Sinonime: bolile ereditare ale ţesutului conjunctiv,

colagenopatiile ereditare.
 reprezintă un grup de patologii ereditare,
monogenice, determinate de mutaţii în
genele responsabile de sinteza şi
metabolismul colagenului,
 pot avea manifestări severe,
 sunt relativ frecvente şi suficient înţelese
la nivel molecular pentru a asigura
paradigme utile pentru un număr de boli
asociate.
Structura colagenului
Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Colagen I COL1A1, COL1A2 Oase, dinţi Osteogeneza imperfectă AD
COL1A1, COL1A2 Piele, ligamente s. Ehlers-Danlos, tip VII
COL1A2 Piele, ligamente, inimă s. Ehlers-Danlos, f. cardio-valvulară
Colagen II COL 2A1 Cartilaj, ochi Displazia spondiloepifizală, AD
acondrogeneza, sindr. Stickler
Colagen III COL3A1 tip IVAD Vasele sanguine s. Ehlers-Danlos, tip IV AD
Colagen IV COL4A1, COL4A3, Rinichii, pielea, Angiopatia ereditară, s. Alport, AD
COL4A4, COL4A5, membrana bazală hematuria familială benignă, AR, AD
COL4A6 sindromul Alport X-lincat
Colagen V COL5A1, COL5A2 Pielea, articulaţiile s. Ehlers-Danlos, tip I, II AD
Colagen VI COL6A1, Muşchii Miopatia Bethlem, distrofia AD
COL6A2COL6A3 musculară congenitală Ullrich AR
Colagen COL7A1 Pielea, joncţiunile Epidermoliza buloasă distrofică AD, AR
VII desmal-epidermale
Colagen COL8A2 Corneea Distrofia corneală Fuchs AD AD
VIII
Colagen IX COL9A1, COL9A2 Cartilaj Displazia epifizală multiplă, AD
COL9A3, COL9A1 Sindr. Stickler autozomal-recesiv AR
Colagen X COL10A1 Cartilaj, placa de creşte Condrodisplazia metafizară Schmid AD
Colagen XI COL11A1, COL11A2 Cartilaj, ochi Sindromul Stickler, sindr. Marschall AD, AR
COL11A2 Urechi Displazia otospondilomegaepifizară AD, AR
Vertijii
Componenta Genele Principalele ţes. Bolile ereditare ale ţesut conjunctiv Transmiterea
MEC afectate
Decorin DCN Corneea Distrofia corneală stromală AD
ereditară
Elastin ELN Arterele, pielea Stenoza aortală supravalvulară, AD,
Cutis laxa AD
Fibrilin 1 FBN1 Scheletul, ochii, sist. Sindr. Marfan, ectopia lentis, AD
cardiovascular sindr. Shprintzen-Golberg,
sindr. Weill-Marchesani
Fibrilin 2 FBN2 Scheletul Arahnodactilia contracturală AD
Fibronectina FN1 Rinichii Glomerulopatia ereditară AD
Fibulin 4 FBLN4 Pielea Cutis laxa AD, AR
Fibulin 5 FBLN5 Ochii Degenerarea maculară senilă AD
FBLN5 Pielea Cutis laxa AD, AR
Laminin LAMA2, Muşchii, Pielea, Distrofia musculară congenitală, AR
LAMA3, Joncţ. dermal- Epidermoliza buloasă AR
LAMB3, epiderm, Sindromul Pierson
LAMC2 Rinichii, ochii
Matrilin 3 MATN3 Cartilaj Displazia epifizală multiplă AD
Perlecan HSPG2 Cartilaj, membrana Sindr. Schwartz-Jampel, displazia AR
bazală disegmentală tip Silverman-
Handmaker
Tenaschin XB TNXB Piele Sindromul Ehlers-Danlos, tip III AD
 reprezintă un grup heterogen de boli ereditare ale
ţesutului conjunctiv cauzate de mutaţii ale genelor care
specifică diferite tipuri de colagen (I, III, V, etc), caracterizat
prin hiperextensibilitatea pielii, hipermobilitate articulară şi
fragilitate tisulară.

 incidenţa patologiei - 1: 5000 şi 1: 50000.

