AFECŢIUNI BULOASE

AUTOIMUNE
Dr. ADRIAN BAICAN
Clinica de Dermatologie Cluj-Napoca
Veziculă < 5 mm > Bulă
Leziune cutanată elevată cu conţinut lichidian transparent

Genodermatoze:
- EB simplex, joncţionale
distrofice
- Incontinentia pigmenti
- B Hailey-Hailey
Buloze autoimune:
- intraepidermice Reacţii endogene la factori de
mediu:
- subepidermice - r postmedicam. EFPM, EM.
- r la infecţii sist. EM, NET.
- dermatite fotoalergice
- r la înţepături de insecte

Infecţii:
- herpes virus
- stafilococ
Metabolic:
- porfirie
Cauze fizice:
- diabet
- temperaturi extreme
- sindrom glucagonom
- arsuri chimice Ischemie:
- amiloidoza buloasă
- injurii electrice - non-inflamatorii: ex: coma
- fricţiune - inflamatorii: ex. vasculite
- radiaţii
ETAPELE DE DIAGNOSTIC ÎN AFECŢIUNILE BULOASE
AUTOIMUNE

ANAMNEZA ŞI EXAMEN CLINIC OBIECTIV

CITODIAGNOSTIC TZANCK

EXAMEN HISTOPATOLOGIC

IMUNFLUORESCENŢĂ DIRECTĂ ŞI INDIRECTĂ

IMUNOBLOT
ELISA
IMUNOMICROSCOPIE ELECTRONICĂ
Definiţie:
Termenul de pemfigus include un grup de boli autoimune
caracterizate :
•clinic prin vezicule şi bule ce apar pe piele şi mucoase
•histologic prin acantoliză ce determină vezicule intraepidermice
•imunologic prin autoanticorpi orientaţi împotriva unor structuri
dezmozomale ce sunt prezenţi atât în epiderm cât şi în circulaţie
Clasificarea clinicoimunologică a pemfigusului:

Pemfigus vulgar şi vegetant

Pemfigus superficial: pemfigus foliaceu,
eritematos, endemic brazilian
Pemfigus paraneoplazic
Pemfigus postmedicamentos
Patogeneză:
- anticorpi împotriva desmogleinei 3 şi 1
- demonstrat pe model animal cu transfer pasiv
Patogeneză:
PEMFIGUS VULGAR predominant pe mucoase
-ac împotriva dsg 3 (130 kDa)
- produc bule doar pe mucoase

Piele Dsg 1 Dsg1 Mucoase

Ac anti-Dsg 3

Dsg 3 Dsg 3
Patogeneză:
PEMFIGUS VULGAR cutaneo-mucos
-ac împotriva dsg 3 (130 kDa) şi dsg 1 (160 kDa)
- produc bule extinse pe piele şi mucoase

Piele Dsg 1 Dsg1 Mucoase

Ac anti-Dsg 1

Ac anti-Dsg 3

Dsg 3 Dsg 3
Patogeneză:
PEMFIGUS FOLIACEU
-ac împotriva dsg 1 (160 kDa)
- produc bule doar pe piele în epidermul superficial

Piele Dsg 1 Dsg1 Mucoase

Ac anti-Dsg1

Dsg 3 Dsg 3
Patogeneză:

 susceptibilitate genetică (frecvenţă crescută – alele HLA-DR)

factor de mediu
producerea de anticorpi anti-dsg patogeni de populaţii
limfocitare B şi T
fixarea Ig anti-dsg1/dsg3 la nivelul desmozomilor induce o
cascadă moleculară care va conduce la apoptoza keratinocitelor şi
fenomenul de acantoliză
 Forme clinice
Pemfigus vulgar
Epidemiologie:
- cea mai frecventă formă de pemfigus (70% din cazuri)
- mai frecvent la evrei şi populaţia din bazinul mediteranean
- frecvenţa : 0,5 - 1,6 : 100 000
- distribuţia egală pe vârstă
- vârsta medie de debut 40-60 de ani
 ASPECT CLINIC
PEMFGUS VULGAR
-Bule flasce cu conţinut clar, apar pe piele non-eritematoasă
-Eroziuni dureroase, trenante pe mucoasa bucală, genitală, oculară
-semnul Nikolsky positiv
 EXAMEN CLINIC
PEMFIGUS VULGAR
Sensibilitate 50 %
Eroare de diagnostic clinic: - carcinom eroziv al scalpului
- dermatită herpetiformă
 EXAMEN HISTOPATOLOGIC
ŞI CITODIAGNOSTIC TZANCK
-bula intraepidermica : alte forme de pemfigus, pemfigus benign
familial, dermatoza acantolitica tranzitorie, boala Darier, varicela,
herpes, impetigo, pustuloza subcornoasa
-Sensibilitate 66%
IMUNFLUORESCENŢA DIRECTĂ

