Moartea celulara

Moartea celulara, din punct de vedere biochimic si

morfologic, poate fi impartita in 3 categorii: apoptoza,
necroza si moarte celulara cu autofagie.
Fiecare din acestea joaca un rol critic in morfogeneza
tisulara in timpul dezvoltarii normale si in patologie.
Homeostazia tisulara este mentinuta prin controlul
balantei intre degenerare si regenerare. Intelegerea
mecanismelor diferitelor forme de moarte celulara este
esentiala in stabilirea si imbunatatirea interventiilor
terapeutice, pentru preventia si tratarea afectiunilor asociate
cu moarte celulara.
Afectiuni precum sepsisul, traumatismele, leziunile
cerebrale se complica frecvent cu sindroame de insuficiente
organice multiple, fiind acompaniate de cresterea mortii
celulare in tesuturile parenchimatoase si non-
parenchimatoase.
Apoptoza
http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/receptors.htm
 1) Inactivarea enzimelor implicate in repararea ADN
Enzima poli ADP riboz polimeraza (PARP), una din primele proteine
identificate ca substrat pentru caspaza PARP, este implicata in repararea ADN-ului
lezat si functioneaza prin catalizarea sintezei poli ADPribozei si prin legarea la
punctele specifice ale ADN-ului si modificarea proteinelor nucleare. Capacitatea
PARP de reparare a ADN-ului lezat este impiedicata prin clivarea PARP de catre
caspaza 3.
2) Distrugerea proteinelor nucleare structurale.
Laminele sunt proteine intranucleare care mentin forma nucleului si
mediaza interactiunea intre cromatina si membrana nucleara. Degradarea
laminelor de catre caspaza 6 determina condensarea cromatinei si fragmentarea
nucleara, observata in mod obisnuit in apotoza celulara.
3) Fragmentarea ADN-ului.
Fragmentarea ADN-ului in unitati nucleosomale este determinata de o
enzima numita DNaza activata de caspaza (caspase activated DNase CAD). In
mod normal CAD se gaseste intr-un complex inactiv ICAD. In timpul apoptozei
ICAD este clivat de catre caspaza (de ex. Caspaza 3) si se elibereaza CAD ce va
determina o fragmentare rapida a ADN-ului nuclear.
VDAC- Mitocondrie
 Prezentarea generala a principalilor determinanti imunogenici in moartea
celulelor tumorale

(a) Caracteristicile membranei plasmatice in mortea celulelara imunogena

(immunogenic cell death). Dupa apoptoza indusa de antracicline sau iradiere,
calerticulina este translocata la nivelul membranei inducind imunogenitatea mortii
celulelor tumorale prin determinarea fagocitozei de catre celulele dendritice. In timpul
mortii celulelor tumorale HSP70 si HSP90 pot fi transferate la nivleul membranei
plasmatice si prezentate incrucisat ca peptide derivate tumoral celulelor T CD8
determinand un raspuns citotoxic. HSP70 si HSP90 stimuleaza deasemenea liza celulelor
NK prin ligantul NKG2A. Celule dendritice sunt capabile de maturare si eliberare de
citokine proinflamatorii ca raspuns la stimularea familiei de HSP.

(b) Eliberarea citokinelor inflamatorii in timpul mortii celulare.. Necroza

celulara este asociata cu eliberare de numeroase citokine proinflamatorii incluzind
membrii familiei HSP, acidul uric, care stimuleaza celulele dendritice si cresc raspunsul
citotoxic, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-, si deasemnea HMGB1 care se leaga la TLR4, si regleaza
procesarea si prezentarea Ag. Unele din aceste componente cum ar fi HMGB1, pot fi
deasemnea eliberate in timpul apoptozei celulare inducand un raspuns imun.

