Curs nr.4 16.05.

2014

Nefropatii ereditare

Prof. Univ. Dr. Eugen Moţa

UMF Craiova
 Risk factors for CKD
Non-modifiable Modifiable
Age Diabetes
Gender Hypertension
Ethnicity Cigarette smoking
Family history Inflammation
Anaemia
Adapted from Levin NDT 2001
Cadru nosologic

 Nefropatiile ereditare ocupă un loc

important în practica medicală (10-15%
din cauzele BCR).
 Numeroase nefropatii cronice primitive sau
secundare au la bază, cu o pondere mai
mult sau mai puţin importantă, factori
genetici.
Clasificare

 Glomerulopatii ereditare
 Nefropatii interstiţiale ereditare
 Nefropatii tubulare ereditare
 Boli renale chistice ereditare
 Boli metabolice renale ereditare
 Afectări renale foarte rare, cu leziuni diverse
(glomerulare, interstiţiale, displazice, tumori în
sindroame plurimalformative)
1.Glomerulopatii ereditare

 Sindromul nefrotic congenital

 Sindromul Alport

 Boala Fabry
Sindromul nefrotic congenital

 Clasificare:
 Sindromul nefrotic congenital primar:
• Sindromul nefrotic finlandez (denumit după teritoriul
cu cele mai numeroase cazuri)
• Scleroza mezangială difuză
• Glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)
 Sindromul nefrotic congenital secundar:
• Nefropatia cu pseudohermafroditism (Drash)
• Sindromul ungie-rotulă
Sindromul nefrotic congenital-continuare

 Sindromul nefrotic congenital secundar:

• Sifilis congenital
• Toxoplasmoze congenitale
• Boala congenitală cu citomegalovirus1
• Sindromul hemolitic-uremic
• Disgenezie gonadală
 Sindromul nefrotic

Asociază trei semne fundamentale: proteinurie

peste 3,5g/24ore (> 2,5mg/min), hipoproteinemie sub
30g/l, hipercolesterolemie peste 3g/l. O proteinurie
persistentă peste 3,5g/24ore sau ,5mg/min(nefrotica)
permite afirmarea unui sindrom nefrotic

Cu cît proteinuria este mai mare, cu atît apariţia

manifestărilor clinice ale sindromului nefrotic este
mai precoce

Hiposerinemia care rezultă explică majoritatea

celorlalte manifestări, edemele fiind definitorii în
Tipuri de sindrom nefrotic (SN)
a) SN pur caracterizat prin:
. absenţa hematuriei macroscopice
. absenţa HTA
. absenţa IRC
. frecvenţă mare la copil
b) SN impur asociază la elementele sindromului
nefrotic:
. hematurie persistentă
. HTA
. IRC
. frecvenţă egală la copil şi la adult
Se întîlneşte la bolnavii cu afectiuni vasculare
sistemice: diabet zaharat, amiloidoză, LES, purpura
Henoch-Schönlein.
Caracteristici genetice

 Transmiterea poate fi:

- autozomal dominantă (GSFS)
- autozomal recesivă (sindromul nefrotic
finlandez)
Manifestări clinice
 Sindromul nefrotic congenital este prezent încă din
primele trei luni de viaţă

 Sindromul nefrotic infantil apare în primul an de viaţă

 Ambele forme pot evolua cu proteinurie congenitală sau

infantilă, cu agresivitate variabilă în evoluţie

 Se asociază frecvent cu afectarea altor organe,

evoluând cu pseudohermafroditism (sindromul Drash),
microcefalie, anomalii de dezvoltare somatică.
Evoluţie şi indicaţii terapeutice

 Evoluţie variabilă:
 apariţia precoce în primii ani de viaţă a
bolii cronice de rinichi şi poate surveni
decesul în lipsa tratamentului ( ex:
sindromul nefrotic finlandez)
 deteriorarea mai tardivă a funcţiei renale-
decada a-II-a sau a-III-a de viaţa-în cazul
glomerulosclerozei focale şi segmentare.
Evoluţie şi indicaţii terapeutice

 Există două categorii de pacienţi :

corticosensibili şi corticorezistenţi.
 Sindromul nefrotic corticosensibil are un
prognostic bun, cu evoluţie lentă spre
BCR,
 Sindromul corticorezistent evoluează rapid
spre BCR stadiul 5
Sindromul Alport
 Grup heterogen de nefropatii familiale caracterizate
prin: hematurie microscopică şi leziuni predominant
glomerulare, cu afectare a membranei bazale
glomerulare

