APOPTOZA

Moatea celulara poate fi prematura ( necroza ) si moarte celulara programate . Necroza este o moarte
celulara patologica si survine in cazul unor alterari celulare majore . Este cauzta de confruntarea unei
celulele cu o serie de conditii nefiziologice preucm : privirea de oxigen , agresiuni chimice , inflamatie
traume etc .Atunci cand aria de necroza are o intindere suficienta , ea se numeste gangrena .

Moartea celulara programata reprezinta orice tip de moarte celulara care ar eloc dupa un tipar specific
celulei . Aceasta se desfasoara in mod ordonat . Moartea celulara programata poate fi de doua tipuri :
apoptoza si autofagie . Alte tipuri de moarte celulara sunt : anoikis , entozis , autoschizis , cornificatie ,
excitotoxicitate , degenerare Walleriana , paraptoza , parthanatos , catastrofa mitotica . Apoptoza este
un fenomen fiziologic , reglator , ce echilibreaz anumarul celulelor dintr-un tesut normal .

Spre deosebire de necroza , care est eun fenomen pasiv ce nu necesita participarea activa a celulei la
procesele ce au ca rezultat moartea sa si care se desfasoara haotic , pe arie larga si cu afectarea celulelor
invecinate , apoptoza est eun proces perfect cotnrolat . Apoptoza nu este toxica pentru celulele
invecinate . Dereglarile mecanismelor declansatoare ale apoptozei pot fi cauza a numeroase si variate
stari patologice .

TANATOGENELE :

In primul rand programarea mortii celulare implica existenta unor gene , tanatogenele , ce codifica
proteine cu efect letal pentru celula respectiva . Au fost identificate doua gene , CED3 si CED4 , ce devin
functionale in celele ce intra in apoptoza . CED3 codifica o proteine noua cu situsuri pentru fosforilare ,
iar CED4 o proteine noua cu doua domenii de legare a inilor de calciu .

GENELE SUPRAVIETUIRII :

Reprezinta o alta categorie de gene care in mod normal actioneaza ca o frana in declansarea
mecanismului apoptozei , fiind numite si gene antiapoptotice . Astfel , Ced 0 este o gena ce prezinta un
interes deosebit deoarece actioneaza ca un antagonist al programului de sinucidere . Daca functia sa
este activata ca urmare a unor mutatii , moartea celulara nu mai apare .

INDUCTORI SAU INHIBITORI AI APOPTOZEI :

Moartea fiziologica a celulei incepe atunci cand o celula dintr-un organism moare printr-un mecanism
dirijat de proteinele codificate de genomul gazda . O mare varietate de stimuli sunt capabili sa induca
apoptoza unui anumit tip celular , de exemplu : hormoni , factori de crestere , anticorpri monoclonali
dirijati impotriva unei molecule de suprafata . Substante endogene :

1) Factorul de crestere TGFbeta1 provoaca in vitro apoptoza a numeroase tipuri de celule normale
2) Citokinele . Factorul de encroza tumorala alfa TNF alfa a fost cel mai intens studiat si provoaca in
vitro apoptoza hepatocitelor , actiune potentata de interferonul gamma .
3) Glucocorticoizii induc apoptoza in limfocitele T in vitro
4) Monoxidul de azot poate provoca apoptoza la nivelul neuronilor si macrofagelor
MECANISMELE MOLECULARE ALE APOPTOZEI :

Procesul mortii celulare fiziologice a fost impartit in urmatoarele etape :

1) Etapa timpurie in care actioneaza stimulul sau stimulii ce condul la raspunsul apoptotic
2) Receptionarea si transductia semnalului
3) Etapa efectoare , ce include actionea proteazelor , a reglatorilor pozitivi sua negativi ai acestora ,
actiunea endonucleazelor , transglutaminazelor ce au ca efect fragmentarea nucleara .
4) Etapa post mortem , in care are loc fagocitarea corpilor apoptotici

Mecanismele care realizeaza apoptoza sunt similare in toate celulele animale si se bazeaza pe actiunea
unor proteaza specifice . Ele au in zona activa , cisteina si cliveaza proteinele tinta la nivelul acidului
aspartic . Sunt numite caspaze . orice caspaza activa pe langa rolul proteolitic are si rolul de a activa
procaspazele din vecinatate . Se formeaza astfel o cascada al carei ritm creste exponential si a carei forta
proteolitica se amplifica in aceeasi masura .

CAILDE DE ACTIVARE ALE APOPTOZZEI :

Apoptoza poate fi declansata pe doua cai : calea extrinseca si intrinseca .

Calea extrinseca porneste de la nivelul receptorilor membranari ai celulei tinta . Totul incepe cu
apropierea unui limfocit killer , care exprima pe suprafata sa o proteina denumita ligandul fas . Ligandul
se cupleaza cu receptorii specifici de pe celula tinta , receptorii fas sau receptorii mortii , activandu-i .
Caspazele initiatoare astfel activate declanseaza apoi in continuare restul cascadei de activare . Vechea
membrana celulara , transformata acum in membrana ce inveleste corpii apoptotici , exprima pe
suprafata ei proteine specifice , ce reprezinta un semnal de pornire pentru rpocesul fagocitarii corpilor
apoptotici de catre alte celule .

Calea intrinseca de activare proneste de la nivelul mitocondriei . Orice semnal declansator al suicidului
celular determina eliberarea citocromului c de la nivelul mitocondiarl . Acesta se cupleazacu o proteina
adaptoare specifica , APAF 1 , pe care o activeaza . Apaf 1 activata determina agregarea procaspazelor 9
si activarea lor reciproca . De aici , se declanseaza in continuare cascada dea ctivare prin mecanismul
cunoscut .

REGLAREA MECANISMULUI APOPTOZEI :

Cascade de activarea aapoptozei est eun proces foarte dinamic si al carei debut are ca rezultat absolut
cert : moartea celulei . De acest reglaj sunt responsabile in principal doua familii de proteine :

Proteinele Bcl 2 sunt elemente care inhiba apoptoza fie prin inhibarea eliberarii de citocrom c fie prin
alte mecanisme . Alte proteine din clasa asta , precum BAD stimuleaza eliberarea Cyt C .

Proteinele din familia IAP sunt molecule cu rol inhibitor al apoptozei .