Sidromul de hiperstimulare ovariana

•Reprezinta o reactie exagerata a organismului la utilizarea medicatiei de inducere a ovulatiei.

• Cresterea permeabilitatii capilarelor determina pierdere de lichide, balonare, greata si

distensie abdominala.

• Manifestari usoare de OHSS sunt frecvente dupa stimularea pentru FIV, aparand in o treime
din cazuri.

• Formele moderate se trateaza ambulator cu: reducerea eforturilor, hidratare, monitorizarea

volumului urinar.

• Formele grave necesita internare si hidratare intravenoasa.

• Simptomele apar dupa administrarea HCG si dispar spontan, de obicei intr-o saptamana.

• La femeile gravide simptomele persista 2 - 3 saptamani sau mai mult si apoi se reduc gradual.

• Examinarea ginecologica nu este recomandata deoarece ovarele marite si chisturile se pot

rupe sub presiune.

• Monitorizarea si hidratarea orala sunt suficiente in majoritatea cazurilor.

Definitie

Sindromul de hiperstimulare ovariană (OHSS) este o complicație rară, iatrogenă pentru

stimularea ovariană prin tehnologia de reproducere asistată și alte tratamente pentru
infertilitate, reprezintă un răspuns exagerat la inducţia ovulaţiei cu gonadotrofine şi hCG. Fara
HCG, OHSS apare extrem de rar. Impactul asupra starii de sanatate a pacientei poate fi foarte
important. Ocazional, au fost raportate si cazuri fatale. După tratamentul cu gonadotropină,
OHSS se dezvoltă de obicei la câteva zile după recuperarea oocitului sau ovulația asistată. Este
un fenomen autolimitant cu un spectru larg de manifestări clinice caracterizat prin mărirea
ovariană datorită chisturilor ovariene multiple și a unei deplasări acute a fluidului în spațiul
extravascular legate de creşterea permeabilităţii capilare şi retenţia lichidiană, mediată de
numeroşi mediatori inflamatori, inclusiv VEGF. Complicațiile OHSS includ ascite,
hemoconcentrație, hipovolemie și dezechilibre electrolitice. În ciuda amplelor cercetări
conduse până în prezent, fiziopatologia sindromului rămâne neclară. Variabilele strâns corelate
cu OHSS sunt fracţia beta a gonadotrofinei corionice umane (b-hCG), nivelul estradiolului seric
(E2), numărul de foliculi, vascular endotelian growth factor (VEGF), interleukina 6 (IL-6), sistemul
renină-angiotensină ovarian şi prostaglandinele. Deşi nivelurile crescute de E2 se asociază
frecvent cu un risc crescut de OHSS, s-a raportat instalarea sindromului şi la niveluri foarte
scăzute ale E2 seric.

Incidenţa

Cifrele precise ale incidentei OHSS nu sunt cunoscute datorita lipsei de raportare
sistematica. Formele usoare de OHSS survin in 8-23% din ciclurile stimulate, formele moderate
in <1-7% din cicluri, iar cele severe in ～ 0,5% din ciclurile stimulate (Golan si colab., 1989;
Navot si colab., 1992). Din aceasta cauza OHSS sever este perceput de catre ginecologi ca o
complicatie relativ rara. Totusi, numarul total anual la nivel mondial este estimat la cateva mii.
Incidenta a crescut aproape cu siguranta de-a lungul anilor (Abramov si colab., 1999). Sunt si
cazuri fatale, desi acestea, aproape intotdeauna, nu sunt raportate.

Clasificarea

OHSS Sunt descrise în literatură două forme clinice principale ale OHSS, prin momentul
instalării. Forma precoce a OHSS, desi declansata de HCG, este legata de un raspuns exagerat al
ovarului la stimularea cu gonadotropina exogena, in timp ce forma tardiva este in principal
datorata secretiei de hCG endogen produs de placenta,de embrionii implantaţi sau de
administrarea hCG pentru susţinerea fazei luteale.

Clasificarea severităţii OHSS

1. OHSS uşor: balonare abdominală; dureri abdominale uşoare; dimensiunea ovarelor de obicei
<8 cmc.

2. OHSS moderat: dureri abdominale moderate; greţuri ± vărsături; ascită evidenţiată ecografic;
dimensiunea ovarelor 8-12 cmc.

3. OHSS sever; ascită evidentă clinic (ocazional hidrotorax); oligurie; hipoproteinemie;

hemoconcentraţie ( Ht >45% ); dimensiunea ovarelor >12 cmc.

4. OHSS critic; ascită sub tensiune sau hidrotorax important; hematocrit >55%; globule albe >25
000/mm3; oligo/anurie; tromboembolism; sindrom de detresă respiratorie acută.

* Dimensiunile ovarelor pot să nu fie corelate cu severitatea OHSS în cazurile de reproducere

asistată, datorită efectului aspiraţiei foliculare.
Clasificarea OHSS dupa Golan (1989)

OHSS forma usoara

Grad 1: Distensie abdominala si discomfort

Grad 2: Criteriile de la gradul 1 +

Greata, varsaturi si/sau diaree
Ovare marite, de 5-12cm

OHSS moderat
Grad 3: Criteriile de OHSS forma usoara
Ascita la examinarea ecografica

OHSS sever
Grad 4: Criteriile de OHSS moderat +
Semne clinice de ascita si/sau hidrotorax si tulburari de respiratie

Grad 5: Criteriile de la gradul 4 +

Modificari de volum si viscozitate sangvine, hemoconcentratie, tulburari
de coagulare
Functie renala scazuta

Grad 6: Forme amenintatoare de viata .

