Denumirea cartii | 1

Capitol 9.1. Boli tropicale

9.1.3. Febrele hemoragice (FH)

Febrele hemoragice includ un grup divers de infecții virale, variate din
punct de vedere al caracteristicilor epidemiologice și evolutive, a căror
manifestare clinică comună o reprezintă sindromul hemoragipar, prezent în
formele severe, însă absent într-o proporție semnificativă din cazuri.

Agenții etiologici sunt virusuri cu genom ARN, încadrați în 4 familii;

- Flaviviridae: virusul amaril (febra galbenă), virusul febrei denga,
Omsk și Kyasanur
- Bunyaviridae: Nairovirus (FH Crimeea-Congo), Phlebovirus (FH
Rift Valley), Hantavirusuri (responsabile de sindromul pulmonar
cu Hantavirus sau de FH cu sindrom renal)
- Arenaviridae: Lassa (febra Lassa), Junin (FH argentiniană),
Machupo (FH boliviană), Guanarito (FH venezueleană)
- Filoviridae: Ebola, Marburg

Epidemiologie. Distribuția geografică a FH este extrem de variată,

uneori sugerată chiar de numele bolii sau al agentului etiologic. Deși
majoritatea îmbolnăvirilor se produc în zonele cu climat cald, tropical sau
subtropical, cazuri de febră hemoragică sunt raportate și pe continentul
european. Numeroase sunt cazuri „de import”, survenite la călători reveniți
din zone tropicale, însă există și FH endemice Europei - ex Hantavirusul
Puumala în Europa Centrală și de Vest, Scandinavia, vestul Rusiei, Nairovirus
(FH Crimeea-Congo) în Balcani, Turcia și Rusia. Există temeri că schimbările
climatice, afectând rezervorul animal și vectorii (artropode) acestor virusuri
vor determina creșterea numărului de cazuri la nivel mondial.

Febra denga este răspândită în Africa, America (de Nord, Sud și

Centrală), Asia de Sud-Est și insulele din vestul Pacificului. FH Ebola (2022 -
Republica Democrată Congo, Uganda), Marburg (2023 - Tanzania, Guineea
Ecuatoriala) și Lassa (Nigeria, Sierra Leone, Liberia, Benin) au fost raportate în
special pe continentul african. Febra galbenă este endemică în zone din Africa
și America de Sud, iar FH Crimeea-Congo în Africa, Asia, Orientul Mijlociu și
zona balcanică. Hantavirusurile circulante pe continentul american sunt
2 | Denumirea cartii sau a sectiunii/capitolului

responsabile mai ales de un sindrom pulmonar de severitate înaltă, în timp ce

în Europa și Asia ele sunt implicate în FH cu sindrom renal.

Rezervorul de infecție este animal – rozătoare pentru Lassa și

Hantavirusuri, lilieci și primate pentru Ebola și Marburg, sau uman (febra
denga). Transmiterea se poate realiza prin contact direct cu animalele
infectate (mușcătură de rozător – Hantavirus), cu urina, saliva sau fecalele
acestora (rozătoare, lilieci – Lassa, Hantavirusuri) sau indirect prin obiecte /
alimente contaminate cu dejectele animalelor bolnave, respectiv pe cale
aerogena (inhalarea particulelor aerosolizate de urină / fecale – Hantavirus,
Arenaviridae). Transmiterea interumană este posibilă în cazul infecției cu
virusurile Lassa, Ebola sau Marburg, prin contact direct cu sânge, țesuturi sau
fluide infectate (urină, fecale, saliva, lichid de vărsătură) sau pe cale sexuală
(virusul Ebola poate persista 2 ani în sperma persoanelor care au trecut prin
boală). În cazul maladiilor Ebola și Marburg a fost raportată și transmiterea
indirectă, prin obiecte contaminate. Personalul medical și contacții apropiați,
intrafamiliali, ai bolnavilor, reprezintă o categorie de risc importantă.

O parte din agenții etiologici sunt arbovirusuri, care necesita vectori

insecte pentru transmitere de la animal la om – căpușe (Nairovirus, virusul FH
Omsk, Kyasanur) sau țânțari Aedes (virusul amaril, virusul febrei denga).