 Modul de transmitere:
Sunt descrise trei tipuri de transmitere ereditară a SED.

Transmiterea

Autozomal X-lincată Autozomal

Dominantă recesivă Recesivă

În unele cazuri, anamneza familială este negativă,

putând fi vorba de o mutaţie izolată, “de novo”, produsă
spontan şi care va putea fi ulterior transmisă
descendenţilor după tipul mendelian.
Sindromul Ehlers-Danlos se caracterizează prin:
1. heterogenitate genetică:
 heterogenitate de locus (crs 1, 2, 5, 7, 9, 17, X)

 heterogenitate alelică (substituţii, deleţii,

inversii etc.)

2. Penetranţă incompletă

3. Expresivitate variabilă
(EDS se manifestă diferit la
diferite persoane, în
dependenţă de mutaţie).
Clasificarea Villefranche a sindromului Ehlers-
Danlos (a.1997) diferenţiază 6 tipuri :

Clasic
tip I - II (gravis şi mitis)

Hipermobil Vascular
tip III tip IV

Cifoscoliotic Artrocalasis Dermatosparaxis

tip VI tip VII (A/B) tip VII C

Mai mult din 90% din pacienţi au fie forma clasică, fie hipermobilă.
 Sindromul Ehlers-Danlos
NOMENCL PROTEINA GENA MUTANTA LOCUS IN
TIPUL SED ATURA MUTANTA CROMOSOM
VECHE

CLASIC TIP I-II COLAGEN V COL5A1 9q34.2-34.3

(AD) COL5A2 2q31
HIPERMOBIL TIP III COLAGEN III COL3A1 NECUNOSCUT

VASCULAR ТIP IV COLAGEN III COL3A1 2q31

CIFOSCOLIOTIC ТIP VI DEFICIT DE PLOD1 1p36.3-36.2

(AR) LIZILHIDROX
ILAZA
ARTROCALASIS ТIP VII A\B COLAGEN I COL1A1 17q31-22.5
(AD) COL1A2 7q22.1
DERMATOSPARAX ТIP VIIC N- ADAMST2 5q23-24
(AR) PROTEINAZA
IS
Genetica SED, tip IV

gena: COL3A1
Locus

2q31 (2q31-q32.3)
 Tipul genei : codificatoare de proteină
(colagen, tipul III, alpha 1 ),
 Tipul de transmitere: autozomal dominant,
 Lungimea: 38.373 baze.
 Funcţia genei COL3A1:
 La nivel molecular : codifică colagenul fibrilar tip III.
Colagenul tip III intră în componenţa:
 pielii,

 organelor cavitare,

 sistemului vascular.

 Astfel la nivel de organism se asigură :

 rezistenţa,

 elasticitatea,

 activitatea normală a ţesutului conjunctiv din

structura vaselor sanguine şi organelor cavitare.
 Compararea genei normale şi mutantă

Normal Patologic
-Nivel molecular: Sinteza -Nivel molecular: Sinteza
colagenului de tip III colagenului de tip III – defect
-Nivel celular: Formarea ţesutului -Nivel celular: Formarea
conjunctiv normal tesutului conjunctiv anormal
-Nivel de organism: Formarea -Nivel de organism:
unui organism sănătos. Manifestarea sindromul
Ehlers-Danlos, tip IV.
 Mutaţiile la nivelul genei COL3A1

180
165
160
140
120 108
100
80
60 38
40
20 14 4
1
0
Substituţii Deleţii Inversii Mutaţii de Inserţii Total
splicing
 Consecinţele mutaţiilor
La nivel molecular:
 Substituţia nucleotidelor (cel mai des a Gly),
 fibroblaştii sintetizează o cantitate diminuată de
colagen III,
 se sintetizează 2 tipuri de col III
 normal
 anormal

 proteina migrează încet în soluţie,

 rezistenţă termică scăzută.
•La nivel celular-tisular
 •La nivel
organismic –
manifestări clinice
(afectare
multisistemică)
 Tipul de
Tipul Forma Manifestări caracterisitce Mutaţia Locusul
transmitere
Proprietăţi clasice severe,
-pielea hiperextensibilă, Tipul V colagen
-hipermobilitatea articulară, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
I Clasică (gravă)
-fragilitatea tisulară, dominant Tipul V colagen 2q31
-cicatrizare dificilă şi îndelungată a (COL5A2)
plăgilor.

