopraterenolul stimulează receptorii B şi nu produce
pentru acelaşi glob ocular, înainte şi după aplicarea
vasoconstricția cutanată.
topică a medicamentului X:
o O Răspuns corect = D). Fenilefrina este singurul

medicaraahi din listă care induce imidriază,
deoarece stimulează receptorii e. Atât izostomina
Martor Medicament X cât si acetilcalina produc canstricție pupilară.
(standard) Beta blocantele terbutalină și izoprateranoi nu
infiuențează diametrul pupilar,
Care din următoarele este cel mai probabil a fi
medicamentul X?
A. Fizostiamină.
B. Acetilcolină.
C. Terbutalină,
D. Fenilefrină.
E. lzoproterenol.
|, PREZENTARE GENERALĂ
i
adrenergic (numiţi și blocante adrenergice sau agenţi
tici) se leagă la adrenoceptori dar nu declanşează efectele celulara
DoXaZOSIn £ neta
mediate de receptori. Aceste medicamente acționează prin atasare
Fenoxibenzamină |
ilă sau ireversibilă la receptori, prevenind astfel activarea acestora de
Fentolămină
re catecolaminele endogene. La fel ca agoniștii, antagoniști adrenergici
Prazosin
sunt clasificați în funcție de afinitățile lor relative pentru receptorii a şi B din
Tamstilosi
sisternul nervos periferic. Aceste medicamente interferă cu funcţiile sistemului
Terazosin
nervos simpatic. Numeroşi antagoniști adrenergici au roluri importante
Yohimâină
în medicina clinică, în principal pentru tratamentul afecțiunilor sistemului
cardiovascular. |Nată: Antagoniştii care blochează receptorii doparninergici îşi
exercită cele mai importante acțiurii în sistemul nervos central (SNC), motiv Adebutolal 4
pentru care sunt prezentaţi la capitolul respectiv [vezi p. 160] Medicamentele Atenolol
biocante ale receptorilor adrenergici discutate în acest capitol sunt trecute în
revistă în Figura 7.1.
ii. AGENȚI BLOCANȚI o-ADRENERGICI
Medicamentele care blochează adrenoceptorii a. afectează profund presiunea

sanguină, Deoarece controlul simpatic vascular se realizează în mare parte
prin acţiunile agoniste ale receptorilor a-adrenergici, blocarea acestor
receptori reduce tonusul simpatic al vaselor de sânge, scăzând astfel rezistenţa
Penbutoaloi |.
vasculară periferică. Acest efect produce tahicardie reflexă, declansată de
Pindalal
srea presiunii sanguine. Magnitudinea răspunsului depinde de tonusul
ati individual la rnomentul administrării medicamentului. Efectele sunt
mai pronunţate în ortostatisrn decât în clinostatism. De asemenea, răspunsul
esie mai puternic la pacienţii cu hipovolemie. [Notă: Receptorii 8, inclusiv
adrenoceptorii B- cardiaci, nu sunt afeciaii de blocada a] Agenţii blocanţi
nergici, fenoxibenzamină şi fentolamină, au aplicaţii clinice limitate,
Fenoxibenzamină
fenoxibenzamina țten-ox-ee-BEN-za-meen] este neselactivă şi se leagă

covalent atât la receptori a, cât şi la receptori a, (Figura 7.2). Blocada aste B]
ireversibilă și necormpetitivă, iar singurul mecanism de care organismul afectează eliber: :
neurotransmițătorilor,
dispune pentru depăşirea efectului este sinteza unor adrenoceptori noi,
care durează o zi sau mai mult. Ca urmare, acţiunile fenoxibenzaminei
persistă aproxirnativ 24 de ore după o singură administrare. De la momentul
injectării trebuie să treacă câteva ore până ia instalarea blocadei a.
7. Aniagoniști adrenergici
1. Acțiuni:
a. Efecte cardiovasculare: Prin blocarea receptorilor
fenoxibenzamina previne vasoconstricţia periferică realizată
influenţa catecolaminelor endogene. Scăderea rezistenţei peri
Fenoxibenaamină produce tahicardie refiexă. Mai mult, capacii
receptorii inhibitori a presinaptici de la nivelul cordului contribuie la
mărirea debitului cardiac. [Notă: Blocarea acestor receptori conduce
la eliberarea unei cantităţi mai mari de norepinefrină, care stimulează
receptorii B ai cordului şi creşte astfel debitul cardiac.] Ca urmare,
medicamentul este ineficace pentru tratamentul pacienţilor cu
hipertensiune şi nu se mai folosește în acest scop.
Legătura
covalentă b. inversarea efectelor epinefrinei: Toate blocantele a-adrenergice
4
inversează acţiunile de agonist o ale epinefrinei. De exemplu, efectul
Membrana vasoconstrictor al epinefrinei este oprit, însă dilataţia altor paturi
celulei
vasculare (mediată de stimularea receptorilor B) nu este blocată. Ca
efectuare
urmare,în prezenţa fenoxibenzaminei, presiunea sanguină scade după
Adreneceptara
inactivat covalant administrare de epinefrină (Figura 7.3). [Motă: Acţiunile norepinefrinei
nu sunt inversate, dar sunt totuşi diminuate deoarece norepinetrina
nu are activitate semnificativă de f-agonist la nivei vascular]
Figura 7.2 Fenoxibenzamina nu influențează acţiunile izoproterenoluiui, care
Inactivarea covalentă a este numai agonist f (vezi Figura 7.3).
adrenoceptorilor a, de către
fenoxibenzamină.
2. indicaţii terapeutice: Fenoxibenzamina este folosită pentru tratamentul
feocromocitomului, o tumoră care secretă catecolamine şi care are
originea în celule derivate din medulosuprarenală. Înainte de extirparea
chirurgicală a tumorii, pacienţii primesc fenoxibenzamină pentru
prevenirea crizei hipertensive ce poate fi declanșată de manipularea
țesutului tumoral. Medicamentul este util şi pentru tratamentul cronic
al acestor tumori, în specia! când celulele producătoare de catecolamine
sunt distribuite difuz, fiind deci inoperabile. Fenoxibenzamina este uneori
'Blocantele a-adrenergice eficace în tratamentul bolii Raynaud, al degerăturilor şi acrocianozei,
nu influențează acţiunile Hiperreflexia autonomă, care predispune pacienții paraplegici la
"izaproterenolului, care este accidente vasculare, poate fi controlată cu fenoxibenzamină.
3. Efecte adverse: Fenoxibenzamina poate cauza hipotensiune posturală,

congestie nazală, greață şi vomă. De asemenea, inhibă ejacularea, Induce
tahicardie reflexă, mediată de reflexul baroreceptor. Fenoxibenzamina
Prerna-
dicaţia
n ecua este contraindicată la pacienţii cu hipoperfuzie coronariană.
iocani fi biacant
LR Fentolamină
Spre deosebire de fenoxibenzamină, fentolamina [fan-TOLE-a-meen]

produce blocadă competitivă a receptorilor a şi az, Efectul acestui
medicament durează aproximativ 4 ore după o singură administrare. La fel
ca fenoxibenzamina, produce hipotensiune posturală şi inversare a efectelor
aSi i | epinefrinei. Stimularea cardiacă şi tahicardia reflexă induse de fentolamină
"] Blocantele o-adrenergice sunt mediate de reflexul baroreceptor şi de blocarea receptorilor aai nervilor
- inversează efectul
| vasoconstrictor simpatici cardiaci, De asemenea, medicamentul poate decianșa aritmii
1 al epinefrinei, şi durere anginoasă, motiv pentru care fentolamina este contraindicată la
pacienţii cu hipoperfuzie coronariană. Acest agent se uillizează pentru
vratamentul pe termen scurt al feocromocitomului. De asemenea, se
Figura 7.3 administrează local pentru prevenirea necrozei dermice și extravazării
Efectele blocantelor adrenergice cauzate de injectarea norepinefrinei, precum și pentru tratarentul crizei
asupra variațiilor presiunii sanguine
induse de izoproterenol, epinefrină hipertensive declanșate de oprirea bruscă a administrării de clonidină sau de
și norepinefrină. consumul unor alimente care conţin tiramină la pacienţii aflaţi în tratameni
cu inhibitori neselectivi de monoamin-oxidază. În prezent, fentolamina se
rareori pentru tratamentul impotenţei (poate fi injectată în corpii
;Gşi pentru a produce dilatatie a arterelor peniene).
q, Prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin și alfuzosin
sin |PRAY-zoe-sin], terazosin [ter-AY-zoe-sin, doxazosin ldox-AY-zoe-

și tamsulosin |tam-SUE-loh-sin] sunt blocanți seleciivi competitivi ai
ceptorilor a. Spre deosebire de fenoxibenzamină și fentolamină, primele
trei medicamente se folosesc pentru tratamentul hipertensiunii, Tamsulosin
oe-sin] sunt indicaţi peritru tratamentul hipertrofiei
vigne de prostată Inumită şi hiperplazie benignă de prostată, sau HBP).
nolizarea conduce la produși inactivi care sunt excretați în urină, cu
ia metaboliţilor goxazosinului, care ajung în scaun. Dintre aceste
mente, doxazosinul are durata cea rai lungă de acţiune,
iecte cardiovasculare: Toţi aceşii agenţi scad rezistenţa vasculară

seriferică şi reduc presiunea arterială prin relaxarea musculaturii netede
arteriale şi venoase. Tamsulosinul influențează cel mai puţin presiunea
sanguină. Aceste medicamente, spre deosebire da fenoxibenzamină şi
fenitolamină, produc modificări minime ale debitului cardiac, fluxului
sanguin renal şi ratei filtrării glomerulare,
2. Indicaţii terapeutice: Pacienţii cu hipertensiune arterială trataţi cu

oricare din aceste medicamente nu dezvoltă toleranță. Însă prima
doză produce hipotensiune ortostatică marcată (Figura 7.4) care poate
conduce la sincopă (leşin). Această acţiune, numită „efect de primă doză”
poatefi minimizată prin ajustarea dozei iniţiale la o treime sau un sfert din
doza normală şi prin administrarea medicamentului înainte de culcare.
Aceşti agenţi ameliorează profilul lipidic şi metabolismul glucozei la
pacienţii hipertensivi. Prazosinul şi celelalte medicamente se folosesc
pentru tratamentul insuficienței cardiace congestive. Prin dilatarea
Figura 7,4
arterelorşi venelor, aceşti agenţi reduc presarcina şi postsarcina, crescând
Prima doză de blocant al receptorilor
debitul cardiac și diminuând congestia pulmonară. Spre deosebire de a! cauzează hipotensiune ortostatică
f-blocante, nu s-a dovedit că aceste medicamente prelungesc viața care poate conduce la sincopă (leşin),
la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Antagoniștii receptorilor au au
fost folosiți ca alternativă ia tratarnentul chirurgical pentru pacienţi cu
HBP simptomatică (Figura 7.5). Blocarea receptorilor a reduce tonusul
musculaturii netede a colului vezica! şi prostatei, ameliorând fluxul
urinar. Tamsulosin este un inhibitor (relativ selectiv) al receptorilor oa
din musculatura netedă a prostatei. Această selectivitate stă la baza
modificării minime a presiunii sanguine și a utilizării pentru HBP. cu
toate că rareori poate cauza ameţeală (ortostază). [Notă: Finasterida și
dutasterida inhibă 5a-recuctaza, împiedicând conversia testosteronului
Reducerea volumaalui prostatic Nu fa

Tirapul până la efectul maxima 2-4 săptămâni 8-12 luni
Scăderea PSA. Nu Da
Disfuncţie sexuală + Ea)
Efecte hinotanshia +
Medicamente utilizate frecvent Tamsulosin și alfuzosin Finasteridă și dutasteridă
Figura 7.5
Comparaţii
ale tratamentelor pentru hiperplazia benignă de prostată (HBP). PSA = antigen specific prostatic.
în dil
îni dihidrotestosteron. A este medicam
tratamentul HBP la pacienţi selectați, deparec
(rezi p. 329),)
Hipotensiune
ortostatică
3, Efecte adverse: Biocantele o pot cauz a ame
= nazală, cefalee, somnolență și hipotei t
ntr-o măsură rai mică decât în cazul fenoxibenzaminei și fentolam
şti agenţi nu induc tahicardie reflexă cu aceeași intens
a-blocanțele neselective, Asocierea prazosinului cu un diuretic
B-biocant are efect antihipertensiv aditiv, astfel încât doza de prazosin
Tahicardie
trebuie redusă, Din cauza tendinței de a induce retenţie de sodiu (Na”) şi
fluide, prazosinul se asociază frecvent cu un diuret e medicamente
nu afectează funcţia sexuală masculină la fel de mult enoxibenzamina şi
fentolamina. Însă din cauza blocării receptorilor a din duciele ejaculatorii
și afectării contracţiei musculaturii netede, pot inhit atiză
ejaculare retrogradă, Prospectul tomsulosinuiui i j
referitoare la „sindromul irisului flexibil”, o afecţ sul are
vertii
mobilitate foarte mare în cursul intervențiilor chirurgicale oftalmologice.
în Figura 7.6 sunt prezentate unele efecte adverse ale o-blocantelor.
DB. Yohimbină
Yohimbina lyo-HIM-bean] este un blocant competitiv cu selectivitate op,

Disfuncţie Reprezintă o componentă a scoarței arborelui yohimbe și uneori se foloseşte
sexuală
ca stirnulent sexual. [Eficacitatea yohimbinei pentru tratamentul impoteriei
nu a fost niciodată clar demonstrată.] Yohimbina acţionează la nivelul SNC
şi determină astfel creşterea activității simpatice periferice. Biochează direci
receptorii a2 și a fost folosită pentru arneliorarea vasoconstricţiei asociată
Figura 7.6 cu boala Raynaud. Este contraindicată la pacienţi cu afectiuni SNC sau
Ffecte adverse frecvente cardiovasculare, deoarece stimulează atât SNC cât și sistemul cardiovascular.
ale agenţilor blocanţi
a-adrenergici neselecțivi.
iii. AGENȚI BLOCANȚI 6-ADRENERGICI
Femaloi ? TO min
Toate P-blocantele disponibile pentru uz medical sunt antagonişti competitivi.
Beta-bhlocantele neselactive acționează atât la nivelul receptorilor B cât şi a celor >,
Acebutoral
în timp ce antagoniștii Ș cardioseiectivi blochează în principal receptorii 6. |Notă:
Nu există antagoniști B cu utilitate clinică ] Aceste medicamente diferă între ele și
Pindalpi
în ceea ce priveşte activitatea sirnpatornirnetică, efectele SNC, blocada receptorilor
sirmpatici, vasodilataţia şi caracteristicile farrnacocinetice (Figura 7.7). Deși toate
atopiola
8-blocantele scad presiunea sanguină ia pacienţii cu hipertensiune, acestea nu
induc hipotensiune posturală, deoarece adrenoceptorii a rămân funcționali. Ca
Propranalol
urmare, controlul simpatic vascular normal este păstrat. Beta-blocantele suni
eficace și pentru tratamentul anginei, aritmiilor cardiace, infarctului miocardic,
Timalăl insuficienței cardiace congestiva, hipertiroidismului și glaucomului, precum și
pentru profilaxia cefaleei migrenoase. |Notă: Denumirile tuturor B-blocanielor se
Labetalol termină în „-olo!; singurele excepţii fiind jabetalol și carvedilol.]
Camvedilal A, Propranoloi: un antagonist 6 neselactiv

Propranoloi Îproe-PRAN-oh-lole! este un antagonist P-adrenergic
Habivolol
reprezentativ, care blochează cu afinitate egală atât receptorii Bi cât şi
receptorii 62. Este disponibil şi sub formă de preparate cu eliberare susținută,
Nadalai
care se administrează o daţă pe zi,
Figura 7.7 1, Acţiuni:

Timpul de înjurnătăţire prin eliminare a. Cardiovasculare: Propranololui scade debitul cardiac, având efecte
pentru unele f-blocante. inatrop negativ și cronotrop negativ (Figura 7.8). inhibă în mod
«
activitatea nodulului sinoatrial și nodulului atriover al
ardia indusă este cea care limitează de obicei doza de
an meni. E cursul activității fizice sau situaţiilor stresantte,
itei cardiace, Blocarea receatorii lor Bu conduce | a

reducerea debitului
1d
cardiac, travaliului cardiac şi consumului de
oxigen al cordului, aceste efecte fiind utile pentru tratamentul
anginei (vezi p. 222). Beta-blocaniele sunt eficace pentru controlul
Brahe
aritmiilor supravenitri iculare, dar în general nu sunt utile împotriva
Consteiciia
aritmiilor ventriculare (cu exc pa celor induse de efort fizic). La doze
mari, propranololui are efect de stabilizare a [asi membranelor celulelor
i nermn
cardiace, dar acest efect este nesemnificativ dacă e] medicamentul este

administrat în doze terapeutice.
Vasoconstricție periferică: Blocarea receptorilor B previne
pen
vasodilatația mediată de receptorii fi» (vezi Figura 7.8). Reducerea
debitului cardiac conduce la scăderea presiunii sanguine,
Hipotensiunea declanşează vasoconstricţie periferică reflexă, care se
manifestă prin diminuarea fuxului sanguin în circulaţia periferică. La Ri
pacienţii cu hipertensiune, tratamentul pe termen lung cu propranolol CDiStrieție
nerifarică
determină revenirea la normal sau scăderea rezistenţei periferice fefieă
totale. Atât presiunea sistolică cât și cea diastolică scad progresiv.
Pacienţii nu dezvoltă hipotensiune posturală, deoarece receptorii
an-adrenergici care controlează rezistența vasculară nu suni afectaţi.
Led) Bronhoconstricție: Blocarea receptorilor 8» pulmonari la pacienţi

susceptibili produce contracția musculaturii netede bronhiolare (vezi Retentie
Figura 7.8). Aceasta poate precipita crize respiratorii la bolnavii cu CEESCUTĂ
deseori
boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau astm. Ca urmare,
B-blocantele - în special cele nesalective — sunt contraindicate la
pacienţii cu BPOC sau astm.
Propranalai
Retenţie crescută de Na: Scăderea presiunii sanguine reduce Ee
presiunea de perfuzie renală, ceea ce conduce la retenție crescută de Forta de
sodiu şi mărirea volumului plasmatic (vezi Figura 7.8). Uneori, acest contracte
răspuns compensator tinde să mărească presiunea sanguină, Din |
acest motiv, B-blocantele se asociază frecvent cu un diuretic pentru a
|
||
preveni retenţia de Na”.
2 Sc iclereza
Tulburări ale metabolismului glucozai: Blocarea receptorilor f „e detii
conduce la scăderea glicogenolizei şi a secreției de glucagon. Ca cardiace
urmare, la pacienții cu diabet zaharat tip 1 (numit şi diabet insulina- Propranoloi
dependent) care primesc propranolol monitorizarea foarte atentă a
glicemiei este esenţială, deoarece după injectare de insulină poate
apărea hipoglicemie marcată, Beta-blocantele ateriuează şi răspunsul
fiziologic normal la hipoglicemie.
" Acebutolol
Atenoiol
Blocarea actiunii izoproterenoluiui: Toate P-blocantele, inclusiv Metoproioi
propranoloiui, au capacitatea de a bloca acţiunile cardiovasculare ale Nebivoiol
izoproterenolului. Astfel, în prezenţa unui B-blocant, izoproterenolui nu
mai produce stimularea cardiacă tipică sau reducerea caracteristică
a presiunii arte medii și a presiunii diastolice (vezi Figura 7.3). Figura 7,8
INotă: În prezenţa unui B- blocant, epinefrina nu scade presiunea Acţi unile propranoiolului
diastolică și nici nu stimulează cordul, însă acţiunea vasoconstrictoare și ale altor P-blocante.
ua
(mediată de receptori a) nu este afectată, Efectele cardiovasculare ale
norepinefrinei sunt mediate în principal de receptori o, astfel încâţ nu
sunt influențate]
3
jtei
3, Farmacocinetică:
»'opranololul se absoarbe aproape complet după administrare o

deoarece aste foarte lipofil. Este supus efectului de prim pasaj hep
iar numai 25% din doza administrată ajunge în circulaţie. Volumul de
distributie pentru propranololui administrat oral este relativ mare (4 litri /
kg), iar medicamentul îraversează uşor bariera hematoencetalică. Este
metabolizat extensiv, iar majoritatea metaboliţilor sunt excretaţi în ur
Efecte terapeutice:
a. Hipertensiunea: Propranololul nu scade tensiunea arterială la

persoanele cu presiune sanguină normală. La indivizi cu hipertensiune,
medicamentul reduce presiunea sanguină prin mai multe rnecanisrne
de acţiune. Scăderea debitului cardiac este mecanismul principal,
însă la efectele antihipertensive ale propranololului contribuie și
inhibiţia eliberării renale de renină, reducerea rezistenței periferice
totale după tratament îndelungat și diminuarea activării simpatice
centrale (vezi p. 233).
b. Migrenă: Când se utilizează profilactic, propranololul este eficace şi

pentru reducerea numărului de episoade migrenoase (vezi p. 556).
Beta-blocantele sunt foarte utile pentru tratamentul migrenei cronice,
deoarece aceşti agenţi scad incidenţa şi severitatea atacurilor. (Notă:
În cursul unei crize de migrană se administrează sumatriptan, precum
și alte medicamente]
c€. Fipertiroidism: Propranololul şi alte f-blocante sunt utile pentru

atenuarea stimulării simpatice generalizate prezente la pacienții
cu hipertiroidism. În cursul episoadelor acute de hipertiroidisrn
(furtună tiroidiană), B-blocantele pot salva viaţa pacienților deoarece
protejează împotriva aritmiilor cardiace severe,
d. Angină pectorală: Propranololul scade necesarul de oxigen al

miocardului, astfel încât este eficace pentru atenuarea durerii
anginoase din timpul efortului. Ca urmare, este util pentru
tratamentul cronic al pacienţilor cu angină stabilă, dar nu și peniru
controlul episoadelor acute. Medicamentul crește toleranța la
activitate fizică moderată, efectul fiind obiectivat prin ameliorarea
traseelor electrocardiografice. Însă tratamentul cu propranoloi nu
permite desfăşurarea unor activităţi fizice cu intensitate mare (ex,
tenis).
e. infarct miocardic: Propranololul şi alte P-blocante au efect protector

la nivelul miocardului. Astfel, administrarea profilactică de B-blocante
la pacienţi care au suferit un infarct miocardic pare a proteja
împotriva unui alt infarct. În plus, administrarea unui B-blocant
imediat după un infarci miocardic reduce dimensiunile zonei de
infarct şi accelerează recuperarea. Mecanismul aflat la baza acestor
efecte pare a fi blocarea acţiunilor catecolaminelor circulante, care ar
creşte necesarul de oxigen al miocardului deja ischemic. După infarct
miocardic, propranololul. reduce şi incidenţa cazurilor de moarte
subită prin aritrnii cardiace,
4, Ețecte adverse
a. Bronhoconstricţie: Administrarea de propranolol la un pacienti

cu astm se asociază cu risc înalt de deces (Figura 7.9). Contracția
nți B-adrenergici
iată a rnusculaturii netede din peretele bronhiolelor în lică

pătrunderea aerului în plămâni. Au fost raportate cazuri în care
pacienţi cu astm au decedat după ce li s-a administrat din greşeală
acest medicament. Ca urmare, propranololul nu ar trebui niciodată Oboseală
4
folosit pentr tratamentul indivizilor cu BPOC sau astm,
5. Avitmii: Tratamentul cu 6-blocante nu trebuie niciodată oprit brusc,

din cauza riscului de apariţie a unor aritmii cardiace severe. Dozele de
B-blocante trebuie scăzute progresiv, pe parcursul câtorva săptămâni,
Administrarea prelungită de antagoniști P conduce ia creşterea
nivelului de expresie a receptorilor [. La oprirea tratamentului, din Branho
cauza numărului mare de receptori există risc crescut de agravate a constriciie
anginei sau hipertensiunii.
£. Tulburări sexuale: Deoarece funcţiile sexuale la bărbaţi suni mediate

de activare a-adrenergică, B-blocantele nu afectează procesul normal
de ejaculare sau funciionarea sfincterului intern al vezicii urinare. Pe
de altă parie, unii bărbaţi se plâng de disfuncţie sexuală. Explicaţia Disfuncţie
nu este ciară, dar mecanismul pare a fi independent de blocarea sexuală
receptorilor f,
d. Tulburări metabolice: Blocarea receptorilor P determină scăderea

glicogenoiizei şi a secreției de glucagon. Postul alimentar poate
conduce la hipoglicemie. În plus, f-blocantele împiedică efectele
de contrareglare ale catecolaminelor în cursul episoadelor de Aritmnii (după
hipoglicemie. intensitatea simptomelor induse de hipoglicernie, oprire bruscă
a tratamentului)
cum ar fi tremor, tahicardie şi nervozitate, este atenuată. [Motţă:
Beta-blocantele cardioselective sunt preferabile pentru tratarnentul
pacienților cu astm care folosesc insulină (vezi antagoniști Bu-
selectivi).] Unul din principalele roluri ale receptorilor f este Figura 7.8
mobilizarea moleculelor cu valoare energetică, cum sunt acizii graşi Efecte adverse observate frecvent
liberi. (Notă: Sunt activate lipazele din adipacite, iar sub acţiunea la indivizi tratați cu propranoloi.
lor sunt eliberaţi acizi grași liberi din trigliceride] La pacienţii care
primesc f-blocante neselective sa observă creșterea lipoprotainelor
cu densitate joasă (colesterol „rău”), creşterea trigliceridelor şi
scăderea lipoproteinelor cu densitate înaltă (colesterol „bun”). Pe
de altă parte, profilul lipidelor serice ia pacienţii cu dislipidemie se
ameliorează după tratament cu antagoniști B-selectivi, cum ar fi
metoproloi,
e. Efecte SNC: Propranololul

are nurneroase efecte la nivelul SNC, cum ar
fi depresie, amețeală, letargie, oboseală, slăbiciune, tulburări vizuale,
halucinaţii, pierderi ale memoriei pe termen scurt, instabilitate
emoțională, visuri realiste (inclusiv coşmaruri), scăderea performanţei
şi depresie manifestată prin insomnie.
£. interacțiuni medicamentoase: Medicamentele care interferă cu (sau

inhibă) metabolismul propranololului, cum ar fi cimetidină, fuoxetină,
paroxetină şi ritonavir, pot potența efectele antihipertensive ale
acestuia. În mod invers, efectele medicamentului pot fi reduse
de agenţi zare îi stimulează sau îi induc metabolizarea, cum ar fi
barbiturice, fenitoină și rifampicină.
8. Timolo! și nadoiol: antagoniști A neselectivi
Timololui [TIM-o-lole] şi nadololul [NAH-doh-lole] blochează de asemenea

adrenoceptorii Bi şi B-, având potenţă mai mare decât propranololul.
Nadololui are durată de acţiune foarte lungă (vezi Figura 7.7). Timololui
94 7. Antagonisti
dj adrenergici
Antagonisti G-adrenergici | Betaxolbi, carteolal, levobunolol, | Scăderea broduețiai iritatie oculară: contraindicati la pacienti
ladministrare topică) metipranioloi, timoloi de umoarea apoasă cu astm, boală obstructiva a câlar
respiratorii, bradicardie, sau insuficiență
cardiacă congastivă,
Agonişti o-adrenergici Apraclonidină, brimonidină Scăderea producţiei Înroşirea achilor și iritaţie oculară, reacţii
(administrare topică) de umoarea apoasă şi alergica, stare generală modificată, cefalee,
creşterea fluxului
umorii apoase
Agonisti colinergici Piocarpină, carbacol Cresteraa efuxului Durare ă ală, ag

(administrare tonică) umori! apoase nioplei, scăderea acultății vizuale.
Analogi de Latanoprost, travoprost, Creşterea efiuxului Înroşirea ochilor şi iritaţie oculară,

prostaglandine bimatoprost umerii apoase accentuarea pigmentării irisului,
(administrare topică) cresterea excesivă a genelor,
inhibitori de anhidrază Dorzolamidă şi brinzolamidă $cădarea productiei ;-"Miopie tranzitarie, greață, diaree, diminuarea
carhonică administrare | (topici, acetazolamită ] die umoare apoasă apetitului şi pierderea sensibilității gustativa,
topică și sistemică: și metazolamidă loral) itiază renală imedicamentele orale),
Figura 7.10
Clase de medicamente folosite pentru tratamentul glaucomului.
reduce producţia oculară de umoare apoasă. Se folosește topic pentru

tratamentul glaucomului cronic cu unghi deschis şi ocazional pentru
tratamentul sistemic al hipertensiunii,
1. Tratamentul glaucomului: Beta-blocantele, cum sunt formele cu

aplicare topică de timoloi, betaxoloi, sau carteoloi, suni eficace pentru
scăderea presiunii intraoculare la pacienţii cu giaucom, Efectul apare
prin reducerea producţiei de umoare apoasă la nivelul corpului ciliar.
La multi pacienţi cu glaucom, aceste medicamente s-au dovedit eficace
pentru controlul bolii timp de mulţi ani. Spre deosebire de ageniii
colinergici, ele nu afectează capacitatea de focalizare pentru vedere
de aproape și nici nu modifică diametrul pupilar. Efectul apare la
aproximativ 30 de minute după administrarea locală și durează 12-24
ore. Însă pentru episoadeie acute de glaucom medicamentul de elecție
este pilocarpina. Beta-blocantele se utilizează numai ca tratament
cronic. Alţi agenţi folositi în tratamentul glaucomului sunt trecuţi în
revistă în Figura 7.10.
€. Acebutolol, atenoloi, metoproloi, bisoprolol, betaxoloi, nebivolo! şi

esmolo!: antagoniști selectivi ai receptorilor P1
Medicamentele care blochează preferenţial receptorii fi au fost dezvoltate
pentru eliminarea bronhoconstricţiei nedorite (efect f-) produse de
propranolol la pacienţii cu astm, Beta-blocantele cardioselective, cur
sunt acebutoloi [a-se-BYOO-toe-iole], atenolol [a-TEN-oh-lole] şi metoprolol
Ilme-TOE-proe-lole], antagonizează receptorii 6, la doze de 50-100 ori
mai mici decât cele necesare pentru blocarea receptorilor B2. Ca urmare,
cardioselectivitatea este maxirnă la doze mici şi se pierde la doze mari. |Notă:
Acebutolol are şi efect agonist de intensitate redusă]
1. Acţiuni: Aceste medicamente scad presiunea sanguină la pacienții

hipertensivi şi cresc toleranța la efort la pacienţii cu angină pectorală
„ Esmoloi |EZ-
ura 7.7), din cauz abolizării unei legături esteri
numai intravenos atunci când este necesar în curs
Uigicaale sau procedurilor diag inostiice (ex. cistoscopie
anolo!, blocanţii cardios i infuentea
nonară, rezisi 3 şi metaboiisrru
bohidraţilar, tratați cu aceșţi
agenți trebuie
ente au efect1 redus
terapiei |Bla a Antagonişti

ta. arapranolali
pa
LED PindoloişiEi acebutoloi: antagoni
Epinatrină
+ Cardiovasculare: Acebutolol (antagonist fi-selectiv) și pindolol

(B-blocant neselectiv) [PIN-doe-lolee! nu sunt antagonişti puri, În
schimb, au capacitatea dea stimula în mică măsură atât receptorii
B- cât și receptorii Ba (Fie ra 7.11) și se spune că posedă activitate
simpatomimetică intrins A5I), Aceşti agonişti parțiali stimulează
receptorii B la care sunt atașați, dar împiedică acţiunea stimulatoare
a catecolarninelor endogene epinefrină şi norepinefrină, care au
potență mai mare, Datoriţă acestor ini opuse ei au influență mul
SI
mai mică asupra frecvenței c ului ccardi iac, comparativ
Agoniști parțiali
=
cu f-blocaniele fără ASI,
fax, pindalui si dcabuloiai!
b. Efecte metabolice reduse: Blocan cu A5! minimizează tulburările

metabolismului lipidic și de tabel ismulu carbohidrațilo
observate în cazul ce lorlalte B-blocante. De exemplu, aceşti ageri
i
nu reduc niveliul plasmatic ie HDL,
izare pentru tratamentul Mperensiunii Reta-blocantele cu
FE
ENEA
sunt eficace la pacienții hipertensivi cu bradicardie moderată,
deoarece scăderea frecvenței cardiace este mai putin amplă cu aceste
medicamente, Deea și pindololui afectează metabolismul
carbohidraților mai puţin decât prapranoloiul, motiv pentru care aceşti
agenți sunt foarte « în tratamentul pacienţilor cu diabet. [Motă:
Deoarece sint agoniste parțiale, B-blocaniele cu ASI nu se folosesc
medicamente anitiaritmice.] În Figura 7.12 sunt prezentate unele din
indicaţii erapeutice ale B- biocantelor,
E. Labetaloi şi carvediloi: antagoniști ai adrenoceptorilor a şi fi

1. Acțiuni: Labetalolul [lah- “1-a-lole] și carvediiolul ICAR-ve-dil-ol] sunt
f-blocante care inhibă concomitent și receptorii a, producând as
vasodilataţie periferică şi scăderea presiunii sanguine, Aceşti agenţi
contraste cu celelalte fi-blocante care produc vasoconstricție
periferică, motiv pentru care sunt utili în tratamentul pacienților
hipertensivi la care creşte : vasculare periferice este
pa
indezirabilă. Nu modifică nivelul lipidelor serice și nici glicemia. În plus,
carvediiolul reduce peroxidarea lipidelor și previne îngros
| Hipertensiune vasculari, efecte benefice la pacienții cu insuficienţă c
| Propranololul, meroprololui și alte
| B-blocante reduc debitui cardiac
| si secreția da renină, 2. Utilizare pentru tratamentul hipertensiunii și al insuficientei
| .
cardiace: iabetalolul este util pentru tratamentul pacienţilor
Glaucom
hipertensivi vârstnici sau de rasă neagră, la care cresterea razi Senei
Timololui şi alte P-blocante
scad secreția de umoare vasculare periferice este indezirabilă, [Notă: În general, tensiunea
apoasă arterială la pacienţii hipertensivi de rasă neagră nu este bine controlată
de f-biocante.] Labetalolul poatefi folosit ca alternativă la metildopa
[ Migrenă pentru tratamentul hipertensiunii induse de sarcină, Medicamentul se
Propranololul are
efeat profilactic. administrează şi intravenos pentru tratamentul urgenţelor hipertensive,
denarece poate scădea rapid presiunea sanguină (vezi p. 240). Blocare
rapidă a receptorilor 6 poate induce sau agrava insuficiența cardiacă
congestivă, Însă studii clinice ample au arătat că tratamentul cu carvedilai
precum şi cu metoprolol sau popa) la pacienţii cu insuficiență
cardiacă cronică stabilă aduce beneficii clinice. De asemenea, s-a dovedit
că aceşti agenţi scad rnortalitatea și umar de spitalizări în această
Die
populaţie. Carvedilolui este utilizat şi pentru , preveni irea mortalității
cardiovasculare la pacienţii cu insuficienţă Dra că
3. Efecte adverse: Blocarea receptorilor o, se asociază cu hipotensiune

ortostatică și amețeală. În Figura 7.13 sunt prezentate pe scuri acţiunile
specifice la nivelul receptorilor şi indicaţiile antagoniştilor P-adreneroici.
IV. MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ ELIBERAREA SAU

RECAPTAREA NEUROTRANSMIȚĂTORILOR
După cum este menţionat la p. 127, anumiţi agonişti (ex. amfetaminăşi tiramină)
nu acţionează direct la nivelul adrenoceptorilor. În schimb, ei îşi exercită efectele
asupra neuronilor adrenergici în mod" indirect, prin stimularea eliberării de
neurotransmiţători din veziculele de stocare, În mod similar, unii agenţi acționează
asupra neuronilor adrenergici prin blocarea eliberării de neurotransmiţător sau
Tireotoxicoză
a recaptării neurotransmițătorului în terminaţiile adrenergice. Însă datorită
Propranololul reduce
frecventa cardiacă apariţiei unor medicamente mai noi şi mai eficace, având mai puţin efecte
şi riscul de aritmnii, secundare, aceşti agenţi sunt rareori folosiţi în scop terapeutic. Ei sunt discutaţi
în acest capitol datorită mecanismelor particulare de acțiune şi importanței lor
istorice
Profilaxia aritmiilor A. Rezerpină

după infarct miocardic
Propranolalul şi metoprololul reduc Rezerpina |re-SER-peen], un alcaloid vegetal,blochează la nivelul tuturor
debitul cardiac şi secreția de renină. țesuturilor transportul dependent de Mg?*/adenozin-rifosfat al aminelor
biogene, norepinefrinei, dopaminei și serotoninei din citoplasmă în
Tahicardii supraventriculare
veziculele de stocare ale nervilor adrenergici. Efectul fina! este depleția
Propranoloiul şi esmololul scad
viteza de conducere AV, de amine biogene. Activitatea simpatică generală este redusă din cauza
scăderii eliberării de norepinefrină. Medicarnentul are debut lent al acţi iunii,
Angină pectarală
durată lungă de acţiune şi efecie care persistă timp de mai miultezile după
Propranoiolul, nadololul şi alte
B-biocante scad frecvenţa cardiacă oprirea administrării.
şi forța de contractie a miocardului
5. fauanetidină
Guanetidina |lgwahn-ETH-i-deen) blochează eliberarea norepinetrinei

Figura 7,12
stocate şi dislocă norepinefrina din veziculele de stocare (determinând
Aplicaţii clinice ale B-blocantelar,
AV = atrioventricular. astfel creșterea tranzitorie a presiunii sanguine). Consecința este. scăderea
progresivă a cantităţii de norepinefrină din terminatiile nervoase, cu excepția
celor din SNC. Guanetidina cauzează frecvent hipotensiune oriostatică ş i
interferă cu funcțiile sexuale masculine. Depleţia de norepinefrină creează
Propranolal Hipelteneiune
Miarană
fiioerticoldisn
Analia bectarală
nfares io arebie
Hipertensiunea
Giaucomn; hipertensiunea
Acebutolol!
Atenoloi B Hipertensiune
Esmolol
Metopraloi
febivatal Bi NOA Hinertenilune
Pindolol! Bi, Ba Hipertensiune
Carvedilol ăi fi Ba Hinertensiunia
iebetalal ineuficianită cardiacă coaestiui
Figura 7.13
Antagoniştilor B-adrenergici. NO = oxid nitric. 1Acebutolol și pindolol sunt agonişti parţiali.
sensibilitate extremă la acţiunile acestui neurornediator, care la pacienții cu

feocromocitorn se manifestă prin crize hipertensive.
C. Cocaină
Cocaina |KOE-kane| este un drog larg disponibil şi asociat cu risc înalt de

dependenţă. Mecanismul de acţiune principal care stă la baza efectelor
centrale şi periferice ale cocainei este blocarea recaptării monoaminalor
(norepinefrină, serotonină şi dopamină) în terminaţiile presinaptice din care
au fost eliberaţi aceşti neurotransmiţători (Figura 10.6), Această blocadă aste
cauzată de atașarea cocainei ia transportorii monoarminergici care realizează
recaptarea și astfel sunt potențate şi prelungite acţiunile centrate şi periferice
ale acestor monoamine, Prelungirea efectelor dopaminergice din sistemul
limbic (centrul plăcerii) este cea care determină euforia intensă indusă
inițiaj de cocaină. Administrarea cronică de cocaină epuizează rezervele de
dopamină şi conduce la depresie. Este declanșat astfel un cerc vicios în care
individul manifestă dorinţă imperioasă de a lua cocaină pentru combaterea
ternporară a depresiei severe, Vezi p. 126 pentru o discuţie mai detaliată
despre acţiunile cocainei.
ti adrenergici
Alegeţi UNICUL răspuns
ră corect.
Graficele de mai jos iiustrează variațiile presiunii

sanguine cauzate de administrarea intravenoasă Răspuns corect=
a _epinefinei înainte şi d pă administrarea presiunea sistolică cât și ,
medicamentului X. deoarece epinefrina dilată anumite paturi vasculare
și produce constricție la nivelul altora; cresterea
presiunii diastolice aste mai putin pronun ari
Fără Presiunea pulsului creste marcat: Un a-bBla iii alta
tratament | aste prazosinul, previne vasoconstr rea Dar iferică
| (contro)) i|
EI $ ai | med reaalizară,ă de cpinețin nă șiși lasă fărăo
= NY menstului x
3
a
25120 ÎS 97 pa
iii,
i
Dara i
Consecinţ ia esta scaderea marcată a presiunii diasto-
E /
ER: lice, cupiată cu qresterea.usoară a presiunii sistolice
ri
din cauza mării debitului cardiac. Acest fenomen
Pre
este numit, inversarea efectelor epinefrinai” şi este

catacteristic pentru efectele a-blocantelor asupra
acţiunilor cardiovasculare ale epinefrinei, Niciunul
din ceilalți agenţi nu are activitate o-blocantă, deci
nu poate produce această interacțiune,
Care din următorii agenţi este cel mai probabil
medicamentul X?
. Atropi
mons»
Feni
„ Fizostigmină
. Prazosin,
Propranolol.
7.2 lin bărbat în vârstă de 38 ani a început recent să Răspuns corect= B, Atenololul este un antagonist
primească monoterapie pentru hipertensiune ușoară. 6; si s-a dovedit eficace pentru scăderea
La cel mai recent control medical acuză oboseală şi presiunii sanduine la pacienţi cu hipertensiune,
incapacitatea de a juca trei seturi de tenis. Cu care Ffectele secundare ale B-blocantelor includ
din următoarele medicamente este cel mai probabil oboseală îi scăderea tolerantei la efort fizic,
tratat pacientul pentru hipertensiune? Albuterolul și efedrina nu sunt medicamente
îlbuterol,
m pi Fentolarnina și prazosinul sunt
„ Atenoiol.
agenţi antihipertensivi, dar efectele secundare ale
„ Efedrină,
&-blocantelor nu includ aceste simptare.
„ Fentolarină,
Prazosin
in bărbat astmatic în vârstă de 60 ani se prezintă Răspuns:corect: = A. Doxazosinul este un biocant

ia
pentru un control și acuză dificultăţi la „inceputul competitiv al receptorilor. e și scade presiunea

urinării”. Examinarea fizică arată că individul are satguină. în plus, blochează receptorii a dela nivelul
tensiunea arterială 160/7100 mmHg şi uşoară frusculaturii netede'a colului vezica! și prostatei,
hipertrofie de prostată. Care din următoarele ameliorând-asttel Rusul urinar. abetalelulși
medicame ar fi util pentru tratarnentul acestor propranolalul; deși sunt eficace pentru tratamentul
două afecţiuni? hipertensiunii, sunt contraindicate la pacienții. cu
astra si nu ar.ameliora fluxul urinar: Fentolarnina
A, Doxazosin,
are prea multe efecte adverse pentrua fi folosită
B. Labetalol.
ca agent antihipertensiv, Jzobroterenalul este.un
î.. Fentolamină,
aganist..si nu se utilizează ca antihipertensiv, uar
D. Propranolol.
afecta funcția urinară.
E. lzoproterenol, Li
Majoritatea medicamentelor cu acţiune asupra sistemului nervos central Amantădină
(SNC) își exercită efectele prin interferență cu o anumită etapă a procesului Apamorină Apoi
de neurotransmisie. Unele din aceste medicamente acţionează presinaptic Benzirapină
infiveniând producția, stocarea, eliberarea, sau terminarea acţiunii Binerideni
neurotransmiţătorilor. Alţi agenţi activează sau blochează receptorii Bromocripiină p,
postsinaptici. În acest capitol este realizată o prezentare generală a SNC, Carbicona O
focalizată îndeosebi asupra neurotransmiţătorilor implicaţi în acţiunile Entacanonă o
medicamentelor cu acţiune centrală utile în practica clinică. Aceste concepte Levozonalw/Caibidana)
sunt utile pentru înţelegerea etiologiei și tratamentelor afecțiunilor PARCDA,
neurodegenerative care răspund la terapie medicamentoasă: boala Parkinson, Prociciiciai SA ApE x
boala Alzheimer, scleroza multiplă (SMI) şi scleroza laterală amiotrofică (SLA) Procycildlae
(Figura 8.1). Racagilină
Hopinirol hei
II. NEUROTRANSMISIA ÎN SNC Rofigotiaă
selegiină IDeprenii) Eul
Din multe puncte de vedere, mecanismele fundamentale de funcţionare a TOlcapOnă TAR
neuronilor din SNC sunt similare cu cele valabile pentru neuronii din sistemul
nervos autonom (descrise în Capitolul 3). De exempiu, transmiterea de
informații atât în SNC cât și în periferie implică eliberarea de neurotransmiţători
care difuzează prin spaţiul sinaplic și se leagă dle receptori specifici prezenţi pe Donepezil Apic.
neuronii postsinaptici.În ambele sisteme, recunoaşterea neurotransmiţătorilor Gala tOmină RAZADINE
de către receptorii membranari ai neuronilor postsinaptici declanşează Memnatină MAMENDA
modificări intracelulare, Însă între neuronii sisternului nervos autonora Rivastiamină
periferic și neuronii SNC există raulte diferenţe majore, Circuitele din SNC ÎDErInA COGHEY
sunt mult mai complexe decât cele ale sistemului nervos autonom, iar
numărul de sinapse este mult mai mate. Spre deosebire de sistemul nervos
Figura 8.1]
autonom periferic, SNC conţine rețele puternice de neuroni inhibitori care au
Medicamente utilizate în tratamentul
activitate constantă și modulează intensitatea transmisiei neuronale, În plus, bolii Parkinson, bolii Alzheimer,
sclerozei multiple şi sclerozei laterale
50) neurotransmiţători diferiţi. Prin contrast, sistemul nervos autonom amiotrofice. (figura continuă pe pagina
utilizează doar doi neurotransmiţători primari, acetilcolină și norepinefrină. următoare),
8. Boli nevrodegenerative
MEDICAMENTE U : RZA INI. POTENTIALE SINAPTICE

MULTIPLA
Azătioprină 24553, MURA În SNC, receptorii de la majoritatea sinapselor sunt cuplați cu canale ionice. As
ticlofosfamidă CONAN atașarea unui neurotransrnițător la receptorii membranei postsinaptice pre
Dalfompridină aiba deschiderea rapidă, însă tranzitorie, a unor canale ionice. Canalele deschise permit
Dexametazenă 2acADRON..D deplasarea unor ioni specifici din interiorul şi din exteriorul celulelor în sensul
Fingolimod cina gradientului lor de concentraţie, Variaţiile compoziţiei ionice a compartimentelor
Glătiramer COPA ONE delimitate de membranele neuronale, dependente de ionii specifici care se
interferon pia a mobilizează și de direcţia deplasării acestora, modifică potenţialul neuronilor
interferon Plba postsinaptici si determină depolarizarea sau hiperpolarizarea membranelor
Mitoxantrană no postsinaptice.
Natalizumab saga
Prednisoh DELTASONE A. Căi activatoare
În funcţie de efectul lor, neurotransmiţătorii pot fi excitatori sau inhibitori.

Riluzol aiurea Stimularea neuronilor excitatori produce deplasări ionice care conduc la
depolarizarea membranei postsinaptice, Aceste potenţiale postsinaptice
Figura 8.1 (continuare) excitatorii (PPSE) suni generata prin următorul lanţ de evenimente: 1)
Medicamente utilizate în tratamentul Stimularea unui neuron excitator induce eliberarea unor molecule de
bolii Parkinson, bolii Alzheimer,
neurotransmiţător (ex. glutamat sau acetilcolină) care se leagă la receptori
sclerozei multiple şi sclerozei laterale
amiotrofice. de pe membrana postsinaptică. Consecința este creşterea tranzitorie
a permeabilităţii pentru ioni de sodiu (Na”); 2) Influxul de Na produce
depolarizare uşoară, sau PPSE, care deplasează potenţialul postsinaptic către
Receptor liber pragul de autopropagare; 3) Dacă numărul neuronilor excitatori activaţi
(fără agonist) creşte, este eliberată o cantitate mai mare de neurotransmiţător excitator.
Receptorul liber este inactiv, iar canalul Sumarea PPSE conduce în final la depoiarizarea celulei postsinaptice dincolo
de sodiu cu care este cuplat este închis, de valoarea prag, cu apariția unui potenţial de acţiune de tip,totul sau nimic”.
Notă: Generarea unui impuls nervos este în general consecinţa activării
receptorilor sinaptici sub acţiunea a mii de molecule de neurotransmiţător
excitator, eliberate din multe fibre nervoase.] Un exemplu de cale activatoare
este ilustrat în Figura 8.2.
E EDEGE pentru 8, Căi inhibitorii

acetileplină. Canal de sodiu
. închis Stimularea neuronilor inhibitori produce deplasări ionice care conduc la
hiperpolarizarea membranei postsinaptice. Aceste potenţiale postsinaptice
Atașarea la receptor inhibitoare (PPS) sunt generate prin următorul lanţ de evenimente: 1)
a neurotransmiţătorului Stimularea neuronilor inhibitori conduce la eliberarea unor molecule de
excitator neurotransmiţători [ex. acid y-aminobutiric (GABA) sau glicină] care se leagă
i Legarea acetiicolinei determină la receptori prezenți pe membrana postsinaptică. Consecința este creşterea
deschiderea canalului pentru ioni
de sodiu tranzitorie a permeabilițății pentru ioni de potasiu (K?) sau clor (Cl); 2)
influxui de Cf şi efluxul de K* determină hiperpolarizare ușoară, sau PPSI,
care îndepărtează potenţialul postsinaptic de pragul de autopropagare.
Acest efect scade probabilitatea de generare a unui potențial de acţiune, Un
exemplu de cale inhibitoare este ilustrat în Figura 8.3.
pie pentru C. Efectele combinate ale PPSE şi PPSI

acaticolină
Nat a Majoritatea neuronilor din SNC primesc atât impulsuri care produc PPSE câi
şi impulsuri care produc PPSI. Astfel, mai multe tipuri de neurotransmiţători
Pătrunderea Na* depolarizează celula pot acţiona la nivelul aceluiaşi neuron, fiecare legându-se la receptorii
şi creşte eucitabilitatea neuronală
săi specifici. Efectul final este rezultatul sumării acţiunilor individuale ale
diferiților neurotransmiţători asupra neuronului, Neurotransmiţătorii ni
Figura 8.2 sunt distribuiţi uniform în SNC, ci sunt localizaţi la nivelul unor grupuri
Ataşarea neurotransmiţătorului specifice de neuroni, ai căror axoni fac sinapsă cu regiunii cerebrale specifice,
excitator acetiicolină produce Ca urmare, multe tracturi neuronale par a fi codificate chimic, ceea ce oferă
depolarizaraa neuronului. mai multe oportunităţi pentru modularea selectivă a activităţii anumitor căi
neuronale.
ală a bolii Parkinison
Receptor liber
rodegenerative ale SNC includ boala Parkinson, boala Alzheimer, SM și (fără agonist)
fecțiuni devastatoare se caracterizează prin distrugerea progresivă
lin anumite regiuni cerebrale, ceea ce conduce la tulburări
tip motor şi/sau cognitiv. De exemplu, boala Alzheimer aste | heceptorul liber este inactiu,
pierderea neuronilor colinesa din nucleul bazal Maynert,în | iar canalul da clor cu care
este cupiat esta înci
bc sar este asociată cu distrugerea neuronilor “opaminerale
ubstanța neagră, Cea mai prevalentă dinar aceste afecțiuni este boala
estimatăa fi afectat aproximativ 4 mi ioioane de oameni în anul 2000,
ptat ca numărul de cazuri să devină mai mare pe măsură ce proporția
ilor vârstnici în populaţie va creşte.
V, PREZENTARE GENERALĂ A BOLII PARKINSON

Parkin mul este o afecțiune neurologică progresivă cu implicare musculară
ca racterizată prin tremor, rigiditate musculară, poale ninezie (lentoare la
a âşurarea mişcărilor voluntare) şi anomalii ale posturii mersului,
a cazurilor sunt întâlni persoane cu vârsta peste 65 ani, În această
populație incidenţa bolii find de aproximativ 1%,
A. Etiologie
La majoritatea pacienţilor, cauza bolii Parkinson este necunoscută. Afect tiunea Ataşarea la receptor
se corelează cu distrugerea neuronilor dopaminergici din substanța neagră a neurotransmițătorului
și diminuarea consecutivă a efectelor dopaminergice la nivelul corpului striat inhibitor
(porțiunea din sistemul ganglionilor bazali implicată în controlul activităților
motorii). Pierderea neuronilor dopaminergici din substanţa neagră se poate 1 Legarea GABA determin
evidenția prin diminuarea captării precursorilor dopaminergici în această deschiderea canalului
pentru ioni de clor.
regiune, care poate fi vizualizată folosind tomografie cu ernisie de pozitroni
şi analogul dopaminergic fluorodopa (Figura 8.4). Factorii genetici nu au
rol dominant în etiologia bolii Parkinson, cu toate că aceştia pot exercita o
oarecare influenţă asupra susceptibilității individuale la această afecțiune.
Pare din ce în ce mai probabil că la pierderea neuronilor dopaminergici
contribuie un factor de mediu încă neidentificat. i
Î. Substanţa neagră: Substanţa neagră, o componentă a sistemului

extrapiramidal, este originea neuronilor dopaminergici (colorați cu
roşu în Figura 8.5) ai căror axoni se termină în neostriat. Fiecare neuron
dopaminergic stabileşte mii de conexiuni sinaptice cu neostriatul,
rmodulând astiei activitatea unui număr mare de celule. Aceste proiecții Pătrunderea CI
hiperpolarizează celula
dopaminergice din substanţa neagră se descarcă tonic şi nu ca răspuns şi o face mai dificii de
la activităţi musculare specifice sau aferențe senzoriale. Ca urmare, depolarizat, reducând astfel
citabilitatea neuronală.
sistemul dopaminergic funcționează în mod continuu, susținând mai
degrabă activitatea motorie fără a participa la desfășurarea propriu-zisă
a mișcărilor. Figura 8.3
Ataşarea neurotransmițătorului
Neostriatui: În mod normal, reostriatul este conectat cu substanta inhibitor acid y-aminobultiric
ho
neagră prin neuroni (colorați cu portocaliu în Figura 8.5) ale căror produce hiperpolarizarea neuror
terminaţii din substanța neagră secretă neurotransmiţătorul inhibitor
GABA. La En lor, celulele din substanţa neagră (colorate cu roşu în
Figura 8.5) trimit inapoi către neostriat axoni ale căror terra inaţii secretă
neurotransrrmițătorul inhibitor dopamină. Acest circuit de inhibiție
reciprocă diminuă într-o oarecare măsură activitatea celor două regiuni
cerebrale. La pacienţii cu boală Parkinson, distrugerea celulelor din
substanța “neagră conduce la degenerarea terminaţiilor nervoase
care secretă dopamină în neostriat. Ca urmare, influenţa modulatoare
inhibitoare a dopaminei asupra neuronilor colinergici din neostriat este
diminuată sernnificativ, astfel încât neuronii stimulatori p
(absolut sau relativ) de acatilcolină (reprezentat prin cul
Nivel inalt
de FDOPA Figura 8,5), Este declanșată astfel o succesiune de erori de semnaliz
care conduce la pierderea controlului asupra activității musculare.
3, Parkinsonismul secundar: Rareori, simptome ale bolii Parkinson apar

după encefalită virală sau producerea a multiple leziuni vasculare de
mici dimensiuni. Medicamente precum fenotiazine sau haloperidoi, al
” Nivel scăzut căror efect farmacologic major este blocarea receptorilor dopaminergici
de FDOPA cerebrali, poi de asemenea produce simptome parkinsoniene. Aceşti
agenţi nu ar trebuii folosiţi la pacienţii cu boală Parkinson,
Normal
Nivel înalt 5. Strategie terapeutică

de FDOPA
În afara numeroșilor neuroni dopaminergici inhibitori, neostriatul este
de asemenea bogat în neuroni colinergici excitatori care se opun actiunii
doparminei (vezi Figura 8.5), Multe dintre simptoraele parkinsonismului
reflectă un dezechilibru între neuronii colinergici excitatori şi numarul
mult diminuat de neuroni dopaminergici inhibitori. Scopul terapiei
este restaurarea nivelului adecvat de dopamină în ganglionii bazali şi
Nivel scazut
de FDOPA antagonizarea efectului excitator al neuronilor colinergici, restabilind astiel
echilibrul corect dopamină/acetiicolină. Deoarece tratamentul pe termen
„Boală Parkinson lung cu levodopa este limitat de fluctuațiile răspunsurilor terapeutice, au
fost create strategii penitru menţinerea nivelurilor de dopamină din SNC la
Figura 8.4 valori cât mai constante,
Tomografie cu emisie de pozitroni
(PET) cerebrală, care ilustrează VI. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL BOLII
diferenţa între nivelurile
de fluorodopa (FDOPA) la pacienţi PARKINSON
cu şi fără boală Parkinson.
Medicamentele disponibile în prezent oferă ameliorarea temporară a
simptorrielor, dar nu opresc şi nici nu inversează degeneratea neuronală cauzată
de boală.
Pierderea efectului inhibitor al
dopaminei conduca la producţie
| crescută de acetilcolină, care A. Levodopa şi carbidopa
declanșează un lanţ de
semnalizări anormale ce Levodopa |lee-voe-DOE-pa] este un precursor metabolic al! doparminei (Figura
determină afectarea mobilității, 3.6). Acesta restaurează neurotransmisia dopaminergică în corpul striat prin
Conexiuni cu muschii prin creşterea sintezei de dopamină în neuronii viabili din substanța neagra. La
internetul costel onmtor pacienţii cu boală incipientă, numărul neuronilor dopaminergici reziduali
i rmăduval spinarii
din substanţa neagră (în mod tipic aproximativ 20% din valoarea normală)
este adecvat pentru conversia levodopa în dopamină. Astfel, la pacienţi
diagnosticaţi recent, răspunsul terapeutic la levodopa este consistent şi se
întâmplă rareori ca efectul medicamentului să dispară între doze succesive.
Din păcate, odată cu trecerea timpului, numărul neuronilor scade şi rămân
tot mai puţine celule capabile de a prelua levodopa administrată exogen și
de a o converti la dopamină pentru stocare şi eliberare ulterioară, Ca urmare,
apar fluctuații ale controlului motor. Ameliorarea oferită de levodopa este
nuraai simptomatică și persistă doar atât timp cât medicamentul esia
SUBSTANŢĂ prezent în organism. Efectele centrale ale levodapa pot fi amplificate marcat
NEAGRA,
prin coadministrare de carbidopa [kar-bi-DOE-pa], un inhibitor de dopa-
decarboxilază care nu traversează bariera hematoencefalică.
Moartea celulară conduce la scăderea
aliberării de dopamină în neostriat.
1. Mecanism de acţiune:
Figura 8.5 a. Levodopa: Deoarece parkinsonismul este consecința deficitului
Rolul substanţai negre în boala de dopamină în regiuni cerebrale specifice, s-au făcut Încercări de
Parkinson. DA = dopamină; restabilire a nivelului adecvat de dopamină. Dopamina nu traversează
GABA = acid y-aminobutiric; bariera hematoencefalică, însă precursorul imedial al acesteia,
ACh = acetilcolină. ievodopa, este transportat activ în SNC şi apoi este converiii în
în tratamentul bolii Parkinson
opamină (vezi Figura 8.6). Este necesar a se administra doze
ni
/odopa deoarece o mare parte din medicament este decarboxilat.
cu formare de dopamină la nivel periferic, ceea ce conduce la afecte
secundare precum greață, vomă, aritmii cardiace şi hipotensiune,
Carbidopa: Curbidapa, un inhibitor al dopa-decarboxilazei, reduce
pe+
metabolizarea ievodopa în tractul gastrointestinal şi în tesuturile
periferica, crescând astfel cantitatea de levodopa care pătrunde în
SNC. Adăugarea de carbidopa scade de 4-5 ori doza necesară de
levodopa şi implicit reduce severitatea efectelor secundare cauzate
de dopamina formată în periferie.
Țiuni: Levodopa atenuează rigiditatea, trernorul și celelalte simptome

parkinsonismului.
3. Indicații terapeutice: Levodopa în asociere cu corbidopa reprezintă un

regim terapeutic puternic și eficace pentru tratamentul bolii Parkinson,
La aproximativ două treimi din pacienţii cu boală Parkinson, combinația
jevodopa - carbidopa reduce substanțial severitatea bolii în primi: ani de
tratament. De obicei diminuarea răspunsului terapeutic apare după trei
până la cinci ani de tratament,
4, Absorbţie şi metabolizare: Medicamentul se absoarbe rapid din

intestinul subțire (în absenița alimentelor). Timpul de înjumătățire al
levodopa este foarte scurt (1-2 ore), ceea ce conduce la fiuctuaţii ale
concentraţiei plasmatice, Acestea pot determina fluctuații ale răspunsului
motor (care în general se corelează cu concentrațiile plasmatice de
levodopa), sau pot da naştere unui aspect mai neplăcut numit fenomen
„pornit-oprit” (oscilație rapidă între achinezie şi mişcări coreoatetozice),
ozn. ici Tiroziră

,
Oare Dopa
!
Doparruna | Levodopa administrată
| | Ă
vaziculă Dopamină î
sinaptică Metabolizare în Metabolizare
țesuturi periferice în tractul GI
Efecte secundare
i
|
| Dopa oa ' 'Levodopa administrată
|i
|
) 1.7 Corbii a AR
RA & Esi dopa uni > Sa i Mi
|| V
Scăderea metabolizării Scăderea metabolizării
! în țesuturile periferice 7, în tractul GI
| Receptar ii
i dopatainargic SM id
£
LU Mai puţine efecte secundare
Figura 8.6
Sinteza de dopamină din levodopa în absența şi în prezenţa carbidopa, un inhibitor al dopamin-decarboxilazei
din țesuturile periferice. Gl = gastrointestinal.
în care nu există o rele i
plasmatice de medicament, Din cauza fluctuatiilor motori, pacienții
pot prezenta pierdere bruscă a mobilității normale, tremor, cra
Anorexie și imobilizare. Alimentele, mai ales cele bogate în proteine, ini
cu pătrunderea levodopa în SNC. Aminoacizii neutri cu moleculă m,
(ex. leucină şi izoleucină) concurează cu levodopa pentru absorbție di
intestin şi pentru transport prin bariera hematoencefalică. Ca urmare,
este indicat ca levodopa să fie administrată pe stomacul gol, cu 45 minute
înainte de masă. Oprirea tratamentului trebuie efectuată treptat.
Greaţă
5, Efecte adverse:
a. Efecte periferice: Stimularea zonei chemoreceptoare declanșatoare
din bulbul rahidian produce anorexie, greață și vomă (Figura 8.7),
Efectele cardiace ale dopaminei induc tahicardie şi extrasistole
ventriculare. Poate apărea și hipotensiune. Acţiunea adrenergică
Tahicardie ia nivelul irisului cauzează midriază, iar la unii indivizi se observă
discrazii sanguine şi reacţie pozitivă la testul Coombs. Melanina
produsă în urma oxidării catecolaminei colorează brun saliva şi urina,
b. Efecte centrale; Poi apărea halucinaţii vizuale şi auditive, precum

şi mișcări involuntare (dischinezii). Aceste efecte SNC sunt opuse
simptomelor de boală Parkinson și reflectă hiperaciivitatea
Hipotensiune receptorilor dopaminergici din ganglionii bazali. Levodopa poate
cauza şi variaţii ale stării de dispoziţie, depresie, psihoză şi anxietate.
6. interacțiuni: Vitamina piridoxină (Bg) creşte metabolizarea periferică

a levodopa şi îi scade eficacitatea (Figura 8.8). Administrarea
concomitentă de levodopa şi inhibitori de monoamin-oxidază (IMAO),
cum este fenelzina, poate produce o criză hipertensivă din cauza
Probleme producţiei crescute de catecolamine. Ca urmare, se impune prudenţă
psihiatrice
când aceste medicamente sunt folosite simultan. Levodopa exacerbează
simptomele la mulți pacienți cu psihoză, posibil prin acumularea
centrală de catecolamine. La indivizi cu glaucom, medicamentul poata
produce creşterea presiunii intraoculare, Pacienţii. cardiaci ar trebui
Figura 8.7
monitorizaţi atent din cauza riscului de apariţie a unor aritmii cardiace.
Ffacte adverse ale levodopa.
În general, medicamentele antipsihotice sunt contraindicate la pacienții
cu boală Parkinson, deoarece acestea blochează puternic receptorii
dopaminergici şi produc parkinsonism. Însă anumiţi agenţi antipsihotici
Diminuarea afactului „atipici” sunt folosiţi uneori ia doze mici pentru tratamentul simptomelor
cauzată de cresterea psihiatrice induse de jevodopa.
metabolizării periferice,
B, Selegilină şi rasagilină
Selegilina |seh-l.EDGE-ah-leen], numită şi deprenil [DE-pre-niil], inhibă
selectiv MAO tip B (care metabolizează dopamină) la concentrații mici,
dar nu inhibă MAO tip A (care metabolizează norepinefriniă şi serotonină)
decât la doze mai mari decât cele recomandate, situaţie în care îşi pierde
selectivitatea. Astfel, prin diminuarea metabolizării dopaminei, selegilina
inhinitori
da MAD creşte nivelul cerebral de dopamină (Figura 8.9). Ca urmare, administrarea
concomitentă cu levodopa conduce la amplificarea acțiunilor acesteia.
Selegilina reduce marcat doza necesară de levodopa. Spre deosebire de
Criză hipertensivă cauzată
IMAD neselectivi, selegilina administrată în doze standard se asociază cu risc
de cresterea nivelului de catecola mine,
scăzut de apariţie a unor crize hipertensive, Însă la doze mari selectivitatea
se pierde şi pacienţii pot dezvolta hipertensiune severă, Selegilina este
Figura 8.8
transformată prin metabolizare în metamfetamină şi amfetamină, ale căror
Unele interacțiuni medicamentoase
observate cu jevodopa. acţiuni stimulante pot cauza insomnie dacă medicamentul este administrat
MAO = monoamin-oxidază. spre seară (vezi p. 158 pentru informaţii despre folosirea selegilinei în
iilizate în tratarnentul bolii Parkinson
epresiei), Rasagilina ira-SA-gi-leen], un inhibitor
nare decât selegilina. Spre deosebire de selegiină, metabolizarea rasagilinei creşte

nu conduce la formare de substante similare amfetaminei.
€, Inbibitari de catecol-O-metiltransferază Daopamină
i normal, metilarea levodopa de către catecol-O-metiltransferază MAUS

(COMT), cu formare de 3-O-metildopa, este o cale minoră pentru
metabolizarea acestui medicament. Însă când activitatea dopamin- fietabaliţi
arboxilazei periferice este inhibată de carbidopa, se formează o
titate semnificativă de 3-O-metildopa și acest metabolit concurează
Figura 8,8
evodopa pentru transport activ în SNC (Figura 8.10). Inhibiţia COMT de
Efectul selegilinei (depreni!) asupr;
ntacaponă len-TA-ka-pone] sau tolcaponă TOLE-ka-pone] conduce metabolismului dopar
PRI
derea concentrației plasmatice de 3-O-metildopa, creşterea captării MAO B = monvamin-oxid
cu fenomenul de atenuare a efectului terapeutic observat la pacienții tratați

cu combinaţia levodopa-carbidopa. Entacapona şi tolcapona sunt derivați
ttrocatecol care inhibă COMT selectiv și reversibil. Principalele diferențe
între cele două medicamente sunt legate de proprietăţile farmacocineţice
şi de anumite reacții adverse.
1, Farmacocinetică: Absorbţia orală a ambilor agenţi se realizează ușor

și nu este influențată de alimente. Medicamentele se leagă extensiv de
albumina plasmatică (>98%), având volume de distribuţie mici. Tolcapona
diferă de entacaponă prin faptul că traversează bariera hematoencefalică
şi inhibă COMT în SNC. Însă blocarea activității COMT în periferie pare a fi
efectul terapeutic principal. Tolcapana are durată de acţiune relativ lungă
(probabil datorită afinități crescute pentru enzima ţintă) comparativ cu
eniacapona (care trebuie administrată mai des). Ambele medicamente
sunt metabolizate extensiv şi eliminate în scaun și urină, Dozele trebuie
ajustate la pacienţii cu ciroză hepatică moderaţă sau severă,
2. Electe adverse: Aceşti agenţi se asociază cu efecte adverse observate

de obicei la pacienţii trataţi cu combinaţia levodapa — carbidopa, cura ar
fi diaree, hipotensiune posturală, greață, anorexie, dischinezii, halucinaţii
și tulburări ale somnului. Administrarea de tolcaponă poate conduce
la o reacție adversă severă şi anume necroză hepatică fulminantă. Ca
Când activitatea dopamin-derarhoxilazei periferice inhibiția COMIT de câtre entacaponă conduce la scăderea
este înhibată de carbidopa se formează o cantitate concentraţiei plasmatice de 3-O-metildopa, creşterea
semnificativă de 3-0-metildopa, care concurează captării centrale da levodopa şi realizarea unor
<u levodopa pentru transport activ în SNC, concentraţii mai mari de dopamină în creier.
3-0-metildopa 5-0O-metiidopa aria tat a
Entacaponă
Levodapa iavodona popa Levadopă + Levodopa Dopa
adiinistrată în Ccirii. adininistrată . în SNC
dopa farbi.
7 Yy depa
Scăderea metabolizării în tractul GI Scăierea metabolizării în tractul Gi

si în tesuturile periferice şi în tesuturile periferica
Figura 8,10
Efectul entacaponei asupra concentraţiei de dopamină în sistemul nervos central (SNC). COMT = catecol-O-metiltransferază.
urmare, ar trebui folosită (cu monitorizarea atentă
numai la pacienţi în cazul cărora alte tratamente s 3
Entacapona nu produce această complicație și a înlocuit În mare parte
Sedare toicapona.
D. Agonişti al receptorilor dopaminergici

Acest grup de compuşi antiparkinsonieni include bromocriptină (un derivat
de ergot) şi medicamente mai noi care nu sunt derivați de ergot, preciurn
ropiniroi, pramipexol si rotigotină. Aceşti agenţi acţionează mai mult timp
Halucinaţii decât levodopa şi s-au dovedit eficace la pacienți în cazul cărora răspunsul
la ievodopa este fluctuant. Comparativ cu pacienţii ia care terapia este
începută cu levodopa, iniiierea terapiei cu unul din medicarnentele mai oi noi
se asociază cu risc ma! mic de apariţie a dischineziilor și fiuctuaţiilar motorii,
Bromocriptina, pramipexolul şi ropinirolul sunt eficace la pacienţii cu boală
Parkinson avansată și complicaţii precum fluctuații motorii sau dischinezii,
Însă aceşti agenţi sunt ineficace la pacienţii care nu au răspuns la levodopa,
FI | j Confuzie
Apomoarfina, un agonist dopaminergic injectabil, se foloseste de asemenea
în formele severe și avansate ale bolii, în asociere cu medicarnentele orale
prescrise în mod curent.
1. Bromocriptină: Bromocriptina [broe-moe-KRiP-teeni, un derivat de

ergotamină (alcaloid vasoconstrictor) este un agonist al receptorilor
Greaţă
dopaminergici. Doza se creşte progresiv pe parcursul a 2-3 luni. Efectele
secundare limitează puternic utilitatea agoniştilor dopaminergici
(Figura 8.11). Acţiunile bromocriptinei sunt similare cu cele ale jevodopa,
cu excepţia faptului că halucinaţiile, confuzia, delirul, greaţa și
hipotensiunea ortostatică sunt mai frecvente, în timp ce dischinezia este
mai puţin pronunţată. Bromocriptina și levodopa pot agrava afecțiunile
psihiatrice. Există riscul de apariţie a unor probleme cardiace severe, În
Hipotensiune
specia! la pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Vasospasmele
se agravează ia pacienții cu boală vasculară periferică, iar la cei cu ulcer
peptic intensitatea manifestărilor clinice creşte. Deoarece bromocriptina
este un derivat de ergot, aceasta are potențialul de a cauza fibroză
pulmonară şi retroperitoneală.
Figura 8.11
Efecte aciverse ale agonişiilor 2. Apomoriină, pramipexel, ropinirol şi rotigatină: Aceştia suni agoniști
dopaminergici. dopaminergici nederivaţi din ergot, aprobaţi pentru tratamentul bolii
Parkinson. Pramipexol şi ropinirol acţionează la nivelul receptorilor
pentru dopamină. Apomorfina şi rotigotina sunt agonişti dopaminergici
de generație nouă, disponibili pentru administrare injectabilă și
respectiv transdermică. Apomorfina este indicată pentru tratamentul
fenomenului „oprit! manifestat prin achinezie (absenţa mişcărilor
voluntare). Acești agenţi ameliorează deficitele motorii atât la pacienţi
care nu au primit niciodată levodopa, cât şi la pacienţi cu forme avansate
de boală Parkinson aflaţi în tratament cu levodopa. Folosirea agoniștilor
dopaminergici pentru forme incipiente ale bolii Parkinson întârzie
momentul la care administrarea de levodopa devine necesară, iar în
formele avansate permite reducerea dozei de levodopa. Spre deosebire
de derivații de ergotamină, pramipexolui şi ropiniroiul nu exacerbează
vasospasmul periferic si nu cauzează fibroză. Greaţa, halucinaţiile,
insomnia, ameţeala, constipaţia şi hipotensiunea ortostatică suni
printre cele mai supărătoare efecte secundare ale acestor medicamente,
însă episoadele de dischinezie sunt mai rare decât în cazul levodopa
(Figura 8.12). Eliminarea din organism a pramipexoiului depinde în mare
măsură de funcţia renală, fapt care nu trebuie subestimat. De exemplu,
cimetidina — care inhibă secreția tubulară renală de baze organice —
niul bolii Parkinson Și
mpul de înjumătățire al pramipexoluluicu 40%, $

cele fiuorochino lone (vez p. 409) și alți inhibitori al en i “Ag niştii doparminergici întârzie
e 142 scad metabolizarea ropinirolului şi măresc AUC (aria | ii şi administrarea
lor este de obicei in ă înainte de
de su b curba concentraţie versus timp) cu aproximativ 80%. Rotigotina levodopa la pacie uşoare
IRI paminergic utilizat pentru tratamentul semnelor și = ' ale balii şi relativ rin eztial
diagnosticârii, deva
cipiente de boală Parkinson. Se administrează e 75 7] medicamente iîntârz
N) | . Ă -
'olosind un piasture transdermic care asigură o concentrație, - i în care administrarea
| devine necesară,
de jevoda
Mi i
|
prezentate în Figura 8.13.
E, adină g
Ati
aperi accidental că medicamentul antiviral amantadină (a-MAN-ta- 3
|, eficace în tratamentul gripei (vezi p. 462), are acti riva bolii =
inson. Amantadină are numeroase efecte asupra neurotra țătorilor
aţi în parkinsonisrri, cum ar fi creșterea elibarării de dopamir să, blocarea iz Praiiipexol
torilor colinergici şi inhibarea receptorilor de tip M-matil-D-aspartat a 24 50
(NMDA) pentru glutarnat, Dovezile actuale indică faptul că acţiunea cea mai -
importantă la coricentraţii terapeutice este exercitată la nivelui receptorilor
NWMDA. [Nota: Dacă eliberarea de dopamină se realizează deja la intensitate 23
maximă, amantadina nu are efect] Medicamentul poate cauza neliniște,
ţie, confuzie şi halucinaţii, iar la doze mari poate induce psihoză acută
toxică. Mai pot apărea şi hipotensiune ortostatică, retenţie urinară, edeme 7 La 4 ani
eriferice și xerostomie. Amaniadina este mai puţin eficace decât levodopa şi
toleranța apare mai uşor, Însă amantadina are rnai puţine efecte secundare.
Medicamentul are a redus asupra tremorului, însă este mai eficace decât
agenţii anticolinergici împotriva rigidității și bradichinezie Figura 8.12
: ; RR Com licaţii motor i care apar
E, Agenţi antimuscarinici la Daci fevodopa
Agentii antimuscarinici sunt mult mai puţin eficace decât levodopa şi au doar sau agonişti i dopari inergici.
rol adjuvant în tratamentul bolii Parkinson. Acţiunile benztropinei [BENZ-tro-
peen], trihexifenidilului [tri-hex-ee FEN-i-dill], prociclidinei [pro-CY-cli-deen]
şi biperidenului (bi-PER-i den] sunt similare, cu toate că răspunsurile pot varia
de la un pacient la altul. Fiecare dintre aceste medicamente poate | induce
schimbări ale stării de dispoziţie și poate cauza xerostomie (uscăciunea guri)
şi probleme vizuale, la fel ca toate blocantele muscarinice, Ele interferăc
peristaliismul gastrointestinai și sunt contraindicate la pacienţi cu glaucom,
hiperpiazie de prostată, sau stenoză pilorică, Blocarea transmisiei colinergice
produce efecte similare cu amplificarea transmisiei dopaminergice (datorită
modificării raportului dopamină/acetiicolină; vezi Figura 8.5). Efectele
adverse sunt similare cu cele cauzate de atropină în doză mare, cum ar fi
dilatație pupilară, confuzie, halucinaţii, tahicardie sinusală, retenţie de urină,
constipaţie și xerostomie
i Biadisponibilitata 0, 45% |
| Wa | 7 1/kg 7,5 ikg | 24 i/kg |
| Timp de înjumătățire 3 ora! &ore | 7 e
Metabolizare Neglijabilă Extensivă | Extensivă
Eliminarea | Ranală Ranală? i Ranalăe
Figura 8.13
Proprietățile farmacocinetice ale agoniştilor dopaminergici pramipexol, ropinirolşi rotigotină.
Vd = volum de distribuţie. Crește la 12 ore în cazul pacienţilor cu vârstă peste 65 ani; ZEste excretat nemodifica
în proporţie de <10%; 3Se administrează o dată pe zi sub formă de plasture transdermmic
i neurodegenerative
ALZHEIMER
Tremor &
Tratarnentul farmacologic al bolii Alzheimer este doar paliati și aduce beneficii
numai pe termen scurt. Nici unul din agenţii terapeutici disponibili la momentul
actual nu influențează procesul neurodegenerativ subiacent. Demenţa de tip
Alzheimer (spre deosebire de celeialte forme de demenţă, care nu sunt discutate
în acest capitol, cum ar fi demenţa cauzată de infarcte cerebrale multiple sau
dernenţa cu corpi Lewny) are trei caracteristici distinctive: 1) acumularea de plăci
Bradicardia senile (arniloid B), 2) formarea a numeroase conglomerate neurofibrilare și 3)
distrugerea neuronilor corticali, în special a neuronilor colinergici. Obiectivele
terapiilor actuale sunt arneliorarea transmisiei colinergice în SNC sau prevenirea
acțiunilor excitotoxice rezultate în urma suprastimulării receptorilor de tip NIMDA
pentru glutamat din anumite regiuni cerebrale,
A. înhibitori de acatilcolinestarază
Numeroase studii au demonstrat o legătură între pierderea progresivă

de neuroni colinergici (şi probabil deteriorarea treptată a transmisiei
colinergice) la niva! cortica! și tulburările de memorie caracteristice boiii
Alzheimer. 5-a postulat că inhibiția acetilcolinesterazei (AChE) în SNC
va conduce la ameliorarea transmisiei colinergice, cel puţin la nivelul
neuronilor încă funcționali. În prezent, patru inhibitori reversibili ai AChE
Diaree
sunt aprobaţi pentru tratamentul formelor uşoare sau moderate de boală
Alzheimer, Aceştia sunt donepezi] [dah-NE-peh-zeel!, galantamină |ga-LAN-
ta-meen], rivastigmină [ri-va-STIG-meen] şi tacrină [TAK-reen]. Cu excepţia
gaiantaminei, care acţionează competitiv, toţi ceilalți sunt inhibitori
necompetitivi ai AChE şi par a avea selectivitate relativă pentru AChE din
SNC comparativ cu AChE din periferie. Galantamina poate acţiona și ca
- Anorexie modulator alosteric al receptorilor nicotinici din SNC, astfel încât pare a crește
neurotransmisia colinergică printr-un mecanism separat, În ce! mai bun caz,
aceşti compuşi reduc uşor viteza cu care se deteriorează funcţiile cognitive
la pacienţii cu boală Alzheimer. Rivastigmina este hidrolizată de AChE cu
formarea unui metabolit carbamilat şi nu interacționează cu medicamente
care modifică activitatea sistemului enzirmatic P450, Ceilalţi agenţi sunt
Mialgie substraturi pentru citocromul P450 şi în cazul lor acest tip de interacțiuni
este posibil. Efectele adverse comune includ greață, diaree, vomă, anorexie,
tremor, bradicardie şi crampe musculare, toate fiind consecința amplificării
neurotransmisiei colinergice (Figura 8.14). Spre deosebire de ceilalii agenți,
tacrina poate cauza hepatotoxicitate,
Figura 3.14
Efecte adverse ale inhibitorilor B. Antagonişti al receptorilor NMDA
de acetilcolinasterază.
Stimularea receptorilor pentru glutamat din SNC pare a fi critică pentru
formarea anumitor amintiri, Însă suprastimularea acestor receptori,în special
a celor de tip NMDA, s-a dovedii a conduce la efecte neuronale excitotoxice
și a fost sugerată ca mecanism pentru procesele neurodegenerative
sau apoptotice (moarte celulară prograrnată). Legarea glutarmatului la
receptorii de tip NMDA deschide canalele ionice asociate acestor receptori,
cu pătrunderea intraneuronală a ionilor de Nat și în special a ionilor de
Ca2:. Din păcate, excesul intracelular de Ca? poate activa numeroase
procese care în final produc leziuni ale neuronilor și deterrnină inițierea
apoptozei, Antagoniștii receptorilor glutaminergici NMDA au adeseori efect
neuroprotector, prevenind distrugerea neuronilor după leziuni ischemice sau
de alt tip. Memantina [MEM-an-teen] este un derivat de dimetil-adamantan.
Acţionează prin blocarea fizică a canalelor ionice asociate cu receptorii de
tip NMDA, însă la doze terapeutice numai o parte din aceste canale sunt
amente utilizate ratamentul sclerozei multiple
ocate. Datorită acestei biocade parţiale, memantina limitează

neuronal de Ca?+, prevenind atingerea unor concentraţii intracelulare
toxice în cursul prost ulării receptorilor NMDA, dar permiţând totodată
pătrunderea prin canalele libere a unei cantităţi de Ca?2* suficiente pentru
făsiurarea altor procese SE vitale dependente de influxul de Ca2* (sau Na”)
rin aceste canale. Mecanismul contrastează cu cel al agenţilor psihotoxici
srecum fenciclidina, care ocupă şi blochează aproape toate canalele. Studii
termen scuri au arătat că memantina încetinește pierderile de mernorie
; pacienţii cu tulburări cognitive moderate sau severe secundare demenţei
vasculare sau demenței asociate cu boala Alzheimer. Însă nu s-a dovedit că
memantina previne sau încetinește procesul neurodegenerativ la pacienţii
cu boală Alzheimer, sau că este mai encace decât inhibitorii de AChE.
icamentul este bine tolerat, având putine efecte secundare dependente
ioză, Reacţiile adverse previzibile, cum ar fi ci ie,e agitaţie șişi neliniste,
u pot îi diferențiate de simptomele bolii Alzheimer. Deoarece are un
mecanism de acțiune diferit și poate exercita efecte neuroprotectoare,
memantina se administrează adeseori în combinaţie cu un inhibitor de
. Nu sunt disponibile date care să arate un efect semnii icativ pe termen
lung al acestei combinaţii,
VIII. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL

SCLEROZEI MULTIPLE
Scleroza multiplă (SM) este o boală demielinizantă inflamatorie autoimună a

sistemului nervos centrai (SNC). Evoluţia SM este variabilă. La unii pacienți se
manitestă prin unul sau două episoade neurologice acute. La alţii este o boală
cronică, recurentă, sau progresivă, care poate evolua 10-20 ani. În trecut, pentru
tratamentul episoadelor acute s-au folosit corticosteroizi (ex. dexametazonă şi
prednison). Alţi agenţi care au fost utilizaţi sunit ciclofosfamida și azatioprina.
Medicamente rai noi aprobate pentru tratamentul SM sunt interferon Bla şi
interferon Blb, care modulează acţiuniie interferonilor endogeni şi răspunsul
celulelorT helper (ambele elemente contribuind la răspunsurile inflamatorii ce
onduc la demielinizarea axonilor).
Mitoxantronă: Pentru tratament poate fi folosită şi mitoxantrona | mMiy-tog-

ZaN-tronej, un analog de antracicline citotoxic care distruge limfocitele T.
Actiunea principală a acestui medicament este modificarea răspunsului imun al
organismului prin inhibiţia proceselor inflamatorii mediate de leucocite (care în
finai „Procue leziuni ale tecii de mielină şi diminuarea sau modificarea comunicării
axonale între celule). Efectele adverse ale acestui agent includ depresie, reacții la
loculi injectării sau reacții de perfuzie, creşterea enzimelor hepatice, simptome de
tip gripal (ex. febră, mialgii) și leucopenie.
Fingolimod este primul medicament oral care poate încetini progresia bolii
și reduce frecvenţa şi severitatea manifestărilor de SM, oferind pacienţilor o
alternativă la terapiile injectabile disponibile în prezent. Medicamentul modifică
migrarea limifocitelor, ceea ce conduce la sechestrarea limfocitelor în ganglionii
imfatici. Fingolimod este eficace pentru reducerea ratei de recurenţă la pacienţi
cui SM. Însă acest beneficiu se asociază cu creşterea riscului de infecții potenţial
fatale,
Dalfampridină, un blocant al canalelor de potasiu administrat orai, creşteviteza

de deplasare (mersul!) comparativ cu placebo. Este primul medicarnent aprobat
pentru această indicație. Agenţii ierapeutici disponibili la mornentul actual
pentru tratamentul SM sunt indicaţi pentru diminuarea numărului de recurențe
şi uneori pentru prevenirea agravării manifestărilor invalidante ale bolii.
110 8. Boli neurodegenerative
Alte medicamente: Glatiramer lgluh-TEER-a-murl este o polipeptid

similară cu proteina din mialină, putând astfel acţiona ca ţi
atacul exercitat de limfocitele T. Natalizumnab INA-ta-l.IZ-oo-mab], un
monoclonal, este de asemenea indicat pentru tratamentul SM la pacienţi
cărora terapiile de primă linie nu mai sunt eficace,
IX. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL

SCLEROZEI LATERALE AMIOTROFICE
Deşi nu este util pentru tratamentul bolii Alzheimer, un alt antagonisi al
receptorilor NMDA este indicat pentru controlul SLA. Riluzolul IRi-lu-zole]
blochează giutamatui, canalele de sodiu și canalele de calciu, Se pare că
ametiorează supraviețuirea pacienţilor cu SLA și întârzie momentul în care
ventilaţia asistată devine necesară,
Alegeţi UNICUL răspuns corect, Răspuns corect = B. Pentru reducerea dozei

de levodapa si a efectelor sale periferica sa
8.1 Care din următoarele combinaţii de medicamente coadministrează carbidopa, un inhibitor al
antiparkinsoniene reprezintă un tratament corect decarboxilazai periferice. Ca urare. o cantitate
pentru această boală? nai mare de levodapa devine disponibilă pentru
A. Amantadină, carbidopa şi entacaponă. metabolizare la 3-metildopa su b actiunea catecol-
B. Levodopa, carbidopa şi entacaponă. CO-matiltransterazei (COMT), cate concurează cu
C. Pramipexol, carbidopa şi entacaponă. dapa pentru transport activ ja'sistermul nervos
D. Ropinirol, selegilină şi entacaponă. central. Prin administrare de entacaponă (un
E. Ropinirol, carbidopa şi selegilină. inhibitor de COMT) produsul. combețitiv nu se
formează, astfel încât o cantitate ma! mare de
8.2 Efectele adverse periferice ale levodopa, care includ dopa pătrunde în creier. Celelalte variante nu sunt
greață, hipotensiune şi aritmii cardiace, pot fi atenuate corecte, deoarece nici decarboxilaza periferică, nici
prin includerea în tratament a căruia din următoarele COMI şi nici monoamin-oxidaza nu metabolizează
medicamente? amantadiha sau agonistii dopaminergici cu acțiune
directă (ropinirel și pramipexol.
A, Amantadine,
B. Bromocriptine.
C. Carbidopa. Răspuns corect = C. Carbidopa inhibă decarboxilărea
D. Entacapone, periferică a levodopa la dopamina, diminuând astfel
E. Ropinirole. efectele secundare gastraintestinale si cardiovas.
culate ale levodopa. Ceilalti agenţi menţionaţi nu
8.3 Caredinurmătoarele medicamente antiparkinsoniene ameliorează efectele adverse ale lavodona,
poate cauza vasospasm periferic? .
A Amantadină. , Răsouns corect — B. Bromocriptina este un agonist

B, Bromocriptină, dopamineraie care poate cauza vasospasrn, Esta
C Carbi dopa. contraindicață la pacienți cu boală vasculară
E oii periferică, Ropinirolul stimulează direct receptorii
Ă iii dopamineralei; dar nu produce vasospasm,
3.4iii
Ameliorări uşoare ale memoriei pacienţilor cui boală celelalte megiicamnente a sejioneaca Acei asupra
pe h i ei eceptoriot pentru doparaina,
Alzheimer pot fi obţinute cu medicamente care
amplifică transmisia la nivelul cărora din receptorii e
următori? Răipunis corect = B tihibitori de acetilcolinastarază,
A. Adrenergici, cum este rivastiomina, amplifică transmisia colineraică
B. Colinergici. în SNC si pot întârzia usor progresia bolii Alzihaineţ,
C. Dopaminergici. f.reșteraa transmisiei la nbvelul celarialți receptori
D. GABAergici, enumetați nu conduce la îmbunătățirea memoriei.
E
„ Serotoninergici.
Anxietatea este o stare neplăcută de tensiune, neliniște și disconfort (o Alprazolam A

teamă a cărei sursă nu se cunoaşte), Bolile care produc anxietate sunt cele Claralazenoxid
mai frecvente tulburări mentale. Simptomele fizice ale anxietăţii severe sunt Clonăzepin
similare cu cele produse de frică (tahicardie, transpiraţie, tremor, palpitaţii) și
au la bază activarea simpatică, Episoadele de anxietate uşoară sunt frecvente
în viața cotidiană și nu necesită tratament. Însă manifestările anxietăţii Estazalam PRD
severe, cronice, debiiitante pot fi tratate cu medicamente împotriva anxietăţii
(numite uneori anxiolitice sau tranchilizante minore) şi/sau cu diverse
forme de terapie comportamentală sau psihoterapie. Deoarece multe din
medicamentele împotriva anxietății produc şi un anumit grad de sedare, Oxazenam.s
acestea acționează clinic atât ca anxiolitice cât și ca hipnotice (somnifere). În OQuazeban
plus, unele au activitate anticonvulsivanită. În Figura 9.1 sunt trecuţi în revistă Temazepam
agenții anxioiiiici şi hipnotici. Deşi sunt indicaţi şi pentru anumite tulburări de
anxietate, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) vor fi prezentaţi în
capitolul despre antidepresive,
li, BENZODIAZEPINE
Benzodiazepinele sunt medicamentele anxiolitice folosite cel mai frecvent,

Deoarece suni mai sigure și mai eficace, acestea au înlocuit în mare parte
barbituricele și meprobamatul pentru tratamentul anxietăţii (Figura 9.2).
Amobariital,
A. Mecanism de acţiune
jintele benzodiazepinelor sunt receptorii pentru acidul y-aminobutiric
(GABAA). INotă: GABA este principalul nevrotransmiţător inhibitor
din sistemul nervos central (SNC)] Acești receptori conțin subunități
aparţinând familiilor o, $ şi y, iar fiecare receptor este compus dintr-o
combinaţie de cinci sau mai multe subunități care traversează rnembrana Antinistarminiee
postsinaptică (Figura 9.3). În funcție de tipul subunităților, numărul Sloralhiarat
de subunități şi regiunea cerebrală în care sunt localizaţi, activarea Eszopiclan
receptorilor produce efecte farmacologice diferite. Benzodiazepinele Ftanol (olcool alcool din cereale
modulează. efectele GABA prin ataşare la o regiune specifică pentru Rameltean ac
care au afinitate înaltă, localizată la interfața dintre subunitatea a și
subunitatea ya (vezi Figura 9.3). [Notă: Aceste regiuni de legare sunt
numite uneori „receptori pentru benzodiazepine” Dauă subtipuri de
receptori pentru benzodiazepine, bine reprezentate în SNC, au fost notate Figura 9.1
B4 şi BZ> în funcţie de tipul subunități a pe care o conţin (a şi respectiv Medicamente anxiolitice și hipnotice
42). L.ocalizările receptorilor pentru benzodiazepine din SNC sunt similare (figura continuă pe pagina următoare).
cu cele ale neuronilor care eliberează GABA. Ataşarea GABA la receptori
9. Medicamente anxiolitice
determină deschiderea unui canal de clor,

membranară pentru clor (vezi Figura 9.3). Benzodiazej '
cu care se deschid aceste canale sub acţiunea GABA. Influxul ionilor de «
Disulfiram A produce hiperpolarizare ușoară care îndepărtează potenţialul postsini
Waltrexonă de pragul autoactivării, inhibând astfel generarea po
[Noţă: Legarea unei benzodiazepine la receptor mâreş 3
pentru zona de ataşare specifică (și viceversa), fără a modifica numărul total
Figura 9.1 (continuare)
Medicamente anxiolitice şi de receptori.] Efectele clinice ale diferitelor benzodiazepine se corelează
bine cu afinitatea de legare a fiecărui medicament pentru complexul format
din receptorul pentru GABA şi canalul pentru ionii de clor.
8, Actiuni
Benzodiazepinele nu au activitate antipsihotică sau anaigezică şi nici nu
afectează sistemul nervos autonom. Într-o măsură mai mare sau mai mică,
toate benzodiazepinele exercită următoarele acţiuni:
1. Reducerea anxietătii: La doze nici, benzodiazepinele sunt anxiolitice,

Se consideră că reduc anxietatea prin amplificarea selectivă a transmisiei
GABAergice în neuronii ai'căror receptori GABAA conţin subunitatea ap,
inhibând astfel circuitele neuronale din sistemul limbic.
2. Efect sedativ si hipnotic: Toate benzodiazepinele folosite pentru

tratamentul anxietăţii au proprietăţi sedative, iar unele pot produce
hipnoză (somn indus artificial) ja doze mari. S-a dovedit că efectele
acestea sunt mediate de receptori an-GABĂA.
3. Amnezie anterogradă: Afectarea temporară a memoriei de către

benzodiazepine este de asemenea mediată de receptori ou-GABĂA.
Totodată, aceşti agenti afectează capacitatea de învăţare și formare a
unor amintiri noi.
4. Efect anticonvulsivant: Multe benzodiazepine au activitate

anticonvulsivantă şi unele se folosesc pentru tratamentul epilepsiei
(status epilepticus) şi al altor afecţiuni convulsive, Acest efect este mediat
parţial (însă nu complet) de receptori o-GABAA.
| Folosirea benzodiazepinelor este 5. Efect miorelaxant: La doze mari, benzodiazepinele relaxează

| relativ sigură, deoarece doza
| letală este de peste 1000 ori mai musculatura scheletică spastică, probabil prin accentuarea inhibiției
mare decât doza terapeutică tipică, presinaptice la nivelul măduvei spinării, unde predomină receptorii
a--GABAa. Baclofenul este un miorelaxant despre care se consideră că
afectează receptorii GABAergici spinali.
ci ne Indicaţii terapeutice
Clorprotnazină
Între proprietăţile anxiolitice, anticonvulsivante şi sedative ale
Fenobarbitai
benzodiazepinelor există doar mici diferenţe. Însă durata efectelor variază
Vinzari: foarte multîn cadrul acestui grup, iar datele de farmacocinetică sunt adeseori
620 40 1006 importarite pentru alegerea unei benzodiazepine în defavoarea alteia,
fanort = Doza etala 1, Tulburări de anxietate: Benzodiazepinele sunt eficace pentru

Doză ehcace
tratarnentul simptomelor de anxietate asociate cu tulburări de panică,
tulburare de anxietate generalizată (TAG), tulburare de anxietate socială,
Figura 9.2
anxietate de performanţă, sindrom de stres posttraumatic, tulburare
Raportul între doza letală și doza
obsesiv-compulsivă și anxietate extremă prezentă uneori la indivizi
eficace pentru morfină (un opioid,
vezi Capitolui 14), clorpromazină cu fobii specifice (ex. tearnă de zbor). Benzodiazepinele suni utile și
(un neuroleptic, vezi Capitolul 13) pentru tratamentul anxietăţii care însoţeşte unele forme de depresie
şi medicamentele anxiolitice/ şi schizofrenie. Aceste medicamente nu ar trebui folosite pentru
hipnotice fenobarbitai şi diazepam. combaterea stresului cotidian normal. Ele trebuie rezervate pentru
ci-
Receptor liber
ifără agonist) cr
Recentorul liber este inacti

iar canalul de clar cuplat
este închis,
Haceptor căre GABA

leagă GABA 3
| Ataşarea GABA induce

|] deschiderea canalului pentr
ji toni de clor, ceea ce cond
fa hiperpolarizarea ce i
Receptor care leagă

GABA şi o benzodiazepină
Ptaşarea GABĂ este

amplificată de benzodia-
zepine, care măresc astfel
Pâtrunderea CI” hiperpolarizează celula şi influxul ionilor de clor,
a face mai dificii de depolarizat, reducând
astfel excitabilitatea neurală.
Figura 9.3
Reprezentare schematică a complexului benzodiazepine-GABA-canal pentru ioni de clor. GABA = acid y-ami
anxietatea severă continuă și utilizate numai perioade scurte de timp

(din cauza riscului de dependenţă). La pacienţii care necesită tratament
îndelungat aste preferabilă utilizarea unor agenţi cu durată lungă de
acțiune, cum ar îi clonazepam |kioe-hiAZ-e-pam], lorazepam (lor-AZ-e-
pam] și diazepam (dye-AZ-e-parni. Toleranţa se dezvoltă mai greu pentru
efectele anxiolitice ale benzodiazepinelor, comparativ cu efectele sedativ
și hipnotic. [Notă: Toleranta (diminuarea responsivității la administrarea
repetată a unui medicament) apare când agentul respectiv este utilizat
cel puţin 1-2 săptămâni. Între medicamentele din acest grup si etanol
„există toleranţă încrucişată, S-a dovedit că toleranța se asociază cu
scăderea densităţii receptorilor pentru GABAJ În cazul tulburărilor de
panică, aiprazolamul lal-PRAY-zoe-lam)] este eficace ca tratament pe
termen scurt sau pe termen lung, însă cauzează sindrom de abstinanţă
la aproximativ 30% din pacienţi,
;
Afecțiuni musculare: Diazenamuleste uti! pentru tratamentul spasmelor
Bus
musculaturii scheletice lex. întinderi musculare) și al spasticităţii din
bolile degenerative (ex. scleroză multiplă, paralizie cerebrală).
3. Amnezie:. Agenţii cu durată scurtă de acţiune sunt adeseori folosiţi

ca premedicație pentru proceduri care produc anxietate sau sunt
neplăcuie, cum ar fi endoscopie, bronhoscopie şi anumite intervenţii
114 9. Medicamente anxiolitice și hipnotice
stomatologice, precum si angioplastie, Produc şi o formă de s a

conștientă, care permite pacientului să fie receptiv la insirucți unile
DURATA DE ACTIUNE primite în cursul acestor intervenţii. Midazolamul [mi-DAY-zoe-larn | este
A BENZODIAZEPINELOR | o benzodiazepină folosită și pentru inducția anesteziei,
Convulsii: Clonazepamul este utilizat ocazional! pentru tratamentu |

anumitor tipuri de epilepsie, în timp ce diazepamul şi lorazepainu j
Durată lungă de acţiune
sunt medicamentele de alecţie pentru suprimarea crizelor epileptice
de tip grand mal şi status epilepticus (vezi p. 184). Datorită toleranței
încrucişate, clordiazepoxidul |klor-di-az-e-POX-ide], clorazepatul Îklor-
AZ-e-pate|, diazepamul şi oxazepamul lox-AZ-e-pam] sunt medicamente
utile pentru tratamentul acut al abstinenţei la alcool și pentru reducerea
riscului de crize convulsive asociate cu sindromul de abstinenţă,
5, Tulburări de somn: Deşi benzodiazepinele au efecte sedative sau

Clorazepat calmante, nu toate sunt utile ca agenţi hipnotici. În general, ele reduc
Clordiazepoxid
Diazeparm perioada de latenţă până la instalarea somnului și prelungesc stadiul |i
Flurazepam al somnului non-REM (fără mișcări oculare rapide). Durata perioadelor
Guazepam
de somn REM și somn au unde lente este diminuată. În tratamentul
insomniei este importantă atingerea unui echilibru între efectul sedativ
Durată intermediară necesar la culcare și sedarea reziduală („mmahmureală”) prezentă la trezire.
de acțiune Benzodiazepine prescrise frecvent pentru tratamentul tulburărilor de
somn sunt flurazepam !flure-AZ-e-pam] (cu durată lungă de acţiune),
temazepam |te-MAZ-e-pam] (cu durată intermediară de acţiune) şi
triazolam |trye-AY-zoe-larn] (cu durată scurtă de acţiune).
a. Fiurazepam: Această benzodiazepină cu durată lungă de acţiune

reduce semnificativ atât timpul până la adormire cât și numărul de
treziti, iar totodată creşte durata totală a somnului. Flurazepamul
Alprazolam are efect prelungit (Figura 9.4) și nu produce decât în mică măsură
Estazolaimi insomnie reactivă. Administrat continuu, s-a dovedit că îşi menţine
Lorazepam
Temazeparri eficacitatea până la 4 săptămâni. Timpul de înjumătățire pentru
flurazepam și metaboliți săi activi este de aproximativ 85 ore, ceea ce
poate conduce la sedare diurnă și acumulare în organism,
Durată scurtă de acţiune h. Temazepam: Acest medicament este utii la pacienţii care se trezesc
des. Însă ar trebui administrat cu 1-2 ore înainte de culcare, deoarece
efectul sedativ este rnaxim la 1-3 ore după o doză orală.
€. Triazolam: Această benzodiazepină are durată de acțiune relativ

scurtă, astfel încât este utilizață pentru inducția somnului la pacienți
cu insomnie recurentă, În timp ce iemazepamul este util în insomnia
cauzată de incapacitatea menţinerii stării de somn, triazolamul este
eficace la indivizi cu dificultăți la adormire. Toleranţa se dezvoltă
Oxazepam după numai câteva zile, iar oprirea tratamentului conduce adeseori
Triazolam
la insomnie reactivă care îl determină pe pacient să solicite o reţetă
nouă sau o doză mai mare. Ca urmare, utilizarea optimă a acestui
agent este intermitentă și nu zilnică. În general, hipnoticele ar trebui
Figura 9.4
administrate numai pentru o perioadă limitată, de obicei mai putin
Comparaţie între duratele de acţiune
ale benzodiazepinelor. de 2-4 săptămâni.
D. Farmacocinetică
1. Absorbţie şi distribuţie: Benzodiazepinele sunt lipofile. Acestea se

absorb rapid și complet după administrare orală şi se distribuie în tot
organismul.
ia efectului: are
importanță clinică foarte mare, deoarece durata acţiunii determină ediicamentele cu poter
tilitatea terapeutică. În general, benzodiazepinele pot fi împărțite în | elativ înaltă și eliminare
rapidă (ex, triazolam)
se asociază mai frecvent cu
sindrom de abstinenţă sever,
, de acțiune iungă au metaboliți activi cu perioade
de înjumă ari, Însă la anumite benzodiazepine durata efectului
nu. se corelează întotdeauna cu tirnpul de înjumătățire (în caz contrar,
probabil disocierii moleculelor medicarnentului de fa nivelul receptorilor

din SNC, urrnata de redistribuirea acestora către alte regiuni. A nazala
femiazepănn |
3, Metabolizare: Majoritatea benzodiazepinelor, inclusiv clordiazepoxid Diazenane £ |
i diazepam, sunt imetabolizate de sistemul enzimatice microzornial Flurazepăm |
oatic cu formarea unor compuşi activi, În cazul acestora, timpul de |
g: A
i
înjumătățire aparent indică acţiunile combinate ale medicamentului i
: ||
nativ și metaboliţilor. Efectele lor sunt finalizate nu numai prin excreţie, ci A...
şi prin redistribuire. Benzodiazepinele sunt excretate în urină sub formă i esteri partoadei totale
de veghe, cormaratie
de metaboliți conjugaţi cu glucuronid sau obţinuţi prin oxidare. Toate văloarea initiala (da)
A SSE
i ao SG
benzodiazepinele traversează bariera placentară și pot inhiba activitatea | Medicamentele cu potenţă

SNC la nou-născut dacă sunt adininistrate înainte de naştere. Sugarii pot | relativ mică şi eliminare lentă
(ex. flurazepam) continuă
fi de asemenea expuși din cauza excreţiei benzodiazepinelor în laptele să amelioraze somnul chiar
matern, ! şi după oprirea administrării.
Dependenţă
Dacă sunt administrate în doze mari sau tirnp îndelungat, benzodiazepinele Figura 9.5
pot da dependenţă psihologică şi fizică. Oprirea bruscă a tratamentului cu incidenţa insomniei reactive
benzodiazepine produce sindrom de abstinenţă, manifestat prin confuzie,
după oprirea tratamentului
cu benzodiazepine,
anxietate, agitaţie, nelinişte, insomnie, stare de tensiune și (rareori)
onvuisii, Din cauza timpului de înjumătățire mare a! unor benzodiazepine,
simptomele de abstinenţă se dezvoltă lent şi persistă mai multe zile după
întreruperea terapiei. Benzodiazepinele cu timp de înjumătățire scurt, cum
este triazolamul, insiuc reacţii de abstinenţă care debutează mai rapid şi sunt
mai severe decât cele observate în cazul agenţilor cu eliminare lentă, cur ar
fi flurazepam (Figura 9.5),
ffecte adverse
î. Somnolenţă şi confuzie: Acestea sunt cele mai frecvente efecte

secundare ale benzodiazepinelor. Ataxia apare la doze mari și interferă
cu activităţile care necesită coordonare motorie precisă, cum ar fi
conducerea automobilului, Tratamentul cu benzodiazepine poate
produce tulburări cognițive (diminuarea capacității de reamintire a
informaţiilor vechi și de reținere a unor informații noi). Triazolamul, una
din benzodiazepinele orale cu potenţa cea mai mare și eliminare rapidă,
se asociază frecvent cu dezvoltare rapidă a toleranţei, insomnie matinală
și anxietate diurnă, precum şi cu arnnezie şi confuzie,
î. Precauţii: Benzodiazepinele ar trebui utilizate cu prudenţă în tratamentul

pacienţilor cu afecţiuni hepatice. Aceste medicamente trebuie evitate
În prezenţa episoadelor acute de glaucom cu unghi închis. Alcoolul şi
alte substante care diminuă activitatea SNC amplifică efectele sedativ-
hipnotice ale benzodiazepinelor, Însă benzodiazepinele sunt mult mai
puţin periculoase decât ale medicamente anxiolitice şi hipnotice, Ca
urmare, supradozarea conduce rareori la deces, cu excepția situaţiilor în
care pacientul primește concomitent alte substanţe deprimante SNC (ex,
alcool).
116 9. Medicamente anxiolitice și hipnotice
E Sa inițiază cu o iazepină, com ar fi E

E
E i
- i
a
Ş | | j;
, >
ri &
Ş
.
eat Me |i Eai |
Sp /a > e |
IE! £ “ ]
= [E e imi | 3 .
a il £ 7 Tratament concomitent Haducare a ce i !
“3 | Y// cu un antidagrasiu, treptată a dozei a | 3 .
aE d, cina ar fi eschaloprati
ai de benzadiazapină
3 a i ati || Ş
i]
, | îi
ă sia aul o i! N iu LR a Ri A ti EI E i N IE A E ni Ei
& a 14 fig + 28 aa 55 £&
Figura 9.6
Recomandări pentru tratamentul anxietăţii persistente.
iii. ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR PENTRU

BENZODIAZEPINE
Flumazenil liloo-MAZ-eh-nili] este un antagonist al receptorilor pentru GABA,

care poate inversa rapid efectele benzodiazepinelor. Medicamentul poate fi
administrat numai intravenos (IV). Are acţiune rapidă dar de scurtă durată, timpul
De reținut că
de înjumătățire fiind de aproximativ 1 oră. Trebuie administrat frecvent când se
buspirona interferă
mai puţin cu funcţiile dorește contracararea efectelor unei benzodiazepine cu durată lungă de acțiune.
motorii, un aspect Tratamenritul cu fumazeni! induce sindrom de abstinenţă la pacienţii dependenţi,
favorabil deosebit
sau poate produce crize la pacienţii trataţi cu benzodiazepine pentru controlul
| de important la
pacienţii vârstnici, activităţii convulsive. Crizele convulsive pot apărea şi dacă pacienţii primesc
concomitent antidepresive triciclice (ATC). Cele mai frecvente efecte secundare
sunt ameţeală, greață, vomă şi agitaţie.
IV, ALȚI AGENTȚI ANXIOLITICI
A. Antidapresive
Ameteală
Multe antidepresive au eficacitate dovedită pentru tratamentul pe termen
lung al simptomelor tulburărilor de anxietate cronice şi ar trebui luate în
considerare ca agenţi de primă linie, în special la pacienţi în cazul cărora
Cafaleg
există riscul dezvoltării dependenței sau care au fost dependenţi de alte
substanțe, Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS, ex. escitalopram),
A . sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN, ec
Tulfaurări : venlafaxină) pot fi folosiţi singuri sau în asaciere cu o benzodiazepină (în
de concentraie|
33 doză mică) pe durata primelor săptămâni de tratament (Figura 9.6). După
4-6 săptămâni, când agentul antidepresiv începe să aibă și efeci anxiolitic,
doza de benzodiazepină poate fi redusă treptat. Riscul de dezvoltare a
Samnolență
dependenţei este mai mic pentru ISRS şi IRSN decât pentru benzodiazepine;
aceste medicamente au devenit tratament de primă linie pentru TAG. Deşi
numai anumiţi ISRS şi IRSN au fost aprobaţi de FDA pentru tratamentul TAG
Oboseala (tulburare de anxietate generalizată), eficacitatea acestora este probabil
un efect de clasă. Ca urmare, antidepresivele pot fi selectate în funcţie de
efecte secundare și cost. Administrarea pe termen lung de antidepresive
| Alprazelar şi benzodiazepine pentru terapia tulburărilor de anxietate este adeseori
necesară pentru asigurarea unui beneficiu continuu și prevenirea recurenţelor.
Pentru o discuţie despre agenţii antidepresivi, a se vedea Capitolul 12.
Figura 9.7
Comparație între efectele adverse 8. Buspironă
frecvente ale buspironei
şi aiprazolamului. Pentru fiecare Buspirona lbyoo-SPYE-rone] este utilă pentru tratamentul cronic al TAG şi
simptom, rezultatele suni exprimate ca are eficacitate comparabilă cu cea a benzodiazepinelor. Acest agent nu este
procentaj din numărul total de pacienți, util ca terapie pe termen scurt sau „la nevoie” pentru stări de anxietate acută,
mediate de re otori penti
alții, deoarece buspirona
i DA şi pentru receptorii serotonin nergici 5i ap. Ca
de acţiune este diferit de cel al benzodiazepinelor.
| ietăţile anticonvulsivante şi miorelaxante
ată are ef jeci seedativ minim. Prodi
ii disfunctia psihomotorie și
3
n probabilă. Medicameritul
tății SMC. Un dezavantaj
zironei este 2 ura 9.7 sunt comparate
Ga
in efectele adverse frecvente al B uspironei şi alprazolamului (o DURATA ACȚIU
diazepină). i BARBITURICEILA
V, BARBITURILE
Barbituricele au reprezentat în
tratamentelor pentru sedarea sau pentru
şi menţinerea stării de somn, st înlocuite în mare parte de
henzodiazepine, în principal iza zi rece barbituricele induc toleranță,
cresc activitatea unor enzime implicate în metabolizarea altor
medicamente, produc dependenţă fizică şi se asociază cu simptome da
abstinenţă foarte severe, De importanță maximă este capacitatea lorda
a produce comă la doze toxice, Anumite barbiturice, cum ar fi tiopental
Fenobarbital!
(cu durată de acțiune foarte scurtă), se folosesc încă pentru inducția
anesteziei (vezi p. 145),
Mecanism de acțiune + Durată scurță de acțiune
Acţiunea sedativ-hipnotică a barbituricelor

este determinată de interacțiunea
ior cu receptorii GABAA, care amplifică transmisia GABAergică. Locul de
ataşare este diferi! de cel al benzogdiazepinelor. Barbituricele poe
stectul GABA asupra influxului neuronal de clor prin prelungirea perioadei î
care canalele de clor rămân deschise, În plus, barbituricele pot bloca receptori
glutaminergici excitatori. La dozele utilizate în scop anestezic, pentoborbitalul
blochează și canaleie de sodiu care se deschid cu frecvenţă înaltă. Toate
aceste acțiuni moleculare conduc la diminuarea activităţii neuronale, Pentobarbital
Secobarbital
Amobarbitai
Acţiuni
4
iiuricele sunt clasificate în funciie de durata lor de acţiune (Figura 9,8).
De exemplu, dopentalul [thye-oh-PEN-talj - care acţionează după câteva Durată foarte scurtă
secunde şi are efect aproximativ 30 minute — se administrează IV pentru de acţiune
inducția anesteziei, Prin contrast, fenobarbitalui [fee-noe-BAR-bi tal] —
care are durată de acțiune mai lungă de o zi — este util pentru tratamentul
convulsiilor ivezi p. 187), Pentobarbital Ipen-toe- BAR- bi-tal!, secobarbital |see-
koe-BAR-bi--tal! și i amobarbital larn-oh-BAR-bi-tal] sunt barbiturice cu durată
scurtă de acţiune, eficace ca redicarnente sedativeși hipnotice (însă nu şi
i, barbituricele produc sedare Tinpentai

ză stimularea excesivă), La doze mari ind
hipnoză, urrnată
u de aanestezie (abolirea percepţiei senzoriale), comă şi Figura 9.8
deces. Ca urmare, în funcţie de doză, este posibil orice nivel de me
Clasificarea barbituri
a SNC. Barbitiuri icele nu: cresc pragul pentru durere și nu au propriet de durata acțiunii.
analgezice. Pot chiar eexacerbaa durerea. Tratarnentul cronic conduce i
toleranţă,
118 9. Medicamente anxiolitice şi hi
chemoreceptorilor realizată de hipoxie și de creşterea nivelului de |

supradozarea conduce la depresie respiratorie și deces.
Risc de
dependență 3. inducţie enzimatică: Barbituricele au efect inductor asupra enzimelor
microzomiale din superfamilia citocrornului P450 (CYP450). Ca urmare,
tratamentul cronic cu barbiturice scade concentrațiile și diminuează
acţiunile multor rnedicamente care sunt inactivate de aceste enzime.
C, indicaţii terapeutice:
So sientă . , ; , . > 3
mnolenţă 1. Anestezie: Alegerea unui barbituric este puternic influenţată de durata
urmărită a efectului. Barbituricele cu durată de acţiune foarte scurtă, cum
este tiopentalul, se administrează intravenos pentru inducția anesteziei,
2. Boli convulsive: Fenobarbitalul se foloseşte pentru controlul pe termen

lung al crizelor tonico-clonice, statusului epileptic și eclampsiei. Este
considerat medicamentul de elecţie în tratamentul copiilor mici cu
convulsii febrile recurente. Însă la copii fenobarbitalul poate reduce
performanţele cognitive, astfel încât ar trebui folosit cu prudenţă. Are
activitate anticonvulsivantă specifică, independentă de diminuarea
nespecifică a activității SNC.
3. Anxietate: Barbituricele au fost folosite ca sedative uşoare peniru

ameliorarea anxietăţii, tensiunii nervoase și insomniei. Utilizate ca
hipnotice, ele scad durata somnului REM mai mult decât duratele celorlalte
Vertij stadii ale somnului, Însă majoritatea au fost înlocuite de benzodiazepine.
D. Farmacocinetică
Barbituricele se absorb după administrare orală şi se distribuie în tot

organismul. Toate barbituricele se redistribuie de ia creier către ariile
splanhnice, apoi către musculatura scheletică și ajung în final la nivelul
țesutului adipos. Acest proces este important deoarece se află ia baza
Tremor
persistenţei reduse a efectului tiopentaiului şi al altor agenți cu durată scurtă
de acțiune. Barbituricele traversează uşor placenta și pot diminua activitatea
neurologică fetală. Aceşti agenţi sunt metabolizați la nivei hepatic, iar
metaboliții inactivi sunt excretaţi în urină.
£., Efecte adverse
inducție 1. SAC: Barbituricele produc somnolență, tulburări de concentrare şi

enzirnatică lentoare mentală şi fizică (Figura 9.9). Efectul inhibitor la nivelul SNC esie
sinergic cu cel al etanolului,
2. Remanenţă (sedare reziduală): Dozele hipnotice de barbiturice produc

senzaţie de oboseală după trezire. Acest efect reziduai afectează timp de
Figura 9.9 mai multe ore capacitatea pacienţilor de a funcţiona normal. Ocazional,
Efecte adverse ale barbituricelor, pot apărea greață și ameţeală.
3, Precauţii: După cum este precizat mai sus, barbituricele cresc activitatea
sistemului enzimatic CYPA450 şi astfel reduc durata de acţiune a
medicamentelor inactivate de aceste enzime hepatice. Barbituricele
stimulează sinteza de porfrină și sunt contraindicate la pacienţi cu
porfirie acută intermitentă.
4, Dependenţă fizică: Oprirea bruscă a tratamentului cu barbiturice poate

cauza tremor, anxietate, slăbiciune, agitaţie, greată și vomă, convulsii,
delir şi stop cardiac. Sindromul de abstinenţă este mult mai sever decât
cel asociat cu opioideie şi poate conduce la deces,
Otrăvirea cu barbiturice a fost timp de multe decad
7 a. deceselor produse prin supradozare medi
Depresia respiratorie severă este asociață cu inhibiţie centrală a activităţii
ovasculare și produce manifestări similare cu cele ale stării de şoc
piraţii rare și superficiale), Tratamentul include respiraţie artificială
și iavaj gastric (eliminarea din stomac a medicamentelor luate recent).
[ ă: Nu exis! ă nici un antagonist specific pentru barbiturice ] În cazul
ingestiei unor cantităţi LA mari de barbiturice este necesară hemodializa.
Alcalinizarea urinei ajută la eliminarea fenobarbitalului,
VI. ALȚI AGENȚI HIPNOTICI
ionotic zoipidem (ZOL-pi-dern] nu are structură de benzodiazepină, Zpipidem

nsă acționează la nivelul receptorilor BZ, pentru benzodiazepine, Zolidemui
nu posedă proprietăți anticonvulsivante sau miorelaxante. Efectele
sindromului de abstinenţă sunt slabe, insomnia reactivă este minimă şi
Pale
tratamentul prelungit nu produce decât cel mult un grad redus de toleranţă.
Se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal (GI), acţionează repede, are
timp de înjurnătățire scurt (aproximativ 2-3 ore) și efectul hipnotic durează
circa 5 ore (Figura 9.10). [Nată: În prezent este disponibil şi un preparat cu
el iberare prelungită.] Zoipidemul este oxidat hepatic de sistemul CYP450,
Fszonielani
cu formarea unor produsi inactivi. Ca urmare, medicamentele precurn

rifampicina — care cresc activitatea acestui sistem enzimatice — micşorează
timpul de înjumătățire al zolpidemului, iar medicamentele care inhibă
Ramelteon 50 minute
izoenzima CYP3A4 măresc timpul de înjumătățire al acestui agent. Efectele
adverse ale zoipidemului includ cosmaruri, agitaţie, cefalee, disconfort Gl,
aineţeală și somnolență diurnă. Spre deosebire de berizodiazepine, la doze
hipnotice uzuale, agenţii care nu au structură benzodiazepinică (zolpidem,
zaleplon şi eszopicion) nu modifică semnificativ stadiile somnului şi ca urmare
reprezintă medicamente hipnotice utilizate preferențial. Avantajul acesta s-ar
putea datora selectivităţii relative pentru receptorii BZ.. Figura 9.10
8. Zaleplon Debutul şi durata acţiunii agenţilor
hipnoatici non-benzodiazepinici
Zaleplon are acţiuni hipnotice foarte sirnilare cu cele ale zolpidemului, însă utilizati frecvent,
produce mai puţine efecte reziduale psihomotorii şi cognitive comparativ
cu zolpidemul şi benzodiazepineie. Explicaţia ar putea fi eliminarea rapidă,
timpul de înjurnătățire fiind de aproximativ 1 oră. Medicamentul este
metabolizat de CYP3AA (vezi p. 14).
€. Fszopicion
Eszopiclon este un agent hipnatic non-benzodiazepinic cu administrare orală
(care acţionează la nivelul receptorilor B7,, la fel ca zolpidemul și zaleplon),
folosit de asemenea pentru tratamentul insomniei, Comparativ cu placebo,
eszopiclon s-a dovedit eficace timp de până la 6 luni. Se absoarbe rapid (î
oră până la atingerea concentrației plasmatice maxime), este metabolizat
extensiv prin oxidare și demetilare de câtre sistemul CYPA50 şi esta
excretat predominani în urină. Timpul de înjumătățire prin eliminare este
de aproximativ 6 ore. Reacţiile adverse raportate pentru eszopiclon includ
anxietate, xerostamie, cefalee, ecleme periferice, somnolenţă și gust neplăcut,
D. Ramelteon
hamelteon este un agonist selectiv al subtipurilor MT, și MT de receptori

pentru melatonină, În mod normal, stimularea luminoasă a retinei transmite
un semnal la nucleul suprachiasrnatic (NSC) din hipotalamus, care la rândul
120 9, Medicamente anxi litice şi nionotice
său trirnite spre glanda pineală printr-un circuit neuronal ung un

care inhibă eliberarea de melatonină. Pe maăsu Ganea teaSe
stimularea luminoasă a retinei scade, eliberarea de melatonină dii

pineală nu mai este inhibată și glanda începe să secrete acesi hot
Activarea receptorilor MT, şi MT de către melatonină în NSC induceși men
somnul, fiind considerată a avea rol în păstrarea ritmu ui circadian care
la baza ciclului somn-veghe. Ramelteon este indicat pentru tratamentul
insomniei cauzate de adormire dificilă (latenţă crescută a somnului). Riscul
de abuz este considerat minim şi nu au fost observate manifestări care să
administrat pe termen lung. Efectele adverse frecvente ale medicamentului

includ amețeală, oboseală şi somnolentă. În plus, poate creşte nivelul de
prolactină.
Antihistaminice
Unele antihistaminice cu proprietăți sedative, cum ar fi difenhidramină,

hidroxizină şi doxilamină, sunt eficace pentru tratamentul formelor ușoare
de insomnie. Însă aceste medicamente nu sunt utile peniru toate celelalte
tipuri de insomnie, cu excepția insomniei situaţionale uşoare. Mai mult, au
numeroase efecte secundare (ex. efecte anticolinergice) care le fac mai putin
E i PAL BAD utile decât benzodiazepinele. Anumite antihistaminice sedative sunt incluse
în multe produse eliberate fără reţetă medicală.
Ftanal Acetaidehidă
Etanol
Etanolul (aicool etilic) are efecte anxioliţice şi sedative, dar potenţialul său toxic
Disulfram
este mai mare decât beneficiile. Ftanolul [ETH-an-oll diminuează activitatea
SNC, producând sedare şi în final hipnoză (la doze mai mari). Deoarece curba
Disulfiramul produce doză-răspuns a etanolului are pantă mică, efectul sedativ apare la doze
acumulare de acetaldehidă,
care cauzează congestie variabile aflate într-un interval larg. Se absoarbe uşor după administrare orală
cutanată, tahicardie, şi are volum de distribuție apropiat de volumul hidric tota! al corpului. Este
! hiperventilaţie şi greață.
metabolizat predominant în ficat, mai întâi de câtre alcool-dehidrogenază cu
formare de acetaidehidă şi ulterior de către aldehid-dehidrogenază cu formare
de acetat (Figura 3.11). Eliminarea se realizează predominant pe cale renală,
Figura 3,11 însă o parte se excretă la nivel pulmonar. Etanolul acţionează sinergie cu multe
Metabolizarea etanolului şi efectul alte medicamente sedative și poate produce diminuare severă a activităţii
disulfiramului. NAD” = forrna oxidată
SNC dacă este folosit concomitent cu benzodiazepine, antihistaminice, sau
a dinucleotiduiui nicotinamidă —
adenină; NADH = forma redusă a barbiturice. Consumul cronic poate conduce la disfuncție hepatică severă,
dinucleotidului nicotinamidă — adenină. gastrită şi deficiente nutriționale. O altă consecinţă a consumului excesiv
de aicool este cardiomiopatia. Benzodiazepinele reprezintă tratamentul de
elecţie pentru sindromul de abstinentă la alcool. Carbamazepina este utilă
pentru tratamentul episoadelor convulsive care pot apărea în cursul evoluţiei
sindromului de abstinenţă.
Medicamente pentru tratamentul dependenței de alcool

1, Disulfiram: Disulfiramul [dye-SUl-fi-ram] blochează oxidarea
acetaldehidei la acid acetic prin inhibiţia aldehid-dehidrogenazei (vezi
Figura 9.11), Consecința este acurnularea de acetaidehidă în sânge, ceea
ce produce congestie cutanată, tahicardie, hiperventilaţie și greață,
Disulfiramul se foloseşte la persoane care doresc în mod serios să renunțe
la consumul de alcool. Este indus un răspuns condiționat de evitare,
astfel încât pacientul evită consumul de alcool pentru a preveni efectele
neplăcute ale acumulării de acetaldehidă induse de disuifiram.
2. Naltrexonă: Haltrexona |nal-TREX-own] este un antagonist opioid cu

durată lungă de acţiune, care ar trebui folosit în asociere cu psihoterapie
de suport. Este mai bine tolerată decât disulfiramul şi nu produce reacții
precum cele cauzate de acesta,
ți hipnatici
î: Acarmnprosatuj lAk-om-PRO-sate] aste
medicament ar trebui utilizat în asociere cu psihoterapie de supori.
în Figura 9.12 sunt prezent
Let
medicar
Dezavantaje terapeutice Avantaje terapeutice
Pot fi utilizate ca tu ] pentru

afecțiuni convulsive,
Clordiateponid
ae Medicamentele cu potanţă relativ mi fi
bigzepam şi eliminare lentă nu produc insornie

; reactivă la oprirea tratamentului,
» 9 Benzodiazepineie interferă cu activitatea Fiurazepam
| intelectuală şi cu dexteritatea motoria, î |
| Quazepari Agent de lecţie pe
, ,
a Benzodiazepinele pot da dependenţă,- Alprazolar i rărilor
tulburărilor de panic
de pan
iar în cursul sindromului de abstinenţă e
| pot apărea convulsii,
Lorazeparmi ) Nu necesită metabolizare prin reacţii
ai
de fază |, astfel încât aceşti agenţi au mai
Temazebari.. | PZ puţin interacțiuni medicamentoase și sunt
mai siguri la pacienții cu disfunctie hepatică
Triazolam
| $ Oprirea tratamentului conduce frecvent
fa insomnie reactivă,
Je Utilcatratameni pe termen lung pentru
anxietate cronică cu simptome de iritabilitate
şi ostilitate,
Nu potenţează diminuarea activităţii SNC

indusă de alcoai,
ji. % Debutul acţiunii este mai lent decât Suspironă Risc scăzut de d
| în cazul benzodiazepinelor, dentă
< scăzui de dependenţă
| | A Aa Fszopiciorn
| A Nuauactivitate miorelaxantă şi nici Efizace tirmp de
| anticonvulsivantă, Hidrosăzină până
ificace timp de până la 6 luni
la 6 luni,
Zaleplon Manifestările sindromului de abstinenţă

| e Nuau proprietăţi anticonvulsivante ii sunt uşoare, ziuă |
.
sau ; nsomnia
| miorelaxante. :
Zolpidem. AAreactivă pe care o produc
este minimă.
e Tratamentul prelungit nu conduce
Ramelteon la toleranţă (sau cel mult determină
$ Ameliorează doar marginal! valorile un grad scăzut de toleranţă).
parametrilor obiectivi care măsoară
eficacitatea somnului, Potenţia lui de abuz este minim datorită
: : riscului scăzut de dependenţă şi manti îl
Barbiturice blânde ale sindromului de abstinenţă.
% Medicamentul poate fi admin
Fenobarbital e termen lung
2 Barbituricele produc toleranță, cresc
activitatea enzimelor implicate | Pentobarbital
în metabolizarea medicamentelor, |
dau dependenţă fizică şi cauzează j Secobarbital
i
simptome de abstinenţă severe, |
Amobarbitat |
Debut rapid al actiunii.
|. Tiopental |
Figura 9.42
Avantaje şi dezavantaje terapeutice ale anumitor agenți anxiolitici şi hipnotici. SNC = sistem nervos central,
9, Media
său trimite spre glanda pineală prinntr- un circuit neuronai lu

care inhibă eliberarea de melatonină. Pe măsură ce
stimularea luminoasă a retinei cade eeliberarea de melat
pinealălă nu mai este înhibpa şi glanda incepe : să Sscete acest hoi
Activarea receptorilor MT. ş
somnul, fiind cons siderată a avea rol în , păstrarea
ia baza cic tului somn-veghe, Ramelteon este indicat pentru tratamentul
nsomniei cauzate de adormire dificilă (laten crescută a somnul ui). Piscul
de abuz este considerat minim și nu au fost observate mani estări care să
indice dependenţă sau sindrom de abstinenţă. Ca urmare, ramelteon poate |
admini strat pe termen lung. Efectele adverse frecvente ale medicamentului
includ ameţeală, oboseală și somnolență, În plus, poate creşte nivelul de
orolactinăi
Antihistarminice
Unele antihistaminice cu proprietăți sedative, cum ar fi difentidramină,

hidroxizină şi doxilamină, sunt eficace pentru tratarnentul formele r u3o â
Ei
de insomnie, Însă aceste medicamente nu sunt utile pentru toate cele
9
Ea
[2]
[i
tipuri de insomnie, cu excepţia insoraniei situaționale ușoare. Mai mult, al
numeroase efecte secundare (ex. efecteaanticolinergice) care le fac mai puțin
NAD MADE MAR NADH utile decât benzodiazepinele. Anumite antihistaminice sedative sunt incluse
în multe produse eliberate fără reţetă medicală.
Etanoi Acetaldehidă Acetat
Etanol
Etanolul (alcool etilic) are efecte anxiolitice şi sedative, dar potenţialul său toxic
este rnai mare decât beneficiile, Etanolul [ETH-an-ol] diminuează activitatea
Disulfirara
SNC, producând sedare şi în final hipnoză (la doze mai rnari). Deoarece curba
| Disulfiramul produce doză-răspuns a etanolului are pantă mică, efectul sedativ apare la doze
acumulare de acetaldehidă,
care cauzează congestie variabile aflate într-un interval larg. Se absoarbe uşor după administrare orală
! cutanată, tahicardie, şi are volum de distribuţie apropiat de volumul hidric total al corpului. Este
hiperventilație şi greață.
metabolizat predominant în ficat, mai înțâi de către alcool-dehidrogenază cu
formare de acetaldehidă şi ulterior de către aidehid-dehidrogenază cu formare
de acetat (Figura 9.11). Eliminarea se realizează predominant pe cale renală,
Figura 9.11 însă o parte se excretă ia nivel pulmonar. Fianolul acționează sinergic cu multe
Metabolizarea etanolului şi efectul alte medicamente sedative şi poate produce diminuare severă a activităţii
disulfiramului. NAD” = forma oxidată SNC dacă este folosit concomitent cu benzodiazepine, antihistaminice, sau
a dinucleotidului nicotinamidă —
adenină; NADH = forma redusă a barbiturice. Consumul cronic poate conduce la disfunctie hepatică severă,
dinucleotidului nicotinamidă — adenină gastrită şi deficienţe nutriționale. O altă consecinţă a consumului excesiv
de alcool este cardiomiopatia. Benzodiazepinele reprezintă tratamentul de
elecţie pentru sindromul de abstinenţă la alcool. Caroamezepne este utilă
pentru tratamentul episoadelor convulsive care pot apărea în cursul evoluției
sindromului de abstinenţă.
Medicamente pentru tratamentul dependenței de alcool

1, Disulfiram: Disulfiramul |dye-SUl-fi-ram] blochează oxidarea
acetaldehidei la acid acetic prin inhibiţia aldehid-dehidrogenazei (vezi
Figura 9.11). Consecința este acumularea de acetaldehidă în sânge, ceea
ce produce congestie cutanată, tahicardie, hiperveniilație şi greață.
Disulfiramul se foloseşte la persoane care doresc în mod serios să renunte
la consumul de alcool. Este indus un răspuns condiționat de evitare,
astfel încât pacientul evită consumul de alcool pentru a preveni efectele
neplăcute ale acumulării de acetaldehidă induse de disuifiram.
3. Naltrexonă: Naitrexona (nai-TREX-own] este un antagonist opiaid cu

durată lungă de acțiune, care ar trebui folosit în asociere cu psihoterapie
de suport. Este mai bine tolerață decât disulfiramul şi nu produce reacții
precum cale cauzate de acesta,
hipnotici
ijirosal: Acai TITO: atul |Ak-orm-E O-sate]

nelor p entru tratamentul d epei
u de acțiune este încă incornpiei
ntațe avantajele şi dezavantajele terapeutice ale

2 și hipnotice,
Dezavantaje terapeutice Avantaje terapeutice

Benzodiazepine
Tionozenam ] 8 Potfi utilizate

ca tra ant cronic pentru
afecțiuni convulsive
florazapat |?
Ciordiczepodd
Medicamentele cu potenţă relativ miz
Biazaiam şi eliminare lentă nu produc insoranie
reactivă la oprirea tratamentului,
& Renzodiazepinele interferă cu activitatea Flurazepam. ) A
intelectuală şi cu denteritatea matorie, i
Agent de elecţie pe tru
& Benzodiazepinele pot da dependenţă, tulburărilor de panică,
iar în cursul sindromului de abstinenţă
pot apărea convulsii.
Alu necesită metabolizare prin reacţii
de fază |, astfel încât aceşti agenţi au mai
puțin interacțiuni medicamentoase și sunt
mai siguri la pacienții cu disfunctie hepati
% Oprirea tratamentului conduce frecvent

la insomnie reactivă.
& Util ca tratament pe termen lung pentru
anxietate cronică cu simptome de iritabilitate
şi ostilitate,
Alți agenti % Nu potențează diminuarea activităţii SNC
indusă de alcool,
9 Debutul acțiunii este mai lent decât Buspirană
în cazul benzodiazepinelor, Risc scăzut de dependență
E Fszppiciaii
| 8 Nuau activitate mioralaxantă şi nici
| anticonvulsivantă & Eficace timp de până la 6 luni,
fiidroxizină
Zaleplon $ Manifestările sindramului de akstinentă

lu au proprietăţi anticonvulsivante sunt ușoare,
sau miorelaxante. Insomnia reactivă pe care o produc
Zblpidem este minimă,
fratamentul prelungit nu conduce
ia toleranţă (sau cel muli determină
Ameliorează doar marginal valorile un grad scăzut de toleranţă),
| parametrilor obiectivi care măsoară
eficacitatea somnului. | & Potenţialul de abuz este minim datorită
Fi Fi riscului scăzut de dependenţă şi manifestări
Barbiturice blânde ale sindromului de abstinenţă,
? Medicamentul poate fi administrat
Fenobasbital a termen |
ai
| 9 Barbituricele produc toleranţă, cresc
activitatea enzimelor implicate Pentabarbital
în metabolizarea medicamentelor,
ci
| dau dependentă fizică şi cauzează Serobarbital
simptome da abstinenţă severe,
Amobarbital
Debut rapid al acţiunii,
crt
Tiopentai
Figura 9.12
Avantaje şi dezavantaj rapeuti e aniumitor agenți anxiolitici şi hipnotici. SMC = sistern nervos central,
3. Hiedicarnente anxiolitice și hipnotice
Răspuns cârect = D. Daşi toate benzodiazepinele
9,1 Care din următoarele enunţuri este corect? got produca sedare; inedicamentele din categoria
„benzodiazepine” prezentate în Figura 9.1 suni
A. Benzodiazepinele deschid direct canalele de clor, utilizate preferențial pentru tratamentul tulburărilor
B. Benzodiazepiniele au efect analgezic. desomn. Berizodiazepinele cresc gradul de ataşare
C. Timpul până la ameliorarea clinică a anxietăţii a acidului -aminobutiric la receptorii săi specifici,
este 2-4 săptămâni la pacienţii trataţi cu ceea ce măreşte permeabilitatea membranară
benzodiazepine. pentru clor, Benzodiazepinele nu amaliorează
. Toate benzodiazepineie au efecte sedative, durerea, dar reduca asociată cu durerea.
m
Benzodiazepineie, la fel ca alte inhibitoare ale Spre deosebire de antidepresivele triciciice şi de

activităţii sistemului nervos central, produc uşor inhibitori de monoamin-oxidază, benzodiazepineale
anestezie generală. devin eficace la numaicâtevă ore după administrare.
Benzodiazepinele nu produc anestezie generală,
astfel incât sunt medicamente relativ sidure, cu
rele medicamente este un agent indice terapeutic înalc
tă scurtă de acţiune?
A. Fenobarbital.
Răspuns corect D. Triazolarul este un medicament
. Diazepam.
00
cu durată foarte scurtă de-actiune, folosit ca

. Clordiazepoxid.
CN
adjuvant pentru anestezie în stomatelogia. Celelalte

D. Triazolarn.
medicamente enumerate nu.au durată de acțiune la
E. Fiurazeparn,
fel da scurtă.
9.3 Care din următoarele enunţuri este corect? Răspuns corect — D. Combinația Între barbiturice
A. Fenobarbitalui are proprietăţi analgezice. îi etanol poațe fi letala. Fenobarbitalul nu
B. Diazepamul şi fenobarbitalul cresc activitatea modifică pragul pehtru perceptia durerii.
citocromului PA4509. Numai fenobarbitalul crește rnarcat activitatea
C, Fenobarbitalul este uțil pentru tratamentul izpenzimelor din superfarnilia citocrormului PA5O,
porfriei acute intermitente. Fenobarbitalul este contraindicat în tratarnentul
D. Fenobarbitalul induce depresie respiratorie, care porfiriel acute intermitente. Buspirona ru posedă
este accentuată de consumul de etanol. proprietățile anticonvulsivante și miorelaxante ale
E. Buspirona are acţiuni similare cu cele ale benzodiazepinelor şi produce nurnal un grad minim
benzodiazepinelor. de seara.
+ Un bărbat în vârstă de 45 ani care a fost rănit într- Răspuns corect = B. Este important a se trata
un accident de maşină este adus la camera de ctizale asociate cu sindromul de abstinenţă la
gardă. Alcoolemia la internare este 275 mg/dl. Din alcool. Benzodiazepinele Icur ar fi clordiazenoxid,
antecedente reiese că a mai fost spitalizat pentru diazeparn, sau lorazepam lun agent cu durată mal
crize convulsive asociate cu consumul de alcool. srurtă de acțiune)) sunt eficace pentru controlul
Soţia lui confirmă că a consumat excesiv alcool timp acestei probleme. Ele au efect sedativ mal Dutin
de 3 săptămâni. Ce tratament ar trebui administrat pronuntat dacât pentobarbitalul sau fenitoina,
pacientului dacă acesta dezvoltă sindrom de
abstinenţă?
A. Nici unul,
B. Lorazeparm.
C. Pentobarbital.
D. Fenitoină,
£. Buspironă,
Acest capital descrie două grupuri de miedicamenie care actionează în principa!

prin stimularea sistemului nervos central (SNC). Medicamentele din primul
grup - stimulante psihomotorii — produc excitație și euforie, reduc senzaţia Atamovetiniă.
de oboseală şi cresc activitatea motorie. Medicamentele din al doilea grup — Cafelna
halucinogene sau agenți psihomimetici — determină modificări profunde ale Cocaină
tparelor de gândire şi aie stării de dispoziţie, având efecte rninime la nivelul Dexmeiilfenidat
trunchiului cerebral și măduvei spinării. În Figura 10.1 sunt trecute în revistă Dextroanetaniină
stimulantele SNC. În general, stimulantele SNC au diverse utilizări clinice şi RORTAT
sunt importante ca medicamente cu risc de abuz, la fel ca medicamentele Lisdexarmfetamină
caie scad activitatea SNC (prezentate în Capitolul 9) şi narcoticele (descrise în Metilfenidat sai, co
Capitolui 14) (Figura 10.2). A Î
e
II. STIMULANTE PSIHOMOTORII Hicotină €
Teonfilină £
A, Metilantine
Metilxantinele includ teofilină hee-OFF--lin] (conținută în ceai),

teobromină |thee-o-BRO-min] (conținută în cacao) și cafeină [kaf-EEN].
Cafeina, cea mai utilizată substanţă stimulantă din lurne, are concentraţia
cea mai mare În cafea, dar este conținută şi în ceai, cola, ciocolată şi cacao. Dierilamida acidului lisergic (1.55)
Fencielidină (PCB)
1. Mecanism de acțiune: Pentru acţiunile metilxantinelor au fost Tetrahidrocanăbinol (TH)
propuse mai multe mecanisme de acţiune, cum ar fi influxul celular de
calciu, creșterea nivelului de adenozin monofosfat ciclic şi guanozin
monofosfai ciclic (cauzată de inhibiţia fosfodiesterazei) şi blocarea Figura 19.1
Stimulantele sistemului nervos central
receptorilor pentru adenozină, Acesta dia urmă se află ce! mai probabil
(SNO,
la baza efectelor obținute prin consumul uzual de băuturi care conțin
cafeină.
2. Acţiuni:
a, SNC: Cafeina conținută în una sau două cești de cafea (100-200 mg)
reduce senzația de oboseală şi creşte nivelul de activare mentală
datorită stimulării cortexului şi a alor arii cerebrale. Consumul
a 1,5'g de cafeină (12-15 cești de cafea) produce anxietate şi
tremor. Măouyva spinării este stimulată numai la doze foarte mari
de cafejnă (2-5 q). Toleranţa faţă de proprietățile stimulante ale
cafeinei se dezvoltă rapid, iar sindromul de abstinenţă se manifestă
prin oboseală și sedare,
b, Sistem cardiovascular; O doză mare de cafeină are efect inotrop

pozitiv şi cronotrop pozitiv la nivelul cordului. [Notă: Creşterea
contractilității poate fi nocivă la pacieni
STIPAULANTE alți pacienți, accelerarea ritenului cardiac
SMC
ventriculare premature.
Cafeină
fticotină c, Acţiune diuretică: C al enaare teste jiuretic ușor, ci

Cocaină urinară de sodiu, clor şi potasi
d. Mucoasă gastrică: Deoarece toate meti! ne tiu ă secreția

de aci ideclorh iariccla nivelul mucoasei gastrice, indiviziicu ulcer peptic
ar trebui să evite alimentele și băuturile care conţin metilxantine.
Canabis
indicaţii terapeutice: Cafeina şi derivații acesteia relaxează musculatura
netedă a bronhiolelor. [hotă: Teofilinaa reprezentatîn trecut tratamentul
fenciclidină de elecţie pentru astm, dar a fost în mare parte înlocuită de alți agenți,
cum at fi agonişti 62 şi corticosteroizi.]
INNIBITOARE ALE.
ACTIVITAȚI SNC.
Farmacocinetică: Metilxantinele se absorb bine după administrare
Fana orală. Cafeina se distribuie în tot organismul, inclusiv la nivel cerebral.
Earbiturica Aceste medicamente traversează placenta și sunt secretate în lapte,
Ţoate metilxantinele sunt metabolizate ronepaie :, în general pe calea
Benzediazepinie CYP1AZ, iar metaboliții sunt excretaţi în urin
NARCOTICE Efecte adverse: Dozele moderate de cafeină produc insornnie, anxietate

şi agitaţie, Toxicitatea apare la doze mari şi se manifestă prin emeză
Morină
şi convulsii, Doza letală de cafeină este 10 g (aproximativ 100 ceşii de
Heroiniă cafea); aceasta induce aritmii cardiace. Ca urmare, este puţin probabil
ca aportul de cafeină să conducă la deces. Persoanele care consumă de
Seul Ridicat |
rutină >600 mg cafeină pe zi (aproximativ şase ceşti de cafea) şi apoi
opresc administrarea prezintă letargie, iritabilitate și cefalee,
Figura 10,2
Potenţialul relativ pentru Nicotină
dependenţă fizică a unor substanţe
Alicotina ÎNIK-o-teen] este ingredientul activ din tutun. Deşi nu se utilizează
utilizate frecvent în Scop abuziv.
LSD = dietilamida acidului lisergic de rutină în scop terapeutic (cu excepţia tratamentelor pentru renunțare
la furnat), nicotina are importanţă deoarece este stimulantul SNC pe locul
doi ca frecvenţă de utilizare în lume (după cafeină), iar ca substanță folosită
Doze mici de nicotină abuziv este de asemenea pe locul doi după alcool. în combinaţie cu gudronul
şi monoxidul de carbon din fumul de țigară, nicotina reprezintă un factor de
risc important pentru boli pulmonare și cardiovasculare, diferite cancere și
alte afecțiuni. Dependenţa de această substanţă nu este uşor de învins.
Stimularea
şi relaxare
1. Mecanism de acţiune: La doze mici, nicotina produce sti irulare
ganglionară prin depolarizare. La doze mari determină blocadă
ganglionară. În numeroase regiuni din SNC există receptori pentru
Doze mari de nicotină nicotină, care participă la efectele stimulante ale acestei substanțe.
2, Acţiuni:
SN: Alicotina este foarte liposolubilă și traversează ușor bariera
Paralizie >matoencefalică. Fumatul sau administrarea unor doze reduse
respiratorie
de nicotină produc un grad variabi! de euforie și stimulare, precur
şi relaxare. Plicotina ameliorează atentia, capacitatea de învăţare,
capacitatea de rezolvare a problemelorși tirapul de reactie. Dozele
rari de nicotină produc paralizie respiratorie centrală și hipotensiune
Figura 10.3 severă cauzate de paralizie meduiară (Figura 10.3). Nicotina aare şi
Acţiunile nicotineila nivelul efect de reducere a apetitului,
sistemului nervos central.
ante psihornotorii
peer ce comp i
praren ale i conduce la c
Potenţial de apari î
ţii bipertenelvi La mulţi paci enţi cu a dependenţei
boal iferică siraptomele se agravează dacă fumează,
ţia indusă de nicotină poate reduce fluxul
, Ceea ce agravează starea pacienților cu angină.
ganglionilor parasimpatici conduce la creşterea ac icății $
motorii „La doze mari, din cauza blocadei ganglionilor

3
parasi irapatici indusă de nicotină, presiunea sanguină scade şi

activitatea motorie încetează atât la nivel tului gastrointestinai
(Gb) cât şi al musculaturii vez urinare,
Farmacocinetică: Deoarece nicotina este foarte liposolubilă; aceasta se Figura 10.4

absoarbe usor prin mucoasa orală, plămâni, mucoasa Gl şi te Nicotina poate da de
Aicotina străbate piacenta şi este secretată în lapte la fe Y
alăptează, Prin inhalarea furnului, doza medie de nicotină absor ă este
1-2 rng per rigară imajorita igârilor conţin 6-8 m [9] nicotină). Doza
letală pentru o sir gută aoministrare este 60 mg. Paste 90% din nicoti
inhaiată odată cu fumul se absoarbe, Eliminarea nicotina irplică
metabolizare pulmonară și hepatică şi excreţie urinară. Toleranta faţă
de efectele toxice ale nicotinei se dezvoltă rapid, adeseoriîn decurs de
câteva zile de la începerea utilizării.
Efecte adverse: Efectele SNC ale nicotinei includ iritabilitate și tromor,

Nicotina poate cauza de asemenea crampe intestinale, diaree și creşterea
frecvenţei cardiace şi a presiunii sanguine. În plus, fumatul accelerează
metabolizarea multor medicamente,
Sindromul de abstinenţă: La fel ca în cazul„) celorlalte medicamente din
în
tancentaţia sanguioă de nicatină led ml

această clasă, nicotina este o substanţă care creează dependenţă, iar
dependenţa fizică apare rapid și poate fi severă (Figura 10.4). Sindromul
de abstinenţă se caracterizează prin iritabilitate, anxietate, agitatie,
dificultăți de concentrare, cefalee și insomnie. Apetitul aste modificat,
15 GUMA CU DAEDTINĂ
iar adeseori apa GI. |hotă: Programele care combină intervenţii
farmacologice cu terapie comportamentală au cea mai mare rată de
succes pentru ajutarea persoanelor să renunțe la fumat] S-a dovedit
că plasturii transdermici şi guma de mestecat care conţine nicotină
,
/ „DOă aie
atenuează simptomele sindromului de abstinenţă şi îi ajută pe fumători

Usi
DI
să renunţe la fumat. De exernpiu, concentraţia sanguină de nicotină
obținută prin folosirea gurmei de mestecat cu nicotină este în mod tipic
aproximativ jumătate din nivelul maxim realizat prin fumat (Figura 10,5),
Supropionui, un antidepresiv (vezi p. 155), poate reduce nevoia acută de
a fuma,
Wiomertul anicării F
C, Vareniciină piasturelui zane)
vareniclina [vei N-ih-kleen] este un agonist parțial al receptorilorcolinergici

nicotinici din -. De arece vareniclina are doar acţiune de agonist parţial, 39 40 99
efectele euforice pe care le induce sunt mai puţin pronunțate decât cele
ale nicotinei (nico agonist complet al acestor receptori). Ca urmare,
vateniclina este utilă ca agent adjuvant în tratarnentul renunţării la fumat
ia pacienţii cu simptome asociate sindromului de abstinenţă la nicotină. |
plus, vareniclina atenuează efectele plăcute ale fumatului la indivizii care nu
se pot abține și continuă să fumeze, Pacienţii ar trebui monitorizaţi pentru
depistarea ideaţiei suicidare, coşmarurilor și variațiilor stării de dispoziţie
10, Stimulante ale SNC
D
cocaină
NEURON Cocaina |KOE-kane] este un drog larg disponibil şi cu risc mare de a induce
dependenţă, folosit în mod abuziv zilnic de peste 3 milioane persoane
Statele Unite. Din cauza potenţialului pentru abuz, cocaina este clasitici
de U.S. Drug Enforcemeni Agency ca substanţă din clasa |! de risc,
1, Mecanism de acţiune: Mecanismul principal de acțiune care stă la

baza efectelor centrale şi periferice ale cocainei este blocada recaptării
rmonoarninelor (norepinefrină, serotonină şi dopamină) în terminațiile
presinaptice din care aceşti neurotransmiţători au fost eliberați (Figura
106). Această blocadă este cauzată de atașarea cocainei la sistemele
b.-
Si hp fă
i Horaninefrină de transport care realizează recaptarea monoaminelor, cu potențarea
' A ) Seratonină şi prelungirea acţiunilor SNC și periferice aie acestor monoamine. În
| Doparnină
particular, prelungirea efectelor dopaminergice la nivelul sistemului
lirnbic (centrul cerebral al plăcerii) produce euforia intensă cauzată inițial
de cocaină. Consumul cronic de cocaină conduce la depieţia rezervelor
de dopamină, Este declanşat astfel un cerc vicios în care persoanele
afectate resimt o nevoie intensă pentru cocaină, care ameliorează
RĂSPUNS ternporar depresia severă resimțită (Figura 10.7).
CRESCUT
2, Actiuni:
Figura 10.6 a. SAIC: Efectele comportamentale ale cocainei sunt consecinţa
Mecanismul de acţiune al cocainei. stimulării puternice a cortexului şi trunchiului cerebral. Cocaina creşte
intens activitatea mentală şi produce un sentiment de bine și euforie
similar cu cel cauzat de amfetamină. La fel ca amfetamina, cocaina
poate cauza halucinaţii și delir de grandoare sau paranoia. Cocaina
amplifică activitatea motorie, iar la doze mari produce tremor și
convulsii, urmate de depresie respiratorie şi vasomotorie.
Risc crescut de apariție
a dependeniei b. Sistem nervos simpatic: În periferie, cocaina potenţează acţiunea
norepinefrinei şi produce un sindrom de tip „luptă sau fugă,
caracteristic stimulării adrenergice. Acesta se asociază cu tahicardie,
hipertensiune, dilataţie pupilară şi vasoconstricție periferică. Dovezi
recente sugerează că medicamentul afectează capacitatea reflexelor
baroreceptoare de a atenua efectul hipertensiv.
Cocaină c. Hipertermie: Cocaina este unică între substanţele ilegale prin

Amfetamină faptul că decesul poate surveni nu doar din cauza supradozării, ci şi
din cauza capacităţii acestui drog de a produce hipertermie. Notă:
Mortalitatea prin supradozaj de cocaină este mai mare în perioadele
Figura 10.7
cu temperaturi ambientale înalte.] Chiar şi o doză mică de cocaină
Cocaina şi amfetamina se asociază
cu risc crescut de a produce administrată intranazal interferă cu sudoraţia și cu vasodilatația
dependenţă. cutanată. Totodată, percepţia disconfortului termic este diminuată.
3. Indicaţii terapeutice: Cocaina are acţiune anesiezică locală, care

reprezinţă singura indicație terapeutică pentru această substanță. De
exernplu, cocaina se aplică topic ca anestezic local în cursul interventiilor
chirurgicale oftalmologice şi ORL. În timp ce efectul anestezic local
al cocainei este dat de blocarea canalelor de sodiu cu poartă activată
de voltaj, interacțiunea cu canalele de potasiu ar putea contribui la
capacitatea cocainei de a cauza aritmii cardiace. [Notă: Cocaina este
singurul anestezic local care produce vasoconstricţie. Acest efeci este
responsabil pentru necroza şi perforaţia septului nazal, observată la
persoanele care inhalează cronic cocaină sub formă de pudră.)
e psihomotorii
Farmacocinetică: Cocaina este adeseori autoadministra

mestecare alare nazală, fumat, sau injectare intravenoas E
Efectul maxim apare la 15-20 minute după administrare intranazală de
ocaină sub formă de pata iar starea de bine dispare după 1-1,5 ore.
i rtă durată, pot fi obținute prin injectare NV de
cocaină i
sau prin „forme pure (libera) a acestui drog (engl. crack).
Deoarece efectul apare cel mai rapid după injectare IV şi fumatul me
Tahicardie
crack, riscul e supradozare și lependenţă este maxim când se utilizează
aceste căi de administrare. Cocaina este de-esterificată şi drncalată
rapid cu formare de benzoilecgonină (ecognin benzoat), un metabolit Tahipniee
care se excretă urinar. Consumatorii de cocaină pot îi identificaţi prin
detectarea acestei substante în urină,
“ecie adverse:
za
a. Anxietate: Răspunsul toxic la ingestia acută de cocaină poate
precipită o reacţie de anxietate manifestată prin hipertensiune,
tahicardie, sudorițieși paranoia. Notă; Utilizarea prelungiiă a cocainei Agitație
nu produce decâi un grad redus de toleranţă la efectele toxice SNC

(ex. convulsii).] Din cauza iritabili mu utilizatori folosesc cocaina
în combinaţie cu alcool. Un produsal interacțiunii între metaboliţii
Hiperţensiune
cocainei şi etanol este cocaetilena (etilbenzoilecognină), o substanţă
de asemenea psihoactivă şi care contribuie la cardiotoxicitate,
b, Depresie: La felca în cazul tuturor medicamentelor stimulante, efectul Dispnea
cocainei de stimulare a SNC este urmat de o perioadă în care apare

depresie mentală. Persoanele dependente care dezvoltă sindrom de
abstinenţă la cocaină manifestă depresie fizică şi ernoțională, precum
şi agitație. Agitația poate fi tratată cu benzodiazepine sau fenotiazina,
€, Efecte toxice: Cocaina poate induce crize convulsive, precum şi

aritmii cardiace fatale (Figura 10.8). Pentru controlul convulsiilor Conwulsii
induse de cocaină poate fi necesară administrarea IV de diazepam.
incidenţa infarctului miocardic la consumatorii de cocaină nu are
legătură cu doza, durata folosirii, sau calea de administrare. Nu există
Aritmnii
nici un marker pentru identificarea persoanelor care pot dezvolta
reactii cardiace potenţial fatale în urma consumului de cocaină.
d
Amfetamină
Amfetamina |lam-FET-a-mmeen) este o amină si impatomimetică ce are efecte

neurologiceși clinice foarte similare cu cele ale cocainei. Principalul membru insuficienţă
respiratorie
al acestei clase de compuși este dextroamfetamina !dex-troe-arn-FET-a-
meen). Metamfetamina Îmeth-am-FET-a-meen] (numită şi „speed”) aste
uni derivat de amfetamină care se eliberează pe bază de rețeţă. Poate fi
adininistrată și prin fumat şi este o substanţă preferată de mul ți consumatori
de droguri. Despre 3,4-metilendioximetamfetamină (numit si MDMA, sau
Ecstasy), un derivat sintetic de metamfetamină, cu propriețăți stimulante și Linie
izoelectrică
halucinogene, se discută la p, 567. (deces)
1. Mecanism de acţiune: La fel ca în cazul cocainei, efectele amfetaminei

asupra SNC și sistemului nervos periferic sunt indirecte. Astfel, în ambele
situaţii acţiunile depind de creșterea nivelului de neurotransrnițători Figura 10,8
catecolamine în spaţiile sinaptice. Însă amfetamina solcaza acest Efecte majore ale consumulu
efect prin eliberarea depozitelor intracelulare de catecolamin ao
de cocaină,
10,9). Deoarece amfetamina inhibă și monoamin-oxidaza (MAO), î
spaţi iile ş inapii ICE Se ACU
ciuda mecanismelor de
arnitetaminei şi derivaţilo
ilor
Acţiuni:
SNC: Efectele comportamentale prin

consecința capacităţii acestela de a ci
norepinefrină. Amfetamina stimulea eaga axă cerebrospi lă,
cortexul, trunchiul cerebralși bulbul rahidian. Aceasta conduce la
creşterea stării de alertă, diminuarea oboselii, reducerea apetitului
şi insomnie. Aceste efecte de stimulare a SNC ale amietaminei și
leriva taia au condus la folosi 1 tratamentul
('Norapineteină a ității ia capii, narcolepsiei și pen controluli apetitului La
A Vis srotonină doze mari pot apărea psihoză şi comrulsii
D opamină
b, Sistem nervos simpatie: În afara acţiunii a nivelul SNC Ș
amfetatmnina acţionează şi la nivelulsistemului adrenergic, stimulând
în mod indirect receptorii prin creşterea eliberării de norepinefrină.
RASPUNS
indicaţii terapeutice: Factarii care limitează utilitateat erapeutică

a amfetaminei includ riscul de dependență psihologică și fizi og c ă
similar cu cel asociat cocainei şi - în caz de tratament cronic — dezvoltarea
toleranţei faţă de efectele euforice și anorectice.
LD tulburare hiperchinetică cu deficit de atenție (THDA): Unii copii

mici sunt hiperchinetici şi nu pot sta concentrați asupra unei activități
mai mult de câteva minute. Dextroarmfetamina şi metilfenidatul |meth-
Il-FEN-ih-date] (un derivat de amfetamină) ajută la creşterea duratei
atenţiei şi arneliorează multe din problemele comportamentale
Amfetamină asociate cu acest sindrom, iar în plus reduc hiperchinezia prezentă
a aceşii copii. Lisdexamfetamina [lis-dex-am-FET-a-meen] este un
precursor care după absorbție GI și metabolizare este convertit la
i ceralonină forma activă dextroomfetamină, Lisdexamfetamina prelungeste
Daparnină durata atenţiei şi le permite copiilor să facă faţă mai bine la şcoală.
Atomoxetina |AT-oh-MOX-ih-teen] este un medicament nestimulant
aprobat pentru tratamentul THDA la copii și adulți. INotă: Acest
medicament nu ar trebui administrat la pacienţi care primesc
tratament cu inhibitori MAO sau care au glaucom cu unghi închis]
RĂSPUNS Spre deosebire de metilfenidat, care blochează recaptarea dopaminei,
CRESCUT atomoxetina este un inhibitor al recaptării norepinefrinei. Ca urmate,
nu produce dependenţă şi nu este o substanţă controlată.
Figura 10.9
Mecanismul de acţiune al Narcniepsie: Narcolepsia este o tulburare de somn relativ rară,
amfetaminei. caracterizată prin episoade necontrolabile de somnolență în cursu
zilei, Uneori este însoţită de catalepsie, pierderea controluiu i muscular
şi chiar paralizie, declanșate de emoţii puternice (ex. râs). Însă motivul
pentru care aceşti pacienţi primesc medicamente (ex. amfetamină
sau metilfenidat) este somnolenta. Recent, un medicament nou
numit modafini! Imoe-DA-f-nil] (precum şi enantiomerul R al
acestuia, armodafinii (ahr-moe-DA-fi-nil]) a devenii disponibil pentru
tratamentul narcolepsiei. Cornparativ cu alte stimulante tipice ale
SNC, modafinilul produce mai puţin efecte psihoactive şi euforice,
precum și mai puţine modificări ale stării de dispoziție, perceptiei,
gândirii și afectului. Ajută la menținerea stării de veghe. Mecanismul
de acţiune nu este elucidat şi pare a implica sistemele adrenergic
şi dopaminergic, dar s-a dovedit a fi diferit de cel al amfetaminei.
&ÎN]
heţ - extensiv. Metaboli

te verse ssunt cefalee, «greață
4. Farmacocinetică: se abs oarbe complet din tractul Gl,

aste metabolizat ă. [Notă: Administrarea de
enţi care alce a formei neionizate a
icamentului şi îi scade extreţia.] Persoan aretolosesc amietamină
istrează adeseori medicarnen
rin fumat.. Euforia produsă de amfetamină di
i mult decât efectele cocainei,
2 ȘI Comporiameri de procurare a
drogului. În plus, au șii alte efecte nedorite,
a, Eecte SNC: Printre efectele secundare ale consumului de

amietamină se numără insomnie, iritabilitate, slăbiciune, ameţea
trermor și reflexe hiperactive (Figura 10.10), Amfetamina poate cauza
și confuzie, delir, stări de panică şi tendinţe suicidare, în special la
paccienţii cu boli psihice. Folosi irea cronică de amfetamină produce o
pe Contuzie
stare nurnită „psihoză amfetaminică, similară cu episoadele psihotice
asociate cu schizofrenia. În timp ce folosirea amtfetaminei pe termen
lung se asociază cu dependenţă psihicăși fizică, toleranța față de
efectele acesteia se dezvoltă în câteva săptămâni. Supradozarea
de amfetamină se trai cu clorpromazină sau haloperidoi,
care atenuează simptomatologia SNC precum şi hipertensiunea,
datorită blocării receptorilor a, Efectul anorectic al amfetaminei este
determinat de acțiunea acesteia la nivelul centrului alimentaţiei
situat în hipotalamusul lateral,
î. Efecte cardiovasculare: În afara efectelor SNC, armfetamina cauzează

palpitaţii, aritrnii cardiace, hipertensiune, durere anginoasă și colaps
circulator. Mai pot apărea cefalee, frisoaneși transpiraţie excesivă, Din
cauza efectelor cardiovasculare, amfetamina nu ar trebui administrată
la pacienţi cu boli cardiovasculare și la cei care primesc inhibitori de
MAD.
€. Efecte gastrointestinale: Amfeiamina actionează la nivelul

tractului Gl, cauzând anorexie, greață, vamă, crampe abdominale
şi diaree. Administrarea de bicarbonat de sodiu creşte reabsorbția
dexiroamfetaminei din tubulii renali în sânge,
d, Contraindicaţii: Aceste medi mere nu ar trebui administrate

ia paci i
glaucorn verse ale am

cu inhib itori de NA lo.
Metilfenidat
Metilfenidatui stimulează SNC la fel ca amfetamina și poate fi utilizat abuziv,

cu toate că potenţialul de a crea dependenţă aste controversat, Estee un
medicament încadrat în clasaîl de risc. La momentul actual! este unu! din
agenții prescrişi cei mai frecvent la copil. Se estimează că 4-6 milioane de
copii din Statele Unite iau metilfenidat zilnic pentru THDA. Izornerul activ
10. Stimulante ale SNC
farmacologic, numit dexmetilfenidat, a fost aprobat de asemenea în Statel

Unite pentru tratarnentul THDA.
1. Mecanism de actiune: Copiii cu THDA au activitat

cerebrală redusă, fapt care sugerează că activităţi odată interesante
pentru acești copii nu mai oferă satisfacţie suficientă, Metilfenidatui
inhibă transportul dopaminei şi pare a acţiona prin creșterea niveluiui
de dopamină în spaţiul sinaptic. Notă: Riscul de utilizare abuzivă a
metilfenidatului este mai mic decât în cazul cocainei, deoarece acesta
pătrunde în creier mult mai lent decât cocaina şi astfel nu măreşte
nivelurile de dopamină la fel de rapid.]
3. indicaţii terapeutice: Metilfenidatul se foloseşte de câteva decade

pentru tratamentul THDA la copii cu vârste între 6-16 ani. Este eficace
si pentru tratamentul narcolepsiei. Spre deosebire de metilfenidat,
dexmetilfenidatul nu este indicat pentru tratarnentul narcoiepsiei.
3. Farmacocinetică: Atât metilfenidatul cât şi dexmetiifenidatul se absorb

uşor după administrare orală. Metiifenidatu! este disponibil sub formă
de capsule cu eliberare prelungită și de plasturi transdermici, Produsul
obținut prin de-esterificare, nurnit acid ritalinic, este excretat în urină.
4. Reacţii adverse: Efectele GI sunt cele mai frecvente și includ dureri

abdominale şi greață. Alte efecte secundare sunt anorexie, insomnie,
nervozitate şi febră. La pacienţii cu tulburări convulsive, metilfenidatul
pare a creşte frecvenţa episoadelor convulsive, în special dacă aceștia
sunt în tratament cu antidepresive. Metilfenidatul este contraindicat la
pacienţii cu glaucom.
5. interacțiuni medicamentoase: Studiile au arătat că metiifenidatul

interferă cu metabolizarea warfarinei, fenitoinei, fenobarbitaluiui,
primidonei şi antidepresivelor triciclice.
1], HALUCINOGENE
Unele medicarnente au ca mecanism principal de acţiune capacitatea de a

induce stări perceptuale modificate similare visurilor. Multe din aceste stări
modificate sunt însoţite de percepţia rai strălucitoare și mai colorată a mediului,
precum şi de modificarea constantă a formelor şi culorilor. Persoanele aflate sub
influenţa acestor medicamente nu sunt capabile de a lua decizii, deoarece agenții
interferă cu gândirea rațională, Aceste substanţe sunt numite halucinogene sau
medicamente psihornimetice.
A. Dietilamida acidului lisergic

Dietilamida acidului lisergic (LSD) afectează multiple regiuni ale SNC. Acest
medicament are activitate de agonist serotoninergic (5-HT) la nivelul
receptorilor presinaptici 5-HT, din mezencefal şi stimulează receptorii 5-HȚa,
Produce activare a sistemului nervos sirnpatic, manifestată prin dilatație
pupilară, creșterea presiunii sanguine, piloerecţie şi creşterea temperaturii
corpului. După administrare orală, LSD în doză mică induce halucinații cu
perceperea unor culori strălucitoare, Pot apărea și modificări ale stării de
dispoziție, Medicamentul produce toleranță și dependenţă fizică, însă
dependenţa adevărată apare rar. Reacţiile adverse includ hiperreflexie,
greață și slăbiciune musculară, La indivizi susceptibili, dozele mari pot cauză
modificări psihotice de durată, Haloperidolui şi alte neuroleptice blochează
efectele halucinogene ale LSD şi opresc rapid evoluţia manifestărilor clinice.
Heceptorii activaţi
modulează eliberarea de
neurotransmițători inhibitori,
cum ar fi GABA,
Raceptor
tanabinaid
presinaptic
Endocanabinoidele se ieagă
ia receptorii canabinoizi de pe
pauronul presinaptic care face Excitația neuronului
sinapsă cu neuronul stimulat, postsinaptic produce
depolarizarea acestuia
şi influu de Caz,
Endocanabineled ame
=
Nivelul crescut da Ca
: NEURON stimulează sinteza şi
(0 BOSTaA Epic Receptor pentru GABA.. eliberarea de
sau glutamat endocanabinoide.
EI
Figura 19.11
Receptorul canabinoid. GABA = acid y-aminobutiric.
8. Tetrahidrocanabinol
Principalul alcaloid psihoaciiv conţinut în marijuana este A9-

tetrahidrocanabinol (tet-ra-lf-dro-can-NAB-i-no!] (THO), care este disponibil
ca dronabinol ldroe-NAB-i-nol]. Acest produs se prescrie pentru tratamentul
emezei şi pentru stimularea apetitului, În funcţie de situaţia socială, THC
poate produce euforie, urmată de somnolenţă şi relaxare. Pe lângă faptul
că afectează negativ memoria pe termen scurt și activitatea mentală, THC
reduce forța musculară şi perturbă activitatea motorie de precizie (cum
este cea necesară pentru conducerea unui automobil), Gama sa largă de
efecte include stimularea apetitului, xerostomie, halucinaţii vizuale, delir
și creşterea activităţii senzoriale. Receptorii pentru THC, numiţi receptori
Tahicardie
CBI, sunt prezenți pe terminaţiile nervoase presinaptice inhibitorii care
interacționează cu neuroni piramidali. Receptorii CB! sunt cuplați cu
proteine G, Este interesant faptul că în SNC au fost identificate substanţe
endocanabinoide, la fel cum în cazul sistemului opioid au fost identificați
liganzi endogeni. Acești compuși, care se leagă la receptorii CB1, au origine
membranară, sunt sintetizați la nevoie și par a acţiona ca neuromodulatori
locali (Figura 10.11). Se consideră că acțiunile THC sunt mediate de receptorii
Hipertensiune
CB1, însă acest aspeci este încă în curs de investigare, Efectele THC apar
imediat după ce medicamentul este administrat prin fumat, dar până la
atingerea intensității maxime durează aproximativ 20 minute. După 2 ore
efectele în mare parte dispar. Dronabinolul se administrează oral şi are efect
rnaxim după 2-4 ore, Efectele sale psihoactive pot persista până ia 6 ore,
însă acţiunea de stimulare a apetitului poate persista 24 ore. Este foarte
Halucinaţii
liposolubil și are volum de distribuție mare. THIC este metabolizat extensiv
de oxidazele cu funcție mixtă, Eliminarea se realizează predominant pe
calea biliară. Efectele adverse includ tahicardie, hipotensiune şi înroșirea
conjunctivelor, La doze mari apare psihoză toxică (Figura 10.12). Folosirea
continuă și frecventă a medicamentului conduce la dezvoltarea toleranţei Figura 10.12
şi la dependenţă fizică uşoară. Dronabinolul este indicat pentru stimularea Efecte adverse ale |
tetrahidrocanabinolului.
apetitului la pacienți cu sindrom de imunodefici
scad în greutate, Este uneori administrat pentru emez saveră
anurniţi agenţi citotoxici antineoplazici. Rimonabani [ri-MOIH-
un antagonist al receptorilor CBI, se utilizează în tratamentul obe
şi s-a constatat că la om reduce apetitul și scade greutatea corporală,
Rimonabantul nu este disponibil în prezent în Statele Unite deoarece în
cursul studiilor dinice s-a constatat că produce tulburări psihiatrice (ex.
anxietate și depresie) care i-ar putea lirnita utilitatea.
C Fenciciidină
Fenciclidina țfen-SYE-kli-deen! (numită şi PCP, sau „praful îngerilor” lengi,

angel dust]) inhibă recaptarea de dopamină, 5-H! și norepinefrină. Are
activitate aniticolinergică, însă în mod surprinzător produce hipersalivaţie.
Fenciclidina, un analog de ketamină, produce anestezie disociativă
(insensibilitate la durere fără pierderea stării de conștienţă) și analgezie.
Pacienţii aflaţi în această stare prezintă amorieală a extremităților,
mers nesigur, vorbire neclară și rigiditate musculară, Uneori se observă
comportament osti! sau bizar. Dozele mari pot produce anestezie, stupoi și
comă, însă în mod bizar ochii rămân deschişi. Apare sensibilitate crescută la
stimuli externi, iar acţiunile la nivelul SNC pot persista timp de o săptămână.
Folosirea continuă conduce frecvent la dezvoltarea toleranței. Fenciclidina
nu are aplicaţii terapeutice, iar fabricarea acesteia în Statele Unite este
ilegală.
Întrebare recapitulativă
10.1 Un bărbat tânăr foarte agitat este adus la camera de

ardă de câtre poliţie, Examinarea psihiatrică arată Răspuns corect =:B. Datorită proprietăților
că a prizat cocaină de câteva ori în ultimele zile, iar anmiolitice, benzodiazapinele lex, lorazeparn) sunt
ultima administrare a fost cu 10 ore în urmă, | s-a medicamentele de elecţie pentru tratamentul
administrat un medicament sedativ, după care a anxietății si agitatiai iate cu sindromul de
abstinenţă la cocaină. Lorazeparmiul are și proprietăţi... |
adormit. Medicarnentul care a fost folosit pentru a
contracara manifestările sindromului de abstinență hipnotice, Fenobarbitalul are broperietăți hipnotice,
la cocaină este cel mai probabil: însă proprietăţile anxiolitice sunt inferioare celor
ale banzodiazepinelor; Cocaina ar putea contracara
A, Fenobarbital. agitația indusă de sindromul de abstinență, dar
B. Lorazepam. folosirea acesteia rii ar reprezenta un tratament
C. Cocaină, caract, Hidroxizina, un antihistaminic, esta
D, Hidroxizină, eficace ca agent hipnotic şi uneori se foloseşte
E. Fluoxetină, pentru tratamentul anidetăţii, în special dacă
&ieza reprezintă o problemă. Fluoxetina este uri
antidepresiv fără efecte imediate asupra anxietăţii.
Ane: ia generală este o stare de inhibitie reversibilă a sisternului nervos Antiacide

centrali (SNC), manifestată prin abolirea răspunsului la stimuli externi şi a Anticolinergice
percepţiei
N] acestora. La pacienţi care necesită intervenţii chirurgicale și alte Antiemetica
proceduri medicale, anestezia oferă următoarele cinci beneficii importante: Anțibistaminica
Benzodiazepina
a Sedare şi reducerea anxiatăţii Opioide
e Abolirea stării de conştianţă şi amnezie
e Relaxarea musculaturii scheletice DEsĂUrARSUPRANE
Halotan FLUOTHANE
9 inhibiţia reflexelor indezirabile
izaflura ns ORANE
$ Analgezie
Oxid nitric SUTROLUS:OIDE
Deoarece nici un agent nu posedă toate proprietățile dorite, medicamente SevaflUrAR UL TAME
din mai multe categorii se folosesc în combinaţie pentru realizarea anesteziei
opiime (Figura 11.1). Medicația preanestezică se utilizează pentru calmarea
pacientului, ameliorarea durerii şi asigurarea protecţiei împotriva efectelor Barbiturice
nedorite ale anestezicelor administrate ulterior sau ale procedurii chirurgicale. Benzodiazepina
i care relaxează musculatura scheletică facilitează intubaraa Dexmedatomidină phecenEx
heală şi reduc tonusul muscular pe cât de mult aste necesar pentru Etomiat AIDATE
ie. Anestezicele volatile puternice se administrează prin inhalare și/sau Ketaimină xeraai
prin: injectare intravenoasă (IV). Cu excepţia axidului nitric, toate anestezicele COpioida
moderne administrate prin inhalare sunt hidrocarburi halogenate volatile. Proporal Dipaivan
Agenţii anestezici administraţi IV aparţin unor grupuri chimice diferite şi se
folosesc de obicei pentru inducția rapidă a anesteziei.
Cisatraciriu, pancurohiu, recurent,
il. PARTICULARITĂŢI ALE PACIENȚILOR DE CARE SE TINE succinilcolină, vecuroniii
CONT LA SELECTAREA TIPULUI DE ANESTEZIE
BURIVOZAINE MARCAINE
In cursut pregătirii preoperatorii sunt selectate medicamente care să asigure LIGOCOINĂ SVLOCAINE
O anestezie sigură şi eficace, ţinând cont de natura procedurii chirurgicale Mepivacaină CARBOCAINE
şi diagnostice, precum şi de starea fiziologică, patologică și farmacologică a Ropivacaină NAROPIN
pacientului,
A. Starea organelor şi sistemelor Clardrocaină NESACAINE

Prozalnă NOVOCAINE
1, Sistemul cardiovascular: Agenţii anestezici suprimă în măsură variabilă Tetracaină PONTOCAINE
funcția cardiovasculară. Dacă în cursul anesteziei apare un episod
hipotensiv, scăderea presiunii de perfuzie poate conduce la leziuni
Figura 11.1
tisulare ischemice în tot organismul. Uneori este necesar tratamentul cu
Medicamente folosite frecvent pentru
substanţe vasoactive. Unele anestezice, cum ar fi halotan, sensibilizează anestezie. Vezi Capitolul 5 pentru
coroul la efectele aritmogenie ale agenților simpatornimetici. agenţii blocanţi neuromusculari,
134
tulburările de ventilațiesau „perfuzie complică controlul ef

terapeutice a unui anestezic. volatil. Anestezicele .inhalatorii
Anestezicele IV şi opioidele diminuă respiraţia. Aceste efecte asupra

funcţiei pulmonare influențează capacitatea de asigurare a ventilației şi
oxigeniării adecvate în cursul intervenţiei chirurgicale și postoperatoriu.
Ficatul şi rinichii: Deoarece ficatul şi rinichii influențează distribuţia

și epurarea pe termen lung a agenților anestezici, iar totodată poi fi
Reducerea anuietăţ
(henzodiazepine! tinta efectelor toxice ale acestora, starea fizioiogică a acestor organe
pi mii,
trebuie luată în considerare. Eliberarea de fluor, brorn și alţi produși de
metabolizare a hidrocarburilor halogenate poate afecta aceste organe, în
special dacă metaboliți se acurnulează dir cauza administrării repetate
de anestezic într-un interval scurt de timp.
Prevenirea secreției
acide gastrice Sistemul nervos: Prezenţa afecţiunilor neurologice (ex. epilepsie,
(blocante bl-)
miastenia gravis, boli neuromusculare, tulburări de circulație cerebrală)
influențează alegerea agenților anestezici, la fel ca și antecedentele
pacientului care sugerează risc crescut determinat genetic de apariţie a
hipertermiei maligne (vezi p. 140).
Prevenirea reacțiilor
alergice (antihistaminice)
Sarcina: Când la o femei însărcinată se administrează anestezice şi
medicarnente acljuvante, trebuie ţinut cont de anumite măsuri speciale
de precauţie. În prima parte a sarcinii, efectele potenţiale asupra
organogenezei fetale reprezintă o problemă majoră. S-a raportat că
administrarea tranzitorie de oxid nitric produce anemie aplastică la făt,
Prevenirea aspirației Unele femei care au primit benzodiazepine în prima parle a sarcinii au
conținutului gastric născut copii cu palatoschizis. Benzodiazepinele nu ar trebui folosite de
şi a emazei (greață şi
vomă! postoperatorii rutină în cursul travaliului, deoarece la nou-născut produc hipotonie
(antiemetice) temporară şi alterarea capacităţii de termoreglare.
5. Folosirea concomitentă a medicamentelor

Analgezie 1. Medicamente adjuvante multiple: De obicei, pacienții chirurgicali
(opioide)
primesc unul sau mai multe medicamente preanestezice din urrnătoarele
categorii: blocante ale receptorilor H2 (ex. famotidină sau ranitidină)
pentru reducerea acidității gastrice, benzodiazepine (ex. midazolam sau
diazepam) pentru atenuarea anxietăţii și facilitarea amneziei, opioide (ex.
fentanvi) pentru analgezie, antihistaminice (ex. difenhidramină) pentru
anir bradicardiei
şi secraţiei de fluide prevenirea reacţiilor alergice, antiemelice (ex, ondanseiron) pentru
în tractul respirator prevenirea senzaţiei de greață și aspiraţiei de conținut gastric, şi/sau
(agenţi anticolinergici)
anticolinergice (ex. glicopirolat) pentru prevenirea bradicardiei și secreției
de fluide în tractul respirator (Figura 11.2). Aceşti agenţi facilitează inducția
i anesteziei și - când sunt administraţi concomitent - reduc totodată doza
: Facilitarea intubaţiei şi relaxării
de anestezic necesară pentru menţinerea nivelului dorit de anestezie
|lagenţi blocanți neuromusculari) chirurgicală. Însă coadministrarea poate amplifica reacţiile adverse ale
anestezicelor (ex. hipoventilaţie) şi poate produce efecte negative care Ni
apar când fiecare medicament este administrat individual,
Figura 11.2 Folosirea concomitentă a unor medicamente non-anesiezice
Componentele unei anestezii adiționale: Unii pacienţi chirurgicali sunt expuși În mod cronic la
echilibrate. boii, precum și la substanţe de
agenţi necesari pentru tratamentul altor
abuz care modifică răspunsul organismului la anestezice. De exemplu,
activitatea enzimelor microzomiale hepatice implicate în metabolizarea
anestezicalor aste crescută la indivizii cu alcoolisra, iar consumatorii de
droguri au toleranţă mare la opioide,
funzimea anesteziei
LE ȘI PROFUNZIMEA ANESTEZIE
enerală poate fi împărţită întrei stadii: inducţie, menţinere şi revenire

anestezie). inducția este definită ca intervalulde timp dela momentul
ane lui cu potență mare până la instalarea anesteziei
e, Menţinerea iaură anestezie chirurgicală susținută. Revenirea din
este intervalul între momentul opririi administrării anestezicului şi
sa stării de conștienţă şi a reflexelor fiziologice protectoare. inducția
depinde de viteza cu care sunt realizate concentraţii eficace de
anestezic la nivel intracerebral, iar tecuperarea este practic inversul inducției şi
depinde de viteza cu care medicameniul anestezic difuzează în afara creierului,
ea aneşteziei reprezintă gradul diminuării activităţii SNC şi este uni
til pentru individualizarea anesteziei.
indivizi adulți, inducția anesteziei generale se realizează folosind un

tezic |V precum propofol, care produce inconştienţă după 30-40 secunda
e la injectare. În momentul respectiv este administrată combinaţia selectată
de medicamente anestezice volatile şi/sau IV, în scopul obţinerii profunzimii
dorite a anesteziei chirurgicale (Stadiul III, vezi mai jos). (Notă: Combinația
include frecvent un agent relaxant al musculaturii scheletice administrat 4,
um ar fi rocuroniu, vecuroniu, sau succinilcolină, care facilitează intubarea şi
relaxarea musculară] La copiii în cazul cărora nu există acces IV se folosește
inducția inhalatorie a anesteziei generale cu agenţi volatili fără miros
neplăcut, cum ar fi hafotan sau sevofluran.
Ş, Henţinerea anesteziei
|
Menţinerea este perioada în care paciantul se află sub anestezie chirurgicală.
După administrarea amestecului anestezic selectat, semnele vitale ale Abolirea
sensibilităţii
pacientului şi răspunsul la diferiţi stimuli se monitorizează continuu pe toată durernase -
durata intervenției chirurgicale, pentru a echilibra cât mai bine cantitatea de o DDURERE
medicamente administrate (prin inhalare şi/sau perfuzie) cu profunzimea
anesteziei. Anestezia se menţine de obicei prin administrare de anestazice
volatile, care asigură un control bun al profunzimii anesteziei. Alături de agenţii ÎI
volatili se foloseşte frecvent şi un agent opioid (ex. fentanyl) pentru asigurarea
Cormper-
analgeziei, deoarece anastezicele volatile nu au proprietăţi analgezice fameni
adecvate. În cursul fazei de menţinere pot fi injectate IV şi alte medicamente. agrasiy
&, Pavenirea
Postoperatoriu, administrarea amestecului anestezic este întrerupt şi se
monitorizează revenirea stării de conștienţă. În cazul majorităţii agenţilor Uji
anestezici, revenirea este inversul inducției, Adică, aceasta are la bază Anestezie > | ză
redistribuirea medicamentelor de la locul de acţiune (și nu metabolizarea chirurgicală z |
acestora). Dacă relaxantele musculaturii scheletice nu au fost rmetabolizate
complei, se pot administra agenţi antagonici. Anestezistul continuă
*74.)
monitorizarea pacientului pentru a se asigura că recuperarea acestula
este completă, cu revenirea la normal a funcţiilor fiziologice (ex. respiraţie
spontană, valori, acceptabile pentru presiunea sanguină și frecvenţa Iy
cardiacă, reflexe normale etc). Pacienţii sunt ţinuţi sub observaţie și pentru Paralizie
identificarea unor reacţii întârziate, cum ar fi depresia respiratorie indusă de medulară
apioidele administrate pentru controlul postoperatariu al durarii. şi deces
D. Profunzimea anesteziei
În mod tradiţional, profunzimea anesteziei a fost împărțită în patru stadii Figura 11.3
secvențiale, Fiecare stadiu sa caracterizează prin creşterea gradului de Stadiile anesteziei, 5.0. =
inhibiţie a activităţii SNC, cauzaţă de acumularea anestezicelor în substanţa sală de operaţie.
11. Anestezice
cerebrală (Figura 11.3). (Notă: Aceste stadii au fost identifi

folosind anestezicul eter, în cazul căruia anestezia se instalează lent. Folosirea
anestezia se obţine rapid.]
1, Stadiul | - Analgezie: Abolirea sensibilităţii dureroase este corisecința

interferenţei cu transmisia senzitivă la nivelul tractului spinotalamic.
Pacientul constient şi cooperant devine somnolent. Pe măsură ce stadiul
|! se apropie, apare amnezie şi reducerea gradului de percepție a durerii.
2. Stadiul |) - Stimulare: Pacientul prezintă delir şi posibil comportament

agresiv. Apar creşteri şi neregularități ale presiunii sanguine şi respirației,
iar totodată există risc de spasrn laringian. Pentru a scurta sau elimina
acest stadiu al anesteziei se administrează intravenos înainte de anestezia
inhalatorie un agent cu acţiune rapidă, curn ar fi propofoi.
3. Stadiul Il - Anestezie chirurgicală: Pe măsură ce activitatea SNC scade,

apare dirninuarea progresivă a tonusului muscular și a reflexelor, În acest
stadiu respiraţia este regulată și musculatura scheleiică este relaxată,
iar în final contracţiile musculare spontane dispar cornplet. Acesta este
stadiul idea! de anestezie pentru intervenţii chirurgicale. Monitorizarea
atentă continuă este necesară pentru a preveni progresia către stadii IV.
4. Stadiul IV — Paralizie medulară: Acest siadiu se caracterizează prin

diminuarea severă a activităţii centrilor respirator şi vasomotor. Decesul
se poate produce rapid dacă nu se iau măsuri pentru susținerea circulației
și respirației.
IV. ANESTEZICE VOLATILE
Anestezicele volatile (inhalatorii) reprezintă componenta principală a anesteziei

și se folosesc în principal pentru menţinerea anesteziei după administrarea unui
agent !V. Nu există un anumit anestezic care să se f; dovedit superior În toate
circumstantele. Unul din avantajele anestezicelor volatile constă în posibilitatea
modificării rapide a profunzimii anesteziei prin variaţia concentrației agentului
anestezic în aerul respirat. Anestezicele generale volatile au curbe doză-râspuns
foarte abrupte. În plus, intervalele lor terapeutice sunt foarte înguste (de obicei
au indice terapeutic 2-4), astfel încât diferenţele între concentrațiile care nu
produc nici un efect, cele care induc anestezie generală și cale care cauzează
depresie cardiacă şi respiratorie severă sunt mici, Pentru aceste medicamente nu
există antagoniști. Pentru minimizarea pierderilor şi reducerea costurilor, agenţii
anestezici cu potență mare se administrează folosind un sistem de recirculare
care conţine substanțe absorbante ce îndepărtează dioxidul de carbon și permit
readministrarea substanţelor active.
A. Caracteristici comune ale anestezicelor volatile
Anestezicele volatile moderne sunt agenţi neinflamabili şi neexplozivi,

care includ oxidul nitric şi numeroase hidrocarburi halogenate, Ca grupă,
aceşti agenți scad rezistenţa cerebrovasculară, crescând perfuzia cerebială.
Totodată cauzează bronhodilataţie şi scad atât ventilația spontană (volurnul
de aer inspirat şi expirat per unitate de timp) cât și vasoconstricția pulmonară
indusă de hipoxie (creșterea rezistenţei vasculare pulmonare în regiunile
slab ventilate ale plămânilor, care permite redirecționarea fiuxului sanguin
pulmonar către regiuni cu conţinut mai mare de oxigen). Circulaţia acestor
agenţi de la plămâni către diferite compartimente ale corpului depinde de
solubilitatea lor în sânge şi țesuturi, precurmn şi de fluxul sanguin. Acești factori
sunt importanţi nu numai pentru inducţie, ci şi pentru revenirea diri anestezie.
Potenţa anestezicelor volatile se defineşte cantitativ folosind parametrul Halotan
numit concentraţie alveolară minimă (MAC), Aceasta este concentraţia
jzafiurai
de gaz anestezic prezentă intraalveolar la sfârşitul expiraţiei, necesară
ntru eliminarea mișcărilor la 50% din pacienţii stimulaţi prin practicarea Sevoluran
unei incizii tegumientare standard. |Notă: MAC este doza eficace mediană
Destin
(EDiso) de anestezic] De obicei, MAC se exprimă ca procentajul de gaz din
Daia
amestec necesar pentru atingerea efectului urmărit. Numeric, valorile Ritrie
MAC sunt mici în cazul anestezicelor cu potenţă ridicață (ex. sevofluran) 100
ari În cazul agenţilor cu potenţă mai mică (ex. oxid nitric, N20). Ca MAC
mare, inversul valorii MAC este un indicator al potenţei anestezicului. în amestecul gazos anestezie
orile MAC sunt utile pentru comparaţia efectelor farmacologice ale
itelor anestezice, deoarece o valoare ridicată a MAC este un indicator
Figura 11.4
de potență scăzută (Figura 11.4). Trebuie reținut că oxidul nitric singur nu
Concentraţii alveolare minirne (MAC)
e produce anestezie completă, deoarece amestecul trebuie să conţină
pentru anestezice volatile.
un anestezic este mai liposolubil, cu atât concentraţia necesară pentru

zarea anesteziei este mai mică (deci, cu atât potenţa anestezicului este
mai mare). Factorii care cresc MAC (şi fac pacientul mai puţin sensibil) includ
hipertermia (temperatură >42*0), medicamentele care cresc nivelul de
catecolamine din SNC şi abuzul cronic de etanol. Factorii care scad MAC (şi
fac pacientul mai sensibil) sunt vârsta avansată, hipotermia, sarcina, sapsisul,
intoxicația acută cu etanol, administrarea concomitentă de anestezice IV şi
agoniştii receptorilor adrenergici o» (ex. clonidină şi dexmedetomidină).
Captarea şi distribuirea anestezicelor volatile
realizarea unui echilibru între presiunea parțială de la nivel aheolar [PA] și cea
de la nivel cerebrai [Pbr]). Ca urmare, în cazul anestezicelor volatile alveolele
suni „ferestre către creier” Presiunea parţială a gazului anestezic la originea
arborelui respirator este forța care deplasează anestezicul în spațiul alveolar
şi deci în sânge, iar sângele transportă medicamentul la creier şi în diferitele
compartimente ale corpului; Deoarece gazele se deplasează dintr-un
compartiment în altu! în funcţie de gradienţii de presiune parțială, echilibrul
este atins când presiunea parţială în fiecare din aceste compartimente este
echivalentă cu cea din amestecul inspirat. [Notă: La echilibru, presiunea
parțială alveolară = presiunea parțială arterială = presiunea parțială
cerebrală, sau Pa = Pa = Pbr.] Timpul necesar pentru atingerea acestei stări
de echilibru este determinat de următorii factori:
1, Distribuţia alveolară: Acest termen desemnează înlocuirea gazelor pul-

monare normale cu amestecul anestezic inspirat. Durata necesară pentru
„acest proces este direct proporțională cu capacitatea funcțională reziduală
a plămânilor (volumul de gaz care rămâne în plămâni la finalul unei expi-
rații normale) şi invers proporțională cu rata ventilaţiei. Este independentă
de proprietăţile fizice ale gazului. Pe mnăsură ce presiunea parțială pulmo-
nară crește începe transferul anestezicului din plămâni în sânge,
2. Captarea anestezicului: Captarea anestezicului depinde de solubilitatea

gazului în sânge, valoarea debitului cardiac și gradientul de presiune
pentru anestezic între spaţiul alveolar şi torentul circulator,
a. Solubilitatea în sânge: Aceasta este determinată de o proprietate

fizică a moleculei de anestezic numită coeficient de partiție sânge/gaz,
care reprezintă raportul între concentraţia de anestezic în faza sanguină
şi concentraţia de anestezic în faza gazoasă, când există un echilibru
între cele două faze (Figura 11.5), În caz
[stă
pei
fo
jet
Nsă
sângele trebuie considerat un rezervor fără activit
Cel mai solubil ce
în sânge
Medicamentele cu solubilitate scăzută în sânge diferă de
solubilitate ridicată în ceea ce priveşte viteza de inductie a anesteziei
Hăiatiin exemplu, când uni anestezic volatii cu solubilitate sanguină redusă lex.
pi oxid nitric) difuzează din alveole în circulaţie, doar o cantitate mică de
anestezic se dizolvă în sânge. Ca urmare, echilibrul între aerul ahveolar
şi sângele arterial este atins rapid, astfel încât doar relativ puține alte
molecule de anestezic sunt necesare pentru creșterea presiunii parțiale
a agentului anestezic, iar starea de echilibru este atinsă rapid. Ca urmare,
agenţii cu solubilitate mică în sânge saturează rapid torentul circulator,
Prin contrast, un anestezic cu solubilitate sanguină înaltă (ex. halotan)
se dizolvă mai mult în sânge, iar creşterea presiunii parţiale necesită
Oxid. Das. cantităţi mai mari de anestezic şi se realizează într-un interval mai lung
nitric Buran de timp. Aceasta conduce la creşterea duratei perioadelor de inducție
047. 0.42. şi revenire, precum și la variaţii mai lente ale profunizimnii anesteziei ca
răspuns la modificările concentraţiei agentului volatii. În funcţie de
solubilitatea în sânge, agenţii anestezici volatili sunt ordonaţi astfel:
halotan>izofiuran> sevofluran>oxid nitric>desfiuran.
Coeficient de partiție
sângeigaz b. Debitul cardiac: Debitul cardiac (DC) influenţează redistribuirea
anestezicelor către țesuturile periferice, la nivelul cărora acestea nu
Figura 11.5 acţionează. În cazul anestezicelor volatile, creşterea DC conduce la
Valorile coeficientului de partiție preluarea mai rapidă a substanţei active din alveole (datorită fluxului
sânge/gaz pentru câteva anestezice sanguin pulmonar crescut) şi astfel scade viteza creșterii concentraţiei
volatile. alveolare a gazului. Ca urmare, durează mai mult până la atingerea
echilibrului între alveole şi creier. Din acest motiv, când se folosesc
anestezice volatile, DC ridicat = inducţie lentă. Şi în cazul utilizării
anestezicelor inhalatorii sângele trebuie considerat un rezervor fără
activitate farmacologică. Când DC scade (stare de şoc), viteza de
creştere a concentraţiei alveolare a gazului anestezic crește deoarece
captarea în sânge (pentru transport către țesuturile periferice) este
rai mică. |Notă: Vezi p. 144 pentru explicaţia efectelor DC asupra
dinamicii anestezicelor intravenoase. ]
e. Gradientul între presiunea parţială alveolară și presiunea partială

venoasă a anestezicului: Acesta reprezintă forța sub influenţa căreia
se realizează administrarea anestezicului. Din considerente practice, la
pacienţi fără afectare severă a difuziunii pulmonare presiunea parțială
a gazului anestezic la capătul termina! al capilarelor pulmonare poate fi
considerată egală cu presiunea parţială a anestezicului la nivel alveolar.
Agentul anestezic este distribuit de circulația arterială către diferite
țesuturi din organism, iar gradientul de presiune asigură pătrunderea în
țesuturi a moleculelor libere de gaz. Pe măsură ce sângele venos revine
la plămâni având un conținut mai mic de anestezic, gazul continuă să
treacă din alveole în sânge conform diferenţei de presiune parțială. Cu
cât diferenţa de concentrație între sângele arterial (alveole) și sângele
venos este mai mare, cu atât captarea va fi mai mare şi inducția se va
realiza mai lent. În timp, presiunea parţială din sângele venos devine
aproximativ egală cu presiunea parțială din amestecul gazos inspirat.
Ca urmare, anestezicul nu rai este captat de la nivel pulmonar.
3. Efectul captării anestezicului asupra diferitelor tipuri de tesuturi:

Intervalul necesar pentru ca presiunea parţială într-un anumit tesut să
ajungă la echilibru cu presiunea parţială a gazului anestezic în amestecul
inspirat este invers proporțional cu fuxul sanguin către țesutul respectiv
(astfel, cu cât fluxul este mai mare, cu atât echilibrul se atinge mai repede).
Totodată, este direct proporţional cu capacitatea țesutului respectiv de
atăt atingerea echilibrului necesită un interval mai mare de timp). La
rândul ei, capacitatea este direct proporțională cu volumul țesutului şi
Concantraie alvagl ară-irăe enta) di concentratia

cu coeficientul de solubilitate în sânge/esuturi pentru moleculele
Ei
de
tezi i stezicelor este determinată de
ante tisulare majore:
în ameastenul gazos tapirat)

aceste țesuturi înalt periuzate ajunge rapid la echilibru cu presiunea
parțială sanguină a anestezicului,
Sei
d,
E)
Li Muschi scheletici: Aceştia sunt slab perfuzaţi în cursul anesteziei,
Acest aspect, împreună cu volumul mare, contribuie la timpul
îndelungat până la realizarea echilibrului.
£. Ţesut adipos: Acest ţesut este de asemenea slab perfuzat, Însă anesta-
zicele generale cu potenţă mare sunt foarte liposolubile. Ca urmare,
grăsimea are capacitate ridicață de stocare a anestezicelor, Combinația
între aportul scăzut și capacitatea de stocare crescută prelungeşte
intervalul necesar pentru atingerea echilibrului în acest țesut,
d. Qase, ligamente și cartilaje: Aceste țesuturi sunt slab perfuzate şi

au capacitate relativ mică de stocare a anestezicelor. Ca urmare, ele se,
influențează în foarte mică măsură evoluţia temporală a distribuţiei
Revenire
anestezicelor în organisrn.
4. Eliminarea: Când administrarea unui anestezic volati! este întreruptă,
Protentaj din'concen trația

organismul devine „sursa” care determină pătrunderea anestezicului din
sânge în spaţiul alveolar. Acelaşi factori care influenţează atingerea stării
aealară ni țială
de echilibru în timpul administrării anestezicului sunt cei care determină
Li
evoluția temporală a eliminării medicamentului din organism. Astfel,
oxidul nitric se elimină mai rapid decât halotanul (Figura 11.6).
Mecanism de acţiune
Nu au fost identificaţi receptori specifici care ar putea fi ţinta anestezicelor
generale, Într-adevăr, faptul că substanţe diferite din punct de vedere
chimic pot produce anestezie reprezintă un argument împotriva existenţei
unor asifel de receptori, Cercetările sunt direcționate în prezent asupra
interacțiunilor anestezicelor volatile cu proteinele care formează canale
ionice. De exemplu, la concentrații cu eficacitate clinică, anestezicele
generale cresc sensibilitatea receptorilor pentru acid y-aminobutiric
(GABA,) pentru neurotransmiţătorul specific (GABA). Acest efect conduce la Figura 11.6
prelungirea curentului inhibitor generat de ionii de clor sub influenta GABA. Variația în timp a concentrațiilor
Ca urmare, excitabilitatea neuronală postsinaptică este diminuată (Figura în sângele alveolar pentru unele
anestezice volatile.
11.7). Anestezicele volațile afectează și alţi receptori. De exemplu, activitatea
receptorilor pentru glicină (receptori inhibitori) din neuronii motori spinali
este crescută, În plus, anestezicele volatile blochează curentul postsinaptic
excitator la nivelul receptorilor nicotinici. Mecanismul prin care anestezicele
realizează aceste efecte modulatorii nu este înțeles.
Hialatan
Acesta este agentul de referinţă cu care anestezicela volatile mai noi au fost
comparate, Când halotanul ÎHAL-oh-thane] a fost introdus în practica clinică,
acesta a devenit rapid anestezicul folosit preferential datorită capacii iiţii sale
de a induce rapid anestezia și de a permite o revenire rapidă după anestezie
(precum şi pentru faptul că nu este exploziv). Însă odată cu identificarea
efectelor adverse prezentate mai jos şi cu apariţia altor anestezice care
cauzează mai puţine complicaţii, halotanul a fost în mare parte înlocuit de alți
agenţi în Statele Unite.
LE indicaţii terapeutice: Halotanul este un anestezic cu pote
ră anestezic are efect analgezic relativ slab. Ca urmare, halotanui se coa
de obicei cu oxid nitric, opioide, sau anestezice locale. Ai
| Legarea GABA determină i
|
bronhodilatator puternic. Halotanul relaxează atât musculatura sehe e
| deschiderea canalului de clor, ii| fi folosit în obstetric
ceea ce conducela
i cât şi enusculatura uterină și poate
hiperpolarizarea ceiulei uterului este indicată. Nu este hepatotoxic la p cenți pped iatric
a
deosebire de toxicitatea hepatică potenţială la adulți, vezi m
în plus are miros plăcut, astfel încât este potrivit pentru realiz
inhalare a inducției anesteziei ia copii (cu toate că agentul de e
pentru inducția inhalatorie a anesteziei este în prezent sevofluranul, când
costurile nu reprezintă un factor de care trebuie ținut cont).
Farmacocinetică: Halotanul este metabolizat oxidativ în organism, cu

formare de hidrocarburi toxice pentru țesuturi (ex. trifluoroetanol) și
eliberarea unui ion de brom, Aceste substanţe pot fi responsabile pentru
i. a reacţiile toxice care apar la unii pacienţi (în special la fernei) după anestezie
4 îi cu , halotan. Simptomatologia debutează cu febră, urmată de anorexie,
greață şi vamă, iar pacienţii pot prezenta semne de hepatită. INotă: Deşi
incidenţa acestei reacţii este scăzută (aproxirnativ 1/10.000 i ndivizi), 50%
În prezenţa unui din persoanele afectate decedează din cauza necrozei hepatice, Pentru
anestezic volatil evitarea acestei complicaţii, anestezia cu halotan nu trebuie repetată la
Legarea GABA este crescută | intervale mai mici de 2-3 săptămâni. Toate anestezicele volatile halogenate
de anestezicele inhalatorii, i pot cauza hepatită, însă riscul este mult mai mic decât în cazul halotanului.
ceea ce conduce la pătrundere
întracelulară a mai multor Î De exemplu, pentru izofluran incidenţa este 1/500.000 indivizi.)
ioni de clor, j
Efecte adverse:
a. Efecte cardiace: La fel ca alte hidrocarburi halogenate, haloianiul este

vagomimetic şi produce bradicardie responsivă la atropină. În plus,
halotanul cauzează aritmii cardiace. [Notă: Aceste complicații sunt
periculoase mai ales în prezenta hipercapniei (creșterea presiunii parţiale
arteriale a dioxidului de carbon) secundare ventilaţiei alveolare reduse
sau creşterii concentraţiei plasmatice de catecolamine.] Halotanui, la
fel ca alte anestezice halogenate, produce hipotensiune dependentă
po de concentraţie, Dacă este necesar controlul hipotensiunii excesive
apărute în cursul anesteziei cu halotan, se recomandă a se administra
ci
un agent vasoconstrictor cu acţiune directă, cum este fenilefrina.
b. Hipertermie malignă (HM): La un procentaj foarte mic de pacienți

influxul de CT hiperpoiarizează |
celula (şi o face mai dificii de | susceptibili, expunerea la oricare din anestezicele cu structură de
depolarizat), astfel încât reduce | hidrocarburi halogenate, precum şi la blocantul neuromuscular
excitabilitatea neurală.
succinilcolină, poate induce HM, o complicaţie rară și potențial fatală. |.a
indivizi susceptibili, aceste medicamente pot produce creşterea drastică
și necontrolată a metabolismului oxidativ în musculatura schelețică,
Figura 11.7 cu depăşirea capacităţii organismului de a asigura aportul adecvat
Exemplu de modularea activităţii
de oxigen, îndepărtarea dioxidului de carbon și reglarea temperaturii
unui canal mernbranar cu poartă
reglată de ligand de către anestezi cele corporale, iar în absenţa tratameniului imediat se ajunge la colaps
volatiile. GABA = acid v-aminobutiri circulator și deces, Investigaţii recente au evidenţiai creşterea marcată
CI =ion de clor. a concentraţiei ionilor de calciu în citoplasma miocitelor. Dovezi
puternice indică faptul că HIM este cauzată de un defect al cuplării
excitaţiei cu contracția. Pacienţii cu arsuri severe, precum şi indivizii
cu distrofie musculară Duchenne, miotonie, osteogenesis imperfecta

şi miopatie congenitală CCD au susceptibilitate crescută la HM,
Această susceptibilitate este moștenită adeseori autozomal dominant.
La pacienţii care prezinţă simptorne caracteristice pentru HM se
administrează dantrolen şi se opreşte administrarea mixturii anestezice.
Ca urmare, dantrolen ar trebui să fie întotdeauna disponibil pentru
tratament de urgenţă. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, cu asigurarea
suportului adecvat pentru complicațiile respiratorii, circulatorii şi renala,
Folosirea dantrolenului şi evitarea agenţilor declanzatori (ex. anestezice
halogenate volatile şi succiniicolină) la indivizi susceptibili sunt măsuri
care aul redus marcat mortalitatea asociată cu această afecțiune,
Acest anestezic halogenat a fost folosit pe scară largă în Statele Unite. Are
oleculă foarte stabilă și este metabolizat doarîn mică măsură, astfel încât nu
prezintă toxicitate hepatică sau renală. Izofluranul |eye-soe-FLIUR-ane] nu înduce
aritmii cardiace şi nu sensibilizează cordul la acţiunea catecolaminelor. Totuși,
ia fel ca alte gaze halogenate, produce hipotensiune proporțională cu doza,
ma .zată de vasodilataţia periferică. Are miros neplăcut şi stimulează reflexele
piratorii (ex. ținerea respirației, hipersalivaţie, tuse și spasm laringian), astfel
ât nu se folosește pentru inducţie inhalatorie a anesteziei, Având solubilitate
De
sânge mai mare decât desfluranul şi sevofluranul, izofuranul nu se mai
Ezi
izează decât când costul este un factor de care trebuie ținut cont,
Destiuran
Deoarece are solubilitate scăzută în sânge (cea mai mică dintre toate
anestezicele volatile), desfluranul [DES-fiure-ane] produce rapid anestezie şi
perioada de revenire post-anestezie este scurtă. Viteza cu care desfuranul
induce anestezie l-a făcut un agent anestezic foarte folosit pentru procedurile
în ambulatoriu. Însă medicamentul are volatilitate redusă şi trebuie
administrat folosind un vaporizator încălzit. La fel ca izofiuranul, desfluranul
scade rezistența vasculară şi asigură o perfuzie foarte bună a tuturor
țesuturilor majore, Deoarece este iritant pentru căile respiratorii şi poate
cauza laringospasm, tuse și secreții abundente, desfluranul nu se foloseşte
peniru inducție inhalatorie. Este relativ scump, astfel încât nu este utilizat
pentru menținierea anesteziei în cursul intervențiilor prelungite. Deoarece
metabolizarea este minimă, toxicitatea tisulară este rară.
sevofiuran
sevofluranul |see-voe-FI.OOR-ane] are miros slab și permite efectuarea

rapidă a inducției fără a irita căile respiratorii, ceea ce îl face adecvat pentru
inducție inhatatorie la pacienţi pediatrici, Este folosit tot mai frecvent în locul
halotanuluiîn acest scop. Debutul anesteziei și revenirea se desfăşoară rapid,
datorită solubilităţii reduse în sânge. Sevofluranul este metabolizat la nivel
hepatic, iar compușii formaţi se acumulează în circuitul de ventilaţie și pot
fi nefrotoxici dacă pentru completare nu se adaugă o cantitate suficientă de
anestezic în forma nativă,
Oxid nitric
Oxidul nitric INYE-truss-OX-ide] („gaz ilariant”) nu este iritant şi are proprietăți

analgezice puternice, dar este un anestezic general slab. De exemplu, oxidut
hitric se foloseşte frecvent la concentraţii de 30-50% în combinaţie cu oxigen
pentru analgezie, în special pentru intervenţii chirurgicale stomatologice. Însă
oxidul nitricla concentraţie de 80% (neasociat cu medicamente adjuvante) nu
poate produce anestezie chirurgicală. Ca urmare, peniru realizarea unui nivel
adecvat de anestezie este combinat frecvent cu alţi agenţi mai puternici.
Oxidul nitric are solubilitate redusă în sânge și în alte țesuturi, motiv pentru
care pătrunde rapid în organism şi este eliminat în scurt timp. INată: Oxidul
nitric, din cauza captării rapide din gazul alveolar, determină creşterea
concentraţiei alveolare a anestezicelor halogenate atunci când aceste
substanţe sunt administrate concomitent. Acest fenomen este numit „efect
de gaz secundar” În compartimentele închise ale organismului, oxidul nitric
poate creşte volurnul (de exemplu, cauzând pneurnotorax) sau presiunea
11. Anestezice
Azitenii
| Dopamină
Norapinefrină
Epinefrină
Craceută
Sensibilitatea
ia catecolamina
SS
Scâdare Scădere mai puțin Scăderea mai putin Scădare mai putin
promuntată decât pronunțată decât pronunțată decăt
în cazul halotanului în cazul halotanului în cazul haiotanuiui
Scidera dependentă “eădara dependentă Scăderea dependentă Scădare depandantă

de doză da doză de doză da doză
inhibitie initial initial inhibitie

stimulare stimulare
Reflaie
respiratarii
Rise Risc Rina Rise

variabil scăzut scăzut scazut
Togizitata
tagatiră
Risc Risc Risc Risc

scăzut scăzut scăzut varia
Tasititate
renală
Figura 11.5
Caracteristici ale unor anestezice volatile,
intravenoase
(ex alui sinusurito at], deoarece viteza cu care pătrunde în spe

pentru â! ui | azot ul eeste mai mare decât vi iteza cu care azot Ip
atesle n zie captarea
în ADA revenirii cauzând astfel „hipoxie de difuziune” care
combătută prin administrare de oxigen în concentraţie crescută pe
parcursul perioadei de revenire. Acest anestezic nu deprimă respiraţia și nu
uce relaxare musculară. Când în circumstanţe uzuale este coadministrat
cu alte anestezice, oxidul nitric are efect moderat sau nul asupra sisternului
cardiovascular şi creșterii fluxului sanguin cerebral, find ttotodată şi cei
țin hepatotoxic dintre dnestezicele volatile. Ca urmare, reprezintă
-:
ii cel mai sigur din aceste aneste zice, cu condiţiţia ca simultan săă se
+
V. ANESTEZICE INTRAVENOASE
Anestezicele intravenoase (P/) induc rapid anestezia. Adeseori, intervalul până la
instalarea efectului este descris ca „timp de circulaţie braț-creier” adică perioada
de timp necesară pentru ca medicamentul să ajungă de la locul injectării (aflat
de abicei la nivelul braţului) până la creier, unde își face efectul. Anestezia poate
îi meniinută folosind un agent volati! adecvat. Anestezicele iv pot fi folosite ca
erabie pentru proceduri ile scurte, sau administrate în perfuzie pentru
menținerea anesteziei în cursul procedurilor mai lungi. La doze mici se utilizează
pe ntru efectul sedativ
A. inducția
După ce ajung în sânge, o parte din moleculele de medicament se leagă la
proteinele plasrnatice, iar restul rămân nelegate sau libere”, Măsura ataşării la
proteine depinde de caracteristicile fiziceale agentului folosit, cum ar fi gradul
ionizare şi liposo jubiitarea. Medicamentul este transportat de sângele
venos la nivelul inimii drepte, străbate circulația pulmonară şi inima stângă,
după care pătrunde în circulaţia sistemică. Cea mai mare parte din debitul
cardiac (70%) ajunge la creier, ficat şi rinichi (organe bine vascularizate). Ca
urmare, o proporție ridicată din cantitatea de medicament administrată iniţial
în bolus ajunge în circulaţia cerebrală și pătrunde în sensul gradientului de
concentrație din sângeîn creier. Factorii care influenţează viteza acestui transfer
sunt concentraţia arterială a formei libere, liposolubilitatea medicamentului şi
ui radul de ionizare. Moleculele libere, liposolubile, neionizate străbat bariera
j ha matoencefalică cel mai rapid. Odată pătruns în creier, agentul anestezic
şi poate exercita efectul. La fel ca în cazul anestezicelor volatile, mecanismul
exact de acţiune al anestezicelor IV nu este cunoscut,
hevenirea
Revenirea după anestezia |VAȚI depinde de redistribuirea anestezicului din

SNC. După acumularea inițială a moleculelor naionizate de anestezic în SNC
Şi în alte jesu uri bine vascularizate, rnedicamentul începe să difuzeze către
tesuturi unportul
de sanguin este mai mic, Captarea tisulară secundară,
realizată redoninant în musculatura scheletică, conduce la scăderea
concentraţiei plasmatice a medicamentului, fapt care permite difuziunaa
acestuia în afara SNC în sensul gradientului invers de concentraţie. Această
redistribuție iniţială a anestezicului către alte țesuturi stă la baza revenirii
rapide observate după administrarea în doză unică a unui agent de inducţie,
Metabolizarea și clearanceul plasmatic devin importante numai dacă
medicamentul este administrat în cerfuzie sau în doze repetate. Din cauza
irigaţiei slabe, țesutul adipos contribuie în mică măsură la redistribuirea
inițială a medicamentului liber după administrare în bolus. Însă după mai
multe doze sau după administrare în perfuzie se ajunge la echilibru şi cu
144 ||. Anestezice
PR
presiunea parţială din țesutul adipos, care constituie asiiel un rezervor de
medicament şi din acest motiv întârzie adeseori revenirea,
C Efectul debitului cardiac redus
Când debitul cardiac (DO) aste redus (ex. pacienţi în stare de şoc, vârstnici,
cu boli cardiace etc.) organismul compensează prin devierea preferenţială
a sângelui către circulaţia cerebrală pentru a menţine fluxul sanguin
cerebral la valori adecvate. Deoarece în aceste circumstanțe un procentaj
mai mare din DC ajunge la creier, o proporție mai mare din cantitatea de
medicament administrată se va găsi în circulaţia cerebrală. Ca urmare, doza
de inducţie trebuie redusă. În plus, diminuarea DC prelungeşte timpul de
circulaţie. Astfel, când DC global este scăzut, intervalul necesar pentru ca
agentul de inducţie să ajungă la creier şi să îşi exercite efectul este mai lung,
Administrarea lentă! a unei doze reduse de medicament este esențială
pentru a realiza în siguranţă inducția la pacienţi cu DC scăzut,
D. Propofol
Propofolul [PROPE-o-fol] este un sedativ/hipnotic cu administrare 1, folosit
pentru inducția sau menţinerea anesteziei. Propofolul este larg folosit și a
înlocuit tiopentalul ca agent de elecţie pentru inducţie și sedare, deoarece
produce o senzaţie de euforie iar după anestezie nu cauzează greață și vomă,
1. Debut: Inducţia anesteziei se realizează fără variaţii și durează 30-40

secunde. După cum este prezentat mai sus, administrarea în bolus |V este
urmată de echilibrare rapidă între plasmă și țesutul cerebral (foarte bine
perfuzat). Concentraţiile plasmatice scad rapid datorită redistribuirii, după
care urmează o perioadă mai prelungită de metabolizare hepatică și epurare
renală. Timpul iniţial de înjumătățire prin redistribuire este 2-4 minute,
Valorile parametrilor farmacocinetici ai propofolului nu sunt modificate în
prezența unui grad moderat de insuficienţă hepatică sau renală.
2. Acţiuni: Pentru realizarea analgeziei este necesară administrarea

suplimentară de narcotice. Deşi propofolul facilitează inhibarea activității
SNC, ocazional acesta produce fenomene excitatorii precum fasciculații
musculare, mişcări spontane şi sughiț. Propofolui scade presiunea
sanguină fără a diminua funcţia miocardului. Totodată reduce presiunea
intracraniană, în principal datorită vasodilataţiei sistemice, inhibă mult
mai puţin potențialele evocate din SNC (cum sunt potenţialele evocate
somatosenzoriale) comparativ cu anestezicele volatile. Din acest motiv
propofolul este util pentru intervenţii chirurgicale precum rezecția
tumorilor spinale, în timpul cărora potenţialele somatosenzoriale
evocate sunt monitorizate pentru a evalua funcţiile măduvei spinării.
Propofolul se foloseşte frecvent la doze mici pentru asigurarea sedării în
cursul procedurilorîn ambulatoriu. Incidenţa senzaţiei de greață și vomei
în perioada postoperatorie este foarte mică dacă se foloseşte propofol.
E. Fospropofol
fFospropofolui [PHOS-propofol] este un medicament hidrosolubil rii,
aprobat numai pentru sedare. Fospropofolul este metabolizat în organism
la propofol, iar efectele farmacologice ale fospropofoiului sunt atribuite
propofolului (astfel, fospropofolul este un precursor al propofolului). Ca
urmare, concentrațiile sanguine de propofol după administrarea unui bolus
de fospropofoi ating valori maxime mai mici decât după o doză echipotentă
de propofol, iar efectul clinic este mai susţinut. Deoarece fospropofolul
este hidrosolubil, problemele asociate cu preparatele pe bază lipidică de
propofol (cum ar fi durere la locul injectării IV şi risc crescut de contaminare
bacteriană) sunt rai rare. După administrare de fospropofol abolirea stării de
intravenoase
ită a pacientului se produce după aproximativ 4 minuta, intervalul

find comparabi! cu timpul de circulație al propofolului.
Barbiturice
torocarita) din daza ini gală)

Conrantraţi ja dei îi openial
ih
EI
pi
Tiapentalul lthio-PENT-awl] este un anestezic cu potenţă mare, dar cu efect
d
Ei
să
%
ieste.
zic slab. Este un agent barbituric cu durată foarte scurtă de acţiune şi
ubilitate înaltă. Când agenți precum tiopental şi metohexita! lmeth-
=X-i-tali sunt administraţi |V, aceştia pătrund rapid în SNC si reduc
vitatea cerebrală, adeseori în mai puţin de 1 minut. Însă medicamentul
zează din creier de asemenea foarte rapid, din cauza redistribuirii către
E]esuturi ale corpului, cum ar fi musculatura scheletică şi în final țesutul
3 (Figura 11.9). Durata scurtă a efectului anestezic aste consecinţa
i concentraţiei cerebrale a barbituricelor până la un nive! mai mic
adipos
7.10 100 1000
el necesar pentru producerea anesteziei. Aceste medicarnente rămân
ganism un interval relativ lung după administrare, deoarece în fiecare Piiruuta
oră numai aproximativ 15% din cantitatea de barbiturice care pătrunde

în circulație este metabolizață la nivel hepatic. Ca urmare, metabolizarea Figura 11.9
tioperitalului este mult mai jentă decât redistribuirea tisulară. Barbituricele nu Redistribuirea tiopentaluiui din creier
au acţiune analgezică semnificativă şi în cursul anesteziei trebuie asociate cu câtre muşchi şi țesutul adipos.
un agent analgezic pentru a se evita eventuale variaţii ale presiunii sanguine
şi ale funcţiilor autonome. Tiopentalul are efecte minore asupra sistemului
cardiovascular, dar pare a contribui la hipotensiunea severă prezentă la
pacienţii cu hipovolemie sau stare de șoc. Toate barbituricele pot cauza
apnee, tuse, spasme ale peretelui toracic, laringospasrn și bronhospasrm.
INotă: Bronhospasmul reprezintă o problemă deosebită la pacienţii cu ast]
Barbituricele sunt contraindicate la pacienţii cu porfirie acută intermitentă
sau porfirie variegata.
Benzodiazepine
Benzodiazepinele se utilizează în asociere cu anestezicele în scopul
sedării pacientului. Cel mai frecvent se foloseşte midazolam [mi-DAZ-o-
lami. Ca alternativă se poate administra diazepam ldye-AZ-uh-parm] sau
jorazepam |lore-DAZ-uh-parn]. Toate trei facilitează amnezia și au efect
sedativ, prin amplificarea efectelor inhibitorii ale unor neurotransmiţători,
îndeosebi GABA. inhibiţia activității cardiovasculare este minimă, însă toate
benzodiazepinele deprimă respiraţia (în special când se administrează
intravenos). Sunt metabolizate la nivel hepatic şi au perioade de
Înțumătăţire variabile, iar efectele lor sunt prelungite de eritromicină,
Benzodiazepinele produc amnezie anterogradă temporară, caracterizată
prin faptul că pacienţii rețin evenimentele din trecut, dar informaţiile noi nu
pot fi transferate în memoria pe termen lung. Ca urrnare, datele importante
despre tratament trehuie prezentate din nou pacienţilor după dispariţia
efectelor medicamentelor,
Opioide
Datorită proprietăţilor lor analgezice, opioidele sunt folosite frecvent

în asociere cu anestezicele (ex. în combinaţie cu oxid nitric sau agenți
halogenați volatili). Selectarea opioidului folosit perioperatoriu depinde în
principal de durata urmărită a acţiunii. Opioidele folosite cel mai frecvent
sunt fentanyl |FEN-ta-nil] şi agenti similari (sufentanyi [SOO-fen-ta-nil]
și remifentanyl IREMI-fen-ta-nil], deoarece aceştia produc analgezie mai
rapid decâi morfina. Se pot administra intravenos, epidural, sau intratecal
(în lichidul cefalorahidian). Opioidele nu produc amnezie satisfăcătoare și
tnate pot cauza hipotensiune, depresie respiratorie și rigiditate musculară,
precum şi greață și vomă după terminarea anesteziei. Efectele opioidelor
pot fi antagonizate folosind naloxonă (vezi p. 178),
11, Anestezice
Etomidăt -
Ftornidatui lee-TOM-uh-data] se foloseşte pentru induciia anesteziei

un agent hipnotic fără activitate analgezică, Are hidrosolubilitate r
Lei
astfel încât este inclus în soluţie de propilen glicoi. inducția este rapidă, iar
medicamentul are durată scurtă de acţiune. De obicei se utilizează numai
la pacienţi cu boală arterială coronariană sau distuncţie cardiovasculară lex,
stare de şoc). Etomidatul este hidrolizat în ficat. Printre avantaje se numără
afectarea minimă a cordului și circulaţiei, Efectele adverse includ scăderea
nivelului plasmatic de cortizol şi aldosteron, care poate persisia până la 8 ore,
Cauza pare a fi inhibiţia 11-B-hidroxilazei,! Etomidatul nu se administrează
timp îndelungat, deoarece inhibiţia prelungită a acestor hormoni poate fi
periculoasă. Locul injectării poate deveni dureros, iar contracțiile involuntare
ale musculaturii scheletice nu sunt rare. Acestea din urmă se tratează prin
administrare de benzodiazepine şi opioide.
Ketamină
Ketamina (KET-a-meen], un anestezic non-barbituric cu durată scurtă de

acţiune, produce o stare disociativă în care pacientul nu este conșiient (dar
pare a fi treaz) și nu simte durerea, Această anestezie disociativă asigură
sedare, amnezie și imobilitate, Ketamina interacționează cu receptorii de
tip N-meti]-D-aspartat, Stimulează şi activitatea simpatică centrală, care la
rândul ei stimulează cordul determinând creşterea presiunii sanguine şi a DC.
Această proprietate este benefică îndeosebi la pacienţii cu şoc hipovolemic
sau cardiogen, precum şi la pacienţii cu astm, Ca urmare, ketamina se
foloseşte când depresia circulatorie trebuie neapărat evitată. Pe de altă
parte, aceste efecte împiedică utilizarea ketaminei la pacienți hipertensivi
sau cu accident vascular cerebral. Medicarnentul este lipofil şi pătrunde în
circulaţia cerebrală foarte rapid. La fel ca barbituricele, se redistribuie către
alte organe și ţesuturi, Este metabolizat intrahepatic, însă o cantitate mică
este excretată în formă nativă. Ketamina se foloseşte în principal la copii
şi vârstnici, pentru proceduri cu durată scurtă, Însă nu are utilizare largă
deoarece creşte fluxul sanguin cerebral și induce halucinații postoperatorii
(„coșrnaruri”), în special la adulți.
Dexmedetomidină
Dexmedetomidina |dex-med-eh-TOM-uh-deen] este un medicament sedativ

utilizat în unităţile de terapie intensivă şi pentru anestezie, Este relativ unică
prin faptul că asigură sedare fără a produce depresie respiratorie. La fel ca
în cazul clonidinei, mecanismul de acţiune constă în activarea receptorilor
a din anumite regiuni cerebrale, Dexmedetomidina are proprietăţi sedative,
analgezice, simpatolitice şi anxiolitice care în perioada perioperatorie
atenuează multe dintre răspunsurile cardiovasculare, Reduce necesarul de
anestezica volatile, sedative şi analgezice, fără a cauza depresie respiratorie
semnificativă. Unele avantaje terapeutice şi dezavantaje ale agenților
anestezici sunt prezentate în Figura 11.10.
VI. PARALITICE/ BLOCANTE NEUROMUSCULARE

Blocantele nauromusculare se utilizează pentru abolirea reflexelor în scopul
facilitării intubaţiei traheale, precum și pentru a asigura relaxarea musculară
necesară pentru anumite tipuri de intervenţii chirurgicale. Mecanisrnu! lor
de acțiune constă în blocada receptorilor colinergici nicotinici de ia nivelul
joncţiunilor neuromusculare, Aceşti agenţi, care includ cisatracuriu, pancuroniu,
rocuroniu, succinilcolină şi vecuroniu, sunt descriși la paginile 64-67.
N. „. Dezavantaje terapeutica + a ua Avanta je terapeutice
li -.Aestazica - s Analgezie biină
e Trebuie administrat folosind volatila e Efect rapid şi revenire de
un vaporizator special
7 scurtă durată
Desfiuran e Sigur, neiritant
2 Anestezie incompletă
e Nu produce rel e musculară
e Pantru anestezie chirurgicală e Beiaxare musculară bună
trebuie folosit în asociere
cu alte anestezice e Revenire rapidă
a Stabilitate a debitului cardiac
2 Nu cra i
e Reduce fluxul sanguin
hepatic şi renal cordul la
2 Scade presiunea sanguină izofluran
e Sensibilizează miocardul
la acțiunile catecolaminelor
s Relanează musculatura
e Toxicitate hepatică netedă bronșică (efaci |
e Aritmii „Sevofuran
ia pacienții cu astra)
e Efect rapid şi revenire da
scurtă durată
e Poate produce toxicitate renală Anestazica e Neiritant; util la copii
dacă este administrat în debit raic _ intravenoaie
Tiopental... p, e Debut rapid al acţiunii
| e Efect analgezic slab
2 Anestezia puternică
| «Produce greață semnificativă
| e Relaxare musculară slabă
| e Laringospasm
i
e Analgezie bună
2 Efect analgezic slab
Dexmedetomidihă i ] e Blu dep rimă respiraţia

* Htanuează reflexele
cardiovasculare indezirabile
Figura 11.19
Avantaje şi dezavantaje terapeutice ale unor agenţi anestezici,
Vii. ANESTEZICE LOCALE

Anestezicele locale abolesc perceptia senzorială (iar la doze mari și activitatea LegBtură esterică
motorie) într-o regiune limitată a corpului. Acestea sunt aplicate sau injectate . jai Ni O Pret i vei
astfel încât să blocheze conducerea impulsurilor nervaase senzoriale de ia periferie RNC oa
către SNC. Anestezia locală apare când propagarea potenţialelor de acţiune este
Prăcaina
împiedicată, astfel încât senzațiile nu pot fi transmise de la sursa stimulării până la
creier. Anestezicele locale acționează prin blocarea canalelor pentru ionii de sodiu,
prevenind astfel creșterea tranzitorie a permeabilităţii membranei neuronale Legătură aridică
Pentru acești ioni (necesară pentru generarea potentialelor de acțiune). Tehnicile
de realizare includ administrare topică, infiltraţii, bloc inelar, bloc anestezic al
nervilor periferici și bloc neuraxlal (spinal, epidural, sau caudal). Fibrele nervoase
îidecaină
mici, nemielinizate, care transmit impulsuri pentru durere, temperatură și
activităţi autonome sunt cele mai sensibile la acţiunea anestezicelor locale. Din
Punct de vedere structural, anestezicele locale au în comun anuraite caracteristici Figura 11.11
fundamentale. Acestea includ prezența unei grupări lipofile, unită printr-o legătură Structuri reprezentative
amidică sau esterică de un lanţ de carbon, care la rândul lui este unit cu o grupare ale anestezicelor esterice și amidice,
148 11. Anestezica
hidrofilă (Figura 11.11). Anestezicele locale folosite de obicei sunt bupi

[byoa-PiV-ah-kane], lidocaină ([iYE-doe-kanel, mepivacaină |ruh-PiV-a-kane]
procaină IPRO-kane], ropivacaină lroe-PIV-a-kane)] și teiracaină [IEI
Dintre acestea, lidocaina este probabil folosită cel mai frecveni. Bupivacaina se
remarcă prin cardiotoxicitate. Mepivacaina nu ar trebui utilizată pentru anestezie
în obstetrică, din cauza toxicității crescute pentru nou-născut,
A, Metabolizare
Biotransformarea amidelor se desfăşoară predominant în ficat, Prilocaina
este metabolizată şi în plasmă şi la nivel renal, iar unul din metaboliți
săi poate produce methemoglobinemie. Esterii sunt biotransformaţi de
colinesteraza plasmatică (pseudocolinesterază). Pacienţii cu deficii de
pseudocolinesterază metabolizează rai lent anestezicele locale cu structură
esterică, Însă la doze normale acest aspect are importanţă clinică redusă.
Diminuarea funcţiei hepatice creşte riscul de efecte toxice, dar nu mărește
semnificativ durata acţiunii anestezicelor iocale.
8. Debutul şi durata acţiunii

Debutul și durata acţiunii arestezicelor locale sunt influențate de mai mulți
factori. Aceştia includ pH-ultisular, valoarea pk,a medicamentului, morfologia
nervilor regionali, concentraţia şi liposolubilitatea agentului anestezic
folosit. Dintre aceştia, cei mai importanţi sunt pH-ul tisular și valoarea pk,
a medicamentului. La pH fiziologic acești compuşi sunt încărcaţi eleciric,
Forma ionizată interacționează cu canalele de sodiu şi inhibă funcționarea
acestora, realizând astfel anestezie locală. În zonele afectate de infecție
valoarea pH-ului poate scădea, ceea ce uneori întârzie sau chiar împiedică
anestezia. În anumite limite, creşterea concentrației agentului anestezic și
liposolubilitatea mai mare scurtează într-o oarecare măsură timpul până la
realizarea anesteziei. Durata acţiunii depinde de intervalul de timp în care
medicamentul rămâne la nivelul nervilor şi blochează canalele de sodiu.
C. Acţiuni
Anestezicele locale cauzează vasodilataţie, care determină difuziunea rapidă
de la locul acţiunii și scurtează durata efectului când aceste medicamente sunt
administrate singure. Prin asociere cu agentul vasoconstrictor epinefrina, viteza
difuziunii şi absorbției anestezicului local scade. Astiei, toxicitatea sisternică
este redusă și durata de acțiune creşte. Funcţia hepatică nu afectează durata
efectului anestezicelor locale, care este determinat de redistribuire și nu de
biotransformare. Unele dintre anestezicele locale au şi alte efecte favorabile
(cum este efectul anitiaritmic al lidocainei administrată intravenos).
D. Reacţii alergice
Reacţiile alergice la anestezicele locale sunt relativ frecvente, însă
investigaţiile au arătat că majoritatea acestora au origine psihogenă,
Reacţiile psihogene sunt adeseori diagnosticate greșit ca reacții alergice
şi seamănă mult cu acestea, manifestându-se prin urticarie, edem. și
bronhospasm. Alergia adevărată la anestezicele amidice este foarte rară,
în timp ce esterul procaină are potențial alergen ceva mai mare, Alergia
la unul din anestezicele esterice contraindică folosirea altor anesiezice
esterice, deoarece componenta alergenă este un metabolit numii acid
para-aminobenzoic, jar metabolizarea tuturor agenților esterici generează
acest compus, Prin contrast, alergia la un anestezic amidic nu contraindică
folosirea unui alt anestezic amidic. Pacienţii pot fi alergici la alţi compusi
ai prepatatului pentru anestezie locală, cum ar fi conservanții incluși în
flacoanele cu mai multe doze.
a unui anestezic la un copil trebuie cal
e greutatea copilului, pentru a preveni o eventua iă
zrenje semnihcative între copii şi vârstnici în
ia anestezice locale, iar dozele necesare pentru
. aceleaşi indiferent de ta pa cientului
ie prudent a e utiliza cantițăți mult mai mici
mandate deoarece acesau frecvent disfuncţie
Totodată, deoarece la pacienții vârsinici este de as sepia it şi un
grad de disfuncţie cardiovasculară, este aj prudent dacă se
i doza de epinetrină. Recomand: are,a dxare ca
îi că erau greșite, interziceau folosirea ani
cu susceptibilitate la HIM. La momentul a
le pot fi folosite în siguranţă la acesti pacienţi.
£, Toxicitatea sistemică a anestezicelar locale
sanguine toxice de agent anestezic pot apărea în

(ii repetate sau ca urmare a unei singure doze IV administ
eronat. Aspirația realizată înainte de fiecareinjectie este esenţială pentru
siguranță, Semnele, simptomele și evoluția în timp în caz de toxici
sisternică a anestezicelor locale sunt imprevizibile. Cea mai importantă
etapă în tratamentul toxicității cauzate de anestezice locale aste luarea în
considerarea diagnosticului ia orice pacient care prezintă status mental
"odificat sau instabilitate cardiovasculară după injectarea unui anestezic
iocal, Manifestările SNC (stimulare sau inhibiţie) pot fi evidente, dar uneori
suni subtile, nespecifice, sau absente. Tratamentul toxicității sistemice a
anesteziceior locale include controlul căilor respiratorii, susținerea respirației
şi circulaţiei, oprirea crizelor convulsive şi dacă este necesar resuscitare
caidio-pulmonară, Administrarea unei perfuzii cu emulsie lipidică 20%
(terapie de salvare cu lipide) este o metodă promițătoare pentru tratarnentul
toxicității la anestezice locale. Vezi Figura 11.12 pentru o prezentare generală
a proprietăților farmacologice ale unor anestezice locale.
Meiaboiizara Rapidă, sub act Leptă, hepatică

| Toxicitate sistemică Risc relativ mic Risc relativ mare
i Reacţii alergice Posibila icauzate de metabolitul PABA) Foarte rata
Sta ilitate în soluţie | se inactivează în flacan (în Caz de 2xpunare ia căldură sau lumină) Foarte stabile chimic
i Debutul actiuaii în ganarat lant Moderat sau rapid
"Mai mare decât pH-ul fiziologic (8,3-8,9) Apropiat de pH-ul fiziologie (7,6-8,1)Di
Scăzută Hagia Scurtă

| Cioropracaină Scăzută Rapid | Scurtă
“ Totracaină | , înaltă Lazit Auangă Daniel spinal
| Lidocaină “căzută Hapid | intermediară
| Mephvacaină Scăzută Moderat intermeriiară
i Bupivacaină | Înaltă | Lent | îungă
Rophiacairid înaltă Modaraţ Lureză
Figura 11.12.
Proprietăţile farmacologice ale unor anestezice locale (rezumat). PABA = acid para-aminobenzoic.
11. Anestezice
Alegeţi UNICUL râspuns corect,
11.1 Care din următorii agenţi este un analgezic puternic,

dar are efect anestezic slab? Răspuns.corect = D. Etoridatul este un agent hipnotic,
dar nu posedă activitate analgezică, Midazolamul este
A. Etomidat, in agent sedativ/amnestic folosit frecvent. Halotanul
5. Halotan, şi fopentalu! sunt ariestezice puternice cu proprietăți
C. Midazolarn,. analgezice slabe. Oxidul nitric asigură analgezie bună,
D. Oxid nitric, clar este un anestezic slab'si trebuie combinat cu alți
E. Tiopental, ageriți pentrurealizarea anesteziei complete.
11.2 Potenţa anestezicelor inhalatorii este definită Răspuns cărect = C. Potenţa anestezicelor volatila
cantitativ prin: este definită de MAC, un pararhetru echivalent
cii doză eficace mediană EDso) de anestezic,
A. Coehcientul de partiție sânge/gaz.
Coeficientul de partiție sânge/gaz determină
B. Rezistența cerebrovasculară,
solubilitatea gazului în sânge, Rezistenţa
C. Concentrația alveolară minimă,
cerebrovasculată este scăzută de anestezicela
D. Indicele de volatilitate.
volatile. indicele de volatilitate și factorul de
FE. Factorul de sensibilitate.
sensibilitate nu sunt parametii asociati cu
anestezicale inhalatorii.
Revenirea după inducția realizată cu agenți

administraţi IV este determinată de: Răspuns corect = D. După acumularea inițială în
SNC a moleculelor nelonizate de medicament,
A. Metabolizare hepatică.
acestea difuzează în alte tesuturi. Captarea Usulară
B. Legarea medicamentului de proteine.
secundată conduce ta scaderea concentrației
C. lonizare.
plasmatica, astfel încât medicamentul difuzează în
D. Hedistribuire de la nivelul SNC.
afara SNC. Redistribuirea inițială a medicamentului
E. Clearance plasmatic.
în alte țesuturi stă la baza revenirii rapide observate
după atiministrarea Ia unei singure doze da
agent de inducție. Legarea la proteine, ionizarea și
11.4 Care din următorii agenţi este un anestezic cu
fiposolubilitatea afectează tata de transfer,
potenţă înaltă, dar are efect analgezic slab?
A. Prapofoi.
B. Benzodiazepine. Răspuns corect = A. Propotelul este un agent
C. ketamină. anestezic puternic, dar cu efect analgezic slab. Este
D. Etomidat. anestezicul general cu administrare intravenoasă
E. izofluran, folosit cel mai fracvent, Are lbosalubilitate înaltă, |
Ceilalti agenţi nu au aceste proprietati. ]
11,5 Anestezicele locale;

Răspuns corect. C. Fibrele nervoase roici
A. Afectează numai fibrele nervoase mici, nemielinizate care transmit impulsuri pentru durere,
nemielinizate. temperatură și activitate autonomă au cea mai mare.
8. Conţin fie o grupare lipofiă, fie o arupare sensibilitate la acpunea anastezicelor locale, dar şi
hidrofilă. alte fibre narvoase sunt afectate. Anestezicele Jocale
. Au fie o legătură amidică, fie o legătură esterică. conțin o grupare iipohlă, unită printr-o legătură
IO
. Acţiunile lor nu sunt afectate de pH-ul tisular şi amidica sau esterică cu un lanț de atomi de carbori,
de valoarea pk-, zare la rândul lui este unit cu o grupare hidrofiă.
E. În forma ionizată interacționează cu canalele Debutul și durata acțiunii anestezicelor locale sunt.
pentru ionii de calciu. infuentate atât de pH-ul tisular cât și de valoarea pi
a adehtului folosit. Anestezicele locale acţionează
prin blocarea canalelor pentru ionii de sodiu.
,
ivităților
obisnuite, modi îcări a le tiparelor de sesomn şi aperi tulul “ierdere de energie și
îi
ideaţie suicidară, Mania este caracterizată prin manifestări opuse: entuziasrn,
gândire şi vorbire rapidă, încredere în sine extremă şi afectare a judecății.
(Notă: Depresia şi mania sunt diferite de schizofrenie (vezi p. 161), care produce
tulburări ale gândirii.]
i. MECANISMUL DE ACȚIUNE AL MEDICAMENTELOR

ANTIDEPRESIVE Desvenlafaxină
Duloxetină
Majoritatea medicamentelor ani doprese cu utilitate clinică potențează - Venlotaxină
direct sau indirect— acţiunile norepinefrinei şi/sau serotoni inei la ni ÎI cerebral
(pentru o trecere în revistă a agenţilor antici i, vezi Figura 12.1). Acest
aspect, alături de alte dovezi, a condus la teoria aminelor biogene, conform
Mirtazapină
căreia depresia este cauzată de un deficitde monoamine (cum arfi norebinefrină
Nefazononă.
şi serotonină) în anumite zone cheie ale creierului, În mod invers, teoria susține
= ia este cauzată de producţia excesivă a acestor neurotransmiţători,
. ria aminică a depresiei şi maniei este simplistă. Aceasta nu explică de
ce efectele farmacolagice ale oricăruia dintre medicamentele anti depresive
imnaniacale care influențează neurotransmisia nu se produc imediat, ci
până | la obţinerea unui răspuns terapeutic durează câteva săptămâni. În plus,
Ppotenţa agenților antidepresivi de a bloca recaptarea neurotransmiţătorilor nu
se corelează în general cu efectele clinice observate ale acestor agenţi. Aceste
aspecte sugerează că diminuarea recaptării neurotransmiţătorilor este numai
Prirnulefectal medicamentelor, care s-ar putea să nu fie direct responsabil pentru
efectele antidepresive. Se pare că densitatea receptorilor presinaptici inhibitori Nortriptilină
de la nive! cerebral scade după 2-4 săptămâni de tratament antidepresiv, Pratriotilină
Consecința este creșterea sintezei și eliberării de neurotransmi țători în fanta Trimipramină
sinaptică şi activarea crescută a neuronilor postsinaptici, care probabil stă la
baza răspunsului terapeutic
îti. INHIBITORI SELECTIVI Al RECAPTĂRII SEROTONINE!