Imunitate. În cazul febrei denga, există 4 serotipuri circulante ale

virusului, iar imunitatea post-infecțioasă protejează doar împotriva
serotipului cu care pacientul a venit anterior în contact. În plus, s-a constatat
ca a doua infecție cu virusul febrei denga, cu alt serotip, este responsabilă de o
afecțiune mult mai severă, de obicei însoțită de sindrom hemoragipar
(severitate favorizată de prezența anticorpilor non-neutralizanți apăruți ca
urmare a infecției precedente). Febra galbenă determină de obicei imunitate
de lungă durată după boală. Vaccinarea anti-febră galbenă determină răspuns
imun susținut la peste 95% subiecți, rapelurile fiind recomandate la intervale
de 10 ani, deși este posibil ca la majoritatea indivizilor imunitatea post-
vaccinală să dureze toată viața. La supraviețuitorii maladiei Ebola s-a pus în
evidență prezența anticorpilor direcționați împotriva serotipului de virus
infectant la 10 ani după boala inițială, însă până în prezent nu s-a stabilit dacă
imunitatea este durabilă pe viață sau dacă e posibilă reinfecția cu alt serotip.

Patogeneză. După penetrarea în organismul gazdă la nivel cutanat sau

al mucoaselor, agentul patogen infectează și se replică în celulele dendritice și
macrofage, ulterior fiind transportat la nivelul ganglionilor limfatici, în paralel
 Denumirea cartii | 3

cu diseminarea sistemică. Alterarea funcției hepatice, ca urmare a infecției

parenchimului hepatic, contribuie la penuria de factori de coagulare agravând
sindromul hemoragipar, în timp ce afectarea glandelor suprarenale asociază
deteriorarea valorilor tensionale. Pe de o parte este inhibată activarea
limfocitelor T, ceea ce reduce semnificativ răspunsul imun eficient care ar
putea controla infecția virală, iar pe de altă parte infectarea macrofagelor
reprezintă primul pas în eliberarea unor mediatori care vor genera o
adevărată „furtună de citokine”, având ca rezultat alterarea endoteliului
vascular, vasoplegie, hipotensiune, șoc și coagulare intravasculară diseminată.

Tabloul clinic. Incubația este cuprinsă de obicei între 3-7 zile pentru
majoritatea febrelor hemoragice, putând fi mai prelungită: până la 21 zile
pentru Lassa, Marburg și Ebola, 1-2, maxim 8 săptămâni pentru Hantavirusuri.

Severitatea îmbolnăvirilor este extrem de variată - majoritatea

cazurilor sunt forme asimptomatice sau ușoare, cu febră și sindrom pseudo-
gripal - mialgii, artralgii, astenie, dureri faringiene, retroorbitale, uneori
grețuri, vărsături (simptome digestive mai frecvente în cazul Ebola),
hiperemie conjunctivală sau facială. În formele severe, în a doua fază a bolii, la
3-7-14 zile după debut, apare sindromul hemoragipar (echimoze, purpură,
epistaxis, gingivoragii, hematemeza, melenă), șocul și insuficiența multiplă de
organe - renal, hepatic, cardio-vascular, afectarea sistemului nervos central.

Un exantem maculo-papulos eritematos este descris în unele FH –

Lassa, Ebola și febra dengă. În FH Lassa exantemul este tranzitoriu, însoțit de
dureri faringiene și adenopatii, iar sindromul febril prelungit – 1-3 săptămâni.
În cazul Ebola erupția apare inițial pe față, cu extensie ulterioară, simptomele
digestive – diaree, vărsături, dureri abdominale și respiratorii – tuse seacă,
dureri toracice, fiind frecvente, iar examenul obiectiv pune în evidență
hepatosplenomegalie și hemoragii profuze. În febra denga exantemul apare
inițial pe trunchi, apoi se extinde la față și membre, cu descuamare ulterioară.

