HORMONI

Curs 3

1
CAZ CLINIC Dna C. Solemia, 49 ani, se prezinta la medic
pentru oboseala excesiva si valori crescute
ale glicemiei. La examinare se observa o
roseata a fetei, vergeturi si o distributie
neuniforma a tesutului adipos, excesiv
depozitat central (fata, git, trunchi,
abdomen), in timp ce membrele par sa aibe
deficit de tesut adipos. Muschii membrelor
(m.a. zona proximala) sunt atrofiati.

Ce glanda endocrina ar putea fi dereglata

la aceasta pacienta?

2
HORMONII CORTICOSUPRARENALIENI

3
4
 Grupai in 3 clase:

Clasa Reprezentant Rolul principal

principal

Glucocorticoizi Cortizol Controlul MG

Mineralocorticoizi Aldosteron Control met. mineral

Sexosteroizi DHEA Precursori ai androgenilor

Androstendiona
5
 18-hidroxilaza si 18 HOsteroid deh
GLOMERULOSA

CAPSULA

FASCICULATA

AL
DO
S TE
RO
N
CO
CO

MEDULLA
RETICULARIS
RETICULARIS RT
RT

I ZO
EX

MEDULLA AN 17-hidroxilaza
MEDULARA DR
O GE
NI
CA Distribuie
TE
Secretia diferitelor tipuri de CO
hormoni steroizi este LA specific
M
restrictionata la o anumita zona IN
a CSR. DE CE? E a
enzimelor !!!6
 Sinteza si secreia hh. corticosuprarenalieni
1 LEGENDA
StAR: steroidogenic acute
Captare C esterificat regulatory protein
din LDL i HDL P450scc: cyt P450 side chain RINICHI
din plasma cleavage enzyme
cytP450c11: 11-hidroxilaza

ALDOSTERON
2
Picaturi
lipidice
intracelulare
c
sc

Met
cu C
St A

SECREIE
50

CORTISOL
P4

Gluc.
P450c11 4
11-HIDROXILAZA 11-DEZOXICORTISOL

PRECURSORI
ETAPA COMUNA ANDROGENI
17-OH PROGESTERONA

PREGNENOLONA (C21)
RE GONADE
Oxidari si hidroxilari specifice
3
7
 Etapele sintezei hh. corticosuprarenalieni
- etapa
Etapa comuna
comuna (mitocondriala):
1) hidroxilare C22 si C20
2) scindarea legaturii C20-C22 cu eliberarea
unui fragment C6 (aldehida izocaproica)
- Etape specifice celor 3 cai (RE si MIT)
1) calea mineralocorticoizilor C21
2) calea glucocorticoizilor C21
3) calea sexosteroizilor C19

8
 H3C
CH3
CH3

CH3 H CH3
CALEA COMUNA
H H

HO
Colesterol
cholesterol

P450scc
H3C O
H3C O
CH3
CH3

CH3
CH3

HO
O
Pregnenolona
pregnenolone
progesterone
+/- Progesterona
3- -hydroxysteroid dehydrogenase
9
 FASCICULATA RETICULARIS

Progesterona 17-OH Progesterona

BIOSINTEZA HH STEROIZI
GLOMERULOSA

10
11
 H3C O HOCH2 O

CH3 CH3

CH3 CH3
21-hidroxilaza

P45021
O O

progesterone desoxycorticosterone P450aldo

11-hidroxilaza
O CH2OH
HO HOCH2 O
CH2
HO CH3
HO
CH3 P450aldo 11
CH3

O
18-hidroxilaza
O
18-hydroxycorticosterone
corticosterone

P450aldo
HOCH2 O

18-hidroxi dehidrogenaza CHO

HO
CALEA
CH3

MINERALOCORTICOIZILOR
O
12
aldosterone Aldosterona- conine o gr. aldehidic la C18
Calea P45017
glucocorticozilor PREGNENOLONE 17--HYDROXYPREGNENOLONE

17-hidroxilaza
H 3C O H 3C O

CH3 CH3 OH

CH3 CH3

17-hidroxilaza
P45017
O O
P45021
progesterone 17--hydroxyprogesterone
21-hidroxilaza