* Ulterior, au fost introduse doua precizari:

OHSS critic (Navot si colab., 1992) si OHSS sever grup C (Rizk si Aboulghar, 1999), care
descriu aceeasi entitate clinica amenintatoare de viata: reducerea severa a volumului de sange
circulant, hemoconcentratie severa, insuficienta multipla de organe (rinichi, ficat, inima) si/sau
simptome de tromboembolism. Ambele sunt considerate ca gradul 6 in clasificarea moderna a
lui Golan. Este esential sa intelegem ca aceste grade nu sunt entitati strict separate si ca un
OHSS moderat poate sa evolueze rapid spre un OHSS sever. Criteriul de gravitate cel mai
important ce implica o spitalizare imediata este hematocritul > 45%.

Patogenia
Patogenia sindromului de hiperstimulare ovariană (OHSS) nu este cunoscută, însă procesul
este legat de creșterea permeabilității vasculare din jurul ovarelor și a vascularizării acestora,
factorii implicați sunt gonadotropina corionică umană beta (hCG) și analogii acesteia, precum și
estrogenul, estradiolul, prolactina, histamina și prostaglandinele, substanțele vasoactive, cum ar
fi interleukinele, factorul de necroză tumorală (TNF) -alfa, endotelina-1 și VEGF secretate de
ovare la fel sunt implicate în creșterea permeabilității vasculare.

Gonadotropină corionică umană - joacă un rol critic în creșterea angiogenezei ovariene și

declanșarea cascadei permeabilității vasculare în vasele ovariene. Gonadotropinele exogene și
endogene din sarcina molară, adenoamele gonadotrofelor și chiar și sarcina pot agrava OHSS.
Aceste modificări ale vascularizării ovariene sunt răspunsuri exagerate la hormonul luteinizant
normal (LH).
Într-adevăr, funcția hCG este similară cu cea a LH. Ca urmare, acțiunile hCG imită aceste
schimbări. Mai mult, hCG exercită o acțiune hormonală stimulatoare de foliculi în stimularea
ovarelor. În plus, are un timp de înjumătățire prelungit. Toate aceste proprietăți ale hCG conduc
la stimularea ovariană și la schimbările vasculare periovariene chiar și după ovulație. Aceste
efecte conduc la un control slab al procesului de inducție, inițierea și / sau agravarea SHSO.
HCG recombinant exogen precipită OHSS mai mult decât agenții endogeni (analogi ai
hormonului care eliberează gonadotropină [GnRH]).

Fiziopatologia

Durerile abdominale, greața și vărsăturile sunt provocate de extinderea ovarelor care poate
ajunge mai mult de 25 cm. Durerea abdominală acută se poate datora torsiunii ovariene,
hemoragiei intraperitoneale sau ruperii chisturilor secundare ovarelor lărgite cu pereți fragili.

Ascita și distensia tensionată- o altă consecință a sindromului de hiperstimulare ovariană

(SHSO) este disconfortul care rezultă din creșterea presiunii intra-abdominale datorată ascitei
aparuta datorită extravazării și trecerii crescute a fluidului bogat în proteine din spațiul
intravascular în cavitatea abdominală, datorită diferentei de osmolaritate. În plus, trecerea
fluidului din foliculii mari, creșterea permeabilității capilare (datorită eliberării substanțelor
vasoactive) sau ruptura franc a foliculilor pot contribui la ascita.

Peritonita localizată sau generalizată este cauzată de iritația peritoneală secundară

provocata de sângele din chisturile rupte, fluidul bogat în proteine și mediatorii inflamatorii.

Hipotensiune și / sau hipovolemie - fibrele foliculare și sângele perifolicular conțin cantități

mari de factor de creștere vasculară endotelial (VEGF), care se crede că sporeste
permeabilitatea vasculară.Vasele de sânge din interiorul și din exteriorul ovarului devin afectate
funcțional, ducând la deplasarea masivă a fluidului de la compartimentul intravascular la cel
extravascular. Acest proces are ca rezultat hipovolemia intravasculară cu dezvoltarea
concomitentă a edemelor, ascitelor, hidrororaxului și / sau hidropericardului.
Hipotensiunea și / sau hipovolemia sunt, de asemenea, cauzate de comprimarea venei
cave inferioare datorită chisturilor sau ascitei. Ca urmare, revenirea și preîncărcarea venoasă
scad, eventualele rezultate sunt reducerea debitului cardiac și a hipotensiunii.

O stare hipercoagulabilă este datorată hemoconcentrației și hipovolemiei, de asemenea,

este legată de creșterea nivelului de estrogen. Pacienții prezintă un risc crescut de a dezvolta
tromboze venoase profunde și embolii pulmonare.

Dispneea - funcția pulmonară poate fi compromisă deoarece ovarele marite și ascita

limitează mișcarea diafragmatică. Alte cauze posibile de dispnee sunt manifestările relativ rare
ale OHSS, cum ar fi pleurezia, edemul pulmonar, atelectazia, embolia pulmonară, sindromul de
detresă respiratorie acută (ARDS) și efuziunea pericardică.

