PRIMITIVE MALIGNE HEPATICE TUMORI

Mircea Grigorescu

Din punct de vederehistologic, origineatumorilor hepaticeprimitive poate fi foade variati: hepatocite, colangiocite, structuri mezenchimalesau tumori cu compozi$emixti (tabelulI).

Carci nomuI hepatocelular

Carcinomul hepatocelular(CHC) sau henatic primitiv este cea mai frecventd tumori liald malisnd hepqtic{.

Clasijicmea tumoilor hepaticepimitiv e

i Tumori epiteliale (} Carcinom hepatocelular (CHC) r$Carcinom hepatic frbrolamelar @ Carcinom colangiocelular (colangiocarcinom) 'QTumori mixte hepato- colangiocelulare 9i OHepatoblastom tipul epitelial i1 Tumori mezenchimale ',r')Angiosarcom epitelioid i e Hemangioendoteliom nediferenliat embrionar :, Sarcom F ibrosarcom ia-\ 19Leiomiosarcom '.QRabdomiosarcom embrionar ij Histiocitom malign fibros @Limfom hepaticprimitiv

Tumori mixte (tipul mixt epitelialHepatoblastom mezenchimal) Carcinosarcom i r Tumori ale celulelors istemuluiAPUD ' Carcinoid heoatic

CHC reprezinti |114r !]t!1! de 5% din toate locali/iiril,- cancclelor Ia scammondirli. numarulanuaide cazuri depdgind 500.000 si reprezentand a cincea ,i,i localizcre maligni lr bbrbar rropta la lemeie( 12.3i Desi poqbiii!{tile de diagnostic si cele terapeutice au cunoscutun progressubstantial in ultimii 20 de ani (4,5,6,7),sqpraviel!]Ig3 Clglq]d la cinci ani nu depiseste2070. CHC reprezentAndfi astizi o adevirari provocarepentru medicina moderni, atat din punct de vederepragmatic,in ceeace privegteoptirnizarcadiagnosticului, a procedurilor de screeningsi a modalitdtilor terapeutice, cat si din punct de vedereconceptual, al identiticirii mecanismelorcarcinogenezei hepatice.

- factori de risc Epidemiologie

IncidentaCHC cunoasteo largi variatie,in funclie de aria geograficAsi de apartenenta etnicd,dar chiar 1i in ,rinulunorlepiuniapilrtinindaceleiasi zonegeogrrllce sc semnaleazi dilerenlc\emnificalive.

I Variatii geografice
in functie dc repartitiageograficA, sepot individualiza trci arii de incideng: arii cu inciden[I inalti (> 15/100.000/an): Africa sub-Sahariand, China, Hong-Kong, Taiwan.Peste40qo din totalitateacazurilor se semnaleaziin China, unde se inregistreazd137.000 cazuri/an, iar in Mozambic incidenta atingela btubati112,9/100.000 locuitori/an; - arii cu incidcntl scizuti, sub 5/100.000/an:SUA, Canada,Nordul Ei Vestul Europei; - arii cu incidentdintemedia.ri:Estul Europei,Thailanda,Indonezia, Jamaica, Haiti (3,8,9,10,1 I,l2). Distributia diferitl a CHC in funclie de aria geografici reflecti expunereavariabili Ia factorii de mediu si, in principal, inteNentia virusurilor hepaticesau expunerea la factori toxici.

Predominanta sexului masculin are multiple expli779 catli: expunereainegali la virusurile hepatitice si Ia eaiXVil factodi toxici (alcool, micotoxine. fumat), efectul trofic al androgenilor (3,12,13). Distribalia pe grupe tle vdrstd se leagd in mod esential de factorii de risc. in zonele cu prevalentd sclzutd./intermediari,in care factorul de risc major esteciroza de elig&gig virald, vdrstarredie se situeazi intre 55-!J3ni, la pacientii cu cirozi virali B cu l0 ani mai devreme fati de cirozr viralAC I l4 r. Decalajul de vdrsti ln favoareailfectiei virale B, mai ales in ariile endemicepentru hepatitaB, se explicd prin modul de transmitereverticald, de la mami la fit, cu rati inalti dt cronrcizqe $iA evolu[ie conrinud a procesului necro-inflamator,cu dezvoltarea cirozei qi posibil a CHC la vdrste mai tinere. in plus, in acestearii, unii piiiriti' cu infecfie virald B, dezvolti C_ltqpg_lSSt r!99qo!q i!jl4o1,e.!qet!]!i, sugerand p!.op!iqri!{9 qqlgjno_gene intrinseci ale virusului hepatiteiB (VHB) (15). In tfuile cu prevalenli inalti, in special in Africa sub-Saharainisi in provincia Qidong din China, vdrsta medieestesub 30-33ani (3,12).

t
'

Factori patoloqici de risc

Virusurile hepatitice yirali B. Relatia VHB-CHC estedovediti Infeclia " qlltiple argumente epidemiologice. Prevalenta Pdn AgHBs la bolnavii cu CHC variazi intre 60 Si 807oin Aqq ig Su{-E.s! 9au !q ,A!1ic4qi intre l0 st 2OVo In NorOufeurop.i iuu in SU.+.eiocentalufiiingi Sti; t"spectiv 40, dacl se ia in considerareprevalenp anticorpiloranti-H Bc t l7-22;. in Taiwan,riscul relatiy de a dezvolta CHC estede 223 orf nial mare la pufidrorii de AgHBs fari de nepurtdtori (23), iar in Alaska, la Udalqqlipqrtdlqd de AgHqs, incidenla anuald a CHC a fost de 387/100.000 btubati (24). I Factori fiziologici de risc Riscul este augnentat la pacientii cu U.A_r-keri-de in [irile cu structuld-multir,qqlali, variatiile etnice replicarc (AgHBe pozitivi), fali de cei cu AgHBe surt notabile. in SUA existd diferente semnificative negatiy (22), iar inf'ectiacu genotipul B se pare ci se intre populatia caucaziand(3,0 la birbati si 1,2 la asociazdcu o probabilitate rnai micd de dezvoltarea femei/l00jdOloCdi1orilan), inaientt americani (10,6/ CHC (25). 100.000/an). hawaieni(6,8 / 100.000/ an), a{p:!l!qqqDimensiunel fectoruluivjral estesubeslimati prin cani (6,5/100n007in; si hispanicl 16,0/tOO.OOOlan.;determinirile serotoglceuzuite. La pacienqiiAsilBs (3,12). ngg4li_vi, cercetdrilede biologie moleculardau eyidenSlqdjd popl']Sgilg! -migrate indici, de asemnea, trat prezentaADN-VHB in se,rla 15-50% din cazuri, existenta unor diferenteremarcabile,migfqlii.9il,t+file rar secvenle ADN VHB in ficat la 25-'70Vodintre cu incidentd inaltd (China, Filipine, Japonia, Corea), pacientii cu CHC (22). conseryandrata inalti a CHC din tara de origine fali Riscul de a dezvoltaCHC estesubstantial crescutla d; podfidtrezidenti ldii-riscurst r;dria;;mnifi pacientii cu cirozl hepatici B. Daci la pacientii purcativ iir generaliileurmitoare) (3, t2). tdtori cronici incidentaanualdvariazdinbe 0,4-0,69o,|a bolnayii cu cirozd virald B incidenta anualddepdfeste Sexulgi varsta zEa(26,2't). Sexul masculin esteconsideratun factor fiziologic Un argumentputernic in favoarearolului infectiei de risc si disparitatearepartitiei pe sexe in favoarea virale B in procesul de carcinogenezl hepatici il sexului masculin este cu atat mai pronunlat:i cu cat reprezintdeficienta misurilor de profilaxie. Campania incjdentaeste mai ridicatS.in ariile cu incidentdinalti masivi de vaccinare anti-VHB, iniliati in Taiwan. raportul birbati/femei este de 2,1-5.7/1 (in medie regiune endemici pentru virusul B, a condus, dupd o 3,6/1).iar in celecu incidenti intermediarlde 2,4/1. perioadi de 8-10 ani, la o scdderedrasticda incidenrei

..dl

780 CHC 1acopii Si la adolescenti, demonstrdnd legirura eap.XVl-l sftansidintreinlectiaviralirB si CHC (28).

..'i,

(s r B e . > rij!c t ( c( i c r n l c c t r p lm \ odJlltatea,le..irchiz i tiile ir 'angcL-,(r|sta flcrurli. \(x.ul nrrsculin. l p u r r r r j! l c eq.i.nftclia cu-virLrsulD-maj oreazi <ie(rei or) riscul -.alcoo).mai marq-de50 g/zi./donfectiacu VHB sau cu aparitiei cirozeisi in consecinti a CHC la purtdtofiide .'HIV?iabetul sibbezitatea, ca boli asociate (2). vHB (29)" In acelasi tinp, trcbuie scrnnalatd 'l\ posibilitatea Infeclta vit'ald C. Tenclltnlade crcsrcre acruali a dez,voltirii CHC Ia pacienrii cu infcctievirali C, fdri i'iscului de imbolnivire prin CHC separcci estedatociloz-i,in spccialin ariile in care inf'ectia cste enderatar, mai cu seamii,infectiei virale C. miia 1+t.+z;. Pe un stucliu lutg, eteitLri-tin Japoniu. Asocierea cauzali dintre CHC si infectiavirali C incidenta anuaLl a CHC a tbsr de 0.5q, la pacientiicn este argumentati prin prezerta, la bolnavii cu CHC, fiFrrzir ..q9_g4g_!912!tt si de '7..)9o ia cei cu fiblozir I atat^aa,nlico-ry!!a{ anti-VHC, cat si a ARN_VHC. selqri (43), constatarecafe inciti la eftctuarea de in luncLie d e p r c v i , l e n lla nlicorpilor i r n r i\ H C . j r studii suplimcntare pentru identificarea aitor lactori pacientii cu CHC se-por iidiiaiiur" lr"i 7_""J'a" gerEllllj\llr dc mecJiu eere i _. irerz,i pre-viilenta: ""a.1q[-n.r_". virali par a aveao inrportanti -_\ Factoriinrai reclusi. zone cu prevalcnti foarte inalti. de 60_g07o: cxisti arguotentc penh.uinrportiurta gfadltlui iNul de J r p o n i aS . p r n i r .l r a l i r : incircarc virali sau a cvasispeciilor, iar ptevalenta ue- zone cu prevalenti inteunediari, de 2O_50./a: notipuluiI b parea fi legati,nai culind, clcet-ectul de n o r J u lE r r r o p c F i . r r n l r .S U \ r i cohorr.i, pdn care pellglletefryfillri, .iiiriiai - z o n e c u p r e v a i c n tjio l . i . 6 " a , 0 , , : S , . n e g a l . lnalt de cilozi si CHC, au tbst inltctatein pcr.ioada cle 'r. Mozarnbic s.u d - e \ t uA l jiei r30.j1.3 tirrrp i n c l r e g e l o l i p u ll _ e f rn t l i r j s l l i n d i lr - l J r serologice r! idcntirzi o c!jgl4.r 9S!-11 ' Legitura cauzaii dintle infectiaviralir C si CHC semllI|cllrv rntre ratl \rrnLlrrdi,/ilrir J rllgrqlil.]!!_p!l-n este. dovediti de e.f.gcq,l_ favgrabil al.qerapieianri_ CHC^5i selop,relqlgfta_ _si YHC in populatiagenerald virale cu interferon in ciro2ahepaticiC. intr-unsnldi[r (33). in SUli, s".opozitivitatea VHC printre pacicntii plospectiv randomizat s-aevidentiat reducereit cu 9j.r cu CHC estede 27Ea(8,31,35), iar in Japoniade 80a riscului de clezvoltare a CHC la Uotnaviit,atuti-i"i,i (2,32). 9OEo J e c e i n e t r l t l l i r J 5 r . B e r r c l l e i rc rs l t c n r : r ip r i , : r r : r , rL Tg-lgiglle q-o_legulare. de -d.iagnostic strbilcsc cu pacientii cu l$gl]j]:f||,So.lSSl9_i!i!lU! farir de no| r n a i r n u r cl c u r l l e t e t l i r r r e r r s i r r n c r i r r i c c t i ev i irrle C, l'CSpOl]SlVl. prc./crrl tBlllrlC in serulboinl itor iu ::i*l'ii:9 Proiectiiiede viitor peltru evolntiainf-cctieicu ( n( m )u-/u"; dlnlre naclcntl.itr ilt tc\rr tl lls!l!! VIIC .si^complicaliile sale poteDtiale llii.lsunt incur:r t u r r , . . ' rh a l5 3 - - l O d q dinrre bolrr;, i ir c u C H C u uA g H B s ln prezcnt, in SUA, in 44-66q,din cazuriCHC (36,37.38). Jatoare. absent penrrc Studii]eepiderniologice, care au folosit ca popu_ survinepe fondul unei infectii virale C (2..1(r). SUA, se considerii ci epidemiacu VHC a incepur::: latie iDdexpopulatianeinfcctati, aratdci infectia virali C ..9.r!9.1119u].._q.,.qHq din pLrl; (39),irr inrr.-o anii.'60 si a atinsvarful in anii '80, iar 27,o d9 ?5 cie. t.,r.i latie,adicirpatlu_lr]iliaarc de subiecti, metaanalizi caz,control, Carc a utilizat dctenliniri suntinf'ecrali ., VHC. dintre care trei imunoeltzimatice milioane (_irru viremie de gcnclatia activi a doua.risculde CHC a [ J c o i t r c cIa n.lrec_ l ] l o r i t u t e _e l iloI irtkctlti rr.rtt fost crcscut dc l7 or.i la pacicntii infectati cu virusul p. hepatitic C fati de populatia de conh.olVHC negativd sornein v:iisti de 40-50ani,careau achizitionat ini:, (8,39,.10). tia cu 10-2-0 arn anterfoi:sicarc au spunt?idc.\.irir.:_: 2 - Jd e c a d c s.ee s t i r r r e ar / 'J i_ el\ i \ t , lu n t t r i Ie D u t e r l L , , dezvoltarc a colnplic-ttiilor legatede infectir !irr.: : (48). ci dezvoltareaCHC incepe -dqpa_:ef_SXUu,atiVPrin utilizareasirnulirii pr.in modelul N{arkr. . -!5,Cti de 14aqltactareainf-ectiei,cu o me.die estineazd ci intre anii 2010 2019,in SUA sc r,:: ,:. de aproxiDrativ 29 de.4Iti, aceasta registrn fiind stranslegati de instalarea 165.900 deceseprin boli hepaticecr,.:.-. ci_ rozci. consecutive inlectieiVHC si 27.200prin CHC. .Daci, pentru ansamblulpurtitofilor de VHC sc cosl de 10,7nrjliarcle (49). de dolar.i consideldcI aparitiaCHC se producela l-36ladin Plcvalenta inlecticivir.ale C in populatia gc,rr:. *.-. populatia infectati,dupi 30 de ani, pent.ubolnaviicu Rominia de.1,97o (50) si nctaprcduninantd l iJ:;:_ cirozi virali C, rata anuali de dezvoltatea CHC este virale C-in profilul etiologic al ltqpa(telor;:.: _de l-4dlo, atingdnd insa si 89oin unelesrudii(l). c/r)(51) prt:: -(6470) (-55.8 Si al cirozeiorhepatice De altfel, ,q!! oz?,hepatici estc consideraticaiea un potentral ingrijorirtor. de evolutii spre dcz,,.:_-, comuna prin care VHC, ca si alti tactot.i de r.isc"i5i CHC, e r e r c r l :e i l e c t u lc i l r ! . j n o g crn 2 t . F r c t o J ir i c .'!) tn1e4n cu specii de Helicobecter. Rolul ;;::.-,: i ( l i l i o n J lJ pentru dezvoltarea CHC in int'ectiavirali C iurii {ilg cu specii de Helicoboctereste adus in di..-:: _: legati mai nult dc gazdl si de f4qqriigq,olagtqi dccAr cercetidle care au evjderltiar genoi:.-r scc\-elt!L, de virus si sunt, in principal, cei^care dcternini H-,11y!Q.yur1 si H.p;loi prin lehnica !CR i;: :-... progresiunea iqle!t_!9i sl{q cirozii .idrsta achiziriei Jrepatiial pacientilor cu cirozi 5i CIC_E,

D-

,fl

llrF

Alcoolul Relatia dinhe consumul de alcool Ei CHC poate fi atet de tip direct, prin efectul toxii. cat si de rip indilect, pin promovareacirozei, ca factor de risc pentru ( ir e s t ci r m o d l i r ) e a r . C H C . R i s r r rd l c-CHl[ rrlcoolic par-alel cu consumulde alcool, la un apolt mai mare de 60 -r/zi. Alcoolul 5i inf-ecqia virali C au efect sinergic, prezentainf'ectieiyirale C crescendde doui ori riscul determinnt de consurnui izolatde alcool[J3fFumatul Desi este coosideratun factor minor. la narii fumitori ar putea cre$te liscul de CHC cu tt@-.-Prezurrtiv. fumatul ar indrrce activitateasistemului citocrom P.l50 si iir contdbui Ia activareacarcinogenilor. chiqrici(54). Carcinogeniichimici Sunt reprezentatideJ.acatuhte (aflatoxini, luteoskirini, sterigmatocistini), incriminatein carcinogenezahepaticirin t ile din Afiica sub-sahariani.

este demonstrat:r prin sJilgleal!3ft]la-ll Ltc!.lqlei /81 CHC dupAlrecerea lr corrsurnullJe rrpr din sur.e_ d. ADTfil profurzime. --Rolril riror ca6ejnogeni chiuliti : hirlroe;J-brrr :rlo 1./ r i [ o z a r n i r ? et . r o ur r n i J f r ' e . L i c i J c mrte policiclice orgallo-clorurate sadiubstante cu potentiil] ciLrcinogen d i n p i a n l ct l l c r l o i z i n i r o l j z i J i l i c i .e u p s i r i r i r r c . .crr zina,satiolul)'hu are inci o argumcntatie solidd. Cotttraceplionuleleot'ale sunt incrininate in produccrea leziunilorbenigne; adenoame hepatice, hiper plazie noclulari foiill, O-ir, iiilpar a 1i asociarecu o incidenticrescutia CHC (59). Hornonii attdrogetti qi atwboliz.an;i pot iItei'vclli in genezaCHC la pacientiicu ancmie aplastici,cu ntilizareindelungatide delivatide testosteron alkilati in poziliaC I7.

Hepatita cronici si cirozahepatica

Pacienliicu hcpatiti crcnici si cu cirozi hepatici, i'$iturylt ,]9,,"1tp,1-oS1e, au un risc clgqqut in dezvoltareaCHC. Reiatia dintreupo.tulG@6-71#hto*ini IncidentaCHC la pacienqii cu hcpatiti cronici C C produsirprin mLlgggfuqa-p&du!_e,1or_ variazi intre )Vo 1i l,6Volan,iar pentru cei cu hcpatiti ; alime_ntare, contanrrrrate cu A.spergillus parasi cronici B se estimeazi la 0,46a/o/an (6). Jlavus ,sicu AspergillLLs ricir.rJ esteun argument epidcrDiologicputemic in faSubsetul de pacienticu hepatiti cronic:rsi cres- l r oarearolului carcinogen al aflatoxineiBr (AFB,). in (12,66. tc!9.+-*qlP*j:2-qng/ml) ale ,,n ,ir" l "r"r.ut \lozanibic, unde aportulde AFB, este de 131,4ng/ Totu$i.ceamai mareparte a CHC in tdr-ile occidcnkg/zi.incidenta CHC estedc 17,7/ 100.000 locuitori/an, tale si in Japon! se dezvolti pc ficatul .cirptjc (>807" in timp cein regiunile inaltealeKeniei.cu riscredusde din cazuri). iar 20 407odintrepacientii cu cirozi hepa, nrucegiirc si xnde aportul este de numai 3,5 ng/kg/zi, ticd ce decedeaziau CHC. La bolnavii cu cirq'! !ep_aircidentaestede 1,2/100.000/an (12,53,56). t-i,coq4rensati,incidentaanualda CHC esteinrrc I si Asocierea infecqiei virale B are un efect sinergic 69a (1,6,12).Chiar daci CHC se poateinstalasi pe asupradezvoltirii CHC. ficatul necirotic,ciroza estc consideratidrept calea trIicrocistinq., produsi de algele verzi din .1P9le comurl prin care diferiti factori i5i exerciti etectlrl 'lxS!irntc-rlc 5upr-al,qtq. folo'ire-pcnrrubirrr in ullcle carcinogen. reglullidrnc_hiu4, areo puterniciactiune,pron-otoare. IncidcntaCHC pe ciroza csh ibflr(e \ari l. in in proccsnlde c4rqiloggqezi.. Relaliade cauzalilate functied(retiologiacirozei(tabelulII). Ttbcltl II

,! O' .'1 , .,,, /:i.

