Endo

Note de curs în Endocrinologie
Coordonator:
Pașcanu Ionela Maria
Coautori:
Balazs Jozsef
Gliga Camelia
Gliga Florina
Pop Radu Corina
Pop Raluca-Monica
Szanto Zsuzsanna
CUPRINS
1 INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE ..................................................... 10

1.1 Mecanism de acţiune şi sisteme de reglare ale hormonilor................................................................ 10
1.2 Sinteza şi transportul hormonilor ................................................................................................................. 11
1.3 Interacţiunea dintre hormoni şi receptori ................................................................................................. 12
1.4 Afecţiunile endocrine .......................................................................................................................................... 13
2 SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR...................................................... 15
2.1 Rapel anatomic, embriologic şi histologic .................................................................................................. 15
2.2 Hormonii hipotalamici hipofizotropi ........................................................................................................... 16
2.3 Craniofaringiomul (CF) ...................................................................................................................................... 18
2.3.1 Etiopatogenie................................................................................................................................................ 18
2.3.2 Manifestări clinice ...................................................................................................................................... 18
2.3.3 Explorări de laborator şi paraclinice .................................................................................................. 19
2.3.4 Diagnosticul diferenţial ............................................................................................................................ 19
2.3.5 Tratament ...................................................................................................................................................... 19
2.3.6 Evoluţie, complicaţii şi prognostic ....................................................................................................... 19
2.4 Disfuncţii hipotalamice congenitale ............................................................................................................. 19
2.4.1 Sindromul Kallmann şi deficitul congenital de GnRH .................................................................. 19
2.4.2 Sindromul Bardet-Biedl ........................................................................................................................... 20
2.4.3 Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei ........................................................................... 20
2.4.4 Sindromul Prader-Willi ............................................................................................................................ 20
2.4.5 Deficitul funcţional de GnRH .................................................................................................................. 21
2.5 Hormonii neurohipofizei ................................................................................................................................... 21
2.6 Diabetul insipid (DI)............................................................................................................................................ 22
2.6.1 Etiopatogenie................................................................................................................................................ 22
2.6.5 Evoluţie, complicaţii şi prognostic ....................................................................................................... 25
2.6.6 Tratament ...................................................................................................................................................... 26
2.7 Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH) ................................................................................... 26
2.8 Hormonii adenohipofizei .................................................................................................................................. 27
2.8.1 ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)................................................................................................ 28
2.8.2 PRL (prolactina) .......................................................................................................................................... 30
2.8.3 TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone) ........................................................................ 31
2.8.4 LH şi FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant şi foliculostimulant ) ............... 31
2.9 Tumorile hipofizare ............................................................................................................................................. 32
2.9.1 Etiopatogenie................................................................................................................................................ 32
3 | Note de curs în endocrinologie

2.9.3 Explorări paraclinice şi de laborator .................................................................................................. 34
2.9.4 Diagnostic diferenţial ................................................................................................................................ 34
2.10 Prolactinomul.................................................................................................................................................... 35
2.10.1 Etiopatogenie ............................................................................................................................................... 35
2.10.5 Evoluţie, complicaţii şi prognostic ...................................................................................................... 36
2.10.6 Tratament ...................................................................................................................................................... 36
2.11 Acromegalia şi gigantismul ......................................................................................................................... 36
2.11.1 Etiopatogenie ............................................................................................................................................... 36
2.11.6 Tratament ...................................................................................................................................................... 38
2.12 Boala Cushing .................................................................................................................................................... 39
2.12.1 Etiopatogenie ............................................................................................................................................... 39
2.12.4 Tratament ...................................................................................................................................................... 40
2.13 Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof) .............................................................................. 41
2.14 Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) şi alte adenoame hipofizare
nefuncţionale 41
2.15 Insuficienţa hipofizară (IH) ......................................................................................................................... 42
2.15.1 Etiopatogenie ............................................................................................................................................... 42
2.15.6 Tratament ...................................................................................................................................................... 46
2.16 Sindromul „empty sella” (sindromul de şa turcă goală sau vidă)................................................ 47
3 GLANDA TIROIDĂ ............................................................................................. 48
3.1 Rapel anatomic, histologic şi embriologic .................................................................................................. 48
3.2 Biosinteza hormonilor tiroidieni: .................................................................................................................. 49
3.3 Metabolizare hormonilor tiroidieni.............................................................................................................. 50
3.4 Transportul hormonilor tiroidieni ................................................................................................................ 50
3.5 Reglarea producţiei de hormoni tiroidieni ................................................................................................ 50
3.6 Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni ..................................................................................... 52
3.7 Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni ........................................................................................... 52
4 | Pașcanu Ionela
3.8 Explorarea morfo-funcţională a glandei tiroide ...................................................................................... 53

3.8.1 Explorarea funcţională in vitro. ............................................................................................................ 53
3.8.2 Explorarea funcţională in vivo .............................................................................................................. 54
3.9 HIPERTIROIDISMUL ŞI TIREOTOXICOZA .................................................................................................. 56
3.9.1 Etiologia hipertiroidismului:.................................................................................................................. 56
3.9.2 Boala Basedow- Graves (BBG)............................................................................................................... 56
3.9.3 Adenomul toxic tiroidian (Boala Plummer) .................................................................................... 62
3.9.4 Guşa polinodulară toxică ......................................................................................................................... 63
3.9.5 Hipertiroidismul indus de iod ............................................................................................................... 63
3.9.6 Tireotoxicoza tranzitorie (de însoțire) .............................................................................................. 64
3.9.7 Criza tireotoxică .......................................................................................................................................... 65
3.10 HIPOTIROIDISMUL ŞI TIROIDITELE ....................................................................................................... 65
3.10.1 Etiopatogenie ............................................................................................................................................... 65
3.10.2 Clasificarea hipotiroidiei: ........................................................................................................................ 66
3.10.3 Manifestări clinice la copil ...................................................................................................................... 67
3.10.4 Manifestări clinice la adult ...................................................................................................................... 68
3.10.5 Explorări paraclinice şi de laborator .................................................................................................. 69
3.10.7 Evoluţie, complicaţii şi prognostic....................................................................................................... 70
3.10.8 Tratament ...................................................................................................................................................... 70
3.10.9 Coma mixedematoasă ............................................................................................................................... 71
3.10.10 Tiroidita cronică autoimună Hashimoto (TCH)........................................................................... 72
3.10.11 Tiroidita subacută, granulomatoasă, de Quervain (TSA) ........................................................ 73
3.10.12 Alte forme de tiroidite............................................................................................................................ 74
3.11 TUMORILE TIROIDIENE ............................................................................................................................... 75
3.11.1 Etiopatogenia tumorilor tiroidiene ..................................................................................................... 75
3.11.2 Manifestări clinice, explorări paraclinice și de laborator........................................................... 76
3.11.3 Carcinomul papilar (CP) .......................................................................................................................... 77
3.11.4 Carcinomul folicular (CF) ........................................................................................................................ 78
3.11.5 Carcinomul medular (CM)....................................................................................................................... 78
3.11.6 Carcinomul anaplazic(CA) ...................................................................................................................... 79
3.11.7 Limfomul tiroidian ..................................................................................................................................... 79
3.11.8 Tratamentul cancerului tiroidian......................................................................................................... 79
3.12 GUŞA ENDEMICĂ ŞI ALTE AFECŢIUNI DETERMINATE DE DEFICITUL DE IOD ................... 80
3.12.1 Guşa endemică ............................................................................................................................................. 80
3.12.2 Cretinismul endemic (CE) şi alte forme ale IDD ............................................................................ 84
3.13 Funcţia tiroidei în bolile nontiroidiene .................................................................................................. 85
3.14 Sindroamele de rezistenţă la hormoni tiroidieni sau TSH ............................................................. 85
3.15 Afecţiunile tiroidei în sarcină ..................................................................................................................... 86
3.15.1 Hipertiroidia în sarcină, la făt și nou-născut ................................................................................... 86
3.15.2 Hipotiroidia în sarcină .............................................................................................................................. 87
3.15.3 Nodulii tiroidieni şi guşile în sarcină .................................................................................................. 88

4 GLANDELE PARATIROIDE ŞI METABOLISMUL FOSFOCALCIC ..... 89
4.1 Rapel anatomic, histologic şi embriologic .................................................................................................. 89
4.2 Biosinteza şi reglarea PTH................................................................................................................................ 89
4.3 Metabolizarea şi mecanismul de acțiune al PTH ..................................................................................... 90
4.4 Hiperparatiroidismul primar (HPTP) .......................................................................................................... 91
4.4.1 Etiopatogenie ............................................................................................................................................... 91
4.4.4 Diagnosticul pozitiv şi diferenţial ........................................................................................................ 93
4.4.6 Tratament ...................................................................................................................................................... 95
4.5 Hipoparatiroidismul (hPT): ............................................................................................................................. 96
4.5.2 Explorări de laborator .............................................................................................................................. 97
4.5.3 Diagnosticul pozitiv şi diferenţial ........................................................................................................ 98
4.5.5 Tratament ...................................................................................................................................................... 99
4.6 OSTEOPOROZA .................................................................................................................................................... 100
4.6.1 Etiopatogenie ............................................................................................................................................. 100
4.6.2 Osteoporoza indusă de lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul) .................................. 101
4.6.3 Osteoporoza în cadrul afecţiunilor endocrine legate de metabolismul fosfo-calcic ..... 102
4.6.4 Osteoporoza indusă de excesul endogen sau exogen de glucocorticoizi ........................... 102
4.6.5 Osteoporoza în hipertiroidii................................................................................................................. 102
4.6.6 Osteoporoza în alte afecţiuni endocrine ......................................................................................... 102
4.6.7 Osteoporoza în cadrul altor afecţiuni ............................................................................................... 103
4.6.8 Manifestări clinice .................................................................................................................................... 103
4.6.9 Investigaţii paraclinice și de laborator ............................................................................................ 104
4.6.10 Diagnosticul diferenţial .......................................................................................................................... 105
4.6.11 Tratamentul ................................................................................................................................................ 106
5 CORTICOSUPRARENALA.............................................................................. 109
5.1 Rapel anatomic, embriologic şi histologic ................................................................................................ 109
5.2 Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni ........................................................................................ 109
5.3 Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni ................................................................................ 111
5.4 Transportul hormonilor CSR ......................................................................................................................... 111
5.5 Reglarea producţiei şi secreţiei de hormoni steroizi........................................................................... 112
5.6 Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor şi mineralocorticoizilor ......................................... 112
5.7 Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni. ........................................................ 113
5.8 Explorarea funcţională a CSR ........................................................................................................................ 114
5.9 Sindromul Cushing ............................................................................................................................................ 117
6 | Pașcanu Ionela
5.9.2 Explorări de laborator şi paraclinice ................................................................................................119

5.9.3 Diagnosticul diferenţial ..........................................................................................................................120
5.9.4 Evoluţie, complicaţii şi prognostic .....................................................................................................120
5.9.5 Tratament ....................................................................................................................................................121
5.10 Insuficienţa corticosuprarenală (ICSR) cronică ................................................................................121
5.10.1 Etiopatogenie .............................................................................................................................................122
5.10.2 Manifestări clinice ....................................................................................................................................123
5.10.4 Diagnostic diferenţial ..............................................................................................................................125
5.10.5 Evoluţie, complicaţii şi prognostic.....................................................................................................125
5.10.6 Tratament ....................................................................................................................................................125
5.11 Insuficiența corticosuprarenaliană acută ............................................................................................126
5.12 Hiperplazia congenitală adrenală (CAH –congenital adrenal hyperplasia) ..........................127
5.12.5 Tratament ....................................................................................................................................................130
5.13 Hiperaldosteroidismul primar (HAP) ...................................................................................................131
5.13.1 Etiopatogenie .............................................................................................................................................131
5.13.3 Explorări paraclinice şi de laborator ................................................................................................132
5.13.6 Tratament ....................................................................................................................................................134
6 MEDULOSUPRARENALA ..............................................................................135
6.1 Rapel anatomic, embriologic şi histologic ................................................................................................135
6.2 Biosinteza, secreţia şi transportul catecolaminelor .............................................................................135
6.3 Metabolizarea catecolaminelor ....................................................................................................................136
6.4 Acțiunile catecolaminelor ...............................................................................................................................136
6.5 Feocromocitomul si paragangliomul (PH și PG) ...................................................................................136
6.5.3 Diagnostic diferenţial ..............................................................................................................................140
6.5.4 Tratament ....................................................................................................................................................140
6.5.5 Tratamentul crizei hipertensive .........................................................................................................141
6.5.6 Tratamentul postoperator ....................................................................................................................141
6.5.7 Evoluţie şi complicaţii .............................................................................................................................142
6.6 Incidentaloamele suprarenale ......................................................................................................................142
7 PATOLOGIA GONADELOR............................................................................144
7.1 Dezvoltarea și diferențierea sexuală ..........................................................................................................144
7.2 Intersexualitățiile ............................................................................................................................................... 144

7.2.1 Ovotestis DSD ............................................................................................................................................. 146
7.2.2 Defecte ale biosintezei și acțiunii testosteronului ...................................................................... 146
7.3 Sindromul Turner .............................................................................................................................................. 147
7.3.2 Explorări paraclinice și de laborator ................................................................................................ 148
7.3.3 Diagnosticul diferențial .......................................................................................................................... 148
7.3.4 Evoluție și prognostic ............................................................................................................................. 148
7.3.5 Tratament .................................................................................................................................................... 148
7.4 Sindromul Klinefelter ....................................................................................................................................... 148
7.4.2 Explorări paraclinice și de laborator ................................................................................................ 149
7.4.3 Diagnosticul diferențial .......................................................................................................................... 149
7.4.4 Evoluție și prognostic ............................................................................................................................. 149
7.4.5 Tratament .................................................................................................................................................... 150
7.5 Pubertatea normală........................................................................................................................................... 150
7.6 Pubertatea precoce ............................................................................................................................................ 153
Etiopatogenie ............................................................................................................................................................... 153
7.6.1 Clasificare: ................................................................................................................................................... 153
7.6.2 Etiologia pubertăţii precoce adevărate sau centrale: ................................................................ 153
7.6.4 Explorări paraclinice şi de laborator ................................................................................................ 154
7.6.5 Diagnosticul diferenţial .......................................................................................................................... 154
7.6.6 Evoluţie, complicaţii şi prognostic..................................................................................................... 155
7.6.7 Tratament .................................................................................................................................................... 155
7.7 Pubertatea întârziată (tardivă)..................................................................................................................... 156
8 TESTICULUL ...................................................................................................... 157
8.1 Explorarea morfo-funcţională a testiculului ........................................................................................... 158
8.2 HIPOGONADISMELE MASCULINE ............................................................................................................... 160
8.2.1 Hipogonadismul masculin primar ..................................................................................................... 160
8.2.2 Criptorhidia ................................................................................................................................................. 162
8.2.3 Tulburări de dinamică sexuală (disfuncțiile sexuale masculine) ......................................... 164
8.2.4 Ginecomastia .............................................................................................................................................. 166
8.2.5 Andropauza ................................................................................................................................................. 168
9 OVARUL ............................................................................................................... 170
9.1 Explorarea morfo-funcțională a ovarului ................................................................................................. 173
9.2 HIPOGONADISMELE FEMININE................................................................................................................... 174
9.2.1 Hipogonadismul feminin primar (insuficiența ovariană primară - IOP) ........................... 174
9.2.2 Hipogonadismul feminin hipogonadotrop ..................................................................................... 176
9.3 Amenoreea ............................................................................................................................................................ 177
9.4 Menometroragiile disfuncționale (MMD) ................................................................................................ 178
8 | Pașcanu Ionela
9.5 Sindromul premenstrual (PMS) și intermenstrual...............................................................................179

9.6 Masopatiile benigne ..........................................................................................................................................180
9.6.2 Explorări paraclinice și de laborator ................................................................................................181
9.6.3 Diagnosticul diferențial ..........................................................................................................................181
9.6.4 Tratament ....................................................................................................................................................182
9.7 Sindromul ovarelor polichistice ...................................................................................................................182
9.7.1 Etiopatogenie si fiziopatologie ............................................................................................................182
9.7.3 Explorări paraclinice și de laborator ................................................................................................185
9.7.4 Evoluție, complicații și prognostic .....................................................................................................185
9.7.5 Tratament ....................................................................................................................................................186
9.8 Menopauza ............................................................................................................................................................187
9.8.1 Etiopatogenie..............................................................................................................................................187
9.8.3 Investigaţii paraclinice și de laborator ............................................................................................189
9.8.5 Tratament ....................................................................................................................................................190
10 OBEZITATEA .....................................................................................................192
10.1 Țesutul adipos, organ endocrin ...............................................................................................................192
10.1.1 Reglarea greutăţii corporale ................................................................................................................192
10.1.2 Substanţele orexigene (stimulează apetitul) cele mai importante sunt: ...........................192
10.1.3 Substanţele anorexigene (inhibă apetitul):....................................................................................193
10.2 Etiopatogenia obezității ..............................................................................................................................193
10.3 Manifestări clinice .........................................................................................................................................195
10.4 Explorări paraclinice și de laborator .....................................................................................................195
10.5 Evoluție, complicații și prognostic..........................................................................................................195
10.6 Tratament .........................................................................................................................................................196
10.6.1 Tratamentul medicamentos al obezităţii ........................................................................................196
10.6.2 Tratamentul chirurgical al obezităţii ................................................................................................197
10 | Pașcanu Ionela
1 INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE
Endocrinologia reprezintă disciplina care se ocupă cu studiul glandelor endocrine şi a hormonilor
produşi de acestea. În esenţă, scopul acestei discipline rămâne chiar şi în era biologiei moleculare şi a
geneticii, studiul formelor de comunicare şi semnalizare care controlează şi coordonează funcţia multor
organe şi procese.
Sistemul endocrin eliberează în circulaţie o serie de hormoni, care nu sunt altceva decât nişte
mesageri chimici, capabili să transmită informaţia la distanţă, pe cale umorală până la nivelul ţesuturilor
periferice unde vor interacţiona cu receptorii lor specifici. Sistemul în totalitate este subiectul unor
mecanisme complexe de reglare care guvernează sinteza hormonală, eliberarea, transportul şi
metabolismul hormonilor în interiorul celulelor ţintă precum şi expresia sau activitatea receptorilor
hormonali sau căile de semnalizare intracelulare şi nucleare.
Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare intercelulare cum ar fi
sistemul nervos şi cel imun. Efectele exercitate de acest sistem pot fi în sens larg definite ca fiind implicate
în:
• Creşterea şi dezvoltarea organismului,
• Menţinerea homeostaziei,
• Diferenţierea sexuală şi reproducerea,
• Reglarea metabolismului şi a aportului nutritiv.
Aceste categorii de acţiuni nu se exclud reciproc, mulţi hormoni au roluri multiple (de exemplu
hormonii tiroidieni influenţează atât dezvoltarea organismului cât şi reglarea metabolismului sau a
homeostaziei), iar multe dintre răspunsurile biologice necesită integrarea mai multor căi hormonale
diferite. Un exemplu clasic pentru această acţiune complexă este cel al controlului glicemiei sanguine care
implică insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar şi hormonii de contrareglare: glucagonul, cortizolul,
hormonul de creştere sau adrenalina; orice modificare patologică a glicemiei sanguine este determinată
de o dereglare în acţiunea a minim unuia dintre hormonii enumeraţi.
1.1 Mecanism de acţiune şi sisteme de reglare ale hormonilor
În mod clasic hormonii pot acţiona asupra organelor ţintă, după eliberare în sânge de la nivelul unei
glande.
Există şi alte tipuri de căi de acţiune locală:
• Paracrină – factorii eliberaţi de o celulă, acţionează asupra unei celule apropiate din acelaşi ţesut –
exemplu somatostatina eliberată de la nivelul celulelor gama pancreatice poate inhiba secreţia insulinei
de către celulele β insulare.
• Autocrină – un hormon, după eliberare, acţionează asupra aceleiaşi celule în care este produs –
poate avea efect de promovare a unei proliferări anormale în creşterea tumorală.
• Intracrină – similar celui precedent, dar fără eliberarea prealabilă a hormonului.
• Neuroendocrină – hormonii produşi de celule ale sistemului nervos, eliberaţi în circulaţia
sistemică sanguină sunt denumiţi neurohormoni.
Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile fundamentale ale
endocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar este guvernat de un feed-negativ, cu rol
de menţinere a valorilor hormonilor periferici în limite foarte strânse. Într-un astfel de sistem se descriu:
- Bucla lungă: prin care concentraţia hormonilor periferici poate inhiba eliberarea tropilor
hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus (releasing hormone);
- Bucla scurtă: tropii hipofizari acţionează asupra hipotalamusului, inhibând eliberarea releasing-
hormonilor de la acest nivel.
Existenţa acestui feed-back are importanţă atât în tratamentul cât şi în diagnosticul bolilor
endocrine (prin introducerea unor teste de stimulare sau inhibiţie).
Secreţia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este controlată tot prin feed-
back negativ, dar glandele respective sunt capabile să sesizeze şi să răspundă la modificările unei
variabile controlabile (glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice).
Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influenţa producţia de hormoni atât la
nivel sistemului nervos central cât şi la nivel periferic. Exemple:
• Hipotalamusul primeşte influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de la
acest nivel. Aceştia vor afecta secreţia hormonilor hipofizari şi prin aceasta restul glandelor endocrine.
• Glanda pineală poate fi considerată o interfaţă între creier, circulaţia cerebrală şi lichidul
cerebrospinal. Epifiza primeşte diferite influxuri fotosensibile prin inervaţia sa simpatică care vor
determina transformarea serotoninei în melatonină, capabilă să influențeze printre altele şi activitatea de
reproducere.
• Medulosuprarenala are o puternică inervaţie simpatică determinând eliberarea catecolaminelor
în condiţii de stres.
Unii hormoni pot fi reglaţi prin stimularea eliberării lor direct de către un factor de mediu,
precum unii nutrienţi - de exemplu un puternic stimulator al eliberării de insulină rămâne creşterea
marcată a nivelului glicemiei în celule beta pancreatice.
Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizate pentru
adaptarea la mediu. În funcţie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri:
- Ultradiene – secreţia pulsatilă a LH, FSH;
- Circadiene la 24 de ore secreția cortizonică;
- Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulaţia;
- Circumanuale.
Natura chimică a hormonilor
În general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanţuri polipeptidice, colesterol sau fosfolipide.
Cei mai numeroşi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alcătuiţi dintr-un număr variabil
de aminoacizi (de la 3 la câteva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alcătuiţi din două subunităţi
legate prin punţi disulfidice de nişte reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai adenohipofizei
conţin de asemenea două subunităţi polipeptidice la care se ataşează o grupare glucidică. Există hormoni
care derivă din anumiţi aminoacizi (tirozina – din care se produc catecolaminele şi hormonii tiroidieni;
triptofanul - precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei pot funcţiona şi ca neurotransmiţători
(de exemplu noradrenalina).
Hormonii steroidieni, secretaţi de cortexul adrenal şi de gonade, derivă din colesterol şi au o
structură bidimensională similară, specificitatea fiind asigurată de lanţurile laterale şi de orientarea
spaţială. Hormonii de tipul vitaminei D şi acidului retionoic derivă tot din colesterol, în mare parte
provenit din dietă. Hormonii derivaţi din acizii graşi polinesaturaţi sau fosfolipide includ eicosanoizii
(prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene).
1.2 Sinteza şi transportul hormonilor
Sinteza hormonilor peptidici şi proteici necesită transcripţia de obicei a unei singure gene (cu
excepţia subunităţilor α şi β a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de o genă),
matisare (eliminarea intronilor), urmată de translaţia la nivelul reticulului endoplasmatic şi modificări
posttranslaţionale. O singură genă poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca urmare a
modificărilor posttranslaţionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoni activi.
Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se petrece la nivelul
mitocondriilor şi reticulului endoplasmatic nu necesită expresie genică imediată dar, poate avea loc
numai în prezenţa unor enzime specifice ce acţionează asupra colesterolului şi îl convertesc în diferiţi
steroizi. În celulele secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codifică aceste enzime este
controlată de hormonii tropi şi/sau alţi factori.
Hormonii tiroidieni şi cei steroizi sunt mult mai puţin solubili în soluţii apoase comparativ cu
hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii insolubili, dar şi o anumită proporţie din
hormonii proteici circulă legaţi de proteine plasmatice specifice (globuline sau albumine). Aceste
complexe ligant-proteină reprezintă un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigură o
distribuţie uniformă a acestuia şi protejează moleculele mici de inactivare rapidă sau eliminare prin bilă
sau urină. Partea activă biologic a unui hormon este însă cea liberă, nelegată. Alterări ale proteinelor de
legare sintetizate la nivel hepatic apar în diferite afecţiuni ale acestui organ, dar ele vor influenţa numai
concentraţia totală a hormonului respectiv nu şi pe cea liberă.
Rata metabolizării hormonilor în circulaţie variază foarte mult. Timpul de înjumătăţire al
catecolaminelor secretate din medulosuprarenală este de ordinul secundelor, hormonii peptidici sau
proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni şi cei steroizi de ordinul orelor.
1.3 Interacţiunea dintre hormoni şi receptori
Receptorii endocrini pot fi de două tipuri:

Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaţa lipidică
hidrofobă membranară a celulei, sunt împărţiţi la rândul lor în mai multe clase:
1. Receptori cu activitate tirozin kinazică (de exemplu receptorii pentru insulină şi IGF-1).
2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazică (de exemplu receptorii pentru activină,
inhibină).
3. Receptori cu activitate guanilat ciclazică (receptorul pentru factorul atrial natriuretic).
4. Receptori cuplaţi canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici).
5. Receptori cuplaţi cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentru
hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon).
6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactină şi leptină).
În primele patru categorii intră molecule bifuncţionale care pot funcţiona şi ca enzime sau canale
ionice, dar pot lega şi hormoni. În schimb, ultimele două categorii au nevoie în vederea transmiterii
informaţiei mesagerilor secunzi, de recrutarea unor molecule intermediare (fie proteina G, fie alte kinaze
precum cele din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranari folosesc ca al doilea
mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, aceştia declanșând o cascadă de
evenimente de tipul activării altor protein kinaze sau fosfataze care vor culmina cu recrutarea de proteine
nucleare şi reglarea transcripţiei.
Receptorii nucleari sunt folosiţi de către hormonii lipofilici, molecule mici care traversează rapid
membrana celulară fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare. Liganţii acestor receptori nu
sunt codificaţi la nivel genomic şi pot fi reprezentaţi de una din următoarele categorii:
• Hormoni clasici:
- Hormonii tiroidieni;
- Progesteron;
- Testosteron;
- Estradiol;
- Cortizol;
- Aldosteron;
• Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic;
• Produşi ai metabolismului intermediar: acizi graşi, acizi biliari;
• Xenobiotice.
Receptorii hormonilor steroidieni au o structură similară, ceea ce denotă existenţa unei molecule
ancestrale din care derivă. Unii dintre ei se leagă de ligantul propriu intracitoplasmatic (receptorii
glucorticoizilor, progesteronului, testosteronului sau mineralocorticoizilor) după care suferă
homodimerizare şi intră în nucleu acționând ca factori de transcripţie; alţii se leagă de ligant direct în
nucleu (receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic) acționând de obicei după
heterodimerizare.
Legarea dimerilor de secvenţe specifice ale ADN-ului denumite HRE (hormone response
elements) se face prin intermediul unui domeniu înalt conservat al receptorului. Unii hormoni steroidieni
şi hormonii tiroidieni au şi un efect rapid, nongenomic asupra celulelor ţintă care se realizează probabil
prin intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari.
Reglarea receptorilor hormonali
Funcţia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular şi aceasta se
realizează prin modificarea numărului receptorilor, în sens pozitiv sau negativ (up- respectiv down
regulation) şi/sau desensibilizarea acestora. Mecanisme posibile:
• Creşterea sau scăderea sintezei receptorilor;
• Internalizarea receptorilor membranari după legarea ligantului;
• Decuplarea receptorului de la căile de transmitere intracelulare (desensibilizare).
Ultima situaţie implică de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi omoloagă, prin efectul
liganţilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloagă, atunci când hormoni diferiţi acţionează
asupra receptorilor altor hormoni (de exemplu acţiunea estrogenilor asupra receptorilor oxitocinici).
Interacţiunea dintre hormoni şi receptorii proprii depinde de numărul receptorilor, concentraţia
hormonului circulant şi afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din urma se poate defini ca fiind
concentraţia hormonului la care jumătate din numărul total de receptori este ocupată. În mod normal,
aproximativ 5% din numărul total de receptori ai unei celule sunt ocupaţi la un anumit moment, iar
răspunsul biologic maximal apare chiar şi în condiţiile ocupării unei fracţiuni reduse din numărul total de
receptori. S-ar putea ridica întrebarea de ce o reducere minimă în numărul de receptori ai unei celule sau
o mică schimbare a concentraţiei unui hormon poate avea influenţe semnificative asupra răspunsului său
biologic. Dacă numărul de receptori este redus, şansele de legare a hormonului la aceştia scad şi ca atare
este nevoie de o concentraţie mai ridicată a hormonului respectiv pentru a avea acelaşi grad de ocupare a
receptorilor.
1.4 Afecţiunile endocrine
În mod clasic, afecţiunile glandelor endocrine pot fi împărţite în două tipuri: cele determinate de
excesul şi respectiv deficitul hormonal. Pe lângă acestea se descriu şi alterarea răspunsului tisular al
hormonilor (în principal prin rezistenţa la acţiunea lor) dar şi apariţia de tumori care afectează sau
influenţează diferite glande endocrine şi nu în ultimul rând aspecte legate de iatrogenie în administrarea
unor preparate hormonale.
1. Hipofuncţia endocrină – poate fi determinată prin:
• Distrucţia glandei ca urmare a unui proces autoimun în care este implicată una sau mai multe
glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar şi în urma unor traumatisme, infiltraţii,
neoplasme sau hemoragii.
• Afecţiuni extraglandulare (de exemplu insuficienţa renala şi producţia inadecvată de 1,25-(OH)2-
colecalciferol).
• Deficite de biosinteza hormonală (deficitul de hormon de creştere apărut în urma mutaţiilor sau
deleţiilor genei pentru GH).
2. Hiperfuncţia endocrină apare ca urmare a:
• Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva creştere a numărului de celule şi a secreţiei

hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor paratiroide).
• Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH, GH, LH, FSH
sau mai rar TSH).
• Autoimunităţii (exemplul clasic al Bolii Basedow în care producţia excesivă de anticorpi specifici
împotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelor determină activarea acestuia).
• Secreţiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina).
• Defecte ale sensitivităţii hormonale
• Genetic determinate: rezistenţa la acţiunea hormonilor prin defecte ale receptorilor (de exemplu
pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc) sau defecte ale căilor de
semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul în care apare defecte ale unei subunităţi a
proteinei G de cuplare).
• Dobândite – în diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor polichistice
în care insulino-rezistenţa reprezintă o verigă fiziopatologică importantă.
3. Tumorile endocrine determină fie deficite, fie exces hormonal prin distrucţie, respectiv
secreţie exagerată dar pot avea şi efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu hipertensiune
intracraniană, semne oculare şi neurologice din tumorile hipofizare cu extensie supraselară sau
fenomenele compresive locale din guşile voluminoase).
4. Iatrogenia – prin folosirea deliberată sau inadecvată a unor preparate hormonale: de
exemplu administrarea excesivă a glucocorticoizilor în scop antiinflamator determină apariţia
sindromului Cushing.
2 SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR
Neuroendocrinologia reprezintă ramura endocrinologiei care urmăreşte studiul interacţiunii
sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activităților neurale cognitive şi
noncognitive cu funcţiile metabolice şi de homeostazie hormonală. Unitatea hipotalamo-hipofizară
reprezintă paradigma interacţiunii sistem endocrin - sistem nervos.
2.1 Rapel anatomic, embriologic şi histologic
Hipotalamusul formează planşeul şi pereţii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de
chiasma optică, posterior de corpii mamilari şi superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca şi
glanda pineală), deşi endocraniană nu este şi endocerebrală. Se situează la baza creierului în şaua
turceasă (sella turcica) a osului sfenoid. Porţiunea anterioară, tuberculum sellae, este flancat de
proiecţiile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar peretele
posterior, dorsum sellae, formează la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare.
Hipofiza este înconjurată de dura iar în partea sa superioară se află diaphragma sellae cu o
deschidere centrală de aproximativ 5 mm diametru, penetrată de tija hipofizară. Dacă acest orificiu este
mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian (care în mod normal nu poate pătrunde în şaua
turcească )în interiorul acesteia, determinând sindromul de şa turcească goală sau “empty sella”. Chiasma
optică se află la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia acesteia şi modificările de câmp vizual
(în special hemianopsia bitemporală) apar în tumorile hipofizare cu extensie supraselară.
Sinusul sfenoidal se află în faţa şi dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se află sinusurile
cavernoase pe unde trec arterele carotide interne şi nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens (VI)
precum şi ramurile oftalmice şi maxilare ale trigemenului.
Glanda hipofizară are două părţi majore la om şi mamifere: adenohipofiza şi neurohipofiza.
Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizată la rândul său, în pars distalis, pars intermedia
(rudimentară la om) şi pars tuberalis. Neurohipofiza cuprinde eminenţa mediană, tija hipofizară şi lobul
posterior hipofizar.
La om hipofiza cântăreşte între 100 şi 700 mg şi măsoară aproximativ 13X9X6 mm; în timpul
sarcinii se poate dubla.
Originea embrionară a celor două parţi ale hipofizei este diferită:
• Adenohipofiza derivă dintr-o evaginare ectodermală a orofaringelui, denumită punga lui Rathke.
• Neurohipofiza este de origine neurală, derivă din hipotalamusul ventral şi ventricolul III şi va
păstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic şi paraventricular.
Neuronii neurohipofizari, originari în nucleii hipotalamici supraoptic şi paraventricular, străbat
tija hipofizară şi eliberează vasopresina (hormonul antidiuretic – ADH) şi oxitocina la nivelul
terminaţiilor nervoase din lobul posterior hipofizar. Neuronii care secretă hormoni hipofizotropi îşi au
origine în diferiţi nuclei hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenţei mediane (EM, locul unde se
eliberează hormonii (peptide sau bioamine) şi factorii eliberatori sau inhibitori ai tropilor hipofizari.
Vascularizaţia este de asemenea diferită pentru cei doi lobi hipofizari. Adenohipofiza, este cel mai
bogat vascularizat ţesut, primind 0.8 ml/g/min. Vascularizaţia arterială provine din arterele carotide
interne, prin arterele hipofizare superioară, medie şi inferioară. Artera hipofizară superioară se
capilarizează la nivelul eminenţei mediane şi formează plexul capilar portal primar din care vor lua
naştere venele porte dispuse în lungul tijei hipofizare. Acestea ajung în lobul anterior hipofizar unde se
vor capilariza a doua oară, formând plexul capilar portal secundar din care sângele este drenat prin
canale venoase în sinusul cavernos. Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permiţând pătrunderea în
circulaţie a hormonilor eliberaţi la nivelul axonilor. Artera hipofizară inferioară şi medie asigură
vascularizaţia tijei şi neurohipofizei.
Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung în circulaţia sistemică este variabil, însă
din sinusul cavernos sângele ajunge în sinusul pietros inferior şi superior, iar ulterior în vena jugulară.
2.2 Hormonii hipotalamici hipofizotropi
Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaţi de hormoni hipotalamici

stimulatori, mai puţin GH şi mai ales PRL al căror control este predominant de tip inhibitor. Hormonii
hipotalamici hipofizotropi sunt secretaţi episodic, în unele cazuri existând şi un ritm circadian. Sinteza lor
are loc în neuronii parvocelulari, de unde sunt transportaţi de-a lungul axonilor neuronali până la
eminenţa mediană
TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic stimulator (conţine trei
aminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de aminoacizi ce conţine 6 copii ale TRH.
Neuronii de origine ai acestui hormon se găsesc în porţiunea medială a nucleului paraventricular. Secreţia
TRH este stimulată de noradrenalină şi inhibată de serotonină şi se află sub control feed-back negativ
realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcţia lui principală este de a stimula eliberarea de
TSH, dar reprezintă şi cel mai important factor de eliberare a PRL, fiind responsabil de creşterea PRL,
însoţită sau nu de galactoree, întâlnită uneori în mixedem. La persoanele sănătoase, TRH nu influenţează
secreţia altor hormoni în afara TSH-ului şi a PRL, dar intensifică eliberarea GH în acromegalie şi a ACTH la
unii pacienţi cu boala Cushing.
TRH sintetic se utilizează în aprecierea rezervei hipofizare de TSH, în diagnosticul acromegaliei sau
hiperprolactinemiei.
CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alcătuit din 41 de aminoacizi, determină

eliberarea de ACTH, β-endorfina, β-lipotropina, MSH (melanocyte-stimulating hormone) şi altor peptide
derivate din precursorul POMC (pro-opio-melanocortin). CRH şi vasopresina au efect sinergic asupra
eliberării de ACTH. Neuronii secretanţi de CRH se găsesc în porţiunea anterioară a nucleului
paraventricular. CRH se secretă şi la nivelul placentei umane. Reglarea secreţiei de CRH se realizează
prin:
• Feed back negativ direct: cortizol, ACTH, β-endorfina;
• Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimulează secreţia hipotalamică a CRH;
• Acidul γ-aminobutiric inhibă eliberarea CRH;
• Interleukina-1, interleukina-6 şi TNF alfa (tumor necrosis factor-α) stimulează atât sinteza cât şi
eliberarea CRH, ACTH şi vasopresinei.
CRH sintetic se utilizează în scop diagnostic în sindromul Cushing sau insuficienţa
corticosuprarenaliană
GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a cărui funcţie principală este de a

stimula secreţia de LH şi FSH hipofizar. Originea embrionară a neuronilor secretanţi de GnRH este la
nivelul epiteliului placodului olfactiv, ceea ce explică apariţia sindromului Kallmann (în care apare şi
anosmia). La nivelul hipotalamusului anterior aceşti neuroni se găsesc în zona preoptică. La femei,
reglarea prin feedback pozitiv şi negativ, exercitat de estrogenii circulanţi, în cadrul axului hipotalamo-
hipofizo-gonadal, se regăseşte atât la nivel hipofizar cât şi la nivel hipotalamic. Efectul la nivel hipotalamic
constă în alterarea amplitudinii şi frecvenţei pulsaţiilor GnRH, iar la nivel hipofizar în modularea
răspunsului gonadotropilor la GnRH. La bărbaţi, testosteronul are un efect negativ asupra secreţiei
pulsatile a GnRH.
GnRH biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism hipogonadotrop secundar
deficitului de GnRH. Preparatele cu acţiune prelungită (agoniştii GnRH) produc iniţial o stimulare a LH şi
FSH iar apoi o reducere a numărului de receptori proprii (prin down-regulation) şi scăderea consecutivă
a secreţiei gonadotropilor, fiind indicaţi în unele cancere (de prostată, sân) sau în tratamentul pubertăţii
precoce. Antagoniştii GnRH se folosesc în prevenirea ovulaţiei premature în reproducerea asistată,
afecţiuni ginecologice benigne (uter fibromatos, endometrioză).
GHRH (Growth Hormone–Releasing Hormone, somatoliberina) are 44 de aminoacizi şi stimulează

într-o manieră dependentă de doză secreţia de GH, la unii fiind descrisă şi o uşoară creştere a PRL. Atât
IGF-1 cât şi GH au un efect de feedback negativ asupra secreţiei de GH atât prin scăderea GHRH cât şi prin
creşterea somatostatinei. Neuronii secretanţi de GHRH se găsesc la nivelul nucleului arcuat şi
ventromedial. Serotonina activează secreţia de GHRH şi GH iar acidul γ-aminobutiric o inhibă. Mutaţii
nonsens ale genei receptorului GHRH (GHRH-R) determină o formă familială rară de deficit de GH. Un
sistem separat de stimulare a GH implică un alt peptid distinct, denumit ghrelină, (izolat pentru prima
data din stomac) ce interacţionează cu un receptor diferit de GHRH-R denumit receptorul GH secretagog
(GHS-R). Molecule de ARNm şi receptorii GHS-R sunt prezenţi atât în hipofiză cât şi în hipotalamus.
Ghrelina poate creşte nivelul circulator al PRL, ACTH, cortizolului şi aldosteronului dar pare a avea un rol
mult mai important în reglarea apetitului şi aportului de alimente.
Somatostatin (sau somatotropin release–inhibiting factor) are două forme active, una cu 14
aminoacizi (predomină în SNC) şi una cu 28 de aminoacizi. Prima inhibă secreţia de GH şi TSH, neuronii
secretanţi fiind localizaţi la nivelul nucleului periventricular, deasupra chiasmei optice dar şi la nivelul
nucleului arcuat sau ventromedial. Forma alcătuită din 28 de aminoacizi se regăseşte în celule D
pancreatice, mucoasa intestinală sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin şi endocrin, somatostatinul
inhibă secreţia de:
• Insulină,
• Glucagon,
• Colecistokinină,
• Gastrină,
• Secretina,
• VIP (vasoactive intestinal polypeptide).
Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alcătuit din 8 aminoacizi) sunt
folosiţi în tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice şi pentru efectul hemostatic în
special în hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia efectuată cu ajutorul octreotidului
marcat cu diferiţi izotopi poate fi utilizat în diagnosticul unor tumori neuroendocrine.
PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat în primul rând de dopamină. Reglarea PRL la
nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii secretanţi de dopamină –sistemul tubero-
infundibular dopaminergic- se găsesc la nivelul nucleului arcuat iar terminaţiile lor nervoase în eminenţa
mediană. La nivelul celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leagă de receptorii proprii. Întreruperea
conexiunii între hipofiză şi hipotalamus (sindromul de tijă hipofizară, leziunile hipotalamice ca şi blocarea
receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (în special neuroleptice) va determina o creştere a
PRL. Acidul gamma-aminobutiric (GABA) şi căile colinergice au un rol inhibitor asupra eliberării PRL.
PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat în primul rând de TRH, dar rolul său fiziologic nu
pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici de eliberare a PRL (suptul, stresul sau
somnul) nu se însoţesc de o creştere a TRH sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la fel ca şi peptidul
histidină metionină, sintetizat odată cu VIP dintr-un precursor comun, au proprietăţi stimulative asupra
eliberării PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagoniştii serotoninergici reduc PRL
serică.
Alte funcţii ale hipotalamusului

Hipotalamusul este implicat în multe funcţii nonendocrine precum reglarea temperaturii
corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare între SNC, sistemul vegetativ şi
cel endocrin. Funcţia hipotalamusului este reglată atât prin semnale mediate hormonal (cel mai frecvent
de tip feedback) dar şi de influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmiţători printre care
acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, GABA sau opioidele endogene. Tot la nivel
hipotalamic se regăsesc centrii superiori vegetativi cardiovasculari, vasomotori, respiratori.
Comportamentul sexual, libidoul sau unele reacţii emoţionale de anxietate, furie sau agresivitate sunt
reglate de multiple structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a juca un rol important.
Nucleul Neurohormonul sau funcţia
Supraoptic -ADH, oxitocina
Paraventricular (PVN) -Neuroni magnocelulari PVN: ADH, oxitocina
-Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH, VIP
Suprachiasmatic -Reglarea ritmului circadian şi funcţiei epifiziei
-VIP, ADH
Arcuat -GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin
-Reglarea apetitului
Periventricular -Somatostatin
Ventromedial -GHRH, Somatostatin
-Centrul saţietăţii
Hipotalamusul lateral -Centrul foamei
Aria preoptică -GnRH
Hipotalamusul anterior -Termoreglare: centru de “răcire”
-Centrul setei
Hipotalamusul posterior -Termoreglare: centru de “încălzire”
Tabel I. Nucleii hipotalamici şi funcţia sau secreţia lor
2.3 Craniofaringiomul (CF)
2.3.1 Etiopatogenie
Reprezintă cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglială şi tumora care se asociază cel
mai des cu disfuncţie hipofizo-hipotalamică. Originea acestei tumori disontogenetice se presupune a fi din
resturile epiteliale ale pungii Rathke. Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate fi regăsită şi
în interiorul şeii turceşti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau în ventriculul III. CF prezintă un prim
vârf al incidenţei în copilărie (la vârste între 6 şi 14 ani) şi al doilea în decada a 5-a de viaţă.
Tumora variază ca mărime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari,
multichistice care invadează şaua turcească şi regiunile învecinate. Degenerarea chistică (lichidul conţine
cristale de colesterol) apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos sau
adamantoid, în 70% din cazuri calcificat. Transformarea malignă este rară, dar posibilă, după multiple
recurenţe şi radioterapie.
2.3.2 Manifestări clinice
Cele mai frecvente semne şi simptome clinice în CF sunt insuficienţa hipofizară, modificările de
câmp vizual şi cefaleea severă ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiune intracraniană
(vărsături, edem papilar sau atrofie optică).
La copii:
• afectarea creşterii este constantă şi se asociază cu alte semne ale nanismului hipofizar,
• pubertate întârziată,
• hipotiroidism central şi insuficienţă corticosuprarenaliană (ICSR) secundară.
La adulţi:
• cea mai frecventă manifestare clinică este disfuncţia sexuală (amenoree la femei şi disfuncţii
erectile la bărbaţi)
• se asociază semne clinice de hipotiroidism şi ICSR
• uneori pot apărea semne nespecifice precum depresia fără alte semne de disfuncţii hormonale
probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic.
Atât în copilărie cât şi la adulţi pot apărea disfuncţii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta atât
sub forma diabetului insipid (DI) cât şi sub forma secreţiei inadecvate a hormonului ADH (SIADH).
2.3.3 Explorări de laborator şi paraclinice
Având în vedere insuficienţa hipofizară cel puţin parţială, testele dinamice de explorare a glandei
hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, scăzut sau normal în funcţie de localizarea şi mărimea
tumorii. Diagnosticul necesită evidenţierea masei tumorale, prin CT sau RMN, în peste 80% din cazuri
tumora prezentând degenerare chistică şi calcificări. Acestea din urmă se pot evidenţia şi pe radiografia
de craniu profil.
Evaluarea oftalmologică detaliată, cu determinarea câmpului vizual preoperator, este obligatorie.
2.3.4 Diagnosticul diferenţial
CF trebuie diferenţiat de toate tumorile supraselare:
• meningioame,
• glioame optice,
• teratoame,
• histiocitoză sistemică sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza
• chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice.
2.3.5 Tratament
Terapia constă în primul rând din excizia chirurgicală a tumorii. Tumorile mici pot fi abordate
transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesită craniotomie. Terapia chirurgicală trebuie
individualizată, rezecţia extinsă tumorală putând determina creşterea mortalităţii. Radioterapia
convenţională supravoltată postoperatorie este indicată în vederea scăderii riscului de recurenţă.
În cazul reapariţiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumulării chistice, se poate opta
pentru:
• drenajul prin puncţie sterotaxică,
• sclerozarea chistului prin diferite substanţe cu efect chimioterapeutic,
• radioterapie intralezională.
2.3.6 Evoluţie, complicaţii şi prognostic
Postoperator marea majoritate a pacienţilor vor rămâne cu insuficienţă hipofizară
plurihormonală care necesită substituirea corectă a tuturor liniilor hormonale deficitare.
Aproximativ jumătate din pacienţi dezvoltă obezitate morbidă postoperator ca urmare a lezării
nucleilor hipotalamici ventromedial (ce determină hiperinsulinism şi creşterea activităţii parasimpatice)
şi/sau nucleilor paraventriculari. Inhibarea secreţiei de insulină poate fi benefică.
Se descriu tulburări de somn ca urmare a dereglării alternanţei între somn şi veghe, care pot să
meargă până la narcolepsie, tratamentul cu melatonină putând uneori ajuta. O complicaţie redutabilă este
afectarea centrului ce controlează senzaţia de sete şi aportul de lichide. În cazul în care este asociată unui
DI poate pune în pericol viaţa pacientului.
2.4 Disfuncţii hipotalamice congenitale
2.4.1 Sindromul Kallmann şi deficitul congenital de GnRH

Clasic, sindromul Kallmann asociază hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca
urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. Deficitul de GnRH sau hipogonadismul
hipogonadotrop congenital izolat se referă la absenţa secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor
hipotalamici sau la un defect de acţiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale receptorului său.
Este mai frecvent la bărbaţi. Se manifestă prin absenţa caracterelor sexuale secundare (musculatură slab
dezvoltată şi absenţa pilozităţii axilare şi corporale la bărbaţi).Băieţii prezintă : micropenis, criptorhidie,

testicule de dimensiuni reduse, iar fetele amenoree primară.
Pot să apară şi alte manifestări clinice:
• defecte de linie mediană (de ex: despicătură labială, despicătură palatină);
• surditate, atrofie optică;
• anomalii renale;
• creşterea liniară de obicei nu este afectată, se descriu proporţii de tip eunucoid.
Din punct de vedere genetic afecţiunea este heterogenă putând avea transmitere:
• heterozomal recesivă legată de X (mutaţii sau deleţii ale genei KAL-1) în forma cu anosmie;
• autozomal dominat (de exemplu mutaţii în gena FGFR1);
• autozomal recesiv (mutaţii în gena receptorului 1 a Kisspeptinei KISSR1 sau în gena receptorului
GnRH)
Apariţia hipogonadismului în sindromul Kallmann se datorează absenţei migrării neuronilor
secretori de GnRH din placodul olfactiv în hipotalamus în timpul vieţii intrauterine.
Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic (amenoree şi lipsa caracterelor sexuale secundare la
femei, pubertate întârziată la băieţi) şi valorile reduse ale gonadotropilor, estradiolului la femei şi
testosteronului la bărbaţi. La RMN se poate evidenţia absenţa bulbului olfactiv.
Tratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administrează pulsatil GnRH şi restaurează
funcţia hipofizară sau cu:
• preparate de testosteron sau hCG la bărbaţi,
• administrarea ciclică de estro-progestative la femei
2.4.2 Sindromul Bardet-Biedl
Este o boală genetică heterogenă (sunt descrise mutaţii în zece gene diferite) ce se caracterizează
prin:
• retard mintal;
• anomalii renale;
• hexadactilie şi brahidactile, mai rar sindactilie;
• obezitate;
• se poate asocia diabet insipid nefrogen;
• retinita pigmentară cu debut în copilărie;
• la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.
2.4.3 Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei
Deficitul de leptină sau a receptorului său determină un spectru larg de anomalii hipotalamice
printre care hiperfagie, obezitate şi hipogonadism central. Scăderea producţiei de GnRH la aceşti pacienţi
se însoţeşte de scăderea sintezei şi eliberării FSH şi LH.
2.4.4 Sindromul Prader-Willi

Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN, NECDIN şi
posibil şi altor gene de pe cromozomul 15 prin deleţie sau disomie uniparentală de origine maternă.
Clinic se manifestă prin:
• hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronică pulsatilă a GnRH;
• hipotonie musculară neonatală dar care se îmbunătăţeşte cu înaintarea în vârsta;
• obezitate datorată hiperfagiei, tulburărilor de comportament şi retardului mental discret;
• diabet zaharat tip II;

• hipotrofie staturală
• sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.
2.4.5 Deficitul funcţional de GnRH
Forma extremă a acestei entităţi este reprezentată de anorexia nervoasa, afecţiune cu prevalenţă
mare la adolescente, în perioada pubertară sau la femei tinere şi cu o etiopatogenie complexă
multifactorială în care există o componentă psihocomportamentală bine caracterizată Clinic, diagnosticul
necesită următoarele patru criterii:
1. refuzul de a menţine o greutate corespunzătoare taliei şi vârstei (indicele de masă
corporală sub 17,5 kg/m2),
2. frica nejustificată de obezitate,
3. amenoree,
4. percepţia inadecvată, eronată a propriei imagini corporale.
Alte manifestări clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglării, bradicardie, constipaţie,
hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Din punct
de vedere hormonal se descrie: LH şi FSH scăzut, TSH normal cu T3 scăzut şi rT3 crescut - “euthyroid sick
syndrome”, creşterea cortizolemiei, scăderea IGF-1, leptinei şi DHEA. Pe lângă acestea apar frecvent
complicaţii medicale cu afectare cardiacă, osteopenie sau osteoporoză, compromiterea taliei finale,
tulburări digestive, alterări cognitive, dar şi disfuncţii electrolitice, afectare hepatică ce poate merge până
la insuficienţă acută şi deces. Tratamentul necesită multă răbdare, înţelegere şi se va realiza în colaborare
cu psihiatrii. Uneori, în cazuri refractare la tratament, este nevoie de alimentaţie parenterală având în
vedere riscul de deces.
Disfuncţiile metabolice şi endocrine pot fi corectate odată cu creşterea în greutate, dar amenoreea
poate persista câteva luni. Întotdeauna este necesară excluderea unei alte afecţiuni organice grave,
înainte de a stabili diagnosticul de anorexie nervosa.
În boli precum fibroza chistică, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie, drepanocitoză etc se descrie
frecvent amenoree şi hipogonadism hipogonadotrop. Diagnosticul diferenţial al anorexiei nervoase se
face şi cu:
• diabetul zaharat la debut
• insuficienţa corticosuprarenală
• boala celiacă sau alte afecţiuni intestinale inflamatorii
• tumori abdominale
• leziuni ale SNC.
O altă cauză funcţională de amenoree este efortul fizic intens (la balerine sau femeile care practică
atletism de performanţă) sau stresul puternic şi susţinut. Creşterea PRL este frecventă la prima categorie,
iar osteoporoza reprezintă o complicaţie constantă.
2.5 Hormonii neurohipofizei
Lobul posterior hipofizar nu reprezintă propriu zis o glandă endocrină, la acest nivel ajung
terminaţiile distale ale axonilor ale unor neuroni magnocelulari aflaţi în nucleul supraoptic şi
paraventricular hipotalamic.
Vasopresina şi oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub formă de precursori mari, împachetaţi
în vezicule neurosecretorii care migrează în interiorul axonilor neuronilor până la nivelul neurohipofizei.
În timpul transportului, enzime peptidice determină clivarea prohormonului în vasopresină, respectiv
oxitocină, neurofizina şi un glicopeptid (în cazul vasopresinei).
Hormonul antidiuretic (ADH) şi vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezintă unul şi acelaşi

hormon, cele două denumiri reflectând funcţia dublă pe care o are: reglarea osmolarităţii plasmatice şi
efectul vasopresor.
Stimularea secreţiei de AVP este determinată de creşterea osmolarităţii plasmatice (o creştere de
1% a acesteia este suficientă), reducerea volumului plasmatic, dar şi sub acţiunea acetilcolinei,
angiotensinei II sau a creşterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra secreţiei de AVP îl
au creşterea TA şi volumului sangvin, scăderea osmolarităţii plasmatice, noradrenalina, beta-endorfinele
şi scăderea temperaturii externe.
Din punct de vedere fiziologic există stimuli separaţi pentru reglarea osmolarităţii şi respectiv
presiunii în secreţia de AVP dar şi receptori separaţi la nivelul organelor ţintă:
• Receptorii V1 de la nivelul vaselor sanguine mediază vasoconstricţia răspunzătoare de creşterea
presiunii arteriale;
• Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicaţi în retenţia de apă, prin creşterea
fluxului de apă liberă, dinspre lumenul tubular spre interstiţiu. Aceasta va determina creşterea
concentraţiei şi scăderea volumului urinar.
• Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este implicat în reglarea centrală a
secreţiei de ACTH, potenţând efectul CRH de eliberare a ACTH.
Efectul principal antidiuretic se realizează prin intermediul aquaporinelor, ce funcţionează ca şi
canale de apă şi reprezintă organite intracelulare ce mediază transportul rapid al apei prin membranele
celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic. Procesul prin care aquaporina-2 situată
intracitoplasmatic ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor colectori, permiţând astfel apei
să pătrundă în interiorul celulelor este reglat direct de vasopresină.
Pentru secreţia de oxitocină există următorii stimuli: suptul, dilatarea uterului, distensia colului,
acetilcolina, dopamina. În schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efect inhibitor.
Oxitocina are rolul de a stimula contracţiile uterului gravid, în special spre sfârşitul sarcinii când
sensibilitatea uterului la oxitocină poate creşte şi de 200 de ori comparativ cu cea a unui uter negravid.
Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la oxitocină. Al doilea rol fiziologic al
oxitocinei este de a stimula ejecţia laptelui, existând date legate şi de rolul său în modularea
comportamentului.
Preparatul sintetic de oxitocină se poate administra în condiţii de atonie uterină pentru
declanşarea travaliului sau în staza mamară a laptelui.
2.6 Diabetul insipid (DI)
2.6.1 Etiopatogenie
Diabetul insipid reprezintă o afecţiune caracterizată prin eliminarea unei cantităţi crescute de
urină diluată, insipidă, hipotonă. Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate implica
următoarele tipuri de mecanisme, legate de AVP:
1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) – incapacitatea de sinteză şi/sau
eliberare a ADH.
2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a răspunde la ADH.
3. Diabetul insipid gestaţional apărut ca urmare a degradării în exces a AVP de către o cistin-
aminopeptidază placentară denumită oxitocinaza sau vasopresinaza.
4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaţiei de sete şi ca atare un
aport de lichide excesiv.
Diabetul insipid central poate avea una din următoarele cauze:
1. Ereditară - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant – cu debut în copilărie,
apare ca urmare a unei mutaţii în gena AVP ce se însoţeşte de apoptoza prematură a neuronilor
magnocelulari. Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociază DI cu diabetul zaharat, atrofie optică şi
surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant sau mitocondrial.
2. Tumorală – tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent craniofaringiomul dar şi
germinomul supraselar sau pinealomul, precum şi metastaze ale unor tumori mamare sau pulmonare sau
diseminări ale unor limfoame sau leucemii.
3. Traumatică sau postchirurgicală: intervenţiile chirurgicale la nivelul hipofizei lezează
uneori numai terminaţiile axonice determinând apariţia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la nivel
hipotalamic şi generează DI permanent.
4. Infiltrativă – histiocitoza, boala multifocală Hand-Schüller-Christian, sarcoidoza,
granulomatoza Wegener etc.
5. Idiopatică – de cauză necunoscută, dar de cele mai multe ori presupusă a fi autoimună.
Infiltraţia limfocitară a tijei şi hipofizei posterioare determină distrucţia permanentă a neuronilor
hipotalamici.
6. Hipernatriemia esenţială sau DI adipsic - formă rară de DI în care funcţia
osmoreceptorilor este afectată.
7. Anoxia cerebrală (moartea cerebrală) – asociază disfuncţii complexe ale SNC şi DI.
8. DI de sarcină – în care activitatea vasopresinazei este crescută anormal, mai poartă
denumirea de DI vasopresin rezistent şi se poate asocia cu steatoză hepatică acută, preeclampsie şi
coagulopatii.
Simptomatologia caracteristică este reprezentată de poliurie persistentă asociată polidipsiei. La
om, o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerată. Pacientului i se cere să îşi efectueze un bilanţ hidric în
vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge şi la 20 de litri/zi. Nicturia este prezentă
întotdeauna şi poate determina apariţia unui sindrom de oboseală cronică.
Creşterea osmolarităţii plasmatice datorită poliuriei hipotone va stimula centrul setei cu
modificarea comportamentului dipsic şi ingestia de cantităţi mari de lichide (în special reci) pentru
evitarea deshidratării. Dacă integritatea morfofuncţională a centrului setei este compromisă sau dacă din
diferite motive nu se permite ingestia de lichide (stare de inconştienţă, comă, anestezie) apare
deshidratarea hipertonă, manifestată prin febră, insuficienţă circulatorie, comă şi moarte.
Tabloul clinic este completat de manifestările bolii de bază: tulburări vizuale, cefalee, scădere
ponderală etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.
În cazul în care diureza depăşeşte 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinară este sub 1010 se impune
efectuarea probei setei sau testului de deshidratare. Evaluarea biochimică iniţială nu arată de obicei
modificări importante, deoarece marea majoritate a pacienţilor consumă suficiente lichide pentru a evita
deshidratarea.
Proba de deshidratare (testul deprivării de apă, proba setei) necesită o urmărire îndeaproape a
osmolarităţii urinare (OsmU) şi plasmatice (OsmP) dar şi a stării generale a pacientului, în condiţii de
restricţie hidrică, necesitând internare într-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport lichidian
normal cu 12 ore înainte de începerea testului dar se indică evitarea consumului de cafea, ceai, sare sau
proteine în exces şi a fumatului. Etapele acestui test sunt:
1. Cântărirea pacientului la începutul testului şi determinarea sodiului seric şi a osmolarităţii
plasmatice –OsmP.
2. Nu se permite ingestia nici unui lichid şi se înregistrează volumul (Vu), densitatea (Du) şi
osmolaritatea (OsmU) fiecărei probe urinare.
3. Dacă două valori consecutive ale OsmU diferă cu mai puţin de 10% şi pacientul a pierdut
2% din greutatea sa, se determină din nou Na+ şi OsmP şi se dozează vasopresina plasmatică
4. Pacientului i se administrează un analog sintetic al ADH, desmopresină sintetică (ddAVP)
10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC.
5. Se urmăreşte în continuare Vu, Du şi OsmU pentru 2-4 ore iar la sfârşit se mai recoltează
odată pentru OsmP.
6. Testul poate dura şi 18 ore, dar dacă pacientul pierde mai mult de 2% din greutatea sa,
testul se întrerupe.
Interpretare (figura 1)
Figura 1. Interpretarea testului de deshidratare

La o persoană fără DI în timpul testului la deshidratare Osm urinară creşte (poate ajunge şi peste
800 -1000 mOsm/kg H2O), iar consecutiv administrării ddAVP, creşterea acesteia va fi cu mai puţin de
10% din valoarea de dinainte de administrare.
În DI central forma completă, pacientul devine hiperosmolar, fără să crească OsmU pe perioada
restricţiei hidrice dar prezintă un răspuns marcat de creşterea a OsmU (de obicei cu peste 50%) după
administrarea ddAVP.
În DI nefrogen nu există o creştere în capacitatea de concentrare a urinii după administrarea de
ddAVP, dar cel mai bun test de diferenţiere între DI central şi cel nefrogen este determinarea vasopresinei
plasmatice care este redusă în primul caz şi are valori normale în cel de-al doilea.
Dificultăţi de interpretare a testului apar în cazul în care se doreşte un diagnostic diferenţial între
DI parţial şi polidipsia primară.
Dacă testul la deshidratare evidenţiază DI central se impune efectuarea RMN-ului pentru regiunea
hipofizo-hipotalamică. În mod normal, hipofiza posterioară prezintă în incidenţele T1 un spot luminos
care lipseşte la persoanele cu DI. Explorarea imagistică poate evidenţia şi îngroşarea tijei hipofizare în
bolile infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni.
Sindromul poliuro-polidipsic poate să apară ca urmare a unei diureze osmotice determinată de
glicozurie în diabetul zaharat sau de excreţia crescută de uree în dietele hiperproteice.
DI central trebuie diferenţiat şi de:
1. DI nefrogen, caracterizat prin scăderea capacităţii de concentrare a urinii ca urmare a
rezistenţei la acţiunea ADH, distrucţiei interstiţiului medular sau scăderii resorbţiei de NaCl la nivelul
ansei Henle.
- Forma ereditară ca urmare a mutaţiilor în gena ce codifică receptorii V2 (transmitere
heterozomal recesivă legat de X) sau în gena aquaporinei 2 (transmitere autozomal recesivă). Spre
deosebire de forma ereditară a DI central, aceste afecţiuni se manifestă de la naştere cu poliurie, febră,
constipaţie, vărsături, hipernatriemie.
- Formele dobândite apar în:
 boli renale care afectează parenchimul renal: pielonefrite, boala polichistică renală,
drepanocitoză, infarcte renale, sarcoidoza.
 Scăderea sintezei şi/sau funcţiei aquaporinelor 2 ca urmare a legării inadecvate a ADH de
receptorii V2. Se descrie după administrarea de medicamente precum carbonatul de litiu,
demeclociclina dar şi în hipercalcemie şi în deficitul de potasiu.
2. Polidipsia primară poate apărea:
- în contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afecţiuni obsesiv-compulsive –
poartă denumirea de polidipsie psihogenă;
- în urma alterărilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen- idiopatic, în cele mai multe
cazuri dar care poate fi şi secundar unei scleroze multiple, meningite tuberculoase, unor traumatisme sau
tumori.
Diagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul DI este excelent. Foarte rar poate apărea
hipertrofia vezicii urinare şi hidroureter secundar.
În situaţia existenţei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul şi evoluţia DI vor fi
determinate de boala de bază.
Un aspect particular al evoluţiei se descrie în DI posttraumatic sau după intervenţii chirurgicale în
regiunea hipofizo-hipotalamică. În acest context DI poate fi:
• tranzitor –cu debut brusc postoperator dar de durată scurtă (câteva zile);
• prelungit sau permanent – acelaşi debut dar persistă luni, ani sau pe o perioadă nedefinită;
• cu evoluţie trifazică – în secţiunea de tijă pituitară - după o perioadă de cîteva zile de DI, urmează
o perioadă în care se eliberează ADH de la nivelul terminaţiilor nervoase ale axonilor pe cale de
degenerare, distrucţia lor totală coincide cu reapariţia simptomelor de DI.
Nerecunoaşterea acestei evoluţii trifazice (figura 2), poate determina administrarea în exces a unor
cantităţi crescute de lichide în faza intermediară, care nu pot inhiba eliberarea necontrolată de ADH şi
determină hiponatriemie.
Figura 2. Evoluţia trifazică a DI post-traumatic

2.6.6 Tratament
Se impune tratamentul bolii de bază, acolo unde este cazul. Accesul la apă nu trebuie restricţionat
deoarece majoritatea pacienţilor au centrul setei intact, iar aportul corespunzător de lichide împiedică
deshidratarea.
Tratamentul medicamentos de elecţie al DI central este analogul vasopresinei denumit
desmopresină (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP). Înlăturarea aminei din poziţia 1 creşte timpul
de înjumătăţire (T1/2) al compusului iar înlocuirea L-argininei din poziţia 8 cu D-arginina, reduce
semnificativ efectul presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V2, şi de aproximativ 2000 de
ori mai specific ca efect de tip antidiuretic decât ADH-ul natural. Există o mare variabilitate
interindividuală a răspunsului terapeutic.
Se poate administra:
• per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) – efectul se instalează la 30-60 minute şi
durează 8 ore,
• sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi
• intranazal - 10-20 micrograme de două ori pe zi.
• parenteral – fiole de 1mL cu 4 μg ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau intramuscular (IM); este 5-
20 de ori mai activ decât forma intranazală. Se administrează la pacienţii inconştienţi sau perioperator.
Medicaţia adjuvantă este eficientă numai în formele parţiale în care rezerva hipotalamică de
neuroni secretori de ADH este păstrată:
• Clorpropamida- derivat sulfonilureic – 250-500 mg/zi cu prudenţă la vârstnici şi copii datorită
efectului hipoglicemiant;
• Carbamazepina (200-600 mg/zi);
• Clofibratul (2-3 g/zi);
• Indometacinul 100 mg/zi potenţează efectul ADH la nivel renal prin inhibiţia sintezei de
prostaglandine intrarenale.
În DI nefrogen pe lângă dieta săracă în sare se poate administra Hidroclorotiazida 50-100 mg/zi
asociată sau nu cu Amilorid, un diuretic ce economiseşte potasiul pentru a preveni hipokalemia.
2.7 Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH)
SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu:

- Hiponatriemie;
- Hipoosmolaritate plasmatică (OsmP redusă);
- Osmolarilate urinară peste 100 mosmol/kg corp;
- Na urinar peste 40 mEq/L;
- Echilibru acido-bazic şi al potasiului normal dar uneori acid uric plasmatic redus.
Eliberarea în exces a hormonului ADH determină hiponatriemie prin resorbţia exagerată de apă
în tubii colectori.
Principalele cauze de secreţie inadecvată de AVP, în absenţa hipotiroidiei şi a insuficienţei
corticosuprarenaliene pot fi grupate în patru mari categorii:
1. Producţia ectopică de ADH, de obicei tumorală, în:
• Carcinoame: bronşice, duodenale, pancreatice, de uter, vezică urinară sau prostată;
• Timoame;
• Mezotelioame;
• Limfoame şi leucemii.
2. Indusă de medicamente:
• Administrarea în exces de vasopresină, inclusiv analogi sau oxitocină;
• Clorpropamidă, carabamazepină, clofibrat;
• Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei;
• Antidepresive triciclice;
• Inhibitori de monoamin-oxidază;
• "Ecstasy";
• Cisplatin, ciclofosfamid.
3. Leziuni sau disrupţii ale sistemului baroreceptor care include o serie de receptori la
nivelul toracelui şi sinapse la nivel cerebral.
• Afecţiuni pulmonare: tuberculoză, empiem, pneumonii, infecţii fungice, ventilaţie cu presiune
pozitivă.
• Afecţiuni ale SNC: infecţii, traumatisme, hemoragii, afecţiuni degenerative sau inflamatorii.
4. Alte cauze:
• SIDA;
• Efort fizic excesiv – alergătorii de maraton;
• Psihoze acute;
• Forma ereditară –rară ca urmare a unor mutaţii de tip câştig de funcţie în gena receptorului V2.
Manifestările clinice pot fi discrete sau absente în formele uşoare (Na peste 120 mEq/l). Pot
apărea greţuri, vărsături, confuzie, iritabilitate, anorexie. În formele severe (Na sub 110 mEq/l) afectarea
neurologică este constantă: areflexie, letargie, convulsii epileptiforme, dar se descriu şi aritmii cardiace
sau coma prin intoxicaţie cu apă.
Tratamentul în formele cronice necesită restricţie hidrică şi corectarea treptată a hiponatriemiei
(se pot folosi soluţii saline hipertone asociate unui diuretic de ansă, Furosemid 20 mg) şi administrarea
de Demeclociclină, derivat de tetraciclină, în doze de 600-1200 mg/zi sau un antagonist al receptorilor V1
şi V2 , Conivaptan, cu administrare IV la persoanele spitalizate. Hiponatriemia trebuie corectată lent (cu
aproximativ 10 mEq/L în decurs de 24 de ore) deoarece există pericolul de demielinizare osmotică.
Mielinoliza pontină determină tetraplegie şi paralizie psedobulbară; formele parţiale se manifestă prin
stare confuzională şi disartrie.
2.8 Hormonii adenohipofizei
Hipofiza anterioară este alcătuită dintr-o serie de celule endocrine, grupate în trecut în trei
categorii: acidofile, bazofile şi cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea celulelor
hipofizare în funcţie de produsul lor de secreţie în:
• Somatotrope aproximativ 50% , sintetizează şi secretă GH;
• Lactotrope, 10-25%, secretă PRL;
• Corticotrope, 15-20%, sintetizează pro-opio-melanocortina (POMC);
• Gonadotrope, 10-15%, pentru LH şi FSH;
• Tireotrope, 3-5%, secretă TSH;
• Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.
Morfogeneza hipofizei anterioare şi dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implică
expresia secvenţială a unor gene ce codifică diferiţi factori de transcripţie. Rolul lor în dezvoltarea
hipofizei a fost elucidat prin descrierea mutaţiilor inactivatoare ce determină sindroame ereditare de
insuficienţă hipofizară izolate sau plurihormonală. (absenţa sintezei şi/sau secreţiei unuia respectiv mai
multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripţie Pit-I se leagă de un segment ADN specific şi
determină dezvoltarea şi funcţionarea normală a celulelor somatotrope, lactotrope şi tireotrope. Mutaţia
în gena ce codifică acest factor de transcripţie se însoţeşte de pierderea acestor celule şi deficit hormonal
consecutiv de GH, PRL şi TSH.
Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi:
• Peptide: ACTH şi peptidele înrudite, GH şi PRL;
• Glicoproteine: TSH, LH, FSH.
2.8.1 ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)
Este un hormon peptidic alcătuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelor corticotrope,
dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) împreună cu alte peptide:
• Peptidul amino terminal;
• Joining peptide (JP);
• β-lipotropin (β-LPH).
Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel β-LPH este clivat în γ-
lipotropina şi β-endorfina, poate stimula melanocitele şi poate contribui la hiperpigmentarea apărută
odată cu eliberarea POMC. ACTH poate fi clivat în peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobe
peptide) şi α MSH (melanocyte-stimulating hormone).
Timpul de ½ al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secreţia sa pulsatilă este discretă.
Porţiunea biologic activă a ACTH este reprezentată de primii 18 aminoacizi. Un analog sintetic ce include
primii 24 de aminoacizi (cosyntropin) are în schimb un timp de ½ mai lung decât ACTH, este folosit în
clinică pentru investigarea funcţiei corticosuprarenalei (CSR).
Rolul ACTH este de a menţine structura, forma şi funcţia CSR. Stimulează secreţia de cortizol,
androgeni şi într-o măsură mai redusă şi cea a mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediul
AMPc.
Secreţia de ACTH are un bioritm circadian ce începe aproximativ la ora 4.00 AM şi atinge un vârf
la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreţia pulsatilă a cortizolului o urmează pe cea a ACTH cu o
decalare de 5-10 minute.
Reglarea secreţiei ACTH se face:
• neurogen în principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigură secreţia circadiană dar este
activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate; chimic - hipoxie, hipoglicemie acută etc)
iar AVP are un efect de potenţare a efectului CRH.
• prin feed back negativ de către cortizolul periferic sau de preparatele sintetice glucocorticoide
printr-un efect dublu atât direct la nivelul celulelor corticotrope cât şi la nivel hipotalamic. ACTH îşi poate
inhiba propria secreţie (feedback scurt).
Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrică), valorile normale ale ACTH
plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/ml, necesitând dozarea simultană a cortizolului plasmatic pentru o
interpretare corectă.
GH (hormonul de creştere, STH, somatotrop)
Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioară sunt celulele somatotrope la nivelul cărora se
sintetizează şi secretă GH, un peptid alcătuit din 191 aminoacizi, cu două punţi disulfidice
intramoleculare.
Timpul de înjumătăţire al GH este între 20 şi 50 de minute. Receptorii pentru GH, aflaţi atât la
nivel hepatic cât şi tisular sunt de tip transmembranar, asemănători receptorilor pentru PRL sau citokine.
Mutaţii inactivatoare în genele ce codifică aceşti receptori generează nanismul Laron –caracterizat prin
rezistenţă la acţiunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) este folosit în tratamentul
acromegaliei.
Funcţia principală a GH este aceea de a promova creşterea, funcţie care se realizează în mare
parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) – cunoscută şi sub numele de somatomedina C.
Aceasta circulă în sânge legat de proteine cu afinitate crescută, IGFBP (IGF binding protein) care
influenţează şi bioactivitatea IGF-1.
Efectele metabolice ale GH:
• Metabolismul proteic: via IGF-1, GH creşte sinteza de proteine prin creşterea transportului
intracelular de aminoacizi, stimularea directă a transcripţiei şi translaţiei ARNm, concomitent cu scăderea
catabolismului proteic.
• Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, creştere a acizilor graşi liberi (AGL) şi
corpilor cetonici –efect independent de IGF-1.
• Metabolism glucidic – creşte rezistenţa periferică la insulină şi determină hiperglicemie şi
hiperinsulinism –un efect invers îl are IGF-1.
• Retenţie de sodiu şi apă – independent de IGF-1.
Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt:
• Promovarea creşterii osoase în lungime (înainte de închiderea cartilajelor de creştere) sau în
lăţime (pericondrală şi periostală); Se realizează prin stimularea diferenţierii precondrocitelor,
proliferarea condrocitelor şi favorizarea osteogenezei.
• Stimularea sintezei calcitriolului, promovând un bilanţ calcic pozitiv;
• Creşterea organelor viscerale (ficat, splină, timus, tiroidă) dar şi a cordului sau limbii;
• Creşterea filtrării glomerulare;
• La nivelul dermului: stimulează creşterea părului, hipertrofia şi hiperplazia glandelor sudoripare,
îngroşarea dermului.
Secreţia GH este pulsatilă cu un maxim secretor noaptea, imediat după adormire. Rata secretorie a
GH scade cu vârsta ajungând la vârsta adultă la aproximativ 15% din valoarea pubertară.
Reglarea secreţiei de GH se realizează de către hormonii hipotalamici GHRH şi somatostatina,
integraţi într-un sistem complex de factori metabolici, hormonali şi nervoşi. Principalii factori fiziologici,
farmacologici şi patologici ce pot interveni în reglarea secreţiei de GH se prezentaţi în tabelul II
Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonală sau cu dual monoclonală IRMA. Pentru
copii valorile bazale pot ajunge până la 7-10 ng/ml şi cresc în perioada pubertăţii iar la adulţi de obicei nu
depăşesc 2-5 ng/ml. O explorare de acurateţe mai crescută a activităţii biologice a GH este determinarea
RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraţia lor serică este însă influenţată
de statusul nutritiv: malnutriţia, caşexia sau de septicemii; situaţii în care se descriu valori scăzute.
Testele dinamice sunt descrise la capitolele corespunzătoare patologiei legată de GH.
↑ Secreţia de GH ↓ Secreţia de GH
Fiziologici
Somn ↑AGL
Efort fizic Hiperglicemia postprandială
Stres fizic sau psihic
Hipoglicemia relativă
Farmacologici
Hipoglicemia indusă de insulină
Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, estrogeni Hormoni: GH, somatostatin, progesteron,

glucorticoizi.
Neurotransmiţători: Agonişti alfa Neurotransmiţători: antagonişti alfa

adrenergici (Clonidina), agonişti adrenergici (fentolamina), antagonişti
dopaminergici, agonişti GABA-ergici, dopaminergici
precursori serotoninergici
Potasiu iv, pirogeni (endotoxine)
Patologici
Depleţia proteică Obezitatea
Anorexia nervosa Hipo şi hipertiroidismul
Insuficienţa renală cronică
Tabel II. Factori care influenţează secreţia de GH

2.8.2 PRL (prolactina)
Sintetizată în celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic cu 198 de
aminoacizi ce prezintă o oarecare asemănare structurală cu GH şi hormonul lactogen placentar (hLP). În
unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secreţia concomitentă de GH şi PRL din aceleaşi celule. În
ultimele luni de sarcină şi primele luni postnatal apare o hiperplazie marcată a celulelor lactotrope,
mediată de estrogeni. O moleculă precursoare mare secretată concomitent, poate fi responsabilă de 8-
20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sănătoase sau la cele cu tumori hipofizare. Secreţia de PRL
este pulsatilă, cele mai ample pulsaţii fiind în timpul somnului, mai precis în perioadele REM. Nivelul
plasmatic maxim este între orele 4.00 şi 6.00 AM. Timpul de ½ al PRL este de 50 de minute.
Funcţia PRL este de a induce lactaţia în perioada postpartum. În timpul sarcinii împreună cu alţi
hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulină, hLP) asigură pregătirea glandelor mamare pentru
producerea de lapte. Scăderea estrogenilor şi progesteronului imediat postnatal determină apariţia
secreţiei lactate. Deşi PRL nu pare a juca un rol important în reglarea funcţiei gonadelor,
hiperprolactinemia determină hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretanţi de
GnRH. PRL determină hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteolitic determinând
scurtarea fazei luteale şi în final anovulaţie cu bradi- sau amenoree. La bărbaţi afectează atât libidoul, prin
scăderea sintezei de testosteron cât şi spermatogeneza. PRL are şi rol imunomodulator, sinteza
extrahipofizară de PRL are loc în limfocitele T.
Secreţia PRL este controlată la nivel hipotalamic de către dopamină şi TRH. Spre deosebire de
ceilalţi hormoni hipofizari controlul secreţiei PRL este predominat de tip inhibitor, ceea ce explică
apariţia hiperprolactinemia în sindromul de hipofiză izolată prin secţionarea chirurgicală sau traumatică
a tijei hipofizare. Există însă un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL asupra neuronilor
dopaminergici şi o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ce influenţează secreţia de PRL
– tabelul III.
Dozarea RIA, IRMA sau ICMA în condiţii bazale a PRL evidenţiază valori de 10-20 ng/ml la femei şi
1-16 ng/ml la bărbaţi.
↑ Secreţia de PRL ↓ Secreţia de PRL
Fiziologici
Sarcina, alăptat, stimularea mameloanelor
Actul sexual
Somn
Efort fizic
Stres fizic sau psihic
Farmacologici
Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.
IMAO, Antagoniști dopaminergici, opioizi, Agonişti dopaminergici (levodopa, apomorfine,

anestezice, antihistaminice, Verapamil, neuroleptice, bromocriptina, pergolidul), GABA
neuropeptide
Patologici
Tumori hipofizare, leziuni de tijă hipofizară, iradieri Pseudohipoparatiroidismul
Leziuni medulare, leziuni ale peretelui toracic Hipofizita limfocitară
Insuficienţa renală cronică, afecţiuni hepatice severe Distrucţia sau îndepărtarea hipofizei.
Hipotiroidismul, Sindromul de ovare polichistice
Tabel III. Factori care influenţează secreţia de PRL

2.8.3 TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone)
Este o glicoproteină alcătuită din două subunităţi α şi respectiv β. Prima dintre ele, are 96 de
aminoacizi şi se regăseşte şi la ceilalţi hormoni glicoproteici: LH, FSH sau hCG. Subunitatea beta este
răspunzătoare de specificitatea acţiunii TSH. Cele două subunităţi se sintetizează separat fiind codificate
de gene diferite, se asamblează, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul obţinut prin tehnologia
ADN recombinant se foloseşte în scop diagnostic în cancerul tiroidian.
Timpul de ½ este 50-60 de minute. Secreţia este pulsatilă dar de amplitudine redusă ceea ce nu
creează dificultăţi în dozarea plasmatică a hormonului. Există un ritm circadian cu un maxim secretor
înregistrat noaptea. TSH circulă fără a fi legat de proteine, iar receptorii lui se găsesc la nivelul
tireocitelor. După legare este activată adenilatciclaza şi sunt fosforilate enzime implicate în sinteza
hormonilor tiroidieni. TSH stimulează captarea Iodului de către celulele tiroidiene şi hipertrofia acestora,
crescând şi vascularizaţia tiroidei.
Reglarea secreţiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic atât stimulator prin TRH cât şi
inhibitor prin somatostatină şi dopamină iar pe de altă parte prin feedback-ul negativ al hormonilor
tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar (bucla scurtă) şi la nivel hipotalamic (bucla lungă).
Dozarea plasmatică a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale sunt 0.5–4.5 mU/L.
Imediat după naştere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se menţin constante pe parcursul vieţii.
2.8.4 LH şi FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant şi foliculostimulant )
La fel ca şi TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate în aceeaşi celulă), cu
două subunităţi α şi β, aceasta din urmă asigurând specificitatea acţiunii. Glicozilarea este obligatorie
pentru menţinerea activităţii biologice. Gonadotropina corionică umană (human chorionic gonadotrophin
– hCG) este foarte asemănătoare structural cu LH.
Timpul de ½ al LH este mai scurt (50 de minute) faţă de cel al FSH (220 minute) şi ca urmare,
dinamica secretorie a LH este mai rapidă chiar dacă se secretă din aceiaşi celulă.
LH şi FSH se leagă de receptorii proprii de la nivel ovarian şi respectiv testicular, reglează funcţia
gonadelor prin stimularea secreţiei de steroizi gonadali şi gametogeneza.
La bărbat, LH se leagă de celulele Leydig şi stimulează sinteza de testosteron. Producţia de
spermatozoizi necesită însă atât LH cât şi FSH, acesta din urma se leagă de receptorii proprii de la nivelul
celulelor Sertoli şi tubilor seminifieri.
La femei dezvoltarea folicului ovarian se află sub controlul FSH (cu receptori pe celule
granuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control: FSH şi LH. O creştere
bruscă a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM) declanşează ovulaţia iar secreţia subsecventă, continuă a
LH după ovulaţie, menţine o secreţie adecvată a progesteronului în faza luteală. Receptorii pentru LH la
nivel ovarian se găsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale foliculilor ovarieni.
Secreţia de LH şi FSH este controlată în primul rând de GnRH, care iniţiază pubertatea, menţine
secreţia bazală a LH şi FSH, generează eliberarea fazică a gonadotropilor necesară ovulaţiei la femei.
Eliberarea LH şi FSH se face pulsatil ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influenţa pulsaţiilor
GnRH hipotalamice. Există şi alţi factori care reglează axul hipotalamo-hipofizo-gonadal, dintre aceştia se
descriu proteinele gonadale cu structură asemănătoare cu TGF-β şi MIF (müllerian-inhibiting factor):
• Activine – cu principalul rol fiziologic de a creşte sensibilitatea celulelor granuloase ovariene la
FSH,
• Folistatine, inhibine – factori paracrini cu efecte inhibitorii în special asupra FSH,
• Leptina produsă de adipocite – poate determina supresia gonadotropilor în condiţii de restricţia
calorică.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar după naştere
gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se realizează la nivel
SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH; glanda hipofiză îşi menţine sensibilitatea pe
toată această perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreţiei pulsatile tradusă în primele
faze în creşterea LH la băieţi noaptea iar la fete în apariţia unei secreţii ciclice de LH şi FSH.
La femeia adultă frecvenţa pulsaţiilor GnRH pe perioada CM variază. Stimularea GnRH în
combinaţie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback
negativ în faza foliculară şi pozitiv preovulator) generează la nivelul celulelor gonadotrope o secreţie
fazică a LH şi FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scăderea estrogenilor şi progesteronului la
menopauză se însoţeşte de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra gonadotropilor şi creşterea
marcată a LH şi FSH.
La bărbaţi reglarea axului hipotalamo–hipofizo-gonadal este mai constantă. Testosteronul are un
efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, acţiunea fiind mediată prin
aromatizarea androgenilor în estrogeni. La sexul masculin nu există o scădere dramatică, bruscă a
hormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat în sinteza testosteronului cu
creşterea concomitentă a FSH şi LH sunt descrise.
Dozarea LH şi FSH se face prin metode RIA, IRMA sau enzimatica valorile normale la bărbaţi şi la
femei în faza foliculară şi luteală fiind de 5-25 mUI/ml pentru LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH.
Periovulator la femei valorile LH ajung la 60-100 mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml.
2.9 Tumorile hipofizare
2.9.1 Etiopatogenie
Cea mai frecventă cauza de apariţie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar
(AH), tumoră benignă ce derivă din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonală, fiind considerate
neoplasme adevărate, conform teoriei achiziţiei mutaţiilor somatice. Există numeroase gene candidate în
tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot să apară ca urmare a unor:
• Mutaţii activatoare în gene precum: gsp (ce codifică subunitatea alfa a proteinei G), PTTG
(Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor) etc.
• Mutaţii inactivatoare în gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).
Sindroamele genetice care asociază în simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare sunt:
1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrină multiplă) datorat mutaţiilor în gena MEN1–
simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare şi pancreatice.
2. Sindromul McCune Albright – mutaţii germinale în gena gsp- simptomatologie: displazie
fibroasă poliosteotică, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce, sindrom
dismorfic, pete pigmentare cutanate.
3. Acromegalia familială - gena neidentificată încă se află în regiunea cromozomială 11q13.
4. Sindromul Carney – se manifestă cu mixoame cardiace şi cutanate; acromegalie sau boală
Cushing.
În patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicaţi pe lângă factorii ereditari şi factori locali
hipotalamici (creşterea GHRH şi CRH, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitor
dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu exacerbarea acţiunii paracrine a unor factori de creştere sau
citokine) precum şi factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legaţi de funcţia glandelor ţintă
(insuficienţele glandelor periferice – tiroidă, ovar sau CSR).
Prevalenţa adenoamelor hipofizare variază în funcţie de tipul secretor între 2 şi 10 cazuri noi la 100
000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezintă aproximativ 15% din totalul neoplasmelor
intracraniene.
Clasificarea adenoamelor se face în primul rând în funcţie de mărimea lor în micro- (sub 1 cm) şi
respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urmă putând avea sau nu extensie supraselară sau
invazie paraselară.
O altă clasificare a adenoamelor se face în funcţie de originea lor, care poate fi din celulele:
• Lactotrofe, secretă PRL, determină prolactinomul, (prevalenţă 40% din totalul AH);
• Somatotrope, secretă GH şi determină acromegalia sau gigantismul (prevalenţă 10-15%);
• Cotricotrofe, secretă ACTH şi determină boala Cushing (prevalenţă 10-15%);
• Gonadotrofe, secretă LH, FSH sau subunităţi alfa sau beta sunt silenţioase “mute” clinic sau
determină hipogonadism (prevalenţă 15-20%);
• Mamosomatotrope, secretă PRL şi GH;
• Tireotrope determină adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie (prevalenţă sub 3%)
Există AH cu secreţie plurihormonală sau nefuncţionale cum sunt oncocitomul sau AH derivate
din celulele foliculostelate (prevalenţă 10-25%).
Se grupează în două mari categorii:
1. Sindromul endocrin – generează insuficienţa hipofizară (parţială sau totală), diabet insipid
sau sindroame de hipersecreţie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar în parte),
2. Sindromul neuro-oftalmologic:
• Cefalee cronică, persistentă, progresivă cu localizare retroorbitală sau bitemporală se întâlneşte în
macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau invazie osoasă; poate dispărea odată cu
perforarea diafragmei selare dar reapare la instalarea hipertensiunii intracraniene.
• Cefalee cu debut acut însoţită de greţuri, vărsături şi alterarea stării de conştienţă, apare în
mărirea bruscă a hipofizei ca urmare a unei infarctizări sau hemoragii într-un adenom hipofizar;
• Sindromul de chiasmă optică cu hemianopsia bitemporală ca urmare a compresiei fibrelor optice
nazale ce s-au încrucişat supraselar la nivelul chiasmei optice - este cea mai frecventă afectare a câmpului
vizual dar se pot descrie şi alte modificări ale acestuia, în funcţie de invazia şi extensia tumori;
• Diminuarea acuităţii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau bilaterală, în final stază,
edem papilar sau hemoragii retiniene;
• Diplopie datorită compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VI şi V în
extensia paraselară a adenoamelor hipofizare;
• Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburări de personalitate în cazul afectării lobului frontal;
• Compresia asupra hipotalamusului determină: tulburări de reglare a temperaturii, somnului,
apetitului (cu obezitate sau caşexie) sau setei, disfuncţii ale sistemului nervos autonom;
• Rinoree cu LCR în adenoamele cu extensie inferioară;
• Hidrocefalie –rară, apare în caz de tumori mari, extinse.
O formaţiune tumorală la nivelul hipofizei se poate prezenta şi ca o descoperire accidentală, în
urma efectuării unei explorări imagistice craniene pentru altă cauză, situaţie în care masa tumorală
hipofizară poartă denumirea de „incidentalom“.
2.9.3 Explorări paraclinice şi de laborator

I. În cazul în care sindromul endocrin clinic este prezent (va fi evaluat la fiecare tip tumoral în
parte) investigaţiile de laborator vor include determinări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor
hipofizari în contextul clinic respectiv. Absenţa manifestărilor clinice impune efectuarea următoarelor
teste de screening:
• Dozarea PRL – valori peste 200 ng/ml sunt sugestive pentru adenom hipofizar, valori mai reduse
pot apărea în sindromul de tijă hipofizară;
• Dozarea IGF-1 1 şi dozarea GH în cursul TOTG (testul oral de toleranţă la glucoză)– vezi
Acromegalia;
• Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic după inhibiţia cu Dexametazona 1mg – vezi boala
Cushing.
II. Metodele imagistice – sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv – includ:
• Rezonanţa magnetică nucleară (MRI), centrată pe regiunea hipofizo-hipotalamică (secţiuni de
înaltă rezoluţie) – înainte şi după administrarea substanţelor de contrast pe bază de gadolinum –
reprezintă metoda de elecţie pentru identificarea modificărilor în ţesuturile moi din această regiune.
• Tomografia computerizată (CT) – permite vizualizarea mai bună a structurilor osoase – planşeu
selar, clinoide - precum şi a eventualelor calcificări intratumorale.
• Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), scintigrafia cu octreotid radioactiv
(octreoscan) sau SPECT (single photon-emission computed tomography).
• Radiografia de şa turcă/craniu profil - poate evidenţia mărirea şeii turceşti, eroziunea pereţilor
(pierderea continuităţii), contur dublu, verticalizarea peretelui dorsal, hipertrofia clinoidelor. Există
patru stadii de dezvoltare a unei tumori hipofizare evidenţiabile pe această radiografie:
o stadiul I – şa turcească de mărime normală, dublu contur,
o stadiul II – şa mărită, cu pereţi subţiaţi şi verticalizarea peretelui posterior,
o stadiul III – eroziunea pereţilor,
o stadiul IV - şa complet distrusă.
III. Evaluarea neuro-oftalmologică – se vor efectua câmpul vizual, acuitatea vizuală, fundul de
ochi şi examen neurologic, mai ales în macroadenoamele hipofizare cu extensie supra sau paraselară.
2.9.4 Diagnostic diferenţial
În afară de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii în context fiziologic
(hiperplazia celulelor lactotrope în sarcină şi alăptare) sau patologic: hiperplazia celulelor tireotrope în
mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope în hipogonadismul primar sau a celor
somatrotrofe în secreţia ectopică de GHRH.
Diagnosticul diferenţial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afecţiuni hipofizare sau tumori
ale regiuni supra şi paraselare:
• Benigne (craniofaringiomul, meningiomul);
• Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul hipofizar este rar;
• Metastaze ale altor tumori – în special carcinomul de sân la femei şi cel pulmonar la bărbaţi;
• Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul empty sella ;
• Fistulă arterio-venoasă a sinusului cavernos, anevrisme paraselare;
• Abcese selare;
• Hipofizita limfocitară, sarcoidoza, histiocitoza.
Evoluţia, complicaţiile, prognosticul şi tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral în
parte.
2.10 Prolactinomul
2.10.1 Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactină este cea mai frecventă tumoră hipofizară. De obicei se
dezvoltă din părţile laterale ale hipofizei anterioare dar prin creştere treptată poate ajunge să ocupe
întreaga şa turcească, comprimând lobul anterior şi posterior al hipofizei. Raportul dintre sexe pentru
microprolactinoame pune în evidenţă o netă predominanţă feminină (raport femei:bărbaţi 20:1), care se
egalizează în cazul macroadenoamelor. Apare frecvent între 20 şi 40 de ani.
La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronică apar
granule secretorii cu diametrul între 100–400 nm sau mai rar între 400 şi 800 nm. Imunohistochimia este
pozitivă pentru PRL dar pot exista şi tumori cu secreţie mixtă PRL şi ACTH, GH sau TSH.
La femei, principalele semne şi simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree,
amenoree primară sau secundară, galactoree şi infertilitate. Mai ales la debut pot apărea şi
menometroragii ca urmare a unei insuficienţe luteale. Scăderea libidoului, “bufeuri de căldură”, vaginita
atrofică sunt de asemenea descrise. Netratat, hipogonadismul apărut prin inhibarea secreţiei pulsatile a
GnRH determină în timp osteopenie sau osteoporoză.
La bărbat disfuncţia sexuală se manifestă prin scăderea sau pierderea libidoului, tulburări de
dinamică sexuală (impotenţă, ejacularea precoce sau pierderea erecţiilor), oligo sau azoospermie.
Atât la bărbaţi cât şi la femei sindromul neuro-oftalmologic poate însoţi sau preceda
simptomatologia endocrină – vezi tumorile hipofizare.
Nivelul seric al PRL se corelează cu dimensiunea tumorii şi cu simptomatologia clinică: valori
peste 100 ng/ml sugerează un microadenom iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom. Determinarea
PRL se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exerciţiul fizic intens sau o alimentaţie hiperproteică
poate să determine o uşoară creştere a PRL. Valori ale PRL serice între 20 şi 40 ng/ml sunt de obicei
considerate hiperprolactinemii funcţionale, iar cele între 40 şi 100 ng/ml pot apărea în contextul unor
afecţiuni hipofizo-hipotalamice. O valoare crescută necesită repetarea dozării PRL pentru confirmarea
hiperprolactinemiei. Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia – PRL cu valori crescute datorită dozării
unor agregate glicozilate denumite “big PRL”, inactive) sau fals negative sunt posibile.
Este indicată explorarea celorlalţi tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru excluderea unui
adenom mixt, secretant de GH şi PRL), dar şi a TSH, fT4, cortizol plasmatic pentru a exclude o eventuală
insuficienţă hipofizară. Gonadotropii hipofizari sunt de obicei în limite normale deoarece hipogonadismul
apare prin modificări ale reglării GnRH dar estradiolul şi testosteronul plasmatic sunt scăzuţi.
Evidenţierea imagistică şi consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul de
certitudine şi al complicaţiilor.
Adenomul secretant de PRL trebuie diferenţiat în primul rând de hiperplaziile şi afecţiunile
hipofizare netumorale precum şi de patologia tumorală para şi supraselară – vezi tumorile hipofizare.
Hiperprolactinemia poate apărea şi de:
1. Cauze fiziologice,afecţiuni sistemice, metabolice (vezi tabelul III.) sau endocrine
(hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice)
2. Cauze farmacologice – lista medicamentelor care pot creşte PRL cuprinde anestezice,
neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive (fenitoina),
antihistaminice (cimetidina) antihipertensive, blocanţi ai receptorilor dopaminergici (metoclopramidul),
inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH.
3. Cauză hipotalamică sau sindromul de tijă pituitară prin:
• Traumatisme, tumori sau intervenţii chirurgicale cu afectarea tijei;
• Iradierea regiunii;
• Afecţiuni infiltrative ale regiunii.