Febra galbenă are o evoluție bifazică. Într-o primă etapă, care durează
4-5 zile, pacientul prezintă sindrom pseudogripal, cu mialgii, cefalee, artralgii,
epigastrialgii, hiperemie facială și conjunctivală, bradicardie relativă (semnul
Faget), simptomatologie acompaniată de febră înaltă. În majoritatea cazurilor
tabloul clinic se limiteaza la faza inițială. În formele severe, după o aparentă
ameliorare cu durată de ore-zile, urmează a doua fază – toxică, în care reapare
febra, se accentuează simptomatologia inițială și se instalează insuficiența
hepatică acută, tradusă prin icter și sindrom hemoragipar. Poate apare
4 | Denumirea cartii sau a sectiunii/capitolului

insuficiență renală, cu oligurie și albuminurie, șoc, acidoza metabolică,

disfuncție miocardică și alterarea stării de conștiență – coma, urmată de deces.

Febra de Rift Valley are de asemenea evoluție bifazică – două etape

simptomatice, febrile, separate de o scurtă perioadă de ameliorare.
Complicațiile întâlnite în formele severe includ meningoencefalita, retinopatia,
necroza hepatică și sindromul hemoragipar.

Hantavirusurile sunt responsabile de două entități clinice distincte –

sindromul pulmonar cu Hantavirus, caracterizat de insuficiență respiratorie
acută, mai frecvent raportat în America, respectiv FH cu sindrom renal, cu
insuficiență renală, oligurie, descris mai ales în Europa și Asia.

Evoluție. Deși majoritatea acestor infecții virale reprezintă forme

ușoare sau chiar asimptomatice, severitatea bolii variază mult, depinzând atât
de caracteristici ale gazdei (ex forma hemoragică de febră dengă este mai
frecventă la copii, sexul feminin si rasa caucaziană), cât și de agentul patogen –
mortalitatea variază între 1-2% pentru FH Lassa (15-20% pentru pacienții
spitalizați și gravide în trimestrul III), 5-30% pentru FH Crimeea-Congo, 1-5%
FH Rift Valley (50% din formele severe), 20-80% pentru infecția cu virus
Marburg si 40-90% în cazul Ebola. 50% din formele toxice de febră galbenă
decedează. Decesul în FH se produce de obicei datorită șocului hipovolemic
sau insuficienței multiple de organe. Supraviețuitorii formelor severe de FH
pot prezenta sechele, în special neuro-senzoriale, sau astenie prelungită.

Diagnostic. Datele epidemiologice ridică suspiciunea de FH – călătorie

în zona endemică, contact cu rezervorul de infecție animal / uman, înțepătura
vectorilor artropode. Tabloul clinic poate fi inițial necaracteristic – febră și
sindrom pseudogripal, în unele cazuri exantem, însă în formele severe se
completează prin sindrom hemoragipar, șoc și insuficiență multiplă de organ.

Confirmarea de laborator se poate realiza prin determinarea prin

ELISA sau imunofluorescență a anticorpilor (Ac) serici anti-virali de tip IgM,
detecția antigenelor virale sau prin identificarea virusului (în culturi celulare)
sau a genomului viral (prin RT-PCR) din sânge sau alte fluide biologice.

Diagnostic diferențial: gripa (în prima fază a FH), malaria, febra tifoidă,
leptospiroza, rickettsioze, meningococemie, hepatite acute virale (A-E).

Tratamentul este în majoritatea cazurilor suportiv și simptomatic.

Susținerea funcțiilor vitale, corectarea șocului și reechilibrarea hidro-
 Denumirea cartii | 5

electrolitică sunt pe primul plan. Pot fi necesare vasopresoare și

oxigenoterapie pentru susținere hemodinamică și respiratorie. Corectarea
sindromului hemoragipar necesită transfuzii de plasmă proaspăt congelată,
masă trombocitară, vitamina K. Tratamentul simptomatic include antipiretice,
antiemetice, analgezice. Se recomandă izolare și repaus la pat. Antibioticele
sunt necesare doar în caz de suprainfecții bacteriene.