Selegilina
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) formează un grup de Tranilcipramin
medicamente antidepresive cu structuri chimice diverse care inhibă în mod
specific recaptarea serotoninei, având selectivitate de 3200-3000 ori mai mare Figura 12,1
pentru transportorul pentru serotonină decât pentru trans portorul pentru Medicamente ant idepre:
norepinefrină. Mecanismul contrastează cu cel al antidepresivelor triciclice (continuare în pagina următoare).
(ATC, vezi p. 155), care inhibă neselectiv recaptarea norepinețrineişi serotoninei
(Figura 12.2). Agenţii antidepresivi din aceste două clase terapeutice au
12. Medicamente antidepresi ve
i MEDICAMENTE UTILIZATE PEN ape acitate redusă de blocare a transportorului pentru dopamir
i MANIA SI TULBURAREA BIPOLAR i blochează decât în mică măsură receptorii mus
Carbamazepină” histarninici H.. Ca urrnare, efectele secundare asociate în mod frecven
- cur ar fi hipotensiune ortostatică, sedare, xerostomie si vedere neclară — sunt
rare în cazul ISRS, Deoarece au mai puţine reacţii advarseși reprezintă un pericol
mai mic în caz de supradozare, ISRS au înlocuit în mare parte ATC și inhibitori
de monoamin-oxidază (IMAO) ca medicamente de elecţie pentru tratamentul
Figura 12.1 (continuare) depresiei. I5RS includ fluoxetină Ifloo-OX-e-teen] (medicamentul reprezentativ
Medicarnente antidepresive.
a! clasei), citalopram Îsye-TAL-oh-praral, escitalopram. les-sye-t, AlL-oh-prami,
fluvoxamină |foo-V/OX-e-meeni], paroxetină [pa-ROX-e-teen] și seriralină [SER-tra-
ieeni. Atât ep căa) i fluoxetina sunt mixturi racemice, în cazul cărora numai
enantiomerii ibă puternic pompa de recaptare a serataninei, Escitalopramul
epinefrină Serotonină reprezintă forma pură a enantiomerului $ al citalopramului.
inhibitor selectiv al
recaptării serotoninei A, Acţiuni
Piuoxetină 9 hht
ISR5 blochează recaptarea serotoninei, ceea ce conduce la creşterea
inhibitii recap-
tării serotoninei şi concentraţiei acestui neurotransmiţător în fanta sinapiică și în final la
norepinefrinei intensificarea activităţii neuronale postsinaptice. Durează cel puţin 2
Veniafaxină pt otet
săptămâni până când antidepresivele (inclusiv ISRS) ameliorează semnificativ
Duloxetină Poe oh
starea de dispoziţie, iar până la obținerea beneficiului maxim poi trece până
Antidepresiv la 12 săptămâni sau chiar mai mult (Figura 12.3). însă nici unul din agenții
tricichic pb aparte
imipramină antidepresiv nu are eficacitate uniformă. Aproximativ 40% din pacienţii cu
depresie care primesc doze adecvate timp de 4-8 săptămâni nu răspund la
tratament. Este posibil ca pacienţii care nu răspund la un anumit agent să
Figura 12.4
Specificitatea relativă pentru receptori răspundă la un alt medicarnent, iar aproximativ 80% sau mai rnult răspund
a unor medicamente antidepresive. la cel puţin un medicament antidepresiv. Notă:La indivizii i sănătoşi aceste
* Venlafaxina inhibă recaptarea medicamente nu produc în mod normal stimulare a sistemului nervos central
norepinefrinei numai la doze rari. (SNC) şi nici ameliorarea stării de dispoziție. ]
+++ = afinitate foarte puternică;
+++ = afinitate puternică;
8. Indicaţii terapeutice
++ = afinitate moderată; + = afinitate
slabă; 0 = afinitate minimă sau nulă.
indicaţia principală a ISRS este depresia, împotriva căreia aceste medicamente
au eficacitate similară cu cea a ATC. Numeroase alte afecțiuni psihiatrice
făspund de asemenea favorabil la ISRS, cum ar fi tulburarea obseasiv-
compulsivă, tulburarea de panică, tulburarea de anxietate generalizată,
sindromul de stres posttraumatic, tulburarea de anxietate socială, tulburarea
disforică premenstruală și bulimia nervoasă (pentru aceasta din urrnă este
aprobată numai fluoxeiina).
€. Farmacocinetică
Toţi ISRS se absorb bine după administrare orală. Concentrați ile plasmatice
a
săptămâni maxime sunt atinse după aproximativ 2-8 ore. Alimentele nu influențează
absorbţia decât în mică măsură (cu excepția sertralinei, în cazul căreia
mâncarea creşte absorbţia). Singurul agent susceptibil la efectul de prim
pasaj hepatic este sertralina. Majoritatea ISRS au perioade de înjumătățire
plasmatică cuprinse între 16 şi 36 ore. Sunt metabolizate extensiv sub
acțiunea enzimelor din superfamilia citocromului P450 (CYP450), precum și
prin conjugare cu glucuronid sau sulfat. (Notă: În general, acești metaboliți
nu contribuie la activitatea farmacologică] Fluoxetina este diferită de ceilalţi
membrii ai clasei din două puncte de vedera. În primul rând, are timp de
înjumătățire mult mai lung (50 ore) şi este disponibilă su „b formă de preparat
cu eliberare susţinută, putând fi administrată numai o dată pe săptămână. Îni
Figura 12.3
al doilea rând, metabolitul enantiomerului 5 (S-norfluoxetină) are potenţă la
instalarea efectelor terapeutice ale
principalelor medicamente aniti- fel de mare ca medicamentul nativ. Timpul de înjumătățire al metabolitului
depresive necesită câteva săptămâni. este relativ lung (în medie 10 zile). Fluoxetina şi paroxetina inhibă puternic o
izoenizimă hepatică a CYP450 (CYP2D6), responsabilă pentru eliminarea ATC,
tori selectivi ai recaptării serotoninei
epiicelor și anumitor antiaritinice şi antagoniști B-adrea

oximmativ 7% din populaţia caucaziană nu posedă această izoanz „iar în
stă situaţie metabolizarea fluoxetinei și a altor substraturi se desfășoară
e lent, Acesti indivizi sunt numiţi, ,metabolizatori lenți”] La metabolizarea Greaţă
5 participă și alte enzime ale citocromului (CYP2C9/19, CYP3Aq, CYP1A2),
iar acestea pot fi de asemenea inhibate mai mult sau mai puţin de ISRS,.
Ca urmare, aceşii agenţi pot afecta metabolizarea multor medicarnente,
Exereţia ISRS se realizează în principal la nivel renal, cu excepţia paroxetinei și
sertralinei, care sunt excretate şi în scaun (35% și respectiv 50%). La pacienţi
cu distuncţie hepatică, dozele tuturor acestor agenţi ar trebui scăzute,
Ani
e adverse
și se consideră că ISRS au reacţii adverse mai puţine şi mai blânde decât

şi IMAO, acești agenti nu sunt lipsiţi de efecte secundare, cum ar fi
alee, sudoraţie, anxietate și agitație, tulburări gastrointestinale (
ă, diaree), slăbiciune și oboseală, disfuncţie sexuală, modificări ale
greutății corporale, tulburări de somn (insomnie și somnolență) și potenţialul
rnenţionai mai sus de interacțiuni medicamentoase multiple (Figura 12.4),
1, Tulburări ale somnului; În cazul paroxetinei şi fiuvoxaminei, efectul

sedativ este în general mai puternic decât efectul activator, astfel încât
acești agenti au utilitate rai mare la pacienţi cu tulburări de somn. În
schimb, pacienţii obosiţi sau care acuză somnolenţă excesivă beneficiază insomnie
mai mult dacă primesc un antidepresiv cu efect activator, cum ar fi
fluoxetină sau sertralină.
Disfuncţie sexuală: Printre efectele secundare raportate frecvent

de pacienţi se numără pierderea libidoului, întârzierea ejaculării şi
anorgasmia, dar acestea nu sunt foarta frecvente în raport cu efectele
Disfur
secundare standard. Una din opţiunile disponibile pentru controlul sexuală
disfuncţiei sexuale induse de ISRS constă în substituirea antidepresivului
care produce probleme cu un antidepresiv care are efecte secundare
sexuale mai reduse, cum ar fi bupropion sau mirtazapină. Ca alternativă,
doza administrată poate fi redusă. La bărbaţii cu disfuncţie erectilă şi
depresie, tratamentul cu sildenafii, vardenafi!, sau tadalafi (vezi p. 363)
poate ameliora funcţia sexuală. interacțiuni
medicarnen-
Utilizare la copii și adolescenţi: Antidepresivele ar trebui folosite cu toasa
prudență la copii şi adolescenţi, deoarece —1 din 50 copii tratați prezintă

ideaţie suicidară indusă de tratamentul cu ISRS. Pacienţii pediatrici ar
trebui monitorizați pentru a identifica la timp agravarea depresiei și ideaţia ura 124
suicidară, atât la începutul terapiei antidepresive, cât şi după creşterea Efecte adverse observate frecvent
sau reducerea dozelor. Fluoxetina, sertralina şi fluvoxamina sunt aprobate la pacienții trataţi cu inhibitori
de FDA pentru tratamentul copiilor cu tulburare obsesiv-compulsivă, iar selectivi ai recaptării serotoninei.
. fluoxetina este aprobată pentru tratamentul depresiei la copii.
Supradozare: Administrarea unei doze mari de ISRS nu induce de obicei

aritrnii cardiace (coraparativ cu riscul de aritrnie asociat cu ATC), însă există
posibilitatea apariţiei unor crize convulsive daoarece toate antideprasivele
scad pragul decianşării acestora. Când sunt folosite la pacienți care
primesc şi IMAQ sau alte medicamente cu activitate serotoninergică
puternică, toate ISRS au potențialul de a cauza sindrom serotoninergic,
manifestat prin hipertermie, rigiditate musculară, sudoraţie, mioclonii
(fasciculații musculare clonice) și modificări ale statusului mental şi
semnelor vitale, Ca urmare, între perioadele de administrara a acestor
medicamente ar trebui lăsat un interval suficient pentru eliminarea din
organism a agentului administrat anterior.
154 12. Medicamente antideprasi
, a 5. Sineromul de întrerupere a tratamentului: În timp ce

ÎN i | potențialul de a cauza sindrom de întrerupere după oprii
blochează recaptarea administrării, agenţii cu timp de înjumătățire mai scurt şi care n
neurotransmiţătorul metaboliți activi se asociază cu risc mai mare pentru aceasia i
adversă. Riscul este rninim în cazul fuoxetinei. Semnele și simptomele
acestui sindrom includ cefalee, stare generală modificată și d
pseudogripal, agitație și iritabilitate, nervozitate și modificări ale tiparului
de somn.
IV. INHIBITORI Al RECAPTĂRII SEROTONINEI ŞI

NOREPINEFRINEI
Venlafaxina [VEN-la-fax-eeni, desvenlafaxina |dez-V/EN-la-fax-een] şi duloxetina
(Figura 12.5), Aceşti agenti, numiţi inhibitori selectii ai recaptă serotoninei și

FANTĂ
SINAPTICĂ norepinefrinei (IRSN), sunt eficace pentru tratamentul depresiei la pacienţii În cazul
cărora terapia cu ISRS nu aduce beneficii. În plus, depresia este adeseori însoțită
de un sindrom algic cronic (ex, dureri de spate, dureri musculare), împotriva
NEURON
POSTSINAPTICI
căruia ISRS sunt de asemenea relativ ineficace. Acest tip de durere este modulat
Răspuns postsinaptic
parţial de căile serotoninergice şi noradrenergice de la nivelul SNC. Atât IRSN cat
şi ATC, datorită efectului lor de blocare a recaptării serotoninei și norepinefrinei,
Figura 12.5 sunt uneori eficace pentru ameliorarea simptomelor durerii neuropatice (ex.
Mecanismul de acțiune propus neuropatie periferică diabetică). Însă IRSN, spre deosebire de ATC, au activitate
pentru medicamentele antidepresive adrenergică, muscarinică și histaminergică redusă, astfel încât cauzează mai
care acţionează ca inhibitori
puţine efecte adverse mediate de aceşti receptori comparativ cu ATC (vezi Figura
ai recaptări! serotoninei
şi norepineirinei. 12.2). Dacă tratamentul cu venlafaxină, desvenlafaxină şi duloxetină este oprit
brusc poate apărea sindrom de întrerupere.
A. Venlafaxină și desveniafaxină
Venlafaxina este un inhibitor puternic al recaptării serotoninei, lar la doze

medii sau mari blochează și recaptarea norepinefrinei. În plus, la doze rari
inhibă uşor şi recaptarea dopaminei. Veniafaxina are efect inhibitor minim
ia nivelul izoenzimelar CYP450 şi este substrat pentru izoenzima CYP2D6,
Tirapul de înjumătățire pentru compusul nativ şi metabolitul activ este de
aproximativ 11 ore. Desvenlafaxina reprezintă metabolitul activ demetilat al
veniafaxinei. Cele mai frecvente efecte secundare ale venlafaxinei suni. greață,
cefalee, disfuncţie sexuală, ameţeală, insomnie, sedare și constipaţie. La doze
mari poate produce creşterea presiunii sanguine şi a frecventei cardiace.
Profilul clinic sau al reacţiilor adverse a! desvenlafaxinei nu este semnificativ
diferii de cei al venlafaxinei.
8. Duloxetină
Duloxetina inhibă recaptarea de serotonină şi norepinefrină, indiferent de

doză. Este metabolizată extensiv intrahepatic, cu formarea multor metaboliți.
Duloxetina nu ar trebui administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Metaboliţii sunt excretaţi în urină, motiv pentru care folosirea duloxetinei nu
este recomandată la pacienți cu boală renală în stadiu terminal. Alimentele
întârzie absorbţia medicamentului. Timpul de înjumătățire este aproximativ
12 ore. Efectele secundare Gl! sunt frecvente și includ greață, xerostomie
şi constipaţie. Diareea și voma sunt relativ rare. Pacienţii pot prezenta și
ameţeală, somnolenţă şi sudaraţie excesivă, Există și posibilitatea apariţiei
disfuncţiei sexuale, precum și riscul de creştere a presiunii sanguine sau
a frecvenţei cardiace. Duloxetina inhibă moderat izoenzimele CYP2D6 și
CYP3AA,
BEPRESIVE ATIPICE
sivele atipice reprezintă uri grup eterogenă de agenii care acționează

se situsuri diferite, Acest grup include bupropion [byoo-PROE-pea-oni,
mirtazapină mir AZ-a-peeri], nefazodonă |nef-AY-zoe-donel] și trazodonă [TRAZ-
oh-dorie]. Eficacitatea lor nu este mai mare decât a ATC sau ISRS, însă profilul
efectelor secundare este diferit.
A, Bupropion
Acest medicament este un inhibitor slab al n ptării doparinei si

norepinetrinei, ameliorând simptomele depresiei, Din cauza timpului de
jurnătăţire scurt trebuie administrat mai frecvent de o dată pe zi, sau trebuie
olosit un preparat cu eliberare prelungită. Bupropionul este utii şi pentru
reducerea dorinţei de a fuma și ameliorarea simptomelor sindromului de
abstinenţă la persoanele care încearcă să renunţe la furnat. Efectele secundara
inciud xerostomie, sudoraţie excesivă, nervozitate, tremor şi un risc foarte
mic de disfuncție sexuală, precurn şi creşterea riscului de crize convulsive la
doze mari, Bupropionul este metabolizat pe calea CYP2B6 şi se consideră că
2 risc scăzut de interacțiuni medicamentoase. Pentru a minirniza riscul de
rize convulsive ce pot apărea la doze mari, cantitatea zilnică folosită ar trebui
menţinută în limitele recomandate de producător. Utilizarea acestui agent ar
trebui evitată şi la pacienţii cu risc crescut de apariţie a convulsiilor, precurn și
!a cei cu tulburări de alimentaţie (ex. bulimie).
8. Mirtazapină
Acest medicament creşte neuratransmisia mediată de serotonină şi Creştere

ponderală
norepinetrină, prin mecanisme care implică proprietatea lui de a bloca
receptorii presinaptici a2. În plus, o parte din activitatea sa antidepresivă
poate fi datorată blocării receptorilor 5-HT,. Are efect sedativ datoriţă
activității antihistaminice puternice, însă nu produce efectele secundare
antimuscarinice ale ATC şi nici nu interferă cu funcţia sexuală (cum se întâmplă
în cazul ISRS). Pacienţii prezintă frecvent apetit crescut şi creștere ponderală
Sedara
(Figura 12.6). Mirtazapina are proprietăți sedative puternice, acesta fiind un
avantaj la pacienţii cu depresie care au tulburări de somn.
€. Wafazodonă şi trazedonă
Aceste medicamente sunt inhibitori slabi ai recaptării serotoninei. Beneficiul Figura 12.6
lor terapeutic pare a fi asociat cu capacitatea lor de a bloca receptorii Efecte adverse observate
postsinaptici 5-HTo4. În caz de tratament cronic, aceşti agenţi desensibilizează frecvent la pacienţi trat
cu mirtazapină,
autoreceptorii presinaptici 5-HT,A, crescând astfel eliberarea de serotonină,
Ambii au efect sedativ, probabil datorită blocării puternice a receptorilor
Hi. Trazodona poate cauza priapism, iar nefazodona a fost asociată cu risc
crescut de hepatotoxicitate, În plus, ambii agenţi antagonizează ușor până la
moderat receptorii ou, și astfel poi cauza oriostază și amețaală.
Vi. ANȚIDEPRESIVE TRICICLICE

Antidepresivele triciclice (ATC) blochează recaptarea norepinefrinei și serotoninei,
iat dacă ar fi fost descoperite în ziua de azi este foarte probabil să fie fost încadrate
în categoria IRSN, singura diferență faţă de această clasă nouă de antidepresive
fiind efectele lor adverse. ATC includ aminele terțiare imipramină [ee-MIP-ra-meen]
(medicamentul reprezentativ), amitriatilină [aye-mmee-TRIP-i-leen], clomipramină
lkioe-MIP-ra-meen], doxepină [DOX-e-pin] și trimipramină [trye-MIP-ra-meen],
În plus, din categoria ATC fac parte și aminele secundare desipramină [dess-IP-
ra-meen] și nortriptilină |nor-TRIP-ti-leen! (metaboliţii N-demetilaţi ai imipraminei
12. Medic antidepresi
și respectiv amitripiilinei), precu m şi protriptilina. Maprotilina i În

şi amoxapina la-MOX-a-peeni sunt antidepresive „i
sunt incluse de obicei iîn clasa generală a ATC. Toate au eficacitate tera
Creştere
similară, iar alegerea specifică a unui medicament depinde de aspecte |
ponderală
toleranța pacienţilor la efectele secundare, răspunsul anterior |; ie, €
preexistente și durata de acţiune. Pacienţii care nu răspun
de un agent diferit din această clasă. Aceste medi camente 1
foarte utilă pentru pacier ţii ica 2 nu răspund li
Xerostomle A. Mecanism de acțiune
1. inhibitia recaptării neurotransmițătoritor

puternic recaptarea norepinetiinei. şi serotoni
neryoase presinaptice. La concentrații terapeutice,
transportorii pentru doparnină. Prin blocarea căii
Constipaţie a neurotransmiţătorilor, ATC determină cre
monoamine în fanta sinaptică, ceea ce în înal conduce la cecul
antidepresive. Maprotilina şi desipramina inhibă reiativ selectiv recaptarea
norepinefrinei.
3. Blocarea receptorilor: AIC blochează de asemenea receptorii

perene serotoninergici, a-adrenergici, histaminergici şi muscarinici (vezi Figura
12.3). Nu se cunoaşte dacă vreuna din aceste acţiuni contribuie la
beneficiile terapeutice ale tratarnentului cu ATC. Însă este foarte probabil
ca blocarea acestor receptori să stea la baza multor reacții adverse ale
ATC. Amoxapina blochează şi receptorii 5-HT2 şi D>,
Vecere B. Acţiuni
ATC ameliorează starea de dispoziţie, cresc nivelul de alertă mentală, măresc
nivelul activității fizice şi reduc preocupările morbide ia 50-70% din indivizii
cu depresie majară. Ameliorarea stării de dispoziţie se obține lent, după 2
săptămâni de tratament sau mai mult (vezi Figura 12.3). La indivizii normali
aceste medicamente nu produc de obicei stimulare SNC şi nici ameliorarea
stării de dispoziţie. Cazurile de dependenţă fizică şi ociholouică sunt rare, însă
este important ca tratamentul să fie oprit treptat pernirua nu apărea sindrom
de întrerupere sau efecte colinergice reactive. Aceste medicamente, la fel ca
toate antidepresivele, pot fi folosite pentru tratamentul pe termen lung al
depresiei,
Aritrnii
C. Îndicaţii terapeutice
ATC sunt eficace pentru tratamentul depresiei moderate sau severe, Unii
pacienţi cu tulburări de panică răspund de asemenea la ATC. Imipramina a fost
folosită pentru controlu! enurezisului la copii (rai raari de 6 ani), deoarece
Greaţă induce contracția sfincterului intern al vezicii urinare, La mornentul actual se
utilizează cu prudenţă din cauza riscului de aritmii cardiace şi alte probleme
cardiovascu lare severe. ATC, în specia! amitriptilina, au fost folosite pentrul
ratamentul cefaleei migrenoase și a sindroamelor algice cronice lex, durere
europatică) asociate cu numeroase uni în care c za durerii nu este
afi
dară. Doze mici de ATC, în special doxepină, sunt utile peniru tratamen tul
Somnalenţă
insorniei,
D. Farmacocinetică
Figura 12.7 ATC se absorb bine după administrare orală. Datorită naturii lor lipofile,
Efecte adverse observate frecveni distribuie în tot organismulşi pătrund uşor în SNC Liposolubilitatea escută
la pacienţi trataţi cu antidepresive se află şi la baza variabilităţii înalte a timpului de înjumătățire (ex. 4-17 ore
triciciice, pentru imipramină). Din cauza efectului variabil de prim pasaj hepatic,
ă. Ca urmare,
impilficara tacipe
i de concentrațiile p j
hipertensiune, hier
4 de tratament este în mod tipic 4-8 emisii si comă
- dooza poate fi redusă pogea v pentru ameliorarea
ările bolii reapar. Aceste Potențarea efectelor
a hepatic (astfel încât aminelăr biogena
prin împiedicarea
unea sgonvilor care stii ulează sau inhibă izoenzimela îndenârtăvii acestâra
Cc te cu acid uronic. în final, ATC s din fanta sinaptică
cale renală s b formă de metaboliți inactivi
2 acțiune
Ș diraată
în produce „aa xerostomie
cești agenţi afectează

rea cardia ui de aritinii pote
za
în caz de supradozare. În pius, AT . blocheaează treccptoiia x-adrenergic
ză hipotensiune ortosta că, ameţeală și tahicardie reflexă. În practica
a, aceasta este cea mai imporiantă problemă la vârstnici. A
siune ortostatică
2] este cel mai mare în cazul imipraminei şi cei mai mic Agenti adranergici
cui acțiune jadirectă
i norul Erecaa sedativ poate fi marcat, în specia! în cursul primelor
5 mâni de tratament şi are la bază Fiangl si alte sul
capacitatea acestor medicamente de a tante care reduc
bloca receptorii histaminergici H. Cresterea conderală este un efect advers
veni al ATC. Disfuncţia sexuală, manifestată prin disfuneție erectilă la Blocarea efectelor
bărbaţi și anorgasmie la femei, apare doar la o minoritate sernificativă din agentilor
pacienţi, însă incidența acesteia este mai mică decât în cazul ISRS, simpatomimeției
cu acțiune indirectă
prin împiedicarea
1. Precauţii: ATC (la fel ca toate antidepresivele) ar trebui utilizate cu pătrunederii acastara
precauție: ia pacienții cu tulburare bipolară, chiar şi în faza depresivă, sedara la nivelul zonelor tintă
deoarece agenţii antidepresivi pot produce tranziţia către faza maniacală. toxică iritracalulara
ATC au indice terapeutic îngust (ex. o doză de imipramină de 5-6 ori
mai mate decât doza maximă recomandată poate fi fatală). Pacienţii Figura 12.8
cu depresie care prezintă ideație suicidară ar Mea să primească Medicamiente care inters i
aceste medicamente numai în cantitate limitatăși să fie monitorizaţi cu antidepresivele triciciice.
îndeaproape. Interacțiunile medicamentoase cu rc sunt Hustrate în SNC = sistem nervos central;
MAO = monoamin-oxidază
Figura 12.8. ATC pot exacerba anumite afectiuni medicale, cum ar fi
angina instabilă, hiperplazia benignă de prostată, epilepsia și aritmii
preexistente. Este necesară prudenţă când se adrninisirează la pacienti
foarte tineri sau foarte vârstnici,
VII. INHIBITORI DE MONOAMIN-OXIDAZĂ

Monoamin-oxidaza (MAO) este o enzimă mitocondrială exprimată în nervi şi în
uturi (ex. intestin, ficat). La nivel neuronal, MAO functionează ca „valvă
rană” care deaminează oxidativ şi inactivează moleculele în excas de
ansmițători (norepinefrină, dopamină, serotonină) care ies din veziculeie
sinapiice în timp ce neuronii sunt în repaus. Inhibitoriide MAO (MAO) inactivează
ireversibil sau reversibil această enzimă şi previn inactivarea moleculelor de
Neuroiransmițători, care astfel se acumulează în neuronii presinaptici și pătrund
în spațiul sinaptic. Cons scința este activarea receptorilor pentru norepinefrină şi
serotonină, ceea ce ar putea explica actiunea antidepresivă indirectă a acastor
medicamente. La momentu al, pentru tratamentul depresiei sunt disponibili
Patru MAC fenelzină li EN-el-zeanii, tranilcipromină [tran-ii-SIP-roe-meen],
izocarboxazidă |eye-sce Dx-ih-zid] şi selegilină (un agenti. care iniţial a fost
aprobat pentru tratamentul bolii Parkinson, însă în prezent este aprobat pentru
depresie), care este primul medicament anti idepresiv disponibil sub forma unui
preparat cu adininistrare transdermică. Folosirea IMAO este în prezent restrânsă,
158 12. Medicamente antidepresive
din cauza restricţiilor dietetice complicate care trebuie respeci,

aflaţi în tratament,
A. Mecanism de acțiune
MAO inactivează
monoaminale Majoritatea IMAO (ex. feneizina) formează compie stabile cu enzima
inorepinefrină, serotonină Aceasta conduce ia creșterea depo; telor
si dopamină) care părăsesc | şi o inactivează ireversibil.
vezicula sinaptică, intraneuronale de norepinefrină, serotonină şi dopamină, cu di nea
ulterioară a excesului de neurotransmiţători în spaţiul sinaptic (Figura 12.9).
Agenţii nu inhibă numai MAO cerebrală, ci şi MAO hepatică şi intestinală,
care catalizează deaminarea oxidativă a medicamentelor și a unor substanţe
potenţial toxice (ex, tiramină) prezente în anumite alimente. Ca urmare, IMAO
au numeroase interacțiuni medicamentoase și interacțiuni cu alimente. La
doze mici, selegilina administrată sub formă de plasture transdermic pare a
inhiba într-a măsură mai mică MAO intestinală şi hepatică, deoarece nu este
supusă efectului de prim pasaj hepatic.
Morepinetrină B. Acţiuni
Seratonina d
Dabaralnă FANA - Deşi MAO este inhibată complet după câteva zile de tratament, actiunea
ICĂ antidepresivă a IMAO, la fel ca în cazul ISRS şi ATC, se manifestă numai după
câteva săptămâni. Selegilina şi tranilcipromina au efect stimulant la fel ca
amfetamina şi pot cauza agitaţie sau insomnie,
Apic. BRăsbuna posteinaptir
C. indicaţii terapeutice
IMAO sunt indicaţi la pacienţii cu depresie care nu răspund sau sunt alergici la
ATC, sau care prezintă anxietate puternică, Pacienţii cu activitate psihomotorie
redusă beneficiază de efectul stimulator al IMAO. Aceste medicamente suni
utile şi pentru tratamentul fobiilor. O subcategorie specială a depresiei,
| IMAO împiedică inactivarea numită depresie atipică, pare a răspunde preferenţial la IMAO. Depresia
intraneuronală a monoaminelor,
iar neurotransmiţătorii în exces atipică se caracterizează prin stare de dispoziție labilă, sensibilitate la
difuzează în spaţiul sinaptic. respingere şi tulburări ale apetitului. Din cauza riscului de interacțiuni cu alte
medicamente şi cu alimentele, IMAO sunt consideraţi agenţi de ultimă linie
în multe strategii terapeutice.
Farmacocinetică
Aceşti agenţi se absorb bine după administrare orală, dar efectul antidepresiv
apare numai după cel puţin 2-4 săptămâni de tratament. Timpul până ia
regenerarea enzimei (când este inactivată ireversibil) este variabil, însă funcția
enzimatică se restabilește de obicei după câteva săptămâni de la terminarea
Norepinatrină tratamentului. Ca urmare, la schimbarea agenţilor antidepresivi trebuie lăsată
Saotonină
Danamină o perioadă liberă de cel puţin 2 săptămâni între finalizarea terapiei cu IMAO
şi inițierea administrării unui agent antidepresiv din altă clasă terapeutică.
FANTĂ, IMAO sunt metabolizaţi și excretaţi rapid în urină.
SINAPTICA
Efecte adverse
SA Efectele severe şi adeseori impredictibile ale IMAO, deterrninate de

Răspuns postsinaptic interacțiunile cu alte medicamente şi cu alimente, limitează folosirea pe scară
largă a acestor agenţi. De exemplu, tiramina prezentă în anumite alimente,
cum ar fi brânzeturi fermentate, produse din carne maturate, ficat de puli,
Figura 12.9
Mecanisrnul de acţiune al inhibitorilor peşte murat sau afumat (ex. anşoa, hering) și vin roşu este în mod norma!
de monoamin-oxidază (MAO), inactivată de MAO la nivel intestinal. Persoanele care primesc IMAO nu pot
degrada tiramina cu origine alimentară. Aceasta induce eliberarea uno!
cantități mari de catecolamine din terminațiile nervoase și cauzează astfel
o afecțiune numită „criză hipertensivă”, manifestată prin cefalee occipitală,
rigiditate cervicală, tahicardie, greață, hipertensiune, aritmii cardiace, crize
și tulburării bipolare
CON ve și posibil accident vascular cerebral. Ca urmare, pacienţii aie

pentru a şti să evite alimentele care conțin tiramină. fentolamina
și prozosinui sunt utile pentru controlui hipertensiunii induse de tiramină.
intestinal
Notă: Tratamentul MAO poate fi periculos la pacienţiiFI cu depresie severă
şi tendinţe suicidare. Consumul intenţionat de alimente bogate în tiramină
Efect sedativ; poate
trebuie luat în considerare.] Alte efecte secundare posibile ale tratamentului fi utii la pacienţii
cu IMAO sunt somnolență, hipotensiune ortostatică, vedere neclară, cu agitatie
xerostomie, disurie și constipaţie. IMA nu ar trebui coadministraţi cu ISRS din

ÎN HEUTORI SELECTIA
auza riscului crescut de apariţie a „sindromului serotoninergic”, care poate fi “AI REL APTARI GERCITONINEI
Tratamentul cu oricare din aceste două tipuri de medicamente trebuie
Citalopriari
cu cel puţin 2 săptămâni înaintea începerii administrării unui agent din
Eseitalapraii
li tip, cu excepţia fluoxetinei, în cazul căreia după oprirea tratamentului
Fluoxetină
= aşteptat cel puţin 6 săptămâni înainte de a iniţia terapia cu IMAO,
Fiuvoramină
IMAO cu bupropion poate cauza crize convulsive. Efectele
Parokatină
dare ale medicamentelor antidepresive sunt prezentate în Figura 12.10.
Sartralină
VIli. TRATAMENTUL MANIEI ŞI TULBURĂRI! BIPOLARE INABITORI AI RECAPTĂ RU

SEROTEONIMEI GI
NOREPINEERIAEI
Ţratarentul tulburării bipolare a cunoscut o ameliorare în ultiraii ani, atât Dloxetină
datorită diagnosticării mai frecvente a bolii cât și datoriță creşterii numărului de Verlafexină
medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul maniei. Desveniatatină
AN TIDEPRESIVE
4, Liciu ACE
Bupropion
Sărurile de litiu se folosesc profilactic pentru tratamentul pacienţilor maniaco-
fiirtozapină
depresivi, precum şi pentru tratamentul episoadelor de manie, find Mefozadană
corisiderate „stabilizatoare ale stării de dispoziţie” Litiul este eficace la 60-80% Trazadană
din pacienții care prezintă manie şi hipomanie. Deşi tratamentul cu săruri de
ANTIDEPRESIVE
litiu modifică multe procese celulare, mecanismul de acțiune nu se cunoaște. TRICICL
ICE /BOL Aceei ace
|Nută: Se consideră că litiul atenuează semnalizarea mediată de receptorii Amiiriptilină
cuplați cu mesagerul secundar fosfatidilinozitol bifosfat (PIP»). Litiul interferă Aron
cu resinteza (reciclarea) PIP>, producând depieţie relativă de PIP, ia nivelul Clonipramina
membranelor neuronale din SNC. Nivelul de PIP> din membranele periferice Desinramină
d]
nu este afectat de acest medicament] Litiul se administrează oral şi aste Doxepină
excretat renal în formă ionică, Factorul de siguranţă și indicele terapeutic sunt imipramină
foarte mici, valorile fiind comparabile cu cele ale digoxinei. Efectele adverse Manrotilina
frecvente includ cefalee, xerostornia, polidipsie, poliurie, polifagie, disconfori Moriripiilimai
Gil (iiul trebuie administrat în timpul meselor), tremor fin al mâinilor, Protiiptiioa
ameţeală, oboseală, reacţii dermatologice şi sedare, Reacţiile adverse cauzate Triminranmină
de concentraţii plasmatice mai mari includ ataxie, vorbire neclară, tremor
acceniuat, confuzie şi convulsii. [Nată: Diabetul insipid secundar adrninistrării INFIBITORIDE
MONOAMIN-OVIDAZĂ
de litiu poate fi tratat cu amilorid.] Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată,
iu Fenialzină
deoarece poate apărea hipotiroidism, Litiul nu are efecte decelabile la indivizi
nea Tianilciprarnină
normali. Nu cauzează sedare, euforie, sau depresie,
B. Alta medicamente Risc crescut Creşterea

de hipotensiune ponderală
Numeroase medicamente epileptice, cum ar A (cele mai importante) ortostatică
carbamazepină, acid valproic şi ijamotrigină, au fost aprobate de FDA, pentru

stabilizarea stării. de dispoziţie şi sunt folosite cu succes în tratamentul
tulburării bipolare. Alţi agenţi care pot ameliora simptomele de manie sunt Figura 12.10
antipsihoticele de generaţie veche (ex. clorpromazină şi haloperidol şi de Fiecte secundare ale unor medicarnenite
generaţie nouă. Antiasihoticele atipice (risperidonă, oianzapină, ziprasidonă, folosite pentru tratamentul d
aripiprazol, asenapină, quetiapină) au fost de asemenea aprobate de
FDA pentru controlul maniei. Benzodiazepinele sunt utilizate frecvent ca
tratament adjuvant pentru stabilizarea rapidă a pacienţilor cu manie (pentru
O descriere mai exactă, a se vedea capitolele respective unde sunt prezentaţi
aceşti agenţi psihotropi).
12. Medicamente antidepresive
12.1 Un profesor în vârstă de 55 ani a început să prezinte

variaţii ale stării de dispoziție. Şi-a pierdut interesul faţă de
tăi
muncă şi dorința de a juca rneciui zilnic obişnuit de tenis. este frecvenit asociată cu inhibitarii sele tii al
A început să resirntă sentimente de vinovăţie, lipsa valorii recaptării serotoninei (fluvoxamină, sertralină și
personale şi deznădejde.În afara sirnptornelor psihiatrice, citalopram); precum şi cu antidepresivele triciclice şi
i
pacientul a acuzat dureri musculare generalizate.
pepi
5,
perii
Dac
B,
Lă
para
Ea
E)
mă
to
e,
ză
fue.
zi
ia
pi
7.
pă
[9]
pe)
iai
îB
Ri
îi
i
"TG
3
pi
ei
Ea
a
Examinarea fizică şi investigaţiile de laborator au fost Litiul se foloseşte pentru tratamentul maniei şi
normale. Simptornele au dispărut după 6 săptămâni tulburării bipolare,
SG
de tratament cu fluoxetină. Însă pacientul sa plânge
de apariţia disfuncției sexuale. Care din următoarele
medicamente ar putea fi util în această situaţie?
A. Fiuvoxamină,
B. Sertralină,
C, Citalopram,
D. Mirtazapină,
E, Litiu,
123 O femeie în vârstă de 25 ani are antecedente personale Răspuns corect = E. Duloxetina este un inhibitor al
vechi de simptome depresive însoţite de dureri la recaptării serotoninei şi norepinefriniei, care poate
nivelut întregului corp. Examinarea fizică şi investigaţiile fi folosit pentru tratamentul depresiei însoțite de
de laborator sunt normale. Care din următoarele durere neuropatică. Inhibitorii salectivl al recaptării
medicamente ar putea fi utii la această pacientă? serotoninei (fuoxetină și sertralină), inhibitori: de
fonoamin-oxidază (fenelzină) şi antidepresivele
4, Fluoxetină, atipice (mirtazapină) a efect minim împotriva
5, Sertralină,
durerii neuropatice.
„ Fenelzină.
PDPN
. Mirtazapină.
Duloxetină,
O femeie în vârstă de 51 ani cu simptome de depresie Răspuris corect = A. Din cauza activității
)
55)
a
majoră suferă și de glaucom cu unghi închis. Care anitirnuscărinice puternice, amitriptilina nu-ar trebui
din următorii agenţi antidepresivi ar trebui evitat la adrninistiată la pacienţi cu glaucoin deoatace există
această pacientă? fisc crescut de creştere a presiunii oculare, Celelalte
antidepresive nu acționează ca antagonisti al
A. Amitriotilină, receptorilor muscarinici.
B. Sertralină,
C. Bupropion,
D. Mirtazapină.
E. Fluvoxamină,
12.4 Un bărbat în vârstă de 36 ani prezintă simptome Răspunscorect= B. inhibitorii selectivi:al recaptării
de comportament compulsiv. Dacă un lucru cât de serotoninei sunt foarte eficace pentru tratamentul
mic nu este la locul său, acesta consideră că „munca tulburării obsesiw-corpulsive, iar Puvoxamina
nu va fi realizată în mod eficace sau eficieni” Îşi dă este aprobată pentru această afecțiune, Celelalte
seama că modul în care se comporiă interferă cu fnedicamente ni sunt eficace ca tratament al
capacitatea lui de a-şi îndepiini sarciniie zilnice, tiiiburării obsesiv-corapulsive;
dar pare a nu se putea opri. Care din următoarele
medicamente ar fi cei mai util pentru acest pacient?
„ Imipramină.
„ Fluvoxamină,
MIN
. Amitriptilină.
. Tranilcipromină.
Litiu,
Medicamentele antipsihotice (nurnite și neuroleptice sau tranchilizante

majore) se folosesc în principal pentru tratamentul schizofraniei, dar sunt Clorpromazină THORAZI
eficace și în alte stări psihotice, cum ar fi stările de manie asociate cu simptome Proclorperazină co
de psihoză (grandoare, paranoia, halucinaţii, delir). Folosirea agenţilor Tioridazină eu
antipsihotici presupune realizarea unui echilibru precar între beneficiul
atenuării simptomelor psihotice şi riscul pentru foarte multe efecte adverse
neplăcute, Medicamentele antipsihotice nu sunt curative și nu elimină Flufenazină POOL
tulburările cronice ale gândirii, dar reduc adeseori intensitatea halucinaţiilor Haloperidol ALDO
și delirurilor şi le permit persoanelor cu schizofrenie să funcționeze într-un Pimazid onab
mediu care le asigură un suport adecvat,
||. SCHIZOFRENIA
Schizolrenia reprezintă un tip particular de psihoză (tulburare mentală Asenapitiă SA!
cauzată da o disfuncţie cerebrală intrinsecă). Se caracterizează prin delir, Clozăbină ci
halucinații (adeseori sub formă de voci) si tulburări de gândire sau vorbire. operidonă
Această afecţiune mentală aste relativ frecventă și afectează aproximativ 1% Lirăzidonă
din populaţie, Boala apare în ultima parte a adolescenței și la aduiţi tineri, Oianzapină.
având evoluţie cronică şi invalidantă. Schizofrenia are o componentă genetică Quetianirid see
puternică și reflectă probabi! o anomalie biochimică fundamentală, posibil o Paliperidona imvea
disfuncție a căilor neuronale dopaminergice mezolimbice sau mezocorticale,
III. MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE

Figura 13.)
Medicamentele antipsihotice sunt împărțite în agenți de primă generaţie și Trecere În revistă a agenților
agenți de generaţia a doua. Substanțele din prima generaţie sunt subclasificate neuroleptici,
in agenţi cu „potenţă mică” şi agenţi cu „potenţă mare” nu pentru a indica
eficacitatea clinică, ci doar afinitatea pentru receptorii dopaminergici D-, care
în schimb influențează profilul de reacţii adverse ale medicamentelor,
A. Antipsihotice de primă generaţie
Hedicamentale antipsihotice din prima generaţie (numite și antipsihotice

convenţionale, tipice, sau tradiționale) inhibă competitiv numeroase
tipuri de receptori, însă efectele antipsihotice sunt consecința blocării
comipetitive a receptorilor dopaminergici Da. Antipsihaticele de primă
generaţie se asaciază cu.risc crescut de apariţie a tulburărilor motorii, în
special medicamentele care se leagă puternic de receptorii dopaminergici
(ex. haloperidol) și mai puţin agenţii care se leagă cu afinitate mai mică (ex.
clorpromazină). Nici unul din medicamente nu are eficacitate clinică mai
rare decât celelalte.
13. Medicamente antipsihotice
| B. Antipsihotice de generaţia a doua

lDopamină
Medicamentele antipsihotice din generația a doua (numite şi antips
di! | atipice) produc mai puţine simptome extrapiramidale (SEP) decât agenţii
din prima generatie, dar sunt asociate cu risc mai rare de efecte secundare
metabolice, cum ar fi diabet, hipercolesteroiemie şi creştere pornderală,
Activitatea unică a agenţilor din generaţia a doua pare a se datora blocării
receptorilor pentru serotonină şi dopamină (probabil alături de alți receptori).
LE Alegerea medicamentului: Terapia antipsihotică actuală constă a în

agenţi de generaţia a doua, pentru a reduce riscul de tulburări motorii
invalidante asociate cu medicamentele din prima generație, care
acţionează predominant la nivelul receptorilor doparmninergici D2. loate
antipsihoticele de a doua generaţie au eficacitate echivalentă (şi uneori
superioară) cu cea a agenţilor antipsihotici de primă generaţie, Însă din
punct de vedere al eficacităţii terapeutice, între diferitele medicamente
Dopamină
de generaţia a doua nu au fost identificate diferențe consecvente,
astfel încât pentru alegerea iratamentului trebuie adeseori ținut cont
de răspunsul individual a! pacienţilor şi de comorbiditățile prezente. În
plus, agenţii antipsihotici din a doua generatie nu trebuie consideraţi
interschimbabili, deoarece pacienţii poi răspunde diferit la fecare
medicament din această clasă.
Recepior
dopaminergic plecat
Pacienţii cu boală refractară: Aproximativ 20% din pacienţii cu
schizofrenie răspund insuficient la tratamentul cu antipsihotice din
DIMINUAREA prima sau a doua generaţie. La aceşti pacienți, clozapina s-a dovedit
RĂSPUNSULUI a fi un antipsihotic eficace, cu risc minim de SEP. însă folosirea clinică
INTRACELULAR
a acestui agent este limitată numai la pacienţii refractari, din cauza
efectelor secundare severe. Clozapina poate produce mielosupresie,
Figura 13.2
convulsii şi tulburări cardiovasculare. Riscul de agranulocitoză severă
Blocarea receptorilor dopaminergici
impune monitorizarea frecventă a numărului de leucocite.
de către medicamentele neuroleptice.
C. Mecanism de acţiune
1. Blocarea receptorilor dopaminergici cerebrali: Toate antipsihoticele
din priraa generație și majoritatea celor din a doua generație biochează
receptorii dopaminergici de la nivel cerebral şi periferic (Figura 13.2).
Eficacitatea clinică a antipsihoticelor tipice se corelează îndeaproape cu
capacitatea lor relativă de a bloca receptorii D3 din sistemul mezolimbic
cerebral. Acţiunile medicamentelor antipsihotice sunt antagonizate
de agenţi care cresc concentraţia sinaptică de dopamină (ex. levodopa
şi amfetamine), sau care mimează acţiunea dopaminei la nivelul
receptorilor postsinaptici (ex. bromocriptină).
Biocarea receptorilor serotoninergici cerebrali: Majoritatea agenţilor

din generaţia a doua pare a-și exercita o parte din activitatea unică
prin inhibiţia receptorilor serotoninergici (5-HT), în special a subtipului
5-HTa4. Astfel, dozapina are afinitate înaltă pentru receptorii Di, Da, 5-HT3,
muscarinici şi a-adrenargici, dar totodată este şi un antagonist slab al
receptorilor dopaminergici D- (Figura 13.3). Atât risperidona [ris-PEAR-ih-
dohni, cât și olanzapina loh-LANZ-ih-peen], blochează într-o măsură mai
mare receptorii 5-HT24 decât receptorii D2. Aripiprazol [a-rih-PIP-ra-zolel,
un antipsihotic de generaţia a doua, este agonist parțial al receptorilor
Da şi 5-HTia şi antagonist al receptorilor 5-HT2A. Quetiapina Lawe-TY-ih-
peen] blochează receptorii D= mai puternic decât receptorii 5-HT24, însă
activitatea inhibitorie a acesteia este relativ slabă la nivelul ambelor tipuri
de receptori, iar riscul scăzut de apariţie a SEP poate fi determinat de
perioada relativ scurtă de acţiune la nivelul receptorilor D>.
rmente antipsihotice
Afinități relative pentru receptorii 2
Clnzanină
floiproriazină
Haloperidol
Afniate Ani
scăzută inalta
fetiuni antipsihotice: Toate medicamentele antipsihotice pot reduce Pesta najorii tea medica
"alucinațiile și delirul asociate cu schizofrenia (aşa-numitele simptome neuroleptice, afnit pentru
„eptorii dopaminargici Da
pozitive”). prin blocarea receptorilor dopaminergici din sisternul | se corelează cu potenta clinică,
mezolimbic cerebral, Simptomele „negative” cum ar fi anhedonie
(imposibilitatea obţinerii plăcerii oferite de stimuli în mod normal Ciozapina diferă de neurolepticel
plăcuți), apație și tulburări de atenţie, precum și disfuncţie cognitivă, tipice prin faptul că are afinitate
nu răspund la fel de bine la tratament, în special la antipsihoticele de similară pentru receptorii
dopaminergici D, şi D
primă generație. Mulţi dintre agenţii de generaţia a doua, cum este
clozapina, ameliorează într-o oarecare măsură și simptomele negative. Afinităti relativa penteu receptorii
Toate medicamentele au inclusiv efect calmant şi reduc activitatea
motorie spontană. Spre deosebire de agenţii care diminuează activitatea Clozapină.
sistemului nervos central (SNC), cum sunt barbituricele, antipsihaticele fiorpronazine
nu reduc capacitatea intelectuală a pacienţilor la fel de mult, iar
Haaneridal
tulburările de coordonare motorie sunt minime. Efectele antipsihotice se
Afisate Afinitate
obțin după câteva zile sau săptârnâni de tratament, fapt care sugerează scăzută înalta
că acţiunile terapeutice sunt determinate de modificări secundare ale
căilor de transmisie din corticostriat,
Figura 13.3
4, Efecte extrapiramidale: Tratarnentul cronic produce distonii (contracţii Afinitatea relativă a clozapinei,
rnusculare susţinute, care se manifestă prin posturi deformate, cu răsuciri clorpromazinei şi haloperidolului
ale corpului), parkinsonisrn, acatizie (agitaţie motarie) și dischinezie pentru receptorii dopaminergici
Da şi Do
tardivă (mişcări involuntare ale limbii, buzelor, gâtului, trunchiului şi
membrelor). Aceste manifestări motorii neplăcute sunt cauzate probabil
de blocarea receptorilor dopaminergici din calea nigrostriată. incidența
acestor simptome este mai mică dacă se folosesc antipsihotice de
generaţia a doua,
E
î
jj.. MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE
Taata
În special. medicamentele, în special
clorpromazină dar în special) clorpromazină,
) haloperidal, clazapină.
fufenazină,
fiotixenă..
Hecentor Rarentor Receptor Rerentar Raretor Racantay

colinei î-adrenargie dopaminargic serotoninargic Bistaninergie HI GABA
imuscarinle) ;
Figura 13,4
Medicamentele antipsihotice blochează atât receptorii dopaminergici şi serotoninergici, cât şi receptorii adrenergici,
colinergici şi histaminergici. GABA = acid y-aminobutiric.
Efecte antiei
medicarne nțiernetice m
| Mectizină receptorilor dopaminergici Da din zona chemore sce
Dimenhidrinat
(trigger) aflată în bulbul rahidian (pentru o discuri
Pentru greată p. 357). În Figura 13.5 sunt trecute în revistă ind
cauzată de...
agenților antipsihotici, precum şi alte medicarmeni
pentru combaterea senzaţiei de greață. [Notă: Agenţii actip ih
în
15
Si
e
generaţia a doua nu se utilizează ca antiemetice.]
Vertij
Efecte anticolinergice: Unele medicamente antipsihotice, în special
tioridazină, clorpromazină, clozapină şi olanzapină, produc efecte
anticolinergice manifestate prin vedere neclară, xerostomie (cu excepția
clozapinei, care produce hipersalivaţie), confuzi inhibiţia activității
musculaturii netede gastrointestinale și a tractului urinar (care conduce
Scopolamină
Prometazină la constipaţie şi retenţie urinară). Acest efect anticolinergic poate fi util
pentru scăderea riscului de SEP asociat cu tratamentul antipsihotic,
5, Alte afecte: Blocarea receptorilor o-adrenergici cauzează hipotensiune

ortostatică și ameţeală. Antipsihoticele modifică și funcționarea
mecanismelor de termoreglare ale corpului, putând produce
Râu de poichilotermie (o afecțiune în care temperatura corporală variază în
miscare
funcţie de temperatura mediului). La nivel hipofizar, antipsihoticele
blochează receptorii Da şi determină astfel creşterea eliberării de
prolactină. Riscul de mărire a nivelului de prolactină este mai mic dacă
se folosesc antipsihotice de generaţia a doua. Medicamentele care
| Domperidonă antagonizează puternic receptorii histaminergici H, (ex. clorpromazină,
Haloperidol olanzapină, guetiapină, clozapină) au efect sedativ. Din cauza unor
Metoclopramid
Proclorperazină
particularități de acţiune la nivelul receptorilor, aniipsihoticele pot
produce şi disfuncţie sexuală,
Pentru greată
tauzată da. E, ndicaţii terapeutice:
î, Tratamentul schizofreniei: Antipsihoticele sunt considerate singurul

tratament eficace pentru schizofrenie. Nu toţi pacienții răspund, iar
normalizarea completă a comportamentului este rareori obinută.
Antipsihoticele de primă generaţie au eficacitate maximă împotriva
simptomelor pozitive ale schizofreniei (delir, halucinații, tulburări de
gândire, agitaţie). Agenţii mai noi, care blochează şi receptorii 5-HToa, suni
iii i eficace la mulţi pacienţi cu boală rezistentă la agenți tradiţionali,în special
Tietilperazină în ceea ce priveşte tratamentul simptomelor negative ale schizofreniei
Domperidonă (izolare socială, atenuarea afectului, ambivalenţă și reducerea capacității
de a interacţiona cu oameni). Însă nici chiar antipsihoticele de generaţia a
Pentru greață
căuzată de. doua nu ameliorează semnificativ simptomele negative ale schizofreniei,
comparativ cu agenţii de primă generaţie.
Prevenirea formelor severe de greață şi vomă: Medicamentele

Radinterapie antipsihotice mai vechi (în special proclorperazina [PROE-clor-PEAR-
a-zeen)) sunt utile pentru tratamentul senzaţiei de greață induse ge
medicamente (vezi p. 358), Însă greața cauzată de mișcare ar trebui
tratată cu sedative, antihistaminice și anticolinergice, nu cu medicamente
antipsihotice. [Notă: Scopolamina administrată transdermic reprezintă
Figura 13.5 tratamentul de elecţie pentru răul de mișcare]

Aplicaţii terapeutice ale agenţilor
Alte indicaţii: Medicamentele antipsihotice potfifolositecatranchilizante
antiemetici.
pentru controlul comportamentului agitat şi periurbator indus de
alte afecţiuni. Antipsihoticele se folosesc în combinaţie cu analgezice
narcotice pentru tratamentul durerii cronice însoţite de anxietate severă.
Clorpromazina este utilă pentru tratamentul sughitului refractar. Deşi
i este un rm SAL
ombaterea pi
bol ii Tourette. Însă
ridolul sunt de asemenea prescrise f recvenit pentru
te variabilă
ZI-PRAY-si-done]
done], în ul cărora absorbţia este cr
vie). Acești [i pătrund ușor în creier, au volum de dist
mare, se leagă îni mare măsură de proteinele plasrn:
u formarea unui număr
imelor din scromului P450 (in
7
și LYP3A4). Unii metaboliți au activitat
decanoat, haloperidolul decanoat, risperidona sub formă de microsfere,
paliperidona palmitat și olanzapina pamoat sunt preparate antipsihotice
ectabile cu durată lungă de acțiune (LAI), care se administrează prin 5eclare
injectare intramusculară profundă în mușchiul fester sau dehoid. Aceste
preparate acţionează până la 2-4 săptămâni, astfel încât sunt utilizate
pentru tratamentul pacienților în ambulatoriu, precurn și la pacienţii fără
complianță la medicația orală. Pacienţii pot dezvolta SEP însă riscul de
SEP este mai mic în cazul acestor preparate LAI comparativ cu preparatele
Simptome
orale echivalente. Medicamentele antipsihotice produc un grad variabi! de
toleranţă, însă dependenţa fizică este redusă.
Electe adversa
Ejectele adverse ale medicamentelor antipsihotice apar practic la toți

pacienţii și sunt semnificative ia aproximativ 80% din aceștia (Figura 13,6), Hipotensiune
Deşi aceşti agenţi au numeroase reacţii adverse, indicele lor terapeutic este posturală
mare,
1, Efecte secundare extrapiramidale: La nivelul corpului striat, efectele

inhibitorii ale neuronilor dapaminergici sunt în mod normal achilibrate
de acţiunile excitatorii ale neuronilor colinergici. Blocarea receptorilor
dopaminergici modifică acest echilibru și produce un exces de influenţă
colinergică, care cauzează efecte motorii extrapiramidale. Riscul
maxim de apariţie a tulburărilor motorii depinde de timp şi de doză:
distoniiie apar după câteva ore sau zile de tratament, fiind urmate de
acatizie (incapacitatea de a rămâne aşezat din cauza agitației motorii)
după câteva zile sau săptămâni. Manifestările de parkinsonism, cum
ar fi bradichinezie, rigiditate şi tremor apar de obicei după mai multe
săptămâni uni de la iniţierea tratarnentului, Dischinezia tardivă, care
poate fi iroversibilă, debutează după e eva luni sau chiar câţiva ani de
terapie,
a. Efectul medicamentelor anticalinergice: Dacă acțivitatea coliner- Xerostornie

gică este de aserm blocată se ajunge la un nou echilibru, iar efec-
tele extrapiramidale sunt atenuate. Acest efect poate fi obținut prin
administrarea unui medicament anticolinergic, cura ar fi benztropină.
Din punct de vedere clinic se obține diminuarea SEP şi apariţia unor
Figura 13.6
efecte secundare induse de blocarea receptorilor ruscarini Notă; Efecte adverse observate la persoane
Uneori, simptomele de parkinsonism şi acatizia persistă în ciuda tratate cu medicamente antipsihotice.
13. Medicamente antipsihotice
folosirii medicamentelor anticoline . ţii care ai activitate

anticolinergică puternică, cum este tioridazina, produc
tulburări extrapiramidale deoarece atenuează puternic a
colinergică. Prin contrast, medicamentele care au activitate ar
linergică mai mică, cum sunt haloperidolui şi flufenazina, cauzează
mai frecvent efecte extrapiramidale deoarece blochează preferențial
transmisia doparninergică fără a interfera cu activitatea colinergică,
Uneori acatizia răspunde rai bine la tratament cu P-blocante sau
benzodiazepine decât cu agenţi anticolinergici.
Dischinezia tardivă: Tratamentul pe termen lung cu antipsihotice

poate cauza dischinezie tardivă. Pacienţii prezintă mişcări involunta-
re, curn at fi deplasări bilaterale ale mandibulei, contracții ale muscu-
laturii faciale şi mişcări ale limbii ca pentru a prinde muşte. Oprirea
prelungită a tratamentului antipsihotic poate fi urmată de diminu-
area sau dispariţia acestor manifestări în decurs de câteva luni. Însă
la mulţi indivizi dischinezia tardivă este ireversibilă și persistă după
întreruperea terapiei. Se postulează că dischinezia tardivă este con-
secinţa creşterii numărului de receptori dopaminergici, ca răspuns
compensator la antagonizarea pe termen lung a efectelor dopami-
nei. Aceasta face neuronii deosebit de sensibili la acţiunile dopaminei
şi permite ca stimularea dopaminergică la nivelul acestei structuri
cerebrale să depășească stimularea colinergică, cu apariția motilităţii
excesive. Medicamentele tradiţionale anti-SEP nu ameliorează în ge-
neral dischinezia tardivă şi uneori chiar o agravează.
Sindromul neuroleptic malign: Această reacţie potențial fatală la

medicamerite antipsihotice se caracterizează prin rigiditate muscu-
lară, febră, modificarea statusului mental şi stupor, presiune sanguină
instabilă şi mioglobinernie. Tratamentul constă în oprirea medicaţiei
antipsihotice şi iniţierea terapiei de susținere, Administrarea de dan-
trolen sau bromocriptină poate fi utilă.
Alte efecte: Somnolenţa apare din cauza diminuării activităţii SNC

şi acţiunilor antihistaminice, de obicei în primele săptămâni de tra-
tament. Uneori pacientii prezintă confuzie. Agenţii antipsihotici cu
activitate antimuscarinică puternică produc frecvent xerostomie,
retenţie urinară, constipaţie și tulburări de acomodare vizuală. Alte
medicarnente blochează receptorii a-adrenergici, determinând scă-
derea presiunii sanguine și hipotensiune ortostatică. Antipsihoticele
inhibă activitatea hipotalamusului, afectând termoreglarea și cau-
zând amenoree, galactoree, ginecomastie, infertilitate şi impotenţă.
Creșterea ponderală semnificativă este deseori un motiv de neres-
pectare a regimului terapeutic. La pacienţii care primesc tratamenț cu
antipsihotice se recomandă și monitorizarea glicemiei și a profilului
lipidic, din cauza posibilităţii ca agenţii de generaţia a doua să crească
valorile acestor parametri de laborator şi să agraveze diabetul zaharai
si hiperlipernia preexistente,
Precauţii şi contraindicaţii: Agitaţia acută care însoţeşte sindromul

de abstinenţă la alcool sau alte medicamente poate fi agravată de
antipsihotice. Tratamentul de elecție constă în stabilizarea stării ge-
nerale folosind un sedativ simpiu (ex. o benzodiazepină). Toate anti-
psihoticele scad pragul declanşării convulsiiior și ar trebui folosite cu
prudenţă la pacienţi cu afecţiuni convulsive. Ca urmare, aceşti agenți
pat agrava epilepsia preexistentă și ar trebui utilizați cu prudenţă la
pacienţii cu epilepsie. incidenţa crescută a agranulocitozei la per-
"te antipsihotice
inele care primesc clozapină lirntt utiiizarea aces

cazurile de rezistenţă ia alte medicamente. În prospectul tutuuror Pacienţii care
medicamentelor antipsihotice de generaţia a doua este inclus un neurolepticul atipic risperidonă
au mai puţine recurențe decât
avertisment referitor la riscul crescut de mortalitate în cazul adminis- cei trataţi cu haloperidel (un
trării la pacienţi înicici cu tulburări comportamentale cauzate de |neurolept potenţă mar
derență și cu psihoză. Tratamentul antipsihotic folosii la pacienţii cu
tulburări ate stării de dispoziție ar trebui de asemenea monitorizat,
Fără rucurență (%)

Risparidonă
pentru a se detecia la timp agravarea stării de dispoziţie şi ideaţia sau
comportamentele suicidare,
Tratament de întreţinere
cienţii care au prezentat două sau mai multe episoade psihotice cauzate Die 600
Și hizofrenie ar trebui să primească tratament de întreținere timp de
29
cel puţin 5 ani, far unii experți recomandă terapie pentru o perioadă
nedeterminată. Atât în cercetate cât și în practică s-a pus accent mai
puternic pe identificarea și controlui agresiv al primului episod de psihoză, Figura 13.7
rtru a determina beneficiile agenţilor antipsihotțici la această populație Ratele de recu la pa
ie pacienţi. Din punct de vedere al prevenirii recurențelor, dozele mici de cu schizofrenie care au primi
medicarnente antipsihotice nu sunt la fel de eficace ca ţerapia de întreținere de întreținere cu risperidonă
cu doze mari. Rata de recurenţă pare a fi rai mică în cazul medicamentelor haloperidol.
din generaţia a doua (Figura 13.7). În Figura 13.8 sunt prezentate indicaţiile
terapeutice ale unor medicamente antipsihotice.
tlorproimazină Risc modarat-inalt de SEP: risc modarat-inalt de cra ă, ază, seara, afecte antimuseariniee,
Filufenazină Preparatele orale au potențial crescut de a cauza SEP; risc redus de creştere ponderală, sedare
şi ortostază; risc
scăzut-moderat de efecte antimuscarinica; se foloseşte frecvent sub formă de LAI, a administrare
la 2-3 săptămâni,
pentru pacienți cu schizofrenie şi antecedente de necomplianţă la tratamentul cu antipsihotice
orale.
Haloperidal Rise inalt de SEP; rise scăzut de efecte antiadrenergice lortostază) și antimuscarinice: rise
scăzut de cregtara
ponderală sau sedare; disponibil și sub formă de preparat LAI, care sa adminiatiează a cată
la 4 sâptamâni,
Și
s.srâzut de SEP; rise scăzut da crestere pondarală: risc scăzut de sedare și efecte antimuscarin
Aripiprazal ica amrobat
şi pentru tratamentul tulburării bipolare; aprobat și pentru tratamentul copiilor cu autism,
pracuri și ca agent
adi timp - .
Asenapină Risc scăzut de SEP; risc scăzut da creştere ponderală; risc scăzut-moderat da setare; risc scăzut de
ortostază;
aprobată şi pentru tratamentul tulburării bipolare; disponibilă sub formă de preparat cu administrare
sublinmuală.
Ciozapină Risc foarte scăzut de SEP: poate cauza discrazii sandulne (ex, agranuincitoză = aproximativ
1%), erize convulilua
şi miocardită; rise crescut de sialorea, creştere pandearală, afecta antimuscarinice, ortoatază și
sedara,
Olanzapină Risc scăzut de SEP; risc moderat-inalt de crastare ponderală şi sedlare; risc scăzut de ortostază;
aprobată și pentru
tratamentul tulburării bipolare; disponibilă sub formă da preparat LAI, care se administrează
o dată la 2-4 săptâmâni,
Paliperidonă Risc scăzut moderat de. SEP: risc scăzut de creştere ponderală și sedare; disponibilă sub
formă de preparat LIU,
sare se administrează o dată la 4 săptămâni: aprobată și pentru tratamentul tulburării
schiza-atective.,
CQuetiapină Risc scăzut pentru SEP; risc moderat de creștere ponderală şi ortostază; risc moderat - înalt
de sedara; aprobată
şi pentru tratamentul tulburării bipolare, precum şi ca tratament adjuvant la pacienţii
cu depresie majoră,
Risperidonă „Rise scăzut-moderat da SEP. crestere nonderală, i ă şi apr ă și peritru teataimentul tutbaeăeii
bipolare; în plus, este aprobată pentru tratamentul copiilor cu atitisrn; disponibilă sub
formă de preparat LA,
care se administrează o dată la 2 săptămâni,
Risc scăzut de afecte extrapiramidale: contraindicată ia pacienți cu antecedente de aritmii
Ziprasidonă cardiace; risc miniri
de creştere ponderală. Se foloseşte pentru tratamentul d presiei din tulburarea bipolară.
(_
Figura 12.8
Prezentare a agenţilor antipsihotici folosiţi frecvent pentru tratamentul schizofreniei. SEP = simptome
LAI = tratament injectabil cu durată lungă de acţiune. extrapiramidale;
158
13.1 Un adolescent de sex masculin a fost diagnosticat
A
recent cu schizofrenie. Care din următorii agenţi Răspuăs corect = D. Risperidona este singurul
neuroleptici ar putea combate apatia şi indiferența neuroleptic din listă care aduce oarecare benefic
NE
ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor negativa
afectivă?
ale schizofteniei.Toţi agentii au potențialul de
A. Clorpromazină. a diminua halucinaţiile şi tulburătile de gândire
B. Flufenazină. (deliruri).
C. Haloperidol,
D. Risperidonă.
E. Tioridazină.
Răspuns corect = A. Aripiprazolul este agentul
13.2 Care din următoarele neuroleptice are activitate de
4
care acţionează ca agonist parţial al receptorilor
agonist partia! la nivelul receptorilor D2?
D-; În rod teoretic, acest medicarneni ar trebui
A. Aripiprazol, să amplifite acţiunile acestor receptori când
B. Clozapină. concentrația de dopamină este scăzută şi să
C. Haloperidol. blochaze acțiunile coăcentrățiilor înalte da
D, Risperidonă. dopamină. Toate celelalte medicamente au doar
E. Tioridazină. efect antagonic la nivelul receptorilor. D>, care este
maxirn în'cazul haloperidolului.
13.3 Un bărbat în vârstă de 21 ani a început recent

tratament cu pimozid pentru boala Tourette. Părinții Răspuns corect ='A, Pacientul prezintă simptome
îi aduc la camera de gardă. Aceştia afirmă că a extrapiramidale cauzate.de pimozid, iar'uri
început să manifeste ticuri diferite de cele inițiale, cu antagohist muscarinic precum benztropina ar
contracţii prelungite ale mușchilor faciali. În cursul putea fi eficace pentru combaterea acestora.
examinării pacientul prezintă opistotonus (spasm Celelalte medicamente nu'ar avea nici un efect, lar
extrapiramidal al întregului corp, care se sprijină pe proclorperazina ar putea chiar agrava manifestările
cap şi călcâie, trunchiul fiind arcuit cu convexitatea clinice,
către anterior). Care din următoarele medicamente
ar putea fi benefic pentru reducerea acestor
simptome?
. Benztropină.
mons >
. Bromocriptină,
Litiu.
„ Proclorperazină.
Risperidonă.
a ua
13.4 Care din agenţii următori ar aduce cele mai mari Răspuns corect = 8. Clorpromazină are activitate
beneficii la o femeie în vârstă de 28 ani cu tulburare sedativă semnificativă, precum şi proprietăţi
schizo-afectivă şi tulburări de somn? antipshotice, Dintre toate varlaritele, este
N
medicamentul cu cea mai mare.probabilitate de
A. Aripiprazol. a ameliora simptomele principale ale pacientei,
B. Clorpromazină. inclusiv insomnia,
C. Haloperidol.
D. Risperidonă.
E. Ziprasidonă.
Tratamentul durerii este una din cel = mai mari probleme cu care se confruntă
Aentanii 4
medicina. Durerea este definit; a senz
Fentanyi
cronică şi este consecinţa unor procese nieurochimice complexe derulate la Herdină
nivelul sistemului nervos periferic și sistemului nervos central (SNC). Din cauza
Hidrocodonă
erului subiectiv al durerii, medicul trebuie să țină întotdeauna cont de
Hidromortonă £
modul în care acesta este percepută și descrisă de către pacient. Ameliorarea
Meperidin
durerii depinde de tipul specific de durere (nociceptivă sau neurogenă). În
multe cazuri (ex. durere artritică ușoară sau moderată — durere nociceptivă),
agenții antiinflamatori nesteroidieni (AINS, vezi Capitolul 42) sunt eficace.
Durerea neurogenică răspunde cel mai bine la anticonvulsivante (ex,
Oxicodonă 0;
pregabalin, vezi p. 188), antidepresive triciclice (ex. amitriptilină, vezi p. 155),
Oxiniorlahă €
sau inhibitori ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (ex. duloxetină, vezi p.
Remifentanii
154) şi mai puţin la AINS sau opioide, Însă pentru tratamentul durerii severe
sufentani| 5
sau cronice (de etiologie malignă sau nuj, oploidele reprezintă de obicei
Tanentadol și
medicamentele de selecţie. Opioidele sunt cornpuși naturali sau de sinteză
care produc efecte similare cu cele aie morfinai. [Notă: Termenul „Opiaceu”
este rezervat pentru medicamente, cum ar fi morfină şi codeină, obținute din Codeină
extraciul de opiu.] Toate medicamentele din această categorie acţionează
prin atașare la receptori opioizi specifici din SNC şi produc efecte care
mimează acţiunile unor neurotransrnițători peptidici endogeni (ex. endorfine, Suprenor iad
encefaline şi dinorfine). Deşi opioidele au numeroase efecte, acestea sunt Butorianol STACIOL
utilizate
4] în principal pentru ameliorarea durerii intense, indiferant dacă Halbufină SA
aceasta este cauzată de intervenţii chirurgicale sau de boli precum cancerul. Pentazocină SAL
insă disponibilitatea lor iargă a condus la folosirea abuzivă a opioidelor cu
proprietăți euforizante. Antagoniştii care pot inversa acţiunile opioidelor au de
asemenea importanţă clinică foarte mare, deoarece pot fi utilizaţi în cazurile
de supradozare. În Figura 14.1 sunt trecuţi în revistă agoniștii şi antagoniștii Naltrexonm DEPADE.a
opioizi despre care se discută în acest capitol.
il. RECEPTORI OPIOIZI

Figura 14.1
Opioidele interacționează stereospecific cu receptori proteici situaţi pe Analgezice opioide şi antagoniști
membranele anumitor celule din SNC, pe terminaţiile nervoase periferice opio
şi pe celule din tractul gastrointestinal (GI) şi din alte regiuni anatomice,
Efectele principale ale opioidalor sunt mediate de trei familii de receptori,
Acestea sunt desemnate prin literele greceşti u (mu), k (kappa) și 5 (delta),
Fiecare familie de receptori are specificitate diferită pe medicamentele cu
care interacționează. Proprietăţile analgezice ale opioidelor suni mediate în
principal de receptorii u. Însă la acestea contribuie şi receptorii « din coarnele
dorsale ale măduvei spinării (ex. butorfanol şi nalbufina produc efectele
14. Opioide
analgezice în principal prin activarea receptorilor i). | in

Activarea receptorului opioid mai selectiv cu receptorii 8 din periferie. Toate cele trei tipuri de recepic
reduce infiuxul de Ca2+
ca răspuns ia potenţialul aparţin familiei de receptori cuplaţi cu proteinele G și inhibă adenilat-
de acţiune aferent, Consecința Sunt de asemenea asociaţi cu canale ionice şi determină creşterea efluxulu
este scăderea eliberării
de neurotransmițători postsinaptic de K+ (hiperpolarizare) sau reducerea influxuiui presinaptic de
excitatori (ex. glutamat), Ca2+, împiedicând astfel generarea potențialelor de acțiune și eliberarea
neurotransmiţătorilor (Figura 14.2),
NEURON
PRESINAPTIC II. AGONIŞTI PUTERNICI
Morfina [MOR-een] este principala substanţă analgezică conținută în opiul crud

şi este reprezentativă pentru agoniștii puternici. Codeina este prezentă în opiul
crud la concentraţii mai mici şi are potentă mai mică, fiind astfel reprezentaiivă
Veziculă
sinăptică
pentru agoniștii opioizi slabi. Morfina şi multe alte opioide au afinitate înaltă
ti =
pentru receptorii ui, în timp ce alți agenţi au afinități variabile pentru receptorii
pă
S şi K.
A. Morfnă
1. Mecanism de acțiune: Opioidele își exercită efectele principale

prin interacțiuni cu receptorii opioizi din SNC și de la nivelul altor
structuri anatomice, cum ar fi tractul G! şi vezica urinară. Opioidele
produc hiperpolarizarea celulelor nervoase, inhibă generarea
potențialelor de acţiune şi realizează inhibiţie presinaptică a eliberării
de neurotransmiţători. Morfna acţionează la nivelul receptorilor « din
laminele | şi Ii ale coarnelor posterioare ale măduvei spinării și scade
eliberarea de substanţă P. care modulează percepţia durerii la nivel
medular. Totodată, morfina pare a inhiba eliberarea multor transmiţători
excitatori din terminaţiile nervoase care transmit stimuli nociceptivi
(dureroși).
2. Acţiuni:
a. Analgezie: Morfina produce analgezie (ameliorarea durerii fără pierderea
Năspiiaris
excitata. cunoștinței). Opioidele reduc durerea atât prin; creșterea pragului pentru
durere la nivelul măduvei spinării, cât şi prin modificarea percepției
Activarea receptorului cerebrale a durerii (efect mai important). Pacienţii trataţi cu morfină sunt
opiaid creşte eflunul conştienţi de prezenţa durerii, însă senzaţia nu este neplăcută. Însă dacă
de K* şi reduce
răspunsul neuronului se administrează la un individ fără durere, opioidele au efecte neplăcute
postsinaptic la acțiunea şi pot cauza greață şi vomă. Eficacitatea analgezică maximă a agonişiilor
neurotransmițătorilor
excitatori. reprezentativi este prezentată în Figura 14.3.
b. Euforie: Morfâna induce o stare puternică de mulţumire și de bine.

Euforia ar putea fi cauzată de dezinhibiţia neuronilor dopaminergici din
NEUROA tegrmentul ventral.
POTSIIAPDIC.
e. Diminuarea respiraiei: Morfina produce depresie respiratorie prin

Figura 14.2 reducerea sensibilităţii neuronilor din centrul respirator la dioxid de
Mecanismul de acţiune al agoniştilor carbon. Acast efect poate apărea după doze uzuale de morfină la pacienți
receptorilor u la nivelui măduvei care nu au rnai primit opioide anteriorşi se accentuează pe măsură ce doza
spinării.
este crescută până când în final se ajunge la oprirea respirației. Depresia
respiratorie este cea mai frecventă cauză de deces în cazul supradozării
opioidelor. Administrarea repetată conduce rapid la toleranță față de
acest efect, ceea ce permite folosirea în siguranţă a morfinei pentru
tratamentul durerii atunci când dozele sunt reglate corect.
d. inhibiţia reflexului de tuse: Atât morfina cât şi codeina au proprietăți

antitusive, În general, inhibiţia tusei nu se corelează cu proprietățile
isti puternici
'gezice şi capacitatea de diminuare a respirației ale m

[
opioide, Receptorii implicaţi în actiunea antitusivă par a fi diferiți de cei Bfentanii
Fentanşi
implicaţi în analgezie, Hidrocodonă
Meperidină
Mioză: Pupiiela cu aspect punctiform, o caracteristică a trațarnentului cu Metadonă
Morfină
morfină, apar din cauza stimulării receptorilor u şi «. Morfina activează Giicodană
nucleul Edinger/estphal al nervului oculomotor, accentuând astfel fermifentarii
stimularea parasimpatică a globului ocular (Figura 14.4), Toleranţa faţă Sifantanil
de acest efect este slabă, iar toate persdanele care folosesc morfină
abuziv prezintă acest aspect pupilar. [Notă: Aceast aspect are importanţă
diagnostică, deoarece multe alte cauze de comă și depresie respiratorie
determină dilatație pupilară.] Buget Rad
Aahufina
Pertazocină
i zona chemoreceptoare
ianşatoare din aria postrema, declanșând voma,
Acţiuni GI: Morfina ameliorează diareea şi dizenteria prin diminuarea

Codeină
motilităţii intestinale și creşterea tonusului musculaturii netede circulare
a intestinului. Totodată, morfina creşte tonusul sfincterului anal. În
general, morfina şi alte narcotice produc constipație, iar toleranța faţă
de acesi efect este redusă, [Pentru tratamentul constipaţiei induse de
opioide se foloseşte cu succes o combinaţie de medicamente eliberate
fără reţetă, cornpusă din docusat (agent care scade consistenţa materiilor
Figura 14.3
Prezentare comparativă a eficacităţii
fecale) și sena (laxativ stimulant) ] Morfina crește şi presiunea în tractul
rnaxime pentru analgezice narcotice
biliar deoarece induce contracția vezicii biliare şi constricţia sfincterului folosite frecvent,
biliar.
Acţiuni cardiovasculare: Morfina nu modifică semnificativ presiunea
>
sanguină şi frecvența cardiacă decât la doze mari, când poate
produce hipotensiune şi bradicardie. Din cauza depresiei respiratorii
şi retenției dioxidului de carbon, vasele cerebrale se dilată şi presiunea
lichidului cefalorahidian (LCR) creşte, Ca urmare, morfina este de obicei
contraindicată la indivizi cu leziuni severe ale craniului sau creierului.
Eliberarea de histamină: Morâna induce eliberare de histamină din

mastocite, cauzând urticarie, sudoraţie şi vasodilataţie. Deoarece poate
produce bronhoconstricţie, acest medicament nu ar trebui administrat la
pacienții cu astm,
Acţiuni hormonale: Morfina stimulează eliberarea hormonului de

creştere şi secreția de prolactină. Creste nivelul de hormon antidiuretic,
cauzând astfel retenție urinară. [Nată: Deoarece poate inhiba şi reflexul
de evacuare a vezicii urinare, uneori cateterizarea este necesară]
influenţă asupra travaliului: Morfina prelungeşte al doilea stadiu

“al travaliului, prin reducerea tranzitorie a forței, duratei şi frecvenţei
contracțiilor uterine.
Indicaţii terapeutice:
a. Analgezie: În ciuda unor cercetări intensive, au fost descoperite
foarte puţine alte medicarnente la fel de eficace ca morfina pentru
ameliorarea durerii. Opioidele induc somnul, iar în situații clinice în
care durerea este prezentă și somnul este necesar, opioidele pot fi
utilizate pentru a suplimenta acțiunea sedativă a benzodiazepinelor Figura 14.4
(ex. temazepam). Notă: Medicamentele sedative-hipnotice nu sunt Morfina amplifică stimularea
de obicei analgezice, iar efectul lor sedativ este diminuat de prezenţa parasimpatică oculară, determinând
durerii.] aspectul punctiform al pupilelor.
N
Îl
5. Tratamentul diareii: Morfino scade
musculaturii netede circulare intestiu
cauza constipaţie. Morfina sub formă de
Hipotensiune camforată de opiu (paregoric) a fast folosită p
€. Ameliorarea tusei: Desi morfina inhibă reflexu

se administrează de obicei codeină sau dextrorneti fan. Codeina ara
acţiune antitusivă rai puternică decât morfina.
Disforie d. Tratamentul edemului pulmonar acut: WMorfina administrată

(anxietate, intravenos (IV) ameliorează marcat dispneea cauzată de edem
depresie, ulmonar asociat cu insuficiență ventriculară stângă, posibil
ră
EA
[9
si
Rai
Et)
8
=
=
3
disconfort)
ctului său vasodilatator.
4. Farmacocinetică:
a. Administrare: Deoarece morfina este metab i extei i

Sedare primului pasaj hepatic, administrarea intramusculară, subcutanată și
intravenoasă asigură un răspuns terapeutic mai buni. Absorbţia morfinei
din tractul Gl este lentă şi neregulață. Când morfina este adminis
oral se folosesc de obicei preparate cu aliberare prelungită, pentru
a asigura o stabilitate mai mare a concentraţiei plasmatice, Este
important de avut în vedere că morfina are profi! farmacocinetic liniar.
Datorită acestui aspect, răspunsul la diferite doze este mai predictibil
Constipaţie şi mai flexibil. Notă: Pentru tratamentul durerii cronice asociate cu
afecțiuni neoplazice se obișnuiește a se administra oral tabiete cu
eliberare prelungită sau a se folosi pornpe care permit pacienţilor să
își> controleze durerea prin
Li autoadministrarea medicamentului]
b. Distribuţie: Morfna pătrunde usor în toate țesuturile corpului şi

Retentie ajunge inclusiv în organismul fătului (la femeile însărcinate), astfel
urinară încât nu ar trebui folosită pentru analgezie în cursul travaliului,
Nou-născuţii mamelor cu dependență de morfină prezintă semne
de dependenţă fizică și dezvoltă simptome de abstinenţă dacă nu
primesc opioide. Numai un mic procentaj din cantitatea de morfină
administrată traversează bariera hermatoencefalică, deoarece morfina
este agentul cel mai puţin lipofil dintre opioidele folosite frecvent,
Greaţă În schimb, opioidele cu liposolubilitate crescută (ex. fentanyl şi
metadonă) pătrund uşor în țesutul cerebral.
q, Metabolizare: Morfina este conjugată cu acid glucuronic la nivei

hepatic. Produsul morfină-6-glucuronid este un analgezic foarte
puternic, în timp ce compusul conjugat în poziţia 3 (morfină-3-
glucuronid) nu posedă activitate opioidă, dar aste considerat
Dependenţă responsabil pentru efectele neuroexcitatorii observate după
psihică administrarea unor doze mari de morfină, Produşii conjugați suni
excretaţi predominant în urină, iar numai cantităţi mici sunt prezente
în bilă. Durata de acţiune a morfinei este 4-6 ore când se administrează
sistemic la indivizi care nu au mai primit acest agent, dar devine
considerabi! mai lungă în cazul injectării epidurala, deoarece
Depresie liposolubilitatea redusă împiedică redistribuirea din spațiul epidural.
respiratorie Notă: Răspunsul la morfină poate fi infiuenţat de vârsta pacientului.
Persoanele vârstnice au sensibilitate crescută ia efectele an
ale medicamentului, posibil datorită diminuării metabolismului sau
altor factori, cum ar fi scăderea masei de țesut non-adipos, diminuarea
Figura 14.5 funcţiei renale etc. În aceste situaţii ar trebui administrate doze mai
i
Efecte adverse observate frecvent mici. Din cauza capacităţii reduse de conjugare, nou-nâscuţii nu ar
la persoane tratate cu opioide. trebui să primească morfină.
ăia
iaca analgezice Dimirisate
pisc îi narcotice, din cauza fiiată
air încidantai crescute a actiuității
| a comei prin SIC lin special
hiperpiraia. depresia
respiratorie)
, hipertrofie
morfina poate cauza sută de urină,
enaliană sau moecen, efectele opioi sunt acc
'entul repeta A Prosuce tol

! n ar fi depresia
zic, euforic și sedativ Însă de obicei nu apare tolerar
iară şi ia efectul con ] nt al .
Si gonişti proc scurt timp d jepaendență fi:
psihoiogică (vezi Figura 14.3). Sindromul de abstinenţă se caracter
prin răspunsuri autonome, motorii şi psihologice cu efect invalidant și Antidenres Medicamente
» cauzează simptome severe (aproape insuportabile). Însă numai triciciica artipaihatice
rar ri manifestările sunt atât de severe încât să devină fatale. [Not
Detoxificarea indivizilor dependenţi de morfină se realizează de obicei
prin administrare orală de metadonă, buprenorfină (vezi mai jo3), sau
Efect sedativ accentuat; actiuni variabile
clonidină.] în ceea ca priveşte daprasia respiratorie
7, interacțiuni medicamentoasa: Morfina pare a avea puţine interacțiuni
îi
medicamentoase, însă acțiunile sale inhi bitoare sunt amplificate de Figura 14.6
|
tenotiazine, inhibitori de monoarnin-o ză (IMAO) și antidepresive Medicament
iriciclice (Figura 14.6), cu anaigezi
SIC = e i "VOS cen
5. Meperidină MAO = monoamin- -oxida
dna Ie -R-i-deen] aste un pi id de sinteză, diferit structura! de

a ! durerii acute,
Î, Mecanism de acțiunea: Meperidina se leagă la receptorii apioizi, în special

la receptorii u. Are afinitate crescută și pentru receptorii k, Tip pănă lare
Legendă afactului
- masimn
Ă
î Acţiuni: Meperidina deprimă respiraţia la fel ca morâna, dar nu are Durată de acțiunea
acțiuni cardiovasculare semnificative când se administrează oral, În cazul
administrării !V, meperidina produce scăderea rezi istenţei j
. 29 ralnute
creșterea fluxului sanguin periferic, iar uneori poate determina creşterea Morhnă ş
jrecvenţei cardiace. La fel ca morfina, meperidina dilată vasele cerebrale
=
creşte presiunea LCR și contractă musculatura netedă (acest ultim efect
este mai puţin pronu inţat decât în cazul morfinei, Meperidina nu induce
rioză extremă, ci în schimb produce dilatație pupilară datorită unei
acțiuni anticolinergice.
3. indicaţii terapeutice: Meperidina produce analgezie, dar nu es

recomandată pe termen lung deoarece unul din metabolitii
(normeperidină) posedă proprietăți neurotoxice semnific
deosebire de morfină, meperidina nu este utilă clinic pentru tratamentul
diareii sau tusei. Gradul retenţiei urinare induse de meperidină este mai Figura 14.7
Timpul până |
mic decât în cazul morfinei.
maxim şi i durata de actiune pentru
4. Farmacocinetică: Meperidina se absoarbe bine din tractul GI şi poate fi câteva opioide administrate int
administrată pe cale orală. Însă de obicei meperidina se administrează
174 14. Opioide
pareniterai. Medicamentul are durată de acțiune de 2

decât cea a morfinei (Figura 14.7). În ficat meperidina
normeperidină şi este excretată în urină.
3. Efecte adverse: Din cauza acumulării de normeperidină, do:

sau repetate de meperidină pot cauza anxietate, trernol, fasciculaţ
musculare şi rareori convulsii. Medicamentul diferă de opioide prin
faptul că după administrare în doze mari produce dilataţie pupilară și
creşte reactivitatea reflexelor. în caz de administrare postoperatorie
poate apărea hipotensiune severă. Din cauza acțiunii antimuscarinice
(articolinergice), pacienţii pot prezenta xerostomia și vedere neclară,
Asocierea cu medicamente antipsihotice majore conduce la agravarea
marcată a depresiei. Administrarea la pacienţi care primesc IMAO sau
dextrometorfan poate provoca reacţii severe, cum ar fi convulsii şi
hipertermie. Mepericina este considerată inadecvată pentru tratamentul
persoanelor vârstnice şi al pacienţilor cu disfuncţie renală, din cauza
riscului crescut de acumulare a normeperidinei. Din cauza reacţiilor
toxice asociate cu folosirea meperidinei la vârstnici, acest medicament
a fost inclus pe lista Beers, dezvoltată pentru identificarea agenţilor
terapeutici care ar trebui evitați la pacienţii vârstnici. Efectele adverse ale
normeperidinei nu pot fi combătute prin administrare de naloxonă.
Severitătea simptorielar.de abstinen iLi ă
| Buprenorfinu se foloseşte în cursul €. Metadonă

procesului de detoxificare la opioide,
Metadona |METH-a-donel este un apioid de sinteză eficace după administrare
deoarece simptomele sindromului de
abstinenţă sunt mai puţin severe şi au
durată mai scurtă decât în cazul metadonei, orală, care are potenţă echianalgezică variabilă comparativ cu morfina, astfel
încât conversia între aceste două produse nu este liniară. Metadona produce
un grad mai redus de euforie şi are durată de acţiune relativ lungă.
roage Heroină
N Buprenartină 1. Mecanism de acţiune: Actiunile metadonei sunt mediate de receptorii u.
În plus, metadona acţionează ca antagonist al receptorilor de tip M-metil-
D-aspartat (NMDA), aspeci uti! pentru tratamentul durerii neurogene,
2. Acţiuni: Metadana se absoarbe bine după administrare orală, spre

, - . ai - MIER
7
a deosebire de morfină, a cărei absorbție din tractul Gl este doar parțială. La
ş fel ca morfina, metadona creşte presiunea biliară și are efeci constipant
7
Zile de ia ultima doză
de medicament ) (însă
,
incă mai mai puţin: accentuat decâtF cel al morfinei).
iata ae at 3. indicații terapeutice: Metadona se foloseşte ca ageni . analgezic pentru

.
N . A ,
controlul durerii nociceptive și neurogene, precum și pentru realizarea
Durata simptomeior este maximă ,
în cazul metadonei, dar acestea
cazul
decât în e abuziv heroină
unei abstinenţe controlate la persoanele care folosesc PER
sunt mai puțin sever . Ș i N i :
a
da abstinentă la hernin
1 sindromului
se a a . şi morfină. Metadona administrată oral este substituită opioidului
administrat prin injectare, Ulterior doza este redusă progresiv până la
Figura 14.8 oprirea completă a tratamentului. Sindromul de abstinenţă la metadonă
Severitatea simptomelor sindromului este mai puţin intens dar mai prelungit (zile sau săptămâni) comparativ cu
de abstinenţă la opioide după | alte opioide (Figura 14.8).
întreruperea bruscă a tratamentului
cu doze echivalente de heroină, 4. Farmacocinetică: Metadona se absoarbe ușor după administrare orală.
buprenorfină şi metadonă. Medicamentul este biotransformat intrahepatic și excretat aproape
exclusiv în scaun. Este important ca proprietăţile farmacocinetice ale
metadonei să fie înțelese înainte de folosirea acestui medicamieni, din
cauza numeroaselor variabile implicate. Metadona este foarte lipofilă,
ceea ce conduce la acumulare în țesutul adipos. Eliberarea lentă din acest
depozit stă la baza variaţiei înalte a timpului de înjumătățire, care este
cuprins de obicei între 12 și 40 ore (însă au fost raportate şi valori de până
la 150 ore). Durata anaigeziei este 4-8 ore. În caz de administrare repetată
metadona se acumulează din cauza timpului de înjumătățire lung, ceea ce
conduce la toxicitate. Metabolizarea este variabilă, deoarece depinde de
numeroase enzime ale superfarniliei citocromului P450 (CYP450), dintre
j
|
îi
|
|
e adverse: jMetadona poate produce dependenţă fizică la fel ca în
natia dar neurotoxicitaiea este mai redusă decât cea cauzață de
riină deoarece metadona nu are metaboliți activi. În anumite situaţii,
metadonă poate cauza torsada vârfurilor , Supradazarea esie posibilă
nd medicii care prescriu tratamentul nu iau în considerare toleranța
ucişată incompletă între metadonă şi alte opioide, timpul | ung de
mătăţire al metadonei, recomandările pentru reglarea corectă a dozei
pentru a evita acumularea de pamen șii numeroasele interacțiuni
jicamentoase În care poate fi implicat acest agent.
Fentanyl Preparatul de fan

trans mucoasă 5
Fentanyl IFEN-ta-nil], care din punct de vedere chimic este similar cu

meperidina, are potenţă analgezică de 100 ori rnai mare decât morfina şi se
foioseşte pentru anestezie. Medicamentul este foarte lipofil şi are acțiune
rapidă şi de scurtă durată (15-30 minute). De obicei se administrează Î,
epidural, sau intratecal. fentanyl epidural se foloseşte pentru inducția
anesteziei (vezi p. 145) și pentru analgezia postoperatorie sau din cursul
ravaliului. Este disponibil și ca preparat cu administrare la nivelul mucoasei
N Matrice
orale sau plasture transdermic. Preparatul cu administrare mucoasă esta = sare conţine
ilizat pentru tratamentul pacienţilor oncologici cu durere incidentală şi fentanyi
oleranță la opioide (Figura 14.9). Plasturii transdermici trebuie utilizaţi cu
pru idență, deoarece s-au înregistrat cazuri de deces secundar hipoventilaţiei
iNotă: Plasturele transdermic creează un rezervor de medicament în
tegument: Ca urmare, efectul apare cu întârziere de 12 ore şi persistă
j.
STAS aa vi PI
după îndepărtarea plasturelui.] Fentanyi este utilizat frecvent în cursul Matrice

zare
intervențiilor chirurgicale cardiace, datorită efectelor negiijabile asupra Mi „tonine
ai No” fentanyl
conitractilității miocardice. Folosirea fentanylului pentru anestezie produce
(m | m Said
frecvent rigiditate musculară, în principal la nivelul abdomenului şi peretelui Mucoasă/ — iii
orală ai
toracic. Fentanylul este metabolizat cu formarea unor metaboliți inactivi de
ătre sisternul CYPA5O 344, astfel încât medicamentele care inhibă această Test =
izoenzimă pot potenţa efectele fentanylului. Medicamentul şi metaboliţii vascular
sunt eliminaţi în cea mai mare parte pe cale urinară. Efectele adverse ale
feritanylului suni similare cu cele ale altor agonisti ai receptorilor pu. Din
cauza riscului de. hipoventilație potențial fatală, plasturii cu fentanyl suni Figura 14.9
contraindicați pentru controlul durerii acute, durerii postoperatorii şi durerii Admin istrarea transmucoasă
care poate fi ameliorată prin alte analgezice. Spre deosebire de meperidină, a fentanyluluiui. Tabletele se folosesc
acesi agent produca constricție pupilară. numai la pacienţii cu toleranță
la opioide, cum sunt pacienții
Sufentanii, alfentanii şi remifentanii oncologici care prezintă durere
incidentală. Absorbţia transmucoasă
Trei medicamente înrudite cu fentanylul - sufentanil [soo-FEN-ta-nil, asigură pătrunderea rapidă a unei.
Seman lal-FEN-ta-nil] și remifentanii |rem-ih-FEN-ta-nil] — sunt diferite doze adecvateşi un efec! prelungii
în comparativ cu absorbția gastro-
cea ce priveşte potența și metabolizarea. Sufentanilul are potenţă mai mare
intestinală după înghiţirea tabletejor.
decât fentanyl, pe când celelalte medicamente au potenţă mai mică și duraţă
de acţiune mai scurtă,
a
“eroină
Heroina [HAIR-o-in] nu este o substanţă naturală, Se obţine prin dia cetilarea

morfinei, care conduce la o creştere de trei ori a potenței, Liposolubilitatea mai
mare Îi permite să traverseze mai rapid bariera hernatoencefalică comparativ
cu morfina, producând eeuforie mai accentuată după injectare. În organism
heroina este convertită la morfină, dar durata de acțiune este jurnătate din
cea a morfinei. Nu are indicaţii terapeutice acceptate în Statele Uni ite, dar în
alte ţări se foloseşte pentru combaterea durerii severe la pacienții cu cancer,
14. Opioide
176
G, Ouicodonă şi oximorfonă
Oxicodona |ok-see-kOFE-done] este un derivat semisintetic de mo

activitate după administrare orală şi în unele preparate se asociază cu aspirină
sau acetaminofen. Este folosită pentru tratamentul durerii moderat
severe, având multe proprietăți în comun cu morfina,
de sisteme
renală. Folosirea abuzivă a preparatelor cu eliberare susținută lingestie de
tablate rupte) a fost implicată în multe decese. Este important ca tabletele
cara conţin doze mari să fie folosite numai la pacienţi cu toleranță la
opioide. Oximorfona [ox-ee-MOR-fone] este un analgezic narcotic având
potenţă similară cu cea a hidromorfonei (vezi mai jos), Este disponibilă atât
sub formă de preparate cu acţiune imediată, cât și sub forrnă de preparate
cu eliberare prelungită. Comparativ cu oxicodona, În cazul oximorfonei nu
enzimatic CYPA450.
H. Hidromorfonă şi hidrocodonă
Hidromorfona thye-droe-MORE-fone] şi hidrocodona [nye-droe-kOE-done]

sunt analogi semisintetici de morfină şi respectiv codeină, activi după
administrare orală. Hidromorfona are potenţă de aproximativ 8-10 ori mai
mare decât morfina orală ca agent analgezic şi se utilizează de obicei pentru
tratarneritul durerii severe. La pacienţii cu disfuncţie renală se preferă folosirea
hidromorfonei în locul morfinei din cauza riscului mai mic de acumulare a
rnetaboliţilor activi. Hidrocodona este metil-eterul hidromorfonei, dar are
acțiune analgezică mult mai slabă decâi hidromorfona. Potenţa analigezică
a hidrocodonei orale este aproximativ egală cu cea a morfinei. Pentru
tratamentul durerii moderate sau severe, hidrocodona se asociază frecvent
cu acetaminofen sau ibuprofen. Poate fi folosită şi ca antitusiv. Hidrocodona
este metabolizată intrahepatic cu formarea unor metaboliți activi, iar unui
dintre aceştia este hidromorfona (generată sub acţiunea izoenzirnei CYPA450
206, care poate fi afectată de interacțiuni medicamentoase).
“edare
AGONIŞTI CU EFECT MODERAT/SCĂZUT
=
A. Codeină
Acţiunile analgezice ale codeinei (KOE-deeri] se datorează conversiei acesteia

în morfină sub acţiunea sistemului enzimatic CYP450 2D6, în timp ce
proprietățile antitusive aparţin codeinei în forma nativă. Ca urmare, potenia
Euforie analgezică a codeinei este mult rai mică decât a morfinei. Ffectul analgezic
al codeinei este aproximativ 30% din cel al morânei. Codeina are activitate
antitusivă adecvată la doze care nu produc analgezie. După administrarea
dozelor standard recomandate, riscul de abuz este mai mic decât în cazul
morfinei. Codeina se folosește adeseori în combinaţie cu aspirină sau
acetarminofeni. |Notă: În majoritatea preparatelor antitusive eliberate fără
reţetă, codeina a fost înlocuită de medicamente precum dextrometortan, un
Tuse seacă agent antitusiv de sinteză lipsit de acţiune analgezică şi asociat cu risc scăzul
de utilizare abuzivă la dozele uzuale recomandate pentru combaterea tusei.)
în Figura 14.10 sunt prezentate unele din acţiunile codeinei.
V. AGONIŞTI-ANTAGONIŞTI ŞI AGONIŞTI PARȚIALI

Figura 14.10
Acţiuni ale codeinei. Agenţii care stirnulează un tip de receptori dar blochează receptorii de alt tip
sunt numiţi agonişti-antagonişii. Efectele acestor medicamente depind de
expunerea anterioară la opioide. La indivizi care nu au primit recenti opioide,
V.Agor
Dx!
age“ g
durerii. La endenţă de opioide,
predomir gonice (produc sindrom de
A. Per
prin activarea receptorilor medulari | și se foloseşte pentru

iorarea durerii moderate. Poate fi administrat oral sau parenteral,
cina produce un grad mai redus de euforie comparativ cu morfina.
i, agentul induce depresie respiratorie şi scade activitatea
GI. Dozele mari pot cauza halucinaţii, cosmaruri, disfarie, tahicardie
țeală. Aceste efecte au limitat folosirea pentazocinei. La pacienţii cu
E pentazocina creste presiunea aortică medie și presiunea arterială
pulmonară, mărind astfel travaliul cardiac. Medicamentul scade fluxul
plasmatic renal. în ciuda acţiunii de antaganist, pentazocina nu combate Dorinţa Imperioasă
de a utiliza opiaide
depresia respiratorie cauzată de
abstinenţă la indivizi care consumă morfină abuziv. Folosirea repe
coriduce la apariţia toleranţei și dependenţei,
Ruprenorfină
Buprenoriina |byoo-pre-NOR-feen] este un agonist parţia! care acționează Buprenmrbnă

pă
la nivelul receptorilor ui, La pacienţii care nu au primit opioide recent i, 4 2 3 4

produce efecte similare cu cele ale morfinei, dar la persoanele care primesc Săptămâni
tratament cronic cu morână poate cauza sindrom de abstinenţă. Una din
indicaţiile terapeutice majore este detoxificarea la opioide, deoarece
Părerea individului dasara
simptomele sindromului de abstinenţă la buprenorfină sunt mai puțin starea sa generală
severe și au durată mai scurtă comparativ cu metadona (vezi Figura 14.8 TO
şi 14.11). Produce daar un grad redus de sedare, depresie respiratorie și
poe ioni mei tata

hipotensiune, inclusiv la doze mari, Spre deosebire de metadonă, care esta
disponibilă numai în clinici specializate, buprenorfina este aprobaţă pentru
Ser
si
i
detoxificare și tratament de întreținere coridus în ambulatoriu. Buprenorfina
se administrează sublinguai, parenteral, sau transdermic şi are durață lungă
de acţiune datorită afinităţii înalte pentru receptorii p. Tabletele sunt indicate
ai
pentru tratamentul dependenței de opioide şi conţin buprenorfină singură A Ş
Săptămâni
îi
(Subutex) sau asociată cu naloxonă (Suboxone). Naloxona a fost combinată
cu buprenorfina pentru a preveni folosirea abuzivă a buprenorfinei prin
administrare IV. Administrarea orală de naloxonă nu are efecte clinice, dar Părerea clinicianului desara
starea generală a pacientului
adininistrarea IV produce efecte de antagonizare a apioidelor si pacienţii
dezvoltă sindrom de abstinenţă. Forma injectabilă şi plasturii transdermici 109
i
cu administrare săptămânală sunt indicaţi pentru ameliorarea durerii |
moderate sau severe, Medicamentul este metabolizat hepatic şi excretat
în bilă și urină. Efectele adverse includ depresie respiratorie care nu poațe 50
Saul
fi combătută uşor de haloxonă şi scăderea (sau, rareori, creșterea) presiunii | ga
| Săptămâni
sanguine, greață şi arneteală,
|
Nalbufină şi butorfanol i) 3 2 3 4
Haibufina ÎNAL-byoo-feen] şi butorfanolul lbyoo-TOR-fa-nole], la fel ca

pentazocina, deţin un rol limitat în tratamentul durerii cronice. Nici una din Figura 14.11
aceste substanțe nu este disponibilă pentru administrare orală. Riscul de Scoruri care
apariţie a unor efecte psihomimetice (acţiuni care mimează simptomele unei de a utiliza opioide şi
psihoze) este mai mic decât în cazul pentazocinei. Nalbufina nu afectează la pacienţi dependen
care au primit tratament în
cordul și nici nu creşte presiunea sanguină, spre deosebire de pentazocină şi
cu buprenorină sau placebo.
butorfanol. Toate aceste trei medicamente au ca beneficiu comun faptul că
deprimarea respirației este limitată de atingerea unei valori prag.
178 14. Opioid
VI. ALTE ANALGEZICE

A. Tramadoi
Tramadolul [TRA-ma-dole] este un analgezic cu actiune centrală care se

leagă la receptorii opioizi u. Medicamentul este meiabolizat extensiy
de izoenzima CYP450 2D6, cu producerea unui metabolit activ care are
ui n
afinitate mult rai mare pentru receptorii u comparativ cu ageniul
În plus, medicamentul inhibă slab recaptarea norepinetrinei şi serotoninei,
Se foloseşte pentru tratamentul durerii moderate sau moderat-severe,
Deprimă respiraţia mai puţin decât morfina. Haloxoria (vezi mai jos) poate
combate numai parţial analgezia produsă de tramadol sau de metabolitul
său activ. Au fost raportate reacţii anafilactoide. Toxicitatea poate apărea din
cauza unor interacțiuni medicamentoase (ex. inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antidepresive triciclice) sau a supradozării şi se manifestă prin
stimulare SNC şi crize convulsive. Administrarea de tramadol ar trebui evitată
ia pacienţii care fac tratarnent cu MAO.
8. Tapentadol
Tapentadolul [ta-PEN-ta-dol] este un agent analgezic cu acţiune centrală cara

se leagă la receptorii opioizi vi şi totodată inhibă recaptarea norepinefrinei
(mecanism considerat a creşte efectele de tip opioid). A fost folosit pentru
controlul durerii moderate sau severa, cronice sau acute. Datorită profilului
farmacacinetic, tapentadolul
are interacțiunii medicamentoase limitate. Acest
agent nu pare a inhiba sau stimula sistemul enzimatic CYP450, deoarece este
metabolizat predominant prin glucuronidare. Deoarece tapentadolui nu are
Agonisti metaboliți activi, ajustarea dozei nu este necesară în prezenţa disfuncției
renale uşoare sau moderate. Tapentadolul ar trebui evitat la pacienți aflați în
Răloxană tratament cu IMAO sau care au luat IMAO în ultimele 14 zile. În prezent este
disponibil sub forma unui preparat cu eliberare imediată.
Vii. ANTAGONIŞTI
Antagoniştii opioizi se leagă cu afinitate înaltă la receptorii pentru opioide,
însă fără a-i activa. La indivizii normali, administrarea de opioide nu are electe
Recapiar
apinid semnificative. Însă la pacienţii dependenţi de opioide antagoniştii inversează
rapid efectele agoniştilor (ex. morfină sau orice alt agonisit complet al receptorilor
ji) și declanșează sindrom de absiinenţă.
A. Naloxonă
Naloxona Inal-OX-own] se foloseşte pentru tratamentul comei şi depresiei

respiratorii cauzate de supradozarea opioidelor. Deplasează rapid toate
Hetaptor moleculele de opioide ataşate la receptori şi astfel poate inversa efectele
opinie unei supradoze de morfină (Figura 14.12). După 30 secunde de la injectarea
IV de naloxonă, depresia respiratorie şi coma caracteristice dozelor mari de
Atasarea naloxonei nu activează morfină sunt inversate, iar pacientul redevine conştient și alert. Naloxona are
| receptorul, Ca urmare, naloxona tirpul de înjurnătățire de 30-81 minute. Notă: Din cauza duratei de acțiune
| combate efectele agoniştilor
opioizi, cum ar fi morfină relativ scurta, pacienţii care şi-au revenit în urma tratamentului pot dezvolta
şi heroină. din nou depresie respiratorie.] Hialoxona este un antagonisi competiiiv al
receptorilor pu, k şi 5, având afinitate de 10 ori mai mare pentru receptorii
u decât pentru receptorii k. Acest aspect poate explica de ce naloxonă
combate rapid depresia respiratorie, dar are doar efect minim asupra
analgeziei obţinute prin stimularea receptorilor k medulari, Naloxona nu
Figura 14.12
Competiţia între naloxonă are efecte farmacologice la indivizii normali, dar declanșează sindromul
şi agoniştii opioizi. de abstinenţă la cei care consumă o cantitate mare de opioide. În Figura
14-13 sunt prezentate unele din semnele și simptomele sindromului de
opioide. Waloxona adrninistrață oral nu are efecte cli LA
Iministrării |V antagonizează efectele opioidelor și pacienţii dezvoltă
sindrom de abstinenţă. Această particularitate stă la baza combinării
ează până la 48 ore efectul heroinei administrate injectabil. Haltrexona

iere cu clonidina (şi uneori cu buprenortina) este utilizată pentru
ificare rapidă de opioide. Deși pare a fi benefică şi pentru tratamentul
iismului cronic (printr-un mecanism necunoscut), în această situaţie
se preferă folosirea benzodiazepinelor şi a clonidinei. Naltrexona poate fi
hepatotoxică.
| Stadiull:până la 8 ore
"Stadiul II: 6-24 ora Anvietate
î.
Anxietate insomnie Tuibutări al Ciaforază
Stadiul Il: până la 3 zile
crisan. Treror Er isii
Figura 14.43
Sindromul de abstinenţă la opioide. Gl = gastrointestinal.
li
ADn
ŢI UNICUL raspuns coreci,
in bărbat tânăr es amera de gardă, Este în

stare de i nconştienţă, ar fie pupilară şi depresie
FE
respiratorie, La nivelul rr r inferioare se observă
urme de ac. După administrare de naltrexonă pacie oplaia,
se trezeşte, Acesi ta fost eficace deoarece: moleculele de opioid prin deplasarea aces
ia nivelul receptorilor. Se foloseşte preferențial
A. Pacientul ara afectat de pradoză de față de naloxonă, deoarece are efect EI mai luni
benzoriazepine.
poate acţiona atât timp cât opioidul | e
B. Naltrexona antagonizează opioidele la nivelul ţ
organism. Meperidina produc
receptorilor,
. Naltrexona stimulează sisternul nervos central,
mom
„ Naltrexona se leagă de opioide şi le inactivează,

Paclentul era afectat de o supradoză de meperidină.
O pacientă dependentă de heroină a fost inclusă într-

un program de reabilitare care presupune administrare a
de metadonă. Metadona este eficace în această situaţie programele de reabilitare ca substituent pentru
deoarece: hereină. Are activitate euforigenă şi analgezică
similară, esta activă după administrare orală şi poate
A. Este un antagonist al receptorilor pentru morfină. ficontrolată usor. Cel mai important aspect este
B. Nu este un agent narcotic, durata lungă de acțiune, datorită căreia intensitatea
C. Are durată de acţiune mai mare decât heroina, sindromului de abstinenţă declanşat la reducerea
astfel încât manifestările sindromului de abstinenţă progresivă a dozelor este mult mai mică decât în
suni mai puţin intense decât în cazul heroinei. cazu! heroinei..Metadona este un opioid de sinteză
D. Nu cauzează constipaţie, eficace după administrare orală, care acționează la
E. Nu produce dependenţă. nivelul receptorilor. Cauzează constipaţie şi poate
produce dependență.
14.3 Care din următoarele enunţuri despre morfină este

corect? Răspuns.corect = E. Morhna creşte presiunea
lichidului cefalorahidian datorită dilatației vaselor
A, Este utilizată terapeutic pentru ameliorarea durerii
cstebrale si este contraindicată la pacienţii cu
cauzate de traumatisme craniene severe.
traumnatisrie craniene severe, Naloxona este uri
B. Simptomele sindromului de abstinenţă pot fi
antagonist.opioid şi declansează sindromul de
ameliorate de naloxonă,
abstinență la indivizii dependenţi de morhnă,
C. Cauzează diaree,
Absorbtia morfinei din tractul gastrointesunal este
D. Are eficacitate maximă după administrare orală.
variabilă, mativ pentru care aceasta se administrează
E. Pătrunde rapid în toate țesuturile corpului, inclusiv
parenterai: Morhna cauzează conistipaţie,
în organismul fătului (la femeile însărcinate).
|
144 Durerea unui pacient cu cancer osos a fost controlată
folosind o pompă pentru morfină. Însă pacientul a Răspuns-corect = C Fantanyl se foloseste pentru
dezvoltat toleranţă la morfină. Care din urrnătorii agenţi anestezie, Acesta produce analgezie şi de. obiral'se
ar putea fi indicat pentru ameliorarea durerii? injectează epidural, Însă acțiunea lui analgezică este
|
benefică şi la pacleriții cu cancer. Este disponibili sub
„ Meperidină, formă de plasture transdermic şi preparăt oral.cu
„ Codeină, administrare transmucoasă. Mepăridina şi codeina
ma
„ Fentanyl. prezintă toleranță încrucişată cu morfina, astfel incât

. Metadonă. au ar f.ehcace'n această situație. Buprenorfina, la fel
TUI
Ruprenorfină, ca metadona, se utilizează pentru detoxiticarea de |

Spioide'şi:ar putea produce sindrora de abstinenţă. |
cerhamnazapină
de atingerea vârstei de
î, Di 1 totalul populaţa aproxi in vativ 1 0% din oameni prezintă cel puţin iazeDatri ALIA
în cu i
Divalpioeă DER,
ă după bolile cerebrovate ulare şi ile;epsianu este p
unică, Aceasta include difarite tipuri Frosindă 2
2 roame convulsive
de diverse mecanisme distincte și care au în comun descărcarea Felbamat e
xcestvă și sincronă a neuronilor cerebrali. Această activitate electrică
â poate avea diverse consecinţe (limitate ca durată, dar recurente în Gabapehitin eur
tratamentului), cum ar fi pierderea cunoștinței, mișcări anormale, LOcOsa II MPAT
comportament atipic sau bizarşi percepții distorsionate. Tipul simptomelor
produse depinde de originea neuronilor care generează impulsuri în mod LEOTrIZINE LAMICTAL
ie exemplu, în cazul implicării cortexului motor, pacienţii prezintă ievetiracetăiti KREPPRA
ri anormale sau convulsii generalizata, Crizele cu originea la nivelul
iobilor parieta! sau occipital includ haiucinaţii vizuale, auditive, sau olfactive
Medicamentele specificeşi stimularea nervului vag reprezintă cele mai eficace Qxcarbazepină
modalită ăţi de tratament pentru pacienții cu epi lepsie. Se estimează că la
aproximativ 70-80% din pacienti crizele pot fi controlate complet folosind un Fenobarbital UANAL
singur medicament. De asemenea, se estimează că aproximativ 10-15% din Fenitaina Du ANTI
pacienți necesită mai mult de un medicament, iar probabil în circa 10% din
cazuri crizele nu potfi complet controlate. O tracereîn revistă a medicamentelor Fosfanitolnă CERE
antiepileptice aste realizată |în Figgura 15.41. e.
RUNO BANZEL
il. CRIZELE IDIOPATI CE ŞI SIMPTOMATICE
Tingabină a
pac
În majoritatea cazurilor etioologia epilepsiei rămâne necunoscută, Activitatea
unor arii nervoase anormale din punctde vedere funcțional poatefi jeclansată Tonirati
at TOPAMA
de schimbări ale unor factori fiziologici, cum n ar fi modificarea valorilor gazelor Vidabatrin SABRIL
sanguine, pH-ului, electroliților şi glicemiei, precum și de aniimiţi factori de
ZOHISAMIGA ZOMEGRAM
mediu, cum ar fi depri ivare de somn, consum de alcool și stres, Activitatea
nervoasă la pacienţii cu epilepsie este consecința activării anormale a unei mici
popuiaţii neuronale localizate într-o regiune cerebrală specifică numită „focar Figura 15.1
Brimar”, Di in punct de vedere anatomic, această regiune poate avea aspect Agenţi utilizati în tratamentul
„ însă progresele tehnologice au permis identificarea anomaliilor, epilepsiai. Medicarnentele suni
Zon ie de interes pol fi identificate folosind tehnici de neuroimagistică, cum prezentate în ordine alfabetică.
arfi imagistică prin rezonanță magnetică URM), tomografie cu emisie de
bozitroni (PEȚ) şi omograne de coerență cu emisia unui singur foton (SPECT)
(Figura 15.2), Epilepsia poate fi încadrată ca idiopatică (dacă etiologia nu se
cunvaște) sau simptomatică (dacă este secundară unei afecțiuni detectabile).
Deși au fast clasificate numeroase sindroame epileptice specifice care includ şi
alte manifestări în afara crizelor convulsive, o discu iţie despre aceste sindroame
depășeşte obiectivul acestui capitol,
182 15. Epilepsia
A, Epilepsia idiopatică
omografia computerizată cu emisia
nui singur
olosită fotona măsura
pentru (SPECT) fluxul
poate sanguin
fi acă
Dacă nic o cauză anatomică specifică pentru
nu este'e identificată nici sn crizele
crize
, neoplasm), pacientul este diagnostic at cu
a nivel cerebrai. imaginea arată creşterea convulsive (ex. traumatism
fluxului sanguin în lobul temporai epilepsie idiopatică sau criptogenă (primară). Convulisiiie pot îif rezultatul
tâng, asociată cu debutul unei crize
! având originea în aceeaşi regiune. unei anornalii ereditare de la nivelul sisternului nervos central (SNC). Pacienţii
primesc tratament cronic cu medicamente anticonvulsivante sau sub formă
de stirnulare a nervului vag. Majoritatea cazurilor de epilepsie sunt iidiopatice,
8. Epilepsia simptomatică
Crizele convulsive pot avea numeroase cauze, cum ar fi consum de droguri,

prezența uneitumori,traumatismecraniene,hipoglicemi ie,infecţiemeningeală,
sau oprirea bruscă a consumului de alcooi la persoanele cu alcoolism. Dacă i SA
produc două sau mai multe episoade convulsive, pacientul Ipoatefi diagnosiicat
cu epilepsie sirptomatică (secundară). Țratamentele considerate adecvate în
aceste situaţii sunt administrarea cronică de medicamente anticonvulsivante,
stimularea vagală, sau intervenţia chirurgicală; aceste modalităţi terapeutice
pot fi utilizate singure sau În asociere. În anumite cazuri în care cauza unui
episod convulsiv unic poate fi determinată și corectată, tratarnentul nu este
Figura 15.2
necesar. De exemplu, crizele cauzate de hipotensiune tranzitorie sau de o
Aspect imagistic a! creierului nu constituie epilepsie şi nu necesită tratament
reacţie medicamentoasă
la o persoană cu epilepsie;
se observă creşterea fluxului cronic. În alte situaţii se administrează medicamente anti iconvulsivante până
sanguin în cursul unei crize, la corectarea cauzei primare a crizelor.
II. CLASIFICAREA CRIZELOR

corect.
Clasificarea crizelor este importantă pentru a se putea selecta tratamentul
Crizele au fost împărţite în categorii în funcţie de locul de origine, etiologie, corelaţii
electrofiziologice şi prezentare clinică. Liga internaţională Împotriva Epilepsiei
(ILAE) a pus la punct o nornenciatură pentru descrierea crizelor. Această clasificare
or
aste considerată modalitatea standard pentru descrierea crizelor şi a sindroamel
epileptice (Figura 15.3). Crizele au fost îîmpărţite în două categorii pri incipale:
ca
Parţiale parțiale (sau focale) şi generalizate, Diagnosticul inciude clasificarea crizei
epilepsie parţială sau generalizat ă, în funcţie de modul îni care a debutat boala.
(stare de conştienţă păstrată)
A. Crize parțiale
i Simpla (state de constiarţă normală)
lob
i. “complexe lstata de constianță Crizele parţiale implică numai o parte a creierului, de obicei o porțiune a unui
sau a unei emisfere. Simptomel e fiecărui tip de criză depind de localizarea anato-
nadifical nezie)
se
mică a neuronilor care sunt hiperactivişi de măsura în care activitatea electrică
| Generalizate propagă către alţi neuroni din creier. Starea de conștienţă este de obicei păstrată.
(pierderea stării de conştienţă/amnezie)
Crizele parțiale pot progresa şi deveni crize tonico- -clonice generalizate.
Tonlco-elonice
1. Crize partiale simple: Aceste crize suni cauzate de un grup de neuroni
hiperactivi care prezintă activitate electri ică anormală, localizaţi într-o
Da abrentă
nu se
Miacionice singură regiune bine delimitată a creierului. Descărcările electrice
— Spasrae infantile nu îşi i pierde cunoştinţa. Apare !frecvent activitate
răspândesc, iar pacientul
Statia emijezticis anormală a unui singur membru (sau a unei singure grupe miuscu lare)
controlat de regiunea cerebrală în care s-a produs dereglarea. Unii pacienți
Status epilepticus pot prezenta şi tulburări senzoriale. Acest îip de activitate se poale
în generalizat propaga. Crizele parţiale simple pot apărea la orice vârstă,
(convulsiv sau non-convulsiv)
2. Crize parţiale complexe: Aceste crize se manifestă prin halucinaţii
Status epilepticus parţia senzoriale complexe şi tulburări mentale, Anomaliile motorii pot include
este
(pierderea stării de conştienţă/amnezie) mişcări de masticaţie, diaree și/sau urinare, Starea de conştiență
modificată. Activitatea electrică din crizele parțiale simple se poate
propaga, astfel încât acestea se transformă în crize parţiale complexe și |în
Figura 15.3 parţiale
final se poate ajunge la convulsii generalizate secundare. Crizele
Clasificarea epilepsiei. complexe pot apărea la orice vârstă,
generalizate:
rizele generalizate pot debuta local, după care se propagă şi produc
dos ârcări electrice la nivelul ambelor emisfere cerebrale. Crizele
generalizate primare pot fi convulsive sau neconvulsive, iar paci ienții
prezintă de obicei pierderea imediată a cunoştinţei.
1, Crize tonico-clonice: Aceste crize se manifestă prin pierderea cunoștinței
iirenată de fazele tonică (contracţii musculare continue)
si clonică (con tracţii
rapide urmate de relaxare). Din cauza epuizării depozitelor de glucoză și
energie, criza poate fi urmată de o perioadă de contuzie și epuizare,
Crize de absenţă: Aceste crize implică pierderea de scurtă durată, bruscă şi

autolimitată a cunoştinței. De obicei apar pentru prima dată la pacienţi cu
vârsta de 3-5 anii şi persistă până la pubertate sau chiar mai mul. Pacienţii Epilepsie nou-diagnosticată
e Începerea tratamentului trebuie |luată
privesc În gol şi clipesc rapid, iar fiecare episod durează 3-5 secunde,
în considerare după a doua
Aspectul electroencefalografic al crizelor de absenţă aste foarte distinct şi se
caracterizează prin complexe vârf-undă cu frecvență de trei pe secundă,
3. Crize miorlonice: Aceste crize constau din episoade scurte de contracții Tratamentul de primă linie
musculare și pot fi recurente timp de câteva minute. În general apar e Se alege un medicament adecvat pentru
după trezire şi se manifestă sub forma unor spasrne de scurtă durată ale tipul de criză identificat la pacient.
Arebule ţinut cont de toxicitatea agentului |
membrelor. Crizele mioclonice pot apărea la orice vârstă, dar de obicei
-Vrebule ținut cont de caracteristicile pacientului +
debutează la pubertate sau în prima parte a vieţii adulte. a Doza se reglează progresiv până se atinge
valoarea maxirnă tole şi/sau care
A. Crize febrile: Copiii mici pot face crize în cursul afecțiunilor care produc asigură controlul optirn al crizelor.
febră înaltă. Riscul pentru acest tip de crize pare a fi crescut şi pentru fraţii şi
surorile copilior afectați. Crizele febrile se manifestă prin convubii tonico
cionice generalizate de scurtă durată şi nu conduc întotdeauna la stabilirea
diagnosticului de epilepsie, ——
Status epilepticus: În status epilepticus, două sau mai multe crize se iu
tn
produc fără ca între ele să existe o perioadă de recuperare sau fără ca Tratamentul de linia a doua
e Înainte de a reduce progresivşi a opri admin
pacientul să redevină complet conştient. Acestea pot fi parţiale sau . trarea agentului antiepileptic i se alege
generalizate primare, convulsive sau neconvulsive. Status epilepticus un nou medicamenta cărui doză se reglează
până la un nivel terapeutic ce controlează crize
poate fi fatal şi necesită tratament de urgenţă,
adverse semnificative, doza aar trebui scăzută
Mecanismul de acțiune al medicamentelor antiepileptice np ce se încearcă â determinare a
Mecanismele prin care medicarnentele reduc incidenţa crizelor sunt blocarea
canalelor cu poartă reglată de voltaj (canale pentru Na” sau Ca2+), amplificarea
efectelor inhibitori ale impulsurilor care eliberează acid y-aminobutiric
(GABA)şi interferența cu transmisia excitatoare mediată de Dana Unele
medicamente anțiepileptice par a avea multiple ţinte la nivelul SNC, în timp
cititi
iat Bee zii sist
ce mecanismele de acțiune ale altora sunt slab definite. Meci cameniele Combinația Folosirea
antiepileptice opresc crizele, dar nu „vindecă”și nici nu„previn” epilepsia rațională de două ja ainu alt
medicamente medicament
crearea
IV, ALEGEREA TRATAMENTULUI
Alegerea tratamentului medicamentos se bazează pe clasificarea crizelor, anumite
variabile dependente de pacient (ex. vârstă, comorbidități, stil de viaţăță şi preferinte le persistă | Crizele dispar
personale) și caracteristici ale medicamentelor (ex. cost şi interacțiuni cu alte
medicamente). De exemplu, crizele parţiale se tratează cu al te medicamente decât ini iata
|! Sapoate lua
cele utilizate pentru crizele generalizate primare, cu toate că listele de agenţi eficace în considerare
se suprapun. Multe din med 'entele anticonvulsivante au eficacitate similară. stimularea
| nervului vag
Toxicitatea agentului terapeutic şi caracteristicile pacientului sunt elemantele
prin cipale de care se ţine cont la selectarea medicamentelor și stabilirea planului
iod
de tratament. În cazul pacienţilor nou-diagnosticaţi se |inițiază tratament cu un

Figura 15.4
singur agent, continuându-se până la controlul crizelor sau apariţia toxicității Strategii terapeutice pentru controlul
(Figura 15.4). Pacienţii care primesc monoterapie sunt mai complianți şi prezintă epilepsiei nou-diagnosticate,
ic
184 15. Epilepsia
Legendă i sist! iul | i ș i PRI d
Se ţine cont iniţial in atapa ur „pentru alegerea medica- Aceşti agenţi pot Îi avuţi Se ia în considerare când în
mentului se analizează dacă terapia în vedere când crizele medi ă este limi
de caracteristicile pacientului, de complianță, interacțiuni
| diagnostic, simptome zu primul agent a fost limitată de controlul ersistă sau efectele adverse
| şi comarbidități, inadecvat al crizelor sau de efectele adverse. imitează terapia, medicamentoase, sau efecte averse,
_| EPILEPSIE PARȚIALĂ
| Crize parțiale = ic rbamazepii

| simple sau crize
i parțiale complexe,
' cu sau fâră
. generalizare
secundară
= Crize de absenţă
| Crize mioclonice
Status
| epilepticus
SINDROM EPILEPTIC
Sindrom : i FER Sea

rolandic benign
î “Spasme inf ntile

e ama
(sindrom West)
Tapirarnat
“| Sindrom
Lennox-Gastaut
Figura 15.5
indicaţii terapeutice ale agenţilor anticonvulsivanţi. Benzodiazepine = diazepam şi lorazepam.
mai puţine efecte secundare decât cei care primesc tratament combinat. Dacă
primul medicament nu asigură un control adecvat al crizelor, poate fi luată În
considerare monaterapia cu un alt agent. Dacă nici această strategie nu dă rezultate,
poate fi încercată stimularea vagală (Figura 15.5). Cunoașterea medicamentelor
antiepileptice disponibile, a mecanismelor lor de acțiune, a caracteristicilor
farmacocinetice, a riscului de interacțiuni rnedicamentoase și a efectelor adverse
este esenţială pentru succesul tratamentului, Există pacienţi în cazul cărora crizele
nu pot fi controlate decât cu o combinaţie de medicamente.
bat numeroase medicamente antieplleptice noi, Unii
Greaţă
deține avantaje potențiale faţă de medicamentele
Şi vormnă
e de 1990, în ceea ce priveşte farmacocinetica, tolerabilitatea și
riscul redus de iun amentoase. Lista de medicamente aprobate
după 1990 include felbamat, gabapentin, lacosamidă, lamotrigină, levetiracetam,
oxcarbazepină, pregabaiin, rufinamidă, tiagabină, topiramat, vigobatrin si
zonisamidă, Aceștia sunt numiţi agenţi „de genetrati a doua” pentru a fi deosebiți
de antiepilepiicele mai vechi, cur ar îi carbamazepină, divalproex, etosuximidă,
Secara
fenobarbitai, fenitoină şi acid valproic. Însă numeroase studii efactuate nu au putut
dovedi că medicamentele din generaţia a doua sunt semnificativ mai bune decât
agenţii rr i vechi în ceea ce priveşte eficacitatea şi abs ţa efectelor adverse. Din
acest mo v, medicamentele antiepilepiice folosite cal rr ecvent sunt prezentate
in ordii betică, fără a se încerca ordonarea lor î ncţie de ef a . În
Figura | > suni prezentate efectele adverse care apar cvent la pacienţii trataţi
iente antiepileptice. Pe ambala > care cresc fiscul de Ataxie
COM icidar şi ideație suicic i ă existe un avertisment FDA
de tip „cutie neagră”,
A. Benzodiazepine
Benzodiazepinele se atașează la nivelul receptorilor GABA inhibitori și reduc rata
de generare a potențialelor de acțiune. Diazeparnul și lorazeparnul se folosesc
Frupţii
cei mai frecvent ca agenţi adjuvanii pentru tratamentul crizelor mioclonice, cistanate
precum și al crizelor parţiale și crizelor tonico-clonice generalizate. Lorazepamul
wvezi p. 114) are timp de înjumătățire mai scurt, dar rămâne în creier ral mult
decât giazepamul. Diazepamul poate fi administrat intrarectal pentru evitarea
sau întreruperea crizelor tonico-clonice generalizate prelungite sau grupate. Alta
benzodiazepine pot fi utilizate ca tratament pentru diferite forme de epilepsie,
însă ar trebui luate în considerare numai după eşecul folosirii majorității celorlalte Hiponatremie
medicamente, în monoterapie sau în combinaţii.
B. Carbamazepină
Carbamazepina |kar-ba-MAZ-a-peen] reduce propagarea impulsurilor anormale
la nivel cerebral prin blocarea canalelor de sodiu, inhibând astfei generarea unor
potenţiale de acţiune repetitive în focarul epileptic şi prevenind răspândirea
ponderală
acestora, Carbamazepina este eficace pentru tratamentul crizelor parțiale şi ca
tratament de linia a doua pentru crize tonico-cloniice generalizate. De asemenea,
se foloseşte pentru tratamentul nevralgiei trigeminale și al tulburării bipolare.
Carbamazepina se absoarbe lent și neregulat după administrare orală (care
variază de la un preparat generic la altul), ceea ce conduce la variaţii iargi ale
concentraţiilor serice de medicament, Își amplifică propria metabolizare şi are Efect
teratogen
un metabolit activ, Este substrat pentru izoenzirna CYP3AA, iar în mică măsură
este. metabolizată şi de izoenzimele CYP1A2 și CYP2Ca. Metabolitul epoxi-
carbamazepină este generat în cantitate egală cu 25% din doza administrată
de carbamazepină, este activ şi eliminarea lui poate fi inhibată de medicamente
care înhibă UDP-olucuronil-iransferaza (UGT), ceea ce conduce la reacții toxice
Figura 15,7). Carbamazepina este un inductor al izoenzicnelor CYP1A2, DrPaC Osieoporoză
și CYP3AA, precum și al UGT, astfel încât crește eliminarea şi reduca eficacitatea
medicamentelor retabolizate de aceste enzime. La vârstnici nu aste la fel
de hine tolerată ca alte medicarnente anticonvulsivante disponibile. La unii
pacienţi, în special la vârstnici, poate cauza hiponatremie, care uneori impune Figura 15.6
schimbarea tratamentului, La începutul terapiei paate apărea o erupție cutanată Fiecte adverse frecvente ale
caracteristică, însă de obicei administrarea nu trehuie oprită. Carbamazepina
nu ar trebui prescrisă la pacienţi cu crize de absenţă, deoarece poate determina
creşterea numărului de crize.
.
.
;|
186 | 15. Epilepsia
C. Etosuximidă
CYPIAZ
Carbomazepină Etosuximida [eth-oh-SUX-i-mide] reduce propagarea activității elecirice
anorrnale la nivel cerebral, cel mai probabil prin inhibarea canalelor de calciu
de tipT. Este eficace numai pentru tratamentul crizelor de absenţă gen ata
CYPaC8
Carbarmăzepină primare |vezi Figura 15.5). Din cauza spectrului de activitate foarte îngust,
utilizarea etosuximidei este limitată.
CYP2L5 D. Felbamat
Carbamazepină
Divalproex Felbamatul |FEL-ba-rnate] are spectru larg de activitate anticorvulsivantă,
Fenobarbital Pentru acest medicament au fost propuse mai multe mecanisme de
. au _ , j - > ,
Fenitoină
acţiune, cum ar fi 1) blocarea canalelor de sodiu cu poartă reglată de voltaj,
CYP2C19 2) competiţie cu coagonistul glicină pentru locul de legare de ia nivelul
receptorilor glutaminergici de tip N-metil-D-aspartat (NMDA), 3) blocarea
Divalproex canalelor de calciu și 4) potenţarea actiunii GABA, inhibă izoenzima CYP2C19
Felbamat. CYP3A4. Din cauza riscului
şi B-oxidarea (Figura 15-7) şi stimulează activitatea DER
fenobarbital . 5 . , aaa
Fenităină de anemie aplastică (aproximativ 1:4000) și insuficiență hepatică, acest agent
Zainisamildă este rezervat penitru tratamentul formelor refractare de epilepsie (în special
sindrom Lennox-Gastaut).
CYP3AA E. Gabapentin
carbamazepină Gabapentin IGA-ba-pen-iin] este un analog de GABA. Însă acest agent nu

Etosuximidă acţionează la nivelul! receptorilor pentru GABA, nu amplifică acţiunile GABA și
A pia a , „ a IN
Tiagabină de acţiune nu se cunoaşte,
aa nici nu este convertit în GABA.| Mecanisrnul exact
” A A :
Zonisamidă |
Este aprobat ca tratament adjuvant pentru crizele parțiale şi ca terapie pentru
UDP-alucuronil-transferaze nevralgia postherpetică, Gabapentin are profil farmacocineiic neliniar (vezi p.
i 14), deoarece captarea lui din intestin se realizează sub , acţiunea unui, sistem
,
, , -
Diudiproes
Lamotrigină de transport saturabil. Gabapentin nu se leagă de proteinele plasmatice şi este
iorazepam excretat nemodificat la nivel renal.În prezenţa afecţiunilor renale este necesară
reducerea dozei. Datorită efectelor adverse relativ biânde, gabapeniini este
- bine tolerat de pacienţii vârstnici cu crize parțiale. De asemenea, pare a fo
Figura 15.7 alegere bună pentru aceşti pacienţi deoarece interacţiunile medicamentoase
A , de tip farrnacocinetic sunt minime,
Metabolizarea medicarnentelor P
antiepileptice. E. lLacosamidă
Lacosamida (la-KOE-sa-mide] acţionează invitro la nivelul canaielor de sodiu

cu poartă reglată de voltaj, producând stabilizarea rnembranelor neuronale
hiperexcitabile și inhibiția descărcărilor neuronale repetitive, Lacosamida
se leagă de proteina 2 care mediază răspunsul la colapsină (CRMP-2), o
fosfoproteină exprimată predominant în sistemul nervos și irnplicată în
diferenţierea neuronală şi controlul creşterii axonale. Rolul deţinut de legarea
la CRMP-2 în controlul crizelor nu se cunoaște. Lacosamida este aprobată
pentru tratamentul adjuvant al crizelor parțiale. Studiile clinice au arătat că
produce euforie similară cu cea indusă de aiprazolam si este încadrată ca
substanţă controlată (în clasa V de risc). Este disponibilă sub formă injectabilă.
Cele mai frecvente efecte adverse care limitează tratamentul sunt ameţeală,
cefalee şi oboseală.
G. Lamotrigină
Lamotrigina [la-MOE-tri-jeen] blochează canalele de sodiu, precum și

canalele de calciu cu poartă reglată de voliaj. Lamotrigina este ehcace pentru
tratamentul multor tipuri de crize, cum ar fi crize parţiale, crize generalizate,
crize de absenţă tipice și sindromul Lennox-Gastaut, Este aprobată şi pentru
tratarnentul tulburării bipolare. Larnotrigina este metabolizată în principal pe
calea UGT, cu formarea unui derivat N-2 giucuronid. Timpul de înjumătățire al
iamotriginei (24-35 ore) este scăzut de medicamente inductoare enzimatice
2 medicamente antiepileptice
(ex. arbamazepină, fenitoină) şi crescut cu >50% de valproat. Do

Jină ar trebui redusă când la tratament se adaugă valproat, cu excepția
st în care doza de vaiproat este mică și se foloseşte nurnai pentru
resterea concentrației serice a lamotriginei. Creșterea rapidă a dozei de
E
jamotrigină penru realizarea unei concentraţii serice ridicate poate produce
erupție cutanată, ca re la un ii pacienți poate progresa către o reacție severă,
pote nţial
EN) fatală. Datorită efectelor adverse relativ reduse, lamotrigina este
bine tolerată și de pacienţii vârstnici cu crize parțiale,
Hi, Levetiracetarm
Levetiracetarnul |lee-ve-tye-RA-se-tam] este aprobat ca tratament adjuvant

peniru crizele parțiale, crizele mioclanice şi crizele tonico-clonice generalizate,
ia adulţi și la copii. Mecanismul exact de acţiune nu se cunoaște, Agentul are
itate înaltă pentruo proteină localizată la nivelul veziculelorsinaptica (SV2A),
La şoarece, această afinitate a fost asociată cu activ tate anticonvulsivantă
i
puternică, Medicameritul se absoarbe bine după administrare orală şi este
excretat în urină, în cea mai mare parte (66%) nemodificat. Nu interacționează
cu sisternele enzimatice CYP sau UGT. Efectele adverse raportate cal mai
event includ ameţeală, tulburări de soran, cefalee și slăbiciune,
|. Owcarbazepină
Oxcarbazepina [ox-kar-BAY-zeh-peen] este un precursor redus rapid în

organism la metabolitul 10-monohidroxi (MHD), responsabil pentru
activitatea anticonvulsivantă. PHD blochează canalele de sodiu şi împiedică
propagarea activităţii electrice anormale. Se consideră că are şi efect de
modulare a activiţăţii canalelor de calciu. Este aprobat pentru tratamentul
adulților și copiilor cu crize parțiale. Oxcarbazepina este un inductor mai slab al
CYP3AA şi UGT comparativ cu carbamazepina. Profilul de efecte adverse este
similar cu cel al altor medicamente antiepileptica. Poate cauza greață, vomă,
cefalee şi tulburări vizuale.
4, Penobarbital
Fenobarbitalul ffee-noe-BAR-bih-tal] a fost sintetizat în 1902 şi a început să

fie comercializat în 1912 de către Bayer. Mecanismul de acţiune principal
constă în amplificarea efectelor inhibitorii ale GABA (vezi p. 113). La pacieniii
cu epilepsie, fenobarbitalul ar trebui folosit în principal pentru a trata status
| ]
Când sistemul hepatic de hidronilare | |
epilepticus, devine saturat, creşterea usoară
a dozei de fenitoină detarmină
K. Fenitoină şi fosfenitoină mărirea puternică a concentrației
plasmatice a medicamentului,
tă
Fenitoina ȚFEN-i-toin] blochează canalele de sodiu cu poartă reglată de
a
Concentrația plasmatică (ug/ml)
voltaj, prin ataşare selectivă la nivelul acestora când se găsesc în starea
inactivă şi încetinirea ratei de revenire la starea activă. La concentrații foarte
pei
mari, fenitoina blochează şi canalele de calciu reglate de voltaj şi interferă
i
cu eliberarea de neurotransmițători monoarminergici. Fenitoina este eficace
pentru tratamentul crizelor parțiale, crizelor tonico-clonice generalizate şi
10
status epilepticus (vezi Figura 15.5). Medicamentul se leagă în proportie de
90% de albumina plasrnatică. Fenitoina are efect inductor asupra enzimelor
din familiile CYP2C, CYP3A și UGT. Metabolizarea enzirnatică a fenitoinei devine
iz]
saturată ja concentrații serice mici. Ca urmare, cunoaşterea comportamentului
i)
A E
medicamentelorcu farmacocinetică de ordinul zero și a parametrilor populaţiei Deză da fenitaină (mg/zi) |
tratate este foarte importantă pentru ajustarea dozelor. Creşterea uşoară a
&
dozei zilnice poate produce o creştere amplă a concentraţiei plasmatice, cu
apariţia toxicității medicamentoase (Figura 15.8). Activitatea SNC este inhibată Figura 15.8
în special la nivelu! cerebelului și sistemului vestibular, ceea ce cauzează Efectul neliniar al creşterii dozei
nistagmus și ataxie. Pacienţii vârsinici sunt foarte susceptibili la acest efect. de fenitoină asupra concentraţiei
plasmatice a medicamentului,
Hiperplazia gingivaiă poate conduce la creşterea excesivă a gingiilor, care
ajung să acopere | |
poate produce neuropati
medicamentul folosit cel
epilepsiei datorită costului scăzut pertabie ată,
mare dacă se ține cor de riscul înalt de toxicitate se
fosemona os phen-i-toin] este un precursor convertit
-entrația plasmatică de fenitoină ati
câteva , minute. Fosfei nitoina pe fi administrat : ri
ciodată administrată IM deoarece poate cauza
leziuni tisul oză, Fosfenitoina este agentul de siecţie şi rep!
standardul de trat iament IV sau IM. Deoarece medicamentele au denumiri
similare şi arată aproape ia a există a unor eroii de
prescriere. Denumirea cornercia , fosfenitoinei e5 ia iar acest agent
poate fi ușor confundat cu Celebra un inhibitor de ciclooxigenază-2 și
Celexa”, un agent antidepresiv,
Figura 15.9 |... Pregabalin

Hiperplazie gi Pregabalinul lpree-GABA-lin].se leagă la situsul a2-6 (o subunitate auxiliară a
tratat cu fenitoină.
canalelor de calciu cu poartă reglată de voltaj din SNO), inhibând eliberarea
de neurotransmiţători excitatori. Rolul terapeutic exact N acestei acţiuni
nu se cunoaşte, dar medicamentul s-a dovedit eficace în crizele parțiale,
dureri neuropatice asociate cu neuropatie periferică diabetică, vralgia
postherpetică şi fibromialgia. Peste 20% din cantitatea de pregabalin este
eliminată renal, fără a exista elemente care să sugereze implicarea Ci P450,
Pacieniii trataţi pot prezenta somnolență, tulburări de vedere, creştere
ponderală și edeme periferice
MI. Rufinamidă
Rufinamida (roo-EIN-a-mide] acționează in vitro la nivelul canalelor de sodiu.

Este aprobată ca tratament suplimentar pentru crizele asociate cu sindrom
Lennox-Gastaut la copii cu vârsta peste 4 ani şi la adulți. Rufinamida este un
inhibitor slab al CYP2E1 şi un inductor slab al CYP3AA, Alimentele îi cresc
absorbția şi concentraţia serică maximă, Nivelurile serice de rufinamidă
sunt afectate de alte medicamente anticonvulsivante. Metabolizarea ei este
crescută de carbamazepină și fenitoină şi scăzută de acid vaiproic, Femeile care
iau anticoncepţionale orale ar trebui intormate că acestea s-ar putea să nu fie
eficace dacă sunt utilizate concomitent cu rufinarnidă. Efectele adverse includ
posibilitatea scurtării intervalelor QT. Pacienţii cu sindrom de interval OT scurt
familial nu ar trebui trataţi cu rufinamidă.
N, Tiagabină
Tiagabina [ty-AG-a-been] blochează captarea de GABA îni neuronii presinaptici,

crescând astfel cantitatea de GABA disponibil pentru atașare la nivelul receptorilor,
ceea ce amplifică activitatea inhibitoare, Tiagabina este eficace pentru reducerea
număruliui de crize la pacienții cu crize parţiale de epilepsie, Medicamentul se
atașează de albumină și glicoproteina acidă a, în procentaj de peste 95%, Este
metabolizat predominant de enzimele farniliei CYP3A, Efectele adve includ
oboseală, ameţeală și disconfort gastrointestina l. Monitorizarea după punerea
pe piaţă a evidentiat posibilitatea apariției de crize la pacienti fără epilepsi care
sunt trataţi cu tiagabină, Tiagabina nu este aprobată pentru nici o altă ndicatieşi
nu ar trebui folosită decât ca antiepileptic
O. Topiramai
Topiramatul ltoe-PEER-a-mnate| are rai multe acțiuni considerate a contribui

la spectrul său larg anticonvulsivant. Acesta blochează canalele de sodiu cu
Y Princi
i cA BAa.
ncționarea canalelor de calci
anhi idrazei carboniceşi pare a acţiona şi ila niveiu
a țip NMDA). Topiramatul este eficace şi
pentr rr ul pes ei poe ȘI a pepe nara
otodață este a probat
renal, dar areși meta
-ută de fenitoină şi bar
concentraţia ropiramatuiui. Coadrui inistra
urmare, femeile car
n ] - tată. De asemenea, st raportatec

glaucom, oligohidroză şi hipertermie. Aceasta din uri
rod specific de activitatea la nivelul anhidrazei carb
p Acid valproic și divalproex
AcCidul vale ;oic este disponibi! sub formă de acid liber, Divalproexul sodic este o
mbinație de valproai sodic şi acid valproic care este convertitla valproat când
Ejuna în tractul gastrointestinal. A fost dezvoltat pentru a ameliora t oieranţa
gastrointestinală a acidului vaiproic. Toate sărurile disponibile (acid valproic
şi valproat sodic) au eficacitate echivalentă. Produsele comerciale includ i
meniu
numeroase forme de dozare, precum şi preparate cu eliberare prelungită. Ca
Carbormazapiiiă ne eea 97
urmare, riscul peniru erori de medicație este înalt și este esenţial ca medicii
Laimtridină miine i ÎN
să cunoască bine toate preparatele. Mecanismele de acţiune posibile sunt
blocarea canalelor de sodiu, blocarea GABA transaminazei şi acţiunea la Fenitaină iii E
fi ivelul canalelor de calciu de tip T. Aceste mecanisme variate asigură un Valpraat mpa 87
ru larg de activitate împotriva crizelor. Medicameritele sunt eficace 2085:-00.95-900. 4008,

pn tratamentul crizelor parțialeşi crizelor generalizate primare. Vproatul
Ic mediu la vârsta da dani
nhibă activitatea sistemelor enzimatice CYP2C9, UGT și epoxid-hidrolază
i Figura 15.7). Valproatul circulă îni plasmă legat
de albumină (>90%), ceea
la Expunerea in
i utero la valproat, i
||
ce poate cauza interacțiuni semnificative cu alte medicamente care circulă
comparativ cu alte medicamenta |
de asemenea În mare măsură ataşate de proieinele plasmatice, Rareori | entiepileptica folosite frecvent, se i
poate cauza toxicitate hepatică, manifestată prin creșterea concentraţiilor | asociază cu risc crescut de disfunetie
plasmatice ale enzirnelor hepatice, care ar trebui monitorizate frecvent. O altă | cognitivă la vârsta de 3 ant.
problemă care trebuie întotdeauna avută în vedere este teratogenitatea. Ca ' Valproatul nu ar trebui folosit la
| femeile aflate la vârsta reproduceri
uimare, toate femeile aflate la vârsta reproducerii ar trebui să primească alte
medicamente şi să fie informate despre riscul de malformații congenitale,
cum ar fi anomalii cognitive (Figura 15.10) şi comportamentale, precurn și
defecte
j de tub neural. Figura 15.10
Funcţia cognitivă ia vârsta de 3
9. Vigabatrin după expunere la doze mari
de medicamente an epilept
Yigabatrin În în cursul vieţii feiale Valorile medii
acidului y- nobuti iricc ICABAD, GABA-T este enzima veaponsabi (pătratele negre) şi intervale
SAB . Vigabatrin produce diminuarea variabilă a câmpului de încredere Mi (liniile o
vizual (de la uşoară pană la severă) la =30% din
IGi-ul copiilor sunt p
pacienţi. Vagabatrin junoţie de medi icameniele
poale îi obținut numai din farmacii care participă la programul SHARE anii pileptice
1-888-45-SHARE). Pentru a putea prescrie vigabatrin, medicii trebuie să fie
înregistraţi îîn programul SHARE,
Zonisamidă
Zonisamida |zoe-N!S-a-mide] este un derivat de sulfonamidă cu spectrularg

de activitate. Compusul are numeroase efecte la nivelul sistemelor neuronale
considerate a fi implicate în generarea crizelor. Acestea includ blocarea
199
canalelor de sodiu cu poartă reglată de voltaj și a canalelor

T. inhibă uşor activitatea anhidrazei carbonice. Reactivitatea încruc
alte sulfonamide trebuie avută în vedere. Tratarnentul ar trebui mon
1) Un generata de pulsuri implantat
asta conectat cu electrozi la pacienţii cunoscuţi cu alergii severe. Zonisamida este aprobată pentru
înfâsurati în futul nervului. vag, tratamentul pacienţilor cu epilepsie partială, Este metabolizată de izoenzima
CYP344 şi într-o măsură mai mică poate fi afectată și de enzimele CYP3A5
2) Stimulatorul generează pulsuri
slectrice cara stimulează
şi CYP2C19. În afara efectelor adverse la nivel SNC, zonisamida poate cauza
nervul vag, litiază renală. Au fost raportate cazuri de oligohidroză, astiei încât pacienţii
ar trebui monitorizaţi pentru a detecta creşterea temperaturii corporale și
diminuarea sudoraţiei.
VI. STIMULAREA NERVULUI VAG

Stimularea nervului vag presupune implantarea chirurgicală a unui mic generator
de pulsuri, împreună cu o baterie şi un fir prin care se aplică stimulii (Figura 15,11).
Dispozitivul se implantează, iar firul este înfăşurat în jurul nervului vag. Acest
tratament a fost aprobat în 1997. Dispozitivul este aprobat şi pentru tratarnentul
depresiei. Mecanismul de actiune nu se cunoaşte, Deoarece afectează difuz
Electrozi
circuitele neuronale, există numeroase mecanisme prin care şi-ar putea exercita
- Weru vag E, efectul de control al crizelor. Stimularea vagală este eficace pentru tratamentul
crizelor parţiale și uneori permite reducerea dozelor de medicamente, Reprezintă o
Generator — alternativă pentru pacienţii a căror boală este refractară la multiple medicamente,
de pulsuri
precum şi la cei sensibili la numeroasele efecte adverse ale medicamentelor
anticonvulsivante şi care din acest motiv au dificultăţi de respectare a regimului
[3] Această stimulare electrică previne
terapeutic. Însă stimularea vagală este o procedură costisitoare şi invazivă.
acțivitatea electrică anormală
care poate declanşa a criză,
VII. STIMULAREA CEREBRALĂ PROFUNDĂ
Pacierniii activează stirmulatarul
sang anticinaază producerea
Tratamentul prin stimulare cerebrală profundă (SCP) presupune folosirea unui
unei crize.
dispozitiv asemănător unui pacemaker pentru a stimula electric în mod ţintit
nucleul anterior al talamusului. Această modalitate terapeutică este aprobată de
FDA, cu condiţia să fie folosită ca tratament adjuvant pentru crizele parţiale la
adulții cu epilepsie refractară la tratament medicamentos, De asemenea, SCP este
aprobată de FDA pentru tratamentul formelor avansate de boală Parkinson și al
tremorului esenţial,
Pursar
VIN. EPILEPSIA ŞI SARCINA
Spaghete Femeile cu epilepsie au adeseori foarte multe preocupări legate de sarcină și
de efectele posibile ale medicamentelor antiepileptice asupra dezvoltării fetale.
Planificarea este componenta cea mai importantă. Toate farneile care doresc să
rămână însărcinate ar trebui să primească zilnic doze mari de acid folic Înainte
de concepție. Divalproexul şi barbituricele ar trebui evitate. Când este posibii,
la femeile care iau deja divaiproex şi barbiturice tratamentul ar trebui schimbat
cu alte medicamente înainte de sarcină. După ce se obţine controlul! crizelor,
Figura 15.11 medicaţia de întreţinere poate fi redusă, dacă este posibil, la cea mai mică doză
Stimularea nervului vag. care asigură controlul. Dacă crizele nu sunt controlate, medicaţia şi dozajul trebuie
A, Localizarea stimulatorului
ajustate înainte de instalarea sarcinii, dacă este posibil. În cursul sarcinii, frecvenţa
implantat. 8. Dimensiunea
dispozitivului, şi severitatea crizelor se pot modifica. Monitorizarea regulată atât de câtre
obstetrician cât şi de către neurolog este importantă. Toate femeile cu epilepsie
ar trebui încurajate să se înscrie în AED (Antiepileptic Drug) Pregnancy Registry.
în Figura 15.12 sunt prezentate mecanismele, efectele adverse şi datele clinice

esenţiale ale medicamentelor antiepileptice.
Hiponatremie, somnolenţă, oboseală, amateal: re i entula
forbămazepină Biochează canalele da Na” fost asociat și cu sindrom Stevens-Johnsari Discrazii sanguine:
ie, trombocitopenie; paricitopenie și anemia.
Creştere ponderală, predispoziţie la echimoze, greață, tremor, alope

Divalproex Multiple mecanisme de acţiune Gi, leziuni hepatice şi sedare. Au fost observate cazuri de insuficienţă he
pancreatită şi efecte teratogene. Spectru larg da activitate anticonvulsi ă,
ui Blachaază canalele de Ca? letarale, |
şi irtabilitate, Anernie aplastică şi

Felbarnat Multiple mecanisme de acțiune insuficiență hepatică, Spectru larg de activitate anticonvulsivantă, Pacienţii trebuie să
semneze uri formular de consimțămâni informat când primesc medicația,
Găbapentini Necungscui
Lacosamidă Multiple mecanisme de acţiune Ameţeală, oboseală şi cefalee. Puţine interacțiuni medicamentoase; inclusă pe lista
Y (clasa de risc V).
iamutrigiaă Multiple mecanisme de acțiune Gieaţă, somnolență, ameteală, cefalee: diplopie, Erupiie (roate raiiza
sindrom Stevens-Johnson - potențial fatal; Spectru lasa de tate
anticonvulsh/antă:
Sedare, ameţeală, cefalee, anorexie, oboseală, infecţii şi simptome

Levetiracetam Multiple mecanisme de actiune comportamentale. Puţine interacțiuni medicamentoase. Spectru larg de activitate
anticonvulsivantă,
Oscarbazepină Biochează canalele de Ha? Greață, eruptii cutanate, hiponatreriia, cefalee, sedai
diplopie.
Hiperplazie gingivală, confuzie, vorbire neclară, vedere dublă, ataxie, sedare, arneţ
Fenitoină Blozhează canalele de Na? hirsutism. Sindrom Stevens-Johnson — poteniial fatal. Mu este recomandată pentru
tratament cronic. Medicament de primă linie pentru status epilepticus (fosfenitoină)
Pregabalină Multiple macanisme da acțiune aiă; cefaleea; dipianie si at axa, Se: alimină
190%-pe cale renală;
Scurtarea intervalului QT. Multiple interacțiuni medicamentoase.

Rufinamidă Necunoscut
Tiogabină Biochează recaptavaa GARA

interacțiuni medicamentoasa.
Parestezii, scădere ponderală, nervozitate, depresie, anorexie, anxietate, tremor,

Topiramat Multiple mecanisme die acţiune tulburări cognitive, cefalee şi oligohidroză, Puţine interacțiuni medicamentoase.
Spectru larg de activitate anticonvulsivantă.
Viaabatrin Legare ireversibilă de GABAT

Scăderea acuității vizuale, anernle. sornpleriă, aboseală, ă, neurâpăție periferică,
ctestere porderală, Disponibită numai în farmariile SHARE
Greaţă, anorexie, ataxie, confuzie, dificultăți de concentrare, sedare, parestezii şi

Zonisamidă Multipla mecanisme de acţiune oligohidroză. Speciru larg de activitate anticonvulsivantă.
Figura 15.42
Medicamente antiepileptice (rezumat). HLG = hemoleucogramă; GABA = acid y-aminobutirie;
G! = gastrointestinal; LES lupus eritematos sistemic.
192
15.1 Un băiat în vârstă de

9 ani este trimis pentru evaluare d
neurologi că din cauza unor episoade aparent de Răspuns 9
confuzie. În ultimul an copilul a prezentat mai multe crize partiale « : le |
episoade în cursul cărora faciesul devine inexpresiv afectează stă rea de conştiență şi pot apărea laa toale |
şi nu răspunde la intrebâri, Mai mult, se pare că grupele de vârstă. În mod tipic, privitul în gol este
pene să treacă câteva minute înainte ca băiatul asociat cu afectarea stării de conştientă și a memoriei: |
ă îşi revină, Care di n următoarele tipuri de crize se Dacă. se adresează o întrebare, pacientul poate da |
voi veşte cel mai bine cu sirnptornele pacientului un răspuns nepotrivit sau neinteligi bi. în majori |
A. Crize parţiale simple. crizelor
autornateparțiale complexe
implicând gura şipacienţii pre buzelor,
fața (lingerea je
E 2 tonic e oprea e mișcări de masticaţie, degustare, sau deglutiție) |
D membrele superioare |bâjbâială, agățare, lovire uşoare
E. cu palmele, îmbrătisare), aparatulvaca! (mormălt sati
i folosire repețitivă a unor cuvirite şi fraze), sau. activități
complexe Îners sau amestecârea unor alirherite întru
castron). Uneori sunt prezente manifestări subtile de
lateralizara fex, zâmbet asimetric).
15.2 Care din următoarele tratamente ar fi adecvat pentru Răspuns corect =.B. Pacientul a-prezentat numeroase
pacieritul prezentat în întrebarea de mai sus? crize; iar riscurile asociate cu neînceperea terâpiei
AF midă. medicamentoase sunt miult mal mari decăt riscurile
arbamazepină. 25ociate cu tratamentul. Deoarece copilul a avut
-. Diazepam. tulbiatări de conștiență în cursul crizei, acestaare risc
D. Carbamazepină plus primidonă. crescut da a se răniîn cursul unui atac, Monoterapia cu
E. Monitorizare atentă. agenți de primă linie este tratarentu! preferat penru.
rnaloritatea pacieriților, Avantajele. monoterapiei |
inchud reducerea frecveriței reacțiilor adverse, absenta
interacdiunilor între medicamentele anțiepileptice,
scăderea costului tratamentului si amelorarea
cormpliantei. Etosuirida şi diazeparnuL ru sunt
indicate pentru crizele partiale complexe. )
15.3 Pacientul dascris la Întrebarea 15.4 a fost tratat
timp de 6 iuni cu carbamazepină, însă recent a Răspurisicoreci.= C. Dintre meclicarentele enumerate,
aspre să prezinte din riou crize tot mai frecvente, toate proatu eca agenti aduvanți pentru tratamentul
Se ia în considerare asocierea unui ali medicament crizelor parțiale complexe refractare, nurnăi
anti convulsivant Care din următorii agenţi are cel! levetiracetarmuul nu afectează farrnacoeinetica altar
mai mic risc de a interacționa farmacocinetic cu medicamente antiapileptice, iar proprietățile sale
carbamazepina? farmacocinetice nu suntmodifcate semnificativ de alte
A. Topiramat.
medicamente. Însă în forictie de planul terapeutic și de
caracteristicile pactentului, oricare din medicamentele
B. Tiagabină
C. Leveti racetam.
menţionate ar putea fi utiizat Poate ar fi mal bine ca
D. Lamotrigină.
administrarea de carbamazepină să he oprită i să se
E. Zonisamidă, inițieze tratamentul cu larnatrialaa, deoarece există
posibilitatea ca pacientul să aibă epiepsle generalizată
primară fin raportul medical prezentat ja întrebaraa:15.1
îu este inclusăo evaluare electioancefalografică (EEG).
Tata mentul epllegaiai este complex, iar diagnosticul
se bazează pe ariamneză, motiv penbu care ar trebui
reevaluat când terapia medicamentoasă riu este eficace
sau când frecvenţa crizelor crește,
a
PARTEA IV
Medicamente cu acţiune asupra
siste ului car liovascular
insuficiența cardiacă (IC) este o afecţiune progresivă complexă, caracterizată
IBITORI
AL EC
prin faptul că inima nu poate pompa suficient sânge pentru a satisface Captoprii cAPOTENI
necesităţile corpului. Principalele simptome ale IC sunt dispneea, oboseala Enalapri! VASOTEC
și reteniia lichidiană, IC este determinată de incapacitatea cordului de a se Fosinapril MONOPRI
umple adecvat şi/sau de a pompa sângele. Este însoțită frecvent de creşterea LIsihapril PRINIVIL, ZESTRIL
anormalăa volumului „on n şi a volumului de lichid interstiţial (de unde şi fduinangri! AccupRi
denumirea IC „congestivă” — simptomele includ dispnee secundară congestie Reamiprii AACE
pulmonarere în IC stângă ă şiși edeme periferice în IC dreaptă). Printre cauzele e E LOCANTE ALE.
ANGIOTENSI
se numără cardiopatia arteriosclerotică, infarctul miocardic, cardiopatia
hipertensivă, afecțiunile valvulare cardiace, cardiomiopatia dilatativă și Canidesartan 4
cardiopatia congenitală, Disfuncţia sistolică a ventriculului stâng secundară LasartonCOzARR
bolii coronariene este cea mai frecventă cauză de IC, reprezentând aaproape Telrniserr ieri MICARDIS
70% sin toate cazurile. Numărul de pacienţi nou- diagnosticaţi cu IC esta în Valsartan Divan
creştere, deoarece la ora actuală procentul de indivizi care supraviețuiesc după
un infarct miocardic acut este mai mare.
Aleno/
Gl TEORIA
A. Rolul mecanismelor compensatorii fiziologice în progresia il Carvedi
lol COREGCOREG CR
Metopraleli LOPRESSD
Activarea cronică a sisternului nervos simpatic şi a axei renină-
angiotensină-aldosteron se asociază cu remodelarea țesutului cardiac
caracterizată prin distrugerea de miocite, hipertrofie şi fibrază. Forma Bumatanida e
cordului devine mai puiin eliptică și rnai sferică, ceea ce interferă cu Futosenia LASI
capacitatea acestuia dea funcționa în mod eficient ca pompă. Această Hidrocioirmtiazidă (HIETZ) A
modiIncare conduce la activare neuroumorală suplimentară, cu formarea Metolazonă ZAROXOL
vinu cerc vicios care în absenţa tratarnentului conduce la deces.
Figura 16.1.
B. Obiectivele intervenţiei farmacologice la pacienţii cu IC
Obiectivele tratamentului sunt ameliorarea simptomelor, încetinirea se nuc oa ângi iotensi inei (sec con inuă
progresiei bolii şi creşterea supravieţuirii. În acest seris, există sase clase de n pagina următoare),
medicamerite care s-au dovedit eficace: 1) inhibitori ia sisternului renină-
angiotensină, 2) blocante si ale e or B-adrenergici, 3) diuretice, 4)
vasodilatatoare directe, 5) agenţiin şi 6) antagoniști ai aldosteronului
(Figura 16.1). În fun icţie des critateaiiinsufi Cenei cară ace şi de factori care ţin
de pacient, se administrează medicamente aparținând uneia sau mai multor
din aceste clase. Efectele benefice ale intervenţiei farmacologice includ
reducerea sarcinii miocardului, diminuarea volumului de fluid extracelular,
194
VACODII ATOARE DIRECȚI ameliorarea contractilităţii cardiace şi scăclerea vitezei de rernodelar

Cunoaşterea fiziologiei contracţiei miocardice este eseniială pentru a intelege
Hidralazind
răspunsurile compensatorii declanşate de insuficienta cardiacă, precum și
Izosarbid dinitrat
acţiunile medicarnenitelor folosite pentru tratamentul IC.
izosorbid monohitrat
Alitroprusiat de sodiu
(|. FIZIOLOGIA CONTRACŢIEI MUSCULARE
N
Digoxină Miocardul, la fe! ca musculatura netedă și scheletică, răspunde la stimulare prin
Dobutamină depolarizarea rnembranelor celulare, urmată de scurtarea proteinelor coritractile
inamrinonă (numită în trecut şi în final de relaxare și revenire la starea de repaus. Totuşi, spre deosebire de
amrinonă, musculatura scheletică, în cazul căreia se pot realiza contracții progresive a
Milrinonă căror intensitate depinde de numărul celulelor musculare stimulate, celulele
| ANTAGONIȘTI Al ALDOSTERONULUI| miocardice sunt interconectate în grupuri care răspund la stimuli în rnod unitar,
contractându-se de fiecare dată când una dintre celule este stimulată,
Eplerenană :
Spironolactonă și A, Potenţialul de acțiune
Figura 16.1 (continuare). Celulele musculare cardiace sunt excitabile electric. Dar, spre deosebire
Medicamentele utilizate în tratamentul de celulele altor muşchi şi de nervi, celulele miocardului posedă un ritm
insuficienței cardiace
ia
contractii intrinsec spontăn generat de celule specializate pacernaker
localizate în nodulul sinoatrial (SA) şi nodulul atrioventricular (AV). Totodată,
durata potenţialului de acţiune al celulelor cardiace aste neobişnuit de lunga,
iar acesta poate fi împărțit în cinci faze (0-4). În Figura 16.2 sunt prezentate
principalele specii ionice care contribuie la depolarizarea şi polarizarea
celulelor cardiace. lonii străbat membrana sarcolemală generând astfel un
curent electric. Canalele se deschid şi se închid la rmomenite diferite în cursul
desfăşurării potenţialului de acţiune. Unele răspund în principal la variații ale
concentraţiei ionice, în timp ce altele sunt sensibile la adenozin-trifosfat sau
la voltajul mmembranar.
8. Contracţia cardiacă
Aparatul contractii din celula miocardică este în esenţă identic cu cel

din celulele musculare striate. Forța contracției miocardului este direct
proporţională cu concentraţia calciului citosolic liber (nelegat). Ca urmare,
agenţii care cresc nivelul acestui tip de calciu (sau care măresc sensibilitatea
ia calciu a aparatului contractil) cresc forţa de contracție (efect inotrop). |Notă:
Agenţii inotropi măresc contractilitatea cordului prin modificarea directă sau
indirectă a mecanismelor care controlează concentraţia calciului intracelular.)
1. Surse de calciu intracelular liber: Calciul provine din numeroase surse.

Prima este spațiul extracelular, de unde la momentul deschiderii canalelor
de calciu cu poartă reglată de voltaj ionii de calciu pătrund în celulă, cu
creşterea imediată a calciului citosolic liber. Calciul poate pătrunde în
celulă şi 'a schimb cu ioni de sodiu. Totodată, calciul este eliberat din
reticulul sarcoplasmic şi din mitocondrii, ceea ce măreşte şi mai mult
nivelul citosolic al ionilor de calciu (Figura 16.3).
2. Îndepărtarea calciului citosolic liber: Dacă nivelul calciului citosolic

liber ar rămâne ridicat, miocardul s-ar afla într-o stare permanentă de
contracție în loc să aibă contracţii periodice. Mecanisrnele îndepărtării
ionitor de calciu includ următoarele două alternative:
a. Schimbul sodiu/calciu: Calciul este îndepărtat printr-o reacţie de

schimb sodiu/calciu, care transferă în mod reversibil prin membrana
celulară ioni de calciu la schimb cu ioni de sodiu (vezi Figura 16.3).
Această interacţiune între deplasarea ionilor de caiciu şi a celor de
sodiu este importantă deoarece variațiile concentraţiei intracelulare
de sodiu poi afecta nivelul celular de calciu.
contracției musculare
FAZA 0: DEPOLARIZARE RAPIDĂ

(ascensiune) FAZA 1: REPOLARIZARE PARȚIALĂ
4 Canalele de sodiu sa deschid („canale & Repolarizarea iniţială rapidă este determinată de:
rapide”), cu aparitia unul înfiux rapid de Na”.
i 3) inactivarea canalelor de Na”.
4 Depolarizarea încetează pe măsură ce
canalele de Na” sunt inactivate rapid, 2) Deschiderea şi închiderea rapidă a unor canale
de K”, cu apariţia unui curent tranzitoriu dat
% Curentul de sodiu este blocat de agenţi de efhuxul de K*.
antiariimici, cum ar fi chinidină,
Maembrană
celulară
Spaţiu Spaţiu Spațiu

extracelular extracelular intracelular
FAZA 2: PLATOU
& Canalele de Ca? cu poartă reglată de
voltaj se deschid, cu apariţia unui Bux
e
ionic lent spre interior (depolarizant),
pa
care echilibrează scurgerea lentă spre
OM MAUR
exterior (repolarizantă) a K?,
ca
750
Îi
i,
05
Timp isecunda) Să
Spațiu Spațiu
extracelular intracelular
Mermbrană
FAZA 3: REPOLARIZARE celulară
Canalele de Ca?" se închid.
Ca2+
Canalele de K* se deschid, FAZA 4: CURENT DEPOLARIZATOR

ur Ipropagat)
cu apariţia unui curânt orientat
spre exterior care produce î; Creşterea progresivă a permaahilității
repolarizare membranară, membranare pentru sediu conduce
la depolarizare progresivă.
Rezultatul net al proceselor
desfăşurate până în acest punct
| 2 Depolarizarea spontană aduce în mod
este câştigul de Na+ şi pierderea i automat celula la pragul declanşării
Spaţiu următorului potenţial de acțiunea,
de K”, Acest dezechilibru este extracelular
corectat de ATP-aza Na” /K?,
Figura 16.2
Potenţialul de acţiune al unei fibre Purkinje. ATP-ază = adenozin trifosfatază.
Canal lent de Ca?" cu Schimb ATP-aza
poartă regiată de voltaj Na+/Ca2* Na+/K+
Cazi € ga Mat pi LE si
4
Echilibrul sodiului se
eface sub actiunea
ATP-azei Mai.
Blat mere Dat E
| Depozite de Caz! PI
| fretical Pătrunderea Ca 2* din afara celula
| sarcoplasmaic) induce eliberarea unei cantităţi
pp mult mat mari de Ca” din
ÎL reticulul sarcoplasmic,
/
fi caz+iiber
Creşterea concentraţiei Ca?"

inițiază procesul contractii,
b. Captarea calciului în reticulul sarcopiasmic şi în mitocondrii:

Calciul este de asemenea recaptat în reticulul sarcoplasmic și în
mitocondrii. Peste 99% din calciul intracelular se află în aceste
organite, astfel încât chiar un transfer de mică amplitudine între
depozitele intracelulare și calciul liber poate conduce la variaţii ample
ale concentraţiei calciului citosolic liber.
C. Răspunsuri fiziologice compensatorii în IC
insuficienţa cardiacă activează trei mecanisme compensatorii principale

care cresc debitul cardiac (Figura 16.4), Deşi iniţial au efecte benefice, aceste
mecanisme conduc în fina! la agravarea disfuncţiei cardiace.
1, Creşterea activităţii simpatice: Baroreceptorii decelează scăderea

presiunii sanguine şi activează sistemul nervos simpatic, În încercarea de
a susţine perfuzia tisulară, această stimulare a receptorilor P-adrenergici
conduce la creşterea frecvenţei cardiace şi a forței de contracție a
miocardului (vezi Figura 16.4). În plus, vasoconstricția (imediată de
receptori a) amplifică întoarcerea venoasă şi creşte presarcina cardiacă,
Aceste răspunsuri compensatorii cresc travaliul cardiac, ceea ce pe
termen lung contribuie ia accentuarea declinului funcţiei cardiace.
2. Activarea sistemului renină-angiotensină: Scăderea debitului cardiac

reduce fluxul sanguin renal, ceea ce induce eliberare de renină, cu
creşterea ratei de formare a angiotensinei || şi a eliberării de aldosieron.
Aceasta conduce la creșterea rezistenţei periferice şi la retenţie
hidrosalină. Volumul sanguin creşte, astfel încât la nivelul cordului
ajunge o cantitate mai mare de sânge. Dacă inima nu are capacitatea
iDtensină
suplimentar, p
cardică: Volumul cordului ci ' cavitățile cardiace y
ă formă giobulară. ital destinderea miuşchiulu Presiune Debit

= forţa de contracție a inimii, însă alungirea exc csiua venaasă cardiac
a fibrelor musculare conduce la contracţii mai e iar modificarea
oferea
metriei1 cordului reduce abilitatea acestuia c 3 pompa sângele.
disfuncile aste i isi
Acţivitata Presiune
in sanguină
An termeni
de a se relaxa şi a primi
iimă estee afec tață de modificări turale (ex.
a peretelui miocardic şi rccuce
n ea consecutivă a
ieterm diminuarea capacităţ ocardului de
relaxa, În ) această umpierea ventriculară este inadecvată, lar
si ituaţ
erea debitului cardiac este desernnată prin termenul „IC diastolic

aceasta este o caracteristică relativ frecventă a IC la femeile vârstnice.
Renină,
D isfuncţia diastolică pură se caracierize ă prin semne şi simptorne de
în prezenţa unei funcţ ţii normalea ventriculului stâng. Însă de obicei în
adrul IC disfuncţia sistoli
oiică și distuncția diastolică coexistă,
IC decompensată
Aldosteron
Când acțiunea mecanismelor adaptative conduce la restabilirea debitului
cardiac, atunci IC este compensată. Însă aceste mecanisme compensatorii
cresc travaliul cardiac şi contribuie la accentuarea declinului performanţei
cardiace, Când mecanismele adaptative nu mai poi asigura menţinerea Filtrare Ratentie
debitului cardiac, atunci IC este decompensată. capilară hidrosalină
a
tegii terapeutice în IC
alimentar cde sodiu j C 500 mg/zi), uratamentul Comore,

folosirea judicioasă a diureticelor, inhibitorilor sistemului renină-
iatensină şi a agenților inotropi, Medicamentele care pot precipita sau
exacerba IC - cum ar fi antiinflamatoare nesteroidiene, alcool, blocante Figura 15,4
ale alelor de calciu, B-blocante în doze mari şi unele antiaritmice — ar Consecințe cardiovasculare
psi
trebui pe cât posibil evitate. Pacienţii cu IC acuză dispnee de efort, oirtopnee, ale insuficienţei cardiace,
dispnee paroxistică nocturnă, oboseală şi edeme declive.
III. ÎNHIBITORI Al SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ

IC conduce la activarea sistemului renină-angiotensină prin două mecanisme:
de renină la nivelul celulelor juxt giomerulare din
aferente se produce ca răspuns la diminuarea presiunii de
perfuzie 1renală secundară disfuncţiei cardiace şi 2) eliberarea de renină din
celulele juxtagiornerulare este crescută de stimularea simpatică şi de activare
receptorilor B. Producţia de nn Il (o substanţă vasoconstrictoare cu
poteniă mare) şi stimularea consecutivă a eliberării de aldosteron (care produce
retea niie hidrosali: ă) determi ia atâi creşterea presarcinii cât şi a postsarcinii,
elemente caracteristice insufic ienţei cardiace. În plus, concentrațiile ridicate de
ngiotensină || şi de aldosteron au efecte negative directe asupra mușchiului
cardiac, favorizând remodelarea, fibrozaşi modificările inflamatorii.
198 16. insuficiența cardiacă
A. inhibitori ai enzimei de conversie a angiolensinei
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt agenții de

pentru tratarnentul IC. Aceste medicamente blochează enzima care c
angiotensina | pentru a forma angiotensina i, o substanță vasoconstrictoare
cu potență mare (Figura 16.5). Totodată, aceste medicamente reduc rata
inactivării bradikininei. [Nată: Vasodilataţia apare ca urmare a efectelor
cornbinate şi anume diminuarea vasoconstricției prin scăderea nivelului
de angiotensină |! şi amplificarea efectului vasodilatator prin creşterea
nivelului de bradikinină.] Reducând nivelurile circulante de angiotensină ||,
IECA scad şi secreția de aldosteron, ceea ce conduce la diminuarea retenției
hidrosaline.
1. Acţiuni la nivel cardiac: IECA scad rezistența vasculară, tonusul

venos şi presiunea sanguină. Aceste medicamente reduc presarcina
şi postsarcina, ceea ce conduce la creşterea debitului cardiac (vezi
Figura 16.5). IECA atenuează şi creşterea obişnuită a concentratiilor de
epinefrină şi aldosteron mediată de angiotensina |l. IECA ameliorează
semnele clinice şi simptomele pacienţilor care sunt trataţi cu diuretice
tiazidice, diuretice de ansă şi/sau digoxină. Folosirea IECA în tratamentul
IC a redus sernnificativ atât morbiditatea cât şi mortalitatea. De exemplu,
Figura 16.6 ilustrează faptul că unul din IECA, enalapril le-NAL-a-pril),
reduce mortalitatea cumulativă la pacienţii cu IC congestivă. |Notă:
Reducerea mortalităţii se datorează în primul rând scăderii numărului
de decese cauzate de progresia IC.] În plus, tratamentul cu enalaprii
reduce numărul deceselor cauzate de aritmii, numărul cazurilor de
infarct miocardic şi incidența accidentelor vasculare. Date similare au
fost obținute şi cu alți IECA.
2. Indicaţii: IECA pot fi avuţi în vedere pentru monoterapie la pacienţi care

prezintă dispnee uşoară de efort şi nu manifestă semne sau simptome
ale supraîncărcării de volum (ederne). Este important de avut în vedere
că folosirea IECA este indicată la pacienţi cu toate stadiile de insuficiență
ventriculară stângă. Pacienţii la care valoarea fracţiei de ejecţie este
foarte scăzută obțin cele mai mari beneficii în urma administrării de
IECA. În IC, în funcţie de severitatea bolii, IECA pot fi folosiţi în asociere cu
diuretice, f-blocante, digoxină şi antagonişti ai aldosteronului, Pacienţii
care au suferit recent un infarct miocardic beneficiază de asemenea de
tratament pe termen lung cu IECA. 5e recomandă ca administrarea ce
ea
Angimtensinogari “ Activitatea
tea-atobulină sanauină) te 4 sistemului nervos
simpatic
Renină (din
sursă renală) ji Vasodilataţia
2 musculaturii
IECA + Nivel netede vasculare
Scăderea.
Angioteniină | n Scăzut dle
îinactivăi * angiotansinăll . E . presărcinii
| Ratenția și pos înii
sa!
= hidrasalină 25 ii
E
IECA scad concentraţia de

angiotensină Îi circulantă şi . Ă i Cresterea
| inhibă degradarea bradikininai, |. 1ECA — ee carasarsa . Mielu cnină _ debitului cardiace
ceea ce conduce la cele patru
efecte majore prezentate.
Figura 16.5
Efectele inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). [Notă: Scăderea retenției hidrosaline are două cauze:
diminuarea producţiei şi eliberării de aldosteron şi reducerea nivelului de angiotensină li, care prin acţiunea la nivel
renal determină creşterea reabsorbţiei de sodiu.]
; fie inițiată imediat după nfarctul miocardic (vezi p. 2
'maţii privitoare la utilizarea IECA în tratamentul hipertensiunii). 190
£
tică: Toţi IECA se absorb suficient (însă incomplet) după E
Mortalitatea cumulat înpiă

Deoarece prezența alimentelor poate reduce Place
tei
ș ia trebuie administraţi pe stomacul gol. Cu excepţia
captopriiului ICAP-toe-prili, IECA sunt precursori şi necesită activare prin
] enzime hepatice. Eliminarea renală a formei active Enalaari
=
ar îisai ramiprii [RA-mi-pril] şi fosinoprii, pot fi
adiministraţi numai o dată pe zi,
Timp (luni)
4, Efecte adverse: Acestea includ hipotensiune posturală, insuficiență
ală, hiperkaliemie, angioedern şi tuse seacă persistentă, D| i) n cauza
ului de hipotensiune simptomatică, la pacienții trataţi cu IECA se Figura 16,6
-omandă monitorizare atentă, IECA nu ar trebui administraţi la feneila Efectul enalaprilului a:
însărcinate, deoarece aceşti agenţi sunt toxici pentru făt. mortalității paci enților cu insufici
Ă cardiacă congest
B. Blocante ale receptorilor pentru angiotensină
Blocantele receptorilor pentru angiotensină (BRA) sunt compuși nonpeptidici

activi după administrare orală, care antagonizează competitiv cu potenţă
foarte mare receptorii de tip 1 pentru angiotensină. Medicamentul
reprezenialiv al acestei clase este losartan lloe-SAR-tan]. BRA au avantajul
blocării mai complete a acţiunilor angiotensinei, deoarece IECA inhibă
numai una din enzimele responsabile pentru producția de angiotensină |.
În plus, BRA nu modifică nivelul de bradikinină. Deşi BRA au acțiuni similare
cii cele ale IECA, aceste două clase terapeutice nu sunt identice. Cu toata
stea, BRA reprezintă un înlocuitor al IECA ia pacienţii care nu pot tolera
este medicamente,
3. Acţiuni la nivelul sisternului cardiovascular: Toate BRA sunt aprobate

pentru tratamentul hipertensiunii, pe baza eficacității lor clinice în ceea
ce priveşte scăderea presiunii sanguine şi reducerea morbidității şi
mortalităţii asociate cu hipertensiunea. După cum s-a menționat mai sus,
BRA sunt utilizate În !C ca substituente ale IECA la pacienţii care dezvoltă
tuse severă sau angioedern.
4. Farmacocinetică: Toate BRA sunt active după administrare orală şi se

administrează numai o dată pe zi. Losartanul, primul agent aprobat
din această ciasă, diferă de celelalte medicamente prin faptul că este
metabolizat extensiv în cursul primului pasaj hepatic, inclusiv cu
conversie la forma activă. Celelalte medicamente au metaboliți inactivi.
Metaboliţii şi compușii nativi sunt eliminaţi în urină şi în scaun. Proporția
variază în funcţie. de medicament. Tai aceşti agenţi se leagă în mare
măsură de proteinele plasmatice (>90%), iar cu excepția candesartan
lkan-des-AR-tan], toate au volume de distribuție mari.
3. Efecte adverse: Profilul de efecte adverse al BRA este similar cu cal al

IECA. Totuşi, BRA nu cauzează tuse. La fel ca IECA, BRA sunt contraindicate
la ferneile însărcinate,
IV. B-BLOCANTE
Deşi administrareade medicamente cu activitate inotrop negativă la un pacient
cu IC poate părea lipsită de sens, numeroase studii clinice au demonstrat în
mod clar ameliorarea funcţiei sistolice şi inversarea remodelării cardiace la
200 16. Insu ența cardiacă
pacienţii trataţi cu 6-blocante. Aceste beneficii apar în ciuda

( a simptomatologiei la începutul tratamentului. Beneficiile |
Metoprololui reduce PI: | za X ez, o
mortalitatea la pacienţii |. atribuite parțial capacității acestora de a preveni modificările ce apar din
bd
să
activării cronice a sistemului nervos simpatic, exemple ale efectelor lor $
Martalitate cumulativă, procentaj

cu insuficienţă cardiacă,
scăderea frecvenţei cardiace și inhibarea eliberării de renină. În plus, R-biocantele
să
ii
previn efectele negative directe ale norepinefrinei la nivelul brelar musculare
eee 7 cardiace, reducând astfel remodelarea, hipertrofia și moartea celulară. Pentru
tratamentul pacienţilor cu IC au fost aprobate două B-blocante: carvediloi |KAR-
Dă
%
ve-dil-o!] şi metoproiol Ime-TOE-proe-lol] (acesta din urmă având durată lungă
de acţiune). Carvedilolul este un antagonist neselectiv al receptorilor adreriergici
ta
8 şi totodată blochează receptorii adrenergici a, în tirnp ce metoprololul este un

antagonist selectiv al receptorilor fn, INotă: Farmacologia B-blocantelor este
descrisă detaliat în Capitolul 7.] Administrarea de B-blocante este recomandată
%
Pi ga 18 la toți pacienţii cu afecţiuni, cardiace, cu excepţia celor asimptomatici aflați la

Urmărire (luni) risc înalt, precum şi a pacienţilor cu IC acută. Carvediloiui şi metoprololul reduc
morbiditatea şi mortalitatea asociate cu IC. Tratamentul ar trebui început cu doze
Figura 16.7 | mici, care se cresc ulterior progresiv în funicţie de toleranța pacientilor până la
Mortalitatea curulativă la pacienţi atingerea dozelor eficace. Este evident că persoanele hipertensive obțin beneficii
cu insuficienţă cardiacă trataţi suplimentare în urma administrării de B-blocanite. Figura 16.7 ilustrează efectul
cu placebo sau metoproloi. benefic al tratamentului cu metoprolol la pacienţi cu iC.
V, DIURETICE
Diureticele ameliorează congestia pulmonară şi edemelie periferice. Aceşii agenţi
sunt utili şi pentru reducerea simptomelor cauzate de supraîncărcarea de volum
(ex. ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă). Diureticele reduc volumul! plasmatic
şi ca urmare scad întoarcerea venoasă (presarcina). Aceasta scade travaliu! cardiac
şi necesarul de oxigen. Totodată, diureticele scad postsarcina prin reducerea
volumului plasmatic, micşorând astfel presiunea sanguină. Diureticele iiazidice
au acţiune relativ blândă și devin ineficace când clearance-ul ia creatinină scade
sub 50 mt/min. Diureticele de ansă sunt folosite la pacienţi care necesită diureză
intensivă şi la cei cu insuficienţă renală. Diureticele de ansă sunt diureticele folosite
cel mai frecvent la pacienţii cu IC. [Notă: Supradozarea diureticelor de ansă poate
conduce la hipovolemie marcată.)
Vi. VASODILATATOARE CU ACȚIUNE DIRECTĂ

Dilataţia venelor determină scăderea presarcinii prin creşterea capaciianţei
venoase. Agenţii care dilată arterele scad rezistenţa arteriolară sistemică și reduc
postsarcina. Nitrații sunt medicamente dilatatoare venoase folosite frecvent la
pacienţii cu IC congestivă. Dacă un pacient nu tolerează IECĂ sau f-blocantele,
sau dacă este necesar și un răspuns vasodilatator suplimentar, poate fi folosită
o combinaţie de hidralazină [hye-DRAL-a-zeen)] și izosorbid dinitrat leye-soe-SOR-
bide-dye-NYE-trate]. O astfel de combinaţie este deosebit de eficace la pacienţii
de rasă neagră cu IC. Hidralazina scade postsarcina, iar nitrații reduc presarcina.
(Notă: Blocantele canalelor de calciu trebuie evitate la pacienţii cu IC.]
VII. MEDICAMENTE INOTROPE

Agenţii inotrop pozitivi cresc contractilitatea miocardului și măresc astfel debitul
cardiac. Deşi aceste medicamente acţionează prin mecanisme diferite, de fiecare
dată acţiunea inotropă este consecința creşterii concentraţiei citoplasmatice a
calciului, care conduce la mărirea contractilităţii mușchiului cardiac.
A. Glicozide digitalice
Glicozidele cardiace sunt numite frecvent digitale sau glicozide digitalice,

deoarece majoritatea sunt obținute din planta numită digitală (Digitalis
nente inotrope
ÎL meă
IE)
2 sau Digitaiis purpurea, denumire populară - degetariță sau
mp). Reprezintă un grup de compuşi similari din punct de
chimic, care pot creşte contractilitatea miocardului, fiind astfel larg utilizaţi
în tratamentul IC, La fel ca medicamentele antiaritmice descrise în Capitolul
ALE infiuențează fluxul ionilor de Na şi de Ca? la nivelul
ielor miocardice, crescând astfel contractilitatea miocardului atrial şi
tricular (acţiune inotrop pozitivă). În cazul glicozidelor digitalice există
5 o
eriță mică între dozele eficace terapeutic şi dozele toxice sau chiar fatal
urmare, aceste medicamente au indice terapeuțic mic. Agentul folosit cel
frecvent este digoxina [di-JOX-iril,
1, Mecanism de actiune:
Ei
a. Reglarea concentraţiei citosolice de calciu: Pentru ca mușchiul

cardiac să se relaxeze, concentraţia calciului citosolic liber la finalul
contracției trebuie să scadă. Pompa Na*/Ca2* (proteină integrală de
membrană care asigur transportul celor două specii de ioni în sens
Opus, numită și antiport) deţine un rol important în acest proces, prin
pomparea Ca? în afara miocitului la schimb cu Nat (Figura 16.8).
Pentru ambele specii ionice, gradientul de concentraţie reprezintă
un factor determinant major a! direcţiei de deplasare. Inhibând
capacitatea miocitelor de a pompa activ Na” în spaţiul extracelular,
glicozidele cardiace reduc gradientul de conceritraţie al Na, şi implicit
capacitatea pompei Na'/Ca?* de a scoate calciul din celule. În plus,
excesul de Na” din spațiul intracelular este scos din celulă la schimb
cu Ca?* extracelular de către pompa Na*/Ca2+, ceea ce creşte nivelul
intracelular de Ca”. Deoarece în celule este reținută o cantitate mai
mare de Ca”, apare o creştere de mică amplitudine (dar importantă
din punct de vedere fiziologic) a concentraţiei de Ca? liber care este
disponibil la începutul următorului ciclu de contracție a mușchiului
cardiac, ceea ce conduce la mărirea contractilităţii. Deoarece ATP-aza
Na*/K* schimbă 2 ioni de Na” pentru 1 ion de K+, aceasta restabileşte
concentrațiile ionice şi potentialul membranar de repaus. Când ATP-
aza Na*/K* este puternic inhibată de digoxină (şi pe termen lung)
potențialu! membranar de repaus creşte (de la -90 my până la -79
m), ceea ce face membrana mai excitabilă şi amplifică astfel riscul de
aritmii (toxicitate),
Pompa
p Nat Ca i A | 2 Digoxina inhibă
schimbul Na” /K*
realizat da ATP-aza
Na Mt,
oncentraţia Na* intracelular creşte,

ar gradientul transmembranar
d ntrație scade.
Creșterea concentraţiei de Na” scade forța care stă

la baza acţiunii pompei Na”/Ca?*, astfel încât scada
Miofibrite ş eliminarea de Ca2* în spaţiul extracelular,
Figura 16.8
Mecanismul de acţiune al digoxinei. ATP-ază = adenozin-trifosfatază.
- 16, insuficiența cardiacă
b. Creşterea contractilităţii miocardului: Administ ozide

digitalice creşte forţa contracției cardiace, jar de
apropie de valoarea normală (Figura 16.9). Creşterea contr
miocardice conduce la scăderea volumului telegiastolic, mârind a
eficienţa contracţiei (creşte fracţia de ejecţie). Ameliorarea consecutivă
a circulației determină reducerea activităţii simpatice, ceea ce duce
la scăderea razistenței periferice. Împreună, aceste efecte produc
scăderea frecvenţei cardiace. Tonusul vagal creşte de asemenea, astfel
încât frecvenţa cardiacă scade şi necesarul de oxigen al miocardului
se dirinuează. Digoxina încetinește viteza de conducere prin nodulul
AV, ceea ce explică utilizarea ei la pacienţii cu fibrilaţie atrială. [Alotă;
La pacienţii cu cord normal, efectul inotrop pozitiv al glicozidelor
digitalice este contracarat de reflexele autonome compensatorii]
2. indicaţii terapeutice: Terapia cu digoxină este indicată la pacienţi cu

disfuricţie sistolică ventriculară stângă severă, după iniţierea tratamentului
cu IECA şi diuretice, Digoxina nu este indicată la pacienţi cu IC diastolică
sau IC dreaptă. Indicaţia principală a digoxinei este IC cu fibrilație atrială.
Dobutamina ldoe-BYOO-ta-meen], un ali agent inotrop pozitiv, poate fi
administrată intravenos ia pacienţii spitalizaţi, darîn prezent nu există alți
agenţi inotropi eficace cu administrare orală în afara digoxinei. Pacienţii
ORD NORMAL TRATAMENT CU DIGOXINĂ

8? În anumite limite, când muschiul 9 Administrarea de digoxină deplasează
cardiac este destins, forța lui de contracție curba funcțională ventriculară către
creşte, ceea ce conduce la mărirea valorile normale.
debitului cardiac. 9 Creşterea contractilităţii (de la( |
4 Însă dacă distensia ventriculară duce la mărirea debitului cardiac.
este excesivă, forța contracției e A , zi atat
ventriculare scade, Atenuarea reflexelor simpatice şi diminuarea
tonusului vascular determină scăderea
% Punctul ÎI corespunde funcţionării ii telediastolice ventriculare
normalea cordului sănătos,
Hormal
Dabik cardiac
it vatată cu digoxină
Simptome ale debitului |

cardiac inadecvat i
(ax. oboseală) |
INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ COMPENSAȚĂ

DECOMPENSATĂ
telediastolică ventriculară crește
? Reducere i ițială a contractilității a (3) în încercarea de menţinere
(de ia [i] la Î) din cauza IC, a debitului cardiac la valori adecvate,
% Apar simptome ale debitului $ Presiunea telediastolică ventriculară
cardiac scăzut — ex, dispnee şi edeme. crescută produca simptome de congestie
- ex. dispnee
Figura 16.9
Curbele funcţiei ventriculare corespunzătoare cordului normal, insuficienţei cardiace (IC) şi IC tratate cu digoxină.
arnente inatrope
_uşoară până la moderată răspund frecvent la tratamentul eu

diuretice, astfel încât nu necesită şi administrare de digoxină. imesină
Digitouină
3, Farmacocinetică: Toate glicozidele digitalice au aceleaşi acțiuni
farmacologice, însă între ele există diferenţe de potanţă şi farmacocinetică
(Figura 10.10). Digoxina este singura glicozidă digitalică disponibilă
Atasara
în Statele Unite. Digoxina are potenţă foarte mare, indice terapeutic ia
mic şi timp de înjumătățire lung (aproximativ 36 ore). Este eliminată porta sua
predominant nemodificată pe cale renală, ceea ce face necesară ajustarea 39

dozei în funcţie de clearance-ul la creatinină. Digoxina are volum de Procantai
tribuţie mare, deoarece se acurnulează în țesutul rnuscular. Stabilirea
=i de digoxină se face ţinând cont de masa corporală slabă (fără
Dabut ai
grăsirne), Când este necesară digitalizarea rapidă se administrează doza acitunii
je încărcare. Digitoxina [Dij-i-tox-in] are timp de înjumătățire mult mai
şi este metabolizată extensiv la nivel hepatic înainte de a fi excretată
în scaun, astfel încât la pacienții cu disfuncţie hepatică este necesară
t motiv există dificultăți de stabilire a dozei
adecvate, fapt care a condus la înlocuirea acestui agent cu digoxină.
Timp de
Fiecte adverse: Toxicitatea indusă de digoxină este unul din cele mai îniusna-
în
frecvent. întâlnite efecte adverse medicamentoase. Efectele secundare tățira
pot fi în general controlate prin întreruperea tratamentului cu glicozide

cardiace, dozarea potasiului seric (valorile scăzute ale K+ cresc riscul de
cardiotoxicitate) şi, dacă este indicat, administrarea suplimentară de potasiu,
În general, scăderea nivelului seric al potasiului creşte riscul de toxicitate a
Figura 16.10
digoxinei. La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţia digoxinei trebuie
Comparaţie între proprietăţile
monitorizată îndeaproape, iar uneori poate fi necesară ajustarea dozei, digoxinei şi digitoxinei,
Toxicitatea severă, care se manifestă prin tahicardie ventriculară, poate
impune administrarea de medicamente antiaritmice şi folosirea anticorpilor
impotriva digoxinei (digoxin immune Fab), care se leagă la moleculele de
medicament şi je inactivează. Efectele adverse includ:
a. Efecte cardiace: Cel mai frecvent efect secundar cardiac esta aritraia,
caracterizată prin încetinirea conducerii AV asociată cu aritmii atriale,
Tratamentul 7A PN PI PND SEI
Factorul principal care predispune la acest tip de efecte este reducerea i i 7 Amiodaronă
concomitent poate Eritromicină
nivelului intracelular de potasiu. conduce la cresterea. / Chinidină
concentrației Tetraciclină
b. Efecte gastrointestinale: Cele mai frecvent întâlnite efecte adverse de dlaeaină _Verapamil
sunt anorexie, greață şi vomă, |]
ui iz
Pt
€. Efecte la nivelul sistemului nervos central: Acestea includ cefalee,
oboseală, confuzie, vedere neclară, rnodificarea percepției culorilor şi
Potenţial crescut |
percepţia de halouri în jurul obiectelor întunecate,
de cardiotoxicitate |
Factori care predispun la toxicitate a digoxinei:
D
i =
a. Tulburări electrolitice: Hlipokaliemia creşte riscul de aritmii severe.
Reducerea nivelului seric al potasiului este întâlnită mai frecvent la NE.
| Pier
|
pacienţi trataţi cu diuretice tiazidice sau de ansă, astfel încât poate Scăderea / Corticosteroizi
tanceritrației 4 Diuretice tiazidi
fi în general prevenită prin folosirea diureticelor care economisesc sarigiuine Diuretice de
potasiu sau prin administrare suplimentară de clorură de potasiu. a potasiul
Hipercalcemia şi hipomagneziemia predispun de asemenea la
toxicitate a digoxinei,
Figura 15.11
b. Medicamente: Chinidina, verapamilul şi amiodarona (pentru a numi
Medicamente care interacționează
doar câteva) pot cauza intoxicație cu digoxină atât prin deplasarea cu digoxina.
digoxinei de la locurile de atașare la proteine în țesuturi, cât şi prin
competiție cu digoxina pentru excreţie renală. Ca urmare, concentrația
plasmatică a digoxinei poate creşte cu 70-100%, ceea ce impune
i 18
204
reducerea dozelor administrate. li

de potasiu, corticosteroizi si diverse
asemenea creşte toxicitatea digoxinei (Figura 16.1
hipoxia, insuficiența renală şi miocardita sur
predispozanţi pentru toxicitatea digoxinei,
B. Agonişti B-adrenergici
Stimularea B-adrenergică g ameliorează performanţa cardi
inotrop pozitive și vasodilataţie, În afara digoxinei, cel rai folosit ac
pozitiv este dobutamina. Dobutamina creşte nivelul intracelular d
monofosfat ciclic (AMPo), ceea ce determină activarea protein-kinazei A.
na din țintele cel rotein-kinază
este reprezentată de canalele lente de ca
pătrunderea ionilor de Ca?* în celulele riocardice este amplil
creşterea forței de contr ( ,
'uzie intravenoasă şi este utilizată în principal pe
a pacienţi spitaiizaţi
€, inhibitori de fosfodiesterază
inamrinona [in-ANI-rih-nohni (numită în trecut amrinonă) şi milrinona AIL-rih-
nohn] sunt inhibitori de fosfodiesterază care cresc concentraţia intracelulară
a AMPc (vezi Figura 16.12), Acest efect conduce la creşterea nivelului
intracelular de Ca?2*, deci a contractilităţii cardiace (după cum s-a discutat mai
sus în cazul agoniştilor B-adrenergici). Tratamentul pe termen lung, atât cu
inamrinonă cât și cu milrinonă se asociază cu creşterea substanțială a riscului
de deces, însă administrarea intravenoasă pe termen scurt de milrinonă nu
conduce la creşterea mortalităţii, iar când acest agent se foloseşte la pacienți
cu IC refractară poate fi obținută ameliorarea simptomelor,
Fosforilarea canalului de calciu Ataşarea unui agonist R-adrenergic,

creşte influxul celular de calciu, cum ar îi dopamină sau dobutamină,
ceea ce determină mărirea forței activează adenilat-ciclaza,
care produce AMPc.
Canal lent de Ca?" cu de contracție a miocardului,
poartă reglată de voltaj
Cat Heceotor
f-adrenergic
Protain-kinază
facthua)
“Fasiorilarea i
Ii creste infusul Protein-kinază
A celular da Ca” inactivă)
, - PRI inhibitori de
AMPr activează protein-kinaza, fistodiastarază
care la rândul ei fosforilează (ex, milinanăi
Miofbriie un canal de calciu.
NL
Cresterea fortei
de cnntrazție inhibitori de fosfodiesterază previn
hidroliza AMPc, prelungind asifal acţiunea
protain-kinazei,
Figura 16,12
Locurile unde acţionează agoniştii f-adrenergici la nivelul miocardului,
AMP = adenozin monofosfat; ATP = adenozin trifosfat; AMPc = adenozin ronofosfat ciclic; P = fosfat,
medicamente 205
FR)
[49]
[si
Li)
3.EI
3
pi
ii
3
STADIUL 8 STADIUL C |
Pacient Pacienţii i
| asimptomatie | Simplomatici |
| zu boală în trecut sau
cardiacă în prezent, cu
boață cardiacă
N Tratamentul! hipertensiunii, diabetului, dislipidemiai; IECA (sau BRA la amumi i ş
E
trolul factorilor de risc, educarea pacientului
FI
rapeutice pentru diferite stadii ale insuficientei cardiace, ECA = enzima de conversie a
te ale receptorilor pentrui argi iotensin adiui D (simptome refractare care neca
nu aste ilustrat.
VIII. ANTAGONIŞTI Al RECEPTORILOR PENTRU

AI. DOSTERON
Pacienţii cu disfuncile cardiacă avansată au nivel crescut al aldosteronului din | ia

cauza stimulării produse de angiotensina il şi reducerii epurării hepatice a acestui Comparativ Lacu oricare e di din celelaltecareIL trei
grupuri terapeutice, pacienţii au primit
hormon. Spironolactona (spy-ro-no-LAC-tone] este un antagonist direct al terapie triplă au avut cea mai mică proba-
aldosteronului, care previne retenţia salină, hipertrofia miocardică şi hipokaliemia | bilitate de agravarea insuficienţ
a pai
Tratamentul cu spironolactonă ar trebui rezervat pentru cazurile cele > mai i avansate
Dâzed + dare
de IL. Deoarece spironolactona determină retenţie de K+, pacienţii nu ar trebui
ţia care iC(il se agraveaz

să primească suplimente cu potasiu. Efectele adverse includ culburăr gastrice
(gastrită, ulcer peptic), efecte la nivelul sistemului nervos central (letargie, confuzie)
şi tulburări endocrine (ginecomastie, scăderea libidoului, menstruaţii neregulate).
Eplerenona este un antagonist competitiv a! aldosteranului la nivelul receptorilor
pentru hormoni mineralocorticoizi. Dași la nivelul receptorilor pentru aldosteron
a
î
are actiuni similare cu ale spironoiactonei, eplerenona se asociază cu o incidenţă mai
mică a efectelor secundare endocrine datorită afinităţii reduse peritru receptorii = 48. Co uatia
de glucocorticoizi, androgeni şi progesteron, Eplerenona reduce mortalitatea la 2 |
pacienții cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă şi IC după infarct miocardic acu, > 10 |
e
IX. ORDINEA DE UTILIZARE A DIFERITELOR CLASE DE = d
MEDICAMENTE E o 0 60 0 120
Experţi au clasificatIC în patru stadii, de la cel mai puțin sever până la cel rnai sever, Ă Fie după initierea terapial !
J
în Figura 16.13 este prezentată o strategie terapeutică bazată pe această clasificareșși
care foloseşte medicarneritele descriseîn acest capitol, Trebuie reținut că pe măsură Figura 16.14
ce boala progresează aste iniţiată politerapia. La pacienţi cu IC manifestă, diureticela Folosirea terapiei polimedicamentoase
de ansă sunt adeseori prirnele medicamente folosite pentru ameliorarea semnelor pentru tratamentul i insuficienței
sau simptomelor supraîncărcării de volum (ex, dispnee, ederne periferice). IECA sau ce. ECA
PRL ei ai: o - i . Si N
BRA (dacă IECA nu sunt bine tolerate) se adaugă după optimizarea terapiei diuretice, a angiotensinei,= enzimă de conversie
Dozale se cresc progresiv până la atingerea valorilor maxime tolerate și/sau realizarea
debitului cardiac optim. Administrarea de B-blocante este iinițiată după ce pacientul
devina stabil sub tratament cu IECA, sşi de data aceasta se începe cu doze mi „care
ulterior se cresc până la valori optime. Digoxina este in niţ iată la pacienţii care continuă
să prezinte simptome de IC în ciuda tratamentului polimedicamenitos. De exemplu,
|
Figura 16.14 arată că tratamentul cu digoxină asociată cu un diuretic și un tECA la
pacienți cu IC este superior tratamentului doar cu diuretice sau cu un diuretic asociat
| he cu digoxină, fie cu un IECA.

18. insuficiențai cardiacă ă
a tdi
Întrebări recapit
16.1 Digoxina are un efect profund asupra concentrațiilor

intracelulare de Nat, K* şi Ca?+. Aceste efecte suni Răspuns:corect = B.Didoxina se leagă la ATP-aza
ial
cauzate de efectul inhibitor ai digoxinei asupra: Nat si o blocheaza, Aceasta conduce la creșterea
concentratiei intracelular a sodiului. Scăderea
„ Ca2-ATP-azei din reticulul sarcoplasmic gradientului peritru ionii. de sogiu determină
DOP >
. ATP-azei Na”/K* din membrana miocitelor.
Sa
dirăinuarea cantității de Ca” care este eliminată din.
„ Fosfodiesterazei cardiace, celulă sub acțiunea pompei Na”'/Ca”*. Digoxina nu
„ Receptorilor Ș, cardiaci. se leagă la Ca?*-AlP-ază, Nu are efect direct asupra
„. Eliberării de renină din celulele fosfordiesterazai, receptorilor, sau eliberării de
n
juxtagiomerulare. renină.
16.2 Creşierea compensatorie a frecvenţei cardiace Răspuns eprect= E. Metoprolol, un antaganist selectiv
şi eliberării de renină, care apare în insuficiența al receptori! ar Bi, previne creșterea frecvențal cardiaca
cardiacă, poate fi atenuată de care din următoarele şi a eliberării de renină cate rezultă în urma stimulării
medicamente? simpatice ce apare pentru a compensa scăderea
A. Milrinonă, debitului cardiac ienţii cu insuficientă cardiacă.
Enalapril aste un IECA care creste eliberarea de renina.
8. Digoxină.
C. Dobutarmină. Dobutamina ntractilitatea cardiacă, dar nu
scade frecventa cardi inu interferă cu eliberarea
D. Enalapril.
E. Metoprolol. de renină. Digoxina scade frecventa cardiaca datorită
efectelor sale vagornimetica, dar nu reduce eliberarea
de tenină,
16.3 Un bărbat în vârstă de 58 ani este internat în spital

cu insuficiență cardiacă acută şi edem pulmonar. Răspuns corect = G. Furosemidul are capacitatea
Care din următoarele medicamente ar avea utilitate de a dilata vasele în contextul insuficienţei cardiace.
maximă pentru tratamentul edemului pulmonar? acute. Totodată, el mobilizează fuidul acumulat la
nivelul edemelor şi stire ă eția acestuia,
A. Digoxină, Dobutamina.crește contracții nătea cargiacă, dat
8. Dobutamină. nu ameliorează semnificativ edernul pulmonar,
C. Furosemid. Digoxina acționează prea lent şi nu are efecte
D. Minoxiail. vasodilatatoare. Minoxidii scade presiunea arterială
E. Spironolactonă. şi produce tahicardie teflexa. Spironoiactonă nu
ameliorează edemul pulmonar acut.
164 Un bărbat în vârstă de 46 ani este internat la

departamentul de urgenţă. Acesta a luat mai mult Răspuns corect =" A. La acest pacient cu intoxicație
de 90 tablete de digoxină (0,25 mg fiecare) cu severă, reducerea conceritratiei plasmatice de
aproximativ 3 ore înainte de internare. Pulsul este digaxină este esențială si poate | realizată prin
50-60 bătăi pe minut, iar electrocardiograma arată administrare de anticorpi anti-digaxină. Concentia
bloc atrioventricular de gradul! trei. Nivelul seric de potasiului, daca este scăzută, poate fi mărită.
K+ este normal, Care din următoarele reprezintă Antaritmizele sunt utile dacă este necesar, însă Du
terapia cea mai importantă care trebuie inițiată la în acest caz. Armiodatona ar accentua intoxicația
acest pacient? cu-digoxină, atât prin deplasarea digoxinei de la
nivelul proteinelor tisulare unde este atașată, cât Și.
A. Digoxin immune Fab.
pri competiție cu-digoxina pentru excreție renală.
B. Săruri de potasiu
Yerabamilul ar creşte frecventa cardiaca.
C. Lidocaină
D. Veraparmil.
E, Amiodaronă.
d, care se contractă numai când este
Bisppiamuida LA
stimulată, inima conține celule specializate care prezintă automatism, Aceasta
Flecăiniaă PI.
inseamnă că ele pot genera în mod ritmic potenţiale de acțiune în absenţa
Lidozuina AB
unor stimuli externi. Aceste celule „pacemaker” diferă de celalalte celule
Mesilețina (18).
miocardice prin faptul că se depolarizează spontan lent în cursul diastolei
Procainamidă (LA)
(faza 4) datorită unui influx ionic de sodiu și calciu, Această depolarizare se
Propafenonă [IC]
realizează cel mai rapid în nodului sinoatria! (SA, locul normal de inițiere a
Chinidină HA)
potențialului de acţiune), iar viteza ei scade de-a lungul căilor fiziologice de
conducere a impulsurilor (nodului atrioventricular, fasciculul His şi rețeaua
Purkinje). Disfuncţia mecanismului de generare sau conducere a impulsurilor,
produsă în orice regiune a cordului, poate cauza o tulburare a ritmului
cardiac, În Figura 17.1 sunt trecute în revistă medicamentele folosite pentru
tratamentul aritmiilor cardiace.
li. TRECERE ÎN REVISTĂ A ARITMIILOR

Din punct de vedere conceptuai, aritmille sunt simple. Disfuncţiile care apar
cauzează anomalii ale formării şi conducerii impulsurilor la nivelul miocardului.
Însă în practică ariimiile se prezintă sub forma unui grup complex de afecțiuni
care produc o mare varietate de simptome, De exemplu, din cauza aritmiilor
cardiace inima poate bate prea lent (bradicardie) sau prea rapid (tahicardie), ori
regulat (tahicardie sinusală sau bradicardie sinusală) sau neregulat (fibrilația
âtrială). Ca/tatea cardiacă la nivelul căreia are originea aritmia este cea care
determină numele aritmiei respective. Astfel, tahicardia atrială indică o aritmie
rapidă cu originea la nivelul atriilor. Aritmiile pot fi declanșate și de impulsuri
cu originea în alte regiuni decât nodulul SA, sau pot fi cauzate de impuisuri
care circulă prin căi de conducere accesorii şi produc astfel depolarizări
anormale (reintrare AY, sindrom Wolff-Parkinson-White). Pentru a înţelegea
Figura 17.1
acest grup vast de afecţiuni este utilă organizarea aritmillor pe grupuri, în Medicamente antiaritmice.
funcţie de originea anatornică a anomaliilor. atrii, nodul AV sau ventriculi. În
Figura 17.2 sunt prezentate aritmii relativ frecvente care au otiginea la nivelul
atriilor, joncţiunii AV, sau ventriculilor. Deși aici nu este ilustrat, fiecare dintra
“este anomaiii poate fi subclasificată în subgrupuri pe baza modificărilor
electrocardiografice (ECG)
A. Cauze de aritmii
Majoritatea aritmillor apar fie din cauza unor anomalii ale generării
impulsurilor (automatism anormal), fe din cauza unor defecte ale
conducerii acestor impulsuri.
208 17, Antiaritrnica
| Beta-bhiocantele se folosesc pentr

Această aritmie frecventă implică prezenta a ! vratamentul fibrilaţiei atriale deoarece scad
multiple focare ectopice la nivai atrial, care | frecvența cardiacă şi favorizează coiwersia
determină circulația haotică a impulsurilor ! fa ritm sinusal, Terapia anticoagulantă cu
prin pereţii atriali, Răspunsul ventricular ' doze mici pe termen lung reduce riscul de
' este rapid [100-150 bătăi pa minut) şi | accident vascular cerebral asociat cu
| neregulat, Debitul cardiac este scăzut, iar
! Abrilatia atrială.
| intoleranţa îa efort este frecventă,
Tip MEDICAMENTE ANTIARITMICE

DE ARITMIE CLASA! CLASAII - CLASAJII “- CLASAWV
ARITMAN |
ATRIALE
FLA PTER
ATRIAL,
FIBRLL AȚIE | Chinidină | Diltiazem i

ATRIALĂ ;
Dofetilid
Prapranololui,
verapamilul
TAHICARDII | şi digoxina
SUPRAVENTRICULARE | pe încetinesc
conducerea
PR De EA prin nodului
] REINTRARE | Digoxină | AV.
A NODALĂ Da d
TAHCARDIE
SUPRAVENTRICULARĂ Verapamil |
ACUT,
TRI ARDĂI
VENTRICULARE
TAHIC.ARENE
VENTRICULARĂ ACUTĂ
FIBRILAȚIE
i VERITRICIJLARĂ
| (care nu.răss
defibrilare
Hi
i
|
| Această aritmie este a cauză frecventă-de deces la pacienti care au suferit Medicamente folosite
frecvent
! un înfarci miocardic, Debitul cardiac scade, iar tahicardia poate degenera 13 A -
CU aiternati
în fibrilație ventriculară, Ca urmare, tahicardia ventriculară trebuie tratată medicament
prompt,
Figura 17.2
indicaţii terapeutice pentru aritmii întâlnite frecvente, AY = atrioventricular,
anormal: Rata de depola re în cursul Faz
velui nodulului
r Să, care din acest motiv genere mpulsuri
i mare dec at alte celule pen maker i cardiace. Ca urrn are,
"ul anormal poate

rea şi în pre zenţa unor
u leziuni ale celulelor miocardice (ex. cauzate de
poxie sau de modificări
ale concentrației iei d de potasiu u). Aceste celule pot
mar mai Sevren Ca

SA. La
Pa
şi concentraţia ioni!ilordek:./ Aceastaa reduc e panta de polari izăriiidin cur sui
a
Fazei 4 (diastolice) și/sau deplas ează pragul de activare a impulsurile
ătre un potenţia! mai puţin nega iv. Medicamentele antiaritmice scad
frecvenţa de generare a impulsurilor, Acest efect este mai pronu ințat în
elulele pacemaker ectopice decâtii celulele normale,
3, Anomalii ale conducerii impulsurilor: impulsurile provenite de la

i de automatism superiori sunt în mod normal conduse prin
irmpuls
căi specializate care se bifurcă progresiv şi ajung să activeze întreaga
nara
prafaţă ventriculară (Figura 17.3). Un fenomen numit reintrare poate
_
apărea dacă un bloc unidirecţional cauzat de o leziune miocardică sau de
a perioadă refractară prelungită conduce la apariţia unei căi de conducere
anormale. Reintrarea este cea mai frecventă cauză a aritmiilor şi poata
apărea la orice nivel al sistemului de conducere cardiac. De exemplu, să
luăm în considerare o singură fibră Purkinje cu două căi de conducere a
impulsurilor către me Iventricular. În mod norrnal, impulsurile circulă
prin ambele ramuri ale căii de conducere, Însă dacă o leziune miocardică
| Pesta
produce un bloc uni direcţi ional, impul isul este condus doar pe una din
vetrei ae
aceste căi (notață aici Calea 1, vezi Figura 17.3), Dacă blocarea Căii 2 esta
doar În sens anterograd, impulsul poate circula retrograd prin Calea2 şi
astfel poate reajunge (reintra) la punctul de bifurcare. Acest scurtcircuit
produce restimularea muşchiului ventricular, cauzând o contracție
prematură sau declanşând o aritmie ventriculară susținută.
4. Efectele medicamentelor asupra anomaliilor de conducere: Agenţii impuls placat

unidirecţional
antiaritmici previn reintrarea prin încetinirea conducerii (medicamente
din Clasa |) şi/sau prin creşterea duratei perioadei refractare
(medicamente din Clasa II), convertind astfel un bloc unidirecționa!îi
bloc bidirecțional. '
8. Medicamente antiaritmice
impuisul circulă
După cum a fost menţionat mai sus, medicamentele antiaritmice pot direcție retrogradă
modifica generarea'şi conducerea impulsurilor.În prezent sunt disponibile şi reintră pe calea de
conducere, cauzând
peste 10 astfel de medicamente, care au utilitate Dotenţială în tratamentul ' a contracție cardiacă
aritmiilor. Însă doar câtiva din aceşti agenţi oferă beneficii clinice în suplimentară sat
| neregulată,
tratamentul unor tipuri specifice de aritmii. De exemplu, terminarea rapidă
|
a tahicardiei ventriculare Supa admi inistrarea de lidocaină, sau a tahicardiei
Figura 17.3
supraventriculăre după administrarea de adenozină sau veraparnil, Reprezentare schematică
ee exemple în care terapia antiaritmică duce la scăderea morbidi ității.
a fenomenului de reintrare.
rin contrast, se cu inoaşte în prezenti că numeroşi agenți antiaritmici au
210 17. Antiaritmmice
acţiuni proaritmice periculoase (adică poi cauza aritmii). Ef
placebo. [Notă: Pentru tratamentul acestei afecțiuni se foloseşte tot mai des
defibrilațorul-cardiovertor implantabil.]
Il. MEDICAMENTE ANTIARITMICE DIN CLASA |

Medicamentele antiaritmice pot fi clasificate în functie de efectele lor dominante
asupra potenţialului de acţiune (Figura 174). Deşi această clasificare este
convenabilă, ea nu este foarte clară deoarece multe medicamente au acţiuni
ce corespund la mai mult de o singură clasă, sau pot avea metaboliți activi
cu acţiuni corespunzătoare unei alte clase de antiaritmice. Medicamentele
antiaritmice din Clasa | acţionează prin biocarea canalelor de sodiu (Na?) cu
poartă reglată de voltaj prin acelaşi mecanism ca anestezicele jocale. Scăderea
vitezei de pătrundere a sodiului în celulă încetinește rata depolarizării în cursul
Fazei 0. [Notă: La doze terapeutice, aceste medicamente au efecte minime asupra
membranelor celulare complet polarizate aflate în repaus, deoarece au afinitate
mai mare pentru formele activă şi inactivă ale canalelor decât pentru forma de
repaus.] Ca urmare, medicamentele anitiaritmice din Clasa | determină în general
reducerea excitabilităţii şi a vitezei de conducere. Folosirea blocantelor canalelor
de sodiu este în continuă scădere din cauza efectelor lor proaritmice, în special la
pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă și boală cardiacă ischemică.
A. Dependenţa de stare
Medicamentele din Clasa | se leagă mai rapid la canale de sodiu deschise
sau inactivate decât la canale care sunt complet repolarizate după
recuperarea produsă în urma ciclului anterior de depolarizare, Ca urmare,
aceste medicamente realizează o blocadă mai accentuată în țesuturile care
se depolarizează frecvent (ex. în tahicardie, când canalele de sodiu sunt
deschise mai des), Această proprietate este numită dependenţă de stare
(sau dependenţă de utilizare) şi permite acestor medicamente blocarea
celulelor care se descarcă cu o frecvenţă anormal de mare, fără a interfera
însă cu celulele cardiace care se depolarizează normai, cu frecvenţă mai mică,
Conform efectului lor asupra duratei potenţialului de acțiune, medicamentele
din Clasa | au fost subimpărțite în trei grupuri. Agenţii din Clasa IA reduc
rata de creştere a potenţialului de acţiune (încetinind astfel conducerea),
A loc ai i , încetinesc depolarizarea din cursul Fazei O în fibrele

Blocante ale canalelor de Na musculare ventriculare
i 18 alocante ale canalelor de Mat îcurtează durata repolarizării din curul Fazal 3 în Abrele
: riuisculare ventriculare
ie Blocante ale canalelor de Na* O

Încetinesc puternic depolarizarea din cursul Fazei în fibrele
musculare ventriculare
|
LU Biorante ale adrenoceptorilor 8 jnhibă depolarizarea din cursul Pazei 4 în nedutul SA si nodului AV
se Blocante ale canalelor da K* Prelungesc durata repolarizării din cursul Fazei 3 în fibrele
- musculare ventriculare
i. Blocante ale canalelor de Ca? tahibă potențialul de acțiune în codului SĂ şi nodului AV |

|
Figura 17.4
Acţiuni ale medicamentelor antiaritmice. SA = nodul sinoatrial; AV = nodul atrioventricular.
nte antiaritmice din clasa !
5c potențialul de acţiune şi cresc durata perioadei ref

ventriculare. Se caracterizează prin viteză intermediară de asociere
:|
jicamentele din (la
leie de sodiuactive/inacti ese depnlarizarea
acii ve şi printr-o rată intermediară de disociere cursul Fazei 0, În plus, datorită
de la nivelui canalelor în repaus. Prelungirea duratei potențialului de acţiune acțiunii lor specifice Clase îi,
şi creştere ea Peron refractare ef fective veni ulare Sunt eetorminate şi | ateste medicamente prelunges,
durata potențialului de acțiune,
] ului de acțiune
a prin scurtarea re polariizării. pi interacționează
cu canalele de sodiu. Agenţii din Clasa IC scad puternic viteza de
ze a potențialului de acțiune membranar, Ca urmare, ei încetinesc
t conducerea, dar au efect rninirn asupra duratei potenţialului de
= membranar şi asupra perioadei refractare efective ventriculare. Se
ent la canalele de sodiu.
iibiția canaielor de potasiu (activitate specifică Clasai III) creşte durata

potenţialului de acţiune, conducând ia prelungirea intervalului OT pe
ctrocardiogramă, Acest efect se asociază cu mărirea riscului de apariție a
unor tahiaritmii ventriculare potențial fatale (torsada vârfurilor). Prelungirea
intervalului OT este cauzată cel mai frecvent de medicamente, însă poale
m
av ietiologie genetică. Prelungirea ii lului OT nu este doar consecința
medicamentelor antiaritmice din Clasa!li. Medicamente precum cisapridă,
Surenti
grepailoxacină, terfenadină şi astemizol au fost retrase de pe piaţă din cauza K diastolici de
producerii unor aritmii severe sau fatale, Alte medicamente cunoscute Curenti -
gjenerati dej
a prelungi intervalul QT sunt eritromicina, claritromnicina, pentarnidina, potentialul
moxifloxacina, levofloxacina, imipramina, desipramina, de actiune
amitriptilina,
doxepina, tiaridazina, mnesoridazina, haloperidol, risperidona, Ziprasidona şi
quetiapina. Combinarea mai multor medicarnente cara au efecte asupra
intervalului QT (ex. chinidină cu levofioxacină), sau adminsitrarea lor în
asociere cu antifungice azolice (fluconazol şi itraconazol) se face cu prudenţă.
seș ştie că acestea din urmă inhibă metabolismul unor medicamente, a căror
concentrație plasrnatică creşte, intra-
celular
Chinidină
Chinidina |ÎKWIN-i-deen] este medicamentul reprezentativ a! Ciasei IA, Din
cauza activităţii specifice Clasei lil, aceasta poate precipita aritmii de tip
tahicardiei ventriculare polimorte (torsada vârfurilor), care pot degenere îîn
fbrilaţie ventriculară. Din cauza potenţialului toxic al chinidinei, antagoniştii
canalelor de calciu (ex. amiodaronă, verapami) sunt folosiți tot mai frecvent
în locul acestui medicament în practica medicală. Chinidina, procainamida
şi disopiramida blochează
Mecanism de acţiune: Chinidina se leagă la canalele de sodiu deschise canalele de sodiu deschise
sau inactivate. Aceste
sau inactivate şi blochează astfel infiuxul de Na+, încetinind depolarizarea
medicamente au viteză
rapidă din cursul FazeiO (Figura 17.5). Totodată, reduce rata depolarizării intermediară de asociere
spontane din cursul Fazei 4 şi inhibă canalele de K+, Datorită acestor cu canalele de sod
acţiuni, ea încetineşte viteza de conducere şi creşte refractaritatea.
indicaţii terapeutice: Chinidina se foloseste pentru tratamentul unei Figura 17.5

mari varietăţi de aritmii, cum ar fi tahiaritrnii atriale, AV-joncţionaleşi Diagramă schematică a efectelor
ventriculare. Chinidina se utilizează şi pentru menţinerea ritmului sinusal agenţilor din Clasa IA. în, şi i, sunt
după cardioversia electrică a flutterului atrial sau fibri ilaţiei atriale, precum curenţi transmembranari produşi
şi pentru prevenirea episoadelor frecvente de tahicardie ventriculară. de dep! asarea ionilor de Na+
şi respectiv K?,
Farmacocinetică: Sulfatul de chinidină se absoarbe rapid şi aproape
complei după administrare orală. Este metabolizat extensiv la nivel
hepatic sub acţiunea enzimelor citocromului P450, cu formare de
metaboliți activi.
17. Antiarittnice
moră
îă
4, Efecte adverse; |n efect secundar posibil al chinidinei
medicamente antiari i
Chinidina poate cauza bloc SA, bloc AY, sau asistolă, |
toxice, medicamentul poate induce tahicardie ventriculară. A
frecvent greață, vomă şi diaree. Dozele mari de chinidină pot induca
simptome de cinconism (vedere neclară, tinitus, cefalee, dezorientare,
psihoză). Medicamentul are aciiune blocantă a-adrenergică
precum şi efecte da tip atropinic. Chinidina poate creşte concentrația da
echilibru a digoxinei prin deplasarea digoxinei de la locurile de atasarea
din țesuturi (efect minor) şi prin reducerea epurării renale a digoxinei
(efect major).
D. Procainamidă
LE Acţiuni: Acest medicament din Clasa |A, un derivat al anesiezicului local

procaină, are acţiuni similare cu cele ale chinidinei.
2. Farmacocinetică: Procainamida |proe-KANE-a-midel se absoarbe

bine după administrare orală. |Notă: Calea intravenoasă se foloseste
rareori, deoarece dacă medicamentul este perluzat prea rapid apare
hipotensiune] Procainamida are timp de înjumătățire relativ scurt
(numai 2-3 ore). O parte din medicament este acetilată la nivel hepatic
cu formare de N-acetil-procainamidă (NAPA), care are efect neglijabil
asupra polarizării maxime a fibrelor Purkinje, însă prelungeşte durata
potenţialului de acțiune, Astfel, NAPA are proprietăţi şi efecte secundare
specifice medicamentelor din Clasa Ii. NAPA se elimină la nivel renal,
astfel încât la pacienţii cu insuficienţă renală dozele de procainamidă
trebuie ajustate.
Efecte adverse: incidenţa efectelor secundare în cursul tratamentului

cronic cu procainamidă este ridicată, acestea incluzând sindrom
reversibil de tip lupus eritematos (care apare la 25-30% din pacienţi).
Concentraţiile toxice de procainamidă pot cauza asistolă sau pot induce
aritmii ventriculare, Efectele secundare de la nivelul sistemului nervos
central (SNC) includ depresie, halucinaţii şi psihoză. În cazul acestui
medicament intoleranța gastrointestinală este mai puţin frecveniă
decât în cazul chinidinei.
E, Disopiramidă
LE Acţiuni: Acest medicament din Clasa IA exercită acțiuni similare cu cele

ale chinidinei. Disopiramida |dye-soe-PEER-a-mide! are efect inotrop
negativ mai puternic decât cel exercitat de chinidină şi procainamidă,
iar spre deosebire de aceste medicamente disopiramida produce
vasoconstricție periferică. La pacienţii cu disfuncție preexistentă a
ventriculului stâng medicamentul poate produce o scădere importantă a
contractilităţii miocardice, Disopiramida se foloseşte pentru tratarnentul
aritmiilor ventriculare, ca alternativă la procainamidă şi chinidină. La fel
ca procainamida şi chinidina, are de asernenea activitate specifică Clasei
lIB
Farmacacinatică: Aproxirnativ jumătate din cantitatea de medicament

administrată oral este excretată nemodificată în urină. Aproximativ 30%
din medicarnent este convertit la nivel hepatic într-un metabolit mono-
N-deaichilat, care are activitate mai redusă.
Efecte adverse: Disopiramida are efecte de tip anticolinergic (ex.

xerostomie, retenţie urinară, vedere neclară, constipaţie).
itmice din clasa |
ș, Lidota
Medicamentele d
Lidocâii e] este un medicarnent din Clasa IB,. Agenţiţii din Clasa B scurtează repolarizarea
din cursul Fazai 3 și scad
iB sea ă apid de la nivelui canalelor de Na”. Astfel, actiunile
durata potenţialului
> manifestă când celulele cardiace sunt depolarizate de actiune,
Hedicamenteie din Clasa 18 sunt deosebit de utile
i riculare. Lidocaina a fost medicamentul
i: Lidocaina, a anestezic local, sSCUT epolarizarea din cursul

i ; şi reduce durata potenţi ialulu
,
u igura 17,6),
Lidocaina este utilă pentru tratamentul aritmillo

7 în cursul ischemiei miocardice (ex. în timpul unui
ed camentulnnu încetineşte semnificativ conducerea
Lidocaina se administrează in
poi în cursul primului pasaj hepati ic,
enită adminis strarea orală. Medicamentul este dealchilatşi eliminat gi
pe în totali tate | ja nivel hepatic. Ca urmare, la pacienții cu disfuncție
tică, precum şi la cei care iau medicamente care scad fluxul! sanguin j Ciiranti
tic (propranoloi) p oaiefi necesară ajustarea dozalor. Na Ciivănzi lastolui da.
averaţi de
Efecte adverse: Lidocaina are un indice terapeutic relativ mare. Nu Extra potenţialul
=
alectează semnificativ funcţia ventriculului stângşi nu are efect inotrop celula de acțiune
ativ. Manifestările SNC includ somnolenţă, vorbire neclară, parestezii,
ție, confuzie şi convulsii. Pot apăreaşi aritmii cardiace.
G. Mexiletină şi tocainidă
Aceste medicamente din Clasa IB au acţiuni similare cu ale lidocainei şi pot A

administrate ora!. Mexiletina [MEX-i-le-teen] se foloseşte pentru tratamentul
cronic al aritmiilor ventriculare asociate cu infarct rniocardic în antecedente.
dihida ltoe-KAY-nide] este utilizață pentru tratamentul tahiaritmiilor
iculare. Tocainida are toxicitate pulmonară, care poate conduce la
broză pulmonară,
H. Flecainidă
Lidocaina, mexiletina şişi
ecainida (FLEK-a-nide] este un medicament din Clasa IC. Aceste
tocainida blochează canalele
edicamente disociază lent de la nivelul canalelor de sodiu în repaus, de sodiu deschise sau inactivat,
astiel încât au efecte puternice inclusiv la frec vențe cardiace normale. Aceste mericamente au viteză
Sunt aprobate pentru tratamentul aritmiilor ventriculare refractare, pentru înaltă de asociere cu canalele
| de sodiu.
prevenirea fibrilaţiei/fiutterului atrial paroxistic asociat cu sin "ptome
invalidante, precum şi pentru prevenirea tahicardiilor supraventriculare
paroxistice. Însă date recente au pus sub semnul întrebării siguranța
administrării medicamentelor din Clasa IC,
Figura 17.6
Acţiuni: Flecainida atenuează depolarizarea rapidă din cursul Fazei O la Diagramă schematică a efect lo:
nțitor din Clasa 18. în şi
nivelul fibrelor Purkinje şi celulelor miocardice (Figura 17.7), Consecinta
sunt curenţi transmembran i
aste încetinirea puternică a vitezei de conducere în toate tesuturile produşi de deplasarea ion
Cre cu efect minor asupra urate!= perene lui “e acțiune şi de Na” şi respectiv K*,
indicații terapeutice: Flecainida este utilă pentru tratamentul aritmiilor
& ș
ventriculare refractare. Are utilitate deosebită în blocarea contracţiilor
7. Antiaritmice
ventriculare premature. Flecainida exercită un efec tr ap negativ şi

Medicarnentele din Clasa
LL poate agrava insuficienţa cardiacă congestivă.
a
ratinesc marcat depolarizare
din cursul Fazei O. 3. Farmacocinetică: Fiecainida se absoarbe oral, sul i eră biotransformări
minime şi are timp de înjumătățire 16-20 ore.
4. Efecte adverse: Flecainida poate produce ameţeală, vedere neclară,

cefalee şi greață, La fel ca alte medicamente din Clasa IC, flecainida poate
agrava aritmiile preexistente sau poate induce tahicardie ventriculară
potențial fatală rezistentă la tratament.
|, Propafenonă
Acesi medicament din Clasa IC are acţiuni similare cu cele ale fecainidei,
Propafenona |pros-pa-FFEN-onel, la fel ca flecainida, încetinește conducerea
în toate țesuturile cardiace şi este considerată un agent antiaritraic cu
spectru larg.
IV. MEDICAMENTE ANTIARITMICE DIN CLASA |!

Agenţii din Clasa |i sunt antagoniști f-adrenergici. Aceste medicamente scad
î.. Curanți depoiarizarea din cursul Fazei 4, şi astfel reduc automatismul, prelungesc
HE diastalicide conducerea AY și scad frecvenţa și contractilitatea cardiacă. Agenţii din Clasa |
Curent Na
generațiide ue sunt utili în tratamentul tahiaritmiilor cauzate de creşterea activității simpatice,
e
=> potemialul De asemenea, se folosesc în flutterul atrial! și în fibrilația atrială, precurn și în

aaia
Exbra-
da actiune
talulac > . tahicardia nodală AV prin mecanism de reintrare. [Notă: Spre deosebire de
co
biocantele canalelor de sodiu, P-blocantele și compușii din Clasa II, cum ar fi

sotaioi şi amiodaronă, sunt utilizate tot mai frecvent]
A. Propranoloi
Propranololul ipro-PRAN-oh-lol] reduce incidenţa deceselor prin aritmii

intra- |
celulari bruşte survenite după infarct miocardic (cea mai frecventă cauză de deces
la acest grup de pacienţi). Propranololui scade semnificativ mortalitatea în
primul an după producerea unui infarct miocardic, parțial datorită capacităţii
sale de a preveni aritmiile ventriculare.
5. Metoprolol
Metoprololul Îme-TOE-prol-ioi] este antagonistul f-adrenergic cel mai larg

Flecainida şi propafenona
biochează canalele de sodiu
folosii pentru tratamentul aritmiilor cardiace. Comparativ cu propranololul,
deschise sau inactivate, acesta are risc mai mic de a cauza bronhospasm. La fel ca propranololui,
Aceste medicamente suferă metabolizare extensivă şi pătrunde în mare măsură la nivelul SNC,
au vitază mică de asociere
cu canalele de sodiu (. Esmelo
Fsmololul lESS-moe-lal] este un agent f-blocant cu durată foarte scurtă de

acțiune, administrat intravenos în tratamentul aritmiilor acute ce apar în
Figura 17.7 cursul intervențiilor chirurgicale sau în situaţii de urgenţă.
Diagramă schematică a efectelor
agenţilor din Clasa IC. In și i sunt V. MEDICAMENTE ANTIARITMICE DIN CLASA III.
curenți transmembranari produşi
de deplasarea ionilor de Na” Agenţii din Clasa III blochează canalele de potasiu (K*) şi astfel reduc efluxul de
şi respectiv KT. potasiu din timpul repolarizării celulelor cardiace. Acești agenți prelungesc durata
potenţialului de acțiune fără a modifica Faza O a depolarizării sau potențialul
membranar de repaus (Figura 17.8). În schirnb, ei prelungesc perioada refractară
efeciivă, crescând astfe! refractaritatea cordului. Toate medicamentele din Clasa
iii au potenţialul de a induce aritrnii.
| Medicamentele din Clasa Ni
| preiungesc durata repolarizări
punci de vedere structural cu tiroxina. Are efecte corplexe, | din cursul Fazei 3, fără
| a modifica Faza 0
prezentând acțiuni specifice agenților din Clasele |, |], II şi IV. Efectul său
dominant este prelungirea duratei potenţialului de acţiune şi a perioadei
refractare. Amiodarona are atât activitate antianginoasă, cât şi activitate
antiaritmică,
2, indicaţii terapeutice: Amiodarona este eficace pentru tratamentul

tahiaritmiilor . supraventriculare şi ventriculare refractare severe.
Amiodarona reprezintă un agent de bază al terapiei fibrilaţiei atriale
„S-a dovedit că amiodarona este eficace pentru menţinerea ritmulu i
usa. În ciuda profilului său de reacții adverse, amiodarona este agentu
itmic cel mai larg utilizat,
3. Farmacocinetică: Amiodarona se absoarbe incomplet după

administrare orală. Medicamentul este neobișnuit prin faptul că are timp
de înjurnățăţire de câteva să ptămâni şi se distribuie extensiv Îîn țesutul
adipos, Efectele clinice complete se înregistrează uneori şi după sase
săptâmâni de la inițierea tratamentului, cu excepţia situaţiilor în care se
folosesc doze de încărcare,
Estra-
4, Efecte adverse: Amiodarona are o mare varietate de efecte toxice. După cetulae
tratament pe termen lung, peste jurnătate din pacienţii care primesc
acest medicameni dezvoltă efecte secundare suficient de severe pentru
oprirea administrării. Însă folosirea unor doze mici reduce toxicitatea,
menţinând totodată eficacitatea clinică. Unele din efectele secundare
sunt fibroză pulmonară interstiţială, intoleranță gastrointestinală,
intra-
tremor, ataxie, amețeală, hiper-/hipotiroidisrn, toxicitate hepatică, celular
fotosensibilitate, neuropatie, slăbiciune musculară şi colorație albăstruie
a tegumentelor din cauza acumulării locale de iod,
B. Dronedaronă
Dronedarona [droe-NE-da-rone] este un derivat benzofuran de amiodaronă, generaţi

mai puţin lipofil, cu acumulare tisulară mai redusă și timp de înjumătățire de potențialul
de acțiune
mai inic decât amiodarona. Nu conţine grupările cu iod responsabile pentru
y
ncţiile iiroidiene asociate cu amiodarona. La fel ca amiodarona, are
acțiuni specifice Claselor |, ||, II! și IV. Efectele secundare sunt predominant | Amiodarona, dofetilid
gastrointestinale şi includ greață, vornă şi diaree. Un studiu recent cu durata | şi sotaloiul blochează
| canalele de patasiu,
de 7 luni, desfășurat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, a arătat că dronedarona
este mai puţin eficace decât amiodarona în ceea ce priveşie scăderea
recurenţelor FA, însă are un profil de siguranţă mai bun, în special în ceea ce
priveşte evenimentele tiroidiene şi neurologice, iarîn plus nu interacționează
cu anticoagulantele orale. Însă pentru a defini locu! dronedaronei Figura 17.8
în
vatamentul fibrilaţiei atriale sunt necesare studii cu durată mai lungă în care Diagramă schematică a efectei
agenților din Clasa 1. Isa şi lg sunt
acest ageni să fie comparat cu amiodarona.
curenţi transmembranari produşi
de dep lasarea ionilor
i de Na?
Sotalol
şi respectiv KT,
sotalolul [SOE-ta-lolj, deşi este un agent antiaritmic din Clasa II, are şi
activitate B-blocantă neselectivă. Sotalolul are doi stereoizomeri cu activitate
farmacologică diferită. izomerul levo (i-sotalol) este responsabil pentru
activitatea B-blocantă, iar d-sotalolui pentru acţiunile antiaritmice specifice
Ciasei ]Ii. Este clar stabilit că P-blocantele reduc mortalitatea asociată cu
infarctul miocardic acut.
1. Asţiuni: Sotalolul blochează efluxul rapid de potasiu cui
Alte medicamente numele de curent rectificator întârziat. Această blocadă
1007 imiprarmină atât repolarizarea cât şi durata potenţialului de acțiune, mări
Mortalitate cumulativă
| Mexilețină perioada refractară efectivă.
a tii A
Procainamidă
prin ari tii

Propafenană
Chinidină 2. Indicaţii terapeutice: Beta-blocaniele sunt utilizate în tratamentul pe
(9%)
LT Li
mt ci RR i
&
termen lung în scopul reducerii nurnărului de decese prin moarte subită
LI
cate apar după infarct miocardic acut. Beta-blocantele au capacitate
|
Dice î a IRI
wi
moderată de suprimare a contracțiilor ectopice şi de a reduce necesarul
de oxigen al miocardului. Acţionează puternic împotriva fibriiaţiei,
otatal în special la pacienţii cu ischemie miocardică. Sotalolui s-a dovedit
mai eficace în prevenirea aritmiilor recurente şi scăderea mortalității
comparativ cu imipramina, rnexiletina, procainamida, propârenona şi
Figura 17.9 chinidina la pacienţi cu tahicardie ventriculară susţinută (Figura 17.9),
Comparaţie între sotalo! şi cinci
alte medicamente în ceea ce privaşte 3. Efecte adverse: Acesti medicament are de asemenea cea mai mică
mortalitatea prin aritmii cardiace.
incidenţă a efectelor adverse acute sau cronice. La fel ca În cazul tuturor
medicamentelor care prelungesc intervalul GT, sindromul torsada
vârfurilor reprezintă o posibilă complicaţie severă şi apare de obicei la
3-4% din pacienţi. |
D, Dofetilid
Dofetilid [doh-FET-il-ide] poate fi folosit ca agent antiaritmic de primă linie

ia pacienți cu fibrilaţie atrială persistentă şi insuficienţă cardiacă, sau la
pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă. Din cauza
riscului de producere a unor aritmii, tratamentul cu dofetilid se iniţiază în
spital şi poate fi efectuat numai de medici care au beneficiat de un curs
specific de pregătire pus la punct de producătorul medicamentului. Alături
de amiodaronă şi B-blocante, dofetilid este singurul medicament antiaritmic
recomandat de experţi pentru tratamentul fibrilaţiei atriale la o gamă foarte
largă de pacienţi. Timpul mediu de înjumătățire este 10 ore. Excreţia se
realizează în urină, 80% sub formă nemodificată şi 20% ca metaboliți inactivi
sau cu activitate minimă.
VI. MEDICAMENTE ANTIARITMICE DIN CLASA IV

Medicamentele antiaritmice din Clasa IV sunt blocante ale canalelor de calciu
(vezi p. 236). Ele reduc infiuxul de calciu (Ca?*), ceea ca conduce la scăderea ratei
de depolarizare spontană în cursul Fazei 4. Totodată încetinesc conducerea în
țesuturile dependente de ionii de calciu, cum ar fi nodului AV (Figura 17.10). Deși
canalele de calciu cu poartă reglată de voltaj sunt prezente în multe țesuturi
diferite, efectul principal al blocantelor canalelor de calciu se realizează la nivelul
musculaturii netede vasculare și cordului,
A. Verapamii şi diltiazern
Verapamnilul (ver-AP-a-mil] are acţiune mai puternică la nivelul inirnii decât

ia nivelul musculaturii netede vasculare, în timp ce nifedipina, un blocanii
a| canalelor de calciu folosit pentru tratamentul hipertensiunii (vezi p. 236)
exercită un efect mai intens asupra musculaturii netede vasculare decât
asupra corduiui. Diltiazemul [dil-TYE-a-zemn] are efecte intermediare.
1. Acţiuni: Calciul pătrunde în celulă prin canale cu poartă reglată de

voltaj şi prin canale de tip receptori care sunt controlate prin ataşarea
unor agonişti (ex. catecolamine) la receptori membranari. Blocantele
canalelor de calciu, cum ar fi verapamil şi diitiazem, sunt mai eficace
împotriva canalelor de calciu cu poartă reglată de voltaj, producând
diminuarea influxului lent de calciu care declanşează contracția cardiacă.
pamilul şi dileiazemu / se
i | Medicamentele din Ciasa IV
aceste canaale.
| încetinesc depolarizarea spontan
est motiv, efectele -acestor agenţi sunt dependente de siarea/
din cursul Fazei 4 şi conducaraa
rea canalelor pe care acționează. Altfel spus, acţiunea blocantă prin țesuturile dependenta
e eficacitate maximă când frecvenţa cardiacă este ridicată, deoarece la de curenţi de calciu, cum ar 6
recvenţee cardiace normale canalele de calciu au timp să se repolarizeze nodului AV,
i medicarnentui ataşai disociază de la nivelul lor înainte de sosirea
impulsului următor. Prin scăderea influxului de calciu, verapamilul şi
diltiazemul încetinesc conducerea şi prelungesc perioada refractară
efectivă în țesuturile dependente de calciu, cum ar fi nodului AV, Ca
urmare, aceste medicamente sunt eficace pentru tratamentul aritmiilor
are impulsurile trebuie să traverseze țesuturi cardiace dependente de
indicaţii terapeuțice: Verapamilul şi diltiazemnul sunt ma! eficace

impotriva aritmiilor atriale decât împotriva aritmiilor ventriculare. Sunt
utile în tratamentul tahicardiei supraventriculat e prin reintrare şi în
reducerea frecvenței ventriculare în caz de flutter atrial sau fibrilaţie
atrială. În plus, aceste medicamente se utilizează pentru tratamentul
hipertensiunii şi anginai.
Farmacocinetică: Verapamilui şi diltiazemul se absorb după administrare

orală. Verapamilui este metabolizat extensiv la nivel hepatic; ca urmare,
trebuie manifestată prudenţă când acest medicament. se administrează
Lian aanarati
a pacienţi cu disfuncţie hepatică. die potanțialuzi
de actiune
Efecte adverse: Verapamilul şi diltiazemul au proprietăți inotrop
negative, astfel încât sunt contraindicate la pacienţi cu disfuncţie
cardiacă preexistentă. Din cauza efectului vasodilatator periferic, ambele Curent
diastelici
medicamente pot scădea presiunea sanguină — efect benefic pentru
tratamentul hipertensiunii
VII. ALTE MEDICAMENTE ANTIARITMICE

A. Digoxină
Digoxina |di-JOX-in] scurtează perioada refractară a celulelor miocardice

atriale şi ventriculare, prelungind totodață perioada refractară efectivă şi celular.
diminuând viteza de conducere la nivelul nodulului AY. Digoxina se utilizează
pentru controlui ratei de răspuns ventricular la pacienţi a u fibrilaţie atrială sau
flutter atrial. La concentraţii toxice, digoxina produce contracţii ventriculare
eciopice care pot cauza tahicardie ventriculară sau fibrilație ventriculară. Verapamilul și diltiazemul |.
INotă: Acest tip de aritmie se tratează de obicei cu Jidacaină sau fenitoină |] blochează canalele de calciu |
|deschise sau inactivate,
5. Adenozină
Adenozina [ah-DEN-oh-zeen] este un nucleozid natural care la doza mari

scade viteza de conducere, prelungeşte perioada refractară şi reduce
Figura 17.10
automatismul nodulului AV. Adrinistrarea intravenoasă de adenozină
Diagramă schernatică a efectelor
reprezintă tratamentul de lecţie pentru oprirea tahicardiei supraventriculare agenților din Clasa 1V. lea şi le i
acute, Are toxicitate redusă, dar produce congestie cutanată, durere toracică curenți transmembranari prod
şi hipotensiune. Adenozina are tirnp de înjumătățire extrem de scurt de deplasarea ionilor de Ca2+ şi
espectiv K?.
(aproximativ 15 secunde),
218 17. Antlaritrice
17.1 Un bărbat în vârstă de 66 ani a suferit un infarct

miocardic. Care din următoarele medicamente Răspuns corect = B, Beta-blocantele, cur este
ar reprezenta terapia antiaritmică proflactică merobrololul, previn artrmiile cardiace care apar
adecvată? după un infarct miacardic, Nici unul din celelalte
redicarnente nu s-a dovedit eficace pentru
OND e „ Lidocaină, prevenirea aritmiilor post-infarct,
Metoprolo!.
„ Procainamidă.
„Chinidină,
. Verapamil.
Ph
17.2 Oprirea aritmiilor produse prin mecanism de Răspuns corect = C. Teăria actuală susține cd
reintrare are loc cel mai probabil dacă medicamentul atitmia grin reintrare este. cauzată de leziuni ala
administrat mușchiului cardiac din cauza cărora conducerea este
A. Are efecte vagomimetice la nivelui nodulului AV. încetinită local doar unidirectional. Un:medicament
B. Este un B-blocari. cata blochează bidirecțional conducerea prin
C. Converteşte un bloc unidirecţional într-un bloc zona afectată întrerupe aritinia prin reintrare,
bidirecțional, Antiaritmicele din Clasa |, cura este lidocatna,
D. Încetineşte conducerea la nivelul atriilor. pot produce bloc bidirecțional. Ceilalti agenti ni
E. Are efecte de tip atropinic la nivelul nodulului au efect asupra direcției în care conducerea prin
AV, miocardui lezat este afectață.
17.2 Unbărbatiîn vârstă de 57 ani estetratat pentru aritmie

atrială. Acesta acuză cefalee, ameţeală şi tinitus. Care Răspuns'cerect = D- Grupul simptomatic care
din următoarele medicamente antiaritmice aste cel include cefalee. amețeală şi tinitus este caracteristic
rnai probabil cauza acestor manifestări? pentru cinconisii, care'este cauzat de chinidină.
Celelalte mericamente au efecte adverse
A. Amiodaronă, caracteristice, dar nu produc acest arup de reacții.
8. Procainarnidă,
C. Propranolol,
D. Chinidină.
E. Verapamil.
17.4 O femeie în vârstă de 58 ani este tratată pentru

Răspuns corect = A. Paclenta prezintă simptome
supresia cronică a unei aritmii ventriculare. După Z
luni de tratament aceasta afirmă că se simte obosită de hipotiroidism, care apare frecvent în tirul
tot timpul. În urma examinării se descoperă că tratamentului cu amiodaronă. Propranolalul poate.
frecvenţa cardiacă de repaus este cu 10 bătăi pe reduca frecvenţa cardiacă, dar nu produce modihcari.
minut rai mică decât anterior. Are pielea rece şi ale functiei Uraidiene. Nici unul din celelalte
umedă. Analizele de laborator indică un nivel scăzut antiaritmice nu determină hipotiroidisrn.
al tiroxinei şi o concentraţie crescută a hormonului
stimulator tiroidian. Care din următoarele
medicamente antiaritmice determină cel mai
probabil aceste semne şi simptome?
Amiodaronă.
>
Procainamidă.
=. Propranoloi,
mon
„ Chinidină.
Verapamil.
î. PREZENTARE GENERALĂ
Roaia ateroscleratică coronariană, cunoscută şi sub numele de boală arterială
coronariană sau boală cardiacă ischemică, este cea mai frecventă cauză
de morialitate la nivel mondial. Decesul se produce de abicai din cauza
insuficientei de pompă a cordului secundară unul infarct miocardic (necroză
tisulară), sau din cauza unor aritmii fatale. Boala coronariană se poate prezenta
în diferiie iorme, cum ar fi angină pectorală, sindrom coronarian acut, aritmii,
dispnee etc. Angina pectorală reprezintă o durere caracteristică cu debut
brusc, severă, asociată cu senzație de presiune retrosternală și iradiată la nivelul AtenololTENORM
gâtului, mandibulei, spatelui și braţelor. Este cauzată de insuficiența fluxului Metonroloi one
sangilin coronarian, care nu poate asigura necesarul de oxigen al miocardului, Propranalol INDERAL
fapt ce conduce ia apariția ischemiei. Dezechilibrul între aportul şi consumul de
oxigeri poate apărea în timpul efortului fizic sau poate fi cauzat de un spasm al
musculaturii netede vasculare ori de o obstrucție a vaselor sanguine produsă de
leziuni ateroscleroțice. Aceste episoade tranzitorii de ischemie miocardică (cu
durata cuprinsă între 15 secunde și 15 minute) nu produc distrugeri celulare,
Aicardinina CARD
cum se întâmplă în infarctul miocardic acut. Ischemia cronică poate conduce la
Nifedinină bio
deteriorarea funcției cardiace, care la rândul ei determină insuficienţă cardiacă,
Veranaimi,
aritrali și moarte subită. Pentru trataroentul pacienţilor cu angină stabilă se
folosesc trei clase de medicarnenite, administrateîn monoterapie sau în asociere:
nitrați organici, B-blocante şi blocante ale canalelor de calciu (Figura 18.1).
Hceşti agenți scad necesarul de oxigen al cordului prin modificarea presiunii
sanguine, a întoarcerii venoase, a frecvenţei cardiace și a contractilităţii. Pentru Figura 18.1
tratarnentul anginei sunt importante de asemenea modificarea stilului de Medicamente antianginoase,
viaţă și controlul factorilor de risc (în special renunţarea la fumat). (Notă: Alte
opțiuni pentru tratamentul pacienţilor cu angină, în afara medicamentelor,
sunt angioplastia şi intervenţia chirurgicală de bypass coronarian.]
ii. TIPURI DE ANGINĂ

Angina pectorală are trei tipare superpozabile: 1) angină tipică, clasică, stabilă,
indusă de efort; 2) angină instabilă; 3) angină Prinzmetal, variantă, vasospastică,
sa! de repaus. Aceste forme sunt cauzate de diferite combinații ale creşterii
necesarului miocardic de oxigen și scăderii perfuziei miocardice,
A. Angina indusă de efort, clasică, sau stabilă
Angina clasică este cea mai frecventă formă de angină, fiind din acest
motiv numită angină pectorală tipică. Se caracterizează printr-o senzaţie
de arsură, de greutate, sau de presiune la nivelul toracelui anterior, cu
durată scurtă. Este cauzată de reducerea perfuziai coronariene din cauza
unei obstrucţii fixe produse de ateroscleroza unei artere coronare. Din
18, Wiedi
220
apa : Defosforiiarea
Hitraţi
ag ra
samâaă
[Lor Ie
Oxid
fie GAP lanţului : uşor azur
administrați nitric ai miozinei
Figura 18.2
Efectele nitraţilor şi n sculaturiin ede, GMPr = guanozin 3, 5-monofosfat ciclic,
cauza obstacolului fix aportul sanguin nu poate creşte, iar inima devine
vulnerabilă la ischemie de fiecare d aţă cii nd necesarul de oxigen este crescut,
cum se întâmplă în timpul activităţii fizice, stimulării emoțion
prezența oricăreiaalte cauze carecreste travaliu cardiac, Angina peci
poe
tipică se ameliorează prompt după repaus sau administrare de nit
[nye-troe-GLIS-er-in], metode care scad necesarul miocardic de oxigen Când
tiparul durerii toracice în nivelul de efort la care durerea toracică apare nu
se modifică de la o zi ia alta sau de la o săptămânăla alia, atunci angina
este denumită „stabi î Este posibil ca unele episoade ischemice să nu se
asocieze cu durere (angină silențioasă). [Notă: Diagnosticul se stabileşte prin
monitorizare Holter.j
Angina instabilă
Angina instabilă este considerată o formă intermediară de angina, situată

între angina stabilă şi infarctul miocardic. La pacienții cu angină instabilă
durerea toracică apare cu frecvenţă, durată şi intensitate crescută, precipitată
de eforturi toi mai mici. Orice episod de angină de repaus cu durată mai mare
de 20 minute, orice formă de angină nou-apărută, orice agravare a anginei
(crescendo) şi chiar apariţia bruscă a dispneei reprezintă modificări sugestive
pentru angină instabilă. Simptomele nu suni ameliorate de repaus sau de
nitroglicerină, Angina instabilă necesită internare în spital şi terapie mai
agresivă, pentru a preveni decesulşi progresia către i infarct miocardic
Angina Prinzmetal, variantă, vasospastică, sau de repaus
Angina Prinzmetal este un tip mai puţin frecvent de angină apisodică, care
apare în repaus şi este cauzată de un vasospasm coronarian. Simptomele
sunt secundare scăderii fluxului sanguin miocardic din cauza spasmului
unei artere coronare. Deşi persoanele cu această formă de angină pot avea
ateroscleroză coronariană semnificativă, crizele anginoase nu au legătură
cu activitatea fizică, frecvenţa cardiacă, sau presiunea sanguină. În general,
angina Prinzmetal răspunde prompt la administrarea de vasodilatatoare
coronariene, cur ar fi nitroglicerină şi blocante ale canalelor de calciu
Forme mixte de angină
Pacienţii cu boală coronariană avansată pot prezenta episoade anginoase

în timpul! efortului precum şi în repaus, ceea ce sugerează prezenţa i
obstacol fix asociat cu disfuncţie eridotelială şi boală
Sindromul coronarian acut
Sindromul coronarian acut reprezintă o urgenţă și de obic ste consecința
ruperii unei plăci aterosclerotice, urmată ă de tromboza parți ală sau completă
a arterei coronare, Majoritatea cazurilor apar în uri i unei plăci
ateroselerotice caracterizate prin acumulare locală ridicată delipide, i infiltrat
bogat în celule inflamatorii şi capsulă fibroasă subţire (placă moale). Acest
eveniment este urmat de activare plachetară, activarea cascadei coagulării şi
Legendă:
ST (STEMI), infarct miocardic fiitrogiicerină

(NS TEHD, sau 4 angi nă îns (în caz
markerilor de necroză Sublingual
ctui miocardic nec OZ PR (rabietă
sali spray)
fic al |biomarkeri iior de ne
ibarare
snastimiat)
olului. între ei exis

izosorbid dinitrat sorbid rmononitratul :
nitroglicerina este doar moderat
i inhibă vasoconstricția sau spasmul coronariani, cresc perfuzia

miocardică şi astfel ameliorează angina vasospastică. În plus, nitrații relaxează
venele (venodilatație), reducând presarcinaşi consumul miocardic de oxi gen,
Dat rită acestei acțiuni, nitrații sunt eficace în tratamentul anginei induse de Oral
fort (angi nă clasică). Nitrații or„Sanie, cum este nitroglicerina (cunoscută şi eliberarea
lentă)
sub numele de gliceril-trinitrat) sunt consideraţi a relaxa musculatura netedă
vasculară prin conversie intracelulară la ioni nitrit și apoi la oxid nitric, care
la rândul său activează guanilat-ciclaza şi creşte concentrația celulară de
ia] vanozin-maonofostat ciclic (GMBo).! Nivelul ut de GMPc conduce lipsarhid manonitrat
nai la detosforitarea lanţului uşor al miozinei, ceea ce are ca efect relaxare
musculaturii netede vasculare (Figura 18.2). Dai
eliarara
Acţiuni la nivelul sistemului cardiovascular prelungită)
Toți aceşti agenţi sunt eficace, dar diferă între ei în ceea ce priveşte
debutul acţiunii şi rata de eliminare, Pentru ameliorarea promptă a crizelor
Figura 18.3
anginoase precipitate de efort fizic sau stres emoțional, agentul de glecție
Timpul până la efectul ra
este njiroglicerina administrată sublingual (sau sub formă de spray). La doze şi durata de acţiune pen
lerapeutice, nitroglicerina are două efecte majore. În primul rând produce nitrați organici fol losit i frecvent.
dilatația venelor mari, ceea ce determină acumularea sângelui în patul venos.
Acest efect scade presarcina (întoarcerea venoasă la inimă) şi reduce travaliul
cardiac. În al doilea rând, nitroglicerina dilată vasele coronare, asigurând
creşterea aportului sanguin miocardic. Datorită reducerii travaliului cardiac,
nitroglicerina scade consurnul miocardic de oxigen.
*armacocinațică
intervalul de timp până la debutul acțiunii variază de la 1 min it Ri

nitroglicerină până ia mai mult de 1 oră pentru izosorbid mononitrat (Figura
18.3). Nitroglicerina este metabolizată semnificativ în cursul primului pasaj
hepatic. Ca urmare, acest medicament este administrat de obicei subli ingual
sau sub formă de pl rmic, fiind astfel evita
222 18. Medica enite antianginoase
de eliminare. Biodisponibilitatea crescută şi durata lunga de a

izosorbid mononitratului se datorează stabilităţii acestuia la
hepatică. Izosorbid dinitratul administrat oral este denitrat cu form
mononitraţi care ambii posedă activitate antianginoasă,
5. Efecte adverse
Gbstrucţie 50% |
i îi Ce! mai frecvent efect advers al nitroglicerinei, precum şi al altor nitrați, esta
IA
[zuPotenţial de cefaleea, În 30% şi 60% din pacienţii care primesc intermitent nitrați cu durată
| lungă de acţiune dezvoltă cefalee. Dozele mari de nitrați organici co Cauza
producere
| a angir şi hipotensiune posturală, congestie facială şi tahicardie. Acţiunea nitraților
este potenţată de inhibitori fosfodiesterazei V, curn sunt siidenafil, tardenafii
şi vardenafil. Pentru a preveni hipotensiunea periculoasă care poate apărea,
această combinaţia este contraindicată.
A. Vasospasm
E. Toleranţă
Toleranţa la acţiunile nitraților se dezvoltă rapid. Vasele sanguine se

desensibilizează la efectul vasodilatator. Toleranţa poate fi depășită prin
| Ohstrucţie 39% | asigurarea unui interval zilnic liber de nitrați, în timpul căruia se restabilește
ir
|
pa sensibilitatea la aceste medicamente. intervalul durează de obicei 10-12
ore şi este asigurat în general noaptea, deoarece consumul cardiac de
| Angină de
de
« repaus |
xigen este mai mic în această perioadă. Plasturii cu nitroglicerină se poartă
tim de 12 ore, după care următoarele 12 ore sunt fără medicament. Însă
angina variantă este mai gravă dimineaţa devreme, probabil din cauza
creşterii circadiene bruşte a catecolaminelor. Din acest motiv, intervalul fără
nitrați la aceşti pacienti ar trebui să asigurat după-amiaza tărziu. Pacienţii
mpul arrolui fizic) care continuă să prezinte angină în ciuda terapiei cu nitrați beneficiază de
asocierea la tratament a unui agent dintr-o altă clasă terapeutică
IV. BLOCANTE 6-ADRENERGICE

Obstrucție 70%
Agenţii blocanţi B-adrenergici scad necesarul de oxigen al miocardului prin
scăderea atât a frecvenţei cardiace cât şi a forței de contracție. Suprimă activarea
Angină indusăa]
cardiacă prin blocarea receptorilor B şi reduc travaliui inimii prin scăderea
de efort ]
frecvenţei cardiace, contractilităţii, debitului cardiac şi presiunii sanguine. Sub
tratament cu f-blocante, necesarul de oxigen al miocardului este redus atăt în
timpul efortului cât și în repaus, Datorită acestor efecte, P-blocantele reprezintă
agenţiide elecţie pentrutratamentulanginei induse deefori. Beta-bi locantele reduc
| j său fox. tratament frecvenţa şi severitatea crizelor de angină. Aceste medicamente sunt ineficace și
€ vasodilati toare) nu ar trebui folosite la pacienţii cu angină vasospastică. Propranololul este agentul
reprezentativ pentru aceaştă clasă de compuși, dar nu are cardioselectivitate, Ca
urmare, este preferabilă folosirea altor B-blocante, cum ar fi metoproioi şi atenoloi.
[Notă: Toate f-bliocantele sunt neselective la doze mari și pot inhiba receptorii 2.
Acest aspect este deosebit de important de avut în vedere la pacienţii cu astiri.]
Agenţii cu activitate si impatomimetică intrinsecă (ex. pindoloh sunt mai putin
Obstrucţie 30% eficace şi ar trebui evitaţi la pacienţii cu angina. în mod similar, B-blocantele
fără activitate simpatomimetică intrinsecă sunt utile îndeosebi în tratamentul
a.
pacientilor cu infarct miocardic şi s-a dovedit că prelungesc supraviețuirea (ex
Fără angină
metoproloh). La pacienţii cu angină clasică (indusă de etori), B-blocantele pot fi
folosite în asociere cu nitrați pentru a creşte durata efortului și toleranța la efori.
Sunt însă contraindicate la pacienţi cu astm, diabet, bradicardie severă, boală
Figura 18.4 vasculară periferică și boală pulmonară obstructivă cronică, INotă: Este important
Fluxul sanguin printr-o arteră ca tratamentul cu B-blocante să nu fie oprit brusc. Doza ar îrebui redusă progresiv
coronară blocată parţial de plăci pe parcursul a 2-3 săptămâni, pentru a se evita angina reactivă, infarctul miocardic
aterosclerațice.
şi hipertensiunea,]
Calciul este esenţial pentru contracția musculară. în cursul ischemiei, influxul de
calciu este ci uza depolarizării membranare produse de hipoxia. Acest
efect stirnul atea multor enzime care consumă adenozin-trifosfat (ATP),
epuizând asiel depoziiele de energie și agravând ischemia. Blocantele canalelor
de calciu protejează țesutul prin inhibarea pătrunderii calciului în celulele
musculare cardiace şi în celulele musculare netede de la nivelul patului arterial
coronatian şi patului arterial sistemic, Ca urmare, toate blocantele canalelor de
calciu sunt vasodilatatoare arteriolare care produc scăderea tonusului musculaturii
culare şi a rezistenţei vasculare [pentru o descriere a mecanismului de
edicamentelor din acest grup terapeutic, vezi p. 236). La doze clinice,
i agenți alectează predominant rezistenţa arieriolară periferică și rezistența
arterele coronare. Folosirea lor pentru tratamentul anginei induse de efort se
; pe reducerea consumului miocardic de oxigen rezultată în urraa scăderii
postsarcinii. Eficacitatea lor în angina vasospastică se datorează relaxării arterelor
coronare. |Notă: Verapamilui afectează în principal miocardui, în timp ce nifedipina
exercită un efect mai puternic la nivelul musculaturii netede a vaselor perifarice,
Diltiazenul are acţiuni intermediare. Toate blocantele canalelor de calciu scad
presiu sanguină. Ele pot agrava insuficienţa cardiacă din cauza efectului
inotrop negativ. [Notă: Angina variantă cauzată de spasm coronarian spontan —
fie în timpul activităţii, fie în repaus (Figura 18.4) - şi nu de creşterea necesarului
miocardic de oxigen, poale fi controlată prin administrare de nitrați organici sau
de blocante ale canalelor de calciu. Beta-blocantele sunt contraindicate.]
A. Nifedipină
Nifedipina Înye-FED-i-peeni, un derivat de dihidropiridină, acţionează în

principal ca vasodilatator arteriolar. Acest medicament are efect minim asupra
conducerii cardiace a impulsurilor şi asupra frecvenţei cardiace. Hlifedipina se
administrează oral, de obicei sub formă de tablete cu eliberare prelungită.
Este biotransformată hepatic, cu formare de metaboliți eliminaţi în urină şi
în scaun. Efectul vasodilatator al nifedipinei este util în tratamentul anginei
variante cauzate da spasm coronarian spontan. Nifedipina poate produce
congestie facială, cefalea, hipotensiune şi edeme periferice, toate acestea fiind
fecte secundare ale activității sale vasodilatatoare. La fel ca în cazul tuturor
Diocantelor canalelor de calciu, constipatia reprezintă o problemă. Deoarece
are acţiune simpatolitică minimă, nifedipina poate cauza tahicardie reflexă
dacă efectul vasodilatator periferic aste puternic. Notă: Consensul general
specifică necesitatea evitării dihidropiridinelor cu durată scurtă de actiune la
pacienţii cu boală coronariană, deoarece există dovezi care indică o creştere a
raortalității post-IM şi o creştere a riscului de IM la pacienţii hipertensivi]
Verapamii
Difenilalchilamina verapami! [ver-AP-a-mil] încetineşte conducerea

atrioventriculară (AV) în mod direct şi scade frecventa cardiacă,
contractilitatea, presiunea sanguină şi necesarul de oxigen, Verapamilui are
efect inotrap negativ rai puternic decât nifedipina, însă este un vasodilatatar
mai slab. Deoarece acest medicament este metabolizat extensiv la nivel
hepatic, doza trebuie ajustată la pacienţii cu disfuncţie hepatică. Verapamilul
este contraindicat la persoane cu insuficiență cardiacă preexistentă sau cu
anomalii de conducere A. Produce da asernenea constipaţie. Verapamilul
ar trebui folosit cu prudenţă la pacienţii care iau digoxină, deoarece acest
agent crește concentraţia digoxinei,
Diltiazerm
Diltiazenul Îdil-TYE-a-zem] are efecte cardiovasculare similare cu cele ale

ta
hd
3
| BOALĂ CONCOMITENTĂ MEDICAMENTE FOLOSITE FRECVENT
L PENTRU TRATAMENTUL ANGINEI
_— NICI UNA |
| INFARCT MIOCARDIC
RECENT
_| ASTM, BPOC |
| N | cu acțiunet |
| îitra
- HIPERTENSIUNE | ARĂ
— DIABET
rr
| BOALĂ RENALĂ R-blocante
| CRONICĂ
LEGENDĂ: | Clasă terapautică
Medicamente Medicamente
folosita frecvant mai putin eficace
Figura 18.5
Tratamentul anginei la pacienți cu boli concomitente, BPOC = boală pulmonară obstructivă cronică.
verapamilului. Ambele medicamente înceținesc conducerea AV şi scad rata

de descărcare a pacemakerului sinusal. Dijtiazemul scade frecvenţa cardiacă
(însă într-o măsură mai mică decât verapamilul) şi totodată reduce presiunea
sanguină. În plus, dilitazemul areliarează spasrnul coronarian şi astfel are
utilitate la pacienţii cu angină variantă. Este metabolizat extensiv în ficat.
incidenţa efectelor secundare este scăzută (la fel ca şi în cazul celorlalte
blocante ale canalelor de calciu). Interacțiunile medicamenioase sunt
similare cu cele indicate ia verapamii.
VI. BLOCANTE ALE CANALELOR DE SODIU

3
A. Panolazină
Ranoiazina inhibă faza tardivă a curentului de sodiu (ina tardiv), ameliorând

raportul între aportul şi necesarul de oxigen. Inhibiţia lua tardiv reduce
supraîncărcarea celulară cu sodiu şi calciu, ameliorând astfel functia
diastolică. Ranolazina este indicată pentru tratamentul anginei cronice și
poate fi folosită în monoierapie sau în asociere cu alte terapii standard, însă
de cele mai multe ori este utilizată ca opţiune terapeutică pentru pacienții cu
angină în cazul cărora alte terapii antianginoase nu mai sunt eficace, Nu ar
trebui folosită pentru tratamentul crizelor anginoase acute.
În Figura 18.5 este prezentat tratamentul anginei la pacienţicu afecţiuni

concormitente, iar Figura 18.6 ilustrează strategia terapeutică pentru pacienții
cu angină stabilă.
» canalelor de sodiu
Altrogiicerină cu «durată scurtă

de acțiunea, pentru ameliorarea rapidă
a simptomelor (sublinguai sau bucal,
după cum este necesar)
În absenţa contraindicaţiilor, taţi
pacienţii ar trebui trataţi cu aspirină
în doză mică, 75-162 mg/zi
Anamneză sugestivă pentru amină

Blocante ale canalelor
&
&
vasospastică (Prinzmetal)
Nitrat cu acţiune lungi
tiu
B-blocantele sunt contraindicate?

(B-blocantele nu sunt recomandat Piu ; i
la pacienţii cu astm, BPOC, diabet, | | Blocante ale canalelor de Ca |
boală vasculară periferică
/
simptomatică, bloc atrioventricular
de gradul î)
[ simptomele sunt controlate

| după optimizarea dozei? |
Nu | Ba
Hu | | SePD inițiază
INI .
tratament combinat ”
|
f îeuantp
Monitorizare regulat
a e
|
aa ată ș
Se asociază nitrat cu acţiune | pentru evaluarea fact arilor

lungă sau ranolazină, | de risc şi a răspunsului |
) | ia tratament j
: =
Se inițiază tratament cu un
B-biocantsaucardioselectiv, cum ar i | Simptomele sunt controlate | ...Da ti lu
| afenolo! metoprolo! | IER IPIRIABER E RER E), Mai . |
| i P ) îi după optimizarea dozei? e ai | pent ru evaluarea
| fartorilor de risc şi a i
|
N i ! răspunsului la tratamant |
A să
Nu
[ se
Se iniţiază
initiază tratament combinat:
inate | 7 Simptarnale sunt controlate i| | Menitorizara
fă regula
i i|
adăugarea unui blocant a! canalelor | A i “ | Da pentru evaluarea |
de Ca2+ sau a unui nitrat cu acţiune |j ş
după optimizarea dozei? | î . | factorilor de rise şi a |
j | |
|L lungă j| răspunsului a tratameani | |
Sia
ii
Y
||
Se inițiază terapie triplă: adăugare
(sau substituire) de ranolazină,
j
Figura 18.9
Ghid de Matameni pentru ameliorarea simptomelor la pacienții cu angină stabilă.
: boală pulmonară obsiructivă cronică.
226 18. Medicamente antianginoase
18.1 Un pacient în vârstă de 56 ani acuză durere

toracică după orice activitate fizică susținută. Este Răspuns corect='B, Hitroglicerina produce cefalee
diagnosticat cu angină ateroscleratică, | se prescrie pulsătilă la 30-60%.din pacienții care primesc acest
fnedicament, Celelalte variante sunt incorecte,
estate
nitroglicerină sublinguai pentru tratamentul durerii
toracice acute. Care din următoarele efecte adverse
va apărea probabil la acesti pacient?
A. Hipertensiune.
B. Cefalee puisatilă.
C. Bradicardie.
D. Disfuncţie sexuală.
E, Anemie,
18.2 Pacientului descris la Întrebarea 18.1 i se prescrie Răspuns corecț = D. Din cauza proprietăților
şi propranolol pentru prevenirea episoadelor sale vasodilatatoare, nitroglicerina poate cauza
anginoase. Acest B-biocant este benefic şi pentru tahicardie refexă. Acest reflex este blocat de
că previne care din următoarele efecte adverse ale propranolel. Celelalte efacte nu sunt prevenite de
nitroglicerinei sublinguale? prenranolel sau nu sunt cauzate de nitroglicerina
tedernele).
A. Ameţeală.
B. Methemogiobinemie.
C. Cefalee pulsatilă,
D. Tahicardie reflexă.
E. Ederne,
18.3 Un bărbat în vârstă de 68 ani a fost tratat cu succes Răspuns corect = C. Administrarea ttansdermică
a
timp de mulți ani pentru angină indusă de efort. În de nitroglicerină poate asiguta un nivei sustinut
ultimul timp acesta s-a plâns că se trezeşte în timpul da medicament până la 24 da ore. Însă degarece
nopţii cu durere toracică. Care din următoarele apare toleranță, se recomandă ca plasturele să
fe indapărtat după 10-120re pentru a Dermite
OR
medicamente ar fi util pentru prevenirea anginei

nocturne la acest pacient? refacerea sensibilităţii, Bitritul de atmuil, ritrogliceriri
RI
sublinguală si eemololul sunt agenti cu durata

A. Nitrit de amil. scurtă de acțiune. Hidralazina poate precipita o criză
PR
B. Nitroglicerină (sublingual). anainoasă,

ÎN O
C. Nitroglicerină (transdermic).
D. Esmolol.
E, Hidralazină,
1, PREZENTARE GENERALĂ
Hipertensiunea este definită fie ca presiune sanguină sistolică susținută

>140 mmrig, fie ca presiune sanguină diastolică susținută >90 mrnhig.
Hipertensiunea este consecinţa cresterii tonusului musculaturii neteda
a vaselor periferice, care conduce la creşterea rezistenţei arteriolare şi la
reducerea capacitanței sistemului venos. În majoritatea cazurilor, cauza
Hidrociorotiaziaă
afecțiune frecventă întâlnită la aproximativ 15% din populaţia Statelor Unite Metolazon,
(60 milioane oameni). Deşi multe din persoanele afectate sunt asirmptomatice, Spironolactonă
hipertensiunea cronică (sistolică sau diastolică) poate cauza accidente Triamteren Dinei
vasculare cerebrale, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi
leziuni renale. incidenţa morbidității şi mortalităţii scade semnificativ când
Atenolai Eno
hipertensiunea este diagnosticată precoce şi tratată corect, Medicamentele
Carvedilal ea
folosite pentru tratamentul hipertensiunii sunt prezentate în Figura 19.1.
Ca recunoaștere a naturii progresive a hipertensiunii şi în scop terapeutic,
hipertensiunea este clasificată în patru categorii (Figura 19.2)
ii. ETIOLOGIA HIPERTENSIUNII
Deși hipertensiunea poate apărea secundar altor procese patologice, peste 90%
din pacienţi au hipertensiune esenţială, o afecțiune de etiologie necunoscută
care modifică funcţionarea mecanismelor de reglare a presiunii sanguine.
Antecedentele familiale de hipertensiune cresc probabilitatea ca un individ
să dezvolte creșteri anormale ale presiunii sanguine şi boală hipertensivă.
Eros tan
Pifedipină 4044. irbesartei A
Wisoldibină sui
Verapari
|
Figura 19.1
Medicamente antihipertensive. ECA = enzima de conversie a angiotensinei.
|
228 19, Medicam
Presiune Presiune | siunii esenţiale aste de patru ori mai

sistolică diastolică ele de rasă albă. Boala apare mai trec
(in Fig (ome Ha) ca fermei i de vârstă medie, iar prevalența e
| | vârsta şi prevalența obezității. Factorii de mediu, cum ar fi stilu
Normal =120 şi [<B0 aportul aialimentar crescut de sodiu și fumatul, cresc de aser
: - de apariţie a hipertensiunii.
Prehiper-. | 120- [*âul so-a9 poe |
tensiunea 139 | Ă sa aasag
11|. MECANISME PENTRU CONTROLUL PRESIUNII
Stadiul | 440. Saul | sp_g9 SANGUINE
159
Stadiul îi 160 Sau | —400 Presiunea sanguină arterială e ste | menţinută într-un interval îngust pentru a
ecvată
asigura perfuzia tisulară adecvată fără a cauza leziuni ale sistemului vascular, în
specia! ale intimei arteriale (endoteli u). Presiunea sanguină arterială este dir
Figura 19.2
Clasificarea presiunii sanguine, pe proporţională cu debitul cardiac și cu rezistenţa vasculară periferică (Figura 19.3),
baza celui de-al şaptelea rapori La rândul lor, debitul cardiac și rezistenţa periferică sunt controlate în principal
al Comitetului Naţional pentru de două rnecanisme reglatoare cu acţiuni suprapuse: baroretidexele şi sistemul
Prevenirea, Detectarea, Evaluarea renină-angiotensină-aldosteron (Figura 194). Majoritatea medicamentelor
şi Tratamerii unii Sanguine
antihipertensive scad presiunea sanguină prin reducerea debitului cardiac şi/sau
Crescute (INC 7, engl. Joint National
Coramittee on Preventian, Deteciion, prin scăderea rezistenței periferice,
Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure), A. Baroreceptoriişi sistemul nervos simpatic
Baroreflexele funcţionează prin modularea niveluluide activitate al sistemului
nervos simpatic. Ca urrnare, sunt responsabile pentru reglarea rapidă de
la un mornent la altul a presiunii sanguine. Reducerea presiunii sanguine
determină scăderea numărului de impulsuri trirnise la centrii cardiovasculari
din măduva spinării de către neuronii sensibili la presiune (baroreceptori de
la nivelul arcului aortic şi sinusurilor carotice). Consecința este un răspuns
reflex manifestat prin creşterea activităţii simpatice şi scăderea activităţii
parasimpatice la nivelul cordului şi vaselor, ceea ce conduce la vasoconstrictie
şi creşterea debitului cardiac. Ca urmare a acestor modificări apare creşterea
compensatorie a presiunii sanguine (vezi Figura 19.4),
[PRESIUNE SANGUINĂ
ARTERIALĂ 8. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
Rinichii asigură controlul pe termen lung al presiunii sanguine prin
modificarea volumului sanguin. Baroreceptorii renali răspund la scăderea
presiunii arteriale (precurn şi la stimularea simpatică a adrenoceptorilor $)
| REZISTENȚĂ
PERIFERICĂ prin eliberarea enzirnei renină (vezi Figura 19.4). Aportul scăzut și eliminarea
crescută de sodiu măresc de asemenea eliberarea de renină. Această
peptidază converteşte angiotensinogenul la angiotensină |, care la rândul
ei este ini tă la angigtensină II în prezența en i de conversie a
angiotensinei (ECA). Angiotensina ii este un agent Vasoconstr ctor circulani
tonus
arteriolar cu potenţă mare, care contractă atât arteriolele cât şi venele determi nând
creşterea presiunii sanguine. Angiotensina || exercită un efect vasoconstrictoi
Frecventă Prasiune preferenţial la nivelul arteriolelor eferente glomerulare renale, crescând
de umplere astfel filtrarea giomerulară, În plus, angiotensina Îl stimulează secreția de
Contractilitate aidosteron, cu creşterea reabsorbţiei renale de sodiu și a volumului sanguin,
elernente care contribuie la accentuarea creşterii presiunii sanguine, Aceste
acţiuni ale angiotensinei |! sunt mediate de stimularea receptorilor AT!
pentru angiotensină |l.
Volurn
sanguin IV, STRATEGII TERAPEUTICE
Figura 19.3 Obiectivul terapiei an tihipertensive constă în reducerea morbidităţii şi mortalității .