4. Cauză necunoscută – idiopatică.
Majoritatea microprolactinoamelor nu progresează şi sub tratament adecvat cu agonişti
dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc în dimensiuni şi o mică parte din ele chiar dispar.
Hipogonadismul netratat poate determina apariţia osteoporozei şi complicaţiilor ei.
Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior determinând complicaţii
precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu LCR, hidrocefalie, diabet insipid.
2.10.6 Tratament
Tratamentul medical cu agonişti dopaminergici este tratamentul de elecţie în hiperprolactinemiile
determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea PRL indiferent de cauza ei dar şi
de reducere a masei şi secreţiei tumorale. Dintre preparate amintim:
• Bromocriptina – derivat ergotic semisintetic - în doze de 3 X 2,5 mg/zi cu creşterea treptată a
dozelor (doza iniţială nu trebuie să depăşească 1.25 mg pe zi, administrată seara).
• Cabergolina (Dostinex) - are o durată de acţiune mai lungă, administrarea se poate face la 3-4 zile
sau săptămânal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/săptămână. Este mai bine tolerat decât primul preparat.
• Pergolidul (Mesilate) – de 100X mai activ ca Bromocriptina, se administrează în doze de 50 μg/zi.
• Quinagolidul – agonist dopaminergic nonergotic se administrează odată pe zi în caz de intoleranţă
sau rezistenţă la Bromocriptină.
Reacţii adverse frecvente la agoniştii dopaminergici: greaţă, hipotensiune posturală şi
somnolenţă. Mai rar apar depresie, psihoze, nas înfundat, fenomen Raynaud, constipaţie, intoleranţă la
alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la doze mari de Cabergolina şi Pergolid), disfuncţie
hepatică.
În microprolactinoame medicaţia trebuie administrată 2-3 ani neîntrerupt, la doze care să asigure
o valoare a PRL în limite normale. În macroprolactinoame terapia este de obicei mai îndelungată. La
întreruperea tratamentului, 30-40% din pacienţi prezintă remisie de lungă durată.
Intervenţia chirurgicală (transsfenoidală) pentru excizia adenomului este indicat numai în
cazurile de rezistenţă la medicaţia sus menţionată sau în macroprolactinoamele de dimensiuni mari
(peste 3 cm) în situaţia în care pacienta doreşte o sarcină.
Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase şi ca atare nu se indică
decât postchirurgical pentru prevenirea recurenţei tumorale.
În cazul unei sarcini se indică întreruperea medicaţiei şi controlul periodic al câmpului vizual.
Macroprolactinoamele au un risc crescut, de până la 20%, de creştere în dimensiuni în această perioadă,
situaţie în care se optează pentru reintroducerea medicaţiei, de preferat cu Bromocriptină.
2.11 Acromegalia şi gigantismul
Sunt determinate de hipersecreţia de GH şi au o prevalenţă de 40-70/milion populaţie, cu o
distribuţie egală a celor două sexe şi un maxim în decada a 4 a de vârstă.
Boala apare datorită:
1. Excesului de GH în
• Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt – secreţie de GH şi PRL, plurihormonal);
• Sindroame genetice – McCune Albright, MEN1, Acromegalia familială, sindromul Carney;
• Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia;
• Secreţie extrahipofizară de GH în limfoame sau tumori pancreatice endocrine.
2. Excesului GHRH – însoţit întotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiză

în:
• Hamartoame sau alte tumori hipotalamice;
• Tumori periferice (secreţie ectopică): carcinom pulmonar cu celule mici, tumori carcinoide
bronşice, feocromocitom etc.
Adenomul hipofizar secretant de GH reprezintă cea mai frecventă cauză a acromegaliei, la
momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.
Depind de vârsta la care apare boala şi excesul de GH. Prepubertar, cartilajele de creştere fiind
deschise predomină creşterea liniară a scheletului şi apare gigantismul. Odată cu închiderea cartilajelor
de creştere se instalează acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremităților şi viscerelor.
Simptomatologia se instalează de obicei insidios, cu o întârziere a diagnosticului de 10 – 15 ani.
Principalele semne şi simptome clinice sunt:
I. Determinate de excesul de GH:
• Hipertrofia mâinilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecventă a numărului la
pantofi, mănuşi, inele, vocea își schimbă tonalitatea.
• Tegumente groase, mate, cu hiperhidroză, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutis verticis
gyrata.
• Schimbarea treptată a fizionomiei prin apariţia de bose frontale (hiperostoză frontală), protruzia
arcadelor sprâncenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramidă nazală masivă, prognatism, ocluzie
inversă, diasteme şi treme dentare, hipertrofia buzelor şi pavilioanelor auriculare
• Manifestări musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunel carpian,
miopatii proximale, artrită temporo-mandibulară.
• Manifestări respiratorii şi pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de somn cu determinism
central şi periferic.
• Visceromegalie şi creşterea riscului de apariţie a polipilor de colon cu potenţial malign.
• Manifestări cardiovasculare: hipertrofie ventriculară stângă, HTA, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatie.
• Manifestări metabolice şi endocrine:
- Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză, hiperinsulinemie cu insulinorezistenţă;
- Scăderea reninei şi creşterea aldosteronului;
- Hipertrofia glandei tiroide;
- Hipercalciurie;
- Hipertrigliceridemie;
- Macrogenitosomie dar libido scăzut şi impotenţă la bărbaţi, tulburări de ciclu menstrual,
galactoree, hirsutism la femei;
- Hiperparatiroidism şi tumori pancreatice în MEN1.
II. Determinate de masa tumorală – vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-oftalmologic.
III. Semne de insuficienţă hormonală.
Concentraţia serică a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a acromegaliei. Pacienţii
cu acromegalie prezintă valori crescute comparativ cu subiecţii normali de aceeaşi vârstă şi sex. Spre
deosebire de concentraţia serică a GH, valorile IGF-1 nu variază cu alimentaţia, somnul ci reflectă secreţia
integrată a GH din ultimele zile sau săptămâni.
În situaţia în care valorile IGF-1 nu sunt lipsite de echivoc dar şi pentru confirmarea
diagnosticului de hipersecreţie de GH este necesară dozarea GH în timpul testului de toleranţă la glucoză.
La persoanele normale după administrarea a 75 g glucoză per os nivelul GH scade sub 1 ng/ml. Testul are
avantajul de a obiectiva şi anomaliile metabolismului glucidic frecvente la acromegali.
Valorile bazale ale GH sunt frecvent între 2 şi 10 ng/ml atât la normali cât şi pacienţii cu
acromegalie şi ca atare această determinare nu este relevantă pentru diagnosticul pozitiv în afară situaţiei
în care valoarea este mult crescută (peste 30 ng/ml).
Alte teste dinamice folosite mai rar sunt:
• testul la TRH 500 µg administrat IV determină creşterea GH la 20-30 minute cu cel puţin 50% faţă
de valorile bazale numai la pacienţii cu acromegalie.
• testul cu agonişti dopaminergici care în acromegalie au un efect invers comparativ cu persoanele
normale– inhibă secreţia de GH.
Sunt necesare dozările de PRL (diagnosticul unui adenom mixt), gonadotropi,
estradiol/testosteron, investigarea funcţiei tiroidei şi corticosuprarenalei pentru evidenţierea unei
eventuale insuficienţe hipofizare. Confirmarea diagnosticului implică folosirea de mijloace imagistice iar
examenul neuro-oftalmologic este necesar pentru evidenţierea complicaţiilor.
Masa tumorală hipofizară trebuie diferenţiată de alte tumori intra şi paraselare. Creşterea GH
bazal poate să apară în condiţii fiziologice precum pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar şi
patologice insuficienţa hepatică, renală, malnutriţie.
Aspectul de hipertrofie a extremităților evident mai ales la nivelul mâinilor apare la cei care
efectuează muncă manuală, în obezitate, amiloidoză primară, mixedem, osteoartropatia hipertrofică
pneumică (boala Pierre Marie Bamberger, care apare în special în tumorile pulmonare),
pahidermoperiostoza (varianta ereditară a bolii precedente, boala degetelor de toboşar) sau în
acromegaloidism în care trăsăturile fizionomice ce sugerează o hipersecreţie de GH apar familial dar nu
au un substrat tumoral.
Evoluţia este lentă dar complicaţiile sunt frecvente: neurologice, cardiovasculare, metabolice,
respiratorii. Riscul de a dezvolta o neoplazie este crescut, în special la nivelul colonului. Mortalitatea este
de asemenea de două, trei ori mai crescută comparativ cu cea a persoanelor normale în special datorită
complicaţiilor cardiovasculare.
2.11.6 Tratament
Strategia terapeutică în acromegalie trebuie să îşi propună reducerea sau excizia totală a tumorii,
scăderea secreţiei de GH şi IGF-1, prevenirea sau corectarea complicaţiilor cu păstrarea funcţiei hipofizei
anterioare şi posterioare.
Tratamentul considerat de elecţie în adenoamele secretante de GH este excizia chirurgicală,
transsfenoidală dacă este posibil. Rata de recurenţă, la cei la care IGF-1 şi testele dinamice postoperator
sunt similare persoanelor normale, este mică.
În situaţia în care post operator există semne de persistenţă a hipersecreţiei de GH se optează
pentru terapia medicamentoasă. Aceasta include:
I. Analogi sintetici ai somatostatinei cu durată lungă de acţiune, (forme depot). Au avantajul scăderii
secreţie de GH şi uneori de reducere a ţesutului tumoral (20-30% din cazuri). Reacţiile adverse frecvente
sunt de tip gastrointestinal.
• Sandostatin-LAR® (octreotid) este o moleculă ce conţine primii opt aminoacizi ai somatostatinei
naturale, încorporată în microsfere cu eliberare prelungită; se administrează intramuscular, în doze de
20-40 mg odată la 4 săptămâni.
• Lanreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la 7-14 zile, prin injectarea
intramusculară, în doze de 30 mg. Există şi un preparat pentru administrarea subcutană sub formă de gel
(Somatuline Gel®) ce se administrează la 4 săptămâni în doze de 60-120 mg. Se pot asocia cu
pegvisomantul.
II. Antagonişti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn legarea

acestuia de receptorii proprii. Reduc IGF-1 dar nu au efect asupra GH şi pot determina o uşoare creştere a
tumorii. Reacţii adverse: creşterea enzimelor hepatice şi lipodistrofie cu durere la nivelul locului de
injectare.Pegvisomant se administrează în injecţii subcutanate zilnice, în doze de 10-30 mg/zi.
III. Agonişti dopaminergici: Bromocriptina (20 mg) şi Cabergolina (0.5 mg/zi) pot reduce
secreţia de GH în adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari decât în prolactinoame.
Radioterapia este folosită ca metodă adjuvantă în situaţia în care celelalte mijloace terapeutice nu
au fost eficiente:
• radioterapia convenţională (doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate în decurs de 5
săptămâni) are dezavantajul instalării insuficienței hipofizare;
• terapia cu raze protonice;
• radiochirurgia stereotactică (gamma knife).
2.12 Boala Cushing
Prin definiţie boala Cushing reprezintă hipersecreţia de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar
ce va determina hiperplazia bilaterală corticosuprarenaliană şi hipersecreţie cortizonică nesupresibilă.
De cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau cromofob. Microscopia
electronică evidenţiază granule secretorii de 200-700 nm în celulele tumorale. Glandele suprarenale sunt
crescute în volum bilateral ajungând la 12-24 g (normal 8-10 g).
Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul între sexe este de 8:1 în favoarea sexului
feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism.
Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
• Adenom hipofizar secretant de ACTH
• Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, este răspunzătoare de 15-20% din
totalul cazurilor de sindrom Cushing.
• Hipersecreţie de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko - Cushing).
• Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile carcinoide.
II. ACTH independent:
• Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de sindrom Cushing,
• Carcinoame CSR - formă rară,
• Hiperplazia micronodulară a CSR,
• Hiperplazia macronodulară a CSR,
• Secreţie ectopică de cortizol - în tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar.
III. Pseudo-Cushing în etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat că în practica medicală cea mai frecventă cauză de sindrom Cushing este
administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici în scop antiinflamator,
de obicei pacientul neprezentând afecțiuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen).
Semnele şi simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumorală hipofizară
pe de-o parte (apare rar datorită dimensiunilor reduse ale tumorii) şi de cele ale excesului de cortizol şi
androgeni pe de altă parte. Acestea din urmă cuprind:
• creşterea în greutate, uneori cu apariţia obezităţii centripete, cu distribuţie caracteristică facio-
tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal, interscapular (“ceafă de bizon”);
• tegumente subţiri, fragilitate capilară, striuri roşii-violacee (pe coapse, abdomen, rădăcina
membrelor superioare), echimoze, ulceraţii cutanate, acnee, hiperemie facială, infecţii cutanate fungice,
vindecarea precară a plăgilor cutanate;
• edeme ale membrelor inferioare;
• hipotrofia şi astenia musculaturii proximale a membrelor;
• hipertensiune;
• scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II;
• osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză aseptică de cap
femural;
• hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc în boala Cushing
fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH;
• psihoze maniaco-depresive;
• amenoree secundară, hirsutism, tulburări de dinamică sexuală;
• leucocitoză, limfopenie, eozinopenie, scăderea imunităţii şi infecţii frecvente;
• oprirea creşterii la copii.
Diagnosticul diferenţial
În primul rând se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau la sportivii de
performanţă. Sindromul Cushing trebuie diferenţiat şi de rezistenţa primară la glucorticoizi.
În lipsa tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces, complicaţiile cele mai frecvente sunt:
cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidente trombembolice, apariţia infecţiilor, fracturilor, mai ales
la nivelul oaselor late şi vertebrelor, complicaţiile diabetului zaharat steroidic. În cazul în care în boala
Cushing se optează pentru adrenalectomie bilaterală se poate dezvolta sindromul Nelson – creşterea
adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic
manifestat prin hiperpigmentare accentuată, insuficienţă corticosuprarenaliană iar paraclinic cu valori
deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucocorticoizilor). Poate fi
prevenit prin radioterapie hipofizară şi substituţie glucocorticoidă adecvată în caz de adrenalectomie
bilaterală. Apare rar având în vedere mijloacele terapeutice şi posibilitățile de diagnostic actuale.
2.12.4 Tratament
Intervenţia chirurgicală în vederea adenomectomiei hipofizare selective prin abord transsfenoidal
este tratamentul de elecţie în boala Cushing. Rata de recurenţă este mai mare în cazul
macroadenoamelor. Dacă operaţia nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH, reintervenţia
chirurgicală, radioterapia convenţională sau radiochirurgia stereotaxică sunt următoarele opţiuni.
Ultimele două produc insuficienţă hipofizară în timp.
Tratamentul medicamentos se indică doar ca tratament adjuvant până la intervenţia chirurgicală
sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale steroidogenezei în CSR.
Administrarea lor a înlocuit adrenalectomia bilaterală folosită în trecut în formele în care intervenţia la
nivel hipofizar nu se însoţea de scăderea hipersecreţiei cortizonice. Se pot folosi:
• Ketoconazol, 600-1200 mg/zi –derivat imidazolic antimicotic prezintă hepatotoxicitate
• Metyrapon 2-4 g/zi blochează 11 beta hidroxilaza
• o, p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi compus citotoxic,
• Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puţin toxic
• Trilostane (200–1000 mg/zi),
• Ciproheptadina (24 mg/zi) se foloseşte în forma hipotalamică.
• Etomidatul (administra IV în doze 0.3 mg/kg/oră).
2.13 Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof)
Reprezintă una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind responsabil de mai
puţin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu toate acestea, adenomul tireotrof
trebuie luat în considerare la diagnosticul diferenţial al hipertiroidiilor cu guşă difuză, în absenţa
manifestărilor extratiroidiene ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de TSH au
o secreţie mixtă (în special GH sau PRL, mai rar gonadotropi).
În afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul tumoral hipofizar cu
modificări ale câmpului vizual. Tulburările de ciclu menstrual şi galactoreea se pot asocia, şi pot fi
determinate de secreţia concomitentă de PRL sau de sindromul de tijă hipofizară.
Anomalia biochimică caracteristică este asocierea unor valori crescute ale hormonilor tiroidieni
(atât formele libere cât şi cele totale) cu valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge şi la 500 de
mUI/ml). La 85% din pacienţi, subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea crescută.
Imagistica (CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie şi evidenţiază de obicei un macroadenom.
Diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu rezistenţa la hormoni tiroidieni, forma
predominat hipofizară în care TSH este mare şi sunt semne clinice de hipertiroidie, dar şi cu celelalte
forme de tireotoxicoză.
Tratamentul de elecţie este ablaţia chirurgicală, la care se poate asocia în caz de răspuns
inadecvat terapia medicamentoasă: agonişti dopaminergici sau octreotid în doze similare cu cele descrise
la acromegalie. Radioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de sinteză este de evitat deoarece efectul
de inhibare constantă a hormonilor tiroidieni poate determina creşterea TSH şi a ţesutului tumoral.
2.14 Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) şi alte adenoame hipofizare

nefuncţionale
Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare dar şi cel mai greu
de diagnosticat deoarece secreţia lor este variabilă, de multe ori ineficientă iar simptomatologia
nespecifică.
Clinic se prezintă de obicei cu sindromul tumoral hipofizar şi mai ales cu modificări vizuale. Pot fi
descoperite întâmplător cu ocazia unei examinări CT/RMN pentru altă patologie. Simptomatologia şi
analizele hormonale pot evidenţia:
• Sindrom de hiperstimulare ovariană cu estrogeni şi FSH având valori crescute. La femei, înainte
de menopauză, se manifestă cu amenoree sau bradimenoree, chisturi ovariene multiple şi îngroşarea
endometrului iar la fetiţe cu pubertate precoce.
• Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescută.
• La bărbaţi pot apărea valori crescute ale testosteronului şi LH, cu sau fără creşterea concomitentă
a FSH
• Răspuns exagerat (creştere paradoxală) a LH, FSH sau subunităţii alfa la administrarea TRH 0.4
mg iv.
• Sindromul MEN I.
• Insuficienţă hipofizară.
Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu hipogonadismul primar netratat în care se descrie o
hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar şi deci hipertrofia acesteia dar şi cu celelalte tipuri
secretante de adenoame hipofizare.
Tratamentul se face prin ablaţie chirurgicală transsfenoidală. Radioterapia (convenţională sau
stereotactică) se foloseşte pentru prevenirea recurenţelor în cazul în care ablaţia chirurgicală nu a fost
completă. Terapia medicamentoasă nu se însoţeşte de scăderea în dimensiuni a tumorii dar poate
îmbunătăţii parametrii biochimici. Se folosesc agonişti dopaminergici, Octreotid, superagonişti de GnRH
sau antagonişti GnRH.
Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite întâmplător (fără insuficienţă hipofizară) pot fi

monitorizate imagistic anual fără a se recurge la mijloacele terapeutice descrise.
2.15 Insuficienţa hipofizară (IH)
Absenţa sau scăderea sintezei (datorită destrucţiei adenohipofizei) şi/sau secreţiei (apărută
secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia sau mai multor hormoni tropi hipofizari
determină insuficienţa hipofizară. Cauzele IH sunt multiple:
1. Ereditare, determină deficienţe hormonale combinate sau izolate. Mutaţii în gene ce
codifică factori de transcripţie importanţi pentru ontogeneza adenohipofizei (de exemplu HESX1, LHX3,
LHX4 ) sau pentru diferenţierea celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1), determină de obicei deficite
combinate, dar de severitate variabilă, ale tropilor hipofizari. Astfel, mutaţiile genei Prop-1, cele mai
frecvente mutaţii în insuficienţa hipofizară plurihormonală, se prezintă la naştere cu deficit de GH, PRL,
ulterior apar şi de TSH, LH/FSH şi uneori şi ACTH. În mutaţiile genei Pit 1 (POU1F1) există numai deficit
de GH, TSH şi PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele ereditare
ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. IV
Tip Mec Defect genic Tip mutații Fenotip
IA AR GH-1 Deleții, microdeleții, T≤-4DS – la 6 luni

substituții, mutații Atc anti GH sub trat.
nonsens Dismorfism: bose frontale, hipolpazie
mediofacială, întârzierea dentiției
secundare
IB AR GH-1/GHRHR Substituții, defecte de GH detectabil la teste de stimulare

matisare Nu dezvoltă atc anti GH
↑ LDL-col, col, PCR, TA
II AD GH-1 Defecte de matisare, Cel puțin un părinte afectat
substituții Răspuns adecvat la GH
Poate apărea deficit de TSH și ACTH
III HR SOX3, btk, Deletii Se poate asocia cu agamaglobulinemia
Tabel IV. Formele ereditare ale deficitelor de GH

2. Anomalii de dezvoltare hipofizară hipoplazia sau aplazia hipofizară. Hipoplazia hipofizară
se poate asocia în contextul displaziei septo-optice cu defecte de linie mediană (hipoplazie de corp calos,
anomalii ale septului pelucid) şi hipoplazia nervilor optici.
3. Tumorale – procese înlocuitoare de spaţiu în regiunea hipofizară sau hipotalamică
determină prin distrucţie locală apariţia IH:
• Macroadenom hipofizar;
• Metastaze hipofizare;
• Chisturi dermoide paraselare;
• Craniofaringiom, hamartoame hipotalamice;
• Germinoame, glioame, meningioame;
• Limfoame, leucemii.
4. Infarctizarea hipofizei –
• Poate fi secundară unei insuficienţe circulatorii în timpul bypass-ului coronarian la persoanele
vârstnice sau la cele cu diabet zaharat.
• Sindromul Sheehan, descris mai frecvent în trecut, în perioada postpartum. Apare în contextul
unei hemoragii importante în timpul travaliului şi poate fi severă, recunoscută imediat după naştere
datorită letargiei, anorexiei, scăderii ponderale marcate şi lipsei lactaţiei. Există şi forme uşoare, uneori
recunoscute după câţiva ani de la evenimentul declanşator. Se poate asocia DI.
5. Apoplexia hipofizei prin apariţia unei infarctizări spontane într-o tumoră hipofizară (de
obicei adenom) – clinic prezintă un tablou clinic zgomotos cu cefalee marcată, meningism, modificări
vizuale şi semne de IH acută care pot determina deces în lipsa unui tratament corespunzător.
6. Leziuni infiltrative: hemocromatoza, histiocitoza X sau sarcoidoza.
7. Afecţiuni autoimune: hipofizita autoimună se poate asocia cu alte afecţiuni endocrine cu
acelaşi determinism.
8. Posttraumatică se asociază cu DI şi alte disfuncţii hipotalamice.
9. Iatrogenă: postchirurgical sau postradioterapie (şi în acest caz IH se poate manifesta după
mai mulţi ani de la tratament).
10. Infecţioasă: rară la ora actuală, frecventă în trecut, post meningită tbc, sifilis, afecţiuni
micotice.
11. Sindromul „empty sella” – apărut ca urmare a unui defect al diafragmei selare care
permite hernierea unui diverticul cu LCR în şaua turcească – nu determină decât în rare cazuri IH.
Insuficienţa hipofizară la adult:
Pacientul este de cele mai multe ori cu un uşor exces ponderal, cu tegumente subţiri, fine, netede
şi multiple riduri la nivelul feţei. Părul pubian, axilar este absent sau redus şi în timp poate apărea
hipotrofia organelor genitale externe.
IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi severă sau moderată şi poate afecta secreţia
unuia sau mai multor tropi hipofizari.
• Deficitul de ACTH se prezintă clinic ca urmare a insuficienţei cortizonice subsecvente (insuficienţa
corticosuprarenaliană centrală). Deficitul sever, acut instalat poate determina colaps vascular şi deces.
• Deficitul de gonadotropi se însoţeşte de insuficienţă gonadică, infertilitate.
• Deficitul de GH la adult determină astenie, scăderea masei musculare şi creşterea ţesutului adipos
în special la nivel visceral.
• Deficitul de TSH se însoţeşte de semnele clinice ale deficitului de tiroxină.
• Deficitul de PRL – nu determină semne clinice în afară de absenţa lactaţiei în perioada
postpartum.
Insuficienţa hipofizară la copil:
• Deficitul de ACTH se manifestă ca şi la adult. Deficitul de TSH determină hipotrofie staturală
dizarmonică și retard în dezvoltarea intelectuală și motorie ( vezi capitolul mixedem congenital)
• Deficitul de GH izolat la copil se manifestă prin hipotrofie staturo-ponderală armonioasă (descrisă
după vârsta de 2 ani, la naştere de obicei greutatea este normală), cu peste –3 DS şi poartă denumirea de
nanism hipofizar. Talia finală în lipsa tratamentului atinge 130-140 cm, viteza de creştere fiind redusă
sub 4-5 cm/an. Semne clinice:
- tegumente uscate, palide, subţiri,
- ţesut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
- musculatura slab dezvoltată, hipotonie musculară,
- acromicrie, schelet gracil,
- facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburări ortodontice,
- vocea este de tonalitate înaltă, infantilă, ”piţigăiată”,
- la băieţi poate apărea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la naştere), mai ales dacă se
asociază şi deficite ale gonadotropilor; întârzierea instalării pubertăţii se descrie la ambele sexe;
- inteligenţa nu este afectată, comportamentul este însă imatur, cu complexe de inferioritate.
Pot evidenţia anemie (datorită deficitului combinat de androgeni, GH şi hormoni tiroidieni),
hipoglicemie, hiponatriemie dar fără hiperkalemie, creşterea LDL colesterolului şi scăderea densităţii
mineral osoase. Diagnosticul diferenţial al hipoglicemiei la nou născut trebuie cuprindă şi IH congenitală!
În caz de suspiciune clinică sau imagistică, fiecare hormon hipofizar în parte trebuie investigat
deoarece simptomatologia poate lipsi în multe cazuri.
1. Deficitul de ACTH este sigur dacă la ora 8 dimineaţa cortizolul seric este ≤ 3 µg/dl (83
nmol/L) (valori normale 5-25 µg/dl [138-690 nmol/L]) la două determinări repetate, iar dozarea
concomitentă a ACTH arată valori normale sau chiar scăzute (valori normale între 8 şi 52 pg/ml). Un
cortizol seric la ora 8 ≥ 18 µg/dl (497 nmol/L) indică o secreţie bazală suficientă de ACTH. Valori
intermediare ale cortizolului seric (între 3-18 µg/dl) necesită investigarea rezervei de ACTH prin:
- Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi cortizolului plasmatic la
-30, 0, 30, 60, 90 min. Normal, dacă glicemia scade sub 50 mg/dl, cortizolul seric trebuie să crească >18
μg/dl, sau cu 7 μg/dl faţă de valoarea bazală.
- Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore): normal la ora 8 (a doua zi) - cortizol
seric sub 7 µg/dl (172 nmol/L) şi 11-deoxicortizol ≥ 10 µg/dl (289 nmol/L).
- Testul de stimulare cu ACTH (Cortrosyn) 250 μg IV sau IM. Normal cortizolul seric la 60 de minute
după administrare creşte >18 μg/dl.
2. Secreţia suficientă de TSH se pune în evidenţă prin dozarea fT4, la mulţi pacienţi cu
hipotiroidie centrală valoarea TSH este normală sau uşor redusă. NB! O valoare a TSH normală nu exclude
hipotiroidia centrală la cei la care se suspicionează o patologie hipotalamo-hipofizară. Testul cu TRH este
negativ în cazul etiologiei hipofizare şi pozitiv, dar cu un răspuns instalat tardiv, în forma hipotalamică.
3. Deficitul de gonadotropi necesită o abordare diferită în funcţie de vârstă şi sex:
- La bărbaţi dozarea testosteronului bazal (ora 8-10 dimineaţa): valori reduse la 2 determinări
diferite şi LH în limite normale sau cu valori scăzute este un indicator de IH.
- La femei prezenţa ciclurilor menstruale regulate nu necesită investigaţii suplimentare fiind un
indicator mai important decât orice dozare hormonală a unei funcţii hipotalamo-hipofizare normale.
- În caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului (E2) şi a LH, FSH poate sugera IH
dacă E2 este scăzut iar LH, FSH nu sunt crescuţi.
4. Deficitul de GH se investighează prin:
• Dozarea IGF-1 şi IGFBP-3, în IH sunt sub limita inferioară a normalului ţinând cont de vârstă, sex
şi status pubertar. Lipsa standardizării acestor analize este o problemă majoră în interpretarea
rezultatelor şi trebuie ţinut cont şi de scăderea valorilor lor în malnutriţie sau insuficienţa hepatică.
• Teste de stimulare – deşi controversate pentru caracterul “nefiziologic” al stimulării reprezintă în
continuare singura modalitate de a diagnostica deficitul de GH atât la copii cât şi la adulţi:
- Testul de toleranţă la insulină (0.05–0.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei şi GH seric la -30, 0, 30,
60, 90, 120 min. La adult se consideră un răspuns subnormal dacă GH este < 5.1 ng/ml iar la copii < 10
ng/ml la oricare din determinări.
- Testul la arginină (0.5 g/kg, IV pe o perioada de 30 de minute) se poate combina cu administrarea
la sfârşitul testului a GHRH 1-5 μg/kg pentru creşterea sensibilităţii. Interpretare similară cu a testului
precedent pentru copii, la adulţi valorile GH trebuie să crească peste 4.1 ng/ml.
- Se pot folosi pentru stimulare şi Clonidina administrată peroral (0.1–0.15 mg/m2), Glucagon 0,03
mg/kg (IM sau SC) sau Ldopa 0,125-0,5 g
• În deficitul de GH apare şi scăderea hidroxiprolinei serice şi urinare, a fosfatazei alcaline şi
fosfatemiei
Confirmarea diagnosticului necesită explorarea imagistică (CT sau RMN).

Explorări paracline particulare în insuficienţa hipofizară la copil
La copii suspiciunea de IH impune evaluarea statusului pubertar şi cea antropometrică:
• greutate; talie;
• lungimea segmentului superior: talia în poziţia șezândă;
• lungimea segmentului inferior: distanţa de la simfiza pubiană la podea;
• lungimea braţelor
• circumferinţa craniană
• efectuarea curbei de creştere.
În cazul deficitului de GH la copil se utilizează frecvent determinarea vârstei osoase estimată pe
radiografia de mână, folosind diferite standarde (de exemplu cel al lui Tanner şi Whitehouse, denumit
TW20 deoarece evaluează dezvoltarea a 20 de nuclei de osificare). În nanismul hipofizar (deficitul total
sau parţial de GH) vârsta osoasă e întotdeauna mai mică decât cea cronologică – corespunde vârstei
staturale Dacă există concomitent şi hipotiroidie, vârsta osoasă e mai mică decât vârsta taliei
IH trebuie diferenţiată de insuficienţele endocrine primare (tiroidiană, CSR sau gonadică) dar şi
de sindromul hipofizei izolate (în care se descrie DI central şi creşterea PRL) dar şi de tulburările de
comportament alimentar care apar în anorexia nervosa.
Insuficienţa hipofizară la copil – nanismul hipofizar necesită o abordare interdisciplinară pentru
investigarea corectă a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderală poate fi determinată de :
• Boli endocrine:
- Deficit de GH funcțional – nanismul psihosocial;
- Deficitul primar sever de IGF-1 – categorie în care sunt incluse:
• diferite mutaţii sau disfuncţionalităţi ale receptorului GH, forma extremă poartă denumirea de
nanismul Laron (rezistenţa la acţiunea GH)
• deleţii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului şi metabolizării IGF-1
• rezistenţa la IGF-1 ca urmare a unor mutaţii ale receptorului său (IGF1R).
- Hipotiroidism;
- Exces de glucocorticoizi – endogen sau exogen;
- Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfăcător (Sindromul Mauriac);
- Diabet insipid (netratat);
- Rahitism hipofosfatemic – vitamino-D rezistent;
- Hiperplazie suprarenală congenitală virilizantă netratate;
- Pubertate precoce.
• Malnutriţie: anorexia nervoasă, deficit de Fe, Zn, anorexia după chimioterapie, administrare de
amfetaminele.
• Displazii scheletale: osteogeneză imperfectă, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele.
• Boli cronice şi tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare,
gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoidă juvenilă, inflamaţii cronice.
• Sindroame genetice cu statură mică: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi,
Bardet Biedl, Down etc.
• Talie mică constituţională, familială.
• Statură mică idiopatică şi întârzierea constituţională (pubertate întârziată).

• SGA (copiii mici, născuţi cu talie şi/sau greutate reduse pentru vârsta gestaţională), nerecuperare
până la 4 ani.
Depinde de severitatea IH dar şi de rapiditatea cu care se instalează. Forma acută poate merge
până la coma hipofizară, dominată de simptomatologia insuficienţei CSR. Se manifestă prin hipotensiune
marcată cu colaps la care pot fi prezente şi semnele unei insuficienţe cronice (tegumente uscate,
depigmentate, hipotermie, absenţa pilozităţii pubiene şi axilare, hipotrofia organelor genitale externe
etc).
În formele cronice, evoluţia este lentă, insidioasă, primele linii hormonale afectate în cadrul unui
proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi, TSH şi ACTH, considerat cel mai rezistent. În
aceste forme ca urmare a acţiunii unor factori precipitanţi (infecţii, intervenţii chirurgicale, traumatisme,
apoplexie hipofizară, infarctizarea unei tumori) se poate instala coma hipofizară. Complicaţiile sunt
legate şi de etiologia IH dar şi de afectarea densităţii mineral osoase (datorată deficitului de gonadotropi
şi GH).
2.15.6 Tratament
Formele acute în care riscul de deces este mare, necesită introducerea rapidă a preparatelor
cortizonice cu administrare intravenoasă în bolus şi apoi la 4-6 ore – 100 mg Hidrocortizon hemisuccinat,
concomitent cu perfuzia intravenoasă de dextroză 50% sau glucoză 5%, în funcţie de glicemie. Ulterior se
asociază L-Thyroxină 100 μg/zi pe sondă nasogastrică sau IV.
Formele cronice se tratează cu:
• Hidrocortizon (10–20 mg dimineaţa; 5–10 mg seara) sau Cortizon acetat (25 mg dimineaţa; 12.5
mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaţa; 2.5 mg seara) – administrate peroral;
• L-Thyroxina 0.075–0.15 mg/zi peroral;
• La femei cu deficit de gonadotropi:
- Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
- Estrogeni conjugaţi 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
- Estradiol cu absorbţie transdermală - patch de 4-8 mg de două ori/săptămână,
- La cele cu uter intact se administrează şi un preparat progestativ: Progesteron (5–10 mg de două
ori/zi, PO) în ultimele 7-10 zile de administrare a estrogenilor,
- Dacă pacienta doreşte o sarcină se folosesc gonadotropine menopauzale sau FSH recombinant în
doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) şi hCG (human chorionic gonadotropins) 10 000
UI ( o doză IM, pentru inducerea ovulaţiei) sau administrare pulsatilă a GnRH.
• La bărbaţi deficitul de gonadotropi necesită administrarea de:
- Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 săptămâni,
- Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermală,
- Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/săptămână (IM) singur sau asociat cu FSH recombinant (sau
gonadotropine menopauzale) 75 UI de 3X/săptămână (SC sau IM) sau GnRH administrat pulsatil – dozele
se ajustează în funcţie de răspuns.
• Deficitul de GH se tratează cu preparate de GH recombinat - Somatropin (rhGH) administrate SC –
în doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii şi 0.2-1.0 mg/zi la adult. Tratamentul la copii este de lungă
durată, până la atingerea taliei ţintă sau reducerea vitezei de creştere. Efectele adverse posibile: scăderea
toleranţei la glucoză sau DZ, epifizioliza femurală, reacţii locale, hipertensiune intracraniană benignă.
Poate apărea creşterea TSH sau chiar hipotiroidie. Contraindicaţii: tumori maligne active. Riscul de
apariţie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori maligne sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare decât
în populaţia generală.
NB!! Atât în formele acute cât şi în cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de
TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituţia iniţială trebuie efectuată cu preparate cortizonice deoarece prin
corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficienţă CSR chiar şi parţială !! Substituţia cu

glucocorticoizi poate demasca un DI prin creşterea TA şi a fluxului renal.
2.16 Sindromul „empty sella” (sindromul de şa turcă goală sau vidă)
Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel în
interiorul şeii turceşti, antrenând uneori remodelarea ei în special prin lărgirea sa, concomitent cu
turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundară apare postoperator, postiradiere, în urma unui infarct
hipofizar sau a unei hemoragii tumorale.
Clinic poate fi asimptomatică sau să se asocieze cu semnele şi simptomele IH, hiperPRL, cefalee,
tulburări de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la femei obeze, de vârstă medie, cu HTA şi
hipertensiune intracraniană benignă. Diagnosticul de certitudine este oferit doar de explorările imagistice
(CT sau RMN hipofizar) care pot exclude un proces tumoral.
Nu necesită în cele mai multe cazuri decât tratament simptomatic. Poate fi necesară terapia de
substituţie în caz de IH sau cu agonişti dopaminergici în hiperPRL. Intervenţia chirurgicală de îndepărtare
a arahnoidocelului se impune doar în cazul asocierii tulburărilor de vedere (hemianopsie bitemporală)
prin compresiunea sau ”aspirarea” chiasmei.
3 GLANDA TIROIDĂ
3.1 Rapel anatomic, histologic şi embriologic
Glanda tiroidă este alcătuită din doi lobi, situaţi la nivelul feţei ventrale a traheei, de fiecare parte.
Cei doi lobi sunt conectaţi printr-un istm, din care poate pleca în 30% din cazuri un al treilea lob, denumit
piramidal, rest al ductului tireoglos. Fiecare lob are o lungime aproximativă de 4 cm şi o grosime de 2 cm,
însă volumul tiroidian se corelează cu sexul, vârsta, greutatea corporală şi cu aportul de iod. Cu o
greutate ce variază între 15 şi 30 grame, tiroida este una dintre cele mai mari organe endocrine din
organismul uman, beneficind totodată de una din cele mai abundente vascularizaţii:
• Arterele tiroidiene superioare – ramuri ale arterei carotide externe,
• Arterele tirodiene inferioare – ramurile trunchiului tireocervical,
• Artera tiroidiană ima – inconstantă- desprinsă direct din artera aortă.
Drenajul venos se face prin intermediul venelor tiroidiene în vena jugulară externă iar limfaticele
drenează predominant în ganglionii limfatici jugulari interni.
Tiroida este învelită într-o capsulă subţire şi fibroasă ce trimite septe în interiorul glandei
determinînd o lobulaţie incompletă şi neregulată.
Unitatea morfofuncţională a tiroidei este foliculul tiroidian, sferic, cu variaţii considerabile de
mărime. Diametrul mediu este de 300 μm. Peretele foliculilor tiroidieni este alcătuit din celule epiteliale
unistratificate, denumite şi tireocite, de formă cuboidală în mod normal. În cazul în care tiroida devine
inactivă epiteliul se turteşte, iar stimularea cronică cu TSH (de exemplu în situaţia deficitului de Iod)
determină o creştere a înălţimii lor.
Lumenul foliculului este plin cu coloid, o substanţă gelationasă alcătuită din proteine, în principal
tireoglobulina dar şi alte iodoproteine sau albumine serice.
Interfolicular pe lângă fibroblaste şi celule endoteliale se găsesc celule clare, individuale sau în
grupuri, denumite celule C sau parafoliculare, derivate din creasta neurală. Ele secretă calcitonina, ca
răspuns la creşterea calciului seric, funcţia lor principală, hipocalcemiantă, se realizează prin scăderea
resorbţiei osoase. Celulele C pot conţine somatostatină, peptidul înrudit calcitoninei (calcitonin gene
related peptide) şi alte proteine ce pot avea efect stimulator sau inhibitor asupra secreţiei de hormoni
tiroidieni, totuşi relevanţa lor fiziologică este discutabilă. Sunt numeroase în copilărie dar nu depăşesc
1% din totalul celulelor tiroidiene la vârsta adultă. Din celulele C parafoliculare poate lua naştere
carcinomul medular tiroidian.
Tiroida se formează la nivelul foramen caecum ca o prelungire endodermală pornită de la baza
limbii. La sfârşitul celei de a treia săptămâni de dezvoltare intrauterină, primordiul tiroidian poate fi
evidenţiat în embrionul uman. În săptămâna 7 tiroida are forma definitivă şi a atins destinaţia finală de la
baza gâtului, ductul tireoglos fiind în mare parte resorbit la această vârstă. Foliculii tiroidieni conţin
coloid iar tiroida este capabilă să acumuleze şi să lege iodul la sfârşitul săptămânii 12, numărul foliculilor
crescând până când embrionul atinge aproximativ 16 cm, după care numărul lor nu se mai modifică, dar
cresc în dimensiuni. La adulţii în cazul unei stimulări intense, numărul foliculilor poate creşte.
Glandele paratiroide se dezvoltă din endoderm, cele superioare din a 4 a pungă branhială iar cele
inferioare derivă ca şi timusul din a 3 a pungă branhială.
Embriologia comună a acestor glande are trei implicaţii clinice:
• Apariţia chisturilor de duct tireoglos datorită resorbţiei incomplete a tractului. Conexiunea cu
baza limbii se evidenţiază prin ascensiunea acestor formaţiuni situate pe linia mediană la protruzia limbii.
• Posibila evidenţiere a ţesutului ectopic tiroidian şi paratiroidian, de exemplu la baza limbii sau la
nivel toracic.
• Intervenţia chirurgicală la nivel tiroidian poate îndepărta şi glandele paratiroide cu apariţa
hipoparatioidismului.
3.2 Biosinteza hormonilor tiroidieni:
Există două forme active de hormoni tiroidieni: tiroxina (T4) şi 3,5,3’-triiodotironina (T3).
Glanda tiroidă trebuie să genereze o cantitate suficientă de hormoni tiroidieni ţesuturilor periferice.
Sinteza acestora implică:
1. Captarea sau transportul activ al iodului anorganic ionic în celulele foliculare prin
intermediul unui mecanism de transport, cu consum de energie şi dependent de ATP-aza care permite
preluarea iodului din sangele capilar în schimbul Na+ (NIS- natrium iod symporter). Acest mecanism
permite o concentrare a iodului la nivel tiroidian de 30-50 mai mare faţă de nivelele circulatorii şi este
stimulat de către TSH, PRL. Alţi ioni precum cloratul sau bromidul pot competiţiona cu I la acest
transport. Iodul în sine are un efect de autoreglare a funcţiei tiroidiene.
2. Iodul pătruns în tireocite este rapid transportat la polul apical al celulei unde este oxidat
la forma activă de către peroxidul de hidrogen, reacţie catalizată de către o enzimă ce conţine o grupare
hem – tiroid peroxidaza (TPO). Un proces activ al de transport al iodului activat se realizează la nivelul
membranei apicale în principal prin intermediul pendrinei, o glicoproteină de transport membranar.
3. Iodul ajuns în veziculele exocitare de la nivelul interfaţei membranei apicale cu coloidul
este legat covalent la câteva din rezidurile tirozinice ale tiroglobulinei – proces denumit organificare.
Tireoglobulina (TG) se sintetizează şi glicozilează în celule foliculare, la nivelul reticolului endoplasmatic.
Este un homodimer de 660-kd şi 134 reziduuri tirozinice din care numai 25-30 sunt iodinate.
Antitiroidienele de sinteză (metimazol,
4. Cuplarea reziduurilor iodotirozinice din tireoglobulină este catalizată tot de TPO şi
culminează cu formarea tiroxinei (T4) în cazul unirii a două molecule de diiodotirozine (DIT+DIT) şi a T3
în cazul cuplării unei molecule de monoiodotirozină cu una de diiodotirozină (MIT+DIT). În mod normal
TG conţine 6 MIT, 4 DIT, două T4 şi 0,2 T3/ moleculă
Glanda tiroidă este singura glandă endocrină care are un important depozit hormonal, suficient
pentru păstrarea statusului eutiroidian timp de 50 de zile; la nivel tiroidian se descrie şi o rată a turn-
overului hormonal redusă (aproximativ 1%).
Secreţia hormonilor tiroidieni implică resorbţia coloidului sub forma unor picături printr-un
proces de pinocitoză în celulele foliculare. Cuplarea acestor picaturi cu lizozomi, formează fagolizozomii,
în interiorul cărora proteoliza TG se însoțește de formarea T3, T4 şi a iodotirozinelor. La acest nivel
aproximativ 10-20% din T4 este deiodinat cu formare de T3. Hormonii tiroidieni sunt eliberaţi în
capilarele sanguine perifoliculare iar iodul din MIT şi DIT va fi reutilizat (prin intermediul iodotirozin-
dehalogenaza)
Eliberarea T4 este inhibată în primul rând de iod, mecanism responsabil de îmbunătăţirea rapidă
a funcţiei tiroidiene în hipertiroidii, odată cu administrea acestuia. Litiul are un efect similar, printr-un
mecanism neelucidat deocamdată.
T3 este de zece ori mai activ decât T4. Aproximativ 20% din T3 este produs în tiroidă iar restul de
80% se formează prin deiodinarea extratiroidiană a T4, reacţie catalizată de 5’-deiodinaza. Există două
tipuri de enzimă:
• Tipul I de T4-5’-deiodinază, sensibilă la propiltiouracil, predomină la nivelul ficatului, rinichiului
şi tiroidei;
• Tipul II se regăseşte la nivelul muşchilor, creierului, hipofizei şi placentei. Nu este inhibată de
PTU.
Corticosteroizii și beta blocantele au efect inhibitor asupra 5’-deiodinazei. Enzima conține
selenocisteină, de aceea lipsa seleniului poate determina tulburări funcționale. rT3 este biologic inactiv şi
provine din conversia periferică a T4 catalizată de 5-deiodinaza, enzimă cu distribuţie ubicuitară
(cunoscuta și ca Tipul III de deiodinaza)
3.3 Metabolizare hormonilor tiroidieni
Rata de producţie a T4 este de 80-100 µg pe zi, întreaga cantitate fiind produsă la nivelul tiroidei.
Rata de degradare a T4 este de aproximativ 10% pe zi. Aproximativ 80% suferă deiodinare, cu formarea
T3 şi rT3 în procente echivalente, restul de 20% este conjugată cu glucuronid sau sulfat, dezaminată sau
decarboxilată cu formarea acidului tetraiodothyroacetic (TETRAC).
Rata producţiei totale zilnice de T3 este de 30-40 µg. Degradarea T3 se realizează mai ales prin
deiodinare, mult mai rapid decât T4 – aproximativ 75% pe zi.
3.4 Transportul hormonilor tiroidieni
Atât T4 cât şi T3 circulă la nivel seric predominat legate de proteine, de exemplu tiroxine-binding-
globuline (TBG), transtiretina (TTR), albumina sau lipoproteine.
Fracţiunea liberă a T4 reprezintă numai 0,05% din totalul T4 seric adică 2 ng/dl (20 pmol/L) iar
fracţiunea liberă a T3 totalizează 0.5 % din totalul T3 seric, sau 0.4 ng/dL (6 pmol/L).
Metodele de dozare ale concentraţiei serice T4 şi T3 totale (TT4 şi TT3) măsoară atât fracţiunea
liberă cît şi cea legată. Ca atare, factori care afectează concentraţia proteinelor de legare pot influenţa
valoarea TT4 şi TT3, deşi fracţiunile libere ale acesor hormoni (fT4 şi fT3) nu sunt modificate şi pacientul
este eutiroidian.
TBG crescut apare în:
• Forma ereditară, transmisă hererozomal dominant legat de X;
• Creşterea cantităţii de estrogeni - la femeile gravide, la cele care folosesc anticonconcepţionale
orale (ACO), în tumori secretante de estrogeni etc;
• Hepatite;
• Administrarea de medicamente sau droguri: 5-flourouracil, clofibratul, heroina, metadona;
• Porfiria acută intermitentă.
Cauze ale scăderii TBG şi ca atare a TT4 şi TT3:
• Deficitul ereditar, transmis heterozomal recesiv legat de X;
• Administrarea în doze mari de preparate cu efect androgen sau creşterea concentraţiei lor serice;
• Sindromul Cushing sau administrarea de glucocorticoizi;
• Acromegalia;
• Sindromul nefrotic;
• Medicamente: niacina, danazol;
• Nutriţia deficitară.
3.5 Reglarea producţiei de hormoni tiroidieni
Se realizează prin:
• Reglarea biosintezei şi secreţiei T3 şi T4 de către TSH. Secreţia acestuia este inhibată printr-un
mecanism de feed-back de către hormonii tiroidieni şi stimulată de TRH. Acest mecanism asigură o
protecţie foarte sensibilă la cele mai mici modificări ale hormonilor tiroidieni periferici.
• Reglarea conversiei extratiroidiene a T4 în T3 de către factori nutriţionali, hormonali sau alţi
factori legaţi de patologia nontiroidiană. Acest mecanism este responsabil de modificările rapide în
disponibilitatea hormonilor tiroidieni ca răspuns la bolile nontiroidiene.
TSH stimulează toate etapele formării şi secreţiei hormonilor tiroidieni dar şi metabolismul
intermediar, expresia multor gene din ţesutul tiroidian şi determină hiperplazia şi hipertrofia tiroidei.
Acţiunea lui la nivelul tiroidei se iniţiază după legarea sa la un receptor membranar plasmatic, stimularea
adenilat ciclazei şi creşterea consecutivă a AMP ciclic.
Factorii endogeni şi exogeni ce pot influenţa secreţia TSH sunt descrişi în tabelul V. Alte substanţe
cu rol stimulator la nivelul glandei tiroide sunt IGF-1 (insulin growth factor 1) şi EGF (epidermal growth
factor), pentru ambele există receptori la nivelul celulei foliculare şi sunt implicate în guşogeneză.
STIMULATOR INHIBITOR
TRH Dopamina şi agonşiti dopaminergici
Opioide Somatostatina şi analogii somatostatinei
(octreotidul)
Leptina Dobutamina
Agonisti alfa adrenergici Glucocorticoizi administraţi în doze mari
Estrogeni Interleukina-1β, interleukina-6
Tumor necrosis factor-α (TNF)
Fenitoina
Tabel V. Factorii stimulatori şi inhibitori ai secreţiei de TSH

În reglarea producţiei extratiroidiene de T3 sunt implicaţi toţi factorii care afectează
iodotironindeiodinazele: tipul I și II (sunt 5’deiodinaze, determina transformatrea T4 în T3) sau tipul III
(5 deiodinaza, răspunzătoare de inactivarea T4 prin formare de rT3) enumeraţi în tabelul VI.
Autoreglarea tiroidiană
Se referă la capacitatea tiroidei de a-si modifica funcţia pentru a se adapta la schimbările în
disponibilitatea iodului din dietă, independent de TSH. Principala adaptare la o concentraţie redusă de
Afecţiunea / starea Tipul I Tipul II Tipul III
Viaţa fetala ↓ ↓ ↑
Hipotiroidie ↓ ↑ ↓
Hipertiroidie ↑ ↓ ↑
Malnutritie ↓ normal ↑
Diabet zaharat ↓ normal ↑
Uremie ↓ normal ↑
PTU ↓ normal -
Amiodarona ↓ ↓ -
Propranolol ↓ ? -
iod în alimentaţie este sinteza preferenţială intratiroidiană de T3 în loc de T4.
Tabel VI. 2.2. Factorii care afectează iodotironindeiodinazele

Pe de altă parte, o cantitate excesivă de iod administrată unei persoane cu eutiroidie determină o
reducere iniţială în sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni, dar şi în transportul iodului, generarea de
AMPc sau formarea peroxidului. Efectul inhibitor este denumit Wolff-Chaikoff. După aproximativ 2-4
săptămâni se descrie o „scăpare” de sub acest efect, tiroida normală reluându-şi producţia de hormoni. O
susceptibilitate crescută la efectul Wolff-Chaikoff apare în:
• Afecţiuni autoimune: tiroidita Hashimoto;
• În timpul vieţii fetale ca urmare a organificării inadecvate a iodului;
• Administrarea iodului radioactiv în boala Basedow sau iradierea externă a tiroidei.
În astfel de situaţii poate apărea guşă şi hipotiroidism sever în urma administrării iodului în
exces, pe o perioadă îndelungată. Efectul Wolff-Chaikoff este folosit în practica medicală pentru reducerea
rapidă a funcţiei tiroidiene prin doze farmacologice de iod. Administrarea iodului preoperator cu 10-14
zile, are şi un efect de reducere importantă a vascularizaţiei tiroidiene.
Trebuie subliniat însă efectul de inducere sau exacerbare a unei hipertiroidii de către excesul de
iod la pacienții cu gușă multinodulară toxică, boala Baseow Graves latentă sau chiar la persoane fără
patologie tiroidiană aparentă
3.6 Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni
Hormonii tiroidieni (HT) sunt disponibili pentru captarea la nivelul celulelor la orice moment,
traversând membrana celulară prin difuziune, ca urmare a caracterului lor liposolubil, sau prin transport
mediat. HT işi exercită acţiunea prin două mecanisme:
1. Acţiunea genomică - legarea T3 la receptorii nucleari specifici şi reglarea activităţii altor
gene.
2. Acţiunea nongenomică – interacţiunea T3, T4 cu anumite enzime (de exemplu calciu ATP-
aza, adenilat ciclaza), proteine mitocondriale sau facilitarea transportului glucozei sau unor aminoacizi.
T3 interacţionează cu receptorii specifici nucleari (thyroid hormone receptor- TR) care la rândul
lor se leaga la nivelul ADN-ului şi acţionează prin interacţiunea cu receptorul X retinoid (RXR).
Aceşti receptori specifici nucleari prezintă următoarele caracteristici:
• Leagă T3 cu o afinitate de 15 ori mai mare decât cea pentru T4, de aceea T4 este considerat în
mare parte un prohormon, cu activitate biologică redusă. In vivo practic numai T3 se leagă la nivelul TR.
• Există două tipuri de TR, fiecare cu mai multe variante apărute în urma matisării alternative a
ARNm:
o Alfa - α1,α2, α3;
o Beta - β1, β2.
• Distribuţia lor este variabilă –de exemplu receptorii de tip beta 2 se găsesc numai la nivelul
hipofizei şi hipotalamusului.
3.7 Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni
Reglarea expresiei genice de către T3 se manifestă după o perioadă de latenţă de ore sau zile şi
determină o serie întreagă de efecte vitale precum creşterea tisulară, maturarea creierului, creşterea
calorigenezei sau consumului de O2 (prin stimularea Na/K ATP-azei în aprope toate ţesuturile) dar şi
efecte specifice asupra mai multor aparate şi sisteme:
1. Aparatul cardiovascular. HT cresc rata relaxării diastolice şi intensifică funcţia sistolică a
miocardului, având un efect pozitiv asupra expresiei receptorilor β adrenergici. Rata depolarizării şi
repolarizării nodului sinoatrial este de asemenea crescută ceea ce explică efectul inotrop şi cronotrop
pozitiv al HT.
2. Aparat respirator. HT menţin răspunsul ventilator la hipoxie şi hipercapnie prin acţiunea
la nivelul centrului respirator al trunchiului cerebral. Prin urmare în mixedem poate apărea
hipoventilaţie.
3. Aparatul digestiv. HT cresc motilitatea intestinală şi pot determina hiperdefecaţie în
hipertiroidie sau constipaţie în mixedem.
4. Sistem osos. HT determină creşterea turnover-ului osos, a resorbţiei osoase şi într-o
proporţie mai redusă şi a formării osoase. Hipercalciuria şi mult mai rar hipercalcemia pot fi prezente în
hipertiroidism, dar şi o pierdere semnificativă clinic a masei mineral osoase.
5. Sistem neuromuscular. HT sunt esenţiali pentru dezvoltarea şi funcţia normală a SNC,
insuficienţa tiroidei fetale se însoţeşte de retard mintal sever, ireversibil. La adult excesul de HT
determină afectarea masei musculare şi chiar miopatie proximală, reflexe exagerate, tremor,
hiperactiviate, anxietate. Hiporeflexia, depresia, somnolenţa sunt descrise frecvent în mixedem.
6. Metabolism glucidic şi lipidic. HT determină creşterea glicogenolizei şi a gluconeogenezei

hepatice, favorizând totodată absorţia glucozei la nivel intestinal. În hipertiroidism poate apărea o
înrăutăţire a controlului glicemic la persoanele cu diabet zaharat. Sinteza şi degradarea colesterolului (în
special prin creşterea numărului de receptori hepatici ai LDL colesterolului şi a cleararace-ului acestuia)
sunt influenţate pozitiv de către HT. În hipotiroidism se remarcă frecvent creşterea colesterolului total şi
a fracţiunii LDL.
7. Sistemul endocrin. HT afectează producţia hormonală, sensibilitatea receptorilor sau
degradarea metabolică a unor hormoni. În hipotiroidism, la copil, creşterea longitudinală este profund
afectată ca urmare a scăderii eliberării hormonului de creştere. Atât pubertatea întârziată (prin afectarea
eliberării GnRH şi a gonadotropilor) cât şi cea precoce (ca urmare a efectului TSH-ului crescut asupra
receptorilor LH, FSH) sunt descrise în hipotiroidism. La adult, mixedemul poate determina
hiperprolactinemie, menometroragii, amenoree, anovulaţie şi infertilitate consecutivă. Răspunsul la stres
al axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian poate fi inhibat în hipotiroidism. În hipertiroidie, ca urmare a
creşterii aromatizării androgenilor şi a nivelelor de SHBG, la bărbaţi poate apărea ginecomastia. Toate
disfuncţiile endocrine sunt reversibile prin tratament adecvat şi restabilirea eutiroidismului.
3.8 Explorarea morfo-funcţională a glandei tiroide
3.8.1 Explorarea funcţională in vitro.

3.8.1.1 Determinări bazale.
1. Dozarea TSH seric reprezintă cel mai frecvent test utilizat pentru estimarea funcţiei
tiroidiene. Se poate determina prin metode imunometrice (IMA) sau radioimune (RIA). La ora actuală
majoritatea laboratoarelor folosec metode a căror limită de detectare este de sub 0,02 mUI/L (μUI/ml).
Valorile normale ale TSH=0,5-4,5 mUI/L.
2. Hormonii tiroidieni periferici se pot doza sub formă totală –inclusiv cea legată de proteine
TT4 şi TT3 şi sub forma liberă fT4, fT3 (free T4 şi T3- fT4, fT3), cu utilizare din ce în ce mai largă. Valori
normale ale fT4 = 9-30 pmol/L (0,7 – 2,5 ng/dL) şi fT3 = 3 - 8 pmol/L (0,2 – 0,5 ng/dL).Există o relaţie
logaritmică inversă între TSH şi nivelele hormonilor periferici liberi. O valoare crescută (↑) a TSH, însoţită
de valori scăzute (↓) ale fT4 şi fT3 semnifică hipotiroidia primară, în timp ce un TSH sub 0,1 mU/L asociat
cu valori crescute ale fT4 şi fT3 se regăseşte în hipertiroidii.Există şi situaţii în care valoarea TSH nu se
corelează cu hormonii periferici, cele mai frecvente fiind:
• Hipotiroidia centrală (hipofizară sau hipotalamică) cu TSH normal sau doar uşor ↓ şi fT4 şi fT3 ↓.
• Hipotiroidia subclinică TSH ↑, fT4 şi fT3 normale.
• Hipertiroidia subclinică TSH ↓, fT4 şi fT3 normale.
• TSH ↑ şi hormonii periferici ↑- adenom hipofizar secretant de TSH sau sindromul de rezistenţa la
hormonii tiroidieni.
• Pe parcursul unor boli nontiroidiene sistemice (fT4 normal sau ↓; TSH ↓ în faza acută şi ↑ ulterior
în faza de recuperare).
• Administrarea de dopamină, glucocorticoizi (TSH↓, fT4 normal, fT3↓).
3. Dozarea tireoglobulinei se foloseşte în practică în următoarele situaţii:
• Monitorizarea posttiroidectomie a ţesutului tiroidian restant sau recurent în cancerele tiroidiene;
• Diagnosticul diferenţial al hipertiroidiei prin administrarea în exces de HT exogeni (TG este
scăzută), de cauzele tiroidiene de hipertiroidie, în care valorile TG sunt normale sau chiar crescute.
• Stabilirea etiologiei în mixedemul congenital- agenezia tiroidiană se însoțește de nivele
nedozabile ale TG.
4. Antigenele tiroidiene împotriva cărora se pot dezvolta anticorpi specifici cu implicaţii în
diagnosticul unor afecţiuni tiroidiene autoimune sunt:
• Tireoglobulina (anticorpii anti Tg);
• Receptorul pentru TSH (anticorpii stimulatori, inhibitori sau de legare ai receptorului TSH);
• Tiroid-peroxidaza (anticorpii anti TPO, denumiţi în trecut anti microzomali).

3.8.1.2 Teste dinamice
1. Testul la TRH, constă din administrarea i.v. a 200 μg de TRH şi dozarea TSH-ului înaintea
administrării şi la 30 şi 60 de minute după administrare. Absenţa unei creşteri a TSH (peste 7mUI/L)
semnifică o cauză centrală, hipofizară de hipotiroidism sau adminstrarea exogenă a hormonilor tiroidieni.
Un răspuns exagerat dar tardiv se descrie în hipotiroidia terţiară – hipotalamică. Testul este folosit foarte
rar la ora actuală ca urmare a metodelor ultrasensibile de dozare aTSH şi hormonilor periferici.
2. Testul de stimulare cu TSH permite diagnosticul diferențial între hipotiroidiile primare și
secundare dar poate fi folosit și pentru evidențierea prezenței scintigrafice a țesutului tiroidian inhibat în
caz de autonomie tiroidiană.
3.8.2 Explorarea funcţională in vivo
Radioiodocaptarea (RIC) permite diagnosticul diferenţial al tireotoxicozei în special dacă se
foloseşte în combinaţie cu scintigrafia tiroidiană. Izotopul ideal este I123 cu un timp de înjumătăţire de
13 ore, în lipsa lui se poate folosi şi I131 (a cărui timp de ½ este de aproximativ 8 zile). După
administrarea orală a iodului, radioactivitatea acestuia la nivelul tiroidiei se determină cu ajutorul unui
scintilator la 4 sau 6 ore şi la 24 respectiv 48 ore ( daca se foloseşte I131).
Valorile de captare ale iodului variază cu aportul recent de iod din dietă. Valorile normale în ţările
cu aport suficient de iod sunt de 5-15% la 6 ore şi 8-30% la 24 de ore (pentru I123) și respectiv de 20+/-
5% la 2 ore, 40 +/- 5% la 24 de ore și cu 10-15% mai puțin față de valoare precedentă la 48 de ore dacă se
folosește I131. În hipertiroide valorile la 24 ore ajung la 60-90% iar în formele cu turn-over crescut al
iodului, precum și în anomaliile de sinteză hormonală sau în cazul unui aport insuficient de iod, valoarea
de la 6 ore a radioiodocaptării I123 o depăşeşte pe cea de la 24 ore.
Tireotoxicozele care se asociază cu valori reduse ale RIC se descriu în:
• Tiroidita subacută sau postpartum – inflamaţia locală determină eliberarea crescută de hormoni
preformaţi;
• Administrarea exogenă de hormoni tiroidieni în exces (iatrogenie);
• Folosirea substanţelor de contrast sau a unor medicamente cu conţinut crescut de Iod (de
exemplu Amiodarona).
În cazul în care ţesutul funcţional are altă localizare (tiroidă linguală sau mediastinală, struma
ovari, metastaze funcţionale ale unui carcinom tiroidian), RIC la nivel cervical anterior va fi de asemenea
scăzută.
Defectele de organificare ale iodului pot fi evidenţiate în contextul existenţei unei guşi prin testul
la perclorat. Percloratul de potasiu, KClO4, blochează NIS dar permite scurgerea de iod neorganificat din
celula foliculară. Practic, după determinarea RIC la 4 ore, se administrează 0,5 g KClO4 şi se determină din
nou RIC o oră mai târziu. O scădere cu 5% faţă de prima valoare semnifică un defect de organificare a
iodului. Un test pozitiv la perclorat apare în defectele congenitale de organificare (sindromul Pendred
care asociază şi hipoacuzie sau surditate) dar şi în tiroiditele autoimune sau după administrea de
antitiroidiene.
Scintigrafia tiroidiană se realizează la 8-24 ore de la administrarea orala a 50 μCi I131 sau a 200-
300 μCi I123. Se poate folosi şi Tcm99, captat de NIS dar neorganificat şi nereţinut la nivelul tiroidei.
Administrarea sa intravenoasă este urmată de obţinerea cu ajutorul unei gama camere sau a unui scaner
rectiliniu a unei imagini scintigrafice tiroidiene la 30-60 minute. Tireoscintigrama dă informaţii asupra
mărimii şi formei glandei tiroide fiind utilă în special pentru evidenţierea zonelor autonome din interiorul
tiroidei şi diagnosticul diferenţial al hipertiroidiilor.
La scintigrafie un nodul poate fi:
• izocaptant (izofuncțional) sau „cald”; captarea la nivelul nodulului este egală cu cea din restul
tiroidiei.
• hipercaptant (hiperfuncțional) sau „fierbinte”, captarea la nivelul nodulului este mai mare decât în
restul țesutului tiroidian. Acești noduli sunt dovada unei autonomii tiroidiene ce determină supresia
ţesutului tiroidian adiacent și se asociază cu scăderea valorii TSH. În majoritatea cazurilor sunt benigni.
• nefuncțional (hipocaptant sau necaptant), denumit nodul „rece”, captarea la nivelul nodulului este
absentă sau mai redusă comparativ cu cea a țesutului tiroidian adiacent.
Proba WERNER, de supresie cu T3, se poate folosi pentru estimarea autonomiei ţesutului
funcţional. La persoanele sănătoase administrarea timp de 5 zile a 75-100 μg T3 determină o scădere cu
50% a captării iodului la 24 ore faţă de valoarea bazală. În caz de ţesut autonom, această scădere nu
apare. Totodată, în faza compensată a adenomului toxic tiroidian (scintigrafic: nodul cald) aceste doze
mari de T3 vor suprima TSH-ul și prin această supresie, captarea iodului de către țesutul tiroidian indemn
din vecinătatea adenomului va dispărea, nodulul autonom nefiind afectat de supresia TSH.
Datorită faptului ca majoritatea nodulilor tiroidieni sunt „reci” sau hipofuncţionali,
tireoscintigrafia are o valoare redusă în identificarea cancerului tiroidian. În schimb scintigrafia
întregului corp se dovedeşte utilă în urmărirea pacienţilor cu tiroidectomie totală diagnosticaţi cu unele
forme de carcinom tirodian diferențiat pentru evidenţierea eventualelor metastaze periferice.
Ultrasonografia tiroidiană de înaltă rezoluţie reprezintă metoda de elecţie pentru stabilirea
mărimii glandei tiroide (volumul tiroidian normal este 15-18 ml la bărbați și 12-15 ml la femei),
identificarea leziunilor nodulare unice sau multiple, a naturii chistice sau solide a unui nodul, urmărirea
dimensiunilor acestora și detectarea adenopatiilor laterocervicale. Poate fi utilizată şi pentru ghidarea
puncţiei tiroidiene.
Există câteva trăsături ecografice sugestive pentru o leziune nodulară malignă:
• Aspectul hipoecogen al nodului;
• Marginile neregulate;
• Halou incomplet (margine sonolucentă ce încojoară un nodul reprezentând de obicei capsula sau
edemul perinodal);
• Vascularizaţia centrală;
• Creşterea dimensională la examinări repetate;
• Prezenţa de microcalcificări în interiorul nodulului.
Pentru adenopatiile cervicale caracterele suspecte sunt reprezentate de hipervascularizație,
degenerarea chistică, microcalcificări.
Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare evidenţiază frecvent noduli tiroidieni de dimensiuni
reduse, sub 1 cm, nepalpabili, a căror semnificaţie clinică nu este pe deplin elucidată şi care au primit
denumirea de „incidentaloame”. De cele mai multe ori, aceste leziuni necesită monitorizare periodică
deoarece studii recente evidenţiază o prevalenţă similară a cancerelor tiroidiene în nodulii palpabili şi în
incidentaloame dacă sunt prezente caracteristicile ecografice de suspiciune pentru malignitate.
Rezonanţa magnetică nucleară (RMN) şi computer tomografia (CT) se utilizează pentru estimarea
extensiei retrosternale sau posterioare a guşilor voluminoase sau pentru identificarea metastazelor la
distanţă în cazul cancerelor tiroidiene.
Puncţia biopsie tiroidiană cu ac fin (FNAB) reprezintă metoda de elecţie în diferenţierea nodulilor
benigni de cei maligni. Se poate efectua ambulator, fără anestezie locală, cu ajutorul unui ac de 27 sau 25
G prin care se aspiră de la nivelul leziunii nodulare o cantitate de lichid pentru examenul citopatologic.
Leziunile chistice pot fi evacuate aproape în totalitate dar recidivele sunt descrise în peste 50% din
cazuri.
Rezultatele FNAB se pot încadra în una din următoarele categorii:
• Benign: reprezintă aproximativ 70 % din rezultate;
• Malign: 1- 5 %;
• Suspect, leziuni foliculare: 11-13%;
• Inadecvat, nondiagnostic: 11-13%.
Sensibilitatea şi specificitatea acestei metode depăşesc 90%.
3.9 HIPERTIROIDISMUL ŞI TIREOTOXICOZA
Termenul de tireotoxicoză se referă la sindromul clinic asociat expunerii tisulare la un nivel

crescut de HT care se asociază cu o accelerare a tuturor proceselor metabolice. Cea mai frecventă cauză
este hiperproducţia de HT de la nivelul tiroidei sau hipertiroidia.
3.9.1 Etiologia hipertiroidismului:
• Boala Basedow Graves;
• Adenomul toxic tiroidian;
• Guşa polinodulară toxică și autonomiile disemniate;
• Hipertiroidia indusă de gonadotropina corionică (hCG – are activitate intrinsecă asemănătoare
TSH-ului):
i. Hipertiroidia gestaţională tranzitorie;
ii. Tumori trofoblastice – mola hidatiformă;
• Hipertiroidismul indus de iod – Iod-Basedow;
• Struma ovarii –teratom ovarian cu ţesut tiroidian hiperfuncţional, curabil prin extirparea tumorii;
• Carcinom tiroidian folicular metastatic hiperfuncţional;
• Adenomul hipofizar secretant de TSH;
• Sindromul de rezistenţă periferică la HT (forma cu afectarea predominată a hipofizei);
• Hipertiroidia ereditară nonautoimună ca urmare a mutaţiilor în receptorul pentru TSH.
Alte cauze de tireotoxicoză:
• Tiroiditele:
o Autoimune (limfocitară, postpartum, nedureroasă);
o Subacute (postvirale);
o Induse de medicamente: Amiodarona, Interferonul–α, Interleukina 2, Litiu etc;
o Acute (infecţioase).
• Excesul de HT exogeni:
o Supradozarea HT – iatrogenie;
o Tireotoxicoza factitia - utilizarea hormonilor tiroidieni fără indicație medicală;
o Ingestia de produşi alimentari cu conţinut crescut de HT animali: „hamburger” tiroidita sau
tireotoxicoza.
3.9.2 Boala Basedow- Graves (BBG)

Este considerată o boală autoimună, fiind cea mai frecventă cauză de tireotoxicoză, cu o
prevalenţă de 5 ori mai mare la sexul feminin faţă de cel masculin. Incidenţa maximă a bolii este între
decada a doua şi a patra de viaţă dar poate apărea la orice vârstă. Se manifestă prin una sau mai multe din
următoarele aspecte clinice:
 Tireotoxicoză;
 Oftalmopatie;
 Guşă;
 Dermopatie (mixedem pretibial).
3.9.2.1 Etiopatogenie
În imunopatogeneza acestei boli un rol cheie îl joacă anticorpii împotriva receptorului pentru TSH
(TRAb, TSH receptor antibodies). Aceştia sunt sintetizaţi la nivelul limfocitelor B tiroidiene şi pot avea un
efect stimulator determinând creşterea sintezei şi secreţiei de HT dar şi proliferarea celulară şi captarea
iodului. Există şi anticorpi blocanţi sau neutrii ai receptorului pentru TSH, unii pacienţi având
concomitent în ser atât anticorpi blocanţi cât şi cu efect stimulator, statusul lor clinic depinzând de
raportul dintre aceştia.
În tiroida bolnavilor se regăsesc toate tipurile de limfocite T (LT) însă predomină LT helper (cu
rol esenţial în stimularea producţiei de anticorpi) în detrimentul LT citotoxice.
Predispoziţia genetică este un factor unanim acceptat în BBG. Boala apare frecvent la mai mulţi
membrii ai aceleaşi familii dar transmiterea este una multifactorială. Există o asociere între BBG şi
anumite haplotipuri HLA precum şi cu unele polimorfisme ale genei tireoglobulinei.
Principalii factori precipitanţi ai BBG sunt:
- Anumite infecţii virale sau bacteriene (de exemplu cu Yersinia enterocolitica);
- Stresul psihologic;
- Fumatul;
- Estrogenii şi perioada postpartum;
- Administrarea în exces a Iodului (în special în zonele cu deficit de Iod) sau a unor medicamente
precum Amiodarona.
3.9.2.2 Manifestări clinice
Principalele simptome asociate BBG sunt: nervozitate, hipersudoraţie, termofobie, palpitaţii, stare
de slăbiciune şi oboseală, pierdere în greutate cu apetit păstrat şi polifagie, dispnee, tranzit intestinal
accelerat.
La tineri, principalele manifestări clinice sunt nervozitatea şi sindromul hiperkinetic cardiac, la
copii creşterea liniară şi maturarea osoasă este accelerată, iar la persoanele peste 60 de ani manifestările
cardiovasculare şi musculare (frecvent miopatie) sunt mai des descrise, tabloul clinic la aceștia fiind
atipic.
Examenul obiectiv poate evidenţia diferite modificări la nivelul mai multor aparate şi sisteme:
1. Pielea şi fanerele:
 Tegumente calde, umede, catifelate, păr friabil;
 Onicoliză, unghii subţiri şi moi;
 Vitiligo, alopecie areată;
 Dermopatie sub forma mixedemului pretibial de culoare lividă şi cu aspect de „coajă de
portocală”;
 Hiperpigmentaţie la nivelul pleoapelor (semnul Jellinek), ca urmare a accelerării metabolismului
cortizolului şi creşterii ACTH.
2. Aparatul cardiovascular:
• Debit cardiac crescut prin creşterea contractilităţii cardiace şi creşterea necesarului periferic de
O2;
• Lărgirea presiunii pulsului şi hipertensiune sistolică;
• Puls celer et altus, zgomote cardiace accentuate
• Scăderea rezistenţei periferice prin vasodilataţie;
• Creşterea frecvenţei cardiace;
• Insuficienţă cardiacă cu debit cardiac normal sau crescut în hipertiroidiile severe;
• Fibrilaţie atrială, flutter atrial şi aritmie extrasistolică.
3. Aparatul respirator:
• Dispnee prin creşterea consumului de O2 şi hipercapnie;
• Astenia musculaturii respiratorii;
• Exacerbarea unui astm bronşic preexistent.
4. Aparatul digestiv:
• Scădere în greutate datorită accentuării calorigenezei;
• Malabsorbţie, hiperperistaltism, hiperdefecație uneori steatoree;
• Hiperfagie, la personele în vârstă, anorexie;
• Boala celiacă apare mai frecvent la cei BBG;
• Colestază.
5. Aparat genitourinar:
• Poliurie, nicturie, la copii enurezis nocturn;
• La femei, oligomenoree, anovulaţie şi inferitilitate;
• La bărbaţi, scăderea libidoului, ginecomastie şi disfuncţie erectilă.
6. Sistem osteo-articular:
• Periartrită scapulo-humerală;
• Osteoporoză şi creşterea riscului de fracturi la femeile în menopauză;
• Acropachie – formare de ţesut osos periostal la nivelul falangelor şi metacarpienelor.
7. Sistem neuro-muscular:
• Modificări de comportament şi personalitate: iritabilitate, anxietate, agitaţie, insomnie,
termofobie, labilitate psiho-afectivă uneori psihoze;
• Reflexe osteotendinoase vii;
• Tremor fin al membrelor superioare, cu frecvenţă mare şi amplitudine redusă;
• BBG se poate asocia cu miastenia gravis;
• Paralizia periodică tireotoxică, manifestare de 10 ori mai frecventă la populaţia asiatică;
• Miopatie.
8. Sistem endocrin: creșterea secreției de ACTH, insuficiență paratiroidiană cu hipocalcemie,
instalarea unui diabet zaharat. Tiroida este mărită de volum simetric sau pe seama unui singur lob, de
consistență elastică sau renitentă, mobilă, nedureroasă, poate prezenta sufluri.
9. Manifestări oculare:
• Fenomene de tip simpaticoton: asincronism oculo-palpebral (semnul Graefe), cu retracţia
palpebrală (semnul Dalrympl), clipit rar (semnul Stellwag), semnul Geoffroy (lipsa încrețirii frunții la
privirea în sus) ;
• Exoftalmia – vezi oftalmopatia endocrină.
3.9.2.3 Oftalmopatia endocrină Graves (orbitopatie, OG)

