Amiloidoza n bolile reumatice

Definiie
Tulburarea metabolismului proteic i depozitarea cumulativ i progresiv a unei proteine cu structur fibrilar i proprieti tinctoriale caracteristice, numit amiloid. Depozitarea amiloidului preponderent extracelular i extravascular, n unul sau mai multe locuri din organism.

Toate tipurile de fibrile de amiloid prezint urmtoarele proprieti:

structur secundar de tip -plac pliat birefringen de culoare verde la examinarea cu microscopul cu lumin polarizat, dup colorare cu rou de Congo Structur cuaternar fibrilar, cu aspect microscopic caracteristic de rug de spini

Istoric
1842 Rokitanski -degenerescen lardacee 1858 Virchow -introduce termenul de amiloid 1859 Friedreich, Kekul -structura proteic a amiloidului 1920 Schmiedeberg -asemnare cu structura Ig serice 1922 Bnnhold -coloraia cu rou de Congo 1927 Divry -birefringena n lumin polarizat 1931 Magnus -asociere cu proteina Bence-Jones 1959 Cohen -structura fibrilar nonramificat 1968 Eanes,Glenner -structura de tip -plac pliat 1971 Glenner -amiloidoza asociat cu lanuri uoare=AL 1972 Eanes,Benditt -amiloidoza reactiv=AA 1980 Prima clasificare biochimic a amiloidozelor

Nomenclatur AL AA

Precursor lanuri uoare(light) tip / de Ig SAA ( serum amyloid A)

Tip clinic Amiloidoz sistemic primar Amiloidoz din gamapatiile monoclonale Amiloidoza reactiv Febra mediteranean familial

AF
SSA IAA AE IAPP CAA Amiloidoz cu 2-microglobulin Amiloidoz cu cistatina C

prealbumina
prealbumina FNA (factor natriuretic atrial) pre-calcitonina polipeptid insular proteina (A4) 2- microglobulin cistatina C

Amiloidozele heredo-familiale sistemice

Amiloidoza sistemic senil Amiloidoza senil cu localizare atrial Amiloidoza din cancerul medularei tiroidiene Amiloidoza pancreatic din DZ tip II Amiloidoza senil localizat cerebral Amiloidoz localizat la nivelul tunelului carpian n hemodializa cronic Amiloidoz familial localizat la nivelul vaselor din SNC

Clasificare n funcie de topografie:

Amiloidoz sistemic - pereii vaselor de snge, esut conjuctiv - distorsionarea structurii i alterarea funciei esutului - boli severe cu morbiditate major Amiloidoz localizat - mai frecvent, deseori mut clinic

Patogenie
Exist dou tipuri de formare a amiloidului: Amiloidul imunocitic (primar) - tulburarea n funcionalitatea unor clone de limfocit B (gamapatiile monoclonale) - principalul constituent al fibrilelor de amiloid este proteina AL Amiloidul sistemic - principalul component este proteina AA - n amiloidoza secundar bolilor inflamatorii i infecioase

Proteina AA este format din 76 aa dispui ntr-un singur lan. Antiserurile ndreptate mpotriva fibrilelor de amiloid formate din protein AA, au detectat o protein seric nrudit antigenic, denumit SAA. Proteina AA este un fragment N-terminal din SAA, care provine din proteoliz.

SAA
se comport ca un reactant de faz acut, fiind n infecii i inflamaii este asociat cu subclasa HDL3 a lipoproteinelor serice s-au descris 2 izotipuri majore i 4 variante minore -SAA1 -factor protector -SAA1 i SAA1 -factori predictivi este neglicozilat, ca i CRP

macrofag
IL1 Inflamaie cronic

hepatocit

SAA
Nivelului seric prin: -supraproducie; -clearance alterat -mecanism promotor: - alterarea activitii proteolitice fiziologice -contrabalansarea proteazelor de ctre antiproteaze -mecanism promotor suplimentar local: -componenul P al amiloidului -enzime i inhibitori enzimatici tisulari neindentificai -AEF(amyloid enhancing factor) obinut din splina animalelor crora li s-a indus amiloidoza experimental