 Se pot asocia IR(BCR), surditate şi alte anomalii

(trombocitopenie, hiperprolinemie, hipoparatiroidism,
prezenţa de anticorpi anti-tiroidieni)

 Triada clasică clinică este reprezentată de hematurie,

surditate şi anomalii oculare, aceasta nefiind prezentă la
toţii pacienţii
Caracteristici genetice
 În 85% din cazuri transmiterea este autozomal
dominantă, X-linkată

 Boala afectează copii de sex masculin

 Gena anormală este moştenită de la mamă

 Femeile purtătoare pot fi asimptomatice sau

prezintă doar hematurie izolată fără a dezvolta
BCR.
Caracteristici genetice
 Mai rar transmiterea este autozomal recesivă

 Sunt afectaţi în mod egal copii de ambele sexe

 Gena poate fi moştenită de la oricare din părinţi

 În ambele cazuri defectul genetic interesează

colagenul de tip IV (constituit din 3 lanţuri alfa,
care la rândul lor sunt de 6 tipuri)
 Sindromul Alport X-linkat
COL4 A5(gena mutantă)

formarea lanţului alfa-5,

încorporarea lanţurilor alfa-3 şi alfa-4

Colagen bogat în lanţuri alfa-1 şi alfa-2

susceptibilitate crescută la proteoliza enzimatică

fragmentarea MBG
Caracteristici genetice

În cazurile cu transmitere autozomal

recesivă sunt afectate lanţurile alfa-3 şi
alfa-4, consecinţa fiind însă aceeaşi :
formarea unui colagen IV anormal şi a
unei MBG fragile.
Histologie
 MO: iniţial, hipercelularitate mezangială, apoi
glomeroloscleroză focală asociată cu infiltrate interstiţiale

 ME: iniţial, subţierea uniformă a MBG, în stadiile mai

avansate apare fragmentarea longitudinală a MBG, ce
capătă un aspect laminat, cu zone clare în interior care
conţin granule electonodense, la nivelul MB tubulare
proximale şi distale

 IF: Este negativă sau oferă date nespecifice- depuneri

mezangiale granulare de C3 şi IgM. Când se instalează
scleroza segmentară apar depozite de Ig M, C3,
properdină si C4. ³
Aspect în ME în sindromul Alport (subţierea MBG şi prezenţa
zonelor clare la nivelul MB glomerulare şi tubulare)
Manifestari Clinice

 Renale:
• Hematurie macroscopică şi episoade de
hematurie microscopică.
• Eritrocitele sunt dismorfice şi pot apărea
frecvent cilindrii leucocitari.
• Progresiv se instalează şi proteinuria care poate
avea şi aspect de sindrom nefrotic (1/3 din
cazuri)
• BCR stadiul 5 se instalează lent, obişnuit între
15-35 ani, mai rar şi la 50 ani
Clinic

 Surditatea
• Este cea mai frecventă manifestare
extrarenală, cu evoluţie progresivă, de la o
scădere minimă a auzului pentru
frecvenţele înalte până la surditate
completă.
• Leziunile interesează predominant stria
vasculară şi organul lui Corti.
Clinic

Afectarea oculară
 Lenticonus anterior: protruzia suprafeţei
anterioare a lentilelor ochiului, datorată
laxităţii colagenului de tip IV, care
formează capsula lentilei anterioare
Diagnostic
 Hematuria macroscopică la mai mulţi membrii ai
familiei, asociată cu istoric de de agregare
familială a BCR, la rudele de sex masculin,
necesită biopsie cu modificări sugestive atât la
pacient cât şi la o rudă.

 Se suspectează sindrom Alport la orice pacient

cu hematurie inexplicabilă, glomerulopatie sau
BCR.

 Surditatea este necesară dar nu suficientă

pentru diagnostic.
Tratament

 Se aplică măsurile de încetinire a

progresiei BCR, controlul HTA, restricţie
proteică moderată.

