CAPITOLUL II ANTIBIOTICE BETA LACTAMICE I ANTIBIOTICE CU SPECTRUL DE TIP PENICILINIC

PENICILINE BAZE FIZICO CHIMICE Penicilinele sunt antibiotice naturale sau de semisintez, avnd comun nucleul de baz, acidul 6-aminopenicilanic. Acesta este un acid monobazic, format dintr-un inel tiazolic i unul -lactamic. La inelul tiazolic sunt legate dou grupri metalice i un carboxil (dimetiltiazolidin carbonic), iar la inelul lactamic o grupare acilamin, de care se leag un radical (R), diferit pentru fiecare penicilin. Structura chimica Penicilinele au la baza un sistem heterociclic numit penam format prin condensarea unui ciclu azetidin-2-onic (I) cu un ciclu tiazolidinic (II) (vezi imaginea alaturata). Atomii de carbon 2, 5, 6 sunt asimetrici, avand configuratiile absolute [2S, 5R, 6R].

Prezenta celor trei atomi de carbon asimetrici face ca penicilinele sa fie substante optic active. Pe langa radicalii din imagine, penicilina G, V si ampicilina, mai exista si alte tipuri de peniciline: penicilina F (pentenil penicilina): R= CH3-CH2-CH=CH-CH2 Clasificare 1. Peniciline naturale:

A. Injectabile: a) b) cristalizate (benzilpenicilina sodic sau potasic) de depozit ( procainbenzilpenicilina, benzatinbenzilpenicilina)

B. Orale: fenoximetilpenicilina 2. Peniciline de semisintez A. Rezistente la penicilinaz (oxacilina). B. Cu spectru larg (ampicilin, amoxicilin, carbenicilina). n structura penicilinelor naturale, gruparea carboxil grefat pe inelul tiazolic poate forma: 1. dou tipuri de sruri: a) b) cu metale alcaline (Na, K) sau alcalinoteroase (Ca), cu baze organice (procaina).

2. Esteri, de exemplu benzatinpenicilina, care este N,N-dibenziletilendiaminpenicilin G, o molecul de baz legnd dou molecule de penicilin G.

Benzilpenicilina Penicilina G Este cea mai cunoscut penicilin natural, n practic folosindu-se srurile sale anorganice (de sodiu, potasiu), numite dat fiind puritatea lor peniciline cristaline, termostabile si solubile n ap. n plus, se utilizeaz des si srurile organice ale penicilinei (insolubile, deci, n suspensii apoase), cea mai utilizat fiind sarea procainic. Benzilpenicilina cristalin Penicilina este o substan alb, inodor, amar. Este instabil n soluii apoase (se hidrolizeaz), de aceea soluiile de penicilin nu se pstreaz mai mult de 24 de ore la frigider. Penicilina se absoarbe foarte bine administrat intramuscular. Difuzeaz apoi n snge, n 1530 de minute instalndu-se o

penicilinemie maxim, care se menine astfel aproximativ 3 ore, dup care diminu si dispare din snge. n practic, repetarea injeciilor se face la maxim 6 ore. Penicilina ptrunde bine n esuturi, dar aproape deloc n esutul nervos, meninge, mduv osoas, lichidul cefalorahidian si placent. Difuzeaz foarte greu prin seroase (pleur, pericard, articulaii) datorit moleculei mari, dar si faptului c se combin cu albuminele serice. Ca mecanism de aciune, penicilina mpiedic procesul de formare al peretelui celular bacterian (celulele microbiene, lipsite de perete, sunt expuse forelor osmotice si mor). Ca urmare, n interiorul bacteriei se acumuleaz produsi care stnjenesc sinteza de proteine si acizi nucleici, bacteriile devin gigante, nu se mai pot nmuli si se autolizeaz (efect bactericid). Datorit activitii bactericide, penicilina G cristalin si pstreaz, dup aproape cinci decenii, indicaia major de elecie asupra bacteriilor (gram pozitive) care nu si-au selectat mutante rezistente; streptococi beta-hemolitici, pneumococi, streptococi viridans, stafilococi albi si aurii nesecretori de penicilinaz, coci gram pozitivi anaerobi, neiserii, bacil crbunos, clostridii anaerobe, corinebacterii, listerii, spirochete, leptospire, fusobacterii, actinomicete, unele pasteurele si altele. Consecutiv acestei activiti, penicilina G se foloseste larg, fie n monoterapie, fie n asociere sinergic cu aminoglicozidele (streptomicina) n variate infecii specifice, indiferent de gravitate. Farmacoterapie Benzilpenicilin este indicat n tratamentul urmtoarelor infecii cu germeni sensibili: o angine (de ex. angina streptococic, angina fuzospirilar, anginade nsoire din hemopatjile maligne); -scarlatin; o infecii ORL; o meningitafacerian (de ex. meningita meningococic, meningita pneumococic); o pneumonie bacterian (de ex. pneumonie pneumococic); o sifilis; o profilaxia antitetafiic; o jeptospiroza; o gangrena gazoas;