HOCH2 O HOCH2 O

CH3 OH CH3 OH
HO

CH3 CH3

P45011
O O

cortisol 11-hidroxilaza 13
11-deoxycortisol
 H3C O H3C O

CH3 CH3

CH3 CH3

P45017

HO 17-hidroxilaza HO
pregnenolone 17--hydroxypregnenolone
P45017

17, 20-liaza

O CH3
CH3

CH3
CH3

3 -HSD HO
O
dehydroepiandrosterone
androstenedione 3HOsteroid deh
+ 5,4 izomeraza
P45017
Calea
HYDROXYPROGESTERONE androgenilor
14
 Transport cortisol
- CBP (cortisol-binding protein) sau transcortin 75%
- Serumalbumina 15%

Transport aldosterona si sexosteroizi

- Serumalbumina

T1/2 cortisol 1,5-2 h

Catabolism la compui hidrosolubili excretabili prin urina

15
 Aciunile hormonilor glucocorticoizi
- Sunt hormoni catabolizani-

Creste expresia genelor (ex. receptor pt GH, transferina)

MG- efect hiperglicemiant (antagonizeaz insulina)
- stimuleaz GNG hepatic prin activarea expresiei genelor enzimelor GNG
i prin aport crescut de aa din mm i glicerol din esutul adipos
- scade captarea glucozei de ctre mm i esutul adipos

ML- stimuleaz lipoliza n esutul adipos

MP- stimuleaz catabolismul proteinelor musculare
Creste producerea de eritrocite in MOH
Imunitate- efect imunosupresor
- scade nr. limfocite
- inhiba aciunea NF-kB
Efect antiinflamator
- scade nr. leucocite polimorfonucleare
- stimuleaz sinteza unor proteine cu rol antiinflamator (ex. lipocortina
care inhib PLA2 i sinteza eicosanoizilor proinflamatori, IkB)
16
- represeaz sinteza unor proteine cu rol proinflamator (ex. IL-1, NOSi)
 Efectele metabolice ale glucocorticoizilor
Efect paradoxal de stimulare a glicogenogenezei hepatice,
desi sunt hh catabolizanti!

OBS. GC au efect
permisiv pentru
glucagon, si astfel
pot induce si
glicogenoliza. 17
 Glucocorticoizii cresc captarea glucozei in ficat si
inhiba captarea glucozei in tesuturile extrahepatice

18
CUM SUPRESEAZ GLUCOCOTICOIZII RASPUNSUL IMUN I REACIA
INFLAMATORIE MEDIATE DE CITOKINE (facultativ*)

NF-B stimuleaz
sinteza de citokine
Tumor necrosis factor (TNF) proinflammatorii
determin degradarea IB

IB se leag la
NF-kB i inhib
translocarea
nuclear a NF-B.

Glucocorticoizii induc sinteza proteinei IB

NF-B este n mod normal sechestrat ntr-o form inactiv prin asocierea cu IkB.
(TNF este o citokina proinflamatorie, a crei aciune este antagonizat de ctre GC)
19
Reglarea secreiei hh. glucocorticoizi

Cortisolemia este reglat prin 3mec.

1)ritm circadian

2)Control nervos (stres, durere-SNC det

elib CRH, ACTH)
3)Feed-back la nivel ax HT-H-CSR.

Aciuni ACTH
- captare LDL n zona fasciculata
- stimuleaz colesterol esteraza i

inhib depunerea C ca esteri

- activeaz etapa comun (conversia

colesterolului la pregnenolon)
- creterea gl. SR
20
 HIPERCORTICISM= hipersectretie de cortizol
Facultativ*

-Sindromul Cushing determinat de secreia

excesiv de cortisol (ex. Tumora de CSR) sau
folosirea excesiv a glucocorticoizilor sintetici

-Boala Cushing: Exces de producie de ACTH:

Ex. tumor hipofizar secretant de ACTH
sau producie "ectopic" de ACTH

21
CAZ CLINIC
Facultativ* De ce este obez pacientul cu
hipercorticism, daca GC nu
favorizeaza sinteza de lipide, din
contra, degradarea lor (lipoliza in
tesutul adipos)?