IMUNFLUORESCENŢĂ INDIRECTĂ
IMUNFLUORESCENŢA DIRECTĂ ŞI
INDIRECTĂ

-aspect de reţea, plasă

-depozite de IgG şi C3 pe suprafaţa
keratinocitelor
 IMUNOBLOT

-realizat pe extract epidermic, antigenele

sunt identificate în funcţie de greutatea
moleculară.
Desmogleina 3 – 130 kDA
Desmogleina 1 – 160 kDa
ELISA
ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)
Pune în evidenţă anticorpii orientaţi împotriva dsg 3 şi 1
Dg diferenţial între pemfigusul superficial vulgar
Profilul imunologic de auto-anticorpi se corelează cu fenotipul
clinic
Există un paralelism între nivelul de autoanticorpi anti-dsg3/1
şi severitatea bolii. Acest nivel are şi o valoare predictivă pentru
recidive.
Diagnostic diferenţial:
Evoluţie şi prognostic:
- imprevizibilă
- înainte de utilizarea corticosteroizilor pacienţii decedau în 1-3
ani
-în prezent 10% din pacienţii urmăriţi timp de 10 ani
-Un studiu din Marea Britanie – risc de deces de 3,3x mai mare
la pacienții cu PV față de lotul de control.
Cauze majore de deces:
- suprainfecţia leziunilor
- tulburări hidroelectrolitice
- imunosupresia indusă de terapie
Tratament: obţinerea şi menţinerea remisiunii
- corticosteroizi sistemici
- localizare în cavitatea orală: 60-80 mg/zi prednison
- localizare cutaneo-mucoasă: 120-150 mg/zi prednison
- pulsuri de metilprednisolon: 1g/zi , 4-5 zile
- imunosupresoare
- azatioprină 50-150 mg/zi
- metotrexat 25-35 mg/săpt
- ciclofosfamidă 100-200 mg/zi
- imunglobuline intravenos, plasmafereză, rituximab
Local : antiseptice, dermocorticoizi
MONITORIZAREA ATENTĂ A TERAPIEI
 Rituximab – a “magic treatment” for ABSD?
• consensus conference
Hertl M, Zillikens D et al., J Dtsch Dermatol Ges 2008,6:366-73

PV, PF, EBA, MMP, BP

Glucocorticoids + Immunosuppressants
 3 months unsuccessful treatment

RITUXIMAB
• Exclusion criteria : pregnancy, breastfeeding, <18 years of age, known
sensitization to murine proteins, active hepatitis B or C, HIV infection (<240 T4
cells/μl), severe heart insufficiency, uncontrollable infection.
• no treatment protocol established
• adjuvant immunosuppression not defined
Ahmed et al. N Engl J Med 2006;355:1772-9
11 patients with severe PV
Time to complete remission: 9 wk (median) no. of patients 9
Recurrence: 2 patients
Duration of follow-up: 32,5 months

1234 8 12 16 20 24 28
Time (weeks)

Prednisolone Rituximab
375 mg/m2 (tapering)
Ahmed et al. N Engl J Med 2006;355:1772-9
Relationship between Peripheral-Blood B-Cell Counts and Rituximab Therapy in Patients with
Pemphigus Vulgaris.
Panel A shows the mean number of B cells in the peripheral blood at various time intervals in the nine
patients with no recurrences. Panel B shows B-cell counts in Patient 10, who had one relapse 12 months
after initial treatment with rituximab. The patient was given a second cycle of rituximab. B-cell counts after
the second cycle are presented, along with long-term follow-up.