Dezechilibrul electrolitic apare datorită extravazării fluidului și a disfuncției renale

rezultate ca urmare a perfuziei scăzute. Cresterea reabsorbtiei de sodiu si apa are loc in tubulul
proximal, conducand la oligurie si excretie scazuta a sodiului in urina.
Schimbul de hidrogen și potasiu pentru sodiu în tubulul distal este redus, ca rezultat, ionii de
hidrogen și potasiu se acumulează și cauzează hiperkaliemie și tendința de a dezvolta acidoză.
Mecanismele de reținere mecanice și electrolitice nu funcționează.

Insuficiență renală acută - Hypovolemia in OHSS duce la hemoconcentrație și creează o stare

hipercoagulabilă. Microtrombii se formează în tubuli, ceea ce duce la scăderea perfuziei renale.
Poate rezulta insuficiență renală acută.

Clinica si diagnostic
Cele mai frecvente semne si simptome:

Simptome

•Disconfort abdominal - 99%

•Crestere progresiva a circumferintei abdominale (masurata la nivelul ombilicului)
•Marirea ovarelor pana la peste 12 cm
•Tulburări gastro-intestinale - greață, vărsături, diaree - 54%, ce impiedica alimentarea si
hidratarea
•Dispnee si tulburari ale respiratiei datorita ascensionarii diafragmului si hidrotoraxului
•Oligurie - 30%
•Edem periferic - 13%
•Letargie
•Diaree
•Crestere rapida in greutate

Semne si simptome mai severe:

•Ascita
•Hemoconcentratie
•Hipercoagulabilitatea - 6,2%
•Tromboză
•Hipotensiune
•Revarsat pleural (cel mai frecvent pe partea dreapta)
•Revarsat pericardic
•Leucocitoză - numărul leucocitelor (WBC) de peste 20.000 / mm3
•Anomalii electrolitice - hiponatremie, hiperkaliemie
•Valori crescute ale transaminazelor - 26%
•Forma adulta a sindromului de detresa respiratorie - 2%
•Embolismul pulmonar - 2%
• Insuficiență renală acută - 1%
•Insuficienta multipla de organe
•Deces (1/500000 cicluri)

Deși OHSS se manifestă de obicei cu o combinație de simptome, insa pot apărea si

prezentări atipice. Au fost observate forme rare, cum ar fi tromboembolismul (venoase și
arteriale). Locațiile atipice ale tromboembolismului venos includ venele jugulare interne, vena
subclaviană, vena cavă inferioară, venele ileofemorale și venele intracerebrale.
Alte forme anormale de prezentare includ hidrotoraxul izolat și tromboembolismul izolat.
Situațiile suplimentare care duc la concentrații crescute de hCG, cum ar fi sarcina molară și
prezența adenoamelor gonadotrope, pot duce, în cazuri rare, la forme ușoare de SHSO.

Modificari ale constantelor biologice:

•Modificari ale concentratiei electrolitilor (Na < 136 mEq/l; K > 5 mEq/l)
•Hipovolemie
•Hemoconcentratie (hematocrit > 45%)
•Leucocitoza >15000/mm3 (alte surse 22000) este legata de gravitatea OHSS și predicția
tromboembolismului.
•Clearence-ul creatininei < 50 ml/minut; creatinina serica >1,2 mg/dl
•Funcția hepatica (enzime, FA crescute și albumină redusă)
•Functia renala (uree, creatinina crescuta)
•Profilul de coagulare, incluzând timpul de protrombină (PT), timpul de tromboplastină parțială
activată (aPTT) și raportul internațional normalizat (INR) -detecteaza starea de
hipercoagulabilitate.
•Hipoproteinemie si hipoalbuminemie (< 30 g/l)
•Proteina C-reactivă (coreleaza cu severitatea)
•Serul de osmolalitate (hipo-osmolalitate)
•Profilul de coagulare (fibrinogen crescut și antitrombină redusă)
•hCG (pentru a determina rezultatul ciclului de tratament)
•Nivelurile de estradiol crescute - concentrația serica a estradiolului mai mare de 2000 pg / ml și
o concentrație a progesteronului mai mare de 30 ng / ml în prima parte a fazei luteale sunt
semne de avertizare privind dezvoltarea SHSO.
•Scanarea cu ultrasunete: dimensiunea ovariană, lichidul liber pelvin și abdominal. •Doppler
ovarian dacă se suspectează torsiune

Alte teste care pot fi indicate

•Gaze in sângele arterial
•D-dimerii
•Electrocardiograma (ECG) / ecocardiograma
•Raze x - cutia toracica
•Angiografia pulmonară computerizată de tomografie (CTPA) sau scanarea de ventilație /
perfuzie (V / Q)

Severitatea SHSO ar trebui clasificată în conformitate cu o schemă de clasificare standardizată.

