Maladii buloase

• Imunologice
• Genetice
 !
 Pemfigus vulgar
 Pemfigoid bulos
 Dermatita herpetiformă
2 categorii principale

 Bulă intraepidermică

 Bulă “sub” epidermică

 Cu bulă în epiderm

PEMFIGUSURI
1. Mecanism Autoimun 2. Mecanism Genetic

 P. vulgar  P. benign familial

 P. eritematos Hailey Hailey
 P. foliaceu  B. Darier
 P. brazilian  Epidermoliza buloasă
 P. paraneoplazic superficială
 P. postmedicamentos
 Cu bulă “sub”epidermică
1. Mecanism 2. Mecanism
autoimun Genetic

 Pemfigoid bulos  Epidermoliza bulosă

 Dermatita jonctională/distrofică
herpetiformă
 Epidermoliza buloasă
aquisita
 Dermatita lineară în
IgA
BOLI BULOASE CU
BULĂ INTRA –
EPIDERMICĂ
(PEMFIGUS)
 PEMFIGUS AUTOIMUN
DEFINIȚIE: grup de boli dobândite grave
 histologic: bulă intraepidermică
 etiopatogenic: Ac anti desmozomi

DUPĂ Ag keratinocitar (desmozomal):

 P. vulgar, P. foliaceu, P. paraneoplazic, P.
indus medicamentos, P. in IgA
 Desmozomii
ASIGURĂ ADEZIUNEA ÎNTRE KERATINOCITE ÎN EPIDERM

 Caderine: GP  Proteine armadillo:

transmembranare ce molecule de ancorare,
asigură adeziunea reglatori ai adeziunii și
cell-cell în desmozomi proliferarii
1. Desmocoline 1. Plakoglobina
2. Desmogleine 2. Plakofilina
 Boala AutoAc Ag G molec (kdal)
P. Vulgar tip IgG DG 3 130
mucos dominant
P. Vulgar tip IgG DG 3, 1 130, 160
mucocutanat
P. Foliaceu IgG DG 1 160
P. Paraneo IgG DG3, 1, Plectina, 130, 160, 500, 190,
DPI, II, BPAg1 210, 250, 230, 170

P. Indus IgG DG 3, 1 130, 160

medicamentos
P. In IgA IgA DC 1 110, 100
Pemfigus = ACANTOLIZĂ

 Definiție: pierderea adeziunii între

keratinocitele epidermului
=˃ celule acantolitice în bulă
(cel acantolitice = keratinocite ce și-au
pierdut legăturile)

 proces specific
epidermului
1. Acantoliză suprabazală
2. Acantoliză superficială
 normal

bulă ≠ pemfigus

acantoliză
Mecanismul de formare pt
bulele intra-epidermice
1. Acantoliza
 autoimună, genetică, neoplazică,
toxine bacteriene, HSV/VVZ
2. Spongioza

3. Citoliza
 PEMFIGUSUL VULGAR

 B. autoimună cu bulă intraepidermică

 Leziuni mucoase: bucal, faringe,

esofag, conjunctivă, nazal, vagin,
penis, anus, labii

 Leziuni cutanate
 Manifestări clinice în
pemfigusul vulgar
 MUCOASE: preced cu 6 luni
leziunile cutanate
 CUTANATE: - bule flasce

- eroziuni
- Nikolsky +
- prurit absent
 D I A G N O S T I C
1. C L I N I C: prurit (-), Nikolsky (+),
distribuția, mucoase (+), 50-60 ani
+
2. P A R A C L I N I C:
 citodiagnostic Tzanck (Giemsa)

 histo-patologic (HE)

 imunofluorescență: directă & indirectă

 imunoprecipitare & imunobloting

 microscopie electronică
 IMUNOFLUORESCENȚA
ÎN PEMFIGUSUL VULGAR

A. IFD: detectează Ag în epidermul

pacienților, folosind Ac marcați fluorocrom
 aspect patognomonic = depozite
reticulate intraepidermice intercelulare,
în “fagure de miere”
 + în IgG și/sau C3
 IMUNOFLUORESCENȚA
ÎN PEMFIGUSUL VULGAR

B. IFID: detectează Ac în serul

pacienților împotriva glicoproteinelor
desmozomale:

 130kDa - Desmogleina 3
 160kDa - Desmogleina 1
 Tratamentul în pemfigusul
vulgar
! CORTICOTERAPIE + IMUNOSUPRESOARE !

