METABOLISMUL

COLESTEROLULUI
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE

ACETAT

COLESTEROL
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
REZERVA DE COLESTEROL DIN
ORGANISM
 BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Este mai activ n ficat, CSR, piele i aort

Se desfoar n citosol i microzomi.
Are loc n mai multe etape:

A. Formarea acidului mevalonic

B. Formarea scualenului
C. Formarea colesterolului

Precizri:
- sursa de C pentru sinteza colesterolului este acetil-
CoA
- acetil-CoA provine din glucoz, AG, unii aminoacizi
 BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Cele mai active esuturi sunt: ficatul, intestinul, CSR,

pielea i aorta

- colesterol din CSR i gonade este utilizat pentru

sinteza hormonilor steroizi

- ficatul principala surs de colesterol pentru esuturile

extrahepatice, dar i principala cale de eliminare

- toate reaciile sunt catalizate enzimatic

 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

Etape:
1. Formarea
acetoacetil-CoA

Enzima: -cetotiolaza
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

2. Formarea HMG-CoA
Enzima: HMG-CoA-sintetaz

CH3 CO~SCoA CoASH

OH

CH3 CO CH2 CO~SCoA CH3 C CH2 CO~SCoA
HMG-CoA
Acetoacetil-CoA sintetaz CH2 COOH
-OH--CH3-glutaril-CoA
(HMG-CoA)
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

3. Formarea acidului mevalonic

Enzima: HMG-CoA-reductaz

NADPH,H+ NADP+
OH OH
CH3 C CH2 CO~SCoA CH3 C CH2 CH2 OH
HMG-CoA
CH2 COOH reductaz CH2 COOH
HMG-CoA CoASH Acid mevalonic
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

HMG-CoA-reductaza enzim alosteric

Activitatea reglat prin mai multe mecanisme:

- la nivelul sintezei (viteza de transcriere a genei)

- modificri n viteza de degradare
- cantitatea colesterolului celular; represor al enzimei
prin mecanism feed-back
- fosforilarea enzimei (forma activ este forma
defosforilat)
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

ACID MEVA-
LONIC
 FORMAREA SCUALENULUI

Etape:
1. Formarea acidului 5-fosfo-mevalonic

ATP ADP
OH OH
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 OH CH3 C CH2 CH2 O P
mevalonat-
CH2 COOH kinaz CH2 COOH
Acid mevalonic Acid 5-fosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

2. Formarea acidului 5-pirofosfo-mevalonic

ATP ADP
OH OH
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
fosfomevalonat-
CH2 COOH kinaz CH2 COOH
Acid 5-fosfo-mevalonic Acid 5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

3. Formarea acidului 3-fosfo-5-pirofosfo-mevalonic

ATP ADP
OH O P
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 O P O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
pirofosfo-
CH2 COOH mevalonat CH2 COOH
kinaz Acid 3-fosfo-
Acid 5-pirofosfo-mevalonic
5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

4. Formarea izopentenil-pirofosfatului

O P pirofosfomevalonat
decarboxilaz
CH3 C CH2 CH2 O P O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
CH2 COOH CH2
CO2
Acid 3-fosfo- H3PO4 Izopentenil-pirofosfat
5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

5. Formarea dimetil-alil-pirofosfatului

izomeraz H C
3
CH3 C CH2 CH2 O P O P C CH CH2 O P O P
CH2 H3C
Izopentenil-pirofosfat Dimetil-alil-pirofosfat
 FORMAREA SCUALENULUI

6. Formarea geranil-pirofosfatului

Dimetil-alil-pirofosfat (C5) Izopentenil-pirofosfat (C5)

Geranil-pirofosfat sintetaz
Geranil-pirofosfat (C10)
 FORMAREA SCUALENULUI

7. Formarea farnezil-pirofosfatului

Geranil-pirofosfat (C10) Izopentenil-pirofosfat (C5)

Farnezil-pirofosfat sintetaz
Farnezil-pirofosfat (C15)
 FORMAREA SCUALENULUI

8. Formarea scualenului

Farnezil-pirofosfat (C15) Farnezil-pirofosfat (C15)

Scualen (C30)
FORMAREA COLESTEROLULUI

30C: PRIMUL STEROL

27C
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
La nivelul HMG-CoA-reductazei modulat prin
modificarea vitezei de sintez sau degradare:

1. Reglarea dependenta de steroli a expresiei genei

HMG-CoA reductazei controlata de SREBP (proteina
care leaga elementul reglator al sterolilor)=factor de
transcriptie ce leaga ADN la SRE (elementul reglator
al sterolilor)

SREBP= parte integranta a membranei RE

 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
SREBP se asociaza proteinei SCAP ce ii activeaza
clivarea
cand nivelul sterolilor celulari este scazut, complexul
SREBP-SCAP paraseste RE si ajunge in ap. Golgi

proteazele actioneaza SREBP si genereaza fragment

solubil cu rol de factor de trasncriptie

intensificarea sintezei de HMG-CoA-reductaza si

colesterol
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
Cand nivelul de steroli este crescut, SCAP se leaga de
alte proteine ale membranei RE (Insig)

