Maladiile buloase

Imunologice & Genetice

Asist univ. Dr. Mariana Grigore

Dermatologie I Colentina
 !
◼ Pemfigus vulgar
◼ Pemfigoid bulos
◼ Dermatita herpetiformă
 2 categorii principale

◼ Bulă intraepidermică

◼ Bulă “sub” epidermică

 Cu bulă în epiderm

PEMFIGUSURI
1. Mecanism Autoimun 2. Mecanism Genetic

◼ P. vulgar ◼ P. benign familial

◼ P. eritematos Hailey Hailey
◼ P. foliaceu ◼ B. Darier
◼ P. brazilian ◼ Epidermoliza buloasă
◼ P. paraneoplazic superficială
◼ P. postmedicamentos
 Cu bulă “sub”epidermică
1. Mecanism 2. Mecanism
autoimun Genetic

◼ Pemfigoid bulos ◼ Epidermoliza bulosă

◼ Dermatita jonctională/distrofică
herpetiformă
◼ Epidermoliza buloasă
aquisita
◼ Dermatita lineară în
IgA
Pemphix (gr.) = veziculă sau bulă

Imunologice:
1960: introducerea IFD in dermatologie
◼ 1964: Beutner, Jordon: Ac circulanti anti
keratinocite
◼ 1970: auto Ac patogenici
◼ 1978: boala cu IgA lineara (Chorzelski)
◼ 1980: Ag tinta
◼ 1986: imunobloting: proteina de 180 kDa
◼ 1990: pemfigusul paraneoplazic (Anhalt)
Genetice
1939: pemfigusul benign familial (Hailey-Hailey)
BOLI BULOASE CU
BULĂ INTRA –
EPIDERMICĂ
(PEMFIGUSURI)
 PEMFIGUS AUTOIMUN
DEFINIȚIE: grup de boli dobândite grave
◼ histologic: bulă intraepidermică
◼etiopatogenic: Ac anti desmozomi

DUPĂ Ag keratinocitar (desmozomal):

◼ P. vulgar, P. foliaceu, P. paraneoplazic, P.
indus medicamentos, P. in IgA
 Desmozomii
ASIGURĂ ADEZIUNEA ÎNTRE KERATINOCITE ÎN EPIDERM

◼ Caderine: GP ◼ Proteine armadillo:

transmembranare ce molecule de ancorare,
asigură adeziunea reglatori ai adeziunii și
cell-cell în desmozomi proliferarii
1. Desmocoline 1. Plakoglobina
2. Desmogleine 2. Plakofilina
(1&3)
 Boala AutoAc Ag G molec (kdal)
P. Vulgar tip IgG DG 3 130
mucos dominant
P. Vulgar tip IgG DG 3, 1 130, 160
mucocutanat
P. Foliaceu IgG DG 1 160
P. Paraneo IgG DG3, 1, Plectina, 130, 160, 500, 190,
DPI, II, BPAg1 210, 250, 230, 170

P. Indus IgG DG 3, 1 130, 160

medicamentos
P. In IgA IgA DC 1 110, 100
Pemfigus => ACANTOLIZĂ

◼ Definiție: pierderea adeziunii între

keratinocitele epidermului
=˃ celule acantolitice în bulă
(cel acantolitice = keratinocite ce și-au
pierdut legăturile)

◼ proces specific
epidermului
1. Acantoliză suprabazală
2. Acantoliză superficială
Mecanismul de formare pt
bulele intra-epidermice
1. Acantoliza
◼ autoimună, genetică, neoplazică,
toxine bacteriene, HSV/VVZ
2. Spongioza

3. Citoliza
 PEMFIGUSUL VULGAR

◼ B. autoimună cu bulă intraepidermică

◼ Leziuni mucoase: bucal, faringe, esofag,

conjunctivă, nazal, vagin, penis, anus,
labii

◼ Leziuni cutanate
 Manifestări clinice în
pemfigusul vulgar
◼ MUCOASE: preced cu 6 luni
leziunile cutanate
◼ CUTANATE: - bule flasce

- eroziuni
- Nikolsky +
- prurit absent
 D I A G N O S T I C
1. C L I N I C: prurit (-), Nikolsky (+),
distribuția, mucoase (+), 50-60 ani
+
2. P A R A C L I N I C:
◼ citodiagnostic Tzanck (Giemsa)

◼ histo-patologic (HE)

◼ imunofluorescență: directă & indirectă

◼ imunoprecipitare & imunobloting

◼ microscopie electronică
Citodiagnostic Tzanck
Histopatologie
 IMUNOFLUORESCENȚA
ÎN PEMFIGUSUL VULGAR

A. IFD: detectează Ag în epidermul

pacienților, folosind Ac marcați fluorocrom
◼aspect patognomonic = depozite
reticulate intraepidermice intercelulare, în
“fagure de miere”
◼+ în IgG și/sau C3
 IMUNOFLUORESCENȚA
ÎN PEMFIGUSUL VULGAR

B. IFID: detectează Ac în serul

pacienților împotriva glicoproteinelor
desmozomale:

◼130kDa - Desmogleina 3
◼160kDa - Desmogleina 1
 Tratamentul în pemfigusul
vulgar
! CORTICOTERAPIE + IMUNOSUPRESOARE !