Apare la 20-40% din bolnavii de BBG, înainte de manifestările tireotoxicozei, concomitent cu ele
sau la distanţă de debutul bolii. Poate fi uni sau bilaterală. Etiopatogenia orbitopatiei este în mare
parte similară cu cea a BBG. Activarea iniţială a celulelor T în OG este determinată de prezenţa antigenului
reprezentat de receptorul pentru TSH la nivelul fibroblastelor şi adipocitelor ţesutului retrobulbar. Atc
TSH-R joacă de asemenea un rol important în OG. Apare hipertrofia musculaturii extrinseci şi intrinseci
oculare dar şi creşterea în volum a ţesutului conjunctiv şi adipos retrobulbar prin inflamaţie şi
acumularea de glicozaminoglicani hidrofilici (GAG), în principal acid hialuronic. GAG, secretaţi de
fibroblaste în urma acţiunii citokinelor (TNF α, interferon γ) secretate la nivelul celulelor T activate,
determină modificarea presiunii osomotice intraorbiare, urmată de acumulare de lichide şi protruzia
globilor oculari.
Există factori de risc pentru apariţia OG la pacienţii cu BBG:
• Predispoziţia genetică –anumite alele HLA se asociază cu un risc mai mare pentru OG;
• Sexul feminin;
• Fumatul;
• Tipul de tratament utilizat pentru BBG: radioiodoterapia poate creşte riscul şi severitatea OG;
• Titrul atc TSH-R
Manifestările clinice pot fi absente sau poate apărea senzaţie de corp străin, lăcrimare excesivă,
senzaţie de presiune intraoculară, durere, diplopie sau chiar pierderea vederii.
Examenul obiectiv poate evidenţia modificări ale conjunctivei de tip eritem, sau chemosis, edemul
palpebral. Retracţia palpebrală poate fi importantă şi produce uscarea şi ulceraţiile corneei.
Imposibilitatea obţinerii şi menţinerii convergenţei (asinergismul de convergență) este un semn al
afectării musculaturii extrinseci oculare (cel mai frecvent sunt afectați mușchii oculomotori drepți
inferiori și interni).
Pentru a stabilii activitatea bolii și prin aceasta oportunitatea introducerii tratamentului
antiinflamator corticosteroid se foloseste un SCOR ACTIVITATE CLINICA care evaluează următorii
parametrii, (acordindu-se cite un punct pentru fiecare parametru prezent la pacientul evaluat):
1. Edem palpebral activ
2. Eritem palpebral
3. Eritem conjunctival
4. Chemosis
5. Inflamatie caruncula/plica
6. Durere orbitala spontana
7. Durere la privire fortata
Un scor de activitate de peste 3 identifică o boala activă care necesită tratament antiinflamator.
Exoftalmia sau protruzia globilor oculari se evidenţiază obiectiv cu ajutorul exoftalmometrului
Hertel. Limita superioară a normalului este 19-20 mm la rasa albă şi 22 mm la cea neagră.
Pentru creşterea obiectivităţii evaluării severității OG s-a introdus clasificarea denumită NO
SPECS, un acronim cu următoarea semnificaţie:
• Stadiu 0 — No symptoms or signs – absenţa semnelor clinice şi a simptomelor;
• Stadiu I — Only signs, no symptoms - retracţie palpebrală sau alte semne de simpaticotonie;
• Stadiu II — Soft tissue involvement – fenomene infiltrative, chemosis;
• Stadiu III — Proptosis – exoftalmia;
• Stadiu IV — Extraocular muscle involvement – afectarea musculaturii oculare extrinseci (cel mai
frecvent mușchii oculomotori drepți inferiori și interni);
• Stadiu V — Corneal involvement – leziuni sau ulceraţii corneene datorită lagoftalmiei;
• Stadiu VI — Sight loss - pierderea vederii ca urmare a afectării nervului optic.
3.9.2.4 Explorări de laborator şi paraclinice
Dozări hormonale: TSH-ul este de obicei sub 0,05 mU/L iar fT4 şi fT3 au valori crescute. În fazele
incipiente ale bolii, TSH este scăzut, fT4 poate fi normal dar fT3 este crescut. Atc TSH-R sunt crescuţi la
majoritatea pacienţilor, 70-80% din bolnavii cu BBG au şi atc anti TPO crescuţi, iar 20-40% au titrul
anticorpiilor anti TG de asemenea mare.
Alte examinări biochimice pot evidenţia: glicemie cu valori crescute, fosfataza alcalină crescută,
anemie normocromă, normocitară, status protrombotic, colesterol, HDL colestrol cu valori scăzute.
Scintigrafia şi radioiodocaptarea evidenţiază o tiroidă mărită de volum, difuză, cu valori crescute

ale RIC la 6 şi 24 de ore. Ecografia tiroidiană: tiroidă hipoecogenă cu arii pseudonodulare și
hipervascularizată.
CT sau RMN retrobulbar evidenţiază infiltrarea muşchilor extrinseci ai globului ocular şi edemul
retrobulbar. Este necesar și examenul oftalmologic de specialitate (acuitate vizuală, fund de ochi,
presiune intraoculară)
3.9.2.5 Diagnosticul diferenţial
Se face cu distonia neuro-vegetativă, sindroamele hipercatecolaminice, nevroze, neurastenie,
psihoze.
BBG trebuie diferenţiată de celelalte forme de tiretoxicoză cu sau fără hipertiroidie (vezi
clasificarea hipertiroidiei).
În formele cu scădere ponderală masivă, diagnosticul diferenţial se face cu sindroamele de
malabsorbţie, tbc, gastrite, ulcer gastro-duodenal, sindroamele consumptive paraneoplazice, anorexie
nervoasă, diabet zaharat, feocromocitom.
OG bilaterală trebuie diferenţiată de modificările oftalmologice similare din boala Cushing,
acromegalie, hashitoxicoză, feocromocitom, obezitatea severă, miozita orbitală, infecții, boli
granulomatoase (histiocitoza, sarcoidoza), amiloidoza, miastenia gravis, iradierea mediastinală, tumorile
orbitare. În formele unilaterale trebuie excluse tumorile retroorbitare, metastaze sau chisturi, anevrisme
cu această localizare.
3.9.2.6 Evoluţie, complicaţii şi prognostic
BBG este o afecţiune cronică care evoluează cu perioade de activitate şi faze de remisie, cauzele
exacerbărilor şi recidivelor nefiind pe deplin cunoscute.
Complicaţii cronice în hipertiroidiile de durată: caşexie osteoporoza, cardiomiopatie, insuficiență
cardiacă, tulburări de ritm cardiac (fibrilaţie atrială) cu risc embolic în lipsa tratamentului anticoagulant
(cardiotireoza). Crize tireotoxică reprezintă o complicație acută cu risc letal crescut.
3.9.2.7 Tratament
În BBG tratamentul urmăreşte atât ameliorarea rapidă a simptomatologiei prin măsuri generale și
administrarea de betablocante cât şi blocarea sintezei de hormoni tiroidieni prin una din următoarele
măsuri:
1. Tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sinteză ( ATS - derivaţi de tioamida);
2. Radioiodoterapia cu I131;
3. Ablaţia chirurgicală.
Principalele avantaje şi dezavantaje ale fiecărei opţiuni terapeutice sunt prezentate în tabelul nr.
VII.
Administrarea betablocantelor reduce simptomatologia indusă de tonusul crescut betaadrenergic:
tahicardia, palpitaţiile, anxietatea, intoleranţa la căldură sau tremorul. Se poate administra Atenolol 25-50
mg/zi în priză unică sau Propranolol 20-40 mg de 2-4 ori/zi (acesta din urmă inhibă şi conversia T4 în
T3). Alte măsuri generale constau din evitarea suprasolicitărilor și stresului psihic, a expunerii la
temperaturi crescute, odihnă corespunzătoare, alimentație adecvată, bogată în vitamine, proteine. Se pot
folosi și sedative, tranchilizante, anxiolitice.
Antitiroididienele de sinteză pot fi:
• Derivaţi de tiouree: propiltiouracil (PTU) 50 mg/tb sau Metiltiouracil (MTU) 50 mg/tb. Se
administrează iniţial în doze de 300-400 mg/zi (doza de atac- cîteva săptămâni) apoi se reduce la doza de
întreţinere de 50-150 mg/zi.
• Derivaţi de imidazol: Carbimazol (necesită activare în metimazol la nivel hepatic), Metimazol sau
Tiamazol, toate sub formă de tablete a 5 mg. Doza de atac este de 30-60 mg/zi în trei prize, timp de 2-6
săptămâni, cu scăderea ulterioară la doze de întreţinere de 5-15 mg/zi.
Mecanismul lor de acţiune este în principal legat de inhibarea organificării iodului, PTU are şi
efect de inhibarea a conversiei T4 şi T3 şi a cuplării iodotirozinelor. Ambele au efect imunosupresiv.
Metimazolul este mai eficient, are durată mai lungă de acţiune şi efecte secundare mai reduse.
PTU este preferat la gravide şi la femeile care alăptează datorită faptului că traversează mai puțin bariera
placentară, efectul său se instalează mai repede.
Monitorizarea terapiei se face prin dozarea fT4 (TSH poate rămâne suprimat mai multe luni), la
început la 2-3 săptămâni și apoi la 2-3 luni.
Hemoleucograma se efectuează lunar, sau ori de cîte ori o infecție severă ridică suspicunea de
agranulocitoza. În cazul scăderii numărului de leucocite sub 3000 se întrerupe tratamentul cu ATS și se
administrează glucocorticoizi, carbonat de litiu, acid folic sau Neupogen (factori stimulatori ai coloniilor
granulocitare). Tratamentul cu ATS este indicat 1-2 ani cu scopul de a reduce riscul recurențelor,
uneori fiind necesară asocierea hormonilor tiroidieni, în special LT4 în doze care să mențină eutiroidia.
Terapia Avantaje Dezavantaje
Tioamide -Şansă de remise -Efecte adverse minore: erupţii cutanante, eritme, artralgii, febră,
(administrare 1-2 permanentă simptome gastrointestinale, vasculite, hepatite (PTU), colestaza
ani) -Evitarea (metimazolul),
hipotiroidismului -Risc (redus) de leucopenie, agranulocitoză sau trombocitopenie,
permanent anemie.
-Cost redus -Risc de guşă şi hipotiroidism la făt în caz de administrare în sarcină,
-Vizite frecvente la medicul specialist.
Iod radioactiv Remisia permanentă a - Hipotiroidism permanent,

hipertiroidismului -Măsuri de precauţie cîteva zile post terapie, evitarea contactului cu
femei gravide şi copii,
-Tiroidita de iradiere –rară.
Ablaţia chirurgicală Cura rapidă şi -hipotiroidism permanent,

permanentă a -risc de hipoparatiroidism iatrogen şi lezarea nervilor recurenţi,
hipertiroidismului -cost ridicat.
Tabel VII. Principalele avantaje şi dezavantaje ale opţiunilor terapeutice în hipertiroidii

Alte măsuri terapeutice medicale:
• Iodul în doze mari, sub forma soluţiei Lugol se poate administra 3X1 picătură pe zi (cu creşterea
treptată a dozelor), în formele de severitate medie şi numai în asociere cu ATS.
• Administrarea substanţelor de contrast iodate, acidul iopanoic sau ipodatul de sodiu în doze de 1g
pe zi se folosesc în special în criza tireotoxică datorită efectului rapid, sau în pregătirea preoperatorie.
• Litiul sub forma carbonatului de litiu (600-1000 mg/zi), inhibă secreţia HT dar se foloseşte foarte
rar datorită toxicităţii sale crescute.
• Percloratul de potasiu 800-1000 mg/zi, blochează NIS, se utlizează pe perioade scurte datorită
reacțiilor adverse frecvente (sindrom nefrotic, anemie aplastică).
Radioiodoterapia (RIT) – tratamentul cu iod radioactiv – produce distrugerea tiroidei.
Administrarea I131 se poate face ţinând cont de volumul tiroidei şi de captarea iodului (dozimetrie), în
unele centre se preferă administrarea unei doze fixe de de 5, 10 sau 15 mCi. Deşi a existat suspiciunea
legată de riscul de apariţie a cancerului tiroidian sau de leucemii post RIT, prevalenţa acestora nu s-a
dovedit a fi mai crescută la pacienţii la care s-a optat pentru RIT.
Reacţii adverse posibile sunt:
• hipotiroidismul permanent care se poate instala şi după un an de la administrarea RIT şi se
dezvoltă la aproximativ 80% din pacienţi;
• tiroidita de iradiere;
• posibila exacerbare a oftalmopatiei.

Sarcina şi alăptarea reprezintă contraindicaţii absolute ale RIT şi este indicată evitarea unei
sarcini pe o perioada de 4-6 luni post RIT. Nu se indică în caz de suspiciune a unui proces neoplazic,
fenomene compresive sau în contaminarea prealabilă cu preparate de iod.
Ablaţia chirurgicală de elecţie în BBG este tiroidectomia totală sau cvasitotală bilaterală, cu
păstrarea de ţesut restant minim pentru a se evita lezarea paratiroidelor şi a nervilor recurenţi.
Intervenţia chirurgicală se indică în guşile mari cu fenomene obstructive, la persoanele cu alergie sau
contraindicaţii pentru ATS şi RIT, la cele noncompliante sau în suspiciunea de carcinom tiroidian. Este
necesară eutiroidizarea pacientului înainte de intervenția chirurgicală pentru evitarea unei crize
tireotoxice.Tiroidectomia se poate practica şi la femeile însărcinate cu hipertiroidie dar numai daca
prezintă agranulocitoză sau alergie la ATS.
Tratamentul oftalmopatiei se face diferenţiat în funcţie de clasa de gravitate (activitatea bolii). În
formele uşoare se indică doar măsuri generale precum folosirea lacrimilor artificale, a soluţiei oftalmice
de metilceluloză de 1%, guanetidină 5% sau purtarea ochelarilor fumurii și evitarea poziției declive a
capului în somn. Administrarea diureticelor poate fi benefică. Tratamentul prompt al hipertiroidiei dar şi
evitarea hipotiroidiei prelungite (se poate asocia LT4 la tratamentul cu tireostatice) sunt de asemenea
importante. Avînd în vedere că RIT poate agrava OG, în scop preventiv, se pot administra glucocorticoizi
cu cîteva zile înainte și 2-3 săptămîni după administrarea I131.
Apariţia proptozei şi progresia sa rapidă,dar mai ales prezența de manifestări inflamtorii, cu un
scor de activitate de peste 3, face necesară administrarea glucocorticoizilor:
• Prednison 1-2 mg/kgcorp/zi în doze iniţiale cu reducerea treptată a dozelor în funcţie de răspuns
– durată administrării poate ajunge la 6 luni. Se pot asocia cu Ciclosporină 3mg/kgcorp/zi
• Administrarea intravenoasă de Metilprednisolon 0,5-1,0 g/săptămână - 6 săptămâni sau 500
mg/zi timp de trei zile consecutive în cure repetate.
În cazul în care administrarea glucocorticoizilor nu se însoţeşte de ameliorarea simptomatologiei şi
OG progresează, punând în pericol vederea, se poate recurge la iradiere retrobulbară ( 2 Gy/zi - 10 zile,
dar nu se indică în caz de neuropatie optică sau retinopatie diabetică) sau decompresie chirurgicală
(îndepărtarea unuia din pereții osoși ai orbitei care permite prolabarea țesutului adipos intracavitar în
sinusurile adiacente).
Formele severe dar inactive necesită chirurgie oftalmică de reconstrucție a mușchilor oculari sau
chirurgia pleoapelor.
Alte forme de hipertiroidie sau tireotoxicoză
3.9.3 Adenomul toxic tiroidian (Boala Plummer)
Mai poartă denumirea de nodul solitar hiperfuncţional, patogenia acestei leziuni în marea
majoritate a cazurilor este reprezentată de prezenţa unei mutaţii somatice punctiforme în gena
receptorului pentru TSH ce va determina activarea constitutivă a acestuia în absenţa stimulării TSH.
Mutaţii care să determine activarea constitutivă pot apărea şi în gena proteinei G. Aceste mutații se
dezvoltă în contextul unui deficit cronic, îndelungat de iod care este responsabil și de expresia inadecvată
a unor factori de creștere la nivel tiroidian.
Clinic, se prezintă sub forma unui nodul palpabil, la un pacient cu TSH supresat, de obicei de sex
feminin în decada a treia sau a patra de vârstă. Manifestările clinice sunt predominant cardiovasculare şi
sunt mai puţin zgomotoase comparativ cu cele din BBG. Creşterea acestui nodul se produce treptat, în
decursul anilor, până la un diametru de 3 cm fiind foarte rar hiperfuncţional. În interiorul nodului poate
apărea hemoragie sau necroză şi ulterior macrocalcificări.
Explorările de laborator evidenţiază în prima fază un TSH scăzut asociat unor valori normale ale
HT, ca apoi, odată cu creşterea dimensională a nodulului să crească şi fT4 sau fT3 (se poate întâmpla ca
fT4 să fie normal şi doar fT3 să fie crescut- tireotoxicoză cu T3). RIC are valori mari, iar scintigrafia
tiroidiană în prima fază arată captare omogenă (faza compensată), ulterior prezintă captare doar la
nivelul nodului palpabil (decompensare). În faza compensată, după proba de supresie cu T3 (Werner),
leziunea rămâne funcţională, hipercaptantă la TSG şi după administrarea HT în doze capabile să
supreseze TSH (dovadă a autonomiei față de acesta), în timp ce țesutul tiroidian normal dispare pe TSG.
Ecografia tiroidiană pune în evidenţă un nodul mixt sau solid (frecvent hipoecogen, mai rar izoecogen sau
hiperecogen, uneori cu degenerare chistică centrală).
Diagnosticul diferenţial include guşile multinodulare endemice sau sporadice, BBG, tiroidita în
focar, tiroidita acută, chistul hemoragic, cancerul tiroidian, agenezia parțială (lobară) tiroidiană sau alte
formațiuni nodulare extratiroidiene: lipom, chist de duct tireoglos, adenoame paratiroidiene, teratoame
etc. Asocierea autonomiei tiroidiene cu BBG sau hashitoxicoza se numește sindrom Marine Lehnhart.
Nodulii mici, în faza compensată pot fi urmăriți periodic ecografic și funcțional fără a se interveni
terapeutic decât în caz de decompensare.
Tratamentul definitiv se poate realiza fie prin administrarea RIT (8-10 mCI sunt necesari pentru
distrucţia ţesutului autonom) fie prin ablaţia chirurgicală (lobectomie cu istmectomie) în caz de
fenomene compresive. Prima variantă are marele avantaj de a nu afecta ţesutul tiroidian indemn,
contralateral care este inhibat, datorită supresiei TSH-ului şi nu va capta iodul, de aceea este de preferat
ca pacientul să se afle în hipertiroidie subclinică la momentul administrării RIT.
O metodă terapeutică controversată este injectarea intranodală percutană de etanol, cu avantajul
evitării hipotiroidiei, dar cu reacții adverse locale tranzitorii cu durere marcată și chiar disfonie. ATS se
pot folosi pe termen scurt înainte de rezolvarea definitivă a adenomului (nu induc remisie de lungă
durată) sau după administrarea RIT până la instalarea acțiunii complete a I131.
3.9.4 Guşa polinodulară toxică
Reprezintă o formă de tireotoxicoză apărută la pacienţii cu guşă multinodulară veche, rezidenţi în
zone endemice. Etiopatogenia este complexă, leziunie intratiroidiene fiind heterogene atât din punct de
vedere structural cât şi funcţional, autonomia dezvoltându-se treptat. În unele cazuri se regăsesc
mutaţiile descrise la adenomul tiroidian.
Clinic, tireotoxicoza nu este atât de severă, predomină semnele cardiovasculare cu tahicardie şi
fibrilaţie atrială sau astenia musculară. Apare mai frecvent la femei, peste 50 de ani, cu guşă
multinodulară de foarte mulţi ani, de obicei după o expunere la o cantitate crescută de iod. La palpare,
tiroida apare fermă, neregulată, de volum crescut. Fenomenele obstructive apar mai frecvent decât în
BBG.
Examinările de laborator pun în evidenţă hipertiroidia uşoară sau chiar subclinică, RIC este
frecvent normală sau doar ușor crescută iar tireoscintigrafia poate arată zonele autonome. Ecografia
tiroidiană este utilă pentru diagnosticul diferenţial cu adenomul sau carcinoamele tiroidiene, siutație în
care se impune puncția biopsie cu ac fin.Tratamentul de elecţie, în lipsa manifestărilor obstructive, este
administrarea RIT care poate avea şi efect de reducere a dimensiunilor nodulilor. În cazul indicaţiei de
ablaţie chirurgicală, pregătirea preoperatorie se face cu ATS, administrarea iodului pentru reducerea
vascularizaţiei nefiind indicată. Postoperator se instituie substituția cu LT4 pentru corectarea
hipotiroidiei și prevenirea recidivei.
3.9.5 Hipertiroidismul indus de iod
Administrarea suplimentelor de iod la persoanele cu guşă endemică sau patologie tiroidiană
autoimună poate determina apariţia unei hipertiroidii; efectul a primit denumirea de iod-Basedow şi
apare numai la o fracţiune redusă din persoanele aflate la risc.
Există două posibilităţi de apariţie a hipertiroidiei în acest context, în funcţie de vârstă şi de
patologia preexistentă:
• la persoanele tinere, cu guşi difuze şi atc TSH-R de obicei pozitivi;
• la persoanele în vârstă, cu guşi polinodulare, cu zone de autonomie, la care atc TSH-R sunt
negativi.
NB: Administrarea de medicamente cu conţinut ridicat de iod precum anumite expectorante,
dezinfectante, antiseptice, substanţe de contrast, Amiodarona, trebuie făcută cu precauţie, ţinându-se
cont şi de prezenţa patologiei tiroidiene, mai ales la persoanele în vârstă. În cazul în care pacientul
prezintă risc crescut (gușă polinodulară sau antecedente de hipertiroidie, patologie autoimună) este
indicată în contextul folosirii medicamentelor având conținut ridicat de iod administrarea preventivă de
Perclorat de K (0,5 g/zi înainte de preparatele cu iod și 1-2 săptămâni după) asociat cu Metimazol, 20-40
mg/zi cu 1-2 zile înainte și apoi pe o perioadă de două săptămâni.
Amiodarona este un medicament antiaritmic deosebit de eficient în anumite aritmii cardiace

severe, cu efecte complexe asupra tiroidei. Aproximativ 80% din pacienţii care iau acest medicament
rămân eutiroidieni. Timpul de înjumătăţire este de 50-60 de zile, Amiodarona se acumulează la nivelul
ţesutului adipos, ficatului, musculaturii şi îşi exercită efectul toxic şi după întreruperea tratamentului.
Efectul asupra tiroidei constă în:
• Încărcarea cu o doză mare de iod - din tableta de 200 mg aproximativ 6 mg de iod sunt eliberate și
se absorb la administrarea zilnică;
• Inhibarea deiodinazei tipul I şi probabil şi tipul II;
• Interacţiunea posibilă cu receptorii nucleari ai T3 prin competiţie;
• Efect citotoxic direct asupra celulei foliculare prin promovarea apoptozei:
• Precipitarea apariţiei tiroiditei autoimune, la persoanele susceptibile.
Amiodarona poate să inducă, pe de-o parte, hipotiroidism (cea mai frecventă complicație în
regiunile cu iod suficient) dar şi tireotoxicoză prin două mecanisme:
• efectul Iod-Basedow în regiunile cu deficit de iod - tireotoxicoza indusă de Amiodaronă, tipul I.
• tiroidită cu eliberare de HT datorită inflamației şi distrucției tiroidiene -tireotoxicoza indusă de
Amiodarona, tipul II.
Distincția dintre cele două tipuri se poate face uneori prin ultrasonografie Doppler, în tipul I
vascularizația este crescută şi tiroida mărită iar în tipul II vascularizația este absentă sau redusă şi tiroida
de volum normal sau redus. RIC poate fi normală în tipul I (se poate efectua TSG) și redusă în tipul II (TSG
e imposibil de obținut). Uneori cele două tipuri de tireotoxicoze se pot asocia.
Tratamentul constă din:
• întreruperea tratamentului cu Amiodarona daca este posibil - cu avizul cardiologului;
• în tipul I, Metimazol 20-60 mg/zi până la normalizarea funcției tiroidiene, la care se poate asocia
Perclorat de potasiu 2X500 mg/zi pentru 1-2 săptămâni (atenție la toxicitatea renală şi medulară);
• în tipul II, Prednison 20-40 mg/zi, 4-6 săptămâni;
• există situații în care distincția dintre tipul I şi II nu este posibilă clinic şi paraclinic, în aceste
situații este de preferat tratamentul combinat cu ATS şi Prednison;
• în cazurile în care afecțiunea cardiacă nu permite întreruperea tratamentului şi starea pacientului
nu se îmbunătățeşte, se optează pentru intervenție chirurgicală.
3.9.6 Tireotoxicoza tranzitorie (de însoțire)
În mod caracteristic, în aceste forme apare distrucția parenchimului tiroidian şi eliberare crescută
de HT, cu tireotoxicoză tranzitorie, urmată apoi de o fază de revenire a funcţiei tiroidiene sau de apariţia
unei insuficienţe tiroidiene tranzitorii sau permanente. RIC este întotdeauna redusă. Principalele forme
sunt:
1. tiroidita autoimună (Hashimoto) – care în faza de tireotoxicoză a primit denumirea de
Hashitoxicoză;
2. tiroidita silenţioasă (painless) care se consideră tot o formă de tiroidită autoimună;
3. tiroidita postpartum;
4. tiroidita subacută (postvirală sau de Quervain) apare la 2-3 luni după o infecţie virală, se
asociază cu dureri locale, la nivelul lojei tiroidiene şi VSH crescut. Evoluţia funcţiei tiroidiene în tiroidita
subacută: după faza iniţială de tireotoxicoză apărută ca urmare a eliberării tireoglobulinei în circulaţie, se
instaleză o fază scurtă de eutiroidie, urmată de creşterea tranzitorie a TSH-ului şi apoi recuperarea totală
a funcţiei tiroidiene.
5. tiroidita bacteriană sau fungică;
6. inflamaţia tiroidei indusă de medicamente precum: Litiu, Amiodarona, Interleukina-2,

Interferon-α, Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), Sunitinib (Sutent) folosit
pentru tumori gastrointestinale, renale, Imatinib (Gleevec) folosit în leucemia granulocitară cronică.
3.9.7 Criza tireotoxică
Cea mai severă complicaţie acută a hipertiroidiei este criza tireotoxică. Deşi poate apărea şi în
contextul unei hipertiroidii cronice neglijate cel mai frecvent se declanşează ca urmare a unui eveniment
acut:
• Intervenţie chirurgicală tiroidiană sau nontiroidiană;
• Traumatisme;
• Infecţii;
• Administrarea unei doze mari de iod sau RIT;
• Întreruperea bruscă a ATS;
• Alte boli grave: infarct miocardic, diabet zaharat necontrolat.
Clinic se manifestă ca o exagerare a manifestărilor tipice de tireotoxicoză: tahicardie cu frecvenţă
cardiacă peste 140/minut sau fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă. Hiperpirexia (temperaturi de peste
39 grade C) este constantă. Apar şi agitaţie marcată, anxietate, delir, ulterior alterarea stării de
conștiență, stupoare şi coma, la care se asociază modificări gastrointestinale severe (diaree, vărsături),
insuficienţă hepatică, icter. Decesul poate apărea în lipsa unui tratament adecvat (mortalitatea este
ridicată dar depinde de stadiul și promptitudinea intervenției terapeutice).
Tratamentul crizei tireotoxice include pe lângă intervenția promptă asupra cauzei declanșatoare:
• Reechilbrarea hidrovolemică (ser fiziologic sau glucoză 5%, 2-5 litri/zi) şi cardiovasculară,
corectarea hipernatriemiei şi tratamentul viguros al hiperpirexiei, tratament cu antibiotice în caz de
infecții.
• Administrarea i.v. de propranolol în doze de 1-2 mg la 10 minute – doză maximă 10 mg – sau în
caz de insuficienţă cardiacă, astm sau alte contrindicaţii ale betablocantelor se poate folosi verapamilul 5-
10 mg IV.
• MTU sau PTU (400 mg), PO (eventual prin sondă gastrică) sau sub formă de supozitoare
intrarectale.
• După ATS se poate administra şi iod sub formă de soluţie Lugol 4-6 X10 picături/zi, Acid iopanoic
0,5-1 g/zi.
• Carbonat de litiu 600 mg/zi.
• Hemisuccinat de hidrocortizon 100 mg IV la 6 ore, Dexametazona 8 mg/zi per os, în doză unică
sau 2 mg la 6 ore IV. Efectele benefice se datorează scăderii secreției de HT și a conversiei periferice a T4
în T3. Au și un efect antitermic.
• Sedative: fenobarbital sau diazepam.
• Digoxin sau Dobutamină 2,5-10 μg/kgcorp/minut în insuficiența cardiacă.
• Profilaxia evenimentelor trombotice în fibrilația atrială cu heparină sau fraxiparină.
• Plasmafereză, dializă peritoneală dacă starea clinică nu se ameliorează sau chiar intervenție
chirurgicală (tiroidectomie totală).
3.10 HIPOTIROIDISMUL ŞI TIROIDITELE
Reducerea producţiei de HT corespunde termenului clinic de hipotiroidism. Acesta poate fi
primar (în 99% din cazuri), apărut ca urmare a pierderii sau distrucţiei permanente a ţesutului tiroidian,
sau central (secundar sau terţiar) datorită stimulării insuficiente a glandei tiroide, urmarea unor boli
hipofizare, hipotalamice sau al unui defect al TSH.
3.10.2 Clasificarea hipotiroidiei:

1. Hipotiroidismul primar.
• Dobândit:
i. Tiroidita autoimună Hashimoto (TAH).
ii. Deficitul de iod (guşa endemică).
iii. Datorat unor medicamente care blochează eliberarea sau sinteza HT.
iv. Folosirea de substanţe guşogene.
v. Distrucția tiroidei în contextual administrării inhibitorilor de tirozin-kinază (sunitinib)
sau citokinelor (interferon-α, interleukina -2)
vi. Infiltrarea tiroidei (amiloidoză, hemocromatoză, sarcoidoză, scleroderma, tiroidita
Riedel).
vii. Ablaţie chirurgicală sau post RIT.
viii. Consumptiv: degradarea rapidă a HT în hemangioamele de dimensiuni mari, datorită unei
expresii crescute a 5 deiodinazei cu formarea rT3 biologic inactiv.
ix. Defect al conversiei T4 în T3 în deficitul de selenocisteină.
x.Tranzitor (la adult):
• Tiroidite subacute,
• Tiroidite silenţioase,
• Tiroidite postpartum.
• Congenital
i. Agenezia, displazia sau ectopia tiroidiană (85% din cazurile congenitale).
ii. Afecţiuni ale sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni:
• Defect al transportului sau utilizării iodului (mutaţii în gena NIS sau pendrinei),
• Deficienţa iodotirozin-dehalogenazei,
• Afectarea organificării (deficit sau disfuncţii a TPO), variantă: sindromul Pendred în care
hipoacuzia este asociată gușii și mixedemului congenital,
• Defect de sinteză sau procesare a TG.
iii. Tranzitor
• Deficitul sever sau excesul de Iod,
• Transferul de anticorpi blocanţi de la mamă,
• Administrarea de ATS la mamă.
2. Central:
• Dobîndit
i. Secundar, de cauză hipofizară,
ii. Terţiar (hipotalamic),
iii. Administrarea de dopamină,
iv. Boli grave de altă etiologie.
• Congenital
i. Deficit sau anomalii structurale ale TSH;
ii. Insuficiența hipofizară plurihormonală

iii. Defecte ale receptorului TSH.
3. Rezistenţa la hormoni tiroidieni:
• Generalizată,
• Periferică.
Deficitul de hormoni tiroidieni se manifestă la nivelul tuturor ţesuturilor din organism, prin
acumularea, ca urmare a scăderii metabolizării lor, de GAG, în special acidul hialuronic. Această
acumulare de substanţe hidrofilice în ţesutul interstiţial determină creşterea permeabilităţii capilare la
albumină şi edemul interstiţial evident în special în piele, miocard şi musculatura striată.
3.10.3 Manifestări clinice la copil
Depind într-o măsură redusă de cauza deficitului hormonal, dar sunt strict corelate cu gradul
acestuia, perioada de instalare (acută sau cronică, lent progresivă) dar şi de vârsta la care se manifestă.
Forma primară, severă poartă denumirea de mixedem.
Termenul de cretinism endemic a fost introdus pentru copiii născuți în zone endemice, cu retard
mintal sever, statură mică, o infiltrare caracteristică a mâinilor şi feței, la care frecvent se asociază surdo-
mutitate, anomalii neurologice piramidale şi extrapiramidale. În zonele cu iod suficient, principalele
cauze de mixedem congenital sunt agenezia sau ectopia tiroidiană, defectele de hormonogeneză,
administrarea iodului în exces sau ATS la mamă. Incidența hipotiroidismului congenital variază între
1:1000 și 1:4000 de nou- născuți, formele tranzitorii fiind mai frecvente.
NB: Peste 90% din nou-născuţii cu hipotiroidism congenital nu prezintă la naştere semne clinice
sau au doar semne minore, ceea ce justifică introducerea programelor de screening neonatal pentru
depistarea precoce.
Nou născutul cu mixedem are frecvent o vârstă gestațională peste 42 de săptămâni, greutatea,
lungimea şi perimetrul cranian sunt de obicei în limite normale dar pot fi mai mari şi pot apărea
următoarele semne clinice:
• dificultăți respiratorii;
• letargie, somnolenţă, hipotonie;
• păr neonatal și lanugo abundent;
• cianoză, icter prelungit, piele uscată, hipotermie;
• incapacitate de hrănire şi dezinteres faţă de supt;
• hernie ombilicală, abdomen de batriacian, edeme periferice;
• macroglosie, disfonie;
• constipaţie;
• întârziere marcată a maturării osoase (absența epifizei proximale tibiale şi a celei distale femurale
la naştere), fontanele largi;
• guşă palpabilă, la cei cu dishormonogeneză de obicei apare după câteva luni;
• malformaţii congenitale asociate (mai ales cardiace, despicături palatine) cu o frecvenţă de patru
ori mai mare decât în populaţia generală.
Deficitul de HT în timpul vieții fetale sau la naştere afectează dezvoltarea neurologică
determinând hipoplazia neuronilor corticali, întârzierea mielinizării şi scăderea vascularizației cerebrale.
Necorectarea hipotiroidiei imediat postnatal (primele 4 luni), determină leziuni SNC ireversibile, clinic
manifestată cu retard în dezvoltarea neuro-motorie și psihică. Reperele unei dezvoltări normale sunt
mult întârziate: copilul nu își ține capul ridicat la 3 luni, nu stă în șezut la 6 luni și nu merge la 1 an.
La copii şi adolescenți, principalul semn clinic de hipotiroidism este retardul de creştere şi
hipotrofia staturală, apărută ca urmare a scăderii sintezei proteice în general dar mai ales a secreției de
GH şi IGF-1. Nanismul disproporționat (gât și membre scurte, disgnezie epifizară – întârziere în apariția
nucleilor de osificare) și tulburările de dentiție apar constant la copii netratați. Scăderea performanțelor
şcolare, tulburările cognitive, sunt descrise frecvent. Poate fi prezentă surdo-mutitatea sau balbismul.
Maturarea sexual poate fi întârziată sau se poate instala pubertatea precoce.
3.10.4 Manifestări clinice la adult
La adult hipotiroidismul este mai bine tolerat, mai ales dacă se instalează treptat, gradat.
Principalele semne şi simptome şi mecanismul determinant sunt descrise în tabelul nr VIII.
Mecanism Simptome Semne
Încetinirea proceselor -Fatigabilitate şi astenie, -Bradilalie, bradipsihie,
metabolice -Frilozitate, -Încetinirea mişcărilor,
-Dispnee expiratorie, -Reflexe osteo-tendinoase întîrziate,
-Creştere în greutate, -Bradicardie,
-Disfuncţie cognitivă, -Carotenodermie.
-Constipaţie.
Acumularea GAG în spaţiul -Piele uscată, -Piele aspră, infiltrată,
interstiţial -Disfonie, -Mixedem (nu lasă godeu),
-Edeme. -Edeme periorbitale,
-Pierderea treimii externe a spîncenelor,
-Macroglosie.
Altele -Hipoacuzie, -Hipertensiune diastolică,
-Mialgii, parestezii, -Pleurezii şi pericardite,
-Pseudohipertrofie musculară -Ascită,
-Depresie, -Galactoree
-Menometroragii, -Densitate osoasă crescută
-Artralgii.
Tabel VIII. Semnele şi simptomele hipotiroidiei
Manifestările la nivelul fanerelor mai includ căderea părului, unghii friabile, care se rup uşor.
Scăderea fluxului sangvin la nivel tegumentar explică aspectul palid şi rece al acestora, iar scăderea
secreţiei glandelor acinare şi a calorigenezei determină reducerea transpiraţiei. În hipotiroidismul central
infiltrația tegumentelor este mai puțin exprimată.
Manifestările cardiovasculare includ un debit cardiac/minut redus datorat scăderii frecvenţei
cardiace şi a contractilităţii miocardului. La normotensivi, tensiunea arterială poate creşte datorită
creşterii rezistenţei periferice. Cardiomegalia poate apărea datorită edemului interstiţial, acumulării de
lichid în pericard (fără semnificaţie hemodinamică importantă), dilatării ventriculare stângi. Modificările
EKG includ microvoltaj, alungirea distanței PQ, blocuri A-V şi semne de boală coronariană (modificări ale
segmentului ST şi a undei T), frecvent descrisă în hipotiroidii ca urmare a creşterii colesterolului total, a
LDL colesterolului dar şi a lipoproteinei “a” sau homocisteinei.
La nivelul aparatului respirator apar frecvent rinite, infecții bronșice, dispnee de efort şi
expiratorie, sindromul apneei obstructive de somn, în special datorită macroglosiei.
Afectarea aparatului digestiv determină pe lângă constipaţie (poate determina chiar obstrucţie
intestinală), ca urmare a scăderii peristaltismului intestinal; scăderea sensibilităţii gustative; hipotonie
veziculei biliare, scăderea secreției gastrice. O creşterea ponderală modestă poate apărea datorită
scăderii ratei metabolice şi edemului generalizat dar obezitatea morbidă nu este caracteristică
hipotiroidismului.
Anemia este constantă la pacienţii cu hipotiroidie; se pot descrie patru mecanisme posibile:
• scăderea sintezei de hemoglobină (anemie normocromă, normocitară)
• deficitul de fier (datorită menometroragiilor);
• deficitul de acid folic (afectarea absorbţiei intestinale a acestuia);
• anemia pernicioasă (în contextul altor afecţiuni autoimune precum diabetul zaharat, tiroidita
Hashimoto, insuficienţa corticosuprarenaliană cronică, de exemplu în sindromul autoimun poliglandular
Schmidt ).
La nivelul aparatului urogenital se descriu: amenoree sau bradimenoree, dar şi metroragii şi
menometroragii la femeile cu mixedem. Anovulaţia şi creşterea riscului de avorturi spontante pot
determina infertilitate. Creşterea prolactinemiei ca urmare a creşterii TRH este responsabilă de
galactoree. SHBG poate scădea, iar la bărbaţi reducerea libidoului, disfuncţia erectilă şi întârzierea
ejaculării sunt constante, dar reversibile sub tratamentul cu HT.
Scăderea ratei filtrării glomerulare poate predispune la intoxicaţia cu apă la pacienţii cu
hipotiroidie iar hiponatriemia este frecventă.
Sistemul nervos central şi periferic sunt în egală măsură afectate în hipotiroidism. Toate funcţiile
intelectuale sunt încetinite, apare pierderea iniţiativei, letargia, somnolenţa, scăderea memoriei, a
performanţelor intelectuale şi chiar demenţa.
Afecţiunile psihiatrice de tip paranoid sau depresiv sunt mai frecvente, dar rar se descrie şi
agitaţie. Alte manifestări includ: cefalee, parestezii, sindrom de tunel carpian, polineuropatii, diminuarea
reflexelor osteotendinoase, pseudohipertrofie musculară cu forță musculară scăzută, hipoacuzie, atacuri
confuzionale, sincopă (ca urmare a hipoxiei cerebrale) şi chiar stupoare şi comă.
Encefalopatia Hashimoto care apare în contextul tiroiditei autoimune, răspunde la administrarea
de corticosteroizi.
În hipotiroidismul primar netratat, funcţia hipofizară şi adrenală pot fi în mod secundar afectate
iar insuficienţa corticosuprarenaliană poate fi precipitată de o substituţie rapidă a HT. Activitatea reninei
plasmatice este scăzută.
În condiţiile scăderii valorilor fT4 şi T3, dozarea TSH va diferenţia hipotiroidismul primar (TSH
crescut peste 10 mUI/L) de cel central (TSH normal sau scăzut) în cele mai multe situaţii cu excepţia
hipotiroidismului posttratament pentru hipertiroidism în care TSH poate rămâne supresat săptămâni sau
chiar luni. Dozarea anticorpilor anti TPO sau anti TG este de multe ori utilă deoarece daca sunt crescuţi,
diagnosticul de tiroidită Hashimoto este cert, iar daca sunt negativi, o formă tranzitorie de hipotiroidism,
posttiroidită sau datorat infiltrării tiroidei poate fi suspicionată.
Hipotiroidismul congenital necesită în primul rând screening neonatal (dozarea din picătură
uscată de sânge pe hârtie de filtru, fie a TSH, fie a T4, în ziua 3-5 de viață). Sunt necesare și dozarea
tireoglobulinei (nivele nedozabile în agenezia tiroidiană), investigarea ultrasonografică, RIC cu TSG (cu
99Tc sau I123) și testul la Percloratul de K. Determinarea vârstei osase, efectuarea curbei de creștere și a
morfogramei completează investigațiile în formele congenital sau cu debut în copilărie. Teste
psihomotorii sau determinarea IQ se efectuează pentru supravegherea dezvoltării neuro-psihice
Explorările biochimice evidențiază hiponatriemie, hipoglicemie (prin ICSR), anemie, profilul
lipidic aterogen descris. Poate apărea hiperuricemie iar bilanțul calcic este pozitiv.
RIC este rareori necesară în diagnosticul hipotiroidiei la adult, dar poate diferenția formele
tranzitorii. Ecografia dă relaţii despre coexistenţa unor noduli şi evoluţia lor.
În hipotiroidismul primar, la RMN se poate evidenţia o creştere în volum a glandei hipofizare, prin
hipertrofia şi hiperplazia celulelor tireotrofe (reversibilă prin tratament substitutiv), care poate fi
interpretată greşit ca adenom hipofizar.
La copil se face cu alte tipuri de nanisme asociate cu retard mintal: sindromul Down,
mucopolizaharidozele (sindromul Hurler, Hunter), dar și cu nanismul hipofizar, sindromul Turner,
pseudohipoparatiroidismele.
La adult hipotiroidismul trebuie diferenţiat de sindromul nefrotic sau de insuficienţa renală în care
prezenţa edemelor este de asemenea constantă. Insuficienţa cardiacă, sindroamele depresive, ihtioza,
acromegalia la debut, guta sau hiperuricemia şi dislipidemiile reprezintă alte boli ce trebuie diferenţiate
de hipotiroidism. fT4 “fals scăzut” poate apărea după administrarea de fenitoină, corticosteroizi, salicilaţi
sau carbamazepin iar la pacienţii cu afecţiuni foarte grave modificările HT şi TSH, secundare afecţiunii de
bază trebuie luate în considerare.
Cea mai bună metodă de diferenţiere a hipotiroidiei centrale secundară (de cauză hipofizară) de
cea terţiară (hipotalamică) este RMN-ul regiunii selare şi supraselare. La pacienţii suspecţi de forma
centrală trebuie investigate concomitent şi funcţia suprarenaliană, gonadică iar la copii secreţia GH.
Hipotiroidismului netratat determină o deteriorare progresivă, gradată a tuturor metabolismelor
cu posibila apariţie a comei mixedematose şi a decesului. Cu tratament adecvat, prognosticul pe termen
lung este unul excelent. Există însă riscul supradozării care poate determina palpitaţii, aritmii cardiace,
fibrilaţie atrială, tahicardii supraventriculare şi creşterea totodată a riscului de osteoporoză.
Apariţia bolii coronariene ca şi complicaţie a hipotiroidismului fără tratament îndelungat necesită
o abordare terapeutică specifică, revascularizaţia coronariană fiind uneori necesară înainte de începerea
tratamentului substitutiv deoarece acesta, prin creşterea consumului de oxigen la nivel miocardic şi
periferic, poate agrava cardiopatia ischemică.
3.10.8 Tratament
Tratamentul hipotiroidiei atât la adult cît şi la copil constă în terapia de substituţie cu hormoni
tiroidieni. Necesarul de hormoni tiroidieni variază cu vârsta şi cu greutatea corporală ( tabelul nr IX.). La
copii monitorizarea tratamentului se face la 2-4 săptămâni la început, apoi la 3-6 luni. La vârsta de 2 ani
se indică o întrerupere de 4-6 săptămâni și reevaluarea funcției tiroidiene și a diagnosticului (în formele
tranzitorii, ce se însoțesc de normalizarea valorilor hormonale, nu va mai fi nevoie de tratament).
Preparatul de elecţie este levothyroxina (LT4), administrat odată pe zi înainte de micul dejun,
absorţia fiind de aproximativ 80%. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 7 zile, LT4 reprezintă de fapt
un prohormon, cu o activitate intrinsecă deosebit de redusă, deiodinat în ţesuturile periferice în T3, ceea
ce constituie un avantaj comparativ cu alte preparate, deoarece sunt folosite propriile mecanisme
fiziologice de control asupra producţiei hormonului activ. Preparate folosite: Euthyrox (tablete de 25, 50,
100 μg), L-Thyroxin, Thyro 4.
Vârstă Doză (μg/kgcorp/zi)
0-6 luni 10-15
7-11 luni 6-8
1-5 ani 5-6
6-10 ani 4-5
11-18 ani 1-3
adulţi 1-2
Tabel IX. Dozele de L –thyroxină folosite în tratamentul hipotiroidiei

Alte preparate de HT includ tabletele ce conţin tiroidă desicate foarte rar folosite, preparatele
conţinând T3 şi T4 în diferite proporţii (Tireotom, Novotyral cu 75 μg LT4 și 15 μg T3) sau numai T3
(Tiroton cu 20 μg T3). Acestea din urmă au fost abandonate din cauza variaţiilor mari ale T3 plasmatic în
decursul zilei ca urmare a absorbţiei rapide şi timpului de înjumătăţire mult mai redus (aproximativ 24
ore). Se mai folosesc în urgențe sau în cancerele tiroidiene pentru supresia optimă a TSH.
La majoritatea pacienţilor adulți se poate începe tratamentul cu doza estimată totală, după 4-6
săptămâni doza finală este ajustată în funcţie de nivelul TSH plasmatic. Scopul tratamentului este
normalizarea TSH și fT4 şi desigur înlăturarea semnelor şi simptomelor bolii. La pacienţii în vârstă sau la
cei cu afecţiuni coronariene doza iniţială nu trebuie să depăşească 0,025 mg cu creştere ulterioară la 4
săptămâni. Tratamentul prealabil al afecțiunii cardiace se impune. Contraindicațiile medicației sunt:
infarctul miocardic acut, afecțiuni cardiovasculare netratate, hipertiroidia.
Monitorizarea terapiei se face la intervale de 6 luni, un an prin dozarea TSH, fT4. Restabilirea
eutiroidiei poate determina creșterea clearance-ului T4 și necesită ajustarea dozelor. Există cîteva situaţii
în care necesarul de Thyroxină creşte:
• Sarcina;
• Afecţiunile gastro-intestinale asociate cu malabsorbţie;

• Tratamentul cu diferite medicamente sau substanţe care împiedică absorţia T4:
o Colestiramină,
o Sucralfat,
o Hidroxid de aluminiu,
o Carbonat de calciu,
o Sulfat feros.
• Tratamentul cu substanţe ce cresc clearance-ul T4:
o Carbamazepin,
o Estrogeni,
o Fenitoină.
• Inhibarea sintezei deiodinazei în:
o Deficitul de seleniu,
o Ciroză.
Scăderea necesarului de LT4 apare odată cu înaintarea în vârstă sau administrarea de androgeni
la femei.
În forma subclincă (TSH peste 4,5 mU/L și fT4 și fT3 cu valori normale) există anumite
controverse legate de oportunitatea tratamentului substitutiv, totuşi el este indicat în una din
următoarele situaţii:
• Prezenţa unor simpotme de intensitate redusă sau moderată (depresie, constipaţie etc);
• În sarcină sau infertilitate;
• Dislipidemie (de obicei hipercolesterolemie);
• Atc anti TPO cu titru mult crescut și gușă.
3.10.9 Coma mixedematoasă
Cea mai redutabilă complicaţie a hipotiroidismului este coma mixedematoasă, a cărei mortalitate
depăşeşte 50%. Factorii predispozanţi pentru comă sunt:
• expunerea la frig;
• infecţii, pneumonii;
• traumatismele;
• infarctul miocardic, hemoragiile gastrointestinale;
• administrarea unor droguri, în special sedative sau opiacee.
Clinic, se prezintă cu semne de mixedem cu evoluţie insidioasă spre torpoare, slăbiciune extremă,
letargie marcată şi comă. Bradicardia, hipoventilaţia (cu acidoză respiratorie consecutivă) şi hipotermia
sunt semne clinice nelipsite. Analizele de laborator:
• TSH mult crescut în forma primară şi de obicei atc anti TPO cu titru mult crescut;
• ser lactescent cu colesterol seric mult crescut;
• creşterea conţinutului proteic în LCR;
• hipoglicemie, hipo sau hipercalcemie, hiponatriemie, TGP↑, LDH↑, CPK↑.
Starea de conştienţă este marcat afectată, cu obnubilare sau rareori agitaţie. Pot apărea convulsii
epileptice sau numai modificări EEG.
Tratamentul comei mixedematoase reprezintă o urgenţă şi trebuie tratată într-un serviciu de
terapie intensivă; bolnavul necesită monitorizare periodică în ceea ce priveşte gazele sangvine şi
ventilaţie mecanică. În coma mixedematoasă, HT trebuie administraţi intravenos (absorţia pe cale orală
este profund alterată), în doze iniţiale mari de 300-400 μg apoi 100 μg/zi. În cazul în care acest tratament
nu se însoţeşte de ameliorare clinică evidentă, se administrează T3 tot intravenos în doze de 5 μg la şase
ore.Tratamentul simptomatic (încălzire pasivă, cu 1ºC/oră) şi a afecţiunii declanşatoare sau precipitante
este obligatoriu. Precauţii maxime trebuie luate la administrarea de lichide datorită riscului de
hiponatriemie. Insuficienţa corticosuprarenaliană (de cauză primară sau hipofizară) se poate asocia şi de
aceea se administrează Hidrocortizon hemisuccinat în doză de 100 mg IV, cu repetarea dozei de 50 mg la
6-8 ore. În cazuri severe se impune respirația artificială sau implantarea unui pacemaker.
3.10.10 Tiroidita cronică autoimună Hashimoto (TCH)
Reprezintă cea mai frecventă cauză de hipotiroidism în zonele cu aport suficient de iod, afectează
aproximativ 3% din populaţia adultă, predominat sexul feminin, dar se manifestă şi la copii sau
adolescenţi.
„Mixedemul idiopatic” se consideră stadiul final al TCH, cu tiroidă atrofică prin distrucţia totală a
parenchimului folicular.
3.10.10.1 Etiopatogenia TCH
TCH este considerată o afecţiune multifactorială, apărută ca urmare a unei interacţiuni între factorii
genetici, responsabili de susceptibilitatea la apariţa acestei boli şi factorii de mediu. Existenţa unei
asocieri familiale frecvente cu BBG şi chiar tranziţia BBG în TCH şi viceversa la unii pacienţi, indică o
strânsă interrelaţie fiziopatologică. De altfel, se poate considera că spectrul bolilor autoimune tiroidiene
are două extreme, reprezentate de mixedemul idiopatic şi respectiv de BBG cu multiple variante
intermediare. Din punct de vedere histologic, tiroida în TCH prezintă o infiltraţie masivă limfocitară (atât
LT cât şi LB) şi plasmocitară care distruge arhitectura foliculară normală. Celulele foliculare sunt mărite şi
pot conţine citoplasmă eozinofilă (celule Hürthle), apare fibroza. Limfocitele B intratiroidiene sunt
activate şi au capacitatea de a secreta anticorpi împotriva unor antigene specifice. Aceşti anticorpi sunt:
anti TG, anti TPO, şi anti TSH-R. Majoritatea pacienţilor cu TCH au un titru crescut de anticorpi anti TG în
fazele incipiente, ulterior aceştia pot dispărea, în schimb atc anti TPO sunt prezenţi încă de la debut şi
persistă mulţi ani. Ei pot avea un efect citotoxic direct asupra tireocitelor, dar importanţa acestuia este
redusă comparativ cu citotoxicitatea indusă de LT. În TCH predominaă LT helper Th1 CD4+ care prin
secreţia de interleukina-2 (IL-2), interferon gamma şi TNF-β (tumor necrosis factor-beta), induc
distrucţia apoptotică a celulelor tiroidiene.
Dintre factorii precipitanţi posibili ai TCH descriem:
• anumite infecţii virale;
• stresul psihic;
• hormonii sexuali;
• suplimentarea cu iod;
• expunerea la radiaţii.
Manifestări clinice
Chiar dacă TCH poate debuta cu tireotoxicoză – fie prin distrucţie, fie prin acţiunea anticorpilor cu
efect stimulator ai receptorului pentru TSH - evoluţia acestei afecţiuni este invariabilă, spre pierderea
treptată, lentă a funcţiei tiroidiene.
Fazele iniţiale se manifestă sub forma hipotiroidiei subclinice în care numai TSH este crescut, fT4
şi fT3 au valori normale, însă treptat de instalează hipotiroidia clinic manifestă avînd un caracter
permanent la majoritatea pacienţilor. Manifestările clinice ale formei juvenile (cu debut în copilărie sau
adolescență) constau din afectarea creșterii și maturării osoase, scăderea performanțelor școlare,
modificări infiltrative.
Guşa este prezentă încă din primele stadii şi are o consistenţă caracteristică, fermă în care se pot
descrie noduli. Există și o formă atrofică, fără gușă, care poartă denumirea de mixedem primar al
adultului (denumit și idiopatic, deși etiologia autoimună este evidentă). Tiroida nu este palpabilă iar
funcția tiroidiană este grav afectată.

Explorările de laborator necesită analize hormonale: TSH, fT4 dar diagnosticul pozitiv este dat de
titrul crescut al anticorpilor tiroidieni. Scintigrafia nu este necesară dar poate evidenţia un aspect
caracteristic, heterogen, „mâncat de molii”. Ecografie relevă frecvent un aspect hipoecogen, putînd da
detalii asupra formaţiunilor nodulare. Puncţia biopsie poate fi uneori necesară şi evidenţiază celule
limfocitare sau Hürthle.
3.10.10.3 Forme clinice

Variante ale TCH sunt considerate şi următoarele entităţi:
• Tiroidita silenţioasă („painless”). Mai frecventă la femei,debutează întotdeauna cu o formă uşoară
de tireotoxicoză tranzitorie (cu durată de 1-3 luni), urmată de o fază de eutiroidie, apoi hipotiroidie
(poate dura câteva luni) şi recuperarea funcţiei tiroidiene. Nu se descrie sensibilitate dureroasă la nivelul
lojei tiroidiene, care este mărită difuz în volum dar VSH este uneori moderat crescut. RIC prezintă
hipocaptare iar TSG nu se poate efectua. Aproximativ jumătate din pacienţi pot dezvolta mai târziu TCH
cu sau fără guşă, dar cu hipotiroidism.
• Tiroidita postpartum – se poate prezenta clinic ca şi forma silenţioasă dar este descrisă în primul
an după o naştere sau un avort spontan (debutul tirotoxicozei este de obicei la 3-4 luni postpartum).
Trebuie diferenţiată de BBG care poate debuta postpartum, dar la care disfuncţia tiroidiană este mult mai
accentuată şi se asociază oftalmopatia. Riscul de recurenţă a tiroiditei postpartum la sarcinile următoare
este mare. Administrarea de Seleniu (200 mcg/zi) la femeile însărcinate, cu atc anti TPO pozitivi poate
reduce riscul de apariție a tiroiditei postpartum.
• Tiroidita Riedel reprezintă o variantă foarte rară de TCH cu fibroză extensivă sclerozantă care
invadează nu numai tiroida ci şi ţesuturile musculare învecinate. Clinic, tiroidita Riedel se prezintă ca o
guşă dură, lemnoasă care face dificilă evaluarea marginilor glandei tiroide și prezintă fenomene
compresive. Scintigrafia poate arăta o captare neomogenă sau absenţa ei. Se însoţeşte şi de alte afecţiuni
fibrozante retroperitoneale sau mediastinale.

Trebuie făcut cu carcinomul tiroidian nediferenţiat sau alte forme de carcinoame tiroidiene
diferenţiate, tiroidite subacute, acute sau cu guşile netoxice din zonele endemice
3.10.10.5 Tratament
Indicaţiile de tratament sunt prezenţa guşii şi hipotiroidismul. Formele subclinice necesită 25-50
μg/zi LT4 iar hipotiroidia clinic manifestă 100-150 μg/zi LT4. În condiţile existenţei doar a unui titru
crescut de anticorpi antitiroidieni, tratamentul nu este necesar. Administrarea preparatelor cu iod este de
evitat. În fazele de tireotoxicoză din tiroiditele postpartum sau sileţioase administrarea betablocantelor
este suficientă (Propranolol 40-80 mg/zi sau Atenolol 25-50 mg/zi). Tiroidita Riedel poate necesita
tratament chirurgical, de decompresie.
Tiroidita cronică poate reprezenta doar una din manifestările unei boli autoimune multisistemice,
de aceea monitorizarea pacientului pentru alte afecţiuni precum anemia pernicioasă, insuficienţa
corticosuprarenaliană, diabetul zaharat tipul I sau hipofizita limfocitară (în special în forma pospartum)
şi tratamentul lor adecvat sunt necesare.
3.10.11 Tiroidita subacută, granulomatoasă, de Quervain (TSA)

Reprezintă de fapt o inflamaţie acută (alte denumiri: tiroidita cu celule gigante, postvirală, acută
nonsupurativă) a parenchimului tiroidian, de cele mai multe ori în contextul unei infecţii virale. Apare
mai frecvent la femei, cu haplotipul HLA B35 şi are o evoluţie sezonieră, predominant în anotimpurile
calde. Infecţia virală (cu Coxsackie virus, Adenovirus sau altele) este constant descrisă cu aproximativ 2-8
săptămâni înainte de debutul TSA.
Histopatologic tiroida este crescută în volum, cu reacţie inflamatorie moderată, afectând şi
capsula tiroidiană, distrucţia parenchimului tiroidian şi multiple celule gigante alături de limfocite,
histiocite, neutrofile.
Manifestările clinice debutează cu febră, frison sau subfebrilitate urmată de creşterea în volum a
tiroidei (poate apărea numai la nivelul unui singur lob) care devine dureroasă spontan şi la palpare cu
iradiere retroauriculară, la baza gâtului, în umăr sau în unghiul mandibular. Pot apărea semne clinice de
tireotoxicoză cu transpiraţii, palpitaţii, nervozitate (prin distrucţie foliculară şi eliberare de HT).
Examenul obiectiv evidenţiază o tiroidă deosebit de sensibilă la palpare, dar fără semne de inflamaţie
locală (eritem, căldură locală). Oftalmopatia este absentă dar apare tahicardia, tremor, accentuarea
reflexelor osteotendinoase.
Explorările de laborator evidenţiază:

• fibrinogen, proteina C reactivă, VSH mult crescute (uneori VSH peste 100 mm/h);
• TSH↓, fT4 şi fT3↑ (tireotoxicoză de însoțire) în faza iniţială, după care urmează a o a doua fază
scurtă de eutiroidie. A treia faza corespunde instalării unei perioade de hipotiroidie tranzitorie iar în
ultima fază, de recuperare, se restabililește eutiroidia.
• RIC mult scăzută (functio lesa), scintigrafia imposibil de realizat;
• Ecografie: hipoecogenitate marcată a zonei afectate;
• Puncţia biposie de obicei nu este necesară (poate fi extrem de dureroasă), dar poate evidenţia
infiltraţia tiroidei cu celule gigante.
Diagnosticul pozitiv se face pe baza simptomatologiei, RIC scăzute şi prezenţei parametrilor de
inflamaţie.
Diagnosticul diferenţial trebuie să ia în considerare alte forme de tiroidite (acute, TCH),
formațiunile chistice tiroidiene, hemoragiile intrachistice, BBG şi cancerele tiroidiene.
Evoluţia este de obicei autolimitată cu restituirea funcţiei tiroidiene după 1-2 luni. Există și forme
recidivante iar hipotiroidia permanentă posttiroidită subacută apare în unele cazuri, ceea ce impune
monitorizarea funcției tiroidiene la acești pacienți cel puțin 1-3 ani.
Tratamentul constă din administrarea AINS în formele uşoare (Fenilbutazona, Paduduen,
Ibuprofen, Indometacin) pentru o perioadă de 2-3 săptămâni.
Dacă nu există nici o îmbunătăţire după 2-3 zile se trece la corticoterapie: Prednison 40 mg/zi timp
de 10-14 zile, cu scăderea progresivă a dozelor în funcţie de VSH. Tratamentul antiinflamator este
necesar aproximativ 2-3 luni.
Tireotoxicoza de însoţire se tratează cu betablocante şi sedative. Hipotiroidismul tranzitor nu
necesită de obicei tratament, dar dacă apar simptome, LT4 este administrată pentru o perioada de 3-6
luni, după care se întrerupe şi pacientul se reevaluează la 4-6 săptămâni de la întrerupere.
3.10.12 Alte forme de tiroidite
• Tiroiditele acute, infecţioase, bacilare sau micotice cu formare de abcese tiroidiene apar mai ales
la imunodeprimaţi prin disemniare hematogenă. Germenii cei mai frecvent implicaţi în acest caz sunt
Aspergillus, Mycobacteria sau Pneumocystis dar pot fi și germeni piogeni obișnuiți (streptococ, stafilococ)
sau bacilul Koch. Există toate semnele locale de inflamaţie: tumor, rubor, calor, dolor, functio lesa. Puncţia
aspirativă pune diagnosticul şi identifică agentul patogen. RIC este scăzut, TSG necaptant, la ecografie
aspectul este hipoecogen, neomogen. VSH, proteina C reactivă, fibrinogenul au valori crescute, apare
lecucoitoza cu neutrofilie.Tratamentul se face întotdeauna cu antibiotic, antimicotice şi/sau drenaj
chirurgical în caz de abces
• Tiroidita de iradiere apare în iradierea externă a regiunii cervicale sau în hipertiroidiile la care s-a
optat pentru RIT, la 5-10 zile după administrarea I131. Histologic apare necroză tisulară, edem, infitrat
inflamator local sau hemoragii și tromboze. Clinic apare durere locală şi exacerbarea hipertiroidiei.
Vindecarea apare spontan dar poate fi nevoie de administrarea de AINS sau glucocorticoizi.
• Tiroidita de palpare apare după manipularea viguroasă a tiroidei în decursul examinării,
intervenţiilor chirurgicale, puncţiei aspirative sau posttraumatic (cauzate de exemplu de centura de
siguranţă în accidentele rutiere). Se manifestă clinic cu durere, sensibilitate în loja tiroidiană şi semne
clinice uşoare de tireotoxicoză tranzitorie.
3.11 TUMORILE TIROIDIENE
Nodulii tiroidieni palpabili sunt foarte frecvenţi - aproximativ 4% din populaţia generală poate
prezenta unul sau mai mulţi noduli tiroidieni. Datorită folosirii la scară din ce în ce mai largă a
ultrasonografiei ultraperformante se estimează că la aproximativ 60% din populaţie sunt evidenţiaţi
noduli tiroidieni, marea majoritate fiind infracentrimetrici, nepalpabili. Aceştia au primit denumirea de
„incidentaloame”, de cele mai multe ori sunt benigni, dar necesită urmărire, deoarece poate apărea
progresia lor spre diferite tipuri de carcinom tiroidian.
Tumori Benigne
Guşă multinodulară (sporadică), " adenom coloid "
Tiroidita Hashimoto
Chist: coloid, simplu, hemoragic
Adenom folicular: macro/microfolicular (celular)
Adenom cu celule Hürthle (oxifile): macro/microfolicular
Tabel X. Cauze benigne ale nodulilor tiroidieni

Incidenţa cancerului la nivelul nodulilor palpabili este de 5-10%. Cancerul tiroidian este o
afecțiune considerată rară, reprezintă 1% din tumorile maligne, cu o incidența estimată la 20-25 la un
milion de locuitori. Apare de 2-3 ori mai frecvent la femei. Principalele cauze de apariţie a nodulilor
tiroidieni sunt sumarizate în tabelul nr. X şi XI.
Carcinoamele diferenţiate cu origine în celula foliculară sunt cele papilare (80% din totalul
tumorilor maligne ale tiroidiei) şi foliculare (10%), cele slab diferenţiate cu origine în celula foliculară
sunt cele insulare şi înrudite. Carcinoame nediferenţiate cu origine în celula foliculară sunt carcinoamele
anaplazice (3% din totalul tumorilor maligne tiroidiene) iar carcinoamele cu celule C sunt carcinoamele
medulare (5% din cancerele tiroidiene). Alte tumori tiroidiene rare sunt limfomul tiroidian,
fibrosarcomul, teratomul, hemangioendoteliomul malign, metastaze ale altor forme de cancere.
Tumori maligne
Carcinom papilar (CP)
Carcinom folicular (CF)
Carcinom medular (CM)
Carcinom anaplazic (CA)
Limfom primar tiroidian
Metastatic (Sân, renal etc)
Tabel XI. Cele mai frecvente cauze maligne ale nodulilor tiroidieni
3.11.1 Etiopatogenia tumorilor tiroidiene

Cauza majorităţii tumorilor tiroidiene rămâne necunoscută, dar o expunere în copilărie a regiunii
cervicale la doze crescute de raze X sau iradierea internă cu iod radioactiv creşte semnificativ riscul de
cancer tirodian la 10-25 de ani postiradiere. Accidentul de la Cernobîl s-a însoțit de o creștere a
numărului de CP (de 10-30 de ori față de perioada de dinainte de 1986), în regiunile contaminate (mai
ales în Belarus).
Alți factori etiologici sunt deficitul și excesul de iod. În zonele în care s-a introdus profilaxia iodată a
crescut și incidența carcinomului papilar dar s-a redus cea a carcinoamelor foliculare.
Tiroidita autoimună reprezintă un factor de risc pentru limfomul tiroidian în timp ce leziunile de tip
tiroidită regăsite frecvent la contactul cu un CP ar putea reprezenta modificări reactive și nu inductoare.
Numeroase studii au evidenţiat anomalii genetice, de tip mutaţii genice sau rearanjamente cromozomiale,
în multe din tumorile tiroidiene benigne sau maligne (descrise în tabelul nr. XII).
Neoplasmul Gene implicate Localizare Anomalie genetică/implicație prognostică

frecvent cromozomială
Nodul toxic autonom Receptorul TSH 14q31 Mutaţie punctiformă activatoare
Subunitatea Gs- 20q13.2 Mutaţie punctiforme

alfa
Adenom folicular H-RAS 11p15.5 Mutaţii punctiforme

K-RAS 12p12.1
N-RAS 1p13.2
Carcinom papilar RET/PTC 10q11.2 Rearanjamente de tip inversii,
translocaţii/evoluție favorabilă
TRK (NTRK1) 1q 23 Rearanjamente
BRAF 7 Mutaţii activatoare/risc de recurență
Carcinom folicular PAX8-PPAR γ1 2q13, 3p25 Translocaţie/invazie vasculară frecventă,

apare la tineri
H-RAS 11p15.5 Mutaţii punctiforme activatoare/metastaze la

K-RAS 12p12.1 distanță
N-RAS 1p13.2
Carcinom anaplazic p53 17p13 Mutaţii punctiforme, deleţii, inserţii
BRAF 7 Mutaţii activatoare
Carcinom medular RET 10q11.2 Mutaţii punctiforme
Tabel XII. Modificări genetice în tumorile tiroidiene

3.11.2 Manifestări clinice, explorări paraclinice și de laborator
Pentru diferenţierea nodulilor maligni de cei benigni este nevoie de o anamneza şi un examen fizic
minuţios dar şi de completarea acestora cu ecografia tiroidiană, scintigrafia în unele cazuri şi mai ales de
puncţia biposie cu ac fin – investigaţia considerata „gold standard”-ul în identificarea nodulilor maligni.
Principalele caracteristici fizice şi anamnestice care pledează pentru malignitate în contextul unui
nodul tiroidian sunt:
• Vârsta – sub 20 de ani sau peste 60 de ani;

• Sexul masculin;
• Iradierea în regiunea capului sau gâtului în copilărie sau adolescenţă;
• Iradierea totală accidentală sau în scop terapeutic (de exemplu pentru transplantul medular);
• Istoric familial pozitiv pentru carcinom tiroidian sau neoplazie endocrină multiplă;
• Creştere rapidă a nodulului sau creșterea volumului acestuia sub tratamentul cu HT;
• Apariţia recentă a disfoniei (prin paralizia corzilor vocale), dispneei sau disfagiei;
• La palpare: nodul neregulat (margini imprecis delimitate), imobil (fixat de țesuturile adiacente),
de consistenţă fermă sau dură;
• Adenopatie laterocervicală.
Descrierea rezultatelor citologice ale puncţiei biopsie cu ac fin precum şi trăsăturile ecografice ale
unui nodul care ridică suspiciunea de malignitate sunt prezentate în capitolul explorarea tiroidei in vivo.
La tireoscintigrafie nodulii maligni sunt noduli reci, necaptanți. Nodulii hipercaptanți sunt, cu extrem de
rare excepții, benigni. Scintigrafia nu mai este considerată o metodă sensibilă de diferențiere a nodulilor
benigni de cei maligni, locul ei în algoritmul investigațiilor nodulilor tiroidieni a fost luat de FNAB. Se mai
pot folosi CT, RMN, scintigrafia întregului corp, dozarea tireoglobulinei și calcitoniei
Din punct de vedere clinic un algoritm de abordare a pacienţilor cu noduli tiroidieni este
prezentat în figura 3.
Figura 3. Algoritm de diagnostic şi urmărire a nodulilor tiroidieni – adaptat după Gardner DG, Shobank,
Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology ediţia a 8-a
3.11.3 Carcinomul papilar (CP)
Cel mai frecvent se prezintă clinic ca un nodul solitar, ferm, necaptant, “rece” la TSG, solid la
ecografie sau cu mici zone de ramolire, hemoragie. Poate apărea şi într-o guşă multinodulară sub forma
unui nodul dominat cu structură net diferită de restul nodulilor şi glandei. La copii poate debuta cu
adenopatie laterocervicală. Carcinomul papilar este înalt diferenţiat şi radiosensibil.
CP asociază în proporţie variabilă papile şi foliculi, contingentul folicular putând deveni