22
CAZ CLINIC
Facultativ* Lipogenez excesiv la nivelul feei i
trunchiului (obezitate troncular)
secundar hiperinsulinismului indus de
hiperglicemie

Hipercortizolemie

Hiperglicemie

Secretie insulina

Sinteza de lipide

23
CAZ CLINIC
Facultativ* Proteliz muscular ( mini i
picioare foarte subiri) secundara
efectului catabolizant al
cortizolului.
Fragilitate capilara si striuri rosii
cutanate- degradare elastina
Roseata fetei- creste prod de
eritrocite in MOH

24
 Mineralocorticoizii
Mineralocorticoizii (ex. aldosterona)
-cresc retenia tubular renal de Na+, HCO3- i ap i excreia K+ H+,NH4+
-cresc volumul sangvin i TA
- cresc transport electrolii prin celule epiteliale de la nivelul intestinului, gl.
salivare, gl. sudoripare

Mecanism: induc transcierea genelor pentru o protein canal de Na+ n mb. apical,
proteine mitocondriale

ndeprtarea gl. SR conduce la moarte n cteva zile datorit:

-creterii dramatice a potasemiei

-descreterii natremiei i a volumului sangvin (colaps)
-insuficienei cardiace

25
Controlul multifactorial al secretiei de aldosteron

Concentratia K+ in fluidul extracelular: mici creteri ale potasemiei

stimuleaz puternic secretia de aldosteron.

Angiotensin II: Activarea sistemului renin-angiotensin ca rezultat al

hipovolemiei conduce la formarea angiotensinei II, care stimuleaz secreia de
aldosteron i produce vasoconstricie arterial

renina EC aminopeptidaz
Angiotensinogen angiotensina I angiotensina II angiotensina III

angiotensinaze
produi de
degradare
26
 Tulburri ale secreiei de
aldosteron (facultativ*)
Insuficiena corticosuprarenalian (Boala Addison 1:100,000)
I. CSR. Primar:
-cauza autoimun (>80% cazuri)
-secundar infeciilor, metastazelor maligne (~20%)

I.CSR. secundar
-secreie hipofizar inadecvat de ACTH ;
-poate fi cauzat de folosirea excesiv a corticoterapiei (care inhib axul
HT-H-CSR)

27
 Hormonii i stresul

Stres = orice condiie care amenin homeostazia

GAS (General Adaptation Syndrome) reprezint

rspunsul organismului la factorii cauzatori de stres

3 faze GAS
Faza de alarm (imediat, fight or flight, controlat de

SNV simpatic i dominat de catecolamine)

Faza de rezisten (dominat de glucocorticoizi)

Faza de epuizare (perturbarea reglrii homeostatice i

insuficiena organic sau multiorganic)

28
Sindromul General de Adaptare

29
Sindromul General de Adaptare

Figure 18.21 30
Sindromul General de Adaptare

31
HORMONII SEXUALI

32
 Hormonii sexuali masculini

1) Sintetizai n celulele interstitiale (Leydig) din testicul

- Tipuri: testosterona (T) i dihidrotestosterona (DHT)
(DHT este un metabolit mai activ biologic decit T, se
formeaz n int prostat, piele, org. genitale
externe- din testosterona circulant sub aciunea
enzimei 5 reductaz)
- DHTsg : Tsg =1: 10

2) Sintetizai n CSR
- Tipuri: DHEA (dehidroepiandrosterona),
androstendiona (care n testicul este intermediar n
sinteza testosteronei)
33
 Biosinteza i metabolismul testosteronei
O
CH3
CH3 CH3 CH3 OH

CH3 CH3 Via CH3

progesterona

HO -C6 HO -C2 O

Colesterol (C27) Pregnenolona (C21) Testosterona (C19)

NADPH + H+

NADP+
CH3 OH CH3 O
Ali metabolii: FICAT CH3 CH3
17-cetosteroizii
(Androsterona
Etiocolanolona)
O O
H
5-DHT Androstendiona
Metabolit ACTIV

URINA
(ca sulfo- i
34
glucuronoconjugai)
 Hormonii sexuali feminini
- estrogenii: estradiol, estriol, estron
- gestageni: progesterona

SINTEZ
- sintetizai n cant. mari n ovare i n cant. mici n CSR, testicul, ficat,
piele prin aromatizarea androgenilor
Nu se depoziteaz n ovare