o infecii osteoarticulare (profilactic n artrita septic, fracturi deschise infectate); angina difteric, difterie conjunctivl, crup difteric (difterie laringian); v profilaxia endocarditei bacteriene; o endocardita bacterian (n asociere cu o aminoglicozid); -erizipel; o infecii septic); o infecii bacteriene hepatobiliare, peritonit; o infecii stomatologice; o septicemie bacteriin (n asociere cu o aminoglicozid i/sau alte antibiotice cu spectru de aciune complementar); o infecii cutanate i ale esuturilor moi; -antrax; o pericardita bacterian; o profilaxia infeciilor plgilor prin muctur de animale (febra mucturii de obolan); o erizipeloid Rosenbach; o boala Lyme. Farmacoepidemiologie Contraindicaii Hipersensibilitate la antibiotice din grupa betalactaminelor: peniciline sau cefalosporine (10% din persoanele alergice la cefalosporine prezint reactivitate imunologic ncruciat pentru benzilpenicilin). Precauii Pacienii cu alergie la un antibiotic din grupa penicilinelor de obicei sunt alergici i la celelalte medicamente din aceast grup. Apariia reaciilor alergice la penicilin impune oprirea tratamentului. Manifestarile foarte grave - de tipul socului anafilactic - sunt rare, dar pot fi letale intrun procent de aproximativ 10% din cazuri. Sunt mai frecvente in cazul administrarii i.v. de doze mari. In astfel de situatii este necesara instruirea unei terapii de urgenta cu adrenalina si hemisuccinat de hidrocortizon. genitale (vulvovaginita bacterian, avort

Instituirea tratamentului cu penicilin (indiferent de doza prescris i de calea de administrare) trebuie precedat, obligatoriu, de o anamnez riguroas, pentru depistarea eventualelor fenomenele hipersensibilitate n antecedente-i pentru evitarea accidentelor alefgice (erupii cutanate/boala serului, febra medcamentoas, oc anafilactic) pe care le poate determina penicilina. Dozele prea mici sau suspendarea prematur a tratamentului pot favoriza evoluia tulpinilor penicilinorezistente. Interaciuni In vitro amestecarea benzilpenicilinei cu o aminoglicozid determin inactivarea celor dou medicamente; n cazul n care este necesar administrarea ambelor tipuri de antibiotice, ele trebuie injectate n locuri diferite. Deoarece antibioticele becteriostatice cum sunt doramfenicolul, eritromicina, sulfonamidele i tetracidinele pot s interfere cu efectul bactericid al benzilpenicilinei, trebuie evitat administrarea lor concomitent. Asocierea cu metotrexatui provoac scderea dearance-ului acestuia, cu efect toxic, datorit competiiei celor dou produse pentru secreia tubular renal. Se impune supravegherea atent a pacienilor tratai concomitent cu metotrexat i benzilpenicilin. Probenecidul scade secreia tubular renal a benzilpenicilinei administrat concomitent, determinnd creterea i persistena concentraiilor sanguine, prelungirea timpului de njumtire prin eliminare. Unele antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu indometadna) pot aciona competitiv cu penicilina la nivelul excreiei tubulare. Benzilpenicilin poate scdea nivelurile piasmatice ale estrogenilor i contraceptivelor cu apariia unor metroragii i chiar a unei sarcini nedorite. Pe timpul tratamentului cu antibiotic trebuie folosit o metod contraceptiv de barier. Benzilpenicilin are efect propriu de prelungire a timpului Quick, deci este necesar precauie n asocierea cu anticoagulante orale. Benzilpenicilin poate crete nivelul plasmatic al fenitoinei. Concentraiile urinare mari ale benzilpenicilinei pot provoca rezultate fals pozitive ale testelor de evideniere a glucozei n urin, efectuate cu reactiv Benedict sau Fehling. De asemenea, n timpul tratamentului cu benzilpenicilin, se pot produce rezultate fals pozitive ale testului Coombs direct. Farmacografie