 1. prednison  6. ciclosporina
 2. azatioprina  7. plasmafereza
 3. metotrexat  8. gamaglobuline iv
 4. ciclofosfamida  9. rituximab
 5. micofenolat
mofetil ! Prognostic prost !
afecțiune mortală
Tratamentul în pemfigusul
vulgar
 Prednison: 60 mg/zi, cu scadere prog

 Azatioprina: inhibă sinteza de purine;

metabolizat prin TPMT

 Micofenolatul mofetil: inhibă sinteza

de purine prin efect enzimatic, fără
efect direct pe ADN
PEMFIGUS VEGETANT

 Subtip de p.
vulgar

 2 tipuri: sever și
mediu
 PEMFIGUS Superficial
 p. foliaceu/seboreic
 Subtipuri – P eritematos

- Fogo selvagem
- p. postmedicamentos

leziuni cutanate
afectare facială
fără leziuni mucoase
 PEMFIGUS Superficial

ACANTOLIZĂ SUPERFICIALĂ

• IFD – identică cu P vulgar

• IFID – Ac anti Desmogleină 1
 Pemfigusul eritematos

 Pemfigus superficial localizat pe

ariile fotoexpuse

1. bulă intraepi subcornoasă

2. Ac anti DG 1 + FAN
 Pemfigusul eritematos

Relație controversată cu LE

IFD: aspecte din ambele maladii

Pemfigus endemic brazilian
(fogo selvagem)

 Endemic în Brazilia și Columbia

 Model fascinant pentru
întelegerea mecanismelor
imunologice ale răspunsului
autoimun împotriva
componentelor pielii
 Pemfigusul
postmedicamentos

Penicilamina și captoprilul
 evoluție favorabilă la stoparea
medicamentului
 1. autoAc împotriva acelorași
molecule implicate în p. sporadic
 2. acantoliză în absența auto-Ac
 PEMFIGUSUL
PARANEOPLAZIC
 Leziuni cutanate polimorfe:
bule/papule/placi/eroziuni
 ! Stomatită intractabilă !

 +/- bronșiolită obliterantă, fatală

 se asociază cu: limfom nonhodgkin, LLC,

maladia Castleman, timom, sarcoame,
macroglobulinemia Waldenstrom
Tratamentul pemfigusului
paraneoplazic
 Timom sau Castelman localizat: excizia
formațiunilor
+
 CT + rituximab (Ac anti CD20)

 Chimioterapia antitumorala poate

determina o rezolutie slabă a leziunilor
cutanate, iar stomatita este refractară
 Pemfigus benign familial
HAILEY - HAILEY
 pemfigus genetic
 defect pompa de Ca ATP2C1 – aparat
Golgi
 HP – pierderea adeziunii
intraepidermice “dilapidated brick wall”
 IFD/IFID – NEGATIVE
 tratament dificil
 evoluție benignă
 Pemfigus
HAILEY - HAILEY
- PEMFIGUS GENETIC -
 defect pompa de Ca ATP2C1 din aparat
Golgi
 HP – pierderea adeziunii intraepidermice
cu acantoliză difuză - “dilapidated brick
wall”
 IFD/IFID – NEGATIVE
 tratament dificil
 evoluție benignă
Boli buloase cu bulă “sub”
epidermică
• imunologice
• genetice
 Lamina lucida
Lamina lucida

Lamina densa
Lamina densa

Sublamina densa
 Clasificarea bulelor
subepidermice

• 1. Intrabazală
• 2. Jonctională: lamina lucida
• 3. Distrofică sau subepidermica:
sublamina densa

cicatrici
 PEMFIGOIDUL BULOS

 WALTER LEVER, 1953

 Cea mai frecventa

b. buloasă sub-epidermică
autoimună

 Cronică, vârstnici
(70-80-90 ani)
 PEMFIGOIDUL BULOS

1. auto-Ac împotriva Ag2 al PB (180kDa/

colagen tip XVII): proteină
transmembranară
2. auto-Ac împotriva Ag1 al PB (230kDa,
plakină): proteină citoplasmică

ambele Ag = componente ale

HEMIDESMOZOMILOR
 PEMFIGOIDUL BULOS
Etiopatogenie
1.RIC 2. RIU
 Lf-T autoreactive  Lf-T stimulează
împotriva celor 2 Lf-B, ce produc
antigene autoAc
patogenici
 autoAc-Ag țintă
↓
cascadă inflamație, mediată de C
↓
recrutare de PMN și eozinofile
↓
eliberare de chemokine și
proteaze
↓
veziculație sub-epidermică
 PEMFIGOIDUL BULOS
CLINIC