Tipul V colagen
Clasică Proprietăţi clasice, autozomal (COL5A1); 9q34.2-34.3
II
(medie) doar că, cu o expresie mai lejeră. dominant Tipul V colagen 2q31
(COL5A2)

-Laxitatearticulară acccentuată, autozomal Probabil Alela potenţiala

III Hipermobilă
-schimbări minime la nivelul pielii. dominant heterogenic pentru tipul IV

Rupturi severe la nivelul

Vascualar -vaselor, autozomal Tipul III colagen
IV 2q31
/ echimiotică -tractului digestiv, dominant (COL3A1)
-uterului.

V X-linkat Similar tipului II X-recesiv ═ X

Probleme oculare serioase:
-rupturi retiniene,
-microcornea,
autosomal Lysyl hydroxylase
VI Ocular/scoliotică -miopie, 1p36.3-36.2
recesiv (unele)
Altele:
-scolioză
-hipotonie neonatală.
 Tipul de
Tipul Forma Manifestări caracterisitce Mutaţia Locusul
transmitere

Arthrochalasis - Hiperlaxitate articulară cu multiple A: Colagen

tipurile VIIA şi
Deficienţă de luxaţii congenintale, (COL1A1) 17q31-22.5
VII VIIB -autozomal
protează pentru - statură joasă, B: Colagen 7q22.1
dominant;
procolagen - micrognaţia (COL1A2)

tipul VIIC,
Dermatosparaxis ═ autosomal C: ADAMST2 5q23-q24
recesiv

- Proprietăţi clasice,
- multiple strii cutanate,
- probleme dentare autozomal Alela potenţială
VIII Peridontală ═
- pierderea dinţilor la o vârstă tânără, dominant pentru tipul IV
- peridontoză,
- pierderea oaselor alveolare.

IX Vacantă Vacant ═ ═ ═

-Tulburări de regenerarea ţesuturilor,

autozomal
X Disfibronectinică -Tulburări de coagulare a sângelui, ═ ═
recesiv
-Peteşii cutanate.
 Diagnosticul clinic
Trăsături comune pentru toate formele SED:

I. Manifestări cutanate
 Cutix laxa
(hiperextensibilitatea pielii);
 Textură moale şi catifelată;
 Escare atrofice ;
 Echimoze;
 Hemoragii frecvente;
 Cicatrizarea complicată şi
îndelungată a plăgilor
 II. Manifestări osteo-articulare

 Hiperlaxitate articulară
 Luxaţii şi subluxaţii chiar
până la dislocaţii ale şoldului;
 Entorse;
 Artrocaloze;
 Cifoscolioză;
 Hipotonie musculară;
 Picior plat etc.
 Teste diagnostice în SED

 apoziţia policelui în extensia spre antebraţ,

 apoziţia policelui în flexia spre antebraţ,

 dorsoflexiunea degetului mic >90º,

 dorsoflexiunea mâinii >90º,

 flexie completă înainte,

 semnul lui Metenier

(torsiunea pleoapei superioare),

 semnul lui Gorlin (atingerea

vârfului nasului cu vârful limbei).

