ADITIVI ALIMENTARI

• Codex Alimetarius OMS: aditivul este orice

substanţă, chiar şi de natură microbiologică,
care nu este consumată în mod normal ca
aliment şi care nu este folosită în mod normal ca
ingredient tipic al alimentului, chiar dacă are sau
nu valoare nutritivă, a cărui adăugare în
produsul alimentar este legată de un scop
tehnologic (şi organoleptic) în fabricarea,
ambalarea sau păstrarea produselor alimentare,
cu efect cert sau de la care se aşteaptă efecte
convenabile (directe sau indirecte) asupra
proprietăţilor acestora
 Clasificare
• Coloranţii
• Îndulcitorii
• Conservanţi
• Antioxidanţi
• Suporturi
• Acidulanţi
• Regulatori de pH
• Agenţi antiaglomeranţi
• Agenţi antispumă
• Emulgatori
• Săruri de emulsionare (de topire)
• Agenţi de întărire
• Potenţatori de aromă
• Agenţii de spumare
• Agenţi de gelificare
• Agenţi de glazurare
• Umectanţi
• Amidonuri modificate
• Gaze de ambalare
• Agenţi de afânare
• Sechestranţi
• Stabilizatori
• Substanţe de îngroşare
• Agenţi de tratare a făinii

Folosire interzisă dacă:

-Doza prezintă risc pentru sănătate
-Rezultă diminuare a valorii nutritive a alimentului
-Maschează defecte calitative
-Inducerea în eroare a consumatorului
-Efectul dorit poate fi obţinut prin alte metode
ÎNDULCITORI SINTETICI:
 Prezentare generală
• Îndulcitorii artificiali au fost comercializaţi iniţial ca
substituenţi ai zahărului la pacienţii diabetici
• În prezent aceste substanţe sunt larg utilizate ca
înlocuitori ai zahărului în produse dulci (băuturi,
bomboane, gume de mestecat) cu conţinut caloric
scăzut
• Cele mai des utilizate substanţe sunt: zaharina,
ciclamatul, aspartamul şi acesulfamul, singure sau în
combinaţii
• Încă din anii ’70 a fost observată posibilitatatea apariţiei
de efecte toxice la consum exagerat din aceste produse.
Aceste observaţii au dus la interzicerea utilizării
ciclamatului (în unele ţări) în produse dietetice
• Odată cu observarea unor posibile efecte toxice ale unor
îndulcitori s-au stabilit şi doze zilnice aceptate
 Ciclamatul
acidul ciclohexilsulfamic

• Folosirea ca aditiv alimentar este interzisă în: Canada,

SUA, unele ţări UE, India şi Hong Kong
• Folosit pe scară largă în România E 952
• Absorbit din tractul GI, eliminat nemetabolizat în urină şi
fecale
• Traversează placenta
• Bacteriile din intestin pot converti ciclamatul la
ciclohexilamină (compus cancerigen)
• Studiile retrospective la om nu au corelat administrarea
de ciclamat cu risc crescut de dezvoltare al tumorilor
maligne la nivel renal
• Capacitate de îndulcire: 30-50 ori mai dulce ca zahărul
• DZA initial 11mg/kg/zi; în prezent 9 mg/kg/zi
 Zaharina
1,1-dioxid-1,2-Benzotiazol-3-onă

• Absorbită din tractul GI, nemetabolizată la om şi

şobolan, metabolizată însă la maimuţe
• Vd la om este 264 L
• Trece placenta
• Unele studii retrospective au corelat
administrarea zaharinei cu risc crescut de
apariţie al cancerelor la nivel renal. Alte studii
însă au infirmat aceste descoperiri
• Capacitate de îndulcire: de 300 de ori mai dulce
ca zahărul E 954
• DZA 5 mg/kg/zi
Mecanismul efectului cancerigen la
nivelul vezicii urinare
• Mecanism non genotoxic ce implică:
- Formarea precipitatului de fosfat de calciu
la nivel urinar
- Citotoxicitate
- Stimularea proliferării celulare
- Diferenţele interspecie (şobolan – om):
probabil nu va duce la risc cancerigen în
populaţia umană (IARC)
 Aspartam
l-aspartil-l-fenilalanină metil ester

• După absorbţie se metabolizează complet în 2

aminoacizi (aspartam şi fenilalanină) şi metanol
• Posibile efecte negative asupra persoanelor ce
suferă de fenilcetonurie
• Studii pe animale au arătat posibile efecte
cancerigene (creier) ale aspartamului
• Capacitate de îndulcire: de 180 de ori mai dulce
ca zahărul E 951
• DZA 50 mg/kg/zi SUA, 40 mg/kg/zi UE
 acesulfam
???

ciclamat
zaharină

Produs tip Cola

cafeină

aspartam
ciclamat
zaharină

Pr
o du
ş id
e
de
sc
om
pu
n er
e
aspartam
Concentraţia îndulcitorilor în produsele testate
la Disciplina de Toxicologie

În nici un produs nu am găsit îndulcitori nelistaţi pe etichetă

 ! Ciclamat 280.07 mg/L
Zaharină 0.00 mg/L Ciclamat 215.26 mg/L
Aspartam 107.73 mg/L Zaharină 0.00 mg/L
Ciclamat 0.00 mg/L Aspartam 115.86 mg/L
Zaharină 0.00 mg/L
Aspartam 296.82 mg/L

Ciclamat 220.45 mg/L

Zaharină 50.94 mg/L
Ciclamat 183.02 mg/L Aspartam 47.19 mg/L
Ciclamat 230.39 mg/L Zaharină 36.62 mg/L
Zaharină 0.00 mg/L Aspartam 9.94 mg/L Ciclamat 113.14 mg/L
Aspartam 91.35 mg/L Zaharină 17.96 mg/L
Aspartam 31.55 mg/L
Ciclamat 175.72 mg/L Ciclamat 239.15 mg/L
Zaharină 23.76 mg/L Zaharină 34.58 mg/L
Aspartam 40.74 mg/L Aspartam 60.30 mg/L
 Chestionarea tinerilor referitor la consumul de
îndulcitori

• Am folosit un chestionar cu 33 de întrebări

• Au fost chestionaţi 185 de tineri (15-19ani)
• 90% le plac băuturile răcoritoare şi dulciurile
• 96% consideră că sănătatea este influenţată de alimentaţie
• 80% sunt interesaţi de consumul alimentelor sănătoase
• 25% consumă 4-6 L sucuri/săptămână
• 40% consideră îndulcitorii sintetici mai sănătoşi ca zahărul
• 75% consideră că nu sunt informaţi asupra substanţelor conţinute în
sucuri
• Singurul îndulcitor artificial de care au auzit este zaharina (25%)
• Pierderea de greutate corporală prin înlocuirea zahărului cu
îndulcitori artificiali este considerată posibilă de 1.6%
• 90% consideră că în sucuri pot fi prezente substanţe nesănătoase
• 90% dacă ar afla că în produsul preferat există substanţe
dăunătoare sănătăţii ei ar renunţa la el
 ACIDUL GLUTAMIC:

SUBSTANŢĂ TOXICĂ 
SAU
ADITIV ALIMENTAR INOFENSIV?
 Prezentare generală
• Cel mai răspândit amino acid în ţesuturile
mamiferelor
• Apare in cantităţi mari în alimente tradiţional
utilizate pentru obţinerea unor mâncăruri
gustoase: roşii, ciuperci, brânză
• Cel mai utilizat dintre aditivii alimentari
potenţiatori de gust (E620-625)
• Asigură cel de-al cincilea gust: GUSTUL
UMAMI (gust de proteine)
• Neurotransmiţător in SNC
• Absorbţie rapidă din intestin
• Rapid metabolizat in mucoasa intestinală la
alanină care se distribuie in ficat
• În mod normal consumul de alimente bogate
în glutamat nu duce la creşterea
semnificativă a concentratiei plasmatice şi
lactice a glutamatului
• Utilizând cantităţi mari (2L/zi, vara pe
caniculă este o cantitate acceptabilă) din
sucul cel mai concentrat în ciclamat găsit
de noi (produs de o firmă internaţională
foarte cunoscută şi mediatiatizată) este
posibilă depăşirea dozei zilnice acceptate.
• Dozele zilnice acceptate de zaharină şi
aspartam pot fi depăşite doar la consum
concomitent de alte produse cu îndulcitori
(bomboane, gume de mestecat)
 Posibile efecte toxice ale glutamatului
Studiile efectuate pe animale de experienţă au evidenţiat
următoarele:
- Leziuni cerebrale
- Leziuni hepatice şi renale
- Tulburarea capacităţii de învăţare
- Degenerarea retinei
- Excitotoxicitate
- Disfuncţii metabolice
- Creşterea consumului de alimente şi obezitate

Nu există studii care să demonstreze apariţia acestor efecte

la oameni.
Implicarea glutamatului in sindromul restaurantului
chinezesc a fost infirmată de studii clinice placebo
controlate.

- Prin studii pe voluntari s-a putut demonstra doar o creştere

doză dependentă a secreţiei de insulină în urma administrării
glutamatului
 Categorii de risc la utilizarea
glutamatului
• Conform FDA: “generally recognised as safe”
• Conform The Federation of American Societies
for Experimental Biology există 2 categorii de
risc:
• Persoanele intolerante la cantităţi mari de glutamat
• Persoanele astmatice

Doze maxime acceptate

-European Commission (95/2/CE) on food additives a fixat ca limită
a adăugării glutamatului in alimente finite 10 g/kg
-Este interzisă, de asemenea, adăugarea glutamatului în alimente
destinate sugarilor şi copiilor mici

-La doza de 60 mg/kg unii autori descriu efecte adverse (ex. greaţă)
Rezultate
 Salam porc
0.68 g/kg Salam porc+vită
18.05 RON/kg 0.73 g/kg
17.99 RON/kg

Salam şuncă ţărănesc Şuncă de curcan

1.66 g/kg 0.73 g/kg
12.99 RON/kg 17.65 RON/kg
 Salam de proc
Parizer de pui
2.16 g/kg
0.14 g/kg
21.00 RON/kg
10.00 RON/kg

88 g/kg
1.30 RON/buc
3.32 g/kg
1.00 RON/buc
 99.06 g/kg
119.95 g/kg
0.25 RON/buc
0.25 RON/buc

79.95 g/kg 102.17 g/kg

0.30 RON/buc 0.25 RON/buc
 Estimarea obiceiurilor de consum

• Au fost chestionaţi 200 de tineri (14-20 ani)

• 100% consumă mezeluri
• 40% preferă mezelurile cărnii
• 50% au auzit de glutamat
• 15% stiu că glutamatul este potenţiator de gust
• Aflând ca rolul lui este de a da gust unor alimente 73%
consideră ca nu merită utilizat
• Chiar dacă ar afla că glutamatul este periculos asupra
sănătăţii 73% ar consuma în continuare mezeluri;
motivul este gustul (50%), uşurinţa folosirii (42.5%),
preţul scăzut al unor mezeluri (7.5%)
• În cazul amestecurilor de legume 8.6% consideră că
sunt adaosuri care dau gustul intens
• În cazul produselor cu gust de carne 83.5% consideră că
au adaosuri care intensifică gustul
Posibilitatea atingerii celei mai mici doze toxice (60 mg/kg sau
3 g pt o persoană de 50 kg)

100 g 100 g

3.3 g glutamat

100 g
Posibilitatea atingerii celei mai mici doze toxice (60 mg/kg sau
960 mg pt un copil de 16 kg)

1-1.3 g glutamat
 Benzoatul de sodiu

• Foarte des folosit la conservarea alimentelor

lichide şi a produselor cosmetice E 211-213
• Apare spontan în vinul de mere 0,328-40 ppm
• Prezent în fumul de ţigară şi gaze de eşapament
• Unele fructe “berries” conţin 0,05% ac b
• Ca şi conservant se foloseşte în concentraţii de
0,29 – 0,00001%
• Cantitatea medie consumată este de 312 mg
• A fost găsit în expiraţia a 1 din 12 persoane din
New Jersey
• 82 mil tone folosite în 1987
 Toxicinetică om
• Absorbţie cutanată 1,2-1,4% (om). În unele
cazuri poate ajunge la 30-40%
• Oral: absorbţie rapidă
• Transformare hepatică (posibil şi renală) la
acid hipuric

• Posibilă alterare a conjugării cu glicină a

altor compuşi (prin depleţie)
• În 24 de ore 100% se excretă în urină (52
mg/kg)
 Efecte toxice observate la animale
de experienţă
• Injectat intravenos la oi a dus la creşterea secreţiei de insulină şi
glucagon
• Alterarea distribuţiei bilirubinei în ser, piele şi alte ţesuturi (şobolani)
• 630 mg/kg: agresivitate, colaps, deces 50% (pisică). Autopsie:
modificări degenerative la nivel hepatic, renal şi pulmonar.
• Subcronic oral: 80 mg/kg/zi 10 sapt: scăderea greutăţii corporale,
32% decese
• Subcronic inhalator: fibroză interstiţială trahee şi plămâni, iritaţie la
nivelul căilor respiratorii, modificări hepatice şi renale
• Lipsă efect carcinogen
• Doze peste 25 mg/kg afectează procesul de reproducere crescând
numărul de resorbţii (şobolan); fără efect teratogen
• Lipsă efect genotoxic
 Efecte toxice la om
• Alergizant: urticarie, astm, rinită, şoc anafilactic
(oral, dermal, inhalat)
• 47% pacienţi cu astm au răspuns pozitiv la
acidul benzoic
• 0,7% responsabil de intoleranţa la produse
cosmetice
• 0,3-0,4 g/zi timp de 62 de zile: NOAEL
• 35 g/20 de zile: stare de rau, greaţă, cefalee,
stare de slăbiciune, irirtare şi arsuri esofagiene,
senzaţie de foame, indigestie
• 1-1,5 g pot cauza vomă (de obicei 6 g sunt
tolerate)
• ADI 0-5 mg/kg
 Risc în utilizare
• În produsele alimentare cu pH acid care
conţin alături de acid benzoic şi acid
ascorbic s-a observat formare de benzen
• Concentraţii de peste 100 de ug/L au fost
observate în produse de tip cola
• Conc. Max benzen în apă 5 ug/l Canada
şi 1 ug/L Europa
 Grăsimi vegetale hidrogenate
Acizii graşi nesaturaţi trans

• Formate în urma hidrogenării parţiale a uleiurilor

vegetale
• Alte moduri de formare: biohidrogenare in stomacul
rumegătoarelor, procesul de tratare termică a alimetelor
• Uleiurile naturale sunt în configuraţie cis
• Enzimele ce intervin în metabolismul lipidic au un mare
grad de specificitate pentru forma cis
• Modificarea compoziţiei grăsimilor va avea efecte asupra
unor procese fiziologice pentru că numărul şi poziţia
dublelor legături influenţează metabolizarea acizilor
graşi, încorporarea acestora în fosfolipide, transformarea
în prostaglandine şi alţi eicosanoizi
 Surse de acizi graşi trans
• Pe parcursul evoluţiei omului singura sursă de acizi graşi
trans a fost consumul de specii de rumegătoare
• La începutul secolului XX procesul de hidrogenare al
grăsimilor a luat amploare în industria alimentară
• În urma hidrogenării o parte din legăturile duble se
saturează, o parte suferă transformare în izomer trans,
iar o parte se transformă în izomeri de poziţie
• Apar peste 20 de izomeri ai acidului oleic sau linoleic
• În 1910 se produceau în SUA 4 kg/locuitor/an
• În 1980 6% din grăsimile consumate în Germania erau
trans (2.3% din necesarul caloric)
• Consumul este în creştere în ţările în curs de dezvoltare
(India)
• În prezent se găsesc în: margarină, prajituri, îngheţate,
alimente fast food, pop corn, cipsuri, etc
Acid linoleic
 Efecte negative asupra sănătăţii
• Acizii graşi trans seamănă structural cu acizii graşi cis dar lipseşte
activitatea metabolică a acestora
• Izomerii de poziţie pod duce la sinteze de eicosanoizi “anormali”
• La nivel de 10% din necesarul energetic AT scad nivelul HDL şi cresc nivelul
LDL (AG stauraţi cresc LDL dar nu scad HDL)
• Concentraţia colesterolului total scade în cazul AT comparativ cu AG saturaţi
prin scăderea predominantă a HDL
• Creşte şi nivelul lipoproteinei(a)
• Cresc riscul bolilor coronariene (CAD), infarct miocardic, ateroscleroză
(3.2% din calorii)
 Efecte negative asupra sănătăţii

• Peste 30.000 de decese în SUA sunt cauzate de

AGT (aprox 7% CAD sunt cauzate de AGT)
• Concentraţiile AGT nu sunt trecute pe etichete
• Depunere în ţesutul adipos visceral
• Risc crescut de diabet (creşte rezistenţa la
insulină, adică raportul insulină:glicemie)
• Risc crescut de obezitate
• Risc de cancer de sân
• Alzheimer?
• Infertilitate ovulatorie la femei (creştere cu 2% a
AGT creşte cu 73% riscul de infertilitate)?
COLORANŢII
 Utilizări
• Împreună cu aromatizanţii se folosesc
pentru a obţine mâncăruri aspectuoase şi
gustoase
• Se crează astfel un sentiment fals de
natural, sănătos
• Obţinerea de efecte interesante în
alimente: prăjituri multicolore, ketchup
verde, etc.
• Protecţia aromatizanţilor şi vitaminelor de
efectele luminii
Efecte negative asupra sănătăţii
• Amarant (E123), Sunset yellow (E110),
curcumina (E100) în doze 10XADI
influenţează negativ raspunsul imun
celular (animale de exp)
• Unii coloranţi în amestec cu benzoatul de
sodiu pot duce la ADHD + eliminare non
imunoglobulină E dependentă a histaminei
din basofile
• Posibil efect sinergic între coloranţi? ADI?
 Curcumina
• Colorant galben extras din Zingiberaceae
• Efecte anticancer, anitiinflamatoare,
antimumorale, anti Alzheimer dissease?
• Posibil cancerigen, interferă cu
metabolismul proteinelor, efecte negative
asupra sarcinii???
• E100
 Substanţă toxică
• “Toxic este substanţa care, după
pătrundere în organism în doză relativ
ridicată (unică sau repetată în intervale
scurte), sau în doze mici (repetate timp
îndelungat), determină, imediat sau după
o perioadă de latenţă, în mod trecător sau
persistent, alterarea uneia sau mai multor
funcţii ale organismului, putând duce la
moarte”
 Clasificarea toxicilor
Origine: toxici minerali, vegetali, animali,
sintetici.
Constituţie chimică: toxici anorganici,
organici.
Analitică: toxici gazoşi, volatili, minerali,
organici nevolatili
Comportare fiziopatologică: toxici asupra
SNC, SNV, aparat respirator, etc
• Clasificare după domeniu de utilizare şi
provenienţă:
– Toxici industriali
– Medicamente
– Plante toxice
– Pesticide
– Detergenţi
– Materiale plastice
– Aditivi alimentari
– Fito şi zootoxine
– Substanţe toxice de luptă
 Intoxicaţiile
• Definiţie: starea patologică reversibilă sau
ireversibilă produsă de una sau mai multe
xenobiotice după pătrunderea lor într-un
organism viu.
• Toxicitatea: proprietatea relativă a
substanţelor, ce se caracterizează prin
capacitatea lor de a produce un răspuns biologic
(efect) după pătrunderea lor în organismul viu
(excepţie radiaţiile). Ea depinde de mulţi factori.
 Clasificarea intoxicaţiilor

INTOXICAŢII ENDOGENE INTOXICAŢII EXOGENE

 INTOXICAŢII EXOGENE

INTOXICAŢII INTENŢIONATE INTOXICAŢII ACCIDENTALE

(VOLUNTARE)

ACCIDENTALE PROFESIONALE
CRIME SINUCIDERI
PROPRIU-ZISE

MEDICAMENTOASE
TOXICOMANII

ALIMENTARE
 SINUCIDERI

MEDICAMENTE PESTICIDE

CO
 TOXICOMANIA
Starea de intoxicaţie, periodică sau cronică, determinată de de
consumarea repetată a unui drog (medicament), natural sau sintetic

• Dorinţă de neînvins de a continua consumul

drogului
• Tendinţă de creştere progresivă a dozelor???
• Dependenţă psihică
• Dependenţă fizică
 FENOMENUL DE DOPING

-nu este intoxicaţie propriu-zisă

-reprezintă folosirea mijloacelor sau substanţelor naturale sau
sintetice capabile să mărească performanţele
-se folosesc pentru a obţine rezultate mai bune în anumite competiţii
-se urmăreşte creşterea rezistenţei la efort prin creşterea masei
musculare, a capacităţii de transport a oxigenului, sau diminuarea
senzaţiei de oboseală