◼ 1. prednison ◼ 6. ciclosporina
◼ 2. azatioprina ◼ 7. plasmafereza
◼ 3. metotrexat ◼ 8. gamaglobuline iv
◼ 4. ciclofosfamida ◼ 9. rituximab
◼ 5. micofenolat
mofetil ! Prognostic prost !
afecțiune mortală
Tratamentul în pemfigusul
vulgar
◼ Prednison: 60 mg/zi, cu scadere prog

◼ Azatioprina: inhibă sinteza de purine;

metabolizat prin TPMT

◼ Micofenolatul mofetil: inhibă sinteza

de purine prin efect enzimatic, fără
efect direct pe ADN
PEMFIGUS VEGETANT

◼ Subtip de p.
vulgar

◼ 2 tipuri: sever și
mediu
B. PEMFIGUS Superficial
◼ p. foliaceu/seboreic
◼ Subtipuri – P eritematos

- Fogo selvagem
- p. postmedicamentos

leziuni cutanate
afectare facială
fără leziuni mucoase
 PEMFIGUS Superficial

ACANTOLIZĂ SUPERFICIALĂ

• IFD – identică cu P vulgar

• IFID – Ac anti Desmogleină 1
 Pemfigusul eritematos

◼ Pemfigus superficial localizat pe

ariile fotoexpuse

1.bulăintraepi subcornoasă
2.Ac anti DG 1 + FAN
Pemfigus endemic brazilian
(fogo selvagem)

◼ Endemic în Brazilia și Columbia

◼ Model fascinant pentru
întelegerea mecanismelor
imunologice ale răspunsului
autoimun împotriva
componentelor pielii
 Pemfigusul
postmedicamentos

Penicilamina și captoprilul
◼ evoluție favorabilă la stoparea
medicamentului
◼ 1. autoAc împotriva acelorași
molecule implicate în p. sporadic
◼ 2. acantoliză în absența auto-Ac
 PEMFIGUSUL
PARANEOPLAZIC
◼ Leziuni cutanate polimorfe:
bule/papule/placi/eroziuni
◼ ! Stomatită intractabilă !

◼ +/- bronșiolită obliterantă, fatală

◼ se asociază cu: limfom nonhodgkin, LLC,

maladia Castleman, timom, sarcoame,
macroglobulinemia Waldenstrom
Tratamentul pemfigusului
paraneoplazic
◼ Timom sau Castelman localizat: excizia
formațiunilor
+
◼ CT + rituximab (Ac anti CD20)

◼ Chimioterapia antitumorala poate

determina o rezolutie slabă a leziunilor
cutanate, iar stomatita este refractară
 Pemfigus benign familial
HAILEY - HAILEY
PEMFIGUS GENETIC

◼ defect pompa de Ca ATP2C1 – aparat

Golgi
◼ Desmogleinele – proteine dep de Ca

◼ CLINIC – intertrigo eroziv

Boli buloase cu bulă “sub”
epidermică

• imunologice
• genetice
 Lamina lucida
Lamina lucida

Lamina densa
Lamina densa

Sublamina densa
 Clasificarea bulelor
subepidermice

• 1. Intrabazală
• 2. Jonctională: lamina lucida
• 3. Distrofică sau subepidermica:
sublamina densa

cicatrici
 PEMFIGOIDUL BULOS

◼ WALTER LEVER, 1953

◼ Cea mai frecventa

b. buloasă sub-epidermică
autoimună

◼ Cronică, vârstnici
(70-80-90 ani)
 PEMFIGOIDUL BULOS

1. auto-Ac împotriva Ag2 al PB (180kDa/

colagen tip XVII): proteină
transmembranară
2. auto-Ac împotriva Ag1 al PB (230kDa,
plakină): proteină citoplasmică

ambele Ag = componente ale

HEMIDESMOZOMILOR
 AG 1

AG 2
 PEMFIGOIDUL BULOS
Etiopatogenie
1.RIC 2. RIU
◼ Lf-T autoreactive ◼ Lf-T stimulează
împotriva celor 2 Lf-B, ce produc
antigene autoAc
patogenici
 autoAc-Ag țintă
↓
cascadă inflamație, mediată de C
↓
recrutare de PMN și eozinofile
↓
eliberare de chemokine și
proteaze
↓
veziculație sub-epidermică
 PEMFIGOIDUL BULOS
CLINIC

