GAMAPATII

MONOCLONALE MALIGNE
 GAMAPATII MONOCLONALE
MALIGNE

 DEFINITIE CLONA MALIGNA LIMFOCIT B SAU T

±SECRETIE MONOCLONALA –

HIPERGAMAGLOBULINEMIE MONOCLONALA SAU LANTURI

USOARE , SAU GRELE

 ENTITATI:
 MIELOM MULTIPLU
 BOALA WALDENSTROM
 BOALA LANTURI GRELE
 AMILOIDOZA
MIELOM MULTIPLU

DEFINITA CA PROLIFERARE CLONALA

DE PLASMOCITE MALIGNE IN MADUVA

OSOASA
 CLASIFICARE NESECRETOR
SECRETOR IgG

MICROMOLECULAR

 INCIDENTA:
 10% DIN MALIGNITATI HEMATOLOGICE, CAM CA L.H.,

 1% DIN MALIGNITATI ADULT, VARSTNIC

 DIAGNOSTIC CLINIC:
 C.R.A.B.,
 P.O.E.M.S.,
 PLASMOCITOAME EXTRAMEDULARE,
 FARA ORGANOMEGALIE

 COMPLICATII:
 AMILOIDOZA,
 INFECTII,
 HIPERVASCOZITATE PRIN HIPERPROTEINEMIE,
 INSUF. MEDULARA,
 INSUFICIENTA RENALA,
 AUTOIMUNE,
 OSOASE,
 NEUROLOGICE,
 LEUCEMIE CU PLASMOCITE,
 PARACLINICA:
 IMAGISTICA: RX OASE,
 LABORATOR:
 HLG,
 VSH,
 MEDULOGRAMA,
 IMUNOFENOTIPARE,
 ELECTROFOREZA PROTEINE SERICE
 CALCEMIE,
 FUNCTIE RENALA,
 LDH,
 P.R.C.,
 BETA 2 MICROGLOB.,
 IL6
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL:
 GAMAPATII, POLICLONALE

 PLASMOCITOZE MEDULARE,REACTIVE

 PLASMOCITOM SOLITAR,

 LEZIUNI OSOASE- METASTAZE , OSTEOPOROZA .

 DURERI OSOASE,

 DURERI ARTICULARE,

 CAUZELE ANEMIE

 ALTE GAMAPATII POLICLONALE -REACTIVE

 STADIALIZARE SALMON-DURIE

 STADIUL I

 STADIUL II A

 STADIUL III B

 HIPERALBUMINEMIE

 BETA 2 MICROGLOBULINA CRESCUTA

TRATAMENT:
 BOALA:
 CORTICOTERAPIE,
 AUTOTRANSPLANT IN REMISIUNE CONSOLIDARE
 MENTINERE
 CHIMIOTERAPIE,
 TALIDOMIDA,
 BORTEZOMIB,
 LENALIDOMIDA
 POMALIDOMIDA
 IXASOMIB
 COMBINATI DUBLE , TRIPLE
TRATAMENT:

 COMPLICATII:
 PLASMAFEREZA,
 DIALIZA RENALA,
 SUBSTITUTIE – PRODUSE DE SANGE
 FACTORI DE CRESTERE GRANULOCITARI ,
 MILURIT,
 BIFOSFONATI,
 ORTOPEDICE,
 INFECTII
 HIPERURICEMIA
MIELOM MULTIPLU-PLASMOCITE
 BOALA, MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTROM

 DEFINITA CA PROLIFERARE MONOCLONALA DE

LIMFOCIT B IN MADUVA, SECRETIE DE IgM

 MAI RARA DECAT MM, MAI FRECVENTA LA

FEMEI VARSTNICE, EVOLUTIE LENTA,
INDOLENTA
 CLINIC:
 ADENOPATII,
 SPLENOMEGALIE,
 FARA LEZIUNI OSOASE,
 RARA AFECTARE RENALE,
 FRECVENTE COMPLICATII AUTOIMUNE,
 INFECTII,
 HIPERVASCOZITATE SERICA,
 CRIOGLOBULINEMIE
LABORATOR:
 MEDULOGRAMA,

 IMUNOFENOTIPARE,LIMFOCITE DIN MADUVA

 ELECTROFOREZA PROTEINE SERICE, IMUNOGRAMA,

IMUNOFIXARE LANTURI USOARE

 TESTE COOMBS,

 INDICE DE VASCOZITATE SERICA.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL:
 MM,