(c) Produsi finali de degradare cu proprietati pro-inflamatorii In timpul stadiilor

finale a mortii celulare componente celulare cu proprietati proinflamatorii pot fi elberate
din detritusurile celulare. Acestea include molecule de ARN care sunt recunoscute de TLR3
si determina stimularea celulelor dendritice; molecule de ADN interactioneaza cu TLR9
sau nucleotide. Stadiile finale ale apoptozei pot fi asociate cu inducerea PTX3 care
interactioneaz cu sinapsele imunologice formate intre celulele dendritice si corpii
apoptotici. PTX3 moduleaza raspunsul imun declansat de moartea celulara.

(d) Activarea P53 in celulele canceroase si consecintele imunologice. Calea de

raspuns la lezarea ADN-ului include activarea proteine p53 care determina apoptoza
celuleor tumorale dar si stimularea sistemului imun prin expresia liganzilor NKG2D care
Moarte celulara prin
autodigestie
 Moartea celulara : moarte prin autodigestie

Reglarea programului ATG7beclin 1 prin autofagie de catre caspaza 8

Mai multi factori determina moartea fibroblastilor de sorece independent de

activitatea caspazelor. In mod cu totul neasteptat inhibitorul cu spectrul larg de
caspaze zVAD induce deasemenea moartea celulara. Examinarea post mortem a
celulelor a descoperit cu precadere vacuole legate de membrana diferite de
cele din apoptoza dar asemanatoare cu trasaturile de autofagie.
Desi 2 inhibitori ai autofagiei previn moartea celulara indusa de zVAD aceste
componente inhiba fosfaditilinozitol 3 kinaza si in consecinta induc moartea
celulara prin alte cai. Astfel Li si colab. au evaluat direct efectele mortii celulare
prin ihibarea genelor necesare pentru autofagie (ATG) folosind inhibitorii de ARN.
Reducerea expresiei ATG7 inhiba virtual moartea celulara indusa de zVAD asa cu
se intimpla si cind se reduce nivelul altor gene ATG, beclin-1
Desi mecanismele autofagiei nu snt bine intelese , moartea celulara non-
apoptotica poate deriva prin moartea receptorilor prin serin/treonin kinaza RIP
(receptor-interacting protein). Inhibarea RIP prin inhibitori ARN scade si autofagia
si moartea. RIP activeaza JUN amino terminal kinaza (JNK). Tratarea JNK cu
inbitori de ARN, blocheaza autofagia indusa de zVAD si moartea celulara.
Inhibarea sintezei proteice in celulele tratate cu zVAD blocheaza deasemenea
moartea celulelor ceea ce demonstreaza ca sunt necesare alte proteine, prosibil
prin transcrierea genelor tinta. Un factor de trascriere asupra caruia actioneaza
JNK este JUN care atunci cind este inhibat blocheaza autofagia si moartea
celulara cu 45-50%
Astfel, RIPMKK7JNKJUN este implicata in autofagie si moarte celulara, Depletia
ONCOZA
Microscopie electronica: celula normala (a), celula in curs de moarte
celulara prin necroza (b). Denaturarea extins a citoplasmei i
membranei plasmatice este evident SEM (c ) ilustreaz leziuni
marcate care apar pe suprafaa membranei plasmatice in stadiile
avansate de moarte a celulelor prin necroza.
 Moartea celulara joaca un rol important in
dezvoltarea normala si homeostazie dar atunci cind
este inadecvata are consecinte patologice severe. In
mod curent se vorbeste de 2 tipuri de moare celulara :
apotoza si necroza.
Apoptoza celulara este implicata in general in
dezvoltarea normala si in depletia celulara datorata
unor stimuli diversi in general nu foarte agresivi.
Cel de-al 2-lea tip de moarte celulara , necroza,
apare ca raspuns la modificari extreme ale
homeostaziei sau ca rezultat a unor modificari
genetice.
Diferite agresiuni celulare incluzind
hiperactivarea canalelor ionice, expresia proteinei
umane beta amiloid implicata in boala Alzheimer,
activarea constitutiva a anumitor proteine G si posibil
procesul de imbatrinire pot declansa un proces de