 III. Manifestari oculare

 Cheratoconus;
 Sclere albastre;
 Subluxaţie de cristalin;
 Dezlipirea de retină.
Fragiliatate tisulară crescută
 Tipul VASCULAR
al sindromului Ehlers-Danlos (IV)
 Fragilitate a vaselor.
(Complicaţiile acestui tip sunt rupturile
vasculare sau un anevrism disecant de
aortă);
 Perforaţii intestinale;

 Rupturi uterine;

 25 % din pacienţi suferă de o

complicaţie gravă până la vârsta de 20
ani, iar 80 % până la 40 ani ;
 Riscul de deces în jurul vârstei de 48 ani
este de cca. 50 %.
 Diagnostic
 Clinic - aspectul fenotipic,
 Morfologic – biopsie cutanată, pentru a determina care
tip al maladiei este implicat,
 Biochimic,
 Diagnostic prenatal: amniocenteza,
 Metode molecular-genetice: identificarea mutaţiilor
specifice la nivelul genelor colagenului.

Alte investigaţii:
 Ecocardiograma,
 Tomografia computerizată,
 Angiografia.
 Profilaxia
I. Profilaxia primară:
Consultul medico-genetic, aprecierea riscului genetic.
 Alimentaţie sănătoasă;
 Evitarea factorilor teratogeni periconcepţional;
 Administrarea de complexe vitaminice (vit.C) şi acid folic
înainte de concepere cu 3 luni, şi pe parcursul primului
trimestru de sarcină;
II. Profilaxia secundară:
Consultul medico-genetic – pentru a stabili diagnosticul şi
prognosticul naşterii unui copil cu SED;
III. Profilaxia terţiară.
 afecţiune ereditară monogenică, autozomal-dominantă,
caracterizată prin afectarea preponderentă a ţesutului
conjunctiv, având o mare variabilitate clinică şi
manifestări pleiotrope, însoţite de dereglări ale sistemului
scheletic, manifestări cardiovasculare şi oculare.
 incidenţa - 1 la 5000 de indivizi.
 mutaţii în gena FBN1 localizată pe
cromozomul 15 banda 15q 21.1;
 FBN1 codifică glicoproteina numită fibrilina 1,
esenţială pentru formarea corespunzătoare a
matricei extracelulare, încluzând biogeneza şi
menţinerea fibrelor elastice din structura
normală a ţesutului conjunctiv.
În matrice moleculele fibrilinei 1 şi a altor
proteine formează microfibrilii, aceştea din
urmă devenind o parte a fibrelor elastice, care
penetrază în piele, ligamente şi vasele
sangvine.
• Mutaţiile FBN1 sunt foarte variate (peste 500 de mutaţii
diferite) şi produc boala printr-un fenomen de dominanţă
negativă (la heterozigoţi An, fibrilina modificată produsă de
gena A inhibă formarea de microfibrile, deşi gena n codifică
o fibrilina normală). Produsul genei alterate antagonizează
produsul genei normale.

• Circa 20% din cazuri sunt cauzate

de mutaţii noi “de novo”.

• Unele mutaţii produc sindroame

înrudite cu SM: arahnodactilia familială,
fenotipul MASS (de la mitral, aorta,
skeletal, skin), ectopia de cristalin AD.
 Manifestări scheletale:
talie înaltă, membrele superioare şi
inferioare extrem de lungi,
arahnodactilie, facies alungit,
hipermobilitate articulară, deformări ale
coloanei vertebrale şi ale cutiei toracice
(pectus carinatum sau excavatum);
 Arahnodactilie
1. semnul Walker - al încheieturii mîinii,
2. semnul Steinberg – al policelui.
 Manifestări cardiovasculare –
dilataţia aortică, prolapsul de
valvă mitrală, aneurism de aortă,
aritmii ventriculare şi
supraventriculare;

 Manifestări oculare - luxaţie de

cristalin, cornee aplatizată,
lungime axială crescută a globului
ocular, cataractă, glaucom.

 Afectarea pielii – vergeturi, hernii.