 LLC,

 LMNH

TRATAMENT :
 CHIMIOTERAPIE,

 SUBSTITUTIE,PRODUSE DE SANGE

 PLASMAFEREZA,

 INFECTII

 COMPLICATII AUTOIMUNE
LEZIUNILE LITICE OSOASE
MIELOMUL MULTIPLU
 Definitie
 cel mai comun cancer care implica/afecteaza osul
 >90% din pacienti dezvolta leziuni osoase: coloana vertebrala, craniu,
pelvis, coaste, umar, femur, mandibula
 leziunile osoase sunt osteolitice; fracturi pe os patologic la 60% dintre
pacienti
 boala osoasa mielomatoasa difera de metastazele induse de
neoplaziile solide
 activitate osteoblastica sever deprimata sau absenta, activitate
osteoclastica crescuta
 boala maligna a formelor terminale a limfocitelor B, caracterizata de
proliferarea anormala a plasmocitelor, care secreta de obicei o
imunoglobulina monoclonala (paraproteina sau proteina M)
Epidemiologie
• A doua boala maligna hematologica, ca incidenta
• Incidenta :
 1% din toate tipurile de cancer
 10% din toate hemopatiile maligne
 incidenta in USA: 19 900 cazuri noi / an
 3-4 cazuri noi / 100 000 loc / an
 cresterea aparenta a incidentei- diagnostic optimizat si speranta de viata
inalta
 Rata de deces: aprox 10 790 / an
• 80% din pacienti au varsta peste 60 ani.
• raport barbati / femei 1.5:1.

Merck Manual Professional. 2005; George ED, et al. Am Fam Phys. 1999;59(7):1401-1405.
Patogenie
 Proliferare tumorala plasmocitara in maduva hematogena:
=> insuficienta medulara (pancitopenie, anemie cel mai adesea)
=> distructie osoasa (activare osteoclastica si inhibare
osteoblastica) =>hipercalcemie

 Secretie de Ig monoclonala:
=> aderare de proteinele plasmatice
=> depunere in viscere
=> vascozitate crescuta
Debut (1)
 ~50 % dintre pacienti, simptomele majore sunt legate de afectarea osoasa
(lombalgii, fracturi pe os patologic, cifoza, sciatalgii, pareze, reducerea inaltimii, prin
prabusirea vertebrelor lezate)
 ~80% - durere osoasa; la nivelul spatelui sau pieptului, exacerbata de miscare si
mai putin intensa in cursul noptii
 Astenie 32%
 Scadere ponderala 24%
 Infectii recurente 10% (bacteriene)
 Poliurie, nicturie, edeme
 Lentoare, vertij, confuzie, modificari ale FO
 Neuropatie, compresie de canal spinal
 Alte cauze: plasmocitoame solitare (ex tumori paravertebrale) +/- boala medulara
 Amiloidoza- afectare pluriorganica
Debut (2)
34 % dintre pacienti sunt asimptomatici la prezentare
Diagnostic:
 peak monoclonal
 IFE cu lanturi usoare
 aspirat medular: <25% infiltrat plasmocitar
 fara afectare renala, distructie osoasa
 +/- anemie
Tablou clinic (1)
 sindrom de insuficienta medulara:

- anemie

- infectii

- hemoragii
 sindrom dureros:

- lize / fracturi osoase

- leziune neurologica / compresiune medulara

 Sindrom insuficienta renala
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate
Tablou clinic (2)
Sindrom insuficienta renala:

 infiltratie mielomatoasa renala

 depuneri de material proteic fibrilar la nivelul glomerulului (
amiloidoza)
 hipercalcemie
 deshidratare, hiperuricemie, infectiile bacteriene, terapie
nefrotoxica- IRA
Tablou clinic (3)
Sindromul de hipercalcemie:
 ~15%- resorbtie osoasa crescuta, neoformatie osoasa
redusa, disfunctie renala

 la o minoritate din pacienti, productie crescuta a

PThrP(parathyroid hormone-related protein) de catre
celulele mielomatoase

 anorexie, greata, voma, stari confuzionale, astenie,

constipatie, depresie, poliurie
Tablou clinic (4)
 Sindrom de hipervascozitate:

 vertij
 tulburari de vedere si auz, stari confuzionale,
 coma
 examen FO: dilatari / strangulari vase retiniene
Laborator
 Hemograma
 Medulograma / +/-biopsia osteomedulara
 Electroforeza proteinelor serice, imunofixare (determinarea lanturilor
usoare libere serice kappa / lambda)
 Imunograma- concentratie in exces a unui singur tip de Ig
 Analiza urina ( proteinuria Bence Jones, doar in 80% din cazuri)
 VSH
 hipercalcemie
 hiperuricemie
 indice de vascozitate serica
 CRP
 Beta2 microglobulina
 LDH
 Clasificare in functie de tipul de proteina monoclonala
identificat
 Ig G 56 %
 Ig A 24 %
 micromolecular ( tip lant usor sau proteina Bence- Jones )
16 %. EF este normala sau hipogammaglobuliemie, IF este
pozitiva pentru lant usor kappa sau lambda
 nesecretor (nu se identifica niciun fel de proteina
monoclonala) 1 % . EF si IF sunt negative
 Ig D 2 %
 Ig E / M 1 %
 Imagistica
 RG schelet – craniu, CV, grilaj costal, pelvis, oase lungi

– ~80% - cele mai comune: osteopenie, osteoliza, fracturi pe os patologic

- poate releva leziuni litice cand >30% din osul trabecular e compromis

- nu suficient de sensibila pentru a evalua raspunsul terapeutic

 IRM - gradul de extensie al bolii medulare sau al afectarii osoase (inclusiv
leziunile oculte)

- nu se efectueaza de rutina

- traseaza prognosticul

-urgenta la pacientii cu suspiciune de compresie medulara (2-3%)

 CT- mai sensibila decat Rg
- boala extraosoasa (plasmocitom)
- PET-CT- sensibilitate inalta (detectia precoce a bolii medulare sau a
osteolizelor)
 Criterii de diagnostic
 Criterii majore:
I. Plasmocitom tisular (tumora cu plasmocite)
II. Plasmocitoza medulara > 30 %
III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g %
Ig A > 2 g %
PBJ > 1 g / 24 ore
 Criterii minore:
a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 %
b. peak monoclonal seric
c. leziuni osteolitice
d. scaderea Ig normale: IgM < 50mg, IgA < 100mg, IgG < 600mg/dl
Stadializare Durie-Salmon
Stadiul I
 Hemoglobina >10 g/dL
 Normal calcium
 Fara leziuni litice osoase
 M-protein scazata
 IgG <5 g/dL
 IgA <3 g/dL
 Bence Jones <4 g/24h
Stadiul III
 Hemoglobin <8.5
 Calcium >12 (adjusted)
 >3 llziuni litice osoase
 M-protein in cantittae mare
 IgG >7 g/dL
 IgA >5 g/dL
 Bence Jones >12 g/24h

Stadiul lI ( neincadrabil in st /III)

A) Creatinine <2
B) Creatinine >2
 Stadializare ISS

International Staging System

 Simplificarea stadializarii bazate pe β2-microglobulina serica

Stadiu Criteriu ISS

I β2-microglobulina < 3.5; albumina ≥ 3.5
II Valori intermediare intre stadiul I sau stadiul III
III β2-microglobulina > 5.5

Durie BGM, et al. Cancer. 1975;36:842-854.

Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.
Supravietuire Mediana
Stadializarea Durie- Stadializarea
Salmon
ISS

Stadiul I 60 luni 62 luni

Stadiul II 40 luni 44 luni

Stadiul III 15 luni 29 luni

Diagnostic Diferential
 Gamapatia Monoclonala de semnificatie nedeterminata (MGUS)

 Mielom Multiplu asimptomatic ( smouldering - SMM)

 Macroglobulinemia Waldenstrom

 Plasmacitom Solitar

 Amiloidoza Primara (AL)

Gamapatia monoclonala de etiologie neprecizata
( MGUS)

 Cea mai frecventa gamapatie monoclonala (aprox 60%)

 Fara leziuni osoase
 component monoclonal < 3 g% stabil
 plasmocitoza medulara <10 %
 Fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

 Nu necesita tratament, numai monitorizare atenta

Mielom Multiplu asimptomatic ( smouldering MM)

Obligatoriu:

 Proteina monoclonala serica ≥3 g/dL si / sau plasmocitoza

medulara ≥10 %

 Fara semne clinice sau biologice de afectare tisulara legata de

mielom (FARA anemie, boala renala, boala osoasa,
hipercalcemie, amiloidoza)

 Nu se indica terapie, numai monitorizare atenta

Plasmocitomul solitar
 Tumori plasmocitare izolate (Ex HP – infiltrat plasmocitar)
- osoase
- extraosoase
 Tratament:
- rezectie chirurgicala
- radioterapie

 Nu necesita chimioterapie
Amiloidoza primara sau amiloidoza tip lant usor –
AL amiloidoza

Depunere extracelulara a lanturilor usoare de

imunoglobuline ca fibrile liniare cu structură secundară de
tip beta –sheet .