FAZĂ NON-BULOASĂ FAZĂ BULOASĂ

◼prurit ◼ bule în tensiune

◼escoriații ◼ dispoziție acrală sau
◼plăci eczematoase la flexuri
◼leziuni urticariene ◼ Nikolsky negativ
(urticarie cronică la ◼ mucoase neafectate
vârstnic !!)
 Diagnosticul pemfigoidului
bulos

◼ Suspiciune clinică – bule în tensiune,

varstnic, mucoase (-), tegument
perilezional
◼ Examen HP – certitudine – bulă subepi
◼ IFD – lineară la JDE în IgG/C
◼ IFID – Ac anti Ag2PB
 Tratamentul
pemfigoidului bulos

◼ Corticoterapie - în doze mici

◼ foarte rar imunosupresoare

◼ Dapsona, tetracicline

◼ sulfapiridina

◼ local: dermatocorticoizi
 DERMATITA HERPETIFORMĂ
(DÜHRING 1884 – BROCQ 1888)

◼ bulă sub epidermică

◼ manifestare cutanată a sensibilitații la
gluten
◼ asociază enteropatie de sensibilizare
la gluten
◼ doar 20% au simptome intestinale
◼ predispoziție genetică - Ag HLA DQ2.
 DERMATITA
HERPETIFORMĂ

◼ frecventă la nord europeni

◼ rară la Afro-Americani și asiatici

◼pacienți tineri – 20-40 ani

◼M ˃ F
 Fiziopatologia bolii Dühring
INTESTIN
◼ Gene HLA determină predispoziție pt
sensibilitatea la gluten
◼ gliadina (Ag din gluten) – stimulare
cronică intestinală
◼ Ac anti transglutaminază tisulară
(tTG) la nivel intestinal → inflamație →
enteropatie (90 %)
Fiziopatologia bolii Dühring
CUTANAT
◼ tTG reactivitate încrucișată cu
transglutaminaza epidermică (eTG)
◼ depunere Ac de tip IgA anti eTG în
dermul papilar
◼ infiltrarea și activarea neutrofilelor din
circulatie în dermul papilar
◼ degranulare neutrofile, eliberare de
proteaze ce rup lamina lucida =
veziculație
Fiziopatologia bolii Dühring
Ce nu se stie?

◼ Ac circulanți sau CIC

◼ nu s-au identificat motivul
absenței piesei secretorii
◼ Subclasa IgA1 exclusiv implicată
 Clinica în Dermatita
herpetiformă
◼ Leziuni cutanate: vezicule/ bule/
plăci urticariene
◼ Arii de extensie

◼ Nu - mucoase

◼ Prurit violent

◼ Escoriații severe
 Enteropatia la gluten în
maladia Dühring

◼ Asimptomatică

◼ 70% din pacientii cu DH au

anomalii ale mucoasei
jejunale: atrofie de vilozitati si
infiltrate limfo-plasmocitare
 Boala Dühring-Brocq
Diagnostic

1. Clinic
2. Histopatologie
3. IFD: (+) depozite granulare în IgA
în vârful papilei dermice
 Boala Dühring-Brocq
Diagnostic

4. Anticorpi circulanți: IgA1 anti-

endomisium și anti-TG

4. Biopsii de duoden și jejun -

enteropatie la gluten
 Tratamentul bolii Dühring
1. SULFONE: DAPSONĂ (diamino-difenil-
sulfona): 100-150mg / zi și Sulfapiridina (1-
1.5mg /zi) – inhibă NEUTROFILUL
2. DIETA fără gluten: 1950, un pediatru danez
remarcă îmbunătățirea bolii celiace în WW II,
când pâinea lipsea
◼ Agravări:
a) AINS exacerbează boala
b) testul Jadassohn = inducerea de noi leziuni la
Iod sau medicamente cu halogeni
 Dieta fără gluten în boala
Dühring
◼ 1.Eficientă pe leziunile
cutanate
◼ 2. Eficientă pe afectarea
intestinală
◼ 3. Eficientă după câteva luni

◼ 4. Terapia ideala fara reactii

adverse
PEMFIGOID GESTATIONIS
(HERPES GESTATIONIS )

FĂRĂ LEGATURĂ CU O INFECȚIE

VIRALĂ
◼ Asociere cu : graviditate, tumori
trofoblastice, mola hidatiformă,
coriocarcinom
◼ Sarcina: debut după primul trimestru
sau chiar după naștere
 EPIDERMOLIZA
BULOASĂ