Terapia etiologică este disponibilă doar într-o minoritate din

totalitatea tipurilor de FH. Două preparate conținând anticorpi monoclonali
(Inmazeb = atoltivimab + maftivimab + odesivimab-ebgn, respectiv Ebanga =
ansuvimab-zykl) direcționați împotriva glicoproteinei virusului Ebola Zair, cu
scopul blocării penetrării virusului în celulele-gazdă, s-au dovedit utile în
reducerea mortalității în rândul populației adulte și pediatrice, în cazul
inițierii precoce după debutul bolii. Au fost studiați și alți agenți antivirali, cum
sunt remdesivirul și favipiravirul, însă în prezent Organizația Mondială a
Sănătății (OMS) nu recomandă prescrierea lor pentru tratamentul Ebola.
Unele studii au indicat eficiența ribavirinei inițiată precoce în tratamentul FH
Lassa, Crimeea-Congo și al infecțiilor cu Hantavirusuri.

Prevenție. Măsurile profilactice nespecifice sunt esențiale. FH sunt boli

cu declarare obligatorie la autoritățile de sănătate publică. Bolnavii trebuie
izolați, ideal în camere cu presiune negativă. În cazul FH cu transmitere
interumană, personalul medical trebuie să utilizeze echipamente personale de
protecție complete de unică utilizare (mască FFP2 sau FFP3, mănuși, ochelari
de protecție / vizieră, halat / combinezon impermeabil, capelină, cizme de
cauciuc). În cazul în care transmiterea se face prin vectori trebuie luate
măsuri pentru prevenirea acesteia – ex plase de țânțari în saloane.

Se recomandă evitarea contactului cu rezervorul animal al virusurilor

(rozătoare, primate, lilieci), portul de haine cu mâneci lungi, pantaloni,
utilizarea repelentelor anti-insecte pe piele (DEET) și îmbrăcăminte (DEET,
permetrina), inclusiv în cursul zilei (cand țânțarii Aedes sunt mai activi), plase
pentru țânțari la ferestre și în zonele de dormit.

Nu există profilaxie specifică pentru majoritatea FH. Vaccinarea anti-

febră galbenă cu vaccin cu virus viu atenuat (nerecomandat sugarilor sub 9
luni, gravidelor și imunodeprimaților) asigură imunitate durabilă pentru
majoritatea populației receptive, rapelurile sunt recomandate la fiecare 10 ani
pentru cei cu expuneri repetate, călătorii în zone endemice. Vaccinul anti-
febra denga (3 doze la interval de câte 6 luni) direcționat împotriva celor 4
6 | Denumirea cartii sau a sectiunii/capitolului

serotipuri virale este recomandat persoanelor care locuiesc / călătoresc în

zone endemice și care au trecut deja printr-un episod de febra denga, fiind
cunoscut faptul că a doua infecție este de obicei de severitate mare. Există 2
vaccinuri anti-virus Ebola Zair – Ervebo (doză unică pentru adulți, utilizat în
epidemia de Ebola din Republica Democrată Congo din 2018-2020) și
Zabdeno-și-Mvabea (peste vârsta de 1 an, 2 doze la 8 săptămâni interval).

Bibliografie

1. Barlow G, Irving W, Moss P. Viral hemorrhagic fevers. În Feather A,

Randall D, Waterhouse M. Kumar & Clark’s Clinical Medicine.
Elsevier, ediția a X-a, 2021, pag 531-533.

2. Basler CF. Molecular pathogenesis of viral hemorrhagic fever.

Semin Immunopathol. 2017 Jul; 39(5): 551-561

3. Debord T. Fievres hemorrhagiques virales. În Pilly E. Maladies

infectieuses et tropicales. Allinea Plus, Paris, 2020, pag 494-496.

4. Hristea A, Streinu-Cercel A. Febra denga. În Hristea A, Streinu-

Cercel A. Bolile infecțioase asociate călătoriilor internaționale.
Editura Medicală, București, 2010, pag 25-28.

5. Hristea A, Streinu-Cercel A. Febra galbenă. În Hristea A, Streinu-

Cercel A. Bolile infecțioase asociate călătoriilor internaționale.
Editura Medicală, București, 2010, pag 28-32.

6. Kuhn J. Ebolavirus and Marburgvirus infections. În Hasper D, Fauci

A. Harrison’s Infectious Diseases. McGraw Hill Education, ediția a
III-a, 2017, pag 971-977

7. Penalba C, Galenpoix JM. Infections a Hantavirus en France. În Pilly

E. Maladies infectieuses et tropicales. Allinea Plus, Paris, 2020, pag
497-498

8. www.cdc.gov

9. www.who.int