 Transplantul renal se poate complica

foarte rar cu apariţia unei GNRP cu Atc
anti-MBG.
Boala Fabry

 Afecţiune X-linkată caracterizată prin deficit de

alfa-galactozidază ce determină acumulare de
sfingolipide neutre în celulele endoteliale, în
podocitele renale şi în celulele miocardice.

 Bărbaţii purtători ai mutaţiei exprimă afecţiunea,

femeile pot fi asimtomatice sau prezintă câteva
semne ale bolii.
Histologic
 La nivelul rinichilor glicolipidele se acumulează
în vasele de sânge,în glomeruli şi în celulele
muşchiului neted vascular şi în măsură mai
mică, în epiteliul tubular.

 M.O: depunerea lipidică în endoteliul vascular şi

în celulele epiteliale viscerale glomerulare.
Ulterior se produce nefroscleroză.

 M.E: Incluzii lipidice grupate, dense în celulele

glomerulare, vasculare, tubulare.
Clinic
 Pot fi interesate: inima, tesutul cutanat, sistemul nervos
central sau periferic, ochiul, urechea interna, intestinul,
rinichiul.

 Atingerea renală: proteinurie moderată şi evoluţie spre

BCR stadiul 5, de cele mai multe ori, în timpul celei de-a
cincea decadă de vârstă.

 Cea mai precoce manifestare a bolii este defectul de

concentrare a urinii.

 HTA se instalează tardiv.

Clinic
 Manifestări cardiace: cardiomiopatie hipertrofică,
tulburări de ritm şi conducere, prolaps de valvă
mitrală, insuficienţă mitrală , cardiopatie
ischemică.

 Manifestări neurologice: parestezii şi dureri ale

extremităţilor.

 Manifestări cutanate: angiokeratoame,

hipohidroză.

 Manifestări oculare: opacităţi corneene,

cataractă, anomalii retiniene.
Diagnostic pozitiv

 Biopsia de piele, PBR examinată la ME

confirmă dignosticul.

 Determinarea plasmatică a alfa-

galactozidazei arată valori mult reduse sau
absenţa enzimei.
Tratament

 Tratamentul de substituţie enzimatică determina

o reducere a depozitelor tisulare de glicolipide, o
încetinire a progresiei BCR sau chiar ameliorare
a funcţiei renale şi a hipertrofiei miocardice.

 Există două preparate de alfa-galactozidază

recombinată umană: Fabrazyme şi Replagal,
care se administrează în doze de 1mg/kg, şi
respectiv 0,2 mg/kg, o dată la două săptămâni.
 2. Nefropatia interstiţială cronică
autozomal dominantă cu hiperuricemie
precoce
 Este o afecţiune autozomal dominantă anunţată
prin hiperuricemie în timpul copilăriei.
 Clinic: gută juvenilă (vârsta primei crize de gută
este variabilă: între 8 şi 32 ani).
 Uneori hiperuricemia rămâne asimptomatică
până în stadiul uremic.
 HTA este absentă la debut, dar apare în cursul
progresiei BCR.
3. Bolile renale chistice

 Chisturile apar prin dilataţia unei porţiuni din

nefron cu formarea unei cavităţi acoperite cu
epiteliu, pline cu lichid sau material semisolid.

 În formarea chisturilor pot interveni: leziuni ale

matricei extracelulare înconjurătoare, secreţie
continuă de lichid, hiperplazia epiteliului din
peretele chistic.
Clasificare
a. Boli ereditare
 Afectare cortico-medulară
 Transmitere autozomal dominantă:
-Boala polichistică renală autozomal dominantă
-Scleroza tuberoasă
-Boala von Hippel-Lindau
-Boala glomerulochistică
 Transmitere autozomal recesivă:
-Boala polichistică renală autozomal recesivă
 Afectare medulară
-Boala chistica a medularei
Clasificare

b. Boli non-ereditare:
-Boala chistică hipokaliemica
-Chisturi simple
-Boala chistică renală dobândită
-Rinichiul spongios medular
-Rinichiul multichistic congenital
 Boala polichistică renală autozomal
dominantă (ADPKD)
 Este o afecţiune sistemică caracterizată prin prezenţa de
chisturi distribuite difuz în ambii rinichi.

 Gena responsabilă este localizată pe cromozomul 16

(tipul 1) sau pe cromozomul 4 (tipul 2).

