METABOLISMUL

COLESTEROLULUI
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE

ACETAT

COLESTEROL
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
REZERVA DE COLESTEROL DIN
ORGANISM
 BIOSINTEZA COLESTEROLULUI
 Este mai activă în ficat, CSR, piele şi aortă
 Se desfăşoară în citosol şi microzomi.
 Are loc în mai multe etape:

A. Formarea acidului mevalonic

B. Formarea scualenului
C. Formarea colesterolului

 Precizări:
- sursa de C pentru sinteza colesterolului este acetil-
CoA
- acetil-CoA provine din glucoză, AG, unii aminoacizi
 BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Cele mai active ţesuturi sunt: ficatul, intestinul, CSR,

pielea şi aorta

- colesterol din CSR şi gonade este utilizat pentru

sinteza hormonilor steroizi

- ficatul – principala sursă de colesterol pentru ţesuturile

extrahepatice, dar şi principala cale de eliminare

- toate reacţiile sunt catalizate enzimatic

 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

 Etape:
1. Formarea
acetoacetil-CoA

Enzima: β-cetotiolaza
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

2. Formarea HMG-CoA
Enzima: HMG-CoA-sintetază

CH3 CO~SCoA CoASH

OH
 
CH3 CO CH2 CO~SCoA CH3 C CH2 CO~SCoA
HMG-CoA
Acetoacetil-CoA sintetazã CH2 COOH
-OH--CH3-glutaril-CoA
(HMG-CoA)
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

3. Formarea acidului mevalonic

Enzima: HMG-CoA-reductază

NADPH,H+ NADP+
OH OH
CH3 C CH2 CO~SCoA CH3 C CH2 CH2 OH
HMG-CoA
CH2 COOH reductazã CH2 COOH
HMG-CoA CoASH Acid mevalonic
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

 HMG-CoA-reductaza – enzimă alosterică

 Activitatea reglată prin mai multe mecanisme:

- la nivelul sintezei (viteza de transcriere a genei)

- modificări în viteza de degradare
- cantitatea colesterolului celular; represor al enzimei
prin mecanism feed-back
- fosforilarea enzimei (forma activă este forma
defosforilată)
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

ACID MEVA-
LONIC
 FORMAREA SCUALENULUI
 Etape:
1. Formarea acidului 5-fosfo-mevalonic

ATP ADP
OH OH
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 OH CH3 C CH2 CH2 O P
mevalonat-
CH2 COOH kinazã CH2 COOH
Acid mevalonic Acid 5-fosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

 2. Formarea acidului 5-pirofosfo-mevalonic

ATP ADP
OH OH
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
fosfomevalonat-
CH2 COOH kinazã CH2 COOH
Acid 5-fosfo-mevalonic Acid 5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

3. Formarea acidului 3-fosfo-5-pirofosfo-mevalonic

ATP ADP
OH O P
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 O P O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
pirofosfo-
CH2 COOH mevalonat CH2 COOH
kinazã Acid 3-fosfo-
Acid 5-pirofosfo-mevalonic
5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

 4. Formarea izopentenil-pirofosfatului

O P pirofosfomevalonat
decarboxilazã
CH3 C CH2 CH2 O P O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
CH2 COOH CH2
CO2
Acid 3-fosfo- H3PO4 Izopentenil-pirofosfat
5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

 5. Formarea dimetil-alil-pirofosfatului

izomerazã H C
3
CH3 C CH2 CH2 O P O P C CH CH2 O P O P
CH2 H3C
Izopentenil-pirofosfat Dimetil-alil-pirofosfat
 FORMAREA SCUALENULUI

6. Formarea geranil-pirofosfatului

Dimetil-alil-pirofosfat (C5) Izopentenil-pirofosfat (C5)

Geranil-pirofosfat sintetazã
Geranil-pirofosfat (C10)
 FORMAREA SCUALENULUI

7. Formarea farnezil-pirofosfatului

Geranil-pirofosfat (C10) Izopentenil-pirofosfat (C5)

Farnezil-pirofosfat sintetazã
Farnezil-pirofosfat (C15)
 FORMAREA SCUALENULUI

8. Formarea scualenului

Farnezil-pirofosfat (C15) Farnezil-pirofosfat (C15)

Scualen (C30)
FORMAREA COLESTEROLULUI

30C: PRIMUL STEROL

27C
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
 La nivelul HMG-CoA-reductazei – modulată prin
modificarea vitezei de sinteză sau degradare:

 1. Reglarea dependenta de steroli a expresiei genei

HMG-CoA reductazei controlata de SREBP (proteina
care leaga elementul reglator al sterolilor)=factor de
transcriptie ce leaga ADN la SRE (elementul reglator
al sterolilor)

 SREBP= parte integranta a membranei RE

 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
 SREBP se asociaza proteinei SCAP ce ii activeaza
clivarea
 cand nivelul sterolilor celulari este scazut, complexul
SREBP-SCAP paraseste RE si ajunge in ap. Golgi

 proteazele actioneaza SREBP si genereaza fragment

solubil cu rol de factor de trasncriptie

 intensificarea sintezei de HMG-CoA-reductaza si

colesterol
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
 Cand nivelul de steroli este crescut, SCAP se leaga de
alte proteine ale membranei RE (Insig)