TESTOSTERON, AMFETAMINE ŞI
ERITROPOIETINA
ALTE ANABOLIZANTE ALTE PSIHOSTIMULANTE
INTOXICAŢII ACCIDENTALE PROPRIU-ZISE
 INTOXICAŢII MEDICAMENTOASE

EROAREA MEDICULUI EROAREA FARMACISTULUI

EROAREA BOLNAVULUI
DOZA GREŞITĂ

MEDICAMENT GREŞIT CARACTERISTICI ALE

BOLNAVULUI

TOXICITATEA
INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
MEDICAMENTULUI

ASOCIERI DE MEDICAMENTE
CU ALIMENTE
 TOXICITATEA MEDICAMENTULUI
• Există medicamente cu potenţial toxic cunoscut
folosite în situaţii în care beneficiul terapeutic
depăşeşte riscul
– Antibiotice aminoglicozidice (gentamicină,
streptomicină)
– Citostatice
• Există medicamente noi sau de tip “me too”
introduse pe piaţă în cazul cărora apar efecte
toxice neaşteptate sau efecte toxice cunoscute
dar mult mai intense decât în cazul produselor
de la care s-a pornit dezvoltarea
 EXEMPLE DE INTOXICAŢII MEDICAMENTOASE CU
PRODUSE NOU INTRODUSE PE PIAŢĂ

• TALIDOMIDA:
– Medicament cu efect sedativ folosit în anii 1950 retras de pe piaţă în
1961
– Frecvent folosit pentru ameliorarea “greţurilor matinale”
– efect teratogen
– Se estimează că există 10.000 – 20.000 de victime
• ROFECOXIB: inhibitor COX-2 selectiv
– Introdus pe piaţă de Merck in 1999, retras în 2004
– Este medicamentul cu cele mai mari vanzări care a fost retras de pe
piaţă
– Risc crescut de infarct sau atac vascular cerebral în utilizare
îndelungată în doze mari
– 80.000.000 oameni trataţi
• CERIVASTATINA:
– Statină introdusă pe piaţă de Bayer
– Retrasă rapid de pe piaţă
– Produce rabdomiolioză, insificienţă renală cu potenţial letal
– 52 de decese sunt atribuite cerivastatinei
 Exemple de produse retrase dupa
utilizare indelungată

• piramidon (amidoporina)
– retras de pe piaţă din cauza riscului de cancer gastric
• metamizolul sodic
– retras de pe piaţă din foarte multe ţări datorită riscului
apariţiei de tulburări sanguine letale
• ciclamat
– retras din multe ţări datorită riscului de apariţie al
cancerului la nivelul vezicii urinare
• bisfenol A
– interzisă folosirea în recipiente utilizate de sugari
 INTOXICAŢIA ALIMENTARĂ

PRODUSE ALIMENTARE TOXICE PRODUSE ALIMENTARE CONTAMINATE

-Ciuperci otrăvitoare -mucegaiuri
-Plante cianogenetice -pesticide
-Peşti otrăvitori -metale grele
-poluanţi
-substanţe cedate din ambalaje
-îngrăşăminte

ADITIVI ALIMENTARI
 TIMPUL INSTALĂRII INTOXICAŢIEI

INTOXICAŢIE ACUTĂ INTOXICAŢIE CRONICĂ

INTOXICAŢIE CRONICĂ
PRIN ABSORBŢIA
REPETATĂ DE DOZE MICI

INTOXICAŢIE CRONICĂ
PRIN ABSORBŢIA
UNEI DOZE UNICE:
-paraquat
-IOP cu acţiune neurotropă întârziată
-nitrozamine
 REVERSIBILITATEA EFECTELOR

INTOXICAŢIE CU INTOXICAŢIE CU
EFECTE REVERSIBILE EFECTE IREVERSIBILE
 FACTORI DE CARE DEPINDE TOXICITATEA

FACTORI DEPENDENŢI FACTORI DEPENDENŢI

DE SUBSTANŢĂ DE INDIVID

DOZA FACTORI FIZICO-CHIMICI

STRUCTURA CHIMICĂ
 DOZA

• Cantitatea de substanţă, care pătrunsă în

organism într-un anumit interval de timp
produce un anumit efect
• Există 2 categorii de doze:
– doză eficace: DE (doză terapeutică pt.
medicament)
– doză toxică: DT
 Doze care caracterizează toxicitatea
• doze letale: DL0, DL1, DL10, DL50, DL100 (mg/kg corp,
mol/kg corp)
• depinde de:
– specia animalului
– calea de administrare
• se menţionează alături de doza obţinută experiemental
şi răspunsul toxic observat şi cauza decesului
• dozele letale la om sunt în general mai mici decât cele
determinate pe animale de experienţă
• cea mai folosită doză letală este DL50
• utilă în special pentru determinarea organelor afectate
într-o intoxicaţie acută
• nu dă indicaţie asupra toxicităţii pe termen lung (DDT are
DL50 similar cu aspirina)
Influenţa speciei animalului asupra DL50
Efectul căii de administrare asupra DL50
 Doze toxice observate
experimental la om
• în cadrul activităţii de zi cu zi există o multitudine
de intoxicaţii acute cu diferite substanţe toxice
• se publică următoarele:
– cea mai mică doză letală la om
– cea mai mare doză căreia i-a supravieţuit o persoană
• alături de aceste doze se publică o serie de
informaţii cu privire la modul de intoxicare a
pesoanei, măsurile luate, simptomatologia
observată
• aceste doze sunt bune indicaţii referitoare la
dozele letale pentru om pentru diverse substanţe
uzuale: medicamente. pesticide, etc.
 Doze toxice

• NOAEL = no observed advers effect level

– doza la care nu se observă efecte adverse
– determinată prin experimente pe animale în studii de
toxicitate cronică
– uneori se determină pentru un efect singular
– bază pentru determinarea dozelor acceptate pentru
populaţia umană
– în multe cazuri efecte toxice importante au trecut
neobservate în cursul studiilor de toxicitate (DDT, Sb,
metamizol, etc, etc, etc)
• LOAEL = lowest observed adverse effect level
 Doze şi concentraţii toxice
• ADI (accepted daily intake)
– doza de substanţă care poate fi administrată zilinc unei
persoane, pe toată durata vieţii, fără să apară efecte toxice
– stabilită de organisme internaţionale OMS, CE
– pentru mulţi toxici sau efecte toxice încă nu s-a stabilit ADI (ex
Sb, glutamat)
– în multe cazuri ADI a fost revizuit în scădere sau creştere
– determinată prin împărţirea NOAEL cu factori de siguranţă:
• 10 pt diferenţe între specii (excepţie microundele)
• 10 pt diferenţe în populaţia umană
• x factor de nesiguranţă (se aplică rar)
• TDI (tolerated daily intake)
– determinată pentru contaminanţi ADI fără CMA şi invers = O
• TWI (tolerated weekly intake)
– doza săptămânală tolerată
– stabilită pentru poluanţi cu efect cumulativ
• CMA (concentraţia maximă admisă)
– concentraţia maximă a unui toxic care poate fi prezentă în
diverse medii (alimente, cosmetice, aer, apă, etc)
Bazele fiziologice ale utilizării factorilor
de siguranţă la determinarea ADI

ADI = NOAEL*70/FS
FS ≥ 50
 normalizarea dozelor la animal în funcţie de suprafaţa corporală

formula utilizată pentru corelarea greutăţii cu suprafaţa corporală:

S = 10,5 x M(g)0,67

nu toate efectele toxice se corelează cu suprafaţa corporală

letalitatea se corelează mai bine cu masa corporală
 Relaţii doză - efect
• cunoaşterea modificărilor de intensitate a
răspunsului în funcţie de doză este deosebit de
importantă în toxicologie
• nu întotdeauna dublarea dozei = dublarea
efectului toxic
• dozele se exprimă în mg/kg corp, mol/kg corp
• la stabilirea dozelor relevante la om se foloseşte
suprafaţa corporală
• există 2 tipuri de curbe doză efect:
– curbele graduale (individuale)
– curbele cuantale
 Curbe doză – răspuns graduale
• se obţin prin reprezentarea grafică a creşterii
severităţii efectului în funcţie de doză
clorpirifos: inhibiţia a 2
enzime în creierul de
şobolan în funcţie de
doză
Curbe doză – răspuns cuantale

• răspunsul urmărit este de tipul totul sau

nimic (ex: deces)
• chiar şi răspunsuri continue pot fi
transformate în răspuns de tip cuantal
 prelucrarea răspunsului cuantal
prin metoda probitului
punct de pornire pt liniarizarea
prin metoda probitului: Medie ±
1SD include 68,3% din populaţie,
M ± 2 SD 95,5%, iar M ± 3 SD
99,7%; NED 1 = 84,1% raspuns
răspuns cuantal
Tipuri de curbe doză - răspuns
un tip special de curbe de toxicitate sunt curbele de toxicitate în formă de U
 in multe curbe doză – răspuns se observă existenţa unei doze prag

- se consideră că pentru majoritatea

substanţelor carcinogene nu
există doză prag
 posibilităţi de extrapolare a efectului toxic sub
capacitatea de detecţie experimentală (aprox 10%)
Evaluarea relaţiei doză - răspuns
• paralelismul între ED şi LD
sugerează că letalitatea este
o simplă accentuare a
efectului terapeutic
• presupunerea nu întotdeaua
este corectă

pentru a realiza o comparare a răspunsului în funcţie de doză

şi a riscului toxic se folosesc:
-indicele terapeutic
-zona de siguranţă
-factorul de cumulare
-compararea potenţei cu eficacitatea maximă
 Indicele terapeutic
• introdus de Paul Erlich în 1913
• este raportul între doza care produce un
efect toxic şi doza necesară pentru
obţinerea unui efect benefic
• se poate folosi o doză toxică (TD50) sau
DL50
• este un parametru care nu ia în calcul
forma curbei doză - răspuns
Indicele terapeutic = TD50/ED50
 Zona de siguranţă
• ia în calcul ED99 şi TD1
• în acest mod se ia în considerare într-o
oarecare măsură şi forma curbei de
toxicitate Zona de siguranţă = TD1/ED99

Factorul de cumulare
Factorul de cumulare = DL50/DL50c

DL50c = doza letală în administrare de 90 de zile

o valoare a FC sub 2 indică o substanţă fără efect de cumulare
 Potenţă şi eficacitate maximă
• compararea potenţei cu eficacitatea
maximă se face pe baza curbelor doză -
răspuns

compararea potenţei şi a eficacităţii maxime

 Factori fizico-chimici care
influenţează toxicitatea
• starea de agregare
• gradul de dispersie
• volatilitatea
• solubilitatea
• liposolubilitatea
• asemănarea structurală cu substanţe endogene: Ba, Pb,
metil mercur legat de cisteină, medicamente
• structura chimică
• stabilitatea chimică (radicalii liberi)
• izomeria
Toxicitate – structură chimică
Izomeria
importanţa enantiomeriei în legarea de receptor şi
şi apariţia efectului toxic
Factori care influenţează
toxicitatea
 FACTORI DE CARE DEPINDE TOXICITATEA

FACTORI DEPENDENŢI FACTORI DEPENDENŢI

DE SUBSTANŢĂ DE INDIVID

DOZA FACTORI FIZICO-CHIMICI

STRUCTURA CHIMICĂ
 Specia
• Răspunsul unor specii la anumite substanţe toxice este diferit; diferenţele
pot fi:
– cantitative
– calitative
•
Cauze
1. Prezenţa/absenţa unor enzime de metabolizare
– atropină: om po. DL 2 mg/kg; iepure DL 1500 mg/kg
– colchicină – bovine, caprine - rezistenţă
– digitalice – unele specii de broaşte
– cantaridină – mistreţ
– aflatoxine: şoarecele este de zeci de mii de ori mai rezistent ca şobolanul pe
efectul cancerigen la nivel hepatic
– zaharină: şobolan – cancer de vezică urinară; om – specie rezistentă
2. Diferenţe în cantitatea şi/sau calitatea receptorilor
– Histamina: cobai – bronhoconstricţie; câine – vasodilataţie; om – ambele efecte
– TCDD: doza letală diferă de 1000 de ori între cobai şi hamster
 Specia
• Diferenţe în enzimele de metabolizare (cantitativ/calitativ)
– 2-naftilamină, anilină

iepure: non carcinogen

om, câine: cancer hepatic

iepure, cobai: non carcinogen

câine, pisică, om: cancerigen

 Specia
– Etilenglicol
iepure, şobolan, cobai

om, pisică

– Metanol: organismele inferioare nu degradează metanolul

– Strofantina este de 300x mai toxică la pisică faţă de şobolan

– Cianură: câinele este mai sensibil ca omul
– Teobromină (ciocolată): câinele este o specie foarte sensibilă,
omul specie rezistentă
 Specia
• diferenţe anatomice (caracteristici genetice)
– Diferenţe între carnivore şi ierbivore
– Ozon, benzen: câinele mai rezistent ca omul (lungimea căilor
respiratorii)
– Digoxină: DL50 cobai 1000x = DL50 hamster (organe ţintă diferite)
– Substanţe cancerigene
• aflatoxina B1 mult mai toxică la şobolan ca la şoarece: glutation-S-trensferaza este
constitutivă la şoarece, inductibilă la şobolan
• 2,3,5-timetil-pentan şi d-limonen – cancerigene renale (şoarece)
• Clofibrat , tricloroetilenă – cancer hepatic (şoarece)
• Formaldehida – cancer la nivelul mucoasei nazale (şoarece)

• Diferenţele constatate fac extrem de grea extrapolarea

datelor experimentale obţinute pe animale de experienţă la
om
 Sensibilitatea individuală
RĂSPUNSUL INDIVIDUAL LA ACŢIUNEA UNUI AGENT TOXIC

SENSIBILITATE REDUSĂ SENSIBILITATE CRESCUTĂ

(HIPOSENSIBILITATE) (HIPERSENSIBILITATE)

ÎNNĂSCUTĂ DOBÂNDITĂ ÎNNĂSCUTĂ DOBÂNDITĂ

(CONGENITALĂ) (IDIOSINCRAZIE)
 HIPOSENSIBILITATE
• Înnăscută: dependentă de specie, sau grupuri de indivizi din cadrul unei
specii
• Hiposensibilitate dobândită (toleranţă) – alcool, droguri, analgezice, sedative,
etc
– Efectul substanţei, la aceeaşi doză, scade în cursul administrării repetate; pentru
menţinerea efectului este necesară creşterea dozei (se poate ajunge în unele cazuri la
administrarea substanţei individului hiposensibilizat în doze letale indivizilor care nu
folosesc substanţa)
– În cazul substanţelor cu efecte multiple, hiposensibilitatea nu se dezvoltă în mod
identic pentru fiecare efect
– Mecanismele apariţiei hiposensibilităţii:
• toleranţa farmacocinetică: scăderea absorbţiei, intensificarea metabolizării (inducţie
enzimatică: alcool, nicotină, etc)
• toleranţa farmacodinamică:
– agonişti: down regulation (scăderea numărului de receptori)
– antagonişti: up regulation
– Tahifilaxia: toleranţă acută; efectul poate să dispară complet indiferent de doza
administrată; caracteristică substanţelor ce necesită componente endogene în
metabolizare sau acţiune pe receptor (nitroglicerină)
– Toleranţă încrucişată: apariţia toleranţei pentru o substanţă poate duce la scăderea
efectului altor compuşi (interacţiune)
 Creşterea sensibilităţii – idiosincrazie
• la administrarea de doze uzuale dintr-o substanţă apar efecte
mult mai intense ca în populaţia normală (uneori necaracteristice
substanţei)
• Are baze genetice şi se moşteneşte
• Cea mai des întâlnită formă este enzimopatia (lipsă sau
cantitate scăzută din anumite enzime de metabolizare) sau
polimorfismul enzimatic (modificări în structura şi funcţionarea
enzimei)
• Caracteristicile reacţiilor de tip idiosincratic:
– sunt independente de doză
– apar efecte nedorite
– apare la indivizii dintr-o specie sau la grupuri din specia respectivă
– simptomatologie diferită de cea cunoscută
 Reacţii idiosincrazice
Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD)
• Polimorfism enzimatic documentat din antichitate (consum de Vicia
faba)
• Problema poate rămâne mult timp neobservată
• Sunt afectaţi aproximativ 400 milioane de oameni
• Frecvenţa mare la populaţia mediteraneană
• Apare la contactul cu alimente bogate in nitriţi, Vicia faba, radiaţie
ionizantă, viruşi, medicamente (aspirină, fenacetină, cloramfenicol,
sulfonamide, trimetoprim, chinolone)
• Simptome: hemoliză, anemie hemolitică
importanţa G-6-PD

• gravitatea deficienţei:
– deficienţa severă (activitate
sub 10%): anemie
hemolitică
– deficienţă severă (activitate
sub 10%): hemoliză
intermitentă
– deficienţă medie (activitate
10-60%): hemoliză în
anumite condiţii
– fără deficit
– activitate crescută: fără
manifestări clinice
 Tratamentul deficienţei de G-6-
PD
• evitarea agenţilor care declaşează
hemoliza
• în faza acută: transfuzie de sânge,
dializă în insuf renală acută
• antioxidanţi ca vit E şi Se nu reduc
severitatea afecţiunii
 posibilităţi de afectare a G-6-PD

Table 1. Descriptive mutations and variants

Variants or mutations Gene Protein

Isoform
Short OMIM- Subt Posi Posi
Designation G6PD- Type Structure change Function change
name Code ype tion tion
Protein

G6PD-A(+) Gd-A(+) G6PD A +305900. Polymorphism nucleotide A→ 376 126 Asparagine→Aspartic acid No enzyme defect (variant)
0001 G (Exo (ASN126ASP)
n 5)

G6PD-A(-) Gd-A(-) G6PD A +305900. Substitution nucleotide G→ 376 68 Valine→Methionine (VAL68MET)

0002 A (Exo and Asparagine→Aspartic acid
n 5) 126 (ASN126ASP)
and
202

G6PD- Gd-Med G6PD B +305900. Substitution nucleotide C→T 563 188 Serine→Phenylalanine Class II
Mediterran 0006 (Exo (SER188PHE)
n 6)

G6PD-Canton Gd- G6PD B +305900. Substitution nucleotide G→T 137 459 Arginine→Leucine (ARG459LEU) Class II
Canton 0021 6

G6PD- Gd- G6PD +305900. Substitution nucleotide G→ 100 335 Alanine→Threonine (ALA335THR) Class II
Chatham Chatha 0003 A 3
m

G6PD- Gd- G6PD B +305900. Substitution nucleotide G→ 137 459 Arginine→Proline (ARG459PRO) G6PD-activity <10%, thus high portion of patients.
Cosenza Cosenza 0059 A 6

G6PD- Gd- G6PD +305900. Substitution nucleotide G→ 487 163 Glycine→Serine (GLY163SER) Class II
Mahidol Mahidol 0005 A (Exo
n 6)

G6PD-Orissa Gd- G6PD +305900. Substitution nucleotide 44 Alanine→Glycine (ALA44GLY) NADP-binding place affected. Higher stability than other
Orissa 0047 variants.