> 4' ) _ ).

Irtcidenta carcinonrului hepatocelular la bolnavii cirotici (Craig JR, 2003) (61)

Inciden(i inalti (>157.) Hemocrolnatozl L rrozavtfataL Ciroz.iviraldB gi virali C Cirozi alcoolicd Inciden(i intcrmediari (5-157o) Cirozdalcoolicd, lird infectie virali C Cirozi criptogenetici Incidenfi scizuti (<57o) Cirozi biliaraprimitivi BoalSWilson Hepatitd autoimund O situatie particularl se inregistreazdin lgry]gtn4lgz3g9nellSir,in care riscul anqal de dezvoltarea (62). CHC este fga$q-inalt dlpi instalare_a.cir.oz.gi Explicatia princiBali a cresterii incidentei CHC la bolnavii cirotici esryffllgea numirului de persoane afectatede cISZd li'i_te$rereljlyjelg! de v,iati a ciroticilor, prin misurile terapeuticeactuale, care permit astfel validareariscului de aparilie a CHC (tabelul III). Se pot irdividualiza o serie de tjgle!-i-pF.-qi,ci-!.-rli dezvoltirii CHC la bolnxviicirorici: i {)- sexul masculin ; ,+ crcstereanivelului alla-t'etoproteirrei (AFP):

fl

viral 1b; - genotipul eapAWI . - prezentade macronodulide regenerarel : - displazia; - r e g c n ( r l r c ln e r e g u l r t1 al P B H : ll indice pro_li!9r.'--.."It, prin cercetiri imunohistochimice(1,6i,.+.b5).

782

genetici in 297odin cazuri ;i consideri ci, in cel putrn l37a dintre cazuri, au existat trisituri histologice aso ciate cu ficatul gras de cauzd nealcoolici. in acelasi ci obezitatea este un sens pledeazi $i const2rtarea p-ellltlg.,C,HC la paci' fqq91 . q pre{ictlq lndependglt_ entii cu cirozi cdptogeneticd(67).

Conditiirare Steatohepatita nealcoolic; (SHNA) gare pentru pledcazl rolui CHC se asociazi de a;pmenea,mai rar, cu alteboli: Existi 4!-guue!t! sglide 1 '!porJiricr cutgnea nu da,''deficrlpl de c I -antitripsinil. SHNA in producerel cirozelor, etichetate pdnd in citlulincmid.,{Jicogengza tip I si III. prczcnt ca Si criptogenetice.Un numlr inlportant de -; tirozinemiai'hiper ereditarila fructozi;3indromulBudd-Chizaharattip II $i obe- _., intoleranta cazuri cu SHNA prczinti diq_b-gt membranoase Ia nivelui ari, prin leziuni obstructive zitate (.2,66). Cercetiri recenteefectuatela pacientii cu veneicaveinferioaie( 13,54). CHC inclimineazi, ca boald de fond, ciroza cdptoCregterea incid,enlei carcinonn T q b e l u1 l 1i ui lrcpatocelular la bolnavii cirotici (El-Serag HB, 2002) (2)

prevalenlei bolnaviiorcirotici Cre$terea incidenlei cirozei Cretterea virali C - virali B - alcoolici pacienlilor Ameliorarea supravieluirii cilotici profilaxia variceale tratarncntul hcmoragiilor 9i - tratamentul qi profiiaxiaperitonitei spontane bacteriene

cu e\r::.:.:tii porte,mai mult saumai putin complete, p o s i b i l a . u p l l i r r c i u c a r. .r . : - . - : d e a r t e r i e z o l r t e , c u _ Io tfuile dezvoltate, inclusiv in SUA, in ultimele 1) p9 heterogen sectlune. cI|dspect dotridelr:nli s-a inregistrato tendinti neti de*creltere Modificdrile histologice aareprecedransior:-- '. a incidenlei CHC. documentathistologic. Comparand in nodulii ;:r; -sc produc,in mod obisnuit, maligni doui perioade de timp - 1976-1980 si 1991-1995, s-a (regiuni de cel putin - -nodulare cu diametrul zici constatato cre$terea moftalititii prin CHC cu 417, si dar flirl caractere hisir--= -care au atipii celulare, ,, cre:lcre a incidentci tle la l..l la 2..1/100.000 locuitori. defi nite de malignitate). fatir mai alesla adultiitiued (40 60 ani) si la caucazieni Se descriudo-qdjipuli de dispiazii: disp.'l-:. -. (6,1 fatirde 2,8/ 100.000/ an) de populatia de culoare glad, Tic, aspectgreqde diferentiat de nracr.-: :, ( r 2r.6 ) . qi displazie de grad lnalt, cu ali:j I de regenerare in privinlaraportului de cauzalitate, se constatici. larc si de arhitectonici;i cu prezenli de fccg-..:- =-. in timp ce prevalentaCHC asociatcu infecgiavirali B in sdnul nodulilordisplazici,aspect::-: --.ci!_om incidentei esterelativ stabili, aresterea CHC se datorealizeazil ::.::,:- -: venindpe noduliide regenerare, r:eazii, in principal, cre;terii pondcrii infeclici virale C ..rndu[ itt noJul'' (1O.7l) (17,18,19,20,21). hi\lologice c o n r t r ui n : - i . . . - . - . Modificirjle . .t|abecular. cu a laritiqii.a.pectneregulirt. Leziuni preneoplazice nodif-tc:r .:.ventd de acini si pseudoglande, lsggqej:lrSrnu.lliacinarisi mai ales maNodu]li _dg .' c e l u l r r ec u l . p c c t d e c e l u l ec l a r e .i n ' : , ,: , . . -1.--' cronodulii O" t"g"n"ioi", termen car-e inlocuiegte-6ti- strornei vascular fibroase Ei a peretelui - pot surveni chetaveahede hiperylazie adenomatoasi, Sq consideri cd evolutia,norfologi.. :.. -:: atet pe ficatul arl91ic,cdt si pe cel necirotic. Se indinlulr :.r -- : - : :. fi liela hiperplazie obisnuitl,-:rioduli vidualizeazddoud tipuri de macronoduli (68,69): Inrponai:r:: i -: nerativi, displazie, CHC (75,76). jmacronoduli,,obi$nui[i", nondispluzici, cu tn .. preneoplrzic ed s t es u g e r l t :.,: , j ca lcziune ' diametru 2 0,8 cm, dar. in general < 2cm, cu caractei n t i n r pc e p e f i c f l l u ln o f m a ld i s p l - z i : . : . . . f i q t i c i h i s L o l o g i cb ei n e d e l l n i t e :I e z i u n i p o l i c ) o n a l e esterari ( intfe 1 Ei 87o)si estepulin lr.,' :-- , ( 1 2 - 2 5 E dr.c e x s t r hiperp)aziceiprezenta de spatii portej absenta de ailere c - t J: : .. . p e f i c r t u ln c c i l o t i c omogenpe sectiune; ,,izolate" constatare liecventi in ciroza cu CHC t-i[,-:]'' Si aspectul - nutcrottoduli tliqtlazici, cu diametrul 2 0,8 crn, 78;79). ;r .--: clanin general.< 2.5 cm. care au caractere histologice d e h i b l i J r z r l e _ g e r t o n rc' c . P r i r rt e h n i c i prezcnqa de de leziuni neoplazicenonoclonalc, cu de spaci nodulii cu displazie Srai r:.*.: :-:' s-a constatat Tendin!e epidemiologice

>

*ffi*'

'rffi

,i
zinti modific:ui cronozomiale la nivelul 4q, 8p, l3q, L6q, Iq si 8q, nodificiri care nu)seobservl la nodulii dispJazici de gqd_n4c;i nici la nodulii rle regenerare. putandconstituibazamoleculari acestea a hepatocar-'-(72). cinomului. qel.pu(inin !n':' cu$ul acestorproceseau )oc po_diliclri ale genonrului Z8J celular si se promoveazdqe_19c19 ii e\pansiulc4 !]o- Cap.Xll// nali r celqlqlprcu modilciri genorrice,produsede (71, 82. 83). agentiigenotoxici in ceea cc pdyeste odginea uni- sau nrulticenhicir penlncadlareamacronodulilor cu leziuni displazicein a CHC. tehnicile de Uql-sgiunglesqlat plecieazir depinde cleanaiiza clocategorja leziunilorreoplazice tru veridicitateaambelor ipoteze. tchnicileclasicchistologice nu dau innali. deoarece Din punctul de vedere aI mecanivnelor dirccte, dicatiicorecte. indiferent de prezeDla si de graduldiscare inteNin in carcinogenezahepaticil, gcnclc carc plaziei. Monoclonalitatca poatefi afirrnatiprin tehnici (8 J,84): po! fi implicatesc pot grupain patrucategori! /- gene care regleazdfi.sBg!!!! 14 alterareaADN d c b i r ' l o g i (r n o l e c u l l | 4\.r D r c / e n l a I e z i u n i l om r ono clonale atestdexisterta uflei leziuni neoplazice.deri(calea p53): - geneimplicate rlte,.lirrerprnsiuneu c l o n u l i | r u n e r r i n g u r ec e l u l e (calea in qontlolulciclnlui celuJar (80). N_od-uliidisplazici cu nronoclonalif.rclrcbuic g e n e i r e t i n o b l a s t o m u l uR p l 6 I N K4A, i B1: RBl, considerati ca lcziuni malignesi tratatica atare(75), ciclinaD); Din punct de vedereprirLtic.Jispl:rzil nu are lot- l, - gcncimplicate in irhibilia cre;terii!i in apoptozi l lc r t . l c r i iT C F B : r r l deaura explesie clirico-imagistici, incAt recunoaq- i c a l e r h c ( o r u l u i( r f l n ' l b f l n i r n ;r terea sa este nozo-6-tbsfat),receptorul factorului de clestere l/fi,l_gl!9&gr!3 sau histo,iogici (77,78).Totuii,"":18" tranzitiade la nacronodul la nodul (M6PlIGFzR,SMAD,. SMAD.T; Litr-like displazicsi la CHC se asociazicu nodificdri de vas- gcnc lesponsabile pentnr intelrcliuner inLelce' cr.rlarizatie. in sensulzrrterializirii circula[iei.modifi(ca1eaAPC/B-catetriilseluctia semnalului J.glli U cifi carepot fi surlrinscprin tchnicileimagistice si, in nini: APC. B-catenini. E-caderini)(figura 1). special,prin angiografraultrasonogratrcd. Caleagenei p53,

Patogenezd
Carcinogenezahepaticd este un proces. .complex. care se desfipoari secvential,implicdnd trepte succe si de p|ogreiiune. sire de initierc.de pr,.)movare Agenlii etiologici divcr$i,careau potentialdiferit de a produceleziuri hepatocelulare, detetmini ur turnover celltq{ glgfelrt ii prgggT -tf9qqlellry, pe fondul unor pA!9ts_U!,14tnqq_o_.qr9 ti al uuor alteratli oxldative ale ADN. in cursul acqstorevenimcntcau loc.diferite mo. rctivrrer J i f i c i r i g e n e t i c ei:c l i r r r r e ao n c o g e n e l o r in genelorsupresoale;penurbdri ale mecanisrrylorde reparareale ADN, dctivarea telomerazei. ca si froducerea de frctoride stirnulre a cresterii r rrngiogenezei. clre si (71). procesul de carcinogenezi intervin in D e$i rye941M9le llle Lelq a1e3l9 czyr.g !rlogen91e! hepaticenu suntin intregime dcscifiate,se stie ci d!leriti asenti etioloeici oroduc modificili senetice distircte, iar hgiqggglticilatqa genetici a CHC explicd heterogen i ti a c t e rf e n o t i p i c t d um o r a l 5 . Din punct de vedere strict didactic se pot individ u r i i z ad o u a m e c a n i ' m e a l e c r l c i n o g c n c u em i: ccunismeiqQirggte si mecanismedirecte,care nu suntinsi nutual exclusive,ci complgmc!tArg Un numir important de factori de_riscacgioneazi prin irulucerea $i persiste,(a leziwtilor rtecroinfla(traclusii prin cresterea nalosre. NgcrozaheDntocitarir transaminazelor serice) si fcnonlqnele, - regcnerative (exprimatepdn crcstereatihului AFP) par con,secutive a fi cer mai inrponanlilactoricarcpromo\ev i_ccrcjno-gcaer.abgpqlic,i. in cursul procesului de necrozi si de proliferare celulari regenemtivi se produce activa(IGFII. TGFd, EGFcx.). realactolilor.(e crestere secreiia de citokine si producerea de radicali liberi. care conduc, in cele din urllri, lir instalarea cirozei- In

ale genei in CHC se semnaleazi mutatii somatice p53, localizatd pe cronozomul l?p (85). Cea mai cut]oscuti este nutatia G-)T, produsd la nivelul codon u l u i 2 4 4 : i c a r e d c t c l r n i n is u b \ l i l u t i :rrr g i n i n e ic t r scrini (R 2,19 S). Aceastd nutatie este intelniti. in principal,in CHC indus de aflatoxinaB1 (86), fiind plin determinate semnalatd la pini la'75Vo dh caz,urile expunerea la AFBr (87).in schimb,in CHC din Japonia, frecventamutatiei estede numai 4Vq.Frecventasi tipul mutatiilor p53 variazi in funclic de -q!q_gqq graficir, dar, pe ansamblu.la nivel mondial gena p53 suferi mutatii la aproximativ1/3,,dincazurile cu CHC, n u r n l io t r c i m c d i n t l ee l c f i i n dl e g a t e d e e r p u n e r i rl l AFB,, restulputdndfi indlnitc 5i la cxpunerea la-el1i in infcctiacu VHB saucu VHC. factoride risc,inclusiv D e a l t f e l .p r o t e i n rH B \ . c o d i l l c r t i J c g c n i r X r VHB, interactioreazi cu proteinacodificati cie tipul p53, functionalla determinand o inaclivare ,,sdlbatic" (88). acestei proteine car proteinap53 esteimplicatdin Se poateconsidera anornall oncogeni controlulcre5teriifati de o expresie sauin cazul alteririi ADN, iar cercetfuilcgeneticesi de ci HBx arc activitate biologie moleculqri au cvideDtiat oncogeni si cI AFBL producealteralii ale ADN. Calea genei reticuloblastomului ge-nei Implici intervenqia RB I, a 1li 6INK4A si a ciclinei D, gene carc codiirci- iintdzi de proteirlgimplicatein reglarea fazeiGl a cicluluicelular(71.81,84). in Toatecele trei gene suferirmodificiri -structurale (RB I ), gcnirsuprcsoarc CHC. Genaretinoblastomului tumorali, suferl mutatii(15% clincazuri)saualtc mod i f ic i r i ; p i c l d c l c r l r c t c l o z i g o z i t r td i ic. l c r i r honro/rso J (89).

eaiXW

784

Clalea P53 Rirspuns la altcl"lcaADN (P53. I IBx)

geneiRBr Calea cl i c l u l uc i elulat' Controlu ( R . 8 ,c . iclina D,pl6) Hepatocit Carc inonr

G
nortrral TCF-l] Calea I nhibiliacfc$tcrii/Apoptoza M6P/ICI]2R S . M A D 2 ,S M A D 4 )

G
hepatocclulaf

- cNtcnini APC/P Calea transdLrctie lntef intercelr"rlalir/scnrnalizafe, acliLlne ( A P C , B - c a t c n i nE c a d c r i nd) ar, (dupi Oztuft M, I999) (81) hepatocelular implicatein carcinomul Figura l. Modificirile genetice Gena RB, = gena retinoblastomului;TGF-0 = t'actorultansformant zrlcresterii B: HBx = proteir)aHBr a VHB: M6P = nanozo-6-fosfat: IGF2R = rcccptorul 2 al factorului de clestele tstLLitt-like pe cromozon'Iul dar nu Si mutatii ale tecep' nclor SMAD2 $i S_.\-4.A..P.1, 9 suGenap16lNK4A, localizatd (92). din torului riP Il al TGF-p [eli rnurrtii genninale Si \onrltice. i:rr in 507o, mel(ionate detcrmini altera p l O I N K 4 A p r o c 6 ip r i n Modificirile geDetice mclilarca c a z u r is e p r o d u c c rla-Brj dc-elnllql a clcsterii mediati de TCF-B in caregenadevinein4glivl (71). CeluleleCHC in care t l eC H C ( 8 l ) . a p r o r i r n a r i2 v5 f r d i n c a z u r i l e s-a produs metilareapl6INK4A sunt incapabilesi exprime gena, ceea ce conduce tu pjer4gr"q_11919llgi lrl1lbitsarc,qdill.!9p9!.de11te. Moditlciri ale senelor ciclinei D si A survin in l07r din cazu|ilc,.lcCHC. individuale ale celor trei genesurDacd,nrutatiile carcinoamele hepatocelulare, se vin in I0-20o/o.dintre pryq in dintre CHC se consi<lericd, 30% llllllgr-e{lor, producep-ie$9rea,cgStlo.lulul_91!,1?lii"",9lj_l"g

caleaAPtc/F-cateninA

TGF-P Calea
TGF-B este un mglrbru aI qnei fhmilii polipeptidice care are rol in:Liel*91j:]!lri, 49zlgll91, pljsi moartea celulari (7 l). iilelarea, diferenticrel o creslere a explesiei TCF-U ln CHC .-a evidentiirt -.:--_f . .....f. : r;, tn tc\lllll lumor.llsr crestefeit rlrvclululsauSeflc. Acurrrreu TCF-p irr reprezenL or m o d r l i t r t ed e r r i n h i b l Manozo-6-lbsfuqlqlsrer heprlocilelor !!.rnsforrnale. qret!e.re. factoru!Lri .de--" lltwlj4.l!.1y9 _.2 !q!recep!arul TCF-0.iar { M b P n c l 2 R ) s u n ri r n p l i c a t e in act!,rrec genele !M4D2 ri SMAD4 sunt med4to4!-itl[4qgFtULSifqF-p. Acestr. la lindul sau.determini inhi(90,91). biti? cresterii si apoptozah_epato{itelo-r In CHC s-a demonstratpigfqglga_ ,_!g!.qlo?igq?!F!ii si utatii ale genei M6P^GF2R, ca si mutatii ale ge-

polipozei rdenornrtorie iolic-cGcna lAPC; 5.! ." -*+J+--.--_ it) CHC, drl rr,; ruferi ra-rcori mulrlii sottlatice teninei fnr nrjt,r. frccrent in lrgpgg!]qql {8e). p-clllerrinc 'complextJ cu E-cadcrina.iar APC 5i E-cadeiinaau ro' (93). B-catenina ar: impoftanrin interac!q!19-g"-lg1qF rol in |eglareatranscriplionald. de asemenea jl nr-ruial so4.rtic. , in CHC seer idenlirzi prezenr, genei B-catenineiin 19-269adtn cazuri, ia-rgeri4 E Sar.-fi tne:iliuc ,.t {qe-i prezinti pierdercaheterozigozitdtii itt CHC tS^ estepierdutd ,1o|o,incatfunctiaE-caderinei Pe ansamblul crzurilor de CHC, calea AIggS.fEI> e\tc Inodificr(iiirr pcste30% Llinca,.uri. Alte modificiri genetice
Inlenar.ll: ln cH(. este po\tDlla.de asemellea.

A D N . c a r cl r u n u im c c a n i s m d e l i c i t ad r c..reparlre'a volizerzi'iciiii-ilf, re'lr de mqlalii si i nstrbiI i t;te. !lfgia!4g]4!.!g! in genomul ce)ulaq crescdnd Sansele celulari. P--erturbarea nlea;de transforlng!9-g!-+ligAf evideniiat irlr. a ADN s-a de rcparare nismului micro5aiar instabilitatea treimedin cazurile de CHC, jgo4q! i l. jslcl-uz. telililur s-a rsocint cu p_-Lc-4g93.