 Depozitele de amiloid pot fi găsite în diferite organe si

ţesuturi (inima, rinichi, ficat, splina, nervi) în cantitaţi
variate, determinând suferinta acestora.
Terapie (1)
1. MM – boala maligna non-curabila

2. Diagnostic corect si prezenta criteriilor de incepere a

terapiei, adica MM activ cu unul sau mai multe din
urmatoarele criterii CRAB:

 Calciu crescut (calciu seric >11.5 mg/dL)

 Boala renala ( creatinine serica >2 mg/dL)

 Anemia (hemoglobina <10 g/dL sau 2 g/dL <normal)

 Boala osoasa (Bone disease) – leziuni litice

Terapie (2)
3. Autotransplant medular (ASCT):

Criterii de non- eligibilitate:

 Varsta peste 70 ani
 Bilirubina directa >2.0 mg/dL (34.2 µmol/liter)
 Creatinina serica >2.5 mg/dL (221 µmol/liter), exceptie cazurile
cu dializa cronica
 Status de performanta (ECOG) 3 or 4, exceptie cazurile in
care simtomatologia este legata de dureri osoase
 Insuficienta Cardiaca clasa III sau IV (NYHA)

4. Trial clinic ( daca este posibil)

Terapie (3 )
I. Tratamentul suportiv si al complicatiilor de boala:
 reechilibrare H-E
 hipervascozitate => plasmafereza
 anemie: substitutie preparate de sange / eritropoietina
 hipercalcemia: hidratare masiva, dexametazona, furosemid,
bifosfonati
 insuficienta renala : Identificarea si rezolvarea cauzelor
reversibile de IRA. Dializa. 
 infectii: antibioterapie cu spectru larg
 vaccinarea
Boala osoasa
 Abordare multidisciplinara

 agenti de remineralizare osoasa => bifosfonati

( bonefos, aredia, zometa)
 Radioterapie- utilizare judicioasa (poate leza
permanent rezerva medulara sau alte organe)
 vertebroplastie – cimentare
 Kyphoplastie- fracturi vertebrale
 tratament chirurgical (ortopedie /neurochirurgie)
 Boala sistemica


Chimioterapie- corticoterapie


Agenti imunomodulatori (inhiba angiogeneza):
Thalidomida, Lenalidomida


Inhibitori ai proteazomului: Bortezomib, Carfilzomib

Asocieri
Căile influenţate de către inhibarea proteazomului
implică:


Transcripţia genelor

Ciclul celular

Interacţiunile între celulele cu mielom multiplu şi
micromediul măduvei osoase

Angiogeneza

Apoptoza
BIFOSFONATI
 “piatra de hotar” in terapia bolii mielomatoase
 doar daca exista leziune osoasa, osteopenie sau
osteoporoza
 inhiba resorbtia osoasa si activarea osteoclastica
 reduce durerea osoasa, progresia leziunilor litice, previne
fracturile pe os patologic
 posibil efect antitumoral
 osteonecroza mandibulara (extractii dentare, chirurgie
dentara, durata lunga de administrare, diabet)
NOVEL AGENTS
Denosumab
 anticorp monoclonal anti RANKL
 limiteaza semnificativ resorbtia osoasa

Bortezomib
 creste activitatea factorului de transcriptie osteoblastica
RUNX2 la nivelul precursorilor osteoblastici
 neoformatie de os
Autotransplantul medular in mielom multiplu
=
terapie standard in Romania
 Autotransplantul
 terapie non curativa, dar prelungeste OS
 durata mediana a raspunsului post ASCT- 2-3 ani
 pacienti tineri(<65 ani), dupa instalarea primului
raspuns terapeutic
 in studii, rata PFS si OS superioara terapiei
conventionale
 aceeasi OS , fie ca se efectueaza precoce, in
prima remisiune , sau intarziat, post terapie de
salvare
Prezentare de caz (1)
Pacienta B. E. 67 ani

APP: DZ, HTA, dislipidemie

Se prezinta in februarie 2016 la Spitalul Universitar de

Urgenta Elias pentru investigarea unui sindrom anemic decelat
in teritoriu, acuzand fatigabilitate la eforturi mici, tranzit
intestinal incetinit si rectoragii ocazionale ( manevre scopice
negative).