-.
Factorii principali care influențează cardiovasculare și renale. Raportul între presiunea sanguină și riscul de apariție a i
presiunea sanguină, unul eveniment cardiovascular este un parametru continuu, astfel! încât chiar și |
atenuarea moderată a hipertensiunii reduce semnificativ riscul cardiovascular.
Activarea
adrenoceptorilor Debitul
6, cardiaci cardiac
Activarea Întoarcerea
adrenoceptarilor a, venoasă
de la nivelui
Ravistenta
Activarea periferică
adrenoceptorilor
Ș. renali
ii
Fluxul sanguin
renal Angiotensina |]
Aidosteronul
Rata filtrării Retentia Volurnui

alomerulara de sodiu şi apă satui
Răspunsul sistemului nervos autonomşi al sistemului renină-angiotensină-aldosteron ia scăderea presiunii sanguine
Acesi raport este recunoscut şi prin noua categoria de „prehipertensiune” care

accentusază necesitatea reducerii presiunii. sanguine în populaţia generală
suri educative şi prin adoptarea unor comportamente adecvate,
lipertensiunea ușoară poate fi uneori controlată cu un singur medicament,
Însă 1map riiatea paci ienților necesiţă mai multe medicamente pentru un control
adecvai al tensiunii arteriale. Recomandările actuale susțin initierea terapiei c
etic tiazidic, cu excepțiz ațiilor în care există constrângeri ece impun
sa unor agenţi din alte clase terapeutice (Figura 19.5). Dacă presiunea
sanguină nu este controlată în mod adecvat, se adaugă un nou medicamerit,
sale acestuia având în vedere minimizarea efectelor adverse ale În
combinat și atingerea valorii țintă pentru presiunea sanguină (Fi Ei 19,6). Dacă
medicamentul iniţial a fost un diuretic se poate asocia un P-blocant
şi viceversa.La
pacieniiii în cazul cărora presiunea sanguină ţintă nu aste atinsă poate fifi adăugat
un ai treilea medicament, cura ar fi un agent vasodilatator. Când pentru initierea
terapiei se folosește un in ipitor al enzimei de conversie a angiotensinei || sau
un blocant al receptorilor AT pentru angiotensina II, de obicei al doilea agent
introdus este un
A. Tratamentul individualizat
Anumi te subgrupuri le populaţiei hipertensive răspund mai bine la agenţi

terapeutică, „De „emplu, pacienții de rasă neagră
reacționează ce te ale canalelor de calciu, iiar
monoterapia cu f-biocante sauUIECAe ce adeseori mai puţin eficace, În mod
similar, blocantele canalelor de calciu,NI ECĂ şi diureticele suni preferabile
pentru tratamentul hipertensiunii la pacienţiivvârstnici, care au toleranță
mai scăzută pentru f-hlocante și antagoniști a. În plus, hipertensiunea
poate coexista cu alte boli care pat fi agravate de unele medicamente
230 19. Medicamente antihipertensiva
| BOALĂ _ CLASE DE MEDICAMENTE INDICATE PENTRU

|_CONCOMITENTA TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII
- ANGINĂ PECTORALA | Diuretice B-blocante | IECA | casante Ca?
— DIABET Diuretice | B-blocante | L BRA „„Biocanteale |
tai
| ACCIDENT VASCULAR Diuretice |
| CEREBRAL RECURENT
mi agoni ]
i ; B-blocante IECA BRA ai receptorilor
-| | INSUFICIENȚĂÂ CARDIACĂ[A Diuretice
Antagoniști
INFARCȚ MIOCARDIC ai receptorilor
- ÎN ANTECEDENTE
BOALĂRENALĂ IECA BRA

] CRONICĂ
Figura 19.5
Tratamentul hipertensiunii la pacienţi cu boli concormitente. Clasele medicamentoase prezentate în casetele albastre
ameliorează prognosticul (ex. la pacienţii cu diabet şi afecţiuni renale) independent de efectul asupra presiunii sanguine.
[Notă: Blocantele receptorilor pentru angiotensină (BRA) reprezintă o alternativă la inhibitorii enzimei de conversie
a angiotensinei (IECA).] ECA = enzima de conversie a angiotensinei; BRA = blocante ale receptorilor pentru angiotensină,
antihipertensive. În aceste cazuri este importantă alegerea pentru fiecare

pacient a tratamentului antihipertensiv potrivit. Figura 19.5 ilustrează terapia
Angină recomandată la pacienţi hipertensivi cu diferite boli concomitente, iar în
Figura 19,6 este prezentată frecventa afecțiunilor concomitente relevante în
Diabet
Hineriipemia
E populaţia de pacienţi hipertensivi.
8. Compliantţa pacienţilor ia terapia antihipertensivă

insuficientă
cardiacă Lipsa complianţei pacienţilor este cea mai frecventă cauză de eşec a terapiei
infarct miocardie antihipertensive, De obicei pacienţii hipertensivi sunt asimptomaiici, lar
în anteceliente.
diagnosticul se stabilește în urma unui screening de rutină înainte de apariţia
Disfunrlie renală
ieziunitor de organ. Din acest motiv, terapia este în genera! orientată către
prevenirea viitoarelor complicații şi nu către ameliorarea disconfortului
Asti
mm curent al pacientului. Efectele adverse asociate cu terapia antihipertensivă
i. ci 15 pot influenţa pacientul mai mult decât viitoarele beneficii. De exemplu,
Frocentaj din pacienţii
hinertensivi la care f-blocantele poi scăderea libidoul şi induce disfunctie erectilă la bărbaţi, în
coexista poala respectivă special la cei de vârstă medie sau la bătrâni. Din cauza disfuncției sexuale
induse de tratament, mulți dintre aceşti pacienți întrerup terapia. Ca urmare,
Figura 19.6 este importantă creşterea complianței prin selectarea atentă a unul regim
Frecvența coexistenţei diferitelor terapeutic care reduce efectele adverse și totodată minimizează numărul de
boli la pacienţii hipertensivi. doze necesare zilnic, S-a dovedit că asocierea a două sau trei medicamente
din clase terapeutice diferite într-un sigur preparat, folosind. combinații
cu doze fixe, creşte complianţa și numărul de pacienţi la care sunt atinse
valorile ţintă ale presiunii sanguine. În Figura 19.7 sunt prezentate strategiile
terapeutice pentru controlul hipertensiunii.
y.Diure
( Hipertensiune diagnosticată recent )
Modificări ale stilului de viaţă

|
|
s Greutatea - menţinerea unei greutăţi corporale normale (IMC 18,5-24,9)
e Dietă ADOH - bogată în fructe, legume, cereale, produse lactate degresate, alimente cu conţinut redus
|
de grăsime, colesterol și sodiu
a dare - reducerea aportului alimentar de sodiu ja maxira 2,4 g/zi (sau al aportului de NaCl la maxirn 6 g/zi)
e Sport — activitate aerobică regulată (ex. mers, 30 min/zi aproape în fiecare zi) |
e Alcooi - censumul va fi limitat la maxim 2 băuturi/zi pentru bărbaţi şi 1 băutură/zi pentru femei |
( Obiectiv atins ) | Presiunea sanguină ţintă nu a fost atinsă (<140/90 mmHg în general, |..
î pu “ | <130/80 mmig la persoanele cu diabet sau boală renală cronic
(entonzare |
Optiuni terapeutice initiale pa,
[ Fără indicaţii care limitează variantele j (cu indicaţii care limitează variantele |
Hipertensiune
Y
stadiul 1
Y
Hipertensiune stadiul 2
TAS 149-159 mmHg (TAS 2160 mmhHg afecțiunile respective
“| sau TAD 90-99 mmig) sau TAD >100 mmHg) (vezi Figura 19.5)
le Diuretic tiazidic « Combinații de două
e insuficiență cardiacă
ia majoritatea pacienţilor. medicamente la majoritatea
pacienților. e infarct miocardic în antecedenţe
a De luat în considerare e De luat în considerare un e fisc înalt de boală coronariană
un IECA, BRA, B-blocant, diuretic tiazidic asociat cu un e Diabet
sau o combinaţie. IECA, BRA, B-blocant, sau BCC. e Boală renală cronică
e "Eu
e Prevenirea unui accident vascular
recurent
Cd 5. i
( Obiectiv atins ) | Obiectiv atins ) E
mg tn Y
Ea Dia,
'Obiectiv atins
miar teii Se % menu
Monitorizare.)
Fa
. d i i
|! Monitorizare
ionitori j
Presiunea sanguină țintă |. i .
gl nu a fost atinsă j
Optimizarea dozelor şi/sau asocierea unui alt medicament,

până la atingerea presiunii sanguine țintă.
7
||
|
Figura 19.7
Recomandări pentru tratamentul hipertensiunii. ADOH = Abordări Dietetice pentru Oprirea Hipertensiunii
(engl. DASH = Dietary Approaches to Stop Hypertension); BCC = blocant al canalelor de calciu (engi. CCB =
calcium-channe! blocker); IECA = inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; BRA = blocant al receptorilor
peniiu angiotensină; TAS = tensiune arterială sisiolică; TAD = tensiune arterială diastolică,
V. DIURETICE
Diureticele pot fi folosita ca terapie de primă linie în hipertensiune, cu excepţia

Situațiiior în care există restricţii ce impun alegerea unui agent dintr-o altă clasă
terapeutică. Terapia diuretică cu doze mici este sigură, ieftină şi eficace pentru
prevenirea accidentelor vasculare, infarctului miocardic şi insuficieniței cardiace
congestive, toate acestea fiind complicaţii potențial fatale. Date recente sugerează
că diureticele sunt superioare B-blocantelor pentru tratamentul hipertensiunii la
adulții vârstnici,
232 19, Medicamente antihipertensiva
A. Diuretice tiazidice
Toate medicamentele diuretice orale sunt eficace pentru tratamentul

hipertensiunii, însă diureticele tiaziclice sunt cel mai larg utilizate.
Retenţia de e , , ai , i
sodiu şi apă 1, Acţiuni: Diureticele tiazidice, cum ar fi hidroclorotiazida |hye-droa-
klor-oh-THYE-a-zide] şi clortalidona [klor-THAL-ih-done], scad presiunea
sanguină iniţial prin creşterea excreţiei de sodiu și apă. Acest efect
conduce la scăderea volumului extracelular, ceea ce determină reducerea
Valumul debitului cardiac şi a fluxului sanguin renal (Figura 19.8). După tratamenţ
sanguin pe termen lung, volurnul plasmatic revine aproape de valoarea normală,
iar rezistenţa periferică scade. Diureticele care economisesc potasiu se
folosesc frecvent în asociere cu diureticele tiazidice, pentru a reduce
pierderile de potasiu induse de administrarea tiazidicelor.
Rezistenţa Debitul
periferică cardiac 2 indicaţii terapeutice; Diureticele tiazidice scad presiunea sanguină atât
în clinostatisra cât şi în ortostatism, astfel încât hipotensiuniea posturală
apare rareori, cu excepția pacienţilor vârstnici la care există depleţie de
volum. Aceşti agenţi contracarează retenţia hidrosalină indusă de alte
medicamente folosite pentru tratamentul hipertensiunii (ex. hidralazină),
Ca urmare, diureticele tiazidice sunt utile în asociere cu nurneroase alte
tipuri de agenţi antihipertensivi, cum ar fi f-blocante, IECA, blocante ale
Figura 19.8 receptorilor pentru angiotensină (BRA) şi diuretice care economisesc
Acţiuni ale diureticelor tiazidice. potasiu. Diureticele tiazidice sunt utile îndeosebi pentru tratamentul
pacienţilor vârstnici și al celor de rasă neagră. Cu excepţia metolazonei,
diureticele tiazidice nu sunt eficace la pacienţii cu disfuncţie renală
(clearance la creatinină <50 ml/min). În cazul acestor pacienţi poate fi
necesară folosirea diureticelor de ansă.
3, Farmacocinetică: Diureticele tiazidice sunt active după administrare

orală, Ratele de absorbţie și eliminare variază considerabil, însă nici un
agent nu are un avantaj clar față de ceilalţi. Toate diureticele tiazidice
reprezintă liganzi pentru sistemul secretor de acizi organici al nefronului,
astfel încât pot interacţiona competitiv cu eliminarea de acid uric.
4. Efecte adverse: Diureticele tiazidice induc hipokaliemie şi hiperuricemie

la 70% din pacienţi, precum și hiperglicemnie la 10% din indivizii tratați, Pot
declanșa crize acute de gută. De asemenea, pot cauza hipomagneziemie.
Concentraţiile serice ale potasiului trebuie monitorizate îndeaproape ia
pacienţii predispuși la aritmii cardiace (în special indivizi cu hipertrofie
ventriculară stângă, boală cardiacă ischemică, sau insuficiență cardiacă
cronică), precum şi la cei trataţi concomitent cu diuretice tiazidice și
digoxină. incidenţa efectelor secundare este redusă când diureticele se
administrează în doza mici (6,25 până la 25 mg/zi hidroclorotiazidă).
8. Diuretice dle ansă
Diureticele de ansă (furosemid, bumetanidă şi torsemid) acţionează prompt,

chiar şi la pacienţi cu disfuncţie renală importantă, sau care nu au răspuns la
diuretice tiazidice sau de alt tip. Diureticele de ansă scad rezistenţa vasculară
renală şi cresc fiuxul sanguin renal. Notă: Diureticele de ansă cresc conținutul
de Ca2* al urinei, în timp ce diureticele tiazidice scad concentrația urinară a
calciului]
C. Diuretice care economisesc potasiu
Amiloridul [a-MIL-oh-ride] și triamterenul [tri-AM-ter-een] (inhibitori ai

transportului epitelial de sodiu din porțiunile terminale ale tubilor contorți
distali şi din ductele colectoare), precum și spironolactona [speer-on-oh-LAK-
ierenona |eh-PLEH-reh-none] (antagoniști ai receptorilor pentru
n) reduc pierderile urinare de potasiu, În plus, spironolactana are
(O prezentare completă a diureticelor poate fi găsită în Capitolul 22),
VI. AGENŢI CARE BLOCHEAZĂ ADRENOCEPTORII f

ul actual, P-blocantele sunt recomandate ca terapie de primă linie
IM sau la indivizi cu antecedente de IM. Aceste medicamente sunt

r au câteva contraindicaţii,
A, Acţiuni
oiocantele reduc presiunea sanguină, în principal prin scăderea

ii cardiac (Figura 19.9), Totodată, ele pot reduce activitatea simpatică
1 și inhibă eliberarea renală de renină, scăzând astfel rata formării de
sină || și secreția de aldosteron. Agentul B-blocanit reprezentativ este
proprănololui lproe-PRAN-oh-ioli, care acționează la nivelui receptorilor Bi şi
6». Biocantele selective ale receptorilor fn, cum ar fi metoprolol îmet- H-pro-
lol] şi atenolol lah-TEN-oh-loll, sunt agenţii B-blocanţi printre cei mai frecvent
prescrişi, Nebivololul este un blocant selectiv al receptorilor f, care totodată
mărește produciia de oxid nitric producând vasodilataţie. Beta-blocantele
selective pot fi administrate cu prudenţă şi la pacienţii hipertensivi cu astm,
Substanțele B-blocante neseleciive, cum ar fi prapranoloiui și nadoloiui,
sunt contraindicate în această situaţie din cauza efectului lor de blocare a
bronhodilatației mediate de receptori 62. (Pentru o discuţie despre B-blocante,
vezi pagina 222). -blocantele ar trebui folosite cu prudenţă în tratamentul
pacienților cu insuficienţă cardiacă acută sau boală vasculară periferică.
5, indicaţii terapeutice
1. Subseturi ale populaţiei de pacienţi hipertensivi: Agenţii B-biocanţi
sunt mai eficace pentru tratamentul hipertensiunii la persoane de rasă
albă decât la pacienţii de rasă neagră și la persoane tinerea comparativ
cu pacienţi vârsinici. INotă: Afecţiunile care descurajează folosirea
B-blocantelor (ex. boala pulmonară obstructivă cronică severă,
insuficiența cardiacă congestivă cronică şi boala vasculară periferică
Activarea | Debitul
adrenoreptoriinr «maine Ă
f1 cardiaci cardiac
Rezistența
periferică
Î
Renina Angiotensina |
Retenţia de sodiu iai Volumul D,

şi apă sanguin
Figura 19,3
Acțiuni ale agenţilor care blochează adrenoceptorii Ș.
234 19. Medicarnente antihipertensiy
ociuzivă cu simptome severe) sunt întâlnite mai irecven

vârstnici sau diabetici. ]
Hipotensiune 2. Pacienţi hipertensivi cu afecțiuni asociate: f-blocanteie

pentru tratamentul afecţiunilor care pot coexista cu hipertensi
ar fi tahiaritmia supraventriculară, infarctul miocardic în ant
angina pectorală și insuficiența cardiacă cronică, Totodată, R-blocantale
se folosesc pentru prevenirea migrenelor şi a cefaleei recurente.
Bradicardie
Beta-blocantele sunt active după administrare orală. Propranololui este
metabolizat extensiv şi foarte variabil în cursul primului pasaj hepatic. Până
la atingerea efectului maxim al B-blocantelor pot trece uneori şi câteva
săptămâni.
D, Efecte adverse
Oboseală 1. Efecte frecvente: B-blocantele poi cauza bradicardie și efecte secundare

SNC precum oboseală, letargie, insomnie şi halucinații, iar în plus aceste
medicamente produc hipotensiune (Figura 19.10). De asemenea,
B-blocantele pot reduce libidoul şi cauza impoteniţă, |Nată; Disfuncţia
sexuală indusă de medicamente poate reduce sever complianța
pacienţilor.]
Insomnie 3. Distipidemie: B-blocantele pot altera metabolismul lipidelor, scăzând

concentraţia colesterolului transportat de lipoproteine cu densitate
înahă (HDL-colasterol) şi crescând trigliceridele plasmatice.
3. Sindrom de abstinență: Oprirea bruscă a tratamentului poate declanșa

angină, infarct miocardic şi chiar moarte subită la pacienții cu boală
cardiacă ischemică. Ca urmare, dozele din aceste medicamente ar
Disfuncţie
sexuală trebui reduse progresiv pe parcursul a 2-3 săptămâni la pacienţii cu
hipertensiune şi boală cardiacă ischemică.
VII. INHIBITORI Al ENZIMEI DE CONVERSIE A

ANGIOTENSINEI (IECA)
Figura 19.19
Efecte adverse ale R-blocantelor. IECA (ex. enalapril le-NAL-ah-pril], lisinopril [lye-SIN-oh-pril]) sunt recomandați
când agenţii de primă linie (diuretice, sau B-blocante) sunt contraindicaţi sau
ineficace, precurn și în situaţiile care impun utilizarea lor (ex. diabei zaharat).
A. Acţiuni
IECA scad presiunea sanguină prin reducerea rezistenței vasculare
periferice, fără a creşte în mod reflex debitul cardiac, frecvenţa cardiacă,
sau contractilitatea. Aceste medicamente blochează ECA, împiedicând
astfel clivarea de angiotensinei | cu formare de angiotensină îl, un agent
vasoconstrictor cu potenţă mare (Figura 19.11). Enzima de conversie este
responsabilă și pentru inactivarea bradikininei, care creşte producţia de
oxid nitric şi prostaciclină la nivelul vaselor sanguine. Atât oxidul nitric
cât şi prostaciclina sunt substanţe vasodilatatoare puternice. IECA scad
concentraţia de angiotensină |I şi cresc nivelul de bradikinină. Astiel,
aceşti agenţi produc vasodilataţie arteriolară și venoasa datorită efectelor
combinate de atenuare a vasoconstricţiei prin diminuarea nivelului de
angiotensină Il şi de potenţare a vasodilatației prin creșterea nivelului de
bradikinină. Reducând nivelul circulant de angiotensină Il, IECA scad și
producţia de aldosteron, ceea ce reduce retenția hidrosalină. IECA scad atât
presarcina cât şi postsarcina, reducând astfel travaliui cardiac.
ale receptorilor de angiatensină ||
înomger atagăa
a SCAN
Saguna) N
simpatic: ”
fi i
| Ranină
i .
j isurea renală
Vasedilatația
j iii musculaturii
ECA netade vasculara
Angier i . Nivel scăzi .
imazivăl _ deangintannnă ii - Reteniia
i] Îi Producsie hidrosalină
i scăzută da
A aldisteran
- = : itietiva Concentrația
Vei au
TECA ininiiză ini Cvarea de bradikinină
a i
hour ,
secte ale inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).
B. indicaţii terapeutice
La fel ca B-blocantele, IECA au ehcacitate maximă la pacienţi hipertensivi
de rasă albă şi/sau tineri. Însă când se folosesc în asociere cu agenţi
diuretici, IECA au eficacitate similară la pacienţii de rasă albă şi la cei de
rasă neagră, Alături de BRA, IECA încetinesc progresia nefrapatiei diabetice
şi ameliorează albuminuria, fiind astfel indicaţi la pacienți cu nefropatie
fuse seacă
diabetică. Efectele benefice asupra funcţiei renale pot fi rezultatul scăderii
presiunilor intraglomerulare datorită vasodilataţiei arteriolelor eferente.
IECA reprezintă tratamentul standard pentru pacienţii care au suferit un
infarct miocardic şi agenţi de primă linie în terapia pacientilor cu disfuncție
sistolică. Administrarea lor este inițiată la 24 ore după infarct. Tratamentul
cronic cu IECA reduce în mod susținut presiunea sanguină, produce regresia
hipertrofiei ventriculare stângi şi previne remodelarea ventriculară după Hiperkaliemie
infarct miocardic. IECA sunt medicamente de primă linie pentru tratamentul
insuficienței cardiace, al pacienţilor hipertensivi cu afectare renală cronică şi
al pacienţilor cu risc crescut de boală coronariană,
C. Efecte adverse
Printre efectele secundare frecvente se numără tuse seacă, erupție cutanată, Erupile
febră, modificări ale sensibilităţii gustative, hipotensiune (la pacienţi cutanată
hipovolemici) şi hiperkaliemie (Figura 19.12). Tusea seacă, prezentă Ja
aproximativ 10% din pacienţi, este considerată consecinţa nivelului crescut
de bradikinină ia nivel pulmonar. Apare mai frecvent la femei şi la nefumători,
precum și după tratament îndelungat cu IECA. Dispare la câteva zile de la
oprirea tratamentului. Concentraţiile potasiului trebuie monitorizate, iar
Hipotensiune
administrarea suplimentelor care conţin potasiu, dietele bogate în potasiu
şi folosirea diureticelor care economisesc potasiul sunt contraindicate,
Concentrația serică a creatininei trebuie de asemenea monitorizată, în special
ia pacienţii cu boală renală subiacentă. Angicedemul este o reacţie rară — însă
potenţial fatală - care pare a fi cauzată de creșterea nivelului de bradikinină.
La pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală care primesc tratament cu
IECA poate apărea insuficiență renală reversibilă. IECA pot induce rnalforrnaţii Febră
fetale, motiv pentru care nu trebuie administraţi la femei însărcinate.
VIii. BLOCANTE ALE RECEPTORILOR DE ANGIOTENSINĂ !

Figura 19.12
BRA reprezintă alernative la terapia cu IECA. Aceste medicamente blochează Efecte adverse frecvente
feceptorii AȚI, prevenind astfel activarea lor de către angiotensina |.| ale inhibitorilor enzima
Medicamentul reprezentativ al clasei este losartan [LOW-sar-tan!; la momentul de conversie a angiotensin
actual sunt aprobate alte șase BRA. Efectele farmacologice sunt similare cu
cele ale IECA, constând din dilatat
secreției de aldosteron, ceea ce conduce Ia sc:
retențieai hidrosaline. BRA nu măresc nivelul de bragikinini
nefrotoxi citatea di abetului, motiv pentru care reprezintă o terapie
le diabeti Ce Cu hi pertensiu ne. Efectele adverse
și nu ar trebui administrate la femei însărcinate, Notă.

detaliat în Capitolul 16.
IX. INHIBITORI DE RENINĂ
Un inhibitor selectiv al reninei numit aliskiren ([a-LiS-ke-rini este disponibil

pentru tratamentul hipertensiunii, Aliskiren inhibă în mod direc i
încât acționează mai devreme în sistemul renină-angiotensi
comparativ cu IECA și BRA, Acest agent scade presiuni i
fel de eficace ca BRA, IECA şi diur semenea,
ne poate Î asociat
cu alte antihipertensive, cum ar fi diuretice, IECĂ, BRA șși blocanite ale canalelor
de calciu. Afiskiren poate cauza diaree, în special la doze mari. Tot aliskiren
produce tuse și i angioedeim, dat probabil mai puţin frecvent decât JECA, La felca
în cazul !ECA şi BRA, aliskirenul este contraindicat în tim su! sarcinii. Aliskiren este
disponibil în combinaţii cu doze fixe, asociat cu valsartan sau cu hidroclorotiazidă,
pere este semnificativ rai frecventă la pacienţii care primesc atat
valsartan cât si aliskiren. Aliskiren este metabolizat de CYP3AA, astlel încat are
multe | nteracţiu ini rnedicamentoase.
X. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Dilataţia vaselor
coronare Blocantele canalelor de calciu sunt recomandate când agenţii de elecţie pentru
Nifedipină | | tratamentul de primă linie sunt contraindicaţi sau ineficace. Ele suni utile pentru
Verapamil terapia hipertensiunii la paclenţii cu angină sau diabet. Dozele mari de blocante
ale canalelor de calciu cu durată scurtă de acțiune ar trebui evitate, din cauza
Diitiazam
riscului crescut de infarct miocardic secundar vasodilataţiei excesiveși stimulării
Actiune Acțiune
siahă puternică cardiace reflexe puternice
A. Clase de blocante ale canalelor de calciu
Blocantele canalelor de calciu sunt împărțite în trei clase chimice, fiecare

Cendurerea AV având proprietăți farmacocinetice și indicaţii clinice diferite(Figura 19.13).
Efect minim
1. Difenilalchilamine: Verapamii [ver-AP-ah-mill este singurul membru
Mifadipină [a
Verapamil | al acestei clase care în momentul actua! este aprobat în Statele Unite.
Diltiazeri Dintre toate blocantele canalelor de calciu, verapamilui are cea mai mică
Scăzută | Crescută selectivitate şi exercită efecte semnificative atât la nivel cardiac cât și
la nivelul celuielor musculare netede vasculare. Se foloseşte şi pe ntru
tratamentul anginei, tahiaritrniilor supraventriculare şi gi
migrenoaseşi cefaieei recurente. Blocul atrioventricular de
constipaţia sunt efecte secundare frecvente și dependente de doză al e
Frecventa efectelor
adverse verapamitulul.
Nifodipiă r m aa
2. Benzotiazapine: Diltiazem |dil-TYE-AH-ZEM] estee singurul membri al
Verapamil |. 3% acestei clase terapeutice care în prezent este aprobat în Statele Unite. La
Dijtidizam 2% fel ca verapamilul, diliiazemul afectează atât celulele musculare cardiace
Rara Frecvente cât şi mmusc : : <ă, dar are efect in
puţin pronunțat comparat v cu acesta. Dijtiazemul ate un profi
de reacţii adverse
Figura 19.13
Acţiuni ale blocantelor canalelor
3. Dihidropiridine: Această clasă în plină expansiune de blocante ale
de calciu. AY = atrioventricular.
canalelor de calciu include nifedipina ÎNI-fed-i-peen), un agent de
i
pi:
a dijeră în
ațiiie pen
rentr
|
uțui rusculatiarii
în cel. a musculi
știi canalelor de calciu bioci

e la canale de calciu de tip | Tip
Lă
netede a vaselor coronare şi arteriole
elor. Blocantele canalelor de caiciu nu au acţiune venodilatatoa
75
C, Indicații terapeutice
Iciu au efect natriuretic intrinsec, astfel încât nu
ecesită de obicei asocierea unui diuretic. Aceşti agenţi sunt utili pentru
tratarnentul pacienților hipertensivi care suferă totodată de astm, diabet,
i vasculară periferică (Figura 19.14). Pacienţii hipertenstvi
de rasă neagră răspund bine ia blocante ale canalelor de calciu.
J BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU APROBATE
a TAHARITMAE
i | BUPRAVENTRICULARĂ |
ladipină [| isradipină | Amlodipină
| SIGURE ÎN ASOCIERE
| CU B-BLOCANTE
indicație aprobată
Figura 18.14
238 19. Medicamente aritihipertensive
D. Farmacocinetică
După administrare orală, majoritatea acestor agenţi au perioade da

înjurnătăţire mici (3-8 ore). Sunt disponibile și preparate cu elib
Congestie
facială susţinută, care permit administrarea unei singure doze pe zi. Amiodipina
timp de înjumătățire foarte lung şi nu necesită administrare sub formă de
preparate cu eliberare susținută.
E, Efacte adverse
Constipaţia apare la aproximativ 10% din pacienții tratați cu verapamil.

Constipaţie Arneţeala, cefaleea și senzaţia de oboseală, cauzate de scăderea presiunii
sanguine, sunt mai frecvente după tratament cu dihidropiridine (Figura
19.15). Verapamilul ar trebui evitat la pacienţi cu insuficiență cardiacă
congestivă sau cu bloc atrioventricular, din cauza efectelor sale inotrop
negativ (scăderea forței de contracție a miocardului) și dromotrop negativ
(scăderea vitezei de conducere). Au fost raportate cazuri în care nifedipina a
cauzat hipertrofie gingivală.
Ameţeală
XI. AGENȚI CARE BLOCHEAZĂ ADRENOCEPTORII a
Prazosin [PRAY-zo-sin], doxazosin |dox-AH-zoe-sin] și terazosin lier-AH-zoe-sin]

blochează competitiv adrenoceptorii a. Aceşti agenţi scad rezistența vasculară
periferică și reduc presiunea sanguină arterială prin relaxarea musculaturii netede
Cefalea arteriale şi venoase. Produc doar modificări minime ale debitului cardiac, fluxului
sanguin renal și ratei de filtrare giomerulară. Ca urmare, nu apare tahicardie pe
termen lung, însă pacienţii dezvoltă retenţie hidrosalină. La unii indivizi poate
apărea hipotensiune posturală. Biocantele receptorilor a pot fi folosite peniru
tratamentul hipertensiunii ușoare sau moderate şi de obicei sunt prescrise
în asociere cu propranolol şi/sau un diuretic, pentru efecte aditive. Tahicardia
reflexă și sincopa după administrarea primei doze sunt efecie adverse aproape
Oboseală
universale. Pentru atenuarea tahicardiei reflexe pe termen scurt poate îi necesară
administrarea concomitenţă a unui B-blocant. Din cauza profilului de reacții
adverse, dezvoltării toleranţei și apariţiei unor medicamente antihipertensive
mai sigure, o-blocantele sunt rareori folosite ca monoterapie în tratamentul
hipertensiunii. Tamsulosin, un au-blocant cu selectivitate crescută pentru
receptorii de la nivelul musculaturii prostatice, se foloseşte pentru tratamentul
Hipotensiune hiperplaziei benigne de prostată.
XII. AGENȚI CARE BLOCHEAZĂ ADRENOCEPTORII o și f
Labetalolul Țla-BEȚ-ah-loi] şi carvedilolui lkar-VEri-di-tol] blochează receptorii ou,

Figura 19.15 B+ şi fi. Carvedilolul, deşi este un antihipertensiv eficace, este utilizat În principal
Ffecte adverse frecvente ale pentru tratamentul insuficienţei cardiace. Carvedilolui, la fel ca metoproloiui
biocantelor canalelor de calciu.
(un antagonist selectiv al receptorilor 8), s-a dovedit a reduce morbiditatea și
mortalitatea asociate cu insuficiența cardiacă.
XIII. MEDICAMENTE ADRENERGICE CU ACȚIUNE

CENTRALĂ
3. Clonidină
Acest agonist al receptorilor o» diminuă activitatea adrenergică centrală,

scăzând rata de activare a nervilor simpatici și eliberarea de norepinefrină.
Clonidina (KLOE-ni-deen] este folosită în principal pentru tratamentul
hipertensiunii care nu răspunde în mod adecvat ia tratamentul ci două
XV. Vasodi! tatoare
sat multe medicamente. Cionidina nu scade fluxul sanguin renal sau

fltrar glomerulară, astfel încât este utilă pentru tratamentul hipertensiunii
complicate cu afectare renală. Clonidina se absoarbe bine după administrare
orală şi este excretată renal. Deoarece poate cauza retenţie hidrosalină,
clonidiria se administrează de obicei în asociere cu un diuretic. Efectele adverse
sunt în genera! blânde; dar medicamentul poate cauza sedare, xerostomie şi
constipaţie. La oprirea bruscă a administrării apare hipertensiune reactivă. Ca
urmare, când se doreşte schimbarea tratamentului, dozele ar trebui reduse
agonist o» este convertit central la metilnorepinefrină şi reduce

jitatea adrenergică SNC. Consecința este scăderea rezist “ei periferice
totale și a presiunii sanguine, Debitul cardiac nu scade, iar fluxul sanguin
nivelul organelor vitale nu este diminuat. Deoarece fluxul sanguin renal
reduce În cursul tratamentului, a-metildopa [meth-ill-DOE-pa] este
utilă îndeosebi pentru tratamentul pacienţilor hipertensivi cu insuficiență
renală. Cele mai frecvente efecte secundare ale a-metildopa sunt sedarea şi
sormnolența, Medicamentul a fost folosit la femei hipertensive însărcinate.
XIV, VASODILATATOARE
Medicamentele care relaxează în mod direct musculatura netedă, cum ar fi

hidralazina şi minoxidi!, nu au fost folosite în mod tradiţional ca agenţi pentru
tratamentul hipertensiunii. Aceste vasodilatatoare acționează prin relaxarea
"musculaturii netede vasculare, ceea ce scade rezistenţa şi deci presiunea
sanguină. O componentă semnificativă a acţiunii de reducere a presiunii sanguine
exercitată de aceste medicamente constă în activarea canalelor de potasiu, ceea
ce mărește efluxul de potasiu și hiperpolarizează membranele celulelor musculare
netede. Când membrana este hiperpolarizată, influxul de calciu este inhibat și
musculatura netedă arteriolară se relaxează. Aceşti agenţi stimulează cordul în
rod reflex, ceea ce conduce la activarea unor reflexe competitive manifestate
Brin creşterea contractilității miocardice, a frecventei cardiace şi a consurnului de
oxigen, La persoane cu predispoziţie, aceste efecte pot cauza angină pectorală,
infarct miocardic, sau insuficienţă cardiacă. Vasodilatatoarele cresc şi concentrația
plasmatică a reninei, producând astfel retenţie hidrosalină. Aceste efecte
indezirabile pot fi blocate prin folosirea concomitentă a unui diuretic și a unui
f-blocani,
A. bidralazină
Acest medicament produce vasodilataţie directă, acţionând predominant la

nivelul arterelor și arteriolelor. Consecința este scăderea rezistenței periferice,
ceea ce declanşează creșterea reflexă a frecvenţei cardiace şi a debitului
cardiac. Hidralazina Îhye-DRAL-ah-zeen! se folosește pentru tratamentul
hipertensiunii rmoderat-severa. Este aproape întotdeauna administrată
în asociere cu un f-blocani, cum ar fi propranolal, metoproloi, sau atenoloi
(pentru a atenua tahicardia reflexă) şi un diuretic (pentru a reduce retenția
de sodiu). Împreună, aceste trei medicamente scad debitul cardiac, volumul
plasmatic şi rezistenţa vasculară periferică. Monoterapia cu hidralazină este
o metodă acceptată pentru controlul presiunii sanguine în hipertensiunea
indusă de sarcină. Efectele adverse ale tratamentului cu bidralazină includ:
cefalee, tahicardie, greață, sudoraţie, aritmii și declanșarea anginei pectorale.
La doze mari poate apărea sindrom de tip lupus, care însă este reversibil
după întreruperea administrării.
240 19. Medicamente antihipertensive
8. Minoxicii
LEGENDA: INN Acest medicarnent produce «

Durata de acţiune a vaselor de capacitanţă (venule). Minoxidilui Imi-NOX-i-diil] se a 3
oral pentru tratamentul hipertensiunii severe sau maligne refractare la aha
tratamerite, Tahicardia reflexă şi retenţia hidrică pot fi severe, ceea ce impune
| maciat utilizarea concomitentă aunui diuretic de ansă i unui B-blocant, Minoxidilui
fitroprusiai da 2 minuta produce tenţie hidrosalină importantă, urmată de supraincărcare de volum,
. iii ederne şi insuficiență cardiacă congestivă. Notă: Tratamentul cu minoxidii
cauzează şi hipertricoză (creșterea pilozității corporale), Acest medic
se adininistrează topic pentru terapia calviţiei de tip rnasculin.]
Labetalol
XV, URGENȚE HIPERTENSIVE
Urgenţa hipertensivă este o situație rară potențiai fatală, în care presiunea
3-5 minute diastolică depăşeşte 150 mrnt-g (cu presiune sistolică >210 mmHg) la o persoană
Fenoidopatn
altfel sănătoasă, sau depăşeşte 130 mmHg la un individ cu complicaţii preexistente
(cum ar fi encefalopatie, hemoragie cerebrală, insuficienţă ventriculară stângă,
sau stenază aortică). Obiectivul terapeutic constă în reducerea rapidă a presiunii
Alicardipină
Nitroprusiai de sodiu
>
Nitroprusiatul Înye-troe-PRUSS-ide] se administrează intravenos și produce
vasodilataţie promptă cu tahicardie reflexă. Reduce presiunea sanguină la
Figura 19, si
taţi pacienții, indiferent de cauza hipertensiunii (Figura 19.16), Medicamentul
Timpul ș la efectul maxirn
şi durata e actiune pentru unele are efect minim în afara sistemului vascular şi acţionează în mod egal atât la
medicamente administrate | nivelul arterelor cât şi al venelor. [Notă: Deoarece nitroprusiatul are acţiune
în urg j e hipertensive. la nive| venos, acesta poate reduce presarcina cardiacă.] Nitroprusiatul este
metabolizat rapid (are timp de înjumătățire de câteva minute) şi trebuie
administrat în perfuzie continuă pentru menţinerea efectului hipotensiv. Cu
excepția hipotensiunii care poate apărea la doze mari, nitroprusiatul de sodiu
are puţine efecte adverse. În urma metabolizării nitroprusiatului este produs
ionul cian (CN. Toxicitatea cauzată de ionul CN este rară și poate fi tratată
în cnod eficace prin administrarea în perfuzie a tiosuifatului de sodiu, cate
conduce la formare de tiocianat (o substanță mai puţin toxică și eliminată
renal). [Notă: Mitroprusiatul este toxic în caz de administrare orală, din cauza
hidrolizei sale cu formare de ion CN] Nitroprusiatul este fotosensibil, iar când
se află în soluție trebuie protejat de lumină.
8. lLabetalol
Labetalolu! Hah-BET-aole] blochează atât receptorii a cât şi receptorii fi

se administrează în bolus intravenos sau în perfuzie la pacienţi cu urgente
hipertensive. Labetalolul nu produce tahicardie reflexă. Are contraindicaţiiie
B-blocantelor neselective. Principalul factor limitativ este timpul de
înjumătățire lung, care împiedică ajustarea rapidă a dozei (vezi Figura 19.16).
C. Fenoidopami
Fenoldopamul Teh-NOL-doh-pami] este un agonist ai receptorilor
dopaminergici periferici de tip 1 şi se administrează în perfuzie intravenoasă.
Spre deosebire de alți agenţi antihipertensivi parenterali, fenoldopamul
menţine sau creşte fiuxul sanguin renal în tip ce scade presiunea sanguină.
Fenoldoparmnul relaxează în principal vasele renale (artera renală, arteriole
aferente şi eferente) şi arterele mezenterice, având acţiune vasodilatatoare
mai redusă la nivelul arterelor coronare, arterelor cerebrale şi venelor (vase
de capacitanţă). Acţiunea diuretică a fenoldopamului este determinată
predominant de creşterea fluxului sanguin renal. Fenoldopamul se poale
N.
administra în siguranţă în toate urgentele hipertensive şi este benefic

XVIII. Tera
A&S
Atenolol + Ciortatidonă
Bisoprolol + Hidroclarotiaz
tă în pe fuzie Metooroloi i Hidrocio
+ Bendroflummnetiozid
Bio! + Hidroclorotiazidă
presiunea sanqul
Î
utăi (pestee valoarea a țintă) ÎN ciuda admir 3Niunui re ptira
de trei medicamente care include un agent diuretic, Cele mai frecvente cauze
de hipertensiune rezistentă suni: complianţa inadecvată, consumul excesiv de Eno
E, + hydrochiorothizzide
fecțiunile concomitenta (diabei, obezitate, apnee de somn), consumul ASERE Tie:
crescut t de sare şi/sau sindromul metabolic), utilizarea de simpatomimeti Enalaprii + Hidrocloratiazidă
medicamenie antiinflamatoare nesteroidiene sau antidepresive, medicație MONDE
insuficientă sau administrată în doze prea mici, sau folosirea unor agenţi cu fMoexipri + Hidrocio
mecanisme de acţiune similare, iRErie
Lisinogri + Hidroci,
XVII. POPULAȚII SPECIALE RINZIDE. 2
A. Rasa şi vârsta
În ceea ce priveşte răspunsul la rnedicamente antihipertensive pentru diferite
grupuri de pacienţi, există câteva diferențe predictibile cara pot fi rezurnate
sub forma recomandărilor AB/CD:
Candesartan + Hidrocloratidzidă
ATACA ee
= Pentru pacienţii tineri (şi de rasă albă) ar trebui | ă în considerare iniţierea Epresartan + Hidroclerotiazidă
tratamentului cu un IECA (A) sau un G-blocant E
Irbesartan + Hidroclorotiaziaă
Pentru pacienţi /ârstnici (şi de ra near areal luatăîn considerare inițierea
ip 3
tratamentului cu un blocant al canalelor
de calciu (0) sau un diuretic (0).
8, Sarcina
Oimesartan + Hidracloratigzidă
Hipertensiunea ușoară asociată cu preeclampsia nu necesită de obicei BENICARHCI
tratament. Hiperiensiunea severă (presiune sistolică >150 minkg şi presiune Teimisartan + Fidrăciorotidzidă
diastolică 2100 mmHg) trebuie tratată cât mai rapid cu iabetalo! pentru
prevenirea complicaţiilor cerebrovasculare materne, IECA, BRA, şi aliskirenul Vaisartan + Hidroclorotiazidă
CICI A BAIAT
trebuie evitate, deoarece aceste medicamente poi cauza leziuni fetale sau
deces al fătului. Nitroprusiatul este contraindicat în stadiile avansate ale
sârcinii, din cauza riscului de intoxicație cu ion CN (când acest agent este Figura 19.17
Asocieri de medicamente
administrat mai mult de 4 ore). antihipertensive, IECA = inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensi
XVIII. TERAPIA DE ASOCIERE BRA =) locant al receptorilor ș
angiotensină,
Terapia combinată a hipertensiunii folosind mai m uiţi agenţi sau o combinaţie
cu doze fixe poate scădea presiunea engun nă mai rapid cu efecte secundare mai
mici. initierea tratamentuluicu
|
medicamente antihipertensive ar trebui luaţă
în considerare ia pacienți în cazul cărora presiunea sanguină depăşeşte valoarea
îintă cu peste 20/10 mmig. Asocierea unul diuretic tiazidic în doză mică
cu un
B-blocant, un IECA, sau un BRA are efect sine rgic și asigură controlul presiunii
sanguine ia aproximativ 85% din pacienţi. Câteva din preparatele disponibile sunt
242 19. Medicamente antihipertensiva
Alegeţi UNICUL răspuns coreci,
19.1 Un bărbat în vârstă de 45 ani a fost diagnosticat

recent cu hipertensiune şi a început monoterapie Răspuns corect = E. Tusea este un efect adversa!
pentru reducerea rezistenţei periferice și prevenirea inbibitorilor enzimei de conversie a angiatensnei
retenţiei hidrosaline. După un timp dezvoltă use UECA) Lasartaniul este un biacarnit al receptori
persistentă. Care din următoarele medicamente este de angiotensină; care are aceleaşi efecte hanefice.
cel mai probabil responsabil pentru acest efect? ca şi IECA, însă nu produce tuse. ici nledinina,
prazosinul si propranololul nu cauzează acest efect
A. Losartari. secundar, Enalaprilul. este cel care cauzează tusea,
B. Nifedipină.
C. Prazosin.
D. Propranolol.
E. Enalapril.
19.2 Care din următoarele medicamente poale cauza

Răspuriscoteci = D. Prazosinul produce |
scăderea bruscă a presiunii sanguine şi lipotimie
hipotensiune la prima doză, probabil prin Diocarea.
după prima administrare?
receptorilor a. Acest efect este atenuat dacă
„ Atenolol. medicamentul este administrat inițial în doze mici s
Hidroclorotiazidă. repetate. Ceilalţi agenţi nu au acest efect advers,
mm
. Metoprolol.
D. Prazosin,
E. Verapamil,
19.3 Care din următoarele medicamente antihipertensive

Răspuns corect — A. Oprirea hruscă-a adiainistrarii
poate precipita o criză hipertensivă după oprirea
de clonidină după tratament prelungit conduce
bruscă a terapiei?
la creşterea activisarii sistemului nervos simpatic,
. Clonidină, Presiunea sanguină poate creşie necontrolat,
e 3
Diltiazem. Tratamentul cu clonidină trebuie întrerupt

. Enalapril. treptat, iar în intervalul respectiv ar trebui inițiată
. Losartan. administrarea altor medicamente antihipertenshe,
9
Hidrociorotiazidă. Celelalte medicamente din listă nu produc acest

m
fenomen,
194 Un pacient hipertensiv în vârstă de 48 ani a fost

tratat cu succes cu un diuretic tiazidicîn ultimii 5 ani.
Răspuns corect = D. Profilul de efecte secundare
Pe parcursul ultimelor 3 luni presiunea lui diastolică
al B-blocantelor, cum este metoprololul, se
a crescut constant, motiv pentru care a fost iniţiată o
caracterizează prin interferenta cu performanța
medicaţie antihipertensivă suplimentară. Pacientul
sexuală şi prin scăderea toleranței la efort. Nici unul
acuză că în repetate rânduri nu a putut avea erecţie
din celelalte medicamente nu produce de obicei
şi nu a mai putut juca trei seturi de tenis. Care din
această combinație de efecte adyelse...
următoarele medicamente este cel mai probabil al
doilea agent antihipertensiv folosit?
A. Captopril.
B. Losartan.
C. Minoxidii.
D. Metoproloi.
E, Nifedipină.
|, PREZENTARE GENERALĂ Abeiximab e onna
Aspirina ou
Acest capitol descrie medicamentele utile pentru tratamentul unor afecțiuni Cilostazol PLETAL.
hematologice importante: tromboză, hemoragie, tulburări circulatorii şi anemie.
Tromboza (formarea anormală a unui cheag într-un vas sanguin) este cea Dipiridamo,
mai frecventă tulburare a hemostazei. Afecțiunile trombotice includ infarctul Eptifbatidă inTecru IN
miocardic acul, tromboza venoasă profundă, ernbolia pulmonară şi accidentul
vascular ischemic. Acestea se tratează cu medicamente precum anticoagulante
şi fibrinolitice, Afecțiunile hemoragice care au la bază insuficienţa hemostazei
suni mai puţin frecvente decât bolile tromboembolice. Aceste afecţiuni includ
hemofilia (care se tratează prin transfuzie de factorVII! obţinut prin tehnici de ADN Argatroban ARGATROBAN
recombinat) și deficitul de vitamină K (tratat prin administrarea acestei vitamine Dabigatran paDAva
sub formă de suplimente alimentare). Anemiile cauzate de deficienţe nutriționale,
cum este atât de des întâlnita anemie feriprivă, pot fi tratate prin suplimentare
alimentară sau farmaceutică. Însă indivizii cu anemii de etiologie genetică (ex.
siclemie) beneficiază de tratament suplimentar. În Figura 20.1 sunt trecute în
revistă medicamentele folosite pentru tratamentul disfuncțiiior hematologice,
!1. TROMBOZĂ VERSUS EMBOLIE
Este important a se face diferenţa între tromboză şi embolie: un cheag aderent

la peretele vascular este numit „tromb” în tirap ce un cheag intravascular liber
este nuinii „embol”. Ca urmare, un tromb desprins de peretele vascular se
transformă în embol. Atât trombii cât şi erbolii sunt periculoși deoarece pot
produce ocluzia vaselor sanguine, cu întreruperea aportului tisular de oxigen
şi substanţe nutritive. Tromboza arterială apare de obicei în vasele de calibru
mediu, care devin trombogene prin producerea unor leziuni de suprafaţă ale
celulelor endoteliale, cauzate de ateroscleroză. Tromboza arterială constă de
obicei din cheaguri bogate în plachete. Prin contrast, tromboza venoasă este
declanșată de staza sângelui sau de activarea inadecvată a cascadei coagulării
(de cele mai multe ori ca urmare a unui defect al mecanismelor normale de
protecție hemostatică). În cazul trombozei venoase cheaguriie sunt bogate în
fbrină şi conţin mai puţine plachete decât cheagurile arteriale. Fritropoietină £
Acid Folicrolaci
III. RĂSPUNSUL PLACHETAR LA LEZIUNEA VASCULARĂ
Traumatismele fizice ale sistemului vascular, cum sunt puncțiile sau tăteturile,
iniţiază o serie cornplexă de interacțiuni între plachete, celulele endoteliale și
cascada coagulării. Aceste interacțiuni conduc la hernostază (oprirea pierderii
de sânge din vasul sânguin lezat). În cadrul acestui procas plachetele
deţin un
Figura 20.1
fol central, Inițial se produce vasospasmul vasului afectat, pentru a împiedica Medicamente utilizate în tratamentul
continuarea pierderii de sânge. În etapa următoare se formează un dop de
bolilor hematologice,
Piacheate inactive
Celule endotejiale A, Piachetele în repaus
normale lintacte)
Plachetele acţionează ca santinele vasculare, monitorizând în
endotaliului. În absenţa leziunilor, plachetele în repaus £ |
deoarece echilibrul între semnalele chimice indică faptul că sistemu
vascular nu este | lezat (Figura 20.2),
1. Mediatori chimici sinteiizaţi de celulele endotei

endoteliale j intacte sintetizează mediatori chimici
şi oxid nitric) care acționează plachetare,
taciclina (prostagiandină l) acționează prin ataşare la receptori
membranari plachetari cuplaţi cu sinteza de ad
lic (AMPO, un mesager intracelular (vezi F „1 Nivelul
acelular, Aceasta
previne activarea plachetară şi eliberarea ulterioară de substanțe cara
induc agregarea plachetară, INotă: Medicamentul dipiridamol inhibă
enzima fosfodiesterază care inactivează AMPc, prelungind astfel
timpul de înjumătățire al acestui cornpus.] Celulele endoteliale lezate
sintetizează mai pujină prostaciciină, ceea ce conduce la scăderea
localizată a concentraţiei acesteia. Ca urmare, ataşarea prostaciclinei la
"Plachetă
inactivă
receptorii plachetari este scăzută, consecința fiind reducerea nivelului
intracelular de AMPc, fapt care declarişează agregarea plachetară.
Prostaciclină
Oxid anitri 3. Bolurile trombinei, tromboxanilor şi colagenului: Membrana
plachetară conţine şi receptori care pat iega trombina, trormboxani,
") Calule endotaliale
Asiolul 8 din Biochimie.

& Endoteliul normal (intact)
eliberează prostaciclină în plasmă.
9 Prostaciclina se leagă la receptori

membranari plachetari, stimulând
sinteza de AMPc.
Activare plachetară
9 APPc stabilizează forma inactivă
a receptorilor GP lib/iila şi inhibă Tromboxati An
eliberarea de granule care conţin ADP
agenti de agregare plachatară Trombonan A Serotonină
sau Ca2t, ADP Piachetelasunt
7 pi Satatonină recrutate în dopul
Î / FAP plachetar,
Aderare plachetară N)
Mediatori chimizi
Placheta inactive eliberaţi da piachete
di
ş
Plachetala activate acoperă. Cihra de colega

şi aderă la suprafata :
sibeadatebală expusă Piachetela activate
în urma tezării endoteliitai. aliherează mediatori chhosizi.
Figura 29.2
Formarea unui cheag hemostatic, GP = glicoproteină; ATP = adenozin trifosfat; AMPc = adenozin monofosfat ciclic;
ADP = adenozin difosfat; FAP = factor de activare plachetară. (Continuare pe pagina următoare).
i doteliul i
subendoteli; Ca ur
nzători sunt liberi și rămân inactivi. îi Fibrinoliza
i agregarea plachetar:
die rea
Activator tisulare
Ad ai plasminoganiilui
Plasmineger - Piaseină Feagrcanta

j pa peptidice
p. Aderarea plachetară : da: Abrină
În caz de leziuni endoteliale, plachetale ade ic acoperă colagenul

sut i ai expus (vezi Figura 20.2). £ G SETE Oe
telor aderente sun

iv subiac Formarea dopului
3 2 area granulele de fibrină şi plachete
mici precum adenozin difosfat (ADP),
tromboxan A3, seroto „ factor activator plachetar şi irombină (vezi PERI
frOMDOXAN fa, Sere Piotrombină
20.3). Aceste molecule de semnalizare se ata i
ti pe membrana | A N
externă a piachetelor inactive circulante . Y
din /4 Trombină
te. Aceşti receptori funcţionează ca senzori activaţi de semnale | Activarea
, factorilor da
trimise
i de . plachetele aderente.a Plachetele iniţial inactive se activează
. ! coagulare
și Încep să agiege, Aceste acţiuni sunt mediate de numeroase sisteme lîn plasmă
mesager care În final determină creşterea concentrației intraplachetare i
Cheag compus din plachete si fibrină
Teombină
ADP
Alti mediatori
Concentrația crescută de Ca2* deter
Tromboxan A3 * Eliberarea granulelor plachetare
za Pa
% Activar intezei de tromboxar Aa
% Activarea receptorilor GP jib/lila
“ai
Tisa
Prostaglandină H pă
i
)i ză
i
Acid arahidoniz a
i „size
sai
page ui
(53 Lăacută
| eliberaţi din plachetele activate ataşate

. ja colagenul subendotelial induc creşterea j
ui nivelului de Ca2+

Formarea unui cheag hemostatic. FAP = factor de activare plachetară.
246
Agregarea plachatară
73
netă inactivă
Creşterea concentraţiei citosolice de calciu care urmeaz Arii este
consecinţa eliberării acestei specii ionice din depozitele intraplachetar
(vezi Figura 20.2). Acest efect conduce la 1) eliberarea granulelor plachet
care conţin mediatori cum ar fi ADP și seratonină, cate aclivează alte
plachete, 2) activarea sintezei de tromboxan A2 și 3) activarea receptorilor
de tip glicoproteină (GP) lib/lia care leagă fibrinogen şi În final reglează
interacţiunile dintre plachete şi formarea trombului (vezi Figura 202),
Fibrinogenul, o glicoproteină plasmatică solubilă, se atașează simultan
la receptorii GP Ilb/lia exprimaţi pe plachete diferite, ceea ce conduce ia
formarea de legături încrucișate între acestea și la agregare plachetară. Se
produce astfel agregare plachetară în avalanșă, deoarece fiecare placheță
activată poate recruta alte plachete (Figura 20,4).
E. Formarea cheagului
Stimularea locală a cascadei coagulării de către factori tisulari eliberaţi din
Plachetă activată țesutul lezat şi de mediatori exprimaţi pe suprafața plachetelor conduce la
formare de trombină (Factor ila). La rândul ei, trombina (o serin-protează)
Figura 20.3 catalizează hidroliza fibrinogenului la fibrină, care este încorporată în cheag.
imagine de microscopie electronică Legarea încrucișată ulterioară a catenelor de fibrină stabilizează cheagul și
de baleiaj a piachetelor. formează un dop hemostatic bogat în plachete şi fibrină (vezi Figura 20.2),
F. Fibrinoliza
“Activare biachatară
N în timpul formării cheagului, calea fibrinolitică este activată local,
Plasminogenul este procesat enzimatic cu formare de plasmină (fibrinolizină)
de către activatori tisuiari ai plasminogenului (vezi Figura 20.2). Plasmina
Agregate pinchetara limitează creşterea cheagului şi dizolvă rețeaua de fibrină pe măsură ce
plăgile se vindecă.În prezent sunt disponibile numeroase enzime fibrinolitic
pentru tratamentul infarctului miocardic, emboliei pulmonare și accidentului
vascular ischemic.
IV, INHIBITORII AGREGĂRII PLACHETARE

inhibitorii agregării plachetare reduc rata de formare sau activitatea semnalelor
chimice care stimulează agregarea plachetară. Ultima etapă a acestui răspuns ia
leziuni vasculare depinde de o familie de receptori GP membranari care după
activare pot lega proteine adezive precum fibrinogen, factor von Willebrand și
Figura 20.4 fibronectină. Cel mai important dintre aceştia este receptorul GP lib/llla, care
Activarea şi agregarea plachetelor. reglează interacțiunile dintre plachete şi formarea trombului. Astfel, agenții
GP = glicoproteină.
activatori plachetari, cum ar fi tromboxan A2, ADP, trombină, serotonină și
colagen, promovează modificările conformaţionale necesare pentru ca receptorii
GP lib/llla să se poată cupla cu liganzi, în special cu fibrinogen. Fibrinogenul
este legat simultan de receptori GP lib/llla aflaţi pe plachete separate, ceea
ce conduce la formarea de legături încrucișate interplachetare și la agregare
plachetară (vezi Figura 20.4). Inhibitorii agregării plachetare prezentaţi mai jos
inhibă cictooxigenaza-1 (COX-1), sau blochează receptorii GP ilb/llla ori receptorii
dili,
pentru ADP, și blochează astfel semnalele care stimulează agregarea plachetară.
Prostagiandina sli i
Deoarece aceşti agenţi au rnecanisme de acţiune diferite, medicamentele din clase
tă ,
diferite au efecte sinergice sau aditive, Aceşti agenţi sunt utili pentru prevenirea și
Acid arahidonic tratamentul bolilor cardiovasculare ocluzive, menţinerea permeabilităţii grefelor
5o
„aste
vasculare şi a permeabilităţii arteriale, precurn şi ca terapie asociată inhibitorilor
(A Fostolipida
5 rmaranranare
de trombină sau tratamentului trombolitic la pacienţi cu infarct miacardic.
PR
Figura 20,5 “Bantru o discutia despre funcua fosfolipazei mernbranare vezi Capitolul 17 |
Aspirina inhibă ireversibil din Binchimle ilustrată. |
|
ciclooxigenaza-l plachetară,
«gării plachetare
Stimularea plachetelor de către trombină, colagen şi ADP conduce la activarea

fosfolipazelor din membrana plachetară, care eliberează acid arahidonic prin
procesarea fosfolipidelor membranare+ Acidul arahidonic este convertit iniţial
ia prostaglandină 2 de către COX-1 (Figura 20.5).În continuare, prostaglandina
este metaboiizată cu formare de tromboxan AJ, care este eliberat în
»lasrnă, Tromboxanul A> produs de plachetele care agregă stimulează și mai
mult procesul de agregare, element esenţial pentru formarea rapidă a unui
dop hemostatic. Aspirina |AS-pir-in] inhibă sinteza plachetară de tromboxan
A, din acid arahidgnic, prin acetilarea ireversibilă a unei serine, împiedicând
astfel atașarea arahidonatului la situsul activ al enzimei şi inhibând astfel
COA-! iFigura 20.6). Ca urmare, echilibrul mediatorilor chimici este deplasat
în favoarea efectelor antiagregante ale prostacidlinei, ceea ce împiedică
a plachetară. Efectul inhibitor este rapid și pare a se produce în
portală, Blocarea sintezei de tromboxan A, (indusă de aspirină) şi
Polipeniid al „i
imarea consecutivă a agregării plachetare persistă pentru toată durata riclooxigenazal-t &
3 Reziduu
a plachetei anucleate (aproximativ 7-10 zile). Administrarea repetată ae
de aspirină are efect cumulativ asupra funcţiei plachetare. În prezent, aspirina sai
se foloseşte pentru tratamentul profilactic al ischemiei cerebrale tranzitorii,
reducerea recurențelor de infarct miocardic și scăderea mortalhăţii la pacienţii
crescut de a face infarct miocardic sau care au suferit deja un infarct. O
doză de 160 .mg aspirină administrată zilnic realizează inactivarea completă a
plachetelor. Doza de aspirină recomandată este între 50 rng şi 325 mg, valoarea
acesteia fiind determinată de efectele secundare. La doze mai mari de aspirină Sumare abată
creşte toxicitatea și probabilitatea ca aspirina să blocheze şi producţia de

prostaciclină, Numită în trecut „aspirină pentru copii” aspirina de 81 mg este
Figura 20,6
preparatul cel mai frecvent folosit în Statele Unite, Tratamentul cu aspirină
Acetilarea ciclooxigenazai-]
prelungește timpul de sângerare, cauzând complicaţii care includ creşterea de către aspirină.
incidenţei accidentelor vasculare cerebrale hemoragice şi a episoadelor
de hemoragie gastrointestinală (GI), în specia! la doze mai mari. Aspirina se
foloseşte frecvent În combinaţie cu medicamente anticoagulante, cum ar A
heparină și clopidogrel. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),
de exemplu ibuprofen, inhibă COX-1 prin competiţie tranzitorie cu liganzii la
nivelul situsului catalitic, /buprofenul, dacă se administrează concomitent cu
aspirina sau cu 2 ore Înaintea acesteia, poate bloca accesul aspirinei la reziduul
de serină, antagonizând efectul ei de inhibiţie plachetară. Ca urmare, aspirina
ar trebui administrată cu cel puţin 30 minute înainte de ibuprofen sau la cel
puţin 8 ore după ibuprofen. Deşi celecoxib (un inhibitor selectiv al COX-2, vazi
Capitolul 39) nu interferă cu activitatea antiagregantă a aspirinei, există dovezi
care arată că acest agent contribuie la evenimentele cardiovasculare prin
deplasarea echilibrului mediatorilor chimici în favoarea tromboxanului A2.
Aspirina
ia este singurul AINS care exercită activitate antitrombotică ireversibilă.
8. Ticlopidină, clopidogrel şi prasugrel

Ticlopidina [ti-KLOE-pi-deeni, clopidogrelui lkloh-PID-oh-grel] şi prasugrelul
IPRA-soo-grel] sunt tienopiridine strâns înrudite între ele care blochează de
asemenea agregarea plachetară, însă printr-un mecanism diferit de cel al
aspirinei.
| Ticlopidina, clopidogrelul şi
1. Mecanism de acțiune: Aceste medicamente blochează ireversibil atașarea prasugreiul înhibă agregarea
plachetară mediată de ADP,
ADP la receptorii plachetari specifici, ceea ce inhibă activarea receptorilor eve
GP lib/illa necesară pentru atașarea plachetelor la fibrinogen şi formarea
legăturilor încrucişate (Figura 20.7), Figura 20.7
Mecanismul de acţiune al ticlapidinei,
2. indicaţii terapeutice: Deşi ticlopidina şi clopidogrelul sunt. similare atât ciopidogrelului şi prasugrelului.
ca structură cât și ca mecanism de acțiune, indicațiile lor terapeutice sunt GP = glicoproteină.
248 20. Medi ia hernatologică
tranzitorii (AIT) şi a accidentelor vasculare cerebrale (Av

care au suferit deja un eveniment trombotic cerebral. Se folos
asociere cu aspirina după implantarea unui stent coronarian (o p
endovasculară), pentru a reduce incidența trombozei de si
şi anemie aplastică, ticlopidina este în general rezervată pentru pacienţi

care nu tolerează alte terapii. Clopidogreiul este aprobat pentru prevenirea
evenimentelor aterosclerotice produse după un infarct miocardic recent,
accident vascular cerebral, sau la indivizi cu boală arterială periierică,
Este aprobat şi pentru profilaxia evenimentelor trombotice în sindromul
coronatian acut (angină instabilă sau infarct miocardic fără undă Q),
Totodată, clopidogrelul se administrează pentru prevenirea evenimentelor
trombotice asociate cu intervenţii coronariene percutanate, cu sau fără
montare de stent coronarian. Comparativ cu ticlopidina, clopidogrelul este
agentul de elecţie pentru tratamentul evenimentelor cardiace ischemice,
deoarece există mai multe date care sustin folosirea clopidogrelului la
pacienţii cardiaci. În plus, clopidogrelul are un profil de reacţii adverse
rai bun, cu toate că PTT poate apărea și după administrarea acestuia,
Prasugrelul este cel nai nou antagonist al receptorilor de ADP. Este aprobat
pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare trombotice la pacienţi
cu sindrom coronarian acut (angină instabilă, infarct miocardic fără
supradenivelarea segmentului ST, şi infarct miocardic cu supradenivelarea
segmentului ST tratat prin intervenţie coronariană percutanată), Studiile
clinice au arătat că prasugrelul este mai eficace decât clopidogrelul în
reducerea mortalităţii cardiovasculare, a incidenţei infarctului miocardic
non-fatal și a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale non-fatale.
Farmacocinetică: Alimentele interferă cu absorbția ficlopidinei, Însă

nu şi cu cea a clopidogrelului sau prasugrelului. După administrare orală,
toate aceste medicamente se leagă extensiv de proteinele plasmatice.
Sunt procesate de citocromul P450 (CYP450) hepatic, cu formare de
metaboliți activi. Efectul maxim se atinge după 3-5 zile de tratament,
însă recuperarea sistemului plachetar după oprirea administrării nu se
realizează imediat, ci după un anumit interval. Eliminarea agenților nativi
şi a metaboliţilor se realizează atât renal cât și în scaun, Pe ambalajul
ticlopidinei a fost aplicat un avertisment de tip „cutie neagră, din cauza
reacţiilor adverse hematologice severe asociate ci folosirea acesteia.
Toate cele trei medicamente pot cauza hemoragie prelungită pentru care
nu există antidot, dar episoadele hemoragice sunt mai frecvente îni cazul
prasugrelului. Efectele adverse severe ale ticlopidinei includ neutropenie,
PTT şi anemie aplastică, ceea ce impune monitorizare frecventă a
hemoleucogramei, mai ales în primele trei luni de tratament, Ciopidogrelui
produce mai puţine efecte adverse, iar incidența neutropeniei este mai
mică. Însă PTT a fost raportată ca efect advers atât pentru clopidogrel cât
şi pentru ticlopidină. Deşi nu au fost înregistrate cazuri la pacienţii tratați
cu prasugrel, PTT este o posibilitate şi după tratamentul cu acest ageni.
Clopidogrelul are pe ambalaj un avertisment de tip „cutie neagră, valabil
pentru pacienţii „metabolizatori lenți”. Clopidogrelul este un precursor, iar
eficacitatea lui terapeutică depinde în totalitate de metabolitul său activ.
Polimorfisrnul genetic al CYP450 2C19, principalul sistem enzimatic care
realizează biotransformarea clopidogrelului, poate conduce la sinteza
unei cantități mai mici de metabolit activ, la proprietăţi farrnacocinetice
variabile şi la scăderea răspunsului clinicîn cazul pacienților metabolizatori
lenți. 5-a dovedit că pacienţii care metabolizează lent clopidogrelui şi care
au suferit un sindrom coronarian acut ori la care s-au practicat intervenţii
i rate mai mari de evenimente cardic
că suni trataţi cu doze standard de clopidogrei comparativ cu
metabolizatorii normaii. În prezent există teste cu ajutorul cărora poi
entificaţi metabolizatorii lenți, iar în cazul acestora se recomandă
e nedicamenie antiplachetare sau altor strategii terapeutice,
5 al prasugrelului este hemoragia, care poate fi fatală
Prasugrelui are un avertisment de tip „cutie neagră” pentru sîngerare,
id
accident vasc cerebral și întrerupere bruscă la pacienţi t i prin
ervenții coronariene percutanate. Deoarece aceste medicame nie poi
inhiba CYP45Q, ele pot interfera cu metabolizarea unor medicamențe
pe fenitoină, warfarină, fiuvastatină tâmoxifen, dacă acestea
nistrate conc omitei ni.t. Într-adevăr, ; fost raportate cazuri de
Intelegerea rolului receptorului plachetar GP Itb/llla în stimularea agregării

plachetare a condus la încercări de blocare a acestui recceptor exprimat pe
plachetele activate. În urma cercetărilor a fost produs un anti icorp monoclonal
| Abciximab, eptifibatida
numit abchimab lab-SIKS-eh-mabl, format din regiunea constantă a unei și tirofihan blochează :
imunoglobuline umane unită cu fragmente Fab ale unui anticorp monoclonal receptorii GP Hb/lla plachetari
murin orientat împotriva complexului GP Ib/llia. Prin legare la GP lib/llia,

anticorpul blochează atașarea fibrinogenului și a factorului von Willebrand, şi Figura 20.8
implicit împiedică agregarea plachetară (Figura 20.8). Abciximabse administrează Mecanismul de acțiune al blocantelor
intravenos împreună cu heparină sau aspirină, ca tratament adjuvant în timpul receptorului glicoproteic (GP) llb/lla.
intervențiilor coronariene percutanate, pentru prevenirea complicaţiilor
cardiace ischemice. Este aprobat și pentru tratamentul anginei instabile
neresponsive, precum şi pentru utilizare proflactică în infarctul miocardic
După oprirea perfuziei, funcțiile plachetare revin treptat la normal, efectul
antiplachetar persistând 24-48 ore. Principalul efect advers al abciximabului
este sângerarea, în special dacă medicamentul se administrează împreună cu
anticoagulante sau la pacienţi care au afecţiuni hernaragice. Abciximab este un
produs costisitor, caea ce îi limitează utilizarea în anumite situații.
Eptifibatidă şi tirofiban DECES SAU INFARCT

FAOCARDIIE NON-EATAL
Aceste două medicamente antiplachetare acţionează la fel ca abciximabul
Abeba
i anume prin blocarea receptorului GP ilb/ilia (vezi Figura 20.8). Eptifibatida
ep. FIB-ih-tide] este un peptid ciciic ce se leagă la receptorul GP lb/llla în
Eptihbatida
i tu unde acesta interacționează cu
c secvența arginină-glicină-acid aspartic a
fibrinagenului. Tirofibanul liye-roe-FY-ban] nu este un peptid, însă blochează
Tirofban
aceeași regiune ca eptifibatida. Aceşti compuşi, la felca abciximabul, pot scădea
incidența complicaţiiior trombotice asociate cu sindroamele coronariene
. Terabie standare
acute. După oprirea perfuziei intravenoase ([V), medicamentele suni eliminate Legendă: plus antaannisti
rapid din plasmă, însă efectul lor poate persista până la 4 ore. (Notă: Sunt de GP bla
disponibile numai preparate cu administrare IV, deoarece formele orale ale Teraznie standard
acestor Blocante de GP lib/llla sunt prea toxice] Eptifibatida şi metaboliți ei se
excretă renal, firofibanul este excretatîn mare parte nemodificat pe cale renală
şi în scaun. Principalul efect advers al ambelor medicamente este sângerarea, Figura 20.9
În Figura 203 sunt prezentate efectele antagoniștilor receptorului GP ilb/lila Efectele antagoniştilor receptorului
asupra incidenţei episoadelor fatale și non-fatale de infarct miocardic glicoproteic (GP) llb/llla asupra
incidenţei episoadelor fatale
Dipiridarnoi şi non-fatale de infarct mioc a rclic
duupă angioplastie coronaria
Dipiridamolui ldye-peer-lD-a-mmolel, un vasodilatator coronarian, se foloseşte transluminală percutanată,
profilactic pentru tratamentul anginei pectorale, De obicei se administrează INotă: Datele provin din mai multe
studii; ca urmare, incidenţa
în asociere cu aspirină sau warfarină. Dipiridamolul creşte nivelul intracelular
cormnplicațiilor terapiei standard
de AMPc prin inhibarea fosfodiesterazei nucieotidelor ciclice, ceea ce conduce (ex, heparină) raportată în cazul
la scăderea sintezei de tromboxan A2. Poate potenţa efectul de antagonizare fiecărui medicament nu este aceeaşi]
20. Medicația hematologică
250
a aderenţei plachetare exercitat de prostaciclină, scăzând as
plachetară la suprafețele trombogene ivezi Figura 20.2),
p
disponibile sugerează că dipiridamolui crește doar în foarte m ică
efectul antitrombotic comparativ cu aspirina. Însă în asociere cu wartarina,

dipiridamolul este eficace pentru inhibiția embolizării cu originea la nivalul
protezelor valvulare cardiace, În general este cons iderat inadecvat pentru
Gl și a ortostazei,
folosire ca monoterapie la vârstnici, din cauza reacțiilor adverse
F. Cilostazal
Cilostazalui [sill-AH-sta-zole] este un agent antiplachetar oral care posedă

şi activitate vasodilatatoare. Este aprobat de FDA pentru ameliorarea
simptomelor claudicației intermitente, indicaţiile neaprobate de FDA ale
cilostazolului includ tratamentul bolii Buerger, al sclerozei vasculare apărute
ca o complicaţie a diabetului zaharat, precum și ameliorarea si imptomelor la
pacienţii cu ischernie cerebrală cronică, Cijostazolui este rnetabolizai extensiv
| Aceşti factori sunt ia nivel hepatic, iar principalele căi de eliminare suni renal lă și digestivă. Doi
inactivați de dintre metaboliţii acestuia sunt activi. Cilostazolui și metaboliți săi activi
| complexul inhibă fosfodiesteraza de tip Ii, ceea ce scade rata inactivării AMIPc, crescând
heparină-
| antitrombină, astfel nivelul de AMPc în “plachete şi în tesuturile vasculare. Concentrația
Calea intrinsecă crescută de AMPc în plachete şi celulele vasculare împiedică agregarea
plachetară și respectiv determină vasodilatația vaselor sanguine. Cijostazolul
XI e Xa | modifică în mod favorabil profilu! lipidic, determinând scăderea trigliceridelor
plasmatice şi creșterea HDL-colesterolului (colesterolului transportat de
lipoproteine cu densitate înaltâ). Cele mai frecvente reacţii adverse observate
Calea
extrinsecă după tratamentul cu cilostazol sunt cefaleea și tulburările Gl (diaree, scaune
anormale, dispepsie şi durere abdominală). Cilostazoluiși rnetaboliţii acestuia
sunt contraindicaţi la pacienţii cu insuficiență cardiacă congestivă, indiferent
de severitatea acesteia. Ar trebui folosit cu prudenţă la pacienţi care iau alţi
inhibitori de fasfodiesterază III, precum şi la pacienţi cu antecedente de
afecţiuni cardiace (indiferent care sunt acestea).
V, COAGULAREA SÂNGELUI
Procesul de coagulare care generează trombină constă din două căi interconectate
numite cale extrinsecă (sistem extrinsec) şi cale intrinsecă(sistem intrinsec). Calea
extrinsecă, probabil cea mai importantă cale in vivo, este iniţiată prin activarea
Factorului VII de către factorul tisular (tromboplastină). Factorul tisular este o
lipoproteină exprimată de celulele endoteliale activate, leucocitele activate,
fibroblaştii subendoteliali şi celulele rnusculare netede subendoteliale prezenteja
pe unei leziuni vasculare. Calea intrinsecă este declanșată de activarea Factorului
ji de coagulare, în urma contactului acestuia in vitro cu sticlă sau cu suprafete
Pernie încărcate electric, In vivo, această cale pare a fi iniţiată de contactul
Factorului XI! cu suprafeţe celulare încărcate electric care conțin fosfolipi ide,
Figura 29.10
A. Formarea fibrinei
Formarea cheagulu i de fibrină.
Atât calea extrinsecă cât și calea intrinsecă implică o cascadă de reacţii
enzimatice care transformă secvențial diferiţi factori plasmatici (proenzimie)
în forme active (enzime). În final este produs Factorul Xa, care convertește
lor le
protrombina (Factor !]) la trombină (Factor la, Figura 20.10). Trombina joacă
un rol esenţial în procesul de coagulare, deoarece este responsabilă peniru
generarea de fibrină (GP care formează rețeaua de tip matriță a cheagului
sanguin). Dacă trombina nu se formează sau dacă funcţia acesteia este
blocată (ex. de antitrombina III), coagularea este inhibată. Fiecare etapă â
procesului de activare este catalitică (ex. o unitate de Factor Xa activat poale
genera în mod teoretic 40 unităţi de trombină, ceea ce conduce la sinteză
unor cantități mari de fibrină la locul leziunii).
NI A
$
ale E i |
| Fu ij.
), = A
îsi i
actorilor de coagulare, Notă: îndepărtarea calciului folosind chelatari de a fa 5oă 20,500 30.000
iu, cum ar fi acid etilendiamin-tetraacetic sau citrat, s foloseşte pentru
Grenitata motăzulavă
Figura 20.11
= important ca procesul coagulării să fie tirnitat la locul leziunii vasculara. Distribuţiile tipice ale gr
moleculare pentru h
LE
Există mai mulți inhibitori endogeni ai factorilor de coagulare, cur ar fi greutate moleculară m
proteina C, proteina S, antitrombina II! şi inhibitorul căii factorului tisular. şi heparină.
Mecanismul de acțiune al multor agenţi anticoagulanii, cum ar fi heparina
şi compuşi înrudiţi cu heparina, implică activarea acestor inhibitori endogeni
(în principal a antitrombinei Il).
VI. ANTICOAGULANTE
Medicamentele anticoagulante inhibă acțiunea factorilor de coagulare (inhibitori
de trombină, ex. heparină şi agenti înrudiți cu heparina) sau interferă cu sinteza
factorilor de coagulare (antagoniști ai vitaminei K, ex. warfarină).
oda ti Sa PE
ae -
A. inhibitori de trombină: heparină şi heparinecu greutate moleculară pamică e Acid f-D-olucuronic
i
Heparina |HEP-a-rin] este un anticoagulant injectabil cu acțiune rapidă, utilizat
, cai
adeseori în situații acute pentru a POR ,
împiedica formarea de trombi. Haparina
, Figura 20,12
Compon
. a . ha
formează în mod normal complexe macromoleculare împreună . cu histamina
PI, , i ip id
se observă sarcinile n
În interiorul mastociteloi” rolul fiziologic a! acestor cornplexe nu se cunoaște, corespunzătoare g
Heparina pentru uz comercial este extrasă din mucoasa intestinului de porc. şi sulfat.
Heparina nefracționată reprezintă un amestec de glicozaminogilicani anionici
cu lant drept, aceste lanţuri având greutăţi moleculare foarte variabile (Figura
20.11). Are aciditate puternică datorită prezenţei grupărilor sulfat și acid carboxilic
(Figura 20.12). [Notă: Pentru această discuţie, termenul heparină indică forma
nelracționată a medicamentului] Înțelegerea faptului că formele de heparină cu
greutate moleculară mică (LMWH. eng. low molecular weight heparin) pot avea
de asemenea efect anticoagulant a condus la izolarea enoxaparinei |e-NOX-a-
| Heparina disociază
din complexul ternar
şi poate fi reutilizat
e sie
di, eee
ev ieia a
Figura 20.13
Heparina accelerează inactivarea factorilor de coagulare de către antitrombină.
20. Medi
252
Heparină
nefracționată
Heparină
/
ca Factorul
| interacţiunea antitrombinei cu
heparina şi LMIWH este mediată
de o secvenţă pentazaharidică,
LMI accelerează
LAN H | selectiv interacțiunea
d antitrombinei cu
NE
Factorul Xa,
Figura 20.14
Inactivarea trombinei sau Factorului Xa de către heparină şi heparine cu greutate moleculară mică (LMWH).
par-ini, prima LMW/H (<6000) disponibilă în Statele Unite, LMW/H sunt compuși
eterogeni (având o treime din greutatea heparinei nefractionate) produşi prin
depolimerizare chimică sau enzimatică a heparinei netracţionaie. Deoarece nu
posedă multe dintre dezavantajele asociate cu polimerul, acestea înlocuiesc
heparina dasică în nurneroase situaţii clinice. Heparina se utilizează pentru
prevenirea trombozei venoase și tratamentul unei mari varietăţi de afecțiuni
trombatice, ciurn ar fi embolia pulmonară şi infarctul miocardic acut.
1. Mecanism de acţiune: Heparina acţionează la numeroase ţinte moleculare,

însă efectul său anti
numeroși far i
(Factorul la) şi Factorul Xa vezi Figura 20.10). În absenţa he rinei,
antitrombina !l interacționează foarte lent cu trombina și cu Factorul Xa.

Moteculele de heparină se leagă fa antitrombina |! şi induc o modihcare
conforrnaţională care îi accelerează rata catalitică de aproximativ 1000 de
ori. Totodată, heparina serveşte ca matriţă catalitică pentru interacțiunea
antitrombinei Il] cu factorii de coagulare activaţi. Heparina acţionează ca
un agent catalitic adevărat, permițându-i antitrombinei II! să se combine
șI , , , $ i ai că i
Aa înhi a
Time pu. și cu Factorul Xa din circulaţie inhibebe (Figu
și4 să3 îi i înh ra
ai înjumătățire
să dupăs rapid cu trombinai ac! CIjiă (Fi
administrare 30.14). Prin contrast, LMWH formează un complex cu antitrombina ll și

intravenoasă inactivează Factorul Xa (inclusiv formele aflate pe suprafeţele plachetare),
. in Întru 3 în cazul LMWti
dar nu se leagă atât de puternic la trombină. intr adevăr, în cazul LMW
j tară arâe mirtarnir
Răspuns Variatii Pradictibil
anticoagulant există o probabilitate mai mică decât în cazul heparinei de activare a
FRI i plachetelor aflate în repaus. Notă: O secvență pentazaharidică unică ata
SU zantă în £ aa , IRI , a
Biadisponibilitata; 20% prezentă în heparină şi în LMIWH le permite acestor agenţi să se alașeze ia
Efect advers Sângerări | Sângerări mai antitrombina |! (vezi Figura 20.14).]
major frecver puţin frecver
2. indicaţii terapeutice: Heparina și LMWH limitează expansiunea trornbilor
Unde se faca Spital Spital şi prin prevenirea formării de fibrină. Heparina a fost agentul antitrombotic
| terapia ambulatoriu Ş
principal pentru tratamentul trombozei venoase prof inde acute Și
al emboliei pulmonare. Acest agent scade și incidența.; episoadelo!
, - Ă - N: ” a
figura 20.15 practica clinică, heparina se administrează
iei al î i tromboernbolice recurente, i În i p i
Unele proprietăți ale heparinei i
profilactic pentru prevenirea trombozei venoase postoperatorii 'a
şi heparinelor cu greutate moleculară 4
pacienţii trataţi chirurgical (ex. montarea unei proteze de şold) şi la

. . i .
. .n a . .
3 ” i pin Eu i i ia ii
nică (LBAWH),
cei aflaţi în faza acută a infarctului miocardic. Heparina scade riscul de
cotonațiană du
na 3 LA, ]
isa utilizează D predominant în siste
i liză), pentru a preveni tromboza. jeparina şi LMI WH sunt
ție pentru tratamentul femneililor însârci inate care
Heparina n
şi MALI Heparină ÎV,
parțial î€ minti
J ve) pana are a anti degradate —MUMH: SC
ri timp după oprirea acm apar îi
uzină;
LH 4 ri
deoarece aceşti agenţi pot fi adrministr
anată (ia doz bilite în. func
il (Figura 20.15). În mod speciiific, LAMA

al de intensă ca Pepe na ceea ce reduce costu
necesare, precurnși costurile i i
urmare, datorită acestor aval ale LMVH sunt
ilor spitalizaţi cât și per tratamentul pa ilor înn ambulatoriu.
farmacocinetică: Figura 20.16

a, Absorhiie: În timp ce efectul anticoagulant al heparinei. apare Administrarea bolisrnul
lor cu greutate
după câteva minute de la administrarea IV (sau după 1-2 ore de la
cula ră ni ATA),
njectarea subcutanată), activitatea maximă anti-Factor Xa a LMW/H se
înregistreazăla aproximativ 4 ore după injectare subcutanată. [Nată:
Din acest punct de vedere, aceste medicamente ar trebui comparate
cu anticoagulantele care acţionează prin antagonizareavitaminei K (ax
warfarină), în cazul cărora activitatea clinică apare după 8-12 ore de laa
administrare.] Heparina trebuie administrată parenteral prin injectare
subcutanată profundă sau intravenos, deoarece nu traversează usor
membranele (Figura 20.16). LMW/H se administrează subcutanat, (Notă:
Administrarea intramusculară. a oricăruia dintre acești agenţi esta
coniraindicată din cauza riscului crescut de formare a unul hernatorn.]
Pentru obținerea imediată a efectului anticoagulant, heparina se
administrează frecvent în bolus intravenos, Ulterior traiarnentul
continuă cu doze mai mici sau administrare în perfuzie continuă timp
de 7-10 zile, titrând doza astfel încât timpul de tromboplastină parţial
activată (aPTT! să fie de 15-25 ori rnai mare decât valoarea normală,
În cursul tratamentului cu LMWH măsurarea acestui pararneiru nu
este necesară, deoarece concentrațiile plasmatice şi farmacocinetica
acestor medicamente sunt predictibile. Însă la pacienţii cu insuficiență
renală dozele ar trebui reduse.
b. Metabolizare: În sânge, heparina se leagă la numeroase proteine care

îi neutralizează activitatea, fapt care produce rezistenţă la acțiuri Hipersensibi
acestui medicament şi stă la baza proprietăţilor sale farmacocinetice
impredic tibile. La pacienţii cu afecțiuni tromboembolice, atasarea
i la proteinele plasmatice este variabilă, De eşi în general se
numai în circulație, heparina poatefi captată de sistemul
monocite/macrofage, fiind ulterior depolimerizată şi desulfatată,
cu formare de produși inactivi. [Notă Ca urmare, heparina are timp
de îînjumățățire rai lung la „peclena cu ciroză hepatică] Metaboli
cb, pre in forma nativă dee heparină şi LM/H se
za
excretă urinar, Cai irrnare, timpul de înjurnătățire este pr unei în caz
de insuficieriță renală. Nici heparina şi nici LMW/H nu traversează bariera
placentară, Timpul de înjurnățăţire al heparinei este aproximativ 1,5 ore
şi timpul de înjumătățire al LMWH aste de 2-4 ori mai lung decât cel al Figura 29.17
heparinei, fiind aproximativ 3-7 ore, Efecte adverse ale heparinei.
4, Efecte adverse: Deși inițial au existat speranţe că efecte undare
ale LMWH vor fi mai puţin pronunțate, complicațiile observate îi în cazu!
ior s-au dovedit similare cu cele produse de heparină. Fac Însă exce
evenimentele tromboembolice, care în cazul LMWH sunt mai rare,
a. Complicaţii hemoragice: Principalul efect advers al tratamentului cu

heparină este hemoragia (Figura 20.17). Pentru reducerea la minim a
riscului de sângerare este necesară monitorizarea atentă a timpului de
sângerare. Hemoragia excesivă se poate trata prin oprirea administrării
medicamentului sau cu sulfatde protamină. Când este administrat ler
în perfuzie, acesta din urmă se combină ionic cu heparina în raport
1:1 și formează un complex stabil inactiv. Este foarte important ca
doza sulfatului de protomină să fe exactă (1 mg pentru hecare 109
unităţi heparină administrate), deoarece sulfatul de protamină este un
anticoagulant slab şi dozele excesive pot produce sângerare sau pot
agrava riscul de hemoragie.
b. Reacţii de hipersensibilitate: Preparatele de heparină se obțin din
surse porcine, astfel încât pot fi antigenice. Reacţiile adverse posibile
includ frisoane, febră, urticarie şi șoc anafilaciic,
€. Tromboză: Administrarea cronică sau intermitentă de heparină poate
conduce la reducerea activităţii antitrorbinei iii, scăzând astfel rata
inactivării factorilor de coagulare, cu creşterea riscului de tromboză.
Pentru a minimiza acest risc se folosesc de obicei doze mici de heparină.
d. Trombocitopenie: Această afecțiune caracterizată prin scăderea
numărului de plachete din sângele circulant reprezintă o complicație
întâlnită frecvent la pacienţii spitalizaţi tratați cu heparind.
Administrarea heparinei ar trebui oprită în cazurile de trombocitopenie
severă. Heparina poate fi înlocuită cu un alt anticoagulant, cum ar fi
dabigatran, lepirudină, sau argatroban (vezi mai jos).
e. Altele: Heparina poate modifica testele funcţionale hepatice, iar la
pacienţi care au primit tratament pe termen lung cu heparină s-au
înregistrat cazuri de osteoporoză,
f.. Contraindicaţii: Heparina este contraindicată la pacienții cu
hipersensibilitate ia acest medicament, afecţiuni hemoragice,
alcoolism, sau care urmează a fi operaţi sau au suferit intervenții
Lepirudină se distribuie numai chirurgicale recente la nivel cerebral, ocular, sau rnedular,
în sistemul vascular.
B, înhibitor de trombină: dabigatran etexilat
Dabigatran etexilat este precursorul compusului activ dabigatran, un inhibitor
direct al trombinei aprobat în prezent pentru prevenirea accidenielor
vasculare cerebrale şi emboliilor sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială.
Dabigatranul este primul anticoagulant oral aprobat în ultimii 50 de ani,
după descoperirea warfarinei. Dabigatranul nu necesită monitorizare
regulată (INR) şi are mai puţine interacțiuni medicamentoase comparativ
cu warfarina. Principalul efect advers observat este sângerarea, la fel ca în
cazul altor anticoagulante. Totodată, acest medicament poate cauza şi reacții
adverse gastrointestinale, Datorită eficacității sale, biodisponibilităţii orale și
proprietăţilor farmacocinetice predictibile, dabigatranul poate reprezenta
o alternativă la enoxaparină pentru profilaxia episoadelor trombotice în
chirurgia ortopedică.
C. Alte anticoagulante parenterale

1. Lepirudină: Lepirudina |leh-PEE-roo-dini, un antagonist foarte specific
Figura 20.18
al trembinei, este un polipeptid strâns înrudit cu hirudina (un inhibitor
Administrarea jepirudinei.
de trombină izolat din saliva lipitorilor medicinale). Lepirudina aste
IV = intravenos,
produsă de celule ale unor drojdii modificate folosind tehnologia ADN-
gulante
i recombinat. Lepirudina se leagă de trombină în la

“1 şi blochează activitatea trombogenică a trombinei. Are efect minim
asupra agregării plachetare. Administrată intravenos (Figura 20.18),
iepirudina este eficace pentru tratamentul HIT (trombocitopenia indusă
de heparină) și al altor afecțiuni tromboembolice, şi totodată poate
preveni complicațiile tromboembolice ulterioare. Lepirudina are timp de
înjumătățire de aproximativ 1 oră și este metabolizată prin hidroliză, Țirnpul
de înjumătățire al epirudinei poate ajunge la 2 zile în cazul pacienţilor cu
insuficiență renală. Medicamentul nativ şi fragmentele se elimină urinar,
Principalul efect secundar al tratamentului cu lepirudină este sângerarea,
care poate fi exacerbată de terapia trombolitică concomitentă, cum ar
ratamentul cu streptokinază sau alteplază. Aproximativ jumătate din
acienții care primesc /epirudină dezvoită anticorpi împotriva acestui
icament. Însă complexul medicament-anticorp continuă să prezinte
vitate anticoagulantă. Deoarece eliminarea renală a complexului este
mai lentă decât cea a medicamentului liber, efectul anticoagulant poate fi
crescut, La pacienţii care primesc fepirudină este importantă monitorizarea
2. Argatroban: Argatrobanul țar-Gh-troh-bani, un anticoagulant parenteral,

este o moleculă mică de sinteză care inhibă trombina în mod direct.
Argairobanul se administrează profilactic pentru tratamentul trombozei la
paciențiicu HIT şi este aprobat inclusiv pentru utilizareîn cursul intervențiilor
coronariene percutanate la pacienţi care au dezvoltat HIT sau sunt la risc
pentru apariţia acestei complicaţii. Argatrobanul este rnetabolizat hepatic
şi are timp de înjumătățire de aproxirnativ 39-51 minute. Tratamentul se
monitorizează prin măsurarea repetată a parametrului aPTT. Totodată,
trebuie monitorizate valorile hemoglobinei şi hernatocritului. Deoarece
argatrobanul este metabolizat hepatic, acesta poate fi utilizat la pacienţi cu
disfuncție renală, însă ar trebui folosit cu prudenţă la pacienţi cu afactare
hepatică. La fel ca în cazul celorlalți agenţi din această clasă, principalul
efect advers este sângerarea.
4. Fondaparină: Fondaparina Ifawn-da-PEAR-eh-nux] este primul agent
dintr-o clasă nouă de anticoagulante pentazaharidice; a fost obținută
prin sinteză și nu are acţivitate biologică variabilă. Este aprobată de FDA
pentru profilaxia trombozei venoase profunde care s-ar putea cornplica cu
embolie pulmonară la pacienți trataţi chirurgical pentru corectarea unei
fracturi de şold, montarea unei proteze de șold, sau montarea unei proteze
de genunchi, Totodată, se utilizează în asociere cu warfarină pentru
tratamentul ernboliei pulmonare acute și al trombozei venoase profunde
acute. Acest medicament inhibă selectiv doar Factarul Xa. Legându-se în
mod specific la antitrombina !li, fondaparina potenţează (de 300-1000 ori)
acţiunea neutralizatoare a Factorului Xa exercitată de antitrombina ||. Se
absoarbe bine după injectare subcutanată şi are un profil farmacocinetic
predictibil. În cazul. fondaparinei monitorizarea tratarnentului nu
trebuie să fie la fel de strictă ca în cazul heparinei. Se elimină urinar
predominant în formă neschimbată, având timp de înjumătățire 17-21
ore. Este contraindicată la pacienţi cu disfuncţie renală severă (clearance la
creatinină <30 rni/min), Principala reacție adversă a terapiei cu fondaparină
este sângerarea. Trombocitopenia, în special trombocitopenia de tip Il, nu
reprezintă o problemă, iar acest agent poate fi folosit la pacienţi cu HIT.
D. Antagonişti de vitarnină K
Anticoagulantele cumarinice, care includ warfarina IWAR-far-in] (folosită
frecvent) și dicumarolui [dye-KOO-ma-role] (bishidroxicumarină) (utilizat
rareori) îşi datorează efectele capacității lor de a antagoniza funcţiile de
cofactor ale vitaminei K. Singurul anticoagulant cumarinic cu relevanță
terapeutică este warfarina. Utilizată iniţi i
> Precursori warfatina este în prezent | folosită «
polipaptidici antagonistilorvitaminei K este în scădere de
9
ai Factorilor
de coagulare LMWWH şi a inhibito ilor agregării plachetare. orbi
1,470, 0 si 3 cu olceirea wartarinei facei importantă idenitificar
Vitamină E au cu adevărat risc crescut de apariţie a trombozei. (Notă:
redusă
norrnalizat internaţionali (INR) a fost adoptat ca parametru de mo
concentraţiei de warfarină. INR corectează variațiile care apar din cauze
unor tromboplasti ne diferite, situaţie care poate apărea când determi
fac la spitale diferite sau când spitalele primesc doze noi de reactiv.] Chiar și
monitorizarea entă pentru menţinerea valorilor INR între 2 şi 3 la majoritatea
r nu reușeșteîn rnulte cazur i să prevină complicacaţiile hernoragice,
E]
Vitamină & MADPH Mecanism de acţiune: Mulţi dintre factorii de coagulare (cum ar î
=
epoxuid
(oxidată! Factorii îl, VII, IX şi X; vezi Figura 20.10) necesită acţiunea de cofactor a
Factori de vitaminei K pentru sinteza lor hepatică. Aceşti cofactori suferă modificări
i coagulare activi
posttranslaţionale dependente de vitamina K, în urma cărora mai multe din
ȘI, 4, 1 și X)
reziduurile lor de acid glutamic sunt carboxilate cu formarea unor reziduuri
Reziduu de acid y-carboxiglutamic (Figura 20.19). Rezidduurile y-carboxiglutamil
y-tarboxiglutarnii
(Glai leagă ioni de calciu, care sunt esenţiali pentru interacţiunea între factorii
de coagulare şi membranele plachetare. în cadrul reacţiilor de carboxilare,
enzima carboxilază dependentă de vitamina K adaugă o grupare -COOH
nouă (prin fixare de CO) ia nivelul acidului glutamic. În cursul acestei
reacţii, forma redusă a cofactorului vitamină K este converiită la forma
9.19
vitamină K epoxid. Vitamina K este regenerată pornind de la forma epoxid
de acțiune al warfarinei.
ma oxidată a de către vitamina K epoxid reductază (enzimă care este inhibată de
adenin dinucleoțid warfarină). Tratamentul cu wartfarină conduce la producția unor factori de
i: MADPI = forma redusă coagulare cu activitate scăzută (10-40% din valoarea norrnală) din cauza
mid-adenin dinucleotid unui număr prea mic de reziduuri y-carboxiglutamil, Spre deosebire de
pana efectele a aqulante ale warfarinei nu apar decât după 8-12
re de la adrainistrare şi devin rnaxime după 72-96 ore (intervalul necesar
pentru eliminarea factorilor de coagulare normali din circulație). Efectele
anticoagulante ale warfarinei pat fi blocate prin administrare de vitamină K.
Însă inversarea acţiunii după tratament cu vitamină K durează aproximativ
24 ore (tirnp necesar pentru degradarea factorilor de coagulare deja
sintetizaţi).
îndicaţii terapeutica: Warfarina setoloseşte pentru a preveni progresia sau
recurenţa trorbozei venoase profunde acute sau a emboliei pulrnonare,
după tratamentul iniţial cu heparină, Totodată, se utilizează pentru
prevenirea trornboembolie i venoase în cursul intervențiilor chirurgicale
ortopedice sau ginecologice. În scop profilactic este administrată la
pacienţi cu infarct miocardic acut, proteze valvulare cardiace, sau fibrilaţie
atrială cronică,
Farmacocinetică:
Absorbtie: V/arfarina se absoarbe rapid după administrare orală (are
biodisponibilitate 100%, cu mici variaţii de la un pacient la altul). Deşi
alimentele întârzie absorbţia, ele nu afectează gradul de absorbţie a
medicamentului. Warfarina se leagă în proporție de 99% de albumina
poamatică coca ce previne euunea ei în lichidul cefalorahidian, urină
şi laptele rnatern ele înitate mai mare pentru
situsurile de atașare la album ră (cu im sunt sulfonamidele) pot deplasa
anticoagulaniul de pe alburnină, producând astfel creşterea tranzitorie
a activităţii acestuia. e Agenţi care afectează atasarea warfarinei la
proteinele plasmatice pot cauza interacțiuni medicamentoase. și
variabilitate a răspunsului terapeutic la warfarină. Warfarina traversează
j ă valoare variază foarte mi
Timpulde protrombină, o măsură a activității
neo i, fi folosit pentru nmonitorizarea teraj CA j artar
ul £ este realizarea unui NR între 22 hibaraa agragi
plachetare
3 pent a . „5 la pr
[3a iace mecanice, Wartarina a indic e terapeuti mic, a
important ca valoarea INR să fie mențirua
INR mai mici sau mai mari decât acest in
şi respectiv de sângerare.
Metabolizare: Produşii rezultai în urma metabolizării warfarinei
(catalizată de CYP450) sunt inactivi. După conjugarecu acic alucurenic, inhibarea
aceștia sunt excretaţi în urină și scaun, Agenţii care afectează metabolizării
metabolizarea wartarineipot modifica efectele warfavirei
i erapeutice ale ac
ua
Efecte adverse:
e
Complicaţii hemoragice: ) :
aste hernoragia,] acest agent având pe cutia de ambalaj un avertisment
în chenar negru referitor la riscul de sângerare. Ca urmare, aste Cimetidină
Ci joramtenicol
importantă monitorizarea frecventă a efectului ae şi
ajustarea tratamentului, Sângeratea minoră poate fi controlatăp
oprirea administrării şi tratament oral cu vitamina K,, însă hemoragia
severă necesită doze mai mari de vitamină K administrate intravenos.
Pentru inversarea rapidă a efectelor warfarinei se poate administra
sânge integral, plasmă congelată, sau concentrate plasmatice care
Consum cronic
conţin factori de coagulare, Leziunile cutanate și necroza sunt de etanol
complicaţii rare ale ioreple cu wartarină și apar în principal la femei. Barbiturice
Sindromul degetului Giutatimidă
violei, manifestat prin durere şi coloraţie friseofulvină
albăstruie a unui deget e ia picior ii dificări cauzate de emboli de Ritampicină
colesterol proveniţi de la nivelul plăcilor de aterom
a fost)de asemenea
observat la pacienții trataţi cu warfarină,
Interacțiuni medicamentoase și de alt tip: Warfarina are numeroase Stimularea |
interacțiuni medicamentoase cara î i pot potenţa sau atenua efectul înatabol zii
anticoagulari. Lista de medicamente cu cara interacționează aste warlarinai
extensivă. O trecere în revistă a unora di ntre interacțiunile cele mai
importante este realiza Figura 20.20. Răspunsurile terapeutice
la warfarină sunt influențate de numeroşi alţi factori, cum ar f
modificări ale mediului, dieta, starea de sănătate şi rnedicația. Dacă
unul sau mai mulţi dintre factorii menţionaţi sunt prezanii, poate fi
necesară monitorizarea mai frecventă a efectului anticoaaQulant prin
Figura 20,20
determinarea timpului de protrombină sau a ÎNR.
Medicamente care modifică efectul
Particulari aţi îi n diferite boli: Deficitul de vitarmină K, atecțiunile anticoagulant al warfarinei,
hepatice ccare înmpiedică sinteza factorilor de coagulare sa i afectează
warfarinei, precurn şi stările hipermetabolice care cr sc
orilor de coagulare dependenţi de vitamina K, sunt Piasiniriogen
i fuenează starea hipopratrombinerică a pacienţiio ki mi
și augrnentează răspunsul la anticoagulante orale, Alte stări patologica, Za Dara
cum ar fi boli neoplazice, hiperlipernie, sau hipotiroidism, modifică de
asemenea răspunsul terapeutic la warfarină, fa nel
Plasmină |
Contraindicații: Varfarina nu tvebule utilizață Filaii ră sinaia. EI CELE ele dacii are
niciodată la fermei a frina !
însărcinate, deoarece este teratogenă şi poate cauza avort sau

malformații congenitale (medicament din categoria X conforre
Fiowra 20.31
clasificării FDA). Dacă în timpul sarcinii este necesar tratament
Activarea plasminogenului de tre
îi
anticoagulant, se poate administra heparină sau LMWH. medicamentele trombolitice.
258 20, Medicația hernatologică
VII. MEDICAMENTE TROMBOLITICE

Ă , , PE - -
A: ANTIGENUCITATE La pacienţi selectaţi, boala tromboembolică acută poate h
ri
Alteplază administrare de agenţi care activează conversia plasminogenului la
i serin-pratează ce hidrolizează fibrina şi produce astfel dezintegrarea
i A gurilor
Streptoninază Di , > i
(Figura 20.21). Streptokinaza, unul dintre primii astfei de agenți aprobați, induca
trokinază... o stare fibrinolitică sistemică ce poate cauza complicaţii hemoragice. Alteplaza
Mică Mare acționează mai limitat, numai asupra fibrinei din componența trombior
(producând de asemenea fibrinoliză). Urokinaza este sintetizată în mod natural
B. SPECIFICITATE PENTRU FIBRINĂ ia nivel renal şi convertește direct plasminogenul în plasmină activă, în Figura
20.22 sunt comparaţi agenţii trombolitici folosiți frecvent. Experienţa clinică a
Alepliază
arătat că streptokinaza şi alteplaza au eficacitate aproape egală, Din nefericire,
Streptokidză terapia trombolitică nu dă rezultate la aproximativ 20% din pacienţii cu ocluzie
arterială, iar la aproximativ 15% din cazurile în care repermeabilizarea este
Vrokindză obţinută, obstrucţia apare din nou ulterior. În cazul infarctului miocardic acu,
medicamentele trornbolitice sunt rezervate pentru situațiile în care angioplastia
nu reprezintă o opțiune, sau până când pacientul poate fi transportat la o unitate
Alteplază medicală unde se realizează intervenții coronariene percutanate. Medicamentele
fibrinolitice pot liza atât cheagurile normale cât şi trombii patologici.
Strepiokinază
A. Caracteristici comune ale agenților trombolitici
(rokinază
1. Mecanism de acţiune: Agenţii trombolitici au câteva caracteristici
comune. Toţi convertesc în mod direct sau indirect plasminogenul
ia plasmină, care la rândul ei clivează fibrina şi produce astfel liza
trombilor (vezi Figura 20.21). Deoarece cheagurile devin mai rezistente
Figura 20.22 la liză pe măsură ce se maturează, dezintegrarea lor și reperfuzia sunt
Comparaţie între enzimele trombolitice. mai probabile când terapia se iniţiază la scurt timp după formarea
acestora, Din nefericire însă, pe măsură ce cheagul se dezintegrează
numărul! trombilor locali poate creşte, ceea ce accentuează agregarea
plachetară și conduce la tromboză. Strategiile pentru prevenirea acestui
fenomen includ administrarea de agenţi antiplachetari (ex. aspirind) sau
medicamente antitrornbotice țex. heparină).
indicaţii terapeutice: Folosite iniţial pentru tratamentul trombozei

venoase profunde și al cazurilor severe de embolie pulmonară,
medicamentele trombolitice sunt în prezent utilizate relativ rar pentru
aceste afecțiuni. Riscul de sângerare le-a limitat utilizarea și în tratamentul
infarctului miocardic acut sau al trombozei arteriale periferice. Însă agenții
trombolitici sunt utili pentru restabilirea permeabilității cateterelor și
a funcționalități şunturilor, prin distrugerea cheagurilor care produc
ocluzie. Totodată, medicamentele trombolitice se folosesc pentru
dezintegrarea cheagurilor care produce accidente vasculare cerebrale,
Farmacocinetică: În infarctul miocardic, administrarea intracoronariană

a acestor medicamenie reprezintă modalitatea cea mai sigură de obținere
a repermeabilizării vasculare. Însă cateterizarea cardiacă poate fi imposibil
de realizat în intervalul de 2-6 ore care constituie „fereastra terapeutică”
dincolo de care salvarea unui volum semnificativ de miocard devine
mai puţin probabilă. Ca urmare, agenţii trombolitici se administrează de
obicei intravenos, deoarece această cale este rapidă, ieftină şi nu irnplică
riscurile asociate cataterizării.
Efecte adverse: Agenţii trombolitici nu diferenţiază fibrina din

componenţa trombilor patologiei de fibrina care constituie cheagurile
fiziologice. Ca urmare, hemoragia reprezintă un efect advers major, De
Figura 20.23 exemplu, o leziune neavută iniţial în vedere, cum ar fi un ulcer peptic,
Degradarea a unui tromb patologic poate sângera după injectarea unui agent trombolitic (Figura 20.23).
şi a unui cheag hernostatic fiziologic Aceste medicamente sunt contraindicate la pacienţi cu plăgi în curs de
de către activatorii plasminogenului. de accident vascular cerebral, tumori
vindecare, sarcină, antecedente
Handieat meinire
ca său ahsarut Handicap
retromboză după liza cheagului iniţial, i moderat. Mandican
4: ae
ş, Alteplază Deras
*.
Alteplazaă |AL-te-placal, cunoscută în trecut sub denumirea de activator ai

Aepiază: |
plasminogenului tisular (sau tPA), este o serin-protează obţinută iniţial din
ie
de melanom uman crescute în cultură, În prezent se obţine folosind
tehnologia ADN-ului recombinat, Placa
Prnrenta) din toți pacienti

1, Mecanism de acţiune: Alteplaza are afinitate mică pentru plasminogenul
iber din plasmă, dar activează rapid plasminogenul ataşat ia fibrină
din compoziția unui tromb sau a unui cheag hemostatice. Ca urmare, se Figura 20.24
spune că ajieplaza are „selectivitate pentru fibrină” și la doze mici are Evoluția la 12 luni după producerea
avantajul de a liza doar fibrina, fără efectul nedorit de degradare a altor unui accident vas aial
proteine (în principal fibrinogen). Acest aspect contrastează cu situația

sirepiokinazei, care acţionează asupra plasminogenului liber şi induce simptomelor, comparați
o stare fibrinolitică generală. ÎNată: La dozele de alteplază folosita de cei trataţi cu placebo.
obicei în practica clinică poate fi activat și plasminogenul circular, ceea
ID)
ce creşte riscul de hemoragie.
2. indicaţii terapeutice: Alteplaza este aprobată pentru tratamentul Sfrantokinază Placninageri
Şi
infarctului miocardic, emboliei pulmonare masive și accidentului
vascular ischemic acut. Alteplaza pare a fi superioară streptokinazei în A
ceea ce priveşte dezintegrarea cheagurilor relativ vechi și în final va fi Corola
streptokiaază-piasminogern
probabil aprobată şi pentru alte indicaţii. Administrarea de altepiază în
primele 3 ore de la producerea unui accident vascular cerebral ischemic
ameliorează sernnificativ evoluția clinică şi anume capacitatea pacienților
de a realiza activităţi cotidiene (Figura 20,24). Reteplaza este similară cu Plasminogar ma Placrnină
alteplaza şi poate fi folosită ca alternativă,
Farmacocinetică: Aleplaza are timp de înjumătățire foarte scurt (5-30
ja
minute) şi se administrează în doză totală de 0,9 mg/kg. Din totalul dozei, Fibnă e, Produs
10% se injectează intravenos în bolus, iar restul se adrninistrează în decurs de degradare
e Brin,
de 60 minute,
4. Efecte adverse: Pot apărea complicaţii hemoragice, cum ar fi sângerare Figura 20.25
Qi sau cerebrală. Mecanisrnijl de acţiune a! streptokinazei,
Streptokinază
Strepiokinaza |strep-toe-KYE-nase] este o proteină extracelulară purificață
din culturi de streptococ B-hemolitic de grup €.
Fibrineageri n omtemcaecemaniceeneie e Pieta
1, Mecanism de acţiune: Streptokinaza nu are activitate enzimatică, În
schimb, formează un complex activ cu plasminogenul (în raport 1:1). Pa aul
Acest complex activ enzirnatic convertește plasminogenul liber la . A Complex
( streptokinază-
plasmină (Figura 20.25),În afara hidrolizei chegurilor de fibrină, complexul , plasminogen /
catalizează şi degradarea fibrinogenului şi a Factorilor de coagulare V şi pm
VII (Figura 20.26).
2. indicaţii terapeutice: Streptokinaza este aprobată pentru tratamentul Produsi Produs.
die degradare a : de degradare
emboliei pulmonare acute, trombozei venoase profunde, infarctului fibrinaganului a Rorinei
iiocardic acut și trombozei arteriale, precum și pentru permeabilizarea | :
şunturilor de acces obstruate.
a
3. Farmacocinelică: Terapia cu streptokinază trebuie iniţiată în primele 4 Stara Mitică Dozintearaiaa
ore după producerea unui infarct miocardic, iar perfuzia durează 1 oră. chaaculuai
Are timp de înjumătățire mai mic de 30 rninute. Este necesară măsurarea
timpului de tromboplastină, care trebuie să fie de 2-5 ori mai mare decât Figura 20.26
valoarea normală. După oprirea tratamentului se poate administra Streptokinaza degradează atât fibrina
heparină sau anticoagulante orale, cât şi fbrinogenul.
4. Efecie adverse:
a. Complicaţii hemoragice: Acth/area
de către streptokinază conduce la creștei
care poate precipiia hemoragia prin dezir
hemostatice (vezi Figura 20.23), În situațiile
rare când
potenţial fatală se poate administra acid aminocaproic.
b, Mpersensioiii tate: Streptokinaza este o proteină exogenă

ncât are potenția i antigenic. Pot aparea erupții cuta nate, febră E;
rareori şoc anafilaciic. Deoarece majoritatea indivizilor r contractează
o infecţie streptococică la un moment dat în cursul vieţii, este foarte
probabil ca la majoritatea pacienților să existe anticor PI circulanți
orientaţi |mp va streptokinazei. Aceşti anticorpi se combină cu
streptokinazași îi neutralizează proprietățile fibrinolitice. Ca urmare,
pentru compensarea efectului inactivator al anticorpilor i
unei concentraţii terapeutice a plasminei, trebuie a istrată o
cantitate suficient de mare de streptokinază. Prezenia anticorpilor
antistreptocacici la pacienţii trataţi cu streptokinază poate cauza
aparitia de febrăşi reacţii alergice și poate conduce la eșec terapeulic,
incidența reacţiilor alergice este de aproximativ 3%,
D, Anistreplază (complex activator compus din plasminogen anisoilat

şi streptolkinază, APSAL)
Anistrepiaza este un complex preformat compus din streptolinază şi

plasminogen, fiind considerată un precursor edi camentos, Streptokinaza
este eliberată şi numai plasrninogenul (cu care aceasta era asocială) este
corwertit la plasmină.
E. Urokinază
Urokinaza este sintetizată în mod natural la nivel renal. Urokinaza folosită

terapeutic se izolează din celule renale umane şi are aritigenicitate redusă
1. Mecanism de acțiune: Urokinaza clivează prin acţiune directă legătura

arginină-valină de la nivelul plasminogenului, cu formare de plasmină
activă.
2, indicaţii terapeutice: Urokinaza este aprobată numa peritru liza

embolilor pulmonari. Ltilizările în afara prospectului lud tratarnentul
infarctului miocardic acut, trombemboliei arteriale, vrormbozei de arteră
coronară și trornbozei venoase profunde.
3. Farmacocinetică: Lrokinaza are e durată scurtă de acţiune şi este epurată

rapid la nivel hepatic (o caile minoră de eliminare este şi cea renală), Ca
urmare, timpul de înjumătățire plasmatic al urokinazei este aproximativ
20 minute. Timpul de înjurnătăţire poate fi prelungit la pacienţii cu
disfuncţie hepatică.
4. Efecte adverse: Cel mai frecvent efect secundar raportat este hemoragia.
De asemenea, rareori au fost raportate reacții alergice sau şoc anafilactic
VIN, MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL

SÂNGERĂRII
Tulburările hemoragice pot fi cauzate de diverse afectiuni patologic e (ex
hemofilie) sau de stări fibrinolitice apărute după intervenţi urgicale A sau
prostatectomie, Folosirea anticoagulantelor poate de asemenea conduce la
sângerare. Anumite proteine naturale și vitamina K, precum şi antagoni iști i de
sinteză, sunt eficace pentru controlul acestui tip de sângerare. De exernplu,
hemofilia este consecința deficitului unor factori de coagulare plasmatic i (cel
ai frecvent Factorii VIII şi IX). Există preparate care conţin acești factori În formă
"tul anerniei
itilizarea acesta
E=)
re a unor infecţii virale. Transfuzia de
amentul hemoragiei severe,
id tranexamic
-ontrolate prin administrare de acid aminocaproic
4 acid iranexamic ltran-ex-AM-ic], Ambii agenţi
4 active după administrare orală, se e tă în urină
ş ibă activarea plasminogenului. Potenţa acidului tranexamic este de 10
i
ori ral mare decât cea aactului aminocaproic. Un efect secundar posibil
nboza intravasculară.
protamină
de protamină |PROQE- e antagonizează +
=.
S,
3
[e]
>
&
e!
&
3
:
rinei. Această proteină se obține din spern
3ș j proprietăți
Protamnina i cată electric pozitiv interacționează cu heparinaîn
iv, formând un co LE Di) i
ale administi ii medicamen
tie facială, bradicardie şi
C. Vitamina K
nistrarea de vitamină K, (fitonadionă) poate opri sângerarea cauzată

de anticoagulante orale, fapt care nu este surprinzător dat fiind că aceste
ee camene acți ionează prin interferenţă cu acţiunile acestei vitamine ve
XR ore (interval necesar penirusinteza unor factori de coagulare dci) <

urmare, când se doreşte hemostază imediată ar trebui efectuată o perfuzie
de plasmă proaspăt congelată.
D, Aprotinină
Aprotinina lah-PRO-ti-nin] este un inhibitor serin-proteazic care opreşte
sângerarea prin blocarea ponei Poate inhiba strepiokinaza. În cazul
apro ininei există 4 e utilizare investigațională limitată la pacienţi cu
risc 4 i care necesită transfi îi în cursul intervențiilor
rurgicale de bypass coronarian cu montare de grefă, dacă alte alternative
nu sunt disponibile, Aprotinina poate cauza disfunctie renală si reacţii de
nipersensibilitate (şoc anafilactic). În plus, aprotinina nu an vea administrată
la pacienţi expuși la acest medicament în ultimale 12 luni, din cauza riscului
de reacţii anafilactice.
IX. AGENȚI UTILIZAȚI ÎN TRATAMENTUL ANEMIEI

Anerni a este definită ca scăderea concentrației plasmatice de harnogiobină sub
valoarea minirnă normală, ca urmare a reducerii numărului de eritrocite circulante
sau a unui conținut anormal de hemoglobină per unitate de volum sanguin.
Anemia poate fi cauzată de pierderi cronice de sânge, anomalii ale măduvei
gene, hemoliză crescută, infecţii, tumori maligna, tulburări endocrine ,
icienţă renală și numeraase alte stări patologice. Anemia poate fi corectată
cel puţini temporar prin transfuzie de sânge i integral. amoroase medicamente
au efecte toxice la nivelul celulelor sanguine, producției de hemoglobină, sau
PrSanelor eriiropolieiice și pot cauza anemie, În plus, anemiile nutriționale suni
a carențelor alimentare de substanţe - fier, acid folic, sau vitamină Ba
cancobalanamină) — necesare pentru desfășurarea normală a eritropoiezei,
A. Fier
Până la momentul utilizării, fieruleste stocat în celulele mucoasei intestinale

| sub formă de feritină (un complex fero-proteic). Deficitul de fier este
.
262
consecința pierderii acute sau cronice de sânge, ap

perioadele de creştere accelerată ia copii, menstruai
[TERA sarcinii. Ca urmare, deficitul de fier apare din cauza unei balanţe
| IERI MENTOASĂ
! & Tratament cu medica- secundare golirii depozitelor şi/sau aportului inadecvat de fier și c
mente care inhibă cu apariţia anemiei hipocrome microcitare (numită asti fel din cauza ; cantități
dihidrofolat-reductaza
| mici de hemoglobină şi a volumului eritrocitar redus). Pentru corectarea
“Senna
deficitului este necesară administrarea suplimentară a sulfatului feros, Cele
| ABSORBȚIE
DEFICITARĂ
$ Afacţiuni ale
mai frecvente efecte adverse ale suplimentelor cu fier suni tulburările gi
cauzate de iritaţia locală, iar în aceste situaţii pot fi utilizate preparate cu
e.
intestinului subţire adrninistrare parenterală (ex. fier-dextran).
Alcoolisna 8. Acid folic (folat)
Indicaţia principală a acidului folic este tratamentul deficitului apărut în urma
aportului inadecvat al acestei vitamine. Deficitul de foiat poatefifi cauzat de
CARENȚĂ NUTRIȚIONALĂ
1) necesar crescut (sarcină şi lactaţie), 2) absorbţie redusă securidară unei
În tirapul sarcinii afecţiuni a intestinului subţire, 3) alcoolism, sau 4) tratarnerii cu rriedicamente
Î n timpul lactaţiei care inhibă dihidrofolat-reductaza (ex. metotrexai, pirimetamină,
trimetoprim; în această situaţie ar trebui administrată forma redusă/activă
a acestei vitamine [acid folinic, numit şi leucovorin de caiciul). Una din
DEFICIT primele consecinţe ale deficitului de acid folic este anemia megaloblastică
de mare), cauzată de scăderea sintezei de
DE FOLAT (eritrocite cu volum anormal
putine și pirimidine. Aceasta conduce la incapacitatea țesutului eritropoietic
de a sintetiza ADN şi deci de a prolifera (Figura 20.27). Notă: Pentru a evita
complicațiile neurologice ale deficitului de vitarnină Bia este important ca
înainte de iniţierea terapiei să fie evaluată cauza anemiei megaloblastice. Atât
deficitul de vitamină B> cât și deficitul de folat pot cauza simptome similare
Biosinteza (vezi rai jos) ] În absenţa situațiilor patologice, acidul folic se absoarbe bina
aminoacizilor de la nivel jejunai. În caz de aport excesiv, cantitatea neutilizată este excretată
în urină și scaun, Administrarea orală de acid folic nu este toxică. Nu au fost
Sinteza raportate efecte secundare importante. În cazul injectării parenterale s-au
de purine
înregistrat rareori reacţii de hipersensibilitate,
€, Ciancobalamină (vitamina Buz)

Sinteza de
pirimidine
Deficitul de vitamină E72 poate fi consecința aportului alimentar scăzut sau,
i mai frecvent, al absorbției reduse a acestei vitamine din cauza incapacității
celulelor parietale gastrice de a produce factor intrinsec (cur se întâmplă
5 .
în anemia pernicioasă) sau pierderii activităţii receptorilor riecesari pentru
A captarea intestinală a acestei vitamine. Factorul intrinsec este o glicoproteină
Sinteza de ADN | produsă de celulele parietale gastrice, necesară pentru absorbția vitarninei
şi ARN 82. La pacienţii trataţi prin chirurgie bariatrică (tratament chirurgical pentru
obezitate) este necesară administrarea suplimentară a unor doze mari de
vitamină 872, sublingual sau o dată pe iună pe cale parenterală. Sindroameie
de malabsorbţie nespecifice, precum şi rezecţia gastrică, poi de asemenea
cauza deficit de vitamină B,2. Această vitamină poate fi administrată oral (În
caz de carenţă nutrițianală), intramuscular sau subcutanat profund (pentru
Anemie
tratamentul anemiei pernicioase). Notă: Administrarea doar a acidului folic
megalobiastică
cornbate anomaliile hematologiceşi maschează astfel deficitul de vitamină
8;>, care ulterior poate evolua până la apariţia disfuncţiilor neurologice
Figura 20.27 severe. Pentru ca tratamentul să fie specific aste necesarăidentificarea exactă
Cauze şi consecinţe ale depleției a cauzei anemiei megaloblastice. Ca urmare, anemia megalobiastică nu af
de acid folic. trebui tratată doar cu acid folic, ci cu o combinaţie de folat și vitamină B12] Lă
pacienţii cu anemie pernicioasă terapia trebuie continuată pe tot parcursul
vieţii. Această vitamină nu este toxică nici chiar la doze mari. Rareori, în cazul
utilizării preparatelor cu administrare intranazală, au fost raportate cefalee,
greață, vomă și rinită.
X Agenti i în tratamentul sicleriei
9. Eritroţ ă şi darbepoietină
Fritropoietina lee-rith-ro-POl-eh-tini] este o glicoproteină sintetizată în mod

normal la nivel renal, care reglează proliferarea şi diferențierea eritrocitelor la
nivelul riăduvei hematogene. Eritropoietina umană produsă prin tehnologia
ADN-ului recombinat este eficace în tratamentul anemiei cauzate de afecţiuni
renale terminale, al anemiei asociate cu infecţie HIV şi al anemiei prezente la
anumiţi pacienți cu cancer. Darbepoietina |dar-be-POFE-a-tin] este o versiune
cu durată lungă de acţiune a eritropoietinei, care diferă de aceasta din urmă
prin prezenţa a două lanțuri de carbohidrați care îi îmbunătățesc activitatea
biologică. Ca urmare, darbepoietina are epurare redusă şi timp de înjumătățire
soximativ 3 ori mai mate decât cel al eritropoietinei. Din cauza debutului
icțiunii, aceste medicamente nu sunt utile pentru tratamentul acut al
entru a asigura un răspuns adecvat poate fi necesară administrarea
suplira tară de fier. Aceşti agenţi se administrează de obicei intravenos la
pacienți cu dializă renală, însă calea subcutanată este preferabilă. Efectele
secundare sunt în general bine tolerate; ele includ hipertensiune arterială
și artralgii. INotă: Hipertensiunea poate fi consecința creşterii rezistenţei
vasculare periferice și/sau a vâscozităţii sanguine.] Când eritropoietina a fost
utilizată pentru atingerea unor valori ţintă a hemoglobinei de >12 g/d!, s-a
abservai că aceasta poate produce evenimente cardiovasculare severe (ex.
tromboză şi hipertensiune marcată), creşterea riscului de deces, scurtarea
timpului până la progresia tumorală şi reducerea supravieţuirii, La toţi
pacienții care primesc eritropoietină, recomandarea este de a se administra
doza minimă eficace care asigură un nivel al hemoglobinei <12 g/dl, atins cu
După 12 luni, 75% din pacienţii
o viteză de creștere mai mică de 1 g/dl în decurs de 2 săptămâni, trataţi au avut un episod dureros,
comparativ cu 90% din pacienții
AGENȚI UTILIZAȚI ÎN TRATAMENTUL SICLEMIEI |
care au primit placebo,
Hidroxiuree
Fracental din pacienți care prezintă

Studiile clinice au arătat că hidroxdureea [high-DROX-ee-YOUR-ee-ah] Plicabha
poate ameliora episoadele dureroase ce apar în cursul evoluţiei siclemiei
un prim episod dureros

(Figura 20.28). La momentul actual, hidroxiureea se foloseşte şi pentru
tratamenitul leucemiei cronice mielogene și a! policiterniei vera. În siclemie,
medicamentul pare a creşte concentraţia hemoglobinei fetale, diluând astfel
hemoglobina S anormală (Hb5). Acest proces durează câteva luni. La pacienţii
tratați polimerizarea Hb5 este întârziată, astfel încât nu apar crize dureroase
cauzate de anoxia secundară obstrucţiei capilarelor prin acumulare de
eritrocite modificate (cu formă de semilună). Efecte secundare importante
ale hidroxiureei sunt supresia măduvei hematogene şi vasculita cutanată.
24
Este important ca hidroxiureea să fie administrată sub supravegherea unui
medic cu experienţă în tratamentul siclemiei.
Pentoxiflină Figura 20.28
Efectul tratamentului cu hidroxiuree
Pentoxifilina |pen-tox-lH-fi-leen] este un derivat de matilxantină care a fost
asupra procentajului de pacienţi
numit „mnodificator al reologiei” Acest agent creşte gradul de deformare cu siclemie care prezintă un prim
a eritrociielor (deci ameliorează flexibilitatea eritrocitară) şi reduce episod dureros,
vâscozitatea sângelui. Consecința este scăderea rezistenţei vasculare
sistemice totale, ameliorarea fluxului sanguin și mărirea oxigenării tisulare
la pacienţi cu boală vasculară periferică, Este indicată pentru tratamentul
ciaudicaţiei intermitente, căci asigură un control moderat al funcționalităţii
3 i simptomatologiei. indicaţiile în afara prospectului includ ameliorarea
35simptomelor psihopatologice la pacienţii cu insuficiență cerebrovascul
ară.
A fost studiată ca terapie pentru angiopatii diabetice, atacuri ischemice
tranzitorii, ulceraţii ale membrelor inferioare, siciemie, accident vascular
cerebral și fenomen Raynaud. Este disponibilă sub formă de tablete cu
eliberare controlată sau prelungită şi se administrează la mese, doza fiind 1
tabletă de 3 ori pe zi.
264 20. Medi matologică
20.1 O femeie în vârstă de 22 ani acuzând durere și

edem a! membrului inferior drept s-a prezeniat la Răspuns corect = E. Heparina cu greutate moleculară )
camera de urgenţă. Ecografia a arătat tromboză mică (LMW/H) are un profil constant al curbei doză. .
de venă poplitee. Pacienta, care era în al doilea răspuns şi poate fi injectată subcutanat de pacienți
trimestru de sarcină, a fost tratată timp de 7 zile selectaţi cărora li s-a explicat modul de administrata,
cu heparină nefracționată administrată intravenos. LMYA/H nu traversează bariera plăcentară şi nu
Durerea a dispărut în cursul terapiei, iar pacienta are efecte teratogene, Prin contrast, warfarina
a fost externală în ziua 8. Care din următoarele este teratogenă și deci contraindicată la femei
medicamente reprezintă cel mai potrivit tratament însărcinate. Aspirina inhibă agregarea plachetară
în ambulatoriu pentru această pacientă, care trăieşie şi are efect minirn în caz de trombaoză venpasă
deoarece trombii sunt compuşi predomin ji
la 200 kr de cel mai apropiat spital?
fibrină şi conţin doar puţine plachete, Alteplaza nu
Â, este indicată pentru tratamentul trombozei venoase
B, profunde,
C
D. Heparină nefracţionată.
E. Heparină cu greutate moleculară mică (MW).
20.2 Un bărbat în vârstă de 60 ani este diagnosticat cu

- vroraboză venoasă profundă. Pacientul a fost tratat Răspuns corect =E. Hemoragia excesivă poate fi
inițial cu heparină în bolus şi apoi în perfuzie. După controlată prin oprirea administrării medicamentului !
o oră a apărut sângerare la locul puncţiei venoase. sau prin tratament cu sulfat de protamină.; Perfuzat
Terapia cu heparină a fost oprită, dar hemoragia lent; sulfatul da protariină se combină ionic.cu
a continuat. S-a administrat intravenos sulfat de heparina şi formează un complex inactiv stabil.
protamină şi sângerarea s-a oprit. Protamina: Celelalte efecte enumerate nu sunt caracteristice
pentru sulfatul de protamină.
. Degradează heparina.
Inactivează antitrombina,
m O PN 2
„ Activează cascada coagulării.

. Activează activatorul plasminogenului îisular.
Se combină ionic cu heparina.
20.3 Un bărbat în vârstă de 54 ani cu proteză valvulară

aortică se adresează medicului de familie şi acuză Răspuns'corect = B: Sângele integral, plasma |
că a avut scaune negre şi cu aspect de păcură. proaspătă, sau concentratele de factori de coagulare
Exarninarea fizică şi semnele vitale au fost normale, obținute din plasmă se pot folosi pentru oprirea
cu excepția hemoragiilor subconjunctivale şi a rapidă a hemoragiei. Sângerările minore pot îi trațate
hemoragiilor gingivale. Examinarea scaunului a fost prin opritea administrării medicamentului sau prin
pozitivă pentru hem şi a fost confirmată prezența administrare orală de vitarnină K+, dar hemoragia
hematuriei. Pacientul era în tratament oral cu severă necesită doze mari de vitarină administrate
warfarină de 1 an, început după montarea protezei intravenos. Însă inversarea efectului anticoagulant.
valvulare. S-a constatat că timpul de protrombină prin administrare de vitamină K durează aproximativ |
este mult crescut. Care din următoarele tratamente 34 ore. Sulfatul de protarnină se utilizează pentru'a
ar asigura cea mai rapidă remisiune a complicaţiilor neutraliza o supradoză de heparină, nu de warfarina
hemoragice induse de tratamentul cu warfarină? Oprirea imediată a tratamentului cu warfarină fu ale
un efect imediat, deoarece efectele anticoagulante
„ Administrare intravenoasă de vitamină K.
ale warfarinei persistă 5-7 zile,
NI»
. Transfuzie de plasmă proaspătă congelată,

. Suifat de protamină administrat intravenos.
„Oprirea imediată a tratamentului cu warfarină.
TUI
Administrare intravenoasă de anticorpi

anti-warfarină.
Boala coronariană este cauza a aproximativ jumătate din decesele înregistrate
în Statele Unite, incidența bolii coronariene se corelează cu nivelu! crescut a!
LDl-colaste Atarvaitatină
Alti factori de risc pentru boala coronariană sunt fumatul, hipertensiunea,
obezitatea și diabetul. Concentrația colesterolului poate fi crescută ca urmare
a stilului de viaţă individual (ex. lipsa activității fizice și consumul de alimente Pitavastatină |.
bogate în acizi graşi saturați). Hiperlipemniile pot fi și consecinţa unui deficit Pravastatină
monogenic ereditar specific al metabolizării lipoproteinelor, sau mai frecvent
a unei combinaţii între factori genetici şi factori ambientali. Adoptarea unui
stil de viață corect, în asociere cu tratamentul medicamentos, poate conduce
la scâderea ratei de progresie a plăcilor coronariene, regresia leziunilor
preexistente și reducerea cu 30-40% a mortalităţii cauzate de boala coronariană,
Medicamentele hipolipemiante (anii-hiperliperniante) trebuie administrate
pe perioadă nedeterminată, deoarece în caz de oprire a tratamentului
concentrațiile lipidelor plasmatice revin la valorile preterapeutice. Agenţii care
scad concentrațiile lipidelor sanguine sunt prezentați în Figura 21.1. Figura
21.2 ilustrează metabolizarea normală a lipoproteinelor serice şi caracteristicile
principalelor tipuri genetice de hiperlipemie.
Ezetimiă
Ii. OBIECTIVE TERAPEUTICE
Lipidele plasmatice sunt reprezentate în cea mai mare parte de lipoproteine; tolesevelam
acestea sunt complexe macromoleculare sferice cornpuse din lipide și proteine Colestipol COLES
specifice (apolipoproteine). Lipoproteinele cu importanţă clinică, enumerate în Colestiramină
ordiriea descrescătoare a aterogenicității, sunt LDL, lipoprateinele cu densitate
foarte mică (VLDL), chilomicronii şi HDL. Apariţia bolii coronariene se corelează
pozitiv cu concentraţia colesterolului tota! și într-o măsură mai mare cu valorile Acid docosahexgengic şi acid elcosape
crescute ale LDI-colesteroiului plasmatic. Spre deosebire de iDL-colesterol, ÎdenOie LOVAZA, diferite aremarată
nivelurile crescute de HDl-colesterol se asociază cu risc scăzut de afectare
cardiacă (Figura 21.3). Reducerea nivelului de LDi-colesterol reprezintă
Figura 21.1
obiectivul primar a! terapiei de scădere a colesterolului, Figura 21.4 ilustrează Medicamente hipolipemiante, HMG
obiectivele actuale ale tratarnentului pentru hiperlipemie. Recomandările CoA = 3-hidroxi-3-rnetilgiutarii
referitoare la reducerea concentraţiei de LDL-colesterol la valori țintă specifice coenzima A.
sunt influențate de coexistenţa bolii coronariene şi de numărul celorlalţi factori OTC = eliberate fără rețetă.
de risc cardiac. Cu cât riscul general de afectare cardiacă este mai mare, cu atât
mai agresivă este terapia de s a concentrației de i.Di-colesterol,
A. Opţiuni terapeutice pentru hipercolesterolemie
La pacienţii cu hiperlipemie moderată, modificarea stilului de viaţă
(schimbarea dietei și a nivelului de activitate fizică, precum și scăderea
ponderală) poate conduce la reduceri moderate ale concentraţiei de LDL
266 21. Medicarnante hipolipemianţ
INTESTIN
SUBȚIRE
FA
hilomicro
în curs Mucoasa intestinală secrată chilomictani
formar bogaţi în TG [produşi în principal pornind
. de ta lipidele din diată); ficatul sacrată
particula 'V/ LOL bogate în Tia.
ȚESUTURI
(EX. ȚESUT ADIPOS
Lipoprotein-
lipaza
extraceluiară,
activată de apo
; CH, degradează
i CMrastanti se leaga i TG în CM
Iarecaptari hepatici
“snerihei, după care
sunt internalizați
prin endocitoză.,
Lipoprotein-
lipază
: Acizi graşi
liberi
LDL se atasează la receptori snacifici

prezenţi în țesuturile extrahepatice
si cat, dună care sunt transferata
intracelular prin endacitoză,
Thitomirrani
sestant
Figura 21.2
Metabolismul lipoproteinelor plasmatice şi afecțiunile genetice corespunzătoare. Numerele romane scrise
în cercurile albe desemnează tipuri genetice specifice de hiperlipenrnii, prezentate pe pagina alăturată,
CM = chilomicron,TG = triacitglicerol; VLDL = lipoproteine cu densitate foarte mică, LDL = lipoproteine cu densitate mică,
IDL = lipoproteine cu densitate intermediară, apo CI! = apolipoproteina CI! prezentă în chilomicroni şi VLDL,
terapeutice
Hiperlipemia de tip | [HIPERCHILOMICRONEMIA FAMILIALĂ]

ş Hiperchilomicronerie saveră după repaus alimentar, chiar şi la persoane cu aport /
alimentar normal de grăsimi, care conduce ia creşterea puternică a nivelului serie de TG. .
$
9 Deficii de lipoprotain-lipază sau de apolipoproteină CI normală (rar). | Chilomicrani
|
e Hiperlipemia de tip i nu se asociază cu creşterea riscului de boală coronariană.
Hiperlipemia de tip jlA [HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ]

$ Cancentraţie mare de LDI. asociată cu nivel normai de VLDI., din cauza blocării degradării DL.
Conserința esta creşterea colesterolului seric, dar cu valori normale ale TG,
B Lauzată de anomalii ale sintezei sau procesării receptorilor pentru LDL.
3 Evolutia bolii cardiace ischemice este mult accelerată,
Ş Tratament: modificarea dietei. Pantru heterozigoţi: cojestiramină şi nlacină, sau o statină.
| Hiperlipemia de tip IIB [HIPERLIPEMIA FAMILIALĂ COMBINATĂ (MIX

e Similară cu hiperliperaia de tip IA, însă este mărit și nivelul VLDL, ceea ce conduce
atât la creşterea concentrației serice da TG cât şi a celei de colesterol,
€ Cauza este hiperproducetția hepatică de VLDI,
€ Relativ frecventă, |
9 Tratament: modificarea dietei, Terapia medic asă este sinnii, ă cu cea pentru hiperlipemia de tip BA, | |
Hiperlipemia de tip II! [DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIALĂ]

$ Concentraţiile serice de IDL sunt crescute, ceea ce conduce la mărirea nivelului
de Tâ şi colesterol,
$ Cauza este producţia excesivă sau utilizarea insuficientă a ÎDL, din cauza unai mutații a apolipoproteinai
E.
$ Până la atingerea vârstei medii, pacienţii dezvoltă xantoame şi boală vasculară cu evoluție accelerată.
8 jratament: modificarea dietei, Terapia medicamentoasă include niacină şi fenofibrat, sau o statină,
Hiperlipemia de tip IV [HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ]

% Nivelul LDL este crescut, în timp ce valoarea LDL este normală sau scăzută, ceea ca conduca ia
concentrație normală sau ăa rolului, asociaţă cu creşterea puternică aTG circulante,
$ Cauza este producţia excesivă şi/sau reducerea ratei de îndepărtare din ser a TG conţinute în VLDL
$ Esta o afecţiune relativ frecventă, Are puţine manifestări clinica, cu excepţia evoluţiei accelerate
a bolii cardiace ischemice. Mulţi dintre pacientii cu această boală au abezitata, diabet şi hiperuricemie,
9 Tratament: modificarea dietei, Terapia medicamentoasă, când este necesară, include niacină şi/sau fenofibrat.
Hiperlipemia de tip V [HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALĂ MIXTĂ]

$ Nivelul seric de VLD| şi chilomicroni este crescut, Valoarea LDL este normală sau scăzută,
Consecința este creșterea concentraţiei c colului şi terea marcată a concentraţiei TG,
2 Cauza este productia crescută sau epurarea redusă a VLD|. şi chilomicronilor,
Boala are de obicei etiologie genetică,
9 Apare mai frecvent la adulți cu obezitate şi/sau diabet,
& tratament: modificarea dietai. Terapia medicamentoasă, când aste necesară, include
niacina şi/sau fenofibrat, sau o statină,
moara
Figura 21.2 (continuare),

268 21, Medicamente hipolipemiante
şi la cresterea nivelului de HDL. insă majoritatea ș

să își modifice stilul de viață suficient de mult |
țintă ale conceniraţiei de LDI,, astfe
medicamentoase. Pacienţii în cazul cărora conce
/
mg/d! şi care au cel puţin încă un factor de risc
340
di abet, fumat, „antecedente : familiale de boală co
mulţi factori de risc suapimertar trebuie = să benehicieze
na
“
Risc de BCC agresiv, Ghe ctivul find reducerea | Dl-colesierolului
[=] unele cazuri la <70 mg/dl.
că
5. Opţiuni terapeutice pentru hipertriacilgliceroleraie
fe
Concentraţiile crescute de triacilgliceroli (trigiic
E:
cu creşterea riscului de boală coronariană. Principal tratare
a hipertriaciiglicerolemniei suni modificarea dietei și a regimului
A pa fizică. Când există indicaţii, agentii cai mai eficace pentru scăderea concentrației
eine snteația de triacilgliceroli sunt niacinaşi derivații de acid fibric. Re ducerea nivelului de
lscăzută de HDL reprezintă triacilgliceroli este un beneficiu secundar al tratamentu = (avantajul
bagi tra BEC primar fiind scăderea nivelului de LDL-colesterol). Notă: Componen ta lipidică
majoră a VLDL este reprezentată de triacilgiiceroli.]
Figura 21.3 | INI. MEDICAMENTE CARE SCAD CONCENTRAȚIA

Efectul concentraţiilor de LDL şi HDL LIPOPROTEINELOR SERICE
circulante asupra riscului de boală , Ş
rdiacă coronariană ( , a III acţionează asupra
cariacă coronariană (BCC). Medicamentele hipolipemiante (anti-hiperlipemiante)
. - .. .
nivelului seric crescut al lipidelor prin mecanisme complementare. Unii dintre
za i a . , o.
și ăi oproteine cu densitate mică;
HDL = lipoproteine cu densitate rnare.
aceşti agenţi scad producţia de lipoprateine care transportă colesterol și
trigliceride, în timp ce alții cresc rata degradării liooproteinelor. Alte substante
reduc absorbţia colesterolului sau cresc în mod direct cantitatea de colesterol
eliminată din organism. Aceste edicamente pot fi utilizate în monoterapie sau
în cornbinaţii, dar în toate situaţiile este necesar ca aportul alimentar de
saturate și acizi graşi trans să fie scăzut, iar conți nutul calor
monitorizat îndeaproape,
209 248
i
i
Concentrația!
Concentrația țintă
130
Cca
ăia
Re ca
ie
Figura 21.4
Valori țintă ale concentrații ilor lipoproteinelor, care poi fi atinse prin rnodificarea dietei sau terapie medicamentoasă,
în scopul preveniri ii bolii coronariene, |Nată: La pacienții cu boli cardiace în antecedente se recomandă fixarea unor valori
țintă mai mici pentru concentraţia colesterolului totalşi a LDI- colesterolului.
centrația lipoproteir
ă (.Bf-reiuctază
iigiutarii (HMG) coenzimă A (Cod) redurt

c
nana LDL-colesterolului şi reduc astfel
elor coronariene şi mortalitatea prin boală
ED
ES L2i agenți hipolipemianţi inhibă prima etapă
! și reprezintă tratamentul cel! mai eficace
ii cu valori
za pl
iția farra
aderi
atinelor a fi
nă având ş
a, inhibiţia HG CoA-veductazei: Lovastatina ILOE-vah-

simvastatina Îsim-vah-S pravastatina IPRAbl-vah-
atorvastatina la-TOR-vah-stat-in], Huvastatina FLOO-vah-stat
pitavastatina |pit-AV-a-STAT și rosuvastatina |roe-SOO-va-sta-
tin] sunt analogi de HMG (precursorul colesterolului). Lovastatina
şi simvastatina sunt lactone din care prin hidroliză se obține forma
activă a medicamentului, Pravastatina şi fluvastatina sunt active ca
atare. Datorită afinități lor puternice pn enzirnă, toate aceste
medicamente inhibă competitiv HMG CoA-reductaza, care catalizează
SÂNGE | Creşterea numărului

de receptori pent
LOL
Receptor pentru LOL
bă
irimia ]
Scăderea nivelului ]
intracelular de i
colesterol stimu lează |
sinteza de receptori
pentru LDI, |
poa j
Colesterol
A
4
j-— Ribozom Acid mevalonie
m A
) Ceh <> 2NADBH i aut
RETUUL ENDOPLASRALG
Statinele inhibă HMG CoA-reductaza, | IN i

ceea ce conduce la scăderea concentraţiei | : 2 HADPY
intracelulare de colesterol,
HPAG COA po at: Arata
Figura 21,5
inhibiția HMG CoA-reductazei de către statine. HMG CoA= 3-hidroxi-3- -metiiglutari! coenzirna A; LDL = lipoprot
cu densitate mică; VLDL == lipoproteine cu densitate foarte mică.
270 21. Medicamente hipolipermiante
i Placebo
Si Simvastatină
(80 mg)
Schimbare procentuală
de simvastatină, pravastatină, lovastatină şi fluvastatină,
b. Creşterea numărului de receptori pentru LDL: Reducerea

concentraţiei intracelulare de colesterol conduce la creșterea
numărului de receptori pentru LDL exprimaţi pe suprafața celulară,
aceştia putând să capteze şi să internalizeze LDL circulante. Rezultatul
final este reducerea colesterolului plasmatic, atât prin scăderea
sintezei de colesterol cât și prin creşterea catabolismului LDI.. INotă:
Deoarece aceşti agenţi sunt extraşi în mare măsură din sânge în cursul
primului pasaj hepatic, acţiunile lor se desfăşoară predominant la
acest nivel.] inhibitorii de HGM CoA-reductază, precum colestiramina
Figura 21.6
(un agent chelator de acizi biliari), cresc nivelul plasmatic al DL. la
Efectul simvastatinei asupra lipidelor
serice la 130 pacienți cu diabet unii pacienţi, fapt care conduce la scăderea suplimentară a riscului
zaharat tip 2 trataţi timp de de boală coronariană. Totodată se pot înregistra şi reduceri ale
5 săptămâni. HDL = lipoproteine trigliceridelor plasmatice.
cu densitate înaită; LDL = lipoproteine
cu densitate mică;TG = triacilglicerol. 2. indicaţii terapeutice; Aceste medicamente sunt eficace în scăderea
concentraţiilor plasmatice de colesterol în toate tipurile de hiperlipemii
(Figura 21.6). Însă pacienţii cu forme homozigote de hipercolesteroiemie
familială nu sintetizează receptori pentru LDL și ca urmare obţin mult
mai puţine beneficii în urma tratamentului. [Notă: Aceste medicamente
se administrează adeseori în asociere cu alţi agenţi hipolipemianţi;
vezi mai jos.] Trebuie reţinut că în ciuda protecţiei oferite de scâderea
concentraţiei de colesterol, aproximativ un sfert din pacienții trataţi
cu aceste medicamente vor prezenta totuși evenimente coronariene.
Ca urmare, este justificată utilizarea unor strategii suplimentare, cum
ar fi rnodificarea dietei, respectarea unui program de activitate fizică și
folosirea unor medicamente adiționale.
Farmacocinetică: Pravastatina și fluvastatina se absorb aproape
compiei după administrare orală. În cazul lovastatinei şi simvasiatiniei,
biodisponibilitatea după administrare orală este 30-50%, În mod similar,
“caderea concentratiei serice

a LDL-colesterolului (9)
Scăderea concentraţiei serice

de triacilglicerol (%)
(resteraa concentratiei serice

a rDl-eplestarolului (90)
Timp de înjumătățire
plasmatică (ore) 14 1-2
Pătrundere în şisterul
narvos central Nu fiu Da Pia fisa Da
Excreţie renală în raport

cu dioza absorbită (%) 2 <6 19 20 19 13
Figura 21.7
Prezentare generală a inhibitorilor de HMG CoA (3-hidroxi-3-metilglutari! coenzimă A) reductază. LDL = lipoproteine
cu densitate mică; HDL = lipoproteine cu densitate mare.
ente care scad concentraţia lipoproteinelor serice
waâstătina şi fluvastatina sunt active ca atare, în timp ce lov ina

mvastatina trebuie hidrolizate pentru a deveni active. Toate aceste
medicamenie sunt biotransformate, iar unii metaboliți au activitate
clinică. Excreţia se realizează predominant pe cale biliară şi în scaun, insuficiență
iar într-a măsură mai mică pe cale urinară. Timpul de înjumătățire este hepatică
je
=
cuprins între 1,5 şi 2 ore. Unele caracteristici ale statinelor sunt prezentate
în Figura 21.7,
Efecte adverse: Trebuie mentionat că în cei cinci ani de studii clinice
zu simvastatină și lovastatină au fost raportate puţine efecte adverse, în
principal hepatice si musculare (Figura 21.8),
Miopatie
a. Hepatice: Utilizarea inhibitorilor de HMG CoA-reduct poate
produce anomalii ale testelor funcționale hepatice. Ca urmare,
se recomandă evaluarea periodică a funcţiei hepatice şi dozarea
conicentiaţiilor serice ale transaminazelor. Valorile acestora revin
la normal după oprirea administrării. Notă: în caz de insuficiență
hepatică medicamentele se pot acumula ]
b. Musculare: Rareori au tost raportate cazuri de miopatie şi Lontraindicaţi
în sarcină
rabdomioliză (distrugere a țesutului muscular), În majoritatea acestor
situaţii pacienţii aveau insuficiență renală sau primeau tratament
concomitent cu ciclosporină, itraconazol, eritromicină, gemfibrozil, sau
niacină. Nivelul plasmatic al creatin-kinazei ar trebui măsurat periodic.
Figura 21.6
€, Interactiuni medicamentoase: Inhibitorii de HGM CoA-reductază Efecte adverse şi măsuri de
pot mări şi nivelul de warfarină. Ca urmare, este importantă evaluarea precauţie asociate cu inhibitorii
frecventă a raportului normalizat internaţiona! (INR). HMG CoA (3-hidroxi-3-metilgiutarii
coenzimă A) reduciazei.
Contraindicaţii: Aceste medicamente sunt contraindicate în timpul
Ș
sarcinii și la femei care alăptează. Nu trebuie administrate la copii sau
adolescenţi.
ADI
8. Hiacină (acid nicotinic)
Triaciigiiceroi
Hiacina INYE-a-sin] poate reduce concentrația de LDL (transportorul!
colesterolului „rău”) cu 10-20% şi reprezintă cel mai eficace agent pentru Ya i Aieeină
creșterea nivelului de HDL (transportorul colesterolului bun”). Aiacina poate Yy
fi utilizată în asociere cu statine, fiind disponibil şi un preparat care conține o Acizi graşi
combinaţie cu doze fixe de jovastatină şi niacină cu actiune prelungiță,
1, Mecanism de acţiune: la doze de ordinul aramelor, niacina inhibă

puternic lipoliza în țesutul adipos (procesul principal de generare a acizilor
graşi liberi circulanți; Figura 21.9). În mod normal, ficatul utilizează acizii
grași circulanți ca precursori esenţiali pentru sinteza de triacilgliceroi. Ca
urmare, scăderea concentraţiei de VL.DL. conduce şi la reducerea nivelului
plasmatic de DL. Astfel, se obține aţâi scăderea concentrației plasmatice
de triacilglicerol (transportat de VL.DL) cât şi a concentraţiei de colesterol
(transportat de VLDL și LDI) (Figura 21.10), Mai mult, tratamentul cu
niacină creşte nivelul HDL-colesteroluiui. În plus, prin stirnularea secreției
de activator al plasminogenului tisular şi reducerea nivelului plasmatic
de fibrinogen, niacina poate inversa parţial disfuncția endotelială care
contribuie la tromboza asociată cu hipercolesterolemie şi ateroscleroză.
Indicaţii terapeutice: Niacina scade valorile plasmatice ale colesterolului

și triacilglicerolului. Ca urmare, este deosebit de utilă pentru tratamentul
hiperliperniilor farniliale. Hiacina se foloseşte și pentru terapia altor forrne
severe de hipercolesterolemie, adeseori în combinaţie cu alţi agenţi Figura 21.9
hipolipemianţi. În plus, este agentul cel mai eficace pentru creșterea Niacina inhibă lipoliza în țesutul
adipos, ceea ce conduce la scăderea
concentraţiei plasmatice de HDI, aceasta fiind cea mai frecventă indicație
sintezei hepatice de VLDL. şi a sintezei
de utilizare clinică, plasmatice de LD...
272 21. Medicamente hipolipemianta
Farmacorinatică: Piacina se administr converțită

în organism la nicotinamidă, care es incorpor cto
__ 300%
nicodinamid-adenin-dinucieotid (NADY). Niacina, derivatul nic
şi alți metaboliți se excretă în urină. (Notă: Nicotinamida singură
E 2007 î DA.
concentraţia lipidelor plasmatice]
î 100 Efecte adverse: Cele mai frecvente efecte adverse ale 4 hiacină
si HDL
[= sunt congestia facială intensă (însoțită de o senzație neplăcut e căldură)
44
şi pruritul. Administrarea aspirinei înainte de niacină atenue
i INI: IN : II ANN (aceasta fiind mediată de prostaglandine). paratul cu
Laani
susținută de niacină, care se administrează o dată pe zi (seară la culcare)
se caracterizează prin intensitate mai mică a efectelor adverse iniţiale,
Figura 21.10 Unii pacienţi prezintă greață şi dureri abdominale. Wiacina inhibă secretia
Concentraţiile plasmatice ale tubulară de acid uric și predispune astfel la hiperuricernie și gută. Au fost
colesterolului la pacienţi cu raportate și cazuri de scădere a toleranței la glucoză şi de hepatotoxicitate,
hiperlipemie tratați cu niacină.
LDL = lipoproteine cu densitate mică; C. Fibraţi: fenofibrat şi gemfibrozii
HDL = lipoproteine cu densitate mara,
Fenofibratui [fen-oh-FiH-brate! și gemfibrozilui |jern-P! broh-ziil] start derivați
de acid fibric care scad nivelul seric al triacilgiicerolului şi cr ic concentrația
de HDL. Ambii au acelaşi mecanism de acţiune, Însă fenofibratul este mai
eficace decât gemfibrozilul în ceea ce priveşte scăderea nivelului plasmatic
de |Di-colesterol şi triglicaride.
ID Mecanism de acţiune: Receptorii activaţi de proliferatorul peroxizomilor

(PPAR) sunt membri ai superfamiliei receptorilor nucleari; aceştia reglează
metabolismul lipidelor. PPAR funcţionează ca factori de transcripție
activaţi de liganzi. Ei se activează în urma atașării la liganzi fiziologici
(acizi graşi sau eicosanoizi) sau la medicamente hipolipemiante.
Ulterior se leagă la elemente de răspuns specifice pentru proliferatorul
TESUTURI peroxizornilor, localizate în numeroşi promotori genici. În mod specific,
(ax. ȚESUT
ADIPOS) PPAR reglează expresia genelor care codifică proteine cu rol în structura
şi funcţia lipoprotainelor. Modularea expresiei genice de către fibrați
conduce în final la scăderea concentraţiei de triacilglicerol prin creşterea
expresiei lipoprotein-lipazei (Figura 22.11) şi diminuarea nivelului de
apolipoprateină (apo) CIl. Totodată, fibraţii cresc nivelul de HDL-colesteroi
prin amplificarea expresiei apoAl şi apoAil. Fenofibratul este un precursor
Lipoprotein- care dă naştere unui metabolit activ numit acid fenofibric, responsabil
lipază pentru efectele medicamentului.
Acizi graşi
liberi indicaţii terapeutice: Fibraţii se utilizează în tratamentul
hipertriaciiglicerolemiilor, producând scăderea semnificativă a nivelului
plasmatic de triacilglicerol. Fenofibratul și gemfibrozilulsunt utili îndeosebi
pentru tratamentul hiperlipemiei de Tip | (disbetalipoproteinemie),
caracterizată prin acumulare de lipoproteine cu densitate intermediară.
Pacienţii cu hipertriaciiglicerolemie (hiperlipernie Tip I/ creștere de
11.DL] sau Tip Y [creştere de VLDL și chilomicroni]) care nu răspund la
modificarea dietei sau la alte medicamente pot beneficia de tratamentul
cu acești agenţi.
Farmacocinetică: Ambele medicamente se absorb complet după

administrare orală, Gemfibrozilul și fenofibratui se distribuie larg
Posturi da a în organism şi se leagă de albumină. Ambele medicamente suni
chilomicroni
biotransformate extensiv şi excretate uținar sub formă de derivaii
conjugaţi cu glucuranid,
Figura 21.11 Efecte adverse:
Activarea lipoprotein-lipazei de câtre
gemfibrozi] VLDL = lipoproteine a, Efecte gastrointestinale: Cele mai frecvente efecie adverse sunt
cu densitate foarte mică; DL. = tulburările gastrointestinaie (Gl) uşoare, Acestea se atenuează odată
lipoproteine cu densitate intermediară, cu continuarea tratamentului,
scad concen trația
colesterol, ele predispun la formarea calcuiilor biliari,

Musculare: Arnbele medicamente pot cauza miozită (inflamaţia
mușchilor striați), astfei încât pacienţii trebuie evaluaţi periodic
pentru depistar imiPR iei timp a slăbiciunii şi durerilor musculare. Riscul
este mai ee a pacienţii cu insufci ienţă renală. La unii indivizi care
au primit tratament combinat cu gemfibrozii și lovastatină au fost
raportatee mopul > și rabdomioliză,
interacțiuni medicamentoase: Ambii fibraţi concurează cu
anticoagulantele cumarinice pentru atașare la proteinele plasrnatice,
astfel încât poat creşte tranzitoriu s oăguiani al acestora.
Ca urmare, ia pacienţii trataţi cu o as el d Ginaţie INF trebuie
monitorizat mai frecvent. În mod similar, i agenti pot creşte
tranzitoriu concentrațiile sulfonilureelor
Contraindicaţii: Siguranţa utilizării acestor agenți la fernei însărcinate Patient cu hiperiiparmia
natratat
saiu care alăptează nu a fost stabilită. Nu ar trebui administraţi ia
pacienţi cu disfuncţie hepatică sau renală severă și nici la pacienţi cu
afecțiuni preexistente ale vezicii biliara.
D, Răâşini chelatoare de acizi biliari

Acizi biiiari şi
Agenţii chelatori de acizi biliari (răşini) scad semnificativ concentraţia LDL- săruri biliara
coolesterolului, însă beneficiile oferite sunt mai mici decât cele observate în
cazul statinelor.
1, Mecanism de acţiune: Colestiramina |koe-l ES-tir-a-meen], colestipolul
ikoe-LES-tih-pole] și colesevelamul Tkoh-le-SEV-e-lara] sunt răşini
schimbătoare de ioni care chelează acizii biliari şi sărurile biliare Cea mai mare parta din
(cu sarcină electrică negativă) din intestinul subțire (Figura 21.12). cantitatea de acizi biliari
şi săruri biliare secretată
Complexul răşină/acid biliar este excretat în scaun, ceea ce împiedică | în intestin aste reabsorbită,
revenirea acizilor biliari la ficat prin circulaţia enterohepatică. Scăderea
concentraţiei de acizi biliari determină roărirea ratei hepatocitare de
Pacient cu hipertipenia tratat
corwersie a colesterolului la acizi biliari, pentru a restabili nivelul fiziologic cu răsinl chelatoare de acizi biliari
al acestor compuși (care reprezintă elemente cornponente esenţiale ale
bilei). Ca urmare, concentraţia intracelulară a colesteroiului scade, fapt
ce măreşte captarea hepatică de LDL-colesterol și conduce la scăderea
nivelului plasmatic al LDL. [Notă: Captarea crescută are la bază mărirea
numărului de receptori pentu LDL exprimaţi pe suprafeţele celulare]
La unii pacienți se observă și creşterea ușoară a nivelului plasmatic de
HDI. Rezultatul final al acestor evenimente este reducerea concentraţiei
plasmatice totale de colesterol,
2, indicaţii terapeutice: Răşinile chelatoare de acizi biliari reprezintă
medicamentele de alecție (adeseori în asociere cu modificări ale dietei jiaiarii fecale. 5,
sau cu niacină) pentru tratamentulhape peri ilor de Tip IA și IB. (Notă: Colestiramina, colestipolul sau |
colesevelamul formează un complex
În rarele cazuri în care este vorba de indivizi cu forme homozigote de insolubil cu acizii biliari şi sărurile j
hiperlipemie Tip ilA, care nu sintetizează Veloc receptori funcționali biliare, prevenind reabsovbţia
acestora din intestin, |
pentru |DL, aceste medicamente au efect minim asupra nivelul
plasmatic de 1.D1..] Colestiramina poate de asemenea ameliora prur
cauzat de.acumularea acizilor biliari la pacienţi cu obstruc ție biliară, Este
folosităşi pentru tratamentul diareii,
Mec ani ismul de
5. Farmacocinetică: Cojestiramina, colestipolul şi c chelatoara de a
administrează oral. Deoarece sunt insolubile în apă șişi au volum foarte
3
mare (greutate moleculară >105), aceste medicamente At nu se absorb şi
nici un sunt modificate la nivel intestinal. Se excrață complet în scaun.
274. 21. Medicamente hipolipemiante
4. Efecte adverse:
a. Efecte GI: Cele mai frecvente efecte adverse sunt tulburării
b. Tulburări de absorbţie: La doze mari, colestiramina şi colestipolu! (dar

nu şi colesevelamul) interferă cu absorbţia vitaminelor liposolubile (A,
DER),
€. interacțiuni medicamentoase: Colestiramina şi colestipolui interferă
cu absorbția intestinală a multor medicamente (ex. fetraciciină,
fenobarbitai, digoxină, warfarină, pravastatină, fluvastaiină, aspirină
şi diurețice tiazidice). Ca urmare, aceste medicamente trebuie
administrate cu cel puţin 1-2 ore înainte sau 4-6 ore după răşinile
chelatoare de acizi biliari,
E, inhibitor al absorbției colesterolului
Fzetirnib leh-ZEH-teh-mib] inhibă în mod selectiv absorbția colesterolului
exogen şi biliar din intestinul subţire, determinând scăderea aportului
hepatic de colesterol intestinal. Consecința este reducerea depozitelor
hepatice de colesterol şi creşterea ratei de clearance a colesterolului din
sânge. Ezetimibul scade LDi-colesterolul cu 17% şi nivelul de triacilgliceroli
cu 6%, crescând totodată HDl-colesterolul cu 1,3%. Ezetimibul este
metabolizat predominant în intestinul subţire și ficat prin conjugare cu
glucuronid (o reacţie de Fază !!), după care este excretat biliar și renal. Atât
ezetimibul cât şi derivatul ezetimib-glucuronid se elimină lent din plasmă,
având timp de înjumătățire aproximativ 22 ore. Ezetimibul nu influențează
clinic semnificativ concentrațiile plasmatice ale vitamineior liposolubile A,
D şi E. Pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă nu ar trebui
trataţi cu ezetimib.
F. Terapie medicamentoasă combinată

Adeseori, pentru atingerea valorilor ţintă ale concentraţiilor lipidelor
plasmatice este necesară folosirea a două medicamente hipolipemiante. De
exemplu, în cazul hiperlipemiei de Tip îi, pacienţii sunt trataţi frecvent cu
o combinaţie de niacină plus un chelator de acizi biliari (ex. colestiramină).
(Notă: Trebuie avut în vedere că administrarea de colestiramină determină
Calnstarel plasmatic total
creșterea numărului de receptori pentru LDL (care captează LDL din plasmă),
în timp ce niacina scade sinteza de VLDL (și ca urmare sinteza de LDL).
Combinarea unui inhibitor de HMG CoA-reductază cu un chelator de acizi
biliari s-a dovedit foarte eficace pentru reducerea nivelului de LDL-colesterol
(Figura 21.13). În prezent sunt disponibile preparate care conţin în aceeași
tabletă simvastatină şi ezetimib sau simvastatină şi niacină; acestea se folosesc
Dietă Dietă 4 Dietă 4 pentru tratamentul pacienţilor cu valori crescute ale LDi.-colesterolului, Sunt
lovastatină Jovastatină+ însă necesare mai multe date clinice pentru a stabili dacă asocierea între o
<olestipal statină şi ezetimib produce beneficii pe termen lung egale sau superioare
comparativ cu folosirea unei statine în doză mai mare. Până la rezolvarea
Figura 21.13 acestei probleme mulţi experți recomandă maximizarea dozelor de statine
Modificarea concentratiei colesterolului şi asocierea de niacină sau fibraţi pentru atingerea valorilor ţintă ale HDL-
plasmatic total la pacienţi cu forma colesterolului si trigliceridelor, Însă tratamentul medicamentos combinat
heterozigotă de hipercolesterolemie nu este lipsit de riscuri. Toxicitatea hepatică şi musculară este mai frecventă
familială tratata prin modificarea dietei în cazul asocierilor medicamentoase hipolipemiante. În Figura 21.14 sunt
(aport scăzut de colesterol şi de grăsimi
saturate) şi prin administrare trecute îni revistă unele din acţiunile medicamentelor hipolipemiante. Figura
de medicamente hipolipemiante, 21.15 prezinţă ghidurile recomandate de tratament pentru hiperlipemie.
inhibitori da IMG CoA-
reductază istatina)
Fitraţi
Chelatari de acizi biliari
|nhibitar al ahsnrbtiei A
colesterolul ,
oară.
dl
Figura 21.14
Caracteristicile familiilor de medicamente hipolipemiante. HDL = lipoproteine cu densitate mare;
HMG CoA = 3-hidroxi-3-metiiglutari! coenzimă A; LDL = lipoproteine cu densitate mică.
Concentrația crescută a | Concentrația normală a

| colesterolului (LDL. >130 mg/di) colesterolului (LDL <130 mg/di) |
a g
Fără factori de risc)
pi
| Factori de risc )
If
[ Prezenţa unei |
i
(Factori de risc )
Peer | Fără factori de risc |
ana aa ata afecțiuni cardiace) RE RI Ma DIN NI a
Na n
j Y |
Fă
. | Modificarea stilului de viaţă (dietă, activitate fizică)”
y deluatin|
| Concentrația la | |Concantraţie diferită „205 iderare Pa
| valoarea țintă | de valoarea tinţă_/
|INu este necesar!
|___bWatament ”)
ap : Statine (doza:
onitorizare | se ajustează)
(Concentrraţie
|Concant atie la
ai Ri zare! ăi[concentraţieie diferită!
Monitori diferită
| valoarea țintă 1 de valoarea țintă |
|
i
Nivel crescut al LDL
Y
) | Nivel scăzut al HDL. | Nivel crescut al trigliceridelaz |
„de luat în considerare adăugarea da. de luat în considetare adăugarea da de luat în considerare adăugarea da
sta atac i [pe ga | Da

Ezetimib, niacină sau | | Hiacină sau colesevelam | | Miacină, fenofibrat sau i
colesevelarn |
i i| (sau alt chalator de | | acizi graşi omega-3 i
| acizi biliari) j
Figura 21.15
Ghid de tratament pentru hiperlipemie. *De reţinut că modificarea dietei şi activitatea fizică reprezintă componente
ale tuturor tratamentelor hipolipemiante, LDL = lipoproteine cu densitate mică.
21. Medic ente hipolipernianțe
ei
21.1 Care din următoarele este cel mai frecvent efeci
advers al terapiei cu medicamente hipolipemiante?
eee,
A. Creşterea presiunii sanguine. FI
hipolipemiai
B. Tulburări gastrointestinale. frecvente,
C. Probleme neurologice,
D. Palpitaţii cardiace.
£. Celalee migrenoasă.
21.2 Care din următoarele tipuri de hiperlipemie se ÎN corect =

caracterizează pri n creşterea nivelului plasmatic de
chilori i pentru pacienţii afectați nu există
nici uri rent disponibil care să scadă nivelul
lipoproi or plasmatice?
ron» >
zi
Răspuns corect = D. |ovastatina reduce sinteza

de colesterol.prin inhibiţia HG CoA (3-hidroxi-3-
metilglutarii coenzimă A) reductazai, Fenofbratul
Care din următoarele medicamente scade sinteza
şi gemfibrozilul cresc activitatea lipoprotein-lipazăi,
de novo a colesterolului prin inhibiţia enzimei HMG
mărind astfel captarea dir palasmă ă lipoprotelnelar
Cof-reductază?
cu densitate foarte mică (VLDL). Niacina lahibă
A, Fenofibrat, lipoliza în tesutul adipos, Can astfel
B. Niacină. alemeritele constituente necesare pentru sisinteza de
C. Colestiramină. titacilglicerol și deci scăzând nivelul de jipoproteine
D. Lovastatină cu densitate foarte mică (VLDL). Colestiramina scade.
F. Gerfibrozii, cântitatea de acizi biliari care revine la ficatprin
circulația enterohepatică.
21.4 Care din următoarele medicamente scade

sinteza hepatică de triacilglicerol prin limitarea Răspuns corect = A. La doze de ordinul gramelor,
disponibilităţii acizilor graşi liberi? fiiacina inhibă puternic ligoliza la nivelul tesutului
adipos procesul pri ncipal iprin care sunt generați acizi
A. Niacină. gtaşi libe “ficatul itizează
8, Fenofibrat, aceşti acizi graşi circulanți ca precursori de bază pentru
C. Colestirarnină, sinteza de triacilglicerol. Prin urmare, niacina scade
D, Gemfibrozi!. șiniteza hepatică de triacilglicerol, o componentă
E. Lovastatină necesară pentru producția de/:Dl.. Celelalte
medicamente nu inhibă lipoliza în tesutul adipos.
Care din următoarele medicamente chelează acizii

biliari în intestin, împiedicând astfel întoarcerea lor Răspuns corect = C, Colestitarnina este o râşină
la ficat prin circulația enterohepatică? schimbătoare de ioni care chelează acizii bi! ari
ial
încârcaii negativ ş iitare din întestinu
. Niacină.
Complexul râşină/acizibi biliari este excretat în scaun,
. Fenofibrat,
MON
ceea ce împiedică revenirea acizilor biliari la ficat prin

. Colestiramină,
circulatia enterohepatică. ia alte medicamente nu
Fiuvastatină.
] formează complexe cu acizii biliar intestinali,
„ Lovastatină,
|. PREZ NTARE GENERALĂ
Medicamentele care cresc fluxul urinar sunt numite diuretice, Aceşti agenţi
inhibă transportorii ionici renali şi reduc reabsorbţia Na* din diferitele Clortalidon
segmente ale nefronului. Ca urmare, Na” şi alţi ioni (ex. CI) persistă în urină în Hidrociorotiaziaă (IT Zice
cantităţi mai mari decât cele fiziologice şi atrag apă prin transport pasiv (pentru IN dABARIINE LOL
meriinerea echilibrului osmotic), Astfel, diureticele cresc volumul de urină şi
adeseori modifică inclusiv pH-ul urinar, precum şi compoziţia ionică a urinei
și sângelui. Eficacitatea diferitelor clase de diuretice este foarte variabilă, iar
secreția de Na” crește de la <2% în cazul diureticelor care economisesc potasiu Acid etăcrinie EDecRis
(diuretice slabe) până la >20% în cazul diureticelor de ansă (cu potenţă înaltă). Furosemid Asi
In afara acestor inhibitori ai transporturilor ionice există şi diuretice osmotice
(care împiedică reabsorbția apei), antagoniști ai receptorilor de aldosteron şi
inhibitori ai anhidrazei carbonice. Principalele indicaţii clinice ale diureticelor
IURETI,
inciud tratamentul afecţiunilor asociate cu retenţie anormală de lichid (edeme) Amilaria 4),
și terapia hipertensiunii (acţiunea diuretică scade iniţial! volumul sanguin și Eplerenonă
apoi rezistența periferică, ceea ce conduce la scăderea presiunii sanguine). În spironolactană pi.
acest capitol sunt prezentate medicamentele diuretice (Figura 22.1) conform
Triomte
frecvenței lor de utilizare.
l|. PROCESUL DE REGLARE A ECHILIBRULUI

HIDRO-ELECTROLITIC RENAL
Aproximativ 16-20% din volumul plasmatic care traversează rinichii este filtrat
din capilarele glomerulare în capsula Bowrnan. Filtratul, deşi în rod normal Figura 22.1
nu conține proteine și celule sanguine, conţine majoritatea componentelor Medicamente diuretice,
plasmatice cu greutate moleculară mică în concentraţii aproximativ egale
cu cele plasmatice. Aceste substanțe includ glucoză, bicarbonat de sodiu,
aminoacizi și aiţi solviţi organici, precurn și electroliți (Nat, k, CP). Binichii
reglează compoziția ionică şi volumul urinei prin reabsorbție sau secreție
activă de ioni şi/sau prin reabsorbție pasivă a apei la nivelul a cinci zone
funcționale situate de-a lungul nefronului: 1) tubul contort proximal, 2)
segmentul descendent al ansei Hanle, 3) segmentul ascendent al ansai Henia,
4) tubul contort distal și. 5) tubul şi ductul colector (Figura 22.2).
A. Tubul contort proximal
La nivelul tubului contort proximal, localizatîn corticala renală, se reabsorb

aproape în totalitate glucoza, bicarbonatul, aminoacizii și alți metaboliți.
De asemenea, se reabsorb aproximativ două treimi din cantitatea de
Na”, Clorul pătrunde în lumenul tubular la schimb cu un alt anion (ex.
oxalat), precum şi pe cale paracelulară. Apa trece pasiv din lumen în
edicamente diuretice
DIURETICE TIAZIDICE
î
8 Un inhibitor al anhidrazei carbonice, care inhibă reabsoriția 4% inhibă reabsorbţia de Na” şi CI din tubul co al, i
HCOŞ din tubul contort proximai, producând retenţie de sodiu şi apă în lumen.
i a -“
% Actiune diuretică slabă, " & Diureticele folosite cel mai frecvent pentru tratamentul
| hipertensiunii,
Filtrat
lomaărular
SPIRONOLACTONĂ,
AMILORID, TRIAM TEREN
& Spironolactona, un
antagonisi al aldosteronului
inhibă reabsorbția de Na*
şi secreția de K* mediate
de aidosteron,
ascendent al
- i $ Amiloridul şi triamterenul
ansei Henle Ș:|
BUMETANIDA, FUROSEMID, blochează canalele de Na”,
TORSEMID, ACID ETACRINIC
î Aceşti agenţi pot preveni
% Diureticele de ansă inhibă pierderile de KT produse
cotransportul Na”/K*/2CI ia nivelul de diureticele tiazidice
segmentului ascendent al ansei j şi diuraticele de ansă,
Henle, ceea ce conduce la retentie escandent |
de Na”, CI şi apă în lumenul tubular. al ansei Henle)
4% Aceste medicamente suni cele mai
eficace diurațice, colector
Figura 22.2
Principalele regiuni ale nefronului în care se realizează schimburile ionice şi hidrice, cu ilustrarea locurilor
unde acţionează medicamentele diuretice.
sânge pentru menţinerea echilibrului osmotic. În absenţa acestei reabsorbții

extensive de solviţi și apă la nivelul tubului contori proximai, organismele
mamiferelor s-ar deshidrata rapid, cu pierderea osmolarităţii normaie,
Sodiul reabsorbit este pompat în interstitiu de adenozin-trifosfataza (ATP.
aza) Na? /K+, care menţine astfel concentrațiile intracelulare normale de Na”
şi K*. Anhidraza carbonică, localizată în rnembrana luminală a celulelor din
tubul contori proximal, modulează reabsorbția Dicarbonatului (vezi mai jos,
Acetazolamidă). Prezenţa unor substanţe precum manitolul şi glucoza crește
osmolaritatea fluidului tubular și se opune reabsorbției apei, producând
diureză osmotică,
1, Sisteme care secretă acizi şi baze: Tubul proximal este zona unde se
află sistemele care secretă acizi și baze organice (Figura 22.3). Sistemul
secretor de acizi organici, localizat în treimea mijlocie, secreță din sânge
în lumenul tubului proximal mai multe tipuri de acizi organici (cura ar
fi acid uric, unele antibiotice și diuretice). Majoritatea medicamentelor
diuretice ajung în fluidul tubular prin acţiunea acestui sistern, Secreția
de acizi organici este un proces saturabil, iar medicamentele diuretice
aflate în sânge concurează cu acizii organici endogeni (ex. acid uric)
pentru acces la acest sistem, Se explică astfel hiperuricemia asociată cu
administrarea anumitor medicamente diuretice, cum ar fi furosemid i
hidroclorotiazidă. Pot apărea şi numeroase alte interacțiuni. De exemplu,
probenecidul interfară cu secreția de penicilină. Sistemul secretor de
baze organice este implicat în secreția de creatinină şi colină şi se află in
treimile superioară și medie a tubului proximai.
tă). Datorită acțiunii
e n
entuiui descendent eG urmare

afr devine de ori mai mare decât
diure ce) din sânge în lumenul

| tubului contor proximal,
unice prin faptul că
sorbția activă a Nat, K* şi
Giucază
Aminbarizi
Ca urmare, seg ] i Ma
iuidul |lumi „Aproximativ
ntribuie la
Na ( Sega
i, medicamente are afectează această regiune (ex, diuretice de ansă; gi i ascendent ai
: | aniei Hasta
gura 22.2) sunt cele mai eficace dintre toți agenţii diuretici ci |
Tubul contort distal er | Tubul
i j contor
Celulele tubului contart distal sunt de asemenea impermeabile pentru apă. Na | distal
Aproximativ 10% din NaCl filtrată glomerular se absoarbe sub acțiunea
transportorului Na*/Cl, sensibil la acţiunea diureticelor tiazidice. Reabsorbţia Ha “
ca ul se realizează prin transferul acestuia printr-un canal, după care
: A
ajunge în lichidul interstițial prin acțiunea schimbătorului Nat/Ca?t, Aldosteran
Mecanismul diferă astfel de ce! de la nivelul ansei Henle. în plus, exereţia de
Ca?! în această porțiune tubulară este regi ie acțiunea parathormonului,
colector
Tubul şi ductul colector
hormon
luui și ductului colector sunt responsabile rticli i
„iar „selulele intercalate influenţ ează
de amilorid Şi triamterenî tnumite cicar ale epiteli ce codiu), După cee sodiu Figura 22.3
ajunge în celule, reabsorbția lui se realizează su actiunea ATP-azei Na a Regiunile nefronului la
&
care iî ansportă sodiul în sâng aceptorii pentru aldosteron de la nivelul se realizează transporiu
celulelor princi per influenţe ază ori a Hat şi secreția K?, Aldosteronul şi apei,
crește sinteza carialelor de Na” și a ATP-azei Na /K, efectul fin al fiind mărirea
reabsorbției de sodiu , Receptor îi pentru hormonul antidiurețic (ADH;
vasopresină) stimutează reabsorbția apeidin tubii pi euictele colectoare iezi
Hgura 22.3). Această acțiuna este mediată de AMP
FUNCȚIA RENALĂ ÎN STĂRI PATOLOGICE

Stări i patologi : asociate cu edame
În numeroase afecţiuni, cantitatea de NaCl reabsorbită la nivel renal este
ariorma! de mare. Aceasta conduce la retenţie hidrică, creşterea volumului
sanguin şi mărirea compartimentului lichidian extravascular, cu apariţia
edemelor tisul p re n eroasele ca > de apariție a edemelor se
numără și cele prezentaţe rai jos.
1, Însuficientă cardiacă: Scădere a capacităţii cordului la un nivel care face

imposibilă men erea debitului cardiac fiziologic determină rinichii
să răspundă ca şi cum ar fi vorba de o reducere a volumului sanguin
289
(hipovalemie). Rinichii, o componentă a mecanismului

fiziologic, rețin o cantitate mai mare de sare și apă în sco :
volurnului sanguin și a cantităţii de sânge care revine la nivelul cordut;
mărit conduce la apariţia edemelor (pentru o discuţie referitoare ia

cauzele și tratamentul insuficienţei cardiace, vezi p. 193). De obicei, în
această situaţie se folosesc diurețice de ansă.
Ascită hepatică: Ascita (acurnularea de lichid în cavitatea abdominală)

este o complicaţie frecventă a cirozei hepatice.
a, Hipertensiune portală: Ciroza obstruează fluxul sanguin în sistemul
port hepatic, ceea ce conduce la hipertensiune portală, În plus,
presiunea coloid-osmotică sanguină scade din cauza afectării sintezei
hepatice de proteine plasmatice. În urma creșterii presiunii sanguina
portale și a scăderii osmolarităţii sanguine, fluidul trece din sistemul
vascular portal în cavitatea abdominală.
b. Hiperaldosteronism secundar: Retenţia hidrică este favorizată și

de creşterea nivelului circulant de aidosteron, secundară scăderii
volemiei. Acest hiperaldosteronism secundar este cauzat și de
scăderea capacității ficatului de a inactiva aldosteronul și conduce
la creşterea reabsorbției de Nat şi apă, creşterea volumului
intravascular şi accentuarea acumulării de fluid (vezi Figura 22.3).
Spironolactona (un diuretic care economiseşte potasiul) este eficace
în această situaţie, dar diureticele de ansă nu produc de obicei nici
un efect.
Sindrom nefrotic: În caz de afectare patologică, membranele

glomerulare permit trecerea proteinelor plasmatice în ultrafiltratul
glomerular. Pierderea de proteine din plasmă reduce presiunea coloid-
osmotică, ceea ce favorizează apariţia edemelor. Scăderea volumului
plasmatic stimulează secreția de aldosteron, prin intermediul sisternului
renină-angiotensină-aldosteron. Aceasta conduce la retenţie de Na și
fluid, cu agravarea consecutivă a edemeior.
Edeme premenstruale: Edemeie asociate cu menstruația sunt

consecinţa dezechilibrelor hormonale (ex. exces de estrogen), care
facilitează trecerea fluidului în spaţiul extracelular. Aceste ederne pot fi
reduse prin administrare de diuretice.
B, Stări patologice în care nu există edeme

Diureticele sunt larg utilizate și pentru tratamentul unor boli care nu se
asociază cu edeme.
LE Hipertensiune: Tiazidele au fost larg utilizate în tratamentul

hipertensiunii, datorită capacităţii lor de a reduce volermia şi de a dilata
arteriolele (vezi p. 231).
Hipercalcemie: Severitatea acestei tulburări impune administrarea

unui tratament cu acţiune rapidă. De obicei se folosesc diuretice re
ansă, deoarece acestea cresc excreţia de calciu. Însă trebuie ținut cont
că hipovolemia poate contracara efectul dorit. Ca urmare, pentru
menţinerea volumului sanguin trebuie administrate perfuzii cu se!
fiziologic.
Diabet insipid: Poliuria şi polidipsia asociate cu această afecțiune

răspund de obicei la administrare de diuretice tiazidice. Acest tratament
aparent paradoxal are la bază capacitatea țiazidelor de a reduce volumul
plasmatic, scăzând astfel rata de filtrare glomerulară și stimulând
iazidice și agenţi înrudiți
reabsorbția de Nat și apă, Scade atât volumul de urină care aj

SEL mentul nefronic de diluție, cât şi fluxul urinar,
ta
jV, DIURETICE TIAZIDICE Şi AGENȚI ÎNRUDIȚI
Tiazidele suni rnedicamentele diuretice cele rnai folosite. Fiind derivați da

sulfonamidă, ele sunt înrudite structura! cu inhibitorii anhidrazei carbonice,
însă tiazidele au activitate diuretică semnificativ mai mare decât acetazolamida
(vezi nai Jos) şi acționează la nivel renal prin mecanisme diferite. Toate tiazidele
ubulul distal și toate au aproximativ acelaşi efect diuretic maxim, fiind
intre ele numai din punct de vedere al potenţei (exprirnată ca efect per
miligram). INotă: Uneori sunt numite „diuretice cu plafon”, deoarece cresterea
e valoarea recomandată nu amplifică răspunsul diuretic] La fel ca în
ticelor de ansă, acţiunea tiazidelor depinde parţial de sinteza renală
landine, printr-un mecanism încă neelucidat,
Clorotiazida [klor-oh-THYE-ah-zide] a fost primul diuretic modern activ

după administrare orală și capabil de a modifica edemele severe prezente
ia pacienții cu ciroză sau insuficienţă cardiacă, având totodată efecte
secundare minime, Proprietăţile sale sunt reprezentative pentru grupa
diureticelor tiazidice, cu toate că derivații mai recenți (ex. hidraclorotiazidă
[hi-dra-klor-oh-THYE-ah-zide! și ciortalidonă) sunt folosiţi mai frecvent.
Hidrociorotiazida inhibă într-o măsură mult mai mică anhidraza carbonică
comparativ cu clorotiazida. Are totodată potenţă mai mare, astfel încât doza
necesară este considerabi! rnai mică decât în cazul clorotiazidei. Pe de altă
parte, eficacitatea acestor agenţi este similară cu cea a medicamentului de
origine. Din toate celelalte puncte de vedere, hidrocloratiazida seamănă
cu cforotiazida. INotă: Clortalidona, indaparnida şi metolazona sunt numite
diuretice de tip tiazidic (tiazid-like) deoarece structura lor conţine un reziduu
de sulfonamidă şi au mecanism de acţiune similar cu cel al tiazidelor. Însă
acestea nu sunt cu adevărat diuretice tiazidice.]
1, Mecanism de acțiune: Derivaţii de tiazidă acţionează predominant în

regiunea corticală a segmentului ascendent al ansei Henie şi la nivelul
tubului distal, unde reduc absorbţia de Nat (aparent prin inhibiţia unui
cotransportor Na'/CI localizat în membrana luminală tubulară; vezi
Figura 22.2). Au efect mai siab ia nivelul tubului proximal. Ca urmare,
aceste medicamente cresc concentraţia de Na* şi CI în lichidul tubular.
Echilibrul acido-bazic nu este de obicei afectat, (Notă: Deoarece derivații
de tiazidă acţionează la nivelul membranei luminate, acești agenţi trebuie
excretaţi în lumenul tubular pentru a fi eficace. Ca urmare, ia pacienţii cu
disfuncție renală, eficacitatea diureticelor tiazidice se pierde]
2. Acţiuni:
a. Creşierea excreţiei de Nat şi CI”: Diureticele tiazidice induc diureză
cu creșterea excrețiai de Nat şi CI, ceea ce conduce la formare de
urină cu osmolaritate înaltă. Acest efect este unic şi nu se întâlneşte
în cazul diureticelor din celelalte clase. Actiunea diuretică nu este
afectată de statusul acido-bazic al organismului, iar hidroclorotiazida
nu modifică echilibrul acido-bazic sanguin. Variaţiile relative ale
compoziţiei ionice a urinei în cursul terapiei cu diuretice țiazidice sunt
b. Pierderea de K*: Deoarece tiazidele cresc cantitatea de Na! în

filtratul ajuns la nivelul tubului distal, o cantitate rai mare de K* aste
carmente diuretice
K+ în cazul folosirii
€, Pierderea de ig?*: Tratamentul cronic

poate conduce la deficit de magneziu suficient de s
irnpune administrare de suplimente, în specia ț
Mecanismul de producere a magneziuriei nu se cunoaște.
d, 5 feduc
conţinutul de Ca
Acest efe cu cel al diureticelor a „ Care crese
concentraţia urinară de Ca?*. [Notă: Studiile epidemiologice au arătat
că folosirea tiazidelor contribuie la menţinerea densităţii minerale
Figura 23.4
osoase la nivelui soldului si coloanei ve cu O treime
Modificările relative ale compoziției
urinei, induse de diureticele tiazidice, riscul de producere a unei fracturi de sold.)
e. Reducerea rezistenței vasculare periferica: Red inițială a

presiunii sanguine este consecința scăderii volemiei ș a debitului
cardiac. Odată cu continuarea tratamentului, volumul sanguin
revine la normal. însă efectul hipotensiv se menține datorită scăderii
rezistenţei vasculare periferice secundare relaxăvii musculaturii
netede arteriolare.
3, îndicaţii terapeutice:
a. Hipertensiune: Din punci de vedere clinic, tiazidele reprezintă

de mult timp elementul de bază al tratamentului antihipertensiy,
deoarece sunt ieftine, se administrează convenabil și sunt bina
tolerate. Acţionează piin reducerea prelungită a presiunii sanguine
sistolice şi diastolice la rnajoritatea pacienţilor cu hipertensiune
esențială usoară sau moderată (pentru detalii privitoare la
tratamentul hipertensiunii, vezi p. 227). În timpul tratamentului
cu țiazide presiunea sanguină se stabilizează la o valoare mai mică
decât cea inițială unde poate fi menţinută indefinii prin admi
zilnică a medicamentului, care induce scăderea rezistenţei periferice
fără a avea un efect diuretic major. La mulți pacienţi tratamentul
poate fi continuat mai mulţi ani doar cu tiazide, cu toate că într-un
procentaj mic din cazuri este necesară folosirea unor medicamente
suplimentare precum biocante adrenergice, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei, sau blocante ale receptorilor peniru
angiatensină. Notă: Acţiunile hipotensive ale inhibitorilor enzimei
de conversie a angiotensinei sunt amplificate d aceștia se
administrează în asociere cu tiazide.]
b. insuficienţă cardiacă; Diureticele de ansă sunt agenţii diuretici

de elecţie pentru reducerea volumului extracelular la pacienții
cu insuficienţă cardiacă. Dacă este necesară potențarea efectului
diuretic, se pot asocia şi diuretice tiazidice.
ii
e, Hipercaiciurie: Tiazidele por fi utile în tratamentul hiperc
idiopatice, deoarece scad excreția urinară de Ca??. Acest elect este
benefic îndeosebi la pacienţii cu litiază urinară icu calculi carnpuşi
din oxalat de calciu).
id T acita ică «
ară. Ele pot fi utilizate ca substituent al hormonului
în tratamentul diabetului insipid nefrogen. Datoriţă
„ta aceşti pacienţi volumul urinar poate scădea de okaliernie
îv 3 1./z,
Farmacocinețică: Tiazidele sunt eficace după administrare orală. În

majorităt
i zideior dur ează 1-3 săptămâni până la
unii sanguine; au timp de înji re luing. Toate tiazidele
craiate de sisternul renal secretor da acizi organici (vezi Figura
rse au legătură cu tulburările
a. Depieţie de potasiu: Hipokaliemia este cea mai f

asociata cu diureticele tiazidice și poate
ventriculare la pacienții tra
aportului de citrice, banane şi prune). Uneori este necesară folosirea

de suplimente bogate în săruri de K*. Activarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron de către scăderea volumului intravascular
contribuie semnificativ la pierderile urinare de K*. În aceste Hiponatremie
circumstanţe, deficitul de K* poate fi compensat prin administrare
de spironolactonă (care interferă cu acţiunea aldosteronului) sau de
triamteren ori amilorid (care induc retenţie de K%). Dietele hiposodate
atenuează depleţia de potasiu cauzată de diureticele tiazidice,
Hiponatremie: Acest efect advers sever poate apărea din cauza

Hipercaicemie
creşterii ADH secundare hipovolemiei, sau din cauza scăderii
capacității de diluție a rinichiului (care stimulează senzaţia de sete).
Limitarea aportului hidric şi scăderea dozei de diuretic sunt măsuri
care pot preveni această complicaţie,
Figura 22.5
Hiperuricemie: Tiazidele cresc nivelul seric al acidului uric prin
Efecte adverse observa te frecvent
scăderea activităţii sistemului excretor de acizi organici. Fiind
la pacienţii trataţi cu di
insolubil, acidul uric se depune în articulații, astfel încât la pacienții tiazidice. TA = tensiune arteri
predispuşi la atacuri de gută pot apărea crize. Ca urmare, este
importantă monitorizarea periodică a nivelului de acid uric.
„ Depieție de volum: Aceasta poate cauza hipotensiune ortostatică

sau ameţeală,
„ Hipercalcemie: Tiazidele inhibă secreția de Ca?i, ceea ce uneori

conduce la creşterea calcemiei.
Hiperglicemie: Pacienţii cu diabet zaharat tratați cu tiazide pentru

hipertensiune pot prezenta hiperglicemie și pot avea dificultăți c
contro! al glicemiei. Acest efact este consecința afectării eliberării de
| insulină şi captării tisulare a glucozei.
. 9. Hiperlipemie: pot creşte cu 515% concentratia

colesterolului seric şi a lipoproteinelor cu densitate mică (LD).
Însă concentrațiile lipidelor revin la normal odată cu continuarea
tratamentului.
284
vasculita necrozantă și nefrita interstiția ]

hipersensibilitate la sulfamide pat fi alergici și la diuretice
î. Analogi de tiazide
Aceşti compuşi nu au structură tiazidică, dar la fel ca tiazidele conţin a
grupare sulfonamidă nesubstituită și au acelaşi mecanism de acţiune,
1. Ciortatidonă: Clortalidona lklor-THAL-i-done] este un derivat non-

tiazidic cu comportament farmacologic similar celui al hidroclorotiazidei,
Are durată de acţiune foarte lungă și se utilizează frecveni pentru
tratamentul hipertensiunii. În acest scop aste administrată o dată pe zi.
3. Metolazonă: Metolazona |me-TOL-ah-zone] are potenţă mai mare decât

tiazidele şi spre deosebire de acestea posedă capacitatea de a induce
excreţia Na” la pacienţi cu insuficienţă renală avansată.
3. Indapamidă: indapamida |in-DAP-a-mide] este un diuretic nor-

tiazidic liposolubil, cu durată lungă de acţiune. La doze mici are efect
antihipertensiv semnificativ și acţiune diuretică minimă. Indapamida
este rnetabolizată şi excretată la nivel gastrointestinai şi renal. Ca urmare,
riscul de acumulare este mai mic la pacienţi cu insuficienţă renală, în
cazul cărora acest agent se poate dovedi o alternativă terapeutică utilă.
V, DIURETICE DE ANSĂ (DIURETICE CU PLAFON ÎNALT

AL EFECTULUI)
Bumetanida |byoo-MET-ah-nide], furosemidul [fu-RO-se-midel, torsemidui

TOR-se-myde] și acidul etacrinic leth-a-KRIN-ik] sunt diuretice care acţionează
predominant la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle (vezi Figura
22.2). Comparativ cu toate celelalte clase de diuretice, aceste medicamente
au eficacitatea cea mai mare în ceea ce priveşte eliminarea de Nat și CI. Ele
produc o cantitate foarte mare de urină. Cel mai frecvent utilizat dintre acești
agenţi este furosemidui. Acidul etacrinic are o curbă doză-răspuns mai abruptă
decât furosemidul, dar se asociază cu efecte secundare mai accentuate decât ale
celorlalte diuretice de ansă, ceea cei limitează utilizarea. Bumetanida are potență
mult mai mare decât furosemidul și se foloseşte tot mai frecveni.
A. Bumetanidă, furosemid, torsemid şi acid etacrinic
1. Mecanism de acţiune: Diureticele de ansă inhibă cotransportul Nat/

K+/2CT la nivelul membranei luminale a segmentului ascendent al ansei
Henle. Ca urmare, reabsorbţia acestor ioni este scăzută (Figura 22,6),
Diureticele de ansă sunt cei mai eficace agenţi diuretici, deoarece din
segmentul ascendent al ansei Henle se reabsoarbe 25-30% din cantitatea
filtrată de NaCI, iar sistemele de reabsorbţie din aval nu pot cornpensa
creşterea cantităţii tubulare de Na” secundară blocării acestui mecanisra
de cotransport,
2. Acţiuni: Diureticele de ansă acţionează rapid, chiar și la pacienţi cu

disfuncţie renală severă, sau care nu au răspuns la tiazide sau alte
Figura 22.6 diuretice. Modificările cornpoziţiei urinare induse de diureticele de ansă
Modificările relative ale compoziţiei
sunt ilustrate în Figura 22.6. ÎNotă: Diureticele de ansă cresc conţinutul
urinei, induse de diureticele de ansă.
+ din
. La pacienţi cu Ca?? seric norrnal nu apare hipocalcernie, deoarece
Ca? este reabsorbit din tubul contort distal, Însă pierderile de Mg? pot
conduce la hipomagneziemie.] Diureticele de ansă produc de asemenea
ăderea rezistenței
isi vasculare renale și creşterea fluxului sanguin
al. În plus, diureticele de ansă măresc sinteza de prostaglandine,
indometacin) — care re interferă = cu sinteza de prostaglandine — pot reduce

tiunea diuretică a acestor agenţi,
3. indicaţii terapeutice: Diureticele de ansă sunt medicamentele de elecție

pentru combaterea edemului pulmonar acut asociat cu insuficienţa
cardiacă. Datorită acțiunii rapide, în al după administrare Ototoxicitate
intravenoasă, ele sunt utile în situaţii de urgenţă (ex. edetn pulmonar
acut) cate impun obținerea rapidă a unei diureze intense. Diureticele
de ansă (în asociere cu hidratare) sunt utile și pentru tratamentul
hipercalcemiai, deoarece stimulează excreția tubulară de Ca?*. Totodată
se folosesc şi pentru tratamentul hiperkaliemiei.
4, Farmacocinetică; Diureticele de ansă se administrează oral sau Hiperuricemie

parenteral. Au durată de acţiune relativ scurtă (2-4 ore). Sunt secretata în
urină,
Acid uric
5, Efecte adverse: Efectele adverse ale diureticelor de ansă sunt prezentate
în Figura 22.7.
a. Ototoxicitate:; Diureticele de ansă, în special când sunt folosite în Hipotensiune
asociere cu antibiotice aminoglicozidice, pot diminua acuitatea

auditivă. Tratamentul prelungit poate conduce la leziuni permanente.
Riscul de surditate este maxim în cazul acidului etacrinic. Afectarea
funcţiei vestibulare este mai puțin probabilă, însă și aceasta poate
apărea În caz de tratament combinat cu un antibiotic.
Hipokalermie
li. Hiperuricemie: Furosemidul şi acidul etacrinic concurează cu acidul
uric pentru acces la sisternele secratorii renale şi biliare, blocând
astfei secreția acestuia ceea ce declanşează sau exacerbează crizele
de gută,
e, kipovalemie acută: Diureticele de ansă pot produce scăderea

rapidă și puternică a volumului sanguin, existând riscul de apariţie
a hipotensiunii, stării de şoc și aritmiilor cardiace, În aceste condiții Hipomagneziemie
poate apărea hipercalcemie.
Depleție de potasiu; Cantitatea crescută de Na” care ajunge în
a.
tubul colector intensifică schimbul între Na” tubular şi K+, ceea ce
poate conduce la hipokaliemie. Pierderile celulare de K* la schimb
Figura 22.7
cu lH* cauzează alicaloză hipokaliernică. Deficitul de potasiu poate fi
Efecte adverse observate frecveni
combătut prin folosirea unor diuretice care economisesc potasiu sau
la pacienţii trataţi cu diuretice
a unor suplimente alimentare cu K?. de ansă.TA = tensiune airteri
e. Hipomagneziemie: Combinația între tratamentul cronic cu
diuretice de ansă și aportul alimentar scăzut de Mg?* poate cauza
hipomagneziernie, în special la pacienții vârstnici, Aceasta poate fi
corectată prin administrare orală de suplimente,
286 22 Medicamenite diuuretica
VI. DIURETICE CARE ECONOMISESC POTASIUL eotrra
Diu ee care economisesc potasiul acţionează la nivelul tubilor colectori,

unide inhibă reabsorbţia de Na? și excreția de k* (Figura 22, 2). indicația princi
pentru agenții care economisesc potasiul este tratam
nai frecvent în asociere cu un diuretic tiazidic. Estee
toi pacienţii trataţi cu un diuretic ce economiseşte potasiiul să se moniitorizeze
îndeaproape concentraţia potasiului seric. În cuisul tratam entu lui nu
administrează ap vente care conțin potasiu.
Volum hiperkaliemie, aceste medicamente ar trebui evitate la pacienţii cu i insufi iență
urina? renală,
A. Antagonişti de aldosteron: spironolactonă şi eplerenonă

Figura 22.8
Modificările relative ale compoziţiei 1. Mecanism de acţiune: Spironolactona |spear- oh -no-LAK-tone) aste un
e diure le care steroid de sinteză care antagonizează aldosteronul la nivelul receptorilor
astă. intracelulari citoplasmatici. Complexul spironolactonă-recepior aste
inactiv. Ca urmare, acest complex nu pătruri i Și fiu se
atașează la nivelul ADN. Consecința este blocarea producției de proteine
sintetizate în mod normal ca răspuns la aldosteron, Aceste proteine
mediatoare stimulează schimbul Na*/K7 în tubii colectori. Astfel, lipsa
proteinelor mediatoare previne reabsorbţia Natși implicit secretia de +
şi Hr.
2. Acţiuni: Concentrația sanguină a aidosteronului este crescută în

rnajoritatea situaţiilor asociate cu edeme, acest aspect fiind esenţial
pentru retenţia de Na*. Când la un pacient cu nivel circulanit crescut
de aldosteron se administrează spironoiactonă, medicamentul
antagonizează activitatea hormonului producând excreţie de Na” și
retenție de K+ (vezi Figura 22.8). La pacienţi cu nivel circulant scăzut de
aldosteron, precum cei cu boală Addison (insuficiență suprarenaliană
primară), medicamentul nu are efect diuretic. La fel ca în cazul diureticelor
tiazidice şi de ansă, efectele spironolacionei depind de sinteza renală
de prostaglandine. Eplerenona leh-PLEH-reh-none], un nou antagonisi
al receptorilor pentru aldosteron, are acţiuni comparabile cu cele ale
spironolactonei. Eplerenona pare a avea efecte endocrine mai slabe decât
spironoiactona.
3, indicaţii terapeutice:
a. Diureză: Deşi comparativ cu alte medicamente spironolaciona are
eficacitate scăzută în mobilizarea Nat din organism, aceasta are
proprietatea utilă de a induce retenţie de K+. Datorită acestui efect,
spironolactona se administrează frecvent în asociere cu un diuretic
tiazidic sau de ansă, pentru a preveni excreția de potasiu indusă
de aceste medicamente. Reprezintă agentul diuretic de elecție la
pacienţii cu ciroză hepatică
b. Hiperaldosteranism secundar: Spironolactona este singurul

diuretic ce economiseşte potasiu folosit de rutină pentru realizarea
unei balanţe negative a Na, Este eficace îndeosebi în situaţiile clinice
asociate cu hiperaldosteronism secundar.
€, insuficiență cardiacă: Spironolactona previne remodelarea cardiacă

] anism compensator pentru insuficiența cardiacă
progresivă, S-a dovedit că administrarea ei scade mortalitatea
asociată cu insuficiența cardiacă,
„cromul
se: Spironolactona pre

te cauza ulcer peptic. Deoar
cea a unor hormoni steroi dieni
ia i nivelul
za
Dre,
nteran şi ami
Triamterenul irye-AM-er-een] și amiloridul la-MiL-ah-ride] blochează

alele de transport pentru Nat, ceea ce conduce la scăderea schimburilor Figura 22.9
Na”/Kr. Deşi acești agenți au acțiune diuretică ce scade eliminarea de Rolul anhidra onice În retenția
K+ (la fel ca spironolactona), capacitatea lor de a bloca schimbul Na*/ de sodiu realiza el lulele
i” la nivelul tubilor colectori nu depinde de prezenţa aldosteronului, Ca epiteliale tubulare
urmare, au activitate diuretică inclusiv la pacienți cu boală Addison. La
a spironoiactona, triamterenul și amiloridul nu sunt diuretice foarte
eficace, Ambele se utilizează de obicei în asociere cu alți agenti diuretici,
general pentru capacitatea lot de a econornisi potasiul. De exemplu, la fel cac
spironolactona,ei împiedică pierderile de K+ ce apar în cursul tratamentului
cu tiazide sau furosemid. Efectele secundare ale iriamnterenului includ crampe
ale musculaturii membrelor inferioare, creşterea nivelului sanguin de uree şi
acid uric, precurn şi retenție de K*.
VII. INHIBITOR DE ANHIDRAZĂ CARBONICĂ
Acetazolamida inhibă enzima anhidrază carbonică exprimată în celulele epiteliale

tubuiara proximale. | nhibitori anhidrazei carbonice se utilizează de obicei pentru
celelalte acțiuni farmacologice pe care ie posedă și nu pentru efectul diuretic,
deoarece au eficacitate mult mai mică decât tiazidele şi decât diureticele de ansă,
A. Acetazolamidă
+ Mecanism de acțiunea: Acetazolamida lah-set-a-ZOLE-a-midel inhibă
mă
anhidraza carbonică localizată intracelular (în toplaana) şi pe
membrana apicală a celulelor epiteliale tubulare proximale (Figura 22. tă
: Anhidraza carbonică catalizează formarea HACO. pornind de la
H-fU, care ionizează spontan în H* şi HCO- (bicarbonat). scădere
capac ii rinichilor de a realiza schimbuu de Na” cu H' în prezența
dacetazolami dei produce diureză uşoară. În plus, HC i este reţinut în
lumen, ceea d ce determină creşterea puternicăa pH-ului urinar, Pierderea
de HCO-= induc metabolică hipercloremică şi s de eficacitatea ip acetazolani idă
diureticului du | i ziți
electrolitice urinare în
aan e i ș
22,10. Excreția de fo
288 22. Medicamenie diuretice
2. Indicatii terapeutice:
Legendă a. Tratamentul glaucomului: Cea mai frecveniă in
acetazolamidă constă în reducerea presiunii intraocula j
Disetice tiazidice
pacieniţii cu glaucorn cu unghi deschis. Acetazolamida scade producția
Diuretice de arsă
de umoare apoasă, probabi! prin blocarea anhidrazei carbonica
Diuratice cate economisesc 4 exprimată în celulele corpului ciliar. Este utilă în tratamentul cronic
Acetăzolamidă al glaucormului, însă nu ar trebui folosită în crizele acute. inhibitori
anhidrazei carbonice cu aplicare topică, cum ar fi dorzolamidă şi
brinzolamidă, au avantajul de a nu produce efecte sistemice, |
b. Răul de altitudine: Mai rar, acetazolamida poate fi folosită ca

tratament profilactic pentru răul de altitudine la persoane sănătoase
şi active care urcă rapid la altitudini mai mari de 3900 metri
Excreţie da Na” ascensiune previne starea de slăbiciune, dispneea, arnețeala, greaţa

şi edemul cerebral și pulmonar care caracterizează acest sindrom,
3. Farmacocinetică: Acetazolamida se administrează oral de 1-4 ori pe ai,

Este secretată la nivelul tubilor proximali.
4. Efecte adverse: Pot apărea acidoză metabolică (uşoară), depieţie de

Exeraţie de Ki potasiu, litiază renală, somnolenţă și parestezii. Medicamentul ar trebui
evitat la pacienţii cu ciroză hepatică, deoarece poate scădea excreția de
NHat.
VIII. DIURETICE OSMOTICE
Multe substanţe chimice hidrofile cu structură simplă care sunt filirate glomerular
- cura ar fi manitol (MANbi-toll şi uree [yu-REE-ah] — stimulează diureza într-o
Exeratia de Cal:
măsură variabilă, Aceasta se datorează capacităţii lor de a atrage apa În lumenul
tubular. Dacă substanţa filtrată nu este ulterior reabsorbită, aceasta determină
creşterea debitului urinar. Doar o canțitate redusă de sare este excretată
suplimentar. Deoarece diureticele osmotice determină creşterea excreției de
apă fără a mări excreţia de Nat, ele nu sunt utile pentru tratamentul afecţiunilor
caracterizate prin retenție de Nar. Se folosesc pentru menţinerea fluxului urinar
după ingestia unor substanțe toxice care pot cauza insuficiență renală acută.
Volum urinar
Diureticele osmatice reprezintă elementul! de bază al tratamentului pacienților
cu hipertensiune intracraniană sau insuficienţă renală acută cauzată de șoc,
intoxicații medicamentoase, sau traumatisme, Menţinerea fluxului urinar asigură
conservarea pe terrnen lung a funcției renale şi poate salva pacienții de dializă,
(Notă: Manitolul nu se absoarbe după administrare orală şi ar trebui administrat
doar intravenos] Efectele adverse includ creșterea volumului lichidian
extracelular şi deshidratare, precum şi hipo- sau hipernatremie, Expansiunea
Figura 22.11 compartimentului lichidian extracelular este consecința prezenţei manitoluiui
Modificările relative ale compoziţiei în lichidui extracelular, care atrage apa din celule și produce hiponatrernie până
urinei, induse de medicamentele la apariţia diurezei, Pe de altă parte, deshidratarea apare dacă apa eiiminată nu
diuretice.
este substituită. Datorită acţiunii osmotice, acești agenţi se folosesc la pacienţi cu
hipertensiune intracraniană,
În Figura 22.11 sunt prezentate modificările relative ale compoziției urinare

induse de medicamentele diuretice,
> osmotica
ecapitulative
ilegeţi UNICUL răspuns corect,
Un pacient vârstnic cu afectare cardiacă în

antecedente prezintă. dificultăți respiratorii și este Răspuns corect = B. Aceasta este o situație
adus la departamentul de urgenţă. Examinarea potențial fatală. Este importantă administrarea unui
nțiază prezenţa edemului pulmonar. Care din diuretic care scace acumularea de lichid la nivel
următoarele tratamente este indicat? | pulmonar şi astfel ameliorează oxigenarea și functia
caidiacă. Diuraticele Ae ansă sunt cale mal eficace
ironolactonă,
fiedicarnente pentu eliminarea unui Volum mare
B. Furosemid,
da lichid din arganisri si reprezintă tratamentul
C, azolamidă,
de elecție Dentru această situatie. Furosemidul ae
D, Cortalidonă.
administrează de obicei intravenos. Celelalte apţiuni
E. Higroclorotiazidă,
nusunt corecte,
22.2 Un grup de studenți la facultate plănuieşte o călătorie

în munţii Anzi. Care din următoarele medicamente Răspuns cârect =. Acetazula mda se adrninistra ară
este adecvat pentru prevenirea răului de altitudine? profiaeție trap de căteva zile Inainte de a urca la
£. Un diuretic tiazidic,
altitudini mal mari de BODO metri. Acest tratament
previne problemele caraprale și pulmonare asociate
B. Un anticolinergic.
C. Un inhibitor de anhidrază carbonică. cu sindroraul răului
de altitudine, precar si alte
D. Un diuretic de ansă. inconveniente (ex, agreată).
E. Un B-blocant.
Un individ cu alcoolism a dezvoltat ciroză hepatică.
ua
Care din următoarele medicarnente îi este prescris Răspuns corect = €. Sohonolaciana aste foarta
pentru controlul ascitei şi edemului? eficace pentru tratamentul edermelor de etiologie
A. Hidroclorotiazidă, hepatică, Edamele acestor pacierii sunt de obicei
B. Acetazolamidă, refractare la acțiunea diureticelor de ansă, cu toate
C. Spironolactonă. că 0 combinație cu spironolactonă ar putea fi
D. Furosemid, benefică. Cellalu agenți nu sunt indicati.
E. Clortalidonă,
22.4 Un bărbatiîn vârstă de 55 ani culitiază renală a început

un tratament diuretic pentru reducerea excreției Răspuns corect= B, Hidrocloroţiazida este eficace
urinare de calciu. Însă după câteva săptămâni acesta pentru cresterea reabiorotiei calciului reducând
face o criză de gută. Ce diuretic i s-a administrat? astfel cantitatea de calciu excretată şi scăzând fiscul
. Furosemid, de formare a unor calculi urinari bogaţi în fosfat de
Hidroclorotiazidă. calciu sau oxalaț de calciu, însă hidraclorotiazida
Spironoiactonă, poate inhibaşi excreția de acid uric, care la unii
. Triamteren, indivizi se poate acumula cu aparitia crizelor da
E. Uree. gută, Furosermidu! creste exeregia de calciu, în tim
a
ce diureticele căre econorisesc K (enionolactonă
şi Harmteler) si iasa nu au Bic un efect aura
eliminării renale a calciului,
290
tensiunea arterială ajunge ia 120/76 mmrig, LD

câteva luni de terapie aceasta acuză oboseală şi s
de slăbiciune. Analizele
â i
sanguine indică scăderea
valorii căruia din următorii bogăte iîn potasiu. Caa alternati :
î asociat un A diurețic care cron omise
„ Calciu,
Acid uric,
mona
reluliede calciu, aci id rc aa,
şi Pier
„Potasiu, Şi produc stare de slăbiciune,
Sodiu
. Glucoză
226 Care din următoarele medicamente este

contraindicat la pacienţi cu hiperkaliernie?
Ma” si aurie Ă,
pacienţii atat cu orice diuretic care econorniseste
renez
potasiul'să se monitorizeze frecvent concentratia

potasiului, Administrarea exogenă de supipnente
Ciortalidonă.
„ Spironolactonă. care conțin potasiu este oprită de. obicei Ja începere
terapiei cu.un diuretic care economiseşte potasiul
iar spironplăctoria este contraindicată la. parieați cu
hiperkaliemie. Celelalte medicamente cresc excreția
de:patasiu,
22.7 Care arfi agentul iniţialde elecţie pentru tratamentul

hipertensiunii la o femeie afroamericană cu Răspuns corect= B. Pacienţii afroamericani tiu
ENI a
antecedente de gutăşi hipokaliemie severă ne răspund insuhelent la valsartan,
atenolol și enalaprii. Hidroclorotiazida este în
„ Hidroclorotiazidă. genera! considerată agentul de primă linie. Însă din
8, Spiroriolijactonă. cauza antecedentelor personale de hipokalernie
C. Valsartan. și 9 tă, medicamentul de-electie în acest caz
D. Atenoloi, e spironolactona. În plus,di e hormonale
£. Enalapril. a ia ale spitonolactoniei pot fi deranjante ia
bârhaţi, insă nu și la oma
Sistemul neuroendocrin, care este controlat de glanda hipofiză şi de
hipotalamus, coordonează funcţiile corpului prin transmiterea mesajelor între Gonadotrobina e că umană
celule şi țesuturi, Situaţia aceasta contrastează cu cea a sisternului nervos,
unde comunicarea se realizează local prin intermediul unor impulsuri electrice corticotronină
și cu ajutorul unot neurotransrnițători direcționaţi către alți neuroni sau către Cosuntropin
organe țintă speciiice (ex, muşchi, glande), impulsurile nervoase acţionează în Folitrapină alfa
general Într-un interval de ordinul milisecundelor. Sistemul endocrin eliberează Folitropină beta. 0
hormonii în sânge, care transportă acești mesageri chimici către celulele țintă Gonadorelind |
din tot corpul. Timpul de răspuns la acţiunea hormonilor variază mult mai mult Goserelină
decât răspunsul! la impulsurile nervoase şi poate dura de la câteva secunde Hiistrelinaa
până ia căteva zile sau mai mult până la obţinerea unui efect ca poate persista teuproiii
timp de câteva săptămâni sau luni. Între cele două sisteme de reglare există Menotropine
numeroase legături. De exemplu, în multe situaţii eliberarea de hormoni Natarelina
este stimulată sau inhibată de sistemul nervos, iar unii hormoni pot stimula Oetreatid
sau inhiba impulsurile nervoase. În Capitolele 24 până la 26 sa discută despre Pegvlsanant
medicamentele rare afectează sinteza sau secreția unor hormoni specifici, Șomatropină
precurn și despre acțiunile acestor hormoni, În acest capitol este prezentat pe
scurt rolul central al hormonilor hipatalamici și hipofizari în reglarea funcţiilor
corpului (Figura 23.1). În plus, sunt prezeritate şi medicamentele care afectează
sinteza și/sau secreția de hormoni tiroidieni, Desmobresină
Oxitacină ii
i. HORMONII HIPOTALAMICI ŞI HORMONII PRODUŞI DE
HIPOFIZA ANTERIOARĂ
Hormonii secretaţi de hipotalamus şi de hipofiză sunt peptide sau proteina
SU greutate moleculară mică, ce acţionează prin ataşare la receptori specifici
exprimaţi la nivelul țesuturilor țintă, Producţia hormonilor sintetizaţi de
hipofiza anterioară este reglată de neuropeptide numite factori/normoni
„eliberatori” sau „inhibitori. Aceştia sunt sintetizați în corpii celulari al
unor neuroni hipotalamici și ajung la celulele hipofizare prin intermediul Prepiitiouta
Liotrie
La i
sisternului port hipofizar (Figura ), Interacțiunea hormonilor eliberatori
FI
ha
pasi
cu receptorii lor specifici conduce la activarea unor gene, cu stimu ]
sintezei de precursori proteici. Acești precursori suferă ulterior modificări Figura 23.
Post-translațianale în urma cărora sunt produşi hormoni care vor fi eliberaţi în
circulație. [Notă: Spre deosebire de hormonii produşi de hipofiza posterioară, asupra hipotalamusul
hormonii hipofizari anteriori nu sunt stocați în granule înainte de a fi eliberați]. glandei tiroide.
Fiecare hormon hipotalamic controlează eliberarea unui hormon specific
23. Gianda hipofiză şi glanda tiroidă
HIPDTALAMUS
Hinatză anterioară
Porn ur
de crestare ipârhalii
V
Ficat Corticasuprarenală - Ticoică Testicul
.
Factori de crestere. Glucocoriicolei,
V
Tuoxina Estrogen Progasterorni, Testosteraa
similari insulinel - mineralocorticoizi
Cazurile) şi androgeni
Figura 23.2
Hormonii eliberatori hipotalamici şi acţiunile hormonilor hipofizari anteriori. GHRH = hormon eliberator de hormon
de creştere; TRH = hormon eliberator de tirotropină; CRH = hormon eliberator de corticotropină; GnRH (LHRH) = hormon
eliberator de gonadotropine (hormon eliberator de hormon luteinizant); PIH = hormon care inhibă prolactina (dopamină)
şi PRH = hormon eliberator de prolactină; ACTH = hormon adrenocoriicotrop; [5H = hormon stimulator tiroidian;
FShi = hormon foliculostimulant; LH = hormon luteinizant,
din hipofiza anterioară. Hormonii eliberatori hipotalamici se utilizează în

principal în scop diagnostic (pentru confirmarea insuficienţei hipofizare). [Notă
Hipotalamusul sintetizează şi precursorii hormonilor vasopresină și oxitocină,
care sunt transportaţi la nivelul hipofizei posterioare, unde sunt stocați până la
momentul secreţiei.] Deşi în prezent există numeroase preparate cu hormoni
hipofizari folosite terapeutic pentru deficite hormonale specifice (exemple sunt
oferite mai jos), majoritatea acestor agenţi au aplicaţii clinice limitate. Hormonii
hipofizari anteriori şi posteriori se administrează intramuscular (IM), subcutanat,
sau intranazal, însă nu oral, deoarece natura lor peptidică îi face susceptibili la
distrugere sub acţiunea enzimelor proteolitice ale tractului digestiv.
A. Hormonul adrenocorticotrop (corticotropină)
Hormanul eliberator de corticotropină (CRH; engl. corticotropin-releasing

hormone) este responsabil pentru sinteza hipofizară şi eliberarea peptidului
pro-opiomelanocoriină (Figura 23.3). Hormonul adrenocorticotrop (ACTH;
corticotropină) este un produs al procesării post-transiaționale al acestei
polipeptide precursoare. [Notă: CRH se utilizează în scop diagnostic pentru
a diferenţia sindromul Cushing de producţia ectopică de ACTH.] Alți produși
ici și hormonii produși de hipofiza anteri
rin procesarea pro-opiomelanocortinei sunt hormonul s

ar și B-lipotropina, acesta din urmă fiinid precursorul endorfinel or.
În mod normal, ACTH este eliberat de glanda hipofiză în pulsuri caracterizate
printr-un ritm diurn spaci fc, concentrați ia maximă înregistrându-se în jurul
j i rația minimă seara târziu. Secreția acestui hormon
timp ce cortizolul o inhibă prin feed-back negativ,
ecanism de acțiune: Organul țintă al ACȚH este corticosuprarenala,

nde se atașează la receptori specifici exprimaţi pe suprafeţele
celulare. Receptorii ocupaţi-activează procese cuplate cu proteine G și
induc creșterea concentrației de adenozin monofosfat ciclic (AMPo),
a ca
la rândul lui stimulează etapa limitatoare de viteză a sintezei de
enocoriicosteroizi (transformarea colesterolului în Preenolon
Această cale se termină cu sinteza şi eliberarea de adrenocorticosteroiz
ndrogeni suprarenalieni (vezi Figura 23.3)
3, as terapeutice: Disponibilitatea adrenocorticosteroizilor de

veză având proprietăți specificea limitat folosirea corticotropinei, cara
e utilizează în speciai pentru diagnosticul diferenţial între insuficienta
suprarenaliană primară (boala Addison, asociată cu atrofie suprarenaliană)
şi insuficiența suprarenaliană secundară (cauzată de secreția hipofizară
inadecvată de ACTH). Preparatele cu corticotropină utilizate în scop
terapeutic sunt obţinute prin extracţie din hipofiza anterioară a
animalelor domestice, sau prin sinteză de ACTH uman. Acesta din urmă,
numit cosyntropin [ko-sin-TROE-pin], constă din ultimii 24 aminoacizi
de la extremitatea amino-terminală a hormonului şi reprezintă agentul
de elecţie pentru diagnosticarea insuficienţei suprarenaliene, ACTH se
administrează în tratamentul sclerozei multiple şi al spasmelor infantile
(sindrom West).
ai > Pregnenoionă
3. Efecte adverse: Reacţiile toxice sunt similare cu cele ale glucocorticoizilor Desmolază i
şi includ osteoporoză, hipertensiune, edeme periferice, hipokaliemie,

tulburări emoţionale şi creşterea riscului de infecţie,
y
Progesteron
5, Hormonul de creştere (somatotropină)
Sematotropina este un polipeptid voluminos eliberat de hipofiza anterioară )

ca răspuns la acțiunea hormonului eliberator de hormon de creştere (GH;
fortizal
eng. growth hormone) produs de hipotalamus (vezi Figura 23.2). Secreţia
de GH este inhibată de un ali hormon hipofizarşi anume somatostatină
stu
(vezi mai jos). GH este eliberat în mod ritmic (pulsati!), concentrația antiinflamatoare
maximă înregistrându-se în cursul somnului. Secreţia de GH scade odată cu
avansarea în vârstă, în paralel cu reducerea masei de ţesut muscular slab.
Stimularea
Somatotropina influențează numeroase procese biochimice; de exemplu, giuconengenezei
prin stimularea sintezei proteice, acest hormon promovează proliferarea
celulară şi creşterea osoasă. Amplificarea ratei de transformare a prolinei în Creşterea
tatabolismului
hidroxiprolină creşte sinteza de ţesut cartilaginos. GH uman de sinteză se proteic
abține folosind tehnologia ADN-ului recombinat și se numeşte somatropină
is0e-mah-TROE-pin]. GH obţinut din surse animale nu este eficace la ora.
Figura 23.3
î. Mecanism de acţiune: Deși multe efecte fiziologice ale GH sunt produse Secrejia de hormon
adrenocorticot rop (ACTH) și
piin acţiunea directă a acestui hormon la nivelul unor ţinte specifice,
acestuia. CRH = hormon elibe
altele sunt mediate de somatomedine - factorii de crestere | şi II de corticotropină,
similari insulinei UGF-I şi IGF-I; engl. insulin-like growth factor). [Nată: În
acromegalie, un sindrom caracterizat prin producţie excesivă de hormon
de creștere, nivelul de IGF-I este crescut ca o consecinţă a concentraţiei
dicate de GH.
294 23. Glanda hipo
2, idicaţiiţi terapeutice: Somatropina se foloseşte |

a stai
deficitului| de GH sau al tulburărilor de creștere la copi
dacă deficitul de Gli este cu adevărat secundar hipop Htarisrnulu
deoarece alţi factori - cum ar fi funcţionarea normnaiă a tiroidei — sure
esenţiali pentru succesul terapiei cu somatiropină. Somatroping aste
indicată şi în tulburările de creştere secundare sindromului Pr
tratamentul sindromului caşectic la pacienţii cu SIDA, terapia paci
cu sindrom de intestin scurt, sau tratamentul de substituție la Ă
deficit confirmat de GH. [Notă: După publicarea în 1990 a unui studiu ce
a indicat că administrarea de GH timp de 6 luni la bărbaţi cu vârsta peste
60 de ani conduce la creşterea masei de țesut muscular slab, a densitări
osoase și a grosimii tegurentare, scăzând totodată masa de țesut adipos,
multe persoane au început să considere că GH este un hormon anti
îmbătrânire. Acest fapt a condus la folosirea abuzivă de către unii atleți
în scopul creşterii performanţelor. GH nu este aprobat pentru aceasță
indicație, iar unele persoane care au luat acest medicarneni au dezvoltat
diabet] Deşi timpul de înjumătățire al GH este scurt (aproximativ 25
minute), acest hormon induce eliberarea hepatică de IGF- (numit în
trecut somatomedinăO), care este responsabil pentru efectele ulterioare
ale GH. Somatropina nu ar trebui administrată la pacienţii pediatrici cu
cattijaje de creștere închise, De asemenea, ar trebui evitată la pacienţi cu
hipertensiune intracraniană, retinopatie diabetică, precum şi la pacienţi
obezi cu sindrom Prader-Willi,
Lei Somatostatina (hormonul inhibitor al hormonului de creştere)
Somatostatina se ataşează la receptori hipofizari specifici numiti SSTR-2

şi SSTR-5, care inhibă eliberarea de GH și de hormon stimulator tiroidian.
izolată iniţial din hipotalamus, somatostatina este o polipeptidă de mid
HIROTALARALIS dimensiuni prezentă şi în neuronii din restul corpului, precum şi la nivelul
intestinului şi pancreasului. Ca urmare, somatostatina are numeroase acțiuni.
De exemplu, nu inhibă doar eliberarea de GH, ci şi eliberarea de insulină,
glucagon şi gastrină. Octreotidul |ok-TREE-oh-tide] (octapepiid de sinteză)
108 depazit. Soluţia injectabilă şi preparatul depozit blochează eliberarea de GH

iii aia ANTERIOR
Modulatori şi IGF-I timp de 12 ore și respectiv 6 săptămâni. Aceste preparate se utilizează
ai eliberării pentru tratarnentul acromegaliei cauzate de tumori ce secretă hormon de
de FSH şi LH
creştere, precum și pentru tratamentul diareii secretorii asociate cu tumori
Lauprolid
Goserelină care produc peptid intestinal vasoactiv (ViP-oame). Efectele adverse ale
Nafarelină tratamentului cu octreotid includ diaree, durere abdominală, fiatulentă,
Histrelină
ce în caz de tratament pe termen lung conduce la formarea unor calculi

GLANDĂ HIPOFIZĂ,
asimptomatici cu conţinut crescut de colesterol. [Notă: Pentru tratamentul
acromegatiei refractare la alte modalităţi terapeutice (intervenţie chirurgicală,
Fer Li radioterapie, sau metode farmacologice) se folosește pegvisomant Ipeg-V!-
soe-mant], un analog de GH uman având atașate catene de polietilenglicoi.
Figura 23,4 Acesta acţionează ca antagonist al receptorilor peniru GH și normalizează
Secreţia de hormon foliculostimulant nivelul de IGF-I!
(FSH) şi de hormon luteinizant (LH).
GnRH = hormon eliberator Hormonul eliberator de gonadotrapine (hormonul eliberator de
de gonadotropine. hormon luteinizant)
Hormonul eliberator de gonadotropine (GnRH), numit şi. gonadorelină

[go-nad-oh-RELL-in], este o decapepiidă izolată din hipotalamus. Secreția
pulsatilă de GnRH este esenţială pentru eliberarea hipofizară a hormonului
foliculostimulant (FSH) şi a hormonului luteinizant (LH), în timp ce
de hipofiza Dosterioară
ă a acestui hormon inhibă eliberar

je sinteză, cum ar fi leuprolid [loo-PROE-lide],
ini, natarelină [nat-A-rel-in]şi histrelină (his-TREL-ini], a
ai receptorilor de GnRH (Figura 23.4). Dacă se administrează
i, aceştia sunt eficace pentru suprimarea producției de
i 1 utili în tratamentul cancerului prostatic,
e. La femei, analogii pot produce bufeuri
lipi i depresie și chisturi ovariene, Sunt
dicați în: timpul sarcinii și la femeile care alăpte ză. La bărbaţi, aceste
amente produc inițial ccreșterea concentrației de icstosteroni ceea ce
ite cauza dureri osoase. Alteefecte secundare la sexul masculin sunt
le, edemele, ginecomastia
i] si scăderea libidoul
iropine: gonadotropina umană speci fică menopauzei,

! foliculostimulant şi gonadotropina corionică umană
eglarea activităţii Pormenior si dentă de

ste substanţe, Ele se utilizează pe âţii la bărbaţi
Nei, Menotropinele Imen-oh-TROE-pini (gonadotropine umane speci
menopauzei, sau AMG) sunt izolate din urina femeilor în postmenopauză şi
un hormon placentar înrudit structural cu LH, care acţionează ca agonist

al receptorilor pentru LH. Se excretă de asemenea în urină. Vrofolitropina
Iyoor-oh-tal-li-TROE-pin] este FSH (neasociat cu LH) obținut de la femei în
postmenopauză. Folitropina a [fol-ih-TROE-pin] şi folitropinaB sunt preparate
de FSH uman obținute prin tehnologia ADN-ului recombinat. Toţi aceşti
hormoni se administrează prin injectare IM sau subcutanată. injectarea de
MG sau FSH timp de 5-12 zile produce creșterea și maturarea foliculilor
ovarieni, iar injectarea ulterioară de hCG declanșează ovulaţia. La bărbații cu
de gonadotropine, tratameritul cu hCG produce maturarea organelor
e externe, iar injectarea ulterioară de hi/iG sau folitropină declanşează
Efectele adverse la sexul feminin includ hipertrofia
şi posibil hi ovolemie. Există posibilitatea de apariţie a unor sarcini
e (cu mai multi feţi). La bărbaţi poate apărea ginecomastie,
F. Prolactina
fina este un hormon peptidic având structură similară cu cea a

e secrelată tot de hipofiza anterioară. Secreţia ei este inhibată de
neae Sopamine la nivelul receptorilor D2. Efectul principal constă în
area şi întreţinerea
i iactației.în pi scade libidoulş5i capaci itatea de
tivează o irozin- kinază ce fostorilează ezita specifice de tirozină şi

produce în final activare genică. Nu există nici un preparat disponibil pentru
ratamentul afecțiunilor caracterizate prin hipoprolactinemie. Pe de altă
parte, hiperprolactinemia, care se asociază cu galactoree si hipogonadisrn,
3 : obicei cu agoniști ai receptorilor Do, cum ar fi bromocriptină
și cabergolină. Ambii agenţi sunt utili şi în terapia microadencamelor
hipofizare, macroprolactinoamelorși hiperprolactinemiei. Efectele adverse
includ greață, cefalee și uneori tulburări psihiatrice
lil. HORMONII PRODUȘI DE HIPOFIZA POSTERIOARĂ
osebire de hormonii hipofizari anteriori, cei produși la nivelul lobului

posterior (vasopresină şi oxitocină) nu sunt reglaii de hormoni eliberatori. În
schimb, aceştia sunt sintetizaţi la nivelul hipotalamusului, transportați la hipofiza
296 23. Glanda hipofiză şi glanda tiroidă
posterioară și eliberaţi ca răspuns la semnalefiziologice

specifice, cur ari cresterea
HUPOTAL ADMIS, osmolarităţii plasmatice sau parturiția. Ambele substanţe sunt nonapeptide cu
structură circulară determinată de prezenţa unei punți disulfidice, Prin reducerea
acestei legături disulfidice cei doi hormoni sunt inactivaţi. Aceşti hormoni sunt
susceptibili la clivare proteolitică, motiv pentru care se administrează parenteral,
Arabii au timp de înjumătățire foarte scurt. Acţiunile lor sunt prezentate în Figura
23,5,
A. Oxitocină
LOB:
POSTERIOR Oxitocina |ok-se-TOE-sin], extrasă inițial din hipofiza posterioară a animalelor,
se obține în prezent prin sinteză chimică, Se foloseşte numai în obstetrică
pentru a stimula contracţiile uterine în vederea declanşării travaliului sau
|
creşterii intensității travaliului. (Notă: Sensibilitatea uterului la oxitocină
crește odată cu durata sarcinii, deoarece în acest interval uterul se află
sub dominanţă estrogenică.] Pentru inducția travaliului medicamentul se
administrează intravenos. Oxitocina produce ejecția laptelui prin contracția
celulelor mioepiteliale din jurul alveolelor rnamare. Deşi reactiile toxica
7 sunt rare când medicamentul este utilizat corect, au fost raportate cazuri
Vasoprasină Owitocină.
de hipertensiune, ruptură uterină, retenţie hidrică şi deces fetal, Efectele
antidiuretic şi vasopresor sunt mult mai slabe decât în cazul vasopresinei,
i Notă: Oxitocina este contraindicată în sarcinile cu prezentaţie fetală
|
anormală, suferinţă fetală, sau travaliu declanşat prematur.)
B. Vasopresină
Vasopresina Ivas-oh-PRESS-in] (hormonul antidiuretic) este înrudită

structural cu oxitocina. În prezent, o nonapeptidă specifică obținută prin
sinteză chimică a înlocuit vasopresina extrasă din hipofiza posterioară a
animalelor. Vasopresina are atâi efect antidiuretic cât şi efect vasopresor
contrarii Fiectia (vezi Figura 23.5). La nivel renal se ataşează de receptori V>, crescând
uterine faptetui perrneabilitatea pentru apă şi reabsorbţia apei din tubii colectori. Ca urmare,
indicaţia principală a vasopresinei este tratamentul diabetului insipid. De
asemenea, se utilizează în tratamentul stopului cardiac și pentru controlul
sângerării cauzate de varice esofagiene sau diverticuli colonici. Alte efecte
ale vasopresinei sunt mediate de receptori V, exprimaţi la nivelul ficatuiui,
Tub contort
proximal musculaturii netede vasculare (unde stimularea lor produce constricţie) și
Segment altor țesuturi. După cum era de aşteptat, principalele efecte adverse sunt
ascendent intoxicația cu apă şi hiponatremia. Mai pot apărea cefalee, bronhoconstricție
alansei Hanle
şi tremnor. Trebuie manifestată prudenţă când acest agent se administrează la
contor pacienţi cu boală coronariană, epilepsie, sau astm, Peniru a se evita efectul
distal vasopresor, vasopresina a fost modificată şi s-a obţinut medicamentul
desmopresină [des-moe-PRESS-in] (1-desamino-8-d-arginin-vasopresină),
care are activitate minimă la nivelul receptorilor V, şi deci nu produce
HO
Tub vasoconstricție. Acest analog este în prezent medicamentul de elecție
colecta
Reabsorbţie pentru diabetul insipid şi enurezisul nocturn, iarîn plus are durată de acţiune
mai jungă decât vasopresina. Desmopresina se administrează convenabil pe
cale intranazală sau orală, Însă preparatul nazal nu mai este indicat pentru
Figura 23.5 tratamentul enurezisului, din cauza raportării unor cazuri de crize convulsive
Acţiunile oxitocinei şi vasopresinei. înregistrate la copii care au folosit sprayul nazal. În cazul administrării nazale
ACTH = hormon adrenocorticotrop.. poate apărea iritaţie locală,
IV, HORMONII TIROIDIENI

Glanda tiroidă facilitează creşterea şi maturarea normală a țesuturilor prin
menţinerea unui nivel al metabolismului tisular optim pentru funcţionarea
normală a țesuturilor. Cei doi hormoni tiroidieni principali sunt triiodotironina (Ta
forma cea mai activă) şi tiroxina (Ta). Deşi glanda tiroidă nu este o structură vitală,
ii tiroidieni
mm: Raziluuaii da iona
Propiltiouracii
Metimazal
s "(Oce
trata
crescută
atenior
Peroxidază
| L
Îi
i j
coc CO! Ş
A.
Triiodetironină Tiroxină
— E
& 2
(Ta (Ta i Z
ir eee : 3
îsi i, ;
cu. 8 Propiitiouracii
rizaui
pis mapi! Apt L Metimazoi
Figura 23,6
Biosinteza hormonilor tiroidieni.
secreția inadecvată de hormoni tiroideni (hipotiroidism) conduce la bradicardie,

sensibilitate la frig și tulburări de dezvoltare mentală şi fizică (la copii, aceasta
poate cauza retard menta! şi nanism). Dacă însă secreția de hormoni tiroidieni
este în exces (hipertiroidism), persoanele afectate prezintă tahicardie şi aritmii
cardiace, scădere ponderală, nervozitate, tremor şi hipertermie. (Notă: Glanda
tiroidă secretă şi hormonul calcitonină — un hormon care scade calcemia.]
A. Sinteza şi secreția de hormoni tiroidieni
Glanida tiroidă este compusă din numeroși foliculi alcătuiți dintr-un singur
strat de celule epiteliale dispuse în jurul unui lumen unde se găseşte
tirogiobulină (forma de stocare a hormonilor tiroidieni). O trecere în revistă a
etapelor sintezei şi secreției hormonilor tiroidieni este realizată în Figura 23 6.
1. Weglarea sintezei: Funcţia tiroidiană este controlată de un hormon

tropic numit hormon siimulator tiroidian (TSH sau tirotropină). TSH este
o glicoproteină înrudită structura! cu FSH și LH, sintetizată în hipofiza
anterioară (vezi Figura 23.2). Sinteza de TSH este controlată de hormonul
eliberator de tirotrapină (TRH) produs de hipotalamus. Acţiunea TSH este
mediată de AMPc şi se caracterizează prin stimularea captării tiroidiene a
ionilor de iod (i). Oxidarea cu formare de iod (|»), realizată de o peroxidază
este urmată de iodinarea tirozinelor din componenţa tiroglobulinei.
iNotă: Prezenţa anticorpilor împotriva peroxidazei tiroidiene este
jiagnostică pan
de diiodotirozină conduce la formarea de 7, în t PD ce co!
reziduu de diiodotirozină cu un reziduu de monoiodoti
13 (ambii hormoni rămân atașați de această proteină),
eliberați în urma clivajului proteolitic al tiroglobulinei,
Penitoină 2. Reglarea secreției: Secreţia de TSH la nivelul hipofizei anterina ssțe

Rifanbină stimulată de TRH, Când concentrația hormonilor tiroidieni
Fenebarbita i e
înaltă, secreția de TRH este inhibată prin mecanisrn de feed-back, | otă
La doze farmacologice, dopamina, somatostatina, sau glucocorticoizii
pot de asemenea bloca secreția de TSH.] În plasmă, cea mai mare parte a
cantității de hormoni tiroidieni (73 şi 74) se găseşte sub formă de complex
cu globulina care leagă tiroxina.
Metaboliii
: | B Mecanism de acțiune
Figura 23.7 inainte de a pătrunde intracelular prin difuziune sau transport
[st
[asi
[2]
p=s
li
poz
[)
=
so
inducția enzimatică poate creşte cât şi 74 trebuie să disocieze de proteinele plasmatice care | 2agă tiroxina. |
metabolizarea hormonilor tiroidieni. celulă, T4 este deiodinată enzimatic cu formare de T;, care pătrunde în nucley
Ț. ii nină. Ta = tiroxină. şi se atașează la receptori specifici. Activarea acestor receptori stimulează
sinteza de ARN și proteine, fiind responsabilă pentru efectele 7,
La Farmacocinetică
Atât T;câtşi T4se absorb după administrare orală. Alimentele, preparatele care
conțin calciu și antiacidele care conţin aluminiu pot scădea absorbția Ta, însă
nu și absorbția 73. T, este convertită la 7, de către două deiodinaze distincte,
în funcţie de țesut, Hormonii sunt metabolizaţi de sistemul microzomial
P450. Medicamentele care au efect inductor asupra enzimelor P450, cum ar
fi fenitoină, rifampicină şi fenobarbital, accelerează metabolizarea hormonilor
tiroidieni (Figura 23.7),
D. Tratamentul hipotiroidismului
Hipotiroidismul este de obicei consecinţa distrugerii autoimune a glandei sau

a peroxidazei şi se diagnostichează prin detectarea unui nive! crescut al TSH
Tratamentul constă în administrare de levotiroxină (74) [leh-vo-thye-ROkesini
Datorită timpului de înjumătățire lung, acest medicarnent se administrează
o dată pe zi. Concentrația de echilibru este atinsă după 6-8 săptămâni.
Toxicitatea este direct proporțională cu nivelul de 7, şi se manifestă prin
nervozitate, palpitaţii, tahicardie, intolerantă la căldură şi scădere ponderală
fără altă cauză.
E, Tratamentul hipertiroidismului (tireotoxicozei)
Există numeroase stări patologice (ex. boală Graves, adenom toxic, gusă)
asociate cu prezența în circulaţie a unei cantităţi excesive de hormoni
tiroidieni. În aceste situații, valoarea TSH scade prin feed-back negativ.
Obiectivul terapiei este scăderea sintezei și/sau eliberării de hormoni. Acesta
poate fi atins prin extirparea parţială sau totală a glandei tiroide, inhibiția
sintezei hormonale, sau blocarea eliberării hormonilor din foliculi.
1. Weutralizarea parţială sau totală a tiroidei: Aceasta poate fi realizată

chirurgical; o altă soluţie este distrugerea glandei sub efectul particulelor
beta emise de iodul radioactiv (131|), care aste captat în mod selectiv de
celulele foliculare tiroidiene. Pacienţii tineri sunt trataţi cu acest izotop
fără a primi în prealabil metimazol (vezi mai jos), în timp ce la pacienții
vârstnici situaţia este inversă). Majoritatea pacienţilor devin hipotiroidieni
ca urmare a acestui tratament şi necesită administrare de levotiroxină.
iroidieni
area sintezei de hormoni tiroidiani: a

it oh-V/OOR-ah-sil] (PTU) și metimazol |rneth-iM-ah-zole]
Pacienți eutiroldiăni (pratental)

- se concentrează
Ei în tiroidă, unde inhibă atât procesele oxidative
-esare pentru iodinarea grupărilor tirozii, cât și condensarea (cuplarea)
iodotirozinelor pentru a sintetiza 73 şi T4 (vezi Figura 23,6). Totodată,
TI poate bloca conversia Ta în 73. (Notă: Aceste medicamente nu au
ect asupra tiroglobulinei acumulate deja în depozitele glandulare,
-a urmare, apariţia efectelor clinice poate întârzia până la apulz
depozitelor de tirogiobulină (Figura 23.8). Tioamidele se absorb din
tul gastrointestinal, însă au timp de înjurnătățire scurt. În fiecare zi
sunt necesare nai multe doze de PTU. Metimazolul este administrat în trei 9 90 sa ag sa
Timo, săptămâni
e să apară recurenţe. Efectele
se relativ rare includ agranulocitoză, erupție cutanată și edeme, Din
auza potențialului de toxicitate hepatică sau insuficiență hepatică, PTU Figura 23,8
bui rezervat pentru pacienţii cu intoleranţă la metimazol, intervalul necesar pent
cu hipertiroidism Graves : y
Furtuna tiroidiană: Furtuna tiroidiană se manifestă prin sirnptome eutiroidieni (concentraţii serice
ai
extreme de hipertiroidisrn. Opțiunile terapeuiice sunt similare cu cele normale ale T4 și T3).
pentru hipertiroidism, cu exceptia faptului că se folosesc doze 1
mari şi mai frecvente. Beta-blocantele fără activitate simpatomimetică
(ex. propranolol) sunt eficace pentru reducerea stimulării simpatice
generalizate prezente la pacienţii cu hipertiroidism, Administrarea
intravenoasă este eficace în tratamentul furtunii tiroidiene, La pacienții
care suteră de insuhcieniă cardiacă severă sau astm, o alternativă este
diltiazemul tun blocant al canalelor da calciu). Alţi agenţi folosiţi pentru
îratamentul furtunii tiroidiene sunt PTU, iodurile, substanţele de contrast
iodate (care inhibă rapid transformarea Ta în T3) şi glucocorticoizii (care
protejează împotriva sacului).
Blocarea eliberării de hormoni tiroidieni: O doză farmacologică

de iodură inhibă iodinarea tirozinelor (aşa-numitul „efect acut Mioiff-
Chaikoff”), însă acest efect persistă doar câteva zile, Mai important însă,
iodura inhibă printr-un mecanism necunoscut eliberarea de hormoni
tiroidieni de la nivelul tiroglobulinei. În prezent, iodura se foloseşte
rareori ca monoterapie. Însă este utilizată pentru tratamentul crizei
tireotoxice potenţial fatale (furtuna tiroidiană) sau înainte de intervenţii
chirurgicale, deoarece scade vascularizaţia glandei tiroide. lodura nu este
utilă în terapia pe termen lung, deoarece răspunsul terapeutic dispare
după câteva săptămâni. Acest agent se administrează oral. Efectele
secundare sunt minore şi includ inflamație şi durere bucală şi faringiană,
edem lingual sau laringian, erupție cutanată, ulceraţii ale mucoaselor şi
percepția unui gust metalic,
23. Glanda hipofiză și glanda tiroidă
Alegeţi UNICUL răspuns coreci,
231 Simptomele hipertiroidismului includ următoarele,

cu excepția: Răspuns: corect = C. Persoanele cu hipertiroldisră ap
fracizent hiperterinie, Celelalte variante "reprezinta.
A. Tahicardie,
toate simptorie ale hipertiroidismului,
B, Nervozitate.
C. Intoleranţă la Înig.
D. Scădere ponderală.
E. Tremor,
23.2 Care din următoarele acţiuni descrie cel mai bine

sfectul propiitiouracilului asupra producției de Răspuns corect=D..isca Propiltiouracilul blochează .
hormoni tiroidieni? sinteza. de. hormoni „tiroidieni, dar nu afectează.
A. Biochează eliberarea hormonului eliberator de captarea de od, clivarea proteolitică a tiroglobulinei,
tirotropină, sau eliberarea. hormonilor, din..glanda tiroida,
8. inhibă captarea iodului în celuleie tiroidiene. Hormoali “tiroidiani inhibă. secreția de. hormon
C. Împiedică eliberarea hormonilor tiroidieni de la stimulator tiroidian. din hipofiza anterioară;
nivelul tirogiobuiinei,
D. Biochează iodinarea şi cuplarea tirozinelor din
tiroglobulină pentru a forma hormoni tiroidieni.
E. Blochează eliberarea hormonilor din glanda
tiroidă.
23.3 Hipeirtiroidismul poate fi tratat folosind toate

medicamentele de mai jos, cu excepţia: Răspuns corect ='A. Triiodotironina este un horman
tiroidian sine ja pacienţii cu hipertiroidism.
. Triiodotironină.
Celelalte variante sunt agenţi terapeutici utilizați în.
ID 2
Extirparea chirurgicală a glandei tiroide.

Hipertitoidismn, |
lodură.
. Propiltiouracil.
E. Metimazol,
234 Care din următorii hormoni nu are structură

peptidică, ceea ce permite administrarea lui orală? Răspuns corect = D. Deşi tiroxina se obține pornind
de la aminoacidul tirozină, aceasta. nu are structută,
A. Hormon adrenocorticotrop,
peptidică şi aste stabilă la actiunea acidului gastric.
B. Hormon de creştere.
Celelalte variante sunt incorecte:
C. Hormon eliberator de gonadotropine.
D. Tiroxină.
E. Hormon eliberator de corticotropină.
23.5 Care din următorii agenţi este asociat în mod

INCORECT cu o indicație clinică? Răspuns corect = E. Peavlsoment este un antagonist
al veceptorilor pentru hormonul de crestere Si
A. Desmopresină: tratamentul diabetului insipid,
este: utilizat în. tratamermtul acromegaliei. Celelalte
B. Octreotid: tratamentul diareii cauzate de
medicamente sunt. asociate. corect. cu indicaţiile
prezenţa unor tumori care secretă peptid
clinice.
intestinal vasoactiv,
. Oxitocină: inducția travaliului.
mIN
. DCG: tratamentul infertilității la bărbaţi şi femei.