Ahmed et al. N Engl J Med 2006;355:1772-9

Ahmed A et al. N Engl J Med 2006;355:1772-1779
Relationship between Titers of Serum Antikeratinocyte Antibodies and Rituximab Therapy in Patients with Pemphigus Vulgaris. Panel
A shows the mean titer of total IgG and IgG4 antikeratinocyte cell-surface antibodies at various intervals in nine patients who were
treated according to the study protocol and had no recurrences. Panel B shows the titers in Patient 10, who had one relapse, and Panel C
shows the titers in Patient 11, who had two relapses. Log scales are used.
Ahmed et al N Engl J Med 2006;355:1772-9
 PEMFIGUS VEGETANT
TIP NEUMANN TIP HALLOPEAU

-variantă de pemfigus caracterizată prin placarde hipertrofice, leziuni

vegetante, exudative, acoperite de cruste
-localizare – în pliurile mari
Dg dif: condiloma lata
 PEMFIGUS FOLIACEU

SM IFI 640, ELISA Dsg1 1661, Dsg 3 6,5

Tratament asemănător cu pemfigusul vulgar
 PEMPHIGUS ERYTHEMATOSUS

Clinical phenotypes and diagnostic

findings of both pemphigus foliaceus
and systemic lupus erythematosus.
Pemfigus endemic (fogo selvagem):
- apare în America de Sud, în apropierea pădurii tropicale, pe arealul
unei insecte - Simulum prinosum
- recent o aşezare de amerindieni din Limao Verde - 3%
- asociere cu alele HLA-DRB1- susceptibilitate genetică
PEMFIGUS PARANEOPLAZIC

- erupţie buloasă polimorfă, ulceraţii ale mucoaselor

- neoplazii : limfoame, leucemii, sarcom, cc bronhopulmonar, etc
- DIF: depuneri intercelulare “în reţea” şi liniar pe membrana
bazală IgG şi C3
Patogeneza:
- răspuns imun antitumoral ce interferă încrucişat cu proteine
epiteliale normale
- dereglare a producţiei de citokine produse de celulele tumorale
PEMFIGUS PARANEOPLAZIC
Extirparea tumorii (timom, Tu Castleman)- remisie la 6-18 luni
Corticosteroizi - rezoluţie parţială a leziunilor
Imunosupresoare, plasmafereză, imunoafereza
PEMFIGUS POSTMEDICAMENTOS:
- medicamente cu grupare sulfidril (tiol):
- D-penicilamina
- inhibitori de enzimă de conversie
-medicamente cu grupare non-tiol:
- penicilină, cefalosporine
- după aprox. 1 an de tratament
- posibilă orice formă clinică de pemfigus
- interferă cu grupările ce conţin sulf din membrana
keratinocitară
 Dermatoze buloase autoimune
subepidermice

Pemfigoid bulos
Herpes gestationis
Pemfigoid cicatricial
Dermatita cu IgA liniar
Epidermoliza buloasă dobândită
Dermatita herpetiformă
 PEMFIGOID BULOS

DEFINIŢIE:
-caracterizat clinic prin bule sub tensiune
-histologic prin clivaj subepidermic
-anticorpi împotriva antigenelor BP180, BP230
PATOGENEZĂ:
- autoanticorpi anti- BP230 şi BP180
- BP230 este situat intracitoplasmatic şi nu pare implicat în
iniţierea bolii.
-BP180 este o glicoproteină transmembranară.
-Prima etapă: apariţia şi proliferarea limfocitelor B secretante de
autoanticorpi

Anticorpii se leagă specific de antigenul ţintă, determinând o

activare a complemetului (complexul de atac membranar C5-C9)

Atragerea eozinofilelor, enzimele proteolitice acţionează

asupra domeniului extracelular de BP180 provocând un
clivaj dermoepidermic.
 Desmosomul şi hemidesmosomul
Desmogle ina 1