G6PD-Asahi Gd- G6PD A- +305900. Substitution nucleotide A→ 376 126 Asparagine→Aspartic acid Class III.
Asahi 0054 (several) G (Exo 68 (ASN126ASP)
± n 5) Valine→Methionine (VAL68MET)
G→ 202
A
Deficitul de methemoglobin – reductază (cyt
b5 – reductaza)
• Apare methemoglobinemie (oxidarea Fe bivalent la Fe
trivalet în molecula de hemoglobină) la utilizarea unor
substanţe oxidante: nitriţi, nitraţi, sulfonamide, PAS
 Deficitul de methemoglobin – reductază (cyt b5 –
reductaza)
• substanţe care declanşează methemoglobinemia: nitrit, nitrat, nitroglicerină,
anilină, nitrobenzen, fenacetină, benzocaină, lidocaină, pilocarpină,
metoclopramid, etc
• tratament: evitarea substanţelor oxidante; administrare de albastru de
metilen
• Simptomatologie:
% methemoglobină Simptome
< 10 Asimptomatic
10-20 Cianoză: „blue-baby syndrome”
20-30 Cefalee, dificultăţi de concentrare
30-50 Oboseală, dezorientare, tahicardie
50-70 Convulsii, comă, acidoză
>70 Deces

• tratament: evitarea substanţelor oxidante; administrare de albastru de

metilen (inficient în lipsa NADH)
 Deficitul de pseudocolinesterază

• Pseudocolinesteraza realizează metabolizarea succinil

colinei şi a altor esteri
• La adinistrare de succinil colină apare apnea
• Frecventa în India este de 4000 de ori mai mare ca în
Europa (toţi membrii anmitei caste din India suferă de
aceasta deficienţă)
• Înainte de intervenţia chirurgicală se recomandă testarea
activităţii pseudocolin esterazei
 Deficitul de glutation-S-transferază M1
• apare la 50% din populaţia caucaziană
• fără funcţie fiziologică importantă (aparent)
• asigură conjugări cu glutation
• lipsa duce la creşterea moderată a riscului de cancer
pulmonar la fumători
 Modificări în cantitatea/calitatea enzimelor
de metabolizare a citocromului P450
• Metabolizatori rapizi şi lenţi (PMs, EMs, IMs, UMs)
• Sistemul de enzime CYP metabolizează medicamente,
substanţe toxice (PAH, aflatoxine, benzen)
• Reacţiile care apar: oxidări → radicali liberi sau alţi intermediari
reactivi în multe cazuri
• CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, etc implicate cel mai des în
metabolizări
• test pentru activitatea CYP2D6: debrisoquina
• Frecvenţa mutaţiilor – 6-10%
• Medicamente substrat pentru CYP2D6: antidepresive, opioide,
antipsihotice. beta-blocante, antiaritmice
• CYP2A6 – nicotină (metabolizatorii lenţi fumează mai puţin)
 Modificări în cantitatea/calitatea enzimelor
de metabolizare a citocromului P450
• UMs – metabolizatori ultrarapizi
• PMs – metabolizatori lenti (poor)
• ADR – reacţii adverse
 Pilimorfismul N-acetil-transferazei (NAT-2)
• Există metabolizatori rapizi şi metabolizatori lenţi
• Enzima acetilează izoniazida şi alte amine aromatice
• Metabolizatori rapizi: hepatotoxicitate (acetilhidrazina,
acetilizoniazida
• Metabolizatori lenţi: neuropatie periferică (+vit.B6 –
hidrazonă)
Polimorfismul N-acetil-transferazei (NAT-2)

% de metabolizatori lenţi distribuţie

bimodală
în unele
populaţii
 Polimorfism enzimatic
• Paraoxonaza – hidrolizează compuşi organofosforici,
lactone
• Deficitul de paraoxonază (lipsă/PMs) : ateroscleroză (se
intensifică oxidarea colesterolului)

• Catalaza – lipsa enzimei (acatalază) – globule roşii,

celule secretoare de insulină din pancreas

• Hemoliză, diabet de tip 2

 Polimorfism enzimatic
• Polimorfismul glucuronil – transferazei PMs –
sindromul Gilbert (nivele crescute de bilirubină)

• Polimorfismul ALA sintetazei – porfirie – anemie

sideroblastică
 Polimorfismul alcool dehidrogenazei

• ADH – alcool dehidrogenaza

• ALDH – aldehid dehidrogenaza

• ADH cu activitate crescută şi/sau iactivitate a ALDH =

„flushing response” (acumulare de acetaldehidă)
• China, Japonia
• număr redus de alcoolici
Evaluarea riscului în toxicologie
 Importanţa evaluării riscului în toxicologie
• practic orice substanţă poate prezenta un pericol în
anumite condiţii
• este necesară evaluarea probabilităţii ca un compus
chimic să producă efecte nedorite în populaţia umană
• pot să apără două cazuri extreme:
– substanţe extrem de toxice (poloniu) care nu sunt în contact cu
populaţia umană în mod normal
– substanţe cu toxicitate moderată cu care intrăm permanent în
contact (medicamente, aditivi alimentari, diverşi contaminanţi)
• evaluarea riscului este evaluarea sistematică ştiinţifică a
efectelor asupra sănătăţii produse de un eveniment
• riscul în toxicologie R = P x H
– P: probabilitatea de a intra în contact cu substanţa
– H: intensitatea efectului toxic
• risc acceptat în general = 1:100.000
• 1:1.000.000 = “eveniment Divin”
paşii managementului riscului
moduri de a intra în contact în mod inconştient cu un agent nociv
tipuri de activităţi riscante şi percepţia riscului
 Dificultăţi în evaluarea riscului
• dificultatea majoră în evaluarea riscului
este posibilitatea de eroare la
extrapolarea datelor experimentale
(animal de experienţă) la om
• imposibilitatea logistică în unele cazuri de
a face măsurători exacte ale prezenţei
unui toxic în diferite medii (dioxine,
pesticide, aflatoxine, etc)
MECANISMELE
TOXICITĂŢII

Există mai multe etape necesare

pentru apariţia efectului toxic
1. LIVRAREA DE LA LOCUL DE EXPUNERE LA
ŢINTĂ
• Teoretic intensitatea efectului toxic depinde de
concentraţia şi persistenţa toxicului la locul de
acţiune
• Factorii care alterează concentraţia toxicului
final (“ultimate toxicant”) influenţează
intensitatea şi/sau durata efectului toxic
• Toxicul final este specia chimică care
reacţionează cu ţintele moleculare sau care
alterează micromediul biologic iniţiind alterări
structurale sau funcţionale
• Toxicul final poate fi molecula ca atare, un
metabolit al acesteia sau o specie reactivă
(oxigen, azot) apărută în urma metabolizării
 Absorbţia
• Absorbţia: transferul compusului chimic de la locul de
expunere în circulaţia sistemică
• Majoritatea compuşilor toxici trec în circulaţie prin
difuziune simplă prin celulele epiteliale (plamâni, sistem
GI, etc): absorbţie pasivă
• Există compuşi care nu pot trece membrana intestinală
prin difuziune simplă şi necesită transport activ:
– transportorii pentru acizi monocarboxilici (salicilaţi, acid valproic)
– transportori pentru peptide (peniciline, inhibitori ACE)
– transportorul pentru metale bivalente (Fe2+, Cd2+)
– transportorul pentru fosfat (arseniatul), etc
• Rata procesului de absorbţie depinde de:
– concentraţia substanţei la locul de absorbţie
– caracteristicile locului de absorbţie
– suprafaţa locului de absorbţie
– liposolubilitatea compusului
 Eliminarea presistemică
• în timpul transferului de la locul de absorbţie la locul
acţiunii toxicul poate fi eliminat
• este un fenomen obişnuit pentru substanţe toxice pentru
că ele trebuie să traverseze celulele intestinale, ficatul şi
plămânii inainte de a intra în circulaţia sistemică
• Exemple:
– etanolul este oxidat de alcool dehidrogenază în mucoasa
gastrică
– ciclosporina este eliminată din enterocite în lumenul intestinal de
către P-glicoproteină, este hidroxilată de CYP3A4 în enterocite
– morfina este glucuronidată în mucoasa intestinală şi în ficat
– manganul este eliminat din circulaţia portală prin bilă
• Eliminarea presistemică scade cantitatea toxicului din
circulaţia sistemică
• Nu întotdeauna eliminarea presistemică este măsură de
reducere a toxicităţii (ficatul, plămânii şi mucoasa
digestivă pot fi afectate de etanol, săruri de fier, alfa-
amanitină, paraquat, etc)
 Distribuţia de la şi spre locul de acţiune

• în timpul fazei de distribuţie toxicii trec din sânge

în spaţiul extracelular sau chiar în celule
• în această fază toxicul ajunge la locul acţiunii
• traversarea endoteliului capilar poate fi realizată
prin:
– spaţii intercelulare
– pori transcelulari
– prin membrana celulară
• compuşii liposolubili pătrund în celule prin
difuziune
• compuşii hidrosolubili sunt reţinuţi în spaţiul
extracelular (excepţie toxicii substrat pentru
transportori activi)
 Mecanisme care facilitează distribuţia la ţintă

• porozitatea endoteliului capilar (în rinichi şi ficat porii

transcelulari sunt de dimensiuni mari facilitând distribuţia
toxicilor în rinichi şi ficat)
• mecanisme de transport activ din membrana celulară
– canalele de Ca2+ voltaj dependente permit intrarea Ba2+ şi Pb2+
– amanitina pătrunde în hepatocite prin intermediul transportorului
pentru acizi biliari dependent de Na şi polipeptida transportoare
a anionilor organici (OATP1B3)
– ocratoxina şi Hg sunt transportate în tubii renali de către
transportorii pentru anioni organici OAT1 şi OAT3
– MPP+ pătrunde în neuronii dopaminergici extrapiramidali prin
transportorul pentru dopamină
– reciclarea membranei celulare poate internaliza
aminoglicozide cationice legate de fosfolipide anionice
• acumularea în organitele celulare
– compuşi lipofili cu caracter bazic se pot acumula în interiorul acid
al lizozomilor (amiodaronă, amitriptilină, etc) blocând
fosfolipazele lizozomale
– acumularea în mitocondrii ale loc electroforetic. Aminele vor fi
protonate în mediul acid din spaţiul intermembranar iar apoi vor fi
atrase electrostatic în interior unde vor bloca fosforilarea
oxidativă şi beta oxidarea (MPP+ în mitocondriile neuronale,
tetracaina şi bupivacaina în mitocondriile cardiace, amiodarona
în mitocondriile hepatice)
– transportorul pentru nucleozide (ENT1) transportă activ fialuridina
în mitocondriile hepatice (la şobolan transportorul lipseşte)
• legare irevesribilă intracelulară
– legarea de melanină permite cationilor organici şi anorganici,
PAH să se acumuleze în retină, substantia nigra şi piele. Efecte:
clorpromazina: toxicitate pentru retină, mangan: toxic pentru
substanţia nigra, PAH: melanom
– legarea metalelor de keratină: arsen: toxicitate dermică
Mecanisme care impedimentează distribuţia la ţintă

• legarea de proteinele plasmatice blochează posibilitatea

trecerii peretelui capilar prin difuziune (întârzierea,
scăderii intensităţii, prelungirea efectului)
• bariere specializate: capilarele din creier nu au pori
transcelulari, celulele sunt strâns lipite, are o multitudine
de transportori inverşi (BHE); bariera sânge – testicul
• distribuţia spre locuri de depozitare (pesticide
organoclorurate stocate în adipocite, Pb2+ stocat în oase)
de unde pot fi mobilizate în anumite condiţii
• asocierea cu proteine intracelulare (metalotioneina reţine
temporar cadmiul)
• eliminare din celule: transportori inverşi MDR1, P-
glicoproteina, BCRP
 Excreţia
• constă în procesul de îndepărtare a
xenobioticelor din sânge
• pentru compuşii nevolatili principalele căi
de eliminare sunt rinichiul şi ficatul
M>400
M<300

filtrare transport activ

• alte căi: morfina se elimină prin lapte,

amfetaminele în sucul gastric
• nu există căi de eliminare eficiente pentru
compuşi nevolatili liposolubili
 Reabsorbţia
• substanţe eliminate în urina primară pot fi
reabsorbite tubular prin difuziune simplă (uneori
pH dependentă)
• unii compuşi se pot reabsorbi prin transport activ
– peniciline: transportorul pentru peptide
– cromat şi molibdat: transportorul pentru sulfat
– arseniat: trasportorul pentru fosfat
• compuşii eliminaţi prin bilă se pot reabsorbi în
intestin
• conjugaţii cu acid glucuronic sau glutation pot fi
descompuşi de către flora intestinală şi agliconii
absorbiţi
 Creşterea toxicităţii versus detoxifiere

• unele substanţe (nicotină, aminoglicozide, metale grele,

etilen oxid, HCN, CO) sunt toxice ca atare
• alţi compuşi îşi datorează toxicitatea unor metaboliţi
• metabolizarea cu formare de compuşi toxici se numeşte
activare metabolică
• Exemple:
– etilen glicolul este oxidat la acid oxalic
– paraoxon este transformat în paration
– metoxifluranul eliberează fluorură
– cefoperazona formează un compus ce blochează vitamina K
epoxid reductaza
– fialuridina inhibă ADN polimeraza gama
• În unele cazuri metabolizarea xenobioticului formează
specii reactive (NO, anion superoxid)
 Formarea moleculelor electrofile
• compuşii electrofili conţin un atom deficient în electroni
• în majoritatea cazurilor are loc inserarea în moleculă a
unui atom de oxigen care va transforma atomul de care
este ataşat în compus electrofil (formare de aldehide,
cetone, epoxizi, sulfoxizi, nitrozo derivaţi, etc)
• alteori se formează legături duble conjugate care sunt
polarizate de un atom de oxigen cu electrofilizarea
atomului de C dublu legat (formare de aldehide alfa, beta
nesaturate)
• electrofili cationici se formează prin ruperea legăturilor C-
O sau C-N (tamoxifen); dimetil nitrozamina este C
hidroxilată de CYP2E1 şi de descompune cu formare de
+CH , reacţie similară dă şi nitrozamin cetona derivată
3
din nicotină
• compuşi anorganici: oxidarea Hg la Hg 2+ (catalază),
reducerea AsO3-4 la AsO2-3/As3+
 Formarea radicalilor liberi

• molecule ce conţin electroni nepereche

• se formează prin:
– acceptare de electroni (doxorubicină,
nitrofurantoină)
– pierdere de electroni (PAH, aminofenoli)
– fisiune homolitică a unei legături covalente
(CCl4)
 Formarea speciilor nucleofile

• mecanism relativ rar în activarea toxicilor

• formarea CN- din amigdalină
 Formarea speciilor redox reactive

• formare nitritului methemoglobinizant din

nitrat prin reducere bacteriană
• dapson hidroxilamina şi 5-hidroxiprimaqina
produc methemoglobină prin cooxidare
• anionul superoxid poate reduce Fe 3+ (legat
de feritină) la Fe2+, CrVI poate fi redus la CrV
prin intermediul vitaminei C. Ambii intră în
reacţia Fenton.
 Detoxifiere

• procesul prin care este împiedicată

formarea toxicului final sau prin care se
elimină acest compus se numeşte
detoxifiere
• depinde de structura chimică a compusului
• în unele cazuri detoxifierea poate intra în
competiţie cu activarea metabolică
(toxifierea)
 Detoxifierea compuşilor fără grupări
funcţionale
• are loc în general în două etape (benzen,
toluen)
• în prima etapă se introduce în moleculă o
grupare hidrofilă (OH, COOH) prin
acţiunea CYP
• în etapa II o transferază va conjuga
gruparea nou introdusă cu acid
glucuronic, sulfat, amino acid, etc
 NNK

eliminare prin:
- reducere la alcool nicotină
- conjugare cu acid glucuronic
 Detoxifierea nucleofililor
• conjugarea grupării nucleofile
• grupările OH sunt conjugate prin sulfatare,
glucuronidare, rar metilare
• grupările SH sunt metilate sau glucuronidate
• aminele şi hidrazinele sunt acetilate
• aceste reacţii previn transformările sub acţiunea
peroxidazelor în radicali liberi (ex.: fenoli –
chinone)
• CN- se transformă în SCN- sub acţiunea
sulftransferazei
 Detoxifierea electrofililor
• conjugare cu glutation spontan sau sub acţiunea
glutation S-transferazei
• chiar şi metalele sunt detoxifiate astfel (Ag +,
Cd2+, Hg2+, CH3Hg+)
• transformarea epoxizilor în dioli sub acţiunea
epoxid hidrolazei
• hidroliza esterilor organofosforici sub acţiunea
carboxilesterazei
• reducerea chinonelor la hidrochinonă
• legarea covalentă de proteine???
 Detoxifierea radicalilor liberi
• superoxid dismutaza neutralizează anionul
superoxid (SOD, Cu sau Zn în citoplasmă; Mn în
mitocondrii)
• nicio enzimă nu elimină radicalul hidroxil (10-9) şi
nici antioxidanţii clasici nu oferă protecţie (PBN)
• peroxiradicalii pot “fura” un atom de hidrogen din
glutation, alfa tocoferol, sau acid ascorbic
• peroxinitritul (t1/2 = 1 sec) reacţionează rapid cu
CO2 astfel încât antioxidanţii clasici nu sunt foarte
eficienţi
• glutation peroxidaza şi peroxiredoxina pot reduce
peroxinitritul la nitrit
• reacţia peroxinitritului cu oxihemoglobina este tot
o detoxifiere
• glutationul prin cedare de electroni inactivează
radicalii liberi generaţi de peroxidaze
 Detoxifierea toxinelor proteice

• realizată de proteaze intra şi extracelulare

• toxine proteice din veninuri (alfa şi beta
bungaratoxina, erabutoxina, fosfolipaze
conţin legături disulfidice necesare
activităţii
• tioredoxina prin reducere inactivează
aceste legături
 Eşecul proceselor de detoxifiere
• toxicii pot depăşii capacitatea unor sisteme de
detoxifiere: saturarea enzimelor, consumul
substratului, depleţia antioxidanţilor
(paracetamol)
• inactivarea enzimei de detoxifiere (peroxinitritul
în concentraţii mari inactivează Mn-SOD)
• conjugările pot fi reversibile (naftilamina)
• uneori în cursul detoxifierii se produc specii
toxice: radical tiil reacţionează cu tiolatul (GS-) şi
formează radical anion glutation disulfid ce
poate genera anion superoxid
MECANISMELE
TOXICITĂŢII

Există mai multe etape necesare

pentru apariţia efectului toxic
 II. Reacţia toxicului final cu moleculele ţintă

• în marea majoritate a cazurilor toxicitatea este

mediată de reacţia toxicului final cu o ţintă
moleculară
• legarea de ţintă va declaşa o serie de reacţii
chimice ce vor duce la disfuncţii sau lezări
celulare
• intensitatea efectului toxic depinde de tipul de
moleculă ţintă, de tipul de reacţie chimică şi de
efectul rezultat
• nu întotdeauna legarea de o ţintă produce un
efect toxic:
– CO se leagă de Hb dar şi de Fe din citocromul P450
– arilarea proteinelor mitocondriale de către
paracetamol se considera sursa hepatotoxicităţii,
arilarea proteinelor citoplasmatice nu se consideră
toxicitate
Tipuri de reacţii cu moleculele ţintă

Legare covalentă Legare necovalentă

• legare necovalentă
– are loc prin formarea de legături apolare sau
legături de hidrogen
– inplică legarea de receptori membanari,
intracelulari, canale ionice, enzime
– Ex: legarea sticninei de receptorul pentru
glicină, legarea TCDD de receptorul pentru
hidrocarburi aromatice, intercalarea
doxorubicinei în dublul helix al ADN
– legăturile au loc deoarece aranjarea sterică a
moleculei toxicului permite legarea de centrul
activ al moleculei
– datorită energiilor de legatură mici legarea
necovalentă este de obicei reversibilă
• legarea covalentă
– fiind ireversibilă alterează definitiv molecula ţintă
– este caracteristică speciilor electrofile: cationi
electrofili, radicali liberi
– molecule nucleofile afectate: proteine (modificări
posttranslaţionale), acizi nucleici

– radicali liberi (HO, NO2, Cl3C) se pot lega de

biomolecule
– toxicii nucleofili sunt rari deoarece moleculele
endogene electrofile sunt în mumăr mic (reacţia
aminelor cu piridoxalul; sulfura, cianura, monoxidul de
carbon, azida se leagă de Fe din hemoproteine)
 Alte tipuri de reacţii cu molecula ţintă
• extragerea atomilor de hidrogen: radicali liberi extrem de
reactivi pot rupe uşor atomi de hidrogen din molecule
biologice
– tiolii se transformă în radical tiil care cu HO radical formează
acizi sulfenici,
– ruperea de hidrogen din gruparile CH2 transformă gruparea
respectivă în grupare carbonilică,
– ruperea de hidrogen din deoxiriboză este prima etapă în
degradarea ADN,
– peroxidarea lipidelor,
– nitrarea proteinelor
• transfer de electroni
– oxidarea Fe(II) în Fe(III)
• reacţii enzimatice
– ricina şi abrina sunt N-glicozidaze (hidrolizează o legătură în
ARN ribozomal)
– toxina botulinică este o Zn-protează
 Efectele toxicilor asupra moleculelor ţintă