predominant sau chiar exclusiv. Papilele CP sunt structuri ramificate, ce au un ax conjunctivo-vascular şi
un înveliş unistratificat. Celulele prezintă modificări nucleare caracteristice (mari, palizi, cu incluziuni
intranucleare caracteristice) şi alte semne inconstante: mod de creştere invaziv, calcosferite şi stroma
fibroasă.
Se extind mai ales prin invazie locală şi limfatică, dar cresc foarte încet. La persoane în vârstă pot
deveni mai agresive, invadând traheea şi ţesutul muscular adiacent ulterior diseminând în plămân, os,
SNC.
Celulele tumorale pot secreta tireoglobulină ce poate fi folosită ca marker al eficienţei terapeutice
sau recidivei.
3.11.4 Carcinomul folicular (CF)
Vârsta de apariţie este în general în jur de 50 de ani, mai precoce pentru formele încapsulate, cu
un raport pe sexe de 1,5:1 în favoarea sexului feminin.
Frecvenţa carcinomului folicular este în scădere constantă; conform ultimelor statistici, el
reprezintă 5-10% din totalitatea carcinoamelor tiroidiene. Această diminuare se poate datora instituirii
profilaxiei cu iod – zonele în care există carenţe iodate sunt zone în care CF apare cu predilecţie.
Clinic, modul de prezentare se aseamănă cu al CP sau cu cea a unui adenom folicular –
diagnosticul diferenţial cu acesta nefiind posibil citologic, ci doar în condiţiile evidenţierii invaziei
capsulare şi vasculare. Celulele tumorale au morfologia foarte apropiată de a celor normale cu excepţia
variantelor CF (de exemplu carcinomul oncocitar, cu celule oxifile sau cel cu celule clare), iar nucleii sunt
măriţi de volum, rotunzi, nucleolaţi. Extensia tumorală se face centrifug, prin ruptura limitată a capsulei
ce delimitează nodulul, apoi prin extensie din aproape în aproape. Celulele tumorale îşi păstreaza
capacitatea de sinteză a TG şi chiar a HT, de aceea metastazele hiperfuncţionale sunt întotdeauna ale unui
CF. Deşi mai agresiv ca şi CP, răspunde totuşi la terapia cu iod radioactiv. Diseminarea carcinomului
folicular se face mai ales pe cale hematogenă cu metastaze osoase, pulmonare, cerebrale.
3.11.5 Carcinomul medular (CM)
Are originea în celulele C (sau parafoliculare). Acestea iau naştere din crestele neurale, migrează
în corpul ultimo-branhial care le va servi drept vector pentru încorporarea în lobii tiroidieni. Nu vor
încorpora iodul radioactiv. Pot secreta ACTH, VIP, prostaglandine, serotonina, antigen carcino-embrionar,
dar principalul produs de secreţie al celulelor C este calcitonina (CT). Este un hormon cu efect
hipocalcemiant prin diminuarea resorbţiei osoase osteoclastice şi reglarea excreţiei urinare a calciului.
Secreţia calcitoninei serice este stimulată de Pentagastrină (PG), produs ce poate fi utilizat în clinică
pentru stimularea secreţiei de CT.
CM reprezintă aproximativ 4-5% din cancerele tiroidiene, cu un raport egal pe sexe. Vârsta de
depistare este foarte variabilă: 50 de ani pentru forma sporadică, mai precoce pentru formele familiale. Se
descriu două forme clinice :
• CM sporadice – aproximativ 75% - unilaterale;
• CM familiale – aproximativ 25%, ereditare, cu transmitere autozomal dominantă (mutații
germinale activatoare ale protooncogeni RET) având la rândul ei două forme :
o o formă de CM izolat, fără poliendocrinopatie, sau CM-F,
o o formă asociată unei neoplazii endocrine multiple (NEM) de tip II (a sau b):
- NEM IIa cuprinde: CM tiroidian bilateral, feocromocitom bilateral, precedat de o hiperplazie a
medulosuprarenalei, hiperparatiroidism (mai curând hiperplazie decât adenom).
- NEM de tip IIb este foarte rar şi cuprinde: CM bilateral, apărut precoce (în 90% din cazuri înainte
de 20 de ani) şi cu evoluţie rapidă, feocromocitom (în 50% din cazuri), dismorfism (anomalii de tip
marfanoid sau scheletice), anomalii ale fibrelor nervoase: neuromatoză digestivă (sindrom pseudo-
Hirschprung), bucală sau gingivală (Sindromul Gorlin). Nu există hiperparatiroidism. Sindromul NEM tip
IIb pare a fi cel mai adesea sporadic (mutaţii „de novo”).
Este recomandat ca diagnosticul de CM să se facă preoperator, deoarece tumora necesită o
extirpare chirurgicală extinsă de primă intenţie, ce trebuie efectuată de o echipă specializată. De altfel,
poate exista riscul unui feocromocitom neidentificat, ce poate antrena riscuri anestezice majore. Acest
diagnostic preoperator se face prin examenul citologic sau prin dozajul CT serice bazale şi după stimulare
cu pentagastrină. Măsurarea CT serice de rutină în evalularea nodulilor tiroidieni se practică în multe
centre medicale, cu toate că există multe cazuri fals pozitive.
Celulele tumorale sunt poliedrice, fusiforme sau rotunjite, arhitectura tumorală este variabilă iar
stroma, în cantitate şi repartizare foarte inegală, este fibro-hialină, conţinând plaje de substanţă amiloidă
(Roşu Congo pozitiv), cu calcificări frecvente.
Diagnosticul citologic sau morfopatologic de CM impune screeningul clinic şi paraclinic pentru
unul din sindroamele familiale dar şi căutarea mutaţiilor în proto-oncogena RET.
CM metastazează limfatic (cervical şi/sau mediastinal), în ficat, plămân, os.
3.11.6 Carcinomul anaplazic(CA)
Tumora apare la bolnavi în vârstă, cu o netă predominanţă feminină. Se prezintă ca o masă
cervicală de dimensiuni mari, cu fenomene compresive locale răspunzătoare de disfagie şi dispnee.
Uneori este vorba de un nodul tiroidian cunoscut, care nu şi-a schimbat caracterele de mai mulţi ani şi
care brusc începe să crească, mărindu-şi rapid volumul, însoţit uneori de o infiltraţie cervicală. Rareori
primul semn clinic este apariţia metastazelor limfonodulare şi/sau pulmonare.
Din punct de vedere histopatologic, tumorile sunt compuse parţial sau în totalitate din celule
nediferenţiate, Carcinoamele nediferenţiate sunt formate în proporţie variabilă din celule fusiforme,
celule gigante şi/sau poligonale care sunt în toate cazurile foarte atipice şi au numeroase mitoze.
CA are un prognostic rezervat, nu captează I131, este radiorezistent, cu recidive locale post-
operatorii rapide. Se impune diagnosticul diferenţial, prin puncţie biopsie, în primul rând cu tiroidita
lemnoasă Riedl dar şi cu limfomul tiroidian, sau cu alte cauze de noduli tiroidieni unici sau multipli.
3.11.7 Limfomul tiroidian
Ţesutul limfoid, absent în tiroida normală, apare în cursul diferitelor afecţiuni precum guşa
nodulară, unele tumori epiteliale, dar mai ales în cursul tiroiditelor cronice. Limfomul tiroidian poate fi
primar, caz în care există întotdeauna o tiroidită cronică floridă sau dezvoltat în contextul unui limfom
generalizat. Tratamentul asociază cel mai adesea intervenţia chirurgicală, chimioterapia şi radioterapia.
3.11.8 Tratamentul cancerului tiroidian
Prima etapă în tratamentul oricărei forme de carcinom tiroidian diferenţiat (CP şi CF) este
intervenţia chirurgicală. Aceasta poate fi de tip lobectomie cu istmectomie, în formele cu risc foarte redus
(microcarcinoamele papilare, cu dimensiuni sub 10 mm) sau tiroidectomia totală sau cvasitotală (se
prezervă nervii recurenţi şi vascularizaţia paratiroidelor). Poate fi necesară disecția ganglionilor din
compartimentul central al gâtului. Uneori (mai ales la cazurile cu citologie preoperatorie incertă sau
suspectă) se impune efectuarea intraoperatorie a examenului histopatologic extemporaneu.
În urma examenului histopatologic complet, în asociere cu alți factori de prognostic, fiecare caz se
încadrează în unul din următoarele grupe de risc:
• Risc foarte scăzut: carcinoame diferențiate, sub 1 cm fără extensie capsulară sau metastaze
limfatice.
• Risc crescut: boală persistentă documentată (rezecție incompletă) sau risc de recurență.
• Risc scăzut – toate celelalte forme.
În caz de tumori multifocale sau de dimensiuni mari și histologie puțin diferențiată, dacă nu s-a
efectuat la prima intervenție, se va reinterveni pentru totalizarea tiroidiectomiei.
Pentru toți pacienţii, cu excepția celor din grupa de risc foarte scăzut, se indică, în scop diagnostic
dar și pentru reducerea ratei recurenţelor, ablaţia cu iod radioactiv. Acesta distruge prin emisia de
radiaţii beta, cu lungime de undă redusă, atât ţesutul tiroidian restant cât şi eventualele resturi tumorale
locale sau la distanţă. Doza utilizată este de 30 mCi (pentru grupa de risc scăzut, sub 18 ani) sau 100 mCi,
( pentru cei cu risc crescut), de aproximativ 10 ori mai mare decît doza utilizată pentru tratamentul
hiperfuncţiei tiroidiene. În vederea ablației se impune o dietă săracă în iod și creșterea nivelului TSH
peste 30 mUI/L realizată fie prin întreruperea tratamentului cu HT cu 3-4 săptămâni înainte de I131, fie
prin administrarea a două doze de 0,9 mg de TSH recombinant și administrarea iodului radioactiv la 48
de ore. La 3-5 zile de la administrarea dozei de ablație se efectuează scintigrama întregului corp (whole
body scan- WBS).
Prin ablaţia cu iod radioactiv se urmăreşte pe lângă distrugerea focarelor restante, creşterea
sensibilităţii urmăririi pe termen lung a pacienţilor operaţi. Astfel, o creştere a valorilor TG la un pacient
operat şi iradiat ridică suspiciunea unei recurenţe sau diseminări la distanţă.
Indiferent de utilizarea sau nu a ablaţiei cu I131, toţi pacienţii operaţi pentru carcinom tiroidian
trebuie să beneficeze de tratamentul cu HT, atât pentru prevenirea simptomatologiei şi complicaţiilor
hipotiroidiei cât şi pentru evitarea efectului stimulativ al TSH asupra creşterii tumorale. Inițial la toți
pacienții trebuie realizată supresia TSH la valori sub 0,1 mUI/L. Ulterior, la pacienţii din grupa de risc
foarte redus, cu risc de recurență mic, terapia se poate face cu doze care să scadă TSH la valori cuprinse
între 0,5 şi 1 mUI/L, la ceilalți supresia TSH trebuie să fie sub 0,1 mUI/L pentru 3-5 ani Supresia se
realizează cu doze de 150-300 μg de LT4. Reacțiile adverse cardiace și osoase sunt inevitabile dar
eficacitatea dozelor supresive în prevenirea recurențelor justică folosirea lor.
Urmărirea evoluției se face ulterior la 3 luni (apoi la 6-12 luni) prin ecografie tiroidiană și dozarea
tireoglobulinei în condițiile unui TSH suprimat. Dacă TG depășește 10 ng/ml, se întrerupe din nou
tratamentul cu HT, putând fi detectate recidive locale sau metastaze la distanță și se administrează o nouă
doză de radioiod de 100-200 mCi, cu efectuarea la 3 zile a WBS. Explorarea izotopică se repetă la 6-12
luni. Trebuie ținut cont însă că dozele mari de I131, de peste 600 mCi, pot fi responsabile de apariție unei
alte forme de boli maligne (în special leucemii).
În formele cu metastaze la distanţă ce nu răspund la terapia cu I131, se poate administra
Bleomicina, Adriamicina, Vinblastina, Methotrexat sau Cisplatin. Motesanib, o moleculă activă per os ce
acţionează ca inhibitor al receptorilor pentru VEGF şi PDGF, a adus beneficii în unele cazuri de carcinom
tiroidian diferenţiat progresiv. Sunt în studiu o serie întreagă de agenţi terapeutici capabil să re-
diferenţieze celulele tumorale, dintre aceştia acidul retinoic şi agonişti PPAR-gamma, au cele mai
încurajatoare rezultate.
CM necesită doar intervenţie chirurgicală asociată cu disecţia cervicală, dacă există semne de
metastaze ganglionare, urmată de terpie de substituție cu HT iar CA şi limfomul tiroidian - intervenţie
chirurgicală de multe ori doar paleativă asociată radioterapiei externe şi chimioterapiei.
Prognosticul carcinoamelor tiroidiene depinde de forma histologică, vârsta subiectului, sex
(prognostic mai bun la sexul feminine), calitatea actului terapeutic. Cea mai bună supraviețuire la 10 ani o
are CP (80-95%), urmată de CF (50-70% în funcție de invazia minimă sau francă a capsulei tumorale) și
cele medulare cu metastaze ganglionare, (40-50%). Prognosticul cel mai sumbru îl regăsim în CA cu o
supraviețuire la 10 ani de numai 3%.
3.12 GUŞA ENDEMICĂ ŞI ALTE AFECŢIUNI DETERMINATE DE DEFICITUL DE IOD
Afecţiunile din această categorie se referă la aceea patologie determinată de deficitul geoclimatic
de iod (IDD – Iodine deficiency disorders). Ele apar în special în regiunile muntoase ale globului unde, în
trecut ca urmare a ploilor frecvente şi masive, a zăpezilor, iodul a fost “spălat “ de la nivelul solului. Toate
culturile de plante şi cereale din aceste zone nu vor încorpora iod suficient.
Cele mai importante efecte ale unui aport inadecvat de iod sunt:
• Guşa endemică;
• Hipotiroidismul;
• Retardul mintal şi cretinismul;
• Creşterea mortalităţii neonatale şi infantile.
3.12.1 Guşa endemică
Termenul de “Distrofie Endemică Tireopată” a fost introdus de Ştefan Milcu în 1957 și scoate în
evidență afectarea întregului organism. Din punct de vedere clinic o creştere în volum a lobilor tiroidieni
ce depăşeşte mărimea ultimei falange a policelui se numeşte guşă.
Ca să vorbim de o guşă endemică hipertrofia tiroidiană trebuie să apară la 10% din populaţia unei
zone geografice, relativ bine delimitate prin repere geografice. Exemple: văile Alpilor Elveţieni şi Francezi,
Anzii sud-americani, Himalaya, Pirineii. În România, frecvenţa guşii endemice este relativ mare în
regiunile submontane şi montane, ca de exemplu ambele versante ale Carpaţilor, în special pe cursurile
superioare ale râurilor, Maramureş, podişul Transilvaniei şi nordul Moldovei. Incidenţa ei este redusă în
zonele de câmpie. Peste 1,5 miliarde de oameni sunt considerați a avea risc de IDD, 10-12% din ei
prezintă gușă
Încorporarea iodului în sarea de bucătărie a diminuat această patologie. Cea mai bună estimare a
aportului de iod este determinarea ioduriei exprimată în micrograme/g creatinină (necesită recoltarea
urinii pe 24 ore). O valoare sub 20 μg/g creatinină se consideră un deficit sever, valori între 20 şi 49 μg/g
creatinină corespund unui deficit moderat iar cele între 50 și 99 μg/g creatinină unuia ușor. Valorile între
100-199 μg/g creatinină sunt considerate normale.
3.12.1.1 Etiopatogenia guşii endemice
Principala cauză a guşii endemice rămâne aportul exogen de iod sub 150 μg/zi, la adulți. La acesta
se poate asocia acţiunea unor substanţe cu efect guşogen, numai în condiţiile unui aport suboptimal de
iod sau dacă administrarea lor este îndelungată. Dintre ele amintim:
• Substanţe cu efect guşogen direct care:
o Inhibă transportul iodului în tiroidă: percloratul, tiocianaţii şi izotiocianaţii;
o Interferă cu organificarea iodului sau cu reacţiile de cuplare: compuşi fenolici, disulfidici şi
goitrina;
o Interferă cu proteoliza TG şi eliberarea HT: iodul anorganic în exces, litiul.
• Substanţe cu efect guşogen indirect, prin creşterea ratei metabolismului HT:
o Soia,
o Produşi fenilici policlorinaţi şi polibrominaţi.
Plante cu efect guşogen sunt cele din familia Brassicacae (varză, conopidă) prin conţinutul în
tioglicozide sau tuber casava (maniocul) prin conţinutul în tiocianaţi şi precursorii săi glicozidele
cianogene.
Relativ recent s-a pus în evidenţă rolul deficitului de seleniu asupra metabolismului HT şi posibil
asupra glandei tiroide prin:
• Afectarea funcţionării deiodinazei tipul I (o selenoproteină);
• Reducerea glutation peroxidazei care detoxifică H2O2, abundentă în celula foliculară, cu posibilă
promovare a apoptozei.
În apariția gușii mai pot interveni și pierderea urinară sau prin materii fecale de HT și iod (sindrom
nefrotic, enterocolite); perioadele cu necesar crescut de iod (sarcină, alăptare, pubertate); creșterea
proteinelor serice (hiperestrogenism, sarcină, folosirea de anticoncepționale) sau deficitele de vitamina A
sau fier.
În sens strict, guşa corespunde creşterii numărului şi volumului foliculilor tiroidieni. Această
hiperplazie parenchimatoasă apare în urma unei stimulări prin intermediul TSH-ului, determinată de
diminuarea absolută sau relativă a nivelului circulant al hormonilor tiroidieni (diminuarea producţiei de
T4 şi sinteza preferenţială a T3) datorată privării cronice de un aport normal de iod. Mai sunt implicate
iodoproteine, iodolipide, factori de creștere locali precum EGF sau IGF-1 (promovează formarea gușii) sau
TGF (inhibă gușogeneza).
În plan morfologic, se observă o hiperplazie şi o hipertrofie celulară, rarefierea coloidului,
hipervascularizaţie (etapa hiperplazică). Ulterior foliculii tiroidieni cresc și acumlează coloid (stadiul de
gușă coloidă). Cu timpul însă prin epuizarea unor porţiuni din tiroidă aceasta va conţine atât zone
hipetrofice, ce pot deveni în condiţiile creşterii aportului de iod autonome, cât şi zone atrofice,
degenarative, precum şi zone de aspect normal (stadiul de guşă adenomatoasă). În această fază se
observă și fibroză, hialinizare, calcificări.
Dacă la copii şi persoanele tinere, guşa este întotdeauna difuză, la persoanele adulte, tiroida
mărită de volum conţine şi noduli tiroidieni. Aceştia reprezintă individualizarea unuia sau mai multor
teritorii încapsulate, în cadrul unei guşi până atunci difuze (proliferare hiperplazică a unor grupuri de
foliculi).
Anamneza trebuie să urmărească locul de provenienţă al pacientului (din zona cunoscută a fi
endemică), eventualul consum de substanţe sau medicamente guşogene, momentul apariţiei şi ritmul de
creştere al guşii.
În majoritatea cazurilor, o guşă redusă în dimensiuni, la o persoană tânără, nu determină apariţia
unor acuze subiective, în afara aspectului estetic. Senzaţia de “nod în gât” sau disconfort în regiunea
cervicală anterioară, tulburări de deglutiție sau dispnea sunt prezente în gușile de dimensiuni mari.
Examenul clinic prin inspecţie şi palpare trebuie să precizeze poziția, mărimea guşii, prezenţa
nodulilor, consistenţa lor şi a tiroidei în ansamblu, mobilitatea, sensibilitatea dureroasă, prezenţa
ganglionilor limfatici laterocervicali și a fenomenelor compresive. Conform OMS, clasificarea guşii
cuprinde:
• Stadiul 0 -fără guşă.
• Stadiul I - guşă palpabilă.
o Ia - guşa nu este vizibilă în poziţa normală a capului.
o Ib – guşă vizibilă la extensia capului.
• Stadiul II - guşă palpabilă şi vizibilă în poziţa normală a capului, nu depășește marginea internă a
mușchiului sternocleidomastoidian
• Stadiul III – guşă foarte mare, vizibilă de la distanţa, depășește marginea internă a mușchiului
sternocleidomastoidian, se extinde până la marginea inferioară a gâtului respectiv cartilajul tiroidian.
• Stadiul IV – guşă gigantă.
Consistenţa unei guşi sau a nodulilor poate fi moale, elastică, fermă sau dură. Hipertrofia poate
afecta tiroida în totalitate sau poate cuprinde doar un lob (guşă lobară). Din punctul de vedere al
localizării ea poate fi situată la nivel cervical (cel mai frecvent), lingual (la baza limbii), plonjantă (migrare
intratoracică, nu se poate palpa polul inferior), mediastinală (retrosternală, de obicei fără conexiuni cu
tiroida cervicală). Mobilitatea gușii cu deglutiția este de obicei păstrată iar ganglionii loco-regionali
(laterocervicali, submandibulari, sub- și supraclaviculari) absenți.
De cele mai multe ori pacientul este eutiroidian cu valori normale ale fT3, fT4, TSH sau fT3 şi TSH
sunt uşor crescuţi şi fT4 scăzut; anticorpi anti TPO, anti TG, anti TSH –R sunt negativi.
RIC are valori crescute (tiroidă “avidă” de iod) iar TSG evidenţiază un aspect pestriţ, heterogen.
Ecografia tiroidiană reprezintă cea mai sensibilă metodă de evalulare a volumului tiroidian, de
identificare şi urmărire a eventulilor noduli. Uneori este nevoie şi de alte metode imagistice: radiografie
toracică, RMN (de exemplu pentru regiunea mediastinală).
3.12.1.4 Diagnostic diferenţial
Se face în primul rând cu alte guși sporadice (acestea apar în zone cu aport de iod suficient,
datorită unor procese autoimune, substanțe gușogene, medicamente sau chiar exces de iod). Diagnosticul
diferențial al gușii endemice se face și cu tumori benigne (în special adenomul toxic) sau maligne
tiroidiene, în cazul în care după o evoluţie îndelungată în guşa difuză apar unul sau mai mulţi noduli
tiroidieni, dar și cu alte formațiuni tumorale apărute în regiunea cervicală (chist de duct tireoglos,
adenom paratiroidian, lipom, chist dermoid etc). Apariţia durerii locale pune în discuţie o tiroidită acută
sau subacută. Tiroidita cronică se deosebeşte în primul rînd printr-o consistenţă mai fermă iar anticorpii
antitiroidieni sunt pozitivi.
3.12.1.5 Evoluţie şi complicaţii
O creştere marcată în volum a tiroidei poate determina fenomene compresive:
• traheale (cu dispnee, tuse seacă, tiraj, cornaj);
• esofagiene (disfagie);
• venoase locale (accentuarea circulaţiei colaterale cervico-toracice, edem ale feţei);
• arteriale;
• nervoase (sindromul Claude Bernard Horner).
Dezvoltarea guşii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parţială a aperturii toracice,
ducând uneori la obstrucţia circulaţiei venoase, astfel încât dacă pacientul este rugat să ridice braţele
deasupra capului, această manevră îngustând şi mai mult apertura toracică va duce în câteva minute la
distensia venelor jugulare interne şi apariţia pletorei faciale (semnul Pemberton). O altă complicaţie
care poate apărea în orice stadiu de dezvoltare a unei guşi este inflamaţia ei, denumită strumită.
Nodulii din guşa endemică pot suferi una din următoarele transformări:
• transformarea toxică a unuia dintre noduli – apare mai ales prin aport excesiv de iod:
administrarea unor medicamente cu conţinut crescut, substanţe de contrast sau suplimentarea iodului în
alimente şi apă.
• transformarea chistică poate interveni adesea, evoluţia ei ducând la:
o chisturi seroase adevărate, formate prin coalescenţa macrofoliculilor al căror perete s-a rupt şi
regresează;
o chisturi sero-hemoragice (hematocelul tiroidian). Se constată creşterea brutală a volumului unuia
dintre noduli, adesea acut, dureros, prin ruperea capilarelor şi pătrunderea sângelui în ţesutul conjunctiv
edemaţiat.
• transformare malignă (foarte rar, poate apărea carcinomul folicular)
3.12.1.6 Tratament
Pentru reducerea volumului guşii simple sau pentru oprirea creşterii acesteia se poate recurge la:
• tratament conservator: cu iod, HT sau combinat;
• intervenţie chirurgicală;
• mai rar, administrarea RIT.
Doza de iod recomandată în tratamentul guşii endemice, sub formă de iodură de potasiu, este
între 100 şi 300 mcg/zi, această terapie fiind indicată numai în guşile recente, oligosimptomatice, difuze
şi la vârste tinere (100-200 mcg/zi la copii, adolescenţi, 200-300 mcg/zi la adulții tineri, în sarcină sau
lăuzie). Durata tratamentului este între 6 și 18 luni în funcție de răspunsul terapeutic. Principala
complicaţie a acestei terapii este declanşarea unei hipertiroidii prin autonomie tiroidiană, în special la
persoanel vârstinice.
HT sunt administraţi pentru supresia secreţiei de TSH, care se realizează cu doze cuprinse între
0,1 şi 0,2 mg/zi (mai ales la vârstnici se începe cu doze mici de 12,5-25 μg/zi). Tratamentul este indicat în
guşile recente (endemice sau sporadice), mai ales dacă se asociază cu hipotiroidie, unde răspunsul
terapeutic este maxim, cu reducerea semnificativă a volumului tiroidian (cu 30-40%), dar trebuie să
dureze aproximativ un an. O altă indicație o reprezintă lipsa de răspuns la administrarea preparatelor de
iod. Se poate folosi şi terapia combinată: HT + iod. (75 -150 μg/zi LT4 și 100-200 μg/zi iod, de exemplu
preparatul Jodthyrox cu 100 μg T4 și 100 μg iod). Se acționează astfel atât asupra hipertrofiei cât și
hiperplaziei tiroidiene și se previne scăderea conținutului de iod intratiroidian (poate apărea daca se
administrează numai HT). La persoanele vârstnice şi cu afecţiuni cardiace nu se poate obţine întotdeauna
o supresie adecvată a TSH cu HT, fără apariţia efectelor adverse.
Tratamentul chirurgical se indică numai în condiţiile prezenţei fenomenelor compresive sau a
suspiciunii de malignizare (clinică sau la puncţie biopsie). Profilaxia recidivelor posttiroidectomie se face
prin administrarea LT4 în doze de substituție la care se asociază preparatelor de iod
Guşa endemică poate beneficia şi de tratament cu iod radioactiv pentru reducerea volumului
guşii, în special la persoanele în vârstă, cu contraindicaţii pentru terapia chirurgicală sau cu HT, pe
considerentele prezenţei afecţiuniilor cardio-vasculare.
3.12.2 Cretinismul endemic (CE) şi alte forme ale IDD

Termenul a fost introdus înainte de descrierea hipotiroidiei congenitale şi de aceea există confuzii
între acest termen şi cel de mixedem congenital. Tablourile clinice ale celor două entităţi, deşi se
suprapun în mare parte, nu sunt totuşi identice.
Cretinismul endemic desemnează un sindrom neurologic congenital ce apare la cel puţin 1% din
locuitorii unei zone în care apare şi guşa endemică. Există trei forme:
1. Forma neurologică manifestată prin:
o surditate sau surdo-mutitate;
o tulburări neurologice cu spasticitate, contracturi ale membrelor şi tulburări de coordonare;
o strabism;
o retard mintal sever;
o de cele mai multe ori guşă.
2. Forma mixedematoasă prezintă:
o retard mintal dar mai puţin sever decât în forma neurologică;
o retard de creştere,
o dismorfism facial cu macrocefalie, facies caracteristic;
o modificări scheletice (digenezie epifizară), tulburări de dentiţie;
o mixedem cu TSH mult ↑, fT4 ↓ şi atrofie tiroidiană
3. Forma mixtă
Dezvoltarea incompletă a cohleei, neocortexului cerebral şi a corpus striatum (mai ales putamen
şi globus pallidus), datorită lipsei de iod între săptămânile 12 şi 30 de dezvoltare intrauterină sunt
răspunzătoare de apariţia manifestărilor neurologice. Pentru această ipoteză pledează corelarea
severităţii manifestărilor neurologice cu deficitul iodat şi reducerea numărului de cazuri cu această
patologie, odată cu suplimentarea adecvată a iodului în alimente şi/sau apă.
Pentru formele mixedematoase cu atrofie tiroidiană, deficitul de iod se manifestă mai târziu în
timpul sarcinii şi postnatal. Există şi alţi factori ce pot contribui la aceste manifestări: deficitul de seleniu,
consumul constant şi exagerat de tiocianţi (cassava) şi posibil intervenţia unor mecanisme imunologice.
Aportul insuficient de iod în perioada sarcinii poate determina retard mintal ca unică manifestare
sau modificări neurologice discrete iar mortalitatea infantilă şi neonatală este mult mai crescută în zonele
endemice.
3.12.2.1 Profilaxie şi tratament
HT sunt indicaţi numai în contextul existenţei hipotiroidiei sau a unei guşi voluminoase.
Pentru prevenirea IDD, OMS are următoarele recomandări în ceea ce priveşte necesarul zilnic de
iod exprimat în micrograme sau mcg:
• copii pînă la 5 ani: 90 mcg/zi;
• copii 6-12 ani 120 mcg/zi;
• adulţi 150 mcg/zi;
• femei însărcinate sau care alăptează 250 mcg/zi.
Deficitul sever de iod apare în cazul în unui aport sub 20 mcg/zi dar chiar şi un deficit ușor de iod
(aport de iod între 50 şi 90 mcg/zi) se poate însoţi de creşterea în volum a tiroidei şi dificultăţi în
procesele de învăţare la copii.
NB: În zonele cu iod suficient aceste modificări pot apărea şi în condiţiile în care femeia
însărcinată nu creşte aportul de iod pe această perioada, corespunzător necesarului crescut.
Suplimentarea iodului în alimentaţie se poate face prin:
• Iodarea sării: introducerea a 20-50 mg de iod/kg clorură de sodiu, sub forma iodurii de potasiu
sau KIO3. Este necesară și iodarea sării folosită pentru furajele animalelor și în industria alimentară.
• Folosirea de ulei iodizat (injectabil sau per os) sau tabletelor de iodură de potasiu în perioadele cu
necesar crescut, prin administrare:
o săptămânală (tablete de 1 mg: ½ tb/săptămână până la 6 ani; 1tb/săptămână între 7 şi 14 ani, 2
tb/ săptămână la gravide şi lăuze),
o zilnică (tablete de 100-200 mcg).
• Iodarea apei potabile și de irigații.
Se impune monitorizarea suplimentării adecvate cu iod la nivel populaţional prin determinarea
periodică a ioduriei, valorilor TSH şi volumului tiroidian la un număr mare de persoane din diferite
regiuni.
3.13 Funcţia tiroidei în bolile nontiroidiene
La pacienţii internaţi cu diferite boli nontiroidiene severe, în special la cei care necesită terapie
intensivă, apar frecvent diferite modificări ale hormonilor tirodieni periferici şi ale TSH. În primul rând se
descrie o inhibare a 5’ deiodinazei cu reducerea consecutivă a T3. La aceasta se poate asocia o scădere a
T4 şi chiar a TSH. Pacienţii erau consideraţi eutiroidieni (sindromul mai poate fi regăsit cu denumirea de
“euthyroid sick syndrome”), deşi de fapt se pare că există o hipotiroidie centrală dobândită, având un
caracter adaptativ de reducere a catabolismului tisular excesiv. Cauza acestor modificări este complexă:
glucorticoizii endo- şi exogeni pot contribui la inhibarea 5’ deiodinazei periferice, administrarea
medicaţiei care influenţează dozările hormonale, citokinele eliberate etc. Tratamentul acestor pacienţii cu
HT nu a adus beneficii.
3.14 Sindroamele de rezistenţă la hormoni tiroidieni sau TSH
Sindromul de rezistenţă la HT (RHT) este un sindrom cu transmitere autozomal dominant care se

manifestă printr-o sensibilitate redusă a ţesuturilor ţintă la hormonul activ T3. Se suspicionează în
situaţia în care, la o persoană fără medicaţie, atât fT4 cât şi fT3 sunt crescute, dar TSH este normal sau
doar puţin crescut iar administrarea de doze suprafiziologice de T4 sau T3 nu se însoţeşte de o supresie
adecvată a TSH. Clasificarea clinică cuprinde:
• Rezistenţa periferică;
• Rezistenţa hipofizară;
• Rezistenţa generalizată.
Din punct de vedere clinic pot apărea semne clinice de hipo- sau hipertirodie sau pacientul poate
să nu aibă nici un semn clinic. Cele mai frecvente semne şi simptome sunt:
• Guşa;
• Deficitul de atenţie şi hiperactivitate (ADHD);
• Disfuncţii emoţionale;
• Infecţii recurente ale urechii şi gîtului.
Mai pot apărea:
• Tahicardia;
• Întârziere în maturarea osoasă;
• Hiperkinezie;
• Tulburări de învăţare;
• Retard mintal (IQ<70);
• Statură mică şi BMI redus.

Diagnosticul diferenţial se impune în primul rînd cu adenomul hipofizar secretant de TSH dar şi
cu defectele în transportul HT (de exemplu: hipertiroxinemia disalbuminemică familială, excesul de TBG
etc). Majoritatea pacienţilor nu necesită tratament, dar în cazurile în care rezistenţa este mai accentuată
în periferie decât la nivel pituitar, administrarea HT poate fi benefică. De evitat folosirea ATS care poate
înrăutăţii simptomatologia!
Sindromul de rezistenţă la TSH se transmite autozomal dominat sau recesiv şi în mod caracteristic
prezintă o tiroidă hipoplazică cu TSH crescut, fT4 şi fT3 cu valori normale sau foarte puţin scăzute.
Există trei fenotipuri:
• Forma cu afectare parţială a funcţiei receptorului, pacienţii rămân eutiroideni datorită creşterii
TSH.
• Forma cu afectare funcţională mai severă determină hipotiroidie subclinică.
• Absenţa totală a funcţiei receptorului cu hipotiroidism sever.
Tratamentul este indicat numai în ultimele două forme.
3.15 Afecţiunile tiroidei în sarcină
Principalele modificări fiziologice ce afectează funcţia tiroidiană la femeia gravidă sunt

reprezentate de:
• Dublarea concentraţiei serice a TBG (thyroxine-binding-globuline) ca urmare a stimulării de către
estrogeni a producţiei sale dar şi a reducerii metabolizării. Creşterea TBG va determnina creşterea TT4 şi
TT3 dar nu şi a fracţiunilor lor libere.
• Creşterea hCG seric care are şi o activitate slabă de stimulare a tiroidei (TSH-like). hCG atinge un
maxim la 10-12 săptămâni. În această perioada fT4 şi fT3 pot creşte uşor, de obicei fără a depăşi limita
superioară a normalului iar concentraţia TSH scade corespunzător.
La făt, în săptămânile 10-12 de sarcină, apare TSH-ul fetal şi tiroida fetală este capabilă să
concentreze iodul şi să sintetizeze iodotironine, dar sinteza propriu zisă de HT apare de abia în
săptămânile 18-20, după care secreţia tiroidei fetale creşte constant.
Imediat după naştere TSH-ul seric la nou născut creşte la valori de 50 - 80 mU/L şi apoi scade la
10 - 15 mU/L în decursul primelor 48 de ore, iar T3 şi T4 seric cresc şi ele la valori ce depăşesc uşor
valorile normale ale adultului.
Suplimentarea cu iod pe perioada sarcinii la femeile gravide trebuie să se facă astfel încât aportul
să nu depăşescă 300 mcg/zi. Un exces marcat de iod în sarcină poate determina guşă şi hipotiroidism la
făt iar deficitul de iod este răspunzător de apariţia cretinismului endemic sau a retardului mintal.
3.15.1 Hipertiroidia în sarcină, la făt și nou-născut
Orice formă clinică de hipertiroidism poate apărea în sarcină, însă BBG reprezintă cea mai
frecventă cauză (poate complica 0.2% din sarcini). Manifestările clinice sunt aceleaşi: guşă, oftalmopatie
dar tahicardia, aspectul tegumentelor, scăderea ponderală, dispneea sau termofobia sunt greu de
diferențiat de manifestările nespecificice similare care apar în sarcină. În ultimele săptămâni de sarcină,
severitatea bolii se reduce dar poate recidiva după naștere.
În sarcină însă poate să apară şi hipertiroidismul mediat de hCG:
• Tireotoxicoza tranzitorie gestaţională, cu hipertiroidism subclinic –poate dura pâna la sfârşitul
primului trimestru de sarcină dar nu necesită tratament.
• Hiperemesis gravidarum – un sindrom ce asociază greţuri şi vărsături cu scădere concomitentă cu
mai mult de 5% din greutate. Nivelul estradiolului plasmatic şi al hCG sunt mult crescute, în acest context
apare şi tireotoxicoza. Nu necesită tratament specific cu ATS.
• Hipertiroidismul trofoblastic — apare în cazul prezenţei molei hidatiforme (afecţiune benignă)

dar care se poate transforma în coriocarcinom. În ambele se descriu nivele crescute ale hCG sau izoforme
anormale, poate apărea şi guşa difuză şi semne clinice de hipertiroidsm.
• Hipertiroidia gestaţională familială.
Diagnosticul de hipertiroidie în sarcină este dificil, trebuie făcut în context clinic şi paraclinic (în
primul rând TSH < 0.01mUI/L). Sarcinile mamelor cu BBG necesită monitorizare embrio-fetală specială
(frecvenţa cardiacă şi urmărirea creşterii). Hipertiroidia incorect tratată în sarcină poate determina
apariţia de:
• Avorturi spontane şi mortalitate neonatală;
• Preeclamsie;
• Naşteri premature;
• Insuficienţă cardiacă;
• Greutate mică la naştere.
Tratamentul în formele de hipertiroidie nemediate prin hCG se face cu :
• Betablocante: Atenolol 50 mg ½ -1 tb/zi, în formele uşoare, pe termen scurt, deoarece crește
riscul de avort spontan.
• ATS: este de preferat utilizarea Propiltiouracilului în doze minime (capabile să menţină fT4 la
limita superioară a normalului)– cu monitorizare hormonală lunară.
• Administrarea iodului radioactiv este contraindicată.
• Ablaţie chirurgicală numai în situaţii de excepţie,de exemplu: contraindicaţii pentru ATS dar
numai după cel de-al doilea trimestru de sarcină.
Hipertiroidia fetală și neonatală apare la 2% din copiii femeilor cu BBG care râmân însărcinate
(indiferent de statusul hormonal al mamei). Frecvența cardiacă fetală depășește 160 bătăi/minut și apare
și gușă. Atc TSH-R care trec bariera feto-placentară sunt responsabili de această simptomatologie. Se
impune administrarea ATS la mamă. Hipertiroidia fetală poate determina apariția retardului mintal.
La nou născut manifestările clinice sunt greutate redusă, tahicardie, iritabilitate,
hepatosplenomegalie, gușă uneori cu fenomene compresive, agitație marcată, insuficiență cardiacă.
Dacă mama nu este sub tratament cu ATS, manifestările sunt de la naștere. Nou născuții ai căror
mame iau ATS pot fi eutiroidieni sau chiar hipotiroidieni la naștere și dezvoltă ulterior, la câteva zile chiar
săptămâni, simptomatologia descrisă (pe măsură ce ATS, care au ajuns la nou-născut, sunt eliminate).
Indiferent de debut, boala este autolimitată, după 3-12 săptămâni, atc TSH-R materni dispar din
circulația copilului. Pe această perioadă de hipertiroidie însă este nevoie de tratament cu PTU 5-10
mg/kgcorp/zi sau Metimazol 0,5-1 mg/kgcorp/zi, Propranolol 1 mg/kgcorp/zi în 3 prize cu dozarea
frecventă a fT4 și fT3 și reducerea treptată a dozelor în funcție de răspuns. Formele severe pot beneficia
și de administrarea de glucocorticoizi sau de iod sub forma picăturilor Lugol după începerea
tratamentului cu ATS. Complicații tardive descrise: craniosinostoză, retard de creștere, tulburări de
comportament, hiperactivitate.
Mult mai rar hipertiroidia neonatală este persistentă și se datorează unor mutații activatoare a
receptorului pentru TSH sau sindromului McCune Albright. În aceste cazuri se impun măsuri terapeutice
ablative (chirurgie sau RIT).
3.15.2 Hipotiroidia în sarcină
Hipotiroidia clinic manifestă se însoţeşte de cicluri anovulatorii şi de avorturi spontane recurente.
În situaţia în care apare totuși o sarcină, există de asemenea riscul de:
• Preeclampsie şi hipertensiune;
• Hemoragie postnatală;
• Naşteri premature;
• Greutate mică la naştere;

• Mortalitate şi morbiditate perinatală;
• Afectarea neuropsihică şi cognitivă.
Aceasta din urmă poate să apară la făt şi în cazul în care există doar o hipotiroidie subclinică la
mamă. Femeile cu hipotiroidie tratată înainte de sarcină trebuie să crească doza de L-Thyroxină cu 25-
50%, datorită creşterii în greutate, creşterii TBG, a activităţii de tip deiodinază placentară, transferului de
T4 la făt.
Monitorizarea tratamentului se face la 4-6 săptămâni, având drept țintă menținerea TSH la valori
sub 2,5 mU/L in primul trimestru al sarcinii (același prag se recomandă și preconcepțional !!) și ulterior
pentru restul sarcinii la valori sub 3,0 mU/L. Femeile cu eutiroidie, dar cu anticorpi anti TPO pozitivi, pot
dezvolta hipotiroidie subclinică în sarcină şi au un risc mai mare de avorturi spontane.
3.15.3 Nodulii tiroidieni şi guşile în sarcină
Excreţia urinară a iodului în sarcină este crescută, iodul plasmatic poate scădea datorită
transferului fetal dar şi ca urmare a creşterii cleararance-ului renal matern. Din această cauză, apariţia
guşii în sarcină este frecventă, mai ales în zonele endemice. Profilaxia cu iod în sarcină și pe perioada
alăptării este ca atare obligatorie, nu numai la femeile din zone considerate endemice (doze de 200-250
μg/zi iod)
Apariţia unui nodul tiroidian la o gravidă, beneficiază de aceiaşi abordare diagnostică ca în lipsa
sarcinii. (excepţie RIC şi TSG care sunt contraindicate). Ca urmare a evoluţiei lente a carcinomului
tiroidian diferenţiat, în cazul evidenţierii la puncţie biopsie a unei leziuni citologice suspecte sau maligne
de cele mai multe ori intervenţia chirurgicală se temporizează până după naştere. Dacă totuşi aceasta este
necesară, semestrul II de sarcină este perioada optimă.
4 GLANDELE PARATIROIDE ŞI METABOLISMUL FOSFOCALCIC
4.1 Rapel anatomic, histologic şi embriologic
Glandele paratiroide, de cele mai multe ori în număr de 4, au o localizare variabilă, în spatele
glandei tiroide, la nivelul fiecărui pol superior şi inferior al lobilor tiroidieni. Glandele supranumerare
(12-15% din populaţia normală prezintă 5 glande paratiroide) la nivel cervical sau mediastinal, pot
determina dificultăţi clinice de localizare a sursei unei hipersecreţii de parathormon (PTH). În general o
glandă paratioroidă cântăreşte între 30 şi 50 mg, având în medie dimensiuni de 6/3/1 mm. Vascularizaţia
lor este asigurată de arterele tiroidiene.
Din punct de vedere embriologic, paratiroidele superioare derivă din porţiunea dorsală a celei de-
a patra pungi brahiale, iar cele inferioare împreună cu timusul din a treia pungă brahială.
La nivel histologic, în paratiroidele normale se descriu:
• celule epiteliale principale, denumite chieff cells, cu rol de a secreta PTH;
• celule oxifile, mai mari şi cu citoplasma abundentă, în număr relativ redus (şi aceste celule conţin
PTH, probabil fiind în fază de repaus);
• celule adipoase, se acumulează cu înaintarea în vârstă.
4.2 Biosinteza şi reglarea PTH
PTH este un polipeptid alcătuit din 84 de aminoacizi, a cărui genă este localizată pe cromozomul
11. Aceasta codifică un precursor denumit pre-proPTH, care are pe lîngă cei 84 de aminoacizi o secvenţă
pre sau secvenţa semnal, alcătuită din 23 de aminoacizi şi un reziduu alcătuit din 6 aminoacizi, secvenţa
pro. Secvenţa semnal este clivată în interiorul reticulului endoplasmatic iar secvenţa pro la nivelul
aparatului Golgi, PTH-ul matur, PTH (1-84) fiind concentrat la nivelul granulelor secretorii intracelulare-
Orice modificare a calciului plasmatic ionic este detectată şi influențează secreția de PTH prin
intermediul unui sistem de tip feedback negativ. La nivelul celulelor principale paratiroidiene se găseşte
un receptor sensibil la calciu (CaSR), din familia receptorilor cuplați cu proteina G. Hipercalcemia
hipocalciurică familială benignă (HHFB), apare ca urmare a unor mutații inactivatoare ale receptorului
sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene.
O creştere a Ca+2 plasmatic stimulează, prin legarea la acest receptor, fosfolipaza C (PLC) şi
inhibă adenilat ciclaza (AC), creşterea fosfatidilinozitolului trifosfat (PI3) şi reducerea concentrației AMPc
va avea un efect de inhibare a eliberării PTH. Reversul acestui fenomen se produce odată cu scăderea
Ca+2
Forma curbei doză – răspuns între PTH şi Ca ionic este reprezentată în figura nr. 4 şi prezintă în
mod caracteristic o formă sigmoidiană. Sensibilitatea celulelor paratiroidiene la modificările calcemiei
este maxima în intervalul corespunzător valorilor normale ale Ca +2 ionic (1.0 -1.3 mmol/L). Punctul de
setare (set-point) este valoarea calcemiei la care inhibarea PTH este la jumătare din valoarea maximală.
Punct de setare
Figura 4. Relaţia dintre Ca ionic şi PTH
Secreția de PTH poate fi modificată de catecolamine (acestea stimuleaza secretia de PTH prin
intermediul receptorilor beta-adrenergici) sau de ionii de Mg (hipomagneziemia prelungita inhiba
secretia PTH). Expresia genei PTH şi deci sinteza acestuia este influențată de Ca+2, dar mai ales de 1,25
(OH)2D3. Creşterea acestei forme active a vitaminei D, inhibă dramatic transcripţia genei PTH. Analogii
de vitamina D sunt folosiți în tratamentul hiperparatiroidismului secundar la pacienții dializați cu
osteodistrofie renală.
4.3 Metabolizarea şi mecanismul de acțiune al PTH
PTH intact are un timp de înjumătățire în circulație de 2-4 minute, fiind metabolizat predominant
la nivel hepatic şi renal. Atât la aceste nivele cât şi la nivelul glandelor paratiroide, PTH-ul intact (1-84)
suferă o degradare proteolitică în fragmentul carboxiterminal (considerat inactiv) şi cel amino terminal.
PTH-ul intact şi fragmentul carboxiterminal pot fi eliberate şi de la nivelul glandei paratiroide, ultimul
putându-se acumula în insuficența renală cronică. Acțiunea clasică a PTH se realizează prin intermediul
porțiunii aminoterminale dar la ora actuală se discută şi despre funcția fragmentului carboxiterminal şi a
altor fragmente derivate din hormonul intact, care par a nu fi metabolic inerte, avînd probabil chiar
receptori proprii. Prezența concomitentă în plasmă a acestor fragmente circulatorii şi a hormonului
integru este responsabilă de dificultățiile dozării PTH. La ora actuală, chiturile de dozare a PTH-ului
integru implică metode imunoradiometrice cu doi anticorpi specifici sau tehnici de
imunochemilumininscență. Valorile normale ale PTH cu aceste metode sunt cuprinse între 10 şi 60
pg/mL (1-6 pmol/L).
Mecanismul de acţiune al PTH

Acţiunea PTH la nivel tisular se realizează prin intermediul a două tipuri de receptori:
• Receptorii de tip 1 pentru PTH şi peptidul înrudit (PTH related peptide - PTHrp), abundenţi la
nivel renal şi osos, fac parte din superfamilia receptorilor cuplaţi cu proteina G
• Receptorii de tip 2 cu afinitate strictă pentru PTH.
Principala funcţie a PTH este aceea de a regla nivelul plasmatic al Ca ionic printru-un efect
concertat la trei nivele:
1. Intestinal – creşterea absorbţiei de Ca+2 şi fosfor dar indirect prin stimularea sintezei
renale de 1,25 (OH)2 D3, metabolitul activ al vitaminei D (calcitriol).
2. Renal - creşterea resorbţiei Ca+2, predominant la nivelul nefronului distal, concomitent cu

scăderea resorbţiei tubulare de fosfor (mai ales la nivel proximal) şi bicarbonaţi.
3. Osos – efectul este complex, direct și indirect, putând fi sumarizat în creşterea turn-
overului osos prin stimularea formării dar mai ales a resorbţiei osoase. PTH-ul determină creșterea
numărului osteoblastelor și osteoclastelor. Expunerea continuă la nivele crescute de PTH (de exemplu în
hiperparatioridism) va determină în primul rând creșterea resorbției osoase; administrat intermitent şi
în doze care să creeze concentraţii serice mari pentru 1-2 ore, zilnic, PTH va stimula mai mult formarea
osoasă. Osteoblastele au receptori ptr PTH și reprezintă mecanismul principal prin care acesta își exercită
efectul osteoformator; osteoclastele ce induc resorbție osoase nu au astfel de receptori și vor fi recrutate
și activate de citokinele eliberate de la nivelul osteoblastelor
4.4 Hiperparatiroidismul primar (HPTP)
4.4.1 Etiopatogenie
Apare datorită unei secreţii excesive de PTH apărută ca urmare a:
• adenomului paratiroidian, în 80-90% din cazuri, alcătuit din celule chieff, mai rar din celule
oxifile. Poate fi unic sau multiplu;
• hiperplaziei glandelor paratiroide în 6-10%;
• carcinomului paratiroidian, rar – în 1-2% din cazuri.
Hiperparatiroidismul primar poate fi sporadic sau familial. Forma ereditară, familială poate
apărea izolat (hiperparatiroidismul fiind unica manifestare clinică) sau asociată cu alte neoplazii
endocrine în cadrul sindromului MEN 1(determinată de mutații inactivatoare ale genei de supresie a
creșterii tumorale ce codifică menina, situată pe cromozomul 11, de obicei apar tumori hipofizare și
pancreatice) sau MEN 2A (datorată unor mutații activatoare ale protooncogenei RET de pe cromzomul
10, asociază carcinom medular tiroidian și feocromocitom). Sindromul hiperparatiroidism-tumoră
mandibulară (hyperparathyroidism jaw tumor (HPT-JT) syndrome) apare în familiile cu tumori ale
glandelor paratiroide (uneori carcinoame) în asociere cu tumori benigne ale mandibulei.
Incidenţă medie a acestei afecțiuni este de 45/100.000 de locuitori fiind de două ori mai frecventă
la femei peste 45 de ani.
Din punct de vedere patogenic nu este vorba întotdeauna de o autonomie completă a celulelor
paratiroidiene, ci uneori doar de o deplasare la dreapta a punctului de setare la nivelul curbei calciu
ionic–PTH, responsabilă de severitatea hipercalcemiei în HPTP. Hipersecreţia de PTH şi relativa sa
nonsupresibilitate sunt determinate de masa tumorală (creşterea numărului de celule paratiroidiene),
dar şi de modificările funcţionale la acest nivel – în primul rând reducerea expresiei receptorului sensibil
la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. Mutaţii inactivatoare în gena ce codifică acest receptor
determină hipercalcemia hipocalciurică famililală benignă (HHFB), dar mutaţii somatice sunt descrise
foarte rar în adenoamele sporadice.
În adenoamele paratioridiene celulele tumorale sunt monoclonale iar modificări de tip „cîştig de
funcţie” în unele oncogene (cea mai cunoscută fiind gena ciclinei D1, CCND1, sau PRAD1 - parathyroid
adenomatous 1) sau de tip „pierdere a funcţiei” în gene supresoare a creşterii tumorale sunt prezente
încă din stadiile incipiente ca urmare a unor rearanjamente cromozomiale sau altor modificări genetice.
Cauza declanşării HPTP sporadic poate fi evidenţiată numai într-un număr relativ redus de cazuri. Dintre
acestea iradierea în zona cervicală poate constitui un factor predispozant pentru apariţia HPTP, dar
numai dacă se depăşeşte doza de 12 Gy.
Pacienţii cu HPTP se pot prezenta clinic sub forma uneia din următoarele patru variante:
1. hipercalcemie asimptomatică detectată întîmplător;
2. hipercalcemie simptomatică;
3. în cursul evaluării pentru osteoporoză/osteopenie sau nefrolitiază;

4. sub forma osteitei fibrochistice sau crizei paratiroidiene – mai rar.
Prezentarea clinică a pacienţilor cu HPTP s-a modificat mult în ultimele decade, formele
diagnosticate tardiv cu leziuni osoase severe şi/sau litiază renală recurentă fiind înlocuite de forme mult
atenuate, oligosimptomatice.
Spectrul manifestărilor clinice include atât manifestări ale hipercalcemiei cât şi alte hipersecreţiei
de PTH, distincţia clară dintre cele două nefiind totdeauna posibilă.
Hipercalcemia determină manifestări la nivel:
• Renal:
o Poliurie osmotică, polidipsie;
o Diabet insipid nefrogen;
o Nefrolitiază, nefrocalcinoză (calculi de fosfați, oxalați de Ca);
o Acidoză tubulară renală distală; infecții urinare, hidronefroză;
o Insuficienţă renală acută şi cronică.
• Gastrointestinal:
o Greţuri, vărsături uneori incoercibile,
o Anorexie;
o Motilitate intestinală redusă şi constipaţie;
o Pancreatită, ulcer peptic - dureri abdominale;
o Epulis –tumoră gingivală;
o Edentație parțială sau totală.
• Muscular şi scheletic:
o Astenie și miopatie proximală;
o artrite,
• Neurologic:
o Scăderea capacității de concentrare, depresie;
o Confuzie, astenie psihică marcată;
o Stupoare, comă – în formele severe.
• Cardiovascular:
o Scurtarea intervalului QT, aplatizarea undei T;
o Bradicardie;
o Hipertensiune.
În hiperparatiroidism pe lângă aceste semne apar şi cele determinate de excesul propiu-zis de
PTH, la care se pot asocia modificări biochimice specifice:
• Boala osoasă, expresia resorbției osteoclastice crescute determină:
o dureri osoase,
o demineralizare osoasă generalizată, osteopenie sau osteoporoză cu fracturi și deformări osoase -
osul trabecular (șold, radius) fiind mai afectat decât cel cortical (vertebre),
o osteita fibrochistică clasică cu
- resorbție subperiostală, mai ales la nivelul falangelor,
- formarea de chisturi osase;

- apariția de tumori brune, alcătuite predominant din osteoclaste şi ţesut fibros;
- risc crescut de fracturi.
• Nefrolitiaza – apare atât datorită hipercalciuriei cât şi excesului de PTH care determină creşterea
calcitriolului;
• Hipofosfatemia şi hipomagneziemia;
• Hiperuricemia, gută sau pseudogută (condrocalcinoza dureroasă),
• Anemia;
• Acidoză tubulară renală proximală.

Evidenţierea unei valori crescute a calcemiei – peste 11 mg% - este importantă. Simptomatologia
poate fi absentă în cazul unei hipercalcemii uşoare <12 mg% (3 mmol/L), iar aceasta poate fi doar
intermitentă în stadiile incipiente ale bolii, ceea ce face necesară dozarea repetată a calcemiei.
O calcemie între 12 şi 14 mg% poate fi bine tolerată cronic dar o creştere acută la aceste
concentraţii se însoţeşte întotdeauna de simptome precum poliurie, polidipsie manifestări gasto-
intestinale şi psihiatrice. Deficitul concomitent de vitamină D (aport insuficient, expunere la raze UV
neadecvată) poate masca hipercalcemia care va deveni evidentă la corectarea hipovitaminozei D.
Alte explorări de laborator utile pentru precizarea diagnosticului sau complicaţiilor
hiperparatiroidismului:
• Dozarea PTH prin metode adecvate – evidenţiază o valoare inadecvat crescută a acestuia în raport
cu valoarea calcemiei serice.
• Fosfatemia este scăzută (sub 0,6 mmol/L sau 2,5 mg/dl), hiperfosfaturie (peste 700 mg/24 ore)
• Calciuria crescută (peste 300 mg/24 ore) se evidenţiază la aproximativ 40% din pacienţi, restul
având valori normale. E importantă şi rata cleararance-ului Ca/creatinină care în HPTP depăşeşte 0,02.
• Acidoză hipercloremică.
• Metaboliţii vitaminei D – datorită prevalenței crescute a deficitului de vitamina D la pacienții cu
HPTP se recomandă dozarea la toți pacienții a 25OHD; la cei cu valori scăzute (≤20 ng/mL [50 nmol/L])
este necesară substituția adecvată cu preparate de vitamina D și reevaluare
• Markerii de resorbţie osoasă (vezi osteoporoza) nu sunt necesari pentru diagnostic, pot fi crescuţi
în formele severe.
• Creatinina serică –indică gradul de afectare a funcţiei renale.
• Densitatea mineral osoasă – poate pune diagnosticul de osteoporoza secundară. Trebuie efectuată
atât la nivelul coloanei vertebrale cât și la șold sau în 1/3 distală a radiusului.
• Radiografii osoase pentru evidenţierea resorbţiei osoase subperiostale (flange proximale, distale,
clavicule, coaste), aspectul de „sare şi piper” la nivelul calotei craniene – în special în formele severe.
• Ecografii şi radiografii abdominale – cu scopul vizualizării eventualei litiaze renale.
Explorările paraclinice pentru localizarea sursei excesului de PTH cuprind ecografia, tomografia
computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară dar şi scintigrafia cu taliu techneţiu seleniu-metionină,
tehnețiu-99m-sestamibi (de substracție), SPECT sau MIBI-SPECT (Sestamibi-single photon emission
computed tomography) sau dozarea intraoperatorie a PTH din diverse arii de drenaj al paratiroidelor.
4.4.4 Diagnosticul pozitiv şi diferenţial
Diagnosticul pozitiv se pune în condiţiile unei calcemii crescute (sau la limita superioară a
normalului) asociate unei valori crescute de PTH.
Diagnosticul diferenţial se suprapune peste etiologia hipercalcemiei. Hipercalcemia (HC)

reprezintă o problemă clinică frecventă. Etiologia hipercalcemiei este foarte variată, din punct de vedere
fiziopatologic ea poate fi determinată de: accentuarea resorbţiei osoase, de scăderea eliminării renale, de
creşterea absorbţiei la nivel intestinal a calciului sau de o combinaţie a acestor factori. Cauzele
hipercalcemiei sunt:
1. Bolile maligne, în acest context, hipercalcemia poate fi determinată de:
• PTHrp (tumori solide, leucemia adultului cu celule T);
• sinteză crescută de 1,25(OH)2 D3 (limfoame);
• secreţia ectopică de PTH (rară);
• osteoliza locală (mielom multiplu, leucemii, limfoame, , tumori solide fără metastaze).
2. Hipercalcemia hipocalciurică familială benignă (HHFB), cu debut în copilărie dar cu
simptomatologie redusă. Apare ca urmare a unor mutații inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu
de la nivelul celulelor paratiroidiene.
3. Sarcoidoza şi alte afecţiuni granulomatoase – datorită creşterii sintezei de calcitriol de
către celulele mononucleare granulomatoase.
4. Anumite endocrinopatii:
• Tireotoxicoza (prin resorbție crescută);
• Insuficienţa adrenală (datorită hemoconcetrației);
• Acromegalia
• Feocromocitomul;
5. Administrarea unor medicamente:
a.Intoxicaţia cu vitamina A (resorbție osoasă crescută datorită creșterii IL 6) sau vitamina D (crește
absorbția intestinală a Ca și resorbția osoasă);
b. Diuretice tiazidice (datorată scăderii calciuriei);
c. Litiu (prin hiperparatiroidism);
d. Teofilina;
e.Teriparatida.
6. Sindromul lapte alcaline la pacienții cu ulcer (abort crescut de carbonat de Ca, alcaloză
metabolică și insuficiență renală)
7. Imobilizarea prelungită
A doua cauză de hipercalcemie, după HPTP, din punct de vedere al frecvenţei, este reprezentată
de bolile maligne. Distincţia dintre hipercalcemia paraneoplazică şi HPTP este de obicei evidentă, totuşi în
unele cazuri numai dozarea PTH poate face diferenţa. În bolile maligne, de obicei PTH are valori
nedetectabile sau deosebit de scăzute, deoarece în majoritatea cazurilor un polipeptid înrudit cu PTH,
PTH-related peptide este responsabil de hipercalcemie.
Deosebit de important este diferențierea dintre dintre HPTP şi cel secundar care uneori
poate fi dificilă. În hiperparatiroidismul secundar creşterea PTH se face iniţial în urma unui răspuns
fiziologic la scăderea calciului seric. Astfel de situații apar în
o insuficienţa renală cronică (IRC) datorită sintezei deficitare de calcitriol și hiperfosfatemiei care
va stimula direct secreția de PTH;
o scăderea aportului de calciu;
o malabsorbţie (determinată de deficitul de vitamina D, boala celiacă, chirurgie bariatrică);
o pierderi renale de calciu, de exemplu prin administrarea diureticelor de ansă;
o inhibarea resorbţiei osoase, în special medicamentos – vezi tratamentul osteoporozei.
Dacă însă aceasta scădere persistă un timp îndelungat apare hiperplazia glandelor paratiroide şi
modificarea punctului de setare Ca-PTH. În acest context hipersecreţia persistentă de PTH devine
autonomă și se asociază cu hipercalcemie (hiperparatiroidism terţiar).
Aspectul radiologic din HPTP trebuie diferențiat de cel din boala Paget osoasă, osteoporoze de
alte cauze, metastaze osoase.
Evoluţia este de obicei lentă, simptomatologia instalîndu-se treptat, odată cu creşterea calcemiei.
Dintre complicaţiile cronice cele mai redutabile sunt insuficiența renală cronică (IRC) şi fracturile osoase
patologice.
Complicaţia acută de temut este criza paratiroidiană, manifestată printr-o creştere marcată a
calcemiei, peste 15 mg%, însoţită de disfuncţii ale SNC (agitație psihică, delir, confuzie, comă), greţuri,
vărsături, pancreatită acută. Factorii declanşatori sunt infecţiile intercurente, infarctul într-un adenom
paratiroidian. Decesul poate apărea datorită insuficienței renale acute sau opririi cordului în sistolă.
4.4.6 Tratament
Tratamentul curativ al HPTP este în esenţă chirurgical. Se poate opta pentru:
• explorarea cervicală bilaterală, cu vizualizarea celor 4 glande paratiroide în caz de hiperplazie
paratiroidiană. Se extirpă 3 paratiroide și ½ din cea de-a patra, cu implantul subcutan al uneia dintre
glandele extirpate,
• adenomectomie paratiroidiană - se poate realiza și minim invaziv dar necesită o localizare foarte
precisă preoperatorie a acestuia, completată de dozarea PTH intraoperator.
Postoperator poate apărea sindromul „hungry bones” (oase avide de calciu ca urmare a
demineralizării) caracterizat prin hipocalcemie severă tranzitorie.
Există controverse legate de necesitatea intervenţiei chirurgicale la pacienţii cu HPTP şi calcemii
uşor crescute, asimptomatici sau oligosimptomatici. Indicațiile actuale pentru tratamentul chirurgical la
acești pacienți sunt:
• valori ale calcemiei cu cel puțin 1mg/dl mai mari decît limita superioara a normalului
• clearance de creatinină <60 mL/min
• osteoporoza, cu scor T<-2.5 la oricare din cele trei situsuri de determinare a densității mineral
osoase (coloana vertebrală, radius, șold) și/sau fractură de fragilitate
• vârstă sub 50 de ani
Măsurile nemedicamentoase pe care trebuie să le ia aceştia sunt:
• Evitarea imobilizării şi promovarea activităţii fizice;
• Reducerea moderată a aportului de calciu alimentar (la aproximativ 800 mg/zi). Reducerea
severă a calciului alimentar nu se indică!
• Evitarea diureticelor tiazidice şi a litiului;
• Hidratare adecvată (minim 2 litri/zi) pentru prevenirea nefrocalcinozei;
• Aport suficient de vitamina D 400-600 UI/zi.
Monitorizarea periodică în vederea evidențierii unei eventuale progresii a bolii și reevaluării
indicației de tratament chirurgical implică: măsurarea calciului seric și a creatininei anual și a densității
osoase la 1-2 ani.Terapia medicamentoasă nu este standardizată dar pot fi benefice:
• Adminstrarea preparatelor estrogenice la femeile în postmenopauză (5-10 micrograme etinil
estradiol);
• Bifosfonaţii – de exemplu alendronat sodic trihidrat 70 mg/săptămână;
• Raloxifenul, modulator selectiv al receptorilor de estrogeni – 60 mg/zi
• Cinacalcet – un preparat calcimimetic ce acţionează prin stimularea receptorului sensibil la Ca de

la nivelul paratiroidelor- 2X 30-50 mg/zi. Se folosește pentru reducerea PTH în hiperparatiroidismul
secundar din insuficiența renală.
În cazul unei calcemii de peste 14 mg% sau a unei simptomatologii severe (criza hipercalcemică)
este necesar:
• Hidratare adecvată şi rapidă, cu soluţii saline izotone, urmată de administrarea Furosemidului 40
mg IV, la 4-6 ore, odată cu restabilirea euvolemiei.
• Ulterior se poate administra IV medicaţia antiresorbtivă: Pamidronat (Aredia 60-90 mg, în 2 ore)
sau Acid Zolendronic (4 mg, în 15 minute).
• Se mai pot folosi asociat Calcitonina administrată SC sau IM în doze de 4 UI/kgcorp/zi, cu efect de
scădere a calcemiei dar cu riscul de tahifilaxie după 48 de ore.
• Administrarea glucocorticoizilor: Hidrocortizon hemisuccinat 100 mg IV la 4-6 ore – numai în
hipercalcemiile din intoxicaţia cu vitamina D, sarcoidoză sau limfom.
• Hemodializă în insuficiență renală acută.
• Intervenţia chirurgicală pentru îndepărtarea sursei excesului de PTH se face imediat ce starea
pacientului o permite.
4.5 Hipoparatiroidismul (hPT):
Principalele cauze de hipoparatiroidismul (hPT) sunt:

o Iatrogen – postchirurgical; poate fi și tranzitor ca urmare a hiperplaziei compensatorii a țesutului
restant.
o Postiradiere cu I131;
o Idiopatic;
o Ereditar cu transmitere autozomal dominantă (mutații activatoare în gena receptorului sensibil la
Ca), recesivă (mutații în gena PTH) sau legată de X;
sindromul Di George (lipsa dezvoltării perechii a 3-a brahiale, asociază imunodeficiență, datorită
absenței concomitente a timusului, malformații cardiace și sindrom dismorfic); afecţiuni mitocondriale
(se asociază cu miopatii);
o Autoimun izolat (anticorpi anti CaSR pot fi pozitivi) sau ca parte din sindromul autoimun
pluriglandular tip I (prezintă asociat candidoză, distrofie ectodermală şi alte afecţiuni autoimune
endocrine precum şi insuficienţa cortico-suprarenaliană primară, tiroidită cronică);
o Infiltrativ sau prin depunerea unor metale: Fe, Cu, Aluminiu;
o În septicemii cu germeni Gramm -, SIDA, şoc toxico-septic;
o Funcţional (în hipomagneziemie ca urmare a inducerii rezistenţei periferice la acţiunea PTH şi a
inhibării eliberării sale; apare în alcoolism, pierderi renale sau gastrointestinale severe de Mg).
Simptomatologia hipocalcemiei apare în primul rând datorită creşterii excitabilităţii neuro-
musculare, la care se adaugă disfuncţii ectodermale, cardiace şi oftalmologice. Manifestările clinice diferă
în hipocalcemiile instalate acut faţă de cele cronice.
Manifestările neuromusculare constau din apariţia tetaniei ce poate fi definită ca o stare de
contractură musculară tonică spontană. În formele uşoare apar doar parestezii şi fasciculaţii periorale şi
ale extremităţiilor. Acestea pot declanșa hiperventilație cu alcaloză respiratorie și exacerbarea
hiperexcitabilității neuro-musculare.
În formele mai severe (crizele de tetanie acută) apare anxietatea, neliniștea după care se instalează
crampele (contracturile) şi spasmele musculare precum spasmul carpo-pedal clasic dar şi spasm
laringian (manifestat prin spasm glotic, uneori cu cianoză), bronhospasm sau alte spasme viscerale
(pilorice, gastrice, esofagiene, frenice). Primele care apar sunt contracturile simetrice ale extremitatiilor,
mana de mamos (adductia policelui, flexia articulatiilor metacarpofalangiene, hiperextensia articulatiilor
interfalangiene și flexia încheieturii mâinii), apoi apare hiperextensia gambelor și picioarelor; contractura
musculaturii peribucale. Afectarea musculaturii paravertebrale determină hiperextensia trunchiului cu
opistotonus (mai rar emprostotonus – contractură în flexie sau pleurostotonus- contractură laterală) iar
trismusul apare datorită contracturii mușchilor maseteri. Contracturile sunt dureroase. Crizele durează
câteva minute, cedează spontan sau la administrarea de calciu IV.
Hipocalcemia se poate manifesta clinic numai sub forma convulsiilor focale sau generalizate.
Scăderea cronică a calcemiei poate determina retard mental la copii (în special în hPT sau PhPT, ca
urmare a instalării precoce a hipocalcemiei) iar la adulţi demenţă şi afectare extrapiramidală
(parkinsonism, mişcări coreoatetozice) – reversibile în cele mai multe cazuri cu un tratament adecvat.
Calcificările ganglionilor bazali apar la cei hPT cronic, netratat. Edemul papilar şi hipertensiunea
intracraniană benignă au fost de asemenea descrise în hipocalcemii indiferent de etiologie.
Alţi pacienţi cu tetanie cronică prezintă simptome mai puţin specifice precum astenie, fatigabilitate,
depresie, anxietate sau iritabilitate. Modificările psihice pot merge până la confuzie, halucinaţii şi psihoze.
În formele latente pot fi pozitive:
• semnul Chvostek – percuţia nervului facial, la nivelul ramurii mandibulei, determină contracţia
musculaturii periorale (gradul I), a aripioarei nazale (gradul II) şi apoi a întregii hemifeţe (gradul III).
• Semnul Trousseau – umflarea manşetei tensiometrului cu 20 mmHg peste presiunea sistolică
timp de 3 minute, se însoţeşte de apariţia spasmului carpal.
• Proba de hiperventilație - ventilație amplă, forțată timp de 3 minute declanșează criză tetanică
sau sensibilizează primele două probe.
Manifestările ectodermale constau din:
• piele uscată, cu descuamări, hiperpigmentări, exeme;
• alopecie areată, păr cu aspect uscat;
• unghii friabile, mate, cu linii transversale;
• dinţi hipoplazici, de aspect gălbui, striat, erodat şi defecte ale smalţului dentar;
• moniliază rebelă la tratament; afectează pielea, tractul gastointestinal şi apare în sindromul
pluriglandular autoimun.
Manifestări oculare constau din calcifierea subcapsulară a cristalinului şi apariţia cataractei.
Manifestări cardiace:
• întârzierea repolarizării şi prelungirea intervalului QT;
• disfuncţie miocardică reversibilă;
• insuficienţă cardiacă congestivă, fibrilație ventriculară sau alte aritmii în unele situaţii.
4.5.2 Explorări de laborator
Dozarea calcemiei totale trebuie uneori completată cu dozarea directă sau indirectă a calciului
ionic. Aceasta are importanţă în special în contextul prezenţei unei hipoalbuminemii, scăderea
albuminemiei cu 1g/l produce o scădere a calcemiei cu 0.8 mg%. Valorile normale ale calciului ionic sunt
4.0 - 5.2 mg% (1.0 -1.3 mmol/L).
O valoare redusă a calcemiei impune stabilirea cauzei prin dozarea magneziului seric. Dozarea
calcemiei, fosfatemiei şi PTH trebuie să se facă din aceiaşi probă de sînge. Hipofosfatemia asociată unei
hipocalcemii poate fi datorată unui hiperparatiroidism secundar sau unui aport insuficient de fosfat.
Hiperfosfatemia cu hipocalcemie în absenţa unei insuficienţe renale sau a unei eliberări tisulare
crescute de fosfat pune diagnosticul de hPT sau PhPT.
Dozarea concomitentă a PTH aduce informaţii suplimentare: o valoare scăzută apare în hPT, iar
una crescută în PhPT.
Uneori este nevoie şi de dozarea metaboliţilor vitaminei D: calcidiol- 25OH vitamina D sau mai
rar a calcitriolului 1,25(OH)2 vitamina D. Hipocalcemie cu hipofosfatemie si calcidiol scăzut apare în
aportul insuficient de vitamină D, malabsorbţie, afecţiuni hepatobiliare, administrarea de fenitoină,
sindrom nefrotic.
Alte explorări de laborator în hipoparatiroidism:
• calciuria şi fosfaturia sunt scăzute;
• EMG în tetania acută evidenţiază actvitate repetitivă sub formă de dublete, triplete, confirmând
hiperexcitabilitatea neuro-musculară;
• EKG: prelungirea intervalului QT.
4.5.3 Diagnosticul pozitiv şi diferenţial
Diagnosticul hipoparatiroidismului se face în contextul unei hipocalcemii asociată unei
hiperfosfatemii cu o valoare a PTH-ului scăzută.
Diagnosticul diferenţial al crizei de tetanie se face cu alte forme de tetanie dintre care cea mai
frecventă este cea care apare prin hiperventilaţie, secundar alcalozei.Trebuie exclusă tetania cronică
constituțională (formă de hiperexcitabilitate neuro-musculară declanșată de stări conflictuale, emoție,
efort, cu modificări ionice minime sau absente) dar și toate cauzele de hipocalcemie. Dintre acestea
amintim:
• Rezistenţă la acţiunea PTH:
o Pseudohipoparatiroidismul (PhPT) – grup de afecţiuni care prezintă rezistenţă periferică la
acţiunea PTH.
o Insuficienţa renală.
o Medicamente care blochează resorbţia osteoclastică: Plicamicina, bifosfonaţii, Calcitonina, florul
în doze mari.
• Incapacitatea de producţie normală a calcitriolului:
o Aport scăzut de vitamină D, expunere insuficientă la soare. Persoanele în vârstă și cele cu
hiperpigmentare au o producție mai puțin eficientă a vitaminei D în piele. Dozarea 25(OH)D este cea mai
eficientă metodă de evaluare a statusului vitaminei D. O valoare peste 30 ng/mL este considerată
adecvată.
o Sindroame de malabsorbţie, boală celiacă, fibroză chistică etc;
o Insuficienţă hepatică (lipsa 25 hidroxilării);
o Tratament cu anticonvulsionante, izoniazidă, rifampicină (prin formarea de metaboliți inactivi ai
vitaminei D) etc;
o Rahitismul vitamin-D dependent tipul I – deficit enzimatic al 1 alfa hidroxilazei renale.
• Rezistenţă la acţiunea calcitriolului:
o Rahitismul vitamino-D dependent, tipul II – mutaţii inactivatoare ale receptorului vitaminei D
(VDR).
• Complexarea acută a Ca sau depozitarea lui:
o Hiperfosfatemia acută din rabdomioliză, liză tumorală acută, administrarea parenterală sau orală
în exces a fosfaţilor (calciu se depozitează la nivel osos sau extrascheletal);
o Pancreatita acută; hipocalcemia apare prin sechestrarea Ca prin saponificare cu acizi grași
produși în retroperitoneu sub acțiunea lipazelor pancreatice
o Complexarea cu citrat (transfuzii de sânge), EDTA, lactat;
o Mineralizarea excesivă şi rapidă din sindromul „hungry bones” sau metastaze osoase
osteoblastice.
Pseudohipoparatiroidismul este o afecţiune ereditară caracterizată prin hipocalcemie şi

hiperfosfatemie asociată unor valori ale PTH crescute datorită rezistenţei periferice la acţiunea acestuia.
Există mai multe tipuri de PhPT: tipul I, se caracterizează prin scăderea AMPc urinar ca răspuns la PTH-ul
exogen. În tipul Ia şi Ib se descriu mutaţii inactivatoare ale genei ce codifică subunitatea alfa a proteinei G,
cuplată cu receptorul PTH.
o Tipul Ia în afara modificărilor biochimice descrise se prezintă clinic sub forma osteodistrofiei
ereditare Albright (AHO) cu următoarele aspecte fenotipice:
- Facies rotund;
- Scurtarea metacarpienelor și și metatarsienelor IV și V;
- Hipostatură;
- Retard mental;
- Obezitate;
- Calcificări subcutanate;
- Rezistenţă şi la alţi hormoni: LH, FSH, GnRH, TSH.
o Tipul Ib are doar modificări biochimice (hipocalcemie şi hiperfosfatemie) fără AHO, sugerând o
rezistenţă localizată la nivel renal.
S-au identificat pacienţi, în familiile celor cu PhPT, care au moștenit fenotipul AHO dar fără
modificări biochimice ale metabolismului fosfocalcic; aceştia prezintă pseudo-pseudohipoparatioroidism.
În condiţiile administrării tratamentului prognosticul este foarte bun. Prevenirea apariţiei
cataractei nu este totdeauna posibilă chiar şi cu tratament adecvat, instalat precoce.
4.5.5 Tratament
Variază cu severitatea şi cauza hipocalcemiei. Administrarea doar a preparatelor de calciu nu este
indicată decât în criza de tetanie acută, cînd se preferă administrarea lentă (în 10-20 minute)
intravenoasă: gluconat de calciu, clorură de Ca, bromură de calciu, 1-2 fiole de 10% (de exemplu 1-2
grame gluconat de Ca ce echivalează cu 90-180 mg Ca elementar) până la remiterea simptomatologiei.
Injectarea rapidă poate determina disfuncție cardiacă severă. Ulterior se poate opta pentru soluții
perfuzabile de glucoză 5% (500 ml) în care se introduc 1-5 fiole de Ca; majoritatea pacienților necesită
0,5-1,5 mg Ca elementar/kgcorp/oră.În scop miorelaxant și pentru reducerea anxietății se poate folosi
Diazepam 10 mg IM. Hipomagneziemia se poate corecta cu preparate PO (Magnerot, Magne B6, Trimag)
sau IV (sulfat de magneziu 10% 1-2 file IV lent)
Pentru tratamentul de lungă durată în tetania latentă se indică preparate cu administrare orală: 1-
2 g calciu/zi sub forma de calciu gluconic, clorură de calciu, lactat de calciu, carbonat de calciu, citrat de
calciu combinat cu preparate de vitamina D: ergocalciferol (D2) sau colecalciferol (D3); în
hipoparatiroidism dozele necesare sunt de 25 000-100 000 UI/zi (40 UI=1μg). Acţiunea lor este foarte
lentă de aceea în majoritatea cazurilor de hPT se preferă derivaţii 1 alfa-hidroxilaţi cu acţiune mai rapidă:
• calcitriolul (Rocaltrol 0,5-1 micrograme/zi), metabolitul cel mai activ al vitaminei D, nu necesită
activare în organism, acţionează rapid şi are un timp de ½ de 4-6 ore.
• alfacalcidol (Alpha D3 0,5-2 microg/zi), produs de sinteză ce suferă hidroxilare în poziţia 25 la
nivelul ficatului.
• dihidrotahisterol (A.T. 10, Tachystin 0.25-2 mg/zi) echivalent cu 1 alfa hidoxivitamina D, are o
acţiune rapidă, fiind eficient şi în insuficienţa renală.
Administrarea acestor preparate necesită monitorizare periodică a calcemiei (trebuie să se
mențină la limita inferioară a normalului) dar şi a calciuriei pentru evitarea instalării nefrocalcinozei sau
a hipervitaminozei D. Se poate asocia în acest scop un diuretic tiazidic, de exemplu hidroclorotiazida 25-
100 mg/zi. Necesarul de vitamină D poate varia cu sarcina sau administrarea unor medicamente
(anticonvulsive de exemplu). Este indicat tratamentul concomitent al altor afecţiuni endocrine.
4.6 OSTEOPOROZA
Osteoporoza este cea mai frecventă afecţiune sistemică a osului. Definiţia ei (WHO, 1994) este:
afecţiune sistemică scheletală caracterizată prin masă osoasă scăzută şi deteriorări microarhitecturale ale
ţesutului osos, având ca rezultat creşterea fragilităţii osoase şi consecutiv creşterea riscului de fractură.
Prevalenţa osteoporozei creşte exponenţial, odată cu vârsta şi este mult mai frecvent întâlnită la femei.
Complicaţia ei este fractura (vertebrală, de şold, antebraţ) riscul apariţiei unei fracturi osteoporotice în
timpul vieţii unei femei fiind de 30-40%.
4.6.1 Etiopatogenie
Modelarea osului este un proces prin care osul creşte în lungime şi în lăţime şi este responsabilă de
definirea şi menţinerea caracteristicilor morfologice ale osului în perioada de creştere.
Remodelarea osului este un proces care devine dominant după ce osul şi-a încheiat creşterea în
lungime. Este un proces continuu ce se desfăşoară pe perioada întregii vieţi, prin care ţesutul osos este
permanent reînnoit. Prin acest proces se realizează repararea microleziunilor scheletale, adaptarea osului
la schimbările forţelor care acţionează asupra lui precum şi îndeplinirea rolului său de rezervor mineral
(în menţinerea nivelului normal al calciului seric în ciuda fluctuaţiilor legate de dietă sau de rata de
creştere osoasă).
Procesul de remodelare osoasă cuprinde 3 faze care se succed:
• Resorbţia osoasă începe cu activarea precursorilor osteoclastului (provin din celulele stem
hematopoetice ce dau naștere și monocitelor sau macrofagelor) urmată de migrarea lor la nivelul
suprafeţei osoase care trebuie să fie resorbită. Preosteoclastele se vor transforma apoi în osteoclaste
(OC), celule gigante, multinucleate.
Odată ce resorbţia este completă (aproximativ 2 săptămâni) osteoclastele suferă un proces de
apoptoză, proces care dă semnalul următoarei etape, de formare osoasă. Diferențierea OC este
dependentă de factori de creștere sau citokine (M-CSF macrophage colony stimulating factor produs de
OB; IL-6, TNF).
• Formarea osoasă debutează cu atragerea precursorilor osteoblastelor (celule de origine
mezenchimală) spre zona unde a avut loc resorbţia şi diferenţierea lor în osteoblaste active. Osteoblastele
(OB) încep să sintetizeze matricea organică a osului sub forma unor lamele care se dispun paralel cu
suprafaţa osului (lamele de osteoid). După aproximativ 20 zile începe mineralizarea osteoidului
(depunerea sărurilor minerale în matricea organică) realizată tot de osteoblaste. OB au receptori pentru
diferiți hormoni reglatori (PTH, vitamina D, estrogeni, leptina, GC etc), citokine sau factori de creștere.
• În faza de repaus a procesului de remodelare osoasă osteoblastele, după ce îşi încheie activitatea,
se transformă în osteocite, celule în repaus. Întregul ciclu de remodelare osoasă durează aproximativ 5
luni.
Remodelarea osoasă este sub controlul unor modulatori hormonali sistemici (PTH; 1,25 (OH)2
vitamina D, hormoni sexuali, GH) şi locali precum interleukine, TNF, interferon gamma, PTHrp, IGF1,
prostaglandine, TGF-beta. Mecanismul care determină unde şi când apare remodelarea osoasă este mai
puţin cunoscut, dar stimulii mecanici şi prezenţa ariilor microlezionale par să fie determinanţi importanţi
ai apariţiei zonelor de remodelare în scheletul sănătos.
Descoperirea importanţei rolului RANK (receptor activator of nuclear factor Kappa B) şi a ligantului
său (RANKL) în reglarea osteoclastogenezei (declanşarea diferenţierii precursorilor în osteoclaste
mature) a condus la cercetări pentru descoperirea şi dezvoltarea de noi tratamente antiosteoporotice.
RANKL-ul, exprimată de osteoblaste şi celulele stromale, se leagă de RANK de pe suprafaţa
preosteoclastelor şi osteoclastelor şi mediază diferenţierea şi activarea osteoclastelor. Osteoprotegerina
(OPG) care este de asemenea exprimată de osteoblaste şi celulele stromale, funcţionează ca un receptor
„momeală” prin legarea şi inactivarea RANKL. Astfel OPG inhibă formarea şi activitatea osteoclastelor.
Osteoporoza se clasifică etiopatogenic în 2 mari categorii:
• Osteoporoza primară este osteoporoza care rezultă din pierderea de masă osoasă asociată cu
înaintarea în vârstă şi cu menopauza la femei. Ea se clasifică în:
o -tipul I, osteoporoza de postmenopauză,
o -tipul II, osteoporoza senilă,

o -osteoporoza juvenilă, forma mai rară care se manifestă în copilărie.
• Osteoporoza secundară este cauzată sau exacerbată de anumite afecţiuni sau de o anumită
medicaţie. Cauzele secundare sunt întâlnite mai ales la femeile în premenopauză şi la bărbaţii cu
osteoporoză, cu o prevalenţă pentru bărbaţi mai mare, de 50-60%. Pe de altă parte mai mult de 30%
dintre femeile în postmenopauză cu osteoporoză prezintă asociat o serie de factori secundari care au
contribuit la pierderea de masă osoasă.
Osteoporoza primară apare ca urmare a trei factori:
• dezechilibru în cadrul procesului de remodelare osoasă (scăderea formării, creşterea resorbţiei
osoase) cu pierdere excesivă de substanţă osoasă care apare în mod fiziologic datorită deficitului de E2 la
femeile în menopauză
• factori legaţi de înaintarea în vârstă (scăderea vitaminei D, scăderea absorbţiei intestinale a
calciului, o dietă mai săracă în calciu, vitamina D, proteine, scăderea activităţii fizice etc.)
• lipsa atingerii maximului sau vârfului de masă osoasă optim (”peak bone mass”). Vârful de masă
osoasă (peak bone mass, PBM) reprezintă cantitatea de masă osoasă câştigată în timpul maturării
scheletale începând cu debutul pubertăţii până în a 2-a decadă a vieţii când se atinge aprox 95% din PMB.
PMB reprezintă unul dintre factorii principali care influenţează riscul de fractură osteoporotică la
persoanele în vârstă. Factorii determinanţi ai PMB sunt: factorii genetici (responsabili pentru 85% din
variaţiile PBM, cei mai importanţi), factorii hormonali (hormonii sexuali, GH, IGF1 şi calcitriolul) şi
factorii legaţi de stilul de viaţă (ex. activitatea fizică).
1.Afecţiunile endocrine: Glucocorticoizi
Lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul) Heparină
Tulburări ale hormonilor implicaţi în metabolismul Anticonvulsivante, antidepresive
fosfo-calcic (hiperparatiroidismul, lipsa calcitoninei) Methotrexat, ciclosporină
Excesul glucocorticoizilor exogeni sau endogeni Agonişi şi antagonişti de GnRH
(sindromul Cushing, tratament cu glucocorticoizi) Antiacizi cu conţinut de aluminiu
Hipertiroidismul si tireotoxicoza Blocanți ai pompei protonice (omeprazol)
Hiperprolactinemia, prolactinomul 5.Imobilizarea (inactivitatea) în cadrul anumitor
Diabetul zaharat afecţiuni (artrita reumatoida, artroze)
2.Afecţiuni hematopoietice 6.Boli renale
Mielom multiplu şi macroglobulinemie Insuficienţa renală cronică
Mastocitoză sistemică Acidoza tubulară renală
Leucemie şi limfom 7.Afecţiuni gastrointestinale și de nutriție
Talasemia minor, anemia falciformă Malabsorbţie, boala celiaca
Hemocromatoza Nutriţie în întregime parenterală
3.Boli ale ţesutului conjunctiv Gastrectomie
Osteogeneza imperfecta Deficit de vitamina D
Sindromul Ehlers-Danlos Afecţiuni hepatobiliare
Homocistinuria 8.Alţi factori favorizanţi
Hipofosfatazia Fumatul, alcoolul
Scorbut BPOC
4.Tratamente cu anumite medicamente
Tabel XIII. Cauzele osteoporozei secundare
4.6.2 Osteoporoza indusă de lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul)

Hipogonadismul poate să apară atât la femei cât şi la bărbaţi din multiple cauze. Atât pacienţii cu
hipogonadism primar (insuficienţă ovariană sau testiculară) cât şi cei cu hipogonadism secundar (prin
afecţiuni hipotalamice sau hipofizare) prezintă o pierdere rapidă de masă osoasă cu apariţia precoce a
fracturilor de fragilitate. Lipsa hormonilor sexuali (estrogeni, androgeni) duce la stimularea resorbţiei
osoase prin accentuarea activităţii osteoclastelor, creşterea turnoverului osos şi scăderea absorbţiei de
calciu prin scăderea calcitriolului (forma activă a vitaminei D), factori care duc la pierderea rapidă a
masei osoase. De asemenea scade efectul anabolic proteic indus de hormonii sexuali.
4.6.3 Osteoporoza în cadrul afecţiunilor endocrine legate de metabolismul fosfo-calcic

Cei trei hormoni implicaţi direct în metabolismul fosfocalcic sunt: PTH-ul, calcitriolul (1,25
dihidroxicolecalciferolul) şi calcitonina. PTH-ul are ca efect creşterea nivelului de calciu ionizat în sânge
prin mobilizarea Ca2+ din oase. Ca urmare hiperparatiroidismul, mai ales în fazele avansate produce
osteoporoză, afectând în primul rând osul cortical. Calcitriolul (vitamina D) are ca efect creşterea
absorbţiei calciului şi fosfaţilor din intestin şi stimularea formării de masă osoasă. Lipsa de vitamină D,
caracteristică mai ales persoanelor vârstnice (prin scăderea la nivel renal a conversiei 25(OH) vitamina D
în forma activă, 1,25(OH)2 vitamina D datorită reducerii activităţii α-hidroxilazei dar şi prin producţia
scăzută la nivelul tegumentelor datorită expunerii reduse la soare şi prin scăderea absorbţiei vitaminei D
la nivelul tractului digestiv) duce la scăderea absorbţiei intestinale a calciului şi fosforului şi la reducerea
mineralizării ţesutului osos. Calcitonina reduce progresiv numărul OC; estrogenii și androgenii au un
efect de creștere a nivelului calcitoninei.
4.6.4 Osteoporoza indusă de excesul endogen sau exogen de glucocorticoizi

Una dintre cauzele cele mai importante a declanşării osteoporozei secundare este
hipercortizolismul endogen (sindromul Cushing) sau exogen (administrarea de glucocorticoizi în scop
terapeutic). Mecanismele prin care hipercortizolismul induce osteoporoza sunt:
-scăderea absorbţiei intestinale a calciului şi fosforului şi creşterea eliminării urinare de calciu
care duc la hipocalcemie cu hiperparatiroidism secundar. PTH-ul intensifică resorbţia osoasă şi creşte
turnoverul osos în scopul eliberării în sânge a calciului din oase.
-inhibarea activităţii osteoblastelor şi consecutiv inhibarea formării de oseină şi fibre de colagen
(matricea organică a osului) şi creşterea resorbţiei osoase prin creşterea numărului şi activităţii
osteoclastelor. Osul trabecular este mai puternic afectat decât cel cortical.
-influenţarea metabolismului proteic în sensul scăderii sintezei proteice (efect antianabolizant) cu
scăderea concomitentă a masei şi a forţei musculare, scăderea activităţii fizice care creşte şi mai mult rata
resorbţiei osoase.
-inhibarea secreţiei de gonadotropine şi implicit de hormoni sexuali feminini şi masculini cu
consecinţele ce decurg asupra osului.
-scăderea secreţiei de calcitonină şi de GH.
Administrarea exogenă de prednison în doze zilnice de cel puţin 5 mg timp de 6-12 luni poate să
ducă la apariţia osteoporozei. Dacă hipercortizolismului endogen sau exogen se mai adaugă şi alţi factori
favorizanţi ai osteoporozei, intensitatea pierderii de masă osoasă este mult mai mare, osteoporoza
instalându-se mult mai repede sub o formă mai severă.
4.6.5 Osteoporoza în hipertiroidii
Hipertiroidia determină un turnover osos crescut şi o uşoară hipercalcemie. Atât formarea cât şi
resorbţia ososasă sunt de obicei crescute. Menţinerea unei stări de hipertiroidie prelungite, mai ales la
femeile în menopauză, accelerează pierderea de masă osoasă şi poate agrava o osteoporoză deja
existentă. De asemenea o supradozare a tratamentului cu hormoni tiroidieni în hipotiroidie mai ales la
persoanele vârstnice sau administrarea de doze mari de hormoni tiroidieni în cancerele tiroidiene, pot să
conducă la apariţia osteoporozei.
4.6.6 Osteoporoza în alte afecţiuni endocrine
Hiperprolactinemia reprezintă un factor de risc pentru osteoporoză prin intermediul
hipogonadismului pe care îl creează. Există studii care sugerează un efect negativ direct al
hiperprolactinemiei asupra osului, independent de prezenţa hipogonadismului.
Diabetul zaharat tip I induce o scădere a masei osoase şi creşte riscul de fractură prin mai multe
mecanisme: deficitul de insulină reduce formarea osoasă prin scăderea sintezei de colagen de către
osteoblaste, produce hipercalciurie şi scade reabsorbţia tubulară a fosfaţilor.
Deficitul de GH şi de IGF1 la adulţi reprezintă factori de risc pentru osteoporoză posibil prin
scăderea efectului anabolic al GH-ului asupra osteoblastelor (reducerea sintezei de colagen).
4.6.7 Osteoporoza în cadrul altor afecţiuni

O serie de afecţiuni neoplazice hematopoietice (plasmocitomul, mastocitoza sistemică, limfomul
non-Hodgkin) influenţează negativ atât osul trabecular cât şi cel cortical conducând la apariţia unei
osteoporoze manifeste.
Afecţiunile gastrointestinale cum sunt gastrectomia, intoleranţa la produsele lactate şi lapte, pot
determina afectarea osului prin scăderea absorbţiei calciului şi a vitaminei D. De asemenea în cirozele
biliare primare poate să apară o osteoporoză cu turnover osos scăzut.
Osteoporoza apare şi în cursul tratamentelor cronice cu anumite medicamente. Heparina
stimulează resorbţia ososasă şi inhibă formarea osoasă cauzând astfel osteoporoză. Tratamentul cronic
cu anticonvulsivante (Fenobarbital, Fenitoin, barbiturice şi Carbamazepin) conduce la osteoporoză prin
scăderea disponibilităţii 25 (OH) vitaminei D3. Agenţii imunosupresivi ca ciclosporina sunt asociaţi cu
pierderea de masă osoasă. Analogii de GnRH, care scad producţia de hormoni sexuali şi inhibitorii de
aromatază, care blochează formarea de estrogeni din androgeni, conduc şi ei la osteoporoză.
Omeprazolul, prin inhibarea absorției carbonatului de Ca, poate promova hipocalcemie și osteoporoză
dacă este administrat timp îndelungat.
Osteoporoza apare şi în cadrul unor afecţiuni genetice (homocistinuria, sindromul Ehlers-Danlos,
sindromul Marfan, sindromul Menkes) care se caracterizează prin defecte genetice care implică sinteza
de colagen.
Există o asociere între apariţia osteoporozei şi alcoolism. Abuzul de alcool conduce la malabsorbţia
de calciu şi vitamina D prin efect direct dar şi prin afectarea secundară hepatică şi pancreatică. Alterarea
funcţiei hepatice induce dereglări ale ale metabolismului vitaminei D. La alcoolici funcţia gonadală este
afectată cu deficit de testosteron la bărbaţi. Alcoolul exercită un efect direct, deprimant al funcţiei
osteoblastelor.
Osteoporoza poate să apară sau să se agraveze în cursul imobilizării prelungite din cadrul anumitor
boli: artrite, spondilită anchilopoetică, poliartrită reumatoidă etc.
Osteoporoza nu se manifestă clinic până la apariția unei fracturi. Durerile difuze sau localizate la
nivelul scheletului dar mai ales la nivelul coloanei vertebrale sunt mai frecvente în osteomalacie. Un
element de bază al tabloului clinic al pacientului cu osteoporoză este prezenţa fracturii osteoporotice, de
fragilitate sau patologice care apare în urma unor traume sau eforturi minore (strănut, aplecare, ridicarea
unui obiect). Cu toate că pacienţii cu osteoporoză pot să sufere fracturi la orice nivel al scheletului, există
zone predilecte pentru fracturile osteoporotice: zona distală a radiusului (fractura Colles), vertebre şi
colul femural. Fracturile vertebrale la unul sau mai multe nivele conduc în timp la scădere în înălţime şi la
apariţia cifozei dorsale şi lordozei cervicale cu tulburări respiratorii şi simptome gastrointestinale prin
compresie la nivelul toracelui şi abdomenului. Fractura de col femural reprezintă cea mai importantă
cauză de mortalitate şi morbiditate la persoanele peste 75 ani. Factorii de risc în apariţia fracturilor
osteoporotice se împart în factori neinfluenţabili şi factori care pot fi influenţaţi.
Factori neinfluenţabili Factori care pot fi influenţaţi
Antecedente personale de fractură Fumatul
Antecedente de fractură la o rudă de gradul unu Constituţia hipostenică (BMI<18-20 kg/m2)
Rasa caucaziană Deficit estrogenic (menopauză precoce, ovarectomie
Vârsta înaintată bilaterală, amenoree premenopauzală)
Sexul feminin Dietă cu conţinut scăzut de calciu
Demenţa Alcoolismul
Activitate fizică redusă
Tabel XIV. Factorii de risc în fracturile osteoporotice
În cadrul anamnezei pacienţilor cu suspiciune de osteoporoză se va urmări prezența următoarelor
aspecte:
• antecedente heredocolaterale de osteoporoză,
• dieta redusă în calciu şi vitamina D,
• intervenţii sau afecţiuni ale tractului digestiv (gastrectomie, rezecţie de colon, boala Crohn, colită
ulceroasă, pancreatită), tulburări de scaun (diaree),
• indicii cu privire la un hipogonadism temporar sau persistent (amenoree primară sau secundară,
durată),
• activitate fizică (practicarea unui sport, când, durata), imobilizarea,
• tratamente cu medicamente care afectează masa osoasă (glucocorticoizi, antiepileptice, heparină).
În cadrul examinării fizice se urmăreşte depistarea unor indicii legate de existenţa unei
osteoporoze secundare:
• hipogonadism (ex. testicule mici în sdr. Klinefelter),
• subnutriţie, malabsorbţie, (cicatrici la nivelul abdomenului),
• insuficienţă renală, afecţiune malignă,
• endocrinopatie (hipercortizolism, hiperparatiroidism, hipertiroidie),
• hipotrofie musculară,
• osteogeneză imperfectă (sclere albastre).
4.6.9 Investigaţii paraclinice și de laborator
• Radiografia osoasă convenţională este puţin sensibilă în diagnosticarea osteoporozei fără fracturi
dar este utilă în diagnosticarea fracturilor de fragilitate atât la nivelul membrelor superioare şi inferioare
dar mai ales la nivelul vertebrelor. Tasarea vertebrelor cu deformarea lor (formă biconcavă, cuneiformă,
fractură prin compresiune-tasare) este un semn radiologic de fractură osteoporotică de fragilitate.
• Tomografia computerizată cantitativă a coloanei vertebrale este o metodă sensibilă în
diagnosticul iniţial al osteoporozei dar nu este utilă pentru evaluări repetate datorită costului ridicat şi
dozelor mari de radiaţii. Tomografia microcomputerizată permite vizualizarea tridimensională a regiunii
osoase investigate.
• Ultrasonografia cantitativă (QUS) la nivelul calcaneului sau radiusului (extremitatea distală)
aproximează densitatea minerală osoasă (DMO) prin evaluarea diferenței de atenuare la trecerea prin os
a intensității a două fascicule de US de lungimi de undă diferite. Rolul acestei metode în diagnosticul
osteoporozei şi în urmărirea tratamentului antiresorbtiv este controversat deoarece metoda ultrasonică
nu are precizia DEXA în evaluarea densităţii osoase dar poate fi folosită ca metodă de screening.
• Absorbţiometrie cu raze X de energie duală (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry) la nivelul
coloanei vertebrale şi a şoldului este singura metodă validată în diagnosticul osteoporozei şi a riscului de
fractură. Diferența de atenuare a două fascicule fotonice (generate de o sursă de raze X), având nivele de
energie diferită, atunci când trec prin aria de interes, permite cuantificarea DMO pe unitate de suprafața
(g/cm2). DEXA evaluează densitatea osoasă a unui pacient care este comparată cu valoarea medie
statistică a densităţii osoase a unei populaţii de tineri sănătoşi de acelaşi sex și rasă. Rezultatul este
exprimat sub forma scorului T care reprezintă diferenţa dintre valoarea efectiv măsurată şi valoarea de
referinţă din cadrul populaţiei aleasă ca martor exprimată în deviații standard (DS). După OMS, în funcţie
de scorul T, densitatea minerală osoasă (DMO) poate fi apreciată astfel:
-normală: scor T între +1 şi -1 DS,
-osteopenie: scor T între -1 şi -2,49 DS,
-osteoporoza: scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS,
-osteoporoza severă: scor T mai mic de -2,5 şi una sau mai multe fracturi de fragilitate.
Scorul Z se obține prin compararea DMO a unui individ cu DMO medie pentru aceiași vârstă, rasă și
sex – se utilizează la copii, în suspiciunea de OP juvenilă.
Toţi pacienţii cu osteoporoză trebuie să fie investigaţi prin analize de rutină dar şi prin analize de
laborator specifice în direcţia elucidării etiologiei unei osteoporoze secundare. Analize de rutină de
laborator:
• Hemogramă,
• Analize de biochimie: calciu ionic și total, fosfor, proteine totale, albumină, fosfatază alcalină,
enzime hepatice, creatinină, electroliţi,
• Calciu şi fosfor urinar.
Analize de laborator specifice unor afecţiuni:
• TSH,
• Testosteron la bărbaţi,
• Estradiol, FSH, LH la unele femei,
• PTH,
• Metaboliţii vitaminei D,
• VSH, electroforeza proteinelor serice și urinare pentru mielom.
Rata formării şi resorbţiei osoase poate fi evaluată prin măsurarea anumitor markeri moleculari ai
turnoverului osos (enzime osteoblastice şi osteoclastice, fragmente de matrice osoasă excretate în urină).
Aceştia se împart în 2 categorii:
• markeri ai formării osoase
• markeri ai resorbţiei osoase
Formare osoasă Resorbţie osoasă
Fosfataza alcalină serică specific osoasă (de Piridinolinele, deoxipiridinolinele şi
origine osteoblastică) telopeptidele serice ale colagenului de tip I (CTX,
NTX, ICTP)
Osteocalcina serică (compus al matricei osoase
sintetizat de osteoblaste) Piridinolinele, deoxipiridinolinele şi
telopeptidele urinare ale colagenului de tip I (N-
Propeptidele serice ale procolagenului uman de telopeptid cross-laps, NTX şi C-telopeptid cross-
tip I (PINP, PICP) laps, CTX)
Calciuria, hidroxiprolina urinară