1. OHSS f. usoara
- Balonare abdominală
- Durere abdominală ușoară
- Dimensiunea ovariană de obicei <8 cm

2. OHSS f. moderată
- Durere abdominală moderată
- Greață - vomă
- Detectarea ascitei la USG
- Dimensiunea ovariană este de obicei de 8-12 cm

3. OHSS f. severa
- Ascita (± hidrotorax)
- Oliguria (<300 ml / zi sau <30 ml / oră)
- Hematocrit> 0,45
- Hiponatremia (sodiu <135 mmol / l)
- Hipo-osmolalitatea (osmolalitate <282 mOsm / kg)
- Hiperkaliemia (potasiu> 5 mmol / l)
- Hipoproteinemia (albumină serică <35 g / l)
- Dimensiunea ovariană de obicei> 12 cm

! Semnele care pot indica progresia severitatii OHSS sunt creșterea nivelului hCG, ale
hematocritului, hipoproteinemie și hipoalbuminemie. OHSS este critic atunci când semnele și
simptomele severe sunt prezente cu oricare dintre următoarele constatări: insuficiență renală,
ARDS, tromboembolism sau un nivel hematocrit mai mare de 60%.

4. OHSS critic
- Ascite tensionate / hidrotorax mare
 - Hematocrit> 0,55 - 0,6
- Numărul de celule albe> 25 000 / ml
- Oligurie / anurie
- Tromboembolism
- Sindromul bolii respiratorie acute

Complicatii:
•Torsiune ovariana
Cauzeaza durere abdominala brusca si extrem de violenta si greata; incidenta este de 1/5000
cicluri stimulate, dar creste daca se asociaza OHSS si sarcina (Mashiach si colab., 1990)
•Sangerare ovariana
Apare datorita rupturii ovariene sau sangerarii intraovariene, cauzate de presiune sau
examinare bimanuala; se manifesta cu semne de hemoragie acuta (hipotensiune, greata,
scadere brusca a hematocritului)
•Episoade de tromboembolism
Au fost descrise atat cu localizare venoasa (65,7%), cat si arteriala; 83% din acestea survin la
nivelul capului, gatului si bratului, insa pot sa apara si in vasele partii inferioare a corpului
(Delvigne si colab., 2003); tromboembolismul pulmonar survine in 4-12% cazuri (Stewart si
colab., 1997). Embolisme venoase au fost descrise la nivelul venei humerale, subclavii, jugulare
interne si cave, iar cele arteriale la nivelul arterei subclavii, ulnare, carotide interne, cerebrale
medii, precum si la nivelul arterelor coronare.

Factori de risc primari

•Sindromul ovarelor polichistice (PCOS)

•Paciente ce prezinta o parte din caracteristicile PCOS:
❖ Numar mare de foliculi in ambele ovare inaintea stimularii (>10 foliculi de 4-10 mm in
fiecare ovar)
❖ Raport LH/FSH > 2
❖ Hiperandrogenism
•Antecedente de OHSS
•Paciente tinere (vârsta mai mica de 35 ani)
•Indicele de masă corporală scăzută (IMC)
•Teren atopic (predispozitie la alergii)
•Hormonul anti-Mullerian (AMH), estradiolul

Markeri hormonali sunt investigaţi ca potenţiali predictori ai răspunsului ovarian,

hormonul anti-Mullerian (AMH) fiind un candidat promiţător. AMH este exprimat în celulele
granuloase ale foliculilor preantrali şi antrali mici, dând astfel măsura rezervei ovariene. Primele
studii arată că AMH este un bun predictor al răspunsului ovarian, putând diferenţia respondenţii
normali (peste 4 ovocite) la tratamentul de stimulare ovariană cu o rată de succes de 98%
(folosind un nivel de cut-off de 1.26 ng/mL AMH). Aceleaşi studii arată că AMH are o acurateţe
predictivă mai mare decât vârsta, nivelul FSH, inhibina B - individual sau combinate. Alt avantaj
oferit de AMH îl constituie variabilitatea redusă în cursul unui ciclu sau de la un ciclu la altul,
permiţând evaluarea în orice moment al ciclului menstrual. Alt factor de risc primar este
prezenţa pe un ovar a mai mult de 12 foliculi antrali cu diametrul între 2-9 mm la evaluarea
ecografică (“antral follicle count” - AFC). AFC >14 poate prezice hiperrăspunsul la tratamentul
FIV cu o sensibilitate de 0.82 şi specificitate de 0.89.

Conform lui Martin și alții, dacă cantitatea de estradiol pre-hCG este mai mare de 6000
mcg și / sau dacă sunt prezente mai mult de 30 folicule, rata de OHSS severă se apropie de 80%.

Factori de risc secundari

•Valoarea maxima a estradiolului seric > 3000-4000 pg/ml

❖ Fara valoare clara de cut-off
❖ Valoare predictiva relativ slaba (max. 73%)
❖ Estradiolul insusi nu este un mediator, de vreme ce OHSS poate aparea la paciente cu
valori mici ale estradiolului seric (in cazul stimularii cu FSH recombinant)
❖ Panta cresterii estradiolului seric este principalul factor de risc, si este mai importanta
decat nivelul maxim atins (valoare predictiva de 77%)

•Numarul de foliculi pe fiecare ovar > 20-25

❖ Fara valoare clara de cut-off (10-35)
❖ Variabil in functie de operator si tehnica

•Masurarile concentratiei serice a VEGF nu sunt utile , în predicţia OHSS au furnizat rezultate
contradictorii.