Aduli: Dozele de benzilpenicilin variaz n funcie de gravitatea infeciei i de sensibilitatea germenului. Obinuit se administreaz ntre 1.600.000 U.l.benzilpenicilin pe zi i 4.000.000 U.l. benzilpenicilin pe zi, repartizat n 4 prize egale, la intervale egale de timp. n caz de meningit bacterian se administreaz 50.000 U.l./kg prin injectare intramuscular sau intravenoas, la intervale de 4 ore sau 24.000.000 U.l. pe zi, fracionat la intervale de 2-4 ore. Doza recomandat n neurosifilis este de 2.000.000-4,000.000 U.l. intravenos la intervale de 4 ore, timp de 10-15 zile. n infecii cu dostridii se administreaz 20.000.000 U.l. pe zi, intramuscular sau intravenos, n leptospiroz se administreaz intramuscular sau intravenos 1.500.000 U.l. la intervale de 6 ore. n caz de septicemie i meningit cu Pasteurella multocida se administreaz 4.000.000-6.000.000 U.l. pe zi intramuscular sau intravenos. Doza recomandat n erizipel este de 600.000-2.000.000 U.l. la intervale de 6 ore. n pericardita bacterian doza recomandat este de 20.000.000-30.000.000 U.l. pe zi, intramuscular sau intravenos, timp de 4-6 sptmni. Copii: n meningita bacterian la nou-nscui cu greutate sub 2 kg, doza recomandat este de 25.000-50.000 U.l./kg intramuscuiar sau intravenos ia intervale de 12 ore, n prima sptmn de via, apoi de 50.000 U.l./kg intramuscuiar sau intravenos la intervale de 8 ore. La nou nscutul cu greutatea corporal peste 2 kg, doza este de 50.000 U.l./kg intramuscuiar sau intravenos la intervale de 8 ore n prima sptmn de via, apoi de 50.000 U.l./kg intramuscuiar sau intravenos la intervale de 6 ore. Doza recomandat n sifilisul congenital este de 50.000 U.l./kg intramuscuiar sau intravenos la intervale de 12 ore, n prima sptmn de via, apoi de 50.000 U.l./kg intramuscuiar sau intravenos la intervale de 8 ore, n urmtoarele 10-14 zile. Doza recomandat n listerioz la nou-nscut este de 500.000-1.000.000 U.l. pe zi. n boala Lyme se administreaz prin injectare intravenoas 250.000-400.000 U.l./kg i zi, timp de 2-3 sptmni. Durata tratamentului este n funcie de rspunsul clinic. n caz de eec este necesar reconsiderarea tratamentului, n cazul celorlalte indicaii terapeutice la prematuri i nounscutul la termen, se recomand 30.000 U.l./kg intramuscuiar sau intravenos la intervale de 12 ore.

La sugar i copii, doza recomandat este de 50.000-100.000 U.l./kg/zi, intramuscuiar sau intravenos, fracionatn 4-6 prize. Incompatibiliti Penicilinele sunt instabile n prezena acizilor, alcalilor, oxidanilor, alcoolilor, metalelor grele i la temperaturi ridicate. Penicilina este incompatibil cu toate soluiile pentru perfuzie cu pH acid sau bazic (pH<5 i >8). Benzilpenicilina este incompatibil cu: dorhidratul de dorpromazin, heparina sodic, dorhidrat de hidroxizin, dorhidrat de lincomicin, dorhidrat de oxitetracidin, mesilat de prodorperazin, dorhidrat de tetraciclin, tiopental sodic. Benzilpenicilina nu este compatibil cu complexul de vitamine B, nici cu soluiile de acid ascorbic. Benzilpenicilina nu se va amesteca n aceeai sering cu tartratul de metaraminol, pentobarbital sau cu soluiile de bicarbonat sau lactat. Soluiile n glucoz 5% sau clorur de sodiu 0,9% sunt stabile 24 ore la temperatura camerei. Soluia de benzilpenicilin potasic i cea sodic are ph 5,0 7,5. stabilitatea cea mai bun la ph ntre 5,5 6,5. activitatea scade la ph sub 5,5 i peste 7,5 ca i n soluia de glucoz la ph alcalin. BENZILPENICILINA FORME DE DEPOZIT (RETARD) Proprieti farmacocinetice: injectate exclusiv i.m. n suspensie apoas (nu soluie clorurat izoton), elibereaz lent benzilpenicilina, pentru o perioad de timp variabil, n funcie de preparat, doz, concentraie. Realizeaz concentraii sanguine i tisulare mai mici dect penicilina G cristalizat, care se menin mai constante n timp i dureaz mai mult. Proprieti farmacodinamice: spectrul benzilpenicilinei, cu aciune numai fa de germenii foarte sensibili (streptococ hemolytic, treponema pallidum) din cauza concentraiilor sanguine mici. Procain benzilpenicilina Sinonime: Fortepen, Fortified Procaine Penic, Ledercilin Procaine Penicillin G, Protacillin.

