BILIRUBINA

• La adult sănătos se produce zilnic 450 mol de

bilirubină.

Descompunerea hemoglobinei constă

 desprinderea fierului şi globinei care sunt reutilizate
 transformarea porfirinei în pigmenţi biliari.

În celulele SRE are loc ruperea inelului protoporfirinic al

hemoglobinei cu formarea unui produs intermediar de
culoare verde: coleglobina, care prin pierderea fierului
trece în biliverdinglobină.
După detaşarea globinei de pe molecula de
biliverdinglobină rezultă biliverdina, care este rapid
redusă la bilirubină.

• Bilirubina este un tetrapirol liniar liposolubil produs în

macrofage prin catabolismul enzimatic al fracţiunii hem
din diversele hemoproteine (hemoglobină, citocromi,
oxidaze, catalaze).

• Este conjugată cu acidul glicuronic pentru a fi mai

solubilă, şi se secretă în bilă
 ¦Á
NADPH+H+ H H H
¢ñ ¢ò NADP+ O N N N
N O
N N
¦Ä Fe2+ ¦Â
P P
N N 2O2 Fe3+ CO
¢ô ¢ó biliverdin
heme oxygenase
NADPH+H+
¦Ã
biliverdin reductase
COOH HOOC
NADP+
heme

H H H H H H
O N N N N O

P P

bilirubin
• Hemoxigenaza-1 (HO-1)
 enzimă antioxidantă
 activată de SRO, citokine şi hipertermie
 protejează o mulţime de ţesuturi împotriva substanţelor
oxidante şi agenţilor inflamatori.
• Prin intervenţia HO-1 hemul este scindat în trei produşi:
 oxid de carbon (CO)
 biliverdină (convertită rapid în bilirubină de bilirubin
reductază)
 Fe2+ liber.

• Oxidul de carbon are efecte

 antiinflamatorii (evidenţiate pe animalele rozătoare),
 previne activarea şi agregarea plăcuţelor sanguine
 scade producţia de inhibitori al activatorului
plasminogenului-1 (PAI-1)
 împiedică apoptoza în celule ca: fibroblaştii,
hepatocitele şi celulele B (β) ale pancreasului endocrin.
• Mecanismul de acţiune intracelular al CO este similar cu
cel al oxidului nitric (NO): activarea guanilat ciclazei (sau
guanilil ciclazei) cu formarea GMPc.

• În creier şi în testicule există o altă enzimă constitutivă,

hemoxigenaza-2 (HO-2), cu efecte similare HO-1.

• Biliverdina şi bilirubina sunt antioxidanţi puternici, care

anihilează activitatea oxidantă a perioxinitritului (ONOO,
rezultat din reacţia cu NO) şi previn peroxidarea
lipidelor, mai eficient decât vitamina E.(fig)
Fig . Activitatea antioxidantă a bilIverdinei şi bilirubinei
• Bilirubina este insolubilă în apă.

• Transportul în plasmă se realizează aproape complet

legată de albumină.

• Este preluată de celulele hepatice unde sunt conjugate

formând mono şi di-glucuronidul care sunt mult mai
solubile în apă decât bilirubina neconjugată.

• Bilirubina conjugată este secretată în bilă.

• Secreţia biliară normală conţine

 25% monoglucuronid
 75% diglucuronid
 urme de bilirubină neconjugată (Fig.).

• Constituenţii principali ai bilei sunt acizii biliare, care

ajută la digestia şi absorbţia intestinală.
• Concentraţia serică a acizilor biliari reprezintă indicatori
mult mai sensibili ai funcţiei de transport a ficatului, decât
valoarea bilirubinei totale.

• În ileusul terminal şi colon sub acţiunea florei microbiene

bilirubina conjugată se transformă în mezobilirubină,
apoi în urobilinogen şi în final în stercobilinogen care se
elimină prin materiile fecale.

• O parte sunt absorbiţi pe cale portală în ficat şi în cele

din urmă reexcretaţi prin bilă.

• Când există o obstrucţie pe calea biliară, bilirubina nu se

excretată şi creşte concentraţia în sânge.

• Pacientul devine icteric.

monokaryon-macrophage cell blood liver cell

Hb bilirubin cytosol

globin
bilirubin-albumin
heme complex bilirubin-ligandin
ligandin
complex
NADPH+H+
2O2

Fe3+ UDPGA
NADP+ ER
H2O
UDP
+CO bilirubin glucuronide
biliverdin
NADPH+H+
a large fraction
NADP+

bilirubin bilinogen (a little)

a small
kidney fraction intestine
bilinogen bilirubin
O2 glucuronide
O2
bilinogen bilin
bilin bilirubin glucuronic
acid
urine feces
Fig. Structura bilirubinei şi a bilirubinei conjugate
 ICTERELE

• Icterul reprezintă coloraţia galbenă anormală a pielii sau

scleroticelor.