Managementul clinic

1. Criterii de spitalizare:

•Hematocrit>45%
•Sodiu mai mic de 135 mEq / L
•Potasiu mai mare de 5 mEq / L
•Creatinină mai mare de 1,2 mg / dl
•Orice semn de OHSS sever
- Durere abdominală severă
- Diagnostice neclare
- Hipotensiune
- Dificultăți de respirație
- Ascitele tensionate
- Semne peritoneale

2. Elemente de urmarire ambulatorie a pacientei:

•Balanta lichidiana zilnica

•Cantarire zilnica
•Cresterea circumferintei abdominale la nivelul ombilicului
•Instructiuni pentru contactarea clinicii la orice semn de deteriorare
•Control la fiecare 48-72 ore cu analize de sange si examinare echografica

3. Monitorizarea pacientei in spital:

•Frecventa cardiaca
•Tensiunea arteriala
•Balanta lichidiana zilnica
•Elemente echografice: volumul lichidului de ascita, dimensiunile ovarelor
•Radiografie de torace (la paciente dispneice) pentru diagnosticul revarsatului pleural
•ECG (pentru a exclude revarsatul pericardic)
•Analize de sange: hematocrit, hemoleucograma, electroliti, testarea functiei renale, enzime
hepatice, teste de coagulare, concentratia serica a proteinelor totale si a albuminei.

Diagnosticul diferențial al sindromului de hiperstimulare ovariană (SHSO) includ următoarele:

1. Sindromul bolii respiratorie acute

2. Edem pulmonar
3. Efuziunea pericardica, pleurala
4. Peritonita și sepsisul abdominal
5. Embolismul pulmonar
 6. Bolile pelvine inflamatorii și abcesul tubo-ovarian
7. Sarcina extrauterina
8. Chist hemoragic
9. Chistul ovarian rupt
10. Salpingita
11. Torsiune ovariană

12. Apendicită
13. Colecistita

Conduita terapeutica
1. Mentinerea diurezei!

Managementul lichidelor:
· Administrarea intravenoasa de solutie Ringer lactat
· In primele 24 de ore: 1500-3000 ml; unele centre restrictioneaza aportul total de lichide
(inclusiv oral) la 1500 ml, pentru a preveni supraincarcarea lichidiana
· In zilele urmatoare: aport lichidian in functie de balanta lichidiana
· Combinatii: Ringer lactat + Dextroza 5% sau NaCl 0,9% + Dextroza 5% (solutii standard)

Cresterea volumului plasmatic:

· HEAS solutie 6% in NaCl izotonic
· Doza maxima zilnica: 33 ml/kg in 250-500 ml/zi, administrata incet, pentru a evita
congestia pulmonara

Administrarea albuminei
· Se administreaza numai daca este demonstrata hipoalbuminemia (< 28 mg/dl), datorita
riscului de hepatita, supradozare, disfunctii renale si costului ridicat
· Trebuie neaparat administrata cand se efectueaza drenajul lichidului de ascita, deoarece
acesta determina o pierdere masiva de proteine.

2. Terapia anticoagulanta
Heparina cu greutate moleculara mica este preferabil sa se administreze in toate cazurile de
OHSS sever cu spitalizare, dar trebuie administrata neaparat in urmatoarele cazuri:
· Semne clinice de complicatii tromboembolice
 · Trombofilie documentata
· Antecedente de hipercoagulabilitate sau episoade tromboembolice
· Hemoconcentratie necorectata dupa 48 de ore de tratament intravenos uzual
Pentru a preveni complicatiile tromboembolice, a fost sugerata administrarea de aspirina in
doze mici, in special la pacientele imobilizate datorita obezitatii sau altor motive. Cand se
efectueaza paracenteza, trebuie pus in balanta si apreciat riscul de sangerare.

3. Drenajul lichidului de ascita

Poate fi efectuat pe cale abdominala sau vaginala (Padilla si colab., 190; Aboulghar si colab.,
1990), dar intotdeauna sub control echografic. Este indicat atunci cand exista discomfort
abdominal sever si dispnee severa si duce la o ameliorare rapida a simptomatologiei pacientei.
Duce totodata la cresterea intoarcerii venoase, a debitului cardiac, a diurezei, a clearence-ului
creatininei si ventilatiei pulmonare. Trebuie efectuata gradat: maximum 4 litri in 24 de ore.
Indepartarea unor cantitati mari de lichid inseamna pierderi masive de
proteine care trebuie inlocuite. Un litru de lichid de ascita contine 3-3,5 g de albumina; se
recomanda administrarea zilnica a 30-50 g albumina.

Managementul ambulatoriu al pacientelor cu OHSS urmeaza niste reguli stricte. Atunci

cand apar semne de deteriorare, trebuie luata in considerare spitalizarea, preferabil intr-un
centru cu experienta. Pacientele spitalizate trebuie vizitate frecvent de catre acelasi medic,
deoarece tabloul clinic se poate schimba rapid (in cursul unei singure zile) si medicul poate si
trebuie sa constate acest lucru. In cazul OHSS critic, pacienta trebuie internata intr-o sectie de
terapie intensiva. In cazurile foarte severe, trebuie luata in considerare intreruperea unei sarcini
incipiente.

Profilaxia OHSS - cea mai bună strategie terapeutică

Cheia prevenţiei OHSS stă în experienţa utilizării inductorilor de ovulaţie şi în recunoaşterea

factorilor de risc pentru apariţia OHSS. Regimurile de inducţie trebuie atent individualizate şi
monitorizate, utilizând dozele şi durata minimă de gonadotrofine necesare pentru atingerea
scopului terapeutic. Identificarea precoce a factorilor de risc şi managementul clinic atent al
pacientelor supuse unui protocol de stimulare ovariană pot reduce semnificativ incidenţa
formelor severe de OHSS.