Pegvisorent: tratamentul staturii scunde la
bărbaţi și femei.
Pancr este atât glandă endocrină (care produce hormonii peptidici fnstilină asbart NO
glucagon şi somatostatină) cât și glandă exocrină (care sintetizează asul deteniir
> digestive), Hormonii peptidici sunt secretați de celule localizate în insulină alora
insulele Langerhans (celulele f produc insulină, celulele a produc giucagon, insulină glulizina
iar celulele 6 produc somatostatină). Aceşti hormani joacă un rol important insulină ispro.
în reglarea activităţilor metabolice ale organismului, în special homeostazia API suspensie de insulină
glicemiei.!. Hiperinsulinemia (ex. cauzată de un insulinom) poate produce
hipoglicemie severă. Deficitul absolut sau relativ de insulină, cum este cel din
diabetui zaharat, poate cauza hiperglicemie severă. Dacă această afecţiune
nu este tratată, pot apărea retinopatie, nefropatie, neuropatie, precum
şi complicaţii cardiovasculare. Administrarea de insulină sau alți agenţi
hipoglicemianţi (injectabili sau orali, Figura 24.1) poate preveni morbiditatea
şi reduce mortalitatea asociată cu diabetul.
1. DIABETUL ZAHARAT
incidenţa diabetului creşte rapid atât în Statele Unite cât şi pe plan mondial,
De exemplu, se estimează că peste 250 milioane persoane suferă de diabet
pe plan mondial, aşteptându-sa ca prevalența să depăşească 350 milioane
în anul 2030. În Statele Unite se estimează că aproximativ 23,6 milioane
de oameni suferă de diabet, această afecţiune fiind principala cauză de
morbiditate și mortalitate. Diabetul nu reprezintă o entitate patologică unică,
În schimb, acesta constituie un grup eterogen de sindroame caracterizate
a
prin creşterea glicemiei secundară deficitului relativ sau absolut de insulină.
INotă: Eliberarea inadecvată de insulină este adeseori agravată de excesul de
glucagon.] Asociația Americană pentru Diabet (ADA; engl. American Diabetes
Association) recunoaște patru tipuri de diabet: diabet de tip 1 (numit în trecut
diabet zaharat insulino-dependent), diabet de tip 2 (numit în trecut diabet
zaharat non-insulino-dependent), diabet gestational şi diabet cu altă etiologie Liragiutiaă Vic roza
(ex. defecte genetice, cauze medicamentoase) 2 În Figura 24.2 sunt trecute
În revistă caracteristicile diabetului de tip 1 și de tip 2. Diabetul gestațional Figura 24.1
este definit ca intoleranţă la carbohidrați instalată sau identificată pentru Medicamentele utilizate în tratamentul
prima dată în cursul sârcinii. Mentinerea glicemiei normale în timpul sarcinii diabetului,
esie importantă, deoarece diabetul gestaționa! necontrolat poate cauza
macrosomie fetală (dimensiuni foarte mari ale corpului fătului) și distocie a
' Pentru o discutie despre insulină şi homeostazia glucozei, vezi Capitolul

î.-43 din Blechimie iateată.
? Pentru a discutie despre diabetul dati 1 şi de.tip 2, vezi Capitolul 25dia
Binchioiie ilustrată,
Tip 1 Tip?
E g
fizică, sau ŞI metiorminul
Ei
De obicei De obicei după ezonabile şi sigure ale terapiei cu insulină ia paciente

în copilărie
sau la pubertate
gestaţional. În 4 pentru a evalua evoluția nou-născuți |
optime de dozare suni necesare studii randomizate mai ample.
zaharat de tip 1
Diabetul de tip 1 afectează de obicei indivizi la pubertate sau adulți tineri,
însă unele forme latente pot debuta mai târziu în cursul vieții. Boala se
caracterizează prin deficit absolut de insulină cauzat de necroza masivă a
celulelor 5. Distrugerea celulelor 5 este atribuită de obicei unor procese
autoimune orientate împotriva acestor celule și poate îi declanșată de o
infecţie virală sau de acțiunea unor toxine chimice. Ca urmare a distrugerii
acestor celule, pancreasul nu mai râspunde la prezenta glucozei și
Celulele 6 nu pot
pacienţii cu diabet de tip 1 dezvoltă simptome da și ale deficitului de
pa)
pi
deficiență produce cantitări
adecvate de insulină: polidipsie, polifagie, poliurie şi scădere ponderală. Pacienţii cu
insulină; rezistență diabet de tip 1 necesită administrare exogenă de insulină pentru a se evita
ia inzulina,
starea catabolică rezultată caracterizată prin hiperglicemie şi cetoacidoză
alte defecta
potential fatală.
1. Cauză: În situaţii normale, după absorbția intestinală a principiilor

Figura 24,2 alimentare concentraţia de insulină este menţinută la un nivel bazal
Comparat ie între diabetul zaharat scăzut prin activitatea secretorie constantă a celulelor f. Aceasta inhibă
de tip 1 şi cel de tip 2, lipoliza, proteoliza şi glicogenoliza. În primele 2 minute după masă
se înregistrează o creştere bruscă a secreției de insulină ca răspuns
la mărirea concentrației sanguine de giucoză şi aminoacizi, Aceasta
persistă până la 15 minute şi este urmată de secreție postprandială de
insulină. Însă neavând practic deloc celule B funcţionale, la persoanele
cu diabet de tip 1 secretia bazală de insulină nu poate fi menţinută
şi pancreasul nu râspunde la variațiile concentraţiilor sanguine ale
principiilor alimentare (Figura 24.3). Dezvoltarea, apariția și progresia
neuropatiei, nefropatiei şi retinopatiei sunt direct proporționale cu
ii
Ei
Conceotraţia plasmatică de:Insulină palm
28 Persoane sănătoase corectitudinea controlului glicernic (evaluată prin măsurarea nivelului
p Parienii
ci diahet
sanguin de glucoză și/sau hemoglobină Ac [HbAuch
detina 2. Tratament: Pacienţii cu diabet de tip 1 sunt dependenţi de insulină

exogenă (administrată injectabil) pentru controlul hiperglicemiei,
evitarea cetoacidozei și menţinerea unui nivel acceptabil al
hemoglobinei. glicozilate iHbAsc). iNotă: Rata formării HbAnc este
Pacianţi cu diabet de tip
proporțională cu glicemia medie din ultimele 3 luni. Ca urmare,
HbAc reprezintă o măsură a eficacităţii tratamentului diabetului]
4 E îi
Obiectivul administrării de insulină la persoanele cu diabet de tip |
5 ui constă în menţinerea glicemiei la valori cât mai apropiate de normal
Minute posibil și evitarea variațiilor ample ale glicemiei (care pot contribui la
apariția complicaţiilor pe termen lung), Folosirea dispozitivelor pentru
măsurarea la dorniciliu a glicemiei facilitează auto-monitorizarea
Perfuzia de glucoză
frecventă şi efectuarea tratamentului cu insulină injectabilă. intuzia
subcutanată continuă de insulină (folosind un dispozitiv numit, „pompă
Figura 24.3 de insulină”) este o ahă metodă de administrare a insulinei. Această
Eliberarea de insulină produsă metodă pare a fi mai convenabilă pentru anumiţi pacienţi deoarece
ca răspuns la încărcarea |V cu glucoză elimină necesitatea înjectării zilnice repetate, Pompa se programează
la persoane sănătoase şi la pacienţi
pentru administrarea unei doze bazale de insulină, iar totodată pacientul
cu diabet,
“Pentru o.discuţie despre hemoglobina Ac, vezi Capitolul. 3 din

Biochimie Husirată:
ontrola admini
23
Rezistență ia îns
mică, “bucală, sauini i ă, “Amililina reprez

cu insulina de celulele B pancr
PRAM- lent idii u
Prodiatie
arse
iabetul zaharat de tip2 Sa gucoză
Majoritatea pacienților diab

at de factoi ri genet faptaraa si
(nu de pro de glucoză
1. Cauză:
În cazul diabetului
de tip 25) ) i Secreta inadecuată
dar secreția variabilă de insulină este insuficientă pent de insulină din celulele Ș
homeostaziei glucozei (Figura 2 La şti pacienți masa celulelor $
se poate reduce treptat. Spre deosebire de indivizii cu diabet de tip ,
cei cu diabet de tip 2 prezintă adeseori obezitate, [Notă: Nu toți iindiiz
obezi dezvoită diabet]. Diabetul de tip 2 se asociază frecvent cu scăderea
sensibilităţii organelor țintă la insulina endogenă sau exogenă (Figur za
244). Ace astă rezistenţă la insulină este considerată a fi o cauză majoră a
acestui tip de diabet,
Figura 24.4
7. Yratament: Obiectivul tratamentului diabetului de tip 2 constă în
Factori majori c
menţinerea glicemiei ia valori ci mai aproape de cele normale și ia hipergi în giabetul
prevenirea apariției complicaiilor pe termen lung ale bolii. Scădera
ponderală, activitatea fizică şi măsurile dietetice scad rezistenţa |
insulină şi corectează hiperglicemia la unii pacienţi cu diabet de tip 2
Însă majoritatea pacienţilor sum dependenți de tratament farmacologic
cu agenți hipoglicemianţi orali. Pe măsură ce boala progresează,
funcţionalitatea celulelor fi scade şi adeseori terapia cu insulină devine
obligatorie pentru menţinerea unei glicemii satisfăcătoare (Figura 24.5)
li. INSULINA ȘI ANALOGII ACESTEIA
-su-lin] este un hormon polipeptidic alcătuit din două lanţuri peptidice

2 prin punți disulfidice, Este sintetizată ca precursor (proinsulină) care
3 clivaj proteolitic formează insulină şi peptid C, ambele fiind secretate de
bici iai
celulele fi pancreatice Notă: Deoarece insulina este extrasă în mare parte în tratarneni
cursul pasajului hepatic, concentraţia plasmatică a insulinei nu reflec 3 în rod
exact producția de insulină. Că urmare, dozarea peptidului C plasmatic repreziniă
o modalitate maid bună de evaluare a producţiei de insulină]
Creşterea soveriti
A. Sec
Secreția de insulină e iată nu doar de valoarea glicemiei,

Figura 24.5
anumiţi aminoacizi, ii mediatori autonomi. Secreţi
Durata diabetului zaharat
declanșată ce! m de Concentrația serică crescută a glucoz i ,
este preluată în celulele 6 pancreatice de către un transportor specific pentru
“Pentru o discuţiei d eția de insulină; vezi Capitolul 23 din

YI Biochimie ilustrată:
24. insulina şi alte medicamente hipoglicemianta
glucoză). intracelular, aceasta este fosforilată de glucokinază, car

asemenea unui senzor pentru glucoză. Produșşii mei
pătrund în lanţul respirator mitocondrial și generează adenoz
(ATP). Creşterea nivelului de ATP blochează canalele de K*, cu depolarizara
membranară şi influx de Ca?*. Mărirea Ca? intracelular decla i
exocitoza pulsatilă a insulinei, Efectul hipogliceriant al sultonilureelor și
glinidelor se datorează inhibării canalelor de K*. [Notă: Glucoza administrată
prin injectare are efect mai slab asupra secreției de insulină coripatativ cu
glucoza administrată oral, Când se administrează oral, giucoza stimulează
producția intestinală de incretine, iar acestea ia rândul lor stimulează
suplimentar secreția pancreatică de insulină.
2. Surse de insulină
insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinat, folosind
Simptome cauzate genetic prin transferul genei care codifică insulina la om. Modificări ale
de hipogiicemie
secvenţei de aminoacizi ale insulinei umane au produs insuline cu proprietăți
farmacocinetice diferite. De exemplu, trei astfel de insulina - lispro, aspart și
glulizină — acţionează nai repede și peniru o durată mai scurtă decât insulina
regular, deoarece nu agregă şi nu formează complexe. Pe de altă parte,
glargina şi detemir sunt insuline cu durată lungă de acţiune şi concentrațiile
ÎN
ep) ior rămân constante timp îndelungat după injectare.
Anxietate €. Administrarea insulinei
Deoarece insulina este un polipeptid, aceasta se degradează în tractul

gastrointestinal după administrare orală. Ca urmare, în general se
administrează prin injectare subcutanată. [Notă În caz de urgență
hiperglicemică se injectează intravenos (IV) insulină regular. infuzia
subcutanată continuă de insulină (pompă de insulină) a devenit populară
deoarece nu necesită iniectare zilnică repetată. Preparatele cu insulină
Tahicardie Confuzie diferă între ele în principal prin viteza cu care acţionează şi durata efectului.
Aceste diferenţe sunt consecinţa modificărilor secvenţelor de aminoacizi ale
polipeptidelor. Doza, locu! injectării, irigaţia sanguină locală, temperatura și
nivelul de activitate fizică pot afecta durata de acţiune a diferitelor preparate.
insulina este inactivată de o enzimă specifică (numită protează insulinică)
prezentă în principal la nive! hepatic și renal.
D., ReacţiiE adverse la insulină

Vertij Diaforeză Simptomele hipoglicemiei reprezintă cele mai severe şi mai frecvente reacții
adverse la dozele excesive de insulină (Figura 24,6). Pacienţii cu diabe!
vechi nu produc cantităţi suficiente de hormoni contrareglatori (glucagor,
epinefrină, cortizol și hormon de creștere) care în mod normal asigură o
protecţie eficace împotriva hipoglicemiei. Alte reacţii adverse sunt creşterea
ponderală, lipodistrofia (mai rară în cazul insulinei umane), reacţiile alergice
şi reacţiile la locul injectării. Diabeticii cu insuficienţă renală necesită uneori
ajustarea dozei de insulină.
Lipodistrofie Hipersensibilitate
IV. PREPARATE CU INSULINĂ ŞI TERAPIA CU INSULINĂ
Figura 24.5
Efecte adverse ale insulinei. Este important ca medicii să fie prudenţi când modifică programul de administrare
Notă: Lipodistrofia reprezintă a insulinei, fiind necesară reglarea precisă a dozelor. În Figura 24.7 sunt prezentate
atrofia sau hipertrofia locală viteza de acţiune, timpul până la atingerea concentraţiei maxime şi durata de
a țesutului adipos subcutanat acțiune pentru diferite tipuri de insuline utilizate în practica clinică actuală.
prezent la locul injectării.]
lină şi terapia cu insulină
insulină aspari, insulină lispro

dizină | :
E. | y insilină regular; insulină DPH
| |
insulină glaraină (20-24 ora)
însulină deterur (13-20 pre)
lui şi durata de acţiune pentru insulina umană şi analogii de insulină. NPH = protamină neutră Hagedorn,
i
A, Preparate de insulină cu actiune rapidă sau acţiune de scurtă durată

Din această categorie fac parte patru preparate: insulină regular, insulină lispro,
insulină aspari şi insulină glulizină. insulina regular este un preparat de insulină
cu zinc având durată scurtă de acţiune, solubil şi cu structură cristalină. De
obicei, insulina regular se administrează subcutanat (sau IV în caz de urgenţă)
şi scade rapid glicemia (Figura 24.8). insulina regular, insulina lispro şi insulina
aspart sunt agenţi care fac parte din categoria B (conform clasificări FDA
privind administrarea în sarcină), iar insulina glulizină este un medicament
din categoria C. Datorită acţiunii rapide și duratei scurie a efectului, lispro [LIS-
proej, aspart LAS-pari] şi giulizina [gioo-LYSE-een] sunt considerate insuline cu
acțiune rapidă. Aceşti agenţi cresc flexibilitatea regimurilor terapeutice şi par
a scădea riscul de hipoglicemie. /nsulina Jispro diferă de insulina regular prin
faptul că lizina și prolina aflate în poziţiile 28 și 29 ale polipeptidului B suni
inversate. Consecința acestei modificări este creşterea vitezei de absorbție
după injectare subhcutanată, comparativ cu insulina regular. Ca urmare,
insulina Jispro acţionează mai rapid. Concentrațiile maxime de insulină lispro
se înregistrează la 30-30 minute după injectare, comparativ cu 50-120 minute
în cazul insulinei obişnuite. Totodată, insulina lispro are efect cu durată rai
scurtă, insulina aspart şi insulina glulizină au proprietăţi farmacocinetice și
farmacodiniamice similare cu cele ale insulinei lispro. Se administrează astfel
încât să se rnimeze eliberarea prandială (la mese) fiziologică de insulină şi de
obicei nu se folosesc singure ci în asociere cu un preparat insulinic cu acţiune
prelungită, pentru a asigura controlul adecvat al glicemiei. La fel ca insulina
regular, ele se administrează subcutanat, insulina lispro este administrată
de obicei cu 15 minute înainte de masă sau imediat după rasă, iar glulizina
poate fi administrată cu 15 minute înainte de masă sau în primele 20 minute
de la începerea mesei. /nsulina aspart ar trebui administrată imediat înainte
de masă sau în primele 15 minute după masă, Toate preparatele cu acţiune
rapidă pot fi administrate intravenos, cu toate că în situaţiile în care calea WV
este necesară se folosește de obicei insulina regular. Totodată, insulinele lispro,
aspart şi giulizină pot fi administrate cu ajutorul unei pompe externe.
8. insulină cu durată de acţiune intermediară

insulina NPHI (engi. neutral protamine Hagedorn) aste o suspensie cristalină
de zinc-insulină combinată la pH neutru cu protamină (un polipeptid
Încărcat electric pozitiv). [Notă: O altă denumire pentru acest preparat este
insulină isofan.] Are durată de acţiune intermediară datorită absorbției mai
lente, determinată de conjugarea cu protamină (care conduce la formarea
unul complex mai n
subcutanat iniciodată 1) şi i per u amertul
de diabet cu excepţia cetoacidozei diabetice și urgențelor hipergli
foloseşte pentru controlul bazai și de obicei este administra
neutra! protamine lispro) se folosește numai în cornbinaţie cu insulină lispr

În Figura 2448 sunt prezentate patru din numeroasele reg
care folosesc combinaţii de insuline,
IC ja culcare
II 1. insulină glargină: Punctul izoelectric al insulinei glargine
geein] este mai mic decât în cazul insulinei urnane, fani
precipitarea la locul injectării şi prelungeşte durata de ac
acțiunii este mai lent decâtîn caz i
este constant, fără o vajoare maximă (Figura 24.7). |.
trebuie administrată subcutanat,
gi
:S A Şi / , o E a ,
sp » p / 2, insulină detemir: jnsulina determir |deh-TEE-meer] include în structură
= s 23, , - - ae iz
3 (catenă laterală) un acid gras, a cărui prezenţă îi creşte afinitate
5 albumină. Datorită disocierii lente de albumină, preparatul are efect
ERR
die lungă durată similar cu cel al insulinei glargină. Nici insulina detemir
d d i şi nici insulina giargină mu ar trebui amestecate în aceeași seringă cu
MD îl (] [| La culcare alte insuline, deoarece există riscul de modificare a proprietăților lor
“ farrnacodinamice şi farmacocinetice,
Dimineaţa Prânz
D. Combinații de insulina
Sunt disponibile şi diverse combinații prestabilite de insuline umane, cum ar
fi 70% insulină NPH şi 30% insulină regular (vezi Figura 24.8), 59% din fiecare,
E sau 75% insulină NPL şi 25% insulină lispro,
3
.
E= E, Tratament standard versus tratament intensiv
ş La pacienţii cu diabet zaharat care necesiță terapie cu insulină, tratamentul
în standard presupune administrarea zilnică a două injecții de insulină. Prin
contrast, tratamentul intensiv urmăreşte menţinerea glicemiei la valori
norrnale prin injectări raai frecvente de insulină (de 3-4 ori pe zi, în funcție
de valorile rnăsurate ale glicemiei). ADA recomandă ca obiectiv terapeutic
Dimineaţa — Prâze valoarea <154 mq/di (ceea ce corespunde unui nivel al HbAic <7%), iar
Po această valoare este mai probabil! a fi atinsă cu tratament intensiv. [Notă:
Glicemia normală este <115 mg/d., iar acestei valori Îi corespunde a valoare
a Hbâuc <5,7%.] Frecvența episoadelor de hipoglicemie și riscul de apariţie a
a : cornei şi a crizelor convulsive secundare excesului de insulină sunt mai raari
= y 3 y | y | în cazul tratamentului intensiv (Figura 24.98). Cu toate acestea, la pacienţi
S | | tratați intensiv s-a observat reducerea semnificativă a complicaţiilor pe
EI ! termen lung ale diabetului, cum ar fi retinopatie, nefropatie și neuropatie,
5 comparativ cu pacienţii trataţi cu regimul standard (Figura 24.9B). În general,
terapia intensivă nu ar trebui recomandată pacienţilor cu diabet vechi,
|< hu culcare complicaţii microvasculare semnificative, celor vârstnici, și nici la pacienţii În
cazul cărora hipoglicemia este asirnptomatică. Tratamentul intensiv nu s-a
dovedit a reduce semnificativ complicațiile macrovasculare ale diabetului,
Figura 24.8
Prezentarea a patru regimuri V, ANALOG SINTETIC DE ARIILINA
terapeutice care asigură substituție
insulinică atât prandială cât şi bazală. Pramlintida [PRAM-lin-tide] este un analog sintetic de amilină, indicatca tratameni
MD; = mic dejun;Aaa P = prânz; C = cină,
NPH = protamină neutră Hagedorn. ple
complementar tar (administrat
(administrat lala mese)
mese) alal terapiei
terapiei cu cu insulină peniru.
pentru pacienţi
pacienţii cu
diabet zaharat de tip 1 sau tip 2. Acţionând ca un amilinomimetic, pramlintida
care cresc secreția de insulină
| detrei or vența episoadelor

| de hipogi icemia,
ţii
2 60
N
Yratarani
|
Pacient Ei i care dezvaltă complica
intensiy
procentaj dintați pacieni

Tratament Tratament
stanilara starmdaeni
Qi da a 6 isa
An de staniu
iului strict al glicemiei asupra frecvenţei episoadelor de hipoglicernie într-o populați

tratați standard sau intensiv, B. Efectul tratamentului standard şi intensiv asupr
pe termen lung ale diabetului.
intârzie evacuarea gastrică, scade secreția postprandială de glucagon şi amplifică

senzaţia de sațietate. Pramlintida se injectează subcutanat şi ar trebui administrată Giibianidlă
imediat înainte de masă. Pentru a evita apariţia hipoglicemiei severe, la inițierea
tratamentului|| cu pramiintidă doza de insulină cu acţiune rapidă sau de scurtă
durată administrată înainte de masă ar trebui scăzută cu 50%, Pramlintida nu Giipizidă
trebuie arnestecată în aceeaşi seringă cu nici un tip de insulină. Efectele adverse
suni predominant gastrointestinale (greață, anorexie, vamă). Pramlintida nu
trebuie administrată la pacienţi cu gastropareză diabetică (evacuare întârziată a Giimepirida
stomacului), hipersensibilitate ja crezol, sau pacienți în cazul cărora hipoglicemia
este asimptoratică,
Hateainleă
VI. ANTIDIABETICE ORALE: AGENȚI CARE CRESC SECREȚIA

DE INISULINA Rapaginidă
Aceste medicamente sunt utile pentru tratamentul pacienţilor cu diabet de ;

| Ă , , uz a x PR Metformin
tip 2 la care hipoglicernia nu poate fi controlată în mod adecvat numai prin
măsuri dietetice. Pacienţii la care diabetul a apărut după vârsta de 40 ani și care
au j diabet
iahat de
qi mai i puţini de 2 5 ani
ani aua cele
"aj
maiai mari
rnari
şanse
sa ai
de e a răspunde
5) el
bine
bine la
la Pibalităzană
antidiabetice orale. Pentru controlul adecvat al glicemiei, pacienţii cu diabet mai
vechi ar putea necesita asocierea de insulină la medicamentele hipoglicemiante.
insulina este adăugată dir cauza scăderii progresive a numărului de celule f, Rosiglitazonă
care se înregistrează în cursul evoluției bolii sau odată cu înaintarea în vârstă.
Antidiabeticele orale nu ar trebui administrate la pacienţi cu diabet de ip 1.
Figura 24.10 sunt prezentate duratele de acțiune ale unora dintre rnedicamentele Acairbază
hipoglicemiante orale, iar Figura 24.11 ilustrează unele efecte adverse ale acestor
agenţi.
Mialital
A. Sulfoniluree
Aceşti agenţi sunt incluși în categoria substanțelor care stimulează secreția

de insulină, deoarece facilitează eliberarea insulinei din celulele P pancreatice. Figura 24.10
Principalii agenţi din această clasă folosiţi în prezent sunt medicamente Durata de acţiune a antid
de generaţia a doua (gliburidă [GLYE-byoor-ide], glipizidă [GLIP-i-ih-zide] şi orale,
glimepiridă (GLYE-me-pih-ride]).
308 24. insulina şi alte medicamente hipoglicemianta
1. Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiuni |

eliberării de insulină din celulele f pancreatice prin bloca
de K+ sensibile la ATP care conduce la depolarizare şi infiux de
scăderea producţiei hepatice de glucoză și 3) creşterea sensibili
periferice la insulină. i
2. Farmacocinetică şi metabolizare: Aceste medicamente se administrează

oral, circulă legate de proteinele serice, sunt retabolizate în ficat și se
excretă hepatic sau renal. Durata lor de acţiune variază între 12 şi 24 ora,
3. Efecte adverse: Dezavantajele sulfonilureelor sunt determinate de

tendinţa acestora de a produce crestere ponderală, hiperinsulinemia
şi hipoglicemie, Aceşti agenţi ar trebui utilizaţi cu prudenţă la pacienţi
cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece excreţia lor întârziată și
acumularea care rezultă pot cauza hipoglicemie. Disfuncţia renală esta
o problemă îndeosebi pentru agenții transformați prin metabolizara
în compuși activi (ex. gliburidă). Transferul placentar al gliburidei aste
neglijabil, aceasta reprezentând o alternativă rezonabilă la terapia cu
insulină în cazul pacientelor însărcinate, În Figura 24.12 sunt trecute în
revistă câteva din interacțiunile medicamentoase ale sulfonilureelor.
nide
Această clasă de agenţi include repaglinida [re-PAG-lin-ide] și nateglinida

[nuh-TAY-gli-nide]. Deși nu sunt sulfoniluree, ele au acţiuni similare acestora,
1, Mecanism de acţiune: La fel ca în cazul sulfonilureelor,efectul lor depinde

de prezenţa celulelor f pancreatice funcţionale. Se ataşează la canalele
de potasiu sensibile la ATP într-o regiune diferită de cea la nivelul căreia
acţionează sulfonilureele. Astfel, ele iniţiază o serie de reacţii al căror
efect final este eliberarea de insulină. Însă spre deosebire de suifonilurea,
glinidele acţionează rapid și au efect de scurtă durată. Sunt eficace
îndeosebi pentru stimularea postprandială precoce a secreției de insulină,
fiind considerate agenţi reglatori ai glicemiei postprandiale. Din punct de
vedere al ameliorării controlului glicemiei, terapia combinată cu acești
agenţi şi metformin sau giitazone s-a dovedit superioară monoterapiei
cu oricare din aceste medicamente. Din cauza mecanismelor de acţiune
similare, glinidele nu ar trebui utilizate în asociere cu sulfoniluree.
2. Farmacocinețică şi metabolizarea: Aceste medicamente se absorb bine

după administrare orală cu 1-30 minute înainte de masă. Ambele glinide
sunt metabolizate la nivel hepatic sub acţiunea citocromului P450 344
Biauanide Sultonilurea
Giinide lnhibitari die Glinide
Sulfonilurea "cgluconidază Tazolidindiona Biauanida Tiazoldindiane
Hinoglicerie Tuburari Crestere ponrdarală ] Carpiicati

gastrointastinale cardiovaseulate
Figura 24.11
Efecte adverse ale antidiabeticelor orale.
ice orale: agenţi care cresc sensibilitatea la insuli
, vezi p. 14) cu formare de produși inactivi, care sunt excrei

Medicamente care pot scădea
efartele sulfonilurealor,
> adverse: Deşi aceste medicamente pot cauza hipoglicernie, producând hiperglicemie:
acestei reacții adverse pare a fi mai mică decât în cazul e Antipsihotice atipice
e Corticosteroizi
sulfonilureelor. INotă: Medicamentele care inhibă CYP3A4, cum ar A
8 Diuretice
ketaconazoi, ijtraconazol, fluconazol, eritromicină şi claritromicină, pot e Niacină
'tua efectul hipoglicemiant al repaglinidei, în timp ce agenţii care 9 Fenotiazine
activitatea acestei enzime, cum ar fi barbituricele, carbamazepină 9 Simpatomimatice
ampicină pot avea etect opus] S-a constatat că repaglinida produce
hipoglicemie severă la pacienți care fac tratament concomitent cu
tul hipoliperniant gemfibrozii, astiel încât folosirea simultană a Medicamente care pot potența
efectele sulfonilureelar,
or medicamerite este contraindicată, Creşterea ponderală produsă
producând hipoglicemia:
glinide este mai mică. decât în cazul sulfonilureelor. Aceşti agenţi
9 Alopurinol
jie utilizaţi cu prudenţă la pacienţi cu disfuncţie hepatică, 2 Antifungice azolice
8 Cioramfanicol
eCiaritromicină
VII, ANTIDIABETICE ORALE: AGENȚI CARE CRESC
2 inhibitori de monoamin-oxidază
SENSIBILITATEA LA INSULINĂ % Probenercid
eSalicilați
Două clase de medicamente cu administrare orală - biguanide și tiazolidindione Sulfonamide
- cresc efectele insulinei, Aceşti agenţi scad glicemia prin ameliorarea răspunsului
celulelor ţintă la insulină, fără a creşte secreția pancreatică de insulină.
Figura 24.12
A. Biguanide
Înteracţiuni medicamentoase
Metforminul |met-FOR-mini, singura biguanidă orală disponibilă în prezent, ale sulfonilureelor.
este considerat un agent care creşte sensibilitatea la insulină. Acesta
mărește captarea şi utilizarea glucozei de către țesuturile ţintă, scăzând
rezistența la insulină. Metforminul diferă de sulfoniluree prin faptul că nu
stirnuiează secreția de insulină, astfel încât hiperinsulinernia nu reprezintă o
problemă, Ca urmare, riscul de hipoglicemie este mult rai mic decât în cazul
sultonilureelor și această complicație poate apărea doar dacă aportul caloric
este inadecvat sau neconcordant cu nivelul de activitate fizică.
1, Mecanism de acţiune: Mecanisrnul de acțiune principal al metforminului

constă În reducerea eliberării hepatice de glucoză, predominant prin
inhibiţia gluconeogenezei hepatice. [Notă: Excesul de glucoză produs la
nivel hepatic reprezintă o cauză majoră a hiperglicemiei în diabetul de tip
2 şi totodată este cauza hiperglicemiei matinale.) Metforminul încetinește
iotodată absorbţia intestinală a zaharurilor şi ameliorează captarea și
utilizarea glucozei în țesuturile periferice. O proprietate importantă a
acestui medicament este capacitatea lui de a corecta uşor hiperlipemia
(concentraţia L.Di colesterolului şi VLDL-colesteralului scade, în timp ce
concentraţia HDl-colesterolului crește), Aceste efecte devin evidenta
după 4-6 săptămâni de tratament. Pacienţii prezintă frecvent scădere
ponderală datorită diminuării apetitului. Algoritmul terapeutic dezvoltat
de ADA recomandă metforminul ca agent de elecţie pentru pacienţii cu
diabet de tip 2 recent diagnosticat. Metforminul poate fi utilizat singur
sau în asociere cu unul din ceilalţi agenți orali, precum şi în combinaţie cu
insulină. În cazul asocierii cu insulină poate apărea hipoalicernie. (Notă:
Când metiorminul este administrat împreună cu insulină, doza acesteia
din urmă ar trebui ajustată, deoarece metforminul scade producția
hepatică de glucoză.]
2. Farmacocinetică și metabolizare: Metforminul se absoarbe bine după

administrare orală, nu se leagă de proteinele serice și nu este metabolizat.
Excreţia se realizează pe cale urinară.
310 24, insulina şi alte medicar
3. Efecte adverse: Acestea suni predominant gasiroi

este contraindicat la pacienţii diabetici cu afecțiuni
precum şi la cei cu cetoacidoză diabetică. Tratamentul
în caz de infarct rniocardic acut, exacerbare a insufici
congestive, sau infecții severe. Metforminul tre til
la pacienţii cu vârstă peste 80 de ani, precu i ce antecedente
de insuficienţă cardiacă congestivă sau abuz de alcool. Tratamentul c
metformin ar trebui oprit temporar la pacienţii supuși unor investigaţii
în scop diagnostic care necesită substanţă de contrast administrată pp,
Rareori au fost înregistrate cazuri de acidoză lactică potenţial fatală,
Tratamentul pe termen lung poate interfera cu absorbția vitaminei B 12
4, Alta utilizări: În afara tratamentului diabetului de tip metforminul

este eficace în sindromul ovarului polichistic. Capacitat iui de a reduce
rezistenţa la insulină poate conduce la declanșarea ovula iei, astfel încâț
aceste femei pot rămâne însărcina
8. Tiazolidindione (glitazone)
Tiazolidindionele (TZD), hurmmite şi glitazone, reprezintă un alt grup de

agenţi care cresc sensibilitatea la insulină. Deşi insulina este necesară pentry
acțiunea lor, aceste medicamente nu stimialează eliberarea ei din celulela
B pancreatice, astfel încât hiperinsulinernia nu reprezintă o problemă,
Primul astfel de agent aprobat pentru tratamentul diabetului de tip 2 a fost
troglitazona (TROE-glit-a-zone], însă aceasta a fost retrasă de pe piaţă după
raportarea mai multor decese cauzate de hepatotoxicitate, Cei doi mernbri ai
acestei clase disponibili în prezent sunt pioglitazona Ipye-oh-Gl.l-ta-zone] și
rosiglitazona |roe-si-Gl IH-ta-zonei.
1. Mecanism de acţiune: Deşi mecanismul de acţiune exact prin care 1ZD

scad rezistența la insulină nu a fost încă elucidat, se știe că acești agenți
țintesc receptorul y activat de proliferatorul peroxizormnilor (PPAR-),
un receptor hormonal nuclear, Liganzii PPAR-y reglează producţia de
adipocite și secreția de acizi graşi, precum și metabolismul glucozei,
determinând creşterea sensibilităţii la insulină în țesutul adipos, ficat
şi musculatura scheletică. Tratamentul ameliorează hipergliceria,
hiperinsulinernia, hipertrigliceridernia şi creşterea Hbâc. Este interesant
faptul că nivelul LDL nu este afectat de monoterapia cu pioglitazonă
sau de combinaţiile terapeutice ale acesteia cu alţi agenţi, în timp ze
tratamentul cu rosiglitazonă creşte nivelul de LDL. Ambele medicamente
măresc concentraţia HDL. Pioglitazona şi rosiglitazona pot fi utilizate ca
monoterapie sau în combinaţie cu alte antidiabetice orale ori insulină. în
aceste circumstanțe, doza de insulină necesară pentru controlul adecvat
al glicemiei ar trebui scăzută. ADA recomandă ploglitazona ca tratament
de linia a doua (terapie insuficient validată) pentru pacienţi la care terapia
cu metformin a devenii ineficace sau este contraindicată. fosiglitazona
nu este recomandată din cauza riscului de apariţie a unor efecte adverse
cardiace (vezi mai jos),
2. Farmacocinetică şi metabolizare: Atât pioglitazona cât şi rosiglitazonă

se absorb bine după administrare orală și se leagă în mare măsură de
albumina plasmatică. Ambele sunt metabolizate extensiv de diferite
enzime ale sistemului CYP450 (vezi p. 14), Unii metaboliți ai pioglitazonei
au activitate clinică, Eliminarea renală a pioglitazonei este neglijabilă, cea
mai rare parte a formei native (precum şi retaboliţii) fiind excretată biliar
şi în scaun, Metaboliţii rosiglitazonei sunt excretaţi predominant în urină.
= alapteaza.
Garece la pacienții trataţi cu troglitazonă au fost

zate de hepatotoxi citate, se rec „omandă ca la toa
i nelor hepatica,. Doar foarte putine

'ost raportate la pacienţi tratați cu
ștere ponderală, probabil
res. 55 subcutanat sau produc
INată; Retenţia lichidiană poate cauza sau agrava
EI
| TZD au fost asocia osteopenia și
jitazona ar trebui să
4 utilizăr ! ca în cazul metforminului, ameliorarea rezistenţei

ia insulină prin tratament cu IZO poate conduce la reluarea ovulaţiei la
elleîn premenopauză cu sindrorn de ovar polichistic.
VIli. ANTIDIABETICE ORALE: INHIBITORI DE

1-GLUCOZIDAZĂ
ză |AY-car-bose] şi miglitolui [MIG-li-tol) sunt antidiabetice orale folosite

pentru tratamentul pacienților cu diabet detip 2.
medicama e administrează ia începutul mesei. Ele acţionează

prin Înceiinirea diges tiei carbohidraţilor, scăzând astfe nivelul glicemiei
postprandiale. Ambele medicamente își exercită efectele prin inhibarea
reversibilă a a-glucozidazei atașate la membranele celulelor care formează
marginea în perie a intestinului. Această enzimă este responsabilă pentru
i oligozaharidelor, cu eliberare de glucoză și alte zaharuri, [Notă;
Acarboza inhibă și a-amilaza pancreatică, interferând astfel cu transformarea
midonului în oligozaharide. Ca urmare, creşterea postprandială a glicemiei
atenuată, 5pre deosebire dealți agenţi hipoglicernianți orali, aceste
icamente nu stimulează eliberarea de insulină și nu intensifică efectele
nsulinei la niveiul țesuturilor țintă. Ca urmare, ele nu produc hipoglicemie
când sunt folosite în moneterapie, Însă când se adminstrează în asociere ci
foniluree sau cu insulină hi ipogliceria poate apărea. |Notă: Este important
ca pacienţii hipoglicernici să primească glucoză şi nu sucroză, deoarece
sucrază este de asemenea inhibată de aceste medicamente.)
8. Farmacocinetică şi metabolizare
Acarboza are absorbţie redusă. Este metaboliz în pn pas de bacterii le

tinale,
ă iiar ursi
unii me i absorbiți şi excrataţi urinar, i
4
7
f
parte, migiitolui se absoarbe foarte bine e, dar nu ate efecte sisternice.E
excretat renalîn formă nemaodificată,
12 24. insulina şi alte medicamente hipoglicemianta
Efecte adverse
E,
Aceste medicamente nu ar trebui administrate la pacienţi cu boa
inflamatorie, ulceraţii ale colonului, sau ocluzie intestinală.
IX. ANTIDIABETICE ORALE: INHIBITOR! DE DIPEPTIDII
pe
PEPTIDAZĂ-IV
Sitagliptina [si-ta-GLIP-tin] şi saxagliptina Isax-a-GLIP-tin] sunt inhibitori oraji

ai dipeptidi! peptidazei-lV (DPP-IV), folosiți pentru tratamentul pacienţilor cu
diabet de tip 2. La ora actuală sunt în curs de dezvoltare şi alți agenţi din această
categorie.
A, Mecanism de acţiune
Aceste medicamente inhibă enzirna DPP-IV responsabilă pentru inactivarea
incretinelor (ex. peptida 1 similară glucagonului, GLP-1 = glucagon-iike
peptide). Preiungirea activităţii incretinelor creşte eliberarea de insulină ca
răspuns la aportul alimentar şi atenuează secreția inadecvată de glucagan,
inhibitorii DPP-IV pot fi folosiți ca monoterapie sau în combinaţie cu
sulfoniluree, metformin, glitazone, sau insulină.
B. Farmacocinetică şi metabolizare
Inhibitorii DPP-IV se absorb bine după administrare orală. Alimentele nu
influențează gradul absorbției. Cea mai mare parte a dozei de sitagliptină
este excretată urinar în formă neschimbată. Saxagliptina este metabolizată
de CYP450 3A44/5, cu formarea unui metabolit activ. Calea principală de
eliminare a saxagliptinei native și a metabolitului acesteia este cea renală, La
pacienţii cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozelor pentru ambii
inhibitori ai DPP-IV.
C. Efecte adverse
În general, inhibitorii DPP-IV sunt bine toleraţi, cele mai frecvente efecte
adverse fiind nazofaringita şi cefaleea. Când aceşti agenţi se folosesc ca
monoterapie sau în combinaţie cu metormin sau pioglitazonă, incidența
episoadelor hipoglicemice este comparabilă cu cea observată în cazul
administrării de placebo. La pacienți trataţi cu sitagliptină au fost raportate
cazuri de pancreatită. Inhibitorii puternici ai CYP450 344/5, cum ar fi
nelfinavir, atazanavir, ketoconazol şi claritromicină, pot creşte concentrația
saxagliptinei. Ca urmare, dozele de saxagliptină ar trebui reduse.
X. AGENȚI CARE MIMEAZĂ ACȚIUNILE INCRETINELOR
Administrarea orală de glucoză stimulează secreția de insulină mai puternic decât

o cantitate egală de glucoză administrată IV. Acest răspuns este numit „efect
incretinic”şi intensitatea lui este muli scăzută la pacienţi cu diabet de tip 2. Efectul
incretinic apare deoarece ca răspuns la aportul alimentar intestinul eliberează
incretine (în special GLP-1 şi polipeptid insulinotrop dependent de glucoză).
incretinele sunt responsabile pentru 60-70% din secreția postprandială de
insulină. Exenatida |EX-e-nah-tide] și liraglutida [LIR-a-GLOO-tide] sunt substanțe
care mimează acţiunile incretinelor; se administrează injectabil şi se folosesc
pentru tratamentul pacienţilor cu diabet de tip 2. Aceşti agenţi poi fi utilizați că
terapie adjuvantă la pacienţi în cazul cărora glicemia nu poate fi controlată În
mod adecvat cu sulfoniluree, metformin, glitazone, sau o combinaţie a acestora.
x. Agenți nimează acțiunile incretinelor
m de acţiune
substanţele care mimează efectele incretinelor sunt analogi de GLP-1 care
îţi exercită activitatea acționând ca agonişti ai receptorilor de GLP-1. Aceşti
agenţi nu doar ameliorează secraţia de insulină dependentă de glucoză, ci
totodată prelungesc timpul de evacuare gastrică, scad aportul alimentar,
reduc secreția postprandială de glucagon şi stimulează proliferarea celulelor
$. Ca urmare, riscul de creştere ponderală și hiperglicemie postprandială este
mai mic, iar concențraţia HbAc scade,
8. Farmacacineticăşi metabolizare
Fiind polipeptide, exenatida și liraglutida trebuie administrate subcutanat.
Liraghitida se leagă în mare măsură de proteine și are timp de înjumătățire
ceea ce permile administrarea o dată pe zi, independent de mese,
naiida se elimină predominant prin filtrare glomerulară şi are timp de
j ăţire mult mai scurt. Din cauza duratei scurte de acțiune, exenatido
pă
se injectează de 2 ori pe zi cu 60 de minute înainte de micul dejun şi de cină.
Este în curs de evaluare un preparat care poate fi administrat doar o dată pe
săptâmână. Exenatida ar trebui evitată la pacienţii cu disfuncţie renală severă,
C. Efecte adverse
La fel ca în cazul pramiintidei, principalele efecte adverse ale agenților care

mimează acţiunile incretinelor sunt greață, vomă, diaree şi constipaţie.
Datorită naturii peptidice a acestor agenţi, pacienții pot dezvolta anticorpi
împotriva lor. În majoritatea cazurilor, prezenţa anticorpilor nu conduce la
reducerea eficacității terapeutice sau la intensificarea efectelor adverse.
Exenatida şi liraglutida au fost asociate cu pancreatită. Pacienţii ar trebui
sfătuiți să oprească administrarea acestor agenţi şi să contacteze imediat
medicul dacă prezintă durere abdominală severă. La rozătoare, liraglutida
induce apariția unor tumori tiroidiene cu celule C. Însă nu se cunoaşte dacă
acesi medicament determină şi la om apariţia unor astfel de tumori sau a
cancerului tiroidian.
in Figura 24.13 sunt prezentate antidiabeticele orale,
Figura 24.14 ilustrează recomaridările terapeutice pentru diabetul de tip 2.

24. insulina şi alte medicame
3ulfoniluree de
primă generaţie
Tolbutamidă Stimulează secreția ba Sa utilizează de mult timp și are efieaciiata
de insulină bina stabilită, Poate cauza creştere pliarală,
suifoniluree de
generaţia a doua
Giipizidă Stimulează secreția Da Sa utilizează da multi timp şi aras
de insulină bine stabilită, Poate cauza creşte
Gliburidă
Glimepiridă
Glinide
|
Nateglinidă Stimulează secreția Da Acţiune da scurtă durată, cu risc mai mic de |
da insulină (rareori) apariţie a hipoglicemiei (de obicei noaptea sau |
Repaglinidă în cazul pierderii unei mese), Efect postprandiai,
Biguanide
Metformin Paz de elertie pentru i datin,
de ghucoză. se utilizează de mult timp și are sicaritata
bine stabilită: Poaţe produce scădere
ponderală, În timpul tratamentului trebuie
monltorizată funcția ranală,
Tiazelidindione
(glitazane) Se leagă la receptorii
y activaţi de proliferatorul
Eizare la pacienţii cu rezistenţă înaltă la
Ul
Pioglitazonă peroxizomilor (PPAR-y) din sa
insulină, Pioglitazona se administrează a dată |
muşchi, țesutul adipos
Rosigiitazonă pe zi, În timnul tratamentului trebuie
şi ficat, scăzând rezistența
monitorizată funcția hepatică.
la insulină.
inhibitori de
a-glucozidază
Acarboză Scad absorbția Se administrează la mesa. Produc efecte
glucozei adverse gastrointestinale,
Miglitoi
inhibitori de DPP-IV
Cresc eliberarea de insulină Ni Se administrează o dată pe zi, la mese sau
Sitagliptină dependentă de giucoză; între mese, Sunt bine toleraţi.
Saxagliptină scad secreția de glucagon
Cresc eliberarea de insulină Din cauză duratei scurte de acțiune,

Agenti care ță de ă; exenatida trebuie inlectată de două ari pa d
mimează încretinele scad secreția da alucaguni: 2u 88 de minute înainte de micul dejun
1 întârzie evacuarea gastrică; şi de cină,
Exenatidă cresc senzatia de satiatate,
iiragiulidă ceea ce ta a
zea ci a
şi independent da inese.
Figura 24.13
Trecere în revistă a antidiabeticelor orale. (5) = modificări minirne sau absente. DDP-IV = dipeptidii peptidază IV.
zaharat de tip 2
-Alagnosticat
ări ale stilului de

9
ificări ale stilului de.
o
|[ Modificări
DPI : . aul
ale stilului de viaţă + ţ
ardiovascuar >
i
metformin plus tratament
2
| metlormin plus tratament a
e 2
+ Greutate corporală: trebuie baza! cu insulină | | intensiv cu insulină

inută ta valori normale i i |
18,5 - 24,9).
ciții fizice: activitate aerobică
guată
e Controlul hipertensiunii și P - ii
hiperlipermiei (dacă este cazul) | Modificări ale stilului |
|
unţara la fumat aa de viată +
|
iinistrare zilniză de aspirină | metformin plus sulfonilurea *
doză mică, dacă nu există A _
ntraindicaţii (dovezile care
susțin beneficiul acestui
tratament sunt slabe!
+
Metformin
LINIA 2: terapii de bază, mai puţin validate
| Modificări ale stilului | Modificări ale stilului

| deviaţă + metformin | de viaţă + metformin
| plus pioglitazonă | plus pioglitazonă
. plus sulfonilurea *
N
| Modificări ale stilului Modificări ale stilului

"| deviaţă + merformin plus | "| deviaţă + metformin plus
| agonist de GLp-1t | tratament baza! cu insulină
Figura 24.14
indicaţii terapeutice pentru diabetul zaharat de tip 2. * Sulfoniluree (altele decât gliburidă sau clorpropamidă).
Utilizare clinică insuficientă pentru a oferi garanţii privitoare la siguranţă.
316 24. insulina şi alte medicamente hipogiicemianţe
24.1 O femeie în vârstă de 50 ani a fost diagnosticată

recent cu diabet zaharat de tip 2 şi a primit o reţetă Răspuns corect = B. Metformiriul acționează prin
pentru metformin. Care din următoarele afirmaţii inhibarea gluconecgenezei hepatice, Este ageritu)
este valabilă pentru acest medicament? inițial de slecție pentru tratarneritul diabetului des
3:Metforrninul nu este metabolizat. Poate [asociat
A. Metforrninul este inadecvat pentru tratamentul cu sultoniluree, insulină, sau FZD. Spre deosebire
iniţial al diabetului de tip 2. de 'sulfonilurea și insulină, au cauzează creștere
B. Metforminul scade productia hepatică de ponderală şi la. unii pacienţi poate chiar produce
glucoză. scădere ponderală din.cauza efectelor secundate Gl,
C. Metforminul este metabolizat semnificativ de
citocromul P450.
D. Metforminul nu ar trebui combinat cu
sulfoniluree sau cu insulină.
E. Creşterea ponderală este un efect advers
frecvent, Răspură corect = 8. Insulina glargină are un-eiecă
hipoglicemiant constant, prelungit, fară vârfuri,
Datorită acestuia se folaseste peritru controlul
24.2 Care din următoarele afirmaţii este corectă pentru glicemiei bazale și nu postprandial. Acțiunea
insulina giargină? prelungită se datorează pri-ului său mic, care
detarrnină precipitarea agentului la locul iniectă
A. Se foloseşte în principal pentru controlul şi facilitează actiunea extinsă. insulina glarginia
hiperglicemiei postprandiale. se utilizează adeseori pentru controlul glicemiei
B. Este o insulină fără „efect maxim. bazale, în cadrul unui regim care include lisulină
. Durata ei lungă de acţiune se datorează lispro, glulizină, sau aspart pentru controlul
[iti
disocierii lente de albumina. glicemiei postprandiale. (Notă: Glargina nu ar

D. Nu ar trebui folosită în asociere cu insulină lispro trebui corabinată cu alte insulina în aceeaşi senina
sau glulizină. deoarece poate precipită din cauza ph-ului mai
E. În cazurile de urgenţă poate fi administrată mare al celorlalte produse] lasulina glargină se
intravenos. adeninistrează nurnai subcutanat,
Care din următoarele clase de agenţi hipoglicemianţi Răspuns corect = E. Agenţii care cresc sensibilita
35]
îi
are capacitatea de a scădea rezistenţa la insulină? la insulină, cum sunt IZD (și mettorminul, au
A. inhibitori de a-glucozidază. capacitatea da a scădea rezistenta la insulină.
B. inhibitori de DPP-IV. inhibitorii de a-glucozidază acţionează prin
C. Meglitinide, întârzierea absorbției de carbohidrați. inhibitori de
D. Sulfoniluree. DPP-IV acţionează prin inhibarea catabolismului
F. Tiazolidindione. incretinelor. Meglitinidele şi sulfonilureele scad
glicemia prin creşterea secreției de insulină.
pere
244 Ofemeie în vârstă de 64 ani cu diabet zaharat de îip 2
este diagnosticată cu insuficienţă cardiacă. Care din Răspuns corect — D. F2D (pioglitazona si
următoarele medicamente ar fi o alegere incorectă rosialitazona) pot cauza retentie lichidiană,
pentru controlul diabetului? agtavând insuficiența cardiacă. Acestea ar trebui
folasitecu prudență (sau evitate) ja pacienții cu
A. Exenatidă,
insuficiență cardiacă. Pentru exenatidă, gliburidă,
B. Gliburidă. nateglinidă şi sitagliptină nu există precauții de
C. Nateglinidă. utilizare la pacientii cu insuficientă cardiacă.
D. Rosiglitazonă.
E, Sitagliptină.
E
şi
Hormonii sexuali produşi de gonade sunt necesari pentru concepţie, maturare

embrionară şi dezvoltarea caracteristicilor sexuale primare şi secundare la
pubertate, Activitatea lor la niveiul celulelor țintă este modulată de receptori
specifici. Hormonii gonadali se folosesc terapeutic ca tratament hormonal
de substituție, pentru contracepție și pentru controlul simptornelor produse
de menopauză. Mai mulţi antagoniști sunt eficace ca tratament împotriva
cancerului, Toţi hormonii gonadali sunt sintetizaţi pornind de la un precursor
Clomifen CLOH
atifatice şi hidroxilarea nucleului steroidian. Uitima etapă a sintezei de estrogen Raloxiten is
este aromatizarea.! În Figura 25.1 sunt trecuţi în revistă hormonii steroidieni Tamosifen TANAR
prezentați în acest capitol.
ROGESTI
(|. ESTROGENI Drospirenapă (ue

YASMINI
Estradioiui less-tra-DYE-ole], cunoscut și sub denumirea de 17B-estradioi, aste
Levonanestrai
cel mai potent estrogen produs şi secretat de ovare. Reprezintă hormonul
estrogenic principal la femeile în premenopauză. Estrona [ESS-trone] este Medroxiprogesteron PRERA
un metabolit al estradiolului, având aproximativ o treime din potența Norejdestromin (m/etinil estasel
estrogenică a acestuia. Estrona este hormonul estrogeni circulani principal .
după menopauză, când se sintetizează predominant în țesuturile periferice foretincionă Non,
prin transformarea androstendionei. Estriolul [ass-TRI-ole], un alt metabolit al
estradioiului, are potenţă semnificativ mai mică decât acesta. Esta prezent în
cantități semnificativeîn timpul sarcinii, deoarece reprezintă principalul hormon Norgestrel (w/etinil estradiol)
estrogenic produs de placentă, Un preparat oral cu estrogeni conjugați, care OVAAL | |
conţine esteri sulfați ai estronei și equilinei lizolată din urina iepelor gestante) se
foloseşte pentru terapia de substituție hormonală. Sunt disponibile și produse
care conțin estrogeni conjugaţi izolați din plante. Estrogenii de sinteză, cum
ar fi etinil estradiol [ETH-ih-nil ess-tra-DYE-ole], sunt metabolizaţi mai puţin
în cursul primului pasaj hepatic comparativ cu hormonii steroidieni naturali
și ca urmare îşi păstrează eficacitatea după administrare orală în doze mici,
Compuşii nesteroidieni care se leagă la receptorii estrogenici şi își exercită
sfactele estrogenice sau antiestrogenice asupra țesuturilor ţintă sunt numiţi
modulatori selectivi ai: receptorilor estrogenici, Printre alții, aceștia includ
iamoxifenul şi raloxifenul.
)
“Pentru o discuție despre sinteza hormonilor stetoidleni, vezi Capitolul 18 cin |
Biachimie ilustrată. Figura 25.1
Hormoni sexuali (figura continuă pe
pagina următoare),
A. Mecanism de actiune
ză de la nivelul locurilor de ataşare din s
Dutasteridă carei fansportă horrnoni isexuali iși a albuminei, hormonii
Finasteridă prin 1membranele celula e leagă cu afinitate înal
Fiutamidă nucleari specifici (Figura PI ;. (Notă: Acești receptori aparțin superfarmnili
Aiilutamidă î receptorilor nucieari, care | cu de si receptorii pentru hormoni iiroi
pentru vitamină DJ] Efectele estrogenilor sunt mediate de două subtipuri
Figura 25.1 de receptori specifici, notate o şi fi, Receptorul o este considerat receptorul
Hormoni sexu: estrogenic clasic, iar receptorul B are omologie înaltă cu receptorui a, Însă
porțiunea N-terminală a receptorului a conţine o regiune care stimulează
activarea transcri pe ei, în timp ce receptorul B conține un domeniu represor,
Ca urmare, proprietăţile transcripţionale ale receptorilor a şi B sunt diferite,
Afinitatea pentru fiecare subtip de receptor variază în funcţie de tipul de
estrogen, Aceste izoforme ale receptorilor diferă între elee în ceea ce priveşte
structura, localizarea cromozomială şi distribuţia tis ya activaţă
a complexului receptor-hormon steroidian interacționează cu cromatina
nucleară şi iniţiază sinteza hormon-specifică de ARN. Aceasta conduce la
sinteza unor proteine specifice care mediază numeroase funcții fiziologice.
Notă: Hormonii steroidieni pat declanșa sinteza unor seturi distincte
de molecule ARN în diverse țesuturi țintă, având astfel specificitate atât
pentru receptori cât şi pentru ţesuturi.] S-a descoperii că acești hormoni
acţionează şi la nivelul altor căi, producând efecte mai rapide. De exemplu,
a fost arătat că activarea receptorilor estrogenici din membranele celulelor
hipotalamice conduce la activarea unei proteine G care iniţiază o cascadă de
sinteză a mesagerilor secundari.În plus, dilatarea arterelor coronare mediată
de estrogen este consecința cresterii sintezei și eliberării de oxid nitric și
prostaciclină din celulele endoteliale,
8. indicaţii terapeutice
Estrogenii se folosesc cel mai frecvent în scop contraceptiv şi ca terapie de
substituție hormonală ia femeile în postmenopauză. Din cauza riscurilor
asociate cu terapie de substituție hormonală, Nationa! American Menopause
Society recomandă ca aceasta să fie prescrisă în doza eficace cea mai
mică şi pentru perioade cât mai scurte, în scopul ameliorării simptomelor
Horo
staroidiani
Complexul hormon steroidian —

receptor interacționează cu
secvenţe ADN reglatoare specifice. |
Ataşarea unui hormon

SA dai
steroidian la receptorul
|. inceputul tvanseripiiet
specific induce modificări e
conformaţionale ale
receptorului care , AN Complexul hormon - receptor, în
descoperă domeniul | Reglarea E asociere cu proteine coactiva-
acestuia de legare la ADN, | transcriptiai | îmare, controlează transcripția
genice | genelor țintă,
Figura 25.4
Reglarea transcripţională realizată de receptorii intraceluțari pentru hormoni steroidieni. ERE = element de răspuns
la estrogen; ER = receptor estrogenic
i ara
rile asociate cu conți
i progestei
de carcinorn endomet ial secundar stimulării
cu histerectomie se coral nonoterapie cu rog, deoare
progesiinele pot modifica în mod nefavorabi electele benefic
eogenuul apa concentrați iei serice r. Notă: Cantit tatea
mult mai mică decât
ceaa utilizizată e C ontracepție orală, i urmare, efectele adver
terapiei de substituție cu estrogen su
decât cele observate la femele care iau es trogen iîn scopc
Administrarea estradiolului sub formă de plasture
p rand este de
asemenea eficace pentru tratamentul simptomelor menopauze
3
ii ri urogenitale (ex. atrohe lă) ar trebui trata
Pe
estrogen topic vaginal şi nu cu estrogen sist
t.ontracepție: Asocierea estrogenului cu progesteronul n

combin aţie Ian eptivă eficace care poat EFECTE
transdermic (vezi mai ios, subcapitolui „Contrace VASOMOTORII
Tratamentul « u estrogen
„ Alte utilizări: a ă tiparul ciclic nat
feed-back hipo
efectuată de obice iere cu „progesteron se foloseșt secrețiai de nor
stimularea dezvtri reea ce scade fracue
tinere (vârstă 11-13 ani) cu hi ipogonaaia bufeuriler,
tratamentul trebuie continuat. În mo simimitar, &erapia de substit
ogen şi progesteron se utilizează la femeile cu menopauză prematură ă
sau insuficiență ovariană prematură
continuă de obicei până în jurul vârstei
instalare a menopauzei)
TRACTULUI UROGEN
atrofia ce apara în posimenopauză

ia vibwalel vrei, vaginubuai, 4
bună. Deşi me dicamentul este metabolizat într-o oarecare

în cursul primnului pasaj hepatic, acest efect nu scade semnifictiv
25, Estrogeni şi androgeni
infarct Ă Ă .
Tromboembolie miocaidic Hipertensiune
Cefalee Edeme
periferice
Greaţă;
Figura 25.4
Efecte adverse ale terapiei cu estrogen. TA = tensiune arterială,
PA Analogi estrogenici de sinteză: Aceşti compuşi, curn ar fi etini! estradioi

şi mestranol ÎMES-trahe-nolel, se absorb bine după administrare orală.
Mesiranolul este demetilat rapid cu formare de etinii estradiol, cara
este metabolizat mai lent decât estrogenii naturali la nivelul ficatului şi
ţesuturilor periferice. Fiind liposolubili, aceşti agenţi se depozitează în
țesutul adipos, de unde ulterior sunt eliberaţi lent. Ca urmare, analogii
estrogenici de sinteză au acțiune mai lungă și potenţă mai mare decât
estrogenii naturali.
Metabolizare: Estrogenii sunt transportaţi în sânge atașați la albhumină

sau ia globulina care leagă hormoni sexuali. După cum a fost menţionat
mai sus, biodisponibilitatea estrogenului administrat oral este scăzută
din cauza metabolizării în cursul primului pasaj hepatic. Pentru reduceraa
metabolizării, medicamentele pot fi administrate transdermic (sub
formă de plasturi, geluri cu aplicare topică, emulsii topice, sau spray),
intravaginal (tabiete, creme, sau inele), sau prin injectare. Substanțele
sunt hidroxilate fa nivel hepatic, cu formarea unor derivați care sunt
modificaţi ulterior prin glucuronidare sau sulfatare. Agenţii nativi și
metaboliți lor sunt excretaţi biliar şi ulterior reabsorbiţi prin circulația
enterohepatică, Produșşii inactivi se excretă în urină, [Notă: La persoane
cu disfuncţie hepatică severă nivelul seric al estrogenilor poate creşte din
cauza reducerii metaboiizării, ceea ce determină feminizare la bărbaţi şi
semne de exces estrogenic la femei.]
D. Efecte adverse
Senzaţia de greață şi durerea marnară sunt printre cele mai frecvente efecte
adverse ale terapiei cu estrogen. La femei în postmenopauză poate apărea
hemoragie uterină. În plus, terapia estrogenică creşte riscul de evenimente
tromboembolice, infarct miocardic şi cancer mamar sau endometrial. [Notă:
Creşterea riscului de cancer endometrial poate fi contracarată prin asocierea
unui progestogen la terapia estrogenică ] Alte efecte ale terapiei cu estrogen
suni prezentate în Figura 25,4.
iii. MODULATORI SELECTIVI Al RECEPTORILOR

ESTROGENICI
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM; engl. selective estrogen-

receptor modulators) reprezintă o clasă de compuși înrudiţi cu estrogenul care
interacționează cu receptorii estrogenici dar au efecte diferite în funcţie de țesut
il. Modu latori selectivi ai receptorilor estrogenici
(adică itatea lor — agonistă sau antagonistă - este dependentă d

tisular), Această categorie include agenți precum taroxifen, raloxifeni, toremiten
(medicameni orfan”) şi clomifen.
Vanatie procentuală madie

A dacsită Ali asnase

A,
Considerat a fi primii SERM, tamoxifenui [tah-MOKS-ih-fen] acţionează
competitiv cu estrogenul pentru ataşare la receptorii estrogenici din
țesutul mamar. (Notă: Creșterea normală a țesutului marar este stimulată
de estrogeni, Ca urmare, mu este surprinzător faptul că unele tumori ale
ânului regresează după tratament cu tomoxifen.] Raloxifenul [rah-LOX-ih- ...
n] este un SERM de generaţia a doua, înrudit cu tamoxifenul. La fel ca 4 sa pa 4
noxifenul, raloxifenul are efect antagonic la nivelul receptorilor estrogenici age
țesutul mamar, În plus, raloxifenui scade resorbția osoasă şi rata de
einnoire a țesutului osos, La pacienţii tratați densitatea osoasă crește, iar
Figura 25.5
riscul de fracturi vertebrale scade (Figura 25.5). Spre deosebire de estrogen
Tratamentul cu raloxifen |
şi tamoxifen, raloxifenul nu pare a avea efect la nivelul endometrului, astfel
în postmenopauză creşte
încât nu creşte riscul de cancer uterin, Raloxifenul scade nivelul colesterolului osoasă la nivelul articula
tatal şi al lipoproteinelor cu densitate mică (LDL), dar nu are efect asupra
LS oncentrației de iipoproteine cu densitate înaltă (HDL) și de trigliceride,
Clomifenul |KLOE-mi-feen] acţionează ca agonisit estrogenic parțial şi
interferă cu efectul de feed-back negativ exercitat de estrogen la nivelul
hipotalamusului. Ca urmare, medicamentul crește secreția de hormon
eliberator de gonadotropine (GnRH) precum și secreția gonadotrapinelor,
producând stimulare ovariană.
B. Indicaţii terapeutice
Tamoxifenul se utilizează în prezent ca tratament paliativ pentru cancerul
mamar metastatic la femei în postmenopauză. Poate fi folosit şi ca terapie
adjuvantă după mastectomie sau radioterapie la paciente cu cancer de sân,
precum şi ca terapie profilactică pentru reducerea riscului de cancer de sân la
pacientele cu risc înalt. Raloxifenul este aprobat pentru profilaxia cancerului
mamar la femeile cu risc înalt, precum şi pentru prevenirea şi tratamentul
osteoporozei la fernei în postmenonpauză. Clomifenul a fost utilizat cu succes
în tratamentul infertilității cauzate de cicluri anovulatorii, dar nu este eficace
ia femei cu disfuncție ovulatorie secundară insuficienței hipofizare sau
ovariene.
C, Farmacocinetică
SERM se absorb uşor după administrare orală. Tamoxifenul este metabolizat

extensiv de enzimele citocromului P450 (CYP450, vezi p. 14). Raloxifenul este
convertit rapid la coniugaţi glucuronid în timpul primului pasaj hepatic.
Peste 95% din doza de raloxifen este legată de proteinele plasmatice. Toţi
acești agenţi sunt recirculaţi enterohepatic, iar principala cale de eliminare
este cea biliară.
D. Efecte adverse
Cele mai frecvente efecte adverse ale tratamentului cu tamoxifen sunt

bufeurile şi greața, Mai pot apărea tulburări menstruale şi hemoragie
vaginală. Din cauza activității estrogenice la nivel endometrial, la femei tratate
cu tamoxifen au fost raportate cazuri de hiperplazie endometrială și tumori
maligne ale endometrului. Aceasta a condus la recomandarea de limitare a
duratei terapiei pentru anumite indicaţii. Deoarece este metabolizat de diverse
izoenzime ale sistemului CYP450, tamoxifenul are numeroase interacțiuni
medicamentoase. Unii inhibitori ai CYP450 pot preveni formarea metaboliţitor
activi ai tamoxifenului, existând riscul de scădere a eficacităţii acestuia (ex.
La
N
amiodoronă, halaperidol, risperidonă),
ncomiteni de pacieriţi trebuie anal
Ouulalie
acţiuni medicamentoase cu tarnoxifenul. La |
[3
5)
bufeurile si crampele musculaturii membrelor inferi
te ale raloxifenulu
(ini rul sari

5 si Fă
de tromboză venoasă pro ;
) ar treebui i ad e
EI
3 trormboern bolice venoas E evita
ia femeile care sunt însărcinate sau doresc să albă copil. Dao sirarea
i
3 cu colestiramină poate reduce absorbţia raloxifenului cu 60%,
Estradioi aceste medicamente nu ar trebui administrate împreună. Efecte
ale clomifenului sunt dependente de doză și înciud cefalee, greață, bufeuri,
Progestaros
ipglal ser)
ina/ani.ser)
Estradiol
tulburări vizuale şi hipertrofie ovariană. Probabilitatea unor naşteri multiple
(gemeni sau tripleți) după tratament cu clomifen este de 3-5%.
70 ati asa mesa

Promaslaron Iy. PROGESTOGENI
Progesteronul (progestogenul natural! este produs ca |

Utar A hormonului luteinizant (LH), atât la femei (unde este secretat de
Ra
ca
(E - ;
predominant în a doua jumătate a ciclului menstrual — şi de p lacentă) cât şi la
bărbați (unde este secretat de testicule), Totodată,la ambele sexe este sintetizat
ap
pe - sa 21 28 şi de corticosuprarenale. La femei, progesteronul stimulează dezvoltarea
Zile ale ciclului menstrual endormetrului secretor (care permite irplantarea embrionului În evoluţie),
Cantitatea mare de progesteron eliberată în a doua jumătate a ciclului menstrual
(faza luteală) inhibă producţia de gonadotropine şi previne astfel declanșarea
unei alte ovulații. Când concepiia are loc, secreția de progesteron continuă
trual - concentrațiile asigurând menţinerea endometrului într-o stare favorabilă pentru continuarea
ale hormonilor hipofizari sarcinii şi reducerea contracțiilor uterine. În absența concepției, producția luteală
ni, precumşi 9 reprezentare
natică a modi ficărilor de progesteron încetează brusc. Scăderea concentraţiei stimulează dedanarei
mucoasei uterine, menstruației. (În recuți în revistă hormonii produși pe parcursul
să
>rmon foliculostimulant; ciclului menstrual).
'ormon luteinizant.
Progestogenii Îşi exercită acţiunea prin mecanisme simi lare: cu alee celorlalţi
hormoni steroidieni. Fi produc: 1) creşterea £ i glico
probabil printr-un mecanism mediat de insulilină), ) căderea reabsorbție
renale de Nat (secundară cornpetiţiei cu aldosteronul pentru ataşare la
receptorii pentru hormoni mineralocorticoizi), 3) creștarea temperaturii
corpului (printr-un mecanism necunoscut),4) scăderea nivelului plasmatical
anumitor aminoacizi şiEi 5) creșterea excreţiei urinare de azot.
ndlicaţii3 terapeutice ale progestogenilar

5
Principalele indicaţii clinice ale progestogeniior sunt tratamentul deficitului

hormonal şși contracepţia, Pentru contracepție, aceștia sunt folosiţi de obicei
în asociere cu estrogeni, concomitent sau secvențial. Progesteronul ca atare
nu se foloseste frecvent ca terapie contraceptivă, din cauza metabolizării sale
rapide (careîi scade biodisponibilitatea). Progestogenii de sinteză (numiţiși
progestine) folosiţi în scop contraceptiv sunt mult mai stabili la metabolizarea
din timpul primului pasaj hepatic, ceea ce permite scăderea elor în
=
caz de administrare orală, Aceşti agenți includ poreindrond Inor-ETH-in-

drone], noretindronă acetat, norgestrel |nor-JES-treil, levonorgestrei |lee-voe-
nor-JES-trel], desogestrel [des-oh-JES-trel], norge stimat Inor-JES-tih-rnatel
şi drospirenonii [droe-SPY-re-none]. Majoritatea progestinelor de sinteză
folosite pentru contracepţie orală (ex. noretindronă, noretindronă acetali,
norgestrel, levonorgestrel) sunt derivați de 19-nortestosteron și au oarecale
activitate androgenică datorită similarități lor structurale cu testosteronul.
ză, | hemor
atameniul dismenoreeiși terapia edeme triozeişi a ini
nfertilităţi
ia rapidă a acestui
rare orală proasta
ste aproape În totalitate m
icuronidare (pr cin
Depresie
lomir nani pe cale renală, P ogesinee ede sint
ză mar ŞI)
proximati 40-50 zile şi sigură u
lalte progesti de înj următă
strarea loi
Creștere
acte adverse ponderală
Principalele efecte adverse asoci srog estinelor

sunt cefaleea,
depresia, creşterea ponderală și modificările litlibidoului (Figura 25.7),
Inele progestine, cum ar fi derivații de 19-nortestosteron, au activvitat
androgenică şi pot crește raportul LDL/HDL, iar în plus produc acnee ş )
hirsutism. Progestinele mai pin androgenice, cum ar fi norgestimat ş
drospirenonă, sunt preferabile la ferneiie cu acnee. Medroxiprogesteronul Modificări
acetat injectabil se asociază cu creşterea riscului de osteoporoză, fapt care ale libidoului
a condus la recomandarea de limitare a duratei tratamentului la cel mult 2
ani, cu excepția situaţiilor în care alte forrne de contraceplie sunt inadecvate,
E. Antiprogestină Figura 25.7

Milepristona |mih-feh-PRIH-stane] (cunoscută şi ca RU-486) este un antagonist
Efecte adverse terapiei
cu progestine,
de progesteron având activitate de agonisit partial. [Notă: Mifepristona
este și un antagonist puternic al glucocorticoizilor] Administrarea acestui
medicament în prima parte a sarcinii conduce de obicei la avort din cauza
interferenţei cu efectele progesteronului(ne esare pentru menținerea sarcinii).
Pentru inducția contracțiilor uterine, mifepristona se asociază adeseori cu
analogul prostaglandinic misaprostol (administrat ora! sau intravaginal).
Hceastă combinaţie creşte șansele de întrerupere a sarcinii. Principalele Metacă. Proc
efecte adverse sunt hemoragia uterină semnificativă și posibilitatea unui contraceptiva de utilizare
avort incomplet. Mifepristona a fost evaluată și ca medicament contraceptiv
Seri zare
oral, precum și ca agent contraceptiv de urgenţă,
Contraceptive orale
V. CONTRACEPTIVE Prezarvatiu
Spertnicide
Există medicamente care scad fertilitatea| prin numeroase mecanisme distincte, Ratragara
cum ar fi prevenirea ovulației, afectarea gametogenezei sau a maturării gameţilor, Diafrag mm
și interferența cu gestaţia. La momentul actual, interferența cu ovu Ahstinenţă periodică
intervenţia farmacologică folosită cel mai frecvent pentru preveni fiispozitiu
înteauterin (DI
(Figura 25.8).
Spălători vaginale
A, Principalele clase de contraceptive
Î. Contraceptive orale combinate: Produşii care conţin o combinaţie de Figura 25.8

estrogen cu a progestină reprezintă tipul de contraceptive orale folosii cel Comparaţi
C eagri: ari
metodelor contrace
mai des, Pilulele cu combinații monofazice conțin o doză fixă de estrogen
din S.U.A, cu vârste
şi progestină și se administrează 21 de zile. Contraceptivele orale trifazice 15 şi 44 ani,
sunt proiectate pentru a simula ciclul hormonal feminin fiziologic și
25. Estrogeni
E şi androgeni
ogeni
La)
ÎN
3
majoritatea conţin o doză constantă de estrogen şi doze prog
. mari de progestină, administrate pe parcursul a trei intervale si
contraceptivă de câte 7 zile. Indiferent de tipul contraceptivelor orale, pilul
Sterilizare administrează 21 zile, după care urmează 7 zile de tratament cu plac
Bărbaţi În intervalul în care nu se administrează hormoni se produce sângerarea
Famai de întrerupere. [Notă: Tipul de estrogen inclus ce! mai frecvent în pilulele
combinate este etinil estradiolul. Progestinele folosite de obicei sunt
noretindronă, noretindronă acetat, norgestrei, levonorgestrel, desogestrel
norgestimat şi drospirenonă.] Aceste preparate sunt foarte eficace pentru
Numai piogestină ” a ) Ă |
realizarea contracepţiei (Figura 25.9). Folosirea unui ciclu contraceptiv
Altele extins (84 pilule active, urmate de placebo timp de 7 zile) conduce la
implanturi cu A PR . ua , Ă ; Ă a
etonogestral sângerări mai rare datorită întreruperilor mai puţine. Este disponibil şi un
DBisnozitiv produs contraceptiv oral cu administrare continuă (pilule active juate pe
intrauterine (DIV) tot parcursul anului).
Diafraamă
Brezervati 2. Plasturi transdermici: O alternativă la pilulele contraceptive orale
Hatragere combinate este folosirea unui plasture contraceptiv transdermic care
Spermic ide conţine etinil estradiol şi progestina norejgestromină. Câte un plasture
Bir lietada contraceptiv se aplică- săptămânal timp de trei săptămâni la nivelul
calendarului) abdomenului, toracelui superior, sau feselor. În săptămâna a patra
nu se folosesc plasturi și apare sângerarea (secundară Întreruperi
Figura 25.9 tratamentului). Plasturii transdermici au eficacitate comparabilă cu cea
Comparaţie între ratele de eşec a contraceptivelor orale, dar s-au dovedit mai puţin eficace la ferneile cu
ale diferitelor metode contraceptive. greutate peste 90 kg. Contraindicaţiile și reacţiile adverse ale plasturilor
Benzile lungi indică rate mai mari sunt similare cu cele ale contraceptivelor orale. Studii de farmacacinetică
de eşec (mai multe sarcini). au arătat că expunerea totală la estrogen în cazul folosirii plasturilor
transdermici este cu până la 60% mai mare decât cea observată în cazul
utilizării contraceptivelor orale care conţin 35 ug estrogen. Creşterea
expunerii la estrogen poate mări riscul de evenimente adverse, cum ar fi
tromboembolie,
3. inel vaginal: O altă opţiune contraceptivă este folosirea unui inel

vaginal care conține etinil estradiol şi etonogestrel, Inelul se introduce în
vagin, unde este lăsat timp de irei săptămâni, În săptărnâna a patra se
scoate și apare sângerarea de întrerupere, Inelul vaginal contraceptiv
are eficacitate, contraindicaţii şi efecte adverse similare cu cele ale
contraceptivelor orale. Unul din dezavantajele inelului vaginal este riscul
de a aluneca şi a fi eliminat accidental.
4. Pilule care conțin doar progestină: Produsele care conțin numai 6

progestină, de obicei noretindronă (numite „rminipilule”) se administrează
zilnic în mod continuu. Aceste pilule asigură o doză mică continuă de
medicament. Preparatele de acest tip sunt mai puţin eficace decât
pilulele combinate (vezi Figura 25.9) şi pot produce mai frecvent cicluri
rnenstruale neregulate comparativ cu preparatele combinate. Pilulele
care conţin doar progestine sunt mai greu acceptate de paciente diri
cauza anxietăţii asociate cu riscul relativ înalt de saicină şi apariției
rai frecvente a tulburărilor menstruale, Aceste pilule pot fi folosite la
paciente care alăptează (spre deosebire de estrogeni, progestinele n
influențează producția lactată), au intoleranţă la estrogen, furnează, sau
au alte contraindicaţii la produsele care conţin estrogeni.
5. Progestină injectabilă: Medroxiprogesteronul acetat este un contraceptiv

injectabil care se administrează o dată la trei luni. Se găseşte alăt ca
preparat cu injectare intramusculară, cât şi ca produs cu administrare
subcutanată. Un efect advers frecvent al medroxiprogesteron acetatului
raceptive
-resterea poriderală. Deoarece acest produs asigură concentraţii

ridicate de progestine, multe femei dezvoltă amenoree în cursul
tratamentului. În plus, revenirea fertilităţii poate întârzia câteva luni
după oprirea administrării. Medroxiprogesteronul acetat creşte rata
demineralizării osoase și riscul de osteoporoză şi/sau fracturi. Ca urmare,
medicarnentul nu ar trebui administrat mai mult de 2 ani, cu excepția
situaţiilor în care pacientele nu pot tolera alte opțiuni contraceptive.
8. implanturi cu progestină: Un implant subdermic ce conține etonogestrei

asigură contracepţie pe termen lung. Amplasarea subdermică a unei
capsuie (cu ditnensiunea de 4 cm) în treimea superioară a braţului are
efect contraceptiv timp de aproximativ 3 ani. implantul este aproape la fel
de eficace ca sterilizarea, iar efectul este total reversibil după îndepărtarea
lui chirurgicală. După implantarea capsulei cu progestină, eficacitatea
terapiei devine independentă de complianţa pacientei, Acest aspect
poate explica rata foarte redusă de eşec a acestei metode. Principaleie
efecte secundare ale implanturilor sunt sângerările menstruale
neregulate şi cefaleea. Implantul cu etonogestrel nu a fost studiat la
femei cu greutate corporală mai mare cu >130% faţă de greutatea ideală,
existând posibilitatea ca el să fie mai puţin eficace la această populaţie.
Dispozitiv intrauterin cu progestină: Un sistern care produce eliberarea
Sof
intrauterină de ievonorgestrel asigură contracepție foarte eficace pe
termen lung. Efectul contraceptiv al acestui dispozitiv durează până la
5 ani. Folosirea lui este iridicată la femeile care au avut cel puţin un copil
şi care nu au antecedente de boală inflamatorie pelviană sau sarcină
ectopică,
Probabilitatea
8. Contracepţia după actul sexual: Riscul genera! de sarcină după un act da sarcină dupa
Momentul
sexual neprotejat este prezentat în Figura 25.10. Contracepţia de urgenţă attbiui sevual contact casual
neprateiat
(postcoitus) scade probabilitatea de sarcină până la un procent între 0,2-
3%. Această strategie contraceptivă presupune administrarea în primele 3 aia inainte
72 de ore după actul sexual neprotejat („pilula de a doua zi”) a unor doze de ovulatie
mari de progestină (ex. 0,75 mg levonorgestrel) sau de estrogen (100 ug 1-2 zile înalata
etini! estradioi) asociate cu progestină (0,5 rng /evonorgestrel). În cadrul de ovulatie
acestor regirnuri,o a doua doză de contraceptive de urgenţă ar trebui luată
ia 12 ore după prima doză. |n regim rai nou, bazat doar pe progestine, Ziua mulației
presupune administrarea unei doze unice de 1,5 mg levonorgestrel, Pentru
12 ile după
eficacitate maximă, contracepția de urgenţă ar trebui realizată cât mai ovulatie "Anroana dara
curând posibil după actul sexual neprotejat, preferabil în primele 72 de
ore. Regimurile contraceptive de urgenţă bazate doar pe progestine suni
în general tolerate mai bine decât regimurile care conţin o combinaţie de Figura 25.10
estrogen și progestină, Administrarea unei doze unice de mifepristonă a Riscul de sarcină după un act sexual
neprotejat la cupluri de tineri
fost de asemenea folosită pentru contracepţia de urgenţă.
cu vârsta de aproximativ 25 ani,
Mecanismul de acţiune al acestor contraceptive horrnonale nu este complet
înţeles. Probabil că asocierea estrogenului cu progestine, administrată
timp de trei săptămâni, inhibă ovulaţia. [Notă: Estrogenul inhibă prin feed-
back riegativ eliberarea hipofizară de LH şi FSH, prevenind astfel ovulația.
Progestina inhibă de asemenea eliberarea de LH și creşte vâscozitatea
mucusului cervical, împiedicând astfel trecerea spermatozoizilor. Oprirea
administrării de progestină în săptămâna a patra (săptămâna liberă)
declanșează hemoragia menstruală,
Efecte adverse
Ea
ez,
enta reacții
este rel
2. Cardiovasculare: Deși rare, cele mai

contraceptivelor orale sunt afeci
tromboembolie, tr tromboflebită, terea
adverse sunt rnai frecvente la ferneile fum

orice vârstă).
e
3. Dă Carcinogeneză: S-a dovedit că contraceptivele
ş ie poi creşie
incidenţa cancerului de col uterin, deoarece este mai puțin probabil ca
aceste femei să folosească și metode contraceptive de barieră, care reduc
expunerea la papilomavirusul uman (principalui factor de risc pentru
cancer de col uterin). Capacitatea contraceptivelor orale de a cauza alte
neopiasrne este controversată. Pot apărea tumori hepatice benigne care
sunt vulnerabile la traumatisme, însă hemoragia este rară.
FI
4. Metabolice: Contraceptivele orale sesa asociază uneori cu modificarea
toleranţei la glucoză (la fel cum se întâmplă în timpul sarcinii). Cresterea
ponderală este frecventă ia femeile care iau derivați de noriestosteron.
incidenţa acesteia este rai mică în cazul contraceptivelor orale cu
drospirenonă.
5. Dislipidemie: Pilulele combinate produc modificări ale prohiului

lipoprotainelor serice. Estrogenul determină cresterea HDL și scăderea
LD. (efect dezirabil), în timp ce progestinele anulează unele dir: efectale
benefice ale estrogenului. Ca urmare, preparatele bazate pe estrogen
sunt cele mai bune pentru femeile cu valori crescute ale colesterolului
seric,
6. Contraindicaţii: Contraceptivele orale sunt contraindicate la persoane cu

afecțiuni cerebrovasculare şi tromboermbolice, neoplasme dependente
de estrogen, disfuncție hepatică și sarcină, Contraceptivele orale
combinate nu ar trebui folosite la paciente cu vârsta peste 35 de ani cate
sunt rnari fumătoare.
VI, ANDROGENI
Androgenii reprezintă un grup de hormoni steroidierii cu efecte anabolizanie şi/

sau masculinizante atât la bărbaţi cât şi ia femei, Testosteronul |[tess-TOS5-te-rane],
cel mai important androgen la om, aste sintetizat de celulele Leydig testiculare
şi în cantități mai mici de celuiele tecale ovariene, iar la ambele sexe este produs
de glandele suprarenale. Alti androgeni s staţi În cantităţi mai mici de testicule
sunt 5a-dihidrotestosteronul (DHT), androstendiona şi dehidroepiandrosteronul
(DHEA). La bărbaţii adulți, secreția de testosteron realizată de celulele Leydig este
controlată de horrnonul eliberator de gonadotropine produs de hipotalamus,
care stimulează sinteza de FSH şi LH a hipofizei anterioare. Notă: Lil stimulează
recani
Htonasi he
siibarătey
degonada-
epiorii
anterioară
| adipos, tes biotransformat la estradio
CY/P450, Compi
sinteza unor molecule s :
i de festoste >ron care nu pot fi i convertiți ila Du. acţioonează rai puțin
cuiaturii
ri
icaţiiterapeutice
1. Efecte „anerogenice Steroizii androgenici se utilizează la bărbaţi cu
secreție inadecvată de androgeni, [Notă „Flipogonadisrnul poatefi cauzat
de dist incţie testiculară (hi pogonadisi prirnar) sau de insuficiență
hipotalamică saux hipofizară (nipogoni adism secundar). În ambele situaţii
este indicată terapia cu androgeni.)
î. Efecte anabolizante: Steroizii anaholizanţi pot fi folosiţi pentru
Peceiu
tratamentul osteoporo ) iei asociate cu infecție HIV sau
cancer. De asem e zeazăca terapie adjuvantă la pacienţi cu
arsuri severe, pr tru accelerarea recuperării în urma unor
vtervenţii fiuni cronice debilitante, Tastostaran
Sau DAT
h-zoie), un androgen cu acţiune
d
:ndometriozei (creştere ectopică
namare fibrochistice, N : Danazolui [i Figura 25.11
i acctivitate aanii strogenică. i) Acest medicament inhib erarea de Reglarea sec i de testosteron,
DHT Ț = 5-0 dihidratestosteron;
nfluenia acti vitatea aromatazei. Printre cect adverse
LH = hormon luteinizant.
a volumului mamar,
libidoul ui şi a , pilozită i . Au fost raporia
în care danazolu a suprimat funcția suprarenaliană.
Dlizanţi se folosesc pentr

nuscular re şi anduranţei la atletiși cul lturiş
în unele publicații populare , DHEA (un precursor de
> fost promovat ca hormon anti-mbătrânire,
tor ai performanţelor”. Din cauza disponi biiității
cest medicament a fost folosit abuziv. Însă nu
există dovezi defi conform cărora la doze terapeuti ce acest agent
nirea sau ameliorează performanţele.
328 25, Estrogeni și androgeni
(. Farmacocinetică
Testostaron şi esteri
ai acestuia Pe LE Testosteron: Acest agent este ineficace după administrare orală, din
cauza inactivării în tirnpul primului pasaj hepatic. La fel ca în cazul altor
Fhiovimesteron
steroizi sexuali, testosteronul se absoarbe rapid și este meiabolizat cu
formare de compuşi cu activitate scăzută sau complet inactivi, care se
excretă predominant urinar. Esterii C7 ai testosteronului (testosteron
Piastura
transdermic cipionat sau enantat) se administrează intramuscular. [Notă: Adăugarea
si cremă prin esterificare a unei componente lipidice creşte liposolubilitatea
substanţei active şi deci durata ei de acţiune,| Există și preparate cu
testosteron sub formă de plasturi transdermici, geluri cu aplicare topică,
sau tablete bucale, În Figura 25.12 sunt prezentate concentrațiile de
testosteron realizate după injectare și după aplicarea unui plasture
transdermic la bărbaţi cu hipogonadisrn. Testosteroniul şi esterii acestuia
se caracterizează printr-un raport 1:1 între activitatea androgenică și cea
anabolică.
Derivați de testosteron: Alchilarea testosteronului în poziţia 17a permite

administrarea lui orală. Agenţi precurn fluoximesterona [floo-ox-ee-ME55-
Testosteron serie uva/dl
the-rone] au timp de înjumătățire mai lung comparativ cu androgenii

naturali, Fluoximesterona este eficace după administrare orală şi are raport
1:2 între activitatea androgenică și cea anabolică. Oxandrolona lox-AN-
droe-lone] este un alt derivat de testosteron activ după administrare orală,
cu activitate anabolică de 3-13 ori mai mare decât cea a testosteronului,
Folosirea androgenilor 17a-alchilaţi a fost asociată cu efecte adverse
hepatice,
.
fire D. Efecte adverse:
Aplicarea nui Blasture
cu testosteron cara î. La femei: Androgenii pot cauza masculinizare, acnee, creşterea pilozităţii
eliberează 5 Mp /zi faciale, îngroșarea vocii, calviţie de tip masculin și dezvoltare musculară
excesivă. Pot apărea şi neregularități menstruale. Testosteronul nu ar
trebui administrat la femeile însărcinate, din cauza posibilei virilizări a
feților de sex feminin.
Testostaran seric (nad)
La bărbați: Excesul de androgeni poate cauza priapism, impotenţă,

scăderea spermatogenezei și ginecomastie. De asemenea, pot apărea
modificări estetice similare cu cele descrise la femei. Androgenii poi
stimula și creşterea prostatei,
De pita
La copii: Androgenii produc maturare sexuală anormală şi tulburări de
Ş 7j 14
creştere (secundare închiderii premature a cartilajelor epifizare)
- zile
- Iniertarea a 200 ma
Efecte generale: Deoarece androgenii cresc nivelul seric de LDI. și scad
festosteran enaitat
concentraţia de HDL, aceștia cresc raportul LDL/HDL și posibil riscul de
boală coronariană prematură. Androgenii pot cauza şi retenţie lichidiană,
care favorizează apariţia edemelor,
Figura 25.12 La atleți: Folosirea steroizitor anabolizanţi (ex. DHEA) de către atleți poate
A. Administrarea şi metabolizarea cauza închiderea prematură a epifizelor oaselor lungi, ceea ce opreşte
androgenilor. IM = intrarnuscular.
creşterea și întrerupe dezvoltarea. Dozele mari administrate la atleți
B. Concentraţiile testosteronului
seric după administrare injectabilă tineri pot cauza reducerea volumului testicular, modificări ale funcțiilor
sau transdermică (plasture) la bărbaţi hepatice şi creşterea agresivităţii („furie steroidiană”), tulburări majore ale
cu hipogonadism, Banda galbenă stării de dispoziţie și efecte adverse precum cele descrise mai sus,
indică limita superioară şi limita
inferioară a normalului. Antiandrogeni
E
Antiandrogenii contracarează acţiunile hormonilor masculini prin
interferență cu sinteza de androgeni sau prin blocarea receptorilor acestora.
YI. Androgeni
di :
De exembiu, la doze mari, agentul antifungic ketoconazol inhibă multe i n din
enzimele CYP450 implicate în sinteza de steroizi. Finasterida [fin-AS-ter-ide]

şi dutasterida |doo-TAS-ter-ride], medicamente folosite pentru tratamentul
hipertrofiei benigne de prostată, inhibă 5a-reductaza (Figura 25.13).
Scăderea consecutivă a sintezei de dihidrotestosteron la nivel prostatic
conduce la scăderea volumului prostatei. Antiandrogenii (ex. flutamidă
IFLOO-tah-mide]j acţionează ca inhibitori competitivi ai androgenilar la
nivelu! celulelor ţintă. Fiutamida se utilizează în tratamentul cancerului de
prostată la bărbaţi. Alți doi antiandrogeni cu potență mare — bicalutamidă
[bye-ka-L.OO-ta-mide] și nilutamidă Inye-LOO-tah-mide] — sunt eficace pe
cale orală pentru tratamentul cancerului de prostată.
inhibitori de 5 o-reductază
e Finasterida şi dutasterida Antagonişti a1-adrenergici

acționează prin reducerea
volumului prostatic, Micsorarea e Jerazosinul, doxazosinul, tamsulosinul
suficientă a prostatei pentru a se şi alfuzosinul reduc obstrucția vezicală
obţine ameliorarea simptomelor prin scăderea tensiunii musculaturii
necesită un tratament de 6-12 luni. netede a prostatei, capsulei prostatice
e Principalele efecte secundare şi colului vezical.
ale inhibitorilor de 5 o-reductază
sunt scăderea libidoului, disfuncţia e Cele mai importante efecte secundare
ejaculatorie şi disfuncţia erectiiă, sunt hipotensiunaa ortostatică
şi ameţeala,
25
20
Placebo n
incidentă cumulativă
a progresiai HBP
Terapie combinată
s Terapia combinată cu un antagonist
O-adrenergic şi un inhibitor de
So-reductază ameliorează cel mai
jo aterici i lu bine simptomatologia HBP, cum ar fi
Aaaa reteniia urinară acută, incontinanța
urinară, insuficiența renală, sau
pg. infecțiile recurente de tract urinar.
Figura 25.13
Tratamentul pentru hiperplazia benignă de prostată (BP).
Atleţii tineri
care folosesc abuziv a sgeni ar tr
informaţi despre efectele secui ale acestor
medicarnente. Care din urmâătoa măduva pematogen
însă o problemă? sentul eanemie
CUI în ma
Î. Creşterea mas
B, Anemie secundar â
hematogene,
C. Cornportament extrem de agresiv.
D. Diminiaarea spermatogenezei.
£. Oprirea creşterii,
e
2 O femele în vârstă le 700 ani este tratată cu raloxiferi
apere,
Răspuriscoreci a C
ni
pentru osteoporo asta are risc crescut de a
tarnoxifen, raloxifenul nmu creşte Inci
faca:
mamiat şi a cancerului uterir Medicam
poiana
. Cancer mamar, colesterolul, iar incidenta vaginitei este
e practic egală
. Cancer uterin, cu cea observată la pacientele tratate cu placebo,
Sau
TOP
Tromboză venoasă.
„ Vaginită ati
Hipercolesterolemie,
O femeie în vârstă de 23 ani nu a reuşit să rămână

însărcinată sup 2 ani de contacte sexuale Răspuns corect = C; Clomifenul este un modulator
neprotejate, Care din următoarele medicamente este selectiv al receptorilor estroi se ici, care creşte
eficace pentru tratamentul infertilităţii secundare secreția.da hormon eliberator da gonadatropine
ciclurilor anovulatorii? şi de gonadotropine prin blocarea feed-back-ului
negativ produs de estrogeni: Celelalte tratamente au
A, O combinaţia de estrogen şi progestină.
efact opus.
B, Estrogen singur,
C. Clomiten,
Care din următorii agenţi este ineficace pentru Răspuns corect= D. Noratindrona este o progest
tratamentul osteoporozei? şi nu are efect asupra resorbției osoase. Estradi
3
tarnoxifenulși mestranolul [un estrogen de sinteză)
2
. Dehidroepiandrosteron. pot reduce resorbția Gsoasă; o actiune sirnilară are
a
Estradiol. şi dehidroepiandrosteronul, cate în organism es
De
Tarmoxifen. converti la testosteron,

Noretindronă,
Mestranol.
Terapia de substitulie cu estrogen la femeile În

postmenopauză:
A. Restabileşte masa osoasă pierdută din cauza cu avansarea în vă
osteoporozei. : estrogerică snielia simptomele
Poate cauza bufeuri, Dea A

Poate induce vaginită atrohcă. de menopauză, pre ginita atrohcă
D. Are eficacitate maximă dacă se inițiază la atenu ate de ter apia des si ubs țituție estro
primele semne de menopauză
Presupune administrarea unor doze de estrogen rari decât ccele rare ca
e ca notarea de s
mai mari decât în cazul contracepţiei orale.
ne cortica Batametazonă
ubi ectul acestui capit oi) sintetizaz C »uă clase princi pe de Cortizan o
hormoni steroidieni;-adenocon ticoster zi (glucocortie icoiziși mineralocorticoizi; Dexametazonă
jura 26.1) și and ieri. Coe exul suprarenalian este împătrii Fludracortizan
ei zone, care sintetizeazăşi secretă diferite i ipuri de hormoni steraidieni (care Hidrocoriizon
au ca precursor colesterolul; Fic a 46.2). La exterior se află zona gomeru ilară, Metiinrednisolon
care produce mineralocorticoizii (ex. aldosteron) — hormoni cu rol în reglarea Predhisolon
echilibrului hidric şi electrolitic. Producţia de aldosteron este reglatătă în principal
de sistemul renină-angiotensină (vez p. 228). În partea mijlocie se găseşte
zona fasciculată, unde sunt sintetizaţi giucacorticoizi (ex. cortizol)— bormani
Ma în metabolismul normal şi în rezistența la stres, Zona raticulară, aflată
i INHIBITORI SIA ,
ia interior, secretă androgeni suprarenalieni (ex. dehidroepiandrosteron), HORMONI DRENOCORTIL-OLZI
Procesele secretorii care se desfăsoară în cele două zone interne şi într-a Eplerenană
oarecare măsură și cele ale zonei externe. sunt controlate de hormonul Hetoconeza!
adrenocorticotrop hipofizar (ACTH, numit și corticotronină!, eliberat ca Spironolactonă
răspuns la acțiunea hormc eliberator de corticotropină hipotalamic (CRH,
nurnit şi factor de eliberarea corticotropinei). Glucocorticoizii inhibă prin feed-
Figura 28.1
back negativsecreția de corticotropină și CRH. Hormonii corticosuprarenalieni
Coriicosteroizi suprarenalieni,
sunt utilizați ca terapie de subst în tratamentul astmului şi altor boli
inflamatorii (ex. artrită reurnatoidă), ES
ai mentul reacțiilor alergica severe şi
ca tratarnent pentru anumite tipuri de cancer,
ii. ADRENOCORTICOSTEROIZI
Adrerocorticoizii se leagăîn mod specific la receptori citoplasmatici intracelulari

prezenți în țesuturile țintă. (Notă: Receptorii „pen glucocorticoizi sunt larg
distribuiţi în organism, în timp ce receptorii pentru mineralocorticoizi suni
Pprmag predominan t la nivelul organelor excretorii« — rinichi, colon, gland
iivare şi ancee HOTI Atat receptorii pentru mineralocoriicoizi cât şi cei
pentrugl ucocorticoizi s anivei cerebral.) După dimerizare, complexul
hori mon-receptor recrutează anumite e protei ne coactivatoare (sau coreCpresoare)
după care este translocat în nu
unde acționează ca factori de îrz
coactivatori) sau inhibitori5ri i
țesut (Figura 26.3)! Pentru producerea
interacțiunea lor cu catecolaminele pentru a media relaxarea musculaturii broi
sau lipoliza) apar rapid. În acest capitol sunt prezentate unele dintre acțiu
fiziologice ale adrenocorticoizilor și câteva rnecanisme de acţiune ale acestora.
Hipotalarus
Â. Giucocorticoizi
Cortizolul este principalul glucocorticoid umar. În mod normal sinteza

3
acestuia prezintă variaţie diurnă, având valori maxime dimineaţa şi după-
amiaza târziu. Secreţia este influenţată de factori precum nivelul de stres şi
concentraţia steroizilor circulanţi. Cortizolul are efecte numeroase și diverse.
Factor de
eliberare a În general, toţi giucocorticoizii:
carticotiopinai
ate îi
LE Promovează funcționarea normală a metabolismeior intermediare:
Glucocorticoizii favorizează gluconeogeneza prin stimularea hepatică
şi renală a captării de aminoacizi și prin creşterea activității enzimelor
implicate în gluconeogeneză. Stimulează catabolismul proteic (rai
puţin la nivel hepatic) şi lipoliza, furnizând astfel elementele constituente
Hioolhză. şi energia necesare pentru sinteza glucozei. ÎNotă: Deficitul de
anterioară
glucocorticoizi poate conducă la hipoglicernie (ex. în timpul perioad
stresante sau de post alimentar) | Lipoliza este o consecinţă a amplificării
mediate de glucocorticoizi a efectelor hormonului de creştere la nivelul
adipocitelor, cu mărirea activităţii lipazei hormon-sensibile.
Cresc rezistenţa la stres: Prin creşterea glicerniei, giucocorticoizii

Corticotropină
ACTH) furnizează organismului energia necesară pentru combaterea stresului
cauzat de traumatisme, frică, infecţii, sângerare, sau afecţiuni invalidante,
Glucocorticoizii poi creşte uşor presiunea sanguină, aparent prin
amplificarea acţiunii vasoconstrictoare a stimulilor adrenergici la nivelul
vaselor mici.
giomerulată Aidesteren Modifică celularitatea sanguină: Glucocorticoizii determină

Zona scăderea numărului de eozinofile, bazofile, monocite și limfocite, prin
fasciculată
redistribuirea acestora din circulație în țesuturile limfoide, Totodată
dona :
reticulata, Andragani cresc nivelul sanguin de hemoglobină, eritrocite, plachete şi neutrofile.
îNotă: Scăderea numărului de limfocite și macrofage circulante reduce
MEDULO: capacitatea organismului de a combate infecțiile. Această proprietate
SUPRARENALA,
este însă importantă în tratamentul leucemiei (vezi p.501).]
Au acţiune antiinflamatoare: Cea mai importantă proprietate

Figura 26.2 terapeutică a glucocorticoizilor este capacitatea acestora de a
Reglarea secreției de corticosteroizi.
reduce puternic răspunsul inflamator şi de a opri răspunsurile imune.
Mecanismul de acţiune este complex şi incomplet înțeles. Se știe însă
că scăderea numărului de limfocite şi macrofage periferice, împreună cu
inhibarea acţiunilor acestor celule, sunt implicate în acest proces. Un rol
revine şi inhibiţiei indirecte a fosfolipazei A» (secundară creşterii niveluiui
de lipocortină, mediată de steroizi), ceea ce blochează eliberarea de
acid arahidonic (precursorul prostaglandinelor şi leucotrienelar) din
fosfolipidele membranare. Sinteza de ciclooxigenază-2 în celulele
inflamatoriieste redusă, fapt carescadedisponibilitatea prostaglandinelor.
În plus, interferența cu degranularea mastocitară conduce la reducerea
nivelului de histamină și a permeabilității capilare.
Afectează alte componente ale sistemului endocrin: Inhibiţia prin

feed-back negativ a producției de corticotrapină de către concentrațiile
ridicate de glucocorticoizi inhibă atât sinteza de glucocorticoizi cât şi de
hormon stimulator tiroidian,
ji Adrenccorticosteroizi
5. Pot avea efecte la nivelul altor sisteme: Concentraţiii jacvate de

Un hormon steroidian liposolubii
cortizo! sunt esenţiale pentru desfăşurarea normală a filtrării glomeru lare. difuzează prin membrana celulară şi
Însă efectele corticosteroizilor asupra altor sisteme sunt în cea rai se leagă ia un receptor citoplasmatic
mare parie de tip negativ, Dozele mari de glucocorticoizi stimulează
producţia gastrică de acid și pepsină şi pot agrava ulcerele peptice.
Au fost identificate efecte la nivelul sisternului nervos central, care pot tor trmeteroie
e!
influența statusul mental. Terapia cronică cu glucocorticoizi produce
demineralizare osoasă severă și rniopatie,
BR. Mineralocorticoizi
Mineralocorticoizii contribuie la controlul compartimentelor hidrice ale

organismului şi la regiarea concentraţiilor de electroliți, în special sodiu Receptia
inactiv
și potasiu. Aldosteronul actionaază asupra tubulilor renal!i şi ductelor
colectoare, crescând reabsorbția de sodiu, bicarbonat şi apă. În mod contrar,
i
aidosteronul reduce reabsorbția de potasiu, crescând eliminarea urinară
a acestuia (împreună cu H”). Aldosteronul creşte reabsorbția sodiului şi
la niveiul mucoasei gastrointestinale, precum și al glandelor salivare şi
sudoripare. Notă: Niveiu! crescut: de aldosteron poate cauza alcaloză și
hipokaiiemie, în tirnp ce retenţia hidrosalină determină creşterea volemiei 7
și a presiunii sanguine. Hiperaldosteronismul este tratat cu spironolactonă.] | Receptorul hormon-receptor

| formează artivat
Celulele fintă pentru acţiunile aldosteronului conțin receptori pentru i an dimer,
mineralocorticoizi, care interacționează cu hormonii într-o manieră similară
cu cea descrisă în cazul hormonilor glucocorticoizi (vezi mai sus).
PACE
€, indicaţii terapeutice ale corticosteroizilor suprarenalieni

Au fost creaţi rai mulii derivați semisintetici de glucocorticoizi, care prezintă
variaţii în ceea ce priveşte intensitatea efectelor antiinflamatorii, retenţia
Fermat
hidrosalină și durata de acțiune. Aceştia sunt prezențaţi în Figura 26.4. de raspuns: |
fa glucornirticoiai |
Ei
4. Terapie de substituție pentru insuficienta corticosuprarenaliană
primară (boala Addison): Această boală este cauzată de disfuncţia
corticosuprarenalelor (diagnosticată prin absența unui răspuns la
administrarea de corticotropină). Hidrocortizonul |hys-droe-KOR-tih-
sone], care este identic cu cortizolul natural, se administrează pentru i
corectarea deficitului. În absenţa tratamentului pacienţii decedează. Doza
de hidrocortizon este împărțită astfel încât două treimi se administrează
dimineața și o treime după-amiaza. Notă: Obiectivul acestui regim
este rnimarea variațiilor care caracterizează sinteza circadiană normală
Ataşarea ja un
de cortizoi, în cazul căreia nivelu! piasmatic este maxim în jurul orei element de răspuns
8 dimineaţa şi scade continuu până la o valoare minimă în jurul orei ? ia glucocorticoizi
stimulează sau inhibă
dimineața.] Administrarea de fiudrocortizon Ifloo-droe-KOR-tih-sone], un activitatea unui
hormon mineralocorticoid de sinteză cu potenţă înaltă şi care posedă promotor adiacent,
ceea ce inițiază sau
într-o oarecare măsură activitate de giucocorticoid, poate fi de asemenea | inhibă transcripţia
„necesară pentru a normaliza efectele de tip mineralocorticoid. | unei gene,
2. Terapie de substituție pentru insuficiența corticosuprarenaliană Modificări ale axpiraziai

secundară sau terțiară: Aceste deficite sunt cauzate de producția anutitar proteine
inadecvată de CRH la nivel hipotalamic, sau de sinteza hipofizară Ii
insuficientă de corticotropină. (Notă: În aceste condiţii, sinteza Biata biobangiea
corticosuprarenaliană de mineralocorticoizi este afectată într-o măsură

mai mică decât cea de giucocorticoizi.] Pentru tratamentul acestor Figura 26.3
deficite se utilizează hidrocortizanul. Reglarea expresiei genice de
glucocorticoizi.
3. Diagnosticarea sindromului Cushing: Sindromul Cushing este cauzat
de hipersecreţia de glucocorticoizi secundară eliberării excesive de
corticotropină la nivelul hipofizei anterioare, sau secundară prezenţei
26. Hormeon
Hidrocoriizon
Cai durată scurtă
de actiune (1-12 ore)
Cortizon
Prednison
Prednisolon
Cu durată intermediară
de acțiune (12-36 ore!
ffatilprednisolon
Triamcinolon
Betametazonă
Cu durață lungă
de acțiune (36-55 are)
Desdrnetazană
Mineralocarticoizi
Fiudrocortizen
Figura 26.4
Efectele farrnacologice și durata de acţiune a unor corticosteroizi naturali și de sinteză folosiţi frecvent. intensitatea actiunii
este raportata a cea a hidrocortizonului, care este considerată a fi 1.
stu! de supresie la dexameiazonă |dex-a-

H-a-sone! se utilizează pentru diagnosticarea sindromului Cushing
și stabilirea etiologiei acestuia. Acest glucocorticoid de sinteză blochează
siiberarea de cortizol la indivizii cu sindrom Cushing cu etiologie
hipofizară, însă nu suprimă sinteza de cortizol în turnorile suprarenaliene.
(Notă: Tratamentul cronic cu doze mari de glucocorticolzi determină
frecvent sindrom Cushing iatrogen.]
Terapie de substituție la pacienii cu hiperplazie suprarenaliană

congenitală: Acesta este un grup de afecţiuni cauzate de un defeci
enzirnatic ce afectează sinteza unuia sau mai multor hormoni steroidieni
suprarenalieni. La femei boala poate produce virilizare din cauza
producţiei excesive de androgeni suprarenalieni. Tratamentul const
administrarea unor doze de corticosteroizi suficiente pentru normalizarea
SEA
concentraţiilor hormonale (prin suprimarea eliberării de ACTH și CRH),

Acest efect conduce la scăderea producției de androgeni suprarenalieni.
Hormonul folosit pentru tratamentul de substituție depinde de deficitui
enzimatic specific prezent.
Ameliorarea simptomelor inflamatorii: siucocorticoizii au efect

îi
antiinflarnator puternic lex. în artrita reumatolgă, osteoartrita, ațe ţ

inflarnatorii cutanate) manifesta prin reducerea eritemului, edemului,
hipertermiei locale şi sensibilităţii dureroase, care sunt prezente adeseori
în ariile de inflamație, Ef
inflamatorii sunt consecinţa mai multor acţiuni, cum ar fi redistribuția
tr-un
area maturării
reprezintăo problem născuţi prer naturi.i Cort colul feta irocortizon..
maturarea pulmonară, C lmrednisolon
administrează intrarnu
Farmacocinetică Rerlometazonă
Budesanidă
Ciclesonidă
Fiunisalidă
În scopterapeut să Fiuticazună
Hiapiptazana
Triaeinalon
ni Comp i intravenos, intramuscular,
rticular (ex. î â), topic, sau sub formă
trare intr anaza lă (PF
olizaţi
de enzimele oxidative micri atice. Metaboliţii sunt conjujugaţi
cu acid gi iar rodi rezultați surit excretați
renal. Motă: limpul dde steroizilor suprarenalieni poa e
P U,
creste marcat la indi , ie epau ică.] Prednisonui [PRED-nih-
sona] eeste agentul de eleci timpul sarcinii, deoarece mirimizează
efectele steroidiene în hepatocitele
fetale nu se
Prednisolonul i
prednison de către enzimele, laccentare, Toţi giuc îataboliții, în principal
prin conjugare tu ghaziura
au prin inhaiare se abe sorb într-o oareca sau sulfat, sunt aliminati urinar,
Dasamet
Hidracori
Triamein
d
un Iri
=a, | Je exernpiu, „ când horme onii elirninar
a col rtic osteroiz ilor.
26. Hormoni suprarenalieni
terapeutic permite recuperarea axului HHS şi funcționarea lui în zilei

tratament.
Efecte adverse
Efectele adverse frecvente ale terapei pe termen lung cu corticosteroizi sunt

prezentate în Figura 26.6. Osteoporoza este cea mai frecventă reacţie adversă
şi apare ca urmare a capacității glucocorticoizilor de a bloca absorbția
intestinală de Ca?*, de a inhiba formarea de țesut osos și de a reduce sinteza
de hormoni sexuali. Administrarea o dată la 2 zile nu previne osteoporoza.
Pacienţilor li se recomandă să folosească suplimente care conţin calciu
şi vitamină D. Poate fi utilă şi folosirea medicamentelor specifice pentru
tratamentul osteoporozei. [Notă: Creşterea apetitului nu este întotdeauna
un efect advers. De fapt, reprezintă unul din motivele folosirii prednisonului
la pacienţii cu cancer.] Când dozele de corticosteroizi sunt prea mari apare
forma clasică a sindromului de tip Cushing (redistribuirea grăsimii corporale,
facies „pufos” creşterea pilozităţii corporale, acnee, insomnie şi mărire a
Retard Glaucom .LA

(i Distribuţie
de creştere centripetă
la copii a grăsimii
corporale
Baianţă negativă Vindecare dificilă

a calciului a plăgilor
a
8
Osteoporoză Creşterea Nuca 4 Hirsutisrn
riscului
de infecţii
Euforie
Depresie
Creşterea Tulburări Uicer peptic

apetitului emoţionale
Edeme Hipokaliernie
periferice
Figura 26.6
Efecte adverse ale terapiei pe termen lung cu corticosteroizi. TA = tensiune arierială.
| Adrenocorticosteroizi
apetitului). Tratamentul pe termen lung cu corticosteroizi creşte si riscul

Doza zilnică medie de prednison
cataractă, Poate produce şi hiperglicernie, care uneori evoluează către diabet este factorul predictiv cal mai
zaharat. Pacienţii cu diabet ar trebui să Îşi monitorizeze glicemia şi să își puternic al reacţiilor adverse
severe cauzate de terapia cu
ajusteze medicaţia în mod corespunzător. Hipokaliemia cauzată de terapia giucocorticoizi la pacienţi cu
cu corticosteroizi poate îi contracarată prin administrarea suplimentelor de artrită reumatoidă.
potasiu. Coadministrarea de rnedicamente care au efect inductor sau inhibitor
asupra oxidazelor hepatice cu funcţie mixtă poate impune ajustarea dozelor
de glucocoriicoizi. Terapia pe termen lung cu doze mici de glucocorticoizi
Probabilitatea de a nu dezvolta
poate avea numeroase efecte adverse severe. Da exemplu, la pacienţii cu
artrită reumatoidă doza zilnică de prednison a fost cel mai puternic factor
predictiv al riscului de efecte adverse severe, Riscul de complicaţii depinde
țeactii advarsa severa

atât de doză cât şi de durata terapiei (Figura 26.7),
Oprirea administrării
Oprirea tratamentului cu aceste medicamente poate conduce la complicații

severe, deoarece În caz de supresie a HHIS întreruperea bruscă a administrării
de corticosteroizi produce insuficiență suprarenaliană acută, care poate
fi fatală. Acest risc, cuplat cu posibilitatea dependenţei psihologice Ani de urmarire
de medicament şi cu faptul că oprirea tratamentului poate determina
exacerbarea simptomatologiei, arată că doza trebuie redusă progresiv în
funcţie de toleranța individuală, de obicei prin încercare și eroare. Pacienţii Figura 26.7
trebuie monitorizaii îndeaproape. Probabilitatea de a nu prezenta reacţii
adverse severe la pacienţi cu artrită
inhibitori ai biosintezei sau ai acţiunilor hormonilor reumatoidă fără tratament sau trataţi
adrenocorticoizi cu diferite doze de prednison.
Mai multe substanțe s-au dovedit utile pentru inhibarea sintezei sau a
efectelor steroizilor suprarenalieni: ketoconazol, spironolactonă şi eplerenonă.
Î. Ketoconazal: Ketoconazolul [kee-toe-KON-ah-zole] este un agent

antifungic care inhibă puternic sinteza tuturor hormonilor steroidieni
gonadali şi suprarenalieni. Se utilizează în tratamentul pacienţilor cu
sindrom Cushing.
2. Spironolactonă: Acest medicament antihipertensiv se leagă competitiv

la receptorii pentru mineralocorticoizi şi inhibă astfel reabsorbția renală de
sodiu. Poate de asemenea anitagoniza sinteza de aldosteron şi testosteron.
Este eficace la pacienţi cu hiperaldosteronism. Spironolactona [speer-oh-
no-LAkK-tone] se folosește și în tratamentul hirsutismului la femei, fiind
eficace probabi! datorită interferenţei cu receptorii androgenici exprimaţi
în celulele foliculilor piloși. Efectele adverse includ hiperkaliernie,
ginecomastie, tulburări menstruale și erupții cutanate.
3. Eplerenonă: Eplerenona le-PLER-ih-none] se leagă în mod specific la

receptorii pentru mineralocorticoizi, unde acţionează ca antagonist al
aldosteronului. Specificitatea ei permite evitarea ginecomastiai, un efect
secundar asociat cu folosirea spironolactonei. Este aprobată ca agent
antihipertensiv,
26.1] Dozarea prec iar de cortiz

plasmatice de dehidroepi
pi
un copil om i
suprare nali
fi tratat
A. Adrnin
B. Administrarea Unui antagc onist androger
C. Administrare de ketoconazol pentru a scădea
sinteza de cortizol.
D, Pi ruga a glandei supare glueatititoid, cum arhi |
E, Admin e de hormon adrenocorti prednison, ceea ce ras tabilieste
Ş
$,
back, Celelalte optiuni sunt corecti
26.2 Oseoporoze major ai

tratamentului
E
izi, i e= cauzată de Răspuns corăct = B. Osteoporoza indusă de
capacitatea aceste corticosteroizi este atribuită înhibiției absorbției
calciului și a formării de țesut osos, Se recomandă
A. Creşte excrație cresterea aportului de calciu plus vitamină D
B. inhiba ab său administrarea de calcitorină lori a altor
C medicamente eficace în această afecțiune).
Glucocorticoizii inhibă (deci nu stimulează) axul
hipotalamd-hipofizo-suprarenalian, Scăderea
sintezei de prostaglandine nu influențează formarea
de tesut. osos.
26.3 Un copil având a formă severă de astm este tratat cu

prednison oral. Care din următoarele efecte adverse Răspuns corect = C. Acest trațament poate scădea
ar trebui urmărit în mod deosebit? producția hormonului de creştere. Cauirnare,
adriinisttarea cronică poate induce oprirea
A. riipoglicerie,
dezvoltării, astfel incât creşterea liniară.ar trebui
B. Hirsutism.
monitorizată periodic. Un efect'advars posibil este
tagnare a cresterii,
hipergliceriia (nu hipoglicemia). Este puțin probabil
D, Sindrorn Cushing,
ta ta dozele administrate să apără hirsutism, sindrom
E. Apariţia cataraciel.
Cushing.si cataractă.
Taate efectele adverse următoare apar frecvent în Răspuns corect=. Terăpia cu cOrticoizi
cursul terapiei cu glucocoriicoizi, cu excepția: poate produce hipertensiune, Toate celelalte ecte
A. Osteoporoză, adversa sunt asociate cu folosirea gl lucocorticecoizilor.
E. Creşterea riscului de infecții.
(. Hipotenslun
D, Tulburări ernoțișionale
icamente cu acțiune
asupra altor organe şi siste
Astmul, boala pulmonară obstructiva cronică (BPOC) şi rinita alergică sunt
atecţiuni respiratorii întâinite frecvent, Fiecare dintre acestea sa poate asocia Agonişti B--adrenergici
cu tuse supărătoare, care poate îi singura manifestare clinică prezentă. Astrul Corticostero
este o boală cronică caracterizată prin hiperreactivitate a căilor respiratorii;
afectează 20 milioane pacienţi (7% din populaţia SUA) și anual este cauza a 2
ioane de prezentări la departamentul de urgenţă, 300.000 spitalizări și 5000
decese. BPOC (care in clude emfizem și bronșită cronică) afectează peste 24
milioane de americani şi în pre zenit este pe locul patru între cauzele deceselor
ce pot fi prevenite înregistrateîn Siaiele Unite. Rinita alergică, manifestată prin -Zileutan 2
prurit ocular, lăcrimare, rinoree şi tuse seacă, este o afecţiune foarte fn ecventă Omalizumab SEA
cade semnificativ c ai itatea vieţii. Rinita alergică afectează aproximativ 20% Teolilină ua
n populaţia SUA. Tusea reprezintă un mecanism de apărare respiratorie faţă
dee agenţi i iritanţi
i și este pri i motiv pentru care pacienţii se adresează
medicului. O tuse deranjantă poate avea numeroase etiolo gi, cum ar fi
uraiul (răceală comună), sinuzita şi/sau o boală respiratorie cronică. Fiecare
C tre aceste afecțiuni respiratorii po f controlată prin diverse asocieri întra
modificări ale stilului de viaţă și tratament medicamentos, Medicamentele
e
i site pentru tratamentul afectiunilor respiratorii pot fi admin istrate topic
nivelul mucoasei nazale, prin inhalare pulmonară, sau oral ri parenteral
pentru absorbţie sistemică. Dispozitivele pentru administrare loc cala cum ar
îi sprayuri nazale sau inhalatoare, sunt preferabile deoarece ac ționează ţintit
asupra țesuturilor afectate și produc efecte secundare sisternice minime
Mea omenietele utile din punci de vedere clinic arneliorea
rin diferite mecanisme, cum ar fi relaxarea musculaturii netec
nodul iarea răspunsului inflamator. Agenţii folosiţi pentru trata „mentul aacestor
afecțiuni respiratorii frecvente sunt p =zentaţi în Fi igura 27.1.
îi, MEDICAMENTE DE PRIMĂ LINIE UTILIZATE ÎN

TRATAMENTUL ASTMULUI
Astmul aste o boală inflamat ăilor - respiratorii, caracterizaţă
episoade de bronhoconstri icţie acută manifestate prin dispnee, tuse, senzaţie
de constricție toracică, wheezing și respiraţie rapidă. Aceste simptome acute Codeină
pot dispărea spontan, prin ) instituirea unor exerciții de relaxare specifice
Figura 27.1
(abordare non farmacologi ică), său prin administrarea unor medicamente care
Medicamente cu actiune asupra
asigură o ameliorare rapid 2 cicum ar fi agonişti Bo-adrenergici cu durată scurtă sistemuluui respirator.
340 27, Sistemul re
de acțiune (vezi p. 81), Spre deosebire de bronșita cronică, fibroza

bronşiectazii, astmul nu este de obicei o boală progresivă (adică nu
mod inevitabi! către distrugerea căilor respiratorii). Astrul este o afecţiune cronic:
cu fiziopatologie inflamatorie subiacentă; în absenţa tratamentului poate produce
remodelarea căilor respiratorii, ceea ce conduce la creşterea severității și frecvenţei
crizelor şi/sau !a deces. Astmul produce relativ rar decesul persoanelor
însă rorbiditatea înaltă a acestei boli scade calitatea vieţii şi se asociază cu costuri
înalte determinate de îngrijirile în ambulatoriu şi de spitalizările numeroase,
A. Obiectivele terapiei
Obiectivele tratamentului cronic împotriva astmului pat îi împărţite în două
Musculatura bronşică categorii: reducerea disfuncţii şi scăderea riscului.
este relaxată şi permite
trecerea uşoară a aerului, 1. Reducerea gradului de afactare: Aceasta înseamnă scăderea intensității
şi frecvenţei simptomelor de astm, precum și a măsurii în care pacienții
sunt limitați de aceste sirptorne. Obiectivele specifice includ:
e Prevenirea manifestărilor cronice şi deranjante,

e Folosirea relativ rară (<2 zile pe săptămână) a agoniştilor Ba
adrenergici cu durată scurtă de acţiune (administraţi inhalator
pentru ameliorarea rapidă a simptomelor).
e Menţinerea unei capacităţi funcţionare pulmonare (aproape)
a
Bronhie normală „hormale”
e Menţinerea unui nivei normal de activitate (inclusiv sport, alte
activităţi fizice şi respectarea programului de muncă sau de şcoală),
Astm e împlinirea aşteptărilor pacienţilor şi familiilor, precum și satisfacția
faţă de eficacitatea tratamentului.
Reducerea riscului: Aceasta înseamnă scăderea numărului de efecte
Lu
negative ale astmului și tratamentului acestuia. Obiectivele specifice

pentru reducerea riscului includ:
e Prevenirea exacerbărilor recurente de astm şi minimizarea

! Musculatura bronşică este | numărului de vizite ia departamentul de urgenţă şi a numărului de
contraciată și îngroşată.
Bronhiile suni inflamate
spitalizări.
şi pline cu mucus, ceea ce
împiedică circulația aerului. e Prevenirea deteriorării progresive a funcţiei pulmonare, iar la copii
prevenirea limitării dezvoltării pulmonare.
e Asigurarea unei farmacoterapii optime, cu efecte adverse minime
sau absente,
8. Polul inflamaţiei în astra
Obstrucţia căilor respiratorii la pacienţii cu astm este cauzată de
bronhoconstricția rezultată în urma contracţiei musculaturii netede bronşice,
inflamaţia pereţilor bronşici şi creşterea secreției de mucus (Figura 27.2).
Crizele de astrn pot avea legătură cu expunerea recentă ia alergeni sau agenți
iritanţi inhalatori, care conduce la hiperreactivitate bronşică și inflamație a
Bronhia inflamată mucoasei respiratorii. Simptomele astmului pot fi tratate în mod eficace cu
numeroase medicamente, însă nici unul din acești agenţi nu este curativ.
C. Rolul fenotipului în astm
Figura 27.2
Cercetări recente au evidenţiat la aproximativ 16-20% din pacienţii cu astm 9
Comparaţie între bronhiile unui
individ normal şi ale unui pacient iegătură între polimorfismul receptorilor B--adrenergici (fenotip) și răspunsul
cu astm, la agoniști B2 cu durată lungă de acţiune. La persoanele cu astm au fost
identificate trei fenotipuri ale bolii: stare de homozigot pentru glicină, stare
de heterozigot pentru glicină/arginină și stare de homozigot pentru argjinină.
Dovezile provenite din studii clinice şi analize post-marketing sugerează că
pacienţii având astm cu fenatipul homozigot pentru arginină au risc crescut
intermitent <2 aile pe Aproape normală Fără medicaţie zilnică Agonist f-adrenergic cu
săptâmână curată scurtă de actiune
Porsistent, severitate. 22 zile pe: Aproape normală * Cartiematergizi inhalatori Agonist Î-adreneeie eu
: săptămână în doză mică durată scurta de aci
(rus zilnic)
Corticosteroizi inhalatori în
Persisteni, severitate Zilnice 60-80% din normal Aganist Da-adrenergic cu
doză mică/medie și un agonist
moderată durată scurtă de acțiune
Î-adrenargic cu durată lungă
de acţiune
Corticosteroizi înhalatări în Agonia P-adranaraie ca
Peraiatani, sevaritată Continui «60 dir amara!
doză mara şi un agonisit durață scurtă de actiune
înaltă f.-adrenargic cu murată lunga
deactiuna
Figura 27.3
atameniul astmului. La toţi pacienții cu astm, ameliorarea rapidă a simptomelor se obține folosirea ia ne
a unul agonist B-adrenergic cu durat scurtă de acțiune. * =80% din capacitatea funcţional: estimată.
de agravare a simptomelor în urma tratamentului cu agoniști Bz-adrenergici

cu durată lungă de acţiune. Deoarece determinarea pe scară largă a
genotipului pentru a identifica fanotipul receptorilor 6 nu este fezabilă ia
momentul actual, medicii care prescriu un nou agonist Bz cu durată lungă de
acţiune trebuie să își sfătuiască pacienții să raporteze orice semne de agravare
a sirnptornatologiei. Dacă are loc agravarea simptomelor, terapia cu agoniști
B2 cu durată lungă de acţiune ar trebui oprită, iar dozele de corticosteroizi
ar trebui crescute, ţinând cont de situația clinică. Se fac cercetări şi în alte
direcții, examinându-se mecanismele diferitelor fenotipuri de astra şi modul
în care terapiile trebuie alese în mod specific pentru fiecare dintre aceste
fenotipuri, astfel încat să se obţină un control mai bun al bolii.
Scoaterea de pe piaţă a unor inhalatoare dozate

Conform obligaţiilor specificate în Protocolul Montreal referitor la
Substanțele care Distrug Stratul de Ozon, FDA a dispus scoaterea de pe
piaţa din Statele Unite a şapte inhalatoare presurizate dozate (MDI; eng.
metered-dose inhaler) între iunie 2010 şi decembrie 2013. Aceste MDI
folosite pentru tratamentul astmului și BPOC contin un agent propulsor pe
bază de clorofiuarocarbon, care distruge ozonul. Disbozitivele MDI scoase
de pe piaţă conţin următoarele substanțe active: nedocromil, metaproterenoi,
triamcinolon, cromalin, flunisolid, combinaţie aibuteroi/ipratropiu şi pirbuterol.
Ele vor fi înlocuite de dispozitive inhalatoare cu pulbere uscată (DPI; engl. dry
powder inhalers) având ca agenţi pronulsori hidrofluoroalcani (substanţe
care nu afectează mediul înconjurător),
Agonişti adrenergici
Agoniştii adrenergici inhalatori care acţionează la nivelul receptorilor B, reprezintă
tratamentul de elecţie al formelor uşoare de astm, caracterizate prin simptome
ocazionale (Figura 27.3). Agoniştii B2 cu acţiune directă sunt bronhodilatatoare
puternice care relaxează musculatura netedă a căilor respiratorii.
1. Ameliorare rapidă: Majoritatea aganiştilor f» cu utilitate clinică

acţionează rapid (5-30 minute), iar efectul lor durează 4-6 ore. Se
folosesc pentru tratamentul simptomatic al bronhospasmului, asigurând
ameliorarea rapidă a bronhoconstricției acute. [Notă: Epinefrina este
medicamentul de elecție pentru tratamentul şocului anafiactic și
al statusului astmaticii Agoniștii B2 nu au efecte antiinflamatoare şi
niciodată nu ar trebui folosiți ca monoterapie la pacienţii cu astm
persistent. Monoterapia cu agonişti B2 cu durată scurtă de acţiune poate
fi recomandată pacienţilor cu simptome intermitente d
bronhospasm indus de efort. Agoniştii B> selectii cu acțiune «
albuterol |ai-BYOO-the-rali]) oferă avantajul realizării unei bronhodi
maxime și al evitării efectelor nedorite asociate cu stimularea recepto
a sau Bi, (Pentru o prezentare a acţiunilor specifice ale agoniștil
adrenergici, vezi p. 73), Agoniştii Ba nu sunt catecolamine, de
sunt inactivaţi de catecol-O-metil-transferază. Când se administrează
prin inhalare, efectele adverse — cum ar fi tahicardie, hipergii
hipokaliemie și hipormagneziemie — sunt mult atenuate comparativ cu
administrarea sistemică. Deşi poate apărea toleranţă a țesuturilor non-
respiratorii la efectele agoniştilor B-, aceasta este rar întâlnită când se
folosesc doze uzuale, Aceşti agenţi pot cauza tremor al musculaturii
scheletice (mediat de receptorii f-). Tuturor pacienţilor cu astm le-ar
trebui recomandată folosirea unui dispozitiv inhalator pentru ameliorarea
rapidă a simptomelor; pacienţii ar trebui evaluaţi periodic pentru a verifica
dacă folosesc o tehnică de inhalare corectă.
3. Control pe termen lung: Saimeterol [sal-MET-ah-rohl] xinafoat și
formoterol [for-MOri-ter-oll sunt agonisti P--adrenergici cu durată gă
de acţiune (LABA; engl. long-acting f--agonists). Aceştia sunt analogi
chimici ai aibuteralului, de care diferă prin prezenţa unui lanţ lipofil care
le creşte afinitatea pentru adrenoceptorii fi. Salmeterolul şi formoterolui
au durată lungă de acţiune și asigură bronhodilataţie timp de cel puţin
12 ore. Atât salmeterolul cât și formoterolul au un debut al acţiunii lent,
astfel încât aceşti agenţi nu trebuie folosiţi pentru ameliorarea rapidă a
simptomeloriîn cazul unei crize acute de astm. În 2010 au fost publicate de
FDA noi recomandări privitoare la siguranta folosirii LABA la pacienţii cu
astm. Monoterapia cu LABA este contraindicată; aceste preparate trebuie
utilizate în asociere cu un medicament care asigură controlul astmiului,
Corticoizii inhalatori rămân agenţii de elecţie pentru controlul pe termen
lung al astrnului, iar agoniștii fi» cu durată lungă de acţiune ar trebui luaţi
în considerare ca tratament adjuvant pentru asigurarea controlului bolii.
[90% din cantitatea administrată | Efectele adverse ale LABA sunt similare cu cele ale agoniştilor B2 folosiți
este înghițită (mai puțin dacă pentru controlul rapid al simptomelor. Tehnica corectă de inhalare în cazul
| se foloseşte un spacer sau
| se clăteşte gura) dispozitivelor care conţin LABA poate fi diferită de cea specifică celorlalte
tipuri de inhalatoare (MDI vsersus DPI), astfel încât evaluarea periodică a
tehnicii este critică pentru succesul terapiei,
Tract fai
Corticosteroizi
Corticosteroizii inhalatori UC5; engl, inhaled corticosteroids) sunt agenții de
j
primă linie pentru tratamentul pacienţilor cu astm persistent, indiferent de
intensitatea simptornelor (uşoară, moderată, sau severă;vezi Figura 27.3). &strnul
Biâmâni persistent sever poate necesita pentru scurt timp adăugarea tratamentului oral
cu glucocorticoizi. Nici un alt medicament nu este la fel de eficace ca ICS pentru
$ Dă
ii
inactivare în cursul controlul pe termen lung al astmului la copii și adulţi. Dacă este recornandată
| primului pasaj he și folosită corect, terapia cu ICS poate reduce sau elimina necesitatea folosirii
atei
glucocorticoizilor orali la pacienti cu forme severe de astin. Pentru a fi eficace
în controlul inflamației, glucocorticoizii trebuie administraţi regulat (vezi p. 333
pentru o prezentare a mecanismului de acțiune a corticosteroizilor), Conform
indicaţiilor actuale, dozele de ICS folosite la un pacient nou-diagnosticat cu
Efacte secundare
astm ar trebui adaptate severității bolii — terapie „crescătoare” dezvoltată de
sistemice
NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute). La pacienții în cazul cărora
se abțin 3-6 luni consecutive de arneliorare a controlului astmului, se poate lua
Figura 27.4 în considerare reducerea dozei de ICS, în funcţie de situaţia clinică — terapie
Farracocinetica glucocorticoizilor „descrescătoare” recomandată de NHLBI,
administrați prin inhalare, î. Acţiuni la nivel pulmonar: ICS nu afectează în mod direct musculatura
Gl = gastrointestinal.
natedă a căilor respiratorii. În schimb, terapia cu ICS ținteşte inflamaţia
zinofile, rnacrofage şi îi imfoci te Ea inve i istră Camară
ăderea permeabilităţii capilare şi inhibarea eliberării de în
tengi,
Dă câteva luni de tratament regulat, ICS scad
ă a musculaturii netede e la diverşi stimuli
ori, cum ar fi alergeni, iritanţi, aer rece și activitaţe fizică,
4, Căi de admin istrares
a. imhalatorie: Dezvoltarea lCSa redusputernic necesitatea tratamentului

sisternic cu corticosteroizi pentru coritr astmului, Folosirea unei
| Particule
tehnici de inhalare corecte este esential pentru succesul terapiei, | se depozitează în cameră înainte
MD! conțin agenii propulsori care expulzează substanțele activa din | ca pacientul să inapira,
rezervor. Pac trebuie să inspire lent si profund începând imediat
înainte de activarea inhalatoruluişi pe tot parcursul acționării, pentru
a evita fixarea medicarnentului pe rnucoasa laringelui (care împiedică
âjungerea lui "ul mm | o a Folosirea
orectă a MD ate conduce
E ingiană ș sau la înghi
administrate (Figura 27.4), Numai 10- 20% din doza inhalată ajunge în
căile respiratorii. Dacă inhalarea IC5 se realizează incorect, creşte riscul
de absorbţie sistemică şi efecte adverse sistemice. Administrarea ICS
folosind DP! presupune utilizarea unei tehnici diferite de inhalare.
Pacienţii trebuie instruiți să inspire rapid și profund, pentru a | Sunt inhalate indeosebi
"optimiza pătrunderea în plămâni a medicamentelor. Chiar şi în cazul | particuleie mici de aerosol,
! care pătrund mai usor în căile
administrării corecte, depunerea corticosteroizilor pe mucoasa orală
| tespiratorii de calibru redus,
şi laringiană poate produce efecte adverse locale, cum ar fi candidoză
orofaringiană şi disfonie (din cauza supresiunii imune locale).
Instruirea cu privire la folosirea ICS ar trebui să includă clătirea cu apă Figura 27,5
a cavității orale (fără înghiţirea acesteia) pentru reducerea riscului de Efectul carrierei de inhalatie asupra
reacții adverse, administrării prin inhalare a unui
aerosol,
Orală/sistemică: Pacienţii cu crize severe de astrn (status astrnaticus)
necesită administrare intravenoasă de metiiprednisolon sau tratarnent oral
cu prednisan. După ameliorarea stării pacientului, doza de medicament se
reduce progresiv, terapia oprindu-se după 1-2 săptămâni. În majoritatea
cazurilor, supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian
nu apare în cazul tratamentului oral de scurtă durată cu prednison
(recomandat în mad tipic pentru exacerbările de astm), Ca urmare,
reducerea progresivă a dozelor nu este necesară.
Led) Camerel de inhalație
e (eng). spacer): Carnera dei nhalație reprezintă
un compartiment voluminos ataşat la un MOI, Folosirea unei astfel
de camere reduce depunerea medicarentulu i în cavitatea orală,
mai ales în cazul folosirii unei tehnici incorecte de inhalare (Figura
27.5). Camera scade viteza- serosolilor înainte ca aceştia să ajungă
în cavitatea orală, fapt cara permite depozitarea în interiorul ei
a particulelor mari de medicament. Particulele mai mici, care au
viteză mare, au probabilitate mai mică de a se depozita în cavitatea
orală şi sanse mai mari de a ajunge la nivelul! țesuturilor respiratorii.
Camerele de inhalație minimizează riscul de supresie Suprarenaliană
prin reducerea cantităţii de glucocorticoizi depozitată în orofaringe,
Ele ameliorează admini istrarea glucocorticoiz ilor inhalatori și sunt
[scomandate pa i pacienţii, în special la copiii cu vârsta sub
5 anişi la egale vârsinice (care au mai frecvent probleme de
coordonare între acţionarea dispozitivului şi acțiunea de inhalare).
Pacienţii trebuie instruiți să curete în mod reguiat camerele de
inhalaţie, pentru a reduce riscul dezvoltării locale a bacteriilor sau
fungilor, care ar putea declansa crize de astra.
27. Sistemul respir
344
3, Efecte adverse: Glucocorticoizii orali sau parenterali au numeroase afi

id arahidonie CITOSOL adverse potenţial severe (vezi p. 336), în timp ce IC
administrează folosind o cameră de inhalaţie — au puține efecte sistem
Studiile au demonstrat că efectul ICS asupra creşterii în lungime a oas
5-Lipooxigenază
creştere în lungime a oaselor poate apărea din cauza
controlul inadecvat al astraului.
|
IN. ALTE MEDICAME NTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL
ASTMULUI
Aceşti agenţi sunt utili pentru tratamentul formelor moderate sau severe de astm
alergic la pacienti în cazul cărora terapia convenţională nu asigură un control
adecvat sau care prezintă reacţii adverse secundare dozelor raari sau tratamentului
prelungit cu corticosteroizi. Aceşti agenţi ar trebui folosiţi în asociere cu ierapia
ICS şi nu ca monoterapie.
A. Antagonişti de leucotriene
SPAŢIU Leucotriena (LT) Ba şi cisteinil-leucotrienele (LTCA, LIDa şi LTEA) sunt sintetizate
EXTRACELULAR pe calea 5-lipooxigenazei pornind de la acid arahidonic şi fac parte din
cascada inflamatorie! 5-lipooxigenaza este exprimată în celulele de origine
mieloidă, cum ar fi mastocite, bazofile, eozinofile și neutrofile, LIB, este
pi =
j Leucotrienă 8, un factor chermotactic puternic pentru neutrofile și eozinofile, în timp ce
bunului 09, |
cisteinil-leucotrienele contractă musculatura netedă bronhiolară, cresc
permeabilitatea endotelială şi stimulează secreția de mucus. Zileutonul |zye-
LOO-ton] inhibă în mod selectiv şi specific 5-lipooxigenaza, împiedicând
astfel sinteza de LTB, și de cisteinil-leucotriene, Deoarece zafiriukastul Îza-
FIR-loo-kast] şi montelukastul Imon-tee-LOO-kast] sunt inhibitori selectivi
reversibili ai receptorilor pentru cisteinil-leucotriena 1, aceștia blochează
NEUTROFIL EOZINORIL
efectele _cisteinil-leucotrienelor (Figura 27.6). Montelukastul, principalul
agent din această clasă farmacologică, are două avantaje principale; poaie
fi administrat la copii (după vârsta de 6 luni) şi este disponibi! sub formă de
d
| Leucotrienă Ea |
tablete masticabile sau granule, Toate trei medicamentele sunt aprobate
pentru profilaxia crizelor de astm, fiind ineficace în situaţiile în care este
| Leucotrienă Ca ) necesară obținerea rapidă a bronhodilataţiei. Beneficiile terapeutice ale
acestor agenți includ reducerea uşoară a dozelor de agoniști B--adrenergici şi
corticosteroizi, precum și ameliorarea funcţiei respiratorii. Montelukastul este
aprobat pentru prevenirea bronhospasmului indus de efort,
1. Farmacocinetică: Toate cele trei medicamente suni active după

administrare orală, cu toate că alimentele scad absorbția zafirlukastului.
În cazul fiecărui agent, peste 90% din cantitatea absorbită circulă ataşată
ia proteinele plasmatice. Medicameniele suni metabolizate extensiv.
Zileutonul şi metaboliți săi sunt excretați urinar, în timp ce zafiriukastul şi
montelukastul (alături de metaboliți lor) se excretă biliar,
2. Efecteadverse:Încazultuturorcelortreiage raportate t
creşteriale
nţiaufos
RESPIRATORIE
ictia musculaturii netede concentrațiilor serice de enzime hepatice, ceea ce impune monitorizare a
grarea eozinofilelor periodică a terapiei şi oprirea administrării când concentrațiil e acestor
. Ecem
evanite de medicamente) enzime depăşesc de 3-5 ori limita maximă a normalului. Deși rareori,
pentru toate cele trei medicamente au fost raportate cazuri de vasculită
eozinofilică (sindrom Churg-Strauss), în special la pacienții la care dozele
Figura 27.6 de glucocorticoizi administrate concomitent au fost reduse, Alte efecte
Locuri unde acţionează rnedicameniele nedorite sunt cefaleea și dispepsia. Atât zafirlukastul cât şi zileutonul
care modifică activitatea leucotrienelor.
CyskT, = cisteinil-leucotrienă-1. rara
'pantru.6 discutiedespre sinteza iar, sezi Capitolul 17.din

Biochimie ilustrată.
iii, Alte medicamente utilizate în tratamentul astmului
inhibă citocromul P450. Ambele medicamente pot creşte concentrația

serică a warfarinei, În Figura 27.6 sunt prezentate medicamentele cara
modifică acţiunile leucotrienelor.
Cromolin
Cromolinul |KROE-moe-lini! este un agent antiinflamator eficace ca tratament

profilactic, însă nu este util pentru crizele acute deoarece nu are acţiune
bronhodilatatoare directă, Acest agent blochează iniţierea reacţiilor imediate
și tardive care stau la baza crizelor de astm. Pentru utilizare la pacienţii cu astra,
cromolinul este disponibil sub formă de soluţie nebulizată. Are efecte adverse
minore, deoarece se absoarbe în mică măsură. Administrarea profilactică de
cromoiin blochează bronhoconstricţia indusă de alergeni şi de efort fizic,
Pentru a determina eficacitatea acestui agent esta necesar un tratament
de 4-6 săptămâni. Medicamentul este adeseori recomandat deoarece este
foarte sigur, mai ales la copii şi la femei însărcinate. Din cauza duratei scurte
de acțiune, acest agent trebuie administrat zilnic de mai mulite ori, fapt care
s-a dovedi a afecta în sens negativ complianța și eficacitatea terapeutică.
Cromolinul nu ar trebui să înlocuiască CS și agoniştii Bz-adrenergici cu acţiune
rapidă ca tratament principal pentru astm. Cromolinul inhibă degranularea
mastocitelor şi eliberarea de histamină.
Antagonişti colinergici
Agenţii anticolinergici sunt în general mai puţin eficace decât agoniştii
B»-adrenergici, Ei blochează contracția musculaturii netede respiratorii şi
secreția de mucus mediate vagal. ipratropiu [i-pra-TROE-pee-urn] (un derivat
cuaternar de atropină) administrat prin inhalare este uti! la pacienţii care nu
tolerează agoniştii adrenergici, pratropiul acţionează lent şi nu are aproape
deloc efecte secundare. Agenţii anticolinergici nu sunt eficace la pacienţii cu
astm decât dacă aceştia au şi BPOC,
D. Teofiliră
Teofilina |thee-OFF-i-lin] este un agent bronhodilatator care ameliorează

obsirucția căilor respiratorii la pacienţii cu astm cronic și atenuează
simptoratologia. Teofiiina se absoarbe bine din tractul gastrointestinal,
fiind disponibile mai multe preparate cu eliberare susținută, Deşi în trecut a
reprezentat o componentă principală a terapiei antiastmatice, teofilina este
în prezent înlocuită de agonişti B„-adrenergici şi corticosteroizi deoarece are
indice terapeutic relativ mic, un profil nefavorabil al efectelor secundare şi
potenţial crescut de interacțiuni medicamentoase. FDA nu mai recomandă
acest agent pentru tratamentul bronhospasmului acut sau al statusului
astmatic. Supradozarea poate cauza crize convulsive sau aritmii potențial
fatale. Teofilina este metabolizată hepatic (fiind un substrat pentru CYP 142 și
3A4) şi interacționează cu numeroase medicamente.
E, Omalizumab
Omalizumabul loh-mah-lye-ZOO-rab] este un anticorp monoclonal obţinut

prin tehnologia ADN-ului recombinat, care se ataşează în mod selectiv
la irmunoglobulina E umană (IgE). Consecința este scăderea legării lgE la
receptorii specifici (pentru care are afinitate înaltă) exprimaţi la suprafaţa
mastocitelor și bazofilelor. Reducerea nivelului de IgE la suprafata acestor
celule limitează eliberarea mediatorilor răspunsului alergic. Omalizumabul
pare a fi util îndeosebi pentru tratamentul formelor moderate sau severe
de astm alergic, la pacienţi în cazul cărora boala este controlată inadecvat
cu terapie convențională. Omalizumabul nu este utilizat ca terapie de primă
linie deoarece este un medicament costisitor, cu limitări legate de dozare, şi
în cazul căruia datele clinice sunt reduse.
În Figura 27.7 sunt prezentate recomandările terapeutice pentru astm,
346
Astm intermitent
, 2 FEV, >80% din valoarea estimată
/ - . , 2 Simptome <2 zile/sâptămână
Diagnostic de astm confirmat 2 Între exacerbări pacientul este asimptomatic
şi are PEF normal
Y —
| Evitarea alergenilor, factorilor declanşatori |
| și a factorilor non-alergici (când este posibil) | =
| j
răspuns Bi Yerapie de la Răspuns )

[_întreţinere __) e
| şi
|| Dacă astmul este controlat timp de 3 iuni, |
| se consideră reducerea tratamentului _ _)
Astm persistent, cu severitate joasă

8 FEV- 280% din valoarea estimată
2 Simptome >2 zile/săptămână (dar nu ziiniz)
(Fărârăspuns| _imtretinere
Terapiede |e-( ÎN
Răspuns)
Dacă astmul este controlat timp de 2 luni,
se consideră reducerea tratamentului
Astm persistent, cu severitate moderată

e FEV1 = 60-80% din valoarea estimată
* Simptome zilnice
)
||
|
(i Fărârăspuns
ar ne
| Terapiede
. |
întretinere __
|.a-(
|
Răspuns
eta
| Dacă astmul este controlat timp de 3 iuni, i

se consideră reducerea tratamentului
- Astm persistent, cu severitate înaltă

| e FE 60% din valoarea estimată
i | e Simptome continue
Se consideră om |
|cu alergie
y | =
| Răspuns ) Ş Fără răspuns hmmm Corticosteroizi ori +
y | Se consideră omalizumabul la pacientii
Pa i | cu alergie |
| Terapie de | i
| întretinere
> Dacă astmul este controlat timp de 3 luni, |

|_ se consideră reducerea tratamentului
Figura 27,7
Recomandări terapeutice pentru tratamentul astmului la pacienţi cu vârsta 12 ani. FEV, = volum expirator maxim
pe secundă; PEF = flux expirator maxim; prn = la nevoie pentru ameliorarea simptomelor. [Notă: Inainte de a adăuga
un nou medicament la tratament sau de a modifica dozele administrate, se recomandă verificarea complianței,
nivelului de control al rnediului şi comorbidităţile.]
FEV+ >80% din valoarea estimată
5: BPOC moderată FE 509-809 din vaimarea estimată Se face tratament regulat cu unul sau mai mu
când este necesari;
Se adaugă terapie da reabilitare,
Hi BROC savară FEV+ 30-50% din valoarea estimată În caz de exacerbări repetate se adaugă corticosteroizi n
îV: APOC foarta severă FEV <309% din valparea estimată Se adaugă tratament pe termen lung cu ooan i
sau FE <B0% din valoarea extirmată respiratorie cronică),
fa mari ca
ia Şi-au ins ficat, De at în iderar
respiratorie cronică)
Figura 27.8
În = volum
IV. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL BOLII

PULMONARE OBSTRUCTIVE CRONICE
BPOL se caracterizează prin obstrucția cronică ireversibilă a fluxului respirator. Fumatul Prima expunere la ani AA
este cel mai important factor de risc pentru BPOC şi se corelează direct cu declinul unor anticorpi igjE speci care se alaţează
progresiv al funcţiei pulmonare, cuantificat prin măsurarea volumului expirator maxim pe suprafata mastorite ii Te şi a
(FEV), Renunţarea la fumat şi/sau evitarea fumului de țigară trebuie recomandate bazafilelor din sânge, [i Alașarea
acestora este inhibată de omalizumab.]
indiferent de stadiui/severitatea BPOC și de vârsta pacientului. Bronhodilatatoarele
inhalatorii, cum ar îi agenţii anticolinergici (ex. ipratropiu și dotropiu) și agonistii &-
adrenergici, reprezintă baza terapiei pentru BPOC (Figura 27.8). Aceste medicamente Aniticorpi lut
cresc fluxul de aer, ameliorează sirnptoriatologia si reduc numărul episoadelor de
acutizare a bolii, Asocierea unui ageri anticolinergic cu un agonist f-adrenergic
este utilă la pacienţii în cazul cărora un singur ag bronhodilatator inhalator nu
asigură controlul adecvat al simptornatologiei. De exemplu, combinarea albuteroluiui
cu ipratropiu produce bronhodilataţie rai bună decât în cazul fiecărui medicament
ninistrai. în monoterapie. Agenţii cu durată de acţiune mai lungă, cum ar fi
salmeterol și tiotropiu |tee-oh-TROE-pee-urm], au avantajul că pot fi administraţi mai
iar. ICS ar trebui administraţi numai la pacienţii cu FEV pe secundă (FEY,) <50% din oanerai
valoarea prezisă. Deşi asocierea la tratament a ICS asigură ameliorarea simptomelor, iz antigen IA)...
declinul progresiv al FEV, nu este influentat, Adăugarea unui agonist fz-adrenergic
cu durată lungă de acţiune (ex. salmeteroi) ameliorează funcţia pulmanară şi calitatea
vieţii, scăzând totodată frecvenţa exacerbărilor,
V. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL RINITEI

ALERGICE
Pegranulara.
Rinita reprezintă inflamaţia mucoasei nazale; se caracterizează prin strănut, mastacitară |
prurit nazal/ocuiar, rinoree apoasă şi congestie nazală. Crizei
DEGRANULAREA MASTOCITELOR Pai

Expunerea ulterioară la antigen conduce la legarea acestuia la
moleculeie de IgE atașate pe suprafata celulară, Pastocitale
sensibilizate suită stimulate şi eliberează granule care conţin histamină,
leucotriena, prostagiandine și alți mediatori chimici cu potentă mare, fiâspuns
aler
Figura 27.9
Reacţiiie de hipersensibilitate mediate de imunoglobulinele E (IgE) pot cauza rini ta.
348 27. Sistemul respirator
de inhalarea unor alergeni (ex. praf, polen, fanere de animale). Materialul e

interacționează cu mastocite acoperite de IgE sintetizate ca răspuns la o expune!
anterioară la alergeni (Figura 27.9), Mastocitele eliberează mediatori (ex. histamină,
ieucotriene, factori chemotactici) care produc spasm bronhiolar și îngroșare a
mucoasei respiratorii prin edem şi infihrare celulară. Asocierile de antihistamini
orale cu medicamente decongestive reprezintă tratamente de primă linie
rinita alergică. Efectele sistemice ale acestor preparate orala (sedare, înso
şi rareori aritmii cardiace) au crescut interesul pentru administrarea top
intranazală,
A. Antihistaminice (blocante ale receptorilor Fl)
Antihistaminicele sunt medicamentele folosite cel mai frecvent pentru
tratamentul strănutului şi rinoreei apoase asociate cu rinita alergică. Blocan
receptorilor histaminergici Ha, cum ar fi difenhidramină, clorfeniramină,
loratadină şi fexofenadină, sunt uțile pentru tratamentul simptomelor rinitei
alergice cauzate de eliberarea de histamină. Pentru o administrare mai
țintită pot fi folosite dispozitive care permit aplicarea oculară sau nazală a
agenţilor antihisiaminici. Asocierea antihistaminicelor cu decongestive vezi
mai jos) este eficace când rinita produce congestie. Antţihistaminicele diferă
între ele în ceea ce priveşte efectul sedativ şi durata de acţiune. În general,
efectele secundare anticolinergice ale aniihistaminicelor de primă generație
(cheratoconjunctivită sicca/xerostornie, dificultăţi la urinare şi/sau constipaţie)
sunt tranzitorii și disparîn 7-10 zile. Constipaţia asociată tratarnentului cronic
cu antihistaminice de primă generaţie nu este tranzitorie şi poate necesita
tratament cu un laxativ, în special la pacienţi susceptibili.
B. Agonişti a-adrenergici
Agoniștii a-adrenergici cu durată scurtă de acţiune („decongestionante
nazale”), cum este fenilefrina, contractă arteriolele dilatate de la nivelul
mucoasei nazale și scad rezistența în căile respiratorii superioare. Există
și un agent cu dutată de acţiune mai lungă, numit oximetazolină lok-see-
maet-AZ-oh-ieen]. Adrainistrate sub formă de aerosoli, aceste medicamente
acţionează rapid și au puţine efecte sistemice. Preparatele nazale care conţin
i Finită Rinită intermitenta moderată sau severă Rinită persistentă moderată sau severă
intermitentă şi rinită persistentă usoara |
USoară
y
şi/sau
decongestiv oral | Creşterea dozei de
| CS intranazal
LS A
(sau un agent stabilizator Prurit/strănut:
mastocitar) intranazal se adaugă un
| Pacientul este reevaluat )
p după 2-4 săptămâni j
Rinoree: se adaugă
ipratropiu x 4
Dacă rinita persistă, tratamentul
trebuie reevaluat după 2-4 săptămâni | Obatructiz nazală: [În caz de eşec terapeutic | În caz de ameliorare, |
= nazala se reevaluează il intensitatea terapiei
a se adauga un diagnosticul, complianta, | se scade şi se continuă
derongestiv ** sau un Iprezenţa unor infecţii etc, ji)| încă 1 lună ;|
În caz de eşec ] | În caz de ameliorare,
terapia se continuă
|
|
CS oral (cu acţiune
| de scurtă durată)
terapeutic se
| intensifică terapia | încă 1 lună
p,
| Eşec terapeutic i Trimitere pentru consult chirurgical )
Figura 27.10
Recomandări terapeutice pentru rinita alergică. *Antihistaminic oral sau intranazal; **Decongestiv oral sau intranazal;
LTRA = antagonisi al receptorilor pentru leucotriene (engi. je ukotriene receptor antagonist); CS = corticosteroid,
Medicamentul anticolinergic ipratropiu, administrai intranaza i, este rezervat pentru situaţiile în care tratamentul
rinitei alergice este ineficace.
Medicarnente utilizate în tratamentul tusei
agonișii a-adrenergici nu ar trebui folosite mai mult de 3 zile (sa

decâi perioada recornandată de producător), din cauza riscului de conte
nazală reactivă (rinită medicamentoasă). Agenţii a-adrenergici nu sunt utili
pentru tratamentul pe termen lung al rinitei alergice. Folosirea agoniștilor
a-adrenergici orali asigură un efect cu durată mai lungă, dar se asociază cu
efecte sistemice crescute, Se folosesc frecvent combinaţii ale acestor agenţi
cu medicamente antihistaminice,
Corticosteroizi
Corticosteroizi, cum ar fi beciometazonă, budesanid, fluticazon, funisolid,
ciclesonid, mometazonă şi triamcinolon, sunt eficace dacă se administrează
folosind sprayuri nazale. [Motâ: Absorbţia sistemică este minimă, iar efectele
secundare ale tratamentului intranazal cu corticosteroizi suni localizate,
Acestea includ iritație nazală, epistaxis, faringită și rareori candidozăl. Pentru
evitarea absorbției sistemice, instrucţia pacientilor ar trebui să pună accentul
pe importanţa depozitării topice a medicamentului. Notă: Medicii trebuie
să le spună pacienţilor să nu inhaleze profund în cursul administrării acestor
medicamente, deoarece țesutul țintă se află în cavitatea nazală și nu la nivel
pulrnonar sau faringian]. Steroizii cu aplicare topică par a fi mai eficace decât
antihistaminicele sistemice în ceea ce priveşte ameliorarea simptomatologiei
nazale cauzate de rinita alergică sau non-alergică. Efectele tratamentului pe
termen lung nu se cunosc, dar acești agenţi sunt consideraţi în general a fi
siguri. Se recomandă evaluarea periodică a pacienţilor. Tratamentul rinitei
cronice dă uneori rezultate numai după 1-2 săptămâni de la începerea
administrării.
D. Cromolin
Administrarea intranazală de cromolin este utilă în special când se realizează

înaintea contactului cu alergenul. Pentru a optimiza efectul terapeutic,
administrarea ar trebui începută cu cel puțin 1-2 săptămâni înaintea
expunerii la alergen. Din cauza duratei scurte de acțiune, cromolinul necesită
multiple administrări zilnice, fapt ce ar putea avea un efect negativ asupra
complianței şi eficacităţii terapeutice, Există un preparat cu cromolin care
permite administrarea nazală și se obţine fără rețată.
E. Antagonişti de leucotriene
Montelukastul, un antagonist al leucotrienelor, este recornandat pentru
tratamentul rinitei alergice sezoniere şi perene,
în Figura 27.10 sunt prezentate indicaţiile terapeutice pentru rinita alergică.
VI. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL TUSEI

Codeina |KOE-deen] reprezintă standardul terapeutic de aur pentru combaterea
tusei, datorită istoricului său îndelungat de utilizare și disponibilităţii crescute.
Codeina scade sensibilitatea centrului tusei (din SNC) faţă de stimulii periferici şi
reduce secrețiile ia nivelul mucoaselor, Aceste efecte terapeutice apar la doze mai
mici decât cele necesare pentru analgezie, dar totuși suficiente pentru a produce
efecte secundare precum constipaţie, disforie, oboseală și dependenţă. (Pentru
o discuţie mai completă despre opioide, vezi p. 169). Dextrometorfanul [dek-
stroe-MEȚH-or-fani] este un derivat de sinteză al morfinei, care inhibă activitatea
centrului tusei. La doze anititusive nu are efecte analgezice, Are risc scăzut de a da
dependenţă, însă poate produce disforie la doze mari, ceea ce explică încadrarea
lui în lista medicamentelor de care se poate face abuz. Profilul de reacții adverse
al dextrometorfanului aste semnificativ superior față de cel a! codeinei şi s-a
demonstrat că aceste două medicamente sunt la fel de eficace în ceea ce priveşte
combaterea tusei.
Alegeţi IINICUL răspuns corect,
27.) O fată în vârstă de i cu ante :rjente de astm în

copilărie a prezentat tuse, di şi mheezing după
ce a vizitat un grajd. Simptome a i au fost atât de
severe încât părinții a jepartamentul de
urgenţă. Examina â a evidenţiat diaforeză, Crizele acute de astm necesită adeseori
dispnee, tahicardie şi tahipnee. Frecvenia ei tratament.cu corticosteroizi intravenos; cur ac fi
respiratorie era 42 respir pulsul 1 9 bătăi maetilprednisolon, Beclometazona şi Nuticazona
pe minut şi presiunea sanguină 132/65 mmHg. Care ădrninistrăta prin inhalare nu au actiune suficient
din următoarele medicamente este ce! mai indicat de puternică pentru a combate inflamația din căile
pentru combaterea rapidă a bronhoconstricției? respiratorii, Propranololul este un B-blocant și ar
ăgravă bronhoconstiicția paciantei. Teofilina a fost
„ Fluticazon inhalator. în mare parte înlocuită cu aganişti Ba şi nu mai «
a
„ Beciorn recorandată pentru tratamentul bronhospasmutui

m IADI
„ Albuierol acut.
noa
„ Proprano BVRNI8,
E
Teofilină orai,
27.2 O fată în vârstă de 9 ani are astm sever, care a

necesitat trei spitalizări în ultimul an. În prezent face Răspuns corect =. Administrarea unui
un fratarnent care a redus puternic frecvenţa acestor
corticosteroid direct la.nivel:pulmonar scade
crize severe. Care din următorii agenţi este cel mai
semnificativ frecvența crizelor severe de astm, Acest
probabil a fi responsabil de acest efect benefic? beneficiu'se obține cu risc minim de reacții adverse
sistemice ale terapiei cu corticosteroid, Albuterolul
utero! sub formă de aerosol. se'uțilizează numai pentru tratamentul crizelor. acute
mona >
u inhalator. de astm. Ceilalţi agenți scad severitatea atacurilor,

an sub formă de aerosol. dar nu ji atesași mâsură și nici la fel de consecvent
Teotilină oral, ca fiuticazona (său alți corticosteroizi).
Zahrlukast oral. SI,
27.3 Un ofițer de poliţie în vârstă de 68 ani, care a fumat o

jumătate de pachet de ţigări pe zi în ultimii 40 de ani, Răspuns caract =.B. Toti pacienţii simptormatici cu
este diagnosticat cu boală pulmonară obstructivă boală pulmonară obstoaetivă cronică BPOC) ar
cronică. Are dificultăţi la expiraţie, dar simptomele frebhui să primească un Dro iatatar ată
sunt uşoare şi intermitente. Care din următorii agenți scurtă de acțiune, pe:care să îl folosească la. nevole,
at fi cel mai potrivit ca terapie iniţială? Dacă simptomele sunt insuficient controlata cu
această terapie, sa poate asocia un pronhodilatatar
A. Corticosteroizi sistemici, cu durată lungă ctiune lex. sahneteral).
B. Albuterol, Corticosteroizii sisternici se folosesc pentru
C, Salmeterol, tratamentul exacerbărilor la pacienții cu BPOC.
D. Tiotropiu plus salmeterol. Combinația tiotropiu plus saimeteral este indicata în
E. Teofiiină, formele moderate sau severe de boală. Teofilina este
un bronhadilatator oral cu actiuni penefce la unii
pacienţi cu BPOC stabilă. Din cauza Macului de reacţii
adverse, aceasta nu ar trebui luată în considerare ca
terapie inițială.
AGER
est capitol prezintă "edicamente folosite pentru tratamentul a patru Amaxiciină

țiuni frecvente ale tractului gastroi (Gl): 1) ulcera peptice şi boală de Carp cas bn
reflux gastroesofagian (BRGE), 2) emeză indusă de chimioterapie, 3) diaree şi 4)
constipație. Multe medicamente prezentate în alte capitole sunt de asemenea Ciaritromieia
utile în tratamentul afecţiunilor Gl. De exemplu, difenoxilatul (un derivat de AMetrohidazo,
meperidină care scade peristalismul intestinal) este util pentru terapia diareii Tetraciciină 5
severe. Corticosteroidul dexametazonă are proprietăți antiemetice excelente,
Alți agenţi se folosesc aproape exclusiv pentru tratamentul afecţiunilor Gl. De
exemplu, antagoniştii receptorilor Hi, și inhibitori pompei de protoni (PP) se Cimeridină
utilizează pentru vindecarea ulcerelor peptice. Inhibitorii selectivi ai receptorilor Famaticină |
pentru serotonină, care includ ondanseiron şi granisetran, previn greaţa şi voma. HizaţidinA
Ranitiăiia
Ii. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL
BOLII ULCEROASE ŞI AL BOLII DE REFLUX
GASTROESOFAGIAN
Lansoprazal !
. siA poogeneza bolii ulceroase nu este complet înțeleasă, au fost | ideminca
Omeprazal
inulți factori cauzal! majori: infecția cu bacteria Gram-negativăHeli Daci Pantopraze
ra folosirea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), creşterea secrețieiei de
Răbeprazol
d clorhidric, apărarea inadecvată a mucoasei gastrice împotriva acidi tății şi
ezenţa unei tumori (ran. Abordările erapeutice iinclud: 1) eradicarea infecţiei
Hi. pylori, 2) reducerea secreției de acid gastric folosind IPP şi antagoniști Misonroatal
i rocantorilor H2 şi/sau 3) administrarea de agenţi care protejează mucoasa
gastrică țex, misoprostoi, sucraifab. [Notă: Dacă pacienţii nu tolere acesta ficicioralnă
terapii, neutralizarea accidităţii gastrice folosind antiacide neabsorbabile
reprezintăo opţiune] În Figura 28.1 sunt prezentaţi agenţii eficace pentru
Hidroxiă de alununiu
tratamentul bolii ulceroase.
Carbonat de căleiu”
î. Agenţi antimicrobieni Hidroxid de magneziu
Bicoroanat de sodiu
Terapia pm pentru pacienţii cu boală ulceroasă (ulcer ovoslenal sai
gastric) şi ini cu Îl, pylori include şi tratament antimicrol
diagnosti icarea infecției cu Hi, pylori se poate apela la biopsia endoscopică Suibsalciial de bismu
a mucoasei gastrice sau fa diverse meto de neinvazive (ex. teste serologice, Sucroitat
testul respirator la uree; Figura 28. 3). În gure 28.3 esteii rezultatul unei
biopsii, putându-se obsar ă ci rnucoasa gastrică, UI
Eradicarea H. pylori conduce la vindecarea rapida aululceraților şi la rate scăzute iledicamente utilizate în iratamentu
bolii ulceroase,
de recurenţă (<15%, comparativ cu 60-100% anual la pacienții cu ulcer peptic
vindecat numai terapie antisecretorie convențională), Eradicarea cu succes a
H. pylori (80-90%) este posibilă prin folosirea a diverse combinaţii de agenți
antimicrobieni. În prezent se recornandă administrarea timp de 2 săptămâni
28. Medicamente cu acţiuni gastrointestinale și antiemnetice
a unei terapii triple (IPP + metronidazol sau amoxicilină + claritromicină) 3

130 expirat este analizat, cvadruple (subsalicilat de bismut + metronidazol + tetraciclină + |
Prezenţa !. pylori determină
creşterea raportului tratament are rată de succes >90%. Sărurile de bismut nu neutralizează ar
15003 [12C02 în aerul expirat, gastrică, dar inhibă pepsina și cresc secreția de mucus, Aceasta contribuie
la formarea unei bariere împotriva difuziunii acidului în leziunea ulceroasă.
TAC Oa
Tratamentul cu un singur agent antimicrobian este mai puţin eficace (rată de
eradicare 20-A0%) şi creşte riscul de apariţie a rezistenţei, motiv pentru care esta
contraindicat, Schimbarea antibioticelor este de asernenea nerecomandată
(adică nu trebuie folosită ampicilină în locul amoxicilinei, eritromicină în locul
claritrornicinei, sau doxiciclină în locul tetraciclinei). [Notă: BRGE, care se manifestă
prin senzaţie de arsură retrosternală, nu se asociază cu infecție H, pylori și nu
răspunde la tratament cu antibiotice]
Antagoniştii receptorilor histaminergici H, şi reglarea secreției

gastrice de acid
3! 1303 se dizolvă în sânge |
şi este transportat la nivel | Secreţia acidă gastrică realizată de celulele parietale ale mucoasei gastrice
pulmonar. j este stimulată de acetilcolină, histamină și gastrină (Figura 284), Legarea
la receptori a acetilcolinei, histarinei, sau gastrinei conduce la activarea
îî Pacienţilorli se administrează | unor protein-kinaze care la rândul lor stimulează pompa de protoni (H*/k*
oral uree marcată cu 13C, | adenozin-trifosfatază, ATP-ază) să secrete în lumenul gastric ioni H* la schimb
19C-ureg cu ioni K+. Prin contrast, prostaglandina E> și somatostatina reduc producţia
de acid gastric. [Notă: Atașarea histaminei determină activarea adeniiat-
ciclazei, în timp ce atașarea prostaglandinei E> inhibă această enzimă,
Gastrina şi acețilcolina acţionează prin creşterea concentraţiei intraceiulare a
calciului.] Deşi antagoniștii receptorilor histaminergici H2 blochează acţiunile
histaminei la nivelul receptorilor H, în tot organismul, principala lor indicație
clinică este inhibiţia secreției gastrice de acid, fiind eficace îndeosebi pentru
controlul secreției acide nocturne. Prin blocare competitivă a receptorilor
histaminergici H2, aceşti agenţi reduc concentraţia intracelulară de
adenozin monofosfat ciclic și scad astfel secreția de acid gastric. Cele patru
medicamente folositeîn Statele Unite (cimetidină |si-MET-in-deen], ranitidină
[ra-Ni-ti-deen], famotidină lfa-MOE-ti-deen] şi nizatidină Inye-ZA-ti-deen])
inhibă puternic (>90%) după o singură doză secreția de acid gastric bazală,
H. pylori produce urează, care
hidrolizează ureea marcată şi stimulată de alimente și nocturnă. Cimetidina este reprezentativă peniru
formează 15C0» şi amoniac. antagoniştii receptorilor histaminergici Ha. Însă utilitatea acesteia este
limitată de profilul reacțiilor adverse şi de interacțiunile medicamentoase.
1. Acţiuni: Antagoniştii receptorilor histaminergici H2 (cimetidină, ranitidină,
Figura 28.2
famotidină şi nizatidină) acţionează selectiv la nivelul receptorilor Ho
Testul respirator la uree, una din
metodele neinvazive folosite pentru gastrici, vasculari și din alte locaţii, fără a avea efect asupra receptorilor Hi.
detectarea prezenţei Sunt antagoniști competitivi ai histaminei şi acţiunile lor sunt reversibile
Helicobacter pylori. în totalitate.
2. Indicații terapeutice: Folosirea acestor agenţi a scăzui după apariţia IPP,
a. ilcere peptice: Toţi cei patru agenţi au eficacitate egală în ceea ce

priveşte stimularea vindecării ulcarelor duodenale şi gastrice. Însă rata
de recurenţă este înaltă după oprirea administrării de antagoniști H2
(60-109% anual). Pacienţii cu ulceraţii cauzate de AINS ar trebui trataţi
cu IPP deoarece aceştia vindecă leziunile existente și previn ulceraţiile
viitoare mai bine decât antagoniştii H2.
b. Ulceraţii acute de stres: Aceste medicamente se administrează de

obicei în perfuzie intravenoasă, pentru a preveni și controla ulcerațiile
acute de stres prezente la pacienţii cu risc înalt internaţi în unităţile
Figura 28.3
de terapie intensivă. Însă deoarece în aceste situaţii poate apărea
Helicobacter pylori asociat mucoasei
gastrice.
toleranţă, pentru această indicație se folosesc de obicei IPP.
amente utilizate în tratamentul bolii ulceroase și a 1x gastroesotagian
| Diciclomina blochează Misoprostolul stimulează

| seceptorii colinergici. | receptorii pentru prostaglandine.
e
pa
Omeprazolul blochează
pompa de protoni. | Protein-kinază (activată)
Figura 28.4
Gs şi G sunt proteine membranare care mediază efectul stimulator sau inhibitor al receptorilor asupra adenilat-ciclazei.
€. Boală de reflux gastroesofagian: Antagonistii H, în doze mici,

care pot fi obținuți fără rețetă, par a fi eficace pentru prevenirea
şi tratamentul arsurilor retrosternale (pirozisului) [boală de reflux
gastroesofagiani la numai aproximativ 50% din pacienţi. Antagoniștii
receptoriior [2 acţionează prin blocarea secreției acide. Ca urmare,
pot trece chiar şi 45 de minute până la ameliorarea simptomelor. Miartacamentul
pătrunde în ichictul
Antiacidele neutralizează rapid şi eficace acidul deja prezent în
cefa'orahidian mural
stomac, dar efectul lor este temporar. Din aceste rnotive, pentru ja doze mari.
tratamentul BRGE în prezent se utilizează preferenţial IPP.
a. Cimetidină: Cimetidina şi ceilalţi antagoniști ai receptorilor H- se
administrează oral, au distribuţie largă în organism (ajung inclusiv în
lapte şi traversează placenta) și se excretă predominant urinar (Figura
28.5). Cimetidina are în mod normal timp de înjurnătățire scurt, care
însă creşte la pacienţii cu insuficienţă renală. Aproximativ 30% din doza
de cimetidină este inactivată lent de sistemul microzomial hepatic al
oxigenazelor cu funcţie mixtă (vezi p. 14); acest agent poate interfera
cu metabolizarea multor medicamente. Restul dozei (70%) este
excretată nemodificată în urină. Dozele tuturor acestor agenţi trebuie
scăzute la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Cimetidina
inhibă citocromul P450 şi ca urmare încetineşte metabolizarea şi
poienţează aciiunea multor medicamente (ex. warfarină, diazepam,
Figura 28.5
fenitoină, chinidină, carbamazepină, teofilină şi imipramină; Figura
Administrarea și metabolizarea
28.6), ceea ce uneori conduce la efecte secundare severe. cimetidinei.
354 28. Medicamente cu acțiuni gastrointestinala
n. Ranitidină: Cornparativ cu cimetidina, ranitidina

Wartarină acțiune mai lungă și potenţă de 5-10 ori mai
repair a , , iai a
Fanitoină Concentrația efecte secundare minime şi nu produce efeciele
Chinidină serică creşte. de stimulare a producţiei de prolactină observate
Carbamazepină - L. i i ui
Taofilină Spre deosebire de cirnetidină, ranitidina nu
imipramină oxigenazelor cu funcţie mixtă, deci nu afeciea
medicamente.
Famotidină: Famotidina are acţiune farmacologică sii
fi
1 Cimetidină
ranitidinei, însă are poteniă de 20-50 ori mai mare decât cimetidina și
de 3-20 ori mai mare decât ranitidina.
di. Hizatidină: Nizatidina este similară cu ranitidina în ceea ce priveste

acţiunile farmacologice şi potenţa, Spre deosebire de cimetidină,
Matabol ranitidină şi famotidină, care sunt retabolizate hepatic, nizatidina
pă
4a
se elimină predominant pe cale renală. Deoarece metabolizarea în

cursul primului pasaj hepatic este practic nulă, biodisponibilitatea
Figura 28.6 acesteia este aproape 100%,
interacțiuni medica itoase ale
cimetidinei. 4. Efacte adverse: Efectele adverse ale cimetidinei sunt de obicei minore ş
se asociazăîn principal cu reducerea producției gastrice de acid, principala
activitate farmacologică a medicamentului. Reacţiile secundare apar ia
un număr mic de pacienţi și în general nu necesită oprirea tratamentului,
Cele mai frecvente reacții adverse sunt cefaleea, ameţeala, diareea
și durerile musculare. Alte efecte care ţin de sistemul nervos central
(ex, confuzie, halucinaţii) apar în principal la pacienți vârstnici şi după
administrare intravenoasă, Cimetidina poate avea şi efecte endocrine,
deoarece acţionează ca antiandrogen nesteroidian, Aceste efecte includ
ginecomastie și galactoree. Absorbţia unor medicamente precum
ketoconazolul, care este dependentă de un mediu acid, poate fi scăzută
dacă acestea sunt administrate împreună cu unul din antagoniști
receptorilor H3.
IPP: inhibitori ai pompei de protoni HK" ATP-ază

Omeprazolul loh-MEH-pra-zole] este primul agent dintr-o clasă de
medicamente care se leagă la enzima H*/K* ATP-ază (pornpă de protoni) din
celulele parietale gastrice şi blochează secreția ionilor de hidrogen în lumenul
gastric. Pompa de protoni membranară este ultima componentă a sistemului
de secreție acidă gastrică (vezi Figura 28.4). La momentul actual suni
disponibili alţi cinci IPP: dexjansoprazoi |DEX-lan-SO-pra-zola!, esomeprazei
[es-oh-MEH-pra-zole], lansaprazoi lan-SO-pra-zole|, pantoprazol |pan-tOk-
pra-zole] şi rabeprazol |rah-BEH-pra-zole], Omeprazolul și lansoprazolui poi fi
procuraţi fără reţetă pentru tratamentul pe termen scurt al BAGE,
1. Acţiuni: Aceşti agenţi sunt precursori; preparatele au un înveliș enteric

rezistenti la pH scăzut, care protejează substanţele active. împotriva
acţiunii distructive a acidului gastric, învelișul se dezintegrează în mediul
alcalin din duoden, iar precursorii (care sunt baze slabe) sunt absorbiți și
transportaţi până la canaliculele celulelor parietale. Aici sunt convertiți
la forma activă, care reacţionează cu un reziduu de cisteină al ATP.azei
H+/K+, formând o legătură covalentă stabilă. Până la resinteza enzirnei
trebuie să treacă aproximativ 18 ore. La doze standard, toți IPP inhibă cu
peste 90% secreția acidă gastrică bazală şi stimulată. Există şi un produs
oral care conţine omeprazol şi bicarbonat de sodiu (pentru absorbție mai
rapidă), disponibi! atât pe bază de rețetă cât și fără reţetă.
eriti
fica: Superiori tea IPPȚ

iucerea producție s vi
a covns agenţii de elecție pentru tratamentul
stres, meniu esofagitei erozive și al
termen lung a afecţi unilor asociat
cu hipersecrat Hison, În
o tumoră ce e ponei de PC, Suntapro
şi pentru ns să fie utili izațiProteus aţă de
antagoniști! „Scad 1riscul
de sângerare
agenţi antimic robieri
IPP ar „vebui
oa i). Dacă este ne fo si a unui masoni

tori Îl acesta a î
zu cărora onau cint

citate par a lă, ecreştereala două administrări
pe zi sau os trarea dozeii del PP d a şi adăugarea unui antagor
H> seara ameliorează controlul ssimptomat ologiei,
3. Farmacocinetică: Toţi acești agenţi sunt eficace după administrare orală,

[Nată: Unii sunt disponibili şi pentru injectare intravenoasă] Metaboliţii
lor sunt excretați în urină şi scaun,
4. Efecte adverse: IPP suni în general bine toleraţi, dar au fost ridicate
probleme privitoare la siguranța lor pe termen lung din cauza creşterii
posibile a riscului de fracturi ale articula ției soldului, articulației
radiocarpiene și corpilor vertebrali ura 28, 7). Riscul este maxirn
pa
la pacienţii care iau IPP timp de 1 an sau ma! mult. IPP (în special
omeprazolui) s-au ea a scdee eficacitatea clopidogrelului din cauza
inhibiţiei CYP 2C19, Încă nu se ştie clar dacă există o relaţie cauză-efact
clară între tocate tor două medicamente. Însă FDA recomandă ca
ENI
aceșii doi agenţi să nu fie folosiţi concomitent, din cauza posibilității
creșterii riscului de evenimente cardiovasculare. Omeprazolul inhibă
metabolizarea warfarinei, fenitainei, diazepamului și ciclosporinei, prin
blocarea competitivă a enzimelor CYP450. Terapia prelungită cu agenți
care supriră producția acidă gastrică, cum ar fi IPP şi antagoniştii H-,
poate conduce la scăderea absorbției de vitaminăB,, (deoarece mediul
acid este necesar pentru absorbţia acesteia în asociere cu factorul
intrinsec). O altă problemă asociată cu creşterea prelungită a pH-ului
Tulburări Gl
gastric este poienţialul de absorbție incompi arbonatului de
calciu. O opţiune eficace este folosirea citratului de calciciu ca sursă de
“Ca” la pacienții care fac tratament îndelungat cu antisecretoare gastrice,
deoarece absorbția citratului nu este afectată de pH-ul gastric. La pacienţii
Fracturi osoase
care au făcut tratament cu IPP se înregistrează tot rnai mute poa de
(riscul creşte
diaree și colită cauzate de Clostridium difficile, Pacienţii trebuie instruiți
să oprească administrarea de IPP dacă au diaree mai mmulte zile și să ia
legătura cu medicu
vertebralii
D. Prostaglandine
Prostaglandina E, produsă demucoasa gastrică, inhibă secreția de HC isistimulează Figura 28.7
secreția de mucus și bicarbonat (efectcitoprotecton). Se consideră că deficitul de Efecte adverse ale inhibitorilor
prostaglandine este implicatîn patoger pompei de protoni.
Jlcerelor peptice. Misoprostolul [nnye-
3 28. Medicamente cu acţiuni gastrointestinale şi antiemetice
soe-PROST-ole], un analog stabil de prostaglandină E, precum și anurniți

sunt aprobaţi pentru prevenirea uicerațiilor gastrice induse de AINS (Figura 2
Acesta este mai puţin eficace decât antagoniști receptorilor Ha și decât IPP
incidența complicațiilor
Gl'severa (prorerte)
tratament acut al ulcerelor peptice. Deşi misoprostoiul are acțiuni citoprotectoa
acesta este eficace clinic nurnai la doze mari care scad secreția acidă gastric
Folosirea profilactică de rutină a misoprostolului nu pare a & justificată decât |
pacienţii care fac tratament cu AINS şi au risc înalt de a dezvolta ulcer indus de
AINS (ex. pacienţi vârstnici sau cu antecedente de complicaţii ulceroase), La fel cz
alte prostaglandine, misoprostolui induce contracții uterine şi mobilizează făt
Placebo... Misaprastol
de aceea este contraindicat în timpul sarcinii. Cele mai frecvente efecte adverse
sunt diareea și greața; acestea surit direct proporționale cu doza şi limitează
folosirea medicamentului.
Figura 28.8
Misoprostolul reduce complicațiile Antiacide
gastrointestinale (Gi) severe
la pacienţii cu artrită reumatoidă Antiacidele sunt baze slabe care reacţionează cu acidul gastric formând apă
care fac tratament cu anțiinflamatoare şi sare; în urma acestei reacţii aciditatea gastrică scade. Deoarece pepsina
nesteroidiene,
este inactivă la pH >4, antiacidele scad şi activitatea pepsinei,
1, Proprietăți chimice: Preparatele antiacide variază larg în ceea ce

priveste compoziţia chimică, capacitatea de neutralizare a acidului,
conţinutul de sodiu, gustul şi prețul. Potenţa efectului antiacid depinde
de capacitatea medicamentului de a neutraliza HCI gastric şi de gradui
umnplerii stomacului (alimentele întârzie evacuarea gastrică şi prelungesc
timpul de reacţie între acid și antiacid). Antiacidele folosite frecvent sunt
săruri de aluminiu și magneziu, cum ar fi hidroxid de aluminiu [de obicei o
mixtură de Al(OH)3 şi hidraţi de oxid de aluminiu] sau hidroxidde magneziu
[Mg(0H)2, singure sau în combinaţie. Carbonatulde calciu ICaCOz] este un
preparat folosit frecvent care reacţionează cu HCI formând CO, şi CaCi,,
Absorbţia sistemică a bicarbonatului de sodiu (WaHCO] poate produce
alcaloză metabolică tranzitorie. Ca urmare, folosirea acestui antiacid nu
este recomandată pe termen lung.
2. Indicaţii terapeutice: Antiacidele care conţin aluminiu și magneziu se

folosesc pentru ameliorarea simptornatică a bolii ulceroase și a BRGE,
având în plus avantajul că favorizează vindecarea uicerelor duodenaie.
însă pentru ulcerele gastrice acute se utilizează ca terapie de ultimă linie,
din cauza dovezilor mai puţin convingătoare privitoare la eficacitatea ior
terapeutică în această situație. [Notă: Preparatele cu carbonatde calciu se
folosesc şi ca suplimente de calciu pentru tratamentul osteoporozei.|
3, Efecte adverse: Hidroxidul de aluminiu cauzează constipaţie, în timp ce

hidroxidul de magneziu produce diaree. Folosirea combinată a acestor
agenţi contribuie la menţinerea unui tranzit intestinal normal. Chelarea
fosfaților de către antiacidele care conţin aluminiu poate conduce la
hipofosfatemie, În afara riscului de alcaloză sistemică, bicarbonatul de
sodiu eliberează CO,, fapt care produce eructație şi flatulenţă. Absorhția
cationilor conţinuţi în preparatele antiacide (Mg?, At, Ca?) nu
reprezintă de obicei o problemă la pacienţii cu funcţie renală normală,
Însă în prezenţa disfuncţiei renale pot apărea efecte adverse cauzate de
acumularea magneziului, calciului, sodiului și a altor electroliți. Totodată,
conţinutul de sodiu al antiacideior ar trebui luatîn considerare la pacienţii
cu hipertensiune sau insuficienţă cardiacă congestivă.
F, Agenţi protectori ai mucoaselor

Cunoscuţi și sub denumirea de compuși citoprotectori, aceşti agenţi au
mai multe acţiuni care amplifică efectele mecanismelor de protecție ale
ii, Medicarnente folosita pi tru controlul ermezei induse de 4
xevenind astfei leziunile de mucoasă, reducând i

contribuina la vindecarea ulceratiilor existente,
ie sau necrozate, Prin formarea unui gel complex cu

le, sucraltatul |soa-KRAL-fate] creează o barieră fizică
us inhibă digestia peptică. Prin

craifatul este eficace în
a terapie de întreţinere
pe termen lung pentru prevenirea recurențelor acestora. Deoarece
se activează înt mediu acid, sucraifatul nu ar trebui administrat
împreună cu IPP antagoniști H>, sau antiacide. Absorbţia sistemică este
foarte redusă. Medicamentul este tolerat excelent, dar poate interfera cu
absorbția altor medicamente prin chelarea lor. Acest agent nu previne
ulcerele cauzate de AINS şi nu vindecă ulcerele gastrice,
4. Subsajicilat de bismut: Acest compus este eficace pentru vindecarea

ulcereior peptice. În afara acţiunilor antimicrobiene, ei inhibă activitatea
pepsinei, creşte secreția de mucus și interacționează cu glicoproteinele
prezente în mucoasa necrozată (formând un înveliş care protejează Cârmustina
craterul ulceros), Cispiatin
Dacărbazină
Ii. MEDICAMENTE FOLOSITE PENTRU CONTROLUL EMEZEI
Dactinamicină
INDUSE DE CHIMIOTERAPIE
Mecloratajnină
Deşi greața şi voma pot apărea în numeroase situații (ex. rău de mișcare, sarcină,
Strepiazacină
hepatită) şi sunt întotdeauna neplăcute pentru pacient, când aceste manifestări
sunt cauzate de agenţi chimioterapici este necesar un tratament cu eficacitate
înaltă. Aproape 70-80% din pacienții care fac chimioterapie prezintă greață sau
vărsături. Numeroşi factori infiuenţează incidența şi severitatea emezei induse de Asparadindză
agenți citotoxici (Figura 28.9), curn ar fi proprietăţile specifice ale medicamentului Azeitidina
folosit (doză, cale de administrare şi schema de administrare) și caracteristicile
carboplati
pacientului. De exemplu, pacienții tineri și cei de sex feminin sunt mai susceptibili
ecât pacienţii vârstnici şi de sex masculin, iar 10-40% din pacienţi prezintă greață ficlofoctoride
RD
omă nurnai la gândul că vor face chimioterapie (emeză anticipativă). Voma
Daxirubicină
afectează numai calitatea vieţii, ci poate face imposibilă administrarea unui
tratament antineoplazic potenţial curativ. În plus, voma necontrolată produce Witornicină
deshidratare, tulburări metabolice profunde şi dezechilibre nutriționale,
A. Mecanisme care declanşează voma Bloamicină

La declanșarea reflexului de vomă participă două regiuni din trunchiul Ftoposid.
cerebral. Zona chemoreceptoare declansatoare este localizată în aria
Fiuorouracii
postrema (o structură circumventriculară aflată în partea caudală a
ventriculului î/), Aceasta se află la exteriorul barierei hematoencefalice, Matotrenat
astfel încât poate răspunde direct Ja stimuli chimici prezenţi în sânge sau Sfirestctin
în lichidul cefalorahidian. A doua regiune importantă, numită centrul
vomei, este localizaţă în formațiunea reticulată laterală a bulbului rahidian
şi coordonează mecanismele motorii ale vornei. Centrul vomei răspunde şi POTENȚIAL EMETOG EI
la impulsuri afererite provenite de ia sistemul vestibular, structuri periferice
(faringe și tract gastrointestinal) şi structuri cerebrale superioare (aflate în
Figura 28.9
trunchiul cerebrai sau la nivel cortical). Sistemul vestibular este iraplicat
Comparație a medicamentelor
predominant în răul de miscare. antineoplazice în funcţie
de potenţialul emetogen.
356 23. Medicamente cu acțiuni gastrointestinale şi antiermnetice
soe-PROST-ole|, un analog stabil de prostaglandină E, precurn și anurnii

sunt aprobaţi pentru prevenirea ulceraţiilor gastrice induse de AINS (Figu
Acesta aste mai puţin eficace decât antagoniştii receptorilor H> şi decât în
inicidenta complicatiile
Gl savare inrocanta)
tratament acut al uicerelor peptice. Deși misoprostolul are acțiuni citoprotectoare,
acesta este eficace clinic numai la doze mari care scad secreția acidă gastrică,
Folosirea profilactică de rutină a misoprostolului nu pare a îi justificată decât la
pacienţii care fac tratament cu AINS și au risc înalt de a dezvolta ulcer indus de
AINS (exc. pacienţi vârstnici sau cu antecedente de cornplicații uiceroase). La fel c
alte prostaglandine, misoprostolul induce contracţii uterine și mobilizează fătul,
Placebo: Misoprasia
de aceea este contraindicat în timpul sarcinii, Cele rnai frecvente elacie adverse
sunt diareea şi greaţa; acestea sunt direct proporționale cu doza și limit
Figura 28.8 folosirea medicamentului.
Misoprostolul reduce complicațiile E Antiacide
gastrointestinale (Gl) severe ă
la pacienţii cu artrită reumatoidă Antiacidele sunt baze slabe care reacționează cu acidul gastric formând apă
care fac tratarnent cu antiinflamatoare şi sare; în urma acestei reacţii aciditatea gastrică scade. Deoarece pepsina
nesteroidiene,
este inactivă la pH >4, antiacidele scad şi activitatea pepsinei.
1. Proprietăţi chimice: Preparatele antiacide variază larg în ceea ce

priveşte compoziţia chimică, capacitatea de neutralizare a acidului,
conţinutul de sodiu, gustul și preţul. Potenţa efectului antiacid depinde
de capacitatea medicamentului de a neutraliza HC! gastric şi de gradul
umplerii stomacului (alimentele întârzie evacuarea gastrică şi prelungesc
timpul de reacţie între acid şi antiacid). Antiacidele folosite frecvent sunt
săruri de aluminiu şi magneziu, cum ar fi hidroxid de aluminiu [de obicei o
mixtură de AlNOH)3 şi hidraţi de oxid de aluminiu] sau hidroxidde magneziu
IMa(OhH)2], singure sau în combinaţie. Carbonatuide calciu [CaCO3) este un
preparat folosit frecvent care reacţionează cu HCI formând CO» și CaCl,.
Absorbţia sistemică a bicarbonatului de sodiu ÎNaHCO-] poate produce
alcaloză metabolică tranzitorie. Ca urmare, folosirea acestui antiacid nu
este recomandată pe termen lung.
2. indicaţii terapeutice: Antiacidale care conţin aluminiu şi magneziu se

folosesc pentru ameliorarea simptomatică a bolii uiceroase și a BRGE,
având în plus avantajul că favorizează vindecarea ulcerelor duodenale.
Însă pentru ulcerele gastrice acute se utilizează ca terapie de ultimă linie,
din cauza dovezilor mai puţin convingătoare privitoare la eficacitatea lor
terapeutică în această situaţie. [Notă: Preparatele cu carbonat de calciu se
folosesc și ca suplimente de calciu pentru tratamentul osteoporozei.
3, Efecte adverse: Hidroxidul de aluminiu cauzează constipație, În timp ce

hidroxidul de magneziu produce diaree, Folosirea combinată a acestor
agenţi contribuie la menţinerea unui tranzit intestinal normal. Chelarea
fosfaților de către antiacidele care conţin aluminiu poate conduce ia
hipofosfatemie, În afara riscului de alcaloză sistemică, bicarbonatul de
sodiu eliberează CO», fapt care produce eructaţie și flatulenţă. Absorbţia
cationilor conţinuţi în preparatele antiacide (Mg?+, Alt, Ca?) nu
reprezintă de obicei o problemă la pacienții cu funcţie renală normală.
Însă în prezenţa disfuncţiei renale pot apărea efecte adverse cauzate de
acumularea magneziului, calciului, sodiului și a altor electroliți. Totodată,
conţinutul de sodiu al antiacidelor ar trebui luatîn considerare la pacienții
cu hipertensiune sau insuficienţă cardiacă congestivă.
E, Agenţi protectori ai mucoaselor

Cunoscuţi și sub denumirea de compuși citoprotectori, aceşti agenți au
mai multe acţiuni care amplifică efectele mecanismelor de protecţie ale
site pentru controlul ernezei induse de
saseloi, prevenind | aste ziunile de rnucoasă, reducând înfi

contribuind la vindecarea ulceraţiilor existente
. Sucralfate Ac st complex de hidroxid de aluminiu şi sucroză sulfatată se

încârcate electric pozitiv ale proteinelor de la nivelu!
u necrozaie. Prin formarea unui gel complex cu
2, sucraitatul [soo-KRAl-fate] creează o barieră fiz
ce împiedică ziunea HClși previne degradarea mucusului de că
pepsină și acid. Totodată, sti imulează eliberarea de oostaglanăinee şi
secreția de mucus și bicarbonat, iar în RI inhibă digestia ș pe că, Prin
pe termen lung pentru prevenirea recure

iu aci ar trebui administrat
: Jonisti HI, sau antiacide. Absor bția sistemică este
E nentul este tolerat excelent, dar poate interfera cu
absorbţia altor red ente prin chelarea lor. Acest agent nu previne
ulcerele cauzate de AINS şi nu vindecă ulcerele gastrice
2. Subsalicilat de bismut: Acest „compus este eficace pentru vindecarea

ulcerelor peptice.În afara acţiunilor antimicrobiene, e! inhibă activitatea
pepsinei, creşte secreția de mucus și interacționează cu glicoproteinele
prezente în mucoasa necrozată (formând un înveliş care protejează Carmustină
craterul. ulceros), Cisnlaiin
Dacorbazină
iii. MEDICAMENTE FOLOSITE PENTRU CONTROLUL EMEZEI
Dactinoniicină
INDUSE DE CHIMIOTERAPIE
Mecloretamină
i greaţa şi voma pot apărea în numeroase situații (ex. rău de mişcare, sarcină
Steptozociaă
hepatită) şi sunt întotdeauna neplăcute pentru pacient, când aceste manifest ări i
sunt cauzate de agenţi chimioterapici este necesar un tratament cu eficacitate
înaltă. Aproape 70-80% din pacienţii care fac chimioterapie prezintă greață sau
Aspăraaiazi
vărsături. Numeroşi factori influerițează incidenţa şi severitatea emezei induse de
agenţi citotoxici (Figura 28.9), cum ar fi proprietățile specifice ale medicamentului AzaLitdină
folosit (doză, cale de administrare și schema de adminnistrare) şi caracteristicile
tarboplatini
pacientului. De exemplu, pacienţii tineri și cei de sex feminin sunt mai susceptibili
decât pacienţii vârstnici și de sex masculi in, iar 10-40% din pacienţi prezintă greață ieloioabatr
cl
vomă numai la gândul că vor face chimioterapie (emeză anticipativă). Voma
Dakar aici
afectează numai calitatea vieţii, ci poate face imposibilă administrarea unui
tratament antineopiazic potenţial curativ. În plus, vorna necontrolată produce Momicing
deshidratare, tulburări metabolice profunde și dezechilibre nutriționale,
B. Mecanisme care declanşează voma Bizomicină.

La declanșarea reflexului de vomă participă două regiuni din trunchiul Etnpasid
cerebral. Zona chemoreceptoare declanşatoare este localizată în aria Fiuorourazii
postrema o structură circumventriculară aflată în partea caudală a
ventriculuiui i). Aceasta se află la exteriorul barierei hematoencefalice, Meiotiena
astfel încât. poate răspunde direct la stimuli chimici prezenți în sânge sau Vinieristină
în lichidul cefalorahidian. A doua regiune importantă, numită centrul
vornei, este localizată în formațiunea reticulată laterală a bulbului rahidian
şi coordonează mecanismele motorii ale vomei. Centrul vomei răspunde și pOTEMTIAL cau
ia impulsu 2 de la sistemui vestibular, structuri periferice
(faringe și tract gastrointestinal) și structuri cerebrale superioare (aflate în
Figura 28,9
trunchiul cerebral sau la nivel cortical). Sisternul vestibular este implicat
Comparaţie a medicamentelor
predominant în răul de mișcare. antineoplazice în funcţie
de potenţialul emetogen,
28. Medicarnente cu acţiuni gastrointes
Prociorperaziniă
| ELOCANTE ALE RECI
ROTONINERGIUI
sunt implicaţi mai iuli neut orecegoni
Doiasetron A? ie tip 2 și receptorii serotoninergici
Granisetron + sau mirosul medicamentelor chimio
Cindansetran -himioterapia, curn ar fi anumite particularităţi ale salonului
Palonosetron 7 ale medicului, sau ale asistentei care aplică tratamentul) pot activ
5)
+ BENZAMIDĂA SUB rali superiori și declanșa voma. Medicamentale chimioterapice
fetoclapramid de asemenea acţiona la periferie prin prose
GI, cu eliberare de serotonină din celulele ente
intestinului subțire. Serotonina activează
Droperidol
aferenta vagale şi splanhnice, care transmit ser
Haloperidol
declanșează astfel răspunsul ernetic.
ffiedicamente antiemetice
Alprazolari
Lordzepam Luând în considerare complexitatea rnecanismelor implicate în emeză, nu
este surprinzător faptul că antiemeticele sunt reprezentate de nume
clase terapeutice (Figura 28.10) și au eficacitate foarte variabilă (Figui
Dexametazon
28.11). Medicamentele anticolinergice, în special scopolamina
Metilprednisolon
antagonist al! receptorilor muscarir şi antagoniştii receptorilor i
ameoina meclizină, ciclizină) sunt foarte utile pentru tratamentiu u
mișcare, dar sunt ineficace împotriva substanțelor care acţionează di rect
î nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare. Princi paiele categorii de
medicamente folosite pentru controlul senzaţiei de greață și al vomei induse
Figura 28.10 de chimioterapie sunt:
Medicamente utilizate pentru
tratamentul senzaţiei de greață şi 1. Fenotiazine: Prima grupă de agenţi antiernetici eficace — fenotiazinele
vornei induse de chimioterapie. 5-HT3 (ex. proclorperazină |proe-klor-PER-ah-zeen]) — acționează prin blocarea
= receptori serotoninergici de tip 3.
receptorilor dopaminergici. Proclorperazina este eficace Împotriva emezei
produse de agenţi chirnioterapici cu potenţial ernetogen scăzut sau
rnoderat (ex. fluorouracii, doxorubicină; vezi Figura 28.9), Deşi creşterea
dozei îmbunătăţeşte activitatea antiemetică, efectele secundare (cur ar
fi hipotensiune şi agitaţie) limitează această strategie. Alte efecte adversa
sunt simptomele extrapiramidale si sedarea.
Biocante ale receptorilor 5-HT3: Agenţii din această clasă sunt

ni
mportanţi pentru tratamentul erezei asociate cu chimioterapia, în

ta
sărătGpină mare parte datorită faptului că au durată lungă de acţiune. Antagoniştii
specifici ai receptorilor 5-HT, — ondansetron țon-DAN-she-tron,
granisetron |gra-Nl-seh-troni, palonosetron |pa-low-hO-seh-tron] . şi
a... dolasetron (dol-A-seh-tron] — blochează în rnod seleciiv receptorii 5-Hia
periferici (de la nivelul fibrelor vagale aferente viscerala) şi3 cerebrali (de
Butirefenone ia nivelul zonei chemoreceptoare declanșatoare). Aceste medicamente
pă
Coreicosternizi pot fi administrate (intravenos sau oral) în doză unică înainte de
|
chimioterapie şi sunt eficace îrnpotriva efectului emetogen al tuturor
Antibistacinice agenţilor citotoxici, indiferent de intensitatea acestuia. Un studiu clinic
Anticolinaraice a arătat că ondansetronul şi granisetronul previn emeza la 5%-60% din
pacienţii trataţi cu cisplatin. Aceşti agenţi suni metabolizaţi hepatic
Bermodiazepine
extensiv (hidroxidolasetronul fiind un metabolit activ ai doiasetronului).
Scăzată înaltă Ca urmare, dozele acestor medicamente trebuie ajustate la pacienții cu
ACIVITATE ANTIEMETȚICĂ insuficienţă hepatică. Excreţia se realizează urinar. Un efect secundar
frecvent aste cefaleea, Dolasetronul poate cauza modificări ale traseelor
electrocardliogratice, cum ar fi prelungirea intervalului QT. În cazul
Figura 28.11 pacienţilor la risc pentru această complicaţie, administrarea ar trebui
Eficacitatea medicamentelor făcută cu prudenţă.
antiernetice,
iva acţiunii er
30- do ddin pacient
în
mi 2Iprazolamul lal-Pi
zac lan Jaau tonă antie dus ectele lor benefice se datorează
proprietăţilor lor sedative, anxi oi tice și amnezice, Aceleaşi proprietăți fac
eDi nai le 44
nentul vomei anticip atarii.
Corticosteroizi: Dexarnetazona Idex-a-MEH-tha-sone] şi
=
metilprednisolonul Imeth-ili-pred-NIH-so-lone] folosite ca monoterapie
sunt. eficace împotriva ernezei cauzate de agenti cu potenţial emetogen
scăzut sau moderat. Însă de obicei ele se utilizează în asaciere cu alți
agenţi. Mecanismul antiemetic nu se cunoaşte, dar ar putea implica
blocarea producţiei de pros line, Aceste medicamente poi cauza
insomnie, iar la pacienţi cu diabet zaharat pot produce hiperglicemie.
Blocante ale receptorilor pentru substanță P/neurokinin ă-1:
antlemet teşte receptori cerebrali pentru neurokinină CONDI ATI

slochează lulu! fiziologic. Aprepitantulse administre MEDICA ERITIIASE
obicela dexametazonăşi palonosetron. Este metabolizat

Dexeimelazant i.
extensi, iunea După cum eța de aşteptat, acest agent Dddaseiran j
interferă cu metabolizarea altor medicamente transformate de această
enzimă, A re ş Derarmetasonă
inductor asupra CYP3AA și modifică astfel
îfenidramină
răspunsul la al agenţi terapeutici, De exemplu,folosirea concomitentă atoclobranu
cu wWariarină poate scurta timpul de înjumătățire al anticoagulantului, Draperii
Principalele eiecte secundare par a fi constipaţia şi oboseala, Aprepitantul Lorarepari

este indicat numai la pacienți care primesc regimuri chimioterapice cu Devametuzonă
Metoclopraniid
poteniiai ernetogen înalt sau moderat.
Birenhidtoinină
Regimuri combinate: Medicamentele antiemetice sunt frecvent Desametazonă
Metoclopianila
asocia e ele pentru creșterea efectului antiemetic sau reducerea
toxicității gura 28.12). Corticosteroizii (de obicei | dexametazona)
au acțiu an că mai bună dacă se reună
ci metoclopramid îi 1 doză mare, un antagonist al receptorii i5-HTJ,
o fenotiazină, o butiroi sau o benzodiazepină. De obicei se
administrează antihistaminice (ex. difenhidramină) în asociere cu doze
rari Oedia fric
n
ali iopramid ip a reduce manifestările extrapiramida!a)
şi/sau cu corticosteroizi (pentru a contracara diareea indusă de
indusă de cis
me toclopraimid).
după administrare.
360 28, Medicamente cu acţiuni gastrointestinale și antiemetice
AGENȚI CARE SCAD MOTILITATEA IV, ANTIDIAREICE

Bifenoszilat
+ atropină LO
Loperaimid MODĂ AD
gastroinintestinial și scăderea absorbției ai! dului ȘI in intestin Me
pentru tratamentul diareii acute includ agenţi care scad moltilitat
Hidroxid de alueiniu ALTER
substanţe care modifică transportul fluidelor și electroliților (Figura 28.1 3
Metiiceluloză cuc
i AGENTI CARE MODIFIC ia A. Agenţi care scad matilitatea intestinală
|FLUIDELOR SI ELECTRO
Există două medicamente larg folosite pentru controlul diareii și anume
Subsalicilat de bismut. + Ambele
difenoxilat [dye-fen-Ox-see-late] și loperamid [loe-PER-ah-mide].
sunt analogi de meperidină și au acţiuni de tip opioid. Activează receptorii
Figura 28.13 opioizi presinaptici ai sistemului nervos enteric, inhibând aliberarea de
Medicamente utilizate în tratamentul
acetileolină şi reducând astfel peristaltismul. La doze uzuale nu au actiune
diareii.
analgezică, Efectele secundare includ somnolență, crampe abdominale şi
armeţeală. Deoarece pot agrava regacolonul toxic, ele nu ar trebui folosite le
copiii mici sau la pacienţi cu colită severă.
8. Adsorbante
Agenţii adsorbanţi, cum ar fi hidroxid de aluminiu şi metilceluloză |meth-ili-

CELL-you-lowse], sunt folosiţi pentru controlul diareii. Aceştia acţionează
probabil prin adsorbţia toxinelor sau microorganismelor din intestinn și/
sau prin acoperirea şi protejarea mucoasei intestinale. Sunt mult mai putin
eficace decât agenţii care scad motilitaiea intestinală şi pot interfera cu
absorbţia altor medicamente.
C. Agenţi care modifică transportul fluidelor şi electroliților
Subsalicilatul de bismut, utilizat pentru tratamentul diaraii călătorului, scade
secreția intestinală de fluid, Efectele acestui compus se pot datora atât
Bisacodi COREEC TO, DULEOLAN componentei salicilat cât și acţiunii lui de acoperire a mucoasei intestinale.
i/lei de ricin Reacţiile adverse includ colorarea în negru a limbii şi a scaunului.
Senna ECLA, RENDROI
V. LAXATIVE
Metiiceluloză creta Laxativele se folosesc frecvent la pacienţii cu constipaţie pentru a accelera
Fsyitumi FIRERALI tranzitul conţinutului intestinal. Aceste medicamente pot fi clasificate în funcție
de mecanismele lor de acţiune (Figura 28.14). Laxativele cresc riscul de anulare
Citrat de magneziu CITROMA. a efectului farmacologic al preparatelor orale cu absorbţie redusă, cu acţiune
Hidroxia de maunaziu e OF MAGNES întârziată, sau cu eliberare prelungită, deoarece accelerează trarizitul intestinal
Polietilen alicol pa, otel al acestora. Tratamentul cronic poate cauza tulburări electrolitice. Toate aceste
MOPREE NUL medicamente, cu excepţia lubiprostonei (un activator al canalelor de clor) pot da
dependenţă.
A. Iritante şi stimulante
1, Senna: Acest agent este un laxativ stimulant larg utilizat. Are ca
ia Cu ingredient activ o grupă de sennozide (un complex natural de glicozide
DU COLAR antrachinonice). Administrat oral, senna induce evacuarea conținutului
intestinal după 8-10 ore. Accentuează şi secreția hidroelectrolitică
Supazitoare. cu irc Fi intestinală. În asociere cu laxative pe bază de docusat, senna este utilă
Ulei mineral pentru tratamentul constipaţiei induse de opioide.
2. Bisacodil: Disponibil sub formă de supozitoare şi tablete gastrorezi istente,

Lubiprostonă bisacodilui este un stimulator puternic al activităţii colonului. Acţionează
direct asupra fibrelor nervoase din mucoasa colonului. Efectele adverse
includ crarnpe abdominaleşi riscul de aparitie a atoniei colonice (în caz
Figura 28.14
Medicamente utilizate în tratamentul de utilizare prelungită). Laptele și medicamentele care ar putea creşte
constipaţiel. pH-ul gastric (ex. antiacide, IPP antagoniști ai receptorilor H2) nu ar trebui
administrate concomitent cu tabietele gastrorezistente. Acești agenţi ar
Laxative
ta
ea induce dizolvarea prernatură a învelișului enteric (încă
stomacului), ceea ce produce iri iaţie şi durere gastrică.
3. Ulei de ricin: Acest medicament este catabolizat în intestinul subțire cu

formare de acid ricinoleic, care este foarte iritant pentru stomac şi stimulează
prompt peristaliisrnui intestinal. Folosirea uleiului de ricin ar trebui evitată ia
femeile însărcinate, deoarece acesta at putea stimula contracţiile uterine.
Laxative de volum
Laxativele de volum includ coloide hidrofile (componentele nedigerabile ale
fructelor şi legumelor). Acestea formează geluri în intestinul gros, cauzând
retenţie hidrică și distensie intestinală, ceea ce stimulează act
perisialtică, Acţiuni similare sunt produse de metilceluloză,
Constatări ale pacienţilor
psyllium și tărâțe. Acestea ar trebui utili prudență ia pacienții
imobilizaţi, deoarece pot cauza ocluzie intestinală. Pacienii care au raportat crama
Laxative saline şi osmotica

Laxativele saline, cum ar fiai citrat de magneziu, hidroxid de magneziu şi Piacalie
fosfat de sodiu, sunt săruri neabsorbabile (anioni și cationi) care rețin apa Lasatiu PE
în intestin prin osmoză. Consecința este distensia intestinului, cu creșterea
100%
peristaltismului și defecaţie după câteva ore. Soluţiile cu electroliți care
conţin poiietilen glicoi (PEG) se folosesc pentru lavajul colonic de pregătire
a intestinului în vederea procedurilor radiologice sau endoscopice. PEG sub
formă de pudră pentru dizolvare este un laxativ care poate fi obținut cu Pacienii cate au raportat consistenţă
sau fără rețetă; acesta s-a dovedit a cauza într-o măsură mai mică crampe trecută a scaunului
şi balonare comparativ cu alte laxative (Figura 28.15). Lactuloza este o
glucidă dizaharidică de semisinteză ce acţionează de asemenea ca laxativ
Lasativ
cai PEG
osmotic. Această substanţă nu poate fi hidrolizată de enzimele intestinale.
[203
Dozele administrate oral sunt transformate la nivelul colonului de bacterii, cu
formare de acid lactic, acid formic şi acid acetic, Aceasta conduce la creşterea
presiunii osmotice, cu acumulare luminală de fluid, distensie colonică,
scăderea consistenţei conţinutului intestinal și defecaţie,
| PEG
Substanțe care scad consistenta materiilor fecale (lanative |. 2 înmoaie materiile fecale
emoliente sau surfactanţi) | e scade incidența crampelar
| e creşte numărul scaunelor
Agenţii tensioactivi care formează emulsii cu materiile fecale determină
scăderea consistenței acestora și ușurează eliminarea ior. Ei includ docusat
de sodiu, docusat de calciu și docusat de potasiu, Până la apariţia efectului pot
Îiumăr de scaune
trece câteva zile; de aceea se utilizează doar ca tratament profilactic și nu în
situații acute, Laxativele emoliente nu ar trebui administrate concomitent cu
ulei mineral, deoarece îl pot absorbi.
i.axative lubrifiante
Uleiui mineral şi supozitoarele cu glicerină sunt lubrifiante care acţionează

prin facilitarea eliminării scaunelor cu consistenţă crescută, Uleiul mineral ar Scaune/săptămană
trebui administrat oral în ortostatisrn, pentru a se evita aspirarea lui şi riscul
de pneumonie lipidică sau lipoidă.
Activatori ai canalelor de clor Figura 28.15

Eficacitatea laxativului PEG 3350.
Lubiprostona, ia momentul actual singurul agent din această clasă, acționează PEG = polietilen glicol. PEG 3350
prin activarea canalelor de cloi, cu creșterea consecutivă a secreției lichidiene în este un polimer inert din purict
lumenul intestinal. Aceasta ușurează eliminaraa conținutului intestinalși produce de vedere chimic, având formula
HOCHaCHa)Ori, unde n = 68-84.
modificări minime ale echilibrului electrolitic, Se foloseşte pentru tratamentul
constipației cronice, în special deoarece studiile nu au indicat apariţia tolerantei
sau dependenitei. De asemenea, interacțiunile medicamentoase par minime,
acest agent fiind metabolizat rapid la nivel! gastric și jejunal. Un efect secundar
relativ frecvent al lubiprostonei este greaţa.
28, Medicarn
Întrebă i recapit tulativea
Alegeţi UNIC Ji. răspuns coreci,
28.| O pacientă în vârsi

este diagnos
tratament cu cis
severe, „C are d ermezei produse
emetogen înalt (ci
Ls
EL
Esti
ame
[a]
[di
=
Fa)
pi
fi
3
doiasetronui ap.
î34
iscului de afec
&, Droperidol,
8. Dolasetron.
C. Proclorperazină
D. Dronabinal,
E. Ondansetron,
predonm inant per ntru cont )

O femeie în: e 45 ani este îngrijorată profund de medicamentele antineoplazice cu potenţi îz
Ea
[25
din cauzza divor tuluiul său recent. A consumat cantități3 ermetogen moderat sau scăzut,
excesive de alcool şi alimente. Acuză senzaţie de
arsură retrosternală şi percepţia unui gust acid
neplăcut. Medicul suspectează diagnosticul de
Răspuns corect= D. Pentru această pacientă
boală de reflux gastroesofagianşi îi recomandă să
tratamentul corect este cu un inhibitor al pompei de
stea pe pat uşor ridicață (15-20 centimetri), să nu
protoni (IPP), pentru a.reduce produc ţia de acid ș
consume alimente timp de câteva ore înainte de
stiraula
â vindecarea. |n antagonist a
culcare, să evite alcoolui şi să reducă cantitatea de
H-ar.putea fi de asemenea eficace,
mâncare consumată la fiecare masă. După două
intii IPP este preferabilă. Anti idelee scad aciditatea
săptămâni pacienta revine spunând că simptomele
î
gastrică, însă au efect de scurtă durată compara
eliorat uşor, dar tot sunt deranjante. Care din
cu inhibitori receptorilor Ha si cu IPP, Die
carele medicamente îi aste prescris de către
esteun-medicament antimnuscarinic ca
producția de acid, dar nu este la fel de eficace ca
A. Un antiacid (ex. hidroxid de aluminiu). IPP sau ca inhibitori recceptorilor +H_. Un agenti
8, Dici vea acțiune antiernetică
C, Un anxiolitic (ex. alpprazolarn). 3 delocc producţibi a de acid,
D, Esomeprazol.
28.3 Un cuplu care își sărbătoreşte cea de-a patruzecea

aniversare a căsătoriei face o vizită la Machu Picchu Răspuns corect = B. Loperamid este singurul
în Peru. Din cauza experiențelor avute în cursul medicarent din listă care are activitate antidiareică,
lore or efectuate în trecut, aceştia solicit Omeprazolul este un inhibitoral pompei de
medicului să le prescrie un agent antidiareic. Cate protoni, farnotidina antagonizează recepto
din următoarele medicamente ar fi eficace? iar lorazeparnul aste o benzodiazepină cu acţi une
sedativă şi anxioliti
a
A. Omeprazol.
B. Loperamid,
C. Famnotidină,
D, Lorazepam,
i, : ÎN TRATAMENTUL
o atei Se e
Alendroia
inițial e au fost imp lanturi ia peniene, injectarea int rapeni ianăi alpiostaci şi
Caicitonina
supozitoarele intrauretrale cu alprostadii, În prezent, tratamentul de primă
Denosumab
linie a bărbaţii cu DE aste reprezentat de inhibitarii orali de fosfodiasterază
ibandrand
(PDE) datorită efcacităţii crescute, uşurinței de administrare şi siguranței,
Risedionat
Perntru tratamentul DE sunt aprobaţi trei inhibitoride PDE-5 şi anurne sildenafil,
Rălaxifen
vi„ardenafilşi tadalafil (Figura 29.1). (Notă: Sildenafilul și tadalafilul se utilizează şi
în tratamentul hipertensiunii pulmonare, darla doze diferite]
Teriparatiaă
Acid zoledronic
A. inhibitori ai PDE-5 MEDICA
Toţi cei trei PRODI
DEN-na-fil]şi tadaiafi a DAL-a AI -— au cat te terapeutică egal;
etectele lor adverse suni similare a între ei în ceea ce pri Poni ronuat A
durata efectului şi infiueriţa limenteloor asupra ratei lor de absorbție. Tilucranai
1. Mecanism de acliune: $ larea sexuală produce relaxarea
Esi
musculaturii netede a corpului cavernos, crescând afluxul sanguin
(Figura 29,2). Mediatorul acestui răspuns este oxidul nitric (NO). NO
acihvează guaniiat-ciclaza, care sintetizează guanozin monofosfat c
(GMPo) din guanozin trifosfat. GMPc relaxează musculatura ne
prin reducerea concentraţiei intracelulare de Ca . Durata de acţiune
a nucleotidelor ciclice este controlată de vitatea PDE. Au fost te utilizate în tratamentu |
caracterizate cel puţin 11 izoenzime ale DE. Siidenafiu, vardenafilui ie, osteoporozei şi
i tadaiafilul inhibă PDE-5, izoenzirna responsabilă pentru inactivarea
cavernos. |nhibitorii PDE-S cresc astfel influxul de sânge
| sit a sti mulări ii sexuale (Figura 29.3).
DE-5 nu au nici un efect în absenţa
2. Farmacocinetică: Sildenafilul şi vardenafilul au proprietăți

farmacocinetice similare, Arnbale medicamente ar trebui luate cu
apra mentul estimat al activit: |
capacitatea de menit - a erecției persistând până la 4 ore du Dă
administrare. Ca urmare, momentul administrării de sildenafil şi
vardenafi] trebuie ales în funcție de momentul preconizat al actului
sexual, Absorbţia ambelor medicamente este întârziată de alimentele
bogate în grăsimi. Însă absorbţia vardenafilului inchus în tablete orale
PENIS FLASC PENA EREI
Venă circumflasă 1 Mană circuri en pie

fnecormpeimată) Stimularea sexuală relaxează tcomprimată) i
celulele musculare netede ale |
arterelor peniene, Ca urmare, |
capilarele sinusoide primesc i capilare
- capilar o cantitate mai mare de sânge |
sinusaid sinusnide
şi volumul lor creste, Penisul i Aiatate
se măreşte şi intră în erecţie. ut
Producţia Activitatea |
de oxid guanilat- netede a
stimulare
mirat nitric ciciazei corpului er
cavou
Figura 29.2
Mecanisrnul de producere a erecţiei peniene. GMPc = guanozin monofosfat ciclic.
: care se dezintegrează - o nouă formă de prezentare — nu pate a fi afectată

GIP „Suaniiat-eieleză de lipide. Tabletele care se dezintegrează asigură o biodisponibilitate
a sistemică mai mare a vardenafilului comparativ cu tabletele filmate, aceste
reparate nefiind interschimbabile. Prin contrast, tadalafilul are un debut
al acţiunii mai lent (Figura 29.4) decât siidenafilui şi vardenatiiui, însă are
un timp de înjumătățire mult mai lung (aproximativ 18 ore), Ca urmare,
Creşterea relăxării acest medicament permite obținerea unei erecţii într-un interval ce se
musculaturii netese
a corpului cavaroae poate prelungi până la 36 de ore după administrare. În plus, absorbția
tadalafilului nu este influenţată de alimente. Momentul activităţii sexuale
sildenafil Y este mai puţin critic atunci când se folosește tadaiafii, datorită acțiunii
Tadalafi Creşterea prelungite a acestuia. Toţi cei irei inhibitori ai PDE-5 sunt metabolizaţi
Vardenafil fluxului de citocromul P450 3A4 (CYP3A4, vezi p. 14). La pacienţii cu disfuncție
sanguin hepatică se recomandă ajustarea dozei.
3, Efecte adverse: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate pentru
inhibitorii PDE sunt cefaleea, congestia facială, dispepsia şi congestia
nazală. Aceste efecte sunt în general usoare, iar bărbaţii cu DE întrerup
rareori tratarnentul din cauza lor. Sildenafilul poate produce modilicări
ale vederii cromatice (pierderea capacităţii de a distinge între culorile
albastru şi verde), probabil din cauza inhibiţiei PDE-6 (o izoenzimă a
PDE exprimată în celulele retinei, importantă pentru percepția culorilor).
însă tadalafilul nu pare a influenta activitatea PDE-6, fiind raportate doar
foarte puţine cazuri de afectare a vederii cromatice. incidenţa acestor
reacţii pare a fi dependentă de doză. Deoarece activitatea sexuală implică
un oarecare risc cardiac, înhibitorii PDE-5 ar trebui folosiţi cu prudență la
pacienţii cu antecedente de boli cardiovasculare (BCV) şi la cei cu factori
de risc pentru BCY, Inhibitorii PDE-5 nu trebuie administraţi mai mult de
o dată pe zi.
29.3
Figura inhibitorilor PR Ă - . a PE i
Efectul de fosfodiesterază 4. interacțiuni medicamentoase: Datorită capacităţii inhibitorilor PDE de a
asupra concentraţiei de guanozin potenţa efectul hipotensiv al NO, administrarea acestor agenţi la pacienţi
monofosfat ciclic (GMPO) din : aflaţi; în tratament cu orice formă de nitrați[i organici
org (ex. nitroglicerină,
g
p
musculatura netedă a corpului izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat) este contraindicată. Când se
= ] ifosfat Pi i . . PE 3 PIE!
cavernos,. GTP = guanozin trifosiat. administrează la pacienţi care fac tratament cu antagoniști a-adrenergici
(utilizați pentru terapia hipertensiunii şi/sau pentru ameliorarea
simptomelor hiperplaziei benigne de prostată), inhibitorii PDE-5 pot
accentua scăderea presiunii sanguine. Asocierea inhibitorilor PDE-5
cu antagonişti a-adrenergici trebuie realizată cu prudenţă. Înainte de
licamente uțilizzate în tratamentul osteoporozei
i atamentului cu înhi ț
deja o doză stabilă de antagonist o i a cicentra ia
trebui inițiat la doza cea mai mică, În caz de tratat ment concomitent cu
înh ibitori puternici aj CYP3AA tritonavir şi alți inhibitori de prooteaze,
precum și eritrarm au claritromicină!, dozele inhibitorilor de PDE-5 a Siidanai
trebui reduse,
Vardanatii
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL Todaiaăi

OSTEOPOROZEI
eoporoza esie o afectiune caracterizată Pin fragilitate osoasă secundară
rilor progresive de masă o nici (ambele sexe), fiind
severă ia femeie în postmenopauză. Oster se caracterizează prin
e freci vente, ac ă majoră de handicap
ia popul e reducere a pierderilor
osoase la fermei Tali!
incclud adoptarea unei diete cu conținut
adecvat de calciu și vitaraină £D, exerciții cu greutăți și renunţarea la fumat, În
pius, pacienţii la risc pentru osteopor ar trebui să evite medicamentele cara Interactiuni
accentuează demineralizareaosoasă (ex. glucocorticoizi). În Figura 295 sunt cu alimentele *
ilustrate modificările morfologiei osoase observate la pacienţii cu osteoporo Siena Sa
A. Bifosfonaţi Variant Da
Aceşti analogi de pirofosfoat, care includ etidronatle-TID-row-naţe], risedronat Tadalatii Pisa

lrih-SED-row-natel, alendronat [a-LEND-row-nate], ibandronat [eye-BAN-dro-
natel, pamidronat |pah-MID-row-nate], tiludronat Îill-UH-droe-nate] şi acid Figura 29.4
zoiedronic izole-DROE-nick], reprezintă un grup important de medicamente Proprietăţi ale inhibitorilor de
folosite pentru tratamentul bolilor care produc remodelare osoasă fosfodi esterază.! *Intârziere a atingerii
(osteoporoza şi boala Paget), precum şi pentru tratamentul metastazelor concentrației maxime în cazul
osoase şi hipercalcemiei la pacienții administrării i împreună «cu alimente
cu cancer, În plus, alendronatul,
risedronatul, ibandronatul şi acidul zoledronie au fost aprobaţi pentru
bogate în grăsirni,
prevenirea şi tratamentul osteoporozei. Acesti bifostonaţi scad resorhţia
osoasă osteoclastică prin numeroase mecanisme: 1) scăderea formării şi
activării osteoclastelor, 2) creşterea apoptozei (moarte celulară programată)
osteoclastelor și 3! inh ibișia căii de biosinteză a colesterolului (care aste
importantă pentru funcţionarea osteoclastelor). | mportanţa relativă a acestor
mecanisme variază de a un bifosfonat la altul. Reducerea resorbției osoase
osteoclastice conduce ia o creştere mică (dar sernnificativă) a masei osoase
ia pacienţii cu osteoporoză, deoarece activitatea osteoblastelor (care depun
substanţă osoasă) nu este inhibată. Efectele benefice ale alendronatului
persistă chiar dacă tratamentul se prelungeşte câţiva ani (Figura 29.6), însă
oprirea administrării conduce la pierderea progresivă a beneficiilor obținute,
Tratamentul cu bifosfonaţi scade riscul de fracturi osoasa la pacienţii
cu osteoporoză. Bifostonaţii sunt agenţii de eleclie pentru prevenirea şi
tratamentul osteoporozei la femeile: în postmenopauză,
1. Farmacocinetică: Alendronatul, risedronatul şi ibandronatul suni age nți
orali folosiţi pentru tratarnentul osteoporozei, cu toate că mai puţin de 1%
din doza administrată este absorbită, Alendronatul şi risedronatul se pot
administra o dată pe zi sau o dată pe săptămână. Risedronatul (precurn
şi ibandronatui) este disponibil şi ca preparat cu administrare o dată pe
lună. Alimentele interferă semnificativ cu absorbția bifosfonaţilor orali.
Bifosfonaţii ar trebui administraţi împreună cu o cantitate de 200-250
ml apă piată, cu ce! puţin 30 minute [60 minute în cazul ibandronatului)
înainte de micul dejun sau de administrarea altor medicamente.
Bifosfonaţii sunt epuraţi rapid din plasmă, în principal datorită afinități!
ior înalte pentru hidroxiapatita din țesutul osos. Odată fixaţi la nivelul Figura 29.5
oaselor, aceştia sunt eliminaţi din organisra într-un interval care variază Modificări ale morfologiei osoase
de ja câteva ore la câţiva ani. Eliminarea se realizează predominant pe observate la pacienţi cu osteoporoză,
366
ş£ 12 alternative pentru tratamentul osteoporoz

3 E] administrează o dată la trei luni, iar acidul zoledroniccos dat
3 2. Efecte adverse; Acestea includ diaree, dureri abdominale.

E i musculoscheletale. Alendronatul, risedronatul şi ibandronatui
£3 Ș, şi uicerații es ofagierene. Pentru a minimiza riscul «
Ş ă 5 / vii ar trebui s stea ridicatic i tin 30 minute
5 3 / minnute pentru ibandronat) după “admi inisirarea unui bifasfonat, În c
5 i tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de
sa j rmandibulară. Etidronatul este singurul agent din ac
> $ i produce osteomalacie după tratament continuu înd
i 29,7 sunt prezentate potențele relative ale bifosfonaţilo
a 3
i E 18 5. Modulatori selactivi al receptorilor estrogenici

Ani de tratamnant Terapia de substituție estrogenică este o modalitate efi
a demineralizării osoase în posi opauză. Când se i
Figura 29.6 instalarea menopauzei, terapia cu estrogen previne spera işi reduce
Efectul terapie i cu alendronat asupra riscul fracturilor de sold | Notă: Cornbinaţiile de estrogen și progesteron nu
rnai reprezintă terapia de elecţie pentru tratarnentul osteoporozei la femeile
densităţii minerale osoase la nivelul
coloanei vertebrale lombare. în postmenopauză, din cauza creşterii riscului de cancer mamar, accident
vascular cerebral, tromboembolie venoasă și boală coronariană.] Raloxijenui
frah-LOX-ih-feeni] este un modulator seleciiv al receptorilor estrogenici,
aprobat pentru prevenirea şi tratamentul osteoporozei. Acest agent creşie
densitatea osoasă fără a mări riscul de cancer endometrial. În plus, raloxifenul
scade probabilitatea de apariţie a cancerului rnamar invaziv la ferneile cu risc
Ă , înalt. Raloxifenul este o terapie alternativă de primă linie pentru osteoporoza
Bifastonat Potaniă - p : p i p
: în postmenopauză la femeile care nu tolerează bitosfonați, Raloxifenul
P scade concentrația colesterolului tal și a LDL-colasterolului. Riscul
Etidronat ş , ; , . i Ă
de tromboembolie venoasă pare a fi comparabil cu cel asociat “erapiei
Tiludranat 10 estrogenice, Alte efecte adverse sunt bufeurile și crampele musculaturii
membrelor inferioare.
Pamidranat 100 €. Calcitonină
“Aendlidat 600 canon ical-SiH-toe-nin) de somon administrată intranazal este e

și bine tolerată ca tratament pentru osteoporoza din postmenopaiuză
Pisa cint 3.850 Medicamentul scade resorbția osoasă, dar este mai puțin ehcace decât
bifosfonaţii. O proprietate unică a calcitoninei este ameliorarea durerii
jbaiidioiat 10.500 asociate cu fracturile osteoporoiice. Ca urmare, caicitonina ar putea fi
benefică la pacienţi careau suferit recent o fractură vertebrală. Efecte adverse
Acid oledronia 10.800 ale preparatului cu administrare intranazală sunt rinita şi alte manifestari
locale. Există și o forrnă de prezentare a calcitoninei care pa Â administrată
parenteral (prin injectare intrarnusculară sau subcutanată), îns ceasta este
Figura 29.7 | | rareori folosită pentru tratamentul osteoporozei. La pacienții cua boală ă Page!
Potenţa bifosfonaților de a bloca trataţi pe termen lung cu calcitonină a fost observată apariția rezi istenţei i la
resorbţia OSOasă. _ 5 :
acțiunile acestui ageni,
D. Teriparațidă
Teriparatida [ier-in-PAR-a-tide! pina o porțiune din parathormonul
uman obținută prin tehnologia ADN-ului recombinat, care se adrninistrează
subcutanat pentru tratamentul oteoporozei Terapia continuă cu
parathormon produce demineralizare osoasă severă, Însă când se
administrează subcutanat o dată pe zi, efectul dominant este formarea de
ţesut osos prin stimularea preferenţială a activității osteoblastice în rapori
cu cea osteoclastică. Medicamentul creşte densitatea osoasă vertebrală
şi scade riscul de fracturi vertebrale, Teriparatida este primul tratament
Adminis trarea de
esterea i e osteosarcorm
sent nu au fostceva uate mai
Jeriparatida ar trebui n n ape pac,
precurn şi pentru «
Denosumab
clonai cara
tratamente impo orozei,
MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL

OBEZITĂȚII
Pantru tratamentul se folosesc două clase de a
anorexigenie (fenterminiăși dietilpropion) şi int itori de lipază (orlistat). Fentermina
şi dietiipropionul sunt indicate pentru iratamentul pe termen scurt al obezității
Orlistatul a fost aprobat pentru tera pie timp de maxim 4 ani.
A, Anorexigene (inhibitoare ale apetitului)
fentermina |FEN-ter-meen] îîi i exercită acțiunea farmacologică prin creşterea
eliberării de norepinefrinăşi daparnină din ter rminaţiile nervoase și prin
inhibarea recaptării acestor neurotransmițători, mărind astfel concent aţie
lor la nivel cerebral. Dietilpronionul ți h-i-PROE- j
similare asupra concentrațiilor de norepinefrină,
1. Farmacocinetică: Despre popi ile farmac ocinetice ale fenterminei
5e Cunosc p e ii de de preparatul
utilizat, iar excreția este= predornininant renală, Dietilpropionul se absoarbe
rapid și este metabolizat siv În cursul primului pasaj hepatic. Mulţi
metaboliți sunt activi Dietilpreropionul și$ metaboliți lui sunt excretați
predominant renal. Timpul d jumătăţire al metaboliţilor este 4-8 are.
2. Efecte adverse: Toti agenţii anorexigeni sunt substanțe controlate,
încadrate în clasa |V de risc, din cauza potențialului de a da dependenţă
satu de a fi utilizaţi în mod abuziv. Printre efectele lor adverse frecvente
se numără xerostomia, cefaleea, insomnia şi constipaţia. Tratamentul
poate conduce la creșterea frecvenţei cardiace și a presiunii sanguine,
astfel încâi acesti agenţi ar trebui evitați ia pacienţii cu antecedente de
hipertensiune, BCV, aritmii, insuficienţă cardiacă congestivă, sau accident
vascular cerebral. În plus, fentermina a fost asoci tă cu valvulopatii
cardiace şi i ci nsiune pulmonară, Folosirea concomitentă a agenţiilor
anorexigen și a inhibitorilor de monoarnin-oxidază ar trebui eviti
inhibitor de poa
Orlistatul LOR-lih-stati este primul „meoicament dintr o clasă de agenţi pentru
tratamentul abezi tăţiii numit ri de | lipază. Orlistatul este un ester de
acid pentanoic inhibă | ipazele i pancreatică, scăzând astfel! rata
scindării lipidelor alimentare | ule rai mici care pot fi absorbite, Acest
agerit scade absorbţia grăsimilor cu aproximativ 30%, Reducerea aportului
de calorii reprezintă mecanismul principal care stă la baza scăderii ponderale
dar efectele adverse gastraintestinale asociate acestui medicament pot
3
Modificare fată de greutatea

tratamentului cu orlistat. Cele rai frecvente reacţii adverse ale orlistati
roiporală inițială (94)

Placebo
sunt simptomele gastrointestinale, cum ar fi pierderile anale intermii
de a defeca şi creşterea frecvenței scaunelor. La pars

Orlistat orlistat au fost raportate rareori cazuri de afectare hepatică. Orlistatul este
contraindicat la pacienții cu sindrom de malabsorbţie sau cu colestază,
104 Interferă cu absorbția vitaminelor liposolubile şi a B-carotenului. Ca urmare,
Săptămâni
pacienților trebuie să li se recomande un supliment cu multivitamine care
să conţină atât vitaminele A, D, E şi K, cât și B-caroten, Acesi supliment nu
Figura 29.8 ar trebui administrat timp de 2 ore înainte sau după oriistat. Orlistatul poate
Efectele tratamentului cu orlistat interfera şi cu absorbţia altor medicamente (ex. amiodaronă, levotiroxină).
ast pra greutăţii corporale, Între administrarea de levotiroxină şi cea de orlistat ar trebui să treacă cel
puţin 4 ore,
29.1 Un bărbat în vârstă de 66 ani acuză scăderea
libidoului şi dificultăți de menţinere a erecției. Îşi face Răspuns corect = Tadalafilul are un debut
probleme legate de folosirea rnedicamentelor pentru lent al actiuni, dar ate timp-da înjumătatire
a-şi redobândi funcţia sexuală, mai ales în ceea ce lung taproximativ 14 ore) şi din acest roti
priveşte necesitatea de a lua tratamentul în funcție îmbunățăteste functia erectila cel nuțin:36 ore,
de momentul anticipat al activităţii sexuale. Care din Momentul acth/tăţii sexuale ate importantă mai
următoarele afirmaţii este adevărată? nică în cazul tadalafilului, datariță efectului său
A. Sildenafilui este indicat pentru acest pacient prelungit, Atât sildenafiliul cât si vardenafilul au
datorită duratei sale lungi de acţiune, durate scurte de acţiunea, lar absorbția lor este
B. Vardenafilul sub formă de tablete fiimate este întârziată de alimentele bogate în drăsiri (cu
indicat deoarece absorbţia acestuia nu este exceptia vardenafilului sub formă detablațe orale
influențată de alimente. Câte se dezintegrează),
C. Vardenafilul sub formă de tablete care se
dezintegrează este indicat la acest pacient
datorită duratei sale lungi de acțiune.
D. Tadaiafilul este indicat în această situaţie datorită
duratei sale lungi de actiune.
E. Tadalafilul nu este indicat în acest caz din cauza
duratei sale scurte de acţiune, Răspuns cotect = E. Bitosfonaţii de generaţie veche,
cum este atidronatul, au potenta mai mică de
2 9.2 Care din următoarele medicamente determină osteo-
inhibiție a osteoclastelar comparativ cu agentii
rnalacie şi dureri osoase dacă este administrat cronic?
de'ceneratie nouă, Terapia pe termen lung: zu
A, Risedronat, atidronat interferă țivitatea:osteoblastelor,
B. Calcitonină. ceea ce produce malformații.osoase'și dureri osoase,
C. Teriparatidă. Celelalte medicamente nu cauzează astfel de
D, Caicitriol. complicații,
E. Etidronat.
Un bărbat în vârstă de 58 ani cu boală Paget a fost
LR
o
tratat în mod eficace timp de aproximativ 6 luni. Răspuns corect = B Boala Paget poate fi tratată în
Apoi începe să prezinte din nou dureri osoase şi apar mod eficace cu un bifosfonat sau cu calcitonină:
modificări radiologice care indică progresia bolii. Care Terapla'cu calcitonină este complicată de faptul că în
din următoarele medicamente este cel mai probabil a cazul administrării continue timp indelungat apare
fi condus la acest eşec terapeutic? toleranță fată de efectele acestui hormon, Celelalte
„ Alendronat. medicamente nu suint eficace în tratamentul bolii
Tm 2
Calcitonină, Paget.
„ Dihidrotahisterol,
„ Ergocalciferoi.
9
Raloxifen,
m
PARTEA VII
Medicamente chir ioterapice
Vizualizare
Terapia antimicrobiană exploatează avantajul oferit de diferențele biochimice microsco pică directă
între microorganisme şi om. Medicamentele antimicrobiene sunt eficace |
E
pentru tratamentul infecțiilor, datorită toxicității lor selective. Altfel spus, ele au
capacitatea de a distruge microorganismele fără a afecta celulele organismului
gazdă. În majoritatea cazurilor toxicitatea selectivă este relativă și nu absolută,
astie! încât concentraţia de medicament trebuie controlată cu atenţie pentru a Cultivare şi
se obține distrugerea microorganismelor şi o bună toleranţă a terapiei. identificare
11. ALEGEREA AGENTILOR ANTIMICROBIENI
ectarea celui mai potiivii agent antimicrobian presupune cunoașterea

următoarelor aspecte: 1) identitatea microorganismului infecțios, 2)
susceptibilitatea microorganisrului la diferiți agenţi antimicrobieni, 3) locul
infecţiei, 4) particularităţile pacientului, 5) siguranța agentului terapeutic
și 6) costul terapiei. Însă unii pacienţi necesită tratament empiric — adică
administrarea irnediată a medicamentelor, înainte de identificarea agentului
patogen și de efectuarea testării pentru determinarea susceptibilității.
4. Identificarea microorganismului infecțios

“ Detectarea ARN-ului
Caracterizarea microorganismului infecțios este esenţială pentru alegerea u ADN-
medicamentului potrivit.! O evaluare rapidă a naturii agentului patogen
poate fi efectuată uneori pe baza colorației Gram, utilă îndeosebi
pentru identificarea prezenţei şi a caracieristicilor morfologice ale
microorganismelor din fluide corporale în mod normal sterile (sânge, Detectarea răspunsulu
imun al gazdei
ser, lichid cefalorahidian (LCR, lichid pleural, lichid sinovial, lichid
peritoneal, urină). Însă pentru a stabili un diagnostic clar şi a determina
susceptibilitatea bacteriilor la agenţi antimicrobieni este necesară de
Figura 30.1
| SR EI - BI iii ga pa : : -
Tehnici de laborator utile pentru
îi AES Ă “Pentru a. prezectare mal detaliată a tehaicilor fniosite pentru diadnasticul diagnosticarea infecțiilor microbiene.
nik = microbiologie, vezi Capitalul d diri Linpincott's Ilustrated Reviews:
SO Micrabiotogi.
Eprubate care contin antibiotic
ia concentraţii diferite sunt
ineculate cu microorganismul
tastat,
Caa mai.miare Cea înai mică

concentrație concentrație
de antibiotic de antibiotic
Terapia empirică înaint

3], agentul antiricr obian folosit pentru tratarea uri
ti organisraului implic at
nite. Însă la pacie
Concentratia relativă de antibiotic
1. Momentul începerii tratamentului: Pacienţii în stare gravă, având
24
Cresterea îmicrooroanismului infecții de etiologie necunoscută (ex. pacieni cu neutropenie= scăderea
se mâsoară după 24 pre nurnărului de neutrofile, care predispune la infecţii; sau pacient cu
da incubare, meningită - caracterizată prin cefalee severă, redoare de ceafă și
fotosensibilitate) necesită tratament imediat. Terapia ar trebui iniţiată
după recoltare de probe pentru analize de laborator, însă inainte ca
rezultatele să fie disponibile,
2. Alegerea unui medicament: Selectarea unui medicament În absenţa

informațiilor despre susceptibilitate este influențată de locul infe
şi de antecedentele pacientului (ex. infecţii anterioare, vârstă, călătorii
i
Creătară 5; efectuate recent, status imunitar şi locul contractării infecției - În
i absentă comunitate sau în spital). Când identitatea microorgarismului infecțios
CM! este concentratia cea mai mică nu se cunioaşte sau este probabil vorba de o infecţie pol limicrobiană, iniţial
de antibiotic care inhibă creşterea este indicată terapia cu spectru larg. Agenţii pot fi selei și pe baza
bacteriană (egală cu 2 în acesi exemplu).
cunoașterii unor asocieri între anumite microorganisme şi si ituaţii dinica
specifice, De exemplu, cocii Gram pozitivi în lichidul! cefalorahidian la un
nou-născut au probabilitate mică dea fi Streptococcus pneumoniae, fină
Subeultură într-un mediu fără mult mai probabil vorba de Streptococcus agalactiae (un streptococ de
antibiotic, cu măsurarea creșterii “up 8), care aste sensibil la penicilină G. Prin contrast, cocii Gram pozitivi
dună 24 are da incubare, orebenţi înnlichidul cefalorahidian la un bărbat de 40 ani au probabilitate
înaltă de a fi S. pneumoniae. Acest microorganisrn este frecvent rezistent
la penicilină G şi necesită tratament cu doze mari de cefalosporine de
generaţia a treia (ex. ceftriaxonă) sau vancomicină.
Determinarea susceptibilităţii microorganismelor injectioase la

actiunea agenţilor antimicrobieni
După realizarea de cuiuri pentru un anumit agent patogen, susceptibiiitatea
acestijla faţă de anumite antibiotice serveşte ca ghid pentru stabilirea terapiei
Ciemtăre bacteriană
antiricroblene. Unii patogeni, cum ar îi Steptococcus pyogenes și Neisseria
CMB este concentraţia cea mai mică | itidis au de obicei susceptibilitate pede lă la anume antibiatice,
de antibiotic care omoară 99,9% din himb, majoritatea speciilor de bacili Gram negativi, enterococi şi
bacterii legală cu 32 în acest exemplu).
i prezintă adeseori sensibilitate imprevizibilă la antibiotice şi
necesită efectuarea antibiogramei pentru stabilirea terapiei anti imicrobiene
corecte, Experimenita! pot fi determinate concentrațiile minime inhibitorii şi
Figura 30.2 bactericide de ale diferitelor medicamente (Figura 30.2).
Determinarea concentraţiei minime 1, Medicamente — bacteriostaţice versus bactericide: Agenţii
inhibitorii (CM!) şi a concentraţiei
antimicrobieni suni clasificați ca paeteriostaai său bactericizi
minime bactericide (CMB) pentru
un antibiotic. Medicamentele bacteriostatice opresc cresterea şi replicarea bacteriilor
la concentrațiile serice (sau urinare) pe care le realizează în organistul
pacienţilor, limitând astfel diseminarea infecţiei până când sistemul
clente erii viabile pei „8 Cainirai
=dicamercntele ba (tără radlicane
prezentat
ra b
Amgerit Barterinstatia
: opreştez după : (ex, elorainfanicafi %
î.4 ;
rnedicarnent bact A Ageni actori id
i penieiină)
rul total da 102
i
Ze
a
Adăigoteamedicarpentuliul
Figura 30,3
ds Concentrația minimă inhi zi ctele medic carei itelo
inhibitorie (CM, în tuturi

inocu microorgani
(vezi Figura 30.2). Tubu
3) ntru a d termină MI — 3 cea mai mică de “ntibiotia
care inhibă creşterea microbiană. Pentru a asigura succesul terapiei
antimicrobiene, concentrațiile de antibiotic r în Cesuturile şi
“fluidele din organismul pacientului trebuie să fie mai mari decât CMI
INată: În prezent
acesi test se realizează automat prin folosirea unor plăci
de microtitrare,]
Concentrația minimă bactericidă: Acest test cantitativ determină
concentraţia minimă de antibiotic la care sunt distruse bacteriile
investigate. Tuburile de la testul pentru determinarea CHI, în care nu s
observă prezenţa bacteriilor, sunt introduse din nou în cultură folosining
medii care nu conţin antibiotic. Concentrația minimă bactericidă(CAB)
este cea mai mică concentrație de agent antirniMeroan care scade cu
99,9% numărul de colonii după incubare pe tim nopții într-un mediu
specific (îmbogăţit cu bulion) vezi Figura :o
fectul terapiei ia locul E] infecţiei: bariera hematoencefalică

Pentru eradicarea eficace a microorganismelor este n iecesar ca antibioticul
să realizeze concentraţii adecvate la locul infe pilarele (care au grade
variabile de permeabilitate) transportă medicamentele în țesuturi ile ţintă.
De exempiu, celulele endoteliale care formează pereţii capilaralor multor
tesuturi au fenestraţii (joncțiuni în fantă) care permit trecerea majorității
medicamentelor ce nu sunt legate de proteinele plasrna! iectura
capilarelor din anumite țesuturi — cum ar fi prostata, corpul vitros ocular
și sisternul nervos central (SNC) — creează o barieră na ală ce împiedică
trecerea medicarr entelor. O semnificație deosebită au capilarele cerebrale,
care contribuie la crearea şi mei jinerea barierei hematoencefalice. Această
barieră este ă dintr-un singur strat de celule endoteliale aplatizate,
care sunt unite între ele prin joncţiuni strânse ce împiedică trecereadi ini sânge
în creier a tuturor moleculelor, cu excepţia celor mici
Această barieră poate fi demon ată pri în injectare a unui colorant la animale
de laborator. Pigmenţ roduşi culație colorează toate i C
excepţia creierului. Însă aceiaşi coloranţi introduşi în LCA colorează doar
Nu Araa 30.4
es, cuie: SNC (Fi gre a 30.5). Bariera hematoencefalică împiedică trecerea
lorantului ăi n vasele sanguine În creier, cu toate că acesta pătrunde în bariere
restul țesuturilor corp ului Transferul și concentraţia agenţilor antirmicrobieni
în LCR sunt influențate în speciali de următorii factori:
372
î, Liposolubilitatea medicamentului: Toţi compuşi! care
injectarea intravenoasă a transportor specific trebuie să iraverseze spa țiul intracelular
a pe
colorantului albastru de tripan ajunge din sânge în LCR (prin două membrane ale celul alor endo
conduce la colorarea rapidă a
vezi Figura 30.5). Liposolubilitatea medicamentelor este așadar un factor
tuturor ţesuturilor, cu excepția
determinant major a! capacităţii acestora de a pătrunde În cr De
creierului şi măduvei spinării,
exemplu, medicarnentele liposolubile (ex. cloramfenicol, metro
ajung în cantități semnificative la nivel cerebral. Prin con
antibioticela f-lactamice (ex. penicilină) sunt ionizate la pri fu
au liposolubilitate mică. Din acest motiv, În circumsianțe nor 3
CĂ
7
străbat doar în mică măsură bariera hematoencefalică intactă, in caz
Măduvă spinării
de inflamație a barierei hematoencefalice, cum se întâmplă în infecții
(ex. meningită), eficacitatea barierei scade și permeabilitatea locală
creşte, În aceste condiţii, unele antibiotice B-lactamice pot realiza În LCR
concentrații terapeutice,
Creier
Greutatea moleculară a medicamentului: Compuşii cu
moleculară mică au capacitate crescută de a travers
Hematoencefalică, în timp ce medicamentele cu greutate moleculară
mare (ex. vancomicină) străbat doar în mică măsură această barieră, chiar
şi în prezenţa infiarmnaţiei meningeale,
Aiaşarea de proteine a medicamentului: Legarea în proporţie înaltă

a unui medicament la proteinele plasmatice limitează pătrunderea
acestuia în LCR. Ca urmare, cantitatea de medicament liber (nelegat) din
ser (și nu cantitatea totală de medicament) este elementul dețerminani al
capacităţii acestuia de a ajunge în LCR,
E Factori care ţin

i de pacient
La alegerea unui antibiotic se ia în calcul şi starea pacientului. De exemplu,

medicul ar trebui să ţină cont de starea sistemului imunitar, a funcţiei renale,
hepatice şi circulatorii, precum și de vârsta acestuia. La fernei, sarcina şi
alăptarea influenţează de asemenea selectarea agenților antimicrobieni.
î, Sistemul imunitar: Eliminarea agenţilor patogeni din organism

depinde de funcționare a normală a sistemului imunitar. Medicament ele
antibacteriene reduc populaţia bacteriană (efect bactericid) sau inhibă
creşterea microorganismelor (efect bacteriostatic), însă sistemul de
apărare al gazdei este cei care în final trebuie să elimine agenţii patogeni.
imunocompetenţa pacienţilor poate fi afectată de alcoolism, diabet,
infecţie cu virusul imunodeficienței umane, malnutriție, boli autoimune,
sarcină, vârstă avans tratament cu medicamente imunosupresoare.
sau ată,
La aceşti indivizi, pentru distrugerea patogenilor infecţioși este necesară
administrarea de agenţi bactericizi la doze mai mari decât cele uzuale său
pentru durate mai lungi de timp.
Însă când pigmentul este Disfuncţia renală: Deteriorarea severă a funcției renale (<10% din
injectat intracerebral, acesta
colorează numai structurile valoarea normală) conduce la acumularea antibioticelor cu eliminare
sistemului nervos central. urinară. Ajustarea dozelor previne acumularea medicamentelor şi
efectele adverse ale acestora, Concentrația creatininei serice se folosește
frecvent ca indicator al funcţiei renale pentru ajustarea dozelor de
antibiotice? Însă monitorizarea directă a concentraţiilor serice pentru
Figura 30.5 pentru
anurnite antibiotice (ex. aminoglicozide) este preferabilă
Reprezentare schematică a barierei
hematoencefalice.
despre creatialnă, vaz capitalul: 21 din Biochimie. |

microbieni
a valorilor maximă și minimă. O valoare minimă ridic

atrage atenția asupra riscului de apariție a toxicității. [Notă: Numărul 'me nec DES RIERE AEO AA ar
nefronilor funcționali scade cu vârsta. Ca urmare, pacienţii vârstnici sunt
A Fără risc pentru
în mod special vulnerabili la acumularea medicamentelor eliminate renal. fătul uman (sau
n probabilitate
minimă de
cate se metabolizează extensiv sau se excretă biliar] afectare fatală)
B Studiile p-lactarmni
3. Disfuncila hepatică: Aritibioticele care se concentrează în ficat sau sunt controlate nu B-lactami eu
au arătat vreun inhibitori
eliminate pe cale biliară (ex. eritrornicină şi tetraciclină) trebuie folosite cu risc pentru fătul | Cefalosporine
prudenţă în tratamentul paciențilar cu disfuncție hepatică, uman; studii Aztreonam
efectuate la Ciindamicină
animate au Eritromicină
sugerat posihi- | Azitromizină
iitatea unor Metronidazol
vearţii toxice Alitrofurantoină
Sulfonamide
infectiile cu astfel de localizări să fie deosebit de dificii de tratat.
orare rien) |
. Toracunelanie
5. Vârsta: Procesele de eliminare renală sau hepatică sunt insuficient ina
dezvoltate la nou-născuţi, motiv pentru care aceştia sunt deosebit de
vulnerabili la efectele toxice ale cioramfenicolului și sulfonamidelor, Copiii
mici nu ar trebui trataţi cu tetracicline sau chinolone, deoarece acestea
alectează creșterea osoasă,
6. Sarcina: Multe antibiotice traversează placenta. Efectele adverse fetale “La Di extată Tetraciciine
| rise fetal, dar Arminoglicozide
sunt rare, cu excepţia displaziei dentare și inhibiţiei creşterii osoase acesta ar putea leuevceptia |
cauzate de tetracicline. Însă unele medicamente antihelmintice sunt LA mai mic decat gentamicina
iheneficiia
embriotoxice și teratogene. Aminoglicozidele ar trebui evitate la femeile
La pm există
însărcinate din cauza efectului lor ototoxic fetal. În Figura 30.6 sunt risc fatal care
prezentate categoriile de risc stabilite de FDA pentru administrarea | dlepăsește
beneficiile;
antibioticelor în timpul sarcinii. Lista din Figura 30.6 nu este exhaustivă; agentii din
medicamentele menţionate reprezintă doar câteva exemple din fiecare această
i categorie sunt
cătegorie. Acest sistem de clasificare creat de FDA poate fi difici! de “cantraindicaţi
aplicat pentru combinaţiile de mai multe ingrediente active şi nu ia în "în timpul sarcinii
considerare posibilitatea interacțiunilor medicamentoase. Bineînţeles,

orice medicament folosit în timpul sarcinii ar trebui administrat numai Figura 30.6
sub supraveghere medicală. În plus, clinicienii ar trebui să consulte cele Clasificarea antibioticelor în funcţie
mai recente informaţii medicale înainte de a prescrie medicamente de riscul fetal, conform categoriilor
stabilite de FDA.
femeilor însărcinate, pentru a fi la curent cu riscurile potențiale,
7. Lactaţia: Medicamentele administrate mamelor care alăptează pot

ajunge la sugari prin alimentaţie, Deși concentraţia antibioticelor în lapte
este de obicei mică, doza totală care pătrunde în organismul! copilului
este uneori suficientă pentru a cauza reacţii adverse.
Siguranţa administrării agentului antimicrobian

Multe antibiotice, cum ar fi penicilinele, sunt printre cele mai puţin toxice
dintre toate medicamentele, deoarece au ca ţintă o structură specifică
numai microorganismelor. Alţi agenți antimicrobieni (ex. cloramfenicol)
au specificitate mai redusă și sunt rezervaţi pentru infecțiile potenţial
fatale, din cauza riscului crescut de apariţie a toxicității severe. [Notă: După
cum a fost precizat mai sus, siguranța nu depinde doar de caracteristicile
medicamentului, ci şi de particularităţi ale pacienţilor ce pot predispune la
apariția toxicității.
Costul terapiei
Adeseori, mai multe medicamente pot avea eficacitate similară pentru
tratamentul une! infecţii, dar costul ior este foarte diferit. Tratamentul
374 30. Principii ale terapiei antirnicrobiene
i Tetraciclină i | două sau trei antibiotice in asoclere cu un inhibitor ai po

, a | Figura 30.7 ilustrează costurile relative ale unor regimuri terapeuti
| Matranidazai Ș | | , , |
| Sitisiiăilai | pentru tratamentul uicerelor peptice cauzate de H. py
HOSACHDE me i - ARI PN , PE „p - - ,
de bismut î | terapia triplă pe bază de ciaritromicină este semnificativ mai costisi
Amoxicilină ! | decât terapia cvadruplă bazată pe subsalicilat de bismut,
Claritrormicină Ș)
Ii. CALEA DE ADMINISTRARE
Figura 30.7 Calea de administrare orală se foloseşte pentru infecțiile uşoare şi este preferabilă
Costul relativ al unor medicamente pentru tratamentul pacienţilor în ambulatoriu, În plus, presiunile economice au
folosite pentru tratarnentul ulcerelor
impus folosirea antibioterapiei orale pentru toate bolile infecțioase, cu excepli a
peptice cauzate de Helicobacter pylori.
celor mai severe. La pacienţii care necesită iniţial tratament intravenos, trecerea la
terapia orală ar trebui realizată cât rnai curând posibil, Însă unele antibiotice — cur
Tobramicină ar fi vancomicină, aminoglicozide, sau amfotericină 8 — se absorb într-o măsură
i a: orntrol atât de mică din tractul gastrointestinal încât prin administrare orală nu se pot
3 realiza concentraţii serice adecvate. Administrarea pareriterală se foloseşie pentru
7 medicamentele care se absorb insuficient din tractul gastrointestinal și pentru
îi 1EMi tratamentul persoanelor cu infecţii severe la care este necesară menținerea unor
8
a concentraţii serice de agenţi antimicrobieni mai mari decât se pot obţine În mod
ga
& q.- 1. consecvent prin administrare orală,
3 îV, FACTORII DE CARE SE ŢINE CONT LA STABILIREA

ai
RAȚIONALĂ A DOZELOR
Stabilirea unui regim terapeutic cu agenţi antimicrobieni trebuie bazată pe

Timp ore)
proprietăţile farmacodinamice (raportul între concentraţia de medicament
| Rata de distrugere a bacteriilor creşte | şi efectele antimicrobiene) şi cele farmacocinetice (absorbția, distribuţia,
! puternic când concentrația depăşeşte metabolizarea și eliminarea din organism) ale acestora, Trei proprietăți
de 4-64 ori CHA a medicamentului
importante care au influenţă semnificativă asupra frecvenţei de administrare sunt
pentru microorganismul respectiv,
distrugerea bacteriilor dependentă de concentraţie, distrugerea dependeriiă de
timp şi efectul post-antibiotic. Folosirea acestor proprietăți pentru optimizarea
control regimurilor de tratament antibiotic îmbunătăţeşte rezultatele clinice şi scade
riscul de apariţie a rezistenţei.
bu
i
A. Efectul distructiv dependent de concentraţie

În DR
Anumiți agenţi antimicrobieni (ex. aminoglicozidele) se caracterizează

Log utelmal
printr-o creştere semnificativă a ratei de distrugere bacteriană pe măsură

SE
ce concentrația lor depăşeşte de 4-64 ori CMI (determinată în funcţie de

ra
medicament şi de microorganismul infectios respectiv; Figura 30.84),

Administrarea într-o doză zilnică unică (în perfuzieîn bolus) a medicamentelor
pi
care au această proprietate permite realizarea unor concentrații înalte şi

Papi
favorizează distrugerea rapidă a agenţilor patogeni.
Timp'tora) E. Efectul distructiv dependent de timp (independent de concentrație)

! Rata de distrugere a bacteriilor nu Prin contrast, antibioticele B-lactamice, glicopeptidele, macrolidele,
| creşte semnificativ când concentraţia clindamicina şi linezolidul nu au efeci distructiv dependent de concentrație.
| depăseşte de 4-54 ori CMI a medicaman-
| tului pentru microorganismul respectiv, Altfel spus, creşterea concentraţiei de antibiotic la valori înalte nu rnăreşte
a
semnificativ eficacitatea terapeutică (Figura 30.88), Activitatea clinică a
agenţilor antimicrobieni la care efectul distructiv dependent de doză este
Figura 30.8 nesemnificativ poate fi prezisă ţinând cont de procentajul din timp în care
A. Efect distructiv care depinde concentrațiile sanguine rămân mai mari decât CMI, Acest efect este numit
semnificativ de doză, ilustrat pentru uneori distrugere independentă de concentraţie sau distrugere dependentă
tobramicină. B. Efect distructiv care
nu depinde semnificativ de doză, de timp. De exemplu, în cazul penicilinelor şi cefalosporinelor, s-a constatat
ilustrat pentru ticarcilină. ufc = unităţi că programele de adrninistrare care asigură concentraţii sanguine mai mari
formatoare de colonii; CM! = decât CMI pentru 60-70% din timpul de tratameni au eficacitate clinică
concentrație minimă inhibitorie. ridicaţă. Prin urmare, pentru a realiza un timp mai lung concentrații mai mari
Pieclicamenta
antimicrobiena
(n. gene PENE.
CEPEITRORLIRAE
€. Efectul post-antibioți PETRE ALOCE URE
RARI COLIERE
Efectul post-antibiotic (EPA) reprezintă e poe a creşt terii
MACROLIDE
i
microbiene observată după scăderea concentra i, PAISIE IIS E
mici decât CMI. Pentru a măsura EPA, o cultură test este incubată iniţial pe ..
un mediu cu antibioticul de interes și transferată ulterior pe un mediu fără

ace! antibiotic. EPA se defineşte ca intervalul de timp după transfer necesar
pentru reluarea creşterii logaritmice a microorganismelor din cultură. Medicamente folosita
ţii antmmicroblen| cu EPA lung (câteva ore) se administrează de obicei o frecvent pentru tratamentul
ă nplu, aminoglicozidele și fuorochi nolonelee au EPA, unei infecții bacteriene
lung, în special împotriva bacteriilor Gram negative, snecifica
Siaphylocuccus aurelis
Y. AGENȚI FOLOSIŢI ÎN INFECŢII BACTERIENE
ic aceeaciă
st volum, medicamentele antibacteriene cu utilitate clinică sunt organizate
șase familii — peniciline, cefalosparine, tetr. aciclinei aminoglicozide, macrolide şi ja. îi detazalise
sorochinolone — plus un al saptelea grup numit, Altele” în care sunt incluse toate
medicamentele care nu fac parte din una din celelalte familii de medicarnente
Figura 30.94). Aici şi în tot restul textului, aceste sapte grupuri sunt prezentate
sub forma unui grafie cu benzi. Medicamentul de elecţie din fiecare familie folosi
pertru tratamentul unei infecții bacteriene specifice este scris cu litere îngroșate,
după cum este ilustrat pentru Staphylococcus aureus în Figura 30.98. În Figura
30.9C este prezentată o legendă care explică celelalte simboluri folosite în această
carie,
FAMILII DIE MEDICAMENTE,

VI. SPECTRU DE EFICACITATE MEDICAIENȚE.-- PECIFICE
anima ment ta
aleziie
În acest volum, bacteriile cu importanţă clinică au fost organizate în opt
grupuri ţinând cont de colorația Gram, morfologie, proprietăţi biochimice şi cerauosanine PE cafolesia ant
: atena
e caracteristici. Sunt prezentate sub forma unei liste codificate folosind culori
(Figura 30.104). A noua secțiune a acestei liste este intitulată „Altele”şi reprezintă „Uni an
! mamieta-
orice microorganism care nu aparine uneia din celelalte opt categorii. În acest sale ine.
capitol, lista a fost întocmită pentru a ilustra tipurile bacteriene împotriva cărora carenta
ie Bra
sunt eficace diversele clase de antibioticce. ia
&. Antibiotice cu spectru îngust me de

ie medicamente
i O enteli na î
Agenţii chimioterapici care acţionează numai asupra unui singur grup
sau a unui număr mic de grupuri de microorganisme sunt considerați a AMINDGLICOZIDE i fientamicină
avea spectru îngust. De exemplu, izoniazida este activă nurnai împotriva

rmicobacteriilor (Figura 30.108),
5. Antibiotice cu spectru extins

Figura 30.9
Spectrul extins este termenul aplicabil antibioticelor eficace împotriva A. Grafic care ilustrează cele mai frecvent
folosite şase familii de antibiotice.
microorganismelor Gram pozitive, precum şi împotriva unul număr
B. Un exernplu în care medicamentele
semnificativ de bacterii Gram negative, De exemplu, ampidilina este de elecție pentru tratamentul infectii
considerată a avea spectru extins deoarece are acţiune asupra bacteriilor cu Staphylococcus aureus sunt
Gram pozitive şi a unor bacterii Gram negative iFigura 30,100), cu literaîingroşate. C.C Explicaţia
simbolurilor folosite în acea
ae
A “pentiui &-discuția despre faza logaritmică a curbel'da Crestere bacteriană,
2)... Mezi Capitolul 6 din Liapincalt |lustrated Reviews: Micrabiology.
375 30. Principii ale terapiei antimnicrobiene
C, Antibiotice cu spectru larg

Microarganisme cu importanţă
Medicamente precum tetraciclina şi cloramfenicolul au acţiune asupra multoi
specii microbiene şi sunt numite antibiotice cu spectru larg (Figura 30.1
Administrarea antibioticelor cu spectru larg poate modifica in mare măsură
caracteristicile florei bacteriene normale şi favorizează suprainfecţiile cu
microorganisme precum Clostridium dificile, a cărui creştere este limitată în
mod normal de prezenţa altor tipuri de bacterii.
fiycopiasma
VII. COMBINAŢII DE MEDICAMENTE ANTIMICROBIENE
Din punct de vedere terapeutic este recomandabilă tratarea pacieniilor cu un

izeniazidă: agent antimicrobian singur agent având specificitatea cea mai mare pentru microorganismul infecțios
"eu spectru îngust identificat. Această strategie scade riscul de suprainfecţie, reduce rata de apariție
a microorganismelor rezistente (vezi mai jos) și minimizează toxicitatea. Însă
există situaţii în care se folosesc combinaţii de medicamente (ex. tratameritui
tuberculozei).
A. Avantajele combinațiilor medicamentoase
Anumite combinaţii de antibiotice, cum ar fi f-lactami și aminoglicozide,
acţionează sinergic. Aceasta înseamnă că tratamentul combinat este
mai eficace decât fiecare agent folosit ca monoterapie. Deoarece efectul
sinergic între agenţii antimicrobieni este rar întâlnit, folosirea combinațiilor
Ampicilină: agent antimicrobian
medicamentoase este indicată doar în situaţii speciale (ex. în cazul unei
infecţii de etiologie necunoscută).
B. Dezavantajele combinațiilor medicamentoase

Numeroase antibiotice sunt eficace doar împotriva microorganismelor care
Listeria monocytogenes
se multiplică. Prin urmare, coadministrarea unui agent bacteriostatic și a
unui medicament bactericid poate avea ca urmare interferența primului
Escherichia coli medicarnent asupra acţiunii celui de-al doilea. De exemplu, tetraciclinele
Haemophilus influenzae
Proteus mirabilis (agenţi bacteriostatici) pot interfera cu efectul bactericid al penicilinelor şi
Salmonella typhi cefalosporinelor.
VII. REZISTENȚA LA ANTIBIOTICE
Se spune că bacteriile sunt rezistente la un antibiotic dacă nivelul maxim din

substanța respectivă care poate fi tolerat de organismul gazdă nu le oprește
D Tetraciclină: agent antimicro-
a bian cu spectru lara creșterea, Unele microorganisme au rezistenţă primară la anumite antibiotice. De
exemplu, bacteriile Gram negative sunt rezistente ia vancomicină. Însă speciile
microbiene care în mod normal răspund la un anumit medicament pot da naştere
unor tulpini mai virulente sau mai rezistente prin mutații spontane sau prin
rezistență dobândită şi selecţie. Unele dintre aceste tulpini pot deveni rezistente
chiar ia mai multe antibiotice.
A. Modificări genetice asociate cu rezistenţă la medicamente

Mycopiasrma
Rezistenţa la antibiotice se creează prin dobândirea sau modificarea
temporară sau permanență a informaţiei genetice bacteriene. Rezistenţa
apare datorită capacităţii ADN-ului de a suferi mutații sau de a fi transferat de
la un microorganism la altul.
Figura 30,19
Atribuire de culori pentru microorga-
nisrnele de importanţă medicală.
8. Izoniazidă, un agent anțirnicrobian
cu spectru îngust. C. Ampicilină,
un agent antimicrobian cu spectru “pentru o discutie despre rolurile benefica ale orei normale, vezi Capitolul 2 din
Lippisratt's ilustrate Reviews: Microbialoay, |
extins. D. Tetraciclină, un agent
antimicrobian cu spectru larg.
Vll, Rezistenta la antibiotice
iu
Is
Î. Mutaţii spontane ale ADN-ului: Modificările cromozomiale Ei
pot a
de imicroorganisrn, sau poate avea efect letal, Dacă celula supravieţuieşte,

aceasta se replică și transmite mutaţia celulelor fiice. Unele mutații
spontane au efect minim sau chiar nul asupra susceptibilității
microorganismelor la acțiunile agenţilor anțimicrobieni. Însă mutaţiile
care produc tulpini rezistente ia antibiotice pot conduce la apariția unor
microorganisme ce proliferează în ciuda unor presiuni de selecţie, Un
exemplu este apariţia tulpinilor de Mycobacterium tuberculosis rezistenta
la rifampicină când acest antibiotic se administrează în monoterapie,
2. Transferul ADN-ului care conferă rezistentă la antibiotice: O

problemă clinică de importanță deosebită este rezistenta dobândită în
urna transferului de ADN de la o bacterie la alta. Caracteristicile care
conferă rezistenţă sunt codificate de obicei în factori R extracromozorniali
numiți plasrnide de rezistenţă. De fapt, majoritatea genelor care conteră
rezistență se află în piasmide, cu toate că acestea pot ajunge să fie
încorporate în genomul bacterian, Plasmidele pătrund în celule prin
transducţie (mediată de fagi), transformare, sau conjugare bacteriană.6
SPantiu-o discuţie despre mutație ADN-ului vazi Capitolul 7 din Ligpineott's !

iustrated Reviews: Microbiolagy. |
|. SPentruig discuție despre integrarea unei olasmide în cromozoriui celulei gazdă,
vezi Capitolul 7 din Lippincott's iustrated Reviews: Microbiology.
Rezistență apărută prin Rezistență apărută prin scăderea Rezistentă apărută din cauza
modificarea țintelor acumulării de medicament inactivării enzimatice a
medicamentelor | Permeabilităţii | Ehuxului medicamentelor
Aminoglicozide Aminegiicozide
Ciorarmnfenicol Ciaramranical
Clindamicină
iuorazhinolona Fiuprechinelone Fluorachinolane

P-lactami f-iactami _ j-lactami
Macrolide Macralidie iacroiide
Rifampicină
5ultonamide
Tetracicline Tetraciclină Tetraciclină Tetraciclină
Trimetoprim P-lactamii pătrund în

Vancomicină | celulele Gram negative | Tetraciclina a fosil eficace
| prin canale numite porin împotriva infecțiilor
. Microorganismele ginecologice cauzate
[ Enterobacter sant în de Bacteroides, dar în B-lactamazele (penicilinaze)
|. |
it general rezistente
cefalosporine ia 3
datorită | prezent aceste
microorganisme sunt distru 9 antibioticele i cu nucleu
cie
faptului că produc P-lactamic,
|| Modificarea enzimei ţin, P-iactamaze. Însă este
rezistente datorită
| (ADN girază) produce posibil ca la microorganis
prezenţei unei proteine
codificate de gene
Najsseria gonorrhoeao asta
în general rezistentă la
mele rezistente porinele plasmidice, care creşte
să fie modificate astfel penicilină, datorită activităţii
! efiuxul acestui
încât cefalosporinele să penicilinazei.
medicamenț,
nu ie poaţă străbate,
Figura 30.17
Mecanisme de rezistenţă la antibiotice,
30. Principii ale terapiei antimicrobiene
8, Modificarea expresiei proteice în microorganismala rezistent

medicamente
Tratameriul profilactic poate
pi ni infecțiile streptocorice Rezistenţa la medicamente poate fi mediată de diverse mecanisrne cu
ia patienţii cu antecedente
de cardiopatie reumatiră,
Terapia durează câliva ani.
efluxului de medicament, sau prezența unor enzima care
antibioticele (vezi Figura 30.11),
1. Modificarea structurilor țintă: Modificarea prin mutații a țintelor pe

antibiotice le poate conferi microorganisrelor infecțioase rezis
Tratamentul profilactic faţă de unul i sau mai multe antibiotice înrudite. De exemplu, rezis
la pacienţi la care urmează
a se practica extracţii
Sau Măi
dentare şi care au
implantate dispozitive conduce la scăderea ataşării anitibioticului la nivelul țintelor sale specifice,
protetice (ex. valve cardiace
i
artificiale) previne 2, Reducerea acumulării: Scăderea captării sau creşterea eftuxului de
infectarea protezelor,
antibiotic poate conferi rezistență deoarece medicamentul nu poate
realiza la locul de acţiune concentraţii suficiente pentru distrugerea
aa |
agentului patogen. De exemplu, bacteriile Gram negative pot limita
pătrunderea anumitor agenţi - cum ar fi antibiotice B-lactarnice,
tetracicline şi clorarnfenicol - datorită modificării numărului şi struciurii
Tratamentul profilactic
poate preveni tuberculoza porinelor (canale membranare) din membrana externă. De asemenea,
sau meningita ia indivizii prezența pompelor de eflux limitează concentrațiile realizate de
care sunt în contaci strâns medicamente în celulele țintă,
cu pacienţi infectați,
3. inactivarea enzimatică: Capacitatea de distrugere sau inactivare
a agentului antimicrobian poate de asemenea conferi rezistență
microorganismelor. Exemple de enzime care inactivează antibiotice
sunt: 1) f-lactamaze („penicilinaze”), care inactivează hidrolitic inelul
Tratamentul profilactic B-lactamic al penicilinelor, cefalosporinelor şi rnedicamentelor înrudite;
înaintea majorităţii 2) acetiltransferaze, care transferă grupări aceti| câtre moleculele de
intervențiilor chirurgicale
antibiotic şi inactivează astfel cloramfenicolui şi aminoglicozidele; și 3)
scade incidența infecțiilor
postoperatorii. Pentru esteraze, care hidrolizează inelul lactonic al macralidelor.
a fi eficace, profilaxia
trebuie orientată împotriva
microorganisrelor cu cea IX. ANTIBIOTERAPIA PROFILACȚICĂ
mai mare probabilitate
de a cauza infecții şi nu trebuie
să urmărească eradicarea tuturor Anumite. situaţii clinice necesită folosirea antibioticelor pentru a preveni şi
agenților patogeni potenţiali. nu pentru a trata infecţii (Figura 30.12). Deoarece folosirea fără discriminare a
agenților antibacterieni poate conduce la rezistenţă bacteriană și suprainfecțţie,
utilizarea profilactică este limitată la situaţii clinice în care beneficiile depășesc
Tratamentul profilactic riscurile potenţiale. Durata profilaxiei ar trebui monitorizată îndeaproape pentru
cu zidovudină protejează
a preveni expunerea inutilă la antibiotice.
fătul în cazul în care mama
este infectată cu HIV,
X, COMPLICAȚII ALE TERAPIEI ANTIBIOTICE
Chiar dacă mecanismul de acţiune al unui anumit antibiotic are toxicitate

selectivă pentru agentul infecțios, acest aspect nu protejează organismul gazdă
Figura 39,12 împotriva efectelor aciverse, De exemplu, medicamentul poate declanşa o reacție
Exemple de situaţii clinice în care alergică sau poate Îi toxic prin mecanisme ce nu au legătură cu activitatea lui
antibioterapia proflactică este indicată.
antimicrobiană.
A. Hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate la agenţii antimicrobieni sau la metaboiiţii
acestora apar frecvent. De exemplu, penicilinele — în ciuda toxicității lor
microbiene cu selectivitate aproape absolută - pot cauza reacţii severe
de hipersensibilitate ale căror manifestări variază de la urticarie (erupție
inistrarea unui antibiotic, acesta nu ar trebui să maii pri mească niciodată
antibioticul respectiv (nici chiar pentru desensibilizare).
Concentrațiile serice înalte ale anumitor antibiotice pot avea toxicitate

prin afectarea proceselor celulare ale organismul z a. De exemplu,
aminoglicozidele sunt ototoxice prin perterenia cu procesele mermbranare
ale celulelor păroase din organul Corii
€. Suprainfecții
Terapia medicamentoasă, în special cu antibiotice
:ombinisati, poate produce modificări
ale florei norr
spirt superior, tractului gastrointestinal şi tra
permite dezvoltarea excesivă [ȘI] a unor microorganisme oportuni iste, în special
fungi sau bacterii rezistente, Aceste infecții sunt adeseori dificil de tratat.
. ȚINTELE MEDICAMENTELOR ANTIMICROBIENE
2<
Medicamentele antimicrobiene potfi clasificate în mai multe moduri, în fun
de; 1) structura chimică (ex. B-lactami sau aminoglicozide), 2) mecanismul i de
acţiune (ex, inhibitori ai sintezei peretelui celular), sau 3) activitatea împotriva
anumitor tipuri de microorganisme (ex. bacterii, fungi, sau virusuri). Capitolele
de la 31 până la 33 sunt organizate în funcţie de mecanismele de acţiune ale
m licamentelor, iar Capitolele de la 34 până la 38 sunt organizate în funcţie de
tipurile de microorganisme afectate(Figura 30.13).
ME
î?
inhibitori ai funcţie
membranei celulare
Capitolele24 şi 35
vor
Amfotericină &
ici
inhibitori al
sintezei sau
inhibitori ai funcției acizilor
sintezei proteice nucleici (Capito-
(Capitolul 32) jele 33 şi 34)
inhibitori al sintezei eee
„iu | peretelui celular Tefraciciine “ Eluorachinelon

inhibitori a (Capitolul 31) Aminogilicozide L Bifaiigiicină
metabolizării HA id
(Capitolul
a -
33) A-lactarniia Peroiice
Clindamicină
Sulfonaraide ancomicină =. Cloramfenical
Trimetaprim
Figura 30.13
Clasificarea unor agenţi antimicrobieni în funcţie de ţintele la nivelul cărora acționează. (THFA = acid tetrahidrofolic;
PABA= acid p- arninobenzoic)
380 30. Principii ale terapiei antin
Alegeţi UNICUL răspuns coreci. Răspuns corecti = D. Hipertensiunea nu inf iueriează
semnificativ tibul tratameritului antirnicrobian
30.1 Care din următorii pacienţi este cel mai puţin probabil folosit; Medicamentele artineoplazice subrimă
a necesita tratament antimicrobian specific (ales ţinând adeseori functionarea sistemului iraunitar, astfel încă
cont de patologia asociată)? acesti pacienţi necesită antibiotice suplimentare.
pentru eraclicarea infecțiilor. Disfuneția renală poate
mo NB > „ Pacient care face chimioterapie.
conduce la acumularea unor doze toxice din ahumiia
Pacient cu afectare renală.
rnedicamente antimicrobiene. La persoanele vârstnice
„ Pacient vârstnic.
functiile renală şi hepatică sunt în general diminuate,
„ Pacient cu hipertensiune.
Disfunctia hepatică poate conduca la acumularea unor
Pacient cu boală hepatică,
dâzetoxice din anumita medicamente arțimicrobiene,
30.2În care din următoarele situaţii clinice nu este fâsouns corect D. Afectiunile respiratorii potavea
justificată antibioterapia profilactică? ețiologie vizală. În plus, consecințele unei afectiuni
A. Prevenirea 1 =) eningitei la pacienţi care au fost în cronice nu justifică antibioterapi fiactică.
contact strâns cu pacienți infectați. Meningita este o boală suficient de contagioasă și de
B. Pacient cu proteză de şold la care se efectuează o severă pentru a se recomanda tratament antioiatic
extracţie dentară. profilactic. Bacteriile din cavitatea otală pot pătrunde
C. Tratament înaintea operaţiei de implantare a unei usor inrcirculație după o extracţie dentară și coloniza
proteze de sold, d proteză, cauzând infecții severe și adeseori fatale.
D, Pacient care se plânge de afecțiuni respiratorii infecția care urtnează implantării unei prateze de sold
frecvente. este D corplicaţie suficient de araâvă pentru a justifica
. Tratament înainte de intervenţii chirurgicale adeninistrarea proflactică de antibiotice. În cazul
n
gastrointestinale. interventiilor chirurgicale pastrointestinala infecțiile

reprezintă complicații potențiale severe, astfel încât
antibioterapia profilactică este recornangată,
30.3Ţinând cont de efectul distructiv dependent
de concentrație al aminoglicozidelor, care din
Răspuns corect = E. Administrarea IV în balus o
următoarele modalități de administrare este cea mai
dață pezi a unui medicament cu efect distructiv
bună?
dependent de concentratie permite atingerea
A. Orai la intervale de 8 ore. unor doze mari, ceea ce favorizează Neulralizarea
B. Gral la intervale de 24 are. patogenului infectios. Structura policationică foarta
C. Parenteral în perfuzie IV continuă, polară a amineglicozidelor împiedică absorbția lor
D. Parenteral la intervale de 8 ore. adecvată după administrare orală. Ca urmare, toate
E. Parenteral la intervale de 24 ore. aminoglicozidele leu excepția neormiciaal) trebuie
administrate patenteral pentru a se obține concentrații
serice adecvate.
: pa i dat
30.4Un bărbat în vârstă de 57 ani acuză febră, cefalee,
confuzie, fotofobie şi rigiditate a gâtului. Diagnosticul
prezurntiv este meningită bacteriană. Terapia Răspună corect = B, Meningita bacteriană este 0
antimicrobiană ar trebui inițiată după care din urgentă medicală care necesită diaonoșticare și
următoarele situații: tratament imediat. Când este posibil, specireenele
pa bază cărora se va încerca identificarea agentului
A. Ameliorarea febrei prin administrare de microbian trebuie obținute inaintea inițierii
antipiretice. tratamentului antibiotic. Terapia nu ar trebui Imtarziată
B. Prelevarea unor mostre de sânge şi lichid pană la 6biinerea rezultatelar de laborator,
cefalorahidian.
„ Efectuarea unei colorații Gram.
js A d)
. Obţinerea rezultatelor testelor de susceptibilitate

la medicarnente antibacteriene.
E. Identificarea microorganisrnului infecțios prin
teste de laborator.
1. PREZENTARE GENERALĂ
Unele medicamente antimicrobiene interferă în mod selectiv cu sinteza peretelui

celular bacterian — o structură absentă la celuleie mamiferelor. Peretele celular aste
compus dintr-un polimer numit peptidoglican, alcătuit din unităţi glican unite
între ele prin legături peptidice încrucișate. Inhibitorii sintezei peretelui celular îndani! cărbhenicilină-a
au eficacitate maximă împotriva microorganismelor care proliferează; efectul Pafeilina
lor asupra bacteriilor care nu cresc şi nu se divid este minim. Cei mai importanţi
membrii ai acestui grup de medicamente sunt antibioticele f-lactamice (nurnite
astfel datorită inelului fHactamic esențial pentru activitatea lor) şi vancomicina. În Peniciiină V ur
Figura 31.1 este prezentată clasificarea agenţilor care afectează sinteza peretelui Pineracilină PRAI
celular, Ticareiiină
||. PENICILINE
Cefndroxi!
Penicilinele suni uneie dintre cele mai eficace și mai puţin toxice medicamente, Cefazalin
însă apariţia şi răspândirea largă a rezistenţei faţă de acţiunile lor le limitează Cefdinir i
utilizarea. Membrii acestei familii diferă între ei în funcţie de substituentul R
ataşat la reziduul de acid 6-aminopenicilanic (Figura 31.2). Natura acestui lanţ
iateral afectează spectrul antimicrobian, stabilitatea în mediul acid din stomac, Cefotani
hipersensibilitatea încrucișată şi susceptibilitatea la acţiunea enzimelor bacteriene Cetoreten
inactivatoare (P-lactamaze).
4. Mecanism de acțiunea
Penicilinele interferă cu ultima etapă a sintezei peretelui celular bacterian teftibuten
(formarea legăturilor încrucișate, numită şi transpeptidare), ceea ce conduce Cefiizosim
la expunerea membranei celulare (mai puţin stabilă din punci de vedere Ceftarolinseri ARe
osmotic). Consecința este liza celulară, produsă prin acţiunea presiunii Coliriaxon ROC LPLIN
osrmotice sau prin activarea autolizinelor. Ca urmare, aceste medicamente Cefurasim CEFIN
sunt bactericide. Eficacitatea distructivă a unei peniciline depinde de Cofalexin keel
dimensiunile moleculare, sarcina electrică și hidrofobicitatea acesteia.
ARBAPENEME
Penicilinele sunt eficace numai împotriva bacteriilor cu creştere rapidă, care
Doripeneni DORIBAX
sintețizează un perete celular cu structură de peptidoglican. Din acest motiv
Ertaneneln o ANz.
sunt inactive împotriva microorganismelor lipsite de această componență,
imipenemcilastatin
cum ar fi micobacterii, protozoare, fungi și virusuri.
1. Proteine care leagă peniciline: Penicilinele inactivează numeroase

proteine din membrana celulară bacteriană. Aceste proteine care leagă
penicilină (PLP) sunt enzime bacteriene implicate în sinteza peretelui
celular şi în menţinerea caracteristicilor morfologice ale bacteriei. Prin Figura 31.1
urmare, expunerea la peniciline previne sinteza peretelui celular și Agenti antirnicrobieni care afectează
totodată induce modificări rnorfologice sau liza bacteriilor susceptibile. sinteza peretelui celular. Lista continuă
pe pagina următoare,
31. inhibitori al sintezei pei
BIFOR ul PLE variază în funcție

BIO! unora din aceste molecule țintă c
Acid clavulanic + amoxicilină [Notă: Tulpinile de Staphyloc
engl. methiciilin-resistarni Staphi lococeus aureus) au apărut în urma unei
Acid clavulanic + ticarcilină astiei de modificări.
Suibactam + ampicilin
Tazobattam + piperacilin 2. inhibiţia transpeptidazei: Unele PLP catalizează formarea de legături
încrucișate între lanțurile de peptidoglican (Figura 31 Penicilinele
inhibă această reacţie catalizată de transpeptidază, împiedicând
Basitracină
crearea legăturilor încrucişate esenţiale pentru menţinerea integrității
Daptomicină
peretelui celular, Ca urmare a acestei blocade a sintezei peretelui
Telavancină
celular se acumulează „pmueleofidul Park” (numitîn trecut „peptida Park”)
Vancomicină
— UDP-acetilmuramil-l-Ala-D-Gin-l-Lys-D-Ala-D- Ala.