• disfuncţii ale moleculelor ţintă

– activarea de molecule proteice cu mimarea efectelor unor
substanţe endogene
• morfina activează receptorii opioizi
– inhibarea funcţiilor unor proteine
• tetrodoxina inhibă deschiderea canalelor de sodiu voltaj dependente
• DDT şi piretroizii inhibă inchiderea canalelor de sodiu
– impedimentarea funcţiilor proteinelor prin generarea de
modificări structurale
• are loc în special prin blocarea unor grupări tiolice esenţiale
funcţionării enzimei: piruvat dehidrogenaza, pompa de calciu,
enzime ce repară defecte ADN, etc
– modificări structurale ale acizilor nucleici
• legarea covalentă a aflatoxin 8,9 oxidului de guanină (N7) va duce
la formarea perechii GA în loc de GC ce va duce la inserarea unui
aminoacid greşit în proteină
• formarea 8-hidroxiguaninei şi 8-hidroxiadeninei va duce la multiple
susbstituţii de aminoacizi
• Cr(III) format prin reducerea Cr(VI) de către vitC formează legătură
coordinativă cu grupările fosfat din ADN
• distrugerea moleculelor ţintă
– pe lângă efectul de formare de adducţi se pot rupe
molecule sau să apară fenomenul de “cross-linking”
(legare încrucişată)
• electrofili cu nr. dublu de grupări funcţionale (2,5-
hexandienonă, sulfură de carbon, acroleină, etc) leagă
încrucişat proteine din citosol, ADN sau ADN cu proteine
• HOOH poate forma legături încrucişate prin transformarea
proteinelor în agenti nucleofili ce vor reacţiona cu tioli sau
amine
• radicali liberi de asemenea activează molecule cu formare
de legături încrucişate
• legarea încrucişată modifică structural şi funcţional
moleculele afectate
– peroxidarea lipidelor indusă de radicali liberi în cursul
căreia se generează şi aldehide nucleofile
– radioliză
– hidroliza proteinelor sub acţiunea unor toxine
• formarea neoantigenelor
• în cazul unor indivizi legarea covalentă a toxicilor activaţi
(haptene) de unele molecule endogene duce la apariţia
unui răspuns imun
• unii toxici (peniciline, nichel) sunt suficient de reactivi
pentru a se lega fără activare de molecule endogene
• în urma legării haptenei de proteină va apărea un
răspuns imun umoral (anticorpi) sau un raspuns imun
celular (celule T)
• agranulocitoza şi lupusul indus prin medicamente sunt
mediate prin reacţii imune declanşate de formarea unor
adducţi cu proteine (specii nucleofile)
– amine aromatice: procainamida, sulfonamide
– hidrazine: hidralazina, isoniazida
– tioli: propiltiouracil, metimazol, captopril
 Toxicitate indusă prin alte mecanisme decât
reacţie cu o moleculă ţintă

• unii toxici alterează micromediul biologic

– toxici care modifică pH-ul în biofază
• metanol, etilen glicol
• 2,4-dinitrofenol, pentaclorfenol care eliberează protoni în
matricea mitocondrială blocând sinteza ATP
– degradarea porţiunii lipidice a membranei celulare
• solvenţi, detergenţi
– ocuparea unui anumit spaţiu sau situs în organism
• blocarea situsurilor de legare a bilirubinei pe albumină (etilen
glicol, metotrexat, aciclovir)
• metanul ocupă spaţiul oxigenului în alveola pulmonară
 III. Disfuncţii celulare datorate toxicilor
• reacţia toxicului cu ţinta moleculară poate duce
la tulburarea funcţiilor celulare: a treia etapă în
dezvoltarea efectului toxic
• există programe celulare care:
– determină densitatea celulelor (diviziune, diferenţiere,
apoptoză)
– determină activitatea de moment a celulei (rată
metabolică, secreţie de compuşi, contracţie-relaxare)
• programele celulare pot fi controlate de către
semnale (molecule) exterioare
• dacă toxicul afectează mecanismele de
semnalizare atunci activitatea de moment a
celulei va fi afectată
• dacă toxicul afectează procese care intervin in
menţinerea funcţiilor interne ale celulei (funcţii
vitale) rezultatul poate fi moartea celulei
 Dereglări celulare induse de toxici
• dereglarea exprimarii (expresiei) genelor
• dereglarea transcriptiei
– prin intermediul factorilor de transcripţie ligand activaţi
• hormoni (steroizi, h. tiroidieni), vitamine (retinoizi, vit D)
acţionează prin legare de factori de transcripţie
• xenoestrogenii (DDT, metoxiclor, etc) se leagă de receptorul
pentru estrogeni
– prin intermediul alterării zonelor regulatoare ale
genelor
• prin interacţiuni chimice sau modificarea procesului de
metilare a promotorilor
• alterarea procesului de metilare a promotorilor este implicat
în SLE (lupus), teratogeneză, modificări ce apar în mai multe
generaţii succesive, cancer
• alterarea transductiei semnalului
– transmiterea semnalului de la suprafaţa celulei până
la factorii de transcripţie se relaizează prin intermediul
unor interacţiuni proteină – proteină (fosforilare)
– alterări sunt provocate de toxici prin intermediul
fosforilării proteinelor
• efect proliferativ: toxici ce stimulează fosforilarea proteinelor
pot induce formarea de tumori (fumonisina B ce mimează
diacilglicerolul: activator fiziologic al protein kinazei C), toxici
care blochează fosfatazele pot avea efecte similare:
microcistina-LR
• efect antiproliferativ
• alterarea producerii moleculei semnal
– estrogenii şi pseudoestrogenii produc atrofie
testiculară reducând prin feedback negativ producţia
de gonadotropină
• alterarea activităţii celulare de moment
– Ca2+ şi alţi mesageri secunzi pot modifica funcţiile
celulei aproape imediat
• alterarea celulelor excitabile electric
– modificări la nivelul celulelor nervoase sau musculare
este mecanismul de bază al multor medicamente şi
se asociază toxicologic cu sapradozarea
medicamentoasă, pesticide, toxine (animale,
vegetale, microbiologice)
– pot apărea alterări în:
• concentraţia neurotransmiţătorilor
• funcţia receptorului
• transducţia semnalului
• procese de întrerupere a semnalului
• alterarea concentraţiei neurotransmiţătorilor
– pot apărea modificări în sinteză, depozitare, eliberare, îndepărtare din
sinapsă
• cocaina şi antidepresivele triciclice inhibă recaptarea noradrenalinei
• amfetaminele stimulează eliberarea şi inhibă recaptarea noradrenalinei
• interacţiuni toxic receptor
– agonişti: se leagă de situsul de legare şi mimează efectele ligandului
fiziologic
– antagonişti: se leagă de situsul de legare de pe receptor dar nu-l pot
activa
– activatori
– inhibitori: se leagă de receptori în situsuri neimplicate direct în legarea
agonistului fiziologic
• Ex.: muscimolul este agonist GABAA iar barbituraţii, benzodiazepinele,
anestezice generale, alcoolul sunt activatori rezultand in toate cazurile ef.
similare: comă, deprimarea centrului respirator
• agonistii receptorilor muscarinici şi glutamatergici produc hiperactivitate şi
convulsii la fel ca inhibitorii GABA
• interacţinui toxic – mecanisme de transmitere a semnalului
– Ex: canalele sodice voltaj dependente care amplifică semnalul excitator
generat de canalele ionice ligand dependente pot fi activate direct de
toxine animale, DDT ducând la hiperexcitaţie, blocarea lor (tetrodoxină)
duce la paralizie
• interacţiuni toxic – mecanisme de întrerupere a semnalului
– inhibarea efluxului de cationi poate prelungii excitaţia
– blocarea canalelor de potasiu voltaj dependente în miocard întârzie
repolarizarea şi poate duce la torsada vârfurilor care poate degenera în
tahicardie ventriculară (astemizol, cisaprid, grepafloxacin, terfenadina
au fost retrase)
– 70% din ATP-ul produs în neuroni este folosit în funcţionarea pompei
Na+,K+ din acest motiv hipoxia va duce la depolarizare prelungită
• alterarea activităţii altor tipuri de celule
– celulele Kupffer (macrofage din ficat) secretă
mediatori ai inflamaţiei ce pot dăuna celulelor
învecinate. Ele conţin canale de clorură
dependente de glicină. Glicina va produce
astfel hiperpolarizare şi va bloca secreţia de
mediatori ai inflamaţiei (efect benefic în
intoxicaţia cu alcool etilic)
 Alterarea toxică a mecanismelor de
mentenanţă celulară

• tulburări metabolice care pot periclita

supravieţuirea celulei:
– blocarea sintezei de ATP
– acumularea intracelulară a Ca2+
– supraproducţie de ROS sau RNS
• blocarea sintezei mitocondriale a ATP
(fosforilare oxidativă)
• menţinerea unei concentraţii intracelulare crescute a calciului duce la
– depleţia rezervelor de energie (blocare sinteză ATP + depleţie ATP)
– disfuncţia microfilamentelor
– activarea unor enzime hidrolitice (proteine, fosfolipide, acizi nucleici)
• supraproducţie de ROS sau RNS:
– există substanţe care pot genera direct ROS
sau RNS
– secundar concentraţiei crescute intracelulare
a Ca2+
• activarea dehidrogenazelor in ciclul citratului
accelerează fluxul de electroni, iar reducerea
fosforilării oxidative va duce la supraproducţie de
anion superoxid
• activează xantin oxidaza care produce HOOH si
anion superoxid
• activarea în neuroni a NOS
• efectul final al tulburărilor metabolice poate fi:
– supravieţuirea celulei (reparare)
– apoptoză
– necroză
• moartea celulei se poate datora:
– lezării mitocondriilor
– unor mecanisme insuficient cunoscute
• lezarea membranei celulare
• lezarea membranei lizozomale
• distrugerea citoscheletului
• ihibarea fosfatazelor
• blocarea sintezei proteice
• blocarea HMG-coenzimaA reductazei
• repararea inadecvată
poate duce la:
– necroză tisulară
– fibroză
– carcinogeneză
Toxicitate non organ direcţionată
Carcinogeneza chimică
 Genotoxicitate
• Reprezintă procesul de alterare a
materialului genetic
• Poate să apară în celule somatice sau
celule responsabile de procesul de
reproducere (ovul, spermatozoizi)
• Responsabilă de un procent important din
cazurile de cancer şi teratogeneză
Moduri de
afectare
a ADN
repararea enzimatică a AND
Factori ce pot duce la apariţia leziunilor ADN
• Radiaţia ionizantă: ruperi ale lanţurilor ADN, distrugerea
bazelor (direct, prin intermediul radiolizei apei)
• Lumina UV: formează ciclobutan pirimidin dimeri şi 6,4-
fotoproduşi
• Substanţe chimice:
– Direct: prin alterarea bazelor (alchilarea poate duce la disfuncţia
ADN sau stimularea eliminării bazei din lanţ)
– Indirect: prin intercalare în dublul helix al ADN
• Agenţi endogeni: responsabili de sute de lezări
ADN/zi/celulă
– Speciile reactive ale oxigenului
– Deaminarea citozinei
 Toxicologia procesului de dezvoltare

• Include dar nu se limitează la teratogeneză

• Informaţii despre nou-născuţi cu malformaţii apar din 6500 îc (sculpturi,
desene)
• Hipocrate şi Aristotel credeau că malformaţiile sunt produse de fenomene
fizice (traune, presiune) sau psihice (impresii, emoţii)
• 1651 William Harvey: malformaţiile rezultă din dezvoltarea incompletă a
unui organ sau structuri
• În anii 1800 se efectuează diverse experimente pe embrioni de galinacee;
Camille Dareste: perioada în care are loc expunerea la un agent nociv este
mai importantă decât agentul în sine în determinarea tipului de malformaţie
• La începutul anilor 1900 se descoperă că multe toxine şi medicamente
produc la păsări, reptile, peşti diverse malformaţii şi se postulează că aceste
malformaţii nu se pot produce la mamifere, lucru infirmat ulterior
• 1930: deficienţe nutritive pot duce la malformaţii (şobolani)
• 1965: albastru de tripan, hormoni, agenţi alchilanţi, raxe x, antimetaboliţi
sunt teratogeni (mamifere)
• 1941 Gregg: virusul rubeolei poate duce la apariţia de malformaţii la om:
ochi, inimă, urechi, vorbire, dezvoltare intelectuală (primele 4 sapt risc 61%,
săpt 5-8 26%, săpt 9-12 8% Sever 1967)
• 1961 talidomida: defecte de naştere la om
 Probleme de reproducere în populaţia umană

• Rata sarcinilor ce decurg fără probleme este surprinzător

de mică
• Pierederea sarcinii postimplantare 31%
• Defecte majore la naştere 2-3%, cresc la 6-7% după un
an
• Defecte minore 14%
• Greutate redusă 7%
• Mortalitate infantilă 1,4% (până la un an)
• Funcţii neurologice anormale 16-17%
• Sub 50% din naşteri duc la un copil normal şi perfect
sănătos
• Cauze ale defectelor din naştere: cauze genetice 15-
20%, condiţii materne 4%, infecţii materne 3%, probleme
mecanice (amputări datorită cordonului ombilical, etc) 1-
2%, substanţe chimice şi factori de mediu sub 1%,
etiologie necunoscută 65%
Statistici referitoare la substanţe chimice

• 4100 substanţe chimice au fost testate

pentru efectul teratogen
– 66% fără efect teratogen
– 7% teratogene în mai mult de 1 specie
– 18% teratogene în toate speciile testate
– 9% fără rezultat clar al testării
• Doar 50-60 de substanţe chimice, clase de
substanţe chimice sau diverse condiţii au
fost documentate ca fiind teratogene la om
Etape ale procesului de reproducere ce pot
fi afectate de substanţe toxice

• Afectarea comportamentului sexual

• Afectarea fertilităţii
• Afectarea fertilizării ovulului şi a procesului de
implantare
• Afectarea dezvoltării intrauterine
• Afectarea naşterii şi a dezvoltării ulterioare a
nou-născutului
Exemple de substanţe dovedit teratogene la om
• Talidomida (1956):
– 1960 în Germania de Vest
– Sedativ folosit pentru ameliorarea greţurilor la gravide 50-200
mg
– Indivizii afectaţi prezentau malformaţii extrem de rare la nivelul
membrelor: lipsa membrelor, scurtarea oaselor lungi ale
membrelor (bilateral). Rar: malformaţii la nivelul inimii, ochilor,
testiculelor, urechiilor
– Spitalul univ. Clinic din Hamburg: 1940-1959 niciun caz de
malform la nivelul membrelor; 1960: 30 de cazuri, 1961: 154 de
cazuri
– 5860 cazuri raportate
– Risc de apariţie a malformaţiilor: 1:2 – 1:10
– Doza teratogenă la animalele sensibile: 1-100 mg/kg
– Doza teratogenă la om: 1 mg/kg
 Mecanismul de acţiune
• mecanismul teratogenităţii talidomidei nu este pe deplin
elucidat
• mecanisme propuse:
– efecte asupra angiogenezei
– efecte asupra integrinelor
– afectare oxidativă a ADN
– antagonism cu factori de creştere
– modificări ale potenţialului redox şi a cantităţii de glutation
• utilizând iepuri (specie sensibilă) s-a demonstrat că:
– administrarea de antioxidanţi (PBN) scade cu 73% riscul de
teratogeneză
– modificarea potenţialului redox reduce legarea factorului de
transcripţie NF-kB (absolut necesar dezvoltării membrelor) de
ADN
Substanţa este folosită în prezent pentru tratamentul diferitelor forme de cancer,
LED, SIDA, etc. fiind disponibilă şi online
 Dietilsilbestrolul
(DES)

• estrogen sisntetic nonsteroid folosit în anii1940-

1970 în iminenţa de avort
• cauza cancerului de vagin la copiii de sex
feminin ai mamelor tratate
– efectele apar în cazul folosirii inainte de saptămâna
18
– risc de apariţie al cancerului de vagin: 0,14 – 1,4 la
1000 de cazuri
– risc de apariţie al alterărilor (vagin, cervix)
necanceroase 75%
• copii de sex masculin: chisturi la nivelul
epididimului, hipotrofie testiculară, probleme de
fertilitate
 Etanolul
• Sindromul Alcoolic Fetal (FAS) a fost descris în anii 1970
• FAS
– dismorfism craniofacial
– retardarea creşterii intrauterine şi postnatale
– retardarea intelectuală
– alte anormalităţi nonspecifice
• mecanism de acţiune probabil: interferenţe în
metabolismul retinolului (oxidarea retinolului la acid
retinoic este absolut necesară dezvoltării normale a
embrionului), afectarea metabolismului matern al Zn şi
folat?
• incidenţa la alcoolici 25/1000, apare FAS extrem de
sever
• pt 28 g etanol/zi în perioada finală a sarcinii greutatea la
naştere scade cu 160 g
• expunerea prenatală la alcool duce la risc crescut de
alcoolism la vârsta de 21 de ani (independent de alţi
factori)
 Fumul de ţigară
• efecte negative ale fumatului asupra
sarcinii:
– avorturi spontane
– deces al nou-născuţilor
– risc crescut de sindrom de moarte subită la
sugar (1/3 din totalul cazurilor)
– în caz de polimorfism al unor gene
responsabile de sinteza enzimelor de
metabolizare apare risc crescut de malformatii
orofaciale
– nicotina: neuroteratogen la animale de exp.
(plasturi cu nicotină!!!)
 Cocaina
• Efectele adverse asupra sarcinii ale cocainei sunt
controversate şi greu de dovedit
• Există factori care pot altera rezultatele observaţiilor:
– condiţiile socioeconomice
– uz concomitent de alcool, tutun sau alte droguri
• Efecte nedorite aupra sarcinii:
– abruptio placentae
– naşteri premature
– microcefal
– dezvoltarea deficientă a encefalului
– greutate scăzută la naştere
– sindrom neurologic: tulburări de somn, tremurături, iritabilitate,
probleme de alimentaţie, convulsii, SIDS (sudden infant death
syndrome)
– malformaţii congenitale: tract genitourinar, rinichi, vezică urinară,
probleme de auz
 Retinoizii
• abilitatea vitaminei A de a induce malformaţii este
cunoscută din anii 1950
• pot apărea malformaţii ale feţei, membrelor, inimii, SNC
şi scheletului
• s-a demonstrat şi existenţa unei legături între retinoizi şi
schizofrenie
• in anii 1980 s-a introdus pe piaţă acidul 13-cis-retinoic
(isoretinoin, Accutane) pentru tratamentul acneei severe
• foarte multe naşteri cu malformaţii au fost atribuite
acestei substanţe cu toate că a existat un program de
informare a medicilor şi pacienţilor
• inclusiv donarea de sânge nu este recomandată în
timpul şi 30 de zile după tratament
• retinoizii sunt introduşi în FDA pregnancy category X
 Acidul valproic (2-propilpentanoic)

• Risc crescut de spina bifida

• Riscul estimat este de 1,2%
• Toate antiepilepticele cunoscute prezintă
riscuri în sarcină
 Inhibitoarele enzimei de conversie a
angiotensinei (ACE)

• Folosite în a doua jumătate a sarcinii sunt agenţi cauzatori de:

– scăderea cantităţii de lichid amniotic
– retardarea creşterii fătului
– hipoplazie pulmonară
– rigiditate articulară
– hipoplazia ţesutului osos cranian
– insuficienţă renală la nou-născut
– hipotensiune
– deces
• Teratogenitatea în primul trimestru este controversată (sistem
CV şi SNC)
• Antagoniştii receptorilor angiotensinici folosiţi în aceeaşi
perioadă (trim II sau III) produc aceleaşi manifestări
 Principiile toxicologiei procesului de reproducere
• în timpul dezvoltării intrauterine apar o multitudine de procese şi
modificări
• aceste modificări sunt “orchestrate” de factori care reglează
transcripţia genelor
• semnalele inter şi intracelulare absolut necesare dezvoltării normale
se bazează pe controlul strict al proceselor transcripţionale,
translaţionale şi posttranslaţionale
• principiile teratologiei ale lui Wilson:
– susceptibilitatea la teratogeneză depinde de genotip şi modalităţile prin
care au loc interacţiunile cu factori de mediu nocivi
– susceptibilitatea la agenţii teratogeni se modifică pe parcursul dezvoltării
– agenţii teratogeni au mecanisme de acţiune specifice prin care induc
secvenţe de evenimente anormale
– accesul la locul de acţiune depinde de proprietăţile substanţei
– sunt cunoscute 4 tipuri de manifestări nedorite: deces, malformaţii,
retardarea creşterii, deficit funcţional
– manifestările nedorite cresc ca frecvenţă şi intensitate proporţional cu
doza administrată de la lipsa efectului până la efect letal
 Principiile toxicologiei procesului de reproducere
• în perioada formării blastocitului (preimplantare) se consideră că există o rezistenţă
crescută la agenţi teratogeni şi că modificările ce pot apărea au ca rezultat decesul
sau repararea
• blastocitul, format din 1000 de celule, are doar în jur de 3 celule din care se va forma
embrionul propriu-zis
• nediferenţierea celulară în această etapă permite repararea eficientă a unor leziuni
(s-a demonstrat că 1 singură celulă dintr-un embrion de iepure foremat din 8 celule
poate forma un nou-născut sănătos)
• există totuşi substanţe care sunt capabile a duce la teratogeneză chiar în primele ore
sau zile de la fertilizare înaine de a se produce implantarea. Ex.: oxid de etilen,
trietilen melamina, ciproteron acetat, medroxiprogesteron acetat, metanol, TCDD,
dexametazonă au dus la apariţia de malformaţii; DDT şi nicotina au dus la deficienţe
de dezvoltare a unor organe sau deces dar nu la malformaţii.
• sensibilitatea cea mai mare pentru teratogeneză apare în momentul gastrulaţiei şi
organogenezei: săptămânile 3-8 la om
• în perioada organogeneizei există există perioade cu susceptibilitate maximă pentru
fiecare structură ce se formează
• după săptămâna 8 toate organele sunt prezente dar nu ating stadiul final de
dezvolatare
• expunerea la toxici în această perioadă duce la deficienţe de creştere şi dezvoltare
finală. Cel mai des apar deficienţe funcţionale ale SNC şi ale aparatului reproducător.
• aceste manifestări pot trece neobservate la naştere
• şi în perioada fetală pot apărea alterări structurale majore dar ele sunt date în special
de deformări şi nu malformări
• recent s-a recunoscut şi rolul “programării fetale”: răspuns la factorii de mediu (DES,
alcool) ce se menţine pe durata întregii vieţi (sensibilitate la anumite boli)
• alimentaţia maternă are o mare importanţă
 Relaţii doză efect: doza minimă toxică
• Clasificare:
– agenţi teratogeni
– agenţi embriotoxici
• La doze mici poate să apară o retardare a dezvoltării, la doze medii teratogeneză iar
la doze mari letalitate
• Datorită potenţialului de vindecare al embrionului mamiferelor, mecanismelor
homeostatice celulare şi a protecţiei metabolice oferite de mamă se consideră că va
exista o doză de toxic care să nu fie capabilă a produce efecte nedorite
• Există şi o teorie conform căreia O SINGURĂ MOLECULĂ de substanţă toxică poate,
teoretic, duce la apariţia unei mutaţii într-o genă şi apariţia de malformaţii
• Există doza limită:
– individuală
– a populaţiei
 Mecanisme de acţiune toxică asupra
procesului de reproducere
• Mecanisme de producere a teratogenezei:
– mutaţii
– ruperi ale cromozomilor
– mitoză alterată
– alterarea funcţiei sau integrităţii acizilor nucleici
– scăderea disponibilului de precursor sau substrat
– scăderea aportului de energie
– alterarea caracteristicilor membranei celulare
– modificarea osmolarităţii
– inhibiţie enzimatică
• Răspuns patogenic în embrion:
– reducerea proliferării celulare
– moartea celulelor
– interacţiuni celulă-celulă alterate
– biosinteză deficitară
– inhibiţia deplasărilor morfogenetice
– distrugere mecanică a structurilor în curs de dezvoltare
Activarea ciclofosfamidei
cu formarea unor metaboliţi
teratogeni
 Cinetică şi metabolism în sarcină

• Teratogenitatea unui compus este dependentă de

abilitatea acestuia de a ajunge la organismul care se
dezvoltă în uter
• În timpul sarcinii fiziologia maternă suferă modificări la
nivelul:
– metabolismului hepatic
– tractului gastrointestinal
– sistemului cardiovascular
– sistemului excretor
– sistemului respirator
• Placenta asigură transportul de nutrienţi de la mamă la
făt şi o protecţie a acestuia
• Toxicii cu caracter slab acid difuzează mai uşor prin
placentă
 Estimarea toxicităţii la om din datele
obţinute pe animale de experienţă

• În prezent se caută modele prin care datele obţinute

utilizând animale de experienţă să fie extrapolate la om.
Modelele se bazează pe extrapolări folosind date ca:
debitul sanguin, pH-ul diferitelor compartimente,
transport activ, legare de proteine
• Poate apărea situaţia în care un toxic poate afecta
embrionul/fătul prin afectarea condiţiilor fiziologice ale
mamei: scăderea fluxului sangguin uterin, anemie
maternă, alterarea funcţionării organelor, stare
nutriţională alterată, toxemie, stări autoimune, diabet,
echilibru hidroelectrolitic, influenţarea producţiei de lapte,
comportament anormal.
 Testarea toxicităţii asupra
procesului de reproducere a
produselor de uz uman
Toxicitate organ direcţionată

FICATUL
 Introducere
• ficatul este principalul sediu de metabolizare
• principala cauză de renunţare pre- şi post-
marketing la medicamente este toxicitatea
hepatică
• troglitazona: retrasă de pe piată: 100:1,9 mil de
pacienţi: insuficienţă hepatică
• suplimentele pe bază de plante cresc riscul
apariţiei de efecte toxice hepatice
– conţin sute de compuşi şi agentul cauzal este greu de
identificat
Fiziologia ficatului
Structura capilarelor sinusoide hepatice
Proteine transportoare în hepatocit
Funcţii majore ale ficatului
 Mecanisme şi tipuri de afectări hepatice toxice

• raspunsul ficatului la o acţiune toxică depinde de:

– intensitatea atacului
– populaţia de celule afectată
– timpul de acţiune (cronic/acut)
• exemple:
– estrogenii: colestază temporară
– paracetamol (doza supraterapeutică): necroza celulelor parenchimale
– etanol: steatoză → inflamaţie
• efecte toxice la nivel hepatic:
– moarte celulară
– colestază
– afectarea ductului biliar
– afectarea sinusoidelor hepatice
– distrugerea citoscheletului
– steatoză hepatică
– fibroză şi ciroză
– tumori
 Moarte celulară
• se realizează în două moduri:
– necroză:
• distrugerea mebranei cu eliminarea de constituenţi celulari,
dezintegrarea nucleului, influx de celule proinflamatoare
• rezultat al atacului toxic, ischemiei
• un număr mare de hepatocite sau celule anexe pot fi afectate
• se eliberează alarmine, molecule recunoscute de celulele Kupfer →
citokine proinflamatoare → inflamaţie
• se eliberează transaminaze în plasmă
– apoptoză
• reducerea dimensiunilor celulei, condensarea cromatinei,
fragmentarea nucelului; fără proces inflamator
• indusă de activarea caspazelor ce va duce consecutiv la activarea
unor enzime
• apoptoza este eveniment unicelular (“turnover tisular”)
• celulele Kupfer vor elimina corpii apoptotici
• necompletarea procesului apoptotic → necroză secundară
• apoptoză intrinsecă poate fi indusă de stres citotoxic sau afectarea
ADN
 Colestază
• se caracterizează prin scăderea volumului bilei sau impedimentare secreţiei
de compuşi în bilă → creşteerea concentraţiei bilirubinei în ser
• apare icterul
• icterul (afectare generalizată) se consideră semn clinic mai periculos decât
creşterea transaminazelor (poate fi afectare doar locală)
• modificări structurale:
– dilatarea canaliculilor biliari
– formare de bariere mecanice în canaliculele biliare
• toxici: clorpromazină, ciclosporină, dicloretan, estrogeni, Mn, faloidină
• colestaza poate fi:
– temporară
– cronică: edem celular, moarte celulară, inflamaţie
• mecanism toxic:
– creşterea extracţiei hepatice (în special OATP), scăderea secreţiei biliare,
creşterea reabsorbţiei biliare contribuie la acumularea medicamentului în
hepatocit
– hepatocitul poate fi afectat de sărurile biliare neeliminate (scăderea activităţii
BSEP) sau de medicament
– afectarea tisulară poate fi agravată de inflamaţie
Colestază la nivelul canaliculilor biliari
 Afectarea ductului biliar
• diagnostic:
– ↑ fosfataza alcalină
– ↑ cresc nivelele serice ale
acizilor biliari şi bilirubinei
• substanţe implicate:
naftilizotiocianat,
amoxicilină, metilen
dianilina, sporidesmina
• în administrare cronică va
apărea fibroza
• rar apare sindromul
dispariţiei ductului biliar
(antibiotice, steroizi
anabolizanţi, contraceptive,
carbamazepină)
 Afectarea sinusoidelor hepatice
• sinusoida hepatică este un capilar specializat cu permeabilitate
crescută
• funcţionarea sinusoide poate fi afectată de:
– dilatare
– blocarea lumenului datorată distrugerii endoteliului
• dilatarea sinusoidei apare când efluxul sângelui hepatic este afectat
• dilatarea primară: peliosis hepatis a fost asociată cu administrarea
de steroizi anabolizanţi (danazol)
• blocajul are loc în general datorită dilatării porilor
• afectarea endoteliului: paracetamol, galactosamina, endotoxine,
anticorpi anti FAS, microcistina (indirect prin afectarea
citoscheletului hepatocitelor)
• consecinţa poate fi şocul hipovolemic
• afectarea endoteliului poate fi începutul bolii veno-ocluzive (alcaloizi
pirolizidinici: ceai, miere, cereale contaminate, lapte, ouă;;;
ciclofosfamidă)
• mecanismul de acţiune: depleţia glutationului, activarea
metaloproteinazelor
peliosis hepatis
Symphytum uplandicum Tussilago farfara

Symphytum officinale
 Distrugerea citoscheletului
• faloidina modifică aranjarea filamentelor de actină
• microcistina duce la hiperfosforilarea unor proteine
(activare de fosfataze), în doze mici (apa de băut)
afectează funcţiile hepatocitelor şi duce la moartea celor
din zona 3 + formare de tumori
• contaminarea cu microcistină a sursei
de apă (Brazilia): 124 pacienţi cu dializă
expuşi, 81% afectare hepatică acută,
50 decedaţi
 Steatoză hepatică
• creşterea concentraţiei hepatice de lipide
(trigliceride)
• cauza principală: rezistenţa la insulină (obezitate,
sedentarism)
• compuşi asociaţi cu steatoza hepatică: CCl4, acid
valproic, fialuridină, ETANOL, ethionină,
puromicină,
• cicloheximidă, tamoxifen, amiodarona,
perhexilina, tetracicline, tianeptina, amineptina,
pirprofen: inhibă beta-oxidarea şi respiraţia
mitocondrială, ↑ VLDL
• de obicei este reversibilă dar poate trece în
steatohepatită → fibroză, cancer
steatoză mixtă macro şi microveziculară
 Fibroza şi ciroza hepatică
• fibroza: acumularea în exces a ţesutului conjunctiv
• apare în jurul venelor centrale sau spaţiul Disse
• pierderea porilor sinusoidei limitează funcţionarea hepatocitelor
• în momentul în care ţesutul conjunctiv (cicatrice) împarte ficatul
noduli ce conţin hepatocite capabile de regenerare = ciroză
• cauza principală: hepatite virale
• obstrucţia biliară, steatohepatita pot duce la fibroză
• alcool, metale grele, CCl4, tioacetamidă, dimetilnitrozamină,
aflatoxină sunt asociate cu fibroza hepatică
• etapă esenţială: activarea celulelor stelate hepatice (produc proteine
extracelulare)
• activatori: ROS, compuşi rezultaţi din peroxidarea lipidică produşi în
urma afectării hepatocitelor; celulele Kupffer
• în prezent se consideră că stimularea apoptozei celulelor stelate
hepatice poate duce în timp la reversibilizarea procesului
ciroza hepatică
 Formarea tumorilor
• tumorile canceroase hepatice pot deriva din:
– hepatocite
– celulele ductului biliar
– endoteliul sinusoidelor
• cancer hepatocelular: androgeni, alcool, aflatoxine
(+hepatita B!!!)
– apare datorită creşterii turnoverului hepatocitelor în urma lezării
cronice, inflamaţiei, regenerării, cirozei
– lezarea directă (metaboliţi) sau indirectă (ROS) a ADN
– apar mutaţii ale genei p53 (necesară inducerii apoptozei) (70%
în zonele contaminate cu aflatoxine) → rezistenţă ↑ la
chimioterapicele uzuale
– apar disfuncţia telomerilor şi instabilitate cromozomală
• colangiocarcinom: bioxid de toriu radioactiv
• angiosarcom: clorură de vinil, arsen
cancer hepatic
 Factori critici în afectarea hepatică toxică
• procesul de extracţie şi secreţie a bilei cresc concentraţia toxicului la
nivel hepatic
• metabolizarea va duce la concentraţii crescute ale toxicului final
• răspunsul celulelor din sinusoide
• răspunsul sistemului imunitar
 Extracţie şi concentrare
• compuşi lipofili (medicamente, poluanţi) difuzează uşor în
hepatocite
• toxicii hidrofili sunt extraşi prin mecanisme active de transport
• administrarea de substrat pentru aceşti transportori (ciclosporină,
rifampicină) ↓ toxicitatea faloidinei şi microcistinei
• ficatul este vascularizat de vena portă şi artera hepatică, astfel încât
este expus şi toxicilor ce nu pătrund pe cale orală
• Vit A afectează celulele stelate care preiau activ substanţa
• hepatotoxicitatea Cd este evidentă când legarea de metalotioneină
este saturată
• Fe este extrem de toxic pentru hepatocit când este depăşită
capacitatea de complexare cu feritina (copii care ingerează cantităţi
mari de comprimate cu Fe)
 Bioactivare şi detoxifiere
• hepatocitele deţin cantităţi mari din enzimele fazei I care
generează cantităţi importante de radicali liberi
• enzimele fazei II în general produc compuşi stabili
nereactivi
• intermediarii reactivi se pot lega de macromolecule dacă
depăşesc capacitatea de neutralizare a hepatocitului
• expresia enzimelor fazei I şi II poate fi influenţată genetic
sau de stilul de viaţă → răspunsul hepatotoxic diferă în
funcţie de individ:
– paracetamol
– etanol
– alcool alilic
– CCl4
 Paracetamol
• medicament sigur în doze terapeutice
• ½ din supradozări datorate sinuciderilor
• hepatotoxicitatea paracetamolului = cauza nr 1 a insuficienţei hepatice
indusă de medicamente
• 90% din doză se conjugă cu sulfat sau acid glucuronic
• CYP2E1 produce N-acetil-p-benzochinon imina = intermediar reactiv
• în supradoză apare depleţia glutationului urmată de reacţia intermediarului
cu proteinele intracelulare
• orice condiţie care ↓ conc glutationului ↑ toxicitatea paracetamolului (post,
malnutriţie proteică)
• administrarea de cisteină ↓ toxicitatea paracetamolului
• etanolul:
– coadministrat inhibă complet formarea metab reactiv
– în administrare cronică ↑ activit CYP2E1 şi toxicitatea paracetamolului ÎN
SUPRADOZĂ
• isopentanolul din băuturile alcoolice induce CYP3A şi ↑ semnificativ
toxicitatea paracetamolului
• caracteristicile toxicităţii paracetamolului:
– necroza celulară nu este cauzată de un singur eveniment ci este datorată
stresului celular care declanşează mecanisme complicate ce duc la moartea
celulei
– multitudinea de evenimente în cascadă oferă oportunităţi pentru intervenţie de
urgenţă în stadii avansate ale intoxicaţiei
metabolizarea paracetamolului
-mecanisme de semnalizare
intracelulară în necroza
hepatocitelor indusă de
paracetamol
 Etanol
• 90% se metabolizează hepatic
• principala cauză de morbiditate şi mortalitate în
alcoolism este toxicitatea hepatică
• modificările biochimice rezultate stimulează
formarea de novo a acizilor graşi în ficat
– ↑ NADH şi acetatul
– ↓ legarea PPARalfa de ADN
– inhibă transferul din ficat în ţesutul adipos al TG
• steatoza hepatică “prima lovitură”, oxidarea
mediată CYP “a doua lovitură”
• polimorfismul ADH şi ALDH intervine în toxicitatea
hepatică
• ALDH ↓ duce la ↑ toxicităţii
-metabolizarea
etanolului
 steatoza mecanismele toxicităţii alcoolului etilic
peroxidarea lipidică la nivel hepatic
ROS

peroxinitrit
stres oxidativ intracelular

disfuncţie mitocondrială inflamaţie

moarte celulară activarea celulelor Kupffer
activarea celulelor stelate

TNFalfa iNOS
 Alcool alilic
• oxidare la acroleină şi acid acrilic
• glutation ↓ toxicitatea
• inhibarea ALDH ↑ toxicitatea
• inhibarea ADH ↓ toxicitatea
• diferenţele înregistrate pe grupe de vărstă şi sex
→ influenţa raportului ADH/ALDH
• toxicitate crescută în zona 1: concentrare,
metabolizare dependentă de oxigen
• peroxidarea lipidelor datorată stresului reductiv
(↑ NADH ↑ Fe)
 Tetraclorură de carbon
• CCl4 → •CCl3→ CCl3OO• (peroxidare
lipidică)
• metabolizare CYP2E1
• peroxidarea lipidelor → Ca↑ → necroză
• 4-OH-nonenalul formează adducţi cu
proteinele
 Capacitatea de regenerare hepatică
• ficatul are o extraordinară capacitate de
regenereare
• capacitatea de regenerare influenţează
semnificativ efectul final al unui toxic
• răspunsul toxic poate fi agravat de inhibitori ai
mitozei (colchicină)
• doze moderate de substanţe toxice pot induce
repararea celulară ducând la o rezistenţă marită
faţă de substanţa toxică (autoprotecţie) sau
chiar alte substanţe toxice (heteroprotecţie)
• efectul este asimptotic!!!
• obezitatea şi diabetul sunt factori de risc pt
toxicitatea hepatică
 Inflamaţia
• inflamaţia este utilă pentru înlăturarea celulelor distruse
• în multe cazuri agravează toxicitatea unui compus
• celulele Kupffer amplifică stresul oxidativ
 Hepatotoxicitate idiosincratică
• efect rar, impredictibil, potenţial letal
• poate avea cauză imună sau non-imună
• incapacitatea individului de a repara leziuni
moderate pare principala cauză
• cauză principală de renunţare în studiile clinice,
restricţionarea folosirii, retragere de pe piaţă
• legarea de proteine a metaboliţilor reactivi nu
este suficientă pentru a iniţia un răspuns imun
(ex: paracetamol)
mecanismul declanşării hepatotoxicităţii prin mecanism imun
exemple de substanţe cu toxicitate hepatică idiosincratică