Strategiile de prevenţie se pot grupa în:

· rofilaxia primară - evaluarea pacientelor şi încadrarea lor în categoria de “poor/normal/high
responders” cu individualizarea protocoalelor de stimulare;

· profilaxia secundară - utilizată în prezenţa unor factori de risc care survin unui răspuns
excesiv la stimularea ovariană - implică oprirea, amânarea sau modificarea unor elemente
ale protocolului de stimulare cu scopul de a evita OHSS la paciente care au trecut la
categoria de risc înalt pe parcursul tratamentului.

Profilaxia primară

1. Reducerea dozelor de gonadotrofine

a. Reducerea dozei în ciclurile la care se recurge la inseminarea intrauterină (IUI) Cel mai
frecvent sunt utilizate aşa-numitele protocoale cu creşterea în etape a dozelor (“low-dose
step-up protocols”) care permit recrutarea monofoliculară cu scăderea riscului de OHSS şi
de sarcină multiplă. O altă metodă este „stimularea ovariană limitată” ce implică stimularea
foliculului dominant numai până la atingerea dimensiunii de 12 mm la paciente cu OHSS în
antecedente.

b. Reducerea duratei de expunere în ciclurile IVF/ICSI. Nu există un consens asupra

criteriilor (dimensiune foliculi, nivelul estradiolului plasmatic - E2) de oprire a tratamentului
cu FSH şi declanşare a ovulaţiei.

2. Protocoalele cu antagonist GnRH

S-a constatat o incidenţă mai redusă a hiperstimulării ovariene în cazul utilizării

protocoalelor cu antagonist GnRH decât în cazul protocoalelor cu agonişti GnRH.

3. Evitarea utilizării hCG pentru susţinerea fazei luteale. Această susţinere se poate face prin
administrare de progesteron în loc de hCG, rata de sarcini obţinute fiind similară, dar cu
scăderea la jumătate a riscului de OHSS.

4. Maturarea in vitro a ovocitelor scade incidenţa OHSS la pacientele la risc, dar nu este
utilizată pe scară largă datorită unei rate de succes mai reduse comparativ cu tehnicile
standard de IVF.
5. Antidiabeticele orale. Medicamentele care cresc sensibilitatea la insulină au fost utilizate
pentru corectarea dezechilibrelor hormonale şi metabolice în cazul pacientelor cu PCOS.
Metforminul este o variantă ieftină şi cu un profil de siguranţă bun; administrarea lui, deşi
nu a ameliorat ovulaţia la aceste paciente în trialuri clinice, a scăzut semnificativ incidenţa
hiperstimulării.

Profilaxia secundară

1. Coasting-ul implică oprirea stimulării cu gonadotrofine şi amânarea administrării hCG

până când nivelul E2 staţionează sau scade semnificativ. Deşi nu există dovezi ştiinţifice
suficient de puternice care să susţină reducerea incidenţei OHSS şi nici un consens asupra
strategiilor de coasting, rămâne o metodă de primă linie la pacientele cu un răspuns excesiv
la stimularea ovariană, studiile retrospective arătând o reducere semnificativă a ratei
formelor severe de OHSS.

2. Reducerea dozei trigger de hCG de la 10000 UI (standard) la 5000 UI, la 3000 UI şi recent
chiar la 1500 UI la pacientele cu risc crescut de OHSS este recomandată fără influenţarea
semnificativă a ratei de succes.

3. Crioconservarea tuturor embrionilor nu previne apariţia OHSS precoce, declanşat de

administrarea hCG, dar previne formele severe de OHSS tardiv apărute după instalarea unei
sarcini. Rata de succes după transferul embrionilor decongelaţi este foarte mare şi
recomandarea este de declanşare a ovulaţiei cu agonişti, recoltare de ovocite, obţinere şi
îngheţare de embrioni şi transfer de embrioni pe ciclu natural sau pe ciclu artificial.

4. Anularea ciclului de stimulare şi a administrării hCG este singura metodă care previne în
totalitate apariţia OHSS precoce (deşi, în anumite cazuri, dacă nu a fost utilizat un protocol
de tip agonist, poate apărea un peak de LH urmat de ovulaţie şi concepţie spontane, cu
instalarea unui OHSS tardiv). Majoritatea clinicienilor sunt reticenţi la această metodă, în
principal din cauza implicaţiilor financiare şi psihologice asupra pacientelor.

5. Agenţi alternativi de declanşare a ovulaţiei

 a. GnRH agonişti - declanşarea ovulaţiei prin administrarea unui agonist GnRH reduce
spectaculos incidenţa OHSS, dar trebuie asociată cu o susţinere intensivă a fazei luteale sau
cu crioconservarea embrionilor, datorită ratei scăzute de sarcini. Acest aspect nu mai
constituie o problemă dacă ciclul este destinat donării de ovocite.

b. LH recombinant - s-a sugerat că declanşarea ovulaţiei cu LH recombinant ar fi mai

aproape de mecanismul fiziologic, reducând în acelaşi timp riscurile de OHSS datorate
administrării hCG, dar rata redusă de sarcini şi raportul crescut cost-beneficiu limitează
utilizarea sa clinică pe scară largă.