Complexul SCAP-SCREB este retinut in RE, fiind

blocata activarea SREB, cu inhibarea sintezei de Col

2. Degradarea enzimelor accelerata de steroli

Nivelul sterolilor din celula este crescut, reductaza se
leaga de proteinele Insig
Legarea S proteic de ubiquitina cu degradarea
reductazei de proteaze
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
3. Fosforilarea/defosforilarea independenta de steroli

HMG-CoA-
REDUCTAZA
INACTIVA
E ACTIVA
P
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
4. Reglarea hormonala
[Insulina] stimuleaza expresia genei HMG-CoA
reductazei; Glucagonul are efect opus

5. Inhibarea prin medicamente:

Statinele (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) au

structuri analoage HMG-CoA fiind inhibitori competitivi
ai HMG-CoA-reductazei
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
Portiunile marcate cu albastru
STATINELE: sunt comune HMG-CoA-
in tratamentul reductazei

hipercolesterolemiei

SIMVASTATIN
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI
Colesterolul transformri: - n intestin steroli neutri
- n ficat acizi biliari
- n piele provitamina D3
- n CSR hormoni steroizi

Calea principal de eliminare a colesterolului bila

(acizi biliari)

Calea secundar descuamarea pielii i a epiteliului

intestinal
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI
Bila are coninut mare de colesterol; este meninut n
mediul apos al bilei datorit asocierii cu lecitinele i
srurile biliare

Raportul fosfolipide : colesterol : sruri biliare

foarte important

Structura ciclica a Col nu poate fi metabolizata la

CO2 si apa
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI

Nucleii sterolici intacti sunt eliminati prin conversia

la AB si saruri biliare excretate in fecale

La nivel intestinal, o parte din cantitatea de Col este

modificata de bacterii

Se obtine coprostanol si izomerul sau colestanol

(derivati ai Col)= steroli fecali neutri
 ACIZII BILIARI I SRURILE BILIARE

Calea major de catabolizare a colesterolului

Se formeaz n hepatocite, secretai n canaliculele
biliare, trec prin vezica biliar i sunt deversai n
duoden

Contin 24 C cu 2-3 grupari OH si o catena laterala ce

se termina cu o grupare COOH (pKa=6; "acizi
biliari"); SB=acizi biliari conjugati
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

Proces etapizat, cu inserarea grp OH rezultand AB

primari

Etapa limitanta de viteza= introducerea unei grp. OH

la C7 al nucleului sterolic sub actiunea unei colesterol-
7--hidroxilaze din cit.P450 activata de Col si
inhibata de acidul colic
SINTEZA ACIZILOR BILIARI

FICAT

INTESTIN
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

Caracteristici: - conin 24 atomi de C

- n poziia 17 au o caten lateral (5 C)
- gruprile OH n trans fa de gruprile CH3

Acidul colic i chenodezoxicolic acizi biliari

primari (se sintetizeaz n ficat)

Acidul dezoxicolic i litocolic acizi biliari

secundari (se sintetizeaz n intestin)
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

n ficat, acizii biliari primari se conjug cu glicocolul

sau taurina

CO NH CH2 COO CO NH CH2 CH2 SO3

Acid glicoconjugat Acid tauroconjugat
 SINTEZA SARURILOR BILIARE

Acidul glicocolic /glicochenodezoxicolic si taurocolic/

taurochenodezoxicolic

adaugarea glicinei/taurinei: incarcare negativa la pH

fiziologic

SB= singurul mecanism semnificativ de excretie a Col

Bacteriile intestinale: regenereaza AB (indeparteaza
glicina/taurina) si ii convertesc in AB secundari
(deoxicolic si litocolic)
CIRCULAIA ENTEROHEPATIC A
ACIZILOR BILIARI
DUODEN
FICAT COL

ILEON
 CIRCULAIA ENTEROHEPATIC A
ACIZILOR BILIARI
Zilnic, Fi secreta in duoden 15-30g SB (0.5/zi g se
pierd prin fecale)
In Fi sunt sintetizate din Col 0.5/z i g SB pt inlocuirea
AB pierduti

Colestiramina, fibrele alimentare=sechestranti de AB

ce previn absortia si favorizeaza excretia; in tt
hipercolesterolemiei
 COLELITIAZA
Trecerea Col din Fi n bil este nsoit simultan de
secretia FL si SB

cantitatea de Col > cantitatea ce poate fi solubilizata

de SB si lecitina disponibile Col precipita in vezica
biliara formandu-se calculi biliari colesterolici

COLELITIAZA
 COLELITIAZA

Cauze:
1. malabsortia intensa a acizilor biliari in intestin (boala
ileala severa)
2. obstructia ductului biliar, cu ntreruperea circuitului
entero-hepatic
3. disfuncia hepatic sever cu scderea sinteyei de SB
4. supresie excesiva prin feed-back a sintezei de acizi
biliari ca urmare a rate accelerate a reciclarii AB
 COLELITIAZA
Cauze:
5. cresterea excretiei de Col biliar in consum de
fibrati
Fibratii (Gemfibrozilul) sunt utilizati pt reducerea
nivelului de TAG din sange cu stimularea -oxidarii
AG

Tratament:
colecistectomia laparoscopica
acid chenodezoxicolic pt suplimentarea AB cu
dizolvarea gradata a calculilor