 Investigaţii paraclinice
 Electrocardiograma este investigaţia de primă intenţie
pentru evidenţierea anomaliilor cardiace, putând arăta
inversarea undelor T (în prolapsul de valvă mitrală),
anomalii de conducere, aritmii, deviere axială stângă (în
caz de cardiomegalie).
 Investigaţiile imagistice pot fi utile pentru susţinerea
diagnosticului:
Radiografiile standard evidenţiază modificarile scheletice.
Examenul computer tomografic poate arăta protruzia
acetabulară.
Studiile de rezonanţă magnetică sunt utile pentru ectazia
durală şi protruzia acetabulară.
 Prin ultrasonografia oculară se pot măsura axele globului
ocular.
 O serie de alte afecţiuni autozomal-dominante,
asociate cu mutaţii în gena FBN1, au fenotip similar
sindromului Marfan:
 Sindromul de prolaps de valvă mitrală (cu sau fără modificări
scheletice);
 Fenotipul MASS - miopie, prolaps de valvă mitrală, dilatare
aortică moderată şi nonprogresivă, modificări scheletice
nespecifice;
 Homocistinuria - modificări scheletice caracteristice
sindromului Marfan, însoţite de deficienţă mentală;
 Ectopia de cristalin familială;
 Sindromul Shprintzen Goldberg - modificări scheletice şi
cardiace tipice sindromului Marfan asociate cu
craniostenoza.
 colagen
Osteogeneza imperfecta
reuneşte un grup de afecţiuni
monogenice cauzate de mutaţii în
genele COL1A1 şi COL1A2
Sclere “albastre”
(responsabile de sinteza
procolagenului tip I) şi care se
manifestă prin: fragilitatea oaselor,
sclere albastre, hipoacuzie
fracturi în OI
progresivă, dentiţie defectivă şi
retard al creşterii.
Osteogenesis imperfecta sau boala oaselor fragile
este una dintre cele mai frecvente displazii scheletice.
Frecvenţa bolii este de 1:10000 – 1:20000.
Modul de transmitere: autozomal dominant (85-90%
cazuri), autozomal-recesiv, mutaţii “de novo”.
 Aspecte genetice
OI este determinată de mutaţii în genele COL1A1,
COL1A2, responsabile de sinteza procolagenului tip I.
Moleculele de procolagen tip I sunt alcătuite din două lanţuri
alfa1(I), codificat de gena COL1A1 de pe cromosomul 17, şi un
lanţ alfa2 (II) codificat de gena COL1A2 de pe cromosomul 7.
Alte mutaţii: LEPRE1 (leprecan), CRTAP (proteina
cartilaj asociată).

COL1A1 17q21-22 COL1A2 7q21-22

 Diagnosticul clinic
I. Manifestări scheletale:
 Susceptibilitate crescută la
fracturi – fragilitate osoasă
excesivă cu fracturi
nontraumatice;
 Deformaţii osoase: cifoscolioză,
torace “în butoi”, coxa valga,
macrocefalie, faţa “triunghiulară”,
platispondilie.
 Nanism disproporţional.
II. Manifestări extrascheletale:
 Sclere albastre
 Dentinogeneză imperfectă
 Hipoacuzie progresivă
 Laxitate ligamentară
 Slăbiciune musculară
 Insufucienţă cardiopulmonară
 Nefrolitiază
Tabloul clinic se caracterizează printr-o
expresivitate variabilă a manifestărilor clinice de la
deces intrauterin a fătului până la simptome minime.
 Clasificarea Sillence (1979, 2002, 2007) descrie 8 tipuri de OI.
 Pentru toate tipurile de OI este caracteristică osteopenia şi
tendinţa spre o deformare progresivă a oaselor.