nimesulid
Toxicitate organ direcţionată

Inima şi sistemul circulator

Inima
 Metabolismul cardiac
• necesar crescut de ATP → miocitele conţin cantităţi crescute de
mitocondrii
• ca rezervă energetică poate fi folosită şi fosfocreatina (v =
10*fosforilarea oxidativă)
• creatina nu este sintetizată în miocard
• 65% din necesarul energetic este obţinut din AG, 30% din glucoză
• calciu în concentraţie constant crescută → activarea calcineurinei →
activare factori nucleari → hipertrofie cardică
• protein kinaze AMP activate (AMPK): apare când are loc trecerea
pe metabolism fetal
– apare când scade raportul AMP/ATP şi PCr/ATP (arată severitatea
insuficienţei cardiace)
– activează factori responsabili de trecerea pe metabolism glucidic
• protein kinaze activate de factori mitogeni – asociate cu inducerea
apoptozei în leziunile de reperfuzie
• protein kinaza C: proteine ce intervin în transcripţie, creşterea
celulară, menţinerea integrităţi structurale
– alterarea activităţii PKC: hipertrofie, insuficienţă cardiacă
• factori de transcripţie: intervin în hipertrofia miocardică
 Răspuns toxic al miocardului
• efectul final al afectării miocardului este reducerea debitului cardiac
→ hipoxie tisulară
– modificări biochimice
– modificări ale metabolismului energetic
– modificări structurale şi funcţionale, electrofiziologice şi de
contractibilitate ale miocardului
• cardiomiopatie toxică
• evenimentul critic: moartea celulelor + remodelarea matricei
extracelulare
• apotoza are un rol important în efectele toxice la nivel miocardic
• hipertrofia cardiacă poate fi de maladaptare sau compensatorie
 Efecte toxice la nivel cardiac
• aritmia cardiacă
– se manifestă de obicei ca tahicardie (atrială,
ventriculară, sinusală, torsada punctelor)
• hipertrofie cardiacă
– concentrică şi excentrică (substanţe toxice şi alţi
factori)
– apare în 3 etape
• insuficienţa cardiacă
• toxicitate cardiacă acută
– nu întotdeauna apare imediat după expunere
• toxicitate cardiacă cronică
– 25% din pacienţii cu cardiomiopatie prezintă
cardiomiopatie idiopatică (uneori substanţe toxice)
– uneori greu de atribuit unei cauze (pulberi ultrafine)
 Degenerare şi regenerare miocardică
• degenerarea miocardică nu este întotdeauna
ireversibilă
• răspuns degenerativ miocardic
– răspuns degenerativ: moarte celulară, fibroză,
disfuncţie contractilă
• apoptoză sau necroză
– manifestări: aritmie, hipertrofie, insuficienţă cardiacă
– este însoţită de hipertrofia miocitelor rămase + fibroză
(ECM)
– metaloproteinazele au rol important în degradarea
ECM
• efecte toxic asupra regenerării miocardice
– afectarea celulelor responsabile de regenerare
reduce capacitatea de regenerare
 Hipertrofia cardiacă
• acţiunea toxicilor asupra miocardului are loc de obicei prin inducerea
de modificări biochimice ce pot fi reversibile (calciu intracelular,
producţie de ATP), în timp astfel de efecte pot afecta structura
muşchiului cardiac
• adaptarea miocardului reprezintă procesul prin care ventricului suferă
modificări structurale şi funcţionale (remodelare)
• remodelarea în urma expunerii la toxici este de adaptare doar pe
termen scurt şi de maladaptare pe termen lung
• la nivel celular are loc hipertrofia miocitelor: creşterea sintezei
proteice, creşterea celulelor
• maladaptarea este însoţită şi de acumulare de colagen
• maladaptarea: risc crescut de deces subit; potenţial sursă de
insuficienţă cardiacă şi aritmii
• receptori şi mediatori ce intervin în hipertrofie:
– receptori adrenergici miocardici, r angiotensinici, r endotelinici: cuplaţi cu
proteine G: activarea duce la hipertrofie
– IGF
• evenimentul critic celular ce transformă hipertrofia în insuf cardiacă
este apoptoza indusă de citokine proinflamatoare, TNFalfa, peptida
natriuretică atrială (ANP) → cardiomiopatie dilatativă sau insuf
cardiacă
• substanţele toxice pot induce cardiomiopatie dilatativă şi insuf card şi
în lipsa hipertrofiei intermediare
 Prelungirea intervalului QT şi decesul subit
de origine cardiacă
• în ultimii ani prelungirea intervalului QT este intens
studiată în timpul dezvoltării de noi medicamente
• multe medicamente ce cresc int QT şi produc torsada
vărfurilor au fost eliminate (rofecoxib) din uz sau se
folosesc doar excepţional
• definiţie: depăsirea int QT a pragului de 460 msecunde
(normal 300 ms), TdP apare peste 500 ms
• apare datorită prelungirii potenţialului de acţiune a
miocitelor ventriculare: creşterea influxului de Na,
reducerea efluxului de K
• TdP: depolarizare în perioada de platou
• testul de prelungire a QT este cerut de FDA
• factori favorizanţi ai prelungirii int QT: medicamnete,
poluanţi; tulburări în homeostaza ionilor; legături
anormale între celule (gap junctions); ischemia;
hipertrofia; fibroza; insuficienta cardiacă
 Biomarkeri ai toxicităţii cardiace
• sunt disponibili biomarkeri pentru afectare
structurală:
– creatin kinaza (CK-MB): infarct miocardic
– mioglobina: infarct miocardic (nu reflectă intensitatea
leziunilor)
– peptida natriuretică tip B (BNP: neurohormon secretat
de ventricul): direct corelat cu tensiunea peretelui
ventricular), insuficienţă cardiacă
– proteina C reactivă (CRP): marker al inflamaţiei
sistemice şi vasculare: destabilizarea plăcii de aterom
– troponinele cardiace (cTnT şi cTnI): constituenţi ai
microfilamentelor prezenţi doar în inimă: lezare
miocardică, infarct miocardic
– lactat dehidrogenaza serică (LDH): nespecifică,
marker al infarctului miocardic
 Toxici la nivel cardiac
• alcoolul şi cardiomiopatia alcoolică
– ferecvenţă 23-40% în unele populaţii
– 40% din cazurile de cardiomiopatie dilatativă nonischemică
– caracteristici:
• creşterea masei miocardului + fibroză
• dilatarea ventriculului
• subţierea peretelui
• disfuncţie ventriculară
• insuficienţă cardiacă
– 80 g alcool/zi timp indelungat
– poate fi asimptomatică la început
– factor declanşator: leziuni iniţiale ale muşchiului cardiac cu
scăderea capacităţii de pompare
– toxic ultim: acetaldehida + stresul oxidativ:
• inhibă sinteza de proteine
• inhibă sechestrarea calciului în reticulul sarcoplasmic
• alterarea respiraţiei mitocondriale
• alterarea asocierii actinei cu miozina
• peroxidarea lipidelor + oxidarea grupărilor tiolice
– factori predispozanţi: malnutriţie (Zn), fumat, hipertensiune, aditivi
alimentari
 Medicamente
• antiaritmice
– clasa I (blocante ale canalelor de Na): lidocaină,
flecainidă, mexiletină, fenitoină, procainamidă,
propafenonă, chinidină, tocainidă
• efect proaritmic, în special la pacienţi cu infarct sau ischemie
– clasa II (blocanţi betaadrenergici): acebutol, esmolol,
propranolol, sotalol
• hipotensiune
• exacerbează deficitele de conducere AV
– clasa III (blocantele canalelor de K): amiodaronă,
bretilium, sotalol
• prelungesc potenţialul de acţiune: prelungirea intervalului QT
– clasa IV (blocantele canalelor de Ca): diltiazem,
verapamil
• bradicardie
• efectele nedorite sunt de fapt efecte adverse
 Medicamente
• medicamente inotrop pozitive
– glicozide cardiotonice
• creşterea Ca intracelular prin blocarea Na,K-ATP-azei
– suprasaturare cu Ca a celulei
– afectarea potenţialului de repaus al membranei
– bătăi ectopice
– bloc AV
– medicamente care cresc sensibilitatea la Ca
(levosimendan)
• efecte proaritmice mai puţin intense ca şi glicozidele cardiot.
– catecolamine şi simpatomimetice
• tahicardie în cazul unor agonişti beta 2 adrenergici: albuterol,
terbutalină
• efedrina: tahicardie, uneori letală
• catecolamine şi stimulatoare adrenergice: tahicardie,
creşterea consumului de oxigen, creşterea tensiunii arteriale,
insuficienţă coronariană (vasospasm), disfuncţie
mitocondrială, alterarea metabolismului lipidic, creşterea
intracelulară a Ca
 Medicamente
• medicamente cu acţiune asupra SNC
– antidepresive triciclice (amitriptilină, doxepină)
• cardiotoxice în supradozare
• aritmii supraventriculare şi ventriculare (torsada vf)
• hipotensiune ortostatică
– neuroleptice
• hipotensiune ortostatică
• cele fenotiazinice (clorpromazina): efect inotrop
negativ
– anestezice generale (enfluran, desfluran)
• scăderea debitului cardiac cu 20-50%
• deprimarea contractilităţii
• efect aritmogen (sensibilizarea miocardului la
agonişti beta)
 Medicamente
• anestezice locale
– cocaina (blocarea reversibilă a canalelor de
Na)
• scade viteza depolarizării şi amplitudinea
potenţialului de acţiune
• scade viteza de conducere
• creşte perioada refractară
• indirect stimulează receptorii beta şi alfa
adrenergici cu creşterea Ca în citosol →
extrasistole, fibrilaţie ventriculară
• moartea miocitelor, infarct cardiac
– lidocaina, procainamida
• scad excitabilitatea electrică a miocardului, viteza
de conducere şi forţa contracţiei
 Medicamente
• agenţi antineoplazici
– doxorubicina
• tahicardie, aritmii, insuficienţă ventriculară în doze mari
• cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă la administrare cronică
• mecanism de acţiune: stres oxidativ (afinitate mare pentru
cardiolipină), alterarea curenţilor ionici, alterarea expresiei
unor gene, inducerea apoptozei
– 5-fuorouracilul
• durere moderată la nivelul cordului, anormalii EKG,
hipotensiune, fibrialţie atrială, anomalii în contracţia peretelui
ventricular
• efectul este atribuit unor impurităţi metabolizabile la
fluroacetat
– ciclofosfamida
• în doze mari: necroză cardiacă hemoragică
• mecanism toxic: 4-hidroperoxiciclofosfamida duce la ↑
intracelulară a Ca şi K
 Medicamente
• agenţi antiinfecţioşi
• cardiotoxici în special în doze mari şi la pacienţi cu risc
• aminoglicozide (gentamicina, amikacina, kanamicina, netilmicina,
streptomcina, tobramicina)
– gentamicina inhibă canalele de Ca lente în miocard
– inhibă legarea Ca de situsurile din sarcolemă
• macrolide (azitromicina, claritromcina, eritromicina)
– prelungirea intervalului QT, TdP
– efectul apare în special la pacienţi cardiaci
• fluorochinolone (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, etc)
– grepafloxacina (retrasă în SUA), moxifloxacina, sparfloxacina: creşterea
intervalului QT mai frecvent decât macrolidele
• tetraciclina şi cloramfenicolul
– deprimarea contractilităţii miocardului
• direct
• indirect prin ↓Ca în citoplasmă şi spaţiul extracelular
• agenţi antifungici
– amfotericina B: deprimarea contractilităţii miocardice prin blocarea canalelor
lente de Ca şi a influxului de Na; tahicardie ventriculară, stop cardiac
– flucitozina: posibil convertită la 5-fluorouracil de flora intestinală: stop cardiac
• agenţi antivirali:
– zidovudina: alterarea homeostaziei Ca şi toxicitate mitocondrială
– combinaţiile de agenţi antiHIV prezintă riscuri care sunt considerate justificate
 Medicamente
• antiinflamatoare nesteroidiene (NSAIDs)
– inhibitori selectivi COX-2: rofecoxib
• retras de pe piaţă în 2005
• risc crescut de infarct şi atac vascular cerebral
• mecanism toxic: tromboză, prelungirea intervalului
QT, TdP şi deces subit de natură cardiacă
– valdecoxib
• retras în 2005
• risc crescut de atac vascular cerebral şi infarct
miocardic + sindrom Stevens Johnson
– celecoxib
• folosit în prezent
• posibile riscuri în utilizare
 Medicamente
• antihistaminice H1
– terfenadina şi astemizolul (retrase):
• inversarea undei T
• prelungirea intervalului QT
• bloc AV
• tahicardie sau fibrilatie ventriculară
• TdP
• mecanism toxic: blocarea canalelor de potasiu şi
prelungirea potenţialului de acţiune
• fexofenadina, metabolit al terfenadinei, nu este
cardiotoxică
 Medicamente
• agenţi imunosupresivi
– rapamicina şi tacrolimus
• mecanism toxic: interacţiune cu o proteină ce se
asociază cu receptorii pentru rianodină
destabilizând complexul RyR → pierdere de Ca din
SR
• efect: cardiomiopatie hipertrofică (uneori insuf card
severă) la pacienţii pediatrici reversibilă la
înlocuirea produsului cu ciclosporină A
 Medicamente
• cisaprid (interzis în România din 2001)
– aritmii, TdP
• metilxantine (cafeina, teobromina, teofilina)
– teofilina (iv rapid, supradozare): aritmii ventriculare potenţial letale
– cafeina în doze mari: stimulează eliminarea masivă a Ca din SR, f rar
aritmii ventriculare
• sildenafil
– inhibiţie nonspecifică a PDE3 în miocard şi vase sanguine →
cardiotoxicitate??
• interferon
– aritmii, cardeiomiopatie dilatantă, ischemie
– mecanism toxic: proapoptotic sinergic cu IL-1beta
• pioglitazona
– produce sau exacerbează insuficienţa acută congestivă
– simptomatologie: creştere rapidă şi excesivă în greutate, dispnee, edem
• cerivastatina (retrasă):
– rabdomioliză (insuficienţă renală), miopatie
– screening CPK
 Produse naturale
• hormoni
– miocardul are receptori pentru steroizi şi capacitate limitată de sinteză a
acestora
– estrogenii (naturali, sintetici, pseudoestrogeni)
• contraceptive cu conţinut mare de estrogeni: tromboză coronariană, infarct
miocardic
• doze mici: efect protector (antiapoptotice, scad LDL, cresc HDL)
• estrogenii modifică proliferarea fibroblaştilor la nivel cardiac
– progesteronii
• anulează efectele benefice ale estrogenilor asupra metabolismului lipidic
• pot avea efecte nedorite la nivel miocardic însă mecanismul este
necunoscut
– androgenii
• alterarea metabolismului lipidic: ateroscleroză
• alterarea fluxului de Ca în miocite, hipertrofie, anormalităţi mitocondriale
(animale)
• hipertrofie cardiacă, infarct miocardic (om)
– glococorticoizi
• fibroză cardiacă fără alterări hemodinamice
• hipertrofie (prematuri)
• alterează transportul ionilor prin membrană
– hormonii tiroidieni
• posibil aritmii
 Poluanţi
• particule
– efect toxic la nivel miocardic → infarct
– particulele ultrafine se absorb de la nivel pulmonar şi pot fi captate la
nivel miocardic
• solvenţi
• alcooli şi aldehide
– alcooli: scăderea conductibilităţii, susceptibilizare la fibrilaţie ventriculară
– aldehide: efect simpatomimetic
– inhibiţia transportului intracelular al Ca, stres oxidativ (efect acut)
– ACM (cronic)
• hidrocarburi halogenate
– scad frecvenţa card, contractilitatea şi conducerea
– sensibilizează miocardul la adrenalina endogenă (freoni)
– degenerare
• metale şi metaloizi
– cadmiu, plumb, cobalt: scad forţa de conducere şi conductivitatea
– hipertrofie la epunere cronică
– mecanism: antagonizarea Ca, formare de complecşi cu molecule
endogene
– alte metale toxice: mangan, nichel, bariu,
– arsen (leucemie acută promielocitară): apoptoză, afectarea funcţiilor
miocardului
Toxicitate organ direcţionată