TRANSPORT
Estrogenii transportai de sex-hormon-binding globulin SHBG, iar
progesterona de transcortin

ELIMINARE
Estrogenii degradai n F la estriol care se elimin prin bil ca sulfo- i
glucuronoconjugai,
Progesterona degradat la pregnandiol, elimnat pe cale urinar sub
form de glucuronoconjugat
35
COLESTEROL ANDROSTENDIONA ESTRONA
O O
12 18 17 18
11 16
13 D
C
1 19
9 14 15
2 8
10
A B
7 Aromataza
5
O
4 6 -C1 HO

17-reductaz
OH OH
12 18 17 18
11
13 D
C
1 19
9 14 15
2 8
10
A B
7
5 Aromataza
O HO
6
-C1
TESTOSTERONE ESTRADIOL
36
 Aciunile hormonilor sexuali
-controleaz dezvoltarea organelor sexuale i a
caracterelor sexuale secundare

- androgenii au aciune anabolizant (stimuleaz

sinteza proteinelor, dezv. oase i mm striai)

-hh. ovarieni regleaz ciclul ovarian, fecundarea,

gestaia, naterea, lactaia
- estrogenii acioneaz fie sinergic, fie antagonist

37
Hormonii retinoizi
Hormoni hidrofobi izoprenoizi.
pro-hormonul, retinol este
sintetizat n ficat
Retinolul este convertit n hormon,
acidul retinoic, n multe esuturi.
Acidul retinoic regleaz creterea
celular
Principalele int sunt: cornea,
pielea i epiteliile n general.
Acneea sever (alterarea
dezvoltrii keratinocitelor) este
tratat cu creme pe baz de acid
retinoic (ex. tretinoin) care
normalizeaz keratinizarea.

38
HORMONII PANCREATICI

39
 Insulele pancreatice

Insulele Langerhans conin celule:

Alfa secret glucagon

Beta secret insulina

Delta secret somatostatina sau GH-IH

F secret polipeptidul pancreatic 40

 INSULINA
- principalul hormon hipogliceminat

-guverneaz faza anabolic a metabolismului,

favorizind depozitarea excesului caloric sub form
de L, P, glicogen

Are aciuni mitogene asemntoare factorilor de

cretere (rol n diferenierea celular, regenerarea
, dezvoltarea fetal)

se secret ca pre-pro-hormon
41
 30aa
21 aa

42
 Reglarea secreiei de insulin

Factori activatori Factori inhibitori

-Creterea glicemiei -Adrenalina via receptori

-Fructoza, manoza -SS

-Aa (Leu, Lys, Arg)

-GIP (gastric inhibitory

polypeptide) secretat de
dd i jejun la ingestia de
glucoz

43
 ACIUNILE INSULINEI

- Toate esuturile au receptori pentru insulin, chiar i cele glucodependente!!!-

CAPTAREA RAPIDA A GLUCOZEI

STIMULAREA TRANSPORT GLUCOZ

POSTPRANDIALL
STIMULARE UTILIZARE GLUCOZ

UTILIZAREA GLUCOZEI

STIMULARE GLICOGENOGENEZ

STIMULARE GLICOLIZ

STIMULARE NEOLIPOGENEZ

CONSERVAREA REZERVELOR ENERG.

INTERPRANDIAL
INHIBAREA GLICOGENOLIZEI

INHIBAREA GNG

INHIBAREA LIPOLIZEI
44
 Stimularea insulin-dependent a captrii glucozei
New Engl J Med 341:248, 1999

IRS stimuleaz o kinaza, care printr-o cascad de

evenimente det translocarea proteinelor transportoare
ale glucozei (GLUT-4) n membran.
OBS. GLUT-4 exist n mm, esut adipos, GLUT-2 exist n ficat
45
Legenda: IRS=insulin receptor substrate
 INTREBARE
*IRS e inactivat prin fosforilare excesiva (in anumite pozitii
la Ser sau Thr)
Inactivarea lui prin fosforilare de ctre o kinaza activata de
insulin este o modalitate de stingere a mesajului
hormonal.
Excesul de nutrieni, acizii grai liberi, unele citokine
proinflamatorii induc fosforilarea excesiv anormal a IRS.
Ce consecine poate avea fosforilarea excesiv a IRS?