Filamente de keratină
keratină
Desmogle ina 3
KERATINOCIT BAZAL
Desmocolina 1

BP230 Plectina

BP180 Lanţ ß4
4 Integrin
Lanţ 6
LAMINA LUCIDA

Laminina 5
LAMINA DENSA

SUBLAMINA DENSA
Colagenul de tip VII
Indirect immunofluorescence on normal skin previously incubated in 1 M
NaCl to induce a split through the lamina lucida of the dermal–epidermal
junction. A. IgG antibodies from bullous pemphigoid serum binds to the roof of
the artificial blister (hemidesmosomes). B. IgG antibodies from epidermolysis
bullosa acquisita (EBA) serum binds to the floor of the split (collagen VII of
anchoring fibers).
 Organizarea structurală a BP180
Placa
Keratinocit
hemidesmozomală
bazal
1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
NC16A1-5
490507508 520521 534 535548549 565
NH2 NC16C

NC16A1
NC16A1.5 NC16A
NC16A2
NC16A2.5
NC16A3 Lamina lucida
NC16A3.5 C15
NC16A4
NC16A4.5
NC16A5
COOH
Giudice et al, 1 992 NC1
Hirako et a l, 1 996
Nonaka et al, 2001
Chima novitch et al, 1999
Lin et al, 1999 Lamina densa
Perria rd e t al, 19 99
Kromm inga e t al, 20 02
Clinic:
- bule mari sub tensiune ce
apar pe piele eritematoasă sau
sub tensiune.
- erupţia este frecvent genera-
lizată, mai accentuată pe
partea inf a abdomenului,
suprafeţele flexorii ale membrelor.
- s Nikolski este negativ.
- afectarea mucoaselor este rară.
- au tendinţă la vindecare rapidă, uneori cu modificări pigmentare
post-inflamatorii
- nu lasă cicatrici, prurit intens
Ex. histopatologic:
- bulă subepidermică
- infiltrat dermic bogat în eozinofile
IMUNFLUORESCENŢĂ DIRECTĂ – depozite liniare de IgG
şi C3 de-a lungul membranei bazale
IMUNFLUORESCENŢĂ INDIRECTĂ PE PIELE CLIVATĂ –
anticorpi fixaţi versantul epidermic al zonei de clivaj.
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL:
EVOLUŢIE:
- remisii spontane sau exacerbări cu generalizare
PROGNOSTIC – bun, dar influenţat de vârsta înaintată şi
patologia asociată
TRATAMENT:
- mortalitate de 25% înainte ca glucocorticoizii să fie disponibili
- prednison 0,75-1,25 mg/kcorp/zi iniţial, apoi reducere treptată
şi adm. la 2 zile.
- imunosupresoare: azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina,
metotrexat
- dapsona,
- tetraciclina şi niacinamida
 PEMFIGOID CICATRICIAL

-rară, vârstnici, interesarea mucoaselor cu formarea de cicatrici

- incidenţă redusă
1: 12-20000 în populaţia generală
1: 20-40000 din pacienţii consultaţi de oftalmolog
Patogeneza:
atg ţintă: BP230
BP180
Integrina subunitatea β4
Laminina 5 - lanţurile α3, β3 şi γ2
Laminina 6 - lanţ α3
Colagen tip VII
 Aspect clinic: bule fragile eroziuni superficiale

Leziuni orale:
- gingivita erozivă şi descuamativă - cel mai frecvent
- eroziuni pe palatul moale şi dur, limba, mucoasa jugală, buza inf.
- vindecare f. lentă cu tendinţă de formare de cicatrici, aderenţe
 Leziuni oculare:

- conjunctiva este frecvent afectată izolat

- leziuni - frecvent bilateral, debut ca o conjunctivită cr.
- progresie spre fibroză conjunctivală subepitelială
- aderenţe / cicatrici între conjunctiva bulbară şi palpebrală - simblefaron
- distrucţia ductelor şi glandelor lacrimale
Cauze de conjunctivită cicatrizantă:

- infecţii : Corynebacterium diphteriae, adenovirus, streptococ,

trachoma
- induse medicamentos: sistemic : practolol, penicilamină;
local: epinefrină, pilocarpină, idoxuridine, timolol, trifluridine, etc
- afecţiuni oculo-cutanate: PC, PV, LAD, DH, EBA, sindr. SJ, porfiria
cutanată tardivă, eritrodermia ihtioziformă congenitală, TEN,
blefaroconjunctivită atopică/rozacee
- diverse: sarcoidoza, sclerodermie sistemică, sindr. Sjogren, traume,
arsuri, iradieri, carcinom sebaceu.
Leziuni ale tractului respirator-digestiv superior:

- nas: epistaxis, ulceraţii,  stenoze şi obstrucţie nazală

- faringe: ulceraţii  disfagie
- laringe: iniţial răguşit, apoi aderenţe  stenoze grave 
traheostomie
- leziuni anale şi genitale: fibroze şi aderenţe
Histologie: nespecifică, asem. cu LAD, PB, EBA
Imunfluorescenţa directă : 80-100% , IgG, C3, mai rar IgA - nespecific
: PB, EBA, PG, SLE
Imunfluorescenţă indirectă pe piele clivată
Imunomicroscopie electronică: clivaj mai frecvent în lamina lucida
 Dermatoza buloasă cu IgA liniar

- afecţiune buloasă autoimună subepidermică caracterizată

prin depozite liniare de IgA la nivelul membranei bazale
-apare la copil şi la adult
-Anticorpii sunt orientaţi împotriva unui fragment
proteolitic din BP180 de 97 (120) kDa
Clinic – aspect – pemfigoid bulos
- dermatită herpetiformă
- eritem multiform
-la adult: persoane de vârstă medie, erupţie polimorfă
-la copil: erupţie mai frecvent veziculoasă, dispusă în
rozetă sau herpetiform.
Dermatoza buloasă cu IgA liniar
Boala poate fi - idiopatică
- indusă de medicamente: vancomicină,
penicilină, ceftriaxonă, metronidazol, captopril, fenitoină,
diclofenac, somatostatin, amiodaronă, litiu, cefamandol,
ciclosporină, interleukina2, interferon γ.
se remit spontan la oprirea medicaţiei
- asociată cu neoplazii
Evoluţie - remisie spontană după 3-6 ani
Tratament
-oprirea medicamentului implicat
-dapsonă 50-100 mg/zi – doza minimă eficace
-corticoterapie generală în doze moderate
Epidermolysis bullosa acquisita
 DERMATITA HERPETIFORMĂ

- erupţie papulo-veziculoasă pruriginoasă

- microabcese cu neutrofile în papilele epidermice şi bulă subepidermică
- depozite granulare de IgA în dermul papilar

- prevalenţa : ţările scandinave 39-66 la 100 000 locuitori

10-34 la 150 milioane de locuitori

asociere cu enteropatia glutenică

Patogeneză:
Teren genetic particular (HLA clasa II)
Peptidele derivate din gluten infiltrează peretele intestinului
subţire, cuplate cu transglutaminaza tisulară
Activarea limfocitelor T
Sinteza de anticorpi antigliadină, anti transglutaminază
Reacţie încrucişată cu transglutaminaza epidermică prezentă în
papilele dermice
Aspect clinic:
-leziuni foarte pruriginoase
-Erupţie papulo-veziculoasă,
simetrică, cu predilecţie pe feţele de
extensie a membrelor, coate,
genunchi, fese.
-interesarea mucoasei bucale este
rară
- asociere cu alte boli autoimune:
vitiligo, LES, DZ, b Addison
Examen histopatologic: infiltrat de polimorfonucleare neutrofile în
vârful papilelor dermice, frecvent grupate în microabcese
-decolare dermo-epidermică.
Imunofluorescenţă directă:
-criteriu esenţial de dg
-depozite granuloase de IgA situate
la vârful papilelor dermice

ELISA:
-anticorpii IgA anti-
transglutaminază tisulară şi
epidermică sunt pozitivi la
majoritatea pacienţilor
-nivelul acestor anticorpi se
corelează cu intensitatea
enteropatiei.
TRATAMENT
-dieta fără gluten
-dapsona – răspuns spectaculos în 24 de ore, 100-200 mg/zi
- inhibă chimiotactismul polinuclearelor
enzimele lizozomale
Ef sec : hemoliză, methemoglobinemie – în deficit de G6PDH
agranulocitoză, r de hipersensibilitate, neuropatie motorie distală
Monitorizare: hemoleucogramă
Dacă regimul fără gluten este strict, posologia dapsonei poate fi
diminuată
-sulfapiridină