Tabel XV. Marcheri biochimici ai turnoverului osos
Aplicaţiile practice ale marcherilor biochimici:
• Evaluarea turnoverului osos şi a pierderii osoase,
• Evaluarea riscului de fractură,
• Evaluarea pe timp scurt a efectului tratamentului,
• Îmbunătăţirea complianţei la tratamentul medicamentos.
Se face în primul rând între forma idiopatică, primară, a osteoporozei şi cea secundară. Alte
afecțiuni osoase ce trebuie luate în discuție:
• osteopatii apărute în boli digestive, renale, reumatologice, ereditare,
• rahitismul la copii respectiv osteomalacia la adult, afecţiuni determinate de lipsa de vitamină D şi
care implică numai scăderea componentei minerale a osului şi nu a masei osoase,
• tumorile osoase primare sau metastazele osoase,
• osteomielita,
• boala Paget (osteita deformantă) care este o afecţiune scheletală localizată caracterizată printr-o
stimulare anormală a remodelării osoase. Se caracterizează prin îngroşarea oaselor (calotă, oase lungi),
facies leonin, dureri osoase localizate, deformări ale oaselor (picioare curbate),
• sindromul McCune-Albright (displazia osoasă poliostotică).
4.6.11 Tratamentul
Estimarea riscului de fractură se poate face folosind metoda de calcul FRAX disponibilă online
(http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.) Toți pacienții trebuie educați adecvat pentru reducerea impactului
factorilor de risc modificabili pentru fractura osteoporotică. Măsurile profilactice constau din:
• Activitatea fizică regulată creşte DMO la nivelul vertebrelor la femeile în menopauză,
îmbunătăţeşte mobilitatea şi creşte calitatea vieţii.
• Renunțarea la fumat.
• Purtarea de protectoare externe de şold de către persoanele în vârstă s-a demonstrat utilă în
prevenţia fracturilor de col femural.
• Prevenirea căderilor la persoanele peste 65 ani (prin suplimentare de vitamina D, tratamentul
adecvat al afecţiunilor cardio-vasculare, tulburărilor de echilibru, tulburărilor de vedere, evitarea
sedativelor etc) reduce rata de fracturi osteoporotice.
• Dietă bogată în calciu, vitamina D şi proteine. Odată cu înaintarea în vârstă, la nivelul
organismului au loc o serie de modificări care contribuie la dezvoltarea unei balanţe negative în
metabolismul calciului. De aceea la femeile în postmenopauză şi în general la persoanele peste 65 ani este
nevoie de o suplimentare a dietei în calciu care va contribui la menţinerea masei osoase. Fără o
suplimentare adecvată şi a vitaminei D din surse exogene sau cutanate, metabolismul calciului va fi
dereglat ducând la accelerarea pierderii de masă osoasă. Producţia endogenă de vitamina D depinde de
durata expunerii la soare, funcţionarea normală a rinichilor şi ficatului. Prin alimente se asigură numai o
cantitate mică de vitamina D (ouă, lapte, peşte gras) din necesarul zilnic. Necesarul de calciu şi vitamina D
la persoanele în vârstă şi la femeile în postmenopauză este de 1000-1500 mg/zi calciu şi 400-800 UI/zi
vitamina D (variază în funcţie de ţară). Tratamentul cu calciu şi vitamina D este folosit atât în prevenţia
cât şi în tratamentul osteoporozei când se asociază medicaţiei antiresorbtive. Deficienţele proteice
nutriţionale joacă un rol semnificativ în apariţia şi agravarea osteoporozei la vârstnici şi în creşterea
riscului de fractură. De aceea o dietă bogată în proteine este indicată persoanelor în vârstă şi mai ales
celor care prezintă deja osteoporoză manifestă.
Modalităţile de tratament medicamentos sunt variate:
• Tratament antiresorbtiv
-Bifosfonaţi:alendronat, risendronat, ibandronat, zolendronat.
-SERM (selective estrogen receptor modulators, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) –
raloxifen.
-Denosumab.
-Calcitonina.
-Terapia de substituție hormonală la femeile în menopauză, deși cu efect antiresorbtiv nu se mai
recomandă datorită riscurilor – vezi capitolul patologiei ovariene
• Tratament anabolic (stimulatori ai formării osoase)
- -parathormonul (PTH).
• Tratamentul cu agenţi cu acţiune dublă, antiresorbtivă şi anabolică
- -ranelatul de stronţiu.
• Tratamente noi, cu mecanisme noi de acţiune
1. Tratamentul cu bifosfonaţi
Bifosfonaţii au fost introduşi ca tratament al osteoporozei în urmă cu 30 ani. Sunt analogi sintetici
ai pirofosfatului şi au ca principal efect inhibiţia resorbţiei osoase osteoclastice şi reducerea turnoverului
osos (care este crescut în menopauză). Mecanismul de acţiune:
-se leagă de cristalele de hidroxiapatită la nivelul suprafeţelor de resorbţie osoasă activă, sub
osteoclaste, inhibând resorbţia osoasă osteoclastică,
-reduc activitatea osteoclastelor,
-reduc activarea osteoclastelor (inhibă recrutarea şi diferenţierea precursorilor),

-accelerează apoptoza osteoclastelor.
Bifosfonaţii datorită tropismului lor osos şi a rezistenţei la inactivarea enzimatică, sunt reţinuţi
îndelungat la nivelul scheletului, ceea ce le permite un timp de acţiune prelungit după terminarea
administrării. Absorbţia lor intestinală este scăzută la preparatele per os (0,6%) în schimb este de 100%
la preparatele intravenoase.
Alendronatul (Fosamax) este folosit în osteoporoza postmenopauzală, în osteoporoza la bărbaţi şi
în cea indusă de glucocorticoizi şi în boala Paget a osului. Doza este de 70 mg pe săptămână dimineaţa pe
nemâncate cu 1 pahar cu apă plată în ortostatism. Preparatul combinat de alendronat 70 mg cu vitamina
D 2800 UI sau 5600 UI (Fosavance) este de asemenea disponibil. Efectul de reducere a riscului de fractură
al alendronatului a fost demonstrat atât la nivel vertebral cât şi la nivelul şoldului. Reacţii adverse:
-digestive (esofagită, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale),
-osteonecroza de os maxilar/mandibular,
-hipocalcemie,
-dureri musculo-scheletale.
Contraindicaţii:
-anomalii esofagiene (care întârzie tranzitul esofagian)
-hipersensibilitate la alendronat
-ulcer gastric
-hipocalcemie necorectată
-insuficienţă renală
Risendronatul (Actonel, Risendros etc.) este folosit în osteoporoza postmenopauzală, osteoporoza
glucocorticoid-indusă la femei şi bărbaţi. Se administrează în doze de 35 mg pe săptămână respectând
aceeaşi modalitate de administrare ca la alendronat. Efectul antifractură vertebrală şi la nivelul şoldului a
fost demonstrat şi la acest preparat. Efectele adverse şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca la alendronat.
Ibandronatul (Bonviva) este folosit în tratamentul osteoporozei postmenopauzale. Se
administrează fie per os în doze de 150 mg pe lună sau sub formă de injecţie intravenoasă în doză de 3
mg i.v. la 3 luni. Modalitatea de administrare a preparatului per os este aceeaşi ca la ceilalţi doi bifosfonaţi
prezentaţi, efectul antifractură a fost demonstrat în principal la nivel vertebral. Reacţiile adverse şi
contraindicaţiile sunt aceleaşi ca la cei doi bifosfonaţi amintiţi anterior.
Zolendronatul (Aclastra) este cel mai nou bifosfonat apărut în tratamentul osteoporozei. Se
administrează i.v. în doză de 5 mg pe an.
2. Tratamentul cu SERMs (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici)
Preparatul care se foloseşte în practica curentă este raloxifenul (Evista). SERMs mimează efectul
estrogenilor în anumite ţesuturi (oase) şi au efecte antiestrogenice în alte ţesuturi (endometru, glanda
mamară). Raloxifenul scade turnoverul osos şi previne pierderea de masă osoasă scăzând incidenţa
fracturilor vertebrale dar nu are nici un efect asupra fracturilor nonvertebrale. Alte efecte ale
raloxifenului: scade nivelul colesterolului şi LDL colesterolului dar nu modifică trigliceridele şi HDL
colesterolul serice, reduce riscul de apariţie de noi tumori maligne mamare, nu produce hiperplazie sau
sângerări endometriale. În fazele de început ale menopauzei nu este o alternativă a HRT mai ales la
femeile cu simptome severe de valuri de căldură pe care le exacerbează. Crește totodată riscul de
accidente trombembolice. Se administrează în doze de 60 mg/zi per os. Alte preparate din acest grup
(basedoxifene, lasofoxifene şi arzoxifene) sunt în curs de cercetare în studii clinice.
3. Tratamentul cu Denosumab
Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are o afinitate crescută pentru RANK-
ligantul uman blocând legarea RANK la RANK-ligant având drept consecinţă blocarea diferenţierii
preosteoclastelor în osteoclaste şi a activităţii celor din urmă. Prin urmare inhibă resorbția osoasă, cresc
densitatea mineral osoasă similar bifosfonațiilor și reduc riscul de fractură. Se administrează sub forma
de injecții s.c. în doze de 60 mg la 6 luni. Precauții sunt necesare în caz de hipocalcemie, care trebuie
corectată înainte de începerea tratamentului
4. Tratamentul cu Calcitonina
Calcitonina este un hormon polipeptidic care inhibă resorbţia osoasă şi are proprietăţi analgezice.
În practica curentă se folosesc preparatele de calcitonină obţinută din peşti teleosteeni (anghilă, somon)
deoarece este de 50-100 ori mai potentă decât cea de la mamifere. Efectul antifractură a fost demonstrat
numai la nivel vertebral și a fost infirmat de unele studii. Se administrează atât parenteral cât şi sub
formă de spray nazal în doze de 200 UI la 1-2 zile. Se foloseste rar, datorita riscului de malignitate
identificat în unele studii.
5. Tratamentul anabolic (cu parathormon)
Hiperparatiroidismul secundar rezultat în urma scăderii absorbţiei de calciu şi a creşterii
concomitente a resorbţiei osoase este considerat a fi determinantul major al fracturilor la vârstnici. Cu
toate acestea, o serie de experimente au demonstrat ca PTH-ul poate să aibă şi efecte anabolice puternice
asupra oaselor atunci când el este administrat intermitent şi în doze care să creeze concentraţii serice
mari (spre deosebire de concentraţiile serice moderat crescute dar în secreţie continuă a PTH cum se
întâmplă în hiperparatiroidismul uman). Teriparatida este preparatul care conţine numai prima parte
(aminoacizii 1-34) din structura polipeptidică a parathormonului (care conţine 84 aminoacizi). El are un
efect puternic anabolic asupra osului şi este folosit în formele avansate ale osteoporozei sau în ineficienţa
sau intoleranţa la terapiile anterioare. Mai nou se utilizează şi molecula întreagă de PTH (1-84). Datorită
apariţiei osteosarcomului în experienţele cu şobolani trataţi cu doze foarte mari de PTH, s-a limitat durata
tratamentului la 18 luni (în Uniunea Europeană) sau 24 luni (USA). Atât teriparatida cât şi rhPTH 1-84 se
administrează zilnic sub formă de injecţie subcutanată.
6. Tratamentul cu ranelat de stronţiu
Mecanismul de acţiune al ranelatului de stronţiu implică un efect dublu: reducerea moderată a
resorbţiei osoase (prin scăderea diferenţierii pre-osteoclastelor în osteoclaste şi inhibarea activităţii
resorbtive a osteoclastelor) şi menţinerea sau creşterea moderată a formării osoase (prin creşterea
replicării pre-osteoblastelor în osteoblaste ducând la creşterea sintezei matricei osoase). Se
administrează per os sub forma preparatului Osseor, în doze de 2 g pe zi. Este indicat în tratamentul
osteoporozei de menopauză, putând fi folosit și la femeile la care bifosfonaţii sunt contraindicaţi (ulcere,
eroziuni, stricturi esofagiene, ulcere gastrice) sau care au răspuns nesatisfăcător la bifosfonaţi după 1 an
de tratament. Ranelatul de stronțiu poate determina rar, ca reacții adverse diaree, amețeli, erupție
cutanată uneori însoțită de simptome sistemice. NU se recomandă pacientelor imobilizate sau celor cu
tromboembolism venos în antecedente.
7. Tratamentul cu agenţi noi antiosteoporotici
• Antagoniștii receptorului de calciu, se administrează oral și provoacă creșteri tranzitorii ale
secreției de PTH endogen
• Antagoniștii integrinelor α, β blochează fixarea osteoclastelor de suprafața de resorbție osoasă,
împiedicând pierderea de masă osoasă.
• Inhibitorii catepsinei K pot încetinii procesul de liză colagenică osoasă.
• Inhibitorii sclerostinei promovează formarea osoasă.
Urmărirea eficacităţii tratamentului antiosteoporotic se realizează periodic (după 3-6-12 luni) prin
examen clinic (efecte adverse, noi fracturi), investigaţii de laborator vizând remodelarea osoasă
(marcherii de resorbţie şi de formare osoasă) şi determinarea densităţii minerale osoase prin DEXA la 1-2
ani de tratament.
5 CORTICOSUPRARENALA
Glandele suprarenale, sunt două glande de formă piramidală, situate retroperitoneal deasupra sau
medial de polul superior renal. Fiecare dintre ele cântăreşte, la vârsta adultă, aproximativ 4-6 grame, sunt
protejate de o capsulă fibroasă şi sunt alcătuite dintr-o parte corticală denumită corticosuprarenala (CSR)
şi o zonă medulară - medulosuprarenala (MSR). Vascularizaţia corticosuprarenalelor este deosebit de
complexă şi abundentă fiind asigurată de aortă dar şi de ramuri ale arterei frenice inferioare sau ale
arterei renale. Toate aceste mici artere se constituie într-un plex arteriolar subcapsular din care pornesc
radial numeroase capilare ce alcătuiesc un sistem sinusoidal şi irigă CSR şi MSR dar care se va colecta
într-o singură venă pentru fiecare glandă adrenală în parte. Vena adrenală dreaptă drenează direct în
vena cava inferioară în timp ce vena adrenală stângă se varsă în vena renală stângă, acest rapel anatomic
justifică uşurinţa cateterizării venei adrenale stângi.
Histologic CSR unui adult este alcătuită din trei zone distincte atât din punct de vedere histologic
cât şi funcţional:
• Zona glomerulată – ocupă 15% din corticală, produce aldosteron şi este organizată sub forma
unor grupuri celulare dispersate subcapsular.
• Zona fasciculată –cea mai bine reprezentată parte a corticalei (75%), este bogată în celule clare, cu
conţinut bogat în lipide, dispuse sub forma unor cordoane celulare. Sintetizează și secretă cortizol şi
andorgeni (în cantități mai reduse).
• Zona reticulată – este alcătuită din celule mai compacte, acidofile şi deci sărace în lipide, care
delimitează MSR. Produce androgeni şi cortizol.
Ultimele două zone, care secretă cortizol şi androgeni, sunt reglate de ACTH, excesul sau deficitul
acestui hormon influenţează direct nu numai funcţia ci şi structura acestor zone. Se presupune că zona
fasciculată poate răspunde la stimularea acută a ACTH prin creşterea producţiei de cortizol în timp ce
zona reticulată este răspunzătoare de secreţia bazală de cortizol. Ca atare, stimularea excesivă, cronică de
către ACTH se poate însoţi de pierderea treptată a aspectului “clar” al celulelor din zona fasciculată şi
hipertrofia zonei reticulate.
CSR derivă din mezodermul primitiv, din partea medială a şanţului urogenital. Toate zonele CSR
derivă din aceiaşi linie celulară caracterizată prin expresia specifică a unor factori de transcripţie, precum
SF-1 (steroidogenic factor 1). În timpul vieţii intrauterine există o a patra zona în regiunea corticală
denumită cortex fetal şi întreaga glanda suprarenală este mult mai bine reprezentată, raportat la masa
corporală, comparativ cu cea adultului. Din săptmâna 20 de viaţă intrauterină, CSR este sub controlul
ACTH. Cortexul fetal care secretă predominat DHEA şi DHEAS dispare treptat postnatal.
5.2 Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni
Hormonii steroidieni produşi în CSR derivă dintr-o structură de tip ciclopentanoperhidrofenantren

ce conţine trei inele ciclohexanice şi un singur inel ciclopentanic. Precursorul tuturor hormonilor
steroidieni, indiferent de locul sintezei lor, este colesterolul, provenit în principal din circulaţia perferică
sub formă de LDL colesterol (low-density lipoprotein).
Acesta se leagă de receptorii membranari proprii, după care va fi internalizat prin endocitoză,
vezicolele rezultate fuzionează cu lizozomii şi colesterolul liber este eliberat prin hidroliză. LDL
colesterolul nu este singura sursă de colesterol la nivel adrenal, el se poate sintetiza în CSR din acetil
coenzima A. Receptori ai HDL colesterolului au fost identificaţi recent la nivel adrenal.
Figura 5. Biosinteza hormonilor steroidieni. StAR= steroidogenic acute regulatory protein, SCC= side chain
cleavage enzyme, DHEA=dehidroepiandrosteron, DOC=deoxicorticosteron
Intracelular colesterolul liber este transportat apoi pâna la membrana externă mitocondrială, de
unde prin intermediul unei proteine denumite StAR (steroidogenic acute regulatory protein) este activ
transferat membranei interne mitocondriale. Aceasta constituie prima etapă, aflată sub control ACTH, în
sinteza hormonilor steroidieni, care este schematic reprezentată în figura 5. Enzima denumită SCC, (side
chain cleavage enzyme), sau P450scc, care are şi activitate de tip 20,22 desmolază are rolul de a sintetiza
pregnenolonul din colesterol.
Pregenenolonul va fi transferat ulterior din mitocondrii în reticolul endoplasmatic neted, unde va fi
convertit fie în progesteron fie în 17α-hidroxipregnenolon. Steroidogeneza se realizează prin acţiunea
concertată a mai multor enzime, răspunzătoare de hidroxilări succesive. Toate aceste enzime aparţin
grupului citocrom P450, iar genele codificatoare au fost caracterizate la nivel molecular şi sunt prezentate
în tabelul XVI. Etapele finale ale sintezei cortizolului au loc tot la nivel mitocondrial.
Enzima Gena Regiune cromozomială
Cholesterol side-chain cleavage (SCC) CYP11A1 15q23-q24
3β-Hidroxisteroid dehidrogenaza (3β-HSD) HSD3B2 1p13.1
17α-Hidroxilaza/17,20 liaza CYP17 10q24.3

21-Hidroxilaza CYP21A2 6p21.3
11β-Hidroxilaza. CYP11B1 8q24.3
Aldosterone sintetaza CYP11B2 8q24.3
Tabel XVI. Enzimele implicate în steroidogeneză

Sinteza androgenilor din CSR este reprezentată de androstendion şi de DHEA, acesta din urmă va fi
apoi convertit reversibil de o sulfokinază în DHEA sulfat. Aceştia sunt androgeni slabi şi îşi exercită
efectul predominat după transformarea în formele mult mai active: testosteron şi dehidrotestosteron
(DHT).
Numai în zona glomerulată este posibilă sinteza aldosteronului deoarece numai aici se exprimă
gena CYP11B2, care codifică enzima capabilă să transfome corticosteronul în aldosteron (aldosteron
sintetaza). Această zonă este însă deficitară în enzima 17α-Hidroxilaza/17,20 liaza şi deci incapabilă să
sintetizeze cortizol sau androgeni. Cu alte cuvinte expresia diferită a genelor codificatoare a enzimelor
implicate în steroidogeneză este răspunzătoare de stratificarea funcţională a CSR care se corelează cu
aspectele histologice şi anatomice descrise.
5.3 Metabolizarea hormonilor corticosuprarenalieni
Secreţia bazală a cortizolului, în absenţa stress-ului, este de 9-25 mg/zi (22-69 μmol/zi), cea a
aldosteronului de 100 μg/zi iar DHEA are rata de secreţie zilnică între 10 şi 30 μg. Metabolizarea
cortizolului şi androgenilor adrenali se face prin hidroxilare şi conjugarea cu grupări glucuronid,
respectiv sulfat şi are lor la nivel hepatic. Peste 90% din produşii rezultaţi sunt eliminaţi renal, sub 1%
din cortizolul secretat apare liber în urină. Alterări ale metabolismului cortizolului apar în:
• Copilărie şi vârstă înaintată – se descrie o reducere a acestuia;
• Afecţiuni hepatice – se însoţesc de reducerea excreţiei renale a metaboliţilor;
• Hipotiroidism – se reduce atât excreţia cât şi metabolizarea cortizolului.
Clearance-ul cortizolului este redus şi în sarcină, anorexia nervosa sau înfometare. În cazul
adrogenilor produşi de CSR există posibilitatea de degradare în metaboliţi inactivi dar ei pot fi convertiţi
periferic în derivaţi mai puternici precum testosteronul sau DHT. DHEA-S este produs intradrenal dar şi
la nivel hepatic sau renal.
Inactivarea aldosteronului se face predominat la nivel hepatic unde este transformat în
tetrahidroaldosteron. Un alt metabolit, aldosteron-18-glucuronid, se formează în rinichi și reprezintă 5-
10% din aldosteronul secretat. DOC se metabolizează la nivel hepatic în tetrahidrodeoxicorticosteron,
este conjugat cu acid glucuronic și excretat în urină.
5.4 Transportul hormonilor CSR
Atât cortizolul cât şi androgeni secretaţi din CSR sunt regăsiţi în circulaţia perifeircă predominant
legaţi de proteine. Astfel, 10% din totalul cortizolului circulant este liber (1μg/dl), 75% se leagă de
transcortina denumită CBG (corticosteroid-binding-globulin) iar restul se leagă de albumină. Androgenii
corticosuprarenalieni sunt legaţi în special de albumină. Proteinele plasmatice sunt folosite ca un
adevărat depozit circulant, cu scopul prevenirii fluctuaţiilor mari ale concentraţiilor hormonilor liberi,
datorită întârzierii clearance-ului lor metabolic. Cortizolul salivar reflectă cortizolul liber, reglat de ACTH.
CBG creşte în:
• Forma ereditară;
• Hiperestrogenism, indiferent de cauză (sarcină, folosirea unor ACO, tumori secretente de
estrogeni);
• Hipertiroidism;
• Diabet zaharat.
Un nivel de CBG scăzut apare în:
• Deficitul familial, ereditar;
• Hipotiroidism;
• Sindrom nefrotic;
• Insuficienţă hepatică.
Ceilalţi hormonii steroidieni nu influenţează capacitatea de legare a cortizolului de CBG iar
glucocorticoizii sintetici, cu excepţia prednisolonului, nu se leagă de CBG. Albumina are o afinitate mai
scăzută pentru cortizol deşi capacitatea ei de legare a acestuia este mai crescută, în schimb leagă
glucocorticoizii sintetici – 75% din dexametazonă este legată de albumină.
În circulaţie aldosteronul circulă legat de albumină sau CBG, însă 30-50% din totalul aldosteronului
plasmatic este liber, având un timp de ½ de 15-20 de minute. DOC, similar cortizolului se leagă în
cantitate mare de CBG, mai puțin de 5% se regăsește în forma liberă.
5.5 Reglarea producţiei şi secreţiei de hormoni steroizi
Principalul hormon ce asigura troficitatea zonelor reticulate şi fasciculate din CSR este ACTH, deşi
se descrie o acţiune similară dar de intensitate mai redusă pentru unele neuropeptide sau
neurotransmiţători secretaţi local. ACTH-ul este la rândul său reglat de hipotalamus şi de SNC prin CRH,
AVP şi neurotransmiţători.
Stimularea ACTH cronică va determina hipertrofia şi hiperplazia CSR iar deficitul de ACTH va inhiba
steroidogeneza şi se va însoţi de atrofia CSR.
Controlul neuroendocrin implică însă şi alte aspecte:
1. Ritmul circadian şi secreţia episodică de cortizol este rezultatul modificărilor amplitudinii
şi numărului episoadelor pulsatile ale ACTH şi CRH. Cortizolul plasmatic, urmând îndeaproape ACTH-ul
plasmatic, are nivele reduse înainte de culcare, seara şi continuă să scadă în timpul somnului până la
nivele aproape nedetectabile. La aproximativ 3-4 ore de la adormire, începe să crească şi atinge un maxim
la 6-8 ore de somn după care pe parcursul zilei începe din nou să scadă, cu câteva episoade secretorii de
amplitudine mai redusă care se asociază cu ingestia de alimente şi efortul fizic. Există variaţii
interindividuale iar bioritmul se poate pierde în condiţii de stres fizic (traumatisme, înfometare etc),
psihic (anxietate, depresie), afecţiuni ale SNC sau hipofizare, insuficienţă hepatică, renală, sindrom
Cushing, alcoolism.
2. Răspunsul la sters al ACTH şi cortizolului apare în diferite condiţii precum traumatisme,
hipoglicemie şi este mediat tot prin CRH şi SNC. Acest răspuns poate fi abolit prin administrarea unor
doze mari de glucocorticoizi înainte de stres-ul propriu zis.
3. Reglarea prin feedback negativ, se referă la efectul de inhibare pe care îl are cortizolul sau
glucocorticoizii (GC) sintetici atât asupra CRH cât şi asupra ACTH. Administrarea continuă de GC va
determina în final o lipsă de răspuns a axului CSR-hipofizo-hipotalamic la stres sau stimulii obişnuiţi,
datorită supresiei ACTH, CRH şi atrofiei zonelor fasciulate şi reticulate.
Producţia de androgeni adrenali la adulţi, se află tot sub control ACTH, atât DHEA cât şi
androstendion au o periodicitate circadiană suprapusă celei a ACTH şi sunt supresaţi după administrarea
de GC. DHEA-S în schimb, datorită ratei de metabolizare mult mai reduse nu prezintă fluctuaţii diurne.
Controlul secreţiei de aldosteron, cel mai important hormon cu efect mineralocorticoid, se
realizează preponderent de către angiotensina II şi de hiperpotasemie, ambele având efect direct asupra
zonei glomerulare, de stimulare a sintezei pregnenolonului din colesterol şi de conversie a
corticosteronului în aldosteron.
La persoanele normale atât eliberarea reninei cât şi a aldosteronului variază invers cu aportul de
sare - hiponatriemia are un efect stimulativ iar hipernatriemia are unul inhibitor asupra eliberării de
aldosteron.
ACTH exercită un efect stimulativ rapid dar de durată scurtă asupra aldosteronului, efectul este
limitat în primul rând de creşterea secreţiei de DOC, dependent de ACTH, retenţie hidrică şi scăderea
consecutivă atât a aldosteronului cât şi a reninei.
Dacă se administrează aldosteron unei persoane sănătoase, avînd un aport de sare adecvat, iniţial
are loc o retenţie de apă şi NaCl, cu pierdere de K+, ce va determina o creştere a TA şi greutăţii. După o
creştere de aproximativ 3 kg apare un fenomen de “scăpare”, cu diureză spontană şi revenirea volumului
plasmatic la normal, datorată intervenţiei peptidului natriuretic atrial şi a unui mecanism renal.
5.6 Mecanismul de acţiune al glucocorticoizilor şi mineralocorticoizilor
Spre deosebire de receptorii hormonilor tiroidieni care se găsesc la nivelul nucleului, receptorii
glucocorticoizilor (GC) sunt intracitoplasmatici, asociaţi unor proteine hsp (heat shock protein). În
celulele ţintă, aceste proteine vor fi dislocate în momentul legării GC de receptorii proprii, după difuziune
prin membrana celulară.
Complexele receptor–hormon suferă fosforilări subsecvente ce vor facilita transportul lor la nivel
nuclear unde vor forma homo- sau heterodimeri cu alte complexe. Secvenţe specifice ale domeniilor de
legare la ADN situate la nivelul receptoriilor dimerizaţi interacţionează cu elementele de răspuns
hormonal pentru GC (GRE), cu structură înalt conservată, conţinând 15 nucleotide. Împreună cu alţi
factori de transcripţie, GRE stimulează sau inhibă expresia unor gene deobicei situate în aval de
elementele de răspuns hormonal.
Anumite acţiuni ale GC, asemănător cu acţiunea nongenomică a HT, apar mult mai rapid şi nu pot
fi justificate prin efectul asupra expresiei genice. O parte din ele se pot realiza prin intermediul unor
proteine membranare sau citoplasmatice care folosesc căi de semnalizare intracitoplasmatic precum
canalele de Ca sau calea AMP cicilic/protein kinaza A. Astfel poate fie explicat efectul rapid al GC asupra
funcţiei imune, apoptozei sau inhibarea secreţiei de ACTH.
Activitatea de tip mineralocorticoid reflectă atât disponibilitatea hormonilor liberi plasmatici cât
şi afinitatea pentru receptori. Aldosteronul şi DOC au afinitate similară pentru receptorii de tip
mineralocorticoid dar din punct de vedere cantitativ aldostreronul exercită un efect mai important
deoarece se găseşte într-o proporţie mai ridicată sub formă liberă. Efectul de tip mineralocorticoid al
cortizolul plasmatic este comparabil cu al celor doi, avînd şi afinitate similară pentru receptori, dar
acţiunea lui este limitată în anumite ţesuturi ţintă (rinichi, colon etc) ca urmare a degradării locale de
către 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza în cortizon care nu se poate lega de receptorii
mineralocorticoizi.
Efectele de tip mineralocorticoid sunt mediate de legarea aldosteronului de receptorii
mineralocorticoizi din celulele epiteliale, în principal renale, urmate de transportul acestor complexe la
nivel nuclear şi legarea lor de domeniile de legare specifice ale unor gene a căror expresie va fi astfel
crescută. Una din cele mai importante elemente intermediare este kinaza reglată de aldosteron cu efect
modificator asupra canalelor apicale de sodiu.
5.7 Efectele fiziologice ale ale hormonilor corticosuprarenalieni.
Hormoni steroidieni îşi exercită funcţia prin intermediul receptorilor proprii, prezenţi practic la
toate nivelele tisulare. GC sintetici, obţinuţi prin modificarea structurii GC naturali, au o rată de
metabolizare mai scăzută şi o afinitate pentru receptorii citozolici mult crescută, în plus efectele de tip
mineralocorticoid sunt reduse.
Efectele GC asupra metabolismului intermediar constau din menţinerea glicemiei plasmatice în
condiţii de post – acţiune antihipoglicemiantă – şi creşterea glicemiei în perioadele de stres – acţiune
hiperglicemiantă - prin:
• Creşterea gluconeogenezei hepatice şi a sintezei de glicogen hepatic;
• Inhibarea captării periferice a glucozei, în special la nivelul ţesutului muscular şi adipos;
• Efect catabolic la nivel muscular, prin scăderea sintezei proteice şi creşterea eliberării de
aminoacizi;
• Stimularea lipolizei cu eliberarea de glicerol şi acizi graşi liberi (la fel ca aminoacizii vor fi folosiţi
ca substrat pentru gluconeogeneză).
GC inhibă în general sinteza de ADN, în majoritatea ţesuturilor apare o scădere a sintezei de ARN şi
proteine şi un catabolism proteic crescut. Singura excepţie este la nivel hepatic unde atât sinteza de
proteine cât şi de ARN este stimulată de GC.
Efectele GC asupra altor ţesuturi sau funcţii:
1. Ţesut conjunctiv. GC inhibă proliferarea cheratinocitelor şi fibroblastelor cu formarea
vergeturilor, subţierea pielii, afecarea vindecării plăgilor etc.
2. Ţesut osos şi metabolism fosfocalcic. GC reduc absorţia intestinală a calciului, determină
hiperparatiroidism secundar, creşterea excreţiei urinare de calciu, hipercalciurie, fosfaturie. Excesul de
GC se va însoţi de un bilanţ calcic negativ, nivelul calciului seric fiind totuşi menţinut în limite normale cu
preţul creşterii resorbţiei osoase. Osteoliza se însoţeşte de creşterea markerilor biochimici de turnover
osos. La aceasta se adaugă efectul detrimental al GC asupra formării osoase, prin scăderea directă a
proliferării celulare, sintezei proteice, colagenului şi hialuronatului. Astfel se explică apariţia
osteoporozei, complicaţie majoră, frecvent descrisă în excesul de GC indiferent de sursă.
3. Creşterea şi dezvoltarea. Fiziologic, GC accelerează dezvoltarea şi diferenţierea tisulară în
unele organe şi sisteme fetale (creşte producţia de surfactant, promovează dezvoltarea sistemelor
enzimatice hepatice etc). În exces însă, GC inhibă creşterea în copilărie prin efect osos şi de inhibare
directă a GH şi IGF-1.
4. Sistemul imun. GC influenţează marcat răspunsul imun şi inflamator: scad capacitatea de
migrare a celulelor inflamatorii (PMN, monocite, limfocite) la locul injuriei. Inhibă enzime cheie în sinteza
de prostaglandine au leucotriene (fosfolipaza A2), eliberarea de IL -1, IL-6 sau TNFα; producţia de
anticorpi sau procesarea antigenelor şi determină involuţia şi atrofia timusului.
5. Sistemul cardiovascular. Sub acţiunea GC creşte contractilitatea cardiacă şi debitul cardiac
dar şi reactivitarea vasculară la vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensină II).
6. Funcţia renală. Acţiunea GC este mediată fie prin receptorii mineralocorticoizi (cu apariţia
consecutivă de retenţie sodică, hipokaliemie şi hipertensiune) fie prin receptorii glucocorticoizi
(creşterea ratei filtrării glomerulare).
7. SNC. Eucortizolemia menţine un status emoţional normal. Excesul de GC determină într-o
primă fază euforie apoi se însoţeşte de depresie, labilitate emoţională marcată şi uneori afectare
cognitivă, creşterea apetitului, cu scăderea libidoului şi insomnie.
8. Sistem endocrin: GC scad răspunsul gonadotropilor la GnRH, inhibă GH prin efect
hipotalamic dar şi secreţia de insulină. Scad majoritatea proteinelor de legare hormonală (CBG, TBG etc)
şi cresc sinteza de epinefrină.
9. Alte efecte. În exces GC determină apariţia ulcerului peptic, cresc presiunea intraoculară,
determină formarea de cataractă.
Androgenii CSR au o activitate biologică directă minimă, funcţionând în primul rând ca precursori
pentru hormoni androgeni activi: testosteron şi DHT. La bărbaţi excesul de androgeni de sursă
corticosuprarenaliană nu are efecte clinice, în schimb înainte de debutul pubertăţii pot determina
dezvoltarea prematură a caracterelor sexuale secundare. La femei secreţia excesivă de androgeni din CSR,
în sindromul Cushing sau hiperplazia congenitală suprarenaliană determină virilism pilar, acnee.
Clasic, aldosteronul reglează volumul extracelular şi are efect asupra homeostaziei potasiului,
determinând la nivel renal retenţie de Na+ şi excreţie de K+.
Pe lîngă aceste efecte, aldosteronul are şi efecte exercitate asupra unor celule nonepiteliale, ce
includ expresia unor gene ale colagenului, TGF beta, inhibitorul activatorului plasminogenului tipul 1 sau
a unor gene mediatoare ale inflamaţiei. Aceste efecte sunt răspunzătoare de apariţia microangiopatiei,
necrozei acute şi fibrozei vasculare, renale, cardiace.
5.8 Explorarea funcţională a CSR
Determinări plasmatice specifice sunt folosite atât pentru cortizol cît şi pentru androgenii secretaţi
din CSR, în paralel dozarea ACTH plasmatic (vezi și capitolul hipofiza) poate aduce informaţii
suplimentare despre axul hipotalamo-hipofizo-CSR.
Cortizolul plasmatic total (care reprezintă atât fracţiunea liberă cât şi cea legată) poate fi măsurat
RIA sau HPLC (High performance liquid chromatography), însă utilitatea diagnostică a unei singure valori
a concentraţiei cortizolului plasmatic este restrânsă, datorită secreţiei episodice şi bioritmului secreţiei
CSR, cu excepția unei valori extrem de reduse care sugerează insuficiența corticosuprarenalină. Cortizolul
plasmatic, determinat RIA, se situează între 5-25 μg/dL, la ora 8 dimineaţa iar la ora 10 seara sub 3
μg/dL. În condiţii de stres, boli acute, traumatisme, creşterea estrogenilor din circulaţie (sarcină,
contraceptive orale), depresie, alcoolism, afecţiuni renale, cortizolul plasmatic matinal poate fi crescut.
Recoltarea cortizolului la miezul nopții se face la pacientul dormind sau la pacientul treaz, cu cateter
intravenos pus înainte de culcare şi spitalizare minim 48 ore. O valoare a cortizolului seric mai mare de 5
µg/dl (140 nmol/l) la pacientul dormind sau mai mare de 7,5 µg/dl (207 nmol/l) la pacientul treaz
caracterizează sindromul Cushing.
Determinarea cortizolul salivar se poate face prin metode RIA şi exprimă fracţiunea liberă a
cortizolului. Concentraţiile acestuia prezintă aceleaşi variaţii diurne, cu valori normale de 5,6 ng/mL
(15,4 nmol/L) la 8 dimineaţa şi de aproximativ 1 ng/mL (2.8 nmol/L) la ora 24. O valoare de peste 2
ng/mL (la două determinări diferite) a cortizolului salivar între orele 23 şi 24 s-a dovedit a fi un test cu
sensibilitate de 100% şi specificitate ridicată pentru identificarea pacienţiilor cu sindrom Cushing. La ora
actuala există chituri folosite în ambulator, saliva recoltată noaptea poate fi păstrată la temperatura
camerei cîteva zile.
O altă metodă utilă de diagnostic al excesului de cortizol este determinarea cortizolului liber urinar,
din urina colectată în 24 de ore. Dozarea implică metode RIA, HPLC sau spectrometria de masă. Valorile
normale, determinate RIA, ale cortizolului liber urinar sunt între 20 şi 90 μg/24 h (50-250 nmol/24 h).
Valori care depășesc de două-trei ori limita superioară a normalului sunt sugestive ptr sindromul
Cushing. Metoda nu poate fi folosită în diagnosticul insuficienţei CSR, o excreţie redusă de cortizol în
urină poate fi regăsită la persoane sănătoase.
Folosită des în trecut, dozarea 17-hidroxicorticosteroizilor (17-OHCS), prin metoda colorimetrică
Silver Porter, se utilizează destul de rar astăzi. Valorile normale sunt: 3,5-5,5 mg/24 ore la femei și 5-7,5
mg/24 ore la bărbați. 17-OHCS cresc în sindromul Cushing şi prezintă valori scăzute în ICSR, numeroase
medicamente (spironolactona, fenitoină, fenobarbital etc) pot interfera cu această metodă, fiind necesară
întreruperea lor cu cel puţin o săptămână înainte de colectarea urinei în scop diagnostic.
Testele de supresie cu Dexametazona (DXM) sunt următoarele:
1. Testul “overnight”, utilizat ca test screening, pentru evidenţierea hipercortizolismului
nesupresibil, indiferent de cauza: dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaţa după
administrarea Dexametazonei 1 mg cu o seara înainte. În sindromul Cushing, valorile cortizolului sunt
peste 5 μg/dL (absenţa inhibiţiei). În 2008, Endocrine Society, recomandă coborârea pragului de
interpretare a valorilor cortizolului în acest test la 1,8 μg/dL şi folosirea a două teste diferite pentru
excluderea sindromului Cushing (de exemplu cortizolul salivar la miezul nopţii sau cortizolul liber
urinar).
2. Testul de supresie cu DXM 2 mg/zi X 2, cu dozarea cortizolului plasmatic. Se
administrează 0,5 mg DXM la 6 ore, timp de 2 zile. Un răspuns normal presupune: scăderea valorii
cortizolemiei plasmatice (a doua zi după ultima doză de DXM) sub 5 μg/dL (sau 1,8 μg/dL după noile
criterii). Absenţa inhibiţiei, se evidenţiază în toate formele de sindrom Cushing.
3. Testul de supresie cu DXM 8 mg/zi X 2 zile (administrarea a 2 mg DXM la 6 ore) sau DXM
8 mg “overnight” (DXM se administrează în doză unică de 8 mg la ora 23) – se foloseşte pentru a
diferenţia boala Cushing de secreţia ectopică de ACTH. În adenomul secretant de ACTH punctul de setare
al feed-back-ului cortizol–ACTH este modificat, ceea ce determină păstrarea supresabilităţii ACTH în
aceste forme, însă la doze mult mai mari de glucocorticoizi (test pozitiv- concentraţia cortizolului
plasmatic, a 17 OHCS şi cortizolului liber urinar scad cu peste 50% faţă de valoarea bazală). În formele
ectopice, la fel ca în sindromul Cushing de cauză adrenală, secreţia este autonomă şi nu va fi influenţată
de dozele mari administrate (test negativ). Din păcate există excepţii de la această regulă şi acest test
trebuie interpretat cu precauţie.
Testele de evaluare a rezervei hipofizo-adrenale sunt folosite în scopul determinării capacităţii
axului hipofizo-suprarenalian de a răspunde la stres:
1. Testul de stimulare rapidă cu ACTH este folosit atât pentru diagnosticul insuficienţei
corticosuprarenaliene (ICSR) primare cât şi a celei secundare. Se administrează Cortrosyn 250 μg, 5 μg
sau 1 μg IV sau IM la orice oră, chiar postprandial, dozarea cortizolului plasmatic se face înainte de test
(bazal) şi la 30 şi respectiv 60 de minute după injectare. Valoare normală a cortizolului plasmatic după
stimulare este de peste 18-20 μg/dL. Administrarea unei doze reduse de ACTH sintetic, de numai 1 μg,
deşi încă controversată, tinde să fie considerată cel mai sensibil test de identificare a ICSR, în special la
pacienţii postcorticoterapie de lungă durată.
2. Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM, cu determinarea
cortizolului plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului plasmatic trebuie să
se dubleze la 24 de ore. Proba se poate desfășura și pe parcursul a 2 sau 5 zile în scopul diferențierii
formelor secundare, în care cortizolul plasmatic crește progresiv față de cele primare (lipsă de răspuns).
3. Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore). Metyraponul blochează
sinteza cortizolului prin inhibarea enzimei 11 beta hidroxilaza, efectul fiind de stimulare a secreţiei de
ACTH şi de creştere a nivelelor plasmatice de 11 deoxicortizol. Testul se foloseşte în caz de suspiciune a
unei secreţii inadecvate de ACTH.
4. Testul de hipoglicemie indusă de insulină. Hipoglicemia determină un răspuns central cu
eliberarea CRH şi consecutiv a ACTH şi cortizolului. Se administrează 0.05–0.15 U/kg insulină IV cu
dozarea glicemiei şi cortizolului plamatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Răspunsul normal presupune o creştere
a cortizolului plasmatic >18 μg/dL dacă glicemia scade sub 50 mg/dL.Răspunsul ACTH la stresul indus de
hipoglicemie este de peste 100 pg/mL.
5. Testul de stimulare la CRH. Administrarea acestuia intravenos se însoţeşte de creşterea
exagerată a ACTH la 45 de minute după injectare în ICSR primară, dar răspunsul este absent în caz de
insuficienţă hipofizară. Testul se foloseşte şi în diagnosticul bolii Cushing şi se poate efectua după testul la
DXM: creşterea ACTH cu 40-50% şi a cortizolului cu 15-20% pledează pentru boala Cushing.
Măsurarea androgenilor suprarenalieni se foloseşte în diagnosticul hiperplaziilor congenitale ale
CSR (prin deficite enzimatice), în tumorile CSR şi în evaluarea hirsutismului la femei. La adulţi,
concentraţia DHEA seric este de 0.2 -1.3 µg/dL (7 - 31 nmol/L) iar a DHEA sulfat poate ajunge la 470
µg/dL (12 µmol/L). Ambele sunt mult crescute în adenomul sau carcinomul CSR secretant de androgeni şi
în următoarele deficite enzimatice însoţite de hiperplazia CSR:
• 21 hidroxilaza;
• 11β-hidroxilaza;
• 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza.
În schimb, deficitele de SCC, 17α-Hidroxilaza/17,20 liaza se însoţesc de nivele scăzute sau chiar
nedetectabile al androgenilor iar în deficitul de aldosteron sintetază valorile sunt normale.
La bărbaţi, măsurarea testosteronului plasmatic nu are o importanţă semnificativă pentru
estimarea funcţiei CSR, deoarece ce mai mare parte a acestui hormon provine din testicul. La femei în
schimb, aproximativ 2/3 din testosteronul circulant derivă din precursorii secretaţi la nivel adrenal.
Testosteronul plasmatic total:
• în perioada prepubertară are valori cuprinse între 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L);
• la bărbaţi: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L);
• la femei: 20-70 ng/dL (0.7- 2.6 nmol/L).
Testosteronul plasmatic are valori ridicare în adenoame sau carcinoame CSR secretante de
testosteron şi în deficitele de 21 hidroxilaza şi 11β-hidroxilaza; valorile testosteronului sunt normale în
mutaţiile CYP11B2 iar în deficitele 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza sau 17α-hidroxilaza sunt foarte mici
sau nedetectabile (inclusiv la bărbaţi).
Deşi se foloseşte rar azi, excreţia urinară a 17-cetosteroizilor poate estima secreţia androgenilor
adrenali. Valorile normale sunt de 8-10 mg/24h la femei şi de 12-15 mg/24h la bărbaţi. Valori ridicate se
suprapun peste cele descrise la determinarea DHEA şi DHEA-S. Dozarea lor, deşi influenţată de
numeroase medicamente (spironolactona, acid nalidixic, penicilină etc), poate fi folosită pentru
monitorizarea efectului terapiei de substituţie cu glucocorticoizi în hiperplazia CSR, alături de 17 –
hidroxiprogesteron. Cea mai frecventă formă de hiperplazie adrenală congenitală, deficitul de 21-
hidroxilază, se confirmă paraclinic prin dozarea 17-OH progesteronului care la copii trebuie să fie sub 82
ng/dL (2.5 nmol/L) iar la femei sub 200 ng/dL (6 nmol/L).
Evaluarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron a dobândit o importanţă din ce în ce mai
mare în algoritmul de diagnostic al pacientului hipertensiv, hiperaldosteroidismul primar fiind considerat
o cauză mai frecventă de HTA decât se estima în trecut.
Renina poate fi măsurată în funcţie de activitatea sa enzimatică (activitatea reninei plasmatice -

ARP) cu valori normale între 1,5-2,5 ng/mL/h sau în funcţie de masa sa (concentraţia reninei active) cu
valori normale cuprinse între 8 to 35 mU/L. Există numeroşi factori ce pot influenţa aceste nivele:
• aportul de sodiu – renina este supresată de dieta hipersodată;
• vârsta- există o scădere progresivă odată cu înaintarea în vârstă;
• ritmul circadian – cea mai mare valoare a reninei este dimineaţa;
• postura – la ridicarea în orostatism are loc eliberarea de renină;
• medicamente:
- spironolactona, blocatele canalelor de Ca, inhibitorii enzimei de conversie cresc nivelele
plasmatice ale reninei plasmatice.
- beta-blocantele, AINS, clonidina, alfametildopa scad renina.
• În faza luteală şi pe perioada sarcinii, renina are nivele mai crescute.
Măsurarea aldosteronului seric se face cu metode RIA, folosind anticorpi cu specificitate înaltă,
pentru evitarea rezultatelor fals negative. Concentraţiile normale sunt între 7-15 ng/dL, în cazul unui
aport sodat normal. La fel ca în cazul reninei factorii ce pot influenţa nivelele serice al aldosteronului sunt
aportul de sodiu, ritmul circadian, sarcina şi postura.
Excreţie urinară de aldosteron are valori normale între 5 - 19 mcg (14 - 53 nmol)/ 24 ore.
Spironolactona trebuie întrerupă cu 6 săptămîni, restul medicaţiei antihipertensive cu 2-4 săptămâni.
5.9 Sindromul Cushing
Diagnosticul sindromului Cushing presupune trei etape: ridicarea suspiciunii clinice de

hipercorticism pe baza semnelor şi simptomelor clinice, documentarea hipersecreţiei de cortizol şi în fine
stabilirea exactă a sursei excesului cortizolic, cu localizarea acesteia.
Etiologia sindromului Cushing:
IV. ACTH dependente:
• Adenom hipofizar secretant de ACTH – se foloseşte termenul de boala Cushing, reprezintă 70%
din cazurile de sindrom Cushing; apare mai frecvent la femei (raportul femei: bărbați este 8:1).
• Tumori secretante de ACTH - secreţia ectopică de ACTH, este răspunzătoare de 15-20% din
totalul cazurilor de sindrom Cushing. Apare mai frecvent la bărbați. Provine cel mai des de la nivelul unui
carcinom pulmonar cu celule mici dar se poate descrie secreție ectopică de ACTH și în: timom,
feocromocitom, tumori pancreatice, carcinoide, CMT. Boala de baza este cea care predomină dpdv al
simptomatologiei, semnele clinice de hipercorticism fiind uneori discrete (poate apărea hipopotasemie
severă, hiperpigmentare).
• Hipersecreție de CRH de origine hipotalamică (boala Itenko- Cushing)
• Secreţie ectopică paraneoplazică de CRH, rară, în special în tumorile carcinoide.
V. ACTH independent:
• Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determină 10% din totalul cazurilor de sindrom Cushing,
majoritatea fiind tumori încapsulate, cu dimensiuni între 1-6 cm. Sunt monoclonale, apar datorită
expresiei inadecvate a receptorilor cuplați cu proteina G.
• Carcinoame CSR - formă rară cu o incidenţă de 1-2 cazuri/milion de locuitori/an. Sunt de obicei
mai mari de 4 cm la momentul diagnosticului putându-se prezenta ca masa abdominale palpabile.
Evoluția este rapidă cu virilizare marcată la femei și hipopotasemie.
• Hiperplazia micronodulară a CSR - reprezintă o formă rară de sindrom Cushing cu debut în
adolescenţă sau copilărie. Forma primară, pigmentată face parte de obicei din sindromul Carney care
asociază şi mixoame, acromegalie, pubertate precoce etc.
• Hiperplazia macronodulară a CSR - formă excepțional de rară de sindrom Cushing, determinată de

expresia aberantă a unor receptori hormonali (beta-adrenergici, ai GIP – gastric inhibitory peptide, ADH,
LH, serotonină etc) sau de mutații genice ( de exemplu subunitatea alfa a proteinei G, menina etc). În
cazul expresiei aberante a GIP, ingestia de alimente se însoțește de hipersecreția cortizonică.
• Secreție ectopică de cortizol - rară în tumori ovariene sau testiculare.
Sindromul pseudo-Cushing apare în etilismul cronic sau în psihoze cu depresie majoră dar și la
pacienții cu obezitate morbidă, în special viscerală sau cu sindromul ovarelor polichistice. Pacienții au de
obicei toate semnele clinice ale hipercorticismului și valori crescute ale cortizolului. Îndepărtarea sau
tratarea cauzei primare duce la normalizarea valorilor.
Trebuie subliniat că în practica medicală ce mai frecventă cauză de sindrom Cushing este
administrarea exogenă de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici în scop antiinflamator,
de obicei pacientul neprezentând afecţinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).
Semnele şi simptomele bolii Cushing, determinate de simptomatologia excesului de cortizol şi
androgeni, sunt nespecifice:
• creşterea în greutate (nu foarte marcată), cu apariţia obezităţii cu distribuţie caracteristică facio-
tronculară (facies în “lună plină”), la nivel abdominal (aspect de “portocală pe scobitori”), interscapular
(“ceafă de bizon”), supraclavicular;
• oprirea creşterii la copii – obezitatea asociată unei decelerări în velocitatea creșterii la copii ridică
mari suspiciuni legate de prezența unui sindrom Cushing;
• tegumente subţiri, (prin atrofia epidermului și a țesutului conjunctiv), fragilitate capilară,
vergeturi - striuri roşii-violacee (în 50-70 % din cazuri, apar pe coapse, abdomen, rădăcina membrelor
superioare, cu o lățime de peste 1 cm), echimoze, ulceraţii cutanante, acnee (sub forma de pustule sau
papule), hiperemie facială (pletora), infecţii cutanate fungice, vindecarea precară a plăgilor cutanate;
• edeme ale membrelor inferioare;
• hipotrofia, hipotonia şi astenia musculaturii proximale a membrelor inferioare (prin
hipopotasemie și reducerea masei musculare);
• osteopenie sau osteoporoză cu tasări vertebrale sau fracturi patologice, necroză aseptică de cap
femural (mai ales în sindromul Cushing iatrogen);
• hipertensiune sistolo-diastolică sau preponderant diastolică, apare la 2/3 din pacienți, are valori
medii;
• iritabilitate, agitație, anxietate, tulburări de memorie și cognitive, psihoze maniaco-depresive,
euforie, insomnie, tentative suicidale;
• hiperpigmentarea şi hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacienţi) sau deloc în boala Cushing,
fiind caracteristică secreţiei ectopice de ACTH;
• la femei datorită hipersecreției androgenice apare amenoree secundară, hirsutism, virilism pilar
(pilozitate excesivă la nivel mentonier, buza superioară, periareolar, linia albă, intermamar, interscapular,
coapsă, gambe), hiperseboree, acnee, alopecie, hipertrofie clitoridiană. Se descrie și hipotrofia glandelor
mamare, labiilor mici, uterului, OGE feminine.
• la bărbați tulburări de dinamică sexuală, ginecomastie;
• poliurie și polidipsie prin scăderea toleranţei la glucoză sau diabet zaharat tip II sau mai frecvent
prin inhibarea secreției vasopresinei
• litiază renală prin hipercalciurie
• scăderea imunităţii şi infecţii frecvente (leucocitoză, limfopenie, eozinopenie).

Una din cele mai mari “încercări” în endocrinologie este reprezentată de stabilirea etiologiei în
sindromul Cushing. Primul pas este documentarea hipercorticismului. Pentru aceasta se folosesc în scop
de screening (vezi și explorarea funcțională a CSR):
1. dozarea cortizolului plasmatic la ora 8,00 dimineaţa după administrarea Dexametazonei
(DXM) 1 mg cu o seara înainte – testul “overnight”;
2. testul de supresie cu DXM 2mg/zi X 2 zile, cu dozarea cortizolemiei la 6 ore după ultima
doza. Supesia inadecvată (cortizol seric sub 1,8 μg/dL) apare în sindromul Cushing.
3. determinarea cortizolului liber urinar care prezintă valori crescute;
4. evidenţierea inversării sau pierderii ritmului circadian al secreţiei cortizonice prin
dozarea cortizolul seric sau salivar la miezul nopţii.
Cel puțin două teste diferite trebuie să fie pozitive pentru documentarea hipercorticismului.
Un algoritm de diagnostic etiologic pentru pacienţii la care hipercorticismul a fost confirmat este
evidențiat în figura nr. 6. Toate testele reprezentate trebuie interpretate în condiţiile existenţei unui
hipercorticism susţinut. Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrică), valorile
normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt între 8 şi 52 pg/mL, necesitând dozarea simultană a cortizolului
plasmatic pentru o interpretare corectă. ACTH-ul este crescut în formele dependente de ACTH (valori
peste 20 pg/ml dar pot fi foarte mari în formele paraneoplazice, uneori peste 200 pg/mL) şi scăzut în
formele periferice, ACTH –independente (sub 5 pg/mL).
Stabilirea formei etiologice necesită:
• Testul de supresie cu DXM 8mg/zi X 2 zile – se foloseşte pentru a diferenţia boala Cushing de
secreţia ectopică de ACTH.
• Testul de stimulare la CRH 1μg/kgcorp – administrarea acestuia intravenos se însoţeşte de

creşterea ACTH şi cortizolului plasmatic la 45 de minute după injectare în boala Cushing dar nu şi în
celelalte forme (creşterea ACTH este cu cu 40-50% şi a cortizolului cu 15-20%). Se poate efectua după
testul la DXM.
• Cateterizarea sinusurilor pietroase cu dozarea ACTH bazal şi după stimularea cu CRH atât la
nivelul sinusurilor cât şi în sângele periferic. Existenţa unui gradient mai mare de 2:1 între ACTH din
sinusuri şi cel din periferie sau mai mare de 3:1 după administrarea de CRH pledează pentru o sursă
hipofizară a secreţiei crescute de ACTH. Dacă acest gradient este sub 1,4 există o sursa ectopică de ACTH.
În funcţie de rezultatele testelor dinamice sunt efectuate investigaţii imagistice a suprarenalelor

(ecografie, scintigrafie cu I131, CT, RMN), a regiunii hipofizo-hipotalamice sau de identificare a tumorii
primare (radiografii, CT, RMN, scintigrafie cu In111-octreotid, cateterizare venelor tributare localizării
suspicionate). Este esențial ca explorarea imagistică să nu se facă înainte ca testele dinamice să
evidențieze sursa posibilă a excesului de cortizol!
Alte analize de laborator pot evidenţia creşterea hematocritului, hemoglobinei, mai rar policitemie,
leucocitoza, neutrofilie, reducerea limfocitelor şi eozinofilelor atât ca şi procent din totalul leucocitelor
dar şi ca număr absolut. Între 10 şi 15% din pacienţi au fie hiperglicemie bazală modificată fie diabet
zaharat secundar. Se descrie și hipercolesterolemia, hipernatriemie, hipercalciurie. Alcaloza hipokalemică
este caracteristică secreţiei ectopice de ACTH. Densitatea mineral osoasă este scăzută iar radiografiile
osoase pot demonstra fracturi patologice.
Figura 6. Teste diagnostice în vederea stabilirii etiologiei hipercorticismului

În primul rând se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcină sau la sportivii de
performanţă. Sindromul Cushing trebuie diferenţiat şi de rezistenţa primară la glucorticorticoizi, de
pseudo-Cushing din depresii sau alcoolismul cronic sau de administrarea exogenă de GC. O formă
particulară de sindrom Cushing este denumită intermitentă sau episodică, în care reevaluări periodice și
investigații specifice pentru localizare sursei hipercorticismului sunt necesare.
Rezistența primară, familială la GC apare datorită mutațiilor în gena receptorului GC cu diminuarea
acțiunii cortizolului și creșterea consecutivă a ACTH. Clinic poate fi asimptomatică dar există și forme
severe. La femei manifestările clinice sunt de tip hiperandrogenism: hirsutism, acnee, alopecie,
bradimenoree, infertilitate și pubertate precoce; la bărbați apare infertilitate sau tulburări de
spermatogeneză. Hipertensiunea și alcaloza hipokalemică poate apărea la ambele sexe. Paraclinic, atât
ACTH cât și cortizolul sunt crescute. Ultimul nu se suprimă decât la doze mari de DXM. Androgenii
adrenali (DHEA, DHEA-S), corticosteronul, DOC au de asemenea valori ridicate datorită stimulării cronice
cu ACTH. Corticosuprarenalele sunt de mărime normală sau ușor hiperplazice. Simptomatologia se
ameliorează cu doze mari de DXM 1,5-3 mg/zi.
În lipsa tratamentului evoluţia duce la agravare şi deces: complicaţiile cele mai frecvente sunt cele
cardiovasculare datorită hipertensiunii, accidentelor trombembolice. Pot apărea infecţii, fracturi, mai ales
la nivelul oaselor late şi vertebrelor, complicaţiile diabetului zaharat steroidic.
În boala Cushing, prognosticul este mult ameliorat în condițiile intervenției chirurgicale hipofizare.
În cazul în care se optează pentru adrenalectomie bilaterală (în prezent foarte rar) se poate dezvolta
sindromul Nelson – creşterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei
supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuată, iar paraclinic cu valori deosebit
de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucorticoizilor). Prognosticul sindromului
Cushing prin adenom CSR este excelent dacă intervenția chirurgicală se efectuează la timp. Postoperator,
CSR contralaterală fiind supresată poate fi nevoie de terapie de substituție până la restabilirea funcției
adrenale. În carcinoamele CSR, evoluția rapidă determină un prognostic infaust. Un prognostic similar are
și secreția ectopică de ACTH, cu excepția tumorilor carcinoide operate la timp.
5.9.5 Tratament
Boala Cushing beneficiază de adenomectomie hipofizară selectivă, transsfenoidală (tratament de
elecție) sau de hipofizectomie transsfenoidală (în cazul în care nu s-a evidențiat imagistic un adenom dar
cateterizarea sinusurilor pietroase a indicat hipofiza ca sursă a secreției excesive de ACTH). Dacă operaţia
nu a reuşit îndepărtarea în totalitate a sursei de ACTH, reintervenţia chirurgicală, utilizarea pasireotidului
(analog de somatostatina), radioterpaia convenţională sau radiochirurgia stereotaxică sunt următoarele
opţiuni. Ultimele două produc insuficienţă hipofizară în timp. În caz de eșec se indică suprarenalectomie
bilaterală chirurgicală (în trecut era prima opțiune terapeutică, chiar înainte de intervenția chirurgicală
hipofizară) sau terapie medicamentoasă.
Sindromul Cushing prin secreţie ectopică necesită extirparea tumorii secretante, completată dacă
este nevoie de radioterapie și/sau chimioterapie. Poate fi necesară și terapia medicamentoasă cu efect
inhibitor al steroidogenezei sau suprarenalectomie.
Tumorile de la nivelul CSR se pretează la adrenalectomie unilaterală prin abord laparoscopic sau
convențional (în caz de tumori mari sau suspiciune de carcinom). În aceste situaţii suprarenala
contralaterală este de multe ori inhibată datorită secreţiei excesive, autonome tumorale şi pacienţii
dezvoltă postoperator insuficienţă CSR. Carcinoamele CSR prezintă de obicei metastaze la momentul
diagnosticului și de multe ori nu sunt complet rezecabile.
Hiperplazia nodulară bilaterală necesită suprarenalectomie bilaterală și substituție adecvată pentru
tot restul vieții. În formele macronodulare în care sunt exprimați receptori hormonali în mod aberant pot
fi folosiți inhibitorii specifici ai acestor receptori (de exemplu betablocante, antagoniști ai GnRH, octreotid
etc).
Tratamentul medicamentos se indică doar ca tratament adjuvant pâna la intervenţia chirurgicală
sau în cazurile inoperabile. Acţionează prin inhibarea diferitelor etape ale steroidogenezei în CSR.
Administrarea lor a înlocuit adrenalectomia bilaterală folosită în trecut în formele în care intervenţia la
nivel hipofizar nu se însoţea de scăderea hipersecreţiei cortizonice. Se pot folosi:
• Ketoconazol, 600-1200 mg/zi – derivat imidazolic antimicotic, prezintă hepatotoxicitate. Inhibă
mai multe etape ale sintezei cortizolului precum 17,20 liaza și 11β hidroxilaza.
• Metyrapon, 2-4 g/zi, blochează 11 β hidroxilaza, poate determina creșterea DOC și HTA sau
accentuarea hirsutismului la femei.
• Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), are efect anticonvulsionant, mai puțin toxic, blochează 20,22
desmolaza.
• o,p '-DDD; Mitotan 3–6 g/zi: compus citotoxic, efectuează o adevărată suprarenalectomie chimică,
efectul se instalează lent și se însoțește de numeroase reacții adverse: intoleranță gastrică, manifestări
neurologice (ataxie, confuzie).
• Etomidatul (administra IV în doze 0.3 mg/kg/oră) un anestezic imidazolic, inhibă 11 β
hidroxilaza.
Este de preferat asocierea a două sau mai multe medicamente (de exemplu Ketoconazol, Metyrapon
și Aminoglutetimid) care acționează sinergic cu reacții adverse mai reduse la doze individuale mai mici.
Induc ICSR și necesită tratament substitutiv gluco- și mineralocorticoid. Se mai pot folosi antagoniști ai
receptorilor de GC – Mifepriston – cu efect antiprogestativ, în doze de 400 mg/zi.
5.10 Insuficienţa corticosuprarenală (ICSR) cronică
Termenul de ICSR primară apare ca urmare a incapacităţii CSR de a produce gluco- şi

mineralocorticoizi iar cel de ICSR secundară sau terțiară apare ca urmare a secreţiei inadecvate a ACTH,
respectiv CRH, fiind afectată doar secreţia glucocorticoizilor.
ICSR primară este denumită boala Addison şi poate avea una din următoarele cauze a căror
prevalenţă s-a schimbat în decursul timpului:
• Autoimună: este răspunzătoare de 70% din cazurile de ICSR, apare sub formă sporadică sau în
contextul unuia din cele două sindroame pluriglandulare autoimune:
o Tipul I sau “autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome”
(APECED) – este o boala transmisă autozomal recesiv, cu debut în copilărie care asociază ICSR primară,
hipoparatiroidism, candidoză, displazie ectodermală dar uneori şi diabet zaharat tipul I, insuficienţă
gonadală primară, boală celiacă sau tiroidită autoimună.
o Tipul II, sau sindromul Schmidt cu o prevalenţă mai crescută decât tipul I, afectează mai ales sexul
feminin, asociază ICSR primară, tiroidită cronică autoimună, diabet zaharat tipul I, insuficienţă ovariană,
vitiligo, hipofizită autoimună şi anemie pernicioasă dar uneori şi purpură trombocitopenică, artrită
reumatoidă, poliserozită etc
• Infecţioasă - în tuberculoză, infecţia cu HIV, citomegalovirus sau fungi (histoplasmosis,
cryptococcus). CSR în infecţiile tbc şi fungice apar mărite de volum şi uneori calcificate, în aceste afecţiuni
tratamentul etiologic poate avea efect direct asupra sintezei (ketoconazol) sau metabolismului cortizolic
(rifampicina) şi pot declanşa o criză adrenală la pacienţii cu rezerve insuficiente.
• Hemoragică sau cauzată de tromboza venelor adrenale ce determină infarctizarea glandelor CSR
şi instalarea ICSR acute. Apare mai ales în condiţii de septicemie meningococică (sindromul Waterhouse-
Friderichsen), dar poate apărea şi în contextul unor septicemii cu alţi germeni precum Pseudomonas
aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae
sau Staphylococcus aureus. Factorii de risc majori sunt terapia cu anticoagulante, trombocitopenia
indusă de heparină dar şi stările de hipercoagulabilitate, cum sunt diferite coagulopatii sau sindromul
anticorpilor antifosfolipidici.
• Metastatică – ale unor tumori primare pulmonare, mamare, gastrice sau de colon.
• Infiltrativă – amiloidoză, hemocromatoză
• Postchirurgicală – adrenalectomie bilaterală
• Medicamentoasă - acţionează prin:
o inhibarea biosintezei cortizolului: ketoconazol, etomidat (agent anestezic), metirapon, suramin
(folosit în tratamentul unor parazitoze), aminoglutetimid;
o accelerarea metabolizării cortizolului: barbituricele, rifampicina, fenitoina.
• Adrenoleucodistrofia şi adrenomieloneuropatia – boală heterozomal recesivă legată de X, cu
expresie fenotipică variabilă. Determină demielinizare SNC, disfuncţie cognitivă, posibilă progresie spre
demenţă. Cauza o reprezintă creşterea plasmatică excesivă a acizilor graşi cu lanţ foarte lung (very long
chain fatty acids - VLCFAs).
• Hipoplazia adrenală congenitală – poate fi datorată unor mutaţii în una din genele:
o DAX-1 situată pe cromzomul X (codifică un membru al unei superfamilii de receptori hormonali
nucleari, cu expresie la nivel CSR, gonadal și hipotalamic). ICSR se asociază cu hipogonadism
hipogonadotrop.
o SF-1 (codifică un factor de transcripţie cu rol esenţial în steroidogeneză, ce stimulează expresia
genei DAX-1, aceasta la rândul său are efect de tip represor asupra SF-1).
• Sindromul rezistenţei la ACTH sau deficitul familial de glucocorticoizi este o boală rară, autozomal
recesivă, în care secreţia de GC şi androgeni nu este stimulată de ACTH.
• Sindromul Allgrove asociază ICSR datorită rezistenţei la ACTH, acalazia cardiei și absența
lacrimilor, uneori și retard mental.
Dintre cauzele ICSR secundare cea mai frecventă este administrarea exogenă, pe o perioada
îndelungată (ce depăşeşte 3 săptămâni) de doze mari de GC exogeni (peste 30 mg hidrocortizon/zi sau
echivalent) pentru diverse afecţiuni reumatologice, sistemice şi sistarea bruscă a acestei terapii.
Un concept relativ nou dar cu multiple implicaţii în terapia intensivă este acela al ICSR funcţionale
apărută în condiţiile unui unui afecţiuni acute, deosebit de severe, la un pacient cu ax hipofizo-adrenal
normal. Greu de definit biochimic şi neelucidat pe deplin dpdv fiziopatologic, această formă de ICSR,
netratată corespunzător este responsabilă de apariţia decesului la pacienţii cu patologie acută severă.
Celelalte cauze de ICSR secundară și terțiară sunt descrise în capitolul “Insuficienţa hipofizară”.
ICSR primară cronică se manifestă atât prin deficit de mineralocorticoizi cît şi de glucocorticoizi,
sistemul renină-angiotensină-aldosteron fiind intact în ICSR secundară. Astfel apar diferenţe în primul
rând în ceea ce priveşte balanţa hidrică şi salină între cele două tipuri de ICSR, primară și respectiv
centrală. Hiperpigmentaţia – melanodermia – determinată de creșterea compensatorie a CRH-POMC-
ACTH este descrisă doar în boala Addison. Regiunile afectate sunt în primul rând cele expuse la lumina
solară, cicatrici recente dar şi axile, areolă mamară şi mamelon, crestele palmare şi la nivelul mucoaselor
(bucală, anală, vaginală). Se poate asocia cu vitiligo daca apare în context imun.
Alte semne clinice sugestive pentru ICSR sunt pierderea în greutate, hipotensiunea (cu valori ale TA
sistolice < 110 mmHg), zgomote cardiace estompate, bradicardie, calcificări auriculare, tegumente uscate
(deshidratare extracelulară) şi pruriginoase, căderea părului axilar şi pubian.
Dintre simptomele ICSR descriem:
• astenie marcată, slăbiciune musculară, fatigabilitate avînd caracter progresiv,
• la nivel gastrointestinal: anorexie, dureri abdominale, diaree sau constipaţie, greţuri, vărsături,
• tendință la colaps, ingestie crescută de sare,
• dureri musculare şi articulare,
• bradimenoree sau amenoree secundară la femei, scăderea libido-ului la ambele sexe cauzată de
afectarea hipofizară sau de aspectul consumptiv al bolii,
• uneori în formele netratate pot apărea depresii, tulburări de memorie şi chiar psihoze.
Modul de prezentare al unei ICSR depinde de forma clinică, severitatea şi de rapiditatea instalării
acesteia. Formele secundare sau terţiare de ICSR diferă de cea primară prin:
• absenţa hiperpigmentării,
• hiponatriemia poate fi descrisă dar hiperpotasemia este rară,
• nu apare deshidratarea şi hipotensiunea este mai puţin severă,
• tulburările gastro intestinale sunt mai rare,
• în ICSR secundară hipoglicemia (manifestată prin senzație de slăbiciune, tremor, transpirații,
cefalee, amețeli) se descrie frecvent.
Anomaliile electrolitice manifestate prin hiponatriemie, hiperkalemie şi hipercalcemie sunt
constante în ICSR primară şi absente în cea secundară. La acestea se pot asocia azotemia, eozinofilia,
neutropenie, limfocitoză relativă şi anemia normocromă, normocitară. Hipoglicemia bazală este rară la
adulţi în absenţa unor infecţii, a consumului exagerat de alcool dar reprezintă un semn constat în ICSR a
copilului.
Un capitol aparte îl reprezintă diagnosticul de certitudine al ICSR şi stabilirea exactă a etiologiei
care se realizează prin testele de stimulare şi evaluare a rezervei hipofizo-adrenale descrise în capitolul
„Explorarea funcţională a CSR”.
Figura 7. Algoritm de diagnostic etiologic în ICSR
• Cortizolul plasmatic, determinat RIA, cu valori normale de 5-25 μg/dL, la ora 8 dimineaţa, poate fi
scăzut. O valoare de sub 3 μg/dL este diagnostică pentru ICSR iar una peste 14,5 μg/dL presupune un ax
hipotalamo-hipofizo-adrenal intact.
• ACTH este crescut în forma primară și are valori normale sau scăzute în formele centrale.
• Testul de stimulare rapidă cu ACTH (Cortrosyn 250 μg, 5 μg sau 1μg IV sau IM) cu dozarea
cortizolului plasmatic înainte de test (bazal) şi la 30 şi respectiv 60 de minute după injectare. Valoare
normală a cortizolului plasmatic după stimulare este de peste 18-20 μg/dL.
• Testul de stimulare cu ACTH depot - Cortrosyn depot 1mg IM cu determinarea cortizolului
plasmatic înainte și la 24 de ore după administrare. Nivelul cortizolului plasmatic trebuie să se dubleze la
24 de ore.
• Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore în decurs de 24 de ore).
• Testul de hipoglicemie indusă de insulină.
• Testul de stimulare la CRH.
Dacă etiologia autoimună este suspicionată, în unele laboratoare pot fi determinaţi autoanticorpii
împotriva unor enzime implicate în steroidogeneză - un titru crescut al autoanticorpiilor anti 21
hidroxilaza, este evidenţiat la aproximativ 60-75% din cei cu ICSR primară autoimună, forma sporadică
sau apărută în contextul sindromului pluriglandular autoimun tipul I sau II.
Radiografia abdominală şi examenul CT al lojelor suprarenaliene poate pune în evidenţă calcificări
şi creşterea volumului CSR (în infecţii, boli infiltrative, metastaze sau hemoragii ale CSR) sau atrofia lor
(ICSR secundară).
Apar modificări EKG specifice disfuncţiilor electrolitice: hipovoltaj, ax QRS verticalizat, iar în
hiperpotasemie: iniţial undă T înaltă şi scurtarea intervalului QT urmată de alungirea intervalului PR.
Lărgirea complexului QRS apare în formele severe.
Astenia trebuie diferențiată de miastenia gravis, psihastenie.
Hiperpigmentarea din ICSR primară trebuie diferenţiată de melanodermia de altă cauză:
constituţională, gravidică, actinică, din afecţiuni renale cu insuficienţă renală dar şi cu hemocromatoza,
porfiria, intoxicaţia cu metale grele (Ag, Pb, Hg).
Tulburările gastrointestinale impun diagnosticul diferenţial de boala ulceroasă gastro-duodenală,
gastrite, tulburări de comportament alimentar, anorexia nervosa.
Hipotensiunea şi hipoglicemia pot apărea în deficitul izolat de GH. Scăderea ponderală apare şi
hipertiroidii, tumori maligne, afecţiuni hematologice.
În trecut, cea mai frecventă cauză de ICSR, era diseminarea unei tuberculoze pulmonare, care
determina decesul în maxim doi ani de la debut în absenţa tratamentului substitutiv gluco- şi
mineralocorticoid. La ora actuală etiologia predominantă este afectarea autoimună, al cărei prognostic în
condiţiile unui tratament adecvat este excelent, fără a fi afectată speranţa de viaţă.
ICSR autoimună se dezvoltă gradat, în patru etape, titrul autoanticorpilor, în special anti-CYP21A2
se corelează cu gradul disfuncţiei adrenale. Cele patru etape sunt:
1. creşterea reninei plasmatice, cu aldosteron normal sau cu valori scăzute;
2. răspunsul inadecat al cortizolului la testele de stimulare cu ACTH;
3. creşterea ACTH plasmatic bazal cu menţinerea cortizolului bazal în limite normale;
4. scăderea cortizolului plasmatic bazal.
Un prognostic infaust păstrează însă forma acută a ICSR, criza addisoniană, în special cea apărută în
urma unor hemoragii adrenale.
Supradozarea tratamentului substitutiv poate determina apariţia semnelor clinice de
hipercorticism şi a osteoporozei cu riscul corespunzător de fractură la traumatisme minore.
5.10.6 Tratament
Măsurile generale sunt reprezentate de evitarea eforturilor fizice și psihice mari, alimentație
echilibrată, hipersodată, cu multe lichide și un aport de vitamine corespunzător.
În formele cronice se pot folosi următoarele preparate:
1. cu efect glucocorticoid:
- cu durată scurtă de acţiune: Hidrocortizon administrat peroral în 2-3 prize, de exemplu dimineaţa
15-20 mg şi după-amiaza 5-10 mg (se evită administarea înainte de culcare deoarece poate provoca
insomnie). Este de preferat, deoarece mimează cel mai bine bioritmul secreţiei normale cortizonice şi au
efect mineralocorticoid. Doza la copii este de 15-25 mg/m2/zi, administrate PO.
- cu durată lungă de acţiune: Prednison 5-7,5 mg/ zi, Prednisolon 5 mg/zi sau Dexametazona 0,5-
0,75 mg/zi administrate în doză unică dimineaţa. La acestea apare mai frecvent supradozarea dar se
folosesc la pacienţii cu complianţă redusă la administrări multiple zilnice.
2. cu efect mineralocorticoid: – se folosesc în combinaţie cu primele, cel mai folosit preparat
este Fludrocortizonul (Astonin sau Florinef), cu doze cuprinse între 0,05-0,2 mg/zi, aportul de sare fiind
liber.
3. cu efect androgen: –administrarea lor este controversată în ICSR, sunt indicate la femei, în
cazul în care persistă astenia, indispoziţia sub tratamentul substitutiv glucocorticoid corect. Preparatele
de DHEA sunt considerate suplimente alimentare, pot fi folosite în doze de 25-50 mg/zi.
Este obligatorie educarea corespunzătoare a pacienţilor în vederea creşterii dozelor terapiei de
substituţie glucocorticoidă în situaţii de stres (infecţios, traumatic, chirurgical). În cazul unor afecţiuni
uşoare dozele obişnuite pot fi crescute de 2-3 ori pentru trei zile. Dacă situaţia nu se îmbunătăţeşte
pacientul trebuie să se prezinte la medic.
În cazul unor traumatisme mai severe pacientul poate recurge la administrarea IM a DXM 4 mg
până la intervenţia serviciilor de urgenţă. Este indicat purtarea unei brăţări de avertizare asupra bolii şi
disponibilitatea unor seringi gata preparate pentru injectarea IM.
Procedurile medicale uşoare, efectuate în ambulator, în anestezie locală, nu necesită de obicei
suplimentarea dozelor uzuale. Pentru intervenţii chirurgicale sau proceduri ce implică un stres moderat,
se administrează HHS, IV în doze de 50 mg de 2-3 ori/zi (prima doza, odată cu premedicaţia) iar pentru
procedurile în anestezie generală, de severitate crescută, HHS 100 mg la 8 ore cu reducerea dozelor de
îndată ce starea clinică permite.
Pacientele cu ICSR, aflate în tratament substitutiv, pot rămâne însărcinate, creşterea dozelor fiind
necesară de obicei numai în ultimul trimestru de sarcină şi pe perioada travaliului cînd va fi necesară şi
administrarea de preparate parenterale.
Monitorizarea terapiei de substituţie se face în primul rând pe criterii clince, urmărindu-se
dispariţia simptomatologiei determinată de deficitul de gluco- şi mineralocorticoizi. Unii autori indica în
ICSR primară, dozarea ACTH plasmatic bazal, ca indicator de terapie eficientă. O valoare redusă este
sugestivă pentru supradozare. Cortizolul liber urinar nu se foloseşte pentru monitorizarea terapiei de
substituţie.
Pentru monitorizarea terapiei cu mineralocorticoizi se indică măsurarea TA în poziţie ortostatică şi
clinostatică, efectuarea ionogramei şi dozarea activităţii reninei plasmatice.
5.11 Insuficiența corticosuprarenaliană acută
Reprezintă o urgență medicală. La copii și în special la nou-născuți, sindromul pierderii de sare

poate apărea și în tulburările genetice ale steroidogenezei care generează hiperplazie adrenală
congenitală. La adulţi ICSR acută se poate dezvolta în una din următoarele situaţii:
• pacient cu rezerve adrenale scăzute, nediagnosticat care a suferit o infecţie severă, traumatism
sau alt stres major;
• întreruperea bruscă a unei corticoterapii de lungă durată şi decompensarea unei ICSR secundare;
• apoplexia sau infarctul hipofizar;
• pacient cu ICSR cronică cu vărăsturi, diaree sau la care în condiţiile unui stres acut nu s-a
suplimentat adecvat terapia corticosteroidiană,
• hemoragie adrenală bilaterală.
Criza adrenală se manifestă clinic prin:
• hipotensiune marcată, deshidratare şi instalarea şocului hipovolemic nejustificate de severitatea
bolii curente,
• dureri abdominale care mimează un abdomen acut,
• febră datorată infecţiilor sau deficitului hormonal per se,
• confuzie, apatie,
• instalarea comei şi a decesului în lipsa tratamentului adecvat.
Paraclinic hiponatriemia și hiperkalemia severă se asociază cu hipoglicemie, acidoză, limfocitoză și
eozinofilie.
În formele acute tratamentul trebuie instituit deîndată ce se suspicionează diagnosticul. Se
urmăreşte corectarea deshidratării, hipovolemiei şi dezechilibrelor electrolitice; administrarea de
glucorticoizi; măsuri generale suportive şi tratamentul afecţiuniilor precipitante sau coexistente. Primul
gest este instalarea unei perfuzii endovenoase cu un ac mare (19 G) şi recoltarea de sânge (pentru
biochimie, ionogramă, cortizol plasmatic, ACTH, renină fără a se aştepta rezultatele), urmată de:
• administrarea de soluţii izotone NaCl 0,9% (1-3 litri/24 h) la care se poate adăuga în funcţie de
glicemie soluţie de Dextroză sau Glucoză 5%.
• Hidrocortizon hemisuccinat (HHS) 100 mg sau Dexametazona 4 mg, se administrează intravenos
la 6 ore în prima zi sau până la îmbunătăţirea stării clinice cînd doza se poate reduce la 50 mg de HHS la 6
ore.
• Administrarea parenterală de HHS se va inlocui treptat, în decursul a 4-5 zile, cu preparate
administrate oral, dacă starea clinică perminte.
• Odată cu aceasta, în ICSR primară va fi necesară introducerea preparatelor cu efect
mineralocorticoid (Dezoxicorticosteron acetat-10 mg IM sau Fludrocortizon 0,1 mg per oral la oprirea
soluţiei saline).
• În caz de febră persistentă sau daca se suspicionează o infecţie sunt introduse antibiotice.
5.12 Hiperplazia congenitală adrenală (CAH –congenital adrenal hyperplasia)
Cunoscute și sub denumirea de sindroame adreno-genitale, CAH reprezintă de fapt un grup de

afecţiuni ereditare, transmise autozomal recesiv, determinate de mutaţii inactivatoare ale genelor ce
codifică enzime implicate în steroidogeneză. Scăderea sintezei de cortizol şi/sau mineralocorticoizi va
determina prin feedback negativ creşterea marcată a ACTH şi hiperplazia CSR. În tabelul nr. XVII. sunt
prezentate principalele trăsături clinice şi paraclinice ale celor 6 defecte enzimatice ce determină CAH.
Spectrul manifestărilor clinice depinde de enzima deficitară care este responsabilă, pe de o parte,
de blocajul în sinteza unor corticosteroizi, pe de altă parte, de excesul acelora spre care este deviata
sinteza hormonilor steroidieni de secreţia mult crescută de ACTH. Există forme clasice în care deficitul
enzimatic este complet sau foarte sever și forme non clasice, de obicei cu debut tardiv și severitate mai
redusă.
Cea mai frecventă (determină 90% din totalul CAH) este deficitul de 21-hidroxilaza, cu o
prevalenţă de 1:15 000, urmată apoi de deficitul de 11β-hidroxilază, 1:100 000 de noi născuți.
Deficitul de 21-Hidroxilaza are trei fenotipuri distincte în funcţie de gradul deficitului enzimatic:
• forma virilizantă asociată cu pierdere de sare. Este forma cea mai severă determinată de un deficit
enzimatic marcat. Clinic se manifestă după cea de-a cincea zi de la naștere, cu pierderi electrolitice şi de
fluide, hiponatriemie, hiperpotasemie, acidoză, deshidratare şi colaps vascular în final. La aceasta se
adaugă ambiguitatea organelor genitale externe (OGE) la sexul feminin (cariotip 46,XX) care poate să se
manifeste, de exemplu cu persistenţa sinusului urogenital (orificiu perineal unic pentru vagin și uretră),
labioscrot şi hipertrofie clitoridiană – figura 8 grad Prader 3. Virilizarea de intensitate variabilă a OGE
feminine a primit numele de pseudohermafroditism feminin, termen care tinde să fie înlocuit cu cel de
46,XX DSD (disorders of sex development). La băieţi poate apărea macrogenitosomie la naştere.
• forma simplă virilizantă, prezentă la naştere – seamănă cu prima însă datorită unei activităţi
enzimatice suficiente nu se asociază cu sindromul pierderii de sare. Atât la sexul feminin cît și la cel
masculin, în ambele forme, dacă tratamentul nu se instituie la timp se poate declanșa pubertate precoce,
la băieți de tip izosexual (apariția pilozității, dezvoltarea musculaturii, creștere staturală dar închiderea
prematură a cartilajelor) și de tip heterosexual la fete (accentuarea virilizării, acnee dar fără aparița
țesutului mamar sau a menstrelor). Talia finală este compromisă la ambele sexe în aceste cazuri.
• forma virilizantă, cu debut tardiv apare la adult sau în adolescenţă, cu virilizare (dezvoltare
musculară, îngroşarea vocii, clitoromegalie), hirsutism, acnee, amenoree secundară, infertilitate. Se
estimează că este răspunzătoare de aproximativ 5-8% din cazurile de hiperandrogenism la sexul feminin.
Alte manifestări clinice în CAH sunt:
• hipertensiunea arterială, cu manifestare din copilărie, apare în deficitele de 11β-hidroxilază
(asociat virilizării), dar în general după vârsta de 6 ani şi 17α-hidroxilază, (fără virilizare dar cu amenoree
primară și absența caracterelor sexuale secundare la ambele sexe, defectul fiind prezent și la nivel
gonadal).
• Virilizare incompletă sau absența virilizării la sexul masculin, cu OGE ambigue și cariotip 46,XY, a
fost denumit pseudohemafroditism masculin, termen care tinde să fie înlocuit cu cel de 46,XY DSD. Apare
în deficitul proteinei StAR (hiperplazia lipoidică a suprarenalei, la nivel celular acumulare masivă de
colesterol; întreaga steroidogeneză din CSR și gonade este compromisă, cu prognostic sever), dar și în cel
al enzimei 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza (prin exces de DHEA, androgen slab incapabil să
masculinizeze complet fătul 46,XY dar care care la fete e responsabil de o ușoară virilizare) sau în
deficitul de 17α-hidroxilază.
Figura 8. Sistemul
de stadializare a virilizării OGE-elaborat de Prader (1954). Prader 0 – OGE feminine;
Prader 1- Hipertrofia clitorisului; Prader 2 – Clitoromegalie, fuziune labială parţială; Prader 3 –
Fuziune labioscrotală completă, sinus urogenital, clitoris falic; Prader 4 – fenotip masculin,
micropenis, hipospadias perioneoscrotal + criptorhidie, Prader 5 - OGE masculine, criptorhidie.
Enzima deficitară StAR 3β-HSD 17α- 21- 11β- Aldosterone