6. Alte strategii posibile de prevenţie a OHSS

a. Agoniştii dopaminergici. Există dovezi asupra existenţei unei componente

dopaminergice în controlul eliberării LH la pacientele cu PCOS, iar pretratamentul cu
cabergolină (agonist dopaminergic) înainte de inducţia ovulaţiei reduce răspunsul ovarian la
FSH, făcând acest tratament o poten- ţială măsură de profilaxie primară a OHSS la acest
grup de paciente. Acţionând asupra receptorilor VEGF implicaţi în hiperpermeabilitatea
vasculară, se sugerează un rol potenţial şi în prevenţia secundară a OHSS.

b. Administrarea i.v. de albumină şi HES (Hydroxyethyl Starch).

c. Glucocorticoizii şi derivaţii lor sintetici au un efect inhibitor asupra expresiei genei

VEGF la nivelul musculaturii netede vasculare. Inhibă vasodilataţia şi creşterea
permeabilităţii capilare, diminuând răspunsul inflamator şi formarea edemelor. Sunt
necesare studii suplimentare care să determine protocoalele optime de administrare şi
efectele activităţii antiangiogenice asupra dezvoltării normale a endometrului în timpul
sarcinii.

d. Aspirina în doze mici (100 mg/zi) poate reduce inciden- ţa şi severitatea OHSS
interferând cu activarea plachetară care eliberează mediatori vasoactivi (histamina,
serotonina, platelet-derived growth factor).

7. Strategii nerecomandate

a. Aspiraţia foliculară. Aspiraţia celulelor granuloase de pe unul din ovare a fost

propusă ca mijloc de a induce o hemoragie intraovariană şi de a limita producţia de
mediatori ai OHSS, permiţând continuarea evoluţiei concomitente a ovarului controlateral.
În ciuda succesului acestei metode în mâinile anumitor cercetători, neajunsurile acestei
metode sunt mari şi includ: costuri, disconfort pentru paciente şi necesitatea crescută de
proceduri invazive sub anestezie.

b. Inhibitorii de aromatază. Trialurile clinice studiind inhibitorii de aromatază în

stimularea ovariană din IVF s-au concentrat pe capacitatea lor de a amplifica răspunsul la
„poor-responders”. Nu există trialuri mari care să evalueze impactul inhibitorilor de
aromatază asupra OHSS la femeile cu infertilitate anovulatorie asociată cu PCOS. Astfel, deşi
efectul antiestrogenic al acestor agenţi pare promiţător în reducerea riscului de OHSS, ei nu
pot fi recomandaţi în practica clinică uzuală.

Tratamentul şi conduita ambulatorie

Trebuie evitate eforturile fizice intense şi contactul sexual pentru a preveni

lezarea/torsiunea ovarelor hiperstimulate. Trebuie continuat suportul luteal cu progesteron,
nefiind însă recomandat suportul cu hCG. Evaluarea pacientei implică examenul clinic,
ecografia pelvină pentru aprecierea dimensiunilor ovarelor şi a prezenţei ascitei, probe de
laborator utile în evaluarea severităţii sindromului. Reevalarea la 2-3 zile este suficientă.
Este necesară evaluarea în regim de urgenţă dacă pacienta acuză accentuarea durerii, a
distensiei abdominale, dispnee şi reducerea diurezei. Dacă sarcina se instalează, este
necesară o monitorizare prelungită, dacă nu, poate fi anticipată o rezoluţie a sindromului la
momentul sângerării de privaţie.

Tratamentul intraspitalicesc

Necesită internare pacientele cu OHSS sever, precum şi cele cu OHSS moderat la care
medicaţia orală nu poate realiza controlul durerii şi al greţurilor. De asemenea, internarea
trebuie luată în considerare la cazurile care nu pot beneficia de o monitorizare ambulatorie
corectă până la debutul rezoluţiei afecţiunii. Pacientele trebuie menţinute sub observaţie
până la rezoluţia simptomatologiei. Asistenţa pacientelor cu OHSS trebuie să fie
multidisciplinară în cazul pacientelor cu formă critică sau severă de OHSS care prezintă
hemoconcentraţie şi deshidratare persistente. Semnele de OHSS critic impun luarea în
considerare a internării în secţia de terapie intensivă. Un medic cu experienţă în
managementul OHSS va coordona îngrijirile, furnizând informaţii personalului mai puţin
familiarizat cu această patologie.

Tratamentul simptomatic
 Analgezia va fi asigurată cu paracetamol şi, în caz de necesitate, cu opiacee cu
administrare orală/parenterală. Antiinflamatoarele nonsteroidiene nu sunt recomandate,
putând compromite funcţia renală în cazurile de OHSS sever. Antiemeticele vor fi utilizate
luând în calcul posibilitatea prezenţei unei sarcini.

Monitorizarea pacientelor internate cu OHSS

· Monitorizarea va fi zilnică, mai frecventă chiar în cazul formelor critice.

· Anamneza şi examenul clinic vor aprecia: durerea; dispneea; gradul de hidratare;

greutatea; aparat cardiovascular: puls, TA; circumferinţa abdominală, distensia
abdominală, prezenţa ascitei.

· Investigaţii: hemograma completă; uree, creatinină, ionogramă, probe funcţionale

hepatice; probe de coagulare; ecografie pelvină (ascită, mărimea ovarelor); Rx toracică
sau ecografie (în prezenţa simptomelor respiratorii); ECG şi ecocardiografie (dacă se
suspicionează efuziunea pericardică).