,l{ry

nivelui locusurilor genelo{anti lurttoare hMSH2 si l1MLH,].(71). Factorii de cregtere Tnprocesul dc plrcinogene/d pot inrerveni numcro5i lactori Je creslere9-a{torulde cresterel,'rsalirr/i,(t, 2. qLcresterii lactorrl tlarr.lblrnirn! 0 ( ICF-u). TGF-0. frrtorul de cleslere lrcpltocirB.r t HC F rlub\lratUl reccptoruluj io-lulinic I, precumsffactorii implicati in procesul de angiogenezi(factoml de crestere endotelial,fac(7l.81). torulde creqtere fibroblastic, angiopoetina-z) Particularizendmodificiriie genettce survenite prin actiunea diferitilor agenti etiologici, cele mai rnulte( unostinle privescvir-usurile heJqr!rjs.

HBx are o actiunetransactivatoare pe caleaunei cii de tmnsductie,care cuprinde 1.2-diacilglicerolul,pro tein-kinaza C (PKC) si factorii de tuanscdptieAP-l: Jun-Fas,AP-2 9i NF kB 9i poate pronova tumorigenezaprin activarea ciii Ras-Raf-MAP-klazei. De asemerea, HBx poateintenctiona cu p53, interferendcu (7I,75,81). functiasa supresoare

785 -ap"YVll

Virusulhepatitic C (VHC)
Carcinogeneza indusi de inlectiavirald C cste un f"rppg1'-1qgrdty,care apare a11p1ge1qry!de evoluqie a bolii 5i care estepre,cedat de in-stalarea cilozei. VHC esteun virus ARN, !lps'-t_,4g !rqnl."p!qZ,l.iS: v9llil Si care nuise integreMi in-genomul gazdei,desi genomulviral poatefi eviden(iat in celuleletumoralesi in tesutul hepaticnetumoralla bolnavii cu CHC. VHC continenumeroase proteinestructurale$i nestmcturale, carepot juca un rol in carcinogenezi:portiuneaaninoteminali a proteineiNS3, proteinacore,NS.1B,NS5A. ProteiDacor" interactioneazi cu nun'teroase proteine calulare si influenteazi functiile cciulare: apopt o z r .r e p r e s ip J 5 l S i p 2 l . a c r i r i r c r ep . ul r o r r r o r o r ri< m (7J). Ea are functii reglatoare, nosupresia transcriptionale asupradiferitelor gene celulare: c-myc 5i gcna interfcronului B (75,97). NS5A inhibl actiunea caralitici a protein-kinazei RNA activate(PKR), produceintrerupereacontrolului transla(ional dependent al PKR 9i programul apoptotic, conferind astfel virusulLriC proprietiti oncogene (7 | ,98). p.lgIl Su alcoolismuI.ar pleda lUlof i"f g.,+_YHC pentru un rol al aicoolului, acesta lavorizand replicareavirald si antrenind mutalii genomice.

Virusulhepatitei B (VHB) L4gClAt33JgljqS.qtof_rul hpatoc,itar este ungpi-

fenorncrr rl replicdtii viralc.Integraccnu conrervi:,ccventagenornuluiviral si se face ,,lahtaqrllare", firi si existesedii preferentiale de integmre(71,81,83). VHB actioneazd ca un age-nt mutational inse4ional nesQleqtiy $i determind rg{q[+-[_qI9!S.Sz91ui,aJe, duplicatiit .r r n s l o c u tr ii detcriic . r e s c i r nu ds r f e il n s t a b i l litS-tqa pot Se identifica mai multe mecaenglnlan. nisme a l er c t i u r r iV i Htsin carcinogenezi: nutagenezl inse4ioDali sau cis-activalea; - transactivarea; - rearanjalea cromozomiali ; - rolul pfoteineiHBx. Mutagetteu i se ,nnald, Desi integrareaADN-VHB nu se fhce la niveluri distincte, s-a identificat totusi intcgr eaVHB in genelecodantepentruciclina A, mevalonat kinaza. rcccptorul B al acidului retinoic qi SERCA, o AIP-azi localizatdin reticulul salcoplasmic Modopatologie (82,83,9;1.95). Inscrtiaintr-un exon al geneircceprorului aciduluiretinoictgenr RAR-Br dereoninisupraexpre _Dinpunct de vederemacroscopicncHc seclasificd sia unui reoeptor RAR-B aminotemtinal truncat, cu i n l l e i t i p u r il e z i o n a l e in . functie d d i i p u l - ( ec r e , , r c r e . functiemoditicatil.Integrarea in al doileaintron al genei ,'rapoflul cu piLrcnLhimul inconjurllorsi de-rlumdrul dc ciclinei A detemini malftrnctia proteinei codate gi (13). leziunitumorale contribuiela creqterea proliferirii celulare(71). Tipul expansiv se prezinti ca o masd tumoral.i Trattsactivsrea. Reprezintdo activare anormali a unic5.rdesea delimirlri de o clprula fibro:rsl i cre.re unei gene celularc,prin intennediuluneia sau a rnai pfn elpansiqng.Tumorile,,fiice" din restul parenchimultor proteine virale,sintetizate la distanti de aceste mului se producprin iqqimaq!4fQlg rAlelq{gln. Tipul gene. prin integrareaADN-VHB in genomul gazdei. expansiv,masiv estegrevat de dscul rupturii tumomle S-au identificat cel putin doui proteine cu proprieriti $i al instaldrii hemoperitoneului. transactivatoare: proteina HBx con-rpletd sau truncatl Tipul infi Itrativ are.[Iargi!)i tumomle r3!jg!gjlg, C{erminal si proteinele anvelopei pre S2/S truncatc si constdin prezentade noduli rurnorali,de dimensiuni (83). C-terminal vql,4bile, care se intercaleazi in parcnchimul hepatic. Rearatrjarea cronozoniald. Consecintaintegririi Tipul multifocal constd in prezenta unor noduli VHB in genomul gazdei este producereade rearanjdri de dimensiuni aproximativ 9gq!9. Cand noT_!rll,ip_!, cromozomiale,microdeletii, translocadi,inversiuni dulii sunt n-utplglr_silllgrnlqqt!,i.D-lor .!catul. realisau duplicatii, pierderi alelice, implicAnd in principal zeazdtipul _difuz. genele pentrup53 sauB-catenini(83,96). codante Progresele realizateprin investigagiile imagisticeau Rolul protei,tei HBx. Vimsul B contine o geni X, condusla introducerea notiunii d" "glgglglgllg-$-tg, produsul acesieia. proteina HBx functionendca transcare desemneaziun CI{C. mai -mi_c . d9.,_2. .9.y (Japan activaror transcriptioDalal diferitelor gene celulare Liver Study Group). asociate cu controlulcresterii. HBx isi mentine func[ia Vasculariz4llla tumorilor hepaticeesteasigurati de trasactivatoare. in ciuda truncirii sau fuziunii cu se"circulafia arterjali hepatici. I{9|4s-tazAIS4,I{Lllr9paventele (71). celulare codate ticl se face pe calea venoasi (portali ii heparici) si

186 eipT'.=

'.- -{T . t :rzia-ciilor.biliale.ry[eta:tazele-e-{qq\,epqqqqs" ' ,:-; pe cale Elqqg-qli, limfhtiqi, prin jf{t4!g4 :_:rnelorvecine gi {!;9q144rq peqqg1gale. ?, /;.. Din punct de vedere histologic, dupd gradul de bire, diferentierese descriucarcinoamehepatocelulare rnoderat,si.rlal, difbrcntiate. grcftttcpc fic{tul cirotic crrcrno.rmele in general. sunt binc difercntiate,in timp ce cele care iau nastere pe ficatul necirotic au o dit'ercntiereslabd. Tumorile mici sunL in generalbine diferentiate,in timp ce tomopot aveagradediferilg--de-qlleriie cu climensiuni -marri 't" rentiereintr-un sinFinodul (6t ). Carcinoamelc hepatocclularepot fi monoclonale siiu existi posibilitatea existenleide clone multiple, r ( , / , r l r . rL rc li|. l liferenliefe urn e ic l o n ei n i t i r l er 8 0 r . Din punctde vedere histolo,gic sepot individualiza nlal mLrlte ripuri: sJab diferentiat Figura4. Carcinon hepatocelular ' (sinusoidal) (iigurile2,3); tipul trabecular (HE-20X),(colectia Clinicii MedicaleIII) - tipul pseudoglandular (acinar); tipul c! celuleclarc; - tipul anaplastic Tlltuisile llunsluslochimice pot fi utile: reactivitate (figura4); - carcinomul hepatocelularschiros sau sclerozant canaliculari CEA de tip policlonal, aq[gen HepPar.rcacie pozitivd penhu citokemtina7_ (figura5X99,100). li t9 (100). de dublare tumoral.l estefoarte PentruCHC tinpul luni, cu medie de 4-6 luni inegal,cuprinsintre l-20 o (101,102).El este mai lung in carcinoamele de tip expangivgi nlai scurt in cele de tip inf-rltrativ.
:

;:z:

.i:!,:i
Figura3. Carcinomhepatocelular de gradIII (HE20X). Trabeculeformate din hepatociteatipice dispusein mai nlulte stratud (colecgia Clinicii MedicaleIII).

.4

O vadantd histologicd distincti o reprezinti cdrciprin prezenu :notnul fibrolanelar, caracterizat hepatocite cu carirctere neoplazice. cu tincton.r:::-:eozinofilici $i lesut_ conjunctiv, dispusin mod Ja:.: -( 13).Macroscopic, seprezintd ca o masl voluminr..-. situati predominant in lobul stang, frecvent cu :: chistice si de necrozd.firi causuldsi adesea cu Lrz--:(6 | ). centr?ld_cicatriciali

Tablouclinic
Manifestirile clinice sunt dlbrrte, in tuncr:c ,.' prezen!4saunbseJllgilo_zei, ca boali de fond p: :-:se dezvolti CHC.

tr

li

qfiffi

./:.. ',ffe ciilor prin comprcsiunea prin mecanismobstruEtiv, bolii apar in CHC pe ficatulcirotic. rnanifeslirile in hilul trepatic-sau gqld hepatici: episod biliare de citre tumord;%retastaze lr subiectiicu istoric pozitiv d3 bJe hepatitdacuti, prezentaunei hepatitecronice sau a itdiseminarelipri,r invazia ciilor biliale sau priri%e(13,54,99,103, 104). cunoscute .irozei hepatice mobilie. La un bolnav cirotic, semnelecare ridici suspiciuSe adaugi frecvent asgita,rezistenti la l{atanent' -.{omboza de -agra- recidivaDtd,produsd prin''.i:iroza cle fbncl; nea asupraprezenteiCHC sunt reprezentate r areabrusqi 5j rqlativ nejustificatAa boli!, manifestatd venei porte sau-carcinomatozi peritoneall-encefalopatie. icter, ascitS, fie in cadruLcirozei, fie se explici Spienornegalia irrin gi consisti in tulburiri Simptoncle sunt nespecitice plin trombozi de veni port6. anorexie,dispepsiede dismotiJispepticc:inapetentd, Hemoragia digestivi superioari poate apirea in lirate, virsitud. sindrom dureros,localizatin hipoconcadrul cirozei, prin trombozi gau'invazia tumorald a Cruldrept sauin epigastlu,astenie,pierdereponderali. venei porte sau in cadrul unui sindrom Budd Chiari, Uneori,durcrease instaleazibrutal;i estede intensitate plio tromboza venelor suprahepatlce. nrare,cu iradierein umirul drept si se datoreazi unei Febra paraneoplazici se intalneste in propo ii sdngeriri ;porltanein tumord. Tumorile mari si situate variabile, nai frecvent in tirile afncane. sc pot rupe $i pot provoca un hemoperitosubcapsular in tirile dezvoltrtenu e'tc neobiinuiri decelarer ac:!,t. tumoiii ti iiripaiient asimptornatic, prin mljlq499 !tta-de debutfiind ceaa abdomenului rucu. modalitatea osoase, g1!!iqe,in cadrul unei explordri efectuateintdmplitor Debutul poate fi marcat si de metastazele cu dureri, paraplegie,prin colaps vertebral sau metasauin cadrul unui program de screenlng. (pulmonare: durefe, dispnee). alte organe Este insuficient valorificaf apottul diagnostic al stqze,itr care pot fi pr irra moda Semnele obiective au valoare diagnostici supe!indroanclor paraneoplazice, slu globali circumscrisii. cu a bolii hepatomegalie litate de manifestare riocri: 5i cale pot fi deternlinate biolggice active, crescuti, cartilagii" substante de consistentd d" .tnlgzqjtdl-reSlglig dezvoltale rapidi, principal de citre tunoli sau la sut honnoni-like sensibili spontan hormont neregulatd, in noasi, cu suprafata percepe afie( poate suflu hepaticd se tabelul IV). palpare.Pe aria Carcinomul hepatic p9 fiC-a$| nQcitptic are unele debitului arterial qi variatii de calirial. prin cresterea relative sau pafticularititi clinice: frecventi mai mare la femei, prin hepatice stenoze bru alc afterelor absenla semnelor de de Drezentare, va$ti mai mici lrecituri. [ier, ;;itiG" encefalopiiG. sa se aeiompensa.Jlepatiid: primul simptom. Aparitia Icterul esterareori peritoneale)metastazelor de fond, exceptia cirozei, ca boali explici he fi-in progresiunea

eaFXn

787

-)- )

TabelLlIV

elular Sindroame paraneoplazice in carcinomul hepatoc

Sindroame endocrine - Hipercalcemie (substante parathormon-like, PGE2,lL-l). . - Modificdri sexuale - pubertate corio(secrelie gonadotropind precoceizosexuald nicd umand) ginecomastie - sindrom de feminizare(modificarea estrometabolisnlului senilor) '- L Osteoartropatie STH-ilteJ hipertroficS(substan{e ;. - Sindromcarcinoid a tiroxinei a globulineitransportoare concentlagiei serice Cre$terea Tulburiri mctabolice - Hipoglicernie Tip A: prin consumtumoralde glucozi - Tip B: deficitde procesare la nivel tumorala pro-lGF-II - Hipercolesterolemie (anularea de inhibiliea efectului f,eedbqck HMGCoA-reductazei) Modifi ciri hematologice - Poliglobulie (secre[ie de eritropoetinl ) Tulburdri digestive Diaree apoasd(secrefieVIP, gastrin6,PGJite) Manifestiri cutanate - Dermatomiozitd - Petrfigus foliaceu - Pitiriasis rotunda - Porfria cutaneatarda (probabil asocierecu infecfie VHC)

eNaWl
'
,t.

/88

Exploriri diagnostice
Exploriri biologice Sindromul biologic,,inflamator" nespecific inclor, a tibdnQgenui!1i caVSll-..a <12-globul Cl.!.,e-ilgr CI{C (CHC pentfu diagnosticul estc liplllli dr: valoatc pq]iglgbulic evolucazir tip de paraneoplazic cu sincl.oln prezenta scnrnaleazit nlical). Se slli cu VSH- nomralit prelurlgrfca cvidenl.iati in-ogqMlii, disfibf uDei Prrn un tirupuluila |csttl cu tcotillzit.reflectindnlai cut-itld I , ' l t r t l r l i z r rtrlio t rrnttr;. 1 . 1 ,I' l i r r * l i n t rl'. , l . i t r t i t z t e t e u rilor de flbrinii. I Proteine enzime -' ilnollalii ellzilllaticein t)esi cxistli nurlteroasc

illdusil (DCP)sauprotcina rotrtnnbinrr Desctu'boxip ( lI) II PIVKA i iatL:rniiltiirisnrt vitairiinei de absen!i (106).
E 5 l . o n f o l l u l n b i l rl.rl r u t t t l l l ap l o d t t : . .-lte . c l u c l c i rr|b,'riirz r , i u ' u . u , ' u l d a i i . i tl l r t n e c l u i r o r r l e .L l i u " de dc vitatnina K. Ad.ministrarca vitalllilli ciepeDderte dc crcscute rapidi a niv(rlclor K detenninio rcclucerc DCP de )5 tnU/ml ate o scnsibilitale La valoti clepr:a-q rle I00c/r.Estr si o specilicitlrtc de 70ol,. diagnoslicil considerrtilnai spccificl decit AFP .i nq.,iitii .ot.' caiatii intre nivclul serical AFP si DCP. numeroase pennrt DCP AFP tlind pozitive zuri cu negativitatea (107).Detc linarcaconcomitulti-aAFP $i DCP lrc ii. crcsclndIallclltllctltttl astfulo vaioilrcconlplenlcDtu

-.,

'

--CFl(1. cloar putilte nloditlcirr-i au t'aloarc diagllostici ) ( u , r . . t . *C C I r - O ' t ' t ' J i t t t | cp . ' i i c l , t i l' r c r : r l . ' : r t c i i ' 1 ' , , n " i p , i i u i c jr,' ( r c r c r i i J i ' o . i r r r l r l r J e l n r l . ' l . r / i r alcalini (FA). dal ni) elc suticientir spccificitatc. Un " t t r t, i e f r r . r t e l i z n c n z t t t l < , o r i l t t ,r c . l ) i r f l i ( , r l . r r r l r e 1 t rz

cliagnostic. Prin folosircac9J&Ula I cclot dottii teste'8l';. uua. dinlrc r aior: dirtlc pacicntiicu CHC au cc1p-utin anomalir. in plus. titrul DCP palc a avet relali.r: de f--j .r: tuluolrli. in CHC cu diarnetrui dimellsiunea p l i t r t r t i 5 t r t r '. l c c l f o l t , r . l i c : r . l l r _ t t l d l e l. li lc p o l i c f l din cazuri r.-' in 38.37e crescut titrul fiinri semnificativ '-rrr.irl: rr r l r r ' c i f i c i t . r t cl r : r l r o . l i . . r d e 1 ) 0 ' o l . C I g I c l c u ,77odin cazuii ( I 0f' in CI-ICcu dirrnetrul >,3-grnla-9-l r . t i r i t e c . r t t t : r L l t i r r r t t e c f r l r i t e unci I \ .c Lr.e pc cxisteni:: Pdn prisna accstolrezultatesi clatoritit de (lefostiltarclc catesuotproclusc xlcrl 4 plac!ntalc, ci PIvKA secorlsider:r sensibile, ciekituri dirgrlosticc lizo trestcrca rctivitltii enz.inrci dtc tiplll i-4e-q4!r--c!I. ll poatc {leveni in curind uuul dintte rllarkelii in'. (valoare I86t16 norntllit 'i t.ti' itl ;rouralqalta-L-fucozidazit lc Jirgrtortie p o r l s | l !p i c n l r up t o c e J r t t i ltc nmol/ml/h-vlloiuc cleprag 400 nmol/ml/h)afe scnsi (75). al CHC dc 8,:'/l. Se (EC \ de 6!!r,; spcificitate bilitatecliagnostici ErEina de (on|ersie(t angiolettsinogettului a epzimelor.gli ( oi4nloguil.e de asenrcnea inrcgistrerzit H C L p e r r r l r l J i i r g l r , r \ t l t l l l roler.l[{! c s t el r r n r i r r k cL colitice dc tip a.lult (glucozo,{TP ibsfbtranst'eraza. pacicntii cirotici sc senlnaleazil crestefeaEC.\. fr cu enziglicogcnlbsforilaza) aldollzr. pir.uvarkinaza, sa la cci ., misufa progfesiuniicilozei, $i sciclerea o ratirinalti a pfoccsulur carese dezvolti CHC. rre de tip fttal, clctcmtjniind ( 13.10.1.1 tlc )0 .5 i\otg ': ':i:.1 1..Antigenele oncofetale Proteine de transport ri de stocaj " 4!k9lnL!!!9!!r!.r J,'\FP) Esle o Slicoproleinir ' ' Fcrjtina crc$tein CHC, fri|ir relatie cu suprain- greutatea moleculari dc 72.000daltoni,alciituili.rl ciilcateacu fl er. si sialilati fi cafc.in urrr:.. glicozilazir aminoacizi, 590 o ate dctelrtliO vaLorte diagttostici .s1lpe,l:igillil pionielat ale lui Tatarov(109).a dr". dc celcetiuilor tcidc si a r-lPo ului--trunsatlrillilze/nit pri ncipalul nr4r'ket lalca izolelitinelor !qLl]!4!*C.Hg citolitic lactorului ferilirir,pentrua cliiniriiiintervertia si ELISA lintit.t'- ' Prin tchnici radioitDunologice in lrilsifica|ca rezultiitclor. Trartscobalanitry creslc a normaluluiestelpreciati la 20 ng/ntl R.,:' perioarir nri alcs pe scantafranscobaianlinei -1,in carcinonul metodci cte$teprin utilizarel cle antilL'r'; clan]entul ( I 3,6t). ' -.al:Ituride ncurotensirir lilr-olamclar. anti-AFP$i plin tehnicide imttnolDlt monoclonali Proteine cu valoare de markeri tumorali pe sccljunihistologice. i , r t r c . t t l .i r l i p ' n t t t l o rt n i j l o l c ci t r r l g r ' t r . r1 ' - ' se corsiderrci o vrioate a AFP de l0(X)ng :r n]ante, are scmrificaticdiagnosticincechivoqlPg1lr CHa pragulfiind scizut ulterior1a500-ng:lr1l. vaiori, Ia ur pacientla cur: 'acestor in prczcnta evidentiazi o r11s.galgb1la*i.1-]-t!p.99-Sl-,!+I-,! ltj'mai estcnecesariiilti :::calc se prczintdcu lcJgf-nu ( 1 l0, l I 1,1l2,l 13). .liagnosticir vestigatie : 1. ( , ie ll'ir'IcllniciluL l liuctru\lic in prc/cnlir lbrnlarte, o valoiirc cuprinsi intre ?9!L4-0!]tg:ul :',ullei lcziLrnih.P.,l:-. in cazul existentei diagllosticar (1 l2,l l4). focalesoiicie rl .-\ii: diagrrostlcri Scnsibilitatca f i spccitlcitatea vat,,aior ac p-rag1..!i:- : aepin?i-n mia e.sctlrat--ae (tabelul V).

|| '

,,surogat" Protcilele cie fazir acutii: (I.l-:rntitripsirq- (4AT), orozomucoiclul, protein!! (a].f-{.,?-rlriLclo.globuLiua, au riiloalc incgali, liind cotllopla-!minrL reactiv:r.ccru i sideratemai curand$ark-ei ,,stllogilt".Au sen.sibi]itate sciztlti. O vaioarccrescutasc rnafe.dar speciiicitilte cu A,AI' glicoproteini canlitative-a lcrx cii detenrinifii prin imulostLr-d! evide,rtiatii lrnriproteazici. acrivitrte ilt celulettuttoralc iristochinricc si l cirei concentritlic digestive ncoplazii dar si ln alte itr CHC. in seL cr.elte tilnp, au evidentiat irl efectuiltc sLlccesivc, L.lcternriniri cresculia bolnavilorctt cirozdllepao sLrsceptibilitatg irlalti de.AAI de a dezvoila ri.ir sr cu conccntiatig

aHc.