 Complexul SCAP-SCREB este retinut in RE, fiind

blocata activarea SREB, cu inhibarea sintezei de Col

 2. Degradarea enzimelor accelerata de steroli

 Nivelul sterolilor din celula este crescut, reductaza se
leaga de proteinele Insig
 Legarea S proteic de ubiquitina cu degradarea
reductazei de proteaze
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
 3. Fosforilarea/defosforilarea independenta de steroli

HMG-CoA-
REDUCTAZA
INACTIVA
E ACTIVA
P
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
 4. Reglarea hormonala
 [Insulina] ↑ stimuleaza expresia genei HMG-CoA
reductazei; Glucagonul are efect opus

 5. Inhibarea prin medicamente:

 Statinele (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) au

structuri analoage HMG-CoA fiind inhibitori competitivi
ai HMG-CoA-reductazei
 REGLAREA BIOSINTEZEI
COLESTEROLULUI
Portiunile marcate cu albastru
 STATINELE: sunt comune HMG-CoA-
 in tratamentul reductazei

 hipercolesterolemiei

SIMVASTATIN
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI
 Colesterolul – transformări: - în intestin – steroli neutri
- în ficat – acizi biliari
- în piele – provitamina D3
- în CSR – hormoni steroizi

 Calea principală de eliminare a colesterolului – bila

(acizi biliari)

 Calea secundară – descuamarea pielii şi a epiteliului

intestinal
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI
 Bila are conţinut mare de colesterol; este menţinut în
mediul apos al bilei datorită asocierii cu lecitinele şi
sărurile biliare

 Raportul fosfolipide : colesterol : săruri biliare –

foarte important

 Structura ciclica a Col nu poate fi metabolizata la CO2

si apa
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI

 Nucleii sterolici intacti sunt eliminati prin conversia

la AB si saruri biliare excretate in fecale

 La nivel intestinal, o parte din cantitatea de Col este

modificata de bacterii

 Se obtine coprostanol si izomerul sau colestanol

(derivati ai Col)= steroli fecali neutri
 ACIZII BILIARI ŞI SĂRURILE BILIARE

 Calea majoră de catabolizare a colesterolului

 Se formează în hepatocite, secretaţi în canaliculele
biliare, trec prin vezica biliară şi sunt deversaţi în
duoden

 Contin 24 C cu 2-3 grupari OH si o catena laterala ce

se termina cu o grupare COOH (pKa=6; "acizi
biliari"); SB=acizi biliari conjugati
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

 Proces etapizat, cu inserarea grp OH rezultand AB

primari

 Etapa limitanta de viteza= introducerea unei grp. OH

la C7 al nucleului sterolic sub actiunea unei colesterol-
7-α-hidroxilaze din cit.P450 activata de Col si
inhibata de acidul colic
SINTEZA ACIZILOR BILIARI

FICAT

INTESTIN
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

 Caracteristici: - conţin 24 atomi de C

- în poziţia 17 au o catenă laterală (5 C)
- grupările –OH în trans faţă de grupările –CH3

 Acidul colic şi chenodezoxicolic – acizi biliari

primari (se sintetizează în ficat)

 Acidul dezoxicolic şi litocolic – acizi biliari

secundari (se sintetizează în intestin)
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

 În ficat, acizii biliari primari se conjugă cu glicocolul

sau taurina

CO NH CH2 COO CO NH CH2 CH2 SO3

Acid glicoconjugat Acid tauroconjugat
 SINTEZA SARURILOR BILIARE

 Acidul glicocolic /glicochenodezoxicolic si taurocolic/

taurochenodezoxicolic

 adaugarea glicinei/taurinei: incarcare negativa la pH

fiziologic

 SB= singurul mecanism semnificativ de excretie a Col

 Bacteriile intestinale: regenereaza AB (indeparteaza
glicina/taurina) si ii convertesc in AB secundari
(deoxicolic si litocolic)
CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A
ACIZILOR BILIARI
DUODEN
COL
FICAT

ILEON
 CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A
ACIZILOR BILIARI
 Zilnic, Fi secreta in duoden 15-30g SB (0.5/zi g se
pierd prin fecale)
 In Fi sunt sintetizate din Col 0.5/z i g SB pt inlocuirea
AB pierduti

 Colestiramina, fibrele alimentare=sechestranti de AB

ce previn absortia si favorizeaza excretia; in tt
hipercolesterolemiei
 COLELITIAZA
 Trecerea Col din Fi în bilă este însoţită simultan de
secretia FL si SB

 cantitatea de Col > cantitatea ce poate fi solubilizata

de SB si lecitina disponibile →Col precipita in vezica
biliara formandu-se calculi biliari colesterolici

 COLELITIAZA
 COLELITIAZA
 Cauze:
 1. malabsortia intensa a acizilor biliari in intestin (boala
ileala severa)
 2. obstructia ductului biliar, cu întreruperea circuitului
entero-hepatic
 3. disfuncţia hepatică severă cu scăderea sinteyei de SB
 4. supresie excesiva prin feed-back a sintezei de acizi
biliari ca urmare a rate accelerate a reciclarii AB
 COLELITIAZA
 Cauze:
 5. cresterea excretiei de Col biliar in consum de
fibrati
Fibratii (Gemfibrozilul) sunt utilizati pt reducerea
nivelului de TAG din sange cu stimularea β-oxidarii
AG

Tratament:
○ colecistectomia laparoscopica
○ acid chenodezoxicolic pt suplimentarea AB cu
dizolvarea gradata a calculilor