Managementul balanţei hidrice. Cea mai fiziologică abordare este ca volumul de lichide ingerat
să fie dictat de senzaţia de sete. Diureticele trebuie evitate, ele accentuând depleţia volumului
intravascular. Pot fi utilizate, sub atentă monitorizare hemodinamică, în caz că oliguria persistă
în ciuda unei expansiuni volemice corecte şi a unei presiuni intraabdominale normale.

Paracenteza trebuie luată în considerare la pacientele cu disconfort important datorat

distensiei abdominale sau la cele la care oliguria persistă în ciuda expansiunii volemice
adecvate. Paracenteza va fi efectuată sub control ecografic pentru a evita puncţionarea
accidentală a ovarelor bine vascularizate şi destinse de chisturile luteale mari. La pacientele la
care s-a evacuat o cantitate mare de ascită trebuie evaluată necesitatea compensării volemice
cu soluţii macromoleculare.

Profilaxia bolii tromboembolice

Screening-ul pentru tombofilie nu se face de rutină tuturor pacientelor care beneficiază de

reproducere asistată, dar poate fi util în cazurile cu istoric personal sau familial de tromboză.
Profilaxia tromboembolismului va fi administrată tuturor pacientelor internate cu OHSS.
Profilaxia va fi continuată cel puţin până la externare, eventual mai mult, în funcţie de factorii de
risc ai pacientei.

Tratamentul chirurgical

Sindromul de hiperstimulare ovariană este o boală autolimitantă. De aceea, tratamentul

trebuie să fie conservator și îndreptat spre simptome, terapia medicală fiind suficientă pentru
majoritatea pacienților. Femeile cu simptome severe necesită deseori îngrijire medicală intensă.
Managementul chirurgical agravează în continuare dezechilibrele electrolitice și crește
morbiditatea. Într-adevăr, intervenția chirurgicală este necesară numai în cazuri extreme, cum
ar fi în caz de torsiune ovariană, chist ruptură sau hemoragie internă. Asciții pot fi bătuți prin
paracenteză.

OHSS şi sarcina. Pacientele trebuie asigurate că o eventuală sarcină obţinută poate

continua normal în ciuda OHSS şi că nu există dovezi privind un risc crescut de apariţie a unor
malformaţii congenitale. Rata de sarcini la pacientele cu OHSS este mai mare decat media.
Aceasta datorita faptului ca aceste paciente sunt de obicei femei tinere, la primele cicluri de
reproducere asistata, cu multe ovocite si embrioni de calitate. Mai multi autori au raportat
cresterea procentului de avorturi spontane la pacientele cu OHSS (Raziel si colab., 2002;
Papanikolaou si colab., 2004).

Probleme psihologice. Pentru cuplurile deja confruntate cu stresul infertilităţii, OHSS

apărut ca o complicaţie a tratamentului reprezintă o provocare suplimentară care necesită
consiliere suplimentară. Cuplului i se va explica evoluţia în general favorabilă a sindromului. Va fi
adoptată o atitudine optimistă pe parcursul tratamentului. Naşterea unui copil va face uitată
simptomatologia.

Pronostic
In cazuri ușoare sau moderate de sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) pronosticul
este excelent. Cu toate acestea, morbiditatea poate fi semnificativă din punct de vedere clinic în
cazurile de SHSO severă și se produc decese. Cu toate acestea, prognosticul este optimist în
SHSO sever dacă se administrează un tratament adecvat (sau adecvat).
Moartea de la OHSS se datorează în mare parte șocului hipovolemic și dezechilibrului
electrolitic, hemoragiei și tromboembolilor (hipercoagulabilitatea poate pune în pericol
pacientul). Rata estimată a mortalității este de 1 la 400.000-500.000 cicluri stimulate.
Educația pentru pacienți
Pacienții sunt instruiți să-și înregistreze greutatea zilnică, pentru a evita exercițiile și
relațiile sexuale și pentru a menține hidratarea adecvată după fertilizarea in vitro. Ei ar trebui să
măsoare circumferința abdominală, admisia și producția și ar trebui să raporteze producția
urinară de mai puțin de 1000 ml într-o perioadă de 24 de ore.
Pacienții sunt, de asemenea, instruiți să raporteze balonări progresive, disconfort abdominal,
scăderi sau creșteri ale urinării, crampe, amețeli, dificultăți de respirație și creștere în greutate
de peste 5 lb / săptămână.

Concluzii

OHSS este cea mai severă complicaţie a inducţiei ovulatorii şi a IVF, cu risc vital în cazurile
cele mai severe. O atenţie deosebită trebuie acordată recunoaşterii riscului înaintea debutului
secvenţei de stimulare pentru IVF. OHSS este o condiţie care poate fi prevenită, iar
implementarea strategiilor de profilaxie bazate pe evidenţe ştiinţifice ar trebui să ne ajute să-i
reducem semnificativ incidenţa.

Studii clinice recente în prevenirea OHSS au furnizat rezultate încurajatoare. Progresul

înţelegerii fiziopatologiei OHSS şi apariţia unor teste predictive mai fidele ar trebui să faciliteze
protocoale de tratament IVF mai individualizate, destinate să producă răspunsul ovarian optim
pentru fiecare pacientă şi să minimizeze incidenţa OHSS.