Prezentare farmaceutica: Flacoane continnd procainpenicilina G 600000 u.i. si benzilpenicilina potasica 200000 u.i. sub forma de pulbere pentru prepararea de suspensiesolutie injectabila. Actiune terapeutica: Asociatia de benzilpenicilina (solubila n apa), cu actiune rapida si de scurta durata si procainpenicilina G (insolubila) cu actiune lenta si prelungita; are proprietati bactericide fata de germenii grampozitivi (cu exceptia majoritatii stafilococilor - secretari de penicilinaza), cocilor gramnegativi si spirochetelor. Indicatii: Infectii de gravitate medie sau infectii cronice cu germeni sensibili - infectii streptococice faringiene, gonoree, sifilis. Mod de administrare: Injectii intramusculare profunde, 800000 u.i. la fiecare 12 ore sau 1600000 - 4800000 u.i. o data pe zi. Reactii adverse si Contraindicatii: Reactii alergice la peniciline, reactii alergice sau intoleranta la procaina (se investigheaza hipersensibilitatea la penicilina si procaina); prudenta n insuficienta cardiaca si n caz de tulburari de conducere grave (aport de potasiu). Procaina este incompatibila cu sulfamidele antibacteriene. Benzatin benzilpenicilina Compozitie: 1 flacon de Moldamin contine 1200000 UI N.N. dibenziletilendiamindipenicillinum G. Actiune terapeutica: Moldaminul este o penicilina cu actiune prelungita, pentru administrare parenterala. Spectrul sau de actiune este asemanator cu al penicilinei G potasice cristalizate.

Datorita solubilitatii sale scazute, Moldamin se resoarbe lent, asigurand o penicilinemie prelungita, dar cu valori joase. De aceea, preparatul este eficient mai ales in infectiile cu germeni foarte sensibili si constant sensibili la penicilina; ca streptococul bhemolitic si treponema pallidum. Cantitatea dintr-un flacon de Moldamin de 1200000 UI, asigura un nivel sanguin eficace, infunctie de indicatii si de bolnav. Indicatii: Infectii streptococice (scarlatina, angine, faringite), forme usoare. Profilaxia reumatismului Bouillaud. Sifilis recent si tardiv. Profilaxia sifilisului. Mod de administrare: Infectii streptococice: La copii intre 7 si 15 ani se administreaza 1 flacon de 1200000 UI;medicul va aprecia daca mai este indicat un al doilea flacon dupa 3-4-7 zile. La adulti se vor utiliza 1-2 flacoane de 1200000 UI la 7-14 zile. Profilaxia reumatismului Sokolski-Bouillaud: La copii intre 7 si 15 ani- 1 flacon de 1200000 UI la 14-21 zile, in functie de greutate sibolnav. La adulti se recomanda sa se administreze 1 flacon de 1200000 UI la 10-12 zile, in functie de penicilinemie. Sifilis: in primele 2 zile de tratament se va injecta zilnic cate 1 flacon de 1200000 UI, iar apoi cate 1 flacon la 4-5 zile, pana la realizarea dozei totale indicate. Moldamin se injecteaza profund intramuscular. Contraindicatii: Toti indivizii sensibili la penicilina; infectiile cu germeni penicilinosensibili, care necesita niveluri sanguine ridicate si in care se va folosi o penicilina acuta; Copii sub 3 ani. Precautii: Administrarea Moldaminului de 1200000 UI nu se recomanda la copii intre 3 si 7 ani, masa musculara a acestora fiind mica. La aceasta grupa de varsta se va prefera Moldamin de 600000 UI La copiii si adolescentii cu cardiopatii reumatisme grave se va prefera Moldamin de 600000 UI sau Penicilina V. Reactii adverse: Chiar daca injectiile se fac corect, profund si strict intramuscular, pot aparea unele reactii proprii acestei forme de penicilina. Incidente: Durerea la locul injectarii este de obicei moderata si dispare in cateva ore. Febra nu este exceptionala, insotind obisnuit reactiile dureroase prelungite; ea dispare dupa cel mult 24 de ore. in caz de reaparitie a febrei la injectiile urmatoare se va reduce doza la 600000 UI, scurtandu-se intervalul de timp dintre injectii. Clemizol penicilina