3, Producţia de autolizine: Multe bacterii, în specia! coci Gram pozitivi,
Agenţi antim icrobieni care a
sinteza peretelui celular. produc enzime distructive (autolizine) care participă la remodelarea
normală a peretelui celular bacterian. În prezența unei peniciline,
activitatea distructivă a autolizinelor se desfășoară în absenţa sintezei
peretelui celular. Astfel, efectul antibacterian al unei peniciline se
Natura grupării A determină stabilitatea
medicamentului la hidroliza enzimatică sau
manifestă atât prin inhibiția sintezei peretelui celular, cât și prin
|acidă şi îi afectează spectrul antibact distrugerea structurilor preexistente sub acțiunea autolizinelor.
B. Spectru antibacterian
Spectrul antibacterian al unorpeniciline este determinat parțial de capacitatea
acestora de a traversa peretele celular bacterian şi de a ajunge la nivelul
PLP din spațiul periplasmic. Factorii care determină susceptibilitatea PLP la
aceste antibiotice includ dimensiunile, sarcina electrică și hidrofobicitatea
agenţilor B-lactamici. În general, pereţii celulari ai microorganismelor Gram
pozitive sunt traversaţi uşor de peniciline, astfel încât în absenţa rezistenţei
Lacul unde se produce hidroliza |
media ată de penicilinaze Î dobândite aceste bacterii sunt sensibile, Microorganismele Gram negative au
o membrană lipopolizaharidică externă (anvelopă) care înconjoară peretele
celular şi formează o barieră în calea trecerii penicilinelor hidrosolubile
Figura 31.2 Însă în stratul lipopolizaharidic sunt inserate proteine care formează
Structura antibioticelor f-iactamice. canale apoase (numite porine), fapt care permite pasajul transmembranar.
(Notă: Pseudomonas aeruginosa are porine restrictive, astfel încât acest
microorganisra are rezistenţă intrinsecă la mulţi agenţi antimicrobieni.i 4
1. Peniciline naturale: Aceste peniciline, care includ și penicilinele

| În ultima etapă a sir i paptidioglia antistafilococice, se obţin prin procese fermentative ale mucegaiului
se produce legarea încrucişată a lanțurilor
Penicillium chrysogenum. Alte penicilina (ex. ampicilina) sunt numite
laterale PEP. Acest proces este blocat de penicilină.
semisintetice deoarece la nucleul acid 6-ami inopenicilanic obţinut în
urma fermentării se ataşează chimic diferite grupări R. Penicilina G [pen
I-SILL-in) (benzilpenicilină) este elementul central a! terapiei infecțiilor
cauzate de numeroşi coci Gram pozitivi şi Gram negativi, bacili Gram
pozitivi şi spirochete (Figura 31.4). Penicilinele sunt susceptibile
inactivare de către f-lactamaze (penicilinaze). Penicilina YV are spectru
similar cu ce! a! penicilinei G, dar nu se foloseşte pentru tratamentul
bacieriemniei din cauza absorbției reduse. Penicilina Y are stabilitate mai
mare decât penicilina G în mediu acid şi se administrează adeseori oral
pentru tratamentul infacțiilor
| CITOPLASMĂ
2. Peniciline antistafilococice: Meticilina Imeth-i-SILl-ini, nafcilina [naf-
Figura 31.3 SILL-in], oxacilina lox-a-Sll-in] şi dicloxacilina [dye-klox-a-Sil.L-in]
Peretele celular al bacteriilor Gram sunt peniciline rezistente la penicilinază. Folosirea lor este limitată la
pozitive, NAM = acid N-acetilmuramic; tratamentul infecțiilor cauzate de stafilococi care produc penicilinază,
NAG = N-acetilglucozamină; cum ar fi $. aureus sensibil la meticilină (MSSA; engl. methiciilin sensitive
PEP = peptidă care realizează legături
5. aureus). Notă: Din cauza toxicității sale (produce nefrită interstițială),
încrucişate,
GOR
rgint previne of
gonorocică la nou-născuţi,
infecțiile cu tulpini care produc
PREUMONIE PRIEI penicilinază se tratează cu cefiria
iar ca tratament da linia a doua
& Streptococcus pneumoniae aste se foloseste spectinomicină.
Q cauză majoră de pneumonie
bacteriană la toate grupele de vârstă,
infecția aste c ată adeseori

în spital, de indivi nternati
pentru alte e; .
Din cauza mutatiilor la una sau mal |

multe proteine bacteriene care SIFILIS
leagă penicilina, rezisten
la penicilină (G este larg răspândiți Boală venerică contagioasă care
pe plan mondial, progresiv numeroase țesuturi,
8 Un singur tratament cu penicilină
curativ atât pentru sifilisul prima
pentru sifilisul secundar, Nu au fost e
cazuri de rezistenţă la antibiotice,
Figura 31.4
Aplicaţii terapeutice tipice ale penicilinei G.
meticilina nu se utilizează clinic decât pentru identificarea tulpinilor

rezistente de $, aureus.] Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
(MRSA) este cauza multor infecţii severe produse în comunitate sau A. Spectrul antimicrobian
al ampicilinei
nozocomiale (contractate în spital) și este rezistent la toate antibioticele
f-lactamice disponibile, inclusiv la penicilina antistafilococice. Acest
microorganism este de obicei sus il ia glicopeptida vancomicină.
Penicilinele rezistente la acțiunea penicilinazei nu au activitate împotriva
bacteriilor Gram negative.
Peniciline cu spectru extins: Ampicilina larm-pi-Sil-in] şi amoxicilina

la-mnox-i-SiLL-in au spectru antibacterian similar cu cel al penicilinei G, dar
sunt mai eficace împotriva bacililor Gram negativi. Din acest motiv sunt
considerate peniciline cu spectru extins (Figura 31.54). Ampicilina [asociată
sau nu cu gentamicină) este medicamentul de elecţie pentru tratamentul
infecțiilor cauzate de bacilul Gram pozitiv Listeria monocytogenes și
de specii susceptibile de enterococi, Aceşti agenţi cu spectru extins
sunt de asemenea larg utilizaţi în tratamentul infecțiilor respiratorii, iar 8. Spectrul antimicrobian
al ticarcilinei şi piperacilinei
amoxicilina este administrată profilactic de stomatologi la pacienţii cu
valvulopatii cardiace care urmează a fi supuşi unor intervenţii chirurgicale
stomatologice extensive, Rez
și Haemophilus influenzae sunt frecvent rezistente] Combinarea

un inhibitor de B-lactamază — cum ar fi acid clavulanic sau sulbactam -
protejează amoxicilina şi respectiv ampicilina de hidroliza enzimatică şi le
extinde spectrul antimicrobian, De exemplu, în absenţa inhibitorului i de
B-lactarază, MSSA este rezistent la ampicilină şi amoxicilină.
Peniciline antipseudomonas: Carbenicilina |kar-ben-i-SILL-in], ticarcilina
e
ltye-kar-SiLL-in] și piperacilina |pip-er-a-SIlL-in! sunt numite peniciline
antipseudomonas deoarece sunt eficace împotriva P. aeruginosa (Figura
Figura 31.5
31.58). Dintre aceste antibiotice, piperacilina are potenţa cea mai mare,
Activitatea antimicrobiană
Sunt eficace împotriva mulitor bacili Gram negativi, însă nu şi împotriva a ampicilinei (A) şi a penic
antipseudomonas (B),
384 31. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
aceste microorganisme. Asocierea în acelaşi preparat a ticarcili

clavulanic şi a piperacilinei cu tazobactam extinde spectrui antirr
' Stabilitate în mediu acid al acestor antibiotice pentru a include și microorganisme care pr
(ceea ce permite penicilinaze (în Figura 31,6 este prezentată stabilitatea penicilinelor în
administrarea orală) mediu acid sau la acţiunea penicilinazelor),
Peniciline naturale
Peniciline şi aminoglicozide: Efectele antibacteriene ale antibioticelor
ne Peniciiină f-lactamice sunt sinergice cu cele ale aminoglicozidelor. Deoarece
inhibitorii sintezei peretelui celular modifică permeabilitatea celulelor
bacteriene, aceste medicamente pot facilita pătrunderea altor antibiotice
Paniciline antistafilococica (cum sunt aminoglicozidele) care în mod normal nu ajung la nivelul
țintelor intracelulare. Consecința este creşterea activităţii antimicrobiene.
Dicloxacilină (Notă: Deşi penicilinele se administrează în asociere cu aminogiicozidele,
RP
ticilină aceste medicamente nu ar trebui niciodată introduse în același lichid
de perfuzie deoarece în cazul contactului prelungit aminoglicozidele
| Nafcilină încărcate pozitiv formează complexe inactive cu penicilinele încărcate
Oxacilină negativ.)
Peniciline cu spectru extins C. Rezistență
= Ampicilină Rezistenţa naturală la peniciline este prezență la microorganismele care nu

m Amoxicilina au perete celular peptidoglicanic (ex. micoplasrne) sau ai căror pereţi celulari
suni impermeabili la medicamente. Rezistenţa la peniciline dobândită prin
sa Amoxicilină + acid clavulanic
transfer de plasmide a devenit o problemă clinică serioasă. În urma achiziției
Ampicilină + sulbactam * unei plasmide care codifică rezistenţa la agenţi rnuttipli, bacteriile pot deveni
*Disnonibilă curmat ca reparat parenteral, rezistente în acelaşi moment la mai multe antibiotice. Multiplicarea unui
astfel de patogen conduce la diseminarea genelor care conferă rezistență,
Peniciline antipseudomonas Prin obţinerea unei plasmide de rezistenţă, bacteriile dobândesc una sau
ma i multe din următoarele proprietăţi care le permit să reziste la acţiunea
Pinaracilină
antibioticelor f-Hactamice:
Ticarrilină.
1, Activitate f-lactamazică: Enzimele din această familie hidrolizează
legătura amidică ciclică a inelului P-lactamic, ceea ce conduce la
ilină + acid clavulanic pierderea activităţii bactericide (vezi Figura 31.2). Ele reprezintă
principala cauză de rezistenţă la peniciline și reprezintă o problemă
racilină + tazobactam tot mai mare. Beta-lactamazele sunt exprimate constitutiv sau - mai
frecvent - sunt dobândite prin transfer de plasmide. Unele antibiotice
Stabilitate la acţiunea B-lactamice nu sunt substraturi bune pentru f-lactamaze şi rezistă la
__penicilinazelor acţiunea hidrolitică a acestora, păstrându-și astfel activitatea împotriva
microorganismelor care produc f-lactamaze. [Notă: Anumite bacierii
au f-lactamaze codificate de gene cromozomiale, a căror expresie este
Figura 31.6 indusă de antibioticele f-lactamice (ex. cefalosporine de generaţia a
Stabilitatea penicilinelorîn mediu acid treia sau a doua).] Microorganismele Gram pozitive secretă f-lactamaze
şi la acţiunea penicilinazelor. extracelular, în timp ce bacteriile Gram negative distribuie aceste enzime
numai în spaţiul periplasmic dintre rnembrana externă şi membrana
internă,
Scăderea permeabilităţii la medicament: Diminuarea traversării

antibioticului prin membrana celulară externă a bacteriilor împiedică
medicamentul să ajungă la PLP ţintă. Prezenţa unei pompe de eflux poate
de asemenea reduce cantitatea intracelulară de medicament.
Modificarea PLP: PLP modificate au afinitate mai mică pentru

antibioticele f-lactamice, astfel încât pentru inhibiţia creşterii bacteriene
sunt necesare concentraţii de antibiotic mai mari decât cele care pot îi
obținute clinic. Aceasta explică rezistența MRSA la agenții B-lactamici
disponibili comercial.
0. Farmacocinetică
LD Administrare: Calea de administrare a unui antibiotic B-lactamic este

determinată de stabilitatea medicamentului în mediul acid gastric şi de
severitatea infecției,
7
tiu patrunda in: $04£ decât
a. Căi de administrare: Ticarcilina, piperacilina şi combinaţiile ampici- dacă meningele
lină cu sulbactarn, ticarcilină cu acid clavulanic şi piperacilină cu tazo- sani infamate.
bactam trebuie administrate intravenos (IV) sau intrarnuscular (IM),
Penicilina Y, amoxicilina şi amoxicilina combinată cu acid clavulanic
sunt disponibile numai ca preparate orale. Alte antibiotice sunt efica-
ce pe cale orală, iv, sau IM (vezi Figura 31.6).
b, Preparate de tip retard (depozit: Procain-penicilina G şi benzatini-pe-

nicilina G se administrează IM şi acţionează asemenea unor depozite.
se absorb lent în circulaţie și persistă timp îndelungat la concentraţii
scăzute,
Ahbsorbţie: Majoritatea penicilinelor se absorb incomplet după

administrare orală și ajung la nivel intestinal în cantități suficiente pentru
a afecta compoziţia florei intestinale. Însă amoxicilina se absoarbe
aproape complet. Ca urmare, nu reprezintă un tratament adecvat pentru
enterita cauzată de Shigella sau Salmoneila, deoarece medicamentul
nu. realizează concentraţii eficace terapeutic în criptele intestinale. Figura 31.7
Absorbţia tuturor penicilinelor rezistente la penicilinaze este scăzută Administrarea şi metabolizarea
penicilinei. SNC = sistem nervos
de prezenţa în stomac a alimentelor, deoarece evacuarea gastrică este
central.
întârziată și medicamentele sunt distruse de mediul acid. Ca urmare, ele
trebuie administrate cu 30-60 de minute înainte de masă sau la 2-3 ore
postprandiai. Alte peniciline sunt mai putin afectate de alimente,
Distribuţie: Antibioticele B-lactarnice se distribuie larg în tot organismul.

mai mare pentru penicilină, fapt care
Toate penicilinele traversează bariera placentară, însă nici una nu s-a permite pătrunderea rapidă
dovedit a avea efect teratogen. Însă penetrarea în anurnite regiuni - | a medicamentului în LCR
cum ar fi țesutul! osos sau lichidul cefalorahidian (LCR) — este insuficientă
penru a asigura eficacitatea terapeutică, cu excepţia situaţiilor în care Pruna zi da
aceste zone sunt inflamate (Figurile 31.7 şi 31.8). [Notă: În faza acută a vatameani
(Perieliină în LCR/nanicilină i ser) a 100

infecţiei, meningele infiamate au permeabilitate crescută la peniciline,
ceea ce conduce la un raport crescut între cantitatea de medicament din
sistemul nervos central şi cea din ser. Pe măsură ce infecția se vindecă
inflamaţia se remite, iar meningele reîncep să funcţioneze ca barieră de
permeabilitate.] Concentraţiile de penicilină realizate în prostată sunt
insuficiente pentru combaterea infecțiilor locale, 25 .
Metabolizare: Metabolizarea antibioticelor P-lactamice în organisrnul
|
j
gazdă este de obicei nesemnificativă, dar un nivel redus de metabolizare
a penicilinei G a fost evidenţiat la pacienţi cu disfuncție renală.
|
Excreţie: Calea excretorie principală este reprezentată de sistemul
secretor de acizi organici prezent la nivelul tubulilor renali, precum şi
9
Î :
de filtrarea glomerulară. La pacienţii cu disfuncţie renală dozele trebuie
. ș î E 4
reduse, Ca urmare, timpul de înjumătățire al penicilinei G poate creşte în
prezenţa insuficienţei renale. Probenecidul inhibă secreția penicilinelor Ore după administrarea
penicilinei
prin competiţie pentru secreția tubulară activă mediată de transportorui
acizilor organici, astfel încât poate crește concentrațiile sanguine ale
medicamentelor. Aafcilina, dicloxacilina şi oxacilina fac excepţie, nefiind Figura 31.8
eliminate renal. Peniciliniele sunt excretate și în laptele matern. Pătrunderea crescută a penicilinei
în lichidul cefalorahidian (LCR)
în prezenţa inflamaţiei.
ta)
PI
0
sui
Penicilinele sunt unele dintre cale mai
concentrațiile lor sanguine nu trebuie monitorizate. i
următoarele reacții ad 2 (Figura 31.9).
4 Hipersensibilitate: Acesta este cel mai import
LE
penicilinelor, Principalul determinant anigenie hi
penicilină este metabolitul acesteia — acidul penicitoic - :
cu proteineşi serveşte ca haptenă pentru declanşarea unei reacţii imune,
Aproximativ 5% din pacienţi prezintă un anumit tip de reacţie, c
de la erupție maculopapulară (tipul de erupție observat cel m
Diaree
în cazul hipersensibilităţii la ampicilină) până la angioedem (turn
puternicăa buzelor, limbii şi regiunii periorbitale)şi anafilaxie. La pacientii
cu mononucleoză tratați cu ampicilină incidenţa erupției macu ulopapul:
este aproape 100%. Între antibioticele P-lactamice se produc reacţ
alergice încrucișate. Pentru a determina dacă tratamentul cu un agent
B-lactarnic este sigur la un pacient alergic, este esenţială obținerea unui
Nefrită
istoric complet referitor la severitatea reacţiilor anterioare
Diarae: Acest efect, cauzat de tulburarea echilibrului fiziologic

microflorei intestinale, este o problemă comună. Apare într-o măsură
mai mare după folosirea agenți! or care se absorb incomplet şi au spectru
antibacterian larg. La feica în cazul majorităţii antibioticelor, poate apărea
colită pseudomembranoasă,
Neurotoxicitate i
Nefrită: Toate penicilinele, dar în special meticilina, au potenţialul de a
cauza nefrită interstiţială acută. [Notă: Acesta este motivul peniru care
meticilina nu se mai foloseşte.]
Neurotoxicitate: Penicilinele sunt iritante pentru țesutul neurona! şi pot

cauza convulsii dacă se injectează intratecal sau realizează concentraţii
Toxicitate
sanguine foarte înalte. Riscul este crescut îndeosebi la pacienții cu
hematologică epilepsie, Când tratamentul este indicat, ajustarea dozelor la pacienţii cu
disfuncţie renală scade riscul de producere a convulsiilor,
Towicitate hematologică: Dozele mari de piperacilină, ticarcilină și

nafcilină (iar într-o oarecare măsură și de penicilină G) pat reduce procesul
de coagulare. Acest aspect trehuie avut în vedere cânid se tratează pacienți
cu predispoziţie la hemoragie (ex, pacienţi cu uremie) sau care primesc
Dezechilibre anticoagulante. Mai pot apărea citopenii, în general după 2 săptămâni de
ionice
tratament. Din acest motiv, la aceşti pacienti hemoleucograma ar trebui
monitorizată săptămânal. o altă reacţie adversă este eozinofilia.
Dezechilibre ionice: Penicilinele se administrează în general ca săruri de

Figura 31.9 sodiu sau de Pa De aceea toxicitatea poate fi consecinţa aportului
Efecte adverse ale penicilinei. crescut al acestor ioni. De exempiu, excesul de sodiu poate cauză
hipokaliemie. Acest efect poate fi evitat prin folosirea antibioticului cu
potenţa cea mai mare, care permite administrarea unor doze mai mici de
substanţă activă (deci și de cationi). Tratamentul cu penicilină G apoasă
înseamnă şi un aport mare de potasiu, de care trebuie ținut cont când se
monitorizează electroliţii. Acelaşi aspect este valabil și pentru ticarcilină, a
cărei administrare înseamnă un aport ridicat de sodiu.
LB CEFALOSPORINE
Cefalosporinele sunt antibiotice P-lactamice strâns înrudite structural și

funcţional cu penicilineie, Majoritatea penicilinelors unt produși de semisinteză
; penicilinele şi sunt afectate
de acelez Cefalosporine de generatia |
n general sunt rai rezistente decât peni ilineie la
îpectru antib
Cefalosporinele au fost clasificate ca agenţi de prima, a doua, a treia şi a patra

generaţie, în mare parte pe baza și ior antibacterian şi a rezistenței
la B-lactamaze (Fiaura 31.14 oa lotz porinele disponibii le comercial
sunt ineficace împotriva MRSA; 1. monoci
togenes Costridiui
enterococilor.i
Prima generație: Cefalosporinele de generaţia înţâi

ca substituenţi pentru penicilina G. Sunt rezistente la * Stafdec arii vezistariti la nat
arie reziliat
siafilococică (deci sunt eficace înpotriva MSSA) și au activitate împotriva
Proteus mirabilis, E. coli şi Klebsiella pneumoniae (pentru care a fost
sugerat acronimul PEcK),
tefilosporina de daneralia VI
d. A doua generaţie: Cefalosporinele de generaţia a doua au activitate
și împotriva altor trei tipuri de bacteri ii Gram negative: H. influer ȘI
Enterobacter aerogenes și unele specii de Neisseria, în timp ce activitatea
i
împotriva microorganisisi elor Gram poziţi ve este mai slabă (pentru
spectrul bacterian al cefalosporinielor de generația a doua a fost sug
acronimul HENPEck). Spectrul cefotetanului și cefoxitinului include şi
microorganismul anaerob Bacteroides fragilis, Însă nici cefotetan ş i nici
cefoxitin ru teprezintă tratamentul de elecţie pentru i infecțiile cau
de acest agent patogen, din cauza prevalenței tot mai largi a rezis rengei
tulpinilor de B.fragilis la ambii agenţi.
3. Atreia generaţie: Aceste cefalosporine au un rol importantîn tratamentul

bolilor infecțioase. Deşi sunt inferioare cefalosporinelor de generația
întâi în ceea ce priveste eficacitatea împotriva MSSA, cefalosporinele Microorgaalere anaerobe
de generaţia a treia au activitate crescută împotriva bacililor Gram
60 Ce tiri i ceace
cuie aicea
negativi, iriclusiv cei menţionaţi mai sus, precum și împotriva majorităţii sei Deo etuae bacai ta Plc ceia ed
celorialte microorganisme enterice şi a Serrația_ marcescens. Cefiriaxon

Isef-trye-AKS-own] și cefotaxim Isef-oh TAKS cemi au devenit agenţii
de elecţie pentru tratamentul menngte . Ceftazidim [sef-tA-zi-deem] Cefalosporine de generaţia
are activitate împotriva P_aeri însă rezistența devine tot mai
răspândită și indicaţia terapeutică ar trebui evaluată individual în fiecare
caz. Cefalosporinele de generația a treia ar trebui folosite cu prudenţă
deoarece se asociază cu „probleme colaterale” ceea ce înseamnă de
fapt că induc și răspândesc rezistența bacteriană. (Notă: Tratamentul cu
fiuorochinolone este de asemenea asaciat cu probleme colaterale]
4. A patra generație: Cefepim [SEF-eh-peerm] este o cefalosporină de

generația a patra și trebuie administrată parenteral. Cefapim are spec i
antibacterian larg, fiind activ împotriva streptococilor şi stafilococilor
(numai a celor sensibili la meticilind), Cefepim este activ şi împotriva
microorga smeloraerobe Gram negative, umar spe gel nteropacter
E. coli, K. pneumoniae, P_mirabilisşi P_aeruginosa. Când selectează
e
un antibiotic activ împotriva P aerugi nosa, clinicienii ar trebui să ina
ge
întotdeauna cont de rezuitatul antibiogramei (un test de laborator cara
evaluează sensibilitatea tulpinii bacteriene izolate la diferite antibiotice),
Figura 31.10
Rezistență Aplicaţii terapeuti
cetfalosporinelor.
Mecanismele rezistenței bacteriene la cefalosporine sunt în esenţă idantice
cu cele descrise ia peniciline, |Notă: Deși nu sunt susceptibile la hidroliza
realizată de penicilinaza stafilococică, cefalosporinete ar putea fi sensibile la
388 31. inhibitori ai sintezei peretelui celular
acțiunea B-lactamazelor cu spectru extins (ESBL; engl. exte

Majoritatea cefalosporinelor f-lactarnases). Microorganismele precum E. coli şi K. pneumoniae pri
nu pătrund în LCR: agentii relativ frecvent ESBL.
de generația a treia realizează
concentrații terapeutice , . oa
în La, po C. Parmacorinetic
1. Administrare: Multe cefalosporine trebuie administrate |V sau IM (Fi

31.19) din cauza absorbției orale reduse. Fac excepţie cele notateîn Figura
31.12 .
3
2. Distribuţie: Toate cefalosporinele se distribuie larg în compariimentei

lichidiene ale corpului, Însă în LCR doar câteva cefalosporine realizeaz
concentraţii terapeutice, indiferent de prezenţa sau absenţa inflamaţ
De exemplu, ceftriaxon sau cefotaxim sunt eficace la nou-născuţi și copii
pentru tratamentul meningitei cauzate de H. infiuenzae, Cefazolin |se-FA-
zo-lin] se adrinistrează în doză unică înainte de intervenţii chirurgicale
pentru profilaxia infecțiilor, deoarece are timp de înjumătățire 1,8 ore
însă dacă operaţia durează >3 ore poate fi necesară administrarea unor
doze adiționale de cefazolin! Cefazolin este eficace pentru majoritatea
procedurilor chirurgicale, inclusiv intervenţii ortopedice (datorită
Figura 31.11 capacităţii ei de a pătrunde în țesutul osos). Toate cefalosporinele
Administrarea şi metabolizarea traversează placenta.
cefalosporinelor. LCR = lichid
cefalorahidian. 3, Eliminare: Biotransformarea cefalosporinelor în organismul gazdă nu
prezintă importanţă clinică. Eliminarea se realizează prin secreție tubulară i.
$
şi/sau filtrare glomerulară (vezi Figura 31,11). Ca urmare, în prezenţa i
|
insuficienței renale severe dozele trebuie ajustate pentru evitarea
Generaţia | Generaţia [ii

Acest medicamente se adrninistrează oral
! Comparativ cu alte medicamente din generaţia
o dată pezi.
întâi, această cefalosporină parenterală de
Cetazalin 3 generaţia | are durată de acţiune mai lungă
şi spectru de eficacitate similar.
Acesta este medicamentul reprezentativ

| pentru cefalosporinele orale de generaţia Acest medicament este activ împotriva
întâi. Administrarea orală de două ori pe zi Ps Na8 iginosa
este eficace împotriva faringitei
pg Această substanţă are ce! mai lung timp
i a fe E : : 3 de înjumătățire dintre toate cefalosporineie
Generaţia i î : (6-8 ore), ceea ce permite administrarea ei
i o dată pe zi. Realizează concentraţii ridicate
în sânge şi LCR, Este eficace împotriva
Cafriazan
| Această cefalosporină parenterală infecțiilor genitale, anale şi faringiene
! reprezentativă pentru generaţia |! are tirnp
Cofuroir de înjumătățire mai lung decât agenții similari.
satiie = "| Traversează bariera hematoencefalică şi poate şi poate fi folosit la pacienţi cu insuficienţă
! fifolosită pentru tratamentul bronşitei contractate renală. Pătrunde bine în țesutul osos,
în comunitate sau al pneumoniei ia bătrâni,
precum şi la pacienţi imunocompromişi.
= Administrat de două ori pe zi, acest medicament

„ Generaţia iv i
se absoarbe bine şi este activ împotriva Cetapiri a Acesta este un ageni cu activitate împotriva
| bacteriilor care produc P-lactamaze "! Pseudomonas aeruginosa.
Figura 31,12
Avantajele terapeutice ale unor cefalosporine cu utilitate clinică. [Notă: Medicamentele care pot fi administrate oral sunt
scrise cu Agenţii cu utilitate mai mare sunt scrişi cu litere groase] LCR = lichid cefalorahidian.
1, Alte antibiotice B-lactamice
îinai B-lactamic
inel B-lactamie
Hi
pir
iminenem Aztreonani
iun carbapenami tun manobaețari)
ici structurale ale imipenemului şi aztreonamului.
acumulării medicamentului și a reacțiilor toxice. Face excepţie ceftriaxona,

care este excretată biliar în scaun şi din acest motiv se utilizează frecvent
ia pacienţii cu insuficienţă renală,
O. Efecte advarse:
Cefalosporinele produc numeroase efecte adverse, unele dintre ele fiind

specifice anurmitor membrii ai grupului.
1. Manifestări alergice: Pacienţii care au antecedente de soc anafilactic,

sindrom -Stevens-Johnson, sau necroliză epidermică toxică apărute
după tratament cu peniciline nu ar trehui să primească cefalosporine.
Cefalosporinele trebuie evitate sau folosite cu prudenţă la indivizii
alergici la peniciline twaloarea raportată istoric pentru prevalența
sensibilităţii încrucişate este 8-10%). Datele obţinute în urma evaluărilor
recente sugerează o frecvenţă de 3-5% a reacţiilor de hipersensibilitate
încrucişată între peniciline şi cefalosporine; se pare că la baza acesteia
se află similitudinile între lanţurile laterale și nu structura B-actamică,
Frecvența cea mai mare a sensibilităţii încrucișate a fost observată între
penicilină şi cefalosporinele de generația întâi,
ALTE ANTIBIOTICE B-LACTAMICE
z
&. Carbapeneme
Carbapenemele sunt antibiotice B-lactamice de sinteză diferite structural

de peniciline prin faptul că atomul de sulfa! inelului tiazolidinic (vezi Figura
31.2) a fost externalizat și înlocuit cu un atom de carbon (Figura 31.13),
Medicamentele disponibile în prezent care fac parte din acest grup sunt
imipenem li-mi-PEN-ern], meropenem Imer-oh-PEN-emi], doripenem |dore-i-
PEN-ern] şi eriapenem [er-ta-PEN-emi]. Pentru a fi protejat de metabolizare
sub acţiunea dehidropeptidazei renale, imipenemul se asociază cu cilastatin.
1. Spectru antibacterian: /mipenemul este rezistent la acţiunea hidrolitică

a majorităţii B-lactamazelor, dar nu şi la cea a metalo-B-lactamazelor.
Acest medicament este important pentru terapia empirică, deoarece este
activ împotriva microorganismelor Gram pozitive și Gram negative care
Pseudomonas sunt rezistente și au fost raportate tulpini de P. aeruginosa

care au devenii rezist din cauza terapiei). Meropenemul și doripenemnul!
au activitate antibacteriană similară cu cea a imipenemului (Figura 31.14).
insă ertapenermul nu este o alternativă pentru tratamentul P_aeruginosa
deoarece majoritatea tulpinilor sunt rezistente. Ertapenemul nu este Figura 31.14
eficace nici împotriva speciilor de Enterococcus și Acinetobacter. Spectrul antibacterian al imipenemului.
390 31. Înhibitori ai sintezei perstel
Control inisi un 2. Farmacocinetică: Imipenem/cilastatin şi rmeropenem se admii

medicament) şi se distribuie larg în țesuturile şi fluidele corpului, inciusiv în LCI
meningele sunt inflamate). Excreţia se realizează prin filtrare glome
196 Imipenemul este clivai de o dehidropeptidază localizată ia nivelul mare a
în perie a tubulilor renali proximali. Această enzimă generează un
metabolit inactiv potenţial nefrotoxic. Asocierea imipenernului cu cilastatin
protejează substanţa activă şi previne astfel formarea metabolitului toxic,
Număr de bacterii viabile
Meropenemul, ertapenernul şi doripenemul nu necesită coadministrare
de cilastatin, Frtapenemul se administrează o dată pe zi, |V sau IM, (Notă,
Dozele acestor agenţi trebuie ajustate la pacieniii cu insuficiență renală.)
SI
mă
&
E,pe
pu
Sa
3. Efecte adverse: Imipenern/cilastatin poate cauza greață, vomă şi diaree,
Fozinofilia și neutropenia sunt mai rar întâlnite comparativ cu ceilalţi
B-lactami. Concentraţiile ridicate de imipenem pot induce convulsii, însă
acest risc este rai mic în cazul meropenemului. În studiile desfăşurate la
animale, doripenemul nu a produs crize convulsive.
8. Monobaciami
Monobactamii, care inhibă de asemenea sinteza peretelui celular bacterian,

au ca particularitate faptul că inelul P-lactamic nu este fuzionat cu un alt inel
Figura 31.15
(vezi Figura 31.13). Aztreonamul laz-TREE-oh-nami, singurul monobaciarn
Creşterea in vitro a Escherichia coli
disponibil comercial, este eficace în principal împotriva Enterobacteriaceae
în prezenţa amoxicilinei, cu sau fără
acid clavulanic.
pozitive şi a celor anaerobe. Din cauza spectrului antibacterian îngust, aces
agent nu se foloseşte singur ca terapie empirică (vezi p. 370). Aztreonarmnuleste
rezistent la acţiunile majorităţii -lactamazelor, cu excepţia G-lactarnazelor
cu spectrul extins (ESBL). Se administrează IV sau IM şi se poate acumula la
pacienţii cu insuficiență renală. Aztreonamul este relativ netoxic, dar poate
cauza flebită, erupții cutanate şi ocazional modificări ale testelor funcţionale
hepatice. Acest medicarnent are potenţiali imunogen scăzut şi reactivitate
încrucișată foarte redusă cu anticorpii a căror sinteză este indusă de aiţi
B-lactami. Ca urmare, reprezintă o alternativă sigură la pacienţii cu alergie
sau intoleranţă la peniciline şi/sau cefalosporine.
V. INHIBITORI DE f-LACTAMAZĂ
Hidroliza inelului P-lactamic, fie prin clivare enzimatică (realizată de o

f-lactamază), fie sub influența mediului acid, distruge activitatea antimicrobiană
a antibioticelor f-lactamice. Inhibitorii f-lactamazelor — curn ar fi acid clavulanic
[cla-vue-LARl-ick], sulbactam Isul-BACK-tam) şi tazobactam lta-zoh-BACK-tam] -
conţin un inel f-lactamic, însă nu au activitate antibacteriană semnificativă. În
schimb, aceşti agenţi se leagă la P-lactamaze și le inactivează, protejând astfel
antibioticele care în mod normal reprezintă substraturi pentru aceste enzime.
Din acest motiv, antibioticele sensibile la acțiunea P-lactamazelor se asociază
frecventîn același preparat cu inhibitori de f-lactamază. De exemplu, Figura 31.15
iiustrează efectul acidului clavulanic şi al amoxicilinei asupra creşterii unei tulpini
de E. coli care produce B-lactamază, Notă: Acidul clavulanic în monoterapie este
aproape complet lipsit de activitate antibacteriană.)
Vi. VANCOMICINĂ
Vancomicina lvan-koe-MYE-sin] este o glicopeptidă triciclică ce a devenit tot rnai

importantă datorită activităţii saleîmpotriva multor bacterii rezistente la antibiotice
(ex. MRSA, enterococi). În prezent însă, comunitatea medicală se confruntă cu
apariţia rezistenţei la vancomicină a acestor microorganisme. Două exemple sunt:
enterococii rezistenți la vancomicină (VRE; engl. vancomycin resistant enterococci)
SA. |Motă: Bacitracina i
inhibă de asernenea sinteza peretelui celular
trivaunei game foarte largi i de microorganisme Grama
i său nefrotoxi c în caz de administrare sistemică,
ncomicina inhibă sinteza tosfoli ipidelor pere iar bacterian, precum

și polimerizarea pepudo E anului, prin Lo ral D-Ala-D-Ala
zi =ntapeptidei precursoare, efe nl acestui iind dependent
de durata
« expunerii. Cor nsecinta este pocarea etapei « transglicozilare a
izării peptidoglic anu, ceea ce si iularşi produce
ale membranei celulare subiacente,
vancomicina este eficace împotriva microorganismelor Gram pozitive “Sa administrează oval vanrewicină
Piri pinten 40 aitetci)
(Figura 31.16). Ara p tenţialul de a salva viaţala pacie u infecții cauzate
HÂRSA şi Staphylococcus epidermidis rezistent la meticilină (MRE) sau cu
fecții i enterococice. Din cauza riscului de apariţie a tulpinilor rezistente,
este import ni a se limita rata de emergenţă a bacteriilor rezistente la
vancomicină (Enterococcus faeciumn și Enterococcus faecalis) prin limitarea Figura 31.16
folosirii vancomicinei numai pentru tratarnentul infecțiilor severe cauzate de Spectrul antibacte * al vancomicinei,
Di roorganme (aram p = rezistente la B-lactami, sau pentru pacienţii
infecții cauzate de bacterii Gram pozitiveşi care au totodată alergie severă
2la Bi actarmi. Administrarea orală de vancomicină este restrânsă numai la
terapia colitei “potențial fatale cuC. gifficile indusă de antibiotice. Vancomicina
se administrează intravenos la indivizi cu proteze valvulare cardiace și la
pacienţi la care urmează a se implanta proteze, mai ales în spitalele unde
MRSA şi BARSE reprezintă o problemă. Vancomicina acționează sinergic cu
minoglicozidele, această combinaţie putând îi folosită pentru tratamentul
endocarditei enterococice. Daptomicina, un antibiotic lipopeptidic ciclic,
precum şi dai inhibitori ai sintezei de proteine — rca opri și Nu Ceaversează manineale
paint amate, dar pătrunde
linezolid - sunt agenţi disponibili în prezent pentru tratamentul infecțiilor în UR cana manirzale
cauzate de bacterii rezistente la vancomicină, sune iniamate
hezistentăEi
Rezistenţa la vancomicină poate fi consecinta unor modificări de

permeabilitate celulară mediate de gene plasmidice sau de reducerea ratei
na al pati
de atașare a vancomiciniei la moleculele țintă, (Notă: În ceea ce priveşte acest tratainenlii
din urmă mecanism de rezistenţă, un exemplu este înlocuirea D-Ala cu enterucoli
D-Lactat.]
Farmacocinetică
injectarea 1 lentă (60-90 minute) a vancomicinei se folosește pentru

tratamentul infecțiilor sistemice sau pentru profilaxie. Deoarece vancomicina
nu se absoarbe după administrare orală, această cale este uțilizată numai
sentru tratamentul coli tei cu C, diificile care complică terapia cu antibiotice
Prezența inflamaţiei permite medicamentului administrat intravenos să
traverseze meningele. Însă pentru tratamentul meningitei este adeseori
necesară asocierea vancomicinei cu alte antibiotice, cum ar fi ceftriaxon. Figura 31.17
Metabolizarea medicamer i este neglijabilă, acesta fiind excretat în Administrarea şi m
proporţie de 90-100% prin fitrare glomerulară (Figura 3 1.17). Notă: Doza vancomnicinei
trebuie ajustată la pacienţii cu disfuncţie renală, deoarece agentul se
acumulează. Timpul! de înjumătățire norma! al vancomicinei este 6-10 ore,
comparativ cu >200 ore la pacienții cu insuficienţă renală cronică în stadiu
terminal.]
92 31. inhibitori ai sintezei peretelui celular
lua
Eecte adverse
Efectele secundare sunt o problemă importantă a pacientilor

37 SC cu vancomicină şi includ febră, frisoane și/sau flebită ia locul per fu
pa:
Febră
Congestia cutanată (sindromul omului roşu) și starea de șoc poi apăr
cauza eliberării de histamină induse de perfuzia rapidă. Dacă apare o reacție
de perfuzie, rata perfuziei trebuie redusă astfel încât vâncomicina să fie
administrată în 2 ore, volumul de diluție trebuie crescut şi/sau se poale face
tratament pregătitor cu un agent antihistaminic administrat cu 1 oră înainte
de antibiotic. În plus, reacțiile poi fi tratate cu antihistaminice și steroizi
Frisoane (Figura 31.18). Această reacţie nu este de tip alergic și clinicienii trebuie să fie
atenţi pentru a nu a confunda cu o reacție adevărată de hipersensibilitate. La
pacienţii cu insuficiență renală, în cazul cărora medicamentul se acurnulează,
au fost raportate cazuri de hipoacuzie. Dtotoxicitatea și nefrotoxicitatea
sunt mai frecvente când vancomicina se administrează împreună cu un alt
medicament care are efecte toxice similare (ex. aminoglicozide),
Congestie VII. DAPTOMICINĂ

facială
Daptomicina IDAP-toe-raye-sin] este un antibiotic lipopeptidic ciclic care

reprezintă o alternativă la ceilalți agenţi - cum ar fi Jinezolid şi quinupristin/
dalfopristin pentru tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme Gram
pozitive rezistente, cum sunt MRSA şi enterococi rezistenți la vancomicină (VRE).
Flebită A, Mecanism de acţiune
După legare la membrana citoplasmatică bacteriană, daptomicina induce

depolarizare membranară rapidă, şi astfel alterează numeroase funcții
membranare și inhibă sinteza intracelulară de ADN, ARN și proteine.
Daptornicina este un agent bactericid al cărei efect distructiv depinde de
Figura 31.18
concentraţie.
Efecte adverse ale vancomicinei.
Spectrul de activitate al daptomicinei este limitat la microorganisme Grarn

pozitive şi include MSSA, MRSA, Streptococcus pneurnoniae rezistent la
Entarococeus faecalis infecțiilor cutanate complicate şi al bacteriemiei cauzate de 5, aureus (inclusiv

E al endocarditei de cord drept). Eficacitatea tratamentului cu daptomicină
Staphylacoceus aureus
| (MRSA si MSSA) la pacienţii cu endocardită de cord stâng nu a fost demonstrată. În plus,
Streptococcus pneumoniae
i lrezistent la penicilină)
daptomicina este inactivată de surfactanţii pulmonari, Ca urmare, nu ar
Streptococcus pyogenes trebui niciodată utilizată pentru tratamentul pneumoniei,
8 Farmacocinetică
Corynebacterium jeikerum
Daptomicina se leagă în proporţie de 90-95% la proteinele plasmatice și nu
pare a fi metabolizată hepatic. Însă când clearance-ul la creatinină este <30
mi/min, intervalul între doze trabuie crescut de ia 24 are ia 48 ore.
D. Efecte adverse
Cele mai frecvente efecte adverse raportate în studiile clinice sunt

constipaţie, greață, cefalee, mialgii şi insomnii. Au fost înregistrate și creşteri
Figura 31.19
ale iransaminazelor hepatice, precum și ale concentrațiilor de creatin-
fosfokinaze, ceea ce face necesară monitorizarea săptămânală a acestor
enzime în timpul tratamentului cu dapiomicină. Deşi nu au fost identificate
interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic, se recomandă oprirea
temporară a administrării inhibitorilor de 3-hidroxi-3-metiiglutaril-coenzirna
piavarnicina
4
43
eductază îstatine) în iirpul tratamentului cu daptomicir
țialului crescut de toxicitate musculară adithă,
Viii. TELAVANCINĂ
Telavancina ltel-a-VAN-sini
este un antibiotic lipoglicopeptidic semisintetic,
derivat din vancomicină. Reprezintă o alternativă la vancomicină, daptomicină,
jinezolid și quinupristin/dalfopristin pentru tratamentul infecțiilor cutanate
complicate cauzate de bacterii Gram pozitive rezistente (ex. MRSA).
A, Mecanism de acțiune
La fel ca vancomicina, telavancina inhibă sinteza peretelui celular bacterian.

Spre deosebire de vancomicină, telavancina acţionează și într-o manieră
similară daptomicinei prin alterarea rernbranei celulare bacteriene, deoarece
include în structură un lanț lateral lipofil.
Figura 31.20
Telavancina are efect bactericid împotriva Staphylococcus aureus rezistent
ia meticilind (MESA), Streptococcus pvogenes, Streptococcus agalactiae
ielavancinei,
tulpinilor de Streptococcus pneumoniae rezistente la penicilină, bacteriilor
din grupul Streptococcus angiosus și tulpinilor de Enterococcus faecalis
susceptibile ia vancomicină. Deşi telavancina reprezintă o alternativă la
vancornicină, nu există dovezi care să arate că acest agent este mai eficace,
Nu se cunoaşte dacă felavancina este metabolizată hepatic, iar

timpul ei de înjumătățire este 7-9 ore. Telavancina se administrează
în doză de 10 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 60 rninute,
o dată la 24 ore (Figura 31.20). La pacienţii cu clearance la creatinină
30-50 ml/min, doza se reduce la 7,5 mg/kg o dată la 24 ora. La
pacienţii cu clearance la creatinină 10-29 mi!/min, doza recomandată
este 10 mg/kg o dată la 48 ore. Ca urmare, funcția renală ar trebui
monitorizată în cursul terapiei, dar dozarea concentraţiei serice de
ielavancină nu este necesară,
Percepția
D, Efecte adverse unui gust Cefalee
metalic
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cazul telavancinei
sunt modificarea sensibilităţii gustative, greață, vomă, insomnie
şi eliminare de urină spumoasă (Figura 31.21). Tratamentul cu
ielavancină nu este recomandat în timpul sarcinii din cauza Greaţă
anomaliilor de dezvoltare observate la animale. În Statele Unite şi i Urină
vomă spurnoasă
ambalajul medicamentului conţine un avertismentîn chenar negru
care recomandă femeilor aflate la vârsta reproducerii să facă un
tesi de sarcină înainte de a începe terapia. Deoarece telavancina
poate prelungi intervalul Ofc, administrarea ei ar trebui evitată la
pacienţi cu, antecedente de prelungire QTe, insuficienţă cardiacă Medica
ment
decompensată, hipertrofie ventriculară stângă severă, sau la
pacienți care primesc alte medicamente ce ar putea prelungi insomnie
intervalul QTc. Telavancina interferă şi cu testele efectuate pentru sarcinii

monitorizarea coagulării (PTANR, aPTT, ACT, determinarea nivelului
de factor Xa). Ca urmare, eşantioanele de sânge utilizate pentru
monitorizarea coagulării ar trebui recoltaţe cât mai aproape de Figura 31.21
momentul adrninistrării dozei următoare de telavancină. Precauții şi efecte adverse ale telavancinei.
31, inhibitori ai sintezei p
CELUI ebări recapitulative
i]
Alegeţi| INICUL răspuns corect,
314 Un pacient vârstnic cu diabet esi nternat în spital

cu pneumonie „n Dutu se ident tifică bacil j Răspuns corect = B, Cefotaxirn, o cefa !
Gram negativi ră generată atreia, nu este susceptibil la acțiun
Starea AI nu se ameliorează 3 după două zi le, hidralitică a B-lactamăzei, are acţiune bacte
iar antibiograma arată că microorganismul este o şi efecte adverse reduse, Continuarea administrării
tulpină deH. influenz zae prooclucătoare
de B-lactama de arapicilină aste incorectă; deparece patogenul
Ce tratament este indicat? este rezistent la acest medicament. Vancomicina
se faloseşte pentru tratarentul infecțiilor severe
A Continuarea administrării de arnpiciiină IV. cauzate de microorganisrhe Gram pozitive rezister
8, Înlocuirea cu cefotaxirn IV. căra produc B-lactarmnază (H. inflyenizae este un
C. înlocuirea cu vancormnicină oral.
D. Adăugare de gentamicină la terapia cu ampicilină,
produce și efecte adverse poteniial sever
31.2 Un bărbat alcoo) în vârstă de 70 ani, cu igienă orală nefrotoxicitate):
precară, urme suferi o intervenţie stomatologică
de extracţie dentară în vederea montării ulterioare
a unei proteze. Are stenoză mitrală asociată cu Răspuns corect = B. Extracţiile dentare multiple
insuficienţă cardiacă uşoară şi face tratament cu pât produce bacteriernie, iar din cauza stenozei
captopril, digoxin şi furosemid. Stomatologui decide mitrale și a insuficientei catdiace acest pacient are
că are nevoie de antibioterapie profilactică înainte risc crescut de a dezvolta endocardită. indicaţiile
de intervenţie şi îi prescrie unul din următoarele actuale ale AHA (Americani Heart Association)
medicamente: recomandă administrarea de amoxicilină (2 9 cu
1 oră înainte de procedură). Vancomicina mueste
A. Vancornicină.
un. medicament alternativ aflat pe lista regimurilor
8, Arnoxicilină.
profilactice recomandate inaintea intervențiilor
C. Tetraciciină,
stomatalogice, Pentru pacienţii alergici la penicilină,
D. Cotrimoxazol.
medicamienţe alternative aprobate ca regimuri
E. imipenem,
profilactice înaintea procedurilor stomatologice sunt
zațalexin, cefadroxii. ciindamicină, claritrornicină
Un pacient cu boală articulară degenerativă şi azitromicină, Nici imipenemul a este. adecval,
tu)
in
i
urmează a fi operat pentru montarea unei proteze

deoarece are spectru prea larg şi poate administrat
de şold, Pentru evitarea complicaţiilor cauzate de o
numai.
eventuală infecţie postoperatorie, chirurgul indică
antibioterapie profilactică. În spitalul respectiv
MRSA constituie o problemă semnificativă. Care din
Răspuns carect = D. Singurul antibiotic din listă care
următoarele antibiotice ar trebui administrat?
aste eficace împotriva MRSA este vancoricina.
„ Ampicilină.
Imipenerm/cilastatin
DUP
Gentamicină/piperacilină.
Yancomicină.
Cefazolin
31.4 Un bărbat în vârstă de 25 ani revine acasă după un

Răspuns corect = A. Maloritataa infecțiilor
concediu în Orientul îndepărtat şi acuză de 3 zile
genâcăcice sunt în prezent rezistente la penicilină
Pc
disurie şi scurgeri uretrale purulente. Se stabileşte

(medicamentul de secție administrat în trecu),
diagnosticul de gonoree. Care din următoarele
ÎNRI
Celelalte antibiotice nu urit recomandate,

antibiotice este adecvat pentru tratament?
f
A. Ceftriaxon IM,
8. Penicilină G IM.
. Gentamicină IM.
. Piperacilină/tazobactam |V.
ma
„ Vancomicină |.
Numeroase antibiotice îşi exercită efectele antimicrobiene prin act Ă Demeciociclină

asupra ribozomilor bacterieni r componente sunt diferite structura! Doxiricii nd
cele ale ribozomilor din citoplasma celulelor de mamifere. În general, Minociciină
ribozornii bacterieni sunt mai mici (70S) decât ribozoraii marniferelar (805) Tetraăciclina
şi sunt alcătuiți din subunități 505 şi 305 (spre deosebire de subunitățile 605
şi 405). Însă ribozomii din mitocondriile mamiferelor seamănă mai mult cu
ribozomii bacterieni. Astfel, deşi medicamentele care interacționează cu ţintele
bacteriene nu afectează de obicei celulele gazdă, concentrațiile ridicata ale
unor antibiotice precum cloramfenicol sau tetracicline pot avea efecte toxice
din cauza interacțiunii cu ribozomii din mitocondriile celulelor gazdă. În Figura Gertamicină
32.1 sunt trecute în revistă medicamentele prezentate în acest capitol. Nepimicină
Streptonmucină
|]. TETRACICLINE Tobramicină
Tetraciclinele reprezintă un grup de cornpuşi strâns înrudiţi care — după cum

Azitromicin
sugerează și numele — sunt alcătuiți din patru inele fuzionate și un sistem
Claritrarmicina
de iegături duble conjugate. Substituriile efectuate la nivelul acestor inele
Eritreea
sunt responsabile pentru diferenţele între proprietățile farmacocinetice ale
Talitrornicina
medicamentelor, care stau la baza unor mici diferențe de eficacitate clinică,
Aceşti agenți pătrund în microorganismele susceptibile prin difuziune Ciindamicină

pasivă și prin transport activ realizat de un transportor proteic unic localizat tinezolid
în membrana citoplasmatică internă a bacteriilor. Tulpinile nerezistente
concentrează tetraciclinele intracelular. Medicamentul se leagă în mod
reversibil la subunitățile 305 ale ribozomilor bacterieni, blocând accesul Figura 32.1
cornplexului aminoacii-ARN: la situsui acceptor al complexului ARNrn- inhibitori ai sintezei de proteina.
ribozorn. Prin acest mecanism este inhibată sinteza proteinelor bacteriene
(Figura 32.2),
Î. Spectru antibacterian
La antibiotice cu acțiune bacteriostatică şi spectru antibacterian larg,

tetraciciinele sunt eficace împotriva bacteriilor Gram pozitive și Gram
negațive, precum şi împotriva altor microorganisme diferite de bacterii.
Tetraciclinele sunt medicamentele de elecţie pentru infecțiile prezentate
în Figura 32.3.
în. Rezistență
Utilizarea clinică a tetraciclinelor este limitată de rezistența răspândită

la acţiunile acestora. Rezistenţa naturală conferită de factorul R,
întâlnită ce! mai frecvent, face imposibilă13 acumularea
Aminoacil- ARNt microorganismele țintă. Aceasta se datorează efluxului act
de medicament din celulă, realizat de proteina TetA (codifi
a cărei activitate depinde de Mg”. Alte mecanisme mai
de rezistență bacteriană la tetracicline sunt inactiva
medicamentelor și producerea unor proteine bacteriene
atașarea tetraciclinelor la ribozomi. Orice microorganism rezisten
ză
o
tetraciclină este rezistent la toţi agenţii din această clasă.
D. Farmacocineţică
1. Absorbţie: Toate tetraciclinele se absorb într-o măsură suficientă (dar

| Foo incompletă) după administrare orală (Figura 32.4). Absorbţia scade dacă
zl j & Tetracicline aceste medicamente sunt administrate împreună cu produse lactate,
= din cauza formării unor chelatori neabsorbabili între tetracicline și ionii
| i ARB j
de calciu. Chelatori neabsorbabili se formează şi cu alţi cationi divalenţi
sau trivalenţi (ex. cei conţinuţi în antiacidele cu magneziu şi aluminiu,
sau în suplimentele cu fier). [Notă: Aceasta devine o probiemă când
roua Pi leac ta subuni pacientul se autotratează cu antiacide pentru a combate disconiortul
a 0 ea sa cauzat de ingestia tetraciclinelor (Figura 32.5)] Doxiciclina [dox-i-SVE-
: i 32, implegica kleen] şi minociclina |min-oh-SYE-kleen] se absorb aproape complet
atașarea la ribozomi a complexului tetraciclina
doxicicli estete tetraciclina
actual doxiciclina
:
aminoacil-AR ; în
; Nt, aa = aminoacid. ini
după ă administrare orală.3. LaLa momentul ! actual
de elecţie pentru administrare parenterală, dar şi minociclina se poate
administra intravenos,
HOLERĂ
ingerat odată cu alimente sau apă

contaminate cu materii fecale.
O Patogenul se multiplică în tractul

BOALA LYME gastrointestinal, unde secretă
& Este o infecţie cu spirochete cauzată de o enterotoxină care produce diaree.
9 Tratamentul constă în doxiciciină
transmite prin mușcătura căpuselor infectate (care scade numărul vibrionilor infecțioşi)
9 infecția produce leziuni cutanate, cefalee şi susținere hidrică.
şi febră, urmate de meningoencefalită
şi uneori artrită,
% Doxiciclina în doză unică de 200 mg, INFECŢII CU CHLAMYDIA
administrată în primele 72 ore de la & În Statele Linite, Chiamydia trachomatis
momentul infecţiei (muşscăturii), poate este principala etiologie a bolilor
preveni dezvoltarea bolii, Clostridium perfringans
cu transmitere sexuală. Produce uretrită
Clostridium tetani noin-gonococică, boală infiamatorie
peiviană şi limfogranulomatoză inghinală,
2 Chiamydia psittaci produce psitacoză,

care de obicei se manifestă sub formă
de pneumonie, Alte forme clinice sunt
hepatita, miocardita şi coma.
MYCOPLASMA PNEUMONIAE
9 Mycoplasma pneumoniae este o cauză 9 Pentru tratamentul infecțiilor cu Chiamydia |
frecventă a pneumoniei comunitare la adulţi se administrează doxiciclină sau azitromicină.
tineri şi la persoane care trăiesc în spaţii mici
(ex. unităţi militare), - 4 capi N
& Tratamentul cu doxiciciină scurtează durata FEBRA PĂTATĂ A MUNȚILOR STANCOŞI
manifestărilor (febră, tuse, stare generală 9 Această boală cauzată de Rickeftsia
modificată), tt meet
9 Tratamentul cu macrolide este de asemenea
eficac e Răspunsul la tetraciciine este prompt
dacă medicarnentul se administrează
ja începutul bolii,
Figura 32.3
Indicaţii terapeutice tipice ale tetraciclinelor.
39; 7
DD
isteibauţ
ributie: Tetraciclinele se concentrează în ficat, rinir «
Pâu sinociciina
tegument, i ar în plus se leagă la țesuturile în curs de calcificare (ex. e i realizaază concentrați i
și oase) sau la turmoriie cu conținut ridicat de calciu (ex. carcinom gastric), terapeutice în LCR
Pătrunad în cantități adecvate în majoritatea flu ce lor corpului. Deşi toate
tetraciclinele ajung hidul cefalorahidian (LCR), concentrațiile sum
insuficiente pentru asigurarea unei eficacităț terapeutice (cu excepţia
minociciinei). Minociclina pătrunde în creier în absenţa inflamaţiei și
totodată se regăsește și în lacrimi și salivă. Deşi utilă pentru eradicarea
Dosicieii pi este
stării de purtător al meningococului, minociclina nu este eficace în
tratamentul infecțiilor sistemului nervos central. Toate tatracidlinele fu
traversează bariera placentară şi se depun în oaseleşi dinții fătului,
Eliminare: Toate tetraciciinele se concenti în ficat, unde sunt

metabolizate parţial și conjugate cu formarea unor glucuronizi solubili, conjugata cu guturai
Medicamentul nativ și/sau rmetaboliții acestuia se secretă biliar. Şi eueretate în urină
Majoritatea tetraciclinelor sunt reabsorbite din intestin prin circulaţia
enterohepatică și ajung în urină prin filtrare glomerulară.Timpul lor de
înjumătățire poate fi crescut de obstrucţia ductului biliar şi de disfu
hepatică sau renală, Spre deosebire de alie retracicline, doxiciclina Figura 32.4
poate fi utilizată în tratamentul | infecțiilor ia pacienţi cu insuficiență Administrarea şi metabolizarea
renală, deoarece se excretă preferenţial în scaun pe cale biliară. (Notă; tatraciclinelor. LCR = tichid
Tetraciclinele sunt excretate şi în laptele matern] cefalorahidian.
Efecte adverse
LB Discontori gastric: Iritaţia mucoasei gastrice de către aceste

medicamente cauzează frecveni disconfort epigastric (Figura 32,6) şi
este adeseori responsabilă pentru lipsa de complianţă la tratament
foncaniea ție plasmatică ateteaciciinelar (ua ral)

a pacienţilor. Disconfortul poate fi controlat dacă rnedicamentele se
administrează împreună cu alimentele (dar nu cu produse lactate).
Pe stomacul do
Efecte asupra țesuturilor calcificate: |a copiii în creştere, ietraciclinele se
depozitează În oase şi în dentiţia primară. Consecințele sunt modificarea
culoriiși hipoplazia dințiior, precurn şi oprirea ternporară a creşterii,
Hepatotoxicitate fatală: Acest efect secundar a fost înregistrat la fernei

însărcinate care au primit doze mari de tetracicline, în specia! la cele cu
pielonefrită.
Fototoxicitate: Fototoxicitatea, în special arsurile solara severe, apare ia

pacienţi trataţi cu tetracicline şi expuși la soare sau la raze ultraviolete, tre după:adininistiarea
Această reacţie adversă este întâlnită cel mai frecvent în cazul tetraciclinei unei tetracisline
îi
[tet-rah-SYE-kleen], doxiciclinei şi demeclociclinei |dem-e-kloe-SYE-kleen].
Figura 32,5
Tulburări vestibulare: Aceste efecte secundare (ex. ameţeală, greață și
Efectul antiacidelor și a
-vormă) sunt întâlnite în special la pacienţii trataţi cu minociclină, care se asupra absorbției tetraci
concentrează în endolimfa urechii interne şi afectează funcţionalitatea
acesteia, Doxicicina poate avea de asemenea efecte vestibulare,
Pseudotumor cerebri: La adulți poate apărea rareori hipertensiune

intracraniană benignă, caracterizată prin cefalee și tulburări de vedere.
Deși întreruperea tratamentului conduce la disparițiasimptomatologiei,
nu este clar dacă survin sechale permanente,
Suprainfacții: Uneori se observă dezvoltarea excesivă a populațiilor de

Candida (ex. la nivel vaginal) sau de stafilococi rezi ter (în intestin).
Au fost ponate și cazuri de colită Pieudomembrangasă cauzată de
32. Inhibitori ai sintezei de proteine
5. Contraindicaţii:
Fi a
Pacienţii cu insuficienţă re ală nu ar trebu i
tetracicline, cu excepţia doxiciclinei. Acumularea tetraciclineloi
agrava azotemia preexistentă (valori peste norma! ale concentrațiilor
sanguine ale ureei sau ale altor compuși azotaţi) prin interfe
cu sinteza proteinelor, favorizând astfel catabolizarea amir oacizilor.
Tetraciclinele nu se administrează la fernei însărcinate sau care a
şi nici la copii mai mici de 8 ani.
Depunerea
medicamentelor
în oase şi dinți iii. GLICILCICLINE
Tigeciclina ltye-ge-SYE-kleen] este primul membru al unei clase noi de agenţi

antimicrobieni nurniti gliciicicline. Tigeciclina, un derivat de minociclină, este
similară structural cu tetraciclinele şi are spectru de activitate larg care include
|
microorganisme Gram negative și microorganisme anaerobe. Tigeciclina este
indicată pentru tratamentul formelor complicate ale infecțiilor cutanate și de
insuficiență Fotatoxicitate
țesuturi moi, precum şi pentru terapia infectiilor intraabdominale cornplicate,
hepatică
Tigeciclina ara efect bacteriostatic, acţionând prin atașare reversibilă la
subunitatea ribozomală 305 şi inhibarea sinteza! proteice,
8. Spectru antibacterian
Tigeciclina are spectru antibacterian larg care include stafilococi rezistenți

la meticilină, tulpini de Streptococcus pneumoniae rezistente la mai multe
medicamente şi alte tulpini susceptibile ale unor specii de streptococi,
vertij : Aceşti agenţi
trebuie evitați enterococi rezistenți la vancomicină, bacterii Gram negative care produc
în timpul sarcinii f-lactamaze cu spectru extins, Acinetobacter baumannii și numeroase
Figura 32,6 microorganisme anaerobe. Însă tigeciclina nu este activă împotriva speciilor
Ffecte adverse ale tetraciclinelor, de Proteus, Providencia și Pseudomonas.
C. Rezistență
Țigeciclina a fost dezvoltată pentru distrugerea microorganisrnelor rezistente
ia tetraciclinie (rezistenţă datorată efluxului și modificărilor ribozornale).
Aminogiicozidele se leagă la D. Farmacocinetică
subunitatea ribozomală 305 şi îi
modifică structura, interferând astfel
cu iniţierea sintezei proteice. În caz de administrare sub formă de perfuzie 30-60 minute o dată la 12 ore,
Consecinta aste „citirea” greşită tigeciclina se distribuie rapid în tesuturi şi de aceea nu trebuie niciodată
a mesajului conținut în moleculele
de ARNm, cu sinteza unor proteine folosită pentru tratamentul bacteriemiei. Nu este metabolizaiă hepatic
anormale sau incompleta, semnificativ, dar se elimină în principal prin excreţie biliară/fecală. La
pacienţii cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei. Însă în caz
de disfuncţie hepatică severă este necesară modificarea dozelor.
E, Efecte adverse
Tigeciclina cauzează relativ frecvent greață şi vomă, Alte efecte adverse

sunt similare cu cele ale tetraciclinelor. Acestea includ fotosensibilitate,
pseudotumor cerebri, pătarea dinţilor permanenţi (când medicamentul
RUG DU AA a fost administrat în perioada de dezvoltare) și suferință fetală (în cazul
IA. PR ei
administrării la femei însărcinate),
E. interacțiuni medicamentoase
Figura 32.7
Mecanismul de acţiune al Enzirnele hepatice (citocromul P450) nu metabolizează tigeciclina; ca urmate,
aminoglicozidelor, concentraţia acesteia nu este afectată de medicamente care stimulează sau
fMat = N-formil-metionină, inhibă aceste enzime, Deşi tigeciclina nu afectează semnificativ timpul de
max Pentru digoxină creşte, & fularemia este cor
sezonului de vânâta
ând acesteicamen se
8 Tularemia pulmona
infectiei pe cale respiratorie sai
inoculârii piimonare după ha
scade.
, ANVIINOGLICOZIDE
TE Ococi
infecțiilor sever neg ati
ale au fost Î
de antibiotice, iar per
tratament eficare po
necesară asocierea
iouă aminozaharuri
entral reprezentat de o hexoză
icilă traversarea membranelor,
inhibă sinteza proteinelor bacterie intr-
în cazul sireptomicinei |strep-toe-hiYE-sini, după curn estae deseri 5 rai jos
Microorganismele Gram negative susceptibile permit difuziunea
aminoglicozidelor pri n porine aflate în membrana celulară externă. Acesti
patogeni dispun şi de un sistem dependent de oxigen, care transportă
medicamentele prin membrana citoplasma Antibioticul se €
subunitățile ribozomale 30$ înainte de asamblarea [ibozomilor (Figura ,
Interferă astfel cu formarea ii ribozomal funcțional și/sau pot face
astfe! încât subunita 'omilor formați să citească greşi ul
genetic. Are loc scăde ului de polizomi, deoarece aminogiicozidele
intrerup procesul de dezagregare și asambiare a polizorilor. [Notă
Aminogiicozidele acționează sinergic cu artibioticele B-lactarnice, datori
efectului acestora din ur ezei peretelui celular, care amplifică
bacteririene.]
Aminoglicozidele sunt eficace în diferite combinaţii ca tratamen tee pre INFECŢII CAUZATE DE
PSEUDOMONAS AERIIGINOSA
ai infecțiilor considerate a fi cauzate de bacili aerobi Gram negativi
Pseudomonas aeruginosa, Pentru efect aditiv sau sinergic, aminogii
rareori persoan sână
se combină frecvent cu un antibiotic PB-lactarmic, vancornici U dar poate cauza infec
medicament activ împotriva bacteriilor anaerobe. Aminoglicazidele su
imunocomprotmişi sau
bactericide. Mecanismul lor exact de acţiune nu se cunoaşte, devarece alte ia pacienţi cu arsuri),
medicamente care afectează si
pai
(Notă: Amina ele suni efic ace numai împotriva 1 IL
aerobe, deoarece bacteriile strict anaerobe nu dispun de
transport dependent da OxigeJen, lineie ţii terapeutice pentru
ami inoglicozicide folosite frecvent— amikacină lamei
ljen-t ta-A (N d 3 , drarnicină -bra-MYE-sin] şi streptom Figura 32.8
ilustrate în Figula 32.8, Aminoglic ozidele se administrează ca monoterapie ni fii terapeut j
numai în ITU. aminoglicozi idelor.
400
32. inhibitori ai sintezei de proteine
Rezistență
(Au pătrund
Rezistenţa poate fi cauzată de 1) scăderea acumulării medicamentul
în SRC
celulele bacteriene când sistemul de transport dependent de oxigen pent

Topic aminoglicozide este absent și 2) sinteza de enzime codificate plasmidic (e
acetiltransferaze, nucleotidiltransferaze, fosfotransferaze) care modifică
inactivează antibioticele aminoglicozidice, Fiecare dintre aceste enzime
are specificitate pentru anurnite aminoglicozide; ca urmare, rezistențai
încrucişată nu este obligatorie, Notă: Amikacina este mai puţin vulnerabi
acţiunea acestor enzime comparativ cu alte antibiotice din acest grup.]
Farmacocinetică
1, Administrare: Din cauza structurii lor foarte polare, policationice,

aminoglicozidele nu se absorb bine după administrare orală (Figura
32.9). Ca urmare, toate aminoglicozidele (cu excepţia neomicinei |nee-
oh-MYE-sin]) trebuie administrate parenteral pentru atingerea unor
concentraţii serice adecvate, |Notă: Din cauza nefrotoxicităţii severe
neomicina nu se administrează parenteral, indicaţiile sale fiind limitate
Figura 32.9 la aplicare topică pentru infecţii cutanata sau administrare orală pentru
Administrarea şi metabolizarea pregătirea intestinului înainte de intervenții chirurgicale] Efectul
aminoglicozidelor. SNC = sistem
bactericid al aminoglicozidelor depinde atât de concentrație cât şi de
nervos central,
timp; astfel, cu cât concentraţia medicamentelor este mai mare, cu atât
rata distrugerii microorganismelor este mai ridicată. Au de aserneriea
efect post-antibiotic. Datoriţă acestor proprietăţi, aminoglicozidele pot
fi administrate doar o dată pe zi. Această strategie este mai puțin toxică
și mai ieftină. Fac excepţie pacientele însărcinate, infecțiile neonatale și
cazurile de endocardită bacteriană, în care aceşti agenţi se administrează
la intervale de 8 ore. INotă: Doza administrată se calculează în funcţie de
masa corporală slabă, deoarece aceste medicamente nu se distribuie în
țesutul adipos.]
Ototoxicitate
3. Distribuţie: Toate aminoglicozidele au proprietăţi farmacocinetice
similare. Concentraţiile atinse în majoritatea țesuturilor sunt mici, lar
pătrunderea în fluidele corpului este variabilă. Nivelurile realizate
în LCR sunt inadecvate, chiar dacă meningele sunt inflamate, Cu
excepţia neomicinei, aminioglicozideie se pot administra intratecal sau
intraventricular, Se acumulează în corticala renală și în endolimia și
Nefrotoxicitate
perilimfa urechii interne, ceea ce explică potenţialul lor nefrotoxic şi
ototoxic. Toate aminoglicozidele traversează bariera placentară şi se poi
acumula în plasrna fetală şi în lichidui amniotic.
3. Metabolizare: Aminoglicozidele nu suni metabolizate în organismul

gazdă, Toate sunt excretate rapid în urină, predominant prin filtrare
Paralizie glomerulară (vezi Figura 32.9). Se acumulează la pacienţii cu insuficienţă
renală, în cazul cărora este necesară modificarea dozelor,
E, Efacte adverse
Pentru evitarea concentraţiilor toxice trebuie monitorizate nivelurile

plasmatice ale gentamicinei, tobramicinei. și amikacinei (Figura 32.10).
[Notă: Când se administrează de două sau trei ori pe Zi, se măsoară atât
Erupţie
cutanată concentrațiile maxime cât şi cele minime. Concentraţiile maxime trebuie
rnăsurate la 30 minute până la 1 oră după perfuzie. Cele minime se măsoară
imediat înaintea dozei următoare. Când se administrează o singură dată pe
zi, pentru evaluarea toxicității se măsoară numai concentrațiile minime.)
Figura 32.10 Anumiți factori care ţin de pacient — vârstă avansată, expunere anterioară la
Efecte adverse ale aminoglicozide, afecţiuni hepatice — cresc riscul de reacţii adverse, Pacienţii
aminoglicozidelor. vârstnici sunt foarte susceptibili la efectele nefrotoxice şi ototoxice.
|, Giotoxicitate: Ototoxicitatea (vestibulară şi cohleară) este direct
proporțională . cu concentraţia Eritrornicina şi
plasmatică maximă si cu durata clindamicina se
tratamentului. Antibioticele se acumulează în endolimfa şi perilimfa leagă îa
subunitatea
urechii interne, iar toxicitatea se corelează cu numărul celulelor păroase fibozornală 505,
distruse din organul lui Corti. Surditatea poate fi ireversibilă şi au existat inhibând trams-
locaţia ribozoma
cazuti de afectare a fătului in_utero. Riscul este crescut îndeosebi la
pacienții tratați concomitent cu alte medicamente ototoxice, cum ar fi
cisplatin sau diuretice de ansă (furosermnid, bumetanid, sau acid etacrinic).
Mai pot apărea vertii și tulburări de echilibru (în specia! la pacienții trataţi
cu streptornicind), deoarece “aceste medicamente afectează aparatul
vestibular,
area 0) Sribroplcia
Ei
4. Nefrotoxicitate: Retenţia aminoglicozidelor în celulele tubulare pi | cindamiicină
proximale perturbă procesele de transport mediate de calciu, ceea ce
ţ
conduce la leziuni renale care variază de la disfuncţie renală ușoară şi ja :
reversibilă până la necroză tubulară acută (care poate fi ireversibilă),
3. Paralizie neuromusculară: Acest efect secundar apare cel mai frecvent

după administrarea intraperitoneală sau intrapleurală directă a unor
doze mari de aminoglicozide. Mecanisrnul implicat constă în scăderea
eliberării de acetilcolină din terminaţiile nervoase presinaptice, însoțită
și de reducerea sensibilităţii postsinaptice, Riscul este crescut în special
la pacienţii cu miastenia gravis. Administrarea promptă de gluconat de
calciu sau neostigmină poate combate blocada care cauzează paralizie
neuromusculară,
4. Reacţii alergice: Dermatita de contact este o reacţie frecventă după Figura 22.11
aplicarea topică de neomicină. Mecanismul de acțiune al
eritromicinei şi clindamicinei.
aa = aminoacid
V. MACROLIDE
Macrolidele reprezintă un grup de antibiotice caracterizate prin prezența în

structură a unei lactone macrociclice ia care sunt ataşate unui sau mai multe
deoxizaharuri. Eritromicina [er-ith-roe-MYE-sin] este primul dintre aceste
miedicamente care au fost utilizate în clinică, atât ca tratament de primă linie
cât și ca o alternativă la penicilină (la pacienţii alergici la antibiotice 6-lactamice).
Membrii mai noi ai acestei familii — claritromicină |kla-rith-roe-MYE-sin] (o formă
metilată de eritromicină) şi azitromicină laz-ith-roe-MYE-sin] (care are un inel
lactonic mai voluminos) — au câteva caracteristici similare cu ale eritromicinei și
alteie mai avantajoase comparativ cu aceasta. Telitromicina hel-ith-roe-MYE-siri],
un derivat semisintetic de eritromicină, este primul agent antimicrobian „ketolidic”
aprobat şi utilizat clinic. Ketolidele și macrolidele au spectre antimicrobiene foarte
similare. Însă ketolidele sunt active împotriva multor tulpini de bacterii Gram
pozitive rezistente la macrolide,
Macrolidele se leagă ireversibil la subunitatea 505 a ribozomilor bacterieni,
inhibând etapa de translocare a sintezei proteice (Figura 33.11). Se para
că interferă şi cu alte etape, cum ar fi transpepiidarea. În general sunt
considerate a fi bacteriostatice, dar la doze mari pot avea efect bactericid,
Locul de atașare ia ribozomi este identic sau foarte apropiat cu ținta acţiunii
clindamicinei şi cloramfenicolului.
E. Spectru antibacterian
1. Eritromicină: Acest medicament este eficace împotriva multor

microorganisme sensibile la penicilina G (Figura 32.12); ca urmare, poate
fi folosit la pacienţii alergici la peniciline.,
! BOALA LEGIONARIL
| (LEGIONELOZĂA)
| CORY NEBALTERIIPA
DIPHOTHERIAE | & Legionaloza reprezintă 0,5-2%
din toate cazurile de pneumonie
| 4 Eritromicina sau penicilina se | din Statele Unite, infecțiila
| utilizează pentru combaterea nediagnosticate şi asimptomatic
| stării de purtător,
£
|
i
sunt frecvente,
j
| d Tratamentul de eleciie este
azitromicina.
SIFILIŞ
8 Eritromicina se utilizează pentru
tratamentul sifilisului la pacienti
INFECŢII CU CHLAMYDIA alergici la penicilină G.
3 Azitromicina este o alternativă la
tetraciclină pentru tratamentel
formelor nacomplicate ale infecțiilor PNEUMONIE CU MYCOPLASIA,
Mycoplasma
uretrale, endocervizale, rectala, sau
epididimale cauzate de Chiamydia. ! 4 Este numită pneumonie „atipică”
deoarece Mycoplasma nu poate
& Eritromicina a ste medicamentul fi identificată prin tehnici
de elecție pe u intectiile bacterinlogice standard.
urogenitale cau ate de Chiamydia
în timpul sarcir & Eritromicina şi tetraciclina
sunt eficace.
Figura 32.12
indicaţii terapeutice tipice ale macrolidelor.
3. Claritromicină: Acest antibiotic are spectru antibacterian similar cu cel

al eritromicinei, dar este eficace şi împotriva Haermophilus influenzae.
Activitatea lui împotriva patogenilor intracelulari - cum sunt specii de
Chlamydia, Legionella, Moraxella şi Ureaplasma şi Helicobacter pylori —
este mai puternică decât cea a eritromnicinei.
3. Azitromicină: Deşi este mai puţin activă împotriva streptococilor și

stafilococilor decât eritromicina, azitromicina este mult mai eficace
fată
ţa
împotriva infecțiilor respiratorii cauzate de (i. infiuenzae și Moraxelia
catarrhalis. Azitromicina este în prezent tratamentul de elecție pentru
iu păirund
în SNC uretrita cauzată de Chlamydia trachomatis. Are de asemenea activitate
împotriva complexului Mycobacterium aviurn-intraceliulare la pacienţii
cu sindrorn de imunodeficienţă dobândită (SIDA) și infecţii diseminate.
4, Telitromicină: Acest agent ketolidic are spectru antibacterian similar

cu cei al azitromicinei, În plus, modificările structurale caracieristice
Metaboliiii
ketolidelor le permit acestora să depășească mecanismele de rezis
eritromicinei si folosite cel mai frecvent de bacterii pentru a se proteja îpotri
azitromicinei sunt racrolidelor (rezistență mediată de metilaze și rezistenţă prin eflux).
axtretaţi biliar
Rezistență
claritromi cina
Rezistenţa la eritromicină devine o problemă clinică severă. De exarnplu,
apare majoritatea tulpinilor de stafilococi izolate din spitale sunt rezistente la acesi
în urină medicament. Au fost identificate mai multe mecanisme: 1) incapacitatea
celulelor bacteriene de a capta antibioticul sau prezenţa unei pompe de eflux,
ambele modificări limitând cantitatea de antibiotic ce ajunge intracelular; 2)
scăderea afinității subunități ribozornale 505 pentru antibiotic, secundară
metilării unei adenine ce face parte din ARN-ul ribozomal 235% și 3) prezenta
Figura 32.13 unei esteraze codificate plasmidic, care inactivează eritromicina. Rezistenţa
Administrarea şi metabolizarea la eritromicină este încrucişată cu cea la claritromicină și azitromicină, dar
antibioticelor macrolide,
SNC = sistem nervos central, felitromicina poate fi eficace împotriva patogenilor rezistenți la macrolide,
Ciariito-
micină
Administrare: Fritromicina este distrusă de acidul gastric. Din acest
Absorbiie -
motiv se administrează s oală Da ba
formă esterificată. Toate aceste preparate asigură o absorbţie adecvată
Tir de înju a az Ag sa
după administrare orală (Figura 32.13). Ciaritrornicina, azitromicina inâtătire (are) :
şi telitromicina sunt stabile în mediul gastric acid și se absorb uşor.
Corarsca la ;
Alimentele interferă cu absorbţia eritromicinel şi azitromicinei, dar i raetalolit. |: i Da ta ia
pot creşte absorbţia claritromicinei. Adrnini acu
eritromicină se asociază cu tisc crescut de trom Ecole
parte, riscul de tromboflebită în cazul adr în ueină DOI, 39 șa 1ă
azitromicină este <1%,
Distribuţie: Eritromicina se distribuie bine în Figura 32.94

cu excepția LCR, Este unul Unele proprietăți ale antibioti:
macrolide,
Toate cele patrumedicamente se concentrează în ficat. Inflamaţia
ie creşte gradul de penetrare tisulară. În mod sirnilar, claritromicina,
azitromicina şi telitromicina se distribuie larg în țesuturi, Concentraţiile
serice aie azitromicinei sunt scăzute; medicamentul se concentrează în
neutrofile, macrofage şi ibroblaști, Dintre toate cele patru medicamente,
azitromicina are timpul d e înjumătățire cel mai lung și i volumul de
distribuție cel mai mare (Figura 32.14).
Eliminare: Eritromicina şi telitromicina sunt retabolizate extensiv

şi inhibă oxidarea multor medicamente prin interacţiunea lor cu
citocromul P450 (vezi p. 14). Claritromizina interferă cu metabolizarea
unor medicamente precum teoiilină şi carbamazepină (vezi Figura 32.16).
Claritromicina este oxidată cu formarea unui derivat 14-hidroxi, care are
activitate antibiotică.
Excreţie: Eritromnicina şi azitromicina se concentrează în bilă şi sunt

excretate pe cale biliară în formă activă (vezi Figura 32,13). Se reabsorb
parţial prin circulația enterohepatică. Metaboliţii inactivi sunt excretaţi în
urină. Prin contrast, claritromicina și metaboliți ei se elimină atât renal! cât
și hepatic, recomandându-se ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Efecte adverse:
î. Discontori epigastric: Acest efect secundar este frecvent și poate scădea

complianţa pacienților la tratamentul cu eritromicină. Claritromicina
și azitromicina par a fi mai bine tolerate, însă şi în cazul lor tulburările
gastrointestinale reprezintă cele mai frecvente reacţii adverse (figura icter
32.15),
Icter colestatie: Acest efect secundar apare În special îmcând se foloseşte

forrna estolat a eritromicinei (care nu există în SUA), probabil! din cauza
unei reacţii de hipersensibilitate la această formă (sarea lauri! a esterului
bropiani! al eritromicinei). A fost raportat şi pentru alte forme ale
medicamentului, Ototoxicitate
Ototoxicitate: Tratamentul cu erjtromicină, în special la doze mari, a fost

asociat cu surditate tranzitorie,
Contraindicaţii: La pacientii cu insuficienţă hepatică tratamentul cu Figura 32.15

eritromicină, telitromicină, sau azitromicină ar trebui efectuat cu prudenţă Fferte adverse ale antibioticelor
sau chiar evitat, deoarece aceste medicamente se acumulează în ficat, macrolide,
404 33. Inhibitori ai sintezei de proteine
Afarvastatină Cazuri recente de hepatotoxicitate severă apărută la pacienți tra

Carbamazepină telitromicină au scos în evidenţă importanţa prudenței în utilizarea :
, . ta .
„OS
*-Creşte
Ei
agent, În plus, telitromicina are capacitatea de a prelungi intervalul
Sistatină i ei tag :
pia
Teafilină
pe
a
Ș
„Y Honcentrația anumiţi pacienţi. Ca urmare, ar trebui evitată la persoanele cu prelung
ai ai ip , ati i bati
Valproat serică congenitală a intervalului Oc, precum şi la pacientii cu arecțiuni
Martarină
plus alte medicamente proaritmice. În mod similar, la pacienții cu insuficiență renală telitromicina
trebuie administrată cu prudenţă. Telitromicina este contraindicată la
persoanele cu miastenia gravis.
5. interacțiuni: Eritromicina, telitromicina și Claritromicina inhibă

Telitraimicină metabolizarea hepatică a numeroase medicamente, ceea ce poate
conduce la acumularea toxică a acestora (Figura 32.16). La unii pacienți
pot apărea interacțiuni cu digoxina.În aceste situații, antibioticele elimină
o specie din flora intestinală care în mod normal inactivează digoxina,
ceea ce duce la creşterea reabsorbției medicamentului diri circulația
Metaboliţi
enterohepatică. Pentru azitromicină nu au fost raportate interacțiuni,
Figura 32.16 VI. CLORAMFENICOL

inhibiţia citocrornului P450 de către
eritromicină, claritromicină Cloramifenicolul [klor-am-FEN-i-kole] esta activ împotriva unui spectru larg de
şi telitromicină.
microorganisme Gram pozitive şi Gram negative. Însă din cauza toxicității sale se
foloseşte numai pentru tratamentul infecțiilor potențial fatale în cazul cărora nu
există nici o altă alternativă terapeutică.
Cloramfenicelul imhibă peptidii- |. Medicarnentul se leagă la subunitatea 505 a ribozomului bacterian şi inhibă
transferaza, La concentraţii | sinteza proteică prin blocarea peptidil-transferazei (Figura 32.17). Din
înalte poate inhiba şi sinteza
proteinelor mitocondriale, cauza similitudini între ribozomii mitocondriali ai mamiferelor și ribozomi
bacterieni, sinteza proteică în aceste organite este inhibată la concentrații
ridicate ale cloramfenicolului, ceea ce conduce la toxicitate a măduvei osoase.
B. Spectru antimicrobian
Cioramfenicolul, un antibiotic cu spectru larg, este activ nu numai împotriva

bacteriilor, ci şi împotriva altor microorganisme, cum ar fi Ricketisia. Nu are
efect împotriva Pseudomonas aeruginosa și Chlamydia. Cloramfenicolui are
eficacitate excelentă împotriva anaerobilor. Medicamentul este bactericid
sau (mai frecvent) bacteriostatic, în funcţie de patogenul țintă.
C. Rezistență
“Pepi Rezistenţa este conferită de prezența unui factor R care codifică o acetil-
tanisferază coenzimă Atransferază. Această enzimă inactivează cloramfenicolul. Un
alt mecanism de rezistenţă este asociat cu incapacitatea antibioticului de a
pătrunde în celulele bacteriene. Această modificare a permeabilităţii pare a
fi baza rezistenţei la multe medicamente,
D. Farmacocinetică
Cloramfenicolul poate fi administrat intravenos sau oral (Figura 32,18).

Datorită naturii sale lipofile sa absoarbe complet după administrare orală şi
se distribuie larg în organism, Pătrunde ușorîn LCR. inhibă oxidazele hepatice
cu funcţie mixtă. Excreţia lui depinde de conversia sa hepatică ia glucuronid,
care este secretat la nivelul tubulilor renali. Doar aproximativ 10% din
medicamentul nativ se excretă prin filtrare glornerulară. Cloramfenicoiul este
Figura 32.17 de asemenea secretat în laptele matern.
Mecanismul de acţiune
a cloramfenicolului. aa = aminoacid.
acte adverse
! medicamentul
avarsasza Dariara
itilizarea clinică a cloramfenicolului este limitată la combaterea infecțiilor îarmatoanrefalie
potențial fatale, din i cauza efectelor secundare severe asociate cu
tratamentul. În afara tulburărilor gastrointestinale, la nivelul mucoaselor
ste favorizată pro
1. Anemii: Pacienţii cu niveluri scăzute ale glucozo-6-fosfat dehidrogenazei

dezvoltă anemie hemolitică. Alte tipuri de anemie care apar induse de
cloramienicol sunt anemia reversibilă (care pare a fi dependentă de doză
şi se instalează în timpul tratamentului) și anemia aplastică (care deşi
rară, este idiosincrazică şi de obicei fatală). [Notă: Anemia aplastică aste
independentă de doză şi poate apărea după oprirea tratamentului.)
2. Sindromul copilului cenuşiu: Acest efect advers apare la nou-născuți

dacă modul de administrare al cloramfenicolului nu este ajustat
corect, Nou-născuţii au capacitate scăzută de glucuronoconjugare a
antibioticului și au funcţie renală incomplet dezvoltată. Ca urmare, au
capacitate scăzută de a excreta medicamentul, care se acumulează Figura 32,18
O
până la valori care interferă cu funcţionarea ribozorilor mitocondriati. Administrarea şi rnetabolizarea
Consecințele sunt alimentare dificilă, deprimarea respirației, colaps cloramfenicoluiui.
cardiovascular, cianoză (de unde şi denumirea de „copil cenușiu”) şi
deces. Acest tip de toxicitate poate apărea și la adulţi care au primit doze torpronomiaă
foarte mari de medicament. Fenitoina Sepii Ceata
Tolbutarnidd „îi conrentratia
Wasfarină serică
3. interacțiuni: Cloramfenicolui poate inhiba unele oxidaze hepatice cu
funcție mixtă, blocând astfel raetabolizarea unor medicarnente precum
warfarină, fenitoină, tolbutamidă și clorpropamidă, ale căror concentraţii ii Cloramfanical
cresc, ceea ce duce la potenţarea efectelor lor adverse (Figura 32.19).
Vii. CLINDAMICINĂ
Met, poti
Ciindamicina Iklin-da-MYE-sin] are mecanism de acţiune similar cu cel al
eritromicinei. Clindamicina se utilizează în principal pentru tratamentul
Figura 32.19
infecțiilor cauzate de bacterii anaerobe, cum ar fi Bacteroides fragilis, care
Inhibitia citocromului P450 de către
cauzează adeseori infecţii abdominale asociate cu traumatisme. Însă are și cloramfenicol,
activitate semnificativă împotriva cocilor Gram pozitivi (alții decât enterococii),
inclusiv unele tulpini de MRSA. Mecanismele de rezistență sunt aceleaşi ca £
e Pa
i
RI PI IRI
în cazul eritromiciniei, fiind descrise şi cazuri de rezistenţă încrucişată. [Notă: | Cindamicina nu vaalizează
Clostridium dificile este întotdeauna rezistent la clindamicină] Clindamicina | concantratii eficaceîn oreiae
se absoarbe bine după administrare orală. Se distribuie larg în toate fluidele
corpului, cu excepția LCR. Concentrația intracerebrală a clindamicinei este
inadecvată, chiar şi în prezenţa inflamaţiei meningeale. Pătrunderea în țesutul
osos este bună și se produce inclusiv în absenţa inflamaţiei. Clindamicina este
metabolizată oxidativ extensiv, cu formarea unor produsi inactivi. Medicamentul
se excretă biliar sau urinar (prin filtrare glomerulară), însă în urină nu realizează îetanouții
sinciamicinel
concentrații eficace terapeutic (Figura 32.20). La pacienții cu insuficiență îsi dacratati
renală severă sau insuficiență hepatică au fost raportate cazuri de acumulare în bilă si urină
a acestui agent. În afara erupţiilor cutanate, cel mai sever afact advers este
colita pseudomembranioasă potenţial fatală cauzată de creșterea excesivă a C.
iifficiie, care produce enzime necrozante. Administrarea orală de rnetronidazol
sau vancomicină este de obicei eficace pentru controlul acestei complicaţii
grave. iNotă: Vancomicina ar trebui rezervată pentru cazurile care nu răspund la
metronidazol ] Au fost raportate şi cazuri de disfuncţie hepatică.
Figura 32.20
clindamicinei,
406 32. inhibitori ai sint i de proteine
Quinupristin/daifopristin VIII. QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN

nu re â îi
terapeutice în LCR
Quinupristin/dalfopristin IKWIN-yoo-pris-tin/DAL-foh-pris-tin] reprezi un
streptomicetă și apoi modificate chimic. Medicamentul este rezervat în mm

normal pentru tratamentul infecțiilor cauzate de Enterococcus faecium rezistent
la vancomicină (RE).
Metabolitii A. Mecanism de acțiune

quinupristin/
dalfopristin Fiecare componentă a acestui medicament combinat se leagă la un situs
sunt aexcratați
predominant
separat de ia nivelul subunităţii 505 a ribozomilor bacterieni, formând
pa cale Biata un complex ternar stabil. Astfel, ele blochează sinergic sinteza proteică.
Medicamentul este bactericid şi are efeci post-antibiotic lung.
8, Rezistență
Rezistenţa faţă de aceşti agenţi este dată în general de anumite procese
enzimatice, De exemplu, prezența unei enzime ribozomale care retilează
ținta medicamentului (ARN-ul ribozomal bacterian 23$) poate interfera cu
Figura 32.21 ataşarea quinupristin. În unele câzuri, modificarea enzirnatică poate schimba
Administrarea şi metabolizarea acţiunea antibioticului de la bactericidă la bacteriostatică. Acetiltransferaza
quinupristin/dalfopristin. codificată plasmidic inactivează dalfopristin. Funcționarea unei pompe
LCR = lichid cefalorahidian. de efiux active poate de asernenea reduce concentrațiile antibioticelor în
celulele bacteriene.
C. Spectru antibacterian
ficloshorină
Afadipină Agentul combinat este activ predominant împotriva cocilor Gram pozitivi,
Veraparnil
iitiazena
inclusiv a celor rezistenți la alte antibiotice (ex. stafilococi rezistenți la
Nevirapină zii Mereşte meticilină). Indicaţia principală este tratamentul infecțiilor cu E. faeciura,
indinavir. i concentrația
Rhtonayir serică inclusiv cu tulpini VRE. [Alotă: În ultimul caz efectul este bacteriostatic şi ni
Midozolani bactericid.] Medicarenţul nu este eficace împotriva Enterococcus faecalis,
Carbamazeniaa
D. Farmacocinetică
Ouinupristin/dalfopristin se injectează intravenos (medicamentul este

tu Mduinupristin. incompatibil cu un mediu salin). Medicamentul pătrunde în macrofage
daltapristin
şi polimorfonucleare - o proprietate importantă, deoarece VRE se află
intracelular. Concentraţiileîn LCR sunt mici, Ambii compuşi sunt metabolizaţi.
Produșii au activitate mai mică decât forma nativă în cazui quinupristin şi
activitate similară cu forma nativă în cazul daifopristin. Cea mai mare parte
din formele native și din metaboliți se elimină pe cale biliară în scaun (Figura
Mataboliti
32.21). Excreţia urinară are rol secundar.
E. Efecte adverse
Figura 32.24
inhibiţia citocromului P450 de către 1, tritaţie venoasă: Aceasta apare frecvent când quinupristin/daifopristin
quinupristin/dalfopristin. se administrează printr-un cateter periferic și nu printr-un cateter venos
central.
administrarea unor doze relativ mari.
3. Hiperbilirubinemie; Bilirubina totală creşte la aproximativ 25% din

pacienţi, din cauza competiţiei pentru excreţie între aceasta şi antibiotic,
4, interacțiuni: Din cauza capacităţii guinupristin/dalfopristin de a inhiba

izoenzima CYP3A4 a citocromului P450, administrarea concomitentă
cu medicamente metabolizate pe această cale poate conduce la reacții
toxice (Figura 32,23). Interacțiunea cu digoxina pare a avea la bază același
mecanism ca în cazul eritromicinei.
3
st introdus penintru a combate microorganismele Gram pozitive
rezistente, cur fi Staphhula'OCOCC u5 aureus rezistent la meticilină şi vancomicină,
_taecium și istente la vancormicină și streptococi rezistenți la
penicilină, Linezolid este o oxazolidinonă de sinteză,
Mecanism de actiune
Medicamentul inhibă sinteza proteinelor bacteriene Prin blocarea formării
complexului de iniţiere 705, Linezolid se leagă lauin situs de pe subunitatea
595, aproape de interfața acesteia cu subunitatea 305 (Figura 32.23).
HezistenţăEi
Diminuarea atașăriii i la situsul țintă conferă rezistență agentulu i infecțios. Nu

apare rezistenţă ă încrucișată cu alte antibiotice
Spectru antibacterian
e,
Acţiunea anțibacteriană a jinezolid este orientată predominant î
microorganismelor Gram pozitive, cum ar fi stafilococi, rental şi
enterococi, precum şi specii de Corynebacieriurm şi Listeria monocytogenes
(Figura 32.24). Are de asemenea activitate moderată împotriva
Mycobacterium tuberculosis. Însă principala utilizare clinică este îîmpotriva
pe i E GE EA one Ea
microorganismelor rezistente menţionate mai sus, La fel ca alţi agenţi care nat p,
pui
interferă cu sinteza proteinelor bacteriene, linezolid aste bacteriostatic. Însă
are efect bactericid împotriva streptococilor şi Clostridium perfringens.
Figura 32.23
În prezeni, linezolid este considerat la fel de eficace ca vancomicina în
Mecanismul de acţiune al linezolid.
tratamentul pneumoniei cauzate de MRSA. Linezolid reprezintă o alternativ
ia daptomicină pentru infecțiile cauzate de VRE. Linezolid nu ar trebui utilizat
pentru tratamentul bacteriemiei cauzate de MRSA,
Farmacocinatică
Linezolid se absoarbe complet după administrare orală, iar această cale de

administrare poate fi luată în considerare pentru tratamentul bacterierniei
cauzate de VRE, Există şi un preparat cu administrare intravenoasă,
Medicamentul se distribuie larg în organism, având un volum de distribuție
de 40-50 litri, Au fost idenitificaţi doi metaboliți rezultați prin oxidare, unul
dintre aceştia având activitate antimicrobiană. Însă enzimele citocromului
P450 nu sunt implicate în formarea acestora, Medicarnentul aste excretat
atât pe cale renală cât şi pe alte căi.
po.
Efecte adversa
[rii
Linezolid este bine tolerat, dar uneori poate produce disconfort
gastrointestinal, greată, diaree, cefalee şi erupție cutanată. Trombocitopenia
apare la aproximativ 2% din pacienții trataţi rai mult de 10 zile. Deşi
linezolid nu pare a inhiba activitatea monoarmin-oxidazei, pacientii ar
trebui instruiți să nu consume cantităţi mari de alimente care conţin
tiramină. Alte oxazolidinone (sintetizate înainte da descoperirea linezolid)
au inhibat monoamiri-oxidaza și au precipitat sindromul serotoni inergic la
pacienţi trataţi concomitent cu ISRS. Complicaţia a dispărut după oprirea
tratamentului. Tratamentele cu durată >28 zile pot cauza forme ireversibile
de neuropatie periferică și nevrită optică (cu apariția cecităţii)
Figura 32.24
Spectrul antim icrobian al jinezolid.
408 32, inhibitori ai sintezei d
9
32.4 Un pacienti având o plagă abdominală prin

împuşcare, care a condus la eliminare de conţinut Răspunscorecţ= BB i răgills esteun
intestinal, este adus la departamentul de urgenţă. microorganism anaerob. Singurul medicament
Care antibiotic ar trebui administrat pentru a trata din această listă care are eficacitate împotriva lui
în mod eficace o infecţie cauzată de Bacteroides este clindarnicina. Aztreonamul este util impotriva
fragilis? inicroorganismaior aerobe. Gentamicina are
eficacitate contra Francisella tularensis (un bacii
A. Aztreonarm. Gran negativ. care căuzează rareori infecţii) și
8. Clindamicină, impotriva enterococilor (in asociere. cu penicilina. fa.
C. Gentamicină. Azitrornicina se utilizează în infecțiile respiratorii.
D. Azitromicină. Singurele microorganisme anaerobe împotriva
E. Doxiciclină. cătora sunt utile tetraciciinele (doxiciclina) sunt
Clastridiura perfrindens si Clostridium tetani,
O femeie însărcinată a fost spitalizată şi cateterizată

folosind un cateter Foley. A dezvoltat o infecție de
tract urinar cauzată de Pseudomonas aeruginosa şi
Răspuns corect = B. Gentamicina. poate traversa
a fost tratată cu gentamicină. Care din următoarele
bariera placenitară și cauza surditate la nou-născuţi
efecte adverse ar fi putut apărea la făt în timpul
"mamelor tratate, Celelalte efecte adverse nu suni
administrării de gentamicină?
caracteristice pentru gentamicină,
C. Teratogeneză,
D. Cecitate,
E. Retard mintal,
Răspuns corecți= D. Deşi este adevarat că
tetraciclinele nu sunt bacțericide, ele suni
contraindicate la această grupă de vârsta deoarece
Copiii mai mici de 8 ani nu trebuie tratați cu
se depun îă țesuturile în curs de calificare (ex. dinți,
tetracicline deoarece aceşti agenți:
base) și bat'opri cresterea: Ciptofaxacina poate
A. Cauzează rupturi ale tendoanelor. interfera cu formarea țesutului cartilaginos și poate
B. Nu pătrund în lichidul! cefalorahidian. cauza ruperea tendoanelor, Bind de asemenea
C. Nu au efect bactericid. contraindicată la capii, dar este a fuorochinolana,
D. Se depozitează în țesuturile în curs de caicihcare. Tetraciclinele pat pătrunde în lichidul cetaiorahidiari,
E. Pot cauza anemie aplastică. Ele nu cauzează anemie aplastică; un efect secundar
asociat de obicei.cu cloramfenicolui.
32.4 O femeieîn vârstă de 46 anii este internată în secția de

terapie intensivă pentru a primi tratament împotriva
bacteriemiei cauzate de o tulpină de Enterococcus
Răspuns corect =... Azitromicina, elindamicina și
alte cinci medicamente. Pentru a limita riscul de
doxiciciina nu au activitate semnificative îrapotriva
interacțiuni medicamentoase, care din următoarele acestui microorganism, Atât linezolid că și
duinupristin/dalfobistin sunt. ehcace împotriva
antibiotice ar trebui folosit?
A. Azitromicină, combinatia inhibă puternic izmenzimela CIP AA

B. Ciindamicină. ale citocromului PAS. Linezalid nu inhiba aceste
C. Doxiciclină. izpenzime si ate probabilitate mai mică de a
D. Linezolid. intaractiona cu alte medicamente,
£. Quinupristin/dalfopristin.
|. FLUOROCHINOLONE
Acidulnalidixiceste predecesorul tuturorfluorochinolonelor. introducerea primei

chinolone fluorurate — norfloxacină — a fost urmată rapid de dezvoltarea altor
membri ai acestei clase, cum ar fi ciprofloxacina (care are aplicaţii clinice largi).
Ciprofloxacină
Până în prezent au fosi sintetizaţi peste 10.000 de agenți analogi. Comparativ
“orfoxacina
cu chinolonele de generaţie mai veche şi cu alte antibiotice, chinolonele
fiuorurate de generaţie nouă au potenţă mai mare, spectru antimicrobian rai
larg, eficacitate invitro mai bună împotriva microorganisrnelor rezistente şi
uneori un profil de siguranţă superior. Cornparativ cu ciprofioxacina, compușii Le
de generație nouă au activitate mai puternică împotriva microorganismelor LFLUO
Gram pozitive, păstrându-şi totodată eficacitatea împotriva microorganismelor Moxifloxacină
Gram negative, Este foarte probabil ca numărul medicamentelor din această
clasă de antibiotice să crească, datorită spectrului lor antibacterian larg,
Mafenid 5
proprietăţilor farrnacocinetice favorabile și reacţiilor adverse relativ rare. Din
păcate, folosirea lor excesivă a condus deja la apariţia unor tulpini bacteriene Sultadidzină argentică:
rezistente, ceea ce le limitează utilitatea clinică. Fluorochinolonele şi celelalte
Sulfasaluzină
antibiotice discutate în acest capitol sunt trecute în revistă în Figura 33.1. Su iDzOX070
4. Mecanism de acţiune
Prietenia A DARRIA
zu
Fluorochinoionele pătrund în celulele bacteriene străbătând prin difuziune Trimaro
pasivă canalele proteice apoase (porine) din membrana celulară externă.
Odată ajunse intracelular, ele inhibă replicarea ADN-ului bacterian
prin interferență cu acţiunile ADN-girazei (topoizomeraza |!) şi ale Cotrimaxazol (rimatonritn «e
topoizomerazei IV, afectând astfel creşterea şi reproducerea bacteriilor. suitametoxazal) BATA
Notă: Topoizomerazele sunt enzime care modifică configuraţia sau
topologia ADN-ului prin scindarea, întrepătrunderea şi resigilarea catenelor
Metenamină.i
de ADN. Ele nu schimbă secvența primară a ADN-ului (Figura 33.2)]
Nitrofurantoină a
Ataşarea chinolonelor atât la enzime cât și la ADN conduce la formarea
unor complexe ternare, ceea ce inhibă etapa de resigilare a catenelor de
Figura 33.1
ADN, fapt care produce moarte celulară prin activarea mecanismelor de
Medicamentele descrise în acest
clivare a ADN-ului, Deoarece ARBI-giraza este o țintă bacteriană specifică capitol.
a terapiei antirnicrobiene, rezistența încrucișată cu alte antibiotice folosite
relativ frecvent este rară, dar se întâlneşte tot mai des la microorganisrnele
multirezistente. A doua enzimă blocată de fluorochinolone - topoizorneraza
i — este importantă pentru diviziunea celulelor bacteriene, Are rol în
segregarea moleculelor de ADN replicate recent.În microorganismele Gram
decât cea a topoizomerazei |V, pe când la microorganismele Gram pozitive

(ex, streptococi) este valabilă situaţia opusă,
8. Spectru antimicrobian
jumătatea stângă Fluarochinolonele sunt bactericide şi au efect distructiv depend

a cercului se pliază CMI. Activitatea bactericidă devine mai pronunţată pe măsură ce
lor serică creşte până la aproximativ 30 de ori faţă de concentrația n
inhibitorie (CMI).În general, sunt eficace împotriva microorganismelar Grai
negative precum Enterobacteriaceae, Pseudomonas (specii), Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionellaceae, chiamydia, mycoplasma și
unele micobacterii. Sunt acti ve
în tratamentul gonoreei, însă nu și al sifilisului.
Agenţii mai noi (ex. levofloxacină şi moxifloxacin ă) au de asemenea activitate
bună Împotriva unor microorgani sme Gram pozitive, cur arfi Streptoco
(i Jumătatea posterioară
4 a heliului esta clivată administrează profilactic înainte de intervenţii chirurgicale vransuretrale,
ză ii
Auorochinolonele scad incidenţa infecțiilor postoperatorii ale tractului

urinar (ITU). A devenit o practică obişnuită clasificarea fluorochinolonelor
în „aeneraţii” pe baza spectrului lor antibacterian (Figura 33.3). Acidul
nalidixic, o chinolonă nefiuorurată, este considerat a fi de primă generație,
având spectru de acțiune îngust, limitat în general la microorganisme
jumdtatea antarigară care colonizează tractul urinar.,Ciprofloxacina şi norfloxacina fac parte din
a helixul asta trazută
prin deschiderea creată, generaţia a doua datorită activității ior impotriva bacteriilor aerobe Gram
care este rasigilată negative şi a bacteriilor atipice. În plus, aceste fuorochinolone pătrund
bine intracelular, ceea ce permite tratamentul infecțiilor cu bacterii care
îşi desfășoară ciclul celular (parţial sau în totalitate) în celulele gazdă (ex.
Figura 33.2 chlamydia, mycoplasma, legionella). Levofloxacina aparţine generației a
Acţiunea ADN topoizorerazei de tip |i. treia deoarece are eficacitate crescută împotriva bacteriilor Gram pozitive.
Generaţia a patra include numai moxifloxacina, datorită activităţii ei
împotriva microorganismeioi anaerobe şi a celor Gram pozitive.
£. Exemple de fiuorochinolone cu utilitate clinică

1. Ciprofioxacină: Ciprofloxacina [sip-row-FLOX-a-sin] realizează
concentraţii serice eficace împotriva multor infecţii sistemice,
cu excepţia infecțiilor severe cauzate de Staphylococcus aureus
rezistent la meticilină (MRSA), enterococi şi pneumococi (Figura 33.4),
Ciprofloxacina este utilă îndeosebi pentru tratamentul infecțiilor cauzate
de numeroase Enterobacteriaceae și alţi bacili Gram negativi, De
exemplu, reprezintă o terapie eficace pentru diareea călătorului cauzată
de E. coli. Este fluorochinolona cu potența cea mai mare împotriva
infecțiilor cu Pseudomonas aeruginosa și ca urmare se administrează
în tratamentul infecțiilor cu pseudornonas asociate cu fibroza chistică,
Medicamentul este utilizat şi ca alternativă la medicamente mai toxice
(ex. aminoglicozide). Acţionează sinergic cu P-lactamii şi este de
asemenea benefică în tratamentul formelor rezistente de tuberculoză.
Ciprofoxacina se foloseşte frecvent şi pentru tratamentul febrei tifoide în
țările din lumea a treia.
3. Norfloxacină: Norfloxacina Înor-FLOX-a-sin] este eficace atât împotriva
Gram pozitive care cauzează forme cornplicate sau necomplicate de

ITU, prostatită şi diareea călătorului lindicaţie care nu este inciusă în
prospect), Nu este eficace în infecțiile sistemice,
3. Levofloxacină: Levofloxacina |leave-oh-FLOX-a-sin] este un izomer al

ofloxacinei loh-FLOX-a-sin, pe care a înlocuit-o în mare parte în practica
clinică. Poate fi folosită pentru tratamentul prostatitei cauzate de E. coli
şi a bolilor cu transmitere sexuală, cu excepția sifilisului. Se poate uilliza
ca terapie alternativă la pacienţii cu gonoree. în pius, datorită spectrului
antibacterian larg, levofloxacina se administrează în numeroase tipuri
orochinolone
PI
Generaţia întâ i Generaţia a tre ia
| Chinolaneie din generatia întâi, care | Fiuorochinolonele de generatia

|se folosesc relativ rar în prezent, i a treia păstrează activitatea extinsă
| ati aciivitate moderată împotriva |
| microorganismelor Gram negativa. Hi
|
impotriva microorganismelor Gram
negative şi au activitate mai bună
|
|
| Realizează concent ații serice minime |Hi | împotriva microarganismelor atipice |
j=]
| şi se administrează numai în formele | | șia anumitor bacterii Gram pozitive, |
necomplicate ala infecțiilor de tract |
| urinar, |
Generaţia a doua
| Fluorochinolonele de generaţia Fiuorochinolonela de generaţia |

la doua au activitate extinsă împotriva a patra au acoperire mai bună |
| microorganismelor Gram negative - |
împotriva bacteriilor Gram pozitiva,
| Și totodată au oarecare eficacitate suni eficace împotriva microorgamnis
| împotriva microorganismelor Gram melor Gram negative şi au activitate
' pozitive şi atipice, cum ar fi îmbunătăţită împotriva anaerobilor, |
Mycoplasma pneumoniae şi
! Chiamydia pneumoniae,
Figura 33.3
Spectrul antimicrobian al chinolonelor. [Notă: Spectrul unor agenţi specifici este oarecum diferit
de spectrul general ilustrat în această figură ]
| ANTRAX INFECTII RESPIRATORII REZISTENTE

| 9 Ciprofoxacina este medicamentul A 9 Levofloxacina asta adeseori efraca
| de elecție pentru profilaxia după pentru tratamentul infecțiilor care nu
| expunere şi pentru tratamentul răspund la antibiotice P-lactamire
| antraxului, Un alt medicament eficace fex. amoxicilină - acid clavulanic),
este doxiciclina,
4 Ciprofi În tu i ință tratamentul
de primă linie pentru pneumonie sau
sinuzită, deparece ara activitate slabă
nteto i împotriva Streptococcus pneumoniae,
Escherichia coli un factor etiologic frecveni.
Haemophilus infiuenzaeS
% Levofloxacina şi moxifloxacina sunt
cunoscute şi sub denumirea de
„fiuorochinolone respiratorii”,
INFECŢII ALE TRACTULUI URINAR datorită eficacității lor împotriva
Streptococcus pneumoniae,
& Ciprofi îna şi levofi ina sunt
|
eficace în tratamentul formelor
necomplicate şi complicata ale
infecțiilor de tract urinar. INFECŢII ALE TRACTUL
GASTROINTESTINAL
? Ciprofloxacina are eficacitate îna
în tratamentul diareei acute cauzate
de agenți patogeni enteri
Figura 23.4
Aplicaţii terapeutice tipice ale fluorochinolonelor,
de infecţii, cum ar fi infecţii cutanate, sinuzită acută, acutizări ale

bronşitei cronice, pneumonie comunitară şi pneumonie nosocomială.
Levofloxacina are activitate excelentă împotriva infecțiilor respiratorii
cauzate de S. pneumoniae.
33, Chinolone, antagonişti ai acidului folic şi antiseptice ale tractului urinar
4 Moxifloxacină: Moxifloxacina |moxie-FLOX-a-sini are e

finrofiosacină
împotriva microorganisrnelor Gram pozitive lex.
Levafiosaciă
Maxifoxacina. Ciprofacacină şi totodată posedă activitate excelentă impotriva multor anaerob
Aarfioxacină - Levofioxaciriă Activitatea ei împotriva P. aeruginosa este foarte redusă, Moxifloxacina
Oflozacina
nu se concentrează în utină şi nu este indicată pentru tratamentul ITU,
D, Rezistență
Când au fost introduse fluorochinolonele, s-a sperat că nu va apărea
rezistenţă împotriva lor. Deşi nu au fost raportate cazuri de rezistenţă mediată
plasmidic, din cauza unor mutații cromozomiale au apărut tulpini rezistente
de MRSA, pseudomonas, stafilococi coagulazo-negativi și enterococi. Între
Metabaliti chinolone există rezistenţă încrucişată. Mecanismele responsabile pentru
această rezistenţă sunt următoarele.
1, Modificarea țintei antibioticului: Mutaţiile genei care codifică ADN

giraza bacteriană se asociază cu scăderea afinități acestei enzime pentru
fiuorochinolone. Pot apărea și mutații ale genei topoizomerazei |V. La
microorganismele rezistente sunt întâlnite frecvent mutații ale ambelor
gene. :
Scăderea acumulării: Reducerea concentraţiilor intracelulare ale

Figura 33,5 medicamentelor se produce prin două mecanisme. Unul implică scăderea
Administrarea şi metabolizarea numărului de porine din membrana externă a celuielor rezistente, fapt
fluorochinolonelor. care împiedică accesul medicamentelor la topoizomerazele intracelulare.
Celălalt rmecanisrn este asociat cu un sistem de eflux (care funcţionează
cu consum de energie) localizat în membrana celulară.
E, Farmacocinetică
LE Absorbţie: Numai 35-70% din doza administrată oral de norfloxacină

se absoarbe, cornparativ cu 85-95% în cazul celorlalte fiuorochinolone
(Figura 33.5). Există și preparate de ciprofloxacină și levofloxacină cu
administrare intravenoasă. ingestia fiuorochinolonelor cu sucralfat,
antiacide care conţin aluminiu sau magneziu, sau suplimente alimentare
care conţin fier sau zinc poate interfera cu absorbția acestor medicamente
antibacteriene. Calciul şi alţi cationi divalenţi s-au dovedit a inierfera cu
absorbţia acestor agenţi (Figura 33.6). Fluorochinolonele cu perioadele
Ciprafioxacină, 590 mg de înjumătățire cele mai lungi (levofloxacină şi moxifloxacină) pot fi
administrate într-o singură doză pe zi.
Coacianira! 4 ta plasmatică da
cipreloxacină lug/nal)
Eliminare: Legarea la proteinele plasmatice variază între 10 și 40%. Notă:

Concentraţiile plasrnatice ale norfloxacinei libere suni insuficiente pentru
tratamentul infecțiilor sistemice] Toate fluorochinolonele se distribuie
bine în toate țesuturile şi fluidele corpului. Realizează concentraţii
ridicate în țesutul osos, urină (cu excepţia moxifloxacinei), rinichi şi
țesutul prostatic (dar nu în fluidul prostatic), iar concentrațiile pulmonare
sunt mai rnari decât cele serice. Pătrund relativîn mică măsură în lichidul
Timotei cefalorahidian, cu excepţia ofloxacinei, care poate atinge local concentraţii
de până la 90% din nivelul seric. Fiuorochinalonele se acumulează de
asemenea în macrofage şi în laucocitele polimorfonucleare, fiind astfel
Figura 33,6
Efectul aportului alimentar de calciu
asupra absorbției ciprofloxacinei. pneumophila. Majoritatea fluorochinolonelor sunt excretate renal,
deci dozele trebuie ajustate la pacienţii cu disfuncţie renală. Pe de â
parte, moxifloxacina este excretată predominant de ficat, astfel încât în
prezenţa insuficienței renale doza nu trebuie modificată.
entiare generală a antagonistilor folatului
pei
Ă Reacţ ii adverse
Aceşii agenţi sunt în general bine toleraţi. Pentru fluorochinolone au fost
raportate reacții toxice similare cu cele ale acidului nalidixic (Figura 33,7),
Diarea
1. Gastrointestinale: mai ee efecte adverse ale
fluorochinolonelor sunt greața, voma şi diareea, care apar la 3-6% din
pacienţi,
Tulburări la nivelui SNC: Cele mai pronunțate efecte la nivelul sistemului
[să
nervos central ale tratamentului cu fluorochinolone sunt cefaleea şi
ameţeala. Astfel, la pacienţii cu afecţiuni SNC lex. epilepsie) aceste
medicamente ar trebui administrate cu prudenţă, [Notă: Ciprofloxacina
interferă cu metabolizarea teofilinei şi poate c "șa convuis
3. Fototoxicitate: Pacienţilor care primesc Huorochinolone îi se recomandă

să evite expunerea excesivă la soare și să utilizeze creme protectoare.
Însă acestea din urmă nu asigură o protecție completă. De aceea este
i de fototoxicitate,
Cefalee
4. Tulburări la nivelui tesutului conjunctiv: Fluorochinolonele ar trebui

evitateîn timpul sarcinii, la mamele care alăptează şi la copiiicu vârsta <18
ni, deoarece la animalele de experienţă imature au fost observate cazuri
de eroziune cartilaginoasă (artropatie), Notă: La copiii cu fibroză chistică
tratați cu fluorochinolone pentru acutizările pulmonara se recomandă
monitorizare atentă,! În 2008 FDA a emis un avertisment de tip „chenar
Ameţeală
negru” pentru fiuorochinolone, care atrage atenţia asupra riscului
crescut de tendinită sau rupturi tendinoase care pot apărea din cauza
tratamentului sistemic cu fiuorochinolone (dar nu şi în cazul administrării
picăturilor oftalmice sau otice). Tendinita şi ruptura tendinoasă afectează
cel mai frecvent tendonul lui Achile. Complicaţia poate apărea în cursul
tratamentului sau în iunile după terminarea terapiei. Riscul de apariţie a
Nefrotoxicitate
tendinitei sau rupturilor tendinoase este mai mare la pacienții cu vârsta
peste 60 de ani, la cei care primesc concomiteni corticosteroizi și la
pacienţii cu transplant renal, cardiac, sau pulmonar.
5. Contraindicaţii: Moxifloxacina şi alte fluorachinolone pot prelungi Figura 33,7

intervalul Qic și din acest motiv nu ar trebui administrate la pacienţi Peacţii adverse ale
predispuși la aritmii sau care lau medicamente antiaritmice și nu sunt fiuorochinolonelor.
monitorizați activ
6. Înteracțiuni medicamentoase: Despre efectul antiacidelorși cationilor

asupra absorbției acestor agenţi s-a discutat mai sus, Ciprofloxacina și
ofloxacina pot creşte concentrațiile serice ale teofilinei prin inhibarea
metabolismului acesteia (Figura 33.8). Acest efect nu este observat în Teona i Creste
Warigrină m ti be anteatia
cazul fiuorochinolonelor de generația a treia sau a patra, care pot creşte Ciclospotina - serică
“concentrațiile serice de warfarină, cafeină şi ciclosporină.
Ii. PREZENTARE GENERALĂ A ANTAGONIŞTILOR ui RiDRaosaeina

“ifozraiă
FOLATULUI
Enzimele care necesită cofactori derivați din folat sunt esenţiale pentru sinteza
purinelor şi Girimidincl or (precursori al ARN şi ADN) şi a altor cornpuşi necesari Mato
pentru creşterea și replicarea celulară. Ca urmare, în absenta folatului, ceelulele
hu pot creșteși nu se poi divide, Pentru a sintetiza un derivat esenţial de folat Figura 33.8
- acidul tetrahidrofolic - - organismul uman trebuie să primească (prin di tă) Interacțiuni rnedicamentoas
ale fluorochinolonelor.
44 33. Chinolone, antagonişti ai acidului folic şi antiseptice ale tractului urinar
lim d
folat sub formă de acid folic. e, Prin contrast, rnulte bacterii s
acid folic şi alți folaţi, astfel i încât trebuie să fie capabile să
nova, Sulfonamidele sunt o farnilie de antibiotice care inhibă această sinteză o
novo a folatului. Un al doilea tip de antagonist de folat - trimetoprim — împier AS
microorganismele să transforrne acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, avâna
totodată influenţă minimă asupra capacităţii celulelor umane de a face această
conversie. Astfel, atât sulfonamidele cât şi trimetoprimul interteră cu capacitatea
bacteriilor de a se divide. Combinația dintre sulfametoxazoi și trimetoprim
(denumirea generică a acestei asocieri este cotrimoxazol) asigură un efect sinergic
Pracursar:de pteridină + Acid p-aminobenzoic şii reprezintă un tratament eficace împotriva multor infecţii bacteriene,
(PABA)
NI. SULFONAMIDE
şi eficacităţii înalte în anurnite infecţii bacteriene (ex. trahom, infecțiile tractului

urinar). Însă când cotrimoxazolul a fost introdus la jumătatea anilor '70, interesu
pentru sulfonamide a cunoscut un reviriment. Acestea diferă între ele nu doai
ceea ce privește proprietăţile fizice și chimice, ci şi proprietăţile farmacocinetice.
Sulfanilamidă i Dihidro-
(şi alte mo (3 = pteroat A. Mecanism de acţiune
sulfonamide) sintetază
Multe microorganisme sintetizează acid dihidrofolic pornind de la acid
paraaminobenzoic (PABA), pteridină și glutamat (Figura 33.9). Toate
sutfonamidele utilizate în practica clinică la momentul actual sunt analogi
Glutamat sintetici de PABA, Datorită similarități lor structurale cu PABA, sulfonamidele
concurează cu acest substrat pentru acces la enzima bacteriană
Acid dihidrotolie
dihidropteroat sintetază. Astfel, ele inhibă sinteza bacteriană de acid
dihidrofolic, împiedicând formarea cofactorilor esentiali derivați din acesta.
Sulfonamidele - inclusiv cotrimoxazolui — sunt aritibiotice bacteriostatice,
Sulfonaridele sunt active împotriva anumitor tulpini de Enterobacterii
2 NADPH
prezente în tractul urinar, precum și impotriva WNocardia. În plus, sulfadiazina
po + 2H [sul-fa-DYE-a-zeen] — în asociere cu pirimetamina |py-ri-METH-a-meeni (un
inhibitor al dihidrofolai reductazei) - constituie tratamentul de elecţie pentrii
_ Dihidro-
Trimetoprim nuE mie folat toxoplasmoză,
reductază
€. Rezistență
2 NADP
Nurnai microorganismele care sintetizează folatul de nova sunt sensibile
ia sulfonamide. Ca urmare, organismul uman - în cazul căruia cofactorii
Acid
tetrahidrofalic derivați din folat sunt sintetizaţi pornind de la acidul folic obținut din dietă
- nu este afectat, iar bacteriile care pot obține folaţi din mediu posedă
A | N rezisteriță naturală la aceste medicamente, Rezistenţa bacteriană dobângită
NA».3 N, la suifonamide poate fi consecinţa transferului de plasmide sau a unor
li A on
mutații. (Notă: Microorganismele rezistente la un membru al acestei familii
Siiteză de. Sinteză de Sinteză de de medicamente sunt rezistente la toţi agenţii din familia respectivă.]
aminoacizi purina timidină
Rezistența este în general ireversibilă şi poate avea ca substrat 1) modificarea
dihidropteroat sintetazei, 2) scăderea permeabilităţii celulare la sulfonamide,
Figura 33.9 sau 3) creşterea sintezei de substrat natura! (PABA).
inhibiţia sintezei de tetrahidrofolai
de către sulfonamide şi trimetoprirn. 3. Farmacocinetică
1, Administrare: Majoritatea sulfonamidelor se absorb bine din intestinul

subţire după administrare orală (Figura 33.10). Face excepție sulfasalazina
[sul-fa-SAL-a-zeen]. Aceasta nu se absoarbe după administrare orală sau
rectală (supozitor), find rezervată pentru tratamentul bolii inflamatorii
cronice intestinale (ex. boală Crohn, colită ulcerativă). [Notă: Flora
indează sujtasalazina în sulfapiridină şi 5
Medicamentele
urmă având efect antiinflamator. Absorbţia sulfap traversează bar ra
poate îi toxică la pacienţii acetilatori lenți (ve azi mai jos).] Admin hematoar
intravenoasă de sulfonamide aste în general rezervată pentru Daciei
care nu pot toler paratele orale, Din cauza riscului de sensibilizare,
suifonamidele nu se aplică de obicei 1 Însă la pacientii cu arsuri,
cremele cu sulfadiazină argentică sau cu mafenid (mah-FEN-ide] acetat
(o-amino-p-toluen-sulfonamidă) s-au dovedit efica a
riscului de sis, deoarece previn colonizar
Totuşi, pot apărea suprainfecții cu bacterii
Sulfadiazina argentică este preferabilă deoarece mafenid pro ce durere
la locul aplicării. În plus, la pacienţii cu arsuri be, ceea ce
creşte riscul de deze chilibre acido-ba
Distribuţie: Sulfonamidele circulă legate la albumina serică, gradul de

în urina
legare fiind dependent de valoarea Piaa agentului respectiv, În Sena
cu cât +pK, este ma lizează într-o măsură mai
ap
mare, Sulfonarni 'oate compartimentele
organismului şi dul cefalorahidian, chiar
şi în al Figura 33,19
inflamaţiei. Pot traversa şi bariera lacentară, ajungând în țesuturile Administrarea ş i metabolizare as=
fetale. sulfonamidelor
Metabolizare: Sulfonamidele sunt acetilate, predominant în ficat.

Meiaboliţii sunt lipsiţi de activitate antimicrabiană, dar îţi păstrează
potenţialul toxic de a precipita la pH neutru sau acid. Aceasta cauzează
cristalurie (formare de calculi; vezi mai jos) care poate conduce la leziuni
renale,
Exereţie: Sulfonamidele se elimină prin filtrare glomerulară; doza trebuie
&
ajustată ia pacienții cu disfuncție renală. Diminuarea funcției renale
conduce la acumularea formei native și a metaboliţilor, ceea ce impune
modificarea dozelor. Suifonamidele se eliminăşi în laptele matern.
E, Efecte adverse
Î, Cristalurie: Nefrotoxicitatea apare din cauza cristaluriei (Figura 33.11),

Probiema poate fi prevenită prini hidratare adecvată și alcalinizarea urinei,
ceea ce reduce concentrația medicamentului şi îl stabilizează în forma
ionizată, Unii agenți (ex. sulfisoxazol lsul-fi-SOX-a-zole!, sulfametoxazol
isul-fa-meth-OX-a-zole]) au solubilitate mai mare la pH-ul urinar decât
sulfonamidele de generaţie mai veche (ex. su/fadiazină) şi se asociază cu
risc mai mic de cristalurie
Hipersensibilitate: Pot apărea reacţii de hipersensibilitate, cum ar f

Anermie
erupții cutanate, angioedem şi sindrom Stevens-lohnson. Acesta din
hernalitică
urmă este asociat mai frecvent cu agenți având durată lungă de acțiunea.
Dacă un pacient menţionează că a avut în antecedente reacție alergică
la o sulfonamidă, este esențială obţinerea unei descrieri cât mai bunea
reacției peniru a recomanda tratamentul potrivit,
Tulburări heimatopoietice: La pacienţii cu deficit de E

dehidrogenază poate apărea anemie hemolitică, Unii pacienţi dezvoltă
granulocitopenie sau trombocitopenie.
icter nuclear: Această afecțiune poate apărea la nou-născuţi, deoarece
sulfonarnidele deplasează bilirubina de la niveiul locurilor de atașare la
albumina serică. Ca urmare, bilirubina devine liberă și poata pătrunde în
Figura 33.11
C, deoarece la nou-născut bariera hematoencefalică este incomplet
Eţecte adverse ale sulfonar
dezvoltată (vezi mai jos).
33. Chinolene, antagonişti ai aciduiui folic şi antiseptice ale tra
5, Potenţarea efectelor unor medicamente: Potentarea tra

Su fonamide
efectului anticoagulant al warfarinei este consecința depias
de pe albumina serică. hivelul metotrexatului liber poate de
creşte prin acelaşi mecanism,
6. Contraindicaţii: Din cauza riscului de icter nuclear, sultonamidele ar

Contraindicat trebui evitate la nou-născuți şi la sugarii cu vârsta <2 luni, precum şi la
femeile însărcinate aflate la termen. Deoarece sulfonamidele suferă o
Metenamină reacție de condensare cu formaidehida, acestea nu ar trebui administrate
pacienţilor care primesc metenamină pentru ITU (Figura 33.12).
Figura 33.12
IV, TRIMETOPRIM
Contraindicaţie pentru tratamentul
cu sulfonamide.
Trimetoprim Îtrye-METH-oh-prira], un inhibitor potent al dihidrofolat reductazei
bacteriene, are spectru antibacterian similar cu cel a! sulfonamidelor. Trimetoprim
se asociază cel mai frecvent cu sulfarnetoxazol, iar combinaţia se numeşte
cotrimoxazol.
Forma activă a folatului este derivatul tetrahidro, care se formează prin
reducerea acidului dihidrofolic de către dihidrofolat reductază. Această
reacţie enzimatică (vezi Figura 33.9) este inhibată de tzimetoprim, care
scade disponibilitatea coenzimelor tetrahidrofolat necesare pentru
sinteza purinelor, pirimidinelor şi aminoacizilor. Reductaza bacteriană
are afinitate mult mai mare pentru trimetoprim comparativ cu enzima
de la mamifere, ceea ce explică toxicitatea selectivă a medicamentului.
(Notă: Alte medicamente care inhibă folat reductaza sunt pirimetamina
(utilizată împreună cu sulfonamidele în tratamentul infecțiilor parazitare)
şi metotrexatul (utilizat în tratamentul cancerului, artritei reumatoide și
psoriazisului.]
Spectru antibacterian
Spectrul antibacterian al trimetoprimului este similar cu cel al

sulfametoxazolului. Însă trimetoprim are patenţă de 20-50 ori mai mare decât
sulfonamida. Trimetoprim poate fi folosii singur ca tratament pentru ITU
acute, precum şi în tratamentul prostatitei bacteriene (deși fluorochinolonele
sunt preferabile) şi al vaginitei,
Rezistență
Rezistenţa bacteriilor Gram negative este dată de prezenţa unei dihidrofolat
reductaze modificate care are afinitate mai mică pentru trimetoprim.
Producţia excesivă de dihidrofolat reductază poate de asemenea conduce la
rezistenţă, deoarece scade permeabilitatea pentru medicament,
Farmacocinetică
Timpul de înjumătățire al trimetoprimului este similar. cu cel al

sulfametoxazolului. Însă deoarece trimetoprim este o bază slabă, acesta
realizează concentraţii rai mari în lichidul! prostatic şi în fluidul vaginal, care
suni acide. Medicamentul pătrunde şi în lichidul cefalorahidian. Trimetoprim
este metabolizat parţial prin O-demetilare, însă cea mai mare partie a
cantităţii administrate aste excretată renal în formă nemodificată.
Efecte adverse
Trimetoprim poate produce manifestări caracteristice deficitului de acid

folic. Acestea includ anemie megaloblastică, leucopenie și granulocitopenie,
în special la ferneile însărcinate și la pacienții cu carenţe alimentare. Aceste
pot Îi combătute prin administrarea conco
| Trimetoprii 7 5i sui i, zoi
| împreună (cotrimoxazol)
| inhibă creșterea bacteriană
' mai puternic decât fiecare
agent în parte,
zolei, are activitate antimicrobiană mai puternică decât cantităţi echivalente din Nici un mecicamerit
Numar de hactarii unități arbitrare)

100
fiecare agent folosit în moncierapie (vezi Figura 33.13). Combinația a fost aleasă
datorită activităţii sinergice și asemănării între perioadele de înjurnătăţire ale
Tri etaprlra
celor două medicamente. Ă
Ac ivitatea antimicrobiană sinergică a cotrimoxazolului derivă din inhibiţia a
două etape secvențiale ale sintezei de acid tetrahidrofolic: sulfametoxazolui
inhibă încorporarea PABĂîn precursorii acidului dihidrofolic, iar trimetoprimul
împiedică reducerea dihidrofolatului ia tetrahidrofolat (vezi Figura 33,9).
8, Spectru antibacterian
Cotrimoxazolul are spectru de acțiune antibacterian mai larg decât
sulfonamidele (Figura 33.14). Este eficace în tratamentul ITU și al infecțiilor
de tract respirator, precum şi al pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci şi ai Figura 33.13
infecțiilor cu tulpini de saimoneila rezistente la ampicilină sau cloramfenicol. Sinergia între trime
Este activ împotriva MRSA şi poate fi deosebit de util pentru combaterea sulfametoxazol inh creşterea
infecțiilor cutanate sau de țesuturi moi cauzate de acest microorganism. Escherichia coli.
Este medicamentul de elecţie pentru infecțiile cauzate de specii susceptibile
de Nocardia și Stenatrophamonas maltophilia.
£
|i
| LISTERIOZĂ
9 Ampicilina sau cotrimoxazolul sunt
|| INFECŢII RESPIRATORII eficace pentru tratamentul septicarmniei
şi meningitei cauzate de | ia
% Cotrimonxazol este ehcace monocytogenes,.
| 9 Cotrimoxazol este un tratament INFECŢII ALE PROSTATȚEI

alternativ pentru infecțiile
cu Legionelia pneumophilia.
ŞI ALE TRACTULUI URINAR
$ Yrimetoprim se concentrează
în fluidul prostatic şi cel vaginal,
fiind eficace pentru fratamentul!
infecțiilor ci aceste localizări,
& infecțiile cronice ale tractului

urinar răspund la cotrimoxazol,
1 PNEUMONIE CU PNEUMOCYSTIS JIROVECI
4 Aceasta este a infecție oportunistă care INFECŢII GASTROINTESTINALE
complică adeseori evoluția SIDA.
| Cotrimoxazol este tratamentul cel mai eficace, % Cotrimoxazol este utii în tratamentul
shigelozei şi al infecțiilor cu spacii
1 & Profilaxia cu cotrimoxazol este recomandată >. Pneumocystisj non-tifoide de salmonella.
tuturor pacienților infectați cu HIV având
<200 celule CD4* per m A
Figura 32.14
Aplicaţii terapeutice tipice ale cotrimoxazolului (sulfametoxazoi plus trimetoprim).
33. Chinolone, antagoniștiZ ai acidului folic şiEi antiseptice ale
€, Rezistentă
Rezistenţa la combinatia trimetaprim-sulfametoxazol esie mai tar
foarte lent
deoarece implică dobândirea concomitentă a unor mecanisme protectoarea

faţă de arnbele medicamente.
Di. Farmacocinetică
Trimetoprim are liposolubilitate mai mare decât sulfametoxazoi şi are un

volum de distribuție rai mare. Administrarea dozelor de trimetoprim/
sulfametoxazol în raport de 1/5 conduce la un raport al concentraţiilor
plasmatice de 1/20 trimetoprim/sulfametoxazol. Acest raport este optim
pentru efectul antibiotic. Cotrimoxazolui se administrează în general oral
(Figura 33.15). Face excepţie administrarea intravenoasă la pacienți cu
se exerată
în urină
şi la pacienţi care nu pot lua medicamentul oral. Ambii agenţi se distribuie
în tot corpul. Trimetoprimul se concentrează în mediul relativ aci al
lichidului prostatic și lichidului vaginal, ceea cejustifică folosirea combinației
Figura 33.15 trimetoprirn-sulfametoxazo! peniru combaterea infecțiilor cu aceste localizări,
Administrarea şi metabolizarea Atât medicamenitele în forma nativă cât și metaboliți lor se excretă în urină,
cotrimoxazoluiui.
E, Efecte adverse
1, Dermatologice: Reacţiile cutanate sunt foarte frecvente și pot fi severe ia

pacienţii vârstnici (Figura 33.16).
ne 3. Gastrointestinale: Greata, voma, glosita şi stomatita nu sunt reacții

a Pf
PA . neobişnuite.
Erupţie PA) .
cutanată i e ii
la
4 3. Hematologice: Poi apărea anemie megaloblastică, leucopenie și
trombocitopenie. Toate aceste efecte sunt reversibile după administrarea
de acid folinic, care protejează pacientul și nu pătrunde în celulele
o o
bacteriene. Anemia hemolitică apare la pacienţi cu deficit de glucozo-6-
fosfat dehidrogenază şi este cauzată de sulfametoxazol.
Greaţă
4. La pacienţi infectați cu virusul imunodeficienței umane: Pacienţii
erupție cutanată, diaree şi/sau pancitopenie din cauza tratamentului.
5. interacțiuni medicamentoase: A fost raportată prelungirea timpului

de pratrombină (creşterea INR) la pacientii tratați cu suliametoxazol şi
Toxicitate
warfarină. Timpul de înjumătățire al fenitoinei poate crește din cauza
hematologică inhibiţiei metabolizării acesteia. Sulfametoxazolui deplasează metotrexatul
de pe albumină şi creste astfel concentrația acestuia.
Vi. ANTISEPTICE/ANTIMICROBIENE ALE TRACTULUI URINAR
infecțiile tractului urinar (de obicei fiind vorba de forme necomplicate de cistită
acută și pielonefrită) la femeile aflate la vârsta reproducerii şi la vârsinici reprezintă
una dintre cele mai frecvente probleme tratate de medicii de familie, Agentul
Figura 33.16
30% din ITU superior sau inferior necornplicate. Staphylococcus saprophyticus
Reacţii adverse ale cotrimoxazolului.
este a! doilea agent patogen ca frecvenţă care cauzează ITU, alte cauze frecvente
fiind Klebsiella pneumoniae şi Proteus mirabilis. Aceste infecţii pot îi tratate cu
oricare agent din grupul numit antiseptice ale tractului urinar, cars include
metenamină, nitrofurantoină şi chinolona acid nalidixic. Aceste medicamente nu
realizează concentraţii antibacteriene în circulație, dar se concentrează în urină şi
astfel pot eradica microorganismele de la acest nivel.
fjietenamina
1, Mecanism de acţiune: Pentru a putea acţiona, metenamina |meth-EN-
de formaldehidă, care acționează local şi este toxică pentru majoritatea

bacteriilor (Figura 33.17), Metenamina nu ar trebui folosită la pacienţii cu
catetere in situ, Bacteriile nu dezvoltă rezistenţă la formaidehidă. [Nor
Metengmina este asociată frecvent cu un acid slab, cun ar fi acid mandelic
sau acid hipuric. Acidul ascorbic (vitamina €) și sucul de coacăze au fost
folosite pentru reducerea pH-ului urinar. Aritiacidele eliberata fără rețetă
(ex. bicarbonat de sodiu) ar trebui evitate]
4. Spectru antibacterian: Metenamina se foloseşte predorninant ca terapie

supresivă cronică, Bacteriile urealitice (ex. specii de Proteus) alcalinizează
urina şi suni de obicei rezistente la acțiunea metenaminei. Metenamina
se administrează în tratamentul ITU inferior, dar nu este eficace în ITU
superior. Are utilitate maximă când agentul etiologic este E. coli, însă
poate suprima şi alte microorganisrne,
3. Farmacocinetică: Metenetamina se administrează oral. În afară de

formaldehidă, aceasta dă naștere în vezica urinară şi la ionul amoniu.
Deoarece ficatul meiabolizează amoniacul rapid şi formează uree,
metenamina este contraindicată la pacienții cu insuficienţă hepatică, la
care concentrația circulantă ridicată a ionilor de amoniu este toxică pentru
SNC. Metenamina se distribuie în toate fluidele corpului, însă la pH >74
nu se descompune. Ca urmare, nu are toxicitate sistemică; medicamentul
este eliminat în urină,
4. Efecte adverse: Principalul efect secundar al metenaminei este

disconfortul gastrointestinal,; dar la doze mari poate cauza albuminurie,
hernaturie și erupție cutanată. Metenamina mandelat este contraindicată
la pacienţii cu insuficiență renală, deoarece acidul mandelic poate
precipita, |Notă: Sulfonamidele (ex. cotrimoxazal) reacţionează cu
formaldehida şi nu ar trebui administrate concomitent cu metenamina,
Tratamentul combinat creşte riscul de cristalurie şi conduce la antagonisra
reciproc]
Nitrofurantoină
Bacteriile sensibile la nitrofurantaină Inye-troe-FYOOR-an-toyni] reduc acest

medicament la un intermediar foarte activ care inhibă diferite enzime și
produce leziuni ale ADN-ului bacterian. Bacteriile susceptibile devin doar
rareori rezistente în cursul terapiei. Antibioticul are activitate maximă în
urina acidă, Este util împotriva E. coli, dar alte bacterii Gram negative care
colonizează frecvent tractul urinar ar putea fi rezistente. Cocii Grama pozitivi
sunt susceptibili. Pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot
dezvolta anemie hemolitică în cursul tratamentului. Alte efecte adverse sunt
tulburările gastrointestinale, pneumonita acută şi tulburările neurologice, La
pacienţi trataţi cronic cu nitrofurantoină au fost observate cazuri de fibroză
pulmonară interstiţială. Acest aspect are importanţă critică, în special la
vârstnici. Este contraindicată la pacienţi cu anurie, oligurie, disfuncție renală
severă |(clearance la creatinină <60 mml/min sau creatinină serică semnificativ
crescută), precum și la fenei însărcinate ia termen sau a căror sarcină are >28
săptămâni, i
420 33. Chinolone, antagoniști ai acidului folic şi antiseptice ale tractului urinar
33.1 Un bărbat în vârstă de 30 ani este diagnosticat cu

infecţie HIV. Numărul de celule CD4+ este 200/mm5 Răspuns corect = C. Profilaxia cu cotrimoxazol
și încărcarea virală este 10.000 copii/mi. În afara reprezintă tratamentul standard pentru pacienii
terapiei antivirale, care din următoarele antibiotice HIV-pozitivi care au celule CD4* <200/mm?.
este indicat pentru a-l proteja împotriva pneumoniei Trimetoprimul şi sulfametoxazalui cu sunt
cauzate de Pneumocystis jiroveci?
eficace ca monoterapie. Medicamentul poate
fi folosit în asociere cu dapsonă, Clindamicina
A. Trimetoprim,. esta trat tul. pneumeniat deja
8. Ciprofloxacină. instalate cauzate de acest microorganism, dar nu
C. Cotrimoxazol. se administrează prefilactie. din cauza efectelor
D. Clindamicină. adverse gastrpintestinale. Ciproloxacina nu este
E. Sulfametoxazol. eficace impotriva acestui micraorganisin.
33.2 Un bărbat în vârstă de 26 ani prezintă simptome de

gonoree. Deoarece această afecţiune se asociază Răspuns corect = D. Levoloxacina, 0
frecvent cu o infecție cauzată de Chlamydia fiuorachinolonăde generația a traia, are activitate
crescută atât impotriva gonoreei cât și a infecției
cea mai bună pentru a-l trata? cu chlamydia, coraparativ cu fiuorochinolonele de
generația a doua iciprofioracină și norfioxacină).
“A. Ciprofioxacină, Acidul nalidixic, o fuorachinelonă de generatia
B. Acid nalidixic. întâi, este lipsit da activitate în aceste situații, Nici
C. Norfloxacină. moxifloxacină, o fluorachinolonă de generatia a
D, Levofiloxacină. pătra, nu afectează aceste microorganisme atipice.
E. Moxifioxacină.
32.3 În care din următoarele infecţii ciprofloxacina este

ineficace? Răspuns corect = B. Ciprofloxacina nu are activitate
A, infecţii de tract urinar cauzate de tuipini de fu este un antibiotic Plactarmic, ciprofloxacina

Kiebsielia care produc P-lactarnază. este eficace pentru tratamentul ITU cauzate
8. Pneumonie cauzată de Streptococcus. de microorganisme care produc Blactamaze.
Ciptofioxacina este indicată pentru tratamentul
C. Exacerbări ale bronşitei cronice cauzate de celalalte infecții mentionate.
Moraxelia catarrhalis.
D. infecții de îract urinar cauzate de Escherichia
coli.
E. infecţii de tract urinar cauzate de Pseudomonas
aeruginosa,
Băspuna corect = D. Eliberarea crescută a
tepe
biicubinai legata de albumină conduce la cresterea

33.4 Sulfonamidele cresc riscul de icter nuclear neonatal concerntraţiai plasmatice a bilirubinet libere, care
deoarece: pătrunde în sistemul nervos central. Sulfonamidele
nu produceelelalre efecte mentionate în sta.
pt
„Scad producţia de aibumină plasmatică.

>
„ Cresc rata de reînnoire (turnover) a eritrocitelar.

IE
„inhibă metabolismul bilirubinei.

Concurează cu bilirubina pentru ataşare la
albumina plasmatică,
„inhibă măduva osoasă hematogenă,
mr
Micobacteriile sunt bacterii subțiri, alungite, cu pereți celulari bogaţi în

i
lipide care se colorează greu cu colorantul Grarn, dar care odată colorați nu Fra Bull Matia
pot fi decoloraţi uşor prin tratare cu solvenți organici (acizi). Din acest mativ zoo (IE)
unt numite bacterii „acido-rezistente”. Cea mai frecventă infecţie cauzată de
cobaciearii este tuberculoza - principala cauză infecțioasă de deces pe plan
mondial. Membrii
M din genul Mycobacterium sunt factori etiologi şi pentru lepră,
precum şi pentru numeroase alte infecţii similare tuberculozei, Micobacteriile
sunt microorganisme intracelulare și în general determină formarea unor Am noglicozice
leziuni granulomatoase cu creștere lență care produc distrugeri tisulare. Pentru Acid aminozalicilic pacea
diagnosticul de tuberculoză se utilizează testul cutanat la tuberculină (DR), Capreoimicină CAPASTAT Su
! test standard cate utilizează un derivat proteic purificat de tuberculină Ciclosatină SEROnic IM
(PPD; engi. purified protein derivative), sau testul serologic de evaluare a tonală e
nterferonului gamma eliberat (engl. IGRA, interferon-gamma release assay), FI uorochinolone
disponibil comercial sub denumirea Quantiferon-TB Gold şi aprobat de FDA în Macroiide
2005. Testul serologic ara două avantaje: necesită o singură vizită la medic şi are
eptibilitate mai mică la rezultate fals-pozitive determinate de vaccinarea
; prealabilă sau de infecNa cu alte micobacterii decâi Mycobacterium
inberculosis, Deși prețul testului role ser e este mai mare decât al celui cutanat,
și reduce costurile ulterioare (date de radiografii și teste de laborator)
asociate cu testul la tuberculină, us stă patru agenţi de primă linie recomandaţi
pentru tratamentul tuberculozei (Figura 34.1). Medicamentele de linia a doua Figura 34.1
sunt mai puţin eficace, rnai toxice și nu au fast studiate la fel de bine. Sunt utile Medi camente utilizate în tratament
la paciențiii care nu poi tolera medicamentele de primă linie sau care sunt infecțiilor cu ini icobacteeri ii,
infectați cu micobacterii rezistentela agenţii respecțivi,
|. CHIMIOTERAPICE ANTITUBERCULOASE
Mc cobacterium tuberculosis, una din numeroasele specii de micobacterii, poate

pi IOoduce infecții severe fa nivelul plămânitor, tractului urogenital, meningelor
și sistemului osos. Tratamentul tuberculozei şi al altor infecții cu micobacterii
prezintă diverse probleme terapeutice. Mi icroorganisisrele cresc lent; ca urmare,
sunt dificil de muitiplicat în cultură, iar terapia trebuie continuată timp de 6
'uni până la 2 ani. Tulpini de microorganisme razistente se dezvoltă i usor, în
special ia pacleni i anterior sau care nu spec protocol.lulpepe c. Se
lar 30, miiliaioanee deo;oameni au „boală â acțivă. pe Ca mondia

nuai se înregi istrează 9 milioane de cazuri noi şi aproximativ 2 milioane decese
cauzate de această boală.
422 34. Medicamente cu acţiune împotriva micobacteriilor
8, Strategii de combatere a rezistenței la medicamente
Procental:da tulpini rezistente

190
În timpul monoterapiei se dezvoltă tulpini de M. tuberculosis rez
la un anumit rnedicament. De exemplu, Figura 34.2 arată că rezistenii
dezvoltă rapid la pacienţii care primesc doar streptomicină. Ca urmare, la
tratarea tuberculozei se foloseşte terapia polimedicamentoasă pentru a
3
întârzia sau a preveni apariţia unor tulpini rezistente. izoniazida, rifampina
(numită și rifabutină sau rifapentină), etambutolul şi pirazinamida sunt
principalele medicamente de priraă linie, datorită eficacității lor și toxicității
2 40 80 129
acceptabile. În prezent însă, din cauza complianței scăzute a pacienților
Zile după initierea tratamentului și a altor factori, numărul microorganismelor cu polichimiorezistență a
crescut. Au fost identificate bacterii rezistente la un nurnăr de până la şapte
Figura 34.2 agenţi antituberculoși, Ca urmare, desi regimurile terapeutice variază ca
Procentajul cumulativ al tulpinilor durată și folosesc medicamente diferite, acestea includ întotdeauna minirn
de Mycobacterium tuberculosis două medicamente, de preferat ambele cu efect bactericid (vezi p. 370).
rezistente la streptomicină. Asocierea de medicamente ar trebui să prevină apariţia tulpinilor rez te.
Tratamentul se continuă mult timp după dispariţia semnelor clinice de
boală, pentru a eradica toate microorganismele persistente. De exemplu,
chimioterapia iniţială de scurtă durată pentru tuberculoză include izoniazidă,
rifampină, etambutol şi pirazinamidă timp de 2 luni, după care se continuă cu
Paza Faza de izoniazidă și rifampină încă 4 luni (faza de continuare; Figura 34.3). Înainte de
intensivă. continuare
obţinerea rezultatelor antibiogramei, la agenţii se primă linie se pot asocia și
izoniazidă alte medicamente când se tratează pacienţi care au mai avut tuberculoză sau
Rifarspină ia care se suspectează prezenţa unei tulpini polichimiorezistente. Agenţii care
Pirazinamidă
se adaugă de obicei sunt: un aminoglicozid (streptomicină, kanamicină, sau
amikacină) sau capreomicină (agenţi injectabiti), o fiuorochinolonă, și probabil
ftambutal
un agent antituberculos de linia a doua, cum ar fi cicloserină, eiionamidă,
sau acid p-aminosalicilic. După obţinerea rezultatelor antibiogramei regimul
terapeutic se ajustează în funcţie de rezultate, Complianţa pacienţilor este
adeseori scăzută când tratamentul polimedicamentos durează mai muli
de 6 luni. O strategie mai eficace de îmbunătăţire a ratei de finalizare a
Figura 34.3 tratamentului este așa-numita „terapie sub observaţie directă” (enigi. DOT,
Unul din numeroasele regimuri directly observed therapy),în care pacienţii îşi iau medicaţia sub supraveghere
polimedicarentoase recomandate medicală. 5-a dovedit că DOT scade rezistența medicamentoasă și ratele de
pentru tratamentul tuberculozei, recurenţă și mortalitate, crescând totodată şansele de vindecare. Majoritatea
cabinetelor medicale locale și naţionale oferă servicii tip DOT.
izoniazidă
Izoniazida leye-soe-NYE-a-zid] (hidrazida acidului izonicotinic) este un analog

sintetic de piridoxină. Are cea mai mare potenţă dintre toate medicamentele
antituberculoase, dar nu se administrează niciodată singură (în monoterapie)
pentru tratamentul tuberculozei active, Introducerea ei a revoluţiona terapia
tuberculozei.
1. Mecanism de acţiune: Izoniazida, sau INH, este un precursor care se

activează sub acţiunea catalazei-peroxidazei micobacteriene (KatG).
Dovezi genetice şi biochimice auarătat că zoniazidaarecaţinteterapeutice
ce! puţin două enzime ale sistemului de tip | care sintetizează acizi grași,
implicat în producţia acizilor micolici. [Notă: Acizii micolici reprezintă o
clasă unică de acizi grași B-hidroxilaţi cu lanţuri foarte lungi, prezenţi în
pereţii celulari ai micobacteriilor, Scăderea sintezei de acizi micolici după
tratamentul cu izoniazidă conduce la pierderea proprietăţii de acido-
rezistență a micobacteriilor] Enzimele ţintă sunt protein-reductaza
transportoare de grupări enail și acil (inh4; engl. enoyi acyi carrier protein
reduciase) și f-ketoacil-ACP sintetaza (KasA). Medicamentul activat se
leagă covaleni la aceste enzime (esenţiale pentru sinteza acizilor micolici)
şi ie inhibă,
imioterapice arii
Spectru antibacterian: Împotri iilor aflați în faza :

teriostatic, dar în cazul microorganism elor cate
se divid 1rapid are efect bactericid. Este eficace împotriva bacteriilor j mătătire scurt
|laproximativ ii ară)
intracelulare, jzoniazida este specifică pentru tratamențul M. tu ulosis,
4 Mycobacterium kansasii (un microorganism care determină
3% din cazuri! i de tubercule ă)i ar putea fi susceptibil la
concentrații mai m ă în monoterapie apar rapid
m icroorganis sii
Rezistență: Rezistenţa se. dezvoltă în urna mai multor mutații

cromozomiale, fiecare având una din următoarele consecințe: mutaţia
sau deleţia KatG (cu apariţia unor enzime n vie incapabile de a activa
forma precursoarea medicamentului), diverse rnutații ale proteinelor
transportoare de acil, sau poop Inn, Nu există rezistenţă
rucișată între izoniazidă şi alte medicamente antituberculoase, Figura 34,4
Farmacocinetică: izoniazida
administrată oral se absoarbe ușor, Distribuţia pimodală
de înjumătățire e
Absorbţia scade dacă medicamentul este luat împreună cu alimente
cauzată de acaţii
(mai ales carbohidrați) sau cu antiacide care conţin aluminiu. fzoniazida a medic U
difuzează în toate Ruideie și celulele corpului, precum şi în materialul
cazeos (țesut necrotic cu aspect brânzos, orodusir ieziunile tuberculoase),
Conmose în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt aproximativ egale
cu cele din sei. Medicamentul pătrunde ușor în celulele gazdă și este
eficace iimpotr va bacililor care cresc intracelular. Este reținut mai
uit timp în țesuturile infectate. Izoniazida este metabolizată prin
N-acetilare și hidroliză, cu formarea unor produşi inactivi. (Notă: Viteza
de acetilare este regiată genetic, caracteristica de acetilator rapid fiind
o trăsătură autozomal dominantă, în populație, distribuția acetilatorilor
este bimodală, indicând existența unor acetilatari rapizi şi a unor
acetilatori lenți (Figura 34.4). Disfuncţia hepatică cronică scade rata de
metabolizare, astfel incât dozele trebuie reduse. Excreția se realizează prin
Metanolitii
filtrare giomerulară, predominant sub formă de metaboliți (Figura 34.5). sant excretat
Acetilatorii lenți excrată o cantitate rai mare de medicament în forma fa urina
nativă. Disfuncţia renală severă conduce ia acumularea medicamentului,
ai ales la acetilatorii lenți.
Efecte adverse: incidenţa efectelor adverse aste relativ scăzută. Cu Figura 34.5
excepţia hipersensibilităţii, efectele adverse depind de doză și de durata Administrarea și metaboliz
izoniazidei.
administrării.
a. Nevwrită periferică: Nevrita periferică (manifestată prin parestezii ale

mâinilor şi picioarelor) — cea mai frecventă reacţie adversă — pare a fi
secundară unui deficit relativ de piridoxină, În majoritatea cazurilor
Fenitpină
poate fi combătută prin administrarea zilnică a 25-50 mg piridoxină
(vitamină B6). [Notă: izoniazida poate realiza în laptele matern
concentrații suficient de mari pentru a induce un deficit de piridoxină
la sugar în cazul în care mama nu primeşte suplimente cu piridoxină.]
b, Hepatită şi hepatotoxicitate idiosincrazică: Hepatita potențţia! fa

este cel mai sever efect advers al izoniazidei. S-a sugerat că aceasta ar
putea fi cauzată de un metabolit toxic al monoacetilhidrazinei, care se
formează în timpul metabolizării izoniazidei, incidenţa este crescută
la pacienții vârstnici, la cei care iauși rifarnpină, precum şi la cei care
Mataboliți
consumă ziinic etanol.
&. Înteracțiuni medicamentoase: Deoarece izoniazida inhibă Figura 34.6

metabolizarea fenitoinei (Figura 34.6), ea poate potența efectele izoniazida potenţează ef
adverse ale fenitoinei tex. nistagmus și ataxie). Riscul este mare adverse ale fenitoinei,
îndeosebi la acetilatorii lenți.
24 34. Medicamente cu acțiune împotriva ni
d. Alte reacţii adverse: Au nai fost observate anomalii psi

(la pacienţii cu afecţiuni predispozante) şi nevrită optică, Re
hipersensibilitate se manifestă prin erupții cutanate și febră.
€. Rifamicine: rifampină, rifabutină şi rifapentină
Rifampina, rifabutina si rifapentina sunt considerate a fi rifamicine, o clasă de

antibiotice macrociclice similare structural, care se folosesc în tratamentul
primă linie al tuberculozei. Oricare din aceste rifamicine trebuie întotdeauna
asociată cu cel puţin un alt medicament antituberculos la care tulpinile
izolate sunt susceptibile,
1. Rifampină: Rifampina lrif-AM-pin), obţinută din mucegaiul de sol

Streptomyces, are spectru antimicrobian mai larg decăt izoniazida şi se
utilizează în tratarnentul multor tipuri de infecţii bacteriene, Deoarece în
cursul terapiei apar rapid tulpini rezistente, acest agent nu se administrează
niciodată în monoterapie la pacienţii cu tuberculoză activă.
a, Mecanism de acţiune: Rifampina blochează transcripția prin

interacțiunea cu subunitatea fi a ARN-polimerazei bacteriene
ADN-dependente (fără a afecta această enzimă în celulele umane).
(Notă: Ca urrnare, medicamentul are activitate specifică împotriva
procariotelor.] Rifampina inhibă sinteza de ARNm prin blocarea etapei
de inițiere,
b, Spectru antimicrobian: Rifampina este bactericidă atăt pentru

micobacteriile intracelulare cât şi pentru cele extracelulare, cum ar
fi M. tuberculosis şi micobacterii atipice (ex. M, kansasii). Este eficace
împotri va multor microorganisme Gram pozitive şi Gram negative
şi se administrează profilactic la persoanele care au venii în contact
cu pacienţi boinavi de meningită cauzată de meningococi sau de
Haemophilus influenzae. În prezent rifampina este cel mai activ
agent folosit în tratarea leprei, însă pentru a întârzia apariția tulpinilor
rezistente se administrează de obicei în asociere cu alţi agenti.
Rifabutina, un analog de rifampină, are oarecare activitate împotriva
complexului Mycobacterium avium-intraceliulare, însă este mai puțin
activă împotriva tuberculozei.
c. Rezistență: Rezistenţa la rifampină poate fi cauzată de o mutație care

modifică afinitatea ARN-polimerazei bacteriene ADN-dependente
pentru medicament, sau de scăderea permeabilității celulelor
bacteriene pentru acest agent,
d, Farmacocinetică: Absorbţia este bună după administrare orală,

Rifampina se distribuie în toate fluidele şi organele corpului.
Realizează concentraţii adecvate în LCR, chiar şi în absenţa inflamație.
în bilă Medicamentul este captat hepatic și intră în circuitul enterohepatic,
Rifampina are efect inductor asupra oxidazelor hepatice cu funcţie
mixtă (vezi p. 14), şi astfel scurtează timpul de înjumătățire al multor
O treime din medicamente si determină interacțiuni medicamentoase. Metaboliţii
doza ad ministri și medicamentul nativ se elimină pe cale biliară în scaun, sau pe cale
este eliminată |
urinară (Figura 34.7). ÎNotă: Urina şi materiile fecale, precum şi alte
secraţii, se pot colora în roșu-portocaliu; pacienţii trebuie avertizaţi
asupra acestui aspect. De asemenea, lacrimile pot produce pete
Figura 34.7 permanente de culoare roşu-portocaliu pe lentilele de contact moi]
Administrarea şi metabolizarea
rifampinei. |Notă: Pacienţii trebuie € Efecte adverse: Rifampina este în general bine tolerată. Cele mai
avertizaţi că urina şi lacrimile frecvente reacții adverse sunt greața, voma şi erupțiile cutanate,
se pot colora în roşu-portocaliu,] Hepatita şi decesul secundar insuficienței hepatice sunt complicații
iioierapice antituberculoase
rare; însă rnedicamentul ar trebui folosit cu prudență la |

Ciofbrat
cu alcoolism, vârstnici, sau cu afecţiuni hepatice cronice, din c
Bigitosină
incidenței crescute a disfuncţiei hepatice severe când rifampina kKetoconazai
în monoterapie sau concomitent cu izoniazidă, jMetadană
Contracebiiye orale
Adeseori, când administrarea de rifampină se face intermitent, sau Prednisor
în doze zilnice 1,2 grame, poate apărea un sindrom pseudogripal Propranolai
manifestat prin fabră, frisoane Chinidină
Fitamnină 5ultonderae
renală acută, anernie hernolit Wrfariaă
activitatea rnultor enzime ale citocromului P450 (vezi p. 14), aceas
pată
e
scade timpul de înjumătățire al altor medicamente administrat
concomitent (care sunt metabolizate de acest sistem; Figura 34.8). Ca
urmare, poate fi necesară creşterea dozelor acestor agenţi.:
2. Rifabutină: Rifabutina [rif-a-BYOO-in], un derivat de rifampină, este

medicamentul de elecție la pacienţii
ac ţii cu tuberculoză care au şi infecţie
ia ţ
cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și care suni trataţi concomitent
cu inhibitori de protează sau cu inhibitori nonnucleozidici ai revers Metale Mataboliţi
transcriptazei, deoarece are efect inductor relativ slab asupra enzimelor
citocromului P450. Rifabutina are efecte adverse similare cu cele ale Figura 34.8
rifampinei, dar poate cauza și uveită, hiperpigmentare cutanată și Rifampina are efect inductor asupra
neutropenie. enzimelor citocromului P450, ceea ce
poate scădea timpul de înjumătățire
3, Rifapentină: Rifapentina |rih-fa-PEN-eeni] are activitate comparabilă cu al medicamentelor administrate
cea a rifampinei, însă are timp de înjumătățire mai lung decât rifampina concomitent (cele metabolizate de
și rifabutina, ceea ce permite administrarea săptămânală. Însă în faza acest sistem enzimatic),
intensivă țprimele 2 luni) a tratamentului scurt pentru tuberculoză,
rifampina se administrează de două ori pe săptămână. În faza următoare
se administrează o doză pe săptămână timp de 4 luni. Pentru a evita
apariţia rezistenţei, rifampina nu trebuie utilizată în monoterapie ci ca
parte a unui regim terapeutic de trei sau patru medicamente,
d, Pirazinamidă
Pirazinamida |peer-a-ZIN-a-mide] este un agenti antituberculos de sinteză,

eficace pe cale orală şi cu efect bactericid, care se foloseşte în combinaţia
Piazinanidă
cu izoniazidă, ritampină şi etambutol. Are acţiune bactericidă îrpotriva Erata
microorganismelor aflate în diviziune, însă mecanismul ei de acţiune nu
se cunoaşte. Pirazinamida trebuie hidrolizată enzimatic la acid pirazinolc Actii uric
(forma activă a medicamentului). Unele tulpini rezistente nu posedă anzirna
pirazinamidază. Pirazinamida este activă împotriva badililor tuberculoşi
Figura 34,9
prezenți în mediul acid din interiorul lizozomilor, precum şi a celor din
Pirazinamida şi etombutolul pot
macrofage. Pirazinamida se distribuie în tot organismul, pătrunzând şi în LCR,
produce retenţie de urat şi crize
Este metabolizată extensiv, Aproximativ 1-5% din pacienţii trataţi cu izoniazidă, de gută.
ifampină și pirazinamidă dezvoltă distuncţie hepatică. Poate apărea şi retenție
de urat, ceea ce declanşează uneori atacuri de gută (Figura 34.9).
Ftambutoi
Ftambutolui țe-THAM-byoo-tole] este un agent bacteriostatic eficace

împotriva majorității tulpinilor de M. iuberculosis și M. kansasii. Etambutolul
inhibă arabinozii transferaza - o enzimă importanță pentru sinteza
arabinogalactanului din co mponenţa peretelui celular al micobacteriilor, îi
Rezistenţa nu reprezintă o problemă gravă dacă medicamentul se
administrează împreună cu alţi agenţi antituberculoşi. Ziambutolul poate fi
utilizat în asociere cu pirazinamidă, izoniazidă şi rifampină pentru tratamentul
tuberculozei. Se absoarbe după administrare orală şi se distribuie bine în
organism.La pacienţii cu meningită tuberculoasă pătrunde în cantităţi
426 34. Medicamente cu acţiune împotriva micobacteriilor
REDICAMENT EFECTE ADVERSE COMENTARII
Etambutol Navrită optică lvedere neclară, înainta de a începe tratamentul trebuie determinate acuitatea
imposibilitatea de a diferenţia culorile vizuală şi capacitatea de a distinge culorile; testele se repată hunar,
roşie şi verde)
izoniazidă Cresterea enzimelor hepatice, hepatită, înainte de a începe tratamentul sa dozează enzimele hepatice;
neuropatie periferică dozările sa repetă dacă rezultatele suni anormale sau dacă
pacientul este la risc sau simptomatic,
interacționează semnificativ cu fenitoina şi cu agenţii antifungici
(azoii),
Pirazinamidă Greată, hepatită, hiperuricemie, erupție înainte de a începe tratamentul se dozează anzimele hepatice
cutanată, dureri articulara, gută (rar) şi acidul uric; dozările se repetă dacă rezultatele sunt anormale
sau dacă pacientul este la risc sau simptomatic.
Rifampină Hepatită, tulburări Gl, erupție cutanată, inainte de a începe tratamentul se dozează enzimele hepatice şi
sindrom pseudogripal, interacțiuni se efectuează H.G; dozările se repetă dacă rezultatele sunt anormale
semnificative cu numeroase medicamente sau dacă pacientul este la risc sau simptomatic, Pacienţii trebuie
avertizaţi că urina şi lacrimile se pot colora în rosu-pertocaliu.
Figura 34.10
Câteva caracteristici ale rnedicarentelor de primă linie utilizate în tratamentul tuberculozei,
HLG = hemoleuc ! = gastrointestinal.
adecvate în sistemul nervos central (SNC). Atât medicamentul nativ cât şi

metaboliţii se excretă prin filtrare glornerulară şi secreție tubulară. Cea mai
importantă reacție adversă este nevrita optică, manifestată prin scăderea
acuităţii vizuale și pierderea capacităţii de a deosebi culorile verde şi roșu.
Acuitatea vizuală ar trebui examinată periodic. Oprirea administrării este
urmată de dispariţia problemelor oftalmologice. În pius, medicamentul
scade excreţia de urat; astfel, poate declanşa crize de gută (vezi Figura 34.9).
În Figura 34.10 sunt trecute în revistă unele dintre caracteristicile acestor
rnedicamente de prirnă linie.
Medicamente antituberculoase de linia a doua
Mai multe medicamente - streptomicină Istrep-toe-MY-sin], acid para-

amninosalicilic [a-rnee-noe-sal-i-SIL-ik], etionamidă [e-thye-ON-am-icel,
cicloserină [sye-kloe-SER-ee n], capreomicină Tkap-ree-oh-MY E-sin],
fluorochinolone şi macrolida — sunt considerate agenți de linia a doua, fie
pentru că nu sunt mai eficace decât agenţii de prirnă linie (dar suni. mai
toxici), fie deoarece au activitate crescută împotriva unor tulpini atipice de
micobacterii.
1. Streptomicină: Acesta este primul antibiotic eficace în tratarnentul

tuberculozei și a fost prezentat în secțiunea destinată aminoglicozidelor
(vezi p. 399). Acţionează asupra microorganismelor extracelulare,
infecțiile cauzate de microorganisme rezistente la streptomicină pot fi
Hroniaziaă tratate cu kanamicină sau amikacină, substanţe la care aceşti bacili rămân
sensibili.
2. Capreomicină: Aceasta este o peptidă care inhibă sinteza proteica,

it „Acid
. aminosalicilie
pici
Se administrează parentetal. Capreomicina este rezervată în principal
Ftionamidă pentru tratamentul tuberculozei polichimiorezistente. Pentru prevenirea
nefrotoxicității și ototoxicităţii acesteia este necesară monitorizarea
atentă a pacienţilor.
3. Cicloserina este un agent tuberculostatic eficace pe cale orală, care

izoniazidă
acatilată pare a antagoniza etapele sintezei peretelui celular bacterian în care este
implicată D-alanina. Se distribuie bine în compartimentele lichidiene
ale organismului, inclusiv în LCR, Cicloserina este metabolizată, iar atât
Figura 34.11 medicamentul nativ cât si metaboliți se excretă pe cale urinară. În caz
Acidul aminosalicilic şi etionamida
de insuficiență renală se acumulează. Efectele adverse includ tulburări
pot inhiba acetilarea izoniazidei.
4. Etionami asta este un analog structural al izoniazidei, dar nu
Cazuri, milioane
acţionează prin același mecanisra. Etionamida poate inhiba acetilarea
PRD
izoniazidei LI(Figura
Fei
34.11). Este eficace după administrare orală şi se
distribuie larg în organism, inclusiv în LCR. Se metabolizează extensiv și se
excretă predominant în urină, Efect rea
sunt iritația gastrică, hepatotoxicitatea, neuropatiile periferice şi nevrita
optică. Administrarea suplimentară de vitamină Be (piridoxină) poate
ameliora severitatea efectelor secundare neurologice.
5. Fiuorochinolone: Fiuorochinolonele (ciprofloxacina, moxifloxacina

şi ievofloxacina) deţin un rol important în tratamentul tuberculozei
polichimiorezistente. Unele tulpini atipice de micobacteri! sunt de
asernenea susceptibile. Aceste medicamente sunt discutata în detaliu în
Capitolul 33,
8. Macrolide: Macrolidele (ex. azitromicină, daritromicină) fac parte di

regimul terapeutic ce include etambutol și rifabutină şi se utilizează în
tratamentul infecțiilor cu complexul M. avium-intracellulare. Azitromicina
este de elecţie la pacienţii HIV-pozitivi, deoarece interferă cel mai
puţin cu metabolizarea medicamentelor antiretrovirale. Detalii despre
farmacologia macrolidelor sunt prezentate în Capitolul 32.
Il. CHIMIOTERAPIA ÎN LEPRĂ
Lepra (sau boala Hansen, după cum este numită de U.5. Public Health Service)
este rară În Statele Unite, însă un mic număr de cazuri — atât la persoane venite
din străinătate, cât și infecţii locale — este raportat anual, Pe plan mondial
reaprezintă o problemă mult mai importantă (Figura 34.12). Aproximativ 70% din
toate cazurile din lurne sunt în India. Bacilii proveniţi din leziunile cutanate sau
din secrețiile nazale ale pacienților infectați pătrund în organismul indivizilor
susceptibili prin zonele de discontinuitate tegumentară (abraziuni cutanate) sau
pe cale respiratorie, Organizaţia Mondială a Sănătăţii recomandă terapia triplă cu
dapsonă, clofazimină şi rifampină, administrată timp de 6-24 luni. În Figura 34.13
sunt prezentate efectele tratamentului polimedicamentos.
4. Dapsonă
Dapsona |DAP-sone] este înrudită structural cu 'sulfonamidele şi inhibă

în mod similar sinteza de folat prin inhibarea dihidropteraat sintetazei.
Este bacteriostatică pentru Mycobacterium leprae, dar există și tulpini
rezistente, Dapsona se utilizează şi în tratamentul pneumoniei cauzate de
Pneumocystis jiroveci la pacienții infectați cu HIV. Medicamentul se absoarbe
bine din tractul gastrointestinal și se distribuie în tot organisrnul, realizând
concentraţii ridicate în tegument. Forma nativă a agentului întră în circulaţia
enterohepatică şi este acetilat la nivelul ficatului. Atât medicamentul
nemodificat căi. şi metaboliţii acestuia se elimină pe cale urinară, Reacţiile
adverse includ hemoliză (în special la pacienţii cu deficit de giucozo-6-fosfat
dehidrogenază), precum și methemoglobinemie, neuropatie periferică și
riscul de apariție a eritemului nodos lepros (o complicaţie cutanată severă a
ieprei). Notă; Acesta din urmă se tratează cu corticosteroizi sau cu tnlidomnidă]
8, Clofazimină
Figura 34.13
Clofazimina |kioe-FA-zi-rneen] este un colorant pe bază de fenazină care Pacient cu lepră. A, Înainte de
se leagă la ADN şi îl împiedică să funcționeze ca matriță pentru replicare. tratament. B. După 6 luni de
Datorită proprietăților sale redox generează radicali de oxigen citotoxici, tratament polimedicamentos.
34. Medicamente cu acţiune îrnpotriva m
care sunt de asemenea toxici pentru bacterii. Clofazimina este bac

| ritru M, leprae și are activitate relati
mpotriva complex i
intracelluia După administrare orală se acumulează în țesuturi (ceea ce
izarea intermitentă), dar nu pătrunde în SN C. Poai
cazuri de enterită eozinofilică. Medicamentul are şi activ

ca urmare, previne apariția eritemului nodes lepros.
34. Un pacient în vârstă de 31 ani, utilizator de droguri
intravenos, este internat în spital şi susține că timp
de 4 săptămâni a tuşit şi a avut febră. Pe radiografia medicamentelor şi aparitia rezistenței
toracică se observă un infiltrat cavitar în lobul superior medicamentoase sunt posibile, cea mai frecventă
stâng. Culturile din spută identifică M. tuberculosis câiiză de eşec terapeutic este nerespectarea
susceptibil la medicamentele cu acțiune protocolului de tratament. Rate mai mări de
împotriva micobe ilor. Pacientului i se administrează finalizare a terapiei se obţin dacă se foloseşte
izoniazidă, rifarnpină şi pirazinamidă. Culturile din spută „terapia sub observaţie directă” Rezultatele fals-
continuă să fie pozitive în următoarele 4 luni. Care din pozitive ale culturilor reprezintă o explicație posibilă,
următoarele cauze are cea rnai mare probabilitate de a dar puțin probabilă,
sta la baza eşecului terapeutic?
A! Culturi fals-pozitive,
B. Malabsorbiia medicamentelor.
C. Infecția concomitentă cu HIV,
D. Necomplianţa pacientului la tratarnent,
E. Rezistenţa bacteriilor la tratameni.
34.2 Un bărbat în vârstă de 40 ani a primit în ultimele 2 luni Răspuns corect = C. Terapia primară pentru
terapie primară pentru tuberculoză pulmonară activă. tuberculoza pulmonară activă include izoniazidă.
În timpul vizitei la medic acuză senzaţii de Înţepături Izoniazida produce neuropatie periferică, care se
la nivel plantar. Suspectati că are deficit al uneia din mariifestă prih'parestezii (senzație de înțepaturi) şi
următoarele vitamine: amoricală. Acest deficit relativ de-piridoxină pare
A. Acid ascorbic. a ficauzat:de interferența izeniazide! cu activarea
8. Niacină. vitaminei și de creşterea excteției de piridosina.
C, Piridoxină, Administrarea corcomitentă a 100 mg piridoxină
D. Calcitriol. previne efactul neuropatic al izoniazidei. Deficitul
E. Acid folic, oricărei alte vitamine din cele prezentate nu
determină neuropatie periferică,
Un bărbat în vârstă de 35 ani, fost consumator de
heroină,a primit tratarnent de întreținere cu metadonă
în ultimele 13 luni. Cu două săptămâni în urmă a avut
un rezultat pozitiv la testul cutanat la tuberculină
(PPD), iar radiografia pulmonară a evidențiat semne Răspuns corect = D. Rifampina este.un inductor
de infecţie la nivelul lobului superior drept. A fost puternic al enzimelor citocromuliui. PA5O, care
iniţiată terapia standard împotriva tuberculozei. metabalizează numeroase medicamente, Durata
se prezintă la departamentul de urgență acuzând de acţiune a metadonei depinde de viteza epurării
simptome caracteristice sindromului de abstinență. hepatica, deci cresterea ratei de metabolizare a
Care din următoarele medicarnente antituberculoase meadicarnentulul îi scurtează durata de acțiune Și
este cel nai probabil a fi cauzat acest sindrom? creşte riscul apariţiei sindromului de abstinenţă la
persoanele care primesc tratament de initreținere
A. Etambutol.
cu metadonă, Niciunul din celelalte megicamente
8. lzoniazidă.
enumerate. nu.are efect inductoi asupra enzimelor
C. Pirazinamidă.
citocrorulul PA5U,
D. Rifampină.
E. Streptomicină.
EI
ii ecțioase cauzate de fungi se numesc micoze şi adeseori au evoluiie S]
cronică, Unele infecţii rnicotice sunt superficiale şi altele implică tegumentul
> fungice cel rnai greu de tratat sunt

ri
ozele sistemice, care adeseori pun în pericol viata pacienţilor. Spre deosebire Fluconazol
de bacterii, fungii sunt eucariote. Au pereți celulari rigizi compuşi predominant Filucitozi
na Ab
din chitină ţun polimer de N-acetilglucozamină) şi nu din peptidoglican ltraconozol
(o componentă caracterist a majorităţii pereților celulari bacterieni), Hetoconazo
Membranela celulelor fungice conţin ergosterol și nu colesterol (prezent în Micafunain sie
membranele celulare la mamifere). Aceste caracteristici chimice sunt folosite Posaconazo) ji
ca ținte ale agenţilor chimioterapici utilizaţi împotriva infecțiilor fungice, Voriconazal Verb
Micozele sunt în general rezistente la antibioticele folosite pentru tratamentul MEDICA PENTR 0
PI
in fecțiilor bacteriene, iar bacteriile sunt rezistente la agenţii antifungici. În CUTAN A
ultimele două decade s-a observat o creştere a incidenței infecțiilor fungice, Butena
n LOT RIMIN UUTRA
astfel încât candidernia reprezintă o cauză seranificativă de septicemie. Această
creştere este asociată cu numărul mai mare de pacienţi cu imunosupresie după
transplant de organ, din cauza chimioterapiei pentru leucemii mielogene
sau tumori solide, sau din cauza infecției cu virusul imunodeficienței umane
(HIV). În această perioadă s-au înregistrat și modificări semnificative ale Sa
opțiunilor terapeutice aflate la dispoziţia clinicianului, care includ noi azoli și

echinocandine. În Figura 35.1 sunt prezentaţi agenţii utili pentru tratamentul Piistatin a costa
micozelor subcutanate și sisternice, precum şi cei folosiţi în terapia micozelor OXIcORO za CSAT
cutanate. Sertaconazol En
Sulconaza) Ex
il. MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL Terbin fină LA
INFECȚIILOR MICOTICE SUBCUTANATE ȘI SISTEMICE Terconazal TERaza
Tioconazl VAI AA
A. Amfotericină 8 Tolnatiat Taci
Amfoiericina B lam-foe-TER-i-sin] este un antibiotic macrolidic cu
Figura 35.1]
structură polienică produs de Streptomyces nodosus, În ciuda toxicității
Medicamente antifungice,
sale crescute, amfotericina B este medicarnentul de elecție pentru
micozele sistemice potenţial fatale. ÎNotă: Amfotericina convenţională
(amtoiericină E deoxicolai, preparatul nonlipidic) a fost îmbunătăţită
şi s-au creat preparate cu incidenţă mai mică a efectelor secundare, în
special a nefrotoxicităţii.] Medicamentul se foloseşte uneori şi în asociere
cu flucitozină, pentru sterilizarea mai rapidă a lichidului cefalorahidian
(LCR),
"Pentru discuție despre infăciilla fungice, vezi Capitalul 30 din Lipbincotte |

iustentad Reviaurs: Mierabiology, |
430 35. Medicamente antifunigice
Mecanism de actiune; Moleculele de armnfotericină B se
ze
Amfotericina B interacționează ergosterolul din membranele plasmatice ale celulelor fungice se
hidrofob cu ergosterolul din Aici formează pori (canale) prin interacțiuni hidrotobe între segr
membrana celulelor fungice,
formând un por. g
lipofil al antibioticului polienic și sterolii membranari (Figura 35.2 ;
perturbă funcţionarea membranei, permiţând efluxui electroliților (în
special potasiu) și rnoieculelor mici, ceea ce conduce ia moarte celui
'Amfotaricină B
(Notă: Deoarece antibioticele polienice se laagă preferenţial la ergosierol
far,
şi nu la colesterol (sterolui inclus în membranele celulelor de mami! fara),
acest agenit are specificitate relativă |]
2. Spectru antifungic: Amfotericina 8 are efect fungicid sau fungistatic,

în funcţie de microorganism şi de concentraţia pe care o realizează.
CELUCĂ PUNGICĂ.
d Este eficace împotriva multor fungi, cum ar fi Candida albicans,
"si ahte
molecule mici Histoplasma__capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides
irarnitis, Blastomyces derrmatitidis și multe tulpini de Aspergiilus. Notă:
Prin por se pierd ioni de potasiu Amfotericina B se utilizează şi în tratamentul leishmaniozei, o infecţie cu
) şi alte molecula mici, ceea ce
conduce la maarte celulară, protozoare,]
3, Rezistență: Rezistenţa fungilor este relativ rară şi are la bază scăderea

Figura 35.2 conţinutului de ergosterol în membrana fungică.
Schemă a unui por format de
amfotericina B în bistratul lipidic 4 Farmacocinetică: Amfotericina B se administrează în perfuzie
membranar. intravenoasă (IV) lentă (Figura 35.3). Amfotericina 8 este insolubilă în
apă, iar preparatele injectabile necesită adăugarea deoxicolatului de
sodiu, care produce o dispersie coloidală solubilă, Calea de administrare
intratecală, mai periculoasă, este folosită uneori pentru tratamentul
meningitei cauzate de fungi sensibili la medicament. Amfotericina E a fost
asociată cu diverse tipuri de lipide artificiale care formează lipozomi. Cele
trei preparate cu amfotericină 8 şi lipide disponibile pe piaţă în Statele
Unite sunt AMPHOTEC, ABELCET şi AMBISOME. De exemplu, structurile
moleculare cele mai simple şi cele mai miciîn care este inclusă amfotericina
E (AMBISOME) sunt alcătuite dintr-un singur bistrat lipozornal compus din
fosfolipide şi colesterol (Figura 35.4). Aceste preparate lipozomale au ca
avantaj principal reducerea toxicității renale şi a reacţiilor adverse asociate
Păţrundera minimă
cu perfuzia. Însă din cauza costului ridicat preparatele lipozomale sunt
în SNC, umoarea vitroasă
şi lichidul amniotir rezervate în general pentru terapia de salvare a pacienților care nu poi
tolera amfotericină B convenţională. Amfotericina B se leagă extensiv de
proteinele plasmatice şi se distribuie în tot organismul, fixându-se într-o
măsură foarte mare în țesuturi. Inflamaţia favorizează pătrunderea în
diferitele cornpartimente lichidiene, însă concentrațiile realizate în lichidul
cefalorahidian (LCR), umoarea vitroasă și lichidul amniotic sunt mici. Însă
amfotericina B traversează placenta. Mici cantităţi de medicament (şi de
metaboliți ai acestuia) sunt eliminate în urină mult timp după terminarea
tratamentului, jar totodată eliminarea unor mici cantităţi se realizează
şi pe cale biliară. Dozele nu trebuie ajustate la pacienţii cu disfuncţie
hepatică, dar când amfotericina B convenţională cauzează insuficiență
renală, doza zilnică se scade cu 50%, Pentru minimizarea nefrotoxicităţii se
pot folosi diferite strategii, cum ar fi încărcarea organismului pacientului
cu sodiu prin perfuzii cu ser fiziologic, sau utilizarea preparatelor iipidice
de amfotericină B.
Efecte adverse: Amfotericina B are indice terapeutic mic. Doza zinică

Figura 35.3 totală la adult nu trebuie să depăşească 1,5 mg/kg. Este indicată
Administrarea şi metabolizarea administrarea unor mici doze test pentru a vedea dacă apar sau nu
amfotericinei 8. SNC = sistem răspunsuri negative, cum ar fi şoc anafilactic sau convulsii. Alte efecte
nervos central. toxice sunt următoarele (Figura 35.5).
ledicamente utilizate pentru tratamentul infecţii] nate și sistemice 43)
=
-]
jezgendă: Amfotericină B cobvenținată
Amfatericină E lioozarală
Bistrat
fosfolipidic Supravietuire la 7zila
a
Mefrotaicitata
jrastaraa Supravieţuiraa pacienţilor
creatiniriei serice)
sta similară în cazul
preparatului convenţional şi
al celui lipozoral, dar i
amo na B lipozomală
mai mică
Hipokalemia |
Mniacule da 55 190,
amfotericină.B
Proceiitai ce paciariţi
Figura 35,4
A. Amfotericină B intercalată între fosfolipidele unui lipozom sferic (Ar Bisome?),îi B. Rezultatele terapiei antifungice
la pacienţi oncologici febrili cu neutropenie trataţi cu amfotericină B convenţională sau cu amfotericină B lipozomală.
A Febră şi frisoane: Acestea apar de obicei la 1-3 ore după iniţierea

administrării /, dar de obicei dispar odată cu repetarea administrării
medicamentului, Prernedicaţia cu un corticosteroid sau cu un agent Febră
antipiretic ajută la prevenirea acestei probleme.
Disfuncţie renală: În ciuda cantităților mici de rnedicament excretate

în urină, pacienţii pot manifesta scăderea ratei de filtrare glomerulară
şi a funcţiei tubulare renale. Clearance-ul creatininei scade și apar
pierderi de potasiu și de magneziu. |Notă: Nefrotoxicitatea este
accentuată de hiponatremie. Administrarea unui bolus de sar
fiziologic înainte și după perfuzia cu amfotericină B reduce riscul
de netrotoxicitate,] Funcţia renală revine la normal după oprirea
administrării, însă după doze mari este posibil să persiste leziuni
reziduale. Azotemia (creşterea ureei sanguine) este exacerbată de alte
medicamente nefrotoxice (cum ar fi aminoglicozide, ciclosporină şi
pentarnidină), cu toate că este mai puţin severă dacă hidratarea este
adecvată,
Ca Hipotensiune: Poate apărea o scădere a presiunii sanguine similară

cu cea din starea de şoc, însoțită de hipokaliemie (care necesită
Hipotensii
administrare suplimentară de potasiu), Este necesară prudenţă la
pacienţii cate iau digoxină,
Anemie: Poate apărea anemie normocromă normocitară cauzată de

supresia reversibilă a producţiei de eritrocite. Aceasta este mai gravă
la pacienţii cu infecţie HIV aflați în tratament cu zidovudină.
Anernia
Efecte neurologice: Administrarea intratacală poate cauza diversa

cornplicaţii neurologice severe.
Tromboflebită: Această reacţie adversă poate fi combătută adăugând Figura 35.5

heparină în perfuzie. Ffacte adverse ale amfotericinei B,
432 35. Medicamenie antifungice
8. Fiucitozină
Flucitozina (5-FO) Ifloo-SYE-toe-seen] este un antimetabolit de sinteză al

pirimidinei, folosit frecvent în combinaţie cu amfotericina B. Această asociere
de medicamente se administrează pentru tratamentul micozelor sisternice
şi al meningitei cauzate de Crypiococcus neoformans și Candida albicans,
1, Mecanism de acţiune: Pătrunderea 5-FC în celulele fungice este rnediată

de o permează citozin-specifică (enzimă absentă în celulele mamiferelor),
Apoi 5-FC este convertită în mai multe etape la 5-fiuorodeoxiuridină
5'-monotosfat. Acest nucleotid fais inhibă timidilat-sintetaza, creând astfel
un deficit de acid timidilic - o componentă esenţială a ADN-ului (Figura
35,6). Mononucleotidul este metabolizat în continuare cu formarea unui
trinucleotid (5-fluorodeoxiuridină 5'-trifosfat) care se încorporează în
ARI-ulfungic, perturbând astfel sinteza de acizi nucleici și proteine. [Notă:
Amfotericina B creşte permeabilitatea celulară, facilitând pătrunderea
Citozin HO intracelulară a 5-FC. Ca urmare, 5-FC şi amfotericina B acţionează sinergic
daariinăză
tii (Figura 35.7).]
2. Spactru antifungie: 5-FC este un agent fungistatic. Este eficace Î în

5-Flugrourarii
combinaţie cu itraconazol pentru tratamentul cromoblastomicozei și în
asociere cu amfotericină B pentru tratarnentul candidozei și criptococozei,
3. Rezistență: În cursul tratamentului poate apărea rezistenţă dată de

reducerea nivelului de expresie al oricăreia dintre enzimele implicate
în conversia 5-FC la 5-fluorouracil (5-FU) şi alţi produși, sau de creşterea
sintezei de citozină. Acesta este principalul motiv pentru care 5-FC nu
UMEB. ie se utilizează în monoterapie. Comparativ cu 5-FC administrată singură,
Tiraidilat rata de emergenţă a celulelor fungice rezistente este mai mică dacă se
simtatază administrează 5-FC în asociere cu un alt agent antifungic.
4. Farmacocinetică: 5-FC se absoarbe bine după administrare orală, Se

Scăderea cantității de dTMP
conduce la inhibiția sintezei distribuie în toate compartimentele lichidiene și pătrunde bine în LCR.
de ADN şi a diviziunii celulare 5-FU este detectabil în organismul pacienţilor şi probabil rezultă în urma
metabolizării 5-FC de către bacteriile intestinale. Atât medicamentu! de
origine cât şi metaboliți se excretă prin filtrare glomerulară, iar doza
Figura 35.6
trebuie ajustață la pacienţii cu insuficienţă renală,
Mecanismul de acţiune al flucitozinei.
5-FdUMP = 5-fluorodeoxiuridină 5. Efecte adverse: 5-FC cauzează neutropenie şi trombocitopenie
5'-monotosfat;
dTIAP = deoxitirnidină 5'-monofosfai. reversibile, precum și supresie a măduvei heratogene (proporțională
cu doza). La pacienţii care fac radioterapie sau chimioterapie cu
medicamente hematotoxice trebuie administrat cu prudență. Mai
poate apărea disfuncţie hepatică reversibilă, cu creșterea concentrațiilor
transaminazelor serice si fosfatazei alcaline. Tulburările gastrointestinale
(ex. greață, vomă, diaree) sunt frecvente, fiind posibile și cazuri de
Flucitozină
enterocolită severă, Notă: Unele dintre aceste efecte adverse pot fi
cauzate de 5-FU produs de bacteriile intestinale prin metabolizarea 5-FC.]
€., Ketoconazoi
Ketoconazolul |kee-toe-KON-a-zole] a fosi primul azol activ pe cale orală

disponibil pentru tratameniul micozelor sistemice,
Amfotericină B 1. Mecanism de acţiune: Azolii sunt în general agenţi fungistatici. Ei inhibă
C-14 o-dermatilaza (o enzimă a citocromului P450 [CYP450]), blocând
astfel demetilarea lanosterolului la ergosterol (principalul steroi din
Figura 35.7
membranele fungice; Figura 35.8). Această inhibiţie modifică structura și
Sinergia între flucitozină şi
amfotericină 8. funcționalitatea mernbranei, consecinţa fiind inhibiţia creşterii fungice.
(Notă: Din păcate, după cum este adeseori cazul pentru primul membru
nente utilizate pentru tratamentul infecțiilor micot
se de medicamente, selectivitatea ketoconazolului fai tinta

lui nu este la fel de bună ca cea a azolilor obţinuţi ulterior. De exemplu,
pe lângă faptul că blochează sinteza ergosterolului fungic, medicamentul “i Watoranazal
inhibă şi sinteza hormonilor steroidiani gonadali şi suprarenalieni
la om, scăzând astfei producţia de testosteron şi cortizol. În plus,
ketoconazolul inhibă er ] zimelej hepatice ale citocromului P450, implicate
în metabolizarea multor medicamente]
Spectru antifunglic: Ketoconazolul oral este activ împotriva multor fungi,

cum ar î specii de Histoplasmia, Blastomyces, Candida şi Coccidioides, dar
nu şi de Aspergillus. ltraconazolul a înlocuit în mare parte ketoconazolul
în tratamentul majorităţii micozeloi, datorită spectrului său mai larg, “ Ihibiila aeitanei de ergosteral
fienaturaază functiile earabeaniate
potenței mai mari și efectelor secundare mai puţine. Ca medicament si mate patrmeabtitatea merbranară,
de linia a doua, ketoconazolui oral reprezintă o alternativă 'mai ieftină
pentru tratamentul candidozei c.taneomucoase. Însă au fost identificate
tulpini fungice rezistente la ketoconazoi. Ketoconazol se administrează Figura 25.8
topic pentru a trata tinea corporis, tinea cruris şi tinea pedis cauzate de Mecanismul de acţiune al
Trichophyton rubrum, Trichophytan mentagrophytes și Epidermophyton ketoconazolului,
floccosum,. De asemenea, ketoconazolul topic este util pentru tratamentul
tinea versicolor cauzată de Malassezia furfur şi al candidozei cutanate
cauzate de specii de Candida. Se foloseşte topic şi pentru a trata dermatita
seboreică şi mătreața.
Rezistență: Aceasta devine o problemă clinică semnificativă, mai ales în

contextul terapiei prelungite necesare la unii pacienţi cu forme avansate
ale infecţiei HiV. Mecanismele de rezistență identificate includ mutații
ale genei care codifică C-14 o-demetilaza, ceea ce reduce rata de ataşare
a azolilor la această enzimă. În plus, unele tulpini fungice au dobândit
capacitatea de a pornpa azolii în spaţiul extracelular.
Farmacocinetică: Ketoconazolul administrat oral (Figura 35.9) necesită

mediu gastric acid pentru dizolvare şi se absoarbe la nivelul mucoasei
intestinale. Absorbţia este scăzută de medicamentele care cresc pH-ul
gastric (ex. antiacide) şi de cele care interferă cu secreția acidă gastrică
(ex, blocanite ale receptorilor histaminergici H, şi inhibitori ai pompei de
protoni). Administrarea unor agenţi de acidificare (ex. coca-cola) înaințe
de administrare poate îmbunătăţi absorbţia la pacienţii cu aciorhidria.
ketoconazoiul se leagă extensivde proteinele plasmatice. Deși pătrunderea
în țesuturi este limitată, este eficace în tratamentul histoplasrnozei care
afectează plămânii, oasele, tegumentul şi țesuturile moi. Medicarnentul
nu pătrunde în LCR, Este metabolizat extensiv intrahepatic şi excretat
predominant pe cale biliară. Concentraţiile urinare ale formei native sunt
prea mici pentru a îi eficace împotriva infecțiilor micatice ale tractului
urinar,
Figura 35,9
Efecte adverse: În afară de reacţii alergice, tulburările gastrointestinale Adrainistrarea şi metabolizarea
dependente de doză (greață, anorexie, vomă) sunt cele mai frecvente ketoconazolului.
electe adverse ale tratamentului cu ketoconazol. Efectele endocrine
(ginecomastie, scăderea libidoului, impotenţă, tulburări menstruale)
apar ca urmare'a blocării sintezei de steroizi androgeni şi suprarenalieni
de către ketoconazol. La 2-10% din pacienţii care primesc ketoconazo! sa
constată creșterea tranzitorie a transaminazelor serice. Hepatita apare
rar, dar impune oprirea imediată a administrării de ketoconazol. Notă:
ketoconazolul se acumulează la pacienţii cu insuficiență hepatică. În
aceste situaţii este recomandată monitorizarea concentraţiilor plasmatice
ale medicamentului.)
434 35, Medicamente antifungice
6, interacțiuni medicamentoase şi contraindicaţii: Prin

Ciciosporină CYPA450, ketoconazolul potenţează toxicitatea unor Med
Fenitoină creşte
po concentraţia precum ciclasporină, fenitoină, iriazolam, warfarină etc. (Figura
Triazolari , > , , , pan n
Warfarină sarieă Rifampicina, un inductor al enzimelor sisternuiui CYPA50, poate sc
durata de acţiune a ketocanazolului şi a celorlalii azli. Medicamei
care reduc aciditatea gastrică (ex. blocante ale receptorilor H, antiacide,
inhibitori ai pompei de protoni, sucraifat) scad absorbția de ketoconazol,
Ketoconazolul nu trebuie administrat împreună cu amfotericină B,
nu Ketoconazol deoarece diminuarea cantităţii de ergosterol în membranele fungice
reduce acțiunea fungicidă a amfotericinei B (Figura 35.11). Nu în ultimul
rând, ketoconazolul are efect teratogen la animale și nu ar trebui
administrat în timpul sarcinii.
D. Fiuconazol
Metaboliţi
Fluconazolul [floc-KON-a-zole] este un membru al antifungicelor triazoiice,
Are importanţă clinică deoarece nu are efectele secundare endocrine ale
ietoconazolului şi pătrunde foarte bine în LCR indiferent dacă meningele
Figura 35.19
sunt inflamate sau nu, Fluconazolul se utilizează profilactic cu oarecare
Prin inhibiţia citocromului PA50,
succes pentru reducerea riscului de infecţii fungice la pacienţii care au
ketoconazolui poate potenţa
toxicitatea altor medicamente. primit transplant medular. Inhibă sinteza ergosteraiului din membranele
fungice la fel ca şi ketoconazolul şi reprezintă medicamentul de elecție
pentru infectiile cu Crptococcus neoformans (linia a doua, după terapia cu
amfatericină 8), majoritatea candidozelor şi coccidioidomicoză. Fluconazolul
este eficace împotriva majorității formelor de candidoze cutaneomucoase,
(Notă: La unii pacienţi cu infecție HIV au fost raportate eșecuri terapeutice
din cauza dezvoltării rezistenţei.] Fluconazolul se administrează oral sau
intravenos. Pentru tratamentul candidozei vaginale se administrează oral o
Hetaconazol
doză unică de 150 mg. Absorbţia este excelentă şi - spre deosebire de cea
a ketoconazolului — nu depinde de aciditatea gastrică. legarea la proteinele
plasmatice este minimă, Spre deosebire de ketoconazol, fluconazolui este
metabolizat doar în mică măsură. Medicamentul se excretă renal și dozele
trebuie reduse la pacienţii cu insuficienţă renală. Efectele adverse cauzate
Contraindicat de fluconazol sunt mai puţin pronunţate decât cele ale ketoconazolului.
Fluconazolul nu are efecte endocrine deoarece nu inhibă enzimele
Amfotericină B sistemului CYP450 responsabile pentru sinteza de androgeni. Însă poate
inhiba enzimele CYP450 care metabolizează alte medicamente, precum
Figura 35.11 cele enumerate în Figura 35.10. Greaţa, voma şi erupțiile cutanate reprezintă
Ketoconazolul şi amfotericina 8 o problemă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie administrat cu
nu trebuie administrate împreună. prudenţă. Fluconazolul este teratogen (la fel ca și alţi azoli) și nu trebuie
administrat în timpul sarcinii,
itraconazol
iraconazolul [it-ra-KON-a-zole] este un agent antifungic cu spectru larg, La

fel ca fluconazolul, este un triazol de sinteză și nu cauzează efecte secundare
endocrine precum cele ale ketoconazoluiui. Mecanismul lui de acţiune este
idenţic cu al celorlalţi triazoli. ltraconazolul este medicamentul de elecţie
pentru tratamentul blastomicozei, sporotricozei, paracoccidioidomicozei
şi histoplasmozei. Spre deosebire de ketoconazoi, este eficace împotriva
histoplasmozei la pacienţii cu sindrom al imunodeficienței dobândite.
itraconazolul se absoarbe bine după administrare orală, dar necesită prezenţa
unui mediu acid pentru dizolvare. Alimentele cresc biodisponibilitatea
unor preparate. Medicamentul se leagă extensiv la proteinele plasmatice și
pătrunde bine în majoritatea țesuturilor, inclusiv în țesutul osos și cel adipos.
însă în LCR nu realizează concentraţii terapeutice. La fel ca și ketoconazolul,
itraconazolul este metabolizat extensiv intrahepatic, dar nu înhibă sinteza
i
de origine se excretă în urină, ceea ce elimină necesitatea reducerii dozei
la pacienții cu insuficiență renală. Efectele adverse includ greață şi vomă,
erupții cutanate (în special la pacienţii imunocompromişi), hipokaliemie,
hipertensiune, edeme și cefalee. ltraconazolul trebuie evitat în timpul
sarcinii. jtraconazolui inhibă metabolizarea multor rhedicamente, cum ar
î anticoagulante orale, statine și chinidină. Inductorii sistemului CYPA50
cresc metabolizarea itraconazolului. Capsulele nu ar trebui administrate la
pacienţii cu disfuncție ventriculară, cum sunt cei cu insuficiență cardiacă
congestivă (CC) sau cu antecedente de ICC.
Variconazol
Voriconazaiul Ivor-i-KON-a-zole], un triazol, are avantajul de a f un agent

antitungic cu spectru larg. Este disponibil sub formă de preparate cu
administrare |V și orală (având biodisponibilitate aproximativ 869%).
Voriconazolul este aprobat pentru tratamentul formelor invazive de
aspergiioză și a înlocuit amfotericina B ca tratament de alecţie pentru această
indicație. Voriconazolul este de asemenea aprobat pentru tratamentul
infecțiilor severe cauzate de 5cedosporium_apiospermum şi Fusariurn
(specii). Voriconazolui pătrunde bine în țesuturi, inclusiv în SNC. Se elimină
predominant prin metabolizare realizată de enzimele CYP450 2C19, 209 şi
344. Numărul semnificativ de interacțiuni medicamentoase îi poate limita
utilizarea clinică, Efectele secundare sunt similare cu ale celorlalii azoli.
Concentraţiile minime ridicate se asociază cu halucinaţii vizuale şi auditive.
Posaconazol
Posaconazolui |poe-sa-KONE-a-zole], un iriazol, este un agent antifungic

nou cu spectru larg şi administrare orală, având structură chimică similară cu
cea a itraconazolului. A fost aprobat în 2006 pentru prevenirea infecțiilor cu
Candida şi Aspergillus la pacienţii cu imunosupresie severă, precum şi pentru
tratamentul candidozei orofaringiene, Datorită spectrului de activitate,
posaconazolui ar putea fi folosit în tratamentul infecțiilor fungice cauzate
de specii de Mucor sau de alte zigomicete. Până în prezent, preparatele
cu amfotericină B reprezintă singurele alte medicamente antifungice
disponibile pentru tratamentul infecțiilor cu zigomicete. Posaconazolul
este în general relativ bine tolerat. Cele mai frecvente efecte secundare
observate sunt problemele gastrointestinale (greață, vomă, diaree și durere
abdominală) şi cefaleea. La fel ca alti azoli, posaconazolul poate determina
modificarea testelor funcţionale hepatice, cu creșterea concentraţiilor serice
ale transaminazelor hepatice, În plus, la pacienţi trataţi concomitent cu
ciclosporină sau tacrolimus pentru controlul rejetului de transplant, au fost
raportate rareori cazuri de sindrom hemolitic uremic, purpură trombotică
trombocitopenică şi embolie pulmonară. Deoarece inhibă enzimele CYPA50
344, posaconazolul poate creşte efectele şi toxicitatea multor medicamente,
cum ar fi ciclosporină, tacrolimus și sirolimus. Folosirea concomitentă a
posaconazolului cu alcazoizi din ergot, pimozid şi chinină este contraindicată.
Pentru a fi eficace, posaconazolui trebuie administrat împreună cu alimente
bogate în grăsimi. Posaconazolul se poate administra de două sau patru ori
pe zi, doza totală ziinică fiind 800 mg.
În Figura 35.12 și Figura 35.13 sunt trecute în revistă proprietățile agenţilor

antifungici azolici,
„Medicamente antifungice
îngust Extins Extins Extins

SPECTRU
Crai Oral 9 Sal Di Drai

CALE DE ADMINISTRARE
6-9 30 8-24 20-66

ta rp(DRE)
Hu Da Da Da
PĂTRUNIERE ÎN Lea
Da Au Hu
EXCREȚIE RENALĂ, Ma
Ocâziorial Fracuant Frecvent

PITERACTIUNI CU PUTE MEDICADAEIITE Frecvent
Efect inhibitor . Nu Nu fiu

INIPIBIȚIA SINTEZEI DE HORMONI
STEROIZI LA MAMIFERE dependent de doză
Figura 35.12
Proprietăților unor medicamente fungistatice azolice. LCR = lichid cefalorahidian.
HI, Echinocandine
Echinocandinele interferă cu sinteza peretelui celular fungic prin inhibiţ ia

sintezei de fB(1,3)-D-glucan, ceea ce conduce la liză și moarte celulară.
Caspofunginul, micafunginul şi aniduiafunginul se administrează |V o dată pe
zi. Micafunginul nu necesită administrarea unei doze de încărcare.
1, Caspofungin: Caspofunginui [kas-poh-FUN-jin] este primul agent

aprobat din clasa echinocandinelor. Caspofunginui are activitate impotriva
Aspergilhus și a majorităţii speciilor de Candida, inclusiv cele rezistente
la azoli. Efectele adverse includ febră, erupție cutanată, greață şi flebită.
Pacienţii dezvoltă congestie cutanată, probabil din cauza eliberării
mastocitare de histamină. Doza de caspofungin nu trebuie ajustată îni
caz de insuficiență renală, dar la pacienții cu disfuncţie hepatică dazele
trebuie modificate. Administrarea concomitentă de caspofungin și
inductori ai enzimelor sistemului CYP450 poate necesita creşterea dozei
folosite. Caspofunginul nu ar trebui coadministrat cu ciclosporină din cauza
riscului înalt de creştere a transaminazelor hepatice. Caspofunginul este
un agent antifungic de linia a doua pentru pacienții la care tratamentul
cu amfotericină B sau cu un azol nu este eficace sau nu poate fi tolerat.
Micafungin şi anidulafungin: Micafunginul Îmi-ka-FUN-gin! și

anidulafung inul lay-nid-yoo- la-FUN-jin] sunt membri mai noi ai clase
echinocandinelor. Micafunginul și anidulafunginul au eficacitate similară
împotriva speciilor de Candida, însă eficacitatea lor împotriva altor infecţii
fungice nu a fost stabilită. Doza de micafungin și aniduiafungin nu trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală sau disfuncţie hepatică uşoară
până la moderată. Nu s-au efectuat studii cu micafungin la-pacienţi cu
disfuncţie hepatică severă, dar anidulafunginul poate fi administrat
în această situaţie. Cei doi agenţi nu sunt substraturi pentru enzimele
sistemului CYP450 și nu au interacțiuni medicamentoase.
Ji. MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL

INFECȚIILOR MICOTICE CUTANATE
Fungii similari mucegaiurițor, care produc infecţii cutanate, sunt numiţi dermatofiți
sau tinea. Aceste infecţii cu tinea sunt clasificate în funcţie de locul infecției (ex
tinea pedis, care se referă la o infecţie a picioarelor). Dermatornicozele comune,
Medicarnent
FA i XE
Astemizol, bepridil, cisaprid, halofantrină, Hraconazaoi, Buconazel, expunerea |a Prelungirea intersatulsai

pimaozid, chinidină, sertindol, terfenadină voriconazol, posaconuzol *
e
medicamentele cu care CT, cu vis de apariție a
interacțiunează torsadei vârfurilor
Carbamazepină Variconazal 1: expunerea fa Esecul tratament
1. variconnzal. cu voriconezoi
Ffoviranz Yoriconazol | expunerea la Esecul tratamentului
7 voriconazel cu voriconazal
expunerea ja
efavirenz evafirenzului
Algaloizi de ergot itraconazoi, Buronazai, expunerea la alcataidul Eroolisma
voticonazol, posăconazol * ! de araot
Lovastalină, simvastatină itraconazoi 4 expunerea la inhibitorul | Bisc de rabdomioliză

| HBAG-UBA redurtazei
| Midazolam, triazolam ftracanazai A expunerea la Saminolentă

i !. berizodiazapine
fifabutină Yariconazol | expunerea la Esecul tratamentului
Y voriconazol cu voriconazoi
[i expunerea la iveită
| rifabutină
Rifampicină ritampină) Voricunazal | expunerea la Esecul tratamentului
1 voriconozol cui voriconazol
Ritenavir în doză mare (400 mg bid) Voriconazol | expunerea ia Esecul tratamentului
! voriconazol cu voriconazoi
Vincristină, vinblastină itraconazol expunerea la alcaloizi Meuiratoxicitate
|. de vinea
Sirobirnus Voriconazoi 4 expunerea ia Risc de toxicitate a

sirolimus siroiimusului
Figura 35.13
interacțiuni medicamentoase majore sau potențial! fatale al e medicamentelor ffungi stat ice azolice, | arată creşterea;
arată scăderea. * Când o intera ctiun e a fost raportată pentru un tiiazol, contraind icați : extinsă la toţi ceilalii,
cur ar fi infecțiile tinea care apar sub formă de leziuni inelare sau leziuni rotunde
șii cu centru clar, sunt desemnate adeseori prin termenul de „vierme inelar |(engl,
ringworm)” ” Acest termen poate induce în eroare, deoarece boala este cauzată de
fungi și nu de viermi, Cei trei fungi diferiţi care cauzează majoritatea | infecțiilor
cutanate sunt Trichophyten, Microsporum şi Epidermophyton. Aceşti patogeni
au afinitate înaltă pentru țesuturile cheratinizate (ex. tegument, păr unghii).
Medicamentele folosite pentru tratamentul micozelor cutanate sunt enumerate
în Figura 35.1,
A. înhibitori ai scualen-epoxidazai
Aceşti agenţi acționează prin inhibiţia scualen-epoxidazei şi blochează
biosinteza ergosteraluiui, o componentă esențială a membranei celuiare
fungice.
1. Terbinafină: Terbinafna |TER-bin-a-feeni] orală este medicament

lecție pentru tratamentul dermatoze și în specia! a onicomicozelor
(infecții fungice ale unghiilor). Este bine toler ată, tratamentul are durată
mai mică și eficacitate mai mare decât itraconazolul sau griseofulvina.
438 35. Medicamente antifungice
Moartea celulelor fungice a. Mecanism de acțiune: Terbinafina inhibă scualen-epoxidază

şi astfel scade sinteza de ergosterol (Figura 35,14). Acest efeci
i
Doi “Produşi îs acumularea unor cantități toxice de scualen, conduce la rmoa
N Voxici
celulei fungice. [Notă: Pentru inhibiţia scualen-epoxidazei umane - o
enzimă implicată în calea de sinteză a colesterolului - sunt necesare
concentraţii semnificativ mai mari de terbinafină.]
&cualen
Tarbinafină b. Spectru antifungic: Medicamentul este în genera! fungicid.
Scualen 4 «.. Naftifină Terbinafina topică este activă împotriva Trichophyton rubrum, şi
epoxidază Butenofină
Trichophvton mentagrophytes. Poate fi eficace și împotriva Candida
albicans, Epidermophyten fioccosurm şi Scopulariopsis brevicaulis
dar siguranţa şi eficacitatea ei în tratamentuj infecțiilor cu acești
[, patogeni nu au fost stabilite. Terbinafina topică 1% sub formă de
= =: cremă sau soluţie se foloseşte pentru a trata tinea pedis, tinea
corporis şi tinea cruris. Terapia este prelungită (de obicei aproximativ
Moartea celulelor fungice
3 iuni), însă durează mult mai puţin decât cea cu griseofulvină,
Figura 35.14 q. Farmacocinetică: Terbinafina este disponibilă pentru administrare

Mecanismul de acţiune al inhibitorilor orală și topică, deşi biodisponibilitatea ei este numai 40% din cauza
scualen-epoxidazei. primului pasaj hepatic, Absorbţia nu este crescută semnificativ
de alimente. Terbinafina se leagă >99% la proteinele plasrnaiice.
se depozitează în tegument, unghii şi țesut adipos. Terbinafina
se acumulează în lapie şi nu ar trebui administrată la mame care
alăptează. Timpul de înjumătățire prelungit (200-400 ore) poate fi
consecința eliberării lente din aceste țesuturi. Terbinafina orală esie
metabolizată extensiv înainte de excreţie urinară (Figura 35.15).
Clearance-ul este redus la pacienţii cu insuficiență renală moderată
sau cu ciroză hepatică.
d. Efecte adverse: Cele mai frecvente reacţii adverse ale terbinafinei

sunt tulburările gastrointestinale (diaree, dispepsie și greață),
cefaleea şi erupțiile cutanate. Au fost raportate modificări gustative
şi vizuale, precum şi creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. Toate
efectele adverse dispar la oprirea tratamentului. Rareori, terbinafina
poate cauza hepatotoxicitate şi neutropenie. Deşi terbinafina este
metabolizată extensiv, epurarea acesteia nu pare a fi influențată
Metaboliii
excretaţi semnificativ de alte medicamente. Rifampina scade concentrațiile
în urină sanguine ale terbinafinei, iar cimetidina le creşte.
2. Naftifină: Naftifina |NAF-ti-feen! este activă împotriva Trichophyton

rubrum, Trichophyton_mentagrophytes, Trichophyton_tonsurans și
Figura 35,15 Epidermophvton floccosum. Waftifina 1% (cremă şi gel) se foloseşte
Administrarea şi metabolizarea pentru tratamentul topic al tinea corporis, tinea cruris şi tinea pedis,
terbinafinei.
3, Butenafină: Butenafina [byoo-TEN-a-feen] este activă împotriva
Trichophyton_rubrum, Trichophyton _mentagrophytes, Trichophyton
tonsurans, Epiderrophyton foccosum și Malassezia furfur. Butenaiina
1% cremă se utilizează pentru tratamentul topic al tinea corporis, tinea
crutis, tinea pedis interdigitală și tinea versicolor.
B, Griseofulvină
Griseofulvina [gris-e-oh-FUL-vin] a fost înlocuită în mare parte de terbinafina

orală pentru tratamentul infecțiilor dermatofitice ale unghiilor, dar se
foloseşte încă pentru tinea și dermatofitoza tegumentului şi părului.
Tratamentul cu griseofulvină durează 6-12 luni. Are doar efect fungistatic.
Griseofulvina se acumulează în țesuturile nou-formate care conţin cheratină
zate pentru tratamentul infe
sului mitotic, inhibând mitoza cei

pinde de viteza reînnoir tegurnentului
Ea
2)
cristaline ultrafine se absorb adecvat din tractul
gastrointestinal, ab jia fiind crescută de alimentele bogate în lipide.
Griseofulvina creşte activitatea citocromului CYP450 (Figura 35.17), Totodată
creşte viteza metabolizării multor medicarnente, inclusiv anticoagulante.
Poate exacerba porfiria intermitentă,
Nistatină
Nistatina Înye-STAT-ini este un 'antibiotic polienic; structura, proprietățile

sale chimice, mecanismul de acţiune şi profilul de rezistenţă seamănă cu
cele ale amfotericinei B. Din cauza toxicității sisternice se administrează
numai topic pentru tratamentul infecțiilor cu Candida. Medicamentul are Figura 35.16
inhibiţia mitozei de către
absorbție neglijabilă din tractul gastrointestinal și nu se utilizează niciodată
riseofulvină.
parenteral. Este administrat ca agent oral („gargară şi înghiţire” sau „gargară
şi expectorație”) pentru tratamentul topic a! candidozei orale. Excreţia în
materiile fecale este aproape completă. Efectele adverse sunt rare deoarece
nu se absoarbe, dar ocazional pot apărea greață și vomă, Grisepiulvină
imidazeli
Imidazolii sunt derivați de azol și includ în prezent butoconazol, clotrimazal,

econazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol,
terconazol şi tioconazol, Ca şi clasă de agenți topici, au spectru de activitate
larg ce include Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Candida
albicans şi Malassezia furfur, în funcţie de medicament. Tratamentul topic
se asociază cu dermatiță de contaci, iritație vulvară şi edem. Miconazolul
este un inhibitor puternic al metabolismului warfarinei şi a cauzat episoade
hemoragice la pacienți tratati cu warfarină, chiar şi când a fost aplicat doar
fatabalit
iocal în regiunea vaginală. În ceea ce priveşte tratarnentul candidozei vulvare,
nu există diferenţe semnificathe de eficacitate între azoli şi nistatină.
Figura 35.17
E, Ciclopirox
Efectul inductor al griseofulvinei
Ciclopiroxul |sye-kloe-PEER-oks! inhibă transportul de elemente esenţiale în asupra activității citocromului PA50
celuleie fungice, perturbând sinteza de ADN, ARN şi proteine. Ciclopiroxul hepatic,
este activ împotriva Trichophyton rubrum, Trichophyton mentaorophytes
Epidermephyton foccosum, Microsporum _canis, Candida albicans și
Malassezia furfur. $arnponul cu ciclopirox 1% se foloseşte pentru tratarnentul
dermatitei seboreice, Gelul cu ciclopirox 0,77% este utilizat pentru a trata
formele interdigitale de tinea pedis, tinea corporis și dermatită seboreică.
Soluţia de ciclopirox 8% este aplicată în tratamentul onicormicozei unghiale
fără afectarea lunulei. Crema și suspensia cu ciclopirox 9,77% se utilizează
pentru tratamentul dermatomicozei, candidozei şi tinea versicolor.
„ Toinaftat
ai
Tolnaftatul ltole-NAF-tate] distruge hifele şi opreşte creşterea miceliilor
ia fungii susceptibili. Tolnaftatul este activ împotriva Epidermophyton,
Microsporurn și Malassezia furfur. [Notă: Tolnaftatul nu este eficace împotriva
împotriva Candida.] Tolnaftatul se foloseşte pentru a trata tinea pedis, tinea
cruris și tinea corporis, Este disponibil sub formă de soluție, cremă şi pudră,
cu concentraţie 1%,
440 35. Medicamente antitui
35. O ferneie în vârstă de 60 ani este trimisă de medicul

său la dermatolog pentru evaluarea unei ulceraţii Răspuns corect = C. ltraconazolul este
indolore înflamate apărută în urmă cu 2 luni pe medicamentul de elecție pentru tratamentul
mâna dreaptă. Pacienta munceşte zilnic în grădina sporotricozei. ltraconazolul se absoarbe bine pe cale
ei de legurne şi afirmă că la început leziunea avea orală, dar necesită un mediu acid pentru dizolvare,
aspectul unei mici papule roşiatice. Papula a Fiucitozina este un antimetabolit pirimidinic de
continuat să crească în ciuda unul tratament de 10 sinteză folosit frecvent în asociere cu amfotericină
zile cu cefalexin. Culturile din ulceraţie efectuate de 8 pentru tratamentul micozelor sistemice.
dermatolog au arătai că pacienta are sporoiricoză, Micafunginul este un agent antifungic din clasa
o infecţie cauzată de Sporothrix schenckii. Care este echinocandinelor cu eficacitate împotriva speciilor
cel rnai potrivit tratameni pentru această infecţie? de Candida, însă a cărui activitate Impotriva altor
infecţii fungice nu a fost stabilită.
A. Flucitozină,
B. Amfotericină B.
C, ltraconazol.
D. Micafungin.
35.2 O femeie în vârstă de 47 anii este internată în spital

pentru tratamentul unei infecţii cu Candida. După Răspuns corect = GC, Micafunginul este eficace
obţinerea anamnezei, medicul află că pacienta împotriva speciilor de Candida şi nu interacționează
a avut un transplant hepatic şi că ia ciclosporină cu ciciosporina: Caspofuriginul nu-ar trebui
pentru evitarea rejetului de organ. Le agent administrat cu ciclosporină; deoarece aceasta
antifungic intravenos ar fi lipsit de orice interacțiuni îi crăște concentraţia serică, Agenţii antifungici
medicamentoase sau toxicități potenţiale în azolici, cum ar fi voriconaza! şi posaconazol, pot
urma administrării concomitente cu ciclosporină, scătea metabolismul ciclosporinei, astfel încât
reprezentând totodată şi un tratament eficace administrarea concomitentă nu este recomandată.
pentru infecția cu Candida?
A. Caspotungin.
B. Voriconazol.
C, Micafungin.
D. Posaconazol.
Un bărbat în vârstă de 22 ani a fost tratat pentru

tinea pedis (dermatomicoza piciorului) cu un
redicameni eliberat fără rețetă medicală, însă fără Păspuns.corect = E. Terhinafina este medicamentul
succes. Examinarea clinică arată că patul unghial de elecţie pentru tratamentul infecțiilor cu
al ambelor haluce este infectat. Care din următorii deimatofiţi, Deoarece este fungicidă, tratamentul
agenţi antifungici ar fi cel mai eficace pentru acest are durată mai scurtă decât în cazul griseofulvinei, În
pacient? plus, interacţiunile medicamentoase nu reprezintă
o.problemă când:se administrează terbinafină.
A. Caspofungin,. Dermatofiţii pot răspunde la fiuconazol, dar acest
Fiuconazol. medicament este rezervat pentru înfecțilie sisternice
m
-, Griseofulvină, mai severe, Nistatina şi caspofunginul nu sunt uțile

D. Nistatină. pentru tratamentul infecțiitor dermatofitice.
Terbinafină.
ini
Clorochină
infecțiile cu protozoare sunt frecvente la persoanele din țări ri subdezvoltate Dehidroametină
tropicale și subtropicale, unde condiţiile sanitare, practicile de igienă şi
controlul vectorilor de transmitere sunt necorespunzătoare. Însă odată cu lodoguino
reșterea numărului de persoane care efectuează călătorii în întreaga lume, Metrânidazoi
mi
baltile cauzate de protozoare — cum sunt malaria, amibiaza, leishmanioza,
tripanosomiaza, tricomonaza şi giardioza - nu mai sunt întâlnite doar în
arealuri geografice specifice. Deoarece sunt eucariote, procesele rnetabolice
ale protozoarelor (organisme unicelulare) sunt mai asemănătoare cu cele ale
celulelor umane decât cu cele ale bacteriilor patogene (care sunt procariote).
Ca urmare, bolile cauzate de protozoare sunt mai difici! de tratat decât infecțiile
bacteriene, iar multe medicamente cu acţiune asupra protozoarelor au efecte
Primaguină
toxice severe, în special la nivelui celulelor cu activitate metabolică intensă
Pirimetamină
(ex. neuroni, celule intestinale, celule tubulare renale, celule stem medulare).
Majoritatea acestor medicamente nu pot fi administrate în siguranţă la femeile
insărcinate. Agenţii folosiţi pentru tratamentul infecțiilor cu protozoare sunt
prezentați în Figura 35.1, RIPANOSOMIA
Benznidazel
Ii. CHIMIOTERAPIA ÎN AMIBIAZĂ Melarsoproi
Pifurtimiaaci
Amibiaza (numită și dizenterie amibiană) este o infecţie a tractului intestinal Pentarmidină.!
cauzată de Entamoeba histolytica. Evoluţia bolii poate fi acută sau cronică Suramină.G
i cu diferite grade de severitate, de la forme asimptomatice sau cu diaree
tza
ușoară până la dizenterie fulminantă. Diagnosticul se stabilește prin izolarea E.
histolytica din scaun. Se tratează nu doar pacienții cu forme acute ci și purtătorii
asimptomatici, deoarece formele dormante de E. histolytica pot cauza în viitor
infecţii la persoanele purtătoare, care constituie surse potenţiale de infectie
pentru alte persoane,
A. Ciclul de viaţă al Entamoeba histolytica

Metronidazol etc.
Entamoeba histolytica există în două forme: chisturi (care pot supravieţui Aitazoxanidă
în afara organismului) și trofozoiți (forme invazive care nu persistă în afara Tinidazal
corpului). Chisturile, ingerate odată cu alimente sau apă contaminate
cu fecale, străbat lumenul intestinal și eliberează trofozoiţi. Aceştia se Figura 36.1]
multiplică şi invadează mucoasa intestinului gros cauzând ulceraţii, sau Medicamente urii
rămân în lumen unde se hrănesc cu bacterii intestinale. (Notă: O strategie infecțiilor cu protozoare,
terapeutică pentru amibiaza luminală este asocierea unui antibiotic (e
tetraciclină) la medicarnentele cu acţiune asupra protozoarelor, ceea ce
conduce la reducerea florei intestinale (principala sursă de hrană pentru
armibe).] Trofozoiţii din intestin sunt propulsaţi lent către rect, unde își
442 26. Medicamente active în infecțiile cu proiozoare
Muitiplica
trofozoitilor în
COLON
Formarea de
trefo îti / Formare de chisturi
; Păromomicină
oduinal. Trofazoit eliminat
insinfecțios)
ST aa
Chisturile sunt
eliminate în scaun A Chist eliminat
iinfecțias)
Figura 36.2
Ciclul de viață al Entamoeba histolvtica, și locurile de acţiune ale medicamentelor amibocide.
reiau forma chistică şi sunt excretați în scaun. Prezenţa unui număr mare de
trofozoiţi în peretele colonic poate conduce la invazie sistemică. În Figura
36.2 este prezentat ciclul de viaţă al E. histolyiica..
Clasificarea medicamentelor amibocide
Agenţii terapeutici sunt clasificați ca medicamente amibocide iurninale,

sisternice, sau mixte (luminale și sistemice),în funcţie de locul unde acţionează
(vezi Figura 36.2). De exemplu, amibocidele luminale acționează împotriva
paraziţilor din lurnenul intestinal, în timp ce amibocidele sistemice suni
eficace împotriva amibelor din peretele intestinal şi din ficat. Amibocidele
mixte sunt eficace atât împotriva formelor luminale cât și împotriva formelor
sistemice ale bolii, deşi concentrațiile luminale sunt prea mici pentru
monoterapie.
€
Amibocide mixte (metronidazol şi tinidazal)
1. Metronidazol!: Metronidazolul |me-troe | it ZI
este agentul amibocid mixt de elecţie pentru tratamentul infecțiilor cu
arnibe; acesta distruge trofozoiţii de E. histolytica. [Notă: Metronidazolul
de elercție în tratamentul colitei pseudomerbranoase c
anaerab Gram pozitiv Clostridium, dificile, precum ş ji în tratarnentul Medicamentul travers
bariera hemato
abceselor cerebrale cauzate de aceste microorganisme.
a, Mecanism de acțiune: Unii paraziii protozoari anaerobi (inclusiv

aribe) conţin . proteine transportoare de electroni sirnilare
ferrodoxinei (având potenţial redox mic), care participă la reacţiile de
transfer metabolic al electronilor. Gruparea nitro a metronidazolului
poate funcționa ca acceptor de elecironi, formând compuși citotaxici
reduși care se leagă la proteine și ADN cauzând moarte celulară,
b, Farmacocinetică: Metronidazolul se absoarbe complet şi rapid după

administrare orală (Figura 36.3). [Notă: Pentru tratamentul amibiazei
se administrează de obicei împreună cu un agent amibocid luminal,
cum at fi jodoguinoi sau paromoimicină. Această combinaţie asigură
rate de vindecare mai mari de 90%.) Metronidazolui se distribuie bine
în țesuturile și compartimentele lichidiene ale corpului. Realizează
concentraţii terapeutice în lichidul vaginal şi cel seminal, în salivă, Figura 36,3
lapte și lichidul cefalorahidian (LCR). Metabolizarea lui depinde de Administrarea şi metabolizarea
oxidarea hepatică a lanţului lateral sub acţiunea unei oxidaze cu metronidazolului.
funcție mixtă, reacţia fiind urmată de glucuronidare. Ca urmare,
tratamentul concomitent cu inductori ai acestul sistern enzimatic (ex.
fenobarbitai) îi creşte metabolizarea. În mod caritrar, medicamentele
care inhibă acest sistem (ex. cimetidină) prelungesc timpul de
înjumătățire al metronidazolului. Medicamentul se acumulează la
pacienţii cu disfuncție hepatică severă. Forma nativă şi metaboliţii se
excretă în urină,
c. Efecte adverse: Cele mai frecvente efecte adverse sunt cele asociate
tractului gastrointestinal, cum ar fi greață, vomă, disconfort epigastric
şi crampe abdominale (Figura 36.4). Pacienţii resimt adeseori un
gust metalic neplăcut. Alte efecte sunt candidoza orală (infecţie
fungică a cavităţii bucale) și rareori tulburări neurologice toxice, cum
ar fi ameţeală, vertii şi amorțeală sau parestezii secundare afectării
sistemului nervos periferic. (Notă: Prezenţa acestora din urmă justifică
întreruperea tratamentului. Dacă se consumă alcool în timpul
tratamentului poate apărea o reacţie de tip disulfiram (vezi p. 120). Greaţă
d. Rezistență: Rezistenţa la metronidazol nu reprezintă o problemă

terapeutică, cu toate că au fost identificate tulpini de tricomonade
care nu răspund la acest medicament,
2. Tinidazoi: Tinidazolui (tye-Ni-da-zole] este un nitroimidazol de generaţia

a doua, similar cu metronidazolul în ceea ce priveşte spectrul de activitate, Tulburări Gl
absorbţia, efectele adverse şi interacțiunile medicamentoase. În SUA a

fost aprobat de FDA în anul 2004 pentru tratamentul amibiazei, abceselor
hepatice cauzate de amibe, giardiozei şi tricomonazei, fiind folosit în afara
Statelor Unite timp de mulţi ani înainte de momentul aprobării. Tinidazolul
este la fei de eficace ca metronidazolul, dar tratamentul are durată mai
scurtă şi prei mai mare (comparativ cu metronidazolul generic).
gust metalic
D, Amibocide luminale
După terminarea tratamentului pentru amibiază intestinală invazivă

sati extraintestinală, se recomandă administrarea unui agent iuminal
Figura 36.4
Vodoquinoi, diloxanid furoat, paromomicină) pentru tratarea stării de purtător
Efecte adverse ale metronidazolului.
asirnptomatic.
36, Medicamente active în inf
1, iodoquinel: iodoguinol leye-oh-doe-QlU!N-olel, a

i
halogenată, este amibocid împotriva E, histolyti
împotriva trofozoiţilor luminali şi a formelor chistic
ale iodoguinolului includ erupții cutanate, diaree
dependentă de doză (inclusiv o formă rară de nevrită op
pe termen lung cu acest medicament ar trebui evitat.
Paromomicină: Parormomicina |par-oh-rnoe-MYE-sini, un antibiotic

aminoglicozidic, este eficace numai împotriva formelor inte
(/i uminale) de E. histolytica și a teniilor, deoarece nu se absoarbe
semnificativ din tractul gastrointestinal. Reprezintă un agent alternativ
pentru tratarnentul criptosporidiozei. Paromnomicina are efect amibocid
direct și totodată își exercită acțiunile inhibitoare prin reducerea florei
intestinale. Acţiunea ei amibocidă directă se datorează probabil efectelor
asupra membranelor celulare, pe care le permeabilizează, cu pierderea
substanțelor celulare. După ingestie orală se absoarbe o c ie foarte
mică de medicament, care apoi se excretă în urină. Principalele efecte
adverse sunt disconfortul gastrointestinal și diareea.
E. Amibocide sistemice
Aceste medicamente sunt utile pentru tratamentul abceselor hepatice şi a

infecțiilor de perete intestinal cauzate de amibe.
4, Clorochină: Clorochina [KLOR-oh-kwin] se utilizează în asociere cu

metronidazol şi diloxanid furoat pentru tratamentul şi prevenire
abceselor hepatice amibiene, Flimină trofozoiţii din abceseie hepatice,
fără însă a fi utilă în tratarea arnibiazei luminale. Clorochina este eficace și
în tratamentul malariei.
Emetină și dehirroemetină: Emetina |EM-e-teen] și dihidroemetina

Purtători lodoquinol
asimptomatici sau [de-hye-dro-EM-e-teeni] sunt agenţi alternativi pentru tratamentul
de chisturi paromomicină amibiazei. inhibă sinteza proteică prin blocarea elongării lanțului de
aminoacizi în timpul sintezei proteice! Calea de administrare preferabilă
este injectarea intramusculară. Ernetina se concentrează intrahepați
Diarea/dizenterie Metranidazol unde persistă timp de o lună după o singură doză. Este metabolizată
plus
Amibiază indocuinol excretată lent, astfel încât se poate acumula. Are timp de înjumătă
extraintestinală sau
paramomicină
plasmatic de 5 zile. Folosirea acestor alcaloizi de ipeca este limitată de
toxicitate (dehidroemetina este mai puţin toxică decât emetina), iar
în timpul tratamentului pacienţii trebuie monitorizați îndeaproape.
Administrarea nu trebuie să depăşească 5 zile. Dihidroemetina este un
Abcese hepatice Clorochină
amibiane plus agent în curs de evaluare şi poate fi obţinută numai în condiţii speciale
metronidazol stabilite de CDC (Centers of Disease Control and Preveniion). Printre
şi/sau
diloxanid furoat efectele sale adverse se numără durerea la locul injectării, greață
tranzitorie, cardiotoxicitate (ex. aritmii i și insuficiență cardiacă congestivă),
slăbiciune neuromusculară, ameţeală i ă şi erupții cutanate. Tratamentui
Figura 36.5 amibiazei este prezentat în rezumat în Figura 36,5.
Opţiuni terapeutice folosite frecvent
pentru tratamentul amibiazei.
antirnalarice 445
CE ANTIMALARICE
“țioasă acută cauzată de patru specii de protozoare din

itul se transmite la om prin înţepătura unei fernele de
n zone umede și mlăștinoase. Cea mai periculoasă
care cauzează o formă de boală cu evoluţie
ninantă caracterizată prin febră înaltă persistentă, hipotensiune ortostatică
ocitoză masă (o creştere anormală a numărului de eritrocite, însoțită de
=
efierea şi eritemu! membrelor). Infecția cu P. falcipa te conduce la
> capilară și deces dacă tratamentul nu este în Jit prompt. Plasmodiur
roduce o formă mai uşoară a bolii. Plasmogium malariae este frecvent în
giuni tropicale, dar P te rareori întâlnit. Rezistenţa
ândită de țânțari la insecticide icamente a condus
necesitatea descoperirii unor noi . ! pentru tratamentul P,
ipariarn,
A. Ciclul die viață ai parazitului malariei
În urma înțepăturii de țâniţar infectat, sporozoiţii de Piasmodium sunt injectați
în sânge (Figura 36.5), Aceştia migrează pe cale sanguină până la ficat, unde
formează structuri chistice care conțin mii de merozoiţi. [Notă: Diagnosticul se
stabileşte prin identificarea în laborator a paraziților din eritrocite, pe frotiuri
efectuate din sânge periferic] După eliberare, fiacare merozoit invadează un
Un țânțar infectat Yânțarii femelă preiau gametociţii

injectează sporozoiți, | din sângele omului infectat,
Ciclul sexual se desfăşoară în
organismul ţânţarilor şi conduce
Sporozoiţi ia formarea sporozaitilor,
Țânţar
infectat.
FICAT
ieațică
Sporozaitii migrează în
ficat, unde se transformă |...
în merozoiţi, /
iinii merozaiti devin
gametociți,
ț
ii
i
ia poate Trofozoiţii din eritracite

conserința folos se multiplică, producând noi
de ace / merozpiţi. Aceştia sunt eliberaţi
contaminate / când eritrecitele se rug și pot
Merozoiţii sunt
infecta alta eritrocite,
eliberaţi şi
învadează
| eritrocitele.
După pătrunderea în
eritrocite, merozoiţii
se transformă în
trofozoiți.
Figura 36.6
Ciclul de viaţă al parazitului malariei - Plasmodium falciparurm - şi locurile de acţiune ale medicamentelor antimalarice,
446 36. Medicamente active în infecțiile cu protozoare
eritrocit şi se transformă în trofozoit, care foloseste hemogiobina ca « |

nutritiv. Trofozoiţii se multiplică şi devin merozoiți. În final celula infa
rupe eliberând hem şi rnerazaiţi, care la rândul lor infectează alte erit
(Notă: Totodată, merozoiţii eliberaţi pot deveni gametociţi, care sunt preiuai
de țânțari din sângele pe care îl consumă. Astfel ciclul reîncepe, gametaciţii
devenind sporozoiţi în organismul insectelor. Eficacitatea tratamentului
medicamentos depinde de specia de Plasrnodium care cauzează infecția și de
stadiul ciclului de viaţă la nivelul căruia se intervine. Schema ciclului de viaţă
ai parazitului și locurile unde acționează medicamentele sunt prezentate în
Figura 366,
8. Schizontocide tisulare: primaguină

Primaquina IPRIM-a-kwin] este o B-aminochinolină care distruge forrnele
exoeritrocitare primare de P falciparurmn şi P_vivax și formele exoeritrocitara
în urină secundare ale paraziţilor care cauzează malarie recurentă (P.wivax și P.ovale),
(Notă: Primaguina este singurul agent care poate produce vindecare radicală
la pacienţii cu malarie cauzată de P. vivax şi P ovale, germeni care pot persista
Figura 36.7 intrahepatic în formă exoeritrocitară după eliminarea completă a formei
Administrarea şi metabolizarea eritrocitare a bolii.] Formele sexuale (gametociţii) ale tuturor celor patru
primaquinei. tipuri de Plasmodium sunt distruseîn plasmă sau maturizarea lor ulterioară în
organismul ţânţarilor este împiedicată, ceea ce întrerupe iransmiterea bolii.
(Notă: Primaguina nu este eficace împotriva stadiului eritrocitar al malariei,
astfel încât se foloseşte în asociere cu un medicament schizontocid sanguin,
cur ar fi clorochina, chinina, meflochina, sau pirimetamina.)
1. Mecanism de acţiune: Acesta nu este complet înțeles. Se consideră că

Deficitul de glucozo-6-P-dehidrogenază
conduce la scăderea sintezei de NADPH
metaboliţii primaquinei acţionează ca agenţi oxidanţi responsabili pentru
şi GSH, ceea ce face celula mai sensibilă acţiunea schizontocidă, precum şi pentru reacțiile toxice (hemoliză și
la agenti oxidanți, cura este primaguina,
Acest efect conduce la hemoliză.
rethemoglobinemie).
2. Farmacocinetică: Primaquina se absoarbe bine după administrare orală și

Giucoză:6-P nu se concentrează în ţesuturi. Este oxidată rapid cu formarea a numeroși
dehidrogenază compuşi, între care predomină forma deaminată a medicamentului,
(aiucoză &-P Nu s-a stabilit cara dintre aceste substanţe are activitate schizontocidă,
Metaboliţii se excrată în urină (Figura 36.7),
3. Efecte adverse: Primaguina are incidență scăzută a efectelor adverse,

cu excepţia anemiei hemolitice medicamentoase la pacienţii cu niveluri
scăzute de glucozo-6-fosfat dehidrogenază? determinate genetic
(Figura 36.8). Alte manifestări toxice observate după doze mari suni
G55G (în special când se administrează împreună cu
disconfortul abdominal
clorochină — fapt care ar putea afecta complianța pacienţilor) şi ocazional
methemoglobinemie. Granulocitopenia şi agranulocitoza apar rareori, cu
excepţia pacienţilor care au lupus sau artrită, deoarece ambele afectiuni
Primaquina oxidează GSH la GS5G. sunt agravate de acest medicameni. Primaguina este contraindicată în
Ca urmare, scade cantitatea de
(SH disponibil pentru timpul sarcinii, Toate speciile de Plasmodium pot dezvolta rezistență la
neutralizarea compuşilor toxici, primaquină.
Schizontocide eritrocitare: clorochină

Figura 36.8
Clorochina |KLOR-oh-kwin] este o 4-aminochinolină de sinteză care
Mecanismul anerniei hernolitice
induse de primaguină. GSH = glutation a reprezentat elementul de bază al terapiei antimalarice și constituie
redus; G55G = giutatian oxidat, medicamentul de elecţie pentru tratamentul formelor eritrocitare de malarie
NADP+ = nicotinamid adenin
dinucleatid fosfat: NADPH =
nicotinarnid adenin dinucleotid
fosfat redus, Na “Pentru-o discuţie despte deficitul de glucoza-6- fosfat dehidrogenază, vezi |
Capitolul 13 din Biochimie Hustrată. |
zii
imioterapice antimalarice 4
Parazitul digeră hemoglobina din Pentru a se proteja,

celula gazdă pentru a pbține parazitul induce Ciorochina împiedică
aminoacizi asenţi polimerizarea hernului polimerizarea hemului în
cu formare de hemozoină. Acumularaa
hemozoină netoxică hemului conduce la liza
in urma procesului se eliberează
(sechestrată în vacuola parazitului riteocitunial
a cantitate mare de hem, care
alimentară a ză,
este toxică pentru para arazitului
Ciorochină
Hemozoină
Pemogiobinănme n Aminoacizi Hem acumulat
ra 36.9
cțiunea clorochinei asupra formării de hemozoină la speciile de Plasmodiurn.
cu P faiciparum, (cu excepţia celor cauzate de tulpini rezistente). Clorochina ,

este mai puţin eficace împotriva malariei cauzate de P. vivax. Are specificitate Medicamentul traversează bariera
înaltă pentru formele asexuate ale plasmodiilor. Clorochina este eficace și hematoencefalic
în tratamentul amibiazei extraintestinale. [Notă: Acţiunea antiinflamatoare
a clorochinei explică folosirea ocazională a acesteia la pacienţi cu artrită
reumatoidă și lupus eritematos discoid.]
Mecanism de acţiune: Deși o explicaţie detaliată a mecanismelor prin

care ciorochina distruge paraziţii Plasmodium nu este încă disponibilă,
au fost identificate anumite procese esențiale pentru efecțele letale ale
medicamentului (Figura 36.9). După ce străbate membrana eritrocitară
și membrana plasmodiumului, clorochina (o bază slabă diprotică) se
concentrează în mediul acid din vacuola alimentară a microorganismului,
în principal prin captare ionică, În vacuola alimentară parazitul digeră
hernoglobina celulei gazdă pentru a obţine aminoacizi esenţiali. Însă
în urină
acest proces eliberează cantităţi rari de hem solubil (feriprotoporfirină
IX), care este toxic pentru parazit, Pentru a se proteja, parazitul induce
polimerizarea hemului cu formare de hemozoină (un pigment), care esta
sechestrat ,în vacuola alimentară.
Ă a , Sti
Clorochina se leagă în mod specific
Ă Figura 36.10
a A
SIN „i DA i Administrarea si rietabolizarea
ia hem și împiedică polimerizarea acestuia în hemozoină. Valoarea clorochinei
crescută a pH-ului şi acumularea de hem conduc la leziuni oxidative
ale membranelor, cu liza parazitului și a eritrocitului gazdă. Se pare că
iegarea la hem şi împiedicarea polimerizării acestuia aste etapa esențială
a activităţii antirnalarice a medicamentului și ar putea reprezenta un
mecanism generai pentru diverşi compuși precum ciorochină, chinidină
și meflochină.
2. Farmacocinetică: Clorochina se absoarbe rapid și complet după

administrare orală. De obicei un tratarnent de 4 zile este suficient pentru
vindecarea bolii. Med id! ientul are volum de distribuţie foarte mare şi
se concentrează în eritrocite, ficat, splină, rinichi, plămâni, țesuturi care
conțin melanină şi leucocite. Persistă în eritrocite (vezi mai sus, Mecanism
de acţiune”). Medicamentul pătrunde de asemenea în sistemul nervos
centrai (SNC) şi traversează placenta. Clorochina este dealchilată de
oxidazele hepatice cu funcţie mixtă, iar unii dintre metaboliți au activitate
predorninant în urină (Figura 36.10). Rata de excrație este mal

urina este acidă.
3. Efecte adverse: Efectele secundare sunt minime la dozele mici folosite

Tulburări Sl
pentru tratamentul malariei, La doze mari apar numeroase efecte toxice
cum ar fi disconfort gastrointestinal, prurit, cefalee şi vedere neciar
(Figura 36.11). INotă: Examenul oftalmologic trebuie efectuat de rutină]
În caz de administrare cronică pot fi observate modificări de culoare
(pete) ale paturilor unghiale și mucoaselor. Clorochina ar trebui folosită cu
prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică și tulburări gastrointestinale
Erupție severe, precum şi la cei cu afecţiuni neurologice sau hematologice,
cutanată
Ciorochina poate produce modificări electrocardiografice (ECG), deoarece
are efect asemănător chinidinei. Poate de asernenea exacerba dermatita
produsă de terapia cu săruri de aur sau cu fenijbutazonă. ÎNată: Pacienţii
cu psoriazis sau porfirie nu ar trebui trataţi cu clorochină, deoarece
aceasta ar putea declanşa o acutizare a bolii.]
Cefalea
4. Rezistență: Rezistenţa Plasmodium la medicamentele disponibile
a devenit o problernă medicală serioasă în Africa, Asia și majoritatea
regiunilor din America Centrală şi de Sud. P.falciparurn rezistent la
clorochină prezintă numeroase modificări multigenice care îi conferă
un nivel înalt de rezistenţă. INotă: În cazul microorganismelor rezistente
ia clorochină tratamentul constă de obicei dintr-o combinaţie orală de
vedere chinină, pirimetamină şi o sulfonamidă (ex. su/fadoxină).]
neclară
D. Schizontocide eritrocitare: meflochină
Meflochina IMEF-lo-loveen] pare a fi promițătoare ca monoterapie eficace

pentru suprimarea şi vindecarea infecțiilor cauzate de tulpini multirezistente
Figura 36.11
Efecte adverse frecvente ale
clorochinei. însă ca şi chinina, pare a induce leziuni ale membranelor parazitului. Au fost
identificate tulpini rezistente. Meflochina se absoarbe bine după administrare
orală şi se concentrează în ficat şi plămâni. Are timp de înjumătățire lung
(17 zile) datorită acumulării în diverse țesuturi și circulaţiei continue prin
sistemele enterohepatic şi enterogastric, Medicamentul este metabolizat
extensiv. Se excretă predominant în scaun. Reacţiile adverse la doze mari
variază de la greață, vomă şi ameţeală până la dezorientare, halucinații şi
depresie. Dacă meflochina se administrează concomitent cu chinină sau
chinidină pot apărea modificări ale traseelor ECG şi stop cardiac.
Schizontocide aritrocitare: chinină
Chinina ÎKWVE-nine] interferă cu polimerizarea hemului, producând

distrugerea formei eritrocitare a parazitului. Este rezervată pentru infecțiile
severe şi pentru tratarea malariei cu tulpini rezistente ia alți agenţi (ex.
clorochină). Chinina se administrează oral şi se distribuie în tot corpul,
ajungând inclusiv în organismul fetal (a femeile însărcinate). Alcalinizarea
urinei îi scade excreţia. Principalul efect advers al chininei este cinconismul,
un sindror caracterizat prin greață, vomă, tinitus şi vertij. Aceste manifestări
sunt reversibile şi nu justifică oprirea terapiei. Însă tratamentul cu chinină
ar trebui întrerupt dacă testul Coombs pentru anemie hemolitică devine
oozitiv, interacțiunile medicamentoase includ potențarea efectelor
biocantelor neuromusculare şi creșterea concentraţiei de digoxină (în cazui
tratamentului concomitent), Absorbţia chininei este întârziată când aceasta
se administrează împreună cu antiacide care conţin aluminiu. Chinina este
fetotoxică,
DANOSOMI iazei
chizontocideeritrocitara: artemisinină
Artemisinina lar-te-MiS-in-in) este obținută din planta ginghaosu, folos

în medicina chineză de peste 2000 ani pentru tratarnentul febreişi malariei i. Ciorochină
Artemisidina (sau unul din derivații acesteia) aste disponibilă pentru z
tratamen sui formelor sev e de malarie cauzată detulpini polichimiorezistente tulpini de P, falciparum rezistenta la clorochină
de E. falci antimalarică are la bază producerea de radicali
€hinină hus: pirimetarind-sull adoră
liberi în vacuola a alimner tară a parazitului, după clivarea punţii endoperoxid a sait dokicitiind sau clindani cinei
substanței active de către fierul din hemul prezent în eritrocitele parazitate.
Atternativă: meforhină
Se consideră de asemenea că se leagă covalent la proteine peace ale
parazitului, pe care le modifi ică structural. Sunt disponibile preparate cu Prevenirea recurențelor: doar P, vivax
administrare orală, rectală și intravenaasă (1), însă timpul de înjumătățire
scurt nu permite folosirea. lor pentru chimioprofilaxie, Se metabolizează Primaguină
hepatic şi se excretă predominant biliar. Efectele adverse includ greață, vornă
Prevenirea malariei
şi diaree, dar în general artemisinina are un profil de siguranţă remarcabil
de favorabil. Dozele foarte mari pot cauza neurotoxicitate şi prelungirea Lone geografice unde se află paraziți i
| sensibili la clorochină i
intervalului OT,
Librochine
Fed
4. Schizontocida eritrocitare şi sporontocide: pirimetarnină Zone geografice unda se află paraziti
rezistenți ia ciorochină i
Pirimetamina |peer-i-METH-a-meeni], un agent antifolat, sa utilizează frecvent Mafachină
ca schizontocid eritrocitar pentru a induce vindecarea radicală. Totodaţă are La femei însărcinate
efect sporontocid intens în intastinul ţânţarilor atunci când este ingerată
tlarochină sau meflochină
odată cu sângele gazdei umane. Pirimetamina inhibă dihidrofolat reductaza
a> posmosilor la concentrații mult m mici decât cele necesare pentru
mi acestei enzime la mamifere. Inhibiția privează pronozoaru de Figura 36.12
Tratamentul şi prevenirea malariei.
Ei cirimidinelor şi pentru interconversiile anumitor aminoaciz Pirimetamina
în monoterapie este eficace împotriva P. falciparum. În asociere cu o
sulfonamidă se folosește şi impotriva P, malariae și Toxoplasra gondii. Dacă | TRIPANOSOMIAZĂ
trataraentul cu pirimetamină produce anemie megaloblastică, aceasta poate
fi corectată cu jeucovorin. în Figura 36.12 sunt prezentate unele optiuni
pentru tratamentul malariei, |
AMERICANĂ: cauzată de
poneeome cruzi
iv, TRATAMENTUL TRIPANOSOMIAZEI er

2 cardiomi
Frecventă la sugari
aie
Tripanosomiaza este un termen care desemnează boala somnului africană și boala | LN. ă prin enntaminarea
ochitor sau leziunilor cutanate
tu dejecie ala insectele
somnului americană, două afecţiuni cronice şi cu evoluiie fatală cauzate da specii
! în Se tratează cu nifurtimose
de Trypanosoma (Figura 36.13). În boala somnului africană, microorganismele
cauzatoare — Î. brucei gambjense și Î. brucei thodesiense - trăiesc şi se dezvoltă AFRI CANA cauzată de
inițial în sânge. Parazitul invadează SNC, cauzând inflamație a creierului și măduvei
inării care produce letargie caracteristică şi în final o stare continuă de somn. [.] Transmisă prin mușcătura
iz
muştei îsetse
Boala Chagas (boala somnului arnericană) este cauzată de T. cruzi i și se întâlneşte
pes
$ Lauzează „boala somnului”
în America de Sud.
Trypanosoma brucai
4. Melarsoprol
gambiense
Melarsoproiul Imel-AR-so-prol] este un derivai de mersalil oxid (un cornpus ! 63 Pătrunde lentîn SNC
! 8 Suramina şi pentamidina se
trivaleni cu arsenic). Se foloseşte limitat, doar pentru tratarnentul infeci țiilor administrează numai în stadiile
cu Îrypanosoma (de obicei în stadiile finale, cu afectare SNC) şi are efect letal incipiente ale bolii
asupra acestor paraziți.
1, Mecanism de acţiune: Medicamentul reacţionează cu grupările sulfhidrii

1] invadează piprecoca SNC
ale mai multor substante, cum ar fi enzime din celulele paraziţilor şi din De obicei aste fatală în absența
celulele organismului gazdă. Enzimele paraziţilor par a fi mai sensibile tratamentului
4 În caz de afectare SNC se tratează,
zu melarsonrol
“Pantis d discuţia despe id pitici

Biochimie fistiată. | Figura 326,13
Tripanosomiaza - prezentare schematică.
SNC = sistem nervos central,
decât cele ale gazdei. Se pare că celulele mamiferelor au per

Medicamentul traversează mai mică pentru medicament şi sunt protejate de electe
bariera hematoancefalică
acestuia. În mnod similar, rezistența Trypanosoma poate fi
permeabilităţii scăzute la medicament.
3. Farmacocinațică: Melarsoprolui se administrează de obicei intravei

lent printr-un ac subţire, chiar dacă se absoarbe din tractul gastrointestii
Deoarece este foarte iritant, este necesară prudență pentru că a
nu se infiltreze în țesuturile din jur, Realizează concenirații tripanocide în
LCR, în timp ce pentamidina nu pătrunde în LCR. Ca urmare, melarsoprolul
este agentul de elecţie în tratamentul 1. _brucei rhodesiense, care
invadează rapid SNC, precum și în terapia meningoencefalitei cauzate de
T. brucei gambiense. În organismul gazdă melarsoprolul este oxidai rapid
ia un compus cu arsenic pentavaleni, relativ netoxic. Medicamentul are
timp de înjurnătățire foarte scurt și se excretă rapid în urină (Figura 36.14),
3, Efecte adverse: Toxicităţile SNC sunt printre cale mai severe efecte
secundare ale trațtamentului cu melarsoprol. Encefalopatia poate apărea
Figura 36.14 la scurt timp după prima cură de tratament, dar de obicei se remite.
Administrarea şi metabolizarea Rareori însă este fatală. Pot apărea și reacții de hipersensibilitate, iar după
melarsoproiuiui.
injectare unii pacienţi dezvoltă febră. Tulburările gastrointestinale - cum
ar fi vomă severă şi durere abdominală puternică — sunt minimizate dacă
pacientul nu mănâncă în timpul administrării şi câteva ore după aceea.
Melarsoprolui este contraindicat la pacienţii cu gripă. La indivizii cu deficit
de glucozo-6-fosfat dehidrogenază au fost observate cazuri de anemie
hemolitică.
8. Pentamidină isetionat
Pentamidina |pen-TAM-i-deeni] este activă împotriva mai multor infecții cu

protozoare, inclusiv numeroase tripanosome, cum ar fi |. brucei gambiense,
împotriva căreia pentamidina se utilizează pentru trata şi preveni stadiul
Pentamidina este eficace şi în tratamentul blastomicozei sistemice (cauzată

de fungi din specia Blastomyces dermatitidis) și al infecțiilor cauzate da
Pneumocystis jiroveci (numit în trecut Pneurnocystis carinii, denumire
folosită în prezent pentru a desemna acest microorganism la animale).
(Notă: Se consideră că acesta aparține fungilor, însă nu este susceptibil la
medicamente antifungice. Tratamentul de elecţie pentru infecțiile cauzate
de P. jiroveci este trimetoprim-sulfarnetoxazol. Însă pentamidina reprezintă
o alternativă la pacienţii cu pneumonie cauzată de P._jiroveci care nu a
răspuns la trimetoprim-sulfametoxazol. Medicamentul se uiilizează și pentru
la sulfonarmnide. Din cauza incidenţei crescute a pneumoniei cauzate de acest

microorganism la pacientii imunocompromiși — cum sunt cei cu infecţie
HIV - pentamidina a dobândit un rol important în arsenalul terapeutic]
Pentamidina este de asemenea un agent alternativ pentru stibogluconai în
tratamentul leishmaniozei.
1. Mecanism de acţiune: T. brucei concentrează pentarnidina printr-un

sistem activ de captare cu afinitate înaltă. [Notă: Rezistenţa se asociază cu
Figura 36.15
incapacitatea paraziţilor de a concentra medicamentul] Deși mecanismul
pentamidinei. SNC = sistern nervos său de acțiune nu a fost dovedit, există dovezi care arată că agentul se
central; IM = intramuscular. leagă la ADN-ul parazitului și interferă cu sinteza de ARN, ADN, fosfolipide
şi proteina.
2. Farmacocinetică: Soluţiile proaspete de pentamidină se administrează

intramuscular sau sub formă de aerosoli (Figura 36.15). |Notă: Calea de
'V. Tratamentul tripanosomiazei
administrare IV esta evitată din cauza reacţiilor adverse severe, curn ar

îi scăderea bruscă a presiunii sanguine şi tahicardie] Medicamentul
se concentrează și se depozitează în ficat și rinichi timp îndelungat,
Deoarece nu pătrundeîn LCR, este ineficace în stadiul meningoencefalitic
Tiypanosoma cruzi.
al tripaniosomiazei. Medicamentul nu se metabolizează şi este excretat
foarte lentîn urină. Tirmpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ
5 zile,
3. Efecte adverse: Poate apărea disfuncţie renală severă, reversibilă după

oprirea adininistrării, Alte reacţii adverse sunt hipotensiunea, amețeala,
erupțiile cutanate şi distrugerea celulelor B pancreatice.
Nifurtimeox
Nifurtimoxul (nye-FER-tim-oks] este util numai în tratamentul infecțiilor acute

cauzate de [.cruzi (boala Chagas); tratamentul formelor cronice ale acestor
La Trypanosoma cruz
infecţii a condus la rezultate variabile. (Notă: Nifurtimoxul are efect supresiv,
nu curativ.) Fiind un compus nitroaromatic, nifurtimoxul este redus şi în Aifurtimox
final generează intracelular radicali de oxigen, cum ar fi radicali superoxid ||
și peroxid de hidrogen“ (Figura 36.16). Aceşti radicali foarte reactivi sunt PI
toxici pentru T. cruzi, care nu exprimă enzima catalază 5 (Notă: Celulele Yyy
.
mamiferelor sunt protejate parţial faţă de astfel de substanţe datorită
—
Oz Ha on
prezenţei unor enzime precum catalază, glutation peroxidază şi superoxid
Specii reactiva
dismutază.] Nifurtimoxul se administrează oral, este absorbit rapid și în urma de oxigen
metabolizării sunt generaţi produşi încă neidentificaţi care se excrată în |
urină. Efectele adverse sunt frecvente după tratament cronic, în specia! la
vârstnici. Majoritatea efectelor toxice includ reacţii de hipersensibilitate (ex.
şoc anafilactic), reacţii de hipersensibilitate întârziată (ex. dermatită şi icter) și
Y
Moarte celulară
tulburări gastrointestinale care ar putea fi suficient de severe pentru a cauza
scădere ponderală. Neuropatia periferică este relativ frecventă, iar uneori În celulele umane
apar tulburări SNC. În plus, imunitatea mediată celular este diminuată.
Nifurtimaox
Suramină
Y Ei
Suramina [SOO-ra-min se foloseşteîn principal pentru tratamentul și mal ales PA
profilaxia tripanosomiazei africane. Este foarte reactivă și inhibă numeroase PY
enzime, multe dintre acestea implicate în metabolismul energetic (ex. Oa HO om
glicerol fosfat dehidrogenazaS), find probabi! mecanismul corelat cel mai Sperii reactive
îndeaproape cu activitatea tripanocidă. Medicamentul trebuie injectat de oxigen
intravenos. Se leagă de proteinele plasmatice și rămâne în plasmă timp i | |. Snuperonidl
i 4 Î “Gdismutază
îndelungat, acumulându-se în ficat și în celulele tubulare proximale renale.
| | / Cataiază
Severitatea reacţiilor adverse impune monitorizarea atentă a pacienţilor, mai
ales a celor cu morbidităţi asociate. Deşi rare, reacţiile adverse includ greață | j Giutation
Y Yy peroxidază
şi vomă (care agravează starea pacientului), șoc și pierderea cunoștinței,
urticarie acută şi complicaţii neurologice precum parestezii, fotofobie, edem
HD
palpebral (edem al pleoapelor) şi hiperestezie paimo-plantară, Mulţi pacienţi
prezintă albuminurie; dacă apare cilindrurie (prezenţa în urină a unor mulaje
ale tubilor renali) și hernaturie tratamentul trebuie oprit, Figura 36.15
Generarea de intermediari toxici de
către nifurtimox,
“Pantru.o discuție despre speciile reactivede oxigen, vezi Capitolul 1ă-dini

“Pentru a discutie despite catalăză, vezi Capitolul 13:din Biochirnaie iustrată.
“peritru o discisție despre glicerol-fosfat dehidrogenază. vezi Capitolut16 din
36. fiedicamente active în inf ! protozoare
E, Benznidazol
șenznidazolu! loenz-Ni-da-zole| a
e) esN un derivat de nitroimidazoi «
sinteza de proteine şi ARN celulele de T. cruzi, Est
pentru fazele acută şi nedeterminată ale bolii însă terapia CU
benznidaz zoi nu prezintă avantaje semnificative (da efi
profilactic pentru prevenirea infecțiilor cauzate de T,

primii un pan de celule stem hematopoie tice, coarece | tarnentul
tra
donatorilor potenţiali nu este întotdeauna eficace,
V, CHIMIOTERAPIA ÎN LEISHMANIOZĂ
Există trai tipuri de leishrnanioză: cutanată, cutaneornucoasă şi viscerală, |Motă:

tipul visceral (afectare hepatică şi splenică) paraziţii sunt prezenţi în torentul
Eul
circulator şi pot cauza complicaţii foarte severe.] Leishranioza se tran
elor de
de la anima! la om (şi de la or la om) prin mușcături ale musculi tele
(genul Phlebotomus, familia Psychodidae) infectate. Diagnosticul se stabilește
prin identificarea parazitului în materialul de biopsie şi în leziunile «cutanate,
Tratamentul pentru leishmanioză și iripanosomiază este dificil, deoarece
acţiunile medicamentelor eficace sunt limitate de reacţiile toxice și de eșecurile
terapeutice. Derivaţii pentavalenți de antimoniu (ex. stibogiuconat de sodiu)
reprezintă terapia convențională folosită pentru tratamentul leishmaniozei, iar
pentamidina și amfotericina B sunt agenţi de linia a doua. Alopurinolula fost de
asemenea raportat ca fiind eficace (este convertit la un metabolit toxic de către
forrna arnastigot/ a microorganisrnului).
A. Ciclul de viaţă al agentului etiologic: specii de Leishmania

Musculiţa de nisip transferă promastigotul flagelat, care este fagocitat rapid
de macrofage. În interiorul macrafagelor promastigotul se transformă în
scurt timp în amastigot neflagelat și se multiplică, distrugând celula gazuă,
Amastigoţii eliberaţi astfel sunt din nou fagocitaţi şi ciclul continuă.
8. Stibogluconat de sodiu
Stibogluconatul de sodiu [stib-o-BLOO-koe-nate] nu este eficace in vitro
Figura 36.17 Ca urmare, a fost avansată ipoteza conform căreia reducerea lui la un
Administrarea şi metabolizarea derivat trivalent de antimoniu este esenţială pentru activitatea clinică.
stibogiuconatului. Mecanismul exact de acţiune nu a fost determinat. Au fost găsite dovezi
care arată inhibiția glicolizei în organismul parazitului, la nivelul reactiei
catalizate de fosfofructokinază?. Deoarece nu se absoarbe după administrare
orală, stibogluconatul sodic trebuie administrat parenteral; se distribuie în
compartimentul extravascular. Metabolizarea este minimă, medicamentul
fiind excretat în urină (Figura 36.17). Efectele adverse includ durere ia locul
injectării, tulburări gastrointestinale și aritmii cardiace, Funciiile renală şi
hepatică trebuie monitorizate periodic
'paritru & discuție despte letshmanioză, vezi Capitolul 21 din Lippincott

zi
iHustrated Reviews: Micrabialady.