1.Congenitală (moștenită) – genetică

(25 boli diferite)

1.Aquisita(dobandită) – autoimună
(Ac împotriva colagen VII)
 Lamina lucida

Lamina densa
 EPIDERMOLIZA
BULOASĂ
aquisita
◼ Fragilitate cutanată → arii de extensie
◼ Uneori, imposibil de distins față de
pemfigoidul bulos
◼ HP: Bulă subepidermică profundă în
planul sub-lamina densa a MBZ
◼ IFD + – în IgG/C3, linear la JDE
◼ IFID +: Ac anti colagen VII
◼ microscopie electronica
 EPIDERMOLIZA
BULOASĂ
congenitală
Grup de 25 de boli cu 4 trăsaturi:

1. transmitere genetică
2. fragilitate mecanică a pielii
3. formare de vezicule, bule, eroziuni
4. Imunofluorescenta: negativa
 P O R F I R I I L E
◼ Disfuncție a enzimelor implicate în
biosinteza hemului

◼ 8 enzime → 8 tipuri de porfirii

◼ Manifestari: cutanate sau neuro-

viscerale sau mixte
 P O R F I R I N E L E
◼ precursori hem
◼ acumulare ↑ si excretie ↑
◼ Porphiros (gr.) =
substanțe ce emit
fluorescență roșie dacă
sunt iradiate cu lumină de
400-410 nm

FOTOTOXICITATE
ENDOGENA
HidroFILE

HidroFOBE
FOTOTOXICITATEA în
porfirii
1. IMEDIATĂ: arsură, eritem, edem,
purpură: induse de protoporfirină, moleculă
hidroFOBĂ

2. INTÂRZIATĂ: fragilitate mecanică,

veziculație subepidermică, milia, cicatrizare,
hipertricoză, modificări pigmentare, leziuni
sclerodermiforme - induse de porfirine
hidroFILE
 Clasificarea porfiriilor

◼ sediul anomaliei: hepatice sau

eritropoietice
◼ ereditate / dobândite

◼ clinic: acute sau non-acute

◼ deficitul enzimatic
 Clasificarea porfiriilor
Acute Non-acute
◼ Porfiria acuta intermitenta ◼ Porfiria cutanea tarda
◼ Coproporfiria ereditara ◼ Protoporfiria eritropoetica
◼ Porfiria variegata ◼ Porfiria congenitala
◼ Plumboporfiria eritropoetica
◼ Protoporfiria X-linkata
◼ Atac acut neuro-visceral dominata
 Porfiria cutanea tarda
(PCT)
◼ Non-acută
◼ Hepatică
◼ (f) Ereditate:
f. sporadică/dobândită= tipul I
f. autozomal-dominantă= tipul II
◼ Deficit de UROD (uroporfirinogen
decarboxilaza) – a5a enzima
 Porfiria cutanea tarda
(PCT)
◼ Episoade acute de fotosensibilitate, apar
în minute de la expunerea la soare →
crește protoporfirina liberă în eritrocite
◼ Modificări cronice cutanate
◼ Veziculație sub-epidermică
◼ Afectare hepatică cronică
◼ Supraincarcare de Fe hepatic
 Porfiria cutanea tarda

◼ AFECTARE HEPATICA: hepatită cronică

virala, ciroză, hepatocarcinom, hepatita
autoimuna, alcoolism
◼ Diagnostic – uro/copro porfirine urinare:
5-10 ml din urina pe 24 de ore, recoltată
intr-un recipient opac, conservată la rece
↑ uroporfirinei (N = urme) de 10-100 ori
↑ coproporfirinelor: de 3-10 ori N
 Tratamentul PCT

1. Evitarea agenților porfirinogeni:

ALCOOLUL, estrogeni (COC), fier,
medicamente

2. Fotoprotecție obligatorie (!)

 Tratamentul PCT

3. Flebotomia
◼ Scade excesul depozitului de Fe din ficat
◼ Serii de 6 sângerări spațiate la 10-12
zile: 250 ml (F) / 300ml (B)
◼ sideremia trebuie să scadă cu 60% din
valoarea inițială
◼ CI: anemie hemolitică, aterom, vârstnici,
CV, HIV
 Tratamentul PCT

4. Antipaludice de sinteză
◼se leagă la porfirine și formează
un complex hidrosolubil

5. Plasmafereză

6. Chelatori de fier
Medicamente
porfirinogene
◼ AINS ◼ Ciclosporina
◼ Acid nalidixic ◼ Dapsona
◼ Tetraciclinele ◼ Cola/cafea în
◼ Ampicilina exces
◼ Furosemid ◼ Retinoizi
◼ Amiodarona

www.porphiria-
europe.org