 Clinic, cele 2 forme sunt diferite: ADPKD tipul 1

debutează mai precoce, iar HTA şi IRC apar mai
devreme decât în tipul 2.

 Boala afectează ambele sexe în aceeaşi măsură,

manifestându-se în decadele 3-4.
Anatomie patologică

 Macroscopic: rinichii pot atinge dimensiuni

foarte mari (până la 40 cm lungime şi 8 kg
greutate), având multiple chisturi pline cu lichid
limpede sau sanghinolent.

 M.O. evidenţiază chisturile ca diverticuli în

capsula Bowman, tubul proximal, ansa Henle şi
tubul distal.

 M.E. a demonstrat că, pe măsură ce cresc,

chisturile nu comunică cu tubii de origine.
 Aspect macroscopic şi microscopic
(Hematoxilina-eozina) în boala
polichistică hepato-renală autozomal dominanta
Clinic
Manifestări renale
 Durerea abdominală este simptomul cel mai
frecvent . Poate fi determinată de întinderea
capsulei şi tracţiunea pediculului renal ( cronic)
sau de ruptura unui chist, litiază sau neoplasm
(acut).
 Poliuria apare în fazele avansate ale bolii. HTA
apare, însă, precoce la mare parte din pacienţi,
fiind determinată de marirea chisturilor şi
activarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron.
 Hematuria poate fi o modalitate de debut
frecvent întâlnită şi cauzată fie de ruptura
chisturilor, fie de nefrolitiază şi infecţie.

 Litiaza renală - pot aparea infecţii ale tractului

urinar dar şi pielonefrite. Diagnosticul diferenţial
dintre cele două este important deoarece
tratamentul este diferit. Pielonefritele evoluează
cu piurie, cilindrii leucocitari, uroculturi pozitive.
Tratamentul se face cu antibiotice lipofile. Lipsa
de răspuns la terapie după 3-4 zile sugerează
prezenţa de piochist.
Manifestări extrarenale
 Chisturile hepatice nu afecteză funcţia hepatică, dar
compresiunea la nivelul parenchimului hepatic poate
necesita intervenţie chirurgicală.

 Chisturile pancreatice sunt întâlnite la aproximativ 10%

din pacienţi si 5% din pacienţi au chisturi splenice.
 Diverticulii colonici apar cel mai frecvent la pacienţii
hemodializaţi.

 Afectare cardiacă: prolaps de valvă mitrală, insuficienţă

aortică, HVS secundară HTA.

 Anevrismele intracraniene (1-40%) au risc de ruptură

mai mare decât în populaţia generală.
Evoluţie. Prognostic
 Caracteristic: discrepanţa dintre gradul anemiei
(uşoară) şi nivelul crescut al creatininemiei.

 Peste jumătate din pacienţi evoluează spre BCR

 În cazuri cu infecţii severe, recurente, hematurie

severă, recurentă sau în cazul suspiciunii unui
carcinom renal poate fi necesară nefrectomia.

 Chisturile hepatice evoluează de cele mai multe

ori benign
Evoluţie. Prognostic

 Pacienţii cu ADPKD tolerează bine HD,dar

există un risc crescut al complicaţiilor
trombotice, ca şi necesitatea unei şedinţe de
hemodializă mai lungi.

 Dializa peritoneală este formal contraindicată la

pacienţii cu dimensiuni foarte mari ale chisturilor
Tratament
 Durerea: analgezicele pot fi utilizate. Pentru chisturile
gigante se poate realiza drenajul percutan, scleroză cu
etanol sau tratament chirurgical (aspirarea fluidului şi
îndepărtarea chirurgicală a peretului chistic).

 Anevrismele celebrale: riscul ruperii lor este maxim la

peste 1 cm. Peste această dimensiune se poate lua în
discuţie sancţiunea chirurgicală.

 Hematuria: necesită spitalizare; în absenţa infecţiei este

suficient repausul la pat minimum 48 ore, tratamentul
HTA şi asigurarea unei diureze peste 2000 ml/zi.
Boala polichistică renală autozomal
recesivă (RDPKD)
 Afecţiunea se caracterizează prin prezenţa de
chisturi renale bilaterale fără displazie, ficatul fiind
afectat prin fibroză.

 Boala se transmite autozomal recesiv şi gene

responsabilă este localizată pe cromozomul 6.