“pentru a discutie despre reactiile catalizate de fosfofructokinază, vezi
Capitolul 4 din Biochimie jusirată.
la sa găsesc ată latură e
||
şi trofozoiţi. infecția se pro
nai frecvente infecţii la om este cauzată de protozoarul |
ingestia chisturilor odată e
ste transmis prin consumul de carne infectată crudă alimente contaminate, sau pe cale
mic.” O ferneie însărcinată infectată poate transmite | fecal-orală prin interrnediui
ile ngurele animale care elimină oochisturi (care pot
ca alte animale, precum și oameni). Tratamentul de elecţie pentru această |
eciie constă dintr-o combinație de sulfadiazinăși pirimetamină. Pacienţii
||
primesc de obicei jeucovorin pentru a preveni apariţia deficitului de folat, Alţi
inhibitori ai biosintezei de folat (ex. trimetoprim şi sulfametoxazol) nu au eficacitate
peutică fîn toxoplasmoză. [Notă Administrarea de pirimetamină trebuie oprită
riția primei erupții cutanate, deoarece reactiile de hipersensibilitate la acest
rnedicament pot fi severe]
VII. CHIMIOTERAPIA ÎN GIARDIOZĂ
azi
e iclul «de viaţă are riumai două stad i trofozoi A binucieat cu patru
el, și “Chis șietranucieat rezistent ia medicamente (Figura 36.18). ingestia
arazitului (de obicei odată cu apă contaminată) conduce la infecţie. Trofozoiţii
persi istă în intestinul subţire și se divid prinfisiune binară, Ocazional se formează
chisturi care sunt eliminateîn scaun, Deşi unele infecţii sunt asimptomatice, uneori
apare diaree severă (care poatefi foarte gravă la pacienţii cu imunosupresie). n intestinul subțire, chisturile eliberează
[ fo: iţi Troto; iţi se multiplică în
Tratarnentul de elecție este metronidazolul, care se administrează timp de 5 zile.
| furnenul intestinul ui subţire proximal,
Un agent alternativ este tinidazol, acesta fiind la fel de eficace ca metronidazolul unde se găsesc liberi sau ataşaţi la
în tratarea giardiei, dar tratamentul are durată mult mai scurtă (o doză unică de mucoasă prin intermediul unui disc
| adeziv. Pe măsură ce paraziţii avansează
2 grame). Ajitazoxanida |nye-ta-ZOX-a-nide], un derivat de nitrotiazol asemănător către colon se produce închistarea,
structural cu aspirina, a fost aprobată recent pentru tratamentul giardiozai.,
Hitazoxanida este de asemenea la fel de eficace ca metronidazolul şi prini
comparație tratamentul durează cu două zile mai puțin. Figura 36.18
ul de viați ! Giardia iarnbolia,
“Pentru. o discutie despre toxaplasmoză, vezi Capitolul 21 din Lippincott

fiistrated Reviews: fticrobiolagy.
"pentru o discuţia deapre giaidioza, vezi Capitolul 21 din iippincoit'e |
ilustrate Reviews: Microbioloay; )
454 36. Medicamente active în infecțiile cu p
Alegeţi UNICUL răspians corect,
36.] Un bărbat în vârstă de 36 ani de origine libaneză esie

traiat pentru malarie cauzată de Plasmodium vivax. Răspuris corect = E. Simptomele pacientului
Acesta prezintă oboseală marcată, dureri lombare sunt concordante cu cele ale anemiei hemolitice,
şi urină închisă la culoare. Care din următoarele Pacientul esta de sex masculin și provine din
medicamente antimalarice este cauza cea mai bazinul mediteranean, ambii factori find asociați cu
probabilă a simptomelor sale? deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Dintre
medicamentele din listă, primaguina are cea mai
A. Pirimetamină, mare probabilitate de a cauza anemie hemolitică la
8. Artemisinină, astfel de indivizi,
C. Ciorochină.
D. Chinină,
E. Prirnaauină.
36.2 Ținitusul, ameţeala, vederea neciară şi cefaleea sunt

manifestări ale toxicității căruia dintre următoarele Răspuns corect. B. Simptomele indică cincanisni,
uni si4drom carăcteristic chininei sau chinidinet,
medicamente antimalarice?
Celelalte medicarhente nu cauzează această
A, Primaquină. constelație de simptome.
B. Chinină,
C. Pirimetamină.
D. Clorochină.
E. Sulfadoxină.
Care din următoarele medicamente este

recomandat pentru tratamentul formelor severe de Răspuns corect = A. Artamisinina este medicamentul
malarie cauzate de tulpini polichimiorezistente de antimalaric tecomandat pentru tratamentul
Plasmodiura falciparum? formelor potențial fatale de malarie cauzate
de tulpini polichimiorezistente de Plasmodiurm
A. Artemisinină,
8. Clorochină. şi chinină şi nuar.fi afectat de primaguină sau
C. Chinină,
“iboglucanat,
D. Stibogluconat de sodiu.
£. Primaquină,
36,4 Un bărbat în vârstă de 22 ani care face frecvent

drumeţii cu rucsacul acuză diaree şi oboseală. Răspuns corect = A, Pacientul are giardioză, jar
Examinarea unor mostre din scaun evidenţiază medicamentul de alecție pentru tratarea acestei
microorganisme binucleate cu patru flageli. Care infecții cu protozoare este metronidazolul. S-a
din următoarele medicamente ar fi eficace pentru infectat probabil. prin consurnul de apă contaminată
tratarea infecţiei acestui pacient? dintr-un râu. Celelalte medicamente nu sunt eficace
împotriva giardia.
A. Metronidazol,
8. Chinidină.
C. Pentamidină.
D. Sulfadoxină,
=, Stibogluconat,
7
Există trei grupuri principale de helminţi (sau vierral) — nematode, trematode

şi cestode - care produc infecţii ia om, La fel ca în cazul tuturor regimurilor
antibiotice, medicamentele antihelmintice (Figura 37.1) acţionează la niveiul
metabolismului parazitului, care este diferit de cei al gazdei. Figura 37.2 Pirantei pamoat
ilustrează incidenţa înaltă a infecțiilor helmintice, EZ
E: MED
11, MEDICAMENTE CU ACTIUNE
3, ASUPRA NEMATODELOR RA TREIA
Nematodeie sunt vierri cilindrici alungiţi cu sistern digestiv complet (inclusiv

orificiu bucal și anus). Cauzează atât infecţii intestinale, cât și infecţii sanguine
şi tisulare,
Picioeamiaă
4. Mebendazol
Mebendazoiul [me-BEN-da-zole], un benzimidazol de sinteză, este eficace
Figura 37.1
împotriva unui spectru larg de nematode, Este un medicament de elecţia
Agenţi antihelmintici.
în tratamentul infecțiilor cauzate de tricocefa! (viermi în formă da bici)
(richuris _trichiura), oxiuri (Enterobius_vermicularis), viermi cu cârlig
lumbricoides). Mebendazaolui se leagă la rnicrotubulii paraziților şi interferă

cu sinteza acestora, şi în același timp scade captarea glucozei, Paraziţii
afectaţi sunt eliminaţi în scaun, Mebendazolul este aproape insolubil în
soluție apoasă. Administrat oral (prin masticare) are absorbţie redusă, cu
excepția cazului în care medicamentul se ia împreună cu alimente bogate
în grăsimi. Este metabolizat în cursul primului pasaj hepatic, cu formarea
unor compuși inactivi, Mebendazolui este relativ lipsit de efecte toxice,
cu toate că pacienţii pot dezvolta dureri abdominale şi diaree. Însă este
contraindicat la ferneile însărcinate (Figura 37.3) deoarece la animale s-a
dovedit a fi embriotoxic şi teratogen,.
5. Pirantel pamoat
Pirantel pamoat Îpi-RAN-tel PAM-oh-ate], împreună cu mebendazolui,
este eficace în tratamentul infecțiilor cauzate de viermi cilindrici, oxiuri şi
vierrni cu cârlig (Figura 37.4). Pirantel pamoat are absorbţie redusă după
administrare orală şi îşi exercită efectele în tractul intestinal. Acţionează ca
un blocant neuromuscular depolarizant, realizând activarea persistentă a
receptorilar nicotinici ai parazitului. Viermii paralizaţi sunt apoi eliminaţi
dir; tractul intestinal al organismului gazdă. Efectele adverse sunt uşoare şi
includ greață, vomă şi diaree.
37. Medicamente antihei
e
€. Viabendazol
înt
iin populația mondială)
Tiabendazolul țthye-a-BEN-da-zolei, un alt benzimidazoi de sinte
i 19 20 30
eficace în tratamentul strongiloidozei cauzate de Sirongyloides stercoi
Trichinella
(vierme filamentos), larva rnigrans cutanată şi stadiilor precoce ale îrichi
(cauzată de Trichinella spiralis; vezi Figura 37.4). Tiabendazolui, la ei ca a
Srongyloides
benzimidazoli, afectează agregarea microtubulilor. Deşi este aproape
Taeria
insolubil în apă, medicamentul se absoarbe bine după administrare orală,
Schistosorma
Este hidroxilat în ficat şi excretat în urină. Cele mai frecvente efecte adverse
Enterobius sunt ameţeală, anorexie, greață şi vomă. Au fost raporiate și simptome ia
Filarii nivelul SNC. S-au înregistrat şi decese la pacienții care în urma tratamentului
Trichuriă cu tiabendazol au dezvoltat eritem multiform şi sindrom Stevens-Johnson.
Viermi cu cârlig Folosirea acestui medicarnent este contraindicată în timpul sarcinii.
Ascatis
D. Ivermectină
ivermectina leye-ver-MEK-tin] este medicamentul de elecție pentru

tratamentul oncocercozei (cecitatea de râu) cauzată de Onchocerca
NI naratacde voivulus, precum şi al larva migrans cutanate şi strongiloidozei. Ivermectina
Treratode acţionează fa nivelul canalelor declorcu poartă regiată de glutamat, prezente
Cestoge în membranele paraziţitor, Influxul de clor crește, apare hiperpolarizare și
se produce paralizie a viermelui. Medicamentul se administrează oral, Alu
traversează bariera hematoencefalică şi nu are efecte farmacologice în SNC.
Figura 37.2 Însă este contraindicat la pacienţii cu meningită, deoarece în această situație
Inciclenţa relativă a infecțiilor
bariera hematoencefalică are permeabilitate crescută şi pot apărea efecte
helmintiice pe plan mondial.
SNC. Ivermectina este de asernenea contraindicată în timpul sarcinii (vezi
Figura 37.3). Distrugerea microfilariilor poate cauza o reacție de tip Mazoiti
(manifestată prin febră, cefalee, ameţeală, somnolenţă și hipotensiune),
E, Dietilcarbamazină
Dietilcarbamazina |dye-eth-il-kar-BAM-a-zeen] este utilizată în tratamentul
filariozei datorită capacităţii sale de a imobiliza microfilariile și de a ie face
susceptibile la acţiunea sistemelor de apărare ale organismului gazdă.
în asociere cu aibendazol, dietilcarbamazina este eficace în tratamentul
infecțiilor cauzate de Wuchereria bancrofti și Brugia malayi. Se absoarbe
rapid după administrare orală (în timpul mesei) și este excretată predominant
Albendazoi
în urină. În caz de alcaloză urinară sau disfuncţie renală doza trebuie redusă.
Ivermectină
Mebendazoi Efectele adverse suntîn general secundare reacțiilor organismului gazdă fața
de paraziţii distruși. Simptomele includ febră, stare generală alterată, erupție
cutanată, mialgii, artralgii și cefalee, severitațea acestora fiind proporțională
cu încărcarea parazitară. Majoritatea pacienţilor prezintă leucocitoză. Pentru
ameliorarea manifestărilor se pot administra antihistaminice sau steroizi, În
Figura 37.4 sunt trecute în revistă principalele infecții cauzate de nematode,
| precum şi tratamentele standard ale acestora,
Contraindicaţi II. MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ASUPRA TREMATODELOR

în timpul sarcinii
Trematadele (viermii de gălbează) sunt viermi plaţi (plathelminţi) cu aspect
Figura 37.3 foliaceu şi specificitate pentru anumite țesuturi. Ca urmare, sunt clasificați ca
Albendazolui, ivermectina şi viermi hepatici, pulmonari, intestinali, sau sanguini (Figura 37,5),
rmebendazolul sunt contraindicaţi
în timpul sarcinii. A. Praziquantel
infecțiile produse de trematode se tratează în general cu praziquantel [pray-
zi-KWON-tel], Acesta este un agent de elecție pentru toate formele de
schistosomiază şi alte infecții cu trernatode, precum și pentru infectiile cu
cestode (ex. cisticercoză). Medicarnentul creşte permeabilitatea membranei
celulare pentru calciu, cauzând contracție şi paralizie a paraziţilor,
Praziquantelul se absoarbe rapid după administrare orală şi pătrunde în
Medicamente
ONCOCERCOZĂ
(CECITATEA DE RÂU)
& Agent etiologic: O ca volvulis,
TRICHIURIAZĂ (TRICOCEFALOZĂ,
9 Întâinit frecvent în Mexic, America de Sud INFECȚIE CU VIERMI BICI)
şi Africa tropicală.
& Agent etiologic: Trich trichiura.
(% Caracterizată prin noduli subcutanati, erupție
cutanată pruriginoasăşi leziuni oculare % infecția este de
zare evoluează adeseori spre cecitate, apărea durere abdo
(i Tratament: jvermectină. & Tratament: mebendazoi.
ENTEROBIAZĂ
(OXIURAZĂ)
& Agent etiologic: Enterobius vermicularis.
4 Cea mai frecventă infecţie helmintică

din Statele Unite, ANCHILOSTOMIAZĂ _
(INFECȚIE CU VIERMI CU CÂRLIG)
(6 Se manifestă prin prurit anal, iar în scaun și regiu-
nea perianală sunt vizibili vierrai de culoare albă, 4 Agenţi atiologici: Ancylostoma duodenale
(vierme cu cârlig din lumea veche), Necator
(9 Tratament: mebendazol sau pirantel pamoat. americanus (vierme cu cârlig din lumea nouă).
Viermii se ataşează la mucoasa intestinală

şi cauzează anorexie, simptome ip ulceros
şi hemoragie intestinală cronică ce conduca
la anemie,
ASCARIDIOZĂ (INFECȚIE |e Tratamentul nu este necesar la indivizii

asimptematici şi fără anemie,
CU VIERMI i CILINDRICI) | $ Tratament: pirantel pamoat sau mebendazol,
4 Pe locul doi ca prevalență (după Enterobius)

printre infectiile cu paraziți multicelulari produse
în Statele Unite; aproximativ o treime din
populaţia lumii este infectată cu acest parazit,
STRONGILOIDOZĂ (INFECȚIE
CU VIERMI FILAMENTOŞI)
Larvele ingerate se dezvoltă în intestin
e simptome abdominale. inclusi print şi p produc &
, e , ,
Agent etiologic: Strongyloldes stercoralis.
|
intestinală; ascarizii pot pătrunde în torentul
circulator şi infecta plămânii. O infecţie relativ rară comparativ cu infecțiile
cauzate de alte nematode intestinala;
o boată relativ benignă la indivizii normali,
|
% Tratament: pirantel pamoat sau mebendazol.
dar care poate avea evoluție fatală la pacienţii
imunocompromişi.
FILARIOZĂ dazol sau ive ctină,
( Agenţi etioiagici: Wuchereria bancrofti,

Brugia malayi.
(9 Viermii blochează fluxul limfatic, În final apar

inflamație locală şi fibroză a vaselor limfatice,
TRICHINOZĂ (TRICHINELOZĂ)
(După o evoluție de mai mulţi ani a infecţiei,
la nivelul membrelor superivare, membrelor ralis.
Agenti etiologic: Trichinella ai
inferioare şi scrotului apare edem masiv numit (î Cauzată de obicei de consumul de carne insuficient
alefantiazis. preparată termic, mai ales carne de porc.
dp Tratament: o asociere de dietilcarbamazină
şi albend, $ Tratament: tiabendazol (numai în stadiile
incipiente ale bolii),
Figura 37.4
Caracteristicile terapiei pentru formele frecvente ale infectiilor cu nematode.
37. Medicamente antihe!lmintice
lichidul cefalorahidian. Realizează concentraţii înalteîn bilă, Este ra

extensiv ptin oxidare, astfel încât are timp de înjumătățire scuri, i i
sunt inactivi şi se excreiă pe cale biliară și urinară. Efectele adverse frecvente
includ somnolenţă, amețeală, stare generală alterată, anorexie și discontort
gastrointestinal. Medicamentul nu este recomandat ia ferneile în i
mamele care alăptează, Au fost raportate interacțiuni medicament oase (din
cauza creşterii metabolizării) cu dexametazona, fenitoina şi carbarnazepina.
Cimetidina, care inhibă izoenzimele citocromului P450, determină
creşterea concentrație i de praziquantel . Praziguantel ul este contraindica t
în tratamentul cisticercozei oculare, deoarece distrugerea intraoculară a
pataziţilor poate produce leziuni ale ochilor.
IV. MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ASUPRA CESTODELOR
segrnentat, şi se ataşează la intestinul organismului gazdă (Figi

ca trematodele, pe toată durata ciclului lor de viaţă viermii plaţi sunt lipsiţi de
orificiu bucal şi de tract digestiv.
A. Niclosamidă
Niclosamida |ni-KLOE-sa-mide] este medicamentul de elecție pentru

tratamentul majorităţii infecțiilor cauzate de cestode (tenii). Efectele sale au
Sehistosomiază (bilharzioză)
(specifică lumii noi)
Paragonimiază
f Această hoală este cauzată de Schistosoma
g Această boală este cauzată de mansoni şi Schistosoma japonicurm,
Paragonimus westermani (vierme de infecția se localizează în principal în tractul
gălbează pulmonar). Microorganismele gastrointestinal, Leziunile peretelui
se deplasează din tractul gastrointestinal sunt produse de răspunsul
intestinal în plămâni, principalul lor inflamator al organismului gazdă
organ ţintă, infecțiile bacteriene împotriva ouălor depozitate local, în plus,
secundare pot cauza tuse cu eliminare ouăle secretă enzime proteolitice care
de spută sanguinolentă, agravează distrugerile tisulare,
4 Tabloul clinic include sângerare Gl, diaree
||
d Boala se transmite prin consumul de
| carne crudă de crab.
şi leziuni hepatice.
g Boala se transmite prin contact cutanat
g Paragonimiaza se diagnastichează prin direct (parazitul pătrunde prin tegument).
identificarea ouălor în spută şi în scaun.
| |
4 Această formă de schistosomiază se
g Tratament: praziquantel. diagnostichează prin identificarea în scaun
a ouălor cu aspect caracteristic.
Schistosomiază (bilharzioză)
(specifică lumii vechi)
g Această boală este cauzată de
Schistosoma haematobium,. Principalele
zone afectate de infecție sunt venele
vezicii urinare, unde ouăle parazitului pat
induce fibroză, formare de granuloame şi
hematurie,
( Boala se transmite prin contact cutanal
Boala se transmite prin consum de direct (parazitul pătrunde prin tegument).
peşte de apă dulce crud,
q Această formă de schistosomiază se
g Clonorchiaza se diagnostichează prin diagnostichează prin identificarea în urină
identificarea ouălor în scaun, sau în peretele vezicii urinare a ouălor cu
aspect caracteristic.
& Tratament: praziquantel. & Tratament: praziquantel.
Figura 37.5
Caracteristicile şi tratamentul infecțiilor cu trematode întâlnite frecvent.
E
ZI
vă
adenozin trifosfat. Se pare că inhibă şi metabolismul anaerob. Medicamentul
este letal pentru scolex şi pentru segmentele cestodelor, însă iu și pentru
ouă. Înainte de a amini area orală a niclosamidei pacienţii primesc un
laxativ, Acesta are LEA rolul de a curăța intestinul de toate segmentele moarte
e,
şi astfel de a împiedica digestia și eliberarea ouălor, care poate conduce
la cisticercoză. Consumul de alcool trebuie evitat o zi înainte şi o zi după
tratamentul cu niclosamidă.
Albendazel
Albendazolul [ai-BEN-da-zole] este un benzimidazol care, la fel ca alte

substanțe similare, inhibă sinteza microtubulilor şi captarea glucozei î
nematode. Însă principala lu! aplicaţie terapeutică este tratamentul infecțiilor
hidatică (cauzată de Echinoceccus granulosus). Ajbendazolul are absorbţie

neregulată după administrare orală, iar absorbţia este crescută de alimentele
bogate în lipide. Este metabolizat extensiv în timpul primului pasaj hepatic,
Cisticercoză
q) Această boală este cauzată de larvele de
Echinococoză Taenia solium. infecția produce cisticerci
ia nivel cerebral (care determină
4 Această boală (numită şi boală hidatică convulsii, cefalee şi vomă) şi ocular,
sau hidatidoză) este cauzată da
Echinococcus granulosus (tenia & Boala apare după ingestia de ouă
câinelui). infecția produca chisturi eliminate de om în scaun,
hidatice voluminoase în ficat, plămâni & Cisticercoza se diagnosiichează pri 4
şi creier, În cazul ruperii unui chist se examen CT sau biopsie.
poate produce o reacţie anafilactică la
antigenele viermilor. & Tratament: praziquantel, albandazoi
4 Boala apare după ingestia ouălor şi/sau intervenţie chirurgicală.
eliminate în dejectele câinilor, Oile
servesc adeseori ca gazdă
intermediară.
Echinococoza se diagnostichează prin Teniază
CT sau biopsie a ţesuturilor infectate şi
se tratează prin excizia chirurgicală a Această boală este cauzată de forma
chisturilor,
4 Tratament: aibendazol. bovinelor). Microorganismul infectaază
în principal intestinul şi nu produce
cisticerci. Majoritatea indivizilor infectați
sunt asimptomatici,
4 Boala este transmisă de larvele din
Teniază carnea da viță crudă sau insuficient
preparată termic.
Această formă de boală este cauzată de $ Teniaza se diagnostichează prin
forma adultă a Taenia solium (tenia detectarea proglotelor în scaun.
porcului), Principalul organ afectat de
infecție este intestinul, unde 4 Tratament: niclosamidă.
organismul produce diaree, insă
majoritatea acestor infecţii sunt Difilobotri
asimptomatica,
Boala se iransmite prin larvele din 4) Preastă boală este cauzată de Diphyllobothrium latum (tenia peştelui
carnea de porc insuficient preparaţă Forma adultă a viermelui prezentă în intestinul organismului gazdă
termic sau prin ingestia ouălor de tenie. poate ajunge până la lungimea de 15 metri.
Teniaza se diagnostichează prin Boala aste

: transmisă A de larvele
, prezente în carnea de peşie crudă sau
a detectarea progiotelor
3 -
în scaun, insuficient preparată termic,
i idă
Tratament niclosamidă. i i
& Difilobotriaza see diagnostichează
di ichează prinpri detectarea2 ouălor
ouălor în scaun
scaun,
& Tratament: niclosamidă.
Figura 37.5
Caracteristicile şi tratamentul infecțiilor cu cestode întâlnite frecvent,
metaboliții săi se excretă predominant În urină. Când este folosit
de scurtă durată (1-3 zile) pentru infecțiile cu nematode, efectele ad
sunt uşoare şi tranzitorii şi includ cefalee și greață. Tratamentul bolii hid
(care durează 3 luni) poate fi hepatotoxic și rareori produce granulocito
sau pancitopenie. Terapia medicamentoasă a neuracisticercozei se asocii
se
cu răspunsuri inflamatorii împotriva paraziților distruși în SNC, care
manifestă prin cefalee, vomă, hipertermie, convulsii și tulburări mental
3)
Medicamentul nu ar trebui administrat în timpul sarcinii (vezi Figura
sau la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani.
374 Un imigrant în vârstă de 48 ani din Mexic prezintă

convulsii şi alte simptome neurologice. Examenul Răspuns corect = C. Simptomele şi celelalte
coproparazitologic evidenţiază ouă de Taenia solium. manifestări ale acestui pacient siint sugestivă pentru
Evaluarea imagistică prin rezonanţă magnetică neurocisticercoză. Albendazolul este medicamentul
a creierului evidenţiază numeroase chisturi, de elecţie pentru tratamentul acestei infecții.
unele dintre ele calcificate. Care din următoarel e Celelalte medicamente nu sunt eficace impotriva
medicamente ar putea fi eficace la acest individ? formetoi larvare de tenie,
„ vermectină.
MONI >
„ Pirantei pamoat.
. Albendazol.
„ Dietilcarbamazină.
Niclosamigdă.
Un bărbatîn vârstă de 56 ani din America de Sud este Răspuns corect = E. Praziguantelul este principalul
în)
i)
=
diagnosticat cu infecţie cauzată de schistosome şi medicament folosit pentru tratamentul infestarilor

cu trematode şi cestode. Deşi albendazolul este uții
medicamente antiheimintice ar fi eficace pentru
in cisticareoză, acesta nu ate activitate impotriva
ambele infestări?
tramatadelor, jar acest pacient nu. prezintă semne
A. Albendazol. de cisticercază. Niclosarmida este de asemenea
B. Ivermectină. acțivă impotriva teniilor, dar nu acționează
C. Mebendazol. împotriva trematodelor sanguine. Ivermectina
D. Niclosamidă. 3i mebendazolul se folosesc pentru tratamentul
E. Praziguantțel. infecțiilor cu nematode.
37.3 Un copil în vârstă de 5 ani este dus la medicul

pediatru din cauza durerilor abdominale şi pruritului
Răspuns corect = [5 Mebendazolul este un
perianal. Pediatrul foloseşte un tampon cu bandă benzimidazol de sinteză eficace împotriva
de celofan pentru a recolta probe de pe tegumentul
perianal, iar examinarea evidenţiază ouă translucide cauzează oxiurază, cea mal frecventă infectie
de Enterobius vermicularis. Care este tratamentul helminitică din Statele Unite, Fluconazolul,
adecvat pentru această infecţie? itraconazalul și ketotonazolul Sunt agenți
antitungici azalici lipsiţi de activitate împotriva
A. Fluconazol. Enterabius varrmicularis,
B. ltraconazol,
C. Ketoconazol.
D. Mebendazol.
Virusurile sunt paraziți intracelulari obligatorii. Nu dispun de perete celular Amantand sc
Dai
de membrană celulară şi nici nu desfășoară procese metabolice, Reproducerea Oseltari ir
virală utilizează o mare parte din sisternul metabolic al celulelor gazdă şi numai Ribavirină c
puţine medicamente suni suficient de selective pentru a preveni replicarea
virală fără a afecta organismul gazdă. Terapia bolilor virale este complicată
suplimentar de faptul că manifestările clinice apar târziu în evoluţia bolii, într-
un un moment În care majoritatea particulelor virale s-au replicat. [Notă: Aceast
aspect contrastează cu infecțiile bacteriene, în care simptomele clinice coincid
de obicei cu proliferarea bacteriană, În acest stadiu simptomatic tardiv al
infecției virale administrarea de medicamente care blochează replicarea virală
are eficacitate lirnitată. Însă unii agenti antivirali sunt utili pentru profilaxie.
Numai câteva grupuri de virusuri, inclusiv cele care cauzează infecțiile discutate
în acest capitol, răspund la medicamentele antivirale disponibile. Pentru o
înţelegere mai bună a acestor medicamente, ele sunt grupate în funcție de
virusurile pe care le afectează.
ii. TRATAMENTUL INFECȚIILOR VIRALE RESPIRATORII

Cidolaui
Fameiclovir
infecțiile virale ale tractului respirator pentru care există tratamente includ
gripa (de tip A și B) și infecția cu virus sinciţial respirator (SR). [Notă: Strategia
Foscrarhel oc ap
cea mai eficace este imunizarea împotriva gripei A. Totuși, agenţii antivirali sunt
facila
utilizați în următoarele situații: la pacienţii alergici la vaccin, când epidemia
este cauzată de o variantă imunologică virală neacoperită prin vaccinare (ex, Pencirlovie Desi
tulpina HN), sau când epidemiile apar la indivizi nevaccinaţi aflați la risc înalt
i Valacielavir
în locuinţe colective (ex. aziluri de bătrâni).] Valganciciovir movie
Vidarabină vpaA
A. inhibitori de neuraminidază
RA / TUL INFEC | ai
INHIBITORI NUCLEOZIDICI SIN .
Ortomixovirusurile care cauzează gripa conţin enzima neuraminidază, DE REVERS TRANSCRIPTA ZA
esenţială pentru ciclul lor de viaţă. Neuraminidaza virală poate fi inhibată
Abacavie pia
în mod selectiv de analogi ai acidului sialic precum oseltamivir los-el-
Didanozină me
TAWM-i-veer] şi zanamivir [za-NA-mi-veer]. Aceste medicamente împiedică
Ermtricitabină cata,
eliberarea de noi viriani şi diseminarea lor de ia o celulă la alta. Spre
Lamivudină epruia
deosebire de analogii de adamantan despre care se discută mai jos,
Stdvudină zen
oseltamivirul şi zanamivirui sunt eficace atât împotriva virusurilor gripale
Tenofovit ViREAD
de tip A câi şi a celor de tip B. Nu interferă cu răspunsul imun declanșat de
vaccinul Împotriva gripei A. Dacă se administrează înainte de expunere,
inhibitorii de neuraminidază previn infecția, iar când sunt administraţi
în primele 24-48 ore după debutul infectiei au efect modest asupra Figura 38.1
intensității şi duratei simptomelor. Medicamențe antivirale, HIV = virusul
imunodeficienței umane (continuare pe
pagina următoare).
462 38. Medicamente antivirale
CȚIE 1. Mecanism de actiune: Virusurile gripale utilizează o neurarni

| RATAMENTU , a 4; a
IIE FI N Pi
specifică
BI
pe care o inseră în membrana celulelor gazdă în sc
1 AIA IRAN
eliberării virionitor nou-formaţi. Oseltamivirul şi zanamivirul sunt anal
Delavirdină RE
Efavirenz su
activităţii enzirnatice.
Etravirină
2. Farmacocinetică: Oseltamivireste ul un precursor activ pe cale orală, care
este activat rapid în ficat prin hidroliză. Pe de altă parte, zanamivirul nu
Amprenavir este eficace după administrare orală şi se administrează fie prin inhalare
Atazanavir BE, fie intranazal, Ambele medicamente sunt eliminate nemodificate În
urină (Figura 38.2),
3, Efecte adverse; Cele mai frecvente efecte adverse ale oseliamivirului

Lapinavir KAL sunt disconfortul gastrointestinal (GI) şi greaţa, care pot fi ameliorate
Nelfinavir: prin administrarea medicamentului în timpul meselor. Zanamivirul
Ritonavir HORAR nu produce tulburări Gl, deoarece se administrează direct în câlie
SAgUINAVIr IIARASE respiratorii. Însă poate produce iritaţie a tractului respirator, Zanamivirul
Tipranavir APT trebuie evitat la indivizii cu astm reactiv sever sau cu boală pulmonară
obstructivă cronică, deoarece poate induce bronhospasm potenţiali
"INHIBITORI Al
INTRACELULARE fatal. Nici unul din medicamente nu are interacțiuni medicamentoase
Enfuvirțidă FUzEON semnificative clinic.
Maraviroc SE ZENe
4. Rezistență: La adulţii trataţi cu oricare dintre acești inhibitori de
INHIBITOR DE INTEGI ZĂ neuraminidază au fost identificate mutații ale enzimei. Însă aceste forme
Raltegravie see virale mutante sunt adeseori mai puţin infecțioase și virulente decât tipul
COMBINAȚII CU DOZE FIXE sălbatic,
Zidovudină + lamivudină COMBIAR
Zidovudină + lamivudină + abacavir 8. inhibitori ai decapsulării virale
a Spectrul terapeutic al derivaţilor de adamanian — amantadină |a-MAN-ta-
Lamivudină + abacavir EPZICONA
deen] şi rimantadină [ri-MAN-ta-deen] - este limitat la infecțiile cu virus gripal
Emtricitabină + tenolovir TRUVADA
tip A, pentru care ambele medicamente s-au dovedit a fi la fel de eficace atât
Efavirenz + amiricitabină + tenofovir
ca tratament cât şi ca profilaxie. De exernplu, aceşti agenţi au eficacitate /0-
ATRIPLA
90%în prevenirea infecţiei dacă tratamentul se începe la momentul expunerii
Figura 38.1 virale sau mai devreme. Totodată, ambele medicamente reduc durata și
Medicamente antivirale. HIV = virusul severitatea simptomelor sisternice, dacă administrarea lor este inițiată În
imunodeficienței umane, primele 48 ore după expunere a virus (Figura 38.3). Nici unul dintre ele nu
afectează răspunsul imun indus de vaccinul antigripal A, iar oricare poate
fi administrat ca tratament suplimentar la persoanele vaccinate, asigurând
Cheltarbir Zaănarmivir se
se acdminis administ/ează protecţie până când se produce o cantitate suficientă de anticorpi (de obicei
treaza oral prin inhalare 2 săptămâni la adulţii sănătoşi). Tratamentul este util îndeosebi la pacieniii
; sau imtranazal
cu tisc înalt care nu au fost vaccinați, precum şi în timpul epidemiilor.
Notă: Amantadina este eficace şi în tratamentul anumitor cazuri de boală
Parkinson.]
1. Mecanism de acţiune: Principalul mecanism de acţiune al amantadinei

şi rimantadinei constă în blocarea proteinei matricei membranare virale
M2, care funcţionează asemenea unui canal pentru ionii de hidrogen.
Acest canal este necesar pentru fuziunea rnembranei virale cu membrana
celulară şi formarea unui endozom (prin endocitoza virusului). ÎNotă;
Mediul acid al endozomului este necesar pentru decapsuiarea virală.
Aceste medicamente interferă şi cu eliberarea de noi virioni.
se exereţă 3. Farmacocinetică: Ambele medicamente se absorb bine după
nemodific
administrare orală. Amantadina se distribuie în tot organismul şi
pătrunde uşor în sisternul nervos central (SNC), în timp ce rimantadina
nu traversează bariera hematoencefalică în aceeași măsură, Amantadina
Figura 38.2 nu se metabolizează extensiv. Este excretată în urină şi se poate acumula
până la concentrații toxice la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe de altă
oseltamivirului şi zanamnivirului.
atamentul infecțiilor virale respiratorii
îi
îi
Pa
i. Piarebe
Amantadină
3. Efecte adverse: Efectele secundare ale amantadinei sunt predominant
de tip SNC. Manifestările neurologice rinore includ insomnie,
ameţeală și ataxie. Au fost raportate şi efecte secundare mai severe
(ex. halucinaţii şi convulsii). Medicamentul trebuie folosit cu prudență
simp tanielar
la pacienţii cu probleme psihiatrice, ateroscleroză cerebrală, disfunctia
renală, sau epilepsie. Rimantadina produce mai puţine reacții adverse
era!
mă
7ă
SNC, deoarece nu traversează la fel de bine bariera hematoencefalică. ore are
Ambele rnedicămente produc intoleranţă Gl. Amantadina şi rimantadina Momentul începarii tratamentului
trebuie administrate cu prudenţă la femeile însărcinate şi la mamele care
alăptează, deoarece studiile la șobolani au arătat că aceste medicamente
Figura 38.5
sunt embriotoxice şi teratogene.
Ameliorarea simptornelor
la pacienţii Lu infecţie gripală
4. Rezistență; Rezistenţa apare rapid la un procentaj de până la 50% din
tratați cu amantadină.
indivizii tratați, iar tulpinile rezistente pot fi transmise ușor persoanelor
cu care boinavii vin în contact, 5-a dovedit că rezistenţa este consecinţa
schimbării unui aminoacid din proteina matriceală M2. Între cele două Areantadina - Bimantadina
medicamente există rezistenţă încrucișată. travarasază NU traversează
bariera extensii bariara
a hiatmae-
Ribavirină
73
encetalică ancetalica
Ribavirina Îrye-ba-VYE-rin] este un analog sintetic de guanozină. Are a.

Si
eficacitate împotriva unei game largi de virusuri ARN şi ADN. De exemplu, Tr:
ribavirina se foloseşte pentru tratarea sugarilor şi copiilor mici cu infecţii

severe cauzate de VSR, [Notă: Nu este indicată pentru tratamentul adulţilor
cu VSRJ] Ribavirina este eficace și în hepatita C cronică, find utilizată Î în
asociere cu interferon-a. Ribavirina pare a reduce mortalitatea şi viremia | a
pacienţii cu febră Lassa.
1. Mecanism de acțiune: Mecanismul de acțiune a! ribavizinei a fost

Am ț i
studiat nurnai la virusurile gripale. Medicamentul este iniţial transformat se oucretă. | si metaoodiii
în derivati 5-fosfat, produsul principal fiind ribavirina-trifosfat, care își nemodificată pi ca exerată
Taină înă
exercită acțiunea antivirală prin inhibarea formării de guanozin trifosfat
(ceea ce previne fenomenul de „capping“ al ARN-ului mesager) şi prin
blocarea ARN-polimerazei ARN-dependente. Notă: Rinovirusurile şi
enterovirusurile, care conţin ARNm preforrmat și nu trebuie să sintetizeze Figura 38,4,
ARNm în celulele gazdă pentru a iniţia infecția, sunt relativ rezistente la Administrarea şi metabo! area
acţiunea ribavirinei.] amantadinei şi rimantadinei.
2. Farmacocinetică: Ribavirina este eficace atât pe cale orală cât și
intravenoasă. Absorbţia crește dacă se administrează împreună cu Pătrundera redusă
în SIC
alimente bogate în lipide. Sub formă de aerosol se foloseşte în anumite
infecții virale respiratorii, cura ar fi tratamentul infecției cu VSR. Studiile
distribuţiei medicamentului, efectuate la prirnate, au arătat că difuzează
în toate țesuturile cu excepţia creierului. Forma nativă și metaboliţii se
elimină în urină (Figura 38.5).
3. Efecte adverse: Efectele secundare raportate pentru tratamentul oral

sau parenteral cu ribavirină includ anemie tranzitorie dependentă de
doză. Au fost raportate și cazuri de creştere a bilirubinai, Administrarea
sub formă de aerosoli prezintă mai multă siguranţă, cu toate că funcția
acestuia
respiratorie la sugari se poate deteriora rapid după administrarea
se exeretă
tratarnentului. Ca urmare, monitorizarea este esenţială. Din cauza dn urină
efectelor teratogene observate la animalele de experienţă, ribavirina
este contraindicată în timpul sarcinii (Figura 38.6). Figura 38.5
ribavirinei,
464
Il. TRATAMENTUL INFECȚIILOR VIRALE HEPAT

Ribavirină
Virusurile hepatitai identificate până în prezent (A, 8, C, D şi E)
o patogeneză care în mod specific implică replicarea virală și d
hepatocitelor. Din această grupă, virusurile hepatitei B şi hepatitei C sunt cele
mai frecvente cauze de hepatită cronică, ciroză şi carcinom hepatocelular
(Figura 38.7); infecțiile cauzate de aceste două virusuri sunt singurele pentru
care la momentul actual există terapii disponibile. (Notă: Hepatita A este o
Contraindicată infecţie frecventă, dar nu o boală cronică] Hepatita B cronică se poate traia c i 3)
în timpul sarcinii peginterferon-a-2a, administrat săptămânal prin injectare subcutanată. |Notă:
interferonul-a-2b injectat intramuscular sau subcutanat de trei ori pe săptămână
Figura 38.6 gate de asemenea util în tratamentul hepatitei B, dar peginterferonul-u-Za ate
Ribavirina are efecte teratogene.
eficacitate similară sau chiar uşor superioară] Alte medicamente utile suni
lamivudină, adefovir, entecavir, tenofovir și telbivudină. Tratamentul combinat cu
interferan plus lamivudină nu este mai eficace decât rmonoterapia cu iamivudină,
Pacienţii cu sindrom al imunodeficienței dobândite (SIDA) şi coinfecție cu hepatită
B nu răspund de obicei la terapia cu interferon. Tratamentul de elecţie a! hepatitei
cronice tip C este combinaţia între peginterferon-a-2a (sau peginterferon-a-28)
şi ribavirină, care este mai eficace decât combinaţia interferonilor standard cu
ribavirină.
Hepatita E A. Interferon
Hepatită C
interferonul |in-ter-FEER-on] reprezintă o familie de glicoproteine inductibile
i A 4 naturale care interferă cu capacitatea virusurilor de a infecta celulele. Deşi
Milioane de persoane
Figura 38.7 tehnologia ADN-ului recombinat. Există cel puţin trei tipuri de initerferoni —
Prevalenţa formelor cronice a, f şi y (Figura 38.8). Una dintre cele 15 glicoproteine de tip interferori-o,
de hepatită B şi hepatită C
- interferon-a-2b - a fost aprobată pentru tratamentul hepatitei B şi C,
în Statele Unite,
condylomata acuminata și al cancerelor precum leucemia cu celule păroase
şi sarcomul Kaposi. interferonul-B are eficacitate relativă în tratamentul
sclerozei multiple. Formele peghilate se obţin prin atașarea la interferon-
a.-2a sau - a-2b a unei molecule de bis-monormetoxi polietilen glicol, cu
scopul de a crește greutatea moleculară a preparatului final. Avantajul esie
întârzierea absorbției de la locul injectării, prelungirea duratei de acţiune a
medicamentului şi reducerea ratei de eliminare a acestuia.
interferon-u |interteron-f, | interfera
ari ia ini i miere irimeiiee nietaeae
1. Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune antivirală este incomplei
Hepatită Forme Boală înţeles. Pare a implica activarea unor enzime din celulele gazdă care
cronică recurenta. | granule.
inhibă translația ARN-ului viral, ceea ce în final conduce la degradarea
Bsic "de sciaroză matoasă
„multipla cronică ARhim şi ARNt viral,
Veruci 2. Farmacocinetică: Interferonul nu este activ după administrare orală, dar
genitale |
caizate de | se poate administra intralezionai, subcutanat, sau intravenos, Numai o
papilomavirus | cantitate foarte mică de compus activ se găsește în plasmă, iar prezenţa
acesteia nu se corelează cu răspunsurile clinice. Epurarea din plasmă a
leucemie că |
celule părgase interferonului se face prin captare celulară şi metabolizare hepatică și
. si renală. Eliminarea renală este neglijabilă,
Leuesrie |
cronică
mialagenă 3. Efecte adverse: Efectele adverse includ simptome pseudogripale
apărute după injectare, cum ar fi febră, frisoane, mialgii, artralgii și
tulburări GI. Apar frecvent oboseală şi diminuarea capacităților mintale.
Aceste simptome dispar la administrările ulterioare. Principalele
Figura 38.8 reacţii toxice care limitează doza sunt supresia medulară (inclusiv
Câteva indicaţii terapeutice aprobate granulocitopenie), neurotoxicitatea (caracterizată prin somnolenţă
ale interferonului. şi tulburări comportamentale), oboseala severă, scăderea ponderală,
declanșarea unor boli autoimune (ex. tiroidită) şi rareori tulburări
amentul infecțiilor virale hepatice
=
cardiovascu
hipersensil
4. interacțiuni medicamentoase: interferonul interferă cu metabolizarea

hepatică a altor camente; au fast raportate cazuri de acumulare
a feoiilinei până la concentraţii toxice. interferonul poate de asernenea
potența supresia medulară cauzată de alți agenţi mielosupresivi (ex.
zidovudină).
Lamivudină
Acest analog de citozină inhibă atât ADN-polimeraza virusului hepatitei B

(HBV) cât şi revers transcriptaza virusului imunodeficienței umane (HIV).
Lamivudina |la-Ml-vyoo-deen] trebuie fosforilată de enzimele celulei gazdă
pentru a se transforma în forma activă (trifosfat). Acest compus inhibă
competitiv ADN polimeraza HBV la concentrații care au efecte neglijabile
asupra ADN polimerazei din celula gazdă. La fel ca în cazul multor analogi
nucieotidici, timpul de înjumătățire celulară a formei trifosfat este cu
multe ore mai lung decât timpul de înjumătățire plasmatică. Tratamentul
cronic conduce la scăderea nivelului de ADN HBV, ameliorarea markerilor
biochimici și reducerea infiamaţiei hepatice. Lamivudina se absoarbe
bine după administrare orală şi se distribuie larg în organism. Are timp de
înjumătățire plasmatică de aproximativ 9 ore. Se excretă neschimbată în
urină în procentaj de 70%. Doza trebuie redusă la pacienţii cu insuficiență
renală moderată (clearance la creatinină <50 mi/min). Lamivudina este bine
tolerată, cauzând doar rareori cefalee și ameţeală,
Adefovir
Adefovir dipivoxi! lah-DEH-for-veer die-pih-VOCKS-Il] este un analog

nucleotidic care este fosforilai la adefovir difosfat (acesta fiind încorporat
în ADN-ul viral), Consecința este terminarea sintezei de ADN și prevenirea
replicării virale. Adefovirui se administrează o dată pe zi și se excreță în urină,
45% sub formă de substanţă activă. Clearance-ul este influenţat de funcţia
renală. La pacienții tratați cu adefovir s-a observat. atât scăderea încărcării
virale cât și ameliorarea funcţiilor hepatice. La fel ca în cazul altor agenţi,
opiirea administrării de adefovir este urmată de exacerbarea hepatitei
la aproximativ 25% din pacienţi. Adefovirul nu pare a avea interacțiuni
medicamentoase semnificative. Medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă,
î, Entecavir
Entecavirul len-TECK-ah-veer] este un analog de guanozină aprobat pentru

tratamentul infecțiilor cu HBY. După fosforilare intracelulară cu formare de
trifosfat, concurează cu substratul natural — deoxiguanozin trifosfat - pentru
acces la revers transcriptază. Entecavirul s-a dovedit eficace împotriva
tulpinilor de HBV rezistente la lamivudină. Ameliorează inflarnaţia şi fibroza
hepatică. Entecavirul se administrează doar o dată pe zi. Este eliminat prin
filtrare glomerulară şi secreție tubulară. Metabolizarea medicamentului esta
aproape inexistentă. Funcţia renală a pacienților trebuie evaluată periodic,
iar administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice trebuie evitată.
Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape timp de câteva luni după oprirea
terapiei, deoarece pot dezvolta hepatită severă,
Telbivudină
Telbivudina [tel-BY/-yoo-dine] este un analog de timidină care poate fi folosit

pentru tratamentul HBV. Spre deosebire de lamivudină şi adefovir, telbivudina
nu este activă împotriva HIV şi a altor virusuri. Medicamentul este fosforilat
intracelular cu formare de trifosfat, care concurează cu timidina trifosfat
38. Medicamente aniivirale
466
vi
endogenă pentru încorporare în ADN sau este încorporat în ADN-ul
si
6. produce terminarea elongării lanţului de ADN. se administrează oral,
pe zi, la rnese sau între mese, Telbivudina se elimină prin filtrare glomerul
în formă nernodificată, iar până în prezent nu au fost identificați metabolii
Aciclovir
acesteia. Doza trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală, Combinaţi
|„ Timidin kinaza, | telbivudinei cu lamivudină nu s-a dovedit a fi mai eficace decât telbivudin
a
/_<Î. | codificată de genomul .
viral, fosforilează | singură,
aciclovirul de peste j
100 ori mai vapid decât | FE. Tenofovir (vezi subcapitolui despre HIV).
IG. enzima omoloagă din |
celula gazdă. i
IV. TRATAMENTUL. INFECȚIILOR CAUZATE DE
tă 7 m
HERPESVIRUSURI
Acicloguanozină
monofasfat labial,
fAcicia-GMP) A - Virusurile herpetice cauzează o gamă foarte largă de boli, cun ar fi herpes
/. Fosfarilările ulterioare genitale (acestea din urmă fiind un pericol pentru nou-
encefalită virală şi infecţii
| 4V a sunt catalizate de
nașterii). Medicamen tele eficace împotriva acestor virusuri
născuți în momentul
de efeci
îşi exercită acţiunile în timpul fazei acute a infecțiilor virale şi sunt lipsite
de
în faza latentă. Cu excepția foscarnetului şi fomivirsenului, toate sunt analogi
purină sau pirimidină şi inhibă sinteza ADN-ului viral.
p-p-p-0 y N
- „și iotiaa|
e) A. Aciclovir
Acicloguanozină > Aciclovirul lay-SYE-kloe-veer] (acicioguanozină) este medicamentul
ci dGTP
EI
tritostat
antiherpetic reprezentativ. Are specificitate mai mare decât vidarabina
împotriva herpesvirusurilor. infecţiiie cauzate de virusul herpes simplex
rr
(HSV) tip 1 şi 2, virusul varicelo-zosterian (VZV) şi unele virusuri Epstein-Ba
Matriţă
sunt sensibile la aciclovir. Reprezintă tratamentu l de elecţie pentru encefalita
rața
dGTP nu est cauzată de HSV şi este mai eficace decât vidarabina deoarece crește
încorporat în
de supravieţuire a acestor pacienți. Tratament ul cu aciclovir se foloseşte
catena Nou
de
sintetizată da cel mai frecvent pentru infecțiile herpetice genitale. Se administrează
ADN viral.
asemenea profilactic la pacienţi seropozitiv i înainte de transplant medular
Catena şi după transplant cardiac, pentru a le asigura protecţia în timp ce primesc

iat tratamente imunosupresive posttransplani.
sintetizată
1. Mecanism de acţiune: Aciclovirul, un analog de guanozină care nu
r
pasedă o grupare zaharidică adevărată, este monofosforilat intracelula
de către timidin-kinaza virală (Figura 38.9). Ca urmare, celulele infectate
viral sunt cele mai susceptibile. Analogul monofosfat este convertit
la formele di- și trifosfat de către enzime ale celulei gazdă. Aciclovirul
trifosfat concurează cu deoxiguanozin trifosfatul ca substrat pentru
ADN polirneraza virală și este încorporat în ADN-ul viral, determinând
terminarea prematură a replicării ADN-ului (vezi Figura 38.9). Legarea
ireversibilă a primerului matriță care conţine aciciovir la ADN polirneraza
vitală inactivează această enzimă. Medicamentul este mai puţin eficace
împotriva enzimelor omoloage din celulele gazdă.
3. Farmacocinetică: Administrarea de aciclovir se poate face intravenos

încorporarea aciclo-GMP în locul ă]
aciclo-GTP în catena de ADN (1), oral, sau topic. [Notă: Eficacitatea aplicaţiilor topice este îndoielnic
viral aflată în curs de formare Medicamentul se distribuie larg în tot organismul, inclusiv în lichidul
cefalorahidian (LCR). Aciclovirul este metabolizat. parţial cu formarea
conduce la terminarea replicării,
deoarece aciclo-GMIP aste lipsit
de o grupare 3-hidroxil. unui produs inactiv, Este excretat în urină prin filtrare glomerulară şi
secreție tubulară (Figura 38.10). Aciclovirul se acumulează la pacienţii cu
are
insuficienţă renală. Esterul vali! - valaciclovir [val-a-SYE-kloe-veer] —
Figura 38.9 mai bună decât aciclovirul. Acest ester este rapid
biodisponibilitate orală
încorporarea aciclovirului în ADN-ul
hidrolizat la aciclovir și realizează concentrații plasmatice de aciclovir
viral aflat în curs de replicare induce
terminarea replicării. cornparative cu cele ale administrării IV de aciclovir.
dGTP = deoxiguanozin trifosfat.
3. Efecte adverse: Efectele secundare ale aciclovirului depind de calea
de administrare. De exemplu, aplicarea topică poate produce iritaţie
'V. Tratamentul infecțiilor cauzate de herpesvirusuri
locală; după administrare orală pacienţii pot prezenta cefalee, diaree,

Medicamentul
greață şi vomă. La doze mari sau la pacienţi deshidratați care primesc traversează barieră m
medicamentul pe cale |V poate apărea disfuncție renală tranzitorie. hematencețalică 1.
Valaciclovirulîn doze mari poate cauza probleme Gl şi purpură trombotică
trombocitopenică ic la pacienţi
cu SIDA,
i
4. Rezistență: La unele tulpini virale rezistente au fost identificate
modificări (sau chiar absenţa) ale timidin-kinazei și ADN polimerazelor;
asife! de tulpini sunt izolate de obicei de la pacienţi imunocompromiși.
Apare rezistență încrucişată cu alți agenţi din această familie. [Notă
Citornegalovirusul (CV) este rezistent deoarece nu posedă o timidin-
kinază virală specifică]
în urina
Cidofovir
Cidofovirul |si-DOE-foe-veer| este aprobat pentru tratamentul retinitei induse
de CMV la pacienţii cu SIDA. Cidofovirui este un analog nucleotidic de citazină,
acărul fosforilare nu depinde de enzimele virale. Inhibă sinteza ADN-ului viral.
Figura 38.10
Eliminarea lentă a metabolitului intracelular activ permite administrarea la
aciclovirului. IV = intravenos,
intervale mari și elimină necesitatea accesului venos permanent asaciat cu
administrarea ganciclovirului. Cidofovirul este disponibil pentru administrare
IV, intraviiroasă (injectare în umoarea vitroasă oculară, între cristalin şi
retină) şi topică. Cidofovirul are toxicitate renală pronunțată (Figura 38.11) şi
este contraindicat la pacienții cu disfuncţie renală preexistentă şi la cei care
primesc tratament cu medicamente nefrotoxice, inclusiv antiinflamatoare
nesteroidiene, Poate cauza neutropenie, acidoză metabolică și hipotonie
oculară. Pentru reducerea riscului de nefrotoxicitate se administrează
împreună cu probenecid, însă probenecidul determină erupții cutanate,
cefalee, febră și greață. După introducerea HAART (terapie antiretrovirală
înalt activă), prevalența infecțiilor cu CMV la pacienţii imunocormpromişi a
scăzut marcat și importanța cidofovirului în tratamentul acestor pacienţi s-a
diminuat corespunzător,
Fomivirsen inrait os.
Fomivirsenul |foe-MI-veer-sen] este o oligonucleotidă antisens ce acţionează

împotriva ARNm al CMY. Se foloseşte limitat, numai ia pacienţii care nu
pot tolera alte terapii pentru retinita cu CMY, sau la care aceste terapii
s-au dovedit ineficace. Pernitru reducerea toxicității, tratamentul nu ar
trebui încercat mai devreme de 2-4 săptămâni după întreruperea terapiei
cu cidofovir. Medicamentul se administrează intravitros. Efectele adverse
frecvente includ irită, vitrită şi tulburări vizuale.
Foscarnet
Nefrotoxicitate
Spre deosebire de majoritatea agenților antivirali, foscarnetul [fos-KAR-
net] nu este un analog purinic sau pirimidinic, În schimb, acesta este un
fosfonoformat (un derivai de pirofosfat) și nu trebuie activat de kinazele
virale (sau umane). Foscarnetul are speciru antiviral! larg invițro. Este aprobat Figura 33,11
pentru tratamentul retinitei cu CMV la pacienţii imunocompromişi şi Adrninistrarea, metabolizarea
pentru tratamentul infecțiilor cu PISY şi herpes zoster rezistente la aciclovir. şi toxicitatea cidofovirului.
Foscarnetul acţionează prin inhibiţia reversibilă a ADN şi ARN polimerazelor IV = intravenos,
virale, interferând astfel cu sinteza ADN-ului și ARN-ului viral. Mutaţiile
polimerazei sunt responsabile pentru apariţia tulpinilor rezistente. [Notă:
Rezistenţa încrucişată între foscarnet şi ganciclovir sau aciclovir este rară.
Foscarnetui se absoarbe lent după administrare orală și trebuie injectat |V,
De asemenea, trebuie administrat frecvent pentru a se evita recurenţele
atunci când concentrațiile plasmațice scad. Se distribuie larg în organism
şi >10% din doză ajunge în matricea osoasă, de unde este eliminat
leii. Medicamentul nativ se elimină în urină prin filtrare glomerulară şi
468
secreție tubulară (Figura 3

anernia, greață şi fel
hipocalcemie şi hipomagnezi
hipokaliemnie, hipo- şi hiperfosfatemie, convulsii şi aritmii.
Ganciclovir
Ganciclovirul lgan-5YE-kloe-veer] este un analog de aciclovir cu activitate de

9-20 ori mai mare împotriva CMV - singura infecţie virală pentru tratarr
căreia este aprobat. În prezent este disponibil pentru tratamentul retinitei cu
CMY la pacienţii irunocompromişi și pentru profilaxia CM la primitorii de
transplant.
în rină
1. Mecanism de acţiune: La fel ca aciclovirul, ganciclovirul este activat prin
cormersie la forma nucleozid trifosfat de către enzime virale și celulare,
calea propriu-zisă de activare fiind dependentă de tipul virusului, CM
Figura 38.12 nu posedă timidin-kinază şi de aceea formează trifosfatul pe o altă
Administrarea şi metabolizarea cale. Nucleotidul inhibă competitiv ADN polimeraza virală și poate fi
foscarnetului. încorporat în ADN, scăzând astfel rata de elongare a catenelor ADN
nou-sintetizate.
Hedicarentiul Farmacocinetică: Ganciclovirul se administrează IV şi se distribule în tot
traversează bariera 3.
hematoencefalică organismul, inclusîn LCR, Este excretat în urină prin filtrare glomerulară
şi secreție tubulară (Figura 38.13). La fel ca aciclovirul, ganciclovirul se
acurnulează la pacienţii cu insuficienţă renală. Valganciclovirul |vai-gari-
SYE-kloe-veer] este esterul vali! al ganciclovirului. La fel ca valacicloviru,
valganciclovirul are biodisponibilitate orală înaltă, deoarece hidroliza
rapidă în intestin şi ficat după administrare orală conduce la concentraţii
ridicate de ganciclovir.
3, Efecte adverse: Efectele adverse includ neutropenie severă dependentă

de doză. îNotă: Tratamentul combinat cu zidovudină, azatioprină, sau
micofenolat mofetii poate avea efect neutropenizant aditiv.) Ganciclovirul
este carcinogen, embriotoxic și teratogen la animalele de experiență.
4, Rezistență: Au fost identificate tulpini rezistente de CMV, în care

Figura 39.13 concentraţia de ganciclovir trifosfat este mai mică decât în mod normal.
Penciclovir şi famciclovir
ganciclovirului.
Penciclovirul [pen-SYE-kloe-veeri este un derivat nucleozidic aciclic
de guanozină, activ împotriva HSV-1, HSV-2 şi VâV, Penciclovirul se
adrainistreaz ă nurmnai topic (Figura 38.14). Este monofosforilat de timidin-
kinaza virală, iar enzimele celulare generează forma nucleozid îrifosfat care
inhibă ADN polimeraza HS5V. Penciclovir trifosfat are timp de înjumătățire
intracelulară de 20-30 ori mai lung decât aciclovir trifosfat. Penciclovirul se
absoarbe neglijabil după aplicare topică şi este bine tolerat. Atât durerea
cât şi timpul de vindecare se scurtează cu aproximativ o jumătate de zi
comparativ cu placebo. Farnciclovirul Wam-SE-kloe-veer], uri alt analog
aciclic de 2-deoxiguanozină, este un precursor care esie metabolizat la
penciclovir. Spectrul antiviral este similar cu cel al ganciclovirului, dar în
prezent este aprobat numai pentru tratamentul formelor acute ale infecţiei
sa axcretă cu herpes zoster. Medicamentul aste eficace după administrare orală (vezi
Figura 38.14). Efectele adverse includ cefalee și greață. Studiile efectuate la
nemelific
în urină
animale de experiență au arătat creşterea incidenței adenocarcinoarmnelor
marnare şi toxicitate testiculară.
G. Vidarabină (ara-A)
Figura 38,14
Administrarea şi metabolizarea Vidarabina |vye-DARE-a-been) (arabinofuranozii adenină, ara-A, adenin
penciclovirului şi famnciclovirului. arabinozidă) este unul dintre cei mai eficace analogi nucieozidici. Însă a
cauzate de herpesvirusuri pă
ică de aciciovir, care are eficacii

Deşi vidarabina are activitate împotriva HSV-1, H5V-2 ş 7
i iitează la tratamentul pacienţilor imunocompromişi
iNotă: Vidarabina
Vidarabina, un a ntracelular în analogu
5'-rifosfat (ara-A] a ADN-ului viral. Au fost detectate
tulpini rezistente de forme modificate ale polimerazei.
Trifiuridină
-deen) este un analog nucleozidic fuoruraţ de

da vedere structural es țe foarte similară cu timidina,
gi înlocuirea grupării met a inelului pirirnidinic al
timidinei cu o ifluorametii, Odată conva
agentu
Aciclovir Metabolizat la aciclovir trifosfat, care inhibă herpes simplex, virus varicelo-zosterian, citomegalovirus
ADN polimeraza virală
Amantadină & ză proteina mai & 2 (canal Virus gripal tip A

ionic) și capaci ia de am
phi-ui intracelular
Cidofovir inhibă ADN polimeraza virală Citomegalovirus; indicat numai pentru retinita virală
Famciclovir La fel ca periciclovir Hetpes simplex, virus varicalo-zostadani
Foscarnei inhibă ADN polimeraza virală şi revers Citomegalovirus, harpes simplex rezistent la aciclovir, virus
transcriptaza, acţionând la nivelul locului varicelo-zosterian rezistent ia aciciovir
de ataşare a pirofosfatului
Ganciclovir inhibă ADH polimeraza virală Citormegalovlnus
interferon-o. Activează enzime celulare care interferă Hepatită B şi C, herpesvirus uman 8, papiloma virus, sarcom Kapnsi,
ci sinteza de proteine virale leucemia cu celule păroase, leucemia mielogenă cronică
tamivudină inhibă ADN polimarază vieală Hepatita B eranică, infecție cu vieusui imamadeficieritat
şi revers transtriptaza umane detip.!
Oseltamiyir inhibă neuramidaza virală Virus gripal tip A
Penciciovir Metabolizat la panciclovie triftosfat, Herpes sitnplaa

care Inhibă ADN aolimaraza virală
Ribavirină interferentă cu ARNm viral Febră Lassa, infecție cu hantavirus (sindrom renal şi febră
ă i i hemoragică), hepatită C cronică (în combinaţia cu interferon-a),
YSR la sugari şi copii
Rimantadină Blochează proteina membranară 47 (canal Virus arinal tin A

ionic) și capacitatea acesteia dea madula
pH-ul intracelular
Valaciclovir La fel ca aciclovir herpes simplex, virus variceio-zosterian, citomegalovirus
Vidarabină intiibă sinteza dă ADU viral HS.1; HSY-2 şi VZV: folosirea acestui agant asta tenttată da
pacienții imunocampromisi cate au cheraţiță cu NY
Zanamivir inhibă neuramidaza virală Virus gripal tip A
Figura 38.15
Agenţii antivirali folosiţi | mai frecvent. VSR = virusul sincițial respirator; "SV = virusul herpes sirnplex;
YZYV = virusul! varicelo-zosterian.
470 38, Medicamente antivirale
Enfuvirtida blochează . / Maraviroc bip- și într-o măsură mai mică este încorporat direct în ADH-ul viral,
fuziunea membranei hează pătrunderea conduce la sinteza unor molecule anormale de ADN şi face im
HIV cu membrana tracelulară a hi.
! celulei gaz
replicarea virală. Trifluridina monofosfat este un inhibitor ireversila
timidin-sintetazei virale. Trifluridina este activă împotriva HSV-1, h5)
virusului vaccinia.În general este considerat rnedicarnentul de elecţie pe
E iti E tratamentul cheratoconjunctivitei cu HSV şi al cheratitei epiteliale recurente,
ARN-ul viral, după ce Deoarece forma trifosfat a trifiuridinei poate fi încorporată într-o oarecare
aste eliberat în celula
gazdă, este transcris măsură în ADN-ul celulelor umane, medicamentul este considerat prea
într-o copie ADN de către toxic pentru utilizare sisternică. Prin urmare, administrarea trifluridinei este
revers transcriptaza virală
INRT şi INNRT inhibă limitată la aplicaţii topice oculare sub formă de soluţie. Din cauza timpului de
această anzimă şi previn înjumătățire scurt (aproximativ 12 minute), administrarea trebuie repetată
astfel sinteza moleculei
intermediare de ADN, frecvent. Efectele secundare includ iritaţie tranzitorie a globului ocular şi
esențială pentru edem palpebral (al pleoapei).
replicarea virală,
Penetrara virală
în Figura 38.15 sunt prezentaţi agenţii antivirali folosiţi cel mai frecvent.
paşi decapsulare
e ARN yiral V. TRATAMENTUL INFECȚIEI HIV - GENERALITĂŢI
inhibitori
ai revers Înainte de aprobarea zidovudinei în 1987, tratamentul infecțiilor hiv era orientat
transcriplazei asupra scăderii incidenței infecțiilor oportuniste (responsabile pentru o rare
parte din morbiditatea şi mortalitatea la pacienţii cu sida) şi nu asupra inhibiţiei
virusului propriu-zis. În prezent, ciclul de viaţă al virusului este înțeles (Figura
inhibitori
de 38.16) şi se utilizează un regim terapeutic foarte activ care include asocieri de
integrază medicamente ce blochează replicarea HIV şi restabilește numărul de celule CD4*
pi (Xp ADN viral şi imunocompetența organismului gazdă. Acest regim polimedicamentos este
7 integral
denumit de obicei HAART (terapie antiretrovirală înalt activă; Figura 38.17). Există
Îi
4 m E
,
A cinci clase de medicamente antiretrovirale, fiecare dintre ele ţintind unul din
ceai i Sa ja
i Poliproteină patru procese virale. Aceste clase de medicamente sunt inhibitori nucleozidici
ARD viral precursoare şi nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT), inhibitori non-nucleozidici ai revers
Yy transcriptazei (INNRT), inhibitori de protează, inhibitori ai pătrunderii intracelulare
şi inhibitori de integrază. Tratamentul recomandat la momentul actual constă
în doi INRT împreună cu un inhibitor de protează, un INNRT, sau un inhibitor
de integrază. Alegerea combinației adecvate se bazează pe 1) evitarea folosirii
a doi agenţi analogi ai aceluiaşi nucleozid, 2) evitarea suprapunerii profilurilor
de toxicitate şi a acțiunilor împotriva caracteristicilor genotipice și fenatipice
ale virusului, 3) factori care ţin de pacient (ex. simptome şi boli concomiienie),
caut
E roinuiie E
das
a tii
4) interacţiunile medicamentoase şi 5) complianţa faţă de un regim terapeutic
ARN ura Pohoreteină complex cu administrări frecvente. Obiectivele terapiei sunt suprimarea maximă
precursoare
şi de durată a replicării virale, restabilirea şi menţinerea funcțiilor imunologice,
inhibitori reducerea morbidităţii şi mortalității asociate cu HIV și ameliorarea calităţii vieţii,
de proteaz
VI. INRT FOLOSIȚI PENTRU TRATAMENTUL INFECȚIEI HIV
Proteine virala
A. Prezentare generală a INRT
Pe măsură ce virionul înmugureşte
la suprafata celulară, proteaza'virală 1. Mecanism de acţiune: INRT sunt analogi ai ribozidelor native
este activată şi clivează poliproteinele
cu eliberarea p inelor comp a, (nucleozide sau nucleotide care conțin riboză), toate acestea fiind lipsite
care se asamblează şi formează virioni de gruparea 3-hidroxil. Odată ajunşi intracelular, sunt fosforilați de
maturi. Inhibitorii de protează previn
această etapă esențială a maturării virale, diverse enzime celulare cu formarea analogilor trifosfat corespunzători,
care sunt încorporaţi în mod preferenţial în ADhl-ul viral de către revers
transcriptaza virală. Deoarece gruparea 3-hidroxil nu este prezentă,
Figura 38.16 legătura fosfodiesterică 3-5' între nucleozidul trifosfai care urmează a
Medicamente folosite peniru a fi încorporat în lanţul ADN şi lanţul ADN în formare nu se poate forma,
preveni replicarea HIV. și astfel alungirea lanțului este întreruptă. Afinităţile medicamentelor
INRT = inhibitori nucleozidici şi
pentru multe ADN polimerazele celulelor gazdă sunt mai mici decât
nucleotidici ai revers transcripiazei;
INNRT = inhibitori non-nucleozidici pentru revers transcriptaza virală, dar se pare că ADN polimeraza y
ai revers transcripiazei, mitocondrială este susceptibilă chiar şi la concentrații terapeutice.
tică: INRT se exci
virului (care este metaboliz
ferază), dozele tuturor acestorscr trebui je reduse
înhibitori mudleczieici avase atică
ficienţă re ai vvers transerigiazel:
inz cade e sub 50 mi/min % Ahaia & Stout
& ijidanazină 9 fonefenair
3. Efecte adverse: nsiceră « nuite dintre reacţii ile toxice ale INRȚ 2». Emtriitabină 2 fauttabină
suni secundare inh i condriale din diverse 8% dnei s Piamvudină
țesuturi, Ca regulă a dideox leozididele (ex. zalcitabină

didanozină şi stavudină) au? a urafinitate mai mare pentru ADN polimeraza
mitocondrială, casa ce cauzează reacții “adverse precurii eronate
periferică, pancreatită și poe _ând se a i
ur INRT trebuie e evit inhibitori de proteară:
pot cauza a toXi 9 Amprenavir 2 opinie
3 Atzanayie e. Melina
RE e Ritoiiită
€ Fasanprenavi 9 Somn?
S jiginavie * Tipranaviz
inhibitori al pătrunderii 8 Enfumvirtidă

intracelulare: 2 Maraviroe
5. Rezistență: Rezistenţa la INRT este bine documentată, cea mai bine
inhibitor de integrază: e Rahegravir
caracterizată mutație fiind cea care afectează codonul 184 al genomului
viralşi conferă un grad înalt de rezistență la jamivudină şi emtricitabină; Combinații terapeutice
însă mai important este faptul că această mutație restabilește
sensibilitatea virusului la zidovudină și tenofovir. Din cauza rezisteriţei Doi inhibitori nucleozidici nucleotidici
ai revers vanscriptazei
încrucişate și antagonismului între agenţi din aceeași clasă de analogi(de
plus
timidină, citozină, guanozină, sau adenozină), folosirea concomitentă a
Un inhibitor de protează
unor agenţi aparținând aceleiaşi clase este contraindicaţă (ex. zidovudină (+ ritonavir)
plus stavudină).
Un inhibitar non-uciecziciie
Zidovudină (AZY, DV) ai reyers transcriptazei
Sa
Aprobat în 1987, primul agent disponibil pentru tratamentul infecţiei înhibitaar de integrează
HIV este analogul pirimidinic 3-azido-3'-deoxitimidină (AZI). Denurairea
generică a AZI este zidovudină [zye-DOE-ryoo-deen]. AZT este aprobată
pentru tratamentul copiilor și aduliilor şi pentru prevenirea infecțiilor
prenatale ale fătului la ferneile însărcinate, Se foloseşte şi în scop profilactic
ia indivizi expuși la infecția HIV, Medicamentul se absoarbe bine după
administrare orală. Dacă se administrează la mese concentrația maximă
este mai mică, dar cantitatea totală absorbită nu se modifică. Traversează (Iadicaimentul traverseaza
foarte bine bariera hematoencefalică şi are timp de înjumătățire 1 oră, Însă Hariară
hamatoandel
perioada de înjumătățire intracelulară esta de aproximativ 3 ore. Cea mai
mare parte a cantităţii de AZT este glucuronidată în ficat și apoi excretată
în urină țvezi Figura 38.18). În ciuda aparentei sale specific ităţi, AZI are
toxicitate medulară. Cefaleea este de asemenea frecventă. Toxicitatea
AZI este potenţată -dacă glucuronidarea scade din cauza administrării
concomitente a unor medicamente precum probenecid, acetaminofen,
jorazepam, indometacin şi cimetidină. Aceste substanţe ar trebui evitate sau
folosite cu prudență la paci ienții trataţi cu AZT. Atât stavudina cât și ribavirina
sunt activate de a -eleaşi căi intracelulare ca și AZTşi nu trebuie administrate
împreună cu ac
Stavudină (047) în uzină
Stavudina ÎSTAV-yoo-deen) este un analog de timidină în care atornii de

carbon 7'și %ai grupării zaharidice
sunt uniţi printr-o legătură dublă. Stavudina
nhibă intens enzime celulare precurn ADN polimerazele B şi y, astfal încât Figura 38.18
produce reacţii toxice din cauza reducerii sintezei de ADN mi tocondrial Administrarea, metabolizarea
toxicitatea zidovudinei (AZI).
472 38. Medicarnente antivirale
Medicamentul se absoarbe aproape compiei du

(iedicamentul traversează
bariara este afectat de alimente. Stavudina traversează barier hernatoen
hematoenca Aproximativ jumătate din doză se excretă în urină în forrnă nativă. Distu
renală interferă cu excreţia. Principala (și cea mai frecventă) reacție tox
este neuropatia periferică, ia care se adaugă lipoatrofie și hiperlipernie.
TR
Neurobatie D. Didanozină (ddi)
periferică
Al doilea medicament aprobat pentru tratamentul infecțiilor cu virus HiV-
L, 1 este didanozina [dye-DAN-oh-seen] (dideoxiinozină, dd], care este lipsi
celula gazdă, dd! este biotransformată în dideoxiadenozin trifosfat (ddATP)

printr-o serie de reacţii care includ fosforilarea dal, aminarea cu formare de
Pancreaţită
dideoxiadenozin monofosfat si alte reacţii de fosforilare. La fel ca în cazul
AZT, moleculele de ddATP care rezultă suni încorporate în catenele de ADN
aflate în curs de sinteză şi determină oprirea elongării. Din cauza instabilității
în mediul acid, absorbţia este optimă când medicamentul se administrează
ia distanță față de mese. Pătrunde în LCR într-o măsură mai mică decat AZT,
Figura 38.19 Aproximativ 55% din doză se excretă în urină în formă nemodificată (Figura
Administrarea, metabolizarea
38.19). Principala reacţie toxică severă (care poate fi fatală) este pancreatita;
şi toxicitatea didanozinei.
din acest motiv este necesară monitorizarea nivelului seric al amilazei.
Toxicitatea care limitează doza de dd! este neuropatia periferică, Din cauza
profilului similar de efecte adverse, administrarea concomitentă împreună
cu stavudina nu este recornandată.
E Ţenofovir (TDF)
Tenofovirul lte-NOE-fo-veer] este primul analog nucleotidic aprobat pentru

tratamentul HIV - un nucleozid fosfonat aciclic analog de adenozină
5'-monofosfat. Este convertit de enzimele celulare la forma difosfat, care
inhibă revers transcriptaza virală. Poate avea rezistenţă încrucișată cu alți
INRT, însă unele tulpini rezistente la AZT își păstrează susceptibilitatea ia
Madicamientul traversează tenofavir. Tenofovirul are timp de înjumătățire lung, asifel încât poate fi
bayiara hematoencatalică
administrat o dată pe zi. Cea mai mare parte a dozei se excretă în urină în
formă nemodificată, prin filtrare glomerulară şi secreție tubulară. Creatinina
serică trebuie monitorizată, iar dozele trebuie ajustate la pacienţii cu
insuficienţă renală. Tulburările GI sunt frecvente și includ greață, diaree
şi balonare (Figura 38.20). Tenofovirul este singurul INRT cu interacțiuni
medicamentoase semnificative cu alte antiretrovirale. Tenofovirul crește
concentraţia de dd! suficient de mult încât doza de dd! să necesite reducere
când cele două medicamente suni administrate împreună. Însă folosirea
concomitentă a acestor doi agenţi nu mai este recomandată, Tenofovirul
scade concentraţia de atazanavir, astfel încât pentru menţinerea eficacității
atazanavirului - când acesta se utilizează concomitent cu tenofovir — trebuie
să se administreze şi ritonavir (vezi p. 476).
E, Lamivudină (3TC)
Lamivudina lla-Mlwvyoo-deen] (2-deoxi-3tiacitidină, 3TC) este aprobată

Figura 38.20 pentru tratamentul HIV în asociere cu AZT, dar nu trebuie folosită împreună
Administrarea, metabolizarea şi cu alţi analogi de citozină din cauza antagonismuiui reciproc. Lamivudina
toxicitatea tenofovirului. opreşte sinteza lanţului de ADN proviral şi inhibă revers transcriplaza
virusurilor HIV şi HBV. Însă nu afectează sinteza de ADN mitocondrial și
nici celulele precursoare medulare. Are biodisponibilitate bună după
administrare orală, se excretă pe cale renală și în general este bine tolerată.
G. Emtricitabină (FTC)
Emtricitabina [ern-tri-SIGH-ta-been], un fluoro-derivat de lamivudină, inhibă

revers transcriptaza virusurilor HIV şi HBV. Într-un studiu clinic de mică
VII. INNRT folositiSI pentru tratamentul infectiei
i Hi
amploare s-a dovedit a fi cel puţin la fel d ;

tratamentul pacienților cu infecție HIV, Emtricitabina esie activă pe cale orală
şi are biodisponibilitate medie de 93%, Timpul de înjumătățire plasmatică
este de aproximativ 10 ore, dar perioada de înjumătățire intracelulară
este lungă şi ajunge până la 39 ore. Emiricitabina se elimină practic
nemogificată în urină. Nu afectează enzimele citocromului P450 (CYP450) şi
nu are interacțiuni medicamentoase semnificative, Cele rai frecvente reacţii
adverse sunt cefalee, diaree, gre afăşi erupție cutanată. Emmtricitabina produce
hiperpi igmentare palmo-plantară și a fost asociată cu acidoză lactică, steatoză
hepatică şi hepatormegalie. Oprirea tratamentului cu emiricitabină la pacienţii
cu infecție HBV poate conduce la agravarea hepatitei,
Zalcitabină (dac) Metale
sunt euaret
Zalcitabina Izal-SIGH-ta-been] a fost primul analog în din
de citozină creat, Însă din
cauza toxicității severe a fost scoasă de pe piaţă.
g
îs Abacavir (ABC)
Figura 38.21
Abacavirul [a-BA-ka-veer] este un analog de guanozină. Are un anumit grad Administrarea şi metabolizarea
de rezistenţă încrucişată cu AZT și lamivudina. Abacavirul se absoarbe bine abacavirului.
— 3
după administrare orală, iar metaboliţii se excretă în urină (Figura 38.21).
Cea mai mare partea cantităţii administrate este metabolizată prin reacţii
independente de sistemul CYP450. Printre metaboliți au fast identi ficaţi
un derivat de acid carboxilic şi o formă glucuronidată. Efectele secundare
frecvente includ tulburări GI, cefalee şi ameţeală. Aproximativ 5% din pacienţi
prezintă „reacţie de hipersensibilitate”, caracterizată de obicei prin febră
medicamentoasă şi unul sau mai multe din următoarele simptome: erupție
cutanată, manifestări Gl, stare generală modificată şi detresă respiratorie
(Figura 38.22). indivizii sensibilizaţi nu ar trebui să mai primească niciodată
medicamentul din cauza riscului ce apariţie rapidă a unor reacţii severe
potențial fatale. Există un nou test genetic HLA, aprobat pentru screeningul
şi identificarea pacienţilor la care asife! de reacţii ar putea apărea. În Figura
38.23 suni prezentate câteva reacţii adverse cauzate frecvent de analogii de
nucieozide.
VII. INNRT FOLOSIŢI5, PENTRU TRATAMENTUL INFECȚIEI HIV Erupţie cutanată Febră
INNRT sunt inhibitori necompetitivi foarte selectivi al revers transcriptazei HIV-1 Figura 38.22
kise leagă la revers transcriptaza HIV la o regiune adiacentă situsului activ şi induc Reacţii de hipersensibili
o modificare conformaţională care produce inhibiţie enzimatică. Plu necesită abacavir.
activare de către enzimele celulare. Principalul lor avantaj constă în lipsa oricărui
ect asupra măduvei hematogene la om și abserița rezistenţei încrucişate cu
. Însă aceste medicamente au caracteristici comune care includ rezistență
cişată în cadrul clasei ÎNNRT, interacțiuni medicamentoase și o incidenţă Steatoz
altă a reacţiilor de hipersensibi litate (inclusiv erupții cutanate), hepa
A. INNRT de generaţia întâi

i. Nevirapină (NVP): Nevirapina |Ine-/YVE-ra-pean) se foloseşte în asocier
cu alte. medicamente antiretrovitale pentru tratamentul infecțiilor cu
HIV-1 la adulți şi copii. Din cauza riscului de hepatotoxicitate severă,
administrarea de nevirapină nu ar trebui inițiată la femeile cu limfocite
CD4* >250/mm5 şi la bărbaţii cu limfocite CD4+>400/mrn2. Nevirapina se
avar bine pe cale orală, iar absorbția ei nu este afectată de alimente Ei
antiacide. Natura lipofilă a nevirapinei explică pătrunderea acesteia în Acidoză lactică Lipodistrofe
A oana fetal; în lapteşi distribuţia largă în organism, inclusiv în SNC.
Wevirapină se cliins după metabolizare, cea mai mare parie a cantităţii Figura 38.23
administrate fiind excratată în urină sub formă de derivati glucuronidaţi Reacţii adverse ale analogilor
sau hidroxilaţi (Figura 38.24). Nevirapina este un inductor al enzimelor
nucleozidici
A7ă 38. Medicamente antivii ale
CYP344 ale eului i CYTPA5G. Hevirapina cre

Medicamentul traversează
inhibitorilor de protează, i însă majoritatea asocie
bariara henatoencafalică
dozelor. Nevirapina creşte ri
fi contraceptive orale, ketoconazol, metadonă, metronidazol, chin i
feofijină şi warfarină, Cele mai frecveni observate€ : ine
erupția cutanată, febra, cefaleea, creşterea transa
hepatotoxicitatea fatală. Au fost raportate efecte vermatolo :
cum ar îi sindrom Stevens Johnson și necroliză toxică a epiu
Pentru a reduce riscul de reacții epiderrnice severeci de hepatotoxicitate
este obligatorie administrarea timp de 14 zile a unei doze egale cu
jurnătate din cea recomandată.
3, Delavirdin â pDIV): Delavirdina |de-LA-vir-deen) nu a fost evaluată

fhed entul și metaboliți
în studii clinice la fel de extensiv ca nevirapină şi nu esie ri comandată
se excrață în
(ca agent de eleecţie sau tratament alternativ) pentru terapie inițială de
către ghidurile DHHS (U. 5. Department af Health and | ,
Delavirdina se absoarbe rapid după administrare orală şi nu este afeci tată
Figura 38,24 de prezenţa alimentelor. Delavirdina este metabolizată extensiv și doar o
Administrarea, metabolizarea şi cantitate foarte mică se excretăîn forma nativă. Epurarea se realizează în
toxicitatea nevirapinei. proporţii egale în scaun şi pe cale urinară. Deiavirdina inhibă activitatea
enzimelor CYP450, scăzând metabolizarea inhibitorilor de protează.
Medi i rsaază
bariera hematoencefalică
Fiuoxetina şi ketoconazolul cresc concentraţia plasmatică de delavirdină,
în timp ce fenitoina, fenobarbitalui și carbamazepina reduc substanțial
nivelui plasmatic de delavirdină. Cea mai frecverită reacție adversă a
delavirdinei este erupția cutanată,
3. Efavirenz (EFV): Tratamentul cu efavirenz le-FA-veer-enzi produce
creşterea numărului de celule CD4+ şi scăderea încărcării virale,
comparativ cu rezultatele abiinute în urma folosirii inhibitorilor de
protează în asociere cu INRT. Ca urmare, efavirenz este agentul INNRT
principal recomandat de ghidurile DHHS. Se distribuie larg în organism
după administrare orală, inclusiv în SNC (Figura 38.25). Ar trebui
administrat pe stomacul goi, pentru reducerea efectelor adverse la nivelul
SNC. La doze terapeutice, cea mai mare parte a canti tății administrai
în drină zi
(99%) circulă legată de albumina plasmatică. Datorită timpului
m
înjumătățire de >49 ore poate fi administrat doar o dată pe zzi, Efavire nzul
este metabolizat extensiv cu formarea unor compuși inactivi. Efavirenzul
Figura 38.25 are efect inductor puternic asupra enzimelor sistemului CYP450 și poate
Administrarea şi metabolizarea reduce concentrațiile medicamentelor care sunt substraturi ale acestor
etavirenzului. enzime, Majaritatea efectelor adverse sunt tolerabiie și se asociază cu
și tulburări de
afectarea SNC, incluzând ameţeală, cefalee, visuri „realiste”
concentrare (Figura 38.26). Aproape jumătața din pacienţi sunt afectaţi
de aceste efecte, care de obicei dispar după câteva săptămâni. Cea mai
Contra-
indicat frecventă reacţie adversă este erupția cutanată, având incidenţă de
în timpul aproximativ 25%, Reacţiile severe, poteniial fatale, sunt rar e. Efavirenzul
sarcinii
trebuie evitat la ferneile însărcinate.
8. INNRT de generaţia a doua

3. Etravirină (ETR): Ftrovirina let-ra-VYE-rine] este primul INNRI de
generaţia a doua, Are activitate împotriva multor tuulpini HIV rezistente
la INNRT de generaţia întâi. Tulpinile HIV având mutaţia K103N care le
canferă rezistență la INNRT de generaţia întâi sunt sensibile la etravirină.
După administrare orală etravirina se distribuie larg în organism, iai
Ameţeală Visuri „realiste” biodisponibilitatea ei creşte când se administrează împreună cu alimente
bogate în grăsimi, Deși are timp de înjumătățire de aproximativ 40 ore,
Figura 38.26 trebuie administrată de două ori pe zi. Etravirina este metabolizată
Reacţii adverse ale efavirenzului. extensiv cu formarea unor produși inactivi. Deoarece etravirina are
Y utilizaţi în tratamentul infe
uctor puternic asupra

enzimelor sistemului
d camentelor metabolizate de aceste enzime trebuie crescute
când sunt administrate concomitent cu etravirină, Cel mai frecvent
Sea secundar este pa oanată, nn general etravirina este bine
ivelul SNC observateîn cazul
ului pentru sarcină aparține
tă i În , ratamentul infecţi ilor Hiv la
INHIBITORI Al PROTEAZEI HIV UTILIZAȚI ÎN

TRATAMENTUL INFECȚIEI FIIV
ni bit orii proteazei HIV au modificat semnificativ evoluţia acestei boli virale decese cauzate de SIDA,
evastatoare. În primul an de la introducerea lor în 1995, numărul deceselor Unite, „undalul verde i
auzate de SIDA în Statele Unite a scăzut, cu toate că această scădere para a se
opri (Figura 38.27).
A. Prezentare generală
Aceşti agenţi cu potenţă4 iînaltă au câteva proprietăţi farmacologice comune,

acanism de acțiune: Toate medicamentele din această grupă sunt i | î
inhibitori reversibili ai aspartil-proteazei HIV, enzima virală responsabilă
pentru clivarea poliproteinei virale în mai multe enzime esenţiale (revers
- / XA Parestezii
transcriptază, protează și integrază) şi proteine structurale, Inhibitorii de
- .
protează au afinitate de cei puţin 1000 ori mai mare pentru proteazele
virusurilor HIV-1 şi HiV-2 decât pentru proteazele umane similare, cum
ar îi renina şi catepsina D/E, Acest aspect explică toxicitatea lor selectivă.
Inhibiţia împiedică maturarea particulelor virale şi conduce la producția
de virioni neinfecțioși. Tratamentul pacienţilor care nu au mai primit [area
medicamente antiretrovirale anterior (cei care nu au fost niciodată trataţi
pentru HIV) cu un inhibitor de protează și doi INRT realizează scăderea
încărcării virale plasmatice până la valori nedetectabile la 60-95% din
pacienţi. În acesta circumstanţe, eșecurile terapeutice sunt cauzate de
obicei de necomplianţa pacienţilor, Greaţă
Şi vară
Farmacocinetică: Majoritatea inhibitorilor de protează au
biodisponibilitate orală redusă. Alimentele bogate în grăsimi cresc
marcat biodisponibilitatea unor agenți (ex. nelfinavir și saguinavir),
dar scad biodisponibilitatea indinavirului şi nu modifică semnificativ
biodisponibilitatea celorlalte medicamente. Toţi inhibitoriide protează
sunt substraturi pentru izoenzima CYP3AA a sistemului CYPA450,
iar fiecare inhibitor de protează este metabolizat şi de alte enzime
CYP450. Metaboiizarea este extensivă şi doar o cantitate mică din doza
administrată se excretă nemodificată în urină. Dozele nu trebuie ajustate
la pacienţii cu disfuncţie renală. Distributia în anumite țesuturi poate Hipergiicemie
fi afectată de faptul că inhibitori de protează sunt substraturi pentru

glicoproteina-P (pompă de efux al multor medicamente). Prezenţa COZĂ
acestei pornpe în celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale limitează
accesul inhibitorilor de protează în SNC. Toţi inhibitorii proteazei HIV se
leagăîn mare măsură de proteinele plasmatice, în special de glicoproteina Hipercolesterolemie
acidă a. Acest aspect are importanţă clinică, deoarece con centraţia de
glicoproteină acidă a creşte ca răspuns la traurnatisme și intervenţii
chirurgicale.
Efecte adverse: inhibitorii de protează cauzează frecvent parestezii, Figura 38.28

greață, vomă și diaree (Figura 38.28). Pot induce tulburări ale Efecte adverse alee inhibitorilor
metabolismului glucozei și lipidelor, care se manifestă prin diabet, proteazei HIV,
38. Medica
hipertriglicei demie și hipercolesterolemie.

determină redistribuirea grăsirnii corporale, mani
volumului de țesut adipos la nivelul extremităţilo
în zona abdominală şi la baza gâtului („ceată
precum şi mărirea de olurn a sânilor, Pe ba:
Persoanele dinjur îşi potda ama că au de a face
HIV,
4. interacțiuni medicamentoase: Interacțiunile medicarne

reprezintă o problemă comună pentru toți | hibitorii de pro
deoarece sunt atât substraturi cât și inhibitori puternici ai izoenzir elo
CYP. Potenţa inhibitorie a acestor medicam ente variază de la ritonavir
(cel mai potent) până laa saguinavir (cel mai puţin patent inhibitor a!
izoenzimelor CYP). Ca urmare, interacțiunile medicamentoase sunt relativ
frecvente. Medicamentele în cazul cărora terminarea efectelor depindea
de metabolizare se pot acumula până la conce ț
interacțiuni potenţia! periculoase ale unor medicamnen ec e
a fi administrat e împreună cu inhibitori de protează sunt “done oliza
cauzată de simvastatină și lovastatină, sedarea excesivă produsă de
midazolam sau triazolam şi depresia respiratorie indusă de fentanyi (Figura
Figura 38.29 38.30). Alte medicamente care necesită modificarea dozei şi administrare
Acurnulare de grăsime la baza gâtului cu prudenţă sunt warfarină, sildenafil şi fenitoină (Figura 38, 31). În plus,
în cazul unui pacient tratat cu un
inductorii izoenzimelor CYP pot scădea concentrațiile plasmatice ale
inhibitor de protează,
inhibitorilor de protează la valori suboptimale, ceea ce contribuie la eşecul
terapeutic. Prin urmare, medicamentele precum rifampicina și sun toaca
sunt de asemenea contraindicate la pacienţii care primescinhibitori o
CLASĂ TERAPEUTICĂ EXEMPLE protează. Toate aceste interacțiuni i trebuie avute întotdeauna În odata.
ANTIARITMICE Chinidină 5. Rezistență: Rezistenţa apare din cauza acumulării i progresive de mutații
în gena care codifică proteaza. Mutatiile ini iale scad capaciiitatea de
DERIVARE EAGOT Erdotamină replicare virală, dar pe măsură ce alte mautații se acumulează aparvirioni cu
MEDICAMENTE CU ACȚIUNE | Aifampleină rezistenţă crescută la inhibitorii de proiează. Concentraţițiile e bopti imale
ASUPRA MICOBACTERHLOR favorizează apariția rai rapidă a tulpinilor rezistente.
BENHZODIAZEPINE Triazalam Ritonavir (RTV)
Ritonavirul |ri-TOE-na-veer] nu se mai folosește în monoterapie ca inhibitor

STEROIZI INRALATORI Fiutirazonă de protează, ci este utilizat ca amplificator farmacocinetic al altor inhibitori
de protează. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A4 și administrarea
SUPLIMENTE DOTARILE Sunătoare
concomitentă de ritonavir (la doze mici) creşte biodisponibiiitatea celui de-
Lovastatină
] doilea inhibitor de protează, ceea ce adeseori permite administrarea la
PILUBITORI DE HA
ceh REDUCTAZĂ Simvastatină intervale mai rnari. Valorile maimari ale Ca previn şi apariţia rezistenței. Ca
urmare, inhibitori de protează,amplificați“suntagenţii de elecție recomandați
MARCOTICE Fentanyl de ghidurile DHHS. Principalele metode de epurare suni metabolizarea și
excreţia biliară. Ritonavirul are timp de înjumătățire 3-5 ore. Deoarece inhibă
izoenzimele CYP450, are nurmneroase interacțiuni medicamentoase, Cele
mai frecvente reacţii adverse sunt greață, vomă, diaree, cefalee și parestezii
circumorale. |
Contraindicat
Sagquinavir (50%)
Pentru biodisponibilitate maximă, saguinavirul țsa-KWIIH-na-veer] se
administre ază întotdeau na împreună cu o doză mică de ritonavir. Absorbţia
este crescută şi de alimentele bogate în lipide. Saguinăvirul se elimină
predominant prin metabolizare urmată de excreţie biliară. Are tirnp de
Figura 38.309 înjumătățire 7-12 ore şi se administrează de două ori pezi. Medic carnentele
Medicamente care nu trebuie care cresc metabolizarea saquinavirului — cum ar fi rarnpicină, rifabutină,
administrate împreună cu inhibitori nevirapină, efavirenz și alte inductoare enzimatice - trebuie evitate pe cât
de protează.
posibil. Cele mai frecvente efecte adverse ale tratamentului cu saguinavii
ți în tratamentul inte 477
CLASĂ TERAPELȚICĂ EUEBPLE
ANTICOAGULARITE Warlarină
se absoarbe bine după administrare orală
şi dintre toți inh i de proteas mai puţin de proteinele ABETULCREV IL SIA NȚE Fanitoiria
plasrnatice (ap 50%), Aciditatea gas ie necesară pentru
absorbție. Absorbția medicamentului este red APITIPUNGICE Varicohazal
ă se administrează la
mese, cu toate că o mică gustate săracă în grăsimi este permisă. Ritonavirul
SASE BIMENTE 1.U ACTUIRE Rabutină
combate această problera nistrareaa numai a
pe zi. indinavirul este ep 3) izare şiş clearance hepatic
/ la pacienţii cu insuficientă hepatică. in dinaviru AGENTI ENTaU natal Siidenafii
are cel mai scurt ti imp de înjumătățire dintre to ibitorii de DISEUNCIEI enec fadalafii
a
anurne î,8 ore Vardanatii
bine tolerat, reacțiile adverse cele mai frece
. ndinavirul cauzează în mod caracteristic AGENTI PIPOLIPERALANȚI Aforvastatiria
renală şi hiperbili
reduce riscul de f ul fiii SARUTE Matadonă
puţin Na jitri dei 7 ii Redistribuirea țesutului a
medicament,
Nelfinavir (FV)
Nelfinavitul Înel-FIN-a-veer) este un inhibitor de protează cu structură non-

peptidică, Se absaarbe bine şi nu necesită condiţii speciale din punct de
vedere al alimentaţiei și consumului de lichide, deşi de obicei se administrează
ia mese. Aelfinavirul este metabolizat de mai multe izoenizirne CYP Principalul
metabolit al nelfinavirului este produs de izoenzima CYP2C19 şi are activitate
aniivirală egală cu cea a formei native, însă realizează concentraţii plasmatice
egale doar cu 40% din cea a medicamentului nativ. Nelfinavirul este singurul Figura 38.31
inhibitor de protează a cărui concentrație nu poate fi crescută de ritonavir, Medicamente care i ir nodificare:
dozei sau adm E u prudenZa]
deoarece nu este metabolizat extensiv de CYP3AA, Aretirnpde înjumătățire
la pacienţii tratați c
5 ore. Cel mai frecvent efect secundar este diareea (care poate fi controlată
'de prata
cu joperamid). La fel ca alți membrii ai acestei clase, nelfinavirul poate inhiba
metabolizarea altor medicamente, astlel încât dozele acestora trebuie
modificate sau administrarea lor evitată la pacienții tratați cu nelfinavir.
F, Fosamprenavir (FAPV)
Fosamprenavirul Vfos-am-PREN-a-veer] este un precursor rnetabolizat la
amprenavir după absorbți orală. Datorită
e timpului de înjumătățire plasmatic
lung se poate administra daar de două ori pe zi. Coadministrarea de ritonavir
creşte concentraţia plasmatică de amprenavir şi permite reducerea dozei
zilnice toiale. Fosamprenavirul amplificat cu ritonavir reprezintă conform
ghidurilor DHHS din 2011 un inhibitor de protează ce poata fi adrainistrat ca
tratament alternativ. Efectele adverse frecvente includ greață, vomă, diaree,
oboseală, paresteziişi cefalee. La fel ca alţi membrii ai clasei, fosamprenavirul
poate inhiba metabolizarea altor medicamente, ceea ce impune modificarea
dozelor sau evitarea administrării concomitente,
Lopinavirul |loe-Plii-a-veeri este un inhibitor de protează peptidomiraetic

care conform ghidurilor DHHS din 2011 poate fi folosit ca tratament
alternativ. Lopinavirul ar sponibilitate intrinsecă foarte redusă, care
nsă este crescută substanţial prin includerea în preparat a unei doze mici
de ritonavir, Cele mai frecvente efecte secundare ale lopinavirului sunt
tulburările GI şi hipertrigliceridemia, la cara se asociază efectele secundare
de clasă ale inhibitorilor de protează. La fe! ca alţi inhibitori de protează,
478 38. Medicarnente antivirale
iopinavirul poata inhiba metabolizarea altor medicamente, ale căror

trebuie modificate sau utilizarea concomitentă ar trebui evitată. Prep
inductoare enzimatice (ex. sunătoarea) trebuie evitate, deoarece ac
Atazanavir Greaţă, disconfort abdominal,
scad concentrațiile plasmatice ale lopinavirului. Deoarece soluția or
î)
cefalee, erupție cutanată
5,
conţine alcool, administrarea de disulfiram sau metronidaz 1 poate cauz
Darunavir Greată, discontori abdominal, reacţii neplăcute.
îafalea, erupție cutanata
H, Atazanavir (ATV)
Fosamprenavis Greată, diaree, vomă, parestezii
Atazanavirul [ah-ta-ZA-na-veer] este un inhibitor de protează de primă
orale și periorale, eruptie cutanată
linie. inhibă proteaza HIV, iar din punct de vedere structural nu este similar
indinavir Hiperbiirubinermie benignă,
fefrolitiază; treauie administrat
cu 1-oră inainta sai 2 ore după Trebuia administrat la mese, deoarece alimentele îi cresc absorblia și
masă: poate fi luat cu lapte degre- biodisponibilitatea. Medicamentul se leagă în proporție mare ia proteinele
sat sau impreună cu alimente plasmatice (86%) şi este metabolizat extensiv de enzimele CYP344. 5e
sărace în grăsimi, se recomandă
excretă predominant în bilă. Are timp de înjumătățire aproximativ 7 ore, dar
consumul a.paste 1,5 litri de
lichide azi se adrninistrează doar o dată pe zi. Atazanavirul este un inhibitor competitiv
Tulburări gastrointestinale, al glucuronii transferazei, iar printre efectele secundare se numără formele
Lopinavir
hiperlipemie, rezistentă la insulină benigne de hiperbilirubinemie şi icter, Atazanavirul prelungeşte intervalul
PR şi scade frecvența cardiacă. Se asociază cu risc scăzut de hiperlipemie,
Nelfinavir Diaree, greață, atulentă, însă nu se cunoaște dacă atazanavirul are probabilitate mai mică de a cauza
erupție cutanată
rezistenţă la insulină şi lipodistrofie, reacții observate în cazul celorlalți
Ritonavir Diaree, greață, percepţia unui gust inhibitori de protează. La fel ca alţi inhibitori de protează, atazanavirul este un
neplăcut, vomă, anemie, creşterea inhibitor puternic al CYP3A4 şi are numeroase interacțiuni medicamentoase.
enzimelor hepatice, creşterea
Este contraindicată administrarea de atazanavir nearnplificat la pacienţii care
migliceridelor, Capsulele trebuie
refrigerate, dar tabletele nu. primesc inhibitori ai pompei de protoni, iar administrarea lui se face la 10
Se administrează la mese; laptele ore distanță de blocanitele receptorilor H> şi la 1 oră după administrarea de
cu ciocolată ameliorează gustul antiacide.
Sanulnavir Diaree, greață, disconfort |. Tipranavir (TPV)

abdoririaă, cresterea
vansatinazelor: Se administrează Tipranavirul Iti-PRA-na-veer inhibă proteaza HIV ja tulpinile virale rezistente
împreună cu alimente bogate la alţi inhibitori de protează. Tipranavirul se absoarbe bine dacă aste
în lipide sau in primele 2 ore după administrat la mese. Are timp de înjumătățire 6 ore şi se administrează de
rasă completă
două ori pe zi în combinaţie cu ritonavir. Tipranavirul are acţiuni unice atât
Tipranavir Gireaţă, vomă, diaree, erupție ca inductor al CYP450 cât şi ca substrat, fiind diferit de ceilali inhibitori
cutanată, hepatotoxicitate severă,
de protează. Efectele secundare sunt similare cu cele ale clasei, dar în plus
hemoragie intracraniană
include două avertismente de tip chenar negru ernise de FDA pentru forme
severe şi fatale de hepatită şi cazuri rare de hemoragii intracraniene fatale
şi non-fatale. Majoritatea pacienţilor la care apar aceste reacții adverse au
Figura 38.32
comorbidități asociate, Tipranavirui este util în cadrul regimurilor de „salvare”
inhibitori de protează.
folosite la pacienţii cu boală polichimiorezistentă,
Notă: Lopinavirul se asociază în acelaşi
preparat cu ritonavir. Ritonavirul inhibă J. Darunavir DRY)
metabolizarea iopinavirului, crescându-i
astfel concentraţia plasmatica] Darunavirul [da-RU-na-veer] este cel rai recent aprobat inhibitor de protează
şi este un agent de elecție în ghidurile DHHS. Darunavirul este aprobat atât
pentru terapia inițială a pacienților cu HIV, cât și pentru tratamentul pacienţilor
care au urmat anterior tratament antiretroviral și au boală rezistentă la ceilalți
inhibitori de protează. Pentru o absorbţie mai bună, darunavirul trebuie
administrat la mese. Tirnpul de înjumătățire — când se combină cu ritonavir
- este de 15 ore. Darunavirul este metabolizat extensiv de enzimele CYP3AA,
pe care le şi inhibă. Efectele secundare sunt similare cu ale celorlalţi inhibitori
de protează, la cara se adaugă posibilitatea apariției erupțiilor cutanate,
Primele raportări au arătat un risc scăzut de hiperlipernie, dar nu se cunoașie
dacă darunavirul ave probabilitate mai mică de a cauza rezistenţă la insulină
şi lipodistrofie (reacţii adverse observate în cazul celorlalţi inhibitori de
protează).
În Figura 38.32 este realizată o trecere în revistă a inhibitorilor de protează.

tarnentul |
ali DERII INTRACI

ÎN TRATAMENT UL INFECTIEI Ralii
Enfuvirțidă
FI
Enfuvirtida țen-Fll-veei 2! a fost primul medicament dintr-o clasă nouă
de agenţi antiretrovirali cunoscuţi sub denumirea de inhibitoriaia pătrui
intracelulare. Enfuvirtida este un inhibitor de une. Pentru ca HN
pătrundăîn celula gazdă, membrana vira ioneze cu membrana
celulei ni Aceasta se realizează rin modi ; conformationale ale
duc când HlY se leagă
alţi agenţi antiretrovirali

iu mat anterior tratarnent și la c
de rereplicare virală ntiretrovirale continue. Ava nd str
peptidică, trebuie admini
sunt asociate cu inj im, induraţie E
nodiuii, fi d prezente la aproape toţi „insă doar 3% dintre ac
întrerup tratamentul din cauza lor. Enfu ride ura buie reconstituită înaintede
administrare, Este un medicament scump,
Maraviroc
Maravirocul |ra-RA-vi-roc] este al doilea inhibitor al pătrunderii intracelulare.

Leoarece se absoarbe bine pe cale orală, este disponibil sub formă de tablete
orale. Maravirocul blochează coreceptorul CCR5, care acţionează împreună cu
glicoprateina qp41 pentru a facilita traversarea membranei celulare de către
HIV. Este posibil ca HIV să manifeste preferință pentru coreceptorul CCR5,
pentru coreceptorul CXCRA, sau peritru ambii coreceptori. Pentru a diferenția
d
între folosirea de către virus a coreceptorului CCR5 sau CXCRA, precum și
pentru a depista virusurile cu tropisrn mixt şi dual, este necesară efectuarea
unui test specific. Maravirocul este eficace numai împotriva tulpinilor virale R5
care folosesc coreceptorul CCRS pentru a pătrunde intracelular. Maravirocul
este metabolizat de enzimele hepatice CYP450; doza trebuie redusă când se
administrează În asociere cu majoritatea inhibitorilar de proteazăşi crescută
la pacienţii care primesc efavirenz şi etravirină INMRT). Maraviracul este în
general bine tolerat,
X. INHIBITOR DE INTEGRAZĂ UTILIZAT ÎN TRATAMENTUL

INFECȚIEI HIV: RALTEGRAVIR
Raltegravirul iral-TEG-ra-veer] este primul dintr-o nouă clasă de medicamente

antiretrovirale cunoscute sub denumirea de inhibitori de intagrază.
Raltegravirul inhibă în mod specific etapa finală de integrare a ADN-ului viral
în ADN-ul celulei Sezei „a carora are timp de înjumătățire aproximativ
9 ore, astfel încât se administrează de două ori pe zi, Este rnetabolizat prin
giucuronidare acidiată A UGTIA1, astfel încât nu pe interac i
medicamentoase cu inductorii, inhibitori, sau substraturile sistemului
CYP450. Raltegravirul este bine tolerat, cele mai peovente efecte secundare
fiindgreață, cefalee şi
diaree. Au fast raportateşi reacţii adverse mal seve
precum Creşterea CK (creatin kinazei) — asociată cu er ru isculară | și
rabdomioliză — și posibil depresie cu ideaţie suicidară. În asociere cu al Hi agenți
antiretrovirali, raltegravirul este aprobat pentru terapia iniţială a pacienţilor
cu FV, precum şi pentru terapia pacienţilor care au urmat anterior tratament
antiretroviral și la care există dovezi de replicare virală în ciuda tratamentulu
aniiretroviral continuu.
ntrebări recapitulative
ara
Alegeţi UNICUL răspuns corecti.
38.1 Un bărbat în vârstă de 30 ani având infecție hiv

Răspuns corect = C. Reactia de hipersensibilitate
este tratat cu regimul HAART (terapie antiretrovirală
la abacavir se căractarizează prin febră, eruptie
Pai
înalt activă), La patru săptămâni după începerea
se prezintă la departamentul cutanată şi disconfort gastrointestinal. Pacientul
tratamentului
febră, erupție cutanată şi trebuie să oprească administrarea acestul
de urgenţă acuzând
fnedicament şi să nu-i mai primească în viitor.
tulburări gastrointestinaje. Care din următoarele
medicamente este cel mai probabil cauza
simptomelor sala?
A. Zidovudină,
B. Nelfinavir.
C, Abacavir,
D, Efavirenz.
E. Darunavir,
38.2 Frisoanele, febra şi durerile musculare suni reacții |

adverse frecvente ale căruia dintre următoarele Răspuns corect = D. Injectaraa de interferon
medicamente antivirale? cauzează simptome'de tip.gripal, precum frisoane,
febră şi mialgii. Reacţia este atenuată dacă se
A, Aciclovir. face premedicaţie cu acetaminofen. Celelalte
B. Ganciclovir, medicamente ni produc acest efect advers,
C. Oseltarnivir,
D. Interteron.
E. Ribavirină.
38.3 O ferneie infectată cu HIV este diagnosticată

cu retinită cauzată de citomegalovirus (CMV), Răspuns corect = B. Ganciclovirul este mielotoxic
Este în curs de tratament de tip HAART (terapie şi agravează mielosupresia cauzață de zidovudină:
antiretrovirală înalt activă) conţinând zidovudină. Tratamentul combinat se asociază cu risc crescut de
Care din următoarele medicamente anti-CMY poate neutroperiia şi anemie. Foscarnetul are acțivitate
cauza mielosupresie aditivă dacă este asociat cu anti-CMY, dar nu produce mielosupresie. Celelalte
zidovudina? medicamente ru sunt active împotebva CHAV
A. Aciclovir.
B. Ganciclovir.
C. Amantadină,
D. Foscarnei,
E, Ribavirină.
- Un bărbat în vârstă de 25 ani este diagnosticat

Răspuns corect = A, Simptomele SNC sunt
î
cu infecție HI şi se inițiază terapia. După prima
săptămână de tratament pacientul acuză cefalee, caracteristice peritru efavirenz — în special la
iritabilitate şi coşmaruri. Care din următoarele începutul terapiei — şi apar la aproape 50% din
medicarnente antiretrovirale este cel mai probabil a pacienți. Aceste efecte adverse se atenuează odată
cauza aceste simptome? cii continuarea administrării de efavirenz. Celelalte
medicamente au probabilitate mică de a produce
(au
„ Efavirenz, afecte secundare la nivelul SNC.
„ indinavir,
„ Lamivudină.
n
„ Nevirapină.
Stavudină.
Se estimează câ 25% din populaţia State

un moment dat În timpul vieţii, anual fiind detectate 1,3 milioane cazuri noi de
cancer. Mai puţin de un sferi din aceşti pacieniţi se vindecă doar prin intervenție
chirurgicală şi/sau iradiere locală. Majoritatea celorlalți vor prirni chimioterapie Floxuridină pu
Ei
temică la un moment dat în cursul evoluţiei bolii. La o mică fracțiune Fiudarabină.
(aproximativ
fa
10%) din pacienţii cu cancer (tipuri tumorale foarte specifice), &-Fiuorouraci! e
chimioterapia poate produce vindecare sau remisiune prelungită. Însă în Gemeitabina ceia
rnajoritatea cazurilor terapia va produce doar regresia bolii, iar complicațiile şi/ 6-Mercaptopurină e
său recurenţele oncologice conduc în final la deces. Ca urmare, supraviețuirea Merotrevat MTA) a
generală ia 5 ani pentru pacienţii cu cancer este de aproximativ 65%, astfel 6-Toguanină TG ata
incât cancerul este a doua cauză de morialitate, după bolile cardiovasculare. În FBIOTICE
Figura 39.1 sunt prezentate medicamentele anțicanceroase discutate în acest
capitol, Dactinornicină
Daunorubicina E
1, PRINCIPII ALE CHIMIOTERAPIEI CANCERULUI
Fpirubici
n Ea
idarubiein a
sau a apoptozei în celulele maligne, cu scopul de a opri progresia
turnorală. Atacul este direcționat în general împotriva ADN-ului sau situsurilor
“tabolice esenţiale pentru replicarea celulară — de exemplu, disponibilitatea
Busultan
Carmustina
purinelor și pirimidinelor necesare pentru sinteza de ADN și ARN (Figura 39.2).
Cigramhucii
În mod ideal, aceste medicamente anticanceroase ar trebui să interfereze doar
Cirlofosfamidă
cu procesele celulare specifice celulelor maligne. Din nefericire, majoritatea
Dacarhazină
medicamentelor citotoxice (numite și citostatice) nu recunosc în mod specific
Mostamiidă je
celulele neoplazice ci în schimb afectează toate celulele aflata în proliferare,
Lomustină CERU
atăi normale cât și anormale. Ca urmare, aproape toţi agenții antitumorali au
Mecloretamină n
o pantă înaltă a curbei doză-răspunis, atât pentru afectele toxice cât și pentru
Melfalan aka
cele terapeutice.
Streptozocină zisa
A. Strategii terapeutice Temozolomidă
1. Obiective terapeutice: Cel mai important obiectiv al chimioterapiei
este vindecarea (adică supraviețuire fără boală pe termen lung). Docetanel ti
Vindecarea adavărată presupune eradicarea tuturor celulelor Paciitaxel ori,
neopiazice, Dacă vindecarea nu se poate obţine, atunci obiectivul Vinbiastin
devine controlul bolii (oprirea creşterii şi răspândirii cancerului) pentru Vineristin,
a prelungi supraviețuirea şi a menţine o calitate cât mai bună a vieții, Vinarelbină 4
Prin urmare, pacientul continuă să ducă o viaţă „normală” cancerul
fiind tratat ca o boală cronică, În fiecare din aceste situații, încărcarea Figura 39.1
tumorală este iniţial redusă (citoreducție tumorală) prin intervenţie Agenţi chimioterapici antineoplazic
(continuare pe pagina următoare).
chirurgicală şi/sau radioterapie, după care se efectuează chimioterapie,
38, Medicamente antivir ala
480
Alegeţi UNICUL râspuris corect.
381 Un bărbat în vârstă de 30 ani având infecţie Hiv
N
Răspuns corect = C. Reacţia de hiperserisibilitate
este tratat cu regimul HAART (terapie antiretrovirală
ia abacavir se caracterizează prin febră, erupție
înalt acțivă). La patru l săptămâni după începerea
prezintă la departamentul cutanată şi disconfort gastrointestinal. Pacientul
tratamentului se
trbuie să bprească administrarea acestui
de urgență acuzând febră, erupție cutanată şi
medicarnent şi să nu-l mai primească în viitor.
tulburări gastrointestinale, Care din următoarele
medicamente este cel mai probabil cauza
simptomelor sale?
A, Zidovudină.
8. Nelfinavir,
C. Abacavir.
D. Efavireniz.
FE. Darunavir,
38.2 Frisoanele, febra şi durerile musculare sunt reacții

Răspuns corect = D. injectarea de interferon
adverse frecvente ale căruia dintre următoarele
medicamente antivirale? cauzează simptome de tip gripal, precum frisoane,
febră şi mialgii. Reacţia este atenuată dacă se
A. Aciclovir, face premedicăţie cu acetarninofen. Celelalte
„ Ganciciovir. medicamente nu produc acest efact advers,
UI
„ Oseltarmnivir,
„Interferon,
3
„ Ribavirină.
m
38.3 O femeie infectată cu HIV este diagnosticată

cu retinită cauzată de citomegalovirus (CMV). Răspuns corect = B. Ganciclovirul este mielotoxic
Este în curs de tratament de tip HAART (terapie şi agravează mielosupresia cauzață de zidovyudină.
antiretrovirală înalt activă) conţinând zidavudină. Tratamentul combinat se asociază cu risc crescut de
Care din următoarele medicamente anti-CMY poate neutropenie şi anemie, Foscarnetul:are activitate
cauza mielosupresie aditivă dacă este asociat cu anti-CMYV, dar nu praduce mielosupresie. Celelalte
zidovudina? medicarnenta nu sunt active îrripotihva CI.
„ Aciclovir.
e
. Ganciciovir,
DD
„ Amantadină,
„ Poscarnet.
„ Ribavirină,
n
Un bărbat în vârstă de 25 ani este diagnosticat

fii şi se inițiază terapia. După prima Răspuns corect = A. Simptomele SNC sunt
cu infecţie
caracteristice pentru efavirenz — în special la
săptămână de tratament pacientul acuză cefalee,
iritabilitate şi coşmaruri. Care din următoarele începutul terapiei - şi apar la aproape 50% dia
pacienți. Aceste efecte adverse se atenuează odată
medicamente antiretrovirale este cel mai probabil a
cauza aceste simptome? cu continuarea administrării de efavirenz. Celelalte
medicamente au probabilitate mică de a produce
A, Efavirenz. afecța secundare la nivelul SNC.
Sa
8. Indinavir,
. Lamibvudină.
D. Nevirapină,
E. Stavudină.
se estimează că 25% din populaţia Statelor Unite va fi diagnosticată cu cancer la Capeciaaia

un moment dat în timpul! vieţii, anual fiind detectate 1.3 railioane cazuri noi de
cancer. Mai puțin de un sfert din acești pacienţi se vindecă doar prin intervenție
chirurgicală şi/sau iradiere locală. Majoritatea celorlalți vor primi chimioterapie
sistemică la un moment dat în cursul evoluției bolii. La o mică fracțiune Fludarabină eu
(aproximativ 10%) din pacienţii cu cancer (tipuri tumorale foarte specifice), 5-Flugrouracii e
chimioterapia poate produce vindecare sau remisiune prelungită, Însă în Gemeitabină i
majoritatea cazurilor terapia va produce doar regresia bolii, iar complicațiile și/ 6-Mercaplopurină PURE
sau recurențele oncologice conduc în final la deces. Ca urrnare, supraviețuirea Metotrexat (MTA
generală la 5 ani pentru pacienţii cu cancer este de aproximativ 65%, astfel
încât cancerul este a doua cauză de morialitate, după bolile cardiovasculare. În
Figura 359.1 sunt prezentate medicamentele anticanceroase discutate în acest
capitol. Pactinomicină
Daunorubicină cau
11. PRINCIPII ALE CHIMIOTERAPIEI CANCERULUI Daxorubicină i
Epiruteici
Chimioterapia antineoplazică urmăreşte inducerea unui eveniment citatoxic
letal sau a apoptozei în celulele maligne, cu scopul de a opri progresia
tumorală. Atacul este direcționat în general împotriva ADN-ului sau situsurilor
metabolice esențiale pentru replicarea celulară - de exemplu, disponibilitatea
purinelor și pirimidinelar necesare pentru sinteza de ADN şi ARN (Figura 39.2), CL OPIDUSUIRI A
În mod ideal, aceste medicamente anticanceroase ar trebui să interfereze doar Ciararmbucii ei
Cietofosfamidă e
cu procesele celulare specifice celulelor maligne. Din nefericire, rnajoritatea
Dacarbazină ore
medicamentelor citotoxice (numite şi citostatice) nu recunosc în mod specific
Hosfamidă inc
celulele neoplazice ci în schimb afectează toate celulele aflate în proliferare,
Lomustina CEEsu
atât normaie cât şi anormale. Ca urmare, aproape toți ageniii antitumorali au
Mecloretamină Must)
o pantă înaltă a curbei doză-răspuns, atât pentru efectele toxice cât și pentru
Mel'olan ALIERAN
terapeutice,
Strepiozocini
A. Strategii terapeutice Temozolomidă i
1. Obiective terapeutice: Cel mai important obiectiv al chimioterapiei

este vindecarea (adică supraviețuire fără boală pe termen lung). Docetasel i
Vindecarea adevărată presupune eradicarea tuturor celulelor Paclitaxal
neopiazice. Dacă vindecarea nu se poate obţine, atunci obiectivul Vinbiastină
devine controlul bolii (oprirea creşterii și răspândirii cancerului) pentru Vincriatină
a prelungi supraviețuirea şi a menţine o calitate cât rnai bună a vieţii, Vinoralbină Aaa!
Prin urmate, pacientul continuă să ducă o viaţă „normală” cancerul
fiind tratat ca o boală cronică. În fiecare din aceste situații, încărcarea Figura 39.1
tumorală este iniţial redusă (citoreducţie turnorală) prin intervenţie Agenţi chimioterapici antineopl
chirurgicală și/sau radioterapie, după care se efectuează chimioterapie, (continuare pe pagina următoare),
HORMONI & terapie, «
NTAGON terapeutice (Fir
Aminoglutetimidă « de control al boliie
Anastrazoi A paleativ eficace one ci orarea simptomelor și e
Bicalutămidă + potenţi ial fațale), Aceasta|înseamnă că medicamen
ji și
fi folosite penntru ameliorarea simptomelor cauzate de cancer
reşterea calității vieții, chiar dacă tratamentul n
Flutamidă .
& oserelin Z rapeutce Chimioterapia este in indicată când neopplasmale
|
nate și nu pot fi tratate chirurgical. Chimioterapia se uti ilizează
Leupralid ui şi ca tratament pin mentar pentru distrugerea micromeiasta elor
Megeştrol acetat după tratament chi | si radioterapie,5 ituaţii în care este numită
Hilutamidă chimioterapie Chimioterapia adrnir istrată înainte de

Prednison DE tratamentul chiieurgicat
al pentru a rnicșora volumul îtumora! este numită
Tarmoxifen chimioterapie neoadjuvantă, iar cea administrată În doze mai mici pentru
a prelungi durata remisiunilor este numită chimioterapie de înt
AL)
Susceptibilitatea tumorală și ciclul de creşterea Pr
celule tumorale care parcutg ciclul i celu jlar („fracțiunea de c
influenţează susceptibilitaiea cancerul față de majoritatea £age
Rituximaba
citotoxici. În general, celulele care se d vid rapid sunt mai sensib N
Trastuzumab
medicamentele antineopiazice decat cale care proliferează lent, Celulele
care nu proliferează (aflate în faza Go; Figura 39.4) supraviețuiesc c de obice
Asparaginaz efectelor toxice ale multora dintre acești agenţi.
Carboplatin
Cisplatin PA a. Medicamente cu specificitate pentru ciclul celular: Atât celulele
normale cât şi celulele tumorale parcurg ciclul celular (vezi Figura
39.4). Însă numărul celulelor aflate în diferite stadii ale ciclului este
diferit între tumoră şi țesuturile normale. Agenţii citotoxici eficace
doar împotriva celulelor în curs de replicare (care parcurg ciclui
celular) sunt consideraţi a avea specificitate de ciclu (veziF igura 39.4),
pe când ceilalţi agenţi sunt numiţi medicamente fără specificitate
de ciciu. Agenţii pespeeli deși în general au toxicitate mai mare
în celulele care parcurg ciclul celular, sunt totodată utili ş i împotriv
tumorilor cu p procentaj j mic de celue în curs de replicare,
pl
Agenţi chimioterapici antineoplazici.
| 6-MERCAPTOPURINĂ | | METOTREXAT |
TIOGUANINA | | înhibitia dihidrofolat j
inhibă sinteza de nove | reductazei conduce |
a inetului purinic. | la blocarea biosintezei, | | 5-FLUOROURACIL |
|. inhibă interconversiile | inelului purinic şi a dTRAP. | sa zi |
| | ; | inhibă sinteza de TE |
Sinteză | nucieotidelor,
de purine Ribo- Deaxiriba-

şi pirimidine nucleotide nucleotide
AGENȚI ALCHILANȚI | | DACTINOMICINĂ | BLEOMICINĂ | | CITARABINĂ |

NITROZOUREE |. DOXORUBICINĂ |. DOXORUBICINĂ | | Produce terminarea elon-. |
DAUNORUBICINĂ | | DAUNORUBICINĂ | gării catenelor de ADN. |
CISPLAȚIRI
| încorporarea în ADR i
el ||
|
pupereaaDN produsă || | iARNconduc
ă în 3
||
Sai
Mogiică structure
Modifică structura funcţi
Se iniercaleazăi
pitunețe ||| | fancționalitat
şi
ea.
n ADN | | printr-un proces alterarea funcției
şi/sau fragraen-
încrucişate i |. acizilor nucteici, |
taraa catenalor de ADN, | i | oxidativ,
Proteina ama ARN ADN
Figura 39.2
Exemple de agenţi chimioterapici care afectează ADN şi ARN. dTMP = deoxitimidină monofosfat.
chimioterapiei
? cancerulu
|
| 8
SEMNIFICATIA UNEI MASE TUMORALE DE 1 g
Un număr de 10” celule reprezintă cea mai mică
|| CHIMIOTERAPIE PALIATIVĂ ||
încărcare tumorală detectabilă clinic,
4 Remisiunile inițiale sunt tranzitorii, iar între i
| iratamente simptomele reapar. |
| 4 Toate aceste î miliard de celule reprezintă o tumoră i a o , |
| cu greutatea da 1 g, sau având dimensiunea unui mic | 4% Supravietuirea este prelungită, dar în final |
| bob de s ugure. | pacientul moare din cauza bolii. |
(5 În acest stadiu apar de obicei pentru prima dată ȘI j
| simptomele clinice,
112 Deces
Celulele maligna devii

gs „i “4ot mal puli response
1. da tratament Pactent sizmeptormatie
a Pacient estrantonati
FE
SE a ki Ș
E gi it, Tratament cu medicarmaiit
E 5 105 i antineoplazic
pă pă
3 a Dă fi |
4-09 = A
pri fii]
Eu pi
108 d i
i i
|
Li
ELE
IE
if „Mindecare ZA CHIMIOTERAPIE CURATIVĂ
i (cancere diseminate, ex, leucemie)
A şi cr timp Je Chimioterapia combinată reduce posibilitatea
| — , = i dezvoltării rezistentei la medicamente,
CHIMIOTERAPIE CURATIVĂ, |
(tumori solide, ex. carcinom testicular) Fiecare merlicament utilizat acţionează la alt nivel
Masa tumorală este iniţial redusă prin tratament chirurgical ci fular
zl sau are specificitate diferită pentru ciclul
şi/sau radioterapie, |
$ Tratamentul pentru combaterea micrometastazelor oculte este | | % Medicamentele se aleg astfel încât să nu existe
| continuat după disparitia semnelor clinice de cancer. | suprapuneri ale profilurilor de toxicitate.
Figura 39,3
Efectele diferite lor tratamente asupra încărcării tumorale la un pacient oncolog c ipotetic.
h. Rata de creştere tumorală: Rata de creştere in vivo a majorității

tumorilor solide aste iniţia! rapidă, dar de obicei scade pe măsură ce
volumul tumoral creşte (vezi F igura 39.3), Acest efect apare din cauza
deficitului de substante nutritiveşi oxigen, cauzat de vasculari izația
inadecvată şi aportul sanguin insuficient. Reducerea rasei
tumorale prin excizie chirurgicală şi radioterapie facilitează adeseori
recrutarea celulelor restante în fracțiunea de proliferare și le creşte
susceptibilitatea la agenţi citotoxici,
5. Regimuri terapeutice
Medicamentele se administrează de obicei în funcţie de suprafaţa corporală,
încercând particularizarea tratamentului în funcţie de pacient,
1. Distrugerea logaritmică a celulelor tumorale: Distrugerea c

maligne de câtre agenţii chimioterapici se produce coriforen unei
cinetici de ordinul întâi (o anumită doză distruge o fracțiune constantă
din celulele tumorale). £ Pentru descrierea acestui fenomen se foloseşte
termenul ;distrugare logaritmică”, De exemplu „ diagnosticul de leucemie
se stabileşte în ) general când în organism există aproximativ 109 (în total)
celule leucemice. Prin: urmare, dacă tratamentul are o rată de distrugere
celulară de '99.900%, atunci 0,001% din 109 celule (sau 10% celule)
_39. Medicame
ABA
tă. Un astfel de
persistă t te numit distrug re oa că
Cichul celular (scăderea numărului cu 10 celule). Când e s t e atins acest
devine asimptomatic şi este considerat în remis iune tve
igura
în cazul celor mai multe infecţii bacterie ne, o distruge re logari tmică d
Sinteză de componente
celulare necesare ordinul cinci (de 100.000 ori)a numărului de microorganisi
pentru mitoză vindecare, deoarece sistemul imunitar poat te distruge ce lule
Fază de repaus
(celula nu restante, Însă celulele vumorale nu sunt atât de uşo
este ne
se divide)
pentru eradicarea totală a populaţiei celulare leucerni ice
|Fază mitotică t
tratamen suplimen tar.
[celula se divide
3, Sanctuare farmacologice: Celulele leucemice și alte celule tumorale

găsesc sanctuar în țesuturi precum sistemul nervos central GNO unde
citotoxici,
limitările de transport împiedică pătrunderea anumitor ageni
Ca urmare, pentru eliminare a celulelor leucemice din aceste regi uni poate
area intratecal ă a
fi necesară iradierea axului cranio-spinal sau administr
fi incapabil e de a pătrunde
medicarneritului. Similar, medicamentele pot
în anurmite regiuni ale tumorilor solide.
decat
3. Protocoale terapeutice: Combinaţiile terapeutice sunt mai i eficace
m
în cazulmajorităţi i i cancerelor pentru care chimi terapia
monoterapia
este eficace,
Sinteza enzimelor
Replicarea necesara pentru
de
Combinații de medicamente: Agenţiicicitotoxici având profiluri
ADN sinteza de ADN a.
d în regiuni distincte şi prin rnecanis me
toxicitate diferite şi acţionân
a
de acţiune diferi te se combină de obicei la doze maxime. Consecinț
Medicamente cu de răspuns datorită efectelor
este obţinere a unei rate înalte
specificitate de ciclu . Prin
Antimetaboliţi citotoxice adiiive şi/sau potențate, fără amplificarea toxicității
milare (ex. mielosup resie,
Bleomicină contrast, agenţii cu profiluri de toxicitate sim
Aicalo de inca nefrotoxicitate, cardiotoxicitate) pot fi combinaţi în siguranţă doaria
doze reduse,
combinațiilor de meedicamente: Cornbinaţiile

V b. Avantajele
a pa pentru dumariie medicamentoase sunt avantajoase deoarece 1) asigură distrugerea
ea, 2 sunt
de crestate înaltă, cun maximă a celulelor turnorale fără a creşte puternic toxicitat
eficace împotriva unei garne mai largi de linii celulare (cum este cazul
suiit tumorile hematologice
întârzia sau preveni dezvolta rea unor
în tumorile eterogene) și 3) pot
Madicamentea fară linii celulare rezistente,
specificitate de ciclu protocoale
. Protocoale terapeutica; Au fost dezvoltate numeroase
Agenţi alchitanşi pentru tratamentul cancerului, fiecare fiind va labil pentru o anumită
Acestea sunt desemnate de obicei printr-un
ee sisiaci
localizare turnorală,
Chiplatin tul
Hitrozouree acroniri. De exemplu, un regim folosit frecvent pentru tratamen
este numit POMP și include prednison ,
Y leucemiei limfocitare acute
oncovin (uincristină), metatrexai şi purinetol (mercaptopurină).
X,
se administrează intermitent (la intervale de 21 zile)
: Tratamentul
Efcace atât pentru pentru a se permite refacerea sistemului irnunitar (care este afectat
tumorile cu fractiune infecţii
de creştere redusă de asemenea de terapia citotoxică), fapt care reduce riscul de
tax tumori solida),
câtşipantiu cele cu severe.
fracțiune de creştere înaltă
€, Probleme asociate cu chimioterapia
Medicamentele antineoplazice sunt substanţe toxice care pot avea efect
Figura 329,4
Efectele agenților citotoxici asupra letal asupra celulelor. Ca urmare, nu este surprinzător faptul că celulele au
dezvoltat mecanisme de apărare
pa elaborate p pentru a se proteja de substanțele
celulelor
ciciului celuailar
de rnamifere. chimice toxice (inclusiv de medicamentele anti neoplazice).
re
) au rezistenţă
3. Rezistență: Unele celule neoplazice (ex. melanom
Alte tipuri
constitutivă la majoritatea medicamentelor anticanceroase.
chimioterapiei
tumorale pot dobândi rezistență faţă

medicament dacă suferă mutații, în special după administrare prelung
Vincristină, vinhiastină,
ia doze subopitimale. Riscul dezvoltării rezistenţei medicamentoase este doxorubicină, blearicină,
mai m stapazid și antela
scurtă
eficace împotriva unei game mai largi de celule turnorale rezistente, La
baza rezistenței stau numeroase mecanisme, fiecare find considerat
separat când tă despre un anumit medicament.
Rezistenţa polimediramentoasă: Selecţia treptată a celulelor cara

ț
fesieri 3
39.5) este
rezistenţă se datorează
pormpării active (cu consum de adenozin irifosfat) a rnedicarentelor
din
| ce lă în spațiul extracelular în prezenţa glicoproteinei-P. Apare și
rezistență încrucisată după folosirea unor agenți diferiți din punct de
vedere structural. De exemplu, c
„”” Vineristină, vinblastină,
ale alcaloizilor de vinca sunţ stente și la dactinomicină, antibiotice ATP doxorubicină,
antraciclinice și coichicină, precum și vice versa. Aceste medicamente bleomicină, etopozid
şi altela
sunt substanţe naturale și fiecare are un inel aromatic hidrofob şi sunt
încărcate pozitiv ia pH neutru, iNotă: Glicoproteina-P este exprimată
în mod normal la niveluri scăzute în majoritatea tipurilor celulare, dar
se găseşte în concentrații mai mari în rinichi, ficat, pancreas, intestin Figura 39.5
subțire, colon și glande suprarenale. A fost avansată ipoteza că prezenţa Cele şase segmente transmembranare
glicoproteinei-P explică rezistența intrinsecă a adenocarcinoamelor ale glicoproteinei-P formează un canal
la chimioterapie] Anumite medicamente în concentraţii înalte (ex. central pentru pomparea activă
(cu consum de ATP) în spaţiul extra-
verapamil) pot inhiba această pornpă, inierferând astfel cu efiuxul
celular a medicamentelor din celulă,
agenților citotoxici. Însă aceste medicamente nu pot fi folosite deoarece
au la rândul lor acţiuni farmacologice. În prezent se caută identificarea
unor blocante ale glicoproteinei-P lipsite de activitate farmacologică,
Toxicitate: Terapia care urmărește distrugerea celulelor maligne aflate în Vinbiastină

diviziune rapidă afectează şi celulele normale care proliferează rapid (ex. Nitrozourea
celulele de la nivelul mucoasei orale, măduvei hematogene, mucoasei Cielotostuinidă
tractului gastroinitestinal [GI] şi foliculilor piloşi), fapt care contribuie la Citaradinaă
manifestările toxice ale chimioterapiei. Basoruhicină
a. Efecte adverse frecvente: Majoritatea agenţilor chimioterapici au Carbonat

indice terapeutic mic, În timpul tratamentului cu oricare dintre aceştia Procathizitiă
apar într-o măsură mai mare sau mai mică forme severe de vomă, Ftăpoziă
stomatită, supresie medulară şi alopecie, Voma poate fi adeseori Metotrexai
controlată prin administrare de medicamente antiernetice. Unele 3-Fluorouraci
efecte toxice (ex. mielosupresia, care predispune la infecții) sunt E
frecvente în cazul multor agenţi citotoxici (Figura 39.6), în timp ce alte Bleoricină |
reacții adverse sunt limitate la anumiţi agenţi (ex. toxicitate vezicală Vinzristină
dată de ciclofosfamidă, cardiotoxicitate dată de doxorubicină, fibroză Metotrasat
ca jeuebuerin) |
pulmonară dată de bleomicină). Durata efectelor secundare variază
| tsoară :- Puternica,
larg. De exemplu, alopecia este tranzitorie, dar toxicitatea cardiacă,
pulmonară și vezicală este ireversibilă,
b, Minimizarea efectelor adverse: Unele reacţii toxice pot fi ameliorate

prin intervenții, cum ar fi utilizarea medicamentelor citoprotectoare,
perfuzia locală a tumorii (ex. sarcom al braţului), prelevarea unei
cantități din măduva hematogenă a pacientului înainte de tratament
citotoxice,
intensiv “și reimplantarea ulterioară a acesteia, sau stimularea
intensivă a diurezei pentru a preveni toxicitatea vezicală. Anemia
megaloblastică apărută la pacienţii trataţi cu metotrexat poate fi
39. Medicamente anti
486
contracarată în mod eficace pin administ rare de ac

Dică ; ea bilete i ine ,
iată sau acid 5-formiltetrahidrofolic; vezi mai jos). Odată cu aparitia f
fară intestinală a dev
de stimulare a coloniilor de granulocite umane (fiigrastim),
posibilă combate rea parţială a neutrope niei asociate cu tratarnen
cancerului,
PE -
A majoritatea agenţiior
Falat 4. Tumori induse de tratament: Deoarece
azici sunt mutageni , după 10 ani sau ma i mult de la vinde
| antineopl
o
CELULĂ ;ȚINTĂ | primului cancer pot apărea alte cancere (ex. leucemie non-limi
Proces de
acută). [Notă: Neoplasmele induse de tratamen tul citotoxic reprezi
olat transpa |
Gai
,
arti
aci | problemă îndeosebi după terapia cu agel nţi aichilanţi.]
Li i
Dihidrofolat sn iPD II, ANTIMETABOLITI

reductază
lari normali. Aceștia
Antirnetaboliţii sunt similari structural cu compuși înintracelu
ici purinici şi pirimidi
ATP scad disponibilitatea precursorilor nudeotid
sau prin competiț ie ci ei pentru i includ
prin inhibiția sintezei acestora
citotoxic maxim asupra celulelor aflate în faza S (deci au
ADN sau ARN. Au efect
specificitate de ciclu).
dUMP N— N5, NI0-Metilen-FH, A. Metotrexat

metabolice
Acidul folic (o vitamină) joacă un rol central în nurneroase reacţii
l de unităţi cu un singur atom de carbon! şi este esenţial
care implică transferu
Adenină Imeth-oh -TREK- sate] (MT) este
pentru replicare a celulară. Metotrex atul
Guanină
al acestei vitamine
Timidină înrudit structural cu acidul folic şi acţionează ca antagonist
Metianină enzima care converte ște acidul
Serină prin inhibiţia dihidrofolat reductazei? (DHFR),
folic la forma sa activă, coenzima acid tetrahidr ofolic (Fra).
este produs
Salvare cu leucovorin 1. Mecanism de acţiune: Acidul folic se obține din dietă sau
redus la FHa printr-o reacție catalizat ă de DHFR
Se administrează N5-formil-Fh, de flora intestinală. Este
Veucovorin sau acid folinic), depende ntă de NADP (ni cotinami d-adenin dinucleotid
care este convertit la intracelulară
N5, NI0-metilen-EH, Figura 39.7). MTX pătrund e în celulă prin acţiunea sisternel or active
fosfat;
şi ocoleşte astfel reductaza rea N5-metil- FHa.
inhibată.
de transport care în mod norma! mediază pătrunde
ajunge i intracelu lar și prin
La concentraţii ridicate medicamentul poate
puternică pentru DHFR şi inhibă
difuziune. MTX are afinitate foarte
poligiutamat
intens această enzimă. La fel ca tetrahidrofolatul, MIX este
Figura 39.7 proces facilitând retenția |ui intracelu lară datorită
intracelular, aceast
Mecanismul de acţiune al negative, MTX poliglu tamat inhibă de
creșterii încărcării electrice
metotrexatului şi efectul administrării disponibilității
de leucovorin. FH2= dihidrofolat; asemenea puternic DHFR. Consecința este scăderea
i de compuș i a căror
FHA= tetrahidrofolat; celulare a coenzimelor folat și reducerea producţie
dTMP = deoxitirnidină rnonofosfat: sinteză este dependentă de aceste coenzime. Deşi prinire ei se nui mără
dUMP= deoxiuridină monofosfat. şi aminoacizii
nucleotidele adenină, guanină și timidină, precum
depleţia de timidină este efectul cel mai important,
metionină și serină,
astfel sinteza de ADN, ARN şi proteine, iar iîn fina! se ajunge
Fste inhibată
fi combătut ă
la moarte celulară (vezi Figura 39.7). Inhi ibiţia DHFR poate
a substratu lui ei natural -
doar prin prezenţa în exces (de o mie de ori)
sau prin administ rare de jeucovorin i,
dihidrofolatul (EH-; vezi Fiqura 39.7) -
şi reface astfel
care pătrunde în lanţul metabolic distal de enzima blocată
Leucovori nul, sau acidul falinic, este forma de Fra
rezerva de folat. INotă:
faza 5
purtătoare a grupării N*-formi!.] MIX are specificitate pentru
ciclului celular.
la MTX, probabii
3, Rezistență: Celulele care nu proiiferează surit rezi isteante
ă şi/sau enzimă
din cauza unui deficit relativ de DHFR, timidilat sintetaz
carbon,
"pentru odiscuie despre rezerva de compuşi cu uni atârna de
i
vezi Capitolul 20-din Biochimie justrată.

20
pentr d discuţie despre dihidrotalat reductază, vezi Capitolul.
E
din Biachimie ilustrată.

Hidratarea
adecvată aste
înportastă
ia duza mari
| initatea enzirinei pentru

4 mr: să 5
ea și din cauza reducerii infiuxului de > ,
ii terapeutice: MTX, de obicei în aso cu alte medicamente,
Se
Ei
[ai
a
EE
e în leucemiaa limfocitară acută rcinam, limtom Burkiti
În plus, MTX în doze
infiamatoții, c m sunt şi metabolit
>vere de psc : idă, prec boala
i pacienţii care primesc MTĂ trebuie monitorizaţi atent pentru
ea la timp a efectelor toxice,
4, Farmacocinetică: figura 39.8

a
Administrarea şi metabo izarea
Aga i a i distributie: MTX administrat în das mică zu metotrexatului. 5 ! sistern
Administrare şi distribuţie: MTX administrat în doză mică are nervos cant N= intravenos;
absorbtie variabilă din tractul GI; însă medicamentul poate f IMA= intramuscula
administrat și intramuscular, intravenos (IV), sau intrateca! (Figura
- 39.8). INotă: Deoarece MT nu traversează bariera hematoencefalică,
pentru distrugerea celulelor neoplazice care prolifereazăîn sanctuarul
reprezentat de SNC acesta se administrează intratecal.] Medicamentul
realizează concentrații ridicate în epiteliul intestinal, ficat şi rinichi,
precum şi în lichidul de ascită şi în revărsatele pleurale, MTX se
distribuie de asemenea şi în tegument,
b, Metabolizare: După cum a fost menţionat anterior, MTX esta

metabolizat cu formarea unor derivați poligiutamat, Această
proprietate este importantă, deoarece poliglutamaţii - care inhibă
de aserr DHFR — rămân în celulă chiar și când medicamentul
nu mai este pe nt În pa ul extracelular, Acest aspect este diferit
de MTX pro zis, care iese imediat din celulă când concentraţia
extracelulară s e= parte din MTX este hidroxilat în poziţia
7 cu formare de 7- hi droxi-metotrexat. Acest derivat are activitate de
antimetaboii it mult mai mică, Fiind) mai puţin hidrosolubil decât MTX,
poate determina cristalurie. Ca urmara, pen evitarea toxicității
renale este importantă menţinerea unei urini alcaline și a unui grad
adecvat de hidratare. Excreţia medicamentului nativ și a metabolitului
7-OH se realizează predominant în urină, deşi cantități mici ajung și în
scaun datorită excreţiei enterohepatice,
5, Efecte adverse:
a. Reacţii adverse frecventa: În afară de greată, vomă şi diaree, cele

mai fre ecvente reacții toxice apar datorită afectării țesuturilor care se
reinnoiesc constant, Astfel, MTX determină stomatită, mielosupresie,
eritem, erupție cutanată, urticarie și alopecie. Unele din aceste
efecte adverse pot î prevenite sau contracarata pri
de leucovorin (vezi
normale decât de c ele de izucovorin trebuie
rnenținute la valori minime pentru a evita interferenţele cu acţiunile
antitumorale ale MATX,
39. Medicamente antineopi
i
488
su b. Leziuni renale: Deşi rară în timpul tratarnentului conv

afectarea renală este o complicaţie a dozelor mari de MTX ş
i
din cauza metabolitului 7-Oti, care poate precipita în tubulii renali,
ÎN N,
Această problemă poate fi prevenită prin alcalinizare a urinei și
LE | >
ş. Mersap sina hidratare adecvată.
Hinoxanțină-guaniriă monitorizate,
e. Leziuni hepatice: Funcţiile hepatice trebuie
fosforibazil tariaferază
Tratamentul pe termen lung cu MTX poate cauză ciroză hepatică.
y
SH
p UN d. Toxicitate pulmonară: Aceasta este o complicație rară. Copiii ce
N : primesc tratament de întreţinere cu MTă pot dezvolta tuse, dispnee,
febră şi cianoză. Pe radiografii se observă infiltrate pulmonare.
ă “A di
-a po & Toxicitatea dispare după oprirea tratamentului.
g
Stan e. Toxicitate neuralogică: Este cauzată de adrninistrarea intratecală de
Pi MTX şi include iritaţie meningeală subacută, redoare cervicală, cefalee
- Acid 8 Volane și febră. Rareori apar convulsii, encefalopatie, sau paraplegie. La copiii
EA : care au primit medicamentul pe această cale au fost observate efecte
f : pe termen lung (ex. tulburări de învățare).
i ”
f. Contraindicaţii: Deoarece MTX este teratogen la animalele de
3 T6Mp
imhibitie IMP experienţă şi are efect abortiv, trebuie evitat în timpu! sarcinii. [Nota:
prin feedback Ta XMP Y MTX se foloseşte împreună cu misoprostol pentru a induce avortul.]
fostoribozil-amină
ARN B. 6-Mercaptopurină
tiolic de
6-Mercaptopurina |mer-kap-toe-PYOOR-een] (6-MP) este un analog
Figura 39.9 nă. 6-MP şi 6-tioguan ina au fost primii analogi purinici care s-au
hipoxanti
Acţiunile 6-mercaptopurinei. dovedit benefici în tratamentul cancerului, [Notă: Azatioprina — un agenti
GMP = guanozină monofosfat;
imunosupresor — îşi exercită efectele citotoxice după conversia la 6-MP.]
AMP = adenozină monofosfat;
XMP = xantozină monofosfat. 6-MP se utilizează în principal ca tratament de întreținere după obţinerea
ei,
remisiunii la pacienţi cu leucemie limfoblastică acută. &-MP şi analogul
azatioprina, sunt utile și pentru tratament ul bolii Crohn.
3. Mecanism de acţiune:
a. Formarea nucleotidelor: Pentru a-și exercita efectul antileucemic,

6-MPtrebuie să pătrundă în celulele țintă și să fie convertită la analogul
nucleotidic 6-MP-riboză fosfat (cunoscut mai bine sub denumirea de
acid &-tioinozinic, sau TIMP; Figura 39.9). Adiţia de riboză fosfat este
catalizată de enzima căii metabolice de salivare, numită hipoxaniină-
guanină fosforibozi! transferază (HGPRT)S
b, inhibiţia sintezei de purine: Analogui nucleotidic TIMP afectează

numeroase procese metabolice care implică biosinteza şi
interconver siile purinelor. La fel ca adenozina monofosfa t (AMP),
guanozina monofosfat (GMP) și inozina monofosfat (MP), TIMP
poate inhiba prima etapă a biosintezei de novo a inelului purinic
(catalizată de glutamină fosforibozii pirofosfat amidotransferază).
TIMP blochează şi formarea de AMP şi acid xantinuric pornind de la
acid inozinicA
despre hipoxantină-quanină fesforibozii transferază, |

D *Pantru o discuţie
din Biochimie ilustrată, |
vezi Capitolul 22
“pentru odiscuţie despre conversia IMP la alte riucleatide purinice;
din Biochimie justrată. ; )
vezi Capitolul. 22
„Antimetaboiiţi
€. Încorporarea în acizi nucleici: TIMP este convertit la tiog â

"adicamentaal
monofosfat (TGMP), care după fosforilare la formele di- şi trifosfat poate nu traversează bariera
îi încorporată în ARN. Analogii deoxiribonucleotidici care se formează hematoancetalică
asifel sunt încarporaţi în ADN. Aceasta conduce la sinteza unor rnolecule
nefuncționale de ARH şi ADN.
2. Hezistenţă: Rezistenţa este asociată cu 1) incapacitatea de a transforma

6-MPîn nucleotida corespunzătoare din cauza scăderii nivelului de HGPRT
(ex. sindromul Lesch-Nyhan, în care pacienţii nu posedă această enzimă),
1) creşterea defosforilării, sau 3) creşterea rnatabolizării medicamentului
cu formare de acid tiouric sau alți metaboliți,
3. Farmacocinetică: Absorbția după administrare orală este variabilă şi

incompletă. Odată pătruns în circulaţie, medicamentul se distribuie şi matabolitii
iara în organism, mai puţin în lichidul cefalorahidian (LCR; Figura 29.10). se euretă
îi sati
Biodisponibilitatea 6-MP poate fi redusă de metabolizarea din timpul
primului pasaj hepatic. Intrahepatic, 6-MP este convertită la derivatul
6-metilmercaptopurină sau la acid tiouric (un metabolit inactiv). (Notă:
Această din urmă reacție este catalizată de xantin-oxidază5! Deoarece la Figura 35.10
pacienţii cu cancer care primesc chimioterapie se administrează frecvent Administrarea şi metabolizarea
alopurinoi - un inhibitor de xantin-oxidază - pentru a contracara 6-mercaptopurinei.
hiperuricernia, în aceste situaţii doza de 6-MP trebuie redusă cu 75%
pentru a preveni acumularea medicamentului și producerea unor reacţii
toxice (Figura 39.11). Atât medicamentul nativ cât şi metaboliţii se 5-jMercaptopurină
excretă pe cale renală,
4, Efecte adverse: Principala reacție toxică este mielosupresia. Reacţiile

adverse includ şi anorexie, greață, vomă și diaree, La aproximativ o treime
din pacienţii adulţi a fost raportată hepatotoxicitate, care se manifestă
ATENȚIE
prin apariţia icterului,
Alopurinoi
C. 6-lioguanină
&-Tioguanina [thye-oh-GWAN-neen] (6-TG) este un analog purinic folosit Figura 39,11
predominant pentru tratamentul leucemiei non-limfocitare acuta, î
combinație cu daunorubicină și citarabină. La fel ca 6-MP, 6-TG este convertit a medicamentoasă între alopurinol
intracelular la TGMP (numit și acid 6-tioguanilic) de câtre enzima HGPRT, | Es) şi 6-mercaptopurină.
continuare TGMP este convertit la di- și trifosfaţi — tioguanazină difosfat şi
tioguanozină trifosfat — care inhibă biosinteza de purine și fosforilarea GMP
ia guanozină difosfat, Forraa nucleatidică a 6-7G este încorporată în ADN şi
produce oprirea ciclului celular.
1. Farmacocinetică: atei ca în cazul 6-MP, absorbţia 6-TGdupă administrare

orală este variabilă și incompletă. Concentrația plasmatică maximă se
atinge la 2-4 ore după ingestie, 6-7G este convertită prin S-meţilare la
2-amino-6-metil-tiopurină de către tiopurină metil-transferază (TPMT),
care se excretă în urină. La pacienții la care activitatea TPMT are intensitate
scăzută sau intermediară se acumulează cantităţi mai mari de metaboliți
citotoxici ai tioguaninei comparativ cu cei la care activitatea TPMT este
normală. Aceasta deiermină mielosupresie neaşteptai de severă şi a fast
asociată cu apariția ulterioară a unor turnori maligne. La aproximativ 2%
|
490
din persoanel
homozigotă a genei c TPMI. Deoarece se esti
din pacienţi au risc crescu tate din cauza n
heterozigote de TPMI, îna
denotiparea pentru identifi icarea status 5
5-Fluoraiacii 13-FW) mică, prin acţiunea guanazei se formează inciusiv
6. tiouric, Deoarece 6-tioantina — un produs obtinu
este un metabolit inactiv, 6-TG poate fi administra
ia pacienţii care primesc alopurinol.
rii
fostorilază / 2. Efecte adverse: Supresia măduvei hematogene este un efect
proporţional cu doza. Din cauza riscului de toxicitate hepatică, 6-1G nu
este recornandată ca tratament de întreţinere sau tratament contin
S-FUR m 5-FUMP termen lung.
| Uridin-kinază
5. Fludarabină
Ioo-DARE-a-been] este s fostat sau
Fi [3
5-FUTP S-FUDP Fiudarabina
Za
[9]
G
si
a
e=
| atid-reductază arabinozidă, un analog al nucleotidelor purinice, 5 utilizează n tratameniuȘI
E) i) leucemiei limfocitare cronice şi ar putea înlocui “lorambucitul rnedicameniul
AAN 5-FAUNP de elecţie actual pentru această boală. Fludarabinaes te eficace şi în leucemia
cu celule păroase şi limfornul non-Hodgki n indolent. Fludarabina este un
precursor; fosfatul este îndepărtat în plasmă pentru a forma 2-F-araf, care
este captată în celule și fosforilată din nau (inițial de către deoxicitidin -
kinază). Desi mecanismul citotoxic exact este incert, forma trifosfat este
încorporată atât în ADN cât şi în ARN. Consecința este hi inuarea sintezei
acestor molecule în timpul fazei $ şi afectarea capacității lor funcţi onale.
N 2810. Maţilen - Fii 4 Rezistenţa este asociată cu reducerea captării cau are, deficitul de
pi
“i
deoxicitidin-kinază şi scăderea afinități pentru ADN polimerază, precum

2
şi cu alte mecanisme. Fludarabina se administrează !/ şi nu oral, deoarece

| Necesară pentru |
sinteza de ADN şi
| creşterea celulară bacteriile intestinale scindează gruparea zaharidică şi gei ă astfel
fuoroadenină - un metabolit foarte toxic. Eliminarea se realizează parțial
pe cale urinară. Alături de greață, vomă şi diaree, reacția toxică ce limitează
doza este mielosupresia. Mai pot apărea febră, edem şi reacții adverse
neurologice severe. La pacienții care au primii doze mari au fost raportate
Figura 39.14
cazuri de encefalopatie progresivă, cecitateși deces,
Mecanisrnul acţiunii citotoxice a 5-FrU,
5-FU este convertit la 5-ftuoro- E, Cladribină
deoxiuridină monofosfat (5-FAUMP),
care concurează cu deoxiuridina 2-Clorodeoxiadenozina sau cladribina |KLA-dri-beeni, un alt analog purinic,
monofosfat (JUMP) pentru acces parcurge reacţii similare cu cele descrise în cazul fludarabinei şi pentru a fi
la enzima timidilai sintetază, citotoxică trebuie convertită la forma nucleotidică. Este încorporată în capătul
5-FU = 5-Auorouracii;
3 a! lanţului de ADN, împiedicând astiel elongaţia. Afecteazăși repararea
5-FUR = 5-fluorouridină;
S-FUMP = 5-fiuorouridină monofosfat; ADN-ului, iar totodată inhibă puternic ribonucleotid- reductaza 6 Rezistența
5-FUDP = 5-fluorouridină difostat; are la bază mecanisme similare cu cele prezentate în cazul fludarabinei, dar
5-FUTP = 5-fluorouridină trifosfat, rezistenţa încrucișată între aceste medicamente nu reprezintăo problemă,
JUMP = deoxiuridină monofosfat; Cladribina este eficace în leucemia cu celule păroase, leucemia limfocitară
dTMP = deoxitimidină monofosfat,
cronică şi limfomul non-Hodgkin. Are activitate relativă şi în scleroza
multiplă. Se administrează ca monoleraple îa perfuzie continuă. Cladribina
se distribuie în tot organismul, inclusiv în LCR, Efecte adveri se fre ut
supresia severă a măduvei hematogene și i febra. Au fost raportai
de neuropatie periferică. Medicamentul este teratogen
7 Ip |
Spantru'o'discuţie despre ribonucleotid-reductază, vezi Lapte lui 22.din |
sd
i: piechinale îiăteată
16 74 Bic hirriie țiustrată
js
Antimetaboliţi
5-Fluorouracii
| Medicamentul străbate
5-Fluorouracitui IRure-oh-YOOR-ah-sil (5-FU), un analog de pirimidină, are bariera hematoancetaii
în poziţia 5 a inelului uraci! un atom de fluor stabil în locul unui atom de
hidrogen. Fluorul interferă cu conversia acidului deoxiuridilic în acid timidilic,
ai sintezei de ADN. 5-
solide cu creştere lentă (4
gastric). Aplicat topic, 5-FU este eficace și în tratamentul carcinoamele
bazocelulare superficiale.
1. Mecanism de acțiune: 5-FU ca atare est e lipsit de activitate

aniineoplazică, Estetransportatîn celulă deun si t em pe bază de molecule
transportoare şi este convertit la deoxinucleotida corespunzătoare Merabolicie
Pa
(5-fiuoro-deoxiuridină rnonotostat [5-FdUMPI: Figura 39.12), care în urina
concurează cu deoxiuridina monofosfat pentru acces la situsul activ al
timidilai sintetazei.” 5-FAUMP acţionează ca pseudosubstrat și împreună
cu enzima și cu coenzima N*,N'9-metilen acid tetrahidrofolic (eucovorin)
formează un complex ternar stabil din care produşi nu sunt eliberaţi, Figura 33.13
Sinteza ADN se reduce din cauza deficitului de timidină, ceea ce afectează Administrarea şi metabolizarea
creşterea celulară şi produce moartea celulelor care se divid rapid. (Notă: 5-fluorouracilului. îV = intravenos,
Leucovorinul este administrat împreună cu 5-FU deoarece forrna redusă
a coenzimei folat este necesară pentru inhibiţia timidilat sintetazei,
Adăugarea coenzimei crește capacitatea 5-FU de a forma complexul
ternar stabil și de a exercita un efect antipirimidinic. De exemplu, un
regim standard pentru cancerul colorectal avansat include irinotecan și
5-FU/eucovorin.] 5-FU este încorporat şi în ARN, iar la concentraţii scăzute
a fost detectat inclusiv în ADN, În această din urmă situaţie, o glicozilază
excizează 5-FU și produce leziuni ale ADN-ului, Efectul antineoplazic al
3-Fi se exercită în faza S a ciclului celular.
2. Rezistență: Rezistenţa apare când celulele își pierd capacitatea de a

converti 5-FU în forma activă 5-FdUMP. sau când timidilat sintetaza suferă
mutații sau este sintetizată în cantităţi mari.
5, Farmacocinetică: Din cauza toxicității gastrointestinale severe, 5-FU se

administrează IV sau, în cazul cancerului cutanat, topic (Figura 39.13),
Medicamentul pătrunde bine în toate țesuturile, inclusiv în SNC. 5-FU
este metabolizat rapid în ficat, plămâni și rinichi. În final este convertit
la fiuoro-B-alanină (care se excretă în urină) și CO» teliminat prin
respirație). Doza de 5-FU trehuie ajustată la pacienţii cu insuficiență
hepatică. Creșterea ratei de inactivare a 5-FU prin mărirea nivelului de
dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD) poate scădea biodisponibilitatea
5-FU. Nivelul DPD variază de la un individ la altul şi poate să difere da
până la șase ori între indivizi în populaţia generală. Cunoașterea nivelului
individual de activitate DPD ar permite dozarea mal corectă a 5-FU.
4. Efecte adverse: Alături de greață, vomă, diaree si alopecie, pacienţii

prezintă frecvent și ulceraţii severe ale mucoasei orale și Gl, supresie
medulară (când doza se administrează în bolus) şi anorexie. S-a dovedit că
spălăturile orale cu alopurinoi reduc toxicitatea orală, După administrare
în periuzie prelungită poate apărea o dermopatie (descuamare
eritematoasă palmo-plantară) numită „sindrom mână-picior”
"Pentru. o discuţie despre timidilat sintetază; vezi Capitolul 22 did

Biochimie ilustrată:
39. Medicarnente
492
fi
ii) Capecitabină
pe
na e Daia Capecitabina |cape-SITE-a-beeni este o nouă fluoropirimic

cu administrare orală. Este aprobată pa tratsomer car
rnamar metastatic rezistent |
Cavhonile
asteraztă
1. Mecanism de acțiune: După absorbție, capecitabina -
forma nativă — este transformată printr-o serie de reacții er
Capecitabină „ Sica (ultima fiind hidroliză) cu formare de 5-FU. Aceas stă etapă este c
p, de timidin-fosforilază, o enzimă puternic exprimată mai alesîn ce
tumorale (Figura 39.14). Ca urmare, activitatea citotoxică a capecitabinei
„i Tiida
7 dearninază
şi specificitatea tumorală a acesteia suni, aceleaşi
mai importantă enzimă inhibat tă de 5-FU (deci şi de
timidilat-sintetaza,
administrare orală. Este metabolizată extens

descris mai sus) şi în final este biotransformna
Metaboliţii sunit eliminaţi pfedominant în urină ș - în cazul CO, — pe cai
[27]
2.
respiratorie.
Figura 29.14
Efecte adverse: Acestea sunt similare cu cele aie 5-FU și afectează
Calea metabolică de transformare
a capecitabinei în 5-fluorouracil (5- FIU). predorninant tractul Gl, Capecitabina trebuie folosită cu prudenţă
5-AFCP = - 5-deoxi-5-fluorocitidină; la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau renală. Medicamentul este
5-dFUR= 5'-deoxi-5-fluorouridină. contraindicat la femeile însărcinate sau care alăptează. La pacienții care
iau anticoagulante cumarinice sau fenitoină trebuie monitorizaţi cu
atenţie parametrii coagulării şi respectiv concentrația fenitoinei.
Floxuridină
este
Floxuridina [floksYODOR-ih-deen] aste un analog de 5-FU (floxuri idina
de fapt 2-deoxi-5-fiuorouridină). Când se administrează prin injectare
în
intraarterială rapidă, foxuridina este transformată rapid intrahepatic
Pri incipalul efect aste interieren ța
5-FU şi acţionează ca antirnetabolit,
ARN.
u sinteza de ADN, iar iîntr o măsură mai mică inhibă și sinteza de
se excretă în urină ca atare și sub formă de fiuorou raci,
Me dicamentul
paliativ
uree şi a-fluoro-B-alanină. Fioxuridina este eficace în tratamentul
cele mai
al adenocarcinoamelor G! cu metastaze hepatice, pede e adverse
frecvente sunt greaţa, voma, diareea, enterita, stomatita eritemul localizat.
Citarabină
Citarabina [sye-TARE-ah-been] (citozin- -arabinozidă, sau ara-0) este un

analog de 2'-deoxicitidină în care riboza este înlocuită cu D-arabinoză.
Ara-C acționează ca antagonisi de pirimi idină. Principala indicație clinică
a ara-C este leucemia non-limfocitară (rielogenă) acută, pentru care se
administrează în asociere cu 6-TG şi daunorubicina.
1. Mecanism de acţiune: Ara-C pătrunde în celule sub acţiunea unui

sistem de transport şi, la fel ca alţi antagoniști pu rinici şi pirimidinici,
in-
pentru a fi citotoxică trebuie fosforiiată secvenițiaal de către deoxicitid
kinază şi alte nucleotid-kinaze până la forma nucudleotidic ă (citozin-
arabinozidă trifosfar, sau ara-CTP). Ara-CTP este un inhibitor eficace
al ADN-polimerazei. Nucleotida este încorporată și în ADN-ul nuclear
şi poate întârzia sinteza noilor catenie de ADN. Ca urmare, acționează
specific împotriva celulelor aflate în faza 5.
Pâtrundare
ității enzimelor care o redusă în SRC
cial dconicitidin-kinază) sai creşterea concentraţiei
P. Totodată, amplificarea ratei de deaminare a
medicame formare de uracil arabinozi (ara-U) poate de
asemenea larea rezistenţei,
Farmacocinetică: Ara-C nu este eficace

deoarece în | deaminată ssub acţiunea
citidin-deaminazei cu formare de ara-U iun compus care nu este
citotoxic). După administrare IV se “ istribuie larg în organism dar nu
âtr suficient pentru a fi eficace în leucemia meningeală
(Figura 3915 3), Însă poate fi injectat
care asigură eliberare lentă în LCR. În organisen
orare le : ara-ll, un me n uuină
ai şi ara-l se excretă
A, Efecte adhrerse: Principalele rea c

vomă, diaree și mielosupresie ă (în principal granulocitoper Figura 29.15
Ocazionai poate apărea disfuuncţie hepati ică. La doze mari sau după Administrarea și metaboliza
injectare intratecală, ara-C determină uneori leucoencefalopatie sau citarabinei.
paralizie.
Gemcitabină
Gemciiabina [jem-SITE-ah-been) este un analog a! nucleozidei deoxicitidină.
5e utilizează ca tratament de primă linie al formelor local-avansate sau
metastatice de adenocarcinom pancreatic. Este eficace şi în carcinornul
bronhogen, precum şi în alte tipuri tumorale.
LD Mecanism de acțiune: Gemcitabina este substrat pentru deoxicitidin-
kinază, care o fosforilează cu formare de 2'2-difluorodeoxicitidină
trifosfat (Figura 39.16). Acest compus inhibă replicarea ADN prin
încorporare lîn jocul citozinei) în catenele aflate în curs de formare. Se
pare că aceste modificări nu sunt corectate uşor de mecanismele de
reparare a ADN-ului. Concentraţiile nucleotidei fiziologice (dCTP) scad, “emcitabină
deoarece gemcitabina concurează cu substratul nucleozidic norrnal 132 tliuaoocdeeneiclenă)
al deoxicitidin-kinazei. Gerncitabina difosfat inhibă ribonucieotid- +
recluctaza, care are rolul de a genera deoxinucleozidele trifosfat necesare Teaser

Hinază
pentru sinteza ADN-ului,
Rezistență: Rezistenţa la acest medicament este probabil determinată

deincapacitatea celuleior de a-l converti la forma nucleotidică, cauzată
de mutații ale deoxicitidin-kinazei. În plus, celulele tumorale pot produce
concentraţii crescute de deoxicitidină endogenă, care concurează
pentru acces la situsul activ al kinazei și combat astfel inhibiţia realizață
de medicament.
22-a Nuaretleovicitidină rtostat
Farmacocinetică: Gemcitabina se administrează IV. E minată cu
formare o nvoroueoaiuria, care nu este citotoxică, și se excretă în
urină.
inhibă sinteza de ADN

Efecte adverse: Reacţia toxică ce limitează doza da gemcitabină este
mielosupresia. Alte i eacții adverse sunt greață, vomă, alopecie, erupție
cutanată şi sindrom pseudogripal. Mai pot apărea creșteri + ranzitorii ale
transaminazelor serice, prateinurie și hematurie. Figura 39.16
Mecanismul de acţiune al
gemcitabinei,
39. Medicamente
Pitrundare readusă
în. SNC
ace
interacțiunilor cu ADN-ul, care conduc la alterarea funcţiei
e (| ș
initercalare, capacitatea lor de a inhiba topoizomerazel
specificitate de ciciu celular.
A, Dactinomicină
şti actinomicină
Dactinomicina |dak-ti-noe-MYE-sin], denumită de biochimi
D, a fost primul antibiotic folosit clinic ca agent citotoxi c. Dactinomicina se
ină pentru
utilizează în combinaţie cu tratamentul chirurgical și cu vincrist
micina este eficace
terapia tumorilor Vhilms, în asociere cu MTX, dactino
te şi împotriva
pentru tratamentul coriocarcinomului gestaţional. Are activita
se exeretă în uri
sarcoamelor de țesuturi roi,
în sanţul minor al
1. Mecanism de acţiune: Medicamentul se intercalează
nă ale ADN-ului
dublului helix, între perechile de baze guanină-citozi
Complexul interferă
formând un complex stabil dactinomicină-ADN.
Figura 39.17 ADN depende nte, cu toate
în principal cu activitatea ARN polirnerazei
Administrarea şi metabolizarea că la doze mari dactinomnicina împiedi că și sinteza ADN. Medicamentul
dactinomicinei. SNC = sistem nervos enare, probabil datorită efectulu i asupra
central; |V = intravenos. produce şi fracturi monocat
topoizomerazei || sau a generări i de radicali liberi.
antibiaticului
Rezistență: Rezistenţa este coniseciniță efluxului crescut al
29
ADN-ului pare a avea
din celule, sub acțiunea glicoproteinei-P. Repararea
de asemenea un rol.
se distribuie în
3. Farmacocinetică: După administrare ÎN, medicamentul
39,17). Este metabolizat
multe țesuturi, însă nu pătrunde În LCR (Figura
şi metaboli ți! acestuia se excretă
foarte puţin în ficat. Medicamentu! nathv
predominant biliar, iar restul este excretat în urină,
Principala toxicitate care limitează doza este

A. Efecte adverse:
Alte efecte adverse
Donxorubicină 2 mielosupresia. Medicamentul este imunosuptesiv,
zarea În timpul
sunt greață, vomă, diaree, stornatită și alopecie. Extrava
Dactino micina creşte sensibilitatea
injectării produce complicaţii severe.
totodat ă poate cauza inflamaț ie în regiunile
ori suparoxia ţesuturilor la radiaţii şi
fietabolit
vedus Perez de hidrogen iradiate anterior,
Doxorubicină şi daunorubicină
e-ROO-bi-sin]
Doxorubicina |[dox-oh-ROO-bi-sin] şi daunorubicina [daw-no
analogul hidroxilat al
sunt antibiotice antraciclinice. Doxorubicina este
idarubic ina |eye-da-RUE-bi-sin] —
daunorubicinei. Alţi agenţi similari sunt
bicinei — şi epirubic ina feh-pee -ROO-bih-sini.
analogul 4-demetoxi al daunoru
acestor agenţi sunt diferite, în ciuda similitudiniior
indicaţiile terapeutice ale
smelor de acțiune aparent similare . Doxorubicina
Fraciuii cutanate structurale şi mecani
ale ADN-ului mai importante şi mai
este unui din medicamentele antineoplazice cele
agenţi pentru tratamentul
larg folosite, Se utilizează în combinaţie cu alți
mamat, carcino m pulmonar),
Figura 39.18 sarcoarmelor și carcinoamelor (ex. carcinom
Doxorubicina interacționează cu r acute de leucemi e limfocitară
precum şi pentru tratamentul formelo
oxigenul molecular şi produce ioni şi limfoame. Daunorubicina și idarubic ina sunt utilizate în tratamentul
superoxid şi peroxid de hidrogen, leucermniilor acute,
care cauzează ruperi monocatenare
ale ADN-ului,
29 din |
“pentru o discuţie despre structura ADH, vezi Capitolul |
Pe
Biochimie Vustrată. |
3)
rare retiusă
mecanisrne diferit
rile, Dee exemplu, 'a iberi produş
de doxorubicină pot produce peroxidarea lipidelor mernbranare, ruperea
catenelor de ADN şi tă a bazelor purinice şi pirimidinic
tiolilor si arninelor (
te medicamente
die trebuie administrate W/,
i ate în tractul zi Gl. Exiravaze i te :
severă şi poate » la necroză tisulară,
se leagă la prote inele plasmatice cât ș
distribuindu-se larg îni nm Nu traversează
şi nici nu pătrund în esutul testicular. Toate
r f cat - e excretă n
a pacian ţii Ti
n ger era! aius

culorii roşu-închis a
Efecte adverse: Cea mai severă reactie [ adversă iotoxicitatea

ireversibilă dependaniă de doză, care pare a fi cauzată de radicalii Figura 39.19
liberi şi de peroxidarea lipidelor; apare mai frecvent după tratament Administrare
cu daunorubicină şi doxorubicină decât după idarubicină şi epirubicină,
doxorubicinei ş
SAIC = sistem nervo
lradierea toracelui creşte riscul de rardioioxicitate. Adăugarea de 1 «= intravenos,
trastuzumab la protocoalele terapeutice pe bază de doxorubicină sau
epirubicină accentuează riscul de insuficiență cardiacă congestivă
Dexrazona, un agent chelator de fier, pare a avea eficacitate în protejarea
cordului împotriva acţiunii toxice a doxorubicinei. |Notă: Un preparat nou
care conține doxorubicină încapsulaţă în lipozorni s-a dovedit a fi mai ADii-binomiciniăi- Ea?
puţin cardiotoxic decât preparatele obisnuite.] La fel ca dactinomicina,
ironii
atât doxorubicina cât și daunorubicina produc supresie rnedulară
tranzitorie, stomatită și tulburări GI, Au fost raportate și cazuri de
hiperpigmentare cutanață. Alopecia este de obicei severă. Rezistenţa
ADH-bleamicină-Fa”
polimedicamentoasă apare relativ des, dar este mai puţin frecvent
[ati
=
decât în cazul alcaloizilor din plante.
|
LA Bieomicină
Y
Radical supere
Bieomicina |blee-oh-MYE-sin] este un amestec de glicopeptide diferite care şi nidronal
chelează cuprul şi care, la fel ca antibioticele antraciclinice, produce ruperea
ADN-ului printr-un proces oxidativ, Bleomicina are specificitate de ciclu şi
determină acumularea celulelor în faza G». Se foloseşte predominant pentru
tratamentul cancerului testicular, în combinaţie cu vinblastină sau etopozid.
Dacă la aceste regimuri se adaugă cisplatin, rata de răspuns se apropie de
100%, Bleomicina este de asemenea eficace, fără însă a avea efect curativ, în
carcinoamele scuamoase şilimfoarne.
Rupeari ate catenalor
„ Mecanism de acţiune: Complexul ADN-bleomicină-Fe”* pare a se oxida|
dia AD
bieomicină-Fe””. Electronii eliberaţi reacţionează cu oxigenul și formează
radicali superoxid și piano care atacă legăturile fosfodiasterice ale
ADN-ului cauzând ruperi catenare și aberaţii cromozorniale (Figura
Figura 39,20
39.20) Bleomicina produce rupturi
catenelor ADN printr-un proces
oxidat
vezi Capitalul! 17 din

39. Medicamente antineonlazice
496
eliuc
3. Rezistență: Deşi mecanismele instalării rezistenţei nu au fost
sistemele experimentale au sugerat creșterea nivelului de bi
amp
hidrolază (sau dearnidază), giutation-S-transferază și posibil
efiuxului de medicam ent. La aparitia rezistenț ei ar putea contrii
mecanismele de reparare a ADN-ului.
3. Farrnacocinetică: Bleomicina poate fi administrată pe rai multe căi, cum

ar fi subcutanat, intramuscular, IV şi intracavitar. Enzima care inacti
bieomicina (o hidrolază) este puternic exprimată în multe țesuturi (ex.
ficat şi splină), însă are concentraţie mică în plămâni și este absentă în
tegument (ceea ce explică toxicitatea selectivă a medicamentului la
nivelul acestor țesuturi), Cea mai mare parle a medicamentului este
ceea ce
excretată în urină în formă nativă prin filtrare glomerulară,
impune ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală
4. Efecte adverse: Cea mai severă reacţie adversă esie toxicitatea

şi
pulmonară, care se manifestă prin raliuri, tuse, infiltrat pulmonar
uneori chiar fibroză fatală. Fibroza pulmonară cauzată de bleomicină
este desemnată adeseori prin termenul „plămân de bleomicină'. Reacţiile
e
cuțaneomucoase şi alopecia sunt frecvente, Modificările hipertrofic
mâinilor sunt prevalente . S-a constatat o
cutanate şi hiperpigmentarea
incidenţă ridicată a febrei şi frisoanelor şi o incidenţă scăzută a reacţiilor
prin
anafilactoide severe. Bleomicina este un medicament neobișnuit
faptul că produce doar rareori mielosupresie.
V. AGENŢI ALCHILANȚI
la grupări
Agenţii alchilanii îşi exercită efectele citotoxice prin legare covalentă
ce ale diferiților constituen ți celulari. Alchilarea ADN-ului este probabil
nucleofili
Agenţii
reacţia citotoxică esenţială pentru efectul eta! asupra celulelor tumorale,
care parcurg ciclul celular
alichilanţi nu acţionează diferit asupra celulelor
însă toxicitate a lor este maximă pentru
fiolerula de guanină comparativ cu celulele aflate în repaus,
agenţi pentru
în catene adiacenta celulele care se divid rapid. Se folosesc în combinație cu alți
ale ADN-ului game largi de neoplasm e limfatice sau caricere solide. Pe
Ei tratamentul unei
efectul citotoxic, aceşti compuși sunt mutageni şi carcinoge ni şi po! cauză
Ca
Pi paCN A & a lângă
Cati ) cancere secundare (ex. leucemie acută).
"en cuci A. Mecloretamină
Mecloretamină a
agent vezicant
Mecloretamina Îmek-lor-ETH-ah-meen] a fost dezvoliată ca
m. Capacita tea ei de a produce
(azot iperită) în cursul primului război mondial.
Este
limfocitopenie a condus la foiosirea în tratamentul tumorilor lirnfatice.
covalenit la două nucleotid e
numită, agent bifuricţional” deoarece se ataşează
din structura ADN). Mecloret amina a
separate (ex. moleculele de guanină
nant pentru tratamen tul bolii Hodgkin şi s-ar putea
fost utilizată predomi
dovedi utilă în tratamentul anumitor tumori solide.
unde
1. Mecanism de acţiune: Mecloretamina este transportată în celule
un intermed iar reactiv care alchileaz ă N” al unor reziduuri de
formează
molecule i de ADN
guanină localizate pe una sau pe ambele catene ale
legături
(Figura 39.21). Această alchilare conduce la formarea unor
Catenee ADN între care ADN-ului și/sau
5-a format o legătură încrucisată încrucişate între reziduurile de guanină din structura
faciliteaz ă ruperile catenelor de ADN. Alchilare a
la depurinare, ceea ce
a se
poate cauza și mutații care modifică mesajul din ADN. Deşi alchilare
celulele aflate
Figura 39.21 produce atât în celulele care parcurg ciclu! celular cât şi în
ciclu), celulele care
Alchilarea moleculelor de guanină în repaus (fiind deci un eveniment fără specificitate de
şi 5 - sunt mai sensibile la
din ADN este responsabilă pentru proliferează — în special cele aflate în fazele G,
afectul citotoxic al mecloretaminei. acţiunea medicamentului. |
LA genţi alchilanţi
d
Ciclafostamigă
Mfosfamidă
3, Farmacocinetică: Mec
trebuie preparate ime
asemenea un agent vezicant puternic (produce vezicule pe tegument) şi
se administrează nurnai IV. Din cauza reactivității sale, doar o cantitate
mică este excretată,
4. Efecte adversa: Efectele adverse cauzate de mecloretamină includ Forma activă

greață şi vomă severe (produse prin mecanism central). [Notă: Aceste (fosfossanictă muştar)
efecte pot îi atenuate prin premedicaţie cu ondansetran, granisetron, sau la ADN
palonosetron, împreună cu dexametazonă | Supresia medulară severă îi
limitează utilizarea. Din cauza imunosupresiei se pot reacțiva infecțiile
ADI alehilat
virale latente (ex. herpes zoster). Extravazarea este o complicaţie severă.
Dacă se produce, în zona afectată trebuie efectuate infiliraţii cu soluție
izotonă de tiosuifit de sodiu, care inactivează medicamentul, Figura 39.22
Activarea ciclofostamidei
Ciclofosfamidă şi ifosfarnidă şi ifosfamidei de citocrornul
P450 hepatic.
Aceste medicamente sunt strâns înrudite cu azot iperitele, având în cornun
principalele mecanisme de acțiune şi efecte toxice, Sunt unice prin faptul că
pot fi administrate oral și deviri citotoxice numai după generarea unor specii
alchilante, care sunt produse prin hidroxilare sub actiunea citocromului PA50
(CYP450). Aceşti agenţi au spectru clinic larg şi se utilizează în monoterapie
sau ca parte a unui regim terapeutic polimedicamentos pentru tratamentul
unei game largi de boli neoplazice, cum ar fi limfom Burkitt şi cancer mamar.
Ciclofosfamida în doze mici este eficace şi în tratamentul unor afecţiuni non-
neopliazice, precum sindrom nefrotic și artrită reumatoidă refractară la alte
terapii.
|. Mecanism de acţiune: Ciciofosfamida (sye-kloe-FOSS-fah-mide]

este agentul alchilant folosit cel mai frecvent. Atât ciclofosfamida
cât și ifosfamida leye-FOSS-fah-mide] sunt inițial biotransformate la
intermediari hidroxilaţi sub acţiunea sistemului C'YP450 hepatic (Figura
39.22). Ulterior, intermediarii hidroxilați sunt scindaţi și se formează
compușii activi — fosforamidă muştar şi acroleină. Efactul citotoxic are la
bază reacţia între fosforarida mustar şi ADN.
Medicamentul
traversează bariara
2. Rezistență: Rezistenţa este determinată de creşterea reparării ADN-ului, hematoaneaţalică
scăderea permeabilităţii celulare pentru medicament și interacţiunea
medicamentului cu compuși tiolici (ex. glutationi). Rezistenţa încrucișată
nu apare întotdeauna.
3, Farmacocinetică: Spre deosebire de majoritatea agenţilor alchilan ţi,

ciclofosfamida şi ifosfamida pot fi administrate oral (Figura 39,23), În
această situaţie, cantităţi minime din medicamentul nativ sunt excretate
în scaun (după transport biliar) sau în urină (prin filtrare glomerulară).
4. Efecte adverse: Cele mai importante efecte toxice ale ambelor

medicamente (în afară de alopecie, greață, vomă și diaree) sunt supresia
în uzină
medulară (în special leucocitoză) şi cistita hemoragică (care poate
conduce la hibroză vezicală). Acest efect din urmă a fast atribuit prezenței
în urină a acroleinei (în cazul ciclofosfamidei) sau a metaboliţilor toxici (în
cazul jfosfamidei). |Notă: Riscul pentru această complicaţie scade dacă
Figura 39.23
pacienţii sunt bine hidrataţi şi dacă !i se administrează intravenos MESNA
(2-mercapto-etan sulfonat sodic), care neutralizează metaboliți toxici.]
ciclofosfamidei. PI = intravenos,
498
Madicameartaal duc amenoree, atrofie

“ravarsnază bariera
hematgencetalică Carntubtină
ociuzivă a ficatului apare la aproximativ 25% din p
pricnit ifosfamidă în doză mare a fost raportată o ii
a neuratoxicității, probabil cauzată de metaboi
Lomiustină Aceste medicamente pot cauza tumori maligne secui
după mai mulţi ani de la finalizarea tratamentului.
Nitrozourea
carmustina IKAR-mus-teani] şi lomustina |.OE-mus-teen] sunt nitrozou

strâns înrudite. Datorită capacităţii lor de a pătrunde în SNC, nitrozoure
sunt folosite în principal pentru tratamentul tumorilor cerebrale, Au i
în terapia altor cancere. Notă: Streptozocina (SIRE oe-zoe-sin)
i
iimitate
în urină aste o altă nitrozouree cu toxicitate selectivă pentru celulele B din insulei
Langerhans, fiind folosită în tratamentul insulinoameior]
1. Mecanism de acţiune: Nitrozoureele își exercită efectele citc

prin alchilare ce inhibă replicarea şi în final sinteza de ARN şi proteine,
Figura 39.24 Deși aichilează ADN-ul din celulele în repaus, citotoxicitatea afectează
Administrarea şi metaboli predominant celulele aflate în curs de diviziune. Ca urmare, celulele
carmustinei/lomustinei.
N = intravenos. care nu se divid pot supravieţui dacă ADN-ul este reparat. Nitrozoureele
inhibă și numeroase procese enzimatice cheie, prin carbarnoilarea
aminoacizilor din structura unor proteine exprimate în celulele țină.
2. Rezistență: Deși natura adevărată a rezistenţei la nitrozouree nu se

cunoaşte, aceasta este determinată probabil de repararea ADN-ului şi de
reacţii ale medicameritelor cu compuși tolici.
3. Farmacocinetică: În ciuda similitudinilor structurale dintre ele,

carmustina se administrează IV iar lomustina oral. Deoarece sunt
substanţe lipofile se distribuie larg în organi sm,
iar proprietate a lor cea mai
importantă este capacitatea de a pătrunde uşor În SNC, Medicamentele
sunt metabolizate extensiv, Lomustina este metabolizată cu formare de
cea
produşi activi. Principala cale de excreție peniru nitrozouree este
renală (Figura 39.24).
4. Efecte adverse: Acestea inchud supresie hematopoietică întârziată, care

pare a fi consecința acţiunilor produșilor de metabolism. Tratamentul
de
prelungit poate produce aplazie medulară. Au fost raportate şi cazuri
toxicitate renală şi fibroză pulmonară , proporțion ale cu durata terapiei,
(Notă: Streptozocina cauzează şi diabet]
D. Dacarbazină
Dacarbazina IDAH-kar-bah-zeeni, un medicament folosit pentru

tratamentul melanomului malign, este un agent alchilant care în urma
un metabolit activ numit rnetiltria zenoimidaz ol
biotransformării generează
carboxami dă (MTIC). Acest metabolit aste responsabi l pentru activitatea
alchilantă a medicamentului prin formarea unor ioni metiicarbonium care
atacă grupările nucieofile ale moleculei de ADN. Asifel, la fel ca în cazul
altor agenţi alchilanţi, acțiunea citotoxică a dacarbazinei a fost atribuită
capacităţii metabolitului său de a metila ADN-ul în poziţia 0% a guaninei.
Dacarbazina se administrează IV. Principalele efecte adverse sunt greață
şi voma, Mielosupresia (trombocitopenie și neutropenie) apar tardiv în
timpul tratamentului. La pacienţii îrataţi pe termeri lung poate apărea
hepatotoxicitate prin ocluzie vasculară hepatică.
YI inhibitori a; microtubulilor
E. Temozolomidă
Temozoloimida îravatse
ratamentul tumorilor cerebrale este extrem de dificil. Temozolomida e ariara hematpereal
moe-ZOE-loe-mide], un agent triazenic, a fost aprobată recent pentru terapia
formelor rezistente de glioame şi astrocitoame anaplazice, Temozolomida
este înrudită cu dacarbazina prin faptul că ambele trebuie biotransformate
Temozelomidă
pentru a genera MITIC (metabolitul a v), responsabil! probabii de metilarea
ADN-ului în poziţia 6 a guaninei, Spre deosebire de dacarbazină, temozolornida
nu necesită activitatea sistemului CYPA50 pentru a fi metabolizată şi se
transformă chimic la pH fiziologic. Tormozoleaela are şi proprietatea de
inhiba enzima reparatoare 05-guanin-ADN-alchiltranisferază. O caracteristică
ce diferențiază temozolomida de dacarbazină este capacitatea celei dintâi de
a traversa bariera hematoencefalică. Temozolomida se administrează oral şi
are bi odi isponii il litate ar alăA excelentă, Medicamentul 1nati ivşi metabolițiţii se sucretati în urină
iar fiecare ciclu, estee repotai o dată la 28 dezi Lafel ca în cazuli! dacarbazinei
principalele reacţii adverse inițiale sunt ia i voma. Mielosupresia
(trombocitopenie şi neutropenie) apar mai târziu În cursul ti atamentului,
Figura 39.25
Aiţi agenţi alchilanţi
Administrar
a
metabolizarea
Melfalanul (MEL-fah-lan], un derivat u feni lalanină al azot iperitei, se iemozolomide dacarbazinei,
utilizează în tratamentul mielomului multiplu, Este un agent alchilant
bifuncțional care se poate administra oral Deşi meifalanui este acțiv
pe cale.orală; concentraţia lui plasmatică variază de la un pacient la altul
din cauza variațiilor de absorbţie intestinală și retabolisra. Doza de
melfalan se ajustează în funcţie de numărul de trombocite şi leucocite.
Clorambucilul Iclor-AM-byoo-sil] este un al agent alchilant bifu incțional
folosit în tratamentul leucemiei limfocitare cronice. Atât melfalanul cât și
clorambucilui au toxicitate hematologică moderată și produc tulburări Gl.
Busulfanul Ibyoo-SUl-fan] este un alt medicament citotoxic oral eficace
în leucernia granuiocitară cronică, Busulfanul esta de asemenea un agent
alchilant bifuncţional care poate cauza mielosupresie. La pacienţii vârstnici
busulfanul poate produce fibroză pulmonară. La fel ca alţi agenți alchilanţi,
toate aceste medicamente pot produce leucemie,
VI, INHIBITORI Al MICROTUBULILOR
Fusul mitotic este componentă a citoscheletului (un schejet intracelular mai

extins) şi are rol esenţial în mişcările pe care anumite structuri le efectuează în
citoplasma tuturor celulelor eucariote, Fusul mitotic este paul din cromatină
şi un sistem de micratubuli compuși din proteina tubulin e esențial pentru
epartizarea egală a ADN-ului între cele două celule fice care se formează în
urma diviziunii unei celule eucariote. Mai multe substanțe obtinute din plante,
pirate ca medicamente antineoplazice, întrerup acest proces prin afectarea
hilibrului între formele polimerizată şi depolimerizată ale tubulinai, findî
acest fel citotoxice.
A. Vineristină şi vinblastină
Vincristina lvin-KRiS-teen! (0 și vinblastina [vin-BLAS-teen] (VBL) sunt

compuşi înrudiţi structuiral | obținuți din planta brebenoc/sas schiu puneca
putin toxic) estee vinorelbina ve NOR-EI. beeni (VRB), Deși alcaloizii devin
sunt foarte asemănători între ei din punct de vedere structural, indicație
lor terapeutice sunt diferite. În general se administrează în asociere cu alte
medicarnente. VX se foloseşte pentru tratamentul leucemiei limfoblastice
acute la copii, tumorii Wilms, sarcomului Ewing, limfomului Hodgkin şi
limfoamelor non-Hodgkin, precum și alaltar neoplasre cu proliferare rapidă.
limfom Hodgkin. Din cauza efectului mielotoxic mai slab, VĂ se folose
alte protocoale terapeutice] VBL este administrată împreună cu bleomicină
şi cisplătin pentru tratamentul carcinomului testicular metastatic. 5e
foloseşte de asemenea pentru tratamentul sisternic al limfomului Hodgkin și
al lifoamelor non-klodgkin. VAB este benefică în terapia formelor ava
de carcinom bronhogen, atât ca monoterapie cât şi în asociere cu cisplatiri,
f.
i Molecule | Mecanism de acţiune: VX și VBL au specificitate de ciclu şi de f
E
su. detubulină
Fus de organizate deoarece blochează mitoza în metafază (faza M), Legarea lor la tubulini
diviziune pentru (proteina microtubulară) este dependentă de GIP și face imposibilă
a forma
“fusul mitotic
polimerizarea tubulinei pentru a forma microtubuli, Se formează
în schimb agregate paracristaline compuse din dimeri de tu
şi medicamentul alcaloid. Disfuncţia consecutivă a fusului mitotic
împiedică segregarea cromozomilor și opreşte proliferarea celulari
(Figura 39.26).
Anafază
2. Rezistență: S-a dovedit că celulele rezistente sunt caracter
pară
ii?)
printr-un eflux crescut de VX, VBL. și VRB, din catiza expresiei rrembranare
a glicoproteinei-P. Legarea alcaloizilor de vinca poate fi şi consecința
alterării structurii tubulinei,
3. Farmacocinetică: injectarea |V a acestor agenţi are efect citotoxic rapid

şi produce distrugere celulară. Consecința este apariţia hiperuricerniei
de alcaloizii de vinca
din cauza oxidării purinelor eliberate din fragmentele de ADN, cu
Metatază producţie de acid uric. Hiperuricemia se ameliorează prin administrare
de alopurinoi (care inhibă xantin-oxidaza). Aicaloizii de vinca sunt
concentrați şi metabolizaţi în ficat pe calea CYP450. Se excretă în bilă și în
scaun. Dozele trebuie modificate la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau
obstrucţie biliară.
4. Efecte adverse: Atăl VX cât și VBL au anumite reacții toxice comune.

Acestea includ fiebită sau celulită (dacă medicamentele extravazează
Molecula de tubulină în timpul injectării), precum și greață, vomă, diaree și alopecie. Însă
nu polimarizează
în prezenţa alcalaizilor efectele adverse ale VX şi VBL nu sunt identice. VBL are efect mielotoxic
de vinca mai puternic decât VX, în timp ce VĂ produce mai frecvent neuropatie
periferică (manifestată prin parestezii, diminuare a reflexelor, paralizie
a mușchilor anteriori ai garnbei şi ataxie). Constipaţia este întâlnită mai
frecvent la pacienţii tratati cu VĂ, care poate induce şi secreție inadecvată
de hormon antidiuretic. Anticonvulsivantele fenitoină, fenobarbital și
carbamazepină accelerează metabolizarea VX, pe când antifungicele
azolice îi încetinesc metabolizarea. Granulocitopenia este efectul toxic
ce limitează doza de VAB.
i „irina i B. Paclitaxel şi docetaxei

[ml
Sy
Say Dezorganizaraa fusului
Cunoscut mai bine sub denumirea de Taxol, paclitaxelui [PAK-li-tax-elj este
la | pu”. mitotic conduce
Miz
A 7 ia moarte celulară primul membru al! familiei taxanilor folosit în chimioterapia antineoplazică.
Paclitaxelul folosit în prezent este un produs de semisinteză obținut
EA
prin modificarea chimică a unui precursor izolat din acele tisei de Pacific.
Substituţia unei catene laterale a condus la obţinerea docetaxelului |doe-
Figura 39.26
see-TAX-el], care are potență mai mare. Paclitaxelul are activitate bună
Mecanismul de acţiune al
inhibitorilor rmicrotubulilor, împotriva formelor avansate de cancer ovarian și cancer mamar mețastatic,
Au fost obținute rezultate favorabile după administrarea acestuia în asociere
cu cisplatin la pacienţii cu carcinom bronhagen, la pacienţii cu aceste tipuri
de cancer docetaxelul este de asemenea eficace, având totodată efecte
secundare mai puţine.
de vinca ac
litatea microt
Molecula. Fusul mite

die reiiliriă se dezintenraază
polirmaisaa "supă anafază
pentru a fgima
funii rriitotia
hcate la bac Mitoză blocată

de paciitanel
4. Efecte adverse: Toxicitatea care limit e paclitaxel şi docetaxe Metafază

este neutropeni a. |Notă: Pacienţilor cu <1500 neutrofie/mm nu trebuie pr
să li se administreze aceşti agenţi.) 7 ! cu factor de stimulare a

coloniilor de granul cite (figrastim) ajut la ratare neutropeniei şi A
previn complicațiile asocia Ha, Oricare din aceste medicamente
poate cauza neuropatie periterică. Uneori,
prezintă bradicardie asimptomatică tranzit
de docetaxel pe apărea retenţi
pacienţii trataţi cu paclitaxel
iar după administrare
Acesta din urmă este
m
diviziuni / N
Și
contrainalcat la
foaia
alopecie, dar voma j diaiareea sunt rare, (Notă: Din de tuliulină
de reacţii sunt foarta
estate prin d
stabile si a
şi hipotensiune), Scan tratați cu paclitaxelpr Cc oemedicație cu denalimerizaază
dexametazonă şi difenhidramină, precum şi cu un blocant al receptorilor
H2
Figura 39,27
VII. HORMONII STEROIDIENI ȘI ANTAGONIȘTII ACESTORA Pa chit axelul sta ilizează mic
e
Şi f. ACE ma
onali,
Tumorile sensibile la hormoni steroidieni pot fi 1) responsive la tratament

hormonal (tumora regresează după tratament cu un hormon specific), 2)
dependentede hormoni (îndepărtarea stimulului hormonal produce regresie
ală), sau 3) ambele. Tratamentul hormonal al tumorilor responsive
este de obicei doar paliativ, cu excepţia situației în care glucocorțicoizii
dooze mari (ax, prednison) au sfect citotoxic asupra limfoamelor. Îndepă
ulilor hormonali la pacienţii având tumori i hormon- dependente coat
aliată prin intervenție chirma icalăă (ex. orhiec tomie -
cancer mama! pentru a a preveni stimularea estrogenică a celulelor maligne

mamare). Pentru ca un hormon steroidian să poată influenţa o celulă, este
necesar ca celula re spectivă să exprime receptori intracelulari (citosoli
specifici pentru hormonul respectiv (Figura 39.284),
Pradinison
Prednisonui Mi in corticostero
cu potenţă îna -oidă mai mică dacă ]
cortizoluiui, Acest e Gmpus a începui f în tratamentul lim foarm elor
când s-a observat că pacienţii cu sindrom Cushing (caracterizat prin
39. Medicamente antineoplazice
502
hipersecreţie de coriizol) au limfocitopenie și ma 3să li

Mecanismul de acțiune La doze mari cortizolu i și limtocitolitic şi reducehiperuric
este
alhormaonilor )
distrugerii masivea limfocitelor.| Prednisonul se foloseşte În orincipal d
staroidieni Steroia inducerea remisiunii la pacienţii cu leucemie limfocitară acută,ă precum și !
CELULĂ PINTĂ
tratamentul! limfoarnelor Hodgkin și al limfoameior non-Hodgkin.
1. Mecanism de acţiune: Prednisonul ca atare este innactiv şi inițial î

redus la prednisolon de către 11-B-hidroxi steroid dehidrogenază. Acest
steroid se leagă apoi ia un receptor care declanşează sinteza unor
proteine specifice (vezi Figura 39.284).
Receptor
inacțiy
2. Rezistență: Rezistenţa este asociată cu absenţa receptorului proi
sau cu o mutație care scade afinitatea receptorului periiru hormon, Însă
în unele celule rezistente, complexul receptor-hormon se formează
Complex
Hormonul steroidian ormaon-receptor toate că un anumit stadiu al expresiei genice este apareni afectat.
se leagă la recep- <tivat
torul intracelular.
i
3. Farmacocinetică: Prednisonul se absoarbe rapid după administrare
orală, La fel ca alți glucocorticoizi, circulă legat de albumina plasmatică
i de transcortină. Este transformat în ficat prin 11-B-hidroxilare în
şi
NULE Prednisolon. Prednisolonul “este forma activă. El este glucuronidat
excretat în urină alături de compusul nativ
4. Efecte adverse: Prednisonul are multe din efectele adverse asociate

cu glucocorticoizii. Crește riscul de infecţii (din cauza acțiunii
imunosupresive), ulcere și pancreatită. Alte efecte secundare sunt
hiperglicemie, cataractă, glaucom, osteoporoză şi schimbarea stării de
Complexul hormon dispoziţie (euforie sau psihoză).
sternidian-receplor
se leagă la cromatină
şi activează transcripția ARNm B Tamoxifen
unor gene specifice,
Ffacte precum
ț Tamoxifenul ltah-MOX-if-fen] este un antagonist de estrogen. Din punct
structural este înrudit cu dietiistilbe strol (un estrogen de sinteză)
de
şi
creştera şi ea Proteine specifice vedere
proliferare celulară se foloseşte ca tratament de primă linie al tumorilor mamare care exprimă
. PN are activitate estrogenică slabă și este
i receptori estrogenici, Tamoxifenul
engl.
B Acţiunile medicamentelor dasificat ca modulator selectiv ai receptorilor estrogenici (SERM;
antiestr ogenica selecțive estrogen-receptor modulator) . Un alt SERM care a fost aprobat
pentru tratamentul formelor avansate de cancer mamar este toremifen
. riscului
î Harman ftore-EM-ih-feenij. Acesta se foloseşte și profilactic pentru j reducerea
pp
cauza
tai steraidian
de cancer mamar la femeile cu risc înalt pentru această boală. Însă din
pericolului potențial de a stimula dezvoltarea leziunilor premalign e (datorită
în
proprietăţilor sale astrogenice), tratamentul cu tamoxifen este aprobat
prezent numai pentru o perioadă de 5 ani.
5 Hormon
Tamoxiten steroidian 1. Mecanism de acţiune: Tamoxifenulse leagă la receptorul estrogenic, dar
complexul format nu este activ transcripţi onai. Altfel spus, complexul
nu activează transcripția genelor responsive la estrogen, deci nu are
joc sinteză de ARN (Figura 39.288). Corisecinţa aste scăderea expr asie
! Medicamentul
su receptorior estrogenici, iar efectul de stimulare a creşterii ial orarului
antiestrogenic connurează naturalşi al altor factori de creştere este suprimat, ÎNotă: Estrogenul
auză
este cor petit v cu tamoxifenul. Ca urmare, la femeile în premenop
cu hormonul natural
pentru ataşare la
în asociere cu un analog al harmonu lui
L receptorii intracelulari. receptia medicamentul se foloseşte
inactiu leuprolid, care case
eliberator de gonadotro pine (GnRH), cum ar fi
nivelul de estrogen] Acţiunile tamoxifenului nu sunt specifice pentru nic
Figura 39,28 o fază a ciclului celular.
Acţiunea hormonilor steroidieni
şi ia agenților antiestrogenici, 2. Rezistență: Rezistenţa are la bază scăderea afinități receptorilor pentru
ARNm = ARN mesager.
tarnoxifen sau prezenţa unor receptori disfuncţionali.
VII Hormonii steroidieni şi ianta
2 mat
cocinetic Teamoxilenul este
în ficat, Unii mn
„Medicamentul nativ și me
biliară (Figura 39.29).
Fiecte adverse: EEfectele secunc dare cauzate de tamoxiten sunt similare

cu efe rogenului natural şi includ bufeuri, greață, vomă, erupție>
sângerare vaginală și scurgeri vaginale (cauzate de activitatea
estrogenic că slabă a medicamentului și a unora din metaboliți). Poate
apărea hipercalc ie suficient de severă pentru a impune oprirea
tratamentului. Tamoxitenul poate de asemenea agrava durerea produsă
de metastaze! osoase, Tamoxilenul are potenţialul de a cauza cancer
în scaun pa
ial. Alte reacții toxice sunt trombernbolia și tulburări vizuale. cale biliară
tă Datorită profilului mai favorabil de reacţii adverse, inhibitorii da
se folosesc tot mal frecventîn tratamentul cancerului mamar]
Figura 39,29
inhibitori de aromatază
Ac dministrarea şși metaboli
hromataza catalizează reacţiaa responsabilă pentru sinteza estrogenului din iamoxifenului,
androstendionă în ficat, țesut adipos, muşchi, tegument şi ţesut mamar
(inclusiv în tumorile maligne marnare). Aromatizarea periferică reprezintă o
sursă importantă de estrogen la femeile în postmenopauză. La aceste femei,
inhibitorii de aromatază scad productia de estrogen,
1, Aminoglutetimidă: Amninoglutetimida 4
|ah-mee-noe-glue-TETI-i-ih-
mide) a fost primul inhibitor de aromatază identificat ca medicament
eficace pentru tratamentul formelor metastatice de cancer mamar la
femeile în postmenopauză, S-a dovedit că aminoglutetimida inhibă
sinteza suprarenalianiă de pregnenolonă (un precursor al estrogenului)
dir colesterol, precura și sinteza în alte organe și ţesuturi decât glandele
suprarenale. Deoarece medicamentul inhibă şi sinteza de hidrocortizon,
fapt care declanșează o creştere compensatorie a secreției de hormon
adrenocorticotrop (suficientă pentru a contracara blocada glandelor
suprarenale), acesti agent se administrează de obicei îîmpreună cu
hidrocortizan, Din cauza lipsei de selectivitate și profilului de reacţii
adverse, precum şi din cauza necesităţii de a se administra concomitent
hidrocartizan icortizol), au fost dezvoltați alţi inhibitori de aromataz:
prezentați mai jos).
Anastrozo! și letrozol: Inhibitorii de aromatază imidazolici, precum

anastrozol [an- AS-troe-zole] şi jetrozol |LE-troe-zole|, sunt nesteroidieni.
Hu devenit agenţi de elecţie în tratamentul cancerului mamar
deoarece 1) au potenţă înalță (inhibă aromatizarea în procerit de >96%,
comparativ cu <90% în cazul aminoglutetimidei), 2) sunt mai selectivi
decât aminoglutetimida, 3) nu necesită administrare concornitenită de
hidrocortizon, A) nu cresc riscul de cancer endometrial și 5) sunt | lipsi
de efectele secundare androgenice observate în cazul inhi bitorilor de
aromatază steroidieni. Deşi în Statele Unite anastrozolul şi letrozolui
suni considerați agenți de linia a doua (după tamoxifen) pentru
tratamentul cancerului mamar estrogen-dependeni, aceştia au devenit
medicamente.de primă linie în alte ţări pentru tratamentul cancerului
amat la femeile în postmenopauză. Sunt activi după administrare orală
șiblochează ap >roape complet sinteza de estrageri, Epurare a se realizează
predominant prin metabolizare hepatică.
39. Medicamente ai ti
3. Exemestan: FExemnestanul |ex-uh-MES-ta

stercidian al arornatazei, se absoarbe bine după ar
distribuie larg în organism. Este metabolizat hepatic de izoenzima
însă până în prezent nu au fost raportaie interacțiuni medicarne
Deoarece metaboliți surit excretaţi în urină, dozele tre bule ajustate
HIPOTALARAUJS
pacienţii i cu insuficiență renală. Principalele reacții adverse sunt grea,a
oboseai ă şi bufeuri, Mai pot apărea acnee și modificări ale părului,
Leuprolid E D, Progestine
Goserelin
Megesirol |me-JESS-trole] acetat era în trecut progestina folosită cel mai
frecvent pentru tratamentul formelor rnetastatice de cancer mamar şi
orală,
endometria! responsive la hormoni. Este eficace după administrare
Este medicamentul cu care alţi agenţi sunt comparaţi de obicei în studiile
clinice. Însă în prezent este înlocuit de inhibitorii de aromatază.
Leuprolid şi goserelin
hipofiza
GnRH este secretat în mod normal de hipotalamus și stimulează
hormonul iuteinizan t (LH),
anterioară să secrete hormoni gonadotropi:
principalul stimulator al secreției testicular e de testostero n, şi hormonul
foliculostimulant (FSH), care stimulează secreția de estrogen. Leuprolid [loo-
analogi
Cortico- PROE-lide] şi goserelin IGOE-se-rel-ini, nonapeptide de sinteză, surit
suprarenală Testicul medicame nte ocupă receptorii GnRH
de GnRH. Ca agonişti de GnRH, aceste
Flutamidă x hipofizari şi îi desensibilizează, ceea ce în final conduce la inhibiţia eliberării
de FSH si LH. Ca urmare, scade atăt sinteza de androgen cât şi de estrogen
caricer de
[Mai (Figura 39.30). Răspunsul la jeuprolid în cazul pacienţilor cu
al unei orhiectom ii şi se manifestă prin regresie
Androgeni, Tastosteron prostată este echivalent cu cel
ea durerii osoase. Aceste medicame nte s-au dovedii
Prostată
tumarală și ameliorar
la fernei în premenop auză cu cancer mamar avansat şi au înlocuit în
benefice
este
mare măsură estrogeni în tratamentul cancerului de prostată, Leuprolid
preparat cu aominisira re
disponibil ca 1) preparat cu eliberare susținută, 2)
intramusc ulară; toate se
subcutanaţă, sau 3) preparat depot cu injectare
lui de prostată metastatic . Goserelin
folosesc peniru tratamentul carcinornu
creşte iniţial,
acetat se implantează intrarnuscular. Concentrația de androgen
scade la valori echivalen te pentru castrare. Efectele adverse ale
dar ulterior
e turnorală
acestor medicamente — care includ impotenţă, bufeuri şi hipertrofi
temporară — sunt minime comparativ cu cele ale estrogenul ui.
Estrogeni
Cortice- . fost utilizaţi în
suprarenală îi Fstrogenii — cum ar fi etinil estradiol şi dietilstilbestrol — au
sunt înlocuiți
tratamentul cancerului de prostată. Însă la momentul actual
adverse mai puţine.
(ln inhibitori
| în mare parte prin analogi de GnRH, care au efecte
de aromatază prin blocarea producţie i de
NI A tamasiten Estrogenii inhibă creşterea țesutului prostatic
7 ră de androgen i. Prin urmare, este afectată
LH, scăzând astfel sinteza testicula
' Androgeni. a Estrogerii cu estrogen
creşterea tumorilor dependente de androgeni. Tratamentul
poate produce complicaţ ii severe, cum ar fi trombern bolie, infarct miocardic,
cerebral și hipercal cemie. Bărbaţii irataţi cu estrogen poi
Figura 39.30 accident vascular
Efectele unor medicamente prezenta ginecornastie și impotență,
antineoplazice asupra sistemului Flutamidă, nilutarmidă şi bicalutamidă
endocrin. A. in terapia pentru
cancerul de prostată. B. În terapia Flutamida |FLOO-tah-mide], nilutamida Inye-LOO-ta-mide]
și bicalutamida
pentru cancer mamar la femei de sinteză folosiți
[bye-ka-LOO-ta-mide] suni antiandrogeni nesteroidieni
în postmenopauză. FSH = hormon ente concurează
foliculostimulant; GNRH (HRK) = în tratamentul cancerului de prostată. Aceste medicam
receptori i androgen ici și împiedică
hormon eliberator de gonadotrapină cu hormonii naturali pentru legare la
Flutamid a este metaboli zată la
(hormon eliberator de hormon translocarea acestora în nucleu (Figura 39.30).
luteinizant). care se leagă la receptoru l androgen ic. Flutamid a
un derivat hidroxilat activ
c inhibitori! ale testosteronului asur
gonad aea ce conduce la cresterea concentrației erice de LH
testosteron, Prin urmare, futamida se administrează întotdeauna în asociere
cu leuprolid sau gosei are desensibilizează axul hipotalamo-hipofizar.
Acești antiandrogeni se administrează oral. [Notă: Flutamnida se administrează
de irei ori pe zi, iar c agenţi o dată pe A zi.) Aceste medicamente se elimină
pe cale renală. Efectele secundare includ ginecormnastie și tulburări Gl, iar în
cazul futamidei pot apărea cazuri d ță hepatică. Nilutamida are
potenţialul de a produce tulbură vizuale.
|. ANTICORPI MONOCLONALI
rpii monoclonali au devenit un domeniu de dezvoltate

camentelor pentru Lă cancer și alte boli non-neoplazice, deoarece acționeaz ă
i unor ţirite specifice și adeseori au puține efecte adverse, Suni produşi da
ite B (obținute de la șoareci sau hamsteri imunizaţi) fuzionate cu limfocite E
orale „nemuritoare” Celulele hibride care se obţin pot fi clonate individual, iar
A re clonă va produce ari i : împotriva unul singur determinani
antigenic, Tehnologia recornbinării a condus la crearea unor anticorpi „umanizaţipa
le Unite suni disponibili numeroși anticorpi rmonocionali aprobaţi pentru

ratamentul cancerului. Mai jos sunt descrişi trastuzurmnab, rituximab, bevacizumab
şi cetuximab. Alţi anticorpi monoclonali sunt gemtuzumab ozogamicină, un
anticorp monoclonal conjugat cu o toxină vegetală şi care se leagă la CD33
iun receptor celular de suprafată exprimat de celulele leucemice la 80% din
pacienţii cu leucemie mielocitară acută); alemtuzumab, eficace în tratamentul
leucemiei limfocitare cronice cu celuie B care nu mai răspunde la alţi agenţi; şi /37-
tositumomab, folosit în tratamentul formelor recurente de limfom non-Hodgkin.
A. Trastuzurtal
La pacientele cu cancer mamar metastatic, supraexpresia receptorului

transmembranar 2 pentru factorul de creştere epidermic uman (HER2)
este observată în 25-30% din cazuri. Trastuzumab îtra-STEW-zoo-mab), un
anticorp monoclonal umanizat produs prin tehnologia ADN-ului recombinat,
are ca ţintă specifică domeniul extracelular al receptorului HER2, un receotor
cu activitate tirozin-kinazică intrinsecă. Medicamentul, administrat de
obicei în asociere cu paciitaxei, poate induce regresia cancerului mnarnar
i a metastazelor la un mic procentaj din pacienţi. [Notă: Cel puţin 50
i irozin-kinaze mediază cresterea sau diviziunea celulară prin fosforilarea
unor proteine semnalizatoare. Acestea au fost implicate în dezvoltarea
multor neoplasme, prin mecanisme necunoscute.) Trastuzumabul se leagă
la receptorii HER2 supraexprimaţi de celulele maligne mamare și inhibă
proliferarea celulară, reducând astfel numărul de celule aflate în faza S,
1. Mecanism de acțiune: Mecanismul prin care anticorpul își exercită
efectul citotoxic nu a fost încă elucidat. Au fost propuse mai multe
mecanisrne; scăderea expresiei receptorilor HERZ, citotoxicitatea celulară
dependentă de anticorpi, sau diminuarea angiogenezei din cauza unui
efect asupra factorului de creştere a endoteliului vascular. Se fac eforturi
pentru identificarea pacienţilor ale căror tumori sunt sensibile la acest
medicament,
2. Farmacocinetică: Trastuzumabul se administrează P, Trastuzumabul nu

traversează bariera hematoencefalică.
39. Medicamente
, Efecte adversa: Cea mai severă reactieie tox
3]
trastuzumabulu i este insufici ența cardiacă
medicam entul se adrminist asociere cu
este mai mare când
trastuzumabul
antracicline. Este necesară prudență extremă câna
a
pertuzia, «
«fecte adverse sunt febra şi frisoanele asociate ci
adurere abdominală și durere lombară, î
rneţeală, greață, vomă,
Ss
în general bine tolerate. Se impune prudenţă la paci
cestea sunt
[ata
din celulele
u hipersensibilitate ia componenie prateice derivate
LA)
(în această situație
ovariene de hamster chinezesc sau la alcool benzilic
bacteriostatice furnizate pentru
se poate folosi apă sterilă în locul soluţiei
prepararea soluţiei de perfuzat).
8. Rituximab
monocional aprobat
Rizuximabul [ri-TUCKS-ih-mab] a fost primul anticorp
nal himeric o
pentru tratamentul cancerului. Este un anticorp monoclo
va anțigenu lui CD20 exprimat
prin inginerie genetică şi orientat împotri
și maligne . Molecul ele de CD20 sunt
pe suprafaţa limfocitelor B normale
lui de activare care conduce la iniţierea ciclului
importante în cadrul procesu
iere, Antigen ul CD20 este exprima t pe aproape toate
celular şi la diferenț
dgkin cu celule B, însă
limfocitele maligne de la pacienţii cu limfoame non-Ho
eficace în tratame ntul
nu şi pe alte celule medulare. Rituximabul s-a dovedit
are cronice,
lirafomului apărut posttransplant și al leucemiei limfocit
că mediată celular
efectori imuni și declanșează o acțiune citotoxi
comple ment şi de anticorp i, orientată împotriva
dependentă de
în asociere cu alte
iimfocitelor 8. Anticorpul se administrează de obicei
famidă, doxorubicină,
medicamente antineoplazice, cum ar fi ciclofos
vincristină (Oncovin) și prednison (regimul CHOP),
|V și produce
2. Farmacocinetică: Rituximabul se administrează în perfuzie
normale cât și maligne).
scăderea rapidă a numărului de limfocite B (atât
eliminaț i din organis m nu a fost
Modul în care aceşti anticorpi sunt
determinat.
uneori fatale. Este

3. Efecte adverse: Reacţiile adverse severe s-au dovedit
perfuza t lent. Pot apărea hipotensiune,
important ca rituximabul să fie
dem, Prima perfuzie este însațită frecvent de
bronhospasm şi angioe
mai ales la pacienţi cu număr mare de celule neoplazice
frisoane şi febră,
ui (care eliberează
circulante, din cauza activării rapide a corplementul
probleme poi
factor a de necroză tumorală și interleukine). Aceste
dramină , acetami noten și
fi ameliorate prin premedicaţie cu difenhi
cardiace . Uneori apare sindrom
bronhodilatatoare. Pot apărea și aritmii
24 de ore după prima doză de rituxima b. Acest
de liză tumorală în primele
tă prin insufici ență renală acută care poate necesita
sindrom se manifes
şi hiperfosfatazernie
dializă, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperuricernia
ă alcalină). La
(creşterea anormală a concentrației sanguine de fosfataz
au fosi raportate leucopenie, trombocitopenie şi
<10% din pacienţi
neutropenie.
C. Bevacizumab
h-SEE-zoo-mab] este primul
Anticorpul monocional bevacizumab Ibe-va
oplazice numite agenți
compus dintr-o clasă nouă de medicamente antine
t ca tratament de primă
antiangiogenici. Bevacizumabul este aproba
Alți agenţi citotoxici 307
linie în cancerul colorectal metastatic i

chimioterapie pe bază de 5-FU. Bevacizumabul se administrează în perfuzie
IV. Se leagă de factorul de creştere al endoteliului vascular şi blochează
acțiunea acestuia de stimulare a formării unor vase sanguine noi, În absenţa
nge noi cetulele tumorale nu pot primi oxigen şi factori nutritivi
esențiali, elemente necesare pentru creştere şi proliferare. Cele mai frecvente
reacţii adverse ale tratamentului sunt hipertensiune, storatită și diaree. Mai
rar apar hemoragia intestinală, proteinurie şi insuficienţă cardiacă. Printre
efectele adverse rare se numără perforaţia intestinală, redeschiderea plăgilar
vindecate și accideritele vasculare cerebrale.
Cetuximab
Cetuximabul (see-TUX-i-mab] este un alt anticorp monoclonal himeric ce a

tost aprobat recent pentru tratamentul cancerului colorectal. Se consideră
şi exercită efectul antineoplazic prin tintirea receptorului pentru factorul
de creştere epidermal exprimat pe suprafaţa celulelor maligne, ceea ce
interferă cu creşterea acestora, De obicei se asociază cu irinotecan. La fel
ca alți anticorpi, este administrat IV. Cetuximabul poate produce dispnee
şi hipotensiune în cursul primei şedinţe de tratament; au fost raportate şi
cazuri de boală pulmonară interstiţială. Ale efacte secundare sunt erupții
cutanate, febră, constipaţie şi durere abdominală.
ALŢI AGENȚI CITOTOXICI
Compuşi cu platină
Cispiatinul ISIS-pla-tin! a fost primul membru al clasei de agenţi
antineoplazici numiţi compuşi cu platină, dar din cauza toxicității sale severe
a fost dezvoltat carboplatinul [KAR-boe-pla-tin]. Cele două medicamente au
mecanisme de acțiune sirnilare, însă diferă semnificativ în ceea ce priveste
potenţa, proprietăţile farmacocinetice, tiparele de distribuţie şi toxicitățile
care limitează doza. Cisplatinul are citotoxicitate sinergică cu iradierea și cu
alți agenți chimioterapici. Oxaliplatinul lox-AL-ih-pla-tin], un nou membru al
acestei clase de medicamente, este strâns înrudit structural cu carboplatinul.
Cisplatinul este larg utilizat în tratamentul tumorilor solide, cur ar fi
carcinomul testicular metastatic (în combinaţie cu BL și bleomicină),
carcinomul ovarian (în asociere cu ciclofosfamidă), sau carcinomul vezicii
urinare (în monaterapie). Carboplatinul se foloseşte la pacienţii care nu pot
fi hidratați intens (o cerință. obligatorie în cazul administrării de cisplatin),
care au insuficiență renală sau sunt predispuşi la neurotoxicitate sau
ototoxicitate. Oxaliplatinul are eficacitate excelentă împotriva cancerului
colorectal avansat.
1. Mecanism de acțiune: Mecanismul de acțiune al acestei clase de
medicamente este similar cu cel al agenţilor alchilanți. În mediul bogat
în clor al plasmei cisplatinul persistă în formă neutră şi pătrunde în celulă,
unde pierde atomii de clor în acest nou mediu unde concentraţia clorului
este scăzută, Se leagă apoi la N7 al guaninei din componenţa ADN-ului,
formând legături încrucișate inter- și intracatenare, Leziunile citotoxice
care se produc inhibă atât replicarea ADN-ului cât și sinteza de ARN. în
mod similar, grupările chirnice care înlocuiesc atomii de clor din structura
carboplatinului sunt îndepărtate hidrolitic şi astfel este generată forma
activă a medicamentului. Citotoxicitatea poate apărea în orice stadiu al
ciclului celular, însă celulele au sensibilitate maximă la acţiunea acestor
medicamente dacă se află în fazele G, sau S. Arnbele medicamente se
leagă de asemenea la proteine și la alţi compuşi care conţin grupări tioi
(-SH),
pătr under redusă
j n SRC
io proteină
și scădererea
3, Farmacocinetică; Aceşti se
iologic. Se pot administra şi i
precum şi intraarterial pentru e anumit
90% din doza de ne tin cir
fietabolit
sunt excretăţi
în trină
trestie ul ş
RAZĂ o redotnin
Figura 39.31 4. Efecte adverse: Cisplatinul determină vomă se

dureaz puţin 1
cel ă până la 5 zile.
orăşi continuă uneori
Adrninistrarea şi i sp
i
cispiatinului. SNC acestei reacți i adverse se administrează de obicei premedicaţie cu agenți

central; IV = intravenos. antiemetici. Principala toxicitate care limitează doza este nefrotoxicitatea,
căci me „dicamentele afectează tubii contorii distalişi ductele colectoare.
Aceasta poate fi prevenită prin hidratare intensivă și stirnularea
Superrăsuciri produse
diurezei. Pot apărea concomitent hipomagneziemie și ii pacalceraie
da desfacerea dublului heliu
(Notă: Este importantă corectarea valorii calcemiei înainte de a corecta
Daatolaa betia ADE magnheziemia] Alte reacții adverse suni otatoxi citate (manifestată
prin pierderea sensibilităţii auditive pentru frecvențe înalte şi tinitus),
supresie uşoară a măduvei hematogene, neurotoxicitate (caracterizată
prin parestezii și pier derea propri iocepiiei) şi 1reacţii de hipersensibili iitate
care variază de la ei ată până la anafilaxie, Pacien
primesc concomiten t aminoglicoz ide au risc crescut de nefrotox itate
şi ototoxicitate. Spre deosebire de cisplatin, carbopiatinui șproduce doar
greață si vomă de |intensitate uşoară şi nu este nefrotoxic, neurotoxic,
sau ototoxic. Toxicitatea care limite i ! it este supresia
medulară.
8. lrinotecan şi topotecan
Acţiunea ADN-topoizomerazei
irinotecanul leye-rin-oh-TEE-kani și topotecanui |toe- -poe-TEE-kan] sunt
da tip!
derivați de semisinteză ai camptotecinei (un medicameni mai toxic
descoperit iniţial). Au structură multiinelară complicată, care include un inel
incizia
monocatenară iactonic esenţi ial pentru activitate. Topotecanul se folosește ca tratament
de linia a doua în cancerul ovarian metastatic, precum și ca terapie În
carcinomul pu mona cu celule în bob de ovăz. lrinotecanul este utilizat ca
agent de primă lin - împreună cu 5-FU și leucovorin — pentru ti tamentul
cancerulu fdecolon sau fectal,
1. Mecanisra de acţiune: Aceste rnedicamente au specifi

Tapoizomearază | ae: ÎGpoiecan
S a ciclului celular. Ele inhit topoizorneraza |, o enzimă esențială pentru
replicarea ADN-ului în celulele umane (Figura 3 „Spre deosebire
de etopozid, care inhibă topoizomeraza |l (o enziri i i rai
jos), topotecanul a fost primul imi ibitor de > opener “o
catenară reparată
practica clinică. 5N-38 (metaboiltui activ « £
din irinotecan prin clivarea mediată de carpoxdles erază
carbamat dintre gruparea camptotecină şi lanţul lateral dipiperidino
Figura 39.32 SN-38 are potenţă de aproximativ 1000 ori rnai mare decât jrinatecanuiîn
Acţiunea ADN-topoizomerazelor ceea ce priveşte inhibiţia topoizomerazei |, Topoizomerazele eliberează
de tip | stresul torsional din molecula ADN-ului prin realizarea unor rupturi
PE
îs)
bă
> adverse: Toxici
mielosupre |
repetată
Topotecanuln
este <1500/mm>, ; re
chiar deces.] Pot apărea şi a ţii hematologice, cum ar fi
trombocitopenie și anemie. £ cteleE secundare vonhernatologice inchud
diaree, greață, vomă, alopecie și cefalee. irinotecanul poate cauza de
asemenea mielosupresie, dar şi diaree cu debut intârziat şi suficient de
severă încât să necesite tratament cu laperamid.
e
So Etopozid ticiul catalitic normal
al tannizonerazal
Ftopozidul |e-toe-POE-side] şi analogul acestuia, tenipozid [ten-i-POE-
Topoizamarază Îi
side], sunt derivați de semisinteză ai alcaloidului vegetal! podofilotoxin
Ei blochează celulele aflate la sfârsitul fazei S și în faza G> a ciclului celular,
Principala lor țintă este topoizomeraza ||, rea acestor medicamente la
complexul enzimă-ADN conduce la persistenta formei clivabile (în mod
normal tranzitorii) a acestui complex şi astfel creşte posibilitatea producerii
unor rupturi dublu-catenare ireversibile (Figura 39.33). Rezistenţa
Chiile trazitariu 4
inhibitorii de topoi ă este deter minată de prezența glicoproteine CC.
(care conferă polichimiorezistență) sau de mutații ale topoizornera;
II. Etopozidul se foloseşte în principal pentru tratamentul carcinornului
pulmonar cu celule în bob de ovăz şi în combinaţie cu bleomicină și cisplatin Teornnia necitai
pentru carcinomul testicular. Tenipozidul este utilizat ca tratament de linia
a doua pentru leuicernia limfocitară acută. Etopozidui se administrează ÎV Etonozid produce rupturi
sau oral, în îimp ce tenipozidul se adrninistre i doar |V, Ambii se leagă în bicatenare ale ADI-ului
proporție marede proteinele pna i se distribuie larg în organism, însă
pătrunderea în LCR este foarte redusă.| aa estui aspect, tenipozidul s-a
Etopozia
dovedi teii icace în glioame şi reuroblastoamne, Metaboliţii sunt conijugaţi cu
olu AIG i fat şi excretaţi în urină, Medicarnentele care cresc activitai
sisstemului accelerează metabolizarea tenipozidului. Principala
nitează doza ambelor medicamente asteoouprea Ruetiari
(în principal
p leucopenie). Pacientii trataţi a ulteri biatonara
leucemie. Alte efecte adverse sunt alopecie, reacţii anafilactice, greață și rase
vomă, ! Corhplex
p ciivabil ale:Pi
ADN-ului
porsiatent
imatinil
imatinib (i-MAT-in-ilol mesilat se foloseşte pentru tr atamentul n

mieioide cronice d pacienţii cu crize blasi :) si al tumorilor stromale
Figura 39,33
Acţionează ca un inhibitor al transducție i semnale lor şi blochează î
Mecanisrnul de acţiune
specific activitatea unei tirozin-kinaze turnorale, În celulele leucemice de la al etopozidului.
aproape toţi pacienții cu leucemie mieloidă cronică este prezentă proteina
39. Medicamente antineopla
de fuziune BCR-ABL, care are activitate kinazică anormală. În «

stromale Gl, expresia dereglată a unei tirozin-kinaze specifice
E II III
III INI cu un factor de creștere. Capacitatea imatinibului de a ocu pa „situsul kinaz
| Asparaginază
xogenă previne fostorilarea tirozinelor din structura moleculelor de substrat
inhibă astfel etapele ulterioare care conduc la proliferarea celulelor. Faţă
de interferon-a, imatinibui are avantajul de a se administra oral. Produce de
Asparagină ata Papartat asemenea un răspuns hematologie mai rapid decât combinația interferon-a
plus citarabină. Studii efectuate pe linii celulare au arătat că rezist
poate apărea prin amplificarea genei BCR-ABL şi/sau prin creşterea efluxului
+
Aspartat de medicament din cauza expresiei crescute a proteinei care conferă
pp Glhutamină polichimiorezistenţă. Medicamentul se absoarbe bine după administrare
orală. Este metabolizat de sistemul CYP450 cu formarea mai multor compuşi,
= Glutamat
dintre care derivatul N-dernetilat este activ, Se excretă predominant În
Asparagină scaun. Efectele adverse includ ratenţie lichidiană şi edeme, hepatotoxicitate,
EI
trombocitopenie, neutropenie, greață şi vomă,
Gefitinib
Gefitinibul lge-Fl-tih-nib] are ca ţintă terapeutică receptorul pentru factorul

de creştere epidermal. Este aprobat pentru tratamentul de linia a doua al
Celulele normale exprimă
un nivel înalt de asparagin- carcinomului bronhogen care nu a răspuns la alte terapii și este eficace la
sintetază şi sunt capabile 10-20% din pacienţii cu acest tip de cancer. Gefitinibul se administrează de
să producă asparagină în
cantitate suficientă pentru obicei în monoterapie. Gefitinibul se absoarbe după administrare orală şi
| sinteza proteică și creşterea este metabolizat extensiv în ficat de izoenzima CYP3A4 a CYPA50. Au fost
celulară.
identificaţi cel puţin cinci metaboliți, dintre care numai unul are activitate
antiturnorală semnificativă. Metabolitul nativ şi metaboliţii se excrată
predominant în scaun. Cele mai frecvente reacţii adverse suni diaree, greață
şi erupție cutanată similară acneei. O complicaţie rară dar potenţia! fatală
este boala pulmonară interstiţială, care se manifestă prin dispnee acută şi
| Asparaginază | tuse.
exogenă __
ee
Procarbazină
AL
Hsparaginiă .. Aspartat Procarbazina |proe-KAR-ba-zeen] este utilizată în tratamentul bolii Hodgkin
și al altor cancere, După administrare orală sau parenterală, concentrația
de procarbazină se echilibrează rapid între plasmă și LCR, Pentru a-și putea
exercita acţiunea citotoxică (inhibiţia sintezei de ADN, ARN și proteine),
Aspariat medicamentul trebuie să parcurgă o serie de reacţii oxidative. Metaboliţii
„= Glutamină şi medicamentul nativ se excretă în urină. Principala reacţie toxica este
Ază în Glutamat supresia medulară, iar greaţa, voma și diareea suni frecvente. Medicamentul
Y
Asparagină este şi neurotoxic şi produce simptome care variază de la somnolenţă
până la halucinaţii şi parestezii. Deoarece inhibă monoamin-oxidaza,
pacienții trebuie avertizaţi să nu consuime alimente care conţin tiramină (ex.
Sinteză proteică brânzeturi maturate, bere şi vin), Consurnul de alcool în timpul tratamentului
produce o reacţie de tip disulfiram. Procarbazina este atât rnutagenă cât
iezi ei aaa şi teratogenă. La pacienţi tratați cu acest medicameni au fost înregistrate
în celulele maligne cazuri de leucemie non-limfocitară,
| concentrația asparagin-
| sintetazei este scăzută şi ca G. |-Asparaginază
! urmare acestea nu pat
| produce suficientă
| asparagină pentru sinteza 1-Asparaginaza |ah-SPAR-a-gi-nase] catalizează deaminarea asparaginei la
| proteică şi creşterea celulară acid aspartic şi amoniac. Forma enzimatică folosită pentru chimioterapie
se obține de la bacterii. (-Asparaginaza se utilizează pentru trațarnentul
Figura 39.34 leucemiei limfocitare acute la copii, în combinaţie cu. VX și prednison.
Activitatea asparagin-sintetazei în Mecanismul de acţiune are ia bază faptul că unele celule neopiazice
celulele normale şi în celulele maligne. necesită o sursă externă de asparagină din cauza capacității lor limitate
! suficiente din ace: ] :
rii. L-Asparaginaza hidrolizează asparagina din sân
itatea acestui arninoacid (necesar În sinteza proteică)
pentru cel le (Figura 39.34). Rezistenţa terapeutică la bază
capacitatea c elor tumorale de a sintetiza asparagină. Enzirna
Se
pei
tebuie administrată !/ sau intramuscular, deoarece enzimele gastrice o
piei
distrug, Efectele adverse includ diverse reacţii de hipersensibilitate (fiind a
]
proteină exogenă), scâderea concenti ei factorilor de coagulare, modificări
ale testelor funcţionale hepatice, pancreatită, convulsii şi cori in cauza
toxicității amoniacului). |
rferoni
inie i
antigeni erferonii a sunt predominant produşi de leucocite, în
oni B şi y suni sintetizaţi de Rbroblaştii țesutul i
respectiv de limfocitele T. Folosirea tehnicilor de ADN r ombinat ia bac ta
a făcut posibilă producerea unor cantități mari de inter roni puri, inclush,
două specii desernnate interferon-a-2a şi interferon-a-2b care se fol
pentru tratamentul bolilor neoplazice. Interferonul-a-2a este aprobat in
prezent pentru terapia leucemiei cu celule păroase, leucemiei mieloide
cronice și sarcomului Kaposi asociat cu sindromul de imunodeficienţă
dobândită (SIDA). Interieronul-a-2b este aprobat pentru tratamentul
ieucemiei cu celule păroase, melanomului, sarcomului Kaposi asociat cu
SIDA și lirnfomului folicular.
1. Mecanism de acţiune: Interferonii interacționează cu receptorii de
suprafaţă ai altor celule decât cele care îi produc. interfaronii legaţi la
receptori nu sunt nici internalizați şi nici degradaţi. Interferonii a și
concurează între ei pentru atașate, astfel încât se leagă probabil la acelaşi
receptor sau foarte aproape unul de altul. Interferonii y interacționează
cu un alt îip de receptori. Legarea interferonului declanșează o serie de
reacții intraceiulare complexe. Acestea includ sinteză de enzime, blocarea
proliferării celulare, activarea macrofagelor şi creşterea efectului citotoxic
al limfocitelor. însă mecanisrnul de acțiune exact al interferanilor nu se
cunoaşte.
2. Farmacotinetică: Interferonii se absorb bine după injectare

intramnusculară sau subcutanată. Este disponibil şi un preparat cu
inierferon-a-2b care se administrează IV, Interferanii sunt filtraţi
glomerular și degradaţi în cursul reabsorbției; metabolizarea lor hepatică
este rninimă,
39. Medicament
Alegeţi UNICUL răspuns corect
391 Cancerul de colon se tratează cu 5-fluorouracii și cu

s core
Core =
leucovorin (N5,N10-metilen etrahidrofolat). Această â
i x teetnar cu in șidi na şic
coenzimă se administrează deoarece este esențială
pentru:
c 5-iuorouraciii i (5-FU)|) să fie
necesară pentru ca
„ Conversia 5-fluoro eficace (sub formă de acid fuorodeoxiuri dili Îc
fuorodeoxiur idilic, IFAUMPI). hu îndeplineşte nnici un rol în
B. Protecţie impotriva anemiei cauzate de conversia FIU la FAUMP 5-FU nu induce anemie
tratamentul cu 5-fluorouracii, megaloblastică, i nu afectează
C. Inhibiţia timidilat-sintetazei de către acicicul farmacoci netica 5-FU. Coenzima formează un
fluorodeoxiuridilic. complex ternar şi are efect antipirimni idinic,
D. Prelungirea efectului antitumoral al
5-fluoroui i
Pâspuns coreci = B . Filgrastimul este factor uman
Un pacient oncologic tratat cu chimioterapie stimutătar alcolonillor de granulocite și acționează
dezvoltă neutropenie a. Administrarea căruia dintre asupra celulelor hematopoietice stimulând
următorii agenţi accelerează refacerea numărului de proliferarea acestora. Reglează producţia medulară
neutrofile? de:neutrofile şi astfel este eficace în contracararea
neutropeniei la pacienţii care primesc ehiriioterapie
A. Leucovorin, antineoplazică; Leucovarinul (derivatul NS Cal
B . Filgrastim. acidului tetrahidrofolic) și vitamina B+, deşi sunt
C eficacein ttatameritul anumitor forme de anemie,
D. Vitamină ni cresc nutnărul.de. neutrofile. Dacarbazina
EE. Dacarbazină. produce neutrapenie. Glucocorticoidul prednison
este de asemenea ineficace,
u stimularea diurezei pot preveni
LE)
te)
55
toxi citateea renală asociată cu:

Răspuns corect= A. Din medicamentele enumerate,
A. Cisplatin rurnai cisplatinul produce toxicitate renală.
B. Clorambucil,
C. Taroxifen.
D. Gercitabină,
E. Metotrexat.
39.4 cu alopurinol pentru controlul

Un pacient este tratat
hiperuricemiei cauzate de chimioterapie. Doza Răspuns corect = B, Mercaptopurina este
căruia dintre următoarele medicamente trebuie mătabolizată de xantin-oxidază la acid G-tiouric.
redusă pentru a preveni apariţia toxi icităţii? Blocarea atesta! reacții da câtre alopurinol face ca
d tanititate mai mare din acest antimietabolit să
4, 5-Fluorouracil, fie disponibilă pentru a produce reacții citotoxice:
„ 6-Mercaptopurină &-tioguanina este metabolizată foarte puţini de
„ &-Tioguanină. xantin-oxidază şi toxicitatea a! nu este influențată
DI
„ Fludarabină. de alopurinol. Fludarabina nu este metabolizată

. Citarabină pe această cale deoarece nu suferă deaminare sub
zei
acgiunea, adenozin -deaminazei (teacție necăsară

pen zată pe calea xantin-oxidazei).
Ceila id doii agenţi sit compuşi pirimidinici, deci ru
sunt biotransfarmați cu formare de acid uric,
sau
În prezent este clar recunoscută impo ; sistemului imunitar în protejarea
organismului împotriva moleculelor i Îinsă uneori această
protecţie poate cauza probleme severe. De exemplu, introducerea unei Everolimus
alogrefe (organ sau ţesut provenit de la un individ diferit din purict de vedere Sirglimius
enetic) poate declansa un răspuns imun dăunător care produce respin goe Tacraliriie
țesutului transplantat. Transplantul de organe și țesuturi (ax. rinichi, inimă,
AINFIME. IMUNO PRESIVI
măduvă hematogenă) a devenit o procedură de rutină datorită perfecționării
Azatioprină
tehnicilor chirurgicale şi identificării mai precise a markerilor genetici tisulari,
Micofenalat moferii
Totodată, în prezeni sunt disponibile medicamente care inhibă mai selectiv
Micofenolat sodic
respingerea țesuturilor transplantate, fără a compromite pacate de
apărare imunologică a pacientului (Figura 40.1). Medicamentele folosite iniţial
erau neseleciiveși pacienţii deceda frecvent din cauza infecțiilor apărute în Alemtuzumab
urma blocării iconcomi itente a răspunsului imun mediat de anticorpi (imunitate Giobuline artitina citare
umorală) cât şi a celui mediat celular (imunitate celulară). La momentul actual,
strategia principală a tratamentelor imunosupresive constă în modificarea Pasilicimab s
funcţiilor limfocitare prin folosirea unor medicamente Daclizumab.: E
sau anticorpi ce
acționează împotriva proteinelor imune. Din cauza toxicității lor severe în Muromenaa-L.D3
Donoteranie în genera! se folosesc combinaţii de agenţi imunosupresivi, de |ADRENOCORTICO
obicei la doze mai mici. |Notă: Medicamentele imunosupresive se utilizează Metilnredii colet:
și în tratamentul bolilor autoimune. De exemplu, corticosteroizii pot controia Prednisatoni
alo orerulonefrita acută,] Regimurile terapeutice imunosupresive sunt compuse Prednisan.D
de obicei din doi până la patru agenţi i având mecanisme de actiune diferite
i care perturbă diferitele niveluri de activare a celulelor T. Activarea cascadei
inune poate fi descrisă printr-un mode! care include trei semnale, Semnalul | Figura 40.1
constă în stimularea celulelorT prin legarea la complexul receptor CD3 a unui Medicamente irmunosupresive.
antigen de pe suprafaţa unei celule prezentatoare de antigen (APD). Sernnalul2,
nurnătși costimulare, apare când receptorii CD80şi CD86 exprimaţi pe suprafaţa
APC vin în contact cu CD28 de pe limfociteleT. Atât Semnalul 7 cât șși semnalul
2 activează mai muslțe căi intracelulare de transducție a semnalelor, una dinitre
sa fiind calea calciu-calcineurină (unde acţionează ţintit ciclosporina și
tacrolimus). Aceste căi declanşează Poe de citokine precurn interleukină
)-2,Îl-15 „CDI54 şişi (D235, Apol|L-2 se leagă la CD25 (numit şi receptor pentru
1-2) exprimat pe suprafaţa altor limfocite T și activează ţinta rapamicinei la
mamifere (mfOR; engl. rmamrnalian ora ofpe ceea ce constitui
Semnalul 3, adică stimulul pe e
imunosupresive pot fi clasi ficatte conform maner lor de. acțiune: 1)
agenţi care înterferă cu produ şi acțiunile citokinelor; 2) substanţe care
perturbă metabolismul celular și împied tel proliferarea limfocitară; și 3)
anticorpi mono” şi policlonali care blochează molecule exprimate pe suprafața
lirnfocitelor T,
40. Medicameni
1. INHIBITORI SELECTIVI Al PRODUCȚIEI ȘI FUNCȚI

CITOKINELOR
Creşte activitatea celulelor antigen-nesp
ÎL
BR Citokinele sunt proteine semnalizatoare solubile,
suprafeț ele unor da Piulare
= Atraga neutrofile se leagă la receptori de suprafaţă exprimaţi pe
ca interleukine (IL), interteroni
şi macrofage diverse. Citokinele includ molecule cunoscute
rmare a creşterii ș
(FN), factori de necroză tumorală (INF), factori de transfo
tă în rapori cu 0
|.-2 a induce proliferarea limfo-
citelor ! antigen-spacifice
facţori de stimulare a coloniilor. Importanță deosebi
entele imunosu presive are 1-2, un factor de creşi
despre medicam
2 Craşte activitatea celulelor helper), care ulterior
NEK stimulează proliferarea limfocitelorT activate de antigen (Î
40,2). Aceste citokine
produc cantități mai mari de IL-2, IFN-y si TNF-a, (Figura
macrofa gele și limfocit ele 7 citat
LOL)
activează împreună celulele natural killer,
IFN-y 2 Craşte activitatea care interferă cu producţi a sau activitat ea ÎL-2
macrofagelor şi celulelor NIK Este evident că medicamentele
ză semnific ativ răspunsu l imun și asifel scad riscul de
a Creste expresia moleculelor (ex. ciclosporină) atenuea
MAR
respingere a gretei,
=:Creste producția de l9(Gaza
A. Cidosporină
[sye-kloe-SPOR-een] este un polipeptid ciclic lipofi compus

Ciciosporina
Ti Po e Efect citotonic asupra
celulelor tumorale
de fungi tericoli).
e Stimulează secreția Medicamentul se extrage din Beauveria nivea (o specie
erea transpiantelor
de citokine în cadrul
răspunsului inflamator
Ciclosporina se utilizează pentru a preveni resping
rina are eficacit ate maximă în
alogenice de rinichi, ficat și cord. Ciclospo
or transpl antate aturici când se
prevenirea respingerii acute a organel
Figura 40.2 și un antimet abolit (ex. micofen olat mofeti)).
asociază cu corticosteriozi
Prezentarea unor cltokine. o alternat ivă la meiotre xat pentru tratame ntul formelor
IL = interleukină; IFN = interferon, Ciclosporina este
și la pacienţi cu psoriazis
TNF = factor de necroză tumorală; severe de artrită reumatoidă activă. Poate fi utilizată
NK = natura! killer; MHC = complex refractar la alte terapii, precum și în tratamentul xeroftalmiei,
major de histocompatibilitate;
ţial reacţiile
lgG = imunoglobulină G. 1. Mecanism de acţiune: Ciclosporina inhibă în mod preferen
mai mică imunitatea
imune mediate celular, afectând doar într-o măsură
în limfocit ele T, ciclospo rina se leagă la
mediată umoral. După difuziune
mai generic ă peniru aceasta find imunoflină)
o ciclofilină (o denumire
care se ataşeaz ă la calcine urină (Figura 40.3).
şi formează un complex
ilarea NFATc (factorul
Aceasta din urmă este responsabilă pentru defosfor
citosoli c al limfocit elor T activate ; engi. eytosoli c Muclear Factor
nuclear
ciclosp orină-c alcineurină nu
of Activated T calls). Deoarece complexul
nu poate pătrund e în nucieu pentru
poate efeciua această reacție, NFATc
e sintezei a numero ase citokine (inclusiv l.-2).
a declanşa reacțiile necesar
a nivelulu i de IL-2 (princip alul stimul chimic
Consecința este scădere
pentru creşterea numărului de limfocite Ț).
stra oral sau în perfuzie

3. Farmacocinetică: Ciclosporinase se poate admini
intraveno asăia orală estevariabilă Variabilitatea între pacienți
(IV). Absorbţ
omului P4A50 (CI P3A4)
se poate datora metabolizării de enzirnele citocr
este de asemenea substrat
în tractul gastrointestinal (GI), Ciclosporina
penru medicamente
pentru glicoproteina-P (9p-P), o pompă de eflux
ortarea acesteia înapoi
care limitează captarea ciclosporinei prin transp
Aproxi mativ 50% din doza administrată se află în
în lumenul intestinal.
în eritrocite, iar mal
sânge. Jumătate din această caniitate se găseşte
orina este metabolizată
puţin de o zecime este legată de iimfacite. Ciclosp
de CYP3A4. [Notă: Au fost raportate multe
extensiv, predominant
ale acestei enzime au
interacțiuni medicamentoase când alte substraturi
este clar dacă vreunul din cei peste 25
fosi administrate concomitent] Nu
pe cale biliară, și
de metaboliți are activitate clinică. Metaboliţii se excretă
elirnină în urină.
nuraai o mică fracțiune din medicamentul nativ se
il. inhibitori selectivi ai producţiei şi funcţiei citokinelar
Ei
Li
I
a E |
| Celulă prezentatoare
7
îi = : ) Rereptar
de antigen
| ctivarea vecepte- )
| f Ş Răspuns imun
mediat celular
|
|
pentru
AL-3
|
rului pentru Activarea
(
limfocitul T condica | | calcineurinei, a N“ Chao; a6 ) ”i
la creşterea Ca” fosfatază depen- : a i
(______ intracelular (|
U dentă de Ca Îi |
SN _ | |
Tacrolimus Ciclosporină >

| | j Receptor Y
| i pentru
E i fimfocitul T
[ "a. După defostorilare | |
RI = -
[= | sub acțiunea calci- | |
ii /, . | neurinei, NFAle trace, |
i / i i din citoplasmă pl
Ciciofiină ! | în nucleu pi
| | |
CI O ui = a îP ă >,„
Însă
Proteine i a
care leagă NEATe actiy. TOR
i
i
FK (FKBP) ) :
_ | _ | Sirolimue
| E iai
CITOPLASMĂ y |
NEFATe se asociază zu MPATcactiu
|
alte componente
nucleare şi activează
gene care codifică
|| Gonă.-
citokine pente as,
|
NUCLEU “| .
ARNm pantru lia i i
ARBlm pentu U.-2 E SA
Cici celular
Figura 40.3
Mecanismul de acțiune pentru ciclosporină şi tacrolimus. 1.2 = interleukină-2; mTOR = ţinta rapamicinei la mamifere;
NFATc = factor nuclear citosolic al limfocitelorT activate; ARNm = ARN mesager.
3. Efecte adverse: Multe din efectele adverse cauzate de ciclosporină

sunt dependente de doză. Ca urmare, este importantă monitorizarea
concentraţiei sanguine a medicamentului. Nefrotoxicitatea este reacţia
adversă cea mai frecventă și mai importantă a ciclosparinei, motiv
pentru care se recomandă urmărirea atentă a funcţiei renale. Reducerea
dozelor de ciciosporină conduce în majoritatea cazurilor la dispariția
nefrotoxicității, însă la 15% din pacienţi leziunile renale sunt ireversibile.
INotă: Coadininistrarea unor medicamente care produc de asemenea
disfuncție renală (ex. antibiotice aminoglicozidice) și de medicamente
antiinflamatoare (ex. diclofenac, naproxen, sulindad poate potenia
nefratoxicitatea ciclosporinei. Deoarece acest agent este şi hepatotoxic,
funcțiile hepatice trebuie evaluate periodic.] infecțiile la pacienţii tratați
cu ciciosporină suni frecvente şi potenţial fatale. infecțiile virale cauzate
de virusuri herpetice şi de citomegalovirus (CMV) sunt prevalente. Toți
pacienţii care au primit un transplant pot dezvolta limfom din cauza
imunosupresiei; dar acest efect nu a fost asociat în mod particular cu
un anumit medicament. În cazul administrării pareniterale pot apărea
reacții anafilactice. Alte reacții adverse sunt hipertensiune, hiperlipemie,
hiperkaliemie (la aceşti pacienţi nu trebuie administrate diuretice
care economisesc potasiul), tremar, hirsutism, intoleranţă la glucoză şi
hiperplazie gingivală.
40. Medicamente |
Tacrolimius [ta-CRAW-lih-mus] (numi

Tacralimus
la fungii tericoli Streptornvyce tsukubaensis Tacrojimus
prevenirea respingerii transplantului hepatic şi renal,
asociere cu un corticosteroid și/sau un antimetabo it,
Supravieaţuire (90)
este preferat față de cici osponă nui doar datorită pate
50 mai mic de respingerea transplantului (Figura 40. 4, die deoare
« risccul de
folosirea unor doze mai mici de corticosteroi zi, scăzând astfel
efecte adverse asociate ster
aprobat pentru dermatita atopică moderată sau severă care nu răspunde la
terapii convenționale.
p
1. Mecanism da acțiune: Tacrolimusulîși exercită efectul imunosu
Himă
fel ca ciclosporina, cu excepţia faptului că se leagă la o altă imunofiii
ia
9 E 2 3 4 5
de legarel; v
Ani după transplant şi anume FKBP-12 (engl, Fk- binding protein |proteină
Figura 40.3).
Figura 40.4
Supravieţuirea la 5 pacienți ilor 3. Farmacocinetică: Tacrolimusul poate fi ad ministrat oral
care au primit o enală orală este preferabilă, însă la fel ca în cazulc ciosporinei, absorbşi ia orală
şi au fost trataţi c sporină a tacrolimusului este incompletă și variabilă, ceea ce |
de
sau tacrolimus. individualizată a dozelor. Tacrolimusul este metabolizai în intestin
izoenzimele C/P3A4/5 şi reprezintă un substrat pentru glicoprotei na-b,
a
împreună, aceste mecanisme limitează biodisponibilitatea orală
luat la mese
tacrolimusului. Absorbţia scade când medicamei ntul este
bogate în grăsimi sau carbohidrați. Tacrolimusul are potenţă de 10 până
1-2 la 100 de ori mai mare decât ciclosporina. Se leagă în proporție iînaltă
ca
- Recepios N ia proteinele serice şi totodată se concentrează în eritrocite. La fel
pentru LIN E ma CYP3A44/5
ciclosporina, tacroliznu suleste metaboliza t hepaii ic deizoenzi
şi are aceleași interacțiuni medicamentoase, Cel puţin unul din metaboliți
tacrolimusului s-a dovedit a avea activitate imunosupresivă. Exc reția
și
renală este foarte scăzută, iar cea mai mare parte a medicamentului
metabolitilor se elimină în scaun.
Fă
Efecte adverse: Nefrotoxicitatea si neurotoxicilatea (iremor, convulsii
Proteine care leagă şi7 i halucinații) sunt mai severe la pacienţii trataţiti cu
tacrolimus decât ia
FA (CKBP) C ei trataţi cu ciclosporină, însă ajustarea ateni ță a dozelor poate minimiza
această problemă. Apariţia după i idiabetului zaharat insulino-
dependent reprezintă o complică e important ă, în special la pacienții
suni
Complexul sirolimus-
de rasă neagră sau origineh panică Celelalte reacţii adverse
FKBP inhibă mTOR şi că tacrolimus ul nu
astfel biochează ia fel ca în cazul ciclosporinei, cu excepţia faptului
o compar a cu ciclosporin ia,
translaţia şi determină producehirsutism sau hiperplazie gingiv vală,
oprirea limfocitelor
s-a constatat că tacrolimusul are risc mai mic de a cauza reacții adverse
1 în faza fn. fiind
cardiovasculare, cum ar fi hipertensiune și hiperlipemie - ambele
frecvent la pacienţii care au primit transplant renal.
complicaţii întâinlie
ron rege
în cazul formelor injectabile au fost raportate reacţii anafila sctoide.
translația
|anumitor tipuri | interacţiunile medicamentoase sunt identice cu ceele descrise în cazul
ide ARNm care ziclosporinei.
[contribuie la
tranziția între
fazele G1 şi $ Sirolimus
lale: cichuluai caluiar, acţiunii
Sirolirnus [sih-ROW-lih-mus] este o macrolidă obținută în urmă
fermentative a mucegaiului terico! Sireptornycesh roscopicus. Denumirea
Figura 40.5 inițială, folosită încă în anumite situaţii, este rapamicină
primit transplant renai, fiind adeninistiai
Mecanismul de acţiune al sirolimusului, aprobat pentru pacienţii care au
TOR = ţinta rapamicinei (sirolimus) în asociere cu ciclosporinăşi corticosteroizi; perrniie scăderea dozelor din
la mamifere. IL = interleukină, reducând astfel riscul de reacţii adverse. Se pare
celelalte medicamente,
ARNm = FEN nesager.ar
+ si ( să
imune. Pentru a limita

alcineurinei, sirol; musul
la pacienţii în cazul cărora transpiantuul nnu a

uni de la intervenție. Acțiunea antiprolifara ivă a
şi în ccardi“alo e, Acoperirea cu sirolimus a stenturilor
vas jiace inhibă restenoza acestora prin
reducerea pi În afara efectelor imunosupresive,
sirolimusul inhibă şi rarea ue alor de la nivelul intimei grefelor
vasculare, fiind astfel e 2 în stoparea bolii de grefă vasculară.
oiimus5 și iacrolimus se ieagăi aa Ce aşi proteină

la 1 Con nplex
i
lui, precum și ca regla

translaţia proteinelor, olimusului la TOR blochează prog
lirafocitelor 7 activate din faz în faza 5 a ciclului cel
opreşte proliferarea acestor celule (vezi Figura 40.5)
ciclosporină şi tacrolimus, sirolimusul nu îşi datora
producției de [1-2, ci inhibării răspunsurilor celulare la |L-a
1. Farmacocinetică: Medicamentul este disponibil numai sub formă

de preparate orale. Deşi se absoarbe ușor, mesele bogate în grăsimi
îi reduc absorbția. Sirolimus are timp de înjumătățire lung (57-62 ore)
comparativ cu ciclosporina şi tacrolimus, de aceea iniţial trebuie folosită
o doză de încărcare, dar ulterior se administrează doar o dată pe zi. La fel
ca ciclosporinasi iacrolimusul, sirolimusul este metabolizat de izoenzirna
CYP3AA şi inte cu aceleaşi medicamente ca acestea. Sirolimus
creşte și concentraţia de ciclosporină, astfe! încât pentru evitarea
reacțiilor toxice severe se recomandă monitorizarea nivelurilor sanguine
ale ambilor agenţi. Medicamentul nativ și metaboliți lui se elimină
predominant în scaun,
3, Eecte adverse; Un efect secundar frecvent al strolimusului este

hiperlipemia (creşterea colesterolului și trigliceridelor), care uneori
necesită tratament specific, Asocierea Între ciclosporină şi sirolimus este
mai nefrotoxică decât ciclosporina singură din cauza interacțiunilor
între cele două medicamente, fapt care impune reducerea dozelor, Deşi
coadministrarea de sirolimus şi tacrolimus pare mai puţin nefrotoxică,
sirolimusul poate totuși polenja nefrotoxicitatea tacrolimusului şi de
aceea concentrațiile ambilor agenţi trebuie monitorizate îndeaproape.
Alte reacții adverse sunt cefalee, greață şi diaree, leucopenie și
trombocitopenie. La pacienţi cu obezitate și/sau cu diabet trataţi cu
sirolimus s-a constatat vindecarea întârziată a plăgilor, acest aspect
find problematic îndeosebi imediat după intervenția chirurgicală de
transplant tratați cu corticosteroizi,
i
î). Everolimus
Everolirnus le-ve-RO-li-rnus! (un alt inhibitor de mTOR) a fost aprobat recent

de FDA pentru tratamentul pacienților cu fransplant renal, în asociere cu
ciclosporină în doze mici şi cu corticosteroizi, Inițial a fost aprobat în 2009
pentru tratamentul de linia a doua al pacienți ilor cu carcinom renal avansat.
a
40. Medicamente imunosupresive
jiu
1. Mecanism de acțiune: Everolimus are acelaşi mecanisin de ac
sirolimus. inhibă activarea limfacitelor T prin formarea unui con
FKBP-12 3 şi blocarea consecutivă a mlOR.
2. Farmacocinetică: Everolimus diferă de sirolimusîn ceea ce priveşte profihul

farmacocinetic, Fverolimus se absoarbe rapid și realize concentrații
de
maxime la 1-2 ore după administrare, însă absorbția lui este redusă
mesele bogate în grăsimi. Everolimusul este substrat al izoenzimei CYP3A4
şi a! glicoproteinei-P, având astfel aceleași intreacţiuni medicamentoase
ca imunosupresivela prezentate mai sus, Everolirnus se leagă cu afinitate
înaltă la eritrocite, astfel încât se recomandă monitorizarea concentrației
sanguine totale. Are timp de înjurnătăţire mult mai mic decât sirolimus
creste
(30 + 11 ore) și trebuie administrat de două ori pe zi. Everolimus
concentraţia sanguină a ciclosporinei, crescând nefrotoxicitatea acesteia;
de
ca urmare, în aceste situaţii se recomandă reducerea dozelor
ciclosporină.
Efecte adverse: Everolimus are efecte secundare similare
bai
sirolimusului, cum ar fi hiperlipemie, vindecare anormală 5
asocierii
a plăgilor după transplant şi nefrotoxicitate crescută în cazul
cu doze mari de ciclospori nă. un ali efect secundar observat în cazul
musuluieste angioede mul, riscul fiind crescui dacă se administr ează
everoli
Există
concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
pierderea
şi riscul de tromboză de arteră şi venă renală (care conduce la
grefei), de obicei în primele 30 zile post-tran splant.
Ii. ANTIMETABOLIȚI IMUNOSUPRESIVI

în asociere cu
Agenţii antimetaboliţi imunosupresivi sunt folosiţi în general
(ciclospor ină şi tacrolimus ).
corticosteroizi şi inhibitori de calcineurină
A. Azatioprină
la pacienții
Azatioprina lay-za-THYE-oh-preen] a fosi primul agent larg folosit
un precursor convertit iniţial
care au primit un transplant de organ, Este
la nucleotid a corespun zătoare, acidul
la 6-mercaptopurină (6-MP) şi apoi
a cestui
tioinozinic. Efectele imunosupresive ale azatioprinei sint datorate
pentru
şi a dependenţei lor de sinteza de _novo a purinelor (necesară
mult de acţiunile
diviziunea celulară), limfocitele sunt afectate cel mai
În ceea ce
citotoxice ale azatioprinei. INotă: Medicamentul are efect minim
cronic] Principal a reacție adversă non-
priveşte supresia unui răspuns imun
măduvei hematog ene. Folosirea concorni tentă
imunologică este supresia
cotrimoxazol
cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu
de transplan t renai poate produce un răspuns leucopenic
la primitorii
tul gutei — inhibă
exagerat. Alopurinolul - un agent folosit pentru tratamen
în caz de tratamen t
semnificativ metabolizarea azatioprinei. Ca urmare,
redusă cu 60-75%. Mai poi apărea
concomitent doza de azatioprină trebuie
rezistenţa
greață şi vomă, (Pentru a discuție despre mecanismul de acţiune,
şi farmacoc inetica 6-MP, vezi p. 488),
8. Micofenolat mofeti!
rnye-koe-FEN-oh-late MAW-eh-till a înlocuit În
Micofenolatul mofeti!.
superioare
general azatioprina, datorită siguranţei crescute şi eficacităţii
pacienţi cu
în ceea ce priveşte menţinerea grefajor, S-a folosit cu succes la
i în
transplant cardiac, renal, sau hepatic. Fiind ester, este rapid hidroliza
tractul GI la acid micofenolic. Acesta este un inhibitor necompet itiv reversibil
Micofenolat
! deficit al prezursei
| necesar sintezei aci
dehidrogenază
E
Kantozin-monoftosfat
ci potență înaltă a! inozin-monofosfat dehidrog enazei, care blochează

formarea novo a guanozin fosfatului, Ca urmare, la fei i caa 6- -MP, produce
un deficit al unei i componente cheie a acizilor nucleici în limfocitele T și B
care proliferează rapid (Figura 40.5). (Notă: În limfocite nu cena calea
de salvare peniru sinteza purinelor, astfel încât acestea sunt dependente de
produ cția de novo a bazelor purinice] Acidul micofenolic se absoarbe rapid
și aproape complet după administrare orală. Atât acidul micofenolic cât şi
metabolitul său glucuronidat se leagă în mare măsură (>90%) la albumina
plasmatică, însă nu au fost raportate interacțiuni secundare deplasăr îi
altor medicamente de pe proteinele plasrnatice. Metabolitul glucuronidat
se excretă , predominant în urină. Cele mai i ecvente reacții adverse suni
vomă, dui enie şi anemie. Dozele mai
risc crescut de infecţie cu
(MY. [Notă: Acidul micotenolic este mai puţin mutagen şi carcinogen decât
azai: pe sistrarea concomitentă cu antiacide care conţin magneziu
u aluminiu, se coiestiramină, scade absorbția medicamentului,
Micofenolat sodice
Pentru a minimiza efectele G! produse de micofenolat mofetil au fost create

comprimate fiimategastro-rezistente cu micofenolat sodic. Su bstanţa activă
(acidul rnicofenolic) este inclusă într-un preparat cu eliberare întârziată, -
A
proieciat astfel încât să elibereze medicarnentul în intestinul subțire, la
pH neutru. Comprimatele gastro-rezistente micofenoiat sodic 720 mg şi
cele cu micofenolat mofetil 1900 mg conţin cantiţăți echivalente de acid
micoienolic. Studiile de fazăII! au arătat că noile preparate sunt echivalente
cu micofenolatul mofetil în ceea ce priveşte prevenirea episoadelor acute
de respingere a grefei la-pacienţi care au pm transplant renal, Însă rata
efectelor secundare Gl aste similară cu cea observată în cazul micofenolatului
mofetii,
iv, ANTICORPI
Folosirea anticorpilor j un rol central în pre iungirea viabilităţii alogrefelor.

ceștia se obțin prin imun ; iepure oiosind celule limfoide urnane
!cu sinteza unui amestec cde. anticorpi po ic tonali orientați împotriva unui număr
mare de antigene lirnfocitare), sau cu ajutor ainoog ei hibridorna (care permite
ob tinerea unor anticorpi monocionali
m ar n-specifici). [Notă: Hibridoamele sunt
tumori cu calulehibride, produse prin fuzionarea unor celule rnurine care produc
520
corpi cu ei
seleciate ş
a se 0!
Anticorpii obținuți folosind celule de clone. Clonele de interes pat fi cultivate pe scară largă pentru
mutine conţin „muro”în denumire, doriţi. se poate folosi şi tehnologia ADN-ului
cantităţi suficiente din anticorpii
înlocui o parte din gena murină cu materia! genetic uman,
recombinat pentru a
anticorpii produși, scăzându-le antigenicitatea] Denumirile
ceea ce „umanizează”
au
anticorpilor rmonaclonali conţin în mod convenţional secvenţa „muro” dacă
&
origine murină (obţinuţi din celule de șoarece) şi secvențele „xi” sau „zu” dacă sunt
| Anticorpii umanizaţi conțin pzu”
terapeutic
| în denumire, himerici sau respectiv umanizaţi (vezi Figura 40.7). Categoria de agent
Anticorpii policlonali, a
se desemnează prin sufoxui „mab” (anticorp monoclonal).
acţiuni variabile şi specificitate redusă, ceea
căror producţie este relativ ieftină, au
armogene și
Dacii ce contrastează cu anticorpii monoclonali, care se obtin ca preparate
acţionează foarte specific.
| Anticorpii himerici conțin xi” |
în denumire, A. Globuline antitimocitare
al
Timocitele sunt celule care se dezvoltă în timus și reprezintă precursori
lirnfocitelor T. Anticorpii dezvoltați împotriva lor se prepară prin imunizare
sunt
a unor iepuri sau cai adulți folosind celule limfoide umane, şi deci
folosesc în principal împreună cu alţi agenţi imunosupr esivi
policlonali. Se
e
ia momentul transplantării, pentru a preveni reacţiile acute de respinger
Figura 40.7 or severe de
a alogrefei, sau pot fi utilizaţi pentru tratamentul episoadel
Convenții pentru denumirea anticor- Datorită
pilor monoclonali. |Notă: Muromonab respingere a grefei sau a rejecţiei acute rezistente la corticosteroizi.
policlonal e obţinute de la
este un nume alocat înainte de patenţei mai mari, globulinele antitimocitare
adoptarea convenției ca ultimele preparate le obţinute de la cal. Anticorpii
iepuri se folosesc mai frecvent decât
trei litere ale denumirii să fie mab.] se leagă la suprafaţa limfocitelor T circulante şi declanșează diferite
reacții
mediată de compleme nt, citotoxici tate dependen tă
precum. distrugere
de anticorpi, apoptoză şi opsonizar e. Celulele acoperite cu anticorpi
sunt fagocitate în ficat şi splină, ceea ce produce limfapenie şi atenuează
IV
răspunsurile mediate de celulele T. Aniicorpii se administrează în perfuzie
imunitate a umorală
lentă şi au timp de înjumătățire între 3 și 9 zile. Deoarece
împotriva
rămâne activă, organismul gazdă poate produce anticorpi orientaţi
problemă este relativ rar întâlnită
acestor proteine străine. [Notă: Această
şi
când se folosesc anticorpi umanizați.] Alte efecte adverse sunt frisoane
febră, leucopenie şi trombocitopenie, infecții cu CM și alte virusuri şi erupții
cutanate.
8. Muromonab-CD3 (OKT3)
murin
Muromonab-CD3 Imyoo-roe-MOE-nab] este un anticorp monoclonal
a hibridoma și orientat împotriva antigenulu i
sintetizat prin tehnologi
glicoproteic CD3 exprimat pe celulele! umane, Muromon ab-CD3 se foloseşte
r renale,
pentru tratamentul! episoadelor acute de respingere a alogrefelo
corticoste roizi
precum și pentru rejecția acută de alogrefă rezistentă la
Totodată este
(apărută la beneficiari de transplant cardiac sau hepatic).
T în măduva hematoge nă a
utilizat pentru reducerea numărului de linnfocite
donatorilor, înainte de transplant.
ea
1. Mecanism de acţiune: Atașarea la proteina CD3 determină perturbar
accesul antigenul ui la situsul de
funcţiilor limfocitelor T, deoarece
Numărul celulelor T circulant e scade, iar
recunoaştere este blocat.
participarea lor la răspunsul imun este redusă. Deoarece muromon ab-CD3
mai
recunoaşte numai un situs antigenic, imunosupresia realizată este
celulelor
puţin extinsă decât cea indusă de anticorpii policlonali. Numărul
T revine la normal după 48 ore de la oprirea tratamentului.
a
2. Farmacocinatțică: Anticorpul se administrează IV. Legarea iniţială
T şi induce
muromonab-CD3 la antigen activează tranzitoriu limfocitele
ui
eliberarea de citokine (furtună citokinică). Pentru ameliorarea sindromul
1, Anticarpi
pastă
eliberăr de citokine
ii se administrează de obicei prernedicaţie care include
metijorednisalon, difenhidramină şi acetaminofen.
fiecie adverse: Pot apărea reacţii anafilactoide. După prirna doză există
Ei
riscul de sindrom al eliberării de citokine. Simptomel variază
e dela sindrom
pseudogripal uşor până la reacţie de tip șoc, potențial fatală. Adeseori
pacienţii dezvoită febră înaltă, Mai pot apărea efecte secundare la nivelul
SNC, cum ar fi convulsii, encefalopatie, edern cerebral, meningită aseptică
şi cefalee. Riscul de infecții este crescut, inclusiv cu CMY. Muromonab-CD3
este contraindicat ia pacienții cu antecedente personale de convulsii, cai
cu insuficiență cardiacă necompensată, la femeile însărcinate șşi la cele
care alăptează. Din cauza acestor efecte advarse și a toleranţ ței superioare
3 giobulinelor anititimocitare de iepure şi a an gonișştilor i eptorului de
|L-2, muromonab-CD3 se utilizează doar rareori în prezent.
C. Antagonişti al receptorului penkru |L.-2

Antigeniciiatea și timpul de înjumătățire scurt a! anticorpilor monocionali
murini sunt dezavantaje care au fost rezolvate prinî locul celei mai mari
părți a secvenţei murina de aminoacizi cu secvenţe umane, prin inginerie
genetică, Basiliximab [bah-si-LIK-si-mab] este un anticorp „himeric” a cărui
secvenţă de aminoacizi este 25% murină şi 75% urnană. Daclizumab [dah-
Kliz-yoa-rnab] are secvenia de aminoacizi 90% umană, fiind considerat un
anticorp „umanizat” Ambii agenţi au fost aprobaţi pentru profilaxia reacțiilor
acute de respingere a grefei la pacienţii cu transplant renal, în asociere cu
ciciosporină şi corticosteroizi. Nu se folosesc pentru tratamentul rejecțiilor de
grefă în curs de desfăşurare, La sfârșitul anului 2009 daciizumab a fost retras
de pe piaţa din SUA de către producător, datorită unei cereri mici pentru
acest produs,
1, Mecanism de acţiune: Ambii compuşi sunt anticorpi anti-CD25 si se
leagă la lanţul a al receptorului pentru 1L-2 exprimat pe limfociteleT
activate. interferă astfel cu proliferarea acestor celule. Basiliximab are
potenţă de aproximativ 10 ori rnai mare decât daclizumab în ceaa ce
priveşte blocarea replicării limfocitelor 7 stimulate de !l-2. Blocarea
acestui receptar împiedică orice stimul antigenic să activeze răspunsul
imun mediat de limfocitele”
mi
2. Farmacocinetică: Ambii anticorpi se administrează IV. Timpul de
înjurnătățire serică al daclizurnabului este 20 zile, iar blocarea receptorului
durează 120 zile. De obicei se administrează cinci doze de daclizumab,
prima la 24 ore înainte de transplant. şi următoarele patru la intervale de
14 ziie, Timpul de înjumătățire serică al basiliximabului este de aproximativ
7 zile, De obicei sunt administrate dauă doze de medicament, prirna cu 2
ore înainte de transplant și a doua la 4 zile după intervenție
3. Efecte adverse: Atât daclizurnab cât şi basiliimab sunt agenţi bine

tolerați. Principala toxicitate este Gl. Nu au fost detectate cantit tăţi
relevante de anticorpi împotriva acestor medicamente, iar apariţia unor
cancere din cauza tratamentului nu pare a reprezerita o problemă.
D, Alemtuzumab
Alemtuzumab. țal-ern-TOOZ-oo-mabl, un anticorp monoclona! um

directionat împotriva CD52, îşi exercită efectele prin scăderea puternică a
numărului de limfocite T în circulația periferică. Acest efect poate persista
până la î an. Alemtuzumab este în prezent aprobat pentru tratarnentul
formelor refractare de leucemie limfocitară cronică cu celuleB. Deși în prezent
nu este aprobat pentru tratamentul primitorilor de transplant, se foloseşte
49. Medicamente i
522
Dapieţia limfacitalor T Sindrom de eliberare de citok

1 Atemtuzumab
Ă panritopenie
Antigen | i
i
Distrugerea limfacitelor
resia i
o & Slobuline antitimoritare
Di ra li i Li Sindrom de eliberare de citokine
Auromonab-t03
Receptor pentru celula T |

Blochează calcineurina şi
ii
inhibă sinteza de li-2 „neutotoxicitate, hepatotoicitate
8 Ciciosporină
Biochează calcinewrina şi Mefratoxicitata, neurotexicitate, diabei
| Tarrolimus (Fk506)
inhibă sinteza de 112
| Caicineurină activată |
| Defosforilarea |
NFATe i.
| Activarea ganei Îl-2
Siochează receptorul
pentru I-A Tulburări gastrointestinale
Basiliximab
Biochează receptorul Tulburări gastiointestinala

Daciizumal
j _ pentru ÎL-2
| Receptori pantru Îl.„2 |

Biochează proliferarea | Hiperliparnia, trombocitopenie, leucopenie,
Siralimus
me (2 sense celulară stimulată de ditokine |: cefalee, greață
Evaratimus Blochează proliferarea Hiperlipemie, constipație, vindecare întârziată
: călulară stimulată de citakina | - a plăgilor, anemie
Progresia în ciclul i
celular |
a, Suprași ă, h icitate, E
poi da i ircimbocit ia, hi ÎN
_ i Azătioprină inhibă sinteza de purina
Micofenolat mofatii inhibă sinteza de purine Tulburări Gl, graaţă, diaree, leucopenie, tumori,
cșaşterea susceptibilității la infectii
Figura 40.8
= factorul nuclear citosolic al limfocitelorT
Locurile de acţiune ale imunosupresivelor. il.-2 = interteukină 2; NFATc
activate; Gl — gastrointestinal.
de inhibitori
în multe centre în combinație cu sirolimius și cu doze mici
fără corticos teroizi.
al calcineurinei în cadrul protocoalelor de pregătire
de rejecţie în urma folosirii
Rezultatele preliminare sunt promițătoare, ratele
Efectele secundare inchud sindromul
unul regi fără prednison fiind scăzute.
eiectuarea
de eliberare de citokine după prima administrare, care impune
și valuările pe
adverse includ neutropenie, anemie
mediată de
termen intermediar au arătat creşterea episoadelor de rejecție
un nurnăr mic de pacienți;
limfocite B şi dezvoltarea unor boli autoimune la
A
ca urrnare, acest agent trebuie folosit cu prudenţă.

resive,
În Figura 40.8 sunt prezentate principalele medicamente imunosup
ticosteroizi
V. CORTICOSTEROIZI
Corticosteroizi au fost ii agenţi farmacologici folositi ca imunosupresive

atât pentru transplant i în diverse boli autoimune, Reprezintă încă una din
apiile principale pentru atenuarea rejecţiei de transplant. Agenţii folosiţi cel
i frecvent la cei cu transplant de organ sunt prednison şi metiiprednisolon, în
timp ce pentru bolile autoimune se utilizează de obicei prednison sau prednisoloni.
jMotă: La pacienţii cu transpiari sunt folosiți în combinație cu agenţii descriși în
acesi capitol.] Steroizii se utilizează pentru supres sia episoadelor acute de rejecţie
â alogrefelor de organe solide și pentru controlul formelor cronice de boală grefă-
contra-gazdă, În plus, sunt eficace împotriva unei mari varietăți de boli autoimune
precum artrită reumatoidă refractară, lupus eritematos sistemic, arteritță
mporală şi ast, Mecanismul exact responsabil pentru acțiunea imungsupresivă
a corticosteroiziior nu este clar, Limfocitele T sunt afectate cel mai mult, Staroizii
educ rapid numărulde limfocite prin inducția lizei celulare sau a redistribuției
tisulare. După ce pătrunnd în celule, se leagă la receptorul pentru glucocorticoizi.
Complexul trece în nucleu şi reglează translația ADN-ului. Afectează printre
altele gene implicate în răspunsurileinflamatoare. Folosirea acestor agenţi este
asociată cu numeroase efecte adverse, De exemplu, sunt agenţi diabetogeni şi în
caz de tratament prelungit pot cauza hipercolesterolernie, cataractă, osieoporoză
şi hipertensiune. Prin urmare, se fac eforturi pentru a reduce sau elimina folosirea
steroizilor în scopul mentinerii alogretelor
ante inu
Răspuns corect = L. Acest pa ciant mani

cu 3 luni un anspenant renal şi secata i
reacție acută i rejecție a rinichiului îi
cu prednison, cicio cofenoolat * mofetii
i i Cel ial eficace tratarderit ai fi admini
se constată cre
anticorp. Creşterea dozei de prednison ar pute
renală indică o rea
avea un oarecare efect, dar nu ar fi suhcient pe
î combate rejecţia. Sirolimus se utilizează proofilactic
A. Creşterea dozei de prednison. |
împreună cu ciclosporina pentru prevenirea
8. Hernodializă. rejecţiai transplantului i Sar este mai
C. Tratament cu globulină antitirnocitară de iepure. tratamentul reacțiilor de reespingere.
D. Tratament cu sirolimu ciclosporinei cui 5inu aste mai i nefrotoră
E. Tratament
cu azati ioprină ciclosporina singură. Azatioprina nu ofer :
beneficiu prin comparaţie cu micofeno
40.2 O femeie de : 22 ani având epile
grand mal se afl: LA! tratament cu fenit

Răspuns corect= D. Tulburările sistemului nervos
candidat pentru transplant renal. Care din următorii
central (ex. cefalee şi tremor), precum şi convuisi ile,
agenţi ar putea exacerba cri zele convulsive la
această pacierită?
se:numără printre efectele secundare frecvente
ale tacroii tuf. Ciclosi ;stralirnusiul
A. Micofenolat mofetil. şi tacrolim usul sunt imetabol izate de CUP3AS,
B. Siralimus, izoenzirnă a citocromului P450. Feritoina creşte
C. Ciclosporină. activitatea acestei. enzitne: ca urmare, la această
D. Tacrolimus, pacierită dozele acestor agenţi trebuie ajustate atent
E. Prednison. zi concentrațiile lor sanguine trebuie monitorizate,
Micofenolatul mofetii are preclerinari efecte
40.3 Care din următoarele medicamente folosite pentru secundare gastroinitestinale
prevenirea rejecției de alogrefă poate cauza
hiperlipernie?
Răspuns corect E. Pacienţii tratati cu sirolimus poi
prezenta crestere colesterolului și trigliceridelor,
a
3
cata poate fi controlată:cu statine: Nici unul dintre

£ și
crolirmuas ceilalți agenţi nu are acest efect advers.