Ochiul şi sistemul vizual

 Ochiul
• s-a constatat că unii toxici şi agenţi terapeutici pot avea efecte
toxice la nivelul ochiului sau centrului văzului
• ½ din din substanţele neurotoxice afectează funcţiile senzoriale
• în 1986 s-a raportat existenţa a cel puţin 2800 de substanţe
capabile a afecta văzul
• alterări pot să apară şi în lipsa unor semne clinice
• afectarea oculară subtilă poate produce efecte imediate, intârziate
sau pe termen lung asupra sănătăţii mentale şi performanţelor
individului
• există şi posibilitatea bioactivării prin metabolizare a unor compuşi
toxici la nivel ocular
• prezenţa intraoculară a melaninei este importantă dpdv toxicologic:
leagă PAH, electrofili, calciu, aluminiu, fier, plumb şi mercur
– posibil efect protectiv
– rezervor pentru toxici (în RPE chlorochina conc 80*cea hepatică, Pb în
retină 5-750*conc în alte ţesuturi oculare)
structura ochiului
situsuri afectate în urma expunerii sistemice la unii agenţi toxici
prezenţa enzimelor de metabolizare la nivel ocular
soarta unei substanţe chimice aplicate la nivel ocular
 Caracteristici ale toxicineticii la
nivelul sistemului vizual
• există o multitudine de enzime de
metabolizare
• enzimele responsabile de conjugarea
glutationului se găsesc în cantităţi relativ
crescute
• nervul opotic în apropiere de lamina
cribosa nu este protejat de barieră
hematoencefalică
lamina cribosa şi nervul optic
 Cornea
• transparentă în domeniul 310-2500 nm
• foarte sensibilă la 270 nm (fotocheratită)
• afectarea care se extinde până la endoteliu este rar reversibilă şi recuperabilă
• prim ajutor în caz de contact cu substanţe toxice: spălare abundentă cu apă
• acizi:
– pH sub 2,5 este extrem de periculos
– pH 2,5 – 7 dacă se elimină rapid prin spălare nu apar leziuni semnificative
– în afectare severă epiteliul corneei şi conjunctiva se pot opacifia, necroza şi dezintegra în
câteva zile
– în afectare severă poate lipsi senzaţia de durere
– mecanism toxic: denaturarea proteinelor, contractarea fibrelor de colagen (presiune
intraoculară)
– efectul toxic este influenţat şi de anion
• baze
– sunt mai periculoase ca şi acizii
– pot penetra rapid ţesuturile oculare (amoniac: în câteva secunde trece în umoarea apoasă)
– faza acută poate dura până la 1 sapt (cornee, iris, cristalin)
– apare saponificarea lipidelor tisulare (necroză) cu avansarea leziunii
– hidratează colagenul şi glucozamino glicami: edem cornean
– cornea devine tulbure sau opacă imediat după expunere
– repararea leziunilor durează 2-3 săpt
– pot apărea leziuni ulceroase date de infiltrarea leukocitelor şi eliminare de enzime proteolitice
– terapia antiinflamatoare limitează ulceraţiile
• solvenţi organici
– durere intensă la contact
– regenerarea durează câteva zile şi în general este completă
– expunerea la vapori: vacuole transparente în epiteliul cornean (asimptomatic sau iritaţii)
• tensioactivi
– efect iritant: cationici>anionici>neionici
– traversează cornea şi ajută trecerea altor substanţe (clorură de benzalconiu)
 Cristalinul
• cataracta (opacifierea cristalinului) este una dintre
principalele efecte nedorite la nivelul cristalinului
• 30-40 mil oameni afectaţi
• factori de risc: vârstă, diabet, nivele scăzute de
antioxidanţi, factori de mediu
• factori toxici: radiaţie UV/VIS, traumatism, fumat,
substanţe chimice (topic, sistemic)
• mecanisme toxice: alterarea metabolismului energetic,
echilibrului hidro-electrolitic, stres oxidativ (generare de
radicali liberi, scăderea capacităţii antioxidante: glutation,
vit C, vit E, catalază, SOD)
• radicalii liberi prin oxidarea grupărilor tiolice formează
punţi disulfidice → agregate proteice (împrăştierea
luminii)
 Cristalinul
• fototoxicitate
– UVA (320-400 nm), UVB (290-320 nm), UVC (100-290 nm) alte forme de REM
– are loc absorbţia luminii pe domeniul 300-400 nm şi transparenţa peste 400 nm
– expunere la ir, microunde → cataractă prin efect termic
– structuri triciclice, heterociclice, cu inel porfirinic cresc formarea de radicali liberi
– în mod obişnuit radiaţia UV → fotoliza apei → radical HO
• corticosteroizi
– pot cauza cataractă în tratament sistemic
– depinde de susceptibilitatea individului
– apare la aproximativ 22% din pacienţii trataţi pentru imunosupresie în
transplantul renal
– tratamentul inhalator în astm de asemenea creşte riscul apariţiei cataractei
– mecanisme posibile: inhibarea Na+, K+-ATPazei, formarea de baze Schiff cu
proteinele
– se recomandă control oftalmologic în timpul tratamentului
• naftalina
– cataractă (produsul oxidat) şi degenerări ale retinei
• fenotiazine
– depozite pigmentate la nivel ocular (schizofrenici)
– mecanism toxic: combinarea cu melanina şi formarea de compuşi fotosensibili
 Retina
• 9 straturi, 10 tipuri de neuroni, 3 tipuri de celule gliale
• susceptibilă la efecte toxice datorită:
– prezenţa coriocapilarelor cu pori
– rată crescută de metabolizare mitocondrială în special în fotoreceptori
– “turnover” crescut
– susceptibilitate crescută a conurilor şi bastonaşelor la degenerare
(genetic, probleme metabolice)
– prezenţa sinapselor rapide
– prezenţa în cantităţi mari a receptorilor glutamatergici, GABAergici şi
glicinergici
– prezenţa conexiunilor directe în transmiterea semnalului (gap junctions)
– prezenţa melaninei în RPE (retinal pigment epithelium)
– debit sanguin crescut
– efect aditiv sau sinergic cu lumina
• rezultatul afectării retinei
– scăderea câmpului vizual
– pierderea vederii pe timp de noapte
– daltonism
– scăderea acuităţii vizuale
– edeme, hemoragii, vasoconstricţie
– modificări de pigmentare
gap juntions între celule
 Retina
• agenţi terapeutici, toxici la nivelul retinei:
– anticanceroase
• agenţi alchilanţi (cisplatin, camustină), antimetaboliţi (5-fluorouracil, metotrexat, citozin-
arabinozida), inhibitori ai mitozei (docetaxel)
• înceţoşarea vederii, diplopie, scăderea capacităţii de percepere a culorilor, scăderea
acuităţii vizuale, nevrită optică, orbire temporară, demielinizarea nervului optic
• efecte doză dependente
• ireversibile dacă problema nu de detectează la timp
– clorochina şi hidroxiclorochina
• afinitate crescută pentru melanină
• agenţi antimalarie, antiinflamatori
• terapia antimalarică cu doze mici nu pune probleme de toxicitate oculară
• tratamentul artritei reumatoide, a lupusului poate duce la disfuncţii retinale ireversibile
• pacienţi trataţi cu doze mari: 20-30% anomalii retinale, 5-10% modificări severe
• modificări iniţiale: modificări în pigmentare, ↓ acuităţii vizuale (litere)
• modificări întârziate: scotom, îngustarea arterei retinale, daltonism, pierderea vederii
nocturne (ireversibile)
• hidroxiclorochina este mai puţin toxică (400 mg/zi)
– digoxina
• vedere înceţoşată, scotom, alterarea perceperii culorilor, senzaţie de lumină intermitentă,
spoturi colorate cu halou strălucitor
• 20-60% din pacienţii cu nivele serice terapeutice pot fi afectaţi (2 sapt după începerea
tratam)
• fără modificări structurale
• fotoreceptorii sunt ţinta digoxinei (conuri>bastonaşe)
• mecanism toxic: blocarea Na +, K+-ATPazei
 Retina
• agenţi terapeutici toxici la nivelul retinei
– indometacin
• 50-200 mg/zi timp de 1-2 ani: opacifierea corneei, modificarea
pigmentării retinei, scăderea câmpului vizual şi acuităţii vizuale,
deficit de vizualizare albastru-galben, tulburări în vederea nocturnă
• tulburările sunt reversibile aproape în totalitate, excepţie modificările
de pigmentare
– sildenafil citrat
• inhibitor al cGMP fosfodiesterazei (cGMP PDE tip 6 este prezentă în
celulele cu conuri şi bastonaşe)
• simptome reversibile: “albăstrirea vederii”, creşterea strălucirii
zonelor iluminate, tulburarea vederii
• în pacienţii cu risc: neuropatie optică ischemică (frecvenţă extrem
de redusă)
– tamoxifen
• retinopatie (180-240 mg/zi 2 ani)
• degenerarea axonilor
• scădere permanentă a acuităţii vizuale, câmp vizual anormal
• rar keratopatie (20 mg/zi)
 Retina
• substanţe neurotoxice
– plumbul anorganic
• otrăvire cu plumb: ambliopie, orbire, nevrită optică (sau atrofia nervului
optic), scotom, paralizia muşchilor oculari, etc
• doze moderat/mari în timpul gestaţiei: deficienţe retinale ireversibile
• modificările retinale şi ale centrului vizual induse de plumb pot afecta auzul,
memoria şi parametrii cognitivi ai copiilor
– metanol
• absorbit oral, dermal, inhalator
• concentraţii mari: sânge, umoare apoasă şi vitroasă, bilă, SNC, rinichi,
plămâni, splină
• oxidat la niv hepatic la formaldehidă, acid formic şi in final CO2 şi H2O
• metaboliţi toxici: acidul formic, formaldehida
• simptomatologie: deprimare SNC, 12-24 ore perioadă de latenţă, ulterior:
acidoză metabolică, toxicitate oculară şi vizuală, comă, moarte
• tratament: prevenirea oxidării metanolului şi combaterea acidozei
• apar alterări structurale în retină şi nervul optic: vedere înceţoşată, scăderea
acuităţii vizuale, sensibilitate la lumină, orbire
• peste 7 mM formiat în sânge → efecte ireversibile
• metabolizarea intraretinală este importantă pt apariţia efectului toxic
• mecanism toxic: reducerea formării de ATP (reducerea fosforilării oxidative
în mitocondrii)
 Retina
• substanţe neurotoxice
– solvenţi organici (hexan, stiren, toluen, tricloretilenă,
xilen, tetraclor etenă, amestecuri)
• alterări structurale în conuri şi bastonaşe: discromatopsie
(albastru-galben + roşu-verde), scăderea sensibilităţii de
contrast, scăderea performanţelor vizual-motorii
• tertacloretenă: alterări vizuale în zonele învecinate cu
curăţătoriile chimice; expunerea prenatală: discromatopsie
roşu-verde
• efecte toxice la nivel ocular se constată uneori la concentraţii
cu mult sub cele admise (stiren)
• mecanism toxic: neelucidat
– organofosfaţi
• substanţe neurotoxice
• degenerare a retinei
 Nervul optic
• tulburările la nivelul nervului optic pot fi
– nevrită optică (inflamaţie)
– neuropatie optică (lezare)
– atrofia nervului optic (degenerare)
• simptomatologie:
– scăderea acuităţii vizuale
– scăderea sensibilităţii la contrast
– afectarea perceperii culorilor
• deficienţe nutritive (tiamină, ciancobalamină, zinc) pot accentua efectele substanţelor
toxice
• fumatul şi consumul de alcool pot avea efecte negative prin inducerea de deficienţe
nutritive (ambliopia alcool-tabagică)
 Nervul optic
• acrilamida
– axonopatie distală
– deficit de percepere a stimulilor vizuali
• sulfura de carbon
– afectare a SN periferic şi central
– mecanism toxic: reacţie cu grupările sulfhidrice ale proteinelor
neuronale → cross linking → edem al neuronilor
– pierderea vederii + modificări în vascularizaţia retinei (microanevrisme)
– scotom, atrofia nervului optic, afectarea pupilei, vedere înceţoşată,
discromatopsie
• epidemia cubaneză de neuropatie optică
– 1992-1993 50.000 de oameni afectaţi
– neuropatie optică, neuropatie periferică senzorială, pierderea auzului,
mielopatie
– scăderea acuităţii vizuale, discromatopsie, scăderea sensibilităţii de
contrast, neurodegenerare
– deficit senzorial tip mănuşă-şosetă, crampe musculare, ataxie, refelxe
alterate, pierderea memoriei
– complexul vit B, acid folic a dus la îmbunătăţirea stării celor afectaţi
– cauze posibile: deficit nutriţional, fumat, cassava, rom cu 1% metanol?
→ ↓ATP
 Nervul optic
• etambutol
– produce doză dependent:
• discromatopsie albastu-galben şi verde-roşu
• scăderea sensibilităţii de contrast
• scăderea acuităţii vizuale
• scăderea câmpului vizual
– simptomele pot apărea în câteva săptămâni la doze
de 20 mg/kg
– mecanism toxic: nevrită optică (probabil sensibilizarea
celulelor retinale ganglionare la glutamat)
 Centrul văzului
• plumbul
– pe lângă efectele asupra retinei produce şi
alterări structurale, biochimice şi funcţionale
în cortexul vizual
– mecanism toxic: inducerea apotozei
• metil mercur
– produce în special tulburări vizuale +
senzoriale, de mers, motorii, cognitive
– efecte vizuale
• îngustarea câmpului vizual → senzaţie de tunel;
pierderea vederii pe timp de noapte
• degenerări focale în cortexul vizual + alte zone
Toxicitate organ direcţionata

Pielea
 Pielea
• prima linie de apărare împotriva factorilor externi
• posibil poartă de intrare pentru unii compuşi
• incidenţa problemelor la nivel cutanat este sever
subestimată
• formată din epiderm şi derm separate de o membrană
bazală
• în timpul unei băi se pot extrage din apă prin piele
cantităţi de substanţe echivalente cu ingerearea de 2 L
apă
• unele substanţe pot da toxicitate sistemică în urma
absorbţiei prin piele (pesticide organofosforice, culesul
tutunului, nou-născuţi decedaţi în urma impurificării cu
hexaclorofen a talcului 1982, nou-născuţi decedaţi în
urma folosirii la nivelul pielii a mentolului şi camforului)
• pielea este şi sediu de metabolizare pentru mulţi
compuşi
 Efecte nedorite la nivelul pielii
• dermatita de contact
– 80% la nivelul mâinilor, 10% la nivelul feţei
– cele mai frecvente şi periculoase: nichel,
cromat, formaldehidă, latex
– două forme importante:
• iritantă
• alergică
– apar procese inflamatoare: eritem, îngroşare,
exfoliere, apariţia de vezici, fisuri
– în biopsii apare un număr crescut de limfocite
şi eozinofile
 Dermatita de contact
• dermatita iritativă
– 80% din cazurile de dermatită
– apare la aplicare directă pe piele
– diverse subst chimice produc iritatie directă (arsură
chimică de gradul 2)
– mai des apare efectul cumulativ al expunerilor la
subst moderat iritante: săpun, detergenţi, solvenţi,
lubrefianţi
• arsuri chimice
– arsuri chimice de gradul 3
– nu apare iritarea primară
• dermatita alergică de contact
 Dermatita alergică de contact
• reacţie alergică întârziată (timp de latenţă 0.5 – 2 zile)
mediată de celulele T
• celulele Langerhans asigură procesarea antigenelor şi
“prezentarea” acestora celulelor T
• se încearcă eliminarea din uz a substanţelor ce pot duce
la dermatită alergică de contact
• există cazuri de substanţe care în testele iniţiale sunt
nealergizante însă la utilizare pe scară largă efectul
alergizant devine evident (metilizotiazolinona înlocuită în
cosmetice cu metildibromo glutaronitril)
• spre deosebire de iritanţii locali, substanţele alergene
locale pot acţiona în doze f mici
• relaţia doză-efect în cazul alergenilor locali este
sigmoidală
 Diagnoza şi testarea în dermatita
alergică de contact
• identificarea agentului cauzal are loc prin
folosirea de plasturi ce conţin alergeni
• substanţele cu risc crescut de a induce
sensibilizare nu se testează (Be)
• evaluarea se face după o expunere de 2-3 zile
• utilizarea de corticosteroizi sau alţi agenţi
imunosupresivi face inutil testul
• testele efectuate pe animale identifică în general
doar alergenii ce induc sensibilizare în procent
mare
- incidenţa raspunsului pozitiv
la anumiţi alergeni în
populaţia umană (dermatită
alergică de contact)
 Granulomatoza la nivelul pielii
• acest tip de răspuns la corpi străini apare rar în
organismul uman
• este un răspuns la agenţi insolubili introduşi în
piele prin injectare sau abraziune
• bioxid de siliciu, talc: apare după o perioadă de
latenţă (luni, ani)
• amidon legat de epiclorhidrină (mănuşi
chirurgicale)
• injectare de parafină sau uleiuri minerale
• vopsele pentru tatuaje
 Fototoxicologie
• domeniul de lungimi de undă capabile a duce la efecte toxice
cutanate este 290-700 nm
• melanina aboasrbe în domeniul UVB-vizibil
• alţi cromofori la nivelul pielii: triptofan, tirozină, produşi de degradare
ai acestora
• efecte toxice ale radiaţiei UV:
– doza minimă ce produce eritem variază în funcţie de sensibilitatea
individuală
– vasodilataţia este responsabilă de eritem
– keratinocitele şi celulele cu rol proinflamator sunt responsabile de
efectele sistemice ale arsurilor solare: febră, frisoane, stare de rău
– UVB este de 100 de ori mai activ ca UVA
– implicată în inducerea cancerului de piele (melanom, alte tipuri)
– bronzarea pielii este factor de protecţie însă protecţia oferită nu
depăşeşte întotdeauna daunele provocate înainte de închiderea culorii
pielii
– UVA pătrunde mai bine în piele: pigmentarea, atrofia, ridarea pielii,
scăderea nr de celule Langerhans.
– radiaţia UV mimează procesul de îmbătrânire (faţă, gât, partea
superioară a pieptului, mâini)
 Fotosensibilizare
• fototoxicitate
– pot apărea la administrare/expunere sitemică sau
topică
– substanţele fototoxice absorb lumină UV în domeniul
320-400 nm activându-se sau reducându-se la
radicali liberi
– în cazul revenirii din starea excitată pot transfera
energia oxigenului tranformându-l în oxigen singlet
– chiar şi compuşi uzuali (psoralene: lime, ţelină) pot
induce fotodermatită
– şi unghiile pot fi afectate de substanţele administrate
sistemic (antibiotice: tetracilcine; psoralene)
antipsihotice (fenotiazine)
antidepresive (desipramina)
anxiolitice (alprazolam, tetrazepam)
antifungice (griseofulvină)
diuretice tiazidice
pigmenţi (albastru de metil, eosină)
chimioterapice (5-fluorouracil, vinblastină)
retinoizi
AINS (piroxicam)
gudron de cărbune
 Fotosensibilizare
• fotoalergie
– fotoalergen: se transformă în antigen după
absorbţia luminii
– apar reacţii întârziate de tip IV
– domeniu de absorbţie 320-400 nm
– efectul poate dura săptămâni dacă substanţa
este reţinută la nivelul pielii
– foarte rar apare reacţie alergică la lumină
chiar şi după eliminarea compusului
– parfumurile şi conservaţii din cosmetice sunt
des implicaţi în astfel de reacţii
 Acneea
• afectare a unităţilor pilosebacee la nivelul feţei,
pieptului şi a spatelui
• apare datorită blocării eliminării secreţiilor
sebacee → retenţie de sebum → mărirea
glandei
• stimularea androgenă este una din principalele
cauze (exces de sebum + modificări la nivelul
celulelor ductului (blocarea acestuia) +
inflamaţie + proliferarea bacteriilor
• acizii graşi cu catenă lungă, parafinele, uleiurile
industriale de răcire pot induce acneea
• steroizii anabolizanţi pot induce formarea acneei
(steroid back)
formă severă de steroid back
 Acnea de clor (cloracneea)
• cea mai desfigurantă formă de acnee
• cauzată de hidrocarburi aromate
halogenate (PCB, dioxine, dibenzofurani
policloruraţi, etc)
• boală rară dar extrem de periculoasă
• 1953 Ludwigshafen: 2,4,5-triclor fenol,
1976 Seveso Italia: TCDD (t1/2 8 ani),
1968, 1979 Japonia şi Taiwan: ulei de orez
contaminat cu PCB: cloracneea a apărut la
luni de la expunere putând să persiste zeci
de ani după epunere
exemple de acnee de clor

?????
 Tulburări în pigmentarea pielii
• multe substanţe chimice pot creşte sau reduce
concetraţia melaninei în piele
• depigmentare
– vitiligo (pierdere a pigmentării) are baze genetice dar este
declanşată de factori de mediu
– imatinib: depigmentare
– în Africa şi Asia se folosesc produse cosmetice cu conţinut de
hidrochinonă, corticosteroizi sau mercur pentru albirea pielii
• hiperpigmentare
– gudron de cărbune, derivaţi cumarinici din parfumuri, limes,
pătrunjel, ţelină, coloranţi din cosmetice, Pb, Bi, As
vitiligo

hiperpigmentare
agenţi capabili a produce de- şi hiperpigmentare
 Urticaria
• pentru alergenii împotriva cărora există deja un răspuns
IgE apare urticaria în timp de minute după contact prin
reacţie de tip I
• apare şi la expunere sistemică
• urticaria = zone circulare de culoare roşie ce dau
senzaţia de mâncărime sau înţepare
• condiţia dispare de obicei în căteva ore (rar durează 1-2
zile)
• substanţe chimice, medicamente, alergeni alimentari
sunt frecvent cauza acestei condiţii patologice
• există substanţe capabile a elimina direct histamină (fără
mediere prin anticorpi): opiate sau prin intervenţie în
metabolismul acidului arahidonic: AINS
• răspunsul prelungit (6 săpt) poate fi de tip autoimun
• extrem de gravă, posibil letală, este alergia la latex
urticaria
 Necroliza epidermală toxică
• boală extrem de rară (1:1.000.000/an)
• reacţie de hipersensibilitate la unele medicamente
• impică detaşarea epidermei de derm (≥30%) + eroziuni ale
mucoaselor la nivel pulmonar, intestinal, ocular
• letalitate aprox 30% datorată infecţiilor şi a tulburărilor pulmonare
• sindromul Stevens-Johnson (Lyell) similar TEN dar cu mortalitate
mai redusă şi afectare mai puţin intensă (10%)
• aceste condiţii patologice mimează o infecţie a căilor respiratorii în
primele zile (febră, tuse, stare de rău)
• se întrerupe imediat administrarea substanţei şi se instituie
tratament similar cu cel pentru arsuri
• 100 de medicamente sunt responsabile de 70% din cazuri
• sulfonamide şi alte antibiotice, anticonvulsivante, AINS, alopurinol,
nevirapina
• caracteristică: apoptoza pe scară largă a keratinocitelor epidermale
(TNF, FAS, celule T)
• tratament: ciclosporină, imunoglobuline intravenos (blocarea
receptorilor pro-apoptotici)
necroliză epidermală toxică
 Cancerul de piele
• radiaţiile
– 1/3 din totalul cazurilor de cancer (locul I)
– 500.000 cazuri noi în SUA/an
– agent cauzal lumina solară
– p53 tumor suppresor gene este ţinta majoră
– cancerele de piele altele decât melanomul (zona
capului şi a gâtului) au frecvenţă crescută la tropice şi
la persoanele cu ten deschis la culoare
– persoanele cu xerodermă pigmentară (genetic:
incapacitate de a repara leziunile produse de lumina
solară) au risc crescut de cancer de piele
– radiaţia X este sursă de cancer de piele
cancer cu celule scuamoase melanom malign

ABCD: Asimetrie, Bordură neregulată,

Culori diverse, Diametrul>6mm
 Cancerul de piele
• hidrocarburile policiclice aromate (PAH)
– 1775: hornari → cancer la nivelul scrotului
– compuşi recunoscuţi ca şi cancerigeni umani la nivelul pielii
– oxidate la nivelul celulelor epidermale de către CYP1A1 şi
CYP1B1, ulterior conjugate
– epoxizii şi fenolii (metaboliţi) oxidaţi la chinone sunt cancerigeni
– lumina solară acţionează sinergic
– gudronul de cărbune + UV se foloseşte în tratamentul
psoriazisului sever → risc crescut de melanom
– alternativa: psoraleni + UVA → risc crescut de cancer de piele
– AhR are rol important în activitatea PAH
– pe lângă PAH în gudronul de cărbune există şi substanţe non
cancerigene dar care intensifică acţiunea PAH (promotori)
– efectul carcinogen la nivelul pielii nu este în relaţie liniară cu
concentraţia compusului, promotorii însă tind să liniarizeze
această dependenţă
produse cosmetice cu gudron de cărbune
produs comercializat în
România sub denumirea
de săpun natural botanic
recomandat şi pentru alte
acţiuni la nivelul pielii
 Cancerul de piele
• arsenul
– prezent în aer, apă, alimente
– în unele zone încă se folosesc pesticide pe bază de arsen în
agricultură
– Bangladesh, India zeci de mil de persoane sunt expuse prin apa
de băut
– Taiwan: prezenţa arsenului corelată la niv pielii cu
hipercheratoză, carcinom
– 50 ppb (India): hiperpigmentare şi hipercheratoză
– conc. max. admisă în apă în SUA 10 ppb (2006)
– este promotor al cancerului indus de lumina UV
– creşte toxicitatea nitrozaminelor
– stimularea formării ROS prin afectarea unor organite celulare
pare a fi un posibil mecanism de acţiune
Toxicitate organ direcţionată

Rinichiul
 Rinichiul
• organ vital pentru homeostaza
organismului
• sintetizează renina şi eritropoietina
• activează prin metabolizare vit D 3
• rinichii au mecanisme de detoxifiere şi
capacitate de regenerare
• efectarea renală poate merge până la
necesitatea dializei sau transplantului
 Afectare renală acută
(insuficienţă renală acută)
• scădere bruscă a funcţiilor rinichiului datorită unor modificări
structurale şi funcţionale la nivel renal
• extreme: creştere a nivelului creatininei → anurie
• scăderea ratei de filtrare glomerulară:
– factori prerenali (vasoconstricţie, insuf cardiacă, etc) 50-60%
– factori postrenali (obstrucţie ureterală, etc) 5%
– factori intrarenali (glomerulonefrită, afectarea celulelor tubulare,
afectarea vascularizaţiei renale, nefrită interstiţială) 35-40% (90%
ischemie/reperfuzie sau nefrotoxicitate)
• afectarea toxică a tubilor renali → obstrucţie tubulară, distrugerea
celulelor epiteliale
• afectarea vaselor de sânge → hipoxie medulară → afectare
tubulară, scăderea presiunii de perfuzare, scăderea filtrării
glomerulare
• inflamaţie → afectare tubulară şi vasculară
• blocarea funcţiei glomerulare
mecanismele prin care este redusă rata de filtrare glomerulară
-mecanisme responsabile
de scăderea ratei de
filtrare glomerulară în
insuficienţa renală acută
procesul afectării toxice a tubilor renali
Adaptarea consecutivă afectării renale
• rinichiul are o importantă capacitate de compensare a
pierderilor funcţionale
• extirparea unui rinichi duce la cresterea în rinichiul
rămas a ratei de filtrare glomerulară cu 40-60%
• afectarea toxică renală poate trece neobservată până la
distrugerea/afectarea unui număr semnificativ de nefroni
• administrarea unor factori de creştere (EGF, HB-EGF,
IGF1) accelerează recuperarea renală în urma
administrării de gentamicină, HgCl2
• un mecanism de adaptare important este inducerea
metalotioneinei şi a proteinelor de stres (Hsp)
• Hsp sunt induse de: gentamicină, conjugaţi ai
haloalcanilor cu cisteina, şi HgCl2
• HSP sunt ţinte moleculare pentru metaboliţii reactivi ai
conjugaţilor haloalcanilor cu cisteina
• HSP70 protejează de mecanisme apoptotice pre
mitocondriale
soarta celulelor renale în urma unei leziuni toxice
 Insuficienţa renală cronică
• deteriorarea progresivă a funcţiilor renale poate
să apară în urma expunerii îndelungate la unii
agenţi toxici (analgezice, litiu, ciclosporină)
• sunt implicate şi procese secundare
patofiziologice
• mecanismele compensatorii vor pune presiune
pe nefronii rămaşi ducând în timp la agravarea
afecţiunii
• în timp apar: glomeruloscleroză, atrofie tubulară,
fibroză interstiţială
Susceptibilitatea rinichiului la afectarea
toxică