Hlffi

Tabelul V Valoareadiagttosticda AFP ttt Jiutctie de valoarea de prag acceptatd (Trevisani F si colab., 2001) (1 12)
AFP (rrg/nrl)
lo

eiixwl

789

Scrsibilitateol,

o Specificitate

20 100 200 400

Valouca diagnosticia AFP este linritatiide doi lictoli: pfezc'nta dc CHC cu AFP negativi; c \ i \ l (n I i r ,I rczultltc l r l sp o z i t i v . . Se apreciazi cir, in lunctie de !9.!qbi!taje4-n91o-

62 60 3t 22 17.1

89 9l 99 99 99.4

DctcrnrinareaII]ARN aI AFP nu are valoarepentru diagnosticulintFo tazi tcrapeutici utili, deoarece scll'lnrleaTil plczcntaunci tumo aflateintr-un stadiu avj!!!!, cu 4lUg1llni 11ali, invazie vascularii bepala distanti( l2l). Aceastd detenninare ticir$i llletastaz-e (61). girsilocul in monitorizlrcarcculentclor si-ar {9ld,9_!92:lle--rtliliza_tn.doar_6Q!59q,-c!intreCHCsunt "), desi,in firtmelenegative, PIin prisma acestor constatiri,determinarea AFP AFP pozitive(,,.rer:rclanre 15igisesteurmitoarele aplicatii: prin tehnici immunohistochimice prin nctodeleclasice AFP.i-C evicientiat (valoli >.100 nghrl. in iontex( I l5). Numai 307odintle CHC pe t? - f!tTq""!!C in celulele tumorale tul inagistic al unci leziuni hcpalicelbcrle, cu hipcr(ll2). trc4t neciroticsunt secretalrte de AFP Existi v4scularizatiei de tjp arterial); AFP creste numaiin bila C, CHC in cue concentratia .1.)-!el! caqlillBl8 in cazul in care nu sunt dispor u S ii n s e r( l l 6 ) . nibile carc pot facc distinctia intfe tehniciimagistice, Pozitivitatea AFP sc corcleazi cu li conccnlr-atia nodulii macronodulii cirotici. displazici si CHC: etlolo-gia(nrai fiecvent in CHC pe ciroza virali C), s c l e e n i r g uc l f L r p e l op rofulaliunale cu risc. in (Asia qi Africa subsexulmasculin. cu ariageoglaficd slecial cirozele hepatice; sahatiani),cu existcnta unui procesactiv dc hcpatit:l recidiv-clor, dupi un act telapeutic cu (1r2). ...- 49pis1dre[ ' '.^^ \ ( 1 , 1 i n t c n t i c d c l a d i c a l i t a t c 1 2,1 13,122) Nr\clul sencrl AFP llursecorelcazi con\trntcu ' -i/! (ACE) si CA-,/25.Nu I AntieenLtl curcitnetnbrioner arumite vafiabil! alc boliildimeqqiune\tstadiu,:1rog-"J .?] .vltotrc penlru are oltSnoslrca cancerL nepaUc. )e nostic.lAradr"rl de diferenliere giYrpul histologic, cu considcri ci abscn(a ACE, corelatd cu un titru al i!4-L cx.cDtlr LHL Lbrolamclar. rn careAFP estenerativi AFP, g,elciF I4!q91 pfq4l,ctivda deteminirii AFP (61). In CHC < 3 cm,i57o dintrepacientiiau valori dc la 80Vo la 919o. nU ale AFP (117).Totusi,chiar daci staristic 4grm4le Au.igettul tiurlnr. Este lipsir de_ spc.11.'li1te1,tiJic constantiintre nivelul AFP si voluexistir o corclatie cificitate si poate prezentainteresin cazudle cu AFP volumului lnul tumoral.pentru un subiectdat cre$telea negativd(54). tumoral se coreleazi cu crestefea titrului AFP ( I 18). Posibili nnrkeri ttunorali. Se semnaleazicresterea R e z u l r r r le l r l .p o z i t i r e s ei n t r i h r e s cf l r e p a ( o p ir i irlre e l i m i n i r i i u r i n r r er T C F - p . c r e \ l e r e a n i r e ) r r l uc iircu1 clonicc. cu procese regenerative(valo intre 20 200 lant al noleculeide adeziune intercelulariI si a gona-' ng/nl),-in hepalitelgjuute, in specialin cele grave,cu trofinei-_colionice umane I (tz2). De asemenea, s-a insuficientl_fepatice acuti fulminantl (yalori intre 20evidentiat cd o reducere marcatd a nivelului seric al 500 ng/nl),lln alte cancere digstive, rln tumori cmI_G_F.:--..I . (factorul de creitere insuiinic) este un Le]l! lle brionare ovaricneqi testiculare."?n sarcind( I 10). al411f care inpune o alerti maximi penhu ntilizarea crescule metodelol disponibile celor mai performante pentru Sc scrnrrllclzi Dtczcrtltunor concclllrfllii de AFP lir) l e\i\(a echiyrlcntulimagistical unui diagnosticul CHC. CHC. L:d(19)dintreacefti ptrcientise dezvolti un QHQ Cercetirile modificiriior proteomicein tesutul heq r e i t e - patic prelevatde la pacientii cu CHC, cu cirozi hepai i r i n t e r v rJ r le d o i r r n i r I l Q -| 2 0 t .c e e r.re i m p u n e visilentei aceste rea Dentru cazuri. tici $i cu ficat nomal, prin gleQlroforezibidimensioEvidenlicrea microheterogenicititii AFP in CHC nali i-n gcl dc poliacrilamidi gi aplicareaunor tehnici dcschideperspective de aneliorare a valorii sale diagmolecularcspccifice,au evidentiatmodificiri semnifinostice. Dcle-n4iDare4" cativeale expresici a 21 de proteine, cele mai imporf1g9-tjqn!!fugozilate a AFP sau a indicclului de fucozilare are o sensibilitatediagnostici rJnlc. cire por con\liLuinoi mllkeri in difclc-nticrcc .---.'i_-'_i-* de 937o.De asemenea, Irrnd:\iI co/ rn-de-ltlqrogenilTJ.ci rbode _66% s-a obLHL 0e crrr.,7il 1i o specifrcitate .peptidil-prolil izomeraza A si servatci AFP pacienlilor cu CHC are o inaltd afinitate . . xil-estelaza hepaticd,: pcntruicctini (L) fi pentru fitohemaglutinind (P). Cres- -ilamininaB1 (25,123).
'ef.r ll,r(tiurrlor L] ri / sau P4 t P5 lrr repreuenta cer

t ( t::.

tici in CHC, pozitivitatea inregistrAndu-se cu 3-18 luni 'r.r'nlc d e L l e r e c l l | fic rn ar g i , r t i c ri lumorii lJ.lO.75).

'..-i]lrDie B in;aincare biologici cu valouedi.rgno*- I Explordri imagistice

Intloducereaunor tehnici noi, de explorale imagistici, rcprezintiun progrcs majol in diagnosticul CHC,

i,\

.:re pune adesea in discutie utilitatea explorfuii mor:Jiogice. ggl-o-r5dl, jmagistiae trebuie si rdspundd urmdtoarelor gerinte' - sd permitdun screening eficientpentrudiagnosticul CHC; .9 - sd confirme prezentaCHC qi snil di&-realiera: de alte tumori; a\1)- si evalueze sradulde mahsnrlate al CHC sru al noIeziunilor de granit4 (macronoduli de regenerare, duli displazici); - - sd permitdsradializarea CHC si J - si reprezinteun ql$!j5:yq!gt 3_I$p lqi eventualelerecujenle (124). tqlapeutic Si sd detecteze

periferic sau de formele localizate superfici, , subcapsular.in semiologia ecograhcda ficatului tumoral se acordd o mare impofianti modific[rilo,{ 9c_q$.!!uctruij hepatice, survenite brusc sau apariliei unei imagini focale, de la o examinare la alta. Diagnosticul se -confirmc prin explorarea morfologici sub ghidaj ------------:-, ^, ^, ix;-' rl),. ec-olaff( rJ,124, Un element adjuvant important in favoareaCHC p9l!9 !a!..q.yel9-l9r este evidentierea -inv34el tqgr.-o,ra_19 (figura hepqloe 8).

Ultrasonografia

Este exDlorarea de primd intentie in fata unei suspieiunide CHC.Ulg-Tol.o-qqla real evideni"lt fiaze nu numai leziunile focale, dar (ficatul cirotic). Aspectul ecograficcel mai comun este de imagine nodulardhipoecogendpentru CHC pic;:pe mlsura clqlterii dimensionale, tumora poate deveni gq-- sau hiperecogerd,cu aparitia unui inel hipoecoic. In CHC mjq pot survenimodificfui de tip steatozic, careconferdleziunii un aspecthiperecoic,uqor de confundat cu hemangiomul. In general insi, imaginile hrgtrecogeneconslituie raritati ri l{ibuie d i lerenLiale de*lliperplazienodudlhemangioa4re.^deadenoame. lari focali, dd4teatozdfocald (figura 6).

encefaloid. Figura 7, Carcinom hepatocelular Examen ecografic (colec!ia Clinicii Medicale III)

Figura 6. Carcinom hepatocelular mic. Examen ecografic(colectia Clinicii Medicale III) Tumorile de dimensiuni mari au o structuri mixtb (figura 7), cuprinzdnd Ei zone dc_uegzd.- Imaginile transqdce6Dapa4in semiologiei ultrasonograficea CHC, ele fiind intalnite, 1nai cur6nd, in foqraJiurile chistice, inclusiv in cele"parazitare sau in tumorile meastaticeovariene, in,fumori endocrine, intarcoame, in limfoame, in adenoame cu hemoragieintratumorald masivd. in-lhemangioblastoamele din facomatozavon Hippel-Lindau si. rareori. inr tumorile_hepatic-ep{nitiye cu necrozEintrAtumorali. _L.jg4g$rexploririi ecografiqe sunt reprezentate de tumorile dedimensiuni mici, de formele difuze (in special pe ficatul cirotic), dd'tumorileizoecogene, fird inel

Figura 8. Carcinom hepatocelular cu invazie tumoraleportald.Examen ecografic (colecfa Clinicii Medicale III) S-ensib,iliranaSlW.p.piflglgqe3explordrii ultrasonografice estefoarte variat apreciatd,mergdndde la I l7c la 91Eape ru sensibilitate ;i de la 95-1007opentru specificitate,atunci cand metodaa fost folositd in p19rgra49!e rypqqlegheresau screening(126).

i' lJ Explorarea eco-Doppler

Are valoareatat penbu diag[9s-ticg!.J)_ropriu-zis-41 CHC, cat si penrru dit'e!e!tier.gads*be,q4ngioa.6e. Imaginea clasicd in CHCconsti in evidentierea de arii de hipenTa,scularizatie, cu vascularizatie crescut5 in

eefu'.
inalte, inelul peritumoral,de calibru fin, cu ftegv.qntb vel@te mare ii peak sistolic cu ftecvenQinaltd (figura (127) 9). si soecificitatea TC cu conrasteste 791 Sensibilitatea (122). Cipfvn de 81Vo de 6870, respectiv reprezintdgh prezent.If;giggggigtt spiraletrifazice dardul evaludriiCT. UtilizareaTC .-.+--# por(inainte de co[trast, in faza afiefia]d si venoasa clasice5i taldt\. tW iqqljld efectuareaang,ioografiei permiteft4ectarea iagnosticul difeleziunilorfocale$fl rential si\tadializarea CHC. CHC se caractedzeazd t 4., prin ttjlgryglgglggg!9_g4sd4-ld, urmatd de o rapid4 dispadlig a contr,astulq-i, leziuneafiind hi_poyassulad. in fazapp4ali (1,130).

'u+

Putine leziuni focale hepadee.cu exceplia CHC. sunt hiDervascularizate arterialvlnele metastaze ale tu-.-T,--f--Tfl . r-L-*renal.ltrdnele morilor neurgqndocrine.\Jtarcinomul

gioamdplngiomiolipoame. heman Cjgbi$j$Eg@noqrafiei cu TC oferd o specificitate de 96Vo (124,

i16i:computerizati lipiodolati L9JoT:gratia .{_r9!9 una dintue tehnicile qea r_rr4l.. !!.qe ,qq_ pentru Metoda diagnostic.. sensibilitate $i specificimte se bazeazd pe-inaltaarterializarea lqqorilor hepatice .lJ Angiografiaultrasonografice fundamental in diagnosticul primitive 9i pe faptul ci, in timp ce ryp4994ql9jr!Reprezintd unprogres Asentii de conrast de eeneratia a doua male elimind lioiodolul. celulele tumorale retin subCHC(128). constd in efectustanta timD indelunsat. Exolorarea (L,"yo"lsl) permito eJalg@gg*lEe.Jasel]lef,izatri! . -----:--------Ft{. CT hepaticd de lipiodol ultnflujd 5i apolxaminarea evidenfiazd o imagine hiperse b23log4rn@i, "and parenchimul tumoral.Sesistemareprezentind {94qd, in relalie cu dimentizeazdtleilipqri de-q!pgc,te*C=T, qi cu tipul de vascularizatie siunea a tumorii: 9p!rl:1, reprezenlat de fixa.rea intinsd omogend si difuzd pe intumorald; tip!L9, cu fixarela p{reagaformatiune feria tumorii Si {gg!f fn care repartigialipiodolului (1ll.13l). L!n&!e santreDrezentate estel4lgroeend nu ," dSgl.pg,(i$id&rsAltielalqlp"( | 24. l2e).sensibili- ofixTlculraulerennlce 9l qe ,uprur'c#dpiodolul acumuleazd ln CHC preqots, bi-ned,iferen{iat,deteriar specificitatea de !!@, - . tateametodei estede 92Ea, fiind dpenGDtongCiltg!.g.pggg3et.-!ip!9q9ls!9 mindndinresistrareade rezultatefals nesative.Introducerea angiografiei ultrasonografice 5i a TC spirale arterrgC13lgt J9!y9!tie!4& ( 126). $i zrcrsunt tulgf3lgllgin sr pot Ir drlerenlatl 0e LHU. Nodulii diqplazici,care conlin focare maligne, au ashipovaspectde spotvascular in interiorulunui spatiu in timp ce C$Qdefinitprezintd cular(nodulin nodul). un aspect de hipervalcularillli lg Jip-_eerifericai saumozarcata. umDlele omogena v4gg!3!391[9i31199!4!e Meoda permiteaprecierea irtranodularein fomatiunile fgg! ,l1|!gg94l_1 diasnoscm si a devenitmiilocul de referinti Dentru
:=----k +|+ * ,i: . ^;_,:

Figura 9. Carcinom hepatocelular encefaloid. Examen ecograficDoppler (colec{iaClinicii Medicale III)

- / ..1-

leziunilorfocale.NoduIi macroreaenerativi si displa..

-

cr)lnjggtarea in anera arfilneFEiEfr6grufii celiace,

Ia orezentsunt in studiu noi tehnici ultrasonosra,/".\,!'-'rfuF"_5.%_ aI\\ ce:Ymagini armonice tisulardilrower-Doppler. inclufi .,-tfl silYehnica Doppler cu contrast.

tnlazrce a elrmrna(uulrzareaacestertennrcr.

%*

f-

?rTomografia computerizati (TC) diagnosticd Areo performang @ulnasodron- /?\ njgfafir&la6ige, in specialdacese utilizeaz tr3qufjg@!. In eJg&i!ar&L]!$&i, cHc apareca (l) Afteriogratia Clnsidgf4ld lqqlt timp ca o metodd indispensabild giizodensd in 877o dincazuri ln formaliune hipodensi
acestea necesitand efectuarea contastului iodat. 9.570. mai In_e-1q1._pgr-rlugal4,hipodens se evidentiazd Aceasti bine prin teh4!94194q14stului_iodat-d-iqqui9. tehnicd poate dif{F+!ie.CIIC df lemangioamg (in creqterea densitiliisefacelent,dela pehemangioame riferie sprecentruqi conhastulse mentineo perioadd denmai lungi de timp, in timp ce in CHC cre$terea are loc sitdtii se faceuniform. imediat,!@q pot aveadensitdli va; rapid).Tumorilemari. solitare. rij&ile, cu arii hlggtlse, carereprezintdfocarede4,ectozd-

TC combinatecu arteriografia iqi gdseqte utilitatea ln demonstrarea bbAt@Sgula{zatieiin cXglsice_cs u!ggl9-r.e$luJqi in st39i.g.E (124). vascuJard zarca CHC,evidentriind invazia

pentru diaanosticul-CHC(in principal pentru diagnosticul diferential cu"6lte formatiuni tumorale mai slab v3sclgllg: colangocarcinomulsau cd3formatiuni vasculare hepatice; hemangiomul), gi-a pierdut din imei ulrasonograDortantdduDd introducereaansiosrafi

elemeAte de dias[s9. alglgg*@iegAfumizeazi detip arterial*liqtorsiunea testic pq?jliy-IVasculadzi{tje peritumoral69hipervascularizali$jdeovascuarteriol4Rr tumoriicu substanti de conrast) larizaliellmpregnarea (trombozd qi permiteaprcginre4qplnpligedilor tumorali a veneipofie sauaombozavenelorhepatice).