AA

fibrile

amiloid

Componentul P al amiloidului
migreaz electroforetic ca o -globulin are identitate antigenic i structural ca o component proteic a plasmei normale (SAP) se dispune sub form electrono-microscopic pentagonal, similar cu cea a CRP ncadrarea SAP i CRP ntr-o unic suprafamilie proteic pentraxine funcia SAP este necunoscut, dar CRP timp ndelungat, are rol patogenic, favoriznd inflamaia cronic i instalarea amiloidozei secundare

Tablou clinic
Frecvena amiloidozei secundare n bolile inflamatorii cronice cu expresie reumatologic este de 5-15%. ntre evenimentul declanant i primul semn de boal, se scurg cca. 10 ani sau mai mult. Principalele boli reumatice care se pot asocia cu amiloidoz secundar sunt:

 Poliartrita reumatoid (15-20%-amiloidoz secundar) Spondilita anchilozant Boala Still a adultului Artrita cronic juvenil Artrita psoriazic Dermatomiozita Sindromul Reiter Boala Behet (rar) Guta (rar) Lupus eritematos sistemic (foarte rar)

Sindromul Sjgren, arterita cu celule gigante i polimialgia reumatic se asociaz frecvent cu amiloidoza sistemic primar, existnd probabil o legtur ntre aceste boli i depozitarea amiloidului AL n structuri ca: glande salivare, pereii vaselor sanguine, esut muscular.

Manifestri clinice
Polimorfismul lezional i particularitile de dispoziie topografic a amiloidului, conduc la manifestri clinice diverse.

RINICHI cea mai frcvent localizare depozitare glomerular artere mici membrana tubilor i interstiiu nefromegalie proteinurie izolat sindrom nefrotic insuficien renal lipsete edemul renal (poliurie important depozite abundente peritubulare de amiloid) lipsete HTA

amiloidoz renal (aspect macroscopic)-creterea dimensiunii rinichiului, depozite galben-ceroase de amiloid

amiloidoz renal (coloraie hematoxilin-eozin) - depozite de amiloid roz-pal n i n jurul arterelor, n interstiiu sau n glomeruli

amiloidoz renal-coloraie cu rou de Congo; 1-capilar; 2-depunere de amiloid n aria mezangial

amiloidoz renal-imagine la microscop cu lumin polarizat dup colorare cu rou de Congo birefringen verde

FICAT depozite amiloidice ntre hepatocite i celulele Kupffer hepatomegalie de consisten ferm rar hipertensiune portal foarte rar colestaz intrahepatic

SPLIN depozite la nivelul foliculilor i n pereii sinusurilor pulpei roii splenomegalie ferm friabilitate crescut, cu risc de ruptur posttraumatic

CORD depozite izolate pe endocardul parietal, valvular, n pericard prinderea esutului excito-conductor cardiomegalie important insuficien cardiac congestiv sufluri aritmii variate pericardit exudativ

TRACT GASTRO-INTESTINAL depozite parietale importante infiltraii amiloidice la nivelul sistemului nervos autonom sindrom sever de malabsorbie diaree obstrucie ulceraie hemoragii infiltrarea esofagului disfagie acalazie (prinderea cardiei) amiloidoz gastric stenoze pilorice, hemoragii

mucoas antral cu amiloidoz (confirmat histologic)

TRACT RESPIRATOR infiltraie difuz, cu dispoziie nodular a amiloidului depozite n : sinusuri, laringe, trahee, bronhii, parenchim pulmonar, septuri alveolare acumulri n submucoase perforaii, hemoragii depozitele de la nivelul bronhiilor sau parenchimului pulmonar mimeaz neoplasmul bronho-pulmonar