• Este dată de prezenţa bilirubinei în plasmă şi care de

obicei nu este detectabilă până ce concentraţia nu este
mai mare de 34 -42,5mol/l(2-2,5mg/dl).

• În mod normal concentraţia bilirubinei în plasmă

este sub de 5,1-17 mol/l(0,3-1mg/dl).
Fig. Metabolismul bilirubinei
• Cauze principale de creştere a nivelului bilirubinei în sânge:

 Hemoliza.
Intensificarea procesului de degradare a hemoglobinei cu producerea
de bilirubină, cu supraîncărcarea mecanismul de conjugare.

 Distrugerea celulelor hepatice.

 Obstrucţia căilor biliare.

• În plasmă sunt prezente bilirubina conjugată şi cea neconjugată.

Bilirubina conjugată (directa) =0,1-0,2mg/100ml-este solubilă în apă.

Bilirubina necojugată(indirecta)= 0,1-0,6mg/100ml -nu este solubilă în

apă şi se leagă de albumină de la care se poate transfera la alte
proteine ca de exemplu la cele din membranele celulare.
• Este neurotoxică, valori crescute la nou-născuţi poate determina
apariţia icterului nuclear.

• Metaboliţii bilirubinei precum stercobilina de culoare maro

pigmentează materiile fecale. Dacă bilirubina nu ajunge în colon,
materiile fecale sunt decolorate.

• Bilirubina cu ajutorul bacteriilor este transformată în colon în

stercobilinogen.
• Aproximativ 5% din urobilinogenul format pătrunde în circulaţia
generală şi se elimină pe cale renală unde poate să fie detectat prin
teste biochimice simple.

• Când se elimină o concentraţie crescută de bilirubină conjugată

urina este de o culoare portocaliu închis.

• Testele biochimice includ determinarea de transaminazelor ca

markeri ai afectării hepatocelulare, iar bilirubina şi fosfataza alcalină,
indică colestaza.
 Clasificarea icterelor
Dupa mecanismul de aparitie
 Icter hemolitic (pre-hepatic)
 Icter hepato-celular
 Icter obstructiv (post-hepatic)
Tipul de bilirubina prezenta in cantitate crescuta in
plasma
 Hiperbilirubinemie neconjugata
 Hiperbilirubinemie conjugata si mixta
In functie de etiologie
 Prin sunt
 De productie
 De transport
 De conjugare
 De secretie
 De staza
 1. Icter hemolitic (prehepatic)
Generat prin procesul de hemoliza exagerata → Bilirubina

Cauze:
Hemoliza (intra- si extra- vasculara)
- Anemii hemolitice

Eritropoieza neadecvata

Supraproductia de eritrocite poate

supraincarca ficatul cu bilirubina [B]
Degradarea crescută a Hb poate depăşi
capacitatea ficatului de a: capta,
glucuronoconjuga şi elimina prin bilă
bilirubina produsă în exces
 Icterele hemolitice

• Accelerarea degradării hemoglobinei din hematiile circulante sau din

elementele intramedulare ale eritronului poate depăşi capacitatea
ficatului de a capta, glicuronoconjuga şi elimina prin bilă bilirubina
produsă în exces.

• În cursul icterelor hemolitice

 creşte în ser doar bilirubina neconjugată

 urina este lipsită de pigmenţi biliari
 se însoţeşte de o eliminare excesivă de bilirubină în intestin cu
producerea unor marii cantităţi de urobilinogen şi stercobilină.

-materiile fecale devin hipercolorate

-urobilinogenul urinar se pozitivează.
 Icterul hemolitic

Simptome
- anemie
- ingalbenirea pielii, scleroticii
- urina de culoare inchisa
- splenomegalie, calculi biliari

Teste de laborator:
Bilirubinemie fara bilirubinurie
Urobilinogen in fecale si urina 
Anemie hemolitica
Hemoglobinurie (in hemoliza intravasculara acuta)
Numarul reticulocitelor
Valori serice normale ale:
- ALP
- transaminazelor
- albuminei
ce indica neafectarea ficatului
 2.Icterele hepatocelulare

• Ca urmare a leziunilor hepatice de cauză infecţioasă sau

unor toxice poate apărea sindromul icteric.