Y lv / ltl t .:J A

-..

magnetice nucleari 792 l': Rezonanta

T i n d . -s i l d e v i n i m e t o d ai m a g i s t i c d e c l e c t i ei n serviciile dotate corespunzdtorSensibilitateametodei pentru CHC peste2cn1este de 65-80%, si cu c.ontrirst dtinge93q.)(124,132). Rolul major al RMN constdin d,|lgg$q_e.g_J'f llg_I-gduli i di splazici si CHC defi ni t Prin utilizarea ca agent a;;d;ftdsi a oilalu. llii-d;-iie; supermagnetic, acestaestepreluat de cqlulele Kupft'er, :-.--<' r e o u c J n lo n l e n s l t r t es i e m n a t u l u(t .H ( d e l t n t n l ycolttine celule Kupfler, in tinrp ce CHd precoce,bine diferentiat, si nodulii displazici contin celule Kupffer, determinindinracinidiferitc.

lii riscul complicaliilor (hemoragie, insimantafe neoptazicdpe'tiaGctulliului), in tumorile mari; a)- dificultatea stabilirii diagnosticuluiin cazul CHC pe matedalul recoitat prin biopsie lfl1grf"ryIlgt

(r34).

Leziurtilefocalc dc aDroxinativ I um se suorlve'_ gherzi prin lehnici imagisticdJ-Biopsia fecor)rcnda "e in cazul leziunilor fbcale, care sunt cuprinseintre 1-2 cm. deorrece tehnicile imagistice uzurlc pottfiilii6i sqficjenti acuratete,iar co_ncentrzLtia AFP rimdne in general in limite norlnqle sau ln linite ffrt semni!(lldEiopsia se catiediagnosticd 1aaceastidimensiune indicd. de asemenea. daqi_lg_ru in*vider e proceJuLi ?\ , J ) Explorarearadioizotopici terapeutice c.a r e i m p l i c i l i s c u r i l em a j o r ea l e u n u i Apeleazd la tehnici variate: qqlltlgSt_lllyqzfv sau de toxioi-tate a terapiei (1.135). I - i c i n l i g r J l i .r n e z e n c h i r n a clu l r l d i o f a r r r r r c e u t i c e r!Cu rol in cercetare si in special ln scopulvalidirii qi-ut-.netode rirarcatccu e8Ausau9enlTc coloidal. care in CHC cvide Lliagno'tic nrolccular. se indicabiop.ir dentiazi'l defectede captare; si in stadiile precoce,daci existi acces la un labolator g9rnTc- utilat in acestsens(l). vascularicu 99.Tc pertehnetat, -'' - scintigrafia aibuniinl sau I l3ln-tran sferind,face diferentierea dintre in prezent se reactualizeazi exploralea-laparoscoleziunile_focale_vascul:uiz_atf, si cele nevasculap-ici in va anta modernl a diagnosticului prin celioGrllgri) rizate (abcese); sg-gpiq, SUbiopsiehepaticdtintite, . - scintigrafia hepaticd cu trasori preluati selectiv In situaliile i n c r r e e _ r i s tm n ijloace i m a g i s r i cp c, . r dc citr(] celulele tumorale: 67Gacitrat sau 57Co-blco- formantesi nivelulAFP estediasnostic iiil se indici '/ nicini nu justificd sperantele. avdnd numeroase rezulbiopsia(tabelul VI ). Biopsiaestede asemenea discutate &ls rregative; r.rbili b pacientiita crre e\istri ruf,.,.,,r. "rAu,ffi" s-cintigratla hepatice cu een{c-N-piridoxil-metil- pentru diagnosticul CHC si se ia in disculie o inter triptofrn.radiotarmaccuric r e n t i e r r d i c c l i . c u s c o p g u r a t i v :r e z e c l i et.r a n s p l l r r r utilinl in exploralca cdjlor biliare..ue o bunl pedormantddiagnosticiin CHC nepauc. Scintigrafia efectuatdla 3-8 ore de la !!g_gg"lg$!! a d n r i n i s f a r es au b \ r r n l e e Forme clinice i r i d e n r i a zo i imrgineper's_istentd, datoritn{ipiei canaliculelor biliare la niveiul Se pot individualiza fonnc clinice ln ftnctie de aria formatiunii tumorale, in timp ce in restul palenchide prevalen(d: *jAi;i;; mului s-a produsclearance-ulradiotannaceuticului; sub-saha anb: eriolosie virali B si roxici - immunoscintigrafia cu 4emTc-anti-AFP-Fab este (alfatoxini), debut la varstdteniri sau medie,prezenta o posibilitate diagnostici aplicati pe scari restransi sinclpqtului dureros abdgminal, fond cirotic in 607. ( I 11,I 22,I 33) (cap.E xp lorarea ratl io izoiip iii tr cadin cazuri, fbrmd anatonicd q!I{ogglSj!!jlgq!!. tului ;i a cdilor biliare). rareori incapsulati, evolutie scurti, de cateva siptir-

Explordrimortologice
in lumina plogreselor tehnicilor imagistice, otrligatia confirmirii histopatologicede rutind a CHC prin punctie biopsie hepatici (PBH) incepe sd fie conlror er.arJ.PBtl sc prrcricasub ghidai sau "ecografic CT. A$.yI1:ll,-.-E-,i'-Lpotriva, efectudlii sistematice a PBH sunt: rata.> !07o de rezultatefals negativein tumorile rrici, de sub I cur;

!ELi: - China, etiologie virali B, debut la versti 4E!!q. sindrom dureros abdominal, fond citqtic in 807r din cazuri, formi infiI!S!.ry4_!4! llpglgyq, evolulie de etiologievilali predominant C (t etiliqqt. debut la varsd medie. cu dureri abdor nale. pe ficat cirotic in 807adin cazuri, formi predominat in c3!!!]4ln, surprinsfrecventin stadiulde cancerhepari. mic, dar posibil si infiltrativ, evolutie de luni de zile: Tab.in! \ I

lrqr4e "19; -.lgpgliq,

Criterii de diagnostic ale carcitromului heaptocelular (Bruix J qi cotab, 2001) ( t) Criterii cito-histologice Criterii neinvazive (ryqra!_la+aoierrlrj sirotiqi) - criterii i-magistice: doui tehniciimagistice, cu rezultate similare - leziune focald>2 cm, cu hipervascularizatie ateriald criteriiqombinate: un criteriuimagistic 5i AFP - leziunefocald>2 cm cu hipervasculafizatie arteriald - AFP >400 ne/ml

b-

flEflFf-

.-',

-*m

- Eq.rc.Da-occidentali gi sudicd, etiologie pfedomicitatea tumorilorpoatefi rezultatul qgqstazg]gllllllg- 793 nant vimld C. debut la varsti nedie sauavansatd, fond heoatice oecale oortalisau a orieinii mullicentrice. eap.XVl-l cirotic lr peste80'7o din cazuri.lormd infiltrativasau CHC intermediar-avansat. In stadiul intermediar pacientii sunt asimptoryqtjci, fid invazie tumorald qqllifSc4ln. evolutie de rt'.c;ae zile (136fdocumentati prin mijloace imagistice. Cei in stadiul in funclie de etiologie trebuieremarcatfaptul cA in ava.l.s4t sul]t simptomatici $i au caracterde invazivir inrsuluiC se intilnescrnri frccvcntformele orezenla tate, prin i1v3/4_y459g.14$ evidentiat saupdn extensie rrtrltilberrle. cu plogrto.tic nli serer. _r 'r{!q!reP{!]9n. Carcinomul fibrolamelar se caracterizeazi prin .' ,'l pacienlii CHC in stadiullinal grupeazn cu prezen{a apadlia la vdlsti mai t3rli_ri, repartite eg_afi pe sexe, c il e in i .4;i i i c e i.( a t u s d e p e r f o r m a n l3 raritatein tdrile 4!iati-ce sau africane,simptomatologie s i r n p t o m r r t o l o g se lonJ ciroricclir\r ('hild-Pugh C. ln acer.(i categorie r b s e n t is r u u s o a 1 5 p e n t r ut i m p i n J e i u n g r tc . cvr ce t. ( 137).',$Q intarziediagnosticul se asociazi cu markeri inscriu bolnavii cu albuminemie< 397r, bilirubinemie .i lrrrrro > 3 n r 5 : da os . cita ic r u v o l u m> 5 0 % r l i r r , ' l u m u l \:trqli. iar 4IB 9!l9,9bse1!q_99C-q{qs_9!Jd, dar intr-un lrepatic. numir ledus de cazuli. B-ialqglgs" semnaleazd cre$Evolutia naturalil se face spre diseminareinq4patereaDCP a neurotensinei si a transcobalaminei. Exarq19[nq1qa1i pe ciile venoasesau biliare, extensie menlllrrLliologic pc gol evidenliJ,,icalcillciri in rria t999ggqoq]9, melqstazare$i deces intr-un interval tumoralir. ultrasoDogratiir are aspect de eclggnici_tate variabil, in functie de tipul modologic, care variazi de mixti, cu cicatrice centralirhiperecoicd.RMN evidenla cdteva siptimani pentru forma infiltrativd la mai i-r'p'Jitul .rt" iiaA cjcatrice centrale, iar sc.i-4-rjgl-a!rc .:t-.; multe luDi pentru formele incapsulate.-t tbtope!rq. Stadializarea preoperato,rie evidenqiazd 'Complicaliile sunt reprezentatede riecroza si"h'el i n r l a d e n o p r ti in e5 0 7 c d i r c a z u l is i , r ' a r e o rrin , elnsr:rze mongia intratunorali, ddHemoragi,aintraperitoneali p u l m o n r r e< . rlindercr prin contiguitate in . clusiv-L;rrmasivi prin ruptura tumorali si de-trombozade vend cinonatozi peritoneale.Cu toateacestca, leziuneaeste port5, prin invazie tumorald, care agraveazi deficitul uzual uglg[ si lirnitati la-,-r.ur lgb (in mod obisnuit lobul functional hepatic si favorizeazi instalareaascitei sau str'rng). ccrcirronrul esle relgca[il intr o proportiemri apariqia hemoragieidigestivesuperioare. nritrede cazuri si prognoJticuleste mai bun. D:-c9ful se produceprirHnsuficienti hepatici, prin .. r--)complicalii sau in urma"fnetastazelor in organele - complicalii lstorienaturalS vitale,prin ca$exie neoplazici. + Tn islorir n lurali a CHC se pol individuali,,,a rrei pozitiv Diagnostic s t r L l itil J 4 r : CHC p"".o.". in stadiileinitialeCHC aparcca o CHC ss_susp.e-cteazi Ia orice subiect cu cirozd 1oj44gq!9_!9-dglA._i_bi-r9difereljtialit, in sdnul cireia, hepatici, cu agravarer4pidd a tabloului clinic, cu deps misura cresterii (1-1,5cm) apareun lesutmai putin qqqpe4are,y4lqllari brulqd sau cu pr!.bg-sire funcdifelengiat, cu activitateprolifcrativi inalti. La dimenrapidd neexplicatd. ii fionali siuni de aproximativ2 cm se produce lnvazia_nlgpfa Diagnosticul se confirmi prin punereain joc a tehzici perqldsauaglg$gz9&_.3&. nicilor iDltsistjce, a deterrninirilor biglge-iseSi exploDe obicei CHC este multicentric (20-60Vodin cardrii mo{glog!99. zuri),celemai multerumorifiind recuno'cutc intraopeExisti un c_Qnsens asupraprocelurilor diagnostice rator prin tchnici imagisticc sau pe ficatul expii!'iitla aplicate,in funcgiede ndrimea leziunilor focale hepapacientii Ia care se practicd transplantare.Multiplitice (tabelul VII).
t l * -

TabeluL VII

Tehnici diagrtosticeutilizate fit prezenla wrci leziwti focale hepatice

(Llovct JM, Beaugrand M,2003) (134). Lcziunc focali Nodul < I cm Nodul I -2 cm Nodnl 2-3 cm PrezentaCHC Improbabild < 50%o suntCHC Probabild Probabilitate inaltl Proccduri diagnostice rccomandate Repetarea dimensionale US la 3 luni; in cazulcreqterii seprocedeazd ca in cazultrepteiurmdtoare Determinarea AFP serice. RMN. CT helicoidald 9i/sau (40% fals negativi) Biopsiediagnostici Determinarea AFP serice: CT helicoidald RMN. 9i/sau Utilizarea criteriilorneinvazive. Biopsieindicatd in absenf a semnelor de hipervasculaf iza!iearteriali. Determiiarea AFP serice. CT helicoidaliqi/sau RMN. Utilizarea de criteriineinvazive. Biopsiaare indica!ie posibilainvazie vascular6. rari. Se evalueazi

N o d u l> 3 c m

Aproapesiguri

E.re obJigalg$)er aluarea exrinderii exrrrhepllice I 794 eap.Wl-l CHC, prin tehnici imagisticeadecvate(U-_S, Rl4I, Tq,

a-_. --_:

ra{iogr4lg lq1acicd,sQintigrafi e osoasi). See\ alueazisliltusul de oerlormanri. functiahepat!qd,prin explorlri care evalueazd restantulfunc[ional, precum $i stareafuncfunctia rgslirAlode qi gqq_Lald, tionald renald. Diagnosticul complet impune stadializareabolii. Scopul stadializdrii este obtinerea unei stratificiri a p39ienql91.! -g1qpedeflniIq care permit p-rg{Eii" *pravieguirii,pentru a puteaalegeastfel modalitateacea rnai adecvatd. de tratament(135).

multiacinari) se face pe baza e4aqerylul ry4qlq!!'l1rl: (CHC are aspect palid, datoriti steatozei,poate pre zenta hemoragii, necrozi. capsuld fibroasi Ei tumor: satelite) histolosic (tabelul VIII) gi prin tehnici -imagls[1ce. Dif erentierea de colansiocarcinom. de ansiosarcont. hemangiom beniFnse tacc pe bcza dimptomrtolog icr l r i n i e h n i c i m a g i s t i cs c l i n i c es i i n p r i n c i p cp ea u p r r ' : examenhistopatologic.

Screeningulsi supravegherea CHC

Din punct de vedere conceptuql sgpeningqi s: g singuri datil a unu' ter: defincstcprin efecturrea pentru a-deelao !oq!q-a119991_39,9unoscuti. in tim: cc \upravcgheret reprezintireDelarea unuirts;rr n-. multor tqstescrceniry pe dlTF lngi lgrioilde de timi Chiar d'ici, in literatura-dediCati patotogiei ni:l i g n e\ - i l i n c e t d t e ntie t rrnenu dle s c l e e n i n g c.e ( - . - . : realizeazi de fapt este srlpravegherea unqr-_:L,li:.,: careaparitinunor clasecu risc inalt de a dezvoli: --:, cere cu diferite localizdri. Pentruca sd se construiascd o ploqeduri etrJ:3::de supmveghere se cer intrunitemai multe condiri:: ') boala trebuiesi fie. ..comuni" .i ,,i p*r=.. substantiali morbiditate !i mortalitate; ., - populalia tintd trebuiesi fie usoridentiil.e::-. q- testelescreening trebuiesi aibi o morbi.:::-:: gi o inaltd sensibilitatc scdzutd si specificirare: - t r e b u i cs i e x i \ t c l e \ t e c o n f i r m a t i r e cu ; -- -. mantd verificatd; T a b e . : .,.

Diagnosticdiferen!ial
Se face cu 9nc9 !orllf4!i!ne&9.!g evidentiati la nivelul ficatului. Problema principali de diagnosticdiferenqialeste eLc,ltdg,Jgg rtl_pfAsf az9-lglgovcnite de la niveluttubujui digiiiiu lstomac, colon),'.61 pang...rului, ai lJ$lor bilorganelor liare, al':rinichiului, al genitale, al9plamanului. Metastazelesunt dc reguld rUgllipE, ficatul este ngugjiq ;i inyS?r3_qort46este rard) Merkelll_l{llo.4i qi se evidenqiazi alti pot ti utili, cr-FP est9.4gg3_tlyg markeri tumorali cale sugereazdlocaliza.ea tumodi primare. Tomografia computerizati cu contrnst iodat, c_qo-Doppler sau angiografianu evidenqiazlcaracterul hipervascularizat al tumorilor primare.Biopsia ghidati ultrasonografic sau computer-tomografia stabilesc diagnosticul. q{9lgllielel.d9 nodulii disp-lazici, de a-deno.amg si t"lglong{!!,99,-I9S.l}91qre (nodulii de regenerare

Citerii

histologice de diferenliere a leziunilor nodttlare hepatice

(InternationalWorking Party, 1994) (137a) Noduli de regenerare multiacinari Noduli displazici - grad mic Noduli displazici - grad inalt CHC bine diferentiat

cHc
m o o ar l i dife ren tt

Modificiri

histologice

Criteriiprimare Mitoze, cel putin moderate > 5/mdrire10x40 Densitate >2"N celulard Hipercromazie nucleard Conturnuclearneregulat P opulalli cloneJike Pliai > 3 celule Criteriisecundare Densitate celulari > 1,3'N Conturnuclearu$orneregulat Dispozitie pseudoglandulard Bazofiliecitoplasmicd Citoplasmd clard Scdderea reticulinei Mitoze ocazionale (l -5lmirire 10x40) Invaziastromeisaua tractului portai

+ + + +

lit

:iNrt

;!]6

Prognostic
Spre deosebirede alte tumori solide, in care factorul principal de prognosticestereprezentat de stadiul de evolurie a rumoriisi de particularitatile salehGGl-ogice, in CHC supravieluireanu depindenumai de bioqi de boalade bazi pe carese logia rumorii.ci adesea grefeazl (ciroza) 5i de rezervafun_ctionald hepaticl. Un sistem corect de stadializaretrebuie sd ia in considerare patru factori principali: L;l- !!e4iul. aeresivilatgrsi rata de cresterea tumorii: (J)- stareagenerali de sdndtate a pacientului,evaluatd pin statusulde performantA(143) sau pdn scalaKar- funcliahepatici-evaluatd prin scorulChild-Pugh Q $L modalitdtile specifice d" iq!!rye$iglgrspeclici (t). t)In prezentsunt in uz numeroase sistemede stadializare cu valoareprognosticd. Qinecesite

Stadializarea Okuda
Este prezentatl in tabelul XI. Se estimeazdo supravietuiremedie de 8,3 luni in stcdiulI, de2 luni penlrustadiulll si d. g]L*' p* stadiul III-

Stadiafizarea CLIP(Cancerof the Liver ltaIian Program)

Sistemulcombind parametrilegali d" r4S.folgCia tumorale,de nivelul AFR de inv941q91gfd 9i de sggrit3tea cirozei(tabelul xII). Ratade supravietuirc pentruscorurile0,1,2,3-4,6 este de 36,respectiv 22:9;7;3 gi < 3 luni. Stadializarea BCLC (Barcelona Clinic Liver d$JtatuTine contdMxtindereatumorii primare, sulde performantd. d@rezenla saude absen[a hipertensiuniiportale,deQunctia hepatici (bilirubinemiaclasaChild-Pugh), d8-invazia vasculard Ei de;xrensia \:) (tabelul extrahepaticd XIID.
Tabelul IX

( 144)r 2qfsky

Stadializarea TNM
Cuantificd extensialocald Si la distantda CHC $i se bazeazd. pe datele examenului-fizic, pe tehnicile ima-

Cancer) ,rtr

_a

gr4icesi/sau pe exp!9g9g9q9!!ggigsli (tabelul IX ). Seindividualizeazd patrujtag! cu rqle!ifer{1 g

re (tabelul X). supravietui

Stadializareacarcinomului hepatocelularin sistemul TNM

(American JointComrnittee on Cancer, 2002)(145)
Tumora prinard (T) Tx: tumora primard nu poatefi evaluatd T0: nu se evidenliazA tumoraprimari T1: tumord solitard {Erd invazie vasculard T2: tumord solitard iu invazie vasculardsautumori multiple S 5 cm T3: tumori multiple > 5 cm sautumori afectdndo ramurd majord a arborelui portal sau venelehepatice T4: tumori cu invazie girectd a organeloradiacentealtele decatvezicula biliard sau cu perforalia peritoneului visceral Ganglionii limfatici regionali (N) Nx : ganglionii limfatici nu pot fi evaluafi ganglionareregionale N0: ftre metastaze Nl : metastaze ganglionareregionale Metsstaze Ia distanld (M) Mx: metastazele la distan(6nu pot fi evaluate M0: fbrAmetastaze la distanld Ml : metastaze la Tabelul X

Raa de supravieluire in carcinomul hepatocelular,in func(ie de stailializareaTNM

Stadiul Modificirile TNM TlNoMo T2NoMo T3NoMo TaNoMo Orice TNIMo Orice T. orice NM1

I
TI

III III A III B III C IV

Rata de supraYieluire la 3 ani 83% 70-75% 4s-50%

t0-25%

Clasihcarea iqi giseSte aplicabilitatea in seleclia mijloacelor terapeutice, in specialpentru CHC stadiul A. Se consideri cd nu oferi. suficientdflexibilitate pentru stadiile B qi C, in care nu realizeazi o statificare

adecvatdsi nu lasi loc pentru o decizie terapeuhcd 7g7 pentru pacientii aflati in stadiul D, ctasaChild-iugtr C Gfiw cu carcinom hepatic mic, ce ar putea fi candidati la hansplanthepatic (135). TabelulXI

Stadialimrea Okuda a carcinomului henatocelular (Okuda K gi colab.. (146) 1985)

Dimensiunea tumorald Ascita Albuminemia (g%) Bilirubinemia (mg%) >50o/o < 50Yo PrezentA Absentd >3g%o < 3gYo < 3mg"/o > 3mg%o

1 0 I 0 0 1 0 I PLN.ICTE 0 t-2 3-4

STADIUL I 2 3

TabeLul XII StadializpreaCLIP a carc nmului hepatocelulal (CLIP Investigarors, (142) 2000)
Parametrii

Stadiul Chikl-Pugh B

Scorul 0 I 2 0 I 2 0 I 0 1
^ r./ n , I _
-

c
Morfologia tuntorald - Uninodulard extensieI 50% 5i - Multinodulard extensie< 50% 9i - Masivd sau extensie> 50% AIfa- fetoproteins < 400 ng/ml ) 400 ng/ml Tro m boza veno qsd p ortd d - Absentd - Prezentd

./ Jb o , a' 3:)

iU
(

-1 t c

15t

i?)

t. -0

clasificarea carcinomului Stadiul

Tabelul XII hepatocelular-sistemut BCLC (Lrovet JM si colab., 1999) (r4g) Statusul de performatrti Stadiul tumorii Functiahepaticd

Stadiul A: CHCprecoce A1 A3
A4 StadiulB: CHC intermediar StadiulC: CHC avansat StadiulD: CHC stadiulfinal

0 0 0 0 0 l-2* 3-4*

Unici, < 5cm Unicd,< 5 cm Unic6,< 5m 3 tumori, < 3cm Multinodular

FdrdHTP, Bb normali Cu HTP, Bb normal5 Cu HTP, Bb crescuti ClasaChild-PughA-B ClasaChild-PughA-B

Invazievasculard* sau ClasaChild-PughA-B extensie extrahepaticd Oricare Clasa Child-Pugh C*

HTP= hipertensiune portal5; Bb=bilirubinemie Pentrustadiile A gi B: necesard intrunirea tuturor criteriilor: pentru stadiul C: cel putin un criteriu dintre cele insemnaE cu asterisc:Pentru stadiul D: cel putin un criteriu dintr cele insemnatecu asterisc.