Sinonime: Clemizolum penicillinum (DCI), Megacillin, Clemipen, Neopenyl. Combinaie ntre benzilpenicilin i clemizol. Injectabil i.m. un flacon cu un 1000000 u.i. la 1 3 zile.

Penicilinele retard, fiind imiscibile (insolubile) in apa, se administreaza sub forma de suspensii injectabile acest lucru impune ca procedeul de cristalizare sa fie astfel dirijat incat sa se obtina cristale foarte fine cu dimensiuni cuprinse intre 5150 , de preferinta 4060. La d > 150 se formeaza suspensii neinjectabile iar la d > 5 se formeaza solutii foarte vascoase care nu pot fi trase in seringi. Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energica, sau recristalizarea din solventi la anumite temperaturi. Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricarii penicilinelor retard. PENICILINE ORALE FENOXIMETILPENICILINA Sinonime: Phenoxymethyl penicicillium,Penicilina V, Ospen Proprietati fizico chimice: Pulbere cristalina, alba sau alb galbuie cu miros slab caracteristic si cu gust amar. Este utilizata sub forma de acid liber, avand punctul de topire 118-120 grade Celsius, insolubila in apa, solubila in alcool. Proprietati farmacocinetice: Stabila in mediul acid gastric. Absorbtia digestiva buna, favorizata de administrarea pe stomacul gol. Concentratii sanguine cu instalare mai lenta si in general inferioara fata de penicilina G. Concentratiile active se mentin 3- 4 ore in functie de doza. Indicatii: Forme usoare si medii ale unor infectii cu germeni sensibili la penicilina (vezi Penicilina G), angine, otite, scarlatina, erizipel, bronsita, pneumonie; profilactic, dupa

anumite interventii chirurgicale (otorinolaringologice, stomatologice etc.).Reactii adverse: Greturi, vome (la doze mari la sugari), sensibilizare (mai rar ca la penicilina G) incrucisata cu alte peniciline. Contraindicatii: Infectii cu germeni rezistenti sau putin sensibili la penicilina; intoleranta gastrica (greturi, varsaturi); sensibilizare la penicilina, cefalosporine sau alte alergene (anamneza). Reactii adverse: Desi mai rare decat dupa formele injectabile de penicilina, pot aparea reactii de tip alergic (eruptii cutanate, reactii de tipul bolii serului sau chiar soc anafilactic) necesitand masuri terapeutice adecvate (vezi Penicilina G potasica). Administrare: Oral, de preferinta pe stomacul gol. Adulti: 400.000 ui la 4-6 ore. Copii peste 6 ani: 1-10 milioane ui/zi in 6-8ore. Sugari si copii pana la 6 ani: 50.000200.000ui/kg/zi in 4 prize. Nou nascuti: 50.000ui/kg/zi in 2-3 prize. In profilaxia reumatismului: 800.000 ui/ zi in 2 prize. Produse farmaceutice: Penicilina V comprimate 400.000 ui, Penicilina V sare de K cp 400000ui, 1000000ui, Ospen 400 (sirop), Ospen 500 , Ospen 1000, Ospen 1500. Peniciline de alternativ la fenoximetilpenicilin Rezistente la aciditatea sucului gastric. Indicate n infecii cu germeni grampozitivi. Administrarea oral. Pheneticillinum (DCI), feneticilina, sin. Altocillin, Syncillin. Oral 250 500 mg la 6 ore. Propicillinum (DCI), sin. Baycillin, Oricillin, oral 0,5 1,5 g/zi n 4 prize. Azidocillinum (DCI), sin. Globacillin, Nalpen. Oral 750 mg x 2/zi.