FAZĂ NON-BULOASĂ FAZĂ BULOASĂ

 prurit  bule în tensiune

 escoriații  dispoziție acrală sau
 plăci eczematoase la flexuri
 leziuni urticariene  Nikolsky negativ
(urticarie cronică la  mucoase neafectate
vârstnic !!)
 Diagnosticul pemfigoidului
bulos

 Suspiciune clinică – bule în tensiune,

varstnic, mucoase (-), tegument
perilezional
 Examen HP – certitudine – bulă subepi
 IFD – lineară la JDE în IgG/C
 IFID – Ac anti Ag2PB
 Tratamentul
pemfigoidului bulos

 Corticoterapie - în doze mici

 foarte rar imunosupresoare

 Dapsona, tetracicline

 sulfapiridina

 local: dermatocorticoizi
 DERMATITA HERPETIFORMĂ
(DÜHRING 1884 – BROCQ 1888)

 bulă sub epidermică

 manifestare cutanată a sensibilitații la
gluten
 asociază enteropatie de sensibilizare
la gluten
 doar 20% au simptome intestinale
 predispoziție genetică - Ag HLA DQ2.
 DERMATITA
HERPETIFORMĂ

 frecventă la nord europeni

 rară la Afro-Americani și asiatici

 pacienți tineri – 20-40 ani

M ˃F
 Fiziopatologia bolii Dühring
INTESTIN
 Gene HLA determină predispoziție pt
sensibilitatea la gluten
 gliadina (Ag din gluten) – stimulare
cronică intestinală
 Ac anti transglutaminază tisulară
(tTG) la nivel intestinal → inflamație →
enteropatie (90 %)
Fiziopatologia bolii Dühring
CUTANAT
 tTG reactivitate încrucișată cu
transglutaminaza epidermică (eTG)
 depunere Ac de tip IgA anti eTG în
dermul papilar
 infiltrarea și activarea neutrofilelor din
circulatie în dermul papilar
 degranulare neutrofile, eliberare de
proteaze ce rup lamina lucida =
veziculație
Fiziopatologia bolii Dühring
Ce nu se stie?

 Ac circulanți sau CIC

 nu s-au identificat motivul
absenței piesei secretorii
 Subclasa IgA1 exclusiv implicată
 Clinica în Dermatita
herpetiformă
 Leziuni cutanate: vezicule/ bule/
plăci urticariene
 Arii de extensie

 Nu - mucoase

 Prurit violent

 Escoriații severe
 Enteropatia la gluten în
maladia Dühring

 Asimptomatică

 70% din pacientii cu DH au

anomalii ale mucoasei
jejunale: atrofie de vilozitati si
infiltrate limfo-plasmocitare
 Boala Dühring-Brocq
Diagnostic
1. Clinic
2. Histopatologie
3. IFD: (+) depozite granulare în IgA
în vârful papilei dermice
4. Anticorpi circulanți: IgA1 anti-
endomisium și anti-TG
5. Biopsii de duoden și jejun -
enteropatie la gluten
 Tratamentul bolii Dühring
1. SULFONE: DAPSONĂ (diamino-difenil-
sulfona): 100-150mg / zi și Sulfapiridina (1-
1.5mg /zi) – inhibă NEUTROFILUL
2. DIETA fără gluten: 1950, un pediatru danez
remarcă îmbunătățirea bolii celiace în WW II,
când pâinea lipsea
 Agravări:
a) AINS exacerbează boala
b) testul Jadassohn = inducerea de noi leziuni la
Iod sau medicamente cu halogeni
 Dieta fără gluten în boala
Dühring
 1.Eficientă pe leziunile
cutanate
 2. Eficientă pe afectarea
intestinală
 3. Eficientă după câteva luni

 4. Terapia ideala fara reactii

adverse
PEMFIGOID GESTATIONIS
(HERPES GESTATIONIS )

FĂRĂ LEGATURĂ CU O INFECȚIE

VIRALĂ
 Asociere cu : graviditate, tumori
trofoblastice, mola hidatiformă,
coriocarcinom
 Sarcina: debut după primul trimestru
sau chiar după naștere
 EPIDERMOLIZA
BULOASĂ