Hidroxilaza Hidroxilaza Hidroxilaza sintetaza
Trăsături
Ambiguitatea OGE Prezentă Prezentă la ♂, Prezentă la ♂ Prezentă la ♀ Prezentă la ♀ Nu
la ♂, Discretă la ♀
ICSR acută ++ + - + rară Pierdere de
sare
Glucocorticoizi scăzuţi scăzuţi scăzuţi scăzuţi scăzuţi normal
Mineralocorticoizi scăzuţi scăzuţi crescuți scăzuţi crescuţi scăzuţi
Androgeni scăzuţi Crescuţi la ♀, scăzuţi crescuţi crescuţi normal

scăzuţi la ♂.
Metaboliţi - DHEA, DOC, 17-OH DOC, Corticosteron

intermediari ↑ 17-delta-5OH corticosteron progesteronul 11deoxicortizol ± 18-hidroxi-
pregnenolone. corticosterone
TA scăzută scăzută crescută scăzută crescută scăzută
Ionograma Na+ ↓ ; K Na+ ↓ ; K + ↑ Na+↑; K +↓ Na+ ↓ ; K + ↑ Na+ ↑ ; K + ↓ Na+ ↓ ; K + ↑

+↑
Tabel XVII. Diferite tipuri de CAH şi principalele trăsături fenotipice şi hormonale

În CAH se constată creşterea steroizilor din “amonte” de enzima deficitară şi scăderea pînă la a fi
nedetectabili a steroizilor din “aval” de blocajul enzimatic – vezi tabelul XVII. Specificitatea dozărilor
plasmatice creşte prin raportarea concentraţiilor steroizilor din amonte faţă de cei din aval, în unele
cazuri fiind necesară şi utilizarea probei de stimulare cu ACTH sau a supresiei cu DXM.
În CAH prin deficit de 21- hidroxilaza, dozarea 17-OH progesteronului bazal uneori este
suficientă, forma clasică cu pierdere de sare se însoţeşte de valori crescute ale acestora – uneori peste
3500 ng/dL (105 nmol/L), valori peste 200 ng/dL sunt sugestive pentru forma cu debut tardiv. În aceste
forme poate fi nevoie de proba de stimulare cu ACTH 250 μg [la 60 de minute, 17-OH progesteronul ≥
1000 ng/dL (≥ 30 nmol/L)]. Investigațiile paraclinice vor fi completate de ecografia abdominală

(evidenţiază hipertrofia CSR) și de identificarea mutaţiilor în gena CYP21A2 (genotipizare), fiind una din
anomaliile genetice cu o corelație înaltă genotip-fenotip. Valori crescute au şi DHEA, DHEA-S,
testosteronul, progesteronul 17-cetosteroizii urinari.
În unele ţări este disponibil testul screening al nou născuţilor pentru această afecţiune prin
dozarea 17-OH progesteronului dintr-o picătură uscată de sînge. Testarea prenatală este de asemenea
folosită în cazul identificării unui cuplu de purtători (heterozigoţi) pentru gena mutantă.
Pacienţii cu sindromul pierderii de sare au nivele scăzute ale aldosteronului, 11-
deoxicorticosteronului şi valori crescute ale activităţii reninei plasmatice.
Sindromul pierderii de sare trebuie diferenţiat de alte cauze de ICSR (secundară, terţiară,
primară).
Ambiguitatea OGE impune efectuarea cariotipului şi diagnosticul diferenţial în funcţie de acesta
cu celelalte tipuri de afecţiuni ale dezvoltării şi diferenţierii sexuale. O clasificare recentă a acestora
(European Society of Paediatric Endocrinology, 2006), cu revizuirea nomenclaturii cuprinde următoarele
entităţi:
• 46,XX DSD (disorder of sex development)
o Tulburari ale dezvoltarii ovariene:
- Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevărat;
- DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocaţia genei SRY;
- Disgenezie gonadala 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni-
- CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-betahidroxisteroid dehidrogenază
- Deficitul de P-450 aromataza, denumită şi estrogen sintetaza
- Exces de androgeni de sursă maternă: aport exogen, tumori secretante: ovariene, luteom
• 46,XY DSD
o Tulburari ale dezvoltarii testiculare
- Disgenezie orhitica pura (sdr.Swyer);
- Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutaţii WT1, SOX9, SF-1);
- Sindroamele de regresie testiculară.
o Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor
- Defecte ale biosintezei androgenilor – defictul de 17-hidroxisteroid dehidrogenaza, 5-alfa
reductaza, StAR, 3 beta-hidroxisteroiddehidrogenaza, 17,20 liaza, hipoplazia celuleor Leydig;
- Defecte ale activitatii androgenilor – sindromul de rezistenţă totală sau parţială la acţiunea
androgenilor;
- Defecte ale receptorului pentru LH;
- Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian şi respectiv receptorul său)
• DSD ce afectează cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice
o Sindromul Klinefelter şi sindromul 47,XYY
o Disgenezie gonadală mixtă: 46,XX/46,XY sau 45,X/46,XY.
Virilsmul pilar şi hirsutismul dezvoltate la femeia adultă (din deficitul de 21 hidroxilaza cu debut
tardiv) trebuie diferenţiate de alte cauze:
• Sindromul de ovare polichistice (ce mai frecventă cauză);

• Idiopatic;
• Ingestie de preparate cu efect andorgen;
• Tumori ovariene sau CSR secretante de androgeni.
În lipsa tratamentului prognosticul în special în formele cu pierdere de sare şi ICSR este prost,
decesul producându-se în primele săptămâni postnatal, sau în cazul în care nu sunt suplimentate
corespunzător dozele de glucocorticoizi în condiţii de stres acut, traumatisme, intervenţii chirurgicale.
Prognosticul depinde de complianţa la tratament, avînd în vedere că acesta necesită administrare zilnică.
Una dintre complicaţiile cele mai frecvente este supradozarea care va determina efectele secundare de tip
hipercorticism, manifestate la copii prin afectarea taliei finale, osteoporoza, creştere în greutate etc.
Bărbaţii cu CAH prin deficit de 21 hidroxilază pot avea resturi testiculare, afectarea
speramtogenezei şi infertilitate. Femeile cu CAH indiferent de forma pot avea cicluri anovulatorii şi
capacitate reproductivă scăzută. Expunerea prenatală la doze mari de androgeni va influența
comportamentul acestor fete încă din copilărie (vor avea preocupări tipic masculine) iar la adolescente și
femeile adulte se descrie un comportament mai agresiv comparativ cu cele neafectate.
5.12.5 Tratament
Obiectivul tratamentului îl constituie blocarea sintezei excesive de androgeni prin supresia ACTH,
concomitent cu substituţia adecvată a glucocorticoizilor şi dacă sunt deficitari şi a mineralocorticoizilor.
Tratamentul CAH prin deficit de 21 hidroxilază presupune mai multe etape:
• Prenatal – deşi controversat este disponibil în centre specializate, sub supraveghere medicală şi
după informare adecvată a riscurilor şi beneficiilor. Este indicat în situaţia în care ambii părinţi sunt
heterozigoţi şi trebuie început foarte precoce, deoarece virilizarea OGE la sexul feminin poate începe încă
de la 4 săptămâni. Genotipizarea după biopsie corionică nu este disponibilă decît în jurul vârstei
gestaţionale de 8-10 săptămâni, de aceea tratamentul se începe fără a şti dacă fătul va fi afectat. Se
administrează DXM la mamă, (20 micrograme/kgcorp/zi), pe toată perioada sarcinii, numai dacă
diagnosticul molecular va confirma CAH la fătul de sex feminin.
• Neonatal şi în perioada copilăriei– în cazul apariţiei crizei adrenale, tratamentul este descris la
ICSR acută. La copii se foloseşte, pentru substituţie, Hidrocortizon în doze de 20-25 mg/m2 cu creşterea
corespunzătoare a dozelor în condiţii de stres, traumatisme etc. În formele de pierdere de sare se
administrează şi Fludrocortizon în doze ajustate în funcţie de ionogramă (0,05-0,2 mg/zi) cu suplimente
de clorură de sodiu 1-3 g, adăugate în alimentaţie. Monitorizarea se face prin dozarea 17-
hidroxiprogesteronului, androstendionului, şi ARP dar şi prin urmărirea velocităţii creşterii şi a ratei de
maturizare scheletică la intervale de 4 -12 luni.
• O schemă terapeutică nouă se află în curs de evaluare: o combinaţie de flutamid (un
antiandrogen), testolactona (inhibă aromatizarea androgenilor în estrogeni – aceștia fiind responsabili de
stimularea închiderii premature a cartilajelor de creştere), hidrocortizon şi fludrocortizon în doze mult
mai reduse.
• Intervenţia chirurgicală pentru corecţia ambiguităţii OGE – este controversată atât dpdv al
momentului oportun cât şi al procedurii în sine. Se efectuează vaginoplastie şi clitoroplastie numai la
fetiţe cu ambiguitate stadiu 3-5 Prader.
• La adulţi se preferă administrarea DXM 0,25-0,75 mg sau prednisonului 5-7,5 mg/zi în doză
unică, seara înainte de culcare. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea 17-hidroxiprogesteronului,
DHEA sulfat, androstendionului, testosteronului şi 17-cetosteroizilor. Pentru cei cu deficit
minerolcorticoid concomitent se continuă tratamentul cu Fludrocortizon iar dozarea ARP, monitorizarea
TA şi a ionogramei se face periodic.
• Formele cu debut tardiv, avînd la femei o simptomatologie greu de distins de sindromul de ovare
polichistice, beneficiază de tratament cu anticoncepţionale orale pentru bradimenoree şi cu
antiandrogeni (ciproteron acetat) pentru virilizare şi hirsutism. Tratamentul cu glucorticoizi administraţi
seara se indică la femei numai în caz de cicluri menstruale anovulatorii, atunci când se doreşte o sarcină
iar la bărbaţi în caz de tulburări de spermatogeneză şi infertilitate.
5.13 Hiperaldosteroidismul primar (HAP)
În trecut, diagnosticul de hiperaldosteroidism primar se suspiciona numai în contextul unei

hipertensiuni asociată cu hipopotasemie. La ora actuală se estimează că aproximativ 5-13% din totalul
pacienţilor cu HTA, au ARP scăzute în contextul unei excreţii crescute de aldosteron şi mulţi dintre ei
prezintă valori normale ale ionogramei. Apare frecvent la femei între 30 și 50 de ani.
Clasificarea cauzelor de HTA asociată cu aldosteron crescut şi ARP scăzută cuprinde:
• Adenom secretant de aldosteron – boala Conn, în 30% din cazuri (în trecut se credea că este
responsabil de 60-70% din totalul cazurilor de HAP), mai frecvent în suprarenala stângă. Tumora este în
general de volum redus (sub 3 cm), formată din celule glomerulare, parțial autonome, în sensul păstrării
ritmului circadian de secreție al aldosteronului dar fără răspuns la angiotensina II.
• Hiperplazie adrenală bilaterală idiopatică – 60% din cazuri; mecanism incomplet elucidat posibilă
creșterea sensibilității zonei glomerulare la angiotensina II.
• Hiperplazie adrenală primară unilaterală - 2% din cazuri;
• Carcinom adrenocortical producător de aldosteron - <1% din cazuri, tumoră voluminoasă (peste
6 cm), cu metastaze la distanță;
• Hiperaldosteroidism familial:
o Tipul I - remediabil (supresibil) la administrarea de glucocorticoizi, <1%, se transmite autozomal
dominant, apare datorită unei recombinări omoloage nealelice între gena CYP11B2 (aldosteron sintetaza)
și gena CYP11B1 (11β-hidroxilaza) cu formarea unei gene hibride. Astfel aldosteron-sintetaza are
activitate ecopică în zona fasciculată și este controlată de ACTH.
o Tipul II, <2%, fie adenom secretant de aldosteron, fie hiperplazie adrenală bilaterală apărute în
context familial ;
• Adenom/carcinom ectopic secretant de aldosteron (renal sau ovarian), extrem de rar <0,1% din
cazuri.
Indiferent de etiologie, creșterea aldosteronului determină reabsorbție de sodiu cu creșterea
conținutului de sodiu circulant și intracelular, concomitent cu creșterea reabsorbției de apă, depleție
potasică ce antrenează secreție renală crescută a ionilor de hidrogen, creșterea bicarbonaților plasmatici
și alcaloză. Excreția crescută de magneziu și alcaloza sunt responsabile de crizele de tetanie. În mod
caracteristic apare supresia sistemului renina-angiotensină.
Pacienţii sunt de obicei între 30 şi 60 de ani cu HTA sistolo-diastolică (semn constant) având
valori medii de 160-180/110-120 mmHg, de multe ori considerată rezistentă la tratament (nu se obţin
scăderi semnificative ale TA la administrarea dozelor standard a 3 antihipertensive, inclusiv un diuretic ).
La pacienţii cu hipopotasemie pot apărea următoarele semne clinice:
• Astenie, slăbiciune musculare, uneori cu aspect miasteniform,
• Tetanie acută cu parestezii faciale și crampe musculare,
• Cefalee,
• Palpitaţii (extrasistole ventriculare),
• Poliurie, polidipsie, nicturie- prin rezistență la acțiunea ADH și în timp instalarea nefropatiei
kaliopenice (cu leziuni degenerative arteriolare și ale tubilor proximali),
• Paralizie periodică este rară cu excepţia populaţiilor asiatice.
Edemele nu sunt prezente la aceşti pacienţi, deşi există retenţie hidrică şi de sodiu, datorită
fenomenului de “scăpare” descris la mecansimul de acţiune al aldosteronului.
Hipertrofia ventriculară stângă este de obicei descrisă.
În formele clasice regăsim:
• Hipopotasemia- recoltarea trebuie să se efectueze în condițiile unei diete normosodate, fără garou
și cu medicația diuretică, în special spironolactona întreruptă cu 3 săptămâni înainte.
• Hiperkaliurie – peste 30 mEq/24 h, cu raport Na/K urinar scăzut.
• Hipernatriemie – poate lipsi, Na poate fi normal sau doar moderat crescut.
• Hipomagneziemie.
• Hipercloremie.
Un aspect demn de subliniat este inconstanţa evidenţierii hipopotasemiei la pacienţii cu HAP.
Normokaliemia nu trebuie să constituie un criteriu de excludere al acestui diagnostic. În anul 2008,
Endocrine Society, a elaborat ghiduri de diagnostic, stabilind principalele categorii de pacienţi
hipertensivi la care trebuie exclus HAP:
• HTA instalată la persoane tinere, sau cu istoric familial de HTA la vârste tinere;
• HTA asociată unui incidentalom suprarenalian;
• HTA asociată cu hipopotasemie spontană sau indusă de doze mici de diuretice;
• HTA severă (TA sistolică >160 mmHg sau TA diastolică >100 mmHg) sau rezistentă la tratament;
• HTA şi istoric familial (rude de grad I) de HAP.
Investigarea paraclinică în HAP trebuie făcută în mai multe etape: prima se referă la găsirea
cazurilor prin dozarea concomitentă a activității reninei plasmatice (ARP) şi a concentraţiei alosteronului
plasamatic (CAP), urmate la nevoie de testele de confirmare şi de cele de stabilire a subtipului
etiopatogenic.
Dozări hormonale:
1. Aldosteronul plasmatic. Condiții de recoltare: regim normosodat, adăugarea 1 g sare/zi cu
4 zile înainte de recoltare; medicaţia ce trebuie obligatoriu întreruptă cu 6 săptămâni înainte de dozare
fiind spironolactona sau alţi antagonişi ai receptorului aldosteronului. Restul medicației antihipertensive
necesită 2 de preferat 4 săptămâni de întrerupere. Se pot folosi doar medicamente ce nu influențează
sistemul renină-angiotensină/aldosteron (prazosin, guanetidină). Nivelul seric al potasiului trebuie să fie
normal deoarece hipopotasemia reduce secreția de aldosteron. Valorile normale dimineața sunt între 7-
15 ng/dl, cele crescute confirmă hiperaldosteroidismul dar nu diferențiază cel primar, de cel secundar.
2. ARP este scăzută și nu crește după administrarea de diuretice. Valori normale 1,5-2,5
ng/mL/h respectiv după stimulare 6-8 ng/mL/h.
3. Cel mai bun test screening pentru HAP este dozarea concomitentă a CAP şi ARP şi
calcularea raportului dintre cele două. Recoltarea se face dimineaţa între orele 8 şi 10. Inhibitorii enzimei
de conversie pot determina creşterea ARP la pacienţii cu HAP de aceea o valoare nesupreasată a acesteia
în condiţiile medicaţiei respective NU exclude un HAP. Valorile normale ale raportului CAP/ARP trebuie
determinate de fiecare laborator în parte, în funcţie de limita de detecţie a ARP (de obicei sub 0,1
ng/mL/oră). Valoriile medii ale CAP/ARP la pacienţii cu HTA esenţială sunt cuprinse între 4 şi 10,
comparativ cu valori de 30-50 la majoritatea celor cu HAP. Deoarece ARP este scăzută la un număr
important de pacienţi cu HTA esenţială, CAP >15 ng/dL (416 pmol/L) constituie un criteriu suplimentar
de diagnostic în HAP.
4. Alte teste: 18-hidroxicorticosteronul poate diferenția adenomul de hiperplazie (în primul
valorile sunt mult crescute, peste 100 ng%). Aldosteronul urinar sau metaboliții acestuia în special
aldosteron 18-glucuronid (valori normale sub 20 μg/24h).
Testele de confirmare sunt necesare şi pun în evidenţă secreţia inadecvată a aldosteronului;

raportul CAP/ARP nu este considerat test diagnostic ci doar de screening. Testele se supresie sunt:
• Testul oral de încărcare cu sare: - se efectuează numai după controlul adecvat al HTA şi hipoK+ -
timp de trei zile se administrează dietă hipersodată, este necesară administrarea a 5000 mg Na (12,8 g
NaCl), iar în a treia zi se recoltează urina/24 de ore şi ionograma urinară (Na urinar trebuie să fie > 200
mEq iar aldosteronul urinar peste 12 mg/24 ore pentru a dovedi o secreţie autonomă a aldosteronului)
• Testul de infuzie salină intravenoasă – doi litri de soluţie de NaCl 0.9% se administrează
intravenos cu ajutorul unui infuzomat pe o perioadă de 4 ore, cu monitorizarea TA şi frecvenţei cardiace.
După 4 ore se determină CAP, care la persoanele normale scade sub 5 ng/dL iar în caz de HAP rămân la
valori ridicate de peste 10 ng/dL. În formele idiopatice (hiperplaziile bilaterale) pot fi regăsite uneori
valori între 5 - 10 ng/dL.
• Testul de supresie cu Fludrocortizon se foloseşte rar la ora actuală.
• Testul la Captopril. La 2 ore după administrarea a 25 mg de Captopril, CAP se reduce în
hiperplaziile adrenale și la persoanele normale în timp ce în sindromul Conn nu se modifică.
Testele de stimulare folosesc depleția volemică indusă de diuretice (80 mg de Furosemid) sau mai
frecvent testul postural (4-8 ore de ortostatism). La persoanele normale sau în hiperplazii, CAP crește
după ortostatism prelungit în schimb în adenomul secretant de aldosteron, CAP scade.
Testele de stabilire a etiopatogeniei HAP, ultima etapă de diagnostic, implică în primul rând
efectuarea examenului CT abdominal, ţintit pe glandele suprarenale, acesta având o sensibilitate crescută
faţă de explorarea RMN. Adenomul secretant de aldosteron este o formaţiune hipodensă cu diametrul de
peste 1 cm, bine delimitată.
Se poate utiliza și ecografia abdominală sau scintigrafia cu I131- colesterol. Nu întotdeauna este
uşor de diferenţiat un adenom unic, care beneficiază de tratament chirurgical de o hiperplazie idiopatică
uni sau bilaterală la care tratamentul chirugical nu aduce nici un beneficiu. Testul care se impune în astfel
de situaţii este cateterizarea venelor adrenale şi dozarea bilaterală a CAP şi cortizolului, stabilirea
raportului sau corecţiei aldosteron/cortizol şi compararea valorilor obţinute din cele două vene. Un
raport mai mare de 4:1 sugerează o secreţie unilaterală.
HTA din HAP trebuie diferențiată în primul rând de HTA esențială. Trebuie luate în considerare și
formele de hiperaldosteroidism secundar care prezintă o ARP crescută, cu un mecanismul fiziopatologic
diferit și cu un context clinic care sprijină diagnosticul:
• Insuficienţă cardiacă congestivă;
• Hipertensiunea renovasculară (raportul PAC/PRA <10) ;
• HTA malignă;
• Tratamente diuretice prelungite asociate cu dietă hiposodată;
• Feocromocitomul
• HTA de sarcină sau indusă de contraceptive
• Coarctaţia de aortă
Dacă atât ARP cât şi CAP sunt reduse, se suspicionează un exces de mineralocorticoizi slabi (în
general precursori ai aldosteronului) sau un exces de cortizol care astfel ajunge să stimuleze receptorii
mineralocorticoizi.
Reprezintă de obicei forme rare:
• CAH prin deficit de 11β-Hidroxilaza (asociază virilizare) sau 17α-Hidroxilaza (cu hipogonadism
asociat);
• Aport exogen de mineralocorticoizi;
• Tumori secretante de DOC;
• Rezistenţa primară la GC;
• Sindromul Liddle – apărut ca urmare a activării constitutive a canalelor de Na+ amilorid- sensibile
de la nivelul celulelor epiteliale a tubilori colectori. Se prezintă clinic similar cu HAP. Hipokaliemia nu
răspunde la spironolactonă ci numai la Triamteren sau Amilorid (inhibă specific canalele de Na+) ;
• Excesul aparent de mineralocorticoizi – deficitul de 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza (11βHSD-
2) fie ereditară, fie dobândită (prin ingestie de licorice sau carbenoxolonă). Enzima 11βHSD-2 inactivează
cortizolul la nivel renal, transformândul în cortizon. Creșterea marcată a raportului cortizol/cortizon este
responsabilă de legarea cortizolului de receptorii de tip mineralocorticoid. În forma dobândită, enzima
este inhibată de ingestia crescută de acid glicirizinic (compus aflat în lemnul dulce – folosit ca îndulcitor
în bomboane, gumă de mestecat sau băuturi răcoritoare) sau în carbenoxolonă.
• Sindromul Cushing:
o Exces exogen de GC,
o ACTH dependent, adenom hipofizar sau secreţie ectopică de ACTH,
o ACTH independent ( prin hiperplazie uni sau bilaterală CSR),
Secreţia excesivă de aldosteron se asociază cu creşterea riscului cardiovascular prin hipertrofie
ventriculară stângă, infarct miocardic şi accidente vasculare cerebrale. Complicaţiile bolii hipertensive în
sine sunt de asmenea prezente în lipsa tratamentului.
5.13.6 Tratament
Obiectivele tratamentului HAP includ normalizarea aldosteronului, corectarea hipopotasemiei şi
normalizarea TA. Se face individualizat, în funcţie de cauza apariţiei secreţiei excesive de aldosteron:
• Adrenalectomie unilaterală în caz de adenom secretant sau de hiperplazie adrenală unilaterală –
se practică de obicei laparoscopic.
• Tratamentul medicamentos este indicat în formele bilaterale, idiopatice dar şi în formele
unilaterale, dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată sau refuzată de pacient:
o Blocanţii receptorilor mineralocorticoizi sunt de elecţie: Sprinololactona în doze de 200- 400
mg/zi ca doze de atac apoi 50-100 mg/zi (poate da reacţii adverse de tip ginecomastie, scăderea
libidoului şi tulburări de erecţie la bărbaţi și tulburări de ciclu menstrual la femei), necesită
monitorizarea frecventă a ionogramei şi creatininei în primele 4-6 săptămâni de tratament; Eplerenona,
un alt antagonist mineralocorticoid se administrează în doze de 2 X25 mg/zi
o Diureticele care economisesc potasiul (amilorid 2X 5-15 mg/zi sau triamteren) pot avea un efect
benefic asupra hipopotasemiei şi TA dar NU sunt considerate medicamente de prima linie în HAP,
deoarece nu scad secreţia crescută de aldosteron, cu efectele detrimentale cardiovasculare descrise. La
acestea se pot asocia diuretice tiazide în doze mici 12,5- 50 mg hidroclotiazidă pentru reducerea
hipervolemiei
o Pentru controlul TA se folosesc inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei: Enalapril sau
Captopril (25-50 mg/zi) reduc și secreția de aldosteron. Se pot asocia și blocante ale canalelor de CA
(Nifedipin, Amlodipin)
o Restricţia de sodiu (sub 100 mEq/zi), exerciţiile regulate, evitarea creşterii în greutate, a
consumului exagerat de alcool şi fumatului contribuie la succesul terapiei farmacologice.
• În HAP familial remediabil la administrarea glucocorticoizilor – se indică terapia cu hidrocortizon
sau dexametazona – în dozele minime eficiente pentru remedierea HTA . De obicei se foloseşte
Hidrocortizon 10-12 mg/m2.
• În formele maligne se folosește Cisplatinul sau Trilostanul.
6 MEDULOSUPRARENALA
Medulosuprarenala (MSR) ocupă miezul glandelor suprarenale fără a exista o delimitare strictă de
CSR. La om cântăresc împreună aproximativ 1g, reprezentând 10-15% din masa glandelor suprarenale,
cu mari variaţii interindividuale. La nivel microscopic MSR sunt alcătuite din celule cromafine sau
feocromocite dispuse în cuiburi sau cordoane groase, anastomozate în jurul unei reţele capilare bogate. În
feocromocite se găsesc granule de 100-300 nm ce conţin adrenalină şi/sau noradrenalină, dar şi
cromogranină, neuropeptid Y, POMC, proteine, lipide, ATP.
Ţesutul cromafin medulosuprarenalian şi neuronii ganglionilor simpatici au aceeaşi origine, din
celulele primitive ale crestei neurale, denumite simpatogonii. Un număr mare de celule cromafine
migrează în timpul vieţii intrauterine pentru a forma lanţurile ganglionare paravertebrale şi preaortice,
dintre acestea organul Zuckerkandl, situat la emergenţa arterei mezenterice inferioare din aortă,
reprezintă o sursă importantă de catecolamine în primul an de viaţă, după care involuează. Din aceste
celule pot lua naştere în situaţii patologice tumori cu simptomatologie caracterisitică excesului de
catecolamine, denumite paraganglioame.
6.2 Biosinteza, secreţia şi transportul catecolaminelor
Catecolaminele, a căror denumire derivă de la nucleul catecol pe care îl conţin, sunt reprezentate de
adrenalină, noradrenalină şi dopamină. Sinteza lor porneşte de la tirozină, de provenienţă alimentară sau
sintetizată în ficat din fenilalanină.
Tirozina intră în celulele cromatofine şi în neuroni prin transport activ şi va suferi hidroxilări şi
decarboxilări succesive:
• Prima etapă este conversia tirozinei în dopa (dihidroxifenilalanina) de către enzima tirozin
hidroxilaza (TH), enzima cheie în biosinteza catecolaminelor deoarece limitează rata secreţiei.
Metyrozina inhibă această enzimă şi se foloseşte în tratamentul feocromocitomului.
• Aromatic L-aminoacid decarboxilaza (AADC) catalizează decarboxilarea dopa în dopamină.
• Dopamina va fi transportată activ în veziculele granulare ale celulelor cromafine MSR sau ale
neuronilor adrenergici din SNC precum şi din sistemul nervos periferic unde va fi hidroxilată de o
dopamin β hidroxilază (DBH), enzimă cu structură asemănătoare tirozin hidroxilazei, ambele fiind
stimulate de glucocorticoizi. Se formează noradrenalina.
• Noradrenalina părăseşte veziculele secretorii şi poate fi convertită în citoplasmă în adrenalină de
către feniletanolamină N-metiltransferaza (PNMT). Adrenalina este transportată în alte vezicule de
depozit. Aproximativ 80% din totalul catecolaminelor eliberate din MSR normală este adrenalina.
Cortizolul serveşte ca şi cofactor pentru PNMT şi de aceea tumorile secretante de adrenalină sunt
aproape exclusiv situate în MSR.
Catecolaminele sunt depozitate în vezicule, alături de ATP, ioni de Ca, Mg, neuropeptide şi
cromogranine (proteine hidrosolubile). Eliberarea lor are loc în condiţii de stres, hipoglicemie,
hemoragie, anumite anestezice, intervenţii chirurgicale, anoxie, efort fizic, infarct miocardic sau angină
pectorală. Acetilcolina din fibrele simpatice preganglionare stimulează receptorii nicotinici colinergici ce
determină depolarizarea celulelor cromafine adrenomedulare şi activarea cananelor de calciu cu
exocitoza conţinutului veziculelor secretorii. Timpul de înjumătăţire al catecolaminelor din circulaţie este
foarte redus, între 10 şi 100 de secunde. Aproximativ jumătate dintre acestea sunt legate de albumine sau
alte proteine de capacitate mare, dar cu afinitate redusă ceea ce explică fluctuaţiile mari ale
catecolaminelor plasmatice.
6.3 Metabolizarea catecolaminelor
Catecolaminele din circulaţie sunt fie recaptate la nivelul terminaţiilor nervoase simpatice, fie
metabolizate prin metilare şi dezaminare urmate de sulfoconjugare şi de excreţie renală. Catecol-O-
metiltransferaza (COMT) are rolul de a converti epinefrina în metanefrină şi respectiv norepinefrina în
normetanefrină ca urmare a metilării grupării –OH din poziţia 3. Prin dezaminare oxidativă, cu ajutorul
enzimei monoamin oxidaza (MAO), metanefrina şi normetanefrina vor forma acidul vanilmandelic (AVM).
MAO poate oxida adrenalina şi noradrenalina la acid 3,4-dihidroximandelic care va fi convertit de către
COMT în AVM. Dopamina este metabolizată de MAO şi COMT în acid homovanilic.
6.4 Acțiunile catecolaminelor
Catecolaminele acționeaza aproape asupra tuturor țesuturilor și organelor. Au un rol important în

adaptarea la stres. MSR secretă în principal adrenalina care ajunge direct în sânge, acționând la distanță
față de locul producerii sale. Neuronii simpatici postganglionari secretă noradrenalina care acționează ca
neurotransmițător, aproape de locul producerii sale. Efectul biologic al catecolaminelor este mediat prin
receptorii catecolaminergici: alfa- adrenergici (α1, α2), beta- adrenergici (β1, β2, β3) și dopaminergici
(DA1, DA2).
• Receptorii α1 sunt postsinaptici, fiind localizați în țesuturile efectoare, ca de ex. mușchiul neted
din vasele sanguine. Stimularea lor duce la vasoconstricție, creșterea tensiunii arteriale, contracție
uterină, relaxare intestinală. α1 agonistul clasic este fenilefrina, iar antagonistul α1 clasic este prazosinul.
• Receptorii α2 pot fi pre- sau postsinaptici. Cei presinaptici scad eliberarea noradrenalinei,
stimularea lor ducând la scăderea tensiunii arteriale. α2 agonistul clasic este clonidina, iar α2
antagonistul clasic este yohimbina.
• Receptorii β1 mediază efectul inotrop și cronotrop pozitiv al catecolaminelor asupra inimii,
favorizează lipoliza în adipocite, cresc secreția de renină în rinichi. β1 agonistul clasic este dobutamina,
iar β1 antagonistul clasic este metoprololul.
• Receptorii β2 mediază relaxarea mușchilor netezi din bronhii, vasele sanguine, ducând la
bronhodilatație, vasodilatație în mușchii scheletali, relaxarea uterului și a intestinului. Favorizează
glicogenoliza. Agonist β2 tipic este terbutalina, antagonist β2 (dar și β1) este propranololul.
• Receptorii β3 se găsesc la nivelul țesutului adipos având rol în lipoliză; au rol și în glicogenoliză,
neoglucogeneză.
• Receptorii DA1 sunt localizați în vasele sanguine ale creierului, inimii, rinichiului, mezenterului,
stimularea lor ducând la vasodilatație.
• Receptorii DA2 sunt presinaptici, situați în terminațiunile nervilor simpatici, ganglionii simpatici
și creier. Stimularea lor inhibă eliberea noradrenalinei, inhiăb transmisia prin ganglioni, inhibă eliberarea
prolactinei, cauzează greață. Bromocriptina, apomorfina sunt agoniști DA2, iar domperidona antagonist
DA2.
În cazul unei acțiuni persistente a unor cantități crescute de catecolamine apare desensibilizarea
receptorilor catecolaminergici (down regulation) în primul rând prin internalizarea receptorilor și în al
doilea rând prin scăderea afinității receptorului pentru catecolamine. Acest mecanism explică de ce unii
pacienți cu feocromocitom au un tablou clinic atenuat în ciuda nivelurilor crescute de catecolamine
plasmatice.
6.5 Feocromocitomul si paragangliomul (PH și PG)
Feocromocitomul şi paragangliomul sunt tumori secretante de catecolamine formate din celule

cromafine. În 85% din cazuri, tumorile sunt localizate în glanda medulosuprarenală și poartă denumirea
de feocromocitoame, restul de 15% se găsesc extraadrenal, numindu-se paraganglioame (sunt asociate cu
sistemul nervos simpatic sau parasimpatic).
PG în marea lor majoritate sunt situate în pelvis, rareori în mediastin (2%) și foarte rar în regiunea
gâtului și capului (1%). Localizările PG pot fi de-a lungul lanțului simpatic, paraaortic, în organul
Zuckerkandl (la originea arterei mezenterice inferioare), în peretele vezicii urinare. PG lanţului simpatic
secretă catecolamine, iar cele din regiunea gâtului și capului au originea în țesuturile parasimpatice și nu
secretă de obicei catecolamine.
Tumorile secretante de catecolamine sunt boli rare, cu incidenţă de 3-8 cazuri/1 milion de
locuitori/an și sunt responsabile de mai puțin de 0,2% din totalul cazurilor de hipertensiune arterială.
Apar în mod egal la femei și bărbați, cel mai frecvent manifestându-se clinic în decadele 3-5 ale vieții.
Majoritatea tumorilor secretante de catecolamine apar sporadic, unicentric, unilateral. În 10% din
cazuri, tumorile secretante de catecolamine sunt maligne.
Date recente au evidenţiat că formele ereditare, la care s-au evidenţiat mutaţii genice germinale,
pot atinge aproximativ 25% din totalul cazurilor de feocromocitom. Genele de susceptibilitate, care
predispun la tumori derivate din creasa neurală, identificate până în prezent sunt:
• Gena VHL (von Hippel-Lindau),
• Gena RET (determină apariţia sindromului MEN tip II - PH din aceste neoplazii produce mai ales
adrenalină ),
• Gena NF1 (Neurofibromatoza tipul I),
• Genele SDHB, SDHC, SDHD (codifică subunităţile B, C şi D ale succinat- dehidrogenazei)- mutaţii
ale acestor gene generează un risc crescut de PG sau PH familiale.
Există însă familii afectate de PH și/sau PG la care nu au fost evidenţiate mutaţii germinale în aceste
gene, sugerând implicarea altor gene, necunoscute încă în tumorigeneza acestor neoplasme.
Boala von Hippel Lindau se caracterizează printr-o asociere a numeroase tumori şi chisturi benigne
şi maligne: hemangioblastoame retiniene sau ale SNC, PH, carcinom renal cu celule clare, chisturi renale,
chistadenom şi tumori neuroendocrine pancreatice. PH sunt frecvent bilaterale şi produc norepinefrină,
dar s-au descris şi PG simpatice care pot fi în rare cazuri maligne.
Neurofibromatoza tip I (boala von Recklinghausen) se caracterizează prin neurofibroame,
modificări cutanate tip „café au lait” şi hamartom al irisului. Rareori se asociază cu PH sau PG.
PH sporadice sunt în general tumori solitare bine circumscrise, localizate în glanda suprarenală sau
în imediata ei vecinătate. De obicei au un diametru de 3-5 cm. Sunt frecvent necrozate cu degenerări
chistice intratumorale. Celulele cromafine se colorează în brun închis după tratare cu săruri de crom. PH
malign este de obicei mai mare, cu conținut de țesut necrotic, format din celule de talie mică.
Diferențierea dintre malign și benign este aproape imposibilă pe baza criteriilor histopatologice.
Malignitatea este dovedită doar de prezența invaziei locale și prezența metastazelor la distanță (ficat,
plămâni, oase, noduli limfatici).
Tabloul clinic al tumorilor secretante de catecolamine este consecința efectelor hemodinamice și
metabolice ale excesului de catecolamine (uneori și a altor amine cosecretate, care complică tabloul
clinic). Clasic apare triada: cefalee, palpitații și transpirații apărute episodic.
Tensiunea arterială:
• În aproximativ jumătate a cazurilor se constată o hipertensiune arterială persistentă.
• Hipertensiunea arterială paroxistică cu creșteri bruște, severe ale tensiunii arteriale apare în circa
o treime a cazurilor. Paroxismele pot dura de la secunde la ore (de obicei 15-20 min). Crizele pot apărea
cu o frecvenţă variabilă (de la câteva crize pe zi, până la apariţie lunară). Crizele pot să apară sporadic,
aparent fără o cauză sau pot fi declanşate de: schimbări posturale, postmedicamentos (metoclopramidă,
anestezice, fenotiazine, inhibitori de monoaminooxidază, opiacee, chemoterapie, etc.), după consumul
unor alimente cu conţinut de tiramină (brânză, caşcaval, bere, vin, banane, ciocolată), creşterea presiunii
intraabdominale (exerciţiu fizic, defecaţie, traumatisme, sarcină, etc.). În PG vezicii urinare criza poate să
apară după micţiune. La 1/2 din cazuri se asociază hematurie nedureroasă. Stresul psihologic nu
precipită de obicei criza.
• Tensiunea arterială este normală în 13% a cazurilor.

• Hipotensiunea arterială ortostatică este frecvent întâlnită (mai ales în cazul tumorilor secretante
de adrenalină sau dopamină). Labilitatea tensiunii arteriale în PH poate fi atribuită eliberării episodice ale
catecolaminelor, hipovolemiei caracteristice bolii, desensibilizării receptorilor alfa şi beta, acţiunii
neuropeptidelor cosecretate de tumoare.
Cefaleea este un simptom important, apărând la 90% din cazuri. Este de intensitate medie/severă,
cu durată de la ore la zile.
Transpiraţiile excesive, generalizate apar la 60-70% din pacienţi, fiind cauzate de stimularea α-
adrenergica a glandelor sudoripare.
Alte simptome:
• Anxietatea, senzaţia de moarte iminentă, atacuri de panică,
• Palpitaţii - apar mai frecvent în cazul tumorilor care secretă adrenalină,
• Termofobie,
• Parestezii,
• Tulburări de vedere,
• Greţuri,
• Constipaţie,
• Dureri în piept,
• Dureri abdominale.
Alte semne:
• Tahicardia și bradicardia reflexă, tulburări de ritm,
• Tegumente palide,
• Cardiomiopatie hipertensivă și hipertrofie ventriculară stângă,
• Tremor,
• Creşterea frecvenţei respiratorii,
• Scăderea ponderală (rar),
• Febră (rar),
Semne rare asociate cosecreţiei hormonale (CRH, ACTH, VIP, CT, GHRH, PTH-RP, etc) -astfel poate
apărea tabloul sindromului Cushing (secreţie de ACTH, CRH), scaune diareice (secreţie de VIP).
Până la 10% din pacienţi rămân asimptomatici (mai ales în cazul tumorilor sub 1 cm diametru), iar
alteori prezintă doar un tablou clinic atenuat. Diagnosticul poate fi uneori omis având consecinţe grave
asupra pacientului. Dacă la o persoană în timpul anesteziei apare hipertensiune, tahicardie, aritmie,
trebuie să excludem feocromocitomul.
Dozarea metanefrinelor şi catecolaminelor din urină şi sânge.
Acesta este primul pas în algoritmul diagnosticării unui pacient cu suspiciune clinică de
feocromocitom. Se dozează catecolaminele fracţionate (dopamina, noradrenalina şi adrenalina) şi
metaboliţii ultimelor două (metanefrina şi normetanefrina).
Dozările se pot face din urină sau din sânge. Se recomandă folosirea metodei cromatografice lichide
de înaltă performanță (HPLC). Nu se recomandă măsurarea catecolaminelor totale, metanefrinelor totale
sau a acidului vanilmandelic (AVM), deoarece tumorile pot secreta doar un singur tip de catecolamină.
Măsurarea AVM este mai puțin specifică decât tehnicile noi de dozare a metanefrinelor.
Recoltarea sângelui se va face la pacientul aflat în clinostatism cu cel puţin 20 de minute înaintea
recoltării, la care în prealabil s-a instalat o branulă IV (pentru evitarea stresului provocat de înţepare).
Recoltarea urinii pentru dozarea de catecolamine fractionate se face în recipiente care conţin 20 ml
HCl 6N sau 25 ml acid acetic 50%.
Sensibilitatea acestor teste este mare, astfel un test negativ exclude cu mare probabilitate
diagnosticul de PH. Creșteri care să depășească de 2-3 ori limita superioară de referință a laboratorului
pledează pentru PH sau PG. Unele medicamente sau droguri pot cauza creşteri fals pozitive ale
catecolaminelor sau metanefrinelor (antidepresive triciclice, inhibitori de MAO, simpatomimetice,
amfetamina, cofeina, nicotina, lidocaina, levodopa, cocaina, acetaminofen etc).
Unele tumori mai ales PG nu secretă catecolamine. Pentru aceste tumori nesecretante,
cromogranina A (CgA) este un test util, atât pentru diagnostic, cât și pentru monitorizare.
Teste farmacologice
• Testul de supresie cu clonidină - se utilizează pentru diagnosticul diferenţial între HTA esenţială şi
HTA din PH. Clonidina este un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici centrali, care suprimă eliberarea
noradrenalinei din neuroni, dar nu afectează eliberarea catecolaminelor din PH. Se administrează 0,3 mg
Clonidină oral. Se dozează normetanefrinele plasmatice înainte şi la 3 ore după administrarea de
Clonidină. La pacienţii cu HTA esenţială normetanefrina scade cu peste 40% faţă de valoarea iniţială sau
se normalizează. La pacientul cu PH aceste valori nu scad.
• Teste de provocare - cu câţiva ani în urmă se utilizau diferite teste de provocare (cu glucagon,
histamină, metoclopramidă, tiramină, etc.). Aceste teste de multe ori erau periculoase prin declanşarea
unor crize hipertensive severe. După introducerea noilor metode cromatografice de dozare a
catecolaminelor şi metanefrinelor fracţionate importanţa acestor teste a scăzut.
Examinări imagistice
• Tomografia computerizată – poate face diagnosticul diferențial cu adenoamele corticosuprarenale
(care au conținutul lipidic crescut). Măsurătorile precontrast bazate pe atenuarea razelor X pe scala
Hounsfield (HU), arată că adenoamele corticosuprarenale au densitatea sub 10 HU, iar feocromocitomul
peste 10 HU. Dacă o formațiune suprarenală are densitatea sub 10 HU, probabilitatea ca ea să fie un
adenom corticosuprarenalian benign este de aproape 100%. De asemenea, ”wash-out-ul” substanței de
contrast dintr-un adenom benign este peste 50% după 10 minute, pe când la alte formațiuni suprarenale
procentul de wash-out este mult mai mic. CT-ul poate decela tumori adrenale de peste 1 cm și
extraadrenale de peste 2 cm. Administrarea de substanțe de contrast, poate declanșa criza hipertensivă,
de aceea medicația alfa blocantă înaintea investigației este obligatorie.
• RMN cu sau fără gadoliniu este superioară CT-ului doar în vizualizarea tumorilor extraadrenale.
În secvența T1, feocromocitomul are semnal asemănător cu ficatul, rinichiul, mușchiul, putând fi ușor
diferențiat de restul glandei suprarenale. În secvența T2 feocromocitomul apare distinct, cu semnal
intens, datorită hipervascularizației tumorii. Deși CT-ul este investigația de elecție în imagistica
feocromocitomului, RMN are câteva avantaje: substanța de contrast (gadoliniu) nu precipită criza
hipertensivă, este avantajos în detecția paraganglioamelor juxtavasculare, se poate utiliza în sarcină, este
de preferat la copil.
• Scintigrafia cu I123 - metaiodobenzylguanidina (I123 MIBG). În cazul în care CT sau RMN nu
vizualizează tumoarea se va efectua scintigrafia cu I123 MIBG (sau I131 MIGB, care este mai puțin
eficace). Această substanță se acumulează preferențial în tumorile secretante de catecolamine. Pentru a
bloca preluarea substanței de către tiroidă se va administra Lugol cu 24 de ore înainte. Tratamentul cu
antidepresive triciclice, labetalol, blocanți ai canalului de calciu se va întrerupe înaintea investigației cu
două săptămâni. Scanarea întregului corp (whole body scan) poate decela tumori chiar foarte mici și
uneori cu localizări neobișnuite. Substanța de contrast poate fi preluată și de alte tumori: paragangliom
nesecretant, carcinoid, cancerul medular.
• Tomografia cu emisie de pozitroni (positron emission tomography, PET). Tehnici avansate
combină PET cu CT și produc imagini tridimensionale. Se poate utiliza ca agent de emisie de pozitroni
F18- fluorodeoxyglucoza – FDG care se acumulează în toate țesuturile cu metabolism activ, inclusiv
tumori. Deoarece detectează și alte tumori în afara feocromocitoamelor este mai puțin specific decât I123
MIBG. PET se poate realiza și cu F18-fluorodopamina considerată mai specifică pentru detectarea
paragangliomelor sau feocromocitoamelor maligne deoarece dopamina este substratul transportului
noradrenalinei în țesutul tumoral.
• Octreoscanul. Se utilizează octreotid sau pentetreotid radioactiv. Deși PH și PG prezintă receptori

de somatostatină sensibilitatea metodei este sub nivelul celei cu I123 MIBG. Se utilizează când scintigrafia
cu I123 MIBG sau PET cu F18- fluorodopamină au fost negative.
Alte examinări de laborator:
o creștera glicemiei a jeun sau chiar diabet zaharat (rar),
o hipercalcemie (poate fi și în contextul unui hiperparatiroidismului asociat, în sindrom MEN,
cosecreției tumorale de PTH- RP sau metastazelor osoase),
o leucocitoză cu netrofilie și eozionfilie.
Teste genetice sunt indicate în una din următoarele situații:
a.) Paragangliom.
b.) Feocromocitom bilateral.
c.) Feocromocitom unilateral, dar cu antecedente heredo-colaterale de feocromocitom.
d.) Feocromocitom unilateral cu debut la vârstă tânără (sub 45 ani).
e.) Prezența altor semne clinice care se încadrează într-unul din sindroamele discutate
înainte (MEN, VHL, paragangliom familial, etc).
Persoanele asimptomatice, cu antecedente heredo-colaterale de feocromocitom/ paragangliom, pot
beneficia de diagnosticul molecular dacă s-a identificat o mutație în una din genele candidate la rudele
afectate.
Majoritatea pacienților investigați pentru feocromocitom se dovedesc a nu avea această boală. Cele
mai frecvente boli cu care se face diagnosticul diferențial sunt:
• Hipertensiunea arterială hiperadrenergică - HTA asociată cu tahicardie, transpirații, anxietate și
nivel crescut de catecolamine. Diferențierea se poate face prin testul la clonidină, care suprimă excesul de
catecolamine, dovedind că acest exces provine din hiperactivitatea sistemului nervos simpatic central. Se
tratează cu antihipertensive și psihoterapie.
• Atacul de panică,
• Sindromul periclimacteric,
• Sindromul carcinoid cu diaree și episoade de înroțire a feței ce însoțesc alte simptome descrise la
feocromocitom,
• Crize hipertensive provocate de droguri, medicamente.
o Amfetamina sau alte simpatomimetice,
o Cocaina stimulează eliberarea catecolaminelor și inhibă recaptarea lor, astfel activitatea
catecolaminelor devine mai intensă și mai prelungită. Mecanismul principal prin care cordul se protejează
de excesul catecolaminic – recaptarea neuronală – este inhibat de cocaină.
o Phenciclidina și LSD (lisergic acid diethylamide),
o Ingestia de alimente conținând tiramină, asociată eventual cu inhibitori MAO, poate precipita
criză hipertensive.
o Sistarea bruscă a tratamentului cu clonidină, prin efect ”rebound”, poate duce la stimularea
sistemului nervos simpatic central, cu tot tabloul clinic al feocromocitomului și creșterea catecolaminelor
serice și urinare. Răspunde rapid la readministrare de clonidină sau la alfa-blocante.
6.5.4 Tratament
Tratamentul de elecție este îndepărtarea chirurgicală a tumorii, care necesită o echipă
experimentată formată din endocrinolog, anestezist și chirurg. Tratamentul chirurgical se face doar după
o pregătire preoperatorie adecvată. În mâinile unei echipe bune rata de supraviețuire postoperatorie este
de cca. 98-100%.
Tratamentul medicamentos preoperator - durează 7-10 zile (mai mult la pacienții cu

cardiomiopatie catecolaminică severă). Tratamentul se va începe cu un agent alfa-blocant. Tratamentul
nu se va începe niciodată cu un beta-blocant, care blochează efectul vasodilatator al adrenalinei, care
astfel își poate manifesta doar efectul vasoconstrictor ducând la agravarea crizelor hipertensive. Din a
doua sau a treia zi de tratament pacientul va fi încurajat să aibă o dietă bogată în sodiu (5g /zi) pentru a
contracara hipovolemia indusă de catecolamine și pentru a evita hipotensiunea în ortostatism cauzată de
alfa-blocante. Dieta bogată în sodiu nu se va recomanda în caz de insuficiență cardiacă congestivă sau
insuficiență renală. Cu 2-3 zile preoperator se va asocia și un beta-blocant.
Alfa-blocantele - din această categorie, de elecție în pregătirea preoperatorie este
Phenoxybenzamina. Are acțiune alfa-blocantă ireversibilă, lungă, neselectivă. Doza inițială este de 2x10
mg/zi (doza maximă este de 100 mg/zi). Efectele secundare ale phenoxybenzaminei pot fi hipotensiunea
ortostatică și fatigabilitatea marcată. Dacă tratamentul alfa-blocant trebuie să fie îndelungat se vor alege
alfa-blocanți alfa1 selectivi, mai puțin eficienți dar mai bine tolerați (Prozosin, Terazosin, Doxazosin).
Prazosinul este folosit în doză de 2x2 mg până la 2x5 mg/zi. Se începe cu o doză redusă care se va
administra seara la culcare, pentru evitarea efectului de prima-doză, cu hipotensiune ortostatică.
Tratamentul cu alfa 1-blocanți selectivi nu este folosit de rutină preoperator, din cauza blocadei alfa-
adrenergice incomplete.
Beta-blocantele - se vor utiliza doar după instituirea tratamentului alfa-blocant. Se vor folosi doar
doze mici în caz de tahicardie și/sau aritmii (de ex. Propranolol 4x10 mg/zi).
Alfa și beta-blocantele - Labetalolul are efect combinat alfa și beta-blocant. Se administrează în doză
de 2x200 mg până la 2x600 mg/zi. Inconvenientul este efectul beta-blocant mai puternic față de cel alfa-
blocant.
Inhibitorii sintezei de catecolamine: Metyrosina inhibă tirozin-hidroxilaza, interferând cu un pas
important în sinteza catecolaminelor. Se utilizează cu precauție preoperator la pacienții care au
contraindicație la tratamentul alfa, beta-blocant. Se mai poate utiliza în combinație cu alfa și beta-blocanți
când operația se prevede a fi complicată. Efectul secundar cel mai redutabil în cura scurtă de tratament
este somnolența.
Blocantele canalelor de calciu: împiedică transportul calciului în mușchiul neted al vaselor,
transport mediat de norepinefrină. Se poate utiliza Nicardipina 2x30 mg/zi. De obicei se asociază
medicației alfa și beta-blocante.
6.5.5 Tratamentul crizei hipertensive
Phentolamina este un blocant alfa adrenergic nespecific, cu acțiune promptă, dar de scurtă durată.
Prima oară se administrează IV o doză test de 1 mg, apoi la nevoie se administrează în bolus un total de 5
mg. Efectul maximal apare în 2-3 min și durează 10-15 min. Se poate administra în perfuzie continuă (100
mg fentolamină în 500 ml glucoză 5%) care se administrează până la controlul adecvat al tensiunii
arteriale.
Nicardipina se poate folosi în criză, în perfuzie 5 mg/oră. La nevoie se poate administra 10 mg
Nifedipină sublingual.
Nitroprusiatul de sodiu în perfuzie 2 mcg/kg corp/min poate controla bine criza hipertensivă.
Tratamentul în cursul anesteziei din timpul curei chirurgicale. Rezecția chirurgicală a unui
feocromocitom este o intervenție riscantă care necesită o echipă experimentată de chirurg – anestezist. În
dimineața operației se administrează ultima doză de alfa și beta-blocant. Se evită folosirea morfinei,
atropinei, ketaminei, halotanului și fentanilului. Pentru îndepărtarea tumorilor sub 8 cm diametru se face
adrenalectomie laparoscopică, pentru tumorile mai mari se practică laparotomia. Criza hipertensivă care
poate apare în cursul intervenției chirurgicale se tratează cu nitroprusiat sau fentolamina în perfuzie.
6.5.6 Tratamentul postoperator
După cura chirurgicală poate apărea hipotensiunea arterială. Pacienții tratați preoperator cu alfa-
blocante și blocante ale canalelor de Ca au un risc mai scăzut de hipotensiune ortostatică. Pentru
controlul TA se va crește volemia folosind cantități mari de lichid perfuzabil (0,5-1,5 X volumul sanguin al
pacientului). În caz de manipulare a ambelor glande suprarenale, ICSR trebuie luată în considerare ca și
cauză a hipotensiunii. Hipoglicemia este frecventă postoperator, administrarea dextrozei 5% fiind
necesară.
6.5.7 Evoluţie şi complicaţii

Aproximativ o treime din cazurile de PH determină decesul pacientului înainte de diagnostic, ca
urmare a unei aritmii, infarct miocardic sau accident vascular. Cardiomiopatia dilatativă, insuficiența
cardiacă, hipertrofia ventriculară stângă pot fi descrise în formele diagnosticate tardiv.
La 1-2 săptămâni după cura chirurgicală se vor doza catecolaminele fracționate si metanefrinele
fracționate din urina de 24 de ore. Dacă valorile sunt normale rezecția chirurgicală a fost completă. Se
indica de asemenea postoperator efectuarea unei scintigrafii cu I123 sau a unui PET CT mai ales la
pacienții la care se ridică suspiciunea unei rezecții incomplete sau în cazurile multifocale. De-a lungul
întregii vieții pacientul va efectua anual dozarea de mai sus. Examinarea CT sau RMN se impune doar în
cazul valorilor crescute ale catecolaminelor și/sau metanefrinelor fracționate.
Feocromocitomul malign, apare la aproximativ 10% din cazuri, este diagnosticat prin prezența
metastazelor la distanță sau a invaziei țesuturilor învecinate (pot să apară și la 20 de ani de la rezecția
chirurgicală inițială). Metastazele sunt cel mai frecvent pulmonare, osoase sau hepatice. Tabloul
histologic și biochimic este asemănător cu cel al feocromocitomului benign, adăugându-se simptomele și
semnele cauzate de invazia tumorală locală sau la distanță. Purtătorii mutației germinale SDHB prezintă
frecvent metastaze.
Tratamentul acestor tumori este rezecția chirurgicală, alfa blocante, radioterapia cu I131 MIBG
(200 mCi/lună, 3-6 luni). Uneori este necesară chimioterapia (în tumorile metastatice rapid progresive).
Rareori se poate indica iradiere externă, embolizarea tumorii, ablație cu radiofrecvență, crioterapie,
coagulare cu microunde etc.
Feocromocitomul și paragangliomul la copil reprezintă printre cele mai frecvente tumori endocrine
la copil. De obicei sunt familiale, bilaterale sau multifocale. Sunt frecvente localizările extraadrenale. 70-
90% din copiii cu feocromocitom au HTA de obicei persistentă, acesta fiind cauza a 1-2% din toate HTA
ale copilului.
Feocromocitomul în sarcină se asociază cu mortalitate maternă de 40% și fetală de 56% pentru
tumorile nediagnosticate înainte de travaliu. Examinarea imagistică se face prin RMN și/sau echografie.
Tratamentul se face cu alfa-blocante (fenoxibenzamina), cu efecte negative minore asupra sarcinii
(hipotensiune tranzitorie la nou născut). Beta-blocantele se pot asocia în caz de tahicardie, dar ele pot
produce retardul creșterii intrauterine. În caz de criză hipertensivă paroxistică se va administra
phentolamină IV în bolus 1-5 mg, nitroprusiatul este de evitat. În primele două trimestre tumora poate fi
îndepărtată laparoscopic (după pregătire preoperatorie adecvată cu alfa-blocante). În trimestrul trei se
vor folosi doar alfa-blocante. Nașterea va fi prin operație cezariană, ocazie cu care se poate îndepărta și
tumora. Nașterea vaginală este periculoasă.
6.6 Incidentaloamele suprarenale
Incidentaloamele suprarenale sunt tumori descoperite incidental cu ocazia unor examinări

imagistice, efectuate pentru boli nelegate de o patologie suprarenală.
La autopsiile de rutină în 1,5-7% din cazuri se descoperă adenoame suprarenale mai mari de 1 cm.
Nu este deci surprinzătoare descoperirea incidentală a acestor formațiuni în număr relativ mare după
introducerea investigațiilor imagistice de înaltă rezoluție (CT, RMN).
La pacienții tineri incidentaloamele sunt foarte rare. Odată cu înaintarea în vârstă frecvența lor
crește. 85% din aceste formațiuni sunt adenoame benigne nefuncționale, restul sunt mielolipoame,
hamartoame, infiltrații granulomatoase, chiste, hemangioame sau tumori secretante (feocromocitoame
secretante de catecolamine sau tumori secretante de cortizol, aldosteron sau sexoizi) și carcinoame.
Unele incidentaloame deși secretă hormoni sunt asimptomatice.
Toți pacienții descoperiți cu incidentaloame trebuie să fie investigați prin:
• Dozarea metanefrinelor urinare fracționate,
• Dozarea cortizolului liber urinar,
• Testul de supresie a cortizolului cu dexametazonă ”overnight”,
• Măsurarea activității reninei plasmatice și a aldosteronului,

• Dozarea DHEAS,
• Dozarea 17-OH progesteron după stimularea cu ACTH.
În investigația incidentalomului trebuie avută în vedere și posibilitatea malignității: metastaze
(cancerele în general dau metastaze suprarenale în aproximativ 27% a cazurilor), carcinoame adrenale
(rare), neuroblastoame, limfoame, etc.
Există o serie de criterii CT și RMN (mărime, densitate, acumularea substanței de contrast etc) care
ajută la diferențierea maselor tumorale adrenale. Mărimea tumorii este predictivă pentru malignitate. O
leziune mai mică de 5 cm, omogenă cu densități precontrast de sub 10 unități Hounsfield (apreciază
radiodensitatea tisulară) este puțin probabil să fie malignă. Majoritatea leziunilor nesecretante cu un
diametru sub 5 cm se vor trata conservator, pacienții urmând să fie reinvestigați imagistic anual. Deși
mare parte a incidentaloamelor mai mari de 5 cm sunt și ele benigne, majoritatea autorilor recomandă
îndepărtarea lor, ca și a tumorilor funcționale, prin chirurgie laparoscopică pe cât posibil.
7 PATOLOGIA GONADELOR
7.1 Dezvoltarea și diferențierea sexuală
Se desfășoară în mai multe etape:

1. Sexul cromozomial – se referă la diferențele existente în ceea ce privește heterozomii la
cele două sexe. Din cei 46 de cromozomi, la sexul feminin, pe lângă cei 44 de autozomi regăsim doi
heterozomi identici (XX) în timp ce, la sexul masculin cromozomii sexuali sunt diferiți (XY).
Determinismul cromozomial ia naștere odată cu procesul de fecundare și unirea celor doi gameți haploizi.
Între cromozomul X și Y există o marcată discrepanță legată de mărime și de conținutul genic. Fenomenul
de compensare de doză se referă la inactivarea unuia din cei doi cromozomi X la sexul feminin, fenomen
ce poate fi evidențiat prin testul Barr.
2. Sexul gonadic. Gonada primitivă sau progonada are potențial dublu, se poate transforma
atât în testicul, cât și în ovar. Gena cheie în diferențierea testiculară este gena SRY ce codifică o proteină -
factorul de determinare testiculară (testis determining factor) - capabilă să se lege de ADN, responsabilă
de diferenţierea spermatogoniilor (din celulele germinale primordiale), dar și a celulelor Sertoli şi a
celulelor Leydig. Procesul implică și alte gene, astfel la formarea testiculului (desăvârșită în săptămâna 7-
8 de dezvoltare intrauterină) participă genele SF1, SOX9, WT-1, AMH, iar la cea a ovarului (diferențierea
are loc în săptămâna 10) genele DAX1 sau WNT4.
3. Etapa sexualizării organelor genitale interne (OGI). Sub acțiunea testosteronului și AMH
(hormonului antimullerian) are loc diferențierea ductului Wolff (din care se formează epididimul, ductul
deferent, veziculele seminale, prostata) și regresia canalului Muller. În absența celulelor Leydig și a
celulelor Sertoli, nu se secretă nici testosteron și nici AMH, ductele Wolff regresează și se diferențiază
ductele Muller din care iau naștere trompele uterine, uterul, porțiunea superioară a vaginului.
4. Etapa sexualizării organelor genitale externe (OGE). Prin androgeni, testosteron si mai
ales dihidrotestosteron (DHT, provenit prin conversia testosteronului în celule țintă sub acțiunea 5 alfa-
reductazei) testiculul determină dezvoltarea în sens masculin a derivatelor sinusului urogenital: fuziunea
plicelor uretrale şi formarea penisului, dezvoltarea glandului din tuberculul genital, fuzionarea plicelor
genitale pentru a forma scrotul. În absența androgenilor, OGE vor fi de tip feminin (se formezază vulva,
vaginul inferior)
5. Etapa sexualizării neuro-comportamentale – determină identitatea sexuală (modul prin
care fiecare se percepe ca aparținând unuia dintre cele două sexe), comportamentul, orientarea sexuală
(alegerea unui partener sexual) și aspectele cognitive.
6. Etapa sexualizării pubertare – se desfășoară tot sub acțiunea hormonilor sexuali odată cu
debutul pubertății. OGE se dezvoltă complet – apariția caracterelor sexuale primare, iar cele secundare
(statură, musculatură, pilozitate, dispoziția țesutului adipos, tonalitatea vocii) vor desăvărși fenotipul
feminin sau masculin al fiecărui individ.
7.2 Intersexualitățiile
În anul 2006 a fost elaborată o Declarație de Consens asupra managementului stărilor de

intersexualitate ce cuprinde revizuirea nomenclaturii și clasificării acestor afecțiuni. S-a recomandat
renunțarea la termeni precum: intersexual, pseudohermafroditism, hermafroditism, sindrom de
inversare de sex, considerați potențial ofensatori la adresa pacientului. A fost propus în schimb termenul
de “boli/afecțiuni de dezvoltare sexuală”, DSD (disorders of sex development) pentru toate condițiile
congenitale în care dezvoltarea sexului genetic, gonadal si anatomic este atipică. Necesitatea acestei
reevaluari rezidă din progresul realizat în identificarea cauzelor genetice ale anomaliilor sexuale și
schimbarea concepțiilor morale în societatea modernă. Această clasificare cuprinde trei mari categorii:
• 46,XX DSD – gonadele sunt reprezentate la origine de obicei de ovar, dar OGE și OGI prezintă
diferite grade de virilizare sau masculinizare.
o Tulburări ale dezvoltării ovariene:
- Ovotestis DSD- cu vechea denumire de hermafroditism adevărat;

- DSD testicular: duplicația genei SOX9 sau translocaţia genei SRY - fenotipul este de tip masculin cu
semne de hipogonadism, sterilitate și/sau disgenezie testiculară (situație în care apare ambiguitatea
OGE) ;
- Disgenezie gonadală 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni:
- CAH - deficitul de 21-hidroxilază, 11 beta-hidroxilază, 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenază.
- Deficitul de P-450 aromatază, denumită şi estrogen-sintetaza – enzimă exprimată la nivel
placentar, ovarian, osos, țesut adipos, SNC, responsabilă de transformarea testosteronului în estradiol.
Absența sa determină virilizarea fătului de sex feminin intrauterine, dar și a mamei în ultimul trimestru
de sarcină, iar la pubertate persoanele afectate dezvoltă hipogonadism hipergonadotrop cu virilizare
progresivă.
- Exces de androgeni de sursă maternă: aport exogen, tumori secretante: ovariene, luteom, CSR.
o Alte manifestări: hipoplazia uterină, uterul bicorn, hemiagenezia sau agenezia uterină. Acestea se
pot asocia cu anomalii renale și ale coloanei vertebrale cervicale în cadrul sindromului MURCS (mullerian,
renal, cervical spine) sau Mayer-Rokitansky.
• 46,XY DSD - sunt prezente testiculele la origine, dar OGE sau/și OGI sunt masculinizate inadecvat.
o Tulburări ale dezvoltării testiculare:
- Disgenezie gonadală (orhitică) pură (sindromul Swyer): la nivelul testiculelor disgenetice nu se
secretă testosteron și AMH, astfel se dezvoltă derivatele mulleriene, iar fenotipul va fi feminin, cu OGI
feminine (uter, trompe uterine), infantilism sexual și amenoree primară.
- Disgenezie gonadală (orhitică) parțială (mutaţii WT1, SOX9, SF-1) – poate apare sindromul Denys-
Drash (mutaţii în gena supresoare WT1) ce asociază tumoră Wilms, nefropatie degenerativă și
ambiguitatea OGE, cu persistența ductelor mulleriene; sindromul WAGR (tumoră Wilms, Aniridie,
anomalii Genito-urinare și Retard mental) prin deleția cromozomului 11p13; sindromul camptomelic
(mutaţii SOX9) cu membre scurte, displazice, încurbate, fenotipul OGE fiind variabil.
- Sindroamul de regresie testiculară (anorhidia congenitală, “vanishing testis syndrome”) se referă
la situația în care deși OGE și cele interne sunt normal conformate pentru sexul masculin, lipsesc
testiculii. Se presupune o cauză vasculară sau torsiunea testiculară apărută după săptămâna 20 de
dezvoltare intrauterină. Testosteronul are valori reduse și nu se stimulează cu hCG, iar gonadotropinele
sunt crescute. Se recomandă de obicei explorarea chirurgicală după efectuarea CT sau RMN. Uneori
asociată anorhidiei se regăsește ambiguitatea OGE, ceea ce presupune existența unui grad de disgenezie
gonadală.
o Tulburari ale biosintezei și acțiunii androgenilor:
- Defecte ale biosintezei androgenilor – deficitul de StAR; 3 beta-hidroxisteroid dehidrogenaza;
17,20 liaza (sunt descrise la CAH); 17β-hidroxisteroid dehidrogenaza, 5α-reductaza;
- Defecte ale receptorului pentru LH (hipoplazia celulelor Leydig);
- Defecte ale activitatii androgenilor – sindromul de rezistenţă (insensibilitate) totală sau parţială la
acţiunea androgenilor;
- Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian şi respectiv receptorul său) – clinic OGE sunt
de tip masculin, normal conformate, dar sunt prezente toate derivatele mulleriene (uter, trompe).
Testiculele pot fi necoborâte și uneori se descrie infertilitate datorită degenerării testiculare.
- Alte variante: criptorhidia, hipospadias izolat.
• DSD ce afectează cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice;
o Sindromul Klinefelter şi sindromul 47,XYY;
o Disgenezie gonadală mixtă - 45,X/46,XY.

7.2.1 Ovotestis DSD
Este un sindrom extrem de rar, sunt raportate în literatură aproximativ 500 de cazuri. A fost
denumit în trecut hermafroditism adevărat și pentru încadrarea în această categorie este necesară
evidențierea atât a țesutului ovaian (cu foliculi), cât și a celui testicular, la același individ, fie în aceiași
gonadă, fie în gonade diferite. Există următoarele variante: ovotestis unilateral; ovar pe o parte, testicul
pe cealaltă sau ovotestis bilateral. Fenotipul este extrem de variabil, cel mai frecvent apare ambiguitatea
OGE cu hipospadias, cel puțin un testicul este palpabil sau evidențiabil la nivel inghinal. La pubertate
apare de obicei menstruația (este prezent hemiuter sau rudiment uterin de partea ovarului sau cu
ovotestis) și dezvoltarea glandelor mamare, cu posibila virilizare sau feminizare în funcție de
predominanța unuia din cele două țesuturi. Cariotipul poate fi de tip 46,XX/46,XY în 20% din cazuri,
46,XX în 75% din cazuri sau 46,XY în restul cazurilor. Managementul acestor cazuri depinde de gradul de
ambiguitate a OGE: daca se optează pentru sexul feminin, țesutul testicular trebuie extirpat, iar dacă
mărimea falusului și masculinizarea OGE au determinat opțiunea pentru sexul masculin, țesutul ovarian
necesită extirpare la pubertate.
7.2.2 Defecte ale biosintezei și acțiunii testosteronului
Deficitul de 17β-hidroxisteroid dehidrogenaza – enzima, responsabilă de conversia
androstendionului în testosteron, are mai multe izoforme, una dintre ele se exprimă la nivel testicular, iar
deficitul ei este responsabil de absența virilizării OGE, astfel fenotipul este feminin în majoritatea
cazurilor, cu testicule la nivelul canalelor inghinale și rudiment de vagin. În mod caracteristic apare la
pubertate ginecomastia și o virilizare accentuată datorită conversiei periferice, extraglandulare a
androstendionului în testosteron.
Deficitul de 5α-reductaza tipul II, asemănător precedentului, testiculele sunt normal diferențiate,
dar lipsește enzima care transformă testosteronul în DHT, considerat hormonul activ, de aproximativ 50
de ori mai puternic, în lipsa căruia masculinizarea optimă a OGE nu poate avea loc. Astfel se descrie
micropenis, scrot de dimensiuni reduse, hipospadias, sinus uro-genital și rudiment vaginal care se
termină orb. OGI sunt masculine. La pubertate apare din nou virilizarea accentuată, dar fără ginecomastie
și acnee. Explicația rezidă din prezența a două izoforme enzimatice, tipul I (se exprimă în piele) și II (cu
expresie preponderent la nivelul OGE și prostatei). Diagnosticul se confirmă prin evidențierea unui raport
crescut T/DHT.
Hipoplazia celulelor Leydig, apare ca urmare a unor mutații ale receptorului LH/hCG care
determină un fenotip variabil, OGE sunt frecvent de tip feminin, dar poate apărea hipospadias și
micropenis, criptorhidie (cu testiculele mici). Derivatele ductelor mulleriene dispar datorită funcției
nealterate a celulelor Sertoli unde se produce AMH. Lipseşte masculinizarea pubertară.
Sindroamele de rezistență (insensibilitate) la androgeni. Forma completă (sindromul testiculului
feminizant sau Morris) apare datorită mutațiilor genei receptorului androgenic (androgen receptor,
Xq11-q13) și se caracterizează prin:
o cariotip 46,XY
o testicule prezente bilateral (la nivel inghinal sau în micul bazin), absența sau hipoplazia derivatele
ductelor wolffiene
o OGE de tip feminin, hipoplazia labilor mici și a clitorisului, vagin rudimentar terminat în fund de
sac
o la pubertate, prin creșterea sintezei LH crește și testosteronul plasmatic (valori similare sexului
masculin), care va fi aromatizat în estradiol în țesuturile periferice; astfel, se dezvoltă caractere sexuale
secundare de tip feminin, însă lipsește sau este foarte redusă pilozitatea pubiană și axilară (“hairless
women”). Absența menarhei (amenoree primară) este constantă, iar înălțimea este de obicei peste medie.
Prepubertar se suspicionează clinic în cazul în care la un copil cu fenotip feminin se evidențiază o
hernie inghinală sau prezența unei mase de mărimea și consistența unui testicul la nivel labial.
Tratamentul constă din extirparea gonadelor (risc crescut de malignizare), de preferat postpubertar și
substituție cu estrogeni. Uneori este nevoie de consiliere psihologică și reafirmarea identității de tip
feminin.
Formele incomplete de rezistență la androgeni cuprind mai multe variante (sindromul Reifenstein)
cu un spectru de manifestări clinice deosebit de variabil: OGE pot prezenta diferite grade de ambiguitate
sau pot fi de tip masculin cu micropenis, testicule mici, hipospadias. Este prezent vaginul rudimentar, dar
uterul este absent. La pubertate apare ginecomastia, iar masculinizarea nu este în general
corespunzătoare. Forma considerată a fi manifestarea cea mai ușoară în acest sindrom este infertilitatea
(azoospermia din cauza opririi spermatogenezei) la un bărbat cu OGE normal conformate și
ginecomastie. La fel ca în forma completă, LH, FSH, estradiolul, testosteronul plasmatic, bazal și stimulat
cu hCG sunt crescute după pubertate.
Acest sindrom trebuie diferențiat de alte tipuri de 46,XY DSD, în special de disgenezia gonadală
pură, enzimopatiile ce afectează biosinteza testosteronului, deficitul de 5α-reductază - toate au
testosteronul bazal și stimulat cu valori reduse.
În formele cu ambiguitatea OGE decizia de încadrare și creștere a copilului pentru sexul masculin
poate fi luată după o cură de 3 luni cu 25 mg testosteron enantat/lună, dacă penisul crește cu cel puțin un
cm în acest interval, rezistența la androgeni poate fi depășită, iar la pubertate aceștia vor avea nevoie de
doze mari de androgeni pentru virilizare completă. Dacă se consideră oportună încadrarea la sexul
feminin, gonadectomia prepubertară se impune.
7.3 Sindromul Turner
Sindromul Turner reprezintă singura monosomie viabilă la om, fiind totodată și una din cele mai
frecvente anomalii cromozomiale umane, apare la aproximativ 1/2500-1/3000 de non-născuţi de sex
feminin.
Prepubertar, diagnosticul se bazează pe semnul cardinal al acestui sindrom, retardul major de
creştere, ce poate atinge –3 DS. Poate fi prezent de la naştere însă frecvent devine evident după primii trei
ani de viață. Talia finală a acestor fetiţe în absenţa tratamentului cu hormon de creştere nu depăşeşete
145 cm, având şi o uşoară tendinţă la obezitate.
În plus pot să apară, inconstant numeroase anomalii:
o limfedem congenital, ce se poate vizualiza la orice vârstă, frecvent la naștere și la începerea
tratamentului cu estrogeni sau hormon de creştere,
o distanţă intermamelonară mare, torace lăţit,
o facies triunghiular, cu aspect matur,
o epicantus, uneori ptoză palpebrală, fante palpebrale antimongoloide,
o urechi proeminente, jos inserate, palat ogival,
o nevi pigmentari frecvenţi,
o gât scurt, exces de piele pe ceafă şi/sau pterygium coli (pliu cutanat pe feţele laterale ale gîtului),
o inserţie pilară occipitală în formă de trident inversat, foarte joasă,
o cubitus valgus, anomalii ale genunchiului, exostoze,
o scurtarea metacarpianului IV,
o unghii hipoplazice, hiperconvexe,
o malformaţii renale: rinichi în potcoavă,
o malformaţii cardiace: valvă aortică bicuspidă, coarctaţie de aortă, stenoză aortică, HTA.
Tulburări de dezvoltare şi diferenţiere sexuală: la pubertate devine manifestă disgenezia ovariană
cu hipoplazia sau absenţa celulelor germinale şi înlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase, manifestate
prin :
o absenţa sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare: amastie sau hipomastie, organe
genitale externe de tip infantil, pilozitate axilară sau pubiană absentă,
o amenoree primară cu sterilitate primară.