Statusul de performante este un indicator care intrd 798 eip.-XVII it evaharea BCLC (tabelul XIV). Stadializarea grupului francez de studiu $i tratament al CHC. Se bazeazdpe o analizd multivariatd a cinci factori de prognostic: ll- lndrcelel(arnofsKv: ;r]- bilirubina serica(>2,9 mgvo); ,r - fosfataza alcalind ( > 2 ori valoarea normald); ) - AFP serici > 35 ng/ml si q'i- invazia podali, evaluati ulhasonografic. !99q1 se calculeazi ca srlq$ qoglql463 c,g!g1c!!pi estimali prin ggralrrlri, cdrora li se acordd coefi_clgnJi regresia Cox (149).

Conform acesteiscalese realizeazi o stratificarein trei grupd:lA,B, qi C, cu supravietuire la un an de 7270. respectiv de A4o si de 1%. Scala de performanfi Karnofsky este redatdin tabelul XV.

Stadiafizarea CUPI (Chlnese University Prognostic lndex)

peSglgparametd: stadiul tumoral, evaSe bazeazd luat prin sistemul TNM, absenlasimptomelor la prezentare,ascita,nivelul bilirubinemiei serice,al fosfatazei alcaline si al AFP (tabelulXVt ). Prin sumarea parametrilor se stratihce pacienlii conform scorului in grup cu 4!q!9429!:t]; dsc intermediar;2-7 si risc crescut cu scor2 8, TabeluL XIV

Statusul de perfurma. ld (Sorensen JB qi colab.1993)(143)

Definitia Asimptomatic Simptomatic,dar ambulator Simptomatic,la pat < 50% din zi Simptomatic,lapat> 50%o din zi Tintuit la pat

Statusulde performan!i

0
I 2 3 4
TaLelutXV

Scala de performan(d Kar,rofslq (Mor V gi colab,1984)144)

Defin if ia Nu existd evidentaunei boli Activitate normali cu semner11ilg1e de boald Activitatenormalacu efon: semne de boald Nu deslTqoari activirate normaidl se ingrijeqte singur Necesitdasistentd ocazionali Necesitdasistenfd considerabilS; ingrijiri medicalefrecvente Incapacitat;necesitdingrijiri specialq Severincapacitat;poatefi indicate spitalizarea - Foarte bolnav; spitalizarenecesari pentru tratamentsuportiv Muribund Moarte Procentajul

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
TabelulXVI

Sta.dializarea carcinomului hepatocelular- sistemul CUPI

(ChineseUniversity PrognosticIndex) Parametrii Scorul

Stadiul TNM IgiiI III a qi III b IVagilVb Boaldasimptomaticd Ascitd AFP 2 500nglml Bilirubindtotaln(prmol/l) <34 34-51 >52 Fosfatazd alcalini 2 200UI/l

-3 -1 0 -4 3 2 0 3
,l

Optiuqea pentru modul de abordare-.terapeutici 799 depinde delstarcaficatului netumoral,deilimensiunea eap.XVl-l -, ciuda progreselor notabile inregistrate in fiice, inva_(Jumori - :-:iiul cunoalterii biologieitumoralesi in tehnicile tumorii ;ilxtensia sa intrahepaticd vasculard) zie sau extrahepatici, de Conditia generalda ,. ::rlnostic, CHC rimdne inci o proble-miinsufipacientului (:fqtqsul performanti de sau scala Kar- :::: rezolvati dio punct de vedereterapglllig. i . , p r r c i r z ic i n u r n a i nofsky) dil prezelta si sau absenta comorbid dqilor a c i e n ld i ii r g { 0 - 1 3 % ) d i n tp re Posibilititile terapeutice actuale sunt extrem de . ....,tt.u LH( rntrunesccnrchtlepeu nn t rh ua t a r n e n t (tfansplant variate.dar cu rezultateinegale (tabelul XVII). , - :.-ii\ hepatic.rezecliechirurgicali saualte .::::;;i ablativenechirurgicale), O directie importanti de tratament vizeazd preverestul beneficiinddoar . . . h n r " rp a l i r t i v cu . n c o rd i o a rs i r n p r o m r t i c r2 e5 t . n i r e rr e c u r c n t c l o dr u p i t e l a o i lc u i n t c r r t i c er r r l l i v i .
^._^^:_*1-_J-,

Trata m ent

Tabelul XVII

Posibilitdti terapeutice in carcinomul hepatocelular

Tratgmenle curstive Rezectie Transplant hepatic Tehniciablative nechirugicale Injec{iipercutane cu substanle chimice(alcool,acid acetic) Crioablalie Ablaf ie termicd - Radiofrecven{i - Micfounde - Laser
jl

in afara evaluirii preqleratot mentionatela metodologia diagnostici, se indici stadializarea intlaoperaPozortie hanatir,s torie prin laparoscopiesi ultrasonografieintraoperatoRezectiahepatice este consideratdprima linie de rie, care permite detenninareacu exactitatea gglmii tratamentca intentie curativi in CHC. ;l tumorale, identifici turngqlgllqq 5i iryryl-!,tgllggtl a Seindici rezectia la pacigntiicitumori unicI,? 5 crn portei sau a ramurilor intrahepatice, conditii care con: asjmptomatici, firi hipertensiune portali diametru, a intraoperatode identHTP), cti funcfiahepatici conservatd (clasaChild-Pugh taindici rezectia.UJtrasonografi tifi ci de asemenea s!!uC!U-ff yq,s_clllSry qgjSre !U!q.behiper A) 9i ca indicalie majori la pacientii cu ficat ne!e_ patice $i ghideazd rezectia segmentari sau nearatocirotic(134,142,151). Prin prezerllpq funcljei .hepatice,in acceptiunea mici. Pentru pacientii cu CHC pe ficat necirotic se preferd rezeclia anatomici, urmirind segmentatia stntifictuii BCLC, seingelege: absenta HTf cliqic releCouinard,careevitd astfelposibilele complicatii legate unti (gradientde presiunevenosportal < 10 mm Hg, de iscle$4,parerchimului hepatic si stjrz. absentavadcelor esofagienesau a splenomegaliei nu4,biliqrn. La lnir de trcmbocite>100 000/mmr) 9i co..!!9lrrq!je-bl,1i- pacic^ntiirirctiai,rezectiatrebuiesi realizeze mar_sinea ( | 42,1 de,qigll4ti,.'li!g.$ -Qe-!!!.1_!rq! s2). mininun 1 cnr rybiq91.!9qQ-9 J-9-ry14!9 Iyr.n9-ral,.de Respectdndstriit acestc cdterii se apreciazi ci maximi a parenchimului hepatic. Penrru 5iprezervarea nuniai S-ti% alntre pacienti por ti rezecabili. a fhvorizlrhipertrofiafrcatului Lestant dupi rezellie si a

Tehnici curative

electuro rereclie mai exlinsi s-arecomandat Frclorii de prognoslic suntreprezenqide riumalul : - ,Bnn outea ( l5l. l5l). UaD.XVII portald preoperalorie de tqmori, dd'dimenliunea tumorii, db:trtrmorile emboliztdea bilobare;'destadiul boliife gladgl rliferentieriipdeinvazia macro- qi microvasculard, dii?xtensia extmhepaticl Prin prisma acestorconstatlri, criteriile de selectie a cardidalilor opli,ni stnt reprczentatede CHC mic, cu diametrul 3 5 cm sau pani la trei noduli3lJd l"ir. i i n \ a z i e\ a s c u l a r is a u e x l r a h e p a l i cT i .n p r e z e n r . prin prisma progreselorrealizatede chirugia hcpatici s-au adaptat c-I1!9!!: :"|!ils-g pentru transplantui .,,: hepaticin CHC (tabelul XVIII). Principala problemi a transplantului ortotopic de fic-ato reprezintl nuin-irxl_limitatde d-on-o,ri de la caI davru,carelungeste inacceptabil timpul de asteptarc. favorizand cre$terca tumorald si,,descalificind'paci - - .'lI (134,142,151,157), entii pentrutransplant rata de..ci deri" de pe listi liind.d,e 2!-50o/o. Pentma ninimaliza acestfenomen, in SUA s-a adoptat o stratesie de alo carebazatd pe un scorcompozit, rezultat din e\ alLtarca niveluluibilirubineiserice, a activititii protrombjrsiii (scoruJ niveluluicreatininei MELD; model for cnti ( 158). stage liver disease) in acela;i timp, s-au inraginat pro,ceduri care s:rvescdrcpt ,,pwie" in perioada de asteptare. con\t.1nil in adoDtarea unor joroceduri teraDeutice adiureni:: ' .-,* -, .r a a b l i l i ep e r c u l a n i : c h i m i o e m b o l i z re :a ru r h i r r r i n rr.. p : . sistl]micd. O alternativd la transplantul onotopjcheparic pri -ttr i ; | venit de la cadavruo constituietransplantul ce:, dg.gtLujU, pani in prezent llind raportatepe-ric-:Cr-rde astfelde proceduri, nu toatepentruCHC. Pr,-,;:u:L: t . II esteasociat insi cu o mofialitate de 0.-5.isi cu o ::a:g-y"g!9!,Lop-el+torievizeazdprevenirea Rgli3.+o.f biditqte de 207. pq11r!do'iori iu ieiiit iopnn"r-p.-:., . recurenlelor a.d.euirqte dup.i rezec.tie si apeleazi ia t r ut r a t r r n e n lC uH l C . r r t p r e rr r i c ip . n t r . . - c r - : : . r)chimioterapic, la chieioembolizare intraareriald cu o anaiizi fiabili a rezultatelor. =rrmunoterapie lipioclol ultrafluicl, la adoptivir (transfer O posibili sgaEgiecare poareli aJoFitri" .. :: p:lsiv cie cclule imunologice active: limfocite autologe c i e n r i i r f l r r r i n a 5 t c p t r r crrr a n ' p l a n r i r p i i. ' , r . : ' : - : : : . activatci, i'lllo cu IL-2 recombinanti si anticorpi antizentati de o rejggg]!!]3]9. urnrati de..rranspliriL. CD3) saul4prevetires tu,noilor metacroneprin adrnidgglvSlel' pentru regjg!1q-1_9_!u-qletqle sau i mpuia .:: nistrue dtilietinoizi (acid poliprcnoic, care realizeazi deteriorarea funclionali hepatici ( 13-1.151.15t ). deletiaclonelg{premaligne in dozede EimaligneIatente, 600 mg/zi) sari.,intederon alfa sauP (134,153,155,156). aj Tehniciablative nechirurgicale Sunt expuse in capitolul Tehnici ablatie rtechihepatic .,\ Transplantul rurgicale tn carcirrcrnul lrcpatocelular. Avanrliul. majqr.al rransplanrului hcplric rezidi irr Se adrescazlC!!Q-pre9,gce tr rezefi care nu'jpoate faptul ci prin acest act se indegdrteazi tumora, dar si cabil dir ntiuni tehnicesaudatoriti reziilei functionale ficalul cirotic, ca starepreneoplazicisi careconstituieo hepatice reduse, avando rytn !gl4t!qn. comparabild cu sursa pentm recurenla tumorali adevirati sau prin tehnicile de tezcclie. dar fiintl nrai pulin cgle.ire. 'rr,r tumod metacrone. accesibile si cu un r!pon costiefiiienta bun. Factorii deL-:--___Jrr*:d orosno\ticai supravietuirii sunl reDre+ zentali de\{imensiunea tumorali.4!talusul morfologic al picscidc rczectic tmugine libe;qi. fdri infilrraLie rumolrla-3I cmtsilhvrzic va\cu lari-hbscnr cJpsulei tumo,.)ri nle.'-.titrul inalt al AFP (> I 0.000ng/ml) Sk*radulslabde (J34, 135, diferenliere suntfactori de prognostic rezervat 151). Supravietuirea este limitati de rata ilj{tA*a rcglllqllqlgl care 4inge > 7.,07o--Lq.5,ani, chiar in condi(142). tiile rei selectiiriguroase Pentru pacientii care se incadreazii in ariteriile mentionate, ratade supmviefuirc la 5 ani estede 707o, in timp ce la cei cu HTP aceasta scadela 50%, iar penh'u cei care sufleazi HTP cu-cregterea bililubinei serice scade la 257o(l3.1). Invazia microvasculari. diferenlierea histologici slabi fi prezenta tumori)or fiice reprezintl indici pentru rccurentaveritabild Si nu pentu dezvoltarea unui nou dintre metastazele intrahepatiqe dupd rezectie si dezvoltareaunui ngq._C[C, realizatdin principal pe ficatul cirotic, poate fi fecud prin tehpicide hibridizilregenoqric{comparatl/.d (154). Avdnd in vederefaptul cd recurentele ipi au adesea sediul in f_oc-arele tumorale pregx_i,s-tglle_aaulE din punct l \ " de vedereclinic si nedecelabile imagistic,rezectiapoate fi precedati de terapfu neoadjuvantd,cu illgntia de a 9r4{q4 bp4la inainte de actul chirurgical (6himioem\istem!:ii. bolizaleanerirla transcaterer.'*himiotcrapie chimjoembolizare lipiodolati.4rrdiere inten)i) slVr:rdiele regionall cu saufdri chimiotcrapie(134,153).

a)

TobelulX\/ll I

Criteriile,,extinse" pentru transplantul hepatic (Bruix (151) J,Llovet JM,2002 )

Turrord unici -<7 cm CHC multicentric:3 tumori ( 5 cm sau5 tumori 3 3 cm Pacientii careau inlegistrat o regresie la criteriilernaisusmentionate, cu duratd> 6 luni,

ff

Injectia percutan; de alcool (lPA) Mecanismul de actiune cste reprezentatde distruce gerea nodulului tumoral prin n9g193g-.11t1.1nq-r3li. a de!-lldratirii. d""^!gl1t'!l]l-1t"t.e, apafeca urmare " intracelulare,a necrozei de coqgqlate, a llibrozgliqi a ocluzicivasculare. Procedurapoate li ellcienti 5i plin injccfia intratlrmoraldde aci4Sggg Se indicirpentru pacienqiicu tun.Ioriunice. clLdiar11c!tll5!i41 (preterabil in tuDlorile solitare < 2cn), gi pentrutumorile cu diametrul<J cm, prin extensie clar. pe ficatul necirotic sau pe t-rcatulqg9!9 clasa Childqf;iPugh]\. avAndrezultate complrabile cu rez-cc[ia (controvc$at pentru clasa Child-Pugh B rurgicalir . l b l . I b 2r . m tuntorir l rre. l p l c i e n l i i c uv ( \ l u l n S ec o n t r r i n d i cln trombozl de vend portd, cu cxtensieextrahepaticirY"u clasaChild-Pug[-C,cu timp de protrombini > 407ofafi de nornal saucttlrombocitopenie< 40.000/nlmr. arterialilq a IPA cn chi ni-o,9q!-o,ljzgre,a Combinati - ..'... :_: . ' :..':.^ pentru con tr-qlq I.lo-cul crrcrcl porle cJnfcri un avrittaj al rccure.nlelotfati de IPA lzolatn (163).