RE di
icofenolat mofetii,
Sa
irolimus.
40.4 Care din următoarele medicamente inhibă în mod Răspuns corect= B. Tacrolimusul se leagă |ja FKBp-
specific calcineurina în limfocitele T acti ivate? 12;-care inhibă calcineurina şi interferă cu cascada
A. Daclizumab. reacţiilor ce conduc la sinteză de interleulină-2
B. Tacrolimus. (1i:-2) şi la proliferarea limfocitelor î. Deşi dactizumab
C. Prednison. iaterferă de asemenea cu proliferarea limtocitelar
D. Sirolimus, Ti acesta işi exercită acțiunea prin ataşarere la situsul
FE, Wicofenolat mofetii. CD25 de pe receptorul pentruIL Prednisonul
Alccteaza atât proliferarea irfocitelor Tea şi
iimfocitalor B, deci aste un agent nespeciii
iri mus, deşi sae leagă Ș asemenea a FRBE. 2,
5
inozih-monofosiat Siteger aazei, scăzân d Ei
conținutul intracelular de guanozină (o comp
esenţială a acizilor nucleici).
PARTEA VIII
nente antiinflamatoare şi autacoide
jnamajia « este un Spune protector normal la leziunile tisulare cauzate
de trau e fizice, substanțe chimice toxice, sau agenți microbiologici Aspirină
infarmaţia “reprezintă efortul organismului de a inactiva sau distruge Celecosiă
organisrnele invadatoare, de a îndepărta agenţii iritanţi şi a declansa repararea
tisulară. Când vindecarea este cornpletă procesul inflamator de obicei dispare.
insă activarea inadecvată a sistemului imunitar poate conduce la infiamaţie Dihurisal
și cauzează boli mediate imun (ex, artrită reumatoidă, AR). În mod normal, Etodolac
sistemul imunitar poate face diferenda între structurile proprii (self) şi cela Fenamnati: Mecioferamat
străine (non-self), În AR, leucocitele consideră că țesutul sinovial (care hră neşte Fenooraleni
cartilajul și osul) este străin și inițiază un atac inflamator împotriva acestuia, Fiurbiproten
iclivarea leucocitelor conduce la stimularea limfocitelor T (componenta jbubrofen A
celulară a sistemului imunitar), care la rândul lor recrutează şi activează Indometacin
monocite şi macrofage. Aceste celule secreță în cavitatea sinov vială citokine Hetoralae
oinflamatorii — pre factor a de necroză tumorală (TNF-ou ki ă ketoprolen
|1): 1. Eliberarea de cito i ine determină 1) creşterea infiltratului Meiosiear
ndoteliului vascular, din cauza eliberării locale crescuta de histamină, tinine Metii salicilac
N prostaglandine vasodilatatoare; creşterea producţiei hepatocitare de
proteină C reactivă (un marker al inflamatţiei); 3) creşterea producţiei şi eliberării
de enzime proteoli iice (colagenaze şi metaloproteinaze) de către condrocite
(celule cu ro! în menţinerea arhitecturii cartilajului), ceea ce determină Piroxicam
radarea cartilajului şi îngustarea spaţiului articular; 4) intensificarea Sriihdde e
activității osteoclastelor (osteoclastele regleazădi distrugerea osoasă), cu eroziuni Toimetin!
osoase focale şi demineralizare osoasă periarticulară; şi 5) manifestări sistemic
n cadrul cărora sunt afectate organe precum inima, Olâmânii ș i ficatul. Alături
d activarea limfocitelor 1i suni implicate şi limfocitele B, care produc factor
umatoid (un marker nanaton şi alți autoanticorpi în scopul menţinerii
Hamaţiei. Aceste reacţii defensive produc distrugeri tisulare progresive
e antiinflamatoare,
manifestate prin leziunişi eroziuni articulare, incapacitate funcţională, durere
tiinflamatoare nestaro
semnificativă și scăderea calității vieţii. Farmacoterapia pentru controlul 0oxigenază,
include medicamente antiinflamatoare și/sau imunosupresive pentru icon are pe pagina urmâtoali
modularea/reducerea procesului inflamator, obiectivele find reducerea
inflarnaţiei și d 1 PDrecuri
I RLUI firea (sau cel puţini încetin i
bolii. în acest capitol sunt prezentata medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), cefecoxib (un inhibitor al ciclooxigenazei-2), acetaminofeni
și medicamentele antireumatice care modifică evoluţia bolii (DMARDs, engl,
disease-modifying antirneumatic drugs). În plus, vor fi trecuţi în revistă agenţii
utilizați pentru tratamentul gutei (Figura 41.1).
41. Medicarnente anii
ISA
Lai
La)
VA EDC AMEN PENTR AER
Abatacepi he
oate AINS acţionează prin inhibiţia sintezei de prostaglandine. Pr
Adalimumab
elegerea mecanismelor de acţiune ale AINS necesită înnțelegerea e
Angkinra ş
bi osintezei prostaglandinelor — derivați de acid gras nesature > C
Certolizumab
atomi de carban şi includ o structură inelară ciclică. (Notă: Aceşti compuș
Clorochină A
numiţi uneori eicosanoide; terrnenuul , sicosa” însearnnă 20 atomi de carbon] |
Ftanercept Ei
Sâruri de aur! 4. Rolul prosiogiondineloi ca mediatori locali
Golimumab
infiiximab ș Prostaglandinele şi compus lor înrudiţi sunt produse în cantități mici
Leflunomidă racticCin toate tesuturile. În general îşi exercită efectul local! la nivelul
=
tesuturi ilor unde sunt 5sinteti izate şi sunt metabolize ate rapid chiar unde
D-Penicilamină
Rituximab
Ni acizii |piroporoudei icosatetraennic și hidroxi eicosatetraenoic wi E
| MEDICAM EPENTRU GUTA
şi respectiv IETE) sunt lipide înrudite sintetizate din aceiași precursori ca
Alopurinol
prostaglandinele și care folosesc căi ce se întrepătrund cu ale acestora,
Febuxostat
Colchicină B. Sinteza de prostaglandine
Probenecid i
Acidul arahidonic - un acid gras cu 20 atomi de carbon - este principalul
Sulfinpirazonă AN
precursor al prostaglandinelorși compuşilor iînrudiţi cu acestea. Acidul
arahidonic reprezintă o componentă a fosfolipidelor din membranele
Figura 41.1 (continuare) celulare, în principal fosfatidil-inozitol şi alte lipide complexe. Acidul
Medicamente antiinfiamatoare. arahidonic liber provine din fosfolipidele tisulare sub acțiunea fosfolipazei
alţi
A2 şi a altor acil-hidrolaze, printr-un proces controlat de hormoni și
elor pornind de la
stimuli. Există două căi principale de sinteză a eicosanoid
acid arahidonic
1. Calea iclooaigenarei Toate eicosanoidele (prostagiandine,

tromboxani şi prostacicline) cu structură inelară sunt sintetizate pe
calea cleo genazei. Au fost identificat e două izoforme înrudite ale
anzinei ciclooxigenază. Ciclooxige naza-1 (COX-1) este respons sabilă
pentru producţia fiziologică de prostanoid e, în timp ce ciclooxige naza-2
(COX-2) este enzima care determină creşterea sintezei de prostanaide
înregistrată în zonele afectate de boli cronice şi i inflamație. COX-1 este
substratului.
DB enzimă constitutivă care reglează procese celulare normale precum
citoprotecţie gastrică, homeostazie vasculară, agregare plachetară și
funcționarea normală a sisternului reproducător şi renal, COX-2 este
oprim constitutiv numai în anumite ţesuturi precum creier, rinichi
i os. Expresia ei în alte zone creşte în caz de inflarnaţie cronică. „Intre
de
ecvenţel e de aminoacizi ale celor două enzime există un procentaj
de 60%, Însă conformaţi ile situsurilor de iegare a substratulu i
omologie
şi ale regiunilor catalitice diferă. De exemplu, canalul pentru substrat
zona
este mai largşi mai flexibil la COX-2 decât la COX-1, iar spaţiul din
în cazul COX-2 (Figura
Situs situsului de ataşare a inhibitorilor este mai mare
pom
de legare 41.2). (Notă: Aceste diferenţe structurale între COX-1 şi COX-2 au
dezvoltarea unor inhibitori selectivi ai COX-2.] O altă caracterist ic
distinctivă a COX-2 este pu căiii ei este indusă de A ediatar
ic
COX-2 ara un canal pentru substrat mai inflamatori precum TNF-o şi il.-1, însă totodată estei inhibată farmacolog
iarg şi mai flexibil decât COX-1, iar COX-2
de glucocorti coizi (Figura Pi ceea ce pare a contribui la efectele
are un spatiu mai mare la locul de ataşar
antiinflarnatorii semnificative ale acestor medicamente.
2. Calea lipooxigenazei: În mod alternativ, mai multe lipooxigenaze

şi
Figura 41.4 pot acționa asupra acidului arahi donic formând 5-HPETE, 12-HPETE
15-HPETE - derivați peroxidaţi instabili care sunt onueri la derivații
Diferențe structurale între şitusurile
active aleci iclooxigenazei (COX)-1 hidroxilaţi corespunzători (HETE) sau la leucotriene ori lipoxine, în funcţie
şi COX-2. de ţesut (vezi Figura 41.3). Medicamentele antileucotriene (ex. zileutoni,
Transeripiia
a genei COR
i
- [i a ma e j - E indusă da
SICini inu 11,4,5-tritos angina ”
a Pi
zi omoan ul A2 (Ti 2 rr za anumite a prin

Fă
ji» Stres sosit
i z
|
siruri
= ischerula
, mevasiaii
= Boli metre
> celular. Funcţi degenerativa
ca pia n
gului), precurn ; Glucocorticoizi

iu ndoteliale — are
NISE, nhibă agregarea plach 5 produce vasodilataţie.
ul net asup ol -hetelor şi vas sanguine depinde de echilibrul
între aceste două prostaglai ARN ARN
Fosfolipide
D. Prostaglandine: indicaţii terapeutice mmambranare
Prostaglandinele den un rol malo i în modularea durerii, inflamaţiei
febrei, Ele controleaz meroase funcții fiziologice, cum ar fi secreția de
a
cid şi producţi gaste ointestinală de mucus, contracţiile uterine și fiuxul
sanguin renal. Totodată, prostaglandinele se numără printre mediatori
chimici elibera i : cursul proceselor alergice și inflamatorii.
5) FT! rostal= Misonr
LD Misoprostol: ni
Misoprosiolul Li
— unara
analog de P
de Pc _ pete
este pi lee
utilizat tru
pentru | ; .
ntiinfamatoara
a proteja mucoasa gastrică în cursul tratarnentului cronic cu AINS. | nesteroidiene
ad ncidenta ulcerelor gastrice și duodenale cauzate
5. [Notă: ă și un produs combinat care conţine diclofenac
şi miseprostol] Misoprostolul se utilizează şi în afara ind icațiilor din
prospect, pentru declanşarea travaliului (vezi Cap, 28).
a. Mecanism de actiune: Misoprostolul interacționează cu receptorii

pentru prostaglandine de la nivelul celulelor parietale Gastrice,
Prostaglandina Prostaglandina
reducând secreția gastrică de acid, În plus, misoprostolul are efect
citoprotector gastrointestina! prin stimularea producției de mucus
și bicarbonat. Această combi inaţie de efecte — reducerea acidității
şi creşterea protecției locale — îi conferă misaprostoiului un avantaj Fostolinide
membranare
ierapeulic unic, esenţial pentru contracararea efectului ulcerogen al
AINS, otelul creşte contracţiile uterine prin interacțiunea cu
orii prostaglandinici uterini. Acid avahidanic
|
b. Efecte adverse: Misoprostolui are în prospect un avertisment y
în chenar negru din cauza riscului potenţial de a produce avort
Leucatiiene
ării FDA, eu un medicameri ce apari ne categ
e,E nge truale şi cefalee. Când se folosește sinteza de prostagla

în afară indicaţiilor din prospect pentru declansarea travaliului! leucotriena. COX =
provocarea avortului, sau pregătirea colului uterin, misoprostolul
poate cauza complicații materne sau fetale precum «deces, infecția,
leziuni uterine, sau bradicardie fatală,
oma
41. Medicamente antiinflamatoare
iloprost: Jloprost- un analo steză al prostaciclinei (si

un agent vasodilatator pulmona r cu potenţă foarte mare, tai
i
tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, Mimează efect
prostaglandinei produsă natural de celulele endoteliale. După inhalare,
Mebulizator
pentu iloprost produce amelior area semnific ativă a hipertensiunii pulmonare
pulmonară
iaprasţ.=
Faptul că acest medicament se administrează prin inhalare
de 7 ari pezi afectare minimă a
reprezintă un avantai datorită efectului localizat , cu
cauza timpului de înjumătă țire mi
presiunii sanguine sistemice, însă din
Metaboiitit sunt necesare administrări frecvent e (Figura 41.4).
jioprostului
sunt excretati
a. Mecanism de acţiune: /oprost scade semnificativ rezistența
înurină 468%) şi nbvelul de
si scaun (12%) arterială pulmonară, crescând astfel indicele cardiac
mediate prin activare a receptor ilor IP
oxigenare, Aceste acţiuni sunt
clină), cu creştere a producți ei intracel ulare
(receptori pentru prostaci
monofos fat ciclic (AMPc). Totodată , jloprost inhibă
de adenozin
producţia de TXAz.
suni ameţeală,
b, fifacte adverse: Cele mai frecvente efecte secundare
cefalee, congestie şi stare de leşin (Figura 41.5). După inhalarea de
Figura 41,4 iloprost mai pot apărea bronho spasm şi iuse,
este un analog
iloprost. Latanoprost, travoprost şi bimatoprost: Latanoprost
giaucom ului cu unghi deschis şi
de PGFo, indicat pentru tratamentul
, Travopro si este un precurso r care în urma
presiune intraoculară crescută
ză forma acidă activă, Ambele medica mente se
metabolizării generea
eficace
administrează ca soluţii oftalmice o dată pe zi şi sunt la fel de
ea presiunii
ca timoldlul sau chiar mai bune în ceea ce priveşte reducer
prostarn idelor endogene
intraoculare. Rimatoprost mimează acţiunea
d la fel de eficace presiunea
Ameteală (prostaglandin-etanolamide), reducân
rost accentu ează proemin enţa, lungirea
intraoculară. Totodată, bimatop
a genelor, fiind aprobat şi pentru tratame ntul
şi culoarea întunecată
hipotric ozei genelor,
FP pentru
a. Mecanism de acţiune: Prin atașare la receptorii
şi travopro si măresc efluxul uveo-scl eral,
prostaglandine, latanoprosi
intraocu lară. Bimatop rosi pare a avea efecte
reducând presiunea
Cefalee
similare.
modificări
5. Efacte adverse: Reacţiile oculare includ vedere neclară,
uarea pigment aţiei brune), mărirea
ale coloraţiei irisului taccent
şi intensif icarea pigmentă rii acestora , iritație
numărului de gene
oculară şi senzaţie de corp străin în ochi,
natural de țesuturi
Congestie Alprostadii: Aiprostadilul este o PGE: produsă în mod
cavernoș i, placenta și ductul arterial
precum veziculele seminale, corpii
alprosta dilul poate fi folosii pentru tratamentul
la făt. Ca medicament,
arterial
disfuncţiei erectile sau pentru a menţine permeabilitatea duciului
cu afecţiuni cardiace congenitale (până la intervenția
la nou-născuţi
chirurgicală), PGE menţine deschis ductul arterial în cursul sarcinii.
a permite circulația
Ductul se închide la scurt timp după nastere pentru
inirnă. Perfuzia cu acest medicameni
Leşin normală a sângelui între plămâni și
fel ca în timpul sarcinii, câștigâ ndu-se timp
menţine ductul deschis la
până când intervenţia chirurgi cală devine posibilă.
dil ia nivelui
a. Mecanism de acţiune: Administrarea locală de alprosta
) poate produce
uretrei (supozitor) sau în corpul cavernos (injecție
Figura 41.5 susține rea unui act sexual. Efectete suni
o erecţie suficientă pentru
protein-
Efecte adverse ale iloprost. mediate de creşterea AMPc, care conduce la activarea unei
kinaze şi la relaxarea musculaturii netede. Sângele se acurnulează
tiinflamatoare nesteroidiene
ă relaxării mușchilor trabeculari și dilată arterelor
b. Efecte adversa; Când este folosit pentru tratarnentul disfuncţii

ostadil poate produce hipotensiune simptomatică,
. Reacţiile adverse locale posibile includ durere
iă şi testiculară, erecţii prelungite și priapism. După
administrare intravenoasă (IV) la nou-născuţi au fost raportate cazuri
de apnee, febră, sepsis şi crize convulsive.
Lubiprostona: Lubiprostona este un deriva i de PGE folosit pentru
ul
tratamentul constipației idiopatice cronice şi a! sindromului de intestin
iritabil cu constipatie,
a. Mecanism de actiune: Lubiprostona st nalele de clar

(CIC-2) ale celulelor luminale din epiteli |, mâărinid astfel
secreția intestinală de fluid. Cresterea concentraţiei de clor în
lumenul intestinal scade consistenţa scaunului şi măreşte mot
intestinală,
b. Efecte secundare: Cea rnai frecventă reacţie adversă a lubiprostonei

este greața (Figura 41.6), care poate îi ameliorată administrând
medicamentul la mese. Pe locul doi ca frecvență este diareea
proporțională cu doza, după care urmează cefalee şi durere
abdorninală.
N. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
AINS reprezintă o grupă de agenţi diferiţi din punct de vedere chimic și între
care există diferenţe în ceea ce priveşte proprietăţile lor antipiretice, analgezice Diaree
şi antiinflamatoare, Acţionează în principal prin inhibiţia ciclooxigenazei, care

catalizează prima etapă a biosintezal de prostanoide. Consecința este reducerea
sintezei de prostaglandine, care are atât efecte benefice cât şi consecințe
nedorite, Identificarea unor evenimente cardiovasculare severe asociate cu
Figura 41.6
inhibitori COX-2 a condus la retragerea de pe piaţă a medicamentelor rofecoxib
Reaciii adverse la lubiprostonă.
și valdecoxib (celecoxib este încă disponibil pentru tratamentul osteoartritei, AR,
durerii şi pentru terapia adjuvantă a polipozei adenomatoase familiale). În plus,
FDA a cerut ca prospectele pentru AINS tradiţionale şi pentru celecaxib să fie
actualizate pentru a include următoarele precizări: 1) un avertisment referitor
la riscurile potenţiale de evenimente trombotice, infarct miocardic și accident
vascular cerebral (care pat fi fatale), precum şi stipularea faptului că aceste
riscuri cresc odată cu durata tratamentului, iar pacienţii cu boli cardiovasculare
sau factori de risc cardiovascular sunt mai expuşi; 2) avertizarea asupra faptului
folosirea lor este contraindicată pentru tratamentul durerii perioperatorii la
pacienţi trataţi chirurgical prin bypass arterial coronarian; şi 3) precizarea faptului
că tratamentul se asociază cu risc crescut de reacţii adverse GI severe, curn ar
fi hemoragie, ulcerație şi perforație gastrică sau intestinală, care pot A fatale,
Aceste evenimente pot apărea la orice moment în cursul tatarnentului şi fără
simptome premonitorii. Pacienţii vârstnici au risc mai mare de reacţii adverse Gl
severa. Însă aspirina s-a dovedit benefică pentru profilaxia primară şi secundară a
evenimentelor cardiovasculare și se foloseşte cel mai frecvent în acest scop și nu
pentru controlul durerii:
A. Aspirină şi alti derivați de acid salicilic

Aspirina lAS-pir-in] este medicamentul AINS reprezentativ, fiind aprobată
oficial de FDA în 1939. Reprezintă derivatuj de acid salicilic folosit cel
mai frecvent și este substanţa cu care sunt comparaţi toți ceilalţi agenți
anţiinflamatori.
530
iune: Aspirina
trupare aretii transferată

| către ciciooxigenază a 41.7). Celelalte AINS - in
revers Ie ş
dlooxigena za. Aspirina este deacetii
u formare de salicilat, care
analgezice. Efectele antipi
saii ellaatu t determinate în principa
ne la nivelul centrilor termoreglati
Aspirină periferie. În plus,
Acid acetilsalicilic latul revine si3 sensibilizarea nociceptorilor ia stimuli
i în
pr
chiriei. Totodată, aspirina atenuează intensitatea sti mulilor dureroşi
Hi 9] ,
''culoavigenază
i
|
zonele subcorticale (talarmnus şi hipotalarnus).
| iartivăi
majore
Deaceatilare
Acţiuni: AINS — inclusiv aspirina = au trei acţiuni terapeutice
ii ia (efect antțiinfi N a analgezic ) șişi febra
normală realizată | reduc inflamaţ
de estarază Feiclocciaenază
; aretiiată (efect antipiretic; Figura 41.8).li În ; - după cum e
inactivă)
acest capitol- nu toate AINS au aceste proprie
ii iai
Acetat
a. Acţiune antiinflamatoare: Deoarece aspirina inhibă activitatea
ş]
ciclooxigenazei, aceasta reduce formarea prost aglandinelor
8
modulează astie! aspectele inflamației în care poostaglandinieie

inhibă inflamaţia în artrită, însă n ui
COOH
acţionează ca mediatori.e,
OH
opreşte progresia bolii și nici ni produce remisiune
ile
Acţiune analgezică: Se consideră că PGE, sensibilizează terminaţi
nervoase la acţiunea bradikininai, histaminei şi aaltor mediatori
Acid salicilic
isaliciiati
chimici eliberati loca în cadrul procesului iinflamator. Prin scăderea
sintezei de e aspira și alte AINS inhibă senzaţia de durere.
Figura 41.7 Salicilaţii se folosesc în principal pentru tratamentul durerii
cu
Metabolizarea aspirinei şiși acetilarea intensitate scăzută sau moderată produsă de afecţiuni muscular e
ciclooxigenazei de către aspirină. nu pe durerea cu origine viscerală. Combinați ile
sau scheletice și
de opioide şi AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii cauzate
de cancer,
ă
Acţiune antipiretică: Febra apare când „valoarea” specihcat
lator hipotalam ic devine mai mare. Această
de centrul termoreg
modificare este cauzată de sinteza de PGE,, care este sti mulată ă când
agenţi endogeni care induc febra (numiţi iagenți pirogeni; ex, citokine)
sunt eliberaţi din leucocite activate de infecţie, hipersensibilitate,
la
cancer, sau inflamație. Salicilaţii scad temperatura corporală
cu sinteza şi eliberarea de PGE2.
pacienţii cu febră prin interferenţă
Aspirina şi alte AINS re stabilesc valoarea normală specifi
pact Efaci „termostat”. Ca urmare, mp scade rapid la pacienţii
fact,
antiinfamator analgezic antipiretic
datorită disipării crescute a căldurii în urma vasoo jilataţiei periferic
cu
și sudoraţiei. Aspirina nu are un astfel de efect la redanele
temperatură corporală normală.
Efecte respiratorii: La doze terapeutice, aspirina creste veniilația

ceea
alveolară. (Notă: Salicilaţii decuplează fosforilarea oxidativă,
concentrației de CO2 și ia inte carea
ce conduca la creşterea
respiraţiei.] La doze mari acţionează direct asupra centrului
respirator bulbar, producând hiperveniileilaţie și aicaloză Sp
Acetaminofen .
(care de ohicei este compensatăîn totalitate prin acţiunea rinichilor)
toxice apare parăalizie respiratorie ca atrolă și se
La concentraţii
Figura 41.8 instalează acidoză respiratorie din cauza producţiei continue de CO2.
Dy
(PGla)
Acţiunile medicamentelor Ffecte gastrointestinale: în mod normal, prostaciclina
anti infiamatoare nesteroidiene de acid, în timp ce POE» Şi PGPoa stimulea ză
inhibă secreția gastrică
(AINS)şi ale acetaminofenului.
ii, Antiinfiarnatoare nesteroidiene
sinteza de rmucus protect atât

orÎn storr în intesti i
În prezenţa aspirinei aceste prostanoide nu se formează, ceea
ce conduce la creşierea secreției acide gastrice și la diminuarea
producției de mucus. Consecințele patfi apari a durerii epigastrice,
. m
uiceratiilor, hemoragiilor și anermniei feriprive, La doze de 1-45 g9/
zi, aspirina po induce pierderea a 2-8 ml sânge în scaun zilnic.
Preparatele tamponate sau gastrorezistente nu previn decât
marginal această problernă, Agenţii folosiţi pentru prevenirea
ulcerelor gastrice şi/sau duodenale includ misoprostol (un derivat de
PGE.) şi inhibitori ai poinpei de protoni (IPP) precum esomeprazoi,
jansoprazol, dexlansoprazoi, omeprazoi, pantoprazol şi rabeprazoi,
IPP se folosesc şi pentru tratamentul ulcerelor induse de AINS, find
indicaţi mai ales dacă pacientul continuă s administrare
i
de AINS. Antihistaminicele H (cimetidină, famotidină, hizatidină și
ranitidină) ameliorează dispepsia cauzată de AINS, însă pot masca
simptomele Gi severe și nu par a fi la fel de eficace ca IPP pentru
vindecarea şi prevenirea ulcerelor.
î. Efecte plachetare: TXA, amplifică agregarea plachetară,

i
în timp ce
PCI o reduce. Dozele mici de aspirină (81-325 ma/zi) inhibă ireversibi
producţia plachetară de tromboxan prin acetilarea ciclooxigenazei
(Figura 41.9). Deoarece plachetele nu au nucleu, acestea nu pot
sintetiza enzima iar deficitul de tromboxan persistă pe toată durata
"lor de viaţă (3-7 zile). Ca urmare a diminuării producției de TXA-,
agregarea plachetară iprima etapă în formarea trombuluii este
redusă, iar acest efect antiplachetar se manifestă prin prelungirea
timpului de sângerare. Totodată, aspirina inhibă ciclooxigenaza în
celulele endoteliale, cu reducerea consecutivă a formării de PGI,.
Însă celulele endoteliale au nuclei și pot resinietiza această enzimă,
9. Efecte renale: Inhibitorii de ciclooxigenază scad sinteza de POE |

şi PQl2, prostaglandine responsabile pentru menţinerea fluxului Acid arahidon
A
sanguin renal, în special în prezența agenţilor vasoconstrictori ! (pF eofolpide
a pi 14 ANNEI i , [-
circulanţi (Figura 41.10). Diminuarea sintezei de prostaglandine „aie mattibranare
i pă Ş J
poate conduce la retenţie de sodiu și apă şi determină edeme
şi hiperkaliemie la unii pacienţi. Taţi AINS pot cauza şi nefrită
interstiţială, Aspirina inhibă ireversibil
ciciooxigenaza-l plachetar
3. indicaţii terapeutice:
a. Utilizare ca antiinflamatoare, antipiretice si analgezice:
Derivaţii de acid salicilic se folosesc pentru tratamentul gutei,
febrei reumatice, osteoartritei și AR. Acești agenţi sunt utilizaţi și în
tratamentul afecțiunilor frecvente (cefalee, artralgii, mialgii) care
necesită analgezie.
b. Aplicâri externe: Acidul salicilic se administrează topic pentru

tratamentul acneei, clavusurilor, calusurilor şi verucilor. Salicilatul de
imetii (ulei de perişor) este utilizat extern pentru a contracara efectul
iritant al unguentelor.
£ Indicaţii cardiovasculare: Aspirina se foloseşte pentru inhibiţia

agregării plachetare. Dozele mici sunt utilizate profilactic pentru 1)
reducerea riscului de atacuri ischemice tranzitorii recurente (AT şi
accident vascular sau deces la persoane care au avut unul sau mai
multe episoade de AIT sau accidente vasculare, 2) scăderea riscului
de deces la pacientii cu infarct miocardic acut, 3) scăderea riscului de
infarct miocardic nefatal și/sau deces la pacienţi cu antecedente de
Stări patologice cicare cresc
concentrația de agenți vasocoristrictori
Boli renale | Scăderea fusului | Fară tratament Sinteza de prostagiandine

sanguin șirenal | antagonizează în med normal
Boli cardiovasculare |
Creşterea concen- efertele vasoconstrictorilor,
trației de agenţi
vasoconstrictori:
AINS inhibă sinteza de prostaglandine
| AngiotensinăÎl şi astia! lasă neantagonizate
. | Catecolamine acţiunile agenţilor vasoconstrictori,
- | Vasopresină pacient |
Ciroză | i
II DR , | Pui e
Mefroză cu AINS,
insuficiență cardiacă — Scăderea san vin)
Diuretice pl Bin,
Vasoconstriciă
Figura 41.10 re nesteroidiene

ne de către AINS. AINS = medicarnente antiinflamatoa
Ffectale renale ale inhibiţiei sintezei de prostaglandi
i
reducerea riscului
infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, 4)
dic şi moarte subită la pacieenţii cu angină pectorală
Colaps vasomator de infarct miocar
la pacienţii tratați
Comă cronică stabilă şi 5) scăderea riscului i cardiovascular
Deshidratare
prin anumite proceduri de revascularizare,
trare orală, salicilaţii
„ Administrare şi distribuţie: După adminis
din stomac, dar ma i ales
neionizaţi sunt absorbiți pasiv - parţial
nulu i subțire (dizolv area ta biletelor
din zona proximală a intesti
intestin al mai înalt). Absorbţ ia e a
| este favorizată de pH-ul
la copii
Severă ) intoxicație salicilaţilor este lentă și variabilă. Salicilaţii trebuie evitaţi
vari icelă sauu gripă,
Concentraţie plasmatică a saliciiatului (mg/l)
şi adolescenti (<20 ani) cu infecții virale precum

Salicilat ii (cu Sepi
pentru a preveni apariția sindromului Reye.
encefa lică cât şi placerita ș
diflunisah) traversează atât bariera hemato
(în speciai salicil atul de metil).
se absorb prin tegumentul intact
Hipervențilație mici. insă numai la
centrală b, Doză: Salicilaţii au activitate analgezică la doze
41, 11). De exemplu,
doze mari au activitate antiinflamatoare (Figura
de patru ori pe zi produc
două tablețe a 325 mg aspirină administrate
pe zi au atât efect ana ger
analgezie, în timp ce 12-20 tablete
pron a pe termen lung a infarct ulu
Antiinflamatar cât și antiinflamator. Pentru
831-162 mg/zi; la pacienţ ii cu AR sau oste trită
miocardic doza este
tului vascula r se
doza iniţială este 3 grame/zi; profilaxia acciden
infarct miocar dic acut
realizează cu 50-325 rng/zi; iar la pacientul cu
ă netarnponată care
se administrează o doză de 162-325 mg aspirin
| Analgezie trebuie mestecată şi înghițită imediat.
Antipiretic
de
Antiplachata
e. Metabolizare: La doze de 650 mg/zi, aspirina este hidrolizată
a salicilat şi acid
Hemoragie gastrică, către esteraze tisulare şi sanguine, cu formare de
intrahepaticc la
acetic (vezi Figura 41.7). Salici ilatul este convertit
Reacţii de hipersensibilitate de rinichi, astfei încât eeliminarea
conjugați hidrosolubili epurati rapid
se realizează conform unei cinetici de ordinul întâi și t impui de
(>4 g/zi) calea
înjumătățire serică este3,5 ore, La doze antiinflamatorii
Figura 41.11 observă o cinei ică de
de metabolizare hepatică devine saturată și se
Dependenţa de doză a efectelor nd >15 ore (Figura 41.12).
ordinul zero, timpul de înjumătățire deveni
salicilatului.
9)
ea enzimelor hepatice tratamentul treb
âteva zile până la o săptămână. Fiind un acid organic, sali cilatu
secretat în urină și poate afecta excreţia acidului uric. pe â doze
i de aspirină secreția renală de acid uric scade, în timp ce la doze
id uric creşte, Prin urmare, aspirina trebuie evitată
At t funcția hepatică cât și cea renală trebuie
i care primesc tratarnent pe termen lung
Aegir
cu doze mari de aspirină, iar aspirina trebuie evitată la pacienţii cu
DIR
boli renale cronice. (doză mică)
iei
5. Efecte adverse:
(i
| ME:
LD Gasirointestinale: C i frecvente ef ste Gi ale salici
: pigastric, greaţa şi vorr ernoragia Gl m
EI
este aproape universalăla pacienții trataţi cu salicilaţi. [Notă Aspirina

este un acid, Deoarece moleculele de aspirină sunt neutre la ph-
ul gastric, acestea pătrund usor în celulele mucoasei unde devin
ionizate ( încărcate negativ) și se acumulează, existând astfel riscul de
apariție a leziunilor celularedirecte. Peniru ameliorarea dispepsiei, Figura 41.12
aspirina trebuie administrată împreună cu alimente și volume mari Efectul dozei asupra timpului
de fluide. În plus, se poate administra concomitent misoprostol sau de înjumătățire al aspirinei.
un PP
hematologice: Acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare

reduce nivelul trombociiar de TA, cu inhibiţia consecutivă a
agregării plachetare şi prelungirea timpului de sângerare. Din acest
motiv, aspirina nu trebuie administrată cel puţin o săptămână
înainte de intervențiile chirurgicale. Pacienţii trataţi cu salicilaţi
trebuie să primească doze mai mici de anticoagulante, fiind necesară
monitorizarea atentă şi consilierea lor specifică.
Te Respiratorii: La doze toxice, salicilaţii cauzează depresie respiratorie

și o combinație de acidoză respiratorie și acidoză metabolică
necompensată,
Metabolice: Dozele rnari de salicilaţi produc decuplarea fosforitării

oxidative. Energia folosită în mod normal pentru producția de
adenozin trifosiat este disipată sub formă de căldură, ceea ce explică
hipertermia cauzată de salicilații admninistraţi în cantităţi toxice.
Hipersensibilitate: Aproximativ 15% din pacienţii care iau aspirină

prezintă reacţii de hipersensibilitate. Simptomele de alergie
adevărată includ urticarie, bronhoconstricţie și angioedem. Cazurile
fatale de şoc anafilaciic sunt rare,
Sindram Reye: Aspirina și alți salicilaţi adrninistraţi în cursul infecțiilor

virale au fost asociaţi cu creşterea incidenței sindromului Reye, care
adeseori are evoluţie fatală prin hepatită fulminantă asociată cu
edem cerebral. Acest sindrorn apare în specia! la copii, care trebuie
să primească acetaminoten în loc de aspirină pentru reducerea febrei.
ibuprotenul este de asemeneaa aăecval
Initeracţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă de

salicilaţi împreună cu medicamente din numeroase clase terapeutice
poate produce efecte uridare indezirabile. Deoarece aspirina
este inclusă în multe produse aliberate fără rețetă, pacienţii trebuie
Sfătuiți să citească prospectele pentru a afla conţinutul de aspirină
şi a evita astfe! o supradozare. Salicilatul se leagă în proportie de
80-90% la proteinele plasmatice (albumină)şi poate îi deplasat de la
41, Medicamente a amatoare
532 _
Răspunsul fluxului sanguin renal

“Stări patologice cacare cresc
de agenţi vasoconstric
concentratia
i |
a , . ,
Boli renale
renal
Scăderea Aunului
Fără tratament Sinteza de prostagiandine
Boli cardiovasculare >! sanguin RI ” "Craşteraa Cora
antagonizează în mod normal
LII efectele vasoconstrictorilor,
traţiei de agenii
|
m vaseconstrictori; |
Angiotensină i) i AINS inhibă sinteza de prostaglandine
| şi astfel lasă neantagonizate
— Catecolamine
j acțiunile agenților vasoconstriciori,
Vasopresină
Ciroză
| Scăderea Pai
Nefroză
insuficiență cardiacă clu | |
Diuretice [ve anala sanguin|
Vasorconstricție
Figura 41.10
antiinflarnatoare nesteroidiene.
Efectele renale ale în sințezei de prostaglandine de către AINS. AINS=- rnedicarnente
ririscuhui
infarct miocardic sau angină pectorală instabilă, 4) reducerea
de infarct mi iocardicic şi moarte subită la pacienţii cu angină pecctorală
Colaps vasomotor
Comă cronică stabilă şi 5) scăderea riscului cardiovascular la pacien ţii trataţi
Deshidratare
prin anumite proceduri de revascularizare,
Administrare şi distribuţie: După administrare orală, salicilaţii

ales
neionizaţi sunt absorbiți pasiv - parțial din stomac, dar mai
ă a intestinu lui subțire (dizolvar ea tabletelo r
din zona proximal
favorizat ă de pH-ul intestinal mai înalt). Absorbţi a rectală a
este
la copii
Intoxicatie salicilaților este lentă şi variabilă. Salicilaţii trebuie evitaţi
Concentrația plasmatică a salicilatului (mg/l)
vari icelă sau gripă,

şi adolescenţi (<20 ani) cu infecţii virale precum
pentru a preveni apariţia sindromu lui Reye, Salicilaţii (cu excepția
| şi
diflunisal) traversează atât bariera hematoencefalică cât şi i placenta
se absorb prin tegumen tul intact (în specia a! salicilatu l de metil),
| Tinitus
la
Doză: Salicilaţii au activitate analgezică la doze mici. Însă numai
Hiperventilaţie
central
doze mari au activitate antiinflamatoare (Figura 41.11). De exemplu,
produc
două țabiete a 325 rng aspirină administrate de patru ori pe zi
ce 12-20 tablete pe zi au atât efect analgezi c
i: analgezie a. în timp
Antiinfamator: amator. Pentru profilaxi a pe termen lung a infarctul
i ui
câtsi antiinfl
rtrita
eniocardi ic doza este 81-162 mg/zi; la pacienţii cu AR sau osieo
vas lar se
doza iniţială este 3 grame/zi; profilaxia acci identului
l cu infarct mi iocardic acul
realizează cu 50-325 mg/zi: iar la pacientu
care
se administrează o doză de 162-325 mg aspirină netamponată
| Analgazic trebuie mestecată şi înghițită imediat.
Aotipiretic
|: Antiplacheia hidrolizată de
Metabolizara: La doze de 650 mg/zi, aspirina este
cu formare de salicilat şi acid
Hemoragie gastrică către easteraze tisulare şi sanguine,
Tulburări de coagulare ul este converti t intrahep atic ia
| Reacţii de hipersensibilitate acețic (vezi Figura 41.7). Salicilat
epuraţi rapid de rinichi, astfel încât eliminar ea
conjugați hidrosolubili
timpul de
se realizează conform unei cinetici de ordinul întâi şi
g/zi) calea
înjumătățire serică este 3,5 ore. La doze antiinflamatorii (>4
Figura 41.11 se observă o cinetică de
de metabolizare hepatică devine saturată şi
Dependenţa de doză a efectelor ordinu l de înjumătățire deven
zero, timpul ind >15 ore (Figura 41.12).
salicilatului.
i, Antiinflaratoare nesteroidiene
Pentru saturarea enzimelor hep ice tratamentul i treb iei e

câteva zile | i ă, Fiind un acid organic, salici ilatul este
secretat în urină şi poate afecta excreția acidului uric, Astfel, ia doze
3
ci de aspirină secreţi a renală de acid uric scade, în timpce la doze

mari secreția de acid uricc creşte. Prin urmare, aspirina trebuie avitață
la pacienţii cu g 3Li “ţia hepatică cât şi cea renală trebuie
monitorizate periodic la cei care primesc tratament pe termen lung
u doze mari de aspirină, lar aspirina trebuie evitată la pacienţii
bai renale cronice,
5. Efecte adverse:
Gastrointastinale: Cele mai i frecvente ei ale salicilaților sunt
Psi
disconfortul ep Jreata ş 3, Gl microscopică
aste aproape universală la pacienţii tratați aţi. (Notă: Aspirina
este un acid. Deoarece moleculele de aspirind sunt neutre la DH-
ul gastric, acestea pătrund uşor în celulele mucoasei unde devin
nizate (incărcate negativ) și se acumulează, existând asife! riscul de
apariţie a jeziunilor celulare directe, Pentru ameliorarea dispepsiei, Figura 41.12
aspirina trebui e administrată împreună cu alimente şi volume rari Efectul dozei asupra timpulu
de fluide.În plus, se poate administra concomitent misoprostoi sau de înjumătățire
iîi al aspirinei.
un IPP.
Hematologice: Acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare

reduce nivelul trombocitar de TXA,, cu inhibiţia consecutivă a
agregării plachetare şi prelungirea timpului de sângerare. Din acest
motiv, aspirina nu trebuie administrată cel puțin o săptămână
Înainte de intervențiile chirurgicale. Pacienţii trataţi cu salicilaţi
trebuie să primească doze mai mici de anticoagulante, fiind necesară
monitorizarea atentă și consilierea lor specifică.
Respiratorii: La doze toxice, salicilaţii cauzează depresie notare
şi o combinaţie de acidoză respiratorie şi acidoză metabolic
necompensată,
Metabolice; Dozele mari de salicilaţi produc decuplarea fosforilării

oxidativa. Energia folosită în mod normal pentru producţia de
adenozin trifosfat este pa sub formă de căldură, ceea ce li
hipertermia cauzată de salicilaţii admin istraţi în cantități toxic
Hipersensibilitate: Aproximativ 15% din pacienţii care iau aspirină

prezintă reacții de hipersensibilitate. Simptomele de alergie
adevărată includ urticarie, bronhoconstricţie și angioedern. Cazurile
fatale de șoc anafilactic sunt rare.
Sindrom Reye: Aspirina şi alţi salicilaţi administraţiîn cursul infecțiilor

virale au fost asociaţi cu creșterea incideniței sindromului Reye, care
adeseori are evoluție fatală prin hepatită fulminantă asociată cu
edem cerebral. Acest sindrom apare în special la copii, care trebuie
să primească acetaminofenîn loc de aspirină pentru reducerea febrei.
enul este de asemenea adecvat.
i) uni medicamentoase: Administrarea concomițentă de

mpreună cu medicamente din numeroase clase terapeutica
poate i ice efecte secundare indezirabile. Deoarece aspirina
esta inclusă în multe Sroduse eliberate fără rețetă, pacienţii trebuie
sfătuiţi să citească prospectele pentru a a conţinutul de aspirină
și a evita astfel o supradozare. Salicilatul se leagă în proporţie de
80-90% la proteinele plasmatice albumină) și poate fi deplasat de la
43. Medicamente antiinfiamatoa
traţiei formal lib

acest nivel, cu creșterea consecutivă a concen
Grăderea exeretiei amente care se lea:
mori invers, aspirina poate deplasa alte medic
deurat (contraindicate fi warfari nă, fenitoină, sau
la pazienții cu gută) proporţie înaltă la proteine - cum ar
le pentru formel e libere ale ager
vaiproic — crescând concentrații
). Tratam entul cronic cu aspirin ă trebuie evitat
respectivi (Figura 41,
primes c proben ecid sau sulfinp irazonă , deoarece
la pacienţii care
în timp ce aspirin a (la
acesti agenţi măresc excreția renală de acid uric,
acid uric. Admini strare a
doza rai mici de 2 g/zi) scade eliminarea de
este contra indica tă din cauz
concoriterită de aspirină şi ketorolac
ii plachetare.
riscului crescut de hemoragii Gl şi inhibiţie a agregăr
e utilizarea în cursul
h, Utilizare în timpul sarcinii: În ceea ce priveşt
inclusă în categoria C
sarcinii, conform clasificării FDA aspirina este
ru, şi în categor ia D de risc
Hepaină sati de risc pentru primul şi al doilea trimest
anticoagulante orale salicilaț ii se excretă în laptele
pentru al treilea trimestru. Deoare ce
| i
evitată în timpul sarcinii şi în perioad a de
matern, aspirina trebuie
alăptare.
sau severă, forma
5. Toxicitate: Intoxicația cu salicilat poate fi uşoară
se caracte rizează prin greață, vomă,
uşoară este numită salicilism şi
confuzi e mentală , ameţea lă și tinitus
hiperventilaţie marcată, cefalee,
urechi). După adminis trarea unor doze mai de
Interacțiunile (ivit sau huruit în
41-11). Simpto mele
toase cu salicile salicilat poate apărea intoxicație severă (vezi Figura
halucina ţii, convulsi i,
“conduc la modifi prezentate mai sus sunt urmate de neliniste, delir,
insufic iență
efectelor medicamentelor comă, acidoză respiratorie şi metabolică şi deces prin
sau ale metaboliților deosebit la intoxicație
respiratorie. Copiii sunt susceptibili în mod
acestora, 10 g aspirin ă (sau 5 ml salicilat de rietii —
cu salicilat. ingestia a doar
ingredi ent al unguen telor, pentru combaterea
substanţă folosită ca
entul salicilismului
valprole
iritației) poate produce decesul la copii. Tratam
de salicilat şi a pH-ului
'finpirazonă trebuie să includă măsurarea concentraţiei serice
ie terapeu tică. în formele
seric, pentru a determina cea mai bună strateg
de obicei suficien t. Mărirea pH-ului
riiodatironină ușoare tratarnentul simptornatic este
salicila tului. În cazuril e severe se impune
urinar amplifică eliminarea
dializă (hemod ializă sau dializă periton eală) şi
administrare IV de fluide,
şi electrolitice.
Creşterea a cancentratiei plasmatice, evaluarea frecventă și corectarea tulburărilor acido-bazice
casa ce prelungeste timpul
de înjumătățire şi efectele terapeutice, Derivați de acid propionic
jar totodată accentuează toxicitatea agent din această clasă
Ibuprofenul leye-byoo-PROE-fen! a fost primul
fost urmat de naproxen Înah-
care a devenit disponibil în Statele Unite. A
ofen [key-toe-PROE-fenl,
PROX-eni, fenoprofen [fen-oh-PROE-fen], ketopr
Figura 41.13 zin ox-ah- PROE-zin]. Toate aceste
flurbiprofen |fiur-bye-PROE-feni şi oxapra
Medicamente care interacționează flamat oare, analge zică şi antipiretică. În
cu salicilații. medicamente au activitate antiin
plache telor și prelun gesc tirnpul de sângerare.
plus, ele modifică funcţia
cronice de AR și osteoartrită,
Sunt larg folosite pentru tratarnentul formelor
puţini pronunțate decât ale
deoarece efectele lor Gl sunt în general mai
bil ciclooxigenaza și — la fel
aspirinei. Aceste medicamente inhibă reversi
ne dar nu și de leucotriene. Se
ca aspirina - inhibă sinteza de prostaglandi
și se leagă aproape în totalitate ia
absorb bine după administiare orală
zin are timpul de înjumă tățire cel mai lung și
albumina serică. Notă: Oxapro
hepatic şi excretate renal.
se administrează o dată pe zi.] Sunt metabolizate
care variază de la dispepsie
Cale mai frecvente efecte adverse sunt cele Qi,
adverse care implică sistemul
până la sângerare. Au fost raportate şi reactii
și arneţeală. Ibuprofenul se
nervos central ($ND), cum ar fi cefalee, tinitus
i arterial! persistent (DAP). Pare a
administrează IV pentru închiderea ductulu
avea mai puţine efecte adverse decât indometacinul.
oidiene
Acest grup de medicamente include indometacin |in-doe-METH-a-sin,

sulindac Isul-iN-dak] şi etodolac [e h-TOE- doh-lak]. Toate au activitate
antiinflamatoaare, analgezică şi antipiretică. Acţionează prin înhibiţia
reversibilă
j a ciclooxiger i. În gene ral nu se folosesc pentru combaterea
febrei. Deşi are potenţă ca agent antiinflamator, indometacinul este toxic
şi se utilizează limitat doar pentru artrita gutoasă acută, închiderea DAP
ia nou-născuți, spondilita anchilozantă şi osteoartrita șoldului. Sulindac
este un precursor inactiv strâns înruuditii cu indometacinul. Deși i are potenţă
mal mică decât irdometacini dilitei
anchilozante, osteoartrii i episoadelor acute de cu Reac țiile adverse
cauzate de sulindac INS ținclusiv indometacin),
însă mai puţin severe, “ erodolac[3 cu cele ale'altor AINS,
p rele Gl sunt mai puțin frecvente.
Derivați de oxicam
9
Piroxicam |peer-OX-i-kam] și meloxicam|mel-OX-i-kami sunt agenţi folosiți
pentru tratamentul AR, spondilitei anchilozante şi osteoariritei. Au timp
de înjumătățire lung - fapi care permite admi inistrarea într-o singură
priză zilnică, iar atât formele native cât şi metaboliți se excretă în urină,
Aproximativ 20% din pacienţii trataţi cu piroxicam prezintă tulburări Gl.
Meioxicamul inhi bă atât COX-1 cât și COX-2 (legându-se preferenţial la COX-
2), iar la doze mic i până ia moderate produce mai puţină iritație gastrică
decât piroxicamul. Însă la doze mari meloxicamul este un AINS neselectiv,
inhibând atât COX-1 cât și COX-2. Excreţia meloxicamului se realizează
predominant sub formă de metaboliii, în aceeaşi măsură în urină şi scaun.
Fenamati
Acidul metenamic Imeh-FEN-a-micki şi meclofenamatul imeh-KLO-fen-

a-mate] nu au avantajefață de alte AINS în ceea ce priveşte activitatea
antiinflamatoare. Efectele lor secundare (ex. diaree) pot fi severe și suni
asociate cu infiamația intestinului. Au fost raportate şi cazuri de anemie
hemolitică,
Derivați heteroarii de acid acetic
Diciofenac şi iolmenitin sunt aprobate pentru tratamentul pe terrnen lung

al AR, osteoartritei și spondilitei anchilozanie. Diclofenacul are potenţă mai
mare decât indometacinul sau neproxenu Este disponibil și un preparat
oftalmic. Diclofenacul se acumulează în lichidul sinovial, iar principala cale
de excreție pentru medicament şi metaboli ţi este cea renală, Tolmentin
este un agent antiinflamator, antipiretic şi analgezic eficace, cu timp de
înjumătățire de 5 are, Se leagă în proporţie de 99% ia pratainele plasmatice,
iar metaboliţii se regăsesc în urină. Toxicităţiie acestor și i agenți
simmilare cu cele ale altor AINS. Ketorolacul [key-toe-ROLE-ak] aste un
analgezic potent, însă are efecte antiinflamatoare moderate. Este disponibil
sub formă de preparate orale, preparate iniramusculare (pentru tratamentul
durerii postoperatorii) şi preparate topice (pentru conjunctivita alergică).
Ketorolacul 'este metabolizat hepatic, iar atât medicamentul nativ cât și
mietaboliţii se excrată în urină. Ketorolacui este indicat pentru ameliorarea
pe termen scurt a durerii rnoderate/severe timp de până la 5 zile după
administrarea primei doze IV sau IM la cabinetul medical sau în spital. Acest
agent trebuie evitat la pacienții pediatrici, În cazul pacienţilor cu durere
uşoară, precum şi la cei cu boli cronice, doza nu trebuie să depășească 40
mg/zi. Ketoroiacul poate cauza ulcere peptic fatale, hemoragie G! şi/sau
perforaţie a stomacului sau intestinului.
Nabumetonă
ă peniru tratarnentul AR
Nabumetona [na-BYDO-meh-tone] este indicat
ţă scăzută a efectelor secundare.
şi osteoartritei și se asociază cu inciden
hepatic cu formar ea unui metaboiit activ
Nabumetona este metabolizată
flamat oare, anitipi retice şi analgez ice. Metaboalitul
având proprietăți antiin
care sunt eliminațibi
activ este apoi transformat în ficat în metaboliți inactivi
cu prudenţă la pacienţi cu
renal, Prin urmare, acest ageni trebuie folosii
ă la persoanele cu ciearance
disfuncție hepatică. în plus, doza trebuie ajustat
la creatinină <50 m/min.
Celecoxib
selectiv COX-2 decât COX-
Celecoxibul [sel-eh-COCKS-ib] inhibă mult mai
vitate împotr iva COX-2 oferă un avantaj
1 (Figura 41-14). Această selecti
ori neselec tivi de COX, permiţând tratamentul
terapeutic faţă de inhibit
fapt, la concentrațiile realizate
corect al afecţiunilor inflamatorii cronice. De
deosebire de inhibitia COX-)
in vivo, celecoxibul nu blochează COX-1. Spre
inhibiţia COX-2 depinde
de către aspirină (care este rapidă și ireversibilă),
este aproba t pentru tratamentul
Activitate egală a medicamentului de timp şi este reversibilă. Celecoxibul
împotriva CONK-1 și COX-A sau modera te şi tratam entul adjuvant al
AR, osteoariritei, durerii acute
Y pacienţilor cu polipoză adeno matoa să farnilia
de polipi adenomatoși colorectali). Spre deoseb
lă (pentru reduce rea numărului
ire de aspirină, celecoxibul
de sângerare. Celecoxibul
Meloxicam nu inhibă agregarea plachetară şi nu creşte țimpul
[__ tratarn entul durerii, cât și risc
are atât eficacitate similară cu cea a AINS în
când este administrat
“| celecoxib sirnitar de reacţii adverse cardiovasculare. Celecoxibul,
| t a fi asociat cu un risc mai
fără terapie concomitentă cu aspirind, s-a dovedi
psie.Însă acest benefic iu dispare când pacienții
| mic de sângerare Gl şi dispe
upratesi a face ulcer (antecedente de
iau și aspirină, La persoanele cu risc crescut de
nă cu celecoxib și aspirină
boală ulceroasă), administrarea unui IPP împreu
noi ulcere gastrice.
poate fi necesară peniru a preveni apariţia unor
ușor şi atinge concentrația
Aspirin | 1. Farmacocinetică: Celecoxibul se absoarbe
mativ 3 ore. Este metabo lizat extensiv în ficat
maximă după aproxi
scaun şi urină. Are timp de
de citocromul P450 (CrP2C9) şi excretat în
se administrează o dată pe
înjurnătățire aproximativ 11 ore şi de obicei
log ICEoCOX-2 zi, însă poate fi luat și în două doze. Doza zilnică
recomandată trebuie
ICao COX-I redusă cu 50% la persoanele cu disfunc ţie hepati că moderată; celecoxibul
sau renală severă.
ar trebui evitat la pacienţii cu afectare hepatică
Creste selectivitatea . Creste selactivitatea
pentru COA-A penteu COX
Cele mai frecvente efecte adverse sunt cefalee,
2. Efecte adverse:
ibul este contraindicat
dispepsie, diaree şi durere abdorninală. Celecox
îNotă: Dacă există antecedente de
Figura 41.14 la pacienţii alergici la sultonamide.
recoma ndă ca alături de un AINS neselectiv
Selectivitatea relativă a unora dintre alergie la sulfonamide, se
IPP] La fel ca în cazul altor AINS, poate apărea
AINS frecvent utilizate. Datele sunt să sa folosească şi un
la pacienţii cu insuficiență
prezentate ca logaritiTi din raportul toxicitate renală. Celecoxibul trebuie evitat
de volum şi/sau insuficiență
lor din !Cao (concentraţia de renală cronică, boli cardiace severe, depleţie
medicament necesară pentru a hepatică. Pacienţii care au avul reacţii anafila ctoide la aspirină sau
realiza inhibiţia ciclooxigenazei în crescut de efecte similare când |i se
AINS neselective par a avea risc
procent de 80%). rii CYP2C9 - cur ar fi fuconazol,
administrează celecoxib. Inhibito
— poi creşie concent rațiile serice ale celecoxibului.
fluvastatin şi zofirlukast
, astfe! încât poate nări
Celecoxibul are capacitatea de a inhiba CYP2D6
nolol), antidepresive
concentrațiile unor medicamente B-biocante (propra
(amitriptilină) şi antipsihotice (risperidonă).
avantajele şi dezavantajele
în Figura 41.15 sunt prezentate câteva dintre
terapeutice ale medicamentelor din familia AINS.
i, Acetaminofen 53)
Dezavantaje terapeutice Avantaje terapeutica

ale:unor AINIS* ale unor Al
Tulhurăriie GI superioare | Preţ scăzut; istoric
sunt frecvente | Salicilatie | lung de siguranț
în Aspirina oua sa
Săruri Ma malaiat
Lipsa efectului Diunisal
antipiretic i. a a
aa — î Darivati de acid aratic:
eri Le Indometacin
Potenţă foarte mare; Siindac
ar vrebul folosite doar ii Tolinatin Timpul de înjumătățire lung
cand alţi agenți mai pui i ai permite administrarea în una
i s-au dovedit Derivați de acid propionic sau două prize zilnice
ineficace
:
Tulburările SNC sunt
frecvente Ibuprofen mis semaca
forate Toxicitate mai mică şi |
Fiurbiprulan accentabilitate mai bună la
Hetoproten unii pacienţi. Napromen aste
Napraken considerat de anumiţi experți
Oxanrozie ca unul dintre cele mai sigure
toxica: AINS,
Piroxieara
Melo
Panamati:
Acid mefanarie
Potenţia! de a crește Acid meclofenamic
riscul de infaret miocardic ÎȚI Efect de iritație GI mai
și accident vascular cerebral inhibitori de COX-2 redus decât aspirina
Celecouib
Figura 41-15
Agenţii antlinflamatori nesteroidieni (AINS). GI = gastrointestinal; SNC = sistern nervos central; COX-2 = ciclooxigenază-2.
“Ca grup - cu excepția aspirinei — aceste medicamente au potenţialul de a crește riscul de infarct miocardic şi
accident vascular cerebral.
IV, ACETAMINOFEN
Acetaminotenul [a-SEAT-a-MIN-oh-fen] (N-acetil-p-aminofenol, sau APAP) inhibă

sinteza de prostaglandine în SNC. Aceasta explică proprietăţile lui antipiratice şi
analgezice, Acetaminofenul influenţează mai puţin ciclooxigenaza din țesuturile
periferice, fapt care explică activitatea lui antiinflarnatoare slabă. Acetaminofenul
nu afectează funcţiile plachetare și nu mărește timpul de coagulare.
Acetaminofenul nu este considerat un AINS.
A. Indicații terapeutice
Aceiaminofenu! reprezintă un agent substitutiv adecvat pentru efectele

analgezice și antipiretice ale aspirinei la pacienţii cu probleme gastrice, la
cei în cazul cărora :preiungirea timpului de sângerare ar fi un dezavantaj,
precum şi la cei care nu au nevoie de efectul antiinflamator al aspirinei.
Acetaminofenul reprezintă medicamentul analgezic/antipiretic de elecţie
la copiii cu infecţii virale sau varicelă (trebuie reamintit că aspirina creşte
riscul de sindrom Reye). Acetaminofenul nu antagonizează efectele agenţilor
uricozurici probenecid și sulânpirazonă, astfel încât poate fi folosit inclusiv la
pacienţi cu gută trataţi cu aceste medicamente,
41. Medicamente ani
538 i
3. Farmacorinețică
HACOTI Acetamninofenul se absoarbe rapid „ din tractul Gl. Este metabolizat ext
NGO HNCOCH, Ă , 1 , II
la trecerea prin celulele care delimitează lumenul intestinali, precum
pe e iei ) Ei |
DP . p . aa
timpul primului pasaj hepatic. În mod norrnal, acetaminoten
ii
» => : sau sulfata ,

intrahepatic cu formare de metaboliți inactivi glucuronidat
O parte din acetamin olen este hidroxilat ia N-acetil -benzoim inochinonă
OH reactiv și
(N-acetil-p-benzochinonirmină, sau NAPQVD, un metabolit foarte
Acetaminoten sulfhidrii şi produce leziuni
potenţial periculos care reacționează cu grupări
Citocrar P-450' | ofen, N-acetil -benzoim inochino na
hepatice. La doze normale de acetamin
(oxidază cu
funcţie. mixtă) |
y Proteine netoxică (Figura 41.16). Acetaminofenul și retaboliţii săi se
, pnuceațile
NCOCH 3 din celulele C. Efecte adverse
hepatice
re:
La doze terapeutice normale, acetaminofenul nu are practic deloc
[35]
ai
a sue
adverse semnificative. Rareori apar erupții cutanate și ree ţii
dar ac
minora. Pot apărea modificări ușoare ale numărului de leucocite,
renală este o complicaț ie rară
sunt în general tranzitorii. Necroza tubulară
mari. La doze mari de acetamino ten,
a tratamentului prelungit cu doze
se epuizează și N-acetil -benzoim inochina na
rezervele hepatice de glutation
cu grupările sulfhidrii ale proteinel or hepatice, formând
reacţionează
hepatică
iegături covalente (vezi Figura 41,16). Se poate ajunge ia necroză
cu afecţiuni
- o afecţiune foarte severă și potenţial fatală. Pacienţii
mai mare
0 Giutatior hepatice, hepatită virală, sau antecedente de alcoolism au risc
ten. Mai poate apărea și necroză
de hepatotoxicitate indusă de acetamino
steina, care conţine grupări sulfhidri! la
tubulară renală. ÎNotă: W-acetilci
toxic se poate ataşa, poate salva viața pacienţil or dacă
care maetabolitul
agent ar
se administrează în primele 10 ore după supradozare.] Acest
cei care primesc
inetoxici
trebui evitat la pacienţii cu disfunctie hepatică severă. La
area periodică a
acetaminoten în doză mare se recomandă monitoriz
molecule
celulare
enzimelor hepatice.
V, AGENȚI ANTIREUMATICI CARE MODIFICĂ EVOLUTIA

iidarta celulară
BOLII
încetinesc evoluția
DMARD se folasesc pentru tratamentul AR și s-a dovedit că
Figura 41.16 remisiuni și previn accentua rea distruger ilor articulaţiilor și
bolii, induc
Metabolismul acetaminofenului. Colegiul American
țesuturilor afectate. După stabilirea diagnosticului de AB,
DMARD în primele 3 luni
de Reumatologie recomandă inițierea terapiei cu
AINS, corticost eroizi în doză mică,
(aceşti agenţi vor fi administraţi împreună cu
Tratamen tul cu DMARD se iniţiază rapid
fizioterapie şi terapie ocupaţională).
pentru a opri progresia bolii într-un stadiu cât mai incipieni.
A. Alegerea terapiei
trebuie
Nici un DMARD nu este eficace la toţi pacienţii, astfel încât de obicei
încercări terapeutice cu mai multe medicamente. Majoritatea
efectuate
experţilor inițiază terapia cu unul dintre medicamentele tradiționale,
eficace şi în
cum ar fi metotrexat sau hidroxiclorochină. Aceşti agenţi sunt
re clar cunoscut e, În caz de
general bine toleraţi, având efecte secunda
ali se trece la folosirea unor DMARD
răspuns inadecvat la agenţii tradiţion
idă, anakinra şi inhibitor i de NF (adalim umab,
mai noi, curn ar fi leflunom
ab, certoliz umab şi inflixima b). Terapiile combina te suni
etanercept, golimum
cât şi eficace, În majorita tea cazurilor , metotrex atul se combină
atât sigure
după terapie
cu unul dintre celelalte DMARD. La pacienţi care nu răspund
EI
/, Agenţi antireumatici care modifică evoluţia bolii
combinată cu metotrexat și inhibitori de INF, sau la alte combinaţii, ate

încerca tratameritul cu Î rituximab sau abatacept. Majoritatea acestor agenți
sunt contraindicaţi la ferneile însărcinate,
Metotrexat
Metotrexatul |meth-on-TREX-ate), folosit singur sau în combinaţii, a devenit

tratamentul de bază la pacienţii cu artrită reumatoidă sau artrită psoriazică,
Metotrexatul încetinește apariţia de noi eroziuni la nivelul articulaţiilor
afectate. Răspunsul la metotrexat apare după 3-6 săptămâni de la începerea
tratamentului, Este un agent imunosupresiv, fapt care ar putea explica
eficacitatea lui în bolile autoimune. Dacă după tratament cu doze maxima
de metotrexat nu se obține decât cel mult un răspuns parțial, acest agent
poate fi asociat și cu alte DMARD. Dozele de me at necesare pentru
acest tratament sunt mult mai mici decât cele necesare în i
antiturorală și se administrează o dată pe săptămână, ceea ce mi
efectele adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse ale tratamentului cu
metotrexat în AR sunt ulceraţiile de mucoasă şi greaţa. Tratamentul cronic
poate cauză citopenie (mai ales scăderea leucocitelor), ciroză hepatică şi un
sindrom acut asemănător cu pneumonia. [Notă: Administrarea de leucovorin
o dată pe zi, după metotrexai, reduce severitatea efectelor adverse] Contrar
la ceea ce s-a crezut iniţial, efectele secundare neașteptate raportate după zate+co,
+ falutanină
mai mult de 20 ani de monitorizare au fost minime, dar se recomandă totuși
j
evaluare periodică prin examinare clinică (pentru a depista semnele de j
infecţii), hemoleucogramă și dozare a enzimelor hepatice.
h 2ADE-+P,
+ Glutamat
Lefiunomidă
Lenflunomida [le-FLOO-no-mide] este un agent imunomodulator care Carhamoil-fostat

produce în mod preferenţial! oprirea ciclului celular la limfocitele autoimune,
prin acţiune asupra dihidroorotat-dehidrogenazei (DHODH). Limnfocitele
activate în curs de proliferare trebuie să sintetizeze ADN în mod constant.
Pirimidinele și purinele sunt elementele constituente ale ADN-ului, iar
DHODH este necesară pentru sinteza de pirirnidine. După biotransformare,
jeflunomida devine un inhibitor reversibil al DHODH (Figura 41.17),
Dihidroorotat
Lefunomida a fost aprobată pentru tratamentul AR. Ameliorează durerea şi
inflamaţia asociate cu boala, jar totodată pare a încetini progresia leziunilor - NAD
structurale prin inhibiţia producției de osteaclaste. /eflunomida se poate Dibidropratai-
dehidrogenază R = Lefiunomide
[A
utiliza ca monoterapie sau în asociere cu metotrexat.
RADEI 4 HIT
1. Farmacocinetică: ieflunomida se absoarbe bine după administrare
orală. Circulă legată extensiv (>90%) de albumina plasmatică și are timp
de înjumătățire 14-18 zile. (Notă: Datorită perioadei lungi de înjumătățire Orotat
este necesară folosirea unor doze de încărcare, iar în caz de toxicitate
trebuie respectate anumite protocoale de eliminare a medicarnentului.]
Leflunomida este convertită rapid la un metabolit activ. Metaboliţii sunt
excretaţi în urină şi scaun. Metabolitui activ este reciclat biliar, Srotidină:5 monoluelat
RAR
2. Efecte adverse: Cele mai frecvente sunt cefalee, diaree şi greață, Alte
efecte nedorite sunt scădere ponderală, reacţii alergice (inclusiv un
sindrom pseudogripal), erupții cutanate, alopecie şi hipokaliemie.
Leflunomida este teratogenă la animale de experienţă, fiind deci
Uridină 5 -manofostat
contraindicată în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta reproducerii. RAP)
Ar trebui utilizată cu prudenţă la pacienti cu afecţiuni hepatice, deoarece
epurarea se realizează atât prin excreție biliară cât şi renală, În timpul
monitorizării trebuie urmărite semnele de infectie, hernoleucograma şi
Figura 41.17
enzirnele hepatice.
L.ocui de acţiune al leflunomidei.
41, Medicamente ant
540
Hidroxiclorochină
Acest agent se utilizeazăşi în tratamentul malariei, Este ingical în |

precoce şi uşoare de AR, adeseori asociată cu u metotrexat. Când s
în monoterapie nu încetinește progresia leziunilor articulare. Me „Canis
de acțiune pot include inhibiția fosfolipazei Aa; și a agregării pl
ESI)
stabilizarea membranelor, modul area activităţii sistemului imunitar ş
antioxidant. Hidroxiclorochina poate cauza toxicitate oculară, manit
prin leziuni retiniene ireversibile și prin depozite corneene, Totodată, poale
produce tulburări SNC, disconfor t
Gi, modificări de culoare ale pieliişierupții
cutanate.
Sultasalazină
Sulfasalazina |sul-fa-SAH-la-zeeni] este de asemenea folosiţă pentru forrnele

.
precoce şi uşoare de AR, în combinație cu 1 hidroxiciorochină şi metotrexal
Efectul apare după 1-3 luni de tratament; poate cauza leucopenie .
Mecanismul de acţiune în cadrul AR nu este elucidat,
D-Penicilamină
D-Penicilamina |pen-ih-SIi.L-a-meen] - un analog al aminoacidului cisteină

- încetinește progresia distrugerilor osoase şi a AR. Acest agent se folosește
ca terapie complementară pentru eratarnentul cu AINS/glucocoriicoiz
nsă administrarea la pacienţi care primesc DMARD trebuie evitată din
cauza efectelor adverse severe (ex. discrazii sanguine şi disfuncție renală).
Tratamentul prelungit cu penicilamină are efecte secundare imporianie,
care variază de la probleme dermatologice până la nefrită şi anemie
aplastică. [Notă: D-Penicilamina se utili izează ca agent chelator în tratamentul
intoxicaţiilor cu metale grele. Este eficace şi în tratamentu | cistinuriei,)
săruri de aur
Compus cu aur, la felca alte rnedicamente din acest grup, nu repară leziunile
xistente, ci pot doar să prevină agravarea lor. Preparatul cu aur disponibil
în prezent este auranofin, care se administrează oral. Acest agent este captai
de rnacrofage și inhibă fagocitoza şi activitatea enzimelor lizozomale. Prin
acest mecanism întârzie progresia distrugerii osoase și articulare, efectele
benefice fiind decelabile după 3-6 iuni. Compuşii cu aur suni rareori folosiţi
de către reumatologi deoarece necesită monitorizare meticuloasă pentru
identificarea toxicității severe (ex. mielosupresie) iar costurile manitorizării
sunt ridicate.
Azatioprină
imunosupresiv, azatioprina se administrează oral sau parenteral

Ca agent
pentru profilaxia respingerii transplantului renal, iar totodată este utilă
ită
în tratamentul bolilor autoimune precum AR, nefrită lupică și artri
psoriazică. Este un analog chimic al purinelor endogene adenină, guanină
de
şi hipoxantină. Medicamentul este metabolizaţ intrahepatic cu formare
opurină. Pentru tratamentu l AR, azatioprin a poate fi asociată cu
6-mercapt
aspitină, AINS şi/sau giucacorticoizi în doze mici. Combinarea cu alte DMARD
nu a fost studiată. La pacienţi cu activitate scăzută sau absentă a tiopurin
S-metiltransferazei se recomandă ajustarea dozelor.În cursul tratamentului
cu azatioprină se recomandă monitorizarea peririodică a hemoleucogramei
şi funcţiei hepatice. Pacientii cu AR trataţi anterior cu agenţi alchilanţi
de a
(ex. ciclofosfamidă, clorambucii, melfalan) pot avea risc inac cceptabi!
dezvolta neoplazii dacă sunt trataţi cu azatioprină. Din cauza potenţialului
mutagen al acestui medicament, azatioprina at trebui evitată în timpul
sarcinii şi alăptării ta femeile cu AR.
apii biologice pentru artrita reumatoidă
Cicioiostamida este un agent alchilant bifuncţiona! înrudit cu mecloretamina

(azot muuştar) şi se o 'osește uneori (în afara indicaţiilor din prospect) pentru
tratamet Ciciofo famida produce efecte citotoxice atât la nivelul
limfocitelori limfocitelor T şi inhibă în mod selectiv activitatea
limfocitelor (i trataţi cu doze mici de ciciofosfamidă pentru boii
autoimune s-a constatat scăderea secreției de imunoglobuline, La fel ca
în cazul altor medicamente imunosupresive, administrarea ciclofosfamidei
în AR modulează răspunsul imun şi ameliorează astfel starea pacienţilor.
Medicamentul este ci itotoxic pentru multe țesuturi, cum ar fi rinichii şi inima,
todati ale mieloosupresive alale « Coroana cresc riscul de infecții
Medie icarnentu ie evitai În timpu i sarcinii
Aa
fi
EA
N,
[=]
E
[=]
=
se
4
ă
&
Slucocorti (vezi Cap. 25) sunt medicamente antiinflamatoare cu
potenţă mare folosite frecvent la pacienţii cu AR până când DMARD de
eficace, De obicei se folosește prednisan în daze de până la 10 mg. Pentru
evitarea reacțiilor adverse asociate cu tratamentul prelungit este necesară
reducerea progresivă a dozelor înainte de a opri tratamentul.
VI. TERAPII BIOLOGICE PENTRU ARTRITA REUMATOIDĂ
interleukina-1 şi ÎNF-a sunt citokine proinflamatoara implicate în patogeneza

AR, Când sunt secretate de macrofagele sinoviale, |L-1 şi TNF-a stimulează
cool sinoviale să prolifereze și să sintetizeze colagenază, fapt care conduce
egravarea eul intensificarea resorbției osoase și inhibiţia sintezei de
proteoglican. S-a dovedit că inhibitorii de TNF (etanercept, adalimumab, infliximab,
golimumab şşi certolizumab) atenuează semnele şi simptomele de AR, reduc
progresia leziunilor structurale şi ameliorează capacitatea funcţională, Răspurisul
clinic apare după aproximativ 2 săptămâni de tratament. Dacă un anumit
inhibitor de TME nu este eficace, se poate încerca utilizarea altuia, Mulţi i experţi
ai propus ca asocierea între un inhibitor de INF si metotrexat să fie considerată
tratamerit standard 'a pacienţii cu artrită reumatoidă sau psoriazică, Într-adevăr,
inhibitorii de TNE pot fi administraţi i împreună « cu orice alt DMARD, cu excepția
anakinra (un antagonist al receptorilor pentru 111). Pacienţii trataţi cu inhibitori
de ÎNF au risc crescut de infecții bacteriene (tuberculoză și sepsis), iinfecţii c
fungi oportuniști şi pancitopenie. Acești pacienţi nu ar trebui să primească
vaccinuri vii. Rareori, au fost raportata cazuri de afecțiuni demielinizante și da
supresie medulară. Înainte de iniţierea terapiei trebuie încercată depistarea unei
eventuale tuberculoze latente prin radiografie toracică și/sau prin test cutanat la
tuberculină (PPD, derivați proteici purificaţi). Acești agenţi trebui folosiți cu mare
prudenţă la persoanele cu insuficienţă cardiacă, deoarece pot cauza insuficiență
cardiacă şi agravează insuficienţa cardiacă preexistentă. Tratamentul cu inhibitori
de TNF-a a fost asociat cu creşterea riscului de limfom şi ale cancere, Însă riscul
de apariţie a unor tumori maligne asociat acestor terapii este greu de determina!
deoarece incidenţa este foarte mică şi de obicei sunt administrate împreună
cu alte tratamente, Lipsa pna ui la un inhibitor de TNF nu implică absenţa
raspunsului la un alt agentdin aceeași clasă. La fel ca în cazul DMARD, decizia de
â continua sau opri administrarea unui agent biologic poate adeseori îi luată în
primele3 luni după inițierea Gztainentul ui
41. Medicamente antiinflamatoare
542
Etanercepi
>
compie
i
tanercept jee-TAN-er-cepi] este o proteină receptor de fuziune
ată, obţinută prin inginerie genetică, ce
umanizată, solubilă, recombin
incidenţa remisiunii la pacienţii care şi blocheaz ă interacți unea acestuia cu receptorii TF
| au prirait entanercept plus metotrexai
sa leagă la TNF-a
ul
a fost mai mare decât la pacienţii care de pe suprafața celulară. Acest agent este aprobat pentru tratament
| au primit entanercepi sau metotrexat sau în asociere cu
în monoterapia. pacienţilor cu forme moderate sau severe de AR, singur
cu AR iuvenilă având evolui
metotrexai. Este aprobat și pentru pacienții
psoriazis.
paliarticulară, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi
metotrexa t este mai eficace decâi rnonotera pia
Combinația etanercept plus
bolii,
Ftanercept plus metotrexa!
cu metotrexat sau etanercept în ceea ce priveşie întârzierea evoluţiei
arneliora rea funcţiona lă și obținerea remisiunii (Figura 41.18). Simptome le
a
Paclenţi în remisiuna
E
40%
ării
de artrită reapar în general în cursul primei luni după oprirea administr
de etanercept,
în
Ș
(9%)
de două ori
Etaneicept Meta. 1. Farmacocinetică: Etanerceptul se administrează subcutanat
20 1 6% freza
ația serică maximă după o injecție unică este
13% pe săptămân ă, Concentr
atinsă în aproximativ 72 ore. Timpul de înjumătățire mediu este 115 ore,
|
|
raportate
3, Efacta adverse: Ftonerceptui este bine tolerat, Nu au fost
sau formare de anticorpi . Însă poate produce inflamați e
reacţii toxice
locală la locul injectării.
Figura 41.18 infiicimab

incidenţa remisiunii simptomelor de unoglobulină
artrită reumatoidă după 1 an de infiiximab [in-FLIX-i-mab] este un anticorp monocional detipir
ul se leagă
terapie. hirmerică Gu, compusă din segmente umane și murine. Anticorp
la receptori . Infliximabul
în mod specific la TNF-a şi inhibă atașarea acestuia
ie cu metotrex at la pacienţi cu AR
este aprobat pentru tratament în combinaț
apie cu metotrexa i. Acest agenti nu este
care răspund inadecvat la monoter
singur, deoarece monotera pia permite dezvolta rea
indicat a se administra
anti-infi iximab, ceea ce reduce eficacita tea tratamentului.
de anticorpi
ulcerativă,
Este indicat şi pentru psoriazis în plăci, artrită psoriazică, colită
fistulizan tă cât şi cea non-
spondilită anchilozantă şi boală Crohn (atât forma
aţie
fistulizantă). [Notă: La pacienţi cu boală Crohn,în scaun există a concentr
crescută de TNF-o.]
!V cu durata
1. Farmacocinetică: infliximabul se administrează în perfuzie
vascular şi are timp
de cel puţin 2 are. Se distribuie în compartimentul
informaţi i despre metaboli zare și
de înjumătățire 9,5 zile. Nu se cunosc
eliminare.
de perfuzie,
2. Efacte adverse: Au fost înregistrate cazuri de reacții
De asemene a, au fost
cum ar fi febră, frisoane, prurit şi urticarie.
ie, celulită şi alte afecţiuni
raportate infecţii care au produs pneumon
Unii pacienţi dezvoită leucopen ie,
(ex. activarea tuberculozei latente).
itopeni e, sau pancitop enie. Nu s-a stabilit încă
neutropenie, îromboc
dacă tratamentul cu infliximab predispune la apariția lirmfomului, o
presive
boală asociată cu administrarea unor medicamente imunosu
b creşte riscul de
sau imunorodulatoare. (Notă: Tratamentul cu inflixima
infecţii potenţial fatale.]
La Adalimumab
nal recombinat
Adalimumab [a-dal-AYE-rnu-mab) este un anticorp monoclo
activitat ea acestuia blocându -i legarea
care se leagă la TNF-o, și interferă cu
Folosirea de adalimu mab determi nă scăderea
la receptorii de suprafaţă.
(colagen ază), MMP-3 (stromel izină-1) , proteină C
concentraţiilor de MMP-1
sinoviale ; aceste
reactivă și markeri de reînnoire a cartilajului şi a membranei
ri sunt concord ante cu ameliora rea simptom atologi ei. Acest agent
modifică
jice pentru artrita reumatoidă
ntul formelor mode
artrită psoriazică, sp
î, Farmacocinetică: Ada!
sau o dată la doi mâni, Biodisponibilitatea medie absolută
este 64%, iar concent rațiile d in lichi
2, Efecte adverse: Medicamentul poate cauza cefalee, greață,

agranulocitoză, erupții cutanata, reacție la locul injectării, sau creşterea
riscului de infecții (ex. in i ale tractului urinar, infecţii ale tractului
respirator superior şi
Golimumab
Golimumab |goe-iiM-ue-mab] ivitatea biologică a TNI

prin legare la acesta și blocarea interacțiunii lui cu r ii celuiari de
și la forma
transmembranată bioactivă a TNF-a, astfel încât micșorează semnificativ
intensitatea răspunsurilor proinflamnator şi autoirnun,
1. Farmacocinetică: Acest compus se administrează subcutanat o dată pa

lună, în combinaţie cu metotrexat sau alte DMARD non-biologice.
2. Efecte adverse: Golimumab poate creşte enzimele hepatice. La fel

ca alţi inhibitori de TNE, acest medicament rnăraște riscul de cancer și
infecții severe (ex. tuberculoză, infecţii opoituniste). Reacţiile frecvante
la injectare sunt eritem, prurit și arsură,
Certolizumab pegol
Acesta este un blocant unic al TNF-a care conţine un fragment Fab al unui
anticorp umanizat și care neutralizează cu poteriță înaltă acțiunile biologice
ale TNF-a, Certolizumab pegol nu conţine regiunea fragrnent cristalizabil (Fo)
și astfel nu fixează complementul şi nici nu cauzează citotoxicitate celulară
dependență de anticar rtolizumab este combinat cu polietilen glicoi și
de obicei se administrează o dată la 2 săptămâni în asociere cu metotrexat.
Efectele secundare sunt similare cu ale celorlalţi inhibitori de TNE.
Anakinra
iL-1 este produsă ca răspuns la acţiunea unor stimuli infiamatori și

mediază diverse răspunsuri imunologice, inclusiv degradarea cartilajului şi
stimularea resorbției osoase. Anakinra Țan-a-KIN-ra] este un antagonist al
receptorilor pentru |L-1 care acţionează prin legare la aceşti receptori, cu
blocarea acțiunilor IL-1. Tratarnentul cu anakinra ameliorează uşor semnele
şi simptomele formelor moderate sau severe de AR activă la pacienți adulți
la care tratamentul cu unul sau mai multe DMARD nu mai este eficace.
Medicamentul se poate administra în monoterapie sau în combinaţie cu
DMARD (altele decât inhibitorii de TNF). Pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru identificarea la timp a semnelor de infecţie (cu acest agent nu au
fost raportate cazuri de tuberculoză şi infecții oportuniste) și se recomandă
evaluarea periodică a numărului absolut de neutrofile, deoarece acest
medicament produce neutropenie. Se administrează subcutanat o dată pe
zi dacă funcția renală este normală şi o dată la două zile la persoanele cu
disfuncţie renală moderată sau severă.
Abatacept
ti
1) celula prezentatoare de antigen (macrofag sau limtocit B)
interacţi oneze cu receptoru l de pe iimfocitul T şi 2) proteina CD80/C0 86
exprimată pe celula prezentatoare de antigen trebuie să interacționeze cu
proteina CD28 de pe celula T. Odată activate, limfocitele eliberează citokine
proinfiamatorii şi întreţin inflarnația din AR, Însă limfociteleT conţin şi o altă
proteină numită CTLAA, care se poate lega ia proteina CD80/86 exprimată
pe celula prezentatoare de antigen. De fapt, CTLA4 are afinitate mai mare
pentru CD80/86 comparativ cu CD28. Legarea CTLA4 la CD80/86 determină
este o
dezactivarea limfocitului T. Abatacept [a-BAT-ah-cepit] (CTLA-A4lg)
proteină de fuziune recombinată solubilă care include domeniul extracelu lar
al CTLA4 uman şi concurează cu CD28 pentru alaşare la proteina CD80/86,
prevenind astfei activarea completă a limfocitelorT. Acest agent este indicat
pentru ameliorarea semnelor și simptomelor, deaarece produce răspuns
clinic major, încetinește progresia leziunilor structurale și ameliorează
capacitatea funcţională la pacienții adulţi cu forme moderate sau severe de
AR care răspund inadecvat la DMARD (ex. metotrexat sau inhibitori de TNP).
laliele
Abatacept poate fi administrat în monoterapie sau asociat cu DMART
decât inhibitori de NF sau anakinra) .
1. Farmacocinetică: Doza se calculează în funcţie de greutatea corporală

2 și 4
şi se administrează în perfuzie îV În decurs de 30 minute la
săptămâni după prima perfuzie și ulterior o dată la 4 săptămâni , cu
monitorizare pentru identifica rea la timp a reacţiilor de perfuzie. Timpul
de înjumătățire la pacienţii cu AR care au primit mai multe doze de 10
mg/kg este 13 zile interval 8-25 zile).
sunt
2. Efecte adverse: Efectele adverse raportate cei mai frecvent
cefalee, infecţii respiratorii superioare , nazofaring ită şi areaţă. Folosirea
ă din
concomitentă cu inhibitori de TNE sau cu anakinra nu se recomand
cauza riscului crescut de infecții severe,
H, Rituximab
pentru
Limfocitale B se formează în măduva hematogenă și sunt necesare
răspunsul ui imun, Însă la pacienţii cu AR limfocitel e B întreţin
eficienţa
de
procesul inflamator sinovial prin 1) activarea limfocitelorT, 2) producţie
peptidă citrulinat ă ciclică) şi
autoanticorpi, curn ar fi anti-CCP (anticorp anti
proinflarn atorii (precum ÎNF-a și
factor reumatoid şi 3) producţie de citokine
-mmab! este un anticorp monoclon al himeric murin/
IL-0). Rituximab [ri-TUK-si
antigenului
uman obținut prin inginerie genetică și direcționat împotriva
exprimat pe suprafaţa limfocitei or B normale şi maligne; produce
CD20
cornbinaţie
scăderea numărului de limfocite B. Este indicat pentru utilizare în
formelor
cu metotrexat în scopul reducerii semnelor și simptomelor
adulţi care răspund inadecvat la unul
moderate sau severe de AR la pacienţi
La astfel de pacienți, rituximab s-a dovedit a
sau mai mulți inhibitori de TNEF.
reduce eroziunea articulară şi îngustare a spaţiului articular,
WV a
1. Farmacocinetică: Rituximab se administrează în două perfuzii
i. Pentru a reduce severitat ea
câte 1000 ma, la intervale de 2 săptămân
30 minute înainte de fiecare perfuzie se
reacţiilor de perfuzie, cu
administrează IV 100 mg metilpred nisolon (sau un echbvalen t), Timpul
înjumătățire rnediu după a doua doză este 19 zile,
2, Ffecteadverse: Reacţiile de perfuzie (urticarie, hipotensiune, angioedem)

şi de
sunt cele mai frecvente efecte adverse asociate cu acest medicameni
administra re. Dacă aceste simptorne apar, perfuzia
obicei apar la prima
il. Medicamente tolosite periru tratamentul gutei
aste tratat cu ini ani

e continuarea perfuziei după dispariția comp
ertuzie trebuie rocdusă cu 50%,
VII. MEDICAMENTE FOLOSITE PENTRU TRATAMENTUL

Purina ADR, ARI
GUTEI
La
a este o boală me tabolică ce se caracterizează prin concentraţie sanguină Hinorantină
tă a acidului uric, Hiperuricerala poate conduce la formarea în tesuturi a
r „senoa ite compuse din cristale de urat de sodiu, în specialîn articulaţii şi
„ Hiperuricemia nu determină întotdeauna q însă guta este mereu
ecedată de hiperuricerie. La ormi, uratul de sodiu reprezintă produsul final
al metabolizării purinelor. Depunerea cristalelor de urat ini ițiază un N Oces
i
infi: o în cadrul căruia granulociteie ou tează cristalele de ura! (Figura
41.19). Acest proces generează metaboliți de oxigen care produc leziuni tisulare, a
Acid arie
cu eliberare de enzime lizozomale care declanşează un răspuns inflamator. În
pa creşte producția de lactat în tesuturile sinoviale. Scăderea locală aa ph- i îacaia
ui favorizează continuarea depunerii cristalelor de urat, Cauza |hiperuricemiei | de
Ac sure
este producţia excesivă de acid uric în raport cu capacitatea organismului de a
excreta acest produs. Majoritatea strategiilor terapeutice pentru gută urmăresc Enzime
scăderea nivelului de acid uric sub punctul de saturare (6 mmg/dl), ceea ce previne Ridrolitice
depunerea utatului sub formă de cristale. Acest obiectiv poate fi atins prin 1)
interferență cu sinteza de acid uric prin administrare de alopurinol, 2) creşterea
excreţiei de acid uric prin administrare de probenecid sau sulfinpirazonă, 3)
inhibiția pătrunderii leucocitelor N areulația afectată prin administrare de
|. NEUTROFIL
| Fu agocitoza «ristale
&. Tratamentul episoadelor acute de gută de acid uric de peor |
| neutrofile |
Crizele acute de gută pot avea numeroase cauze precum consumul excesiv
de alcool, o dietă bogată în purine, sau bolile renale. Episoadele acute se
tratează cu indometacin pentru a reduce deplasarea granulocitelor în
zona afectată. AINS (altele decât indometacin) sunt de asernenea eficace
pentru atenuarea durerii şi inflamaţiei, [Notă: Aspirina este contraindicată,
deoarece concurează cu acidul uric pentru acces la sistemul de secreție a
izilor organici localizat în tubul contort proximal.] Doza iniţială de AINS | Eliberare de laucotriene
r trebui dublată după 24-48 ore (cu mentinerea intervalului pacii între și alți mediatori ai
inflamaţiei
doze recomandat pentru fiecare țip de AINS), iar apoi redusă pe parcursul
zilelor următoare. Administrarea intraarticulară de giucocorticoizi (când
sunt afeciate numai una sau două articulaţii) este de asemenea indicată în
episoadele acute, Pacienţii sunt candidaţi pentru tratament profilactic dacă
au nai mult de două episoade acute pe an, prima criză este severă sau se
complică prin formare de calculi renali, uratul seric este mai mare de 10 mg
di, sau excreţia urinară de urat depăşeşte 1000 mg în 24 are.
Pa
5. Tratamentul gutei cronice | Ruperea lizozomului, urmată

dle moartea fagocitului şi
Guta cronică poate fi cauzată de 1) un defect genetic (ex. defect care eliberarea enzirnelor hidrolitica
conduce la creșterea ratei de sinteză a purineloa), 2) insuficiență renală, 3)
sindrom Lesch-Nyhan, sau 4 producţie excesivă de acid uric asociată cu
chimioterapia antineoplazică, Strategiile terapeutice pentru guta cronică
lnftamiație
includ administrarea de medicamente uricozutice care cresc excreţia de acută
acid uric (reducând astfel concentrația lui plasmatică) şi administrarea de
alopurinoi (un inhibitor seleciiv al etapelor terminale ale biosintezei de acid
uric). Agentii uricozurici sunt medicarnente de primă linie pentru pacienţii
Figura 41,19
cu gută asociată cu excreţie urinară redusă de acid uric. Alopurinolul este Rolul acidului uric
în inflamația
din guță.
de elecţie pentru pacienţii cu sinteză excesivă de acid uric, antecedenta
personale de litiază urică, sau insuficienţă renală.
_ 41. Medicamente antiinti rnatoare
546
Colchicina KOL-chi-seen], un alcaloid din plante, a fost utilizat q

tratamentul episoadelor acute de gută cât și pentru terapia gutei cronice.
este nici agent uricozuric şi nici agent analgezic, însă ameliorează dul
din crizele acute de gută. Colchicina nu previne progresia !
gutoasă acută, însă are un efect inhibitor profilactic ce reduce frecve
episoadelor acute, iat totodată ameliorează durerea,
1. Mecanism de acţiune: Colchicina se leagă la tubulină, o proteină

microtubulară, producând depolimerizarea acesteia. Consecința este
perturbarea furicţiilor celulare (ex. mobilitatea granulocitelor), cu
sinteza şi eliberarea de leucotriene (vezi Figura 4! 19).
2, indicaţii terapeutice; Activitatea antiinflamatoare a colchicinei este

specifică pentru gută, iar de obicei rnedicamentiul ameliorează durerea
Pi
crizei.) AINS au înlocuit în mare parte colchicina în tratarnentu! cr ize lor

acute de gută. Colchicina se foloseşte în prezent pentru profilaxia crizelor
recurente şi previne atacurile la peste 80% din pacienți.
3. Farmacocinetică: Colchicina se administrează oral, fiind absorbită rapid

din tractul GI. Este disponibilă și sub formă combinată cu probenecid
(vezi mai jos). Colchicina este recirculată biliar şi excretată nemodificată
în scaun sau urină. Nu trebuie administrată la pacienţi cu clearance la
creatinină mai mic de 10 mi/min.
4, Efacte adverse: Tratamentul cu coichicină poate cauza greață, vomă,

durere abdominală şi diaree (Figura 41.20). Administrarea cronică
poate conduce la rniopatie, neutropenie, anemie aplastică şi alopecie.
Medicamentul nu ar trebui utilizat în timpul sarcinii și se adminisirează
cu prudenţă la pacienţii având afecţiuni hepatice, renale, sau
cardiovascula re. Dozele trebuie ajustate la pacienţii trataţi cu inhibitori
de CYP3A4 (ex. daritromicină, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă,
telitromicină şi inhibitori de protează). Chiar şi o doză de numai 7-10
mg poate fi fatală (doza maximă pentru profilaxia crizelor de gută este
1,2 mg în 24 ore și 1,8 mag pentru întregul tratament), La pacienţii cu
disfuncţie renală severă doza trebuie redusă.
D, Alopurinoi
Alopurinolul tal-oh-PURE-i-noie] este un analog purinic. Acest medicament

scade producţia de acid uric prin inhibiţia competitivă a ultimelor dauă
etape din biosinteza acidului uric, care suni catalizate de xantin-oxidază (vezi
Figura 41.19). (Notă: Acidul uric este mai puțin hidrosolubil decât precursorii
săi. Când xantin-oxidaza este inhibată, în circulaţie se acumulează derivați
de purină (xantină şi hipoxantină) cu solubilitate mai mare, astfel încât riscul
de precipitare este mai mic].
1. Indicaţii terapeutice: Alopurinolui este eficace în tratarnentul

hiperuricemiei primare din gută și al hiperuricem iei secundare altor
boli, precum cea asociată cu anumite tumori maligne (cele caracterizate
prin producția unor cantităţi mari de purine, în special după tratament
citatoxic) sau cu boli renale. Acest agent poate fi folosii dacă clearanceul
la creatinină este <50 ml/rin, dar în această situaţie doza trebuie redusă,
VII. Medicamente folosite pentru tratamentul gutei 547
î. Farmacocinetică: Alopurinolul se absoarbe complet după admi E

orală. Metabolitul principal este aloxantina (oxipurinol), care este de
asemenea un inhibitor de xantin-oxidază cu timp de înjumătățire 15-18
ore. Timpul de înjumătățire a alopurinolului este 2 ore. Prin urmare,
inhibiţia eficace a xantin-oxidazei
Li) poate fi menţinută printr-o singură
administrare pe zi. Medicamentul şi metabolitul său activ se excretă în
scaun şi urină.
3. Efecte adverse: Alopurinolui este bine tolerat de majoritatea pacienţilor,

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reac iie de hipersensibilitate
il
(în special erupții cutanate), care apar la aproximativ 3% din pacienţi.
heacțiile pot apărea chiar şi după mai multe luni sau ani de administrare
cronică, iar în aceste situații terapia cu alopurinol trebuie înt ruptă,
Deoarece crizele acute de gută sunt mai frecvente în cursul primelor
săptămâni de terapie, în acest interval pacienții ar trebui să primească şi
colchicină sau AINS, Efectele secundare GI, precum greață și diaree, sunt
frecvente. Alopurinolul interferă cu metabolizarea 6-mercaptonurinei,
azatioprinei (agent imunosupresiv) şi teofilinei, fapt care impuna [area
reducerea dozelor pentru aceste medicamente.
E. Febuxostat
Febuxostat [feb-UX-o-stat] este un nou inhibitor de xantin-oxidază.

Deşi din punct de vedere structural nu este înrudit cu alopurinolul, are
aceleaşi indicaţii. Sunt valabile aceleași interacțiuni medicamentoase (cu
6-mercaptopurină, azatioprină şi teofilină). Profilul de reacţii adverse este Agranulocitoză
Anemie aplastică
similar cu cel al alopurinolului.
F. Agenţi uricozurici: probenecid şi sulfinpirazonă

Medicamentele uricozutrice sunt acizi organici slabi care cresc eliminarea
renală a acidului uric prin inhibiţia schimbătarului de anion urat de la
nivelul tubului proximal, care mediază reabsorbția uratului. Probenecidul Biopecie
Iproe-BEN-e-sidi (un inhibitor general al secreției tubulare de acizi organici)
şi sulfinpirazona Îsul-fin-PEER-a-zone] (un derivat de fenilbutazonă) sunt
cei doi agenţi uricozurici folosiţi cel mai frecvent. La doze terapeutice
aceştia biochează resorbția tubulară proximală de acid uric. [Notă: La
doze mici, aceşti agenţi blochează secreția tubulară proxirnală de acid Figura 41.20
uric.] Medicamentele au puţine reacţii adverse, însă disconfortul gastric Efecte aclverse ale coichicir
poate determina pacienţii să întrerupă administrarea de sulfinpirazonă,
Gil = gastroinitestinal.
Probenecidul blochează secreția tubulară de penicilină şi uneori este folosit
pentru creşterea concentraţiei anumitor antibiotice. Inhibă şi excreţia de
naproxen, ketoprofen şi indometacin. Probenecidul trebuie evitat la pacienţii
cu clearance la creatinină <50 mi/min. Suifinpirazona este contraindicată
la pacienţi cu supresie rnedulară, iar în cursul tratamentului se recomandă
monitorizarea periodică a hemoleucogramei. Sulfinpirazona este doar
rareori utilizată în prezent în Statele Unite,
41. Medicamente antii
548
Lă
Alegeţi UNICUL răspuns coreci.
pi
4] în care din următoarele boli este contraindicată
Răspuns corect = C. Dintre anțiir lamatoarele
aspirina?
nesteroidiene, aspirina este agentul care produce
A, Mialgie. în cea mal inare măsură iritație gastrică, Aspirina
B. Febră, este un agent analgezic eficace şi se utilizează
C. Uicer peptic. pentru ameliorarea durerilor rniusculare. Totodată
D. Artrită reumatoidă. are acţiuni antipiretice, astfel încât se poate utiliza
E. Angină instabilă. pentru comibaterea-febrei. Datorită proprietățiiar
antiinflamatoare, aspirina se foloseşte peritru
41.2 Care din următoarele afirmaţii referitoare la tratamentul: durerii produse de inflamație (ex.
inhibitorii de COX-2 este corectă? terapia artritei reumatoide). Dozele mici de aspirină
scad incidența atacurilor ischemice tranzitorii.
A. Inbibitorii COX-2 au activitate analgezică mai
mare decât AihiS tradiţionale.
înhibitorii COX-2 inhibă funcţiile plachetare. Răspuns corect = D. Inhibitorii COX-2 au activitate
at.
„Inhibitorii COX-2 nu afectează rinichii. analgezică și antiinflarnatoare similară cu cea a BIS

„inhibitorii COX-2 au activitațe antiinflamatoare traditionale. Nu ază plachetele La'tel ca AINS,
în
similară cu cea a AINS tradiţionale. inbibitorii COX-2 pot cauza insuficiență renală acută
Inhibitorii COX-2 au efect cardioprotector. din căuza vasoconstticiiei renale. inhibitori COX
n
au potenţialui de a crește riscul de infarct miocardic

41.3 O fetiță în vârstă de 8 ani are febră și dureri
musculare din cauza unei posibile infecţii virale, Care
din următoarele medicamente aste cel mai indicat Răspuns corect = A. Aspirina ar trebui evitatăla
pentru tratamentul simptomelor sale? capii din cauza riscului de apariție a sindromului
A. Acetaminofen. Reye. indometacinul are activitate antipitețică.
B. Aspirină. însă este prea toxic pentru a fi folosit ca tratament
C. Celecoxib. în aceste circumstanţe, Celecoxibul este indicat
D. Codeină. pentru ameliorarea durerii, iar codeina nu are efect
£. indornetacin. antipiretic.
Un bărbat în vârstă de 70 ani are antecedente de

Răspuns corect = C. Misoprostol este un ataloa de
boală uiceroasă. Recent a prezentat tumefacţie
prostaglandină care poate reduce secreția gastrică
şi durere la nivelul articulaţiilor mâinilor. Medicul
de acid și pepsină și care stimulează formarea
său doreşte să înceapă terapia cu AINS. Care din
gastrică de mucus. Este indicat pentru scăderea
următoarele medicamente ar putea fi prescris
riscului de activare a ulcerului la pacienţii trataţi cu
împreună cu AINS pentru a scădea riscul de activare
AINS. Celelalte variarite nu sunt adecvate pentru
a bolii ulceroase? uzate de AINS.
arhelioravea iritatiei gasiri
B. Alopurinol.
B. Colchicină.
C. Misoprostol.
D. Probenecid,
E, Sulindac.
Prostaglandinele, histamina și serotonina aparţin unui grup de compuşi

endogeni numiţi autacoide. Aceste substanţe eterogene au structuri şi activități
farmacologice foarte diferite, Toate au proprietatea cornună de a fi sintetizate
în țesuturile unde acţionează, astfel încât funcţionează ca hormoni locali. [Notă Achivăstină (cu pseudoefedeină)
Cuvânitul „autacoid” provine din limba greacă: autos (propriu) şi akos (agent/ Rep
remediu medicinal) ] Autacoidele diferă de hormonii circulanţi prin faptul că (etirizine îi
sunt produse de numeroase țesuturi şi nu doar de glande endocrine specifice.
Medicamentele descrise în acest capitol (Figura 41-1) sunt autacoide sau
antagoniști de autacoide (compuşi care inhibă sinteza anumitor autacoide sau
care inierferă cu acţiunea lor la nivelul receptorilor snecifici).
II. PROSTAGLANDINE
Dasiamină
Prostagiandinele sunt derivaii de acizi graşi nesaturaţi care acționează în Pexolenadi
țesuturile unde sunt sintetizaţi și sunt metabolizaţi rapid cu formare de produși
inactivi la locul de acţiune!
A. Indicaţii terapeutice ale prostaglandinelov

Administrarea sistemică de prostaglandine produce o gamă foarte jargă de
efecte, aspect care limitează utilitatea terapeutică a acestor agenți,
1. Întreruperea sarcinii: Multe prostaglandine sunt utile ca agenți abortivi Dihidroeraotamin

(agenţi care induc avortul). Cea mai eficace opțiune disponibilă implică
administrarea orală de mifepristonă (mi-FEP-ri-stone] (RU-486, un Froătriptan
steroid de sinteză cu efecte antiprogestaţionale), urmată după 48 ore de Naratriptan A)
misoprostoi imye-so-PROST-ole] (analog sintetic de prostaglandină E.) Rizatiiotan A
administrat oral sau vaginal (Figura 42.2). Acest regim produce o rată a Sumatriptan
avorturilor de peste 95%. Rata mortalităţii la ferneile care fac avort este Zolmitriptan
sub î deces la 100.000 proceduri. Printre cele mai frecvente complicaţii
se numără infecțiile, hemoragia și retenția de țesuturi,
Figura 42.1
Medicamente care | =rferă cu
acțiunea autacoidelor,
Pentru. o Gisciiție despre sinteza îi actiunile prostaalanidi elor, vezi Canitolui

17 din Biochimie ilustrată.
42. butacoide şi antagoniști de autacoide
[e
3, Tratamentul ulcerului peptic: Misoprostolul este
Misoprostol pentru a inhiba secreția de acid gastric și a crește rezistenta muc
Mifepristona, urmată după cel puţin la leziuni în cazul pacienţilor cu ulcer gastric, care sunt trataţi cror
| 24 ore de misoprostol administrat
vaginal, este eficace pentru
întreruperea sarcinii în cursul omeprazol) şi antihistaminicele Ha reduc de asemenea i:
primului trimestru. gastric şi sunt mai bine tolerate decât misoprostolui, care
disconfort intestinal.
Hi. HISTAMINĂ
Histamina este un mesager chimic sintetizat predaminant în mastocite; mediază

numeroase răspunsuri celulare precum reacţii alergice și inflamatoare, secreția
gastrică de acid și neurotransmisia în anumite regiuni cerebrale. Histamina nu are
aplicaţii clinice, însă agenţii care interferă cu acţiunile histaminei (antihistaminice)
au aplicaţii terapeutice importante.
A. Localizare, sinteză şi eliberare

1. Localizare: Histamina se găseşte în toate țesuturile, dar are distributie
inegală fiind mai abundentă în plămâni, tegumeni şi tractul
gastrointestinal (zone unde se realizează trecerea de la „interiorul“ la
exteriorul” corpului). Atinge concentraţii mari în mastocite și bazofile.
Hicer gastric Histamina reprezintă inclusiv o componentă a veninurilor şi a secrețiilor
eliberate de insecte atunci când înţeapă.
Misoprostoi 3. Sinteză: Histamina este o amină formată prin decarboxilarea
& inhibă secreția de HCI şi pepsină
şi creşte rezistența mucoasei, aminoacidului histidină sub acţiunea histidin-decarboxilazei,? o enzima
exprimată în celule din tot organismul - inclusiv în neuroni din sistemul
e Utilla pacienţii cu ulcer gastric nervos central, celule parietale din mucoasa gastrică, mastocite şi
] trataţi cronic cu aspirină.
bazofile (Figura 42.3). În mastocite, histamina este stocată în granule sub
forma unui complex inactiv compus din histamină şi hepatină (un anion
polisulfatat), împreună cu o proteină anionică. Dacă histamina nu este
Figura 42. stocată, aceasta este inactivată rapid de enzime amin-oxidaze.
Aplicaţii terapeutice ale
misoprostolului. 3. Eliberarea de histamină: Eliberarea de histarnină se poate realiza ca
răspuns iniţial la anumiţi stimuli, însă de obicei histamina reprezintă
doar unul din numeroșii mediatori chimici eliberați. Eliberarea tisulară
de histamină este determinată de distrugerea celulelor sub acţiunea
frigului, toxinelor bacteriene, veninului de albină, sau traumatismelor.
Reacţiile alergice şi anafiactice poi de asemenea declanșa eliberare
histaminei,
B. Mecanism de acţiune
N N. Decarboniiază N - L
Histamina eliberată ca răspuns la diverși stimuli își exercită efectele prin
CH, ch, iegare la unul sau mai multe tipuri de receptori histaminergici (Hi, Ha, Fa,
H,). Receptorii H şi H> sunt larg exprimaţi și reprezintă ținta medicamentelor
HUN- = „coda. HN CH
cu utilitate clinică. Receptorii Hs şi Ha sunt exprimaţi doar de câteva
Histidină co Histamină tipuri celulare, iar rolurile lor farmacologice sunt neclare, Toate tipurile de
receptori histaminergici au şapte domenii elicoidale transmembranare
şi realizează transducția semnalelor extracelulare prin intermediul unor
pm
Figura 42.3 sisteme de mesageri secundari care includ proteinele G. Unele dintre
Biosinteza histaminei. efectele farmacologice ale histaminei sunt mediate atât de receptorii
|
Pentru o.discuție despre histamină, vez Capitolul 21 din
Biochimie Hustrată |
Receptor bl,
că
iatația va >selor mici prin eliberare

De asemenea, h istami inaa poate cre
sia erele rispitătă,

i i
DOZ itol, c MUSCULATURĂ NETEDĂ

te de cre BRONŞICĂ
alergică, dermatita atopică,
mul și anafilaxia. Pe de a Mist ATIIRĂ NETEDĂ
INTESTINALĂ
> crape
TERMINAȚI NERVOASE SENZITIVE

Calzează prurit si durere
! ociate pu anafi
contracția musculatur ” respiratorii, creşterea secre
dilatarea şi creșterea ppermaeabili ţii capilarelor şi stimularea terminaţiii
nervoase senzitiv
1. Rolul mediatorilor: Simptomele asociate cu reacţiile alergice şi şocul

anafilactic sunt consecinţa eliberării din depozite a anumitor mediatori.
Aceşti mediatori includ histamină, serotonină, leucotriene și factorul
chemotactic pentru eoz al anafilaxiei. Uneori acestia produc
o reacție alergie Z (ex. efecte la nivelul tegumentului sau
tractului respirato). În alte conditii, aceşti mediatori pot induce un
ăspuns anafiactic total. Se crede câ diferenţa între aceste două situații
i ată de locurile diferite unde sunt eliberați mediatori și de
diferenţele iîntre ratele lor de eliberare. De exemplu, dacă eliberarea de
histarină este suficient de lentă pentrua permite inactivarea ei înainte SISTEM CARDIOVASCULAR
de a pătrunde în torentul circulator, se produce o reacţie alergică locală, Scade oresiiunea sancină sisternică
rin fodlucerea rezistentei periferice,
Însă dacă histamina este eliberată prea repede pentru a fi inactivată
Are eleci “ronatron pozitiv media
eficient, atunci apare o reacție anafilactică. i : si) ici Otbu
IV. BLOCANTE ALE RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H.

TERMEN
Termenul aniihistaminic, fără un adjectiv asociat, se referă la blocantele clasice Iilatatia si cresterea pe i
capilarelar conduce la Diarderi de pa
ale receptorilor H. Aceşti compuși nu influențează formarea sau eliberarea și Mulde lui tesuturi, La rivalul legurnanitu
de histamină. În schimb, blochează răspunsul mediat de receptori la nivelui coiecinta-este fiiada: clasică Tori hara
țesuturilor țintă, [Notă: Acest aspect contrastează cu acțiunea cromolinului, de vezicule, erhern local di cauza
care inhibă eliberarea mastocitară de histamină şi este util pentru tratarnentul vasadiatatie şi aparitia unui hala
astmului.] Blocantele receptorii lor H, pot fi împărțite în medicamente de
prima şi a doua generaţie (Figura 42.5), Medicamentele mai vechi, de primă
generaţie, se folosesc încă pe scară largă deoarece sunt eficace și ieftine, Însă
mao ritatea acestor medicamente pătrund în SNC şi produc sedare. În plus, ele STOMAC
eracționează şi cu receptori şi produc diverse efecte adverse nedorite.
i in contrast, agenţii de generația a doua au specificitate pentru receptorii H,,
ee oarece conțin grupări polare aceştia nu traversează bariera hematoencefalică
i cauzează un grad mai scăzut de inhibiţie SNC comparativ cu medicamentele Figura 42.4
Acţiunile
ile histaminei,
ACE Pentii:o diicuție despre cuidutni ic, iezi Capitohut:1.2 din

rctis, E
Biochimie iusteată,
Pentiu o-discutie despre calea polifosfatidit-inozitolului: vezi Capitalul 37
din Biochimie jhastrată.
42. Autacoide şi antagonişt
eşti agenţi, desiorat d [das-lar-AH-tah
i
E)
au cei ma
jina | fex-oh-FEN-a-deen] şi joratadina [loi-AT-a-deeni!
Receptorii histaminergici
potenţial de a induce sedare (Figura 42.6). Notă:
Folasite pentru şi catecolamine.]
Potenţial înalt tratamentul diferiți de receptorii pentru serotonină, acetilcolină
de a cauza sedare tăului de mişcare
A. Acţiuni
sunt similare din punct de
Acţiunile tuturor blocantelor receptorilor Hi
Prima generaţie sunt mai eficace peniru prevenirea simptomelor
vedere calitativ. Acestea
erea lor odată ce s-au instalat . Însă majoritatea acestor
za Ciorteniramină decât pentru combat
ă cu blocarea receptorilor
Cictizină blocante au efecte adiţionale care nu au legătur
Hi la receptori colinergici,
smiie Difenhidi amină H, şi care reflectă probabil legarea antagoniștilor
Dimenhidrinat adrenergici, sau serotoninergici (Figura 47.7).
Daxepină
5. indicaţii terapeutice:
puma Basilariină
i.
Blocantele receptorilor ti sunt utile
iSas Hidroxizină 1. Boli alergice şi inflamatorii:
ne care acţionează
Maclizină pentru tratamentul alergiilor cauzate de antige
nelor E de pe mastoc iiele sensibilizate. De
aa Prametazină asupra imunogiobuli
e de lecţie pentru
exemplu, antihistaminicele suni medicament
ei, deoarece în aceste
controlul simptomelor rinitei alergice și urticari
principal. Însă biocantele
stări patologice histamina este mediatorul
Generaţia a doua receptorilor H nu se folosesc peniru tratam entul astmului bronșic
din numero șii mediatori ai acestei
deoarece histamina este doar unul
Acrivastină epinefrina are acțiuni
afecţiuni. [Notă La nivelul musculaturii netede
Cetirizină asupra unor receptori
opuse ceior ale histaminai, și în plus acționează
Desioratadiaă mentul de elecţie în
diferiti. Prin urmare, epinefrina reprezintă medica
Fexafeniadină care implică eliberare
tratarea anafilaxiei sisternice şi a altor afecţiuni
Loratadină au efecte antiinf lamatorii mai
masivă de histamină.] Glucocorticoizii
Potenţia! scăzut Fără efect puternice decât antihistaminicele Hi.
de a cauza sedativ
scarinic scopolamină,
2. Rău de mişcare şi greață: Alături de agentul antimu
sedare
difenhidramină (dye-fen-
anumite blocante ale receptorilor H — precum
t [dye-m en-HYE -dri-n ate] to combinație
HYE-dra-rneen], dimenhidrina
ă), cidizină [SYE-Kli-
Figura 42.5 chirnică de difenhidramină şi un derivat de teofilin
[hye-DROX-ee-zeeni (vezi
Avantajele și dezavantajele zeenii, meclizină |IMEK-i-zeeni și hidroxizină
terapeutice ale unor medicamente Figura 42.5) — reprezintă agenţii cei mai eficace
pentru prevenirea răului
care blochează receptorii voma şi greață rnediate
de miscare. Anţihistaminicele previn sau reduc
histaminergici H (rezumat), şi pe calea vestibulară. Acţiunea
atât pe calea chemoreceptorilor cât
e pare a se datora actiunii lor de
antiernetică a acestor medicament
blocare a receptorilor centrali H- și muscarinici,
multe antihistaminice
3. Sedare: Deşi nu sunt medicamente de elecţie,
ar fi difenh idrami nă şi doxilamină |dox-ll.-a-
de primă generaţie — cum
sedativ e putern ice şi se utilize ază în tratamentul
meeni] - au proprietăți
disponibile fără prescripţie
insomniei (vezi Figura 42.5). Acestea suni
ri de primă generaţie este
medicală. Administrarea antihistaminicelor
erea stării de alertă la locul de
contraindicată la persoanele la care menţin
muncă este esenţială.
administrare orală, și ating
Biocantele receptorilor H, se absorb bine după
mediu de înjumă
conceniraţiile serice maxime după 1-2 ore. Timpul
nei (în cazul căreia este 12-24
plasmatică este 4-6 ore, cu excepția meciizi
onibili tate înaltă și se distribui
ore). Blocantele receptorilor Hi au biodisp
SNC. Toate antihi stamin icele H de primă
în toate țesuturile, inclusiv în
stamin ice Fi, de genera ţia a doua (ex. desloratadină
generaţie şi unele antihi
P450. Cetirizina [she-TEER-ih-
şi loratadină) sunt metabolizate de citocromul
cante ale receptorilor histaminergici H,
zeen| este excretată predornina ne odificată în urină, iar fexofena SE i

excretă nemodificată în scaun. După o singură doză orală, efectul apare la ui scăzut de a
3 ore. Durata de acțiune a multor antihistaminice H, este cel puţin 24 ore, provoca somnolenţă, loratadina
nistrarea unei singure
teii
doze pe PN
zi. Enantiorerul
. i
activ i șiia fexofenadina pot fi recomandate
pacienţi la care aste critică
al cetirizinei ca levocetirizină. 5e administrează o dată pe zi menţinerea stării de alertă la
seara la cuicara. locul de muncă,
7.D. Efacrte adverse

Efecte adverse
Cptiriaină
Blocantele rac fiior H, de primă genei ă,
interacţionând nu numai cu receptorii histaminergici dar și cu receptori
colinergici muscarinici, receptori a-adrenergici şi receptori serotoninergici
(vezi Figura 42,7), Amploarea interacțiunilor cu aceşti receptori (şi implicit
natura efectelor secundare) variază în funcţie de structura medicamentului,
Unele efecte secundare pot fi indezirabile, iar altele pot avea valoare
terapeutică, În plus, incidenţa
Li şi severitatea reacți ior adverse a
medicament variază de la un pacient la altul.
1, Sedare: Antihistaminicele H, de prirnă gen

[klor-fen-IR-a-meeni, difenhidramină, hidroxizină și
|lproe-METH-a-zeeni — se leagă ia receptori H, și blochează efectul de
neurotransmițător al histaminei la nivelul SNC. Cel mai frecvent efect
Figura 42.6
secundar este sedarea (Figura 42.8). Alte acţiuni centrale sunt tinitus,
oboseală, ameţeală, slăbiciune puternică, tulburări de coordonare, vedere somnolenţă al ani
neclară și tremor. Sedarea apare mai rar după tratament cu medicamente Hi de generația a
de a doua generaţie, care pătrund greu în SNC. Antihistarninicele H de
generaţia a doua acţionează specific la nivelul receptorilor H, periferici și
străbat foarte greu bariera hematoencefalică.
Antihistanminica by
i Toata
în special . piei antihistaminicele Fa
dienhidramina in smacial
și promatazină ! "prometazina
Dă
Colinergici „| a„Adrenergici | Doparinergici.. peratoninergici

i Li zi îi
a d Y N A
îi Werostomia Hioptensiuna “A pati 5 infamatia alergică; prurit; strănuit,
î) Retenţie urinară Ameteală _Pinnrea
4 Tahicardie sinusală (i Tahicardia refacă Naurotransmisia în SNC.
Y Performanta cognitivă și psibhaimtarie
Figura 42.7
Efectele antihistaminicelor H, la nivelul receptorilor histaminergici, adrenergici, colinergici și serotoninergici.
Multe antihistaminice de generaţia a doua nu pătrund în creier și ca urmare au efecte SNC minime,
2, Xerostomie: Antihistaminicele orale au de
anticolinergice slabe, ceea ce produce uscăciune
mucoasei bucale.
Somnoilenţă
2. interacțiuni
3 medicamentoase: Interacțiunea blocai
Hi cu E
alt e seyeța, CU al n
e depresive la nivel SNC
(ex. alconl). Persoanele care iau inhibitori de monoamin-oxidază (| [i
nu ar trebui să prirnez că antihistaminice deoarece |MAD pot exacerba

efectele anticolinergice ale antihistaminicelar, În plus, antihistaminicele
Hetenţie de primă generaţie (difenhidramina şi celelalte) au acţiuni anticolinergice
urinară considerabile. Aceste acţiuni scad eficaci
(antimuscarinice)
inhibitorilor de colinesterază (donepezii, rivastigmină şi gaiantamină
fotosiţi pentru tratamentul bolii Aizheimer.
4. Supradozare: Deși marja de siguranță a blocantelor receptorilo

relativ mare, iar toxicitatea cronică este rară, intoxicația acută este relatis
Tahicardie
frecventă (în special la copii mici), Cele mai frecvente şi mai periculoa
efecte ale intoxicației acute sunt cele de tip SNC (halucinații, excitație,
ataxie și convulsii). În absenţa tratamentului se poate ajunge la stare de
comă profundă şi colaps al sistemului cardiorespirator.
V. BLOCANTE ALE RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H2

Hipotensiune
Blocantele receptorilor histaminergici Ha au afinitate foarte mică sau chiar

nulă pentru receptorii H. Deși antagoniştii receptorilor histaminergici Ha
(antagonisti H2) blochează acţiunile histaminei la nivelul tuturor receptorilor Hz,
utilizarea lor clinică principală este ca inhibitori ai secreției gastrice de acid în
cadrul tratamentului pentru ulcer peptic și reflux gastroesofagian. Prin blocare
vertij competitivă a legării histaminel la recepi -. exprimaţi de celulele parietale
gastrice, aceşti agenţi reduc concentrațiile intracelulare de AMPc și astfel
diminuează secreția de acid gastric, Despre cele patru medicamente folosite
în Statele Linite — cimetidină, ranitidină, famatidină şi nizatidină - se discută în
Capitolul 28,
iscăciunea
VI. MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL CEFALEEI
mucoasei bucale MIGRENOASE
Se estimează că zeci de milioane de bărbaţi şi femei din Statele Unite suferă

de forme severe de cefalee migrenoasă. Migrena se diferențiază clinic de alte
două tipuri frecvente de cefalee (cefaleea Horton leng!. cluster headache] și
Cresterea cefaleea tensională [engl. tension headache!) prin caracteristicile sale (Figura
apetitului 42.3). Migrenele, de exemplu, se prezintă sub forma unei dureri puisatiie, pe
când cefaleea Horton se prezintă sub forma unei dureri foarte intense, ascuțite și
constante, iar cefaleea tensională ca durere surdă asociată cu senzație persistentă
de conistricție la nivelul capului. Pacienţii cu cefalee migrenoasă severă acuză die
Figura 42.8 obicei 1-5 atacuri pe lună de durere moderată sau severă, de obicei unilaterală.
Reacţii adverse observate la pacienţi Cefaleea afectează pacienţii o mare parie a vieţii lor şi se asociază cu costuri
trataţi cu antihistaminice H3 de considerabile date de îngrijirile medicale pe care le implică.
primă generaţie,
TA = tensiune arterială. A. Tipuri de migrene
Există două tipuri principale de cefalee migrenoasă. Primul — migrena fără
aură (numitîn trecut rnigrenă comună) — se caracterizează prin cefalee severă
unitaterală, pulsatilă, care durează în mod îipic între 2 și 72 ore. Această forrnă
de cefalee este agravată frecvarnit de activitatea fizică şi se însoţeşte de greață,
YI. Medicamente utilizate în tratamentul cefaleei migrenoase
Sai
îi
n
Antecedente familiale da tiu Da
Sex Femei > Bărbaţi Bărbaţi >» Femei Femei > Bărbaţi
Debut Variatii în timpul sneanului în conditii da stres
iacalizare De obicei unilaterală Retroocular unilateral Bilateral, în bandă în jurul capului
Caracter și severitate Pulsaţilă Foarte intensă, ascuțită, constantă Surd maentetertă, comstrictiuă
Durată 2-72 ore per episod 13-90 minute per episod 30 min - 7 zile per episnd
Simptome asociate Aura vizuale, sensibilitate Sudorație unilaterală sau bilaterală, intoleranță usoară la humină si
la lumină si zaomote, paloare congestie facială, congestie nazală, zaomote, anaraxia
facială; greață si vaimă jăcrimare, modificări ale punțielor
Figura 42,9
Caracteristicile migrenei, cefaleei Horton şi cefaleei tensionale.
vomă, fotofobie (hipersensibilitate la lurnină) şi fonofobie (hipersensibilitate

la zgomote). Aproxirnativ 85% din pacienţii cu migrenă nu au aură. Al doilea
tip - migrena cu aură (numit în trecut migrenă clasică) - este caracterizat prin
cefalee precedată de simptome neurologice al căror ansamblu constituie
aura și care pot fi vizuale, senzoriale și/sau tulburări de vorbire şi motorii, De
cele mai multe ori, aceste simptome prodromale sunt vizuale și apar cu 20-
40 minute înainte de debutul durerii. La 15% din pacienţii cu migrenă a căror
cefalee este precedată de aură, stabilirea diagnosticului se poate realiza
doar pe seama caracteristicilor aurei. Cefaleea propriu-zisă este similară în
cele două tipuri (cu sau fără aură). Arnbele tipuri de migrenă au prevalenţă
de trei ori mai mate la femei decât la bărbați.
E. Bazele biologice ale cefaleei migrenoase

Prima manifestare a migrenei cu aură este propagarea inhibiţiei activității
neuronale, însoțită de scăderea fluxului sanguin în zona cea mai posterioară
a emisferei cerebrale. Această hipoperfuzie se răspândește progresiv către
suprafaţa cortexului, spre arii cerebrale aflate în continuitate. Modificările
vasculare sunt însoţite de modificări funcţionale. De exemplu, regiunile
hipoperfuzate răspund anormal la variațiile presiunii parțiale a CO, în
sângele arterial. Hipoperfuzia persistă pe toată durata aurei şi mult timp în
cursul fazei dureroase, după care apare hiperpertuzie. Pacienţii cu migrenă
fără aură nu prezintă hipoperfuzie. Însă durerea în ambele tipuri de migrenă
poaie fi cauzată de dilataţie arterială extracraniană și intracraniană, Această
distensie induce eliberare de molecule neuroactive (ex. substanţă P).
C. Tratamentul simptomatic al migrenei acute

Tratamentele migrenai acute pot fi clasificate în nespecifice (simptomatice)
sau specifice ipentru combaterea migrenei propriu-zise), Tratamentele
nespecifice includ analgezice (ex. antiinflamatoare nesteroidiene) şi
antieretice (ex. prociorperazină) pentru controlul vomei. Opioidele suni
rezervate ca medicaţie de salvare pentru situaţiile în care alte tratamente
nu sunt eficace la un pacierit cu migrenă severă. Terapia specifică pentru
42. Autacoide şi antagonişt
ea)
migrenă include triptani şi dihidroergotamină, ambele tipu
fiind agonişti ai receptorilor 5-HTip. A fost avansată ipoteza co
activarea receptorilor 5-HT,p de către aceşti agenți produce vasoconsiricție
sau inhibiţie a eliberării de neuropeptide proinflamatorii ia nhvelul rarnurilor
nervului trigemen care inervează vasele sanguine craniene,
1. Triptani: Această clasă de medicamente include sumatriptan |SOO-

ma-trip-tan), naratriptan ÎNAI a-trip-tani, rizatriptan Irye-za-ÎRIP-
tan), eletriptani [EH-leh-trip-tan], almotripian (Al-moh-trip-ta

frovatriptan [frova-TRiP -tan şi zolmitriptan Izole-ma-TRI P-ian]. Acesti
l]
ic
sunt agonişti de serotonină ce acţionează la nivelul unui p Ge
receptori serotoninergici prezenţi la nivelul nervilor periferici mici care

inervează vasele intracraniene. Greaţa cauzată de dihidroergotamină
şi vasoconstricția produsă de ergotamină (vezi mai jos) sunt muii mai
puţin pronunţate în cazul triptanilor, în special rizatriptan și zolmitriptan,
Sumatriptan se administrează subcutanat, intranazai, sau oral,
Zoimitriptan este disponibil numai sub forrnă de preparate orale sau spray
nazal, [Notă: Toţi ceilalți agenţi se administrează oral.) Debutul efectului
formei parenterale (indicată pentru tratamentul cefaleei Horton) este
aproximativ 20 de minute, cornparativ cu 1-2 ore când medicamentul
se administrează oral. Agentul are durată scurtă de acțiune, cu timp
de înjumătățire 2 ore. Cefaleea reapare de obicei după 24-48 ore de la
administrarea unei doze unice, însă la majoritatea pacienţilor o a doua
doză este eficace pentru oprirea episodului dureros, Rizatriptan și
eletriptan au eficacitate uşor mai rnare decât sumatriptan (medicamentul
reprezentativ al clasei), în timp ce naratriptan şi alimotriptan suni mai bine
tolerate. Frovatriptan este triptanul cu cea mai lungă durată de acţiurie,
având timp de înjumătățire peste 24 ore. Răspunsurile individuale la
triptani sunt variabile, iar pentru stabilirea unei terapii eficace poate fi
necesară încercarea a mai mult de un singur medicament. Tratamentul
cu iriptani a fost asociat cu creşterea semnificativă a presiunii sanguine
şi cu evenimente cardiace, Prin urmare, iriptanii nu trebuie administrați
la pacienți cu factori de risc pentru boală coronariană fără a se efectua
în prealabil o evaluare cardiacă, Alte reaciii adverse ale triptanilor suni
durerea şi senzațiile de presiune la nivelul toracelui, gâtului, faringelui şi
mandibulei.
2, Dihidroergotamină: Dihidroergotamina [dye-hye-drae-er-GOT-a-

meen] — un derivat de ergotarmină - se administrează intravenos şi are
eficacitate similară cu cea a sumatriptanului, însă greaţa este un efect
advers frecvent,
D, Profilaxie
Tratamentul pentru prevenirea migrenei este indicat dacă atacurile apar de 2

ori pe lună sau mai des și dacă cefaleea este severă sau complicată de semne
neurologice importante. Medicamentul de elecție este propranolol, Însă şi
alte B-blocante (în special nadolo!) s-au dovedit eficace. Alte medicamente
utile pentru prevenirea episoadelor migrenoase severe, recurente, refractare
sunt prezentate în Figura 42.10.
TRIPTANI
|
| % Triptanii opresc rapid și eficace sau ameliorează
i cefalaai migrenoase la ajă aproximativ 70% din p D
i i
| î Triptanii sunt agonişti de serotonină cara acționează la nivelul
receptorilor 5-HT,p-
|
|
Agenţi folosiți pentru profilaxie |
| DIHIDRO- AN ALIEZE
| ERGOTAMINĂ
: du ma i
Miaclie g e antiinfa-
Mai multe clase de medicamente suni eficara & Dihidroergotamina este un matoare [aspirină, naproxen,
pentru reducerea frecventei și scăderea vasoconstrictor, ibuprofen) sunt utile pentru
eat ata PI Pi A Ai z i carea, ca ccarmi)
et
severităţii atacurilor migrenoase: ameliorarea atacuriloi
& Are eficacitate maximă când migrenoas
9 f-blocante: propranolol şi nadoloi, se administrează în faza - a .
” % Durerea severă poate impune
prodromală.
% Antidepresiv triciciic: amitriptilină administrare de opioide,
% Contraindicată în timpul cum ar fi codeină sulfat sa
9 Anticonvulsivant: divalproex sarcinii şi la pacientii cu boală meperidin
vasculară periferică sau boală
% Blocantal canalelor de calciu: verapamil coronariană,
ca
Faza prodromală Faza de cefalee
Faza asimptomatică & Tulburările vizuale prececi % Durere, greață şi vomă,
cefaleea propriu-zisă,
& Între atacuri nu se observă
4 Asociată cu vasodi
simptome sau alte $ În cursul acestei faze cerebrală şi concentra
aracteristici patologi se produce vasoconstricție sub normal de serotonină.
arterială și se eliberează
serotonină,
Figura 42.10
Medicamente utile în tratamentul şi profilaxia cefaleei migrenoase.
558
42. Autacoide şi antagonişti de autacoide
Alegeţi UNICUL răspuns coreci.
42.1 Dihidroergotamina:
Răspuns corect = €..Ergotamina combate
A, Produce vasodilataţie. vasodilataţia cerebrală implicată în cefaleea
8. Își exercită acţiunile prin atașare la receptori raigrenoasă. Vasoconstricţia care conduce ia
specifici pentru ergotamină. ischemie tisulară reprezintă una dintre complicațiile
C. Este utilă pentru tratamentul episoadelor acute tosice asociata cu-supradozarea acestor
de cefalee migrenoasă. medicamente, Alea got interacționează
D. Este utilă pentru menţinerea tonusului uterin în cu receptori adrenergici, dopaminergici și
timpul sarcinii. serotoninergici. Sunt contraindicaţi în cursul sarcinii
E. Are acţiuni similare cu cele ale nitroprusiatului. din cauza capacităţii lor de a produce contracții
uterine și avort. Nitroprusiatul este un vasodilatator
cu poterţă înaltă folosit pentru tratamentul
42.2 Un căpitan de vas 3 de 43 ani prezintă alergii
vasoconstricției ce apare în caz de supradozare a
sezoniere, Care c rrnătoarele medicamente este
alcaloizilor de ergot,
indicat?
„ Ciclizină.
Răspuns corect = E. Folosirea antihistaminicelor
NE >
Doxepină.
. Doxilamină. H. de primă generaţie este contraindicată în
„ Hidroxizină, tratamentul piloților și altor persoane care trebuie
să rămână alerte. Datorită potentialului scazut
9
Fexofenadină,
de a produce somnolenţă, fexofenadina poate ii
m
recomandată ca tratament indivizilor la care este

42.3 Care din următoarele afirmaţii referitoare la critică menţinerea stării de veghe la locul de muncă.
antihistaminicele H, este corectă?
A. Antihistaminicele H- de generaţia a doua sunt

relativ lipsite de efecte adverse. Răspuns corect = A. Antihistaminicela H; de
B. Datorită eficacităţii pe termen lung a generaţia a doua sunt preferate în râpori cu
antihistaminicelor H, din prima generație, agenţii de primă generație deoarece sunt relatiu
acestea sunt medicarnenitele de eiecţie pentru lipsite de efecte adverse. Capacitatea de a
tratament iniţial. cotiduca autovehicule aste afectată negativ de
C. Coordonarea motorie necesară pentru antihistaminicele H, de primă generaţie. Epinefrina
conducerea unui automobil nu este afectată de (nu antihistaminicele) reprezință tratamentul pentru
administrarea antihistaminicelor Hi. de primă anaflaxia acută. Antihistarhinicele H- de generația a
generație. doua străbat mai greu bariera hemiatoencefalică în
D. Antihistarminicele H, pot fi utilizate pentru comparație. cu cele din prima generație.
tratamentul anafilaxiei acute,
Atât antihistaminicele Hi de primă generaţie cât
rr
şi cele de generaţia a doua străbat ușor bariera

hematoencefalică.
Care din următoarele medicamente ar putea afecta

Răspunscârect = A, Dienhidramina poate afecta
E
semnificativ capacitatea de conducere a unui

automobil? capacitatea de conducere a unui automobil
prin producerea somnolenței şi a tulburărilor da
AB. Difenhidramină. acomodare. Ceilalţi agenţi nu au această restricție.
B. Ergotamină.
C. Fexofenadină.
D. Ranitidină.
E. Surnatriptan.
Toxicologia urmăreşte să poteniiale ale Expunere

substanţelor chimice exogene 1 scopul prot
sănătății publice. Toxicologia este defini efectelor adverse ala /
substanţelor chimice asupra organismelo vi Termenul „toxicitate” este definit
=
drept capacitatea inarentă ă unei substanţe chimice de a cauza leziuni (care este
proporțională cu doza şi cu durata expunerii). Prin urmare, toate substanțele |
|
chimice - inclusiv medicamentele - au-un anumit grad de toxicitate. Acest aspect |
a fost docurnentat pentru prima dată de medicul Paracelsus ((1493-1541), care a || | inhalara
afirmat „Toate substanțele sunt otrăvuri: nu există nici una care să nu fie otravă.
Doza corectă este cea care diferențiază o otravă deuunremediu Efectele adverse
ale medicamentelor terapeutice au fost discutate în capitolela precedente atunci
când medicamentele au fast prezentate, astfel încât nu vor fi analizate aici. În |
schimb, sunt prezentate exemple de si ubstanţe chimice nemedicamentoase şi de
droguri ilicite care constituie o problemă pentru sănătatea publică, împreună cu
câteva concepte fundamentale de toxicologie.
Ii. ACȚIUNI TOXICE ALE SUBSTANȚELOR CHIMICE
Substanțele chimice toxice din mediu pot veni în c . cu tegumentul și/sau

pot fi absorbite prin ingestie sau inhalare. Aceste substanţe chimice exogene
se distribuie către diferitele organe, unde pot fi metabolizate cu formarea unar
produși mai toxici sau mai puţin toxici decât compusul inţa (Figura 43.1).
Cormpusul nativ sau metaboliţii acestuia intera acționează cu macromolecule țintă, e
cu producerea unui efect toxic, cu tinta |
A. Ținte tisulare comune
Eliminare
(iesire
Orice țesut sau organ din corp poate fi afectat de o toxină chimică, iar
majoritatea substanțelor chimice produc leziuni la nivelul a mai mult de
un singur țesut, Însă plămânii (calea de pătrundere peniru gaze, vapori şi
particule care pot fi inhalate), ficatul (calea de pătrundere pentru substanțele
chimice ingerate) și țesuturile cu irigație bogată (ex, creier şi rinichi) au
vulnerabilitate mai mare la actiunile toxice ale su Pomelo chimice, În plus,
cordul este seri bii | : a gradienţilor ionici indusă de toxine. Tosa peiata
sroelifica peer,
E. Aeţiuni neselactive ADN, receniteri, sau
afte molecule aserţiala.
Expunerea ia anumite substanţe chimice, cum ar fi COMpiuş corozivi,
produce iritaţie locală și/sau efecte caustice neselective care aparla locul Figura 43.1
de aplicare sau contact, Exemplele includ expunerea la substanţe puternic Expu nerea, absorbția, distributia şi
alcaline sau acide, care produc leziuni prin denaturarea macromoleculelor mecanismul de acţiune al toxinelor.
60
ii
2 pentru funcţiile celulare, Transit
pecie electrofilă produce toxicitate cronică, în timp ce o
specie nucleofilă determină toxicitate acută.
P
Sua e Acţiuni selective
Multe substanţe chimice își produc efectele toxice priri interferență cu
funcţionarea anumitor căi biochimice și/sau prin afectarea funcţionării
macromoleculelor dintr-un: țesut, De exemplu, warfarina (un agent folosit
pentru combaterea rozătoarelor) inhibă modificările intrahepatice posi-
translaționale dependente de vitamina K ale anumitor factori de coagulare
(vezi p. 240). Acţiunile toxice selective ale substanțelor chimice devin
manifeste de obicei numai după absorbţia şi distribuţia substanțelor
respective în organism, spre deosebire de actiunile neselective, care în
general se produc la locul de expunere.
iritație DB. Actiuni imediate şi acţiuni tardive

oculară
Numeroşi compuşi au acţiuni toxice care cauzează rapid sirnptome după
expunere. De exemplu, inhibiţia acetilcolinesterazei de către un insecticid
organofosforic(ex. malation) determină în scurt timp simptome ale excesului
de acetilcolină ia nivelul sinapselor și joncțiunilor neuromusculare (vezi p.
52). Însă multe substanţa chimice au efecte care apar după o perioadă de
latenţă de până la câteva decade (ex. substanța carcinogenă azbest poate
jritaţie
a sisternului cauza mezoteliorn și afectare pulmonară chiar și la 15-30 de ani după
respirator expunere),
și TOXINE OCUPATȚIONALE ŞI AMBIENTALE
A, Hidrocarburi halogenate
Greaţă Hidrocarburile halogenate sunt de obicei volatile, iar expunerea se poate
realiza prin inhalare sau ingestie. Sunt substanţe liposolubile și pot străbate
bariera hematoencefalică. Majoritatea inhibă sistemul nervos central (SNC)
în caz de expunere acută intensivă.
1. Tatraclorură de carbon: Expunerea la tetraclorură de carbon se poale

realiza prin consum de apă potabilă contaminată. Deși tranzitoriu,
Ameţeală inhalarea unei cantități mici de tetraclorură de carbon poate produce
iritaţie a ochilor şi sistemului respirator. Cantităţile mari - indiferent dacă
sunt inhalate sau ingerate — pot cauza greață, vomă, stupoi, convulsii,
comă şi deces secundar inhibiţiei SNC (Figura 43.2). Tetraclorura de
carbon este activată metabolic de citocromul P450, cu producerea unor
radicali liberi care peroxidează lipidele și astfel degradează membranele
Cefalee
celulare. O expunere acută neletală se poate realiza într-un interval de
câteva ore până la câteva zile şi determină hepatonecroză centrolobulară
şi leziuni renale.
2. Cioroform: Efectele adverse asociate cu expunerea la cloroform suni

similare cu cale cauzate de tetraclorura de carbon. Expunerile se
realizează prin ingestie sau inhalare, iar dozele toxice produc greață,
Deces vomă, ameţeală, cefalee şi stupor. Cloroformul sensibilizează inirna la
acţiunea aritmogenă a catecolaminelor. Cioroforrul este hepatotoxic și
nefrotoxic din cauza activării metabolice.
hidrocarburi aromatice
Figura 43.4
Efecte adverse ale hidrocarburilor La fel ca hidrocarburile halogenate, hidrocarburile aromatice sunt de obicei
halogenate, volatile, iar expunerea se realizează prin inhalare sau ingestie. Expunerile
acute intensive cauzează depresie SNC și produc aritmii cardiace prin
HR Toxine ocupaţionaleşi ambientale
miocardice ia
cte ale profilului lor toxicolor
hidrocarburilor haialogenate.
1. Benzen: Aproximativ jumătate din expunerea națională la benzen

se produce prin fumat, La om expunerea cronică la benzen produce
toxicitate heratopoietică, cele mai severe forme fiind agranulocitoza
şi leucemia (în special leucemia acută mieSlogens) Expunerile
neocupaţionale la benzen apar cs aa i combustibililor fosili
(inclusiv benzi nâ) şşi prin consum de apă contamin
2. Toluen: Emisiile automobilelor reprezintă sursa principală de

ontaminare a aerului ambiental, în timp ce expunerea în locuințe apare
în urma folosirii unor produse men ajere are agenţi i
vopseluri, diluanți și lustru de mobilă. Expunerea acută și cronică la
toluen poate produce înhibiţie o care se manifestă prin somnolenţă,
ataxie, tremor, tulburări de vorbire, hipoacuzie şi tulburări de vedere,
Expunerea cronică poate afa d asemenea ficatul și rinichii. După
expunere înaltă a fost raportate inclusiv decese.
C Alcooli Leziuni retiniene

Caritatea permanentă
1. Metane! (alcool din lemn) şi etilenglicol: Aceşti alcooli primari sunt
netoxici ca atare și cauzează predominant sedare. Însă metanolul
şi etilenglicolui sunt oxidaţi cu formarea unor produşi toxici: acid
formic în cazul metanolului, şi acizii giicolic, glioxilic şi oxalic în cazul
etilenglicolului. Fomepizol inhibă calea oxidativă, prevenind formarea
de metaboliți toxici, ceea ce perinite excreția alcoolilor pe cale renală
(Figura 43.3). Prezenţa comei, convulsiilor, hiperpneei și hipotensiunii
indică faptul că o parte importantă din cantitatea de alcool ingerată a
fost metabolizată cu formare de acizi toxic PAR
2. izopropanol: Acest alcool secundar este metabolizat la acetonă de cătra

alcool-dehidrogenază. Acetona nu mai poate fi oxidată la acizi carboxilici
și din acesi motiv produce doar un grad limitat de acidoză și toxicitate.
D, Pesticide
i ..
Pesticidele reprezintă o clasă vastă de substanțe chimice create pentru
distrugerea organismelor pe care societatea ie consideră nesănătoase, Giieplac
nocive, neplăcute, sau distructive. Deşi folosirea lor este adeseori

j
controversată, acestea au avut un impact semnificativ asupra sănătății
publice prin reducerea prevalenței bolilor transmise de insecte (ex. febră j
tristale da ceualat ci calci
albenă, malarie) şi creșterea producţiei agricole. Pe plan mondial, ia
momentul actual se foloseşte o mare varietate de pesticide aparţinând
multor clase chimice. În continuare sunt prezentaţi unii dintre compușii /
utilizaţi relativ frecvent. . insuficiantă ratală
1. insecticide organofosforice şi cu structură de carbamaţi: insecticidele

carbamaţi se folosesc în Statele Unite, iar pe plan mondial se utilizează Figura 43,3
atât carbamaţi cât și insecticide organofosforice. Aceştia produc reasei Hietabolizarea metanolului şi
toxice prin inhibiţia acetilcolinesterazei, cu acumularea ulterioară în etilenglicolului.
exces a acetiicolinei.
2. Piretroizi: Piretroizii îşi exercită efectele toxice la mamifere și insecte

prin prelungirea timpului în care canalele de sodiu rămân deschise la
nivelul sistemului nervos central şi periferic. Simptomele de toxicitate
includ tulburări de coordonare, iremor, convulsii şi senzaţii de arsură și
prurit. Piretroizii acţionează inclusiv ca alergeni dermici şi respiratori,
582
Blocarea transferului de electroni de ! (când se a ora) este cauzal

către oricare din aceşti inhibitori
respiratorie. Din fericire, pire sunt mult rai toxici
opreşte trecerea electronilor de la
substrat la oxigen şi inhibă producția deoarece organismele insectelor au capacitate limitată de eliminare
de energie prin fosforilare oxidativă. i
j estor COMPUŞI.
[ Substrat 3. Rotenonâ: Rotenona se utilizează predominant ca insecticid și este
i (redus)
aplicată pe o mare varietate de recolte, Acţionează prin i inhibarea oxi
formei reduse a dinucleotidului nicotinamidă-adenină (Figura 43,4).
Simptomele de otrăvire includ greață şi vomă, iar la doze foarte mari apart
convulsii și se ajunge inclusiv la deces.
Roedaenticide
Spre deosebire de insecticide, care se aplică frecvent prin pulveriz

rodenticidele sunt folosite în general sub formă de momeli solide pe ci
rozătoarele le consumă, Prin urmare, acestea reprezintă un perice
Cea sănătatea publică prin faptul că sunt ingerate accidental sau cu intenție
suicidală. Rodenticidele folosite ce! mai frecvent au efect anticoagularit lex.
warfarină).
| Cyta bea E Metale grele
. Metalele grele care prezintă cel mai mare interes pentru sănătatea publică
la ora actuală sunt plumbul, mercurul și cadmiul. Toate își exercită efectele
toxice prin legare la anumite grupări funcţionale ale unor macromolecule
cu rol critic în organism, inactivând funcţional macromoleculele respective.
Aceste grupări funcţionale sunt hidroxil, acid carboxilic, sulfhidril, sau
amino. intoxicația cu metale grele poate fi tratată cu medicamente numite
oara chelatori (vezi p. 536), care formează complexe cu metalele și previn legarea
lor la macromoleculele endogene. Expunerile acute la concentraţii înalte de
metale grele sunt rare în Statele Unite şi de obicei sunt de tip ocupațional.
Astfel de expuneri au adeseori efecte corozive neseleciive. Un interes mai
mare pentru sănătatea publică îl au expunerile cronice la concentrații
scăzute din aceste elemente toxice.
£
Figura 43.4 1. Plumb: Plumbul se găseşte peste tot în mediu, sursele de expunere fiind
vopselurile vechi, apa potabilă, poluarea industrială, alimentele și praful
inhibitori specifici ai transportului
de electroni, contaminat. Însă odată cu eliminarea folosirii tetraetilului de plumb în
benzină la jumătatea anilor 1980 în Statele Unite, expunerea ambientală
a plumb organic a scăzut, iar majoritatea cazurilor de expunere cronică
sunt cauzate de expunerea ia săruri anorganice de plumb, precum cele
din compoziția vopselurilor folosite la casele construite înainte de 1978,
Există diferențe dependente de vârstă în ceea ce privește absorbția
plumbului ingerat. Aduiţii absorb aproxirnativ 10% din doza ingerată, În
timp ce la copii procentajul ajunge la 40%, Formele anorganice de plumb
sunt distribuite iniţial în țesuturile moi şi apoi se redistribuie lent către
țesutul osos, dinţi și păr, Cea mai mare parte a plumbului ajunge în/final la
nivelul oaselor, unde poate fi detectat prin radiografie. Plumbul are timp
de înjumătățire plasmatic de 1-2 luni, în timp ce timpul de înjumătățire
în țesutul osos este 20-30 de ani. Expunerea cronică poate avea afe
severe asupra multor tipuri de țesuturi.
a. Sistemul nervos central: Efectele SNC ale plumbului au fost grupate

sub denumirea de encefalopatie saturnină. Simptomele incluc
cefalee, confuzie, neîndemânare, insomnie, oboseală şi tulburări de
concentrare. Pe măsură ce boala progresează apar convulsii clonice
şi comă, Decesele sunt rare, deoarece intoxicația cu plumb poate
copi iii sunt rnai su
| i. În plus, concentra i
&
20 ug/di laccopii s-au doveditta scădea eoefc antul dei inteligenţă
a
00) în 1 absenţa altor simptome. Se estimează că pânăla 9% din copiii
din Statele oncentraţii sanguine de plumb >10 ug/dl.
b. Sistemul gastrointestinal: Acţiunile plumbului la nivelul tractului

gastrointestinal sunt variate și adeseori determină paci n să
insomnie
spasme intestinale dureroase (Figura 43. 5).pPerfuzia cu gluconat de

caiciu este eficace pentru ameliorarea durerii
,
€. Sânge: Plumbul are efecte complexe asupra consti uenților
golul producând anemie hipocromă microcitară prin scurtarea Cefalee
uratei de viață a eritrocitelor și prin perturbarea sintezei hemului,
Plumbul inhibă numeroase enzime implicate în sinteza hernului Figura 43.5
crescând astiel concentraţia sanguină de protoporfirină IX si acid tefe cte adverse
aminolevulinic, precum şi excreția urinară de acid â-aminole vul inic şi u plurnb. Gl = g
coproporfirinogen(Figura 43.6). Cresterea nivelului sanguin și urinar
al acestor produşi intermediari contribuie ia stabilirea di iagnostieicului
în intoxicația cu plurnb, cu condit ţia ca nivelurile sanguine ale
plumbului să fie mai mari de 25 uo/dl. Sub această valoare, nivelurile
de intermediari ai sintezei hemului nu sunt decelabile, chiar dacă la
copii se observă efecte asupra coeficientului de inteli igentă,
2. Mercur: Potenţialul de expunere la mercur constituie o problem

semnificativă de sănătate, deoarece în mediul de viaţă uman sunt
INTOXICATIE CU PLUMB
eliberate diverse forme de mercur atât de industrie, cât şi sub formă
e Ferachelataza şi ALA dehidrataza
naturală din oceane şi crusta pământului, precum şi prin arderea sunt înhibate de puri,
combustibililor fosili. Oamenii i pot fi expuşi la trei forme de mercur,
a La persoane cu intoxicație cu plumb,
: în urină se secretă protoportirină şi ALA,
a. Mercur elementar: Expunerile toxice la mercur elementar sunt de
obicei ocupaţionale, prin inhalarea vaporilor de mercur. Simptomele
intoxicației cu rnercur elementar includ tremor, depresie, pierderi de Glicină
memorie, diminuarea capacităţilor verbale şi inflamație a rinichilor.
Concentraţiile înalte de mercur elementar sunt corozive şi produc
A i
toxicitate neselectivă în sistemul pulmonar. Acid G-aminoleurulaiiz,
, Pila
kb, Săruri anorganice de mercur. Expunerea la săruri anorganice de
forebilincasen
mercur (ex. clorură de mercur), care produce efecte negative asupra
sănătăţii, este de obicei ocupațională. Sărurile anorganice sunt Hidrodmetiibilan
corozive și pot distruge mucoasa orală dacă sunt ingerate. După
,
mai multe ore de la expunere se constată inclusiv leziuni renale. Uroperfiinogeri i
Expunerile periculoase pentru public la forme anorganice de mercur
sunt rare. Coprăporirinogan |
î.
€. Mercur organic: Orice formă de mercur care conțiține cel puţin o E incas .
legătură covalentă cu un atom de carbon este considerată a fi mercur
do pe fă
organic, Formelee organice de mercur sunt mai liposolubile decât
sărurile anorganice și mult mai puţin corozive, Prin urmare, după
ingestie sunt absorbite în mare măsură (de obicei este vorba de
alimente contaminate cu metil-mercur, în special peşte), Simptomele
cauzate de concentrațiile înalte de mercur organic apar după câteva
Figura 43.6
zile până la câteva săptămâni de la ingestie şi sunt predominant de tip
Modulîn care intoxicația cu plumb
neurologic. Aceste simptome includ tulburări de vedere, parestezii, afectează biosinteza hemului,
564
ataxie, hipoacuzie, deteriorare mentală, tremor muscula

motilitate, iar în formele de expunere severă se ajung
deces, intoxicația cu mercur organic la pacienţii vârstnici
diagnosticată greşit ca boală Parkinson sau boală Alz
roate formele de mercur sunt toxice pentru făt, mnercul
cel mai periculos deoarece liposolubilitatea lui îna
traverseze placenta,
. Cadmiu: La om, expunerea la cadmiu se realizează de obicei prin
LE)
ingestie sau inhalare, Expunerea pe scară largă a publicului se poate
realiza prin consum de alimente contaminate ca urmare a acumulării
în plante a cadmiului din îngrășăminte şi bălegar, precum. și din
depunerile atmosferice. Expunerile inhalatorii intense sunt în gene
de tip ocupațional, iar expuneri la niveluri mai mici apar în urma
arderii combustibililor fosili, care eliberează cadraiu în mediu. | i
reprezintă de asemenea o sursă de cadmiu, Cadrniul este iiz
utiliz y
în numeroase ramuri ale industriei, iar contaminarea mediului din aceste
surse reprezintă o probiemă majoră. După ingestie cadmiul se absoarbe
doar în mică măsură, având biodisponibilitate aproximativ 5%. După
inhalare absorbţia este 10-40%. Cea mai mare parte a cadmiului din
organism se acumulează în final în ficat și rinichi, în rare parie datorită
legării sale la metalotioneină. Timpul de înjumătățire al cadmiului este
10-30 de ani. Deşi cadmiul afectează numeroase țesuturi, princivalele
efacte toxice sunt la nivel renal şi pulmonar,
G. Gaze şi particule inhalate

Substanțele chimice pot fi inhalate sub formă de gaze, solide, sau aerosoii,
Unele substanțe chimice care ajung în alveole se absorb rapid şi se distribuie
către alte țesuturi. Altele — sub formă de particule — rărnân fixate în alveole
şi exercită un efect toxic local sever, fără a pătrunde În torentul circulator.
1. Monoxid de carbon: Monoxidul de carbon este un gaz incolor, inodor

şi insipid, astfel încât este imposibil de detectat fără un detector special.
| CO-Hb leagă oxigenul cu afinitate Reprezintă un produs secundar natural al combustiei materialelor
| înaltă, ceea ce scade eliberarea
de oxigen în țesuturi,
care conțin carbon, surse frecvente ale acestui gaz fiind automobilele,
furnalele slab ventilate, semineurile, sobele cu lemne, aparatele de
încălzit care folosesc kerosen şi grătarele cu cărbuni, După inhalare,
monoxidul de carbon se leagă rapid la hemoglobină şi genere
Continut de 0. (ral 100 ml sânge)
carboxihemoglobină. Afinitatea de legare a moanoxidului de carbon

ia hemoglobină este de 230-270 ari mai mare decât cea a oxigenului,
Prin urmare, chiar şi concentraţii scăzute ale monoxidului de carbon în
iaiai aer pot genera niveluri semnificative de carboxihemoglobină. În plus,
monoxidul de carbon legat măreşte afiniiatea hemoglobinei pentru
oxigen la celelalte situsuri de legare a oxigenului. Această afinitate înaltă
de legare a oxigenului împiedică eliberarea iisuiară de oxigen, ceea
i Bi a a m o ce scade şi mai mult oxigenarea țesuturilor (Figura 43.7). Simptomele
i a BO 120
intoxicației cu monoxid de carbon sunt similare cu cele din hipoxia,
Presiune partială a oxigenului ]
fa visata! iar cele mai sensibile organe suni creierul şi inima. Manifestările inc
cefalee, dispnee, letargie, confuzie şi somnolenţă, în timp ce expunerea
la niveluri mai înalte poate produce convulsii, comă și deces. Tratamentul
Figura 43.7 pacienților intoxicaţi cu monoxid de carbon implică scoaterea rapidă din
Efectul monoxidului de carbon şi administrarea de oxigen 100% pe mască sau tul
mediul contaminat
asupra afinităţii hemoglobinei
pentru oxigen. CO-Hb = carbon endottaheal. La pacienţii cu forme severe de intoxicație se recomandă
monoxihemoglobină. efectuarea oxigenării într-o carneră hiperbarică,
ris în Îi
Acetaminotan A-Acetilcisteine
x, creier,intra) ani afectate [ su
Agenţi Fizostigmină i
fosforilării c =i de anticolinergiei |
OtrăviraacCU € ianură poate fi tratată cu ari tidoturi
Benzadiazăgine Plumazerii
, tuenătorii, c
tat
Monanid
e siiicoză - probabii cea de carbon
este o boală puimorară

înhiperbaieia)
Cianageă Piitrit de ari)

' proanosticul asi
u conduce întotdeauna ia deces sai inc apaci tate, Aliirit de sodiu.
Tiosutlatde:sodii
4. Azbast: Cea ral mare ameninta
azbestului este de n Digitală Digoxin-imrmuna
unele dintre aceste Fab |
perman
alveolelar pulmonare, Cele trei boli asociate cel mai frecvent Matanol și omepizai
;
cu i i
expunerea ia azbest sunt azbestoza, mezoteliomul şi cancerul pulmonar. Etilanalicol pie
simptomele acestar boli apar după 15-30 ani de la 1 expunerea
la azbest, Heparină Sulfat de
Azhestoza este o afecțiune pulmonară cronică caracterizată prin protamină
fibroză pulmonară interstiţială şi fibroză pleurală sau calcificări pleurale.
Piumb: Acid diriercapto-
Simpiomele inițiale includ dispnee care evoluează spre tuse severă
şi succinie
dureri toracice, Azbestoza este o boală progresivă fără tratament specific
Mercur Dimercaprol
și care poate fi fatală. Mezoieliomul este un cancer rar care da obicei Arsenie
afectează pleura (şi mai rar peritoneul) şi care pare a fi cauzat numai de Aur
azbest. Primul simptorn este de obicei durerea perilezională, iar în cazul

mezoteliomului pleural pacienţii prezintă dispnee şi tuse, Supravieţuirea Methemaglebinarale Albastra
netilen
NU depăşeşte de obicei 2 ani de la momentul diagnosticului. În
cazul
tuturor formelor de boli cauzatede azbest, tratamentul
este predominant Opioide Alaloxonă,
simptornatic şi de sustinera, naimefan,
sau naltrexonă
IV. ANTIDOTURI Organofastarica Atropină

Carbarați Praliduitd
Gaze de husa
Pentru numeroase substanţe chimice sau clase de agenți toxici au fost dezvoltat
e
antidoturi chimice specifice care combat reacţiile toxice (Figura 43.8), Mai jos j
sunt rezete exemple de strategii care formează baza utilizării

antidoturiior Figura 43.8
chimmice specifice, fiind oferite exemple despre modul de aplicare Antidoturi utilizate f
a fiecăreia.
Antagonizarea farmacologică a actiunii toxice
3
Atropina este un antagonist al receptorilor muscarinici şi se folose
eşie ca
antidot pentru intoxicația cu medicamente anticolinestarazi ice
(vezi p.
55). Actionează prin blocarea accesului acetilcolinei în exces la
receptorii
muscarinici.
Combaterea stresului oxidativ mediat de agenţii toxici

Acetaminoienul la doze foarte rari produce necroză hepatică din
cauza
activării sale metabolice sub acţiunea citocromului P450. Administr
area de
Ai-acetilcisteină serveşte ca substituant pentru glutation prin îndepărta
rea
metaboliţilor reactivi ai acetaminofenului. Pentru a fi eficace; N-acetilci
steina
trebuie administrată cât mai curând posibil primele 8-10 are de la ingestia
de acetaminofen).
566 43. Toxicologie
Furnizarea de ținte alternative

intoxicația cu cianură se tratează în două etape. inițial se administrează
nitrit de sodiu pentru a induce oxidarea hemoglobinei ia methemoglobină,
care are afinitate înaltă de legare pentru cianură cu formare de cian-
methemoglobină. În acest scop se poate utiliza şi nitrit de amil. A doua etapă
a administrării antidotului pentru cianură constă în accelerarea detoxificării
acesteia. Tiosulfatul de sodiu intensifică producţia de tiocianat, un corpus
mult mai puţin toxic decât cianura şi care se excretă rapid în urină. La pacienții
intoxicaţi cu fur şi cianură, creşterea nivelului de methemogiobină a trebui
evitată, cu excepţia situaţiilor în care concentraţia carboxihemoglobinei
este sub 10%. În caz contrar, capacitatea sângelui de a transporta oxigenul
devine prea mică.
D, Reducerea activării metabolice
Se consideră că toxicitatea metanolului este dată de acidul formic,

care este produs prin metabolizarea metanoluiui sub acţiunea alcooj-
dehidrogenazei. Fonepizol este un antidot pentru metanol deoarece inhibă
alcool-dehidrogenaza (vezi Figura 43.3). Scăderea ratei de metabolizare
a metanolului reduce producţia de acid formic și astfel scade toxicitatea
compusului.
E Restaurarea țintelor modificate

Acetilcolinesteraza inhibată de organofosforice poate fi reactivată adeseori
folosind oxime antidot (vezi p. 52).
E, Chelarea
Chelatorii sunt medicarnente care formează legături covalente cu metale

cationice, Complexul chelator-metal este apoi excretat în urină, fapt care
facilitează în mare măsură excreţia metalului greu. Din nefericire, chelatorii
nu sunt specifici pentru metalele grele şi chelează inclusiv metale esenţiale
(ex. zinc). În plus, unii chelatori pot produce efecte adverse, iar administrarea
lor pentru tratamentul intoxicației cu metale grele este luată în considerare
numai când beneficiile terapiei de chelare depășesc riscurile asociate.
1. Dimercaprol: Dimercaprolul (British anti-Lewisite) a fost primul chelator

utilizat, fiind dezvoltat în cursul celui de-al doilea război mondial ca
agent de chelare împotriva gazului Lewisite, Dimercaprolui se folosește
pentru chelarea mercurului şi arsenicului, iar în combinație cu edetat
disodic de calciu este utilizat în intoxicaţiile cu plumb. Nu este eficace
după administrare orală şi de obicei se administrează intramuscular.
Dimercaprolul creşte presiunea sanguină și frecvenţa cardiacă, ceea ce
limitează folosirea acestuia.
3. Succimer: Succimerul (acid dimercaptosuccinic) este un derivat de

dimercaprol eficace după administrare orală. Un al doilea avantaj al
succimerului faţă de dimercaprol este absenţa efectului de creștere a
presiunii sanguine și frecvenţei cardiace în cursul tratamentului, După
administrare de succimer s-a observat uneori creşterea enzimelor
hepatice. În prezent succimerul se utilizează pentru tratamentul
intoxicației cu plumb, însă ar putea fi eficace și pentru chelarea aitor
metale.
3. 'Edetat disodic de calciu: Edetatul disodic de calciu se foloseşte

predominant pentru tratamentul intoxicației cu plumb, însă poate
fi folosit şi în caz de intoxicație cu alte metale. Nu are eficacitate
ală şi de obicei se administ
. Pentru a preveni ci a calciului și eli
ga sm trebuie folosită sarea calcică disodică a acididu lui etil
diamin-tetraace (EDTA). Edatatul disodic de calciu poate pproduce Receptor. „oiee
versibila după încetarea administrării. presinaptică
inhibitari
Y. DROGURI Sil
pa
rr
e
A
Drogurile sintetice sunt derivați 3 unor substanțe controlate, creaţi
dificarea ușoară a struc culare a droe iilor existente şi produși
ni laboratoare clandes util cite. Majoritatea acestor
droguri au proprietăţ sue și pot cauz ări vizuale, însă nu sunt
substanțe
d AI halucinogene ade arate ca dietilarnida acidului Ii
A. Metiiendioximetanmfetamină
Muite dintre drogurile sintetice populare vândute pe străzi în prezent sunt

analogi de amfetamină. Metilern dioxi metamretamina (MDMA) este unul
dintre drogurile sintetice folosite cel mai frecvent. Cunoscută 5 ub denumirea
de Ecstasy, MDMA posedă efecte « timulatoare centrale și psihedelice.
Folosirea ei este populară în rândul celor care frecventează petreceri „rave”,
chaburi de noapte şi concerte rock.
1. Mecanism de acţiune: DMA acţionează în principal asupra neuronilor

care sintetizează și eliberează neurotransmiţătorul serotonină (5-HT).
MDMA determină eliberarea 5-HT în fanta sinaptică, inhibă sinteza
acesteia și îi blochează recaptarea (Figura 43.9). Consecința este creșterea
concentraţiei sinaptice de 5-HT și epuizarea depozitelor intracelulare de
5-HT. Acest neurotransmiţător reglează starea de dispoziție, apetitul şi
temperatura corporală. Prin urmare, utili zatorii de MDA manifestă mai
degrabă un efect serotoninergic decă = ninergice (specifice
toxicității cauzate de amfetamine; vezi p. 121). efecctele MDMA apar în
prima oră după ingestie orală şi de obicei durează 3-6o
MDMA induce aliberarea
2. Manifestări clinice: serotoninei în fanta sinaptică,
inhibă sinteza acesteia și îi
blochează recaptarea. Efectul
a. Cardio-pulmonare: Manifestările cardio-pulmonare ale folosirii este cresterea concentrației
de Ecstasy includ tahicardie, tahipnee, hipertensiune, vasospasm, sinapiice de seratonină şi
hipertensiune pulmonară, disritmii, afectare valvulară și infarct epuizarea depozitelor
iniracelulare de serotanină.
miocardic,
b. Neurologice: Simptomele includ midriază, nistagmus, mişcări bruște

Figura 43.9
ale capului, hipertermie, disfuncţie sexuală, convulsii, infarct cerebral,
Mecanismul de acțiune propus pentru
depieţie de dopamină și 5-HT la nivel sinaptic (cu risc crescut de metilen-dioxi-metamfetamină (MDMA).
distrugere neuronală ireversibilă)şi sindrom serotoninergic (în special
când se foloseşte în asociere cu alte medicamente serotoninergice).
, Psihologice: Majoritatea utilizatorilor de Ecstasy descriu o stare de

bine şi de interactivitate socială, precum şi sentimente de empatia
euforie, agitație, halucinații vizuale şi tactile şi ocazional anxietate,
Abuzul cronic generează simptome de psihoză (secundare efectelor
doparninergice) și comportament obsesiv-compulsiv.
d, Musculoscheletice: Printre semnele şi simptomele comune se

numără scrâșnirea dinţilor (bruxisra), încleștarea fălcilor (trisrnus),
creșterea activităţii rnusculare (cu apariția crampelor) şi rabdomioliză.
iRai
e, Alte manifestări: Folosirea cronică şi supradozarea produc i
atât deshidratarea şi hiperglicemie, cât şi acidoză metahol
Hiponatremia reprezintă o problemă, deoarece diluarea secundară
aportului hidric crescut asociată cu accentuarea diurezei cauzate de
inhibiţia hormonului antidiuretic pot conduce ia scăderea nivelului de
sodiu, crescând riscul de apariție a convulsiitor şi edemului cerebral,
Tratament: Consumul izolat de MDMA beneficiază de tratameni de

susținere. Hiponatremia asimptomatică indusă de MDA se tratează prin
restricţie hidrică. Hipertensiunea refractară poate fi tratată cu nitroprusiat
sau fentolamină. Pentru hiperterraie se apelează la răcire externă agresivă
folosind apă cu gheaţă, atrnosferă umedă şi ventilatoare. Anxietatea,
agitația şi corwulsiile se tratează cu diazepam,
8. Acid y-hidroxibutirie
În cluburile de dans şi cluburile „rave, acidul y-hidroxibutiric (GHB) a ajuns să
fie folosit abuziv datorită capacităţii lui de a produce rapid o stare euforică.
intoxicația rapidă şi eficace, împreună cu efectul amnezic al GHB, au făcut
acest drog atractiv pentru violatori, GHB se administrează de obicei pe cale
orală şi se absoarbe rapid din tractul gastroinitestinal. Debutul acţiunii este
rapid, efectele sunt resimţite după numai 15 minute şi ating intensitatea
maximă după 40-120 minute.
1. Mecanism de acţiune: Acţiunile GHB exogen suni mediateîn principal de

receptorul GABAg. Dozele mici de drog stimulează sinteza de dopamină
însă inhibă eliberarea acesteia, determinând acumularea dopaminei în
terminaţiile nervoase. Dozele mai rari de GHB declanșează eliberarea
de dopamină. În plus, GHB acţionează şi la nivelul sistemului opioid
endogen, fapt care explică efectul euforizani.,
Manifestări clinice:
a. Cardio-pulmonare: Folosirea cronică de GHB poate produce

complicaţii cardio-pulmonare severe, cum ar fi hipoxie, bradicardie,
hipotensiune, bradipnee și disritmii,
în. SNC: Efectele SNC sunt frecvente și includ euforie la doze mici, somn
profund la doze moderate și o stare cornatoasă la doze mari. Efectele
amnezice şi abolirea inhibiţiei sexuale au făcut ca GHB să fie un drog
folosit frecvent de cei care realizează delicte sexuale, Alte efecte
frecvente sunt halucinaţiile, agitația (in special la trezire), corivulsiile,
miocloniile și vorbirea neclară.
£, Psihologice: Majoritatea utilizatorilor descriu o stare de bine și de

euforie, precum şi creşterea gradului de interacțiuni sociale și de
empatie.
d. Altele: Alte manifestări fiziologice sunt salivare, vomă şi hipotermie,
Tratament: Tratamentul ingestiei izolate de GHB este de susținere. La

pacienţii cu inhibiţie SNC semnificativă din cauza supradozării de GHB,
intubarea este esenţială pentru protejarea căilor respiratorii din cauza
incideniței înalte a emezei. Bradicardia care nu răspunde la stimulare
trebuie tratată cu atropină. Pentobarbitalul a fost folosit cu succes în
tratamentul formelor severe ale sindromului de abstinenţă la GHB,
Y, Droguri sintetice i 569
43.1 Un băiețel în vârstă de 3 ani este adus de mama : i -

lui la departarneritul de urgenţă; aceasta afirmă că Răspuns sorei B. nitene dia cu plumb 5 fe irecvenita
băiatul plânge continuu şi „nu vrea să se joace sau la copiii care trăiesc in case vechi, vopsite inainte ca
să mănânce“ de câteva zile. Mai afirmă că nu a avut plumbul să [ie interzis drept componenta î NOD soiurilor,
tranzit intestinal normal, prezentând în general fâşiile de vopsea Su P HRD suni Or ugeraie “le copii
constipaţie şi ocazional! diaree, iar adeseori se Pic Iar Foncentrația rca de plumb poate produce
plânge de dureri abdominale. La momentul actual semnele şi simptomele descrise precum şi tulburări
copilu! prezintă stare de conștiență modificată, de coordonare, confuzie, “efalee, cra, conatipație,
este difici! de trezit și începe să prezinte convulsii. Sase intestinale Și aste, e esui este rar cană se
Medicul exclude diagnosticul de infecţie şi alte cauze folosește terapie chelatoare, i/nagent chelator caca .
medicale. În timpul anamnezei mama preci în cazul intoxicației cu plumb asta secimerul, Mercurul
locuinţa se găsește într-un cartier vechi şi că nu a iu reprezinta de Oicei o prob fernă fa această grupă
fost recondiționată sau revopsită din anii 1940, iar si varsta, up ngeste, rereurui ii jomentar CSE i
vopseaua se decojeşte în jurul ferestrelor şi ușilor. relativ inofens si “opiu din aceasta Supă de varstă _
Copilul respiră autonom şi urinează normal. Cara nu sunt expuși ocupaţional la seu de mercur (clorură
substanţă toxică produce astfel de efecte severe la de rnereut) sau la CUCU organic (precum cel prezent
acest copil? în thimerosal). Manifestârie intoacatial cu arcu
incluci tulburări de miscare și trernor, intoxicatia cu
A. Mercur, cadmiu apare în rod tipic în urma ingestiei de alimente
8. Plumb. contaminate si cauzează leziuni renale îi pulmonare,
C. Cadmiu, pe care acest capii nu le Brezinţă. Azhestul produca
D. Azbest, dispnee care evoluează in cele din urmă spre țuse
E. Cianură, sevată, Însă nici aceste serane clinice nu sunt prezente
in cazul menționat, Dacă ar Fi fost otrăvit cu ciănuută,
decesul s-ar fi proclusragiă prin oprirea fostorilării
Oxidative și a sintezei de adenozin drifasfat, insă acas
copi! este simptornatic deja de câteva zile.
43.2 Un bărbat în vârstă de 41 ani care produce ceasuri Răspuns corect

= D. Deşi persoanele care fabrică ceasuri
de buzunar este adus la departamentul de urgenţă de Buzunar și alți lucratori ce folosesc electroplacarea
după ce a fost găsit inconștient pe podeaua au risc crescut de expunere la clanură deoarece rule
magazinului de către un coleg de serviciu. Acesta băi de placare folosesc ingrediente care contin clanută
din urmă afirmă că pacientul a spus că-i era frig (ex. cianură de potasiu), acest pacient prezintă semne
în dimineaţa respectivă, în jurul orei 8 (încălzirea clasice de intoxicație cu monoxid de carta, cur ar
centrală era stricată, iar temperatura exterioară fi colarația rosu intens a buzelor si paturilor unghiale,
era ! grad Celsius), iar de la prânz a acuzat cefalee, cefalee, confuzie, dreaţă si somnolerită care a evaluat
somnolenţă, confuzie şi greață. Medicul observă până ia pierderea stării de consdență. Anamreza
coloraţia roşu intens a buzelor şi paturilor unghiale. sugerează și faptul că această persoană a folosit un
Care este toxina cu cea rai mare probabilitate de a disbozitiv de încălzire, ceea ce aste conform cu de
cauza aceste sernne şi simptome? scrierea, Otrăvirea cu azbest se prezintă initial prin
cancer pulmonar sau mezatelara. anina la doze nici
A. Azbest,
(ex. în caz de expunere oeupaională) poate pro uce
5. Cianură,
pierdersa cunostinel, cefalee si confuzie, Însă cianura
C. Clorofarrn,
produca totodată armeţeală în stadille incipiente,
D. Monoxid de carbon.
dificultăți respiratorii si colorație toz a tegumentului
E. Ecstasy, |
(hu doar a buzelor si unghiilor), după care progreicază
rapid câtre cocă profundă și deces. Clargformul poaţa
determina arnețeală, ohoseală și pierderea cunostintei,
însă acesti pacienți nu prezintă colorație rosie a buzelor
şi unghiilor. Simptomele descrise nu indică supradazare
de Ecstasy, deoarece această substanţă produce în mod
tipic Bipertermie sinu senzatie de frig,
570
Întrebări recapitulative (continuare)
Alegeţi UNICUL raspuns corect,
43 2
-2 Un muncitor emigrant în vârstă de 50 ani se prezintă
la departamentul de urgență venind de la munca Răspuns corect = D, Atropina este antidotul adecvat
pentru acest pacient deoarece prezintă simptome
pe câmp, acuzând diaree, lăcrimare, greață, vomă şi
care sugerează intoxicație cu organofostorice
sudoraţie excesivă. Medicul observă că are aspect
(insecticide). Peritru memorarea semnelor și
general anxios și prezintă fasciculaţii fine ale mușchilor
simptomelor toxicității colinergice.se poate folosi
toracici superiori, precum şi pupile punctiforme, Le
antidot ar trebui să primească iniţial? farrhula mnermnoanică SLUDGE tsalivare, lăcrimnare,
urinare, diaforeză, diaree prin creşterea motilității
A, N-Acetilcisteină,
gastrointestinale şi emeză), Atropina, un antidot
B. Nitrit de sodiu.
ariticolinergic; controlează aceste simptome
C. Acid etilen-diarnin-tetraacetic (EDITA),
muscarinice, Antidotul pralidoxirnă poate îi folosii
D. Atropină.
pentiu a trata'simptomele nicotinice precur
E. Fomepizol.
fasciculaţiile (spasme musculare involuntare).
A Acatilcisteina este antidotul peritru supradozarea
O ferneie în vârstă de 20 ani ajunge la departamentul
de acetaminofen şi acţionează ca un donor de
de urgenţă după ce este lăsată în zona de sosire
grupări sulfhidrii. Nitritul de sodiu este unul din
ambulanţe împreună cu un bilet pe care scria „oa
agenţii incluşi pe lista antidoturilor pentru cianură
Ecstasy la o petrecere când şi-a pierdut cunoștința”. (nitrit de âmil, nitrit de sodiu şi tiosulfat. de sodiu).
Pacienta rămâne inconştienţă, având frecventa Acidul etilen-diamin-tetraacetic este substanța
cardiacă. 140 bpm, temperatura 39,5 grade Celsius, chelatoate:pentru metale grele (ex. plumb).
pupile punctiforme, absenţa zgomotelor intestinale, Fomepizolul reprezintă antidotul pentru metanol și
presiune sanguină 85/40 mmHg, sudorație profuză etilenglicol,
şi saturație în oxigen 86% cu aer ambiental. Care din
următoarele manifestări nu reprezintă o consecinţă a
consumului de Ecstasy? Răspuns corect = C. Tahicardia, hipertermia,
A. Tahicardie. diafareza și pierderea stării de conştiență sunt
8. Hipertermie, semne şi simptome tipice ale supradozării de
C. Pupile punctiforme, Ecstasy, Pupilele punctiforme, precum şi absenţa
D. Diatoreză, 2gărmotalor intestinale, sâtiuitația scăzută în'oxigen
E. Depresie respiratorie. (depresie fespiratorie) şi hipotensiunea sunt
sleraente:care indică supradazare de opioida,
43. Un bărbat învârstă de 23 anieste adus ia departamentul în această situaţie este vorba probabil despre
de urgenţă în stare de inconştiențţă împreună cu suprădazarea rai multor droguri.
prietena lui, care îi spune medicului că au fost la o
petrecere, rave” şi un cuplu cu care s-au întâlnit le-a dat
ceva asemănător unei sticle cu apă. Prietenul ei a băut Răspuns coret = D. Depresia.respiratarie este
aproximativ un sfert din sticlă și apoi s-a prăbușit brusc. asociată cu consumul de acid y-hidroxibutirie (GHB).
În prezent prezintă hipoxie, bradicardie, hipotensiune, Acest pacianit are simptome care indică toxicitate
bradipriee şi are modificări electrocardiografice. cauzată de GHB. Celelalte variante suntvalabile
pentru supradozarea de Festasy,
Ferneia susţine că nu sunt consumatori de droguri şi că
au fost la petrecere doar pentru muzică. Analiza urinei
este negativă pentru opioide, marijuana, metadonă,
henzodiazepine, barbiturice, fenciclidină, arnfetamine
şi cocaină. Medicul suspectează intoxicație cu
acid y-hidroxibutiric (GHB). Care din următoarele
manifestări apare de obicei în urma consumului de
GHB?
. Tahicardie.
Hipertermie,
ma
„ rlipertensiune,
„ Depresie respiratorie.
în 49
Diaforeză.
Notă: Numereie de pagini urmate de litera f interacțiuni medicamentoase, 471 sfect asupra creșterii tulpinilor de E. coli
indică figuri. DENUMIRILE COMERCIALE hepatotoxicitate, 538, 538f care produc P-lactarnază, 390, 390f
ale medicamentelor sunt scrise cu litare plus hidrocodonă, 176 mecanism de acţiune, 390
mari, iar denumirile comune internațianale plus oxicodonă, 175-176 spectru antibacterian, 383
(generice) sunt scrise cu caractere italice, siguranţă stabilitate la penicilinază, 3847
Numerele de pagini scrise îngroșat indică în gută, 538 stabilitatea în mediu acid, 3847
discutii principale, la copii, 528 Acid clavulanic + ticarcilină, 382f
toxicitate, 538, 538f adrninistrare de, 385
antidot pentru, 538, 565, 585f spectru antibacterian, 384
A Acetazolamidă, 54, 94f, 277f-278f 287-288, stabilitate la penicilinază, 384f
287f Acid dimnercaptosuccinic, 565$ 566
a-blocante, 87-20, 97f
Acetii coenzima A (AcCoA), 47, 497 Acid etacrinic, 277f-2781, 294-285
LPĂ i
fcetilatori lenți, 423, 423f Acid etilendiamintetraacetic (EDTA), 251
efecte adverse, 238
Acetilatori rapizi, 423, 423f Acid folic, 243f 414, 486
în tratamentul hiperplaziei benigne de Acetiicolină (ACh), 47f 81-52 deficit de, 262, 262f 417
prostată, 238, 329f
acţiuni, 38, 51-52, 57f Acid folinic, 262, 417-418. Vezi şi Leucovorin
pentru hipertensiune, 238
ca neurotransmițător, 43-44, 43f 47 Acid formic, 561, 561f 566
Dar, 90
degradarea, 49, 49f Acid glicolic, 561
efecte adverse, 90, 90f
eliberarea de, 48, 49f Acid glioxilic, 581
interacțiuni medicamentoasa, 264-365
în boala Parkinson, 102, 102F Acid giucuronic, 17
mecanism de acţiune, 87
legarea la receptori, 49, 49f Acid hidroxieicosatetraenpic (HETE), 526-527
pentru hipertensiune, 227f, 238
- legarea la receptori, în calea stimulatoare, Acid mandelic, 419
a-Metiidopa, 227f 239
100, 100£ Acid meclofenarmic, 5377
Abacavir (ABC), 4617 471, 473, 473f
sinteza de, 47, 49f Acid mefenamic, 535, 537f
Abatacepi, 526f 539, 544
stocare în vezicule, 48, 49f Acid micofenolic, 519
ABC. Vezi Abacavir (ABC)
structura, 5if Acid micolic, 422
Ahces hepatic amibian, 443-444
şi secreția acidă gastrică, 352, 353f Acid nalidixic, 409, 4097, 410
Abciximab, 2431, 249, 249f
transducția semnalului la nivelul pentru infecţii de tract urinar, 418-419
RBELCET, 430. Vezi și Amfotericină B
receptorilor muscarinici, mecanisme, Acid nicotinic, Vezi Niacină
ABILIFY. Vezi Aripiprazol
50 Acid oxalic, 561
Abortivi, 549, 550f
Acetiicolinesterază (AChE) Acid p-aminobenzoic, 414, 414f
Absorbţia medicamentelor, 1, 1f, 6-10
activitatea, 49, 497 51f Acid para-aminosalicilic, pentru tuberculoză,
calea de administrare şi, 5f
inhibiţia de către insecticide, 561 426, 426f
Fluxul sanguin și, 8
reactivarea, 47f 57 Acid peniciioic, 326
glicoproteina-P și, 8, af
Acetiltransferaze, 378 Acid ritalinic, 130
pH-ul și, 7-8 Acetonă, 561 Acid salicilic, 247f 532
Acamprosat, 112F 121
Aciciovir, 451f, 466-467, 4661, 469f Acid tetrahidrofolic, 486, 486f
Acarboză, 301f 308f, 311, 314f
Acid 5-formiltetrahidrofolic. Vezi Leucovorin sinteză de, inhibitori ai, 414, 4347
Acatizie, 163
Acid 5-hidroperoxieicosatetraenaic (5-HPETE), Acid tioguanilic, 489
cu medicamente antipsthotica, 166
526 Acid tioinozinic, 488-489, 4887, 518
Accident vascular
Acid v-aminobutiric (GABA) Acid tranexamic, 2434, 261
ischermnic acut, 243, 259, 259f
anestezicele generale şi, 139, 140f Acid uric
ischemic, medicamente folosite pentru a barbituricele şi, 117 crescut. Veziși Hiperuticernie
trata, 246
benzodiazepinele şi, 111-112, 113f indusă de diuretice, 232
medicamente folosite pentru a trata, 248 ca neurotransmiţător, 43, 100, 101f, 111 în gută, 545, 545f
prevenire, 247-248, 532-333
în boala Parkinson, 101-102, 102f excreție, salicilații și, 533
recurenț, și hipertensiunea, itatament, 230f
Acid aminocaproic, 243, 259, 281 Acid valproic, 152f, 185, 189
ACCOLATE. Vezi Zafirlukast Acid aminosalicilic, 421f
ACCUNEB. Vezi Albuterol ca stabilizator al stării de dispoziți
pentru tuberculoză, 422, 426, 426f interacțiuni medicamentoase, 534, 534f
ACCUPRIL. Vezi Guinapril Acid arahidonic teratogenitate, 189, 189f
ACCURETIC. Vezi Quinăpril + hidroclorotiazidă
metabolismul, 246f, 247 Acid vanilmandelic (VMA), 70, 76
Acebutoloi, 87f, 90f-91f 94-85, 95f-97f
sinteza de eicosanaizi din, 526-527, 527f Acid zoledronic, 3627 3658-366, 3667
pentru angină, 219f
Acid clavulanic, 390 Acid y-hidroxibutiric, 568
Acetaminofen, 521-522, 525, 525f 530f 534, Acid clavulanic + amoxicilină, 382f
537-538, 538f
Acinetobacter baumannii, 308
administrare, 385
Piiminis or avantaje și d
ACIPHEX, Vezi Rabeprazol
şi bi ponibilitate € non-benzodiazepine, 119-120
Acizi acetici, heteroarii, 535-536
regimuri cu doze fixe/ intervale fixe, 22, 227 Agenţi hipoglicerianţi orali, 301, 307-305,
Acizi docosahexaenoic și eicosapentaenoic, 265f
ADN (acid dezoxiribonucteic), mutații, și 308f
Acizi graşi omega-3, 265f
rezistenţa la medicamente, 377 Agenţi inatropi, 194f
Acizi, slabi, 7,79
ADN 4, 377f 409, 412 mecanism de acţiune, 194
eliminarea renală, 17-18
Adolescenti (adoles „depresia ia, pentru insuficienţă cardiacă, 400-204
Acrivastină, 552f-553f
tratamentul medicamentos, 153 pozitivi, 200
Acrivastină cu pseudoefedrină, 5497
ADRENALIN. Vezi Epinefrină Agenţi înrudiţi cu heparina, mecanism de
Acrocianoză, 88
Adrenocorticoizi, Vezi Corticosteroizi acţiune, 25)
Acroleină, ţi
Adrenocoriicosteroizi. Vezi Corticosterpizi Agenţi neurologici, 56-57
Acroregalia, 293-294
ADRIAMYCIN. Vezi Doxorubicină Agenţi parasimpatomimetici, 50-51, Vezi şi
Acronim PEck, 387
Adsorbante, antidiareice, 366, 360; Agoniști colinergici
Acronim HENPEck, 387
ADVIL. Vezi Ibuprofen Agenti protectori ai mucoaselor, 3511, 357
ACT. Vezi Hormon adrenocorticotrop
AED (Medicament Antiepiieptic) Registrul de Agenţi simpatolitici, Vezi Antagonişti adrenergici
(corticotropină, ACTH)
Sarcină, 130 Ageniţi simpatornimatici
Actinomicină D. Vezi Dactinormicină
Afecţiuni neurologice, și anestezia, 134 aritrnii cauzate de, halotanul şi, 133
Actinomyces, medicamente folosite pentru a
Afecţiuni trombotice, 243, 231 interacțiuni medicamentoase, 157/
trata, 389f 391f
Afentanii, efecte analgezice, 171 Agenţi trombolitici, 2434, 257-260, 2577-2581
ACTIQ. Vezi Fentanyl
Afinitate, receptorigand, 31 Agenţi uricozu pentru gută, 546, 547
Activare plachetară, 2447, 245, 246f
AFINITOR. Vezi Fverolimus AGGRASTAT. Vezi Tirofiban
Activarea plasminogenului, de către
AFRIN. Vezi Oximetazolină AGGRENOX. Vezi Dipiridamol + aspirină
medicamentele trombalițice
AGENERASE. Vezi Amprenavir Agonist (agonişti), 32-33, 327
ACTIVASE. Vezi Alteplază
Agent bifuncţional, 496 adrenergic. Vezi Agonişti adrenergici
Activator al plasminogenului tisular, 258
Agenti alchilanţi, 4811, 496-499 ai receptorilor dopaminergici. Vezi Agoniști
Activatori ai canalelor de clor, ca laxative, 360,
efectul carcinogen, 496 dopaminergici
360, 361
mecanism de acțiune, 4821, 496 colinergic. Vezi Agoniști colinergici
Activatori ai plasminogenului de tip tisular (tPA),
mutagenitatea, 495 complet, 32, 32f-337
Vezi Alteplază
pentru artrită reumatoidă, şi riscul de definiţie, 30, 32
Activitate sirpatomimetică intrinsecă (ISA), a
neoplazie cu azatioprină, 541 invers, 321, 33
B-blocantelor, 95
şi tumorile maligne secundare, 486, 496 mecanism de acţiune, 26
Activitate tirozin-kinazică, 28, 287
Agenţi antiangiogeni, 507 muscarinic. Vezi Agoniști muscarinici
ACTONEL. Vezi Rizedronat
Agenţi anticolinergici. Veziși Antagoniști parțial, 32-33, 32f-33f
ACTOS, Vezi Pioglitazonă
colinergici și desensibilizarea/ scăderea expresiei
ACULAR, Vezi ketorolac
ca agenţi preanestezici, 1337 134, 134f receptorilor, 29, 30f
Acurmulare, alveolară, a anes zicelor volatile,
pentru astm, 345 Agonist de opioide
137
pentru boala pulmonară cronică cu potenţă moderată, 176
ACUYAJL. Vezi Ketorolac
obstructivă, 347 ci potenţă moderată/scăzută, 169
ADALAT, Vezi Hifedipină
pentru simptomele extrapiramidale ale parțial, 1691, 175-177
Adalimumab, 525f 539, 541, 543
medicarnentelor antipsihotice, 166 puternic, 169f, 179-176
ADCIRCA. VeziTadalafi
proprietăți antiemetice, 358, 358f receptor ui (mu), mecanism de acţiune, 170
ADDERALL XR. Vezi Amfetamină
toxicitate, antidot pentru, 565f slab, 170
ADDERALL. Vezi Amfetamină
Agenţi antidiabetici, Vezi insulină; Agenti Agonist-antagonist de opioide, mbxi, 169,
Adefovir diphroxii, 468
hipoglicemianţ i 176-177
Adefovir, 461f ABA
Agenţi antiestrogenici, 501-503, 502f Agonişti adrenergici, 69
Adenină arabinozidă. Vezi Vidarabină
Agenţi antimalarici, locurile de acțiune, 445; O
ADENOCARD. Vezi Adenozină
Agenţi antimicobacterieni, 421-425, 421f pentru rinită alergică, 3397, 348-349,
ADENOSCAN. Vezi Adenozină
contraindicați în asociere cu inhibitori de 248f
Adenozină, 43, 207f
protează, 476f topic, pentru giaucom, 947
terapia antiaritmică cu, 208/, 209, 217
modificări de doză sau utilizare cu ap-, efecte asupra CAN a anestezicelor
Adenozin difosfat (ADP), şi activarea plachetară,
prudenţă la pacienţi care iau inhibitori volatile, 137
244f-245f 245-246
Adenozin monofosfat ciclic (AMPO), 551 de protează, 477f i B-, 95f 339f
Agenţi antimotilitate, 360, 360f efacte cardiace, 204, 204f
ca mesager secundar, 27, 271, 70, 72, 731, 78
Agenţi antimuscarinici, 59-63, 59f pentru COPD, 339f
şi activarea plachetară, 244, 2447
acţiunea antiparkinsoniană, 107-108 pentru insuficienţă cardiacă, 204, 205,
și performanţa cardiacă, 204, 2041
locurile de acțiune, 60f 295f
Adenozin trifosfat (ATP)
în depozitele de stocare a acetiicoiinei, 48 pentru boala ulceroasă, 351f 32-, 339f
Agenţi antireumaitici, Vezi Medicamente cu acţiune directă, 341-342
şi transportul activ, 5, 6f
antiinflamatoare; Medicamente cu durată lungă de acțiune, 340-342,
Aderare piachetară, 244f, 245
antireuraatice care modifică evoluţia bolii 348f i
ADIPEX-P. Vezi Fentermină
(DMARD) cu durată scurtă de acţiune, 340-342,
Administrare enterală a medicarnentelor, 1-2, 2
Agenţi blocanţi ai adrenoceptorilor 3417, 346f
Administrare intramusculară (M) a
a», Vezi «-Blocante efecte adverse, 342
medicamentelor, 27 3, 3 5f
B-. Vezi p-Blocante pentru astrn
Administrare intratecală a medicamentelor, 4
Agenţi care scad consistenţa scaunului, 3607, la pulmonară obstruciivă
Administrare intravenoasă (IV) a
medicamentelor, 27 3, 5f 251
doza de încărcare pentru, 22 Agenţi chimioterapici
perfuzie continuă, concentrația plasmatică acțiuni emețogene, 358
a medicamentului după, 19-21 pentru cancer, 481-312. Veziși
prin injectări multipie, 21-22, 21f Medicamente antineoplazice;
Chimioterapie cu acțiune centrală, 238-239
și biodisponibilitatea, 9, 9
Agenţi colinornimetici, 50 cu acţiune directă, 694, 75, 75-82, 757
Adrninistrare intraventriculară a
Agenţi hipnotici, 111-123, 111f interacțiuni redicarnentoase, 157f
medicamentelor, 4
plenareroni
efecte adverse, 837 Alerga
indicaţii terapeutice, 85/
atorii, bronhodii
69, 79 histamina în,

mecanism de acţiune, 7â la aspirină, 533
stecolarnine, 74, 85f lac tari, 356
„7A4f £1
FE
„enții de la azotul inic, 75 35,
topic E: pentru glaucom, &
Pgonisti ai hormonului eliberator de
gonadotropine (GnRH), în terapia
antineopiazică, 594
ş ceptorilor dopamin
106F-107f
Agoniști coline ici, 47-58, 477 Aifentani!, 159%, 175
acțiuni, 577 Alfuzosin, 87f 89-90
antidot pentru, 61 în tratarnentul hiperplaziai prostatice
une directă (reversibil), 477 54-56, benigne, 329f
flimente AIBA
cu acțiune directă, 471 51 şi absorbția medicamentelor, 165, 3 Amikacină, 3985£, 3
cu acţiune indirectă (ireversibili), 475 56 423, 434 BRAIN Vezi Am
efecte adverse, 52f armacacinețica inhibitorilor de Armniiină, 303
locurile de acțiune, 48f fosfocliestarază, 363-364, 3657 Amilorid, 232, 2771-2781 279, 283, 287
structurile, 51f ALINIA. Vezi Witazoxanid pentru diabetul insipid indus de jitiu, 159
topic, pentru glaucorn, 94f Aliskiren, 236 AMILORIDE HCL. Vezi Amilorid
Agoniști rnuscarinici, 51 contraindicaţii, 466 Amine biogene, 95, 1577
Agranulocitoză, clozapina şi, 167 pentru hipertensiune, 227f Pine secundare, 165
Agregare plachetară, 2447, 246, 2467 + valsartan + hidrociorotiazidă, 236 Amine terțiare, 155
AKINETON, Vezi Biperiden ALKERAN, Vezi Melfalan Arninociciitol, 399
AK-PENTOLATE. Vezi Ciclopentolat ALLEGRA. Vezi Antihistaminice; Fexofenadină Aminoolicazide, 375, 375f 3957 399-401
Albasiru de metilen, 565f ALL. Vezi Orlistat absorbţie, 374
Albendazol, 455f, 4571, 459f 460 Almotriptan, 549f 556 admini ea de, 400, 4007
contraindicaţii, 460 Alogretă, 513 sce pentru sarci „373F
în sarcină, A56f Alopurinoi, 500, 526f
MZA, Vezi Aibendazoi interacțiuni cu6-mercaptopurină, 489 distrugerea b ă de
Albumină, ca proteină care interacționează cu interacțiuni medicamentoase, 309f 518, conceni 3
medicamente, 11 547 „efecte adverse, 400--
Albuterol, 691, 81-82 pentru gută, 545, 545, S4G-547 efecte vastibulara, 401
indicaţii terapeutice, 76, 857, 342 soluție orală, 491-492 netică, 400, 4007
inhalare orală, 4 LOXI. Vezi Palonosetran | erapeuice 399, 398f
mecanism de acţiune, 29 Aiprazolam, 1 5 358f medicamentoas se, 66
specificitatea pentru recapto avantaje și dezavantale, î ariiuna, )
Albuterol/ipratropiu durata de acțiune, 1145 metabolizare, 400, 400F
inhalator dozat, 341 efecte adverse, 116f nefrotoxicitate, 400-401
pentru boala pulmonară obstructivă oprirea administrării de, insomnie reactivă niveluri plasmatice
cronică, 347 după, 115 monitorizare, 400
Alcaloizi de ergot, interacțiuni medicarnentoase, pentru tulburare de panică, 113 maxim, 400
A37F proprietăți antiermnetice, 359 minirn, 409
Alcaloizi de vinca, 409 Alprostadil, 363, 528-529 ototoxicitate, 379, ADO-AGI
Aicooi. Vezi și Etanol ALTALE. Vezi Ramipri! paralizia neuromusculară cauzată de, 401
consum cronic de, interacțiuni Alteplază, 243f 257f, 258.259, 258f pentru tuberculoză, A21f 422
medicamentoase, 257 ALTERNAGEL. Vezi Hidroxid de aluminiu rezistența la, 377£ 400
contraindicaţii, în insuficier ALUPENT. Vezi Metaproterenol spectrul antibacterian, 399
intoxicație, interacțiuni medi camenioase, Amantadină, 991, 461f, 482-463, 4637 şi nefrotoxicitatea ciclospo ri
257 acțiunea antiparkinsoniană, 197 i B-lactami, sinergismul, 399, sa
sindromul de abstinen eficacitatea, în gripa tip A, 462, 463f oglutetimidă, 4821, 503
antipsihoticele și, 167 mecanisrn de acțiune, 462, 469f iodaronă, 207521 52 215f
tratarnentul medicamentos, 114 spectrul antiviral, 4697 ni medi
Alcool (alcooli), efecte adverse, 56! AMARYI. Vezi Glimepiridă
Alcool deehidrogenază, 561 Arnbenoniu, 47f56
Alcool din cereale, Vezi Ftanol ABABIEN, Vezi Zolpidem
Alcooli din lemn (metanol), efecte adverse, 56] AMBISOME, 430, 431f. Veziși Amfotericină B
Alcool etilic vezi Etanoi brnenorea, medicamentele i
Alcoolisrn, Vezi Ftaniol, abuz AMERGE. Vezi haratriptan
ALDACTONE. Vezi Spironolactonă Arneţeală, antipsihoţicele şi, 164
ALDOMET. Vezi Metiidopa; a-Metildopa Ameţeală, indusă de fluorochinolone, 413
Aldosteron Amfetamină, 69f, 82, 105, 1234, 126, 127-129, pentru Profilaxia migrenei,
n 55;
acțiuni, 279, 279f 333 1297, 164 prelungirea intervalului OT ind să de, 241
Pe
sinteza da, 331, 3327 indicaţii terapeutice, 851, 128.129 Amilodipină, 237, 237F 238
574
pentru angină, 219f farmacocinatică, 328, 328f

pentru hipertensiune, 227f indicaţii terapeutice, 327
Armnezie mecanism de acţiune, 32 solubilitatea în sânge, 137-138
anterogradă, indusă de benzodiazepine, secreția de, 327 stabilizarea concentraţiei alveolare,
112,145 sinteza de, 326-327 137
indusă de benzodiazepine, 113-114 suprarenalieni Anestezice cu structură de hidrocarburi
Amobarbital, 111f. Vezi și Barbiturice producția excesivă de, 334 halogenate, 133. Vezi şi Anestezice, volatile
avantaje şi dezavantaje, 121f sinteza de, 331, 332/ acţiuni, 136
durata de acţiune, 117, 117f şi lipidele serice, 328 caracteristici, 142f
Amoxapină, 1511, 156, 159f utilizări neaprobate, 327 efecte cardiace, 140
Amoxicilină, 381f Androstenedionă, 326 hepatotoxicitate, 140
absorbția, 385 arornațizarea periferică, 503 interacțiuni rnedicamentoase, 66
administrarea de, 385 ANDROXY. Vezi Fluoximesteronă metaboliți, 134
costul, 374f ANECTINE. Vezi Succinilcolină şi hipertermia malignă, 140-141
în terapia pentru Helicobacter pylori, 352 Anernie, 243. Vezi și Siclemie (anemie falciformă) şi opioide, combinaţii, 145
pentru boala uiceroasă, 351f agenţi folosiți pentru a trata, 2437, 261-263 Anestezice generale, 133
spectrul antibacterian, 383 asociată cu amfotericină 8, 431 intravenoase, 133f
stabilitatea în mediu acid, 384f cauza, 26] mecanisrn de acţiune, 139
Amoxicilină/clavulanat.Vezi Acid clavulanic + definiția, 251 volatile, 133f
amoxicilină indusă de cloramfenicol, 405 Anestezice locale, 147-149
AMOXIL. Vezi Amoxicilină indusă de plumb, 563, 563f acțiuni, 148
AMPHOTEC, 430. Vezi și Amfotericină 8 megaloblastică, 262, 262f administrare, 147, 149
Ampicilină, 381f 382 indusă de cotrimoxazol, 418 amide, 1334 147f
reacţia de hipersensibilitate la, 386 nutriţională, 261 debutul efectului, 148
spectrul antibacterian, 375, 376f, 383, 383f Anernie aplastică, indusă de cloramfenicol, 405 durata de acţiune, 148
stabilitatea în mediul acid, 384f Anernie feriprivă, 243, 262 epinefrina şi, 77, 148
Ampicilină/sulbactam.Vezi Sulbactam + Anemie hemolitică esteri, 133f, 147f
ampicilină indusă de cloramfenicol, 405 ia copii, 149
Amprenavir, 462f indusă de cotrimoxazol, 418 ja vârstnici, 149
Amrinonă.Vezi Inamrinonă indusă de fenamat, 535 mecanism de acţiune, 147
AMYTAL. Vezi Amobarbitai indusă de melarsoprol, 450 metabolismul, 148
Anafilaxie indusă de nitrofurantoină, 419 proprietăți farrnacologice, 149, 149f
acută, epinefrină pentru, 76-77, 341 indusă de primaguină, 446, 446f reacţii alergice la, 148
epinefrină pentru, 76-77, 341, 552 indusă de sulfonamide, 415 reacţii psihogene la, 148
histamina în, 550-5 Anermie pernicioasă, 262 receptori pentru, 27
indusă de aproti Anestezic (anestezice), 133-150, 133F Vezi și siguranţa la pacienţi cu susceptibilitate
indusă de penicilină, 386 Anestezice generale; Anestezice locale pentru hipertermie malignă, 149
în tratamentul cuciciosporină, 515 Epinefrina şi, 77 structură, 147-148
mediatori în, 551 efecte fetale, 134 toxicitate sistemică, 149
ANAFRANIL. Vezi Clomipramină intravenoase, 133, 133f 143-146 Anestezie, 133
Anakinra, 526f avantaje și dezavantaje, 147f adiuvanţi, 134, 134f
pentru artrită reumatoidă, 5309, 543-544 debitul cardiac și, 144 agenţi intravenoşi pentru. Vezi Anestezice,
Analgezice, 169f. Vezi și Opioide efecte asupra CAM a anestezicelor intravenoase
AINS. Vezi Medicamente antiinflamatoare voiatile, 137 agenţi volatili pentru, Vezi Anestezice,
nesternidiene (AINS) efectele respiratorii, 134 volatile (inhalatorii)
pentru migrenă, 555, 557F legarea la proteine, 143 anaigezia produsă de, 1357, 136
Analgezice narcotice. Vezi şi Opioide pentru inducția anesteziei, 135, 143 barbituricele și, 117-118
contraindicateîn asociere cu inhibitori de revenirea (trezire) după, 143 chirurgicală, 135, 1351, 136
protează, 476f și bariera heratoencefalică, 143 beneficii, 133
modificările de doză și utilizarea cu liposolubilitatea, şi potenţa, 137 disociativă, 132, 146
prudenţă la pacienţi trataţi cu volatile (inhalatorii), 133, 1331, 136-143 efecte hepatice, 134
inhibitori de protează, 477f administrarea de, 136 efecte renale, 134
potenţial pentru dependenţă, 1247 avantaje şi dezavantaje, 136, 147f efecte respiratorii, 134
Analgezie, chirurgicală, 135-136 captarea de, 137-139 etapa de excitare, 1351, 136
Analog de amilină, de sinteză, 301f, 303, caracteristici cornune, 136 generală. Vezi Anestezice generale
396-307 caracteristicile, 142f inducția, 133-136, 143-144, 146
Analogi de nucleozide, Vezi și Abacavir (ABC); coeficientul de partiție sânge/gaz, la pacienţi pediatrici, 141
Didanozină (da; Lamivudină; Stavudină 137-138, 138f ia paciente însărcinate, 134
(d4T); Tenofovir, Zalcitabină (ddC); concentraţia alveolară minimă (CAM), iocală. Vezi Anestezice locale
Zidovudină 137, 137F menținerea, 135 -
efecte adverse, 473 concentraţia în sângele alveolar, paralizia medulară cauzată de, 1351, 136
Anaiogi de prostagiandine, topic, pentru evoluția în timp, 139f profunzimea, 135-136
giaucom, 94f debitul cardiac şi, 138 revenirea (trezirea) după, 135-136, 143
ANAPROX. Vezi Piaproxen distribuția, 137-138 selectarea, factori care ţin de pacient și care
Anastrozol, 482f, 503-504 doza mediană efectivă (EDog), 137 influențează, 133-134
ANCEF. Vezi Cefazolin efectele respiratorii, 134 stadiile, 135-136, 1257
ANCOBON. Vezi Flucitozină gradientul de presiune între alveole şi şi folosirea concomitentă de agenți
Ancylostoma duodenale, 455, 457f sângele venos, 138 adjuvanţi, 134
ANIDRODERIA. Vezi Testosteron interacțiuni medicamentoase, 78 și folosirea concomitentă de medicarnente
ANDROGEL. Vezi Testosteroni mecanism de acţiune, 139 neanestezice, 134
Androgen (androgeni), 3171, 326-329 pentru inducția anesteziei, 135 şi sisternul nervos, 134
acţiuni, 327 pentru menţinerea anesteziei, 135 Anestezie disociativă, 132
efecte adverse, 328 potenţa, 137 Anestezie generală
menţinere, 135
revenire (trezire , 135
a ie, *13 teraapia antihipertenstvă zu, 23 5--235 dicate în insufici
iagoniști ai recceptorilor pentru interleukină-1 mecanism de acţiune, 209
şi autornatisrul, 209
Antagonisti al şi conducerea impulsului
(1-2), 521 Antibiat
agonişti colinergici, 59, 89.63, 63/ Vezi și antimicro
crescendo, 220 Agenţi anticolinergici oplazice, A81f AGA
de repaus, 220 nisra de acțiune
forme mixte de, 220 acțiune, 60f ne, 387
indusă de efort, 219.220. Antagonişii de estrogen. Vezi Agenţi
abiliă, 220221 antiestrogenici
ntru a trata, 249. Antagonişti de folat, 4096 41 3-4
Vezi și Medie camente aniianginoase Antagonisti de leucotriene, 3396 sua, 344f, 3481, irnial sarcini
combinaț 2257 osutice, 2087
Prinzmetal, 220 Antagonişti de vitamnină K, 251, 255. uni medicamentoase, 435
propranolol pentru, 92 şi Warfarină
i i, 220 Antagonişti histaminergici
(Hi), 5497 551.555, modificărilede
stabilă, 220, 225f 553f-554f prudenţă
și „recunie concomitente, 24f de generaţia a doua, 551-552, 552f inhibitori de pro
de prirnă generaţie, 351, 552f terapia antiaritmnic
efecte antiinflamatoare, 552 cagulanite cumari
tipuri de, 210-221 fără efecte sedativ, 553, 552f-553/ interacțiuni medicamentoase, 273
tratamentul nefarmacologic, 219 pentru greață, 552 Anticonvulsivante. Vezi și Medicamente
variantă, 220, 222-235 pentru rău de rnişcare, 552, 552f antiepileptica
vasospastic pentru rinită alergică, 348, 3487 barbiiuricele ca, 114
Angioedem, 386 proprietăţi sedative, 551-553, 552F-553f indicaţii terapeutice, 159, 1847
asociat cu adrninistrarea de IECA, 235 supradozare, 554 interacțiuni medic tmase, 500
indus de everolimus, 518 Antagonişii histarninergici (Hi2) modificările de doză şi utilizarea cu
Angiotensina II, și reglarea presiunii sanguine, ca agenţi preanestezici, 134, 1347 prudenţă la pacienţi trataţi cu
228, 229f indicații terapeutice, 351-353, 537, 550, inhibitori de protează, 4777
Anhedonie, 163 554 Anticorpi (4b), 513£. Vezi şi Anticorpi
Anidulafungin, 4291 436 interacțiuni medicamentoase, 355, 433 monoclonali (MAb)
Anistreplază, 260 pentru boala ulceroasă, 351f în terapia antineoplazi
Anorexigene, 367 şi reglarea secreției acide gastrice, 352-354 în tratamentul imunosupre
Ansa lui Henle, 17f-187 2781, 279 Antagonişti muscariniri, 51, 637 policionali, producţia de, 519
ANSAID. Vezi Flurbiprafen Antiacide, 356-357 Anţi corp monoctonali (io)
ANTABUSE. Vezi Disulfiram ca medicamente preanestezice, 133f n terapia antineapi; 507
Antagonism “chiria, 356 | nomenclatu
chimic, 34 efecte adverse, 356-357 producție, 505, 519. 520
farrnacocinetic, 34 indicații terapeutice, 356 Antideprasive, 111f 151f-152f. Vezi și inhibitori
funcţional (Bziologic), 34 interacțiuni medicamentoase, 396, 397f, de monoamin-oxidază (ADD; inhibitori
Antagonist (antagoniști), 33-34 412, 433,519 selectiv aptării serotoninei (15R5);
adrenergic. Vezi Antagonisti adrenergici mecanism de acțiune, 26, 356 inhibitori ai recaptării serotoninei și
agoniști parțiali ca, 32-33, 33f pentru boala ulceroasă, 351f norepinefrinei
alosteric, 34 și absorbția tetraciclinelar, 396, 397f agenții anxiolitici ca, 116
chiraic, 3 Antiandrogeni, 318f, 328-329 atipice, 1511 155
competitiv, 33-34, 347 în terapia anticanceroasă, 505 efecte adverse, 159f
definiţia, 33 Antiaritrnice, 207, 207F 209-217 debutul acţiunii, 1527
ireversibil, 33-34 ci 1, 207f£ 210-214 efecte adverse, 159f
muscarinic. Vezi Antagoniş ti muscarinici dependenţa de utilizare (dependența interacțiuni medicarnentoase, 537
necompetitiv, 33-34, 34f de stare), 210-271 mecanism de acțiune, 15)
pentru benzodiazepine, 116 indicaţii terapeutice, 208f precauţii, la copii şi adolescenţi, 1
Ș adrenergic. Vezi -Blocante mecanism de acţiune, 209- 21 1, 21 i răspunsul la, variabilitatea în, 152
Antagonist ai receptorilor pentru N-Metii-D- casa, IA, mecanism de acţiune, 2410-21 specificitatea pentru n tori, 15
aspartat (NMDA), 174 210f-211f tetraciclice, 156
pentru boala Alzheim clasa IB, mecanism de acţiune, 210f 211, triciclice, Vezi Antidepresive triciclice
Antagonist de benzorc 213, 213f Antidepresive policiclice. Vezi și Antidepreshve
Antagonist de opioide, clasa i IC, mecanism de acţiune, 2107 211, tetraciclice; Antidepresive triciclice
Antagonişti adrenergici 2ț4f iecte adverse, 1597
a. Vezi a-Blocante clasa |, 2077, 294
0 și 95-96 indicaţii terapeutice, 208f
pentru, 238 mecanism de acţiune, 210f indicaţi terapeutice, 156, 169
f-. Vezi B-Biocante ciasa lil, 2071, 214-216 inhibiția recaptării neurotransmițătorului,
Antagonişti ai aldosteronului, 1944, indicaţii terapeutice, 208f 156
287, 238f mecanism de acțiune, 209, 210f 214 interacțiuni medicamer ase, 130, 187,
locul de acţiune, 278f 215f 1574173, 1737
pentru insuficienţa cardiacă, 205 prelungirea intervalului QT indusă de, mecanism de acţiune, 70, 151
Antagonişti al hormonilor steroidieni, în te 214 pentru profilaxia migrenei, 557£
antineopiazică, 482f ciasa |V, 207î, 216-217 supradozare, 55
Antagoniști ai receptorilor pentru angiotensină indicaţii terapeutice, 208f Antidepresive tetraciclice, 156
576
Antidiareice, 360, 360 Anolipoproteine, 265 497, 514, 525, 531, 535-536, Vezi şi
opioidele ca, 171 Apomorfină, 99f, 106-107 Medicamente antireumatice care
Antidoturi, 565-567, 565f Apracionidină, indicaţii terapeutice, 94f modifică evoluția bolii (DMARD)
Antiernetice, 164, 1641, 351, 358-359 Aprepitant, 358f, 359 terapia combinată cu, 539-545
administrare rectală, 4 APRESOLINE. Vezi Hidralazină terapii biologice pentru, 541-545
ca agenţi preanestezici, 133f, 134, 1347 Aprotinină, 243f, 261 tratarnenit, 538
eficacitate, 358, 358f APSAC. Vezi Anistrepiază Artrită reumatoidă juvenilă (ARJ), medicamente
regimuri combinate, 359, 359f APTI/U5. Vezi Tipranavir (TPY) folosite pentru a trata, 542
Antihistaminice, 111f 339f, 550 Ara-A, Vezi Vidarabină Artropatie, fluorochinolonele și, 413
+ decongestive, pentru rinită alergică, 348, Arabinofuranozil adenină. Vezi Vidarabină Ascaridioză, 457f
348f Ara-C, Vezi Citarabină
ca agenţi preanestezici, 133f, 134, 134 ARALEN. VeziClorochină Ascită, hepatică, 280
contraindicaţii, 554 ARANESP. Vezi Darbepoietină Asenapină, 159, 161f
definiție, 551 ARAVA. Vezi Leflunomidă ASENDIN. Vezi Amoxapină
efecte adverse, 120, 348 ARB. Vezi Blocante ale receptorilor pentru Asparaginază, 4824, 510-511
efecte anticolinergice, 554 angiotensină (BRA) potenţialui emetogen, 357f
mecanism de acţiune, 551 Arc reflex baroceptor, 40, 417 88 Asparagin-sintetază, activitatea, 510
pentru rinită alergică, 348, 348f în insuficienţa cardiacă, 196-197, 197f Aspergillus spp., medicamente falosite pentru a
proprietăţi antiernetice, 358f norepinefrina şi, 78 trata, 430, 435-436
proprietăţi sedative, 120, 348, 552f, 553, și presiunea sanguină, 228, 229f Aspergiloză, invazivă, medicamente folosite
553f Arcuri reflexe, 37, 40, 41f pentru a trata, 435
Antihistaminice ti. Vezi Antagoniştide AREDIA. Vezi Pamidronat Aspirină, 243, 5251, 530-534
histamină (H.) Argatroban, 2435255 alergie la, 533
Antiinflamatoare nesteroidiane (AINS), 5251, ARGATROBAN. Vezi Argairoban aplicaţii cardiovasculare, 247, 532
529-536, 537f Aria de sub curbă (AUC), 9, 9f avantaje şi dezavantaje terapeutice, 537f
acţiuni, 530-531, 530f ARICEPT. Vezi Donepezil contraindicaţii la, 533-534, 545
avantaje și dezavantaje terapeutice, 537f ARIMIDEX. Vezi Anastrozoi dozare, 247, 532-533, 532f
contraindicaţii, în insuficiența cardiacă, 197 Aripiprazol, 1517 doză mică („aspirină pentru copii”), 247
efect antiplachetar, 531 afinitatea pentru receptori, 162-163 efecte adverse, 247, 533-534
efecte adverse, 529, 533-534 ca stabilizator al stării de dispoziţie, 159 efecte gastrointestinale, 531, 533
efecte gastrointestinale, 531, 533 indicaţii terapeutice, 157f efecte renale, 531, 532f
efecte renale, 531,532 mecanism de acțiune, 33 efecte respiratorii, 531
efecte respiratorii, 533 pentru autism, 165 efectul antiplachetar, 2465 247, 531, 5311,
farmacocinetică, 532-533 ARISTOCORT. Vezi Triamcinolon 532-833
indicaţii terapeutice, 169, 531-532 ARISTOSPAN. Vezi Triamcinolon eliminare, 13
mecanism de acţiune, 526, 527, 529 Aritmii, 91,219 farmacocineţică, 532-533
pentru gută, 545 asociate cu antidepresivele triciclice, 157 hipersensibilitate la, 533
pentru migrenă, 555 f-blocantele şi, 93, 93f indicaţii terapeutice, 2251, 247, 258, 529,
praprietăți analgezice, 530, 5307, 531 cancer, 207-209 531-832
proprietăţi antiinflamatoare, 530, 5307, 531 induse de cocaină, 127 interacțiuni medicamentoase, 247, 2571,
proprietăţi antipiretice, 530, 530f, 531 induse de halotan, 140, 142f 274, 534, 534f
şi boala ulceroasă, 351 induse de medicamente, 201, 203, 209, în sarcină, 534
ulcere cauzate de, 355-356, 527 211-212, 413 mecanism de acţiune, 247, 530, 5307
protecție împotriva, 527 patogeneza, 211 metabolism, 14, 14f, 530, 5305 533
ANTILIRIUM, Vezi Fizostigmină prevenţia, post-M!, B-blocantele pentru, pentru migrenă, 557f
Antimetaboliti, 4811, 486-493 90-93, 96f-97f plus oxicodonă, 175-176
imunosupresive, 513f, 518-519 prezentare clinică, 207 preparate gastrorezistente, 2
mecanism de acțiunea, 486 prepranolol și, 92-93, 93f proprietăți analgezice, 530
specificitatea de ciclu, 486 terapia pentru, Vezi Antiaritmice proprietăți antiinflarnatoare, 530
Antimicină A, 5627 tratarnentul medicamentos, 207, 207f. Vezi proprietăți antipiretice, 530
Antiprogestine, 3171, 323 și Antiaritrmnice proprietăţi antitrombatice, 247
Anţiseptica/antibiotice pentru tractul urinar, Aritmii atriale, 207, 208f structură, 247f
4091, 418-419 ARIXTRA, Vezi Fondaparină şi sindrornul Reye, 534
Antitrombină ||, 250-251, 255 Armodafinii, 1234, 128-129 timpul de înjumătățire, doza și, 533, 533
heparina şi, 2511, 252 AROMASIN. Vezi Exernestan toxicitate, 534
LMWH şi, 2511, 252 ARTANE. Vezi Trihexifenidil ulcere cauzate de, 355
Antitusive, 349 ARTEMISININ, Vezi Artemisinină Astemizol, 211, 437f
ANTIVERT. Vezi Meclizină Artemisinină, 4411, 445f, 449 Astm, 82-83, 91, 339, 551
Antracicline, 494 Artralgie clasificare, 3415
Antrax, medicamente folosite pentru a trata, medicamente folosite pentru a trata, 531 epinefrină pentru, 76
af quinupristin/dalfopristin şi, 406 fenotipuri, 340-341
ANTURANE. Vezi Su/finpirazonă Artrită, Vezi și Osteoartrită; Artrită reumatoidă inflamaţia în, 340, B40f
Anxietate (AR) medicamente contraindicate în, 91-93, 233
definiția, 111 medicamente folosite pantru a trata, 526f medicamente folosite pentru a rata, 3391
indusă de cocaină, 127 psoriazică, medicamente folosite pentru a administrare, 4
persistentă, ghid terapeutic pentru, 116, trața, 539-543 alternativa, 344-345
115 Artrită psoriazică, medicamente folosite pentru de primă linie, 339-344
ANZEMET. Vezi Dolasetran a trata, 539-543 semne şi simptome, 339-340
Apă corporală totală, şi volumul de distribuţie, Artrită reumatoidă (AR) şi anestezia, 134
12 fiziopatologie, 525 şi angina, tratamentul pentru, 224f
APIDRA. Vezi insulină glulizină prednison pentru, efecte dependente de şi hipertensiunea, frecvența, 2307
Apnee, indusă de succinilcolină, 67 doză, 337, 337f terapia cu insulină, şi B-blocantele, 93
APOKYN. Vezi Apomorfină medicamente folosite pentru a trata, 487, tratament, 124, 340, 341f, 346f
PTACAND. Vezi Candesartan ANVASTIN, Vezi Bevacizurnab profilaxia n
BIALAND HI. Vezi Candesartan + PJELDA, Vezi Moxifioxacină 557F
hidrociorotiazidă PRANZA, Vezi Morfină retenția de sodiu cauzat
Atacuri ischemice tranzitorii (ALT), prevenire, AVODART. Vezi Dutasteridă şi blocada izoproterenolu
247-248, 532 AVONEX. Vez jinterferon,; Interferan Bla și disfuncția sexuală, 2
ATARAA,. Vezi Hidroxizină Axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, şi metabolismul glucozei 3,9
Atazanavir (AT), 4627, 478, 4787 blocarea realizată de tratamentul cu şi metabolismul jipidetor
interacțiuni medicamentoase, 312, 472 corticosteroizi, 335-336 şi necesarul miocardic
ATC. Vezi Antidepresive triciclice AAERT. Vezi Almotiptan it
Aienolol, 87$ 94-95 AXID, Vezi Pizatidină
acțiuni, 21f 233 PYGESTIN, Vezi Ploretindronă acetat
indicații terapeutice, 97 454 Azacitidină, potenţial ernetogan, 357f
pentru hipertensiune, 227f AZACTAJĂ, Vezi Aztreonam
pentru insuficienţă cardiacă, 193f AZASAN. Vezi Azatiaprină
relaţia doză-răspuns cuantificată pentru, 34 ăţire prin slirninare, B0Ff
ficitatea pentru receptori, 97f contraindicaţii la, 541 com, 94, 947
terapia antianginoasă cu, 219f 222, 225f interacțiuni medicamentoase, 518, 547
Atenoloi + clortalidonă, 2417 pentru artrită reumatoidă, 540-541
biteroscleroză, 243 pentru scierază multiplă, 109
ATGAR. Vezi Globuline antitirnocitare potenţialul mutagen, 541
ATPIAN. Vezi Lorazepam Azbestoză, 565
Atornoxetină, 1235 128 Azidă de sodiu, 562f cu spectru extins
Atorvastatină, 2551 270f AZILECT Vezi Rasagilină susceptibilitat
interacțiuni medicamentoase, 404f Azitromicină, 3951, 401-402, 4021, 403-404, 403f susceptibi
mecanism de acţiune, 269 categorie de risc pentru sarcină, 373/ 388
modificările de doză şi utilizarea cu indicaţii terapeutice, 396 402f rezistența cefalosporineior ia, 387
prudenţă la pacienți trataţi cu pentru tuberculoză, 427 şi rezistența la penicilină, 384
inhibitori de protează, 4777 AZMACORT. Vezi Triamcinolon P-Lactamaze cu spectru extins (ESBL)
Atracurium, 59f, 65, 56f Azoi iperită, 496. Vezi și Mecloretamină susceptibilitatea aztreonamului la, 390
administrare intravenoasă dea, 3 Azoli, 429, 429f 436f susceptibilitatea cefalosporinelor la, 388
ATRIPLA. Vezi Efavirenz + emtricitabină + interacțiuni rnedicarentoase, 211, 434, f-Lactarni, 381. V/ezi şi Carbapenermne;
tenofovir 4341, 437F 500 Cefalosporine; Monobactarni; Penicilină
Atropină, 59-61, 591, 565f mecanism de acţiune, 432-433, 433f categorie de risc pentru sarcină, 373f
acțiuni, 53, 53£ 54, 60-61 teratogenitatea, 434 reacţii alergice şi încrucișate la, 386
ca antidot pentru agonişti colinergici, 61, Azaternie, 398 rezistența la, 377f, 378
565 AZT. Vezi Zidovudină structura, 381, 382f
ca antispastic, 61 Aztreonam, 3815 3891 390 şi aminoglicozide, sinergie, 376, 399, A84
efecte adverse, 62, 107-108 categorie de risc pentru sarcină, 373f B-Lipotropină, 293
efecțe antisecretorii, 61 AZULFIDINE. Vezi Suifasalazină BALIIhi. Vezi Bacitraci
efecte cardiovasculare, 61 Î acis, 3831, 396f
efecte dependente de doză, 61,61f 2f 38)
efecte gastrointestinale, 60 Baclofen
efecte la nivelul tractului urinar, 6]
B
efectele miorelaxante, 112
efecte oculare, 60 B-Blocante, 877, 90-96, 97/ mecanism de actiune, 64
farmacocinetica, 62 activitatea simpatomimetică intrinsecă, 95 Bacterii
indicații terapeutice, 56-57, 61, 63f 568 acțiuni, 911, 233, 233f acido-rezistente, 421
locuri de acţiune, 607 bronhoconstricția cauzată de, 91, 915
ca floră norenală, 376
mecanism de acțiune, 52, 59, 565 92-93 cu importanţă medicală, lista codificată pe
premedicaţie cu, şi efectele cardiovasculare cardioselective, 90, 94-95
culori, 375, 376f
ale norepinefrinei, 78 și terapia cu insulină, 93 rezistente la medicarnente, 376.3 78
supradozare de, 55 combinate cu diuretice, 241, 241f
şi secrețiile, 61 contraindicații, 91, 222, 225f 233
medicamente folosite pentru 0
trata, 489
toxicitate, 62 cu activitate de agonist parțial, 95, 95/ rezistenţa ia tetraciciină, 377f
utilizări oftalmice, 61 efecte adverse, 234
ATROVENT HFA. Vezi ipratrapiu efecte cardiace, 234 medicamente folosite pentru a trata, 387,
ATROVENT. Vezi lpratropiu efecte SNC, 234 405
AT. Vezi Atazanavir (ATY) efectul de protecție a miocardului, 92 rezistenţa la cefalosparine, 387
AUGMENTIN, Vezi Acid clavulanic + amoxicilină farmacocinatică, 234
BACTRIM. Vezi Cotrimoxazol [trimetoprim +
Aur, toxicitate, antidot pentru, 565f indicaţii terapeutice, 95, 96F-97f, 299 sulfametoxazoi)
Auranofin,pentru artrită reumatoidă, 540 interacțiuni medicamentoasa, 78, 537
Balanța calciului, reglarea renală, 278
Aură, cu migrenă, 555 în astm, 93, 233
Balanța clorului, reglarea renală, 277.-279, 2787
Autacolde, 549, 549f Vezi și Histarnină; în doză mare, contraindicate în insuficiența Balanța hidrică, reglarea renală, 277
Prostaglandine; Serotonină cardiacă, 197
Balanța potasiului. Vezi şi Hiperkaliemis
Autism mecanism de acţiune, 95f Hipokaliemie
aripiprazol pentru, 165 neselective, 90-95 reglarea renală, 277-279, 278f
risperidonă pentru, 165 nomenclatură, 90
Balanța sodiului, Veziși hiponatremie
Autolizine, producţia de, penicilinele și, 382 oprirea administrării, 93, 222, 234 reglarea renală,
Automatisrm, cardiac, 207 pentru aritmii, 90-93, 967, 207F-208f 214
BANOCIDE. Vezi Dietilcarbamazină
anormai, 207-209 pentru glaucom, 90, 94, 94f. 96f-97f BANZEL. Vezi Rufinamidă
medicamentele și, 209 pentru hipertiroidism, 90, 92, 971, 299 BARACLUDE, Vezi Entecavir
AVALIDE. Vezi irbesartan + hidroclorotiazidă pentru infarct miocardic, 90, 92, 97f
Barbiturice, 111, 1117, 117-119
AVANDIA. Vezi Rosiglitazonă pentru insuficiența cardiacă, 90, 95-96, 97f
acţiuni, 117-119
AVAPRO, Vezi Irbesartan 1931, 290 anțiconvulsivante, 118, 184f
index
avantaje și dezavantaje, 1217 efecte adverse, 115 acţiuni, 236, 237

ca hipnotice, 118 efecte fetale, 134 ci 7
ca sedative, 118 efectele anxiolitice, 112-113 contrar i
contraindicaţii la, 118, 145 efectele miorelaxante, 112 197, 200
în sarcină, 190 farmacocinetică, 114-115 afecte adverse, 238, 2387
dependenţa fizică de, 118 indicaţii terapeutice, 112-114, 120, 179 farmacocinetică, 238
depresia respiratorie indusă de, 117 interacțiuni medicamentoase, 145 indicaţii terapeutice, 236-237,
dezavantaje, 117 în anestezie, 1337, 145 interacțiuni medicamentoase, 66
distribuţie, 145, 145f în travaliu, efecte asupra nou-născutului, mecanism de acţiune, 223
durata de acţiune, 117, 1î 7f 134 pentru hipertensiune, 2271, 236-237, 237f
efecte adverse, 117-119,1 18f întreruperea administrării, insomnie pentru profilaxia migrene, 5
efecte respiratorii, 145 reactivă după, 114, 135f pentru tahiaritmie supraveniriculară, 2371
efectele anxiolitice, 118 mecanism de acţiune, 27, 111-112 siguranţa în asociere cu B-blocante, 2377
efectul rezidual, 118 metabolizare, 115 siguranţa în insuficienţa cardiacă, 237f
farmacocinetica, 118 potenţialul de a da dependenţă, 124f terapia antianginoasă cu, 219, 2194, 223-
indicaţii terapeutice, 118 precauții cu, 115 224, 2251, 237, 237f
inhibiția SNC de către, 117-118 proprietăţi serathre, 112, 115 terapia antiaritmică cu, 215-217
interacțiuni medicamentoase, 93, 257f, 309 proprietăţi antiemetice, 358f 359 Blocante ale canalelor de potasiu, 2077
intoxicația cu, 118-119 siguranţă, 111, 112f Blocante ale canalelor de sodiu, 207f 219F
mecanism de acţiune, 117 sormnolența cauzată de, 115 terapia antianginoasă cu, 224
metabolismul, 145 toxicitate, antidot pentru, 585f Blocante ale receptorilor glicoproteici (GP) lib/
pentru anestezie, 1334 145 Renzotiazepine, 236 la, 249, 249f
potenţialul de a da depen Benztropină, 591, 63, 99f Blocante ale receptorilor H,, Vezi Antagonişti
precauții cu, 118 acţiunea antiparkinsoniană, 107-108 histaminergici (H)
sindromul de abstinenţă la, 118 indicații terapeutice, 63f Blocante ale receptorilor Ha. Vezi Antagonişii
supradozarea, 117-119 pentru simptome extrapiramidale ale histaminergici (H.)
şi anestezia, 117-118 medicamentelor antipsihotice, 165 Blocante ale receptorilor pentru angiotensină
Bariera hernatoencefalică, 10, 371-372, Bepridii, interacțiuni medicamentoase, 437f (BRA), 1934, 199
371f-372f Betametazonă, 331f, 3341, 335 contraindicații, 241
opioidele și, 172 Betanecol, A7f 51,511, 52-53, 57f pentru hipertensiune, 199, 227f, 229
Basiliximab, 513f. 521, 5227 BETAPACE. Vezi Sotalol pentru insuficienţa cardiacă, 199, 205, 2051
BAYCADRON. Vezi Dexametazonă BETASERDN. Vezi Interferon Pb Blocante ale receptorilor pentru substanţă P/
BAVER. Vezi Aspirină Betaxolol, 87f, 94-95, 94f neurokinină, 358, 359
Baze, siabe, 7, 75.8 BETIMOL. Vezi Timoloi Blocante ale receptorilor serotoninergici, 5-HT3,
eliminarea renală, 17-18 BETOPȚIC-S, Vezi Betaxoloi 358-359, 358f
Bevacizumab, 4821, 505, 507 Blocanţe colinergice. Vezi Antagonişti colinergici
Beclometazonă BIAXIN. Vezi Claritromicină Biocante ganglionare, 59, 59f 63-64, 531
administrarea de, 335f Bicalutamidă, 318f, 329, 4821, 505 locuri de acţiune, 60
intranazal, pentru rinită alergică, 349 Bicarbonat.Vezi Bicarbonat de sodiu Blocante neuromusculare, 89, B9F-60f 64-67,
BECONASE AQ, Vezi Beclometazonă Bicarbonat de sodiu, 356-357 65f-65f, 133, 133f
BENADRYL.. Vezi Antihistaminice; Difenhidramină pentru boala uiceroasă, 351f competitive, antidot pentru, 55
Benazepri] + hidroclorotiazidă, 241f pentru supradozarea de fenobarbital, 18 depolarizante, 64, 66-67, 677
Benazepril, pentru hipertensiune, 227f și absorbţia dextroamfetaminei, 129 interacțiuni medicamentoase, 66, 448
BENEMID, Vezi Probenecid BICILLIN LA, Vezi Benzatin-penicilină G în anestezie, 1347, 135, 146
BENICAR HCT. Vezi Oimesartani + BICNIU. Vezi Carmustină nedepolarizanite (competitive), 65-66, 65f
hidrocloratiazidă Bifosfonaţi, 365-366, 366f Boala Addison
BENICAR. Vezi Olmesartan Biguanide, 309.310, 314f diagnostic, 293
BENTYL. Vezi Diciciorhină Bilă, eliminarea medicamentelor în, 18 tratament, 333
Benzarnide substituite, 358/, 359 BILTRICIDE. Vezi Praziquante! Boala Alzheimer, 47, 56
Benzatin-penicilină G administrare, 385 Bimatoprost, 328 fiziopatologie, 101, 108
Benzen, efecte adverse, 56! Biodisponibilitate medicamente folosite peniru a traia,
Benzilecgonină, în urină 127 definiție, 8 interacțiuni medicamentoase, 554
Benzilpenicilină, 382 determinarea, 8-9, 97 prevalenţă, 101
Benznidazol, 441f 452 factori care influențează, 6, 8-9 tratament medicamentos pentru, 99,
Benzodiazepine, 111-115, 111 Rioechivalenţă, 9 108-109
absorbţia de, 114 Biosinteza hernului, plurnbul şi, 563, 563f Boala bipolară, medicamente folosite pentru a
acţiuni, 312 Biotransformarea medicarnentelor, 14-17, trata, 152,159
amnezia produsă de, 113-114 14f-16f Boala Buerger, medicamente folosite peniru a
anticonvulstvante, 112, 114, 1847, 185 Biperiden, 99, 107-108 trata, 250
avantaje și dezavantaje, 117, 1217 Bisacodi!, 360-361, 360f Boala Chagas, 449, 451-452
ca agenţi hipnotici, 112, 114 Bishidroxicumarină. Vezi Dicurnaroi Boala Crohn (CD), medicamente folosite pentru
ca agenţi preanestezici, 1335 134, 134f Bisoprolol, 97f 96 a trata, 487, BAZ-BA3
ca stabilizatoare ale stării de dispoziţie, 159 Bisoprolol - hidroclorotiazidă, 241f Boala de reflux gastroesofagian (BAGE),
confuzia creată de, 115 Blastomicoză, 430, 433-434, 450 medicamente folosite pentru a trata,
contraindicate împreună cu inhibitori de Blastornyces spp., medicamente folosite pentru 351-357
protează, 476f a trata, 430, 433 Boala Graves, 298, 299f
cu durată intermediară de acţiune, 1147, BL ENOXANE, Vezi Bleomicină Boala Hansen, Vezi Lepră
115 Aleomicină, 4811, 495-496, 495 Boala hidatică, 4595 460
cu durată lungă de acțiune, 1144 115 efecte adverse, 485, 496 Boala Hodgkin, medicamente folosite pentru a
cu durată scurtă de acțiune, 1144 115 potenţialui emetogen, 357f trata, 496, 499-500, 502
dependenţă, 115 potențialul mielosupresiv, 485f Boala inflamatorie pelviană (BIP), 396F
distribuție, 114 BLOCADREN. Vezi Timoloi Boala legionarilor, 402f
durata de acțiune, 114, 1145 115 Biocante ale canalelor de calciu, 207f 219f Boala Lyme, tratamentul medicamentos, 396
Index
Boala obsesiv-cornpulsivă (OCD), 152-153 Bromocriptină, 991, 106, 1067, 1€