• O mare varietate de boli hepatice precum

 hepatita acută virală
 puseele evolutive ale unei hepatite cronice
 hepatopatii toxice

• perturbează formarea fluxului biliar apos

• reduc procesele de captare şi glicuronoconjugare a
bilirubinei din macrofage.
Teste de laborator:
1) Concentratia serica crescute de bilirubina neconjugată si
conjugată
Prin distrugerea structurilor ce separă sistemul biliar de cel sanguin,
bila ajunge in vena centrală hepatica hiperbilirubinemie

2) Pozitivarea pigmenţilor biliari în urină

Bilirubina conjugata, prezenta in sange in exces, parcurge filtrul
renal si se regaseste in urina (devine brun – intunecata)

3) Valori crescute de urobilinogen in urina

Urobilinogenul absorbit din intestin nu mai este preluat de ficat prin
circulatia portala si reexcretat in bila ci creste excretia sa pe cale
urinara

4) Pozitivarea testelor de laborator care indică leziuni ale

celulelor hepatice şi reducerea funcţionalităţii acestora
3.Icterul obstructiv (colestatic, post-hepatic)

Colestaza – se caracterizeaza
prin acumularea bilei in căile biliare ca
rezultat al dereglării secreţiei si curgerii
ei catre duoden
Colestază extrahepatică:

obstrucţia sau îngustarea căilor biliare

extrahepatice

Colestază intrahepatică:

nu este incriminat un obstacol mecanic

in căile biliare ci o disfunctie hepatica
generalizata
 Icterele colestatice
• În colestază mecanismele care asigură curgerea bilei
sunt perturbate.

• Calculii biliari pot bloca parţial sau complet canalele

biliare.
• Această situaţie este întâlnită în colestaza extrahepatică.

 Dacă blocarea este completă, bilirubina şi fosfataza

alcalină se acumulează.
 În urină urobilinogenul lipseşte sau se află în cantitate
mică
 Materiile fecale sunt decolorate
• Odată cu îndepărtarea obstrucţiei materiile fecale îşi
recapătă culoarea, iar urina devine pozitivă pentru
urobilinogen.
• Dacă blocarea este numai parţială, fosfataza alcalină
poate avea valori crescute deşi bilirubina este în limite
normale.
• Acest aspect se întâlneşte în neoplasmul hepatic, care
poate perturba fluxul biliar. Partea rămasă funcţională
poate însă prelucra şi excreta bilirubina.

• Nivelul de fosfatază alcalină eliberată în ser oglindeşte

gradul obstrucţiei.

• Obstrucţia canalelor biliare intrahepatică este mult mai

dificil de diagnosticat decât cea extrahepatică.

• Obstrucţia canaliculelor biliare se poate datora cirozelor,

cancerului hepatic sau infecţiei.
• Aceste aspecte fac să crească nivelul seric de bilirubină
conjugată.
• La făt în cursul vieţii intrauterine bilirubina neconjugată
formată în macrofagele organismului fetal se elimină prin
transfer placentar de la făt la mamă.

• Astfel este compensat deficitul mecanismelor de

captare, glicuronoconjugare şi eliminarea a bilirubinei
care constituie o caracteristică a organismului fetal.
• În primele zile de la naştere mecanismele amintite nu
sunt pe deplin maturate, iar transferul placentar de
bilirubină încetează brusc.
• Se ajunge astfel la icterul fiziologic al nou-născutului
• Creşterile accentuate ale bilirubinemiei în perioada
neonatală pot determina apariţia icterului nuclear
(lezarea nucleilor cenuşii de la baza creierului).
• În aceste situaţii nivelul bilirubinei este mai mare de 20
mg/dl, terapia de urgenţă fiind o necesitate.
 Hiperbilirubinemii prin defecte genetice în metabolismul
bilirubinei

 Sindromul Gilbert
 Sindromul Crigler-Najjar
 Sindromul Dubin-Johnson
 Sindromul Rotor
 Sindromul Gilbert

boala autozomal-recesiva

o afectiune cu o importanta clinica minora

Deficit functional usor al glucuronil transferazei
Hiperbilirubinemie indirecta moderata
Este descoperita la adulti tineri
 Sindromul Crigler-Najjar
boala autozomal-recesiva
o deficienţă a enzimei UDPG-T (uridil-difosfat glucuronil
transferaza)
Se descriu doua forme
Tipul I-deficit total
Majoritatea nou-născuţilor suferind de aceasta anomalie
decedeaza in primul an de viata.
Tipul II deficit partial
Hiperbilirubinemia este mai putin grava <20mg/dl
• Se poate trata prin administrare de fenobarbital
• Boala evolueaza fara afectare neurologica.
 • Anomalii genetice ce evoluează cu creşterea
bilirubinei conjugate

• Sindromul Dubin-Johnson
• Afectiunea rara intalnita mai ales la adultii tineri si la
sexul masculin
• caracterizata prin deficit de excretie din hepatocit a
bilirubinei conjugate
• Transmiterea bolii este autosomal recesiv
• Se caracterizeaza prin hiperbilirubinemie conjugata,
bilirubinurie
• Apare icter fara acuze clinice
Sindromul Rotor

=
boala autozomal recesiva

Dozarea bilirubinei conjugate si ne conjugate importante pentru

diagnostic.

Daca bilirubinemia plasmatica depaseste 5,89mg/dl si celelalte teste

hepatice au VN avem de aface cu o hiperbilirubinemie neconjugata
ce trebuie confirmata si prin dozarea bilirubinei urinare.
Falc este crescuta
Tab. 1. Diagnosticul diferenţial de laborator în ictere