Dezvoltarea neuro-psihică: inteligenţă normală sau la limita inferioară a normalului, cu scăderea
percepţiei spaţiale şi a capacităţii de abstractizare. Pacientele pot prezenta şi deficite auditive, iar retardul
mental se descrie în cazul cromozomului X inelar.
7.3.2 Explorări paraclinice și de laborator
Testul Barr (analiza cromatinei X) este negativ la toate cazurile cu monosomie omogenă. Testul are
valori reduse în cazul mozaicismelor sau al monosomiilor parţiale datorate anomaliilor structurale.
Cariotipul este esenţial pentru diagnosticul de certitudine: în 50-60% din cazuri prezintă o monosomie
omogenă: 45,X; la 25% din cazuri se întâlnesc diferite tipuri de mozaicism: 45,X/46, XX sau
45,X/46,XX/47,XXX, iar în restul cazurilor sunt evidenţiate anomalii structurale ale cromozomului X:
izocromozomi X de braţ lung sau scurt, deleţii Xp sau Xq, cromozomi inelari. Cazuri rare asociază
mozaicism 45,X/46,XY sau un fragment al cromozomului Y, situație în care se impune gonadectomia
bilaterală datorită riscului de malignizare. Diagnosticul citogenetic poate fi folosit și pentru diagnosticul
prenatal al acestui sindrom.
Absenţa braţului scurt al cromozomului X determină hipostatură şi malformaţii congenitale, în timp
ce pierderea braţului lung se însoţeşte de disfuncţie gonadică.
Estrogenii plasmatici au valori scăzute, iar gonadotropinele plasmatice (LH, FSH) au valori ridicate
– hipogonadism hipergonadotrop. Consultul ginecologic și ecografia micului bazin evidențiază hipoplazia
uterină și absența foliculilor ovarieni, cu ovare hipotrofice sau bandelete fibroase. Pacientele trebuie
monitorizate și cardiologic (ecografie cardiacă).
7.3.3 Diagnosticul diferențial
Sindromul Noonan prezintă un fenotip asemănător (hipostatură, facies, gât palmat), dar
malformaţiile cardiace sunt mai severe (stenoză pulmonară, DSV), retardul mental e mai frecvent prezent
şi disgenezia gonadală poate lipsi. Alte boli ce trebuie excluse sunt: hipotiroidismul, celelalte cauze de
hipotrofie staturo-ponderală, disgenzia gonadală pură ( cariotip 46,XY).
7.3.4 Evoluție și prognostic
În copilărie malformaţiile cardiace sau renale pot să dea diferite complicaţii, iar la vârsta adultă,
femeile cu sindrom Turner pot prezenta mai frecvent decît populaţia generală: hipoacuzie, HTA,
obezitate, diabet zaharat non-insulinodependent, tiroidite autoimune.
7.3.5 Tratament
Diagnosticul precoce face posibil tratamentul cu hormon de creştere recombinant. Sunt necesare
doze aproape de dublul celor folosite la pacienţii cu deficit de GH pentru atingererea taliei predicitive (se
discută despre existența unei rezistenţe la acţiunea GH/IGF). Profilul de siguranţă al acestui tratament
este bun, cu excepţii legate de riscul hipertensiunii intracraniene, al scăderii toleranţei la glucoză şi
apariţiei diabetului zaharat de tip II, precum şi al epifiziolizei capului femural. Se impune o adaptare a
dozelor de GH bazată pe o monitorizare strictă a nivelului IGF-I.
Peripubertar terapia de substituţie estro-progestativă necesită o administrare progresivă, începînd
cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 și respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12 luni fiecare)
şi introducerea unui progestativ odată cu apariţia primei mestruații (noretisteron 5 mg sau
medroxiprogesteron acetat 10 mg pentru 7-10 zile). Terapia de substituţie trebuie strict individualizată,
astfel încât dezvoltarea pubertată şi sexualizarea să se facă coordonat cu creşterea.
7.4 Sindromul Klinefelter
Este consecinţa fenotipică a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implică cromozomii
X. Prevalența este de 1 la 500-600 nou născuţi de sex masculin, multe cazuri rămân nediagnosticate,
datorită modificărilor fenotipice reduse și reprezintă principala cauză de infertilitate sau hipogonadism
masculin.
Prepubertar diagnosticul clinic este dificil, fiind suspectat în unele cazuri datorită staturii înalte,
aspectului gracil sau dificultăţiilor şcolare. La pubertate devine evident următorul fenotip caracteristic:
o statură înaltă, cu membre lungi (habitus eunucoid) sau ginoid, cu proporţii apropiate de normal,
o dezvoltarea intelectuală normală în majoritatea cazurilor, putând prezenta tulburări de învăţare
cu dislexie,
o tulburări de comportament, cu iritabilitate, imaturitate, inserţie socială dificilă datorită
inadaptării psihosociale.
Tulburările de dezvoltare şi diferenţiere sexuală apar în mod constant, se datorează disgeneziei
gonadice cu hialinizarea tubilor seminiferi şi se manifestă prin:
o absenţa caracterelor sexuale secundare:
o pilozitate facială, axilară şi tronculară absente,
o pilozitate pubiană redusă, inserţie pilară pubiană de tip orizontal (triunghiulară),
o dispoziţia adipozităţii de tip ginoid, conformaţia corpului de tip feminin, cu diametrul biacromial
mai mic decât cel bitrohanterian,
o masa musculară normală sau scăzută, forţa musculară constant scăzută,
o vocea cu tonalitate înaltă.
o testicule de dimensiuni mici (lungimea nu depăşeşte 2-3 cm), consistenţă fermă, nedureroase,
o penis de dimensiuni reduse, putând fi şi dezvoltat normal cu disociaţie peno-orhitică,
o se poate descrie și criptorhidie, hipospadias,
o declinul potenţei, libidoului ce se accentuează cu înaintarea în vârstă,
o în 40-60% - ginecomastie bilaterală, frecvent asimetrică (deficit de T, cu hipersecreţie
conse≦cutivă de LH, stimulând producţia de E2 în testicule; creşte şi transformarea T în E2) - riscul
cancerului mamar este de 20 de ori mai mare faţă de bărbaţii normali.
o azoospermie ce generează sterilitate primară, definitivă.
Testul cromatinei X şi al cromatinei Y sunt pozitive, fiind evidenţiate celule cu unul sau doi
corpusculi Barr. Cariotipul relevă: trisomie X liberă omogenă: 47, XXY în 85% din cazuri; poate fi
evidenţiat un mozaic, cel mai frecvent: 46, XY/47, XXY şi mai rar alte cariotipuri 48, XXXY sau 49, XXXXY.
În 60% din cazuri cromozomul X suplimentar provine de la tată, ca urmare a unei nondisjuncţii în meioza
I, iar trisomia în mozaic este secundară unei nondisjuncţii mitotice în mitozele unui embrion de sex
masculin. Prezenţa unui număr mai mare de cromozomi X se asociază cu creşterea severităţii
modificărilor dismorfice şi retard mental.
Spermograma evidenţiează aspermie, azoospermie, mai rar oligospermie, iar testosteronul
plasmatic este de cele mai multe ori scăzut, cu LH normal sau crescut și FSH mult crescut (producţia de
inhibină este redusă, datorită lezării tubilor seminiferi).
Biopsia testiculară evidenţiează hialinizarea tubilor seminiferi, aplazia celulelor germinale, fibroza
peritubulară. Celulele Leydig sunt numeric normale, uneori hiperplazice cu organizare frecvent
pseudoadenomatoasă. În mozaicisme alterarea histologică este mai atenuată, existând chiar celule
germinale şi spermatogeneză – acești pacienți pot fi fertili.
Uneori este prezentă o toleranţă scăzută la glucoză, hiperlipidemie, hipotiroidie.
Se face cu alte cazuri de insuficienţă orhitică primară sau secundară.
7.4.4 Evoluție și prognostic
Sindromul Klinefelter se poate asocia cu boli pulmonare cronice (emfizem, bronşită cronică),
tumori mediastinale, varice, boli cerebrovasculare, obezitate, tiroidită autoimună, hipotiroidism, diabet
zaharat, ulcer peptic, leucemie, osteoporoză, taurodontism cu apariţia de carii precoce. Prezintă o rată de
mortalitate crescută prin cancer pulmonar, limfom non-Hodgkin şi scăzută prin cancer de prostată.
7.4.5 Tratament
Scopul terapiei este dezvoltarea completă a caracterelor sexuale secundare la pubertate şi
menţinerea acestora prin substituţie androgenică. Substituţia androgenică se iniţiază la vârsta de 11-12
ani. Reduce secreţia de LH, induce erecţii şi face posibil contactul sexual. Totodată scade riscul de
osteoporoză și are efect benefic asupra ginecomastiei. Se poate administra:
o Testosteron enantat (Testoviron): iniţial 50-100 mg la 3-4 săptămâni, se creşte doza cu 50 mg la
fiecare 2-3 săptămâni, până la doza de întreţinere (200-250mg/2-3 săptămâni).
o Testosteronul undecanoat sau testosteron sub formă de plasturi sau gel.
7.5 Pubertatea normală
La vârsta adolescenței are loc maturizarea cognitivă, psiho-socială și biologică a unui individ. Cele
mai evidente transformări biologice în această perioadă sunt reprezentate de creșterea staturală și
apariția caracterelor sexuale secundare. Totodată au loc și schimbări ale compoziției corporale,
dobândirea capacității de reproducere, modificările mineralizării și mărimii oaselor, ale sistemului
cardio-vascular.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat, dar după naştere,
gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se realizează la nivel
SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH, aflat în nucleul arcuat al hipotalamusului.
Glanda hipofiză îşi menţine sensibilitatea pe toată această perioadă la GnRH. Mecanismul inhibitor
intrinsec al SNC, răspunzător de blocarea prepubertară a generatorului de pulsații GnRH, se realizează în
primul rând prin acidul gamma-amino-butiric (GABA), dar și de mecanisme dopaminergice,
serotoninergice, opioide. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreţiei pulsatile a GnRH tradusă în
primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea, iar la fete în apariţia unei secreţii ciclice de LH şi FSH.
Pe lângă hipotalamus există și alte structuri neurale ce sunt implicate în apariția pubertății, iar
leptina (sintetizată și secretată în adipocite) deși nu pare a avea un rol major în declanșarea pubertății,
constituie o componentă necesară în dezvoltarea pubertară.
Există descrise stadii caracteristice de dezvoltare pubertară, pentru fiecare sex, care prezintă o
succesiune fiziologică, în limite cronologice largi. Întreaga perioadă durează 4-5 ani, începe la fete la
vârsta de 9-10 ani, iar la băieți între 11 și 12 ani.
La fetiţe se monitorizează dezvoltarea sânilor (telarha) corespunzător stadiilor de dezvoltare

pubertară elaborate de Tanner și Marshall: B1-B5 (figura nr. 9), a pilozităţii pubiene (pubarha), P1-P5
(figura nr. 10) şi apariţia primei menstruaţii (menarha). Stadiile de dezvoltare a sânilor sunt:
o Stadiul B1: Prepubertar.

o Stadiul B2: Mugure mamar, ușoară reliefare a mamelonului și țesutului mamar; lărgirea areolei.
o Stadiul B3: Creșterea în continuare a mugurelui și areolei mamare, fără separarea netă a
conturului lor.
o Stadiul B4: Mamelonul și areola formează un al doilea relief deasupra țesutului mamar dezvoltat.
o Stadiul B5, matur: Mamelonul este proiectat înainte, areola fiind retrasă în conturul țesutului
mamar și mai dezvoltat.
Figura 9. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru sâni la fete-Tanner B1-B5 (după Marshall, WA, Tanner,
JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru părul pubian la sexul feminin avem următoarele stadii de dezvoltare:

o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la nivelul labiilor mari
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului, dar fără extindere pe fața internă a coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent, dar distribuție sub formă triunghiulară, orizontală.
Primul semn de pubertate la fete este telarha, urmată apoi de pubarhă, concomitent cu
dezvoltarea vulvei (orificiul vaginal devine orizontal, labiile cresc, se pigmentează discret, clitorisul
devine erectil). Uterul, vaginul și ovarele cresc în paralel cu dezvoltarea caracterelor sexuale secundare,
iar menarha se instalează în medie la 2,6 ani de la debutul telarhei.
Vârsta de debut a pubertății la fete depinde de factori genetici și de mediu (inclusiv diverși
disruptori endocrini). În ultimii ani s-a constatat o reducere a vârstei de debut a pubertății și deci și a
menarhei probabil ca urmare a îmbunătățirii condițiilor de viață și a stării de sănătate.
La băieţi se urmăreşte dezvoltarea testiculară prin determinarea volumului testicular cu ajutorul

unui orhidometru (elipsoide confecţionate din plastic sau lemn cu volum de la 1 la 25 ml), pilozitatea
pubiană - Tanner P1-P5 (figura 10) şi dezvolarea organelor genitale externe, stadiile Tanner G1-G5
(figura 11)
Figura 10. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru părul pubian la fete (stânga) şi la băieţi (dreapta)
–Tanner P2-P5, (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Stadiile de dezvoltare a părului pubian la băieți sunt:
o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la baza penisului
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului, dar fără extindere pe fața internă a coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent, dar distribuție sub formă triunghiulară, se extinde și pe
fața internă a coapselor și pe linia albă spre ombilic.
Figura 11. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru organele genitale externe la băieţi -Tanner G1-G5,
(după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru dezvoltarea OGE stadializarea este următoarea:
o Stadiul G1: Prepubertar, penisul și scrotul similar ca dimensiuni cu cele ale copiilor mici.
o Stadiul G2: Creșterea în volum a testiculelor (diametrul de 2 cm) și scrotului. Schimbarea texturii
acestuia (mai ridată).
o Stadiul G3: Mărirea penisului (în primul rând în lungime). Creșterea în continuare a volumului
testiculelor (diametrul > 3 cm) și a scrotului.
o Stadiul G4: Creșterea penisului (în lungime și grosime), formarea glandului. Creșterea volumului
testiculelor (diametrul > 4 cm), scrotul devine pigmentat și ridat.
o Stadiul G5: OGE de tip adult, testicule cu diametrul > 5 cm.
La băieți primul semn de pubertate este creșterea în volum a testiculelor urmat apoi de apariția
pubarhei. Se dezvoltă și prostata și veziculele seminale, apare ejacularea. Treptat apare pilozitatea
axilară, tronculară, facială și creșterea tonalității vocii.
La ambele sexe pe parcursul dezvoltării caracterelor sexuale secundare apare și accelerarea
creșterii staturale – saltul pubertar, la care contribuie axul GH-IGF1, hormonii tiroidieni și cei steroidieni
gonadali. La fete saltul pubertar începe mai devreme și velocitatea maximă este atinsă odată cu menarha,
în timp ce la băieți creșterea staturală pubertară începe mai târziu și se încheie cu aproximativ 2 ani după
cea a fetelor. Estrogenii sunt principalii hormoni ce stimulează maturarea condrocitelor și osteoblastelor,
determinând închiderea cartilajelor de creștere la ambele sexe.
7.6 Pubertatea precoce
Etiopatogenie
Apariţia caracterelor sexuale secundare înainte de 9 ani la băieţi şi 8 ani la fete poartă denumirea
de pubertate precoce.
7.6.1 Clasificare:
• Pubertate precoce adevărată sau centrală (completă), GnRH dependentă – în situaţia în care există
o secreţie pulsatilă a GnRH şi activarea prematură a axului hipotalamo-hipofizar.
• Pubertate precoce periferică, GnRH independentă– în situaţia în care există o secreţie ectopică de
GnRH la băieţi sau o secreţie autonomă de hormoni steroizi periferici (gonadali sau suprarenalieni) la
ambele sexe, independentă de secreţia GnRH hipotalamic sau de gonadotropi hipofizari.
• Pubertate precoce incompletă se referă la situaţia în care există o dezvoltare parţială a
caracterelor sexuale secundare, este considerată de obicei o variantă de dezvoltare pubertară normală.
Dacă pubertatea precoce se însoţeşte de feminizare la fetiţe şi respectiv virilizare la băieţi
termenul folosit este de pubertate precoce izosexuală (pubertatea precoce centrală este întotdeauna
izosexuală). În schimb virilizarea precoce apărută la fetiţe şi respectiv feminizarea precoce la băieţi se
numeşte pubertate precoce contrasexuală.
7.6.2 Etiologia pubertăţii precoce adevărate sau centrale:
1. Idiopatică - apare la 80-90% din cazuri, este mai frecventă la fetiţe. Nu se poate identifica
o leziune sau o cauză a secreţiei premature pulsatile de GnRH. Poate fi familială.
2. Tumori ale SNC și anomalii ale dezvoltării hipotalamice, cel mai frecvent hamartoame ale
tuber cinereum (prin secreţia TNF alfa, mediază eliberarea de GnRH), dar și glioamele optice în
neurofibromatoza tip I sau astrocitoamele hipotalamice, ependimoamele, tumori pineale.
3. Alte leziuni ale SNC: encefalite, abcese craniene, chisturi arahnoidiene, leziuni vasculare,
mielomeningocel, traumatisme, granuloame tuberculoase sau sarcoidiene, hidrocefalie, iradiere craniană.
Aceasta din urmă poate determina asociat deficit de GH.
4. Declanşarea pubertăţii precoce centrale în cazul expunerii prelungite la hormoni steroizi
periferici, de exemplu în hiperplaziile corticosuprarenaliene virilizante tratate ineficient sau tardiv.
Din punct de vedere clinic, primele semne sunt cele ale dezvoltării caracterelor sexuale secundare
apărute mai devreme, dar în ordinea descrisă la pubertatea normală (la fete telarha precede pubarha, iar
la băieți creșterea volumului testicular este urmată de apariția pubarhei). La ambele sexe se va instala
gametogeneza.
Pubertatea precoce centrală şi periferică se însoţesc de o creştere a velocităţii staturale, a
dezvoltării somatice şi a maturării scheletice. Dacă nu se intervine terapeutic această dezvoltare rapidă la
nivel epifizar determină o creştere rapidă în prima faza, urmată de închiderea prematură a cartilajelor de
creştere şi compromiterea taliei finale. Acesta este paradoxul unui copil înalt comparativ cu ceilalţi copii
din generaţia sa care va ajunge un adult cu talie finală mică. În plus perturbările emoționale datorită
imaturității intelectuale sunt constante.

Valorile serice ale estradiolului sau testosteronului, ca şi LH şi FSH bazal pot fi crescuţi dar pot fi
şi în limite normale şi de aceea trebuie efectuat testul de stimulare cu un superagonist de GnRH solubil
(triptorelin solubil). Testul este sugestiv pentru un debut pubertar adevărat dacă LH la 4 ore de la
administrarea SC a Dipherelin solubil este peste 6 mUI/ml, iar E2 la 24 ore de la administrare depăşeşte
60 pg/ml.
Radiografia de mână pentru evaluarea vârstei osoase evidenţiază de obicei o vârstă osoasă
superioară vârstei cronologice cu minim 1 an.
Ecografia utero-ovariană la fetiţe este obligatorie:
• volumul uterin este mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului depăşeşte 34 mm sau se identifică
ecografic endometrul diferenţiat;
• ovarele pot prezenta mai mult de 6 foliculi mai mari de 4 mm.
Se impune şi explorarea imagistică CT sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare şi
cerebrale având în vedere etiologia posibil tumorală (această etiologie este mai frecventă la băieți).
Pubertatea precoce adevărată centrală trebuie diferenţiată de celelate tipuri de dezvoltare
prematură sexuală.
1. Pubertatea periferică precoce poate apărea în cazul existenţei unei hipotiroidii severe,
netratate (probabil prin TSH-ul crescut care activează direct receptorii FSH), în sindromul McCune
Albright (deşi iniţial periferică, pubertatea precoce poate deveni centrală), administrarea de
medicamente, cosmetice sau chiar alimente cu un conţinut ridicat în hormoni steroizi (iatrogenie).
2. Pubertate precoce periferică izosexuală– la fete poate fi determinată de:
• chisturi ovariene funcţionale,
• tumori ovariene sau suprarenaliene secretante de estrogeni,
• sindromul Peutz-Jegers - care asociază hiperpigmentare periorală şi polipi intestinali cu potenţial
malign.
3. La băieţi, pubertatea precoce periferică izosexuală poate apărea în următoarele situaţii:
• tumori secretante de hCG la nivel SNC (corioepitelioame, germinoame) sau în alte regiuni
(hepatoame, teratoame);
• hiperplazia congenitală corticosuprarenaliană (datorită deficitului de 21-alfa-hidroxilază sau 11
hidroxilază);
• tumori virilizante adrenale;
• adenoame secretante ale celulelor Leydig;
• testotoxicoza (sindrom familial, autozomal dominat, dar care se manifestă numai la băieţi, apărut
ca urmare a unor mutaţii activatoare a genei pentru receptorul LH. Apar semne de dezvoltare pubertară
de la 2 ani, hiperplazia celulelor Leydig cu maturarea celulelor germinale);
• sindromul de rezistenţă la cortizol.
4. Formele incomplete de pubertate precoce, considerate variante ale dezvoltării pubertare
normale:
• Telarha precoce – apare la fete: țesut mamar dezvoltat precoce uni- sau bilateral, de obicei înainte
de 3 ani. Rata creșterii este normală, estrogenii pot fi ușor crescuți, dar LH, FSH au valori normale.Poate
regresa spontan.
• Adrenarha precoce – poate apărea la ambele sexe, se manifestă prin apariția pubarhei precoce și a
părului axilar. Sursa este de obicei CSR, iar DHEA și DHEA-S sunt crescuți, însă gonadotropii și steroizii
gonadali sunt de obicei în limite normale. Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu CAH cu debut tardiv.
Costituie un factor de risc pentru sindromul de ovare polichistice la sexul feminin.
• Menarha precoce – se presupune o sensibilitate exagerată a uterului la estrogeni, cu apariția

menstruației, dar fără alte semne de pubertate.
În formele incomplete se indică efectuarea radiografiei de mână, iar în situaţia în care vârsta osoasă
nu este avansată, nu se indică alte teste. Totuşi, aceste cazuri trebuie urmărite deoarece între 10 şi 20%
din formele izolate pot progresa în forme centrale de pubertate precoce.
5. Pubertate precoce contrasexuală:
• La fete o virilizare apărută prematur impune diagnosticul diferenţial între:
• Hiperplazia corticosuprarenaliană prin deficitul de 21-alfa hidroxilază, 11-hidroxilaza, 3β-
hidroxisteroid dehidrogenaza;
• Sindromul Cushing (neoplasm virilizant adrenal);
• Tumori ovariene virilizante;
• Deficitul de aromataza;
• Sindromul de rezistenţă la cortizol;
• Iatrogenie: administrare de androgeni.
• Feminizarea masculină prematură apare în:
• Tumoră corticosuprarenaliană secretantă de estrogeni;
• Corioepiteliom;
• Tumoră testiculară (sindromul Peutz-Jegers);
• Iatrogenie: administrare de estrogeni.
În afară de complicaţiile locale şi generale ale formelor neidiopatice, apare hipotrofia staturală
prin închiderea prematură a cartilajelor de creştere, precum şi dificultăţi de ordin psihologic legate de o
dezvoltare sexuală prematură.
7.6.7 Tratament
În formele tumorale tratamentul vizează cura chirurgicală a formaţiunii neoplazice, urmată de la
caz la caz de radio- sau chimioterapie.
Tratamentul cu analogi (superagonişi) de GnRH este un tratament sigur şi eficient în formele de
pubertate precoce centrală. Preparatul medicamentos realizează o adevărată “gonadectomie
medicamentosă” tranzitorie pe perioada administrării, printr-un mecanism de desensibilizare a
gonadotropilor hipofizari la acţiunea GnRH. Dintre preparate amintim:
• Nafarelin administrat subcutanat (SC) (4 μg/kg/zi) sau intranazal (800-1600 μg/zi);
• Leuprolid cu administrare SC (20-50 μg/kg/zi) sau depot-intramuscular (IM) 11,25 mg la 3 luni;
• Tryptorelin (Dypherelin) - se poate administra fie SC (20-40 μg/kg/zi) fie depot-IM (3,75 mg la 28
de zile pentru copii cu greutate peste 20 kg sau ½ din această doză dacă greutatea este sub 20 kg);
• Histerelin - un preparat nou - se administrează sub forma de implant cu eliberare treptată pe
perioada unui an (asigură o eliberare zilnică medie de 65 mcg).
Reacţiile adverse sunt rare şi constau din apariţia unor crize de astm bronşic în situaţia
administrării intranazale sau de abcese locale în cazul preparatelor depot. Monitorizarea sub terapie se
impune pentru stabilirea dozelor optime. Efecte adverse pe termen lung asupra axului hipotalamo-
hipofizar la întreruperea tratamentului, nu sunt descrise.
Alte opţiuni terapeutice:
• Medroxiprogesteronul acetat – administrat cronic în doze de 10-20 mg/zi, per oral (PO) are
dezavantajul de a produce un efect anabolic cu creştere în greutate datorită creşterii apetitului -
acţionează prin supresia sintezei de LH, FSH prin efect hipotalamic asupra secreţiei GnRH.
• Ciproteronul acetat are efect antiandrogenic, antigonadotropic şi de tip progestativ se poate

administra PO în doze de 100 mg/m2/zi.
• În sindromul McCune Albright şi în testotoxicoză se poate administra: testolactona, letrozol cu
efect de inhibare a aromatizării androgenilor în estrogeni, spironolactona datorită efectului său
antiandrogenic sau ketoconazolul care inhibă steroidogeneza.
Monitorizarea tratamentului se face prin urmărirea reducerii ratei de creștere, normalizarea
steroizilor sexuali și involuția caracterelor sexuale secundare.
7.7 Pubertatea întârziată (tardivă)
Se definește ca fiind absența declanșării pubertății și apariției caracterelor sexuale secundare până
la vârsta de 14 ani la băieți și 13 ani la fete.
Forma constituțională este de obicei familială și apare mai frecvent la băieți, se caracterizează
prin debut spontan, dar tardiv, uneori după 16 ani, al pubertății, asociat cu întârzierea creșterii. Toate
formele de hipogonadism hipogonadotrop și hipergonadotrop prepubertar se vor manifesta clinic cu
pubertate întârziată și vor trebui incluse în diagnosticul diferențial. Statura mică și vârsta osoasă pot să
constituie elemente orientative: în forma constituțională, VO este întotdeauna întârziată față de cea
cronologică, fiind corespunzătoare vârstei taliei, cu o rată a creșterii corespunzătoare VO. Atât adrenarha,
cât și gonadarha (secreția de hormoni sexuali de la nivel gonadal) sunt absente.
În hipogonadismul hipogonadotrop, înălțimea este de obicei normală, la fel și vârsta osoasă,
lipsește însă saltul pubertar. Adrenarha poate debuta la vârsta normală a pubertății, dar lipsește
gonadarha.
Determinarea gonadotropilor, a estradiolului și testosteronului ne ajută în diagnosticul
hipogonadismului hipergonadotrop (LH, FSH vor fi crescuți, iar estradiolul și testosteronul scăzuți), dar
nu poate diferenția forma constituțională de pubertate întârziată de hipogonadismul hipogonadotrop (în
ambele, atât gonadotropii, cât și steroizii sexuali vor avea valori reduse). Numai urmărirea periodică
poate face în final distincția între aceste entități, iar uneori tratamentul se impune înaintea stabilirii
etiologiei. Dozarea PRL, a hormonilor tiroidieni, imagistica regiunii hipofizare, hipotalamice sau a
gonadelor trebuie efectuate în vederea excluderii unor cauze organice. Boli cronice renale, hepatice,
administrarea de medicamente, iradierea, anorexia nervosa sau obezitatea patologică trebuie luate în
considerare înainte de încadrarea în forma constituțională, care astfel reprezintă de fapt un diagnostic de
excludere.
Tratamentul se indică de obicei după vârsta de 14 ani, în primul rând în cazurile în care există o
anxietate marcată legată de întârzierea pubertară; alții recomandă doar urmărirea periodică și
reasigurarea familiei și a pacienților de absența unei cauze organice.
La băieți se poate indica testosteron enantat (Testoviron) 50 mg/lună timp de 3-6 luni și
reevaluare după 6 luni de pauză. În forma constituțională volumul testicular crește, la fel și testosteronul
plasmatic și apar restul caracterelor sexuale secundare care progresează apoi normal.
La fete o cură de 3-6 luni de etinilestradiol 5 mcg/zi sau estrogeni conjugați 0,3 mg/zi poate
induce o dezvoltare a glandelor mamare fără să determine apariția menarhei.
Atât la băieți, cât și la fete absența progresiei caracterelor pubertare la întreruperea medicației (se
pot administra două cure) sau după atingerea vârstei de 18 ani sunt foarte sugestive pentru
hipogonadismul hipogonadotrop.
8 TESTICULUL
Testiculul adult are un volum de 15-30 ml, cu un diametru mediu de 4,6 cm (limite între 3,5 – 5,5
cm) și o grosime de 2,1-3,2 cm. Testiculele sunt localizate în scrot, care are rol protectiv şi de menţinere la
o temperatură cu aproximativ 2≧C mai redusă decât temperatura abdominală.
Testiculul are două compartimente funcţionale:
• germinal – reprezentat de tubii seminiferi (80-90% din masa testiculară) - conţin celulele liniei
seminale şi celulele Sertoli, cu funcţie nutritivă şi hormonală.
• endocrin – format de celulele interstiţiale Leydig care produc steroizii sexuali:
o androgeni (19 C): testosteron (T), dihidrotestosteron (DHT), dar și cantităţi mici de DHEA,
androstendion
o estrogeni (18 C): 17 ß-estradiol, estronă (cantităţi mici),
o progestageni (21 C): pregnenolon, 17 α-pregnenolon, 17α-progesteron, progesteron (cantităţi
mici).
Figura 12. Biosinteza androgenilor testiculari

Sinteza hormonală se desfăşoară pornind de la colesterol, prin clivarea lanţului lateral şi
transformarea moleculei în pregnenolon, apoi pe calea Δ4 sau Δ5 (predominantă), figura nr. 12.
Celulele Sertoli produc:
o AMH (MIF) – hormonul/factorul de inhibiţie mulleriană
o inhibinele A şi B (peptide reglatoare care inhibă secreția de FSH)
T circulă sub forma legată de SHBG - sex hormone binding globulin (60 %) şi albumine (38%),
fracția liberă direct accesibilă țesuturilor fiind de doar 2 %. Concentraţia plasmatică de SHBG este
crescută de estrogeni, tamoxifen, fenitoin, hipertiroidie, ciroză şi scăzută de androgeni, glucocorticoizi,
GH, hipotiroidie, acromegalie şi obezitate, influențând astfel nivelul plasmatic al testosteronului total.
Metabolizarea T se face prin conversia periferică în DHT (metabolit mult mai activ decât T) cu
ajutorul 5α≦-reductazei și în estrogeni prin intermediul aromatazei (în ficat, ţesut adipos, creier). La
nivelul ficatului, T este transformat în androsteron şi etiocola≦nolon, eliminaţi ca 17-ketosteroizi urinari
(20-30% din aceştia provin din metabolismul androgenilor testiculari, majoritatea având provenienţă din
androgenii corticosuprarenali). DHT este metabolizat în androstendiol şi androstentriol.
Acţiunile androgenilor la nivelul celulelor ţintă se realizează prin intermediul receptorului
intracelular de androgeni. Odată ajuns în celulă prin difuziune, T direct sau după transformare în DHT se
leagă de receptorul specific, formând un complex activ A-R (androgen-receptor) care este transferat în
nucleu, iniţiind transcripţia unor gene specifice androgen-dependente.
Complexul T-R reglează:
o formarea OGI prin virilizarea ductelor Wolff,
o secreţia de gonadotrofine: FSH şi LH,
o acţiunile metabolice: dezvoltarea sistemului muscular, scheletului, anabolic proteic, creșterea
LDL- și scăderea HDL-colesterolului, stimularea eritropoiezei.
Complexul DHT-R reglează:
o diferențierea prenatală a OGE și virilizarea acestora la pubertate,
o dezvoltarea şi funcţia foliculului pilo-sebaceu, laringelui
o dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale secundare.
Comportamentul sexual masculin este determinat prenatal, dezvoltat pubertar şi permanent
stimulat în cursul existenţei de către T, dar și de estradiol la nivelul sistemului nervos central.
Reglarea producției de androgeni se face prioritar prin LH, stimulat intermitent de GnRH (pulsaţii
la interval de 90 minute) din hipotalamus. Creşterea nivelului de T, prin feed-back negativ inhibă direct
secreţia de LH hipofizar şi eliberarea hipotalamică de GnRH (după aromatizare în estradiol). T reduce
amplitudinea şi frecvenţa pulsaților de Gn-RH, iar estradiolul reduce amplitudinea lor.
Spermatogeneza este un proces complex, cu componente endocrine şi paracrine, controlat de T şi
DHT, în care celulele Sertoli au rol crucial. Androgenii sunt necesari meiozei şi pot menţine
spermatogeneza, cu condiţia ca aceasta să fie iniţiată de FSH. Celulele Sertoli au receptori pentru FSH şi
testosteron, dar nu şi pentru LH. La pubertate, FSH iniţiază spermatogeneza prin acţiunea asupra
epiteliului germinal în prezenţa unei concentraţii adecvate de T intratubular, stimulând în același timp și
formarea de receptori pentru LH la nivelul celulelor Leydig. Controlul de tip feedback negativ este
asigurat de inhibina B și estrogeni (produși în celulele Sertoli prin aromatizarea androgenilor), care
inhibă secreţia de FSH. Astfel, nivelele crescute de FSH reprezintă un indicator fidel pentru anomaliile
severe ale spermatogenezei, determinarea acestuia fiind esenţială în evaluarea infertilităţii masculine.
8.1 Explorarea morfo-funcţională a testiculului
1. Examenul OGE este esenţial în evaluarea hipogonadismului masculin.

• Penisul trebuie examinat pentru prezenţa unor malformaţii: hipospadias, chordee (angulare
anormală determinată de o placă fibroasă).
• Volumul testicular estimat cu orhidometrul Prader (la adult normal peste 15 ml). Un volum scăzut
poate semnifica o tulburare în dezvoltarea sau regresia tubilor seminiferi.
• Consistenţa testiculară: testiculele mici şi ferme pledează pentru procese de hialinizare şi
fibrozare (sdr. Klinefelter); testiculele mici şi elastice sunt normale prebubertar, dar la adult ele pot
indica un deficit de stimulare gonadotropică. Testiculele de dimensiuni normale, cu consistenţă moale
sunt caracteristice pentru atrofia apărută postpubertar.
• Epididim şi canal deferent – se apreciază prin palpare.
• Scrotul trebuie să fie plicaturat, pigmentat şi cu reflex cremasterian viu.
• Prezența caracterelor sexuale secundare
2. Spermograma - sperma se colectează prin masturbare în recipiente speciale sau în
prezervative fără spermicide, după 2-3 zile de abstinenţă sexuală. Specimenul de spermă va fi examinat
după 20 de minute până la maxim 2 ore de la emisie. Stările febrile, efortul fizic, traumele psihice, stările
carenţiale, convalescenţa, diferite medicamente pot temporar afecta spematogeneza, de aceea se
recomandă pentru o evaluare corectă efectuarea a cel puţin trei spermograme la interval de 2-3 luni.
Parametrii spermogramei normale (WHO 2010) sunt prezentați în tabel nr. XVIII.
Normal Patologic Observații
Volum 1,5-5 ml Aspermie – lipsa spermei Ejaculare retrogradă

Hipospermia < 1,5 ml Bolile prostatei
Hiperspermia > 5 ml Inflamații
Culoare albă Hemospermia Tumori, TBC, litiază
prostatică
Piospermia Inflamații acute,
cronice
Nr.spermatozoizi/ml > 15 milioane/ml Oligospermie:<15milioane/ml infertilitate
Azoospermie:0spermatozoizi/ml
Motilitate >40%spermatozoizi Astenospermie: infertilitate
mobili <32%motilitate rapid progresivă
≥32% motilitate rapid
progresivă
Morfologie ≥4% spermatozoizi cu Teratospermie: Necrospermie: >
morfologie normală < 25% cu morfologie normală 25% spermatozoizi
morţi
Timp de lichefiere 3-25 minute

Potențial fertilizant al Teste de migrare, infertilitate
spermei supravieţuire, vitalitate
studiul reacţiei
acrozomale
Biochimic carnitină, fructoză, acid funcţia epididimului,
citric, zinc, fosfataza prostatei şi
acidă veziculelor seminale.
Tabel XVIII. Parametrii spermogramei normale
3. Evaluarea secretiei hormonale - se determină concentraţiile plasmatice ale T total și liber,
DHT, FSH, LH, PRL şi E2.
Testosteronul plasmatic total:
• Prepubertar: 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L)
• Postpubertar: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L)
Testosteron liber = 50 - 210 pg/ml, DHT = 15 -75 ng/ml, FSH = 5 - 25 mUI/ml; LH = 2,5 - 15
mUI/ml, Estradiol (E2) = 15 - 40 pg/ml, PRL= 1-16 ng/ml.
4. Ecografia testiculara apreciază omogenitatea ecostructurii și volumul testicular, poate
identifica carcinoame in situ. Ecografia Doppler este utilă în caz de varicocel, iar cea transrectală a
veziculelor seminale poate evidenţia aplazia sau agenezia acestora.
5. Evaluarea citogenetica si moleculară (cromatina sexuală, cariotipul, FISH etc) pentru
determinarea anomaliilor cromozomiale de număr şi structură, a microdeleţiilor de cromozom Y. Se
indica în cazurile de ambiguitate sexuală şi infertilitatea masculină cu azoospermie sau oligospermie
extremă.
6. Biopsia testiculara diferențiază azoospermia secretorie de cea excretorie (prin obstrucția
căilor de eliminare). Utilizată și în procedurile de fertilizare in vitro cu injectare intracitoplasmatică a
spermatozoizilor (ICSI- intracytoplasmic sperm injection).
7. Test de stimulare cu hCG (acţiune LH-like). Se determină T plasmatic înainte şi după 4 zile
de administrare de hCG (2000-5000UI). Normal: T se dublează după ultima administrare a hCG. Utilizat
pentru diagnosticul diferenţial al criptorhidiei bilaterale de anorhia bilaterală.
8.2 HIPOGONADISMELE MASCULINE
Hipogonadismele masculine definesc deficitul secreţiei de androgeni și/sau alterarea

spermatogenezei determinate de cauze testiculare (hipogonadisme primare) sau hipotalamo-hipofizare
(hipogonadisme centrale, terțiare sau secundare). Uneori tulburările pot afecta toate nivelele (ex.
hipogonadism mixt: al vârstnicului, în alcoolism, hemocromatoză).
8.2.1 Hipogonadismul masculin primar
1. Hipogonadismul masculin primar congenital - poate asocia diferite grade de
intersexualitate:
• Sindromul Klinefelter și alte anomalii cromozomiale (ex. bărbații 46,XX),
• Sindromul de regresie testiculară,
• Defecte enzimatice de sinteză a testosteronului, disgenezia gonadală pură,
• Sindroamele de rezistenţă la acţiunea androgenilor,
• Hipoplazia celulelor Leydig (defect al receptorului de LH),
• Sindromul Noonan (Turner masculin), transmis AD cu penetranţa variabilă, cu genotip şi fenotip
masculin, dar stigmate fizice de sindrom Turner clasic.
• Criptorhidia necorectată – afectează în primul rând spermatogeneza.
• Dystrophia myotonica - formă familială de distrofie musculară în care 80% dintre bărbaţii afectaţi
au hipogonadism primar. Clinic: oboseală progresivă, atrofia musculaturii faciale şi a extremităţilor,
infertilitate.
• Sindromul "numai celule Sertoli", Del Castillo sau aplazia germinală. Clinic infertilitate, atrofie
uşoară sau moderată a testiculelor, caracte≦re sexuale secundare normale. Apare azoospermie, FSH
crescut, T şi LH normale. Biopsia testiculară: evidenţiază numai celule Sertoli mature în tubii seminiferi,
lipsesc celulele germinale. A fost descris și în microdelețiile cromozomului Y.
2. Hipogonadismul masculin primar dobândit - evoluează fără ambiguităţi genitale:
• iradierea gonadelor ,
• boli infecţioase (parotidită epidemică, tbc, sifilis, boli cu transmitere sexuală),
• traumatisme, torsiunea testiculară,
• procese autoimune,
• administrarea de medicamente (citostatice, ketoconazol),
• orhidectomia bilaterală,
• afecțiuni sistemice cronice: insuficiența renală, ciroza, infecția cu HIV,
• idiopatic.
Manifestări clinice
Aspectul clinic diferă semnificativ în funcţie de momentul prepubertar sau postpubertar al
instalării deficitului. Hipogonadismele prepubertare se caracterizează prin absența dezvoltării
caracterelor sexuale secundare și a comportamentului masculin:
o testiculi mici, hipotrofici, micropenis, scrot nefaldurat, nepigmentat ,
o pilozitate rară/absentă, subţiată, cu formă triunghiulară la nivel pubian,
o pilozitate facială, toracică, abdominală foarte rară/absentă (androgeni CSR),
o dispoziţia ţesutului adipos de tip prepubertar (mai ales la nivelul feței, șoldurilor) ,
o ginecomastie/adipomastie,
o nu apare acnea,
o caracterele sexuale secundare nu se dezvoltă la nivelul musculaturii şi sistemului osteoarticular

(pot să apară lordoză, cifoză, scolioză),
o vocea rămâne cu timbru înalt,
o randament fizic scăzut, motivație și inițiativă reduse,
o frecvent habitus eunucoid: înălţime crescută pe seama membrelor inferioare, saltul de creştere
pubertar mediat de androgeni eşuează,
o raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior (distanţă pubis-sol) al
corpului în hipogonadismele prepubertare < 1, anvergura braţelor depăşește cu 5 cm sau chiar mai mult
înălţimea indivizilor cu eunucoidism.
Postpubertar - morfotipul masculin normal este conservat, apare involuţia de intensitate variabilă
a caracterelor sexuale secundare (demasculinizare), tulburări de dinamică sexulă, deficit energetic,
infertilitate. Raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior (distanţă pubis-sol)
al corpului > 1 dacă debutul a fost postpubertar. Alte semne și simptome: tegumente subţiri, palide, cu
riduri fine, mai ales în jurul ochilor şi gurii, palpitatii, bufeuri de căldură.
Explorări paraclinice și de laborator
Hipogonadismul primar evoluează cu anomalii ale spermogramei, T normal sau scăzut, FSH şi LH
crescute. Se efectuează: test Barr, cariotip și spermograma după pubertate. Uneori este necesară
efectuarea ecografiei și/sau biopsie testiculară. Pacienţii cu azoospermie necesită şi evaluare urologică
pentru excluderea unei obstrucţii ductale. Absenţa fructozei din lichidul seminal semnifică fie absenţa
veziculelor seminale, fie obstrucţia bilaterală a acestora.
Osteodensitometria DEXA se impune în toate hipogonadismele indiferent de etiologie,
osteoporoză fiind una din complicațiile formelor netratate.
Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA şi pregnantriolului este utilizată pentru
diagnosticul hiperplaziilor adrenale congenitale care implică defecte enzimatice ale steroidogenezei în
corticosuprarenale şi/sau gonade.
Diagnosticul diferențial
Se face în primul rând cu hipogonadismul masculin hipogonadotrop cu următoarea etiologie:
1. Formele congenitale sunt reprezentate de:
• Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat - absenţa secreţiei de
GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de acţiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin
mutaţii ale receptorului său. Creşterea în copilărie este normală, dar la pubertate se dezvoltă un habitus
eunucoid cu talie înaltă.
• Sindromul Kallman-De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie/hiposmie prin
agenezia/hipoplazia bulbului olfactiv.
• Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei - determină hiperfagie, obezitate şi hipogonadism
central.
• Sindroame cu retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-Biedl
• Deficitul izolat de LH - sindromul Pasqualini = sindromul eunuci≦lor fertili. Producţia de FSH se
menţine, spermato≦geneza este intactă, testiculele sunt cu volum cvasinormal, dar celulele Leydig sunt
absente. Clinic: habitus eunucoi≦d, micropenis, lipsa pilozităţii sexuale, voce cu timbru înalt.
• Deficit selectiv de FSH – apare rar, masculinizarea pare normală, dar sunt infertili.
• Insuficienţele hipofizare prin deficite combinate de cauză genetică – mutații ale HESX1, Prop-1.
2. Formele dobândite apar în contextul:
o unor leziuni centrale hipotalamo-hipofizare: inflamaţii, traumatisme, tumori, inclusiv adenoame
hipofizare, intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative, iradiere, alte forme de insuficienţă hipofizară,
o supresiei gonadotropilor prin:
o hiperprolactinemie,
o administrarea de GnRH, a steroizilor sexuali în doze mari, opiacee,
o afecțiuni cronice, diabet zaharat tipul II
Ginecomastia apare mai rar ca în forma primară (LH și FSH nu sunt crescuți și nu stimulează
aromataza testiculară).
În formele centrale spermograma este constant anormală, nivelele de T și gonadotropine sunt
reduse (LH, FSH pot fi și normale), prolactina poate fi crescută. Testele dinamice cu GnRH și clomifen pot
oferi informații asupra cauzei hipofizare sau hipotalamice a deficitului. Este necesară evaluarea completă
adeno- şi neurohipofizară, neuro-oftalmologică şi imagistică (RMN).
Tratament
Hipogonadismele primare beneficiază de tratament de substituție cu androgeni. Se administrează:
• Testosteron enantat sau cipionat 50 - 100 mg/lună IM cu creşterea progresivă a dozei (50 -100
mg la 2-3 săptămâni) până la atingerea dozelor de la adult (200 mg IM la 2 săp≦tămâni)
• Testosteron propionat – 3x 25-50 mg IM/săptămână - are durată scurtă de acţiune, poate fi
utilizat pentru iniţierea tratamentului la pacienţii vârstnici;
• Testosteron undecanoat (Andriol, Undestor po 2-3x40-80 mg/zi; Nebido soluție uleiosă cu durată
lungă de acţiune, 1 g IM/3 luni);
• Testosteron transdermal: plasturi (Androderm sau Testoderm) sau gel 1% (Androgel, Testogel) -
5 mg/zi;
• Testosteron în aplicaţii pe mucoasa bucală: 2x30 mg/zi;
• Pelete de testosteron în implante subcutanate (Testopel) - 600 mg la 4-6 luni.
Contraindicaţiile tratamentului cu androgeni:
• cu risc mare: cancer de prostată metastatic și cancerul mamar
• cu risc moderat:
o Nodul prostatic, hiperplazie severă benignă de prostată,
o Nivele crescute inexplicabil de PSA,
o Policitemie (hematocrit > 50%),
o Apnee de somn severă obstructivă,
o Insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA III/IV).
Efectele adverse posibile ale terapiei de substituţie androgenică: policitemie, diminuarea
spermatogenezei şi fertilităţii, ginecomastia, alopecie, inducerea sau înrăutăţirea apneei obstructive de
somn, alterarea funcţiei hepatice și scăderea HDL-colesterol, dureri la locul injecţiei, reacţii cutanate la
locul de aplicare.
8.2.2 Criptorhidia
Se definește ca fiind absenţa uni- sau bilaterală a testiculilor din scrot, datorită retenţiei lor pe
traiectul nor≦mal de coborâre. Incidența diferă la prematuri (20-25%) față de nou-născuţi (2 - 4%). În
jurul vârstei de 1 an ajunge la 2%; criptorhidia unilaterală este de 5 până la 10 ori mai frecventă decât cea
bilaterală.
Localizare:
• 50% la orificiul inghinal extern sau au o poziţie scrotală înaltă;
• 19% canaliculari între cele două orificii ale canalului inghinal;
• 9% intraabdominal.
În ectopia testiculară, testiculul este localizat în afara traiectului normal de coborâre. Majoritatea
sunt găsiţi superficial, sub orificiul inghinal extern, la nivelul coapsei, în triunghiul lui Scarpa, perineu.
Testiculul şi epi≦didimul coboară în scrot în lunile 7-9 ale vieţii intrauterine, astfel testiculele
trebuie să fie în scrot după naştere sau ajung acolo cel târziu până la vârsta de 1 an. Etiologia criptorhidiei
nu este pe deplin înțeleasă, poate apărea în context:
• idiopatic, probabil etiologie multifactorială, dintre genele candidate: Insulin-like factor 3 (INSL3);
• prin hiposecreţia de GnRH sau scăderea sensibilităţii hipofizare la GnRH - în bolile hipotalamo-
adenohipofizare;
• asociată cu leziuni primare testiculare: în sindromul Klinefelter; 46,XY DSD;
• determinată de factori locali sau factori de mediu – disruptori endocrini, expunerea mamei la
pesticide, ftalați, bisfenoli (responsabili de creșterea incidenței criptorhidei în ultimii ani)
În procesul normal de coborâre participă întreg axul hipotalamo-hipofizo-gonadal fetal, dar și
inhibina, necesară pentru diferenţierea gubenaculului testis sau hormonul antimullerian. Presiunea
intraabdominală scăzută şi obstacolele mecanice (canal inghinal îngust în 3% din cazuri) pot devia
testiculele de pe traiectul lor normal, ducând la ectopie.
Testiculul criptorhid se află cel mai frecvent în canalul inghinal, poate fi palpabil sau nu, pot fi
prezente semne clinice de hipogonadism sau ambiguitatea OGE (hipospadias, micropenis etc).
Examinarea trebuie efectuată într-o ambianţă calmă, liniştită, la temperatura ca≦merei. Se încearcă
coborârea testiculului în scrot prin aplica¬rea unei presiuni continue asupra peretelui abdominal, dinspre
orificiul intern al canalului inghinal spre scrot. Volumul testiculului necoborât este de obicei mai mic.
Trebuie întotdeauna căutate și alte malformații, în special renale.
8.2.2.3 Explorări paraclinice și de laborator
o cromatina sexuală şi cariotipul,
o nivelele T şi FSH, LH pot fi limite normale, exceptând cazurile cu hipogonadism şi anorhidie,
o pot fi necesare dozarea AMH; 17-OH progesteronului, ionograma (excluderea deficitului de 21
hidroxilaza),
o stimularea cu hCG creşte nivelul plasmatic de T, dar este ineficientă în anorhi≦die, proba fiind
utilizată pentru excluderea anorhidiei în caz de criptorhidie bilaterală,
o ecografie, CT, RMN abdominal – mai ales la copii obezi,
o laparoscopie exploratorie
Trebuie luate în considerare:
1. testiculele retractile (pseudocriptorhidie): se datorează reflexului cremasterian
hiperactiv. Pot fi coborâte în scrot, dar după eliberare se întorc în canalul inghinal. Temperatura scazută,
teama, palparea necorespunzatoare pot activa reflexul (mai accentuat între 5 si 6 ani).
2. testiculele ectopice: se găsesc în afara traiectului normal de coborâre.
3. anorhidia bilaterală: se asociază cu creșterea gonadotropinelor, scăderea T si lipsa de
răspuns la testul de stimulare cu hCG.
4. hiperplazia adrenala congenitala – formele cu virilizare. Nou născuţii de sex feminin cu
forme severe pot avea la naştere un fenotip aparent masculin cu criptorhidie bilaterală. Se recomandă
ionograma și cariotipul datorită posibilelor consecințe dezastruoase (insuficiența suprarenală acută).
8.2.2.5 Evoluție și complicaţii
Cele mai frecvente sunt: hernia inghinală (aproximativ 90% au asociată hernie inghinală
ipsilaterală, rar simptomatică), strangularea herniei, torsiunea testicu¬lului, traumatisme.
Infertilitatea se descrie la bărbații cu criptorhidie, însă frecvența variază în funcție de localizarea
bilaterală sau unilaterală, iar gradul disfuncției liniei germinale se corelează cu durata localizării
extrascrotale a testicului.
Malignizarea testiculului criptorhid se descrie de 8 ori mai frecvent comparativ cu a unuia aflat în
poziție scrotală. Apar frecvent seminoame, de obicei la testiculele intraabdominale. Rar, malignizarea
poate apare şi la testiculul controlateral normal. Testiculul lezat exercită o influenţă nefastă şi asupra
funcţiei celuilalt testi≦cul, prin mecanisme încă neelucidate.
8.2.2.6 Tratament
Obiectiv: coborârea cât mai precoce a testiculelor în scrot. Este indicată până la împlinirea vârstei
de 2 ani.
1. Tratament medicamentos:
o Gonadotropine: preparate de hCG (Pregnyl, Choriogonin, Primogonyl, Profasi) doze dependente
de vârstă: 2X1500-2500 UI/săptămână IM, timp de 4 săptămâni. Utilizarea preparatelor de hCG poate fi
precedată de administrare de testosteron; au o rată de succes de maximum 25% dacă testiculele sunt
palpabile în canalul inghinal (poziţie prescrotală).
o Gonadoliberine (GnRH) şi agonişti: se pot administra intranazal, de 3X/zi timp de 28 de zile, rată
de succes similară cu a hCG.
2. Tratament chirurgical: orhidopexie, cât mai precoce, deoarece dacă coborârea testiculelor
în scrot se efectuează târziu, prognosticul fertili≦tăţii va fi rezervat. Dacă testiculul criptorhid a fost
diagnosticat postpubertar, se poate recomanda orhiectomia, rata de fertilitate menținându-se scăzută, iar
riscul de malignitate fiind mare.
8.2.3 Tulburări de dinamică sexuală (disfuncțiile sexuale masculine)
Tulburările de dinamică sexuală (TDS) cuprind:
o Tulburările libidoului - scăderea sau dispariţia dorinţei sexuale.
o Disfuncţia erectilă (DE) – incapacitatea persistentă şi recurentă de a atinge şi/sau a menţine o
erecţie suficientă pentru o performanţă sexuală adecvată în peste 25% din tentative.
o Tulburările de ejaculare - ejaculare precoce sau tardivă, lipsa ejaculării, respectiv ejaculare
retrogradă în vezica urinară.
o Tulburările de orgasm - parţiale sau totale.
Erecţia poate fi declanşată prin mecanisme reflexe (integrate prin centrul sacrat al erecției);
psihogen - prin stimuli vizuali, auditivi sau fantezii erotice și prin mecanisme subconştiente (erecţii
spontane nocturne). Erecţia se produce prin creşterea debitului arterial, rezistenţei venoase şi
complianţei lacunelor vasculare din ţesutul erectil (corpii cavernoşi şi spongioşi). În mecanismul erecţiei
au rol trei componente: neural, vascular şi muscular (interacțiunea dintre celulele endoteliale vasculare și
musculatura netedă a corpilor cavernoși este bine documentată). Erecţia poate fi declanşată și de stimuli
erotici, care acţionează asupra sistemului nervos central de unde se trimit impulsuri spre centrii
vegetativi ai măduvei spinării (centru toraco-lombar și sacrat ai erecției), care inervează corpii cavernoşi
şi arterele helicine. Neuronii colinergici preganglionari stimulează neuronii nonadrenergici-
noncolinergici (NANC) postganglionari care eliberează ca mediator oxidul nitric (NO), acţionând prin
acti≦varea guanilatciclazei și generarea GMPc, astfel are loc relaxarea musculaturii în corpii cavernoşi.
Prin relaxarea arterelor cavernoase şi helicine, creşte cantitatea sângelui pătrunsă şi reţinută în
cavităţile lacunare. Contracţia mușchiului ischiocavernos duce la realizarea completă a erecţiei. Pierderea
erecției apare când vasodilatația indusă de NO dispare, datorită metabolizării GMPc mediată de tipul 5 de
fosofdiesteraza (5-PDE) intracavernoasă.
8.2.3.1 Etiopatogenia
1. TDS de origine endocrină determinată de:
o hipogonadism primar şi central,
o hiperprolactinemii,
o disfuncţii tiroidiene: hipotiroidie, hipertiroidie,
o sindrom Cushing,
o insuficienţă corticosuprarenală,
o diabetul zaharat,
o tumori feminizante.
2. TDS de origine vasculară:
- dislipidemii (determină ateroscleroză pre≦coce),
- diabetul zaharat: prin micro- şi macroangiopatie, tulburări metabolice,
- arteriopatii periferice (trombangeita obliterantă, ateroscleroza obliterantă), trom≦boze,
obliterarea aortei distale (sindromul Leriche: claudicatio intermittens, membre inferioare reci, dispariţia
pulsului la artera dorsalis penis).
3. TDS de origine neurogenă: prin leziunile structurilor nervoase participante în mecanismul
erecţiei:
o leziuni ale SNC: tumori, metastaze, inflamaţii, compresii, epilepsie,
o leziuni ale SNP: discopatii, tumori la nivelul măduvei spinării, inflamaţii, scleroză în plăci,
siringomielie, siringobulbie, tabes, traumatisme, polineuropatii (diabetică, alcoolică şi IR).
4. TDS de origine psihogenă constă în erecţie incompletă, ejaculare pre≦coce, dar are loc
intumescenţa peniană nocturnă, iar uneori apare și scăderea libidoului. Apare mai frecvent la bărbaţi
tineri în condiţii de anxietate şi inhibiţie, în urma unei experienţe negative din trecut.
Hipersimpaticotonia poate scădea relaxarea musculaturii netede, ne≦cesară erecţiei. De obicei are un
caracter tranzitor şi de multe ori es≦te dependentă de parteneră.
5. TDS de etiologie mixtă:
• frecventă şi heterogenă: fumat, alcoolism.
• DE iatrogenă prin medicație (se estimează că 25% din DE au aceasta cauză): guaneti≦dină,
antiepileptice, barbiturice, salicilaţi în doze mari, săruri de brom, opioidele, cocaina, LSD, marihuana,
haşiş, spironolactona, diuretice tiazidice, cimetidina, medicația antidepresivă – inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei.
• cauze urologice: cancer prostatic, prostatectomie, traumatisme peniene, boală Peyronie (indurație
peniană), boli pelvine, în urma intervenţiilor chirurgicale (leziuni intraoperatorii ale penisului, operaţii în
bazinul mic).
• boli cronice: tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară, boli cardiace, renale, he-patice,
gastrointestinale, insuficienţă respiratorie, alcoolism cronic, diabet zaharat.
Anamneza atentă poate duce la identificarea factorilor de risc – vezi etiopatogenie. Istoricul psiho-
sexual este important: relatia de cuplu, anxietate sexuală de performanţă etc. Pot fi prezente semne
clinice sugestive pentru hipogonadism, ginecomastia, sindromul tumoral hipofizar. Examenul obiectiv
cuprinde: testarea sensibilităţii genitale şi perineale pentru evaluarea eventualelor deficite neurologice,
examenul penisului pentru excluderea bolii Peyronie, examinarea scrotului și testiculelor, reflexul
cremasterian (atingerea prin frecare a părții interne a coapsei antrenează ridicarea testiculului
ipsilateral), evaluarea pulsului femural şi pedios.
Dacă libidoul şi erecţia sunt păstrate, dar cu ejaculare precoce este foarte probabilă forma
psihogenă. Libidoul normal cu DE pledează pentru impotenţă vasculară sau neurogenă. Libidoul şi
erecţia absente pledează pentru impotenţă de cauză endocrină (hipogonadism).
1. Examinări de laborator de rutină: hemoleucograma, glicemie, profil lipidic, parametrii hepatici,
renali, PSA (antigen specific prostatic).
2. Dozări hormonale: T, FSH, LH, PRL, TSH, FT4, cortizol etc.
3. Teste specializate –pacienţilor selecţionaţi pe baza unor criterii stabilite:
• evaluare psihiatrică şi psihologică,
• test de tumescenţă nocturnă,
• investigarea vasculară: farmaco-cavernosometrie/grafie, examinări Doppler după administrarea

unor medicamente vasoactive, arteriografia peniană,
• imagistica: CT, RMN pelvian, RMN hipofizar,
Tratamentul
o optimizarea stilului de viaţă: combaterea obezităţii, renunţarea la fumat, alcool, rezolvarea
conflictelor intrafamiliale
o terapia comorbidităţilor
o tratamentul disfuncțiilor endocrine
1. Medical: Inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil-Viagra 25-100 mg, tadalafil-Cialis,
vardenafil-Levitra):
o prelungesc efectul relaxant al NO asupra musculaturii netede, îmbunătăţind consi-derabil
calitatea şi durata erecţiei, dar nu stimulează libidoul,
o efectele adverse: cefalee, flush-uri faciale, discromatopsie, fotofobie
o Contraindicaţii: asocierea cu nitraţi, nitriţi, antagoniști alfa adrenergici (determină hipotensiune
arterială de lungă durată, terapia simultană fiind strict interzisă) stare după infarct miocardic sau AVC.
2. Local:
• Alprostadil (PGE1) - injecţii intracavernoase sau administrare intrauretrală printr-un dispozitiv
special. Efecte adverse: durere la locul injecţiei, rar priapism, fibroza și încurbarea corpilor cavernoşi,
hipotensiune arterială şi sincopă. Se mai pot folosi fentolamină, papaverină.
• Unguent local cu papaverină, minoxidil, nitroglicerină.
• Dispozitive de vacuum constricţie. Contraindicate la pacienţii anticoagulaţi.
• microchirurgia vasculară
• implantarea de proteze maleabile sau gonflabile la nivelul corpilor cavernoşi
3. Substanţe afrodisiace pentru creşterea libidoului:
• Yohimbina blochează receptorii alfa 2 presinaptici (Yohistrin masc. 1 fiolă IM la 2 zile, 5-10 fiole,
ulterior 3x1-2 drajeuri/zi, 10-12 zile).
• Apomorfina (Uprima) şi α-MSH, α-Melanocyte stimulating hormone (Melanotan-II) au efect
agonist dopaminergic, inițiază erecția prin mecanism central.
4. Tratamentul DE psihogene implică: reducerea anxietăţii, psihoterapie cognitiv-comportamentală,
terapie de cuplu, tehnici de stimulare controlate.
5. Tratamentul ejaculării precoce, pot fi benefice SSRI (fluoxetine, paroxetina, sertralina, dapoxetina
şi citalopramul) sau Clomipramina.
8.2.4 Ginecomastia
Defineşte dezvoltarea glandei mamare la bărbat, datorită hiperplaziei difuze a ţesutului mamar,
depăşind diametrul de 0,5 cm. Toate mecanismele implicate în apariţia ginecomastiei presupun un
dezechilibru între concentraţia plasmatică a estrogenilor și testosteronului în favoarea estrogenilor şi
acţiunea acestora la nivelul glandei mamare. Ginecomastia apare prin proliferarea canaliculară şi a
stromei conjunctive.
Ginecomastia poate fi un fenomen fiziologic sau patologic. Ginecomastia fiziologică poate apărea:
- la nou-născut – cu frecvență de 30-40% - datorată estrogenilor materni şi placentari.
- pubertar - cu frecvenţă de 40-70% - prin creşterea secreţiei de LH; se retrage spontan în maxim 2
ani de la debut.
- în andropauză - datorată scăderii secreţiei de androgeni şi a conversiei periferice crescute a
androgenilor în estrogeni.
Ginecomastia patologică apare indiferent de vârstă şi nu se remite spontan. Cauzele

ginecomastiei:
o Boli endocrine sau stări cu biosinteze patologice sau excese hormonale:
o hipogonadism primar sau central, congenital sau dobândit
o sindroame de rezistență la androgeni: acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului glandular mamar
prin scăderea/lipsa acţiunii androgenilor,
o excesul de aromatază – familial,
o hiperprolactinemia- acţioneaza probabil indirect, prin reducerea gonadotropinelor şi implicit a
secreţiei de androgeni, favorizând astfel dezvoltarea unui dezechilibru hormonal în favoarea estrogenilor,
o disfuncţii tiroidiene: hipotiroidie, dar mai ales hipertiroidie (creșterea SHBG, stimularea activitatii
aromatazei periferice, cresterea LH),
o disfuncţii corticosuprarenale: tumori adrenocorticale feminizante, sindrom Cushing, boala
Addison (mai rar),
o tumori testiculare: coriocarcinom, tumori trofoblastice (prin hCG) tumorile celulelor Leydig
(estrogeni în exces),
o secreție ectopică de hCG în hepatom, carcinom pulmonar, gastric, renal.
o Boli hepatice: ciroză, creşte secreţia de SHBG (fixează predominant testosteron) + perturbarea
metabolizării estrogenilor.
o Insuficiența renală cronică.
o Procese pulmonare, toracice sau mediastinale: tumoră, abces, pleurezie.
o Medicamente, substanţe cu structură steroidică: estrogeni (folosiți în tratamentul cancerului de
prostată), androgeni, antiandrogeni (ex. ciproteron-acetat), spironolactonă (reduce productia de
testosteron, antagonizează periferic acţiunea androgenilor, interacţionează cu receptorii estrogenici de la
nivelul sânului), derivaţi cortisolici, vitamina D, digitalice (efect estogen-like), fitoestrogenii din
marijuana. Fenotiazinele, metildopa si rezerpina determină ginecomastie prin creşterea PRL.
o Pacienţii cu malnutriţie sau boli sistemice pot dezvolta ginecomastie în perioda de realimentare
sau de remisie a bolii (prin oscilaţiile secreţiilor de gonadotropine).
Stimularea excesivă acută sau cronică a celulelor Leydig prin gonadotropine alterează căile
steroidogenezei și favorizează o secreţie excesivă relativă de estrogeni și precursori ai acestora
comparativ cu producţia de testosteron. Acest mecanism poate fi responsabil de ginecomastia pacienţilor
cu sindrom Klinefelter, adulţilor cu insuficienţa celulelor Leydig, ginecomastia apărută la pubertate, dar şi
cea din cazul tumorilor trofoblastice sau nontrofoblastice secretante de hCG (în plus, o parte a acestor
tumori sunt capabile sa convertească precursorii estrogenici în estradiol).
Semne si simptome:
- localizare: uni- sau bilaterală, simetrică sau asimetrică,
- volum: de la o formaţiune lenticulară subareolară până la mărimea unei portocale,
- mameloanele şi areolele sunt frecvent hiperpigmentate, areolele mamare uneori mărite,
- consistenţă dură, elastică, mai ales în formele ușoare; în cazul unor dimensiuni mari, consistenţa
asemănătoare unui sân feminin,
- poate fi dureroasă spontan sau la palpare ,
- foarte rar galactoree.
Explorări paraclinice și de laborator
Odată excluse ginecomastia fiziologică și cea indusă de medicamente, se impun:
o determinări biochimice screening pentru afecţiuni ale ficatului si rinichilor.
o dacă acestea sunt normale, se determină nivelele de T, estradiol, FSH, LH, PRL, SHBG, hCG, α-feto-
proteina, TSH, FT4.
o investigaţii ima≦gistice (mamare, testiculare, adrenale, toracice, abdominale, hipofizare).
Ginecomastia patologică trebuie diferențiată de:
1. Lipoame, neurofibroame.
2. Carcinoame mamare – sunt de obicei unilaterale, dureroase și excentrice. Apare foarte rar la
bărbaţi, dar are o evoluţie foarte rapidă. Suspiciunea de cancer mamar se ridică atunci cand procesul
tumoral creşte rapid, invaziv, are o suprafaţă rugoasă, consistenţă neomogenă, aderenţă la ţesuturi
înconjurătoare, prezintă secreţie (mai ales hemoragică), adenopatie axilară.
2. Infiltraţie leucemică.
3. Adipomastia poate fi uneori greu de diferentiat (palpare, ecografie mamară) – mai puţin fermă,
difuză, fără structură glandulară, insensibilă.
4. Ginecomastia fiziologică.
8.2.4.4 Evoluţie și prognostic
Este bună pentru cea indusă de medicamente, după sistarea tratamentului. Ginecomastia
fiziologică se monitorizeaza clinic (regresie de obicei spontană în 2-3 săptămâni pentru cea apărută
postpartum şi în 2-3 ani pentru cea pubertară şi din andropauză).
8.2.4.5 Tratament
Etiologic dacă este posibil: ablaţia tumorii secretante de hCG, estrogeni; substituţie androgenică în
caz de hipogonadisme. Cele fiziologice sunt ținute de obicei sub observație, fără tratament. Cele
patologice pot beneficia de tratament:
1. Medicamentos:
o antiestrogenice, SERM: Tamoxifen (10-30 mg/zi), Raloxifen
o inhibitori de aromataza: Testolactonă
o androgeni nearomatizabili: DHT – puțin eficienți.
o în hiperprolactinemii: agonişti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina).
2. Chirurgical – mamoplastie de reducţie din motive estetice la pacienţii cu ginecomastie cu
evoluţie îndelungată, recidivată, refractară la tratamentul conservator aflată în stadiu fibrotic.
3. Radioterapie – iradiere mamară profilactică cu doze mici, la pacienţii cu carcinom de
prostată înainte de iniţierea terapiei cu agoniști GnRH.
8.2.5 Andropauza
Axul gonadotrop funcţionează la parametri maximi între 20 şi 40 de ani. Peste 45-50 de ani se
poate constata reducerea nivelului T liber, creşterea SHBG şi FSH. Scade rata de producţie a T şi de
asemenea, responsivitatea celulelor Leydig la LH. Apare o creştere graduală compensatorie a LH.
Sindromul de deficit androgenic la bărbatul vârstnic poartă numele de hipogonadism cu debut tardiv
(LOH - late onset hypogonadism), ADAM (androgen deficiency in aging male) sau PADAM (partial
androgen deficiency in aging male). Hipogonadismul parţial al bărbatului vârstnic este un deficit
gonadotrop şi testicular simultan datorat apoptozei celulelor Leydig şi unora dintre celulele din aria
preoptică medială care controlează simultan funcţia gonadotropă şi cea sexuală.
Tablou clinic:
- reducerea dorinţei sexuale, a libidoului şi a funcţiei erectile,
- modificări de dispoziţie cu reducerea activităţii intelectuale, a funcţiilor cognitive, a capacităţii de
orientare spaţială, fatigabilitate, depresie şi iritabilitate,
- tulburări ale somnului, instabilitate vasomotorie: palpitaţii, bufeuri, transpiraţii,

- diminuarea masei musculare şi a forţei musculare, creşterea masei grase (abdominal),
- reducerea pilozităţii cutanate sexual-dependente şi alte modificări cutanate,
- reducerea densităţii minerale osoase, cu osteopenie, osteoporoză şi creşterea riscului de fractură,
- poate să apară scăderea volumului şi consistenţei testiculare, ginecomastie,
- frecvent tulburări metabolice: diabetul zaharat de tip 2, sindrom metabolic şi tulburări
cardiovasculare.
Nivelul T poate fi în limite normale, iar cel al T liber sau biodisponibil scade mai evident decât
testosteronul total, LH poate fi normal sau la limita superioară a normalului/uşor crescut, uneori se
descrie oligospermie.
Tratamentul de substituţie androgenică se face de preferinţă cu preparate cu acţiune scurtă, geluri,
plasturi şi mai puţin cu cele cu acţiune prelungită, depot. Cancerul de prostată şi cancerul mamar
reprezintă contraindicaţiile majore ale administrării T la orice vârstă. Administrarea T trebuie obligatoriu
precedată de examenul prostatei, determinarea PSA, a lipidogramei, hemogramei şi investigarea
patologiei cardiovasculare. Efecte adverse: policitemia, accentuarea sindromului de tract urinar inferior,
ginecomastia. Monitorizarea tratamentului cu T la bărbatul vârstnic presupune determinarea: PSA la
fiecare 3 luni în primul an şi apoi, anual, hematocritului (> 54 % se întrerupe tratamentul până la
revenirea la normal), scorului urologic pentru simptomele hiperplaziei benigne de prostată.
Nu este recomandată introducerea tratamentului cu T la toţi subiecţii vârstnici cu deficit
documentat de testosteron, decât în măsura în care se scontează un beneficiu care să fie mult mai
important decât riscurile şi după acceptarea de către subiect a tratamentului în condiţiile unei informări
detaliate asupra riscurilor şi beneficiilor acestuia.
9 OVARUL
Ovarul este un organ pereche intrapelvian cu dimensiunile de 2,5 X 2 X 1 cm şi greutatea de 4-8 g
(variabilă în cursul unui ciclu ovarian), situat la nivelul foiţei posterioare a ligamentelor largi. Ovarul
adult este acoperit de un epiteliu germinativ de înveliş şi de o capsulă conjunctivă subţire şi este format
din două zone: corticala, la exterior şi medulara.
• Zona corticală conţine o stromă conjunctivă în care sunt incluși foliculi ovarieni în diferite stadii
de maturaţie şi corpi albicans.
• Zona medulară conţine vasele şi nervii glandei. În apropierea hilului, locul pe unde formaţiunile
vasculo-nervoase intră în ovar, medulara conţine celule cu morfologie asemănătoare celulelor Leydig,
care produc androgeni.
Ovarul matur are ca unitate morfofuncţională foliculul ovarian care coordonează cele două aspecte
funcţionale ale ovarului:
- eliberarea câte unui ovocit matur (ovul) la fiecare 28-30 zile
- producţia de hormoni steroizi specifici: estrogeni, progesteron şi mici cantităţi de androgeni.
Hipotalamusul joacă un rol fundamental în reglarea hormonală a femeii în perioada reproductivă.
Funcţionalitatea acestui nivel este asigurată de secreţia hipotalamică pulsatilă de GnRH, cu efect
stimulator asupra producţiei de gonadotropi hipofizari (LH şi FSH). La femeia adultă frecvenţa pulsaţiilor
GnRH pe perioada CM variază (în faza foliculară este de 1 pulsație la 60-90 de minute iar în cea luteală de
1 la 3-5 ore). Stimularea GnRH în combinaţie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni
(estrogenii au un efect de tip feedback negativ în faza foliculară prin GABA şi pozitiv preovulator)
generează la nivelul celulelor gonadotrofe o secreţie fazică a LH şi FSH (bioritm lunar sau circatrigintan).
Ciclul ovarian, care se desfăşoară pe o durată de 28-30 de zile, cuprinde o fază foliculară dominată
de secreţia de estrogeni şi o fază luteală dominată de producţia de estrogeni şi progesteron, centrate de
ovulaţie. Estradiolul secretat prioritar în faza foliculară a ciclului ovarian, modulează secreţia de GnRH şi
sensibilitatea hipofizei la GnRH. Această creștere a răspunsului hipofizei la GnRH este răspunzătoare de
creșterea LH preovulator.
Progesteronul este secretat prioritar de corpul galben, nivelul său seric condiţionează scăderea
frecvenței pulsaţiilor secretorii de GnRH prin creşterea concentraţiei hipotalamice de peptide opiacee
(beta-endorfina) cu efect inhibitor. Nivelul lui începe să crească preovulator, fiind responsabil cel puțin în
parte de creșterea FSH și coordonarea acestuia cu vârful preovulator de LH.
Faza foliculară este iniţiată de FSH care creşte în primele 5 zile ale ciclului şi „selectează" un folicul
dominant (privilegiat), care va suferi maturaţia completă, dintr-un stoc de foliculi „recrutaţi”, în virtutea
unui program genetic de dezvoltare incomplet elucidat. Mecanismul de selecţie este legat de creşterea
FSH, dar şi de receptivitatea crescută manifestată de foliculul dominant care secretă estrogeni. Estrogenii
potenţează efectele FSH la nivelul foliculului dominant şi inhibă secreţia pituitară de FSH, împiedicând
dezvoltarea simultană a altor foliculi. După selectare, FSH scade, restul programului de maturaţie
foliculară derulându-se prin coordonare paracrină. Prin cooperarea dintre celulele tecii interne si
granuloase - foliculul ovarian produce şi eliberează cantităţi mari de estrogeni, a căror concentraţie
plasmatică creşte exponenţial; simultan se produce o nouă şi scurtă creştere a FSH.
În ziua a 14-a sub influenţa descărcării medio-ciclice de LH se produc următoarele evenimente care
determină eliberarea ovocitului matur:
• activarea plasminogenului cu producţie de plasmină şi fragilizarea peretelui folicular;
• creşterea bruscă a presiunii intrafoliculare;
• stimularea prin prostaglandine a contracţiilor celulelor mioepiteliale din teaca externă.
Rezultă ruperea peretelui folicular şi eliberarea ovulului, împreună cu o cantitatea de lichid
folicular. Preovulator, aproape concomitent cu "vârful" de LH există o descărcare de FSH cu rol important
în ovulaţie prin dezvoltarea de receptori de LH pe celulele tecilor ovariene, ceea ce va asigura formarea
corectă şi funcţia corpului galben. După ovulaţie are loc încărcarea cu pigment galben - luteină
(luteinizare morfologică) a tecii granuloase și secreţia de progesteron şi estrogeni (luteinizare

funcţională).
Gorpul galben atinge un maxim funcţional la 7 zile după ovulaţie (ziua 21 de ciclu). Supravieţuirea
sa depinde de mici cantităţi de LH. În cazul în care nu survine o sarcină, corpul galben involuează în
virtutea programului său genetic care-i conferă o viaţă limitată de 14 zile şi prin fibroză devine corp
albicans.
Biosinteza de steroizi ovarieni presupune o activitate concertată a tecii interne şi a tecii granuloase,
cunoscută sub denumirea de "principiul celor două celule".
• Teaca internă prezintă receptori pentru LH şi conţine întreg echipamentul enzimatic necesar
biosintezei de androgeni, testosteron şi androstendion din colesterol.
• Teaca granuloasă prezintă receptori pentru FSH şi conține aromataza, enzima care transformă
androgenii cu 19 atomi de carbon în estrogeni cu 18 atomi de carbon.Teaca granuloasă preia androgenii
şi îi aromatizeaza generând estrogenii care sunt eliberaţi în circulaţie
Femeia dispune de o sursă suplimentară de estrogeni, în afara celor ovarieni, rezultaţi din
conversia, aromatizarea androgenilor suprarenali în estradiol sau estronă la nivelul ţesutului adipos şi în
mică măsura la nivelul ficatului şi creierului. Aceşti estrogeni reprezintă unica rezervă de estrogeni a
femeii în perioada de postmenopauză, nu pot fi controlaţi prin mecanismele fiziologice care reglează
funcţia ovariană şi depind exclusiv de masa ţesutului adipos. Estrogenii de conversie sunt deopotrivă
responsabili de protecţia faţă de osteoporoză, dar şi de riscul crescut de a dezvolta neoplazii benigne şi
maligne estrogen dependente a femeilor obeze.
Progesteronul este secretat în cantităţi reduse preovulator şi în mari cantităţi de către corpul
galben, iar androgenii (androstendion, testosteron) sunt produşi de către teaca internă în cantităţi
minime.
În afara hormonilor steroizi, ovarul produce hormoni cu structură peptidică implicaţi în controlul
endocrin şi paracrin al funcţiei sale:
• inhibine (A şi B), cu rolul de a inhiba FSH, produse de teaca granuloasă,
• activinele A şi B, implicate în controlul paracrin al secreţiei de estrogeni.
Estradiolul circulă în plasmă legat de SHBG (sex hormone binding globuline), estrogenii liberi
reprezentând doar 1,8% din totalul estrogenilor circulanţi. Progesteronul circulă legat de CBG
(corticosteroid binding globuline), iar fracţiunea liberă reprezintă 0,65 % din cantitatea circulantă.
Androgenii circulă legaţi de SHBG şi doar 1,3 % sub formă liberă.
Estradiolul este convertit în estronă şi apoi hidroxilat la nivel hepatic în estriol sau estronă sulfat
care sunt excretaţi prin urină. Progesteronul este convertit la nivel hepatic în pregnandiol şi apoi excretat
de rinichi.
Mecanismul de acţiune a estrogenilor şi progesteronului presupune difuziunea acestor steroizi în
celula ţintă, cuplarea cu un receptor specific citoplasmatic şi translaţia complexului estrogen-receptor sau
progesteron-receptor la nivelul nucleului. Prin cuplarea la o secvenţă specifică a ADN-ului nuclear,
complexul iniţiază transcripţia şi translaţia proteinelor de structură sau a enzimelor prin care celulele
ţintă răspund la mesajul hormonal.
Estrogenii au misiunea de a dezvolta receptorii de progesteron de pe celulele ţintă ale aparatului
reproductiv, fapt care explică necesitatea secvenţei "optime" estrogen-progesteron pentru buna
funcţionare a acestuia.
Estrogenii au următoarele efecte fiziologice:
• Somatice:
- induc formarea caracterelor sexuale secundare;
- realizează caracteristicile somatotipului feminin (talie, raport musculo-adipos, tegumente, fanere,
etc.);
- asigură troficitatea OGE.
• Specifice pe tractul genital:

- dezvoltă mucoasa endometrială asigurând faza proliferativă;
- creşte volumul miometrului;
- stimulează peristaltismul tubar;
- creşte cantitatea de gleră cervicală, asigurâdu-i claritate, filanţă şi celularitate;
- proliferează mucoasa vaginală;
• Mamar:
- menţin troficitatea sânului;
- determină proliferarea stromei și ductelor mamare;
- pigmentează areolele mamare şi mamelonul.
• SNC:
- asigură starea de “bună dispoziţie”;
- stimulează ideaţia;
- cresc capacitatea de efort psihic.
• Metabolice:
- scad colesterolul total și nivelul seric de trigliceride;
- produc retenţie de apă şi sodiu şi măresc hidrofilia ţesuturilor;
- cresc trama proteică osoasă şi absorbţia intestinală a calciului;
- inhibă acţiunea osteoclastelor.
Progesteronul are următoarele efecte:
• Specifice pe tractul genital:
- pe miometru efect antiestrogenic;
- scade excitabilitatea uterină;
- endometru cu aspect secretor;
- pe col uterin creşte vâscozitatea şi reduce volumul mucusului cervical;
- creşte în grosime mucoasa vaginală.
• Mamar:
- favorizează efectele estrogenilor;
- induce procese proliferative mai ales la nivelul acinilor glandulari.
• Nervoase:
- efect anestezic şi uşor hipnotic inducând somnolenţa;
- efect hipertermizant;
• Metabolice:
- efect slab catabolic;
- stimulează diureza şi natriureza;
- stimulează secreţia de insulină.
9.1 Explorarea morfo-funcțională a ovarului
• Testul Barr – evidenţiază cromatina sexuală din celulele mucoasei bucale. Normal, corpusculul
Barr este prezent în celulele sexului feminin, în proporţie de 20-80%, şi 0,4% în celulele sexului masculin;
• Cariotipul, studiază numărul şi morfologia cromozomilor; util în diagnosticarea disgeneziilor
gonadale.
• Teste de ovulaţie:
- temperatura bazală (determinată oral sau rectal, la aceeași oră) - creşte postovulator, în
momentul în care progesteronul plasmatic creşte, cu aproximativ 0,4 grade şi se menţine pe parcursul
fazei luteale (platou termic).
- mucusul cervical (glera cervicală) este un gel format din filamente de mucopolizaharide, apă şi
cristale de NaCl. Preovulator cantitatea de apă este maximă, mucusul cervical este foarte abundent şi
prezintă filanţă şi cristalizare specifică (datorită estrogenilor). Progesteronul determină reducerea
concentraţiei de apă şi a NaCl din mucusul cervical şi creşterea conţinutului de mucopolizaharide; astfel
mucusul devine gros, casant şi obturează colul uterin împiedicând complet progresiunea
spermatozoizilor.
- examenul citovaginal – urmăreşte modificările histologice şi tinctoriale ale celulelor epiteliului
vaginal, în funcţie de fazele ciclului menstrual.
- biopsia de endometru – apreciază receptivitatea hormonală endometrială, cu modificări de tip
estrogenic, proliferativ în primele 14 zile şi progestativ secretor în ultimele 14 zile ale ciclului ovarian.
- ecografia ovariană – monitorizează dezvoltarea şi maturarea foliculilor ovarieni; stabileşte
diagnosticul în patologia tumorală ovariană.
• Dozările hormonale
Hormonul investigat Concentraţii fiziologice Semnificaţia
Estrogeni (E2)
prepubertar < 50 pg/ml Monitorizarea tratamentului cu
fază foliculară 50 – 100 pg/ml stimulatori de ovulaţie; în reproducerea
peak ovulator 200 – 400 pg/ml asistată pentru pregătirea endometrului.
faza luteală 50 – 150 pg/ml
menopauză < 50 pg/ml
Progesteron
faza foliculară 0,5 – 5 ng/ml Infertilitate
faza luteală 10-27 ng/ml
Testosteron 20-70 ng/dL Sindroame de virilizare
(0.7- 2.6 nmol/L).
FSH
fază foliculară 1,5– 15 U/l FSH – prepubertar, insuficienţă
peak ovulator 60 – 80 U/l hipofizară sau hipotalamică
faza luteală 1,5 – 15 U/l FSH – menopauză, adenom secretant
menopauză > 80U/l gonadotrop, insuficiență ovariană
primară
FSH  LH  - SOP
LH
fază foliculară 5 - 25 U/l LH  – prepubertar, insuficienţă
peak ovulator 60 – 100 U/l hipofizară sau hipotalamică
faza luteală 5 – 25 U/l LH – menopauză, adenom secretant
gonadotrop
FSH  LH  - SOP
PRL < 20 ng/ml PRL  – sarcină, alăptare
< 480 micro UI/ml Hiperprolactinemii funcţionale sau
tumorale
Tabel XIX. Explorările de laborator
În anumite condiţii clinice se pot aplica teste dinamice pentru detectarea impregnării hormonale
sau funcţiei axului gonadotrop:
• Testul la progesteron: în caz de amenoree se administrează 2x10 mg Duphaston (didrogesteron)
timp de 10 zile. Dacă endometrul prezintă impregnare estrogenică minimă, se produce o sângerare de
intensitate direct proporţională cu gradul impregnării, la 7 -10 zile. Nu apare răspuns în cazul în care nu
există estrogenizare. Util în primă instanţă în condiţii de ambulator pentru orice amenoree secundară
(sarcină exclusă). Pozitiv în anovulaţia din sindromul de ovare polichistice (SOP) şi unele
hiperprolactinemii.
• Testul la estro-progestative. Administrarea unei asociaţii de estrogeni şi progesteron timp de 21
zile este urmată de sângerare atunci când endometrul este prezent.Testul este negativ în ageneziile
canalelor Muller (uter, col), sinechii uterine şi pozitiv când există endometru stimulabil.
• Testul la clomifen: 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul poate determina ovulaţie documentată
biochimic, clinic, ecografic în SOP. Este negativ în afectările hipotalamo-hipofizare.
• Testul la GnRH: 100 micrograme GnRH cu dozare de FSH/LH bazal, la 30 şi 60 minute . În
mod normal LH şi FSH cresc de cel puţin 2 ori.Testul este pozitiv în anomaliile hipotalamice şi negativ în
cele hipofizare. În SOP, LH creşte exploziv; iar FSH nu se modifică.
9.2 HIPOGONADISMELE FEMININE
Clasificarea hipogonadismelor feminine are la bază etiopatogenia acestora și aspectul clinic care
diferă semnificativ în funcţie de momentul prepubertar sau postpubertar al deficitului:
• hipogonadisme hipergonadotrope (primare sau de cauză gonadală): prepubertare sau
postpubertare
• hipogonadisme hipogonadotrope (terţiare/hipotalamice sau secundare/hipofizare):
prepubertare şi postpubertare
9.2.1 Hipogonadismul feminin primar (insuficiența ovariană primară - IOP)
Mecanismele generatoare de IOP sunt accelerarea atreziei foliculare și stimularea inadecvată a
folicului ovarian. Insuficiența ovariană prematură (POF- Premature Ovarian Failure) este un sindrom
heterogen definit ca apariția IOP înainte de 40 de ani. În această categorie regăsim următoarele entități
clinice:
• Sindromul Turner, cu toate variantele sale citogenetice.
• Agenezia ovariană – lipsa de dezvoltare a ovarelor, de cauză necunoscută.
• Digenezia gonadală 46,XX – ovarele există, dar sunt disgenezice, fiind înlocuite cu bandelete
fibroase. Lipsesc stigmatele turneriene și hipotrofia staturală.
• Digenezia gonadală 46,XY- sindromul Swyer și disgenezia gonadală mixtă 45,X/46,XY – în ambele
testiculul a devenit inactiv înainte de dezvoltarea OGI și OGE, iar fenotipul este feminin. Gonadele au risc
de 10-30% de malignizare datorită prezenței cromozomului Y și este indicată extirparea lor.
• Anumite forme de CAH: deficitele de StAR (cu ICSR severă), 17-hidroxilază (asociază HTA,
hipokalemie și infantilism sexual); deficitul de aromatază (cu virilizarea concomitentă a mamei pe
perioada sarcinii).
• Translocații, deleții submicroscopice sau polisomii (47,XXX sau alte variante) ale cromozomului X.
• Purtătoarele premutației în gena FMR1 (răspunzătoare de apariția sindromului X fragil) – se
estimează că 10-20% din femeile cu POF au numărul de repetări de tip CGG din promotorul acestei gene
cuprins între 55 și 200 (premutație).
• Iatrogenia sau expunerea la toxine (agenți alchilanți, fumat), radiații, infecțiile virale
(citomegalovirus, virusul urlian), ovarectomia bilaterală.
• IOP autoimună – apare mai ales în contextul sindroamelor autoimune pluriglandulare tipul I și II,
când se poate asocia cu afecțiuni tiroidiene sau ICSR autoimune. Terapia imunosupresivă poate restaura
funcția ovariană în rare cazuri.
• Galactozemia – prin efect toxic determinat de metaboliții galactozei.
• Sindromul ovarelor rezistente - entitate controversată, în care sunt probabil afectați receptorii
gonadotropinelor la nivel ovarian (mutații ale receptorului FSH s-au descris în câteva cazuri). Biopsia
ovariană poate evidenția foliculi ovarieni primordiali numeroși, opriți din evoluție.
Examenul clinic general – morfograma – apreciază talia, perimetru toracic, raporturile dintre
anumite distanţe (pubis-sol; pubis-vertex) şi diametre (bitrohanterian, biacromial) înscriindu-le într-un
grafic şi raportându-le ulterior la o morfogramă standard. Trebuie efectuat examen senologic (stadii
Tanner B1-B5) și examinarea pilozităţii pubiene (stadii Tanner P1-P5).
Prepubertar se descrie:
o frecvent habitus eunucoid: talie înaltă pe seama membrelor inferioare, saltul de creştere pubertar
mediat de estrogeni eşuează, platourile epifizare ale oaselor lungi continuă să crească sub influenţa IGF-1
şi a altor factori de creştere,
o amenoree primară,
o amastie sau hipomastie,
o pilozitate rară/absentă, subţiată la nivel axilar sau pubian,
o OGE rudimentare, infantile (vulva, vagin, clitoris),
o malformații congenitale sau stigmate turneriene.
Deficitul de estrogeni postpubertar se caracterizează prin conservarea morfotipului feminin
normal, dar:
• involuţia de intensitate variabilă a caracterelor sexuale primare (organe genitale) și secundare,
• diminuarea libidoului și disfuncție sexuală,
• deficit energetic,
• tulburări de ciclu menstrual (bradi-, oligo- și hipomenoree sau amenoree secundară)
• anovulație cronică și infertilitate,
• tulburări psihice și vegetative: bufeuri de căldură, transpiraţii, valori tensionale oscilante.
Se vor efectua: testul Barr, cariotip. E2 este scăzut, gonadotropinele crescute, ecografia ovariană și
uterină poate aduce informații suplimentare și este obligatorie în disgeneziile ovariene. Se vor doza în
cazuri selecționate și: anticorpi antiovarieni, TSH, fT4, Atc anti TPO, cortizol bazal și stimulat, VSH,
glicemie, calcemie și fosfatemie (excluderea unei patologii autoimune). Deși nu se mai indică în mod
curent, laparotomia exploratorie cu examenul histo-patologic al ovarului poate fi necesară.
Formele netratate pot duce la osteoporoză, de aceea determinarea DEXA se impune în
hipogonadisme indiferent de etiologie. Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA, pregnenolonului şi
a altor metaboliți este rezervată pentru investigarea sindroamelor adreno-genitale congenitale care pot
implica defecte enzimatice ale steroidogenezei în corticosuprarenale şi/sau gonade.
9.2.1.3 Diagnosticul diferențial
Determinarea concentraţiilor bazale de E2, FSH şi LH permit diagnosticul diferenţial între un
hipogonadism primar (E2 scăzut, FSH şi LH crescute) de unul central (E2 scăzut, FSH, LH scăzute sau
normale, inadecvat). Diagnosticul diferențial trebuie să includă toate cauzele de amenoree primară și
secundară.
9.2.1.4 Tratament
Hipogonadismele primare beneficiază de tratament de substituție cu estro-progestative. În
formele prepubertare se urmărește dezvoltarea caracterelor sexuale secundare, astfel terapia de
substituţie estro-progestativă necesită o administrare progresivă, începînd cu doze reduse de estrogeni