1. Congenitală (moștenită) – genetică

(25 boli diferite)

1. Aquisita (dobandită) – autoimună

(Ac împotriva colagen VII)
 EPIDERMOLIZA
BULOASĂ
aquisita
 Fragilitate cutanată → arii de extensie
 Uneori, imposibil de distins față de
pemfigoidul bulos
 HP: Bulă subepidermică profundă în
planul sub-lamina densa a MBZ
 IFD + – în IgG/C3, linear la JDE
 IFID +: Ac anti colagen VII
 microscopie electronica
 EPIDERMOLIZA
BULOASĂ
congenitală
Grup de 25 de boli cu 4 trăsaturi:

1. transmitere genetică
2. fragilitate mecanică a pielii
3. formare de vezicule, bule, eroziuni
4. Imunofluorescenta: negativa
 P O R F I R I I L E
 Disfuncție a enzimelor implicate în
biosinteza hemului

 8 enzime → 8 tipuri de porfirii

 Manifestari: cutanate sau neuro-

viscerale sau mixte
 P O R F I R I N E L E
 precursori hem
 acumulare ↑ si excretie ↑
 Porphiros (gr.) =
substanțe ce emit
fluorescență roșie dacă
sunt iradiate cu lumină de
400-410 nm

FOTOTOXICITATE
ENDOGENA
HidroFILE

HidroFOBE
 FOTOTOXICITATEA în
porfirii
1. IMEDIATĂ: arsură, eritem, edem,
purpură: induse de protoporfirină,
moleculă hidroFOBĂ

1. INTÂRZIATĂ: fragilitate mecanică,

veziculație subepidermică, milia,
cicatrizare, hipertricoză, modificări
pigmentare, leziuni sclerodermiforme -
induse de porfirine hidroFILE
 Clasificarea porfiriilor

 sediul anomaliei: hepatice sau

eritropoietice
 ereditate / dobândite

 clinic: acute sau non-acute

 deficitul enzimatic
 Clasificarea porfiriilor
Acute Non-acute
 Porfiria acuta intermitenta  Porfiria cutanea tarda
 Coproporfiria ereditara  Protoporfiria eritropoetica
 Porfiria variegata  Porfiria congenitala
 Plumboporfiria eritropoetica
 Protoporfiria X-linkata
 Atac acut neuro-visceral dominata
 Porfiria cutanea tarda
(PCT)
 Non-acută
 Hepatică
 Ereditatii:
f. sporadică/dobândită= tipul I
f. autozomal-dominantă= tipul II
 Deficit de UROD (uroporfirinogen
decarboxilaza) – a5a enzima
 Porfiria cutanea tarda
(PCT)
 Episoade acute de fotosensibilitate, apar
în minute de la expunerea la soare →
crește protoporfirina liberă în eritrocite
 Modificări cronice cutanate
 Veziculație sub-epidermică
 Afectare hepatică cronică
 Supraincarcare de Fe hepatic
 Porfiria cutanea tarda

 AFECTARE HEPATICA: hepatită cronică

virala, ciroză, hepatocarcinom, hepatita
autoimuna, alcoolism
 Diagnostic – uro/copro porfirine urinare:
5-10 ml din urina pe 24 de ore, recoltată
intr-un recipient opac, conservată la rece
↑ uroporfirinei (N = urme) de 10-100 ori
↑ coproporfirinelor: de 3-10 ori N
 Tratamentul PCT

1. Evitarea agenților porfirinogeni:

ALCOOLUL, estrogeni (COC), fier,
medicamente

2. Fotoprotecție obligatorie (!)

 Tratamentul PCT

3. Flebotomia
 Scade excesul depozitului de Fe din ficat
 Serii de 6 sângerări spațiate la 10-12
zile: 250 ml (F) / 300ml (B)
 sideremia trebuie să scadă cu 60% din
valoarea inițială
 CI: anemie hemolitică, aterom, vârstnici,
CV, HIV
 Tratamentul PCT

4. Antipaludice de sinteză
 se leagă la porfirine și formează
un complex hidrosolubil

5. Plasmafereză

6. Chelatori de fier
Medicamente
porfirinogene
 AINS  Ciclosporina
 Acid nalidixic  Dapsona
 Tetraciclinele  Cola/cafea în
 Ampicilina exces
 Furosemid  Retinoizi
 Amiodarona

www.porphiria-
europe.org