RSPUNS: INSTALAREA REZISTENEI LA INSULIN i

n timp DEZVOLTAREA DIABETULUI ZAHARAT tip 2

46
 EFECTUL BENEFIC AL POSTULUI ASUPRA
DIABETULUI ZAHARAT* (facultativ)
(Varady, Am J Clin Nutr, 2007)

POSTUL NEGRU i RESTRICIA CALORIC

+
expresia GLUT4 in esutul adipos

captarea glucozei
scade rezistena la insulin a ntregului
organism

47
 Degradarea insulinei
n ficat pe 2 cai:

A) desfacerea leg. S-S n prezena GSH

(enzima: glutation-insulin-transhidrogenaza)

4GSH + I 2GSSG + B + A

B) proteoliz

48
 GLUCAGONUL
- hormon hiperglicemiant, catabolizant
- sintetizat ca pre-pro-hormon, apoi prelucrat
in RE i aparatul Golgi
Degradat n ficat (t1/2 = 5 min)
Factori activatori ai secreiei: aa, CA via
Factori inhibitori ai secreiei: glucoza, SS,
insulina
Mecanism de aciune: via AMPc

49
INSULELE LANGERHANS Singele curge radial din centru spre periferia insulelor
favorizind inhibarea paracrin a secreiei de glucagon de ctre
1 milion insule
insulin
Fiecare insula conine 2500 celule Centru format din celule BETA secretoare

de INSULINA

(60-70 % TOTAL)

Periferia format din celule

Secretoare de GLUCAGON (20-25%)

SINGE ARTERIAL

Canaliculus
CELULA CELULA

GRANULE

SCRETORII

50
SINGE VENOS
VENOUS BLOOD
Figure 18.19 The Regulation of Blood Glucose
Concentrations

Figure 18.19 51
Funciile endocrine ale altor organe

52
 Inima

Hormonul natriuretic atrial

Stimul al secreiei: creterea TA
n general are aciuni care se opun aciunilor
angiotensinei II

53
 Timusul

Produce timozine
Ajut dezvoltarea i meninerea unui

rspuns imun normal

Implicate n producerea leucocitelor

54
 esutul adipos

Leptina
- polipeptid 145-146 aa cu puni S-S
- aciuni: scade apetitul, crete temperatura corporal,
aciune trofic pe neuronii hipotalamici
- secretat i de placent (posibil rol n fertilitate, sarcin)
- defectele receptorilor leptinei (identificai 2 tipuri de
receptori Ob-Ra i Ob-Rb) determin obezitate

Rezistina, reduce sensibilitatea la insulin

55
Hormonii i Comportamentul
(*facultativ)

56
 Hormonii & memoria

Hormonii pot influena dezvoltarea

memoriei i a capacitilor de nvare

Ex, hipotiroidismul determin reducerea

nr. de sinapse

57
 Hormonii, emotiile si memoria
Stie de frica!
Povetile care determin o stimulare emotional (ex.
descarcare de catecolamine la filmele de groaza)
sunt amintite mai bine decit povetile neutre (Cahill
et al., 1994)

58
 Hormonii & psihopatologia
Afeciunile endocrine pot s mimeze unele
afeciuni psihiatrice
n sdr. Cushing apar tulburri
psihotice
Atleii care folosesc steroizi
anabolizani pot s prezinte
simptome psihiatrice

59
 Hormonii & ncrederea
Ocitocina este implicat n afilierea social la multe
animale
Joac un rol n prevenirea atitudinii de evitare a
proximitii celorlali
Spray nazal (Kosfeld et al, Nature, 2005)

60
 Creierul produce insulina!!!

-- deficitul secretiei de insulina din creier se

asociaza cu un asa-numit DZ tip3

- DZ tip3 are toate caracteristicile DZ tip 1 si 2

si se presupune ca s-ar asocia cu un risc
crescut de dezvoltare al bolii Alzheimer
(deoarece insulina regleaza la nivel neuronal
ritmul eliberarii neuromesagerilor, plasticitatea
sinapselor, etc.)!

61
62