• medicamene cu risc deosebit: antibiotice,

inhibitorii ACE, blocanţii receptorilor
angiotensinici, analgezice, AINS, substanţe de
contrast în radiologie, anticanceroase
• 70% dintre pacienţii afectaţi pot fi nonoligurici,
60% necroză tubulară acută, 50% recuperare
completă
• există şi factori individuali agravanţi
• litiu, ciclosporină, AINS, plumb, cadmiu →
nefropatie tubulointerstiţială cronică
 Factori care cresc riscul de afectare
renală
• 0,5% din masa corporală – 20-25% din debitul cardiac
(cantităţi crescute de toxic)
• concentrarea urinii: concentraţii crescute de substanţe
toxice
• concentraţii netoxice în plasmă → concentraţii toxice la
nivel renal
• concentrarea urinii: risc de precipitare a unor compuşi
• metabolismul renal
• ↑ substanţele vasopresoare (AT II) → ↑PG
vasodialtatoare → AINS ↓ debitul sanguin
• inhibitoarele ACE pot ↓ rata de filtrare la pacienţi cu
hipertensiune severă
 Selectivitatea acţiunii toxice
• mulţi toxici au regiuni bine stabilite în
nefron unde acţionează
• motivele:
– diferenţe de flux sanguin
– transport, acumularea unor toxici
– proprietăţile epiteliului
– reactivitatea ţintelor moleculare
– procese de bioactivare/detoxifiere
– procese de regenerare-reparare
 Afectare glomerulară
• puromicina, doxorubicina au ca ţintă celulele
epiteliale glomerulare → modificări în
dimensiunea şi sarcina electrică a porilor
(modificări structurale)
• ciclosporina (vasoconstricţie, toxic pt cel endoteliale),
gentamicina (interacţionează cu situsurile anionice ale celulelor
endoteliale), amfotericina B (vasoconstricţie): scad
filtrarea glomerulară (fără modificări structurale)
• complexe imune circulante pot fi blocate în
glomeruli (Hg, Au, Cd, hidrocarburi, penicilamină,
captopril)
 Afectarea tubului contort proximal
• acumulare selectivă la acest nivel → situsul cel
mai afectat
• aminoglicozide, antib beta-lactamice, cisplatină,
ocratoxină, S-conjugaţii haloalcanilor, d-limonen,
2,4,4-trimetilpentan, cadmiu, mercur,
cefaloridină, cefaloglicină
• doar transportul şi cumularea nu explică pe
deplin toxicitatea (cefaloglicina şi cefalexina =
concentraţii similare), cefaloridina (netoxică 20-
80 ug/ml)
• celulele tubului proximal sunt mai sensibile ca
cele ale tubului distal
 Afectarea ansei lui Henle, tubului distal,
tubilor colectori
• apare rar
• amfotericina B, cisplatina, metoxifluranul
• apare poliurie ADH rezistentă

Afectarea papilelor renale

• target initial: celule medulare interstiţiale
• ulterior: modificări degenerative în capilarele
medulare, ansa lui Henle, tubii colectori
mecanismele inducerii insuficienţei renale
 Substanţe nefrotoxice
• metale grele (cadmiu, crom, plumb, mercur, platină,
uraniu)
– mercur
• mecanism: legarea de S
• 50% dintr-o doză netoxică de Hg se regăseşte în rinichi în decurs de
câteva ore
• cotransport cu liganzi endogeni
• necroză tubulară proximală (24-48 ore de la expunere)
• scade reabsorbţia urinară (glucoză, aminoacizi, proteine)
• ↓ filtrarea glomerulară: afectare glomerulară, tubulară +
vasoconstricţie
• antidot: dimercaptosucinat
– cadmiu (fumat, alimente)
• timp de înjumătăţire 10 ani
• 50% se găseşte în rinichi, ↑ 50 ug/g ţesut → toxicitate
• disfuncţie tubulară proximală, posibil cronicizare
• nefropatia α2u-globulină
– toxine: benzină, 1,4-diclorbenzen, tetraclor etilenă,
lindan, decalină
– sursă de cancere renale non-genotoxice
– omul: specie rezistentă
• hidrocarburi halogenate
– cloroform
• tintă: tubul renal proximal
• mecanism: formare de radicali liberi în urma metabolizării
• toxicitate dependentă de sex
– tetrafluoroetilena
• necroză tubulară proximală
• micotoxine nefrotoxice: aflatoxina B1, citrinina, ocratoxina,
fumonisinele, patulina
 Medicamente nefrotoxice
• paracetamol
– necroză proximală tubulară (pierdere de apă, sodiu, potasiu, glucoză,
proteine, enzime), scăderea ratei de filtrare glomerulară
– administrarea uzuală în doze terapeutice la om nu a fost asociată cu
probleme renale
• AINS (aspirină, ibuprofen, naproxen, indometacin, inhibitori selectivi
COX-2)
– insuficienţă renală la câteva ore după supradozare (reversibilă): ↓
debitul sanguin renal, ↓ GFR, oligurie
– condiţii patologice care facilitează toxicitatea: insuficienţă cardiacă
congestivă, ciroză hepatică, hemoragii, hipertensiune, infecţii, diabet)
– consumul cronic al AINS si/sau paracetamol (peste 3 ani): nefropatie
dată de analgezice uneori ireversibilă (2% Canada, SUA , 20%
Australia, Suedia din totalul cazurilor de probleme renale în fază
terminală)
– primele semne: imposibilitatea concentrării urinii + acidifierea acesteia
– mecanism probabil: ischemie prelungită, stres oxidativ
– leziuni primare: necroză papilară + nefrită interstiţială cronică, ulterior:
degenerarea ansei lui Henle şi a capilarelor medulare
– nefrită interstiţială (5 luni după expunere)
– edem interstiţial difuz cu infiltrare moderată de celule pro-inflmatoare
– reversibilă în 1-3 luni
 Medicamente nefrotoxice
• aminoglicozide
– incidenţa disfuncţiilor renale 5-25%, rar letale
– insuficienţă renală non oligurică: ↓ GFR, ↑ creatinina serică şi BUN
– în 24 ore: ↑ enzime renale, glucozurie, proteinurie
– mecanism: inhibiţia unor enzime lizozomale → fosfolipidoză
– microscopic: alterări lizozomale urmate de cele ale epiteliului “de tip
perie”, RE, mitocondriilor şi citoplasmei → necroză tubulară
• amfotericina B:
– ↓ debitul sanguin renal şi GFR datorită vasoconstricţiei arteriolare renale
sau activării TGF (feedback tubulo-glomerular)
– poliurie ADH rezistentă, acidoză tubulară renală, hipokaliemie, IR acută
sau cronică
– toxicitate este neobişnuită: afectarea glomerulului şi a porţiunii distale a
nefronului
– mecaism toxic: legare de colesterolul membranar şi formare de pori
hidrofili → imposibilitatea excreţiei protonilor: acidoză tubulară
mecanismul afectării renale de către aminoglicozide
 Medicamente nefrotoxice
• ciclosporina
– nefrotoxicitatea apare aproape la toţi pacienţii trataţi
• disfuncţie renală acută, reversibilă
– ↓ debitul sangui renal, GFR; ↑ BUN (efect doză dependent datorat
vasoconstricţiei)
– evitare: scăderea dozei sau renunţare la trat.
• vasculopatie acută
– afectarea arteriolelor şi capilarului glomerular (agregare plachetară) fără ef.
inflamator
• nefropatie cronică cu fibroză interstiţială
– potenţial ireversibilă
– experimental antioxidanţii scad acest efect toxic
• tacrolimus
– efecte nefrotoxice similare cu ciclosporina
• cisplatin
– insuf renală cronică sau acută
– pierdere de magneziu
– poliurie
– pacienţii pierd de obicei 10-30% din funcţia renală
– inhibă sinteza ADN şi funcţia de transport, inducere de stres oxidativ
• substanţe de radiocontrast
– mecanism toxic: vasoconstricţie, afectare tubulară (ROS), osmolaritate
crescută
– toxicitatea apare la pacienţi susceptibili
Sistemul respirator
 Sistemul respirator
• poate fi efectat de toxici inhalatori dar si de către cei
sistemici
• sediu important de metabolizare ce poate bioactiva
anumite substanţe
• toxicitatea gazelor depinde de hidrosolubilitatea lor
• toxicitatea particulelor depinde de dimensiunile acestora
• nanotoxicologia
– toxicologia particulelor sub 100 nm
– probleme toxicologice:
• suprafaţă specifică foarte mare: adsorbţia copoluanţilor
• nanotuburile comerciale (toxicitate crescută faţă de sfere)
• soarta lor în organism (sistem imunitar?)
– expunerea crescută la nanoparticule creşte rata de mortalitate
• există un echilibru intre depozitare (depunere) şi
clearance
– !!!clearance la nivel pulmonar nu însemnă neapărat eliminarea
particulei din organism
Afectarea acută toxică a sistemului
respirator
• gazele iritante duc la edem pulmonar
tardiv
• ozonul produce ozonoliza acizilor graşi şi
ROS
• stres oxidativ: radicali liberi, ozon, NO 2,
fum de ţigară, celule imunocompetente
• reacţii de sensibilizare
 Afectarea cronică toxică a sistemului respirator

• emfizemul pulmonar
– agent cauzal principal: fumul de ţigară
– factor declanşator: inflamaţia cronică + deficienţă ereditară de globulin
alfa1-antitripsină
• fibroza
• astm
– în unele zone: 40% copii astmatici în zona centrului oraşelor
• cancer pulmonar
– aproape inexistent la începutul sec XX
– cauză principală de deces în bolile canceroase
– 80-90% cauzat de fumat
– alţi agenţi: fum metalic, azbest, radon, formaldehidă, bioxid de siliciu,
fum de sudură, ?fum diesel
– latenţă în apariţie 20-40 ani
– expunerea în uter la diverse substanţe toxice (benzo[a]piren) poate
duce la dezoltare de cancer pulmonar ulterior
 Substanţe uzuale şi medicamente ce pot afecta
negativ plămânul
• azbest: fibroză, cancer pulmonar
• bioxid de siliciu: silicoză acută / cronică (noduli la nivel pulmonar)
• talc: fibroză
• oxizi de azot: bronhiolită obliterantă
• amoniac: bronşită cronică
• bleomicină:
– fibroză pulmonară letală:
• necroza celulelor endoteliale capilare şi a celulelor alveolare tip I
• întârziat (1-2 săpt) proliferarea celulelor endoteliale de tip II
• modificări fibrotice ale peretelui alveolar
• ciclofosfamida:
– inflamare hemoragică, fibroză pulmonară
– împreună cu acroleina: peroxidare lipidică
• carmustina:
– scăderea capacităţii de difuzie a gazelor, fibroză pulmonară (posibil
fatală)
– inhibă glutation reductaza: stres oxidativ
Toxicitate organ direcţionată

Sistemul circulator
 Efecte toxice la nivelul capilarelor
• vasodilataţie – vasoconstricţie
• afectarea coronarelor: afectare miocardică
• alterarea capilarelor (afectează în special
SNC)
• afectarea musculaturii netede a venelor:
afectarea rezervorului de capacitate
• afectarea sistemului limfatic: presiune
interstiţială crescută + edeme
 Mecanismele toxicităţii vasculare
• răspunsul celulelor endoteliale vasculare la
stimuli toxici
– afectarea celulelor endoteliale este punctul de pornire
în toxicitatea vasculară
– NO şi ROS cresc în celulele endoteliale ca răspuns la
substanţe toxice
– NFkappaB, MAPK, NO şi ROS duc la sinteza de
substanţe cu efect citoprotector
– angiogeneza: răspuns adaptativ
– afectarea EC poate duce la eliminare de endotelină-1:
vasocnstrictor puternic (marker al insuficienţei
cardiace; mediator al cardio-toxicităţii PM)
 Mecanismele toxicităţii vasculare
• răspunsul muşchilor netezi vasculari la stimuli
toxici
– afectarea musculaturii netede a vaselor de sânge:
ateroscleroză şi alterarea tonusului vascular
– targeturi pentru toxici: proteine ce leagă Ca, proteine
reglatoare ale homeostaziei Ca, proteine activate de
Ca (calcineurina), procese de stocare şi eliberare a
Ca
– proliferarea şi modificarea structurii celulelor
musculaturii endoteliale (pierderea contractilităţii,
sinteză de colagen, acumulare de LDL) este
responsabilă de procesul aterosclerotic
 Mecanismele toxicităţii vasculare

• stresul oxidativ şi afectarea vasculară

– există un număr impresionant de xenobiotice capabile
a genera radicali liberi în urma metabolizării (CYP,
reacţia Fenton)
– formare de ROS (EC şi musculatura netedă) poate fi
indusă şi de angiotensina II, citokine, etc
– principalii radicali liberi formaţi: NO şi anion superoxid
– poate să apară şi inactivarea mecanismelor
antioxidante
• leziuni inflamatoare (vasculită)
 Răspuns toxic al vaselor de sânge
• hipertensiunea şi hipotensiunea
– hipertensiunea: vasoconstricţie sau creşterea
rezistenţei periferice
– efect tranzitoriu sau prelungit
• ateroscleroza
– cea mai frecventă afectare vasculară
– problema majoră: ocluzia vaselor de sânge
– are loc migrarea, proliferarea şi transformarea
celulelor musculare netede cu acumulare de colagen
şi sinteză de citokine proinflamatoare
– prima etapă în procesul aterogen este acumularea de
lipide
– substanţele care afectează celulele musculare netede
pot duce la un proces aterosclerotic diferit de cel
pornit de acumularea de lipide
 Răspuns toxic al sistemului vascular
• hemoragia
– apaere prin:
• afectarea capilarelor
• afectarea mecanismelor procoagulante
– veninurile de şarpe (metaloproteinaze Zn
dependente): hidrolizează integrine şi alte proteine ce
intervin în adeziune celulă-celulă sau celulă matrice
→ pierderea integrităţii peretelui vascular → ruperea
capilarului cu hemoragie
• edemul
– afectarea permeabilităţii vasculare
– afectarea reabsorbţiei apei din ţesuturi
– afectarea sistemului limfatic
 Substante toxice la nivelul sistemului vascular
• medicamente
– amine simpatomimetice
• doze mari de noradrenalină: modificări degenerative în aortă (receptorii alfa
adr)
– nicotina
• factor agravant al infarctului mioc si cerebral, gangrenei şi anevrismelor
– cocaina
• vasoconstricţie, hipertensiune, atac vascular cerebral, avort la gravide
• stimulează migrarea leucocitelor în SNC (citokine proinflam, molecule de
adeziune)
– agenţi antipsihotici (trifluoperazina, clorpromazina)
• acumulare intracelulară de colesterol în celulele aortice (in vitro)
• hipotensiune ortostatică
– enalapril
• angioedem
– agenţi antineoplazici
• 5-fluorouracil, doxorubicină, mitomicină: boală venoocluzivă pulmonară
• ciclofosfamida: leziuni vasculare (creier, viscere): sângerări
– NSAIDs
• afectarea endoteliului
– contraceptive orale
• tulburări tromboembolice (risc crescut de infarct în special la fumători,
tromboză cerebrală, hemoragii, tromboză venoasă, embolism pulmonar)
gangrena asociata cu nicotina

angioedem
 Produse naturale
• endotoxine bacteriene
– ficat: edemul celulelor endoteliale şi adeziunea plachetelor la
peretele sinusoidelor
– plămâni: creşterea permeabilităţii vasculare, hipertensiune
pulmonară
– coagulare diseminată intravasculară
– la anim de exp Vit E previne coagularea diseminată intravsculară
→ stresul oxidativ este implicat în mecanismul de acţiune
• homocisteina
– ateroscleroză şi tromboză venoasă
– mecanism toxic: leziuni oxidative ale celulelor endoteliale şi ale
musculaturii netede
• acidul hidrazinobenzoic
– prezent în ciupercile de cultură (Agaricus bisporus)
– experimental: tumori derivate din celulele musculare
netede în aortă şi arterele mari
– perforarea vasculară precede leziunile neoplazice
 Produse naturale
• toxina T-2
– una din principalele toxine care contaminează
alimentele
– distrugere extinsă a capilarelor din miocard
– cronic: îngroşarea arterelor coronare principale
• vitamina D
– similară structural cu 25-hidroxicolesterolul (toxină
vasculară)
– hipervitaminoza D: degenerare vasculară, calcefierea
arterelor coronare, proliferarea celulelor musculare
netede (experimental)
• beta-amiloid
– moleculă endogenă
– prezenţa ei se corelează cu apariţia bolii Alzheimer
– apare: distrugere vasculară, adeziunea şi migrarea
leukocitelor
 Elemente din mediu
• monoxidul de carbon
– 180 ppm experimental: lezarea vaselor de sânge, edem
– CO: hipoxie, vasodilataţie coronariană
– fumul de ţigară: efect aterogen direct (lezarea endoteliului,
modificări în lipidele sanguine, proliferarea celulelor musculare
netede) + tromboză (plachete) + spasm vascular
• sulfura de carbon
– afectarea endoteliului, hipotiroidism, modificări LDL: efect
aterogen
• 1,3-butadiena
– creşterea incidenţei hemangiosarcomului (tumori de origine
endotelială) la nivelul: ficatului, plămânilor, rinichiului, inimii
– efectul depinde de activarea metabolică a substanţei
 Elemente din mediu
• metale şi metaloizi
– apă şi alimente: seleniu, crom, cupru, zinc, cadmiu, plumb, mercur); aer:
vanadiu, plumb
– mecanism toxic: legarea de grupări sulfihidril, carboxyl, fosfat
– cobalt, magneziu, mangan, nichel, cadmiu, plumb blochează canalele de Ca
– CaM este target pentru metale grele
– cadmiu:
• localizat în zonele elastice ale arterelor mari (în special zonele de bifurcaţie)
• experimental, doze mici: ateroscleroză şi hipertensiune fără alte ef. toxice
• Se şi Zn inhibă Pb accentuează efectele Cd; Ca ef antagonist pe HTA indusă de Cd
• mecanism toxic: creşte retenţia de Na, creşte debitul cardiac, vasoconstricţie,
hiperreninemie
– plumbul
• hipertensiune, activarea sist. renină-angiotensină-aldosteron + afectare directă a
eendoteliului vascular şi a celulelor musculare netede
• neuropatia indusă de Pb: disfuncţia capilarelor cerebrale
• nefropatia indusă de Pb: alterarea elasticităţii arteriale, scleroza vaselor de sânge
– mercurul
• vasoconstricţia vaselor preglomerulare, alterarea barierei hematoencefalice
• protrombotic (in vitro)
– arsen
• vasodialtaţie şi dilatare capilară cu extravazarea plasmei
• ateroscleroză, boala “blackfoot”
• hipertensiune portală noncirotică
boala piciorului negru
 Elemente din mediu
• hidrocarburi aromatice, PAH, produşi cloruraţi
– experimental: efect proaterogen
– creste intensitatea dar nu şi frecvenţa leziunilor
aterosclerotice (PAH)
– mecanism toxic: activare CYP, legare de lipidele
plasmatice
• particule fine
– inhalare: disfuncţie endotelială + inducerea
aterosclerozei → eliberare de citokine proinflamatoare
care agravează leziunile