TEGUMENTELE Depunerile au aspecte diverse: papule translucide, plci sau arii purpurice, noduli Exist i leziuni inaparente, depistate bioptic Depozitarea n vasele dermului predispune la friabilitate vascular, hemoragii intracutanate (purpura, peteiile i echimozele pot apare spontan sau posttraumatic) Localizare frecvent la nivelul axilelor, n regiunea anal, inghinal, pe fa, gt, diverse mucoase

amilodoz cutanat (infrascapular stng)-aspect macular

amiloidoz cutanat (pretibial)-aspect papular

MUSCULATURA poate fi rar sediul unei infiltraii difuze, genernd pseudomiopatia amiloidic

ARTICULAII prinderea articular NU este caracteristic amiloidozei secundare din bolile reumatice se ntlnete n amiloidoza tip AL sau n amiloidoza cu 2microglobulin depozite n : membrana sinovial, capsul, ligamente, esut fibrocartilaginos, os subcondral i mduva osoas artralgii, mono sau poliartrite periferice, nsoite uneori de noduli subcutanai infiltrarea tecilor tendoanelor flexorilor - sindrom de tunel carpian infiltrarea difuz a tegumentelor i degetelor minii pseudosclerodermia amiloid Gerstel radiologic: tasri vertrebale, imagini osteolitice, chisturi osoase, lacune craniene circumscrise

Diagnostic
Boal cronic cu durata>10 ani: -nefromegalie, proteinurie, sd.nefrotic -hepatomegalie -splenomegalie -sd. de malabsorbie -boal cardiac Confirmarea se realizeaz prin tehnici bioptice: Biopsie rectal Biopsie cutanat Biopsie gingival

Fragmentul biopsiat se coloreaz cu rou de Congo i se examineaz la microscopul cu lumin polarizat birefringen verde Testul Wright cu permanganat de potasiu face fibrilele de amiloid AA s i piard capacitatea de colorare cu rou de Congo fa de fibrilele de tip AL Biopsie rectal negativ nu exclude diagnosticul biopsia organului sau esutului afectat

Procedee neinvazive de diagnosticare: - Determinarea factorului de cretere hepatocitar HGF - Titrul factorului reumatoid (n PR asociate cu amiloidoz, cu ct titrul FR este mai ridicat, cu att depozitul de amiloid este mai intens)

Tratament
Intreruperea stimulrii cronice antigenice Folosirea agenilor ce distrug sau dizolv amiloidul Folosirea antiserurilor anti-amiloid ndeprtarea precursorilor amiloidici din snge prin plasmaferez

Msuri terapeutice specifice:

Colchicina
-rol antiinflamator i de agent mitotic -reduce sinteza SAA i inhib formarea fibrilelor -prevenirea amiloidozei la pacieni cu risc nalt -prevenirea recidivei bolii de gref -n scop curativ n amiloidoza renal, nainte de apariia IR

Dimetil-sulfoxid (DMSO)
-scindarea fibrilelor amiloide n uniti mici -tratamentul amiloidozei gastro-intestinale

Ageni alchilani
(Ciclofosfamid, Melfalan, Clorambucil) -tratamentul amiloidozei renale AA

Corticoterapie pe cale general, n doze mici

Transplantul renal

Prognostic
Favorabil n cazul asocierii cu bolile inflamatorii cronice care se pot trata cu succes Evoluie rapid letal (n 2-5 ani la 50% din cazuri) cnd tabloul clinic e dominat de insuficien renal Prognostic sumbru (1-4 ani) n amiloidozele sistemice

Cauzele principale de deces sunt: -insuficien renal -moarte subit prin aritmii cardiace -insuficien cardiac refractara la tratament -hemoragii gastro-intestinale

Probleme nerezolvate
Care sunt mecanismele ce determin pattern-ul specific de localizare a depozitelor de amiloid ? De ce numai o parte din pacienii care prezint condiii favorizante, dezvolt amiloidoz ? Neidentificarea nici unei terapii cert eficiente.