801 Ablalia prin radiofrecvenld (ARF). Se bazeazl pe > 60' c, reali- TapXVll moltii celulale la lq[-p-eraturi survenirea de _inaltl .fiecventat, zate printr-un "JgLjI:Ttl generatde un elecijod lniiodus in tesutul turloral cilre detenniDi nccrozade coagularea acastuia(162,163). de CHC pe fond ciroIndlcaliile sunt reprezentate 4-:/-.r tic, cu twnori cu diametrul < 5cJn.in absentqdgtctSe poateaplica pc cale percumind lor extrahepaticc. sauin cursul laparotoniei(164). tani, laparoscopici Bqpreziltd o buni metode pentru a rezolva tumorilc {i intrtoperJlorpritl ultra{onografie nrici, Llctectrbile de lPA. IehnicuARF ilrurgicai. F.-rLi inrbord.-rbile pemite abordarea tumorilor cu diametrgl > ] 9m ii ne- > !:.uL cesiti mai pqlilg F4i4te pentru a obtirc aceeasirati de rdspuns.FatI de crioablalie arc o rati nlai mici de (165). conplicatii si recuren(e [blalia pin nicrowtde se bazeazdpe necrozade de microunde,iar temici prit generarea coagulare cu laser. ablalia laser pe fotocoagularea ., :t."', Rlspunsul tcrapeutic optim sc obline in tumoile ' . 1i , cu diametrul < 3 cm ii estc mai favorabil in CHC b-[1 a nedilrentiat. f;i; detel diferentiat, -Effitooid tehnicile ablative nechirurgicale,de5i reprezinti altenlativeviabile gi perlblmantela tehnicile chirurgicale,linitcle sunt constituite,ie !i!Qe$]Ufe-!!. Crioabla!ia tumorali (preferabil< 3 cnr, de teDdintade dezvoltare Al.e la bazi dcirea tesutului cu distntctia celulari a le,Ltumori-pe ficatul cirotic pi de riscrrleolfplqqJr-l10r ireversibilb la temperaturi -<--35'C.moartea celulard Iocale( 162). prin mccanismeatet diecte (fbrmatiind determinatd iientru o qvaluareobiectivl a rezultatelorterapiilor deshirea de clistalede gheatdintra- ;i extracelular, utilizate in CHC. in principal a a,blgll4grS9rlocale drataresi lupcrea celulari), cet $i indirecte (pierderca adoptareaunor critcrii unice de cutane,estc neces;rrd integititii stlucturale,obliterareavaselor mici, ca rcr t t i p u r i l o r, - l er i \ p u l r s l n p r e / c n l t e t l l i l i aprccicre zultatal hipoxiei)( 153,162). O\lS '166). d c l p r e c i e r cc : riteriile /ea/i Lres i cheme uzual in pacir:ntilorcu CHC nerezecabil, Se i.111licj. a rlspunsuluiin tumorile solide - icriteriilede evaluare tumorile solitare,cu diametrul< 6 cm, dar $i la pacienti de InstitutulNalionalde Cancer (RECIST),claborate gl62r. rnqllgle.d-rr-i! c,r tur,rori ' - ; m.ri nrulrde prrrru (167) si cele propusede AsociadaEuropeanipentru paciengiitu> 4 leziuni,ejxtcnsie StudiulBolilor de Ficat (134)(tabelulXIX). Se contraindici.la extrahepatici $i cu jlmposibilitatea de a realiza anesyqlltmului tumolal. Se cousideri ci dc.lergriuarca rezia generala sau llaparotomja (procedura necesiti prin cstimareabidi.mensionalia diametreloresteinsu laParatomiei). efectuarea tumorale, care nu .. f-rcientde precisi, datoritd necro_zci ': este necesar sc alggln g1'LcfeIJg,ll_,elodci Pentru a prin tehnicileuzuale ;i se i este luati in considerare tunorii cu marginile prin TC spirali ca z-ona de congelaresi depiseasci volumului tumoral indici evaluarea cq cel pulin I cm. contnst sau prin RMN. 'lSalq iau in conrup(r(a Eleclcle seculJlrcpo\ibilesllntnumero&ic: !l_!!91!9!L!lC e-v,al-U4le-lnenti.oiate cu nececeea ce implici fi catutqi;dipotermie sideraredurata rispunsului, fracturasuprafetei zonci congelatel efectuatir sp[+-ln, leziuqilolpr-l!-TcaritlniicuJilce. coaguk,patJe sitate reevaluarea r.ocicri ru coaguloprtie. t e h n i c i l op | e|cuptin t i nJ i c la aplicuea d u p i p a l r us .a fi stuli b.iliali, tAngerili, de consum.'trombocitopenie, ' 1 ---;-^ . ( pcfturbdri electrolitice. $oc qriogenicl infeclii (abcese tane t,l J4). revirsate pleurale,inioglosi subfrenice), intrahepatice Tratamente paliative renali acuti (162). insuiicien!.l buliDurie, metode de insuntdisponibiletultiple in pr"zent )a l, 3 $ 5 ani este apreciatd Rrta 4e supra]/ietJ..ire paliativi al clror rezuTfiIDoate fi ap-reciat terveniie ia 52olo si respcctivla 4070,fiind insi in stldnsd la 806/o; c u o b i e c t i v i t a t er . t i n d i n v e d e r r 't l u m i r u l l i x l i l x l d e de volumul tumofal. Fatd de ablaqiaprin dependentd t! llql e-o-{tg] locale $i rata complicaliilor ry494izjle rediofrccverti, recurentele sunt mai mad prin cdoterapie.
Abla!ia termicd Poatc fi realizati prin trei proceduri: radiofiec\ enti. microundesau laser-

transarteriale nicileterapeutice Teh arteriald Embolizarea

a circuSe bazeazipe gradulinalt de arterializare deterhepatici arteriali embolizarea latiei tumorale,

802 Dp7ffi

minand rlesozalumora.Ld. in principal, in,{umorile In funcgie de mArimea_tumorii se practici emboliincapsulare. s. gnt.il4isA aacaexista zarea a4qqi-h9p!i 6;;;fr isau a arreretor princidlorpromitere a circulatiei pq44le corespunzdtoare (absenta -afluxuluiheparoped. denotandromboza venei pone), qncefaloprtiei .-_ln prezenqa hepatice<au l?bsrrucliei biliare. O eendilie_ a 5ucsgsrhrirnetndgieste existenta unei rezerye funq!949[!9pg!99_gg!g!9q19 pentru a pacientului da timp pentru a se refacein urma afectirii parenchimului hepatic prin emb;izare ( t68). pale dre-4ptd $i stangein tumorile mari, dar in tumorile mai mici se practicd en.rbolizarea arterialdseementard sau subsegmentari. ulilizandu-se ge_lati0a, eranol. spundde alcpol_polivinilic sau spirale metalice. .P!.9-r9!!g se urmdre$te prin' ildtEffiifrIi6i marke-

. -: ,

qlp ci prin tehnlg-.$agb$er-(RMt'i-aTi dupd l-4 siptemarii dupe procedura terapeuticd.

Uneori estenecesard embolizarearepetatd. TabehtlXIX

Definiliile rdspunsului terapeuticaI tumortlor solide oMS(166), (167) RECIST (134)] si EASL [dupd
Parametrii Csroctcristici Leziunileevaluate

OMS Toateleziunile mlsurabile

RECIST
Leziuniletinti (5 Ieziuni saupdndla 10,dacdeste afectatmai mult de un organ). Modificdri survenitein sumacelormai mari diametle

EASL
Toateleziunile mdsurabile

Tipul de evaluare

Modificerilesurvenite in sy!I3 produ$ilor celuimai lungdiametru gi celuimai mare4iametru

Criteriile OMS,dar prin aprecierea volumului tumoral viabil(CTspiralS cu coitrast)in locul diametrului leziunilor
CriteriileOMS,darprin TC spirali sau RMN la 4 sdptdmdnidupd tratament CriteriileOMS, dar prin tehnica TC spiral6 sau RMN. CriteriileOMS, dar prin tehniciCT spiral6 sau RMN CriteriileOMS, dar apreciateprin TC spirald sau RMN RC+RP

Tipuri de rdspuns

Rdspuns complet

(Rc)

pa4ial(RP) Rdspuns

Boaldstabiln(BS)

Disparifia tuturor leziunilor, confirmati la ) 4 sEptdmdni dupd tratament Scdderea ) 50% fald dd determinarea bazald, confirmatd la > 4 siptdmdni Toate celelaltecazuri

DispariIia tuturor leziunilorJintd, confirmati la 2 4 septimani dupi tatament Scdderea ) 30% fa{d de determinarea bazald, efectuati la 24 sdptimdni Toate celelaltecazuri

Boali progresivd@P)

Rdspunsobiectiv

Cregtere 2 25%o a oricdrei leziuni sauaparigia de leziuninoi RC+RP

Creqteri )200loasumei celei mai mici observate, sauaparitia de leziuninoi RC+RP

Kezultatelesunt mai bune in tumodle incaDsulateRezultatele faF de cele infiltrative, neincapsulate (169), Se sustine crd enl'bgli74r.eg sgbs:gn!:nrard-arJi . . el:hlvalenli.cu rezectialgqarici in tratamd;frcHc mic si prezintaavarllajulfatd de tehnicilepercutane ci poate fi aplicatl in tumorile cu dimensiunimai mari, dar fllirmatiile nu suntverificatein trialuri suficientde mari. Chi m ioembol izarea transarte i al d

rubinaserici > 2 mc7o9mg7al'\-DH DH > 425 U/I;-AST U/l: AST > 100 Ud$olqJnul tumoral> 50 7odiry,volumul ficatuluisi prezenqd-.lnsufi cienteicardiace sai"ienale.
reprezenlate de tratamen,"k$g$lgsslgtjiyg.sunt tuitHc ]urori mulrifocate. ""iurni""i.-nir.r..ubil. care nu pot fi abordate prin ARF.:cufunctia heprtici prezervatd si fdrd invazie vasculardsau'melasfaze extrahepaticel. inaintede rezectie sauca ..punte'.inainte de transplantulhepatic.

Metoda coJlEil:l_glqkarea_cu adminisrmfeir.. i.uti Iizali su nt di re ri{i : do-simu $lUi :li9l"1,t"9.ltic ullljgT.t chimi.oterape$ti c-.. Ocluzia Itand sau xorubiFlnd, milomicind.cispJatin. epirubicini.srirensecventialoa prin embolizare anereihepatice derer- maleic acid neocarzinostatin. /; i\ r ii,r fistitirqrsq-llle i-sllec-nuOr inql!. a agenrutui sunt reprezenrare de: eOnO.licatr.Llg durere.iebri. ^ chimioterapeutic la nivelul tumorii(134,151,163). (=breltereatranzitorie a transaminazelor, care reprezintd celementionare penrtlem- siqdrgnulpss.Elghgj@&. Si care sunt aq!9_ljnilate. Se _ContralndlcaljL]sunr bolizarea simpld. Conraindicatiile relative sunPbili- poate iuegistra dggompensarea g;ute &pg!ic!, sau

,m

Terapia hormonali Recurgela administrarea de blocantj ai receptorilor esgogeni,antiandrqggli sau an_al_ogj,ai.-s,olLlilt_oqllatinei. Tanoxifettul, blocant al receptorilor estrogeni. Dq C h i m i oterapi a Iipi od ol atd are qlcljllglgfi9,U de supravietuire in probabil CHC, Se bazeazdpe administrareaconcomitentd intraaficriali a agentului chimiglgrapeutic,a celui e-mb-o-!i- Si datoriti prezenteide v3!4q1e ale receptorilor estl.ogeni in tumord (1?3).Administrarea dc ntegesttol nu /_ant Si a lipjodoluluiulrrrfluid. care promorerudreaduca niai un beneficiu obiectiv. ten[ia agentuluichimic terapeuticintratumoral. Octreotidul (250 pg de 2 ori/zi s.c) ca 5i lartreComplicatiile sunt cele mentionate la chimioem, otidul (analog al somostatinei cu actiune lungi. bolizare. utilizat in formulare depozit, cu administrarein doze Desi. prin anrbele tehnici se obqine o reducereI de 30 mg \a 14 zile) n9 au dat rezultatele scontate. volumului tumoral la l5-759o dintre pacienti $i o scdavdnd s i u n p r e rd e c o s i p r o h i b i t i r vI 7 l . l 7 4 r . defe a AFP, rdspunsul*c6-mpht este neobiqnuit,rdl.rhluend celuletumoraleviabile, dacd'existd inyazievascuTerapii alternative la-rd, noduli tumorali fiice qi lrombi tumorali (170). Iradierea externd are valoare limitati pentru cI Chimioterapia sistemicS ficatul nu tolereazddoza terapeuticd$i datoriti dificultitilor de focalizare (162,163). Are o aplicatie limitati, CHC fiind o tlmor{rezis- -tra1iei'ei tenti la chimioterapie(datoritd explqsieiinalte a ge4elintitd se rcalizeazd prin administrarea .t. .. eu micro. lor de rczisteqti Ia medicamente,inclusiv glic_opro- de liplpdol marcatcu '''I sau embolizrrel +-b/ teina p, glgtation-s-transferaza, sfere cu "nYtriu. mutaliile genei p53) , -naaiAiriiioterapia nici un re-qim terapeuticnu estecurativ,Iata de rispuns apeleazi la administrarca de proleinelumoralem!,rcate este minimi, iar prelungirea supravietuirii nesennificu izoloDiradioccrivi: anti cativd,tratanentul fiind grevatde o semnificativdmor.orpl cnricorpianrit6iirini marcaricu l. sY, in"trrif.ririnil'1. (171). bidirare sperantaconversiei unei tumori nerezecabile Agentii chimioterapeutici sunt utilizati izolat intr-una r e z e c r b i l( i l-12.162). r t a b e l uX l X). in combinrlie sru in tehnici c : t r eu t i l i Radioterapia cu fascicul de protolri are avantajul zeazdterapietintiti. cojgq$r3liltlgdl_elti pe-zona !e interes,cu iradieremiP ntre agenui nou introdugi se numdri gemcitanimi a tesuturilor inconjuriitoare. bina, agentii orali (capecitabina)si agenti ant rifioBazat pe sistemulde evaluaresi stadializareBCLC geni (talidomida). se propune abordarea terapeutici a CHC conform hrdicaliilechimioterlpicisistemice se limileaTala algorihnului prezentatin figura I l p..1ffi tiir. J..ontrrindicii rezectia. tehnicile ablative percutane sauembolizareatransarteriald ;i careiu Tehniciterapeuticein curs de au diatezl hemoragici severd;icter sau fisc de coml evaluare hepatici. Criteriile de eligibjlitate suDtreprezentate de lmunoterapia performanti bun, ?leziuni de CHC mdsurabile,,statq\de . lipsa altei leziuni canceroase Sepoate recurge la imunoterapia activi saupasivd, si dtomplicaliilor severe, e \ p e c t r t i vd i eviatideminimum c u s c o p us l t i m u l a rs i ia uc r e | t e r i im u n i r S tu i im o r r l e 2 l u n i( 1 7 2 ) . Suntin studiuresi4ud.t!I1p9_u.llc9.99lllb1!atq, qa-rq saucglgsle rat.a O-" on1gggi"l-u;o:t4" tuuniirrrrrltii se bazeazi pe cisplatind (epimbicind, cisplatine,5-fluproceselor neqpecifice, prin administrarea _qitqtoxice orouracil; cisplatini. mitoxantron, 5-fl uorouracil sau (162). de interferon, citokinesaulimfociteactivate

pdn refluareaagentilor chimioterapeuticiin trunchiul caliac sau in aortA,se poate instala ischemia sau necroza splenici, pancreatici, colecistici sau pot apirea (162). ulceregastrice sauduodenale O metaanalizi indici un beneficiu de supravietuire prin tehnicile de embolizare/chinioembolizarefati de l o l u l d e c o n r r o lc . u ' u o r a v i e r u i l le a d o i a r r id e 4 l 7 o I a : grupul tratat, fatd d,e27/o la grupul de control ( 134).

uracil ) (171).

administrarea secyentiald de cisplatind Si 5-fluoroSe testeazi cqmbilarg4 de- regiqruri. terapeutice care aontin cisplatini cu IFN alfa (cisplatind,IFN alfa, doxorubicini qi 5-fluorouracil).

803

eaplW

'

TabelulXX : , Agenlii chimioterapeutici utilizali in tratamentul esrcinomului hepatacelular

(Okada (r'12) S, 199'7)

Antirnetaboliti Agenti alkilanti Antibiotice antitumorale Alcaloizi fl uorouracil,tegafur, metotrexat,uracil gi tegafur, 6-mercaptopurind Ciclofosfamidd, ifosfamidi,muqtar-alanind, DL-serinI,nitrozuree DoxorubicinS, 4-epidoxorubicini, actinornicind D, mitomicind C, mitoxantron Vincristin,etopozid interferon

804
U A OA ,

CHC

I
Shdirl 0 I Sl'0. ( hild-l'Lrgh A. Ol(uda I
\Lr'l !l lirnnr t)r(.oN (t)) lu uni(li : crr

Sudiul,\-(' r\J) Okudal-1. SP(rl. Cllrild-l\rgh

I) Srcdiul ( OkLrda .3SI)> 3. ChildJ'tL-rh

I
I
I
NLr

3 D o ( i us l il c n l

V l'l't'ilirlrbin., --_--> LlrtlrJii|r:'l' l-----__-} ( r\.((Lrr( <--------------v /\bscrrte ffcrclllc No[nralc

vl

tl
i

Inv Tic poflali. N r M l

t-----_l
I)a

ti YT
I{czcclic

liiLnsplanh l cplltic

IP|/l{l:

VV iocnrbolizarc n -qcntl

'I

l.:rtanrentc cumtivc

'IritlurirrDdonlizttecontrol{fc

TrtttrmcntsimPtom:rtic

BCLC (Llovet JM $i colab, 2003) Figura 11. Algoritmul terapeuticbazatpe stadializarea = = = percutand alcool; RF = radiofrecventi: SP = statusde presiune portali; injectie de IPE Tu tumo1.[;PP pellorman!a

de-!!!LExisti deja o experientdprin administrarea lbcite aulolosc activatein vitro cu lL-2 si anticomi recurenIelor dupi rezectie xnli CD3 in Dlevenirea ( 1 3 4 ,1 5 6 ) . Terapia genici Reprezinti o directie promitdtoarede viitor, bazati pe introducerea de material geneticin celule,cu scopul (176).Principalele proterapeugc obtinerii unui r4spuns bleme care rrebuieincd aprofundatesunt reprezentate de materialul geneticcarc constituiecompusulactiv si yectorului prin care se realizeazi transferulin alegerea celuli (vectori virali saunonvirali) (177,178). Stratcgiile imaginate penhu tatamentul CHC includ: a/) - idgguuca-cclglsr (vizdnd genele de supresie tumoralaJ; iJ- UlggffjAIglf {cu scopul itlhibiliei mecanismelor care supravegheazdproliferarea celulard, in principal, prin inhibitia exoresieioncoe r si restaurareamecanismuluiapoptozei); tgenelesuicidale. .i) )..1f bi]jrutcg.]amcdicamenle in celulele tumoralea genei caredeterminl transductia care codificd sinteza de e4z!!tq care transtbrml un promedicament intr-un coglus !s&c);

Profilaxia
Profilaxia se stmctureazi pe trei linii de acliune: - plgql4{j"-a-p"lilHle, expunerii la vizdnd reducerea calglnogeni !9 rnggiu Ei infecliile cu virusurile hePatitice: - orofilaxia secundara. care are ca obiectiv prevenirea plggqsiuni! Irgpilttlei sprc ciroza hepatici, factor major de risc pentru CHC qi - profilaxia tertiard, care vizeazl prevenirea{93c-rro.ic9i a recqrgln1gi1q11orale, volt-irliciiffiTta dupd acteleterapeuticecu intentie cumdve ( 75).

Profilaxia primard
Penttu carcinogeniichlpici, misurile de profilaxie ,/,\.--.*** vizeazdlCliminarea expugqriila substrnleleincriminatein ny$iul indusrrial.fosibilmedicamente si. mai de mucegdire in 15r'ile cu seamC$vitalea-fenomenului reprezintig1t lactor identificabil in c e micotoxinele consurnude risc. Se imoune.de asemeneJSeducerea lui de alcool. viralS B existaun vlccin eficient PentruheDatita inci din anul 1982, iar vac!!!gl9q,-Udtra!!4!!-4 copiilor, la na$ter,e s-a introdus in Bltnanla din 1p!!. fald VHB face pafie din Programul Extins Vaccinarea de Imunizare al OMS qi se indicd in copildria precoce, in principal in ariilg endemice.in tiqile cu prevalenld inaltd, in care mamele sunt purtitoare de AgHBs pi foarte frecvent AgHBe, se recomandh vgq_i444gqpipreferabil,inasocielg ilor cit mai cul44 dupi nagtere, (HBls) Dentru transmicu imunoslobuline Drevenirea terii perinatale a hepatitei. Practic, administrareade vaccin HBV $i IgHB se indicd in6di?situaliile in carc

sintezei de ci:+ ig,rg9!9l3gilg9!elg (iq{1cgrga

tokine gi molecule costimulatoare,care rup toleranta imund fati de antigeneletumorale,activeazi rispunsul imun !i determinArejectia celulelor tumorale); ( I 60. de neoan I - intcrferenta cu Drocesul siosenezd r1't . l'78).