Tipurile 1-5 - cauzate de mutaţii cu mod de transmitere AD

 Tipul 1 (maladia Lobstein) este cea mai usoară formă a
bolii şi este, de asemenea, şi cea mai frecvent întâlnită.
 Tipul 2 - forma letală, deseori duce la deces în primul
an de viaţă sau chiar din perioada intrauterină.
 Tipul 3 - forma gravă. Cei afectaţi au o sperantă de
viată scurtă, necesitând deplasarea în scaunul cu rotile.
 Tipul 4 este de gravitate medie. Bolnavii au o speranţă
de viaţă relativ satisfăcătoare.
Tipurile 6-8 rezultă ca urmare a mutaţiilor AR şi sunt de
gravitate medie-gravă.
 Diagnostic
 Clinic – manifestări fenotipice caracteristice (OI poate fi
uneori dificil de diagnosticat).
 Formele grave pot fi diagnosticate prenatal prin examen
ecografic sau imediat postnatal datorită fracturilor frecvente.
 Formele moderate sunt adesea târziu diagnosticate, prin
acumularea unui număr mare de fracturi cu deformări
evidente ale oaselor şi retard statural.
 Examinările radiografice ale oaselor lungi evidenţiază
fracturile, calusurile vicioase postfractură şi osteoporoza.
 Consultul medico-genetic, testarea genetică (diagnosticarea
molecular-genetică), diagnosticul prenatal al OI.
 Bibliografie:
1. Ainsworth SR, Aulicino PL. A survez of patients with
Ehlers-Danlos syndrome. Clin Orthop.1993 Jan; (286):250-6.
2. Beighton P, de Paepe A, Danks D, Finidori G, Gedde-Dahl
T, Goodman R, Hall JG, Holister DW, Horton W, Mc Kusick
VA, et al. International Nosology of Heritable Disorders of
Connective Tissue, Berlin, 1986. Am J Med Genet. 1988
Mar; 29 (3): 581-94.
3. Brooke BS, Arnaoutakis G, McDonnell NB, Black JH 3rd.
Contemporary management of vascular complications
associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Vasc Surg.
2010.Jan; 51 (1): 131-8; discussion 138-9. Epub 2009 Oct 30.
4. Chen W, Kim MS, Shanbhag S, Arai A, VanRyzin C, Mc Donnell
NB, Merke DP. The phenotypic spectrum of contiguous
deletion of CYP21A2 and tenascin XB: quadricuspid aortic
valve and other midline defects. Am J Med Genet A. 2009 Dec;
149A (12): 2803-8.
5. Dietz HC, Pyeritz RE, Hall BD, Cadle RG, Hamosh A,
Schwartz J, Meyers DA, Francomano CA. The Marfan
syndrome locus: confirmation of assignment to chromosome
15 and identification of tightly linked markers at 15q15-q21.3.
Genomics. 1991 Feb; 9(2):355-61.
6. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY,
Corson GM, Puffenberger EG, Hamosh A, Nanthakumar EJ,
Curristin SM, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de
novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 1991 Jul
25;352(6333):337-9.
7. Matt P. Schoennhoff F, Habashi J, Holm T, Van Erp C, Loch D,
Carlson OD, Griswold BF, Fu Q, De Backer J, Loeys B, Huso
DL, McDonnell NB, Van Eyk JE, Dietz HC; GenTAC
Consortium. Circulating transforming growth factor-beta in
Marfan syndrome. Circulation. 2009 Aug 11; 120 (6):526-
32.Epub 2009 Jul 27.
8. McDonnell NB. Hereditary Disorders of Connective Tissue.
Maryland Family Doctor.Volume 45, No.1, Summer 2008,16-17.
9. Земцовский Э.В. Диагностика и лечение дисплазии
соединительной ткани / Медицинский вестник № 11
(354), 2006 г
10. Костик И.А. Неврологические проявления дисплазии
соединительной ткани / И.А. Костик, Т.И. Кадурина,
M.JI. Чухловина // Неврологический вестник. Журнал
имени В.М. Бехтерева. - 2008.- Т. XL. - Вып. 2. - С.82-86.
 http://genetica.meduniver.com/
 http://www.britannica.com/EBchecked/topic/7207
39/connective-tissue-disease
 http://www.ctds.info/connective_disorders1.html
 http://www.scientific.ru/journal/
 http://sifxpert.net/glava-13/page/29/
 http://www.medscape.org/viewarticle/744153
 http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4295/
 http://medicalplanet.su/Patfiz/59.html

 VĂ MULŢUMESC
PENTRU ATENŢIE !