Se infirma suspiciunea de hemoragie digestiva si este

indrumata catre clinica de hematologie.
Prezentare de caz (2)
Clinic:
o stare generala satisfacatoare,
o astenie si toleranta scazuta la efort sustinut
o la nivelul trunchiului leziuni papulo-hemoragice
rosii-violacei nepruriginoase

o Biopsia infirma suspiciunea de amiloidoza

cutanata sau plasmocitom cutanat-granulom de
corp strain.
Prezentare de caz (3)
Prima internare:

Paraclinic:
 anemie severa normocroma normocitara ( Hb=6,7 g/ dl), trombocitopenie,
 VSH mult crescut,
 hiperproteinemie (11,8 g/dl)
 hiperuricemie
 hepatocitoliza
 creatinina= 2, 35 mg/dl
 electroforeza cu ascpect de peak monoclonal in banda gamma
 imunograma proteinelor plasmatice ( Ig G= 9930 mg/ dL).
 beta2 microglobulina =10, 85 mg/L
 punctia aspirat medular releva infiltrat ~ 85% plasmocite.
 fara leziuni litice decelabile radiografic.
Prezentare de caz (4)

Diagnostic: MM Ig G secretor lambda pozitiv stadiul III B

Tratament:

 prima cura PCT tip VMPC, cu reascensiunea fulminanta a

enzimelor hepatice (ecografie N, serologiile HAV,
CMV,EBV, HCV,HBV negative).

Se suspicioneaza amiloidoza hepatica( pacienta reindrumata

catre gastroenterologie in vederea biopsiei hepatice).
Prezentare de caz (5)
A 2- a internare:
Clinic: astenie, fatigabilitate
Paraclinic:
 anemie medie ( Hb=7,2 g/dl)
 VSH= 125 mm/1 ora
 hiperproteinemie ( 10,2 g/dl)
 fara hepatocitoliza
 imunograma: component monoclonal discret redus ( Ig G= 8430 mg/dL)
 beta2 microglobulina =9 mg/L
Schimbarea protocolului terapeutic: a 2-a cura PCT tip VAD , cu toleranta
buna(cresterea valorilor glicemice gestionate cu ADO)
Se intocmeste referat de Bortezomib
Prezentare de caz (6)
A 3-a internare :
 revine cu stare generala buna, cu ameliorarea
parametrilor hematologici
 anemie usoara (Hb= 9,4 g/dl)
 VSH= 100 mm/1 ora
 valori stationare ale componentului monoclonal ( Ig
G= 7710 mg/dL)

Se initiaza prima cura tip CyBorD cu toleranta buna,

fara evenimente adverse asociate.
Prezentare de caz (7)
A 4-a internare
Pacienta revine in ambulator pt a 2-a cura CyBord
cu stare generala semnificativ imbunatatita, fara
acuze subiective.
Paraclinic:
 HLG: L=N
 Hb= 10, 5 g/dl
 VSH=68 mm/1 ora
 Ig G= 4920 mg/dL
 proteine plasmatice =N
 beta2 microglobulina =6,5 mg/L
 normalizarea functiei renale.
Prezentare de caz (8)

La externare :
 HLG: L, Tb= N
 Hb= 11 g/dl
 VSH= 68 mm/1 ora
 Ig G= 1900mg/dL
 proteine plasmatice =N
 beta2 microglobulina = 2, 7 mg/L
 Functie hepatica, renala in parametri normali
 aspirat medular in lucru
 INTREBARI
 Enumerati factori de prognostic in Mielomul Multiplu.
 Diagnosticul diferntial in Mielomul Multiplu.
 Principii terapeutice in Mielomul Multiplu.
 Diagnosticul paraclinic in Mielomul Multiplu.
 Complicatii in Mielomul Multiplu.
 Descrieti aspectul maduvei osoase in Mielomul Multiplu.
 Diagnosticul clinic, de lababorator in amiloidoza.
 Diferente intre Mielomul Multiplu si Boala von Waldenstrom.