,ilfp

gAs e r r ' l u l i eIi ' r o c c . u - l u n ie c r o i n f l r m r l o sri a f i b r o z e p i rin Cap.XVIl replicirii virale. supresia Experientacea mai bogati s-a ilcumulatpentru t!&9!gl:iq"Lqg,Prevenirea dezvoltdrii CHC sub tlatamentLrlcu IIN ca nonotefapie sau ln schemele de ter.apie. combi_nqtd se obginela subgrupelede pacienli carc au_r:ispurrs dar gi la cei cu ,vqrg-s.q!og19_.sq-slin-qt. s u s t j n u(t1 3 0 , l l l 0 , l 8 l , 1 8 2 ,i 8 3 ) r i s p u n sb i o c h i m i c (cdpiLoll:lHepatita croticd C). Rezultateleindici faptul ci supresiaactivititii ngcroinflanratoare,relevati prin nornaJizarea tfansaminaz-elor serice$i prin reducerea regeneririi hepatice, ar n':fa!1g{i eseirtirili in prevenilea CHC ( 180.18l.182). Estefbarte probabilci interferonul arc nr numai o actioneantiviraii, ci si o Profilaxia secundard r r c l i u n lrn ' t i l u r r o r r l l d i r c c t ai.n J e p c n L l e n dlc ac c r m c Prevenirea progresiunii hepatitelor cronicc sprc e n t i !i l { l l eI l 8 I ) . q g q p r i np r o p r i c l i { i l a cirozi bencficiazide diasnosticul corect si de trataSe pare ci rnlS4gfg4q ac|oneazi ca.lar!q13,g hepatitelor cronice, rneDtul efiqjg1t1al in special virale. chcmop-revcnlic iiidcpEndeut de _al[i fact-gri -d9 ris.c: . Tratanrcntul colcct al hcnocrouatozeigeneticeEfri l.varstd, stadiul de evolutie al hepatitei. Eficien[a chezinti o alradifectiede actiune. nopreventiei cu iuterferol depinde insd $r,1le cofacT r l r c p r r i l c lc el o n i c e . v i r a lB c . i C . : ' l r i r l e g i i lle e r a . torii ca{e sunt impLicati in carcinogenezi::dportul de peutice actuaie permit o!(inerea rispunsuluilUUloalcool,'irflatoxine, Coinfectia cu VHB, inclusiv{oinintr-un procent rezonabil de cazuri. loeic !i bioc,hjnri-c feclia oculti cu VHB (182). Aiituri de schemele clasice de katament pentru Seidqrcarisqului-dgdezvqltatea C,HCin hepatitele hgpqtitaB (interferon ca monotcrapie,lamivudini sau cronice virale-C este doveditd in numeroase studii, alti analogi nucleozidici, posibil terapie conbinatd) si suserAnd : : - . - * ci adninistrarca de inqg!ftLon, i!t...sjg4!!s C (terapie combinatd interferon si libavidnd, interprecirotice, dar adeseaau fugzq_gygl:44, godilq4 f'eroni pegi)ati) autorii japonezi mentioneazi si tmtaqi face dezirabil istoria naturali a hepqtgq-4rpi,4Ag9!ez9! luerllul cu glieerizini lSrrnrjer Neo -ll4ittollugtt,. tmtamentulantiviral la toqipacicnlii cu hepatitdcronici t r r p r e s o r activi sau cu cifozl viraii C (tdri contraindicatii),cu c a r cf u f l i r l i a i f e c t i n t i v i r r l . l r c u n . e f c c s asupm activitdli necroinflamatorii sil-hornralizcazi vilusului stru cel putin al obtinerii lgopyi "llllllqii serice(180). transaminazele rdspuqsulu!biochimic sustinut,realizand astfel o chimioprofilarie a CHC (182,184). Profilaxia terliard o reprezirti , ) O a doua directiede chemopreventie Preyenireadezvoltirii CHC pe ficatul cirotic sauin preveDirea rcurentelorsaua aparigiei de roi focare de hepati,tele virale care nu au ajuns in stadiul dc cirozi CHC dqpd intewenliile cu scop curativ in CHC diagpresupuneeiaborareaunor proglame coercnte de sunosticat.Obiectivulpoate fi realizatprin chemoprefi de interventieterapeuticl prompti. \entif, l o l i p r e n o i cc ). c u r e t i n o i za i c i c l i cr i a c i d up a r ea u .praveghere In cirozelehepatice. indilerc-nl de etiologiese irnactiune $rpresoareasupracresterii celulelor de hepapune adoptareaunui prognm de supraveghere contom in tifto, favorizeazi ditilgq!9191414;rli a hepanivelului seric al AFP Si efectuastandin dete.minarea tocitelor si induc apoptozaprin blocareaproducerii de ler lr inlelral de 4-6 luni a ultlasologla fiei. Eficierrla TNF O. programuluiestepusl sub semnulintrebi.rii, dln cauza i.ll!.b{9_t=F!Uo-{Lqrt!,ell]lle-,lnegll pentru ti'r]llbi-di difcritclc tbrnc histologice de CHC, inexistenteiunei retele orcanizate.caoabile sd absoarbd numirui mare Angiosarcom uI dc cirozc $i costqlqlprqblur tjl,_al p_rsgrrrll]q.lti. Unii autori plopun rafinareametodelorde screening Este cel mai irecvent tip de sarcom hepatic, fiind prin tehnici histologice,carepermit identihcarJg_facto- intalnjt la adulti, cu nete predominenti la bitbati. p r e d i r - t ip ee n l r u . d e T \ u l r J r e rilor L-le CrH C : p r e z e n l a Faltorii tJe risc identificali,unt reprezentati deXio- l i ) ' : . i , . . , a , - _ - - : : ;- - - ^ - . ' ) ) , : unui indicede proJilerrre inalt.-"dvidentierea regeneririi xitlul de toriu llorog4st), agent de conllast radiolctiv, '^ -'*'-:-;1"--, -^ , : neregulate cu celulemari (13,1). sru zi'iCisplaziei u t i l i r a ti n n e u r o r r d i o l o gp a n i i n l q 5 5 ( 1 8 6 .1 8 7 ) d .e ie Profilaxia terliari benehcrazd de chernopreventie t d e i n s e c t i c i d ec , ar.eniu le lnorglnic a r ec o n t i na r s c n i u in hepatiteleqi in.cirozele.viraie chemoprevenlia, sau utilizarea arseniului in tratamentul plqriazisului, in specialimuttopreyenlra cu interferon, arc rezultate (188) ;i de ery!!g1sq,!a sub fbrma solu{iei F_o3,_lqr) diferitein functiede etiologie. clorurdde vin4 in industria chimici (189). in _q{g3e_.:i$b__F nu existi argumente care si Mol{olosic. tumorileDotii uniccsru mrrltinodul:rre dcmonstrczeeticicnta tratamentului cu interferon in cu si .oaiiiJ"i histologice, cardrecedariil; prevenirea CHC, obiectivu_l fiind totufi stolg,rea morii, se semnaleazi fibroza periportali si subcapsuliui s u n (p r r r r j l o i r e d e V H B . i n J i f e r e nrtl c l r i r J c nrrnlele (179). prevalenti Strategia s-a dovedit elrcie41i-in Taiwa-n, unde vaccinafea universalia nou-niscutilor din 1984a dus l r rJ e c l i n u r l mportan atl C H C l l v l r s t et i n c r e . Imple entarca accstei strategii in tirilcin culs dc dezvoltare cu VHB ar ri,cu preyale4i inalti a infecqiei raporfi unadinttecelemai bunestrategii subaspectul rullri cosr/e ic l ienla. Pentruinfectia cu VHC. problemelesunt insuficicnt rczolvatc in abscntaunui vaccin, incat milurLll] universale de Drotectie fati de exounerea 1atransmisia pe cale palenterali rimdn cele mai eficiente.

AIte tumori hepaticemaligne primitive

806 eaej:

. -- . --:r hepatocitelor perisinusoidale (190). Tumo- : .j iiterentiate pot fi sipusoiqale. papilaresauca_r -j (61). ,;l irmptomatologia clinici estenespecificd: fierdere in hipocondrul drept, uneori cu ca: -,nderali,'-dureri ilcter ac!t, indicdnd instalareaunui hemoperitoneu, priD ruptura tumorii. Obiectiv se evidenliazi hqgltornegrlie. uneori cu \uflu lrteriirt pe zona l)eptrici. Poate tl prezenti splenomegalia.ca o consecinti a i'ibrozei hepaticesi a hipe ensiunii portale. Explorlrile diagnostice relevi modificid qespecifice ale testelor biochimicehepatice, adesea cu prc(l9l). zentaunui icter -colestatic Radiografia pe gol poateevideotia imagini radioopace,datede depozitele de dioxid de toriu in tlcar si splinA.Ultrasonograf-ra si tomografia compute zati cu contrastsunt tehnici diagDostica utile de diagnostic, iar arteriog!4,lia are aspectsugestiv(54). Adesea sunt prezentemetastazellt]monarc si splenic. se stabilesteprin biopsiE,tintird, pdn Qigg',r^gl"tiSu1 laparoscopie, iar tehnicileimunohistochimice eyidentiazi fcnotjpul celulelor endoteliale (factorul VIII, CD34 si CD31). , i.) Complicaliile potentiale sunfJeprezentate de iuplura t-umoralicu hemopclitoneu,6oagulopatie de consum.'Cu trombocitopenie.in angiosarcomqlcayemos voluminos (sindlomul Kasbach-Menitt),%oagulare intravascularidiseminatd.cu fibrinolizd secundard sau (13,54, 61, 103). anemie hemoliticd rricroangiopaticl Prqgnosticuleste rgzervat,deoarecetumorile sunt diagnosticate, in genelal, in stadii avansatc, sunt e!1tit-oqaleSi nu se preteazdla tHnsplantul hepatic ortotopic.suntladiorezistente qi nu sunt chimiosensibile.

liald a ceiulelor tumorale, prin imunofluorescenta fatii de anticorpii antifactor VIII, CD34 pi CD31. Evolutia se face spre crelqqq,lqcali gi mqtastaza!e pulmonari, ganglionard, splenic5,peritoneali si in rniduva osoasl. Evoluqia este impredictibili, dar rata de supruvieluircestemai buni fati de angiosarcorn. Se pot incerca,in functie de stadigl d9 -a-v.e!uIie a tumorii, tehnici chirugicale:rezectiesau transpiant.

Limfomul hepaticprimitiv
Este un limfom non-Hodgkin cu celule marj, care isi are origineain linfocitele din aria portali (193). Este semnalatlasocierea cu:lnfectieviralirC, vilusui Epstein-Ban 9i Sfirile de imunodeficienti, ln principal legatede infectia HIV. Reprezinti o condilie morbidd rarii: 0,02o/adin t o l a l i r a t eIa i m f o r m e l on r o n - H o d g k iG nTr. Boala estede doul ori mai frecventdla birbati decat l r f e r n e iS . imptomatolog ciu rprinde n r a ia l e s sirnptorrre de ordin genqql (febri, pierdereponderali, inapetenti), manifestiri dispeplic9, hepatalgij.Esteprczenti hepatome;4lia gi, uneori,se semnalizeazi iglqr Modalitateade debut poate fi insuhsietrl4 hCpatr!A-!Ut!rfB1!4. Ultra.sgnografia evidentiazi multiple leziuni focalg sau hepatomegalie omogeni, iar TC cu contrast i agini fr:c.rle.unele cu nellq,a \Ju calg[cij-t. Diagnosticul prin biopsieghidati US se stabileste sauprin TC. Prognosticul este mai favorabil fati de celclalte tunori-hepatice, limfomul beneficiind de radio;i chimioterJpie sru rezeclie. urmtti de chinriotcr':rpie.

Hepatoblastomu I
Este ceamai frecventdtumord primitivd hepaticrila m4!tirql!d9 7070dintre acestea apdrind in p1r4li -c9pfi, doiani gi 907oin prirrii cinci ani de vi.a1i, fiind de douri ori mai fiecventd la bdieli decat la fete (54, 61, 103). Nu.l! au.gviden(iatfgctg! d9 !s,9 d_e .yediu. dar se citeazl agregare familiald, in tamiliile cale sunt purtitoare de llutatii g=er4inaleale genei adenomatozei polipoase colice (194). M_o-r.f-glpgic, tumora esteuzual unicii, voluminoasd. chiar masivi, bire delimitati $i incapsulatiin numeroasecazuri. Localjzareacea mai frecventi estein lobul hepatic drept, confnand adeseaarii de necrozd qi hemoragie. Se descriu d_gUl.qlUU-e4q4gg,cu subtipurile cores, punzitoare: tipul epitelial (subtipul feral, subtipul leral $i embrionar, subtipul macrotrabecularsi subtipul cu celule mici nediferentiatc)si tipul cu celule rnezenchi-

Hemang ioendoteliomu I epitelioid

Este o tumora cu origine in celulele endoteliale, dar se asociazi 5i cu o reaclie dgsmoplastici importanta. Existd o netl prcdominantia sexuluifeminin, la care apar doud treimi dintre tumori, iar iDtr-o treime din cazuri se asociaz.icu utiliztrea de contraceptive o r a l e( 1 9 2 ) . Mgrf-b.logjc,tumorile sunt cel mai frecvent multiple, cu dimensiuni variateQiintcreseazd adesea ambii r Jobi. Din punct de vederecelular se identifici tipurile epitelioid dendritic $i inrermediar. Simpqomatologia clinicd eqte nQspggjfici si doninati de acuze dispeptice: rpierdere ponderald, dureri in hipocondrul drept, hepatomegalie. Uneori se dezvolti un sindromBudd-Chiari(61), Explorddle imagistice sunt sugestive. Exaqrenul radiologic pe gol evidentiazd c4lc,1!qdr1 ryultjple in zona hepaticd. iar TC imagini focale diseninate in ambii lobr.cu caracter omogensauhipsden:. Diagnosticulse stabileste morf_qlggic_O caracterislici a celulelortumoraleeste prezenta de filamente inrennediare, care dau aspectul epitelioid(190).Tehnicile imunohistoqhimice evidentiazd naturaendote-

cu suprafata netedl saunodulard. Tumora6u-hre tcndinta la rqp-eregi aparitie a hemoperitoneului. Ca sindrom paranc_o-plazi_a poateapirea pubenatea izosexuali la biieti, prin secreqiq eqtqpllr!de p-g=onadpllafi nd_qorionici.

hH*llt

Diagnosticulse suspicioneazd ln prezenga carcinoma unei comparedwith hepatitisB virus in elderly pa802 tientsin a hepatitis hepatomcgalii B-endemic cu caracter tumorfllIa copii rrici. Bioloarea. Cance| 1993; 72: 2561- eip.XVll g i c .\ e c o n 5 t a lp i r c / e n l rf r e c v e n ra na r r e n r i g : il l t r o n r - 256'/. 15.OmataM. Dan Y DanielleB et al. Clinicalteatufes, b.gglllozei. iar AFP este crcscuti cu nivJJ-foarte ffite e l i o l o g ) r n L l c u r \ i v r l n l ' n e p r l o c e l l l , l :c t. rr f c i r o l | | i e I,rrB la 80-907o dintrepacienti(54,61,103). Radiogratia pe g o ) e v i J e n t i u zp j r e t e n r ld e c a l c i l l c i r ii n t r l t u r n , . r r a l e .different countries. J GastrocnterolHeparol 2002: i7 (suppl):S.10-S49. iar ulta,so-l'logratia o leziune focald voluminoasd, cu I6. El-Serag HB, Mason AC. Rising ilrcidenceof \lructuri lrcrerogenii. cu crlcillctrri si uneoricu irn.rhepatocellular ca.cinonain the UnitedSlates. N Engl J Med gini chistice.ExamenulRMN cvidenliazi un aspecr 1999:340:7,15-750. hf-t91gg1. tati de tumorile epiteliale pure, carc sunt 17. Okuda K. Liver cancer. In Zuckerntan AJ. ThoDlas omogene. HC (e(ls) Vir'dlhepatitis.Scietltilic basii atul clinitnl nutng?rr?/rr.EdinburghrClrurchill Livingsrone 1991t269-281. Tl4t4!n-el!ulconstl iD rezeqia -cuintenlie curativi. Avand in vedere chimioseDsibilitatea 18.Kew MC. Yu MC. KeddaMA et al. The relative tumodi la roles \i h ci"plaiin-r'r. of hepatitis adrianricinil B and C viruses serecurge in the etiobgy of hepttocellula. tdesea la chimiocarcinomain SouthernAtiican blncks- Gastroentefology tcrrpie preoper orie. pen(rua rclrljzacitoreductia in scopul cresterii sanseide operabilitot. Cn-ii'niotJiipio 1 9 9 7 ; l l 2 : 1 8 4 - 1 8 7 . 19.lkeda K, SaitohS, Koide I et al. A multivafiatc anaadjuvanti postoperatorieiue de asemenearezultate l l s i so f r i . k t r . r r r : t b r h e p : l l o c e l l u L c r r c i n o n t .:rr:p l n . p e c favorabilein cazurilein care rczectiachirugicalira fost tive observation of 795 patientswilh viral and alcoholic il)conpleti.

Bibliografie
LBruix J, ShermanM. Llover JM er al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona 2000 EASL Conference.J Hcpatol2O0l 35:421,130. 2.El SaregHB. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the UnitedStates. Heparology 2002:36 (suppl I ): S74-

s83.

3. BoschFX. RibesJ, BanasJ. Epidemiology ofprimary I i v e rc a n c e r . e i n L i v D i s 1 9 9 9 :3 : 2 7 1 - 2 8 5 . S ,l.Kob.)irshjK. SugitnoroI Mali0o H er al. Screening method fbr early detection of hepatocellular caLcinoma. Hcpatology1985;5: l l00- 1105. s.Liaw YF, Tai Di , Chu CM et al. Early derecrionof hepatocellularcarciloma in patienrs with chronic type B hepatitis. i. prospectivestudy. Casrroenterology1986; 90: 263-26'7 . 6. Okuda K. Early recognitioll of hcpatocellular carcinoma.Hepatology 1986;6: 729-738. 7. Oka H, Kurioka K. Kim K et al. Prospectivestudy of early detectionof hepatocellularcarcinoma in patientswith cirrhosis. Hepitolog) l9a0: l2:6E0-b87. 8. Parkin DM, Pisani q Ferlay J. Esrimatesof rhe worldwide incidenceof twenty-five lnajor cancersin I990. Int J Cancer1999:80: 827,8,11. 9. Skolnick AA. Armed with epidemiologic research. China launches programs to prevcnt liver cancer JAMA 1996:276. 1458 1459. 10. Bosch XB. Globil epidemiology of hepatocellular cafcinoma. In Okuda K, Tabor E (eds). Liver cancer London: Churchill Livingstone 199'71 13-28. I l. WHO Mortality Darabase.World Healrh S{arisrics Annuals. www.dep.iarc.fr. 12. Schwartz JM, Carithers RL. Epidemiology and etiological association of primary hepatocellularcarcinoma. Up To Date Castroenterolversion I 1.2/2003. 13.Okucta K, OkudaH. Prirnary Jiver.cell carcinoma. In Birchcr J. Benhamou JP. Mc Intyre et al (cds). O,!t,/ Toitbaok (t Hepotohg_r.Sec ed. Oxfbld: Oxford University Press 1 9 9 9 :l 4 9 l - 1 5 3 0 . 14. Lee HS, Han CJ, Kinr CY Predominant etiologic rssociarion of hepatitis C virus with hepatocellular

cirhosis. Hepatology19931 18i47-53. 20. Colombo M. Hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1992: 151225-236. 21. OkudaK. Hepatocellular carcinoma. J Heparcl 20001 32 (suppll): 225,237. 22. Audigicr JC. Les factelrrs de risque du carcinomc hdpatocellulaire. Hepato-castro 1998;4: 297 302. 23. BeasleyRP. Lin CC, Hwang L! Chien CS. Hepatocellularcarcinomaand hepatitisB virust A prospective study o f 2 2 7 0 7m e n i n T a i w a nL . ancer 1 9 8 1 ; 2 :l t 2 9 1 1 3 3 . 24. McMahon BJ, Albcrts SR, Wainwright RB et al. Hepatjtis B sequclaet prospective study in 1400hepatilisB surface antigenpositiveAhska nativecarriem. Arch Intem Med 1990t 1 5 0 :1 0 5 1 - 1 0 5 4 . 25. MarreroJA. Hepatocellular carcinoma. Currr Opin Gashoertcrol 2003; 19: 243-249. 26. FattovichG, GiustinaG, Schalm SW et al. Occu, renceof hepalocellular caLcinoma and decorrpensation in Westem European patients with cir.rhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis . Hepatology 1995, 21: 17 -82. 27. Sakuma K. SaitohN, KasaiM et al. Relativerisk of deathdue to liver diseasc amongJapanese male adultshaving various staluses for hepatitisB.r and e antigen/antibocly in serum:a ptospective study.Hepatology1988: 8: 16421646. 28. ChangM. ChenC, Lai M et al. Universal hepariris B vaccination in Taiwan and the incidenceof hepalocellulaf carcinoma in children. N Engl J Med 1997:336: 1855-1859. 29. Fattovich G. Giustina G. ChristensenE et al. Influcnce of hepatitisdelta virus infection or morbidity and 01oflality in compensatedcirrhosis type B. Cut 2000; ,16: 420-126. 30. Colombo M, Kuo C, Choo QL. Prevalenceof antibodies to hepatitis C virus in Iralian patients with hepa, tocellular carcinoma. Lancet1989;2: 1006-1008. 31. Bruix J, BarreraJM, Calvet X et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Spanish patienls with hepatocellularcarcinomaand hepaticcirrhosis Lancet lg89; 2: 1004-1006. 32. Yoshjzawa H. Hepatocellular carcinona associated with hepalitis C virus infectionin Japan: projection in other countries in the foreseeable future. Oncology 2002i 6: (suppll): 8-17.