(2 apoi 5, 10 și respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12 luni fiecare) şi introducerea unui
progestativ odată cu apariţia menstruației (noretisteron 5 mg sau medroxiprogesteron acetat 5-10 mg
pentru 10 zile). Apoi se pot introduce preparate standardizate sub forma anticoncepționalelor (ACO) sau
a celor folosite în terapia de substituție estro-progestativă (HRT) din menopauză.
Majoritatea femeilor au uterul intact, de aceea se utilizează și un preparat de progesteron
administrat ciclic - pentru 10-14 zile lunar (preparate de progesteron sintetice: 5-10 mg/zi
Medroxiprogesteron acetat, 10-20 mg/zi Didrogesterone sau un progesteron natural micronizat: 100
mg/zi Utrogestan). Se pot folosi si preparate progestative mai noi: Drospirenona, cu efect antiandrogenic
și antimineralocorticoid în doze de 0,5-2 mg/zi. Tratamentul este indicat de obicei până la vârsta de 45-
50 de ani, în scopul prevenirii complicațiilor cardio-vasculare și osoase generate de absența estrogenilor.
Riscul de cancer mamar nu este mai mare decât al femeilor cu ovare funcționale.
9.2.2 Hipogonadismul feminin hipogonadotrop
În această categorie sunt incluse cauzele hipotalamice congenitale sau dobândite:
o Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat – de 5 ori mai rar la fete,
apare prin absenţa secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de acţiune al
acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale receptorului său. Creşterea în copilărie este normală, dar la
pubertate – se dezvoltă un habitus eunucoid cu talie înaltă.
o Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca
urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv.
o Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei – determină hiperfagie, obezitate şi hipogonadism
central.
o Sindroame ce asociază retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-Biedl – vezi
capitolul hipotalamus.
o Amenoreea hipotalamică funcțională.
o Formele dobândite apărute în contextul unor leziuni centrale hipotalamice inflamaţii,
traumatisme, tumori (cel mai frecvent craniofaringiom), intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative,
iradiere.
Cauzele hipofizare:
o Insuficienţele hipofizare prin deficite combinate de cauză genetică – mutații ale HESX1, Prop-1.
o Deficit selectiv de FSH – apare rar, prin mutații ale genei FSH.
o Formele dobândite aparute în contextul unor leziuni centrale hipofizare: inflamaţii, traumatisme,
tumori, intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative, iradiere.
o Hiperprolactinemia, indiferent de cauză (funcționale sau prin micro- sau macroadenom
hipofizar). Prolactina are un efect dublu: inhibă aromatizarea androgenilor ovarieni, scăzând nivelul
estradiolului, precum şi activitatea corpului galben, diminuând producerea de progesteron, dar totodată
perturbă secreţia de LH şi FSH la nivel central prin inhibarea directă a GnRH.
În formele congenitale caracterele sexuale primare sunt rudimentare. Pubertatea se instalează
tardiv sau este absentă în funcție de deficitul gonadotropilor. Poate coexista cu deficit de GH şi TSH
(nanism + hipo≦tiroidie centrală). La pubertate se dezvoltă în mod constant un habitus eunucoid. Restul
manifestărilor sunt comune cu hipogonadismul primar.
Nivelele E2 sunt reduse şi ale gonadotropinelor normale sau reduse, prolactina poate fi crescută.
Testele dinamice cu GnRH și clomifen pot oferi informații asupra cauzei deficitului, hipofizară sau
hipotalamică. Este necesară evaluarea completă adeno- şi neurohipofizară, neuro-oftalmologică şi
imagistică (RMN) și investigarea altor tropi hipofizari.
9.2.2.3 Tratament
Acolo unde este posibil, tratamentul trebuie să fie în funcție de etiologie (agoniști dopaminergici
în hiperprolactinemii, intervenții chirurgicale pentru extirparea tumorilor etc)
Se folosește HRT asemănător celor descrise la IOP. Dacă pacienta doreşte o sarcină, se pot
administra gonadotropine menopauzale sau FSH recombinant în doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15
zile (IM sau SC) şi hCG (human chorionic gonadotropine) 10000 UI (o doză IM, pentru inducerea
ovulaţiei) sau administrare pulsatilă a GnRH.
9.3 Amenoreea
Poate fi primară (AP), absența menarhei până la vârsta de 16 ani sau secundară (AS), la o
persoană cu cicluri menstruale normale în antecedente, dar la care menstruația a întârziat mai mult de 6
luni. Amenoreea primară poate fi de cauză:
1. Hipotalamică și hipofizară (determină 25% din totalul AP) - ambele au fost discutate la
hipogonadimul hipogonadotrop, trebuie inclusă și pubertatea întârziată, forma constituțională.
2. Ovariană – răspunzătoare de 50% din cazurile de AP - vezi hipogonadismul
hipergonadotrop (în special disgeneziile ovariene), dar și SOP.
3. Uterină sau vaginală (determină 20% din AP) – în cazul unor anomalii congenitale,
agenezii ale uterului, cervixului sau în:
• Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser – agenezia uterină și a vaginului superior, cu
sexualizare normală.
• Himenul imperforat – asociază dureri pelvine ciclice și hematocolpos.
• Septul transversal vaginal.
4. Alte cauze, determinate de modificări ale receptorilor sau defecte enzimatice: sindromul
de rezistenţă (insensibilitate) totală la acţiunea androgenilor, deficitul de 17- alfa hidroxilază, 5-alfa
reductaza etc.
În caz de amenoree secundară trebuie excluse în primul rând cauzele fiziologice: sarcina și
menopauza. Un algoritm de diagnostic se află în figura nr. 13
Figura 13. Algoritm de diagnostic în caz de amenoree secundară, SOP- sindrom de ovare polichitice,
CAH- hiperplazie congenitală adrenală , IOP – insuficiență ovariană primaă
La fel ca în amenoreea primară cauzele AS pot fi:

- hipotalmo-hipofizare, în 55% din cazurile de AS
- ovariene în 40% din cazuri
- alte cauze, inclusiv uterine în restul de 5%.
Dintre cauzele hipotalamice descriem amenoreea funcțională hipotalamică - caracterizată prin
scăderea frecvenței și amplitudinii GnRH, ce determină LH și FSH cu valori scăzute sau normale, dar
inadecvate pentru nivele E2. Apare în condiții de stres fizic și psihic marcat, anorexia nervosa, exercițiu
fizic excesiv (a fost descrisă și la deficitul funcțional de GnRH, în capitolul patologiei hipotalamice).
Scăderea GnRH se însoțește de scăderea pulsațiilor gonadotropinelor, absența creșterii medio-
ciclice a LH, anovulație, absența dezvoltării foliculare și E2 cu valori reduse. FSH seric depășește valoarea
LH, similar cu perioada prepubertară.
Mecanismul patogenic implicat în amenoreea hipotalamică nu este pe deplin elucidat, dar pot fi
implicate:
• Scăderea leptinei, cunoscută a stimula pulsațiile GnRH,
• Creșterea CRH cu hipersecreția de ACTH și cortizol, cu inhibarea nespecifică a secreției de
gonadotropi și GnRH,
• Hiperprolactinemia funcțională din stres cu același efect asupra GnRH.
La atletele de performanță sau la balerine se descrie frecvent amenoree și osteoporoză, chiar dacă
nu au greutatea redusă, dar în mod caracteristic au masa musculară crescută în detrimentul țesutului
adipos. Se presupune că există un nivel critic de țesut adipos pentru o funcție optimă a aparatului
reproductiv la femei. La aceste categorii pot apărea și deficite nutriționale din cauza problemelor de
alimentație. Tratamentul trebuie să se facă concomitent cu psihoterapia și încurajarea alimentării
normale. Pentru prevenirea complicațiilor se vor administra progestative sau HRT.
O cauză frecventă de AS este hiperprolactinemia – vezi capitolul respectiv. Dintre cauzele ovariene
SOP este responsabil de 20% din AS și se asociază cu hiperandrogenism. Deși sunt frecvente anomaliile
gonadotropilor, cu creșterea marcată a LH; raportul LH/FSH de peste 3 nu mai este considerat criteriu de
diagnostic în SOP.
În algoritmul de diagnostic al AS nu trebuie uitat rolul altor endocrinopatii: hipo și hipertiroidia,
ICSR sau sindromul Cushing, tumorile virilizante ale CSR - induc frecvent bradimenoree sau amenoree
secundară.
Dintre cauzele uterine de AS sinechia uterină sau sindromul Asherman apar în urma unor infecții
endometriale, hemoragii postpartum care au necesitat chiuretaje profunde. În aceste cazuri anamneza
poate fi foarte utilă, iar testul cu estro-progestative este negativ - nu apare sângerarea de privațiune.
Tratament
Trebuie individualizat în funcție de etiologie. HRT se folosește în formele ovariene, dar și în cele
centrale dacă nu se are în vedere o sarcină. Dacă fertilitatea este dorită, în anumite forme se poate folosi
Clomifen pentru inducerea ovulației. Acționează ca un antiestrogen determinând creșterea
gonadotropinelor. Se administrează din ziua 5 de sângerare, 5 zile, în doze de 50 mg/zi cu posibilitatea de
repetare a curelor și de creștere a dozelor până la 250 mg/zi în caz de eșec. Durata maximă a
tratamentului este de 6 cicluri. În același scop pot fi folosite și gonadotropinele sau prepartele de GnRH
administrate pulsatil. Tratamentul SOP va fi detailat în capitolul respectiv.
9.4 Menometroragiile disfuncționale (MMD)
Producția aciclică de estrogeni în timpul unor cicluri anovulatorii determină o detașare neregulată
a endometrului funcțional. Aceste sângerări neregulate și de multe ori abundente poartă numele de MMD,
sunt frecvente, dar reprezintă un diagnostic de excludere:
• Sarcina, leiomioamele uterine, polipii endometriali, endometrioza și alte cauze locale uterine
trebuie în primul rând excluse,
• Tumorile maligne ale vaginului, colului uterin, endometrului, miometrului, ovarelor pot fi și ele
cauze de hemoragii neregulate
• Afecțiunile sistemice, în special tulburările de coagulare, afecțiuni renale, hepatice – sunt alte
afecțiuni ce au aceiași manifestare.
Cauzele hormonale ale MMD se suprapun peste cele care generează anovulație cronică. Ele pot fi
fiziologice: la pubertate sau premenopauzal și patologice în: hiperprolactinemii, SOP sau alte cauze de
hiperandrogenism, hipotiroidie și hipertiroidie, sindrom Cushing etc.
În aceste afecțiuni apare un hiperestrogenism relativ ce generează hiperplazie endometrială, dar
lipsește progesteronul din faza luteală, iar endometrul se decolează neregulat, aleator. Apare frecvent
anemia, iar riscul de cancer endometrial este crescut.
Tulburările de ciclu menstrual în sens pozitiv sunt: tahimenoree (cicluri frecvente, sub 21 de zile),
hipermenoree (creșterea cantității de sânge pierdut) sau polimenoree (sângerarea depășește 7 zile), iar
cele în sens negativ: bradimenoree (cicluri menstruale la intervale mai mari de 33 de zile), hipomenoree
(scăderea cantității sângerării) sau oligomenoree (durata sub 3 zile).
Hiperestrogenismul poate fi responsabil și de dismenoree (algomenoree, precede sau se asociază
cu menstruația) sau de apariția sindromului premenstrual sau intermenstrual.
Tratamentul poate diferii în funcție de vârstă, caracterul acut sau cronic al MMD:
Se pot folosi ACO în mod cronic 1 tb/zi 21 de zile cu 7 pauză. În fazele acute se administrează 2-4 tb
de ACO/zi timp de 1 săptămână, după care se introduce un regim clasic. Componenta estrogenică (se
preferă ACO cu 30-35 mcg etinil estradiol) stabilizează endometrul, oprește sângerarea în decurs de ore
și reduce secreția de gonadotropine. Progesteronul din ACO induce o diferențiere a endometrului într-o
formă mai stabilă.
Preparatele de progesteron pot fi utilizate (limitează hiperplazia endometrială) pentru 10-14 zile,
de exemplu 10-20 mg/zi Medroxiprogesteron acetat, în cazul în care ACO sunt contraindicate.
O altă opțiune o reprezintă analogii de GnRH, formele depot sau antagoniștii GnRH care reduc
gonadotropii. Sunt utilizați în MMD din afecțiunile sistemice pentru 6 luni.
9.5 Sindromul premenstrual (PMS) și intermenstrual
Femeile, în decursul perioadei reproductive, pot prezenta în faza luteală tardivă o serie întreagă de
manifestări fizice și comportamentale care a primit denumirea de sindrom premenstrual (PMS), având un
caracter autolimitat în majoritatea cazurilor. O formă exacerbată a acestui sindrom, cu prevalență de 3-
5% în populația generală, poate necesita tratament de specialitate psihiatric și se numește afecțiune
disforică premenstruală (PMDD - premenstrual dysphoric disorder).
PMS se manifestă prin apariția următoarelor semne și simptome, cu 7-10 zile înainte de sângerarea
menstruală și care se remit la 2-3 zile după:
• depresie, stare de încordare, anxietate, dar și sensibilitate exagerată cu plâns facil,
• somnolență sau insomnie,
• furie nejustificată, exacerbarea stărilor conflictuale,
• scăderea interesului pentru activitățiile uzuale, dificultăți de concentrare, tulburări de memorie,
• letargie, oboseală cronică, lipsă de energie,
• palpitații, oscilații tensionale,
• cefalee, mastodinii sau senzație de tensiune mamară, balonări, acnee, creștere în greutate, dureri
articulare și musculare.
O proporție însemnată din cazuri au cicluri menstruale regulate, la cele cu bradimenoree sau
tahimenoree, examenul ginecologic și endocrinologic este necesar.
Nu se cunoaște cu exactitate cauza acestui sindrom, dar se discută despre implicația estrogenilor și
progestronului și a oscilațiilor lor în decursul ciclului menstrual care poate afecta serotonina (redusă în
faza luteală comparativ cu cea foliculară) sau GABA.
Sindromul intermenstrual apare la mijlocul ciclului, odată cu ovulația, fiind mai redus în intensitate
și durată, dar cu manifestări similare cu PMS și se poate asocia cu mici sângerări (spoting).
Tratamentul PMS constă din:
• administrarea de preparate progestative 10 zile/lună, între zilele 16-25 ale CM – Utrogestan,
Duphaston, Medroxiprogesteron - eficacitatea lor este însă variabilă;
• ACO, de exemplu Yasmin (estradiol + drospirenona);
• cei mai eficienți sunt considerați inhibitorii recaptării serotoninei (SSRI) – fluoxetina, sertralina,
citalopram sau anxioliticele benzodiazepinice –alprazolam, administrate ciclic;
• agoniști GnRH;
• AINS în caz de dureri, diuretice (Spironolactona).
9.6 Masopatiile benigne
Afecțiunile benigne ale sânului sunt foarte frecvente la femeile între 30 și 50 de ani. Glanda mamara
este alcătuiră din structuri epiteliale, țesut adipos și stroma fibroasă. Componenta epitelială este cea care
răspunde la stimulii hormonali, dar numeroase interacțiuni paracrine există între aceasta și stromă.
Din punct de vedere histologic leziunile benigne mamare se clasifică în trei categorii:
1. Non-proliferative – se consideră că nu cresc semnificativ riscul de transformare malignă.
Se folosesc diferiți termeni pentru a defini aceste modificări: boală fibro-chistică, mastopatie fibrochistică,
displazie mamară benignă. În această categorie regăsim chisturile mamare care pot fi :
• Simple: la ecografia mamară apar ca formațiuni rotunde sau ovalare, bine circumscrise,
anecogene, cu atenuare posterioară a semnalului, fără componentă solidă sau semnal Doppler
intrachistic. Cele de dimensiuni mari pot fi aspirate pentru reducerea dimensiunilor și a durerii.
• Complicate: seamănă cu primele, dar ecografic se evidențiază fie o componentă solidă redusă, fie
septuri intrachistice, fie lipsește atenuarea posterioară a semnalului. Necesită aspirare și eventual
examen citologic.
• Complexe: sunt de obicei mase mixte cu o componentă solidă și una chistică sau cu o regiune
solidă intrachistică. Este obligatorie efectuarea puncției biopsie, eventual ghidată ecografic.
2. Proliferative, fără atipii – cresc riscul de cancer, până la maxim de 2 ori față de populația
generală, dar nu se indică chimioterapia preventivă.
• Fibroadenoamele (FA) mamare, pot fi simple, gigante, juvenile sau complexe. Sunt mase solide,
mobile, bine delimitate care necesită puncție biopsie pentru confirmare și diagnostic diferențial cu
tumorile de tip phyllodes care au un ritm de creștere mai rapid și necesită excizie mai extinsă. FA sunt de
obicei excizate, dar pot fi și monitorizate (dacă sunt de dimensiuni mici). Etiologia lor nu este pe deplin
cunoscută, par a fi hormonal dependente (apar frecvent la femei între 15 și 35 de ani, cresc în sarcină sau
cu terapie estrogenică). Crioablația este o metodă terapeutică alternativă chirurgiei.
• Hiperplazia ductală fără atipii, caracterizată prin creșterea numărului de celule în spațiul ductal,
cu citologie de tip benign.
• Papilomul intraductal solitar – se poate prezenta clinic a un nodul sau poate fi cauza unei secreții
mamare de obicei sangvinolente.
• Papilomatoza multiplă sau difuză, minim 5 leziuni de tip papilom localizate într-un segment
mamar. Se recomandă excizia lor.
• Alte leziuni proliferative.

3. Hiperplazii atipice (HA) pot fi lobulare sau ductale. Necesită biopsie excizională pentru
confirmarea diagnosticului. Riscul relativ pentru cancerul de sân invaziv variază de la 3 până la 6 ori, dar
poate ajunge și la de 10 ori în cazul multifocalității, în special asociate unor calcificări. Pacientele cu
diagnosticul confirmat sunt sfătuite, în vederea reducerii riscului, să evite consumul de alcool în exces,
ACO, HRT. Se poate indica chimioterapia preventivă cu tamoxifen sau raloxifen în baza unor algoritmi de
calcul al riscului de cancer la femeile cu HA (modelul lui Gail sau Claus) ce ține cont de numărul rudelor
de gradul I cu cancer de sân, vârsta la care a apărut menarha și prima naștere, numărul biopsiilor
pozitive. În unele cazuri HA se poate însoți de focare de carcinom lobular in situ.
Una din manifestările constante în patologia mamară benignă este mastodinia. Poate fi ciclică sau
nonciclică. Mastodinia ciclică apare cu 7-10 zile înainte de menstruație, este bilaterală, predominat în
cadranele externe. Efectele estrogenilor, de stimulare a elementelor ductale, ale progesteronului asupra
stromei și uneori a PRL de creștere a secreției ductale sunt răspunzătoare de apariția acestor dureri. Se
însoțesc de tumefierea sânilor, având o consistență caracteristică de ”sac cu alice”. Modificările
palpatorice și durerile se remit odată cu sângerarea menstruală. Se pot însoți de tulburări de ciclu
menstrual modificări generate de hiperestrogenismul absolut sau relativ.
Un alt semn ce poate apărea în patologia mamară, fiind descris atât în afecțiunile benigne, cât și în
cele maligne este secreția mamară. Poate fi seroasă, sero-citrină sau sangvinolentă, uni sau bilaterală.
Inspecția și examenul palpatoric al sânului sunt primele etape de diagnostic. Palparea trebuie
efectuată atât pre- cât și postmenstrual. Cuprinde examenul peretelui toracic, glandelor mamare și
regiunilor axilare bilateral.
Metodele imagistice sunt esențiale în diagnosticul patologiei mamare:
• Ecografia mamară se indică atât la persoanele tinere cât și la cele în vârstă complementar
mamografiei. Identifică regiunile chistice și le diferențiază de cele solide, parenchimatoase. Nodulii
ecografici suspecți sunt de obicei solizi, cu margini neregulate, ecostructruă neomogenă, microcalcificări,
infiltrat perilezional și adenopatie axilară.
• Mamografia este rareori indicată sub vârsta de 35 de ani, are o rezoluție și o fidelitate mare în
identificarea leziunilor suspecte, este singura tehnică imagistică folosită pe scara largă pentru screening-
ul cancerului de sân. Trebuie efectuată în două incidențe (mediolateral și frontal). Leziunile suspecte sunt
opacitățiile cu margini neregulate, asimetrii ale densității mamare focale sau difuze, calcificări
pleomorfice, aspectul spiculiform al opacității. Radiologul va oferi date legate de gradul de suspiciune al
leziunii, necesitatea biopsiei și monitorizării leziunii.
• RMN mamar nu se indică de rutină.
• Puncția aspirativă cu ac fin - este indicată în leziunile chistice, examenul citologic fiind indicat
numai dacă lichidul este sangvinolent sau neclar.
• Biopsia mamară se efectuează cu ace mai groase (ace de biopsie ≥ 18 gauge), sub ghidaj ecografic
uneori. Se poate efectua și sterotactic.
• Biopsia excizională, necesită intervenție chirurgicală de excizie a întregii mase suspecte mamare
cu examen histopatologic.
Dozările hormonale trebuie să includă: TSH, fT4, PRL, eventual LH, FSH sau E2 și progesteron în
faza luteală (ziua 21 a ciclului menstrual). Determinarea serică a unor markeri tumorali (CA 15-3 sau CA
27.29) nu se indică în primele etape de diagnostic al unui nodul mamar suspect.
Cel mai important aspect îl constituie diferențierea de cancerul mamar. Acesta are câteva
caracteristici clinice: crește rapid, invaziv, infiltrativ, fiind aderent de țesuturile adiacente. Se observă
semnul cojii de portocală, retracția pielii sau a mamelonului. Adenopatia locoregională în special axilară,
dar și sub- și supraclaviculară este prezentă. Secreția mamară sangvinolentă este un alt semn sugestiv
atât pentru papilomul intraductal, ectaziile ductale, dar și pentru carcinomul intraductal in situ sau
pentru cel papilar.
Trebuie excluse și alte formațiuni tumorale mamare, de obicei benigne: lipomul mamar, necroza
țesutului adipos (postraumatic sau postchirurgical, poate mima aspectul clinic al unui carcinom mamar),
galactocelul (formațiune chistică rezultată în urma ostrucției unui canal galactofor), mastita
granulomatoasă idiopatică sau alte leziuni infiltrative (sarcoidoza).
9.6.4 Tratament
Formele benigne de mastopatie benignă, care asociază mastodinii ciclice, pot beneficia de
tratament cu AINS. Cazurile refractare pot fi tratare cu:
• Tamoxifen 10-20 mg/zi, cu beneficul reducerii riscului de carcinom mamar. Tratamentul
îndelungat crește însă riscul de carcinom uterin, trombembolism sau de apariție a cataractei. Reacții
adverse: valuri de căldură, dureri articulare.
• Raloxifen 60 mg/zi.
• Danazol 100-400 mg/zi (în două prize), acționează prin reducerea gonadotropinelor, are efect
androgenic și poate determina semne clinice de virilism pilar, acnee, seboree, tulburări hepatice, creștere
ponderală, amenoree.
• Bromocriptina (2,5-7,5mg/zi) – se indică numai în cazul hiperprolactinemiilor.
• agoniști GnRH – formele depot.
• Unguente locale cu progesteron sau AINS – Progestogel sau Mastoprofen
Unele studii obervaționale au arătat anumite îmbunătățiri ale mastodiniilor prin schimbarea
stilului de viață (alimentație săracă în grăsimi, reducerea consumului de cafea), folosirea vitaminei E sau
a uleiului evening primrose, dar la ora actuală datele nu sunt considerate concludente.
9.7 Sindromul ovarelor polichistice
Sindromul ovarelor polichistice (SOP) este una dintre afecțiunile endocrine cele mai frecvente,
prevalența sa, estimată între 1,5 si 20% (in medie 6%) din populația feminină, fiind in continuă creștere
în ultimele decenii.
Sindromul are debut peripubertar, caracterizându-se în principal prin anovulație cronică și
hiperandrogenism, exprimate clinic prin fenomene de androgenizare, dereglări ale ciclului menstrual și
infertilitate. La aceste elemente se poate asocia obezitate în aproximativ 50% dintre cazuri. Macroscopic,
ovarele sunt mărite de volum, cu suprafaţă neregulată, alb-gri, cu aspect micropolichistic pe secţiune, cu
chisturile dispuse periferic radiar. Microscopic, albugineea este îngroşată, este prezentă fibroză
subcapsulară şi numeroase chiste foliculare.
9.7.1 Etiopatogenie si fiziopatologie
Polimorfismul simptomatic din SOP sugerează existenţa mai multor mecanisme fiziopatologice şi,
ca atare diferite surse etiopatogenice. Sunt antrenate în procesul de formare a chistelor ovariene,
modificări genetice, hipotalamusul şi hipofiza, pancreasul endocrin, corticosuprarenalele şi desigur,
ovarele. Este dificil de stabilit mecanismul iniţiator şi modalitatea prin care ovarul este constrâns la
transformarea chistică a foliculilor săi.
În mod cert determinismul este multifactorial, similar HTA esențiale sau diabetului zaharat tip II.
Factorii genetici incriminați sunt reprezentați de modificări (polimorfisme) ale unor gene ce codifică
proteine sau enzime implicate în acțiunea și reglarea gonadotropinelor, insulinei, androgenilor,
metabolismul energetic sau enzime ce participă în steroidogeneză (de exemplu CYP 11, gena insulinei,
receptorului androgenic etc).
Hiperandrogenismul este indus de hipersecreţia androgenică a ovarelor, parţial şi a
-liază şi a altor enzime
implicate în biosinteza androgenilor.
Sindromul ovarelor polichistice determină următoarele modificări:
1. creşterea testosteronului liber şi androstendionului, secundar creşterii androgenilor

ovarieni;
2. scăderea sex-hormone binding globuline (SHBG), consecutiv creşterii hormonilor
androgeni;
3. creşterea moderată a prolactinei, prin scăderea concentraţiei SHBG;
4. creșterea estradiolului liber şi estronei datorită conversiei crescute a androgenilor în
ţesutul adipos;
5. alterarea amplitudinii şi frecvenţei pulsurilor de GnRH, favorizând secreţia de LH, cu FSH
normal sau uşor scăzut, determinând inhibarea maturării foliculilor ovarieni;
6. prezenţa de multiplii foliculi mici, atrezici şi a stromei androgen secretante determină un
mediu local hiperandrogenic ce favorizează anovulaţia;
7. apariţia unei rezistenţe la insulină, cu hiperinsulinism consecutiv.
Sub aspect fiziopatologic independent de cauza primară a afecţiunii, aceasta are tendinţa de a se
perpetua în cerc vicios până la intervenţia terapeutică.
Pulsurile ample şi frecvente de GnRH stimulează producţia de LH hipofizar, dar nu şi pe cea de FSH.
LH creşte producţia de androgeni la nivelul tecii interne, iar reducerea nivelului FSH nu permite
maturarea foliculară, ovulaţia, formarea corpului galben şi secreţia de progesteron. După o perioadă de
dezvoltare, lipsit de pulsaţia mediociclică de LH, foliculul se transformă chistic. Excesul de androgeni
determină atrezia foliculară.
Creşterea nivelului circulant al androgenilor determină tabloul clinic, dar şi reducerea nivelului
circulant al SHBG cu creşterea fracţiunii libere a testosteronului şi prolactinei. La nivelul ţesutului adipos
are loc aromatizarea androgenilor cu o producţie de estrogeni care scapă unui control fiziologic,
stimulând în continuare dezvoltarea adipocitelor, iar obezitatea determină insulinorezistenţă cu
hiperinsulinism. Alterarea foliculogenezei este determinată de acțiunea sinergică a LH-ului crescut și a
hiperinsulinismului. Estrogenii de conversie determină anomalii ale controlului monoaminergic al
secreţiei de GnRH (reduc tonusul dopaminic şi opioid inhibitor) şi amplifică pulsațiile şi frecvenţa
descărcării de GnRH.
Hipofiza
secreţia pulsatilă
anormală de GnRh
(frecvenţă /amplitudine) LH / FSH
Ţes. muscular / adipos

ovar
insulinorezistenţă
activina
inhibina
Insulina
androgeni
Estrogenii
ficat IGF-I &
Estradiol IGF - II
liber
IGFBP - I
SHBG
Ţesutul adipos
Estrona androgeni liberi
Figura 14. Fiziopatologia sindromului ovarelor polichistice


• Tulburări de ciclu menstrual de tip bradimenoree/amenoree secundară, cu posibilitatea apariţiei
sângerărilor uterine disfuncţionale;
• Sindromul premenstrual apare la o treime din femeile cu SOP;
• Anovulaţie cronică cu infertilitate secundară;
• Semne de hiperandrogenism: hipertricoză – pilozitate cu densitate crescută care nu depăşeşte
zonele de distribuţie normală a pilozităţii, hirsutism – intensificarea densității părului și depășirea
arealului normal de distribuție, virilismul pilar - prezenţa unei pilozităţi excesive pe zonele în care
aceasta este de regulă minimă sau absentă la sexul feminin (buza superioară, submentonier, pretragian,
presternal, periareolar, linia alba supra- și subombilical, regiunea sacrată, coapse); acneea – afectează mai
ales faţa, spatele, umerii şi decolteul; alopecia - de tip masculin constă în rărirea difuză a pilozităţii
capilare, mai predominent în vertex și adâncirea golfurilor frontale; androgenizarea fenotipului: în
sindromul de virilizare din SOP pot apărea modificări ale scheletului (creșterea diametrului biacromial) și
dispoziției stratului adipos (care interesează în special abdomenul și nu fesele și șoldurile cum este
caracteristic femeii), dar și dezvoltarea mușchilor, cu forță musculară crescută. Virilizarea tegumentelor:
sub acțiunea androgenilor tegumentele capătă un aspect masculin devenind groase, mai aspre, lipsite de
catifelare și elasticitate, grunjoase. Virilizarea vocii: datorită hipertrofiei corzilor vocale, vocea devine mai
joasă, cu tonalități grave, baritonale, conferind o coloratură forte, agresivă femeii respective. Virilizarea
organelor genitale externe consta in hipertrofia clitoridiană și a labiilor mari.
• Obezitatea: excesul ponderal se corelează pozitiv cu intensitatea semnelor de hiperandrogenism,
amploarea dereglărilor de ciclu menstrual și infertilitatea. La femeile cu SOP obezitatea este de regulă
moderată, paniculul adipos fiind depus, în aproximativ 75% din cazuri, toraco-abdominal.
• Acanthosis nigricans.
• Sindromul psiho-comportamental. Modificările psihice şi comportamentale din SOP au dublu
aspect:
o tulburări de tip nevrotic – depresiv, consecinţă a complexelor de frustare, de inferioritate,
determinate de înfăţişarea inestetică;
o tulburări de psiho-androgenizare, capabile să modifice comportamentul feminin, orientându-l
spre agresivitate, combativitate, creşterea iniţiativei etc.
Infertilitate
Acnee, Hirsutism Hiperplazie

endometrială
Anovoluţie cronică Tulburări menstruale
Tulburări
metabolice
Ovar
polichistic
Hiperandrogenie Producţie persistentă de
estrogeni
LH FSH
Obezitate
Insulinemia
Androgenii stimularea celulelor tecale

adrenali Androgenii ovarieni
Oprirea în dezvoltare a foliculilor
Figura 15. Simptomatologia și complicațiile SOP


• Testosteron plasmatic total și liber crescut;
• LH poate fi crescut cu FSH normal sau chiar scăzut, raportul LH/FSH poate fi peste 2,5-3;
• SHBG scăzute;
• Estrogenii sunt în general în limite normale (creşte raportul E1/E2);
• Progesteronul este scăzut datorită anovulaţiei cronice;
• Hiperprolactinemie (în 30% din cazuri);
• 17-OH progesteronul este normal (pentru excluderea hiperplaziei adrenale congenitale);
• DHEA şi androstendionul pot fi moderat crescuţi;
• Indicele IR (rezistenţă la insulină= glicemie X insulină/25 ) este crescut în 50% din cazuri, în
aceste situaţii testul de toleranţă la glucoză TTGO indică scăderea toleranţei la glucoză sau chiar diabet
zaharat.
Ecografia transvaginală evidenţiază:
o Creşterea în volum a ovarelor;
o 8-12 microchiste (cu diametrul de 2-8 mm) dispuse la periferia ovarului (aspect de mărgele
înşirate);
o Stromă hiperplazică;
o Absenţa foliculilor maturi la mijlocul ciclului menstrual;
o Hiperplazie endometrială.
Criteriile de încadrare în diagnosticul de SOP prevăd prezența a cel puțin două modificări din
următoarele trei:
• Oligo- sau anovulaţie,
• Semne clinice sau biochimice de hiperandrogenism,
• Aspect ecografic de ovare polichistice.
Diagnostic diferential
• Anovulația și amenoreea din leziunile primare ovariene (FSH crescut, estrogenii scazuti).
• Disfuncții hipotalamo-hipofizare cu amenoree/ anovulatie.
• Sindrom Ashermmann (sinechie uterină – dozări hormonale în limite normale, lipsa de răspuns la
testul cu estroprogestative).
• CAH.
• Tumori ovariene sau CSR (sindrom Cushing) androgen secretante.
• Virilismul pilar iatrogen – administrare de medicamente (progestative, fenitoină, diazoxid,
metirapon etc).
• Hirsutism idiopatic.
9.7.4 Evoluție, complicații și prognostic
Insulinorezistenţa, hiperinsulinemia, hiperandrogenimul şi anovulaţia cronică determină riscuri pe
termen lung la pacientele cu SOP netratate:
o scăderea toleranţei la glucoză;
o diabet zaharat tip II;
o alterarea metabolismului lipidic cu ateroscleroză și sindrom metabolic;
o scăderea fibrinolizei şi a capacităţii de dilatare a vaselor sangvine, creşterea factorului inhibitor al

activării plasminogenului 1 (PAI-1), poate favoriza astfel apariţia complicațiilor cardio-vasculare:
cardiopatie ischemică, infarct miocardic;
o steatoză hepatică;
o apnee obstructivă de somn;
o adenocarcinom endometrial.
9.7.5 Tratament
Scopurile terapiei se concentrează pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor (menstrele neregulate,
acneea, hirsutismul) și prevenirea sau minimalizarea complicațiilor de durată, care pot să apară la vârsta
adultă (infertilitate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie, complicații cardiovasculare,
AVC).
Paciente cu anovulație care urmăresc o sarcină:
• Regim igieno-dietetic cu scăderea indicelui de masă corporală sub valoarea de 30;
• Ovulația poate apărea ca răspuns la clomifen citrat; dozele terapeutice uzuale sunt de 50-100
mg/zi (administrate 5 zile/ciclu menstrual în faza foliculară), cu o rată de succes de 75% din punct de
vedere al inducerii ovulației și de 35-40% din punct de vedere al obținerii unei sarcini. Lipsa de răspuns
terapeutic nu contraindică cure succesive de clomifen citrat. În aceste cazuri există un risc de apariție a
sindromului de suprastimulare ovariană.
• Stimularea cu clomifen este dublată în partea a doua a ciclului menstrual de asigurarea suportului
gestativ, prin administrarea de progestative 10 zile (din ziua 15).
• Agenții care cresc sensibilitatea la insulina. Din această clasă de substanțe, cel mai utilizat și cel
mai studiat compus medicamentos este Metforminul (3-4X500 mg/zi). Produc o reducere a
testosteronului, ameliorarea insulinei { jeun, creșterea SHBG, scăderea indicelui de masă corporală,
precum și o ameliorare a acneei și hirsutismului. Reacțiile adverse frecvente sunt cele digestive cu grețuri,
diaree, disconfort abdominal și acidoza lactică (rar). Din aceași clasă de substanțe se utilizează și
tiazolidindionele: Pioglitazona sau Rosiglitazona. Pot determina creștere în greutate.
• Utilizarea pulsatilă de GnRH pentru inducerea ovulației, a dat rezultate controversate.
• Alte terapii citate în literatura de specialitate sunt: utilizarea gonadotropinelor umane, diatermia
ovariană laparoscopică.
• Rezecția cuneiformă ovariană, ca terapie de inducere a ovulației este rezervată cazurilor la care
alte mijloace terapeutice nu au dat rezultate sau la care nivelul ridicat al androgenilor serici sau
dimensiunile ovariene ridică suspiciunea unei tumori ovariene. Experimental, se practică ablația prin
laser sau electrocauter a chisturilor ovariene („drilling ovarian”).
• Fertilizare in vitro.
Paciente cu tulburări de ciclu menstrual, hirsutism, care nu urmăresc o sarcină:
• Terapia estroprogestativă cu contraceptive orale (ACO) inhibă secreția de FSH și LH, scăzând
testosteronul liber plasmatic (atât cel din surse ovariene, cât si cel din surse adrenale), reduc nivelul de
DHEAS, cresc nivelul de SHBG și au efecte protectoare pe endometru, reglând menstrele. Majoritatea
pacientelor răspund bine la asocierea preparatelor estrogenice (30-35 μg estradiol) cu progestative cu
potențial androgenic scăzut (desogestrel, gestoden, drospirenona). Acestea au și eficacitate bună în
ameliorarea acneei și parțial și a virilismului pilar. Trebuie evitate preparatele progesteronice cu
potential androgenic crescut, de genul levonorgestrel, norgestrel sau norethindron acetat. Diane 35 este
contraceptivul de elecție la femeile cu SOP și acnee. Dezavantajul major al ACO este timpul îndelungat
necesar instalării eficacității terapeutice. Contraindicații absolute: sarcina, accidente trombembolice sau
AVC în antecedente, tumori estrogen dependente, hipertrigliceridemie, sângerări uterine nediagnosticate,
boli hepatice active, la femeile peste 35 de ani, fumătoare.
• Pacientele la care tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi tratate numai
prin substituție progesteronică (ex. medroxiprogesteron acetat, 5-20 mg/zi, 10 zile).
• Ciproteronul acetat (combinat cu estradiol în Diane 35 sau Androcur 25-100 mg în primele 10 zile
ale tratamentului cu ACO), un antiandrogen, cu efect progestativ este eficient în 50-75% din cazurile de
hirsutism. Reacțiile adverse includ scăderea libidoului și depresia. Este o medicație cu efecte teratogene,
fiind asociată din această cauză, obligatoriu cu contracepția orală.
• Spironolactona, un diuretic slab, inhibă biosinteza androgenilor și competiționează cu aceștia
pentru legarea de situsurile receptorilor androgenici din organele țintă (folicul pilos, glanda sebacee etc).
Dozele terapeutice utilizate variază între 100 și 200 mg/zi. Reacțiile adverse întâlnite includ sincope,
hipotensiune ortostatică, mastodinie, dismenoree. Efectele teratogene posibile impun asocierea
contracepției orale.
• Inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2, Finasterida – 5 mg/zi.
• Flutamida, antagonist nonsteroidian al receptorului androgenic, cu risc hepatotoxic, se
administrează în doze de 125 mg/zi.
• Agoniștii si antagoniștii de GnRH au aplicații clinice și în hirsutism. Ei supresează gonadotropinele
și secreția steroidică gonadică. Aplicați topic, au efecte antiandrogene de potență medie.
• Adițional ACO, se utilizează antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice sau
sistemice, retinoizi topici (Roaccutane). Adolescentele cu sindroame de exces androgenic pot avea acnee
atât de severă, încât să necesite tratament cu retinoizi aromatici pe cale sistemică. Izotretinoinul se poate
utiliza la femei numai asociat cu mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene.
• Alopecia androgenică se ameliorează prin tratament combinat cu spironolactonă sau minoxidil
topic, asociate cu ACO.
Pacientele aflate în tratament pentru SOP trebuie consultate inițial la 3-6 luni, apoi la fiecare 6 luni,
pentru a încuraja complianța pacientei la tratament și pentru a monitoriza efectul terapiei
antiandrogenice. Trebuie încurajată reducerea în greutate, efortul fizic și trebuie observate efectele
asupra metabolismul lipidic și glucidic și monitorizată tensiunea arteriala.
9.8 Menopauza
9.8.1 Etiopatogenie
Menopauza este o etapă fiziologică în ciclul biologic natural al femeii. Semnifică oprirea definitivă a
menstruaţiei ca urmare a pierderii activităţii foliculare ovariene. Prin convenţie, diagnosticul se pune
retrospectiv după o perioadă de 12 luni de amenoree; mai corect se poate diagnostica după 3 luni de
absenţă a răspunsului la administrarea de progesteron sau derivaţi. Vârsta medie de instalare a
menopauzei este de 50-51 ani cu limite între 42 și 60 ani, dependent de rasă, dar fără a fi influențată de
vârsta menarhei, paritate, condiţii socio-economice şi fără a se fi modificat în ultimul secol. Deşi
observaţiile clinice sugerează apariţia menopauzei la mamă şi fiică în jurul aceleiaşi vârste, studii largi nu
demonstrează acest lucru.
Terminologie:
Tranziția menopauzală începe cu variațiile în lungimea ciclului menstrual (CM) și creșterea FSH și
se încheie cu ultima mentruație. Are două stadii:
• Timpuriu: cu diferențe mai mari de 7 zile în lungimea normală a CM de 21-35 de zile;
• Tardiv: intervalul de amenoree ≥ 60 zile. Pot apărea bufeurile sau valurile de căldură.
Perimenopauza include perioada de tranziție și primele 12 luni de la ultima menstruație. Pentru
majoritatea femeilor perimenopauza începe în jurul vârstei de 45-48 ani.
Postmenopauza are de asemenea două stadii:
• Timpuriu - primii 5 ani de la ultima menstruație, se caracterizează prin scăderea și mai marcată
pînă la a fi completă a funcției ovariene și accelerarea pierderii de masă osoasă. Majoritatea femeilor au în
continuare manifestări clinice.
• Tardivă – după cei 5 ani și până survine decesul.
Menopauza precoce este o insuficienţă ovariană prematură, modificările hormonale şi clinice

apărând înainte de 40 de ani. Condiţii patologice asociate cu instalarea precoce a menopauzei sunt: boli
autoimune ale ovarului, anomalii genetice, rezistenţa ovariană la gonadotropi, postiradiere,
chimioterapie. De asemenea, menopauza chirurgicală este cea care apare după ovarectomie bilaterală, cu
sau fără histerectomie.
Stilul de viaţă şi factorii de mediu posibil implicaţi în favorizarea instalării menopauzei precoce ar
putea fi: fumatul, dieta vegetariană, altitudinile înalte.
Principalul mecanism patogenic al menopauzei este pierderea rezervei de foliculi primordiali din
ovar (prin apoptoză – moarte celulară programată genetic), cu atingerea unui prag critic, moment la care
apare o accelerare a depleției foliculare. Conform unui model matematic, când numărul ovocitelor atinge
aproximativ 25 000 (în medie, în jurul vârstei de 37,5 ani) apare o scădere exponențială a lor prin
accelerarea pierderii.
Din punct de vedere endocrin există 3 faze:
• Perimenopauza - exces relativ de estrogeni prin lipsa progesteronului,
• Menopauza cu deprivarea de estrogeni,
• Postmenopauza.
În perimenopauză receptivitatea foliculilor ovarieni la gonadotropi scade, ceea ce determină
reducerea producţiei de progesteron din faza luteală și inhibină B, cu creşterea consecutivă a FSH-ului şi
apoi LH-ului. Pe măsură ce atrezia foliculară se accentuează, nivelul de estradiol variază foarte mult, cu
valori extrem de ridicate sau foarte scăzute.
Maturarea foliculară fiind deficitară nu mai are loc ovulaţia; apar ciclurile anovulatorii cu o fază
foliculară scurtă, deficit de progesteron, hiperestrogenism relativ şi tahimenoree.
Sângerările uterine disfuncţionale din perimenopauză sunt rezultatul ciclurilor anovulatorii cu fază
foliculară lungă, hiperestrogenism, absenţa progesteronului; apare hiperplazia endometrială şi
menometroragii. Mastopatiile benigne se pot exacerba. Ulterior odată cu scăderea semnificativă a sintezei
de estradiol se instalează amenoreea secundară.
În postmenopauză producţia de estrogeni nu este oprită complet. Androstendionul sintetizat de
corticosuprarenale şi de stroma ovariană sub influenţa nivelelor crescute de LH, este convertit la nivelul
ţesutului adipos, prin aromatizare, în estronă. Din estronă prin conversie periferică se formează cantităţi
mici de estradiol. Astfel se explică de ce deficitul de estrogeni este mai puţin sever la femeile obeze
acestea fiind mai predispuse la cancer de endometru.
Mecanismul tulburărilor de tipul „valurilor de căldură” implică scăderea bruscă a concentraţiei
estrogenilor circulanţi care alături de deficitul de progesteron determină:
• scăderea activităţii opioidelor endogene,
• activarea sistemului catecolaminic central,
• eliberarea unor neuropeptide.
Modificările neuroendocrine se asociază cu o dereglare a mecanismelor de termoreglare centrală
afectând activitatea neuronilor secretanţi de GnRH şi a activităţii neuronilor adiacenţi din centrul
termoreglator (cu resetare în jos a punctului de reglare a termostatului hipotalamic).
Scăderea estrogenilor modifică sinteza neurotransmiţătorilor de tipul serotoninei şi noradrenalinei,
ceea ce ar putea explica apariţia la menopauză a anxietăţii şi fenomenelor depresive.
În postmenopauză deficitul de estrogen este implicat în apariţia unor modificări în:
- metabolismul lipidic - creşterea colesterolului, a LDL-colesterolului, cu scăderea receptorilor LDL,
scăderea HDL;
- metabolismul glucidic - creşterea rezistenţei periferice la insulină;
- hemostază şi fibrinoliză - creşterea fibrinogenului şi a factorului VII, scăderea antitrombinei.
Toate aceste modificări au un efect aterogen, explicând creşterea incidenţei cardiopatiei ischemice
şi a riscului de infarct de miocard sau accident vascular cerebral.
Deficitul de estrogen poate determina pierderea masei osoase prin creşterea excreţiei urinare de
Ca, reducerea absorbţiei intestinale de Ca şi creşterea turnover-ului osos.
1. Precoce
- Tulburări de ciclu menstrual - preced cu mai mulţi ani instalarea menopauzei, au o durată de la
câteva luni până la câţiva ani. Se caracterizează prin:
o cicluri menstruale la intervale neregulate între 20 şi 60 de zile,
o modificări ale fluxului menstrual, hipomenoree uneori menometroragii,
o anovulaţie cu infertilitate,
o sindrom premenstrual prin hiperestrogenism (dureri abdomino-pelvine cu caracter dismenoreic,
mastodinie, crize migrenoase şi tulburări neurovegetative – palpitaţii, extrasistole, diskinezie biliară,
etc.).
- Simptome vasomotorii- complex de semne şi simptome vegetative, frecvent întâlnit (75%),
dominat de valuri de căldură episodice numite uneori ”bufeuri”. Sunt precedate de o senzaţie de tensiune
intracraniană urmată de senzaţia de căldură la nivelul capului, gâtului şi în partea superioară a toracelui,
ce difuzează în întreg corpul după care se instalează transpiraţii profuze. Adesea se însoţesc de palpitaţii
şi cefalee. Apar episodic, durează între 1 și 5 minute, sunt repetitive (cu frecvență variabilă: odată la 30
min până la 1-2/săptămână). Apariţia şi persistenţa tulburărilor vasomotorii are particularităţi
individuale; la 20% din femei dispar după 1 an, la 25-50% din femei pot persista şi după 5 ani. Cu cât
scăderea estrogenilor circulanţi se instalează mai brutal, fenomenele sunt mai accentuate, fiind dramatice
în menopauza chirurgicală.
- Modificări atrofice genitor-urinare - deficitul de estrogeni determină scăderea elasticităţii
vaginale, reducerea secreţiei de mucus cervical şi atrofia epiteliului vaginal şi uretral; poate să apară
vaginita atrofică cu dispaurenie, cistita atrofică cu micţiuni imperioase, frecvente, uneori incontinenţa de
efort şi infecţii urinare.
- Virilism pilar și modificări ale pielii – aceasta pierde din conținutul în apă și elastină, cu
favorizarea fenomenelor de îmbătrânire.
- Tulburări psihoafective - anxietate, iritabilitate, insomnii, stări depresive, scăderea puterii de
concentrare şi în general o scădere a încrederii de sine - se datorează unui complex de factori: endocrini,
biologici, sociali, culturali. Specificitatea tulburărilor psihologice, cognitive şi de comportament este
controversată.
2. Tardive - apar la 10-15 ani de la debutul insu≦ficienţei ovariene. Creșterea ponderală
treptată și redistribuirea țesutului adipos care devine predominant la nivel visceral se asociază unui
sindrom dislipidemic, cu efect aterogen, având ca urmare creşterea riscului de cardiopatie ischemică,
AVC. Accelerarea pierderii masei osoase, mai ales la femeile cu factori de risc, determină apariția
osteoporozei.
9.8.3 Investigaţii paraclinice și de laborator
• Iniţial în perioada ciclurilor anovulatorii: scăderea nivelului progesteronului şi al inhibinei;
• Creşterea gonadotropilor, în spe≦cial FSH>50 U/L; sunt necesare determinări repetate, deoarece
secreţia gonadotropilor are ritm ultradian;
• Estradiolul este scăzut, sursa principală rămâne conversia periferică a estronei. Nivelul seric al
estradiolului este 10-20 pg/ml;
• Raportul estronă/estradiol este crescut ;
• DHEA scade cu vârsta, androstedionul şi testosteronul rămân relativ con≦stante până tardiv în
postmenopauză. Androgenii sunt aromatizați în ţesuturi (mai ales cel adipos) în estronă. În final scade
nivelul tuturor androgenilor.
• Raportul androgeni/estrogeni este crescut comparativ cu premenopauza ceea ce explica excesul

relativ de androgeni în menopauză și virilismul pilar.
Diagnosticul pozitiv este sugerat de manifestările clinice: bradimenoree, amenoree, valuri de
căldură (hot flushes), tulburări neuropsihice, modificări trofice genito-urinare şi confirmat de valorile
crescute ale FSH >50 U/L şi scăzute ale estradiolulului. Celelalte cauze de amenoree secundară,
hipertiroidia și tireotoxicozele, feocromocitomul, sindromul carcinoid trebuie excluse.
9.8.5 Tratament
Mijloacele terapeutice sunt:
- medicaţia simptomatică - se adresează tulburărilor neurovegetative (Clonidina 0,4 mg/zi, β
alanina), elementelor anxioase sau anxios-depresive ce acompaniază această perioadă (anxiolitice –
alprazolam, medazepam; antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină); se mai pot folosi
și Gabapentina – antiepileptic în doze de 3X 300 mg/zi, Veralipride – antagonist dopaminergic.
- medicaţia hormonală (terapie hormonală de substituţie - HRT).
Progestativele sunt indicate în perimenopauză, în perioada tulburărilor de ciclu menstrual. Se
administrează timp de 10-12 zile/lună din a 15-a zi a ciclului menstrual. În mo-mentul în care nu mai
apare sângerarea la oprirea tratamentului înseamnă că secreţia de estrogeni este deficitară şi se indică
asocierea estrogenilor naturali. Efecte secundare ale progestativelor: mastodinii, balonări, greaţă, edeme,
anxi≦etate, iritabilitate, stări depresive. Preparate:
- Medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi;
- Didrogesterone – Duphaston 10-20 mg/zi;
- Progesteron natural micronizat - Utrogestan 100 mg/zi.
- Drospirenona, cu efect antiandrogenic și antimineralocorticoid în doze de 0,5-2 mg/zi
Estrogenii naturali se pot administra oral (Estrofem 1-2 mg, Premarin 0,625 mg), transdermal,
implant subcutan (Riselle) sau local vaginal sub formă de creme sau ovule (Ovestin cu 0,5 mg estriol) în
modificările atrofice genito-urinare. Administrarea orală poate fi făcută în asociere cu progestativ în mod
continuu – în cazul în care pacienta nu doreşte să mai aibă menstruaţie sau în regim ciclic (10-12
zile/lună din cele 28 în care se administrează estrogenii). În cazul femeilor histerectomizate nu este
necesară asocierea progestativului, iar administrarea se poate face şi transdermal (Climara, Estraderm
TTS) având ca beneficiu şuntarea pasajului hepatic cu fixarea directă a estrogenilor pe celulele ţintă.
Efectele secundare ale estrogenilor: mastodinii, greaţă, disconfort gastric. Dozele echivalente de estrogeni
sunt:
• 1 mg/zi 17ß-estradiol valerat micronizat PO =
• 0,625 mg/zi estrogeni conjugaţi PO =
• 5-10 μg etinil estradiol PO =
• 50 μg 17ß-estradiol valerat administrat transdermal.
Preparatele noi conțin doze reduse de estrogeni. Exemple de combinaţii estro-progestative: ciclice -
Trisequens, continuu - Femoston conti, transdermal – Estracomb.
Tratamentul de substituţie cu estrogeni sau estro-progestative a reprezentat terapia cea mai
utilizată în tratamentul osteoporozei mai multe decenii. Estrogenii influenţează atât metabolismul osos,
cât şi cel al calciului, osteoblastele şi osteoclastele conţinând receptori pentru estrogeni. Estrogenii scad
turn-over-ul osos (îl menţin la nivelul de premenopauză) şi menţin relaţia optimă dintre formarea şi
resorbţia osoasă. Ei menţin balanţa de calciu prin efectul exercitat asupra metabolismului calciului
extrascheletal: cresc absorbţia intestinală de calciu probabil prin creşterea sensibilităţii intestinale la
acţiunea vitaminei D, cresc reabsorbţia tubulară la nivel renal a calciului. Administrarea HRT în
menopauză previne pierderea de masă osoasă. Alte efecte benefice în menopauză a HRT sunt: reducerea
valurilor de căldură, a incidenţei infecţiilor urinare, scăderea riscului de cancer de colon, prevenirea
dislipidemiei şi aterosclerozei cu posibila prevenire a apariţiei bolilor cardiovasculare. Efectele favorabile
ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular se pot obţine numai dacă tratamentul se iniţiază
imediat după menopauză, între 50-55 ani, când endoteliul vascular este încă intact şi nu prezintă plăci de
aterom (în cadrul ferestrei de oportunitate); datele clinice însă sunt contradictorii. În mod cert,
tratamentul cu estrogeni este contraindicat la femeile cu peste 10 ani de menopauză, deoarece cresc
riscul de complicaţii tromboembolice prin mobilizarea plăcii de aterom. HRT nu se mai folosește în
prevenția primară sau secundară a afecțiunilor cardiovasculare !!
HRT s-a asociat cu apariția unor complicaţii grave care au fost demonstrate într-o serie de studii
internaţionale vaste (WHI, lansat în 1991), pe zeci de mii de femei în postmenopauză, studii care au fost
întrerupte mai devreme datorită acestor complicaţii. Dintre ele se numără:
- agravarea afecţiunilor cardiovasculare (coronare),
- complicaţii trombo-embolice cu accidente vasculare,
- creşterea riscului de cancer mamar,
- creşterea riscului de cancer endometrial .
Contraindicaţiile HRT:
- afecţiunile cardiovasculare coronariene, HTA,
- hemoragiile genitale de etiologie necunoscută, hiperplazia endometrială,
- cancerul mamar, antecedentele heredocolaterale de carcinom mamar,
- afecţiuni vasculare periferice (varice, tromboflebite),
- boli hepatice active,
- orice tip de cancer estrogeno-dependent.
Tratamentul cu estrogeni sau estroprogestative se indică numai după o evaluare clinică şi
paraclinică amănunţită a pacientei (examen ginecologic, mamografie, ecografie mamară, examen
angiologic etc., iar în timpul tratamentului se impun controale periodice amănunţite de cel puţin 2 ori pe
an. Durata tratamentului trebuie să fie scurtă (6 luni – 1 an). Singurele indicații la ora actuală sunt:
tulburările de ciclu menstrual din perimenopauză, tulburările vasomotorii severe şi cele de tip atrofic
genito-urinar.
Alte preparate folosite în menopauză :
- Tibolone 2,5 mg/zi – steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice și progesteronice,
diminuează bufeurile, cefaleea, reduce insomniile, uscăciunea mucoaselor și crește libidoul, dar și riscul
de AVC.
- Fitoestrogenii – de origine vegetală (soia, legume sau cereale) de tip izoflavone sau lignani, având
structură asemănătoare estrogenilor, cu efect agonist sau antagonist asupra receptorului estrogenic. Se
folosesc ca suplimente alimentare.
10 OBEZITATEA
10.1 Țesutul adipos, organ endocrin
Ţesutul adipos este considerat un veritabil organ endocrin. Adipocitul secretă şi exprimă un număr
impresionant de hormoni, factori peptidici şi non peptidici care intervin în reglarea masei adipoase.
Dintre aceștia descriem:
- Leptina - codificată de gena ob - este o proteină sintetizată şi secretată atât în adipocitul alb, cât şi
în cel brun. În cantităţi mici se secretă şi în muşchiul scheletic, glandele fundice gastrice şi placentă. Se
comportă ca un hormon al saţietăţii acţionând în reglarea apetitului, printr-un retrocontrol asupra
receptorilor situaţi la nivelul neuronilor din hipotalamus, scăzând aportul alimentar şi crescând
consumul energetic. Leptina creşte în supraalimentare (la obezi) şi scade în post, în paralel cu insulina.
Este mai crescută la femei decât la bărbaţi. Există interacţiuni complexe între leptină şi insulină, iar în
obezitate este implicată în inducerea insulinorezistenţei. Pe lângă rolul în reglarea balanţei energetice,
leptina mai este implicată în diferenţierea celulelor hematopoietice, reglarea funcţiei imune, iniţierea
dezvoltării pubertare, menţinerea funcţiei reproductive, reglarea procesului de creştere.
- Rezistina - implicată în insulinorezistenţă şi apariţia diabetului zaharat de tip2.
- Adiponectina - are nivele reduse în obezitate. Îmbunătățește sensibilitatea la insulină, oxidarea
lipidelor și are efecte protective vasculare.
- Citokine - -6 - induc rezistenţă la insulină.
- Factori protrombotici - PAI I (plasminogen activator inhibitor I)
- Estrogeni - explică în parte hiperestrogenismul la femeile obeze cu consecinţele sale.
Metabolismul ţesutului adipos este reprezentat de două căi metabolice majore: lipogeneza şi
lipoliza. Lipogeneza este procesul prin care se stochează lipidele (trigliceridele). Surplusul de lipide
ingerate se stochează în adipocite; o parte din lipidele depozitate provin şi din glucidele şi proteinele
alimentare care au fost convertite în lipide. În cadrul metabolismului lipidic, insulina este principalul
hormon lipogenetic ca urmare a stimulării activităţii şi a sintezei lipoproteinlipazei (LPL), cât şi prin
stimularea utilizării glucozei pentru lipogeneză. Lipoliza este procesul prin care lipidele sunt eliberate
din țesutul adipos şi constă în hidroliza trigliceridelor stocate pentru a elibera acizii graşi neesterificaţi în
circulaţie. Enzima cheie a lipolizei este lipaza intracelulară hormonsensibilă. Catecolaminele sunt agenţi
lipolitici esenţiali la om. Alţi hormoni lipolitici sunt: GH, ACTH, TSH, hormonii tiroidieni, PTH, glucagon,
glucocorticoizii. Testosteronul stimulează lipoliza prin creşterea numărului receptorilor β-adrenergici.
10.1.1 Reglarea greutăţii corporale
Centrii nervoşi implicaţi în reglarea balanţei energetice au fost descrişi clasic la nivelul
hipotalamusului. Ingestia de hrană este controlată de centrul saţietăţii aflat în hipotalamusul
ventromedial şi de centrul foamei din hipotalamusul lateral. Nucleii hipotalamusului lateral potenţează
reflexele alimentare şi funcţiile motorii legate de comportamentul alimentar. În homeostazia nutriţională
intervin şi alţi nuclei cerebrali: nucleii paraventriculari şi dorsomediali, care controlează aportul
nutrienţilor şi metabolizarea lor; nucleii arcuaţi şi suprachiasmatici (controlează ritmul circadian al
proceselor fiziologice şi comportamentale). Aceşti nuclei sunt în legătură cu cortexul cerebral, iar
activitatea lor este modulată de un sistem complex de substanţe orexigene şi anorexigene:
10.1.2 Substanţele orexigene (stimulează apetitul) cele mai importante sunt:
- neuropeptidul Y (NPY) este cel mai puternic orexigen; secretat de nucleul arcuat, ajunge prin
axoni în nucleul paraventricular unde îşi exercită acţiunea de stimulare a aportului alimentar;
- MCH (Melanin Concentrating Hormone) se produce în hipotalamusul lateral şi are acţiune
puternic orexigenă;
- peptidul omolog proteinei agouti (agouti-related peptide, AGRP), acţionează ca şi NPY,
-MSH-ului la nivelul receptorilor melanocortinici centrali MC4-R;
- endocanabinoidele și peptidele opioide endogene;
- orexinele (de la cuvântul grecesc orexis= apetit): orexina A şi B; sunt sintetizate în hipotalamusul
lateral şi acţionează local;
- Ghrelina - polipeptid secretat de celulele epiteliale ale stomacului şi prima porţiune a intestinului
subţire, dar în cantităţi mai mici în placentă, rinichi, hipofiză şi hipotalamus. Reglează secreţia, respectiv
eliberarea de GH. Între ghrelină şi alte neuropeptide hipotalamice cu rol de stimulare a aportului
alimentar (NPY, AGRP, MCH) şi leptină există multiple interrelaţii funcţionale. Creşte în inaniţie și scade
după alimentare. Foamea, dietele de slăbire determină creşterea valorilor ghrelinei datorită ingestiei
reduse de alimente.
10.1.3 Substanţele anorexigene (inhibă apetitul):
- leptina și sistemul melanocortinei. Leptina - nivelul său creşte în obezitate, dar în timp apare
fenomenul de ,,down-regulation” (rezistenţă funcţională la leptină) şi astfel dispare efectul de inhibare
asupra apetitului. Leptina acţionează la nivelul nucleului arcuat prin inhibarea eliberării neuronale de
NPY/AGRP, dar și prin intensificarea secreției de -MSH care se leagă de
receptorii MC4-R de la nivelul nucleului PVN cu efect de net de inhibare a ingestiei de alimente;
- peptidul PYY - eliberat postprandial din ileon și colon - are acțiune anorexigenă de durată scurtă;
- CART – cocaine and amfetamine regulated transcript;
- colecistokinina, CCK – produsă în tractul gasto-intestinal ca răspuns la ingestia de alimente,
stimulează secreția enzimelor pancreatice, inhibă motilitatea gastrică și scade ingestia de alimente;
- GLP1 (glucagon-like peptide-1) și agoniştii săi. GLP-1, are un timp de ½ foarte scurt (2 minute),
fiind degradat de dipeptidil peptidaza-4. Crește secreția de insulină dependent de glicemie și scade
aportul de alimente.
10.2 Etiopatogenia obezității
Obezitatea este definită printr-un exces de ţesut adipos, asociat cu creşterea morbidităţii şi
mortalităţii. Deși creșterea greutății corporale pare a fi echivalentă cu obezitatea nu întotdeuna este
valabil – indivizii cu masă musculară în exces pot fi supraponderali, fără a avea exces de adipozitate.
Obezitatea este o afecţiune metabolică datorată unui dezechilibru energetic cu predominanţa lipogenezei
și reprezintă o problemă majoră de sănătate a lumii moderne, afectând sute de milioane de oameni, fiind
considerată de OMS o adevărată epidemie.
Incidenţa obezităţii și excesului ponderal este în creştere, sunt prezente la peste 30% din populaţia
țărilor industrializate, cu o predominanţă la sexul feminin. Este mai frecventă cu creşterea în vârstă, dar
se constată o creştere a incidenţei şi la copil. Indiferent de variaţiile statistice creşterea prevalenţei
obezităţii în ultimele decenii la toate vârstele şi la ambele sexe este o realitate. România se află pe locul al
treilea în Europa în ceea ce priveşte incidenţa obezităţii conform IOTF (International Obesity Task Force).
Raportul OMS din 1998 la indicaţia unui grup de experţi NIH (National Institute of Health) propune o
clasificare a obezităţii bazată pe valoarea indicelui de masă corporală (IMC) sau body mass index (BMI).
Formula de calcul a IMC este:
IMC(BMI) = Greutatea corporală (kg)/înălţime2 (m2).
Clasificare IMC (kg/m2)
Subponderal <18,5
Normoponderal 18,5-24,9
Supraponderal 25,0-29,9
Obezitate clasa I 30,0-34,9
Obezitate clasa II 35,0-39,9
Obezitate clasa III 40
Tabel XX. Clasificarea obezității în funcție de IMC

În practică sunt folosite şi alte modele de clasificare a obezităţii, după:

- vârsta debutului: a copilului, adolescentului, adultului, gestaţională.
- distribuţia ţesutului adipos:
o centrală, viscero-abdominală sau androidă,
o periferică, gluteal-femurală sau ginoidă.
Se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei), măsurată la nivelul ombilicului. Indică obezitatea
androidă la femei dacă este ≥88 cm, iar la bărbaţi ≥102 cm.
- mecanismul patogenetic:
o de aport, “simplă” sau primară,
o metabolic-endocrină sau secundară.
Factorii favorizanţi ai obezității:
1. Factorii genetici. Importanţa lor rezidă din agregarea familială a cazurilor cu obezitate.
Există afecțiuni monogenice care duc la obezitate, unele asociate cu trăsături dismorfice (S. Prader-Wili, S.
Bardet-Biedl etc.) cele mai multe fiind datorate mutațiilor în gene ale sistemului leptină-melanocortina
(POMC, MC4-R, leptina și receptorul său). Totuși, obezitatea apare în cele mai multe cazuri datorită unor
alterări subtile ale interacţiunilor dintre factorii genetici şi cei de mediu (determinism multifactorial).
Heritabilitatea variază între 0,6 și 0,9. Cele mai noi studii populaționale de tip ”whole-genome scan”
identifică anumite polimorfisme frecvente în populație ca fiind asociate cu un risc crescut de obezitate: un
SNP (polimorfism mononucleotidic) din apropierea genei INSIG2 (insulin-induced gene 2) evidențiat la
10% din populație, o variantă a genei FTO (fat mass and obesity associated) poate explica 22% din
apariția obezității comune, conform unui studiu. Mutații în gena MC4-R (melanocortin-4 receptor), în
forma heterozigotă, în gena receptorului β3-adrenergic sau PPARy2 (Peroxisome-proliferator-activated
receptor), un factor de transcripţie nuclear având un rol cheie în diferenţierea adipocitelor, sunt alte
exemple ale unor gene implicate în obezitatea simplă.
2. Factori sociali şi de mediu. Excesul de alimente bogate în glucide şi lipide, obiceiuri
alimentare, disponibilitate faţă de hrană, influenţe familiale, culturale şi urbanizarea. Alţi factori:
întreruperea bruscă a fumatului şi absenţa unei diete corespunzătoare, sedentarism, inclusiv cel forţat
(imobilizare prelungită în cadrul unor boli), întreruperea bruscă a sportului sau a unor activităţii fizice,
deprivarea de somn.
3. Perioade critice fiziologice: pubertate, sarcină, menopauză.
4. Factorii psihogeni și nervoşi, precum sindromul "binge eating" (afecțiune psihiatrică
caracterizată de excese alimentare necontrolate, apărute mai ales seara) sau episoadele nocturne de
alimentare.
5. Factori medicamentoşi. Unele medicamente administrate pe o perioadă mai lungă de timp
determină obezitate. Dintre acestea fac parte următoarele: anticoncepţionale, antidepresive
(amitriptilina, doxepin, litiu, imipramina), antipsihotice (clorpromazina, risperidona, clozapina),
antiepileptice (carbamazepina, valproat), steroizi (glucocorticoizi, estrogeni), antagonişti adrenergici (de
tip α1 şi β2), antagonişti serotoninergici (ciproheptadina), insulina, tiazolidindione (administrate
inadecvat). Mecanismele prin care produc obezitate sunt cele de stimulare ale apetitului.
6. Factori metabolici şi endocrini.
- Hipotiroidismul - împăstarea tegumentelor cu mucopolizaharide, retenţia hidrică secundară
crează falsa impresie de obezitate.
- Insulinomul – se însoțește de creșterea apetitului din cauza hipoglicemiei. Hiperinsulinismul și
aportul exagerat de alimente promovează acumularea grăsimilor.
- Hipercorticismul determină de fapt o redistribuire a paniculului adipos şi un câştig de greutate
moderat. Cortizolul în exces favorizează hipertrofia adipocitelor din regiunea facio-tronculară şi
redistribuţia adipoasă, la care se adaugă o distrucţie proteică musculară care accentuează aspectul de
obezitate. Activitatea LPL este mai intensă sub acţiunea cortizolului în ţesutul visceral decât în cel
subcutanat, atât la femei, cât şi la bărbat. De regulă, obezităţile obişnuite sunt însoţite de un grad moderat
de hipercorticism.
- Afecțiunile hipotalamice – traumatisme, tumori, inflamații se însoţesc adeseori de obezitate
datorită afectării centrilor de control ai foamei, sațietății și consumului energetic.
- Hipogonadismul se însoţeşte adeseori de obezitate; creşterea în greutate apare după pubertate,
exceptând unele sindroame bine constituite, la care obezitatea apare prematur în copilărie. La ambele
sexe dezvoltarea paniculului adipos este dominantă pe zonele preferenţiale ale adipozităţii feminine:
obezitatea ginoidă.
- Sindromul ovarelor polichistice asociază obezitatea cu caracteristici androide. Este o obezitate
fermă fără cute, asociind semne şi simptome ale virilismului ovarian.
- GH şi IGF-1: deficitul de GH la adult se însoțește de obezitate cu dispoziție viscerală.
10.3 Manifestări clinice
Identificarea persoanelor cu obezitate se face prin calcularea indicelui de masă corporală (IMC).
Pentru determinarea tipului de obezitate se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei) sau raportul
talie/şold (WHR, waist-hip ratio) = circumferinţa abdominală la nivelul ombilicului (cm)/circumferinţa
şoldului la nivelul trohanterelor mari (cm). La femeie peste 0,9 şi la bărbat peste 1 denotă obezitate de
tip android (central).
10.4 Explorări paraclinice și de laborator
Investigaţii de laborator: hormonale (TSH, fT4, cortizol plasmatic etc), biochimice (cele necesare
diagnosticului de sindrom metabolic), EKG, polisomnografie, uricemie, teste genetice, alte examene de
specialitate și investigaţii complementare pe aparate şi sisteme pentru determinarea complicaţiilor.
Există tehnici noi de măsurare a distribuţiei ţesutului adipos şi compoziţiei corporale:
absorbţiometria duală cu raze X (DEXA), computer tomografia (CT) şi rezonanţa magnetică nucleară
(RMN) pot stabili (măsura) compoziţia în masă grasă totală a corpului şi pe segmente (măsoară
distribuţia grăsimii), dar sunt metode costisitoare. Impedanţa bioelectrică estimează procentual (%)
masa grasă.
10.5 Evoluție, complicații și prognostic
Obezitatea are efecte adverse majore asupra sănătății unui individ, fiind responsabilă de creșterea
mortalității în special de cauză cardiovasculară. Comorbidităţile și complicaţiile induse de obezitate
depind de mărimea depunerii de ţesut adipos şi de topografia acestuia. Obezitatea androidă este cea mai
sugestivă în acest sens. Complicații frecvente:
- Diabetul zaharat tip II este cea mai obişnuită complicaţie. Factorii genetici au un rol important.
Contribuie la apariţia DZ: creşterea necesarului se insulină, creşterea rezistenţei la insulină, scăderea
transportului de glucoză stimulată de insulină în adipocite şi muşchi.
- Boala cardio-vasculară. Factorii de risc sunt: DZ tip II, creşterea vâscozităţii sângelui, dislipidemia
incluzând şi stresul oxidativ. Apare hipertrofia ventriculară până la insuficienţă cardiacă, afectarea
coronarelor, fibrilația atrială. Factorii proinflamatori cu scăderea formării oxidului nitric și disfuncţia
endotelială consecutivă duc în final la formarea plăcii de aterom. HTA este frecventă mai ales în
obezitatea androidă, având mecanisme multiple: hiperinsulinemia, secreţia în adipocit de substanţe
implicate în mecanismele HTA.
- Afecțiuni trombembolice și cerebrovasculare – cu determinism similar bolii cardio-vasculare.
- Sindromul metabolic. Apare la pacienţii cu obezitate şi la cei cu exces ponderal, dar cu distribuţie
abdominală. Criteriile de diagnostic propuse în 2004 de International Diabetes Federation (IDF) sunt
prezentate în tabelul XXI.
Circumferinţa abdominală crescută (europeni) ≥ 80 cm la femei

≥ 94 cm la bărbaţi
Plus oricare 2 criterii:
- Trigliceride crescute ≥ 150mg/dl sau tratament medicamentos
- HDL-colesterol scăzut < 50mg/dl la femei și < 40mg/dl la bărbaţi sau tratament
- TA crescută ≥130mmHg TA sistolica; ≥ 85mmHg diastolica sau tratament
- Glicemie a jeun crescută ≥ 100mg/dl sau tratament hipoglicemiant
Tabel XXI. Criteriile de diagnostic în sindromul metabolic.
- Calculii biliari, steatoza hepatică, pancreatita sunt frecvente,
- Apneea obstructivă de somn este întâlnită mai ales la pacienţii cu obezitate morbidă. Consecutiv
apar somnolenţa diurnă, scăderea performanţelor cognitive. Forma severă, sindromul Pickwick
reprezintă o urgenţă medicală având evoluţie nefavorabilă.
- Boala canceroasă. Femeile au o rată crescută a cancerului mamar și endometrial (cancere
estrogen-dependente). La bărbaţi apare mai frecvent cancerul de prostată şi la ambele sexe,
adenocarcinom esofagian, cancer colo-rectal, cancerul pancreatic.
- Alte complicații: boala varicoasă, artroze, hipertensiunea intracraniană, boli psihice, infertilitate.
10.6 Tratament
Obezitatea este o boală cronică şi necesită un tratament cronic. În cea endocrină pe lângă dietă este
necesar tratamentul etiopatogenic al bolii de bază. Managementul obezităţii se face în funcţie de valoarea
IMC-ului şi a comorbidităţilor. Tratamentul medicamentos se contraindică în sarcină şi în lactaţie, la
persoane vârstnice şi în stări patologice severe.
Modalităţile terapeutice sunt: activitatea fizică, regim dietetic, terapia comportamentală,
tratamentul medicamentos (farmacologic) şi chirurgical.
Activitatea fizică îmbunătăţeşte condiţia fizică a organismului şi tonusul psihic, creşte sensibilitatea
la insulină, îmbunătăţeşte funcţia cardiorespiratorie, scade colesterolul total, creşte osteogeneza. Pentru
prevenirea afecțiunilor cardiovasculare se indică efort fizic de intensitate moderată, minimum 150
minute/săptămână. Un nivel crescut de activitate fizică (peste 300 de minute/săptămână) se recomandă
în scopul pierderii în greutate.
Regimul dietetic se referă la o dietă hipocalorică. Se recomandă ca aportul zilnic din totalul caloric
să fie repartizat astel:
- proteine 10-35%,
- carbohidrați 45-65%,
- lipide 20-35%.
Se preferă lactatele, brânzeturile, cărnuri fără grăsimi (vită, peşte, pasăre). Se recomandă mese
fracţionate, cantitativ reduse, consum ridicat de fibre vegetale, fructe, cu evitarea celor cu conţinut
crescut în zaharuri. Se evită grăsimile de origine animală, de asemenea dulciurile în special cele rapid
absorbabile ca: zahăr, miere, ciocolată, gemuri. Nu se recomandă diete cu 0 calorii sau diete foarte
hipocalorice (VLCD, < 800 calorii/zi), decât sub strictă supraveghere medicală, deoarece pot duce la
complicaţii severe cardiace, malabsorbtive, psihice. Se preferă diete de 1000 - 1200 calorii/zi, care se
,,prescriu” individualizat. Dietele pot fi hipoglucidice și hiperproteice, însă cel mai important aspect este
aderența susținută la o dietă. Cei cu exces ponderal sau obezitate gradul I sunt sfătuiți, într-o primă etapă,
să reducă cu 500 de calorii aportul zilnic.
Terapia comportamentală a obezităţii - există mai multe strategii de schimbare a comportamentului
alimentar, menținerea dietei și stimulare a activității fizice.
10.6.1 Tratamentul medicamentos al obezităţii
Se indică la pacienţi cu un IMC de cel puţin 30 kg/m2, pacienţi supraponderali cu comorbidităţi. Se
recomandă:
• dacă după 6 luni de efort fizic şi dietă nu s-au obţinut rezultate,

• pe o perioadă scurtă de timp, având un rol adjuvant,
• asocierea cu schimbarea stilului de viaţă.
Dacă după 3 luni de tratament medicamentos nu se obţine o scădere ponderală de cel puţin 5%, se
va renunţa.
În practică au existat sau există mai multe tipuri de medicamente: amfetaminele,
simpaticomimeticele (fentermina), stimulează eliberarea sau inhibă recaptarea NA. Agoniştii
serotoninergici (de exemplu dexfenfluramina) acționează prin stimularea descărcării de serotonină. Din
aceeaşi clasă se poate folosi Fluoxetina (Prozac), un anorexigen recomandat la obezii cu depresie şi
comportament compulsiv, care inhibă recaptarea serotoninei. Sibutramina (Reductil, Lindaxa, Minimacin)
blochează recaptarea de serotonină şi noradrenalină și reduce pofta de mâncare prin acţiune centrală
hipotalamică. Doza este de 10-20 mg/zi. Reacții adverse: uscăciunea gurii, constipație, cefalee, creșterea
TA.
În ţara noastră Agenţia Naţională a Medicamentului a aprobat pentru tratamentul obezităţii numai
Orlistatul (Xenical, Alli). Mecanism de acţiune: blochează lipaza la nivel intestinal şi prin aceasta,
absorbţia sistemică de grăsimi (până la o treime din grăsimile ingerate). Grăsimile neabsorbite se elimină
prin fecale. Nu ameliorează senzaţia de foame. Efecte adverse: scăderea aportului de vitamine
liposolubile, disconfort gastro-intestinal. Se recomandă prudenţă la cei cu boli intestinale. Doza eficientă
recomandată este de 3X60-120 mg/zi, înainte cu 30 de minute de mesele principale.
Alte medicamente:
o Metforminul - se foloseşte în terapia diabetului zaharat; face parte din grupa biguanidelor, scade
apetitul şi greutatea corporală;
o Leptina în doze suprafiziologice, având în vedere că în obezitate există o rezistență la leptină; este
cu adevărat benefic numai în deficitul genetic determinat de leptină (foarte rare cazuri);
o Bupropion - utilizat în patologia psihiatrică, ca antidepresiv, acționează prin modularea activității
noradrenalinei;
o Rimonabant este reprezentantul unei noi clase de medicamente. Este un inhibitor selectiv al
receptorilor endocanabinoizi tip 1. Aceşti receptori se află la nivelul adipocitelor și celulelor cerebrale;
influenţează pofta de mâncare, dependenţa de tutun, metabolismele lipidic şi glucidic. Prin blocarea
receptorilor cerebrali pacienţii pot renunţa la fumat şi pot respecta dieta cu conţinut redus de calorii.
Reacțiile adverse psihiatrice (s-a raportat chiar tendință la suicid) îi limitează însă utilitatea.
o agoniștii GLP-1 (exenatide, liraglutide) folosiți în tratamentul diabetului zaharat determină o
scădere modestă a greutății corporale.
10.6.2 Tratamentul chirurgical al obezităţii
1. Chirurgia bariatrică - necesită echipe specializate în domeniu. Se folosesc metode:
o de reducere a capacităţii gastrice (gastroplastia, gastrobanda rigidă sau gonflabilă)
o de diminuare a absorbţiei intestinale (bypass-ul bilio-intestinal, bypass-ul jejuno-ileal).
o mixte, restrictive și malabsortive (bypass-ul gastric Roux-en-Y) - cea mai folosită tehnică la ora
actuală. Se poate efectua prin chirurgie clasică sau laparoscopic.
Indicaţiile tratamentului chirurgical: obezitate gradul III sau morbidă (IMC ≥40kg/m2), risc
acceptabil chirurgical, eşecul pierderii în greutate prin terapie conservatoare aplicat cel puţin un an,
pacient cooperant. Unele ghiduri recomandă chirugie bariatrică și la pacienții cu BMI ≥35 kg/m2 în
prezenţa complicaţiilor medicale care se pot ameliora prin reducerea greutăţii corporale: diabet, artroză,
cardiomiopatie, apnee de somn. Contraindicaţii: sindrom psihotic sau depresiv major netratat, pacient
necooperant, dependenţa de droguri şi alcool, risc operator inacceptabil prin boli asociate grave
(cardiopatie, coagulopatie), bulimie nervoasă.
Efecte secundare ale intervenţiilor de tip bypass sunt: insuficienţa hepatică, tulburări hidro-
electrolitice, creşterea absorbţiei de oxalat şi frecvent calculi renali, colelitiază, dificultăţi în absorbţia
unor medicamente şi vitamine liposolubile.
2. Alte intervenţii chirurgicale (chirurgia plastică) - dermolipectomia asociată cu liposucţia.
Depozitele adipoase se refac rapid deoarece intervin o serie de factori (IGF-1, TGF-β, TNF-α, leptina,
rezistina etc.) implicaţi în modularea adipogenezei.
Terapii alternative în obezitate: acupunctura, presopunctura, hipnoza, yoga, homeoterapia terapia
cu Crom și efedrină vegetală (ceaiuri) nu beneficiază de suficiente dovezi pentru a fi indicate. Ultima
datorită impuritățiilor poate fi chiar periculoasă.
Menţinerea noii greutăţi se realizează prin menţinerea unui deficit caloric zilnic, intensificarea
activităţii fizice, continuarea terapiei comportamentale în cadrul educaţiei specifice şi tratamentul
medicamentos când este indicat.
Riscurile şi efectele secundare ale tratamentului obezității sunt: fluctuaţii ale greutăţii urmate de
creşterea masei grase şi risc crescut de deces de cauză cardiacă, litiaza biliară, osteoporoză, inducerea
depresiei şi a tulburărilor de comportament alimentar, insuccese chirurgicale.

Endo

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Endo

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Note de curs în Endocrinologie

1 INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE ..................................................... 10

2.9.2 Manifestări clinice ...................................................................................................................................... 33

3.8 Explorarea morfo-funcţională a glandei tiroide ...................................................................................... 53

3.15.3 Nodulii tiroidieni şi guşile în sarcină .................................................................................................. 88

5.9.2 Explorări de laborator şi paraclinice ................................................................................................119

7.2 Intersexualitățiile ............................................................................................................................................... 144

9.5 Sindromul premenstrual (PMS) și intermenstrual...............................................................................179

1.1 Mecanism de acţiune şi sisteme de reglare ale hormonilor

1.2 Sinteza şi transportul hormonilor

1.3 Interacţiunea dintre hormoni şi receptori

Receptorii endocrini pot fi de două tipuri:

1.4 Afecţiunile endocrine

• Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva creştere a numărului de celule şi a secreţiei

2.1 Rapel anatomic, embriologic şi histologic

2.2 Hormonii hipotalamici hipofizotropi

Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaţi de hormoni hipotalamici

CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alcătuit din 41 de aminoacizi, determină

GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a cărui funcţie principală este de a

GHRH (Growth Hormone–Releasing Hormone, somatoliberina) are 44 de aminoacizi şi stimulează

Alte funcţii ale hipotalamusului

Tabel I. Nucleii hipotalamici şi funcţia sau secreţia lor

2.3 Craniofaringiomul (CF)

2.4 Disfuncţii hipotalamice congenitale

2.4.1 Sindromul Kallmann şi deficitul congenital de GnRH

dezvoltată şi absenţa pilozităţii axilare şi corporale la bărbaţi).Băieţii prezintă : micropenis, criptorhidie,

2.4.4 Sindromul Prader-Willi

• diabet zaharat tip II;

2.5 Hormonii neurohipofizei

Hormonul antidiuretic (ADH) şi vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezintă unul şi acelaşi

2.6 Diabetul insipid (DI)

Figura 1. Interpretarea testului de deshidratare

Figura 2. Evoluţia trifazică a DI post-traumatic

2.7 Sindromul secreţiei inadecvate de ADH (SIADH)

SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu:

2.8 Hormonii adenohipofizei

Efort fizic Hiperglicemia postprandială

Stres fizic sau psihic

Hipoglicemia indusă de insulină

Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, estrogeni Hormoni: GH, somatostatin, progesteron,

Neurotransmiţători: Agonişti alfa Neurotransmiţători: antagonişti alfa

Depleţia proteică Obezitatea

Anorexia nervosa Hipo şi hipertiroidismul

Insuficienţa renală cronică

Tabel II. Factori care influenţează secreţia de GH

Sarcina, alăptat, stimularea mameloanelor

Stres fizic sau psihic

Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.

IMAO, Antagoniști dopaminergici, opioizi, Agonişti dopaminergici (levodopa, apomorfine,

Tumori hipofizare, leziuni de tijă hipofizară, iradieri Pseudohipoparatiroidismul

Leziuni medulare, leziuni ale peretelui toracic Hipofizita limfocitară

Hipotiroidismul, Sindromul de ovare polichistice

Tabel III. Factori care influenţează secreţia de PRL

2.9 Tumorile hipofizare

2.9.3 Explorări paraclinice şi de laborator

• Afecţiuni infiltrative ale regiunii.

2.11 Acromegalia şi gigantismul

2. Excesului GHRH – însoţit întotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiză

II. Antagonişti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn legarea

2.12 Boala Cushing

2.13 Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof)

2.14 Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) şi alte adenoame hipofizare

Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite întâmplător (fără insuficienţă hipofizară) pot fi