 Este evidentă la naştere şi frecvent letală în primul

an de viaţă.
Anatomie patologică

 La naştere rinichi sunt măriţi de volum, dimensiunile sunt

maxime între 1 şi 2 ani, incepând să scadă până la 4-5
ani.

 Chisturile se dezvoltă din porţiunea terminală a tubilor

colectori

 Ectazia ductelor medulare este patognomonică

Clinic

 Nou-născuţii pot avea facies Potter: cu fante oculare

adînci, nas aplatizat, micrognaţie, urechi mari.

 Majoritatea decedează prin sindrom de detresă

respiratorie, determinată de hipoplazie pulmonară, sau
prin pneumotorax.

 Cei diagnosticaţi după primul an de viaţă prezintă greaţă,

vărsături, dureri abdominale cu hepatosplenomegalie.
Diagnostic pozitiv

 Se stabileşte pe baza: - istoricului familial,

- examenului ecografic al tuturor
e membrilor familiei,
- biopsiei hepatice

 Ecografia efectuată intrauterin sau neonatal evidenţiază

mase renale mărite cu margini imprecis delimitate
Tratament

 Tratamentul este simptomatic. In cazul instituirii HD se

recomandă un aport proteic de 1,5-2 g/kg/zi.

 HD nu este contraindicată, dar având în vedere existenţa

fibrozei hepatice progresive este recomandat dublu
transplant hepatic şi renal.
4. Afectarea renală în facomatoze

 Boala Von Hippel-Lindau

 Tumora Wilms (Nefroflastomul)

Boala Von Hippel-Lindau

 Afecţiune autozomal dominantă caracterizată prin

prezenţa de tumori ce afectează cu predilecţie sistemul
nervos central şi retina (hemangioblastom) dar şi
rinichiul (chisturi sau neoplasme), suprarenala
(feocromocitom) sau pancreasul (chisturi sau tumori).

 Poate afecta, cu o frecvenţă variabilă şi alte organe:

pancreas (chisturi, tumori ale celulelor insulare), testicul
(tumoră a celulelor germinative), ficat, splină, plămân
etc.
Morfologie

 Există forme de trecere progresivă de la chisturi

simple unistratificate până la neoplasme cu celule
clare ale rinichiului.

 Chisturile simple se dezvoltă mai ales din tubii

contorţi distali.

 Neoplasmele şi chisturile atipice provin din tubii

contorţi proximali.
Diagnostic pozitiv

 -Examenul clinic obiectiv amănunţit

 -Oftalmoscopia
 -RMN cerebrală şi a coloanei vertebrale
 -TC abdominala cu substanţă de contrast
 -Ecografie testiculară
 -Dozarea catecolaminelor urinare
 -Analiza genetică moleculară
Tratament

 Tratamentul este chirurgical, variind de la

conservator la radical, în funcţie de numărul
leziunilor, caracterul lor uni- sau bilateral,
precum şi de gradul tumorii.
Tumora Wilms (Nefroflastomul)

 Neoplasm trifazic embrionar, ce reprezintă cea mai

frecventă tumoră malignă a aparatului genito-urinar la
copil.
 Clinic
Cele mai frecvente semne ale tumorii sunt:
-formaţiune tumorală abdominală
- febră
-durere
La acestea se mai pot adauga hematurie, HTA, ascită,
semne determinate de prezenţa metastazelor.
Paraclinic

 Hemograma relevă prezenţa anemiei.

 Biochimic pot exista creşteri ale ureei şi creatininei.
 Dozarea acidului vanilmandelic, pentru a exclude
neuroblastomul.
 Ecografia abdominală descrie întinderea tumorii şi
aspectul rinichiului contralateral.
 UIV arăta funcţionalitatea rinichiului.
 Radiografia pulmonară şi TC ajută în evaluarea
metastazelor.
Tratament
 În tratamentul chirurgical trebuie respectate:
-chimioterapia preoperatorie
- incizia largă, pentru a eximina intreaga cavitate
abdominală
-examenul rinichiului contralateral, intraoperator
-disecarea cu atenţie avaselor şi ureterului şi eliberarea lor
-excizia tumorii fără a produce ruptura şi contaminarea
cavităţii abdominale.
 Contraindicaţii chirurgicale majore:
-tumora bilaterală
-tumoră mare fixată
-invazie hepatică