Boala ovarului polichistice, medicamente folosite indicaţii terapeutice, 295 în can
pentru a trata, 310-311 pentru sindrom antipsihotic malign, 166
Boala Paget, medicarnente folosite peritru a Bronhoconstricţie, 551
trata, 355
Boala Parkinson
etiologie, 101-102 Bronhodilatatoara Ca
medicamente folosite pentru a trata, 99f inhaiarea orală, 4 Calculi renali, indinavirul şi, 477
102-108, 462 inhalatorii, pentru boală pulmonară Calea bucală de administrare a i
tratament, 63, 102-108, 190 obstructivă cronică, 347
Boala Raynaud, 88, 90 pentru astin, 341-342, 341f 343, 345
Boala somnului, Vezi Tripanozorniază Bronhodiiatație, epinefrina şi, 76
Boala somnului africană. Vezi Tripanozorniază Bronhospasrn a, B26-5
Boala somnului arnericană. Vezi Tripanozorniază epinefrină pentru, 76 e administe
Boala Tourette indus de efort, tratament pentru, 344 22
haloperidol peniru, 165 în astm, tratament pentru, 341-342 inistrare a medicamentelor,
pimozidă pentru, 165 Bronsită 24,5%
risperidonă pentru, 165 cronică, 330 Calea subcutanată
Boală arterială periferică, medicamente folosite medicamente folosite pentru a trata, 411 medicamentelor, 27, 3, 57
pentru a trata, 248
Calea sublinguală de admis
Boală autoirnună Brugia malayi, 456, 457f medicamentelor, 1-2, 27, 5f
alemtuzumab şi, 522 Bruxism, 567 Calea topică de administrare a medicamentelor,
medicamente folosite pentru a trata, 51 3, Budesonidă, administrare de, 3357 254
523 BUFFERIN. Vezi Aspirină CAM, Vezi Concentraţie alveolară minimă (CAM)
Boală cardiacă ischemică, 219 Bulimie nervoasă, 152 CAMPATH. Vezi Alemtuzumab
Boală cardiacă reurnatică, profilaxia cu Bumetanidă, 2774 284-285 CAMPRAL. Vezi Acarnprosat
antibiotice pentru, 378f jocul de acțiune, 278f CAMPTOSAR. Vezi irinotecan
Boală coronariană, 193, 219, 222f, 265. Vezi şi pentru insuficienţă cardiacă, 193f Camptotecină, 508
Boală coronariană terapia antihipertensivă cu, 2277 232
factori de risc pentru, 265 BUMEX, Vezi Burnetanidă Canabis, potenţialul de a pendenţă, 124f
prevenire, strategii de, 270 Bupivacaină, 133f, 148, 149f Canale de calciu, cardiace, dobutamina și, 204,
rata mortalității pentru, 265 BUPRENEX. Vezi Buprenorfină 204f
Boală neiirodegenerativă, 101-119 Buprenorfină, 169f 177 Canale de clor, anestezicele generale şi, 139,
Boală pulmonară. Vezi Boală pulmonară cu naltrexonă, 179 140f
obstructivă cronică (BPOC) efecte analgezice, 171f Canale ionica, 100
Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), indicații terapeutica, 173 anestezicele generale şi, 139, 340f
62,91, 339 pentru detoxificarea de opioide, 174f cu poartă reglată de ligand, 27, 26f
ecografie, 347, 347f Buprenorfină/naloxonă, 177 cu poartă reglată de voltaj
medicamente contraindicate în, 91, 93 Bupropion, 1515155 membranare, receptori care afectează
medicamente folosite pentru a trata, 3397 efecte adverse, 155, 159f 45
administrarea de, 4 indicaţii terapeutice, 125, 153, 155 „sensibile la vohaj, 48, 49f
şi angină, tratament pentru, 224f şi renunțarea la fumat, 125 Canale ionice cu poartă reglată de ligandi,
tratament, în funcţie de severitate, 347f BUSPAR, Vezi Buspironă 26-27, 25f-27f, 51
Boală renală, cronică Buspironă, 1111, 116-117,116f 121f Cancer
şi angina, tratament pentru, 224f Busulfan, 481£ 499 chimioterapie pentru, Vezi Medicamente
și hipertensiunea, 230f Butenafină, 4291, 438, A38f antineoplazice; Chirnioterapie
Boală uiceroasă Butiriicolinesterază, 49 epidemiologie, 481
medicamente folosite pentru a trata, 351. Butirofenone, 3587, 359 rata mortalității în, 481
357, 351f 352, 355, 550 Butoconazol, 439 tratarnentul
metilxantinele şi, 124 Butorfanal, 169, 1697 177 pentru control, 48)
patogeneză, 351 BYETTA. Vezi Exenatidă pentru paleaţia, 482, 483f
Boli asociate cu remodelare osoasă, BYSTOLIC. Vezi Nebivalol pentru vindecare, 481, 4837
medicamente pentru, 363f Cancer de co! uterin, 326
Boli cu transrnitere sexuală (BTS), medicamente Cancer colorectal
folosite pentru a trata, 410
La medicamente folosite pentru a trata, 507.
Boli neuromusculare, și anestezia, 134
598
RONINIE. Vezi Meclizină Cabergolină, indicaţii terapeuţice, 295
retastatic, 491-492
BONIVA, Vezi Ibandronat Cadraiu, toxicitate la, 564
Cancer de prostată, 295, 329, 504-505
CAFCIT. Vezi Cafeină
Cancer de vezică urinară, medicamente folosita
pentru a trata, 402f Cafeină, 123-324, 123f
pentru a trata, 507
Borreliab doza letală de, 124
Cancer endometrial
Bradicardie, 91, 207 interacțiuni redicarnentoase, 413
indus de tamoxifen, 503
Bradicardie sinusală, 207 potențialul pentru dependenţă, 1241
protecția împotriva, contraceptivele orale
Bradichinezie, 101, 166 CALAN SR, Vezi Verapamil
Și, 325
Bradikinină, 234-235 CALAN. Vezi Verapamil
risc, terapia estrogenică și, 319-320
Bran, 361 Calcitonină, 296, 363f
Cancer marar
BRAVELLE. Vezi Urofolitrapină pentru osteoporoză, 366
care exprimă receptori estrogeniri
BRETHINE. Vezi Terbutalină spray nazal, 4
medicamente folosite pentru z
Bretiliu, mecanism de acţiune, 717 Calciu
502
BREVIBLOC. Vezi Esmolal dietetic, şi atsorbţia ciprofloxacinei, 412,
medicamente folosite pentru a trata, 427,
Brimonidină, indicaţii terapeutice, 94f 412f
494, 497, 500-501, 503-505
Brinzolamidă, 941, 288 excreție, diureticele și, 282-283, 2887
inetastatic, medicamente folosite pentru a
British anti-Lewisite. Vezi Dimercaproi intracelular, 527, 551
trata, 492
580
profilaxie, medicamente folosite pentru, Carboplatin, 482f 554-556, 557f

în terapia antineoplazică, 507-508 profilaxie, 234, 557f
502
Cancer ORL, medicamente folosite pentru a potențialul emetogen, 357 B-blocante pentru, 90, 92, 96f
potențialul mielosupresiv, 485f medicamente folosite pentru, 556,
trata, 487
Carboxihermogiobină, 564, 5647 557f
Cancer ovarian
medicamente folosite pentru a trata, 500, Carcinora bazocelular (ECO, rnedicarnente propranolol pentru, 92, 558, 557f
507-508 folosite pentru a trata, 491 propranolol pentru, 92
protecţie împotriva, contraceptivele orale Carcinorn cu celule scuamoase (SCC), 495 sumatriotan pentru, 92
şi, 326 Carcinora hepatocelular (HCC), 464 tipuri de, 554-555

Cancer pancreatic, medicamente folosite pentru Carcinom pulmonar cu celule în bob de ovăz, Cefalexin, 381f, 388f
medicamente folosite pentru a trata, 509 Cefalosporine, 375, 3751, 3811, 386-389
a trata, 493
Cancer pulmonar Carcinor renal, redicamente folosite pentru a administrarea de, 388, 388f
cauzat de azbest, 565 trata, 517 alergie la, 389
medicamente folosite pentru a trata, CARDENE. Vezi Nicardipină avantajoase din punct de vedere
Cancer pulmonar cu alte celule decât mic CARDIZEM, Vezi Diltiazem terapeutic, 388f
medicamente folosite pentru a trata, 500 CARDIZEM CD, Vezi Ditiazem categorie de risc pentru sarcină, 373f
Cancer pulmonar cu celule mici, medicamente CARDURA. Vezi Doxazosin contraindicaţii la, 389
folosite pentru a trata, 508 CAROL. Vezi Lree de generaţia a doua
Cancer testicular, medicamente folosite pentru Carmiustină, 4817, 498, 498f indicaţii terapeutice, 3887
potențialul emetogen, 357f spectrul antibacterian, 387, 3877
a trata, 4985, 500, 507, 509
CANCIDAS, Vezi Caspofungin Carteolol, 87f, 94, 94f de generaţia a treia
Candesartan, 193f CARTIA, Vezi Diltiazern indicaţii terapeutice, 370, 3887
farmacocinețică, 199 CARTIA XT, Vezi Diltiazem spectrul antibacterian, 387, 3877
pentru hipertensiune, 2277 CARTROL. Vezi Carteoloi de generaţia a patra, spectrul antibacterian,
Carvediloi, 871, 90, 95-96 387, 387f
potenţă, 30-37
Candesartan + hidroclorotiazidă, 2417 indicaţii terapeutice, 974, 238 de generaţia întâi
Candida albicans pentru hipertensiune, 227f indicaţii terapeutice, 388f
creştere excesivă, cucloramfenicol, 405 pentru insuficienţă cardiacă, 1931, 200 spectrul antibacterian, 387, 387/
medicamente folasite pentru a trata, 430, specificitatea pentru receptori, 97f distribuția, 388, 388f
438-439 timpul de înjurnătăţire, 90f efecte adverse, 389
CASODEX. Vezi Bicalutamidă eliminarea, 388-389, 3887
Candida spp,
medicamente folosite pentru a trata, 430, Caspofungin, 4291, 436 farmacocinetică, 388-389, 388f
433, 435-436, 438-439 Catabolisrnul proteinelor, glucocorticolizii și, 332 indicaţii terapeutice, 387, 387f-388f
suprainfecţie, cu tetracicline, 397 CATAFLAM. Vezi Diclofenac mecanism de acţiune, 387
Candidernie, 429, 434 Catalază 451, 451f pătrunderea în LCR, 388, 38âf
Candidoză CATAPRES, Vezi Clonidină rezistența la, 387-388
cutanată, 433 Cataractă, inchusă de corticosteroizi, 337, 523 spectrul antibacterian, 387, 3877
cutaneormnucoasă, 433-434 Catecol-O-metiltransferază, 70, 71f£ 76, 80-81 structura, 287
medicamente folosite pentru a trata, 430, Catecolamine, 69f, 75 Cefazolin, 3811, 388, 3881
433, 435-436, 438-439 B-agoniștii parţiali şi, 95, 95f Cefdinir, 3811, 388f
orofaringiană, 435 f-agoniştii şi, 95, 95f Cefepim, 3814 387, 388f
vaginală, 434, 439 B-blocantele și, 95, 95f CEFILOX. Vezi Ceftizoxim
Capacitate funcţională reziduală, 137 amfetamina şi, 127-128, 128f Cefixim, 381, 388f
CAPASTAT SULFATE. Vezi Capreomicină indicaţii terapeutice, B5f CEFOTAN. Vezi Cefotetan
Capecitabină, 4311, 492, A492f interacțiuni medicamentoase, 83 Cefotaxim, 3817 387-388, 3887
Capilare, structură, 10, 11f oxidarea, 16 Cefotetan, 3814, 387, 387f
CAPOTEN. Vezi Captopril proprietăţi, 74 Cefoxitin, 3811, 387, 387f
CAPOZIDE. Vezi Captopril + hidroclorotiazidă sensibilitatea la, indusă de halotan, 142f Cefvrozii, 381f
Capreomicină, 4211, 422, 426 Căi de administrare a medicamentelor, 1-4, 8f Ceftazidim, 3811, 387, 3881
Captopri! + hidraclaratiazidă, 241f Ceafă de bizon, asociată cu administrarea Ceftibuten, 3811, 388f
Captoprii, 193f, 199, 227f inhibitoriior de protează, 476, 476f CEFTIN. Vezi Cefuroxim
CARAFATE. Vezi Sucralfat Cecitatea de râu, 456, 457f Ceftizoximn, 381f
Carbacol, 471, 51, 51f 53, 53, 57f 94f CECLOR. Vezi Cefaclor Ceftriaxon, 381, 387, 3881, 389
Carbamazepină, 1524, 185 CEDAX. Vezi Ceftibuten indicaţii terapeutice, 370, 3831, 388, 3881
ca medicameni antiepileptic, 181f CEENU, Vezi Lomustină Cefuroxirm, 381
ca stabilizator al stării de dispoziţie, 159 Cefaclor, 3817 Cefuroxim axeti, 388%
efecte adverse, 191f Cefadroxil, 3811, 3887 Cefuroxim sodic, indicaţii terapeutice, 3887
indicaţii terapeutice, 1847 Cefalee. Vezi și Cefalee migrenoasă CEFZII.. Vezi Cefprozil
interacțiuni rnedicarnentoase, 186-187, caracteristici clinice, 554, 555f CELEBREX. Vezi și Celecoxib
189, 309, 354, 3547, 403, 404f, 4061, indusă de fluorochinolone, 413 vs, CEREBYX, 188 i
4377 458, 500 medicamente folosite pentru a trata, 531 Celecoxib, 525, 5251, 529, 536-337, 537
mecanism de acţiune, 191 tensională, caracteristici clinice, 554, 855f CELESTONE, Vezi Betametazonă
pentru episoadele convulsive din timpul Cefalee Horton CELEXA. Vezi și Citaloprarmn
sindromului de abstinenţă la etanol, caracteristici clinice, 554, 555f vs. CEREBYX, 188
120 profilaxie, 234 CELLCEPT. Vezi Micofenolat mofetil
și inducția citocromului P450, 16 Cefalee migrenoasă, 156 Celule B (limfocite 8)
ieratogenitate, 189f acută, tratament simptomatic, 555-556 efecte adverse, 545
Carbapenerme, 3817 389-290, 389f bazele biologice, 555 imunosupreshvele şi, 519
CARBATROL. Vezi Carbamazepină caracteristici clinice, 554, 555f în artrita reumatoidă, 544
Carbidopa, 991, 102-103 cu aură, 585 în răspunsul inun, 544
CARBOCAINE. Vezi Mepivacaină epidemiologie, 554 și producţia de anticorpi monoclonali, 505
Carbonat de calciu, 355-357 fără aură, 554-555 Celule endoteliaie, vasculare, rnediatori chimici
pentru boala ulceroasă, 351f medicamente folosite pentru a trata, 549, sintetizaţi de, 244, 244f
A] , 445T d4a
â jitadoxină s u id, 467
irmdatoar
ă sau clindamicină, 448, 449f verse, 45]
Ceiu 27 (limfocite T)
Chinolone. Veziși Fluorochinolone
activare, 544 contra iindicaţii, 373
imunosupresivele și, 513, 516f 517-531, 2
523
ul vomei, 357358
396 402f Ciindrurie
Fasfenitoină tis, 395f 402, A03F
„ETIN, Vezi Cloramianicol 354, 554
ON. Vezi Clorfeniramină
€
Certolizumab pegol, 543
e , !
INE. Vezi Daunorubici, (riancobaloamină)
Cianmethemoglobină, 566
[rai
Cianură, toxicitate, 565
„Aa,
antidot pentru, 5657 566, Je actiune, 353f
Ciclesonidă
471, 53 iiceroasă, A
adminisi a de, 335f
intranazai, pentru rinită ale
C
Ciciizină, 358, 549f 552, 552f „13
Ciclofosfamidă, 1007 481f 497-498 de ordinul zero, ]3-
contraindicaţii, 541 Cinetică Michaelis-Meani ţa
efecte adverse, 485, 497-498, 5qi
farmacocinetică, 497, 497F
cu vaccinia, medicamente folosite pentru a
indicaţii terapeutice, 497
trata, 469
metabolit, toxicitatea renală, 1]
herpetică, medicamente folosite pentru a
pentru artriță reumatoidă, 541
trata, 459
şi riscul de neopiazie cu azatioprină, indicaţii terapeu
virală, medicamente folosite pentru a trata,
541 interacțiuni medicarnentoase, 413, 413f
470
pentru scleroză multiplă, 190 spectru antimicrobian, 419
Chilomicrani, 265, 266%
potenţialul ernetogen, 357f Circulaţie cerebrală, compromisă, şi anestezia,
Chimioterapie
potențialul mielosupresiv, 485f 134
adjuvantă, 482
rezistenţa la, 497 Ciroză, hepatică, 280, 286
combinaţii medicamentoase pentru, 484
teratogenitatea, 541 Cisapridă
curativă, 481, 4837 Ciclooxigenază (COX)
de întreținere, 482 aritmii cauzate de, 211
etilare de către aspirină, 530, 530f interacțiu edicamentoase, 437f
efecte adverse, 485-486 irina și, 530, 530f 531, 531Ff
greața și voma cauzate de, 357
Cisatracuriu, 597 65, 66f
DX-i Lisplatin, A82f
anticipativă, 357
acetilare de către aspirină, „247f efecte adverse, 508
medicamente folosite pentru a activitatea, 246f 247, 526
i
„ farmacocinetic
controla, 351, 35 situsul activ, 526, 526f
factori de risc pentru, 357 în terapia antineoplazică, 507-503
COX-2 mecanism de acţiune, 482f
tratamentul, 164f activitatea, 526
factori declanşato nefrotoxicitatea, 508
situsu! activ, 526, 526f potențialul emetogen, 357f
indicaţii pentru, 482 Ciciopentolat, 591 62, 63, 63f
neoadjuvantă, 482 eficacitatea antiernețică
Ciciopirox, 429f 439
obiective, 481-482 haloperidolului şi
icloplegie, 60, 62-63 eficacitatea ant
paliativă, 482, 483f Cicloserină, 421f
potenţialul mielosupresiv, 485, 485f metocioprami
pentru tuberculoză, 423, 426 terapia antiematic
principii de, 481-486 Ciclosporină, 513f 314-515
probleme asociate cu, 484-486 fezistenţa la, 508
administrare, 514
programarea, 484 icercoză, ABB-A50 A5OF 460
dozare şi administrare, 22 ită, medic
protocoaie terapeutice pentru, 484 efecte adverse, 271, 435, 515, 522f 418-419
regirnul CHOP 506 farmacocinetică, 514
regimul MOPb 499-500 Citalopram, 151-134, 1517
hepatotoxicitate, 515 efecte adverse, 159;
regimul POMP, 484, 499 indicaţii terapeuțice, 514
regirnuri pentru, 483-484 Citarabină, 481-482 493-439 3, AQ3f
interacțiuni medicamentoase, 355, 404, potențialu! rielosupresiv, 4
rezistenţa la, 484-485
4061, 413, 4137 434, A34f 435, 514, Citocrom PA5O (CP)
rezistenţa polimedicamentoasă și, 485
517-518 aceiaminoten şi, 565
strategii pentru, 481-483 în terapia imunosupresivă combinaţă, 514,
și distrugerea logaritmică, 483-484 antagoniştii de leucotriene şi, 344
516-518, 521 dtazanavir şi, 478
şi sanctuarele farmacolagice, 484
mecanism de acţiune, 513-514, 5157 522f i și, 432-433, A33f
toxicitate, 485-486 metabolism, 514
Chinidină, 207$ 211-212, 4417 448 bamazepina și, 185, 1857
nefrotoxicitate, 515, 517-518 chinidina şi, 211
contraindicată în asociere cu inhibitori de şi supraviețuirea alogrefelor la pacienţii cu
protează, 476f zimetidina și, 354, 2847
transplant, 515, 5167 cioramtenicolul și, 4057
efecte cardiace, 157 Cicliu celular, 482, 484f
interacțiuni medicamentoase, 211-212, divalproex și, 186f 189
poziționarea celulelor turnorale în,„Și efavireniz şi, 474
354, 3541, 425f, 435, 437f 474
tratamentul antineoplazic, 482, 484f eszopiclon şi, 119
mecanism de acțiune, 195f 211, 211f 447
nstrual, nivelurile hormonale în, 322, etosuximida şi, 186f
Pai
şi toxicitatea digoxinei, 203, 203f 322f etravirina şi, 475
terapie antiaritmică cu, 211, 216, 216f Ciclul fosfatidilinozitolului (PI), 70, 72, 73f felbamatul şi, 186, 186f
582 index
fenitoina şi, 1867, 187 tetinită, medicamente folosite pentru a farmacocinetică, 248
fenobarbitalul și, 185f trata, 467-468 indicaţii terapeutice, 247-248
fentanyl şi, 175 rezistent la ganciciovir, 468 interacțiuni medicamentoase, 249, 355
griseofulvina şi, 439, 439f Citozină arabinozidă. Vezi Citarabină mecanism de acțiune, 247, 247f
inductori, 15-16, 16f Citrat de caiciu, 251, 355 metabolism, 15
barbituricele ca, 118 Citrat de magneziu, 360, 361 retabolizatorii lenți ai, 248
inhibitori, 16 Claral hidrat, 311f
inhibitorii de protează și, 475-476 a trata, 380F Clorambucil, 481, 490, 499
itraconazol şi, 435 CITROMA, Vezi Citrat de magneziu pentru artriță reumatoidă, și riscul de
izoenzirne, 15, 15f-165f CITRUCEL. Vezi Metilceluloză nenplazie cu azatioprină, 541
în metabolismul de fază |, 14-16, 15f-16f Ciadribină, 481f 490 Cloramfenicol, 395%, 404005
lamotrigina şi, 186f CLAFORAN, Vezi Cefotaxim categorie de risc pentru sarcină, 373f
lorazepamul și, 1867 CLARINEX. Vezi Desioratadină efecte adverse, 395, 405
macrolidele şi, 404, 404f CLARITIN. Vezi Antihistaminice; Loratadină farmacocinetica, 404, 4057
metabolizarea aprepitantului, 359 Claritromicină, 395f 401 interacțiuni medicamentoase, 257f, 3091,
metadonaşi, 174 absorbţie, 403, 4037 405, 4057
nomenclatură pentru, 15 administrare, 403 mecanism de acţiune, 401, 404, 4041
omeprazolul şi, 385 categorie de risc pentru sarcină, 373f pătrunderea în SNC, 372
posaconazolul şi, 435 cost, 374, 374f rezistenţa la, 3774 378, 404
quinupristin/dalfopristin şi, 406-407, 405f distribuţie, 403 spectrul antibacterian, 371
rifampina şi, 425, 425f efecte adverse, 403 spectrul antimicrobian, 404
ritonavirul şi, 478 excreție, 403, 403f şi sindromul copilului cenușiu, 17
rufinamida şi, 188 farmacocinetică, 4027 toxicitate, la nou-născut, 373
IRSN și, 154 interacțiuni medicamentoase, 309, 312, Clorazepat, 1115 114, 1144, 121f
specificitate pentru, 15 365, 403-404, 546 Clordiazepoxid, 1115 114, 1141, 115, 121f
şi aicaloizii de vinca, 500 Clarfeniramină, 549f 552f
și ciclofosfamida, 497, 497f metabolism, 16 pentru rinită alergică, 348
şiclopidogrelul, 248-249 pentru boală ulceroasă, 351f Clorochină, 441 f, 444, 449f, 526f
și everolimus, 518 pentru tuberculoză, 427 contraindicaţii, 448
şi ifosfamida, 497, 497f prelungirea QT indusă de, 211 efecte adverse, 448, 448f
și rnetabolisrnul inhibitorului DPP-IV, 312 spectru antibacterian, 402 farmacocinetică, 447-448, 447f
și metabolizarea antagoniştilor de receptori Claudicaţie intermitentă, medicamente folosite locul de acţiune, 442f 445f
histaminergici (H), 553 pentru a trata, 250 rezistenţa la, 448
şi metabolizarea antipsihoticelor, 165 Ciearance (CL) şi diloxanidă furoai, terapia combinată cu,
şi rnetabolizarea cejecoxibului, 536-537 al medicamentului, rnetabolismul şi, 13-17 AAA
și metabolizarea ciclosporinei, 514 biliar, 18 şi emetină, terapia combinată cu, 444
şi retabolizarea glinidelor, 308-309 corporal total (ClLuotal, Cl), 18-19 și metronidazol, terapia combinată cu, 444,
și metabolizarea hormonilor tiroidieni, 298, intestinal, 18 A44f
298f pulmonar, 18 terapia antimalarică cu, 446-448, 447f
şi metabolizarea inhibitorilor de renal, 17-18, 17f Cloroform, efecte adverse, 580, 560f
fosfodiesterază, 364 și concentraţia plasmatică la echilibru Clorotiazidă, 2774, 281-284
și metabolizarea maravirocului, 479 pentru medicamentul perfuzat, 20, 20f Clorprocaină, 1336 149f
şi metabolizarea medicamentelor CLEOCINL Vezi Clindamicină Ciorpromazină, 161f
antiepileptica, 185, 1867 187-190 CLEOCIN-T. Vezi Clindamicină afinitatea pentru receptori, 162, 163f
şi rnetabolizareanelfinavirului, 477 Clindamicină, 395f 495 ca stabilizator al stării de dispoziţie, 159
şi metabolizarea sirolimusului, 517 categorie de risc pentru sarcină, 373f efecte anticolinergice, 164
și metabolizarea I5R5, 152-153 farmacocinetică, 405, 4057 metabolismul, 15
şi metabolizarea tacrolimusului, 516 mecanism de acţiune, 401, 401f pentru sughii, 165
şi metabolizarea tamoxifenului, 321 rezistenţă la, 405 pentru supradozare de amfetamină, 129
și metabolizarea taxanilor, 501 CLINORIL. Vezi Sulindac proprietăţile sedative, 164, 5521, 553
şi prasugrei, 248-249 Clofazimină, 421f raport între doza letală și doza eficace de,
și ticlopidina, 248-249 pentru lepră, 427-428 142f
feofilina şi, 345 Clofibrat interacțiuni medicamentoase, 425f Clorpropamidă, interacțiuni rnedicamentoase,
tiagabina şi, 1861, 188 CLOMID, VeziClomifen 405, 405f
topiramatul şi, 189 Clomifen, 317f$ 320-322 Ciortalidonă, 232, 232%, 277(, 281, 284
valproatulşi, 189 Ciomipramină, 1511, 155-157 pentru hipertensiune, 227f
variabilitatea genetică, 15 efecte adverse, 159f Clorură
voriconazolui şi, 435 Clonazepam, 111f excreţie, tiazidele și, 281-282
zalepionulşi, 119 avantaje şi dezavantaje, 1217 urinară, diureticele şi, 277
zolpidemul şi, 119 efecte anxiolitice, 113 Clorură de trospium, 591, 63, 63f
zonisamidă şi, 1861, 190 metabolism, 15
Citokine, 514, 514f Clonidină, 69%, 81 colita cauzată de, IPP şi, 355
producţia şi funcţiile, 513, 515£ cunaltrexonă, 179 colită pseudomaembranioasă cauzată de,
inhibitori selectivi ai, 513f efecte adverse, 239 405, 443
proinflarnatoare, 525, 544 efecte asupra CAM a anestezicelor, 137 cu tetracicline, 397
Citomegalovirus (CM) indicații terapeutice, 85f 173, 179 medicamente folosite pentru a trata, 391
infecţii pentru hipertensiune, 227f 238-239 rezistenţa la clindamicină, 405
medicamente folosite pentru a trata, sindromul de abstinenţă ia, 88, 239 Clostridium perftingens, 383f, 3961, 407, 407F
489f specificitatea pentru receptori, 72, 85f
micofenolat mofetii şi, 519 Cionorchiază, 458f 407f.
muromonab-CD3 şi, 521 Clostridium tetani, 396f
şi terapia cu ciclosporină, 515 Clopidogrel, 2421, 247-249 Clotrimazol, 429f, 439
profilaxie, medicamente folosite pentru, 468 efecte adverse, 15, 248 administrarea topică, 4
index
Ciozapină, 1
acţiuni antipsihotice, 163
finitate pentru receptori, 162-163, 1637
agranuiocitoza asociată cu, 167
efecte adverse, Î utilizare, înE funcţie de
e
efecte anticolin nbinațţii de blocanite ale receptorilor pentru
efecte sedai ngiotens nă şi diuretice, 241, 241f
eficacitate antipsihotică Combinații între un inhibitor al enzimei de
indicaţii terapeutice, 167 conversie a angiotensinei (IECA) și un
tiuni medicamentoase, 16
lozapină
Jare. Vezi Coagularea sângelui , cardiovasculare,
Coagularea sângelui, 243-244, 250-251, 2507 ompart irent ș tic, distribuția
calea extrinisecă, 250, 250f medi entelor în, 11-12, 12f esirogen/D
alea intrinsecă, 250, 259f Compartimente hidrice, distribuția
inhibitori, 251. Veziși Aa oagulante medicamentelor
suprafețele celulare în, Î COMPAZ Vezi Procioi
teste pentru, telavancina şi, 393 Comp m edicament-re-
Coagulopatie, indusă de penicilină, 3
Cocaetilenă, 127 să, progestine
Cocaină, 694 83, 96-97, 123f, 126-127, 1277 cerul
i
eliminarea renală, 18 5, în terapia aniineoplazică, și pidele siserice, 328
hipertermie cauzată de, 126 teze, 3
interacțiuni medicarner LC MTAN.i ezi Entacaponă Contscepţi Dos
mecanism de acţiunea, 70, 75, Concentrația plasmatică de echilibrua Contraciilitate mnioca
126f medirarnentului
enţial pentru dependenţă, 124f 126, în caz de administrare intravenoasă
126f continuă
proprietăţi farmacologice, 149f rata de perfuzie a medicmentului şi
şi al icool, folosea combinată de, 1247 20-21, 20f digoxinas E „2027
rata de perfuzie şi, 19-20, 20f fiziologia, 194-197
pp, 130, A33-—A34 intervalul necesar pentru a atinge COPAXDNE. Vezi Glatirarner
idioidomicoză, 430, 3 20-21, 20F COPEGLIS, Vezi Ribavirină
Codeină, 169, 1697, 170, 171f.1 172, 178,175 apropierea exponențială de, 20, 207 Copii
metabolizare, 15 în regimuri cu doze fixe/ intervale de administrarea anestez
pentru tuse, 3307, 349 administrare fixe, 21-22, 21
Codeină sulfat, pentru migrenă, 557f cu administrări oraie multiple, 22, 227
CODEINE. Vezi Codeină cu injectări intravenoase multiple, 21,
Coeficientul de partiționare sânge/yaz, al zii intoxica
anestezicelor volatile, 137-138, 1387 efectul frecvenţai de acroinistrar e, 21
COGENTIN, Vezi Benztropină Concentraţie alveolară minirnă (CAM), 137, 1377 CORDARONE. Vezi Amiodaronă
COGHEX Vezi Tacrină Concentraiie minimă bactericidă (CMB), A COREG. Vezi Carvedilal
COLACE, Vezi Docusat; Docusat sodic, 370£ 371, 382 COREG CR. Vezi Carvediloi
Supozitoare cu glicerină Concentraţie minimă inhibitarie (CMI), 370, CORGARD, Vezi Hadolol
Calagen, în fiziologia vascula 244-245, 370f, 371 Coriocarcinorn, medicamente folosite pentru a
244f.245f CONCERTA, Vezi Metiifenidat trata, 487, 494
Colchicină, 526f Conducere cardiacă, 207 CORLOPAM, Vezi Fenoidapa
+ probenecid, 546 anomalii, 207, 209 CORRECTOL. Vezi Bisacadi
contraindicaţii, 546 canale cu poartă reglată de ligand şi, 27 Corticosteroi
efecte adverse, 546, 5477 Condyiornata acuminata, 454, 464f Glucoco zi; Mineraioco
farmacocinatică, 546 Congestie, indusă de niacină, 272 absorbţie, 335
indicații terapeutice, 546 Conjuncthuiță, 55 de sinteză, 233, 334f
interacțiuni medicarnentoase, 546 Constanta de ionizare (pk,), 7, 77 doza şi administrarea de, 335-336
mecanism de acţiune, 546 Constanta Michaelis (K,), 12-14, 147 durata de acţiune, 334f
pentru gută, BAS, S454 546 Constipa efecte adverse, 5
LOLLRYS, Vezi Colchicină indusă de opinide, 171 te antiinfiamatoare,
Colesevelam, 265f, 273-378, 275f medicamente folosite pentrua trata, 351, eliminare, 335f
tolesterol | 360-361, 360Of, 529 farmacocinetică, 335-336
concentraţii serice, factori care afectează, CONSTULOSE. Vezi Lactuloză funcție, inhibitori, 331 33 7
265 contraceptiv, 324 indicaţii terapeutice, 333-
în sinteza de hormoni gonadali, 317 Contraceptive inhalare nazală, 4
seric total, concentraţii pentru prevenirea hormonale, 323-326, Vezi și Contraceptive inhalare orală, 4
bolii coronariene, 268f orale inhalatori
COLESTID. Vezi Colestipol clase de, 323-325
Colestipol, 28 3474, 2745 dispozitiv intrauterin cu progestină,
Colestiramină, 2657 273-274 325
interacțiuni medicamentoase, 274, efecte adverse cronic
în terapia cornbinată, 274 estrogen/progestagen, 319, 322 contraindi
Colin-acetihransferază, 47, 49f implanturile cu progestină, 325 de prot 78f
Colină ine! vaginal, 324 intranazal, pentru rinită aler ică, 348j, 349
în sinteza de acetilcolină, 47, 49f mecanism de acţiune, 323, 325 În terapia imunosupresivă, !
reciclarea de, 49, 50 pilula, 324 în terapie imunosupresivă combinată, 514,
Colită pseudormembranoasă, 385 plasture transdermic, 324 516-518, 521,523
metabolism, 335 clasificare, 182-183, 182f DDAYP. Vezi Desmopresină
pentru astm, oral/sistemic, 343 de absenţă, 1827, 183, 184f DDAVP. Vezi Desmopresină
proprietăți antiernetice, 358/, 359 febrile, 182f, 183 ddC. Vezi Zalcitabină (dC)
reacții la oprirea tratamentului, 337 generalizate, 1824, 183, 184f ddi. Vezi Didanasină (dai)
retenţia de sodiu indusă de, 333, 334f induse de carbapeneme, 390 Debitul cardiac
sinteza de, 331, 332f induse de cocaină, 127 f-blocantele şi, 91
inhibitori, 337 induse de penicilină, 386 anestezicele volatile şi, 138, 1421
prezentare, 3314 la vârstnici, medicamente folosite pentru a epinefrina şi, 75-76
şi toxicitatea digoxinei, 2031, 204 trata, 1847 186 reglarea, 91
tratament pe termen lung cu, efecte rnioclonice, 182f, 183, 184f antagoniștii o-adrenergici și, 88
adverse, 336-337, 336f muromonab-CDă şi, 521 isoproterenolul și, 79, 79f-80f
Corticosuprarenala, 331, 332f parțiale, 182, 1825, 184f și anestezicele intravenoase, 144
Corticotropină, 184f 291. Vezi și Hormon complexe, 182, 1827 DECADRON, Vezi Dexametazonă
adrenocorticotrop (corticotropină, ACTH) sirnple, 182, 182f DECLOMYCIN. Vezi Demeclociclină
CORTISOL. Vezi Hidrocortizon rolandice benigne, medicamente folosite Decongestionante nazale
CORTISONE ACETATE. Vezi Cortizon pentru a trata, 184f administrare, 4
Cortizol, 331.333, 333f tonico-cionice, 1827, 183, 184f pentru rinită alergică, 348-349, 348f
efect limfacitolitic, 502 Cromolin, 339f Defecte de ventilaţie/perfuzie, și anestezia, 134
Cortizon, 331f 334f-335f inhalator dozat, scoatere de pe piaţă, 341 Defibrilator-cardiovertor implantabii, 210
CORTROSYN, Vezi Cosyntropin intranazal, pentru rinită alergică, 349 Deficit de glucozo-6-fosfai dehidrogenază
Corynebacterium jeikeium, 392, 392f mecanism de acţiune, 551 (G6PD), 415, 418-419, 446, 4461, 450
Corynebacteriurn spp., 3837, 392, 3921, 4021, pentru astm, 34% Degerături, B8
407, 407 Cryptococcus neoforrmans, 430, A34 Dehidroemetină, 441 f-4427, AAA
CORZIDE. Vezi Nadoloi + bendrofiumnetiazidă CTLA4, 544 Dehidroepiandrosteroni (DHEA), 326-327
COSMEGEN. Vezi Dactinomicină CUBICIN. Vezi Daptomicină sinteza de, 331, 332f
Costirnulare, 513, 515f CUPRIMINE. Vezi Penicilarmnină; D-Penicilamină DEHYDROEMETINE. Vezi Dehidroemeiină
Cosyntropin, 2914 293 Curara, 64 DELATESTRYL. Vezi Testosteron enantat
Co-transmiţători, 43 Curbă doză-răspuns, gradată, 30-31, 39F Delavirdină (DLV), 4621, 474
Cotransmisie, pentru neuroni autonomi, 48 Curbe funcţionale ventriculare, 202, 202f DELSYM. Vezi Dextrometorfan
Cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol), CYCLOGYL. Vezi Ciclopentolat DELTASONE. Vezi Prednison
A409f, 414, 416, 417-418 CYCLOSET. Vezi Bromocriptină DEMADEX. Vezi Torsemid
activitate antimicrobiană, sinergie în, 417, CYKLOKAPRON. Vezi Acid tranexamic Demeclociclină, 395f
417f CYMBALTA. Vezi Duloxetină DEMEROL. Vezi Meperidină
categorie de risc pentru sarcină, 373f CYTADREN. Vezi Aminogiutetimidă DENAVIR. Vezi Penciclovir
contraindicaţii la, 419 CYTOMEL. Vezi Liotironină,; Triiodotironină (13) Denosumab, 3631, 367
efecte adverse, 418, 418f CYTOSAR-U. Vezi Citarabină Densitate osoasă. Veziși Osteoporoză
la pacienţi infectați cu HIV (SIDA), 418 CYTOSINE ARABINOSIDE. Vezi Ciarabină raioxifenulşi, 321, 3215
efecte dermatologice, 418, 418f CYTOTEC. Vezi Misoprostol Deoxicitidin-kinază, 493, 493f
efecte gastrointestinale, 418, 418/ CTTOVJENE. Vezi Ganciclovir Deoxicorticosteronă, 335f
efecte hematologice, 418, 413f CYTOXAN. Vezi Ciclofosfamidă DEPADE. Vezi Waltrexonă
farrmacocinetică, 418, 418f DEPAKENE. Vezi Acid valproic
indicaţii terapeutice, 417, 417f DEPAKOȚE. Vezi Acid valproic
interacțiuni medicamentoase, 2574, 418- DEPEN. Vezi D-Penicilamină
D Depleţie de volum, indusă de tiazide, 283
419, 518
mecanism de acțiune, 414,417 D.H.E. 45. Vezi Dihidroergotarmnină Depresie, Vezi și Antidepresive
pentru pneumonie cu Pneumocystis GAT. Vezi Stavudină (d4AT) atipică, 158
Dabigatran etexilat, 254 indusă de cocaină, 127
jiroveci, 450
rezistenţă la, 418 Dacarbazină, 481î, 498, 499 în copilărie, tratamentul medicamentos, 153
spectru antibacterian, 417, 417£ potențialul emetogen, 357f semne şi simptome, 151
COUMADIN. Vezi Warfarină Daclizumnab, 513f, 521, 522f teoria aminelor biogene, 151
Dactinomicină, 481f--482f, 494, 494f Depresie respiratorie
COVERA-HS. Vezi Verapamil
COZAAR, Vezi Losartan
potențialul emetogen, 357f anestezicele şi, 134
Creatinină, serică, 272 Dalfampridină, 100f, 109 cauzată de barbiturice, 117
Creier, capilare, structură, 10, 11f DALMANE. Vezi Flurazepam meperidina şi, 173
CRESTOR. Vezi Rosuvastatină Dalteparină, 243f, 253 morfina și, 170, 172
Creştere ponderală Danazoi, 3171, 327 Derivați de acid acetic, 535, 537f
asociată cu antidepresive triciclice, 157 DANOCRINE. Vezi Danazoi Derivați de acid fibric, 268, 272-273
contraceptivele şi, 326
DANTRIUM. Vezi Dantrolen Derivați de acid para-aminobenzoic, din
cu medicamente antipsihotice, 167 Dantrolen anestezice locale, 148, 149f
CRH. Vezi Hormon eliberator de corticotropină indicații terapeutice, 67 Derivați de acid propionic, 534-535, 537/-
mecanism de acţiune, 64 Derivați de acid salicilic, 530-534
(CRH)
Criptosporidioză, 444 pentru hiperterrnie malignă, 140-141 Derivați de adamantan, 462-463
Cristalurie, 415, 419 pentru sindrom antipsihotic malian, 156 Derivați de ergot, 106
CRIXIVAN. Vezi Indinavir Dapsonă, 421, 427 contraindicaţi în asociere cu inhibitori de
Criză colinergică, 54 DAPSONE. Vezi Dapsonă protează, 475f
Crize convulsive, 181, Vezi și Epilepsie Daptomicină, 382f, 391, 392-393, 392f Derivați de oxicam, 535, 537f
DARAPRIM, Vezi Pirimetamină Dermatită atopică, 515, 551
antipsthoticele şi, 167
asociate cu ISRS, 153 Darbepoietină, 263 Dermatită seboreică, 433, 439
benzodiazepine pentru, 114 Darifenacină, 51, 597 63, 63f Dermatofitoze, medicamente folosite pentru a
bupropion şi, 155 Darunavir (DRV), 462f 478, 478f trata, 437-439
cauzate de coadrninistrarea de IMAO/ Daunorubicină, 482f, 484.495, 495f Dermatofiţi, 436
buproprion, 159 DAYPRO, Vezi Oxaprozină Dermatomicoze, medicamente folosite pentru
cauze, 182
DAYTRANA, Vezi Metilfenidat a trata, 439
index
ca mesager secundar, 27, 45, 457, 50 inci, 203, 203f, +

a receptorilor, 29, 30f Diagnostic microbiologic, 369-370, 369f imune Fat,
a receptorilor adrenergici (adrenoceptori), DIAMOX, Vezi Acetazolamidă xină, $
74 Diaree doză și administrare, 22
indus de penicilină, 386
indusă de fluorochinolone, 413 407, 448
IPP și, 458 201-205,
prelungirea intervalului GT indusă de, 211 medicamente folosite pentru a trata, 351, şi diureticele tiazidice, efecte adversa, 233
350, 3607 şi folosirea de succinilcotină, 67
Desmopresină, 2911 296 morfină pentru, 171 terapia antiaritmică cu, 2071.20
administrarea de, 4 secretarie, asociată cu ViPom, toxici 201, 203-204
Desogestrel, 3174, 322 medicamente folosite pentru a trata, Dihidroere
în contraceptive orale, 324 294, co ndicaţii, 557f
Diareea călătorului, medicarnente folosite pentru migrenă, 555, 556, 557
pentru a trata, 360, 410 Dihidrofolat ra ă
zi Toiterodină IDIASTAT. Vezi Diazepam Dihidrofolat, 486, 4
Dexametazonă, 1007, 331f, 358f Diazepam, 111£ Dihidroorotat
admin re, 335f avantaje și dezavantaje, 121f 539f
durata de acțiune, 334f ca agent preanestezic, 134 Dihidropiridine, 223, 236.23
efect antiinflamator, 334f ca anticornvulsivanit, 114, 181f 184f 185 Dihidronirirmidin dehidrogenază
indicații terapeutice, 501 durată de acțiune, 114f Dihidropteroa! sintetazi
interacțiuni medicamentoase, 458 efecte adverse, 217 5a-Dihidrotestasteron (DHT), 326-327
pentru scleroză multiplă, 109 efecte anxiolitice, 113 Dihidroxifeniialanină (DOPA), 65
proprietăți antiernetice, 351, 159 farmacacinetică, 217 DILACOR. Vezi Diltiazern
şi maturarea pulmonară fatală, 335 indicații terapeutice, 57, 113-114, 568 DILACOR XR. Vezi Diltiazern
DEXEDRINE, Vezi Dextroamfetamină interacțiuni medicamentoasa, 354, 3547, DILANTIN. Vezi Fenitoină
DEXFERRUM. Vezi Fier 355 DILATRATE-SA. Vezi lzosorbid dinitrat
DEXILANT. Vezi Dexdansoprazoi în anestezie, 145 DILAUDID, Vezi Hidromarfonă
Dexlansoprazol, 354-355 Întreruperea administrării de, insomnie Diloxanid furoat, 443
indicaţii terapeutice, 531 reactivă după, 115f Duia, AT. Vezi Diitiazern
pentru boală ulceroasă, 351f mecanism de acţiune, 64 Diltiazem, 2074, 236
Dexmedetomidină, 1335 137, 146, 1477 metabolism, 115 acțiuni, 216-217
Dexmetilfenidat, 82, 123f 130 pentru convulsii induse de cocaină, 127 indicaţii terapeutice, 208f, 217, 237f, 299
Dexrazonă, 495 raportul între doza letală și doza eficace, interacțiuni medicamentoase, 405f
Dextroamfetamină, 82, 1231, 127-129 112f mecanism de acţiune, 216, 217f
Dextrometorfan, 339f Diazoxid,pentru hipertensiune, 2277 pentru hipertensiune, 227f
efecte antitusive, 172, 176 DIBENZYLINE, Vezi Fenoxibenzamină terapia antianginoasă cu, 2194, 223-224
interacțiuni medicamentoase, 174 Diciclomină, 8, 3515 353F terapia antiaritmică cu, 2087
pentru tuse, 349 Diclofenac, 5251, 535-536 Dimenhidrinat, 64, 358, 5491, 552, 552f
DEXTROSTAT. Vezi Dextroamfetamină și nefrotoxicitatea ciclosporinei, 515 Dimercaprol, 5657 556
DHFA. Vezi Dihidrofolat reductază Dicloxacilină, 381f 382-383, A84f Dinorfine, 159
DHODH. Vezi Dihidroorotat dehidrogenază Dicumarol, 255, 309f DIOVAN. Vezi Valsartan
(DHODH) Didanozină (ddi), 461f 471, 472, 472f DIOVAN HCT. Vezi Valsartan + hidrociorotiazidă
Diabet insipid Dideoxiinozină Vezi Didanozină (dd!) Diphwyilobothriura laturn, 459f
diuretice pentru, 281, 283 Dideoxinucleazide. Vezi și Didanozină (ddi); Dipiridamol, 243f, 244, 249
indus de iitiu, 159 Stavudină (447); Zalcitabină (ddC) + aspirină, 249
Diabet zaharat, 301-303 efecte adverse, 47] + warfarină, 249
asociat cu inhibitori de protează, 475 DIDRONEL. Vezi Etidronat DIPRIVAN, Vezi Propofol
cauze, 301 DIETHYLPROPION HCL Vezi Dietilpropian DIPROLENE. Vezi Betametazandă
clasificarea clinică, 301 Dietilamida acidului lisergic (L.5D), 1231, 130 Dischinezie tardivă, 163-164, 166
complicaţii, efectul tratarnentului standard 131, 567 Disfuncţie erectilă (DE), a9
versus tratament intensiv cu insulină, potenţialui pentru dependenţă, 1245 asociată cu antidepresive triciciica, 157
306, 3077 Dietilcarbamazină, 4551, 456, 457f definiţie, 363
de tip 1, 301, 302-303, 302/ Dietilpropion, 3631 367 medicamente folosite pentru a trata, 363-
de tip 2, 301, 302f 303 Dietilstilbestrol, 502, 504 365, 3637 528-529
tratamentul, 303, 307, 311-312, 315f Difenhidramină, 5497, 552, 552f-553f, 554 modificările de doză și utilizarea cu
epidemiologie, 301 ca ageni preanestezic, 134 prudență la pacienţi trataţi cu
gestaţianai, 301-302 | indicaţii terapeutice, 501, 521-522 inhibitori de protează, 477f
indus de corticosteroizi, 523 pentru rinită alergică, 348 medicamentele antipsihotice și, 167
indus de streptozocină, 498 proprietăţi sedative, 120, 552, 552f 553 Disfuncţie renală, cauzată de amfotericină-B,
medicamente orale folosite pentru a trata, Difenilalchilamine, 236 431
3147. Veziși Antidiabetice orale Difenoxilat + atropină, în terapia antidiareică, Disfuncţie sexuală. Vezi și Disfuncţie erect
post-iransplant, tacrolimus şi, 516 360, 360f indusă de medicamente, 90, 83, 934, 15
scleroza vasculară în, medicamente folosite Difenoxiiat, 351, 360, 3607 157, 164, 230, 234
pentru a trata, 250 Difilobotriază, 459f Dislipidermnie, f-blocantele şi, 93
şi angina, tratamentul, 224f DIFLUCANI. Vezi Fluconazol Disopiramidă, 207f, 211f, 212
și hipertensiunea, tratameni Difunisal, 525f, 532, 5377 Dispepsie, indusă de aspirină, 533
și medicamentele antipsihotic Difuziune Dispozitiv intrauterin (Dii
și tratamentul pe termen lung cu facilitată, 6, 6f elibereazălevonorg
corticosteroizi, 337 pasivă, 6, 6f Distonie, 163, 166
terapia cu B-blocanite și, 91, 95 Digitală Distribuţia medicamentelor, 1, 15 10-11, 117
DIABETA, Vezi Gliburidă interacțiuni medicarnentoase, 77 stribuție de volum (4), 11-13, 127
Diacilglicerol (DAG), 72, 527, 551 toxicitate, antidot pentru, 565f aparentă, 12
determinare, 12 Docusat sodic, 381 DIULCOLAX. Vezi Bisacoail; |
şi iimpul de înjumătățire al DOCU-SOFT, Vezi Docusai Duloxetină, 151f-1525, 454,
rnegicamentelor, 1213 Dofetiiid, 207£-208f 215f DUBACLONM. Vezi Clonidină
Distrugere bacteriană iogaritrnică, 483-484 terapia antiaritrică cu, 2081, 216 DURAGESIC, Vezi Fentanyl
Disulfiram, 1125, 129, 120f 257f Dolasetron, 358-359, 358f Durere
TITROPARL Vezi Oxibutinină DOLOBID. Vezi Diflunisal
Diuretice, 1934, 277, 277-290, 277 DOLOPHIRIE. Vezi Metadonă
care econornisesc potasiu, 277F 280, 28 Domperidană, 1647
288, 2867 Donepezii, 474 56, 99f neoplazică, tratameni,
“a
În
ns
terapie antihipertenalvă cu, 434 interacțiuni medicamentoasa, 554 neurogenă, 169
de ansă, 2771, 184-285, 285f pentru boala Aizheirner, 103 neuropatică, 154, 156
afecte renala, 232 Dop de plachete și fbrină, formare, 244f-2457, nociceptivă, 169
indicaţii terapeutice, 232, 280, 185 246 tratament, 169
locul acţiunii, 2787 Doga decarboxilază, 69 DURICEE, Vezi Cefadroxil
mecanism de acțiune, 279, 284-2 Dopamin-f-hidroxilază, 70 Dutasteridă, 89-90, 97 3181, 329, 329f
pentru insuficienţă cardiacă, 200 Dopamină, 897 79-80, BOf. Vezi si Hormon DYNACIRC CR, Vezi isradipină
supradozare, 200 inhibitor al prolactinei (PI) TI NAPEN Vezi Dicloxacilină
și toxicitatea digoxinei, 203-204, 203F ca neurotransmițător, 43 DT RENI, Vezi Triamteren
terapia antihipertensivă cu, 232 efecte cardiace, 204f
de tip tiazidic, 281, 284, aliberarea de, medicamente care afartează,
definiție, 277 96
E
hiperuricemie cauzată de, 278 indicaţii terapeutice, 80, 85f
indicaţii terapeutice, 91 în sinteza de norepinefrină, 69-70, 71 Es, 30, 30F-31f 34, 34f
în bolile fără edeme, 280 mecanism de acțiune, 75 Echinocandine, 429, 429f, 435
în stările edematoase, 2 monoamin-oxidaza (MAO) şi, 157-158, 158f Echinococcoză, 459f
interacțiuni medicarnentoaze, 90 proprietăţi, 74 Echinococcus granulosus, 4591, 460
locuri de acţiune, 278f recaptare, cocaina şi, 96-97 Echivatenţă terapeutică, 19
mecanism de acțiune, 277 specifcitatea pentru receptori, 85f Fconazol, A29f 439
osmotica, 277, 2774 279, 288 structura, 74f ECONAZOLE NITRATE. Vezi Econazol
pentru diabet insipid, 281, 283 şi secreția de hormon tiroidian, 298 fcotiotat, 47, 54, 56, 56f 57, 57f
pentru hipercalcemie, 280 sinteza de, 69 ECOTRIN. Vezi Aspirină
pentru insuficientă cardiacă, 200, 205, 295f din levodopa, 102-103, 1093f Ecstasy (drog). Vezi Metilendioximetamfetamină
plafon, 281 DORAL. Vezi Quazepam (MADMA)
și compoziția urinară, 277 DORIBAX, Vezi Doripenem EDso, 35
şi rnedicamente antihipertensive, Doripenem, 3811, 389.390 a anestezicelor volatile, 137
combinaţii, 241, 241 Dorzolamidă, 94f, 238 EDECRIN, Vezi Acid etacrinic
și toxicitatea digoxinei, 203-204, 203f Doxazosin, 87Î, 89-90 Edern pulmonar, acut, morfină pentru, 172
şi tratamentul cu succinilcolină, 67 în tratamentul hiperplaziei benigne de Edem, 279-280
terapie antihipertensivă cu, 227F 229, prostată, 329f kdame premenstruale, 280
231-232, 2311, 280 pentru hipertensiune, 2277, 238 Edetat disodic de calciu, 566-567
tiazidice, 277f 281-284 Doxepină, 1515 155-157, 549f 553f Fdrofoniu, Să, 571, 65-66
acțiuni, 232, 2327, 281-282 efecte aclverse, 159f Efavirenz (EP), 4625 A7A, 474f
doză şi administrare, 232 prelungirea intervalului OT indusă de, 211 Efaci de primă doză, al antag
efecte adverse, 232, 283-284, 283f Doxiciclină, 395f 396-397, 3877 adrenergici, 89, 89f
farmacocinetică, 200, 232, 283 Doxilamină, 120, 549f, 552, 552f Efect postantibiotic (PAE), 378
hipersensibilitate, 284 Doxorubicină, 481f, 494.495, 495f Efect 'Wolff-Chaikoff, acut, 298
indicaţii terapeutice, 232, 281-283 efecte adverse, 485, 495 Efectul celui de-al doilea gaz, 141
interacțiuni medicamentoase, 274 mecanism de acţiune, 482f 494f, 495 Ffectul incretinei, 312
în terapia combinată, 232 potențialul eretogen, 357f Ffedrină, 69f 74, 74f, 75, 751, 83, 851
locul de acţiune, 278f potențialul mielosupreshy, A85f EFFEXOR, Vezi Venlafaxină
și toxicitatea digoxinei, 203-204, 203f Doză EFFIENT, Vezi Prasugrel
terapia antihipertensivă cu, 231232, şi efectul medicamentelor, 32, 32f Eficacitatea, medicament, 31, 31f
2311, 282 şi legarea medicamentelor la receptori, 31, EFUDEX. Vezi 5-Fluorouracii (5-FU)
DIURIL. Vezi Clorotiazidă 31f EP. Vezi Efavirenz (EFV)
Divalproex, 184f, 185, 183, 191f Doză de încărcare, 22-23, 22f Ficosanoizi, 526. Vezi și Prostaglandine
ca medicament antiepileptic, 181£ Doză de întreținere, 22 ELAVIL. Vezi Amitriptilină
contraindicații, în sarcină, 190 DPD. Vezi Dihidropirimidin-dehidrogenază ELDEPRYL. Vezi Selegilină,; Seligilină (deprenii)
pentru profilaxia miarenei, 357f D-Penicilamină, 526f, BAQ Element de răspuns la estrogen, 318, 318f
01, Vezi Delavirdine (DI) DP|. Vezi inhalatoare cu pulbere uscată (DPI) Fletriptan, 5491, 555
DMARD, Vezi Medicamente antireumatice care DRAMAMINE. Vezi Dimenhidrinat Fliminare
modifică evoluţia bolii (DMARD) Droguri de sinteză, 567-568 a anestezicelor volatile, 130
Dobutamină, 591, 80, 194f Droguri de stradă, 567-568 rată, după oprirea perfuziei, 20f 21
indicaţii terapeutice, 80, 857, 202-203 Dronabinol, 123, 131-132 Fiirinarea medicamentelor, |, E
mecanisrn de acţiune, 75 Dronedaronă, 207f 215 factori care afectează, 2-1
pentru insuhcienţă cardiacă, 204, 2047 Droperidoi, 358, 359 venală, 17-18, 17f
specificitate pentru receptori, 85f Drospirenonă, 322-323 FLIXOPHYLLIN. Vezi Teofilină
DOBUTREA. Vezi Dobutamină cu estradioi, 3177 FLLENCE. Vezi Eplrubicină
Docetaxel, 4817 500-501 în contraceptive orale, 324 ELOXATIN. Vezi Oxaiiplatini
Docusat, 380f DROXIA. Vezi Hidroxiuree FISPAR. Vezi Asparaginază
cusenna, pentru constipaţia indusă de DRV. Vezi Darunavir (DAY) Emax, 3] -33
opioide, 171 DIIC-DOME, Vezi Dacarbazină Emboi
Docusat calcic, 361 Duct arterial persistent (DAP), ibuprofen pentru, definiție, 243
Docusat potasic, 361 535 versus trorb, 243
index
Ernboalie pulmona 3 si anestezia, 134 enem, 381f, 389

indusă de medicamente, 435 tratarnentul medicamentos, 114, 181 je maculopapula
medicamente folosite pentru atrata, 246, Epinefrină, 69% 74f$ 75-78, 757, 7
251-252, 255-256, 258-260 acţiuni, 34, 75-76
EMEND. Vezi Aprepitant amfetamina şi, 127-128, 128f
Ermetină, AA F-442f. AAA antagonistii adrenergici și, BB, Bf urinar, ri
Erneză. Vezi şi Vornă ca neurotransmițător, 43-45 entru a £
indusă de chimioterapie, medicamente combinată cu medicamente administrate tru a trata, 3837,
folosite pentru a trata, 351, 357-358, subcutanat, 3, 77 97, 3871 B89f 410,4 A;
3587 efectele cardiovasculare, 75-76 nta antimnicrobiană,
Ernfizem,.339 f-blocantele şi, 91 7, 151-154, 151f
Emoţii, și sistemul nervos po 4 hipertiroidism, 77 gent anxiolitice, 116, 1187
i F 472-473 indicaţii terapeutice, 76-77, 85f 2084 341,
Erntric itabină -+ tenofovir, 62 552
EMI i Vezi i emiricitabină (FI) interacțiuni medicamentoase, 83
inversarea acțiunilor, 88, 88f
pentru anafiaxie, 552
propri 74
pentru insuficienţă cardiacă, secreția de, 38,
3 40 re, 90f
terapia antihipertensivă sinteza de, 79 Esofagită erozivă, redicarnente fo pentru
Enalaprii + hidroclorotiazidă, 24 11 F specificitatea pentru receptori, 71-72, 72f a trata, 355
ENBREL. Vezi Etanercept 73,75, 85f £sormeprazol, 354.355
Encefaline, 169 și anestezicele iocale, 148 indicaţii terapeutice
Endocanabinoide, 131, 1317 terapia antiariirnică ci, 208F pentru boală ulceroasă, 2
Endocitoză, 6-7, 5f P-agonistii și, 95, 95f Estazolam, 1115 114f
Endometrioză, tratament pentru, 295, 327 B-biocantele și, 95, 25f Fsteraze, 378
Endorfna, 169 EPIPEN, Vezi Epinefrină Esteri de colină
Enfuvirtidă, 4625 470 479 Epirubicină, 481f, 494-495 Estradiol, 317, 3171
£noxaparină, 2437, 251, 253 EPA, Vezi Lamivudină administrare irans derrnică, 319
Entacapond, 99, 105 106, 105f Fplerenonă, 194% 2771, 286-287, 331f farmacocinetică, 3
mecanism de acţiune, 337 în ciclul menstrual, 322f
Entecavir 461 fasă, 465 pentru insuficiență cardiacă, 205 sinteză, 327
Enterobacteraerogenes, 387, 387f terapia antihipertensivă cu, 227f, 232, 337 Fstriol, 317, 317f
Enterobacter spp, EPOGEAL Vezi Eritropoietină Estrogeni, 317-320, 3177, AB2F
medicamente folosite pentru a trata, 383f Eprosartan + hidroclorotiazidă, 2415 + progestagen, indicaţii terapeutice, 319
387, 3874, 3895, AMF Eprosartan, pentru hipertensiune, 2277 administrare, 320
rezistenţa la cefalosporine, 377f Eptifibatidă, 243f 249, 249F conjugai 31
Enterobacteriaceae, 390, 410 EPZICOR. Vezi Lamivudină + abacavir S19- 320
Enterobacterii, 414 EOLETRO. Vezi Corbomazepină
Enterobiază, 457f Eguilină, 317 320%
Enterobius vermicularis, 455, 456f-457f ERAXIS. Vezi Anidulafungin farmacocinetică, 319-320
Enterococcus faecalis, 3891, 391f, 392, 3927 ERBITIX. Vezi Cetuximab indicaţii terapeutice, 318-319
rezistent la vancomicină, 391, 407, 4077 Erecţie peniană, mecanism, 363, 364f în contraceptive orale, 323-324
susceptibil la vancomicină, 393 Ergosterol, 429-430, 432-433, 433f, 434, 437, în contraceptive, mecanism de acțiune, 325
Enterococcus faecaii is rezistent la vancomicină, 438f în plasturi transdermici pentru
Ergotamină, 556 coniracepiia, 324
contraindicată în asociere cu inhibitori de în terapia antineoplaz (
“rezistent la vancomicină, 391, 406-407, protează, 476f mecariismn de acţiune, 318
407 Eritemn multiforra, indus de tiabendazol, 456 metabolism, 320
Eritern nodos lepros, 427 natural, farmacocinetică, 319
(VRE), 301, 406- 407, 407f Eritromicină, 395f, 401 pentru contracepție de urgenţă, 32:
Fnterococi, 383, 391, 399f absorbție, 403, 403f pentru terapie hormonală î
rezistenți la vancomicină, 391-392, 406- administrare, 403 postrmenopauză, 317-319, 3
497, 407f ca inhibitor al citocrornului PA5O, 16 producție, inhibiţia realizată de inhibitorii
NULOSE. Vezi Lactuloză categorie de risc pentru sarcină, 373f de aromatază, 503
Enurezis, 61, 156 contraindicaţii, 403-404 secreție, 504
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA), 228 distribuție, 403 sinteza extra-suprarenatiană inhibiţia
Enzime, cate inactivează antibioticele, 3777 278 efecte adverse, 271, 403 realizată de inhibitorii de aromatază,
Fozinofilie, indusă de penicilină, 386 eliminare, 373, 403 503
Epigermophyi ton foccosur, 433, 438-439 excreţie, 402f 403, 403f Estronă, 317, 317f
33, 437-439 farmacocinetică, 402f Eszopicion, 1117119, 1195 121f
Epilepsie, E) 181-182, ezi și Convulsii icter colestatic cauzat de, 403 Ftambutoi, 4211, 425-426, 425f-4261
antipsihoticeleşi, 167 indicaţii terapeutice, 402f pentru tuberculoză, 422, 422f
epidemiologie, 181 interacțiuni medicamentoase, 145, 309, Etanercepi, 528f
generalizată primară, medicamente folosite 365, 404 pentru artrită reurnatoidă, 539, 4, 42
pentru a trata, 184f mecanism de acţiune, 28-29, 401, 401f cu metotrexat, 542, 5427
idiopatică, 181-182 ototoxicitațe, 403 Etanoi, i 11f. Vezi şi Alcooi
în sarcină, 190 prelungirea intervaluiui GT indusă de, 211 abuz, și anestezia, 134
neuroimagistica în, 383, 1827 rezistenţa la, 402 dependenţă, medican
parţială, medicamente folosite pentru a spectru antibacterian, 40) 12?
trata, 184f şi toxicitatea digoxinei, 203f interacțiuni medicamentoase, 1
rolandică benignă, medicamente folosite Eritropoietină, 2431, 263 354
pentru a trata, 184f ERTACZO, VeziSertaconazol intoxicație, și anestezie, 137
index
metabolisrn, 14, 147, 120, 120f Factor Xa, 250, 2507, 255 mecanism de actiune, 1917
oxidare, 15 inactivarea mediată de heparină, 252, 2521 metabolism, 14, 14
potențial pentru dependenţă, 1247 Factor XI, 250, 2507 modificările de doză și
proprietăţi sedative, 120 Factori de craștere similari insulinei prudenţă la pacienţi tra
şi barbituricele, efectele sinergie, 118 IGF-I, 293-294 inhibitori de protea
Eter, 136 IF, 293 şi metabolismul hormonilor îi
Ftidronat, 3637, 365-366, 366f Factori de stimulare a coloniilor, 514 298f
Etitan glicol, 581, 5617 Factori de transcripție, 28 teratogenitate, 189f
toxicitatea, antidot pentru, 5857 Factor-ollde necrază turnorală (PNP-oă, 514, Fenobarbital, 1111, 117-119, 117
Etinil estradioi, 317, 317F Sar Barbiturice
farmacocinețică, 319-320 FEITREL. Vezi Gonadorelină avantaje şi dezavantaje, 1217
în contraceptive orale, 324 Famciclovir, 461, 468, 468f-469F ca medicament antiepileptic, 181f 187
în inelul vaginal, 324 Famatidină, 382-254, 554 eliminarea renală, 18
în plasturi transdermici pentru ca agenti preanestezic, 134 interacțiuni medicamentoase, 130, 274,
contraceptie, 324 indicaţii terapeutica, 531 443, 500
în terapia antineoplazică, BOA pentru boală ulceroasă, 351F raportul între doza letală și doza eticace,
pentru contracepție de urgentă, 25 FARAVIR. Vezi Famciciovir "af
ză
Ftionamidă, 421f FANAPT, Vezi /loperidonă și inducția citocromului P450, 15
pentru tuberculoză, 422, 426-427, 426f Fantă sinaptică, 42 și metabolismul hormonilor tiroidieni, 298,
Etodolac, 5251, 535 Fante joncţionale, 10, 117, 12, 371 298f
Etomidat, 133f FAP, Vezi Fosamprenavir (FAP) Fenofibrai, 2651, 272-273, 2757
efacia adversa, 146 FARESTON. Vezi Toremifen Fenoidopam, 80
pentru inducția anesteziei, î Farrnacocinetică, 1, 1f Fenornen„pornii-oprit, 103-104
Etonorgestrel Farmacodinarnică, definiţie, 1, 25 Fenoprofen, 525f 534-538, 5377
adrninistrare subcutanată de, 3 Fasciculaţii, 66-67 Fenotiazina, 358, 358f
implant subdermir, 325 Faza de distribuţie, 10, 10 interacțiuni medicarnentoase, 173, 173f
în inel vaginal, 324 Faza de eliminare, 10, 10f simptome parkinsoniene cauzate de, 102
Ftoposid (VP-16), 4821 509 5-FC. Vezi Flucitozină (5-FC) supradozara, 55
mecanisrn de acţiune, 508-505, 509f 5-FAUMP Vezi 5-Fharodeoxiuridină monofosfat Fenoxibenzamină, 87-88, 87f-887 90
potenţial emetogen, 357f Febră, 530 pentru combaterea efectelor epineirinei, 88,
potenţial mielosupresiv, 485f indusă de amfotericină-B, 431 8af
Etosuximidă, 1841 1835, 186, î91f Febra pătată a Munţilor Stâncoși, medicamente Fentanyl, 1691 175
ca medicament antiepileptic, 1817 folosite pentru a trata, 396f adrninistrare transrnucoasă de, 175, 175
Etravirină, 4621, 674-475 Febră Lassa, medicarnente folosite pentru a avantaje și dezavantaje, 147f
EULEXIN. Vezi Flutamidă trata, 463, 469f ca agent preanestezic, 134
Evacuare gastrică, rnedicamente care afectează, Febră reumatică, medicamente folosite pentru contraindicat în asociere cu inhibitori de
8 a trata, 531 protează, 476, 476f
Fverolimus, 513£ 517-518 Febră tifoidă, medicamente folosite pentru a doze şi administrare de, 175
EVISTA, Vezi Raloxifen trata, 410 efecte analgezice, 171f
F/OXAC. Vezi Cevimelină Febuxostat, 5267, 547 farrnacocinatică, 172, 173f
Excipienţi, 9 Felbamat, 1841, 185, 186, 191f indicaţii terapeutice, 175
EXELDERM, Vezi Sulconazol ca medicament antiepileptic, 1817 interacțiuni medicamentoase, 476
EXELOR, Vezi Rivastigmină FELBATOL, Vezi Felbamat în anestezie, 145
Exemestan, 4827, 504 FELDENE. Vezi Piroxicam pentru analgezie chirurgicală, 135
Exenatidă, 301f, 312-313, 3147 felodipină, 237, 237f Fentermină, 363f 367
EX-LAX, Vezi Senna pentru angină, 219f Fentolamină, 87f, 88-88, 90
Exocitază, 6-7 pentru hipertensiune, 227f indicatii terapeutice, 78, 568
EXTAAA, Vezi Interferon BIb FEMARA, Vezi Letrozol pentru hipertensiunea indusă de tiramină,
Fzetimib, 265f, 274 Fenamați, 5254, 535, 537f 158
+ simvastatină, 274 Fenciclidină (PCP praful îngerilor), 123-244, 133 FENTORA, Vezi Fentany/
indicaţii terapeutice, 275f Fenoldapam, 69f Feocromocitorn, 88, 96
în terapie combinată, 274 pentru urgenţe hipertensive, 465.466, 465f Fereastră terapeutică, 22, 351
Fenelzină, 104, 1047, 1515157159, 159f Feritină, 26]
Feniibutazonă, interacțiuni medicamentoase, Fesoterodină, 591, 63, 63f
257, 309f Fexofenadină, 549, 552f
F Fenilefrină, 897, 84 farracocinetică, 553
Factor activator plachetar (PAF), 245, 245f acţiuni, 60 pentru rinită alergică, 348
Factor de eliberare a corticotropinei. Vezi indicaţii terapeutice, 62, 854, 140 potentialui sedativ relativ, 552, 553
Horrnan de eliberare a corticotropinei mecanism de acţiune, 32, 75, 75f FH,. Vezi Dihidrofolat
(CRH) pentru r atergică, 348-349 FH,, Vezi Acid tetrahidrofolic
Factor de stimulare a coloniilor de granulocite proprietăți, JA FIBERALL. Vezi Psyllium
(G-CSF), Vezi Filgrastim spacificitatea pentru receptori, 72, 85f Fibraţi, 265f 272-273, 2751
Factor de transformare a creşterii (TGF), 514 structură, 74f Fibrilaţie atrială, 207
Factor intrinsec, 262 Fenitoină, 185, 187-188 cronică, profilaxia antiembolică în, 256
Factor nuclear al celulelor! activate, citosolic ca medicarnent antiepileptic, 181f digoxina pentru, 202
(NAFTO, 514, 515f efecte adverse, 191f dofetilid pentru, 216
Factor Și, 377, 395.396, AD4 farrnacocinetică, 187, 187f tratarnentul medicamentos, 2081, 217
Factor reumatoid, 525 hiperpiazia gingivală, 188, 188f Fibrilaţie ventriculară, tratament medicamentos
Factor tisular, 250 indicaţii terapeutice, 184f pentru, 208/
Factor i, 250 interacțiuni medicamentoase, 93, 130, 187, Fibrină, 2457, 246, 250, 259f
Factor la, Vezi trombină 189, 249, 354, 3541, 355, 405, 4O5T 418, Fibrinogen, 245f, 246, 2461, 250, 250f
Factor Vii, 250, 250f 423, 423f 434, 434f 458, 476, 500, 534, Fibrinoliză, 2457, 246
Factor VIII, 243 53af control, medicamente folosite pentru, 261
index
interacțiuni medicamentoa
Fosforilarea proteinelor
E 409, i 2 Fosinoprii, 193f
ție, Şi teraţ robian, 409-410, 411f farmacorinetic
hancţii, stati i i Fluorouracil (5 1), 4811, 491-492, 4917
bolismul în cursul primului pasaj, 9, 97 formarea microbiană de, din Bucitozină,
și anestezia, 134 433
Fier, 2431, 261-264 mecanisrn de acţiune, 4827, 490f, 491 cu turenă, 5
deficit de, 281-262 potențial emetogen, 357 icitate, 397
interacțiuni medicamentoase, 412 p ui mielosupresiv, AB5f
larii, 456f UOTHARIE. Vezi Halotan
ioză, 456, A57f Fluoimes sternnă, 3174 328, 3285
| „501 i 154, 151f-152f
Filtjtrare gle om serulară, 17, 17 159f
Finasteridă, 89-90, 805 3187, tiuni medicamen î oase, 92
Fingolimad, 1009f Flurazeparn, Vf 114 af] reglarea, A
pentru scleroză multiplă, 109 întreruperea adrninistr f-bloc
Fitonadionă (vitamina K,). Vezi Vitamina K, somnului, 11 5f izoprotere
(ftanadionă) 5-Fluredeoxiuridină monofosfat 4901, 491 orepinefrin a si, -
stigmină, 477,
A 35, 55% 57% 82, 565F Fiurbiproten, 535, 537F
anti entru, 61 Flutamidă, 29, 4821, 504, 3
interacțiuni medicamentoase, 66 Fiuticazon
toxicitate, 57 administrare de, 335f
FK506 Vezi Tacrolimus contraindicat în asociere cu inhibitori de
FLAGYL, Vezi Metronidazol protaază, A76F 5-Fi. Vezi&- Fiuor
Fiecainidă, 2075 213-214, 214 intranazal, pentru rinită alergică, FUDR. Vezi Fioxuridi
FLECTOR. Vezi Diclofenac Fiuticazon propionat, inhalare orală, 4 Purmnat, Vezi şi Aljcotină
FLEET, Vezi Supozitoare cu glicerină Flutter atria!, tratamentul rnedicarnentos, 2087, expunerea la benz
FLOMAX. Vezi Tamsulosin 217 expunerea la cadmiu
FLORINEF. Vezi Fludrocortizon Fluvastațină, 265 369-270, 270f şi boala pulmonară obstructivă cronică, 347
FLOXIN, Vezi Ofoxacină interacțiuni medicarnentoase, 249, 274, 537 Furnatul de crack, 127
Floxuridină, 4811, 492 Fluvoxamină, 151-154, 1515, 159f FUNGOID. Vezi Miconazol
Flucitozină (5-FC), A29f 432, 432f Flux sanguin Furie sternidiană, 328
și arnfotericină B, terapia cornbinată cu, 429, şi absorbţia medicamentelor, 8 Furosemid, 277f, 284-285
432, 432F şi distribuţia medicamentelor, 10 hiperu i
Flucanazoi, 4291, 434, 4367 locul d
interacțiuni medicamentoase, 211, 30 , ezi Dexmetilfenidat pentru i
să
437f 537 FOLACIN-800, Vezi Acid folic terapia antihipe
teratogenitate, 434 Folat ă itokine, s20
FLUDARA. Vezi Fludarabină reducere, inhibitori, 409F rună tiroidiană, 92, 299
Fludarabină, 490 sinteză şi reducere, inhibitori, combinaţie, i-blocanţe pentru, 96f
Fludrâcortizon, 331f 333, daf 409f Fus mitotic, 499
Fiufenazină decanoat, 165 sinteză, inhibitori, 408f jum spp 435
Fiufenazină, 1615, 1635 166, 167f Folitropină alfa, 2911, 298 5pp., 3897
Fluid extracelular, distribuția medicamentelor Foittropină beta, 291£ 295 ezi Fnfuvirtidă
în, 12, 12F FOLLISTIM. Vezi Folitropină beta
Fluid și electroiiți, reglarea renală norrnală, Fomepizol, 561, 561 5657 566
277-279 Fomivirsen, 4611 466, 467
FLUMADINE. Vezi Rimantadină Fondaparină, 2431, 255
Flumazenii, 3115116, 5657 Fonofabie, cu migrenă, 554-555 GABA, Vezi Acid y-aminabutiric (GABA)
Flunisolid Food and Drug Administration (FDA), categorii Gabapentin, 185, 186
administrare, 335f de medicarnenie antimicrobiene şi de risc ca anticorwulsivanit, indicaţii terapeutice,
inhalator dozat, scoaterea de pe piaţă, 341 fetal, 373, 373f 184f
intranazai, pentru rinită alergică, 349 FORADIL AEROLIZER. Vezi Formoterol ca medicament antiepileptic, 1817
Fiuorochinolone, 375, 375f 409-413 FORANE. Vezi Izoflurani efecțe adverse, 191f
absorbție, 2 Forraldehidă, formare din metenamină, 419, mecanism de acţiune,
afectarea țesutului conjun cti iv cauzată de, 419 GABITRIL. Vezi Tiagabină
E Ei formaterol, 69f 82, 85f : Galactoree, redicarnentele antipsihoti
categorie de risc pentru sarcină, 373 FORTAMET. Vezi Metformin Galantamină, 471,56, 997
contraindicații, 413 FORTAZ. Vezi Ceftazidim
de generaţia a doua, 4094, 410, 4117 FORTEO. Vezi Teriparatidă “ţiuni medicamen
de generaţia a patra, 409f, 410, 411f FORTICAL Vezi Calchtonină mecanism de acţiune, î
de generaţia a treia, 4091, 410, 4117 FOSAMAX, Vezi Alendronat pentru boala Alzheimer, 108
de generaţia întâi, 4097 410, Fosamprenavir (FAP), 4627, 477, 4787 Ganciclovir, 461 f 408, 469f
distribuţie, 412 Foscarnet, 451f, 466, 467-468, 46Rf.469f Ganglion (pl. ganglioni), 38-29, 43f
efecte adverse, 413, 412 FOSCARNET. Vezi Foscarnet GARITRISIN, Vezi Sulfisoxazol
efecte gastrointastinale fosfat de sodiu, 361 GARAMYCIN, Ve î
efecte SNC, 413, să! 3 Fosfatidilinozitol bifosfat (PIP.), litiul și, 158 € erella vaginalis,
eliminare, Fosfenitoină, 1841, 188 Gastrină, şi secreția acidă gasti
farmacocinati ică, 412 Fostodiesterază (PDE), 244 Gaz iariari. Vezi Oxid nitric
fototoxicitate, 413, 4137 izoenzine, 363 Gaz neurologic, antidot pentru, 565f
590
Gaze, toxice, 564-565 efecte antiinflamatoare, 332-335, 334f 552 imunizare împotriva, 46!
Gefitinib, 4827, 510 efecte endocrine, 332 medicamente folosite pentru a trata, 48].
GELNIQUE. Vezi Oxibutinină efecte gastrointestinale, 333 453, 469f
Gemcitabină, 4811 493, 4937 efecte musculoscheietice, 333 Gripă tip B, medicamente folosiie pentru a trata,
Gemfibrozii, 265f 272-273, 309 efecte renale, 333 461-462
Gemtuzumab ozogamicin, 505 efecte SN, 333 GRIS-PEG. Vezi Griseofulvină
GEMZAR, Vezi Gerncitabină efactul de retenție a sodiului, 333, 334/ Griseofulvină, 4291, 438-439
GENERLAC, Vezi Lactuloză farmacocinetică, 335-336 interacțiuni medicamentoase, 257f
Gentamicină, 395f indicaţii terapeutice, 2900, 333.335 mecanism de acţiune, 439, 439f
categoria de risc pentru sarcină, 3737 inhalatorii Grupul Streptococcus angiosus, 393
indicaţii terapeutice, 399, 399f „terapie crescătoare” cu, 342 Guanetidină, 70, 715, 87f,98
interacțiuni medicamentoase, 66 „terapie descrescătoare” cu, 342, 346f Guanozin difosfat (GDP), 27, 27f
GEOCILLIN, Vezi indanil carbenicilină acțiuni pulmonare, 342-343 Guanazin monofosfat ciclic (GAPO)
GEODON. Vezi Ziprasidonă administrare de, 343 inhibitorii de fosfodiesterază şi, 363, 364f
GERMANIN. Vezi Suramină efacte adverse, 343-344 şi erecţia peniană, 363, 354f
GH, Vezi Hormon de crestere (GH) farmacocinetică, 3427 şi relaxarea musculaturii netede, 220/, 221
GHB. Vezi Acid y-hidroxdibutiric pentru astm, 342-344, 3464 inhibiție
GHRH. Vezi Hormon eliberator de hormon de insuficienţă, 332 de către derivații de acid acetic, 535
creştere (CHR) metabolism, 338 de către derivații de acid propionic,
Giardia lamblia, 442, 453, 453f pentru artrită reumatoidă, 541 535
Giardioză, 441, 441f, 443, 453 pentru astm, 335 de către derivații de oxicam, 535
GILENYA, Vezi Fingolimod pentru reacţii alergice, 335 selectivitatea relativă a AINS pentru,
Ginecomastie, medicamentele antipsihotice pentru rinită alergică, 335 536, 536f
și, 167 reglarea genetică realizată de, 331-332, în plachete, aspirina şi, 531, 531f
Glanda suprarenală, 331 3337 în sinteza de prostaglandine, 526, 527f
Glandă pineală, secreția de melatonină din, sinteza, 331, 3327 Guanozin trifosfat (GTP), 27, 27f
119-120 şi concentrațiile plasmatice, 332 Gumă cu nicotină, 125, 125f
Glandă tiroidă, medicamente care afectează, și metabolismul intermediar, 332 Guta
2f şi rezistenţa la stres, 332 acută, medicamente folosite pentru a trata,
Glatiramer, 100f şi secreția de hormoni tiroidieni, 298 545
pentru scleroză multiplă, 110 topic, efecte adverse, 335 agenţi antimicobacterieni şi, 425, 425f, 426
Glaucora, 54-56, 62 Gluconatde calciu, indicaţii terapeutice, 401 cronică, medicamente folosite pentru a
B-blocante pentru, 90, 94, 94, 96f-97f Giuconeogeneză, glucocorticoizii şi, 332 trata, 545-546
medicamente contraindicate în, 130 GLUCOPHAGE, Vezi Merformin fiziopatologie, 545
medicamente folosite pentru a trata, GLUCOTROL. Vezi Glipizid medicamente folosite pentru a trata, 5267,
93-04, 94f 967 288 Glucoză. Veziși Hiperglicernie; Hipoglicemie 531,535, 545-547
GLEEVEC. Vezi Imatinib controlul strict, în diabet, 306, 307f
Gliburidă, 301f, 307-308, 308f 314f rnetabolisrn
pentru diabet gestaționai, 302 P-blocantele şi, 91, 93, 95
Giiceril trinitrat, 221. Vezi și Nitroglicerină medicamentele antipsihotice şi, 167 i
Glicerol fosfat dehidrogenază, 451 şi secreția de insulină, 302, 302f, 303-304 H.P. ACTHAR, Vezi Corticotropină
Glicilglicine, 395f 398-399 Giucuronidare, 17 HAART, Vezi Terapie antiretrovirală înalt activă
Glicină, 100 Glutation peroxidază, 451, 4517 (HAART)
Glicopirolai, ca agent preanestezic, 134 Glutetimidă, interacțiuni medicamentoase, 2577 Haemophilus influenzae, 383f 387, 387f 389f,
Glicoproteină acidă-o,, legarea inhibitorilor de GLYNASE PRESTAB. Vezi Gliburidă 402, 4025, 410, 41 1f 417f 424
protează la, 475 GLYSET. Vezi Migiitoi meningită infantilă cauzată de, 388
Glicoproteină-P GRI, Vezi Hormon eliberator de rezistenţa la agenţi antimicrobieni, 383
funciii, 8 gonadotropine (GnRH) HALCION,. Vezi Triazolam
inhibitori de protează și, 475 Golimumab, 526f HALDOL, Vezi Haloperidol
şi absorbția medicamentelor, 8, 8f 514,518 pentru artrită reumatoidă, 539, 541, 543 Halofantrină, interacțiuni rnedicamentoase, 437f
şi rezistența polimedicamentoasă, 485, 485f GOLYTELY. Vezi Polietilenglicoi (PEG) Haloperidol, 151f, 358f
Glicozide cardiace, 291-204. Vezi și Digoxină Gonadorelină, 2911, 294-285 administrarea intramusculară, 3
Glicozide digitalice, 201-204 Gonadotropină corionică (NCG), 295 afinitatea pentru receptori, 161-162, 163f
Glimepiridă, 301$ 307-308, 3087 3147 Gonadotropină corionică umană (hCG), 2917 ca stabilizator al stării de dispoziţie, 159
Glinide, 308-309, 314f Gonadotropine, 298 efecte adverse, 166
Glioame, medicamente folosite pentru a trata, Gonadotropine umane specifice menopauzei, indicații terapeutice, 167f
509 295 interacțiuni medicamentoase, 321
Siipizidă, 301f 307-308, 308f, 3147 GONAL-F. Vezi Foiitropină alfa pentru blocarea acţiunii halucinogene a
Glitazone, 310-311, 314f Gonoree, medicamente folosite pentru a trata, LSD, 131
Globuline antitimocitare, 5337 520, 5227 383f 387f-389f A02f 410 pentru boala Tourette, 165 .
Giosită, indusă de cotrimoxazol, 418 Goserelin, 291f, 294, 294f, 482f pentru schizofrenie, rata de recurenţă cu,
Glucagon, sinteza de, 301 în terapia antineoplazică, 504 167,157f
Giucocorticoizi, 332-333 mecanism de acţiune, 504, 504f pentru supradozare de amietamină, 129
absorbţie, 335 Granisetron, 351, 358-359, 358f prelungirea intervalului QT indusă de, 211
acțiuni, 331-332 Granulocitopenie, indusă de sulfonamide, 415 proprietăţi antiemetice, 1647, 359
administrare, 335, 335f Greaţă simptome parkinsoniene cauzate de, 102
adrninistrare intraarticulară, pentru gută, indusă de cotrimoxazol, 418 și tulburările de mişcare, 161-162
545 indusă de fluorochinolone, 413 Haiaperidoi decanogi, 165
cu durată intermediară de acţiune, 334f medicamente folosite pentru a trata, 552 Halotan, 133f$ 1387, 139-141, 1397, 142f
cu durată lungă de acţiune, 334f Grepafloxacină, aritmii cauzate de, 211 avantaje și dezavantaje, 147f
cu durată scurtă de acțiune, 334f GRIFULVIN V, Vezi Griseofulvină concentrația alveolară minimă (CAM), 137f
de sinteză, 333, 3347 Gripă tip A efecte adverse, 140-141, Vezi și Hipertermie
efecte adverse, 335 decapsulare virală, inhibitori ai, 462-463 malignă
imversarea acțiunii (ant
elimir și, 178, 178f
interac potențial pentru dependență
pentru inducţ sindrom de ii terapeu Ice i
solubilitate în sânge, 138 Herpes zoster. Vezi și Virus varicei olicernie, 401
Halucinogene, 1235, 3 0/2) epinefrinaşi, 76
acidului lisergic zistent la aciclovir, medicamente folosite indusă de tiazide,
pratul îng trij a trata, 457 betul de tip
Herpesvirus urnan (HP), HHP/-8, medicamente
4
folosite pentru a trata, 469f
trata, 469 cametoniu, ra nism de acţiune, 51
Hou, Vezi Hemoglobină glicozilată jHipoxantin-guanin-fosforibozii-
NEG, Vezi Gonadotronină coronică (NC) succiniicolină, 57
„Vezi Hidroclorati Hidralazină, 1 j A, 235
bacter pylori, : asporină, 518
sartan + aliskiren,
icara, 351.352, 35
redicarnenie folosita pe ua trata, 351
352, 374, 374f, 402 166f-287f
și boala ulceroasă, 351 i ÎL, medir
terapia cvadruglă pentru, 252
terapia îriplă pentru, 352 arburi halogenate, efecte adversa, 560,
ninţi, Vezi şi Castade; Plen SEO
infecții cauzate de, inciden Hidrociorotiazidă IHCTZ), HE îniperlipernie
Hemicoliniu, mecanism de acţiune, 47 doză şi administrare, familială), 266f--267f 273
Ed
e
Hernofilie, 243, 260-261 hiperuricernie cauzată de, 278 de tip li! (disbetalipoprateinemie familială),
Hernoglobină pentru hiperten 268.24
nitatea oxigenului pentru, mon pentru insuficienţă cardiacă, 1937 de tip IV (hipertri
carbon şi, 564, 5647 şi medicamentele anitihipertensive, 2665-2871,
glicozilată. Vezi Hemoglobină glica combinaţii, 241f de tip (hip
Hemogiobină glicozilată, 302 Hidrocodonă, 1691, 1716176
Hemogiobină 5 (HbS), 263 Hidrocortizon, 331f factori de risc pentru, 265
Hernostază, 244f.-245f administrare, 335f ghiduri terapeutice pentru, 275f
definiţie, 243 duratţă de acțiune, 334f indusă de everolimus, 518
Hernozoină, 447, 4477 efect antiinflamator, 3347 indusă de sirolimus, 517
Heparină, 2434, 251-254, 253 f-25 efectul de retenţie a sodiului, 334f indusă de tiazide, 284
administrarea parenterală de, 2 indicaţii terapeutica, 503
pentru boala Addison, 333 'entele a!
pentru insuficiență suprarenaliană şi terapia cu c
252f-253f serundară sau terțiară, 333
distribuţie, 12 Hidrofobicitate, și distribuţia medicamentelor,
distribuțiile greutăților moleculare, 251, EN)
251f Hidramorfană, 169f 176
efecte adverse, 252f, 253
indicaţii terapeutice, 251 539, 849
Hidroxid de aluminiu, 356-357
în terapia antidiareică, 360, 360f
pentru boala ulceroasă, 3517 Hiperplazie prostatică, b
şi osteoporoza, 254 Hidroxid de magneziu, 3560-35 prostatică benignă
toxicitate, antidot pentru, 565f ca laxativ, 360f 361 Hiperplazie suprarenaliană conger
Heparină cu greutate moleculară mică (LMWH). pentru boală ulceroasă, 351f tratarnent, 334
Vezi Heparină, greutate moleculară mică 11B-hidroxisteroid dehidrogenază, 502 Hiperprolactinernie, medica
Hepatită 5-hidroxitriptamină (5-HT). Vezi Serotonină pentru a trața, 295
anestezicele halogenate volatile şi, 140 Hidroxiuree, 2431, 263, 263f Hiperreflexie autonomă, 88
indusă de izoniazidă, 423 Hidroxizină, 1114, 549f, 552f Hinersensibilitate
indusă de ketoconazol, 433-434. acțiune antiernetică, 552 jaabacavir, A73, 473f
virală, medicamente folosite pentru a trata, avantaje și dezavantaje, 121f la aspirină, 533
481f, 464-466 propriețăţi sedative, 120, 5526 553 la diuretice țiazidice, 28
Hepatită A, 464 Hiperaldosteronism, 333, 337 la heparină, 254
Hepatită B secundar, 280, 286
la pacienți cu infecție HIV (SIDA), 464 Hiperbilirubinemie paclitaxei, 501
medicarnente folosite pentru a trata, 464 Indinavir şi, 477 peniciline, 378, 386, 386f
456, 4509f quinupristin/dalfopristin şi, 406
prevalenţă, 464, 464f Hipercalcemie
Hepatiţă C din cancer, medicamente folosite pentru a mediată de igE, 3477, 348
medicamente folosite pentru a trata, 463, trata, 365 Hipertensiunea, 89
469f diuretice pentru, 289 B-biocanie p
prevalenţă, ABA, 464f indusă de carbonat de calciu, 357
Pai
HEPr11J5H-10. Vezi Heparină indusă de tiazide, 283 definiție, 22;
făHEP-LOCK. Vezi Heparină și toxicitatea digoxinei, 203 diuretice pentru, 280 j
HEPSERA. Vezi Adefovir Hipercalciurie, 202-283 epidemiologie, 227-228
HERCEPTIN. Vezi Trastuzumab Hipercolesteriernie esenţială, 227-228
Heroină, 1691175 asociată cu inhibitorii de protează, 475 etiologie, 227-228
592 index
factori de risc pentru, 228 Hipomagneziemie Hormon eliberator de hormon de creştere

indusă de coriicosteroizi, 523 diureticele de ansă şi, 285 (GHIRHI), 2924, 293
indusă de tiramină, IMAD şi, 88-89, 158- diureticele tiazidice şi, 232 Hormon eliberator de hormon iuteinizant
159 şi toxicitatea digoxinei, 203 (LHRH). Vezi Hormon eliberator de
în populaţii speciale, 466 Hiponatremie gonadotropine (GnRH)
prevalenţă, 227-228 indusă de PADMA, 568 Hormon eliberator de prolactină (PRH), 202f
propranolol periru, 92 indusă de tiazida, 283 Horman eliberator de tirotropină (TRH), 2927
rasa şi, 466 Hipotensiune 297
reactivă, după oprirea administrării de indusă de halotan, 140 Hormon foliculostirnulant (FSH), 295, 504
clonidină, 239 și anestezicele volatile, 149-141, 142f acţiuni, 2925 327
rezistentă, 466 și tratamentul cu amfotericină B, 431 contraceptivele hormonale şi, 325
sechele, 227 şi tratamentul cu inhibitori ECA, 235 eliberarea de, 294, 294f
şi accidentul vascular recurent, tratarnent f-blocantela și, 91 în ciclul menstrual, 322f
pentru, 239f Hipotensiune ortostatică Hormon inhibitor al hormonului de creştere.
și afecțiunile concornitente, 230, 230f-231f antipsihoticele şi, 164 1/ezi Somatostatină
și afecțiunile renale cronice, 230f asociată cu anțidepresive triciclice, 157 Hormon inhibitor al prolactinei (PIH), 2027
și angina, 224f, 230f indusă de tiazide, 283 Hormon luteinizant (.H), 295, 322, 504
și astmul, frecvenţă, 230f indusă de un antagonist adrenergic, 88-89, acţiuni, 292f, 327
și diabetul, 230f 89F contraceptivele hormonale şi, 325
şi hiperlipernia, frecvenţă, 230F Hipotiroidisra, 206; eliberarea de, 294, 294f
şi infarctul miocardic vechi, 230f şi toxicitatea digoxinei, 204 în ciciul menstrual, 322f
şi insuficiența cardiacă, 230f tratameni, 298 Hormon stimulator a! y-melanocitelor, 293
şi terapia cu ciciosporină, Hipovolermnie, acută, indusă de diuretice, 285 Hormon stimulator tiroidian (tirotropină, TSH),
tratament. Vezi;și Medicarner ie Hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază 292f, 297
antihipertensive (HGPRT), 488-489, 488f Hormoni, 42, 427, 291
complianţa pacienţilor în, 230 Hipoxie de difuziune, 143 Hormoni de contrareglare, 304
ghiduri pentru, 2314 Hipoxie, şi toxicitatea digoxinei, 204 Hormonii gonadali, 317
individualizat, 229-234 HIPREX. Vezi Metenamină Hormoni hipofizari, 291. Vezi și Hormoni
modificări ale stilului de viaţă pentru, Hirsutisrn, şi tratamentul cu ciclosporină, 515 hipofizari anteriori; Hormoni hipofizari
231f Hirudină, 254 posteriori
strategii pentru, 228-230 Histamină, 550-451. Vezi și Autacoide Hormoni hipofizari posteriori, 291f, 295-296
vârsta şi, 466 acțiuni, 34, 550-551, 551f administrare, 292
Hipertermie ca mediator local, 42 Hormoni hipotalamici, 291-295, 2917
cocaina şi, 126 ca neurotransmițător, 43 Hormoni pituitari anteriori, 291-295, 291f..292f
indusă de salicilat, 533 distribuţie celulară, 550 Hormoni sexuali, 317, 417f-418f. Vezi și
indusă de succinilcolină, 67 distribuţie tisulară, 550 Androgeni; Estrogeni
Hipertermie malignă, 67, 134, 140-141, 149 eliberare, 550 Harmoni steroidieni. Vezi și Androgeni;
Hipertiroidism, 296 eliberare, indusă de morfină, 171 Corticosteroizi; Estrogeni
B-blocante pentru, 90, 92, 97f în venin/şi înţepăturile insectelor, 550 acțiuni, 501, 502f
propranoloi pentru, 92 recanisrn de acţiune, 550-551 anabolici, 327
tratament, 298-299 medicamente care afectează, 549f androgeni, 327
Hipertrigliceridemie oxidare, 16 în terapia antineoplazică, 4825 501-505
opțiuni terapeutice pentru, 268 sinteză, 550, 550f mecanism de acţiune, 28, 318, 3187
şi tratamentul cu inhibitori de protează, şi secreția acidă gastrică, 352, 353f pentru scleroză multiplă, 109
475 Histidin-decarboxilază, 559 Hormoni suprarenalieni, 331, 331-338, 331f.
Hipertrofie miocardică, în insuficienţa cardiacă, Histoplasma capsulatur, 430 Vezi și Corticosteroizi
197 Histoplasma spp,, 430, 433 utilizări terapeutice, 331
Hiperuricemie, 500. Vezi si Gută Histoplasmoză, medicamente folosite pentru a Hormoni tiroidieni, 291f 296-299, 297f
indusă de diuretice, 232, 278, 283, 285 trata, 430, 433-434 HUMALOG, Vezi insulină lispro
indusă de niacină, 272 Histrelină, 291, 294, 294f HUMATIN. Vezi Paromomicină
indusă de tiazide, 283 HIT. Vezi Trombocitopenie indusă de heparină HUMIRA. Vezi Adalimumab
în gută, 545 (HIT) HUMULIN îl. Vezi NPH suspensie de insulină
secundară, medicamențe folosite pentru a Hi. Vezi Virusul imunodeficienței umane (HIV) HUMULIN R, Vezi insulină, urnană regular
trata, 500, 547 HIVID, Vezi Zalcitabină (ddC) HYCAMTIN. Vezi Topotecan
Hipoglicernie hMG. Vezi Gonadotropine umane specifice HYGROTON, Vezi Clortalidonă
P-blocantele şi, 93 menopauzei HYTRIAL Vezi Terazosin
indusă de insulină, 304, 304f HMG-CoA. Vez] inhibitori de 3-Hidroxi-3- HYZAAR HCT. Vezi Losartan + Hidrociorotiazidă
răspunsul fiziologic la, B-blocantele şi, 91, retilgiutaril-coenzirna A (HMG-CoA)
93 reductază
semne şi simptome, 304, 304f Holeră, medicamente folosite pentru a trata, 396f 3
Li
Hipogonadisrm Hormon adrenocorticotrop (corticotropină,
primar ACTH), 292-293, 292f-2931, 331, 332f Ibandronat, 363f 365-366, 366f
ia bărbaţi, 327 Hormon antidiuretic (ADH). Vezi și Vasopresină Ibuprofen, 5251, 534-535
ia femei, tratament, 319 acţiuni, 279, 279f avantaje și dezavantaje terapeutice, 537f
secundar, la bărbaţi, 327 secreția de, indusă de morfină, 171 interacțiuni medicamentoase, 247
Hipokaliemie Hormon de creștere (GH), 292f 293-294 pentru migrenă, 557f
diureticele de ansă şi, 285 eliberare, indusă de morfină, 171 plus hidrocodonă, 176
diureticele şi, 203 Hormon de eliberare a corticotropinei (CRI;), |Cao, 536f
indusă de penicilină, 386 292-293, 292F-293F 331, 332f CS. Vezi Corticosteroizi, inhalatori
indusă de tiazide, 232, 283 Harmon eliberator de gonadotropine (GnRii), icter nuclear, indus de sulfonamide, 415-416
și toxicitatea digoxinei, 203 2921, 294-295 icter, colestatic, indus de eritromicină, 403
și tratamentul pe termen lung cu acțiuni, 326-327 IDAMYCINI Vezi Idarubicină
corticosteroizi, 337 secreția, 504 Idarubicină, 4811, 494-495
index
ideaţie suicidară; ia pacienţi ceri 461 f-462f, 4697, 470-479. Vezi le ape
cu 1585, 153 şi inhibitori de intrare (fuziunea); i absorbiți
194. Vezi indinavir inhibitor de integrază; inhibitori non- 75
IFEX. Vezi Ifosfamidă nucleozidici ai revers-transcriptazei inhibi iar, 251
jfosfamidă, 4815 497-498 UNNRT); inhibitori nucieozidici și inhibitor de integrază, 4625 470, 470, 4
jloperidonă, 181f nucieotidici ai revers-transcriptazei inhibitor de lipază, 367-368
loprost, 528, 528f (NET); inhibitori de protează inhibitor de topoizomerază |, 508-500, 5087
imatinib, 482 5089510 combinaţii cu doze fixe, 4627 »izornerază 1, 508-509, 509f
IHMDUR. Vezi izosorbid mononiitrat mecanism de acţiune, 470f ării plach 246-250
imidazoli, 439 profilaxie, medicamente înlosite pentru, mei de core
Imipenem, 389-390, 389f 47
Imipenem/cilastatină, 381f, 389-390 sarcormnul Kaposi în, A64
efecte adverse, 390 tratarnenii, 470, 475f
farmacacinețică, 390 infecții bacteriene, medicamente folosite pentru
imipramină, | 185157, 159f a trata, 373, 375F şi Medicamente
Ea
interacțiuni medicamentoase, 354, 254f antimicrobiene fa
mecanism de acţiune, 70 infecții cu chlamydia, medicamente folosite inslicaţii, 198
prelungirea intervalului OT indu pentru a trata, 396f 402, 402f, 410, 411f indicații terap
specificitatea pentru receptori, 1527 infecţii cu germeni aerobi, medicamente interacțiuni
terapie antiaritmică cu, eficacitate, 216, folosite pentru a trata, 387, 3877 în tratamentul combi
Pălă infecții cu germeni anaerobi, medicarnente mecanism de
IHAITREX. Vezi Sumatriptan folosite pentru a trata, 382, 3837, 387, 3871, pentrii insuficiența cardiacă,
IAODIUR A-D. Vezi Loperamnid 380, 3807 381, 3016 404-405, 407, A07£ 2057
ză
imunosuprestue, 513, 813-534, 5127 410, 401f 82 terapia antihipertensivă cu, 227f, 229, 2341,
îi
clasificare, 513 infecții cu micobacterii, 421. Vezi și Lepră; 234-235, 282
locui acțiunii, 522£ Tuberculoză teratogenitate, 199
mecanism de acţiune, 513 medicamente folosite pentru a trata, 410, inhibitori ai factorului da necroză tumorală
terapie combinată cu, 513 Veziși Agenţi antimicobacterii (TNF), 839, 5841-54
impotenţă. Vezi Disfuncţie erectilă infecții cu protozoare, 441 i), 4625 470, 4706 478
IMURAN. Vezi Azatioprină Inhibitori ai microtubu 15 499.501, 500f
inamrinonă, 194f rezistentă la ampicilină şi cloramfenicol, inhibitori ai peretelui celular, 381, 381-294,
INAPSINE. Vezi Droperidiol 417, 417f 381f-382f. Vezi şi Carbapeneme;
incretină, 304, 312 infecții de tract urinar (ITU) Cefalosporine; Inhibitori de B-Lactamază,
indanii corbenicilină, 381f medicamente folosite pentru a trata, 411f, + antibiotic, combinaţii; Monobactami;
Indapamidă, 277f, 281, 284 416-417, 4175 418-419 Penicilină
INDERAL. Vezi Propranolol postoperatorii, prevenire, 410 f-lactamni ca, 399
INDERAL LA, Vezi Propranoloi infecţii fungice. Vezi Micoze inhibitori ai pornpei de protoni (IPP), 354-355,
INDERIDE, Vezi Propranolol + hidrociorotiazidă infecții gastrointestinale, medicamente folosite 3587
Indice terapeutic (IT), 35, 357 pentru a trata, 41 1f 417£ indicaţii terapeutice, 351, 35: „531,550
indinavir, 406, 462f, 475, 477, 478f infecții prostatice, 417f 418 interacțiuni medicamentoasa, 355, 433
INDOCINL Vezi indometacin infecţii respiratorii în terapia pentru Helicobacter pylori, 352
Indometacin, 471, 525f$ 535, 5374 545, 547 medicamente folosite pentru a trata, 417, pentru boala uiceroasă, 351f
inel vaginal, 224 A417F inhibitori ai recaptării de sarotonină/
Inervajie duală, 41 rezistente, medicamente folosite pentru a norepinefrină URSN), 15179184, 154f 159£
infarct miocardic, 219 trata, 4117
acut, 243 virale, medicamente folosite pentru a trata, i -aptării serotoninei, selectivi, Vezi
medicarnente foiosite pentru a trata, 461-463, 461f inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
251, 260 infecții vaginale, medicamente folosite pentru a (ISRS)
profilaxie antiembolică cu, 256 trata, 419, 418 inhibitori ai reninei, pentru hipertensiune, 2277
cu supradenivelare de segment ST (STEM)), infecții virale hepatice, medicamente folosite 238
221 pentru a trata, 451f 464-466 inhibitori ai sintezei proteice, 395-408, 395 Î£
fără supradenivelare de segment ST infecții virale respiratorii, medicamente folosite Vezi și Aminoglicozide; Gliciiglicine;
(NSTEMI), 221 pentru a trata, 461-463, 4617 Ketolicie; Macrolide; Tetracicdiine
medicamente folosite pentru a trata, 246, infecții virale, tratament. Vezi Medicamente inhibiţari de 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenziră
antivirale A (HBAG-CoA) reductază, 2651 268-271,
profilaxia aritmiilor după, B-blocante INFED, Vezi Fier 269f-271f, 274f-275f. Vezi și Statine
pentru, 90-93, 96f Infertilitate, 167, 295 inhibitori de 5o-reductază, 89-90, 897 329, 329%
propranoloi pentru, 92 inflamație, 525 inhibitori de a-glucozidază, 311, 31
recent, și angină, tratament pentru, 224f glucocorticoizi pentru, 334-335 inhibitori de B-lactamaze, 390
recurenţă, prevenire, medicamente folosite în astm, 340, 3407 + antibiotic, combinaţii, 382f 383
pentru, 247 și pătrunderea penicilinei în LCR, 374, 385, inhibitori de acetiicolinesterază (AC
tratament cu inhibitori ai enzimei de 385f 84-56
conversie a angiotensinei după, 193 Infiiximab, 526f cu durată intermediară de acţiur „A-B5
tratament, 235 pentru artrită reumatoidă, 539, 541, 542 cu durată scurtă de acţiune, 54
vechi, şi hipertensiunea, 230f cu meiotrexat, 542 efecte adverse, 108, 1087
infecţie cu Corynebacterium diphtheriae, 3831, inhalare, a unui medicament, 2f 4, 5f mecanism de actiune, 54, 547
402f jnhalare nazală a unui medicament, 4 pentru boala Alzheimer, 108
infecţie cu virus herpetic inhalare orală a unui medicament, 4 toxicologie, 57
medicarnente folosite pentru a trata, 461. inhalatoare cu pulbere uscată (DPI), 341, 343 Inhibitori de anhidrază carbonică, 54, 277,
465-470 inhalatoare dozate (MD!) 287-288
și tratamentul cu ciclosporină, 515 folosire, tehnică, 343 locul de acţiune, 278f
infecție cu virusul imunodeficienței umane (Hi) scoaterea de pe piaţă, 341 pentru glaucom, 94f 288
medicamente folosite pentru a trata, spacer pentru, 343, 343f topic, 288
594 Index
inhibitori de aromatază, 503-504, 504 precauţii, la copii şi adolescenţi, 153 cornbinaţii, 306
inhibitori de calcineurină. Vezi Ciclosporină; inhibitori selectiv! ai recaptării serotoninei şi debutul efectului, 305f
Tacrolimus norepinefrinei (IRSN), ca agenți anxiolitici, deficit da, 301-302
inhibitori de catecol-O-metiltranisferază, 116 durata de acţiune, 3057
105-106 Inhibiţia transpeptidazei, de către peniciline, la pacienţi cu astra, B-bloc e și, 93
inhibitori de ciclooxigenază (COX-1), 246, 2467 382 pentru diabet de tip 1, 3023-23
247, 536f | nimă, inervaţie duală, 41 pentru diabet de tip 2, 303, 30 ză
inhibitori de ciclooxigenază (COX-2), 525, 5254 i NNOIHEP. Vezi Tinzaparină pentru diabei gestaţional, 302
526. Vezi şi Celecoxib | NNOPRAN AL. Vezi Propranolol pompă pentru, 3, 302-304
avantaje şi dezavantaje terapeutice, 537 ! NNRT. Vezi inhibitori non-nucleozidici de preparate cu acţiune rapidă, 305, 305f
mecanism de acţiune, 527f revers-transcriptază (INMRT) preparațe cu durată intermediară de
selectivitate relativă, 536/f INOCOA,. Vezi Inamrinană acţiune, 305-306, 305f
inhibitori de colinesterază, interacțiuni inozitoi trifosfat (|P2), 72, 527, 551 preparate cu durată lungă de acțiune, 306
medicamentoase, 66, 654 ca mesager secundar, 27-28, 45, 45f 50 preparate cu durată scurtă de acţiune, 305,
inhibitori de dihidrofoiai reductază, 262, 4145, INA, Vezi Raport internațional normalizat (INR) 3087
416 INRT. Vezi inhibitori nucleozidici și nucleotidici preparate cu, 304-306
inhibitori de dipetidii peptidază IV (DPP-IV), de revers-transcriptază (NAT) răspuns fiziologic la, B-blocantele și, 91, 93
312, 314f insecticide, 56-57, 51 regimuri pentru, 3067
inhibitori de fosfodiesterază (PDE), 244, 250 insecticide carbamaţi regular, 301f, 305, 305f
efecte adverse, 364 antidot pentru, 565f rezistenţă la, 303, 303f
efecte cardiace, 204f toxicitate, 561 în boala ovarului polichistic,
farmacocinetică, 363-364, 365f insecticide organotostorice, toxicitate, 560-581, medicamente folosite pentru a
indicaţii terapeutice, 363 i 568 trata, 310-311
interacțiuni cu alimentele, 36: antidot pentru, 565f secretagoge, 307-309. Vezi și Antidiabetice
interacțiuni medicamentoase, insomnie, 120, 156 orale
365 medicamente folosite pentru a trata, 552 secreție, 302, 302f 303-304
inhibitori de monoamin-oxidază (MAD), 1517, reactivă, după oprirea administrării de sensibilizatori, 309-211
157-459, 158f-159f henzodiazepine, 114, 115f sinteză de, 301, 303
interacțiunea alimentelor cu, 88-89, 158- INSPRA. Vezi Eplerenonă surse de, 304
159 instabilitate chimică, și biodisponibilitatea tratament standard versus tratament
interactiuni cubupropion, 159 medicamentelor, 9 întenshy cu, 306, 307f
interacțiunicu ISRS, 159 insuficienţă cardiacă (10), 193-194 insulină — Protamină neutră Hagedorn (HPH).Vezi
interacțiuni medicamentoase, 82-83, 104, cauze, 193 insulină NPH
104,129, 1575 158,173, 1735 174, decompensată, 197 insulină — Protamină neutră lispro (ÎPL), 306
309f 554 disfuncţia diastolică în, 197 insulină aspart, 301f 304, 305, 305f
selectivi, 104. diurețice pentru, 282 insulină detemir, 3011, 3051 306
și alimentele care conţin tiramină, 88-89, edemul în, 280 Insulină glargină, 301, 305f, 305
158-159 medicamente contraindicate în, 197, 238 insulină glulizină, 3011, 304, 305
inhibitori de neurarninidază, 461-462, 4621 medicarnente folosite pentru a trata, 193 debutui efectului, 305, 305f
inhibitori de protează, 4627 470, 475-478, A78f 194, 193Ff-104f 305, 2057, 238, 286 durată de acţiune 305, 3095f
amplificaţi, 476 progresie, fiziopatologie, 193 insulină isophane,Vezi NPH insulină
efecte adverse, 475-476, 475f răspunsuri fiziologice compensatorii, 193, insulină lispro, 3011, 304, 305, 305f
interacțiuni medicarnentoase, 16, 476, 546 196-197, 197f insulinor, 301, 498
recanism de acţiune, 4707, 475 semne și simptome, 193, 197 INTEGRILINI, Vezi Eptifibatidă
medicamente necesită rnodificarea sistolică, 197 INTELENCE. Vezi Etravirină
dozei sau trebuie folosite cu prudenţă stadii, opţiuni terapeutice pentru, 205, 205f interacțiuni medicamentoase, 437, 476
împreună cu, 476-477, 477f strategii terapeutice în, 197 interferan, 461 f, 464-465, 4641, 482f
medicamente contraindicate în asociere cu, și hipertensiunea, 230f în tratamentul antineoplazic, 511
478, 476f P-blocante pentru, 95-96, 193f peghilat, 464
rezistenţă la, 476 insuficiență cardiacă congestivă (ICC), 89, 193, interferon-a, 4644, A69f
inhibitori de revers-transcriptază. Vezi și Vezişi insuficienţă cardiacă (IC) Interferon-a-2a, 464, 511
inhibitori non-nucleozidici de revers- Ș-biacantele pentru, 90, 977 interferon-a-2b, 464, 511
transcriptază (INNRT); inhibitori medicamente contraindicate în, 96, 250 interferon-B, indicaţii tera peutice, 464%
nucleozidici și nucleotidici de revers- insuficienţă corticosuprarenaliană Interferon 10, 100f
transcriptază (INRT) primară pentru scleroză multiplă, 109
mecanism de acțiune, 470f diagnostic, 293 Interferon 315, 100F
inhibitori de scualen-epoxidază, 437-438, 4387 tratament, 333 pentru scleroză multiplă, 109
inhibitori de trombină, 251-254 secundară interferon-y, A64f, 511, 514, 514f
inhibitori DPP-IV. Vezi inhibitori de dipeptigii- diagnostic, 203 interleukine (Ii)
peptidază IV (DPP-IV) tratament, 333 1-1, acțiuni, 514, 514f
inhibitori non-nucleozidici de ravers- terțiară, tratament, 333 1-2
transcriptază (ININRT), 4627 470, 4707 insuficienţă ovariană, prematură, tratament, 319 acţiuni, 514, 5147
473-475 insuficienţă renală imunosupreshvele și, 5167, 517
de generaţia a doua, 474-475 inhibitorii de ECA și, 235 producţia și funcţia, 513, 515f
de generaţia întâi, 473-474 și terapia antimicrobiană, 372-373 intermediari reactivi de oxigen, generare de
inhibitori nucleozidici și nucleotidici de revers- și toxicitatea digoxinei, 204 către nifurtirox, 451, 451f
transcriptază (INRT), 470-473, 470f insuficiență suprarenaliană. Vezi insuficiență intervenţie coronariană percutanată,
inhibitori plachetari, 243f corticosuprarenaliană complicaţii, prevenire, medicamente
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei insule Langerhans, 301 folosite pentru, 248-249, 2494, 255
(1585), 151-154, 1515, 159 Insulină, 301, 303-304, 304f intestin, eliminarea medicamentelor în, 18
ca agenţi anwiolitici, 116 administrare, 77, 204 intoleranță la glucoză, şi terapia cu ciclosporină,
interacțiuni cu IMAO, 159 administrare parenterală, 2 515
înțreruperea administrării, 159 biodisponibilitate, 9 INTRON, Vezi Interferon
Iridex
INTROPIN. Vezi Dopamină întreruperea sarcinii, medicamenia .Vez

INVANZ. Vezi Ertapenem pentru, 549, 550f 1NsOprrizo,
INVEGA. Vezi Paliperidonă LANTUS, Vezi insulină gl,
INARASE. Vezi Saguinavir (SO Lapte matern, eliminarea mentelor în, 14
lod, indicaţii terapeutice, 299 Lapte, și absorbţia tetracicline 396, 397f
lod-131, indicații terapeutice, 208 j
LARIAR. Vezi Mefloguină
iod radioactiv, indicații terapeutice, 298 JANTOVEN, Vezi Warfarină Larva migrans cutanată, 458
lod şi iodură de potasiu, 2917 JANA, Vezi Sitagliptină
LASIA. Vezi Furosernid
lodoquinol, 441 f--442f, 443, 404, 444f joncțiune neuromusculară
Latanoprost, 944328
1P3. Vezi inozitol trifosfat (1P3) neurotransmisie la, 44
utasidonă
IPECAC 5YRUb Vezi Emetină receptorii nicotinici ia, 51
-361, 360f
IPP. Vezi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Joncţiuni de comunicare, A2f
1, 3607, 361
ipratropiu, 59f 62-63, 63f, 339f Joncțiuni strânse, 10, 114,271, 3717
nţa scaunului,
pentru astm, 345
periru boală pulmonară obstruciivă
cronică, 347
4
irbesartan, 30-31, 2277
Irbesartan + hidroclorotiazidă, 2415 KADIAN, iezi Morfină
KALETRA, Vezi Lopinavir ,
IRESSA. Vezi Gefitinib iritante şi stimulant
=[sei
iei
kanarmicină, pentru tuberculoză, 422, 426
LA
im
th
3
i
inotecan, 4827 491
KAOPECTATE. Vezi Compuși cu bisrnut lubrifiante, 260f 361
în terapia antineoplazică, 508-509 saline şi osmotica, 3607, 361
IRSN. Vezi inhibitori ai recaptării de serotonină/ Ka, 33
KEFLEX, Vezi Cefalexin tensioactive (surfactanit), 3607, 361
norepinefrină (RSN) iefiunomidă, 5263, 53
ischemie cerebrală, 250. Vezi și Accident KEFZOL. Vezi Cefazolin
KEMADRIN. Vezi Prociclidine pentru artrita reumatoidă, 520.540
vascular, ischemic L.egare
ischemie miocardică, 219 KENALOG, Vezi Triamcinolon
KEPPRA. Vezi Levetiracetam in
ISENTRESS. Vezi Raltegravir
ISMELINI Vezi Guanetidină
KERLONE, Vezi Betaxolol
ISMO, Vezi izosorbid mononitrat KETALAR. Vezi Ketarnină
Ketamind, 132, 1337, 146, 147f Legionella pneur „402f 411f$ 412, 417f
ISOPTIN. Vezi Verapainil
KETEK. Vezi Telitromicină Legionella spp,, 402, 403f 4115 412, 417f
ISOPTIN SR, Veziverapamii Legionellaceae, 410
ISOPTO ATROPINE. Vezi Atropină ketoconazoi, 3311, A29f 432-434, A33f-A3AŢ
436f, 439 Legioneloză. Vezi Boala legionarilor
ISOPTO CARBACHOL. Vezi Carbacol Leishmania spp,, ciclul de viaţă, 452
ISOPTO CARPINE. Vezi Pilocarpină ca inhibitor al citocromului P450, 16, 433,
433f 434, A34f Leishranioză, 441, A41f 450, 453
ISOPTO HYOSCINE. Vezi Scopolamină Cutanată, 452
ISORDIL. Vezi izosorbid dinitrat interacțiuni medicamentoase, 308-309,
312, 354, 425f, 434, A34f, A7A, 546 cutaneornucoasă, 452
isradipină, 2276, 237, 237%
ISRS. Vezi inhibitori selectivi ai recaptării pentru sindrom Cushing, 337
şi sinteza de steroizi, 328-329, 337 Lepirudină, 2431 254-258, 2547
serotoninei (1585)
Ketolide, 205 401-402 Lepră, 421, A21Î 427-428, 4297
ISTALOL. Vezi Timolol
ISUPREL. Vezi lzaproterenoi Ketoprofen, 534-535, 5374 547
ketorolac, 5254 534, 536 „LESCOL. Vezi Fluvastatină
/zocarboxazidă, 1511, 157-159 Letrozol, A82£ 502-504
!zofluran, 133f 137f 138, 138f-139f 140, 141,
KINERET. Vezi Anakinra
KINLYTIC. Vezi Urokinază Leucemia, Vezi și tipuri specifice de laucemii
142f 147f
medicamente folosite pentru a trata, 488-—
izoniazidă, 421; 422-424, 423f 426f Klebsiella pneumoniae, 387, 3874 411f
infecţie de tract urinar, 418-419 489, AB8f, 492, 494
acetilare, rapidă versus lentă, 423, 4237 secundare terapiei antineoplazice, 496,
metabolism, 17, 423, 423f
KI ella spp., medicamente folosite pentru a
rața, 3897 399f 499, 509
pentru tuberculoză, 422, 422f leucernie acută limfobiastică, 4
spectru antibacterian, 375, 37684 423
KLONOPIN, Vezi Clonazepam
KRISTALOSE, Vezi Lactuloză leucemie acută limfocitară, 487,
Izoproterenol, 69f 74, 741, 79,79, 80f 85f 509-511
B-blocantele şi, 91 KYTRIL, Vezi Granisetron
la pacienţi cu infecţie HP/ (SIDA), 434 L.eucermie acută mielocitară, 505
antagoniștii adrenergici și, 88, 88f Leucemia cronică granutocitară, medicam
mecanism de acţiune, 75, 75f folosite pentru a trata, 499
specificitatea pentru receptori, 71-73, 72f i eucemie cronică limfocitară
75, 85f L cu celule B, medicamente folosite pentru a
izosorbid dinitrai, 194% 200, 219F
Labetalol, 87f 90, 907 98-96 trata, 505, 52)
farmacocinetică, 221-222, 221f medicamente folosite pentru a trata, 490,
indicaţii terapeutice, 977, 238
interacțiuni medicamentoase, 364 pentru hipertensiune, 227f 499, 506
izosorbid mononitrat, 1946 219f în sarcină, 241 Leucemie cronică mielogenă, medicamente
farmacocinetică, 221-222, 221f folosite pentru a trata, 263, 469f
pentru urgenţe hipertensive, 465, 4657
interacțiuni medicamentoase, 364 Leiucernie cronică rieloidă, medicarnenia
specificitatea pentru receptori, 97f
ltraconazol, 271, 4291, 434-435 foloshe pentru a trata, 509, 511
iacosamidă, 1814 1B4f 185,186, 1907
interacțiuni medicamentoase, 211, 309, Leucemie cu celule păroase, 464, 4647, 46597,
Lactaţie, și terapia cu agenți antimnicrobieni, 373
435, 437f, 546
Lactuloză, 360f 361 490, 511
lvermectină, 455f, 456, 4577 Leucemie non-limfocitară (mielogenă)
LAMICTAL. Vezi Lamotrigină
contraindicaţii, 456 medicamente folosite perir
LAMISIL. Vezi Terbinafină
în sarcină, 456f
Lamivudină + abacavir, 4621 Leucopenie, indusă d ,
Izopropanol, efecte adverse, 561 Leucotriene, 344, 526-527, 5275 551
Lamivudină, 4611, 464, 655, 469f, 471, 472
Lamotrigină, 181f 1841 185, 186-187, 191 leucovorin, 262, 440, 486-487, 491. Vezi şi
j ca stabilizator al stării de dispoziţie, 159 Metotrexat, cu leucovorin
Î ncărcarea tumorală, efectele diferitelor teratogenitate, 189f indicaţii terapeutice, 453, 539
IL AMPRENE. Vezi Clofazimină L.EUKERAN. Vezi Clorambucii
tratamente asupra, 481-482, A83f
Lanosteroi, 432-433, 433f Leuprolid, 291, 294, 2947, 482f 502, 504f
596
în terapia antineoplazică, 504 Lirnform non-Hodgkin (NHL), 490, 4199-50
in
NI
E
5
„EUSTATIN, Vezi Cladribină 505-506
LEVADIUI|. '/ezi Levofloxacină Linezolid, 391 Sf 8097, 4977 inte
Levarterenol, 78 iiotironină, 20f în anestezie, 145
LEVATOL, Vezi Penbutoloi Liotrix, 291f proprietăți antiernetice, 359
LEV/EMIR, Vezi insulină detemir Lipide Losartan, 1931 198, 235-236
Levetiracetarn, 181f, 1841, 185,187, î81f metabolism pentru hipertensiune, 227
“e
LEVITRA. vezivardenatii P-biocantele şi, 93, 234 Losartan + hidroclorotiazidă, 241
Levobunoloi, indicaţii terapeutice, 94F medicarnentele antipsihotice şi, 167 LOTENSIN HCT. Vezi Benazeprii +
Levocetirizină, 549f 553 serice, 265. Vezi și Hiperiipernie hidroclorotiazidă
Levodapa, 102-104, 1047 162 contraceptivele orale şi, 326 LOTENSIN. Vezi Benazeprii
complicaţii motorii date de, 103-104, 105, LIPITOR. Vezi Atorvastatină LOTRIMIN AF. Vezi Clotrimazoi
107f i ipodistrofia, 304, 304f LOTRIMIN ULTRA. Vezi Butenafină
distribuţie, 10 Lipoliză Lovastatină, 265f, 269-270, 2701, 274, 274%
sinteza de dopamină din, 102-103, 1037 epinefrina şi, 76 + niacină, 271
Levodapa (cu carbidapa), 39%, 103 glucocorticoizii și, 334 contraindicată în asociere cu inhibitori de
Levofioxacină, 4097 410-451, 412, 412f 5-Lipooxigenază, 344, 344f protează, 476, 476f
interacțiuni redicarentoase, 211 Lipopolizaharid, 382 interacțiuni medicamentoase, 437, 476
pentru tuberculoză, 427 Lipoproteine LOVAZA. Vezi Acizi docosahexaenoic și
prelungirea intervalului OT indusă de, 21! cu importanţă clinică, 265 eicosapentaenaic
Llevonorgestrel, 3171, 322 plasmatice, metabolizare, 268f LOVENOX. Vezi Enoxaparină
dispozitiv intrauterin care eliberează, 325 serice LOZOL. Vezi indapamidă
în contraceptivele orale, 324 concentrațiile pentru prevenirea bolii LPtr. Vez il opinavir
pentru contracepţie de urgenţă, 3 coronariene, 2687 i.5D. Vezi Dietilamida acidului lisergic (L5D)
LEVOPHED, Vezi Norepinefrină medicamente care scad, 268-275 Lubiprostonă, 360, 360 361, 529, 529F
Levotiroxină, 2911, 298, 368 Lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), LUDIOMIL. Vezi Maprotilină
LEVOXYL. Vezi L.evotiroxină 265, 2667 LUMINAL SODIUM. Vezi Fenobarbitai
LEXAPRO, Vezi Escitalopram Lipoproteine cu densitate intermediară (IDL), LUMINAL. Vezi fenobarbital
LEXIVA. Vezi Fosamprenavir (FAP) 256f LUNESTA. Vezi Eszopiclon
Leziuni colaterale, 387 Lipoproteine cu densitate mare (HDL), 485 LUPRON. Vezi Leuprolid
LH. Vezi Horman luteinizanit IL) concentrațiile plasmatice, şi riscul de boală Lurasidonă, 161f
|-Hiosciamină, 61-62 coronariană, 265, 268f LUVOX CR. '/ezi Fluvoxamină
LIBRIUM, Vezi Clordiazepoxid serice, concentraţii pentru prevenirea bolii |1IXIQG. Vezi Betameiazonă
Lichid cefalorahidian (LCR) coronariene, 2687 LVRICA. Vezi Pregabalin
administrarea medicamentelor în, 4 Lipoproteine cu densitate mică (LD), 265, 2687 LYSTEDA, Vezi Acid tranexamic
pătrunderea cefalosparinelar în, 388, 388f niveluri plasmatice, și boala coronariană,
pătrunderea medicamentelor în, 372, 265, 258f
385, 385f 388, 38Bf. Vezi și Bariera Lipoprotein-lipază (LPL), 266f 272, 2725
ui
hematoencețalică | iposolubilitate, şi pătrunderea medicamentelor
pătrunderea penicilinei în, 372, 385, 385f în SNC, 372 MACROBID, Vezi Hlitrofurantoină
Liragiutidă, 3015 312.313, 314f Macrolide, 375, 375f 395f, 401-404, 402f-4037
Lidocaină, 133f 148, 207F-208f, 213f
debutul actiunii, 149f Lisdexamfetamină, 1231, 128 mecanism de acțiune, 28-29, 401, 401f
doze şi adrninistrara, 22 Lisinoprii + hidroclorotiazidă, 2417 pentru tuberculoză, 4217, 427
durată de acţiune, 149f Lisinopril, 1931, 2271, 234-235 rezistenţă la, 377f, 402
epinefrină combinată cu, 3 Lista lui Beer, 174 Macroprolactinoarne, medicamente folosite
potenţă, 149f Listeria monocvtogenes, 382, 3837, 3891, 3917, pentru a trata, 295
proprietăţi farrnacologice, 1491, 213 407, 407f Mafenid, 4091, 415
structiară, 147F |isterioză, medicamente folosite pentru a trata, Magneziu, pierdere, tiazidele și, 282
terapie antiaritmică cu, 148, 2087, 209, 213 383, 3831, 407, 4074, 417f Malarie, 441. Vezi și Plasmodiurn
Litiu, 152f, 159 medicamente folosite pentru a trata, 4417,
Liganzi
definiţie, 25 LIVALO. Vezi Pitavastatină 446-449, 449f
hidrofili, 27 LAW. Vezi Heparină, cu greutate moleculară prevenţia, 4497
hidrofobi, 27 mică protozoare care produc, 445
legarea la receptori, 25-26, 257, 26-27, 26f LODINE. Vezi Etodolac rezistent la clorochină, medicarnente
canale ionice cu poartă reglată de LODOSYN. Vezi Carbidopa folosite pentru a trata, 414
ligand și, 27, 27f LOFIBRA, Vez | Fenofibrat Malassezia furfiur, 433, 438-439
receptorii cuplaţi cu enzime și, 28, 28f LOIȚEN. Vezi Minoxidi] PAADIDELAMINE. Vezi Metenamină
receptorii cupiaţi cu proteine G şi, 27, LOMOTIL. Vezi Difenoxiiat + atropină Manie, 151, 1521, 188
27f Lomustină, 481f, 498, 498f Manitoi, 2771, 288
receptorii intracelulari și, 28-29, 29f Loperamid, în terapia antigiareică, 360, 360f Maprotilină, 1514156, 159f
Limfocite, imunosupresivele şi, 513, 518-519, LOPID. Vezi Gemhbrozii Maraviroc, 4621, 4795 479
523 Lopinavir, 462f 477-478, 478f PARCAINE. V/ez iBupivacaină
Limifogranuloratoză veneriană, 296 LOPRESSOR, Vezi Metoproloi MAREZINE, Vezi Cicli izină
Limfora LOPRESSOR HCT. Vezi Metoprolol + MARINOL. Vezi Dronabinol
folicular, medicamente folosite pentru a hidroclorotiazidă MARPLAN. Vezi izocarboxazidă
trata, 51 Loratadină, 5491, 5527 MATULANE. Vezi Procarbazină
medicamente folosite pentru a trata, 494- farmacocinetică, 553 Maturare pulmonară, fetală, corticosteroizi
495, 501-502 pentru finită alergică, 348 pentru, 335
post-transplani, medicamente folosite potențialul sedativ relativ, 553, 853f MAXAIR AUTOHALER, Vezi Pirbuterol
pentru a trata, 506 Lorazeparn, 1115, 358f MAXALT. Vezi Rizatripian
și tratamentul cu ciclosporină, 515 avantaje şi dezavantaje, 121 MAXIPIME. Vezi Cefepimn
Limfom Burkitt, medicamente folosite pentru a <a anticonvulsivant, 114, 1817, 184, 188 Mătreaţă, medicamente folosite pentru a trata,
trața, 487, 497 durată de acţiune, 114f 433
MD vezi toare oozate (PD)
PADMA, Vezi Metile dioximetamfetu amine strugerea bacteriană depen
MOM) concentrație realizată de, 3
Mebendazol, 455, 4551, 4 distrugerea bacteriană apei de
contraine) tirnp Undependentă de concentraţie)
456f at de 37431: ]
Mecamilamină, 59
Meclizină, 1641, 258, 5
Meciofenamat, 525f 535
PAECLOMERL Vezi Meclofei
Mecloretamină, 4814 486
sergice, 47, 96
> amiboride. Vezi
e anij-arixietate.
Medicari e anţi-Alzheirner, 99f 108-109 iinoglicopepti

Medicamei i Parkinson, 997 10 oa iipopepiide ciclice,
are, 441, 441f linosolubilitatea, și păt
Medicamente antianginoase, 219, 2 locuri de acţiune, 379, :
f-blocante ca, 90-92, 96f-97f pentru boala ulceroasă, 35 ELI
dicamerite
ca stabiliza
pentru infecţii bacteriene, 37
pronlac tic, 378, 378f
NA TA reacții de hipersensibilitate la, 378
mecanism de Ş 3 fe “ţa la, 376-378
rietabolisrni, citocromul P450 (CYP) și, 185, O cotiere acumulăr ii medicamentelor
186f,187.-190 şi, 3771, 378
perle clinice, 1917 inactivarea enzimatică şi, 377f 378
primare, 1844 1885- modificări genetice care conduc la, efecte endocrine, 1
selectarea de, 183-184, 1847 376-377, 377f efecte sedative, 164
teratogenitate, 189, 1897 modificarea structurilor țintă și, 3777, indicaţii terapeutica, 164-165, 164f
Medicamente antifungice, 429, 429-449, 4297 378 interacțiuni medicamentoase, 1734 174,
interacțiuni medicamentoase, 211, 500 selecția de, 369-374
modificările de doză și utilizarea ci siguranţa,373
prudenţă ia pacienţi tra simboluri folosite cu, 375, 375f
inhibitori de proi „47 sinergie între, 375 pacienții ra
Medicamente antihelmintice, 4557 spectru extins, 375, 376f pentru preveni
Medicamente antihipertensive, 227f spectru antibacterian, 375-375, 376f vom
B-biocantele, 92, 95--9; susceptibilitatea patogenilor la, pentru schizofrenie, 1164
efecte aclverse, și co determinarea, 370-371 rata de recurenţă, 167,1]
230 riera hernatoencețalică, 371.372 precauții, 167
Ei
ghiduri pentru AB/CI, 466 371F-373f preparate injectabilec i durată lungă de
indicaţii terapeutice, strat terapia cu acțiune, 165
228-239 complicații, 378-379 simptome extrapiramida
în sarcină, 466 principii, 369.380 5i presiunea sanguină, 166
rasa şi, 466 terapia arnpirică cu, 369-370 și tulburările de mişcare, 1
terapia cornbinată cu, 241, 2417 toxichiatea directă, 379 tipice, 161-162
terapia cu Medicamente antineoplazice, 481, 481-512, tradiționale, 161-162
ghiduri pentru, 231 481f-482f, Vezi și Agenţi aichilanţi; tratamentul de între
complianţa pacienţilor la, 230 Antibiotice, antineoplazica; Antimetaboliţi; Medicarnente antireura
terapia individualizată cu, 229-230 Chimioterapie; inhibitori ai microtubulilor; evoluția bolii (D MARD), 525,5
vârsta și, 456 Anticorpi monoclonali (Mâb); Horroni Medicamente aniti/irale, 461, 461f- -4621, 469f
ffedicamante antiinflamatoare, 525, 525-549, steroidieni HIV, 461£-462f, , A70.
525f-526f. Vezi și Acetaminofen,; inhibitori afectarea ARN şi ADN, 481, 482f
de ciclooxigenază (COX-2); Medicamente combinaţii, 484
antireurnatice care modi fică evoluția cu specificitate de ciclu, 482, 484 pentru in fecţii i cu virusuri herpetice, 461f
bolii (DIMARD); Gu mențe diverse, 1821 466-470
folosite pentru -amente isi pentu infecții cu virusu ri respiratorii
antiinfiarnat ne (AINS) 181-463, 4615
şi netrotoxicitateaciclosporinei, 515 potenți ialui Il emetogen, 357f pentu infeci opac virale, 4 RI i
Medicamente antimicrobiene, 369 potenţialul mielosupreshy, 485, A85f Medicamente anxioliti
absorbiie, 374 probleme asociate cu, 484-486 Medicarnente ba
bacteriostațice versus bactericide, 470-371, protocoale terapeutice, ABA
37f regimuri terapeutica, 483-484
cale de administrare, 74 rezistența la, 484-485
categoriile riscului rezistența polimedicamentoasă și, ABS
clasificare, 379, 379f strategii terapeutice, 481-483 sistemului
i nervos autor
combinaţii de, 376 și rata de creştere tumorală, 483 Medicamente colinergice, 47.
COS, 374, 374f și sanctuarele farmacologice, 484 Medicamente cu acţiune gastroii
cu spectru îngust, 375, 3787 şi tumorile maligne secundara, 496, 498 351-257
598
Medicamente hidrosolubile, absorbţie, 6, 5 care nu irplică citocromul PA50, 16 timp de înjumătățire, 80f
Medicamente hipolipemiante, 2654, 268-275 Metabolism de fază |, 147 16-18 Metoproloi + hidroclorotiazidă, 241f
caracteristici, 275f Metabolism intermediar, giucocorticoizii și, 332 Metotrexat, A81f 486-488, 487f, 5257
mecanism de acţiune, 228 Metabolism la primul pasaj hepatic, 9, 9f culeucovorin, 485-486, 4867, 487
terapia combinată cu, 274 Metabolizarea medicamentelor, 1, 1f potenţial mielosupresiv, 485f
Medicamente împotriva sclerozei multiple, 100f cinetică, 13-14 efecte adverse, 262, 487-488
109-110 doza de medicament și, 13--14, 14 indicaţii terapeutice, 416, 487
Medicamente liposolubile epurarea medicamentelor prin, 13-17 interacțiuni medicamentoase, 416, 418
absorbție, 6, 6f 8 inversarea ordinii fazelor în, 17 mecanism de acţiune, 416, 4821, 486, 486f
distribuţie, 10 reacţii de fază |, 14-16, 144 18 pentru artrită reumatoidă, 539
Medicamente psihomimetice. Vezi reacţii de fază Ii, 14f 16-18 cuetanercepi, 542, B43f
Halucinogene reacții, 14-15 cu inhibitor de TNE, 541-542
Medicamente sulfarnide, Vezi Sulfonarude Metadonă, 169f 171f 172-173, 174-175, 174f potenţial! mielosupresiv, 485f
Medicaţie hematologică, 243 interacțiuni medicamentoase, 425f 474 potenţialul emetogen, 357f
Medicaţii preanestezice, 133, 133f-134f modificările de doză şi utilizarea cu proprietăți imunosupresive, 539
coadministrare, avantaje și dezavantaje, prudenţă la pacienţi trataţi cu Metoxamină, 85f
134 inhibitori de protează, 4777 Metronidazol, 4417 442-443, A42f-AA4f
Mediu de contrast iodat, indicaţii terapeutice, sindrom de abstinenţă, 174, 174f categorie de risc pentru sarcină, 373f
299 Metamfetamină, 82-83, 105, 127-129 cost, 374f
Medulosuprarenală, 38, 40, 331 METAMUCIL. Vezi Psy/lium indicaţii terapeutice, 405, 442-443
eliberarea de catecolamine din, 70 Metanefrină, 70, 76 interacțiuni medicamentoase, 257f 443,
neurotransrmnisia la, 437, 44 Metanol 474
MEDROL. Vezi Metilprednisolon efecte advarse, 561 în terapia pentru Helicobacter pylori, 352
Medroxiprogesteron, 317f, 322 metabolism, 561, 561f 566 pătrunderea în SNC, 372
Medroxiprogesteron acetat, 323-325 toxicitate, antidot, 565f 566 pentru boala ulceroasă, 351f
preparat depozit, 3 Metaproterenoi, 69 81 pentru giardioză, 453
Mefloguină, 4411, 445f 447, 448, 449f inhalator dozat, scoaterea de pe piaţă, 341 şi iodoquinol, terapia combinată cu, 443,
MEFOXIN. Vezi Cefoxitin Metastaze osoase, medicamente folosite pentru 444f
MEGACE. Vezi Megestrol acetat a trata, 365 şi paromomicină, terapia combinată cu,
Megestrol acetat, 482f Metazolamidă, indicaţii terapeutice, 94f 443, A4AF
în terapia antineoplazică, 504 Metenamină, 4094 419f MEVACOR. Vezi Lovastatină
Melanom, medicamente folosite pentru a trata, interacțiuni medicamentoase, 416, 416f Mexiletină, 2071, 213, 213F 216, 2167
498,511 419 MEXITIL.. Vezi Mexiletină
Melarsoprol, 4417, 449-459, 450f pentru infecții de tract urinar, 418-419, 419 Mezoteliom, 560, 565
MELARSOPROL. Vez i Melarsaprol Metenamină mandeiat, contraindicaţii, 419 MIACALCIN. Vezi Calcitonină
Melfalan, 481f, 499 Metforrnin, 301f, 308f 209-310, 314f Mialgie
pentru artrită reumatoidă, şi riscul de pentru diabet gestațional, 302 medicamente folosite pentru a trata, 531
neoplazie cu azatioprină, 541 Methemoglobinemie, 565f 566 quinupristin/dalfopristin şi, 406
MELLARIL. Vezi Tioridazină Meticilină, 382-383, 2841, 386 Miastenie gravis (GAG), 55-56
Meloxicam, 5257 535, 537f Metiiceluloză diagnostic, 54
Memaniină, 99f, 108-109 ca laxativ, 360f, 361 și anestezia, 134
MENEST. Vezi Estronă în terapia antidiareică, 360, 360f Micafungin, 429f, 436
Meningită Metildopa, indicaţii terapeutice, 95 MICARDIS. Vezi Telmisartan
medicarnente folosite pentru a trata, 387- Metilendioximetamfetamină (MDMA), 127, PAICARDIS HCT. Vezi Telmisartan +
388, 391 567-568, 567f hidrociorotiazidă
profilaxie cu antibiotice pentru, 378f Metijfenidat, 82, 1231, 128, 129-130 MICATIN, Vezi Miconazol
semne şi sirnptorna, 370 Metilmercur, organic, 563-564 Micofenoiat mofetil (MMF), 5131, 518-519, 519f
Menopauză, 319, 319f Metilprednisolon, 331f, 358f 513f 522f
MENOPUR. Vezi Menotropine administrare, 335f în terapia imunosupresivă combinată, 514
Menotropine, 291f 295 durată de acțiune, 334f Micofenolat sodic, 5137, 519
Meperidină, 169f, 1711, 173-174, 173f efect antiinflamator, 334f Miconazol, 4291, 439
pentru migrenă, 557f indicaţii terapeutice, 521, 545 Micoze, 429
MEPHYTON. Vezi Vitamină K, (fitonadionă) pentru astm, sistemic, 343 cutanate, 429, 429f 436-439
Mepivacaină, 133f. 148, 149f proprietăți antiemetice, 359 sistemice, 429, 429-436, 4297
Meprobamat, 111 retenţia de sodiu indusă de, 334f subcutanate, 429, 429-436, 429f
6-Mercaptopurină (6-MP), 481f-482f 488-489, şi terapia imunosupresivă, 523 Microadenoarne hipofizare, medicamente
4881, 518, 540 Metilxantine, 123.124 folosite pentru a trata, 295
interacțiuni medicamentoase, 547 Aetirnazol, 291f, 298.299 MICRONOR. Vezi Worgestrel
şi alopurinol, interacțiuni, 489, A89f Metipranolol, indicaţii terapeutice, 94f Microorganisme, cu importanţă medicală, lista
Mercur, toxicitate, 563-564 Metoclopramid, 1641, 358f 359 codificată pe culori, 375, 376f
antidot, 565f Metohexital, pentru anestezie, 145 Microorganisme Gram-negative, medicarnente
Merapenem, 381f 389-390 Metolazonă, 232, 277f, 281, 284 folosite pentru a trata, 382-383, 383f 387,
MERREM IV. Vezi Meropenem pentru hipertensiune, 2277 3274, 389, 389f, 398-399, 3991 4027, 407,
Mesageri secundari, 25, 27, 27f 70, 72, 73f pentru insuficienţa cardiacă, 193f 407% 410, 4115 417f
şi răspunsurile intracelulare, 45, 45f Metoproloi, 871, 94-95, 207f Microorganisrne Gram-pozitive
MESNA, 497 acţiuni, 91f$ 233 medicamente folosite pentru a trata,
Mesoridazină, prelungirea intervalului OT indusă indicaţii terapeutice, 96, 95f-97f 238, 464 382-382, 3837, 397, 387f, 380, 389f
de, 21ţ pentru hipertensiunea, 227f 391, 391f 393, 399f, 402f, 407, 407£
MESTINON, Vezi Piridostigmină pentru insuficiență cardiacă, 193f 200, 200£ 410-412, 4115 41975
Mestranoi specificitatea pentru receptori, 97f rezistente, medicamente folosite pentru a
cunoretindronă, 317£ şi lipidele serice, 93 trata, 392
farmacocinatică, 319-320 terapie antianginoasă cu, 219f 222, 225f Microsporum canis, 439
Metabolism de fază |, 14-16, 147 18 terapie antiaritmică cu, 214 Microsporum spp., 437, 439
index
A airnfetamina ş
ADA MOR. oxazolidinonel
Y idazolam, 1 Hionoarmine, recaptare, cocaina și, 96-37
ca ageni preanestezic, 134 Monobactari, 381f, 3897, 390, 390
concentra | MONOPRIL HCT. Vezi Fosinoprii +
admini hidrorlorotiazidă
interacțiuni ra MONOPRIL. Vezi Fosinoprii
475 Monoxid de carbon, 5827
în anestezie, 1] să E intoxicație cu, 564, B65f Halbufnă, 169, 1697 1715379
fidriază, 53, 534 Maontelukasi, 339f, 244, 3447, 349, 527 NALFON, Vi iFenoprofen
Belen multiplu, medi icarnenie folosite pentru tarrhalis,rnedicamente folosite Naloxană, | 5657
a trata, 499 : Ja trata, 402, 4024, 410 oide, 145, 177,178-179
Mielosupresie Morhnă, 17, 169, 1695 170-173, 171f-173f
indusă de medicarnente chirnioterapice, imversarea (antagonismnul) acţiunii,
485, 485f, 408-500, 508-509 naloxana şi, 178, 178f
interferonul și, 464-465 potenţialul de a da dependenţă, 1247
MIFEPREX. Vezi Mifepristană (BLU-ABB) preparate cu eliberare prelungită, 2
Mifepristană (RU-486), 317f, 323, 5497 raport între doza letală și doza eficace, !112f JA, Vezi Memantiri
pentru contracepție de urgenţă, 325 sindrorn j NAPROSYNI. Vezi Naproxen
periru terminarea sacinii, 549, 550f tienp de Napraxeri, 5251, 5345
PIFEPRIX, Vezi Mifepristonă (RU-486) Morhină-6- glucuranid, 17 interacțiuni medicam
Miglitoi, 301£ B08F 311, 314 HIOTRIN Vezi lbuproferi pentru rnigrenă, 557F
PAIGRANAL. Vezi Dihidroergotamină BĂOIIPREP Vezi Polietilen giicol (PE) şi nefrotoxicitatea ciclosporinei, 515
Milrinonă, 184% 2047 Moxifioxacină, 4091, 410, 412, 4127, 413 Haratriptan, 549%, 556
Mirnetice de incretină, 3017 312913, 314f pentru tuberculoză, 427 PARCARI Vezi Anloxonă
Mineralocarticoiz prelungirea intervalului OT indusă de, 211 Narcolepsia, 125
sinteza de, 33 6-HP. Vezi 6-Mercaptopurină (6-MP) NARDIL. Vezi Fenelzină
Mini-piiula, 324 H45 CONTIN. Vezi Morfină NAROPIN. Vezi Ropiv
MINIPRESS, Vezi Prazosin TOR. Vezi Tinta rapamicinei la marnifere NASACORT AQ. Vezi Triamcinoton
Minociclină, 3956 396-397, 3977 ImTOR) NASALCROM. Vezi Crornolin
BHINOCIN, VeziMinociciină MTX. Vezi Metotrexat Natalizumab, 1005 110
Minoxidii, 2274 465 Muza spp,, medicamente folosite pentru a Hategiinidă, 2015 308-309, 3087, 314f
MINTEZOL. Vezi Tiabendazol trata, 435 NAVANE, Vezi Tiotixenă
Miacardită, şi toxicitatea digoxinei, 204 MALTA. Vezi Dronedaronă NLA/ELBINE. Vezi Vinoreibină
MAIOCHOLE. Vez jAcetiicolină (ACh) Muromonab-CID3, 5135 329-521, 5227 Nebivoloi, 87f 94-35, 2271, 233
Miopatie Musca de nisip, şi leishrnanioza, 452 NEBUPERIT i
fibraţii şi, 273 fiuscarină, 50
statineleşi, 271 MLISTARGEN, Vezi Mecloretamină
MIOSTAT. vezi Carbacol PAYARABUTOL. Vezi Etambutol Nec rolizză toxic iderenului (
Mioză, 52-53, 53F PATCANMIRE. Vezi Micafungin hedocromi!, inha 1 doza, scoaterea de pe
morfina şi, 170-171, 171f Mycobacterium aviurm-intracellulare, 402, 424, piaţă, 341
Miazită, fiorații și, 273 427-428 Hefazodonă, 1517, 155, 159f 546
MIRAPEA, Vezi Pramipexoi My cobacterium kansasii, 423 425 Nefrită, indusă de penicilină, 386
MIRENA. Vez iLevonorgestrei Nefrită lupică, medicamente folosite pentru a
PAIRILAX. Vezi Polietilen glicol (PEG) M cobacte riuma tuberculoosis, 421-425 trata, BAQ
Mirtazapină, 1515 152,158, 1555, 159f medicamente folosite pentru a trata, 407 Nefropatie diabețică, 235-236, 402
Misoprostol, 351, 3537, 356, 527-528, 531, 549f rezistent la medicamente, 422, 422f NE po Vezi Acid natidixi:
categorie de risc pentru sarcină, 527 rezistent la rifampină, 377 rrhoeae
cu mifepristonă, 323 Mcoplasma pneumoniae, 396, 4027, 4117 =nie folosite pentru a ti
efecte chaprotectoare, 356, 3587 527 MYCOSTATIN. Vezi Mistatină 387f.389f 402f
pentru boală ulceroasă, 351f 550 MYDRIACYI.. Vezi Tropicamidă rezistenţa la penicilină, 377f
penţru terminarea sarcinii, 549, 540; BATFORTIC., Vezi Micofenolat sodic Neisseria meningitidis, 383f 3897
Mitomicină, potential ernetogen, 357f JIYKROX. Vezi Metolazonă spp..3837 387, 387f-389f 4027
Mitoxantronă, 1005 199 PAȚLERAN. Vezi Busulfan Nelfinavir (PF), 312, 4527 475, 477, 473
HAMAF. Vezi Micofenolat mofeti] (ANAF) RAYOCHRYESINE. Vezi Săruri de aur Hernatode, 455-456, 455f-457f
MOBIC. Vezi Meloxicam MYSOLINE. Vezi Primidonă NEMBUTAL. Vezi Pentobarbital
Modatanii, 123F 128-1 129 MY/TELASE, Vezi Ambenoniu NEMEX. Vezi Pirantel pam
Modificator al reologiei, 263 . NEO-FRADIN, Vezi Aleomici,
Modificări de culoar Zale dinţilor, tetraciclinele Neomicină, 3951, 400-401
și, 397-398 NEORAL. Vezi Ciclosporină
Modulatori selectivi at re ceptorilor estrogenici îi beostigmină, 475,55, 576 65- 66, 401
(SERIA, 317, 3177 N-Bcetil-benzoiminochinonă, 538 Neostriat, în boala Parkinson, 101-107
pentru osteoporoză, 366 N-Acetil-p- benzachinonimină (NAPQI), 538 NEO-SYNEPHRINE, Vezi Agori și i adr
Moexipri] + hidroclorotiazidă, 241f NAPOI vezi hi-Acetil-p-benzochinonimină Fenilefrină
Moexiprii, pentru hipertensiune, 227f A-Acetiicisteină, 538, 565, 565f Nervul vag, 38, 41, 52
Motecule efectoare, 25. Vezi şi Mesageri Al-Acetilprocainamidă (NAPA), 212 NESACAINE. Vezi Clorprocaină
secundari N20, Vezi Oxid nitric Neuroblastorn, medicamente folosii
Mormetazonă furoat, aceninistrare, 4 Nabumetonă, 5254 536 trata, 509
Mometazonă, 335£ 340 Nadoloi, 877 90f 93-94 Meuroni adrenergici, 44-45, 447, 69-74
PAONISTAT. Vezi Micanazoi contraingicaţii, 233 medicamente care acţionează la nivelul,
iionoarmnin-osidază (MAD), 70, 71$ 74, 78, 86, indicaţii terapeutice, 96f-977 neurotransmisia la, 60-70
157 pentru hipertensiune, 227f Meuroni aferenți, ai sisternului nervos autonora,
acțivitate, „157-158, 158f pentru profilaxia migrenai, 546 37-38
index
Neuroni colinergici, 44, 447 47-50 NIFEDIAC. Vezi Nifedipină mecanism de acțiune, 75, 75f
neurotransrnisia ja, 47-50, 49f Hifedipină, 236-237, 237f mețabolism, 70, 717
Neuroni dopaminergici, distrugerea de, în boala interacțiuni medicamentoase, 405f monoarmin-oxidaza (MAO) și, 157-158, 158F
Parkinson, 101, 102f metabolism, 16 proprietăți, 74
Neuroni eferenţi, ai sisternului nervos autonom, pentru hipertensiune, 227f recaptare, 96, 156
37-38, 38f terapia antianginoasă, 219f 223 recaptată, căi potenţiale, 70
hleuroni enterici, 39 Nifurtimox, 441, 451, 451f secreție, 38, 40
Neuroni motori, 41-42 NIFURTIMOX. Vezi Nifurtimox sinteză, 69, 71f
Neuroni parasimpatici, 38-39 NILANDRON. Vezi Nilutamidă specificitatea pentru receptori, 71-72, 727
Neuroni postganglionari, 38-39, 38f 41-42, Nilutarnidă, 318f, 329, 482£ 508 73, 85f
AF 43F PIRABEX. Vezi Cisatracuriu stocare în vezicule, 70, 71f
Neuroni postsinapltici, 99 Wisoidipină, 227, 237 structură, 74f
Neuroni preganglionari, 38-39, 38f 41-42, 41f Pistatină, 429f, 439 și răspunsurile terapeutice la antidepresive,
43f hitraţi 157
Neuroleptice, 161, 161-168, 1617. Veziși efecte asupra musculaturii netede, 2204 P-agoniştii şi, 95
Medicamente antipsihotice 221 Horetindronă, 317f 322
pentru blocarea acţiunii halucinogene a organici, 219f-220f, 221-223, 221f 225f în contraceptive care conţin numai
LSD, 131 interacțiuni medicamentoase, 364 progestină imini-piluiă), 324
NEURONTIN, Vezi Gabapentin pentru insuficiență cardiacă, 200 în contraceptive orale, 324
Neuropatie periferică, indusă de chimioterapie, terapie antianginoasă cu, 219, 219f 231- Noretindronă acetat, 3174 322, 324
500-501 222, 225f Morfloxacină, 409, 409f, 410, 4115 412, 412f
Neurotoxicitate, indusă de penicilină, 386 Witazoxanidă, 4411, 453 Worgestimat, 3175 323-324
Neurotransmisie . Nlitrat de argint, indicaţii terapeutice, 32837 Norgestrel, 322, 324
canale cu poartă regiată de ligand şi, 27 Hitrit de amii, 5651, 566 NORIRIYL 1+50, Vezi Mestranal, cu noretindronă
în neuronii adrenergici, 69-70 Hitrit de sodiu, 565, 566 Normeperidină, 173-174
în sistemul nervos autonom, 42-45, 42f Nitriţi, efecte asupra musculaturii netede, 2207 Normetanefrină, 70, 76
în sistemul nervos central, 99 NITRO-BID. Vezi Nitroglicerină NOROXIN. Vezi Norfloxacină
la neuronii colinergici, 47-50, 49f NITRO-DIUR. Vezi Nitroglicerină NORPACE. Vezi Disapiramidă
mesagerii secundari și, 45, 45f Nitrofurantaină, 409f NORPRAMIN. Vezi Desipramină
receptori cuplaţi cu proteine G şi, 27 categorie de risc pentru sarcină, 373f NOR-QD. Vezi Norgestrel
Neurotransmiţători, 42-45, 42f-43f pentru infecţii de tract urinar, 418-419, 419 Nortestosteron, efecte adverse, 326
captare și eliberare, medicamente care Nitroglicerină, 219f Wortriptilină, 151£ 155-157, 1597
afectează, 877 96 administrare sublinguată, 5f NORVASC. Vezi Amlodipină
eliberarea de, 7 administrare transdermică, 4 NORVIR. Vezi Ritonovir
indusă de nicotină; 64, 64f efecte adversa, 222 NOVALDEX, Vezi Tamoxifen
excitatori, 100, 100f efecte cardiovasculare, 221 NOVANTRONE. Vezi Mitoxantronă
inhibitori, 100, 1017 farmacocinetică, 221, 221f NOVOCAINE. Vezi Procaină
în sistemul nervos central, 99-100, interacțiuni medicamentoase, 364 NOVOLIN N. Vezi NPH insulină suspensie
100f£-1017 mecanism de acțiune, 220 221 NOVOLIN R, Vezi insulină, umană regular
monoamin-oxidaza (MAO) și, 157-158, 158f metabolism, 9 NOVOLOG, Vezi Insulină aspartat
recaptare, inhibiția realizată de terapie antianginoasă cu, 220, 225f NOXAFIL. Vezi Posaconazol
antidepresivele triciclice, 156 toleranţă, 222 NPH insulină, 305-306, 305f
şi răspunsul terapeutic la antidepresive, NITROLINGUAL. Vezi Nitroglicerină ÎPH insulină suspensie, 301f
151 NITROPRESS. Vezi Nitroprusiat de sodiu AIPL insulină, 306
tipuri de, 43 Hitroorusiat, 465, 465f 466, 568 NUBAIN. Vezi Walbufină
Neutropenie, 370 Nitroprusiatde sodiu, 1941 2277 Nucleotida Park, 382
indusă de chimioterapie, 501, 509 NITROSTAȚ. Vezi Nitroglicerină NUCTNTA. Vezi Tapentadoi
Nevirapină (NVP), 406f 4627, 473-474, 474f 476 Nitrozouree, 482f, 498, 498f NULYTELY, Vezi Poiietilen glicol (PEG)
Nevrită optică, agenţi antibacterieni și, 424, 426 potenţial mielosupresiv, 485f NIRAGIL. Vezi Armodafni!
Nevrită periferică, indusă de izoniazidă, 423 Nizatidină, 351f, 352-354, 531, 554 NVP. Vezi Nevirapină (NP)
NEXIUM. Vezi Esomeprazol NIZORAL. Vezi Ketoconazal NYDRAZID. Vezilzoniazidă (INH)
NEV, Vezi Welfinavir (NFV) NO DOZ. Vezi Cafeină
Niacină, 265f 268, 271-272, 271f-272$ 274, Nocardia spp., 3897, 414, 417
275f Nodul atrioventricular (4), 207
NIASPAN. Vezi Wiacină Nodul sinoatrial (SA), 52, 61, 207 O
Nicardipină, 237, 237f NOLVADEX, Vezi Tamoxifen Obezitate, medicamente pentru, 3637 367-268
pentru angină, 219f NORDITROPIN. Vezi Somatropină Octreotid, 2917 294
pentru hipertensiune, 227f Horelgestromină Ofloxacină, 409f, 410, 412, 4124, 413, 413f
pentru urgenţe hipertensive, 465f, 466 cu etinij estradiol, 317f OKT3. Vezi Muromonab-CD3
NICLOCIDE. Vezi Niclosamidă în plasture transdermic contraceptiv, 324 Olanzapină, 1611, 162-164, 167f
Niclosamidă, 455f 459, 459f Norepinefrină, 69f 78-73 ca stabilizator al stării de dispoziţie, 159
NICODERM CO, Vezi Nicotină amfetamina și, 127-128, 123f Olanzapină pamoat, 165
NICODERM. Vezi Wicotină antagoniști adrenergici și, 28, 88 Olfacţie, receptori cuplați cu proteine G și, 27
NICORETTE. Vezi Nicotină blocante ale captării, 75, 152f Oimesartan + hidroclorotiazidă, 241f
Nicotinamidă, 271 ca neurotransmiţător, 43, 43f, 44-45, 69-70 Olmesartan, pentru hipertensiune, 227f
Nicotină, 594 63f, 54, 64f, 1231, 124-125, efecte adverse, 79 Omalizumab, 3391, 345, 346f-347f
124f--125f afecte cardiovasculare, 78, 78f Omeprazol, 353f 354-355, 531, 550
concentraţia sanguină de eliberarea de, 70, 71f 72, 73f 75, 96 + bicarbonatde sodiu, 355
din guma cu nicotină, 125, 125f farmacocinetică, 78 interacțiuni medicamentoase, 16, 355
din plasturele transdermic cu nicotină, indicaţii terapeutice, 78, 85f pentru boală ulceroasă, 351f
125, 125f interacțiuni medicamentoase, 83 preparate gastrorezistente, 2
din ţigări, 125, 1257 îndepărtarea din fanta sinaptică, 70, 71f ONÂNICEF. Vezi Cefdinir
NICOTROL ÎNHALER, Vezi Nicotină legare la receptori, 70, 71f OMNIPEN. Vezi Ampicilină
index
Ohrulus, 458, 457f concentrația sanguină alveoia

Oncocercoză, 456, 4577 timp, 1397 Fosfodieste
i
OACOVIN, 499-500. Ve și Vincristină efecte fetale, 134 PRED. Vezi Predni
Ondansetron, 351, 35 eliminare, 139 Peginterferon-a.-2a, 464
ca agent preanestezir, 134 solubilitatea în sânge, 138 + ribavirina, 464
ONGLYZA. Vezi Saxagliptină și anestezicele halogenate, coadrninistrarea Peginterferon-a-2b, + ribavirină, 454
Onicomicoze, medicamente folosite pentru a de, 141 PEG-INTRON, Vezi Interteron
trata, 437-439 şi efectul celui de-ai doilea gaz, 141 Pegrisomani, 231 294
ONAQL.. Vezi Paclitaxel şi hipoxia de difuziune, 143 Penbutoloi, 87F
OPANA, Vezi Oximorfonă și opioide, combinaţie cu, 145
Opiacee și oxigenul, coadministrarea de, 141-143
antidot pentru, 565f Oxid nitric (AID), 52
definiţie, 169 efectul vasodilatator, 234
“ipioide, 160, 169F în erecţia peniană, 363, 364f
antagonist pentru, 145 şi plachetele, 244, 244f
ca agenți preanestezici, 133, 134, 134f Oxidază cu funcție mixtă, 424, 443, 447
dependenţă, tratament, 177, 177f 178 Oxidaze microzomiale cu funcţie mixtă. Vezi
eferte adverse, 145 Citocrom PA5D (CYP
efecte gastrointestinale, 171 Oxigen
efecte respiratorii, 134 afinitatea de legare la hemoglobină versus Penicilină G apoasă, cantitate:
inducția somnului realizată de, 17] monoxid de carbon, 564, 5847 386
în anestezie, 1337 145 terapie, pentru intoxicația cu monoxid de Penicilină V, 3811, 383, 3847, 385
liposolubile, 172 carbon, 564, 565f Peniciline, 375, 37 831-388, 3817
mecanism de actiune, 169 Oximetazolină, 81, 857 absorbție, 485
pentru migrenă, 555, 557f adrninistrare, 4 adrninistrare, 385, 385F
proprietăţi analgezice, 135, 170-171, 1717 pentru rinită alergică, 348-349 alergie, şi alergia la cefalosporine, 389
sindromul de abstinenţă, 174, 174f, 179, Oximorfonă, 1691, 176 antipseudomonas, 383-284, 383f-3847
179f OXISTAT. Vezi Oxiconazol 3997
ORAMORPIH. Vezi Morfină Oxitocină, BAf 2914 295, 298, 296f aniistafilococice, 382-383, 384f
ORAP. Vezi Pimozidă Oxiuri, 455, 457f aportul de sodiu și potasiu, 386
ORAPRED. Vezi Prednisolon OXYCONTIN, Vezi Oxicodonă cu spectru extins, 383, 384f
ORENCIA. Vezi Abatacept OXYTROL, Vezi Oxibutinină de semisinteză, 382
Organofosforice, 56 diaree cauzată de, 386
Orhiectomie, 501 distribuţie, 385, 385f
Orlistat, 36531, 367-268, 367f efecte adverse, 386, 3867
ORTHO EVRA. Vezi Morelgestromină, cu etinil
p
excreție, 385, 3857
estradioi PABA. Vezi Acid p-aminobenzoic farmacocinetică, 385
ORTHOCLONE OKT3. Vezi Muromonab-CD3 PACERONE. Vezi Amiodaronă forme depozit, 385
ORUDIS, Vezi Ketoprofen Paclitaxei, 23, 481 500-501, 5017 interacțiuni medicamentoase, 385
Oseltamivir, 461-462, 461 f--462f, 4697 Paliperidonă, 1614 165 mecanism de acţiune, 381.382
OSMITROLL. Vezi Manitoi “Paliperidonă palmitat, 165 metabolism, 385, 385f
Osteoartrită, medicamente folosite pentru a PALMELOR. Vezi Wortriptilină naturale, 302, 384F
trata, 531, 535-536 Palonosetron, 358-259, 358f nefrită cauzată de, 386
Osteoporoză Pamidronat, 3635 365-366, 366f neurotoxicitate cauzată de, 386
asociată cu giucocorticoizi, 33 Pancreas pătrundere în LOR, 372, 385, 385f
indusă de corticosteroizi, 523 celule a, 301 reacții ded hipersensibilitate la, 378, 386,
indusă de heparină, 254 celule 5, 301-303 385f
medicamente pentru, 363f 365-367 Pancreatită, indusă de redicarnente, 313 rezistente la penicilinază, 382-383, 385
medroxiprogesteron acetat şi, 323 Pancuronium, 59 65-66, 68f rezistență la, 383, 484
modificări ale morfologiei osoase, 365, 365f Pantoprazol, 351f 354-355, 531 siguranţă, 373
prevenire, 319, 319f 365 Papilornavirus urnan (HPV), medicamente spectru antibacterian, 382-385
Otrăvire cu ciuperci, tratarnent, 6] folosite pentru a trata, 469f stabilitate în mediu acid, 384f
Otrâvire. Vezi Toxine Faracetamol. Vezi Acetaminofen stabilitate la penicilinază, 384f
Oxacilină, 3811, 382-383, 3847 385 Paracoccidioidomicoză, 434 şi aminogiicozide, 484
OXACILLIN. Vezi Oxacilină Paragonimiază, 458f toxicitate hematologică produsă de, 386
Oxalipiatin, 482f Paragonirnus westermani, 458f Penicillium chrysogenurm, 382
în terapia antineoplazică, 307-508 Paralitice, Vezi Blocante neuromusculare PERLAC. Vezi Ciclopirox
OXANDRIN. Vezi Oxandrolonă PARAPLATIN, Vezi Carboplatin PENNSAID. Vezi Diclofenac
Oxandrolonă, 3171, 328 Parasimpatoiitice. Vezi Antagonişti colinergici Pentamidină, 4417, 450-451, 450f
Oxaprozin, 5251 335, 537f Paration, 56 prelungirea intervalului OT indusă de, 211
Oxazeparn, 1115114, 114F PARCOPA, Vezi Levodopa (cu carbidopa) Pentazacină, 1695 1711977
Oxcarbazepină, 1817 184£ 185, 1017 Paregorie, pentru diaree, 171 Pentobarbital, 117, 1175 121f 588, Vezisi
Oxibutinină, 59 63 Parestezii, induse de izoniazidă, 423 Barbiturice
indicații terapeutice, 53f Parkinsonisr, secundar, 102 PENTOTHAL. Vezi Tiopental
Oxicodonă, 1691, 175-178 PARLODEL. Vezi Bromocriptină Pentoxifilină, 243f, 263
efecte analgezice, 171f PARNATE, Vezi Tranilcipromină PEPCID, Vezi Famotidină
Oxiconazol, 429f, 439 Paromomicină, 4417-0427, 443, 444, 444f Pepsină, 356
Oxid nitric, 133, 1335 149-143 Paroxetină, 93, 181-154, 1515 159f Peptid C, 303
acțiuni, 136 i Particule înhalate, toxice, 565 Peptidoglicani, în sinteza peret
avantaje și dezavantaje, 147f PASER, Vezi Acid aminosalicilic bacterian, penicilinele şi, 381-382, 382f
coeficientul de partiție sânge/gaz, 138f PAVULON. Vezi Pancuronium PEPTO-BISMOL. Vezi Compuși cu bismut;
concentraţia alveolară minirnă (CAM), 137, PAXIL, Vezi Paroxetină Subsalicilatde bismut
137f Păr, depunerea medicamentelor
în, 18
602
Peptostreptocorcus snp,, 389f EPlasmodium

mal iag, 445, 449 PRBVACHOL, Vezi Pravastatină
PERFORMIST, Vezi Formoteroi Pi asmodium oval le, 445-446 Pravastatină, 2653 269-270), 2704 274
Permeabilitatea capilară, și distribuţia na ia medicamente, metabolism, 18
medicarnentelor, 10, 117 446, 448 Praziquantel, 455f 458, 4597
Permeabilitatea capilarelor cerebrale, 10, 11f Plasrmodium vivax, 445-447 Prazosin, 87f, 89-80
PERSANTINE. Vezi Dipiridamol Piasture transdermnic, 2F 4, 4f-5F pentru hipertensiune, 158, 2271
Pasticide, toxicitate, 561-552 Plasture transderrnic cu nicotină, 4, 44, 125, 125F PRECEDEX, Vezi Dexmedetomidină
PFIZERPEN. Vezi Penjicilină G iCisplatin PRECOSE. Vezi Acarboză
pH PLAMIA. iezi Clopidogrei Prednisolon, 3311, 513f
şi absorbția medicamentelo Piămân de bleomicină, 496 durată de acțiune, 334f
și acțiunea anestezicelor locale, 148 jămâni, eliminarea medicamentelor pe cale farrnacocinetică, 502
urinar pulmonară, 18 indlicaţii terapeutice, 523
factori care afectează, 277-279 PLEMDIL Vezi Felodipină mecanism de acţiune, 5002
şi eliminarea medicamentelor, 18 PLETAL. Vezi Cilostazol metabolism, 335
PHENERGAN. Vezi Prometazină Piex mienteric, 42 retenţia de sodiu indusă de, 3847
PHOSPHATE ȚABLETS, Vezi Primaguină Plumb Prednison, 1004 3315, 4827 513f
PHOSPHOLINE IODIDE, Vezi Ecotiofat efecte gastrointestinale, 563, 5637 durată de acțiune, 3347
Pielonefrită, medicamente folosite pantru a efecte la nivelul SNC, 562-563, 563f efecte adverse, 502
trata, 418-419 efecte sanguine, 563, 563f efecte limfacitare, 502
PiH. Vezi Hormon inhibitor al proiactinei (PI) toxicitate, 562-563, 563f efect antiinfiarnator, 334f
Pilocarpină, 471,51, 515 53-54, 537 576 94, 94f terapie pentru, 5657 566 indicaţii terapeutice, 523
Pitula de a doua zi, 325 interacțiuni medicarnentoase, 425f
Pimozidă, 1615 Pneumonie în terapia antineopiazică, SU
interacțiuni medicamentoase, 427f atipică, medicamente folosite pentru a în terapia imunosupresivă, 523
pentru boala Tourette, 165 trata, 402f mecanism de acţiune, 502
Pindolol, 87f 95, 951 97f medicamente folosite pentru a trata, 402f pentru artrită reumatoidă, efecte adverse
contraindicații, 222 41] proporționale cu doza, 337, 337f
timp de înjumătățire prin eliminare, 90f pneurmococică, medicamente folosita pentru astm, oral, 343
Pioglitazonă, 3011 308f 219-311, 314f pentru a trata, 383f pentru scleroză multiplă, 109
Piperacilină, 381f, 383f-3841, 385-386, 399f Pneumonie cu Pneurocystis liroveri, 450 retenţia de sodiu indusă de, 334f
Piperacilină/tazobactam. Vezi Tazobactam + la pacienţi cu infecție HIV (SIDA), dapsonă siguranţa în sarcină, 335
piperacilină pentru, 427 stirnularea apetitului, 337
PIPRACIL. Vezi Piperacilină medicamente folosite pentru a trata, 417, Preeclarnpsie, 466
Pirantel pamoai, 455-458, 4551, 457f 417 aia Pregabalin, 169, 1815, 1847, 185, 188, 191f
Pirazinamidă, 4211, 425, 425f-426f Poikilotermie, 164 Pregnenolonă, sinteza de, 503
pentru tuberculoză, 422, 422f Policiternia vera, medicamente folosite pentru PREGYL. Vezi Gonadotropină corionică umană
Pirbuteroi, 69f, 85f a trata, 263 (nCG)
inhalator dozat, scoaterea de pe piaţă, 341 Polietilen giicol (PEG), 360f, 361, 361f Prehipertensiune, 228f, 229
Pirenzepină, 31, 60 Polimorfisme genetice, ale izoenizimeloi Prejungirea intervalului OT, indusă de
Piretroizi, toxicitate, 561-562 citocromului P450, 15 medicamente, 211
Piridostigrnină, 471, 56, 65-66 Polipoză adenomatoasă familială (FAP), Preparate cu eliberare prelungită, 2
Piridoxină (vitamina Bo) celecoxib pentru, 536 Preparate depozit, 3, 3
deficit, indus de izoniazidă, 423 PONTOCARE. Vezi Tetracaină Preparate gastrorezisiente, 2
interacțiuni medicamentoase, 104, 104f Porfirie Preparate, şi biodisponibilitatea
Pirimetamină, 499f, 415, 441f, 449. Vezi şi acută intermitentă, medicamente medicamentelor, 9
Sulfadiazină, şi pirimetamină contraindicate în, 145 Presarcină
efecte adverse, 262 variegata, medicamente contraindicate în, diureticele și, 200
locuri de acţiune, 445f 145 inhibitorii enzimei de corversie a
pentru toxoplasmoză, 453 Porine, 3777, 378, 382, 409 angiotensinei şi, 193, 198f
Pirogeni, 530 Posaconazol, A29$ 435-438, 436f-437f vasodiiațatoarele şi, 200
Piroxicam, 5254535, 537f Postsarcină Presiune sanguină. Vezişi Hipertensiune;
Pitavastatină, 265f 269 diureticele şi, 200 Hipotensiune
PITOCIN. Vezi Oxitocină inhibitori anzirnei de conversie a anesteziceie volatile și, 140-141, 1427
PITRESSIN. Vezi Vasopresină (ADH) angiotensinei şi, 198, 1987 arterială, factori care influenţează, 228, 228f
Plachete Potasiu clasificare, 227, 228f
aspirina şi, 533, 5315 532-533 depleţie, diureticele şi, 282-283, 285 nicotina şi, 125
în repaus, 244-245, 244f, 246f exces, indus de peniciline, 386 reglarea, 40, 41f, 52, 73, 73f
răspunsul la leziunile vasculare, 243-246 excreție, diureticele şi, 288f antagoniştii a-adrenergici și, 87, BBF-
PLAN B ONE-STEP Vezi Levonorgestrei surse alimentare de, 283 39
Plante medicinale, contraindicate în asociere cu Potenţă, medicament, 30-31, 30f-31f epinefrina şi, 76, 76f
inhibitori de protează, 476, 475f Potenţial de acţiune cardiac, 194, 195f 207 isoproterenolul şi, 79, 70f
Plasrnă Potenţiale postsinaptice excitatorii (EPSP), 100 mecanisme de, 228, 228f.-229f
celularitatea, glucocorticoizii și, 332 Potenţiale postsinaptice inhibitori (PSP), 100 norepinefrina şi, 78, 78f
concentrația medicamentelorîn (C,), 12, Potenţiale sinaptice, în sistemul nervos central, scăzută, răspunsul fiziologic la, 228, 229f
13f 190. Presiune portală, crescută, 280
Plasmide, și rezistenţa la antibiotice, 377, 377f PRADAXA. Vezi Dabigatran PREVACID. Vezi Lansoprazol
ABA Praful îngeritor, Vez ifenciclidină (PCP. praful PREVALTTE. Vezi Colestiramină
Piasmină, 2457, 246 îngerilor) PREZISTA,. Vezi Darunavir (DRV)
formare de, stimularea de către Pralidoximă, 471, 56, 56f, 57, 565f PRH. Vezi Hormon eliberator de pralactină (PRH)
medicamentele trombolitice, 257, 257f Pramipexol, 997 195-107, 107f Prilocaină, 148, 149f
Plasrodium falciparur, 445-446, AA AAT, 449 Pramlintidă, 3017, 303, 306-307, 313 PRILOSEC. Vezi Omeprazoi
multirezistenit, 448-449 PRANDIN, Vezi Repaglinidă PRIPAATOR. Vezi Milrinonă
rezistent la clorochină, 448, 449f Prasugrei, 243F 247-249 Primaquină, 441f, 4457 446, A4Gf, 4497
index
PRIMATENE MIST, Vezi Epinefrină efactul de protecţia miocardiră,

PRIMAXIN. Vezi Imipenem/cilastatină farmacocinetică, 92, 234
Primidonă, 130, 181f indicaţii terapeutica, 92, 96f.-97f, 2081, 299, ști acreneralci p
PRINDA. Vezi Lisinopril 484 , 'oxiprogesteron
PRINZIDE. Vezi Lisinoprii + hidroclorotiazidă interacțiuni medicamentoase, 93, 4251, 537 ş a spp,, 389f
PRISTIQ, Vezi Desvenlafaxină mecanism de acțiune, 857 PROACL. Vezi Modafani!
PROAIR HFA. Vezi Agonişti adrenergici, PB; pentru hipertensiune, 92, 227f PROZAC. Vezi Fluovetină
Albuteral pentru hipertiroidisrn, 92 Prurii, prometazină pentru, 164
Probenecid, 526f pentru infarct miocardic, 32 Psendocolinasterază, 49, 47, 148
contraindicații, 547 pentru profilaxia migranei, 92, 556, 5577 deficii de, 148
efecte adverse, 467 retenţia de sodiu cauzată de, 91
epurare renală, 17 D icitatea pentru receptori, 97f
interacțiuni medicamentoase, 278, 283, bolismul glucozei,31
209f 385, 471, 534, 5347 547 terapia antianginoasă cu, 92, 2197, 222 antibiotice, 383
pentru gută, 545, 5A7 terapia antiaritmică cu, 208f, 214 Pseudomonas aeruginosa, 382, 3837,
Procaină, 1331, 1475 148, 149f timp de înjumătățire prin eliminare, 90f 387f-38B8f 380, 280f 390, 309, 300f 410,
metabalisra, 16 vasoconstricția periferică cauzată de, 91 Ar
Procainamidă, 2071, 231f, 212, 216, 2161 Propranoloi + hidrociorotiazidă, 241$ Pseudotumor cerebri, 397
Procain-penicilină G, adrninistrare, 385 PROSCAR. Vezi Finasteridă Psihoză indusă de Amfetamină,
PROCARI Vezi Procainamidă PROSOM. Vezi Estazolam Psihoză, 163. Vezi și Schizofrenia
Procarbazină, 4821, 485f Prostaciciină, 531 Psitacoză, 396f
PROCARDIA. Vezi Wifedipină efectul vasodilatator, 234 Psoriasis, 487, 514
Proces de ordinul întâi, definiţie, 12 şi plachetele, 244, 2447 plăci, 542
Prociclidină, 99% 197-108 Prostaglandine, 549-550, Vezi și Autacoide Psyllium, 380%, 351
Proclorperazină, 161£ 1644 2581 acţiuni, 527 PT, Vezi Propiltiouracii (PTU)
efecte adverse, 358 ca mediatori jocali, 42, 526 Pubertate precoce, rnedicarnente folosite
pentru migrenă, 555 indicaţii terapeutice, 527-529, 549-550 pentru a trata, 295
proprietăți antiernetice, 184, 1641, 358 medicamente care afectează, 5497 Pupilă, punctiforrnă, morfina şi, 170-171, 171f
PROCRIT. Vezi Eritropoietină pentru boaia ulceroasă, 3517, 356, 550 PURINETHOL, Vezi 6-Mercaptopurină (6-MP)
Progesteron, 317f 322-323, 322f pentru terminarea sarcinii, 549 Purpură trombatică trombaritopenică (TTP)
Progestine PGE,, 528 indusă de medicareriie, 248, 435
androgenic, 323 PGE, 530-531 ia pacienţi infectați cu HIV (SIDA), indusă de
efecte adverse, 323, 323f efecte citoprotectoare, 356 valaciciovir, 467
farmacocinetică, 323 PGFaa, 527, 331 PYRAZINAMIDE. Vezi Pirazinamidă
implanturi, pentru contracepie, 325 PGL», 527, 534
indicaţii terapeutice, 322-323 sinteza de, 526-527
injectabii, pentru contracepție, 324-325 calea ciclooxigenazei, 526, 527f
în contraceptive, mecanism de acţiune, 325 inhibiţia realizată de aspirină, efecte Q
în contraceptivele care conţin numai renale, 531, 532f DUAL ADU, vezi Chinină
progestină (rini-pilulă), 324 calea lipooxigenazei, 526-527, 527F Quantiferon-TB Gold, 421
în contraceptivele orale, 323-324 și diureticele, 281, 286 „Quazepam, 1117 114, 121f
în terapia antineoplazică, 504 Prostatită, 410,416 CUELCIN, Vezi Succinilcoliniă
pentru contracepția de urgenţă, 325 PROSTIGMIN. Vezi Heostigmină QUESTRAN, Vezi Coiestiramină
Progestogeni, 3171, 322-323, 3231 Prateina 2 care mediază răspunsul la colapsină Quetiapină, 1815, 163-154, 187F
PROGLYCEM, Vezi Diazoxia (CRMP-2), 126 ca stabilizator al stării de dispoziiie, 159
PROGRAF, Vezi Tacrolimus Proteina C reactivă (CRP), 525 prelungirea intervalului OT indusă de, 211
Programul SHARE, 189 Proteina C, 251 Guinapril + hidroclorotiazidă, 241f
Pralactină, 293 Proteina HER2, 504 Quinapril, 193f 227F
acțiuni, 2927 Proteina 5, 251 QUINARETIC. Vezi Quinapri! + hidrociorotiazidă
eliberare, antipsihoticeie și, 164 Protein-kinaza activată de mitogeni (MAPK), 28 QUINIDEX. Vezi Chinidină
secreție, indusă de morfină, 171 Protein-kinaza C (PKC), 27, 50 QUINIDINE GLIJCONATE, Vezi Chinidină
PROLIA. Vezi Denosumab Protein-kinaza, și performanța cardiacă, 204, Ouinupristin/dalfapristin, 39%, 395f, AG&-4097,
PROLIXIN. Vezi Flufenazină 204f 405
PROLOPRIM. Vezi Trimetoprim Prateină vezicală sinaptică (5V24), 187
Prometazină, 1641 549f, 5521, 553, 553f Proteine G, 27, 27f
pentru prurit, 165 G,, 50 R
PRONESTYL. Vezi Procainamidă Gay 45, 45f 50 Rabeprazol, 3511, 354-355, 53)
Proopliomelanocortină, 292-293, 293f Gs, 27, 27f, 45, 45f
Rabdomioliză, 271, 273, 478
Propatenonă, 2071, 214, 216, 215f Proteine care leagă FK (FKBP), 5157, 516-518
RADANIL.. Vezi Benznidazoi
PROPECIA, Vezi Finasteridă Proteine care leagă penicilina (PBP), 378,
Radioterapie, greață indusă de, tratament
Propiltiouracil (PTU), 2911, 298-299 381-382
peniru, 164f
şi rezistenţa la penicilină, 384
Haloxifen, 317, 3175 320-342, 3214 3836
pentru a trata, 389f Proteine plasmatice, legarea medicamentelor la,
pentru osteoporoză, 366
Propofol, 133f 136, 144, 147f şi distribuția medicamentelor, 11
Raitegravir, 4621, 479
pentru inducția anesteziei, 135, 144 Proteine tisulare, legarea medicamentelor la, şi
Rarnelteon, 1114 119.120, 1195 1215
Propranoloi, 871, 90-93, 207f distribuţia medicamentelor, 11
Ramipril, 1931, 199, 227f
acțiuni, 90-91, 91f, 233 Proteine transportoare, 6, 5f
RANEXA. Vezi Ranolazină
biacarea acţiunilor izoproterenalujui, 91
Ranitidină, 134, 3511, 382-358, 531, 554
bronhoconstricția cauzată de, 31.93 infecție de tract urinar, 418-419
Ranolazină, 219% 224, 2257
contraindicaţii, 233 Proteus spp,, 383f 387, 387f 389f 411f 417f Rapamicină, 516. Vezi și Siroiirnua
efecte adverse, 92-93 indol-pozitiv, 383f
RAPARPIUNE, Vezi Siralirnus
efecte cardiovasculare, 99--91,917, 92 PROTONIX, Vezi Pantoprazol
Raport normalizat internațional (NR), 35,
efecte rnedliate de SNC, 92-93 PROTOPAM, Vezi Pralidoxirnă
256-257
604
Rasagilină, 99f, 104-105 Receptori estrogenici, 318, 318f REGLAN. Vezi Metaciapramid
RAZADYNE. Y/ezi Galantamină a, 318 Reintrare atrioventrizulară (A/), 207, 2037
Răspuns inflamator, glucocorticoizii și, 332 8. 318 Reintrare, 209, 2091. ez trare
Răspuns „luptă sau fugă”, 40, 40f Receptori glicoproteici (GP) lib/ilia, 244f-245f, atrioventriculară (4/)
Răşini chelatoare de acizi biliari, 273-274, 246, 246Ă, 247, 247f RELAFER Vezi Wabumetonă
273f-275f eptori histaminergici, 550-551, 551 Relaţii doză-răspunis, 30-32, 30
Rău de mișcare blocada realizată de antideprasivele cuantificate, 34-35
greaţa cauzată de, tratament pentru, 18, triciciice, 158- gradate, 30-31, 30f
164f medicamentele antipsihotice și, 162-163, Relaxarea musculaturii netede
medicamente folosite pentru a trata, 358 163f nitrații și, 220f, 221
552, 552f Receptori intracelulari, 26, 25f 29-29, 29f reglarea, 73, 73f
prevenire, 62, 82f Peceptori rmembranari, 25 RELENIZA, Vezi Zanamivir
Rău de altitudine, medicamente folosite pentru și neurotransmisia, 42 RELPAX. V/ezi Eletriptan
a trata, 288 și perrneabilitatea pentru ioni, 45, 45f REMERON. Vezi Mirtazapină
Reabsorbţia sărurilor, 279 feceptori muscarinici, 25, 43f, 49, 50-51, 50f REMICADE, Vezi Infliximab
Reabsorbţie tubulară distală, 177 18, 18f blocadă, de către antidepresivele triciclice, Remifentanii, 145, 1697 171f, 175
Reacţie (reacții) alergică, la anestezice locale, 156-157 Henină, eliberare de, epinefrina si, 76
148 Recentori nicotinici, 267, 27, 437 49, 505 51, 63 Renunţarea la fumat, 125
Reacţie de tip Mazotri, 456 anestezicele volatile şi, 139 REOPRO, Vezi Abciximab
Reacţii de conjugare, 16-17 Receptori opioizi, 169-170, 170f Repaglinidă, 3015, 308-209, 3081, 3145
REBETOL. Vezi Ribavirină IX (delta), 169 REPRONEU. Vezi Menotrabine
REBIF. Vezi Interferon Pila K (kapa), 189 RECIUIP. Vezi Ropinirol
Receptori, Vezi si Cornplex re ji (mu), 169, 170f RESCRIPTOR. Vezi Delavirdină (DL)
activaţi (F*), 26, 32 Recepiori pentru acid y-arninobutiric (GABA), RESTASIS, Vezi Ciclosporină
de rezarvă, 29 191-112, 113f RESTORIL. Vezi Temazepam
definiţie, 26, 42 anestezicele generale și, 139, 140f Retard de crestere, medicarnente folosite
desensibilizare/scăderea expresiei, 29, 30f barbituricele şi, 117 pentru a trata, 294
familii de (tipuri de), 26-29 benzodiazepinele şi, 111-112, 113f RETAVASE. Vezi Reteplază
inactivaţi (R) (nelegaţi), 26, 3233 Receptori pentru benzodiazepine, 111 Reteplază, 243f 259
legarea medicamentelor la, 31, 31f 32, 32f Heceptori pentru canabinoide, 131, 1317 RETROVIR. Vezi Zidovudină
membranari, 25, 42, 45, 45f Heceptori pentru doparină REVATIO. Vezi Sildenafil
stări, 26 biacadă, de către medicamentele REVEX. Vezi Naimefenă
Recaptori activaţi de proliferatorul antipsihotice, 161-164, 162f-1463f REVIA, Vezi Naitrexonă
peroxizomilor (PPAR), 272 D, medicamentele antipsihotice și, 162- REVATAZ. Vezi Atazanavir (AT)
Receptori adrenergici (adrenoceptori), 437, 163, 153f Rezerpină, 70, 71î, 87î, 96, 98
71-74 D2, medicamentele antipsihotice şi, 161- Rezistență vasculară periferică
antihistaminicele Ha şi, 552, 553f 184, 183f reglare, 73, 73f
a-, 25f 71-72, 25-73f 84f Receptori pentru glicină, anestezicele volatile antagoniști a-adrenergici şi, 87, 885 89
blocada res zată de antidepresive şi, 139 epinefrina și, 76, 76
triciciice, Receptori pentru glucocorticoizi, 33) izoproterenolui şi, 79, 79F-80f
Oa, 72, 847 Receptori pentru glutarnat, barbituricele și, 117 norepinefrina şi, 78, 78f
mesagerii secundari și, 72, 73f Receptori pentru hormonii steroidieni, 26, 318, propranololul și, 91, 31f
subtipuri de, 7a 318£ 501, 502f tiazidele şi, 282
a, 72, Receptori pentru insulină, 267, 28, 28f RHEUMATREX. Vezi Metotrexai
mesagearii seri de rezervă, 29 RIBAPAK. Vezi Ribavirină
subtipuri ce Beceptori pentru lipoproieine cu densitate mică RIBASPHERE, Vezihibavirină
-, 264, 71-73, 727-723, 84f (DL), creştere, și tratamentul cu statine, Ribavirină, 481 463, AG3F-AGAF 4697 A71
Bar, 73, 738 84f 270 + interferon-a, 463
Po, 73, 731, 84 Receptori pentru melatonină, ramelteon şi, Ribozomi, la bacterii şi la rnamifere, comparație,
Pr, 73, 847 119-120 395
desensibilizarea, 74 Peceptori pentru mineralocorticoizi, 331, 333 Bickettsia ricketisii, 396
distribuţia, 73 Receptori pentru W-ifetii-D-aspartat (NADA),
în insuficiența cardiacă, 196-197, 197f 107 Rifabutină, 424, 428
medicamentele antipsihotice și, 162-163, Heceptori serotoninergici, 117 interacțiuni medicamentoase, 43714, 476
153f antihistaminicele H, și, 552, 553f modificările de doză şi utilizarea cu
răspunsurile mediate de, 73, 73f Ho, agonişti, pentru migrenă, 555, 556 prudenţă la pacienţi trataţi cu
tipuri de, 71-72, 72f LSD și, 130 inhibitori de protează, 477f
Receptori androgenici, 327 medicamentele antipsihotice şi, 162-163 pentru tuberculoză, 422
Receptori C81, 131, 131f RECLAST. Vezi Acid zoledronic RIFADIN, Vezi Rifampină ;Rifamicine
Receptor! colinergici (colinoceptari), 26f 27, Redistribuirea grăsirnii corporale, asociată cu Rifamicine, 4211, 424-445
50-51, 841. Vezi și Receptori muscarinici; administrarea inhibitorilor de protează, Rifampicină, 421f 437f
Receptori nicotinici 475-476, 478f Rifampină, 4211, 424-425, 4241, 426f
antihistaminicele H, şi, 552, 553f Reflex de tuse, biacare de către opioide, 170 contraindicată cu inhibitori de protează,
medicamentele antipsihotice şi, 162-163, Refiexe respiratorii, anestezicele volatile și, 141, 476, 4765f
163f 142f interacțiuni medicamentoase, 16, 93, 257f,
postsinaptici, 49, 49f REFLUDAN. Vezi Lepirudină 309, 424-425, 434, 4371 438, 476
presinaptici, 49 Regirniuri de dozare pentru lepră, 427
tipuri de, 49, 50f doză fixă/ timp fix, 21-22 pentru tuberculoză, 422, 422f
Receptori cuplați cu enzime, 26, 265 28, 28f optimizare, 22-23 rezistentă la, 377, 3771 424
Receptori cuplaţi cu proteine G, 26-27, 26f-27], perfuzie continuă, 19-21 și inducția citocromului P450, 16
29, 45, 45f proiectare de, 19.29 și metabolismul hormonilor tiroidieni, 298,
Receptori de rezervă, 29 şi ajustarea dozei, 23, 23f 298f
Receptori dopaminergici, 79-80, 85f REGITINE. Vezi Fentolamină Rifapentină, 422, 424, 425
arnen
SABRIL. Vezi Vigabatrin

SALAGEN. Vezi Pilocarnină
Riluzol, i de metil, 5256 258, a
Rimantadină, 4611, 462462, administrare transă
Rimonabant, Scopulariopsis b
Rinichi Secobarbital,
enurarea medic alat de câtre, 17-14, Barh e
SECOONAi
erapia antimicrobiană, 372-373

în str patol ogice, 279- 283
trata, 417f
u A Jeucovorin, 486, 486 roasă, 35]
ră proximală, 37,125
SANIDOSTATIN. Ves ctreoticd

SAPHIRIS „ Vezi Asenap
229f 7, 4787
. Vezi Rinită alergică

finită alergică, 339, 551 ing, medicamente înlasite pentru a
medicamente folosite pe trata, 499
347 9, 552 Sarcom Kaposi, redicarnente folosite pentru a fosprapofol pe
tratament, ghiduri de, B48f trata, 464, 4644, 469f, 511 Propoiool pe
pe
Riniţă medicamentoasă, 349 ină
PAI
Risedronat, 3631, 365-366, 366f piiepsia în, 190
RISPERDAL, Vezi Risperidonă medicarnente contraindicate în, 241, 257 Selegi
Risperidonă, 1681f risc ii după aci sexual neprotejat, 325, Seligilină (deprenil) 396 104-105, 105f
oana pentru receptori, 162-183, 1637 25f SELZERITRY, Vezi M
a stabilizator al stării de dispoziţie, 159 și anezt „134 Semnalizare sinaptică, 4
indicaţii terapeutice, 1677 și aspirina, 334 SEMPREX-D, Vezi Acrivastină cu pseudoefedrină
interacțiuni medicamentoase, 321, 537 şi terapia antimicrobiană, 373 Senna, 360, 3607
rnicrostere, 165 terapia anticoagulantă în, 257 SENOKOT. Vezi Senna
pentru autism, 165 terapia antihipertensivă în, 241, 466 SERA. Vezi Oxazepam
pentru boala Toureite, 165 Saxaglipiină, 301f, 312, 314F SEREVENT DISKIUS, Vezi 5valmeterol
pentru schizofrenie, rața de recurenţă cu, ăruri de aut, 5251, 540 SERIA, Vezi Modulator
167, 167f Săruri de litiu, 159 astro SERA)
prelungirea intervalului OT indusă de, 211 SATU ri de salicilat, avantaje şi dezavantaje
SEROMYCI j
RITALIN, Vezi Metiifenidat terapeutica, 5377 SEROPHENE. |
Ritonavir, 4627, 476, 477 Sânge SEROQUEL. Vezi
ca inhibitor al citocromului P450, 16 intoxicația cu plumb și, 563, 563f Serotonină, Vezi şi Autacoide
doză înaltă, interacțiuni medicamentoase, medicamente cu efect hematologic, 243- amfetamina şi, 127-128, 128f
4377 264, 243f
iocante ale captării, 1527
efecte adverse, 478 ca neurotransmiţător, 43
interacțiuni rnedicamentoase, 93, 365, 4067 ir dusă de heparină, 153-254, 253f ea de, medicamente
RITUXAN. Vezi Rituxirmab indusă de on 248249, 255,
Rituximab, A92f, 526f 257-258, 258 259-260 în reacţiile alergice 554
în terapia antineoplaziră, 505, 506-507 medicamențe folosite pentru a trata, 243f monoamin-oxidaza (MAO) ș
pentru artrita reumatoidă, 539, 544-545 250-251 fecaptare
Rivastigmină, 56, 571, 89f 108, 554 Scedosporiurn apiospermurn, 435 cocaina şi, 95
Rizatriptan, 549% 556 Schimbul sodiu/calciu, și contractilitatea inhibiț ţia de către ar der
ROCEPHIhI. Vezi Ceftriaxon cardiacă,194-196, 198f țrici iclice, 156

Rocuroniu, 591, 65, 68f digoxina și, 201, 201f şi activarea plachetară, 244f--245f, 245-246
în anestezie, 135 Schimbul sodiu/poiasiu, și contraciilitatea şi răspunsul terapeutic la antidepresive,
Rodenticide, 552 cardiacă, 195f-196f 151
Rofecoxib, 529 digoxina şi, 201, 201f SER PASII. Vezi Rezerpină
ROMAZICORI, Vezi Fiurnazenii, Schistosoma haermatobiurn, 458f Parc 15, medicamente folosite
Ropinirol, 9391, 106-107, 107f Schistosora japonicurm, 458f pentru a trata, 387, 411
Ropivacaină, 1325 148, 149f Schistosorna roansoni, 458/ ia spp., redicamente folosite per
Rosiglitazonă, 3015 Oaf 310-3 11, 314 ata, 387, 389f 4117
Schistozorne, 486f
Rosuvastatină, 2651, 269, 270f Schistozormiază, 458, 458
'ON0z0l, 4297 420
Rotenonă, toxicitatea, 562, 562f schizofrenie, 161 Sertindol, interacțiuni cu, 437F
Rotigotină, 991, 106-107,107f rata de recureriă, 167, 167 Sertralină, 151-154, 1514 159f
ROXANOL. Vezi Morfină ZONE, Vezi Hefazadonă
ua
simptome negative, 153-1
ROZERAM. Vezi Ramelteon simptorne pozitive, 1634 64 sevofluran, 1336, 141
RU-A86, Vezi ep : terapia antipsihotică pentru, 163-164, 167, avantaj ezavantaje, |
RUBRARECIRI PC, Vezi Vitamină Ba 167f caracteristici, 142f
(ciancobalamină) ei aterală amlotrafică (SLI), ientul de part
Rufinamidă, 1814 1847 185, 188, 191f medicamentos, 100 110
concentrația alveolară minimă (CAN 1)j, 137,
Rupere de tendon, Bucrochinolonele și, 413 Scleroză rnultiplă (845)
137f
RYTHMOL. Vezi Propafenonă evoluție clinică, 109 concentraţia sanguină aive ă, evoluţia
medicamente folosite pentru a trata, 1007, timp, 139f
indicații terapeutice, 140 Sindromul omului rosu, 392 Sistemul nervos enteric, 39
nefrotoxicitate, 141, 142f Sindromul renal cu febră hemoragică, Sisternul nervos parasimpatic, 477 28-39
pentru inducția anesteziei, 135 medicamente folosite pentru a trata, 4697 caracteristici, 41-42, 41f
solubilitatea în sânge, 138 SINEMET. Vezi Levodopa (cu carbidopa) funcţii, 39f 40, 40f
solubilitatea în sânge, 141 SINEOQUAN, Vezi Doxepină Sistemul nervos periferic (SNP), 27, 377
Shigella spp., 4115 417f Sinergie, definiţie, 376 Sistemul nervos simpatic, 377, 38
Shigeloză, 4115 417f SINGULAIR. Vezi Montelukast amfetamină şi, 128
Siclernie (anemie falciformă), 243, 243f 263 Sinteză de purine, inhibiție, 488 caracteristici, 41-42, 41f
Sifilis, 3834, 402f. Vezi și Treponema pallidum Sinuzită, medicamente folosite pentru a trata, cocaina şi, 126
Sildenafii, 153, 363-365, 363f-3657 41] funcţii, 39-40, 39f-40f
interacțiuni medicamentoase, 222, 476 Sirolimus, 513f 516-517, 5167 522f în insuficienţa cardiacă, 196-197, 197f
modificările de doză și utilizarea cu interacțiuni medicamentoase, 435, 437f LSD și, 130
prudenţă la pacienţi trataţi cu 517 organe inervate de, 41
inhibitori de protează, 477f în terapia imunosupresivă combinată, 516, timularea, efecte, 39f, 40, 40f
Silicoză, 565 522 și presiunea sanguină, 228, 229f
SILVADENE. Vezi Sulfadiazină argentică Sisternul adenilat-ciclazei, 27, 277 45, 45f. 50, Sistemul nervos somatic, 37, 37f 41-42, 43, 48F
SIMPONI. Vezi Golimumab 72-73, 736 76,170, 527 Sisternul neuroendocrin, 291
Simptome extrapiramidale (EPS), cu histamina și, 551 Sisternuul P450, Vezi Citocrom PA50 (CP)
medicamente antipsihotice, 162-166 şi performanța cardiacă, 204, 204f Sistemul renină-angiotensină
anticolinergice pentru, 166 şi secreția acidă gastrică, 352, 353f activare, în insuficienţa cardiacă, 197-198
Simptome parkinsoniene, cu medicamentele Sistemul calciu/fosfatidil-inozitol, 45, 45f. Vezi și inhibitori, 197-199
antipsihotice, 166 Diaciigliceroi (DAG); inozitol trifosfat (IP) în insuficiența cardiacă, 197, 197f
SIMULECT. Vezi Basiliximab Sisternul cardiovascular, și anestezia, 133 Sistemul renină-angiotensină-aldosteran, 280
Simvastatină, 265f 269-270, 2791 Sisternul de secreție a acizilor, 278-279, 279f şi reglarea presiunii sanguine, 228, 229f
contraindicată în asociere cu inhibitori de Sistemul de transport al aminelor, 70 Sisternul respirator
protează, 476, 476f Sistemul endocrin, 37, 291 boli, 339
interacțiuni medicamentoase, 404f, 4374 și semnalizarea intercelulară, 42, 42f medicamente care afectează, 339.350,
476 Sisternul gastrointestinal 339f
în terapia combinată, 274 fiuorochinolone, 413 şi anestezia, 134
metabolism, 16 intoxicația cu plumb şi, 563, 563f Sistemul secrator pentru baza, 278-279, 279f
Sinapsă, 42 Sistemul imunitar Sitagliptină, 301£ 312, 314F
Sindrom Churg-Strauss, antagonistii de activare, rnodelu! celor trei semnale, 513, Situaţii de tip „repaus și digestie” 40, 40f
leucotriene și, 344 515f S1S. Vezi Sindrom Stevens-Johnson (5J5)
Sindrom coronarian acut, 220-221, 248-249 factori care afectează, 372 SKELID, Vezi Tiludronat
Sindrom Cushing glucocorticoizii şi, 332, 334-335 SLO-NIACIN. Vezi Wiacină
diagnostic, 293, 33: „434 şi terapia antimicrobiană, 372 Sodiu
fiziopatologie, 333-334 Sistemul nervos, 37, 291 exces, indus de penicilină, 385
iatrogen, 334 diviziuni funcționale, 37-38, 37f excreție, diureticele şi, 281-282, 288f
tratament, 337 organizare, 37, 377 retenţie, B-blocantele şi, 31
Sindrom de abstinentă la opioide, 179, 1797 şi anestezia, 134 urinar, diureticele şi, 277
Sindrom de intestin scurt, medicamente folosite Sistemul nervos autonom (SNA), 37, 37-46 SODIUIA DIURIL. Vezi Clorotiazidă
pentru a trata, 294 agonișii colinergici în, locurile de acţiune, SODIUM STIBOGLUCONATE. Vezi Stibogluconat
Sindrom de liză tumorală, 506-507 48f de sodiu
Sindrom de secraţie inadecvată de hormon anatomie, 38-39 Solifenacină, 594 63, 63f
antidiuretic (SIADH), indus de vincristină, emoţiile și, 41 Solubilitate, a medicamentului, și absorbţia, 9
500 funcţii, 37-38 SOLUȚIE LUGOL. Vezi iod şi iodură de potasiu
Sindrom de tip Cushing, după tratament pe inervaţia realizată de, 41 Somatomedine, 293
termen lung cu corticosteroizi, 337 neurotransmisia în, 42-45, 42f Somatostatină, 293, 294, 301
Sindrom epileptic, medicamente folosite pentru semnalizarea chimică între celulele din, Somatostatină, şi secreția de hormon tiroidian,
a trata, 184f 43-45, 42f 298
Sindrom hemolitic uremic (5HU), indus de Sistemul nervos central (SNO), 37, 37f Somatotropină, 292-294
medicarnente, 435 acces la, al agoniștilor adrenergici, 74 Somatropină, 291f 293-204
Sindrom Lennox-Gastaut, medicamente folosite agoniștii adrenergici și, 74, 82-83, 85f SOMAVERT. Vezi Pegvisomant
pentru a trata, 184f 186 amfetamina şi, 126, 128-129 Somnifere, 552
Sindrom Lesch-Nyhan, 489, 545 cafeina şi, 123 Somnolenţă reziduală, cu barbiturice, 118
Sindrom mână-picior, 492 căi neuronale SOMNOTE. Vezi Clorai hidrat
Sindrom nefrotic, 280 excitatorii, 100, 100£ SONATA. Vezi Zaleplon
Sindrom Prader-Willi, medicamente folosite inhibitorii, 100, 101f SORINE. Vezi Sotalal
pentru a trata, 294 cocaina şi, 126 Sotaloi, 2077, 215-216, 215f
Sindrom Reye, 532, 524 depresive ale terapia antiaritmică cu, 214, 215-216
Sindrom serotoninergic, 153, 159, 407, 567 interacțiuni medicamentoase, 157f Spacer, pentru inhalator dozat, 343, 343f
Sindrom Sjâgren, 53 potențialul de a da dependenţă, 1247 Spasm coronarian, 220, 223
Sindrom Stevens-Johnson (55), 378, 415, 456, fiuprochinolonele și, 413 Spasme infantile, medicamente folosite pentru
474 inhibiţia, realizată de barbiturice, 117-118 a trata, 184f 293
Sindrom West. Vezi Spasme infantile intoxicația cu plumb şi, 562-563, 563f Spasticitate, diazepam pentru, 113
Sindrom Wolff-Parkinson-White, 207 în controlul funcţiilor autonome, 40-41 Spectinomicină, 383f
Sindrom Zollinger-Ellison, medicamente folosite medicamente care afectează, 99 Speed. Vezi Metamfetamină
pentru a trata, 355 neurotransrnisia în, 99 SPIRIVA. Vezi Tiotropiu
Sindromul antipsihotic malign, 166 nicotinaşi, 124, 124f SPIRIVA HANDIHALER, Vezi Tiotropiu
Sindromul copilului cenușiu, 17, 405 stimulante, 123-132, 123f. Vezi Spirochete, medicamente folosite pentru a
Sindromul de eliberare a citokinelor, 521-522 și Halucinogene; Stimulante trata, 382, 3836 402f
Sindromul degetului violat, 2457 psihomotorii Spironolacionă, 194f, 277f-2781, 286-287, 331f
Sindromul irisului flexibil, 90 potenţialul de a da dependenţă, 124f efecte adverse, 205, 287, 337
184f 190, 190f ru 00
mecanisrn de Stimulare cerebrală profundă, 190 Suitadi nă argentică, 409
pentru însufi Stornatită, indusă de cotrimoxazol, 418 metoxazol,/ezişi Co
rap anti Stop cardiac, epinefrină pentru, 77 + suffaimetoxazol)
STRAȚERRA. Vezi Atomoxetină epurarea renală, 415
anu ua zi STREPTASE. Vezi Streptokinază SULFAMYLON, Vezi Mafeni
SPORAROX. vezi fi Streptococcus agalactiae, 370, 393, 3997 Sulfapiri
Sporotricoză, 434 Strepţococcus pneumoniae, 370, 3831, 3877, Suliasaie
Stabilizatoare ale stării de dispoziţie, 159 3807 3917, 4027, 407f 410-411, 41f az
STADOL, Vezi Butorfanoi multirezistent, 398
Stafiiococi rezist nt la penicilină, 378, 392, 3927 393
producători de peni ază, meicamente Streptococcus puogeneas, 3831, 387 302, 392%,
folosite pentrua-trata, 38
rezisistența medicamentoasă ia 402 Streptococ Ci5 3 383f 4097f
SAR /OGOCLIIS AMTeu5. Vezi Streptococ
rezistent la meticilină (ME A
ente folosite per 397
375, 3877, 3891, 301, a027 i grup 3,3 89 9
ezisteni la vancomicină, medicamente de grup C
folosite pentru a trata, 407 rezistenți categorie deriris
sensibii la meticilină, medicarnente folosite Sreptokinază, 243f
2 contraindicicaţi
pentru a trata, 383, 387 anţigenicitate, 258, 258f
Sus eptibil ia meticiiină, 3 at
iii cte adverse, 259
reus rezistent la meticilină farmacocinetică, 35
59
„382 hipersensibilitate la, 260
medicamente folosite pentru a trata, 383, indicaţii terapeutice, 259
391.392, 392f, 393, 398, 405, 407, 4077, mecanisrn de acţiune, 257, 2571, 259, 259f
413, 417F specificitatea pentru fibrină, 258, 258F
mecanism de rezistență antimmicrobiană tirnp de înjumătățire, 258, 2587 Sulindac, 5254 535,
384 Sireptormnicină, 395£ 399, 3997 401 şi nefrotoxicitat
pentru tuberculoză, 422, 4227, 426 Sumatriptan, 92, 5491, 5
407 Streptornyces hygroscopicus, 516 SURYCINL Vezi Tetraciciină
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină Streptoryces nodosus, 429 Sunătoare, 476, 476f
(MSSA), 383, 387 streptornvyces tsukubaensis, 516 Superinfecţii, 379
Staphylococcus aureus susceptibil la meticilină STREPTOMYLIN, Vezi Streptomicină Superaxid dismutază, 451, 4517
(MSSA), 392, 392f Streptozocină 3577 481f 498 Supozitoarecu glicerină, 3607 351
taphylococcus epidermidis, 3875 380 3915 Stres, rezistenţa la, glucocorticoiziişi, 33 SUPRANE. Vezi Desfluran
iasă
497f STRIANT. Vezi Testosteron SUPRANX, Vezi Cefixim
rezisterit la meticilină, 381 STROMECTOL. Vezi lvermectină Suramină, 441, d54
Staphylococcus epidermidis rezistent la Strongiloidoză, 457f Surditate
meticilină (MARSE), 391 Strongyloides stercoralis, 456, A56fA57f indusă de aminoglicozide, AD!
Staphylococcus haemolviicus, 407f SUBOXONE. Vezi Buprenoriină/naloxonă indusă de macrolide, 403
Staphylococcus saprophirtizus, infecție de tract Subsalicilat de bismut, 357 SURMONTIL. VeziTrimipramină
urinar, 418-419 ca tratament pentru H obacter pylori, 352 SUSTH/A. Vezi Efavirenz (EP)
Stare de echilibru cost, 374, 374f STALIN, Vezi Pramlintidă
definiţie, 19, 19F în terapia antidiareică, 360, 360f SYPAMETREL Vezi Amantadină
doza de întreținere și, 22 pentru boala ulceroasă, 351f SYNAREL. Vezi Hafarelină
STARLIX. Vezi Nateglinidă Substanţa neagră, în boala Parkinson, 101, 102f SYNERCID, Vezi Quinupristin/dalfopristin
Statine, 2657. Vezi și inhibitori de 3-hidroxi- Substanțe chimice, acţiuni toxice, 559-560. Vezi SYNTHROID. Vezi Levotiroxină
3-roetiiglutaril-coenzirna A (HHAG-CoA) și Toxine
reductază SUBUTEX. Vezi Buprenorfină
contraindicate în asociere cu inhibitori de Suc de grapefruit, 16
protează, 476f Succimer, 566 $
contraindicaţii, 392-393 Succinilcolină, 59f 66, 55% 87 Soc anafiactic, epinefrină pentru, 76-77
interacțiuni medicamentoasa, 392-393, efacte adverse, 67, 140-141 Șunt, acces vascular, ocluzie, medicamente
435, 437f funcţii, în anestezie, 135 folosite pentru a trata, 259
interacțiuni terapeutice, 275f şi hipertermia malignă, 140-141
în terapia cornbinată, 274, 274f sucroita, 351, 3515, 357,412
Status astrnaticus, 341, 343 SUDAFED PE. Vezi Fenilefrină T
Status epilepticus, 112, 182f, 183, 1847 SUDAFED, Vezi Agonişti adrenergici a;
7. Vezi Triiodotironină (72)
Stavudină (d4T), 4611 471-472 Pseudoefedrină
Ta, Vezi Tiroxină (1 o
Stent, coronarian SUFENTA. Vezi Sufentanii
Tacrină, 47f, 56, 997, i
acoperit cu sirolimus, 517 Sufentanii, 145, 1695 1715 175
Tacrolirnus, 313% sis
tromboză, prevenire, medicamente folosite Sughiţ, persistent, clorpromazină pentru, 165
efecte adverse, 435, 516, 527
pentru, 247 SULAR, Vezi Nisoldipină
interacțiuni medicamente case, 435
Sternizi anabolizanţi, 327 Sulbactam + ampicilină, 382f, 393, 3841, 385
ia imunosupresivă cor!
afecte adverse, la atleți, 328 Sulbactam, 3988
fiune, 524
Steroizi corticosuprarenalieni. Vezi Sulconazol, 429f 439
mecanism de acţiune
Corticosteroizi Sulfadiazină
nefrotoxicitate, 516
Stibogiuconat de sodiu, 4417, 452, 4537 epurarea renală, 415
şi supraviețuirea alogre
Stibogluconat, 450 şi pirimetamină
transplant, 516, 5167
Stimulante psihomotorii, 123-139, 1234 pentru malarie rezistentă la clorochină,
Tadalafil, 363-365, 363f-365f
Stimulare a nervului vag, pentru epilepsie, 184, 414
indicaţii terapeutice, 153
608 index
modihcărite de doză și utilizarea cu și inhibitori de intrare (fuziune); inhibitor ȚHEO-24. Vezi Teofilină
prudenţă ia pacienți tratați cu de integrază; Inhibitori non-nucleozidici THEOCHRONL. Vezi Teofilină
inhibitori de protează, 477f ai revers-transcriptazei UNNRTD) inhibitori THEOCRON. Vezi Teofilină
Taenia saginata, 459f nucieozidici şi nucleotidici ai revers- THIOGUANINE TABLOID. Vezi 6-Tioguanină (6-13)
Taenia solium, 4591, 460 transcriptazei (INRT); inhibitori de protează THORAZINE. Vezi Clorpromazină
TAGAMET. Vezi Cimetidină combinaţii cu doze fixe, 4627 THYMOGLOBULIN. Vezi Globuline antitirnocitare
Tahiaritmii ventriculare, patogeneză, 211 mecanism de acţiune, 470f THYROLAR. Vezi Liothrix
Tahicardie, 207 Terapie antiretrovirală înalt activă (HAART), 470, Tiabendazol, 455f 456, 4577
Tahicardie atrială, 207 47Hf contraindicaţii, în sarcină, 456
Tahicardie sinusală, 207 Terapie de salvare cu lipide, pentru toxicitatea Tiagabină, 181f, 1845 185, 188, 191f
Tahicardie supraventriculară, 208f anesteziei locale, 149 Tiazolidindione, 319-311, 314f
f-blocante pentru, 96f Terapie empirică, 369-370 TICAR, VeziTicarcilină
Tahicardie ventriculară, 207, 2087, 211 Terapie hipolipemiantă, 265. Vezi și Ticarcilină, 3747, 3817 383f-3847 385-386, 399f
Tahifilaxie, 29 Medicamente hipolipemiante Ticarcilină/clavulanat.
Vezi Acid ciavulanic «+
Talidomidă , indicaţii terapeutice, 427 interacțiuni medicamentoase, 309 ticarcilină
TALWIN,. Vezi Pentazocină modificările de doză şi utilizarea cu TICLID. Vezi Ticlopidină
TAMBOCOR. Vezi Flecainidă prudenţă la pacienţi tratați cu Ticlopidină, 243f, 247-249, 247f
TAMIPLU, Vezi Oseltamivir inhibitori de protează, 477f Ticuri
Tamoxifen, 317, 3175 320-322, 4821, 502-503, Terapie hormonală, în postrnenopauză, 317- haloperidol pentru, 165
502-504f 319, 319f pimozidă pentru, 155
interacțiuni medicamentoase, 249, 321 Terapii biologice, în artrita reurnatoidă, 541-545 risperidonă pentru, 165
în terapia antineoplazică, 591 TERAZOL. Vezi Terconazol Tienopiridine, 247
TAMOXIFEN. Vezi Tamoxifen Terazosin, 89-00 Tjetilpirazină, 164f
Tamsulosin, 87f 89-90 în tratarnentul hiperplaziei benigne de Tigecilină, 3951, 398-399
în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, 329f TIKOSYN. Vezi Dofetilid
prostată, 238, 429f mecanism de acţiune, 33 Tiludronat, 2631, 365-366
selectivitatea pentru receptori, 72 pentru hipertensiune, 227f, 238 TIMENTIN. Vezi Acid clavulanic + ticarcilină
TAPAZOLE. Vezi Metimazol Terbinafină, 4291, 437-438, 438f Timidiiat-sintetază, 491
Tapentadol,178 Terbutalină, 59f, 81-82, 85f Timidin-kinază, 466, 465f
Tardenafil, interacțiuni medicaroentoase, 222 Terconazoi, 429f, 439 Timoloi, 87f, 93-94, 94, 96f-97f
TASMAR. Vezi Toicaponă Terfenadină, 211, 437f acțiuni, 54
Taxani, 500-501 Teriparatidă, 3637, 366-367 pentru hipertensiune, 227f
Taxol, 500 Testarea susceptibilităţii, la agenţi peniru profilaxia migrenei, 557f
ȚAXOTERE. Vezi Docetaxel antimicrobieni, 370-371, 3707 timpul de înjurnătățire prin eliminare, 90f
Tazobactam, 390 TESTIM. Vezi Testosteran topic, pentru glaucom, 94, 947
Tazobactam + piperacilină, 3827 384, 3847, 385 TESTOPEL. Vezi Testosteron TIMOPTIC. Vezi Timolol
31C. Vezi Lamivudină Testosteron, 3171, 322, 326 Țimp de înjumătățire, 2
Too, 35 adrninistrare, 328, 328f definiţie, 13f
TEGRETOL. Vezi Carbamazepină biotransformare, 327 factori care afectează, 19
Tegument, depunerea medicamentelorîn, 18 derivați de, farmacocinetică, 328 și ctearance, 13
Tehnologia hibridoma, 519-520 efecte adverse, la femei, 328 şi timpul necesar pentru atingerea
TEKTURNA, Vezi Aliskiren farmacocinetică, 328, 328f concentraţiei plasmatice de echilibru a
Telavancină, 382f, 393, 393f secreție, 327, 327, 504 inui rnedicament, 20, 20f
Telbivudină, 461f. 464, 465-466 sinteză, 324-327 volumul de distribuţie și, 12-13
Telitromnicină, 3951, 401-404, 4037 Testosteron cipionat, 328 Timp de protrombină (PT), 256
interacțiuni medicamentoasa, ADA, 545 Testosteron enantat, 317f, 328 Timp parţial de tromboplastină activată (aPTT),
Telmisartan, 193f 227f Testul de suprasie la dexametazonă, 334 253
Telmisartan + hidroclorotiazidă, 241 Tetracaină, 133f 148, 149f TIME Vezi Acid tioinozinic
Temnazepam, 1115114, 1145 1217 Tetraciclină, 395f TINACTIN. Vezi Toinaftai
întreruperea administrării, insomnia cost, 374f Tinctură de opiu, 171
reactivă după, 115f fototoxicitate, 397 TINDAMAX. Vezi Tinidazol
TEMODAR. Vezi Temozolomidă indicaţii terapeutice, 402f Tinea, 436-437
Temozolomidă, 4811, 498-499 interacțiuni medicamentoase, 274 Tinea corporis, 433, 438-439
Temperatură corporală, antipsihoticele şi, 164 Tinea cruris, 433, 438-439
TEN. Vezi Necroliză toxică a epidermului (TEN) pentru amibiază, 441 Tinea pedis, 433, 437-439
Tendinită, fluorochinolonele și, 413 pentru boala ulceroasă, 3517 Tinea versicolor, 433, 439
Teniază, 453f rezistenţă la, 377f Ținidazol, 441 f-A42f 443, 453
Tenie bovină, 459F spectru antibacterian, 376, 378f Tinzaparină, 243f
Tenie canină, 459f și toxicitatea digoxinei, 203f Tiocianat, 566
Tenie piscicolă, 459f Tetracicline, 375, 3751, 395-393, 395f-398f Tioconazol, 429f, 439 ”
Tenie porcină, 459f categorie de risc pentru sarcină, 373f 6-Tioguanină (6-1G), 481f-482f, 488, 489-490
Teniposid, 509 contraindicaţii, 373, 398 Tiopental, 1117. Vezi și Barbiturice
Tenofovir, 481f$ 464, 472, 472f pseudoturnor cerebri cauzată de, 397 avantaje şi dezavantaje, 1211, 147f
TENORETIC. Vezi Atenolol + clortalidonă rezistenţă la, 378, 395-396 distribuţie, 10, 145, 145f
TENORMIN. Vezi Atenolol Tetraclorură de carbon, efecte adverse, 560, 560f durată de acţiune, 117,117, 118
TENUATE. Vezi Dietilpropion Tetrahidrocanabinol (THO), 1235 131-132, 131f efecte cardiovasculare, 145
Teobromină, 123-124 ȚEYV/ETEPi HCT. Vezi Eprosartan + efecțe respiratorii, 145
Teofilină, 123-124, 1237, 339f hidroclorotiazidă indicaţii terapeutice, 117-118
interacțiuni medicamentoase, 16, 345, 354, TEVETEN. Vezi Eprosartan metabolism, 145
3541, 403, 404f 413, 413f, 465, 474, 547 6-1G, Vezi 6-Tioguanină (6-TG) pentru anestezie, 145
pentru astm, 124, 345 TGMP, Vezi Acid tioguanilic Tiopurin-metiltransferază, 489-490
Teoria aminelor biogene, 151 THALITONE, Vezi Clortalidonă Tioridazină, 161f, 1635, 164, 166
Terapie antiretrovirală, 461f--462f 470-479. Vezi THC. Vezi Tetrahidrocanabinol (THC) prelungirea intervalului QT indusă de, 211
Index
Tiosulfat de sodiu, 5 terapie cu estrogen pentru, 41

Tiotixenă, 161f 16: Tramadol, 1595 178
Tiotropiu, 59f 62-63, 347 Tranchilizante majore. Vezi Medicamente
Tipranavir (PP), AB2f 478, 478f anipsihotice; Meuroleptica
Tiramină, 82-83 Tranchilizante minore. Vezi Medicamente
alimente care conţ AAO și, 88-89, anxialitice 14, 414f 416
158-159 Ă Tranchilizante, majore. Vezi Heurojentice
mecanism de acţiune, 75, 75f$ 96 TRANDATE, Vezi Labetalol Trimetopein + sulfametox zi Cotrimoxazal
Tireotoxicoză, 98f 298.299 Traniicipromină, 1514 157-159, 159f (trimetoprim + sulfarne
Tirofiban, 243% 249, 249f Transaminaza aciduluiy-aminobutiric (GABA-T), Trimipramină, 1514 135-157,
Tiroglobulină, 297-299 189 TRIADA Vezi Amoxicilină
Tiroidită Hashirota, 297 ERM SCOP Vezi Scopolamină Tripanozomiază, 441, 4491
Tiroxină (Ta), 296-298, 297f Transducţia semnalului, 25-29, 257
Tirozin-hidroxilază, 69 amplificarea sernnalului în, 28 nă, 449F
Tobramicină, 66, 374£ 395f, 399, 390Af desensibilizarea/scăderea expresiei folosite pu a trata, 441 £
TOBREX. Vezi Tobramicină receptorilor, 29, 30f 449-432
Tocoinidă, 213, 213f Transplant de organ, medicamente folosite Triptani, pent
TOFRANIL. Vezi imipramină pentru a trata, 513. Vezişi lmunosupreshe Trismus, 567
Tolbutamidă, 3015 3085, 3147 405, 4057 Transport activ, 6f TRIZIAR, Vezi Zidovudină + iarmivudină +
TOLBUTAMIDE. Vezi Tolbutamidă Transport lonic, diureticele şi, abacavir
Tolecaponă, 997, 105-196, 105£ Transportul electronilor, inhibitori specifici ai, Trogiitazonă, 319
Toleranţă, 113 562, 562f Trarni
Toleranţă încrucişată, 113 Transportul fluidului și eiectroliți lor, agenţi care formarea de, 244
TOLMETIM SODIU. Vezi Tolmetin modifică, în terapia antidliarai că, 360, 360f versus ernbol, 243
Tolmetin, 5254 535-536, 537f TRANXENE. Vezi Clorazepat Trombin PA 4245, 2451, 246, 250, 2507
Tolnaftat, 4297 4389 Trastuzumab, 4823, 495, 505.505 inactivarea mediată de heparină, 252, 252f
Totterodină, 59 63, 63f TRASYLOL. Vezi Aprotinină şi activarea piachetară, I4AF- 3457 245
Toluen, efecte adverse, 561 Travaliu, morfina şi, 171 Trombocitenmie înd heparină, 254.255
TOPAMAX. Vezi Topiramat Travoprost, 4f 528 Trombocitopenie, 254, 415, 418
Topiramat, 1811, 1841, 185, 189, 1917 Trazodonă, 1516155, 159f Tromboembolie, ra ente folosite pentru a
Topoizorneraze, 409, 410f, 412 TRECATOR, Vezi Etionamidă trata, 254-255, 257-280
TOPOSAR, vezi Etoposid (VP-16) Trematode, 455, 456-458, 4567 458f Tromboflebită, asociată cu amfotericină-B, 431
Topotecan, 4821, 508-509 Tremor. Vezi şi Tremor esenţial; Boală Parkinson Trombază. Vezi și Tromboză venoasă profundă
ȚOPROL-XL. Vezi Metoproloi cu riedicamente antipsihotice, 166 arterială coronariană, medicamente folosite
TORADOL, Vezi ketorolac şi terapia cu ciclosporină, 515 pentru a trata, 260
Toremifen, 320, 482f, 502 Tremor esenţial, tratament, 190 arterială, 243, 259
Torsada vârfurilor TRENTAL. Vezi Pentoxifilină definiția, 243
indusă de medicamente, 211-212 indusă de medicamente,
indusă de metadonă, 175 Treponema pertenue, 383f prevenire, medicamente folosite pentru,
patogeneză, 211 TREXALL. Vezi Metotrexat 248
Torsemid, 232, 277f-278f 284-285 TRH,. Vezi tiormon eliberator de tirotropină risc, cu heparină, 254
Tositumomab, cu iod radioactiv, 505 (TRH) venoasă, 243, 351-252,
TOVAZ. Vezi Fesoterodină Triacilgliceroli, 266f 268 518
Toxicitate, definiţie, 559 Triamcinolon, 3315 3346 335, 335/ Tromboză venoasă profundă, 243
Toxicitate hematologică, indusă de penicilină, inhalator dozat, scoaterea da pe piață, 341 medicamențe folosite pentru a trata, 252,
386 intranazal, pentru rinită alergică, 349 - 256, 238-260
Toxicitate la malation, 560 Triamteren, 277f-278f, 279, 283, 287 prevenire, medicamente folosite pentru,
Toxicitatea arsenicului, antidot pentru, 545f terapia antihipertensivă cu, 227%, 232 255
Toxicitatea azbestului, 5609, 565 Triazolam, 1111, 114, 1145 115, 1215 Trornboxani, 244-346, 526
Toxicitatea cationilor, indusă de penicilină, 386 contraindicat cu inhibitori de protează, 476, TA, DAAF-2A5Ţ 245-246, 2
Toxicitatea metalelor grele, 562-564 478f sinteză, aspirina şi, 246f 247
terapia chelatoare pentru, 540, 566-567 interacțiuni medicamentoase, 434, 4341, TROPICACYL. Vezi Tropicamidă
Toxicitatea siliciului, 565 437f, 476 Tropicamidă, 59. 60, 62, 63, 63F
Toxicologie, 559, 559-570 întreruperea administrării, insoranie TRUVADA. Vezi Emtricitabină + tenofovir
Toxină botulinică, acţiuni, 48, 49f reactivă după, 114, 115f brucei, 449f
Toxine Triazoţi, 434-435 Trypanosorna brucei gamblensa, 449, 4491, 450
absorbție, 559f Trichinella spiralis, 456, 456f-457f Trypanasorma brucei rhodesiense, 449, 4491, 450
acţiuni imediate, 560 Trichinoză, 456, 457f Trypanosoma cruzi, A49(, 451-452
acțiuni întârziate, 560 Trichomonas vaginalis, 442 Tub contort distal, 174 18, 187 278f, 279
acţiuni neselective, 559 Trichophyton mentagrophytes, 433, 439-439 Tub contor proximal, 176 18, 185 277.278, 278f
acțiuni selective, 560 Trichophyton rubrum, 433, 438-439 ioză, 421
ambientale, B00--5€ Trichophyton spp, 433, 437-439 gnostic, 421
distribuţie, 559f Trichophyton tonsurans, 438 epiderniologie, 421
expunere la, 559f Trichuriază, 457f la pacienţi cu infecţie Hi (SIDA)
mecanism de acţiune, 559 ura, 455, 456f-457f medicamente folosite pentru a
ocupaţionale, 560-565 Tricomonază, 441, 443 425,427
poartă de intrare pentru, 559 TRICOR, Vezi Fenofibrgt medicamente folosite pentru a trata,
ținte tisulare, 559, 559F Trifluridină, 469-470 421-427, 4215
Toxoplasrna gondii, 449, 453 TRIGLIDE, Vezi Fenofibrat complianţa pacienților cu, 422
Toxoplasmază, 414, 4411, 483 Trihexifenidil, 59f 63, 63f, 99f de linia a doua, 421, 4211, 4264 27
TPIMT. Vezi Tiopurin-metiltransterază acțiune antiparkinsoniană, 107-108 de primă linie, 421, 421f 422, 426f
TP'YV. Vezi Tipranavir (TPV) Triiodotironină (T-), 296-297, 23974, 298 regimuri polimedicamenioase pentru,
Tract urogenităl, atrofie în postrenopauză, TRILEPTAL, Vezi Oxcorbazepină 422, 422f 425
multirezistentă, 426-427 indus de AINS, 355, 531 VANTAS. Vezi Histrelină
profilaxie cu antibiotice pentru, 378f peptic. Vezi Boală ulcernasă Vardenafil, 152, 222, 363-365, 383f-:
rezistentă, strategii terapeutice pentru, 422, Ulei de ricini, 3607 381 modificările de doză şi uti
423f Ulei mineral, 3605 361 prudenţă ia pacienţi
terapie sub observaţie directă, 422 ULORIC. Vezi Febuxostat inhibitori de protea
Tubocurarină, 51, 65f-66f ULTANE. Vezi Sevofiuran Vareniclină, 1231, 123
antidot, 55 ULTH/A, Vezi Remifentani] Yaricozități, neuronale, 48, 69
Tubul și ductul colector, 278f 279 ULTRAM. Vezi Tramadol "/asculită, eozinoțlică, antagonistii de
Tubulină, 499 UNASYN. Vezi Sulbactam + ampicilină leucotriene şi, 344
Tularemie, rnedicamente folosite pentru a trata, UNIPHYL. Vezi Teofilină VASERETIC. Vezi Enalaprii + hidroclorotiazidă
399f UNIRETIC, Vezi Moexiprii + hidroclorotiazidă YVasoconstrictoare, indicaţii terapeutice, 140
Tulburare de anxietate generalizată (TAG), 112, UPISOM SLEEPTAB5. Vezi Doxilamină Yasoronstricție
116,152 Unitate motorie, 42 cocaina şi, 126
Tulburare de panică, 152, 156 UNI/ASC. Vezi Moexiprii epinefrina şi, 76, 75f
tratament medicamentos, 112-113 Unoprostonă, indicaţii terapeutice, 94f indusă de nicotină, 128
Tulburare disforică premenstruală, 152 norepinefrina și, 78, 78f
Tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie Ureapiasma urealyticur, 402f regiarea, 73, 73f
(THDA) IRECHOLINE. Vezi Betanecol Yasoconstricţie, periferică, P-blocantele şi, 91
amfetamină pentru, 128 Uree, 277|, 288 “asodilatatoare, 239-240
meti/fenidat pentru, 130 Uretrită non-gonococică, 396f directe, 1947 200
Tulburări ale stării de dispoziţie, antipsihoticeie Urgenţă hipertensivă, 465-466, 4657 terapia antihipertensivă cu, 229
şi, 157 Uridină-difosfat glucuronil-transferază (GT). vasodilataţie, reglare, 73, 73f
Tulburări de anxietate, benzoriazepine pentru, Vezi UDP-glucuronil-transferază (UGT) Vasopresină (ADH), 2911, 295, 296, 2961. Vezi și
112-113 Urină Hormon antidiuretic (ADH)
Tulburări de coagulare, 243 acidificare, şi eliminarea medicamentelor, VASOTEC. Vezi Enalapril
Tulburări de somn, benzodiazepine pentru, 114 18 Vârsta, şi terapia antimicrobiană, 373
Tulburări de somn, ISRS şi, 153 alcalinizare, și eliminarea medicamentelor, vârstnici
Tulburări electrolitice, şi toxicitatea digoxinei, 18 administrarea de anestezice locaie, 149
203 rompoziție administrarea de morfină, 172
Tulburări musculare, diazepam pentru, 113 acetazolamida şi, 287, 287f antipsihotice şi, 187
Tumoră Wilms, medicamente folosite pentru a diureticele care economisesc potasiul medicamente care trebuie evitate, 174
trata, 494, 499 şi, 286, 286f VB. Vezi Vinoiastină
Tumori diureticele de ansă şi, 284, 284f Vecuronium, 59, 65, 65f
citoreducţie, 481 factori care afectează, 277-279 funcţii, în anestezie, 135
fracțiune de creştere, 492 modificări induse de diuretice în, 2887 Vedere, receptorii cuplaţi cu proteine G şi, 27
induse de tratamentul antineoplazic, 486 tiazidele şi, 282, 282f VEETIDS. Vezi Penicilină V
rată de creştere, 483 pH “ELBAN. Vezi Vinbiastină
sensibile la hoirnoni steroidieni, 501 factori care afectează, 277-279 venin de păianjen, acţiuni, 48, 49f
solide, rmedicamente folosite pentru a trata, şi eliminarea medicarnenielor, 18 “venin de paianjen văduva neagră, acţiuni, 48,
49] volumul, diureticele şi, 288f 49f
Tumori cerebrale, medicamente folosite pentru Urofolitropină, 29f Veniafaxină, 151f-152f 154, 1547, 159f
a trata, 498 Urokinază, 243f, 257; 258, 258f, 260 ca agent anxiolitic, 116
Tumori stromale gastrointestinale, UROXATRAL. Vezi Alfuzosin VENTOLIN HIFA, Vezi Albuteroi
redicarente folosite pentru a trata, 509 Urticarie, 551-552 YEPESID. Vezi Etoposid (VP-16)
TUMS, Vezi Carbonat de calciu Veraparnii, 207F.-208£ 236217, 2177 236, 2397
Tuse, 339 contraindicaţii, 223, 238
ameliorare, opioide pentru, 172 efecte adverse, 217, 223, 238
asociată cu utilizare de IECA, 238
V
interacțiuni medicamentoase, 223, 406f
medicamente folosite pentru a trata, 339f Yaginită, bacteriană, medicamente folosite
pentru hipertensiune, 227$
349 pentru a trata, 416
pentru profilaxia migrenei, 557
Tutun. Vezi Wicotină VAGISTAT-1. Vezi Tioconazol
și toxicitatea digoxinei, 203, 203F
TYGACIL. Vezi Tigecilină Valaciclovir, 4611, 466-467, 469f
terapia antianginoasă cu, 223
TYLENOL. Vezi Acetaminofen YBLCYTE, Vezi Valganciciovir
terapia antiaritinică cu, 2087, 209, 211
TYSABRI. Vezi Aatalizumab V/aidecoxib, 529
YERELAN, Vezi Verapami!
TYZEKA. Vezi Telbivudină Valganciclovir, 461F 468
"/ERMOX. Vezi Mebendazoi
TZD. Vezi Tiazolidindione VALIUR. Vezi Diazepam
VERSED. Vezi Midazolam
Valproat,interacţiuni medicarnentoase, 404f
“/ertij, greață cauzată de, tratament pentru, 164f
Valsartan, 1935, 227f
VESICARE. Vezi Solifenacină
Yaisartan + hidroclorotiazidă, 241f
Ei Vezicant, 497
VALTREX. Vezi Valaciclovir
YFEND. Vezi Voriconazol
Tesut conjunctiv, fluorochinolonele si, 413 Valve cardiaca prostetice
VMAGRA, Vezi Sildenafii
Ținta rapamicinei la mnarnifere (mTOR), 513, 5157, profilaxia antiembolică la pacienţi cu, 249,
"ABATIV, Vezi Telavancină
517-518 252, 258
“BR AMVYCIN. Vezi Doxiciclină
profilaxia cu antibiotice la pacienţi cu, 3787
YANCOCIN. Vezi Vancomicină
VICTOZA. Vezi Liraglutidă
/ancomicină, 381, 382f, 390..392, 3914
U Vidarabină, 4511, 489, 469f
absorbție, 374
UDP-glucuronil-transferază (UGT), şi VIDEX. Vezi Didanosină (dd!)
categorie de risc pentru sarcină, 373f
rnetabolizarea medicamentelor Vierrne de gălbează hepatic oriental, 458f
indicaţii terapeutice, 370, 383, 390.391,
antiepileptica, 185-186, 186f 187 Yierme de gălbează pulmonar, 458f
405
UGT. Vezi UDP-giucuronil-transferază (UGT) Viermi. Vezi Helminţi
rezistenţă la, 376, 377f, 391
Jicer Yierrni bici, 455, 457f
şi aminoglicozide, combinații, 391, 399,
de stres, medicamente folosite pentru a Yierrni cu cârlig, 455, 4566-4571
399f
trata, 333, 355 Viermi de gălbează. Vezi Trematode
Viermi inelari, 437-439 iu
Viermi plaţi, 444, A55f 459480, 4597 Wartarină, 2431, 235-239
Vigabatrin, 181£ 1847 185, 189, 1917 absorbiia, 256-257
YIAPAT. Vezi Lacosamidă
ca rodențicid, 562
Vinbiastină, 4817, 499-500, 500f contraindicaţii, 257
interacțiuni medicamentoas doză şi administrare, 22 GEN, Vezi At bacavir (BBC)
Pi
efecte adverse, 257
farmacocinetică, 253, 256-257 „ni medicamentoase, 431, 465
VINCASAR PFS. Vezi Vincristină
indicaţii terapeutice, 256 profilaxie, pentru făt la name infectate
E)
Vincristină, 4375 4811, 489-500, 5007 |Lă
a
indica terapeutic, 35, 35f af
potenţial ernetogen, 357f Zidovudină + lamivudină, &
33
ni medicamentoase, 16, 130, 249,
potenţia! mielosupresiv, 485f 57f 271, 274, 344, 354, 3541, 355, Zidowmud + lamivudină + abacovir, 462?
Vindecarea plăgilor, sirolimus şi, 517 300, ADAT 405, 405f 413, 4131, 416, te pentru a
Vinorelbină, 4811, 499-500 418, 425, 434, A34f 439, 474, 476, 534
VIRA-A, Vezi Vidarabină inversarea actiunii, 256 Zileuton, 3397, 3 4, 344i, 527
VIRACEPT. Vezi Pelfinavir (NE) Zinc, interac
mecanism de acțiune, 251 256, 2561, 560
VIRAMUNE. Vezi Nevirapină (N'/P)
metabolism, 16, 257 Zinc insulină, :
VIRAZOLE. Vezi Ribavirină modificările de doză şi uțiii Ziprasidonă, 16
YIREAD. vezi Tenofovir prudenţă la pacieri
“Virus Epstein-Barr (EB'/), medicamente folosite inhibitori de protează, A77F
pentru a trata, 456
răspuns la, factori care afectează, 287 indicații terape
“Virus herpes simplex (5)
WELCHOL. Vezi Colesevelam prelungirea intervalului QT indusă de, 211
cheratoconjunctivită, medicamente folosite VWVELLBUTRIN. Vezi Bupropion ZITHROMAX. Vezi Azitromicină
pentru a traţa, 469, 4697 470 VINTERGREEN OIL. vezi Salicilat de meri) ZOLOR. Vezi Simvastatină
de tip 1, 466, 466, 4691 470 ZOFRAN, Vezi Ondansetron
de tip 2, 466, 468, 4697 470 ZOLADEX, Vezi Goserelin
encefalită cu, medicamente folosite pentru Zolmitriotan, 549
a trata, 466 pentru migrenă, 556
medicamente folosite pentru a trata, 466, ZOLOFT. Vezi Sertraliniă
468, 4697, 470 XANAX. Vezi Alprazolam Zolpider, 1131119, 119f
rezistent la aciclovir, medicamente folosite Xantin-oxidază, 489, BAGf, 546-547 avantaje și dezavantaje, 121f
pentru a trata, 467, 469f XELODA, Vezi Capecitabină doze și administrare, 19
Virus sinciţial respirator (RSV), medicarnente XENICAL. Vezi Orlistat ZOMETA, Vezi Acid zoledronic
folosite pentru a trata, 461-463, 469f Xenobiotice ZOMIG. Vezi Zolmitriptan
Virus vaccinia, 470 definiţie, 15 Zona fasciculată, 331, 332F
Virus varicelo-zosterian (VZV/), 466, 468, 469f şi inducția citocromului P450, 15-16 Zona glomerulară, 331,
Virusul imunodeficienței umane (HIV), mutație Xeroftalmie, medicamente folosite pentru a Zona reticulară, 331, 33:
K103N, 474 trata, 514 Zonă chernoreceptoare declanș
14SKEN. Vezi Pindolai Xerostormnie, 61, 63 ZONEGRANL Vezi Zonisamidă
VISTARIL. Vezi Hidroxizină antihistaminicele H. și, 554 Zonisamidă, 125, 182-190, 1517
VISTIDE. Vezi Cidofovir "XOLAIR. Vezi Omalizumab ca medicament anti ptic
Vitamina Bg. Vezi Piridoxină (vitarnina Ba) XOPENEX, Vezi Agonişti adrenergici P indicaţii terapeutice,
Vitamina Bo (ciancobalamină), 243f XYLOCAINE, Vezi Lidocaină ZOSYN. Vezi Tazobactam + piperacilină
deficit de, 252 XYZAL, Vezi evocetirizină ZOVRAX. Vezi Aciclovir
endocitoză, 7 ZYBAN. Vezi Bupropion
interactiuni medicamentoase, 355 ZYFLO CR. Vezi Zileuton
Vitamina K, (fitonadionă), 2435261 ZVLOPRINA, Vezi Alopurinol
deficit, 243
Y ZYPREXA. Vezi Olanzapinei
pentru hemoragie indusă de warfarină, 257 YASRIN. Vezi Drospirenonă (cu etinil estradiol) ZYRTEC. Vezi Anţihistaminice; Cetirizină
“fitamine, liposolubile framboesia (pian), medicamente ZYVOX. Vezi Linezolid
absorbție, medicamente care împiedică, folosite pentru a trata, 383f
274 YAZ. Vezi Drospirenonă icu etinil estradiol)
interacțiuni medicamentoase, 368 Yersinia pestis, 3961, 399f
VITRAVENE. Vezi Fomivirsen YOCON, Vezi Yohimbină
VIVACTIL. Vezi Protriptilină YODOXINI, Vezi lodogquinol
VIVARIN. Vezi Cafeină Yohimbină, 87£ 90
YN/ATROL. Vezi Naltrexonă
YOLTARER, Vezi Diclofenac
Yolurnul aparent de distribuţie, 12 Z
şi dozaraa medicamentelor, 23, 23f
Zafiriukast, 3391, 344, 3447, 527, 537
vomă. Vezişi Eme
Zalcitabină (dd), 461, 471, 473
declansatori ai, 357-358
Zalepion, 119, 1197, 121F
indusă de rotrimoxazol, 418
Zaleplon, 111f
indusă de fluorochinolone, 413
Zananmivir, 481-462, 4611-4621 4697
morfina şi, 171
ZANOSAR. Vezi Streptozocină
Voriconazol, 429, 433, 436f.-437f A77f
ZANTAC, Vezi Ranitidină
YRB. Vezi Vinorelbină
ZARONTIN, Vezi Etosuximnidă
ZAROXOLYN. Vezi Metolazonă
vancomicină /RE)
ZI. vezi Zidovudină
VX. Vezi Vincristină
ZEBETA, Vezi Bisoproloi
VYVANSE. Vezi Lisdexamfetamină
ZELAPAR, vezi Seligilină (deprenii)
ZEMIJRON. Vezi Racuroniu
ZENAPAX, Vezi Daclizumab
index
Ilustrații - surse
Figura 1.23 modificată după H.P Figura 17.9 modificată după JW, Figura 25.10 modificată după |. D
Range and M. M, Dale, Pharmacoloay, Mason, N. Engl. ]. Med, 329:452 (1993). McConneli, C.ma Ga d a
PETRI
Bautista. N. Eng. ]. Med
Figura 19.5 modificată după B_J.
Figura 1.25 modificată după Fig. 6-3, Materson, Drug Therapy, November p. (2003),
Libby: Braunwald's Hes isease: 157 (1985), Figura 26.7 modificată după K. G
Textbook of Cardiovas
Figura 20.8 modificată după D.]. RH, Koehnke, and ]. R. Caldwell, et al. Am.
8th ed, Saunders (2007).
Schneider, P. B. Tracy, and B. E. Sobel, 4. Med, 96:115 (1994)
Figurile 6.9, 6.11 şi 6.11 modificate după Hospital Practice, May 15, (1998), p. 107, Figura 28.2 modificată după D. Cave,
Alhwood, Cobbold and Ginsbiura, British Hospital Practice, Sept 30, 1993,
Medical Bulletin 19:132 (1943), Figura 20.15, din D.A. Vorchheimer,
J.J. Badimon, and V. Fuster, Journal Figura 28.6 modificată după £. E,
Figura 8.14 modificată după R. Young, American Medical Association 281: Siverstain, D.Y, Graham, ]. Ș. Senior,
American Family Physician, 59:2155 1407 (1999). Ann, Intern. Med 123:241 (1995),
(1999).
Figura 21.6. modificată după M.K. 5. Figura 28,7 modificată după 5, M.
Figura 9.5 modificată di pă A. Kales, Leow, C. L. Addy, and C. 5. Mantzoros. ]. Grunberg and P. j. Hesketh, N, Engi.
Exceripa Medica! Cor Clin, Endocrinol. Metab., 88:1961 (2002). Med. 329: 1790 (1993).
839:149 (1989),
Figura 21.7 modificată după Knopp, R. Figurile 28.9, 28.10 din $. Bilgrami and
Figura 9.6 din E. C. Dimitrion, AJ. HN. Engl. J. Med, 341.498 (1999), B. G. Fallon, Postgraduate Medicine,
Parashos, ]. $. Giouzepas, Drug Invest, 94:55 (1993),
4:316 (1992), Figura 21.10 modified from R. H. Knopp,
Hospital Practice 23:22 (1988), Figura 29.5 din Jordan, V. C., Scientific
Figura 10.5 modificată după NL.
figura 23.2 modificată după B. American, October, p. 60 (1998).
Benowitz, Science 319:1318 (1988).
G. Katzung, Basic and Clinical Figura 34,4 modificată după D. A. Evans,
Figura 14.8 modificată după Kosten, Pharmacology, Appleton and Lange K. A. Maley and Y. A. McRusick, British
TR, O'Connor, PG. N. Eng. ]. Med 2003; (1987). Medical Journal! 2:485 (1960).
3481786.
Figura 23.8 modificată după K, Figura 34.5 modificată după Neuvonen,
Figura 15.9 din Science Source, New Okamura, H. ikenoue, and A. Shiroozu. ]. P.],, Kivisto, K.T, and Lehto, P Clin,
York, NY, Clin. Endocrinol. Metab. 65:719 (1987) Pharm Therap., 50: 499 (1991),
Figura 16.6 din Results ofthe Figura 24.5 modificată după M.C. Figura 35.13 modificată după Nivoix,
Cooperative North Scandinavian Riddie, Postgraduate Med. 92:89 (1992), Y, Levequa, D, Herbrecht, R, ei a! Clin
Enalaprii Surviva! Study, N. Engl, ]. Med. Pharmacokinet 2008; 47:779
316:80 (1988), Figura 24.7 modificată după |. R. Hirsch,
N. Engl. ]. Med. 352:174 (2005), Figura 38.3 modificată după R. Dolin,
Figura 16.7 modificată după The effect Science 227:1296 (1985),
of metoprolol CR/XL in chronic heart Figura 24.9 modificată după O. B
failure: Metoproloi CR/XL Randornised Crofford, Ann, Rev. Medicine 46:267 Figura 38.15 modificată după Balfour, H,
intervention Trial in Congestive Heart (1995). H,, N. Engl. ]. Med. 340:1255 (1999),
Failure (MERIT-HF), Lancet 353:2001 Figurile 25.6 şi 25.7 modificate după D, Figura 39.5 modificată după N. Kariner
(1999), R. Mishell, Je, „N. Eng. ]. Med. 320:777 and V, Ling, Scientific American, March
(1989), (1989).
Figura 16.12 modificată după M. Jessup,
and S Brozena, N. Eng|. |. Med. 348: Figura 25.8 modificată după M, Figura 42.9 modilicată după D.D,
2007 (2003), Polanecziy, G. $. Slap, C.E. Forke, A, R, Dubose, A. C. Cutlip, and 'W. D. Cutlip,
Figura 16.13 modificată după T.8 Young, Rappapori, and $. Sondheimer, N. Engl. American Farnily Medicine 51:1498
M. Gheorghiade, and B, F. Uretsky, ]. 3. Med 331:1201 (1994), (1995),
Am. Caii Cardiol. 32:686 (1998). Figura 25.9 modificată după A. 5. Dobs,
Figura 17.3 madificată după 1. A. Beven A. W. Meikle, 5. Arver, S, W. Sanders, Ki.
E. Caramelli and N. A. Mazer. ]. Clin Endo
and ]. H. Thompson, Essentials of
& Met: 84:3469 (1999),
Pharmacology, Harper and Row (1983),

Lippincott V 2013 RO - Ocred

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Lippincott V 2013 RO - Ocred

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

CĂRȚILE CARE STABILESC

Atlas de Anatomie a Omului,

Richard Finkei, Phar .

Jose A. Rey, Phari id] „, BCPP

Karen Whalen, Pharm.D,, |

Richard A. Harvey, Ph. L]

Rais Ansari, Ph.D. Jane McLaughlin-Middlekau

Department of Pharmaceutical Sciences

Children's Diagnostic & Treatment Center

Thomas A. Panavelii, Ph.D. liam lowich, Pharm,

EVIEWS: PHARMADOLOGY / (ed hard A. Harvey

ână cu acord Williams & Wilkins

DITi RA MEDIC ALĂ CALLI

Descrierea GIP a Bibliotecii Naţionale a României

PARTE, A II: Medicamente cu acțiune asupra sistemuluinervos autonom

PARTEA III: Medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos central

PARTEA IV: Medicamente cu acțiune asupra sistemului cardiovascular

PARTEA La Medicamente «cu acțiune pre sistemului endocrin

5 -Estro denisa androgeni 317

PARTEA VI: Medicamente cu acțiune asupra altor organe şi sisteme

PARTEA VIII: Medicamente antiinflamatoare şi autacoide

ii. CAI DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

a. Preparate cu Înveliş enteric: Protecţia enterică este un înveliş

2. Sublinguală: Plasarea medicamentului sub limbă facilitează difuziunea

Calea parenterală asigură pătrunderea rnedicamentelor direct în circulația

esar un debut rapid al efectului terapeutic. În plus, căile parenterale asigu

extinse reprezentată de mucoasa tractului respirator și ! ,

respiratorii (ex, astm, boală pulmonară obstructivă cronică), deoarece

Topică: Aplicarea topică se foloseşte când este necesar un efect terapeutic

Transdermică: Această cale de administrare permite obţinerea

- pp i Absorbţia reprezintă transferul unui medicament de la locul administrării pă

1. Difuziune pasivă: Forța care determină absorbţia pasivă a unu

2. Difuziune facilitată: Alţi agenţi pătrund în celule sub acțiunea unor

4 Endocitază şi exocitoză: Aceste mecanisme asigură transportul

tori care influențează absorbția

când forma permeabilă a medicamentului atinge concentraţii eu

liposolubile traversează ușor mernbraneie şi adeseori viteza pătrunderii în

2. Nivelul fluxului sanguin la locul absorbtiei: Deoarece fiuxul sanguin

3. Suprafata totală disponibilă pentru absorbţie: Datorită marginii în

4, Timpul de contact la nivelul suprafeței de absorbţie: Dacă un

5. Nivelul de expresie al glicaproteinei-P: Glicoproteina-P este o proteină

Biodisponibilitatea reprezintă fracțiunea din medicamentul administrat

sare folosit, polimorfismul cristalelor, proprietăţile învelișului enteric i

IV. DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR

Distribuţia este procesuul prin care un medicament p

1. legarea de proteinele plasmatica: Legarea reversibilă de proteinele

1, legarea de proteinele tisulare: eroase medicamente se

tisulare aciionează ca surse majore de medicament și prelungesc

1. Distributia în compartimentele hidrice ale corpului: După

a. Compartimentul plasmatic: Dacă un medicament are greutate

€. Apa totală a organismului: Dacă un medica

din cantitatea țotală de medicament din organisrn. Acest proces poate fi

De exernpiu, dacă 10 mg dintr-un medicament se injectează la un pacient

V. CI.EARANCEUL MEDICAMENTELOR PRIN METABOLIZARE Faza ra

într-o unitate d J ametru

(la 0,693 x Val taz

1, Cinetică de ordinul întâi: Transformarea rnetabolică a medicamentelor

În majoritatea situaţiilor clinice, concentraţia medicamentului [CI aste mult

y =“jiteza metabolizării medicamantulal =

Pentru unele medicamente (ex, aspirină, etanol, | COnceniri scade cu 50%). |

a. Reacţii de fază | în care este implical sistemul P450; Reacţiile de

Medicarnent + 0, + NADPH + H* > Medicamentmodincar + H>0 + NADP-

Procesul de oxidare începe prin atașarea medicamentului la forma